(57)【要約】【課題】新規な微粒子の製造方法を提供する。【解決手段】疎水性の生分解性ポリマーを疎水性有機溶媒に溶解させてポリマー溶液を作製する工程Ｓ１０と、前記ポリマー溶液にアパタイトの粉末を加えて原料溶液を作製する原料溶液作製工程Ｓ２０と、無機塩が添加された界面活性剤水溶液に前記原料溶液を加えて攪拌し、乳化液を作製する乳化液作製工程Ｓ３０と、前記乳化液中に分散している前記生分解性ポリマーを含む微粒子を分離して取り出す工程Ｓ４０とを含む微粒子の製造方法である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性の生分解性ポリマーを疎水性有機溶媒に溶解させてポリマー溶液を作製する工程と、
前記ポリマー溶液にアパタイトの粉末を加えて原料溶液を作製する原料溶液作製工程と、
無機塩が添加された界面活性剤水溶液に前記原料溶液を加えて攪拌し、乳化液を作製する乳化液作製工程と、
前記乳化液中に分散している前記生分解性ポリマーを含む微粒子を分離して取り出す工程と
を含む、微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記アパタイトの粉末は、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下の平均粒径である一次粒子が凝集して形成された１μｍ以上２００μｍ以下の平均粒径を有する、請求項１に記載されている、微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記原料溶液作製工程において、前記アパタイトとしてリン酸カルシウムを用いる、請求項１又は２に記載されている、微粒子の製造方法。
【請求項４】
前記乳化液作製工程には、無機塩が添加された第１濃度の界面活性剤水溶液に前記原料溶液を加えて攪拌し、第１乳化液を作製する第１乳化液作製工程と、
無機塩が添加された、前記第１濃度よりも低い濃度である第２濃度の界面活性剤水溶液に前記第１乳化液を加えて攪拌し、第２乳化液を作製する第２乳化液作製工程との２つの工程が含まれる、請求項１から３のいずれか一つに記載されている、微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記界面活性剤はポリビニルアルコールである、請求項１から４のいずれか一つに記載されている、微粒子の製造方法。
【請求項６】
疎水性の生分解性ポリマーを含み、平均粒径が１μｍ以上１００μｍ以下である微粒子であって、
外殻部と、該外殻部よりも中心側に存する内側部とからなる２層構造を有しており、
前記外殻部は、前記内側部との境界から表面に向けて延びる隔壁を備え、
前記隔壁に囲まれてなる多数の穴が表面に開口している、微粒子。
【請求項７】
前記隔壁には凸起が形成されている、請求項６に記載されている、微粒子。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一つに記載されている微粒子の製造方法により製造される微粒子であって、
外殻部と、該外殻部よりも中心側に存する内側部とからなる２層構造を有しており、
前記外殻部は、該外殻部には多数の穴が形成されている、微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粒子および微粒子の製造方法に関するものであり、特に疎水性の生分解性ポリマーを含む微粒子および微粒子の製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
以前より医薬分野等において、マイクロカプセルと呼ばれる直径が通常５〜５００μｍの薬剤を保持する粒子が開発され使われてきた。さらに近年ではナノカプセルと呼ばれる、マイクロカプセルよりも小さな微粒子も開発されている。（例えば、特許文献１、非特許文献１，２）
また、マイクロカプセルやナノカプセルであって、多孔質の微粒子も開発されている。（例えば、特許文献２−４、非特許文献３−５）
【特許文献１】特開平５−５８８８２号公報
【特許文献２】特開平９−２２７６９０号公報
【特許文献３】特開平１０−２６５５８１号公報
【特許文献４】特開２００７−３２６８３３号公報
【非特許文献１】International Journal of Pharmaceutics, 187,143-152,1999
