(57)【要約】      （修正有）【課題】後処理の段階において繰り返しの抽出操作を必要とせず、また、副反応が少なく、操作性に優れ、総収率が向上し、効率のよい４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩の製造法の提供。【解決手段】反応工程において、[１]ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドの塩が高収率で単離。［２］４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩は、４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに塩基存在下で二酸化炭素を作用させれば、ケトン体が副生せず高収率で５位にカルボキシル基を導入。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010077031.tif 000022
の化合物又はその塩を酸化反応に付し、式（ＩＩ）
【化２】
2010077031.tif 000023
（式中、Ａ-は、カウンターアニオンを意味し、
ただし、メタクロロベンゾエートは除く。）
の化合物を、式（ＩＩ）に示す塩の形態で単離することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化３】
2010077031.tif 000024
（式中、Ａ-は、カウンターアニオンを意味し、
ただし、メタクロロベンゾエートは除く。）
の化合物又はその塩を、ハロゲン化することを特徴とする、
式（ＶＩ）
【化４】
2010077031.tif 000025
（式中、Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩の製造法。
【請求項３】
請求項２において、ＡがＸである、式（ＶＩ）の化合物又はその塩の製造法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2010077031.tif 000026
（式中、Ｐｒｎは、窒素原子の保護基を意味し、
Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩を、塩基存在下に二酸化炭素と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）
【化６】
2010077031.tif 000027
の化合物又はその塩の製造法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物又はその塩を酸化反応に付して、式（ＩＩ）の化合物を得、得られた式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化することにより式（ＩＩ）の化合物を得、式（ＩＩ）の化合物を保護し、式（ＩＩ）の化合物を、塩基存在下に二酸化炭素と反応させることを特徴とする、
式（Ｖ）
【化７】
2010077031.tif 000028
（式中、Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の有効成分を製造する際の中間体として有用な４−ハロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩の効率的な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）
【化８】
2010077031.tif 000002
【０００３】
で示される４−ハロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン骨格を有するいくつかの医薬の有効成分を製造する際の中間体として有用である。
【０００４】
式（Ｖ）の化合物又はその塩が、製造工程において重要な中間体となりうる医薬としては、例えば、キナーゼ阻害作用を有することに基づき、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用である一般式（Ａ１）、（Ａ２）もしくは（Ａ３）の化合物又はその塩が報告されている（各々特許文献１、２、３）。
【０００５】
【化９】
2010077031.tif 000003
（式中の記号は、各々の公報を参照のこと）
これらの一般式（Ａ１）、（Ａ２）もしくは（Ａ３）で示される化合物又はその塩の中でピロロ［２，３−ｂ］ピリジン骨格を有する化合物も報告されているが、下記のように、例えば、一般式（Ｂ１）から（Ｂ６）の化合物又はそれらの塩は、式（ＩＶ）の４−ハロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩から、アミド化、イプソ置換や環化等の反応を組み合わせることによって製造することができる。
【０００６】
【化１０】
2010077031.tif 000004
［式中、ＲXは、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）で示される化合物の対応する明細書中において、それぞれ、−Ｍ−Ｒ4、−Ｍ−Ｒ42又はＲ22を意味し、ＲYは、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）で示される化合物の対応する明細書中のＲ3、Ｒ41、又はＲ21を意味する。Ｒ’等、特に指定のない基は特許文献１、２又は３に記載された定義と同じ意味を表す。］
【０００７】
式（Ｖ）の化合物を効率よく製造する場合に参考となる反応例として下記の工程１から３が知られている。
【０００８】
［工程１］  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位へのカルボキシル基の導入
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位にエステルを直接導入する方法が知られている。具体的には、５位がプロトンのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環を有する化合物又はその塩に塩基を作用させて、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位を脱プロトン化した後、アルキルハロカーボネート等の求電子剤を反応させる例が知られている。
