(57)【要約】      （修正有）【課題】ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストを患者に投与してアテローム性動脈硬化を処置する方法において、生じ得る顔面紅潮を軽減、防止または除去するための方法を提供する。【解決手段】ニコチン酸またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化を処置するために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化を処置する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン酸またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化を処置するために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清中レベルを上昇させることにおける効果のために一般に公知である薬物である。しかしながら、ニコチン酸はしばしば、顔面紅潮と呼ばれることがある皮膚の血管拡張を伴う。この副作用は、皮膚におけるプロスタグランジンＤ２のニコチン酸誘導による放出によって引き起こされ、非常に重篤であるので、多くの患者はニコチン酸処置を中断する。本発明は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストを、そうでない場合には生じる皮膚の血管拡張を軽減または除去する化合物との組合せで投与し、この結果、処置が、実質的な顔面紅潮を伴うことなく進行し得るようにすることによる、アテローム性動脈硬化、脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ）、糖尿病および関連した状態の処置に関連する。これは、ニコチン酸またはニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体に拮抗する化合物とを投与することによってヒトにおいて達成される。
【０００２】
種々のサブタイプの受容体がプロスタグランジンＤ２と相互作用する。１つのプロスタグランジンＤ２受容体が「ＤＰ」と呼ばれ、別のプロスタグランジンＤ２受容体が「ＣＲＴＨ２」として公知である。本発明では、ＤＰ受容体の拮抗作用が、そうでない場合には生じ得る顔面紅潮を防止するか、または最小限に抑えるか、または軽減するために利用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の１つの目的は、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストを使用して、アテローム性動脈硬化、脂肪血症、糖尿病および関連した状態についてヒトを処置している期間中の副作用としての実質的な顔面紅潮（頻度および／または重篤度）を除去または軽減することである。
【０００４】
本発明の別の目的は、一般には、副作用を最小限に抑える、アテローム性動脈硬化のための混合治療を提供することである。
【０００５】
さらに別の目的は、経口使用のための確立された混合医薬組成物を提供することである。
【０００６】
これらの目的および他の目的が、本明細書中に示される説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要約）
ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化を処置するために効果的である量で患者に投与することからなる、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化を処置する方法が提供される。
【０００８】
本発明は、本明細書に添付された図面に関連して例示される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物ＤがマウスにおけるプロスタグランジンＤ２誘導による血管拡張を阻害することを示すグラフである。
【図２】化合物Ｄがマウスにおけるニコチン酸誘導による血管拡張を阻害することを示すグラフである。
【図３】他の選択された化合物がマウスにおけるニコチン酸誘導による血管拡張を阻害することを示すグラフである。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
ナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの上昇、ならびに、脂質プロフィルの他の有益な変化（超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）およびリポタンパク質（ａ）［Ｌｐ（ａ）］を低下させること）におけるこの効果のために一般に公知である薬物である。ニコチン酸は、治療効果的な用量（例えば、１日あたり約５０ｍｇから約８グラムもの大きい用量など）でヒトに投与されたとき、ＨＤＬレベルを上昇させる。しかしながら、ニコチン酸はしばしば、顔面紅潮とも呼ばれる皮膚の血管拡張を伴う。顔面紅潮は典型的には、暖かく感じること、痒みまたは過敏を伴う皮膚の発赤を引き起こす。顔面紅潮は極めて不快であり得るし、また、非常に重篤であり得るので、多くの患者はニコチン酸処置を中断する。本発明は、実質的な顔面紅潮を伴わない、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストを用いたアテローム性動脈硬化ならびに本明細書中に記載される他の疾患および状態の処置、防止または逆転に関連する。これは、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体に拮抗する化合物とを投与し、従って、顔面紅潮作用をこの頻度および／または重篤度において防止するか、または軽減するか、または最小限に抑えることによってヒトにおいて達成される。
【００１１】
プロスタグランジンＤ２と相互作用する受容体が少なくとも２つ存在する（これらは「ＤＰ」および「ＣＲＴＨ２」と呼ばれている）。本発明は主に、ＤＰ受容体のアンタゴニストとの組合せで使用されるニコチン酸またはニコチン酸受容体アゴニストに関連する。
【００１２】
注目される本発明の１つの側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化を処置するために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化を処置する方法である。
【００１３】
注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを患者に投与することを含み、前記組合せが、実質的な顔面紅潮の非存在下で患者における血清ＨＤＬレベルを上昇させるために効果的である、このような処置を必要としているヒト患者における血清ＨＤＬレベルを上昇させる方法に関連する。
【００１４】
注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下で脂肪血症を処置するために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者における脂肪血症を処置する方法に関連する。
【００１５】
注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下で患者における血清ＬＤＬレベルまたは血清ＬＤＬレベルを低下させるために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者における血清ＶＬＤＬレベルまたは血清ＬＤＬレベルを低下させる方法に関連する。
【００１６】
注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下で患者における血清トリグリセリドレベルを低下させるために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者における血清トリグリセリドレベルを低下させる方法に関連する。
【００１７】
注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを、実質的な顔面紅潮の非存在下で患者における血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるために効果的である量で患者に投与することを含む、このような処置を必要としているヒト患者における血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法に関連する。本明細書中で使用されるＬｐ（ａ）はリポタンパク質（ａ）を示す。
【００１８】
特に注目される本発明の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物が利用される上記に記載された方法のそれぞれに関連する。より具体的には、ニコチン酸の使用が注目される。注目されるなおさらなる側面において、ＤＰ受容体アンタゴニストは、患者における顔面紅潮作用を軽減または防止するために効果的である量でＤＰ受容体を選択的に調節する。
【００１９】
特に注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸が利用され、ＤＰ受容体アンタゴニストがＤＰ受容体を選択的に調節し、およびＣＲＴＨ２受容体を実質的には調節しない上記に記載された方法のそれぞれに関連する。
【００２０】
特に注目される本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストとを患者に投与することを含み、前記組合せが、実質的な顔面紅潮の非存在下でアテローム性動脈硬化、脂質血症、糖尿病または関連した状態を処置するために効果的である量で投与される、このような処置を必要としているヒト患者におけるアテローム性動脈硬化、脂質血症、糖尿病または関連した状態を処置する方法に関連する。
【００２１】
本発明の１つの側面は、実質的な顔面紅潮の非存在下でヒトにおけるアテローム性動脈硬化を処置するための、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストとの組合せでのＤＰ受容体アンタゴニストの使用である。
【００２２】
特に注目される本発明の別の側面は、ＤＰ受容体アンタゴニストが、化合物Ａから化合物ＡＪならびにこの医薬適合性の塩および溶媒和物からなる群から選択される上記に記載される方法に関連する。
【００２３】
ＤＰ受容体に選択的に拮抗し、および顔面紅潮作用を抑制するために特に有用な化合物の例には、下記の化合物：
【００２４】
【化１】
2010077151.tif 000002
2010077151.tif 000003
2010077151.tif 000004
ならびにこの医薬適合性の塩および溶媒和物
が含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用されるアテローム性動脈硬化は、大動脈および中程度のサイズの動脈の壁の最も内側の層における、コレステロールおよび脂質を含有するアテローム斑の沈着によって特徴づけられる血管疾患の形態を示す。アテローム性動脈硬化は、関連した医学分野に従事する医師によって認識および理解される血管の様々な疾患および状態を包含する。アテローム硬化性心臓血管疾患（血管再生術後の再狭窄を含む）、冠状動脈心疾患（これは冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても公知である）、脳血管性疾患（多重梗塞性認知症を含む）、および末梢血管疾患（勃起機能不全を含む）はすべて、アテローム性動脈硬化の臨床的発現であり、従って、「アテローム性動脈硬化」および「アテローム硬化性疾患」の用語によって包含される。
【００２６】
「脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」は、異常なレベルの血清脂質（例えば、ＨＤＬ（低）、ＬＤＬ（高）、ＶＬＤＬ（高）、トリグリセリド（高）、リポタンパク質（ａ）（高）、ＦＦＡ（高）および他の血清脂質など）、またはそれらの組合せを示すために従来の意味で使用される。脂肪血症は、糖尿病（糖尿病性脂肪血症）および代謝性症候群などの特定の関連した疾患または状態の単純な状態または一部であり得る。従って、単純な脂肪血症、ならびに、基礎となっている状態に関連する脂肪血症は本発明に含まれる。
【００２７】
用語「患者」には、本発明の活性な薬剤が医学的状態の防止または処置のために使用される哺乳動物（特に、ヒト）が含まれる。薬物を患者に投与することには、自己投与、および他者による患者への投与の両方が含まれる。患者は、既存の疾患または医学的状態のための処置を必要としていてもよく、または、アテローム性動脈硬化の発症の危険性を防止するか、または低下させるための予防的処置を望んでいてもよい。
【００２８】
用語「治療効果的な量」は、所望される生物学的または医学的な応答を誘発する薬物のこのような量を意味することが意図される。一例として、ニコチン酸は、多くの場合、約５０ｍｇから約８グラムの用量で毎日、投与される。
【００２９】
用語「予防効果的な量」および用語「防止するために効果的である量」は、防止することが求められる生物学的または医学的な事象の発生の危険性を防止するか、または低下させる薬物のこのような量を示す。多くの場合、予防効果的な量は治療効果的な量と同じである。
【００３０】
本明細書中に記載される発明は、冠状動脈心疾患事象、脳血管性事象および／または間欠性跛行の発生の危険性を防止するか、または低下させるための、または、可能性が存在する場合には、冠状動脈心疾患事象、脳血管性事象および／または間欠性跛行の再発を防止するか、または低下させるための、本明細書中に記載される化合物および組成物の投与を含む。冠状動脈心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠状動脈血管再生術を包含することが意図される。脳血管性事象は、虚血性または出血性の発作（これはまた脳血管障害として公知である）および一過性の虚血性発作を包含することが意図される。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床的発現である。本明細書中で使用される用語「アテローム硬化性疾患事象」は、冠状動脈心疾患事象、脳血管性事象および間欠性跛行を包含することが意図される。１つまたは複数の非致命的なアテローム性疾患事象を以前に経験している人は、このような事象を再発する潜在的可能性が存在する人であることが意図される。
【００３１】
従って、本発明はまた、アテローム硬化性疾患事象の最初の発生または続く発生の危険性を防止するか、または低下させる方法を提供し、この場合、この方法は、実質的な顔面紅潮を防止するか、または最小限に抑えながら、本明細書中に記載される化合物の予防効果的な量をこのような事象について危険性のある患者に投与することを含む。患者は、投与時に既にアテローム硬化性疾患を有する場合があるか、または、アテローム硬化性疾患を発症する危険性にある場合がある。
【００３２】
この方法はさらに、実質的な顔面紅潮を防止するか、または最小限に抑えながら、新しいアテローム硬化性病変またはアテローム硬化性斑の形成を防止または遅くすること、および、既存の病変または斑の進行を防止または遅くすること、ならびに、既存の病変または斑の退行を生じさせることに関連する。
