(57)【要約】      （修正有）【課題】鼻炎、くしゃみ及び鼻水の抑制に用いることのできる優れた鼻炎用組成物の提供。【解決手段】有効成分として、塩酸プソイドエフェドリン及び塩酸エピナスチンを組み合わせることにより、各成分を単独に配合した場合と比較して顕著な効果を有する、くしゃみの抑制に用いることを特徴とする抗感冒薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、塩酸プソイドエフェドリン及び塩酸エピナスチンを含有する、くしゃみの抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤（特に、クロルフェニラミン）を含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）であって、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の配合量が単独では薬効を示さない量であることを特徴とするもの、並びに、プソイドエフェドリン及びエピナスチン又はケトチフェンを含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）に関する。
【背景技術】
【０００２】
花粉症などのアレルギー性鼻炎や、感冒などの鼻炎症状に用いられる鼻炎用内服薬には、鼻粘膜充血除去を目的とした交感神経興奮薬と、アレルギー反応を抑えるための抗ヒスタミン薬とが配合されることがある。これら薬剤が併用される理由は、鼻粘膜充血除去薬が鼻閉に有効であり、一方、抗ヒスタミン剤が鼻の痒み（ムズムズ感）、くしゃみ、鼻水に有効であることから、各種鼻炎症状に対し相互補完的な効果を期待しているためである（例えば、非特許文献１参照。）。そのようなプソイドエフェドリンと、抗ヒスタミン剤との配合については、以下のものが公知である。即ち、
１）プソイドエフェドリンと、クロルフェニラミンまたはトリプロリジンとを配合した鼻炎用内服薬(例えば、非特許文献２参照。)、
２）夜用にプソイドエフェドリンとクロルフェニラミンを含有し、朝用に抗ヒスタミン薬を含まない処方に分けて、同一包装に充填し、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気または鎮静作用を日中に回避した鼻炎用薬（例えば、特許文献１参照。）、
３）プソイドエフェドリンとセチリジンの併用（例えば、非特許文献３参照。）、
４）プソイドエフェドリンとジフェンヒドラミンの製剤（例えば、特許文献２参照。）、
５）プソイドエフェドリンとテルフェナジンの併用（例えば、非特許文献４参照。）、
６）プソイドエフェドリンとアクリバスチンの併用（例えば、非特許文献５参照。）、
７）プソイドエフェドリンとフェクソフェナジンの併用（例えば、非特許文献６参照。）、
８）プソイドエフェドリンとアステミゾールの併用（例えば、非特許文献７参照。）、及び、
９）プソイドエフェドリンとロラタジンの併用（例えば、非特許文献８参照。）である。
【０００３】
しかしながら、これまで、プソイドエフェドリンとエピナスチン又はケトチフェンを併用した医薬は知られていなかった。
【０００４】
又、これらの併用例はいずれもそれぞれ単剤における用量を基にして配合量が設定され、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の量を低減するような併用剤は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第9921556号パンフレット
【特許文献２】米国特許第1995530449号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Handbook of Nonprescription Drugs, 12th edition, American Pharmaceutical Association
【非特許文献２】Handbook of Nonprescription Drugs, 12th edition, American Pharmaceutical Association
【非特許文献３】Eur J Clin Pharm, Vol.41,1991 P.321-324
【非特許文献４】Rhinology, Vol.35, 1997,P.67-73
【非特許文献５】Annals of Allergy, Asthma, & Immunology, Vol.76, 1996 P.432-438
【非特許文献６】J Allergy Clin Immunol,Vol.104,1999 P.100-106
【非特許文献７】Rhinology, Vol.34,1996 p21-23
【非特許文献８】Ear Nose Throat J, Vol.79, 2000 P.254-460
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者等は、鼻炎、くしゃみ及び鼻水の抑制に用いることのできる医薬につき、種々の薬剤を検討した。その結果、量を低減したプソイドエフェドリンと塩酸エピナスチンの組合せが、各成分を単独に配合した場合と比較して顕著な効果を有し、前記症状に有効であることを見出して、本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
