(57)【要約】【課題】高純度のＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】カルボキシ保護基として酸または塩基による加水分解で脱離する保護基を導入したＬ−バリン誘導体と、テトラゾール基を有し４位のメチル基に脱離基を導入したビフェニル誘導体を用いことを特徴とするＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン製造方法である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１) 
【化１】
2010077077.tif 000019
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、またはヘテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基である。）  
で示される化合物と、下記式（２）
【化２】
2010077077.tif 000020
（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基を有するスルホニル基、または炭素数６〜８のアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ３は、水素原子、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である。）
で示される化合物とを塩基存在下で反応させ、下記式（３）
【化３】
2010077077.tif 000021
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物を合成するＮ−アルキル化工程、
前記式（３）で示される化合物とＮ−ペンタノイル化剤とを反応させ、下記式（４）
【化４】
2010077077.tif 000022
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物を合成するアミド化工程、および
前記式（４）で示される化合物の保護基Ｒ１の脱離、および必要に応じて保護基Ｒ３の脱離を行うことにより、下記式（５）
【化５】
2010077077.tif 000023
で示されるＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンを製造する脱保護工程、
とを含むＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（５）
【０００３】
【化１】
2010077077.tif 000002
で示されるＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン（以下、バルサルタンとする場合もある）は、アンジンオテンシンＩ型受容体を選択的に抑制して降圧効果を示し、かつ副作用の少ないことから優れた血圧降下薬として実用されている。
【０００４】
バルサルタンの製造方法としては、例えば、カルボン酸基をアルキル基で保護したＬ−バリン誘導体と４−ホルミル−２’−シアノビフェニルとを反応させて、Ｎ−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−Ｌ−バリン誘導体を得、続いてトリブチルスズアジドと反応させることにより、Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン誘導体を得、最後にカルボキシ保護基（カルボン酸部位の保護基）を脱離させる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。以下に反応式を示す。
【０００５】
【化２】
2010077077.tif 000003
【０００６】
バルサルタンは、治療薬として使用されるため、安全性の点から高純度のものが要求されており、特に重金属のコンタミが少ないことが要求されている。
【０００７】
しかしながら、特許文献１の方法では、トリブチルスズアジドを用いたテトラゾール基の導入が製造の後半工程にあるため、スズの残留の危険が高かった。
【０００８】
したがって、より重金属のコンタミが少ないバルサルタンの合成方法が求められていた。
【０００９】
【特許文献１】特許２７４９４５８公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、バルサルタンを合成する際、不純物、特に重金属の含量を低減し、より純度の高いバルサルタンを製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題に対して鋭意検討を行った。その結果、原料として、カルボキシ保護基として、塩基（アルカリ）または酸による加水分解で脱離する保護基を導入したＬ−バリン誘導体と、テトラゾール基を有し４位のメチル基に脱離基を導入したビフェニル誘導体を用いることにより、重金属含量が少なく容易にバルサルタンを製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記式（１) 
【００１３】
【化３】
2010077077.tif 000004
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜６アルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、またはヘテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基である。）  
で示される化合物と、下記式（２）
【００１４】
【化４】
2010077077.tif 000005
