(57)【要約】      （修正有）【課題】ウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物又はその塩はインターロイキン−６産生阻害活性を有し、インターロイキン−６が関与する疾患、眼炎症性疾患等の予防及び／又は治療剤として有用である。式中、Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を、Ｒ2は置換基を有してもよい二環式炭化水素基又は置換基を有してもよい二環式複素環基を、Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又はアシル基を示す。2010077120.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2010077120.tif 000028
［Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2は置換基を有してもよい二環式炭化水素基又は置換基を有してもよい二環式複素環基を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又はアシル基を示す。］
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1がハロゲン原子又は水素原子を示し；
Ｒ2が置換基を有してもよいニ環式炭化水素基又は置換基を有してもよいニ環式複素環基を示し；
Ｒ3が水素原子を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ2が置換基を有してもよいニ環式炭化水素基である場合、該ニ環式炭化水素基がナフタレン環基又はテトラヒドロナフタレン環基である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ2が置換基を有してもよいニ環式複素環基である場合、該ニ環式複素環基がインドール環基、ベンゾフラン環基、ジヒドロベンゾフラン環基、ベンゾジオキソール環基、ジヒドロベンゾジオキシン環基、ベンゾチオフェン環基、ベンゾオキサジン環基、ベンゾチアゾール環基又はベンゾチアジン環基である請求項２記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾフラン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾチオフェン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾフラン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド、
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド、及び
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロール−３−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分とするＩＬ−６産生阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分とするＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする眼炎症性疾患の予防又は治療剤。
【請求項１０】
眼炎症性疾患が加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項９記載の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩に関する。該誘導体又はその塩はインターロイキン−６（以下、「ＩＬ−６」とする）産生阻害活性を有し、ＩＬ−６が関与するとされる疾患、特に眼炎症性疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−６は、Ｂ細胞の分化誘導因子として見出されたサイトカインであり、抗体産生系、肝における急性期蛋白の生合成誘導、インターロイキン−３との相乗作用に基づく造血幹細胞の増殖促進等の多彩な生理活性を有する。
【０００３】
よって、ＩＬ−６の産生を制御できれば、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
【０００４】
ＩＬ−６が関与するとされる疾患としては、例えば、ポリクロナールＢ細胞異常疾患（心房内粘液腫、Ｃａｓｔｌｅｍａｎ症候群、関節リウマチ、子宮頸癌、後天性免疫不全症候群、アルコール性肝硬変等）、リンパ系腫瘍（多発性骨髄腫、レンネルトＴリンパ腫等）、メサンギウム増殖性腎炎、腎細胞癌、乾癬等が知られている（非特許文献１）。
【０００５】
さらに最近になって、ＩＬ−６と加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の眼炎症性疾患との関係も知られるようになった（非特許文献２、３、４）。
【０００６】
また、ＩＬ−６を制御する薬剤は多数知られており、例えば、ＥＰ４アゴニスト作用を有するベンゾイミダゾール誘導体がＩＬ−６の産生を阻害することが特許文献１に、また、抗ＩＬ−６受容体抗体であるＭＲＡが非特許文献５に記載されている。
【０００７】
一方、ウレイド基を置換基として有するピロール誘導体が、その合成例と併せて非特許文献６に記載されている。また、アミノカルボニル基を置換基として有するピロール誘導体が免疫・アレルギー疾患の治療薬として特許文献２に記載されている。しかしながら、ウレイド基とアミノカルボニル基の両方を置換基として有するピロール誘導体は知られておらず、それらの置換基に加えて、二環式基も有するピロール誘導体は全く未知の化合物である。また、当然その用途も知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１２３６７１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】別冊 医学のあゆみ サイトカイン-基礎から臨床応用まで- 28-35(1992)
【非特許文献２】Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47,E-Abstract 905(2006)
【非特許文献３】Diabetes.Res.Clin.Pract.61,93-101(2003)
【非特許文献４】Ophthalmology,110,1690-1696(2003)
【非特許文献５】STN Registry files CAS No.375823-41-9
【非特許文献６】J.Chem.Soc.Perkin Transactions 1,5,483-497(1978)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体又はその塩の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等はウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１２】
さらに、その誘導体又はその塩の薬理作用について種々研究した結果、本発明者等は、その誘導体又はその塩がＩＬ−６産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」とする）及び本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する医薬組成物に関する。その医薬用途における好ましい発明は、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有するＩＬ−６産生阻害剤又は本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有するＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤に関し、特に好ましくは、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する眼炎症性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
【００１４】
該医薬組成物の発明は、より具体的には、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎の予防及び／又は治療剤に関し、特に好ましくは、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫の予防及び／又は治療剤に関する。
【化１】
2010077120.tif 000002
【００１５】
［Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ2は置換基を有してもよい二環式炭化水素基又は置換基を有してもよい二環式複素環基を示し；
Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又はアシル基を示す。以下、同じ。］
【発明の効果】
【００１６】
