(57)【要約】【課題】  安価で入手容易な原料から簡便に調製可能な不斉還元剤を提供する。また、医薬品中間体として有用な光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩を高い光学純度で、安価かつ簡便に製造可能な、工業的生産に適した方法を提供する。【解決手段】  所定の酸性度を有する有機カルボン酸、光学活性プロリン誘導体、および金属ボロヒドリドから、不斉還元剤を調製する。また、この不斉還元剤を用いて１，２−ジヒドロイソキノリンを還元し、光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体を取得する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性なプロリン誘導体、金属ボロヒドリドＭＢＨ4（Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛またはジルコニウムを表す。）及びｐＫａが１．５〜３．５である有機カルボン酸Ｒ1ＣＯＯＨ（Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す。）より調製される不斉還元剤。
【請求項２】
一般式：
Ｍ[(Ｒ1ＣＯＯ)m・(ＡＣＯＯ)n・ＢＨ(4-m-n)]  （１）
(但し、Ａは光学活性なプロリン誘導体からカルボキシル基を除いた残基を表す。ｍ及びｎは、それぞれ１．０〜２．０である。Ｍ，Ｒ1は前記に同じ。)で示される金属ボロヒドリド誘導体からなる、請求項１に記載の不斉還元剤。
【請求項３】
ＭがＮａであり、Ｒ1がＣＨ2ＣｌまたはＣＨ2ＣＮである請求項１または２に記載の還元剤。
【請求項４】
有機溶媒中で光学活性なプロリン誘導体、金属ボロヒドリドＭＢＨ4（Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛またはジルコニウムを表す）及びｐＫａが１．５〜３．５である有機カルボン酸Ｒ1ＣＯＯＨ（Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す）を混合することを特徴とする不斉還元剤の製造方法。
【請求項５】
ＭがＮａであり、Ｒ1がＣＨ2ＣｌまたはＣＨ2ＣＮである請求項４に記載の還元剤の製造方法。
【請求項６】
一般式（２）：
【化５】
2010180186.tif 000006
（但し、Ｒ2、Ｒ3は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基、水酸基、メトキシ基、またはメチレンジオキシ基を表す。Ｒ4は炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、または炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す）で示されるジヒドロキノリン誘導体に、請求項１または２に記載の不斉還元剤を作用させることを特徴とする、一般式(３)：
【化６】
2010180186.tif 000007
（＊は不斉炭素原子を表す）で示される光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4がフェニル基である請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規不斉還元剤及びそれを用いた光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ジヒドロイソキノリンを不斉還元することにより、光学活性なテトラヒドロイソキノリン誘導体を製造する方法としては、例えば、以下の方法が知られている。
１）ルテニウム-キラルホスフィン触媒存在下で、高圧下にて１，２−ジヒドロイソキノリンを還元する方法（特許文献１）。
２）ルテニウム-キラルアミン触媒存在下で、高圧下にて１，２−ジヒドロイソキノリンを還元する方法（非特許文献１）。
３）プロリン誘導体と水素化ホウ素ナトリウムから調製した不斉ボロヒドリド還元剤を用いて、１，２−ジヒドロイソキノリンを還元する方法（特許文献２、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
４）プロリン誘導体、有機カルボン酸および水素化ホウ素ナトリウムから調製した不斉ボロヒドリド還元剤を用いて、１，２−ジヒドロイソキノリンを還元する方法（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−２８１１４４
【特許文献２】特開昭５７−１４６７５２
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ , １３０ , １３２０８−１３２０９ , ２００８
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｏｃｉｅｔｙ , Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ . Ｉ , ２６５−２７０ , １９８３
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ , ２２(３９) , ３８６９−３８７２, １９８１
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ , ２８ , ３２９, １９９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１）および２）の方法は、高圧条件下で反応を行うため、特殊な高圧設備が必要となる。さらに、高価なルテニウム金属と光学活性配位子を使用するため、経済的にも不利である。３）の方法は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対して、高価な光学活性プロリン誘導体を３当量使用するため、工業的な利用に問題がある。４）の方法ではプロリン誘導体と有機カルボン酸を併用することにより、プロリン誘導体の使用量を削減できることが記載されている。しかし、この場合、プロリン誘導体のみを用いた場合よりも光学純度が大幅に低下する。従って、プロリン誘導体と有機カルボン酸を併用する方法も、反応効率の面で問題を有していると言える。
【０００６】
