(57)【要約】【課題】            ３-メチル-２-チオフェンカルボン酸の製造方法を提供する。【解決手段】        式(I)：  【化１】2010030991.tif 000008（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式(II)；  【化２】2010030991.tif 000009（式中、Ｘは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬を調製し、式(II)のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させた後、反応物を酸性化処理して３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2010030991.tif 000006
（式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式(II)：
【化２】
2010030991.tif 000007
（式中、Ｘは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬を調製し、式(II)のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させた後、反応物を酸性化処理することを特徴とする３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法。
【請求項２】
前記式(I)で表される化合物が、式(I)中のＸが塩素原子である化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化アルキルが、ヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記式(I)で表される化合物が、３−メチルチオフェンとハロゲン化剤とを反応させて得たものである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化剤が塩素化剤である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩素化剤が塩化スルフリル又は塩素である請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の製造中間体等として有用な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、３，４−ジハロブタン−２−オンとチオグリコール酸類とを、塩基の存在下に反応させて３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、悪臭物であるチオグリコール酸の使用等、工業的実施には問題がある。
また、非特許文献１には、３−メチルチオフェンを臭素化して得た２−ブロモ−３−メチルチオフェンのグリニャール試薬を調製した後、二酸化炭素と反応させて３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造収率が十分なものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−２４７５６３号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J.Am.Chem.Soc. 73、2779−2781（1951）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
３−メチル−２−チオフェンカルボン酸は医農薬の製造中間体として有用であり、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法で、より経済的に製造することが求められていた。後記式（I）の化合物を後記式（II）のグリニャール試薬とし、続いて二酸化炭素と反応させて３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を得る製造ルートは、工業的製造法への利用価値が高いものであるが、通常の反応条件では、比較的反応性の高い２−ブロモ−３−メチルチオフェンを出発物質として用いても相当するグリニャール試薬への転化率は満足できるものではなく、結果的に３−メチル−２−チオフェンカルボン酸は高収率で得られない。また、安価な２−クロロ−３−メチルチオフェンを出発物質として用いた場合は、反応性が低い為に相当するグリニャール試薬がほとんど生成しないという課題があった。
本発明の目的は、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法により、高収率で３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決すべく研究した結果、グリニャール試薬の調製反応をハロゲン化アルキルの存在下で行った場合、グリニャール試薬への転化率が格段に向上し、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸が高収率で得られるという知見を得、更に、２−クロロ−３−メチルチオフェンのような反応性が低い化合物を出発物質として用いた場合であっても同様の効果が得られるとの知見を得、本発明を完成させた。
即ち本発明は、式（I）：
【０００７】
【化１】
2010030991.tif 000002
（式中、Ｘは臭素原子又は塩素原子である）で表される化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式(II)：
【０００８】
【化２】
2010030991.tif 000003
（式中、Ｘは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬を調製し、式(II)のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させた後、反応物を酸性化処理することを特徴とする３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法にある。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医農薬の製造中間体等として有用な３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を、簡便かつ効率的に、環境に配慮した手法で、より経済的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に、本発明に係わる３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法につき、反応フロー（工程）を示し詳述する。
【００１１】
【化３】
2010030991.tif 000004
【００１２】
式中、Ｘは前述の通りである。
第１工程は、式（I）の化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製する反応であり、ハロゲン化アルキルとマグネシウムとを反応させることによりマグネシウムを活性化して反応性を向上させ、所望のグリニャール試薬を効率的に生成させる反応である。この反応における式（I）の化合物、マグネシウム及びハロゲン化アルキルの添加順序は、一括添加であっても、任意の添加順序、例えばマグネシウムとハロゲン化アルキルとを予め反応させておき、そこへハロゲン化アルキル（先に添加したものと同種でも異種でもよい）と式（I）の化合物とを同時に又は別々に添加する方法や、式（I）の化合物とマグネシウムの混合物にハロゲン化アルキルを徐々に滴下する方法などであってもよい。
【００１３】
第１工程において使用されるハロゲン化アルキルとしては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で置換された炭素数１〜６のアルキルが挙げられる。具体的には、ヨウ化メチル、臭化エチル、臭化イソプロピル、二臭化エチレン、塩化イソプロピルなどが挙げられる。これらの中でも、ヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルが好ましく、臭化エチルが更に好ましい。また、ハロゲン化アルキルは1種単独で用いても、2種以上を適宜選択して併用してもよい。
【００１４】
第２工程は、第１工程で得られた式（II）のグリニャール試薬と二酸化炭素とを反応させ、反応物を酸性化処理することにより、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を生成させる反応である。
本発明でいう酸性化処理とは、酸又は酸性水溶液等の添加によって系内を酸性にすることを意味する。
反応終了後、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸は必要に応じて常法により精製を施すこともできる。例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を形成させることにより精製することができる。
【００１５】
本発明の製造方法は、前記第１工程及び第２工程により、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法であるが、通常、式（I）の化合物とマグネシウムとをハロゲン化アルキルの存在下で反応させ、次いで二酸化炭素と反応させた後、反応物を酸性化処理する手順を連続して行うことができる。
【００１６】