【００３３】
従って、本発明の１つの側面は、アテローム硬化性斑の進行を停止または遅くすることを含めて、アテローム性動脈硬化の進行を停止または遅くするための方法を伴い、この場合、この方法は、本明細書中に記載されるＤＰアンタゴニストのいずれかの治療効果的な量を、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストとの組合せで、このような処置を必要としている患者に投与することを含む。この方法はまた、この処置が開始されたときに存在するアテローム硬化性斑（すなわち、「既存のアテローム硬化性斑」）の進行を停止または遅くすること、ならびに、アテローム性動脈硬化の患者における新しいアテローム硬化性斑の形成を停止または遅くすることを含む。
【００３４】
本発明の別の側面は、アテローム硬化性斑の破裂の危険性を防止するか、または低下させるための方法を伴い、この場合、この方法は、本明細書中に記載される化合物のいずれかの予防効果的な量を、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストと一緒に、このような処置を必要としている患者に投与することを含む。破裂は、本明細書中で使用される場合、血管内に留まり得る斑の脱離を示す。本発明のさらなる側面は、アテローム性動脈硬化を発症する危険性を防止するか、または低下させるための方法を伴い、この場合、この方法は、本明細書中に記載される化合物の予防効果的な量を、このような処置を必要としている患者に投与することを含む。
【００３５】
本発明の別の側面は、アテローム性動脈硬化、脂肪血症または関連した状態を処置または防止する方法に関連し、この場合、この方法は、このような治療を必要としているヒト患者を、顔面紅潮を阻害するか、または低下させる効果的な量のＤＰ受容体アンタゴニストで事前に処置し、次いで、前記アテローム性動脈硬化、脂肪血症または関連した状態を実質的な顔面紅潮の非存在下で処置または防止するために効果的である量のニコチン酸、この塩もしくは溶媒和物、または別のニコチン酸受容体アゴニストで前記患者を処置することを含む。
【００３６】
本発明のさらに別の側面は、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤で患者を前処置または処置することをさらに含む上記に記載される方法に関連する。
【００３７】
本発明の別の側面は、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、上記の状態を処置または防止する方法に関連する。
【００３８】
本明細書中に記載される方法の１つの側面は、本明細書中に記載される結果を達成するために効果的である量でのニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニスト化合物と、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節することなくＤＰ受容体を選択的に調節するＤＰ受容体アンタゴニストとの使用に関連する。従って、ＤＰ受容体アンタゴニストは、ＤＰ受容体における親和性（すなわち、Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体における親和性よりも少なくとも約１０倍大きい（数字の上では、ＣＲＴＨ２受容体における親和性よりも小さいＫｉ値を有する）。これらの指針に従う、ＤＰと選択的に相互作用する化合物はどれも、「ＤＰ選択的」であると見なされる。
【００３９】
表現「実質的な顔面紅潮の非存在下で」は、ニコチン酸が治療量で投与されたときに見られることが多い副作用を示す。ニコチン酸の顔面紅潮作用は通常、患者が治療的用量において薬物に対して寛容性を発達させるにつれて、頻度が少なくなり、および重篤度が小さくなるが、しかし、顔面紅潮作用が依然としてある程度生じる。従って、「実質的な顔面紅潮の非存在下で」は、顔面紅潮が生じたとき、顔面紅潮の重篤度が低下していること、または、そうでないときに生じるよりも、顔面紅潮事象が少なくなっていることを示す。好ましくは、顔面紅潮の発生率が少なくとも約１／３低下し、より好ましくは、この発生率が１／２低下し、最も好ましくは、顔面紅潮発生率が約２／３以上低下する。同様に、重篤度が好ましくは少なくとも約１／３低下し、より好ましくは少なくとも１／２低下し、最も好ましくは少なくとも約２／３低下する。明らかではあるが、顔面紅潮発生率および重篤度の１００パーセントの低下は非常に好ましいが、要求されない。
【００４０】
任意の特定の患者に対する具体的な投薬療法および投薬量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、および患者の状態の重篤度を含む様々な要因に依存する。これらの要因を検討することは、状態の進行を防止、阻止または停止するために必要とされる治療効果的または予防効果的な投薬量を決定する目的のために通常の能力を有する医師の範囲に十分に含まれる。本明細書中に記載される化合物は、数ヶ月、数年または患者の生涯に及ぶ治療の経過を含めて、患者に関連した医学的状態を処置または防止するための適切な期間にわたって毎日投与される。
【００４１】
１つまたは複数のさらなる活性な薬剤を、本明細書中に記載される化合物とともに投与することができる。このような１つまたは複数のさらなる活性な薬剤は、他の薬学的活性を有する脂質調節化合物または脂質調節剤、または、脂質調節作用および他の薬学的活性の両方を有する薬剤であり得る。用いることができるさらなる活性な薬剤の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、これには、このラクトン化形態またはヒドロキシ開環酸形態でのスタチン類、ならびにこの医薬適合性の塩およびエステルが含まれる（これらには、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照のこと）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン（特にこのアンモニウム塩またはカルシウム塩）、プラバスタチン（特にこのナトリウム塩、米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）、フルバスタチン（特にこのナトリウム塩、米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）、アトルバスタチン（特にこのカルシウム塩、米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）、ピタバスタチン（これはまたＮＫ−１０４として示される）（ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２３２００を参照のこと）、およびロスバスタチン（これはまたＺＤ−４５２２として公知である）（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない）；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（これはまたスクアレンシンターゼ阻害剤として公知である）；アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、これには、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤、ならびに、ＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤が含まれる；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘導剤；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、これには、グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）として一般に呼ばれる化合物が含まれ、また、チアゾリジンジオンとして公知である構造クラスに含まれるこのような化合物、ならびに、チアゾリジンジオンの構造クラスに含まれないこのようなＰＰＡＲγアゴニストが含まれる；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート（微粉末化フェノフィブラートを含む）、およびゲムフィブロジルなど；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（これはまたピリドキシンとして公知である）およびこの医薬適合性の塩（例えば、ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（これはまたシアノコバラミンとして公知である）；葉酸またはこの医薬適合性の塩もしくはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩など；抗酸化性ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥならびにβ−カロテンなど；β遮断剤；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト���例えば、ロサルタンなど；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリルなど；レニン阻害剤；カルシウムチャネル遮断剤、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼムなど；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を高める薬剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害化合物；５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物；ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド（これはアンタゴニストおよびアゴニストの両方を含む）；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド；ビスホスホナート化合物、例えば、アレンドロナートナトリウムなど；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブなど；ならびに、血管炎症を弱める化合物。
【００４２】
コレステロール吸収阻害剤もまた、本発明において使用することができる。このような化合物は、腸内腔から小腸壁の腸細胞へのコレステロールの移動を阻止し、従って、血清コレステロールレベルを低下させる。コレステロール吸収阻害剤の様々な例が、米国特許第５，８４６，９６６号、同第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第６，１３３，００１号、同第５，８８６，１７１号、同第５，８５６，４７３号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７３９，３２１号、同第５，９１９，６７２号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ００／６３７０３号、同第ＷＯ００／６０１０７号、同第ＷＯ００／３８７２５号、同第ＷＯ００／３４２４０号、同第ＷＯ００／２０６２３号、同第ＷＯ９７／４５４０６号、同第ＷＯ９７／１６４２４号、同第ＷＯ９７／１６４５５号および同第ＷＯ９５／０８５３２号に記載される。最も注目されるコレステロール吸収阻害剤はエゼチミベであり、これは１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られており、米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載される。
【００４３】
コレステロール吸収阻害剤の治療効果的な量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ）の投薬量を包含する。
【００４４】
糖尿病患者の場合、本発明において使用される化合物は従来の糖尿病薬物とともに投与することができる。例えば、本明細書中に記載されるような処置を受けている糖尿病患者はまた、インスリンまたは経口抗糖尿病薬物を服用し続けることができる。この場合において有用な経口抗糖尿病薬物の一例がメトホルミンである。
【００４５】
投薬量情報
ニコチン酸は、本明細書中で使用される場合、ピリジン−３−カルボン酸を示す。しかしながら、ニコチン酸の塩および溶媒和物もまた、本発明における使用のために含まれ、ニコチン酸の数々の医薬適合性の塩および溶媒和物が本発明において有用である。アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）は、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属（特にカルシウムおよびマグネシウム）は、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。アミンの様々な塩（例えば、アンモニウム化合物および置換アンモニウム化合物など）もまた、本明細書中に記載されるように有用である塩を形成する。同様に、ニコチン酸の溶媒和形態が本発明において有用である。例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物およびセスキ水和物が含まれる。遊離酸（ピリジン−３−カルボン酸）は本発明における使用のために特に注目される。
【００４６】
本明細書中に記載されるように、ＤＰアンタゴニストは、単回または分割された１日用量で投与される約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日もの少ない投薬量から、約１００ｍｇ／ｋｇ／日もの大きい投薬量にまで及ぶ投薬量で哺乳動物患者（特にヒト）における顔面紅潮作用を低下させるか、または防止するために有用である。好ましくは、投薬量は、単回または分割された１日用量で、約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日もの多くまでである。
【００４７】
本明細書中に記載されるように有用であるニコチン酸の用量は、単回または分割された１日用量で、約５０ｍｇ／日もの少ない用量から、約８ｇ／日もの大きい用量にまで及ぶ。より少ない投薬量を最初に使用し、次いで、投薬量を増大して、顔面紅潮作用をさらに最小化することができる。
【００４８】
ニコチン酸以外のニコチン酸受容体アゴニストの投薬量は広い範囲の中で変化する。一般に、アテローム性動脈硬化を処置するために有用であるニコチン酸受容体アゴニストは、単回用量または分割用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日もの少ない量から約１００ｍｇ／ｋｇ日もの多い量にまで及ぶ量で投与される。代表的な投薬量は約０．１ｍｇ／日から約２ｇ／日である。
【００４９】
本発明において使用される化合物は任意の従来の投与経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
【００５０】
