(57)【要約】      （修正有）【課題】スタチン系医薬品とは異なる作用機序のＡＣＡＴ２阻害活性を有する化合物を提供する。【解決手段】下記一般式(Ｉ)又は(ＩＩ)で示されるボーベリオライド誘導体、ならびにその塩、溶媒和物および水和物。2010126454.tif 000150Ｒ１はメチルまたはＨ、Ｒ２は例えばブチル、Ｘはアラニン残基、Ｙ、Ｚはアミノ酸残基。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(Ｉ)又は(ＩＩ)で示され
【化１】
2010126454.tif 000147
一般式(Ｉ)の場合はＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、及びＺ、並びに３位及び４位の立体配置が次表に示した組み合わせのいずれかであり、一般式(ＩＩ)の場合はＸ、Ｙ、及びＺが次表に示した組み合わせのいずれかであることを特徴とするボーベリオライド誘導体、ならびにその塩、溶媒和物および水和物。
【表１−１】
2010126454.tif 000148
【表１−２】
2010126454.tif 000149
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と医薬に許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたコレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（以下、ＡＣＡＴ２と略す）に対する阻害活性を有し、動脈硬化や高脂血症の予防・治療に有用な、ボーベリオライド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞や脳卒中などの死に直結する疾患へと発展するリスクが高い高脂血症や動脈硬化症のわが国の患者数は、自覚症状のない予備軍を含めて３０００万人にのぼると言われている。動脈硬化性疾患ガイドラインが改訂された現在も、この過程を経た死は死因の上位を占めている。高脂血症や動脈硬化症は、日本だけでなく、欧米諸国においても重要な健康問題となっている。
【０００３】
現在、動脈硬化症の予防治療薬としては、ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ(hydroxy-3-methylglutaryl Co-A)（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと略す）還元酵素を特異的に阻害するスタチン系医薬品が主に用いられている。スタチン系医薬品は、２００１年から７年連続して世界で最も多く販売されている医薬品であり、２００７年度の売上高トップ３０に２製品も入るほど、広く使用されている。しかし、現実には、スタチン系医薬品では、３０〜４０％しか発症抑制効果が得られず、治療を受けている患者の半数が心血管疾患等を抑制していないことが明らかとなってきた(非特許文献１)。
【０００４】
動脈硬化症の予防治療薬であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が十分に心血管疾患等を抑制していない理由は、動脈硬化の発症メカニズムは複雑で、遺伝、糖尿病、薬剤などの様々な要因が重なって発症していることが多いためではないかと考えられる。従って、患者個々の病態に合わせた診断及び治療が必要である。
【０００５】
従って、スタチン系医薬品とは作用機序が異なり、冠状動脈での発症抑制や冠状動脈病変の退縮が期待できる新しい作用機序を有する医薬品の開発が急務である。しかし、現状ではスタチン系医薬品に代わる医薬品の開発はほとんど進んでいない。
【０００６】
コレステロールアシル転移酵素（以下、ＡＣＡＴと略す）は、コレステロールにアシル基を導入する酵素であり、スタチン耐性の動脈硬化症の治療や個々の病態に応じたテーラメイド医療への発展が期待される薬剤標的とされている。本酵素は長年動脈硬化予防治療薬の重要な標的分子として注目され、数多くの合成ＡＣＡＴ阻害剤が開発されてきたが、副作用や十分な効果が認められず、未だに臨床への実用化に結びついていない（非特許文献２）。
【０００７】
そのような中、最近になって、ＡＣＡＴには、生体内での機能や局在が異なる２種のアイソザイム、ＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２、が存在することが明らかになってきた（非特許文献３）。ＡＣＡＴ１は、生体内の多くの細胞・組織に広く分布し、特にマクロファージや平滑筋細胞に高発現し、動脈壁においては動脈硬化症の原因となるマクロファージ泡沫化を引き起こす。一方、ＡＣＡＴ２は、小腸と肝臓に特異的発現し、それぞれの組織において食餌性コレステロールの吸収と超低密度リポタンパク質の分泌に関与していると考えられている。このようにＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の生体内での機能の相違が明らかとなり、ＡＣＡＴを標的とした創薬にはその選択性を明確にすることの重要性が再認識されている。
【０００８】
これまでに開発途中で中止された合成剤は、ＡＣＡＴ１の選択的阻害（例えば、Ｗｕ−Ｖ−２３)、あるいはＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２両アイソザイム阻害（例えば、アバシミベやパクチミベ）の特性を有していることが明らかとなった（非特許文献４）。
【０００９】
最近発表されたノックアウトマウスの結果（非特許文献５）も考えあわせると、ＡＣＡＴ２選択的阻害剤からの創薬の可能性が強く期待されている。しかし、今日までＡＣＡＴ２選択的阻害剤をリードとした創薬研究は見当たらない。
【００１０】
下記特許文献１には、マクロファージ内コレステリルエステル生成阻害作用、マクロファージ内コレステリルエステル生成とトリアシルグリセロール生成の両者を阻害する作用、ＡＣＡＴ阻害作用性を有し、さらにアゾール系抗真菌剤の活性増強作用、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対するイミペネム活性増強作用およびＨＩＶ合胞体形成阻害作用を有する新規ボーベリオライド誘導体が開示されている。しかし、そこに開示されているボーベリオライド誘導体がＡＣＡＴ２を選択的に阻害することは開示されていない。
【００１１】
また、ＡＣＡＴ１の阻害剤であるボーベリオライドIII（シクロ−[(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]）が動脈硬化モデルマウスに対して毒性を示すことなく動脈硬化巣の進展を抑制することが示されている（非特許文献６）。しかし、この文献にも、ＡＣＡＴ２に対する選択的阻害活性は開示されていない。
【非特許文献１】寺本民生、生活習慣病、中山書店、119 頁、2001年。
【非特許文献２】Meuwese 等、Curr. Opin. Lipidol. 17巻、426-431頁、2006年。
【非特許文献３】Chang 等、Acta. Biochim. Biophys. Sin. 38 巻、151-156頁、2006年。
【非特許文献４】Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26巻、1684-1686頁、2006年 。
【非特許文献５】Bell等、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27巻、1396-1402頁、2007年
【非特許文献６】Namatame等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101巻、737-742頁、2004年
【特許文献１】ＷＯ２００５／０４７３１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、スタチン系医薬品とは異なる作用機序を有する動脈硬化症の予防または治療に有効な薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、新規なボーベリオライド誘導体（以下、ＢＶ誘導体とも略記する）が、動脈硬化予防治療薬の標的として注目されているＡＣＡＴ２に対して極めて高い阻害活性を有していることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１４】
ここに、本発明は、下記一般式(Ｉ)又は(ＩＩ)で示され
【００１５】
【化２】
2010126454.tif 000002
【００１６】
一般式(Ｉ)の場合はＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、及びＺ、並びに３位及び４位の立体配置が次表に示したいずれかであり、一般式(ＩＩ)の場合はＸ、Ｙ、及びＺが次表に示したいずれかであることを特徴とするボーベリオライド誘導体ならびにその塩、溶媒和物および水和物である。
【００１７】
【表２−１】
2010126454.tif 000003
【００１８】
【表２−２】
2010126454.tif 000004
【００１９】
上の表において、Ｘ,Ｙ,Ｚの欄は、下記を除いてアミノ酸の３文字記号で示す。Ｘ,Ｙ,Ｚの位置には、指定したアミノ酸から誘導された基が結合している。
【００２０】
Ｂｐｈ：４−フェニル−フェニルアラニン
Ｄｐｈ：β,β−ジフェニルアラニン
ＮａＩ(２)：２−ナフチル−アラニン
Ｐｈｅ(４−ＣＮ)、Ｐｈｅ(３−ＣＮ)、Ｐｈｅ(２−ＣＮ)とは、それぞれ４位、３位、２位にシアノ基を有するフェニルアラニンを意味する。
【００２１】
ａｌｌｏ−Ｉｌｅとはアロ−イソロイシンを意味する。
Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、Ｃｙｓ(Ｍｅ)、Ｍｅｔ(Ｍｅ)、Ｔｈｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ(Ｍｅ)はそれぞれメチルエーテル化されたセリン、チロシン、システイン、メチオニン、スレオニン、ホモセリンを意味する。
【００２２】
Ａｓｐ(ｃＨｅｘ)はシクロヘキシル基でエステル化されたアスパラギン酸を意味する。
ｐｙｒｉｄｙｌはピリジルを、Ｍｅはメチルを意味する。
本発明に係るボーベリオライド誘導体の塩は、無機酸（例、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸など）もしくは有機酸（例、ギ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）との酸付加塩と、可能であれば、塩基（例、水酸化アルカリ）との塩の両方を包含する。溶媒和物の溶媒として、例えば、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールなどが挙げられる。
【００２３】
本発明はまた、上記化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤、ならびに上記化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と医薬に許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物も提供する。
【００２４】
本発明の薬剤組成物は、当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば、本発明の化合物を、医薬に許容される担体、例えば、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などから選ばれた１種又は２種以上と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
【００２５】
経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容し得る担体と混合することにより、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、散剤等として処方することができる。
【００２６】
担体としては、当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤; 水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤; 白糖、ステアリンカカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤; 第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤; グリセリン、澱粉等の保湿剤; 澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤; 精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を用いることができる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００２７】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる医薬に許容されるビヒクルを担体として使用して、通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶性ビヒクルとしては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなどの水溶性塩）を含む等張液が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０TM、ＨＣＯ−５０と併用してもよい。油性ビヒクルとしてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤を配合してもよい。調製された注射液は、通常は適当なアンプルに充填される。
【００２８】
本発明の薬剤組成物の適当な投与経路には、限定されないが、経口、直腸内、径粘膜、または腸内投与、または筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。投与経路は、患者の年齢や病状、併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。
【００２９】
本発明の薬剤組成物の投与量としては１回投与あたり０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で選ぶことが可能である。あるいは、１回投与あたり０.１〜１００ｍｇの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与は１日に１回または複数回、あるいは数日に１回の割合で実施しうる。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状、併用する他の薬剤などを考慮して担当の医師が適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明に係る化合物は、優れたＡＣＡＴ２阻害活性を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常疾患、動脈硬化症、もしくは高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。さらに、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する薬剤組成物は、動脈硬化性疾患に対する予防剤もしくは治療薬としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に合成例と実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
実施例で調製されたボーベリオライド誘導体（ＢＶ誘導体）である本発明の化合物の合成スキームを次に示す。最初の２つの化３および化４は中間体の合成スキーム、最後の化５は目的生成物であるボーベリオライド誘導体の合成スキームを示す。
【００３２】
【化３】
2010126454.tif 000005
【００３３】
【化４】
2010126454.tif 000006
【００３４】
【化５】
2010126454.tif 000007
【００３５】
Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩およびＬ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩は、下記論文に記載された方法に従って合成した（上記ＢＶ誘導体合成スキーム１を参照）。
【００３６】
Kuroda, Noritaka; Hattori, Taeko; Fujioka, Yoko; Cork, David G.; Kitada, Chieko; Ｓugawara, Tohru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin; English; 49; 9; 2001; 1147-1154。
【００３７】
合成例１
L−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００３８】
【化６】
2010126454.tif 000008
【００３９】
第１工程
Ｌ−アラニン−ベンジルエステル−トルエンスルホン酸塩（５.０ｇ）、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（３.８ｇ）を塩化メチレン１００ｍＬに懸濁させ、ＨＯＢｔ（２.５ｇ）、ＷＳＣ（３.５ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.７ｍＬ)を加えて室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮後、酢酸エチルにて抽出、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５.５ｇ、９１％）を得た。
【００４０】
第２工程
第１工程で得られたtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３.６ｇ）に４M塩酸ジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えて、１時間後、減圧下溶媒を濃縮してL−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（３.１ｇ）を得た。
【００４１】
合成例２
４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００４２】
【化７】
2010126454.tif 000009
【００４３】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニン（２９０ｍｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３７１ｍｇ、８７％）を得た。
【００４４】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３７１ｍｇ）に代えて同様に反応させて、４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（３２０ｍｇ）を得た。
【００４５】
合成例３
４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００４６】
【化８】
2010126454.tif 000010
【００４７】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン（２９０ｍｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３７０ｍｇ、８７％）を得た。
【００４８】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン-ベンジルエステル（３１０ｍｇ）に代えて同様に反応させて、４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.５８−７.２８（１４Ｈ、ｍ）、５.１３（２Ｈ、ｓ）、４.５１（１Ｈ、ｑ、J＝７.２）、４.２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９）、３.２９−３.１３（２Ｈ、ｍ）、１.４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００４９】
合成例４
ジフェニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００５０】
【化９】
2010126454.tif 000011
【００５１】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−β,β−ジフェニルアラニン（２９０ｍｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−β,β−ジフェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３１９ｍｇ、７５％）を得た。
【００５２】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−β,β−ジフェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、ジフェニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.５７−７.１８（１５Ｈ、ｍ）、５.１１（２Ｈ、ｓ）、５.０３（１Ｈ、ｄ、J＝１１.４）、４.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１.４）、４.１７（１Ｈ、ｑ、J＝７.２）、０.９３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００５４】
合成例５
３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００５５】
【化１０】
2010126454.tif 000012
【００５６】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニン（２７０ｍｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３７１ｍｇ、９２％）を得た。
【００５７】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、３−(２−ナフチル)−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.８２−７.２５（１２Ｈ、ｍ）、５.０９（２Ｈ、ｓ）、４.３２（１Ｈ、ｑ、J＝７.２）、４.２９−４.２３（１Ｈ、ｍ）、３.４８−３.１９（２Ｈ、ｍ）、１.０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００５９】
合成例６
３−(２−ナフチル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００６０】
【化１１】
2010126454.tif 000013
【００６１】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｌ−アラニン（２７０ｍｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン-ベンジルエステル（３７０ｍｇ、９１％）を得た。
【００６２】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−３−(２−ナフチル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、３−(２−ナフチル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.９０−７.２５（１２Ｈ、ｍ）、５.０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、４.９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、４.４８（１Ｈ、ｑ、J＝７.２）、４.３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９）、３.４０−３.２６（２Ｈ、ｍ）、１.４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００６４】
合成例７
(４−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００６５】
【化１２】
2010126454.tif 000014
【００６６】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１.０５ｇ、６７％）を得た。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５）、７.４１−７.３０（７Ｈ、ｍ）、６.５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５）、５.２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.００（１Ｈ、ｂｒ）、４.５６（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７.２）、４.４１（１Ｈ、ｍ）、３.２４−３.００（２Ｈ、ｍ）、１.４０（９Ｈ、ｓ）１.３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００６８】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（４−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００６９】
合成例８
(４−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００７０】
【化１３】
2010126454.tif 000015
【００７１】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１.０１ｇ、６５％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１）、７.４５−７.２５（７Ｈ、ｍ）、６.５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、５.１８（２Ｈ、ｓ）、５.０４（１Ｈ、ｂｒ）、４.５６（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６.９）、４.３９（１Ｈ、ｍ）、３.２１−３.００（２Ｈ、ｍ）、１.４０（９Ｈ、ｓ）１.４５−１.３８（３Ｈ、ｍ）。
【００７３】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（４−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００７４】
合成例９
(３−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００７５】
【化１４】
2010126454.tif 000016
【００７６】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（０.９２ｇ、５９％）を得た。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.５５−７.３０（９Ｈ、ｍ）、６.５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、５.２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.０２（１Ｈ、ｂｒ）、４.５７（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７.２）、４.３９（１Ｈ、ｍ）、３.２２−３.０５（２Ｈ、ｍ）、１.４０（９Ｈ、ｓ）１.３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００７８】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（３−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００７９】