【非特許文献２】Journal of the Ceramics Society of Japan, 115(11),745-747,2007
【非特許文献３】International Journal of Pharmaceutics, 309,101-108,2006
【非特許文献４】Biomaterials 27, 152-159,2006
【非特許文献５】Journal of Controlled Release, 112,167-174,2006
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の特許文献や非特許文献に記載された技術では、粒径や孔径をコントロールすることは困難であった。特に、孔の大きさや深さを自在に調整できる技術は上記文献には開示されていない。
【０００４】
本発明は、かかる点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、新規な微粒子の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の微粒子の製造方法は、疎水性の生分解性ポリマーを疎水性有機溶媒に溶解させてポリマー溶液を作製する工程と、前記ポリマー溶液にアパタイトの粉末を加えて原料溶液を作製する原料溶液作製工程と、無機塩が添加された界面活性剤水溶液に前記原料溶液を加えて攪拌し、乳化液を作製する乳化液作製工程と、前記乳化液中に分散している前記生分解性ポリマーを含む微粒子を分離して取り出す工程とを含む。
【発明の効果】
【０００６】
上記の製造方法により、新規な多穴性の微粒子を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
［定義］
生分解性ポリマーとは、水や土の中にいる微生物によって、高分子化合物の分子構造が分解され、無機物に変えられるポリマーのことである。生分解性ポリマーの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース、ポリヒドロキシブチレートなどがある。
【０００８】
アパタイトとは、Ｍ１０（ＺＯ４）６Ｘ２の組成を持つ結晶化合物である。ＭとしてはＣａやＭｇなどのアルカリ土類金属やＮａなどのアルカリ金属、ＺとしてはＰやＳｉなど、ＸとしてはＯＨやＦやＣｌなどが該当する。
【０００９】
界面活性剤水溶液とは、界面活性剤を水に溶解させた溶液のことである。
【００１０】
濃度を表す単位であるｗ／ｖ％とは、分散媒を容量によって分散質を質量で表示した濃度の単位であり、例えば２ｗ／ｖ％のショ糖水溶液とは２ｇのショ糖を１００ｍｌの水に溶かした水溶液のことである。
【００１１】
濃度を表す単位であるＭは、ｍｏｌ／Ｌのことである。
【００１２】
［微粒子構造について］
特許文献１−４、非特許文献１−５に開示されている高分子微粒子は、薬剤を保持するカプセルとして、あるいは多孔質微粒子として薬剤の徐放機能を備えさせている微粒子であった。すなわちカプセルの場合は中空粒子で内部に入れた薬剤が洩れないよう無孔の外殻を有している。また、多孔質微粒子の場合は中空粒子として内部に薬剤を入れて外殻には多くの孔が開いていたり、中空ではなく多くの孔に薬剤を入れたりしていた。この孔は微粒子を貫通しているものであり、以下に説明する実施形態の微粒子の穴とは別のものである。
【００１３】
次に、本発明の実施形態を図面に基づいて詳細に説明する。
【００１４】
（実施形態１）
図１は実施形態１に係る微粒子の製造方法の工程を示す図である。まずポリマー溶液作製工程Ｓ１０において、疎水性の生分解性ポリマーを疎水性有機溶媒に溶解させてポリマー溶液を作製する。疎水性生分解性ポリマーは定義の欄に挙げたものを例示でき、疎水性有機溶媒は炭化水素系溶剤、芳香族系溶剤、エーテル系溶剤、含塩素系溶剤などを例示できる。ポリマー溶液の濃度は後の工程のことを考慮に入れて、２０ｗ／ｖ％以下が好ましく、１０ｗ／ｖ％以下がより好ましい。また微粒子の収率の面から０．５ｗ／ｖ％以上が好ましく、１ｗ／ｖ％以上がより好ましい。
【００１５】
次の工程は、上記のポリマー溶液にアパタイトの粉末を加えて原料溶液を作製する原料溶液作製工程Ｓ２０である。アパタイトの粉末は上記ポリマー溶液に対し、０．１ｗ／ｖ％以上２０ｗ／ｖ％以下の量であることが好ましく、０．５ｗ／ｖ％以上１２ｗ／ｖ％以下の量であることがより好ましい。
