(57)【要約】【課題】本発明は気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療に有用なＣＣＲ４機能調節剤を提供する。【解決手段】式2010126496.tif 000168（式中、環Ａはピリミジン等を示し、環Ｂは置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい脂環式複素環を示し、環Ｃは置換されていてもよい芳香族炭素環を示し、Ｘは単結合またはアルキレンを示し、Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基または複素環式基置換アルコキシ等を示し、Ｒ２は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルカノイル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン等を示し、ｍは１、２を示す。）で表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2010126496.tif 000161
〔式中、環Ａは、下式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかの式で表される基を示す。
2010126496.tif 000162
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、ｎは１または２を示し、Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示し、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示し、Ｗは酸素原子またはＮ（Ｒ４）を示し、式
2010126496.tif 000163
は下式
2010126496.tif 000164
（式中、Ｒ５は水素またはアルキルを示す。）
を示し、Ｒ３は水素、アルカノイルまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
環Ｂは置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい脂環式複素環を示す。
環Ｃは置換されていてもよい芳香族炭素環を示す。
Ｘは単結合またはアルキレンを示す。
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基または式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８を示す。
（式中、Ｙは単結合、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮ（Ｒ９）を示し、Ａｌｋはアルキレンを示し、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を示し、ｐは０、１または２を示し、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
Ｒ２は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
ｍは１または２を示す。
ただし、環Ａが式（Ｂ）の場合、環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環を示す。〕
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項２】
環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、カルボキシおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
環Ｂが式
2010126496.tif 000165
（環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示し、Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。）
で表される環である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
環Ｂがアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノおよびオキソから選ばれる１または２個の基により置換されていてもよい脂環式複素環である請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルおよびニトロから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよい複素環式基から選ばれる１〜２個の基により置換されていてもよい複素環式基である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ１における複素環式基が、５または６員の含窒素複素環式基である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ１における複素環式基が、式
2010126496.tif 000166
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノ、またはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。）
である請求項８または９に記載の医薬。
【請求項１１】
Ｒ１が式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８であり、Ｙが単結合または酸素原子であり、ＡｌｋがＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ８がオキソ、アルカノイル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい複素環式基である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ８における複素環式基が、５または６員の含窒素複素環式基である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
Ｒ８における複素環式基が、式
2010126496.tif 000167
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。）
である請求項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
環Ａが式（Ａ）であり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
環Ａが式（Ｂ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲンおよび置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
環Ａが式（Ｃ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素またはアルキルであり、ｍが１である請求項１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療に有用なＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、炎症細胞の浸潤および活性化を伴う慢性の炎症性疾患である（非特許文献１、非特許文献２）。気管支喘息は、気道の炎症と気道過敏性亢進を伴う可逆的な気道閉塞を呈する疾患であり、症状として喘鳴、息切れ、咳などを認める。組織学的には、気道局所への好酸球、リンパ球および肥満細胞の浸潤、粘膜下の浮腫、好酸球由来の組織障害性顆粒蛋白の沈着、気道上皮損傷など、慢性炎症の所見が観察される。また、アトピー性皮膚炎は、強い掻痒を有し、増悪と寛解を繰り返す湿疹を主病変とする皮膚の慢性炎症性疾患である。その病態は皮膚の乾燥を主体とした角層バリア機能の破壊と、免疫細胞のサイトカイン産生異常の両方が関与しているとされる。したがって、これらの慢性炎症を抑制することはアレルギー性疾患の治療における一つのアプローチと考えられている。
【０００３】
近年、このアレルギー性炎症の発症過程にヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞およびＴｈ細胞が産生するサイトカインが重要な役割を担っていることが明らかにされてきた（非特許文献１、非特許文献３）。Ｔｈ細胞は、そのサイトカイン産生パターンの違いにより、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）やインターロイキン２（ＩＬ−２）を産生するＴｈ１細胞とインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）を産生するＴｈ２細胞という２つの亜集団に分類されている（非特許文献４）。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２は、マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化することで感染防御などの細胞性免疫を調節する。一方、ＩＬ−４およびＩＬ−５は、それぞれイムノグロブリン（Ｉｇ）Ｅ産生および好酸球の活性化に関与していることから、アレルギー性炎症の病態においてはＴｈ２細胞が大きな役割を担っていると考えられている（非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【０００４】
ケモカインは内因性の白血球走化性因子に分類され、白血球の組織集積に重要な役割を果たしている。ケモカインの多くは炎症性刺激などによって炎症局所にて誘導され、白血球に作用して遊走反応を惹起する。現在までに４０余りのケモカインが同定され、その構造的な特徴によりＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ、ＣＸ３Ｃサブファミリーに分類される。一方、ケモカイン受容体はＧタンパク質が共役している７回膜貫通型受容体であり、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、Ｃケモカイン受容体から構成されている。ケモカイン受容体の多くは複数のケモカインが結合し、また多くのケモカインが複数のケモカイン受容体に結合することが知られている。
【０００５】
ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）遺伝子は、１９９５年にヒト好塩基球様細胞株ＫＵ−８１２からクローニングされた（非特許文献８）。その後、Ｔ細胞を特異的に遊走させるＣＣケモカインとしてＴＡＲＣ（Thymus and activation-regulated chemokine）／ＣＣＬ１７が、次いで単球、樹状細胞およびＮＫ細胞に対して遊走活性を示すＣＣケモカインとしてＭＤＣ（Macrophage-derived chemokine）／ＣＣＬ２２がそれぞれクローニングされ（非特許文献９、非特許文献１０）、これらのケモカインがＣＣＲ４のリガンドであることが判明した（非特許文献１１、非特許文献１２）。ＣＣＲ４は、胸腺および末梢血リンパ球において強く発現しており（非特許文献８）、さらにリンパ球の中ではＴｈ細胞に比較的限局して発現が認められる（非特許文献１１）。ＣＣＲ４がＴｈ２細胞に選択的に発現しており、ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の刺激によりＴｈ２細胞の遊走が誘導されることが明らかになるにつれ（非特許文献１１〜１５）、アレルギー性疾患の発症過程におけるＣＣＲ４の役割が注目されるようになった。
【０００６】
アレルギー性疾患とＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７とＭＤＣ／ＣＣＬ２２との関係については、（１）ＣＣＲ４のｍＲＮＡを発現したＴ細胞が慢性気管支喘息患者の気管支粘膜に検出され、その数は抗原曝露後に増加すること（非特許文献１６）、（２）アトピー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞では、ＣＣＲ４ｍＲＮＡの発現亢進が認められ、その程度と血中好酸球数、血清中ＩｇＥ量または皮膚炎の重症度の間には相関関係が認められること（非特許文献１７、非特許文献１８）、（３）アトピー性皮膚炎患者では、健常人に比べて血清中のＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２濃度上昇が観察されること（非特許文献１９、非特許文献２０）（４）実験的喘息モデルにおいては、抗ＴＡＲＣ抗体または抗ＭＤＣ抗体を処置することにより気道反応性亢進や気道あるいは肺間質への炎症細胞浸潤が抑制されること（非特許文献２１、非特許文献２２）等が報告されている。
