(57)【要約】【課題】強力なＲａｆ阻害活性を示す複素環化合物を提供すること。【解決手段】式2010077109.tif 000030〔式中、各置換基の定義は本文中と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010077109.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ３−を示し；
Ｙは、−ＮＲ４−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ４−を示し；
Ｚ１およびＺ２は、
(1)Ｚ１が−ＮＲ５−であり、かつＺ２が＝Ｎ−であるか、または
(2)Ｚ１が−Ｎ＝であり、かつＺ２が−ＮＲ５−であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なって、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−３アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(7)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(8)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(10)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(12)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(14)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
(16)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
を示し；そして
環Ａは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、以下の組み合わせを除く：
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつ
Ｒ５が水素原子である。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式
【化２】
2010077109.tif 000028
（式中の各記号は、請求項１と同意義を示す。）で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式
【化３】
2010077109.tif 000029
（式中の各記号は、請求項１と同意義を示す。）で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
【請求項５】
Ｒａｆ阻害薬である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
癌の予防・治療薬である請求項４記載の医薬。
【請求項７】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法。
【請求項８】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項９】
Ｒａｆ阻害薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１０】
癌の予防・治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロドラッグとして作用し得る複素環化合物およびその用途に関する。より詳細には、生体内で強力なＲａｆ阻害活性を発揮し、癌の予防・治療等に有用な複素環化合物に関する。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で、酵素による反応（例、酸化、還元、加水分解）や胃酸等による反応（例、加水分解）により、薬理作用を発揮する化合物に変換される化合物のことをいう。
【０００２】
（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２、１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がなされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えば、Ｂ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは、高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆは、セリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆの存在が知られている。Ｒａｆは、Ｒａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性、変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物であれば、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
【０００３】
Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（特許文献４）、イミダゾール誘導体（特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）、チアゾロピリジン誘導体（特許文献１６、１７）等が知られている。
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００６／０７１０３５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００７／０５８４８２号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待できる。しかしながら、現状では、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。
特に、薬効成分の生体内への吸収性は、薬理作用の発現や強度、あるいは持続時間を左右する重要な要素であり、全ての医薬において、安定かつ良好な吸収性を有することが求められている。しかし、薬理作用を有する化合物には、難溶性等のために生体内への吸収性に乏しいものも多く、その吸収性が障害となり実用化に至らなかった化合物も多い。
従って、本発明の目的は、癌を予防・治療するために、生体内への吸収性に優れ、生体内で強力なＲａｆ阻害活性を発揮する、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が、プロドラッグとして作用することで、生体内への吸収性に優れ、生体内で優れたＲａｆ阻害活性を有することなどを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式：
【０００６】
【化１】
2010077109.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ３−を示し；
Ｙは、−ＮＲ４−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ４−を示し；
Ｚ１およびＺ２は、
(1)Ｚ１が−ＮＲ５−であり、かつＺ２が＝Ｎ−であるか、または
(2)Ｚ１が−Ｎ＝であり、かつＺ２が−ＮＲ５−であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ同一または異なって、
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−３アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(7)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(8)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(10)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(12)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(14)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
(16)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
を示し；そして
環Ａは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、以下の組み合わせを除く：
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつ
Ｒ５が水素原子である。］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩；
〔２〕式
【０００８】
【化２】
2010077109.tif 000003
【０００９】
（式中の各記号は、上記〔１〕と同意義を示す。）で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕式
【００１０】
【化３】
2010077109.tif 000004
【００１１】
（式中の各記号は、上記〔１〕と同意義を示す。）で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬；
〔５〕Ｒａｆ阻害薬である上記〔４〕記載の医薬；
〔６〕癌の予防・治療薬である上記〔４〕記載の医薬；
〔７〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法；
〔８〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
〔９〕Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用；
〔１０〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００１２】
化合物（Ｉ）またはその塩（本明細書中、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は、プロドラッグとして作用することで、生体内への吸収性に優れ、生体内で優れたＲａｆ阻害活性（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性）を発揮するので、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル」とは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
【００１４】
本明細書中、「アシル」としては、例えば、
(1)ホルミル、
(2)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル、
(4)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル、
(5)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、
(6)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル、
(7)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(8)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(9)カルボキシル、
(10)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、
(17)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、
(18)置換基を有していてもよいカルバモイル、
等が挙げられる。
【００１５】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「置換基」としては、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００１６】
（置換基Ａ群）
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル；
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール；
(7)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ）；
(8)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
(13)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ）；
(14)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ）；
(15)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ）；
(16)モノＣ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）；
(17)ジＣ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル）；
(18)モノＣ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
(19)ジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
(20)ホルミル；
【００１７】
(21)Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル)；
(22)Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
(23)Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(24)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(25)Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(26)Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(27)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
(28)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
(29)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