上記に鑑み、本発明の目的は、新規な不斉還元剤を安価で入手容易な原料から簡便に調製すること、および、医薬品中間体として有用な光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩を立体選択性よく製造することが可能な、工業的生産に適した方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる課題を解決すべく、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、光学活性なプロリン誘導体、金属ボロヒドリド、および所定の酸性度を呈する有機カルボン酸とから調製される化合物が、１，２−ジヒドロイソキノリン類に対して優れた不斉還元剤になることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、光学活性なプロリン誘導体、金属ボロヒドリドＭＢＨ4（Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛またはジルコニウムを表す）及びｐＫａが１．５〜３．５である有機カルボン酸Ｒ1ＣＯＯＨ（Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す）より調製される不斉還元剤に関する。
【０００９】
また、本発明は、一般式(２)：
【００１０】
【化１】
2010180186.tif 000002
【００１１】
（但し、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基、水酸基、メトキシ基、メチレンジオキシ基を表し、Ｒ4は炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す）で示される１，２−ジヒドロキノリン誘導体に、上記不斉還元剤を作用させることを特徴とする、一般式(３)：
【００１２】
【化２】
2010180186.tif 000003
【００１３】
で示される光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明にかかる不斉還元剤は、安価で入手容易な原料から簡便に調製することが可能である。また、このようにして得られた不斉還元剤を用いることにより、医薬品中間体として有用な光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその塩を、立体選択性よく、安価かつ簡便に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明にかかる不斉還元剤は、一般式（４）：
ＭＢＨ4  (４)
で表される金属ボロヒドリドに一般式（５）：
Ｒ1ＣＯＯＨ  (５)
で表される有機カルボン酸と一般式（６）：
ＡＣＯＯＨ  (６)
で表される光学活性プロリン誘導体を作用させることによって得られる。このようにして得られる不斉還元剤は、一般式（１）：
Ｍ[(Ｒ1ＣＯＯ)m・(ＡＣＯＯ)n・ＢＨ(4-m-n)]  （１）
の構造を有すると考えられる。
【００１６】
上記において、Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛またはジルコニウムを表し、このうち、１，２−ジヒドロキノリン誘導体を立体選択性よく還元できる点からナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛、ジルコニウムが好ましく、より好ましくは、ナトリウム、リチウムであり、容易に入手できる点から、特に好ましくはナトリウムである。
【００１７】
上記化合物（５）はｐＫａが１．５〜３．５である有機カルボン酸であって、Ｒ1は水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す。Ｒ1としては、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ3ＣＨＣｌ、Ｃ6Ｈ4Ｃｌ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＨ2等が例示できる。このうち、１，２−ジヒドロキノリン誘導体を立体選択性よく還元できる点から、有機カルボン酸として特に好ましくはｐＫａ２．０〜３．０の酸性度を呈するものであり、とりわけ好ましくはＲ1がＣＨ2ＣｌまたはＣＨ2ＣＮである。
【００１８】
Ａは光学活性なプロリン誘導体からカルボキシル基を除いた残基を表す。プロリン誘導体としては、プロリンの窒素原子上に保護基を導入した化合物を用いる。窒素原子上の保護基としては、ピバロイル、プロピロイル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、フェニル等のアリール基が挙げられ、立体選択性の点から、好ましくはピバロイル基、プロピロイル基、ベンゾイル基である。
【００１９】
ｍ及びｎは、それぞれ１．０〜２．０であり、経済的観点から、好ましくは、ｍが１．８〜２．０であり、ｎは１．０〜１．２である。また、不斉還元剤の反応活性を向上させるという観点から、ｍ＋ｎが３．０であるのが好ましい。
【００２０】
次に、上記不斉還元剤の調製方法について説明する。
【００２１】
不斉還元剤は、有機溶媒中で金属ボロヒドリド（４）と有機カルボン酸（５）と光学活性プロリン誘導体（６）を１：ｍ：ｎのモル比率で反応させて調製する。
【００２２】
本反応においては、まず、金属ボロヒドリド（４）と有機カルボン酸（５）を反応させ、次に光学活性プロリン誘導体（６）を反応させてもよい。また、まず、金属ボロヒドリド（４）と光学活性プロリン誘導体（６）を反応させ、次いで有機カルボン酸（５）を反応させてもよい。また、金属ボロヒドリド（４）と有機カルボン酸（５）とプロリン誘導体（６）を同時に反応させても良い。
【００２３】
反応溶媒としては、反応が円滑に進行する程度に試剤が溶解し、且つ、試剤と反応しない限りにおいては特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロベンゼン、またはこれらの混合溶媒が好適に挙げられる。
【００２４】
反応は、−５０〜４０℃の間で実施するのが好ましい。
【００２５】
反応時間は１５分から１２時間が好ましい。
【００２６】
尚、上記反応で得られる不斉還元剤は単離しても良いが、単離することなく反応液のまま用いても良い。
【００２７】
上記のようにして製造される不斉還元剤（１）のうち、ＭがＮａ、ｍが１．８〜２．０、ｍ＋ｎが３．０、プロリン誘導体の保護基がピバロイル、プロピロイルまたはベンゾイル基、かつ、Ｒ1がＣＨ2ＣｌまたはＣＨ2ＣＮであるものは新規化合物である。
【００２８】
次に、上記反応で得た不斉還元剤（１）を用いてジヒドロイソキノリン誘導体（２）：
【００２９】
【化３】
2010180186.tif 000004
【００３０】
を還元し、テトラヒドロイソキノリン誘導体（３）：
