(57)【要約】      （修正有）【課題】ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防の方法の提供。【解決手段】式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。2010222370.tif 000242式Ｉ【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2010222370.tif 000238
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換され
Ｂは-Ｃ(Ｏ)-であり；
Ｃは-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアリールまたはアルキルアリールで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
2010222370.tif 000239
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである］
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＶＩＩ：
2010222370.tif 000240
ＶＩＩ
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ３Ｒ４がモルホリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が各々独立にＮＲ３Ｒ４から選択される１〜３個の置換基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１置換基の少なくとも１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環がＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳがＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環が場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前述の５〜７員環のヘテロ環がＳ(Ｏ)２の酸化状態にある付加的なＳヘテロ原子を含む、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ１置換基が４-メチル-ピペラジン-１-イルである、請求項７〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２つの置換基である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がジフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が４-フルオロベンジルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がジクロロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が３,４-ジクロロベンジルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
式：
2010222370.tif 000241
の、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
有効成分として請求項１〜１８のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを含む、患者のウイルス感染の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１３の化合物を含む、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染の治療または予防のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療のための新規の二環式ピリミジノン化合物およびその類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
"ヒト免疫不全ウイルス"または"ＨＩＶ"と命名されたレトロウイルスは、免疫系を徐々に破壊する複雑な疾患の病原体である。この疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。２００５年１２月において、全世界で推定４０００万の人々がＨＩＶ患者であり、毎年３００万以上の死者が発生している。
【０００３】
レトロウイルス複製の特徴は、ウイルスゲノムのプロウイルスＤＮＡへの逆転写およびその宿主細胞ゲノムへの組み込みを含む。これらのステップはＨＩＶ複製に必要であり、それぞれウイルスがコードする酵素、逆転写酵素およびインテグラーゼによってなされる。
【０００４】
ＨＩＶ感染は、ウイルス粒子が細胞表面受容体および共役受容体へ結合し、その結果ウイルス粒子が細胞と融合する経路をたどる。ウイルスの内容物が細胞質に放出され、ＨＩＶゲノムの逆転写が起こる。一連のステップを通じて、二本鎖プロウイルスＤＮＡコピーが産生される。プロウイルスＤＮＡは、インテグラーゼならびに他のウイルスタンパク質およびおそらくは細胞のタンパク質を含む、プレインテグレーション複合体（ＰＩＣ）として知られる複合体にて核に輸送される。一度核内に入ると、インテグラーゼの作用によってプロウイルスのＤＮＡは宿主細胞ゲノムへ組み込まれる。一度組み込まれると、ウイルスゲノムの転写および翻訳が起こり得、その結果ウイルスタンパク質および新たなウイルスＲＮＡゲノムが産生される。これらのタンパク質およびゲノムは細胞表面に集合し、細胞型に依存して、おそらくは他の細胞内膜区画に集合する。集合した粒子は次いで細胞から出芽し、その間またはその後すぐに、ウイルスプロテアーゼの作用を通じて、この突起は成熟して感染性ＨＩＶ粒子になる。
【０００５】
プロウイルスゲノムの宿主細胞ゲノムへの組み込みは、インテグラーゼの作用を必要とするが、それはこの過程を少なくとも３ステップ、おそらくは４ステップで行う。第１のステップは、ウイルスゲノムの安定な核タンパク質複合体への構築を含み、第２にゲノムの３'末端から二のヌクレオチドをプロセシングして遊離３'ＯＨ残基を有する付着末端を得ることを含み、第３にこれらの末端の宿主細胞ゲノムへの転移を含む。最終ステップは、宿主ゲノムにおけるギャップ充填および挿入部位の修復を含む。インテグラーゼがこの最終ステップを行うのかどうか、または細胞の修復酵素によって行われるのかどうかについて、いまだに多少の推測がある。
【０００６】
現在ＨＩＶ感染は、逆転写酵素、プロテアーゼまたは細胞への侵入を標的とする数多くの市販の阻害剤で治療できる。これらの薬物、またはこれらの薬物の組合せでのＨＩＶ感染の治療は、ＡＩＤＳおよび類似の疾患についての効果的な治療であると知られている。現在の阻害剤の欠点は、耐性の急出現および発生率の増加、ならびに多数の副作用を含み、それゆえ新しい種類のインテグラーゼなどのタンパク質を標的にする阻害剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
第１の態様では、本発明は式Ｉ：
2010222370.tif 000002
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０ＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択される；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６；Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換される
Ｂは非存在または-Ｃ(Ｏ)-である；
Ｃは非存在または、-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択される；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される；
ただし、Ｒ２がＲ７の場合、ＢおよびＣは存在しなければならないものとする］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
第２の態様では、本発明は患者のウイルス感染の治療または予防の方法であり、前述の患者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
第３の態様では、患者のウイルス感染の治療用または予防用薬剤の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１０】
第４の態様では、本発明は第１の態様の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の詳細な説明：
第１の態様では、本発明は式Ｉ：
2010222370.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分である；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０ＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択される；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６；Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換される；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換される
Ｂは非存在または-Ｃ(Ｏ)-である；
Ｃは非存在または、-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択される；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択される；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される；
ただし、Ｒ２がＲ７の場合、ＢおよびＣは存在しなければならないものとする］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
好ましい形態では、Ｒ２はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ２はアリールまたはアルキルアリールで置換される。
好ましい形態では、Ｃ２-１０アルケニルはアリルである。
【００１３】
好ましい形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
2010222370.tif 000004
の化合物からなる群から選択される。
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物において、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである。
【００１４】
さらに好ましい形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ：
2010222370.tif 000005
ＶＩＩ
の化合物である。
好ましい形態では、ＮＲ３Ｒ４はモルホリンである。
好ましい形態では、Ｒ７はフルオロベンジル、より好ましくは４-フルオロベンジルである。
もう一つの好ましい形態では、Ｒ７はジクロロベンジル、より好ましくは３,４-ジクロロベンジルである。
好ましくは、ヘテロアリールは、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される。
【００１５】
好ましくは、化合物は：
７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド
７-クロロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド
７-クロロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-（１,１-ジオキシド-イソチアゾリジン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-（１,１-ジオキシド-[１,２]チアジナン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-ピペリジン-１-イル-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-７-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
４-[２-（４-フルオロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-７-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
７-（２-ジメチルアミノ-エチルアミノ）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-（２-ピロリジン-１-イル-エチルアミノ）-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
Ｎ-[２-（４-フルオロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-７-イル]-Ｎ',Ｎ'-ジメチル-オキサルアミド
３-ヒドロキシ-７-（２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ）-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
９-ジメチルアミノ-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
９-エチル-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３-クロロ-２-フルオロ-ベンジルアミド
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸（５-メチル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イルメチル）-アミド
７-（４-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ベンジルアミド７-（４-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-アミド
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-２-（２Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-２-（２Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-カルボニル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-２-（１Ｈ-テトラゾール-５-カルボニル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン
３-ヒドロキシ-８-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸
７-（４-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸
３-ヒドロキシ-６-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-９-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-チオキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-メルカプト-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸Ｎ'-[２-（４-フルオロ-フェニル）-アセチル]-ヒドラジド
２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン
３-ヒドロキシ-７-（モルホリン-４-スルホニル）-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-スルファモイル-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-ジメチルスルファモイル-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-ピロリジン-１-イルメチル-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
７-ジメチルアミノメチル-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド
から選択される。
【００１６】
第２の態様では、本発明は患者のウイルス感染の治療または予防の方法であり、前述の患者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
第３の態様では、患者のウイルス感染の治療用または予防用薬剤の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１８】
好ましくは、第２および第３の態様のウイルス感染は、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染である。
【００１９】
より好ましくは、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染は他のインテグラーゼ阻害剤に耐性のあるウイルス株を含む。さらに好ましくは、ウイルス株はQ148K変異を有するＨＩＶインテグラーゼ酵素を含む。本発明のある化合物は、S-1360、ラルテグラビル（Raltegravir）（Merck MK-0518）およびGS9137（Gilead GS-9137）などの発表されているインテグラーゼ阻害剤に耐性があるＨＩＶインテグラーゼ酵素（Q148K）に対して、驚くほど高い活性を有することを示してきた。Q148Kに対して特に高い活性を示す化合物は、実施例６.１３の化合物である（図１参照）。
【００２０】
Q148Kの耐性プロファイルについての参考文献の例は、第１４回ＣＲＯＩ（レトロウイルスと日和見感染症に関する会議）、ロサンゼルス、２００７年２月２７日、ジョン・ウァイ（John Wai）、メルク研究所による、'ＨＩＶ-１インテグラーゼ鎖移行の次世代の阻害剤：構造多様性および耐性プロファイルに見られうる。
【００２１】
本願明細書で用いられている"ハロ"または"ハロゲン"という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００２２】
本願明細書で用いられている、単独でまたはＮＨ(アルキル)もしくはＮ(アルキル)２などの複合語で用いられる"アルキル"という用語は、必要に応じて１〜３、１〜６、もしくは１〜１０個の炭素原子を有する一価の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。例えば、適切なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ｎ-ヘキシル、２-、３-もしくは４-メチルペンチル、２-エチルブチル、ｎ-ヘキシルまたは２-、３-、４-もしくは５-メチルペンチルを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本願明細書で用いられている"アルケニル"という用語は、炭素原子間に一もしくはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。適切なアルケニル基は、エテニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本願明細書で用いられている"シクロアルキル"という用語は、環状炭化水素基を意味する。適切なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本願明細書で用いられている"アリール"という用語は、Ｃ６-Ｃ１０芳香族の炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２６】
"アルキルアリール"という用語は、例えばベンジルを含む。
【００２７】
"ヘテロ環"という用語は、単独でまたは複合語で用いられる場合、単環式炭化水素残基、多環式炭化水素残基、縮合炭化水素残基または共役炭化水素残基、好ましくはＣ３-６炭化水素残基を含み、一またはそれ以上の炭素原子（および必要に応じて、それに結合した水素原子）がヘテロ原子に置換され、非芳香族残基が得られる。原子間の結合は、飽和または不飽和であってよい。適切なヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳを含む。二またはそれ以上の炭素原子が置換される場合、これは二またはそれ以上の同一のヘテロ原子または異なるヘテロ原子による置換でよい。適切なヘテロ環基の例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、キノリニル、イソキノリニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、２,２'-ジメチル[１,３]-ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルなどを含んでよい。
【００２８】
"ヘテロアリール"という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される一またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の適切な例は、フラニル、チオフェニル、テトラゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオアゾリル、チオジアゾリルなどを含む。ヘテロ芳香族環は、５もしくは６員芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合され、二環式芳香族環系、例えばベンゾフランを形成してよい。
【００２９】
特に明記しない限り、各アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、場合によっては一もしくはそれ以上のＣ１-Ｃ３アルキル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ３アルキルＯＨ、アルキルアリール、ＯＨ、ＯＣ１-Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-Ｃ３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）２、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）またはＮ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）２で置換されてよい。例えば、場合によって置換されるアリール基は４-メチルフェニルまたは４-ヒドロキシフェニル基であってよく、場合によって置換されるアルキル基は２-ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであってよい。各選択的アルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基は、場合によっては置換されてもよい。
【００３０】
選択的置換基の例は、適切な窒素保護基も含む（"有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）"、セオドラ・グリーンおよびピーター・ウッツ（Theodora Greene and Peter Wuts）著、第３版、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、1999参照）。
【００３１】
式Ｉの化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容しうる塩であるが、医薬的に許容し得ない塩も本発明の範囲の中にあることは理解されることであろう。医薬的に許容しうる塩の調製において、これらは中間体として有用であるためである。
【００３２】
"医薬的に許容しうる誘導体"という用語は、いずれかの医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ、または患者への投与の際に、（直接的にもしくは間接的に）式Ｉの化合物もしくは抗菌的活性代謝物もしくはその残留物を提供することができる他の化合物を含んでよい。
【００３３】
適切な医薬的に許容しうる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの医薬的に許容しうる無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容しうる有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの医薬的に許容しうるカチオンで形成される塩、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンで形成される塩などのアルコキシアンモニウム、およびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容しうる塩の型についての一般的情報およびその形成は当業者に周知であり、"医薬塩のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical salts）"、P.H.スタール（P.H.Stahl）、C.G.ウェームス（C.G.Wermuth）著、第１版、2002、ワイリー-VCH（Wiley-VCH）などの一般的教科書に記載されている。
【００３５】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級ハロゲン化アルキル；ジメチル硫酸およびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸；などの薬剤で第４級となってもよい。
【００３６】
ヒドロキシル基は、酢酸および２,２-ジメチルプロピオン酸などの低級アルキルカルボン酸を含む基でエステル化されてよく、またはメチルスルホン酸などのアルキルスルホン酸を含む基でスルホン化されてよい（例えば実施例１５.１０の化合物参照）。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物も含む。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することによる患者のウイルス感染を治療または予防する方法も含む。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換できる。
【００３８】
プロドラッグは、アミノ酸残基、または二もしくはそれ以上の（例えば、２、３もしくは４）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基およびカルボン酸基に共有結合で結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字表記によって指定される２０種の天然アミノ酸を含むが、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３-メチルヒスチジン、ノルブリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、炭酸、カルバミン酸、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて上記式Ｉの置換基に共有結合した化合物も含む。プロドラッグは、リン-酸素結合を通じて式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシルに結合した、式Ｉの化合物のリン酸誘導体（酸、酸塩、またはエステルなど）も含む。
【００３９】
式Ｉの化合物は不斉中心を有してよく、それゆえ二以上の立体異性体にて存在することができることも認識できるであろう。したがって発明は、そのラセミ混合物を含む混合物のみならず、一またはそれ以上の不斉中心での非常に純粋な、例えば約９５％ｅｅもしくは９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅを超える、または９９％ｅｅを超える異性体の化合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成によって、またはキラル分割によって調製されうる。
【００４０】
第４の態様では、本発明は第１の態様の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明の組成は、下記のように他の治療薬を含んでよく、製剤処方の技術分野で周知の技術などに従って、例えば望ましい投与様式に適切な型の医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料など。）のみならず、従来の固体もしくは液体ビークルまたは希釈剤を使用することによって製剤化されうる。
【００４２】
本発明の化合物は、いずれかの適切な方法によって投与されてよく、例えば、皮下の、静脈内の、筋肉内の、もしくは嚢内の注射または注入技術（例えば、無菌注射用水溶液もしくは非水溶液または懸濁液として）によるなど、非経口的に投与されてよい。
【００４３】
製剤処方は、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与および舌下投与を含む）、膣内投与もしくは非経口（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）投与のための製剤を含み、または吸入もしくはガス注入による投与に適切な形態での製剤を含む。したがって発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位用量の形態にされ得、そのような形態では、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体として、もしくは溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤もしくは同じものが充填されたカプセル剤としての液体として使用され得るが、これらは全て経口使用のための形態であり、直腸投与のための坐剤の形態にて；または非経口（皮下使用を含む）使用のための無菌注射剤の形態にて使用されうる。
【００４４】
ヒトなどの霊長類に加え、さまざまな他の哺乳類も本発明の方法に従って治療されうる。例えば、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科動物の各種属を含む哺乳類も治療されうるが、これらに限定されない。しかしながら、方法は鳥類種（例えば、ニワトリ）などの他の種にも実践されうる。
【００４５】
上記方法にて治療される対象は、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科動物の各種属を含む哺乳類、好ましくはヒトで、男性または女性であるが、これらに限定されない。
【００４６】
"有効量"という用語は、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう対象組成の量を意味し、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求されている。
【００４７】
ウイルス感染、特にＨＩＶ感染治療の当業者であれば理解できるであろうが、"治療"という用語はウイルス感染が完治するということを必ずしも意味しない。"治療"という用語は、治療を受けている患者におけるウイルス量の幾分かの減少および/または複製の阻害を含む。
【００４８】
本願明細書で用いられている"組成"という用語は、特定量の特定成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれかの生成物のみならず、特定量の特定成分を含む生成物を含むことを意図している。"医薬的に許容しうる"という用語によっては、担体、希釈剤または賦形剤は他の製剤の成分と適合し、その服用者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
化合物"の投与"および/または化合物"を投与する"という用語は、発明の化合物を、治療を必要としている個人に提供することを意味すると理解されなければならない。
【００５０】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、用量単位形態にて都合よく存在し得、薬学の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製されうる。全方法は、有効成分を一またはそれ以上の副成分を構成する担体と混合するステップを含む。通常は、医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と一様におよび密接に混合することによって調製され、次いで必要ならば、生成物を望ましい剤形へ成形する。医薬組成物において、有効目的化合物は、疾患の経過または状態に望ましい効果を引き起こすのに十分な量にて含まれる。本願明細書で用いられている"組成"という用語は、特定量の特定成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれかの生成物のみならず、特定量の特定成分を含む生成物を含むことを意図している。
【００５１】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて周知技術に従って製剤化されうる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３-ブタンジオール中の溶液としてあってもよい。許容しうるビークルおよび溶剤の中で使用されうるのは水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油は、従来法で溶剤または懸濁化剤として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれかの無菌固定油が使用されうる。加えてオレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において用いられている。
【００５２】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病状の治療に通常適用される他の治療的に有効な化合物をさらに含みうる。併用療法における使用のための適切な薬剤の選択は、従来の医薬原則に従って当業者よってなされうる。治療薬の組合せは、上記のさまざまな疾患の治療または予防を達成するために相乗的に作用しうる。この手法を用いて、より低用量の各薬剤で治療効果を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を減少させる。
【００５３】
他の治療薬を本発明の化合物と組合せて使用する場合、それらは例えば医師用卓上参考書（Physician Desk Reference（PDR））に記載されている量、または当業者よって決定された量にて用いられうる。
【００５４】
ＨＩＶ阻害またはＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害を必要とする疾患の治療または予防において、適切な用量水準は一般的に、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０.０１〜５００ｍｇであろうが、これは単回投与または複数回投与にて投与されうる。好ましくは、用量水準は１日当たり約０.１〜約２５０ｍｇ/ｋｇであろう；より好ましくは１日当たり約０.５〜約１００ｍｇ/ｋｇである。適切な用量水準は１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇでありうる。この範囲内で、用量は１日当たり０.０５〜０.５、０.５〜５または５〜５０ｍｇ/ｋｇでありうる。経口投与のために、組成は好ましくは１.０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０、および１０００.０ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形態にて提供されるが、これは治療される患者に対する症候性の用量調節のためである。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与されうる。
【００５５】
しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の用量水準および用量の頻度は変化し得、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様式および期間、排泄率、薬物組合せ、特定疾患の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含むさまざまな要因に依存するであろうことは、理解できるであろう。
【００５６】
本発明の本質をよりはっきりと理解しうるために、その好ましい形態を下記の限定されない実施例を参照することにより記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、野生型および変異型ＨＩＶインテグラーゼ酵素を用いた鎖移行アッセイにおける、本発明の化合物を含む化合物の活性の表を示す。変異型酵素はQ148K変異を含み、S-1360、ラルテグラビル（Raltegravir）（Merck MK-0518）およびGS9137（Gilead GS-9137）などの発表されているインテグラーゼ阻害剤に耐性がある。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
実施例
方法
ＨＰＬＣ条件
全ＨＰＬＣ測定はWaters 2690 Alliance Systemにより行った。
【００５９】
方法１
カラム：
Waters Exterra C18カラム（品番186000410）、３０℃、流速０.４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化１】
2010222370.tif 000006
【００６０】
方法２
カラム：
Merck C18 Chromolithカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化２】
2010222370.tif 000007
【００６１】
方法３
カラム：
Merck C18 Chromolithカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化３】
2010222370.tif 000008
【００６２】
方法４
カラム：
Merck C18 Chromolitｈカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化４】
2010222370.tif 000009
【００６３】
方法５
カラム：
Phenomenex Gemini C18カラム（品番344382-3）、３０℃、流速０.４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化５】
2010222370.tif 000010
【００６４】
方法６
カラム：
Phenomenex Gemini C18カラム（品番344382-3）、３０℃、流速０.４ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化６】
2010222370.tif 000011
【００６５】
方法７
カラム：
Waters Symmetry（登録商標）C18カラム（品番WAT045905）、２５℃、流速１ｍＬ/ｍｉｎ、スペクトルは２５４ｎＭで測定した
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｂ：０.１％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
【化７】
2010222370.tif 000012
【００６６】
一般的スキーム１：合成
【化８】
2010222370.tif 000013
アミノ化合物は、スキーム１に示したようにフマル酸誘導体、または例えばアセチル基がトシルもしくはメシルなどの他の適切な脱離基によって置換されうるフマル酸の適切な類似体と反応しうる。反応は、メタノール、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で行われうる。反応は、加熱されまたはマイクロ波照射にさらされうる（例えばB. R.ロバーツおよびC. R.ストラウス（B. R. Roberts & C. R. Strauss）著、Acc. Chem. Res. 2005、38、653-661、"迅速で'低公害'の予測可能なマイクロ波補助による合成に向けて（Toward Rapid、'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis）"参照）。反応は、触媒量の酸または塩基の不存在下または存在下で行われうる。
【００６７】
一般的スキーム２：別途合成１
【化９】
2010222370.tif 000014
【００６８】
一般的スキーム３：別途合成２
【化１０】
2010222370.tif 000015
【００６９】
さらなる反応：スキーム４
【化１１】
2010222370.tif 000016
置換基がハロゲンである化合物は、上記で示したように当業者にとって周知の方法によってさらに反応し得、'Ｐｄカップリング'は鈴木カップリング、ブッフバルト（Buchwald）カップリング、ヘック（Heck）カップリングまたは薗頭カップリングおよび芳香族求核置換（例えば、L. S.ヘジェダス（L. S. Hegedus）著、"複雑な有機分子の合成における遷移金属（Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules）"、ユニバーシティー・サイエンス・ブックス（University Science books）、1994、第１版またはＭ.スミス（M. Smith）著、"有機合成（Organic synthesis）"、2001、マクグロウ-ヒル・サイエンス（McGraw-Hill Science）、第２版に記載された反応を参照）などの反応を含み、場合によっては適切な形態のパラジウムなどの金属触媒を用い、試薬１はＲ１の誘導体である（例えばＲ１の誘導体は、ハロゲンまたはボロン酸を含む）。
【００７０】
スキーム５.