本発明はウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたＩＬ−６産生阻害活性を有し、ＩＬ−６産生阻害剤、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、眼炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００１７】
より具体的には、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書中で使用される文言（原子、基、環等）の定義について以下に詳しく説明する。尚、定義が準用される場合、その好ましい範囲等も準用される。
【００１９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２０】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２１】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチルプロペニル、メチルブテニル基等が挙げられる。
【００２２】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００２３】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２４】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
【００２６】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
「アシル基」とは、-Ｃ(Ｏ)-Ｒtを示す。
【００２９】
ここで、Ｒtは、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示す。
【００３０】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３１】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００３２】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３３】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、トリアジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００３４】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３５】
尚、前記の複素環の内、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロインドール、ピロール、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピラン、イソオキサゾール又はチアゾール環が好ましく、特に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピラジン又はチオフェン環が好ましい。
【００３６】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００３７】
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
【００３８】
「含窒素複素環」とは、複素環の内、環内に１又は複数個の窒素原子を含む環を示す。具体例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ピロール、ピリジン環等が挙げられる。
【００３９】
「二環式炭化水素基」とは、８〜１０個の炭素原子で形成される二環式炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、ナフタレン環基、ジヒドロナフタレン環基、テトラヒドロナフタレン環基、オクタテトラヒドロナフタレン環基、インデン環基、インダン環基又はアズレン環基等が挙げられる。
【００４０】
「二環式複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個と５〜９個の炭素原子で形成される二環式炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、インドール環基、ジヒドロインドール環基、インダゾール環基、ベンズイミダゾール環基、キノリン環基、ジヒドロキノリン環基、テトラヒドロキノリン環基、イソキノリン環基、フタラジン環基、キナゾリン環基、キノキサリン環基、テトラヒドロキノキサリン環基、ベンゾフラン環基、ジヒドロベンゾフラン環基、ベンゾジオキソール環基、ジヒドロベンゾジオキシン環基、ベンゾジオキシン環基、クロマン環基、ベンゾチオフェン環基、ジヒドロベンゾチオフェン環基、ベンゾオキサゾール環基、ジヒドロベンゾオキサゾール環基、ベンゾイソオキサゾール環基、ジヒドロベンゾオキサジン環基、ベンゾチアジン環基、ジヒドロベンゾチアジン環基、ベンゾチアゾール環基又はジヒドロベンゾチアゾール環基等が挙げられる。
【００４１】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、ニトロ基、シアノ基及び-ＮＲuＲv からなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよい「低級アルキル基」及び／又は「低級アルキルカルボニル基」を示す。
【００４２】
「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい二環式炭化水素基」及び／又は「置換基を有してもよい二環式複素環基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、カルボニル基（オキソ基）、ニトロ基、シアノ基及び-ＮＲuＲvからなる群より選択される１又は複数の置換基を有してもよい「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい二環式炭化水素基」及び／又は「置換基を有してもよい二環式複素環基」を示す。
【００４３】
ここで、Ｒu及びＲvは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を示し、また、ＲuとＲvが一緒になって、含窒素複素環を形成してもよい。
【００４４】
本発明でいう「複数の置換基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよい、置換可能な最大数以下を示し、その個数は２及び／又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。
【００４５】
また、「基」の概念には、前記で規定した「原子」、「基」、「環」等も含まれる。
【００４６】
本発明でいう「ＩＬ−６産生阻害剤」とは、ＩＬ−６の産生を阻害することにより、医薬的作用を発現させる化合物をいう。
【００４７】
本発明でいう「眼炎症疾患」とは、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎等が、好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００４８】
尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４９】
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−メチルアミノ−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００５０】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００５２】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００５３】
本発明化合物に結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合は、それらの結晶多形及び／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及び／又はその過程全体を意味する。
【００５４】
（ａ）本発明化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５５】
（ａ１）Ｒ1はハロゲン原子、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ホルミル基又は置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
（ａ２）Ｒ2は置換基を有してもよい二環式炭化水素基又は置換基を有してもよい二環式複素環基を示し；及び／又は
（ａ３）Ｒ3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又はアシル基を示す。
