(57)【要約】  【課題】  トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤において、非イオン性界面活性剤を共存させることにより、製剤系の安定性に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。  【解決手段】  １）トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩と、２）親油性非イオン型界面活性剤から選択される１種乃至は２種以上と、３）ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤とを含有することにより、製剤系に安定な皮膚外用剤を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩と、２）次に示す親油性非イオン型界面活性剤から選択される１種乃至は２種以上と、３）ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（親油性界面活性剤）
ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル、ショ糖脂肪酸エステル
【請求項２】
前記トリテルペン酸が、ウルソ−ルであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記、ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤が、次に示す群より選択される１種又は２種以上である請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
（ＨＬＢが１０以上である非イオン型界面活性剤）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥアルキル（アルケニル）エ−テル類、ＰＯＥ（硬化）ヒマシ油誘導体、アルキルグルコシド
【請求項４】
化粧料であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などに有用な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
界面活性剤は、その構造中に水分と馴染みやすい親水部分（親水性基）と油分に馴染みやすい親油部分（親油性基）の両方を持ち、水性または油性成分に溶けるとミセル、ベシクル、ラメラ構造などを形成することにより溶液の表面張力を著しく減少させ、互いに混じり合わない物質を溶け込んだ状態にするための物質である。良好な界面活性効果を示すには、親水性基と親油性基のそれぞれが同一分子内において適当な割合で存することが重要であり、これらの親水性及び親油性バランスは、ＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値に表される。この様な極性物質と非極性物質を均一に混合するこことを可能にする界面活性剤は、産業上非常に有用であり、乳化剤、可溶化剤、分散剤などとして洗剤、化粧品、医薬品、食品、更には、帯電防止剤、金属圧延油など様々な分野に応用されている。
【０００３】
化粧料などの皮膚外用剤における界面活性剤の使用では、乳化作用、可溶化作用、保湿作用、さらには有効成分の安定配合及び徐法、感触改良作用などが期待される。特に、乳液やクリ−ム剤型においては、水性成分と油性成分を同時に投与することが可能であり、加えて使用時の感触も良いので、化粧料や医薬品には好んで使用される。しかしながら、一般的に、乳化物は熱力学的に不安定であり、油性成分と水性成分との比重差によるクリ−ミング、粒子間衝突により生じる凝集、分散相同士の合一などにより二層に分離する性質を有することより、有効成分の溶解性を維持しつつ、温度変化に耐え、経時的に安定性を保つことは大きな課題である。特に、トリテルペン酸のリン酸エステルの様なバルキーな親油性骨格に、リン酸残基のような、極めて親水性の基を有する物質を乳化剤形に配合する場合には、前記物質が界面に配向しやすいために、界面活性剤の作用を減じさせる場合が存し、長期間の乳化安定性の維持や、実使用上、極限的な温度条件での安定性においては、不都合が生じる場合が存した。
【０００４】
テルペンは、精油または植物樹脂に含有されている炭素鎖構造を有する植物の二次代謝物質であり、分子構造中の炭素数５個のイソプレンユニットの数による分類されている。トリテルペンは、３個のイソプレンユニットが二重になるダブルユニット構造を有している構造的な特徴に加え、抗ガン作用（例えば、特許文献１を参照）、抗酸化作用（例えば、非特許文献１を参照）、抗炎症作用（例えば、特許文献２を参照）等の様々な薬理作用を示すことにより注目されている。特に、水酸基を有するトリテルペン酸（単にトリテルペン酸という場合もある）であるウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等は、前述の通り抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献３を参照）等の薬理作用を示すため、これらを有効成分として含有する化粧料をはじめとする皮膚外用剤に応用されている。しかし、かかる成分と美白成分や抗炎症成分とを組み合わせて用いることは知られていないし、かかる組み合わせにより、美白成分との相乗効果が得られることも知られていない。
【０００５】
テルペン酸誘導体に関しては、親油性の高いテルペン骨格を有し、水性成分への溶解性は極めて低いいため、溶解性向上を目指し、エステル化（例えば、特許文献３を参照）、リン酸化（例えば、特許文献５を参照）をはじめとする、生理活性部位を維持した、様々な部分構造変換がなされている。得られたテルペン酸誘導体については、溶解性の向上は認められ、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献４を参照）や美白作用（例えば、特許文献５を参照）が確認されている。しかしながら、前記界面活性剤との乳化界面における相互作用については未検討であった。
一方、非イオン性界面活性剤として、ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル及びショ糖脂肪酸エステルからなる親油性非イオン型界面活性剤群から選択される１種乃至は２種以上と、ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤とを組み合わせて、この界面活性剤の組合せと、テルペン酸のリン酸エステルとを組み合わせて乳化剤形の製剤に製剤化する技術は全く知られていなかったし、この様な組合せにより、トリテルペン酸のリン酸エステルの界面への干渉を最小限に抑え、安定性に優れる製剤が得られることも全く知られていなかった。
【０００６】
【特許文献１】特開平８−１１９８６６号公報
【特許文献２】特開２００４−９１４３８号公報
【特許文献３】特開平９−１４３０５０号公報
【特許文献４】特開２００７−２４６４５９号公報
【特許文献５】WO２００６−３０７８１８号公報
【非特許文献１】Zdenka Ovesna, Katarina Kozics and Darina Slame?ova、Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis、600（1-2）、P131−137（2006）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩を含有する、実用上極限的な温度環境でも安定な、乳化剤形の皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意努力を重ねた結果、トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤において、ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル及びショ糖脂肪酸エステルからなる親油性非イオン型界面活性剤群から選択される１種乃至は２種以上と、ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤とを組み合わせて得られた乳化剤形の製剤が、この様な特性を備えていることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
