(57)【要約】【課題】ＣＤＫに関連する疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、その多くの実施形態において、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規クラスのピラゾール［１，５−α］ピリミジン化合物、または、その化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、およびこのような化合物を調製する方法、このような化合物を一種以上含有する薬学的組成物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用してＣＤＫと関連する一種以上の疾患を処置するか、予防するか、阻害するか、または回復する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこの化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管病、ならびに真菌性疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，０２９からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これらは、細胞周期および細胞増殖の背後にある駆動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、そしてＧ１期、Ｓ期、またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されない増殖は、癌細胞の特徴であり、そしてＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において、高い頻度で起こる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に興味深い。なぜなら、これらの活性は、広範な種々のヒト癌において頻繁に誤調節されるからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期を介してＳ期への進行のために必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの主要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期の事象の適切な連続を維持するように働き、そして細胞が傷害または増殖シグナルに応答することを可能にし、一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍原性に寄与する。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）および癌遺伝子活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍原性に影響を与える。多くの報告は、ＣＤＫ２の共アクチベーター（サイクリンＥ）とインヒビター（ｐ２７）との両方が、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現または過少発現のいずれかをされることを実証した。これらの変更された発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび乏しい全体の生存に相関することが示された。この観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路に、開発年間の目標を強要させ、有機低分子およびペプチドに競合する多数のアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）が、文献において、潜在的な癌処置のためのＣＤＫインヒビターとして報告されている。特許文献１の第１カラム、第２３行〜第１５カラム、第１０行は、種々のＣＤＫおよびそれらの種々の型の癌に対する関係の、良好な記載を与える。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒト臨床治験を受けている、非選択的ＣＤＫインヒビターである。非特許文献１。
【０００４】
【化１８】
2010180235.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（非特許文献２）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献３）が挙げられる。特許文献２は、ＣＤＫインヒビターとしての特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。特許文献２からの例示的な化合物は、式ＩＩを有する：
【０００５】
【化１９】
2010180235.tif 000003
非特許文献４および特許文献３は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９（特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２と等価）、特許文献１３、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７および非特許文献８は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第９４３０４１０４．６号明細書
【特許文献９】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．」、１９９８年、第１６巻、ｐ．２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｒｙら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９４年、第２２４巻、ｐ．７７１−７８６
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第２４３巻、ｐ．５２７−５３６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００２年、第４５巻、ｐ．３９０５−３９２７
【非特許文献５】「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９９９年、第４７巻、ｐ．９２８
【非特許文献６】「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９７年、第２０巻、ｐ．２９６
【非特許文献７】「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９７６年、第１９巻、ｐ．５１７
【非特許文献８】「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」、１９６２年、第１０巻、ｐ．６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新たな化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置または予防または軽減において有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または軽減の方法を提供する。
１つの局面において、本願は、化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式ＩＩＩに示される一般構造を有する：
【００１０】
【化２０】
2010180235.tif 000004
ここで：
Ｒは、アリールであり、ここで、このアリールは、非置換であっても、１つ以上の部分で置換されていてもよく、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、１〜６個のＲ９基で置換されたアルキルからなる群より選択され、このＲ９基は、同じであっても異なっていてもよく、そして各Ｒ９は、独立して、１〜３個のアリールで置換されたアリール、またはフェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基、
【００１１】
【化２１】
2010180235.tif 000005
から独立して選択される、同じであっても異なっていてもよいヘテロアリール基より独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−Ｒ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
【００１２】
【化２２】
2010180235.tif 000006
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についてのこれらのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、ならびに構造が上記Ｒ３についてすぐ上に示されているヘテロシクリルの部分の各々は、置換され得るか、または必要に応じて独立して、１つ以上の部分で置換され得、この部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であっても、1つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々の部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択されるか；