合成例１０
(３−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００８０】
【化１５】
2010126454.tif 000017
【００８１】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（０.８０ｇ、５１％）を得た。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.５５−７.２３（９Ｈ、ｍ）、６.５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、５.２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、５.１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、５.０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１）、４.５９（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７.２）、４.３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６.３、６.９、８.１）、３.１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.３、１３.５）、３.０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.９、１３.５）、１.４１（９Ｈ、ｓ）１.４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【００８３】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(３−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（３−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００８４】
合成例１１
(２−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００８５】
【化１６】
2010126454.tif 000018
【００８６】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（０.８５ｇ、５４％）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.７０−７.３０（９Ｈ、ｍ）、６.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、５.２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３）、５.２０−５.１０（１Ｈ、ｍ）、４.６０（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７.２）、４.５２（１Ｈ、ｍ）、３.４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、１４.１）、３.１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.２、１４.１）、１.４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、１.３４（９Ｈ、ｓ）。
【００８８】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（２−シアノ)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００８９】
合成例１２
(２−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００９０】
【化１７】
2010126454.tif 000019
【００９１】
第１工程
合成例１のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニン（１.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１.０９ｇ、７０％）を得た。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５）、７.５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５）、７.４０−７.３０（７Ｈ、ｍ）、６.６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、５.２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、５.１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、４.６３（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６.９）、４.５１（１Ｈ、ｍ）、３.４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、１４.４）、３.０６（１Ｈ、ｍ）、１.４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、１.３４（９Ｈ、ｓ）。
【００９３】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−(２−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）に代えて同様に反応させ、（２−シアノ)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００９４】
合成例１３
Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩の合成
【００９５】
【化１８】
2010126454.tif 000020
【００９６】
第１工程
合成例１のＬ−アラニン−ベンジルエステル−トルエンスルホン酸塩、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、Ｄ−アラニン−ベンジルエステル−トルエンスルホン酸塩（１２.６ｇ）、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（２０.０ｇ）を用い、合成例１と同様にしてtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２０.０ｇ、９９％）を得た。
【００９７】
第２工程
合成例１の第２工程のtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステルをtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２０.０ｇ）に代えて同様に反応させ、（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）を得た。
【００９８】
合成例１４
３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジルの合成
【００９９】
【化１９】
2010126454.tif 000021
【０１００】
３−ヒドロキシプロピオン酸（２ｍＬ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０.５９ｇ）を加え、室温で３０分攪拌後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ベンジルブロミド（１.２３ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（２１５ｍｇ、１７％）を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.１６（２Ｈ、ｓ）、３.８９（２Ｈ、ｔｄ、J＝５.７、６.３）、２.６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.７）、２.３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３）。
【０１０２】
合成例１５
３Ｒ−３−ヒドロキシブタン酸ベンジルの合成
【０１０３】
【化２０】
2010126454.tif 000022
【０１０４】
合成例１４の３−ヒドロキシプロピオン酸の代わりに３Ｒ−ヒドロキシブタン酸（５００ｍｇ）を用い、合成例１４と同様にして３Ｒ−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル（７２６ｍｇ、８２％）を得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.３３（５Ｈ、ｍ）、５.１７（２Ｈ、ｓ）、４.２４（１Ｈ、ｍ）、２.９５（１Ｈ、ｄ、J＝３.６）、２.６０−２.４４（２Ｈ、ｍ）、１.２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３）。
【０１０６】
合成例１６
３Ｓ−３−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸ベンジルの合成
【０１０７】
【化２１】
2010126454.tif 000023
【０１０８】
第１工程
４−メトキシブタン酸メチル（１２ｇ）をＴＨＦに溶解させ、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（５１ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。反応溶媒を減圧下濃縮後、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して４−メトキシ酪酸を得た。
【０１０９】
第２工程
第１工程で得られた４−メトキシブタン酸をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＣＤＩ（１６.３ｇ）を加えて１時間攪拌した。この反応液を別途調製したマグネシウムクロリド（１２ｇ）、マロン酸エチルカリウム（４３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁溶液に加えて室温で１８時間攪拌した。反応溶媒を減圧下濃縮後、酢酸エチルにて抽出、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３−オキソ−６−メトキシヘキサン酸エチル （１５.０ｇ、９５％、２工程）を得た。
【０１１０】
第３工程
第２工程で得られた３−オキソ−６−メトキシヘキサン酸エチル（３.０ｇ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、[（Ｒ)−２、２−ビス（ジフェニルホスフィノ)−１、１−ビナフチル]ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（８０ｍｇ）を加えて６.５MPaで水素置換した。室温で１８時間攪拌後、反応溶液をセライトろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３Ｓ−３−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸エチル（１.９８g、６５％）を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４.１７（２Ｈ、ｑ、J＝６.９）、４.０３（１Ｈ、ｍ）、３.４５−３.３５（２Ｈ、ｍ）、３.３４（３Ｈ、ｓ）、２.５５−２.４０（２Ｈ、ｍ）、１.８０−１.５０（４Ｈ、ｍ）、１.２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９）。
【０１１２】
第４工程
３Ｓ−３−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸エチル（１.９８ｇ）にベンジルアルコール（２０ｍＬ）、チタンテトライソプロポキシド（０.２９ｍＬ）を加えて１００℃で１８時間攪拌した。減圧下ベンジルアルコールを除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３Ｓ−３−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸ベンジル （０.９０ｇ、３４％）を得た。
【０１１３】
合成例１７
３Ｓ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジルの合成
【０１１４】
【化２２】
2010126454.tif 000024
【０１１５】
第１工程
合成例１６、第３工程の３−オキソ−６−メトキシヘキサン酸エチルをイソブチリル酢酸メチル（４０ｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチル（３.６４ｇ、９０％）を得た。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３.７９（１Ｈ、ｄｄｄｄ、J＝３.０、３.９、６.６,９.３）、３.７２（３Ｈ、ｓ）、２.８１（１Ｈ、ｄ）、２.５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０,１６.２）、２.４１（１Ｈ、ｄｄ、９.３,１６.２）、１.７１（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６.６、６.９）、０.９３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０１１７】
第２工程
合成例１６、第４工程の３Ｒ−３−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸エチルを３Ｓ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチル（３.６４ｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジル（２.１ｇ、４２％）で得た。
【０１１８】
合成例１８
３Ｒ−３−ヒドロキシ−４−シアノ酪酸ベンジルの合成
【０１１９】
【化２３】
2010126454.tif 000025
【０１２０】
合成例１６、第４工程の３Ｒ−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸エチルを３Ｒ−ヒドロキシ−４−シアノ酪酸エチル（０.５ｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−３−ヒドロキシ−４−シアノ酪酸ベンジル（０.５４ｇ、９８％）を得た。
【０１２１】
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸および（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸は、以下の論文に記載の方法に従って合成した（上記ＢＶ誘導体合成スキーム２を参照）。
【０１２２】
Nagai, kenichiro; Doi, Takayuki; Sekiguchi, Takafumi; Namatame, ichiji; Sunazuka, Toshiaki; Tomoda, hiroshi; Omura, Satoshi; Takahashi, takashi; J. Comb. Chem. 2006, 8, 103-109。
【０１２３】
合成例１９
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１２４】
【化２４】
2010126454.tif 000026
【０１２５】
第１工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジル（２.４５ｇ）とtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（２.４５ｇ）を塩化メチレン２５ｍＬに懸濁させ、ＤＣＣ（４.１ｇ）、ＤＭＡＰ（０.１２ｇ）を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮後、酢酸エチルにて抽出、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（４.５ｇ、９６％）を得た。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.３０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.２、４.２、８.４）、５.０１（２Ｈ、ｓ）、４.８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、４.２５（１Ｈ、ｍ）、２.７０−２.５０（２Ｈ、ｍ）、１.７５−１.０５（１０Ｈ、ｍ）、１.４９（９Ｈ、ｓ）、０.９５−０.８２（１２Ｈ、ｍ）。
【０１２７】
第２工程
第１工程で得られた（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（４.５ｇ）をメタノールに溶解させ、１０％パラジウム炭素（０.１５ｇ）を加えて水素雰囲気下２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（３.６ｇ、９９％）を得た。
【０１２８】
合成例２０
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１２９】
【化２５】
2010126454.tif 000027
【０１３０】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（２.６ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３.０ｇ、５９％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.３７−７.１２（１０Ｈ、ｍ）、５.２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.９、５.４、７.８）、５.１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、５.０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、４.９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、４.５１（１Ｈ、ｍ）、３.０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.４、１３.８）、２.８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.９、１３.８）、２.６０−２.５０（２Ｈ、ｍ）、１.６８（１Ｈ、ｍ）、１.３９（９Ｈ、ｓ）、１.３５−１.００（６Ｈ、ｍ）、０.９０−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０１３２】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３.０ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２.４ｇ、１００％）を得た。
【０１３３】
合成例２１
（３Ｓ,４Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ)−４−メチルオクタン酸の合成
【０１３４】
【化２６】
2010126454.tif 000028
【０１３５】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−グリシン（０.３２ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ)−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.６０ｇ、９５％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.３１（１Ｈ、ｍ）、５.１０（２Ｈ、ｓ）、４.８８（１Ｈ、ｂｒ）、３.８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.４、１８.６）、３.６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、１８.６）、２.７０−２.５３（２Ｈ、ｍ）、１.６９（１Ｈ、ｍ）、１.４５（９Ｈ、ｓ）、１.４０−１.００（６Ｈ、ｍ）、０.９１−０.８５（６Ｈ、ｍ）。
【０１３７】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ)−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.６０ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ)−４−メチルオクタン酸（０.４７ｇ、９９％）を得た。
【０１３８】
合成例２２
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１３９】
【化２７】
2010126454.tif 000029
【０１４０】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン―ジシクロヘキシルアンモニウム塩（０.２０ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.２８ｇ、８０％）を得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.３８−７.２８（５Ｈ、ｍ）、５.４０−５.３２（２Ｈ、ｍ）、５.１２（２Ｈ、ｓ）、４.３６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.０、３.０、８.１）、３.７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.０）、３.５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、９.０）、３.３１（３Ｈ、ｓ）、２.７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１５.６）、２.５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.４、１５.６）、１.７２（１Ｈ、ｍ）、１.４６（９Ｈ、ｓ）、１.４１−１.０５（６Ｈ、ｍ）、０.９３−０.８３（６Ｈ、ｍ）。
【０１４２】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.２８ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.２２ｇ、１００％）を得た。
【０１４３】
合成例２３
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１４４】
【化２８】
2010126454.tif 000030
【０１４５】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン（０.２７ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３７ｇ、９２％）を得た。
【０１４６】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３７ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.３１ｇ、１００％）を得た。
【０１４７】
合成例２４
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１４８】
【化２９】
2010126454.tif 000031
【０１４９】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（０.５４ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.７２ｇ、８８％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.３０（５Ｈ、ｍ）、７.０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、６.８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、５.２７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５.４、７.５）、５.１０（２Ｈ、ｓ）、４.８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８）、４.４８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６.０、６.９、７.８）、３.７７（３Ｈ、ｓ）、３.０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０、１３.５）、２.８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.９、１３.５）、２.６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、１５.６）、２.５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.４、１５.６）、１.６８（１Ｈ、ｍ）、１.４０（９Ｈ、ｓ）、１.３５−１.００（６Ｈ、ｍ）、０.９３−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０１５１】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.７２ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.６０ｇ、１００％）を得た。
【０１５２】
合成例２５
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１５３】
【化３０】
2010126454.tif 000032
【０１５４】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン（０.２６ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３５ｇ、８５％）を得た。
【０１５５】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３５ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.２７ｇ、７１％）を得た。
【０１５６】
合成例２６
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１５７】
【化３１】
2010126454.tif 000033
【０１５８】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニン（０.２６ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３７ｇ、９２％）を得た。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.３９−７.２３（７Ｈ、ｍ）、５.２８（１Ｈ、ｍ）、５.１０（２Ｈ、ｓ）、４.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、４.５３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６.３、６.９、７.５）、３.２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.３、１４.４）、２.９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、１４.４）、２.６９−２.５２（２Ｈ、ｍ）、１.６７（１Ｈ、ｍ）、１.３８（９Ｈ、ｓ）、１.３５−０.９５（６Ｈ、ｍ）、０.９０−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０１６０】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.３７ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.３０ｇ、９７％）を得た。
