(57)【要約】      （修正有）【課題】消化管内で滞留乃至ゆっくり移動しながら、長時間にわたって活性成分を放出する持続性製剤を提供する。【解決手段】（１）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒とゲル形成性ポリマーを含有するカプセル剤、（２）活性成分の放出が、活性成分を含有する核粒上に形成された放出制御被膜により制御される上記（１）記載のカプセル剤、（３）放出制御被膜が、ｐＨ依存的に溶解するポリマーを含有する上記（２）記載のカプセル剤、（４）放出制御被膜が、拡散制御膜である上記（２）記載のカプセル剤、（５）活性成分の放出が、錠剤、顆粒または細粒を構成する放出制御性マトリックス中に活性成分を分散することにより制御される上記（１）記載のカプセル剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、式（Ｉ’）： 
【化１】
2010077144.tif 000143
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表されるイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒。
【請求項２】
ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が核粒上に形成された中間層を介して形成されていることを特徴とする請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項３】
ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が、ｐＨ６．０以上で溶解する高分子物質とｐＨ７．０以上で溶解する高分子物質を１：０．５〜１：５の割合で含有することを特徴とする請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項４】
請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒を含有するカプセル。
【請求項５】
請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒と式（Ｉ’）の化合物を含有する腸溶コーティングされた錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル。
【請求項６】
活性成分が、ランソプラゾールである請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項７】
活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体である請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項８】
活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｓ体である請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項９】
活性成分が、ランソプラゾールの誘導体である請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１０】
活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体の誘導体である請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１１】
活性成分を含有する核粒上に腸溶性被膜と、該腸溶性被膜上に崩壊剤を含有する崩壊剤層と、該崩壊剤層上に放出制御被膜とを有することを特徴とする請求項１〜３または６〜１０のいずれか１項に記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１２】
ゲル形成性ポリマーにより被覆されていることを特徴とする請求項６〜１１のいずれか１項に記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１３】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の錠剤、顆粒または細粒とゲル形成性ポリマーとを含有する持続性カプセル。
【請求項１４】
活性成分の放出が２種類以上の放出制御被膜によって制御される錠剤、顆粒または細粒であって、最外層放出制御被膜が内層の放出制御被膜よりも高いｐＨで溶解することを特徴とする請求項１記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１５】
内層の放出制御被膜が、ｐＨ６.０−７.０の範囲で溶解し、最外層の放出制御被膜が、ｐＨ７.０以上で溶解することを特徴とする請求項１４記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１６】
内層の放出制御被膜が、ｐＨ６.５−７.０の範囲で溶解し、最外層の放出制御被膜が、ｐＨ７.０以上で溶解することを特徴とする請求項１４記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１７】
最外層放出制御被膜厚が、100μm以下であることを特徴とする請求項１４記載の錠剤、顆粒または細粒。
【請求項１８】
放出が制御された顆粒または細粒が、約100‐1500μｍの粒径を有する請求項１４記載の顆粒または細粒。
【請求項１９】
（ｉ）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、式（Ｉ’）：
【化２】
2010077144.tif 000144
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表されるイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒と、
（ｉｉ）活性成分を含有する核粒と、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０未満の範囲で溶解して、活性成分を放出する腸溶性被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル剤。
【請求項２０】
ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が活性成分を含有する核粒上に形成された中間層を介して形成されていることを特徴とする請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２１】
活性成分が、ランソプラゾールである請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２２】
活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体である請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２３】
活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｓ体である請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２４】
活性成分を含有する核粒が、塩基性無機塩の安定化剤を含有する請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２５】
活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒におけるｐＨ依存溶解性放出制御被膜が、ｐＨ６．５以上ｐＨ７．０以下の範囲で溶解する被膜である請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２６】
ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が、放出制御条件の異なる２種以上のメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体を含有することを特徴とする請求項２５記載のカプセル剤。
【請求項２７】
さらにゲル形成性ポリマーを含有する請求項１９記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒と消化管移動速度を遅らせるゲル形成性ポリマーとを含有する持続性製剤、とりわけカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品のなかで経口投与製剤は最も多用される剤形であり、近年はＱＯＬ向上の観点から１日１−２回投与で薬効が持続する経口投与製剤が多く開発されてきている。化合物自身の合成段階から１日１−２回の投与で薬効が持続するような動態を示す化合物を合成する試みも行われているが、製剤的な工夫により持続性製剤を設計し動態を修正する場合も少なくない。経口持続性製剤の剤形としては、放出制御膜やマトリックスによる化合物拡散制御による放出制御、マトリックス（基剤）の浸食による化合物の放出制御、ｐＨ依存的な化合物の放出制御、一定のラグタイム後化合物を放出させる時限放出制御など種々の放出制御システムが開発され応用されている。上記放出制御システムに消化管移動速度の制御を組み合わせることによりさらに持続性を延長することが可能になると考えられる。
また、プロトンポンプインヒビター（以下、ＰＰＩと称することがある）作用を有するベンズイミダゾール（ベンツイミダゾールともいう）系化合物（以下、本明細書ではベンズイミダゾール系化合物と称する）のような酸に不安定な特性を有する薬物を活性成分とする製剤では、腸溶性被膜を施す必要がある。すなわち、ＰＰＩ作用を持つベンズイミダゾール系化合物を含有する組成物は小腸で速やかに崩壊することが必要であるため、錠剤よりも表面積が大きく、速やかに崩壊または溶解しやすい顆粒ないし細粒として製剤化されることが好ましく、錠剤の場合も小型の錠剤にすることが望ましい（例えば、特許文献１参照）。
錠剤、顆粒および細粒は経口投与された後、それ自身が消化管を胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸と活性成分を放出しながら移動して、その間に活性成分はそれぞれの吸収部位において吸収される。放出制御製剤は活性成分の放出をなんらかの形で遅らせることにより吸収がコントロールされることを目的としている。放出制御システムに付着性、浮遊性など消化管移動速度を制御する機能を組み合わせることによりさらに持続性を延長することが可能になると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献２】国際公開第０１／８９４８３号パンフレット
【特許文献３】特表２００１−５２６２１３
【特許文献４】米国特許第６２７４１７３号明細書
【特許文献５】米国特許第６０９３７３４号
【特許文献６】米国特許第４０４５５６３号
【特許文献７】米国特許第４６８６２３０号
【特許文献８】米国特許第４８７３３３７号
【特許文献９】米国特許第４９６５２６９号
【特許文献１０】米国特許第５０２１４３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、薬物活性成分の放出が制御され、さらに消化管内で滞留乃至ゆっくり移動しながら、長時間にわたって活性成分を放出する持続性製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒とゲル形成性ポリマーを含有するカプセル剤、
（２）活性成分の放出が、活性成分を含有する核粒上に形成された放出制御被膜により制御される上記（１）記載のカプセル剤、
（３）放出制御被膜が、ｐＨ依存的に溶解するポリマーを含有する上記（２）記載のカプセル剤、
（４）放出制御被膜が、拡散制御膜である上記（２）記載のカプセル剤、
（５）活性成分の放出が、錠剤、顆粒または細粒を構成する放出制御性マトリックス中に活性成分を分散することにより制御される上記（１）記載のカプセル剤、
（６）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒が、活性成分を含有する核粒上に形成された崩壊剤を含有する崩壊剤層と、該崩壊剤層上に形成された放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒であって、活性成分の放出が一定のラグタイム後に開始される上記（３）または（４）記載のカプセル剤、
（７）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒が、ゲル形成性ポリマーにより被覆されていることを特徴とする上記（３）〜（６）のいずれか１に記載のカプセル剤、
（８）さらにゲル形成性ポリマーを含有する上記（７）に記載のカプセル剤、
（９）活性成分の放出条件が異なる２種類の錠剤、顆粒または細粒を含有することを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれか１に記載のカプセル剤、
（１０）ｐＨが約５．５で活性成分を放出する腸溶性被膜を有する錠剤、顆粒または細粒と、ｐＨが約６．０以上で活性成分を放出する放出制御被膜を有する錠剤、顆粒または細粒とを含有する上記（９）記載のカプセル剤、
（１１）ゲル形成性ポリマーが、２５℃における５％水溶液の粘度が約3000ｍPa・s以上のポリマーである上記（１）、（７）または（８）記載のカプセル剤、
（１２）ゲル形成性ポリマーが、分子量400000−10000000のポリマーである上記（１）、（７）または（８）記載のカプセル剤、
（１３）放出制御被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートからなる群から選ばれる１種以上を含有する被膜である上記（２）〜（４）または（６）のいずれか１に記載のカプセル剤、
（１４）放出制御被膜が、２種以上の被膜からなることを特徴とする上記（１３）記載のカプセル剤、
（１５）放出が制御された顆粒または細粒が、約100‐1500μｍの粒径の顆粒または細粒である上記（１）記載のカプセル剤、
（１６）活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である上記（１）記載のカプセル剤、
（１７）ＰＰＩが式（Ｉ’）：
【化１】
2010077144.tif 000002
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表されるイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体である上記（１６）記載のカプセル剤、
（１８）イミダゾール系化合物が、ランソプラゾールである上記（１７）記載のカプセル剤、
（１９）ＰＰＩが、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体である上記（１７）記載のカプセル剤、
（２０）ゲル形成性ポリマーが、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、分子量400000−10000000）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマーからなる群から選ばれる１種以上の物質である上記（１）、（７）または（８）記載のカプセル剤、
（２１）ゲル形成性ポリマーが、ポリエチレンオキサイド（分子量400000−10000000）である上記（１）、（７）または（８）記載のカプセル剤、
（２２）ゲル形成性ポリマーが粉末状、細粒状または顆粒状で配合された上記（１）または（８）記載のカプセル剤、
（２３）ｐＨ依存的に溶解するポリマーが、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体である上記（３）記載のカプセル剤、
（２４）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、式（Ｉ’）： 
【化２】
2010077144.tif 000003
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表されるイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒、
（２５）ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が核粒上に形成された中間層を介して形成されていることを特徴とする上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（２６）上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒を含有するカプセル、
（２７）上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒と式（Ｉ’）の化合物を含有する腸溶コーティングされた錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル、
（２８）活性成分が、ランソプラゾールである上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（２９）活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体である上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３０）活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｓ体である上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３１）活性成分が、ランソプラゾールの誘導体である上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３２）活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体の誘導体である上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３３）活性成分を含有する核粒上に腸溶性被膜と、該腸溶性被膜上に崩壊剤を含有する崩壊剤層と、該崩壊剤層上に放出制御被膜とを有することを特徴とする上記（２４）、（２５）または（２８）〜（３２）のいずれか１に記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３４）ゲル形成性ポリマーにより被覆されていることを特徴とする上記（２８）〜（３３）のいずれか１に記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３５）上記（２８）〜（３２）のいずれか１に記載の錠剤、顆粒または細粒とゲル形成性ポリマーとを含有する持続性カプセル、
（３６）活性成分の放出が２種類以上の放出制御被膜によって制御される錠剤、顆粒または細粒であって、最外層放出制御被膜が内層の放出制御被膜よりも高いｐＨで溶解することを特徴とする上記（２４）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３７）内層の放出制御被膜が、ｐＨ６.０−７.０の範囲で溶解し、最外層の放出制御被膜が、ｐＨ７.０以上で溶解することを特徴とする上記（３６）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３８）内層の放出制御被膜が、ｐＨ６.５−７.０の範囲で溶解し、最外層の放出制御被膜が、ｐＨ７.０以上で溶解することを特徴とする上記（３６）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（３９）最外層放出制御被膜厚が、100μm以下であることを特徴とする上記（３６）記載の錠剤、顆粒または細粒、
（４０）放出が制御された顆粒または細粒が、約100‐1500μｍの粒径を有する上記（３６）記載の顆粒または細粒、
（４１）（ｉ）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒であって、式（Ｉ’）：
【化３】
2010077144.tif 000004
〔式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表されるイミダゾール系化合物もしくはその塩またはその光学活性体を活性成分として含有する核粒と、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または放出条件が異なる２種以上の混合物で、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有するｐＨ依存溶解性放出制御被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒と、
（ｉｉ）活性成分を含有する核粒と、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０未満の範囲で溶解して、活性成分を放出する腸溶性被膜とを有する錠剤、顆粒または細粒とを含有するカプセル剤、
（４２）ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が活性成分を含有する核粒上に形成された中間層を介して形成されていることを特徴とする上記（４１）記載のカプセル剤、
（４３）活性成分が、ランソプラゾールである上記（４１）記載のカプセル剤、
（４４）活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｒ体である上記（４１）記載のカプセル剤、
（４５）活性成分が、ランソプラゾールの光学活性Ｓ体である上記（４１）記載のカプセル剤、
（４６）活性成分を含有する核粒が、塩基性無機塩の安定化剤を含有する上記（４１）記載のカプセル剤、
（４７）活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒におけるｐＨ依存溶解性放出制御被膜が、ｐＨ６．５以上ｐＨ７．０以下の範囲で溶解する被膜である上記（４１）記載のカプセル剤、
（４８）ｐＨ依存溶解性放出制御被膜が、放出制御条件の異なる２種以上のメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体を含有することを特徴とする上記（４７）記載のカプセル剤、および
（４９）さらにゲル形成性ポリマーを含有する上記（４１）記載のカプセル剤を提供する。
【０００６】
本発明の持続性製剤は、主薬の放出を長時間にわたって制御することにより治療有効濃度の持続を可能にするので、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性および血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などを図ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒、または、これらの錠剤、顆粒あるいは細粒と消化管移動速度を遅らせるゲル形成性ポリマーを含有する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、これらの錠剤、顆粒あるいは細粒そのものの、もしくは錠剤、顆粒あるいは細粒とゲル形成性ポリマーとの混合物そのものの形態であってもカプセルに充填されたカプセル剤であってもよいが、カプセル剤が特に好ましい。これらの組み合わせにより経口投与後の血中濃度持続性が著しく延長されることが明らかになった。
本発明の「活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒」における活性成分の放出の制御は、錠剤中の活性成分や錠剤、顆粒あるいは細粒を活性成分の放出を制御する膜で被覆して、または活性成分を放出制御性マトリックス中に分散することによって行う。なお、本発明の「活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒」には、ｐＨが約５．５程度で溶解する通常の腸溶性被膜で被覆された錠剤、顆粒あるいは細粒およびこれらの顆粒あるいは細粒を含有する錠剤も含む。
一方、本明細書において「放出制御被膜」というときは、ｐＨ５．５程度で溶解するような通常の腸溶性被膜より、より高いｐＨ領域で溶解するｐＨに依存して溶解する被膜または膜自体は溶解しないが膜に生じた細孔を通じて活性成分を放出する拡散制御膜など、より活性成分の放出遅延乃至持続させる機能を有する膜を示し、ｐＨ5.5程度で溶解し、腸液中で速やかに溶解して、活性成分を放出する通常の腸溶性被覆膜及び/層は含まない。尚、ここでいうｐＨは、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ溶液あるいはＣｌａｒｋ−Ｌｕｂｓ溶液で調整したｐＨを意味する。以下ｐＨ依存的に溶解する膜のｐＨは、このｐＨを意味する。
また、本発明の「放出制御被膜」における被膜は、フィルム状の被膜層のみならず、より大きな厚みを持つ被膜層も含み、さらに、完全に内部の核粒もしくは層を被覆する被膜層のみならず、部分的には被覆しない部分はあるが、内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被膜層をも含む(内部の核粒もしくは層の表面の少なくとも８０％以上、好ましくは全体を被覆する被膜）。
本発明の医薬組成物からの活性成分の消化管からの吸収は、（１）放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒による活性成分の放出制御および（２）ゲル形成性ポリマーによる錠剤、顆粒あるいは細粒の消化管内滞留延長を利用した２種類のシステムまたはそれらの組み合わせにより調節される。本発明の医薬組成物のうち、ゲル形成性ポリマーを含有する組成物は、経口投与された場合、消化管においてゲル形成性ポリマーが急速に水分を吸収することにより、粘着性のゲルを形成してゲル表面あるいはゲル中に錠剤、顆粒あるいは細粒を保持し徐々に消化管を移動する。その間に活性成分の放出が制御され、錠剤、顆粒あるいは細粒から活性成分が連続的にあるいはパルス的に、制御された方式により放出され、結果として持続した吸収と薬効の発現が得られる。
放出を長時間にわたって制御することにより治療有効濃度の持続を可能にする上記システムは投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性および血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などの利点を有する。
【０００８】
ゲル形成性ポリマーとしては、水と接触することにより急速に高粘度のゲルを形成し、消化管内での滞留性を延長するポリマーであればよい。このようなゲル形成性ポリマーとしては、２５℃における５％水溶液の粘度が約３０００ｍＰａ・ｓ以上のポリマーであるものが好ましい。また、通常ゲル形成性ポリマーが、分子量４０００００−１０００００００程度のポリマーが一般に好ましい。このようなゲル形成性ポリマーは粉末状、顆粒状ないしは細粒状のものが製剤化するうえで好適である。このようなゲル形成性ポリマーとしては、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製)、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなどが挙げられる。これらは単独または少なくとも２種以上の粉末を適当な比率で混合して用いてもよい。とりわけＰＥＯ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ−Ｎａ、カルボキシビニルポリマーなどがゲル形成性ポリマーとして好ましく用いられる。
【０００９】
活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒の好ましい１つの態様として、少なくとも１つの活性成分を含む核粒上に放出制御膜を被覆した錠剤、顆粒、細粒またはこれらの顆粒もしくは細粒を含有する錠剤があげられる。このような有核錠剤、顆粒あるいは細粒を調製するにはノンパレル（ノンパレル-１０１(粒径８５０-７１０、７１０‐５００、５００‐３５５)、ノンパレル-１０３（粒径８５０-７１０、７１０‐５００、５００‐３５５）、ノンパレル-１０５（粒径７１０‐５００、５００‐３５５、３００‐１８０）、Ｆｒｅｕｎｄ社製）、セルフィア（ＣＰ−５０７(粒径５００-７１０)、ＣＰ−３０５(粒径３００-５００)、旭化成(株)製）などの不活性担体を核として、その上に活性成分をコーティングした錠剤、顆粒あるいは細粒またはこれらの顆粒もしくは細粒を用いて調製した錠剤、あるいは活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤を用いて造粒することにより得られた粒子を核粒として用いることができる。例えば特開昭６３−３０１８１６に記載の方法によって製造することができる。例えば、不活性担体の核上に活性成分をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、Ｆｒｅｕｎｄ社製）あるいは転動造粒装置（パウレック ＭＰ−１０）などを用い湿式造粒により活性成分含有核粒を調製することができる。また結合剤等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧等にて添加しながら活性成分を散布してコーティングしてもよい。製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置等を用いて製造するのが好ましい。上記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して活性成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と活性成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。
得られた顆粒あるいは細粒は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を得ることができる。ローラーコンパクターなどによる乾式造粒により核粒を調製してもよい。粒子の大きさとしては５０μｍから５ｍｍ、好ましくは１００μｍから３ｍｍ、さらに好ましくは１００μｍから２ｍｍの粒子が用いられる。
【００１０】
このようにして得られた活性成分含有核粒にさらにコーティングを施して中間被覆層を設けて、このような粒子を核粒としてもよい。主薬が、例えば、ＰＰＩなど酸に対して不安定な薬物である場合など、中間被覆層を設けて活性成分含有核粒と放出制御膜との直接の接触を遮断することは、薬剤の安定性の向上を図る上で好ましい。このような中間被覆層は複数の層で形成されていてもよい。
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ-５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ−マンニトール，エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。中間被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてもよい。
中間被覆層の被覆量は、主薬を含有する顆粒１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。被覆は常法によって行える。例えば，これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。
【００１１】
本発明の医薬組成物が含有する放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒としては、このような核粒上に、ｐＨ依存的に溶解/溶出し、放出を制御するコーティング物質を被覆して放出制御被膜を設けた錠剤、顆粒あるいは細粒またはこれらの放出制御顆粒もしくは細粒を含有する錠剤にするのが好ましい。ここで、「ｐＨ依存的」とは、一定のｐＨ以上の環境で溶解/溶出し、活性成分を放出することをいう。通常の腸溶コーティングではｐＨ５．５程度で溶出し、薬物の放出が開始するが、本発明のコーティング物質としては、より高いｐＨ（好ましくはｐＨ６．０以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．２未満のｐＨ）で溶出し、胃での薬物放出をより抑制する物質が好ましい。
このような医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５, ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーが用いられる。活性成分の放出条件が異なる２種類以上の放出制御被膜を有する錠剤、顆粒または細粒としてもよく、上記したコーティング物質としてのポリマーを単独で、あるいは少なくとも２種以上のポリマーを組み合わせてコーティングしてもよく、または少なくとも２種以上のポリマーを順次コーティングして多層にしてもよい。好ましくはｐＨ＞６．０以上、より好ましくはｐＨ＞６．５、さらに好ましくはｐＨ６．７５以上で溶解するように、コーティング物質を単独であるいは必要により組み合わせて用いるのが望ましい。また、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを組み合わせて用いるのがより望ましく、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを１：０．５−１：５の割合で組み合わせて用いるのがさらに望ましい。
さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。コーティング物質の量は核粒に対して５％−２００％、好ましくは２０％−１００％、より好ましくは３０％−６０％が望ましい。このようにして得られた活性成分放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒からの活性成分の溶出はｐＨ６．０液中での溶出率が５時間で１０％以下、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下でかつ８時間で６０％以上であることが望ましい。
このようにして得られた活性成分放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した錠剤、顆粒あるいは細粒を放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒（以下単に放出制御顆粒と称することがある）としてもよい。
【００１２】
放出制御顆粒としては、活性成分を含有する核粒上に、拡散により活性成分放出を制御する作用を奏する拡散制御膜でコーティングを施す形態にしてもよい。このような拡散制御膜としてはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ （アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ）もしくは Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製)、エチルセルロースなどが挙げられる。またこれらの膜は適当な比率で混合してもよく、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合して用いることもできる。
【００１３】
さらに一定のラグタイム後に活性成分が放出されるように制御した錠剤、顆粒あるいは細粒を得るには、上記の拡散制御膜をコーティングする前に、崩壊剤等の膨潤性物質をあらかじめコーティングして活性成分含有核粒と放出制御被膜との間に崩壊剤層を設ける。例えば、活性成分を含む核粒上にクロスカルメロースナトリウム (Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製)、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品製）、クロスポビドン（ＩＳＰ Ｉｎｃ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-ＨＰＣ、信越化学(株)製)などの膨潤性物質を１次コーティングし、さらにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製)、エチルセルロースなどを単独もしくは混合して、さらにはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した拡散制御膜を２次コーティングするのが好ましい。このような２次コーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５, ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのｐＨ依存的に活性成分を放出する腸溶性ポリマーでもよい。コーティング物質の量は核粒に対し１％−２００％、好ましくは２０％−１００％、より好ましくは３０％−６０％が望ましい。
【００１４】
さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。このようにして得られた活性成分放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した錠剤、顆粒あるいは細粒を放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒としてもよい。
【００１５】
活性成分の放出条件が異なる２種類以上の放出制御膜を有する錠剤、顆粒、細粒において、該放出制御被膜間に活性成分を含有する層を設けてもよい。このような放出制御被膜間に活性成分を含む多層構造の態様として、本発明の放出制御被膜により活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒上に活性成分をコーティングし、その後本発明の放出制御被膜をさらにコーティングした錠剤、顆粒または細粒が挙げられる。
【００１６】
少なくとも１つの活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒または細粒のもう１つの形態としては、活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した錠剤、顆粒あるいは細粒であってもよい。このような放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒は、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどのワックス類やポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性担体中に活性成分を均一に分散させることによって製造することができる。マトリックスとは担体中に活性成分が均一に分散している組成物のことであり、必要ならば、製剤調製に一般的に用いられる乳糖、マニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤を活性成分とともに分散させてもよい。さらにこのマトリックス中に活性成分、賦形剤とともに水と接触することにより粘性のゲルを生じるポリオキシエチレンオキサイド、架橋型アクリル酸ポリマー（ハイビスワコー(R)１０３，１０４，１０５、カーボポール）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、キトサンなどの粉末を分散させてもよい。
調製方法としては、スプレードライ、スプレーチリング、熔融造粒などの方法により調製することができる。
このようにして得られた活性成分放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒上に、ポリエチレンオキサイドポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した錠剤、顆粒あるいは細粒を放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒としてもよい。このような水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆に用いる他にさらにカプセル剤等の同一製剤中に共存させてもよい。
本発明の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒は上記したような各種の放出制御性膜や放出制御性マトリックスなどを組み合わせて有する形態にしてもよい。
活性成分の放出が制御された錠剤、顆粒あるいは細粒の大きさとしては、５０μｍから５ｍｍ、好ましくは１００μｍから３ｍｍ、さらに好ましくは１００μｍから２ｍｍの粒子が用いられる。最も好ましくは約１００−１５００μｍの細粒や顆粒である。