【０００９】
＜１＞  １）トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩と、２）次に示す親油性非イオン型界面活性剤から選択される１種乃至は２種以上と、３）ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（親油性界面活性剤）
ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル、ショ糖脂肪酸エステル
＜２＞  前記トリテルペン酸が、ウルソ−ルであることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
＜３＞  前記、ＨＬＢが１０以上の非イオン型界面活性剤が、次に示す群より選択される１種又は２種以上である＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
（ＨＬＢが１０以上である非イオン型界面活性剤）
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥアルキル（アルケニル）エ−テル類、ＰＯＥ（硬化）ヒマシ油誘導体、アルキルグルコシド
＜４＞  化粧料であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はその塩を含有する、実用上極限的な温度環境でも安定な、乳化剤形の皮膚外用剤が提供出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン酸のリン酸エステル
本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸のリン酸エステル及び／又はそれらの塩から選択される成分を必須成分として含有することを特徴とする。前記トリテルペン酸のリン酸エステル誘導体としては、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく適応することができ、例えばウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等が好適に例示でき、これらの中ではウルソ−ル酸が特に好ましく例示できる。また、前記トリテルペン酸のリン酸エステルは、例えば、市販のウルソ−ル酸をテトラゾ−ル存在下、１〜３倍当量のジエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデ−トと処理し、ｔ−ブチルハイドロパ−オキシドを反応させ、ウルソ−ル酸のメチルホスフェ−トとした後、更に、トリメチルシリルブロミドを作用させることにより合成することができる（例えば、特許文献？を参照）。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現する。また、本発明の皮膚外用剤においては、後記非イオン性界面活性剤を共存させることにより、製剤系の安定性に向上させる効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を、総量で、０．００１質量％〜５質量％含有することが好ましく、０．０１質量％〜３質量％含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００１２】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である非イオン性界面活性剤
本発明の皮外用剤は、ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される、親油性非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値が１０以上の非イオン性界面活性剤を必須成分として含有することを特徴とする。前記非イオン性界面活性剤としては、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく適応することが出来る。親油性非イオン性界面活性剤としては、一般的には、モノステアリン酸エチレングリコ−ル、モノステアリン酸ジエチレングリコ−ル、モノステアリン酸プロピレングリコ−ルなどのプロピレングリコ−ル脂肪酸エステル；  ミリスチン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリルなどのグリセリン脂肪酸エステル；  トリグリセリンジイソステアレ−トなどのポリグリセリン脂肪酸エステル；  モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；  グリセリンモノセチルアルコ−ルなどのグリセリンアルキルエ−テル；  ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステルなどのショ糖アルキルエステル；  ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；  ポリオキシエチレンオレイルエ−テルなどのポリオキシエチレンアルキルエ−テル；  モノステアリン酸エチレングリコ−ルなどのポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステルなどを例示することが出来るが、本発明の皮膚外用剤では、これらの内、ソルビタン脂肪族エステル類、グリセリン脂肪酸類、グリセリンアルキルエ−テル及びショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択されるものを必須成分として含有する。かかる必須の親油性の非イオン界面活性剤は唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。更に、前記の親油性非イオン界面活性剤の内、必須成分に分類されないものも、必須成分と組み合わせて含有することが出来るが、特に好ましい形態としては、必須の親油性非イオン界面活性剤のみを含有する形態が例示できる。また、本発明に用いられる親油性非イオン性界面活性剤含有量は、乳化状態や経時安定性の観点から、好ましくは０．０１％質量％〜５質量％、より好ましくは０．１質量％〜３質量％である。
また、ＨＬＢ値が１０以上の非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、トリステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリルなどのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレングリセリル、トリヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレングリセリル、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜６０が好ましい；（ポリ）  ミリスチン酸ポリグリセリル、（ポリ）ラウリン酸ポリグリセリル、（ポリ）ステアリン酸ポリグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル、但し、ここで（ポリ）はモノエステルであっても、ポリエステルであっても良いことの意味を示し、前記ポリエステルにおいては、フリ−の水酸基数より少ないアシル基数であることが好ましく、ポリグリセリンとしては縮合度２〜１５が好ましく、具体的にはデカグリセリンモノ脂肪酸エステル、デカグリセリンペンタ脂肪酸エステル、ペンタグリセリンモノ脂肪酸エステル、ペンタグリセリンジ脂肪酸エステルなどが好ましく例示できる；  モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、セスキステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、セスキパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、セスキオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜６０が好ましい；  ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油などのポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は１０〜１００が好ましい；  ポリオキシエチレンフィトステロ−ル、ポリオキシエチレンフィトスタノ−ルなどのポリオキシエチレンステロ−ル類、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は１０〜５０が好ましい；モノラウリン酸ポリエチレングリコ−ル、モノステアリン酸ポリエチレングリコ−ルなどのポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）、但しポリオキシエチレンの平均付加モル数は１０〜３００が好ましい；  ポリオキシエチレンラウリルエ−テル、ポリオキシエチレンコレステリルエ−テル、ポリオキシエチレンべヘニルエ−テル、ポリオキシエチレンセチルエ−テル、ポリポキシエチレンステアリルエ−テル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキル（アルケニル）エ−テル、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜６０が好ましい；  ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエ−テルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキル（アルケニル）エ−テル、但し、ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜３０が好ましく、ポリオキシプロピレンの平均付加モル数は５〜３０が好ましい；等を例示することが出来る。本発明において、ＨＬＢ値１０以上の非イオン性界面活性剤は、一種又は二種以上を組み合わせて用いることが出来る。これらの中でも、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキル（アルケニル）エーテルなどが乳化性の観点から好ましいものとして挙げられる。また、本発明に用いられるＨＬＢ値１０以上の非イオン性界面活性剤含有量は、乳化状態や経時安定性の観点から、好ましくは０．１質量％〜５質量％、より好ましくは０．３質量％〜３質量％である。
【００１３】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、通常皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適応することができ、医薬部外品を含有する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、化粧料である。これは化粧料に於いては、真皮到達性が望まれて、且つ、該真皮到達が為されにくい有効成分が多いためである。かかる化粧料としては、例えば、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等の乳化剤形が好ましく例示でき、中でも水中油乳化剤形が特に好ましい。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコ−ル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブチレングリコ−ル、エリスリト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、マルチト−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ジグリセリン、イソプレングリコ−ル、１，２−ペンタンジオ−ル、２，４−ヘキサンジオ−ル、１，２−ヘキサンジオ−ル、１，２−オクタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、ポリアクリル酸等のアニオン性高分子及び／又はその塩；キサンタンガム、アラビアガム、マルメロ抽出物、クィーンシードガムなどの天然増粘剤；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテ−ト、ビタミンＢ6ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【００１５】
この様な任意成分の内、特に好ましいものは、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンが例示できる。かかる成分はフリ−体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、アルカリ塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。又、酸との塩であれば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数１０〜３０のものであることを特徴とする。この様なアシル基としては、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは２つのアシル基を有することになるが、かかる２つのアシル基としては、同じであっても、異なっていても良い。α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてＮ−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比２：１でリジンと、ＤＣＣ等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−などで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−の溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノ−ル混液系が好ましく例示できる。かかるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの構造を式１に示す。又、かかる成分の塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。前記のような方法によってα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを製造し用いることもできるが、ジα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアＬ−３０」（旭化成株式会社製；α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジン）が好適に例示できる。又、かかる成分は、脂質二重膜分散系（ベシクル；ニオソ−ム）を形成しやすく、この様な形態で前記必須成分の片方乃至は両方を内包することにより、その皮膚到達性を向上せしめることが出来る。この様な作用を発揮するためには、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンから選択される１種乃至は２種以上を総量で、ベシクル全量に対し、最低量で１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として５０質量％、より好ましくは１０質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、少なすぎても安定なベシクルが形成しない場合が存するためである。ベシクルの形態では、脂質二重相の相間に疎水性部分を有する有効成分を含有せしめ、二重相の外側と角層との親和性を利用して、有効成分を真皮に到達せしめる輸送体として働くことが出来る。