(57)【要約】【課題】新規な種類の化合物と、その医薬品として許容される誘導体も含めたものを提供する。【解決手段】式(I)のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤と、式(I)がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、但し、nは3または4であり、R1は例えばイソブチルでよく、XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、例えばNH2およびFでよく、R2およびR3は本明細書で定義される通りである。2010180224.tif 000052【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Iの化合物と、
【化１】
2010180224.tif 000040
前記式Iの化合物がアミノ基を含む場合には、医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とであって、
ここで、nは3または4であり、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、かつH、NH2、F、Cl、-CN、および-OCH3からなる群から選択され、あるいはXおよびYは一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基を定めるものであり、
R1は、iso-ブチルであり、
R2は、H、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CH2CH2CH2、iso-C4H9、(CH3)3CCH2、AcOCH2CH2、HO2C-CH2、および式R2A-CO-の基からなる群から選択され、但し、R2Aは、CH3O-、4-CH3OC6H4CH2-、CF3CH2O-、CH3O2C-、CF3CH2-、C6H11-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2O-、CH3OCH2-、(CH3)2N-、tert-ブチル-、tert-ブチル-O-、シクロプロピル-、シクロペンチル-、シクロヘキシル-、3H-イミダゾール-4-、4-モルホリニル-、2-HO-フェニル-、3-HO-フェニル-、3-OH-4-NO2-フェニル-、4-HO-フェニル-、4-HO-3-NO2-フェニル-CO-、4-HO-3-CH3O-フェニル-、2-ピコリル-O-、3-ピコリル-O-、4-ピコリル-O-、ピロール-2,3-ピコリル-、ピラジン-、2-ピリジル-、3-ピリジル-、4-ピリジル-、3-HO-2-ピリジル-、6-HO-3-ピリジル-、6-H2N-3-ピリジル-、2-CH3-3-ピリジル-、6-CH3-4-ピリジル-、ピロリジン-、および3-テトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
R3は、下記の式IV
【化２】
2010180224.tif 000041
のジフェニルメチル基、下記の式V
【化３】
2010180224.tif 000042
のナフチル-1-CH2-基、下記の式VI
【化４】
2010180224.tif 000043
のナフチル-2-CH2-基、および下記の式VII
【化５】
2010180224.tif 000044
のビフェニルメチル基からなる群から選択され、
R3が式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、または式VIのナフチル-2-CH2-基であるとき、X'はHであり、かつY'はHであり、R3が式VIIのビフェニルメチル基であるとき、X'はH、F、およびCH3O-からなる群から選択され、かつY'はHである、化合物とその塩。
【請求項２】
下記の式IIの化合物と、
【化６】
2010180224.tif 000045
医薬品として許容されるそのアンモニウム塩（但し、前記式IIの化合物はアミノ基を含むものとする）とであって、
ここで、n、X、Y、R1、R2、およびR3は、請求項1で記載した通りである、化合物とその塩。
【請求項３】
R3が、式IVのジフェニルメチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R3が、式Vのナフチル-1-CH2-基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
R3が、式VIのナフチル-2-CH2-基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R3が、式VIIのビフェニルメチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項７】
下記の表に記載の、請求項2の化合物。
【表１Ａ】
2010180224.tif 000046
【表１Ｂ】
2010180224.tif 000047
【表１Ｃ】
2010180224.tif 000048
【請求項８】
下記の式IIaの化合物と、
【化７】
2010180224.tif 000049
医薬品として許容されるそのアンモニウム塩（但し、前記式IIaの化合物はアミノ基を含むものとする）とであって、
ここで、n、X、Y、R1、およびR2は請求項1で記載した通りであり、X'はHであり、Y'はHである、化合物とその塩。
【請求項９】
下記の式IIbの化合物と、
【化８】
2010180224.tif 000050
医薬品として許容されるそのアンモニウム塩（但し、前記式IIbの化合物はアミノ基を含むものとする）とであって、
ここで、n、X、Y、R1、およびR2は請求項1で記載した通りであり、X'とY'とは同一であって、Hである、化合物とその塩。
【請求項１０】
下記の式IIcの化合物と、
【化９】
2010180224.tif 000051
医薬品として許容されるそのアンモニウム塩（但し、前記式IIcの化合物はアミノ基を含むものとする）とであって、
ここで、n、X、Y、R1、およびR2は請求項1で記載した通りであり、X'はHであり、Y'はHである、化合物とその塩。
【請求項１１】
nが3である、請求項1、2、8、9、または10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
nが4である、請求項1、2、8、9、または10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、CH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジル-CO、及び4-モルホリン-COからなる群から選択される、請求項11または12に記載の化合物。
【請求項１４】
R2がCH3O-COである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が(CH3)2N-COである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が3-ピリジル-COである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が4-ピリジル-COである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１８】
R2が4-モルホリン-COである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１９】
Xが4-NH2であり、YがHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項２０】
Xが4-NH2であり、Yが3-Fである、請求項13に記載の化合物。
【請求項２１】
Xが4-Fであり、Yが3-NH2である、請求項13に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが3-NH2であり、Yが4-Fである、請求項13に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物と、医薬品として許容される担体とを含む医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害性を持つ、新規な種類の芳香族誘導体に関する。本発明は、容易に入手可能なL-リジン類似体から3種の誘導体を作製するのに使用される合成方法と、それらの生物学的適用例について述べる。さらに本発明は、これら化合物を含む種々の医薬品組成物に関する。本発明の化合物および医薬品組成物は、HIVアスパルチルプロテアーゼ、すなわちウイルスの成熟および感染力に必要不可欠な酵素の活性を阻害することが示された。この阻害性を有利に使用して、HIV-1型およびHIV-2型ウイルスを含めたHIVウイルスに抵抗する抗ウイルス性を、化合物に与えることができる。
【背景技術】
【０００２】
HIV、すなわちヒト免疫不全ウイルスは、CD4受容体を運ぶ免疫系の特殊細胞の感染を通してAIDSを引き起こす。HIVレトロウイルスがこれらの細胞内で、特にいわゆるT-ヘルパー細胞内で再生し、いつの間にかこれらの細胞を死滅させる。身体は、T-ヘルパー細胞をある程度まで再生する能力を有するが、絶え間ないHIVによる細胞破壊および免疫系による反撃が数年にわたると、最終的にはウイルスがその闘いの勝者となる。T-ヘルパー細胞の破壊が進行すると、免疫系が弱くなり、日和見病原体を受け入れる。これが生ずると、HIV感染者は臨床症状を示し始める。検査しないままでいると、HIV感染によって、何年か後に死に至る。
感染した細胞内で再生するために、HIVは、ウイルス粒子内に運ばれる3種の主な酵素を必要とする。したがってこれら3種の酵素、すなわち逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼは、抗ウイルス療法のための理想的な標的である。当然ながら逆転写酵素は、医薬品産業において標的とされた最初の酵素であった。ウイルスプロテアーゼの阻害剤がより最近になって開発され、それらをAIDS治療のための薬物として使用することが、1996年になってようやく始まった。
逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害剤の開発により、HIV感染患者の生存期間および生活の質が著しく改善したが、それらを使用すると、貧血症や神経毒性、骨髄抑制、リポジストロフィなどの望ましくない副作用が生ずる。現在入手可能な抗プロテアーゼ薬のほとんどは、血液脳関門を横断する能力が限られた大きい分子である。これらの欠点の無い新しい化合物が、HIV感染の治療のために緊急に求められている。さらにHIVは、現在利用されている薬物に対する抵抗力を高める能力を有し、したがって、これまでに無い構造を持つ新しい化合物が、これら耐性ウイルス株と闘うのに望ましい。
【０００３】
第WO02/064551号として公表された国際特許出願第PCT/CA02/00190号(Stranix他)には、アミノ酸誘導体を主成分とするHIVプロテアーゼ阻害剤が開示されている。この特許出願は、より詳細には、アスパルチルプロテアーゼ阻害性を持つN-アミノ酸置換L-リジン誘導体(および類似体)を含んでいる。しかし、そのような性質を別の化合物に与えることができることが有利と考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願第PCT/CA02/00190号(Stranix他)
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, Inc. 2000
【非特許文献２】Meek他、Nature、343、第90〜92頁(1990)
【非特許文献３】Matayoshi他(Science 247:954〜954、1990)
【非特許文献４】A.J.Japour他、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、37、1095〜1101、1993
【非特許文献５】R.Pauwels他、Journal of Virological Methods、20、309〜321、1988
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規な種類の化合物と、その医薬品として許容される誘導体も含めたものを提供する。これらの化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIV-1型アスパルチルプロテアーゼに対して親和性を有する。これらの化合物は、HIV-1型ウイルス株(野生型ウイルスとしてNL4.3)ならびにいくつかの変異株に関して試験をしたときに、強力な抗ウイルス活性も示す。したがってこれらの化合物は、そのようなプロテアーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、ウイルス感染の治療または予防のために、単独で、あるいは他の治療薬または予防薬と組み合わせて使用することができる。
【０００７】
本発明の化合物は、ウイルスGagおよびGag-Polポリタンパク質に存在するペプチド結合の加水分解をHIVアスパルチルプロテアーゼが触媒する能力を阻害する(低減させる、損なう)ことによって、ヒト細胞(例えばCD4+ T-細胞)でのHIVウイルス複製を阻害することができる。これらの新規な化合物は、急性および慢性感染細胞からの感染性ビリオンの産生を低減させる役割をすることができ、宿主細胞の初期感染またはその後の感染を阻害することができる(少なくとも部分的に)。したがってこれらの化合物は、無症状感染、AIDS関連症候群(ARC)、後天性免疫不全症候群(AIDS)、AIDS関連痴呆症、または同様の免疫系疾患をもたらす可能性のあるHIV-1型およびHIV-2型と、HTLV-1型やHTLV-II型、サル免疫不全ウイルスなどの関連するウイルスによる感染を、治療しまたは予防するための治療薬および予防薬として役立てることができる。
【０００８】
本発明の主な目的は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、特にHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤である、改善された種類の分子を提供することである。
【０００９】
本発明は、改善されたN,-合成アミノ酸置換L-リジン誘導体(その低級同族体(すなわちL-オルニチン)を含む)、ならびにその医薬品として許容される誘導体(例えば塩)に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって本発明は、その一態様によれば、下記の式Iの化合物と、
【００１１】
【化１】
2010180224.tif 000002
【００１２】
上記式Iの化合物がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、
但し、nは3または4でよく、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
R2は、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、および式R2A-CO-の基からなる群から選択することができ、但し、R2Aは、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、t-ブチル-CH2-など)、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなど)、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するもの(例えばシクロプロピル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-など)、1〜6個の炭素原子を持つアルキルオキシ基(例えばCH3O-、CH3CH2O-、イソブチルO-、t-ブチルO-(Boc)など)、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、下記の式
【００１３】
【化２】
2010180224.tif 000003
【００１４】
のフェニル基、下記の式
【００１５】
【化３】
2010180224.tif 000004
【００１６】
からなる群から選択されたピコリル基、下記の式
【００１７】
【化４】
2010180224.tif 000005
【００１８】
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、下記の式
【００１９】
【化５】
2010180224.tif 000006
【００２０】
からなる群から選択された置換ピリジル基、下記の式
【００２１】
【化６】
2010180224.tif 000007
【００２２】
の基、下記の式
【００２３】
【化７】
2010180224.tif 000008
【００２４】
の基、および下記の式
【００２５】
【化８】
2010180224.tif 000009
【００２６】
の基からなる群から選択され、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
R4およびR5は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、および3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
R3は、下記の式IV
【００２７】
【化９】
2010180224.tif 000010
【００２８】
のジフェニルメチル基、下記の式V
【００２９】
【化１０】
2010180224.tif 000011
【００３０】
のナフチル-1-CH2-基、下記の式VI
【００３１】
【化１１】
2010180224.tif 000012
【００３２】
のナフチル-2-CH2-基、下記の式VII
【００３３】
【化１２】
2010180224.tif 000013
【００３４】
のビフェニルメチル基、および下記の式VIII
【００３５】
【化１３】
2010180224.tif 000014
【００３６】
のアントリル-9-CH2-基からなる群から選択することができ、但し、X'およびY'は本明細書で定義した通りである。
【００３７】
別の態様では、本発明は、下記の式IIの化合物と、
【００３８】
【化１４】
2010180224.tif 000015
【００３９】
上記式IIの化合物がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、
但し、nは3または4でよく、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
R1は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択することができ、
R2は、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、および式R2A-CO-の基からなる群から選択することができ、但し、R2Aは、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、t-ブチル-CH2-など)、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなど)、シクロアルキルアルキル基であって、そのシクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつそのアルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するもの(例えばシクロプロピル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-など)、1〜6個の炭素原子を持つアルキルオキシ基(例えばCH3O-、CH3CH2O-、イソブチルO-、t-ブチルO-(Boc)など)、テトラヒドロ-3-フラニルオキシ、-CH2OH、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、ピロリジニル、ピペリジニル、4-モルホリニル、CH3O2C-、CH3O2CCH2-、アセチル-OCH2CH2-、HO2CCH2-、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-CH3OC6H4CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3CH2)2N-、(CH3CH2CH2)2N-、HOCH2CH2NH-、CH3OCH2O-、CH3OCH2CH2O-、C6H5CH2O-、2-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピラジニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、2-キノキサリニル、下記の式
【００４０】
【化１５】
2010180224.tif 000016
【００４１】
のフェニル基、下記の式
【００４２】
【化１６】
2010180224.tif 000017
【００４３】
からなる群から選択されたピコリル基、下記の式
【００４４】
【化１７】
2010180224.tif 000018
【００４５】
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、下記の式
【００４６】
【化１８】
2010180224.tif 000019
【００４７】
からなる群から選択された置換ピリジル基、下記の式
【００４８】
【化１９】
2010180224.tif 000020
【００４９】
の基、下記の式
【００５０】
【化２０】
2010180224.tif 000021
【００５１】
の基、および下記の式
【００５２】
【化２１】
2010180224.tif 000022
【００５３】
の基からなる群から選択され、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
R4およびR5は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、および3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基からなる群から選択することができ、
R3は、下記の式IV
【００５４】
【化２２】
2010180224.tif 000023
【００５５】
のジフェニルメチル基、下記の式V
【００５６】
【化２３】
2010180224.tif 000024
【００５７】
のナフチル-1-CH2-基、下記の式VI
【００５８】
【化２４】
2010180224.tif 000025
【００５９】
のナフチル-2-CH2-基、下記の式VII
【００６０】
【化２５】
2010180224.tif 000026
【００６１】
のビフェニルメチル基、および下記の式VIII
【００６２】
【化２６】
2010180224.tif 000027
【００６３】
のアントリル-9-CH2-基からなる群から選択することができ、但し、X'およびY'は本明細書で定義した通りである。
【００６４】
R1をより詳細にはイソブチルにすることのできる式IおよびIIの化合物は、本発明に包含される。
【００６５】
本発明によれば、nは3または4でよい。
【００６６】
また本発明によれば、R2は、より詳細にはCH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジルCO、および4-モルホリニル-COからなる群から選択することができる。
【００６７】
本発明によれば、Xは4-NH2でよく、同時にYはHでよい。あるいは、Xは3-Clでよく、同時にYは4-NH2でよい。一方、Xは4-NH2でよく、同時にYは3-Fでよい。また例えば、Xは3-NH2でよく、同時にYは4-Fでよい。
【００６８】
より詳細には、R1、R2、n、X、およびYが上記定義した通りである場合、R3は、例えば式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、式VIのナフチル-2-CH2-基、式VIIのビフェニルメチル基、および式VIIIのアントリル-9-CH2-基からなる群から選択することができる。より詳細には、R3は、例えば式IVのジフェニルメチル基、式Vのナフチル-1-CH2-基、式VIのナフチル-2-CH2-基、および式VIIのビフェニルメチル基からなる群から選択することができる。
【００６９】
本発明によれば、X'およびY'は共にHでよい。
【００７０】
別の態様では、本発明は、下記の式IIaの化合物と、
【００７１】
【化２７】
2010180224.tif 000028
【００７２】
上記式IIaの化合物がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
【００７３】
R1をより詳細にはイソブチルにすることのできる式IIaの化合物は、本発明に包含される。
【００７４】
本発明によれば、nは3または4でよい。
【００７５】
また本発明によれば、R2は、より詳細にはCH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジル-CO、および4-モルホリニル-COからなる群から選択することができる。
【００７６】
本発明によれば、Xは4-NH2でよく、同時にY、X'、およびY'はHでよい。あるいは、Xは3-NH2でよく、Yは4-Fでよく、同時にX'およびY'は共にHでよい。一方、Xは4-NH2でよく、Yは3-Fでよく、同時にX'およびY'は共にHでよい。
【００７７】
したがって、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2がCH3O-COでよい式IIaの化合物は、本発明に包含される。また本発明には、例えばXが4-Fでよく、Yが3-NH2でよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2がCH3O-COでよい式IIaの化合物も包含される。あるいは、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2がシクロプロピル-COでよい化合物も、本発明に包含される。一方、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2が(CH3)2N-COでよい化合物も、本発明に包含される。同様に、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2が3-ピリジル-COでよい化合物も含まれる。さらに、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2が4-ピリジル-COである化合物と、Xが4-NH2でよく、YがHでよく、X'がHでよく、Y'がHでよく、R2が2-ピコリルO-COである化合物も含まれる。上記列挙した化合物は本発明の例示的な実施形態であり、本発明はこれらの化合物だけに限定されるものではないと理解すべきである。
【００７８】
さらに別の態様では、本発明は、下記の式IIbの化合物と、
【００７９】
【化２８】
2010180224.tif 000029
【００８０】
上記式IIbの化合物がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
【００８１】
R1をより詳細にはイソブチルにすることのできる式IIbの化合物が、本発明に包含される。
【００８２】
本発明によれば、nは3または4でよい。
【００８３】
また本発明によれば、R2は、より詳細にはCH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジル-CO、および4-モルホリニル-COからなる群から選択することができる。
【００８４】
さらに本発明によれば、Xは4-NH2でよく、同時にY、X'、およびY'はHでよい。一方、Xが3-NH2でよく、Yが4-Fでよく、同時にX'およびY'がHでよい式IIbの化合物も、本発明に包含される。あるいは、Xが4-NH2でよくYが3-Fでよく、同時にX'およびY'がHでよい化合物も含まれる。
【００８５】
本発明によれば、Xが4-NH2でよくYがHでよく、X'およびY'がHでよく、かつR2が(CH3)2N-COでよい式IIbの化合物が、本発明に包含される。
【００８６】
また本発明によれば、式IIbの化合物のナフチル基を、より詳細にはナフチル-2-CH2にすることができる。
【００８７】
別の態様では、本発明は、下記の式IIcの化合物と、
【００８８】
【化２９】
2010180224.tif 000030
【００８９】
上記式IIcの化合物がアミノ基を含む場合には医薬品として許容されるそのアンモニウム塩とを提供し、
XおよびYは、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、あるいはXおよびYは、一緒になって、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基および式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を定めるものであり、
X'およびY'は、同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHからなる群から選択することができ、
n、R1、R2、R4、およびR5は、上記定義した通りでよい。
【００９０】
R1をより詳細にはイソブチルにすることのできる式IIcの化合物が、本発明に包含される。
【００９１】
さらに本発明によれば、nは3または4でよい。
【００９２】
また本発明によれば、R2は、より詳細にはCH3O-CO、(CH3)2N-CO、3-ピリジル-CO、4-ピリジル-CO、および4-モルホリニル-COからなる群から選択することができる。
【００９３】
さらに本発明によれば、Xは4-NH2でよく、同時にY、X'、およびY'はHでよい。一方、Xが3-NH2でよく、Yが4-Fでよく、同時にX'およびY'がHでよい式IIcの化合物も、本発明に包含される。あるいは、Xが4-NH2でよくYが3-Fでよく、同時にY'がHでよい化合物も含まれる。この場合も、上記リスト(ならびに本明細書に列挙した任意のその他のリストおよび例)は、本発明に包含される化合物を漏れ無く示したものではない。
【００９４】
また本発明は、別の態様で、医薬品として許容される担体と、本明細書で定義された式I、II、IIa、IIb、またはIIcの少なくとも1種の化合物(およびこれらの組合せ)とを含む医薬品組成物も提供する。医薬品組成物は、例えば医薬品として有効な量の1種または複数の上記化合物、あるいは適用できる場合には、上記化合物の医薬品として許容されるアンモニウム塩として含むことができる。
【００９５】