または必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０、または部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、これらのシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され得；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であっても、必要に応じて１つ以上の部分で独立して置換されていてもよく、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは、０〜４であり、そして
ｎは、１〜４であり、
ただし、以下：（ｉ）Ｒが非置換フェニルである場合、Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、またはシクロアルキルではなく、そして（ｉｉ）Ｒがヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、Ｒ２は、ハロゲンであるのみである。
【００１３】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症、および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌性疾患の処置において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩによって表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上に定義されたとおりである。
【００１５】
別の実施形態において、Ｒは、非置換アリールまたは１つ以上の部分で置換されたアリールであり、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびヘテロシクリルからなる群より選択される。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロアルキルである。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、非置換アリール；非置換ヘテロアリール；ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたアリール；ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたヘテロアリール；ならびにヘテロシクリルである。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２０】
別の実施形態において、ｎは、１または２である。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒは、非置換フェニルである。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−ＯＨ、ＣＦ３、およびモルホリニルからなる群より選択される１つ以上の部分で置換されたフェニルである。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アリール（このアリールは、非置換であり得るか、もしくは必要に応じて１つ以上の部分で置換され得、これらの部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシ、およびＣＮからなる群より選択される）、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または少なくとも１つのヒドロキシアルキルで置換されたヘテロシクリルである。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、
【００２６】
【化２３】
2010180235.tif 000007
または
【００２７】
【化２４】
2010180235.tif 000008
である。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００２９】
【化２５】
2010180235.tif 000009
である。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００３２】
本発明の化合物の群は、表１に示される。
【００３３】
（表１）
【００３４】
【化２６】
2010180235.tif 000010
【００３５】
【化２７】
2010180235.tif 000011
【００３６】
【化２８】
2010180235.tif 000012
【００３７】
【化２９】
2010180235.tif 000013
【００３８】
【化３０】
2010180235.tif 000014
【００３９】
【化３１】
2010180235.tif 000015
上記および本開示を通して使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」は、ヒトと動物との両方を包含する。
【００４０】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４１】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する、直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を、鎖中に含む；そしてより好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を、鎖中に含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００４３】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロアリールの根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４６】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載されたとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキルを含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素であり、より好ましくは、フッ素および塩素である。
【００４９】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族の環系に結合する置換基を意味し、これらは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭語である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの1つ以上の「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００５１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００５２】
【化３２】
2010180235.tif 000016
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００５３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００５８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６０】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６１】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００６４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００６８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００６９】
用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００７０】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００７１】
本明細書中の文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。
【００７２】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない副反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００７３】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００７５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【００７６】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７７】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。
