(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2010222298.tif 000043[式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２は置換若しくは非置換のモルホリノで置換されたアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。ただし、Ｒ２が置換若しくは非置換のカルバゾール−３−イルである場合を除く。]で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010222298.tif 000041
（式中、Ｒ１ は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２ は置換若しくは非置換のモルホリノで置換されたアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。
ただし、Ｒ２が置換若しくは非置換のカルバゾール−３−イルである場合を除く。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ が置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルまたは炭素数５〜８の非置換シクロアルキルである、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１ がフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメトキシまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、非置換シクロペンチルまたは非置換シクロオクチルである、
請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２ が置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２ が式：
【化２】
2010222298.tif 000042
（式中、環Ａはヘテロサイクルであり、
Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数。）で示される基である、
請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
環Ａがピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンズオキサゾール、２，３−ジヒドロベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、２，３−ジヒドロベンズチアゾール、ベンズイミダゾールまたは２，３−ジヒドロベンズイミダゾールである、請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
環Ａがピラゾールまたは２，３−ジヒドロベンズオキサゾールである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
環Ａがピラゾールである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
環Ａが２，３−ジヒドロベンズオキサゾールである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３ がハロゲン置換フェニルまたは非置換アルキルであり、
Ｒ４ がオキソであり、
ｍが１であり、
ｎが０または１の整数である、
請求項９または１０に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３ がフルオロフェニルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ がオキソであり、
ｍが１であり、
ｎが０または１の整数である、
請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規なピロリドン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３〜５参照）。
【０００５】
特許文献１には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するピロリドン誘導体が記載されている。また、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するピロリジン環を有するピリジン誘導体が特許文献２に、チアゾール誘導体が特許文献３に記載されている。
また、本発明に係る化合物と構造が異なるがＮＰＹ  Ｙ５拮抗活性を有する化合物が特許文献４〜７等に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５９９０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／４０３５６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０１４５９３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／００１３１８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００３／１０４２５５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／２０８２３号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences、１９９４年、第１５巻、ｐ．１５３
【非特許文献２】Trends in Pharmacological Sciences、１９９７年、第１８巻、ｐ．３７２
【非特許文献３】Peptides、１９９７年、第１８巻、ｐ．４４５
【非特許文献４】Obesity、２００６年、第１４巻、ｐ．Ａ２３５
【非特許文献５】Obesity、２００７年、第１５巻、ｐ．Ａ５７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。特許文献１には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として、以下の式（Ｉ）中のＲ２ 部分が９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルまたは４−置換アミノフェニルである化合物が開示されている。本発明者らは、本発明の化合物がＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するのみならず、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性も良いことも見出した。
【００１０】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2010222298.tif 000002
（式中、Ｒ１ は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２ は置換若しくは非置換のモルホリノで置換されたアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。
ただし、Ｒ２ が置換若しくは非置換のカルバゾール−３−イルである場合を除く。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｒ１ が置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ１ がハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルまたは炭素数５〜８の非置換シクロアルキルである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ１ がフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメトキシまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、非置換シクロペンチルまたは非置換シクロオクチルである、
（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ２ が置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ２ が式：
【化２】
2010222298.tif 000003
（式中、環Ａはヘテロサイクルであり、
Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数。）で示される基である、
（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）環Ａがピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンズオキサゾール、２，３−ジヒドロベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、２，３−ジヒドロベンズチアゾール、ベンズイミダゾールまたは２，３−ジヒドロベンズイミダゾールである、（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）環Ａがピラゾールまたは２，３−ジヒドロベンズオキサゾールである、（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）環Ａがピラゾールである、（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）環Ａが２，３−ジヒドロベンズオキサゾールである、（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）Ｒ３ がハロゲン置換フェニルまたは非置換アルキルであり、