また本発明は、その追加の態様で、医薬品として許容される担体と、下記の化合物、すなわち
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がCH3O-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-Fであり、Yが3-NH2であり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がCH3O-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2がシクロプロピル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が(CH3)2N-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が3-ピリジル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が4-ピリジル-COである化合物、
式IIaの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が2-ピコリルO-COである化合物、または
式IIbの化合物であって、R1がイソブチルであり、nが4であり、Xが4-NH2であり、YがHであり、X'がHであり、Y'がHであり、R2が(CH3)2N-COであり、ナフチル基がナフチル-2-CH2基である化合物
の少なくとも1種とを含む医薬品組成物にも関する。
【００９６】
「医薬品として有効な量」という用語は、患者のHIV感染を治療するのに有効な量を指す。本明細書では、「医薬品として有効な量」を、1回の用量で、あるいは任意の剤形または経路で、あるいは単独でまたは他の治療薬と組み合わせて摂取された、所望の治療効果をもたらす量であると解釈することができると理解すべきである。本発明の場合、「医薬品として有効な量」は、HIV(HIV-1およびHIV-2、ならびに関連するウイルス(例えばHTLV-IおよびHTLV-IIと、サル免疫不全ウイルス))感染サイクルの阻害効果(例えば複製、再感染、成熟、出芽の阻害)を発揮し、またそのライフサイクルを通してアスパルチルプロテアーゼに依存する任意の生物に対して阻害効果を発揮する量と理解することができる。
【００９７】
さらに本発明は、L-リジンまたはL-リジン誘導体(ならびにその低級同族体(すなわちL-オルニチン))から得られた式I(ならびに式II、IIa、IIb、およびIIc)のこれら新規な化合物を使用して、HIVアスパルチルプロテアーゼを含めたアスパルチルプロテアーゼを阻害し、それによってHIV感染の予防を行うことができる、医薬品組成物を提供する。
【００９８】
「HIVプロテアーゼ」と「HIVアスパルチルプロテアーゼ」という用語は同義として使用され、ヒト免疫不全ウイルス1型または2型によってコードされるアスパルチルプロテアーゼを指す。本発明の好ましい実施形態では、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス1型アスパルチルプロテアーゼを指す。
【００９９】
「予防上有効な量」という用語は、患者のHIV感染を予防するのに有効な量を指す。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトも含めた哺乳類を指す。
【０１００】
「医薬品として許容される担体」、「医薬品として許容されるアジュバント」、および「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、かつ本発明の化合物の薬理活性を破壊することのない、無毒性の担体またはアジュバントを指す。
【０１０１】
本発明の化合物は、式I(ならびに式II、IIa、IIb、およびIIc)の化合物の医薬品として許容される誘導体と、適用できる場合には、その医薬品として許容されるアンモニア塩を含む。「医薬品として許容される誘導体」は、本発明の化合物または任意のその他の化合物、すなわちレシピエントに投与することによって本発明の化合物あるいは抗ウイルス性活性代謝物またはその残基を提供することができる(直接または間接に)化合物の、医薬品として許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を意味する。
【０１０２】
本明細書では、「1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基」に、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルが含まれると理解すべきである。
【０１０３】
本明細書では、「3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基」に、例えばイソブチル、t-ブチル、2-ペンチル、3-ペンチルなどであってこれらに限定されないものが含まれると理解すべきである。
【０１０４】
本明細書では、「3〜6個の炭素を有するシクロアルキル基」に、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロシクロヘキシル(すなわちC6H11)であってこれらに限定されないものが含まれると理解すべきである。
【０１０５】
適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウム、およびN-(C1〜4アルキル)4+塩が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、1種または複数の不斉炭素原子を含有し、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオ異性体として生ずることができる。これら化合物のそのような全ての異性形態は、特に本発明に含まれる。各立体炭素は、RまたはS配置のものでよい。
【０１０７】
本発明により考えられる置換例および変異例の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。本明細書で使用する「安定な」という用語は、当技術分野で知られている方法による製造および哺乳類への投与を可能にするのに十分な安定性を持つ化合物を指す。典型的な場合、そのような化合物は、少なくとも1週間、湿分またはその他の化学的に反応性ある条件が存在しない状態で、40℃以下で安定である。
【０１０８】
本発明の化合物の医薬品として許容される塩には、医薬品として許容される無機および有機酸と無機および有機塩基から得られたものが含まれる。そのような酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォラート、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル水素硫酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【０１０９】
本発明は、本明細書に開示される化合物の、任意の塩基性窒素含有基の4級化も想定する。塩基性窒素は、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルを含むジアルキルスルフェート;デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびフェニエチルを含むアラルキルハロゲン化物を含めた当業者に知られる任意の薬剤で4級化することができる。水溶性または油溶性あるいは分散性の生成物を、そのような4級化によって得ることができる。
【０１１０】
本明細書では、「範囲」または「物質の群」が本発明の特定の特徴(例えば温度、濃度、時間など)に付いて述べている場合、本発明は、どのような形であれ、その内部に含まれる下位範囲または下位群のそれぞれおよび全ての特定の構成要素および組合せに関するものでありかつそれらを本明細書に明らかに組み込むものであると理解すべきである。したがって、任意の指定された範囲または群は、ある範囲または群のそれぞれおよび全ての構成要素を個々指し、それと同時にその内部に包含されるそれぞれおよび全ての可能性ある下位範囲または下位群を指し、同様にその内部に含まれる任意の下位範囲または下位群に関して述べる簡略的な方法と理解すべきである。したがって例えば、
-炭素原子数に関し、1〜6個の炭素原子の範囲について述べる場合、本明細書では、個々の炭素原子数のそれぞれおよび全てならびに下位範囲を組み込み、例えば1個の炭素原子、3個の炭素原子、4〜6個の炭素原子などが組み込まれると理解すべきであり、
-反応時間に関し、1分以上という時間は、個々の時間のそれぞれおよび全てならびに1分を超える下位範囲を本明細書に特に組み込むものであり、例えば1分、3〜15分、1分〜20時間、1〜3時間、16時間、3〜20時間などが組み込まれると理解すべきであり、
-濃度や元素などのその他のパラメータに関しても同様である。
【０１１１】
本明細書では特に、化合物の式のそれぞれが、それによって記述される個々の化合物のそれぞれおよび全て、ならびに化合物の可能性あるクラスまたは下位群または下位クラスのそれぞれおよび全てを含むと理解すべきであり、この場合、そのようなクラスまたは下位クラスが特定の化合物を積極的に含み、または特定の化合物を排除し、またはそれらの組合せであると定義されようとも、それらのそれぞれおよび全てが含まれるものであり、例えば式(例えばI)に関する排他的定義は以下のように読むことができる:「AおよびBの一方が-COOHであり他方がHである場合、-COOHは4'位を占めることができないとする」。
【０１１２】
また本明細書では、「g」または「gm」がグラム重量単位について述べており、「C」または「℃」が摂氏温度単位について述べていると理解すべきである。
【０１１３】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、従来の技法を使用して容易に調製される。新しいアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を調製するのに2種の異なる手法を使用した。第1の手法は、L-オルニチン誘導体から開始し、重要な中間体(1S)-4-アミノ-N-(4-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(VII、実施例1、ステップF)に変換して、これをさらに様々な酸と反応させることにより、最終生成物VIIIを得る。第2の手法は、L-α-アミノ-,-カプロラクタムから開始し、これを重要な中間体((1,S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII、X=NH2、Y=H、実施例28、ステップD)など)にし、適切な酸シントンと結合させることによってさらに様々な最終生成物(XIII)に変換する。これらの手法の詳細な記述を、以下に論じるスキーム1〜4に示す。
【０１１４】
スキーム1は、第1の手法によるHIVプロテアーゼ阻害剤の合成に必要とされる、重要なL-オルニチン中間体VIIの調製について例示する(この文書の実験部分の実施例1参照)。
【０１１５】
注記:
a)  Rは、中間体VIIに存在する遊離第1級アミノ基に結合される、酸分子の「残基」を表す。
【０１１６】
中間体VIIの合成は、出発物質としてNε-Z-オルニチン(I)を使用する。エステルIIは、メタノール中で塩化トリメチルシシルで処理することによって得られた。次いでジクロロメタン中トリエチルアミンの存在下、塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(またはその他の置換ベンゼンスルホニル塩化物)でスルホン化することにより、最初の2ステップで優れた収率の化合物IIIが得られた。スルホニルアミンのアルキル化は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下、イソブタノールで行い、その結果、化合物IVが優れた収率で得られた。ニトロ官能基を、エタノール中酢酸ニッケル(II)の存在下、水素化ホウ素ナトリウムで還元した。中間体Vが97%の収率で得られた。その後、エタノール中で水素化ホウ素リチウムでエステル官能基を還元することにより、アルコールVIが適量得られた。10% Pd/Cの存在下、水素ガスでベンジルオキシカルボニル(Z基)の除去を行うことにより、遊離N,-アミノ誘導体VIIが適量得られた(T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, Inc. 2000)。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)の存在下、適切な酸でアシル化することにより、所望の最終生成物VIIIが、一般に良好なレベルから優れたレベルの収率で得られた(50〜95%)。
【０１１７】
【化３０】
2010180224.tif 000031
【０１１８】
スキーム2は、一般式XIIIの化合物を得るためにL-α-アミノ-,-カプロラクタムから開始される第2の手法で作製されたHIVプロテアーゼ阻害剤を調製するための一般的な例を示す。
【０１１９】
注記:
a)  スキーム2では、XおよびYが同じかまたは異なるものであり、H、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、-CH2OHを表し、かつXおよびYは、式-OCH2O-のメチレンジオキシ基としてまたは式-OCH2CH2O-のエチレンジオキシ基として一緒に結合することができ(R4およびR5は上記定義した通りである)、
b)  Rは、中間体XIIに存在する遊離第1級アミノ基に結合される酸分子の「残基」を表す。
【０１２０】
スキーム2に示すように、N∀,N∀-2置換L-リジノール誘導体XIIを、4ステップの反応順序でL-α-アミノ-,-カプロラクタムから得た。最初にL-α-,-カプロラクタムを、ジクロロエタンに溶かした適切なアルデヒド(すなわちイソブチルアルデヒド)、NaBH(OAc)3、および酢酸を用いたアミノの還元的アルキル化によって、(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(IX)に変換した。次いでジクロロエタンに溶かしたトリエチルアミンの存在下、塩化アリールスルホニル(または置換アリールスルホニル塩化物)でスルホン化することにより、化合物Xが優れた収率で得られた。Xを、アセトニトリル中ピロ炭酸ジ-t-ブチルおよびDMAPで処理することにより、誘導体Xiが適量得られた。エタノールに溶かした水素化ホウ素ナトリウムでの還元的開環と、Boc保護基の酸による脱保護によって、重要な中間体XIIが良好な収率で得られた。最後に、中間体XII上に存在する遊離アミノ基を、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)の存在下で様々な酸と結合させることにより、所望の最終HIVプロテアーゼ阻害剤XIIIが得られる。
【０１２１】
【化３１】
2010180224.tif 000032
【０１２２】
スキーム3は、(2S)-2-アミノ-3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(XIV)を、一般式XVIの非置換または置換ビフェニル誘導体に変換するための一般的な例を示す。
【０１２３】
注記:
a)  スキーム3では、Rが、化合物XIV上に存在する遊離第1級アミノ基に結合される酸分子の「残基」を表す。
b)  X'は、1〜6個の炭素原子を持つ直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つ分枝鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4、および-CH2OHを表す(R4およびR5は上記定義した通りである)。
【０１２４】
スキーム3に示すように、一般式XVIの非置換(または置換)ビフェニル誘導体は、市販の(2S)-2-アミノ-3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオン酸(XIV、L-2-ブロモ-Phe(Peptech Corp.))から2ステップの反応順序で得られた。まずアミンを、標準的な反応条件下で適切なシントンを用いてアシル化することにより、中間体XVが優れた収率で得られた。後者を、塩基性反応条件下でPd/C DegussaタイプE 101の存在下、フェニルボロン酸(または置換フェニルボロン酸)で処理することにより、ビフェニル誘導体XVIに変換した。ビフェニル誘導体は、この方法により優れた収率で得られる。このように得られたビフェニル誘導体を、スキーム1および2で述べたように重要な中間体VIIまたはXIIに結合させる。
【０１２５】
【化３２】
2010180224.tif 000033
【０１２６】
スキーム4は、2-ナフチル誘導体XVIIから、一般式XIXの様々なN-置換分子への変換を表す。この反応順序は、本発明で記述される非置換(または置換)ジフェニルメチル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、および9-アントリルで作製された任意のその他同様の化合物を生成するのに使用することができる。
【０１２７】
注記:
a)  スキーム4では、Rが、化合物XVIII上に存在する遊離第1級アミノ基に結合される分子(酸、酸塩化物、アルデヒド、またはスクシンイミジルカーボネートエステル)の「残基」を表す。
【０１２８】
最初に、エタノールに溶かした塩酸を用い、標準的な酸性反応条件下でBoc保護基を切断することにより、2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(XVIII)が94%の収率で得られる(実験セクションの実施例49参照)。分子XVIII上の遊離アミノ基を、酸塩化物を結合させるための一般的手順CまたはD、カルボン酸を結合させるための一般的手順A、B、またはE、アルデヒドを結合させるための一般的手順F、または活性化炭酸ジエステルを結合させるための一般的手順Gを使用して、式XIXの様々なHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤に変換した。
【０１２９】
【化３３】
2010180224.tif 000034
【０１３０】
当業者が理解できるように、上述の合成スキームは、本願に記述されかつ特許請求の範囲に記載される化合物を合成することのできる全ての手段を包括的に列挙したものとすべきではない。他の方法が、当業者に明らかにされよう。
【０１３１】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を高めるために適切な機能を付加することによって、変更することができる。そのような変更は当技術分野で知られており、所与の生体系(例えば血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増大させ、経口による利用可能性を増大させ、注射による投与が可能になるように溶解度を増大させ、代謝を変化させ、排出速度を変化させるものが含まれる。
【０１３２】
上記論じたように、本発明の新規な化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIV-1プロテアーゼの優れた配位子である。したがってこれらの化合物は、複製における後期事、すなわちHIVでコードされたプロテアーゼによるウイルスポリタンパク質の処理を標的とし、かつ阻害することができる。本発明による化合物は、細胞外p24抗原、すなわちウイルス複製の特定マーカーの量を測定するアッセイによって決定されたように、数日間にわたってHIV-1型ウイルスが不死化ヒトT細胞に感染する能力を阻害することが有利である(Meek他、Nature、343、第90〜92頁(1990))。
【０１３３】
本発明による化合物は、HIVまたはHTLV感染の予防または治療で使用する他に、HIVまたはHTLVアスパルチルプロテアーゼと同様のアスパルチルプロテアーゼに依存するその他のウイルスに対する阻害剤または妨害剤として、そのライフサイクル中必須の事象に対して使用することもできる。そのような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することによって、ウイルスポリタンパク質前駆体のタンパク質分解処理を阻害する。アスパルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの生成に必要不可欠であるので、上記処理を阻害することにより、特に急性および慢性感染細胞からの感染ビリオンの生成および複製が阻害され、それによってウイルスの拡がりが効果的に阻止される。本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害すること、したがってアスパルチルプロテアーゼがペプチド結合の加水分解を触媒する能力を阻止することが有利である。
【０１３４】
本発明の化合物は、HIV、HTLV、およびその他のウイルス感染であって、そのライフサイクル中必須の事象に対してアスパルチルプロテアーゼに依存するものを治療しまたは予防するための従来の手法で用いることができる。そのような治療方法、それらの投薬レベル、および要件は、利用可能な方法および技法から当業者が選択することができる。例えば本発明の化合物は、医薬品として許容された手法でかつウイルス感染の重症度を低下させるのに有効な量でウイルスに感染した患者に投与するために、医薬品として許容されるアジュバントと組み合わせることができる。
【０１３５】
あるいは本発明の化合物は、長期にわたって個人をウイルス感染から守るためのワクチンおよび方法で使用することができる。この化合物は、従来のワクチンにプロテアーゼを利用する方法と矛盾の無い手法で、上述のようなワクチンに単独でまたは本発明のその他の化合物と一緒に用いることができる。例えば本発明の化合物は、ワクチンに従来から用いられておりかつHIV感染などのウイルス感染から長期にわたって個人を守るのに予防上有効な量で投与されている、医薬品として許容されるアジュバントと組み合わせることができる。したがって本発明の新規なプロテアーゼ阻害剤は、哺乳類におけるHIV感染も含めたウイルス感染を治療しまたは予防するための薬剤として、投与することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、単一の薬剤として、またはHIVの複製サイクルを妨げるその他の抗ウイルス薬と組み合わせて、健常者またはHIV感染患者に投与することができる。本発明の化合物を、ウイルスのライフサイクルにおける種々の事象を標的とするその他の抗ウイルス薬と共に投与することによって、これらの化合物の治療効果が増強される。例えば、同時投与される抗ウイルス薬は、ウイルスのライフサイクルにおける初期事象、例えば細胞受容体への結合および細胞への進入、逆転写、および細胞DNAへのウイルスDNAの組込みなどを標的にするものとすることができる。そのような初期ライフサイクル事象を標的とする抗ウイルス薬には、とりわけ多硫酸化多糖類、sT4(可溶性CD4)、およびその他の化合物であって、CD4を運ぶTリンパ球およびその他のCD4(+)細胞上でのウイルスとCD4受容体との結合を阻止し、またはウイルスエンベロープと細胞質膜との融合を阻害するものと、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ジドブジン(AZT)、およびラミブジン(3TC)であって、逆転写を阻害するものが含まれる。その他の抗レトロウイルス薬および抗ウイルス薬は、ウイルス感染およびそれに伴う症状を実質的に低減させまたは無くすための治療上の処置を施すために、本発明の化合物と共に同時投与してもよい。その他の抗ウイルス薬の例には、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、フォスカーネット、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、およびトリメノトレキセートが含まれる。さらに、本発明の化合物の効果を増強するのに、ウイルス脱外被阻害剤、TatまたはRevトランス活性化タンパク質の阻害剤、アンチセンス分子、またはウイルスインテグラーゼの阻害剤などのその他のタイプの薬物を使用することができる。これらの化合物は、HIVアスパルチルプロテアーゼのその他の阻害剤と同時投与してもよい。
【０１３７】
本発明による併用療法は、組み合わせた薬剤の各成分がHIV複製の異なる部位に作用するので、HIV複製の阻害において相乗効果を発揮する。そのような組合せを使用すると、その薬剤を単独療法として投与した場合に比べ、所望の治療効果または予防効果に必要とされる所与の従来の抗レトロウイルス薬の投薬量も有利に低減される。これらの組合せは、従来の単一の抗レトロウイルス薬療法の副作用を低減させまたは無くすことができ、それと同時にこれら薬剤の抗レトロウイルス活性を妨げることがない。これらの組合せは、単一薬剤療法に対する抵抗の可能性を低減させ、それと同時に、関連するいかなる毒性も最小限に抑えられる。これらの組合せは、関連する毒性を増大させることなく従来の薬剤の効力を高めることもできる。好ましい併用療法には、本発明の化合物を、AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、またはその他の逆転写阻害剤と共に投与することが含まれる。
【０１３８】
あるいは本発明の化合物は、様々なウイルス変異体またはその他のHIV準種の構成要素の治療または予防の効果を高めるために、Ro 31-8959(サキナビル; Roche)やL-735,524(インジナビル; Merck)、AG-1343(ネルフィナビル; Agouron)、A-84538(リトナビル; Abbott)、ABT-378/r(ロピナビル; Abbott)、およびVX-478(アンプレナビル; Glaxo)などのその他のHIVプロテアーゼ阻害剤と共に同時投与してもよい。
【０１３９】
本発明者等は、本発明の化合物を、単一薬剤として、あるいはレトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはその他のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを選ぶ。本発明者等は、本発明の化合物をレトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤と共に同時投与することによって、十分な相乗効果を発揮することができ、それによって、ウイルス感染力およびそれに伴う症状が予防され、実質的に低減し、または完全に無くなると考える。
【０１４０】
本発明の化合物は、免疫調節薬(例えばブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL-2、GM-CSF、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、およびrEPO)、抗生物質(例えばイセチオン酸ペンタミジン)、またはワクチンであって、感染またはAIDSやARCなどのHIV感染に伴う疾患を予防しまたは闘うものと組み合わせて投与することもできる。
【０１４１】
本発明の化合物を、その他の薬剤と共に併用療法で投与する場合、それらは患者に順次または同時に投与することができる。あるいは、本発明による医薬品組成物または予防用組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤と別の治療薬または予防薬との組合せからなるものでよい。
【０１４２】
本発明は、HIV感染を予防し治療するために本明細書で開示した化合物を使用することに焦点を当てているが、本発明の化合物は、その他のウイルス、すなわちそのライフサイクル中の必須の事象に関して同様のアスパルチルプロテアーゼに依存するその他のウイルスに対する阻害剤として、使用することもできる。このようなウイルスには、サル免疫不全ウイルスやHIV-2、HTLV-I、HTLV-IIなどのAIDS様疾患を引き起こすレトロウイルス含まれるが、これらに限定されない。さらに本発明の化合物は、その他のアスパルチルプロテアーゼ、特にレニンおよびエンドセリン前駆体を処理するアスパルチルプロテアーゼを含めたその他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するのに使用してもよい。
【０１４３】
本発明の医薬品組成物は、本発明の化合物のいずれかと、医薬品として許容されるその塩を、任意の医薬品として許容される担体、アジュバント、または賦形剤と共に含む。本発明の医薬品組成物に使用することのできる、医薬品として許容される担体、アジュバント、および賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質であって例えば硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを主成分とした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本発明の医薬品組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレイにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル錠として、経膣的に、または移植されたレザバーを介して投与することができる。本発明者等は、経口投与または注射による投与を選択する。本発明の医薬品組成物は、任意の従来の無毒性の、医薬品として許容される担体、アジュバント、または賦形剤を含有することができる。本明細書で使用する「非経口的」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、骨液内、胸骨内、クモ膜下内、病巣内、および頭蓋内注射または輸液技法が含まれる。
【０１４５】
医薬品組成物は、滅菌注射用製剤の形をとることができ、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形をとることができる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤(例えばTween 80など)および懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技法により配合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブランジオールに溶かした溶液など、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に溶かした滅菌注射用溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる、許容される賦形剤または溶媒の中には、アミノ酸、水、リンガー溶液、および等張食塩液がある。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。このため、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が注射剤の調製に有用であり、例えばオリーブ油やヒマシ油など天然の医薬品として許容される油、特にそれらをポリオキシエチル化したものがある。これらの油の溶液または懸濁液は、Ph.Helv.や同様のアルコールなど、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