【００７８】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【００７９】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。加えて、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００８０】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、およびジブチルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００８１】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８２】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００８３】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００８４】
本発明に従う化合物は、薬学的特質を有し；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のような、プロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウィルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性の障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼性網膜症）、ニューロン性疾患、脱毛症疾患ならびに心臓血管性疾患の治療において有効であることが予期される。これら疾患および障害の多くは、前出の米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。
【００８５】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、すい臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、を含む癌腫：
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異型性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍；
繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間充織起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系ならびに末梢神経系の腫瘍；そして
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む（しかし、これらにこれらに限定されない）、種々の癌の処置において有効なものであり得る。
【００８６】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用し得、これは、異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺増殖、家族性腫瘍症ポリポーシス）、神経繊維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術直後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症を特徴とする任意の疾患経過の処置において有効であり得る。
【００８７】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、τタンパク質のリン酸化に関係しているという近年の発見により示されるように、アルツハイマー病の処置において有効であり得る（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）。
【００８８】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導、または阻害し得る。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患において、異常なものであり得る。アポトーシスの調節因子としての式ＩＩＩの化合物は、癌（本明細書中上述の型を含むが、これらに限定されない）、ウィルス感染（ヘルペスウィルス（ｈｅｒｐｅｖｉｒｕｓ）、ポックスウィルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィルス、シンドビスウィルス、およびアデノウィルスを含むが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染患者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性の瘢痕、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病メリティスを含むが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性障害、脳卒中損傷および再潅流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性肝臓疾患またはアルコール関連性肝臓疾患、血液病（慢性的貧血および形成性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｅｍｉａ）を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに，癌性疼痛、の処置に有効である。
【００８９】
ＣＤＫのインヒビターとしての、式ＩＩＩの化合物は、細胞のＲＮＡ合成およびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。これらの因子は、そのため、ウィルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウィルス、ヘルペスウィルス、ポックスウィルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィルス、シンドビスウィルス、およびアデノウィルスを含むが、これらに限定されない）の処置において、有用である。
【００９０】
式ＩＩＩの化合物は、癌の予防的化学療法にまた、有用なものであり得る。予防的化学療法は、変異促進性事象の開始を阻止することによるか、または既に傷害を被ったか、前悪性細胞の進行を阻止するか、もしくは腫瘍再発を阻害するかのいずれかにより、侵襲性癌の発生を阻害するものとして定義される。
【００９１】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのに有用なものであり得る。
【００９２】
式ＩＩＩの化合物はまた、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、ＡｂＩのような、他のプロテインキナーゼのインヒビターとして作用し得、そのため、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。
【００９３】
本発明の別の局面は、哺乳動物に少なくとも一つの治療有効量の式ＩＩＩの化合物か、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは、溶媒和物を投与することにより、ＣＤＫに関連する疾患または、状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【００９４】
好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【００９５】
本発明の化合物はまた、一以上の放射線療法のような抗癌処置との、および／または、細胞分裂抑制剤、細胞毒性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）であるが、これらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわち、ＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸シンセターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロフォスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）のようなインターフェロン；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビンよりなる群から選択される、一以上の抗癌剤との併用（同時に投与されるか、または連続的に投与される）において、有用であり得る。
【００９６】
他の抗癌（また抗新生物として知られる）剤は、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，フランス製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
一定用量として処方された場合、このような併用製品は、本明細書中に記載される投薬量範囲内において、本発明の化合物を使用し、およびその投薬量範囲内において、他の薬学的活性因子または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムチンは、アポトーシス誘導において公知の細胞毒性剤と共に相乗的に作用することが見出された（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの化合物はまた、併用処方物が、不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と共に連続的に投与され得る。本発明は、投与の順序に制限されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒性剤の投与前もしくは投与後のいずれかで、投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞毒性活性は、抗癌剤を用いた投与の順序により、影響される（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５）。このような技術は、当業者および主治医の技術の範囲内のものである。