(30)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(31)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(32)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
(33)Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)；
(34)Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(35)Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル）；
(36)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(37)Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(38)Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(39)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(40)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
【００１８】
(41)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
(42)５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(43)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル）；
(44)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(45)アミノ；
(46)モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ）；
(47)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ）；
(48)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）；
(49)モノ（Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(50)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
(51)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
(52)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ）；
(53)モノ（３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ）；
(54)チオール；
(55)Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル)；
(56)Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(57)Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル）；
(58)Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(59)Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(60)Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル）；
【００１９】
(61)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(62)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(63)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(64)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(65)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル）；
(66)５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(67)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(68)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
(69)オキソ；
(70)Ｃ１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(71)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(72)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル）；
(73)Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(74)Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(75)Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
(76)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(77)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(78)モノＣ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
(79)ジＣ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
(80)カルボキシ；
【００２０】
(81)Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）；
(82)Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(83)Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(84)Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(85)Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(86)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(87)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(88)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；および
(89)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）
からなる置換基群。
【００２１】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニル−カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環−カルボニルの場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２７】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２８】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００２９】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３０】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３１】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３２】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３３】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３４】
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環−オキシ−カルボニルの場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３５】
上記「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、以下から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイルを示す：
(1)シアノ、
(2)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、
(4)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル、
(5)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
(6)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、
(7)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、
(8)置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）、
(9)ホルミル、
(10)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(17)カルボキシル、
(18)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル、
(19)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル、
(20)置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル、
(21)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(23)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(24)置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル、および
(25)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル。
【００３６】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」、および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」の「置換基」としては、各々、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３７】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３８】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００３９】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４０】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、後述の「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」で例示する、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）および非芳香族複素環基のうち、炭素原子に結合手を有するものが挙げられる。
【００４１】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香族複素環の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」および「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」としては、各々、アシルとして例示したものが挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基、これらの縮合環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００４４】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。
【００４５】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
【００４６】
非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、Ｃ３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル））等が挙げられる。
【００４７】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)上記置換基Ａ群（但し、芳香環基の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００４９】
本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とは、例えば、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールを示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００５０】
以下、化合物（Ｉ）について詳説する。
Ｒ１は、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ１としては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(2)置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル、
(3)置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、または
(4)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル
が好ましい。
とりわけ、Ｒ１としては、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）が好ましい。
【００５１】
Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ２としては、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールが好ましく、なかでも、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。
【００５２】
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ３−を示す。
ここで、Ｒ３は、
(1)水素原子、あるいは、
以下の置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す：
（置換基Ｂ群）
(2)Ｃ１−３アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(7)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(8)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(10)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(12)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(14)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
(16)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる置換基群。
【００５３】
置換基Ｂ群において、「Ｃ１−３アルキル」は、メチルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが好ましい。
置換基Ｂ群において、「Ｃ１−３アルキレン」とは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−等を示し、なかでも、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）３−が好ましい。
上記置換基Ｂ群は、プロドラッグとして作用するために有用である。
【００５４】
Ｘとしては、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−が好ましく、なかでも−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ３）−が好ましい。
【００５５】
Ｙは、−ＮＲ４−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ４−を示す。
ここで、Ｒ４は、
(1)水素原子、または(2)上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す。
【００５６】
Ｙとしては、−ＮＲ４−ＣＯ−が好ましい。
【００５７】
Ｚ１およびＺ２は、
（１）Ｚ１が−ＮＲ５−であり、かつＺ２が＝Ｎ−であるか、または
（２）Ｚ１が−Ｎ＝であり、かつＺ２が−ＮＲ５−である。
換言すれば、１つの実施形態において、式（Ｉ）は、
【００５８】
【化４】
2010077109.tif 000005
【００５９】
（各記号は、上記と同意義を示す）であり、
別の実施形態において、式（Ｉ）は、
【００６０】
【化５】
2010077109.tif 000006
【００６１】
（各記号は、上記と同意義を示す）である。
【００６２】
ここで、Ｒ５は、(1)水素原子、または(2)上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基を示す。
【００６３】
１つの好適な実施形態では、
式（Ｉ）において、
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、−ＮＲ４−ＣＯ−であり（ここで、Ｒ４は、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基である）；かつ
Ｒ５が、水素原子である。
【００６４】
別の好適な実施形態では、
式（Ｉ）において、
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−であり；かつ
Ｒ５が、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基である。
【００６５】
本明細書中、環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい環を示す。
該「環」とは、（１）芳香族炭化水素環、（２）単環式芳香族複素環、（３）縮合芳香族複素環、（４）非芳香族環状炭化水素環、（５）非芳香族複素環、（６）これらの縮合環等が挙げられる。
【００６６】
該「芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。
【００６７】
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。
【００６８】
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等と、芳香族炭化水素環等が縮合した縮合芳香族複素環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合した縮合芳香族複素環等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、具体的には、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等が挙げられる。
【００６９】
該「非芳香族環状炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられる。
該「非芳香族環状炭化水素環」として具体的には、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）、これらの環とベンゼン環とが縮合した縮合環（例、インダン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等）等が挙げられる。
【００７０】
該「非芳香族複素環」としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。
【００７１】
環Ａで表される「さらに置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および、(2)置換基Ａ群（但し、芳香環の場合、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
【００７２】
環Ａとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環が好ましい。
【００７３】
式（Ｉ）において、以下を除く範囲は新規である：
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり、かつ
Ｒ５が水素原子である。
【００７４】
本発明の化合物としては、実施例１〜５に記載の化合物が好ましい。
【００７５】
本発明の化合物の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物Ａ１）
式（Ｉ）が、
【００７６】
【化６】
2010077109.tif 000007
【００７７】
であり、ここで、
Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、−ＮＲ４−ＣＯ−であり；
Ｒ４が、
(1)Ｃ１−３アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(4)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(6)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(7)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(8)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(10)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(12)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(14)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；そして
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である、
化合物またはその塩。
【００７８】
（化合物Ａ２）
式（Ｉ）が、
【００７９】
【化７】
2010077109.tif 000008
【００８０】
または
【００８１】
【化８】
2010077109.tif 000009
【００８２】
であり、ここで、
Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（特に、塩素原子）、
(2)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）
であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｒ５が、
(1)Ｃ１−３アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(4)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(6)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(7)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(8)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(9)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(10)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(11)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(12)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(13)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(14)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
(15)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
であり；そして
環Ａが、
(1)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル）、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、および
(4)Ｃ１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である、
化合物またはその塩。
【００８３】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００８４】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
【００８５】
以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 第２版, ACADEMIC PRESS, INC.,1989年刊に記載の方法；Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., １９８９年刊に記載の方法）に従って行われる。
【００８６】
以下の反応において、脱保護反応は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊（１９８０）に記載の方法）に従って行われる。
【００８７】
以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
【００８８】
以下の反応で用いられる、略語について説明する。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における、「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
【００８９】
以下の反応において、塩基とは、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
【００９０】
（製法１）
化合物（Ｉ）において、Ｘが−Ｏ−である化合物［化合物（Ｉ−１）］は、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）を、アシル化、アミド基導入、アルキル化などの変換反応に付すことにより製造できる。
【００９１】
【化９】
2010077109.tif 000010
【００９２】
［式中、
【００９３】
【化１０】
2010077109.tif 000011
【００９４】
で表される部分は、
【００９５】
【化１１】
2010077109.tif 000012
【００９６】
を示し；Ｐ１は、水素原子、またはベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基を示し；Ｙａは、−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。］
【００９７】
（製法１−１：アシル化反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ４およびＲ５の一方または両方が、
(1)−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(3)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(4)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(5)−ＣＯ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
(6)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