【０１４６】
本発明の医薬品組成物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液および溶液が含まれるがこれらに限定することのない任意の経口的に許容される剤形で、経口投与することができる。経口使用に向けた錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的な場合に添加される。カプセル形態で経口投与する場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合は、活性成分を乳化剤または懸濁剤と組み合わせる。望むなら、ある特定の甘味剤および/または着香料および/または着色剤を添加することができる。
【０１４７】
本発明の医薬品組成物は、経直腸投与に向けた坐薬の形で投与してもよい。このような組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤、すなわち室温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料には、ココアバター、密蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の医薬品組成物の局所投与は、所望の治療が、局所施用によって容易に到達できる領域または器官に関するものである場合に、特に有用である。皮膚に局所施用する場合、医薬品組成物は、担体に懸濁させまたは溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏と共に配合すべきである。本発明の化合物の局所投与に合わせた担体には、鉱油、液化石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは医薬品組成物は、担体に懸濁させまたは溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に配合することができる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬品組成物は、肛門坐薬製剤によってまたは適切なニート製剤として、下部腸管に局所施用してもよい。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【０１４９】
本発明の医薬品組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、製剤の分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で知られているその他の溶解剤または分散剤を用いた生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１５０】
活性成分化合物が、1日当たり約0.01〜約25mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.5〜約25mg/kg体重の間である投薬レベルは、HIV感染を含めたウイルス感染の予防および治療に有用である。典型的な場合、本発明の医薬品組成物は、1日当たり約1〜約5回投与され、あるいは連続輸液でとして投与される。そのような投与は、慢性または急性療法として使用することができる。1回分の剤形を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する患者および特定の投与形態に応じで様々になる。典型的な製剤は、約5%から約95%の活性化合物(w/w)を含有することになる。好ましくはそのような製剤は、約20%から約80%の活性化合物を含有する。
【０１５１】
患者の状態が改善したら、維持量の本発明の化合物、組成物、または組合せを必要に応じて投与することができる。その後、投薬量または投与頻度あるいはその両方を、症状に合わせながら、改善された状態が保たれるレベルまで減少させることができる。症状が所望のレベルまで緩和されたら、治療を止めるべきである。しかし患者は、何らかの疾患の症状が再発したら、長期にわたる間欠的治療を必要とする場合がある。
【０１５２】
当業者が理解するように、上述の用量よりも低くまたは高い用量が必要になる可能性がある。任意の特定の患者に関する特定の投薬および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組合せ、感染の重症度および過程、感染に対する患者の素因、および治療医の判断を含めた様々な要因に応じて異なる。
【０１５３】
本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIVアスパルチルプロテアーゼに効果的に結合する商用の試薬としても有用である。商用の試薬として、本発明の化合物およびその誘導体は、アスパルチルプロテアーゼによる標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するのに使用することができ、またはアフィニティクロマトグラフィの適用分野における係留用基質として安定な樹脂に結合するように、誘導体化することができる。商用のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を特徴付けるこれらおよびその他の用法は、当業者に明らかにされよう。
【０１５４】
本明細書の記述では、以下の略語を使用する。
略語    意味
Ac    アセチル
AcOH    酢酸
CAN    アセトニトリル
APCI    大気圧化学イオン化
ARC    AIDS関連症候群
AIDS    後天性免疫不全症候群
AZT    3-アジド-3-デオキシチミン(ジドブジン)
i-C4H9    イソブチル
t-Butyl    tert-ブチル
CAM    モリブデン酸セリウムアンモニウム
CDI    N,N'-カルボニルジイミダゾール
DABCYL    4-[[4'-(ジメチルアミノ)フェニル]アゾ]安息香酸
DCC    ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE    ジクロロエタン
DCM    ジクロロメタン
DEAD    ジエチルアゾジカルボキシレート
DIEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP    N,N-ジメチルアミノピリジン
DMSO    ジメチルスルホキシド
DMF    ジメチルホルムアミド
DNA    デオキシリボ核酸
EDAC    1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDANS    5-[(2'-アミノエチル)アミノ]ナフタレンスルホン酸
EtOAc    酢酸エチル
EtOH    エチルアルコール
FRET    蛍光共鳴エネルギー転移
g    グラム
h    時間
HIV-1,-2    ヒト免疫不全ウイルス1型、2型
HOBt    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC    高性能液体クロマトグラフィ
HTLV-I,-II    ヒトT細胞白血病ウイルスI型、II型
IL-2    インターロイキン-2
Kg    キログラム
L    リットル
LAH    水素化アルミニウムリチウム
LC-MS    液体クロマトグラフィ-質量分析法
M    モル
MeOH    メチルアルコール
mg    ミリグラム
mp    融点
min    分
Moc    メトキシカルボニル
mol    モル
mL    ミリリットル
mmol    ミリモル
MTT    3-(ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロミド
nM    ナノモル
rEPO    組換えエリスロポイエチン
RNA    リボ核酸
TLC    薄層クロマトグラフィ
3TC    2',3'-ジデオキシ-チアシチジン
TFA    トリフルオロ酢酸
THF    テトラヒドロフラン
Z    ベンジルオキシカルボニル
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
このセクションでは、この文書に示されるいくつかの分子の合成について述べる。これらの実施例は、単なる例示を目的とするものであり、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈するものではない。このセクションは、本発明の化合物第1〜116番の詳細な合成について示す。
【０１５６】
(材料および方法)
分析薄層クロマトグラフィ(TLC)を、0.25mmのシリカゲルE.Merck 60 F254プレートで実施し、指示された溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィをフラッシュクロマトグラフィによって行ったが、このとき指示された溶媒系と共にシリカゲル60(EM Science)を使用し、かつ適正な溶出速度を可能にする正の空気圧を使用した。化合物の検出は、溶出プレート(分析用または分取用)をヨウ素、UV光に曝露し、かつ/または分析用プレートを、3%硫酸および1%酢酸を含有するエタノールに溶かしたp-アニスアルデヒドの2%溶液で処理し、その後加熱することによって実施した。あるいは分析用プレートを、3%酢酸を含有するエタノールに溶かした0.3%ニンヒドリン溶液、および/または濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)に20gの(NH4)6Mo7O24および8.3gのCe(SO4)2多水和物を溶かしたもので作製したCAM溶液で処理することができる。
【０１５７】
分取HPLCは、C18カラム、215液体ハンドラモジュール、および25mL/分の容量のヘッドポンプを備えたGilson装置で行った。HPLCは、Gilson UniPoint System Softwareで操作する。
【０１５８】
(試験化合物を精製するためのセミ分取HPLC条件)
HPLCシステム: 2個のGilson #305-25mLポンプ、注入および収集用のGilson #215液体ハンドラと、Gilson #155 UV-Vis吸光度検出器、全てをGilson Unipoint V1.91ソフトウェアにより制御
カラム: Alltech(#96053) Hyperprep PEP、C-18、100Åα、8μm、22×250mm
流量: 15mL/分
溶媒: A:H2O、B:CH3CN
勾配: 40分間でBが25%〜80%
検出器: 吸光度; λ: 210 & 265nm
【０１５９】
約50〜80mg/2mLの濃度までアセトニトリルに溶解した粗製材料を、各実験操作で注入した。画分を9mLの量で収集し、関係する吸光度をUV検出器で検出した。
【０１６０】
他に特に示さない限り、全ての出発物質は、Aldrich Co.やSigma Co.などの商用供給元から購入した。
【０１６１】
融点(mp)は、毛管内でBuchi 530融点装置により決定し、訂正はしなかった。
【０１６２】
旋光度([α]Dt)は、Jasco DIP-370デジタル旋光計を使用して589nm(ナトリウムのD線)で測定した。比旋光度を、観察された旋光度から、下記の式に従って計算する:
[α]Dt=100α/1・c
上式で、[α]D=比旋光度、
α=観察された旋光度、
c=溶液100mL当たりのサンプルをグラム数で表した濃度、
l=デシメートルで表した旋光計セルの長さ、
t=温度(℃)。
【０１６３】
質量スペクトルを、負のモードまたは正のモードのAPCIまたはエレクトロスプレー源を使用して、Hewlett Packard LC/MSD 1100システムで記録した。
【０１６４】
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、逆またはQNPプローブを備えたBruker AMX-II-500で記録した。内部標準としてテトラメチルシランを使用して、データ収集するために、ジューテロクロロホルム(CDCl3)、ジューテロアセトン(アセトン-d6)、ジューテロメタノール(CD3OD)、またはジューテロジメチルスルホキシド(DMSO-d6)にサンプルを溶解した。化学シフト(*)を100万分率(ppm)で表し、結合定数(J)をヘルツ(Hz)で表すのに対し、多重度は、1重項をs、2重項をd、2個の2重項を2d、2重2重項をdd、3重項をt、4重項をq、5重項をquint.、多重項をm、ブロードな1重項をbr sと表示する。
【０１６５】
(全体的な手順)
(試験化合物を調製するための基本手順)
A.  HOBtおよびEDACを用いた基本的な結合手順
本発明のスキーム1で使用される方法。
凝縮される酸(0.8当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol、1.2当量)を、ジクロロメタン1mLおよび2〜3滴のジメチルホルムアミドに溶かした溶液、すなわち試薬を溶解させる最小限の量に、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(26mg、0.14mmol、0.9当量)を添加した。混合物を15分間撹拌した後、アミン((1S)-4-アミノ-N-(4-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(VII、実施例1、ステップF))(50mg、0.15mmol)を1mLのDMFに溶かしたものを添加した。得られた混合物を数時間、一般には一晩撹拌した後、15mLの塩酸1.0Nおよび30mLの酢酸エチルが入っている抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機相を水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、逆相セミ分取HPLCで精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を最小限の量のアセトニトリルに吸収させ、水で希釈し、凍結乾燥した。
【０１６６】
B.  HOBtおよびEDACを用いた基本的な結合手順
本発明のスキーム2で使用される方法。
適切な容器に100mgのN-置換アミノ酸を添加し、DMFの一定分量1mL、EDAC 150mg、およびHOBt 75mgを添加した。40℃で30分経過した後、1.5当量のアミノアルコール、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII、実施例28、ステップD)を100mgのN-メチルモルホリンと共に添加した。次いでこの溶液を23℃で4〜12時間撹拌した。1M K2CO3(一定分量20mL)を添加し、1時間放置した。次いでEtOAcを添加した(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出した。有機送を分離し、蒸発させた。残留物をセミ分取HPLCで精製し、凍結乾燥した。
【０１６７】
C.  酸塩化物を使用したアミドの調製
アミン(VII)をジクロロメタンおよびN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解したものに、すなわち生成物が溶解する最小限の量に、1.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加し、その混合物を、氷浴で10〜15分間撹拌しながら冷却した。酸塩化物(1.1当量)を1滴ずつ添加し、反応を、0℃で20〜30分間、さらに室温で2〜4時間継続させた。反応混合物を、1.0N水酸化ナトリウム水溶液およびEtOAcが入っている抽出漏斗に注ぎ、分離した。有機層を、1.0N塩酸、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後に得られた粗製生成物は、既に述べたように(材料および方法のセクション参照)、一般にセミ分取HPLCによって精製した。
【０１６８】
D.  酸塩化物からアミド誘導体を調製するための代替の手順
乾燥させたフラスコに、窒素雰囲気中で、乾燥アセトニトリル(1mL)、トリエチルアミン(4当量)、およびN-ヒドロキシベンゼントリアゾール(1.2当量)を添加し、室温で撹拌した。対応する酸塩化物(1.1当量)をゆっくり添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1当量)、またはその他の適切なアミン)を添加し、混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。混合物を、酢酸エチル50mLが入っている抽出漏斗に注いだ。有機層を、水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１６９】
E.  酸からアミド誘導体を調製するための基本手順
N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.9当量)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(2.5当量)、および対応するカルボン酸(0.8当量)を、N,N-ジメチルホルムアミド1mLに添加し、室温で30〜60分間撹拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1当量)、またはその他の適切なアミン)を添加し、混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。この混合物を、酢酸エチル50mLが入っている抽出漏斗に注いだ。有機層を、水、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。粗製混合物を、100% AcOEtを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。
【０１７０】
F.  アルデヒドから第2級アミン誘導体を調製するための基本手順
(5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(あるいはオルニチン誘導体に関する実施例8の生成物またはその他のアミン)(1.0当量)をジクロロメタン(1mL)に添加し、0℃で撹拌した。対応するアルデヒド(1.0当量)および酢酸(1.0当量)をこの混合物に添加した。10分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を添加し、その混合物を、TLC(100% EtOAc)による終了まで撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、逆相セミ分取HPLCにより精製した。
【０１７１】
G.  アルコールからカルバメートを調製するための基本手順
乾燥したフラスコ内で、不活性雰囲気中、アルコールを乾燥ジクロロメタン(0.2M)に溶解し、炭酸ジスクシンイミジル(1.0当量)を添加した。混合物を室温で2〜3時間撹拌した後、固体アミンを添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで1.0N水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルが入っている抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を、1.0N塩酸溶液(アルコール部分が塩基性部位を持っていない場合)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。次いで粗製残留物を、材料および方法のセクションで述べた条件下、セミ分取HPLCにより精製した。
【実施例】
【０１７２】
(一般式Iの誘導体を調製するための特定の実施例)
以下の化合物を、スキーム1、2、3、および4でまとめた手順を使用して、L-リジンまたはL-オルニチン誘導体から調製した。
【０１７３】
(実施例1)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-61)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム1を基にする。
【０１７４】
ステップA.  Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(II)
氷冷メタノール(50mL)中に懸濁させたNε-Z-オルニチン(I)(5.0g、18.8mmol)の撹拌懸濁液に、クロロトリメチルシラン5.95mL(47mmol、2.5当量)をカニューレ注入した。氷浴を除去し、沈殿物をゆっくり溶解した。次いで混合物を、終了まで2〜3時間加熱還流した。これは、通常の一定分量のNMR分析によって確認される。次いで混合物を、乾燥するまで蒸発させ、残留物を炭酸ナトリウム(120mL)および酢酸エチル(200mL)に吸収させ、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空乾燥した結果、透明な液体4.31g(72%)が得られた。このエステルを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.37〜1.49 (m, 3H)、1.50〜1.57 (m, 1H)、1.79 (br s, 2H)、2.95〜2.98 (m, 2H)、3.26〜3.29 (m, 1H)、3.60 (s, 3H)、5.00 (s, 2H)、7.26 (t, J = 5.3, 1H)、7.29〜7.37 (m, 5H)。
【０１７５】
ステップB.  Nα-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(III)の調製
Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(II)(3.5g、12.5mmol)およびトリエチルアミン(3.5mL、25mmol、2当量)をジクロロメタン(DCM)100mLに溶かしたものを、氷浴を使用して冷却した。塩化4-ニトロベンゼンスルホニル90%(3.7g、15mmol、1.2当量)を、10分間にわたり少量ずつゆっくりと添加した。氷浴を除去し、撹拌しながら反応をさらに1時間継続させた。混合物を、100mLのCH2Cl2および50mLの塩酸1.0Nが入っている抽出漏斗に注ぎ、分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空乾燥した結果、褐色固体5.6g(96%)が得られた(TLC:Rf=0.43、50%EtOAc/ヘキサン)。
1H NMR (DMSO-d6): δ1.28〜1.40 (m, 2H)、1.47〜1.45 (m, 1H)、1.60〜1.66 (m, 1H)、2.89〜2.93 (m, 2H)、3.38 (s, 3H)、3.86〜3.91 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、7.20 (t, J = 5.4, 1H)、7.28〜7.37 (m, 5H)、8.00 (d, J = 8.7, 2H)、8.39 (d, J = 8.7, 2H)、8.72 (d, J = 8.7, 1H)。
【０１７６】
ステップC.  Nα-(4-ニトロベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(IV)の調製
スルホンアミド(III)(5.0g、10.7mmol)、2-メチル-1-プロパノール(1.2mL、13.0mmol、1.2当量)、およびトリフェニルホスフィン(3.4g、13.0mmol、1.2当量)を、50mLの無水テトラヒドロフランに逐次添加した。混合物を撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD、2.1mL、13.3mmol、1.2当量)を5分間にわたり1滴ずつ添加した。反応を、撹拌しながら室温で一晩継続させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製した。純粋な化合物(5.07g、91%)を、黄色油として単離した(TLC:Rf=0.40、40%EtOAc/ヘキサン、指示薬:CAM)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, J = 6.5, 3H)、0.83 (d, J = 6.5, 3H)、1.35〜1.37 (m, 2H)、1.54〜1.62 (m, 2H)、1.82〜1.90 (m, 2H)、2.88 (dd, J = 7.7, 14.6, 1H)、2.92〜3.00 (m, 2H)、2.03 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、3.42 (s, 3H)、4.42〜4.45 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、7.25 (t, J = 5.5, 1H)、7.28〜7.37 (m, 5H)、8.08 (d, J = 8.7, 2H)、8.39 (d, J = 8.7, 2H)。
【０１７７】
ステップD.  Nα-(4-アミノベンゼンスルホニル)-Nα-イソブチル-Nε-ベンジルオキシカルボニル-オルニチン酸L-メチル(V)の調製
ニトロ化合物(IV)(3.18g、6.1mmol)を40mLの変性エタノールに溶かしたものに、3.03g(12.2mmol、2当量)の酢酸ニッケル4水和物を添加した。この懸濁液を10分間激しく撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、13mmol、2当量)を、15分にわたり少量ずつ添加した(泡立ちが制御されるように)。得られた混合物を、TLC(30分)によって示されるように還元が終了するまで撹拌した。水30mLを添加して過剰な水素化物をクエンチし、40分間撹拌し、得られたスラリを乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノールに吸収させ、シリカゲル30gを添加した後に、再び懸濁液を蒸発させた。この乾パックを、シリカ約40gが入っているフラッシュクロマトグラフィカラム上に配置し、酢酸エチルで状態を整えた。同じ溶媒を使用して化合物を溶出し、問題となっている画分をグループ分けし、蒸発させた結果、純粋な生成物が褐色油(2.90g、97%)として得られた(TLC:Rf=0.37、60%EtOAc/ヘキサン、ピンクvsニンヒドリン)。
LC-MS: 492.1 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.84 (d, J = 6.6, 3H)、0.85 (d, J = 6.6, 3H)、1.49〜1.67 (m, 3H)、1.88〜1.99 (m, 2H)、2.93 (dd, J = 7.8, 14.6, 1H)、3.00 (dd, J = 7.1, 14.6, 1H)、3.14〜3.18 (m, 2H)、3.51 (s, 3H)、4.37 (t, J = 7.4, 1H)、5.06 (s, 2H)、5.45 (s, 2H)、6.34 (t, J = 5.0, 1H)、6.73 (d, J = 8.6, 2H)、7.28〜7.36 (m, 5H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)。
【０１７８】
ステップE.  (4S)-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-カルバミン酸ベンジルエステル(VI)の調製
室温で激しく撹拌しながら、エステル(V)(4.83g、9.8mmol)を80mLの変性無水エタノールに溶かしたものに、水素化ホウ素リチウム(900mg、41mmol、4当量)を1時間にわたり少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、水50mLを添加した。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を200mLの酢酸エチルおよび100mLの水に吸収させ、抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。単離した化合物(4.55g、定量的)は、NMR分析から純粋であることが示された(TLC:Rf=0.39、75%EtOAc/ヘキサン、ピンクvsニンヒドリン)。
LC-MS: 464.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79 (d, 6.0, 3H)、0.81 (d, J = 6.0, 3H)、1.19〜1.31 (m, 2H)、1.32〜1.40 (m, 1H)、1.53〜1.59 (m, 1H)、1.81〜1.86 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.83 (dd, J = 7.7, 14.3, 1H)、2.87〜2.93 (m, 2H)、3.19〜3.24 (m, 1H)、3.28〜3.30 (m, 1H)、3.45〜3.49 (m, 1H)、4.60 (t, J = 5.1, 1H)、5.00 (s, 2H)、5.91 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.6, 2H)、7.19 (t, J = 5.5, 1H)、7.28〜7.36 (m, 5H)、7.38 (d, J = 8.6, 2H)。
【０１７９】
ステップF.  (1S)-4-アミノ-N-(4-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(VII)の調製
カルバメート(IV)2.21g(4.8mmol)をメタノール25mLに溶かしたものに、230mgの炭素担持パラジウム10%を添加した。隔壁を使用してフラスコを閉じ、そこに針を通して、水素が充填されたバルーンに接続した。また隔壁には、溶液上に気体の流れを発生させるため、26ゲージ針を使用して排気口としての役割をする穴も開けた。懸濁液を、3個のバルーンを使用して2時間撹拌した後、TLCから出発物質が消えた。混合物を、1枚のセライト上で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、真空乾燥した。この結果、遊離アミンが茶色がかった泡として定量的に(1.57g)得られた。
【０１８０】