2010222370.tif 000017
スキーム（５）に示したように、ＯＨは当業者にとって周知の方法によって保護され得、例えば'Ｐ'はベンジル（I.スタンスフィールド（I.Stansfield）ら著、'ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの活性部位阻害剤（Active site inhibitors of HCV NS5B polymerase）' Bio-Org. Med-Chem. Lett、2004、14、5085-5088参照）または"有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）"、セオドラ・グリーンおよびピーター・ウッツ（Theodora Greene and Peter Wuts）著、第３版、ワイリー・インターサイエンス（Wiley Interscience）、1999に記載されたような適切な保護基であってよい。
【００７１】
スキーム６.
【化１２】
2010222370.tif 000018
【実施例１】
【００７２】
実施例１：ジメチルジアセトキシフマレートの調製
2010222370.tif 000019
OPPI、22（4）、1990、532-534に記載された製法に従った。
窒素下で無水メタノール（５０ｍＬ）中、ジヒドロキシフマレート（１０.７ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）のわずかに濁った撹拌溶液を冷却した（氷/水浴）。メタノール溶液の表面下、シリンジによって塩化チオニル（１０.５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を２０分以上加えた。添加後、冷却槽を除去し、混合物を室温で３日間撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノール（１０ｍＬ）水（８０ｍＬ）で洗浄した。ジメチルジヒドロキシフマレートは、白色固体（１１.８ｇ）として得られた。この物質（１０.８ｇ）および酢酸イソプロペニル（３６ｍＬ）を混合し、窒素下で８時間撹拌しながら加熱還流した。反応を室温まで冷却し、０℃で一晩保存した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、ジメチルジアセトキシフマレートの白色固体（６.４ｇ）を得た。
【実施例２】
【００７３】
実施例２：７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000020
乾燥メタノール（１０ｍＬ）中で２-アミノ-５-ブロモ-ピリジン（６６４ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）、ジメチルジアセトキシフマレート（１.００ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０滴）を混合し、加熱還流した。４８時間後、反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）を残留物に加え、２分間超音波処理し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、ポンプで乾燥させ、７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの黄色固体（２４ｍｇ、２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４.１９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、Ｈ８およびＨ９）、９.００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、Ｈ６）、１０.５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２９９（Ｍ[Ｂｒ７９]+１）、３０１（Ｍ[Ｂｒ８１]+１）、
ＨＰＬＣ方法１９６.０％／４.３０分。
【００７４】
実施例２.１：３-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000021
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.１１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１.８Ｈｚ、Ｈ８）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、Ｈ９）、８.６８（１Ｈ、ｍ、Ｈ６）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２３５（Ｍ+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ２３３（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法１１００％／３.７４分。
【００７５】
実施例２.２：７-クロロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000022
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、０９Ｈｚ、Ｈ７）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、Ｈ９）、７.４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、２.４Ｈｚ、Ｈ８）、３.９８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２５５（Ｍ+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ２５３（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法１９６％／４.１４分。
【００７６】
実施例２.３：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000023
５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミンは、J. Med. Chem.、2005、48（7）、2388-2406に記載された製法に基づいて調製した。要約すると、ＤＭＳＯ中、６０〜７０℃で５-ブロモ-２-ニトロ-ピリジンをモルホリンおよび炭酸カリウムと反応させ、４-（６-ニトロ-ピリジン-３-イル）-モルホリンを収率８４％にて得た。水素雰囲気下、パラジウム炭素で還元することで、５-モルホリン-４-イル-ピリジン-２-イルアミンを収率７０％にて得た。これを、ｐ-トルエンスルホン酸の代わりに氷酢酸が用いられた実施例２に記載された製法に基づいて、収率２５％にて３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.２２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.８９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.１０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.９、２.７Ｈｚ、Ｈ８）、７.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、Ｈ９）、８.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、Ｈ６）、１０.３２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３０５（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９７.４％／１１.７分。
【００７７】
実施例２.４：３-ヒドロキシ-８-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化１３】
2010222370.tif 000024
２-ピコリン酸を塩化チオニルおよびメタノールと反応させ、４-クロロ-２-ピコリン酸メチルが得られ、加水分解され、塩酸塩が得られ、クルチウス転位を受ける。Ｂｏｃ保護基の開裂により、２-アミノ-４-クロロピリジンを得た。Ｗ02006040520に記載された製法に基づき、４位にモルホリンを導入した。これを、反応が６０℃で行われる実施例２に記載された製法に基づいて、中間体エステルに環化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.４３（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ）、３.７３（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.２７（ｄｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.５９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、９.２９-９.６３（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２８（Ｍ+２３）
【００７８】
実施例２.５：３-ヒドロキシ-９-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化１４】
2010222370.tif 000025
実施例２.３に記載された製法に基づいて３-ブロモ-２-ニトロ-ピリジンを反応させることによって２-アミノ-３-モルホリノピリジンを得、実施例２に記載された製法に基づいて目的エステルに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.４５-３.５６（ｍ、４Ｈ）、４.００-４.１１（ｍ、７Ｈ）、６.９７（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１ Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１ Ｈ）、８.６３（ｄｄ、Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２８（Ｍ+２３）
【００７９】
実施例２.６：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-ピペリジン-１-イル-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化１５】
2010222370.tif 000026
ピペリジンを用いたこと以外は、実施例２.３に記載された製法に基づいた。結果として生じる２-アミノ-５-ピペリジノピリジンは、実施例２に記載された製法に基づいて目的エステルに変化させた。粗生成物は、塩化ピバロイルを使用する以外は実施例１７.１（ステップ１）の製法に基づいて反応させ、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.４３（ｓ、９Ｈ）、１.５８-１.８２（ｍ、６Ｈ）、３.２４（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、７.６４-７.７８（ｍ、２Ｈ）、８.３０（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）
【実施例３】
【００８０】
実施例３：３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000027
３-アミノ-４-ピラゾールカルボニトリル（４００ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）およびジヒドロキシフマレート（９７８ｍｇ、５.５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、混合物を１００℃まで加熱した。２日後、反応をＨＰＬＣ分析によって完結し、室温まで冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて生成物の沈殿を開始し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集した。生成物を収率６２％（５３４ｍｇ）にて単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）および８.３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[ＣＮ]）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２３５（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法２８９.３％／１.０７分。
【００８１】
実施例３.１：３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド  ４-フルオロベンジルアミンと結合した化合物の調製。
2010222370.tif 000028
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.４２７ｍｍｏｌ）を懸濁し、これに４-フルオロベンジルアミン（１２２μＬ、１.０７ｍｍｏｌ）を加え、反応を２日間加熱還流し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、熱メタノールから再結晶化し、黄色固体の生成物（２５ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.０１（２Ｈ、ｓ、Ｈ３Ｎ+ＣＨ２Ｐｈ）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、[Ｃ=Ｏ]ＮＨＣＨ２）、７.１４-７.４９（８Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、８.０８（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[ＣＮ]）、９.１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、[Ｃ=Ｏ]ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２８[Ｍ+Ｈ]+
【００８２】
実施例３.２：３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド；３,４-ジクロロ-ベンジルアミンと結合した化合物の調製
2010222370.tif 000029
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.４５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７９-７.５７（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３９-７.３２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.７８（２Ｈ、ｓ、Ｈ３Ｎ+ＣＨ２）、４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７９[Ｍ+Ｈ]+
【００８３】
実施例３.３：６-ヒドロキシ-７-オキソ-２-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000030
実施例３の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.４７（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[Ｐｈ]）、７.４２-７.５１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２８６[Ｍ+１]+。
ＨＰＬＣ方法２９５.６％／１.２４分。
【００８４】
実施例３.４：６-ヒドロキシ-７-オキソ-２-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド；４-フルオロ-ベンジルアミンと結合した化合物の調製
2010222370.tif 000031
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.０１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ３ＣＨ２Ｐｈ）、４.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、[Ｃ=Ｏ]ＮＨＣＨ２）、６.０３（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[Ｐｈ]）、７.１１-７.５１（１１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７９[Ｍ+Ｈ]+
【００８５】
実施例３.５：６-ヒドロキシ-７-オキソ-２-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000032
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２）、６.４９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[Ｐｈ]）、７.２９-７.６７（６Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、９.２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、[Ｃ=Ｏ]ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２９[Ｍ+Ｈ]+
【００８６】
実施例３.６：６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000033
実施例３の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ７.９６（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣＨＮＨ）、６.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＣＨＣＨＮＨ）、３.８７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２１０（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法３９７％／１.１８分。
【００８７】
実施例３.７：６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-クロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000034
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０.０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８-７.２６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ イオン化なし。
【００８８】
実施例３.８：１-（４-フルオロ-ベンジル）-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000035
実施例３の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２３-７.０８（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、５.７６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ａｒ）、３.８１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３１８[Ｍ+Ｈ]+
【００８９】
実施例３.９：１-（４-フルオロ-ベンジル）-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000036
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.９６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１８-７.０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、５.７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ａｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１１[Ｍ+Ｈ]+。
【００９０】
実施例３.１０：１-（４-フルオロ-ベンジル）-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000037
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.８３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５６（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３１-７.０４（５Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、５.７４（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＡｒおよびＡｒ-ＣＨ）、４.４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６１[Ｍ]+。
【００９１】
実施例３.１１：６-ヒドロキシ-１-メチル-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000038
実施例３の製法に基づいて調製される化合物であり、さらに精製することなく次のステップで用いた。
【００９２】
実施例３.１２：６-ヒドロキシ-１-メチル-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000039
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９.７７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０-７.５２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３４-７.３０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３６７および３６９[Ｍ+Ｈ]+。
【００９３】
実施例３.１３：６-ヒドロキシ-１-メチル-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000040
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.０５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３１７[Ｍ+Ｈ]+。
【００９４】
実施例３.１４：３-ブロモ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000041
実施例３の製法に基づいて調製される化合物であり、さらに精製することなく次のステップで用いた。
【００９５】
実施例３.１５：３-ブロモ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000042
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.７８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ）、７.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[Ｃｌ]）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[Ｃｌ]）、７.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＮＨＣＨＣ[Ｂｒ]）、７.７５（１Ｈ、ｓ、[Ｃ]ＣＨＣ[Ｃｌ]）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ）、８.５０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４７３[Ｍ+ＭｅＣＮ]+。
【００９６】
実施例３.１６：３-ブロモ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸２-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000043
実施例３.１の製法に基づいて調製される化合物。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.８９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ）、７.２１-７.４５（５Ｈ、ｍ、４×Ａｒ-ＣＨおよび１×ＮＨ）、８.０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、７.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、８.７４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ イオン化なし。
【００９７】
実施例３.１７：６-ヒドロキシ-７-オキソ-３-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000044
フェニルピラゾールアミン（１００ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシフマレート（１８０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を１００℃で２０分間加熱し、その後室温まで冷却し、エタノール：ｉ-プロパノールで１０分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を収集し、エタノールで洗浄した。生成物を黄色固体として単離した（４７ｍｇ、２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.５３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２９（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、３.８９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２８６[Ｍ+Ｈ]+。
【００９８】
実施例３.１８：６-ヒドロキシ-７-オキソ-３-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000045
化合物は実施例３.１の製法に基づいて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９.２９（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、８.４８（１Ｈ、ｂｓ、ＣＨＮＨ）、７.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４７-７.３５（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２４（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２９[Ｍ]+。
【００９９】
実施例３.１９：３-シアノ-１-（４-フルオロ-ベンジル）-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000046
室温で窒素下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４-フルオロベンジルアミンと結合した３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド化合物（実施例３.１）（１００ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（１１.０ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後ｐ-フルオロ塩化ベンジル（４０μＬ、０.３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２日間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機物を水（３×１０ｍＬ）、かん水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５：１  ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液）によって精製し、目的生成物（５０ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.１１（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[ＣＮ]）、７.４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.０５（１Ｈ、ｄ、９.３Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、７.０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-Ｈ）、４.９６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｎ）、４.３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４３４[Ｍ+Ｈ]+。
【実施例４】
【０１００】
実施例４：６-ヒドロキシ-２-メチル-７-オキソ-７Ｈ-イソキサゾロ[２,３-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000047
蓋をしたバイアル中で５-メチル-イソキサゾール-３-イルアミン（３９２ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ）、ジメチルジアセトキシフマレート（１.０４ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を混合し、１００℃まで加熱した。５時間後、反応を室温まで冷却し、エタノール（２.５ｍＬ）およびイソプロピルエーテル（２.５ｍＬ）を残留物に加え、１５分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、ポンプで乾燥させ、６-ヒドロキシ-２-メチル-７-オキソ-７Ｈ-イソキサゾロ[２,３-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸メチルエステル（３３１ｍｇ、３７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）δ２.５０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.８４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.６７（１Ｈ、ｓ、Ｈ３）、１０.３１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２２５（Ｍ+１
ＨＰＬＣ方法４９９.３％／０.５２分。
【実施例５】
【０１０１】
実施例５：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000048
２-アミノベンズイミダゾール（２００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、ジメトキシジアセトキシフマレート（４３０ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を、封管内にて１００℃で２時間加熱した。残留物をエタノール/ｉプロピルエーテル（５ｍＬ）で粉にし、１０分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を収集し、熱アセトニトリルから再結晶化し、３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（１５３ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.９０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.１０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２５-７.５１（３Ｈ、ｍ、２×Ａｒ-ＣＨおよびＮＨ）および８.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２６０（Ｍ+１）
【実施例６】
【０１０２】
実施例６：７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000049
乾燥メタノール（４ｍＬ）中、７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）およびｐ-フルオロベンジルアミン（１９ｕＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加熱還流した。反応進行をＨＰＬＣによってモニターした。６時間後、反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２ｍＬ）で粉にし、沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、ポンプで乾燥させ、７-ブロモ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド（２４ｍｇ、９２％）の黄褐色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）δ４.５１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.３３（６Ｈ）、８.５７（１Ｈ、ｍ、Ｈ６）、１１.２１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３９２（Ｍ[Ｂｒ７９]+１）、３９４（Ｍ[Ｂｒ８１]+１）、
ＨＰＬＣ方法１９９.６％／６.５分。
実施例６に記載された製法に基づいて、下記の化合物が得られた（６.１〜６.１３）：
【０１０３】
実施例６.１：３-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000050
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２８（Ｍ+１）、
ＨＰＬＣ方法１９４.８％／６.２０分。
【０１０４】
実施例６.２：３-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000051
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７８（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）。
ＨＰＬＣ方法１１００％／６.７４分。
【０１０５】
実施例６.３：７-クロロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000052
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.９５（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨａ）、８.９３ １Ｈ、ａｐｐ. ｔ、ＮＨｂ）、８.６２（１Ｈ、ｓ、Ｈ６ａ）、７.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ=.４Ｈｚ、Ｈ８）、７.４５-７.２７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.２６-７.２１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.０７-６.９９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６.９９-６.９０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、４.５２（０.３２Ｈ、ｄ、=.４Ｈｚ、ＣＨ２ａ）、４.３１（０.６８Ｈ、ｄ、Ｊ ６.６Ｈｚ、ＣＨ２ｂ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３４８（Ｍ+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３４６（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法１９３％／６.３５分。
【０１０６】
実施例６.４：７-クロロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000053
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.９５（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨａ）、９.１３（１Ｈ、ａｐｐ. ｔ、ＮＨｂ）、８.６５（１Ｈ、ｓ、Ｈ６ａ）、７.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ ８.４Ｈｚ、Ｈ８）、７.４０-７.３３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.２６-７.２４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.１５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、４.５１（０.４１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ａ）、４.３０（０.５９Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ｂ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４００（Ｍ+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３９６（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法１９１％／６.８９分。
【０１０７】
実施例６.５：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000054
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.１４-７.５０（７Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、８.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）および９.２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３５３（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法５９２％／３.１０分。
【０１０８】
実施例６.６：６-ヒドロキシ-２-メチル-７-オキソ-７Ｈ-イソキサゾロ[２,３-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000055
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）δ２.４９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＣＨ２）、６.５０（ｓ、１Ｈ、Ｈ３）、６.９５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.３０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９.１４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３１８（Ｍ+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３１６（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法１９０％／５.５０分。
【０１０９】
実施例６.７：６-ヒドロキシ-２-メチル-７-オキソ-７Ｈ-イソキサゾロ[２,３-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000056
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ＤＭＳＯ）δ２.４９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＣＨ２）、７.３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.２、２.３Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１０.４５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３６８（Ｍ[Ｃｌ３５、Ｃｌ３５]+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３６６（Ｍ[Ｃｌ３５、Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法４９２％／１.８３分。
【０１１０】
実施例６.８：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000057
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.１３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.３９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）および３.１６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３９７（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法６９８％／６.４０分。
【０１１１】
実施例６.９：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-メトキシ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000058
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.７９-３.７２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.７０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）および３.１８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１１（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法６９９％／６.２１分。