【００１６】
アパタイトの粉末は、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下の平均粒径である一次粒子が凝集して形成された１μｍ以上２００μｍ以下の平均粒径を有するものであることが好ましい。また、アパタイトとしてリン酸カルシウムを用いることが好ましく、微粒子を生体に投与する場合などはヒドロキシアパタイト（以下、ＨＡｐと表記する）を用いることがより好ましい。
【００１７】
原料溶液を作製したら、乳化液作製工程Ｓ３０において、攪拌されている界面活性剤水溶液に原料溶液を加えていき、攪拌を続けて乳化液を作製する。界面活性剤水溶液には無機塩を添加しておく。原料溶液は界面活性剤水溶液に滴下していくことが好ましい。ここでの界面活性剤水溶液の濃度、無機塩の添加量、界面活性剤や無機塩の種類、攪拌速度、攪拌時間、滴下速度などを変えることによって出来上がる微粒子の大きさや微粒子の表面状態が変わってくる。
【００１８】
界面活性剤は、親水性部分が非イオン性のものが好ましい。微粒子を生体に投与する場合には、毒性が確認されていない、あるいは毒性が低い界面活性剤が好ましい。界面活性剤水溶液の濃度は０．１ｗ／ｖ％以上１０ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００１９】
無機塩としては、金属元素と無機酸との反応物を挙げることができる。無機塩の界面活性剤水溶液への添加量は、濃度として０．０１Ｍ以上５Ｍ以下が好ましい。
【００２０】
攪拌条件は攪拌装置によって異なるが、常温において攪拌速度が１０ｒｐｍ以上５０００ｒｐｍ以下、攪拌時間が１分以上３時間以下を例として挙げることができる。但し、原料溶液の添加条件（添加方法や添加速度など）によっても攪拌条件は左右される。
【００２１】
乳化液作製工程Ｓ３０が終了したら、微粒子分離工程Ｓ４０において作製した微粒子を液から分離して乾燥させる。微粒子の分離は、乳化液を遠心分離させることにより行い、その後微粒子を洗浄し減圧乾燥させる。このようにして微粒子を得ることができる。沸点が低い疎水性有機溶媒であれば、減圧乾燥によりその有機溶媒は除去される。
【００２２】
このようにして得られた微粒子は疎水性の生分解性ポリマーを主成分とし、表層部分（外殻部）には多数の穴を有しており、中心部分は中空にはなっていないものである。また、この微粒子は界面活性剤を含んでいるが、生分解性ポリマーは疎水性であるので界面活性剤は主として外殻部分、特に表層に近い部分に存していると考えられる。外殻部よりも中心側の内側部には一部中空部もあるが、内側部のほとんどは生分解性ポリマーが占めている。本実施形態のような、いわゆるSolid-in-oil-in-water（Ｓ／Ｏ／Ｗ）エマルションを利用した微粒子の作製では、非特許文献２に記載されているように、中心に固相（本実施形態ではアパタイト）があってその表面を油相（本実施形態ではポリマー溶液）が覆う微粒子が形成されて、油相から溶媒を除去すると穴や孔がない微粒子となるのが通常であるが、本実施形態では表層部分に多数の穴が存し、外殻部分・中心部分にアパタイトが必ずしも存していない微粒子が形成される。このように多数の穴が形成されるのは、後ほど説明するが乳化液作製工程Ｓ３０において、界面活性剤溶液に無機塩を加えているためである。
【００２３】
表層部分の穴の大きさを調整することにより、この穴に種々の物質を入れて必要な場所まで移送するデリバリーシステムに利用できる。穴に入れる物質を薬剤にするとドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）となり、この微粒子が生分解性ポリマーを主成分とするため生体への負荷が小さい。また、穴の径や深さを音の波長や光の波長とほぼ同等とすることにより、吸音材や音機能材料、光機能材料として利用することができる。
【００２４】
＜実施例１＞
疎水性の生分解性ポリマーとしてＰＬＧＡを、疎水性有機溶媒としてジクロロメタンを用い、６ｗ／ｖ％のポリマー溶液を作製した（Ｓ１０）。それからアパタイトとしてＨＡｐを選択し、ＨＡｐの粉末をこのポリマー溶液に加えて攪拌し、ＨＡｐが６．５ｗ／ｖ％の濃度である原料溶液（懸濁液）を作製した（Ｓ２０）。ここではＨＡｐとして、一次粒子の平均粒径が５０ｎｍ、二次粒子の平均粒径が２０μｍの粉末を用いた。
