(57)【要約】      （修正有）【課題】ケトンを反応基質として用いて光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成することのできる触媒及びこの触媒を用いて不斉アルドール反応により光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成する方法を提供する。【解決手段】水中で、プロリンより誘導した不斉配位子又はその対称体、ＭＹ３（式中、ＭはＳｃ等、ＹはＯＳＯ２ＣＦ３等を表す。）で表されるルイス酸、界面活性剤、及びピリジンなどの塩基を混合させて得られる触媒触媒の存在下で、ホルムアルデヒドとカルボニル化合物から、対応するヒドロキシメチル化体がエナンチオ選択的に得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式(化１)
【化１】
2010207766.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す。）で表される配位子又はその対称体、Ｍ（ＸＲ３）３又はＭＹ３で表されるルイス酸（式中、ＭはＳｃ、Ｙ又はランタノイド元素を表し、Ｘは−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＣＯＯ−、−ＯＰＯ３−又は−Ｏ−を表し、Ｒ３は、炭素数が６以上の炭化水素基を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）、界面活性剤、及び塩基を混合させて得られる触媒。
【請求項２】
前記界面活性剤が、陰イオン性界面活性剤である請求項１に記載の触媒。
【請求項３】
前記界面活性剤が、一般式Ｒ８ＳＯ３Ｍ'又はＲ８ＯＳＯ３Ｍ'（式中、Ｒ８は炭素数が９〜２１の直鎖炭化水素基であり、Ｍ'はアルカリ金属である。）で表わされるスルホン酸塩又は硫酸エステル塩である請求項１又は２に記載の触媒。
【請求項４】
前記塩基が、水酸化アルカリ金属又はアミンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の触媒。
【請求項５】
前記塩基が、ＮＲ９３（式中、Ｒ９は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭素数が１〜６の直鎖アルキレン基又はアルキレンオキシド基を表す。）で表わされる３級アミン、又は脂肪族若しくは芳香族の５員環若しくは６員環の含窒素複素環化合物である請求項１〜４のいずれか一項に記載の触媒。
【請求項６】
Ｒ４がアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、Ｒ５が水素原子又はアルキル基を表し、但し、Ｒ４とＲ５は共にその一部が芳香族環を形成していてもよい炭素及び任意にヘテロ原子から成る５〜６員環を形成してもよく、Ｒ６が水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、又はアリール基を表する請求項１〜５のいずれか一項に記載の触媒。
【請求項７】
水中で、請求項１〜６のいずれか一項に記載の触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
2010207766.tif 000013
（式中、Ｒ４は、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、またＲ４及びＲ５は共に環を形成してもよい。）で表されるカルボニル化合物と下式
Ｒ７ＣＨＯ
（式中、Ｒ７は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、若しくはこれらの混合基を表す。）で表されるアルデヒド化合物とを反応させることから成る下式（式２）
【化３】
2010207766.tif 000014
で表わされるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、不斉アルドール反応によりβ−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法と触媒に関し、より詳細には、カルボニル化合物を反応基質として用いることのできるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法及びそのための触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
水は無害かつ低コストである環境に優しい溶媒として近年有機合成反応に盛んに取り入れられつつある。一方で不斉アルドール反応は光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を与える重要な反応であり、様々な光学活性触媒を用いる触媒的な反応が開発されているが、水のみを溶媒として用いる触媒的不斉アルドール反応の報告は少ない。近年プロリン誘導体を用いる水のみを溶媒として用いる反応が報告されている（非特許文献１など）。
本発明者らは、ビピリジル誘導体とスカンジウム化合物からなる光学活性スカンジウム触媒が水と有機溶媒の混合溶媒中で有効に機能し、高エナンチオ選択的に進行するホルムアルデヒドとエノラートとの反応であるヒドロキシメチル化反応を開発した（特許文献１〜３）。
また、本発明者らは、本願発明と同様のプロリン誘導体から成る配位子にスカンジウム塩を配位させた不斉触媒を用いて、シリルエノールエノラートから光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成している（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2005/073156
【特許文献２】WO2006/080425
【特許文献３】特開2008-214218
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 734-735.