【００３１】
【化４】
2010180186.tif 000005
【００３２】
を得る方法について説明する。
【００３３】
ジヒドロキノリン誘導体（２）及びテトラヒドロイソキノリン誘導体（３）のＲ2、Ｒ3は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基、水酸基、メトキシ基、またはメチレンジオキシ基を表す。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ヘキシル基などが挙げられる。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニルエチル基などが挙げられる。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などが挙げられる。好ましくは、水素原子、メトキシ基である。
【００３４】
Ｒ4は炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基、炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基を表す。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアルキル基、としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。炭素数１〜１０の置換基を有していても良いアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。好ましくは、フェニル基、フェニルエチル基である。
【００３５】
反応は、不斉還元剤（１）の溶液にジヒドロキノリン誘導体（２）を添加して実施しても良いし、ジヒドロキノリン誘導体（２）溶液に不斉還元剤（１）を添加して実施しても良い。
【００３６】
溶媒は、反応が円滑に進行する程度に試剤が溶解し、且つ、試剤と反応しない限りにおいては特に限定するものではなく、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロベンゼン、トルエン、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼンである。尚、不斉還元剤（１）を単離せずに反応液のまま用いる場合は、ジヒドロイソキノリン誘導体を反応させる前に、還元反応に好適な溶媒に置換してもよい。
【００３７】
反応は−７８〜４０℃の間で実施するのが好ましい。
【００３８】
反応時間は１時間から７２時間が好ましく、より好ましくは６時間から４８時間である。
【００３９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に、必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行なう。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００４０】
このようにして得られた目的物は十分な純度を有しているが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００４１】
以上のように、所定の酸性度を有する有機カルボン酸を用いて製造される本願発明にかかる不斉還元剤は、高価なプロリン誘導体を過剰に用いずとも、高い立体選択性でジヒドロキノリン誘導体の還元を行うことが可能であり、工業的実施に好適である。
【００４２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって制限されるものではない。
【実施例】
【００４３】
（実施例１）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（１５．２ｍｇ、１ｅｑ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ベンゾイルプロリン（８８．０ｍｇ、１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（ｍｌ）を添加し、５℃で１時間攪拌した。次に、クロロ酢酸（ｐＫａ＝２．９、７５．９ｍｇ、２ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、５℃で１時間攪拌した後、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（８３．２ｍｇ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を５℃で添加した。その後、２５℃に昇温しつつ、４時間攪拌した。その結果、変換率６３％、光学収率５５％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４４】
（実施例２）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（１９２．２６ｍｇ、１ｅｑ）及びクロロ酢酸（１８２．４ｍｇ、２ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、５℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、クロロベンゼン（１ｍｌ）を添加した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（２００ｍｇ、１ｅｑ）のクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を添加した。その後、２５℃に昇温しつつ、１３．５時間反応させた結果、変換率５９％、光学収率７１％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４５】
（実施例３）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（２３０．７ｍｇ、１．２ｅｑ）及びクロロ酢酸（１６４．１ｍｇ、１．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、５℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、クロロベンゼン（１ｍｌ）を添加した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（２００ｍｇ、１ｅｑ）のクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を添加した。その後、２５℃に昇温しつつ、４２時間反応させたところ、変換率７５％、光学収率７３％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４６】