１）有効成分として、塩酸プソイドエフェドリン及び塩酸エピナスチンを含有する、くしゃみの抑制に用いることを特徴とする医薬組成物。
【０００９】
上記において、「単独では薬効を示さない量」とは、当該薬剤を単独で投与した場合に、効果を示す限界量以下の量のことをいい、そのような量は、当業者であれば、周知の試験方法を用いて決定することができるが、例えば、後述の試験例１に記載した抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果試験を用いて決定することができ、マレイン酸クロルフェニラミンにおいて好適には、0.1mg/kg以下の量であり、塩酸プソイドエフェドリンにおいて好適には、33mg/kg以下の量である。
【００１０】
上記において、「抗ヒスタミン剤」とは、ヒスタミンH1受容体拮抗作用を持つものであれば特に限定はないが、例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、アステミゾール、セチリジン、エピナスチン、エバスチン、エメダスチンなどを挙げる事ができ、好適には、クロルフェニラミン、ケトチフェン又はエピナスチンである。
【００１１】
本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、プソイドエフェドリンの場合好適には塩酸塩又は硫酸塩であり、クロルフェニラミンの場合好適にはマレイン酸塩であり、エピナスチンの場合好適には塩酸塩であり、ケトチフェンの場合好適にはフマル酸塩である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のプソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤（特に、クロルフェニラミン）を含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）であって、プソイドエフェドリン及び抗ヒスタミン剤の何れか一方又は両方の配合量が単独では薬効を示さない量であることを特徴とするもの、並びに、プソイドエフェドリン及びエピナスチン又はケトチフェンを含有する医薬（特に、鼻炎、又は、くしゃみ若しくは鼻水の抑制に用いるもの）は顕著な効果を示し、医薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
プソイドエフェドリンはＵＳＰ（米国薬局方）ＸＸＩＶに収載されており、マレイン酸クロルフェニラミンは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。また、塩酸エピナスチンおよびフマル酸ケトチフェンについては医薬品として市販されており容易に入手し得る。
【００１４】
本発明の抗鼻炎用薬が固形製剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの重量％は通常、０．０１乃至５０％であり、好適には、０．１乃至３０％であり、クロルフェニラミンの重量％は通常、０．０００３乃至２％であり、好適には、０．００３乃至１％であり、また、エピナスチンの重量％は通常、０．０００５乃至３％であり、好適には、０．００５乃至２％であり、さらにまた、ケトチフェンの重量％は通常、０．０００１乃至１％であり、好適には、０．００１乃至０．５％である。
【００１５】
本発明の抗鼻炎用薬が液剤の場合において含有される、プソイドエフェドリンの含有量は通常、０．０１乃至１００mg/mLであり、好適には、０．１乃至５０mg/mLであり、クロルフェニラミンの含有量は通常、０．００３乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、また、エピナスチンの含有量は通常、０．００５乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、さらにまた、ケトチフェンの含有量は通常、０．００１乃至２mg/mLであり、好適には、０．０１乃至１mg/mLである。
【００１６】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて副交感神経遮断薬、抗炎症薬、カフェイン類、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１７】
本発明の抗感冒薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１８】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００１９】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２０】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００２１】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
（実施例１）錠剤
（１）成分 
【００２３】
（表１）
６錠中(mg)    ６錠中(mg)   ６錠中(mg)