これは、一連の試験化合物(VIII)の出発物質として使用されたアミンである(基本手順A参照)。
1H NMR (DMSO-d6): δ0.81 (d, J = 6.1, 3H)、0.83 (d, J = 6.1, 3H)、1.09〜1.28 (m, 3H)、1.53〜1.60 (m, 1H)、1.81〜1.89 (m, 1H)、2.40 (t, J = 6.7, 2H)、2.74 (dd, J = 6.1, 14.3, 1H)、2.86 (dd, J = 7.8, 14.3, 1H)、3.24 (dd, J = 6.9, 10.7, 1H)、3.34 (dd, J = 5.3, 10.7, 1H)、3.44〜3.49 (m, 1H)、5.90 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.6, 2H)、7.39 (d, J = 8.6, 2H)。
13C NMR (DMSO-d6): δ21.4、21.5、28.1、29.5、31.9、42.9、52.9、61.1、64.1、114.0、127.1、130.1、153.9。
[α]D、25℃: -1.7°(c = 1.9, CH3OH)。
【０１８１】
ステップG.  最終試験化合物の調製
標題化合物、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルを、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が60%の収率で得られた。Rf=0.39、EtOAc 100%
LC-MS: 585.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (d, J = 6.6, 3H)、0.89 (d, J = 6.6, 3H)、1.12〜130 (m, 3H)、1.32〜1.43 (m, 1H)、1.81〜1.88 (m, 1H)、2.81 (dd, J = 7.0, 14.4, 1H)、2.91 (dd, J = 7.9, 14.4, 1H)、2.99〜3.02 (m, 2H)、3.05 (dd, J = 8.5, 13.6, 1H)、3.22 (dd, J = 6.6, 13.6, 1H)、3.29〜3.32 (m, 1H)、3.45 (dd, J = 5.7, 10.8, 1H)、3.47〜3.58 (m, 1H)、3.58 (s, 3H)、4.39 (t, J = 7.3, 1H)、6.67 (d, J = 8.7, 2H)、7.39 (d, J = 8.5, 1H)、7.43〜7.48 (m, 2H)、7.47 (d, J = 8.7, 2H)、7.69 (s, 1H)、7.80〜7.84 (m, 3H)。
【０１８２】
(実施例2)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-62)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。Rf=0.57、EtOAc 100%
LC-MS: 585.3 (M+H)+、純度 > 97%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.5, 3H)、0.90 (d, J = 6.5, 3H)、1.12〜1.33 (m, 3H)、1.39〜1.49 (m, 1H)、1.86〜1.93 (m, 1H)、2.84 (dd, J = 7.1, J = 14.5, 1H)、2.94 (dd, J = 7.9, 14.5, 1H)、2.92〜3.01 (m, 3H)、3.29〜3.34 (m, 1H)、3.38 (dd, J = 6.5, 10.5, 1H)、3.49〜3.61 (m, 3H)、3.58 (s, 3H)、4.44 (t, J = 7.5, 1H)、6.68 (d, J = 8.6, 2H)、7.36 (d, J = 6.8, 1H)、7.41 (t, J = 7.5, 1H)、7.48〜7.51(m, 1H)、7.49 (d, J = 8.6, 2H)、7.56 (t, J = 7.5, 1H)、7.78 (d, J = 8.1, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１８３】
(実施例3)
(1R,S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-63)の調製
標題化合物を、(2R,S)-3-ビフェニル-2-イル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。Rf=0.59、EtOAc 100%
LC-MS: 611.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.3, 3H)、0.90 (d, J = 6.3, 3H)、1.19〜1.37 (m, 3H)、1.45〜1.56 (m, 1H)、1.86〜1.94 (m, 1H)、2.82〜2.87 (m, 2H)、2.92〜3.04 (m, 3H)、3.13 (dd, J = 6.0, 14.0, 1H)、3.40 (dd, J = 6.8, 10.9, 1H)、3.48〜3.60 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、4.11 (t, J = 6.9, 1H)、6.69 (d, J = 8.7, 2H)、7.18 (d, J = 6.9, 1H)、7.26〜7.40 (m, 6H)、7.42〜7.46 (m, 2H)、7.50 (d, J = 8.7, 2H)。
【０１８４】
(実施例4)
(1S,4S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-99)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が11%の収率で得られた。
LC-MS: 640.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79および0.81 (d, J = 6.8, 2×3H)、1.20〜1.30 (m, 2H)、1.31〜1.42 (m, 1H)、1.49〜1.60 (m, 1H)、1.80〜1.92 (m, 1H)、2.74 (dd, J = 7.2, 14.2, 1H)、2.85 (dd, J = 7.5, 14.2, 1H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.10〜3.60 (m, 11H)、4.39〜4.47 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.57〜6.62 (m, 3H)、7.38〜7.41 (m, 4H)、7.50 (t, J = 7.2, 1H)、7.55 (t, J = 7.3)、7.77 (d, J = 7.0, 7.86〜7.91 (m, 2H)、8.22 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１８５】
(実施例5)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-120)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が5%の収率で得られた。
LC-MS:675.3(M+H)+、純度>95%
【０１８６】
(実施例6)
(1S,4S)-[1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-121)の調製
標題化合物を、(2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が34%の収率で得られた。
LC-MS:641.2(M+H)+、純度>98%
【０１８７】
(実施例7)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステル(MX-124)の調製
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(0.09g、0.17mmol、実施例8の生成物)をK2CO3 1M(3mL)およびTHF(1mL)に溶かした撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタノール、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル、およびトリエチルアミンをテトラヒドロフランに溶かしたものから調製した炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル2,2,2-トリフルオロエチルエステル(0.05g、0.20mmol)を添加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/EtOAcの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた収率は10%であった。
LC-MS: 653.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.2, 6H)、1.22 (m, 4H)、1.40 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.94 (m, 3H)、3.36 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.59 (dd, J = 7.1, 13.9, 1H)、4.45 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (d, J = 7.8, 1H)、7.77 (d, J = 8.0, 1H)、7.87 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１８８】
(実施例8)
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-143)の調製
標題化合物を、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49)の調製に関して記述されるように、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製した。最終生成物が94%の収率で得られた。
LC-MS: 527.81 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.5, 6H)、1.20 (m, 3H)、1.41 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.21 (dd, J = 7.1, 13.4, 1H)、3.41 (m, 1H)、3.50 (m, 3H)、3.63 (d, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.35 (d, J = 7.0, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.47 (m, 3H)、7.53 (m, 1H)、7.77 (d, J = 8.0, 1H)、7.87 (d, J = 8.0, 1H)、8.17 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１８９】
(実施例9)
(1S,4S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-151)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が36%の収率で得られた。Rf=0.15 EtOAc 100%
LC-MS: 666.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.1, 2×31)、0.98〜1.20 (m, 3H)、1.24〜1.38 (m, 1H)、1.84〜1.96 (m, 1H)、2.74〜2.87 (m, 3H)、2.92 (dd, J = 7.7, 14.5, 1H)、3.08〜3.17 (m, 2H)、3.20〜3.53 (m, 11H)、4.39 (d, J = 11.3, 1H)、5.05 (d, J = 11.3, 1H)、6.69 (d, J = 8.5, 2H)、7.18〜7.21 (m, 2H)、7.25〜7.36 (m, 8H)、7.49 (d, J = 8.5, 2H)。
【０１９０】
(実施例10)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-152)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)およびアミン中間体VIIを使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が74%の収率で得られた。Rf=0.57 EtOAc 100%
LC-MS: 611.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.2, 2×3H)、0.97〜1.20 (m, 3H)、1.27〜1.38 (m, 1H)、1.84〜1.95 (m, 1H)、2.72〜2.81 (m, 2H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.5, 1H)、2.91 (dd, J = 7.7, 14.3, 1H)、3.37 (dd, J = 6.6, 10.9, 1H)、3.42〜3.52 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、4.30 (d, J = 11.4, 1H)、4.90 (d, J = 11.4, 1H)、6.70 (d, J = 8.5, 2H)、7.15〜7.22 (m, 2H)、7.23〜7.32 (m, 6H)、7.35 (d, J = 7.6, 2H)、7.49 (d, J = 8.5, 2H)。
【０１９１】
(実施例11)
(1S,4S)-N-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-シュウ酸メチルエステル(MX-165)の調製
標題化合物を、クロロオキソ酢酸メチルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が75%の収率で得られた。
LC-MS: 613.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.2, 6H)、1.22 (m, 4H)、1.43 (m, 1H)、1.87 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.1, 14.5, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.36 (m, 1H)、3.52 (m, 3H)、3.66 (dd, J = 7.1, 14.0, 1H)、3.82 (s, 3H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１９２】
(実施例12)
(1S,4S)-N-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(MX-169)の調製
標題化合物を、3,3,3-トリフルオロプロピオン酸を使用して、基本手順Eに記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が76%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (2d, J = 6.4, 6H)、1.21 (m, 3H)、1.38 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.1, 14.3, 1H)、2.91 (m, 3H)、3.19 (m, 2H)、3.37 (m, 2H)、3.48 (m, 3H)、4.72 (t, J = 7.3, 1H)、6.65 (d, J = 8.8, 2H)、7.34 (m, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.19 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１９３】
(実施例13)
(1S,4S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-エチル)-アミド(MX-171)の調製
標題化合物を、塩化シクロへキサンカルボニルを使用して、基本手順Dに記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8参照)から調製した。最終生成物が74%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.4, 6H)、1.27 (m, 7H)、1.44 (m, 1H)、1.56 (m, 1H)、1.63 (m, 1H)、1.71 (m, 3H)、1.88 (m, 1H)、2.16.(m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.5, 1H)、2.93 (dd, J = 7.5, 14.3, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.35 (m, 2H)、3.52 (m, 3H)、4.71 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.37 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.71 (t, J = 5.2, 1H)、7.75 (d, J = 8.0, 1H)、7.85 (m, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１９４】
(実施例14)
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ビフェニル-2-イル-プロピオンアミド(MX-172)の調製
標題化合物を、(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例49参照)の酸加水分解に関して記述されるように、(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルから調製した。最終生成物が90%の収率で得られた。
LC-MS: 553.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 6H)、1.24 (m, 2H)、1.30 (m, 2H)、1.48 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.83 (m, 2H)、2.97 (m, 4H)、3.39 (m, 1H)、3.50 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.2, 2H)、7.18 (d, J = 7.2, 1H)、7.32 (m, 6H)、7.42 (d, J = 7.1, 2H)、7.49 (d, J = 8.3, 2H)。
【０１９５】
(実施例15)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-酢酸メチルエステル(MX-173)の調製
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)(0.023g、0.044mmol)をDMF(0.7mL)に溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン(12.0μL、0.087mmol)およびブロモ酢酸メチル(4.0μL、0.054mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン/EtOAcの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた収率は47%であった。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.90 (m, 6H)、1.20 (m, 1H)、1.29 (m, 2H)、1.45 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、2.98 (m, 3H)、3.31 (m, 3H)、3.39 (m, 1H)、3.52 (m, 7H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (d, J = 6.8, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.51 (m, 3H)、7.57 (m, 1H)、7.80 (d, J = 7.9, 1H)、7.89 (d, J = 8.0, 1H)、8.20 (d, J = 8.3, 1H)。
【０１９６】
(実施例16)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-174)の調製
標題化合物を、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸を使用して、基本手順Aから調製した。最終生成物が、定量的収率で得られた。
LC-MS: 653.4 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89および0.90 (2d, J = 6.2, 2×3H)、0.98〜1.07 (m, 1H)、1.07〜1.23 (m, 2H)、1.33 (s, 9H)、1.35〜1.45 (m, 1H)、1.85〜1.95 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.2, 14.3, 1H)、2.76〜2.85 (m, 2H)、2.92 (dd, J = 7.6, 14.3, 1H)、3.47 (d, J = 11.2, 1H)、4.28 (d, J = 11.2, 1H)、6.70 (d, J = 8.8, 2H)、7.15〜7.23 (m, 2H)、7.23〜32 (m, 6H)、7.35 (d, J = 7.6, 2H)、7.49 (d, J = 8.8, 2H)。
【０１９７】
(実施例17)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル(MX-175)の調製
標題化合物を、2-メトキシエタノールを使用して、実施例7で述べたように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が18%の収率で得られた。
LC-MS: 629.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.3, 6H)、1.18 (m, 1H)、1.24 (m, 2H)、1.44 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.9, 14.3, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.35 (m, 4H)、3.38 (m, 1H)、3.51 (m, 4H)、3.60 (dd, J = 6.5, 13.8, 1H)、4.08 (m, 2H)、4.44 (t, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.54 (m, 1H)、7.76 (d, J = 7.9, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
【０１９８】
(実施例18)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸エチルエステル(MX-181)の調製
標題化合物を、クロロギ酸エチルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が60%の収率で得られた。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 7H)、1.16 (m, 3H)、1.28 (m, 2H)、1.43 (m, 1H)、1.89 (m, 1H)、2.83 (m, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.37 (m, 1H)、3.54 (m, 3H)、3.99 (m, 2H)、4.43 (t, J = 7.2, 1H)、6.67 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.76 (d, J = 8.0, 1H)、7.86 (d, J = 8.0, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
【０１９９】
(実施例19)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-182)の調製
標題化合物を、メトキシ酢酸を使用して、基本手順Eで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が30%の収率で得られた。
LC-MS: 599.3 (M+H)+、純度97%
1H NMR (CD3OD): δ0.90 (2d, J = 6.4, 6H)、1.26 (m, 3H)、1.46 (m, 1H)、1.90 (m, 1H)、2.85 (dd, J = 8.2, 15.4, 1H)、2.98 (m, 3H)、3.33 (s, 3H)、3.39 (m, 1H)、3.45 (m, 1H)、3.51 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.60 (m, 1H)、3.76 (d, J = 15.1, 1H)、3.88 (d, J = 15.0, 1H)、4.78 (t, J = 7.4, 1H)、6.68 (d, J = 8.4, 2H)、7.37 (d, J = 6.9, 1H)、7.43 (t, J = 7.4, 1H)、7.51 (m, 3H)、7.58 (t, J = 7.4, 1H)、7.79 (d, J = 8.0, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.23 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２００】
(実施例20)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-ブチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-183)の調製
標題化合物を、ブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が13%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (m, 9H)、1.23 (m, 5H)、1.33 (m, 1H)、1.42 (m, 2H)、1.88 (m, 1H)、2.46 (m, 1H)、2.54 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 7.3, 14.5, 1H)、2.93 (m, 3H)、3.35 (m, 2H)、3.43 (m, 1H)、3.47 (m, 1H)、3.51 (m, 2H)、6.67 (d, J = 8.8, 2H)、7.35 (d, J = 6.9, 1H)、7.43 (t, J = 7.2, 1H)、7.50 (m, 3H)、7.57 (t, J = 7.1, 1H)、7.79 (d, J = 8.2, 1H)、7.89 (d, J = 8.1, 1H)、8.16 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２０１】
(実施例21)
(1S,4S)-酢酸2-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-エチルエステル(MX-185)の調製
標題化合物を、2-ブロモエチルアセテートを使用して、実施例15で述べたように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が21%の収率で得られた。
LC-MS: 613.3 (M+H)+、純度90%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (m, 6H)、1.27 (m, 3H)、1.44 (m, 1H)、1.88 (m, 3H)、2.58 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.5, 1H)、2.93 (dd, J = 7.9, 14.5, 1H)、3.02 (m, 3H)、3.23 (m, 1H)、3.37 (m, 1H)、3.52 (m, 4H)、3.99 (t, J = 5.3, 2H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.35 (d, J = 6.9, 1H)、7.42 (d, J = 8.2, 1H)、7.49 (m, 3H)、7.56 (t, J = 7.1, 1H)、7.78 (d, J = 8.2, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.18 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２０２】
(実施例22)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-2-プロピルアミノ-プロピオンアミド(MX-188)の調製
標題化合物を、プロピオンアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が54%の収率で得られた。