【００１７】
さらに製剤化を行うための賦形剤（例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５'−イノシン酸ナトリウム、５'−グアニル酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）、隠蔽剤（例えば、酸化チタンなど）、静電気防止剤（例えば、タルク、酸化チタンなど）などの添加剤を用いることができる。
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性の観点から約５００μｍ以下の粒子が好ましい。
【００１８】
このようにして得られた錠剤、顆粒あるいは細粒は、消化管滞留性のゲル形成性ポリマーと混合して、そのまま投与してもよく、あるいはカプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできる。放出制御錠剤、顆粒あるいは細粒に対する消化管滞留性ゲル形成性ポリマーの量は０．１％−１００％、好ましくは２％−５０％、より好ましくは１０％−４０％、さらに好ましくは１０％−３５％が望ましい。
このようにして得られる本発明の医薬組成物は、少なくとも６時間、好ましくは８時間、より好ましくは１２時間、さらに好ましくは１６時間の間、治療効果を発揮するような放出制御システムによる薬効持続性の組成物である。
【００１９】
活性成分としては特に制限されるものではなく、薬効領域にかかわらず適用することができる。インドメタシン、アセトアミノフェンなどの抗炎症薬、モルヒネなどの鎮痛剤、ジアゼパム、ジルチアゼムなどの心血管系作用薬、クロルフェニラミンマレアートなどの抗ヒスタミン薬、フルオロウラシル、アクラルビシンなどの抗腫瘍薬、ミダゾラムなどの催眠薬、エフェドリンなどの抗鬱血薬、ハイドロクロロサイアザイド、フロセミドなどの利尿薬、テオフィリンなどの気管支拡張薬、コデインなどの鎮咳薬、キニジン、ジゾキシンなどの抗不整脈薬、トルブタマイド、ピログリタゾン、トログリタゾンなどの抗糖尿病薬、アスコルビン酸などのビタミン類、フェニトインなどの抗痙攣薬、リドカインなどの局所麻酔薬、ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質ホルモン、エーザイなどの中枢神経に作用する薬、プラバスタチンなどの抗高脂血症薬、アモキシシリン、セファレキシンなどの抗生物質、モサプリド、シサプリドなどの消化管運動促進薬、胃炎、胃食道逆流症、胃・十二指腸潰瘍の治療薬であるファモチジン、ラニチジン、シメチジンなどのＨ２ブロッカーおよびランソプラゾールおよびその光学活性体（Ｒ体およびＳ体、好ましくはＲ体（以下、化合物Ａと称することがある））、オメプラゾールおよびその光学活性体（Ｓ体：エスオメプラゾール）、ラベプラゾールおよびその光学活性体、パントプラゾールおよびその光学活性体などで代表されるベンズイミダゾール系プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）およびテナトプラゾールなどで代表されるイミダゾピリジン系ＰＰＩなどが例として挙げられる。
【００２０】
本発明によれば、とりわけ、ランソプラゾールとその光学活性体等の下記一般式（Ｉ’）で表される酸に不安定なイミダゾール系化合物、とりわけ（Ｉ）で表される酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物、または後記一般式（ＩＩ）、（III）で表される比較的酸に安定なイミダゾール系化合物誘導体（プロドッラグタイプＰＰＩ）もしくはそれらの塩またはそれらの光学活性体であるＰＰＩなどを活性成分として用いた製剤等は、すぐれた薬効の持続性を発揮する。この結果服用コンプライアンスも向上し、治療効果が増す。
【化４】
2010077144.tif 000005
式中、環Ｃ’は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環を、Ｒ０は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す。
上記式（Ｉ’）で表される化合物のうち、特に、環Ｃ’が置換基を有していてもよいベンゼン環である化合物については下記式（Ｉ）で表す。
【化５】
2010077144.tif 000006
すなわち、式（Ｉ）中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上記式（Ｉ’）におけると同意義である。
前記式（Ｉ）において、好ましい化合物は、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ０は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１‐６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
特に好ましくは、式（Ｉａ）：
【化６】
2010077144.tif 000007
〔式中、Ｒ１はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ２はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１‐,２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１がＣ１−３アルキル基、Ｒ２がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００２１】
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）が挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）が挙げられる。
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３‐チエニル基、２−、３−または４‐ピリジル基、２−または３‐フリル基、１‐、２−または３−ピロリル基、２−、３‐、４‐、５−または８−キノリル基、１‐、３‐、４−または５−イソキノリル基、１‐、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１‐、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【００２２】
上記式（Ｉ’）において、環Ｃ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＣ’環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、上記した環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と「置換基を有していてもよいピリジン環」が好ましい。Ｃ’環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」は、上記環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
【００２３】
上記式（Ｉ’）または（Ｉ）において、Ｒ０で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ０で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ０で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ０は水素原子である。
上記式（Ｉ’）または（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジーＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ２は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ３は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。
【００２４】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾール（ランソプラゾール）、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］‐５‐メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
これらの化合物のうち、特にランソプラゾールすなわち２−［［［３‐メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。
上記した、ベンズイミダゾール系化合物のＰＰＩのほかにイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩも本発明が好適に適用される。このようなイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩとしては、例えば、テナトプラゾールが挙げられる。
なお、上記化合物（Ｉ）やイミダゾピリジン系化合物を含む化合物（Ｉ’）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわち（Ｒ）−２−［［［３‐メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび（Ｓ）−２−［［［３‐メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体が特に本発明に好適である。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾールＲ体およびランソプラゾールＳ体等は通常結晶が好ましいが、後記するように製剤化すること自体で安定化されることに加え、塩基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので、結晶のみならず非晶形のものも用いることができる。
【００２５】
化合物（Ｉ’）および化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００２６】
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１‐５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０１９５０６８号、ＷＯ  ９８／２１２０１、特開昭５２−６２２７５号、特開昭５４−１４１７８３号等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。また、ランソプラゾールＲ体は、例えばＷＯ  ００−７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３等に記載の製造法などに従い製造することもができる。
【００２７】
本発明で用いる抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テナトプラゾール（ＴＵ−１９９）などまたはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましく、さらに好ましくはランソプラゾールまたはその光学活性体特にＲ体が好ましい。ランソプラゾールまたはその光学活性体特にＲ体は、結晶形が好ましいが非晶形であってもよい。また、これらＰＰＩのプロドラッグにも好都合に適用される。
【００２８】
これらのプロドラッグの好ましいものとして、化合物（Ｉ）または（Ｉ’）に含まれるプロドラッグに加え下記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物が挙げられる。
【化７】
2010077144.tif 000008
上記式（ＩＩ）で表される化合物〔以下、化合物（ＩＩ）と称する〕において、Ｂ環は「置換基を有していてもよいピリジン環」を示す。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」のピリジン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−メトキシプロポキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
【００２９】
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１１のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」の置換基の数および置換位置に特に限定はないが、１ないし３個の上記置換基がピリジン環の３、４、および５位のいずれかに置換しているのが好ましい。
Ｂ環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」としては、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジルが好ましい。
【００３０】
本発明において、Ｃ環はイミダゾール部分と縮合する「置換基を有していてもよいベンゼン環」または「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」を示し、なかでも前者が好ましい。
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の該ベンゼン環はその置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい炭化水素基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、アセトアミド等のＣ1-3アシルアミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）等が挙げられる。
【００３１】
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基が有し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられ、置換基の数および置換位置に特に限定はない。
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、ベンゼン環が好ましい。
【００３２】
Ｃ環で示される「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これらＣ環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、ピリジン環が好ましい。Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
「置換基を有していてもよい芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明において、Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。Ｘ1およびＸ2がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
【００３３】
本発明において、Ｗは「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」、あるいは式：
【化８】
2010077144.tif 000009
（式中、Ｗ1、Ｗ2はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」または結合手を示し、Ｚは「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」、「置換基を有していてもよい二価の複素環基」、酸素原子、ＳＯn（式中、ｎは０、1または２を示す）または＞Ｎ−Ｅ（式中、Ｅは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基を示す）を示し、Ｚが酸素原子、ＳＯnまたは＞Ｎ−Ｅである場合、Ｗ1、Ｗ2はそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」を示す）で表わされる二価の基を示す。なかでも、Ｗとしては「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」が好ましい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ1、Ｗ2で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、Ｃ2-6アルケニレン基（例えば、エテニレン等）、Ｃ2-6アルキニレン基（例えば、エチニレン等）等が挙げられる。Ｗの二価の鎖状炭化水素基は、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし６個有していてもよい。
Ｗで示される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」および、Ｗ1、Ｗ2で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、メチレン基、エチレン基が好ましい。Ｗとしては、エチレン基が特に好ましい。Ｚが酸素原子、ＳＯnまたは＞Ｎ−Ｅ（ｎ及びＥは前義の通り）のとき、Ｗ1で示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、炭素数２以上の炭化水素基が好ましい。
【００３４】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環」としては、例えば、脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げられ、炭素数３ないし１６のものが好ましく、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。炭化水素環としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケンおよびアレーン等が用いられる。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルカン」としては、例えば、低級シクロアルカン等が好ましく、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよびアダマンタン等のＣ3-10シクロアルカン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「シクロアルケン」としては、例えば低級シクロアルケンが好ましく、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等のＣ4-9シクロアルケン等が汎用される。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「アレーン」としては、例えばベンゼン、ナフタレン、フェナントレン等のＣ6-14アレーン等が好ましく、例えばフェニレン等が汎用される。
【００３５】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む、５〜１２員の「芳香族複素環」あるいは「飽和または不飽和の非芳香族複素環」等が挙げられ、Ｃ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に１ないし４個有していてもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「芳香族複素環」としては、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の芳香族縮合複素環等が挙げられる。
【００３６】
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「飽和または不飽和の非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環（脂肪族複素環）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソアゼパン、２−オキソアゾカン、２−オキソテトラヒドロフラン、２−オキソテトラヒドロピラン、２−オキソテトラヒドロチオフェン、２−オキソチアン、２−オキソピペラジン、２−オキソオキセパン、２−オキソオキサゼパン、２−オキソチエパン、２−オキソチアゼパン、２−オキソオキソカン、２−オキソチオカン、２−オキソオキサゾカン、２−オキソチアゾカン等でもよい。
Ｚで示される「置換基を有していてもよい二価の炭化水素環基」の「炭化水素環基」あるいは「置換基を有していてもよい二価の複素環基」の「複素環基」からの２本の結合手は可能な位置であればどこでもよい。
【００３７】
Ｅで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。
Ｅで示される「低級アルカノイル基」として、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルコキシカルボニル基」として、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アラルキルオキシカルボニル」として、例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルフィニル基」として、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「低級アルキルスルホニル基」として、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「モノ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「ジ−低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルファモイル基」として、例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ6-10アリールスルファモイル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルフィニル基」として、例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールスルホニル基」として、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等が用いられる。
Ｅで示される「アリールカルボニル基」として、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル基等が用いられる。
Ｅで示される「置換基を有していてもよいカルバモイル基」として、例えば、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基等が用いられる。
【００３８】
本発明において、Ｒは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、また、ＲはＷと結合することができ、なかでも、置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、とりわけ低級（Ｃ1-6）アルキル基が好ましい。Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、後述で定義する通りである。また、ＲがＷと結合する場合については後述にて詳説する。
【００３９】
本発明において、Ｄ1、Ｄ2は、それぞれ、結合手、酸素原子、硫黄原子または＞ＮＲ1を示し、式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし、本発明においては、Ｄ1とＤ2がともに結合手である場合は除かれる。なかでも、Ｄ1、Ｄ2がそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましく、特に、Ｄ1が酸素原子であり、かつＤ2が酸素原子または結合手であるのが好ましい。Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、後述で定義する通りである。
【００４０】
本発明において、Ｇは「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を示し、なかでも置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する飽和複素環基が好ましい。とりわけ、Ｇとしては、置換基を有していてもよいＣ1-6炭化水素基、または置換基を有していてもよく、環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をさらに１ないし３個含有していてもよい飽和含酸素複素環基が好ましい。Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」または「置換基を有していてもよい複素環基」は、下記に定義する通りである。
【００４１】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族−飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましくは炭素数１ないし１６、より好ましくは炭素数１ないし６のものが挙げられる。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基およびアリールアルキル基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば、低級アルキル基（Ｃ1-6アルキル基）等が好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が汎用される。Ｒにおいては低級アルキル基（Ｃ1-6アルキル基）が好ましく、特にメチル基が好ましい。
「アルケニル基」は、例えば、低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよび２，２−ジメチル−ペント−４−エニル等のＣ2-7アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンチル等のＣ3-10シクロアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニル基」は、例えば、低級シクロアルケニル基等が好ましく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル等のＣ3-10シクロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキルアルキル基等が好ましく、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル等のＣ4-9シクロアルキルアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケニルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルケニルアルキル基等が好ましく、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキセニルプロピル、シクロヘプテニルメチル、シクロヘプテニルエチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメチル等などのＣ4-9シクロアルケニルアルキル等が汎用される。
「アリール基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
「アリールアルキル基」は、アリール部分としては上記で定義した「アリール基」を有し、アルキル部分としては上記で定義した「アルキル基」を有する。なかでも、例えば、Ｃ6-14アリール−Ｃ1-6アルキル基が好ましく、例えば、ベンジル、フェネチル等が汎用される。
【００４２】
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、４,４,４−トリフルオロブチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ1-3アルキレンジオキシ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ1-6アルコキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、クロロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２−ブロモエチルオキシ、２,２,２−トリフルオロエチルオキシ、ペンタフルオロエチルオキシ、３,３,３−トリフルオロプロピルオキシ、４,４,４−トリフルオロブチルオキシ、５,５,５−トリフルオロペンチルオキシ、６,６,６−トリフルオロヘキシルオキシ等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-6アルコキシ基等）、低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のＣ1-6アルキルチオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基等）、チオカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ1-6アルキルスルホニル基等）、スルファモイル基、モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、ジメチルス���ファモイル、ジエチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基等）、アリールスルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等のＣ6-10アリールスルファモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ6-10アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリールスルフィニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10アリールスルホニル基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ6-10アリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式−ＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、式−ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す。また、式−ＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいウレイド基（例えば、式−ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す。また、式−ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2とＲ3は隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基）、置換基を有していてもよいカルボキサミド基（例えば、式−ＮＲ2ＣＯＲ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよいスルホンアミド基（例えば、式−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義を示す）で表わされる基）、置換基を有していてもよい複素環基（Ｒ2およびＲ3で示されるものと同意義である）等が用いられる。
Ｒ2およびＲ3における「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、シクロアルケニル基（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル基等）、シクロアルキルアルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、シクロアルケニルアルキル基（例えば、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル基等の炭素数３ないし８のシクロアルケニル−炭素数１ないし６のアルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、ナフチルメチル基等の炭素数６ないし１４のアリール−炭素数１ないし６のアルキル基等）等が挙げられる。
Ｒ2およびＲ3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２−オキソアゼピニル、フリル、デカヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、モルホリニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する、５〜１２員の、単環式または縮合複素環基等が挙げられる。Ｒ2およびＲ3における「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル基等の炭素数１ないし６のアルキル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル基等の炭素数２ないし６のアルケニル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル基等の炭素数２ないし６のアルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数１ないし６のアルコキシ基等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等の炭素数１ないし６のアルキル−カルボニルオキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等の炭素数１ないし６のアルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等の炭素数７ないし１７のアラルキルオキシ−カルボニル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等の炭素数６ないし１４のアリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリールオキシ基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニル基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ基等の炭素数６ないし１４のアリール−カルボニルオキシ基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ；メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ基等の炭素数１ないし６のアルキル基でモノ−置換ないしジ−置換されたアミノ基等）等が挙げられる。置換基の数および位置に特に限定はない。
Ｒ2とＲ3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
上記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、それぞれ前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４３】
上記Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個）含む、５〜１２員の、芳香族複素環基あるいは飽和または不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、上述のように、環原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子１ないし４個、さらに好ましくは１ないし３個含む飽和含酸素複素環基等が好ましく、とりわけ５〜１２員の、飽和含酸素複素環基等が好ましい。
【００４４】
該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基等が挙げられる。
「芳香族単環式複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環）等が挙げられる。
【００４５】
該「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキソカニル、チオカニル、オキサゾカニル、チアゾカニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。これらは、オキソ置換されていてもよく、例えば、２−オキソアゼチジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソアゾカニル、２−オキソテトラヒドロフリル、２−オキソテトラヒドロピラニル、２−オキソチオラニル、２−オキソチアニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソオキセパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソチエパニル、２−オキソチアゼパニル、２−オキソオキソカニル、２−オキソチオカニル、２−オキソオキサゾカニル、２−オキソチアゾカニル等が挙げられる。好ましくは２−オキソピロリジニル等の５員非芳香族複素環基である。
【００４６】
上記Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、前記Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｇで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が用いられる。
Ｅ、Ｒ、Ｇで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、それぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４７】
本発明化合物において、ＲがＷと結合する場合について説明する。ＲとＷが結合する場合、ＲとＷが結合する位置は、それぞれＲおよびＷにおける結合可能な位置であれば特に限定はない。
Ｒにおける結合可能な位置としては、上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｒで定義される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」および「置換基」における結合可能な位置が挙げられる。
Ｗにおける結合可能な位置としては、上記Ｗで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、上記Ｗ1、Ｗ2で定義される「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、ならびに上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい炭化水素環」の「炭化水素環」における結合可能な位置および上記Ｚ環で定義される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」における結合可能な位置が挙げられる。
ＲとＷは互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって環を形成し得る。該環としては、例えば、飽和含窒素環（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等）、不飽和含窒素環（例えば、テトラヒドロピリジン等）、芳香族含窒素環（例えば、ピロール等）、ＲおよびＷが隣接している窒素原子以外に窒素、酸素、硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロ環（例えば、ピペラジン、モルホリン等）、縮合環（例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等）等が挙げられる。なかでも４〜７員環が好ましい。