【００２５】
次に０．５ｗ／ｖ％のＰＶＡ水溶液にＮａＣｌを０．５Ｍの濃度になるように加えた水溶液に、上記原料溶液を滴下して加え、攪拌速度７５０ｒｐｍ、攪拌時間１２０分の条件で攪拌を行い、乳化液を作製した（Ｓ３０）。なお、本実施例を含め、以下の実施例・比較例はビーカーサイズで各工程を行い、攪拌はマグネット攪拌子とマグネチックスターラーを用いて行った。攪拌速度はマグネチックスターラーでの設定値を意味している。
【００２６】
攪拌終了後、乳化液を遠心分離させて生成物の微粒子と溶液とを分離させ、微粒子は水で洗浄して減圧乾燥させた（Ｓ４０）。
【００２７】
このようにして得られた微粒子の拡大像を図２に示す。図２（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図２（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は４２μｍであり、表面には多数の穴が開いている。表層部分の穴が存している部分が外殻部であり、それよりも内側の部分が内側部である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が複数突き出している。なお、平均粒子径は、ＳＥＭ画像から複数の粒子を選んで画像処理によって各粒子の径を測定し、その径を平均するという方法によって求めた。平均粒子径を求めるのには、「ＩｍａｇｅＪ１．３８」というソフトウェアを用いた。
【００２８】
（実施形態２）
実施形態２は、乳化液作製工程が２つのサブ工程を含んでいるという点が実施形態１と異なっておりその他の点は実施形態１と同じであるので、実施形態１と異なる点を以下に説明する。
【００２９】
実施形態２の乳化液作製工程は、図３に示すように第１乳化液作製工程Ｓ３２と第２乳化液作製工程Ｓ３４の２つのサブ工程からなっている。第１乳化液作製工程Ｓ３２では、無機塩が添加されて攪拌されている第１界面活性剤水溶液に原料溶液を加えていき、攪拌を続けて第１乳化液を作製する。第２乳化液作製工程Ｓ３４では、無機塩が添加されて攪拌されている第２界面活性剤水溶液に第１乳化液を加えていき、攪拌を続けて第２乳化液を作製する。
【００３０】
第２界面活性剤水溶液は第１界面活性剤水溶液よりも低濃度である。第１界面活性剤水溶液の界面活性剤濃度は、０．７ｗ／ｖ％以上１０ｗ／ｖ％以下が好ましく、第２界面活性剤水溶液の界面活性剤濃度は０．０１ｗ／ｖ％以上２ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００３１】
第１界面活性剤水溶液と第２界面活性剤水溶液とは、同じ界面活性剤を用いてもよいし異なる界面活性剤を用いてもよい。添加する無機塩の種類や量も、第１界面活性剤水溶液と第２界面活性剤水溶液とにおいて同じにしてもよいし、異なるものとしてもよい。
【００３２】
本実施形態では、乳化液作製工程を第１乳化液作製工程Ｓ３２と第２乳化液作製工程Ｓ３４との２つのサブ工程からなるものとしており、これらサブ工程の工程条件を調整することによって微粒子の粒径や穴の大きさ、穴の深さなどを制御しやすくなっている。
【００３３】
＜実施例２＞
疎水性の生分解性ポリマーとしてＰＬＧＡを、疎水性有機溶媒としてジクロロメタンを用い、６ｗ／ｖ％のポリマー溶液を作製した（Ｓ１０）。それからアパタイトとしてＨＡｐ選択し、ＨＡｐの粉末をこのポリマー溶液に少しずつ加えて攪拌し、ＨＡｐが６．５ｗ／ｖ％の濃度である原料溶液（懸濁液）を作製した（Ｓ２０）。ＨＡｐとして、一次粒子の平均粒径が５０ｎｍ、二次粒子の平均粒径が２０μｍの粉末を用いた。
【００３４】
次に２．５ｗ／ｖ％のＰＶＡ水溶液にＮａＣｌを０．５Ｍの濃度になるように加えた水溶液に、上記原料溶液を滴下して加え、攪拌速度１９５ｒｐｍ、攪拌時間２０分の条件で攪拌を行い、第１乳化液を作製した（Ｓ３２）。
【００３５】
次に、０．５ｗ／ｖ％のＰＶＡ水溶液にＮａＣｌを０．５Ｍの濃度になるように加えた水溶液に、上記第１乳化液を滴下して加え、攪拌速度１９５ｒｐｍ、攪拌時間１２０分の条件で攪拌を行い、第２乳化液を作製した（Ｓ３４）。
【００３６】
