(57)【要約】【課題】  従来技術は、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を活性成分として含む育毛促進用組成物、および、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛・育毛剤を開示している。しかし、上記２つの化合物が白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。本発明の課題は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。【解決手段】  １５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。
【請求項２】
１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白髪防止剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を活性成分として含む育毛促進用組成物を開示している。
また特許文献２は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする発毛・育毛剤を開示している。
しかし、上記２つの化合物が白髪防止および予防に有効であることを、従来技術は何ら開示または示唆していない。
【特許文献１】特表２００７−５１８６８５号公報
【特許文献２】特開平１０−２８７５３２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
請求項１に記載の発明は、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤である。
請求項２に記載の発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分とする白髪防止剤である。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、白髪の発生防止および予防にとくに有効である白髪防止剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
まず、１５位に２つのヘテロ原子を有するプロスタグランジン化合物について説明する。
なお、本明細書および特許請求の範囲において用いるＰＧ化合物の命名に際しては、特許文献１に記載の内容に従う。以下、引用する。下記式（Ａ）に示すプロスタン酸の番号が用いられる。
【０００７】
【化１】
2010126475.tif 000002
【０００８】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【０００９】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００１０】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１１】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００１２】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα、βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００１３】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００１４】
本発明において用いられる好適なプロスタグランジン化合物群は、特許文献１に記載された化合物と同様である。以下、引用する。すなわち、好適なプロスタグランジン化合物は、下記式（Ｉ）で表される：
【００１５】
【化２】
2010126475.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚ１およびＺ２は、酸素、窒素または硫黄；
Ｒ２およびＲ３は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基または複素環オキシ基］。
【００１７】
本発明において用いられるより好ましいプロスタグランジン化合物は、式（II）で表される：
【００１８】
【化３】
2010126475.tif 000004
【００１９】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚ１およびＺ２は、酸素、窒素または硫黄；
Ｒ２およびＲ３は置換されていてもよい低級アルキルであり、一緒につながって低級アルキレンを形成してもよい；,
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； 
Ｒ４は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ基］。
【００２０】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２１】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２２】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２３】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２４】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２５】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００２６】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２７】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００２８】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２９】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３０】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３２】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３３】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３４】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３５】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３６】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３７】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３８】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３９】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ'&apos;（式中、Ｒ’およびＲ'&apos;はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００４０】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭおよびＬがヒドロキシであるいわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００４１】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。 
【００４２】
好ましいＢは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称されるものである。
【００４３】
好ましいＸ１およびＸ２の例はフッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものである。
【００４４】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４６】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００４７】
好ましいＺ１およびＺ２は酸素である。
【００４８】
Ｒ２およびＲ３は好ましくは一緒につながってＣ２またはＣ３アルキレンを形成する。
【００４９】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５０】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５１】