塩酸プソイドエフェドリン            90          90          90
マレイン酸クロルフェニラミン         6          −          −
塩酸エピナスチン                    −          10          −
フマル酸ケトチフェン                −          −           2
酸化マグネシウム                   400         400         400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム   140         140         140
結晶セルロース                     120         120         120
コーンスターチ                     140         140         140
ヒドロキシプロピルセルロース        60          60          60
クロスカルメロースナトリウム        15          15          15
ステアリン酸マグネシウム            25          25          25
トリアセチン                         6           6           6
乳糖                               適量        適量        適量   

合計                        1400        1400        1400
【００２４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
【００２５】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００２６】
（表２）
３包中(mg)    ３包中(mg)    ３包中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン             90            90            90
マレイン酸クロルフェニラミン          6            −            −
塩酸エピナスチン                     −            10            −
フマル酸ケトチフェン                 −            −             2
酸化マグネシウム                    400           400           400
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム    140           140           140
精製白糖                           1400          1400          1400
ステビア抽出生成物                   15            15            15
トウモロコシデンプン               1200          1200          1200
ポリソルベート８０                   80            80            80
ステアリン酸マグネシウム             25            25            25
乳糖                               適量          適量          適量 
合計                               4500          4500          4500
【００２７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００２８】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
【００２９】
（表３）
6カフ゜セル中(mg)  6カフ゜セル中(mg)  6カフ゜セル中(mg)
塩酸プソイドエフェドリン           90           90           90
マレイン酸クロルフェニラミン        6           −           −
塩酸エピナスチン                   −           10           −
フマル酸ケトチフェン               −           −            2
酸化マグネシウム                  400          400          400
トウモロコシデンプン              630          630          630
ポリソルベート８０                 50           50           50
ステアリン酸マグネシウム           25           25           25
乳糖                              適量         適量         適量
カプセル                           48          480          480  
合計                       2500         2500         2500
【００３０】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
【００３１】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
【００３２】
（表４）
30mL中(mg)   30mL中(mg)   30mL中(mg) 
塩酸プソイドエフェドリン             90            90           90
マレイン酸クロルフェニラミン          6            −           −
塩酸エピナスチン                     −            10           −
フマル酸ケトチフェン                 −            −            2
安息香酸ナトリウム                  240           240          240
クエン酸                             60            60           60
白糖                               1500          1500         1500
濃グリセリン                       1800          1800         1800
ポリビニルアルコール                120           120          120
塩酸                               適量          適量         適量
水酸化ナトリウム                   適量          適量         適量
精製水                             適量          適量         適量
【００３３】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
【００３４】
（試験例１）抗原刺激に対するくしゃみの抑制効果
（１）被験物質
被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.0mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
【００３５】
（２）試験動物
Hartley系雄性モルモット５週齢（日本SLC社より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３５〜６５％の環境制御飼育装置（日本クレア製）で、固型飼料および水道水を与え、照明時間７：００〜１９：００の条件下で、予備飼育後に使用した。
【００３６】
（３）試験方法
１）能動感作モルモットの作製
６週齢のモルモットの背部皮下と腹腔内に抗原液（卵白アルブミン５０mg/mL：シグマ化学製）を０．５mLずつ投与して免疫する。１週間後、同量の抗原を同様に投与して追加免疫を施す。追加免疫の７〜９日後、約２４時間絶食し、能動感作モルモットとして試験に供する。
２）抗原によるくしゃみの誘発
感作動物の健康状態を点検して選抜後、１群５匹の体重が平均化するように振り分ける。次いで、モルモットの両側鼻腔内に抗原液（５０mg/mL）を０．１mLずつ点鼻する。以後１５分間の症状観察を行い、くしゃみの回数を計測して、抗原誘発性鼻症状の強度とする。
３）被験物質の抑制作用
被験物質は経口ゾンデを用いて、前項2)の抗原点鼻１時間前に投与する。くしゃみの抑制率（％）はいずれも下式より算出する。
【００３７】
【数１】
2010180238.tif 000002
【００３８】
（４）試験結果
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とマレイン酸クロルフェニラミン［Ｃ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表５に示す。
【００３９】
（表５）
Ｐ投与量  Ｃ投与量    Ｐ単剤抑制率％    Ｃ単剤抑制率％    Ｐ+Ｃ抑制率％
３３       ０．０１         ０                ０              ３８
３３       ０．１           ０                ０              ９０
３３       １．０           ０              １１            １００

【００４０】
塩酸プソイドエフェドリン又はマレイン酸クロルフェニラミン単独では、くしゃみ抑制効果を発現しない低用量においても、両者を組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。
【００４１】
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］と塩酸エピナスチン［Ｅ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表６に示す。
【００４２】
（表６）
Ｐ投与量  Ｅ投与量    Ｐ単剤抑制率％    Ｅ単剤抑制率％    Ｐ+Ｅ抑制率％
３３     ０．００３３       ０                −              ５２
３３     ０．０３３         ０                ０              ９６
３３     ０．３３           ０              ７５              ８７

【００４３】
塩酸プソイドエフェドリン又は塩酸エピナスチン単独では、くしゃみ抑制効果を発現しない低用量においても、両者を組み合わせることにより、優れたくしゃみ抑制効果を示した。
【００４４】
塩酸プソイドエフェドリン［Ｐ（mg/Kg）］とフマル酸ケトチフェン［Ｋ（mg/Kg）］の各単剤および組合せにおけるくしゃみ抑制率の結果を表７に示す。
【００４５】
（表７）
Ｐ投与量  K投与量    Ｐ単剤抑制率％    K単剤抑制率％    Ｐ+K抑制率％
３３       ０．０１         ０                １              ３５
３３       ０．１           ０              ８２              ９６

【００４６】
塩酸プソイドエフェドリンとフマル酸ケトチフェンを組み合わせることにより、くしゃみ抑制効果の改善を示した。