本発明の製造方法は、第１工程と第２工程を通じて、通常溶媒の存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエトキシエタン、メチルt−ブチルエーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中では、エーテル類が好ましく、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランが更に好ましい。また、溶媒としては、必要に応じて蒸留または脱水剤で脱水したものを使用してもよい。溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）で表される化合物1重量部に対して、1〜30重量部、好ましくは2〜10重量部である。
【００１７】
第１工程及び第２工程は、水と接触すると収率が低下するため、窒素、ヘリウム、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００１８】
本発明において、式（I）の化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素各々の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違などにより一概に規定できないが、通常式（I）の化合物 1 molに対して、以下の割合である。即ち、マグネシウムが、1.0〜3.0 mol、好ましくは1.0〜1.50 molの割合であり、ハロゲン化アルキルが、0.01〜0.3 mol、好ましくは0.05〜0.2 molの割合であり、二酸化炭素が、1.0〜3.0 mol、好ましくは1.0〜2.0 molの割合である。
【００１９】
本発明における反応温度及び反応時間は、式（I）で表される化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、及び溶媒の、それぞれの種類、使用形態、添加順序、使用量などによって異なり、一概に規定できない。
しかし、第１工程における反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜24時間、好ましくは1〜10時間である。
また、第２工程における反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜24時間、好ましくは0.5〜10時間である。
【００２０】
本発明における種々の構成要素は、前述した複数の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。即ち式（I）で表される化合物、マグネシウム、ハロゲン化アルキル、二酸化炭素、及び溶媒の、それぞれの種類、使用形態、添加順序又は使用量；反応温度；反応時間；などは、前述した通常範囲の例示や条件と、好ましい範囲の例示や条件の中から適宜選択し、且つ、相互に組み合わせることができる。
式（I）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００２１】
【化４】
2010030991.tif 000005
本発明においては、式（I）の化合物として、２−クロロ−３−メチルチオフェンを使用すると経済的であり、工業的製造法としての利用価値がより高くなる。
２−クロロ−３−メチルチオフェンは、種々の方法で製造できるが、３−メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて製造することができる。
３−メチルチオフェンと塩素化剤を反応させ、２−クロロ−３−メチルチオフェンを製造する反応は、無溶媒下又は溶媒存在下、0〜150℃の反応温度、0.1〜24時間の反応時間で行うことができる。
【００２２】
２−クロロ−３−メチルチオフェンを製造する反応で使用される塩素化剤の具体例としては、N−クロロスクシンイミド（NCS）、塩化スルフリル、塩素などが挙げられる。これらの中で、工業的には塩化スルフリル又は塩素が好ましい。
【００２３】
２−クロロ−３−メチルチオフェンを製造する反応において、塩素化剤の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３−メチルチオフェン1当量に対して、1.0〜5.0当量、好ましくは1.0〜1.5当量である。
【００２４】
２−クロロ−３−メチルチオフェンを製造する反応を溶媒存在下で行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない。例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール類；酢酸のような酸類；アセトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ノルマルパラフィン、イソパラフィン、ナフテンのような飽和炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類；ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物；などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択できる。また本反応は、必要に応じ窒素、ヘリウム、アルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
【００２５】
２−クロロ−３−メチルチオフェンの製造反応を溶媒存在下で行う場合、溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件等の相違により一概に規定できないが、通常、３−メチルチオフェン1重量部に対して、1〜30重量部、好ましくは1〜10重量部である。
【００２６】
以下に本発明の好ましい実施形態の一例を列記するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）ハロゲン化アルキルの存在下、式（I）の化合物をマグネシウムと反応させて式（II）のグリニャール試薬を調製し、このものを二酸化炭素と反応させた後、反応物を酸性化処理して３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を製造する方法。
（２）式（I）の化合物が２−クロロ−３−メチルチオフェンである前記（１）の方法。
（３）２−クロロ−３−メチルチオフェンが３−メチルチオフェンと塩素化剤を反応させて得たものであることを特徴とする前記（２）の方法。
（４）塩素化剤が塩化スルフリル又は塩素である前記（３）の方法。
（５）ハロゲン化アルキルがヨウ化メチル、臭化エチル又は臭化イソプロピルである前記（１）〜（４）のいずれかの方法。
【００２７】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【実施例１】
【００２８】
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 11.8 gとテトラヒドロフラン 250 mLとを仕込んだ後に、臭化エチル 2.05 g を投入し、加熱還流下15分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２−クロロ−３−メチルチオフェン 50 gと臭化エチル 4.1 gとの混合液を滴下し、加熱還流下30分間反応させた。その後、臭化エチル 4.11 gを投入し、加熱還流下さらに1時間反応させた。
得られた反応液に25〜35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、水層を分液除去し、得られた有機層に水を加えた後、溶媒を留去して、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸のスラリーを得た。得られたスラリーをろ過、乾燥し、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸 50.5 gを得た。
【実施例２】
【００２９】
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、窒素雰囲気下マグネシウム 1.65 gとテトラヒドロフラン 50 mLとを仕込んだ後に、臭化イソプロピル 0.69 g を投入し加熱還流下30分間反応させた。その後、還流状態を保持しながら２−ブロモ−３−メチルチオフェン 10 gを滴下し、加熱還流下30分間反応させた。
得られた反応液に25〜35℃で二酸化炭素を導入し、室温で2時間反応させた。得られた反応液に水を投入後、濃塩酸を加え、反応液をpH2以下に調整した。その後、酢酸エチルにて抽出し、水層を分液除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸 7.95 gを得た。
【００３０】
（参考例）
２−クロロ−３−メチルチオフェンの合成
攪拌器、温度計、冷却管、及び滴下漏斗を備えた四ツ口フラスコに、３−メチルチオフェン 20 gを仕込み、15℃以下で塩化スルフリル 28.6 g を滴下し、15℃以下で1時間反応させた。
得られた反応液に、酢酸エチルを加えて希釈した後、水洗し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（10質量％水溶液）にて洗浄して、2-クロロ-3-メチルチオフェンの酢酸エチル溶液を得た。得られた溶液を減圧蒸留し、沸点84-86℃/ 120-133 hPaの２−クロロ−３−メチルチオフェン 24.7 gを得た。