(57)【要約】【課題】ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段の提供。【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、３０〜１８０ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
銅クロロフィリン又はその塩が、銅クロロフィリンナトリウム及び銅クロロフィリンカリウムから選ばれる１種又は２種の銅クロロフィリン塩である請求項１〜３いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
銅クロロフィリン又はその塩を、５〜２００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与製剤である請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
固形製剤である請求項１〜６いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
銅クロロフィリン又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。
また、ロキソプロフェンは、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等の他のＮＳＡＩＤに比べ、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、小腸での潰瘍形成等）を生じにくいとされている。しかしながら、実際にロキソプロフェンに消化管障害の虞が全くないわけではなく、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減させる方策が種々検討されている。例えば、ロキソプロフェンと、胃・胃粘膜保護作用を有する生薬（特許文献１）、プロトンポンプ阻害剤（特許文献２）又は制酸剤（特許文献３）とを組み合わせた組成物が知られている。
【０００３】
一方、銅クロロフィリン塩の一種である銅クロロフィリンナトリウムは、胃液中のペプシン活性を抑制すること、肉芽増殖作用によって潰瘍創傷面の治癒を促進することが知られている（非特許文献２及び３）。また、脱臭作用に基づき口臭の除去等に用いられることが知られている。
しかしながら、銅クロロフィリンとロキソプロフェンを併用した場合に消化管に対する作用がどのように変化するかについては知られていない。
すなわち、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を、銅クロロフィリン又はその塩が軽減することは知られておらず、さらには、ロキソプロフェンと銅クロロフィリン又はその塩を含有する医薬組成物も知られていない。
【特許文献１】特開２００４−１６１６６７号公報
【特許文献２】特表２００７−５２２２１７号公報
【特許文献３】特開２００６−５２２１０号公報
【非特許文献１】第１５改正日本薬局方解説書  株式会社廣川書店  第Ｃ−４７９０−４７９５頁
【非特許文献２】臨床消化器病学，２，６６３（１９５４）
【非特許文献３】Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，２９，２４１（１９４４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制する新たな手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ロキソプロフェンの消化管障害の発現の軽減・抑制策について鋭意研究したところ、ロキソプロフェン又はその塩に銅クロロフィリン又はその塩を配合すると、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減又は抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、銅クロロフィリン又はその塩を有効成分とするロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害の軽減又は抑制剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
後記実施例から明らかなように、銅クロロフィリンは、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減する。したがって、ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物とすることで、消化管障害の虞がなく、ロキソプロフェンの優れたＮＳＡＩＤの効果を奏し、かつ銅クロロフィリンの優れた抗ペプシン作用、口臭除去作用等をも奏することができるため、極めて優れた医薬組成物となり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
【０００９】
本発明の医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩の割合は、後述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全体に対してロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
【００１０】
本発明の医薬組成物に含まれる銅クロロフィリン又はその塩には、銅クロロフィリンのみならず、銅クロロフィリンの製薬上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知のものであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。本発明において、銅クロロフィリン又はその塩の好適な例としては、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等の銅クロロフィリンアルカリ金属塩が挙げられる。銅クロロフィリンナトリウム及び銅クロロフィリンカリウムは、１種のみを用いてもよく、また２種を組み合わせて用いてもよい。
【００１１】
本発明の医薬組成物中に含まれる銅クロロフィリン又はその塩の割合は、後述の１日投与量に応じて適宜検討して決定すればよいが、医薬組成物全体に対して１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩との配合比は、ロキソプロフェンナトリウム無水物１質量部に対して、銅クロロフィリン又はその塩が０．００１〜１０質量部であるのが好ましく、０．０１〜５質量部がより好ましく、０．１〜１質量部がさらに好ましい。
【００１３】
なお、本発明の医薬組成物の投与量は適宜検討して決定すればよいが、経口投与の場合、ロキソプロフェン又はその塩は、１日投与量として、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で３０〜１８０ｍｇが好ましく、６０〜１８０ｍｇがより好ましい。
銅クロロフィリン又はその塩は、１日投与量として５〜２００ｍｇが好ましく、１０〜１２０ｍｇがより好ましい。これら投与量は、年齢、性別、症状等により適宜増減することができ、１日１〜４回に分けて服用すればよい。
【００１４】
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００１５】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、チアラミド塩酸塩等が挙げられる。
【００１６】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。
【００１７】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００１９】
気管支拡張剤としては、例えば、メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられる。
【００２０】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩化アンモニウム、ｌ−メントール、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２１】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００２２】
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
【００２３】
抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼ、セアプローゼ、プロクターゼ、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００２４】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルジオキサ、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、ゲファルナート、テプレノン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ(麻黄)、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。
【００２６】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２７】
カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００２８】
キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、製剤化に際して、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製することができ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬品添加物を用いて製することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物の剤形としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、トローチ剤等の経口投与製剤や外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、坐剤等の非経口投与製剤が挙げられる。本発明においては、経口投与製剤が好ましく、中でも固形製剤がより好ましい。なお、固形製剤は公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。
【００３１】
経口投与製剤が被覆されていないものである場合、服用の仕方や製剤の性状等により、銅クロロフィリンに起因する着色が服用者の舌等に起きることがある。これを解決するために、本発明の医薬組成物中には、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、塩酸等の酸を含有させることが好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び銅クロロフィリンを含有するので、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、歯槽膿漏、歯肉炎、口内炎、口臭の除去等に効能又は効果を有するものである。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、銅クロロフィリン又はその塩により、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞がなく優れたものである。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１．ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用
Wistar系ラット（Std：Wistar/ST、雄、８週齢、体重195.1〜215.8ｇ）を用い、１群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日（16時間以上）より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、銅クロロフィリンナトリウム（SCC）を0.5%メチルセルロース（MC）溶液に懸濁し、所定量（25、50 mg/５mL/kg）経口投与した。また、対照群には溶媒（0.5% MC）のみをそれぞれ同容量（５mL/kg）経口投与した。
被験薬物投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物100mg/２mL 生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（mm）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数（U.I.：Ulcer Index）として算出した。
対照群の潰瘍指数を100%として、被験薬物における潰瘍抑制率（%）を算出した。結果を表１に示した。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
表１から明らかなように、銅クロロフィリン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩と銅クロロフィリン又はその塩とを含有する医薬組成物を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン及び抗ペプシン作用等を有する銅クロロフィリンを含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）、歯槽膿漏、歯肉炎、口内炎、口臭の除去等に効能又は効果を有する。
本発明によれば、銅クロロフィリン又はその塩は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を軽減した。したがって、ロキソプロフェンに起因する消化管障害が軽減され、かつ、上述のすぐれた効能又は効果を示す医薬組成物を提供することができ、有用なものである。