(57)【要約】【課題】優れた消化管運動賦活調整作用を有する新たな医薬の提供。【解決手段】制酸剤、ビタミンＢ1もしくはその誘導体又はそれらの塩、及び生薬を含有する消化管運動賦活調整剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
制酸剤、ビタミンＢ1もしくはその誘導体又はそれらの塩、及び生薬を含有する消化管運動賦活調整剤。
【請求項２】
制酸剤が、水酸化マグネシウム及び／又は合成ヒドロタルサイトである請求項１記載の消化管運動賦活調整剤。
【請求項３】
ビタミンＢ1もしくはその誘導体又はそれらの塩が、ベンフォチアミンである請求項１又は２記載の消化管運動賦活調整剤。
【請求項４】
生薬が、ニンジン及び／又はウコンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の消化管運動賦活調整剤。
【請求項５】
もたれ、胃部・腹部膨満感、はきけ、嘔吐、食べ過ぎ、胸やけ、胸つかえ、胃弱、食欲不振、もしくは消化不良の症状の抑制あるいは解消のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の消化管運動賦活調整剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な消化管運動賦活調整剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、消化管の運動機能の低下は、慢性胃炎、逆流性食道炎、腹部不定愁訴あるいは擬性腸閉塞などの種々の胃腸障害をもたらす疾患の一種として理解、認識されるようになってきた。そのため、消化管の運動機能を賦活化することのできる薬物を含む医薬は、上記の慢性胃炎等の胃腸障害を解消あるいは緩和することのできる医薬、すなわち消化管運動賦活調整剤として利用可能であると認識されるようになってきた。
【０００３】
消化管の運動機能を賦活化することのできる薬物として、生薬成分の一種であるニンジン（人参）が知られている（非特許文献１）。また、シサプリドやメトクロプラミドなどが消化管運動や胃排出能を向上させることが報告されている（非特許文献２及び３）。
しかし、いずれも副作用の問題や薬理作用の点で必ずしも満足できるものではなく、より有用な消化管運動賦活調整剤が求められていた。
【０００４】
一方、制酸剤は、胃内に分泌された胃酸を中和することにより胃酸過多の症状を速やかに緩和する成分で、一般用胃腸薬に広く用いられている。また、ビタミンＢ1類は、アルコール摂取時に大きく消費されることが知られている（非特許文献４）。さらに、ウコン（鬱金）は、インド、中国、東南アジア等で広く栽培されているショウガ科の植物で、胆汁分泌促進作用を有することから（非特許文献５）、古くから利胆薬として、胆石症、胆嚢炎などの治療に用いられている。
しかしながら、これまで制酸剤、ビタミンＢ1類、及びウコン等の生薬を組み合わせることにより、消化管運動に対してどのような作用が生じるかについては全く知られていない。
【非特許文献１】漢方薬理学、1997年、第138〜140頁
【非特許文献２】J. Pharmacol. Exp. Ther., 234, 775 (1985)
【非特許文献３】日平滑筋誌、1966年、第２巻、第１号、第15頁
【非特許文献４】Experientia, 36, 237, p327-328 (1980)
【非特許文献５】J.Trad.Med.、1997年、第14巻、第96〜101頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れた消化管運動賦活調整作用を有する新たな医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、驚くべきことに制酸剤とビタミンＢ1類、及び生薬とを併用した場合に、顕著な消化管運動賦活調整作用が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、制酸剤、ビタミンＢ1もしくはその誘導体又はそれらの塩、及び生薬を含有する消化管運動賦活調整剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の消化管運動賦活調整剤は、制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬の相乗効果により極めて優れた消化管運動賦活調整作用を有し、かつ安全性も高いため、もたれ、胃部・腹部膨満感、はきけ、嘔吐、食べ過ぎ、胸やけ、胸つかえ、胃弱、食欲不振、もしくは消化不良の症状の抑制あるいは解消に極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明で用いる制酸剤とは、胃内に分泌された胃酸を中和することにより胃酸過多の症状を速やかに緩和する成分を意味し、水酸化マグネシウム及び／又は合成ヒドロタルサイトが挙げられる。また、制酸効力の増強の点から、これらに加え、更に水酸化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、グリシン、烏賊骨、石決明、ボレイ、ロートエキス等の制酸剤を配合することもできる。これらのうち、特に水酸化アルミニウムが好ましい。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記制酸剤は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。