【０１１２】
実施例６.１０：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000059
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.１７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.３８-７.２５（５Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.７７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）および３.１８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３８１（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法６９７％／６.３２分。
【０１１３】
実施例６.１１：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-クロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000060
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.１０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５２-７.３６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.７６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）および３.１８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１５（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法６９５％／７.２２分。
【０１１４】
実施例６.１２：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸２-クロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000061
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.００（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.４８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３７-７.３１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）および３.１９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１５（Ｍ+１）+
ＨＰＬＣ方法５９０％／３.８５分。
【０１１５】
実施例６.１３：３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000062
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.００（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７３（１Ｈ、ｂｓ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９９（１Ｈ、ｓ、ＣＨＣ[モルホリン]）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]）、７.６１（２Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＣ[モルホリン]およびＣＨＣ[Ｃｌ]Ｃ[Ｃｌ]）、７.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.７７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）および３.１８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４９（Ｍ[Ｃｌ３５、Ｃｌ３５]+１）、（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４４７（Ｍ[Ｃｌ３５、Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法５９４％／４.８４分。
【０１１６】
実施例６.１４：３-ヒドロキシ-８-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000063
実施例２.４の生成物を用いて、実施例６に記載された製法に基づき（１.３当量の４-フルオロベンジルアミンのみを用いた以外は）、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.６０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨ）、８.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４１-７.３６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２２-７.１２（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.５１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.３４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３９７（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９４.４％／９.０分。
【０１１７】
実施例６.１５：３-ヒドロキシ-８-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000064
実施例２.４の生成物を用いて、実施例６に記載された製法に基づき（１.３当量の３,４-ジクロロベンジルアミンのみを用いた以外は）、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.５０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨ）、８.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６３-７.６０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.５３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.３７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４４７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９３.２％／１０.２分。
【０１１８】
実施例６.１６：３-ヒドロキシ-９-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000065
実施例２.５の生成物を用いて、実施例６に記載された製法に基づき（１.３当量の４-フルオロベンジルアミンのみを用いた以外は）、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.２３（４Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.７６（４Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、６.９１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３４（２Ｈ、ｂｔ、ＡｒＨ）、７.９８（１Ｈ、ｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、８.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、１１.８０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３９９（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９７.０％／１１.６分。
【０１１９】
実施例６.１７：３-ヒドロキシ-９-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000066
実施例２.５の生成物を用いて、実施例６に記載された製法に基づき（１.３当量の３,４-ジクロロベンジルアミンのみを用い、反応をメタノール/テトラヒドロフランの１：１混合液中で行った以外は）、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.３５（４Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.９７（４Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、６.９９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.２４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.５０（１Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、８.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、１１.８４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４７１（Ｍ+Ｎａ）
ＨＰＬＣ方法７９１.０％／１３.１分。
【０１２０】
実施例６.１８：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-ピペリジン-１-イル-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000067
実施例２.６の生成物を用いて、実施例６に記載された製法に基づき（１.３当量の３,４-ジクロロベンジルアミンのみを用いた以外は）、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.５８（２Ｈ、ｂｍ、環状-Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２ＮＣＨ２-）、１.７３（４Ｈ、ｂｓ、環状-Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ２ＮＣＨ２-）、３.２０（４Ｈ、ｂｍ、環状-Ｎ（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＣＨ２-）、４.６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.５０（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.５１（１Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１１.８６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４４５（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９１.０％／１４.９分。
【実施例７】
【０１２１】
実施例７：３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000068
水（１ｍＬ）中、５-（４-フルオロ-ベンジルカルバモイル）-７-オキソ-２-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-６-オラート；４-フルオロ-ベンジル-アンモニウム（２５ｍｇ）を懸濁し、塩酸水溶液（１.０Ｍ、１ｍＬ）を加えた。混合物を５分間超音波処理し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、水（２ｍＬ）で洗浄し、ポンプで乾燥させ、３-シアノ-６-ヒドロキシ-７-オキソ-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの無色固体（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.３６（１Ｈ、ｓ、Ｈ２）、７.９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、９.１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、１１.２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３２６（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法５９５.４％／４.１４分。
実施例７に記載された製法に基づいて、下記の化合物を得た。
【０１２２】
実施例７.１：６-ヒドロキシ-７-オキソ-２-フェニル-１,７-ジヒドロ-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000069
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、６.５０（１Ｈ、ｓ、Ｈ３）、７.１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４２（５Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.９３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９.１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、１０.８０（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）、１１.８４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７９（Ｍ+１）
【実施例８】
【０１２３】
実施例８：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-ｍ-トリル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000070
【０１２４】
実施例８.１：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000071
Ｎ２雰囲気下、実施例２.１から得られた生成物（１.５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２.７ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）と混合した。混合物を７０℃で２５分間撹拌し、その後臭化ベンジル（２.０ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）による精製によって、目的化合物（１.５ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４４（ｄ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、５.３２（ｓ、２Ｈ）、７.２７-７.４１（ｍ、３Ｈ）、７.４７-７.５７（ｍ、３Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.７６-８.８５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２５（Ｍ+１）、３４７（Ｍ+２３）。
【０１２５】
実施例８.２：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸の調製
2010222370.tif 000072
メタノール（２０ｍＬ）中、実施例８.１から得られた生成物（４００ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２.４６ｍＬ）を加えた。３時間後、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をかん水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を実施例８.３で直接用いた。
【０１２６】
実施例８.３：３-メチル-安息香酸Ｎ'-（３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボニル）-ヒドラジドの調製
2010222370.tif 000073
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例８.２から得られた生成物（２００ｍｇ、０.６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３-メチルベンゾイルヒドラジン（９４.８ｍｇ、０.６３２ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（６.９８ｍｇ、０.０５７６ｍｍｏｌ）および１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（９８ｍｇ、０.６３２ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加えた。１２時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、目的化合物（５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ２.３９（ｓ、３Ｈ）、２.４４（ｓ、３Ｈ）、５.２１（ｓ、２Ｈ）、７.３０-７.４５（ｍ、５Ｈ）、７.５６-７.６３（ｍ、２Ｈ）、７.６９-７.７９（ｍ、３Ｈ）、７.８４（ｄｄ、Ｊ＝９.４、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.７８-８.８５（ｍ、１Ｈ）、１０.５６（ｄ、Ｊ＝１１.１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４３（Ｍ+１）、４６５（Ｍ+２３）。
【０１２７】
実施例８.４：３-ベンジルオキシ-７-メチル-２-（５-ｍ-トリル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000074
実施例８.３から得られた生成物（２０２ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０.２２１ｍＬ、２.２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１６５ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）と混合した。この混合物に、室温でトリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびかん水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（へキサン-酢酸エチル  １：１）にかけ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ２.４１（ｓ、３Ｈ）、２.４６（ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、３Ｈ）、５.３２（ｓ、２Ｈ）、７.２８-７.３３（ｍ、３Ｈ）、７.４６-７.５２（ｍ、４Ｈ）、７.７５-７.９０（ｍ、４Ｈ）、８.８２-８.８６（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２５（Ｍ+１）、４４７（Ｍ+２３）。
【０１２８】
実施例８.５：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-ｍ-トリル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000075
室温でＮ２下、アセトニトリル（５ｍＬ）中、実施例８.４から得られた生成物（２０ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（５４ｕＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、メタノール（５ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応をジクロロメタンで抽出した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、目的化合物（８８.６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４３（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、７.３８-７.５０（ｍ、３Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.０３-８.０９（ｍ、２Ｈ）、８.７８（ｓ、１Ｈ）、９.９２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３３５（Ｍ+１）、３５７（Ｍ+２３）。
【０１２９】
実施例８.６：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000076
実施例８.１〜８.５に記載された製法に基づき、３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４３（ｓ、３Ｈ）、７.４５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４-７.６８（ｍ、４Ｈ）、８.２６（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、８.７７（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２１（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７８２.８％／１４.３分。
【０１３０】
実施例８.７：２-[５-（２-クロロ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000077
実施例８.１〜８.５に記載された製法に基づき、２-[５-（２-クロロ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４３（ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、３Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝９.２、２.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄｄ、Ｊ＝７.７、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.５５（ｄｔ、Ｊ＝７.５、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６０-７.６６（ｍ、２Ｈ）、８.１３（ｄｄ、Ｊ＝７.７、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.７６-８.７９（ｍ、１Ｈ）、９.７１-９.９１（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７７（Ｍ+ Ｎａ+）
ＨＰＬＣ方法７９２.２％／１５.４分。
【０１３１】
実施例８.８：２-[５-（４-メトキシ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000078
実施例８.１〜８.５に記載された製法に基づき、２-[５-（４-メトキシ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４３（ｓ、３Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、７.０７（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.２１（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、８.７８（ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ）、９.８８-１０.１０（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７３（Ｍ+ Ｎａ+）
ＨＰＬＣ方法７９２.４％／１５.３分。
【０１３２】
実施例８.９：２-[５-（４-フルオロ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化１６】
2010222370.tif 000079
実施例２.３から得られた生成物を出発物質として用い、実施例８.１〜８.５に記載された製法に基づき、２-[５-（４-フルオロ-フェニル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.２３（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.８０（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、７.５２（ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.８７（ｄｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.０３（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.１６（ｄｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、５.１Ｈｚ、２Ｈ）、１０.４６-１０.６０（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ方法７９８.４％／８.５分。
【実施例９】
【０１３３】
実施例９：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000080
【０１３４】
実施例９.１：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ヒドラジドの調製
2010222370.tif 000081
メタノール（３０ｍＬ）中、実施例８.１から得られた生成物（８００ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヒドラジン（６.０当量）を加えた。混合物を４５℃で４時間加熱し、真空中で部分的に濃縮し（乾固せず）、次いで室温まで冷却した。結果として生じる固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的化合物（６５０ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ２.４２（ｓ、３Ｈ）、５.１５（ｓ、２Ｈ）、７.２８-７.４５（ｍ、３Ｈ）、７.４８-７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.６６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８０（ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.７８（ｓ、１Ｈ）、８.９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、９.７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２５（Ｍ+１）、３４７（Ｍ+２３）。
【０１３５】
実施例９.２：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸Ｎ'-[２-（４-フルオロ-フェニル）-アセチル]-ヒドラジドの調製
2010222370.tif 000082
実施例９.１から得られた生成物（１６０ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と混合し、次いで氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に、塩化４-フルオロフェニルアセチル（９０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ショートカラムクロマトグラフィーにより目的化合物（２１０ｍｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４５（ｓ、３Ｈ）、３.６７（ｓ、２Ｈ）、５.４０（ｓ、２Ｈ）、６.９５-７.１０（ｍ、２Ｈ）、７.３０-７.４２（ｍ、５Ｈ）、７.５０-７.６０（ｍ、３Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.７０-８.８０（ｍ、２Ｈ）、１０.４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６１（Ｍ+１）、４８３（Ｍ+２３）。
【０１３６】
実施例９.３：３-ベンジルオキシ-２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000083
実施例８.４に記載された製法に基づき、実施例９.２で得られた生成物を反応させ、目的生成物（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４６（ｄ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、３Ｈ）、４.２５（ｓ、２Ｈ）、５.３９（ｓ、２Ｈ）、６.９６-７.０５（ｍ、２Ｈ）、７.２７-７.３４（ｍ、５Ｈ）、７.３８-７.４５（ｍ、２Ｈ）、７.５６（ｄｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.７８-８.８３（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４３（Ｍ+１）、４６５（Ｍ+２３）。
【０１３７】
実施例９.４：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000084
実施例８.５に記載された製法に基づき、実施例９.３で得られた生成物を反応させ、目的生成物（５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４２（ｓ、３Ｈ）、４.３７（ｓ、２Ｈ）、７.０２-７.１１（ｍ、２Ｈ）、７.３２-７.４８（ｍ、３Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.７６（ｓ、１Ｈ）、９.７９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３５１（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.３％／８.５分。
【０１３８】
実施例９.５：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000085
実施例９.１〜９.４に記載された製法に基づき、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４３（ｓ、３Ｈ）、４.３５（ｓ、２Ｈ）、７.２６（１Ｈ、重複）、７.４１-７.５５（ｍ、３Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.７６（ｓ、１Ｈ）、９.５５-９.８５（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４０１（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.６％／１８.０分。
【０１３９】
実施例９.６：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化１７】
2010222370.tif 000086
実施例２.３で調製した出発物質を用いて、実施例９.１〜９.４に記載された製法に基づき、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１８-３.２４（ｍ、４Ｈ）、３.７５-３.８３（ｍ、４Ｈ）、４.４７（ｓ、２Ｈ）、７.４０（ｄｄ、Ｊ＝８.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.７２（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.８５（ｄｄ、Ｊ＝９.９、２.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.０１（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ）、１０.４１（ｓ、１Ｈ）
ＨＰＬＣ方法７９４.１％／１７.２分。
【０１４０】
実施例９.７：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化１８】
2010222370.tif 000087
実施例２.３で調製した出発物質を用いて、実施例９.１〜９.４に記載された製法に基づき、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.２０（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.７９（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、４.４２（ｓ、２Ｈ）、７.２１（ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.４３（ｄｄ、Ｊ＝８.８、５.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.８５（ｄｄ、Ｊ＝９.８、２.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.００（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３９（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４２２（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９４.１％／１４.７分。
【実施例１０】
【０１４１】
実施例１０：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000088
【０１４２】
実施例１０.１：３-ベンジルオキシ-２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000089
実施例９.２から得られた生成物（８０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（Lawensson's Reagent）（２００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）と混合し、１０時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ジクロロメタン/ジエチルエーテル  ２：６：１）により目的化合物（６０ｍｇ、７５.３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ２.４２（ｓ、３Ｈ）、４.５３（ｓ、２Ｈ）、５.２６（ｓ、２Ｈ）、７.１７-７.２６（ｍ、２Ｈ）、７.２９-７.３５（ｍ、３Ｈ）、７.４０-７.４９（ｍ、４Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.８０（ｄｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.７７（ｄ、Ｊ＝１.１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４５９（Ｍ+１）、４８１（Ｍ+２３）。
【０１４３】
実施例１０.２：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000090
実施例８.５に記載された製法に基づいて、実施例１０.１で得られた生成物を反応させ、目的生成物（３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.３９（ｄ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、３Ｈ）、４.４８（ｓ、２Ｈ）、７.０２-７.１２（ｍ、２Ｈ）、７.３０-７.４５（ｍ、４Ｈ）、８.７１-８.７７（ｍ、１Ｈ）、１０.８０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３６９（Ｍ+１）、３９１（Ｍ+２３）。
ＨＰＬＣ方法７９６.７％／１５.８分。
【０１４４】
実施例１０.３：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000091
実施例１０.１〜１０.２に記載された製法に基づき、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.１６-３.２５（ｍ、４Ｈ）、３.７３-３.８３（ｍ、４Ｈ）、４.２９（ｓ、２Ｈ）、７.３７（ｄ、Ｊ＝８.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.６３（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、７.６９（ｓ、１Ｈ）、７.８６（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｓ、１Ｈ）、１０.７１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４１７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.８％／１９.８分。
【０１４５】
実施例１０.４：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化１９】
2010222370.tif 000092
実施例２.３で調製した出発物質を用いて、実施例１０.１〜１０.２に記載された製法に基づき、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１５-３.２５（ｍ、４Ｈ）、３.７０-３.８５（ｍ、４Ｈ）、４.６０（ｓ、２Ｈ）、７.４２（ｄｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.８６（ｄｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、２.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.０１（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）、１０.５０-１１.１０（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８８（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.６％／１９.３分。
【０１４６】
実施例１０.５：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化２０】
2010222370.tif 000093
実施例２.３で調製した出発物質を用いて、実施例９.１〜９.４に記載された製法に基づき、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.２０（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、３.７８（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、４.５６（ｓ、２Ｈ）、７.２１（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.４７（ｄｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、５.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.５９（ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.８５（ｄｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、２.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.０１（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、１０.８０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４３８（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９４.１％／１４.２分。
【実施例１１】
【０１４７】
実施例１１：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000094
【０１４８】
実施例１１.１：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルバルデヒドオキシムの調製
2010222370.tif 000095
実施例８.１から得られた生成物（３.１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、-７８℃まで冷却した。この撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１３ｍＬ、１Ｎ）を滴加した。４時間後、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示し、反応溶液を硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。不溶性物質を濾過で除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン（１：１  ５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、かん水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。
水（１２０ｍＬ）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、上記アルデヒド溶液を加え、次いで炭酸水素ナトリウム（９００ｍｇ、１０.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、目的生成物（２.７７ｇ、全２ステップ収率９０％）を得た。
【０１４９】
実施例１１.２：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボニトリルの調製
2010222370.tif 000096