【非特許文献２】Angew. Chem.Int. Ed. 2008, 47, 6909-6911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、これまでの光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成をするための不斉アルドール反応（非特許文献２など）は、反応基質としてケトンを用いることができず、ケトンを一旦シリルエノラートに変換して、アルドール反応を行う必要があるという問題があった。
本発明者らは、この問題を克服できる不斉アルドール反応用の触媒を開発し、カルボニル化合を反応基質として用いて光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成することのできる触媒及びこの触媒を用いて不斉アルドール反応により光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成する方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、いままでの光学活性β−ヒドロキシカルボニル化合物を合成を合成するための不斉アルドール反応に用いた触媒（非特許文献２など）を検討した結果、スカンジウムトリフラート、プロリンより誘導した不斉配位子、界面活性剤及び塩基を混合して得られる触媒の存在下で、ホルムアルデヒドとカルボニル化合物から、対応するヒドロキシメチル化体がエナンチオ選択的に得られることを見出し、本願発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下式(化１)
【化１】
2010207766.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す。）で表される配位子又はその対称体、Ｍ（ＸＲ３）３又はＭＹ３で表されるルイス酸（式中、ＭはＳｃ、Ｙ又はランタノイド元素を表し、Ｘは−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＣＯＯ−、−ＯＰＯ３−又は−Ｏ−を表し、Ｒ３は、炭素数が６以上の炭化水素基を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）、界面活性剤、及び塩基を混合させて得られる触媒である。
【０００８】
また本発明は、水中で、この触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
2010207766.tif 000003
（式中、Ｒ４は、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、またＲ４及びＲ５は共に環を形成してもよい。）で表されるカルボニル化合物と下式
Ｒ７ＣＨＯ
（式中、Ｒ７は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、若しくはこれらの混合基を表す。）で表されるアルデヒド化合物とを反応させることから成る下式（式２）
【化３】
2010207766.tif 000004
で表わされるβ−ヒドロキシカルボニル化合物の製法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の触媒と製法により、反応基質としてカルボニル化合物を用いることのできる不斉アルドール反応系を可能とした。反応基質であるカルボニル化合物をシリルエノラートに変換して、アルドール反応を行う必要がないため、反応工程の簡略化が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明で用いる配位子は下式（化１）又はその対称体で表わされる。
【化１】
2010207766.tif 000005
【００１１】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基を表す。ナフチル基はα又はβナフチル基であってもよい。
置換基としては、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、又はフェニル基が挙げられる。
置換基の数は、フェニル基又はナフチル基あたり、それぞれ１〜４、好ましくは１〜２である。
置換基は、フェニル基又はナフチル基のアミド基結合炭素原子に対してオルト位にあることが好ましい。
【００１２】
本発明で用いるルイス酸は、Ｍ（ＸＲ３）３又はＭＹ３、好ましくはＭＹ３で表される。
ＭはＳｃ、Ｙ又はランタノイド元素（５７Ｌａ〜７１Ｌｕ）、好ましくはＳｃを表す。
Ｘは、−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＣＯＯ−、−ＯＰＯ３−又は−Ｏ−であるが、好ましくは−ＯＳＯ２−又は−ＯＳＯ３−である。
Ｒ３は、炭化水素基であって、その炭素数は６以上、好ましくは８〜３０である。この炭化水素基は、脂肪族炭化水素基、及び芳香族炭化水素基から成る群から選択される少なくとも１種であってもよい。またこれらは、任意の置換基を有していてもよい。置換基としては、アルキル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３（ＯＴｆ）、好ましくはＯＴｆを表す。
【００１３】