【０００７】
また、ＣＣＲ４および／またはそのリガンドとアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などとの関係を示すものとして、以下の報告がある。
【０００８】
・皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎）：非特許文献２３〜２５
・喘息：非特許文献１６、２６
・鼻炎：非特許文献２７
・結膜炎：非特許文献２８
・乾癬：非特許文献２９
・関節リウマチ：非特許文献３０
・全身性エリテマトーデス：非特許文献３１〜３３
・インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）：非特許文献３４
・臓器移植時の拒絶反応：非特許文献３５
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）：非特許文献３６
・糸球体腎炎：非特許文献３７
・敗血症：非特許文献３８
・疼痛：非特許文献３９
・成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）：非特許文献４０
・肺線維症：非特許文献４１、４２
・好酸球性肺炎：非特許文献４３
・肺好酸球性肉芽種：非特許文献４４
・皮膚T細胞リンパ腫：非特許文献２０、４５
・強直性脊椎炎：非特許文献４６
・冠動脈疾患：非特許文献４７
・類天疱瘡：非特許文献４８
・ホジキン病：非特許文献４９
【０００９】
これらの報告は、ＣＣＲ４およびそのリガンドであるＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７およびＭＤＣ／ＣＣＬ２２の異常発現がアレルギー性疾患をはじめとする種々の病態の発症に大きく関与していることを示唆するとともに、ＣＣＲ４およびそのリガンドの機能を制御することにより、これらの病態を治癒または改善しうる可能性を示唆している。
【００１０】
現在臨床で使用されている気管支喘息の治療薬としては、β２刺激薬、キサンチン、ステロイド剤、抗アレルギー薬（特にロイコトリエン拮抗薬）などがある。このうち、吸入ステロイド剤が喘息治療の第一選択薬として位置付けられ、現在治療に幅広く使用されている。しかしながら、ステロイド剤は長期投与による副作用の問題が懸念され続けており、高い服薬遵守が維持できていないのが現状である。
【００１１】
また、アトピー性皮膚炎の治療には、炎症を抑制する目的でステロイド剤以外に免疫抑制作用をもつタクロリムスが外用剤として使用されている。ステロイド外用剤は皮膚科疾患においても多毛や皮膚萎縮など副作用の問題がある。一方、タクロリムス外用剤は、ステロイド剤のような副作用は認められていないが、皮膚刺激感の発現や皮膚癌発症との関連性が指摘されている。
【００１２】
したがって、ステロイド剤と同等の強い治療効果を有し、新規作用機序に基づく副作用の少ないアレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防または治療薬の開発が切望されている。また、ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物は、ステロイドや免疫抑制薬と異なり、Ｔｈ２細胞の炎症局所への浸潤および活性化を選択的に抑制することから、副作用が少なくかつ経口投与可能な薬剤になる可能性が期待できる。
【００１３】
ＣＣＲ４拮抗作用またはＣＣＲ４機能調節作用を有する化合物として、５−シアノピリミジン誘導体（特許文献１）、二環性ピリミジン誘導体（特許文献２）、５−アリールピリミジン誘導体（特許文献３）、二環性化合物（特許文献４）、三環性化合物（特許文献５、６）、縮合二環性ピリミジン誘導体（特許文献７）、置換ピリミジン誘導体（特許文献８）、スルホンアミド化合物（特許文献９〜１５）などが知られている。
【特許文献１】ＷＯ０３／０８２８５５
【特許文献２】ＷＯ０３／１０４２３０
【特許文献３】ＷＯ２００４／０７４２６０
【特許文献４】ＷＯ２００４／０２０５８４
【特許文献５】ＷＯ２００４／００７４７２
【特許文献６】ＷＯ２００５／０２３７７１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０８２８６５
【特許文献８】ＷＯ２００５／０８５２１２
【特許文献９】ＷＯ２００５／０２１５１３
【特許文献１０】ＷＯ２００４／１０８６９２
【特許文献１１】ＷＯ２００４／１０８７１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／１０８６９０
【特許文献１３】ＷＯ０３／０５９８９３
【特許文献１４】ＷＯ０３／０５１８７０
【特許文献１５】ＷＯ０２／３０３５８
【００１４】
【非特許文献１】Immunol. Today, 13, 501 (1992)
【非特許文献２】Allergy Clin. Immunol., 94, 1310 (1994)
【非特許文献３】Am. Rev. Respir. Dis., 147, 540 (1993)
【非特許文献４】J. Immunol., 1986, 136, 2348-57
【非特許文献５】Immunol. Today, 12, 256 (1991)
【非特許文献６】N. Eng. J. Med., 326, 298 (1992)
【非特許文献７】Trends. Pharmacol. Sci., 15, 324 (1994)
【非特許文献８】J. Biol. Chem., 270, 19495 (1995)
【非特許文献９】J. Biol. Chem., 271, 21514 (1996)
【非特許文献１０】J. Exp. Med., 185, 1595 (1997)
【非特許文献１１】J. Biol. Chem., 272, 15036 (1997)
【非特許文献１２】J. Biol. Chem., 273, 1764 (1998)
【非特許文献１３】J. Exp. Med., 187, 129 (1998)
【非特許文献１４】J. Exp. Med., 187, 875 (1998)
【非特許文献１５】Int. Immunol., 11, 81 (1999)
【非特許文献１６】J. Clin. Invest., 107, 1357 (2001)
【非特許文献１７】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 353 (2001)
【非特許文献１８】J. Invest. Dermatol., 117, 188 (2001)
【非特許文献１９】J. Allergy Clin. Immunol., 107, 535 (2001)
【非特許文献２０】Eur. J. Immunol., 30, 204 (2000)
【非特許文献２１】J. Immunol., 163, 403 (1999)
【非特許文献２２】J. Immunol., 166, 2055 (2001)
【非特許文献２３】The Journal of Clinical Investigation, 107, 535, 2001
【非特許文献２４】Journal of Investigative Dermatology, 115, 640, 2000
【非特許文献２５】Journal of Investigative Dermatology, 186, 1052, 2002
【非特許文献２６】Allergy, 57, 2, 173, 2002
【非特許文献２７】European Journal of Immunology, 32, 7 , 1933, 2002
【非特許文献２８】Br J Ophthalmol, 86, 10, 1175, 2002
【非特許文献２９】Laboratory Investigation, 81, 335, 2001
【非特許文献３０】Arthritis & Rheumatism, 44, 2750, 2001
【００１５】
【非特許文献３１】Journal of Investigative Dermatology, 124, 1241, 2005
【非特許文献３２】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献３３】Arthritis & Rheumatism, 46, 735, 2002
【非特許文献３４】The Journal of Clinical Investigation, 110, 1675, 2002
【非特許文献３５】European Journal of Immunology, 35, 128, 2005
【非特許文献３６】Clinical & Experimental Immunology, 132, 332, 2003
【非特許文献３７】American Journal of Pathology, 162, 1061, 2003
【非特許文献３８】The Journal of Experimental Medicine, 191, 1755, 2000
【非特許文献３９】The Journal of Neuroscience, 21, 5027, 2001
【非特許文献４０】Cancer Res. 2005 Mar 15, 11(6), 2427-35
【非特許文献４１】American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 173, pp. 310-317(2006)
【非特許文献４２】The Journal of Immunology, 173, 4692, 2004
【非特許文献４３】Clinical Immunology, 116, 83, 2005
【非特許文献４４】American Journal of Pathology, 165, 1211, 2004
【非特許文献４５】British Journal of Dermatology, 152, 746, 2005
【非特許文献４６】Clinical Experimental Immunology, 138, 342, 2004
【非特許文献４７】Journal of the American College of Cardiology, 41, 1460, 2003
【非特許文献４８】British Journal of Dermatology, 148, 203, 2003
【非特許文献４９】International Journal of Cancer, 98, 567, 2002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、副作用が少ない優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有し、アレルギー性疾患、炎症性疾患および自己免疫疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（Ｉ）
2010126496.tif 000002
【００１９】
〔式中、環Ａは、下式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかの式で表される基を示す。
2010126496.tif 000003
【００２０】
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、ｎは１または２を示し、Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示し、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示し、Ｗは酸素原子またはＮ（Ｒ４）を示し、式
2010126496.tif 000004
【００２１】
は下式
2010126496.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ５は水素またはアルキルを示す。）
を示し、Ｒ３は水素、アルカノイルまたは置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
環Ｂは置換されていてもよい炭素環、置換されていてもよい芳香族複素環または置換されていてもよい脂環式複素環を示す。
【００２３】
環Ｃは置換されていてもよい芳香族炭素環を示す。
【００２４】
Ｘは単結合またはアルキレンを示す。
【００２５】
Ｒ１は置換されていてもよい複素環式基または式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８を示す。
（式中、Ｙは単結合、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮ（Ｒ９）を示し、Ａｌｋはアルキレンを示し、Ｒ８は置換されていてもよい複素環式基を示し、ｐは０、１または２を示し、Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルを示す。）