LC-MS: 569.3 (M+H)+、純度90%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.72 (t, J = 7.2, 3H)、0.80 (m, 6H)、1.23 (m, 7H)、1.51 (m, 2H)、1.83 (m, 1H)、2.22 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、2.73 (dd, J = 7.4, 14.2, 1H)、2.83 (dd, J = 7.4, 14.2, 1H)、3.00 (m, 2H)、3.11 (m, 1H)、3.16 (d, J = 5.2, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.48 (m, 1H)、4.58 (m, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.58 (d, J = 8.8, 2H)、7.34 (d, J = 6.8, 1H)、7.44 (m, 3H)、7.54 (m, 2H)、7.78 (d, J = 7.9, 2H)、7.90 (d, J = 7.9, 1H)、8.12 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２０３】
(実施例23)
(1S,4S)-シクロペンタンカルボン酸(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-197)の調製
標題化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを使用して、基本手順Dで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が52%の収率で得られた。
LC-MS: 623.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.88 (2d, J = 6.4, 6H)、1.16〜1.27 (m, 3H)、1.41 (m, 2H)、1.51 (m, 2H)、1.60 (m, 2H)、1.71 (m, 1H)、1.78 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.61 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 7.2, 14.2, 1H)、2.96 (m, 3H)、3.36 (m, 2H)、3.54 (m, 4H)、4.72 (t, J = 7.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.8, 2H)、7.38 (m, 2H)、7.48 (m, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.75 (d, J = 7.9, 1H)、7.85 (d, J = 7.9, 1H)、8.20 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２０４】
(実施例24)
(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-198)の調製
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.59gをジクロロメタン5mLに溶かしたものに、撹拌しながら、トリフルオロ酢酸5mLを添加した。反応後にTLCを実施し、出発物質が消えてから混合物を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに吸収させ、有機層を、1.0N水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、次いで一晩、機械的な真空中に置いた結果、標題化合物0.49g(94%)が薄い褐色の泡として得られた。一連のジフェニル-プロピオンアミドから得られた試験化合物を得るために、この生成物を、さらに精製することなく使用した。
LC-MS: 553.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (DMSO-d6): δ0.79および0.81 (2d, J = 6.7, 2×3H)、0.98〜1.20 (m, 3H)、1.31〜1.42 (m, 1H)、1.77〜1.87 (m, 1H)、2.67〜2.84 (m, 4H)、3.13〜3.45 (m, 5H)、3.95 (d, J = 9.1, 1H)、4.11 (d, J = 9.1, 1H)、4.57 (t, J = 4.9, 1H)、5.91 (s, 2H)、6.59 (d, J = 8.7, 2H)、7.11 (t, J = 7.2, 1H); 7.14〜7.22 (m, 3H)、7.25〜7.31 (m, 6H)、7.38 (d, J = 8.7, 2H)、7.70 (t, J = 5.5, 1H)。
【０２０５】
(実施例25)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-イソブチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-204)の調製
標題化合物を、イソブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が41%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度97%
1H NMR (CD3OD): δ0.81 (2d, J = 7.5, 6H)、0.87 (2d, J = 6.8, 6H)、1.23 (m, 4H)、1.37 (m, 1H)、1.65 (m, 1H)、1.88 (m, 1H)、2.27 (d, J = 6.4, 2H)、2.82 (dd, J = 7.3, 14.3, 1H)、2.91 (dd, J = 7.6, 14.3, 1H)、2.98 (m, 2H)、3.45 (m, 4H)、3.50 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.35 (d, J = 6.8, 1H)、7.42 (m, 1H)、7.49 (m, 3H)、7.55 (m, 1H)、7.78 (d, J = 8.1, 1H)、7.88 (d, J = 8.1, 1H)、8.17 (d, J = 8.4, 1H)。
【０２０６】
(実施例26)
(2S,4S)-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-2-エチルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(MX-205)の調製
標題化合物を、アセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで記述されるように、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 555.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.83 (m, 6H)、1.06 (m, 6H)、1.24 (m, 2H)、1.82 (m, 1H)、2.69 (m, 2H)、2.84 (m, 5H)、3.28 (m, 3H)、3.38 (m, 2H)、3.47 (m, 2H)、3.64 (m, 1H)、6.62 (d, J = 8.6, 2H)、7.31 (d, J = 14.1, 1H)、7.40 (m, 3H)、7.46 (m, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.76 (d, J = 7.9, 1H)、7.85 (d, J = 7.9, 1H)、8.09 (d, J. = 8.4, 1H)。
【０２０７】
(実施例27)
(1S,4S)-(1-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-酢酸(MX-206)の調製
標題化合物を、ブロモ酢酸tert-ブチルを使用して、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3-ナフタレン-1-イル-プロピオンアミド(実施例8の生成物)から調製した。最終生成物を、水酸化リチウムを使用して加水分解した結果、74%の収率で酸が得られた。
LC-MS:585.3(M+H)+、純度90%
【０２０８】
(実施例28)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-36)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2を基にする。
【０２０９】
ステップA.  (2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(IX)の調製
L-α-アミノ-,-カプロラクタム(22.0g)を、冷却したジクロロエタン(DCM、200mL)に溶解した。イソブチルアルデヒド(12.6g)をゆっくりと添加し、発生した熱が放散するまで撹拌した(表面に水が形成される)。冷却した溶液を、粉状のNaBH(OAc)3 46.5gをDCM(0.5L)に溶かしたものに添加した。AcOH(70mL)を溶液に添加した。微かに濁った混合物を、20℃で4時間撹拌した。2M NaOHの溶液500mLを、この濁った混合物にゆっくりと添加し、濃縮したNaOH溶液を使用してpHを11に調節し、次いで混合物をさらに20分間撹拌した。抽出後、DCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。このようにして得られた油を静置してゆっくりと結晶化させ(27.8g、85%)、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3): δ0.93 (d, J = 6.5, 3H)、0.97 (d, J = 6.5, 3H)、1.39 (t, J = 9.8, 1H)、1.47 (m, 1H)、1.78〜1.65 (m, 2H)、2.00〜1.93 (m, 2H)、2.32〜2.2 (m, 2H)、2.38 (t, J = 9.7, 1H)、3.16 (m, 3H)、6.62 (s, 1H (NH))。融点52〜54℃ (ヘキサン)。
【０２１０】
この固体を、S-メチルベンジルイソシアネートのMeCN溶液に添加することによって、少量のサンプルをS-メチルベンジル尿素に変換した。NMRによれば、98%eeが得られた。
【０２１１】
ステップB.  Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(X)の調製
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(IX)(遊離塩基4.1g)をDCM(200mL)に溶解し、4.0gのトリエチルアミンで処理した後、塩化4-アセトアミドベンゼンスルホニル(5.2g)で処理した。ジメチルアミノピリジンの0.1g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラリを500mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物7.3g(87%)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.90〜2.97 (m, 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.42.(d, J = 8.8, 2H)、7.6 (d, J = 8.8, 2H)。融点230〜233℃ (EtOH)。
【０２１２】
ステップC.  (3S)-3-[(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Boc活性化)(XI)の調製
Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミドベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(X)4.2gを30mLのMeCNに懸濁し、簡単に超音波処理して、大きい塊をすべて破砕した。この白色懸濁液に、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル6.7g(3当量)を10mLのMeCNに溶かしたものを添加した。懸濁液を磁気棒で撹拌し、DMAP 120mgを添加した。この溶液は、2〜3分後に透明な薄黄色になる。TLC(EtOAc)では、1生成物のRf 0.9であることが明らかにされる(出発物質のRfは0.4)。溶液を蒸留水20mLに注ぎ、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発した結果、6.90gが得られる。サンプルをヘキサンから再結晶させた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.68 (d, J = 6.0, 3H)、0.85 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (s, 10H)、1.47 (s, 9H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.80 (q, J = 4, 1H)、3.10〜3.36 (m, 2H)、4.01 (d, J = 8.0, 1H)、4.85 (d, J = 8.7, 1H)、7.32 (d, J = 8.8, 2H)、7.87 (d, J = 8.8, 2H)。融点123〜124℃
【０２１３】
ステップD.  (1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)の調製(還元的開環および脱保護)
(3S)-3-[(4-アセチルアミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-2-オキソ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(XI、ステップC)3.0g分を40mLのEtOHに溶解し、その後750mLのNaBH4に溶解する。熱線銃で簡単に加熱することにより、透明な溶液が得られる。TLCでは、20分後に1個の縞状のスポットが現れる(EtOAc)。溶液をペースト状に濃縮し、40mLの1N NaOHに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSO4で乾燥し、蒸発させることにより、生成物2.8gが得られる。
【０２１４】
上記生成物を5mLのEtOHに溶解し、5mLの12N HClを添加する。激しい気体の発生が2〜3分間観察される。2時間後、溶液を蒸発させ、濃縮したKOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した結果、白色粉末が1.75g得られる。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.82 (m, 6H)、0.97〜1.12 (m, 2H)、1.15〜1.30 (m, 3H)、1.57 (m, 1H)、1.84 (m, 1H)、2.40 (t, J = 7.8, 2H)、2.75 (m, 1H)、2.85 (m, 1H)、3.21 (m, 1H)、3.44 (d, J = 6.4, 2H)、5.92 (br s, 2H)、6.59 (d, J = 8.0, 2H)、7.39 (d, J = 8.0, 2H)。
【０２１５】
ステップE.  (2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の調製
L-1-ナフチルアラニン(215mg、1mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド(187mg、1.1mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質200mg(73%)が得られた。この中間体(N-置換アミノ酸と呼ぶ)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１６】
ステップF.  (1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
適切な容器に100mgのN-置換アミノ酸を加え、DMFの一定分量1mLと、150mgのEDACと、75mgのHOBtを添加した。40℃で30分経過後、1.5当量のアミノアルコール、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(ステップDの生成物)を100mgのN-メチルモルホリンと一緒に添加した。次いで溶液を23℃で4〜12時間撹拌した。1M K2CO3(一定分量20mL)を添加し、1時間放置した。次いでEtOAcを添加した(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出した。有機相を分離し、蒸発させた。残留物をセミ分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した結果、所望の物質が85mg、35%得られた。
LC-MS: 599.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): * 0.83〜0.87 (m, 3H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 2H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜3.09 (m, 4H)、3.33〜3.49 (m, 6H)、3.52 (s, 3H)、4.40 (t, J = 5.1, 1H)、6.70 (d, J = 8.0, 2H)、7.30〜7.38 (m, 2H)、7.41〜7.55 (m, 4H)、7.73 (d, J = 7.6, 1H)、7.83 (d, J = 7.6, 1H)、8.19 (d, J = 7.6, 1H)。
【０２１７】
(実施例29)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-70)の調製
標題化合物を、L-2-ナフチルアラニンを使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。L-2-ナフチルアラニンは、L-1-ナフチルアラニンで使用した手順に従って(実施例28、ステップE)、最初にその2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸誘導体に変換した。最終生成物が41%(165mg)の収率で得られた。
LC-MS: 599.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.83〜0.87 (m, 1H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.11〜1.15 (m, 2H)、1.16〜1.24 (m, 1H)、1.41〜1.50 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜2.96 (m, 3H)、3.02〜3.09 (m, 2H)、3.23〜3.28 (m, 1H)、3.39〜3.42 (m, 1H)、3.47〜3.50 (m, 2H)、3.57 (s, 3H)、4.35 (t, J = 5.1, 1H)、6.65 (d, J = 8.0 2H)、7.30〜7.46 (m, 5H)、7.66 (s, 1H)、7.70〜7.85 (m, 3H)。
【０２１８】
(実施例30)
(1S,5R,S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-39)の調製
この誘導体は、S,Sジアステレオ異性体(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの合成に関して記述されるように(実施例39参照)調製した。最終化合物のスペクトル特性は、S,Sジアステレオ異性体の場合と同じである。
【０２１９】
(実施例31)
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-85)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3を基にする。
【０２２０】
ステップA.  (2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の調製
1.0gのL-2-ブロモ-Phe(Peptech Corp.)を6mLの1M K2CO3に溶解し、その後、0.77gのメトキシカルボニルオキシスクシンイミドを20mLのアセトンに溶かしたものに溶解する。得られた透明な2相溶液を4時間撹拌し、次いで10mLに濃縮する。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性にする。油状の沈殿物をEtOAcで抽出し(2×20mL)、蒸発させることにより、透明な油1.16gが得られ、これを放置することによって結晶化させる。
1H NMR (CD3OD): δ2.94〜3.02 (m, 1H)、3.30〜3.36 (m, 1H)、3.51 (s, 3H) 4.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.04 (t, J. = 6.8 1H)、7.20〜7.26 (m, 2H)、7.52 (d, J = 7.0, 2H)。
【０２２１】
ステップB.  (2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)250mgおよび4-メトキシフェニルボロン酸150mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。この混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いで溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、1M NaOHの一定分量(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物201mg、73%が得られる。
1H NMR (CD3OD): δ3.36〜3.39 (m, 1H)、3.50 (br s, 4H)、3.80 (s, 3H) 4.16 (t, J = 7.6, 1H)、6.94 (d, J = 7.8 2H)、7.10 (t, J = 3.6 1H)、7.14〜7.21 (m, 5H)、7.27 (t, J = 4.0 1H)。
【０２２２】
ステップC.  (1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体は、3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が51%の収率(83mg)で得られた。
LC-MS: 655.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD) δ0.87 (d, J = 6.3, 6H)、0.98〜1.15 (m, 2H)、1.19〜1.38 (m, 3H)、1.51〜1.54 (m, 1H) 1.88〜1.97 (m, 1H)、2.74〜3.14 (m, 6H)、3.36〜3.39 (m, 1H)、3.50 (br s, 4H)、3.80 (s, 3H)、4.06 (t, J = 7.6, 1H)、6.63 (d, J = 8.8, 2H)、6.99 (d, J = 7.8, 2H)、7.14 (t, J = 3.6, 1H)、7.23 (d, J = 6.8, 2H)、7.27 (t, J = 4.0, 1H)、7.47 (d, J = 7.8, 2H)。
【０２２３】
(実施例32)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-86)の調製
ステップA.  (2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の調製
L-1-ナフチルアラニン(215mg、1mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、塩化モルホリン-4-カルボニル(150mg、1.0mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質125mg(38%)が得られた。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【０２２４】
ステップB.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミドの調製
この物質は、2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が32%の収率(33mg)で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.83〜0.87 (m, 1H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、1.18〜1.21 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.74〜2.89 (m, 2H)、2.90〜2.99 (m, 1H)、3.09〜3.15 (m, 1H)、3.25〜3.36 (m, 3H)、3.44〜3.49 (m, 2H)、3.51〜3.69 (m, 6H)、4.60 (t, J = 4.9, 1H)、6.61 (d, J = 8.0, 2H)、7.30〜7.38 (m, 2H)、7.41 (d, J = 8.0, 2H)、7.50〜7.55 (m, 2H)、7.73 (d, J = 7.6, 1H) 7.83 (d, J = 7.6, 1H)、8.19 (d, J = 7.6, 1H)。
【０２２５】
(実施例33)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-95)の調製
標題化合物は、塩化4-モルホリンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が21%の収率で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.4, 6H)、1.02〜0.93 (m, 2H)、1.27〜1.17 (m, 2H)、1.41〜1.37 (m, 1H)、1.98 (五重線, J = 6.8, 1H)、2.80 (dd, J = 6.9, 14.4, 2H)、2.97〜2.90 (m, 2H)、3.12〜3.06 (m, 2H)、3.33〜3.23 (m, 5H)、3.39〜3.36 (m, 1H)、3.54〜3.45 (m, 6H)、4.54 (t, J = 7.8, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.47〜7.39 (m, 5H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２２６】
(実施例34)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-100)の調製
ステップA.  (2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の調製
L-ジフェニルアラニン(241mg、1.0mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液(得られた溶液はpH 10)に、メトキシカルボニルオキシスクシンイミド(炭酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルメチルエステル)(180mg、1.1mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固させた結果、所望の物質250mg(83%)が得られた。この誘導体をそのまま次のステップで使用した。
【０２２７】
ステップB.  (1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が67%の収率(121mg)で得られた。
LC-MS: 625.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 5H)、0.91〜0.96 (m, 2H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.50〜3.51 (m, 1H)、3.52 (s, 3H)、4.28 (d, J = 11.0 1H)、4.87 (d, J = 41.0, 1H)、6.69 (d, J = 8.0, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.47 (d, J = 7.5, 1H)。
13C NMR (CD3OD): δ20.0、20.1、23.3、25.4、28.1、28.5、28.9、38.1、40.0、51.2、51.6、53.1、57.2、57.4、59.5、61.9、62.4、112.6、125.7、126.2、126.3、127.9、128.1、128.15、128.2、128.4、128.7、141.3、141.9、152.4、155.9、169.9、172.5。
【０２２８】
(実施例35)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)アミド-(MX-108)の調製
ステップA.  Nα-イソブチル-Nα-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)(4.1g遊離塩基)をDCM(200mL)に溶解し、トリエチルアミン4.0gで処理した後、塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(5.1g)で処理した。DMAP 0.1g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた溶液を、0.5M HCl 500mL中に注ぎ、激しく振盪させた。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させることにより、清浄な生成物6.6g(75%)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.39 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.90〜2.97 (m, 1H)、3.00〜3.06 (m, 2H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、3.90 (s, 3H)、4.65 (d, J = 8.7, 1H)、6.3 (s, 1H)、7.11 (d, J = 9.0, 2H)、7.86 (d, J = 8.8, 2H)。