攪拌終了後、第２乳化液を遠心分離させて生成物の微粒子と溶液とを分離させ、微粒子は水で洗浄して減圧乾燥させた（Ｓ４０）。
【００３７】
このようにして得られた微粒子の拡大像を図４、５に示す。図４（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図４（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。また図５（ａ）は微粒子を切断した断面の拡大ＳＥＭ写真であり、図５（ｂ）は図５（ａ）の微粒子表層部分を更に拡大したＳＥＭ写真である。
【００３８】
微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は２７μｍであり、表面には多数の穴が開いている。微粒子の表層部分は多数の穴が存する外殻部であり、その厚み（表面からの深さ）は５００ｎｍである。図４（ｂ）に示されている表面の穴の状態はスポンジに似た状態である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。また微粒子の、外殻部よりも中心側に存する内側部は、中実な状態でＰＬＧＡからなっている。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が複数突き出している。この凸起により、穴の内部に入れた物質が途中で脱落しにくくなっている。
【００３９】
＜実施例３＞
実施例３は、第１乳化液作製工程Ｓ３２の攪拌条件が実施例２と異なっており、それ以外は実施例２と同じである。
【００４０】
本実施例では、第１乳化液作製工程Ｓ３２において攪拌速度を２７０ｒｐｍとした。攪拌時間は実施例２と同じ２０分として、第１乳化液を作製した。それ以降は実施例２と同様にして微粒子を作製した。
【００４１】
得られた微粒子の拡大像を図６、７に示す。図６（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図６（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。また図７（ａ）は微粒子を切断した断面の拡大ＳＥＭ写真であり、図７（ｂ）は図７（ａ）の微粒子表層部分を更に拡大したＳＥＭ写真である。
【００４２】
微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は１５．４μｍであり、表面には多数の穴が開いている。微粒子の表層部分は多数の穴が存する外殻部であり、その厚み（表面からの深さ）は８４０ｎｍである。図６（ｂ）に示されている表面の穴の状態はスポンジに似た状態である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。また微粒子の、外殻部よりも中心側に存する内側部は、ほぼ中実な状態であるが一部に小規模な中空部分が存している。図７（ａ）では、微粒子の内部が一部崩れている。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が複数突き出している。
【００４３】
＜実施例４＞
実施例４は、第１乳化液作製工程Ｓ３２の攪拌条件が実施例２と異なっており、それ以外は実施例２と同じである。
【００４４】
本実施例では、第１乳化液作製工程Ｓ３２において攪拌速度を３００ｒｐｍとした。攪拌時間は実施例２と同じ２０分とし、第１乳化液を作製した。それ以降は実施例２と同様にして微粒子を作製した。
【００４５】
得られた微粒子の拡大像を図８、９に示す。図８（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図８（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。また図９（ａ）は微粒子を切断した断面の拡大ＳＥＭ写真であり、図９（ｂ）は図９（ａ）の微粒子表層部分を更に拡大したＳＥＭ写真である。
【００４６】