Ｒ２は同一または異なって水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシまたは置換されていてもよいアミノを示す。
【００２６】
ｍは１または２を示す。
【００２７】
ただし、環Ａが式（Ｂ）の場合、環Ｂは置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環を示す。〕
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００２８】
２．環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００２９】
３．環Ｂがハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、カルボキシおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい炭素環または芳香族複素環である前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３０】
４．環Ｂが式
2010126496.tif 000006
【００３１】
（環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示し、Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。）
で表される環である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３２】
５．環Ｂがアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノおよびオキソから選ばれる１または２個の基により置換されていてもよい脂環式複素環である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３３】
６．環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルおよびニトロから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である前記１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３４】
７．環Ｃがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい芳香族炭素環である前記１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３５】
８．Ｒ１が置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよい複素環式基から選ばれる１〜２個の基により置換されていてもよい複素環式基である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３６】
９．Ｒ１における複素環式基が、４〜７員の含窒素複素環式基である請求項８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００３７】
１０．Ｒ１における複素環式基が、式
2010126496.tif 000007
【００３８】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【００３９】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。）
である前記８または９に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４０】
１１．Ｒ１が式−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ８であり、Ｙが単結合または酸素原子であり、ＡｌｋがＣ１〜Ｃ５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、Ｒ８がオキソ、アルカノイル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいカルバモイルから選ばれる１〜３個の基により置換されていてもよい複素環式基である前記１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４１】
１２．Ｒ８における複素環式基が、４〜７員の含窒素複素環式基である前記１１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４２】
１３．Ｒ８における複素環式基が、式
2010126496.tif 000008
【００４３】
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。）
である前記１１または１２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４４】
１４．環Ａが式（Ａ）であり、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４５】
１５．環Ａが式（Ｂ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲンおよび置換されていてもよいカルバモイルであり、ｍが１または２である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４６】
１６．環Ａが式（Ｃ）であり、ＷがＮ（Ｒ４）であり、Ｒ２が水素またはアルキルであり、ｍが１である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００４７】
また、本発明の別の好ましい態様は、以下の通りである。
１７．式
2010126496.tif 000009
【００４８】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【００４９】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【００５０】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【００５１】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【００５２】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【００５３】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【００５４】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【００５５】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【００５６】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００５７】
１８．式
2010126496.tif 000010
【００５８】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【００５９】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【００６０】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【００６１】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【００６２】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【００６３】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【００６４】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【００６５】
Ｒ２ａはハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルを示す。
【００６６】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００６７】
１９．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記１８に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００６８】
２０．式
2010126496.tif 000011
【００６９】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【００７０】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【００７１】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
2010126496.tif 000012
【００７２】
は下式を示す。
2010126496.tif 000013
【００７３】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【００７４】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【００７５】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【００７６】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【００７７】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００７８】
２１．式
2010126496.tif 000014
【００７９】
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。
【００８０】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【００８１】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【００８２】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【００８３】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【００８４】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【００８５】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【００８６】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００８７】
２２．式
2010126496.tif 000015
【００８８】
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。
【００８９】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【００９０】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【００９１】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【００９２】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【００９３】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【００９４】
Ｒ２ａはハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルを示す。
【００９５】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００９６】
２３．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記２２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【００９７】
２４．式
2010126496.tif 000016
【００９８】
（式中、環Ｄは（１）１〜２個のオキソで置換されていてもよいピロリジン、（２）ハロゲンおよびオキソから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピペリジン、（３）アルキル、アルキルスルホニルおよびアルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいピペラジン、（４）オキソで置換されていてもよいモルホリン、（５）１〜２個のオキソで置換されていてもよいチオモルホリンを示す。