【０１６１】
合成例２７
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１６２】
【化３２】
2010126454.tif 000034
【０１６３】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル（０.５７ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.８３ｇ、９７％）を得た。
【０１６４】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.８３ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.６９ｇ、９９％）を得た。
【０１６５】
合成例２８
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１６６】
【化３３】
2010126454.tif 000035
【０１６７】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−シクロヘキシルエステル（０.５７ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.８１ｇ、９５％）を得た。
【０１６８】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（０.８１ｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（０.６８ｇ、１００％）を得た。
【０１６９】
合成例２９
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｓ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１７０】
【化３４】
2010126454.tif 000036
【０１７１】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニン（１９４ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｓ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２９５ｍｇ、８３％）を得た。
【０１７２】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｓ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２０２ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｓ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１６０ｍｇ）を得た。
【０１７３】
合成例３０
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１７４】
【化３５】
2010126454.tif 000037
【０１７５】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリン（１９４ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３２５ｍｇ、９２％）を得た。
【０１７６】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２６５ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１０ｍｇ）を得た。
【０１７７】
合成例３１
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−メチル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１７８】
【化３６】
2010126454.tif 000038
【０１７９】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン（１９５ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−メチル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３４８ｍｇ、９８％）を得た。
【０１８０】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−メチル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２６０ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−メチル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１０ｍｇ）を得た。
【０１８１】
合成例３２
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−Ｓ−メチル−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１８２】
【化３７】
2010126454.tif 000039
【０１８３】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニン（２０７ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−Ｓ−メチル−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３５５ｍｇ、９７％）を得た。
【０１８４】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−Ｓ−メチル−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２７５ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−Ｓ−メチル−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２２１ｍｇ）を得た。
【０１８５】
合成例３３
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１８６】
【化３８】
2010126454.tif 000040
【０１８７】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン（２５３ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（４０８ｍｇ、１００％）を得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.００（１Ｈ、ｂｒ）、７.５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.８）、７.３９−７.０８（８Ｈ、ｍ）、７.０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.４）、５.２６（１Ｈ、ｍ）、５.０７（２Ｈ、ｓ）、４.９９（１Ｈ、ｍ）、４.６２（１Ｈ、ｍ）、３.３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.７、１５.０）、３.１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６、１５.０）、２.６３−２.４６（２Ｈ、ｍ）、１.７０−０.９５（７Ｈ、ｍ）、１.３９（９Ｈ、ｓ）、０.９０−０.７５（６Ｈ、ｍ）。
【０１８９】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３２５ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２７０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
合成例３４
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ピリジル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１９１】
【化３９】
2010126454.tif 000041
【０１９２】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−３−ピリジル−Ｌ−アラニン（２１０ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ピリジル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２８８ｍｇ、７６％）を得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５０−８.３８（２Ｈ、ｍ）、７.５４−７.１８（７Ｈ、ｍ）、５.２９（１Ｈ、ｍ）、５.１０（２Ｈ、ｓ）、４.９６（１Ｈ、ｍ）、４.５２（１Ｈ、ｍ）、３.２０−２.５０（４Ｈ、ｍ）、１.７０−１.１４（７Ｈ、ｍ）、１.３９（９Ｈ、ｓ）、０.９６−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０１９４】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−インドール−４−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（２５３ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ピリジル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２００ｍｇ）を得た。
【０１９５】
合成例３５
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−Ｎ−メチル−イミダゾイル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸の合成
【０１９６】
【化４０】
2010126454.tif 000042
【０１９７】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンをtert−ブトキシカルボニル−N−３−メチル−Ｌ−ヒスチジン（２１３ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−Ｎ−メチル−イミダゾイル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３７５ｍｇ、９８％）を得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４６−６.７８（７Ｈ、ｍ）、５.２９（１Ｈ、ｍ）、５.１０（２Ｈ、ｓ）、５.１２−５.００（１Ｈ、ｍ）、４.４８（１Ｈ、ｍ）、３.５７（３Ｈ、ｓ）、３.１５−２.８４（２Ｈ、ｍ）、２.７０−２.５２（２Ｈ、ｍ）、１.７２−０.８０（１３Ｈ、ｍ）、１.４０（９Ｈ、ｓ）。
【０１９９】
第２工程
(３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−N−メチル−イミダゾイル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジル（３７５ｍｇ）に代えて、同様にして（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−N−メチル−イミダゾイル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２９１ｍｇ）を得た。
【０２００】
合成例３６
３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−プロピオン酸の合成
【０２０１】
【化４１】
2010126454.tif 000043
【０２０２】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシン（５００ｍｇ）、合成例１４で調製した３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（４３４ｍｇ）、に代えて、同様にして３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−プロピオン酸ベンジル（５２２ｍｇ、５５％）を得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４３−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.１６（２Ｈ、ｓ）、４.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、４.５２−４.３０（３Ｈ、ｍ）、２.７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６）、１.８４（１Ｈ、ｍ）、１.４５（９Ｈ、ｓ）、１.４４−１.１０（２Ｈ、ｍ）、０.９２（３Ｈ、ｔ）、０.８０（３Ｈ、ｄ）。
【０２０４】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−プロピオン酸ベンジル（５２２ｍｇ）に代えて、同様にして３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−プロピオン酸（４００ｍｇ）を得た。
【０２０５】
合成例３７
３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸の合成
【０２０６】
【化４２】
2010126454.tif 000044
【０２０７】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ）、合成例１４で調製した３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル（４０８ｍｇ）に代えて、同様にして３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸ベンジル (７９９ｍｇ、８３％)を得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.０５（１０Ｈ、ｍ）、５.１７（２Ｈ、ｓ）、４.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０）、４.５７（１Ｈ、ｍ）、４.４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３）、３.１０−２.４３（２Ｈ、ｍ）、２.６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.３）、１.４２（９Ｈ、ｓ）。
【０２０９】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸ベンジル（７９９ｍｇ）に代えて、同様にして３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸（６３０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
合成例３８
３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸の合成
【０２１１】
【化４３】
2010126454.tif 000045
【０２１２】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシン（５００ｍｇ）、合成例１５で調製した３Ｒ−ヒドロキシブタン酸ベンジル（４６７ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸ベンジル（６２８ｍｇ、６４％）を得た。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４３−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.３５（１Ｈ、ｑｄｄ、Ｊ＝６.０、６.３、７.２）、５.１４（２Ｈ、ｓ）、４.９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.３）、４.３１（１Ｈ、ｄｄ、J＝３.３、９.３）、２.７５（１Ｈ、ｄｄ、J＝７.２、１５.６）、２.５８（１Ｈ、ｄｄ、J＝６.０、１５.６）、１.８６（１Ｈ、ｍ）、１.４６（９Ｈ、ｓ）、１.３５−１.１０（２Ｈ、ｍ）、１.３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３）、０.９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９）、０.８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）。
【０２１４】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸ベンジル（６２８ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸（４８０ｍｇ）を得た。
【０２１５】
合成例３９
３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸の合成
【０２１６】
【化４４】
2010126454.tif 000046
【０２１７】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ）、合成例１５で調製した３Ｓ-ヒドロキシブタン酸ベンジル（４３９ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸ベンジル（７１７ｍｇ、７２％）を得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.１０（１０Ｈ、ｍ）、５.２９（１Ｈ、ｑｄｄ、Ｊ＝６.０、６.３、７.２）、５.１２（２Ｈ、ｓ）、４.９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０）、４.４８（１Ｈ、ｍ）、３.１２−２.９４（２Ｈ、ｍ）、２.６９（１Ｈ、ｄｄ、J＝７.２、１５.６）、２.５２（１Ｈ、ｄｄ、J＝６.０、１５.６）、１.４２（９Ｈ、ｓ）、１.２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３）。
【０２１９】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸ベンジル（７１７ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸（５７０ｍｇ）を得た。
【０２２０】
合成例４０
３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸の合成
【０２２１】
【化４５】
2010126454.tif 000047
【０２２２】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシン（５３８ｍｇ）、合成例１６で調製した３Ｒ−ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸ベンジル（４００ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸ベンジル（５４９ｍｇ、６６％）を得た。
【０２２３】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸ベンジル（５４９ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（４４０ｍｇ）を得た。
【０２２４】
合成例４１
３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸の合成
【０２２５】
【化４６】
2010126454.tif 000048
【０２２６】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（５７３ｍｇ）、合成例１６で調製した３Ｓ −ヒドロキシ−６−メトキシへキサン酸ベンジル（４００ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸ベンジル（７９８ｍｇ、８９％）を得た。    
【０２２７】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸ベンジル（７９８ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（６５０ｍｇ）を得た。
【０２２８】
合成例４２
３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸の合成
【０２２９】
【化４７】
2010126454.tif 000049
【０２３０】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシン（５００ｍｇ）、合成例１８で調製した３Ｒ −ヒドロキシ−４−シアノ酪酸ベンジル（５２８ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸ベンジル（８１１ｍｇ、７８％）を得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.４３−７.３０（５Ｈ、ｍ）、５.４０（１Ｈ、ｍ）、５.１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、５.１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、４.８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、４.３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、８.４）、２.９５−２.７５（４Ｈ、ｍ）、１.８３（１Ｈ、ｍ）、１.５０−１.１０（２Ｈ、ｍ）、１.４４（９Ｈ、ｓ）０.９２（３Ｈ、ｔ）、０.８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０２３２】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸ベンジル（８１１ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（６４０ｍｇ）を得た。
【０２３３】
合成例４３
３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸の合成
【０２３４】
【化４８】
2010126454.tif 000050
【０２３５】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ）、合成例１８で調製した３Ｒ−ヒドロキシ−４−シアノブタン酸ベンジルに代えて、同様にして３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸ベンジル（６１２ｍｇ、５８％）を得た。
【０２３６】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸ベンジル（６１２ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（４９０ｍｇ）を得た。
【０２３７】
合成例４４
３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸の合成
【０２３８】
【化４９】
2010126454.tif 000051
【０２３９】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシン（５９３ｍｇ）、合成例１７で調製した３Ｓ−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジル（５００ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸ベンジル（３３５ｍｇ、３９％）を得た。
【０２４０】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸ベンジル（３３５ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（２６０ｍｇ）を得た。
【０２４１】
合成例４５
３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸の合成
【０２４２】
【化５０】
2010126454.tif 000052
【０２４３】
第１工程
合成例１９のtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンと（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタン酸ベンジルを、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（６３１ｍｇ）、合成例１７で調製した３Ｓ−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジル（５００ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸ベンジル（９３０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２４４】
第２工程
合成例１９の（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸ベンジルを３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸ベンジル（９３０ｍｇ）に代えて、同様にして３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（７５０ｍｇ）を得た。
【０２４５】
実施例１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０１）の合成
【０２４６】
【化５１】
2010126454.tif 000053
【０２４７】
第１工程
文献既知化合物Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５８ｍｇ）を塩化メチレン２ｍＬに溶解させ、ＨＯＢt（２４ｍｇ）、ＷＳＣ（３４ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ）を加えて１８時間攪拌した。減圧下溶媒を除留後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７７ｍｇ、７３％）を得た。