トリクロロ１,３,５-トリアジン（５７６ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１１.１から得られた生成物（９２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で２時間保温し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、かん水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。ショートフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、目的化合物（５３０ｍｇ、６０.７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４５（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ）、５.５４（ｓ、２Ｈ）、７.３０-７.４０（ｍ、３Ｈ）、７.４８-７.５４（ｍ、２Ｈ）、７.５５-７.５８（ｍ、２Ｈ）、８.７７（ｄｄ、Ｊ＝２.７、１.２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５０】
実施例１１.３：３-ベンジルオキシ-Ｎ-ヒドロキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボキサミジンの調製
2010222370.tif 000097
実施例１１.２から得られた生成物（５３０ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.５４９ｇ、７.９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と混合した。この撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（６６３ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を混合溶媒（ジクロロメタン/エタノール  ２００ｍＬ：１０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、目的化合物（４７２ｍｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２５（Ｍ+１）、３４７（Ｍ+２３）、３７９（Ｍ+５５）。
【０１５１】
実施例１１.４：３-ベンジルオキシ-２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル]-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000098
実施例１１.３から得られた生成物（４７２ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ：１２０ｍＬ）の混合溶媒に撹拌しながら溶解した。トリエチルアミン（１５５ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化４-フルオロフェニルアセチル（２６３ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、結果として生じる残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。結果として生じる固体を精製することなく用いた。
上記固体（６６８ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）中で懸濁し、混合物を２４時間還流した。溶媒を真空中で濃縮し、目的化合物を定量的に得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４６（ｄ、Ｊ＝０.７Ｈｚ、３Ｈ）、４.３２（ｓ、２Ｈ）、５.３８（ｓ、２Ｈ）、７.００-７.０８（ｍ、２Ｈ）、７.２０-７.３０（ｍ、３Ｈ?）、７.３２-７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.４４-７.５２（ｍ、２Ｈ）、７.５５（ｄｄ、Ｊ＝９.２、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.８１-８.８５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４３（Ｍ+１）、４６５（Ｍ+２３）。
【０１５２】
実施例１１.５：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,２,４]オキサジアゾール-３-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000099
実施例８.５に記載された製法に基づいて、実施例１１.４で得られた生成物を反応させ、目的生成物（６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４１（ｄ、Ｊ＝０.７Ｈｚ、３Ｈ）、４.３９（ｓ、２Ｈ）、７.０１-７.１２（ｍ、２Ｈ）、７.３２-７.４４（ｍ、３Ｈ）、７.６８（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.７０（ｓ、１Ｈ）、８.７２-８.９０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３５３（Ｍ+１）、３７５（Ｍ+２３）。
ＨＰＬＣ方法７９４.５％／１４.４分。
【実施例１２】
【０１５３】
実施例１２：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-オキサゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000100
【０１５４】
実施例１２.１：２-アミノ-１-フェニル-エタノンの調製
2010222370.tif 000101
α-ブロモアセトフェノン（７.０ｇ、０.０３５ｍｏｌ）、ウロトロピン（５.４ｇ、０.０３８５ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５.８ｇ、０.０３８５ｍｏｌ）をエタノール（４２５ｍＬ）中で混合し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを冷却エタノールで洗浄し、結果として生じる固体をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５時間還流し、次いで室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。結果として生じる残留物をジイソプロピルエーテル/濃塩酸（１００/１）から再結晶化し、目的生成物（４.１ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４.５７（ｓ、２Ｈ）、７.５６-７.６９１（ｍ、２Ｈ）、７.７１-７.７６（ｍ、１Ｈ）、８.００-８.０３（ｍ、２Ｈ）、８.５２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１２.２：３-ベンジルオキシ-７-メチル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸（２-オキソ-２-フェニル-エチル）-アミドの調製
2010222370.tif 000102
室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、実施例８.２から得られた生成物（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、実施例１２.１から得られた生成物（１６２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。３時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、かん水で洗浄し、次いで（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって目的生成物（２１５ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４５（ｓ、３Ｈ）、４.９３（ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２Ｈ）、５.４４（ｓ、２Ｈ）、７.２６-７.３２（ｍ、３Ｈ）、７.５１-７.７２（ｍ、７Ｈ）、８.０３（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ）、８.６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８.７９（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２８（Ｍ +１）、４５０（Ｍ+Ｎａ+）、４８２（Ｍ+ ＭｅＯＨ+ Ｎａ+）。
【０１５６】
実施例１２.３：３-ベンジルオキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-オキサゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000103
室温でアセトニトリル（５ｍＬ）中、実施例１２.２から得られた生成物（１７０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、四塩化炭素（３６０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、かん水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより目的化合物（１４２ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４５（ｓ、３Ｈ）、５.４６（ｓ、２Ｈ）、７.２９-７.３７（ｍ、６Ｈ）、７.５４-７.６１（ｍ、６Ｈ）、７.７５（ｄ、１Ｈ）、８.８０（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３８０（Ｍ-１）；ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１０（Ｍ +１）、４３２（Ｍ+Ｎａ+）、４６４（Ｍ+ ＭｅＯＨ+ Ｎａ+）、８４１（２Ｍ+Ｎａ+）
【０１５７】
実施例１２.４：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-オキサゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000104
実施例１２.３から得られた生成物（６２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４４０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した。この撹拌溶液に、塩化トリメチルシリル（３１６ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）を加え、続いて水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で１ｍＬの容量になるまで濃縮した。へキサン（１５ｍＬ）を滴加し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、目的生成物（３８ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４０（ｓ、３Ｈ）、７.４０-７.５７（ｍ、６Ｈ）、７.８４（ｓ、２Ｈ）、８.７４（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２０（Ｍ +１）、３４２（Ｍ+Ｎａ+）、３７４（Ｍ+ ＭｅＯＨ+ Ｎａ+）、６６１（２Ｍ+Ｎａ+）。
ＨＰＬＣ方法７９５.０％／１５.６分。
【０１５８】
実施例１２.５：２-[５-（４-フルオロ-フェニル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000105
実施例１２.１〜１２.４に記載された製法に基づき、２-[５-（４-フルオロ-フェニル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４３（ｓ、３Ｈ）、７.４５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４-７.６８（ｍ、４Ｈ）、８.２６（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、８.７７（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３２１（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７８２.８％／１５.５分。
【０１５９】
実施例１２.６：２-[５-（４-メトキシ-フェニル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000106
実施例１２.１〜１２.４に記載された製法に基づき、２-[５-（４-メトキシ-フェニル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４０（ｓ、３Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.４５（ｓ、１Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７７（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、２Ｈ）、８.７５（ｓ、１Ｈ）、１０.７５-１１.３５（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３７２（Ｍ+ Ｎａ+）
ＨＰＬＣ方法７９４.１％／１６.１分。
【０１６０】
実施例１２.７：１-アミノ-３-（４-フルオロ-フェニル）-プロパン-２-オン塩酸塩の調製
【化２１】
2010222370.tif 000107
Tetrahedron. 1994、50（21）、6287-6298およびChem. Pharm. Bull. 1984、32（7）、2536-2543に記載された製法に基づき、１-アミノ-３-（４-フルオロ-フェニル）-プロパン-２-オン塩酸塩を得た。
【０１６１】
実施例１２.８：１-アミノ-３-（３,４-ジクロロ-フェニル）-プロパン-２-オン塩酸塩の調製
【化２２】
2010222370.tif 000108
Tetrahedron. 1994、50（21）、6287-6298およびChem. Pharm. Bull. 1984、32（7）、2536-2543に記載された製法に基づき、１-アミノ-３-（３,４-ジクロロ-フェニル）-プロパン-２-オン塩酸塩を得た。
【０１６２】
実施例１２.９：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000109
実施例１２.７から得られた物質を用いて、実施例１２.２〜４の製法に基づいて、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.４１（ｓ、３Ｈ）、４.１７（ｓ、２Ｈ）、６.８１-７.１８（ｍ、３Ｈ）、７.２６-７.６０（ｍ、４Ｈ）、８.７７（ｓ、１Ｈ）、１０.４０-１１.８０（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３５２（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７８９.６％／１５.５分。
【実施例１３】
【０１６３】
実施例１３：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-チアゾール-２-イル）-ピリド[１,２ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000110
【０１６４】
実施例１３.１：３-ベンジルオキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-チアゾール-２-イル）-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000111
実施例１２.２から得られた生成物（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（Lawensson's Reagent）（１２０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と混合し、１２時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより目的化合物（２７ｍｇ、収率２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.４４（ｓ、３Ｈ）、５.５５（ｓ、２Ｈ）、７.３０-７.７０（ｍ、１１Ｈ）、７.８０（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.２８（ｓ、１Ｈ）、８.８０（ｓ、１Ｈ）。
【０１６５】
実施例１３.２：３-ヒドロキシ-７-メチル-２-（５-フェニル-チアゾール-２-イル）-ピリド[１,２ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000112
実施例８.５に記載された製法に基づき、実施例１３.１で得られた生成物を反応させ、目的生成物（８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２.３９（ｓ、３Ｈ）、７.３２-７.５６（ｍ、５Ｈ）、７.６２-７.７０（ｍ、２Ｈ）、８.１２（ｓ、１Ｈ）、８.７５（ｓ、１Ｈ）、１１.６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３３６（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９８.７％／１７.５分。
【０１６６】
実施例１３.３：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000113
実施例１２.７から得られた物質を用いて、実施例１３.１〜１３.２の製法に基づいて、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.３５（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ）、４.３１（ｓ、２Ｈ）、７.１８（ｔ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、５.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.４５-７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、８.５８-８.６４（ｍ、１Ｈ）、１１.３１（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３９０（Ｍ+ Ｎａ+）
ＨＰＬＣ方法７９６.７％／１８.５分。
【０１６７】
実施例１３.４：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000114
実施例１２.８から得られた物質を用いて、実施例１３.１〜１３.２の製法に基づいて、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-メチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.３６（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、３Ｈ）、４.３４（ｓ、２Ｈ）、７.３７（ｄｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４７-７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.９８（ｓ、１Ｈ）、８.６０-８.６５（ｍ、１Ｈ）、１１.２８（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１８（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９８.８％／１９.８分。
【０１６８】
実施例１３.５：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000115
実施例２.３および実施例１２.７から得られた物質を用いて、実施例１３.１〜１３.２の製法に基づいて、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１４-３.２１（ｍ、４Ｈ）、３.７４-３.８１（ｍ、４Ｈ）、４.３１（ｓ、２Ｈ）、７.１８（ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、５.５Ｈｚ、２Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.８３（ｄｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、２.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｓ、１Ｈ）、８.０４（ｄ、Ｊ＝２.５Ｈｚ、１Ｈ）、１１.２５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６１（Ｍ+ Ｎａ+）
ＨＰＬＣ方法７８６.３％／１９.６分。
【０１６９】
実施例１３.６：２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000116
実施例２.３および実施例１２.８から得られた物質を用いて、実施例１３.１〜１３.２の製法に基づいて、２-[５-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１４-３.２１（ｍ、４Ｈ）、３.７４-３.８２（ｍ、４Ｈ）、４.３３（ｓ、２Ｈ）、７.３６（ｄｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７４-７.８６（ｍ、１Ｈ）、７.９６（ｓ、１Ｈ）、８.０１-８.０６（ｍ、１Ｈ）、１１.１８-１１.２８（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８７（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.１％／１９.７分。
【０１７０】
実施例１３.７：２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イルメチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化２３】
2010222370.tif 000117
【０１７１】
ステップ１：
実施例２.１から得られた生成物（３.６６ｇ、１５.６ｍｍｏｌ）、塩化ｔ-ブチルジメチルシリル（３.５２ｇ）およびイミダゾール（２.６６ｇ）をジクロロメタン/ＤＭＦ（３０ｍＬ/１０ｍＬ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  ４：１）にかけ、目的化合物（５.０２ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０.３２（ｓ、６Ｈ）、０.９９（ｓ、９Ｈ）、２.３９（ｓ、３Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、７.４２（ｄｄ、Ｊ＝９.１、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６２（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.６８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７２】
ステップ２：
窒素雰囲気下、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、ステップ１から得られた生成物（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（４.１ｇ）およびｔ-ブチルペルオキシド（０.３４８ｇ）を加えた。反応混合物を５時間還流し、次いで室温まで冷却した。溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  ８：１）にかけ、目的化合物の黄色固体（３.０ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ０.２６（ｓ、６Ｈ）、０.９４（ｓ、９Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、４.８８（ｓ、２Ｈ）、７.６６（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７９（ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、９.０３（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）
【０１７３】
ステップ３：
ステップ２から得られた生成物（１.１ｇ、２.６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７２ｍｇ、７.７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン/メタノールの混合溶媒（１：１、２０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで部分的に真空中で濃縮し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、かん水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：１）による精製によって、目的生成物（１.０３ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ０.２６（ｓ、６Ｈ）、０.９３（ｓ、９Ｈ）、２.４３（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.５３-３.６２（ｍ、６Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、７.６４（ｄｄ、Ｊ＝９.１、０.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.７６（ｄｄ、Ｊ＝９.２、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.７４（ｄｄ、Ｊ＝１.８、０.６Ｈｚ、１Ｈ）
【０１７４】
ステップ４：
ステップ４から得られた生成物（１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸/水/テトラヒドロフラン（１：１：３、５ｍＬ）の撹拌混合溶媒に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、次いで固体炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ〜７に調整した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、混合有機層を洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、目的化合物（６５ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ２.４２（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.５３-３.６３（ｍ、６Ｈ）、３.８８（ｓ、３Ｈ）、７.５８（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.６４（ｄｄ、Ｊ＝９.４、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.６２-８.６７（ｍ、１Ｈ）、１０.２４（ｓ、１Ｈ）
【０１７５】
ステップ５〜９：
実施例８.１（反応を７０℃で行い、溶媒としてＤＭＦを用いた以外は）、実施例８.２、実施例１２.２、実施例１３.１および実施例１２.４に記載された製法に基づき、２-[５-（４-フルオロ-ベンジル）-チアゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イルメチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.４０（ｍ、４Ｈ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.５３（ｓ、２Ｈ、Ａｒ-ＣＨ２-Ｎ）、３.５７（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２-チアゾール）、７.１７（ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７.３９（ｄｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、５.４Ｈｚ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ９）、７.６５（ｄｄ、Ｊ＝８.９、２,４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）、７.９５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ（チアゾール））、８.６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、１１.３３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４５３（Ｍ+ １）
【実施例１４】
【０１７６】
実施例１４：置換３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製：一般的経路
【化２４】
2010222370.tif 000118
WO2005/058869に記載された製法に基づいて、２-アミノベンズイミダゾールをアルキル化した。実施例５に記載された製法に基づいてメチルエステルを調製し、実施例６に記載された製法に基づいてアミド誘導体に変化させた。再結晶または調製用ＨＰＬＣ（ギ酸塩を得る）のいずれかによって最終生成物を精製した。下記の実施例（１４.１〜１４.１７）は、上記の製法に基づいて調製される。
【０１７７】
実施例１４.１：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000119
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＳＭＯ）：δ９.３８（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、８.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７２-７.２５（６Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４０３（Ｍ-１）
【０１７８】
実施例１４.２：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000120
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.２７（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、８.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５０-７.１４（７Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３５３（Ｍ+１）。
【０１７９】
実施例１４.３：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジフルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000121
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９.３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５１-７.１８（６Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３７０（Ｍ-１）。
【０１８０】
実施例１４.４：３-ヒドロキシ-１０-メチル-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000122
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.８９（ＯＨ）、９.６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、５.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５-７.３０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３６７（Ｍ+１）。
【０１８１】
実施例１４.５：３-ヒドロキシ-１０-メチル-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000123
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.７１（ＯＨ）、９.６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６３-７.５２（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８-７.３４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１７（Ｍ+１）。
【０１８２】
実施例１４.６：１０-（４-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000124
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７５（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、４.５Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、４.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８-７.３２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、５.６１（２Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ２）、４.５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５１１（Ｍ+１）。
【０１８３】
実施例１４.７：３-ヒドロキシ-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000125
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.７７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、ＮＨ）、８.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６７-７.５１（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、３.３０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、２.６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.９４-２.４３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５１６（Ｍ）+。
【０１８４】
実施例１４.８：３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピロリジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000126
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８.０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７.７０-７.６５（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３７-７.２９（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、５.３０（０.７Ｈ、ｓ、互変異性体Ｂ ＮＣＨ２）、４.６２（１.３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、互変異性体Ａ ＮＣＨ２）、４.３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.９８-２.９２（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.６５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.５９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.８２-１.７７（４Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ-２-ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５００（Ｍ）+。
【０１８５】
実施例１４.９：３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000127
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.５８（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）、８.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、８.１２（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、７.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５-７.３０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４６（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.６２-１.４１（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５１４および５１６（Ｍ）+。
【０１８６】
実施例１４.１０：３-ヒドロキシ-１０-（２-メトキシ-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000128
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.７８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.６６（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８.４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６５-７.６０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３７-７.３０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.２７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６１および４６３（Ｍ+１）。
【０１８７】
実施例１４.１１：３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（３-ピペリジン-１-イル-プロピル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-α]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000129
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.７０（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）、９.３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６５-７.５１（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３７-７.２４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）、４.３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２.２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）、１.９９-１.９２（６Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２およびＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、１.１７-１.１１（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５２８および５３０（Ｍ+１）。
【０１８８】
実施例１４.１２：３-ヒドロキシ-７,８-ジメチル-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000130
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨ）、８.２２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、２.３４（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４３１（Ｍ）+。
【０１８９】
実施例１４.１３：３-ヒドロキシ-７,８-ジメチル-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000131
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ１１.７０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５３（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８.２５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、２.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、２.６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.３８（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.３５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５４４および５４６（Ｍ+１）。
【０１９０】
実施例１４.１４：３-ヒドロキシ-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３-クロロ-４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000132