（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基を有するスルホニル基、または炭素数６〜８のアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ３は、水素原子、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である。）
で示される化合物とを塩基存在下で反応させ、下記式（３）
【００１５】
【化５】
2010077077.tif 000006
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物を合成するＮ−アルキル化工程、
前記式（３）で示される化合物とＮ−ペンタノイル化剤とを反応させ、下記式（４）
【００１６】
【化６】
2010077077.tif 000007
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物を合成するアミド化工程、および
前記式（４）で示される化合物の保護基Ｒ１の脱離、および必要に応じて保護基Ｒ３の脱離を行うことにより、下記式（５）
【００１７】
【化７】
2010077077.tif 000008
で示されるＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンを製造する脱保護工程、
とを含むＮ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリンの製造方法である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、重金属含量が少ない高純度のバルサルタンを製造することが出来る。さらに、カルボキシ保護基の脱保護の際に、水素を使用せず、酸または塩基を用いるため、安全にかつ容易にバルサルタンを製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００２０】
本発明によれば、塩基の存在下、前記式（１）及び前記式（２）で示される化合物を反応させ（Ｎ−アルキル化工程）、続いて得られた前記式（３）で示させる化合物をＮ−ペンタノイル化剤と反応させ（アミド化工程）、続いて得られた前記式（４）で示された化合物のカルボキシ保護基Ｒ１、および必要に応じてテトラゾール基部位の保護基Ｒ３を脱離すること（脱保護工程）により、バルサルタンを得ることが出来る。脱保護工程においては、例えば、前記式（４）で示された化合物と酸、または塩基とを接触させることにより保護基の脱離を行うことができる。なお、必要に応じてテトラゾール基部位の保護基を脱離するとは、前記式（４）で示される化合物において、基Ｒ３が、水素原子以外の基、すなわち、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である場合に、該基Ｒ３を脱離することを指す。
以下、順を追って説明する。
【００２１】
（Ｎ−アルキル化工程）
本発明において、このＮ−アルキル化工程とは、塩基の存在下、前記式（１）で示される化合物（以下、Ｌ−バリン誘導体とする場合もある）と前記式（２）で示されるテトラゾール基を有する化合物（以下、ビフェニル誘導体とする場合もある）とを反応させて、前記式（３）で示される化合物（以下、２級アミノ体とする場合もある）を製造する工程である。
【００２２】
（Ｌ−バリン誘導体）
本発明において、前記式（１）で示されるＬ−バリン誘導体は、特に制限されるものではなく、通常のアミノ酸のエステル化方法を用いた公知の方法により製造することができる。
【００２３】
前記式（１）で示されるＬ−バリン誘導体におけるＲ１としては、炭素数１〜６のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、またはへテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基である。
【００２４】
炭素数１〜６のアルキル基は、例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔ−ブチル基、１，１，２，２−テトラメチルエチル基が挙げられる。これらの中でも、Ｒ１が１級または２級のアルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基である場合には、下記に詳述する脱保護工程において、塩基による加水分解処理が必要となる。そのため、前記１級または２級のアルキル基の中でも、脱保護工程における加水分解の容易さ、反応速度の点から、１級のアルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基が好ましい。
【００２５】
一方、Ｒ１が、炭素数４〜６の３級のアルキル基、具体的には、ｔ−ブチル基、１，１，２，２−テトラメチルエチル基である場合には、下記に詳述する脱保護工程において、酸による加水分解処理のみでよいため、工程を簡略化することができる。これらの基の中でも、加水分解の容易さを考慮すると、ｔ−ブチル基であることが好ましい。
【００２６】
アルコキシアルコキシアルキル基は、例示すると、メトキシエトキシメチル基、エトキシエトキシメチル基が挙げられる。これらの中で、加水分解の容易さを考慮すると、メトキシエトキシメチル基であることが好ましい。
【００２７】
アリールオキシアルキル基は、例示すると、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基が挙げられる。これらの中で、入手のしやすさを考慮すると、ベンジルオキシメチル基であることが好ましい。
【００２８】
トリアルキルシリル基は、例示すると、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。これらの中で、Ｌ−バリン誘導体の安定性を考慮すると、ｔ−ブチルジメチルシリル基であることが好ましい。