(7)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下、「Ｒａ」という。Ｒａが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアシル化反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。
【００９８】
アシル化反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）と、Ｒａに対応するエステル、無水物または反応性誘導体（例えば、ハロゲン化物、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることにより行うことができる。
該エステル、無水物または反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｃ）は、後述する方法で製造することができる。
また、Ｒａに対応するエステル、無水物または反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【００９９】
（製法１−２：アミド基導入反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ４およびＲ５の一方または両方が、
(1)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(2)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(3)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
(4)−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下「Ｒｂ」という。Ｒｂが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアミド基導入反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。
【０１００】
本反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）と、Ｒｂに対応するイソシアナートやカルバモイルクロリドなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該Ｒｂに対応する反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられるＲｂに対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【０１０１】
（製法１−３：アルキル化反応）
化合物（Ｉ−１）のうち、
Ｒ４およびＲ５の一方または両方が、
(1)Ｃ１−３アルキル、
(2)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
(3)−Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
から選ばれる基（以下「Ｒｃ」という。Ｒｃが複数の場合、それぞれ同一でも異なってもよい。）である化合物は、化合物（Ｉ−Ｃ）を自体公知のアルキル化反応に供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより製造することができる。
アルキル化反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）とアルキル化剤とを、塩基の存在下で反応させることによって行われる。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
アルキル化剤としては、例えば、シアノアルキルハライド（例、ブロモアセトニトリル）、アルケニルニトリル（例、アクリロニトリル）、ハロゲン化アルキル（例、ヨウ化メチル）等が挙げられる。
該アルキル化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものと同様のものが挙げられる。
また、この反応は必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加剤として用いてもよい。
該添加剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常０．０５〜５当量である。
反応温度は、通常−７８〜１２０℃で、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられるアルキル化剤は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
前記各反応において、化合物（Ｉ−Ｃ）のＰ１がベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基である場合、化合物（Ｉ−Ｃ）の前記変換反応が終了した後、自体公知の脱保護反応に供することで、化合物（Ｉ−１）が得られる。
【０１０２】
（製法２）
化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば、以下の化合物（Ｉ−Ｄａ）のＰ２を、自体公知の官能基変換反応（例えば、アミド化反応）に付すことにより製造することができる。
【０１０３】
【化１２】
2010077109.tif 000013
【０１０４】
［式中、Ｐ２は、−Ｙａ−Ｒ２（各記号は前記と同意義を示す）へ変換可能な官能基（例、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ）を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。］
【０１０５】
（製法２−１）
具体例として、Ｙaが−ＮＨ−ＣＯ−である化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｄａ）においてＰ２が−ＮＨ２である化合物［化合物（Ｉ−Ｄａａ）］を、自体公知のアミド化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、
（製法２−１ａ）  化合物（Ｉ−Ｄａａ）と、式：Ｒ２−ＣＯＯＨ（Ｒ２は、前記と同意義を示す）で表される化合物［化合物（ＩＩ−Ｄａａ）］とを、溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法；または
（製法２−１ｂ）  化合物（Ｉ−Ｄａａ）と、化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体とを反応させる方法；
等を用いて行われる。
【０１０６】
（製法２−１ａ）
縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄａａ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＩ−Ｄａａ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
この反応に用いられる溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いてもよい。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃で、より好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜６０時間で、より好ましくは１〜２４時間である。
原料として用いられる化合物（ＩＩ−Ｄａａ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法で製造することができる。
【０１０７】
（製法２−１ｂ）
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
この反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
化合物（ＩＩ−Ｄａａ）の反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。
【０１０８】
（製法２−２）
また、Ｙaが−ＣＯ−ＮＨ−である化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｄａ）においてＰ２が−ＣＯＯＨである化合物［化合物（Ｉ−Ｄａｂ）］を、自体公知のアミド化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、
（製法２−２ａ）  化合物（Ｉ−Ｄａｂ）と、式：Ｒ２−ＮＨ２（Ｒ２は、前記と同意義を示す）で表される化合物［化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）］とを、溶媒中で縮合剤を用いて反応させる方法；または
（製法２−２ｂ）  化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体と、化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）とを反応させる方法；
等を用いて行われる。
（製法２−２ａ）
この反応は、前記製法２−１ａと同様の手順で行うことができる。
原料である化合物（ＩＩ−Ｄａｂ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法で製造することができる。
（製法２−２ｂ）
化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
この反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｄａｂ）の反応性誘導体は、自体公知の方法により製造することができる。
【０１０９】
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ−Ｃ）および化合物（Ｉ−Ｄａ）は、以下の化合物（Ｉ−Ｄ）を製造する製法Ａ、ＢまたはＣに従って製造できる。
（製法Ａ）
【０１１０】
【化１３】
2010077109.tif 000014
【０１１１】
[式中、Ｌ１は、脱離基を示し；Ｇは、水素原子または金属原子を示し；Ｐ３は、Ｒ５あるいはベンジル基またはシリル基などの窒素の保護基を示し；Ｐ４は、−Ｙ−Ｒ２または−Ｐ２を示し；Ｗは、水素原子、−ＳＲ６または−ＳＣＮを示し；Ｒ６は、水素原子またはメルカプト基の保護基（例、メチル、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０１１２】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｅ）に対して、式：Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ｄ）を製造できる。
アシル化反応は、前記製法１−１と同様の手順で行うことができる。
式：Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）の反応性誘導体としては、前記製法１−１のＲａの反応性誘導体と同様のものが挙げられる。
Ｒ１ａ−ＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。
【０１１３】
化合物（Ｉ−Ｅ）は、化合物（Ｉ−Ｆ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｆ）を、自体公知のアシル化反応、アミド基導入反応、アルキル化反応、保護基導入反応などに供し、さらに必要に応じて、自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ｅ）を製造できる。
アシル化反応、アミド基導入反応およびアルキル化反応は、それぞれ、前記製法１と同様の手順で行うことができる。
【０１１４】
化合物（Ｉ−Ｆ）は、化合物（Ｉ−Ｇ）から製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＲ６である化合物（Ｉ−Ｇ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１５】
また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｇ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１６】
また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｇ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１７】
化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（Ｉ−Ｈ）を自体公知の還元反応に付すことにより製造できる。
【０１１８】
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｈ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｇ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｆ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｈ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｆ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｈ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１１９】
化合物（Ｉ−Ｈ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）と、化合物（Ｉ−Ｊ）とを反応させることにより製造できる。
Ｇは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｊ）において、Ｌ１で表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
式：−Ｓ（Ｏ）ｋＲ７［式中、ｋは０、１または２の整数を示し；Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ６−１０アリール基（例、ベンジル、フェニル、トリル）などを示す。］で表される基；あるいは
式：−ＯＲ７［式中、Ｒ７は前記と同意義を示す。］で表される基
などが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｉ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応はまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｊ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｉ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物（Ｉ−Ｊ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１２０】