【００１０】
本発明において、制酸剤の含有量は、胃粘膜を保護する点及び消化管運動賦活調整効果の点から、製剤全量に対して、１０〜７０質量％であるのが好ましく、２０〜６０質量％であるのが特に好ましい。
【００１１】
本発明で用いるビタミンＢ1もしくはその誘導体又はそれらの塩（ビタミンＢ1類ともいう）としては、チアミン、ビスチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、チアミンジスルフィド、オクトチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、ビスチアミン、ジセチアミン等のチアミン誘導体、又はそれらの塩が挙げられる。塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば硝酸塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられ、具体的には、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン等を挙げることができる。これらは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明において、ビタミンＢ1類としては、チアミン誘導体が好ましく、特にベンフォチアミンが好ましい。
ビタミンＢ1類は公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。
【００１２】
本発明において、ビタミンＢ1類の含有量は、胃排出能を改善する点から、製剤全量に対して、０．０５〜１５質量％であるのが好ましく、０．１〜１０質量％であるのが特に好ましい。
【００１３】
本発明で用いる生薬としては、ニンジン及び／又はウコンが挙げられる。
本発明における「ニンジン」とは、オタネニンジン（Panax ginseng C.A.Meyer）の細根を除いた根又はこれを軽く湯通ししたものである。ニンジンとしては、ニンジンを乾燥・粉末化したニンジン末；ニンジンを水等で抽出処理したニンジンエキス；抽出後、更に濃縮・乾燥したニンジン乾燥エキスなどのニンジン加工品を用いるのが好ましい。
【００１４】
また、本発明における「ウコン」とは、ショウガ科ウコン（Curcuma longa, Curcuma Aromatica）の根茎をそのまま又は周皮を除き湯通ししたものである。ウコンとしては、ウコンを乾燥・粉末化しウコン末；ウコンを水や有機溶媒等で抽出処理したウコンエキス；抽出後、更に濃縮・乾燥したウコン乾燥エキスなどのウコン加工品を用いるのが好ましい。
【００１５】
本発明においては、健胃力を増強させる点から、ニンジン及び／又はウコンに加え、更にウイキョウ、チョウジ、ショウキョウ、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ウヤク、オウゴン、オウバク、オウレン、ガジュツ、カッコウ、カンゾウ、キコク、キナ、クジン、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、ゴバイシ、コロンボ、チンピ、サンザシ、サンショウ、サンナ、シソシ、シュクシャ、ショウズク、セイヒ、セキショウコン、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、ダイオウ、チクセツニンジン、トウヒ、ニガキ、ニクズク、ヒキオコシ、ヒハツ、ビャクジュツ、モッコウ、ヤクチ、ヨウバイヒ、ハッカ油、リンドウ、リョウキョウ、アニス実、アロエ、スイサイヨウ、ダイウイキョウ、コンズランゴ、加工大蒜、カラムス根、センタウリウム草、ゲンチアナエキス、ホップエキス、ホミカエキス等の生薬を配合することもできる。これらのうち、特にウイキョウ、チョウジ、ショウキョウが好ましい。
これらの生薬は、単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、その乾燥品、乾燥粉砕物、抽出物等の加工品を用いてもよい。
前記生薬は、市販品を用いることができる。
【００１６】
本発明において、生薬の含有量（原生薬換算量）は、胃腸の働き及び胃排出能を改善させる点から、製剤全量に対して、５〜４０質量％であるのが好ましく、１０〜３０質量％であるのが特に好ましい。
【００１７】
本発明の薬剤における制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬の配合比（質量比）は、胃排出能を改善し、消化管運動機能を亢進させる点から、１：０．００００１〜１．６７：０．００００３〜２００が好ましく、１：０．０００１〜０．１６７：０．０００３〜２０がより好ましく、１：０．０００１〜０．０８３：０．００１５〜１０が特に好ましい。
