(57)【要約】      （修正有）【課題】環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的に実施可能なピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法の提供。【解決手段】３−ヒドロキシ−２−カルボキサミド誘導体に、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応させて、式（３）2010077082.tif 000014［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。Ｘはハロゲン原子を表わす。］で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2010077082.tif 000011
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。］
で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と下記一般式（２）
【化２】
2010077082.tif 000012
［式中Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化３】
2010077082.tif 000013
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。  Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
【請求項２】
ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物が１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであることを特徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法に関する。ハロピラジンカルボキサミド化合物は、例えば抗ウイルス剤あるいはその合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ハロピラジンカルボキサミド化合物は、抗ウイルス剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
特許文献１ではハロピラジンカルボキサミド誘導体は、市販品の購入または公知の製造方法もしくはそれに準じた方法並びにそれらを組み合わせることにより入手できるとされている。その製造方法は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，７８（１９４９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２４２−２４４（１９５６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１５（４），６６５−６７０（１９７８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３７９（１９５５）、米国特許第５５９７８２３号などに記載されているが、目的とするハロピラジンカルボキサミド誘導体を得るには複数回の官能基変換を経由する多段階合成が必要であり、実施上簡便な方法とは言い難いものであった。
【０００４】
一方塩素、臭素といった単体ハロゲンをハロゲン化剤として用いる方法においては、塩化メチレン等のハロゲン系溶剤がこれらのハロゲン化剤に対して不活性であるため汎用されてきた。しかしながら近年有機ハロゲン化物、特に有機塩素化合物の環境に対する悪影響が問題になってきており、環境に有害な化合物を用いないクリーンな化学反応が求められていることは周知の通りである。また塩素、臭素や塩化スルフリルを用いたハロゲン化においては、塩化水素あるいは臭化水素といった強酸性かつ腐食性のガスが発生するので、これらを処理する設備が必要となる。塩化スルフリル等のハロゲン化スルフリルの使用は有害な二酸化硫黄の発生をともなうという本質的な欠点があり、環境保護の点からも使用を避けたいという問題があった。
【０００５】
上記のような問題がなく、ハロゲン系溶媒を用いなくても副反応が少なく、高収率でハロゲン化できるハロゲン化剤としてはＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）やＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）等のＮ−ハロコハク酸イミド類が知られているが、これらのハロゲン化剤は高価であり、また副生するコハク酸イミドの除去が困難であることも多かった。
【特許文献１】特許第３４５３３６２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明は、上記の従来法の問題点を解決し、環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的に実施可能なピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法を提供することを目的する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の事情に鑑みピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法について鋭意研究した結果、以下の新規な手段によって上述の課題が解決されることを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。
本発明の課題は以下の手段によって達成された。
【０００８】
［１］下記一般式（１）
【０００９】
【化１】
2010077082.tif 000002
【００１０】
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。］
で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
2010077082.tif 000003
【００１２】
［式中Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
2010077082.tif 000004
【００１４】
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。  Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
［２］ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする［１］に記載の製造方法。
［３］一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物が１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであることを特徴とする［１］または［２］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的にピラジンカルボキサミド化合物のハロゲン化を行なうことができ、目的のハロピラジンカルボキサミド化合物を収率良く得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
まず一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物について説明する。
【００１７】
【化４】
2010077082.tif 000005
【００１８】
一般式（１）中Ｒは好ましくは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。アシル基としてはホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびバレリルなどのＣ２〜Ｃ５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基が挙げられる。カルバモイルアルキル基としては、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルイソプロピルなどのカルバモイル基で置換された直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシイソプロピルなどのカルボキシル基で置換された直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を挙げることができる。