（製法Ｂ）
【０１２１】
【化１４】
2010077109.tif 000015
【０１２２】
[式中、Ｌ２は脱離基を示し；Ｕは、−Ｘ−Ｇまたは−Ｘ−Ｇへ変換可能な官能基（例、−ＮＯ２、−ＯＲ７）を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０１２３】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｋ）と、化合物（Ｉ−Ｌ）とを反応させることによって製造できる。
【０１２４】
化合物（Ｉ−Ｋ）において、Ｌ２で表される脱離基としては、前記Ｌ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｌ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｌ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｋ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１２５】
化合物（Ｉ−Ｌ）は、化合物（Ｉ−Ｍ）のＵを、自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、Ｕが−ＮＯ２である化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の還元反応により、−Ｘ−Ｇが−ＮＨ２である化合物（Ｉ−Ｌ）を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＮＨＲ８（Ｒ８はメチル基またはアミノ基の保護基（例、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す）である化合物（Ｉ−Ｌ）を製造できる。
あるいは、Ｕが−ＯＲ７（Ｒ７は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＯＨである化合物（Ｉ−Ｌ）を製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｍ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１２６】
例えば、Ｒ１がアシルである化合物（Ｉ−Ｍ）は、化合物（Ｉ−Ｎ）と、式：Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｎ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１２７】
例えば、化合物（Ｉ−Ｎ）は、化合物（Ｉ−Ｏ）を、自体公知の保護基導入反応や官能基変換に付すことにより製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｏ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１２８】
例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）は、化合物（Ｉ−Ｐ）から製造することができる。
例えば、Ｗが−ＳＲ６（Ｒ６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｐ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１２９】
また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１３０】
また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｐ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｐ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１３１】
例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）は、化合物（Ｉ−Ｑ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｏ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１３２】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｑ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１３３】
（製法Ｃ）
【０１３４】
【化１５】
2010077109.tif 000016
【０１３５】
[式中、Ｌ３は脱離基を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０１３６】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｒ）と、化合物（Ｉ−Ｓ）とを反応させることによっても製造できる。
化合物（Ｉ−Ｒ）において、Ｇは、主に水素原子が用いられるが、金属原子（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）でもよい。
化合物（Ｉ−Ｓ）において、Ｌ３で表される脱離基としては、前記のＬ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｒ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｒ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
また、化合物（Ｉ−Ｓ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１３７】
例えば、Ｒ１がアシルである原料化合物（Ｉ−Ｓ）は、化合物（Ｉ−Ｔ）と、式：Ｒ１ａ−ＯＨ（Ｒ１ａはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｔ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１３８】
例えば、原料化合物（Ｉ−Ｔ）は、化合物(Ｉ−Ｕ）を自体公知の保護基導入反応や官能基変換に付すことにより製造できる。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｕ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１３９】
例えば、化合物（Ｉ−Ｕ）は、化合物（Ｉ−Ｖ）から製造することができる。
例えば、Ｗが−ＳＲ６（Ｒ６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｖ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＷを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１４０】
また、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｖ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１４１】
また、Ｗが水素原子である化合物（Ｉ−Ｖ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｖ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｖ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１４２】
例えば、化合物（Ｉ−Ｖ）は、化合物（Ｉ−Ｗ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｗ）を還元反応に付すことにより、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｖ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｕ）を直接製造できる。
例えば、Ｗが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｗ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることにより、化合物（Ｉ−Ｕ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｗ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｗ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
【０１４３】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｗ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
【０１４４】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１４５】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１0アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１４９】
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５０】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応によって行うことができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。本発明の化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１５２】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物、酢酸溶媒和物、エタノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。
【０１５４】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【０１５５】
本発明の化合物は、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆ阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。また、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。
【０１５７】
本発明の化合物は、生体内で、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆに対し強い阻害活性を示す。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０１５８】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害剤として有用である。本発明の化合物は、Ｒａｆ関連疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、本発明の化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明の化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。
【０１５９】
本発明の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
【０１６０】
本発明の化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【０１６１】
例えば、本発明の化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【０１６２】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【０１６３】
更に、本発明の化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
【０１６４】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
【０１６５】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【０１６６】
本発明製剤中の本発明の化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【０１６７】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【０１６８】
本発明の化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明の化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【０１６９】
本発明の化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【０１７０】
本発明の化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明の化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０１７１】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。
【０１７２】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【０１７３】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１７４】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１７５】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１７６】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【０１７７】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。
【０１７８】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。