【０２２９】
ステップB.  (1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドの調製
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製に関して述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)でNα-イソブチル-Nα-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が70%の収率で得られた。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２３０】
ステップC.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミドの調製
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸誘導体は、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA)の調製で述べたように、L-2-ナフチルアラニンから調製した。最終生成物が46%の収率(47mg)で得られた。
LC-MS: 669.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.87 (d, J = 6.3 6H)、1.08〜1.11 (m, 2H)、1.29〜1.38 (m, 3H)、1.51〜1.54 (m, 1H) 1.88〜1.97 (m, 1H)、2.84〜3.20 (m, 6H)、3.23〜3.26 (m, 1H)、3.31〜3.35 (m, 4H)、3.50〜3.57 (m, 5H)、3.56〜3.60 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、4.52 (t, J = 7.6, 1H)、7.04 (d, J = 8.8, 2H)、7.33〜7.43 (m, 2H)、7.66 (s, 1H)、7.71〜7.85 (m, 6H)。
【０２３１】
(実施例36)
(1S,5S)-[1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-109)の調製
この誘導体を、3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が32%の収率(18mg)で得られた。
LC-MS:670.3(M+H)+、純度>95%
【０２３２】
(実施例37)
(1S,3R,S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-110)の調製
標題化合物を、(3R,S)-3-テトラフラン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4'-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が6%の収率で得られた。
LC-MS: 639.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.6, 6H)、0.99〜0.93 (m, 2H)、1.25〜1.16 (m, 2H)、1.45〜1.37 (m, 2H)、1.62〜1.59 (m, 1H)、1.93〜1.85 (m, 2H)、3.11〜2.78 (m, 6H)、3.28〜3.23 (m, 1H)、3.46〜3.37 (m, 1H)、3.51〜3.49 (m, 2H)、3.78〜3.63 (m, 3H)、3.89〜3.83 (m, 1H)、4.68〜4.65 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.48〜7.37 (m, 5H)、7.68 (d, J = 6.2, 1H)、7.82〜7.78 (m, 3H)。
【０２３３】
(実施例38)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-アミド(MX-117)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3を基にする。
【０２３４】
ステップA.  (2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸の調製
1.0gのL-2-ブロモ-Phe(Peptech Corp.)を6mLの1M K2CO3に溶解し、その後、0.7gの塩化モルホリン-4-カルボニル(4.7mmol)を20mLのアセトンに溶かしたものに溶解する。得られた透明な2相溶液を4時間撹拌し、次いで10mLに濃縮する。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性にする。油状の沈殿物をEtOAcで抽出し(2×20mL)、蒸発させることにより、透明な油1.2g(76%)が得られ、これを放置して結晶化する。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２３５】
ステップB.  (2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップA)250mgおよび4-メトキシフェニルボロン酸150mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物201mg(73%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２３６】
ステップC.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-アミドの調製
この誘導体は、(2S)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-2-イル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップB)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が33%の収率(100mg)で得られた。
LC-MS: 710.3(M+H)+、純度>95%
【０２３７】
(実施例39)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-118)の調製
標題化合物の調製は、本発明のスキーム2および3に基づく。
【０２３８】
ステップA.  (2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップAの生成物)91mgおよフェニルボロン酸30mgを、温めた3mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を150mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を10mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×10mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物86mg(89%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２３９】
ステップB.  (1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体を、(2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が41%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 625.3(M+H)+、純度>95%
【０２４０】
(実施例40)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-119)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3,3-ジフェニル-プロピオン酸誘導体は、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA)の調製に関して述べたように、L-ジフェニルアラニンから調製した。最終生成物が28%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 680.3(M+H)+、純度>95%
【０２４１】
(実施例41)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-125)の調製
標題化合物を、塩化ジメチルカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が11%の収率で得られた。
LC-MS: 612.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.7, 6H)、1.00〜.93 (m, 1H)、1.26〜1.15 (m, 3H)、1.14〜1.37 (m, 1H)、1.88 (五重線, J = 6.8, 1H)、2.83〜2.78 (m, 7H)、2.97〜2.88 (m, 2H)、3.14〜3.06 (m, 2H)、3.26〜3.22 (m, 1H)、3.40〜3.35 (m, 1H)、3.52〜3.49 (m, 2H)、4.51. (t, J = 7.5, 1H)、6.67 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.39 (m, 5H)、7.70 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２４２】
(実施例42)
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-126)の調製
標題化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が56%の収率で得られた。
LC-MS: 651.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (d, J = 6.4, 6H)、1.01〜0.96 (m, 1H)、1.25〜1.16 (m, 7H)、1.38〜1.30 (m, 2H)、1.55〜1.45 (m, 1H)、1.63〜1.61 (m, 2H)、1.72 (d, J = 10.4, 2H)、1.89〜1.87 (m, 1H)、2.18〜2.15 (m, 1H)、2.89〜2.78 (m, 1H)、2.97〜2.90 (m, 2H)、3.10〜3.04 (m, 2H)、3.26〜3.21 (m, 1H)、3.45〜3.37 (m, 1H)、3.52〜3.49 (m, 2H)、4.64 (t, J = 7.6, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.38 (d, J = 8.3, 1H)、7.47〜7.42 (m, 4H)、7.68 (s, 1H)、7.82〜7.77 (m, 3H)。
【０２４３】
(実施例43)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-アミド(MX-128)の調製
ステップA.  (2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(実施例38、ステップAの生成物)300mgおよびフェニルボロン酸100mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を300mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物271mg(89%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２４４】
ステップB.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-2-イル-エチル)-アミドの調製
この誘導体を、(2S)-3-ビフェニル-2-イル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が54%の収率(61mg)で得られた。
LC-MS: 680.1(M+H)+、純度>95%
【０２４５】
(実施例44)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-132)の調製
ステップA.  Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)300mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mlで処理した後、塩化4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル(300mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物(310mg)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.30 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.20 (s, 3H)、2.97〜3.11 (m, 3H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.55 (d, J = 8.7, 1H)、7.42 (d, J = 8.8, 1H)、7.61 (d, J = 8.8, 1H)、7.70 (s 1H)、8.05 (d, J = 8.7 1H)、9.54 (s, 1H)。
【０２４６】
ステップB.  (1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製で述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(4-アセトアミド-3-クロロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が40%の収率(147mg)で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
【０２４７】
ステップC.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミドの調製
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が41%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
【０２４８】
(実施例45)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{6-ヒドロキシ-5-[イソブチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-133)の調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例35、ステップB)から調製した。最終生成物が23%の収率(27mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
【０２４９】
(実施例46)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(MX-134)の調製
標題化合物を、塩化tert-ブチルアセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が58%の収率で得られた。
LC-MS: 625.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.89 (s, J = 6.7, 6H)、1.07 (s, 9H)、1.29〜1.17 (m, 6H)、1.42〜1.33 (m, 1H)、1.92〜1.88 (m, 1H)、2.90〜2.79 (m, 1H)、2.97〜2.91 (m, 1H)、3.17〜3.11 (m, 2H)、3.26〜3.23 (m, 2H)、3.40〜3.38 (m, 1H)、5.51〜3.45 (m, 2H)、4.68〜4.65 (m, 1H)、6.67 (d, J = 8.6, 2H)、7.38 (d, J = 8.6, 1H)、7.47〜7.43 (m, 4H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２５０】
(実施例47)
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-135)の調製
標題化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が79%の収率で得られた。
LC-MS: 609.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.68 (m, 1H)、0.81〜0.79 (m, 2H)、0.91〜0.88 (m, 6H)、1.32〜1.10 (m, 5H)、1.64〜1.62 (m, 1H)、1.87〜1.77 (m, 1H)、2.85〜2.76 (m, 2H)、3.12〜2.91 (m, 3H)、3.24〜3.20 (m, 2H)、3.45〜3.36 (m, 1H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.64〜4.62 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.52〜7.38 (m, 5H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.79 (m, 3H)。
【０２５１】
(実施例48)
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-136)の調製
標題化合物を、塩化アセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンジルスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が38%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.98〜0.82 (m, 8H)、1.21〜1.09 (m, 3H)、1.44〜1.34 (m, 1H)、1.91〜1.84 (m, 4H)、2.87〜2.77. (m, 2H)、2.96〜2.92 (m, 2H)、3.08〜3.05 (m, 2H)、3.24〜3.19 (m, 1H)、3.40〜3.35 (m, 1H)、3.47〜3.44 (m, 2H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.65〜4.61 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.39 (d, J = 8.5, 1H)、7.48〜7.44 (m, 4H)、7.69 (s, 1H)、7.83〜7.79 (m, 3H)。
【０２５２】
(実施例49)
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-137)の調製
標題の調製は、本発明のスキーム4を基にする。
【０２５３】
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(698mg、1.089mmol)を、エタノール6mLに添加し、HCl 6mLに添加した。混合物を、TLCによる終了まで室温で撹拌した。エタノールを蒸発させ、その酸性混合物を、酢酸エチル75mLおよびHCl 1M 50mLが入っている抽出漏斗に注ぎ、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。水相をNaOHのペレットで塩基性にし、抽出漏斗に注いだ。有機層を、NaOH 1Mおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空乾燥した結果、黄色固体544mg(92%)が得られた(Rf=0、100%EtOAc、指示薬:ニンヒドリン)。
LC-MS: 541.3(M+H)+、純度>95%
【０２５４】
(実施例50)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-158)の調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から調製した。最終生成物が43%の収率(48mg)で得られた。
LC-MS: 659.2 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.98 (d, J = 6.3, 6H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.86〜1.98 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 51H)、3.50〜3.56 (mおよびs, 4H)、4.25 (d, J = 11.0, 1H)、4.88 (d, J = 11.0, 1H) 6.80 (d, J = 7.0, 2H)、7.15〜7.18 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.37 (d, J = 7.0, 1H)、7.60 (s, 1H)。
【０２５５】
(実施例51)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-161)の調製
この誘導体は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から、基本手順Bで述べたように、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸を使用して調製した。後者の誘導体は、L-1-ナフチルアラニンからの(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸の調製で述べたように、L-2-ナフチルアラニンから調製した。最終生成物が25%の収率(51mg)で得られた。
LC-MS: 688.3(M+H)+、純度>95%
【０２５６】
(実施例52)
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-162)の調製
この物質は、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例56、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が33%の収率(41mg)で得られた。
LC-MS: 643.3(M+H)+、純度>95%
【０２５７】
(実施例53)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-170)の調製
ステップA.  塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニルの調製
2-フルオロ-アセトアニリド6.7gを、還流凝縮器およびガストラップを備えた3つ口フラスコで、少量ずつクロロスルホン酸30mLの溶液に添加する。溶液をゆっくりと80℃に加熱し、5時間撹拌する。溶液を冷却し、一晩RTで放置する。次いでこの溶液を、破砕した氷150gおよびCHCl3 200mLが入っている大型のビーカに慎重に注ぐ。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、排出する。粗製生成物をそのまま使用する。注記:この調製では、ときどき位置異性体、塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニルならびに塩化4-アミノ-3-フルオロベンゼンスルホニルの混合物が生ずる。しかしこの特定の実施例では、所望の位置異性体だけを単離した。
1H NMR (CHCl3): 7.15 (t, J = 10.2, 1H)、7.37 (dd, J = 7.1, 3.0, 1H)、7.42 (d, J = 7.1, 1H)。
【０２５８】
ステップB.  Nα-イソブチル-Nα-(3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
Nα-イソブチル-L-α-アミノ-,-カプロラクタム300mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mlで処理した後、塩化3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニル(300mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシをmLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷却したアセトンで洗浄した結果、清浄な生成物(298mg)が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.40 (t, J = 12.0, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.18 (mおよびs, 6H)、2.23 (s, 3H)、2.97〜3.11 (m, 3H)、3.35 (dd, J = 14.2, 8.5, 1H)、4.55 (d, J = 8.7, 1H)、6.84 (ddd, J = 8.1, 4.1, 2.0, 1H)、7.06 (dd, J = 11.2, 8.1, 1H)、7.15 (dd, J = 8.1, 2.0, 1H)。
13C NMR (DMSO-d6): * 173.2、152.2 (J = 245.2)、136.9、136.2、114.8 (J = 20)、113.2 (J = 6.5)、112.9 (J = 6.5)、60.0、53.8、40.7、30.2、28.8、28.1、27.7、20.2。
【０２５９】
ステップC.  (1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
この誘導体は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例28、ステップCおよびD)の調製で述べたように、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(3-アミノ-4-フルオロベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップB)から調製した。最終生成物が68%の収率で得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２６０】
ステップD.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミドの調製
標題化合物を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレン-1-イル-プロピオン酸(実施例32、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(ステップB)から調製した。最終生成物が34%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 672.3(M+H)+、純度>95%
【０２６１】
(実施例54)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-ニコチンアミド(MX-176)の調製
標題化合物を、ニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 646.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.88 (m, 7H)、1.20〜1.11 (m, 1H)、1.29〜1.24 (m, 3H)、1.38 (m, 1H)、1.89〜1.86 (m, 1H)、2.82〜2.77 (dd, J = 7.0, 14.3, 1H)、2.96〜2.91 (m, 2H)、3.17〜3.09 (m, 1H)、3.25〜3.21 (m, 1H)、3.45〜3.36 (m, 2H)、3.59〜3.48 (m, 2H)、4.89〜4.87 (m, 1H)、6.67 (d, J = 9.1, 2H)、7.49〜7.44 (m, 5H)、7.88〜7.79 (m, 5H)、8.15 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)。
【０２６２】
(実施例55)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-177)の調製
標題化合物を、イソニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が46%の収率で得られた。
LC-MS: 646.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.88 (m, 7H)、1.02〜1.00 (m, 1H)、1.26〜1.16 (m, 3H)、1.40〜1.38 (m, 1H)、1.90〜1.86 (m, 1H)、2.82〜2.78 (dd, J = 6.6, 14.8, 1H)、2.96〜2.91 (m, 2H)、3.13〜3.09 (m, 1H)、3.25〜3.22 (m, 1H)、3.44〜3.36 (m, 2H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.87 (d, J = 7.4, 1H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.45 (m, 5H)、7.83〜7.68 (m, 6H)、8.63 (d, J = 5.1, 2H)。
【０２６３】
(実施例56)
(1S,5S)-[1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-178)の調製
ステップA.  (2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸の調製