本発明で用いる界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤が好ましく、例えば、スルホン酸塩、カルボン酸塩、硫酸エステル塩、リン酸エステル塩が挙げられる。この中で、特に、一般式Ｒ８ＳＯ３Ｍ'又はＲ８ＯＳＯ３Ｍ'（式中、Ｒ８は炭素数が９〜２１の直鎖炭化水素基であり、Ｍ'は金属イオン又はアンモニウムイオンであり、好ましくはアルカリ金属、より好ましくは、Ｋ又はＮａ、さらに好ましくはＮａである。）で表わされるスルホン酸塩又は硫酸エステル塩が好ましい。このスルホン酸塩として、例えば、Ｃ１２Ｈ２５ＳＯ３Ｎａ、Ｃ１２Ｈ２５ＳＯ４Ｎａ、Ｃ１１Ｈ２３ＳＯ３Ｎａ、Ｃ１１Ｈ２３ＳＯ４Ｎａが挙げられる。
【００１４】
本発明で用いる塩基としては、水酸化アルカリ金属又はアミン、好ましくはアミンが挙げられる。アミンとしては、３級アミンが好ましい。アミンとしては、ＮＲ９３（式中、Ｒ９は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭素数が１〜６の直鎖アルキレン基又はアルキレンオキシド基を表す。）で表わされる３級アミン、又は脂肪族若しくは芳香族の５員環若しくは６員環の含窒素複素環化合物が好ましい。このＮＲ９３で表わされる３級アミンとしては、モノアミン類（例えば、TEA、DMEDA等）、ジアミン類（例えば、TMEDA、TMPDA、TMHMDA、PMDETA、PMDPTA、TMG等）、アルコールアミン類（例えば、DMEA、DMAEE、TMAEEA、MHEP、HEMO等）、エーテルアミン類（例えば、BDMEE、TMEGDA等）が挙げられる。脂肪族若しくは芳香族の含窒素複素環化合物としては、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾールなどが挙げられる。この含窒素複素環化合物は置換基として炭素数が１〜６のアルキル基若しくはアルキレンオキシド基又は−ＮＲ１０２（式中、Ｒ１０は、それぞれ同じであっても異なってもよく、メチル基又はエチル基を表す。）で表わされるアミノ基を１〜３個程度有してもよい。このような置換基を有する含窒素複素環化合物としては2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【００１５】
上記配位子、ルイス酸、界面活性剤及び塩基を水中で混合すると、金属Ｍが配位子に配位し、触媒を形成する。
水中の配位子の濃度は、好ましくは0.001〜0.1 mol/l、より好ましくは0.01〜0.1 mol/lである。
水中のルイス酸の濃度は、好ましくは0.001〜0.1 mol/l、より好ましくは0.01〜0.1 mol/lである。
水中の界面活性剤の濃度は、好ましくは0.1〜5.0 mol/l、より好ましくは0.1〜2.0 mol/lである。
水中の塩基の濃度は、好ましくは0.01〜2.0 mol/l、より好ましくは0.01〜0.5 mol/lである。
【００１６】
本発明においては、この触媒の存在下で、下式に示すように、アルデヒド化合物とカルボニル化合物との不斉アルドール反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する。
【化４】
2010207766.tif 000006
【００１７】
Ｒ４〜Ｒ６は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表す。但し、Ｒ４は水素原子ではない。なお、Ｒ７が水素原子の場合（アルデヒド化合物がホルムアルデヒドの場合）は、Ｒ５及びＲ６は同一ではないことが好ましい。また、Ｒ４及びＲ５は共に環を形成してもよく、これらは置換基を有していてもよい。この炭化水素基あるいは複素環基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルビニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、シリルオキシ基等が例示される。またこれらの有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオエーテル基、炭化水素基等の各種のものであってよい。
Ｒ４〜Ｒ６は好ましくは以下のとおりである。
Ｒ４はアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し、但し、Ｒ４とＲ５は共に環を形成してもよく、環は任意にヘテロ原子又は芳香環の一部を含んでいてもよく、好ましくは炭化水素からなる５〜７員環である。Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、又はトリアルキルシリルオキシ基を表す。
【００１８】
アルデヒド化合物は、下式で表される。
Ｒ７ＣＨＯ
Ｒ７は、水素原子、又は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、若しくはこれらの混合基であり、好ましくは、水素原子、又は炭素数が１〜２０、好ましくは１〜８のアルキル基、アラルキル基、若しくはアリール基である。置換基としては、ハロゲン基、アルコキシ基、炭化水素基等が挙げられる。
なお、このアルデヒド化合物は三量体構造（Ｒ７ＣＨＯ）３をとっていてもよい。
【００１９】
この反応は、水中において行われる。水は、通常は、原料物質と触媒の使用量に対して、たとえばこれらの２〜５０重量倍の割合で使用される。
反応液中のアルデヒド化合物／カルボニル化合物のモル比は好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．５〜５程度である。また触媒は、反応系のモル％として好ましくは１〜５０モル％、より好ましくは５〜２０モル％使用する。
反応温度は通常-２０〜４０℃、より好ましくは４〜３０℃である。
反応時間は、適宜定めればよく、例えば、０．５〜６０時間である。