ニコチン酸、この塩もしくは溶媒和物、または他のニコチン酸受容体アゴニスト、およびＤＰアンタゴニストは、本発明から逸脱することなく、単回または多数回の１日用量で、例えば、１日に２回、１日に３回、または１日に４回、一緒に、または連続して投与することができる。特に長い持続した放出が所望される場合（例えば、２４時間を超える放出プロフィルを示す持続放出製造物など）、投薬を１日おきに施すことができる。しかしながら、単回の１日用量が好ましい。同様に、午前中または夕方の投薬を利用することができる。
【００５１】
医薬組成物
本明細書中に記載される医薬組成物は一般に、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストと、医薬適合性のキャリアとから構成される。
【００５２】
好適な経口組成物の例には、錠剤、カプセル、トローチ剤、口内錠、懸濁物、分散性粉末剤または顆粒剤、乳剤、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。キャリア成分の例には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香料、着色剤および保存剤などが含まれる。希釈剤の例には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムが含まれる。造粒剤および崩壊剤の例には、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が含まれる。結合剤の例には、デンプン、ゼラチンおよびアラビアゴムが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。錠剤は非コーティングであり得るか、または、公知である技術によってコーティングされ得る。このようなコーティング剤は、崩壊、および、従って、胃腸管における吸収を遅らせることができ、それにより、より長い期間にわたる持続した作用を提供することができる。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、ニコチン酸、この塩もしくは溶媒和物、または別のニコチン酸受容体アゴニストは、確立された混合製造物を形成するために、ＤＰ受容体アンタゴニストおよびキャリアと組み合わせられる。この確立された混合製造物は、経口使用のための錠剤またはカプセルであり得る。
【００５４】
より具体的には、本発明の別の実施態様において、ニコチン酸、またはこの塩もしくは溶媒和物、または別のニコチン酸受容体アゴニスト（約１ｍｇから約１０００ｍｇ）、およびＤＰアンタゴニスト（約１ｍｇから約５００ｍｇ）が医薬適合性のキャリアと一緒にされ、これにより、経口使用のための錠剤またはカプセルが提供される。
【００５５】
より長い期間にわたる持続した放出はニコチン酸医薬組成物の配合において特に重要であり得る。持続放出錠剤が特に好ましい。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなど）を用いることができる。投薬形態物はまた、制御された放出のための浸透圧型治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングすることができる。
【００５６】
他の制御された放出技術もまた利用することができ、本明細書中に含まれる。持続放出錠剤におけるニコチン酸の放出を遅くするために有用である典型的な成分には、様々なセルロース系化合物、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびデンプンなどが含まれる。様々な天然物質および合成物質もまた、持続放出配合物において有用である。例には、アルギン酸および様々なアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、グァーゴム、ゼラチン、様々な長鎖アルコール（例えば、セチルアルコールなど）、および密ろうが含まれる。
【００５７】
特に注目される持続放出錠剤では、ニコチン酸が、ポリマーマトリックスを形成するために持続放出錠剤に圧縮成形される上記のセルロー系化合物の１つまたは複数との組合せで利用される。ＤＰアンタゴニスト化合物は圧縮成形前に混合物に配合することができ、または、マトリックスの外側表面にコーティングすることができる。
【００５８】
より注目される実施態様において、ニコチン酸およびマトリックス形成物質が組み合わせられ、圧縮成形されて、持続放出コアを形成し、ＤＰアンタゴニスト化合物が１つまたは複数のコーティング剤と混合され、コアの外側表面にコーティングされる。
【００５９】
必要に応じて、また、さらにより注目されることに、上記に記載されるような錠剤は、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン）でさらにコーティングされる。従って、この特定の実施態様は、３つの有効成分、すなわち、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と、ＤＰアンタゴニスト（これは、実質的には摂取時に放出可能であり得る）と、ニコチン酸（これは、上記に記載されるように、より長い期間にわたって放出可能であり得る）とを含有する。
【００６０】
本発明による持続放出錠剤のための典型的な放出時間枠は約１時間から約４８時間もの長い時間にまで及び、好ましくは約４時間から約２４時間であり、より好ましくは約８時間から約１６時間である。
【００６１】
硬ゼラチンカプセルは経口使用のための別の固体の投薬形態物を構成する。このようなカプセルは同様に、上記に記載されるようなキャリア物質と混合された有効成分を含む。軟ゼラチンカプセルは、水混和性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびエタノールなど）またはオイル（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合された有効成分を含む。
【００６２】
水性懸濁物はまた、水性懸濁物を製造するために好適な賦形剤との混合で活性な物質を含有するとして意図される。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなど；分散化剤または湿潤化剤、例えば、レシチン；保存剤、例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；着色剤；香料；および甘味剤などが含まれる。
【００６３】
水の添加によって水性懸濁物を調製するために好適な分散性粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤との混合で提供する。好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤は、既に上記で述べられたものによって例示される。
【００６４】
シロップおよびエリキシル剤もまた配合することができる。
【００６５】
特に注目される医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される持続放出錠剤である。
【００６６】
特に注目される別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、ＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤とから構成される持続放出錠剤である。
【００６７】
より一層特に注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンとから構成される持続放出錠剤である。
【００６８】
特に注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、化合物Ａから化合物ＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される持続放出錠剤である。
【００６９】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストとから構成される。
【００７０】
特に注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ａとから構成される。
【００７１】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｂとから構成される。
【００７２】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｄとから構成される。
【００７３】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｅとから構成される。
【００７４】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｘとから構成される。
【００７５】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＡとから構成される。
【００７６】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＦとから構成される。
【００７７】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＧとから構成される。
【００７８】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＨとから構成される。
【００７９】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＩとから構成される。
【００８０】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＪとから構成される。
【００８１】
さらにより注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、上記に記されたＤＰアンタゴニスト化合物の１つと、シンバスタチンとから構成される。
【００８２】
より注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、化合物Ａから化合物ＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンとから構成される持続放出錠剤である。
【００８３】
より一層特に注目されるさらに別の医薬組成物は、医薬適合性のキャリアとの組合せで、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩおよびＡＪからなる群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンとから構成される持続放出錠剤に関連する。
【００８４】
用語「組成物」は、上記に記載される医薬組成物を包含することに加えて、任意の２つ以上の成分（有効成分または賦形剤）の組合せ、複合体化または集合から、または、成分の１つまたは複数の分離から、または、成分の１つまたは複数の他のタイプの反応または相互作用から、直接的または間接的にもたらされる任意の製造物をも包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、任意のさらなる有効成分と、医薬適合性の賦形剤とを混合するか、または、そうでない場合には組み合わせることによって作製される任意の組成物を包含する。
【００８５】
本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰアンタゴニストの、医薬品の製造における使用に関連する。
【００８６】
より具体的には、本発明の別の側面は、ニコチン酸またはこの塩もしくは溶媒和物または別のニコチン酸受容体アゴニスト、ＤＰアンタゴニスト、およびＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチンなど）の、医薬品の製造における使用に関連する。この医薬品は、本明細書中に記載される用途を有する。
【００８７】
基準となるニコチン酸受容体アゴニストであるニコチン酸に加えて、数々のニコチン酸受容体アゴニストが記載されている。下記の刊行物は、ニコチン酸受容体アゴニストである化合物を開示する：
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５９：３４９−３５７（２００１）、
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６４：６４５−６４８（２００２）、
Ｓｏｇａ，Ｔ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍ．、３０３：３６４−３６９（２００３）
Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、９：３５２−３５５（２００３）、および
Ｗｉｓｅ．Ａ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７８：９８６９−９８７４（２００３）
Ｖａｎ  Ｈｅｒｋ，Ｔ．他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４６：３９４５−３９５１（２００３）。
【００８８】
ニコチン酸受容体に対する部分的アゴニスト（例えば、ｖａｎ  Ｈｅｒｋ他によって開示される部分的アゴニストなど）が本発明の組成物および処置方法において含められることが留意される。
【００８９】
さらに、ニコチン酸受容体は、国際特許出願公開ＷＯ０２／０８４２９８Ａ２（２００２年１０月２４日公開）、ならびに、Ｓｏｇａ，Ｓ．他、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．他およびＷｉｓｅ．Ａ．他（上記引用文献）において同定され、特徴づけられている。
【００９０】
数々のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が公開されており、本発明の方法において有用であり、含められる。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストを、国際特許出願公開ＷＯ０１／７９１６９（２００１年１０月２５日公開）、欧州特許ＥＰ１３０５２８６（２００３年５月３日公開）、国際特許出願公開ＷＯ０２／０９４８３０（２００２年１１月２８日公開）および国際特許出願公開ＷＯ０３／０６２２００（２００３年７月３１日公開）に従って得ることができる。化合物ＡＢを、国際特許出願公開ＷＯ０１／６６５２０Ａ１（２００１年９月１３日公開）に示される記載に従って合成することができる。化合物ＡＣを、国際特許出願公開ＷＯ０３／０２２８１４Ａ１（２００３年３月２０日公開）に示される記載に従って合成することができる。化合物ＡＤおよび化合物ＡＥを、国際特許出願公開ＷＯ０３／０７８４０９（２００３年９月２５日公開）に示される記載に従って合成することができる。本発明において使用される他の代表的なＤＰアンタゴニスト化合物を、下記に提供される実施例に従って合成することができる。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
【００９２】
【化２】
2010077151.tif 000005
【００９３】
工程１  ４−クロロニコチンアルデヒド