微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は１５．８μｍであり、表面には多数の穴が開いている。微粒子の表層部分は多数の穴が存する外殻部であり、その厚み（表面からの深さ）は３１０ｎｍである。図８（ｂ）に示されている表面の穴の状態はスポンジに似た状態である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。また微粒子の、外殻部よりも中心側に存する内側部は、ほぼ中実な状態ではあるが一部に小規模な中空部（直径１μｍぐらい）が存している。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が突き出している。
【００４７】
＜実施例５＞
実施例５は、第１乳化液作製工程Ｓ３２の攪拌条件が実施例２と異なっており、それ以外は実施例２と同じである。
【００４８】
本実施例では、第１乳化液作製工程Ｓ３２において攪拌速度を３７５ｒｐｍとした。攪拌時間は実施例２と同じ２０分とし、第１乳化液を作製した。それ以降は実施例２と同様にして微粒子を作製した。
【００４９】
得られた微粒子の拡大像を図１０、１１に示す。図１０（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図１０（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。また図１１（ａ）は微粒子を切断した断面の拡大ＳＥＭ写真であり、図１１（ｂ）は図１１（ａ）の微粒子表層部分を更に拡大したＳＥＭ写真である。
【００５０】
微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は１１．３μｍであり、表面には多数の穴が開いている。微粒子の表層部分は多数の穴が存する外殻部であり、その厚み（表面からの深さ）は４．８μｍである。図１０（ｂ）に示されている表面の穴の状態はスポンジに似た状態である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。また微粒子の、外殻部よりも中心側に存する内側部は、ほぼ中実な状態である。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が突き出している。
【００５１】
＜実施例６＞
実施例６は、第１乳化液作製工程Ｓ３２の攪拌条件が実施例２と異なっており、それ以外は実施例２と同じである。
【００５２】
本実施例では、第１乳化液作製工程Ｓ３２において攪拌速度は実施例２と同じく１９５ｒｐｍとしたが、攪拌時間を６０分として長時間の攪拌とし、第１乳化液を作製した。それ以降は実施例２と同様にして微粒子を作製した。
【００５３】
得られた微粒子の拡大像を図１２、１３に示す。図１２（ａ）は粒子全体が示されたＳＥＭ写真であり、図１２（ｂ）は表面を拡大して穴の状態を示したＳＥＭ写真である。また図１３（ａ）は微粒子を切断した断面の拡大ＳＥＭ写真であり、図１３（ｂ）は図１３（ａ）の微粒子表層部分を更に拡大したＳＥＭ写真である。
【００５４】
微粒子は主としてＰＬＧＡからなるとともにＰＶＡを含んでおり、その平均粒子径は１６．８μｍであり、表面には多数の穴が開いている。微粒子の表層部分は多数の穴が存する外殻部であり、その厚み（表面からの深さ）は２．２μｍである。図１２（ｂ）に示されている表面の穴の状態はスポンジに似た状態である。穴自身の開口形状・微粒子内部へ延びている形状は不定形であり、開口径も数十から数百ｎｍの範囲内にあって穴同士は微粒子内部（外殻部内）で繋がっている。また微粒子の、外殻部よりも中心側に存する内側部は、ほぼ中実な状態である。穴を構成している内壁からはこぶ状の凸起が突き出している。
【００５５】
図１４は第１乳化液作製工程Ｓ３２における攪拌速度が微粒子の大きさ及び外殻部の厚みに与える影響を示した図である。白抜き三角及び破線で表したグラフが左側に示された微粒子径のグラフであり、黒塗り三角及び実線で表したグラフが右側に示された外殻部の厚みのグラフである。なお、第１乳化液作製工程Ｓ３２の攪拌時間は２０分とし、第２乳化液作製工程Ｓ３４の攪拌条件は、攪拌速度１９５ｒｐｍ、攪拌時間１２０分とした。
【００５６】
図１４から、攪拌速度を上げると粒径が小さくなって外殻部の厚みが大きくなるため、攪拌速度上昇に伴って外殻部の比率が上昇することがわかる。特に、２７０ｒｐｍを超えると急激に外殻部の厚みが大きくなり、微粒子全体に占める外殻部の比率が大きくなる。このように第１乳化液作製工程Ｓ３２における攪拌速度を変えることで、微粒子の粒径と外殻部の厚みを制御することができる。この攪拌速度以外にも各工程の種々の条件を変更することにより、微粒子の形状やサイズ、穴のサイズ深さ等を制御することができる。それにより、ＤＤＳや光機能材料、音機能材料として最適な微粒子形状、粒径、穴形状、穴サイズなどを作り上げることが可能になる。