【００２９】
へテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基（以下、単に複素環基とする場合もある）は、複素環を形成する炭素原子の数が４〜７であるものが好ましく、特に好ましくは、例示すると、該複素環基は、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基が挙げられる。これらの中で、反応の転換率を考慮すると、該複素環基は、テトラヒドロピラニル基であることが好ましい。
【００３０】
これらの置換基の中で、加水分解の際に目的物が高純度で得られることから、炭素数１〜６のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基が好ましく、これらの中でも、特に、炭素数４〜６の３級のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、トリアルキルシリル基が好ましい。好ましい具体的な置換基としては、メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基を挙げることが出来る。
【００３１】
（ビフェニル誘導体）
本発明において、前記式（２）で示されるビフェニル誘導体は、特に制限されるものではなく、特許文献１等に記載の公知の方法により製造することができる。
【００３２】
前記式（２）で示される化合物におけるＲ２は、ハロゲン原子、または炭素数１〜４のアルキル基を有するスルホニル基、または炭素数６〜８のアリール基を有するスルホニル基である。
【００３３】
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、要素原子を挙げることが出来、Ｎ−アルキル化工程における反応性の高さ、および原料の入手のしやすさから、塩素原子及び臭素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。
【００３４】
炭素数１〜４のアルキル基を有するスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基を挙げることができる。反応性の高さ、および原料の入手のしやすさから、メタンスルホニル基が好ましい。
【００３５】
炭素数６〜８のアリール基を有するスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基等を挙げることができる。反応性の高さ、および原料の入手のしやすさから、トルエンスルホニル基が好ましい。
【００３６】
前記式（２）で示される化合物におけるＲ３は、水素原子、トリチル基、またはトリアルキルシリル基から選ばれる基である。トリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることが出来る。これらの基の中でも、Ｎ−アルキル化工程における転換率の高さ、原料の安定性の点から、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく、特にトリチル基が好ましい。
【００３７】
前記、Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体との反応において、Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体の使用量は、特に制限されるものではない。一般には前記ビフェニル誘導体の使用量は、Ｌ−バリン誘導体１モルに対して、０．５〜３モルであり、反応において副生する不純物の除去しやすさ、未反応原料の除去しやすさに応じて、適宜選択すればよい。
【００３８】
（塩基）
前記Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体との反応は、反応により副生する酸成分を捕捉するため、塩基の存在下で行う。この塩基は、前記Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体との反応を生じさせるものであれば、特に制限されるものではなく、具体的には、o−ジメチルアミノピリジン、１,４−ジアザビシクロ[２、２、２]オクタン、ルチジン、ピリジン、トリエチルアミン、メチルジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、または炭酸カリウム等を用いることができる。これらは単独で使用することもできるし、２種類以上のもの同時に使用することもできる。中でも、操作性、除去のことを考慮すると、有機塩基であることが好ましい。
【００３９】
この塩基の使用量は、特に制限されるものではなく、反応速度、反応後の塩基除去を簡易化することを考慮すると、原料となるＬ−バリン誘導体に１モルに対して、通常、０．０１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【００４０】
（その他の反応条件）
塩基の存在下、Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体との反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、一般的に反応溶媒として用いられるものの内、前記Ｌ−バリン誘導体及び前記ビフェニル誘導体と反応しないものを用いることが好ましく、具体的には、アセトニトリル等のニトリル系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン等の非環状または環状の飽和炭化水素類、ギ酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはプロピオン酸エチル等のエステル類、クロロホルム、または塩化メチレン等のハロゲン系溶剤、ベンゼン、またはトルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。有機溶媒は、単独で使用することのできるし、２種類以上の溶媒を混合した混合溶媒を使用することもできる。