ＲとＷが互いの結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になって形成する環は、その置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。置換基数が２以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換基としては、Ｒで定義される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基、ならびにＷで定義される「置換基を有していてもよい二価の鎖状炭化水素基」の置換基が挙げられる。具体的には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピルおよびヘキシル等のＣ1-6アルキル基等の置換基が挙げられる。
【００４８】
ＲとＷが結合することによって例えば、
【化９】
2010077144.tif 000010
等が形成されるがこれらに限定されない。これらは、上記で定義するように置換基を有していてもよく、また、異性体を含み得ることは当業者に理解されるべきである。
本発明において、Ｘは、例えば、ハロゲン原子、ベンゾトリアゾリル基、（２，５−ジオキシピロリジン−1−イル）オキシ基等の脱離基を示し、中でもフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が好ましく、塩素が特に好ましい。
【００４９】
本発明において、Ｍは水素原子、金属陽イオンまたは第４級アンモニウムイオンを示す。
本発明における「金属陽イオン」としては、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｃｓ+など）が挙げられ、中でもＮａ+が好ましい。
本発明における「第４級アンモニウムイオン」としては、例えば、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオンなどが挙げられ、中でもテトラブチルアンモニウムイオンが好ましい。
【００５０】
化合物（ＩＩ）では、分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
化合物（ＩＩ）の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（ＩＩ）の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
【００５１】
化合物（ＩＩ）の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
本発明の化合物（ＩＩ）としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００５２】
本発明の化合物（ＩＩ）としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが９０％以上のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）のものが好ましく、より好ましくは９９％以上のエナンチオマー過剰率のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
【化１０】
2010077144.tif 000011
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる（Ｒ）体が好ましい。
化合物（ＩＩ）に含まれる好ましい化合物としては、具体的には例えば次のような化合物が挙げられる。
【００５３】
すなわち、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  トリメチルアセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  シクロヘキサンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−メトキシベンゾエート、２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−フルオロベンゾエート、２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ２−ピリジンカルボキシレート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  メトキシアセテート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
イソプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
イソプロピル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
ベンジル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
２−メトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  エチル  カーボネート、
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル  アセテート、
２−［［２-（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル  アセテート、
エチル  ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  ベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート、  
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  アセテート、
エチル  ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  カーボネート、
エチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  カーボネート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  アセテート、
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート、
ジエチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル
ビスカーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
２−エトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
３−メトキシプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
Ｓ−[２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル] チオアセテート、
エチル  ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート、
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート、
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート、
（−）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル]カルボニル]（メチル）アミノ]エチル  カーボネートおよび
（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル]カルボニル]（メチル）アミノ]エチル  カーボネートおよびその塩等が挙げられる。
【００５４】
とりわけ、下記の化合物及びその塩が好ましい。
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート、
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート、
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート、
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート、および
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート。
【００５５】
化合物(ＩＩ)は、以下の方法ＡまたはＢにより製造できる。
（方法Ａ）
化合物（ＩＶ）またはその塩と、化合物（Ｖ）またはその塩とを塩基の存在下、あるいは非存在下で縮合させることによって化合物（ＩＩ）またはその塩を得ることができる。化合物（ＩＶ）の塩、化合物（Ｖ）の塩としては、上記化合物（ＩＩ）の塩と同様の塩が挙げられる。例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【００５６】
【化１１】
2010077144.tif 000012
(式中の各記号は前記と同意義を示す。）
方法Ａにおける反応は一般に溶媒中で行われ、方法Ａの反応を阻害しない溶媒が適宜に選択される。このような溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等の他、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。これらの溶媒の使用量は、反応混合物を撹拌できる量であれば特に限定はなく、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、通常２〜１００倍重量、好ましくは５〜５０倍重量である。
【００５７】
化合物（Ｖ）またはその塩の使用量は、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
方法Ａの反応は、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の温度範囲で行われる。
方法Ａの反応時間は化合物（ＩＶ）、（Ｖ）またはそれらの塩および溶媒の種類や反応温度等により異なるが、通常１分〜９６時間、好ましくは１分〜７２時間、より好ましくは１５分〜２４時間である。
方法Ａの塩基としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）、アルキレンオキシド類（例えば、プロピレンオキシド、エピクロルヒドリン等）等が挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対して、通常０．０１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルである。
【００５８】
化合物（ＩＶ）またはその塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
化合物（Ｖ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｘが塩素原子の場合、脱酸剤の存在下、溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン等）で、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2010077144.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩にホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）、チオホスゲン等を作用させることにより得ることができる。あるいは、化合物（ＶＩＩ）またはその塩とクロロギ酸エチルを作用させることにより得られるエチルカルバメート体を、シンセティック  コミュニケーションズ（ＳＧｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）  第１７巻、１８８７頁（１９８７年）に記載の方法またはこれに準じた方法に従い、オキシ塩化リンで処理することによっても得ることができる。化合物（ＶＩＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
【００５９】
ここでいう脱酸剤としては、例えば、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等）、３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられる。
【００６０】
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。例えば、Ｄ1が結合手以外の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2010077144.tif 000014
（式中、Ｒ4は水素原子あるいは窒素原子の保護基、他の記号は前記と同義である）で表わされる化合物またはその塩と、式（ＩＸ）：
【化１４】
2010077144.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸もしくはチオン酸またはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられる。
あるいは、Ｄ1が結合手の場合は、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、式（Ｘ）：
【化１５】
2010077144.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である）で表わされるカルボン酸またはチオン酸もしくはそれらの反応性誘導体（例えば、無水物、ハロゲン化物等）、あるいはそれらの塩と、Ｇ−Ｄ2−Ｈで表わされる化合物とを縮合させた後、必要に応じて脱保護することにより得ることができる。化合物（Ｘ）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等、及び例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との有機塩基塩等が挙げられる。
【００６１】
式（ＶＩＩＩ）、式（Ｘ）中、Ｒ4で示される保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル基等が用いられる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよい。
これらの保護基の除去方法としては、自体公知又はこれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
【００６２】
（方法Ｂ）
化合物（ＶＩ）またはその塩を酸化反応に付すことによって、化合物(ＩＩ)またはその塩を得ることができる。
【化１６】
2010077144.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義である）
方法Ｂにおける反応は、例えば、硝酸、過酸化水素、過酸類、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸tert−ブチル、ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素、スルフリルクロライド、モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩等の酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルである。上記過酸化水素や過酸類の酸化剤を用い、さらにバナジウムアセテート、酸化バナジウムアセチルアセトナート、チタンテトライソプロポキシド等の触媒存在下に酸化を行うこともできる。
【００６３】
方法Ｂの反応は、通常、上記酸化反応に不活性な溶媒中で行う。該「不活性な溶媒」としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、極性溶媒（例えば、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等）が挙げられ、これらは単独または二種以上の混合溶媒として用いる。該「不活性な溶媒」は、化合物（ＶＩ）またはその塩に対して、通常１倍重量〜１００倍重量用いられる。
反応温度は、通常−８０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常１分〜６時間、好ましくは１５分〜１時間である。
【００６４】
方法Ｂの原料である化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）の替わりに以下の式（ＸＩ）：
【化１７】
2010077144.tif 000018
（式中、各記号は前記と同義である）で表される化合物を用い、方法Ａと同様の反応によって得ることができる。
化合物（ＸＩ）は、以下の文献に記載の方法またはそれに準じた方法に従って合成することができる：特開昭６１−５０９７８号、特開昭５４−１４１７８３号、特開昭６１−２２０７９号、特開平１−６２７０号、特開昭６３−１４６８８２号。
【００６５】
化合物（ＶＩ）の塩としては、上記化合物（ＩＩ）の塩と同様の塩が挙げられ、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩を挙げることができる。
【００６６】
上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（ＩＩ）またはその塩は、自体公知の分離手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等）により、反応混合物から単離、精製することができる。また、上記方法ＡまたはＢで得られた化合物（ＩＩ）またはその塩はそのあらゆる異性体を包含するため、化合物（ＩＩ）またはその塩を光学分割に付すか、あるいは化合物（ＶＩ）またはその塩を不斉酸化することにより光学的に純粋な化合物（ＩＩ）またはその塩を得ることができる。
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９６／０２５３５に記載の方法等を用いてもよい。
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等〕とで塩を形成させ、これを分別再結晶法等によって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
【００６７】
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例えば、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミン等）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
【００６８】
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体と光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例えば、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等の光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン等の光学活性なアルコキシメチルハライド等が挙げられる。
【００６９】
また、下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2010077144.tif 000019
で表わされるベンズイミダゾール化合物またはその塩も上記プロドラッグの具体例として挙げられる。
上記式（ＩＩＩ）において、Ｄは酸素原子又は結合手を、Ｑは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
【００７０】
Ｑで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、脂肪族または芳香族の炭化水素基を包含し、ここでいう脂肪族炭化水素基とは、飽和または不飽和の、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基を意味する。炭化水素基としては、炭素数が１〜１４である炭化水素基が好ましく、例えば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基が挙げられ、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基が好ましく、中でもＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基がより好ましい。
【００７１】
上記「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（「Ｃ1-6アルキル基」）であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。Ｑにおいては、中でもメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルが好ましく、特にtert-ブチルが好ましい。
【００７２】
上記「Ｃ2-6アルケニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基であり、例えば、ビニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、１−メチルプロペニル、ｎ−ヘキセニル、イソヘキセニル、１,１−ジメチルブテニル、２,２−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルプロペニル、２−エチルブテニル等が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニル基が好ましく、中でもビニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニルが好ましい。
【００７３】
上記「Ｃ2-6アルキニル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基であり、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル（１−プロピニル）、イソプロピニル（２−プロピニル）、ｎ−ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル、tert−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、ネオペンチニル、１−メチルプロピニル、ｎ−ヘキシニル、イソヘキシニル、１,１−ジメチルブチニル、２,２−ジメチルブチニル、３,３−ジメチルブチニル、３,３−ジメチルプロピニル、２−エチルブチニル等が挙げられ、炭素数２〜３のアルキニル基が好ましく、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニルが好ましい。
【００７４】
上記「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の、炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられ、炭素数５〜７のシクロアルキル基が好ましく、中でもシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましく、特にシクロヘキシルが好ましい。
【００７５】
上記「アリール基」とは、単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基であり、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（「Ｃ6-14アリール基」）であり、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルが挙げられ、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基が好ましく、Ｑにおいては、中でもフェニルが特に好ましい。
【００７６】
上記「炭化水素基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、例えば、Ｃ6-14アリール基、水酸基、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００７７】
「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、アリール基、水酸基、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７８】
「置換基を有していてもよいアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、アリール基、水酸基、１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基等が挙げられる。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００７９】
上記「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ2-6アルケニル基」および「Ｃ2-6アルキニル基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、(vii)アシルアミノ基、(viii)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも(i)〜(vii)が好ましい。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００８０】
上記「Ｃ3-8シクロアルキル基」および「Ｃ6-14アリール基」は、置換されていてもよく、置換基の例としては、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基、(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(viii)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも(i)〜(vii)が好ましい。該置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個である。
【００８１】
式（ＩＩＩ）においてＱは、(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)アシルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基又はＣ2-6アルキニル基であるか、あるいは
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ6-14アリール基であるのが好ましく、
【００８２】
（１）(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基および(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または（２）(i)ハロゲン、(ii)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(iii)Ｃ6-14アリール基、(iv)水酸基、(v)１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(vi)Ｃ7-12アラルキルオキシ基および(vii)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基からなる群より選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基であるのがより好ましく、
【００８３】
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および（vii）アシルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であるか、あるいは
(i)Ｃ6-14アリール基、(ii)水酸基、(iii)ハロゲン、(iv)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(v)Ｃ7-12アラルキルオキシ基、(vi)Ｃ1-5アルコキシ−カルボニル基および(vii)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ3-8シクロアルキル基又はＣ6-14アリール基であるのが更に好ましく、
【００８４】
中でも、ＱがＣ6-14アリール基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基であるのが好ましく、Ｑがフェニル基であるか、またはメチルもしくはtert−ブチル基であるのが特に好ましい。
【００８５】
化合物（ＩＩＩ）は分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
【００８６】
本発明の化合物（ＩＩＩ）の好適な態様の１つとして、Ｄが結合手であり、かつＱが置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である化合物が挙げられる。
【００８７】
化合物（ＩＩＩ）の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また化合物（ＩＩＩ）の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、２−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
【００８８】
化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等を挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、０．５水和物〜５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物が好ましい。
【００９０】
本発明の化合物（ＩＩＩ）としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方のエナンチオマーが９０％以上のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）のものが好ましく、より好ましくは９９％以上エナンチオマー過剰のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
【化１９】
2010077144.tif 000020
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる（Ｒ）体が好ましい。
【００９１】
化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開２００２‐１８７８９０号、ＷＯ  ０２／３０９２０等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（ＩＩＩ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。その他のベンズイミダゾール系化合物誘導体のＰＰＩとして、WO03/27098に記載の化合物も本願発明に適用できる。
【００９２】
本発明で用いられる一般式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される活性成分の配合量は、活性成分の種類、投与量にもより異なるが、例えば、本発明の錠剤または顆粒全量に対して約１重量％〜約６０重量％、好ましくは約１重量％〜約５０重量％、さらに好ましくは約８重量％〜約４０重量％である。活性成分が、ベンズイミダゾール系化合物ＰＰＩ、特にランソプラゾールの場合、約８重量％〜約４０重量％である。
【００９３】
ランソプラゾールまたはその光学活性体（Ｒ体など）等の式（Ｉ’）または（Ｉ）で表されるイミダゾール系ＰＰＩとりわけベンズイミダゾール系ＰＰＩや式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表されるイミダゾール系誘導体ＰＰＩを含有するカプセル剤の場合、それぞれ放出特性や条件の異なる放出制御膜を用いて、放出の仕方の異なる２種類以上の錠剤、顆粒或いは細粒（例えば、比較的早く放出する顆粒とより遅延して活性成分が放出されるタイプの２種類の顆粒等）を組み合わせて充填してもよい。また、各顆粒や細粒中にこのような２種類の放出制御膜を２層以上重ねてもよい。本発明の放出制御被膜を有する錠剤、顆粒あるいは細粒と消化管滞留性ゲル形成性ポリマーに加え、上記したような活性成分を含有する核粒上に必要により中間被膜を施し、その上に通常の腸溶コーティングだけを施した顆粒（従って、本発明による上記の放出が制御された顆粒や細粒の中で、活性成分の放出が比較的速い顆粒）も合わせて含む製剤（好ましくはカプセル剤）にすることにより、または本発明の放出制御被膜を有する錠剤、顆粒あるいは細粒と消化管滞留性ゲル形成性ポリマーを含むカプセル剤と通常の腸溶コーティングを施した顆粒のみを含む製剤とを併用投与することにより、より早い段階から血中濃度が上がって薬効を奏し始め、その後放出制御された顆粒の薬効の発現により薬効が持続する製剤が可能になる。尚、本発明のカプセルは、充填する錠剤（この場合小型錠剤が好ましい）、顆粒または細粒が十分放出制御能を有する場合、ゲル形成性ポリマーを必ずしも含有しなくてもよい。放出制御性錠剤、顆粒または細粒等のみあるいは放出制御性錠剤、顆粒または細粒等と腸溶コーティングのみ施した速い放出型の顆粒等と組み合わせてカプセルにしてもよい。このような組み合わせ製剤や組み合わせ投与の場合、好ましくはより早い段階から血中濃度が上がって薬効を奏し始めて最初の極大血中濃度に達し、その後より放出制御された顆粒の活性成分の放出により２回目の極大血中濃度に達するような２回ピークが発現するような製剤にすることができる。尚、上記の本発明の持続性カプセル剤等の持続性製剤と、通常の比較的早く活性成分が放出されるタイプのカプセル剤とは同時にまたは時間をおいて投与してもよい。このような併用投与によっても活性成分の高い血中濃度が長時間に亘って維持することができる。
【００９４】
通常の腸溶コーティングを施した顆粒は、例えば特開昭６３‐３０１８２６に記載の方法に従って製造することができる。さらに特開昭６２‐２７７３２２に記載の方法に従い安定化された製剤とすることが好ましい。
また、より高濃度にランソプラゾールまたはその光学活性体等を含有し、かつ、十分安定化された顆粒は次のようにして製造することができる。すなわち、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法、攪拌造粒法（例、転動流動造粒法）などの公知の造粒法を用いて、主薬層と、該主薬層上に形成された中間被覆層と、該中間被覆層上に形成された腸溶性被膜層とを有する顆粒で、主薬層は顆粒全量に対して約１０重量％〜約４０重量％のランソプラゾール等および安定化剤として塩基性無機塩を含有し、平均粒子径が約６００μｍ〜約２５００μｍである顆粒を製造する。
具体的には、主薬層は、例えば、核顆粒にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、イミダゾール系ＰＰＩ、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得られる。該核顆粒としては、例えば、ショ糖（７５重量部）をトウモロコシデンプン（２５重量部）で自体公知の方法により被覆したノンパレル（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）および結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。該核顆粒の平均粒度としては、一般に１４〜８０メッシュである。
核としては、ショ糖およびでんぷんの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。
核に対する被覆層の割合は、主薬の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１重量部に対して、通常、約０．２重量部〜約５重量部、好ましくは約０．１重量部〜約５重量部である。
次いで、常法によって、得られた主薬層上に中間被覆層を形成する。例えば、中間被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆する。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。中間被覆層成分としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ-５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール（Ｄ−マンニトール，エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。中間被覆層には、この外にも製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてもよい。
中間被覆層の被覆量は、例えばベンズイミダゾール系ＰＰＩを含有する顆粒１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
さらに、常法によって中間被覆層上に腸溶性被膜層を形成してランソプラゾールなどを高濃度で含有する十分安定化された顆粒を製造することができる。腸溶性被膜層成分としては、例えば、セルロースアセテ−トフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ or ＲＬ、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製)、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤等の徐放性基剤、水溶性高分子、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール6000（商品名：マクロゴール6000など））、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約１０重量％〜約７０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％であり、より好ましくは約１５重量％〜約３０重量％である。
【００９５】
錠剤の場合には、例えば、ベンズイミダゾール系化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合し直接錠剤を圧縮製造したり、上記顆粒剤と同様にして製造した造粒末を打錠すればよい。また別法として、造粒した造粒末を用いて市販の積層錠剤機により２層の錠剤としてもよい。
【００９６】
本発明の製剤のうち、活性成分としてランソプラゾールやその光学活性体のような一般式（Ｉ‘）で表されるイミダゾール系化合物のＰＰＩ、とりわけ一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール系ＰＰＩ化合物やプロドラッグタイプのイミダゾール系化合物誘導体のＰＰＩ（とりわけ上記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表わされる化合物やその光学活性体）を含有する製剤は、生体内で、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。特に、上記一般式（ＩＩ）で表わされるイミダゾール系化合物は、酸に安定なので、経口投与する際に腸溶製剤にする必要がなく、腸溶製剤化の費用を削減し、また、製剤が小さくなることにより嚥下力の弱い病人、特に老人や小人に服用しやすくなる。しかも、腸溶製剤よりも吸収が速いので胃酸分泌抑制作用が速く発現し、また生体内で徐々に元の化合物に変換されるので持続性があり、抗潰瘍剤等として有用である。本発明の化合物(Ｉ’)またはその塩等のＰＰＩ化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体とともに混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等の製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【００９７】