【０２４８】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７７ｍｇ）をエタノール５ｍＬに溶解させ、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えて水素雰囲気下２４時間攪拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を減圧下濃縮してtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２４９】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンに４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１,４ジオキサン溶液２ｍＬを加えて２時間攪拌し、減圧下濃縮して、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２５０】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを塩化メチレン８ｍＬに溶解させ、ＨＯＢt（５３ｍｇ）、ＷＳＣ（７５ｍｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）を加えて１８時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製し、得られた結晶をメタノールで洗浄して、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０１）（１ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８３、[Ｍ＋Ｈ]＋５６１。
【０２５１】
実施例２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０２）の合成
【０２５２】
【化５２】
2010126454.tif 000054
【０２５３】
第１工程
文献既知化合物L-トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル]−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１７４ｍｇ、６５％）を得た。
【０２５４】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１７４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２５５】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２５６】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０２）（６ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.６５−６.９５（１０Ｈ、ｍ）、５.００−４.８０（２Ｈ、ｍ）、４.４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、８.４）、３.８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.３０−２.９０（４Ｈ、ｍ）、２.５５−２.４０（２Ｈ、ｍ）、２.３０（１Ｈ、ｍ）、１.４４−０.７０（１５Ｈ、ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８３、[Ｍ＋Ｈ]＋５６１。
【０２５８】
実施例３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０３）の合成
【０２５９】
【化５３】
2010126454.tif 000055
【０２６０】
第１工程
合成例２で合成した４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７４ｍｇ６７％）を得た。
【０２６１】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２６２】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２６３】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０３）（１.１ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋６２０、[Ｍ＋Ｈ]＋５９８。
【０２６４】
実施例４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０４）の合成
【０２６５】
【化５４】
2010126454.tif 000056
【０２６６】
第１工程
合成例３で合成した４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２８ｍｇ、８１％）を得た。
【０２６７】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２６８】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２６９】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０４）（１.４ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋６２０、[Ｍ＋Ｈ]＋５９８。
【０２７０】
実施例５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０５）の合成
【０２７１】
【化５５】
2010126454.tif 000057
【０２７２】
第１工程
合成例４で合成したＤ−β,β−ジフェニルアラニル− L−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２７３】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２７４】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２７５】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０５）（３.９ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋５９８。
【０２７６】
実施例６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０６）の合成
【０２７７】
【化５６】
2010126454.tif 000058
【０２７８】
第１工程
合成例５で合成した２−ナフチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４２ｍｇ、３９％）を得た。
【０２７９】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２８０】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２８１】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０６）（０.６ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２。
【０２８２】
実施例７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０７）の合成
【０２８３】
【化５７】
2010126454.tif 000059
【０２８４】
第１工程
合成例６で合成した２−ナフチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２５４ｍｇ、７８％）を得た。
【０２８５】
第２工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２５４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２８６】
第３工程
tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０２８７】
第４工程
Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル]（ＢＶ５０７）（３.４ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２。
【０２８８】
実施例８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５０８）の合成
【０２８９】
【化５８】
2010126454.tif 000060
【０２９０】
第１工程
文献既知化合物Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）と合成例２１で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４９ｍｇ、４９％）を得た。
【０２９１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２９２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２９３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５０８）（１.０ｍｇ、３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋５２７。
【０２９４】
実施例９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５０９）の合成
【０２９５】
【化５９】
2010126454.tif 000061
【０２９６】
第１工程
文献既知化合物L−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）と合成例２１で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１３５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１６ｍｇ、６５％）を得た。
【０２９７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２９８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０２９９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５０９）（０.４ｍｇ、０.３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５４９、[Ｍ＋Ｈ]＋５２７。
【０３００】
実施例１０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１０）の合成
【０３０１】
【化６０】
2010126454.tif 000062
【０３０２】
第１工程
合成例２で合成した４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（３９ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４５ｍｇ、５８％）を得た。
【０３０３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３０４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３０５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１０）（１.６ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３０６】
実施例１１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１１）の合成
【０３０７】
【化６１】
2010126454.tif 000063
【０３０８】
第１工程
合成例３で合成した４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１５３ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１３５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４５ｍｇ、５４％）を得た。
【０３０９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３１０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３１１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１１）（６.１ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.２３（９Ｈ、ｍ）、５.０１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.８、４.８、９.６）、４.３８−４.２２（２Ｈ、ｍ）、３.９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.２５−２.４０（２Ｈ、ｍ）、２.１２（１Ｈ、ｍ）、１.７０（１Ｈ、ｍ）、１.６０−０.８０（２２Ｈ、ｍ）。
【０３１３】
実施例１２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１２）の合成
【０３１４】
【化６２】
2010126454.tif 000064
【０３１５】
第１工程
合成例４で合成したジフェニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４４ｍｇ、４２％）を得た。
【０３１６】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３１７】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３１８】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１２）（１.８ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３１９】
実施例１３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１３）の合成
【０３２０】
【化６３】
2010126454.tif 000065
【０３２１】
第１工程
合成例５で合成した２−ナフチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（４１ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４８ｍｇ、６１％）を得た。
【０３２２】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３２３】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３２４】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１３）（２.６ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３８。
【０３２５】
実施例１４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１４）の合成
【０３２６】
【化６４】
2010126454.tif 000066
【０３２７】
第１工程
合成例６で合成した２−ナフチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１６２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１１ｍｇ、３６％）を得た。
【０３２８】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３２９】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３３０】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５１４）（２.７ｍｇ、３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３８。
【０３３１】
実施例１５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１５）の合成
【０３３２】
【化６５】
2010126454.tif 000067
【０３３３】
第１工程
文献既知化合物Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１６６ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２３７ｍｇ、７５％）を得た。
【０３３４】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２３７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３３５】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３３６】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１５）（０.６ｍｇ、０.３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５４９、[Ｍ＋Ｈ]＋５２７。
【０３３７】
実施例１６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１６）の合成
【０３３８】
【化６６】
2010126454.tif 000068
【０３３９】
第１工程
文献既知化合物L−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１３５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６１ｍｇ、６３％）を得た。
【０３４０】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３４１】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３４２】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１６）（１.０ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５４９、[Ｍ＋Ｈ]＋５２７。
【０３４３】
実施例１７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１７）の合成
【０３４４】
【化６７】
2010126454.tif 000069
【０３４５】
第１工程
合成例２で合成した４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ、４７％）を得た。
【０３４６】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３４７】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３４８】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１７）（３.６ｍｇ、１０％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３４９】
実施例１８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１８）の合成
【０３５０】
【化６８】
2010126454.tif 000070
【０３５１】
第１工程
合成例３で合成した４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１５３ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１３５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０１ｍｇ、７５％）を得た。
【０３５２】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３５３】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３５４】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１８）（２.７ｍｇ、３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３５５】
実施例１９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１９）の合成
【０３５６】
【化６９】
2010126454.tif 000071
【０３５７】
第１工程
合成例４で合成したジフェニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン-ベンジルエステル塩酸塩（１７４ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１５４ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６８ｍｇ、５７％）を得た。
【０３５８】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３５９】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３６０】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５１９）（１.６ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３６１】
実施例２０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５２０）の合成
【０３６２】
【化７０】
2010126454.tif 000072
【０３６３】
第１工程
合成例５で合成した２−ナフチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン-ベンジルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３６ｍｇ、３５％）を得た。
【０３６４】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３６５】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３６６】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５２０）（１.３ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３８。
【０３６７】
実施例２１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５２１）の合成
【０３６８】
【化７１】
2010126454.tif 000073
【０３６９】
第１工程
合成例６で合成した２−ナフチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニン-ベンジルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５１ｍｇ、５０％）を得た。
【０３７０】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３７１】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３７２】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｌ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５２１）（６.６ｍｇ、１８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３８。
【０３７３】
実施例２２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２２）の合成
【０３７４】
【化７２】
2010126454.tif 000074
【０３７５】
第１工程
文献既知化合物Ｄ−トリプトファニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ、４９％）を得た。
【０３７６】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３７７】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを得た。
【０３７８】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２２）（１.８ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５４９、[Ｍ＋Ｈ]＋５２７。
【０３７９】
実施例２３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２４）の合成
【０３８０】
【化７３】
2010126454.tif 000075
【０３８１】
第１工程
合成例２で合成した４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５９ｍｇ、５６％）を得た。
【０３８２】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（５９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３８３】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３８４】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−フェニル−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２４）（２.７ｍｇ、６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４。
【０３８５】
実施例２４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２６）の合成
【０３８６】
【化７４】
2010126454.tif 000076
【０３８７】
第１工程
合成例４で合成したジフェニル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（６０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４６ｍｇ、４４％）を得た。
【０３８８】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３８９】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３９０】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(ジフェニル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２６）（７.２ｍｇ、２１％、３段階）を白色粉末で得た。
【０３９１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８６、[Ｍ＋Ｈ]＋５６４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.１２（１０Ｈ、ｍ）、６.６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６）、５.１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.６、１２.０）、５.２０−５.１０（１Ｈ、ｍ）、４.４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.０）、４.３８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、４.２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.６、９.６）、２.３３−２.２２（２Ｈ、ｍ）、１.９３（１Ｈ、ｍ）、１.６５（１Ｈ、ｍ）、１.４５−０.７５（２３Ｈ、ｍ）。