【００４１】
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、一般的に、Ｌ−バリン誘導体１質量部に対して１〜１００質量部である。バッチ収量を増加させることを考慮すると１〜２０質量部が好ましい。
【００４２】
反応条件は、一般的なＮ−アルキル化反応の条件を採用すればよい。具体的には、前記Ｌ−バリン誘導体を室温程度で前記有機溶媒に、塩基、ビフェニル誘導体を混合し、攪拌を行えばよい。反応温度は、使用する塩基によって反応性が異なるため、一義的に決定することはできないが、一般的には、０〜８０℃の温度範囲であればよい。また、反応時間は、条件により異なるが、一般には１０分〜２０時間である。反応後、希塩酸を加え中和した後、有機溶媒により前記式（３）で示される２級アミノ体を抽出してやればよい。以上のような操作をおこなうことにより、前記２級アミノ体の粗体を得ることが出来る。
【００４３】
前記２級アミノ体は、溶媒に対する溶解性が高いため、精製がし易い。そのため、前記２級アミノ体は、晶析、再結晶、カラム精製等の精製方法によって、不純物を低減することができる。
【００４４】
（２級アミノ体）
このような条件に従い、前記Ｌ−バリン誘導体と前記ビフェニル誘導体とを反応させることにより、下記式（３）
【００４５】
【化８】
2010077077.tif 000009
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物（２級アミノ体）を得ることができる。
【００４６】
このようにして得られた２級アミノ体は、次いで、Ｎ−ペンタノイル化剤と反応させて前記式（４）で示される化合物（以下、アミド体とする場合もある）とする。
（アミド化工程）
本発明において、このアミド化工程とは、２級アミノ体をＮ−ペンタノイル化剤と反応させて、下記式（４）
【００４７】
【化９】
2010077077.tif 000010
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、前記式（１）および前記式（２）におけるものと同義である。）
で示される化合物（アミド体）を製造する工程である。
（ペンタノイル化剤）
前記式（３）で示される２級アミノ体のペンタノイル化剤としては、酸ハライド等の公知のものを用いることが出来る。酸ハライドとしては、塩化ペンタノイル、臭化ペンタノイル、またはヨウ化ペンタノイルを挙げることが出来、反応時に不純物が副生しにくいことから、塩化ペンタノイルが好ましい。
【００４８】
（反応条件）
前記２級アミノ体と前記ペンタノイル化剤との反応において、ペンタノイル化剤の使用量は、一般的にアミド化を行うのに適した量であればよい。具体的には、ペンタノイル化剤の使用量は、前記２級アミノ体１モルに対して、好ましくは１〜３モルである。
【００４９】
前記アミノ体と前記ペンタノイル化剤との反応は、反応促進のための触媒存在下で行うことが好ましい。触媒としては、ジメチルホルムアミド等の活性化剤を用いることが出来る。触媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応速度、反応後の触媒除去を簡易化することを考慮すると、原料となる２級アミノ体に１モルに対して、通常、０．００１〜５１モル、好ましくは０．０１〜１モルである。
【００５０】
前記２級アミノ体と前記ペンタノイル化剤との反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、一般的に反応溶媒として用いられるものの内、前記２級アミノ体および前記ペンタノイル化剤と反応しないものを用いることが好ましく、具体的には、アセトニトリル等のニトリル系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン等の非環状または環状の飽和炭化水素類、ギ酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、またはプロピオン酸エチル等のエステル類、クロロホルム、または塩化メチレン等のハロゲン系溶剤、ベンゼン、またはトルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。有機溶媒は、単独で使用することができるし、２種類以上の溶媒を混合した混合溶媒を使用することもできる。
【００５１】
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、一般的に、Ｌ−バリン誘導体１質量部に対して１〜１００質量部である。バッチ収量を増加させることを考慮すると１〜１０質量部が好ましい。
【００５２】
前記２級アミノ体と前記ペンタノイル化剤との反応において、酸成分が副生する場合には、塩基の存在下で実施することが好ましい。この塩基は、前記２級アミノ体と前記ペンタノイル化剤との反応を生じさせるものであれば、特に制限されるものではなく、具体的には、o−ジメチルアミノピリジン、１,４−ジアザビシクロ[２、２、２]オクタン、ルチジン、ピリジン、トリエチルアミン、メチルジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、または炭酸カリウム等を用いることができる。これらは単独で使用することもできるし、２種類以上のもの同時に使用することもできる。中でも、操作性、除去のことを考慮すると、有機塩基であることが好ましい。
【００５３】