【０００９】
例えば、出発原料として式（ＩＩＩ−１）の４−クロロ−１−トリイソプロピルシリル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに対して、塩基ｓｅｃ−ＢｕＬｉを作用させて脱プロトン化した後、求電子剤としてメチルクロロカーボネートを反応させた例が報告されている（非特許文献１）。
【００１０】
【化１１】
2010077031.tif 000005
【００１１】
非特許文献１に記載された典型的な文章実験例を参考に、試薬としてクロロエチルカーボネートを用いて本工程を追試したところケトン体が副生した。
【００１２】
［工程２］  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の４位へのクロロ基の導入
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の４位へハロゲンを導入するには、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の７位が酸化されたＮオキシド体又はそのメタクロロベンゾエートを出発原料とし、ハロゲン化剤を作用させることにより得られることが知られている。
【００１３】
式（ＶＩ−１）で示される４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、式（ＩＩ−Ｆｒｅｅ）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  Ｎ−オキシドにクロロ化剤を作用させれば製造できるという報告がある。クロロ化剤としてメタンスルホニルクロリドを用いた例を以下に示す（特許文献４）。
【００１４】
【化１２】
2010077031.tif 000006
【００１５】
［工程３］  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環  ７位の酸化
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の７位を酸化してピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドを製造するには、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又はその塩に対して酸化剤を作用させる方法が知られている。ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドは、メタクロロベンゾエート又はフリー体として単離された例が知られており、収率は６４％から８９％等の様々な報告が存在する（例えば、特許文献５、非特許文献２、３）。
【００１６】
例えば、式（Ｉ）の化合物にメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を作用させて、式（ＩＩ）の化合物のメタクロロベンゾエートとして単離している報告がある。
【００１７】
【化１３】
2010077031.tif 000007
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物をフリー体のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドとして単離した報告もある。上記と同じく酸化剤を用いて７位を酸化し、式（ＩＩ−ＭＣＢＡ）の化合物を一度単離した後、さらに、Ｋ2ＣＯ3で処理して式（ＩＩ−Ｆｒｅｅ）で示されるフリー体として単離している（特許文献４）。
【００１９】
【化１４】
2010077031.tif 000008
特許文献５の実施例の記載から収率を計算すると、第一工程、第二工程の収率はそれぞれ６８％、６７％であり、これらの値から二工程の通算収率を計算すると約４６％であった。さらに、本反応を追試したが、式（ＩＩ−Ｆｒｅｅ）の化合物は水溶性が高く、有機溶媒で抽出したが収率が低かった。
【００２０】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／００７９１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００７／０７７９４９号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００８／０８４８６１号パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００７／１２５３２０号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００８／００５４５７号パンフレット
【非特許文献１】テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２００４，４５，ｐｐ．２３１７−２３１９
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９８０，４５，ｐｐ．４０４５−４０４８
【非特許文献３】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２００６，７１，ｐｐ．４０２１−４０２３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩の効率のよい製造法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明者らは、
式（Ｖ）
【００２３】
【化１５】
2010077031.tif 000009
（式中、Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩に関して、工業的製法を志向した効率のよい製造法について鋭意検討した結果、カルボン酸を一工程で導入できるという操作性に優れかつ効率のよい製造法を見出して本発明を完成した。
【００２４】
即ち、本発明は、式（Ｖ）の４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩の製造法に関する。
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、医薬の中間体として重要な４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩を提供する為に、操作性に優れ、かつ、効率のよい製造法が提供される。
