(57)【要約】【課題】温和な条件で収率良く、農園芸用殺菌剤等の原料化合物として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法を提供する。【解決手段】塩基の存在下、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させる２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法、また、前記塩基がアミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法、さらにまた、農園芸用殺菌剤の原料化合物として用いる上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させることを特徴とする２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【請求項２】
前記塩基がアミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である請求項１に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【請求項３】
前記塩基が第３アミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である請求項１又は２に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【請求項４】
２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リン１．０〜２．０モル、塩基１．０〜２．０モルを反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【請求項５】
前記２−クロロメチル−６−メチルピリジンを農園芸用殺菌剤の原料化合物として用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬、医薬、高分子原料として有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法に関し、特に農園芸用殺菌剤の原料化合物に適した高純度２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界的人口の増加に対応して、食料増産に寄与する効果的な農薬の開発及びその提供は時代の要請であり急務である。その要請に応えるために、例えば人体に対して安全でしかも薬害を生ずることなく、作物の細菌による発病を予防する、新規な農園芸用殺菌剤の研究開発が活発に進められ、工業的規模での生産が試みられている。具体的に、うどんこ病、ふ枯病、灰色かび病などの予防に極めて効果的な殺菌剤が開発され、具体的な化合物が開示されている（特許文献１参照）。なかでも、同特許公報中に開示された例示化合物番号Ａ−２８６（具体的な化学構造は後述する。）は特に殺菌効果が高いことが確認され評価されている（非特許文献１参照）。その原料化合物として２−クロロメチル−６−メチルピリジンが必要であり、上記高薬効を示す殺菌剤を広範かつ大量に提供するために、該原料化合物の高純度かつ高収率な工業的製造法が望まれる。
【０００３】
上記原料化合物となる２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造する一般的な方法として、２，６−ジメチルピリジンを塩素化する方法が知られている。たとえば、（１）四塩化炭素中、炭酸ナトリウムの存在下で塩素を作用させる方法（非特許文献２参照）、（２）四塩化炭素中、ベンゾイルパーオキシドの存在下でＮ−クロロコハク酸イミドを作用させる方法（非特許文献３参照）、（３）２，６−ジメチルピリジンを塩酸塩水溶液として、光塩素化する方法（特許文献２参照）などが知られている。また、（４）２，６−ジメチルピリジンをＮ−オキシドとしたのち、塩化パラトルエンスルホネートを反応させる方法（非特許文献４参照）が知られている。
【０００４】
しかしながら、上記（１）〜（３）の２，６−ジメチルピリジンを塩素化する方法では、人体や農作物に対して毒性の高い四塩化炭素等を使用する必要があったり、２，６−（ビス）クロロメチル体やジクロロメチル体が生成したりするため、収率が良くない（具体的に、方法（１）では目的化合物の収率５７％、方法（２）では収率１６％、方法（３）では収率３３．７％の結果が開示されている。）。上記（４）の方法では、収率７２％という高収率で目的化合物を得ることができるが、無溶媒ないし少量の溶媒中で加熱すると急激に反応して目的物が生成するために、工業的製造法として反応を制御することが難しく、特に安全性の確保に慎重を要する。またこの方法（４）は、ベンゼン等の溶媒を使用すると全く目的物が得られないという反応挙動において予測しがたい点がある。このように、これら従来の製造方法は、前記の要請に応える２−クロロメチル−６−メチルピリジンの工業的製造方法として十分とはいえない。
【０００５】
ところで、ジクロロメタン中で２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドにトリエチルアミンとオキシ塩化リンを同時に反応させて、２−クロロメチルピリジンを製造する方法が開示されている（非特許文献５参照）。この方法で得られる化合物は２−クロロメチルピリジンであり、上記の農園芸用殺菌剤等に有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジンではない。またこの文献には、２−クロロメチルピリジンの収率が開示されているものの、その単離方法、不純物の内容等についての記載はなく、前記の要請に応え特に農薬原料として有用な高純度のクロロメチルピリジン化合物の工業的な製造に適用可能であるかは分からない。
【特許文献１】特許第３４７２２４５号公報