【００９９】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１００】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
2010126496.tif 000017
【０１０１】
は下式を示す。
2010126496.tif 000018
【０１０２】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１０３】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１０４】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１０５】
２５．式
2010126496.tif 000019
【０１０６】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【０１０７】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１０８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１０９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１１０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１１１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１１２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１１３】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１１４】
Ｒ３ｂはヒドロキシで置換された直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ４アルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１１５】
２６．式
2010126496.tif 000020
【０１１６】
（式中、Ｒａは（１）アルキルスルホニル、シアノ、およびアルキルもしくはアルカノイルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または（２）下式から選ばれる基を示す。
2010126496.tif 000021
【０１１７】
（式中、Ｒｅは水素、アルキル、アルカノイルまたはアルキルスルホニルを示す。）
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１１８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１１９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１２０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１２１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１２２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１２３】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１２４】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１２５】
２７．式
2010126496.tif 000022
【０１２６】
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
2010126496.tif 000023
【０１２７】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１２８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１２９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１３０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１３１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１３２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１３３】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１３４】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１３５】
２８．式
2010126496.tif 000024
【０１３６】
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
2010126496.tif 000025
【０１３７】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１３８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１３９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１４０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１４１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１４２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１４３】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１４４】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１４５】
２９．式
2010126496.tif 000026
【０１４６】
（式中、Ｒａは下式から選ばれる基を示す。
2010126496.tif 000027
【０１４７】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１４８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１４９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１５０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１５１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１５２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１５３】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１５４】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１５５】
３０．式
2010126496.tif 000028
【０１５６】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【０１５７】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１５８】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１５９】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１６０】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１６１】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１６２】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１６３】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１６４】
Ｚ１およびＺ２はともに水素であるか、またはＺ１およびＺ２が一緒になって、オキソを形成する基を示す。
【０１６５】
Ｒ３ａは水素またはアルキルを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１６６】
３１．式
2010126496.tif 000029
【０１６７】
（式中、Ｒａは水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイル、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいウレイド、ピロリジノカルボニルアミノ、アルカノイルアミノまたはＮ−アルカノイル−Ｎ−アルキルアミノを示す。
【０１６８】
ｐおよびｑは、それぞれ１〜３を示す。
【０１６９】
環ＢＸはベンゼン、ピリジンまたはピリミジンを示す。
【０１７０】
Ｒｂは同一又は異なって水素、ハロゲンまたはシアノを示す。
【０１７１】
Ｒｃは水素またはアルキルを示す。
【０１７２】
Ｒｄは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１７３】
Ｒｆは水酸基またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノを示す。
【０１７４】
Ｘは単結合またはメチレンを示す。
【０１７５】
Ｒ２ｂは水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
【０１７６】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の１つはＣＨを示し、残り２つはＮを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１７７】
３２．Ｇ１およびＧ２がＮであり、Ｇ３がＣＨである前記３１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【０１７８】
３３．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
３４．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節剤、あるいはそれを患者に投与することによる該機能調節方法。
３５．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患もしくは癌疾患の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
３６．前記１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する喘息もしくは皮膚炎の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
【０１７９】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
【０１８０】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
Ｃｙ：シクロヘキシル
【０１８１】
「炭素環」としては、例えば、３〜１４員の単環式、二環式または三環式不飽和炭素環またはその全部または一部が飽和された炭素環があげられる。具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられる。このうち、好ましくは３〜８員の炭素環があげられ、より好ましくは芳香族炭素環があげられ、特にベンゼンが好ましい。
【０１８２】
「芳香族炭素環」としては、例えば、６〜１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環などがあげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられ、特にベンゼンが好ましい。
【０１８３】
「芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環などがあげられ、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾールなどがあげられる。好ましくは５または６員の芳香族複素環があげられ、特に、ピリジン、ピリミジンが好ましい。