Ｒ４ がオキソであり、
ｍが１であり、
ｎが０または１の整数である、
（９）または（１０）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）Ｒ３ がフルオロフェニルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４ がオキソであり、
ｍが１であり、
ｎが０または１の整数である、
（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１４）（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とするＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、特にＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
【００１３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素が好ましい。
【００１４】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ３における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくはイソプロピルである。
その他の場合における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４である。
【００１５】
「ハロアルキル」とは、１以上の、好ましくは１〜５、さらに好ましくは１〜３の上記「ハロゲン」がアルキル基に置換した基を意味する。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
【００１８】
「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ−へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
【００１９】
「ハロアルコキシ」とは、１以上の上記「ハロゲン」がアルコキシ基に置換した基を意味する。
Ｒ１における「フェニル」の置換基としての「ハロアルコキシ」はジフルオロメトキシが好ましい。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５〜８の環状のアルキルを意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
Ｒ１における「シクロアルキル」は特にシクロヘプチルまたはシクロオクチルが好ましい。
【００２１】
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」の環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味する。具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【００２２】
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基を意味する。具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
【００２３】
「単環の芳香族ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の単環芳香族ヘテロ環を意味し、具体的にはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等があげられる。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環が好ましい。
「２環の芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環の芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）または芳香族ヘテロ環（Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４〜８員の芳香族ヘテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環を意味する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、単環または多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、上記「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、３環以上の多環のヘテロアリールも含有する。「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。３環以上の多環のヘテロアリールとしては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「多環のへテロアリール」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
【００２５】
「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する上記「ヘテロアリール」、４〜８員の単環非芳香族へテロ環式基、または「単環非芳香族へテロ環式基」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環（上記「ヘテロアリール」から誘導される環）、単環非芳香族へテロ環（「単環非芳香族へテロ環式基」から誘導される環）、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合へテロサイクルを意味する。「単環非芳香族へテロ環式基」である単環へテロサイクリルとして、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等が挙げられる。縮合へテロサイクリルとして、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズチアゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」とは、上記「ヘテロサイクリル」基を形成する環状構造を意味する。
環Ａにおける「ヘテロサイクル」は、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンズオキサゾール、２，３−ジヒドロベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、２，３−ジヒドロベンズチアゾール、ベンズイミダゾールまたは２，３−ジヒドロベンズイミダゾールが好ましく、さらにピラゾールまたは２，３−ジヒドロベンズオキサゾールが好ましい。
【００２６】
「アラルキル」とは、１以上の上記「アリール」がアルキル基に置換した基を意味する。
【００２７】
「ヘテロアリールアルキル」とは、１以上の上記「ヘテロアリール」がアルキル基に置換した基を意味する。
【００２８】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアラルキル」のアルキル基または「置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル」のアルキル基の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクルチオ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルカルボニル、スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。  
【００２９】
「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換若しくは非置換のアラルキル」のアリール基または「置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール基の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルオキシ、メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクルチオ、カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルカルボニル、スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル、置換若しくは非置換のアミノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルキレンジオキシ、式：−Ｎ（Ｒ５）−置換若しくは非置換のアルキレン−Ｏ−で示される基、式：−Ｎ（Ｒ５）−置換若しくは非置換のアルキレン−Ｎ（Ｒ５）−で示される基（Ｒ５はそれぞれ独立して水素またはアルキル）等が挙げられる。二価の基で置換されている場合は、該二価の基は、同一または異なる原子に置換していてもよい。隣接する原子に置換する場合のみならず、ビシクロ環やスピロ環を形成するように置換していてもよい。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００３０】
例えば、「置換若しくは非置換のシクロアルキル（例：シクロヘキシル）」の置換基が置換若しくは非置換のアルキレン（例：−ＣＨ２−ＣＨ２−）の場合、以下のように置換していてもよい。