【特許文献２】特開昭６２−３６３５８号公報
【非特許文献１】日本農薬学会誌２００５年，第３０巻，７３頁
【非特許文献２】アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．），１９６３年，第２巻，１４４頁
【非特許文献３】シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９８４年，６７６頁
【非特許文献４】日本化学雑誌，１９６１年，第８２巻，６１６頁
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．），１９８１年，１８巻，９３９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、上記の非特許文献５の記載に従って追試を行った。その結果、２−クロロメチルピリジン以外に、２−クロロメチル−６−クロロピリジン等の不純物が相当量副生していることを確認した（後記比較例１参照）。さらに工業化を考慮し、この反応について溶媒量を減少させて行ったところ、不純物の生成が大幅に増大した。
【０００７】
農園芸用殺菌剤としての効能についていうと、本発明の製造方法の目的生成物である２−クロロメチル−６−メチルピリジンを原料化合物としたもの（下記例示化合物Ａ−２８６）の代わりに、上記非特許文献５に開示された２−クロロメチルピリジンを原料として得たもの（下記例示化合物Ａ−２２５）は、殺菌予防効果において劣る。具体的には、両者ともに灰色かび病予防効果はＡクラス（発病をみとめず）であるが、コムギふ枯病の予防効果については化合物Ａ−２８６がＡクラス（発病をみとめず）に対して、化合物Ａ−２２５はＢクラス（発病面積５％未満）である（上記特許文献１参照）。このように、両者はとりわけ農園芸殺菌剤の原料化合物としたときに商業的ないし社会的に有意な差がある。
【化１】
2010077030.tif 000002
【０００８】
上記の従来技術の課題及び本発明者らが得た知見に鑑み、本発明は、温和な条件で収率良く、しかも農園芸用殺菌剤の原料化合物等として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの効率的な製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドに、塩基の存在下、オキシ塩化リンを反応させると、温和な条件で収率良く２−クロロメチル−６−メチルピリジンが得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は下記の製造方法に係るものである。
（１）塩基の存在下、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させることを特徴とする２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（２）前記塩基がアミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である（１）に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（３）前記塩基が第３アミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である（１）又は（２）に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（４）２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リン１．０〜２．０モル、塩基１．０〜２．０モルを反応させることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（５）前記２−クロロメチル−６−メチルピリジンを農園芸用殺菌剤の原料化合物として用いることを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、温和な条件で収率良く、しかも農園芸用殺菌剤等の原料化合物として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造することができる。また、上記の２−クロロメチル−６−メチルピリジンを毒性のある反応原料や特別な工程制御等を要さずに効率的に製造することができ、工業的規模の生産に好適に対応しうるという優れた作用効果を奏する。さらに、本発明の製造方法で得られる上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンを原料化合物として用いた農園芸用殺菌剤は、人体に対して安全であり、作物に対して薬害を生ずることなく、灰色かび病やコムギふ枯病といった細菌性の発病予防に極めて高い効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法においては、原料成分として、少なくとも２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを用い、この両成分を、塩基の存在下で反応させることにより、２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造する。
【００１３】
上記反応原料として用いる２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドは、市販のものを用いてもよいし常法により酢酸中で過酸化水素水を作用させて合成することもできる。オキシ塩化リンについても市販品を用いてよいし、通常の方法で合成したものを使用してもよい。
【００１４】