【０１７９】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ３等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Ｔｉｅ２等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
【０１８０】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。
【０１８１】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。
【０１８２】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１８３】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１８４】
本発明の化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１８５】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【０１８６】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【０１８７】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１８８】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０１８９】
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０１９０】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【０１９１】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
【０１９２】
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１９３】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
【０１９４】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
【０１９５】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。
【０１９６】
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。
【０１９７】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
【０１９８】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０１９９】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０２００】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
【０２０１】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０２０２】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０２０３】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０２０４】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０２０５】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
【０２０６】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
【０２０７】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
【０２０８】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
【０２０９】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
【０２１０】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
【０２１１】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０２１２】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。
【０２１３】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
【０２１４】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
【０２１５】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
【０２１６】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。
【０２１７】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。
【０２１８】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。
【０２１９】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
【０２２０】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
【０２２１】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
【０２２２】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０２２３】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
【０２２４】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０２２５】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０２２６】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０２２７】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
【０２２８】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
【０２２９】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
【０２３０】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０２３１】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０２３２】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０２３３】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。
【０２３４】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【０２３５】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
【０２３６】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２３７】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明の化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【０２３８】
さらに、本発明の化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明の化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【０２３９】
例えば、本発明の化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
【０２４０】
また、本発明の化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【０２４１】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【０２４２】
手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【０２４３】
手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０２４４】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０２４５】
以下の実施例において、粉末Ｘ線回折のデータは、Ｒｉｇａｋｕ  ＲＩＮＴ２１００  Ｕｌｔｉｍａ＋を用い、以下の測定条件で取得した。
管電流／管電圧：４０ｋＶ／５０ｍＡ
測定角：２θ＝２．０００°〜３５．０００°
サンプリング幅：０．０２０°
スキャンスピード：６．０００°／ｍｉｎ
【０２４６】
参考例１
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０２４７】
【化１６】
2010077109.tif 000017
【０２４８】
（ｉ）２−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２５．０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（２ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１８．０ｇ，６６％）を淡橙色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).
【０２４９】
（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（３．６０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１．４６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）（９６０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４２ｇ，６６％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
【０２５０】
（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（７４８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（４１２ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→２０／８０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（４７０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).
【０２５１】
（ｉｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１１．６ｇ，２８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に１，２−ジブロモエタン（１６．５ｍＬ，１９１ｍｍｏｌ）を１５℃で１０分間かけて滴下し、室温で４時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１，３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）で精製し、標題化合物（１３．５ｇ，６０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
【０２５２】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１３．５ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）／メタノール（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．６２ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物（１１．４ｇ，９０％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s).
【０２５３】
（ｖｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１６．０ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、さらに塩化オキサリル（７．２ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを淡黄色油状物として得た。
３−アミノ−４−フルオロフェノール（９．００ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液と炭酸水素ナトリウム（１３．９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）水溶液（１００ｍＬ）の二層系混合液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）から結晶化して、標題化合物（２３．４ｇ，１００％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 6.52 - 6.63 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s).
【０２５４】
（ｖｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（２３．０ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１２．２ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（２９．３ｇ，９３％）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 7.08 - 7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 10.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.62 (1H, s).