また、この塩基の使用量は、特に制限されるものではなく、反応速度、反応後の塩基除去を簡易化することを考慮すると、原料となる２級アミノ体に１モルに対して、通常、０．０１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
【００５４】
その他の反応条件は、一般的なアミド化反応の条件を採用すればよい。具体的には、前記２級アミノ体を室温程度で前記有機溶媒及び触媒と混合し、次いで、この混合物に、前記ペンタノイル化剤を混合し、攪拌を行えばよい。反応温度は、使用する塩基によって反応性が異なるため、一義的に決定することはできないが、一般的には、０〜８０℃の温度範囲であればよい。また、反応時間は、条件により異なるが、一般には１０分〜２０時間である。反応後、水を加えた後、有機溶媒で抽出することにより、アミド体の粗体を得ることが出来る。
【００５５】
前記アミド体は、溶媒に対する溶解性が高いため、精製がし易い。そのため、前記アミド体は、晶析、再結晶、カラム精製等の精製方法によって、不純物を低減することができる。
【００５６】
このようにして得られたアミド体は、次いで、脱保護触媒（酸または塩基）と接触させて、前記式（５）で示されるバルサルタンとする（脱保護工程）。
（脱保護工程）
本発明において、この脱保護工程とは、前記式（４）で示されるアミド体において、基Ｒ１（カルボキシ保護基）、および必要に応じて基Ｒ３（トリチル基、またはトリアルキルシリル基）を脱離させる工程である。この保護基の脱離には、塩基、または酸と該アミド体とを接触させればよい。なお、必要に応じて基Ｒ３を脱離するとは、Ｒ３がトリチル基、またはトリアルキルシリル基である場合に、これら基を脱離することを指す。
【００５７】
この脱保護工程は、アミド体の保護基Ｒ１、および基Ｒ３の種類に応じて、以下に示す脱離する方法を適宜決定すればよい。
【００５８】
（Ｉ）保護基Ｒ１が、炭素数１〜６の１級または２級のアルキル基であり、基Ｒ３が、水素原子である場合には、前記式（４）で示されるアミド体と塩基とを接触させること（塩基による加水分解）により、保護基Ｒ１を脱離することができ、前記式（５）で示されるバルサルタンを製造することができる。塩基との接触は、多段階で行うこともできる。
【００５９】
（II）保護基Ｒ１が、炭素数１〜６の１級または２級のアルキル基であり、保護基Ｒ３が、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である場合には、前記式（４）で示されるアミド体を、塩基、および酸で処理することにより、保護基Ｒ１を塩基による加水分解で脱離し、保護基Ｒ３を酸による加水分解で脱離する。このように酸、塩基の両方で処理することにより、前記式（５）で示されるバルサルタンを製造することができる。なお、塩基、および酸による加水分解の順序は、特に制限されるものではなく、塩基による加水分解（保護基Ｒ１の脱離）を行った後、酸による加水分解（保護基Ｒ３の脱離）を行うこともできるし、酸による加水分解を行った後、塩基による加水分解を行うこともできる。中でも、得られるバルサルタンの純度を考慮すると、塩基による加水分解を行った後、酸による加水分解を行うことが好ましい。
【００６０】
（III）保護基Ｒ１が、炭素数４〜６の３級のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、またはヘテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基（以下、これらをまとめて酸脱離基とする場合もある）である場合には、基Ｒ３が、水素原子、トリチル基、またはトリアルキルシリル基のいずれの基であっても、前記式（４）で示されるアミド体と酸とを接触させること（酸による加水分解）により、保護基Ｒ１の脱離、並びに、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である保護基Ｒ３の脱離を行うことができ、バルサルタンを製造できる。つまり、保護基Ｒ１が前記基（酸脱離基）である場合、基Ｒ３の種類によらず、酸による加水分解のみでバルタルサンを製造することができ、工程を簡略化することができる。さらに、塩基による加水分解を行わないため、バルタルサンの純度を高めることもできる。この酸による加水分解は、多段階で実施することができる。
【００６１】
以上の通り、保護基Ｒ１、および基Ｒ３の種類に応じて、保護基の脱離条件を決定してやればよい。
【００６２】
次に、塩基による加水分解、および酸による加水分解の条件等について説明する。
（塩基による加水分解（アルカリ加水分解））
前記式（４）で示されるアミド体のアルカリ加水分解反応は、塩基の存在下で行う。アミド体のアルカリ加水分解を行う方法としては、公知のアルカリ加水分解の条件を採用することが出来る。一般には、前記アミド体を有機溶媒に溶解した後、塩基性水溶液と接触させればよい。
【００６３】
有機溶媒としては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶剤、アセトニトリル等のニトリル系溶剤、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン等の非環状または環状の飽和炭化水素類、ベンゼン、またはトルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。有機溶媒は、単独で使用するともできるし、２種類以上混合した混合溶媒を使用することができる。
【００６４】
塩基性水溶液としては、有機層（非水溶性有機溶媒）へ塩基成分が移行するのを防止する点から、無機塩基からなる水溶液が好ましい。用いる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルキル金属あるいは水酸化アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水素アルカリ土類金属、炭酸水素アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、等が挙げられる。これらの中でも、反応速度が速いことから、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルキル金属が好ましい。