本発明の錠剤、顆粒および細粒は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍等）、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症(Symptomatic GastroesoｐＨageal Reflux Disease (Symptomatic GERD))、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ除菌等のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と他の活性成分（例えば、１ないし３種の活性成分）と併用してもよい。
【００９８】
「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、キノロン系化合物等の抗菌剤やビスマス塩が挙げられる。とりわけ、本発明の顆粒やカプセル剤と抗菌剤と組み合わせてなる医薬が好ましい。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物などの抗菌剤との併用が好ましい。「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナムなど）、セフェム系抗生物質（例えば、セフィキシム、セファクロルなど）、マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのエリスロマイシン系抗生物質）、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシンなど）、アミノグリコシド系抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンなど）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質などが好ましい。
【００９９】
「イミダゾール系化合物」としては、例えば、メトロニダゾール、ミコナゾールなどが挙げられる。「ビスマス塩」としては、例えば、ビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩などが挙げられる。「キノロン系化合物」の抗菌剤も好ましく、例えば、オフロキサシン、シプロキサシンなどが挙げられる。とりわけ、ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の顆粒やカプセル剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）および／またはエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）とを併用して用いるのが好ましい。
尚、例えば、ランソプラゾールの場合、従来結晶形のランソプラゾール１５ｍｇ含有カプセル剤は３号カプセルに、また３０ｍｇ含有カプセル剤は１号カプセルに充填されることが多かったが、中間被覆層を設けたり塩基性無機塩安定化剤を配合したり、さらには顆粒の粒度調整をすることにより予想外に高濃度に活性成分を含む顆粒にすることにより主薬や製剤の安定性をそこなうことなく主薬以外の成分の量を低減できるので、１５ｍｇ含有カプセル剤は４号乃至５号カプセルに、また３０ｍｇ含有カプセル剤は３号乃至５号カプセルにそれぞれ小型化することもできる。
さらに６０ｍｇ含有するカプセル剤においても、１号乃至３号カプセルの使用が可能である。
また、ランソプラゾールの光学活性体の場合も、３０ｍｇ、４０ｍｇおよび６０ｍｇ含有するカプセル剤用に、それぞれ、３号乃至５号カプセル、２号乃至４号カプセルおよび１号乃至３号カプセルを用いることができる。
たとえば、ランソプラゾールまたはランソプラゾールＲ体を６０ｍｇ含有するカプセル剤は、高濃度に活性成分を含有し小型化されたカプセル剤は、飲み易いため、とりわけゾリンジャー・エリソン症候群を含む酸過剰分泌症状の治療に好適である。
【０１００】
１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／日である。これらベンツイミダソール系またはイミダゾール系化合物含有製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【０１０１】
尚、本発明の固形製剤を保管時や輸送時等の安定性を向上させるために、包装形態においても安定化を施してもよい。例えば、水分や酸素透過を抑制した包装、ガス置換包装（すなわち、酸素以外の気体で置換する包装）、真空包装および脱酸素剤封入包装等の包装形態を用いるなどにより、本発明のベンズイミダゾール系またはイミダゾール系化合物を含有するカプセル製剤の安定化の向上を図ることができる。このような包装形態にすることにより、固形製剤が直接接触する酸素量を低減することにより安定化が向上する。脱酸素剤を封入する場合は、酸素が透過する材料で医薬固形製剤を包装したのち、その包装品とともに新たな包装を施すことでもよい。
【実施例】
【０１０２】
以下、参考例、合成例、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の製剤の実施例で用いられるトウモロコシデンプン（コーンスターチ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ）、ポリエチレングリコール６０００、酸化チタンとしては、第十四改正日本薬局方適合品をを用いた。
以下の参考例、合成例において、室温は、約１５〜３０℃を意味する。
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００またはＭｅｒｃｕｒｙ−３００を用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
その他の本明細書中の記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
br：ブロード
bs：ブロードシングレット
bm：ブロードマルチプレット
Ｊ：結合定数
【参考例１】
【０１０３】
２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０】
2010077144.tif 000021
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（６６．１９ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７２−３．８０（２Ｈ，ｍ）．
【参考例２】
【０１０４】
２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
【化２１】
2010077144.tif 000022
２−（メチルアミノ）エタノール（１．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸(２．０８ｍＬ)、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例３】
【０１０５】
２−（メチルアミノ）エチル  トリメチルアセテート塩酸塩
【化２２】
2010077144.tif 000023
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１．６７ｍＬ）を添加した後、トリメチルアセチルクロリド(１．３５ｍＬ)と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（１．６２ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６５ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１８（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．２２−４．２８（２Ｈ，ｍ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４】
【０１０６】
２−（メチルアミノ）エチル  シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【化２３】
2010077144.tif 000024
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、シクロヘキサンカルボニルクロリド(１．６０ｍＬ)を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．５８ｍＬ）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．８８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），９．２３（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５】
【０１０７】
２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩
【化２４】
2010077144.tif 000025
２−（メチルアミノ）エタノール（３０．０４ｇ）と酢酸エチル（９０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１時間攪拌後、塩化ベンゾイル(６１．８ｇ)、ピリジン（３８．８ｍＬ）を氷冷下添加した。室温で１時間攪拌後、固体を濾去した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加後、固体を濾取した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（５７．４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５１−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例６】
【０１０８】
２−（メチルアミノ）エチル  ４−メトキシベンゾエート塩酸塩
【化２５】
2010077144.tif 000026
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−メトキシベンゾイルクロリド(１．８８ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１４時間攪拌後、４−メトキシベンゾイルクロリド(０．７０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０４（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例７】
【０１０９】
２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩
【化２６】
2010077144.tif 000027
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３−クロロベンゾイルクロリド(１．９２ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、６０℃で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．０７（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例８】
【０１１０】
２−（メチルアミノ）エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩
【化２７】
2010077144.tif 000028
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド(１．７７ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３日間攪拌後、反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（２．０５ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例９】
【０１１１】
２−（メチルアミノ）エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩
【化２８】
2010077144.tif 000029
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(１．８３ｇ)、ピリジン（０．７２ｍＬ）を添加した。６０℃で２５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１４．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８３ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例１０】
【０１１２】
２−（メチルアミノ）エチル  ４−フルオロベンゾエート塩酸塩
【化２９】
2010077144.tif 000030
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に４−フルオロベンゾイルクロリド(１．７４ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で６．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．８９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ），９．１８（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例１１】
【０１１３】
２−（メチルアミノ）エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩
【化３０】
2010077144.tif 000031
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド(２．５４ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。６０℃で１４時間攪拌後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド(１．３０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を追加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を添加した。分液後、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で４時間攪拌後、減圧濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８７（６Ｈ，ｓ），４．４８−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１２】
【０１１４】
２−（メチルアミノ）エチル  ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩
【化３１】
2010077144.tif 000032
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（２．６７ｇ）、ピリジン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、氷冷下、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）を滴下し、室温で６時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．０８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．６２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｓ），７．７７−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．７０−８．９０（１Ｈ，ｍ），９．４８（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１３】
【０１１５】
２−（メチルアミノ）エチル  メトキシアセテート
【化３２】
2010077144.tif 000033
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物にメトキシアセチルクロリド(１．２０ｇ)、ピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（７０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物に水（６０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を分取した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１．００ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４０（１Ｈ，ｂｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ）．
【参考例１４】
【０１１６】
エチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化３３】
2010077144.tif 000034
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸エチル(１．２５ｍＬ)を滴下した。室温で終夜攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１５】
【０１１７】
イソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化３４】
2010077144.tif 000035
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、クロロ炭酸イソプロピル(１．３５ｇ)、ピリジン（１．９４ｍＬ）を添加した。氷冷下、３．５時間攪拌後、クロロ炭酸イソプロピル（１．８４ｇ）を追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、析出した固体を濾取した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥し、標題化合物（１．３８ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），８．９５（２Ｈ，ｂｓ）．
【参考例１６】
【０１１８】
ベンジル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化３５】
2010077144.tif 000036
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した後、クロロ炭酸ベンジル(１．５７ｍＬ)を滴下した。室温で２時間攪拌後、ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸ベンジル（１．２８ｍＬ）を追加した。室温で５日間攪拌後、氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）を追加し、さらにクロロ炭酸ベンジル（１．４３ｍＬ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．９９ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１７】
【０１１９】
２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩
【化３６】
2010077144.tif 000037
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、テトラヒドロピラン−４−オール（１．９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分取し、０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して、クロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（０．７８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸テトラヒドロピラン−４−イル（１．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１、続いて３：２で溶出）で精製した。得られた無色油状物（２．０３ｇ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．２０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１８】
【０１２０】
２−メトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化３７】
2010077144.tif 000038
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．６２ｍＬ）を添加した後、クロロ炭酸２−メトキシエチル（２．７７ｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３９（２Ｈ，ｍ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例１９】
【０１２１】
エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2010077144.tif 000039
２−（エチルアミノ）エタノール（８．９１ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を添加した。室温で３日間攪拌後、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１９．０ｇ）を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【参考例２０】
【０１２２】
２−（エチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
【化３９】
2010077144.tif 000040
参考例１９で得られたエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８９ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に無水酢酸(１．０４ｍＬ)、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．５４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），９．１７（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２１】
【０１２３】
２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2010077144.tif 000041
２−（イソプロピルアミノ）エタノール（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、標題化合物（２１．２１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８０−４．３０（１Ｈ，ｍ）．
【参考例２２】
【０１２４】
２−（イソプロピルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
【化４１】
2010077144.tif 000042
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）と無水酢酸（２．７９ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．１４ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１１（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２３】
【０１２５】
エチル  ２−（イソプロピルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化４２】
2010077144.tif 000043
参考例２１で得られた２−ヒドロキシエチル（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（６．０ｍＬ）とクロロ炭酸エチル（２．８１ｍＬ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色油状物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することで、標題化合物（３．３４ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０−１．３０（９Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２４】
【０１２６】
シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2010077144.tif 000044
２−（シクロヘキシルアミノ）エタノール（１４．３ｇ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）を滴下した。室温で２日間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２４．２ｇ）を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２６−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８１（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６６−３．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２５】
【０１２７】
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩
【化４４】
2010077144.tif 000045
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０５−２．０３（１０Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．１９（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２６】
【０１２８】
２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  エチル  カーボネート塩酸塩
【化４５】
2010077144.tif 000046
参考例２４で得られたシクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．４５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル（１．７１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２２ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０１−２．０８（１０Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例２７】
【０１２９】
２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩
【化４６】
2010077144.tif 000047
２−アニリノエタノール（１３７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）に氷冷下でピリジン（９７．１ｍＬ）、無水酢酸（１１３．２ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）、５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１Ｌ）及び飽和食塩水（１Ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残留物の酢酸エチル（７００ｍＬ）溶液に氷冷下、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２５０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１５６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６４（５Ｈ，ｍ）．
【参考例２８】
【０１３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル  カーボネート
【化４７】
2010077144.tif 000048
［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メタノール（２ｇ：ＷＯ  ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、１時間還流した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ）．
【参考例２９】
【０１３１】
２−（メチルアミノ）ベンジル  アセテート
【化４８】
2010077144.tif 000049
［２−（メチルアミノ）フェニル］メタノール（１．３７ｇ：ＷＯ  ０１／３２６５２に記載の方法で合成）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）にピリジン（１．０５ｍＬ）、無水酢酸（１．２３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて１：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
【参考例３０】
【０１３２】
２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル  アセテート塩酸塩
【化４９】
2010077144.tif 000050
２，２'−イミノジエタノール（２．１０ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ）を添加した。氷冷下、１．５時間攪拌後、無水酢酸(２．０８ｍＬ)、ピリジン（１．７８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（６．１８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．０７（６Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２７−４．３３（４Ｈ，ｍ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例３１】
【０１３３】
（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル  アセテート塩酸塩
【化５０】
2010077144.tif 000051
（Ｓ）−２−ピロリジニルメタノール（１．０１ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）を添加した。氷冷下、１時間攪拌後、無水酢酸(１．０４ｍＬ)、ピリジン（０．８９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加した。室温で１時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（１．６８ｇ）を微褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５６−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ）．
【参考例３２】
【０１３４】
３−（メチルアミノ）プロピル  ベンゾエート塩酸塩
【化５１】
2010077144.tif 000052
３−アミノ−１−プロパノ−ル（０．７５ｇ）と酢酸エチル（２．２５ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ）の酢酸エチル溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。室温で２１．５時間攪拌後、塩化ベンゾイル(１．３０ｍＬ)、ピリジン（０．９８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加した。室温で５時間攪拌後、反応液に酢酸エチル（３２．５ｍＬ）を加え、水（１２．５ｍＬ）、飽和食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５ｍＬ）を添加した。氷冷下、６０％水素化ナトリウム（０．４ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌後、反応液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）に注いだ。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：９）で精製し、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピル  ベンゾエート（２．５２ｇ）を無色油状物として得た。４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して析出した固体を濾取した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（１．７３ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例３３】
【０１３５】
２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
【化５２】
2010077144.tif 000053
２−（メチルアミノ）エタノール（１００ｇ）の酢酸エチル溶液（１０００ｍＬ）にピリジン（２２２ｍＬ）を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル（２４０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１８時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル層を分離した後、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（１８０ｇ）を沸点９５−１００℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５（６Ｈ，ｍ）．
【参考例３４】
【０１３６】
２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
【化５３】
2010077144.tif 000054
参考例３３で得た２−［（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（１５０ｇ）のアセトニトリル溶液（１５００ｍＬ）にオキシ塩化リン（２００ｍＬ）を加え、４日間還流した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水（５００ｍＬ）−氷（７００ｇ）−酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に少しずつ攪拌しながら加えた。１分間攪拌した後、飽和食塩水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留することにより、標題化合物（７７ｇ）を沸点１００−１０５℃（圧力：０．１−０．２ｍｍＨｇ）の無色留分として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（３Ｈ×０．４，ｓ），３．２２（３Ｈ×０．６，ｓ），３．６８（２Ｈ×０．６，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ×０．４，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０−４．４０（２Ｈ，ｍ）．
【参考例３５】
【０１３７】
４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
2010077144.tif 000055
４−アミノブタノール（３．５７ｇ）と酢酸エチル（９ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３ｇ）と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２４時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（７．５４ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．６１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例３６】
【０１３８】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  アセテート
【化５５】
2010077144.tif 000056
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８３ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物にピリジン（１．８０ｍＬ）、無水酢酸(２．２７ｇ)を添加した後、室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．５５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６９（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例３７】
【０１３９】
４−（メチルアミノ）ブチル  アセテート塩酸塩
【化５６】
2010077144.tif 000057
参考例３６で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  アセテート（４．５０ｇ）とヨウ化メチル（４．８５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９４ｇ）を添加した。室温で４時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．２８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例３８】
【０１４０】
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  エチル  カーボネート
【化５７】
2010077144.tif 000058
参考例３５で得られた４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７１ｇ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１．７１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(２．５５ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（４．９２ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例３９】
【０１４１】
エチル  ４−（メチルアミノ）ブチル  カーボネート塩酸塩
【化５８】
2010077144.tif 000059