【化３】
2010222298.tif 000004
【００３１】
例えば、置換若しくは非置換のアリールの置換基が置換若しくは非置換のアルキレンジオキシの場合、以下の基等が例示される。
【化４】
2010222298.tif 000005
【００３２】
例えば、置換若しくは非置換のアリールの置換基が式：−Ｎ（Ｒ５）−置換若しくは非置換のアルキレン−Ｏ−で示される基の場合、以下の基等が例示される。
【化５】
2010222298.tif 000006
他の二価の基の場合も、同様である。
【００３３】
以下に、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様を説明する。
【００３４】
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルである。好ましくは、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキル、さらに好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノから選択され、特に好ましくはフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメトキシまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されたフェニルまたは炭素数５〜８、特に好ましくは炭素数５または８の非置換シクロアルキルである。
【００３５】
Ｒ２は置換アリール（置換基は置換若しくは非置換のモルホリノである。）または置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。ただし、Ｒ２が置換若しくは非置換のカルバゾール−３−イルである場合を除く。好ましくは、式：
【化６】
2010222298.tif 000007
（式中、環Ａはヘテロサイクルであり、
Ｒ３ およびＲ４ はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換若しくは非置換のアリールであり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜２の整数。）で示される。
環Ａは好ましくはピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンズオキサゾール、２，３−ジヒドロベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、２，３−ジヒドロベンズチアゾール、ベンズイミダゾールまたは２，３−ジヒドロベンズイミダゾールであり、さらに好ましくはピラゾールまたは２，３−ジヒドロベンズオキサゾールである。
Ｒ３は好ましくはハロゲン置換フェニルまたは非置換アルキルであり、さらに好ましくはフルオロフェニルまたはイソプロピルである。
Ｒ４は好ましくはオキソである。
ｍは０〜２の整数である。好ましくは１である。
ｎは０〜２の整数である。好ましくは０または１である。
【００３６】
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
【００３７】
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
【００３８】
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
【００３９】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
【００４０】
【化７】
2010222298.tif 000008
第１工程
式：Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同意義。）で示される化合物とイタコン酸を酢酸存在下で適当な溶媒中、８０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で、１５分〜５時間、好ましくは３０分〜２．５時間反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得る。場合によっては、反応にマイクロウェーブ照射装置を用いてもよい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。好ましくはトルエンである。
第２工程
式（ＩＩ）で示される化合物と式：Ｒ２ＮＨ２（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同意義。）で示される化合物を塩基存在下で適当な溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは室温で、３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１６時間反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
上記反応の際、必要に応じて、脱水縮合剤を入れて反応させることができる。また、必要に応じて、反応前に式（ＩＩ）で示される化合物を適当な溶媒中でハロゲン化剤を用いて対応する酸塩化物に変換させてから反応させることもできる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。好ましくはトリエチルアミンである。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。好ましくはジメチルホルムアミドである。
脱水縮合剤としては、DCC（Ｎ，Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジフェニルリン酸アジド、BOP（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム）、PyBOP（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、HATU（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム）等を用いることができる。好ましくはHATUである。
ハロゲン化剤としては、チオニルクロリド、塩化スルフリル、ホスゲン、オキザリルクロリド等を用いることができる。好ましくはオキザリルクロリドである。
【００４１】
本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防／およびまたは治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素のうち、CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6に対する阻害作用が弱い。
ｂ）代謝安定性が高い。
ｃ）水溶性が高い。
【００４２】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。
【００４３】
本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
【００４４】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
【００４５】
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
【００４６】
本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【実施例】
【００４７】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Me：メチル
Et：エチル
Pr：プロピル
iPr：イソプロピル
DMF：ジメチルホルムアミド
HATU：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
【００４８】
実施例１  化合物（Ｉ−１）の合成   
第１工程
【化８】
2010222298.tif 000009
４−フルオロアニリン(１)(1.1 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、100℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して析出した粗結晶をろ取し、再結晶させることにより化合物２(1.18 g, 収率53%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65-2.81 (m, 3H), 3.92-4.10 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.68 (m, 2H,)
第２工程
【化９】
2010222298.tif 000010
化合物２(220 mg, 1 mmol)のジクロロメタン混濁液に、DMFを一滴加え、次に氷冷下でオキザリルクロライド(96 μl, 1.1 mmol)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に、氷冷下1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミン(159 mg, 0.9 mmol)、トリエチルアミン(418 μl, 3 mmol)のジクロロメタン溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液よりクロロホルムを用いて抽出し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルーヘキサンで再結晶させることにより、化合物Ｉ−１(156 mg, 収率41%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.69-2.87 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.93-4.12 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.22 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.32-7.53 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 3H), 8.12 (s, 1H)