【００１９】
以上説明した中でも、より好ましいＲとしては水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基が挙げられるが、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、カルバモイルメチル基がより好ましく、水素原子、アセチル基、カルバモイルメチル基がなおより好ましい。本発明において一般式（１）の最も好ましいＲは水素原子である。
【００２０】
次に一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物について説明する。
【００２１】
【化５】
2010077082.tif 000006
【００２２】
一般式（２）中Ｘはハロゲン原子を表わす。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましいＸは塩素原子、臭素原子である。換言すれば、本発明における好ましい一般式（２）で表わされる化合物は、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントインは、プールやクーリングタワーの水の消毒剤として容易かつ安価に入手可能である。
【００２３】
一般式（３）で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物について説明する。
【００２４】
【化６】
2010077082.tif 000007
【００２５】
一般式（３）においてＲ、Ｘは前記一般式（１）、（２）において説明したものと同義であり、好ましい範囲も同一である。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態として一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
【化７】
2010077082.tif 000008
【００２８】
本発明方法の目的化合物である一般式（３）で表わされる化合物の代表例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお一般式（１）、一般式（３）で表わされる化合物には互変異性体が存在するが、本明細書に記載された化学構造式は便宜上これらの互変異性体の１つを記載したものであることを理解すべきである。いずれの互変異性体も本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
【００２９】
【化８】
2010077082.tif 000009
【００３０】
【化９】
2010077082.tif 000010
【００３１】
本発明の製造方法においてさらに詳述する。本発明において一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物の使用量は、一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して好ましくは０．４〜１．５倍モルの範囲であるが、より好ましくは０．４５〜１．０倍モル、特に好ましくは０．４５〜０．６５倍モルの範囲である。一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物最初から全量を使用しても、例えば０．１倍モルずつを複数回に分割して使用しても良い。
【００３２】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応する工程では、溶媒が用いられる。  使用しうる反応溶媒としては、例えばエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、カルボン酸系溶媒、アルコール系溶媒、および水等が挙げられ、従来ハロゲン化反応で汎用されてきた塩化メチレン等のハロゲン系溶剤を用いなくても円滑に反応が進行する。これらの溶剤は単独でも、２種以上を併用してもよい。以上説明した中でも、環境保全や副反応の少なさからエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アミド系溶媒、カルボン酸系溶媒、水が好ましい。特に好ましい溶媒は酢酸エチル、トルエン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、酢酸、水あるいはこれらの中から選択される２〜３種の溶媒の併用系である。
【００３３】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応する工程では、各原料の添加順序には順序には特に制限はない。本発明の製造方法において、ハロゲン化剤である一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を先に反応容器に仕込み、ここに一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物を反応せしめる場合は必ずしも一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物は溶媒に溶解している必要はなく、撹拌できる程度の懸濁状態で十分である。逆に一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を添加する場合でも、粉体添加の場合は一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物とともに仕込む溶媒は撹拌ができる程度の量で十分である。一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を溶媒に溶解し、これを一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と反応せしめる場合は、一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物の溶解度の関係からアミド系溶媒を用いることが好ましい。本発明の製造方法においては、一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と溶媒を仕込み、これに一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を溶媒に溶解して徐々に添加するのが好ましい。
【００３４】
本発明の製造方法においては、反応開始時の活性化のためにルイス酸やプロトン酸を併用することができる。ルイス酸としては塩化アルミニウム、塩化亜鉛（II）もしくは塩化鉄（III）などが好ましく、プロトン酸としては硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはトリフルオロ酢酸などが好ましい。より好ましい酸は硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。ルイス酸あるいはプロトン酸の使用量は一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して０．００５〜２．０倍モルの範囲であるが、好ましくは０．０１〜０．５倍モル、より好ましくは０．１〜０．２５倍モルの範囲である。
【００３５】