【０２５５】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（６．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、還元鉄（１．６８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（３．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で、１８時間攪拌した。室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）とセライト（５０ｇ）を加えて攪拌した。混合物をセライト濾過し、不溶物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗いこんだ。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させて標題化合物（４．２３ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.35 - 1.42 (2H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 3.45 - 3.57 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 - 8.03 (1H, br s), 8.28 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).
【０２５６】
（ｉｘ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（３．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に１５℃下、臭素（２．４０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。黄色懸濁液をセライトで濾過し、黄色不溶物を酢酸（５０ｍＬ）で洗いこんだ。濾液と洗浄液をあわせ、減圧下で濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物（３．３２ｇ，６９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.53 (1H, s).
【０２５７】
（ｘ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（１．８９ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。さらに塩化シクロプロパンカルボニル（６３μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、懸濁液とした後、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水で繰り返し洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物（９．８５ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).
【０２５８】
実施例１
Ｎ−アセチル−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０２５９】
【化１７】
2010077109.tif 000018
【０２６０】
参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１８．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（１３８μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）、および分取液体クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水＝４５／５５→６０／４０）で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／アセトンより粉末化し、標題化合物（６８．５ｍｇ，３５％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.26 - 1.44 (2H, m), 1.64 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.35 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.5, 6.3 Hz), 7.52 - 7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.72 (1H, br s).
【０２６１】
実施例２
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０２６２】
【化１８】
2010077109.tif 000019
【０２６３】
参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍＬ）溶液に、１０℃下、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．８７ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（３．０ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（２．４７ｇ，６３％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.03 (8H, m), 1.33 - 1.44 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.93 (1H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.64 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.71 (1H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 2.52, 2.76, 4.22, 4.86, 5.24, 7.46, 8.46, 9.76, 10.18, 10.54, 11.36, 11.62, 12.38, 13.04, 13.52, 13.84, 14.14, 14.78, 15.28, 15.56, 15.88, 16.32, 16.6, 16.8, 17.34, 17.8, 18.68, 19.12, 19.54, 20.02, 21.02, 21.56, 21.98, 22.7, 22.94, 23.4, 23.8, 24.5, 24.86.
【０２６４】
実施例３
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸エチルの製造
【０２６５】
【化１９】
2010077109.tif 000020
【０２６６】
参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１５１ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に二炭酸ジエチル（１９７μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（２ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製した後、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（７７．６ｍｇ，４５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93 - 1.00 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 - 7.40 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.58 (1H, m), 7.59 - 7.70 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).
【０２６７】
実施例４
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０２６８】
【化２０】
2010077109.tif 000021
【０２６９】
参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（３．０ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）のピリジン（５５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．５８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下で留去することで無色油状物を得た。この無色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→２０／８０）で精製し、目的のフラクションを集め、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（２．２５ｇ，６３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 0.99 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 4.1 Hz), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).
【０２７０】
実施例５
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造
【０２７１】
【化２１】
2010077109.tif 000022
【０２７２】
参考例１（ｘ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］ベンズアミド（１９９ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１８６ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０μＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせて水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→２０／８０）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→３４／６６）で精製し、標題化合物（８２．５ｍｇ，４０％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.99 - 1.11 (4H, m), 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m), 2.30 - 2.43 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.02 - 7.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 - 7.70 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.58 (1H, s).
【０２７３】
実施例６
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  酢酸溶媒和物の製造
【０２７４】
【化２２】
2010077109.tif 000023
【０２７５】
実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を８０％酢酸（１．０ｍＬ）に３８℃下で溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、同温にて２時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、５０％酢酸、水で順次洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（２００ｍｇ，９１％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.05 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38 - 1.53 (2H, m), 1.74 - 1.85 (2H, m), 1.90 (3H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 - 7.40 (1H, m), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.73 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.95 - 12.93 (2H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 6.16, 7.72, 8.4, 8.78, 9.1, 10.84, 11.16, 11.64, 12.44, 12.64, 12.92, 13.38, 13.98, 14.26, 14.58, 15.4, 16.1, 16.42, 17.06, 17.74, 17.98, 18.48, 18.8, 19.72, 20.04, 20.34, 20.72, 21.08, 21.58, 21.92, 22.54, 22.94, 23.62, 24.04, 24.28, 24.82.