（実施例４）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（２３０．７ｍｇ、１．２ｅｑ）及びシアノ酢酸（ｐＫａ＝２．４、１４７．８ｍｇ、１．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、２５℃に昇温しつつ、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、クロロベンゼン（１ｍｌ）を添加した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（２００ｍｇ、１ｅｑ）のクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を添加した。５〜２５℃にて８６時間反応させたところ、変換率７５％、光学収率７６％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４７】
（実施例５）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（２３０．７ｍｇ、１．２ｅｑ）及びシアノ酢酸（１４７．８ｍｇ、１．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、５〜２５℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、トルエン（１ｍｌ）を添加した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（２００ｍｇ、１ｅｑ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を添加した。その後、２５℃に昇温しつつ、１８時間反応させたところ、変換率６８％、光学収率７１％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４８】
（実施例６）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（２３０．７ｍｇ、１．２ｅｑ）及びシアノ酢酸（１４７．８ｍｇ、１．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、２５℃に昇温しつつ、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、塩化メチレン（１ｍｌ）を添加した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（２００ｍｇ、１ｅｑ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を添加した。５〜２５℃にて１８時間反応させたところ、変換率７５％、光学収率６３％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００４９】
（実施例７）（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（１５．４ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ピバロイルプロリン（９７．１ｍｇ、１．２ｅｑ）及びシアノ酢酸（６２．２ｍｇ、１．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、２５℃に昇温しつつ、１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、トルエン（１ｍｌ）を添加した。反応液を−２０℃に冷却し、６，７−ジメトキシ−１−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン（１００ｍｇ、１ｅｑ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を添加した。同温にて１７．５時間攪拌したところ、変換率７３％、光学収率５３％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００５０】
（比較例１）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
水素化ホウ素ナトリウム（１５．２ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ−Ｌ−ベンゾイルプロリン（２６４ｍｇ、３ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を添加し、５℃で１時間攪拌した。反応液を５℃に冷却し、１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン（８３．２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。その後、２５℃に昇温しつつ、７時間反応させたところ、変換率８３％、光学収率５３％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００５１】
（比較例２）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
クロロ酢酸の代わりに酢酸（ｐＫａ＝４．８）を用いて実施例１と同様に操作を行ったところ、変換率３８％、光学収率２８％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００５２】
（比較例３）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
有機カルボン酸としてトルフルオロ酢酸（ｐＫａ＝０．５）を用いて実施例２と同様に反応を行ったところ、変換率４３％、光学収率４０％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。
【００５３】
（比較例４）（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造方法
有機カルボン酸としてイソ酪酸（ｐＫａ＝４．６）を用いて実施例２と同様に反応を行ったところ、変換率２７％、光学収率４１％ｅ．ｅ．（Ｓ体）で標題化合物が得られた。