表題化合物を、Ｆ．Ｍａｒｓａｉｓ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２５、８１（１９８８）によって記載されるように調製した。
【００９４】
工程２  ４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）における溶液に、工程１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解して加えた。反応混合物を６０℃で１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、化合物を、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における５０％ＥｔＯＡｃによりシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
【００９５】
工程３  （２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エン酸メチル
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（９．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）における溶液を、ＭｅＯＨにおける２５％ＮａＯＭｅの溶液（１６．９ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）に−１２℃で加えた。３０分の添加期間中、内部温度をモニターし、−１０℃から−１２℃で維持した。次に、得られた混合物を氷浴で数時間撹拌し、続いて低温室において氷浴で一晩撹拌した。次に、懸濁物を氷およびＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、スラリーを１０分間の撹拌の後にろ過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、表題化合物を、少量の塩を含有するベージュ色の固体として得た（７．４ｇ）。次に、この化合物をＥｔＯＡｃによりシリカゲルで精製する。
【００９６】
工程４  ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
工程３の化合物（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）における懸濁物を１４０℃にゆっくり加熱した。１４０℃で１５分間の期間の後、黄色溶液を室温に冷却した。窒素の生成による発熱の可能性があるために用心しなければならない。次に、懸濁物を０℃に冷却し、ろ過し、キシレンで洗浄して、表題化合物を得た。
【００９７】
工程５  ４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−７−カルボン酸エチル
工程４の化合物（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）における溶液に０℃でＮａＨ（１．２当量）を加えた。５分間の期間の後、ｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）および４−ブロモ酪酸エチル（０．４０ｍＬ）を加えた。室温で１時間の期間の後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥した。エバポレーション後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次に、ビスエステルをＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０６ＭのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間の期間の後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションして、表題化合物をエチルエステルおよびメチルエステルの混合物として得た。
【００９８】
工程６  ４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
工程５の化合物（０．３２ｇ）にＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁物を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
【００９９】
工程７  （２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（０．４５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に８０％ＮａＨ（０．０６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）および工程６の化合物（０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で４時間の期間の後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、減圧下でエバポレーションした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０１００】
工程８  ［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
工程７の化合物を、溶解熱を使用してＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶解した。事前に冷却された溶液に、室温で、ＰｔＯ２を加え、得られた混合物を水素大気圧下で１８時間維持した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用してセライトで注意深くろ過した。ろ液を減圧下でエバポレーションして、表題化合物を得た。または、工程７の化合物を、４０ＰＳＩのＨ２で１８時間、ＥｔＯＡｃ中においてＰｄ（ＯＨ）２で水素化することができる。
【０１０１】
工程９  ［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）における工程８の化合物（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を加えた。１時間の期間の後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離して、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１０２】
工程１０  ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）にＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を加えた。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）における工程９の化合物（０．０５ｇ）に前記混合物（約１８０μＬ）を加えた。反応を１Ｈ−ＮＭＲによって追跡し、出発物質が残留しなくなるまで室温で維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡＣに注いだ。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１０３】
工程１１  ［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１の混合物に溶解された工程１０の化合物に１ＮのＮａＯＨを加えた。室温で１８時間の期間の後、反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡＣとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０５】
（実施例２）
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｈ）
【０１０６】
【化３】
2010077151.tif 000006
【０１０７】
表題化合物は、実施例１の工程１０および工程１１に記載されるのと類似する様式で実施例１の工程８の化合物から調製することができる。
【０１０８】
（実施例３）
５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
【０１０９】
【化４】
2010077151.tif 000007
【０１１０】
表題化合物を、工程１０においてビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ｍ／ｚ４８４。
【０１１２】
エナンチマーを、８ｍｌ／分の流速で、ヘキサンにおける３０％イソプロパノール／１７％エタノール／０．２％酢酸を使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム（２５ｃｍｘ２０ｍｍ）で分離した。エナンチマーの純度を、ヘキサンにおける３５％イソプロパノール／０．２％酢酸を１．０ｍｌ／分の流速で使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ  ＯＤカラム（２５ｃｍｘ４．６ｍｍ）で確認した。移動度が大きい方のエナンチマーＴｒ＝９．７分、移動度が小さい方のエナンチマーＴｒ＝１１．１分。
【０１１３】
（実施例４）
５−［４−クロロベンゾイル−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｊ）
【０１１４】
【化５】
2010077151.tif 000008
【０１１５】
工程１  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４−クロロベンゾイルクロリド（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍｌ）における溶液にＡｌＣｌ３（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間の期間の後、実施例１の工程８から得られた［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）における溶液を前記混合物に加えた。８０℃で４時間の期間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１６】
工程２  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）における溶液に、Ｎａ２ＷＯ４（０．１ｇ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１７】
工程３  ［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを実施例１の工程１１に記載されるように処理して、表題化合物を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５から３．００（ｍ，６Ｈ）。
ｍ／ｚ４４６。
【０１１９】
（実施例５）
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
【０１２０】
【化６】
2010077151.tif 000009
【０１２１】
表題化合物を、４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
（実施例６）
（実施例６：方法−１）
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
【０１２４】
【化７】
2010077151.tif 000010
【０１２５】
工程１  ２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
表題化合物を、溶液を５５℃で２時間加熱したことを除いて、実施例１の工程２に記載されるように、２−ブロモニコチンアルデヒドから調製した（Ａ．Ｎｕｍａｔａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９、３０６頁）。
【０１２６】
工程２  （２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エン酸メチル
表題化合物を実施例１の工程３に記載されるように調製した。
【０１２７】
工程３  ４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エン酸メチル（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメシチレン（５０ｍＬ）における溶液を１６０℃で１時間の期間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却して、析出物をろ過し、冷メシチレンで洗浄して、表題化合物を得た。
【０１２８】
工程４  １−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）における懸濁物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０６ＭのＴＨＦ溶液（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（３００μＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、セライトによりろ過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、表題化合物を得た。
【０１２９】
工程５  １−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチルを実施例１の工程６に記載されるように表題化合物に変換した。
【０１３０】
工程６  ［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）における混合物を２時間にわたって超音波処理した。次に、混合物を、反応が完了するまで６０℃で５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして、表題化合物を得た。化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３１】
工程７  ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）におけるＮａＩ（０．３００ｇ）にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を加えた。この混合物を、水浴において、［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）における懸濁物に加えた。０．５時間の期間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３２】