本発明の製造方法において、上記両成分を反応させる際に用いる塩基の塩基性強度は特に限定されないが、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０であることが好ましく、このｐＫａが６．５〜１１．０であることがより好ましく、６．５〜８．０であることが特に好ましい。この塩基性が弱すぎると反応が進行しないことがあり、他方強すぎるとタール化を伴って黒褐色に着色することがある。
【００１５】
上記塩基の共役酸の水中でのｐＫａは、例えば、化学便覧基礎編，改訂４版（丸善、平成５年９月３０日発行）ＩＩ−３２２頁の表１０．１９あるいは表１０．２２に代表例が記載されており参照することができる。このｐＫａが６．０以上１２．０以下である塩基の例としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム（６．４）、燐酸水素ナトリウムまたは燐酸水素カリウム（７．２）、ナトリウムフェノキシド（１０．０）、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム（１０．３）、２，６−ジメチルピリジン（６．７５〜６．９０）、Ｎ−メチルモルホリン（７．３８）、トリブチルアミン（９．９０）、トリエチルアミン（１０．７５）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．０）、ジイソプロピルアミン（１１．０５）等が挙げられる。
【００１６】
本発明の製造方法においては、このような塩基の中でも、アミン化合物が好ましく、第３アミン化合物がより好ましい。すなわち、共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０であるアミン化合物が好ましく（より好ましくは第３アミン化合物）、その中でも、上記ｐＫａが６．５〜１１．０であるアミン化合物（より好ましくは第３アミン化合物）がより好ましく、上記ｐＫａが６．５〜８．０であるアミン化合物（より好ましくは第３アミン化合物）が特に好ましい。このようなアミン化合物用いることで、タール状物質の生成を抑え一層高い純度の目的化合物を得ることができる。
【００１７】
本発明の製造方法において各反応原料成分の量は特に限定されないが、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとの反応に際し、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リンが１．０〜２．０モルであることが好ましく、塩基は１．０〜２．０モルとなる割合とすることが好ましい。さらに、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リンが１．０〜１．５モルであることがより好ましく、塩基は１．０〜１．３モルとなる割合とすることがより好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法において上記の反応は、通常の溶媒を使用して行うことができる。この溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトニトリルを使用することが好ましい。トルエンやベンゼン等の非極性溶媒を用いるとタール化が進行することがある。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒では、タール化が進行するとともに核塩素化物の量が増加することがある。
【００１９】
溶媒の使用量は、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの濃度が０．４〜１．２モル／リットルとなる割合とすることが好ましく、収率および品質の面を考慮し、０．４〜０．６モル／リットルとなる割合とすることがより好ましい。さらに工業生産性の向上を重視して、上記濃度が０．８〜１．２モル／リットルとなる割合として、目的化合物の高収率化を図ることが可能である。
【００２０】
本発明の製造方法において反応の手順等は特に限定されず、例えば反応原料及び塩基を反応溶媒に同時にもしくは逐次に添加してもよい。逐次添加による反応について具体的には、（ｉ）２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを溶媒に溶かし、これにオキシ塩化リンを加え、次いで塩基（例えば第３アミン化合物）を逐次に加えて反応させる実施態様、（ｉｉ）オキシ塩化リンを溶媒に溶かし、これに２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを加え、次いで塩基（例えば第３アミン化合物）を逐次に加えて反応させる実施態様を挙げることができる。あるいは、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを溶媒に溶かし、これにオキシ塩化リンと塩基（例えば第３アミン化合物）とを同時に添加する実施態様としてもよい。また、オキシ塩化リンおよび第３アミンは溶媒に溶解して加えてもよいし、無溶媒で加えてもよい。反応温度も特に制限はないが、通常、室温（約２８℃）〜４０℃の範囲で反応させることにより、穏和な条件を維持して速やかに反応を進行させることができる。
【００２１】
本発明の製造方法により得られる２−クロロメチル−６−メチルピリジンは、タールなどの不純物が抑えられ、薬害を生じる反応成分を用いる必要がないため、高品質の農園芸用殺菌剤の原料化合物として好適に用いることができる。例えば前述の例示化合物Ａ−２８６を得る方法としては、下記反応スキームのとおりにして（式中Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ１〜Ｘ４、Ｑは前記のとおりである。）、本発明の製造方法により得た２−クロロメチル−６−メチルピリジンの塩酸塩と別途合成したオキシム化合物とを水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で縮合することにより合成することができる。このとき前記特許文献１の記載を参考にしてもよい。