【００５６】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）及び（ａ３）から選択される各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００５７】
（ｂ）本発明化合物における好ましい例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５８】
（ｂ１）Ｒ1がハロゲン原子又は水素原子を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ2が置換基を有してもよいニ環式炭化水素基又は置換基を有してもよいニ環式複素環基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ3が水素原子を示す。
【００５９】
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）及び／又は（ｂ３）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、前記（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００６０】
（ｃ）本発明化合物における好ましいニ環式炭化水素基の例として、ナフタレン環基又はテトラヒドロナフタレン環基を示す場合が挙げられる。また、その選択された条件は、前記（ａ）及び／又は（ｂ）の条件と組み合わせることもできる。
【００６１】
（ｄ）本発明化合物における好ましいニ環式複素環基の例として、インドール環基、ベンゾフラン環基、ジヒドロベンゾフラン環基、ベンゾジオキソール環基、ジヒドロベンゾジオキシン環基、ベンゾチオフェン環基、ベンゾオキサジン環基、ベンゾチアゾール環基又はベンゾチアジン環基を示す場合が挙げられる。また、その選択された条件は、前記（ａ）及び／又は（ｂ）の条件と組み合わせることもできる。
【００６２】
（ｅ）本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００６３】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６４】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾフラン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６５】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾチオフェン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６６】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（ベンゾフラン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６７】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６８】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００６９】
・２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロール−３−カルボキサミド。
【００７０】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を示す。
【００７１】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【００７２】
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、−８０℃から室温で１時間から３時間反応させた後、さらにアンモニア−メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から７２時間反応を続けることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００７３】
合成経路１
【化２】
2010077120.tif 000003
【００７４】
化合物（ＩＩ）−（ａ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）を塩化メチレン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤存在下、０℃から６０℃で１時間から２４時間処理することにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。得られる化合物（ＩＶ）とマロナムアミジン（Ｖ）をエタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から８０℃で１時間から４８時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ａ）を得ることができる。
【００７５】
合成経路２−１
【化３】
2010077120.tif 000004
【００７６】
化合物（ＩＩ）−（ｂ）は、合成経路２−２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）−（ｃ）とハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリール（ＶＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃で１時間から２４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）−（ｂ）を得ることができる。
【００７７】
合成経路２−２
【化４】
2010077120.tif 000005
【００７８】
本発明化合物（Ｉ）−（ａ）は、合成経路３に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）−（ｂ）を塩化メチレン、ＤＭＦ等の有機溶媒中、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のハロゲン化剤存在下、室温から８０℃で１時間から２４時間処理することにより本発明化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【００７９】
合成経路３
【化５】
2010077120.tif 000006
【００８０】
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
【００８１】
また、詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で説明するが、ヒト正常皮膚線維芽細胞由来ＣＣＤ−１０５９Ｓｋ細胞を使用して、本発明化合物のＴＮＦα誘発ＩＬ−６産生に対する阻害効果を検討した。その結果、本発明化合物は優れたＩＬ−６産生阻害活性を示した。よって、本発明化合物はＩＬ−６阻害剤として有用である。また、前述したとおりＩＬ−６は種々の疾患の発現に関与しているので、ＩＬ−６阻害活性を有する本発明化合物は、ＩＬ−６が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００８２】
より具体的には、眼炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として、特に、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００８３】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤型に製剤化することができる。
【００８４】
投与剤型としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、挿入剤等が挙げられる。
【００８５】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【００８６】
注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。
【００８７】
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤、などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用製剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４〜８の範囲が望ましい。
【００８８】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。
【００８９】
挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【００９０】
眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。
【００９１】