【００１８】
本発明の薬剤は、後述する実施例において示されるように、胃排出能を著しく改善させ、消化管の運動機能を賦活化させる作用を有している。従って、本発明の薬剤は、例えば、もたれ、胃部・腹部膨満感、はきけ、嘔吐、食べ過ぎ、胸やけ、胸つかえ、胃弱、食欲不振、もしくは消化不良などの症状を効率的または効果的に抑制あるいは解消することができる。
【００１９】
本発明の薬剤の投与形態は、特に限定されず、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、ドリンク剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、ゼリー剤等のいずれでもよい。特に、散剤、顆粒剤、錠剤等の経口固形製剤とするのが好ましい。
【００２０】
これらの投与形態に適した製剤は、必要に応じて薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等を適宜組み合わせて、公知の製剤化方法に基づいて製造することができる。
【００２１】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、キシリトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルランメチルセルロース、硬化油等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、ステビア、アスパルテーム等が挙げられる。
香料としては、メントール、オレンジ、カラメル、ハッカ油、バニラフレーバー、ミントフレーバー等が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の薬剤には、胃排出能を促進させ、また胃粘膜保護の強化の点から、他の医薬成分を含有させることもできる。他の医薬成分としては、例えば、胃酸の分泌を抑える成分（胃酸分泌抑制成分）、消化を補助する成分（消化酵素）、胃粘膜を修復する成分（粘膜修復成分）等が挙げられる。
【００２３】
胃酸分泌抑制成分としては、塩酸ラニチジン、ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラフチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、レミノプラゾール、エソメプラゾール、塩酸ピレンゼピン、プログルミド、臭化チキジウム等が挙げられる。
【００２４】
消化酵素としては、ウルソデオキシコール酸、含糖ペプシン、ジアスメン、セルラーゼ、セルロシン、タカヂアスターゼ、胆汁末、デヒドロコール、ニューラーゼ、パンクレアチン、ビオタミラーゼ、ビオヂアスターゼ、プロザイム、ポリパーゼ、リパーゼ等が挙げられる。
【００２５】
粘膜修復成分としては、ＭＭＳＣ（メチルメチオニンスルホニウムクロライド）、グリチルリチン酸又はその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコン、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィンカリウム、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸トリメブチン、アズレンスルフォン酸ナトリウム、テプレノン等が挙げられる。これらのうち、特にＭＭＳＣ、甘草又はその抽出物が好ましい。
【００２６】
本発明の薬剤の使用形態は、制酸剤とビタミンＢ1類と生薬とを組み合わせて用い、これら成分の投与による相乗的な消化管運動賦活効果が得られる形態であれば特に限定されない。制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬は、同時に投与しても良いし、間隔を置いて別々に投与しても良い。すなわち、制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬は、全成分を単一製剤化するか又は別々に製剤化してセット（キット）として使用してもよい。薬剤の剤型は同一でもよく、異なっていてもよい。また、各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明においては、胃排出能を改善し、消化管運動機能を亢進させる点から、制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬を一緒に含む単位投与形態の製剤として提供することが好ましい。
【００２７】
本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択される。また、投与回数は、１日１回、あるいは２回以上に分けて投与してもよい。
さらに、本発明の消化管運動賦活調整剤は、アルコール等飲食品の摂取前に投与するのが好ましく、特に摂取５分〜４０分前に投与するのが、胃粘膜を保護し、消化管運動機能を亢進させる点から好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