参考例３８で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  エチル  カーボネート（４．９０ｇ）とヨウ化メチル（４．６７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，０．９０ｇ）を添加した。室温で６時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．８６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），８．８８（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４０】
【０１４２】
３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
2010077144.tif 000060
３−アミノプロパノール（７．５１ｇ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ）と酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で２２時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（１６．０１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例４１】
【０１４３】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  アセテート
【化６０】
2010077144.tif 000061
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（４．０６ｍＬ）、無水酢酸(５．１３ｇ)を添加した後、室温で２１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（８．３４ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例４２】
【０１４４】
３−（メチルアミノ）プロピル  アセテート塩酸塩
【化６１】
2010077144.tif 000062
参考例４１で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  アセテート（１７．２８ｇ）とヨウ化メチル（１９．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，３．８２ｇ）を添加した。室温で１５時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４３】
【０１４５】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  エチル  カーボネート
【化６２】
2010077144.tif 000063
参考例４０で得られた３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（４．０６ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(５．９５ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（９．３１ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ=６．３Ｈｚ），４．１５−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ）．
【参考例４４】
【０１４６】
エチル  ３−（メチルアミノ）プロピル  カーボネート塩酸塩
【化６３】
2010077144.tif 000064
参考例４３で得られた３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル  エチル  カーボネート（９．３１ｇ）とヨウ化メチル（９．００ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１．８２ｇ）を添加した。室温で１２時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（４．９８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（４Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４５】
【０１４７】
（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2010077144.tif 000065
３−（メチルアミノ）−１，２−プロパンジオール（２４．５ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．４ｇ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で１５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（８０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２６．９ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８８（１Ｈ，ｍ）．
【参考例４６】
【０１４８】
３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート塩酸塩
【化６５】
2010077144.tif 000066
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２６ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物にピリジン（１０．１１ｍＬ）、無水酢酸(１２．７６ｇ)を添加した後、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．２７（１Ｈ，ｍ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４７】
【０１４９】
ジエチル  ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート塩酸塩
【化６６】
2010077144.tif 000067
参考例４５で得られた（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．５３ｇ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（１８．３５ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(２４．６２ｇ)を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、硫酸銅水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（５．９３ｇ）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２０−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．４３（６Ｈ，ｍ），５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ），９．１４（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４８】
【０１５０】
２−エトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化６７】
2010077144.tif 000068
炭酸ビス（トリクロロメチル）（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、２−エトキシエタノール（１．８０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。続いてピリジン（２．４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した後、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸２−エトキシエチル（１．２９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）にピリジン（０．６８ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸２−エトキシエチルのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、続いて２：３で溶出）で精製した。精製物（１．６０ｇ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物（０．９４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（２Ｈ，ｍ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例４９】
【０１５１】
３−メトキシプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩
【化６８】
2010077144.tif 000069
水素化リチウムアルミニウム（２．８５ｇ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、メチル  ３−メトキシプロパノエート（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌後、再び氷冷し、水（３ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を滴下した。室温に戻し、水（９ｍＬ）を滴下した後、しばらく攪拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、３−メトキシプロパノール（７．６４ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
炭酸ビス（トリクロロメチル）（４．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．７５ｍＬ）を滴下した。しばらく攪拌した後、上記で得られた３−メトキシプロパノール（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３０分間、室温で１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に希塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（４．３９ｇ）を得た。参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にピリジン（０．９７ｍＬ）を添加した後、上記で得られたクロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．８３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。ピリジン（０．６５ｍＬ）、クロロ炭酸３−メトキシプロピル（１．２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を追加して更に１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９、続いて３：７で溶出）で精製した。精製物（３．４０ｇ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（２．０６ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５０】
【０１５２】
２−（メチルアミノ）エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩
【化６９】
2010077144.tif 000070
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（５．２９ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（７．６７ｇ）、トリエチルアミン（５．５８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝５：９５、続いて２０：８０で溶出）で精製した。精製物（２．４６ｇ）に１Ｎ塩酸（２４ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物（２．１４ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４９（２Ｈ，ｍ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５１】
【０１５３】
Ｓ−[２−（メチルアミノ）エチル] チオアセテート塩酸塩
【化７０】
2010077144.tif 000071
参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５０ｇ）、チオ酢酸（１．７２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。再度反応液を氷冷し、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間攪拌した。チオ酢酸（１．１４ｍＬ）を追加して、氷冷下で３０分間、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物にヘキサン、ジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５、続いて１５：８５で溶出）で精製した。精製物（４．４７ｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて結晶化することにより、標題化合物（１．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５２】
【０１５４】
エチル  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル  カーボネート塩酸塩
【化７１】
2010077144.tif 000072
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（９９．５２ｇ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の混合物に氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０８．５７ｇ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物を滴下した。室温で６０時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９．２ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．９３ｇ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（５３．７８ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(７０．５７ｇ)を添加した後、室温で９６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水（５００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル  エチル  カーボネート（９３．１９ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｂｓ）．
上記で得られた２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エチル  エチル  カーボネート（９３．１５ｇ）とヨウ化メチル（８３．６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性，１６．１２ｇ）を添加した。室温で２４時間攪拌後、反応液を氷−塩化アンモニウム水溶液に注入した後、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（３３．２１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），９．０６（２Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５３】
【０１５５】
エチル  ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート塩酸塩
【化７２】
2010077144.tif 000073
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（９．７１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下後、室温で１５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５００ｍＬ）および無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物に、氷冷下、２−（メチルアミノ）エタノール（５．００ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に氷冷下、ピリジン（２．９１ｍＬ）、クロロ炭酸エチル(３．４４ｇ)を添加した後、室温で４８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、硫酸銅水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で溶出）で精製した。精製物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して、析出した固体を濾取した。減圧下乾燥し、標題化合物（２．９０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｂｓ），２．８６（１．５Ｈ，ｓ），２．９３（１．５Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｂｓ），３．３４（１Ｈ，ｂｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６−４．２４（４Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５４】
【０１５６】
２−（メチルアミノ）エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩
【化７３】
2010077144.tif 000074
エチル  ピペリジン−４−カルボキシレート（４．７２ｇ）、ヨウ化メチル（２．２４ｍＬ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（２．６４ｇ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和した後、減圧濃縮した。残留物にエタノールを加え、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この操作を再度繰り返した後、残留物にエタノール、酢酸エチルを加えて結晶化することにより、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ）,２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０４（２Ｈ．ｍ），３．３２−３．４４（２Ｈ．ｍ）．
上記で得られた１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．７２ｇ）、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７５ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０、続いて８０：２０で溶出）で精製した。精製物（２．７３ｇ）に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、イソプロパノールを加え、再度減圧濃縮した。析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．７２ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．７０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４０−３．５０（１３Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｍ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
【参考例５５】
【０１５７】
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート
【化７４】
2010077144.tif 000075
４−フルオロベンゾニトリル（６．０６ｇ）、２−アミノエタノール（３．７１ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて５０：５０、続いて８０：２０、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（５．８９ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
上記で得た４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル（０．８１ｇ）、水酸化カリウム（１．１２ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物（０．８３ｇ）、ピリジン（０．４９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、無水酢酸（０．５７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０、続いて６０：４０で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
【参考例５６】
【０１５８】
２−（メチルアミノ）エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート二塩酸塩
【化７５】
2010077144.tif 000076
Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、参考例１で得られた２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下、ゆっくり滴下した。氷冷下で４０分間、室温で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ）を加え、更に３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１００ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（５．２４ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３９（９Ｈ×０．５，ｓ），１．４２（９Ｈ×０．５，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
上記で得た２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレ−ト（１．３５ｇ）、１−メチル−４−ピペリジノール（１．３８ｇ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。１−メチル−４−ピペリジノール（０．９２ｇ）を加えて更に終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物（１．６０ｇ）に１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を添加して、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水、イソプロパノール、酢酸エチルを加えて、析出した固体を濾取することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．８５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ×０．５，ｓ），２．７３（３Ｈ×０．５，ｓ），２．９０−３．５０（６Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６５−５．００（１Ｈ，ｍ），９．２１（２Ｈ，ｂｒ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
【合成例１】
【０１５９】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化７６】
2010077144.tif 000077
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【合成例２】
【０１６０】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  トリメチルアセテート
【化７７】
2010077144.tif 000078
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３で得られた２−（メチルアミノ）エチル  トリメチルアセテート塩酸塩（０．９８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例３】
【０１６１】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  シクロヘキサンカルボキシレート
【化７８】
2010077144.tif 000079
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４で得られた２−（メチルアミノ）エチル  シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．１１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【合成例４】
【０１６２】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート
【化７９】
2010077144.tif 000080
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．０９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例５】
【０１６３】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ベンゾエート
【化８０】
2010077144.tif 000081
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．９９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（２．１６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を添加後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．９０ｇ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０９６ｇ）を添加し、６０℃で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。アセトンから再結晶することにより、標題化合物（２．６２ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例６】
【０１６４】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−メトキシベンゾエート
【化８１】
2010077144.tif 000082
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、４０分間攪拌後、参考例６で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−メトキシベンゾエート塩酸塩（１．４８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で８０分間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５５ｇ）、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．６８−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５８−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．１４（２Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例７】
【０１６５】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート
【化８２】
2010077144.tif 000083
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩（１．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製し、標題化合物（０．８４ｇ）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６４−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３４−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
【合成例８】
【０１６６】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート
【化８３】
2010077144.tif 000084
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例８で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３，４−ジフルオロベンゾエート塩酸塩（１．５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７１ｇ）、トリエチルアミン（１．２９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。アセトン−ジイソプロピルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標題化合物（１．３７ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８２−４．０８（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１４（４Ｈ，ｂｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例９】
【０１６７】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート
【化８４】
2010077144.tif 000085
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例９で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−トリフルオロメトキシベンゾエート塩酸塩（１．７９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で１．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５７ｇ）、トリエチルアミン（１．１８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５２ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４４ｇ）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｂｓ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１２（４Ｈ，ｂｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１０】
【０１６８】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ４−フルオロベンゾエート
【化８５】
2010077144.tif 000086
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１０で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ４−フルオロベンゾエート塩酸塩（１．４０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３２ｇ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で１４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から結晶化し、濾取した。続いてアセトンから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．７８−４．２０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８−５．０８（４Ｈ，ｂｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例１１】
【０１６９】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート
【化８６】
2010077144.tif 000087
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１１で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３，４，５−トリメトキシベンゾエート塩酸塩（１．２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を希塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３時間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１２】
【０１７０】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  ２−ピリジンカルボキシレート
【化８７】
2010077144.tif 000088
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４２２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３４５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ２−ピリジンカルボキシレート二塩酸塩（１．０８ｇ）を添加し、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３１ｇ）、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７５−８．７９（１Ｈ，ｍ）．
【合成例１３】
【０１７１】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  メトキシアセテート
【化８８】
2010077144.tif 000089
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１３で得られた２−（メチルアミノ）エチル  メトキシアセテート（０．９９ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で４日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：３で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて３：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．５８８ｇ）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６９−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１４】
【０１７２】
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化８９】
2010077144.tif 000090
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（２．０２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．６９ｇ）、トリエチルアミン（２．０９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（３．８４ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例１５】
【０１７３】
イソプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化９０】
2010077144.tif 000091
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．９９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を順次追加し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１２時間、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（０．５８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１６】
【０１７４】
イソプロピル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化９１】
2010077144.tif 000092
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１５で得られたイソプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を添加後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５７ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンより結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．２０ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．９０（２Ｈ，ｂｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３６−４．５８（２Ｈ，ｂｍ），４．７９−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１７】
【０１７５】
ベンジル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化９２】