(2S)-3-(2-ブロモ-フェニル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例31、ステップA)200mgおよび3-フルオロフェニルボロン酸100mgを、温めた5mLの1M Na2CO3に溶解し、その後、2mLのEtOHに溶解する。混合物を15分間脱気した後、10%Pd/C DegussaタイプE101を100mg添加する。次いでこの溶液を4時間加熱還流した後、冷却し、薄いパッド状のセライトに通して濾過する。固形分を、一定分量の1M NaOH(2mL)で洗浄し、水溶液を20mLのEtOAcで1回抽出する。次いで水相を6N HClで酸性化し、得られた溶液をEtOAcで抽出する(2×20mL)。次いで有機抽出物を合わせ、蒸発させることにより、生成物210mg(99%)が得られる。この物質を、そのまま次のステップで使用した。
【０２６４】
ステップB.  (1S,5S)-[1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体を、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例53、ステップC)から調製した。最終生成物が26%の収率(14mg)で得られた。
LC-MS: 661.2(M+H)+、純度>95% 
【０２６５】
(実施例57)
(1S,5S)-[1-{5-[(4-アミノ-3-クロロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-エチル]-カルバミン酸メチルエステル(MX-179)の調製
この誘導体を、(2S)-3-(3'-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-2-メトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(実施例56、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-3-クロロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例44、ステップB)から調製した。最終生成物が22%の収率(19mg)で得られた。
LC-MS: 677.2(M+H)+、純度>95%
【０２６６】
(実施例58)
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-180)の調製
この生成物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-3-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例53、ステップB)から調製した。最終生成物が71%の収率(34mg)で得られた。
LC-MS: 643.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): * 0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 6H)、0.91〜0.96 (m, 2H)、1.21〜1.29 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.94〜3.05 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.49〜3.52 (m, 5H)、4.28 (d, J = 10.0, 1H)、4.87 (d, J = 10.0, 1H) 6.95〜7.06 (m, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 8H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)。
【０２６７】
(実施例59)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ビフェニル-4-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-189)の調製
標題化合物を、基本手順Eで述べたように、アミンである(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)および酸である(2S)-3-ビフェニル-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から調製した。最終生成物が67%の収率で得られた。
LC-MS: 667.4(M+H)+、純度>95%
【０２６８】
(実施例60)
(1S,5S)-シクロペンタンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-190)の調製
標題化合物を、塩化シクロペンタンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 637.3 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.90〜0.86 (m, 7H)、0.99〜0.96 (m, 1H)、1.29〜1.13 (m, 3H)、1.80〜1.38 (m, 8H)、1.90〜1.88 (m, 1H)、2.64〜2.61 (m, 1H)、2.97〜2.78 (m, 3H)、3.11〜3.04 (m, 2H)、3.26〜3.23 (m, 1H)、3.39〜3.37 (m, 1H)、3.52〜3.45 (m, 2H); 4.65 (t, J = 7.4, 1H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.46〜7.38 (m, 5H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２６９】
(実施例61)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-3,3,3-トリフルオロ-プロピオンアミド(MX-191)の調製
標題化合物を、3-トリフルオロプロピオン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。生成物が42%の収率で得られた。
LC-MS: 651.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.82〜0.76 (m, 1H)、0.89〜0.88 (m, 7H)、1.15〜1.09 (m, 2H)、1.23〜1.16 (m, 1H)、1.35〜1.29 (m, 1H)、1.89〜1.83 (m, 1H)、2.85〜2.76 (m, 2H)、2.96〜2.92 (m, 1H)、3.17〜3.05 (m, 2H)、3.23〜3.20 (m, 3H)、3.51〜3.34 (m, 3H)、4.66 (t, J = 7.9, 1H)、6.67 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.38 (m, 5H)、7.68 (s, 1H)、7.83〜7.78 (m, 3H)。
【０２７０】
(実施例62)
(1S,5S)-ピラジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-192)の調製
標題化合物を、ピラジン-2-カルボン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が64%の収率で得られた。
LC-MS: 647.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.88〜0.86 (m, 7H)、1.00〜0.92 (m, 1H)、1.29〜1.17 (m, 3H)、1.45〜1.39 (m, 1H)、1.89〜1.84 (m, 1H)、2.86〜2.77 (m, 1H)、2.99〜2.91 (m, 2H)、3.13〜3.08 (m, 1H)、3.45〜3.34 (m, 3H)、3.51〜3.48 (m, 2H)、4.91〜4.87 (m, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.45〜7.42 (m, 5H)、7.81〜7.73 (m, 4H)、8.63 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)。
【０２７１】
(実施例63)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-イソブチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-193)の調製
標題化合物を、イソブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 597.3 (M+H)+、純度 > 80%
1H NMR (CD3OD): δ0.96〜0.75 (m, 14H)、1.07〜1.01 (m, 2H)、1.24〜1.10 (m, 1H)、1.33〜1.26 (m, 1H)、1.71〜1.66 (m, 1H)、1.91〜1.83 (m, 1H)、2.34〜2.25 (m, 2H)、2.84〜2.75 (m, 2H)、2.94〜2.90 (m, 1H)、3.10〜3.04 (m, 3H)、3.44〜3.33 (m, 2H)、3.50〜3.45 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.49〜7.36 (m, 5H)、7.65 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２７２】
(実施例64)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-2-プロピルアミノ-プロピオンアミド(MX-194)の調製
標題化合物を、プロピオンアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が40%の収率で得られた。
LC-MS: 583.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.84〜0.74 (m, 1H)、0.89〜0.86 (m, 10H)、1.09〜0.98 (m, 2H)、1.16〜1.12 (m, 1H)、1.27〜1.25 (m, 1H)、1.53〜1.43 (m, 2H)、1.87〜1.83 (m, 1H)、2.47〜2.44 (m, 2H)、2.81〜2.74 (m, 2H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、3.08〜3.01 (m, 3H)、3.48〜3.32 (m, 4H)、6.67 (d, J = 8.3, 2H)、7.49〜7.35 (m, 5H)、7.64 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２７３】
(実施例65)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-エチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-195)の調製
標題化合物を、アセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が37%の収率で得られた。
LC-MS: 569.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.73〜0.70 (m, 1H)、0.89〜0.81 (m, 7H)、1.01〜0.98 (m, 2H)、1.13〜1.07 (m, 4H)、1.29〜1.22 (m, 1H)、1.89〜1.82 (m, 1H)、2.60〜2.48 (m, 2H)、2.79〜2.74 (m, 2H)、2.98〜2.89 (m, 1H)、3.09〜3.00 (m, 3H)、3.47〜3.32 (m, 4H)、6.65 (d, J = 8.3, 2H)、7.46〜7.34 (m, 5H)、7.64 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２７４】
(実施例66)
(1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル)-アミド(MX-199)の調製
ステップA.  Nα-イソブチル-Nα-(3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタムの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)1.0gを、DCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン2mlで処理した後、塩化3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル(900mg)を添加した。DMAP 0.05g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた溶液を、mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。有機相を乾燥し、蒸発させた結果、清浄な生成物が得られた(1.30mg)。
1H NMR (DMSO-d6): * 0.93 (d, J = 6.0, 3H)、0.96 (d, J = 6.0, 3H)、1.26〜1.47 (m, 1H)、1.85〜1.65 (m, 3H)、2.08〜2.28 (mおよびs, 6H)、2.97〜3.07 (m, 1H)、3.11〜3.33 (m, 3H)、4.65 (d, J = 9.0, 1H)、6.02 (s, 2H)、6.88 (d, J = 6.6, 1H)、7.14 (s, 1H)、7.30 (d, J = 6.7 1H)。
【０２７５】
ステップB.  (1S)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホン酸(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-アミドの調製
この化合物を、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、Nα-イソブチル-Nα-(3,4-メチレンジオキシベンゼンスルホニル)-L-α-アミノ-,-カプロラクタム(ステップA)から調製した。最終生成物が75%の収率で得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２７６】
ステップC.  (1S,5S)-モルホリン-4-カルボン酸(1-{5-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-1-イル-エチル-アミドの調製
この誘導体を、(2S)-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-3-ナフタレ-1-イル-プロピオン酸を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホン酸(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-アミド(XII)(ステップB)から調製した。最終生成物が51%の収率(52mg)で得られた。
LC-MS: 683.3(M+H)+、純度>95%
【０２７７】
(実施例67)
(1S,5S)-(1-{5-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップA参照)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-スルホン酸(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-イソブチル-アミド(XII)(実施例66、ステップB)から調製した。最終生成物が71%の収率(141mg)で得られた。
LC-MS: 654.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.6, 6H)、1.01〜1.08 (m, 2H)、1.21〜1.29 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H) 1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.87 (m, 2H)、2.92〜3.01 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.49〜3.52 (m, 5H)、4.25 (d, J = 11.0, 1H)、4.89 (d, J. = 11.0, 1H)、6.02 (s, 2H) 6.95〜7.06 (m, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 8H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)。
【０２７８】
(実施例68)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-ブチルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-208)の調製
標題化合物を、ブチルアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が13%の収率で得られた。
LC-MS: 597.3 (M+H)+、純度 > 85%
1H NMR (CD3OD): δ0.86〜0.75 (m, 1H)、0.97〜0.88 (m, 7H)、1.15〜1.01 (m, 5H)、1.33〜1.23 (m, 4H)、1.48〜1.41 (m, 2H)、1.88〜1.82 (m, 1H)、2.51〜2.46 (m, 2H)、2.81〜2.74 (m, 2H)、2.94〜2.89 (m, 1H)、3.08〜3.01 (m, 3H)、3.47〜3.33 (m, 4H)、6.67 (d, J = 8.4, 2H)、7.47〜7.35 (m, 5H)、7.65 (s, 1H)、7.83〜7.77 (m, 3H)。
【０２７９】
(実施例69)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(2,2-ジメチル-プロピルアミノ)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-209)の調製
標題化合物を、トリメチルアセトアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が47%の収率で得られた。
LC-MS: 611.4 (M+H)+、純度 > 90%
1H NMR (CD3OD): δ0.92〜0.82 (m, 16H)、0.98〜0.94 (m, 1H)、1.20〜1.08 (m, 2H)、1.25〜1.20 (m, 1H)、1.35〜1.31 (m, 1H)、1.89〜1.84 (m, 1H)、2.24 (s, 2H)、2.94〜2.77 (m, 3H)、3.13〜3.03 (m, 3H)、3.37〜3.34 (m, 2H)、3.49〜3.44 (m, 2H)、6.66 (d, J = 8.5, 2H)、7.47〜7.37 (m, 5H)、7.67 (s, 1H)、7.84〜7.78 (m, 3H)。
【０２８０】
(実施例70)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオンアミド(MX-210)の調製
標題化合物を、2-ピリジンカルボキスアルデヒドを使用して、基本手順Fで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例49の生成物)から調製した。最終生成物が26%の収率で得られた。
LC-MS: 632.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.95〜0.87 (m, 8H)、1.38〜1.12 (m, 4H)、1.89〜1.85 (m, 1H)、2.78 (dd, J = 6.7, 14.3, 1H)、2.95〜2.86 (m, 2H)、3.17〜3.01 (m, 3H)、3.50〜3.36 (m, 4H)、3.71 (d, J = 14.2, 1H)、3.84 (d, J = 14.2, 1H)、6.66 (d, J = 8.4, 2H)、7.20〜7.23 (m, 1H)、7.33〜7.28 (m, 2H)、7.47〜7.42 (m, 4H)、7.67〜7.64 (m, 2H)、7.83〜7.76 (m, 3H)、8.35 (d, J = 5.0, 1H)。
【０２８１】
(実施例71)
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-211)の調製
ステップA.  (2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸の調製
L-ジフェニルアラニン(100mg、0.4mmol)(Peptech Corp.)を5mLの1N NaOHおよび0.5mLの飽和Na2CO3に溶かした溶液に(得られた溶液はpH10)、塩化アセチル(0.5mmol)を5mLに溶かしたものを添加した。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。アルカリ溶液をエーテル(10mL)で1回抽出し、水相を1N HClで酸性化した。これを20mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を50mLの1N HClで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油にし、これを凝固した結果、所望の物質が70mg(60%)得られた。この粗製中間体をそのまま次のステップで使用した。
【０２８２】
ステップB.  (2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドの調製
標題化合物を、(2S)-2-アセチルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(ステップA)を使用して、基本手順Bで述べたように、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)から調製した。最終生成物が56%の収率(95mg)で得られた。
LC-MS: 609.3 (M+H)+、純度 > 95%
1H NMR (CD3OD): δ0.71〜0.85 (m, 2H)、0.88 (d, J = 6.3, 7H)、0.96〜1.02 (m, 1H)、1.29〜1.34 (m, 1H)、1.41〜1.52 (m, 1H)、1.75 (s, 3H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.61〜2.68 (m, 1H)、2.81〜2.85 (m, 2H)、2.90〜2.98 (m, 2H)、3.38〜3.40 (t, J = 5.0, 1H)、3.40〜3.41 (m, 1H)、3.49〜3.52 (m, 3H)、4.28 (d, J = 11.0, 1H)、5.11 (d, J = 11.0, 1H) 6.69 (d, J = 8.0, 2H)、7.15〜718 (m, 2H)、7.20〜7.31 (m, 6H)、7.33 (d, J = 7.9, 2H)、7.47 (d, J = 7.5 1H)。
【０２８３】
(実施例72)
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-233)の調製
化合物を、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸および(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンセンスルホンアミド(XII)(実施例28、ステップD)を使用して基本手順Aから調製したが、その生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製した結果、Boc誘導体が49%得られた。この生成物を、(2S,4S)-2-アミノ-N-{4-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-5-ヒドロキシ-ペンチル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミドの調製で述べたものと同じ条件を使用して(実施例24参照)、トリフルオロ酢酸で処理した結果、アミンが96%の収率で得られた。生成物を、さらに精製することなく使用して、一連のジフェニル-プロピオンアミド-リジン由来の試験化合物にした。
LC-MS: 567.3(M+H)+、純度>95%
【０２８４】
(実施例73)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-ニコチンアミド(MX-221)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびニコチン酸を使用して、標題化合物が65%の収率で得られた。しかし、標題化合物の調製では、1.0N塩酸の代わりに1.0N NaOHを使用した。
LC-MS: 672.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.69〜0.81 (m, 1H)、0.81〜0.92 (m, 1H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、0.92〜1.02 (m, 1H)、1.18〜1.29 (m, 1H)、1.39〜1.49 (m, 1H)、1.83〜1.93 (m, 1H)、2.64〜2.73 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 6.8, 14.3, 1H)、2.91〜3.03 (m, 2H)、3.40 (dd, J = 6.5, 10.3, 1H)、3.45〜3.52 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.3, 1H)、4.55 (d, J = 11.9, 1H)、5.43 (d, J = 11.9, 1H)、6.71 (d, J = 8.6, 2H)、7.13〜7.24 (m, 2H)、7.25〜7.33 (m, 4H)、7.39 (d, J = 7.5, 2H)、7.40〜7.47 (m, 3H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)、7.96 (dd, J = 1.8, 8.0, 1H)、8.59〜8.64 (m, 2H)。
【０２８５】
(実施例74)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-222)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびイソニコチン酸を使用して、標題化合物が76%の収率で得られた。しかし、標題化合物の調製では、1.0N塩酸の代わりに1.0N NaOHを使用した。
LC-MS: 672.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.70〜0.80 (m, 1H)、0.81〜0.90 (m, 1H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、0.93〜1.04 (m, 2H)、1.19〜1.30 (m, 1H)、1.38〜1.47 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、2.64〜2.73 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.8, 14.4, 1H)、2.91〜3.02 (m, 2H)、3.41 (dd, J = 6.4, 10.3, 1H)、3.45〜3.53 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.3, 1H)、4.55 (d, J = 11.8, 1H)、5.43 (d, J = 11.8, 1H)、6.71 (d, J = 8.7, 2H)、7.15〜7.24 (m, 2H)、7.25〜7.32 (m, 4H)、7.38 (d, J = 7.3, 2H)、7.43 (d, J = 7.5, 2H)、7.46〜7.52 (m, 4H)、8.58 (dd, J = 1.5, 4.7, 2H)。
【０２８６】
(実施例75)
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-227)の調製
次いで基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、標題化合物が22%の収率で得られた。
LC-MS: 635.2 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.55〜0.65 (m, 1H)、0.66〜0.74 (m, 3H)、0.75〜0.86 (m, 2H)、0.88〜0.98 (m, 2H)、0.91 (d, J = 6.6, 6H)、1.17〜1.28 (m, 1H)、1.38〜1.50 (m, 2H)、1.83〜1.94 (m, 1H)、2.58〜2.67 (m, 1H)、2.83 (dd, J = 6.7, 14.4, 1H)、2.91〜3.02 (m, 2H)、3.41 (dd, J = 6.7, 10.5, 1H)、3.45〜3.52 (m, 1H)、3.55 (dd, J = 5.4, 10.5, 1H)、4.39 (d, J = 11.7, 1H)、5.19 (d, J = 11.7, 1H)、6.71 (d, J = 8.7, 2H)、7.15〜7.21 (m, 2H)、7.22〜7.38 (m, 8H)、7.50 (d, J = 8.7, 2H)。
【０２８７】
(実施例76)
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-224)の調製
次いで基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、標題化合物が66%の収率で得られた。