【０３９２】
実施例２５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２７）の合成
【０３９３】
【化７５】
2010126454.tif 000077
【０３９４】
第１工程
合成例５で合成した２−ナフチル−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４２ｍｇ、４１％）を得た。
【０３９５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３９６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０３９７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−ナフチル−Ｄ−アラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５２７）（２.５ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３８。
【０３９８】
実施例２６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５２９）の合成
【０３９９】
【化７６】
2010126454.tif 000078
【０４００】
第１工程
合成例７で合成した４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２５ｍｇ、３７％）を得た。
【０４０１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４０２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４０３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５２９）（１６.４ｍｇ、１８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.０）、７.６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、７.３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、７.４３−７.１２（５Ｈ、ｍ）、６.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、５.１３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.９、３.９、１１.４）、４.７９（１Ｈ、ｍ）、４.６１（１Ｈ、ｍ）、４.４７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、３.４５−２.９０（４Ｈ、ｍ）、２.４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.４、１４.７）、２.３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.９、１４.７）、１.８４（１Ｈ、ｍ）、１.２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、１.５０−１.０５（６Ｈ、ｍ）、０.９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.２）、０.８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０４０４】
実施例２７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３０）の合成
【０４０５】
【化７７】
2010126454.tif 000079
【０４０６】
第１工程
合成例８で合成した４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０２ｍｇ、６０％）を得た。
【０４０７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４０８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４０９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３０）（８.４ｍｇ、６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７。
【０４１０】
実施例２８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３１）の合成
【０４１１】
【化７８】
2010126454.tif 000080
【０４１２】
第１工程
合成例９で合成した３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７６ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９６ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３０３ｍｇ、８６％）を得た。
【０４１３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３０３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４１４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４１５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３１）（８.０ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７。
【０４１６】
実施例２９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３２）の合成
【０４１７】
【化７９】
2010126454.tif 000081
【０４１８】
第１工程
合成例１０で合成した３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６０ｍｇ、４７％）を得た。
【０４１９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４２０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４２１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３２）（０.９ｍｇ、０.８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７。
【０４２２】
実施例３０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３３）の合成
【０４２３】
【化８０】
2010126454.tif 000082
【０４２４】
第１工程
合成例１１で合成した２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４９ｍｇ、４４％）を得た。
【０４２５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４２６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４２７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３３）（１０.１ｍｇ、９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.８０−６.７０（９Ｈ、ｍ）、５.１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.３、３.６、１２.０）、４.８５−４.６０（２Ｈ、ｍ）、４.５５−４.４３（１Ｈ、ｍ）、３.４０−２.９０（４Ｈ、ｍ）、２.５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２.０、１４.７）、２.３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、１４.７）、１.８４（１Ｈ、ｍ）、１.４５−０.７５（１５Ｈ、ｍ）。
【０４２８】
実施例３１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３４）の合成
【０４２９】
【化８１】
2010126454.tif 000083
【０４３０】
第１工程
合成例１２で合成した２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０１ｍｇ、５９％）を得た。
【０４３１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４３２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４３３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５３４）（１.０ｍｇ、０.７％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７。
【０４３４】
実施例３２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３５）の合成
【０４３５】
【化８２】
2010126454.tif 000084
【０４３６】
第１工程
合成例７で合成した４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７５ｍｇ、２３％）を得た。
【０４３７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（７５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４３８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４３９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３５）（２.０ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４４０】
実施例３３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３６）の合成
【０４４１】
【化８３】
2010126454.tif 000085
【０４４２】
第１工程
合成例８で合成した４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３７ｍｇ、４３％）を得た。
【０４４３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４４４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４４５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３６）（５.９ｍｇ、６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５。
【０４４６】
実施例３４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３７）の合成
【０４４７】
【化８４】
2010126454.tif 000086
【０４４８】
第１工程
合成例９で合成した３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７６ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１８０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ、６０％）を得た。
【０４４９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４５０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４５１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３７）（１７.４ｍｇ、１２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.３５（４Ｈ、ｍ）、５.１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.６、３.６、１１.４）、４.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８）、４.５３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、４.２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９.６）、３.３５−２.９０（２Ｈ、ｍ）、２.４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.４、１４.７）、２.３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.６、１４.７）、１.９５（１Ｈ、ｍ）、１.７５−０.８０（２２Ｈ、ｍ）。
【０４５２】
実施例３５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３８）の合成
【０４５３】
【化８５】
2010126454.tif 000087
【０４５４】
第１工程
合成例１０で合成した３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２３ｍｇ、３８％）を得た。
【０４５５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４５６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４５７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３８）（７.８ｍｇ、９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.２８（４Ｈ、ｍ）、５.１２（１Ｈ、ｍ）、４.３８−３.９０（３Ｈ、ｍ）、３.２５−３.０５（２Ｈ、ｍ）、２.６０−２.４０（２Ｈ、ｍ）、１.９９（１Ｈ、ｍ）、１.７２（１Ｈ、ｍ）、１.４５−０.８０（２３Ｈ、ｍ）。
【０４５８】
実施例３６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３９）の合成
【０４５９】
【化８６】
2010126454.tif 000088
【０４６０】
第１工程
合成例１１で合成した２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２１ｍｇ、３７％）を得た。
【０４６１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１２１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４６２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４６３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５３９）（３.７ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４６４】
実施例３７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５４０）の合成
【０４６５】
【化８７】
2010126454.tif 000089
【０４６６】
第１工程
合成例１２で合成した２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６７ｍｇ、５２％）を得た。
【０４６７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４６８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４６９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソロイシル]（ＢＶ５４０）（８.９ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４７０】
実施例３８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４１）の合成
【０４７１】
【化８８】
2010126454.tif 000090
【０４７２】
第１工程
合成例７で合成した４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１０ｍｇ、３４％）を得た。
【０４７３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１１０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４７４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４７５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４１）（１８.１ｍｇ、２３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４７６】
実施例３９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４２）の合成
【０４７７】
【化８９】
2010126454.tif 000091
【０４７８】
第１工程
合成例８で合成した４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６９ｍｇ、５２％）を得た。
【０４７９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４８０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４８１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４２）（１９.３ｍｇ、１６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４８２】
実施例４０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４３）の合成
【０４８３】
【化９０】
2010126454.tif 000092
【０４８４】
第１工程
合成例９で合成した３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７６ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１８０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３１６ｍｇ、９４％）を得た。
【０４８５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３１６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４８６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４８７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４３）（２４ｍｇ、１１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.６０−７.３５（４Ｈ、ｍ）、５.１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.９、３.９、１１.１）、４.６０−４.４７（３Ｈ、ｍ）、３.１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、１３.８）、２.９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１３.８）、２.４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.１、１４.４）、２.３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.９、１４.４）、１.９６（１Ｈ、ｍ）、１.６０−０.８０（２１Ｈ、ｍ）。
【０４８８】
実施例４１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４４）の合成
【０４８９】
【化９１】
2010126454.tif 000093
【０４９０】
第１工程
合成例１０で合成した３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（８１ｍｇ、２５％）を得た。
【０４９１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（８１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４９２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４９３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンをを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４４）（１.７ｍｇ、３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０４９４】
実施例４２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４５）の合成
【０４９５】
【化９２】
2010126454.tif 000094
【０４９６】
第１工程
合成例１１で合成した２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（８６ｍｇ、２７％）を得た。
【０４９７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（８６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４９８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０４９９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４５）（３.７ｍｇ、６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５００】
実施例４３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４６）の合成
【０５０１】
【化９３】
2010126454.tif 000095
【０５０２】
第１工程
合成例１２で合成した２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例１９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６６ｍｇ、５１％）を得た。
【０５０３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５０４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５０５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−ロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−ロイシル]（ＢＶ５４６）（２２ｍｇ、１９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５０６】
実施例４４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４７）の合成
【０５０７】
【化９４】
2010126454.tif 000096
【０５０８】
第１工程
合成例７で合成した４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９６ｍｇ、６０％）を得た。
【０５０９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５１０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５１１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４７）（２.９ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５１２】
実施例４５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４８）の合成
【０５１３】
【化９５】
2010126454.tif 000097
【０５１４】
第１工程
合成例８で合成した４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２８ｍｇ、７０％）を得た。
【０５１５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５１６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５１７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４８）（１.６ｍｇ、０.８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５１８】
実施例４６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４９）の合成
【０５１９】
【化９６】
2010126454.tif 000098
【０５２０】
第１工程
合成例９で合成した３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５５ｍｇ、４７％）を得た。
【０５２１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５２２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５２３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５４９）（７.９ｍｇ、７％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５２４】
実施例４７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５０）の合成
【０５２５】
【化９７】
2010126454.tif 000099
【０５２６】
第１工程
合成例１０で合成した３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９４ｍｇ、５９％）を得た。
【０５２７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５２８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５２９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(３−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５０）（３.０ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５３０】