【００２２】
【化２】
2010077030.tif 000003
【００２３】
本発明の製造方法によれば、上述のとおり２−クロロメチル−６−メチルピリジンを高収率でしかも分離しにくい副生成物や殺菌剤としたときに有害な不純物等を僅少に抑えて得ることができるため、そのまま上記殺菌剤の製造に用いることができ、極めて良質の農園芸用殺菌剤を工業的規模で効率的に、必要により大量に生産し、広く提供することができるという利点を有する。
【実施例】
【００２４】
以下、実施例に基づき、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において「％」とは特に断らない限りモル量基準である。
【００２５】
＜実施例１＞
２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．０２４モル）をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解し、室温（約２８℃）でオキシ塩化リン３．６８ｇ（０．０２４モル）を滴下した。続いて、トリエチルアミン２．４４ｇ（０．０２４モル）を４０℃にて滴下し、そのまま３時間攪拌した。
【００２６】
得られた反応後の生成液をＧＣ（ガスクロマトグラフィー、島津社製、ＧＣ−２０１４（商品名）、キャリア：Ｈｅ（１．７ｋｇ／ｃｍ２）、カラム：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製，ＮＥＵＴＲＡ  ＢＯＮＤ−５（商品名））で分析し、９０．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０５％であった。
【００２７】
＜実施例２＞
オキシ塩化リン３．６８ｇ（０．０２４モル）をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解し、室温で２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．０２４モル）を滴下した。続いて、トリエチルアミン２．４４ｇ（０．０２４モル）を４０℃にて滴下し、そのまま３．５時間攪拌した。
【００２８】
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、９１．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０３％であった。
【００２９】
実施例１および実施例２で得られた生成液に、それぞれ水を加え、ジクロロメタンで抽出、分液し、塩酸にてｐＨ１に調整して、合わせて純分４．２ｇ（６１％）の工業利用上有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩を５０％水溶液（８．４ｇ）として得た。
【００３０】
＜実施例３＞
２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．０ｇ（０．１２２モル）をジクロロメタン３４．０ｍＬに溶解し、室温でオキシ塩化リン２４．３７ｇ（０．１５９モル）と、トリエチルアミン１６．１７ｇ（０．１５９モル）とを４０℃にて同時滴下し、そのまま１．７時間攪拌した。
【００３１】
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、９６．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０６％であった。
【００３２】
得られた上記生成液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、分液し、塩酸にてｐＨ１に調整して、純分で１０．４ｇ（６０％）の２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩を５０％水溶液（２０．８ｇ）として得た。この水溶液を上記と同様にしてＧＣ分析したところ、２−クロロメチル−６−メチルピリジンの純度は９９．２％であった。
【００３３】
＜実施例４〜１０＞
反応に用いる塩基の種類および／または溶媒の種類を、下記表１のとおり変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行い、２−クロロメチル−６−メチルピリジンを生成させた。このときの２−クロロメチル−６−メチルピリジンの収率を下表１に示した。なお、表１には、上記実施例１〜３及び下記比較例２の結果も併せて示した。
【００３４】
【表１】
2010077030.tif 000004
【００３５】
＜比較例１＞
２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド５．０ｇ（０．０４６モル）をジクロロメタン１３ｍＬに溶解し、４０℃でオキシ塩化リン８．５ｇ（０．０５４モル）とトリエチルアミン５．３ｇ（０．０５２モル）を同時滴下し、１．０時間攪拌した（溶媒中の２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、オキシ塩化リン、トリエチルアミンの合計モル濃度は１１．７ｍｏｌ／ｌである。）。
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、６０．９％の２−クロロメチルピリジンが生成していることを確認した。また、４−クロロ−２−メチルピリジンと６−クロロ−２−メチルピリジンとの副生は合計で４．７％であり、その他、不純物ピークを多数観測した。
【００３６】
＜比較例２＞
トリエチルアミンの代わりに、ピリジン１．９ｇ（０．０２４モル）を用いた以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応生成液を実施例１と同様にＧＣ分析したところ２−クロロメチル−６−メチルピリジンは８％しか生成せず、多量の原料を回収した。