本発明において、好ましいプロスタグランジン化合物は、１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-１７-フェニル-１８,１９,２０-トリノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-トリメチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-ジメトキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α  イソプロピルエステルおよび１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α  エチルエステルである。特に、１３,１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αエチルエステルが好ましく用いられる。
【００５２】
次に、１５−ケト−プラスタグランジン化合物について説明する。当該化合物は、公知の化合物であり、国際公開ＷＯ２００５／０１８６４６号パンフレットに記載され、好ましい範囲も同様である。以下、引用する。
本発明において用いられる１５−ケトＰＧ類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰＧ誘導体類であり得、１３−１４位に１つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類、１３−１４位と５−６位に２つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物類、５−６位、１３−１４位、および１７−１８位に３つの２重結合を有する１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物類、あるいはこれら化合物の１３−１４位の２重結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ化合物類などが例示される。
置換体または誘導体の例は、上記ＰＧ化合物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９／１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよい。
特に好ましい化合物としては、１３−１４位の炭素結合が単結合となった１３，１４−ジヒドロ−１５ケト−ＰＧ化合物、２０位の炭素に低級アルキル（特にエチル）基を有する化合物（１５−ケト−２０−低級アルキル（特にエチル）−ＰＧ化合物）、５員環の９位および１１位の炭素に水酸基を有する化合物（１５−ケト−ＰＧＦ化合物）があげられる。
本発明で使用される好ましい化合物は、下記式（Ｉ）によって示されるものである：
【００５３】
【化４】
2010126475.tif 000005
【００５４】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【００５５】
【化５】
2010126475.tif 000006
【００５６】
（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但しＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基］。
上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群としては、式（ＩＩ）で表されるものである：
【００５７】
【化６】
2010126475.tif 000007
【００５８】
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは、
【００５９】
【化７】
2010126475.tif 000008
【００６０】
（Ｒ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシあるいはヒドロキシ（低級）アルキル、但しＲ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシとなることはない）；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン（低級アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；そして、
Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。
上記式中、Ｒ１およびＲａにおける「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒａの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
「アリール」の語は、非置換でも置換基を有していてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
「複素環」としては、置換基を有していてももよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシであり、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するものである。
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましいＢの例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
好ましいＸ１およびＸ２は水素およびハロゲンを含み、好ましくは両方が水素であるか、または少なくとも一方がハロゲンである。Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、これもまた好ましい。
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
好ましいＲａは末端がアリール基またはアリールオキシ基で置換された炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。ここで、少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい。
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。
本発明の典型的な化合物の例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ化合物あるいは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物およびその誘導体あるいはアナログであり、あるいは１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルあるいは１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２αＮ−エチルアミドである。
本発明において、ＰＧ化合物の１３，１４位の炭素結合が単結合であり、１５位がケト（＝Ｏ）である場合、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いるＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物は、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体を含む。二環式化合物は下記式（ＩＩＩ）で示される。
【００６１】
【化８】
2010126475.tif 000009
【００６２】
［式中、Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
Ｙは
【００６３】
【化９】
2010126475.tif 000010
【００６４】
Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない。
Ｒ１は非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄と置き換えられていてもよい；
Ｒａ’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基（脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄と置き換えられていてもよい）；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第５０７３５６９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許第５２１２３２４号、米国特許第５７３９１６１号、米国特許第６２４２４８５号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
【００６５】
本発明の白髪防止剤におけるプロスタグランジン化合物の量は、十分な白髪発生防止および予防作用を提供するのに有効であり、製品の製造における困難性をもたらさない量であり得る。量は白髪防止剤の総重量当たり0.0001-10.0 wt% (乾燥重量)であり得、好ましくは、0.001 - 5.0 wt%である。