実施例４８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５１）の合成
【０５３１】
【化９８】
2010126454.tif 000100
【０５３２】
第１工程
合成例１１で合成した２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４１ｍｇ、４３％）を得た。
【０５３３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５３４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５３５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５１）（０.６ｍｇ、０.５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５３６】
実施例４９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５２）の合成
【０５３７】
【化９９】
2010126454.tif 000101
【０５３８】
第１工程
合成例１２で合成した２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と文献既知化合物（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２６ｍｇ、６９％）を得た。
【０５３９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５４０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを得た。
【０５４１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−(２−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５５２）（２.２ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３５、[Ｍ＋Ｈ]＋５１３。
【０５４２】
実施例５０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−グリシル]（ＢＶ５５３）の合成
【０５４３】
【化１００】
2010126454.tif 000102
【０５４４】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２１で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１５５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２０ｍｇ、７５％）を得た。
【０５４５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５４６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５４７】
第４工程
第３工程で合成したグリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−グリシル]（ＢＶ５５３）（１.６ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４５４、[Ｍ＋Ｈ]＋４３２。
【０５４８】
実施例５１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル]（ＢＶ５５４）の合成
【０５４９】
【化１０１】
2010126454.tif 000103
【０５５０】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２２で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１７６ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２１２ｍｇ、６６％）を得た。
【０５５１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５５２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５５３】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｌ−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル]（ＢＶ５５４）（１.２ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９８。
【０５５４】
実施例５２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル]（ＢＶ５５７）の合成
【０５５５】
【化１０２】
2010126454.tif 000104
【０５５６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２４で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１２ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２４５ｍｇ、６９％）を得た。
【０５５７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２４５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５５８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５５９】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル]（ＢＶ５５７）（３５ｍｇ、２０％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５７４、[Ｍ＋Ｈ]＋５５２。
【０５６０】
実施例５３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル]（ＢＶ５５８）の合成
【０５６１】
【化１０３】
2010126454.tif 000105
【０５６２】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）と合成例２３で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１２４ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１０７ｍｇ、５１％）を得た。
【０５６３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１０７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５６４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５６５】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル]（ＢＶ５５８）（６.２ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５７４、[Ｍ＋Ｈ]＋５５２。
【０５６６】
実施例５４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５５９）の合成
【０５６７】
【化１０４】
2010126454.tif 000106
【０５６８】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２６で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９０ｍｇ、５４％）を得た。
【０５６９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５７０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５７１】
第４工程
第３工程で合成した（４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５５９）（２.４ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９。
【０５７２】
実施例５５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６０）の合成
【０５７３】
【化１０５】
2010126454.tif 000107
【０５７４】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２５で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５６ｍｇ、４４％）を得た。
【０５７５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５７６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０５７７】
第４工程
第３工程で合成した（４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６０）（１０ｍｇ、９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.３８−７.１３（７Ｈ、ｍ）、５.００−４.８２（２Ｈ、ｍ）、４.２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、７.５）、３.８１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.４２−２.４５（６Ｈ、ｍ）、２.０１（１Ｈ、ｍ）、１.４５−１.１０（６Ｈ、ｍ）、１.２７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、０.８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５）、０.８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０５７８】
実施例５６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−グリシル]（ＢＶ５６１）の合成
【０５７９】
【化１０６】
2010126454.tif 000108
【０５８０】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２１で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[tert−ブトキシカルボニルアミノメチルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１５５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２４１ｍｇ、８０％）を得た。
【０５８１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２４１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５８２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、グリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５８３】
第４工程
第３工程で合成したグリシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−グリシル]（ＢＶ５６１）（２９ｍｇ、１８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４５４、[Ｍ＋Ｈ]＋４３２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３９−７.１３（５Ｈ、ｍ）、５.１３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.５、４.５、１１.１）、４.５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.７、８.７）、４.４５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、４.２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５.０）、３.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５.０）、３.１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.７、１３.８）、２.９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.７、１３.８）、２.５７−２.３６（２Ｈ、ｍ）、１.９２（１Ｈ、ｍ）、１.４８−１.１２（９Ｈ、ｍ）、０.９４−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０５８４】
実施例５７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル]（ＢＶ５６２）の合成
【０５８５】
【化１０７】
2010126454.tif 000109
【０５８６】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）と合成例２２で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシプロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１０３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（９５ｍｇ、５０％）を得た。
【０５８７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（９５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５８８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５８９】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｌ−セリル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−セリル]（ＢＶ５６２）（２.８ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.２３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.２、４.５、１０.８）、４.７５−４.４０（３Ｈ、ｍ）、３.６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.６、９.９）、３.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０、９.９）、３.４０−２.８５（５Ｈ、ｍ）、２.５５−２.３０（２Ｈ、ｍ）、１.８６（１Ｈ、ｍ）、１.５０−０.８０（１５Ｈ、ｍ）。
【０５９０】
実施例５８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル]（ＢＶ５６５）の合成
【０５９１】
【化１０８】
2010126454.tif 000110
【０５９２】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２４で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２１２ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２３９ｍｇ、６７％）を得た。
【０５９３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２３９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５９４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０５９５】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｌ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシル]（ＢＶ５６５）（５１ｍｇ、２９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５７４、[Ｍ＋Ｈ]＋５５２。
【０５９６】
実施例５９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル]（ＢＶ５６６）の合成
【０５９７】
【化１０９】
2010126454.tif 000111
【０５９８】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）と合成例２３で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−メトキシフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１２５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、（tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル)−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０５９９】
第２工程
第１工程で合成した（tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（８０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、（tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６００】
第３工程
第２工程で合成した（tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６０１】
第４工程
第３工程で合成したＯ−メチル−Ｄ−チロシル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル]（ＢＶ５６６）（２.９ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５７４、[Ｍ＋Ｈ]＋５５２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３５−７.１５（５Ｈ、ｍ）、７.１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、６.８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、５.１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.３、３.３、１１.４）、４.６６−４.３８（２Ｈ、ｍ）、３.９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.２）、３.７７（３Ｈ、ｓ）、３.２０−２.８０（４Ｈ、ｍ）、２.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.４、１４.７）、２.３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、１４.７）、１.８４（１Ｈ、ｍ）、１.４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.２）、１.４０−１.１０（６Ｈ、ｍ）、０.９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６）、０.８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０６０２】
実施例６０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６７）の合成
【０６０３】
【化１１０】
2010126454.tif 000112
【０６０４】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）と合成例２６で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１２３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（７５ｍｇ、３６％）を得た。
【０６０５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（７５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６０６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６０７】
第４工程
第３工程で合成した（４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−(４−シアノ−Ｌ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６７）（２.３ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.４０−７.１３（５Ｈ、ｍ）、５.２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.２、４.２、１０.８）、４.６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.３、７.８）、４.４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.７、８.４）、４.３２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.４０−２.８５（４Ｈ、ｍ）、２.５５−２.３５（２Ｈ、ｍ）、１.６９（１Ｈ、ｍ）、１.３５−０.７０（１５Ｈ、ｍ）。
【０６０８】
実施例６１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６８）の合成
【０６０９】
【化１１１】
2010126454.tif 000113
【０６１０】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）と合成例２５で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(４−シアノフェニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（１２３ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（９６ｍｇ、４６％）を得た。
【０６１１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（９６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６１２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６１３】
第４工程
第３工程で合成した（４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル)−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−(４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニル）]（ＢＶ５６８）（２.６ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５６９、[Ｍ＋Ｈ]＋５４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.４）、７.３５−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.１１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.６、３.６、１１.４）、４.６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.８）、４.３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８.１）、３.３５−２.９０（４Ｈ、ｍ）、２.５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.４、１５.０）、２.３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.６、１５.０）、１.７８（１Ｈ、ｍ）、１.４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７.５）、１.４０−１.０５（６Ｈ、ｍ）、０.８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９）、０.８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０６１４】
実施例６２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル]（ＢＶ５６９）の合成
【０６１５】
【化１１２】
2010126454.tif 000114
【０６１６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２８で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２３ｍｇ、６１％）を得た。
【０６１７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６１８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６１９】
第４工程
第３工程で合成したβ−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル]（ＢＶ５６９）（１.０ｍｇ、０.６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２。
【０６２０】
実施例６３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル]（ＢＶ５７０）の合成
【０６２１】
【化１１３】
2010126454.tif 000115
【０６２２】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２７で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５０ｍｇ、６２％）を得た。
【０６２３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６２４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６２５】
第４工程
第３工程で合成したβ−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル]（ＢＶ５７０）（５.７ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２。