2010077144.tif 000093
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１６で得られたベンジル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：３、続いて３：２で溶出）で精製した。アセトン−ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２６−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．７７−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例１８】
【０１７６】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート
【化９３】
2010077144.tif 000094
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩（０．９６ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化し、アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．４５ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例１９】
【０１７７】
２−メトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化９４】
2010077144.tif 000095
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例１８で得られた２−メトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．８５ｇ）、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６１ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルより結晶化し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例２０】
【０１７８】
２−［エチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化９５】
2010077144.tif 000096
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例２０で得られた２−（エチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．６７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（１．５８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５（３Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０−４．１０（４Ｈ，ｂｒ），４．２３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例２１】
【０１７９】
２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化９６】
2010077144.tif 000097
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２２で得られた２−（イソプロピルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７３ｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．４０（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ×０．４，ｓ），２．１１（３Ｈ×０．６，ｓ），２．１８（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．７０−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【合成例２２】
【０１８０】
エチル  ２−［イソプロピル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化９７】
2010077144.tif 000098
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４６７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例２３で得られたエチル  ２−（イソプロピルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．３２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に加え、４０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．４０（９Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ×０．６，ｓ），２．２７（３Ｈ×０．４，ｓ），３．４０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−４．６５（８Ｈ，ｍ），４．７０−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【合成例２３】
【０１８１】
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化９８】
2010077144.tif 000099
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２５で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（１．３３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６１ｇ）、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５３ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．００−２．４２（１６Ｈ，ｍ），３．３０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．２０（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【合成例２４】
【０１８２】
２−［シクロヘキシル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  エチル  カーボネート
【化９９】
2010077144.tif 000100
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２３８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２６で得られた２−（シクロヘキシルアミノ）エチル  エチル  カーボネート塩酸塩（０．６０５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．６０ｇ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）を添加し、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９２ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０２−２．２７（１６Ｈ，ｍ），３．４０−４．６０（９Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ×０．５，ｓ），５．４４（１Ｈ×０．５，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．６Ｈｚ）．
【合成例２５】
【０１８３】
２−［［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
【化１００】
2010077144.tif 000101
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１３．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１０．３８ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（２５．９ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１８．４ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル  アセテートを得た。これをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４１．２ｇ）、トリエチルアミン（１５．６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３６３ｇ）を添加し、６０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、水（８００ｍＬ）で２回、さらに飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（５４．１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．００（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【合成例２６】
【０１８４】
２−［［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
【化１０１】
2010077144.tif 000102
合成例２５と同様にして調製した２−［（クロロカルボニル）（フェニル）アミノ］エチル  アセテート（０．５８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｇ）を添加し、６０℃で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて３：２で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７７９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．４８（６Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０３−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【合成例２７】
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジル］メチル  カーボネート
【化１０２】
2010077144.tif 000103
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２８で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（メチルアミノ）−３−ピリジル］メチル  カーボネート（０．７１ｇ）を添加し、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９２ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３１ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３８ｇ）を薄黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４４−８．４６（１Ｈ，ｍ）．
【合成例２８】
【０１８６】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ベンジル  アセテート
【化１０３】
2010077144.tif 000104
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．４６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．１６ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２９で得られた２−（メチルアミノ）ベンジル  アセテート（２．５７ｇ）を添加し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．４１ｇ）、トリエチルアミン（３．３３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）を添加し、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：４、続いて１：２で溶出）で精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化することにより、標題化合物（２．７６ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．２０−３．５０（３Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７０−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１０−７．８２（８Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【合成例２９】
【０１８７】
２−［［２-（アセチルオキシ）エチル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化１０４】
2010077144.tif 000105
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例３０で得られた２−［（２−アセチルオキシエチル）アミノ］エチル  アセテート塩酸塩（１．１３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．４８ｇ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、活性炭を加えて終夜攪拌した。活性炭を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより、標題化合物（１．６０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．４５（８Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例３０】
【０１８８】
［（２Ｓ）−１−［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル  アセテート
【化１０５】
2010077144.tif 000106
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３１で得られた（Ｓ）−２−ピロリジニルメチル  アセテート塩酸塩（０．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で１日間、室温で２日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１、続いて酢酸エチル、続いてアセトン：酢酸エチル＝１：４、続いて２：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【合成例３１】
【０１８９】
エチル  ［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］アセテート
【化１０６】
2010077144.tif 000107
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、サルコシンエチルエステル塩酸塩（０．７７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（１．３７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．７０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
【合成例３２】
【０１９０】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエート
【化１０７】
2010077144.tif 000108
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．３４４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２８１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。反応液に参考例５で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ベンゾエート塩酸塩（０．７５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を添加後、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．８０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ベンゾエートの１：１混合物（１．５０ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（３Ｈ，ｂｒ），３．６０−４．４０（８Ｈ，ｍ），４．６０−５．１０（４Ｈ，ｍ），６．８０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．２５（３Ｈ，ｍ）．
【合成例３３】
【０１９１】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  ベンゾエート
【化１０８】
2010077144.tif 000109
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例３２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル  ベンゾエート塩酸塩（１．３８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｂｍ），３．０６（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｂｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｂｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，ｂｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例３４】
【０１９２】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート
【化１０９】
2010077144.tif 000110
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、２０分間攪拌後、参考例１７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  テトラヒドロピラン−４−イル  カーボネート塩酸塩（１．４３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（１．２３ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６４−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．４６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．７７−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【合成例３５】
【０１９３】
エチル  ２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１１０】
2010077144.tif 000111
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２７ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．７６（４Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例３６】
【０１９４】
エチル  ２−［メチル［［（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１１１】
2010077144.tif 000112
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１５ｇ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３５ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．４０ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−４．５６（４Ｈ，ｂｒ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８４−５．１４（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例３７】
【０１９５】
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１１２】
2010077144.tif 000113
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（１．１０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．７２１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５３（９Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【合成例３８】
【０１９６】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  アセテート
【化１１３】
2010077144.tif 000114
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８５ｇ）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ）を添加し、６０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．１７３ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０４，２．０９（合計３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１３，３．３０（合計３Ｈ，ｓ），３．４５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
【合成例３９】
【０１９７】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
【化１１４】
2010077144.tif 000115
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．８６７ｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ）を添加し、６０℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶出）で精製した。ジエチルエーテルより結晶化することにより、標題化合物（０．３１１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．７８−５．２２（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
【合成例４０】
【０１９８】
４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  アセテート
【化１１５】
2010077144.tif 000116
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３７で得られた４−（メチルアミノ）ブチル  アセテート塩酸塩（１．０８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例４１】
【０１９９】
エチル  ４−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］ブチル  カーボネート
【化１１６】
2010077144.tif 000117
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例３９で得られたエチル  ４−（メチルアミノ）ブチル  カーボネート塩酸塩（１．２７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．０８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７３−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｂｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８７−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
【合成例４２】
【０２００】
エチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  カーボネート
【化１１７】
2010077144.tif 000118
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４４で得られたエチル  ３−（メチルアミノ）プロピル  カーボネート塩酸塩（１．１８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．８８ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８３−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例４３】
【０２０１】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロピル  アセテート
【化１１８】
2010077144.tif 000119
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４２で得られた３−（メチルアミノ）プロピル  アセテート塩酸塩（１．９０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．９９ｇ）、トリエチルアミン（１．５０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．１３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例４４】
【０２０２】
３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート
【化１１９】
2010077144.tif 000120
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４６で得られた３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ジアセテート塩酸塩（１．３５ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２７ｇ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．６４ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３６（１Ｈ，ｍ）．
【合成例４５】
【０２０３】
ジエチル  ３−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］プロパン−１，２−ジイル
ビスカーボネート
【化１２０】
2010077144.tif 000121
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例４７で得られたジエチル  ３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジイル  ビスカーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５３ｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．４２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８−１．３４（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４２−４．６０（１０Ｈ，ｍ），４．８５−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）．
【合成例４６】
【０２０４】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  ３−クロロベンゾエート
【化１２１】
2010077144.tif 000122
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１９４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１６２ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例７で得られた２−（メチルアミノ）エチル  ３−クロロベンゾエート塩酸塩（０．５０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．４４５ｇ）、トリエチルアミン（０．３５７ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３６０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．３２，３．３８（合計３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８０−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
【合成例４７】
【０２０５】
２−［メチル［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  アセテート
【化１２２】
2010077144.tif 000123
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５８２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例２で得られた２−（メチルアミノ）エチル  アセテート塩酸塩（０．９２２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１０ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６ｇ）を添加し、６０℃で４．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１８ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．６０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．２５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ、ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８４−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例４８】
【０２０６】
エチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１２３】
2010077144.tif 000124
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３０ｇ）、トリエチルアミン（６３．８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ）、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（８４．８ｇ）のテトラヒドロフラン（８１３ｍＬ）溶液を４５−５０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（１３０ｇ）と活性炭（１３ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を含むジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶かし、減圧濃縮した。この操作をさらに２回繰り返した。得られた油状物をトリエチルアミン（２．４５ｍＬ）を含むエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、氷冷下、水（１２０ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾取し、氷冷したエタノール−水（体積比１：１，１５０ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥することにより、標題化合物（１７２．２ｇ）を無色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は合成例１４で得られた化合物と同一のチャートを示した。
【合成例４９】
【０２０７】
２−エトキシエチル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１２４】
2010077144.tif 000125
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．３５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１０分間攪拌後、参考例４８で得られた２−エトキシエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３日間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で１１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．３９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６３−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例５０】
【０２０８】
３−メトキシプロピル  ２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１２５】
2010077144.tif 000126
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、５分間攪拌後、参考例４９で得られた３−メトキシプロピル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて酢酸エチル：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｂｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例５１】
【０２０９】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート
【化１２６】
2010077144.tif 000127
参考例５０で得られた２−（メチルアミノ）エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート二塩酸塩（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．７７ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。析出した固体を濾別した後、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で３日間攪拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃でさらに６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製した。ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物（０．４１ｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１８（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例５２】
【０２１０】
Ｓ−[２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル] チオアセテート
【化１２７】
2010077144.tif 000128
参考例５１で得られたＳ−[２−（メチルアミノ）エチル] チオアセテート塩酸塩（０．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６６ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、氷冷下で３０分間、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾別し、濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．９６ｇ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ）を添加し、６０℃で６時間、室温で８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝３：７、続いてアセトン：ヘキサン＝７：３で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例５３】
【０２１１】
エチル  ２−［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］エチル  カーボネート
【化１２８】
2010077144.tif 000129
炭酸ビス（トリクロロメチル）（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５２で得られたエチル  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル  カーボネート塩酸塩（２．７３ｇ）を添加した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．８０ｇ）、トリエチルアミン（２．１１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（２．１９ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．３８−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８３−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例５４】