この時、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン自身にも真皮において、バリア構造を強化せしめる作用を有するため、ベシクル材料、有効成分の二重の効果を奏する。本発明の皮膚外用剤では、ベシクルの形態で前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含有することも出来るし、油相中に相溶した形で含有することも出来る。油相に相溶した形態で含有する場合には、前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜１０質量％であり、より好ましくは、０．０５〜５質量％である。ベシクルの形態で含有する場合に於いても、この含有量は踏襲され、かかる含有量の範囲に収まるようにベシクルの配合量を調整することが好ましい。斯くして得られたα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは角層構成成分と親和性を有し、この性質故に皮膚外用剤中で有効成分の優れたベヒクルとして働く。この様な内包形態に於いては、必須２成分の内、含有量の少ないトリテルペン酸及びトリテルペン酸誘導体を内包させることが好ましい。内包させたニオソ−ムを作成するためには、脂質二重膜を補強する意味でセラミド類を共存させることが好ましい。セラミド類、以外には、シトステロ−ル、カンペステロ−ルの様なフィトステロ−ル類、ジグリセリンモノオレ−トにような、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル類、グリセリンの様な多価アルコ−ル類等が好適なニオソ−ム形成成分として好ましく例示できる。
【００１６】
【化１】
2010030930.tif 000002
式１（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数１０〜３０のアシル基を表す。）
【００１７】
前記セラミドとしては、通常タイプ１〜タイプ７の７タイプが存することが知られており、それらのいずれもが利用できるが、その中では特にタイプ２が好ましく、Ｎ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンが特に好ましい。この様なセラミドには市販品が存し、かかる市販品を購入し、利用することが出来る。この様な市販品のうち、このましいものとしては、タイプ１である、N-（２７−オクタデカノイルオキシ−ヘプタコサノイル）-フィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide Ｉ」（コスモファ−ム社製）、タイプ２であるＮ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンを成分とする、「セラミドＴＩＣ−００１」（高砂香料工業株式会社製）、タイプ３であるN-ステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-リノレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＡ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-オレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＢ」(コスモファーム社製)、タイプ６であるN-2-ヒドロキシステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide ＶＩ」(コスモファーム社製)等が好ましく例示できる。これらは唯一種を含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明のベシクルでは、かかる成分は前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンのつくるベシクル構造を強化する作用を有する。かかる効果を奏するためには、ベシクル全量に対し、最低量で１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として５０質量％、より好ましくは１０質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、前記効果を奏さない場合が存する。前記のベシクル（ニオソ−ム）は、マイクロフルイダイザ−やエクストル−ダ−などを用いて、常法に従って調整することが出来る。又、かかるセラミドの含有量の総量は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの含有量の総量に対して、１０：１〜１：１０であることが好ましく、５：１〜１：５であることがより好ましい。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００１９】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００２０】
以下に示す方法に従って、ベシクルの分散液を作製した、即ち、イ、ロの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、一様に溶解せしめ、撹拌下イの序々にロを加え、これをエクストル−ダ−処理し、粒径を整え、ベシクル分散液を得た。同様に操作して、ウルソ−ル酸カリウムを水に置換した比較ベシクル１も作製した。
【００２１】
【表１】
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前記ベシクル分散液１を用いて、本発明の皮膚外用剤である皮膚外用剤を作製した、即ち、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳化液を作製した。即ち、（A）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（B）の各成分を８０℃に加熱した、（A）の混合物に（B）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（C）を加えて中和し、その後３０℃まで撹拌し、乳液１（化粧料）作製した。同様に操作して、ベシクル分散液１を比較ベシクルに置換した比較例１、セスキステアリン酸ソルビタンをモノステアリン酸プロピレングリコ−ルに置換した比較例２、ＰＯＥ（４５）ステアリン酸をモノオレイン酸ポリグリセリルに置換した比較例２（化粧料）、ベシクル分散液を比較ベシクル１に、且つセスキステアリン酸ソルビタンをモノステアリン酸プロピレングリコ−ルに、ＰＯＥ（４５）ステアリン酸をモノオレイン酸ポリグリセリルに置換した比較例３を作製した。
【００２２】
【表２】
2010030930.tif 000004
【００２３】
＜試験例１＞製剤系の安定性試験１
実施例１で作製した皮膚外用剤を２０℃で１日放置後に、粘度（ｍＰｓ）を回転式粘度計にて測定した。その後、５０℃に１週間放置後、２０℃に１日戻し、再度粘度を測定した。結果を表２に示す。表２より、ウルソ−ル酸リン酸カリウム、セスキステアリン酸ソルビタン及びＰＯＥ（４５）ステアリン酸が高温条件下で保存された化粧料の粘度低下を防止する効果を有することがわかる。
【００２４】
【表３】
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【００２５】
実施例１と同様に、下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、乳液２（化粧料）を作製した。このものの試験例１に従った評価は、２０℃１日後が９８００、５０℃１週間後２０℃戻し後が８９００であった。
【００２６】
【表４】
2010030930.tif 000006
【００２７】
【表５】
2010030930.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用出来る。