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.５２（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３、７.２Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、３.５９（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.３１（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、４.６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）、７.１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.４、８.７Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、７.２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、４.５Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.３２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ）、７.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、６.９Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.５０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１.５、７.８Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、１１.６２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５００（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
【０１９１】
実施例１４.１５：３-ヒドロキシ-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-クロロ-３-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000133
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.５１（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、２.７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、３.５９（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.３１（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、４.６８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）、７.３０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ）、７.４７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝０.９、８.０Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、７.５０（２Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝０.９、ＡｒＣＨ）、７.６８（１Ｈ、ｂｓ、ＡｒＣＨ）、８.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、１１.５５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５５０（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
【０１９２】
実施例１４.１６：３-ヒドロキシ-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸（３,４-ジクロロ-ベンジル）-メチル-アミド；ギ酸塩の調製
2010222370.tif 000134
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.５２（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３、７.２Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、３.５９（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.３１（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、４.６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）、７.１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.４、８.７Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、７.２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、４.５Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.３２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ）、７.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、６.９Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.５０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１.５、７.８Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、１１.６２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５３０（Ｍ[Ｃｌ３５]+１-塩）
【０１９３】
実施例１４.１７：２-[２-（３,４-ジクロロ-フェニル）-ピロリジン-１-カルボニル]-３-ヒドロキシ-１０-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-１０Ｈ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000135
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.５２（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３、７.２Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、３.５９（４Ｈ、ｂｄｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、４.３１（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＡｒ-）、４.６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）、７.１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.４、８.７Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、７.２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、４.５Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.３２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＣＨ）、７.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、６.９Ｈｚ ＡｒＣＨ）、７.５０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１.５、７.８Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、８.００（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＣＨ）、１１.６２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５５６（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
【実施例１５】
【０１９４】
実施例１５：３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製：一般的方法
【化２５】
2010222370.tif 000136
【０１９５】
実施例１５.１.１：４-（２-クロロ-エチル）-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの調製
2010222370.tif 000137
WO2002/44141に記載された特許製法に従って、４-（２-クロロ-エチル）-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３.４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２）、３.４０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２Ｃｌ）、２.４２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.４９（９Ｈ、ｓ、Ｃ[ＣＨ３]３。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２４９（Ｍ+１）。
【０１９６】
実施例１５.１.２：４-[２-（２-アミノ-ベンゾイミダゾール-１-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの調製
2010222370.tif 000138
WO2005/058869に記載された製法に従って、４-[２-（２-アミノ-ベンゾイミダゾール-１-イル）-エチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１７-７.０６（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、５.７８（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、３.６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.４６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.５６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、１.４６（９Ｈ、ｓ、Ｃ[ＣＨ３]３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３４６（Ｍ+１）。
【０１９７】
実施例１５.２：３-アセトキシ-１０-[２-（４-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000139
３-アセトキシ-１０-[２-（４-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルは、実施例５に示した製法に基づいて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８.６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５８（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.５５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.７０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＣＨ２ＮＣＨ-２）、２.２０（３Ｈ、ｓ、Ｏ=ＣＣＨ３）、１.４７（９Ｈ、ｓ、Ｃ[ＣＨ３]３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５１４（Ｍ+１）。
【０１９８】
実施例１５.３：３-アセトキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000140
３-アセトキシ-１０-[２-（４-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０.２０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、粗残留物を目的生成物（２７ｍｇ、１００％）とした。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.７６（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、８.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.２７-３.０７（１０Ｈ、ｍ、２×ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎおよび８×ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２）、２.３１（３Ｈ、ｓ、[Ｃ=Ｏ]ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４１４（Ｍ+１）。
【０１９９】
実施例１５.４：４-{２-[２-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-１０-イル]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの調製
2010222370.tif 000141
実施例６に基づいた製法に従って、実施例１５.２から得られた生成物を４-{２-[２-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-１０-イル]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、８.０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.４９-７.１４（６Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.３４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.４７（９Ｈ、ｓ、Ｃ[ＣＨ３]３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ６１５および６１７（Ｍ+１）。
【０２００】
実施例１５.５：３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000142
実施例６に基づいた製法に従って、実施例１５.３から得られた生成物を３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６８-７.６０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５８-７.５０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８-７.３１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.１６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５１５および５１７（Ｍ+１）。
【０２０１】
実施例１５.６：３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000143
３-アセトキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（実施例１５.３）（９７ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、それにトリエチルアミン（９８μＬ、０.７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メシル（２１μＬ、０.２６ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例６に記載された製法に基づき、残留物を３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６８-７.５２（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３６-７.３１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.８７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.７４（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ３）、２.５７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５９３および５９５（Ｍ+１）。
【０２０２】
実施例１５.７：１０-[２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000144
３-アセトキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（実施例１５.３）（１００ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、それにトリエチルアミン（９６μＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（２１μＬ、０.２６６ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例６に記載された製法に基づき、残留物を１０-[２-（４-アセチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７０-７.６２（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３７（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、３.１２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４５-２.３８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.８９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５５７（Ｍ）+。
【０２０３】
実施例１５.８：３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000145
３-アセトキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（実施例１５.３）（９７ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、それにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を加え、次いでホルムアルデヒド（３８μＬ、０.４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、実施例６に記載された製法に基づき、残留物を３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ９.５８（ＩＨ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６６-７.５３（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３６-７.３１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、４.４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.５４-２.２６（８Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.９９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５２７（Ｍ）+。
【０２０４】
実施例１５.９.１：３-アセトキシ-１０-[２-（４-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000146
３-アセトキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステル（実施例１５.３）（９７ｍｇ、０.２３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、それにジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ、０.５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メトキシメチル（２０μＬ、０.２５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（９８：１.５：０.５  ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液）によって精製し、目的生成物（３０ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ Ａｒ-ＣＨ）、７.５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４１-７.３５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.９９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.６０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＯＣＨ３）、３.５２-３.４５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、３.３１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２.８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.５５-２.４６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.０９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、２.０６（３Ｈ、ｓ、Ｏ=ＣＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４５８（Ｍ+１）。
【０２０５】
実施例１５.９.２：３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000147
実施例６に基づいた製法を用いて、実施例１５.９.１から得られた生成物を３-ヒドロキシ-１０-[２-（４-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドに変化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８.７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.９０（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、７.５２-７.１９（６Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.８５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＯＣＨ３）、３.６５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、３.５０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２.８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.５１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.０４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３-）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５５７および５５９（Ｍ+１）。
【０２０６】
実施例１５.１０：メタンスルホン酸２-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-１０-[２-（４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル）-エチル]-４-オキソ-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-３-イルエステルの調製
2010222370.tif 000148
３-ヒドロキシ-４-オキソ-１０-（２-ピペラジン-１-イル-エチル）-４,１０-ジヒドロ-ベンゾ[４,５]イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸,３,４-ジクロロ-ベンジルアミド（実施例１５.５）（７５ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、これに塩化メシル（１８μＬ、０.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、その後溶媒を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：４.５：０.５  ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液）によって精製し、目的生成物（６５ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８.４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６２（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、４.４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、４.１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、２.８８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.７８（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.５５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２.０６（６Ｈ、ｓ、２×Ｓ-ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ６７１および６７３（Ｍ+１）。
【実施例１６】
【０２０７】
実施例１６：置換６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
実施例１６.１：６-（２,２-ジメチル-プロピオニルオキシ）-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
【化２６】
2010222370.tif 000149
【０２０８】
ステップ１：
実施例５に記載された製法を２-アミノチアゾールに適用し、目的エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.８６（ｓ、３Ｈ）、７.５５（ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ））７.９６（ｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２１（ｓ、１Ｈ）
【０２０９】
ステップ２：
上記エステル（６２０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２１ｇ、２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。上記溶液に、塩化ピバロイル（３６２ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加完了後、混合物を１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を（へキサン/酢酸エチル  １：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的生成物（６１０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１.３０（ｓ、９Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、７.７３（ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０８（ｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３３３（Ｍ+ Ｎａ+）
【０２１０】
実施例１６.２：６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000150
実施例５に記載された製法を２-アミノ-５-メチルチアゾールに適用し、目的エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.４１（ｄ、Ｊ＝１.４Ｈｚ、３Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、７.８１（ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２１（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２６３（Ｍ+ Ｎａ+）
【０２１１】
実施例１６.３：６-ヒドロキシ-３-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
【化２７】
2010222370.tif 000151
２-アミノ-４-メチルチアゾールを９０℃で無水酢酸によって処理することにより、収率８０％にてＮ-酢酸に変化させた。これをｍＣＰＢＡで収率４５％にて酸化し、次いで加水分解し、２-アミノ-４-メチルチアゾールのＮ-オキシドを得、J. Heterocyclic Chem.、1979、16に記載された条件に置き、粗エステルを得た。これを、実施例１６.１に記載された製法（ステップ２）を用いてアシル化し、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.４１（ｓ、９Ｈ）、２.８２（ｓ、３Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、６.５５（ｓ、１Ｈ）
【０２１２】
実施例１６.４：６-ヒドロキシ-２-イソプロピル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000152
実施例５に記載された製法を２-アミノ-５-イソプロピルチアゾールに適用し、目的エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１.２９（ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ）、３.１２-３.２３（ｍ、１Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、７.７５（ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２３（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ２６７（Ｍ-１）
【実施例１７】
【０２１３】
実施例１７：置換６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例１７.１：６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000153
実施例１６.１で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.３５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８、８.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８、８.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３１８（Ｍ-Ｈ）。
【０２１４】
実施例１７.２：６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
実施例１６.１で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
2010222370.tif 000154
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３６８（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９９.１％／１５.４分。
【０２１５】
実施例１７.３：６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000155
実施例１６.２で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.３８（３Ｈ、ｓ、-ＣＨＣ（Ｓ）ＣＨ３）、４.４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.１３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.３７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７９（１Ｈ、ｓ、-ＣＨＣ（Ｓ）ＣＨ３）、９.７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３３２（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）。
ＨＰＬＣ方法７９８.４％／１０.６分。
【０２１６】
実施例１７.４：６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000156
実施例１６.２で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-２-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.８１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、２.４０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３８２（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）。
ＨＰＬＣ方法７９９.１％／１４.６分。
【０２１７】
実施例１７.５：６-ヒドロキシ-３-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000157
実施例１６.３で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-３-メチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.８０（３Ｈ、ｓ、-（ＣＨ）Ｃ（Ｎ）ＣＨ３）、４.５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、６.３７（１Ｈ、ｓ、-（ＣＨ３）Ｃ=ＣＨ-Ｓ-）、７.１８（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４３（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.９５（１Ｈ、ｍ、-ＮＨＣＨ２-）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３３２（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）。
ＨＰＬＣ方法７９９.６％／１０.６分。
【０２１８】
実施例１７.６：６-ヒドロキシ-２-イソプロピル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000158
実施例１６.４で得られた生成物から出発し、実施例６の製法に基づいて、６-ヒドロキシ-２-イソプロピル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ１.２７（６Ｈ、ｄ、２×（ＣＨ３）２ＣＨ-）、３.１５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ３）２ＣＨ-）、４.４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.２２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４３４（Ｍ[Ｃｌ３５]+Ｎａ）。
ＨＰＬＣ方法７９９.０％／１５.２分。
【０２１９】
実施例１７.７：置換２-アミノメチル-６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸ベンジルアミドの調製-一般的方法
【化２８】
2010222370.tif 000159
【０２２０】
ステップ１
【化２９】
2010222370.tif 000160
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、実施例１６.２から得られた生成物（６６０ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を冷却した（氷/水浴）。Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ、４.１３ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、塩化アセチル（３２０ｍｇ、４.１３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで加温し、６時間撹拌した。ＴＬＣは出発エステルが消費されたことを示し、混合物を塩酸水溶液（４.０Ｍ）、かん水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、目的化合物の黄色固体（７０ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、７.７０（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３０５（Ｍ+２３）
【０２２１】
ステップ２
【化３０】
2010222370.tif 000161
四塩化炭素（４００ｍＬ）中、ステップ１の中間体（６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（３.０２ｇ）およびｔ-ブチルペルオキシド（１.０３ｇ）を混合し、加熱還流した。１時間後、さらにＮ-ブロモスクシンイミド（１.１４ｇ）を加えた。反応混合物をさらに４時間還流し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、次いでジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、粗生成物を得た。ジクロロメタン/へキサンからの再結晶によるさらなる精製によって、目的化合物の白色固体（３.０ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.３１（ｓ、３Ｈ）、３.８７（ｓ、３Ｈ）、５.０２（ｄ、Ｊ＝０.９Ｈｚ、２Ｈ）、８.３３（ｔ、Ｊ＝０.８Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３８３（Ｍ [Ｂｒ７９]+２３）、３８５（Ｍ [Ｂｒ８１]+２３）
【０２２２】
ステップ３：Ａ
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、ステップ２の生成物（０.３３ｍｍｏｌ）およびアミン（１ｍｍｏｌ）を、室温で２０時間撹拌した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却メタノールで洗浄し、次のステップ反応にて直接用いた。
【０２２３】
ステップ３：Ｂ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＳｔｅｐ３：Ａから得られた生成物（０.８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でアミン（２.４９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２４時間保温した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１.０Ｍ、２０ｍＬ）で抽出した。水酸化ナトリウム水溶液（１.０Ｍ）を用いて水相をｐＨ＝１０に調整し、次いでジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。再結晶または調製用ＨＰＬＣのいずれかによって、生成物をさらに精製した。
【０２２４】
ステップ４：Ａ
実施例６に記載された製法に基づいた。再結晶または調製用ＨＰＬＣのいずれかによって、生成物をさらに精製した。
【０２２５】
ステップ４：Ｂ
メタノール（２０ｍＬ）中のステップ３：Ｂから得られた生成物（０.１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１.３当量のベンジルアミンを加えた。結果として生じる混合物を２４時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１.０Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄し、有機層に塩酸水溶液（１.０Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、次いでへキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、目的化合物を塩酸塩として得た。
【０２２６】
実施例１７.７.１：６-ヒドロキシ-２-モルホリン-４-イルメチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000162