【００６５】
塩基性水溶液中の塩基の量は、特に制限はないが、０．０１〜５モル／Ｌ、好ましくは０．１〜２モル／Ｌである。
【００６６】
反応条件は、一般的なアルカリ加水分解反応の条件を採用すればよい。具体的には、前記アミド体を室温程度で前記有機溶媒と混合し、次いで、塩基性水溶液を混合し、攪拌を行えばよい。反応温度は、使用する塩基によって反応性が異なるため、一義的に決定することはできないが、一般的には、−１０〜８０℃の温度範囲であればよい。また、反応時間は、条件により異なるが、一般には１０分〜２０時間である。反応後、希塩酸を加え中和した後、有機溶媒で抽出することにより、保護基Ｒ１が炭素数１〜６の１級または２級のアルキル基をアルカリ加水分解により脱離した目的物の粗体を得ることができる。
【００６７】
なお、このアルカリ加水分解において、前記式（４）におけるＲ３が水素原子であるアミド体から得られた粗体は、バルサルタンの粗体であり、そのまま精製してやればよい。一方、前記アルカリ加水分解において、前記式（４）におけるＲ３がトリチル基、またはトリアルキルシリル基であるアミド体から得られた粗体は、下記に詳述する酸加水分解反応により、（前記式（４）における基Ｒ３（トリチル基、またはトリアルキルシリル基））を脱離して、バルサルタンの粗体とする。
【００６８】
（酸加水分解）
この酸加水分解は、前記式（４）におけるＲ１が炭素数４〜６の３級のアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、トリアルキルシリル基、Ｎ−フタルイミドメチル基、またはへテロ原子が酸素原子であって、該酸素原子に隣接する炭素原子がカルボキシル基の酸素原子と結合する複素環基（酸脱離基）であるアミド体に対して実施する。また、前記の通り、前記式（４）におけるＲ３がトリチル基、またはトリアルキルシリル基であるアミド体に対して実施する。
【００６９】
前記式（４）におけるアミド体の酸加水分解反応は、酸の存在下で行う。酸加水分解を行う方法としては、公知の酸加水分解の条件を用いることが出来る。一般には、前記アミド体を有機溶媒または水に溶解または混合した後、酸と接触させる。
【００７０】
有機溶媒を使用する場合、好適に使用できる有機溶媒としては、具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶剤、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶剤、アセトニトリル等のニトリル系溶剤、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン等の非環状または環状の飽和炭化水素類、ベンゼン、またはトルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、またはテトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。有機溶媒は、単独で使用することもできるし、２種類以上混合した混合溶媒を使用することができる。
【００７１】
酸としては、有機酸、無機酸ともに使用することが出来る。用いる無機酸としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のフッ素置換カルボン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
【００７２】
保護基Ｒ１の種類によって、適した酸の種類は適宜選択すれば良いが、反応速度が速く、副生成物の生成量が少ないことから、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸が好ましい。また反応に用いる酸濃度も、保護基Ｒ１の種類によって適宜選択すれば良いが、一般には、酸加水分解される化合物１モルに対して、０．０１〜１０００モルの範囲である。
【００７３】
反応条件は、一般的な酸加水分解反応の条件を採用すればよい。具体的には、少なくとも保護基Ｒ１が前記酸脱離基であるアミド体を前記溶媒と混合し、次いで、酸を混合し、攪拌を行えばよい。反応温度は、使用する酸によって反応性が異なるため、一義的に決定することはできないが、一般的には、−１０〜９０℃の温度範囲であればよい。また、反応時間は、条件により異なるが、一般には１０分〜２０時間である。反応後、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液を加え中和した後、有機溶媒で抽出することにより、前記保護基Ｒ１（酸脱離基）、並びに、トリチル基、またはトリアルキルシリル基である保護基Ｒ３を酸加水分解により脱離した目的物の粗体を得ることができる。
【００７４】
なお、この酸加水分解において、保護基Ｒ１が前記酸脱離基であるアミド体、および前記アルカリ加水分解により前記式（４）におけるＲ１が水素原子となっているアミド体から得られる粗体は、バルサルタンの粗体であり、そのまま精製してやればよい。一方、前記酸加水分解において、前記式（４）におけるＲ１が炭素数１〜６の１級または２級のアルキル基であるアミド体から得られる粗体は、前記アルカリ加水分解反応により、カルボキシ保護基（前記式（４）における基Ｒ１（炭素数１〜６の１級または２級のアルキル基））を脱離して、バルサルタンの粗体とする。
【００７５】
（バルサルタンの精製）
この様にして得られたバルサルタンの粗体は、さらなる有機溶媒による抽出、晶析、活性炭、シリカゲル等による吸着処理、カラムクロマトグラフィー等の通常の有機化合物の精製法によって、精製することが出来る。