＜処方例１＞
メチルメチオニンスルホニウムクロライド４１６．７ｇ、ベンフォチアミン３４７．２ｇ、硬化油２０００．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１５０．０ｇ、カルメロースカルシウム１２５０．０ｇ、トウモロコシデンプン８３６．１ｇを混合・練合（エタノール５００ｇ）・造粒・整粒を行い、顆粒（１）を得た。
また、乾燥水酸化アルミニウムゲル３１２５ｇ、合成ヒドロタルサイト３１２５ｇ、水酸化マグネシウム２２５６．９ｇ、ウイキョウ末１３８８．９ｇ、チョウジ末３４７．２ｇ、ウコン末２０８３．３ｇ、ショウキョウ末３４７．２ｇ、ニンジン乾燥エキス１３８．９ｇ、カンゾウエキス末５２０．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７００．０ｇ、カルメロースカルシウム６００．０ｇ、キシリトール９８１１．２ｇを混合・練合（精製水とエタノールの混液５．２ｋｇ）・造粒・整粒を行い、顆粒（２）を得た。
顆粒（１）２．５ｋｇ、顆粒（２）２４．４ｋｇ、及び二酸化ケイ素２．２５ｋｇ、メントール０．７５ｋｇを加熱混合して得た粉末１３８．９ｇをそれぞれ混合機にて混合し、顆粒剤２７．０４ｋｇを得た。
【００３０】
＜処方例２＞
メチルメチオニンスルホニウムクロライド９００ｇ、ウルソデスオキシコール酸９００ｇ、硬化油１９８０．０ｇ、モノステアリン酸グリセリン７４０．０ｇ、カルメロースカルシウム２５０．０ｇ、トウモロコシデンプン１８０．０ｇを混合・練合（エタノール５００ｇ）・造粒・整粒を行い、顆粒（３）を得た。
また、乾燥水酸化アルミニウムゲル３．１５ｋｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．１５ｋｇ、炭酸マグネシウム２．３１ｋｇ、炭酸水素ナトリウム３．１５ｋｇ、ウイキョウ末１．４ｋｇ、チョウジ末０．７ｋｇ、ショウキョウ末０．７ｋｇ、カンゾウエキス末０．５２５ｋｇ、ポリビニルアルコール０．３２ｋｇ、センブリ末０．０１ｋｇ、キシリトール５．０ｋｇ、マンニトール５．５９ｋｇを混合・練合（精製水とエタノールの混液５．２ｋｇ）・造粒・整粒を行い、顆粒（４）を得た。
顆粒（３）０．９９ｋｇ、顆粒（４）２２．２９ｋｇ、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．２５ｋｇ、メントール０．７５ｋｇを加熱混合して得た粉末１２０ｇをそれぞれ混合機にて混合し、顆粒剤２３．４ｋｇを得た。
【００３１】
試験例１
下記試験方法に従って、消化管運動賦活調整作用の検討を行った。
＜試験方法＞
動物は、マウス、Slc:ICR、♂、5週齢（実験時齢）を使用した。
前日夕方から絶食を行ったマウス（ｎ＝２４）に、上記で得た処方例１及び処方例２の顆粒剤をそれぞれ0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、各々2.6ｇ／ｋｇとなるように経口投与した。その30分後に0.1mLの酸‐アルコール混合液（75mM塩酸を含む30％エタノール溶液）を経口投与し、さらにその30分後に再び酸‐アルコール混合液（75mM塩酸を含む30％エタノール溶液）を経口投与した。また、被験薬投与90分後に0.1mLのcharcoal mealを経口投与し、その30分後にマウスを頚椎脱臼してすぐ開腹し、幽門から回腸部の小腸全体を摘出した。また被験薬に代えて０．５％メチルセルロースを投与したものをコントロールとして評価した。更に参考として、正常時（ノーマル）の消化管運動作用も確認した。
消化管運動賦活調整作用の評価は、幽門から回腸部までの小腸の全長と幽門からcharcoal meal が移動した先端までの長さを計測しcharcoal mealの移動率を以下の式により算出し、消化管運動賦活調整作用の指標とした。
移動率(％)＝（幽門からcharcoal mealが移動した先端までの長さ÷小腸全長）×10  0
結果を表１及び図１に示す。
【００３２】
【表１】
2010030963.tif 000002
【００３３】
＜結果＞
表１及び図１より、制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬を併用した顆粒剤投与群（処方例１）では、コントロール群に比較して胃排出能が有意に改善し（ｐ＜０．０５）、正常状態に近い状態まで回復することから、優れた胃排出能亢進作用を有することが認められた。これに対し、前記成分を併用しない顆粒剤投与群（処方例２）では、有意な胃排出能改善効果は見られなかった。
従って、制酸剤、ビタミンＢ1類及び生薬を併用すれば、優れた消化管運動賦活調整効果を発揮することが確認された。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明の消化管運動賦活調整剤を投与した時の胃排出能に及ぼす影響を示す図である。
【図１】
2010030963.tif 000003