【０６２６】
実施例６４
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル]（ＢＶ５７１）の合成
【０６２７】
【化１１４】
2010126454.tif 000116
【０６２８】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２８で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２２０ｍｇ、６０％）を得た。
【０６２９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６３０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６３１】
第４工程
第３工程で合成したβ−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｌ−アスパルチル]（ＢＶ５７１）（５４ｍｇ、５１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３８−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４.５、４.５、１１.７）、４.８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４.８、９.０）、４.７４（１Ｈ、ｍ）、４.４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０、９.０）、４.３９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６.０、１４.１）、２.９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、１４.１）、２.８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、１６.５）、２.６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４.８、１６.５）、２.５７−２.３７（２Ｈ、ｍ）、１.９０−１.００（１７Ｈ、ｍ）、１.２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、０.９５−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０６３２】
実施例６５
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル]（ＢＶ５７２）の合成
【０６３３】
【化１１５】
2010126454.tif 000117
【０６３４】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例２７で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(シクロヘキシルオキシカルボニル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（２２０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１４４ｍｇ、６０％）を得た。
【０６３５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１４４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６３６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０６３７】
第４工程
第３工程で合成したβ−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル−(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−β−シクロヘキシル−Ｄ−アスパルチル]（ＢＶ５７２）（４７ｍｇ、２９％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５９４、[Ｍ＋Ｈ]＋５７２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３８−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.２０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.０、３.０、１２.０）、４.７２（１Ｈ、ｍ）、４.６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５.４、９.０）、４.４１（１Ｈ、ｍ）、４.００（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.５）、３.３５−２.９０（３Ｈ、ｍ）、２.８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９.０、１６.５）、２.７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２.０、１４.７）、２.４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、１４.７）、１.９０−１.００（２０Ｈ、ｍ）、０.９７−０.７５（６Ｈ、ｍ）。
【０６３８】
実施例６６
シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７３）の合成
【０６３９】
【化１１６】
2010126454.tif 000118
【０６４０】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３６で合成した３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−プロピオン酸（１４２ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１７３ｍｇ、６０％）を得た。
【０６４１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１７３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６４２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６４３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７３）（２.０ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４２６、[Ｍ＋Ｈ]＋４０４。
【０６４４】
実施例６７
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７４）の合成
【０６４５】
【化１１７】
2010126454.tif 000119
【０６４６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３８で合成した３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸（１５０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５８ｍｇ、５４％）を得た。
【０６４７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１５８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６４８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６４９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７４）（２６ｍｇ、２５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４４０、[Ｍ＋Ｈ]＋４１８。
【０６５０】
実施例６８
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７５）の合成
【０６５１】
【化１１８】
2010126454.tif 000120
【０６５２】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４０で合成した３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（３７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２３４ｍｇ、７３％）を得た。
【０６５３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２３４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６５４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６５５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７５）（１０ｍｇ、６％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３８−７.２０（５Ｈ、ｍ）、５.２０−４.００（５Ｈ、ｍ）、３.５０−２.８５（３Ｈ、ｍ）、３.３０（１Ｈ、ｓ）、２.６５−２.３０（２Ｈ、ｍ）、２.００−１.０５（１０Ｈ、ｍ）、１.００−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０６５６】
実施例６９
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７６）の合成
【０６５７】
【化１１９】
2010126454.tif 000121
【０６５８】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４２で合成した３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（１６０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３７ｍｇ、４８％）を得た。
【０６５９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６６０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６６１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７６）（３２ｍｇ、６１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６５、[Ｍ＋Ｈ]＋４４３。
【０６６２】
実施例７０
シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７７）の合成
【０６６３】
【化１２０】
2010126454.tif 000122
【０６６４】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４４で合成した３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（３４５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２１２ｍｇ、６９％）を得た。
【０６６５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２１２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６６６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６６７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５７７）（２４ｍｇ、１７％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６８、[Ｍ＋Ｈ]＋４４６。
【０６６８】
実施例７１
シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５７８）の合成
【０６６９】
【化１２１】
2010126454.tif 000123
【０６７０】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３７で合成した３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸（１５８ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４８ｍｇ、４９％）を得た。
【０６７１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４８ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６７２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６７３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５７８）（２.９ｍｇ、３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６０。
【０６７４】
実施例７２
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５７９）の合成
【０６７５】
【化１２２】
2010126454.tif 000124
【０６７６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３９で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸（１６５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４１ｍｇ、４６％）を得た。
【０６７７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１４１ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６７８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６７９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５７９）（１６５ｍｇ、２５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４７４。
【０６８０】
実施例７３
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８０）の合成
【０６８１】
【化１２３】
2010126454.tif 000125
【０６８２】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４１で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（４０９ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２２ｍｇ、６６％）を得た。
【０６８３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２２２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６８４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６８５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８０）（３.２ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３２、[Ｍ＋Ｈ]＋５１０。
【０６８６】
実施例７４
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８１）の合成
【０６８７】
【化１２４】
2010126454.tif 000126
【０６８８】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４３で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（１７７ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３３ｍｇ、４５％）を得た。
【０６８９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１３３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６９０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６９１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８１）（５０ｍｇ、７３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９９。
【０６９２】
実施例７５
シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８２）の合成
【０６９３】
【化１２５】
2010126454.tif 000127
【０６９４】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４５で合成した３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（３８０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９０ｍｇ、５９％）を得た。
【０６９５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１９０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６９６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０６９７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８２）（１０ｍｇ、８％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５０２、[Ｍ＋Ｈ]＋４８０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３５−７.１０（５Ｈ、ｍ）、４.９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６.９）、４.８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８、７.８）、４.３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.８、７.８）、３.９１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６.９）、３.１８−２.９３（４Ｈ、ｍ）、２.４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、２.２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６.９）、１.２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、０.８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）、０.８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.９）。
【０６９８】
実施例７６
シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８３）の合成
【０６９９】
【化１２６】
2010126454.tif 000128
【０７００】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７１ｍｇ）と合成例３６で合成した３−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタノイルオキシ]−プロピオン酸（１４２ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９６ｍｇ、６８％）を得た。
【０７０１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９６ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７０２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７０３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８３）（１.６ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋４０４。
【０７０４】
実施例７７
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８４）の合成
【０７０５】
【化１２７】
2010126454.tif 000129
【０７０６】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３８で合成した３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−ブタン酸（１５０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９４ｍｇ、６６％）を得た。
【０７０７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７０８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７０９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８４）（１.３ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４４０、[Ｍ＋Ｈ]＋４１８。
【０７１０】
実施例７８
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８５）の合成
【０７１１】
【化１２８】
2010126454.tif 000130
【０７１２】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４０で合成した３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（３７５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１８２ｍｇ、５７％）を得た。
【０７１３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１８２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７１４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７１５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８５）（３８ｍｇ、３０％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.４０−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.１７（１Ｈ、ｍ）、４.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１）、４.２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１）、４.１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.５）、３.４５−３.０３（６Ｈ、ｍ）、２.９６（１Ｈ、ｍ）、２.４６（２Ｈ、ｍ）、１.８８−１.０４（１２Ｈ、ｍ）、１.００−０.８０（６Ｈ、ｍ）。
【０７１６】
実施例７９
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８６）の合成
【０７１７】
【化１２９】
2010126454.tif 000131
【０７１８】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４２で合成した３Ｒ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（１６０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７０ｍｇ、５６％）を得た。
【０７１９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７０ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７２０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７２１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８６）（９５ｍｇ、９５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６５、[Ｍ＋Ｈ]＋４４３。
【０７２２】
実施例８０
シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８７）の合成
【０７２３】
【化１３０】
2010126454.tif 000132
【０７２４】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４４で合成した３Ｓ−[（２Ｒ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（３４５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９３ｍｇ、６３％）を得た。
【０７２５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１９３ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７２６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７２７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−アロ−イソロイシル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]（ＢＶ５８７）（８３ｍｇ、６３％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６８、[Ｍ＋Ｈ]＋４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３５−７.１０（５Ｈ、ｍ）、５.１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３.３、３.３、１１.７）、４.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、８.１）、４.２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、４.１５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.１）、３.１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１３.７）、２.９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.１、１３.７）、２.５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１.７、１４.７）、２.３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.３、１４.７）、１.８２（１Ｈ、ｍ）、１.５０−１.１０（３Ｈ、ｍ）、１.００−０.８５（１２Ｈ、ｍ）。