【００９８】
従って、一つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の、ならびに一定量の一以上の抗癌処置および上に列挙された抗癌剤を含む、併用を含み、ここで化合物／処置の量は、望ましい治療効果を生じる。
【００９９】
本発明化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確立され得る。後に記載される、例示された薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施された。
【０１００】
本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも一つの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学組成物に関する。
【０１０１】
本発明により記載される化合物に由来する薬学組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物は、散剤、錠剤、拡散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から成り得る。適切な固形キャリアは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、またはラクトースのように、当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固形の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに、見出され得る。
【０１０２】
液状調製物は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。例としては、非経口的な注射もしくは、経口用溶液のための甘味料および乳白剤の添加のための記載した水溶液、または水−プロピレングリコール溶液、懸濁液、ならびに乳濁液であり得る。液状調製物はまた、経鼻投与のための溶液を含み得る。
【０１０３】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形状の固体を含み得、これは、不活性の圧縮ガス（例えば、窒素）のような、薬学的に受容可能なキャリアとの併用におけるものであり得る。
【０１０４】
また含まれるものとしては、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために、液状調製物へと変えられることが意図される固形調製物である。このような液体形状は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能なものであり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形状を取り得、そして、この目的のために当該分野において、従来のものであるような、マトリックス型または、レザバ型の経皮パッチに含められ得る。
【０１０６】
本発明化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１０７】
好ましくはこの化合物は、経口的投与される。
【０１０８】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態におけるものである。このような形態においては、調製物は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む、適切な大きさの単位用量へと細分化される。
【０１０９】
調製物の単位用量における活性化合物の量は、特定用途に従って、変化し得るか、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇであり得る。
【０１１０】
使用される実際の投薬量は、患者の必要、および処置される状態の重篤度に従って変化され得る。特定の状況のための適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の技術の範囲内のものである。便宜のため、一日の全用量は、分割され得、そして必要に応じてその日の間に、分けて投与され得る。
【０１１１】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量ならびに投与回数は、患者の年齢、状態、および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与についての代表的な推奨される一日の投薬レジメンは、２回〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１１２】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物または、この化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１１３】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式ＩＩＩの化合物または、この化合物の薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物の、ならびに一定量の抗癌治療および／または上記の抗癌剤の少なくとも一つを含むキットであり、ここで二以上の成分の量は、所望される治療効果を生じる。
【０１１４】
本明細書中に開示される発明は、以下の調製物および実施例（開示の範囲に限定されると解釈されるべきではない）により例証される。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかなものである。
【０１１５】
ＮＭＲデータが示された場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、プロトンの数を伴うＭｅ４Ｓｉに由来するｐｐｍ下降フィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）、多重性、括弧内に示されたＨｅｒｔｚにおける結合定数として、報告された。ＬＣ／ＭＳデータが示された場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｆｌｏｗ）：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用することにより実施された。保持時間および観測された親イオンを示す。
【０１１６】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のその略語として、称され得る。
【０１１７】
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ  
メタノ−ル：ＭｅＯＨ  
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ  
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ  
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ  
核磁気共鳴分光学：ＮＭＲ  
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ  
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ  
ミリリットル：ｍＬ  
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ  
グラム：ｇ  
ミリグラム：ｍｇ  
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１１８】
（実施例）
一般的に、本発明に記載される化合物は、下記の一般経路により調製され得る。ｔ−ブトキシドカリウムおよびギ酸エチルを用いた開始ニトリルの処理（スキーム１）は、中間体エノール２を生じ、これはヒドラジンを用いた処理において、望ましく置換された３−アミノピラゾールを生じる。適切に官能化された５型ケトエステルを用いた３型化合物の縮合は、スキーム３に示すようなピリドン６を生じる。この一般的な経路において使用されるケトエステルは、市販されたものであっても、スキーム２に例示されるように作製されたものであってもよい。
【０１１９】
（スキーム１）
【０１２０】
【化３３】
2010180235.tif 000017
（スキーム２）
【０１２１】
【化３４】
2010180235.tif 000018
９型塩化物は、ＰＯＣｌ３を用いたピリドン８の処理により調製され得る。Ｒ２がＨと同じである場合、この位置における置換は、求電性のハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電性の芳香族置換により、９型化合物上で可能である。
【０１２２】
Ｎ７−アミノ官能性の取り込みは、スキーム３に示すように適切なアミンを用いた反応による、９型化合物の塩化物の置換により達成され得る。
【０１２３】
（スキーム３）
【０１２４】
【化３５】
2010180235.tif 000019