LC-MS: 677.4 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.65〜0.85 (m, 2H)、0.88〜0.98 (m, 2H)、0.90 (d, J = 6.6, 6H)、1.07〜1.27 (m, 6H)、1.28〜1.46 (m, 2H)、1.54〜1.65 (m, 3H)、1.65〜1.72 (m, 1H)、1.82〜1.92 (m, 1H)、1.96〜2.05 (m, 1H)、2.58〜2.66 (m, 1H)、2.82 (dd, J = 6.7, 14.4, 1H)、2.90〜3.00 (m, 2H)、3.40 (dd, J = 6.6, 10.5, 1H)、3.42〜3.50 (m, 1H)、3.54 (dd, J = 5.5, 10.5, 1H)、4.36 (d, J = 11.8, 1H)、5.17 (d, J = 11.8, 1H)、6.70 (d, J = 8.6, 2H)、7.14〜7.20 (m, 2H)、7.21〜7.29 (m, 4H)、7.30〜7.37 (m, 4H)、7.49 (d, J = 8.6, 2H)。
【０２８８】
(実施例77)
(1S,3R,S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-223)の調製
次いで基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および(3R,S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を使用して、標題化合物が72%の収率で得られた。
LC-MS: 665.3 (M+H)+、純度 > 98%
1H NMR (CD3OD): δ0.67〜0.89 (m, 2H)、0.90〜1.00 (m, 2H)、0.91 (d, J = 6.6, 6H)、1.18〜1.27 (m, 1H)、1.38〜1.56 (m, 1.5H)、1.72〜1.81 (m, 0.5H)、1.85〜2.06 (m, 2H)、2.60〜2.69 (m, 1H)、2.80〜2.90 (m, 2H)、2.93〜3.01 (m, 2H)、3.17 (dd, J = 6.3, 8.5, 0.5H)、3.41 (dd, J = 6.6, 10.4, 1H)、3.45〜3.57 (m, 2.5H)、3.59〜3.72 (m, 1.5H)、3.73〜3.82 (m, 1.5H)、4.35および4.36 (2d, J = 11.7, 1H)、5.21および5.22 (2d, J = 11.7, 1H)、6.71 (d, J = 8.6, 2H)、7.16〜7.22 (m, 2H)、7.23〜7.31(m, 4H)、7.32〜7.40 (m, 4H)、7.50 (d, J = 8.6, 2H)。
【０２８９】
(実施例78)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-220)の調製
ステップA.  (2S)-4-フルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)200mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mLで処理した後、塩化4-フルオロ-ベンセンスルホニル(200mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が251mg得られた。
【０２９０】
ステップB.  (1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、(2S)-4-フルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が47%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
【０２９１】
ステップC.  (1S,5S)-(1-{5-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-フルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 628(M+H)+、純度>95%
【０２９２】
(実施例79)
(1S,5S)-1-{5-[(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-230)の調製
ステップA.  (2S)-4-シアノ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)400mgをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン1mLで処理した後、塩化4-シアノ-ベンゼンスルホニル(400mg)で処理した。DMAP 0.01g分を添加し、その混合物を5時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が600mg得られた。
【０２９３】
ステップB.  (1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-シアノ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護、この場合HClの代わりにDCMにトリフルオロ酢酸を溶かす)で、(2S)-4-シアノ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が50%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
【０２９４】
ステップC.  (1S,5S)-1-{5-[(4-シアノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-4-シアノ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が7%の収率で得られた。
LC-MS: 635(M+H)+、純度97%
【０２９５】
(実施例80)
(1S,5S)-(1-{5-[(2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-232)の調製
ステップA.  (2S)-2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
(2S)-3-イソブチルアミノ-アゼパン-2-オン(実施例28、ステップA)147mgをDCM(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン0.17mLで処理した後、塩化2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル(170mg)で処理した。混合物を24時間撹拌した。得られた濃厚なスラッシを40mLの0.5M HClに注ぎ、激しく振盪させた。2相溶液中の固体を濾別し、冷アセトンで洗浄した結果、清浄な生成物が289mg得られた。
【０２９６】
ステップB.  (1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
この化合物は、(1S)-4-アミノ-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミドの調製で述べたように(実施例28、ステップCおよびD)、3段階の反応順序(Boc活性化、還元的開環、および脱保護)で、(2S)-2,4-ジフルオロ-N-(2-オキソ-アゼパン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド(ステップA)から調製した。最終生成物が50%の収率で得られた。これをそのまま次のステップで使用した。
【０２９７】
ステップC.  (1S,5S)-(1-{5-[(2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸(実施例34、ステップAの生成物)を使用して、基本手順Eで述べたように、(5S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(XII)(この実施例、ステップB)から調製した。最終生成物が7%の収率で得られた。
LC-MS: 646(M+H)+、純度>95%
【０２９８】
(実施例81)
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-243)の調製
この標題化合物を、実施例49で述べたように、(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例90)の加水分解から調製した。得られた収率は93%であった。
LC-MS: 559.2(M+H)+、純度>95%
【０２９９】
(実施例82)
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-244)の調製
この標題化合物は、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸の調製(実施例28、ステップE)で使用したものと同じ手順を使用して、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が98%の収率で得られた。
LC-MS: 617.2(M+H)+、純度>95%
【０３００】
(実施例83)
(1S,5S)-(N-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-ニコチンアミド(MX-245)の調製
標題化合物を、ニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が35%の収率で得られた。
LC-MS: 664.2(M+H)+、純度95%
【０３０１】
(実施例84)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-イソニコチンアミド(MX-246)の調製
標題化合物を、イソニコチン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が66%の収率で得られた。
LC-MS: 664.2(M+H)+、純度85%
【０３０２】
(実施例85)
(1S,5S)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-247)の調製
標題化合物を、(3-R,S)-テトラヒドロ-3-フロン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が34%の収率で得られた。
LC-MS: 657.2(M+H)+、純度94%
【０３０３】
(実施例86)
(2S,5S)-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-249)の調製
標題化合物を、塩化ジメチルカルバミルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 630.2(M+H)+、純度95%
【０３０４】
(実施例87)
(1S,5S)-シクロプロパンカルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-250)の調製
標題化合物を、塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 627.2(M+H)+、純度94%
【０３０５】
(実施例88)
(1S,5S)-シクロヘキサンカルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル-アミド(MX-251)の調製
標題化合物を、塩化シクロヘキサンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が48%の収率で得られた。
LC-MS: 669.2(M+H)+、純度>95%
【０３０６】
(実施例89)
(2S,5S)-2-アセチルアミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-252)の調製
標題化合物を、塩化アセチルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が26%の収率で得られた。
LC-MS: 601.3(M+H)+、純度92%
【０３０７】
(実施例90)
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-236)の調製
標題化合物は、基本手順Aを使用して、前に述べた(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(実施例53、ステップC、2種の位置異性体を含有する塩化スルホニルの一群から作製されたもの)と(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸との粗製アミン混合物から調製した。粗製残留物は、30分にわたるアセトニトリルの勾配35〜90%、および流量15mL/分、保持時間=23.9分を使用して、80mgずつ数回にわたってセミ分取HPLCにより精製した。全ての純粋な画分を一緒にした結果、標題化合物が460mg(収率38%)得られた。
LC-MS: 659.2(M+H)+、純度>95%
【０３０８】
(実施例91)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-235)の調製
標題化合物を、実施例90の副産物として単離した(収率18%)。出発物質として使用した粗製アミン混合物は、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドの3分の1も含有していた。最終化合物を、実施例90で述べたものと同じセミ分取HPLC精製ステップ内で単離し、保持時間=23.2分であった。
LC-MS: 659.2(M+H)+、純度>85%
【０３０９】
(実施例92)
(1S,5S)-(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-XX)の調製
標題化合物を、基本手順Aを使用して、前に述べた(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(実施例53、ステップC)と(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフェニル-プロピオン酸との粗製アミン混合物から調製した。粗製残留物を、30分にわたるアセトニトリルの勾配50〜80%、および流量15mL/分、保持時間=20.2分を使用して、80mgずつ数回にわたってセミ分取HPLCにより精製した。全ての純粋な画分を一緒にした結果、標題化合物が630mg(収率46%)得られた。
LC-MS: 685.2(M+H)+、純度>90%
【０３１０】
(実施例93)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(MX-XX)の調製
標題化合物を、収率17%で、実施例92の副産物として単離した。出発物質として使用した粗製アミン混合物は、(1S)-N-(5-アミノ-1-ヒドロキシメチル-ペンチル)-N-イソブチル-4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドの3分の1も含有していた。最終化合物を、実施例92で述べたものと同じセミ分取HPLC精製ステップ内で単離し、保持時間=19.1分であった。
LC-MS: 685.2(M+H)+、純度>85%
【０３１１】
(実施例94)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-2-(3,3-ジメチル-ウレイド)-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(MX-237)の調製
標題化合物は、基本手順Cにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化ジメチルカルバモイルを使用して、53%の収率で得られた。
LC-MS: 638.3(M+H)+、純度>98%
【０３１２】
(実施例95)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-2-イルメチルエステル(MX-238)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Gに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および塩化ジメチルカルバモイルを使用して、34%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
【０３１３】
(実施例96)
(1S,5S)-ピリジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-254)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびプロピオン酸を使用して、73%の収率で得られた。
LC-MS: 672.2(M+H)+、純度>98%
【０３１４】
(実施例97)
(1S,5S)-ピリジン-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-255)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピラジン-2-カルボン酸を使用して、30%の収率で得られた。
LC-MS: 673.2(M+H)+、純度>93%
【０３１５】
(実施例98)
(1S,5S)-ピロール-2-カルボン酸(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-256)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピロール-2-カルボン酸を使用して、70%の収率で得られた。
LC-MS: 660.3(M+H)+、純度>98%
【０３１６】
(実施例99)
(2S,5S)-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-2-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド(MX-257)の調製
標題化合物は、酸による後処理を行わないこと以外は基本手順Aに従い、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-3-イル-酢酸を使用して、80%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>96%
【０３１７】
(実施例100)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-3-イルメチルエステル(MX-267)の調製
標題化合物は、基本手順Gにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-3-イル-メタノールを使用して、38%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
【０３１８】
(実施例101)
(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-カルバミン酸ピリジン-4-イルメチルエステル(MX-270)の調製
標題化合物は、基本手順Gにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびピリジン-4-イル-メタノールを使用して、36%の収率で得られた。
LC-MS: 702.2(M+H)+、純度>98%
【０３１９】
(実施例102)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-268)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ安息香酸を使用して、55%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
【０３２０】
(実施例103)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド(MX-269)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ-3-ニトロ-安息香酸を使用して、55%の収率で得られた。
LC-MS: 732.2(M+H)+、純度>98%
【０３２１】
(実施例104)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-271)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)およびサリチル酸を使用して、73%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
【０３２２】
(実施例105)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-3-ヒドロキシ-ベンズアミド(MX-272)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-安息香酸を使用して、50%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
【０３２３】
(実施例106)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアミド(MX-273)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および4-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸を使用して、31%の収率で得られた。
LC-MS: 717.2(M+H)+、純度>98%
【０３２４】
(実施例107)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-3-ヒドロキシ-4-ニトロ-ベンズアミド(MX-274)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-4-ニトロ-安息香酸を使用して、43%の収率で得られた。
LC-MS: 732.2(M+H)+、純度>96%
【０３２５】
(実施例108)
(1S,5S)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-アミド(MX-275)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および3-ヒドロキシ-ピコリン酸を使用して、15%の収率で得られた。
LC-MS: 688.2(M+H)+、純度>98%
【０３２６】
(実施例109)
(1S,5S)-6-アミノ-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-ニコチンアミド(MX-276)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-アミノ-ニコチン酸を使用して、33%の収率で得られた。
LC-MS: 687.2(M+H)+、純度>98%
【０３２７】
(実施例110)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド(MX-277)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-ヒドロキシ-ニコチン酸を使用して、18%の収率で得られた。
LC-MS: 688.2(M+H)+、純度>98%
【０３２８】
(実施例111)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-2-メチル-ニコチンアミド(MX-278)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および2-メチル-ニコチン酸を使用して、66%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>98%
【０３２９】
(実施例112)
(1S,5S)-N-(1-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2,2-ジフェニル-エチル)-6-メチル-ニコチンアミド(MX-279)の調製
標題化合物は、基本手順Aにより、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3,3-ジフェニル-プロピオンアミド(実施例72の生成物)および6-メチル-ニコチン酸を使用して、74%の収率で得られた。
LC-MS: 686.3(M+H)+、純度>98%
【０３３０】
(実施例113)
(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(MX-260)の調製
この標題化合物を、実施例49で述べたように、(1S,5S)-(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例91)の加水分解から調製した。得られた収率は65%であった。
LC-MS: 559.2(M+H)+、純度90%
【０３３１】
(実施例114)
(1S,5S)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-261)の調製
この標題化合物を、4-イミダゾールカルボン酸を使用して、基本手順Eで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が20%の収率で得られた。
LC-MS: 653.2(M+H)+、純度>95%
【０３３２】
(実施例115)
(1S,5S)ピロリジン-1-カルボン酸(1-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド(MX-263)の調製
この標題化合物を、塩化1-ピロリジンカルボニルを使用して、基本手順Dで述べたように、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(3-アミノ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例81)から調製した。最終生成物が57%の収率で得られた。
LC-MS: 656.2(M+H)+、純度>95%
【０３３３】
(実施例116)
(1S,5S)(1-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシルカルバモイル}-2-ナフタレン-2-イル-エチル)-カルバミン酸メチルエステル(MX-266)の調製
この標題化合物を、(2S)-2-メトキシカルボニルアミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸の調製(実施例28、ステップE)で使用したものと同じ手順を使用して、(2S,5S)-2-アミノ-N-{5-[(4-アミノ-3-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-6-ヒドロキシ-ヘキシル}-3-ナフタレン-2-イル-プロピオンアミド(実施例113の生成物)から調製した。最終生成物が61%の収率で得られた。
LC-MS: 617.3(M+H)+、純度>95%
【０３３４】
HIVプロテアーゼを標的とする合成化合物の阻害定数(Ki)を決定するための酵素アッセイ
これは、Matayoshi他(Science 247:954〜954、1990)によって記述されるように、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を介して一緒に相互に作用する、切断部位のそれぞれの側にドナー基(EDANS)およびアクセプター基(DABCYL)を持つ基質のプロテアーゼによる切断に基づいた蛍光アッセイである。
【０３３５】
VoおよびViを計算した後、下記のHendersonの方程式を使用して化合物の阻害定数(Ki)を決定し、
【０３３６】
【数１】
2010180224.tif 000035
【０３３７】
上式でVo=酵素の初期速度、
Vi=阻害化合物の存在下での酵素の速度
[I]=阻害剤の濃度、[S]=基質濃度、
Km=Michaelis-Menten定数、およびKiapp=見掛けのKiである。
GraphPad Prismソフトウェアv.3.0を使用して、グラフとトレースしKiを決定する。
【０３３８】
生体外での抗ウイルスおよび細胞毒アッセイ
・本発明者等の化合物のEC50を評価するために、様々な薬物濃度を感染細胞と共に6日間インキュベートし、次いでその細胞の代謝活性をMTTアッセイでモニタする(A.J.Japour他、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、37、1095〜1101、1993、およびR.Pauwels他、Journal of Virological Methods、20、309〜321、1988参照)。
・本発明者等は、実験室用ウイルス株NL4.3を野生型ウイルスとして使用し、使用した細胞系は、HIV-1に対する感受性が高いT細胞系であるMT-4である。本発明者等は、いくつかのWT臨床株も使用する。耐性に関する問題に取り組むため、本発明者等は、特定の市販の阻害剤に耐性を持つよう設計されたNL4.3変異体で、阻害剤のアッセイを行う。
・ウイルスを取り除くこと以外、同じMTTアッセイを使用して、本発明者等の化合物のCCIC50(細胞培養IC50)を評価する。
【０３３９】
表1に列挙した化合物を、以下のスキーム1、2、3、または4によって調製し、より詳細には、上記各実施例で述べたように調製した。表1に列挙した化合物の番号(Ex.No.)は、上述の実施例番号に対応する。これら化合物の活性についても同じ表に列挙し、それらの可能性ある有用性を実証している。CCIC50については表に示さないが、本発明のHIVプロテアーゼ阻害剤のそれぞれに関して25〜35μMの範囲内にあることがわかった。したがって表1には、下記の式Iの化合物であって、n、X、Y、R1、R2、およびR3が表1に示される通りのものである化合物が示されている。式Iの化合物に関するKiおよびEC50の結果も表1に示され、それらの可能性ある有用性が示されている。
【０３４０】
【化３４】
2010180224.tif 000036
【０３４１】
【表１Ａ】
2010180224.tif 000037
【表１Ｂ】
2010180224.tif 000038
【表１Ｃ】
2010180224.tif 000039