【０２７６】
実施例７
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エタノール溶媒和物の製造
【０２７７】
【化２３】
2010077109.tif 000024
【０２７８】
実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を１０％含水エタノール（０．４４ｍＬ）に５５℃下で溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、同温にて終夜攪拌した。析出した結晶を濾取した後、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（４５ｍｇ，８４％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.00 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.14 (9H, s), 1.35 - 1.58 (2H, m), 1.71 - 1.85 (2H, m), 1.94 - 2.07 (1H, m), 3.38 - 3.53 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.41 (1H, m), 7.41 - 7.57 (3H, m), 7.60 - 7.74 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 5.98, 9.76, 10, 11.64, 12.04, 12.98, 13.32, 14.46, 14.78, 15.16, 15.9, 16.56, 16.98, 17.76, 18.16, 18.58, 18.94, 19.32, 19.62, 20.08, 20.42, 20.98, 21.2, 21.46, 22.22, 22.56, 23.28, 23.44, 23.9, 24.32, 24.78.
【０２７９】
実施例８
｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  アセトン溶媒和物の製造
【０２８０】
【化２４】
2010077109.tif 000025
【０２８１】
実施例４で製造した｛［２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）フェニル］カルボニル｝［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をアセトン（０．６ｍＬ）に５０℃下で溶解し、攪拌下、水（０．６ｍＬ）を加えた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した後、水で洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥し、標題化合物（４５ｍｇ，８５％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 1.04 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.87 (2H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 2.09 (6H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 - 7.41 (1H, m), 7.41 - 7.56 (3H, m), 7.60 - 7.73 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).
粉末Ｘ線回折のデータ (Ｃｕ−Ｋα線；回折角：２θ（°）): 9.7, 11.28, 11.66, 12.84, 13.18, 14.82, 15.46, 16.56, 17.2, 17.78, 18.26, 19.44, 20.06, 20.44, 20.9, 21.62, 21.9, 22.2, 22.48, 22.86, 23.16, 23.48, 23.78, 24.16, 24.44, 25.00.
【０２８２】
製剤例１
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物      ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム        １ｍｇ
１カプセル                        １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０２８３】
２．錠剤
（１）実施例２で得られた化合物      ４０ｍｇ
（２）ラクトース                    ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース            ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ０．５ｍｇ
１錠                              １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０２８４】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０２８５】
試験例１
ｉｎ  ｖｉｖｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９細胞内ＥＲＫリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９の細胞をＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ  Ｂ０５０８３）にて１０，０００，０００細胞／ｍｌとなるよう調製し、ヌードラット（日本クレア  F344/N Jcl-rnu/rnu  雌）の皮下に２００μｌ／匹ずつ２６Ｇの注射筒を用いて注射した。注射1〜２週間後にデジタルノギス（ミツトヨ  ＣＤ−１５Ｃ）を用いて腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径 ｍｍ）×（短径 ｍｍ）×（短径 ｍｍ）／２（癌と化学療法 ｖｏｌ．７（６） ｐ．９４９ １９８０．より引用）により腫瘍体積を算出した。腫瘍体積が、２５０ｍｍ３から５００ｍｍ３の範囲にあるラットが必要数以上得られた時点でＰＣＰ（統計解析ソフト）を用いた群分けを行った（１群あたり２匹）。群分け後、各個体について電子天秤（ザルトリウス  ＬＰ２２００Ｓ）を用いて体重を測定した。
実施例２および４に記載の化合物について、各々、２．８１ｍｇ／ｍｌおよび２．９６ｍｇ／ｍｌとなるよう０．５％メチルセルロース懸濁液を調製した（乳鉢を用いて懸濁液を調製）。群分けを行った個体に対して、調製した懸濁液を１０ｍｌ／ｋｇ（ラット体重）となるよう経口で投与した。投与から４時間後に腫瘍を採取し、ＲＩＰＡバッファー（１％ＮＰ−４０，０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳ，１％  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｋｔａｉｌ２  ＳＩＧＭＡ，０．１％  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｋｔａｉｌ３  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて溶解した。
上記で得た腫瘍溶解液を１５，０００ｒｍｐで１０分間遠心後、タンパク質量を補正し、等量の２×ＳＤＳサンプルバッファーを添加し９５℃にて５分間加熱した。その後ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−ＢｌｏｔＴＭ  ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。５％（ｗ／ｖ）となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液（雪印）を用いてブロッキングを行い、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃９１０１）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃７０７４）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＥＲＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。被検化合物を投与していない群の発光量を１００％とし、残存発光量が対照群の何％となるかを算出した。結果を表１に示す（値は、各測定群における平均値を示す）。
【０２８６】
【表１】
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【０２８７】
以上の結果から、本発明化合物が、生体内でＲａｆを阻害することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２８８】
本発明の化合物は、生体内で、Ｒａｆに対する優れた阻害作用を示すので、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
【０２８９】
本出願は、日本で出願された特願2008-220046を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。