この反応により、β−ヒドロキシカルボニル化合物が高い収率と選択性で合成される。
【実施例】
【００２０】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。以下の実施例において、1H NMR及び13C NMRは溶媒としてCDCl3を内部標準としてテトラメチルシランを用い、日本電子株式会社製JNM-ECX400により測定した。
製造例１
文献(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6909)に記載の方法にて下式の構造の配位子を合成した。
【化５】
2010207766.tif 000007
塩化メチレン(100 mL)にBoc-(S)-プロリン(東京化成, 3.0 g, 13.9 mmol)を加え、0℃に冷却した後、トリエチルアミン(東京化成, 2.1 mL, 15.3 mmol)と蟻酸イソブチルクロリド(2.0 mL, 15.3 mmol)を加え撹拌した(0℃, 20 min)。20 分後2,6-ジメチルアニリン(1.9 mL, 15.3 mol)を加え、室温中で6時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレン(100 mL)で希釈し、1N 硫酸水素カリウム水溶液洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。粗生成物は精製せずそのまま次の反応に用いた。
粗生成物(4.0 g, 12.4 mmol)に50%トリフルオロ酢酸-塩化メチレン溶液(40 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、塩化メチレン(50 mL), 2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた(pH=11)。塩化メチレン抽出し回収した有機層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え再沈殿し、(S)-N-(2,6-ジメチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸アミド(2.5 g, 12.8 mmol, 2 段階収率92%, 白色粉末)を得た。生成物の分析データを以下に示す。
1H NMR δ 1.77-1.86(m, 2H), 2.06-2.13(m, 1H), 2.12-2.27(m, 1H), 2.21(s, 6H), 3.00-3.13(m, 2H), 3.93(dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.07(m, 3H), 9.18(brs, 1H); 13C NMR δ 18.4, 26.3, 31.0, 47.5, 60.8, 126.7, 128.1, 134.0,134.8; FT-IR(KBr)3267, 3021, 2953, 2847, 1700, 1593, 1600, 1467, 1224, 1115, 1043, 924, 763, 711 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C13H19N2O([M+H]+): 219.1497, found: 219.1468; [α]21D -80.7(c 0.87, CHCl3).
【００２１】
アセトニトリル(10 mL)に(S)-N-(2,6-ジメチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸アミド(2.0 g, 9.1 mmol), 炭酸カリウム(和光純薬, 1.3 g, 9.6 mmol), 1,3-ジブロモプロパン(東京化成, 440μL, 4.3 mmol)を加え還流条件で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液をセライト(R)ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 展開溶媒: 酢酸エチル)で精製し(2S, 2'S)-1,1'-(プロペン-1,3-ジイル)ビス(N-(2.6-ジメチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸アミド)(1.9 g, 3.9 mmol, 収率91%, 白色粉末)を得た。生成物の分析データを以下に示す。
1H NMR δ 1.87-1.92(m, 6H), 2.04-2.08(m, 2H), 2.17-2.30(m, 2H), 2.21(s, 12H), 2.38-2.43(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.81-2.85(m, 2H), 3.23-3.30(m, 4H), 7.05-7.07(m,6H), 8.80(brs, 2H); 13C NMR δ 18.5, 24.6, 29.2, 30.8, 54.0, 54.3, 68.2, 127.0, 128.3, 133.7,134.9, 172.9; FT-IR(KBr)3267, 3021, 2952, 2847, 1700, 1593, 1519, 1466, 1224, 1115, 1043, 925, 825, 763, 711 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C29H41N4O2([M+H]+):477.3230, found: 427.3201; [α]21D -127.5(c 0.95, CHCl3).