【００２６】
本発明者らは、後処理の段階において繰り返しの抽出操作を必要とせず、また、副反応が少なく、操作性に優れ、総収率が向上し、効率のよい本製造法を見出した。
【００２７】
具体的には、反応工程において、
［１］  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドの塩が高収率で単離できる。
［２］  ４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩は、４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに塩基存在下で二酸化炭素を作用させれば、ケトン体が副生せず高収率で５位にカルボキシル基を導入できる。
ことを見出して本発明を完成させた。
【００２８】
本発明により、医薬の中間体として有用な式（Ｖ）の４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩を大量に供給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
「保護基」としては、例えば、コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４年）や、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができる。
「Ｐｒｎ」は、窒素原子の保護基を意味するが、塩基でも脱保護されない基を意味する。ある態様としては、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）がある。
「Ａ-」はカウンターアニオンを表わすが、メタクロロフェニルカルボキシレートは除く。カウンターアニオンのある態様としてはＣｌ-、Ｂｒ-等のハロゲンイオンの他、ＨＳＯ4-等が挙げられる。ハロゲンが好ましく、カウンターアニオンとハロゲン化剤のハロゲンが同一であることが好ましい。例えばハロゲン化剤としてクロロ化剤を用いる場合のカウンターアニオンとしては、Ｃｌ-が好ましい。
【００３０】
本明細書中に、以下の略号を用いることがある。ＢｕＬｉ：ブチルリチウム、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＭＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、ＮＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドナトリウム、ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウム、ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム、ｔＢｕＯＫ：ターシャリーブトキシカリウム、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＢＳ：トリブチルシリル、ＴＢＤＰＳ：ターシャリーブチルジフェニルシリル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル、ＴＩＰＳＣｌ：トリイソプロピルシリルクロリド、Ｂｎ：ベンジル、Ｅｔ：エチル、Ｍｅ：メチル。
【００３１】
本発明のある態様を以下に示す。
［１］  式（Ｉ）
【化１６】
2010077031.tif 000010
の化合物又はその塩を酸化反応に付し、式（ＩＩ）
【化１７】
2010077031.tif 000011
（式中、Ａ-は、カウンターアニオンを意味し、
ただし、メタクロロベンゾエートは除く。）
の化合物を、式（ＩＩ）に示す塩の形態で単離することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の製造法。
［２］  式（ＩＩ）
【化１８】
2010077031.tif 000012
（式中、Ａ-は、カウンターアニオンを意味し、
ただし、メタクロロベンゾエートは除く。）
の化合物又はその塩を、ハロゲン化することを特徴とする、
式（ＶＩ）
【化１９】
2010077031.tif 000013
（式中、Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩の製造法。
［３］  ［２］において、ＡがＸである、式（ＶＩ）の化合物又はその塩の製造法。
［４］  式（ＩＩＩ）
【化２０】
2010077031.tif 000014
（式中、Ｐｒｎは、窒素原子の保護基を意味し、
Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩を、塩基存在下に二酸化炭素と反応させることを特徴とする、
式（ＩＶ）
【化２１】
2010077031.tif 000015
の化合物又はその塩の製造法。
［５］  式（Ｉ）の化合物又はその塩を酸化反応に付して、式（ＩＩ）の化合物を得、得られた式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化することにより式（ＩＩ）の化合物を得、式（ＩＩ）の化合物を保護し、式（ＩＩ）の化合物を、塩基存在下に二酸化炭素と反応させることを特徴とする、
式（Ｖ）
【化２２】
2010077031.tif 000016
（式中、Ｘは、ハロゲンを意味する。）
の化合物又はその塩の製造法。
以下に、本発明の製造法によって得られる目的化合物の有用性について説明する。
［６］  式（Ａ１）、（Ａ２）もしくは（Ａ３）の化合物又はその塩、その中でも例えば、式（Ｂ１）から（Ｂ６）の化合物又はそれらの塩は、キナーゼ阻害作用を有することに基づき、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用である（特許文献１、２、３）。
【化２３】
2010077031.tif 000017
［７］  式（Ｖ）の化合物又はその塩は、４位をイプソ置換し、５位のカルボン酸をＣｕｒｔｉｕｓ転位、アミド化、アルキル化及び／又は環化等の反応に付すことにより、キナーゼ阻害作用を有することに基づき、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用であることが報告されている式（Ｂ１）から（Ｂ６）で示される化合物又はそれらの塩を製造することができる為、有用である。