工程８  ［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを実施例１の工程９に記載されるように表題化合物に変換した。
【０１３３】
工程９  ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを、実施例１の工程１０および工程１１に記載されるようにして、工程１０においてビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
（実施例６：方法−２）
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
工程１  １−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６の方法−１の工程５から得られた１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）における懸濁物にＮａＢＨ４（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間の期間の後、反応をアセトンの添加によって停止させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残渣に加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、ろ過した。
【０１３６】
工程２  ２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）における懸濁物に、−７８℃で、ＴＨＦにおける１ＭのＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルクロロホスファート（０．５３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の期間の後、マロン酸ジメチル（０．７３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦにおける１ＭのＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にし、次いで室温にした。次に、混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３７】
工程３  ［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌ（０．４５ｇ）をＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）に溶解して加えた。１５０℃で１８時間の期間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。次に、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
工程４  ［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
表題化合物を、［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから、実施例６の方法−１の工程８から工程９に記載されるように得た。
【０１３９】
（実施例７）
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
【０１４０】
【化８】
2010077151.tif 000011
【０１４１】
工程１  ［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸エチル
表題化合物を、実施例１の工程５から工程９に記載されるのと同じ様式で実施例６の工程３の生成物から調製した。
【０１４２】
工程２  ［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
工程１の生成物を、実施例１の工程１０から工程１１に記載されるのと同じ様式で、工程１０においてビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して表題化合物に変換した。
【０１４３】
ＭＳ  Ｍ＋１＝４８５。
【０１４４】
（実施例８）
【０１４５】
（４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｎ）
【０１４６】
【化９】
2010077151.tif 000012
【０１４７】
表題化合物を、ビス［４−トリフロロメチル］フェニル］ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋１）。
【０１４９】
（実施例９）
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
【０１５０】
【化１０】
2010077151.tif 000013
【０１５１】
表題化合物を、ビス（２−クロロ−４−フロロフェニル）ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１５２】
ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（実施例１０）
【０１５４】
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
【０１５５】
【化１１】
2010077151.tif 000014
【０１５６】
表題化合物を、ジ（２−ナフチル）ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１５７】
Ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）。
【０１５８】
（実施例１１）
【０１５９】
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
【０１６０】
【化１２】
2010077151.tif 000015
【０１６１】
表題化合物を、ビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１２）
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
【０１６４】
【化１３】
2010077151.tif 000016
【０１６５】
表題化合物を、ｐ−トリルジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
（実施例１３）
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
【０１６８】
【化１４】
2010077151.tif 000017
【０１６９】
表題化合物を、ジフェニルジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５から６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１４）
［５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
【０１７２】
【化１５】
2010077151.tif 000018
【０１７３】
表題化合物を、ビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用して実施例１に記載されるように調製した。このジスルフィドは、エーテル中で、Ｂｒ２を使用して２，４−ジクロロチオフェニルから調製された。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．５５（ｄ，ｌＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１５）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
【０１７６】
【化１６】
2010077151.tif 000019
【０１７７】
表題化合物を、３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅｓ、１５１頁、１９９３）から実施例１に記載されるように調製したが、末端の環化を、還流しながらアジドをデカリンに添加することによって行った。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１６）
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
【０１８０】
【化１７】
2010077151.tif 000020
【０１８１】
表題化合物を、実施例１の工程１０および工程１１に概略される手順に記載されるようにして、ビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを工程１０において使用して実施例６の方法１の工程８の生成物から調製した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
（実施例１７）
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
【０１８４】
【化１８】
2010077151.tif 000021
【０１８５】
工程１：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル
【０１８６】
【化１９】
2010077151.tif 000022
【０１８７】
１０．００ｇの４−フルオロ−２−ヨードアニリン、６．５７ｇの２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル、および１２１ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の１００ｍｌのベンゼンにおける溶液を、Ｎ２雰囲気下で２４時間にわたってディーン・スタークトラップを用いて還流した。この後、ベンゼンを蒸留下で除いた。次に、６０ｍｌのＤＭＦを加えて、溶液を脱気し、次に、１９ｍｌのＨｕｎｉｇ塩基、次いで４０５ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を続けて加えた。溶液を１１５℃に３時間にわたって加熱し、次いで、室温に冷却した。反応を停止させるために、３００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび２００ｍｌの酢酸エチルを加えて、混合物をセライトによりろ過した。相を分離し、酸性相を２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトによりろ過し、濃縮した。粗製物を、１００％トルエンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物を得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
工程２：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０１９０】
【化２０】
2010077151.tif 000023
【０１９１】
工程１から得られた１．２４ｇのエステルの１４ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における溶液に、室温で、７ｍＬのＭｅＯＨ、次いで７ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。２．５時間後、反応混合物を、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／１Ｎ  ＨＣｌを含有する分液ロートに注いだ。相を分離し、酸性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションして、次の工程でこのまま使用した粗オイルを得た（９０％を越える純度）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
工程３：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０１９４】
【化２１】
2010077151.tif 000024
【０１９５】
工程２から得られた２．２０ｇの酸（９０％を越える純度）の３０ｍＬのピリジンにおける溶液に、６．８５ｇのピリジニウムトリブロミド（９０％の純度）を−４０℃で加えた。懸濁物を０℃で１０分間撹拌し、室温に３０分間にわたって加温した。次に、溶媒を、高真空下で加熱することなく除いた。粗製物を４０ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、２．８８ｇのＺｎ粉末を少量ずつ、０℃の冷却された溶液に加えた。懸濁物を１５℃で１５分間撹拌して、さらに１５分間にわたって室温に加温した。このとき、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によって停止させ、この混合物を、ブライン／ＥｔＯＡｃを含有する分液ロートに注いだ。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
工程４：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０１９８】
【化２２】
2010077151.tif 000025
【０１９９】
工程３から得られた２．１３ｇの酸の１０ｍＬのＴＨＦにおける溶液に、ジアゾメタンのエーテルにおける溶液を、酸の完全な消費がＴＬＣでモニターされるまで過剰に加えた。次に、溶媒を真空下で除いた。このようにして形成された粗メチルエステルの２０ｍＬのＤＭＦにおける溶液に、５３９ｍｇのＮａＨ懸濁物（オイルにおいて６０％）を−７８℃で加えた。懸濁物を０℃で１０分間撹拌して、再び−７８℃に冷却し、１．７０ｇの４−クロロベンジルブロミドで処理した。５分後、温度を０℃に加温し、混合物を２０分間撹拌した。このとき、反応を２ｍＬのＡｃＯＨの添加によって停止させて、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを含有する分液ロートに注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アルキル化物を、工程２に記載される手順を使用して加水分解した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を用いた粉砕によってさらに精製して、表題化合物を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１０．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３，４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
工程５：（＋）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０２０２】
【化２３】
2010077151.tif 000026
【０２０３】