（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.４３（４Ｈ、ｂｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.５６（４Ｈ、ｂｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.１４（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.３６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.９６（１Ｈ、ｓ、Ｓ-Ｃ=ＣＨ-Ｎ-）、９.７４（１Ｈ、ｂｓ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４１９（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.７％／１２.２分。
【０２２７】
実施例１７.７.２：６-ヒドロキシ-２-モルホリン-４-イルメチル-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000163
（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.４９（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.６１（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.０３（１Ｈ、ｓ、Ｓ-Ｃ=ＣＨ-Ｎ-）、９.８２（１Ｈ、ｂｔ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４６７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９９.１％／１３.９分。
【０２２８】
実施例１７.７.３：６-ヒドロキシ-５-オキソ-２-ピペリジン-１-イルメチル-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000164
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.８４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、８.０３（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、７.７７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.５６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２[Ｃ]）、２.４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.５９-１.４５（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４６５（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.７％／１０.３分。
【０２２９】
実施例１７.７.４：塩化ジブチル-[７-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-２-イルメチル]-アンモニウムの調製
ステップ３：Ｂおよびステップ４：Ｂを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000165
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１０.７９（１Ｈ、ｂｓ、Ｎ+ＨＣｌ）、９.８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）. ８.３０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５６（２Ｈ、ｂｓ、ＮＣＨ２[Ｃ]）、４.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.０１（４Ｈ、ｍ、２×ＮＣＨ２ＣＨ２）、１.６６（４Ｈ、ｍ、２×ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１.３１（４Ｈ、ｍ、２×ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０.８９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２×ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５０９（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９８.５％／１１.５分。
【０２３０】
実施例１７.７.５：６-ヒドロキシ-５-オキソ-２-ピペラジン-１-イルメチル-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000166
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０.９４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７.８５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、４.３２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２[Ｃ]）、２.８９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.５０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４６６（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.３％／９.９７分。
【０２３１】
実施例１７.７.６：６-ヒドロキシ-２-（４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000167
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ２.１７（３Ｈ、-Ｎ-ＣＨ３）、２.３３（４Ｈ、ｂｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、２.４６（４Ｈ、ｂｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.９４（１Ｈ、ｓ、Ｓ-Ｃ=ＣＨ-Ｎ-）、９.８７（１Ｈ、ｂｔ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４８２（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
ＨＰＬＣ方法７９５.９％／１０.３分。
【０２３２】
実施例１７.７.７：６-ヒドロキシ-２-（３-メチル-ピペラジン-１-イルメチル）-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000168
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ７.８２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.６９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｎ）、３.６７-２.８３（５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ[ＣＨ３]ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）、１.８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２Ｎ）、１.０２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８０（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７８１.４％／１０.１分。
【０２３３】
実施例１７.７.８：２-ジエチルアミノメチル-６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド塩酸塩の調製
ステップ３：Ｂおよびステップ４：Ｂを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000169
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１１.０９（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ+Ｅｔ２）、９.８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.３２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２ＮＨ+）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.０６（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２ＣＨ３）、１.２６（６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ２ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４５３（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９８.５％／１０.２分。
【０２３４】
実施例１７.７.９：６-ヒドロキシ-５-オキソ-２-ピロリジン-１-イルメチル-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド塩酸塩の調製
2010222370.tif 000170
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１１.０１（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ+）、９.８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、８.２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５７（２Ｈ、ｂｓ、ＣＨ２ＮＨ+）、４.４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、３.１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２.０４-１.８５（４Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４５１（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９９.４％／１０.１分。
【０２３５】
実施例１７.７.１０：２-ジメチルアミノメチル-６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド塩酸塩の調製
ステップ３：Ｂおよびステップ４：Ｂを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000171
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、１１.１８（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ+）、９.８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、８.２５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｂｓ、ＣＨ２ＮＨ+）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、２.７５（６Ｈ、ｓ、２×ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４２７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９８.０％／９.９分。
【０２３６】
実施例１７.７.１１：４-[７-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-６-ヒドロキシ-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-２-イルメチル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000172
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.８０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＨ）、８.００（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｎ）、３.３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.４１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.４０（９Ｈ、ｓ、Ｃ[ＣＨ３]３）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５６６（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９８.３％／１１.４分。
【０２３７】
実施例１７.７.１２：６-ヒドロキシ-２-[４-（２-メトキシ-フェニル）-ピペラジン-１-イルメチル]-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000173
（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.６１（４Ｈ、ｂｓ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-ＣＨ２-）、２.９６（４Ｈ、ｂｓ、２×-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-ＣＨ２-）、３.６０（２Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-ＣＨ２-）、３.７５（３Ｈ、ｓ、-ＯＣＨ３）、４.４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、６.９０（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.５、９.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５３（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、１２.１（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５７２（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９７.０％／１１.２分。
【０２３８】
実施例１７.７.１３：６-ヒドロキシ-５-オキソ-２-プロピルアミノメチル-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミド塩酸塩の調製
ステップ３：Ｂおよびステップ４：Ｂを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000174
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ０.９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２-）、１.６５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２-）、２.８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、-ＣＨ２ＣＨ２-）、４.３７（２Ｈ、ｓ、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２+ＣＨ２-）、４.４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５９（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.２３（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、９.３６（１Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、９.７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＡｒＨ）、１２.３（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４３９（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.０％／１０.２分。
【０２３９】
実施例１７.７.１４：６-ヒドロキシ-５-オキソ-２-（４-フェニル-ピペラジン-１-イルメチル）-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000175
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.６２（４Ｈ、ｂｓ、ＰｈＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.１４（４Ｈ、ｂｓ、ＰｈＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.７４（２Ｈ、ｓ、ＰｈＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２-）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、６.７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、ＡｒＨ）、６.９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.０（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）９.８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５４２（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７７５.０％／１１.４分。
【０２４０】
実施例１７.７.１５：６-ヒドロキシ-２-（４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イルメチル）-５-オキソ-５Ｈ-チアゾロ[３,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
ステップ３：Ａおよびステップ４：Ａを用いて、下記の化合物を調製した：
2010222370.tif 000176
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.５４（４Ｈ、ｂｓ、（ＳＯ２ＣＨ３）ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、２.８８（３Ｈ、ｂｓ、（ＳＯ２ＣＨ３）ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.１４（４Ｈ、ｂｓ、（ＳＯ２ＣＨ３）ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.６５（２Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２-）、４.４３（２Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.２５（１Ｈ、ｂｓ、ＡｒＨ）、７.５１（２Ｈ、ｂｓ、ＡｒＨ）、７.７１（１Ｈ、ｂｓ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５４４（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９２.０％／１０.９分。
【実施例１８】
【０２４１】
実施例１８：置換６-ヒドロキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例１８.１  一般的方法
【化３１】
2010222370.tif 000177
【０２４２】
実施例１８.１.１：経路Ａ
実施例１８.１.１.１：６-ヒドロキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製（ステップ１）
【化３２】
2010222370.tif 000178
無水メタノール（２０ｍＬ）中、２-アミノイミダゾール一硫酸（７.４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を懸濁し、-７８℃まで冷却した。この混合物に、無水メタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（３.０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を室温まで加温し、室温で４時間保温した。固体を濾過によって収集し、無水メタノールで洗浄し、洗浄液を合一し、真空中で濃縮乾固し、２-アミノイミダゾール（４.１ｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ４.９５-５.３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６.４０（ｓ、２Ｈ）
【０２４３】
２５ｍＬフラスコ中で、ジメチルジアセトキシフマレート（３.２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２-アミノイミダゾール（１.０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（３９５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌを混合し、予熱した油浴（１２０℃）内に浸した。６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（０.６ｍＬ）を残留物に加え、混合物を２分間超音波処理した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷却酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄し、ポンプで乾燥させ、粗生成物を得た。メタノールからの再結晶によって、６-ヒドロキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステル（１.０３ｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.８５（ｓ、３Ｈ）、７.５６-７.６４（ｍ、２Ｈ）、９.００-９.４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２.３０-１２.７０（ｂｒｓ、１Ｈ）
【０２４４】
実施例１８.１.１.２：６-アセトキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製（ステップ２）：
【化３３】
2010222370.tif 000179
実施例１８.１.１.１から得られた生成物（３００ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（２６２ｍｇ、２.１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで５℃まで冷却した。この撹拌混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化アセチルの溶液（１１２ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度で３０分間保温後、混合物を室温まで加温し、さらに１２時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる残留物をジクロロメタン/メタノール（２０：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。６-アセトキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの黄色固体（１９５ｍｇ、５４.２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.２６（ｓ、３Ｈ）、３.８４（ｓ、３Ｈ）、７.７２（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.７５（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、１３.２０-１３.２６（ｂｒｓ、１Ｈ）
【０２４５】
実施例１８.１.１.３：６-アセトキシ-１-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製（ステップ３）
【化３４】
2010222370.tif 000180
実施例１８.１.１.２から得られた生成物（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）および１８-クラウン-６（３ｍｇ、１０％ｗ/ｗ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）と混合した。この撹拌溶液に、無水炭酸カリウム（８３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）および４-（２-クロロエチル）-モルホリン塩酸塩（２５ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応を真空中で乾固近くまで濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール（２０：１）を溶離液として用いて残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。６-アセトキシ-１-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの白色固体（１５ｍｇ、３４％）を得た。
【０２４６】
実施例１８.１.１.４：６-アセトキシ-１-アリル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000181
室温で反応混合物に水素化ナトリウム（１.１当量）を加え、３０分後に臭化アリル（１.１当量）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱する以外は、実施例１８.１.１.３に記載された製法に基づいた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７.６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、５.９８（１Ｈ、ｄｄｔ、Ｊ＝１７.１、１０.５、５.７Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、５.３９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、４.７８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５.７、１.８Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、２.３７（３Ｈ、ｓ、Ｃ[=Ｏ]ＣＨ３）。
【０２４７】
実施例１８.１.２：経路Ｂ
実施例１８.１.２.１：１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミンの調製（ステップ１）
【化３５】
2010222370.tif 000182
ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、２-アミノイミダゾール一硫酸（５００ｍｇ、１.８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を懸濁し、クロロエチルピペリジン一塩酸塩（７６６ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１００℃で２.５時間加熱し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（９５：４.５：０.５  ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水溶液）によって精製し、褐色油の生成物（８３ｍｇ、１１％）を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ６.５９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、６.４５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、５.４１（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ２）、３.８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４６（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.５７（４Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１.４５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
【０２４８】
実施例１８.１.２.２：６-アセトキシ-５-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルの調製（ステップ２）
【化３６】
2010222370.tif 000183
実施例４に記載された製法に基づき、６-アセトキシ-５-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ７.６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.３３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、３.９５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、２.７６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、２.５４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、２.３７（３Ｈ、ｓ、Ｏ=ＣＣＨ３）、１.６３-１.４３（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３６３（Ｍ+１）。
【０２４９】
実施例１８.２：６-ヒドロキシ-１-メチル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000184
ヨードメタンから出発し、実施例１８.１.２に記載された製法に基づいて、６-ヒドロキシ-１-メチル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸メチルエステルを得た。実施例６に記載された製法に基づいて、６-ヒドロキシ-１-メチル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドを得た。
【０２５０】
実施例１８.３：６-ヒドロキシ-１-メチル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000185
実施例１８.２に記載された製法に基づき、６-ヒドロキシ-１-メチル-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３.６７（３Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ３）、４.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.１Ｈｚ、-（ＣＨ３）Ｎ-ＣＨ-ＣＨ-Ｎ-）、７.５８（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９.５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨＣＨ２-）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３６５（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
【０２５１】
実施例１８.４：６-ヒドロキシ-１-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000186
実施例１８.１.１.３の生成物を用い、実施例６に記載された製法に基づいて、６-ヒドロキシ-１-（２-モルホリン-４-イル-エチル）-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９.５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６０（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、２.６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４６４（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
【０２５２】
実施例１８.５：６-ヒドロキシ-５-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000187
実施例６に記載された製法に基づき、実施例１８.１.２.２から得られた生成物を反応させることによって、６-ヒドロキシ-５-オキソ-１-（２-ピペリジン-１-イル-エチル）-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１１.４３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.５５（１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）、７.６４-７.５９（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＣＨ-２ＮＨ）、４.２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２.６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）、２.４１-２.３８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）、１.２３（６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６４（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）。
【０２５３】
実施例１８.６：１-アリル-６-ヒドロキシ-５-オキソ-１,５-ジヒドロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリミジン-７-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000188
実施例６に記載された製法を実施例１８.１.１.４から得られた生成物に適用することによって、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９.５７（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、７.６６-７.５７（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.１０-５.９７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、５.２７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、５.２３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、４.７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３９３（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）。
【実施例１９】
【０２５４】
実施例１９：置換２-ヒドロキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例１９.１：２-ヒドロキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸メチルエステルの調製
【化３７】
2010222370.tif 000189
ステップ１およびステップ２については、J. Heterocyclic Chem.、1989、26、1293に記載された製法に基づき、３-アミノ-ベンゾイソキサゾールを得た。実施例５に記載された製法に基づき、目的エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.５２-７.６２（ｍ、１Ｈ）、７.８０-７.９０（ｍ、２Ｈ）、８.１２（ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、１Ｈ）、１０.９２（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２８３（Ｍ+Ｎａ）。
【０２５５】
実施例１９.２：２-ヒドロキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸メチルエステルの調製
【化３８】
2010222370.tif 000190
実施例１９.１に記載された製法に基づき、２-フルオロ-６-モルホリン-４-イル-ベンゾニトリルを出発物質として用いることによって、目的エステルを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.２４-３.４５（４Ｈ）、３.８５（ｔ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、４Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、６.８９（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６８（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、１０.７８（ｓ、１Ｈ）
【０２５６】
実施例１９.３：２-ベンジルオキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000191
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、実施例１９.１から得られた生成物（５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（４６ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の溶液を冷却した（氷/水浴）。この溶液に、トリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、０.４２３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボン酸（８５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、２時間後、揮発物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：１）によって精製し、目的化合物の白色固体（５３ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.８２（ｓ、３Ｈ）、５.２３（ｓ、２Ｈ）、７.３１-７.５２（ｍ、５Ｈ）、７.５７-７.６７（ｍ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝３.２Ｈｚ、２Ｈ）、８.１８（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）
【０２５７】
実施例１９.４：２-ベンジルオキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000192
実施例８.１に記載された製法に基づき、ＤＭＦを溶媒として用いて反応を７０℃で行い、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.３３-３.４０（ｍ、４Ｈ）、３.７７-３.８６（ｍ、７Ｈ）、５.２１（ｓ、２Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９-７.５０（ｍ、６Ｈ）、７.７５（ｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５８】
実施例１９.５：２-ベンジルオキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸の調製
2010222370.tif 000193
実施例１９.３から得られた生成物を用いて、実施例８.２に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ５.２１（ｓ、２Ｈ）、７.３０-７.４５（ｍ、３Ｈ）、７.５０（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.５６-７.６９（ｍ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、２Ｈ）、８.１９（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、１３.７８-１３.９８（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５９】
実施例１９.６：２-ベンジルオキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸の調製
2010222370.tif 000194
実施例１９.４から得られた生成物を用いて、実施例８.２に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.３４-３.４１（ｍ、４Ｈ）、３.７８-３.８６（ｍ、４Ｈ）、５.２０（ｓ、２Ｈ）、６.９３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.３０-７.４４（ｍ、４Ｈ）、７.４６-７.５４（ｍ、２Ｈ）、７.７５（ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、１３.５８-１３.７９（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４２０（Ｍ-１）
【０２６０】
実施例１９.７：２-ベンジルオキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000195
Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１０ｍｇ、０.５２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例１９.６から得られた生成物（２００ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分後、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、３,４-ジクロロベンジルアミン（９２ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水溶液処理（aqueous work-up）および抽出によって得た粗生成物を、（へキサン/酢酸エチル  ４：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、目的生成物の黄色固体（１２０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.３７-３.４５（ｍ、４Ｈ）、３.８５-３.９５（ｍ、４Ｈ）、４.５１（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、５.４３（ｓ、２Ｈ）、６.８４（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.０６-７.１６（ｍ、２Ｈ）、７.２８-７.３６（ｍ、３Ｈ）、７.３７-７.４９（ｍ、４Ｈ）、７.５５-７.７１（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例１９.８：２-ヒドロキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000196
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１９.７から得られた生成物（１２ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで溶液が透明になるまで塩酸水溶液（１.０Ｍ）を滴加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を混合溶媒（へキサン/酢酸エチル  １０/１）から再結晶化し、目的化合物の灰色固体（８ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.２８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、８.６２（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ２）、７.２８（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７７（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、２.４９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
【０２６２】
実施例１９.９：２-ヒドロキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000197
実施例１９.５から得られた生成物を用いて、実施例１９.７および実施例１９.８に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４、２.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.８７（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.７９（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４０４（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
ＨＰＬＣ方法７９６.２％／１９.０分。
【０２６３】
実施例１９.１０：２-ヒドロキシ-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000198
実施例１９.５から得られた生成物を用いて、実施例１９.７および実施例１９.８に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.４２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６０（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.８７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.９３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３５２（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９３.１％／１２.５分。
【０２６４】
実施例１９.１１：２-ヒドロキシ-５-モルホリン-４-イル-１-オキソ-１Ｈ-９-オキサ-４,９ａ-ジアザ-フルオレン-３-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000199
実施例１９.６から得られた生成物を用いて、実施例１９.７および実施例１９.８に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.２９（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.７１（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、６.９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.４５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.４３（１Ｈ、ｔ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.４２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４３７（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９１.０％／１５.７分。
【実施例２０】
【０２６５】
実施例２０：置換３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-９-チア-１,４ａ-ジアザ-フルオレン-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例４および実施例６に記載された製法に基づいて、下記の化合物を調製した：
【０２６６】
実施例２０.１：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-９-チア-１,４ａ-ジアザ-フルオレン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000200
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.３５（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.９０（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、８.０１（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６３-７.５６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４１８（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９１％／１８.８分。
【０２６７】
実施例２０.２：３-ヒドロキシ-７-メトキシ-４-オキソ-４Ｈ-９-チア-１,４ａ-ジアザ-フルオレン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000201
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.３０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、８.７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６３-７.５９（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、３.８３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
ＨＰＬＣ方法７９５.３％／１９.１分。
【実施例２１】
【０２６８】
実施例２１：置換３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例２１.１：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化３９】
2010222370.tif 000202
【０２６９】
ステップ１：
２-フルオロベンゾニトリル（６０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および８５％ヒドラジン水和物水溶液（３５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を１-ブタノール（３ｍＬ）と混合した。混合物を撹拌しながら５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濾過ケーキを乾燥させ、３-アミノベンズピラゾール（２９３ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ５.２６-５.３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６.８４-６.９３（ｍ、１Ｈ）、７.１８-７.２４（ｍ、２Ｈ）、７.６７（ｄｔ、Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ、１Ｈ）、１１.３３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
ステップ２：
実施例３に記載された製法に基づき、ステップ１から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.９１（ｓ、３Ｈ）、７.３３（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.４８（ｄｔ、Ｊ＝８.０、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.０９（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２５（ｓ、１Ｈ）、１３.１０-１３.８０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ２５８（Ｍ-１）
【０２７１】
実施例２１.２：３-ヒドロキシ-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化４０】
2010222370.tif 000203
実施例２１.１に記載された製法に基づき、２-フルオロ-６-モルホリン-４-イル-ベンゾニトリルを出発物質として用いることによって、目的エステルを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.３０（ｍ、４Ｈ（水ピークによって不明瞭））、３.８８（ｔ、Ｊ＝４.５Ｈｚ、４Ｈ）、３.９２（ｓ、３Ｈ）、６.６７（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.５５（ｔ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、１０.１５（ｓ、１Ｈ）、１３.２０-１３.５５（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３４３（Ｍ-１）
【０２７２】
実施例２１.３：３-ヒドロキシ-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000204
メタノール（１５ｍＬ）中、実施例２１.２から得られた生成物（１７２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および４-フルオロベンジルアミン（１.８７ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を混合し、一晩撹拌しながら加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、結果として生じる固体を濾過によって収集し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を塩酸水溶液（２.０Ｍ）、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、目的化合物（８４ｍｇ、３８.４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１３.６１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、１１.９７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、８.４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、８.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、９.０、Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、６.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.６９（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.１５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４３６（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９８.９％／１３.６分。
【０２７３】
実施例２１.４：３-ヒドロキシ-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000205
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.１８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４２（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２、７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.４０（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３５１（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.４％／１３.９分。
【０２７４】
実施例２１.５：３-ヒドロキシ-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000206
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３.１９（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.７５（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、６.７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.９、２.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６６（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１１.８１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８６（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９４.３％／１５.８分。
【０２７５】
実施例２１.６：３-ヒドロキシ-６-メチル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化４１】
2010222370.tif 000207
【０２７６】
ステップ１：
３-アミノベンゾピラゾール（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を混合し、１７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、その後メタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで混合物を２分間超音波処理した。固体を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、目的生成物（３５２ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ７.１３-７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.４０-７.４８（ｍ、１Ｈ）、７.６０-７.６６（ｍ、１Ｈ）、７.７０（ｄｄ、Ｊ＝８.２、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.９４-８.０７（ｍ、４Ｈ）、１３.４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
ステップ２：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のステップ１から得られた生成物（２.６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１.４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、結果として生じる残留物を酢酸エチルから再結晶化し、目的化合物（２.２７ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.１２（ｓ、３Ｈ）、７.１９（ｄｄｄ、Ｊ＝８.０、７.０、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８.６、６.９、１.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７１（ｄｔ、Ｊ＝８.０、１.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３（ｄｔ、Ｊ＝８.８、０.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.９４-８.０６（ｍ、４Ｈ）。
【０２７８】
ステップ３：
ステップ２から得られた生成物（２７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）および８５％ヒドラジン水和物水溶液（５８８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合液中で懸濁した。混合物を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール  １０：１）によって精製し、目的化合物（１０５ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３.７１（ｓ、３Ｈ）、５.３９（ｓ、２Ｈ）、６.８５-６.９３（ｍ、１Ｈ）、７.２１-７.３３（ｍ、２Ｈ）、７.６６（ｄｔ、Ｊ＝８.０、１.０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７９】
ステップ４：
実施例３に記載された製法に基づいて、ステップ３から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.８７（ｓ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、７.３５-７.４７（ｍ、１Ｈ）、７.７６（ｄ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、２Ｈ）、８.０４（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３５（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２９６（Ｍ+２３）
【０２８０】
実施例２１.７：３-ヒドロキシ-６-メチル-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸メチルエステルの調製
2010222370.tif 000208
４-モルホリン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イルアミンを用いて、実施例２１.６に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.３０（４Ｈ、水ピークによって不明瞭）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.８４-３.９３（ｍ、７Ｈ）、６.７９（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｔ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、１０.２４（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３８１（Ｍ+２３）
【０２８１】
実施例２１.８：３-ヒドロキシ-６-メチル-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000209
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.１５（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、３.６６（４Ｈ、ｓ、Ｎ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ）、４.６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、６.７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２１（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）、１２.０２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４５０（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９９.７％／１２.６分。
【０２８２】
実施例２１.９：３-ヒドロキシ-６-メチル-１０-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000210
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.２３（４Ｈ、ｂｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.７３（４Ｈ、ｂｓ、-ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ-）、３.８２（３Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ３）、４.６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、６.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、８.０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９.７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１１.８７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５２４（Ｍ[Ｃｌ３５]+Ｎａ）
ＨＰＬＣ方法７９６.０％／１４.２分。
【０２８３】
実施例２１.１０：３-ヒドロキシ-６-メチル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000211
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.８４（３Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ３）、４.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.１８（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４７（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.５、９.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０.９、８.５Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.６８（１Ｈ、ｂｔ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.４７（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３６５（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７８５.０％／１２.８分。
【０２８４】
実施例２１.１１：３-ヒドロキシ-６-メチル-４-オキソ-４,６-ジヒドロ-ピリミド[１,２-ｂ]インダゾール-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000212
実施例２１.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.８４（３Ｈ、ｓ、-ＮＣＨ３）、４.５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.３７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.４７（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７３（１Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.３４（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４１５（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）、４１７（Ｍ[Ｃｌ３７]-１）
ＨＰＬＣ方法７８８.０％／１４.４分。
【実施例２２】
【０２８５】
実施例２２：二置換３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸ベンジルアミドの調製
実施例２２.１：３-ヒドロキシ-９-ヨード-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
【化４２】
2010222370.tif 000213
【０２８６】
ステップ１：
硫酸水溶液（２.０Ｍ、３０ｍＬ）中の５-フルオロ-２-アミノピリジン（２.０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１.５３ｇ、７.１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を１００℃まで加熱した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２.６８ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加完了後、混合物を１時間還流し、次いで室温まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加してｐＨ〜７.０に調整し、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。混合有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、かん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  ４：１）にかけ、目的化合物（２.５６ｇ、６０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４.７０-５.０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.６９（ｄｄ、Ｊ＝７.２、２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.９３（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ２３９（Ｍ+１）
【０２８７】
ステップ２：
ステップ１から得られた生成物（４００ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍＬ）に溶解し、-１０℃まで冷却した。この撹拌溶液に、３０％過酸化水素水溶液（２.３ｇ、２０.２ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４.２ｍＬ）の混合液を滴加した。混合液を-１０℃で３０分間保温し、その後８℃まで加温し、この温度で一晩撹拌した。混合液を氷水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。混合有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、かん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  ５：１）にかけ、目的生成物（３６ｍｇ、８.０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.１３（ｄｄ、Ｊ＝６.９、２.３Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８８】
ステップ３：
実施例２.３に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３.３６（ｔ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、４Ｈ）、３.８８（ｔ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、４Ｈ）、７.６９（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.０６（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３５８（Ｍ+２３）
【０２８９】
ステップ４：
Ｎ２雰囲気下、ステップ３から得られた生成物（６０７ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。無水塩化スズ（ＩＶ）（２.７５ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）および２〜３滴の水を連続的に加えた。混合物を一晩還流し、その後、真空中で濃縮した。残留物を水と混合し、水酸化ナトリウム水溶液（０.２Ｍ）を加えてｐＨ〜１１に調整した。結果として生じる混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、混合有機層をかん水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：２）にかけ、目的生成物（４８９ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２.９４-３.０３（ｍ、４Ｈ）、３.７７-３.８７（ｍ、４Ｈ）、４.５０-４.７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.７８（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３０６（Ｍ+１）。
【０２９０】
ステップ５：
実施例２に記載された製法に基づき、ステップ４から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１４-３.２２（ｍ、４Ｈ）、３.７０-３.８１（ｍ、４Ｈ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、８.００（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.４７（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３１（ｓ、１Ｈ）
【０２９１】
ステップ６：
実施例６に記載された製法に基づき、ステップ５から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.１４-３.２１（ｍ、４Ｈ）、３.７２-３.８１（ｍ、４Ｈ）、４.６２（ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１-７.６７（ｍ、２Ｈ）、８.０１（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.５０（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.９５（ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、１Ｈ）、１１.８２（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５７３（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９２.７％／１２.４分。
【０２９２】
実施例２２.２：[２-（４-フルオロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-７-ヨード-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-９-イル]-カルバミン酸エチルエステルの調製
【化４３】
2010222370.tif 000214
【０２９３】
ステップ１：
ピリジン（１５ｍＬ）中の２,３-ジアミノ-５-ヨードピリジン（２.３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴内で冷却した。上記撹拌溶液に、クロロギ酸エチル（１.０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけ、目的化合物（２.５２ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１.２４（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、４.１２（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、６.０５（ｓ、２Ｈ）、７.８７（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、８.７８（ｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３０８（Ｍ+１）
【０２９４】
ステップ２：
実施例２に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１.２８（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、４.２３（ｑ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、８.１９（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.５６（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、８.７０（ｓ、１Ｈ）、１０.６６（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４５６（Ｍ+２３）。
【０２９５】
ステップ３：
実施例６に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ１.３０（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）、４.２６（ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ）、４.６２（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、２Ｈ）、７.２０（ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.３８（ｄｄ、Ｊ＝８.８、５.４Ｈｚ、２Ｈ）、８.３９（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.５６（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ）、９.９９（ｓ、１Ｈ）、１０.４７（ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、１Ｈ）、１２.６６（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ５２５（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９０.４％
【実施例２３】
【０２９６】
実施例２３：置換７-ベンジル-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸およびアミドの調製
実施例２３.１：３-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-７-ヨード-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化４４】
2010222370.tif 000215
【０２９７】
ステップ１：
２-アミノ-５-ヨードピリジンから出発し、実施例５に記載された製法に基づいて、目的エステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ３.８５（ｓ、３Ｈ）、７.３７（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ９）、７.７９（ｄｄ、Ｊ＝９.３、２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８）、８.８６（ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６）、８.５０（ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、１Ｈ）、１０.４６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ３４７（Ｍ+１）
【０２９８】
ステップ２：
実施例１３.７（ステップ１）に記載された製法に基づき、目的シリル化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ０.２５（ｓ、６Ｈ）、０.９３（ｓ、９Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝９.２、０.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.９４（ｄｄ、Ｊ＝９.３、１.９Ｈｚ、１Ｈ）、８.９７（ｄｄ、Ｊ＝１.９、０.８Ｈｚ、１Ｈ）
【０２９９】
実施例２３.２：３-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸メチルエステルの調製
【化４５】
2010222370.tif 000216
トリ-フラン-２-イル-ホスファンの代わりにトリ-ｏ-トリルホスファンを用いた以外は、目的化合物はWO2004046115に記載された製法に基づいて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０.３３（ｓ、６Ｈ）、１.００（ｓ、９Ｈ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、４.０３（ｓ、２Ｈ）、７.０１-７.１４（ｍ、２Ｈ）、７.２９-７.４３（ｍ、２Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、１Ｈ）、８.７５（ｄ、Ｊ＝１.３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例２３.３：７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸の調製
2010222370.tif 000217
メタノール（５ｍＬ）中の実施例２３.２から得られた生成物（２２ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０.５Ｍ、１.１ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで塩酸水溶液（１.０Ｍ）を滴加し、ｐＨ３〜４に調整した。メタノールを減圧下で蒸発させ、結果として生じる固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させ、目的化合物の褐色固体（１３ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.７３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、６.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、５.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８、７.２Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.１８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ａｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３４７（Ｍ [Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.１％／１３.２分。
【０３０１】
実施例２３.４：７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000218
実施例２３.３から得られた生成物、４-フルオロベンジルアミンを用いて、実施例６に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４.１３（２Ｈ、ｓ、Ｃｌ,Ｆ-Ｐｈ-ＣＨ２-）、４.４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.１７（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.３９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.５０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、９.６４（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、９.６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.２１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４５４（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７９４.０％／１８.１分。