【０２１２】
エチル  ２−［メチル［［２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート
【化１２９】
2010077144.tif 000130
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．４９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例５３で得られたエチル  ２−［メチル［［２−（メチルアミノ）エトキシ］カルボニル］アミノ］エチル  カーボネート塩酸塩（１．７１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．５９ｇ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．６２ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２４−１．３１（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｂｓ），２．９７−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．５０（１０Ｈ，ｍ），４．８８−５．０８（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例５５】
【０２１３】
エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１３０】
2010077144.tif 000131
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８１７ｇ）、トリエチルアミン（０．６６１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル  ２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２７−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ,ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０６（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ,ｍ）,７．３３（３／５Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．０Ｈｚ）,７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【合成例５６】
【０２１４】
２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
【化１３１】
2010077144.tif 000132
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８２９ｇ）、トリエチルアミン（０．６６９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１４時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテートの１：１の混合物（１．１０ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１９（１．５Ｈ．ｓ），２．２１（１．５Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．８４（１．５Ｈ，ｓ），４．１５−４．５６（４Ｈ，ｍ），４．７４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９１（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（３．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．５３（２．５Ｈ，ｍ），７．５１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
【合成例５７】
【０２１５】
エチル  ２−［［［（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１３２】
2010077144.tif 000133
特表平１０−５０４２９０の合成例１に記載の方法で合成した（Ｓ）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に参考例３４で得られた２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．９ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）を添加し、６０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）で精製することにより、標題化合物とエチル  ２−［［［（Ｓ）−６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの３：２の混合物（０．９２ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６９（６／５Ｈ,ｓ），３．７１（９／５Ｈ，ｓ），３．８６（６／５Ｈ，ｓ），３．８８（９／５Ｈ，ｓ），４．１４−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．７９−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０８（７／５Ｈ,ｍ）,７．３３（３／５Ｈ,ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ）,７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
【合成例５８】
【０２１６】
エチル  ２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１３３】
2010077144.tif 000134
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．５５１ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で２．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７２３ｇ）、トリエチルアミン（０．５２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．４４ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６１−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．８１−５．１２（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例５９】
【０２１７】
２−［［［２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（フェニル）アミノ］エチル  アセテート
【化１３４】
2010077144.tif 000135
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．２９１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．２４３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、３０分間攪拌後、参考例２７で得られた２−アニリノエチル  アセテート塩酸塩（０．６４７ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８７７ｇ）、トリエチルアミン（０．６４１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物（０．９３ｇ）を無色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ．ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１４−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．０３−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例６０】
【０２１８】
２−［［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート
【化１３５】
2010077144.tif 000136
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１７４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（０．１４６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下した。氷冷下、１時間攪拌後、参考例１４で得られたエチル  ２−（メチルアミノ）エチル  カーボネート塩酸塩（０．３３０ｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．２５０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下後、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４３２ｇ）、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ）を添加し、６０℃で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、続いて１：１で溶出）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、続いて酢酸エチルで溶出）で精製することにより、標題化合物と２−［［［６−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］メチルアミノ］エチル  エチル  カーボネートの１：１の混合物（０．０９ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５４（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．６１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５−７．２５（１．５Ｈ，ｍ），７．４４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（０．５Ｈ，ｓ），７．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
【合成例６１】
【０２１９】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート
【化１３６】
2010077144.tif 000137
参考例５４で得られた２−（メチルアミノ）エチル  １−メチルピペリジン−４−カルボキシレート二塩酸塩（０．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．５３ｇ）を加えた。氷冷した後、トリエチルアミン（２．０１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７４ｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４９ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７８ｇ）を黄緑色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．１０（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【合成例６２】
【０２２０】
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート
【化１３７】
2010077144.tif 000138
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート（０．６７ｇ）とトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を０．２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で３０分間、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６、続いて６：４、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（１．２６ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６−７．７３（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【合成例６３】
【０２２１】
２−［メチル［［（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ］エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート
【化１３８】
2010077144.tif 000139
参考例５６で得られた２−（メチルアミノ）エチル  １−メチル−４−ピペリジニル  カーボネート二塩酸塩（１．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えてしばらく攪拌した後、氷冷した。炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．６９ｇ）を添加後、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。氷冷下１時間、室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾別した。減圧濃縮後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３７ｇ）を添加し、６０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、続いて酢酸エチル、続いてメタノール：酢酸エチル＝１：１９で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．７０ｇ）を黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｂｓ），３．４０−４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【合成例６４】
【０２２２】
２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］［［２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］カルボニル］アミノ]エチル  アセテート
【化１３９】
2010077144.tif 000140
炭酸ビス（トリクロロメチル）（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、参考例５５で得られた２−[［４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ]エチル  アセテート（０．２２ｇ）とトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７、続いて５：５、続いて８：２で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．３４ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｂｒ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
【合成例６５】
【０２２３】
（−）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１４０】
2010077144.tif 000141
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（−）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物（０．０５３ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．１５，３．３２（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
【合成例６６】
【０２２４】
（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネート
【化１４１】
2010077144.tif 000142
特開昭６３−１４６８８２に記載の方法で合成した５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを分取ＨＰＬＣで光学分割して得た（＋）エナンチオマー体（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、参考例３４で得た２−［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］エチル  エチル  カーボネート（０．０８１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ）を添加し、５０℃で１８時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１で溶出）で精製することにより、標題化合物と（＋）−エチル  ２−［［［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］カルボニル］（メチル）アミノ］エチル  カーボネートの２：１の混合物（０．１１５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２０−１．３８（３Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．０８，３．１５，３．３３（合計３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．５５（９Ｈ，ｍ），４．７８−５．０５（２Ｈ，ｍ），６．８０，６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６，７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１，８．２２（合計１Ｈ，ｓ）．
【実施例１】
【０２２５】
下記組成のうち、ランソプラゾールＲ体（以下、「化合物Ａ」と称す）２４７．７ｇ、炭酸マグネシウム１８４．６ｇ、精製白糖４９２．２ｇ、とうもろこしでんぷん２９９．９ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３２９．６ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）に白糖・でんぷん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社製）を８８０ｇ投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒３００．０ｍｇ中の組成
白糖・でんぷん球状顆粒                  １１０．０ｍｇ
化合物Ａ                                ３０．０ｍｇ
炭酸マグネシウム                        ２２．４ｍｇ
精製白糖                                  ５９．８ｍｇ
とうもろこしでんぷん                      ３６．４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース      ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                １．４ｍｇ
計                                ３００．０ｍｇ
【実施例２】
【０２２６】
精製水１２０６ｇにマクロゴール６０００を２５ｇおよびポリソルベート８０を１０ｇ溶解し、得られる溶液にタルク７８ｇ、酸化チタン２５ｇおよびメタクリル酸コポリマーＬＤを８６６．７ｇ（固形分として２６０ｇ）分散させ腸溶性コーティング溶液を製造した。実施例１で得た顆粒に、上記の腸溶性コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度４５℃、ロータ回転数：２００ｒｐｍ、注液速度：３．８ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの下記組成の腸溶性顆粒を得た。得られた球形顆粒を、４０℃で１６時間真空乾燥した。
腸溶性顆粒３６９．２ｍｇ中の組成
実施例１の顆粒                    ３００．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ        １４８．７ｍｇ（固形分として４４．６ｍｇ）
タルク                            １３．８ｍｇ
マクロゴール６０００                ４．４ｍｇ
酸化チタン                          ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０                  ２．０ｍｇ
計                          ３６９．２ｍｇ
【実施例３】
【０２２７】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例２で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒６０５．５ｍｇ中の組成
実施例２で得られた腸溶性顆粒        ３６９．２ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            １１０．８ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ              ３６．９ｍｇ
タルク                                ７３．８ｍｇ
クエン酸トリエチル                    １４．８ｍｇ
計                            ６０５．５ｍｇ
【実施例４】
【０２２８】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを２４ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを２４ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇを溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例２で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒６０５．５ｍｇ中の組成
実施例２で得られた腸溶性顆粒        ３６９．２ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ７３．８５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ            ７３．８５ｍｇ
タルク                                ７３．８ｍｇ
クエン酸トリエチル                    １４．８ｍｇ
計                              ６０５．５ｍｇ
【実施例５】
【０２２９】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例３で得た放出制御顆粒５００ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、 Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）２０５ｍｇを添加し、０号ゼラチンカプセル２個に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６】
【０２３０】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例４で得た放出制御顆粒５００ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）２０５ｍｇを添加し、０号ゼラチンカプセル２個に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７】
【０２３１】
化合物Ａ ３００ｇ、炭酸マグネシウム１０５ｇ、精製白糖１９５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇをよく混合し、主薬層散布剤とした。精製白糖７５ｇ、酸化チタン４８．８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．８ｇをよく混合し、中間層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）に白糖・でんぶん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社製）３７５ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の主薬層散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。引き続き、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の中間層散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒１２０．０ｍｇ中の組成
白糖・でんぶん球状顆粒                    ３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース              ０．７５ｍｇ
主薬散布剤
化合物Ａ                                  ３０．０ｍｇ
炭酸マグネシウム                          １０．５ｍｇ
精製白糖                                  １９．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        ７．５ｍｇ
中間層散布剤
精製白糖                                    ７．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース    １．８７５ｍｇ
酸化チタン                              ４．８７５ｍｇ
計                                  １２０．０ｍｇ
【実施例８】
【０２３２】
精製水１２０６ｇにマクロゴール６０００を２５ｇおよびポリソルベート８０を１０ｇ溶解し、得られる溶液にタルク７８ｇ、酸化チタン２５ｇおよびメタクリル酸コポリマーＬＤを８６６．７ｇ（固形分として２６０ｇ）分散させ腸溶性コーティング溶液を製造した。実施例７で得た顆粒に、上記の腸溶性コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度４５℃、ロータ回転数：２００ｒｐｍ、注液速度：３．８ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの下記組成の腸溶性顆粒を得た。得られた球形顆粒を、４０℃で１６時間真空乾燥した。
腸溶性顆粒１４９．８６ｍｇ中の組成
実施例７の顆粒              １２０．００ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ          ６５ｍｇ  （固形分として１９．５ｍｇ）
タルク                          ５．８５ｍｇ
マクロゴール６０００            １．８８ｍｇ
酸化チタン                      １．８８ｍｇ
ポリソルベート８０              ０．７５ｍｇ
計                      １４９．８６ｍｇ
【実施例９】
【０２３３】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例８で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２４５．８６ｍｇ中の組成
実施例８の腸溶性顆粒          １４９．８６ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ        ４５．００ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ        １５．００ｍｇ
タルク                          ３０．００ｍｇ
クエン酸トリエチル                ６．００ｍｇ
計                        ２４５．８６ｍｇ
【実施例１０】
【０２３４】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを２４ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを２４ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇを溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例８で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２４５．８６ｍｇ中の組成
実施例８の腸溶性顆粒           １４９．８６ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ３０．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ            ３０．０ｍｇ
タルク                              ３０．０ｍｇ
クエン酸トリエチル                    ６．０ｍｇ
計                          ２４５．８６ｍｇ
【実施例１１】
【０２３５】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例９で得た放出制御顆粒１７５ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）７０．２ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例１２】
【０２３６】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例１０で得た放出制御顆粒１７５ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）７０．２ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【試験例１】
【０２３７】
実施例５で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ１８６ｎｇ/ｍＬ、１３２ｎｇ/ｍＬ、１０７ｎｇ/ｍＬ、３０３ｎｇ/ｍＬ、３５５ｎｇ/ｍＬ、２１６ｎｇ/ｍＬ、１１３ｎｇ/ｍＬであった。
【試験例２】
【０２３８】
実施例６で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ１９２ｎｇ/ｍＬ、１３７ｎｇ/ｍＬ、４７３ｎｇ/ｍＬ、４７８ｎｇ/ｍＬ、３６４ｎｇ/ｍＬ、２５７ｎｇ/ｍＬ、２８ｎｇ/ｍＬであった。
【試験例３】
【０２３９】
実施例１１で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ３０８ｎｇ/ｍＬ、２４５ｎｇ/ｍＬ、３２３ｎｇ/ｍＬ、８１ｎｇ/ｍＬ、３９ｎｇ/ｍＬ、２６ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬであった。
【試験例４】
【０２４０】
実施例１２で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ１６０ｎｇ/ｍＬ、３１９ｎｇ/ｍＬ、６３１ｎｇ/ｍＬ、３７１ｎｇ/ｍＬ、２３０ｎｇ/ｍＬ、１４４ｎｇ/ｍＬ、２５ｎｇ/ｍＬであった。
【実施例１３】
【０２４１】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例８で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２２１．８６ｍｇ中の組成
実施例８の腸溶性顆粒            １４９．８６ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ          ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ          １１．２５ｍｇ
タルク                              ２２．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                    ４．５ｍｇ
計                          ２２１．８６ｍｇ
【実施例１４】
【０２４２】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを２４ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを２４ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例８で得た腸溶性顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２２１．８６ｍｇ中の組成
実施例８の腸溶性顆粒            １４９．８６ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ２２．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ            ２２．５ｍｇ
タルク                              ２２．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                    ４．５ｍｇ
計                          ２２１．８６ｍｇ
【実施例１５】
【０２４３】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例１３で得た放出制御顆粒１６８ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）６８．２ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例１６】
【０２４４】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例１４で得た放出制御顆粒１６８ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）６８．２ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例１７】
【０２４５】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例１３で得た放出制御顆粒１６８ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例１８】
【０２４６】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例１３で得た放出制御顆粒１６８ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【試験例５】
【０２４７】
実施例１４で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ４０３ｎｇ/ｍＬ、６８７ｎｇ/ｍＬ、８０３ｎｇ/ｍＬ、４６３ｎｇ/ｍＬ、３２９ｎｇ/ｍＬ、２１７ｎｇ/ｍＬ、６５ｎｇ/ｍＬであった。
【実施例１９】
【０２４８】
実施例１で得た顆粒１００ｇを遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に投入し、イソプロピルアルコールに溶解したヒドロキシプロピルセルロース溶液（８ｗ/ｗ％）を噴霧しながら崩壊剤であるＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを顆粒に対し３２ｗ/ｗ％コーティングし、球形顆粒を得た。該球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１４００μｍ以下の顆粒を得た。
【実施例２０】
【０２４９】
アセトン１２０ｇとイソプロピルアルコール２８８ｇの混液にアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳを２４ｇ溶解し、得られる溶液にタルク４８ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例１９で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．１ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、下記組成からなる放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒１３０.０ｍｇ中における組成
実施例１９で得た顆粒                                      １００ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ            １０．０ｍｇ
タルク                                                  ２０．０ｍｇ
計                                                  １３０．０ｍｇ
【実施例２１】
【０２５０】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例２０で得た放出制御顆粒４２０ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）１７５ｍｇを添加し、０号ゼラチンカプセル２個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例２２】
【０２５１】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例２０で得た放出制御顆粒４２０ｍｇを混合し、０号ゼラチンカプセル２個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【試験例６】
【０２５２】