【００２２】
塩化メチレン(30 mL)に(2S, 2'S)-1,1'-(プロペン-1,3-ジイル)ビス(N-(2.6-ジメチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸アミド)(700 mg, 1.7 mmol)を加え0℃に冷却した後、mCPBA(アルドリッチ社, 77%, 829 mg, 3.7 mmol)を加え2時間、0℃で撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(アルミナ, 展開溶媒: 酢酸エチル/メタノール=1/0‐5/1)で精製し、目的とする不斉配位子(2S, 2'S)-1,1'-(プロペン-1,3-ジイル)ビス(N-(2.6-ジメチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸アミド)-N,N'-ジオキシド(568 mg, 1.3 mmol, 78%)を得た。
生成した配位子の分析データを以下に示す。
1H NMR δ 2.04-2.08(m, 2H), 2.16(s, 12H), 2.24-2.77(m, 8H), 3.29-3.37(m, 2H), 3.65-3.80(m, 8H), 7.01-7.08(m, 6H), 12.64(brs, 2H); 13C NMR δ 18.9, 20.2, 27.9, 64.9, 67.8, 76.8, 126.7, 128.2, 133.7; FT-IR(KBr)3422, 2958, 1671, 1592, 1534, 1474, 1375, 1244, 772, 702, 501 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C29H41N4O4Na([M+H]+): 509.3128, found: 509.3129; [α]21D -65.5(c 0.88, CHCl3).
【００２３】
以下の実施例では、触媒としてSc(OTf)3(文献(Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3775)に記載の方法で合成した。)と、製造例１で合成した配位子、1‐ウンデカスルホン酸ナトリウム(東京化成)、ピリジン(和光純薬)、37% ホルムアルデヒド水溶液(ナカライテスク)を用いて不斉ヒドロキシメチル化反応を行った。
【００２４】
実施例１
本実施例では、（S）-3-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロパン-1-オンを合成した。反応式を下式に示す。
【化６】
2010207766.tif 000008
Sc(OTf)3(14.8 mg, 0.03 mmol)、製造例1で合成した配位子(18.3 mg, 0.036 mmol)、1-ウンデカスルホン酸ナトリウム(116 mg, 0.45 mmol)、ピリジン(4.8μL, 0.06 mmol)を水(0.5 mL)中、室温で1時間よく撹拌した後、2-メチル-1-インダノン(アルドリッチ社)(43.9 mg, 0.3 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(122 mg, 1.5 mmol)を加える。反応液を室温で24時間撹拌後、水(3 mL)で希釈して反応停止した。反応液ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し組成生物を得た。薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: n-ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)により精製し目的とする2,3-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルインダン-1-オン(32.0 mg, 0.18 mmol)を得た。収率60% 光学純度47%。
1H NMR δ 1.22(s, 3H), 2.64(t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.88(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.27(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H), 3.83(dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR δ 20.6, 37.9, 50.9, 67.7, 124.1, 126.6, 127.3, 135.1, 135.7, 153.3, 211.1; FT-IR(neat)3435, 3073, 2962, 2927, 2869, 1706, 1608, 1587, 1465, 1434, 1377, 1328, 1294, 1229, 1207, 1152, 1090, 1047, 988, 872, 798, 738, 716, 649, 579, 505, 470, 414 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C11H12O2Na([M+Na]+): 199.0735, found: 199.0726; lit. [α]21D +51.2(c 0.51, EtOH)(90% ee); HPLC(Daicel Chiralpak OB-H, n-hexane/i-PrOH = 100/1, flow rate 1.0 mL/min)tR = 42.1 min(minor), tR = 50.3 min(major).