［８］  ［４］で得られた式（ＩＶ）の化合物又はその塩は、脱保護して式（Ｖ）の化合物又はその塩を得ることができ、得られた式（Ｖ）の化合物又はその塩は、［７］に記載の方法に従い、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用であることが報告されている式（Ｂ１）から（Ｂ６）で示される化合物又はそれらの塩を製造することができる為、有用である。
［９］  ［２］で得られた式（ＶＩ）の化合物又はその塩は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの一位を保護して式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を得、得られた式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を、塩基存在下に二酸化炭素と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物又はその塩を得、得られた式（ＩＶ）の化合物又はその塩は、［７］及び［８］に記載の方法に従い、キナーゼ阻害作用を有することに基づき、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用であることが報告されている式（Ｂ１）から（Ｂ６）で示される化合物又はそれらの塩を製造することができる為、有用である。
［１０］  ［１］で得られた式（ＩＩ）の化合物は、クロロ化反応により式（ＶＩ）の化合物又はその塩へと導くことができ、得られた式（ＶＩ）の化合物は、［７］、［８］及び［９］に記載の方法で、キナーゼ阻害作用を有することに基づき、組織／器官移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬等の疾患に有用であることが報告されている式（Ｂ１）から（Ｂ６）で示される化合物又はそれらの塩を製造することができる為、有用である。
【００３２】
また、式（Ｖ）の化合物及びその塩とは、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、また、塩基との塩を形成する場合には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
【００３３】
さらに、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物及びその塩の、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
【００３４】
（製造法）
以下、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物、及び（Ｖ）の化合物又はその塩の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例及び当業者が容易に想到できる範囲内で行うことができる。
【００３５】
（製法）
（第一工程）
【００３６】
【化２４】
2010077031.tif 000018
第一工程の第一段階は式（Ｉ）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又はその塩を酸化する工程である。式（Ｉ）の化合物は、市販されており入手が容易である（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  コード番号Ａ９９５６２）。式（Ｉ）の化合物を、反応を妨げない溶媒中で酸化剤を加えて撹拌する。反応温度は、氷冷から溶媒の沸点付近で行われ、氷冷から３０℃が好ましい。溶媒は特に限定はされないが、例えばヘプタン、ヘキサンなどの炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ヘプタンとＤＭＥの混合溶媒が好ましい。酸化剤としては、例えば、ＭＣＰＢＡ、過酸化水素、マグネシウムモノペルオキシフタレート、ジメチルジオキシランまたはメチル（トリフルオロメチル）ジオキシランである。ＭＣＰＢＡが好ましい。式（Ｉ）の化合物が塩の場合には、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＮａＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００３７】
第一工程の第二段階は塩交換反応である。通常、基質を変化させない溶媒中に溶解させておき、ＨＡ（Ａは上述と同義であり、例えば、ハロゲン）が有機溶媒中に溶解した溶液を添加して反応させる。ＨＡが有機溶媒中に溶解した溶液としては、通常市販の試薬でよく、例えば、塩酸塩にする場合には、塩化水素／酢酸エチル（ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ）、塩化水素／ジオキサン（ＨＣｌ／ジオキサン）等が用いられる。通常市販されている４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃや４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン等を用いる。反応温度は氷冷から室温で行う。溶媒としては、特に限定はされないが、炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。特にＥｔＯＡｃが好ましい。
【００３８】
（第二工程）
【００３９】
【化２５】
2010077031.tif 000019
第二工程は、式（ＩＩ）の化合物の４位をハロゲン化する工程である。式（ＩＩ）の化合物を有機アミン存在下に、ハロゲン化剤を反応させ、式（ＶＩ）の化合物又はその塩が得られる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、炭化水素類、芳香族炭化水素類、のエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。特にＤＭＦが好ましい。反応温度は、試薬を添加する際には、０℃以下で行うのが好ましく、実際の反応は−７８℃から溶媒の沸点までであり、好ましくは６０℃から７０℃である。カウンターアニオン（Ａ−）とハロゲン（Ｘ）が同じであることが好ましい。
【００４０】
（第三工程）
【００４１】
【化２６】
2010077031.tif 000020