６型複合体においてＲ３がＯＥｔである場合、１２型二塩化物は、スキーム４に概説されるように、容易に調製され得る。７塩化物の選択的な置換は、１３型の化合物を生じ、これは、１４型生成物へと容易に変換され得る。
【０１２５】
（スキーム４）
【０１２６】
【化３６】
2010180235.tif 000020
スキーム５に示すような１５型化合物においては、スルホン酸の塩素化により１６を生じ、続いて直接的なアミン置換により、１７型化合物を生じる。
【０１２７】
（スキーム５）
【０１２８】
【化３７】
2010180235.tif 000021
（調製実施例１）
【０１２９】
【化３８】
2010180235.tif 000022
独国特許ＤＥ１９８３４０４７Ａ１，ｐ１９の手順に、従った。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および、ギ酸エチル（４．０７ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液を、添加（液滴（ｄｒｏｐｗｉｓｅ））した。沈殿物がすぐに形成した。この混合物を１２時間撹拌する。減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いて、残渣を撹拌する。得られた残留Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）をデカントし、および洗浄し、そして減圧下で、残渣からＥｔ２Ｏを除去する。冷水（２０ｍＬ）に残渣を溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に調節する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を用いて抽出する。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを生じる。
【０１３０】
（工程Ｂ：）
【０１３１】
【化３９】
2010180235.tif 000023
調製実施例１、工程Ａ由来の生成物（２．１２ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および氷ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の１．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。これを６時間還流させ、そして真空下で、濃縮させた。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）にスラリーし、そしてｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて９に調整した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、ろう状の橙色固体としての生成物を生じる。
【０１３２】
（調製実施例２〜３）
表２のカラム２に示すニトリルを置き換える以外は、調製実施例１に示したものと本質的に同一の手順により、表２のカラム３の化合物を、調製した。
【０１３３】
（表２）
【０１３４】
【化４０−１】
2010180235.tif 000024
【０１３５】
【化４０−２】
2010180235.tif 000025
（調製実施例４）
【０１３６】
【化４１】
2010180235.tif 000026
反応は、（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように行った。そのため、−６５℃〜−７０℃でＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを加えた（液滴）。得られた溶液を、３０分間撹拌し、そして酸塩化物を、ＴＨＦ溶液として加えられた。反応混合物を、３０分間、−６５℃〜−７０℃にて撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により、処理を終了させた。得られた二相の混合物は、周囲温度まで温めさせた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、有機層を、回収した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、混合し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して粗製β−ケトエステルを生じた。これは、続く濃縮において、使用した。
【０１３７】
（調製実施例５〜１０）
表３のカラム２に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例４に示したものと本質的に同一の手順により、表３のカラム３に示すβ−ケトエステル調製した：
（表３）
【０１３８】
【化４２−１】
2010180235.tif 000027
【０１３９】
【化４２−２】
2010180235.tif 000028
（調製実施例１１）
【０１４０】
【化４３】
2010180235.tif 000029
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを加え、続いて−２０℃〜−３０℃で、イソブチルクロロホルメートを加えた。混合物を、−２０〜−３０℃にて、３０分間撹拌した後、トリエチルアミンヒドロクロリドを、アルゴン下で濾過し、そして、濾液を、−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説されるように調製した）に加えた。１Ｎ  ＨＣｌの添加後、続く反応混合物の慣用的な精密検査、および溶媒の蒸発後、粗製β−ケトエステルを、単離した。この粗製物質を、続く濃縮において、使用した。
【０１４１】
（調製実施例１２〜１３．１２）
表４のカラム２に示す酸塩化物を置き換える以外は、調製実施例１１に示したものと本質的に同一の手順により、表４のカラム３に示す化合物を調製した：
（表４）
【０１４２】
【化４４】
2010180235.tif 000030
（調製実施例１４）
【０１４３】
【化４５】
2010180235.tif 000031
３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびエチルベンゾイルアセテート（４．５８ｍＬ、１．１当量）の酢酸溶液（１５ｍＬ）を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷やして、減圧下で濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡｃで希釈して濾過して、白色固体（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
【０１４４】
（調製実施例１５〜３２．１５）
表５のカラム２に示されるアミノピラゾールおよび表５のカラム３に示されるエステルを置換するだけで、本質的には、調製実施例１４に記載した同一の手順によって、表５のカラム４に示される化合物を調製した。
【０１４５】
（表５）
【０１４６】
【化４６】
2010180235.tif 000032
【０１４７】
【化４７】
2010180235.tif 000033
【０１４８】
【化４８】
2010180235.tif 000034
【０１４９】
【化４９】
2010180235.tif 000035
（調製実施例３３）
【０１５０】
【化５０】
2010180235.tif 000036
酢酸（５．０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチルベンゾイルアセテート（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、７２時間加熱還流した。得られる溶液を室温まで冷やして、減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈した。得られる沈殿物を濾過して、酢酸エチルで洗浄して減圧下で乾燥した（０．４７ｇ、２１％収率）。
【０１５１】
（調製実施例３３．１０）：
【０１５２】
【化５１】
2010180235.tif 000037
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）を、エタノール（１５０ｍＬ）に少しずつ加えた。ナトリウムが完全に溶解したとき、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびジエチルマロネート（８．７ｇ、１．１当量）を加えて、得られる溶液を３時間加熱還流した。得られる懸濁液を室温まで冷やして、濾過した。このフィルタケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄して、水（２５０ｍＬ）に溶解した。得られる溶液を、氷浴中で冷まして、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２に調整した。得られる懸濁液を濾過して、水（１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥して、白色固体（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
【０１５３】
（調製実施例３３．１１〜３３．１２）：
表５．１のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例３３．１０に示したものと本質的に同一の手順により、表５．１のカラム３に示される化合物を調製する。