実施例２１で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ６５７ｎｇ/ｍＬ、４０６ｎｇ/ｍＬ、２２３ｎｇ/ｍＬ、５０４ｎｇ/ｍＬ、３９９ｎｇ/ｍＬ、２２８ｎｇ/ｍＬ、５０ｎｇ/ｍＬであった。
【実施例２３】
【０２５３】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチル４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例１９で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１５０ｒｐｍ、注液速度：３．３ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し７１０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒１６４．０ｍｇ中における組成
実施例１９で得た顆粒               １００ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ         ３０．０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ         １０．０ｍｇ
タルク                           ２０．０ｍｇ
クエン酸トリエチル                 ４．０ｍｇ
計                         １６４．０ｍｇ
【実施例２４】
【０２５４】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例２３で得た放出制御顆粒６１４ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）２３９ｍｇを添加し、０号ゼラチンカプセル２個に充填してカプセル剤（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）を得た。
【実施例２５】
【０２５５】
実施例２で得た腸溶性顆粒１０４ｍｇと実施例２３で得た放出制御顆粒６１４ｍｇを混合し、０号ゼラチンカプセル２個に充填してカプセル剤（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）を得た。
【試験例７】
【０２５６】
実施例２４で得たカプセル剤を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ１０６ｎｇ/ｍＬ、１３５ｎｇ/ｍＬ、６３９ｎｇ/ｍＬ、１２９ｎｇ/ｍＬ、４９ｎｇ/ｍＬ、１６ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬであった。
【比較例１】
【０２５７】
実施例２で得た腸溶性顆粒４１４ｍｇを充填した０号ゼラチンカプセル１個を絶食下のビーグル犬に水３０ｍＬとともに経口投与した。投与後、１時間、２時間、４時間、６時間、７時間、８時間、１０時間の化合物Ａの血漿中薬物濃度はそれぞれ２０６８ｎｇ/ｍＬ、６８９ｎｇ/ｍＬ、７０ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬ、０ｎｇ/ｍＬであった。
【実施例２６】
【０２５８】
化合物Ａ １５０ｇ、炭酸マグネシウム５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース２５ｇを精製水１４２０ｇに懸濁させて噴霧液とした。転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）に結晶セルロース(粒)２００ｇを投入し、給気温度６２℃、ロータ回転数：３００ｒｐｍ、注液速度：１０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件で噴霧し下記組成の球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し５００μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒４１．２４ｍｇ中の組成
結晶セルロース(粒)                            ２２．５ｍｇ
化合物Ａ                                    １１．２５ｍｇ
炭酸マグネシウム                              ３．７５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          １．８７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １．８７ｍｇ
計                                      ４１．２４ｍｇ
【実施例２７】
【０２５９】
化合物Ａ ９０ｇ、炭酸マグネシウム３１．５ｇ、精製白糖５８．５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２．５ｇをよく混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社製）に実施例２６で得た顆粒１１０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の主薬層散布剤をコーティングし、下記組成の球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒１１８．０３ｍｇ中の組成
実施例２６の顆粒                            ４１．２５ｍｇ
化合物Ａ                                    ３３．７５ｍｇ
炭酸マグネシウム                            １１．８１ｍｇ
精製白糖                                    ２１．９４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ８．４４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ０．８４ｍｇ
計                                    １１８．０３ｍｇ
【実施例２８】
【０２６０】
実施例２７で得られた顆粒に中間層コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の顆粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水３６１．５５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を２０．０９ｇ溶解し、得られる溶液に酸化チタン８．０３ｇおよびタルク１２．０５ｇを分散させ製造した。コーティング操作条件は給気温度：６２℃、ロータ回転数：２００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2で行った。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
中間層コーティング顆粒１３３．０３ｍｇ中の組成
実施例２７の顆粒                               １１８．０３ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０           ７．５ｍｇ
タルク                                               ４．５ｍｇ
酸化チタン                                           ３．０ｍｇ
計                                         １３３．０３ｍｇ
【実施例２９】
【０２６１】
精製水１２０６ｇにマクロゴール６０００を２５ｇおよびポリソルベート８０を１０ｇ溶解し、得られる溶液にタルク７８ｇ、酸化チタン２５ｇおよびメタクリル酸コポリマーＬＤを８６６．７ｇ（固形分として２６０ｇ）分散させ腸溶性コーティング溶液を製造した。実施例２８で得た顆粒に、上記の腸溶性コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度４５℃、ロータ回転数：２００ｒｐｍ、注液速度：３．８ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングし、そのまま乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの下記組成の腸溶性顆粒を得た。得られた球形顆粒を、４０℃で１６時間真空乾燥した。
腸溶性顆粒１６５．１８ｍｇ中の組成
実施例２８の顆粒            １３３．０３ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ          ７０ｍｇ（固形分として２１ｍｇ）
タルク                          ６．３０ｍｇ
マクロゴール６０００            ２．０２ｍｇ
酸化チタン                      ２．０２ｍｇ
ポリソルベート８０              ０．８１ｍｇ
計                      １６５．１８ｍｇ
【実施例３０】
【０２６２】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例２８で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒１９６．８８ｍｇ中の組成
実施例２８の顆粒                １３３．０３ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ          ２９．９３ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ            ９．９８ｍｇ
タルク                            １９．９５ｍｇ
クエン酸トリエチル                  ３．９９ｍｇ
計                          １９６．８８ｍｇ
【実施例３１】
【０２６３】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを２４ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを２４ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例２８で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒１９６．８８ｍｇ中の組成
実施例２８の顆粒               １３３．０３ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ         １９．９５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ         １９．９５ｍｇ
タルク                           １９．９５ｍｇ
クエン酸トリエチル                 ３．９９ｍｇ
計                         １９６．８８ｍｇ
【実施例３２】
【０２６４】
実施例２９で得た腸溶性顆粒２８ｍｇと実施例３０で得た放出制御顆粒９８．７ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）４２．３ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例３３】
【０２６５】
実施例２９で得た腸溶性顆粒２８ｍｇと実施例３１で得た放出制御顆粒９８．７ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）４２．３ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例３４】
【０２６６】
実施例２９で得た腸溶性顆粒５６ｍｇと実施例３０で得た放出制御顆粒１９７．４ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例３５】
【０２６７】
実施例２９で得た腸溶性顆粒８４ｍｇと実施例３０で得た放出制御顆粒２９６．１ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例３６】
【０２６８】
実施例２９で得た腸溶性顆粒４２ｍｇと実施例３０で得た放出制御顆粒１４８.０５ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例３７】
【０２６９】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを４８ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例３０で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２０７．５２ｍｇ中の組成
実施例３０の顆粒              １９６．８８ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ          ６．６５ｍｇ
タルク                            ３．３２ｍｇ
クエン酸トリエチル                ０．６７ｍｇ
計                        ２０７．５２ｍｇ
【実施例３８】
【０２７０】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを４８ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例３１で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２０７．５２ｍｇ中の組成
実施例３１の顆粒              １９６．８８ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ          ６．６５ｍｇ
タルク                            ３．３２ｍｇ
クエン酸トリエチル                ０．６７ｍｇ
計                        ２０７．５２ｍｇ
【実施例３９】
【０２７１】
実施例２９で得た腸溶性顆粒２８ｍｇと実施例３７で得た放出制御顆粒１０３．８ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）４３．９ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４０】
【０２７２】
実施例２９で得た腸溶性顆粒２８ｍｇと実施例３８で得た放出制御顆粒１０３．８ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）４３．９ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４１】
【０２７３】
実施例２９で得た腸溶性顆粒５６ｍｇと実施例３７で得た放出制御顆粒２０７．５ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４２】
【０２７４】
実施例２９で得た腸溶性顆粒８４ｍｇと実施例３７で得た放出制御顆粒３１１．３ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４３】
【０２７５】
実施例２９で得た腸溶性顆粒４２ｍｇと実施例３７で得た放出制御顆粒１５５．６ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４４】
【０２７６】
化合物Ａ３００ｇ、炭酸マグネシウム１０５ｇ、精製白糖１９５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇをよく混合し、主薬層散布剤とした。精製白糖７５ｇ、酸化チタン４８．８ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８．８ｇをよく混合し、中間層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）に白糖・でんぶん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社製）３７５ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の主薬層散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒１５８．０７ｍｇ中の組成
白糖・でんぶん球状顆粒                      ５６．２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ０．５７ｍｇ
主薬散布剤
化合物Ａ                                    ４５．００ｍｇ
炭酸マグネシウム                            １５．７５ｍｇ
精製白糖                                    ２９．２５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        １１．２５ｍｇ
計                                    １５８．０７ｍｇ
【実施例４５】
【０２７７】
実施例４４で得られた顆粒に中間層コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の顆粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水３６１．５５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を２０．０９ｇ溶解し、得られる溶液に酸化チタン８．０３ｇおよびタルク１２．０５ｇを分散させ製造した。コーティング操作条件は給気温度：６２℃、ロータ回転数：２００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2で行った。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
中間層コーティング顆粒１８８．０７ｍｇ中の組成
実施例４４の顆粒                                 １５８．０７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０         １５．００ｍｇ
タルク                                               ９．００ｍｇ
酸化チタン                                           ６．００ｍｇ
計                                           １８８．０７ｍｇ
【実施例４６】
【０２７８】
精製水６９．１２ｇと無水エタノール６２２．０８ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３６ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２ｇおよびクエン酸トリエチルを４．８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２４ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例４５で得た顆粒１００ｇに、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）中で給気温度３０℃、ロータ回転数：１００ｒｐｍ、注液速度：３．０ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm2の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）な溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。
放出制御顆粒２７８．３５ｍｇ中の組成
実施例４５の顆粒                  １８８．０７ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ４２．３２ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ            １４．１１ｍｇ
タルク                              ２８．２１ｍｇ
クエン酸トリエチル                    ５．６４ｍｇ
計                            ２７８．３５ｍｇ
【実施例４７】
【０２７９】
実施例８で得た腸溶性顆粒３５．５ｍｇと実施例４６で得た放出制御顆粒１３９．２ｍｇを混合し、さらにポリエチレンオキサイド（商品名：Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ 、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）５８．２ｍｇを添加し、１号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４８】
【０２８０】
実施例８で得た腸溶性顆粒７１ｍｇと実施例４６で得た放出制御顆粒２７８．３５ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例４９】
【０２８１】
実施例８で得た腸溶性顆粒１０６．５ｍｇと実施例４６で得た放出制御顆粒４１７．５ｍｇを混合し、２号カプセル２個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例５０】
【０２８２】
実施例８で得た腸溶性顆粒５３．３ｍｇと実施例４６で得た放出制御顆粒２０８．８ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例５１】
【０２８３】
化合物Ａ８２４．４ｇ、炭酸マグネシウム３０３．２ｇ、精製白糖１０６２ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２８．２ｇをよく混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）に白糖・でんぶん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社製）７２２．４ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の主薬層散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒８６．６７ｍｇ中の組成
白糖・でんぶん球状顆粒                      ２０．６４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                 ０．２４ｍｇ
主薬散布剤
化合物Ａ                                    ２２．５０ｍｇ
炭酸マグネシウム                              ８．２５ｍｇ
精製白糖                                    ２８．８３ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース          ６．２１ｍｇ
計                                          ８６．６７ｍｇ
【実施例５２】
【０２８４】
実施例５１で得られた顆粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の顆粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水４８７４ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を２７０．０ｇ溶解し、得られる溶液に酸化チタン１６３．５ｇおよびタルク１０８ｇを分散させ製造した。コーティング操作条件は給気温度：６７℃、給気量：１．５m3/分、注液速度：１２．０ｇ/分、スプレーエア圧力：０．２８ＭＰａ、スプレーエア量：９０Ｎｌ/ｈｒで行った。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
中間層コーティング顆粒９７．５０ｍｇ中の組成
実施例５１の顆粒                                ８６．６７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        ５．４０ｍｇ
タルク                                            ２．１６ｍｇ
酸化チタン                                        ３．２７ｍｇ
計                                              ９７．５０ｍｇ
【実施例５３】
【０２８５】
精製水２７２４ｇにマクロゴール６０００を５７．６０ｇおよびポリソルベート８０を２６．４０ｇ溶解し、得られる溶液にタルク１７４ｇ、酸化チタン５７．６ｇおよびメタクリル酸コポリマーＬＤを１９３２ｇ（固形分として５７９．６ｇ）分散させ腸溶性コーティング溶液を製造した。実施例５２で得た顆粒に、上記の腸溶性コーティング液を転動攪拌流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：６５℃、給気量：１．５m3/分、注液速度：１５．０ｇ/分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０Ｎｌ/ｈｒで行った。そのまま乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの下記組成の腸溶性顆粒を得た。得られた球形顆粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、顆粒１９１８ｇに対して、タルク０．９６ｇおよびエアロジル０．９６ｇを混合して腸溶性顆粒を得た。
腸溶性顆粒１２０．０ｍｇ中の組成
実施例５２の顆粒                  ９７．５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ        ４８．３ｍｇ（固形分として１４．４９ｍｇ）
タルク                            ４．３５ｍｇ
マクロゴール６０００              １．４４ｍｇ
酸化チタン                        １．４４ｍｇ
ポリソルベート８０                ０．６６ｍｇ
タルク                            ０．０６ｍｇ
エアロジル                        ０．０６ｍｇ
計                                １２０．０ｍｇ
【実施例５４】
【０２８６】
化合物Ａ１１３１ｇ、炭酸マグネシウム３０２．４ｇ、精製白糖７５０．１ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２２６．８ｇをよく混合し、主薬層散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社製）に白糖・でんぶん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社製）７２０．０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の主薬層散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
顆粒１８９．０ｍｇ中の組成
白糖・でんぶん球状顆粒                   ４５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース             ０．５４ｍｇ
主薬散布剤
化合物Ａ                                 ６７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                        １８．０ｍｇ
精製白糖                               ４４．４６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース     １３．５ｍｇ
計                                     １８９．０ｍｇ
【実施例５５】
【０２８７】
実施例５４で得られた顆粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の顆粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水４２５５ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を２３６．４ｇ溶解し、得られる溶液に酸化チタン１４１．６ｇおよびタルク９４．８ｇを分散させ製造した。コーティング操作条件は給気温度：６５℃、給気量：１．５m3/分、注液速度：１２．０ｇ/分、スプレーエア圧力：０．２６ＭＰａ、スプレーエア量：９０Ｎｌ/ｈｒ
で行った。得られた球形顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
中間層コーティング顆粒２１２．６４ｍｇ中の組成
実施例５４の顆粒                                  １８９．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        １１．８２ｍｇ
タルク                                              ４．７４ｍｇ
酸化チタン                                          ７．０８ｍｇ
計                                              ２１２．６４ｍｇ
【実施例５６】
【０２８８】
精製水７３４．８ｇと無水エタノール６６１４ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを３８２．８ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを１２７．７ｇおよびクエン酸トリエチルを５０．８８ｇ溶解し、得られる溶液にタルク２５５．１ｇを分散させコーティング溶液を製造した。実施例５５で得た顆粒に、上記コーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＭＰ−１０、株式会社パウレック製）中で給気温度：６５℃、給気量：１．５m3/分、注液速度：１５．０ｇ/分、スプレーエア圧力：０．３０ＭＰａ、スプレーエア量：９０Ｎｌ/ｈｒの条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解をする放出制御膜をコーティングした下記組成の放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し１１８０μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を、４０℃で１６時間真空乾燥後、顆粒１１０１ｇに対して、タルク０．５２５ｇおよびエアロジル０．５２５ｇを混合して放出制御顆粒を得た。
放出制御顆粒３１５．０ｍｇ中の組成
実施例５５の顆粒                          ２１２．６４ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ                    ４７．８５ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬ                    １５．９６ｍｇ
タルク                                      ３１．８９ｍｇ
クエン酸トリエチル                            ６．３６ｍｇ
タルク                                        ０．１５ｍｇ
エアロジル                                    ０．１５ｍｇ
計                                          ３１５．０ｍｇ
【実施例５７】
【０２８９】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１２０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒３１５ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例５８】
【０２９０】
実施例５３で得た腸溶性顆粒８０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒２１０ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例５９】
【０２９１】
実施例５３で得た腸溶性顆粒４０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１０５ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６０】
【０２９２】
実施例５３で得た腸溶性顆粒２４０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒２１０ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６１】
【０２９３】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１６０mgと実施例５６で得た放出制御顆粒２８０ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６２】
【０２９４】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１９２mgと実施例５６で得た放出制御顆粒２５２ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：９０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６３】
【０２９５】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１６０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒２１０ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：７５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６４】
【０２９６】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１００ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒２６２．５ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：７５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６５】
【０２９７】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１３３．３ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒２３３．３ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：７５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６６】
【０２９８】
実施例５３で得た腸溶性顆粒２００ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１７５ｍｇを混合し、１号カプセル１個（化合物Ａ：７５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６７】
【０２９９】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１０６．７ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１８６．７ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６８】
【０３００】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１２８ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１６８ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例６９】
【０３０１】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１６０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１４０ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：６０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７０】
【０３０２】
実施例５３で得た腸溶性顆粒６０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１５７．５ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７１】
【０３０３】
実施例５３で得た腸溶性顆粒１２０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１０５ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７２】
【０３０４】
実施例５３で得た腸溶性顆粒８０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒１４０ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７３】
【０３０５】
実施例５３で得た腸溶性顆粒９６mgと実施例５６で得た放出制御顆粒１２６ｍｇを混合し、２号カプセル１個（化合物Ａ：４５ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７４】
【０３０６】
実施例５３で得た腸溶性顆粒５３．３ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒９３．３ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７５】
【０３０７】
実施例５３で得た腸溶性顆粒６４ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒８４ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【実施例７６】
【０３０８】
実施例５３で得た腸溶性顆粒８０ｍｇと実施例５６で得た放出制御顆粒７０ｍｇを混合し、３号カプセル１個（化合物Ａ：３０ｍｇ相当）に充填してカプセル剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０３０９】
本発明の放出制御膜は、固形製剤であれば適用することができるので、該放出制御膜を施すことにより、または放出制御膜を施した組成物とゲル形成性ポリマーとを組み合わせた製剤とすることにより、経口投与製剤における薬物活性成分放出の持続化や不安定な薬物の安定化の用途にも適用することができる。