【０３０２】
実施例２３.５：７-（３-クロロ-２-フルオロ-ベンジル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000219
実施例２３.３から得られた生成物、３,４-ジクロロベンジルアミンを用いて、実施例６に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.１３（２Ｈ、ｓ、Ｃｌ,Ｆ-Ｐｈ-ＣＨ２-）、４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.１７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.５９（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、８.６５（１Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、９.７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.０８１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５０６（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
ＨＰＬＣ方法７９９.０％／１８.０分。
【実施例２４】
【０３０３】
実施例２４.１：２-[３-（４-フルオロ-ベンジル）-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
【化４６】
2010222370.tif 000220
【０３０４】
ステップ１：
J. Med. Chem. 1999、42（20）、4088-4098に記載された製法を用いた。
【０３０５】
ステップ２：
実施例２.３から得られた生成物を用いて、実施例８.１および実施例８.２の製法に基づいて、３-ベンジルオキシ-７-モルホリン-４-イル-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸を調製した。窒素雰囲気下、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で、この化合物（１５９ｍｇ）をステップ１から得られた生成物（３００ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（６１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０.３ｍＬ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。四塩化炭素（０.４ｍＬ）を滴加し、混合物を１１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、かん水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：４）にかけ、目的化合物の黄色固体（２８０ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.１８-３.２９（ｍ、４Ｈ）、３.４０（ｓ、２Ｈ）、３.７４-３.８６（ｍ、４Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ）、６.２９-６.７２（ｍ、２Ｈ）、７.１１（ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、７.２４-７.４６（ｍ、７Ｈ）、７.７１（ｄ、Ｊ＝９.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.０５（ｄｄ、Ｊ＝９.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.２２（ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０６】
ステップ３：
トルエン（３０ｍＬ）中のステップ２から得られた生成物の溶液（２６０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を、１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：４）による精製によって、目的化合物の黄色固体（１８３ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ３.２７（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ）、３.８０（ｔ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、４Ｈ）、４.２２（ｓ、２Ｈ）、５.２１（ｓ、２Ｈ）、７.１７（ｔ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、２Ｈ）、７.２５-７.４４（ｍ、７Ｈ）、７.７６（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.０７（ｄｄ、Ｊ＝９.８、２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.２０（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）
【０３０７】
ステップ４：
実施例１９.８に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０.６７（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７.９７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.２３（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２）、３.７８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.２０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２４（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９１.７％／１２.０分。
【０３０８】
実施例２４.２：２-[３-（３,４-ジクロロ-ベンジル）-[１,２,４]オキサジアゾール-５-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オンの調製
2010222370.tif 000221
３,４-ジクロロベンジルニトリルから出発し、実施例２４.１に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０.７１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、７.９８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.６６（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.２４（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２）、３.７８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.２２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４７４（Ｍ[Ｃｌ３５+１）
【実施例２５】
【０３０９】
実施例２５.１：２-[４-（４-フルオロ-ベンジル）-４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン；ナトリウム塩の調製
【化４７】
2010222370.tif 000222
【０３１０】
ステップ１：
エタノール（１５ｍＬ）中の実施例２.３から得られた生成物（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２-アミノ-３-（４-フルオロ-フェニル）-プロパン-１-オール（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、２日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得、次のステップで直接用いた。
【０３１１】
ステップ２：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、ステップ２から得られた生成物の撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル（２２８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.５９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびかん水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（へキサン/酢酸エチル  １：５）によって精製し、目的化合物（２５０ｍｇ、５０％、２ステップ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２.８２（ｄｄ、Ｊ＝１３.８、６.７Ｈｚ、１Ｈ）、２.９７（ｄｄ、Ｊ＝１４.０Ｈｚ、６.８Ｈｚ、１Ｈ）、３.２５-３.３１（ｍ、４Ｈ）、３.５０（ｓ、３Ｈ）、３.７６-３.８５（ｍ、４Ｈ）、４.０１-４.１３（ｍ、１Ｈ）、４.４０-４.４８（ｍ、１Ｈ）、４.５０-４.６３（ｍ、１Ｈ）、７.１２（ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.３７（ｄｄ、Ｊ＝８.６、５.７Ｈｚ、２Ｈ）、７.８２（ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.１８（ｄｄ、Ｊ＝９.７、２.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.２３（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５０３（Ｍ+１）
【０３１２】
ステップ３：
メタノール（２５ｍＬ）中、ステップ３から得られた生成物（２２８ｍｇ）および固体水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合した。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、目的化合物のナトリウム塩（１７０ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.０７（２Ｈ、ｍ、-ＣＨ２-Ｐｈ-Ｆ）、３.２４（４Ｈ、ｍ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.８５（４Ｈ、ｍ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、４.５４（１Ｈ、ｍ、環状-ＮＣＨＣＨ２Ｏ-）、７.００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.７、９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４２３（Ｍ-Ｎａ-１）
ＨＰＬＣ方法７８７.０％／１７.７分。
【０３１３】
実施例２５.２：２-[４-（４-フルオロ-ベンジル）-４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル]-３-ヒドロキシ-７-モルホリン-４-イルメチル-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-４-オン；ナトリウム塩の調製
2010222370.tif 000223
実施例１３.７（ステップ４）から得られた生成物を用いて、実施例２５.１に記載された製法に基づいて、目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４６１（Ｍ-Ｎａ+１）
ＨＰＬＣ方法７８５.４％／１１.４分。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８.５５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４２（３Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.８９（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、６.７５（１Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、４.２７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ[Ｎ]）、３.７２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、３.５９（２Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ２）、３.２５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ２ＣＨ[Ｎ]）、２.５１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＮＣＨ２）
【実施例２６】
【０３１４】
実施例２６.１：７-（１,１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
実施例２６.１.１：３-ヒドロキシ-７-ヨード-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000224
実施例６に記載された製法に基づいて、実施例２３.１（ステップ１）から得られた生成物を反応させ、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ４.５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、７.１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、Ｈ９）、７.３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.３、５.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.４、１.７Ｈｚ、Ｈ８）、９.７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、１２.３３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４０（Ｍ+１）。
ＨＰＬＣ方法７９７.５％／１５.５分。
【０３１５】
実施例２６.１.２：３-ベンジルオキシ-７-ヨード-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000225
実施例１８.１に記載された製法に基づき、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）４.４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、５.１２（２Ｈ、ｓ、ＡｒＣＨ２Ｏ）、７.０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３２-７.３９（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０.６、９.３Ｈｚ、Ｈ９）、８.０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、９.３Ｈｚ、Ｈ８）、９.０１-９.１３（２Ｈ、ｍ、Ｈ６およびＮＨＣＨ２）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５３０（Ｍ+１）
【０３１６】
実施例２６.１.３：３-ベンジルオキシ-７-（１,１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000226
実施例２６.１.２から得られた生成物（１００ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）、イソチアゾリジン１,１-ジオキシド（４６ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルエチルジアミン（３ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４.０ｍＬ）中で混合し、８０℃まで加熱した。２時間後、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液（１.０Ｍ、４０ｍＬに注いだ。結果として生じる固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール  ５０：１）にかけ、目的生成物（９３ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３.８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、４.４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、５.１４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｏ）、７.０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９.０Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.３２-７.４８（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.８、９.７Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.６Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
【０３１７】
実施例２６.１.４：７-（１,１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000227
実施例１９.８に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、４.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.４１（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.７、９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７４（１Ｈ、ｂｔ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.２８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＩ+）ｍ/ｚ ４５５（Ｍ+Ｎａ）
【０３１８】
実施例２６.２：７-（１,１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000228
実施例２６.１に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.８Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、４.５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、８.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.６２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.１、９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７８（１Ｈ、ｂｔ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.１４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４８１（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
【０３１９】
実施例２６.３：７-（１,１-ジオキソ-[１,２]チアジナン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000229
実施例２６.１に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１２.３２（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、９.７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨ）、８.６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ-ＣＨ）、７.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.４３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、７.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、Ａｒ-ＣＨ）、４.５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、３.７７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｎ）、３.４２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２Ｓ）、２.１８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）、１.８６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４４７（Ｍ+１）
ＨＰＬＣ方法７９６.１％／１２.０分。
【０３２０】
実施例２６.４：７-（１,１-ジオキソ-[１,２]チアジナン-２-イル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000230
実施例２６.１に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ１.８４（２Ｈ、ｂｍ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、２.１８（２Ｈ、ｂｍ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.４０（２Ｈ、ｂｍ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、３.７４（２Ｈ、ｂｍ、環状-（ＳＯ２）-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ-）、４.５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.８、８.２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.５８（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、８.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.１６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ＡＰＩ+）ｍ/ｚ ４９７（Ｍ[Ｃｌ３５]+１）
ＨＰＬＣ方法７９２.０％／１３.２分。
【０３２１】
実施例２６.５：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-（２,２,２-トリフルオロ-アセチルアミノ）-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
実施例２６.５.１：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-（２,２,２-トリフルオロ-アセチルアミノ）-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000231
実施例６から得られた生成物を実施例８.１に記載された条件下で反応させ、目的生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）４.４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）、５.１５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｏ）、７.０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.２８-７.５１（７Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.５Ｈｚ、Ｈ９）、８.０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.７、９.６Ｈｚ、Ｈ８）、９.０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.５Ｈｚ、Ｈ６）、９.０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、ＮＨＣＨ２）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４８２（Ｍ [Ｂｒ７９]+１）、４８４（Ｍ [Ｂｒ８１]+１）
【０３２２】
実施例２６.５.２：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-（２,２,２-トリフルオロ-アセチルアミノ）-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
【化４８】
2010222370.tif 000232
実施例２６.５.１から得られた生成物を、トリフルオロアセトアミドを用いて実施例２６.１.３に記載された条件下で反応させ、目的化合物（２２ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、-ＮＨ-ＣＨ２-）、７.１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.４２（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＡｒＨ）、７.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７２（１Ｈ、ｂｔ、Ｏ=Ｃ-ＮＨ-ＣＨ２）. １１.９６（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２３（Ｍ-１）
ＨＰＬＣ方法７９６.７％／１２.４分。
【０３２３】
実施例２６.６：３-ヒドロキシ-４-オキソ-７-（２,２,２-トリフルオロ-アセチルアミノ）-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-２-カルボン酸３,４-ジクロロ-ベンジルアミドの調製
2010222370.tif 000233
実施例２６.５に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ４.４９（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、-（Ｃ=Ｏ）ＮＨＣＨ２-）、７.３４（１Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.６０（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.４、９.９Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、ＡｒＨ）、９.７５（１Ｈ、ｂｔ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.１４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）.ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ４２３（Ｍ-１）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４７３（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
ＨＰＬＣ方法７８２.０％／１３.７分。
【実施例２７】
【０３２４】
実施例２７.１：[２-（４-フルオロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-７-イルメチル]-ホスホン酸の調製
【化４９】
2010222370.tif 000234
【０３２５】
ステップ１：（実施例１３.７（ステップ２）から得られた生成物を用いた）
トルエン（１０ｍｌ）中の実施例１３.７（ステップ２）から得られた生成物（３４７ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜リン酸トリエチル（２６８ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、その後、真空中で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール  ３０：１）にかけ、目的化合物（３７３ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０.３３（ｓ、６Ｈ）、０.９９（ｓ、９Ｈ）、１.３０（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、６Ｈ）、３.１５（ｄ、Ｊ＝２１.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.９８（ｓ、３Ｈ）、４.０４-４.１６（ｍ、４Ｈ）、７.５５-７.６８（ｍ、２Ｈ）、８.７５（ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ/ｚ ５０７（Ｍ+２３）
【０３２６】
ステップ２：
メタノール（５ｍＬ）中、ステップ１から得られた生成物（１１５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を定量的に得、次のステップで直接用いた。
【０３２７】
ステップ３：
ステップ２から得られた粗生成物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、撹拌溶液を冷却した（氷/水浴）。ヨウ化トリメチルシリル（１９１ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間後、溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、次いで真空中で濃縮した。結果として生じる残留物にアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、混合物を５分間超音波処理した。結果として生じる固体を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させ、目的生成物（６２ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３.３６（ｄ、重複、２Ｈ）、４.０８（ｓ、３Ｈ）、７.９４（ｄ、Ｊ＝９.４Ｈｚ、１Ｈ）、８.１３（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、８.９５（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ３１３（Ｍ-１）
【０３２８】
ステップ４：
実施例６に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ３.０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２０.７Ｈｚ、-ＰＣＨ２Ｐｈ-）、４.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、７.１５（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７.５０（４Ｈ、ｍ、Ｈ７、Ｈ８および２×ＡｒＨ）、８.５８（１Ｈ、ｓ、Ｈ６）、９.７４（１Ｈ、ｂｓ、-（Ｏ=Ｃ）ＮＨＣＨ２-）、１２.１５（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４０６（Ｍ-１）
【０３２９】
実施例２７.２：[２-（３,４-ジクロロ-ベンジルカルバモイル）-３-ヒドロキシ-４-オキソ-４Ｈ-ピリド[１,２-ａ]ピリミジン-７-イルメチル]-ホスホン酸の調製
2010222370.tif 000235
実施例２７.１に記載された製法に基づき、目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ２.９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１.３Ｈｚ、ＰＣＨ２）、４.４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈｚ、ＣＨ２ＮＨ）、７.４９（５Ｈ、ｍ、Ｈ８、Ｈ９および２×ＡｒＨ）、８.５８（１Ｈ、ｂｓ、Ｈ６）、９.７５（１Ｈ、ｂｓ、ＣＨ２ＮＨ）、１１.８（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）ｍ/ｚ ４５６（Ｍ[Ｃｌ３５]-１）
【実施例２８】
【０３３０】
実施例２８  生物学的アッセイ
下記のアッセイ技術を用いて、本発明の化合物の生物活性について検査しうる：
【０３３１】
実施例２８.１  ３'プロセシング/鎖移行組合せアッセイ：
発表された方法（オベンデン（Ovenden）ら、Phytochemistry. 2004 Dec；65（24）：3255-9.）と同様の、組合せ３'-プロセシング/鎖移行アッセイ法を用いることができる。アッセイは、９６ウェルプレート型に適合させうる。要約すると、４００ｎｇの検査化合物を３０ｎＭの基質ＤＮＡとインキュベートするが、基質ＤＮＡはアニールしたＵ５ ＬＴＲ配列オリゴヌクレオチドからなり、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ；５'-ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣ-ＤＩＧ-３'）またはビオチン（５'-Ｂｉｏ-ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴ-３'）でタグをつけ、各基質が逆ストランド上にＤＩＧタグまたはＢｉｏタグのいずれかを有するようにしている。反応は３７℃で２時間行い、３'プロセシングおよび鎖移行活性の結果として産生される生成物はストレプトアビジンプレートに結合し、抗ＤＩＧアルカリホスファターゼ複合体およびｐ-ニトロフェニルリン酸基質を用いて検出される。
【０３３２】
実施例２８.２  鎖移行特異的アッセイ：
鎖移行特異的アッセイは、前処理したＬＴＲ末端（５'-Ｂｉｏ-ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ-３'）を表すビオチン化基質を用いる以外は、３'プロセシング/鎖移行組合せアッセイと同様の形式である。
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ-Ｃｌ ｐＨ８.０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ中で、オリゴヌクレオチド５'-ビオチン-ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ-３'および５'-ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣ-Ｄｉｇ-３'を、終濃度３０ｕＭでアニールする。
各反応（４０ｕｌ）は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ-Ｃｌ ｐＨ７.５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ Ｂ-ＭＥ、５０ｕｇ/ｍＬ ＢＳＡ、０.０５％（ｖ/ｖ）Ｔｗｅｅｎ-２０を含む反応緩衝液中、３０ｎＭ基質ＤＮＡおよび４００ｎｇインテグラーゼを含む。
化合物をＤＭＳＯ中、１/１０最終反応体積で加える。
反応を３７℃で２時間インキュベートし、次いで３３ｍＭ Ｔｒｉｓ-Ｃｌ ｐＨ７.５、６６４ｍＭ ＮａＣｌ、１６.６ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１６６ｍｇ/ｍＬ超音波処理サケ精子ＤＮＡを含む調整緩衝液６０ｕｌを加える。
次いで試料をストレプトアビジンコートプレートに移し、酵素反応の生成物を室温で１時間結合させる。
次いでプレートを３０ｍＭ ＮａＯＨ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡで３×５分洗浄し、次いでｗａｓｈ２（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ-Ｃｌ ｐＨ８.０、６ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍｇ/ｍＬヌクレアーゼフリーＢＳＡ）で３×５分洗浄する。
次いで、ｗａｓｈ２緩衝液で１/２０００に希釈した抗ジゴキシゲニンホスファターゼＦａｂ（ロシュ、０.１Ｕ/ｍＬ））を各ウェルに加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートする。
次いでプレートをＴＢＳ-Ｔｗｅｅｎ-２０（０.１％）で３回洗浄し、次いでＴＢＳで２回洗浄し、１００ｕｌ基質（１ｍｇ/ｍＬ ｐ-ニトロフェニルリン酸、０.１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ９.８中）を加え、十分な色が発生するまでプレートをインキュベートする。
【０３３３】
実施例２８.３  ＨＩＶ複製の阻害
２μｇ/ｍＬポリブレンを含むＲＦ-１０（ＲＦ-１０/２）中、細胞を５０,０００細胞/５０μｌ/ウェルで９６ウェルマイクロタイタープレートに蒔く。化合物をＲＦ-１０/２中の４×終濃度で調製し、３０μＬを細胞に加える。ウイルス（４０μＬ、ＲＦ-１０/２中、１６００ｐｆｕを含む）を各ウェルに加えるか、またはネガティブコントロールおよび化合物細胞毒性のアッセイのために４０μＬ ＲＦ-１０/２を加える。２４時間後、さらに９０μＬの培地または１×化合物を含む培地を各ウェルに加える。感染４日後、１００μＬの培地を各ウェルから除去し、化合物を含むまたは含まない１００μｌの新たな培地と交換する。４８時間後、上清を収集し、細胞外ｐ２４の水準を決定する。上清を１/１０,０００に希釈し、Vironostika ｐ２４アッセイキットを用いてｐ２４水準をアッセイする。ＥＣ５０は、ＨＩＶ ｐ２４産生をドラッグコントロールがない場合の５０％まで阻害するために必要な濃度として計算される。
2010222370.tif 000236
【表１】
2010222370.tif 000237
Ｎ/Ａ：該当なし
ＮＴ：検査せず
+++は、０.００１μＭ〜１μＭの間の値を示す
++は、１μＭ〜１０μＭの間の値を示す
+は、１μＭを超える値を示す
【０３３４】
実施例２８.４  野生型および変異型（Q148K）ＨＩＶインテグラーゼに対する活性の比較
実施例２８.４.１  鎖移行アッセイ：
発表された方法（オベンデン（Ovenden）ら、Phytochemistry. 2004 Dec；65（24）：3255-9.）と同様の鎖移行アッセイ法を用いる。要約すると、４００ｎｇの野生型または薬剤耐性変異型の酵素を検査化合物と混合し、３０ｎＭ基質ＤＮＡとインキュベートする。基質ＤＮＡはＨＩＶ ＤＮＡ末端を模倣するように設計するが、３'末端プロセシングを受け、アニールしたＵ５ ＬＴＲ配列オリゴヌクレオチドからなり、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ；５'-ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣ-ＤＩＧ-３'）またはビオチン（５'-Ｂｉｏ-ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ-３'）でタグをつけ、各基質が逆ストランド上にＤＩＧタグまたはＢｉｏタグのいずれかを有するようにしている。反応は３７℃で１時間行う。鎖移行活性の結果として産生する生成物は、ストレプトアビジンプレートに結合し、抗ＤＩＧアルカリホスファターゼ複合体およびｐ-ニトロフェニルリン酸基質を用いて検出される。
図１は、野生型インテグラーゼおよびQ148K変異を含むインテグラーゼに対する、選択化合物から得られた鎖移行アッセイの結果の例を示す。
【０３３５】
実施例２８.４.２  変異酵素：
ＨＩＶインテグラーゼは、ＨＩＶ-１ ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含むシャトルベクター（ｐＧＥＭ）内で部位特異的変異誘発を用いて変異させ、発表されたインテグラーゼ阻害剤に対して耐性を付与すると発表されたインテグラーゼ配列を作成した。これらは、Q148Kなどの変異を含むが、これに限定されない。次いでインテグラーゼコード領域をＰＣＲにかけ、細菌発現ベクターにクローン化した。目的変異の特異的導入は、配列分析によって確認した。タンパク質を発現させ、精製し、鎖移行アッセイに用いた。
【０３３６】
本願明細書を通じて、"comprise"という単語、または"comprises"もしくは"comprising"などの変形は、記載した元素、整数もしくはステップ、または元素、整数もしくはステップの群を含むが、他の元素、整数もしくはステップ、または元素、整数もしくはステップの群を排除しないことを意味すると理解されるであろう。
【０３３７】
本願明細書で言及した全ての出版物は、参照することにより本願明細書に組み込まれる。文書、行為、物質、装置、物品または本願明細書に含まれているこれらと同等のもののいずれの考察も、もっぱら本発明についての背景を提供するためのものである。本出願の各請求項の優先日前にオーストラリアまたは他の場所で存在していたからといって、これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術ベースの一部を形成する、または本発明に関連する技術分野における共通一般知識であったということを認めるものではない。
【０３３８】
当業者にとって当然のことながら、広く記載したように、発明の精神または範囲から離れることなく、特定の実施態様で示したように発明に多数の変形および/または変更がされてよい。本実施態様はそれゆえ、あらゆる点で実例的であり、制限的ではないと考えられる。
【０３３９】
参考文献
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Behrman E.J., Kiser R.L., Garas W.F., Behrman E.C. & Pitt B.M., J.Chem.Res.(M), 1995,1051-1063.
【図１】
2010222370.tif 000243