【００４９】
実施例２  化合物（Ｉ−２）の合成   
第１工程
【化１０】
2010222298.tif 000011
３−フルオロアニリン(３)(1.1 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、100℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して析出した粗結晶をろ取し、再結晶させることにより化合物４(1.35 g, 収率60%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65-2.86 (m, 3H), 3.94-4.10 (m, 2H), 4.10-4.31 (m, 2H), 6.98 (m, 1H,), 7.41 (m, 2H), 7.65(d, 1H, J = 12.3Hz)
第２工程
【化１１】
2010222298.tif 000012
化合物４(150 mg, 0.67 mmol)のジクロロメタン混濁液に、DMFを一滴加え、次に氷冷下でオキザリルクロライド(63 μl, 0.73 mmol)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に、氷冷下1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミン(107 mg, 0.64 mmol)、トリエチルアミン(281 μl, 2 mmol)のジクロロメタン溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液よりクロロホルムを用いて抽出し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチルーヘキサンで再結晶させることにより、化合物Ｉ−２(113 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70-2.91 (m, 2H), 3.50 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.93-4.20 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 7.62-7.76 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 11.05 (s, 1H)
【００５０】
実施例３  化合物（Ｉ−３）の合成   
第１工程
【化１２】
2010222298.tif 000013
２−メチルアニリン(５)(1.1 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、100℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却して析出した粗結晶をろ取し、再結晶させることにより化合物６(1.35 g, 収率62%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (s, 3H), 2.58-2.80 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (t, 1H, J = 8.7Hz), 7.18-7.29(m, 4H), 12.5 (br-s, 1H)
第２工程
【化１３】
2010222298.tif 000014
化合物６(120 mg, 0.55 mmol)のジクロロメタン混濁液に、DMFを一滴加え、次に氷冷下でオキザリルクロライド(52 μl, 0.61 mmol)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に、氷冷下1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミン(92 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン(228 μl, 1.8 mmol)のジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液よりクロロホルムを用いて抽出し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−３(78 mg)をアモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.70-3.00 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.78 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.04 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12-7.28 (m, 7H), 7.75 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.68 (br-s, 1H)
【００５１】
実施例４  化合物（Ｉ−６）の合成   
第１工程
【化１４】
2010222298.tif 000015
２−フルオロアニリン(７)(1.4 g)とイタコン酸1.4 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で１．５時間照射した。溶媒を留去したのち反応器に析出した粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶させることにより化合物８(1.35 g, 収率62%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84-3.05 (m, 2H), 3.46 (q, 1H, J = 8.1Hz), 4.00-4.10 (m, 2H), 7.12-7.45 (m, 4H)
第２工程
【化１５】
2010222298.tif 000016
化合物８(140 mg, 0.63 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(133 mg, 0.69 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.44 ml, 3.14 mmol)、HATU(242 mg, 0.75 mmol)を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶を再結晶させることにより、化合物Ｉ−６(52 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.9Hz), 2.69-2.82 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.82-4.04 (m, 2H), 4.46 (q, 1H, J = 6.6Hz), 7.23-7.40 (m, 6H), 7.75 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)
【００５２】
実施例５  化合物（Ｉ−７）の合成   
第１工程
【化１６】
2010222298.tif 000017
２−イソプロピルアニリン(９)(1.49 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で３０分照射した。溶媒を留去することにより化合物１０(1.68 g, 収率62%)を黄色油状物として得た。
第２工程
【化１７】
2010222298.tif 000018
化合物１０(200 mg, 0.81 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(187 mg, 0.97 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.56 ml, 4.1 mmol)、HATU(338 mg, 1.05 mmol)を順次加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶させることにより、化合物Ｉ−７(55 mg, 収率16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.83-3.10 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.01 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 4.27 (t, 1H, J = 8.4 Hz),  4.53(m, 1H), 7.03 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.39 (br-s, 1H)
【００５３】
実施例６  化合物（Ｉ−８）の合成   
第１工程
【化１８】
2010222298.tif 000019