【００７６】
得られたバルサルタンの純度は、不純物含量についてはＨＰＬＣ、重金属含量についてはＩＣＰ（誘導結合プラズマ発光分析）等によって評価することが出来る。
【実施例】
【００７７】
以下、本発明をより詳細に実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７８】
実施例１（Ｒ１がメチル基、Ｒ３がトリチル基である場合）
（Ｎ−アルキル化工程）
Ｌ−バリンメチルエステル１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル６２．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン１２．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）加え、４０℃にて４時間加熱攪拌を行った。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行った。２Ｎ塩酸で有機層を洗浄し中性とした後、有機相を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、有機層を濃縮し、下記式
【００７９】
【化１０】
2010077077.tif 000011
で示される２級アミノ体（１）を４３．７ｇ（７２ｍｍｏｌ、収率７２％）で得た。
【００８０】
（ペンタノイル化工程）
得られた２級アミノ体（１）  ３０．３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン、６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で５℃に冷却し、塩化ペンタノイル（６．６３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃に加熱し１時間攪拌後、室温に放冷し、２Ｎ塩酸を加え中和した。有機層を分離後、水層をトルエンで抽出し、得られた有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過後、減圧濃縮し、下記式
【００８１】
【化１１】
2010077077.tif 000012
で示されるアミド体（１）を２３．２ｇ（３４ｍｍｏｌ、収率６７％）で得た。
【００８２】
（脱保護工程１）
得られたアミド体（１）  ２０．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）にジオキサン２００ｍｌを加え、６Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、４０℃にて６時間加熱攪拌した。放冷後、ジオキサンを減圧留去し、得られた残渣に重曹水を加え中和した後、酢酸エチル４００ｍｌを加え抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥することにより、下記式
【００８３】
【化１２】
2010077077.tif 000013
で示される脱保護体（１）を１１．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ、収率８５％）で得た。
【００８４】
（脱保護工程２）
得られた脱保護体（１）  １１．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）にエタノール１５０ｍｌを加え、さらに２０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、５時間加熱攪拌した。放冷後、エタノールを減圧留去し、得られた残渣に濃塩酸を加え中和した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、得られた粗体を酢酸エチル／シクロヘキサンの混合溶媒を用いて繰り返し精製することにより、バルサルタンを９．０ｇ（２０．６ｍｍｏｌ、収率８３％）で得た。得られたバルサルタンのＨＰＬＣ純度は９７％であり、ＩＣＰ分析により、得られたバルサルタン中のスズ含量は２ｐｐｍ未満であった。
【００８５】
実施例２  （Ｒ１がｔ−ブチル基、Ｒ３がトリチル基である場合）
（Ｎ−アルキル化工程）
Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル１７．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル、６２．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド、５００ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン、１２．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）加え、４０℃にて４時間加熱攪拌を行った。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行った。２Ｎ塩酸で有機層を洗浄し中性とした後、有機相を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、有機層を濃縮し、下記式
【００８６】
【化１３】
2010077077.tif 000014
で示される２級アミノ体（２）を４６．０ｇ（６８ｍｍｏｌ、収率６８％）で得た。
【００８７】
（ペンタノイル化工程）