【０１８４】
「脂環式複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環などがあげられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、テトラヒドロオキサジンなどがあげられる。好ましくは、窒素原子で環Ａに結合する含窒素脂環式複素環があげられ、特に好ましくは窒素原子で環Ａに結合するピペリジン、ピペラジンが挙げられる。
【０１８５】
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。
【０１８６】
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【０１８７】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
【０１８８】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【０１８９】
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
【０１９０】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７、好ましくはＣ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。
【０１９１】
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。
【０１９２】
「アルキルスルホニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。
【０１９３】
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。
【０１９４】
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。このうち、５〜７員の単環式複素環式基が好ましい。
【０１９５】
Ｒ１における「複素環式基」の好ましい例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の５または６員の含窒素複素環式基があげられ、特に好ましくは、ピペラジニル、ピペリジル等の６員の含窒素複素環式基があげられる。また、環Ｂに結合する位置を１位とした時に、４位に相当する位置に窒素原子を有する含窒素複素環式基が好ましい。
【０１９６】
Ｒ８における「複素環式基」の好ましい例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の５または６員の含窒素複素環式基があげられ、特に好ましくは、ピペラジニル、ピペリジル等の６員の含窒素複素環式基があげられる。また、本複素環式基は窒素原子でＡｌｋに結合するものが好ましい。
【０１９７】
「アルキレン」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキレンなどがあげられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられる。
【０１９８】
Ｘにおける「アルキレン」としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ２アルキレンが好ましく、特にメチレンが好ましい。
【０１９９】
Ａｌｋにおける「アルキレン」としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ５アルキレンが好ましく、特に直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキレンが好ましい。
【０２００】
Ｒ３における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、複素環式基、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいフェニルなどがあげられる。
【０２０１】
ここで、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２０２】
置換されていてもよいフェニルの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、アルキルスルホニルなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。
【０２０３】
ここで、置換されていてもよいカルバモイルの置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２０４】
Ｒ３における置換されていてもよいアルキルの好ましい置換基としては、水酸基、ピリジル、ジアルキルカルバモイルがあげられる。
【０２０５】
環Ｂにおける「置換されていてもよい炭素環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。
【０２０６】
ここで、「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイルなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。
【０２０７】
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２０８】
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。
【０２０９】
「置換されていてもよいアルカノイル」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」の置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
【０２１０】
「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、例えば、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２以上の場合には、同一または異なっていてもよい。
【０２１１】
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。
【０２１２】
環Ｂにおける「置換されていてもよい炭素環」および「置換されていてもよい芳香族複素環」の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルがあげられる。
【０２１３】
環Ｂにおける「置換されていてもよい脂環式複素環」の置換基としては、例えば、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、オキソなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。
【０２１４】
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２１５】
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイルなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。
【０２１６】
環Ｃにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ニトロ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられ、これら置換基は１〜３個有していてもよく、置換基が２個以上の場合には同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、置換されていてもよいカルバモイルがあげられ、特に好ましくはクロロ、フルオロ等のハロゲン、シアノがあげられる。
【０２１７】
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニルおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２１８】
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、アルカノイルなどがあげられ、これら置換基は１または２個有していてもよく、置換基が２個の場合には同一または異なっていてもよい。
【０２１９】
環Ｃにおける「置換されていてもよい芳香族炭素環」の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルがあげられる。
【０２２０】
Ｒ１における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基があげられる。
【０２２１】
当該「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、Ｃ２〜Ｃ３アルキルが好ましい例としてあげられる。当該「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−複素環式基置換カルバモイル、Ｎ−ハロアルキルカルバモイル、アミノスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニル、複素環式基置換カルボニル、アリールカルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環式基置換アミノ、複素環式基、複素環式基置換カルボニルアミノ、ヒドロキシアルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルウレイドなどがあげられる。特に好ましくは、アルカノイルアミノ、ヒドロキシアルカノイルアミノ、アルコキシアルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−複素環式基置換カルバモイル、Ｎ−ハロアルキルカルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルアミノが挙げられる。
【０２２２】
当該「置換されていてもよい複素環式基」の複素環式基としては、例えば、４〜７員の含窒素複素環式基があげられ、好ましくはアゼチジン、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル等の４〜６員の含窒素複素環式基があげられる。当該「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニルなどがあげられる。
【０２２３】
Ｒ２における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル、複素環式基などがあげられる。
【０２２４】
Ｒ２における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル、フェニルなどがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。
【０２２５】
Ｒ２における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
【０２２６】
Ｒ４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。
【０２２７】
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、同一または異なる１または２個のアルキルなどがあげられる。「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、同一または異なる１または２個のアルキルなどがあげられる。
【０２２８】
Ｒ８における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノなどがあげられる。
【０２２９】
ここで、「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノおよびベンゼンから選ばれる基で置換されていてもよい同一または異なる１〜２個のアルキルがあげられ、さらに、当該２個のアルキルが隣接する窒素原子と共に複素環を形成してもよい。そのような複素環としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジンなどがあげられ、オキソなどの置換基を１〜３個有していてもよい。
【０２３０】