２−エチルアニリン(１１)(1.3 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で３０分照射した。溶媒を留去することにより化合物１２(1.6 g, 収率69%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H), 2.48-2.80 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 8.7Hz), 7.15-7.32(m, 4H), 12.6 (br-s, 1H)
第２工程
【化１９】
2010222298.tif 000020
化合物１２(200 mg, 0.86 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(165 mg, 0.86 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.24 ml, 1.7 mmol)、HATU(336 mg, 1.06 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｉ−８(202 mg, 収率58%)を微黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.61-2.80 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.94 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.46 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 7.18-7.41 (m, 7H), 7.76 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)
【００５４】
実施例７  化合物（Ｉ−１０）の合成   
第１工程
【化２０】
2010222298.tif 000021
３−アミノベンゾニトリル(１３)(1.1 g)とイタコン酸1.2 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で１．５時間照射した。溶媒を留去したのち反応器に析出した粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶させることにより化合物１４(0.52 g, 収率24%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68-2.90 (m, 2H), 3.97-4.21 (m, 2H), 7.58-7.62(m, 2H), 8.01(m, 1H), 8.13 (m, 1H), 12.6 (br-s, 1H)
第２工程
【化２１】
2010222298.tif 000022
化合物１４(140 mg, 0.61 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(123 mg, 0.64 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.25 ml, 1.83 mmol)、HATU(234 mg, 0.73 mmol)を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、化合物Ｉ−１０(85 mg, 収率35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.89-3.14 (m, 2H), 3.43 (q, 1H, J = 7.5 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.54(q, 1H, J =6.9 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.12 (s, 1H)
【００５５】
実施例８  化合物（Ｉ−１１）の合成   
第１工程
【化２２】
2010222298.tif 000023
３−イソプロピルアニリン(１５)(1.49 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で１時間照射した。溶媒を留去したのち化合物１６(1.1 g, 収率39%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.24-7.45 (m, 3H)
第２工程
【化２３】
2010222298.tif 000024
化合物１６(150 mg, 0.61 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(117 mg, 0.61 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.17 ml, 1.2 mmol)、HATU(234 mg, 0.73 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｉ−１１(181 mg, 収率71%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 6H, J = 7.2 Hz), 1.50 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.74-2.89 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 7.03 (d, 1H J =7.5 Hz), 7.26-7.49 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 10.29 (br-s, 1H)
【００５６】
実施例９  化合物（Ｉ−１２）の合成   
第１工程
【化２４】
2010222298.tif 000025
３−ジフルオロメトキシアニリン(１７)(1.6 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で３０分照射した。溶媒を留去したのち粗結晶をジエチルエーテル−トルエンで再結晶することにより化合物１８(1.68 g, 収率62%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04-3.11 (m, 2H), 3.52 (q, 1H, J = 7.2Hz), 4.10-4.31 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 7.2Hz), 7.40-7.59(m, 3H)
第２工程
【化２５】
2010222298.tif 000026
化合物１８(150 mg, 0.55 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(106 mg, 0.55 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.16 ml, 1.1 mmol)、HATU(213 mg, 0.66 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、化合物Ｉ−１２(141 mg, 収率57%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.68-2.90 (m, 3H), 3.26 (q, 1H, J = 7.8 Hz), 3.83 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.31(q, 1H, J =6.9 Hz), 6.31 (s, 1H), 6.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.43 (br-s, 1H)
【００５７】
実施例１０  化合物（Ｉ−１３）の合成   
第１工程
【化２６】
2010222298.tif 000027
４−イソプロピルアニリン(１９)(1.49 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で３０分照射した。溶媒を留去することにより化合物２０(1.94 g, 収率79%)を黄色油状物として得た。
第２工程
【化２７】
2010222298.tif 000028
化合物２０(140 mg, 0.57 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(109 mg, 0.57 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.16 ml, 1.1 mmol)、HATU(218 mg, 0.68 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、化合物Ｉ−１３(120 mg, 収率50%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.52 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.87 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.00 (t, 1H, J =9.6 Hz), 4.28(t, 1H, J =6.9 Hz), 4.52 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.88 (m, 1H)
【００５８】
実施例１１  化合物（Ｉ−１４）の合成   
第１工程
【化２８】
2010222298.tif 000029
４−ジフルオロメトキシアニリン(２１)(1.59 g)とイタコン酸1.3 gのトルエン(8 ml)溶液に、酢酸2 mlを加え、マイクロウェーブ照射装置により150℃で１時間照射した。溶媒を留去することにより化合物２２(505 mg, 収率19%)をアモルファスとして得た。
第２工程
【化２９】