工程４の２．３５ｇの酸の１３０ｍＬのＥｔＯＨにおける溶液に、８０℃で、７８０μＬの（Ｓ）−（−）−（１−ナフチル）エチルアミンを加えた。溶液を室温に冷却し、一晩撹拌した。回収された塩（１．７ｇ）を２００ｍＬのＥｔＯＨから再び再結晶した。ろ過後、得られた白色固体の塩を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。物質を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出することによってＳｉＯ２の詰め物でろ過して、表題エナンチオマーを得た。これら２つのエナンチオマーの保持時間はそれぞれ７．５分および９．４分であった［ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。より極性のエナンチオマーは９８％ｅｅであった。
【０２０４】
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム：２５０ｘ４．６ｍｍ、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］：［α］Ｄ２１＝＋３９．２°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。
【０２０５】
工程６：（−）−［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびナトリウム塩
工程５から得られた酸（１５．４５ｇ）を最初にジアゾメタンでエステル化した。スルホニル化を、このようにして形成されたエステルをＮ−メチルピロリジノン中で１６．３ｇのメタンスルフィン酸ナトリウム塩および３０．２ｇのＣｕＩ（Ｉ）と混合することによって達成した。懸濁物をＮ２気流下で脱気し、１５０℃に加熱して、３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応を停止させるために、５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌのヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出することによってＳｉＯ２の詰め物によりろ過した。有機相を濃縮した。粗オイルを、ＥｔＯＡｃを用いて溶解し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、ＥｔＯＡｃ中での１００％トルエンから５０％トルエンへのグラジエントを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、１４ｇのスルホン化エステルを得た。これを、工程２に記載される手順を使用して加水分解した。表題化合物を、２回の連続した再結晶（酢酸イソプロピル／ヘプタン、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））の後で得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚアセトン−ｄ６）δ１０．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１６．１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚアセトン−ｄ６）δ１７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ２３７Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６Ｈｚ），５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム：２５０ｘ４．６ｍｍ、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝−２９．３°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。Ｍｐ１７５．０℃。
【０２０８】
ナトリウム塩を、６．４５ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ）の上記酸をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中で１４．８０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理することによって調製した。有機溶媒を真空下で除き、粗固体を還流下で１．２Ｌのイソプロピルアルコールに溶解した。最終体積を溶媒の蒸留により５００ｍＬに減らした。ナトリウム塩を、ｒｔに冷却することによって結晶化させた。結晶性のナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁し、ドライアイス浴で凍結し、高真空下で凍結乾燥して、表題化合物をナトリウム塩として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．９Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．７Ｈｚ）。
【０２１０】
（実施例１７）
（実施例１７Ａ）
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（実施例４、工程４）の代わりの手順
工程１：（＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＨＣＡ）塩
（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１．５当量）および硫酸（０．０２当量）を伴う２−ブロモ−４−フルオロアニリンのキシレンにおける０．５２６Ｍ溶液を、２０時間にわたって加熱還流した。水を、ディーン・スターク装置を用いて共沸物として除いた。反応をＮＭＲによって追跡し、２０時間後には、所望するイミン中間体への８０％から８５％の変換が一般に観測された。反応混合物を１５分間、１Ｍの重炭酸ナトリウム（０．２容量）で洗浄し、有機画分をエバポレーションした。残留するシロップを真空（０．５ｍｍＨｇ）で蒸留した。残留キシレンが３０℃で蒸留され、次いで、過剰のケトンおよび未反応のアニリンが５０℃から１１０℃の範囲で回収された。イミンを１１０℃から１８０℃の画分で明るい褐色の透明な液体として８３％の純度で回収した。
【０２１１】
次に、イミン中間体を、酢酸カリウム（３当量）、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム一水和物（１当量）、酢酸パラジウム（０．０３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの脱気した混合物に加えた（イミンの最終濃度＝０．３６５Ｍ）。反応混合物を１１５℃に５時間にわたって加熱して、室温に冷却した。次に、３Ｎ  ＫＯＨ（３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．０用量）で希釈し、トルエンで洗浄した（０．７５容量で３回）。水相を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（０．７５容量で２回）。有機画分を一緒にして水（０．７５容量）で洗浄した。透明な明るい褐色の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。塩をろ過し、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た：アッセイ：９４Ａ％。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２．０５），１．８３（ｄ，４Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２１３】
工程２：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
上記工程１から得られたＤＣＨＡ塩のジクロロメタンにおけるスラリー（０．２４１Ｍの溶液）を−２０℃から−１５℃に冷却した。ピリジン（２当量）を一度に加え、スラリーに、温度を−２０℃から−１５℃の間で維持しながら臭素（２．５当量）を３０分から４５分かけて滴下して加えた（１／３の臭素を加えたとき、反応混合物は粘度が高くなり、効率的な撹拌が必要になった。最終的には、約１／２の臭素を加えたとき、混合物は再び「ゆるく」なった）。添加が完了した後、反応混合物を−１５℃でさらに１時間放置した。次に、酢酸（３．０４当量）を５分かけて加え、亜鉛粉末（３．０４当量）を少量ずつ加えた（少量の亜鉛を−１５℃で加え、混合物を約５分間放置して、発熱を確実に治まらせた（およそ−１５℃から−１０℃））。この操作を約３０分にわたって約５回繰り返した。それ以上の発熱が観測されなくなったとき、残る亜鉛をより速く加えた。全操作にはおよそ３０分から４５分を要した。
【０２１４】
添加が完了した後、回分反応物を室温に加温し、１時間放置して、濃縮した。反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、０．８容量）に切り換え、１０％の酢酸水溶液（０．８容量）を加えた。混合物（塩（例えば、ピリジウム）の再結晶）を室温で１時間放置し、ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃによりろ過した。ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃの詰め物をＭＴＢＥ（約０．２容量）で洗浄し、ろ液（二相、ＭＴＢＥ／水相）を抽出器に移した。有機相を水（０．８容量）で洗浄した。ＭＴＢＥ抽出液を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、０．２５容量）に切り換えて、化合物を結晶化させた。水（０．２５容量）を加え、この回分処理物を１時間放置した。さらなる水（０．３３容量）を１時間かけて加えた。水の添加が完了した後、回分処理物をさらに１時間放置して、ろ過し、３０／７０のＩＰＡ／水（０．１５容量）ですすいだ。結晶化したブロモ酸を＋４５℃でオーブンにおいて乾燥した。
【０２１５】
工程３：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
工程２のブロモ酸をジメチルアセトアミドに溶解し（０．４１６Ｍの溶液）、炭酸セシウム（２．５当量）を一度に加えた。このスラリーに４−クロロベンジルクロリド（２．５当量）を一度に加えて、回分反応物を５０℃に２０時間にわたって加熱した。回分反応物をｒ．ｔ．に冷却し、５Ｎの水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分かけて加えた（温度が＋４０℃に上昇した）。反応液を５０℃で約３時間放置し、室温に冷却して、Ｌ抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、２容量）で希釈し、＋１５℃に冷却した。溶液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化した。層を分離し、有機層を水で洗浄した（２容量で２回）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、ＩＰＡ（０．８容量）に切り換えて、生成物を結晶化させた。水（８Ｌ）を２時間かけて加え、回分処理物をろ過して、表題化合物を得た。回分処理物は、＋４０℃で２４時間、オーブンにおいて乾燥することができる。
【０２１６】
（実施例１８）
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル｝酢酸（化合物Ｘ）
【０２１７】
【化２４】
2010077151.tif 000027
【０２１８】
表題化合物を、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０３／０６２２００（２００３年７月３０日公開）に示される記載に従って合成した。
【０２１９】
（実施例１９）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
【０２２０】
【化２５】
2010077151.tif 000028
【０２２１】
表題化合物を、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０３／０６２２００（２００３年７月３０日公開）に示される記載に従って合成した。
【０２２２】
（実施例２０）
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物Ｚ）
【０２２３】
【化２６】
2010077151.tif 000029
【０２２４】
表題化合物を、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０３／０６２２００（２００３年７月３０日公開）に示される記載に従って合成した。
【０２２５】
（実施例２１）
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
【０２２６】
【化２７】
2010077151.tif 000030
【０２２７】
工程１  ２−クロロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）における溶液にｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）溶液（３００ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を−４０℃で加えた。５分後、反応混合物を−９５℃に冷却し、次いで、ＤＭＰＵ（１５ｍＬ）および２−クロロピリジン（５０ｍＬ、５３２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次に、得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。この後、黄色の懸濁物を再び−９５℃に冷却し、次いで、ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加えた。最終反応混合物を−７８℃に加温し、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、８００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えて、ｐＨを７．５に調節した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一緒にして、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をさらに、１００％ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）から１００％ＥｔＯＡｃへのグラジエントを用いて溶出することによってシリカゲルの詰め物により精製した。生成物を冷ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において再結晶して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０２２８】