本工程は式（ＶＩ）の化合物又はその塩のピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１位の窒素原子を保護する工程である。前述のコシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４年）、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の条件またはそれに類似した反応を用いればよい。保護基としては、塩基性条件下で脱保護されない基が好ましく、例えば、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＰＳなどシリル系の保護基が好ましいが、塩基性条件での安定性や酸性条件での安定性を考慮すると、ＴＩＰＳ基が特に好ましい。
【００４２】
（第四工程）
【００４３】
【化２７】
2010077031.tif 000021
第四工程の第一段階は、４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの５位にカルボキシル基を導入する工程である。反応は反応に不活性な溶媒中、強塩基を用いて一定時間撹拌した後、二酸化炭素雰囲気下で撹拌する。塩基の例としては、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＮＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ｔＢｕＯＫ等が挙げられるが、ｓｅｃ−ＢｕＬｉが好ましい。溶媒の例としては、特に限定はされないが、炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル及びこれらの混合溶媒が挙げられる。エーテル類が好ましく、特にＴＨＦが好ましい。ｓｅｃ−ＢｕＬｉがシクロヘキサン等の炭化水素溶液である場合にはＴＨＦが好ましい。二酸化炭素はを吹き込むか又は溶媒中にバブリングするのが好ましい。反応温度は、通常約−１００℃から室温で行われる。
【００４４】
第四工程の第二段階は、脱保護であり、通常の脱保護を行えばよい。前述のコシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４年）やウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の条件またはそれに類似した反応を用いることができる。
【００４５】
式（Ｖ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｖ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化等、通常の化学操作を、必要に応じて適宜適用して行なわれる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例に基づき、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、実施例化合物の製造法及び物理化学的データをそれぞれ示す。
【００４７】
実施例１
反応容器を窒素置換した後、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ３０  ｇ、ＤＭＥ  １５０  ｍＬ  及びヘプタン  ３００  ｍＬを内温約３０℃で順次仕込んだ。内温２０〜３０℃で、予め調製したＭＣＰＢＡのＤＭＥ／ヘプタン溶液｛ＭＣＰＢＡ（約７０％）６８．８  ｇ、ＤＭＥ  ２７０  ｍＬ及びヘプタン  ２７０  ｍＬ｝を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、予め調製したＤＭＥとヘプタンの混合溶媒（ＤＭＥ３０  ｍＬ及びヘプタン３０  ｍＬ）を加え、同温で約１時間攪拌した。反応が終了したことを確認した後、内温２０〜３０℃でヘプタン  ３００  ｍＬを滴下し、同温で約１時間撹拌した。内温を０〜５℃まで冷却し、同温で約１時間撹拌した。内温が０〜５℃で得られた結晶をろ取した。
得られた結晶は、予め調製した０〜５℃に冷却したＤＭＥ及びヘプタンの混合溶媒（ＤＭＥ  ３０  ｍＬ及びヘプタン６０  ｍＬ）で洗浄した。洗浄したｗｅｔ結晶およびＥｔＯＡｃ  ４５０  ｍＬ  を内温３０℃以下で順次仕込んだ。内温２０〜３０℃で４Ｍ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液  ７６．２  ｍＬを約１時間かけて滴下し、同温で約１時間撹拌した。内温が２０〜３０℃であることを確認した後にろ過した。ろ取したｗｅｔ結晶は、ＥｔＯＡｃ  １５０  ｍＬで洗浄し、さらに４０℃で終夜減圧乾燥し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド塩酸塩（４１．２  ｇ、収率９５．１  ％）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１３．５８（ｂｒｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ］+
【００４８】
実施例２
反応容器を窒素置換した後、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド塩酸塩  ３０  ｇ、ＤＭＦ  ２１０  ｍＬを内温３０℃以下で順次仕込んだ。内温を０〜１０℃に冷却し、同温度でＥｔ3Ｎ  １７．８  ｇを滴下した。添加が終了した後、反応系内を内温０〜１０℃に保ち、発熱しないように注意しながら、ＭｓＣｌ  １００．７  ｇを徐々に滴下した。滴下が終了した後、内温６０〜７０℃まで徐々に昇温し、同温度で攪拌した。反応が終了したことを確認した後、内温を１５〜３０℃迄徐々に冷却し、同温度で市水２１０  ｍＬを徐々に滴下した。滴下が終了した後、内温２０〜３０℃で約１時間撹拌した。予め調製した２４％ＮａＯＨ水溶液  約２０７  ｍＬを内温２０〜３０  ℃で約１時間かけて滴下し、ｐＨを７．０〜７．５に調製した。滴下終了後、同温度にて１時間撹拌した。撹拌後、ｐＨが７．０〜７．５であることを確認し、内温０〜５℃まで徐々に冷却し、同温度で約１時間撹拌した。内温が０〜５℃であることを確認した後に結晶をろ取した。得られたｗｅｔ結晶を市水１５０  ｍＬで洗浄した。