得られた２級アミノ体（２）  ３３．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン、６．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で５℃に冷却し、塩化ペンタノイル（６．６３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃に加熱し１時間攪拌後、室温に放冷し、２Ｎ塩酸を加え中和した。有機層を分離後、水層をトルエンで抽出し、得られた有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過後、減圧濃縮し、下記式
【００８８】
【化１４】
2010077077.tif 000015
で示されるアミド体（２）を２６．８ｇ（３６．５ｍｍｏｌ、収率７３％）で得た。
【００８９】
（脱保護工程）
得られたアミド体（２）  ２５．７ｇ（３５ｍｍｏｌ）に酢酸３００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、１００℃にて６時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸を減圧留去し、得られた残渣に重曹水を加え中和した後、酢酸エチル４００ｍｌを加え抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、得られた粗体を酢酸エチル／シクロヘキサンの混合溶媒を用いて繰り返し精製することにより、バルサルタンを１２．３ｇ（２８．４ｍｍｏｌ、収率８１％）で得た。得られたバルサルタンのＨＰＬＣ純度は９８％であり、ＩＣＰ分析により、得られたバルサルタン中のスズ含量は２ｐｐｍ未満であった。
【００９０】
比較例１    
（Ｎ−アルキル化工程）
トルエン３００ｍｌにＬ−バリンメチルエステル１３．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、２’−シアノビフェニル−４−カルボアルデヒド２２．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え攪拌し、５０℃にてトルエンを減圧留去し、共沸脱水した。得られた残渣に無水エタノール５００ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム４．１８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて２０分で徐々に添加した。得られた溶液を０〜５℃にて４０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水でクエンチし、そして室温での２Ｎ塩酸、２００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を添加し中和した。エタノールを、減圧下５０℃ で留去し残渣をトルエン４００ｍｌで抽出した。有機相を、減圧下、半量程度まで５０℃にて濃縮し、水、エタノールを共沸留去し、下記式
【００９１】
【化１５】
2010077077.tif 000016
で示される化合物（ａ１）を２２．３ｇ得て（６７ｍｍｏｌ、粗収率６７％）、そのまま次の反応に使用した。
【００９２】
（ペンタノイル化工程）
得られた化合物（ａ１）１６．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン、５．５５ｇ（５５ｍｍｏｌ）をトルエン４００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で５℃に冷却し、塩化ペンタノイル（６．６３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃に加熱し１時間攪拌後、室温に放冷し、２Ｎ塩酸を加え中和した。有機層を分離後、水層をトルエンで抽出し、得られた有機層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をろ過後、減圧濃縮し、下記式
【００９３】
【化１６】
2010077077.tif 000017
で示される化合物（ａ２）を１６．７ｇ得（４１ｍｍｏｌ、粗収率８２％）、そのまま次の反応に使用した。
【００９４】
（テトラゾール化工程）
得られた化合物（ａ２）  １４．２ｇ（３５ｍｍｏｌ）及び１３．３ｇ（４０ｍｍｏｌ）のアジ化トリ−ｎ−ブチル錫を２００ｍｌのｏ−キシレンに溶解し、窒素雰囲気化、２４時間加熱還流した。冷却後、溶液を約４００ｍｌのトルエンで希釈し、２００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、その後２時間撹拌した。水層を分離し、１Ｎ塩酸を２００ｍｌ加え酸性にした。沈澱した生成物を、酢酸エチルで抽出して単離することにより、下記式
【００９５】
【化１７】
2010077077.tif 000018
で示される化合物（ａ３）を１１．６ｇ（２５．９ｍｍｏｌ、収率７４％）得た。
【００９６】
（脱保護工程）
得られた化合物（ａ３）  ９．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）にエタノール１００ｍｌを加え、さらに２０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、５時間加熱攪拌した。放冷後、エタノールを減圧留去し、得られた残渣に濃塩酸を加え中和した後、酢酸エチル３００ｍｌを加え抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、得られた粗体を酢酸エチル／シクロヘキサンの混合溶媒を用いて繰り返し精製することにより、バルサルタンを７．０６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ、収率８１％）で得た。得られたバルサルタンのＨＰＬＣ純度は９７％であり、ＩＣＰ分析により、得られたバルサルタン中のスズ含量は２６０ｐｐｍであった。