【００５７】
＜比較例１＞
比較例１は、第１乳化液作製工程Ｓ３２及び第２乳化液作製工程Ｓ３４のＰＶＡ水溶液にＮａＣｌを添加しなかったことが実施例４と異なっており、それ以外は実施例４と同じである。
【００５８】
得られた微粒子の拡大像を図１５（ａ）に示す。微粒子は主としてＰＬＧＡからなるが、その表面は平滑であって穴は存在しない。すなわち、乳化液を作製する工程で界面活性剤水溶液に無機塩を加えないと微粒子の表面に穴ができない。
【００５９】
＜比較例２＞
比較例２は、原料用液作製工程を省略した点、すなわちＨＡｐを加えないポリマー溶液を用いて第１乳化液作製工程Ｓ３２以降の工程を行ったことが実施例４と異なっており、それ以外は実施例４と同じである。
【００６０】
得られた微粒子の拡大像を図１５（ｂ）に示す。微粒子は主としてＰＬＧＡからなるが、その表面は平滑であって穴は存在しない。すなわち、ＨＡｐをポリマー溶液に加えないと微粒子の表面に穴ができない。
【００６１】
（その他の実施形態）
上記の実施形態・実施例は本発明の例示であり、本願発明はこれらの例に限定されない。例えば、原材料の濃度は上記濃度に限定されず、例えば上記記載の好ましい濃度の範囲で変更しても構わないし、穴の開いた微粒子ができるのであればその範囲外の濃度であっても構わない。
【００６２】
界面活性剤はＰＶＡ以外に、アニオン性界面活性剤やカチオン性界面活性剤、ＰＶＡ以外のノニオン性界面活性剤を用いてもよい。
【００６３】
無機塩はＮａＣｌ以外のＮａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩などでよいし、アルカリ土類金属の塩でもよい。又他の種類の金属元素のハロゲン化物や硫酸塩、硝酸塩などでも構わない。アパタイトはＨＡｐ以外のアパタイトを用いてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
以上説明したように、本発明に係る微粒子の製造方法は、多数の穴を有する外殻部を備え、ドラッグデリバリーシステムや光機能材料、音機能材料等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ある実施形態に係る工程フロー図である。
【図２】実施例１に係る微粒子の拡大図である。
【図３】ある実施形態に係る工程フロー図である。
【図４】実施例２に係る微粒子の拡大図である。
【図５】実施例２に係る微粒子の拡大図である。
【図６】実施例３に係る微粒子の拡大図である。
【図７】実施例３に係る微粒子の拡大図である。
【図８】実施例４に係る微粒子の拡大図である。
【図９】実施例４に係る微粒子の拡大図である。
【図１０】実施例５に係る微粒子の拡大図である。
【図１１】実施例５に係る微粒子の拡大図である。
【図１２】実施例６に係る微粒子の拡大図である。
【図１３】実施例６に係る微粒子の拡大図である。
【図１４】第１乳化液作製工程における攪拌速度と粒子径・外殻部厚みの関係図である。
【図１５】比較例に係る微粒子の拡大図である。
【符号の説明】
【００６６】
Ｓ１０      ポリマー溶液作製工程
Ｓ２０      原料用液作製工程
Ｓ３０      乳化液作製工程
Ｓ３２      第１乳化液作製工程
Ｓ３４      第２乳化液作製工程
Ｓ４０      微粒子分離工程
【図１】
2010126588.tif 000003
【図３】
2010126588.tif 000004
【図１４】
2010126588.tif 000005
【図２】
2010126588.tif 000006
【図４】
2010126588.tif 000007
【図５】
2010126588.tif 000008
【図６】
2010126588.tif 000009
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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