【００６６】
本発明では、メントール誘導体を併用するのも好ましい形態である。メントール誘導体は化粧品または医薬品に用いられるいずれのメントールであってもよく、例えば、l-メントールおよびdl-メントールが挙げられる。メントール誘導体は市販されているか、または、ハッカ類(Mentha herbs)、例えばペパーミントから抽出することによって得ることが出来る。メントール誘導体は単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。
【００６７】
本発明の白髪防止剤におけるメントール誘導体の量は、抗炎症、抗肌荒れ、抗フケ、抗痒み、育毛促進および/または抜け毛予防効果を提供するのに有効な量であり得る。さらに量の上限は、白髪防止剤が好ましくない刺激の感覚を提供せず、製品の製造における困難性をもたらさないように決定すべきである。
【００６８】
本発明の白髪防止剤におけるメントール誘導体の量は、白髪防止剤の総量当たり0.001 - 5.0 wt%であり得、好ましくは、0.01 - 3.0 wt%である。
【００６９】
本発明では、増粘性化合物を併用するのも好ましい形態である。増粘性化合物とは水性媒体に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質を意味する。増粘性化合物をＰＧ化合物と配合することによって、ＰＧ化合物が有する作用効果の持続性を高め、またより増強された作用効果が発現される。好ましい増粘性化合物としては、アクリル酸ポリマー類、ポリオール類、セルロースポリマー類、多糖類およびポリラクタム類などがあげられる。具体的に用いられる増粘性化合物としては、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）（商標カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９４１、９３４、９４０、９４１，９７１、９７４、９８０、９８１など）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（商標ノベオン（ｎｏｖｅｏｎ）ＡＡ−１、ＣＡ−１、ＣＡ−２など）などのアクリル酸ポリマー類（なお、これらはカルボキシビニルポリマーという総称でも知られる。）；ポリビニルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロースポリマー類；カラギーナン、ゲランガム、キサンタンガム、ローストビーンガムなどの多糖類；およびポリビニルピロリドンなどのポリラクタム類（以下、単に増粘性化合物と称する場合がある）があげられる。特に、セルロースポリマー類および多糖類が好適に用いられる。
この増粘性化合物は必要あるいは目的に応じて２種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。また、必要によりこの発明に用いられる増粘性化合物とそれ以外の増粘性化合物とを併用してもよい。
増粘性化合物の濃度は、ＰＧ化合物の濃度や用いる増粘性化合物の種類や分子量などによっても異なるが、通常、白髪防止剤全体に対して０．００１〜３０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％程度で、所望の効果が期待できる眼科用組成物を得ることができる。
【００７０】
本発明の白髪防止剤はさらに、本発明の目的を損なわない限り、従来の頭皮および/または毛髪処置用組成物に通常添加されている活性成分を含んでいてもよい。
【００７１】
本発明の白髪防止剤は、頭皮に外用出来る限りいかなる形態でもよく、例えば、液剤、乳剤、軟膏、クリーム、ゲルおよびエアロゾルが挙げられる。組成物は、所望の形態の製造に常套的に用いられる適当な基材成分を用いて製造すればよい。本発明の組成物は、医薬品、薬用化粧品または化粧品として提供することが出来る。
【００７２】
本発明の組成物は頭皮または毛髪に局所的に塗布または噴霧するとよい。成分の組合せにより、活性成分は有効に経皮的に吸収される。
【００７３】
本発明の白髪防止剤の用量は、対象の年齢および性別、および処置すべき白髪量に応じて決定され得る。量は白髪防止剤の剤形に応じても変動しうる。一般に、成人男性について、白髪防止剤は0.0001-100mg/日/kg 体重、好ましくは、0.001-10mg/日/kg 体重のプロスタグランジン化合物の量にて適用される。量は一日2-4回に分けて分割用量で与えてもよい。
【００７４】
本発明の白髪防止剤の有効成分の合成方法は、前述のような特許文献１をはじめとする従来技術に記載され、本発明においてもこれらに記載の技術を採用し、合成することができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明を実施例によりさらに説明する。
特許文献１または国際公開ＷＯ２００５／０１８６４６号パンフレットに記載の合成方法に従い、以下の化合物を合成した。
化合物 A: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α  イソプロピルエステル 
化合物 B: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-１７-フェニル-１８，１９，２０-トリノール-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
化合物 C: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-トリメチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
化合物 D: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-ジメトキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２α  イソプロピルエステル
化合物 E: １３，１４-ジヒドロ-１５,１５-エチレンジオキシ-２０-エチル-ＰＧＦ２αエチルエステル 
化合物 F:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
化合物 G:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
化合物 H:１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
【００７６】
特許第３６６０４８５号公報の実験方法にしたがい、上記各化合物の白髪防止効果を検証した。
【００７７】
実施例１
マウス色素細胞（Ｂ１６−Ｆ１０）を常法に従い２４well培養プレート上（５×１０4 cells／well）で牛胎児血清１０％を含むダルベッコのＭＥＭ培地により２４時間培養した後、これに表１に示す被験薬剤（濃度１重量％）と所定濃度の放射性メラニン前駆物質を加え、３７℃で２日間培養した。培養後、毛細胞を洗浄・溶解し、放射性メラニン前駆物質の細胞内取り込み量を測定した。結果は薬剤無添加時の値を１００として相対値で表した（表１）。
【００７８】
【表１】
2010126475.tif 000011
【００７９】
実施例２
生後１０週齢前後のチンチラマウスの背部毛を抜去して同部位に成長期毛を誘導し、この部位に表２に示す組成のヘアトニックを１日１回（０．１ml／回）、１ケ月間連続塗布し、塗布部の体毛の濃色度を以下に示す基準により肉眼判定した。試験は１０匹／群の４群で実施し、結果は各群の平均値で表した（表２）。
【００８０】
（判定基準）
３：強く濃色化している
２：やや濃色化している
１：わずかに濃色化している
０：ほとんど濃色化していない
【００８１】
【表２】
2010126475.tif 000012
【００８２】
なお、化合物Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈの濃色度も上記と同様に調べたところ、それぞれ１．８，１．８，１．８，１．９，１．８，１．７，１．８であった。
【００８３】
実施例３
白髪のある２１名の男性（３１〜５２歳）を７名ずつ３群に分け、表３に示す組成のヘアトニックの本発明品を１群につき１種と比較品を各人の頭部の左右別々に塗布することにより、１日２回、３ケ月間使用させ、塗布部位の頭髪を試験前後で比較した。比較品に対する本発明品の白髪改善効果を以下に示す基準により肉眼判定した。結果は各群の平均値で表した（表３）。
【００８４】
（判定基準）
３：強く改善している
２：やや改善している
１：わずかに改善している
０：ほとんど改善していない
【００８５】
【表３】
2010126475.tif 000013
【００８６】
なお、化合物Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈの濃色度も上記と同様に調べたところ、それぞれ１．７，１．７，１．７，１．８，１．７，１．６，１．８であった。
【００８７】
なお本発明品の白髪防止剤の長期間の使用中及び使用後においても、皮膚の状態に特に異常は認められなかった。なお、本発明の上記有効成分は、他のＰＧ化合物に比べ、顕著な白髪防止・予防効果を有する。