2010222298.tif 000030
化合物２２(150 mg, 0.55 mmol)と6-アミノ-3-イソプロピルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(106 mg, 0.55 mmol)のDMF溶液に、トリエチルアミン(0.15 ml, 1.1 mmol)、HATU(213 mg, 0.66 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｉ−１４(145 mg, 収率59%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 7.5 Hz), 2.68-2.90 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 4.46(q, 1H, J =6.9 Hz), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.71-7.80 (m, 3H), 10.3 (s, 1H)
実施例１２  化合物（Ｉ−１７）の合成   
【化３０】
2010222298.tif 000031
化合物１４(150 mg, 0.65 mmol)のジクロロメタン混濁液に、DMFを一滴加え、次に氷冷下でオキザリルクロライド(68 μl, 0.77 mmol)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に、氷冷下4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)アニリン(150 mg, 0.62 mmol)、トリエチルアミン(272 μl, 1.96 mmol)のジクロロメタン溶液に加え、室温で１６時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、化合物Ｉ−１７(85 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.85-3.11 (m, 2H), 3.29-3.78 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.01 (t, 1H, J =9.0 Hz), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J =7.5 Hz), 7.97 (s, 1H)
【００５９】
同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。
化合物Ｉ−４
【化３１】
2010222298.tif 000032
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45-1.77 (m, 8H), 2.49 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (t, 1H, J = 9.0  Hz), 4.30 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 2.6  Hz), 7.31-7.50 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 8.10 (t, 1H, J = 2.6  Hz), 10.93 (s, 1H).
化合物Ｉ−５
【化３２】
2010222298.tif 000033
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.96 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 4.46 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 7.23-7.40 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)
化合物Ｉ−９
【化３３】
2010222298.tif 000034
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.46 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 10.25 (br-s, 1H)
化合物Ｉ−１５
【化３４】
2010222298.tif 000035
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H, J = 8.0  Hz), 1.45-1.70 (m, 14H), 2.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.58 (t, 1H, J = 9.0), 4.01 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7  Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.7  Hz), 7.71 (d, 1H, J = 1.8  Hz), 10.2 (s, 1H).
化合物Ｉ−１６
【化３５】
2010222298.tif 000036
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31-2.50 (m, 2H), 2.74-3.30 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 3H), 3.78-3.85 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.81 (br-s, 1H)
【００６０】
試験例１  ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957）にクローニングした。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬（商標、Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び30,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表１に示す。
本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、NPY Y5受容体に対して親和性を示した。
【表１】
2010222298.tif 000037
【００６１】
試験例２  CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C19、2D6)の典型的基質代謝反応としてエトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化酵素活性(CYP1A2)、トルブタミド４位水酸化活性(CYP2C9)、メフェニトイン４’位水酸化活性(CYP2C19)、デキストロメトルファンＯ−脱メチル化活性(CYP2D6)、テルフェナジン水酸化活性(CYP3A4) を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μM エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μM トルブタミド(CYP2C9)、50 μM S-メフェニトイン(CYP2C19)、5 μM デキストロメトルファン(CYP2D6)、、1 μM テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  0.2 mg/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μM(４点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、ヒドロキシトルブタミド(CYP2C9代謝物)、4’-ヒドロキシメフェニトイン(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール代謝物(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、XLfitでy=A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))の式からIC50値を算出して阻害評価を行った。結果を表２に示す。
以上により、本発明に係る化合物はCYP1A2、CYP2C19、CYP2D6に対する阻害作用が弱いことを確認した。
【表２】
2010222298.tif 000038
【００６２】
試験例３
代謝安定性について
肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、ヒト肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出した。結果を表３に示す。
以上により、本発明化合物の代謝安定性が高いことを確認した。
【表３】
2010222298.tif 000039
【００６３】
試験例４
溶解性について
本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定した。結果を表４に示す。
以上により、本発明化合物の溶解性が優れていることを確認した。
【表４】
2010222298.tif 000040
【００６４】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
【００６５】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。
【００６６】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。