本発明の製造方法においては塩基の共存下に反応を行なっても良く、本発明の好ましい実施形態の１つである。塩基としては第１級あるいは２級の有機塩基（ｔ−ブチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペラジン等）、第３級の有機塩基（トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、ピリジン類（ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム等）、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。好ましい塩基は第１級あるいは２級の有機塩基、第３級の有機塩基、ピリジン類であり、第３級アミン類であり、より好ましくはｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ルチジンであり、なおより好ましくはｔ−ブチルアミン、２−メチルピリジン、２，６−ルチジンである。使用する塩基の量は一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して０．１〜３．０倍モルが好ましく、より好ましくは０．３〜２．０倍モルである。
【００３６】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応する工程の反応温度は、通常−１０〜１００℃の範囲であるが、好ましくは５〜５５℃、より好ましくは１５〜４５℃の範囲である。反応時間は仕込み量、反応温度、濃度などにより異なるが通常１０分〜２０時間であり、１５分〜３時間の範囲がより好ましい。反応の進行は、例えば液体クロマトグラフィー等で追跡することが可能であり、最適な反応条件を設定することができる。なお反応工程では特に不活性な雰囲気は不要であるが、窒素またはアルゴン気流下で反応を行なってもよい。
【００３７】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン化合物を反応する工程の後処理は、通常の有機合成反応で採用される方法で行うことができる。過剰のハロゲン化剤の不活性化は、亜硫酸ナトリウム水溶液で処理することが好ましい。反応を停止したのちの反応混合物は、貧溶媒の添加による晶析、塩析、抽出、液液分離等に代表される化学工学的に常套の手段を適用、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等の手法で精製することで一般式（３）で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物を得ることができる。本発明の製造工程で副生する５，５−ジメチルヒダントインは、例えば水洗することで容易に除去可能である。
【実施例】
【００３８】
以下実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
実施例１：化合物（１ｂ）の合成
化合物（１）１８ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１７．１ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌ののち１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１７．７ｇの化合物（１ｂ）を黄褐色結晶として得た。収率６８％。
【００４０】
実施例２：化合物（１ｃ）の合成
化合物（１）１８ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン１１．８ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌ののち１０％食塩水（１５０ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１３．８ｇの化合物（１ｃ）を淡黄色結晶として得た。収率６４％。
【００４１】
実施例３：化合物（２ｃ）の合成
化合物（２）２４ｇのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン１１．８ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌ののち水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、メタノール洗、乾燥し２０．８ｇの化合物（２ｃ）を淡黄色結晶として得た。収率７５％。
【００４２】
実施例４：化合物（３ｂ）の合成
化合物（３）１３．９ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１７．０ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌ののち１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１３．３ｇの化合物（３ｂ）を茶褐色結晶として得た。収率６１％。
【００４３】
実施例５：化合物（３ｃ）の合成
化合物（３）１３．９ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン１１．８ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を２５℃で３０分攪拌ののち２０％食塩水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１２．１ｇの化合物（３ｃ）を淡黄色結晶として得た。収率７０％。
【００４４】
実施例６：化合物（４ｂ）の合成
化合物（４）２２．３ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１７．０ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で８時間攪拌ののち水（２００ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、メタノール洗、乾燥し１７．５ｇの化合物（３ｂ）を褐色結晶として得た。収率５８％。
【００４５】
実施例７：化合物（５ｂ）の合成
化合物（５）１９．６ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１７．０ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌の２０％食塩水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１４．９ｇの化合物（５ｂ）を褐色結晶として得た。収率５４％。
【００４６】
実施例８：化合物（６ｂ）の合成
化合物（６）１９．７ｇのＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、２５℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン１７．０ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で５時間攪拌の２０％食塩水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１５．７ｇの化合物（６ｂ）を茶褐色結晶として得た。収率５７％。
【００４７】
比較例１：臭素を用いた化合物（３ｂ）の合成
化合物（３）１３．９ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、２５℃で臭素をまず１ｇ滴下した。臭素の色が消失せず、反応が始まらないので反応混合物を５０℃まで加熱すると、６５℃までの急激な発熱とともに反応が始まった。反応温度が６５℃を超えないように（発熱が著しい）注意しながら、合計１８ｇの臭素をゆっくり滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌ののち室温まで冷却、１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌ののち析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し８．５ｇの化合物（３ｂ）を濃い茶褐色結晶として得た。ただしＨＰＬＣ分析から（３ｂ）の純度は８０％（ａｒｅａ％）以下であり、相当量の不純物の混入が認められた。みかけ収率３９％。
【００４８】
比較例２：塩化スルフリルを用いた化合物（３ｃ）の合成
化合物（３）１３．９ｇのＤＭＡｃ（４０ｍＬ）溶液に塩化スルフリル１５ｇを室温で加え、反応混合物を６５℃まで昇温ののち６時間攪拌した。ＨＰＬＣで分析すると原料である（３）が残存していたが、目的とする（３ｃ）の生成は認められなかった。