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル、置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル、水酸基などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１または２個有していてもよい。ここで、置換されていてもよいアルカノイルおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニルの置換基としては、例えば、アルコキシ、水酸基などがあげられる。
【０２３１】
本発明化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
【０２３２】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
【０２３３】
本発明化合物（Ｉ）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（Ｉ）にシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在うるが、本発明化合物（Ｉ）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【０２３４】
本発明の化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環である本発明化合物（１）は、以下の方法１〜８により製造することができる。
方法１：
2010126496.tif 000030
【０２３５】
（式中、Ｐ1はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシなどの脱離基を示し、Ｐ2は−Ｂ（ＯＨ）2、−Ｂ（ＯＲA）（ＯＲB）または−Ｓｎ（ＲC）3を示し、ＲAおよびＲBはそれぞれアルキルを示すか、またはＲAおよびＲBが結合して直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示し、ＲCはアルキルを示し、環Ｂ１は置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は前記と同義である。）
【０２３６】
化合物（２）を化合物（３）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等の０価または２価のパラジウム触媒〕の存在下で反応させることにより化合物（１−Ａ）が得られる。
【０２３７】
Ｐ2が−Ｂ（ＯＨ）2または−Ｂ（ＯＲA）2である化合物（３）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
【０２３８】
本反応の反応温度は、通常室温から１５０℃であり、反応時間は、通常１時間〜３日間である。
【０２３９】
方法２：Ｒ１が２個の窒素原子を有する含窒素複素環式基であり、かつ、置換基として置換されていてもよいアルキルを有する化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
2010126496.tif 000031
【０２４０】
（式中、環Ｅは４〜７員の含窒素複素環式基を示し、Ｑ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１０は置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ１１はＲ１０より炭素数が１つ少ない置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（２）と化合物（４）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
【０２４１】
化合物（１−Ｂ）を常法により脱保護した後、化合物（５−Ａ）と溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｃ）が得られる。
【０２４２】
また、化合物（１−Ｂ）を常法により脱保護した後、化合物（５−Ｂ）と還元的アミノ化反応に付すことにより、対応する化合物（１−Ｃ）を得ることもできる。還元的アミノ化反応は、溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、水またはそれらの混合溶媒等）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、−１０℃から溶媒の還流温度で、３０分から２４時間、化合物（５−Ｂ）と反応させることにより実施することができる。
【０２４３】
なお、上記還元剤に代えて、本反応は金属触媒（パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）存在下で水素を用いた接触還元反応により行うことができ、反応を円滑に進行させるため、酢酸等の有機酸あるいは塩酸等の鉱酸を添加してもよい。
【０２４４】
方法３：Ｒ１が−Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ６であり、かつ、Ｒ６が置換されていてもよい複素環式基である化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
2010126496.tif 000032
【０２４５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（６）と化合物（７）とを溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、トルエンなど）中、−２０℃から溶媒の還流温度で、１時間〜２日間、アゾジカルボン酸エステル（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルなど）またはアソジカルボン酸アミド（例えば、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）およびホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィンなど）を用いて光延反応を行うことにより、化合物（１−Ｄ）が得られる。
【０２４６】
方法４：Ｒ１が−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ６であり、かつ、Ｒ６が置換されていてもよい含窒素複素環式基である化合物（１）は、以下の方法によっても調製される。
2010126496.tif 000033
【０２４７】
（式中、環Ｄは置換されていてもよい含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（８）と化合物（９）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｅ）が得られる。
【０２４８】
方法５：Ｒ１が置換されていてもよい含窒素複素環式基または−Ｙ−Ａｌｋ−Ｒ６（Ｒ６が含窒素複素環式基）である化合物は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000034
【０２４９】
（式中、Ｖは１〜３個のオキソで置換されていてもよく、１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が介在していてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレンを示し、環Ｄは置換されていてもよいピロリジン、置換されていてもよいピペリジン、置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいチオモルホリン、置換されていてもよいイミダゾリジン、置換されていてもよいチアゾリジン、置換されていてもよいイソチアゾリジンなどの５〜７員の飽和含窒素複素環式基を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１０）または化合物（１１）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下で、０〜１００℃、１〜４８時間で反応させることにより、化合物（１−Ｅ）または化合物（１−Ｆ）を製造することができる。
【０２５０】
方法６：環Ａが式（Ｂ）または（Ｃ）である化合物（１）は、以下の方法により、調製される。
2010126496.tif 000035
【０２５１】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１２）または化合物（１３）を化合物（１４）と溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコール、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｇ）または化合物（１−Ｈ）が得られる。
【０２５２】
環Ｂが置換されていてもよい脂環式複素環であり、環Ａが式（Ａ）または式（Ｃ）である本発明の化合物（１）は、以下の方法６または７により製造することができる。
方法７：
2010126496.tif 000036
【０２５３】
（式中、環Ａ１は式（Ａ）または式（Ｃ）を示し、ＬｖはハロゲンまたはＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０、１または２を示す。）を示し、環Ｂ２は置換されていてもよい脂環式複素環（ＷはＣＨまたはＮを示す。）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１５）と化合物（１６）とを溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｉ）が得られる。
【０２５４】
方法８：化合物（１−Ｉ）において、ＷがＮであり、かつ、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである化合物（１）は、以下の方法でも調製される。
2010126496.tif 000037
【０２５５】
（式中、環Ｒ１ａは置換されていてもよいアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１７）と化合物（１８）とを溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコールなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の存在下、０〜１５０℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−Ｊ）が得られる。
【０２５６】
化合物（２）は、以下の方法９または１０により調製される。
方法９：環Ａが式（Ａ）であり、Ｒ３が水素であり、Ｐ１がハロゲンである化合物（２）は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000038
【０２５７】
（式中、Ｒはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１９）と化合物（２０）とを溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなど）の存在下、０℃から溶媒の還流温度で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２１）が得られる。
【０２５８】
化合物（２１）と化合物（２２）とを溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−７８℃〜室温で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２３）が得られる。
【０２５９】
化合物（２３）を溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、室温から溶媒の還流温度で、還元剤（例えば、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）など）または水素雰囲気下、触媒（パラジウム、白金、ラネーニッケルなど）を用いた接触還元にて１〜１２時間処理することにより、化合物（２−Ａ）が得られる。
【０２６０】
なお、ｎが２である化合物（２−Ａ）は、化合物（２０）に代えて、アクリル酸アルキルエステル（例えば、アクリル酸エチルなど）を用いて上記と同様に反応させることにより、調製することもできる。
【０２６１】
方法１０：環Ａが式（Ｂ）または式（Ｃ）であり、Ｐ１がハロゲンである化合物（２）は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000039
【０２６２】
（式中、各記号は前記と同義である。）
本反応は、方法５と同様に実施することができる。
【０２６３】
方法１１：環Ａが式（Ｂ）であり、Ｒ２がアルコキシカルボニルである化合物（２４）は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000040