工程２  （２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）プロパ−２−エン酸メチル
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ、１３９．９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ、３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）における溶液を、ＭｅＯＨにおける２５％ＮａＯＭｅの溶液（８０ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）に−２０℃で加えた。３０分間の添加期間中、内部温度をモニターし、約−２０℃で維持した。次に、得られた混合物を氷浴で数時間撹拌し、続いて、低温室において氷浴で一晩撹拌した。次に、懸濁物を氷およびＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、スラリーを１０分間の撹拌の後でろ過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４を加えた。懸濁物をシリカゲルの詰め物によりろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物のベージュ色の沈殿（２０ｇ）を得た。
【０２２９】
工程３  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］プロパ−２−エン酸メチル（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）における溶液を１時間の期間にわたって加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、析出物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。物質を１：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにおいて一晩撹拌して、ろ過後に、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１３．２ｇ）。
【０２３０】
工程４：１−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）における懸濁物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０ＭのＴＨＦ溶液（６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（５５ｍＬ、６１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。この後、懸濁物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）およびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。固体をデカンテーションし、ろ過し、Ｈ２Ｏおよびヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）で洗浄して、表題化合物を得た。
【０２３１】
工程５  １−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
前記工程の化合物にイソプロパノール（８．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加え、１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３との間で分配した。有機相を分離し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
【０２３２】
工程６  １−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（２．７０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）における混合物に、トリブチルイソプロペニルスタナン（９．６０ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気して、７８℃で１８時間の期間にわたって加熱した。溶媒を減圧下でエバポレーションした。ＣＨ２Ｃｌ２およびセライトを得られた混合物に加え、次いで、混合物をセライトでろ過した。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサンにおける５０％から１００％へのＥｔＯＡｃ）。
【０２３３】
工程７  （２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびホスホノ酢酸トリエチル（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）における溶液に、−７８℃で、８０％ＮａＨ（０．１２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に加温し、次いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサンにおける４０％のＥｔＯＡｃ）。
【０２３４】
工程８  （１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における溶液にＰｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を加えた。混合物を１ａｔｍのＨ２のもとで３時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、エバポレーションして、表題化合物を得た。
【０２３５】
工程９  ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）における溶液にＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を加えた。得られた黄色の混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を、（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．６ｍＬ）における溶液に０℃で加えた。０℃で１．５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレーションした。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサンにおける３０％から４０％へのＥｔＯＡｃ）。
【０２３６】
工程１０  ｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）における溶液に１．０ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を加え、溶媒をエバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液をろ過し、エバポレーションした。残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：ｈｅｘとともに撹拌して、ろ過後に、表題化合物を白色の固体として得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．１４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
工程１０の生成物を、ＣＨ２Ｎ２を使用してこのメチルエステルに変換し、エステルをキラルな定常相（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム  ２ｘ２５ｃｍ）でのＨＰＬＣ分離に供し、ヘキサンにおける１２％の２−プロパノールを用いて６ｍＬ／分の流速で溶出した。エナンチオマーＡ（より小さい極性）は３１．９分の保持時間を有し、エナンチオマーＢ（より大きい極性）は３５．５分の保持時間を有する。ＡおよびＢの両方を実施例１７の工程１０の場合のように加水分解して、表題化合物のエナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを得た。
【０２３９】
（実施例２２）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
【０２４０】
【化２８】
2010077151.tif 000031
【０２４１】
工程１：２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウムクロリド
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの濃ＨＣｌにおける溶液（１．５Ｍ）に、−１０℃で、１０．０ＭのＮａＮＯ２水溶液（１．１当量）をゆっくり加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次に、ＳｎＣｌ２の濃ＨＣｌにおける冷却された（−３０℃）溶液（３．８Ｍ）を、内部温度を１０℃未満で維持しながらゆっくり加えた。得られた混合物を、１０℃で２０分間、次いで室温で１時間、機械的に撹拌した。濃厚なスラリーをろ過し、固体を一晩風乾した。固体を冷ＨＣｌに再懸濁して、再びろ過した。乾燥物をＥｔ２Ｏに懸濁し、１０分間撹拌し、ろ過し、一晩風乾して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０２４２】
工程２：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
工程１の化合物（１当量）のＡｃＯＨにおける懸濁物（０．５Ｍ）に（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を加えた。混合物を還流しながら１６時間撹拌し、冷却して、ＡｃＯＨを減圧下でのエバポレーションによって除いた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次に、残渣をシリカゲルの詰め物で精製し、トルエンにより溶出した。ろ液を濃縮し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）中で撹拌して、ろ過後に、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
工程３：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
工程２の化合物の無水ＤＭＳＯにおける溶液（０．２８Ｍ）にメタンスルフィン酸ナトリウム（３当量）およびヨウ化銅（３当量）を加えた。Ｎ２を混合物に５分間吹き込み、次いで、反応液をＮ２雰囲気下において１００℃で撹拌した。１２時間後、さらなるメタンスルフィン酸ナトリウム（２当量）およびヨウ化銅（２当量）を加えた。混合物を１００℃でさらに１２時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物を酸性化した。懸濁物を３０分間撹拌し、セライトによりろ過した。ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルの詰め物によりろ過し、最初にトルエンにより溶出して、非極性の不純物を除き、次いでヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃの２：１の混合物により溶出して、所望する生成物を溶出した。ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃの混合物による溶出から得られたろ液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
工程４：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
工程３のラセミ混合物を、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンの混合物により溶出されるｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ調製用カラムでの調製的ＨＰＬＣによって分割した。より極性のエナンチオマー（より長い保持時間）を、最終生成物の活性に基づいて表題化合物として同定した。
【０２４５】
工程５：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
工程４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量、これは参考文献の実施例１に記載される一般的手順に従って調製される）のＴＨＦにおける溶液（０．１７５Ｍ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（ＴＨＦにおいて２．１Ｍ、１．５当量）を１０分間の期間で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７％ＥｔＯＡｃ／トルエンにより溶出して、所望する生成物（約９０％の純度）を得た。これを次の反応のためにこのまま使用した。
【０２４６】
工程６：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸および［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
ＴＨＦおよびメタノールの２：１の混合物における工程５の化合物の溶液（０．１Ｍ）に１ＮのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加え、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、４５分間にわたって超音波処理して、ろ過し、５０℃で２４時間にわたって高真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２４７】
または、（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルを、工程５におけるアルキル化反応のために使用して、２つのジアステレオマー、すなわち、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルおよび［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルの混合物を得た。このジアステレオマー混合物を、下記の手順を使用する選択的加水分解によって分割して、所望する［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を得た。
【０２４８】
分割：