【０７２８】
実施例８１
シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８８）の合成
【０７２９】
【化１３１】
2010126454.tif 000133
【０７３０】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７２ｍｇ）と合成例３７で合成した３−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−プロピオン酸（１５８ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ、６６％）を得た。
【０７３１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（２００ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７３２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７３３】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３−ヒドロキシ−プロパノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３−ヒドロキシ−プロパノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８８）（２.５ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４６０、[Ｍ＋Ｈ]＋４３８。
【０７３４】
実施例８２
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８９）の合成
【０７３５】
【化１３２】
2010126454.tif 000134
【０７３６】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例３９で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−ブタン酸（１６５ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７５ｍｇ、５６％）を得た。
【０７３７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７３８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７３９】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５８９）（１.２ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４７４、[Ｍ＋Ｈ]＋４５２。
【０７４０】
実施例８３
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９０）の合成
【０７４１】
【化１３３】
2010126454.tif 000135
【０７４２】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４１で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−６−メトキシヘキサン酸（４１０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１５２ｍｇ、４５％）を得た。
【０７４３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１５２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７４４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７４５】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−６−メトキシ−ヘキサノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９０）（９９ｍｇ、９１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５３２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：７.３５−７.１０（１０Ｈ、ｍ）、５.１２（１Ｈ、ｍ）、４.６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.２、８.１）、４.４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７.５、７.５）、４.１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.５）、３.６４（１Ｈ、ｍ）、３.４０−２.７０（８Ｈ、ｍ）、２.４５−１.０５（９Ｈ、ｍ）。
【０７４６】
実施例８４
シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９１）の合成
【０７４７】
【化１３４】
2010126454.tif 000136
【０７４８】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）と合成例４３で合成した３Ｒ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−シアノブタン酸（３１１ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７２ｍｇ、３０％）を得た。
【０７４９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１７２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７５０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７５１】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｒ)−(３−ヒドロキシ−４−シアノ−ブタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９１）（１２ｍｇ、９４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋４９９、[Ｍ＋Ｈ]＋４７７。
【０７５２】
実施例８５
シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９２）の合成
【０７５３】
【化１３５】
2010126454.tif 000137
【０７５４】
第１工程
合成例１３で合成した、Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１７０ｍｇ）と合成例４５で合成した３Ｓ−[(２Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロパノイルオキシ]−４−メチルペンタン酸（３８０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１８４ｍｇ、５７％）を得た。
【０７５５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニン−ベンジルエステル（１８４ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７５６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｄ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを得た。
【０７５７】
第４工程
第３工程で合成したＤ−フェニルアラニル−(３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル)−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルアラニル]（ＢＶ５９２）（４０ｍｇ、３２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５０２、[Ｍ＋Ｈ]＋４８０。
【０７５８】
実施例８６
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ホモセリル]（ＢＶ５９４）の合成
【０７５９】
【化１３６】
2010126454.tif 000138
【０７６０】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ）と合成例３０で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５７０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２５１ｍｇ、６４％）を得た。
【０７６１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１７２ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７６２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７６３】
第４工程
第３工程で合成した（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ホモセリル]（ＢＶ５９４）（１１ｍｇ、２％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５１２、[Ｍ＋Ｈ]＋４９０、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋４８８。
【０７６４】
実施例８７
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル]（ＢＶ５９５）の合成
【０７６５】
【化１３７】
2010126454.tif 000139
【０７６６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２１０ｍｇ）と合成例３１で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−Ｓ−メチル−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５６０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２１４ｍｇ、５６％）を得た。
【０７６７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３８５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７６８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７６９】
第４工程
第３工程で合成した（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル]（ＢＶ５９５）（１２ｍｇ、４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５１４、[Ｍ＋Ｈ]＋４９２、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋４９０。
【０７７０】
実施例８８
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル]（ＢＶ５９６）の合成
【０７７１】
【化１３８】
2010126454.tif 000140
【０７７２】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ）と合成例３２で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−Ｓ−メチル−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（５７０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２６７ｍｇ、６７％）を得た。
【０７７３】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（３４５ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７７４】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７７５】
第４工程
第３工程で合成した（Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｓ−メチル−Ｌ−メチオニル]（ＢＶ５９６）（２.６ｍｇ、１％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５２８、[Ｍ＋Ｈ]＋５０６、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋５０４。
【０７７６】
実施例８９
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル]（ＢＶ５９７）の合成
【０７７７】
【化１３９】
2010126454.tif 000141
【０７７８】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（３７０ｍｇ）と合成例３３で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（３７０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４６９ｍｇ、７６％）を得た。
【０７７９】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４６９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７８０】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、Ｌ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７８１】
第４工程
第３工程で合成したＬ−トリプトフィル− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−トリプトフィル]（ＢＶ５９７）（６１ｍｇ、２０％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５８３、[Ｍ＋Ｈ]＋５６１、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋５５９。
【０７８２】
実施例９０
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]（ＢＶ５９８）の合成
【０７８３】
【化１４０】
2010126454.tif 000142
【０７８４】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１８４ｍｇ）と合成例３４で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ピリジル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（４９０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０９ｍｇ、５８％）を得た。
【０７８５】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（２０９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７８６】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７８７】
第４工程
第３工程で合成した（３−ピリジル−Ｌ−アラニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]（ＢＶ５９８）（１８ｍｇ、１４％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋５２３、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋５２１。
【０７８８】
実施例９１
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル）]（ＢＶ５９９）の合成
【０７８９】
【化１４１】
2010126454.tif 000143
【０７９０】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（２７８ｍｇ）と合成例３５で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[(２Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−Ｎ−メチル−イミダゾイル)−プロパノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（７３０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４４７ｍｇ、８４％）を得た。
【０７９１】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（４４７ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９２】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９３】
第４工程
第３工程で合成した（３−Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]（ＢＶ５９９）（１５ｍｇ、６％、３段階）を黄色シロップで得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｈ]＋５２６、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋５２４。
【０７９４】
実施例９２
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）]（ＢＶ６０２）の合成
【０７９５】
【化１４２】
2010126454.tif 000144
【０７９６】
第１工程
合成例１で合成した、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ）と合成例２９で合成した（３Ｓ,４Ｓ)−３−[（２Ｓ,３Ｓ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブタノイルオキシ]−４−メチルオクタン酸（４３０ｍｇ）を用い、実施例１の第１工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６９ｍｇ、５７％）を得た。
【０７９７】
第２工程
第１工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニン−ベンジルエステル（１６９ｍｇ）を用い、実施例１の第２工程と同様にして、tert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９８】
第３工程
第２工程で合成したtert−ブトキシカルボニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第３工程と同様にして、（Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを得た。
【０７９９】
第４工程
第３工程で合成した（Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル)− [（３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−オクタノイルオキシ]−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニンを用い、実施例１の第４工程と同様にして、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル）]（ＢＶ６０２）（６ｍｇ、５％、３段階）を白色粉末で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：[Ｍ＋Ｎａ]＋５１２、ＭＳ（ＥＳＩ−）：[Ｍ−Ｈ]＋４８８
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3：ＣＤ3ＯＤ＝１０：１）δ（ｐｐｍ）：８.９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０.２）、７.３３−７.１８（５Ｈ、ｍ）、７.０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、６.４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.７）、５.４３（１Ｈ、ｍ）、５.００−４.８８（２Ｈ、ｍ）、４.８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、１０.２）、４.０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３.０、６.３）、３.２１（３Ｈ、ｓ）、３.０５−２.９０（２Ｈ、ｍ）、２.６０−２.３０（２Ｈ、ｍ）、１.９０−１.１０（１３Ｈ、ｍ）、０.８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.６）、０.８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.３）。
【０８００】
実施例９３
シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]塩酸塩（ＢＶ６０１）の合成
【０８０１】
【化１４３】
2010126454.tif 000145
【０８０２】
実施例１３５で合成した、シクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]（ＢＶ５９８）（８ｍｇ）に、４Ｍ塩酸１,４ジオキサン溶液を１ｍＬ加え、減圧下濃縮してシクロ[（３Ｓ,４Ｓ)−(３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−(３−ピリジル−Ｌ−アラニル）]塩酸塩（ＢＶ６０１）（９ｍｇ）を白色粉末で得た。
【０８０３】
［ＡＣＡＴ２の酵素源の調製方法］
Uelmenらの方法（J. Biol. Chem. 270巻、26192-26201頁、1995年）を一部改変して酵素源を調製した。ＡＣＡＴ２の酵素源としては、マウス肝臓ミクロソーム由来の膜画分を用いた。マウス肝臓は緩衝液Ａ［５０ｍＭトリス塩酸液（ｐＨ７.８）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸及び１ｍＭフェニルメタンスルフォニルフルオリド］中でポッター型ホモジナイザー（Tokyo-RIKO社製）を用いてホモジナイズした。これを１２０００×ｇで遠心した上清を１０００００×ｇで超遠心した沈渣をミクロソーム画分とし、この画分を５ｍｇ／ｍＬの蛋白質濃度となるように緩衝液Ａで調製した。
【０８０４】
［ＡＣＡＴ阻害活性の測定方法とボーベリオライドIIIに対する比活性の評価方法］
各実施例で調製したボーベリオライド誘導体のＡＣＡＴ活性の測定は、Fieldらの方法（Gastroenterology、 83巻、873-880頁、1982年）に従って実施した。上記酵素源２００μｇ蛋白量、２００ｍＭ牛血清アルブミン、［1-14C］オレオイルコエンザイムＡ（最終濃度 １７０μＭ、０.０９０μＣｉ）と試験する各ボーベリオライド誘導体（１、０.１、０.０１、０.００１、０.０００１、０.００００１ｍｇ／ｍＬのメタノール溶液を１０μＬ）を緩衝液Ａ中に加えて全量２００μＬとし、３７℃で５分間反応させた。ボーベリオライド誘導体の代わりにメタノール１０μＬを加えたものをコントロールとした。
【０８０５】
次いで、そこに、１.２ｍＬクロロホルム／メタノール（１：２）を加えて反応を停止させ、Bligｈ ＆ Dyer 法（Can. J. Biochem. Physiol. 37巻、911-917頁、1959年）により脂質を回収した。クロロホルム層を乾固後、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メルク社製、厚さ０.５ｍｍ）にスポットし、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（７０：３０：１、v/v)の溶媒で展開して分離した。次に生成した［14Ｃ］コレステリルオレエートの量をBAS 2000バイオイメージアナライザ（富士フィルム社製）で定量して、コントロールと比較することにより、試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、何もスポットしていない薄層クロマトグラフィーの放射活性をバックグラウンドとした。
【０８０６】
阻害率＝１００−［（試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド）］／［（          コントロールの放射活性)−(バックグラウンド）］
本酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50、阻害活性）を算定した。さらに、既知化合物であるボーベリオライドIII（シクロ−[(３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタノイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−アロ−イソロイシル]）に対する試験化合物の比活性を以下の式により算定した。
【０８０７】
比活性＝（試験化合物のＩＣ50）／(ボーベリオライドIIIのＩＣ50)
阻害活性と比活性について、得られた結果を下記の表３に示した。表の符号の意味は次の通りである。
【０８０８】
阻害活性：ＡＣＡＴ２を５０％阻害する濃度（＝ＩＣ50）
＋＋＋：０.０１μＭ≦阻害活性＜０.１μＭ
＋＋：０.１μＭ≦阻害活性＜１μＭ
＋：１μＭ≦阻害活性＜１.５μＭ
比活性：（試験化合物の阻害活性）／（ボーベリオライドIIIの阻害活性）
＊＊＊＊：４０≦比活性
＊＊＊：１０≦比活性＜４０
＊＊：５≦比活性＜１０
＊：１≦選択性＜５
【０８０９】
【表３】
2010126454.tif 000146
【０８１０】
上の表からわかるように、本発明に係る化合物は、ＡＣＡＴ２に対する極めて高い阻害活性を示す。特に、ＢＶ５２１、ＢＶ５３９、ＢＶ５４４の各誘導体は４０倍以上の比活性を示した。
【０８１１】
なお、ＡＣＡＴ２阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えばラット、サル等の動物の小腸または肝臓から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用してもよい。また、培養細胞（Caco-2腸細胞、初代培養肝細胞、ＨｅＰＧ２肝細胞等）またはＡＣＡＴ２を高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用することもできる。