【０２６４】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（２６）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、酸（塩酸、硫酸など）の存在下で、化合物（２７）と室温から１００℃で、１時間〜５日間反応させることにより、化合物（２８）が得られる。
【０２６５】
化合物（２８）と溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下で、室温から１００℃で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２９）が得られる。
【０２６６】
なお、化合物（２６）と化合物（２７）との反応において、溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはその混合物など）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下で、室温から１００℃で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（２８）を単離することなく化合物（２９）を得ることもできる。
【０２６７】
化合物（２９）を、溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）中または無溶媒で、必要に応じて塩基（ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミン、コリジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リンなど）と反応させることにより、化合物（２４−Ａ）が得られる。
【０２６８】
方法１２：環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環であり、ｍが１であり、かつ、Ｒ２がシアノである化合物（１２）は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000041
【０２６９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（３０）と塩酸ヒドロキシルアミンとを溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、好ましくは溶媒の還流温度で、１時間から３日間反応させることにより、化合物（３１）が得られる。
【０２７０】
化合物（３１）を水素雰囲気下、触媒（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いて、−２０〜１５０℃で、１〜４８時間接触還元を行うことにより、化合物（３２）が得られる。なお、水素源はギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等であってもよい。
【０２７１】
化合物（３２）と化合物（３３）とを溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなど）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）の存在下、室温から１００℃で１時間から２日間反応させることにより、化合物（３４）が得られる。
【０２７２】
化合物（３４）から化合物（１２−Ａ）の反応は、方法１１における化合物（２９）から化合物（２４−Ａ）と同様に実施することができる。
【０２７３】
方法１３：環Ｂが置換されていてもよい芳香族炭素環または置換されていてもよい芳香族複素環であり、かつ、Ｒ２が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノである化合物（１１）は、以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000042
【０２７４】
（式中、Ｒ２ａはハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキルを示し、Ｒ２ｂは水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノを示し、他の記号は前記と同義である。）
本方法は、方法１２における化合物（３２）から化合物（１２−Ａ）の反応と同様に実施することができる。
【０２７５】
方法１４：化合物（１−Ｂ）は、以下の化合物（３９）を用いて上記方法および有機合成化学の分野で通常用いられる官能基の変換を行うことにより製造することもでき、化合物（３９）は以下の方法により調製される。
2010126496.tif 000043
【０２７６】
（式中、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（４０）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、ピリジン等）中、必要に応じて塩基（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、室温から溶媒の還流温度で、１〜１２時間、硫黄化剤（ローソン試薬、五硫化ニリンなど）と反応させることにより、化合物（４１）が得られる。
【０２７７】
化合物（４１）を、溶媒（アセトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等）中、室温から溶媒の還流温度で、１時間〜３日間、ハロゲン化メチルと反応させることにより、化合物（４２）が得られる。
【０２７８】
化合物（４２）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、酸（酢酸など）の存在下、室温から溶媒の還流温度で、１時間〜２日間、アンモニウム塩（酢酸アンモニウムなど）と反応させることにより、化合物（４３）が得られる。
【０２７９】
化合物（４３）を方法１２または方法１３と同様に反応させることにより、化合物（３９）が得られる。
【０２８０】
方法１５：上記方法において、本発明化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、”Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
【０２８１】
また、上記方法に従って本発明化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
【０２８２】
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルを水酸化アルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルをオキシ塩化リンまたは無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（５）ニトリルのカルバモイルへの変換
ニトリルを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
【０２８３】
（６）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（７）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（８）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させるか、あるいはアミノをカルバモイルハライドと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをイソシアネートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（９）アミノのカルバメートへの変換
アミノをハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）と反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アルコールと反応させることにより、カルバメートに変換することができる。
（１０）アミノの３−アミノプロピオニル、２−アミノエチルスルホニルへの変換
アミノを２，３−不飽和カルボニル化合物あるいはビニルスルホニル化合物とマイケル反応に付すことにより、対応する３−アミノプロピオニルあるいは２−アミノエチルスルホニルに変換することができる。
【０２８４】
（１１）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
【０２８５】
また、上記の製造において、製造される本発明化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【０２８６】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有することから、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患または癌疾患〔例えば、喘息（気管支喘息など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎など）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、臓器移植時の拒絶反応、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）、間質性膀胱炎、糸球体腎炎、敗血症、疼痛、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、悪性腫瘍、肺線維症、好酸球性肺炎、肺好酸球性肉芽種、皮膚T細胞リンパ腫、強直性脊椎炎、冠動脈疾患、類天疱瘡、ホジキン病など〕などに対する予防または治療薬として有用である。
【０２８７】
また、本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７および／またはＭＤＣ／ＣＣＬ２２の機能調節作用を有するとともに、毒性が軽減され、薬物動態学的にも優れた特徴を有する。
【０２８８】
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【０２８９】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【０２９０】
本発明化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２９１】
以下に、実施例、比較例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
【０２９２】
2010126496.tif 000044
【０２９３】
［１］  化合物（１）５０．０ｇおよび化合物（２）４６．４ｍｌのＴＨＦ９６０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１４２ｍｌを加え、６０℃で終夜間攪拌した。化合物（２）３．９ｍｌおよびトリエチルアミン１７ｍｌを追加し、６０℃で６時間攪拌した。更にトリエチルアミン１１ｍｌを追加し、３．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水２５０ｍｌを加え、酢酸エチル３５０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、化合物（３）７４．０ｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（４）５６．０ｇの塩化メチレン１．４Ｌ溶液に、窒素置換下、−７０℃で、化合物（３）６２．６ｇの塩化メチレン２７０ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し、２０分間攪拌後した。反応液に−７０℃でジイソプロピルエチルアミン５８．５ｍｌの塩化メチレン２７０ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し、−７０℃で３０分間攪拌し、終夜でゆっくりと室温まで昇温した。反応液にクエン酸水を加えて洗浄し、更に水層を塩化メチレン２回で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物（５）１０５．６ｇを微黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（５）４３．５ｇのＴＨＦ８４０ｍｌ溶液に、室温で１．６Ｍ三塩化チタン水溶液４１９ｍｌを加え、６０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、希食塩水３回および飽和重曹水１回で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、化合物（６）３２．３ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（６）３０．０ｇおよび化合物（７）３８．０ｇをジメトキシエタン１Ｌとエタノール２００ｍｌの混合液に加え、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５．２９ｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１８６ｍｌを加えて、６０℃で２時間、８０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応液に水３Ｌを加え、１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、水洗し、乾燥した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９６／４）で精製し、クロロホルム／ｎ−ヘキサンで再結晶することにより、化合物（８）４６．１ｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