本発明化合物の投与量は、剤型、患者の症状、年令、体重等に応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５から１０００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１〜１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１から５００ｍｇのものを１日あたり１〜数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１〜１％のものを１日１〜数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤又は眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１〜２０００ｍｇを含有するものを挿入又はインプラントすることができる。
【００９２】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９３】
［製造例］
参考例１−１
２−アミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−１）
氷冷下、マロナムアミジン塩酸塩（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１３０ｍＬ）懸濁液にナトリウムエトキシド（２．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。さらに２−ブロモアセチルナフタレン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（１．５ｇ）を黒色固体として得た（収率３０％）。
【表１】
2010077120.tif 000007
【００９４】
参考例１−２
２−アミノ−５−（７−メトキシベンゾフラン−２−イル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−２）
２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、２−ブロモアセチル−７−メトキシベンゾフランを含む混合物を得た。この混合物の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にマロナムアミジン塩酸塩（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。放冷後、反応液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（０．３３ｇ）を緑黒色固体として得た（収率２３％）。
【表２】
2010077120.tif 000008
【００９５】
以下、市販化合物及び参考化合物３−１、６−１を使用し、参考化合物１−１又は１−２の製造方法に準じて、参考化合物１−３〜２０を得た。
【表３−１】
2010077120.tif 000009
【表３−２】
2010077120.tif 000010
【表３−３】
2010077120.tif 000011
【表３−４】
2010077120.tif 000012
【表３−５】
2010077120.tif 000013
【００９６】
参考例２
５’−クロロ−２’−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）アセトフェノン（参考化合物２−１）
５'−クロロ−２'−ヒドロキシアセトフェノン（０．８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．５６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を６０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（１．１ｇ）を橙色油状物として得た（収率９６％）。
【表４】
2010077120.tif 000014
【００９７】
参考例３
７−アセチル−５−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（参考化合物３−１）
５−クロロ−２−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）アセトフェノン（参考化合物２−１、６．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、−７０℃で塩化アルミニウム（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ゆっくりと−４０℃まで昇温し、さらに１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（１．１ｇ）を無色固体として得た（収率１７％）。
【表５】
2010077120.tif 000015
【００９８】
参考例４
３’−ブロモ−２’−（２−ブロモエトキシ）−５’−クロロアセトフェノン（参考化合物４−１）
３'−ブロモ−５'−クロロ−２'−ヒドロキシアセトフェノン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（３．５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。放冷後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×２回）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより、標記参考化合物（４．４ｇ）を橙色油状物として得た（定量的）。
【表６】
2010077120.tif 000016
【００９９】
参考例５
２−［３−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロフェニル］−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（参考化合物５−１）
３'−ブロモ−２'−（２−ブロモエトキシ）−５'−クロロアセトフェノン（参考化合物４−１、４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ネオペンチルグリコール（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液を加熱還流下で一晩撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え、分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物（２．８ｇ）を薄黄色油状物として得た（収率６３％）。
【表７】
2010077120.tif 000017
【０１００】
参考例６
７−アセチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（参考化合物６−１）
２−［３−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）−５−クロロフェニル］−２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（参考化合物５−１、２．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍL）溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム−へキサン溶液（１．６Ｍ、４．７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、１．５時間撹拌した。さらに氷冷下で１時間、室温で一晩撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン（１０ｍＬ）で濾取することにより、標記参考化合物（０．３１ｇ）を黄白色固体として得た（収率２５％）。
【表８】
2010077120.tif 000018
【０１０１】
実施例１
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１）
２−アミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド（参考化合物１−１、１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍL）溶液に、−３０℃でイソシアン酸トリクロロアセチル（４７０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下し、１．５時間撹拌した。さらに２．０Ｍアンモニア−メタノール溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル−エタノール（３：１）混合溶媒（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物（０．６７ｇ）を灰白色固体として得た（収率５８％）。
【表９】
2010077120.tif 000019
【０１０２】