【００２５】
実施例２
本実施例では、(S)-2,3-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オンを合成した。反応式を下式に示す。
【化７】
2010207766.tif 000009
Sc(OTf)3(14.8 mg, 0.03 mmol)、製造例1で合成した配位子(18.3 mg, 0.036 mmol)、1-ウンデカスルホン酸ナトリウム(116 mg, 0.45 mmol)、ピリジン(4.8μL, 0.06 mmol)を水(0.5 mL)中、30℃で1時間よく撹拌した後、2.6-ジメチル-1-インダノン(文献(Helvetica Chimca. Acta., 2005, 88, 3109.)記載の方法にて合成した。)(48.0 mg, 0.3 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(122 mg, 1.5 mmol)を加える。反応液を30℃で48時間撹拌後、水(3 mL)で希釈して反応停止した。反応液ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し組成生物を得た。薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: n‐ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)により精製し、(S)-2,3-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オン(44.2 mg, 0.23 mmol)を得た。収率77% 光学純度70%。
1H NMR δ 1.21(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.68(t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.82(d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.21(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.60(dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 7.33(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49(s, 1H); 13C NMR δ 20.6, 21.0, 37.5, 51.2, 67.7, 124.0, 126.2, 135.9, 136.4, 137.3, 150.7, 211.2; FT-IR(neat)3431, 2925, 2868, 1704, 1617, 1581, 1493, 1455, 1381, 1283, 1159, 1117, 1048, 980, 889, 818, 764 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C12H14O2Na([M+Na]+): 213.0891, found: 213.0877; [α]22D -24.1(c 0.755, CHCl3)(91% ee); HPLC(Daicel Chiralpak AD-H, n-hexane/i-PrOH = 19/1, flow rate 1.0 mL/min)tR = 14.1 min(minor, R), tR = 17.6 min(major, S).
【００２６】
実施例３
本実施例では、(R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロパン-1-オンを合成した。反応式を下式に示す。
【化８】
2010207766.tif 000010
Sc(OTf)3(14.8 mg, 0.03 mmol)、製造例1で合成した配位子(18.3 mg, 0.036 mmol)、1-ウンデカスルホン酸ナトリウム(116 mg, 0.45 mmol)、ピリジン(4.8μL, 0.06 mmol)を水(0.5 mL)中、60℃で1時間よく撹拌した後、プロピオフェノン(東京化成)(40.2 mg, 0.3 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(122 mg, 1.5 mmol)を加える。反応液を60℃で24時間撹拌後、水(3 mL)で希釈して反応停止した。反応液ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し組成生物を得た。薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: n‐ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)により精製し目的とする(R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロパン-1-オン(15.7 mg, 0.096 mmol)を得た。収率32% 光学純度67%。
1H NMR δ 1.23(d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52(brs, 1H), 3.67(ddq, J = 4.0, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.79(dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 3.94(dd, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 7.58(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR δ 14.6, 43.0, 64.6, 128.4, 128.7, 133.3, 136.2, 204.4; FT-IR(neat)3409, 2972, 2936, 2877, 1676, 1595, 1578, 1448, 1378, 1240, 1211, 1026, 973, 794, 704 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C10H12O2Na([M+Na]+): 187.0735, found: 187.0709; lit. [α]24D -42.1(c 0.28, EtOH)(>99% ee, S); HPLC(Daicel Chiralpak AD-H, n-hexane/i-PrOH = 19/1, flow rate 1.0 mL/min)tR = 15.5 min(minor, S), tR = 18.2 min(major, R).