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルおよび［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１の混合物に溶解し（０．２５Ｍ）、０℃で冷却した。１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくり加え、混合物を０℃で１２時間、または、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルがほぼ完全に加水分解されるまで撹拌した。もう一方のジアステレオマーはこれらの条件のもとではわずかに加水分解されただけであった。ＡｃＯＨを加え、溶媒をエバポレーションによって除いた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルおよび［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチルを、１％のＡｃＯＨを含有する４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、所望する［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸を、９０％を越えるｄｅで得た。これを３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、所望する化合物を、９５％を越えるｄｅを有する白色の固体として得た。
【０２４９】
工程７：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（［α］Ｄ＝−２２６°、ＭｅＯＨ中）のＭｅＯＨにおける溶液（０．１Ｍ）に１０％パラジウム担持炭素（１０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。Ｎ２気流を混合物に５分間吹き込んだ。反応物をＨ２雰囲気下（風船）の室温で２４時間撹拌して、セライトの詰め物によりろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。溶媒を減圧下でのエバポレーションによって除き、残渣をＭｅＯＨで洗浄して、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルを得た。
【０２５０】
【化２９】
2010077151.tif 000032
【０２５１】
工程８：（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物ＡＪ）
工程７の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴＨＦにおける溶液（０．２Ｍ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートの溶液（ＴＨＦにおいて１Ｍ、１．５当量）を２０分間の期間で加えた。混合物を室温で２時間撹拌して、濃縮した。残渣を、トルエンにおける１０％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル（約９０％の純度）を得た。これを次の工程のためにこのまま使用した。
【０２５２】
上記エステル（１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１の混合物における溶液（０．２５Ｍ）に、０℃で、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくり加え、混合物を０℃で１６時間、または、エステルがほぼ完全に加水分解されるまで撹拌した。これらの条件のもとでは、もう一方の微量のジアステレオマーははるかにより遅い加水分解速度を有する。ＡｃＯＨを加え、溶媒を真空下で除いた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮した。未反応のメチルエステルを除くために、残渣をシリカゲルの詰め物によりろ過し、最初に１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンにより溶出し、次いで、１％のＡｃＯＨを含有する６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンにより溶出した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、高真空下において５０℃で１６時間乾燥して、表題化合物を、９５％を越えるｄｅおよびｅｅを有する白色の固体として得た（キラルＨＰＬＣによって調べた）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ−Ｈ）−。ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−１８１°
【０２５３】
生物学
選択的なＤＰアンタゴニストとして機能する本発明において使用される化合物は、典型的には、ＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）よりも少なくとも約１０倍大きいＤＰに対する親和性（Ｋｉ）（数字的には小さいＫｉ値）を明らかにする。本発明において使用される典型的なＤＰアンタゴニストは、ＣＲＴＨ２受容体よりも、ＤＰ受容体に対して少なくとも約１０倍選択的である。より具体的には、このような選択的ＤＰ受容体アンタゴニストは、ＣＲＴＨ２受容体と比較して、ＤＰ受容体に対して少なくとも約１００倍選択的である。さらにより具体的には、ＤＰの選択的なアンタゴニスト化合物は、ＣＲＴＨ２受容体よりも、ＤＰ受容体に対して少なくとも約８００倍から１０００倍選択的である。すなわち、ＤＰ受容体に対する親和性（Ｋｉ）が、ＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）よりも８００倍から１０００倍大きい。
【０２５４】
本明細書中で使用されるように、化合物が「ＤＰ受容体を選択的に調節する」とき、この化合物は、治療的用量において達成可能である濃度でＤＰ受容体に結合し、このＤＰ受容体に拮抗し、この一方で、ＣＲＴＨ２受容体をこのような治療的に達成可能な濃度で実質的には調節しない。
【０２５５】
一般に、本明細書中で使用されるＤＰアンタゴニストは、ＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）が約０．５マイクロモル濃度以上である。ＣＲＴＨ２に対する結合親和性が約０．５マイクロモル濃度以上であり、および、ＣＲＴＨ２よりもＤＰ受容体に対する選択性が少なくとも約１０倍である化合物は、このような選択的ＤＰアンタゴニストを用いることなくニコチン酸が投与されるときに見られる顔面紅潮作用を阻害するために有用である。
【０２５６】
組換えヒトＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体における化合物の親和性および選択性の測定
ＤＰおよびＣＲＴＨ２における化合物の受容体親和性および受容体選択性を、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  Ｍ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２０００）、１４８３：２８５から２９３、および、Ｓａｗｙｅｒ  Ｎ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２）、１３７：１１６３から１１７２に記載されるように、放射性リガンド結合アッセイを使用して明らかにした。簡単に記載すると、ヒトのＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体を個々に発現する安定な細胞株を、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３ＥＢＮＡ（エプスタイン・バールウイルス核抗原）細胞（これはＨＥＫ２９３Ｅ細胞株と名付けられている）を使用して樹立した。これらの組換え細胞株から調製された膜画分を、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体における化合物の親和性および選択性を明らかにするための平衡競合放射性リガンド結合アッセイにおいて用いた。
【０２５７】
全長のコード配列に対応するＤＰおよびＣＲＴＨ２のｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の適切な部位にサブクローン化して、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞において発現させた。細胞を、プロテアーゼ阻害剤（２ｍＭのＡＥＢＳＦ、１０μＭのＥ−６４、１００μＭのロイペプチンおよび０．０５ｍｇ／ｍｌのペプスタチン）の存在下、氷上における３０分間の８００ｐｓｉでの窒素キャビテテーションによって溶解した後、膜を示差的遠心分離（１０００ｘｇで１０分間、次いで、１６０，０００ｘｇで３０分間、すべて４℃において）によって調製した。１６０，０００ｘｇのペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）に、約５ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質で、Ｄｏｕｎｃｅホモジネート化（Ｄｏｕｎｃｅ  Ａ；１０ストローク）によって再懸濁し、液体窒素で凍結し、−８０℃で保存した。受容体結合アッセイを、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および０．７ｎＭの［３Ｈ］ＰＧＤ２（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）において０．２ｍＬの最終インキュベーション体積で行った。反応を、１６０，０００ｘｇ画分から得られた膜タンパク質（ＤＰについては約３０μｇ、ＣＲＴＨ２については約１０μｇ）の添加によって開始した。リガンドを、すべてのインキュベーションにおいて１％（ｖ／ｖ）で一定に保たれたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において加えた。非特異的な結合を１０μＭの非放射性ＰＧＤ２の存在下で測定した。インキュベーションをミニ回旋式振とう機において室温で６０分間行った。結合アッセイを、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  ９６ウエル半自動細胞ハーベスターを使用して、ＥＤＴＡを含まない（４℃の）アッセイインキュベーション緩衝液で事前に湿らした９６ウエルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ）による迅速ろ過によって停止させた。フィルターを３ｍＬから４ｍＬの同じ緩衝液で洗浄し、５５℃で９０分間乾燥して、個々のフィルターに結合している残存放射能を、１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｗａｌｌａｃ）カウンターを使用して、５０μｌのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  Ｆ（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ）の添加とともにシンチレーション計測によって測定した。
【０２５８】
最大の特異的結合を、総結合−非特異的結合（競合剤の非存在下）として定義した。特異的な結合を化合物の各濃度において求め、最大特異的結合の百分率として表した。シグモイド状の平衡競合曲線が、パーセント最大特異的結合を試験化合物濃度の関数として表すことによって描かれ、変曲点（ＩｎＰｔ）を決定するために四パラメーター式に基づくシンプレックス・ドリブン非線形最小２乗曲線近似ルーチンを用いる特注設計のソフトウエアパッケージによって分析した。試験化合物の結合親和性を、平衡阻害定数（Ｋｉ）を式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋（［放射性リガンド］／Ｋｄ）（式中、Ｋｄは放射性リガンド−受容体の相互作用に対する平衡解離定数である）から計算することによって求めた。ＩｎＰｔを決定することができないとき、ＩＣ５０を使用した（すなわち、最大特異的結合の５０％を阻害するために要求される試験化合物の濃度）。
【０２５９】
全般に、本発明において使用される化合物は、約０．４ｎＭの低いＫｉから約１６．３ｎＭの大きいＫｉまでの、ＤＰ受容体に対するＫｉを示す。同様に、本発明において使用される化合物は全般に、約１８０ｎＭの低いＫｉから約２２，０００ｎＭ以上の大きいＫｉまでの、ＣＲＴＨ２受容体に対するＫｉを示す。
【０２６０】
マウスにおけるニコチン酸誘導による血管拡張に対する化合物の効果
本明細書中に記載される選択的ＤＰアンタゴニストの効力を、顔面紅潮阻害効果を測定する、ヒトでのニコチン酸による誘導顔面紅潮のマウスモデルを使用して明らかにすることができる。マウス耳における血流（血管拡張の指標、これはヒトにおける顔面紅潮の顕著な成分である）が、ビヒクル（コントロールとして）またはＤＰアンタゴニストで前処理されているマウスにニコチン酸を投与した後で測定される。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（約２５ｇ）がこの研究では使用された。５匹のマウスが各試験群において評価された。ネムブタールを水で５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈し、マウスあたり０．３ｍｌを腹腔内注射した。ＤＰアンタゴニストを５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解して、化合物をマウスあたり０．２ｍｌの体積（約４０ｍｐｋ）で腹腔内投与した。ニコチン酸を５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに１２．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解した。このニコチン酸ストック溶液を２ＮのＮａＯＨでｐＨ７．４に調節し、マウスあたり０．２ｍｌ（約１００ｍｐｋ）を皮下注射した。
【０２６１】
マウス耳皮膚の灌流を、ニコチン酸投与の５分前から開始して１５分間にわたって３０秒毎にレーザードップラー灌流画像化装置（ＰｅｒｉＳｃａｎ  ＰＩＭ  ＩＩ、Ｐｅｒｉｍｅｄ、スウェーデン）を用いてモニターした。ビヒクルまたはニコチン酸を投与した後の１０分間の期間にわたる平均灌流のパーセント変化を計算し、時間に対する平均灌流のパーセント変化のグラフを各動物について作製した。次に、平均灌流の曲線下面積（ＡＵＣ）（％Δｘ分）を各グラフから計算した。結果が、各群について、平均ＡＵＣ±ＳＥＭで表される。
【０２６２】
化合物Ｄは、マウスにおけるＰＧＤ−２誘導による血管拡張を抑制した（図１）。試験されたＤＰアンタゴニストは、マウスにおけるニコチン酸誘導による血管拡張を抑制した。選択された化合物についてのデータが図２および図３に示される。
【０２６３】
本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物はこれら全部が本明細書中に参照により組込れられる。特定の好ましい実施態様が本明細書中に詳細に記載されているが、数々の代わりの実施態様が本発明の範囲に含まれるとして理解される。
【図１】
2010077151.tif 000033
【図２】
2010077151.tif 000034
【図３】
2010077151.tif 000035