以下、参考化合物１−２〜２０を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜２０を得た。
【表１０−１】
2010077120.tif 000020
【表１０−２】
2010077120.tif 000021
【表１０−３】
2010077120.tif 000022
【表１０−４】
2010077120.tif 000023
【表１０−５】
2010077120.tif 000024
【０１０３】
実施例２
２−アミノカルボニルアミノ−４−クロロ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物２−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２−ナフチル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−１、９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロこはく酸イミド（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。放冷後、水（１０ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し、水（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物（４６ｍｇ）を薄褐色固体として得た（収率４５％）。
【表１１】
2010077120.tif 000025
【０１０４】
実施例３
２−アミノカルボニルアミノ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物３−１）
２−アミノカルボニルアミノ−５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピロール−３−カルボキサミド（化合物１−７、４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール−無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１）懸濁液（１．５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（０．０１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水（５ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（５ｍＬ）で洗浄した。固体を４０℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物（２１ｍｇ）を桃色固体として得た（収率６０％）。
【表１２】
2010077120.tif 000026
【０１０５】
尚、市販化合物はシグマアルドリッチ社、和光純薬工業株式会社、関東化学株式会社、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社等の２００６年−２００８年度カタログに収載されている化合物である。
【０１０６】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１０７】
1)錠剤(１５０ｍｇ中)
本発明化合物                                          １ｍｇ
乳糖                                              １００ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ４０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ０．５ｍｇ
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１０８】
2)カプセル剤(１５０ｍｇ中)
本発明化合物                                          ５ｍｇ
乳糖                                              １３５ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム              ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                          ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          １．５ｍｇ
本発明化合物並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１０９】
3)点眼剤(１００ｍｌ中)
本発明化合物                                      １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
ポリソルベート80                                  ５００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                    適量
塩酸                                                適量
滅菌精製水                                          適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１１０】
［薬理試験］
１．IL-6産生阻害活性測定試験
ヒト正常皮膚線維芽細胞由来CCD-1059Sk細胞（ATCC番号CRL-2072）からのTNFα誘発IL-6産生に対する阻害効果を評価した。IL-6量は、HTRFTM Human IL-6キット（シスバイオ・インターナショナル社製、カタログ番号62IL6PEB）を使用し、ホモジニアス時間分解蛍光法にて測定した。以下にその具体的な試験方法を記載する。
【０１１１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液を0.1%非働化ウシ胎児血清、0.1mM MEM非必須アミノ酸溶液、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを含むD-MEM培地（以下、「培地」とする）で希釈して40μM被験化合物溶液を調製した。
【０１１２】
（試験方法及び測定方法）
1）3×105cells/mLに調整したCCD-1059Sk細胞を384ウェルプレートへ10μLずつ播種して3×103cells/wellとした。
【０１１３】
2）37℃で数時間、CO2インキュベーター中で培養した後、被験化合物を各ウェルに5μLずつ添加した。
【０１１４】
3）37℃で1時間、CO2インキュベーター中で培養した後、40ng/mL TNFα溶液を各ウェルに5μLずつ添加した。
【０１１５】
4）37℃で16時間、CO2インキュベーター中で培養した後、フッ化カリウムを含む抗IL-6-クリプテート標識抗体及び抗IL-6-XL665標識抗体を各ウェルに10μLずつ添加した。
【０１１６】
5）室温で数時間インキュベーションした後、マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（モレキュラーデバイス社製）及びCriterion Hostソフトウェアｖ2.00（モレキュラーデバイス社製）を使用して各ウェルの蛍光強度比（665nm/620nm）を測定した後、IL-6量を算出した。
【０１１７】
6）被験化合物に代えて0.4%ジメチルスルホキシドを添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をコントロールとした。
【０１１８】
7）被験化合物及びTNFα溶液に代えてそれぞれ0.4%ジメチルスルホキシド及び培地を添加し、他は前記1〜5）と同じ操作を実施して、その結果をバックグラウンドとした。
【０１１９】
（IL-6産生阻害率の計算式）
IL-6産生阻害率（%）は以下の式により算出した。
【０１２０】
IL-6産生阻害率（%） ＝ 100×｛1−（被験化合物のIL-6量−バックグラウンドのIL-6量）／（コントロールのIL-6量−バックグラウンドのIL-6量）｝
（評価結果）
評価結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、１−５、１−６、１−８、１−１２、１−１５及び３−１）の10μMにおけるIL-6産生阻害率（%）を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2010077120.tif 000027
【０１２１】
表Ｉに示したとおり本発明化合物は優れたIL-6産生阻害活性を示した。よって、本発明化合物はIL-6産生阻害剤として使用でき、IL-6が関与するとされる疾患、眼炎症性疾患等の予防及び／又は治療剤として有用である。