【００２７】
実施例４
本実施例では、3,4-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルナフタレン-1(2H)-オンを合成した。反応式を下式に示す。
【化９】
2010207766.tif 000011
2-メチル-1-テトラロン(アクロス社)(48.0 mg, 0.3 mmol)を用いて実施例３と同様の反応の行い、3,4-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルナフタレン-1(2H)-オン(24.5 mg, 0.14 mmol)を得た。収率45％、光学純度77％。
1H NMR δ 1.23(s, 3H), 1.78(ddd, J = 3.6, 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.23(ddd, J = 5.2, 12.0, 13.4Hz, 1H), 2.89(brs, 1H), 2.94(ddd, J = 3.6, 5.2, 17.2 Hz, 1H), 3.15(ddd, J = 4.8, 12.0, 17.2Hz, 1H), 3.65(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.73(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.24-7.33(m, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 8.01-8.03(m, 1H); 13C NMR δ 18.2, 25.0, 31.3, 46.3, 69.0, 126.7, 127.7, 128.7, 131.4, 133.6, 143.4, 204.0; FT-IR(neat)3433, 2931, 2870, 1676, 1600, 1455, 1373, 1315, 1268, 1222, 1155, 1099, 1049, 977, 898, 798, 771, 741, 634, 526, 485 cm-1; HRMS(ESI-TOF, Pos.)calced for C12H14O2Na([M+Na]+): 213.0891, found: 213.0877; lit. [α]21D -4.1(c 2.04, EtOH)(94% ee);HPLC(Daicel Chiralpak OD, n-hexane/i-PrOH = 100/1, flow rate 1.0 mL/min)tR = 29.3 min(minor), tR = 34.9 min(major).
【００２８】
比較例１
本発明の触媒の塩基の効果を調べるために、実施例１で用いた触媒系からピリジンを除去して同様の比較実験を行った。
Sc(OTf)3(14.8 mg, 0.03 mmol)、製造例1で合成した配位子(18.3 mg, 0.036 mmol)、1-ウンデカスルホン酸ナトリウム(116 mg, 0.45 mmol)を水(0.5 mL)中、室温で1時間よく撹拌した後、2-メチル-1-インダノン(アルドリッチ社)(43.9 mg, 0.3 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(122 mg, 1.5 mmol)を加える。反応液を室温で24時間撹拌後、水(3 mL)で希釈して反応停止した。反応液ジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し組成生物を得た。薄層クロマトグラフィー(展開溶媒: n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2)により精製し目的とする2,3-ジヒドロ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルインダン-1-オン(10.6 mg, 0.06 mmol)を得た。収率20% 光学純度41%。
実施例１と比べると、収率が極めて低い。
【００２９】
比較例２
シリルエノラートを用いるヒドロキシメチル化反応との違いを調べるため、文献(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6909)と同様の実験を、シリルエノラートを用いる代わりに対応するカルボニル化合物を用いて行った。
Sc(SO3C11H23)3(文献(J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7202)に記載の方法で合成した。)(22.5 mg, 0.03 mmol)、製造例１で合成した配位子(18.3 mg, 0.036 mmol)、1-ウンデカスルホン酸ナトリウム(116 mg, 0.45 mmol)、を水(3.0 mL)中、20℃で1時間よく撹拌した後、2.6-ジメチル-1-インダノン(48.0 mg, 0.3 mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(122 mg, 1.5 mmol)を加える。反応液を５℃で４８時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)で希釈して反応停止した。反応液をジクロロメタンで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し組成生物を得た。NMR分析の結果、反応は全く進行しておらず、原料がそのまま残っていることが明らかとなった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月30日(2010.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
下式(化１)
【化１】
2010207766.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す。）で表される配位子又はその対掌体、Ｍ（ＸＲ３）３又はＭＹ３で表されるルイス酸（式中、ＭはＳｃ、Ｙ又はランタノイド元素を表し、Ｘは−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＣＯＯ−、−ＯＰＯ３−又は−Ｏ−を表し、Ｒ３は、炭素数が６以上の炭化水素基を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）、界面活性剤、及び塩基を混合させて得られる触媒。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
即ち、本発明は、下式(化１)
【化１】
2010207766.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す。）で表される配位子又はその対掌体、Ｍ（ＸＲ３）３又はＭＹ３で表されるルイス酸（式中、ＭはＳｃ、Ｙ又はランタノイド元素を表し、Ｘは−ＯＳＯ２−、−ＯＳＯ３−、−ＣＯＯ−、−ＯＰＯ３−又は−Ｏ−を表し、Ｒ３は、炭素数が６以上の炭化水素基を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰＦ６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表す。）、界面活性剤、及び塩基を混合させて得られる触媒である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明で用いる配位子は下式（化１）又はその対掌体で表わされる。
【化１】
2010207766.tif 000017