【０１５４】
（表５．１）
【０１５５】
【化５２】
2010180235.tif 000038
（調製実施例３４）
【０１５６】
【化５３】
2010180235.tif 000039
調製実施例１４で調製される化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）溶液を室温にて３日間攪拌した。得られるスラリーをＥｔ２Ｏで希釈して、濾過して、そしてこの固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。活発な反応が停止すると、生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物を水および飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮して、淡黄色固体（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１５７】
（調製実施例３５〜５３．１４）
表６のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例３４に示したものと本質的に同一の手順により、表６のカラム３に示される化合物を調製した。
【０１５８】
（表６）
【０１５９】
【化５４】
2010180235.tif 000040
【０１６０】
【化５５】
2010180235.tif 000041
【０１６１】
【化５６】
2010180235.tif 000042
（調製実施例５３．１５）
【０１６２】
【化５７】
2010180235.tif 000043
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を、窒素下５℃まで冷まして、ジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）および調製実施例３３．１０で調製される化合物（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで温めて、一晩攪拌した。反応混合物を３０℃まで冷まして、ＰＯＣｌ３を減圧下で最後まで蒸留した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に希釈して氷に注いだ。１５分攪拌した後、混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３を用いて７〜８に調整した。相を分離して、有機相を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。ジメチルアニリンを溶出するための溶出剤として５０：５０  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。次いで、溶出剤を７５：２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望の生成物（４．５８ｇ、７７％収率）を溶出した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１６３】
（調製実施例５３．１６〜５３．１７）
表６．１０のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例５３．１５に示したものと本質的に同一の手順により、表６．１０のカラム３に示される化合物を調製する。
【０１６４】
（表６．１０）
【０１６５】
【化５８】
2010180235.tif 000044
（調製実施例５４）
【０１６６】
【化５９】
2010180235.tif 000045
調製実施例３４（０．１０ｇ、ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）で調製される化合物のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌して、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１６７】
（調製実施例５５〜６７．１５）
表７のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例５４に示したものと本質的に同一の手順により、表７のカラム３に示される化合物を調製した。
【０１６８】
（表７）
【０１６９】
【化６０】
2010180235.tif 000046
【０１７０】
【化６１】
2010180235.tif 000047
【０１７１】
【化６２】
2010180235.tif 000048
（調製実施例６８）：
【０１７２】
【化６３】
2010180235.tif 000049
調製実施例３５（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で調製した化合物のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理して、得られる溶液を４時間加熱還流した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を添加して生じる溶液を一晩還流にて攪拌した。この反応混合物を室温まで冷まして、減圧下で濃縮して、この残渣を、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．２８ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０１７３】
（調製実施例６９）：
表８のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、調製実施例６８に示したものと本質的に同一の手順により、表７のカラム３に示される化合物を調製した。
【０１７４】
（表８）
【０１７５】
【化６４】
2010180235.tif 000050
（実施例１）：
【０１７６】
【化６５】
2010180235.tif 000051
調製実施例５６由来の生成物（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．９当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０ｍＬ）を４８時間１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷まして、５％（メタノール中１０％のＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶出液として使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製した（０．０３３ｇ、２３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７７。ｍｐ＝１８０〜１８２℃。
【０１７７】
（実施例２〜２１．１５）
表９のカラム２に示される化合物および表９のカラム３に示されるアミンを置き換える以外は、実施例１に示したものと本質的に同一の手順により、表９のカラム４に示される化合物を調製した：
（表９）
【０１７８】
【化６６】
2010180235.tif 000052
【０１７９】
【化６７】
2010180235.tif 000053
【０１８０】
【化６８】
2010180235.tif 000054
【０１８１】
【化６９】
2010180235.tif 000055
【０１８２】
【化７０】
2010180235.tif 000056
【０１８３】
【化７１】
2010180235.tif 000057
選択実施例について、さらなるデータを以下に示す：
【０１８４】
【化７２】
2010180235.tif 000058
（実施例２２）
【０１８５】
【化７３】
2010180235.tif 000059
スルファニル酸（３．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％の鉱物油、１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）を加え、この混合物を２５℃にて２時間攪拌して、次いで、調製実施例５４由来の生成物（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃にて２４時間攪拌して、次いで、溶媒をエバポレートして、この残渣を、ＥｔＯＡｃ：メタノール（４：１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（２．３２ｇ、３２％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４７。ｍｐ＞２５０℃。
【０１８６】
（実施例２３〜２６）
表１０のカラム２に示される化合物および表１０のカラム３に示されるアミンを置き換える以外は、実施例２２に示したものと本質的に同一の手順により、表１０のカラム４に示される化合物を調製した：
（表１０）
【０１８７】
【化７４】
2010180235.tif 000060
【０１８８】
【化７５】
2010180235.tif 000061
（実施例２７）
【０１８９】
【化７６】
2010180235.tif 000062