ろ取したｗｅｔ結晶及び市水２１０  ｍＬを内温約３０℃で順次仕込んだ。内温２０〜３０℃で約３０分間懸濁した。ろ過前の内温が２０〜３０  ℃であるのを確認した後にろ過した。ろ取したｗｅｔ結晶は、市水１５０  ｍＬで洗浄した。得られたｗｅｔ結晶は５０℃で終夜減圧乾燥し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．５  ｇ、収率７６．７  ％）を結晶として得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１１（ｂｒｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］+
【００５０】
実施例３
反応容器を窒素置換した後、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３  ｇ、ＴＨＦ１３０  ｍＬを内温３０℃以下で順次仕込んだ。内温を−３０〜−１０℃に冷却し、同温度でＮＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）９３．７  ｍＬを徐々に滴下し、約１時間撹拌した。引き続き、内温−３０〜−１０℃でＴＩＰＳＣｌ  １７．２５  ｇを徐々に滴下し、内温−２０〜−１０℃で撹拌した。反応が終了したことを確認した後、内温−２０〜１０℃で予め調製した１Ｍ塩酸約１２０  ｍＬを徐々に滴下し、ｐＨを３．０〜４．０に調製した。内温−２０〜１０℃でトルエン６５  ｍＬを添加した。添加を終了した後、内温２０〜３０℃まで昇温し、同温度で分液した後、得られた有機層を市水６５  ｍＬで洗浄し、予め調製した５％ＮａＨＣＯ3水溶液３９  ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を外温５０℃以下で減圧濃縮した。シクロヘキサン２６  ｍＬを添加し、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを油状物として得た（２７．０  ｇ、収率１０２．８  ％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｑｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］+
【００５１】
実施例４
反応容器を窒素置換した後、４−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ５  ｇ、ＴＨＦ  ７２  ｍＬを順次仕込んだ。内温を−７０℃以下に冷却し、同温度で１．０  Ｍ  ｓｅｃ−ＢｕＬｉ／シクロヘキサンのヘキサン溶液  １７．３  ｍＬを、発熱しないよう注意しながら徐々に滴下した。滴下が終了した後、同温度で約１０分間撹拌した。内温−７０℃以下に保ちながら、二酸化炭素を吹き込んだ。反応の進行とともに結晶が析出した。反応が終了したことを確認した後、約１時間かけて内温を０〜１０℃になるまで徐々に昇温したところ、結晶は溶解した。内温０〜１０℃で、ｐＨを６．０〜７．０に保ちながら、予め調製した１Ｍ塩酸約１７  ｍＬを徐々に滴下した。ｐＨを６．０〜７．０に調製した後、内温０〜３０℃でトルエン７４０  Ｌを添加し、内温２０〜３０℃で分液した。分取した有機層を外温約５０℃で約１２  ｍＬになるまで減圧濃縮した。得られた粗生成物はさらに精製せず次の反応に用いた。内温２０〜４０℃で、得られた粗精製物をＥｔＯＨ  １２  ｍＬに仕込んだ。予め調製したＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨ  １．５７  ｇ、市水２４  ｍＬ）を内温２０〜４０℃で滴下した。滴下後、内温を４０〜５０℃まで昇温し、同温度で攪拌した。反応が終了したことを確認した後、ｎ−ブタノール  １２  ｍＬ、トルエン  ２４  ｍＬを仕込み、内温２０〜３０℃で分配した。分取した水層にＥｔＯＨ２４  ｍＬを注ぎ、内温を４０〜５０℃迄昇温した。同温で、予め調製した３Ｍ塩酸約１３．５  ｍＬを、ｐＨを２．０〜３．０に保ちながら、約１時間かけて滴下した。滴下した後、同温度で約１時間撹拌した。ｐＨが２．０〜３．０であることを再確認した後、内温を２０〜３０℃まで徐々に冷却し、同温で約１時間撹拌した。内温が２０〜３０℃であることを確認した後にろ過した。得られたｗｅｔ結晶は、予め調製した５０  ％ＥｔＯＨ水溶液（ＥｔＯＨ  ３．６  ｍＬ及び市水  ３．６  ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ  ７．２  ｍＬで順次洗浄した。ｗｅｔ結晶を５０℃で終夜減圧乾燥し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２．３６  ｇ、二工程通算収率７６．３  ％）を結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、１２．３６（ｓ，１Ｈ）、１３．２６（ｂｒｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ−Ｈ］-
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明によれば、医薬の中間体として重要な４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩、及びその効率的な製造法が提供される。
【００５３】
本発明者らは、後処理の段階において繰り返しの抽出操作を必要とせず、また、副反応が少なく、操作性に優れ、総収率が向上し、効率のよい本製造法を見出した。
【００５４】
具体的には、反応工程において、［１］  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドの塩が高収率で単離できる。［２］  ４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩は、４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに塩基存在下で二酸化炭素を作用させれば、ケトン体が副生せず高収率で５位にカルボキシル基を導入できる。ことを見出して本発明を完成させた。
【００５５】
本発明の製造法により、医薬の中間体として有用な式（Ｖ）の４−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸又はその塩が提供できる。