無水１，２−ジクロロエタン中の実施例２２由来の生成物（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下２．５時間攪拌還流した。この混合物を２５℃まで冷まして、プロピルアミン（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を２５℃にて２時間攪拌した。次いで、溶媒をエバポレートして、この残渣を、ＣＨ２ＣＬ２：ＥｔＯＡｃ（２０：１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（２６ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８６。ｍｐ＝２０１〜２０３℃。
【０１９０】
（実施例２８〜６７）
表１１のカラム２に示される化合物および表１１のカラム３に示されるアミンを置き換える以外は、実施例２７に示したものと本質的に同一の手順によって、表１１のカラム４に示される化合物を調製した：
（表１１）
【０１９１】
【化７７】
2010180235.tif 000063
【０１９２】
【化７８】
2010180235.tif 000064
【０１９３】
【化７９】
2010180235.tif 000065
【０１９４】
【化８０】
2010180235.tif 000066
【０１９５】
【化８１】
2010180235.tif 000067
【０１９６】
【化８２】
2010180235.tif 000068
【０１９７】
【化８３】
2010180235.tif 000069
【０１９８】
【化８４】
2010180235.tif 000070
（実施例６８）
【０１９９】
【化８５】
2010180235.tif 000071
調製実施例３３由来の生成物（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃にて５分攪拌して、次いで２５℃にて９０分間攪拌して、次いでこれを、固体Ｎａ２ＣＯ３（１０．０ｇ）に注いだ。水（１５０ｍＬ）を加えて、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、溶媒をエバポレートした。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：濃ＮＨ４ＯＨ（１０：１：０．１）を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（１００ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４８７。ｍｐ＝１１０〜１１２℃。
【０２００】
（実施例６９）
【０２０１】
【化８６】
2010180235.tif 000072
実施例２１．１４で調製される化合物（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピロリノール（０．１２ｍＬ、５当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、５当量）の溶液を２４時間加熱還流した（収率：０．０９ｇ、８０％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４６６。ｍｐ＝１７７〜１８０℃。
【０２０２】
（実施例７０〜７８）
表１２のカラム２に示されるアミンを置き換える以外は、実施例６９に示したものと本質的に同一の手順により、表１２のカラム３に示される化合物を調製する。
【０２０３】
（表１２）
【０２０４】
【化８７】
2010180235.tif 000073
【０２０５】
【化８８】
2010180235.tif 000074
（実施例７９）：
【０２０６】
【化８９】
2010180235.tif 000075
実施例２１．１２で調製される化合物の無水アセトニトリル溶液に、ＴＭＳＩ（４当量）を室温で滴下した。１０分後、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られる黄色泡状物を、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍｌ）で処理して、次いで、すぐにＥｔ２Ｏ（×５）で洗浄した。水相のｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて１０に調整して、ＮａＣｌにより溶液を飽和させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）で抽出して単離して、所望の生成物を得る。
【０２０７】
（実施例８０）：
表１３のカラム２に示される化合物を置き換える以外は、実施例７９に示したものと本質的に同一の手順により、表１３のカラム３に示される化合物を調製する。
【０２０８】
（表１３）
【０２０９】
【化９０】
2010180235.tif 000076
（アッセイ）
（バキュロウイルス構築物）：Ｃｙｃｌｉｎ  Ｅを、アミノ末端部に５ヒスチジン残基を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローン化して、ニッケル樹脂上で精製した。発現するタンパク質は、約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。
【０２１０】
（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現Ｃｙｃｌｉｎ  ＥおよびＣＤＫ２を、感染の同一多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞に共に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心沈殿により集めて、次いで、このペレットを、３０分間、ペレット容積の５倍量の、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％  ＮＰ  ４０，１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。５ｍＬのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞）を、溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。バキュロウイルス上清に、イミダゾールを加えて、２０ｍＭの最終濃度にして、次いで、ニッケルビーズを用いて４５分間４℃にてインキュベートした。タンパク質を、２５０ｍＭイミダゾールを含む溶解緩衝液で溶出した。溶出物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液に、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。
【０２１１】
（インビトロでのキナーゼアッセイ）：Ｃｙｃｌｉｎ  Ｅ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６−ウェルプレートにおいて行なった（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。酵素を希釈して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。これらの反応で使用される基質は、ヒストンＨ１から誘導されるビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）であった。この基質を、氷上で冷凍して、キナーゼ緩衝液中で２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯに希釈して、所望の濃度にした。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合して、次いで、試験するために、各ウェルにおいて、１０μｌの希釈された化合物と混ぜ合わせた。このキナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１ｍＭ  ＡＴＰ，５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕獲した。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。
【０２１２】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより分割される処理されたサンプルＣＰＭによって計算した。次いで、ＩＣ５０値を作成するために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって誘導した。このように得られた本発明の化合物のいくつかに対するＩＣ５０値を表１４に示す。
【０２１３】
（表１４）
【０２１４】
【化９１】
2010180235.tif 000077
【０２１５】
【化９２】
2010180235.tif 000078
【０２１６】
【化９３】
2010180235.tif 000079
アッセイ値により上に実証されるように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０２１７】
本発明を、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載しているが、多くの代替物、改変体、それらの他のバリエーションは、当業者に明らかである。全てのそのような代替物、改変体、およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることを意図される。
【０２１８】
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式：
【化１】
2010180235.tif 000080
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、
Ｒは、非置換のアリール、または一つ以上の部分で置換されたアリールであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、該各部分は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、各Ｒ９基が独立に選択された、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾロ基より独立に選択された、同じであっても異なっていてもよい１〜３個のアリール基、もしくはヘテロアリール基で置換されたアリール、
【化２】
2010180235.tif 000081
からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル
【化３】
2010180235.tif 000082
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３に対する該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルならびに、構造が上記Ｒ３に対して直前に示されるヘテロシクリル部分の各々は、置換されていてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて、独立に、一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４であって、
但し、（ｉ）Ｒが非置換のフェニルである場合、Ｒ２は、アルキル、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリールもしくはシクロアルキルではなくて、そして（ｉｉ）Ｒがヒドロキシル基で置換したフェニルである場合、Ｒ２は、ハロゲンのみである、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒは、非置換のアリールもしくは一つ以上の部分で置換されたアリールであって、該部分は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、各部分がハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ３Ｈ、ＣＨ２ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロシクリルからなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、およびシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、またはハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたアリール、ヘテロシクリル、または、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたヘテロアリール、
【化４】
2010180235.tif 000083
であり；
Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｍは、０〜２であり；そして、
ｎは、１または２である、
化合物。
（項目３）
Ｒが、非置換フェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＲがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ＣＦ３およびモルホリニルからなる群より選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキルおよびシクロアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、非置換アリール、または、各部分がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群より独立に選択される、同じであっても、もしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されたアリール、または、
【化５】
2010180235.tif 000084
である、
化合物。
（項目７）
前記低級アルキルがメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
ｍが０である、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒが４−（メチルスルホニル）フェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、イソプロピル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３が非置換のフェニルまたは−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６で置換されたフェニルある、項目６に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである、項目６に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３が２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、
【化６】
2010180235.tif 000085
または
【化７】
2010180235.tif 000086
である、項目６に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３が３−（トリフルオロメチル）フェニルである、項目６に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が
【化８】
2010180235.tif 000087
である、項目１５に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ８が（ＣＨ２）ｎＯＨまたは（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であって、ｎが１または２である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
以下、
【化９】
2010180235.tif 000088
【化１０】
2010180235.tif 000089
【化１１】
2010180235.tif 000090
【化１２】
2010180235.tif 000091
【化１３】
2010180235.tif 000092
【化１４】
2010180235.tif 000093
【化１５】
2010180235.tif 000094
からなる群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
（項目２０）
構造式
【化１６】
2010180235.tif 000095
【化１７】
2010180235.tif 000096
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。
（項目２１）
一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害の必要な患者に少なくとも一つの項目１の化合物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２２）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に少なくとも一つの項目１の化合物の治療的に有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目２３）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記疾患が、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーケットリンパ腫；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポジ肉腫からなる群から選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な哺乳動物に、
一定量の項目１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらの溶媒和物である第一の化合物、；および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物；
を投与する工程を包含し、
該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量である、方法。
（項目２６）
さらに、放射線療法を包含する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
治療的に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
（項目２９）
項目２８に記載の薬学的組成物であって、さらに、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビター）、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、または、ヘキサメチルメラミンからなる群より選択される抗癌剤をさらに一種以上含有する、薬学的組成物。
（項目３０）
単離され、そして精製された形態である、項目１に記載の化合物。