［５］  化合物（８）２０．０ｇのＤＭＦ４００ｍｌ溶液に、室温で炭酸カリウム１５ｇおよびヨウ化メチル２．７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。更にヨウ化メチル０．６８ｍｌを加え、６時間攪拌した。攪拌中の反応液に水をゆっくり滴下した。析出結晶を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥した。濾液は酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣と先の結晶を合わせ、酢酸エチルより再結晶することにより、化合物（１０）１３．９３ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ａ］  化合物（６）５０．０ｇのＤＭＦ１５０ｍｌ溶液に、０℃で、炭酸カリウム４１．５ｇおよびヨウ化メチル２４．１ｇのＤＭＦ１５０ｍｌ溶液を加え、室温で５時間攪拌した。攪拌中の反応液に水２Ｌをゆっくり滴下し、析出結晶を濾取した。水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（９）５１．０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ｂ］  化合物（９）６．０ｇ、化合物（７）８．０８ｇをジメトキシエタン３２０ｍｌとエタノール８０ｍｌの混合液に溶かし、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２．０３ｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、８０℃で８時間攪拌した。反応液を放冷し、析出結晶を濾取した。水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１０）６．３８ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
［６］  化合物（１０）２１．３ｇの塩化メチレン７５ｍｌ懸濁液にトリフルオロ酢酸７５ｍｌを加え、室温で１００分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩化メチレン１０ｍｌを加え、攪拌下でジエチルエーテル２５０ｍｌをゆっくり滴下した。析出物を濾取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１１）２８ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］  化合物（１１）５．０ｇのアセトニトリル５０ｍｌとＴＨＦ１５ｍｌの混合溶液に、化合物（１２）３．２２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン６．３ｍｌを加え、８０℃で終夜攪拌した。化合物（１２）を０．８１ｇ追加し、８０℃で６時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９４／６）で精製することにより、化合物（１３）２．４９ｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１０／６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］  化合物（１３）２．４８ｇの塩化メチレン２０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２０ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルと塩化メチレンの混合液を加え、終夜攪拌した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１４）２．６４ｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
［９］  化合物（１４）１５０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液に、室温で塩化アセチル２６μｌおよびトリエチルアミン１７０μｌを加え、室温で７時間攪拌した。反応液に塩化アセチル２６μｌを追加し、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えて水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、化合物（１５）７３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
【０２９６】
2010126496.tif 000045
［１］  実施例１で得られた化合物（１１）５．０ｇ、化合物（１）３．２ｍｌおよびトリエチルアミン５．０ｍｌをアセトニトリル５０ｍｌに加え、８０℃で8時間攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルを加えて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルより結晶化することにより、化合物（２）２．９８ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９５／５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）３．８２ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン２０ｍｌを加えて溶解し、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン２０ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し乾燥することで（３）４．１４ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（３）１１０ｍｇおよびピロリジン３２ｍｇのＤＭＦ３ｍｌ溶液に、室温でジエチルホスホロシアニデート７５μｌおよびトリエチルアミン１２５μｌを加え、室温で５時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１→９３／７）で精製し、酢酸エチルとジエチルエーテルの混合液で結晶化することにより、化合物（４）８４ｍｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９２／５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
【０２９７】
2010126496.tif 000046
【０２９８】
［１］  化合物（１）１０．０ｇ、化合物（２）６．７ｍｌおよびトリエチルアミン７．５ｍｌをエタノール２０ｍｌに加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４５／５５）で精製することにより、化合物（３）１１．３４ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７／４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（５）を実施例１の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（６）と化合物（７）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６７／５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（８）を実施例１の［５］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ａ］  化合物（６）を実施例１の［５Ａ］と同様に反応、処理することにより、化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［５Ｂ］  化合物（９）と化合物（７）を実施例１の［５Ｂ］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］  化合物（１０）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１１）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］  化合物（１１）を実施例１の［７］〜［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
【０２９９】
2010126496.tif 000047
実施例１の［５Ａ］で得られた化合物（９）と化合物（１）とを実施例１の［５Ｂ］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８２／５８４［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（２）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２／４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
【０３００】
2010126496.tif 000048
実施例３の［５Ａ］で得られた化合物（９）と化合物（１）とを実施例１の［５Ｂ］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９６／５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（２）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
【０３０１】
2010126496.tif 000049
［１］  実施例１の［５Ａ］で得られた化合物（９）５.０ｇ、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸３.２ｇのジメトキシエタン１７０ｍｌおよびエタノール４５ｍｌ混液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１.７ｇおよび０.５Ｍ炭酸ナトリウム４５ｍｌを加え、６０℃下で終夜攪拌した。放冷後、水、および酢酸エチルを加えて攪拌し、生じた不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムとメタノールで再結晶し、化合物（２）２.１９ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）と化合物（３）を参考例１９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１／６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（５）を実施例１の［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
【０３０２】
2010126496.tif 000050
［１］  実施例１の［５Ａ］で得られた化合物（９）と化合物（１）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）２．００ｇのＴＨＦ８０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル８０６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．２１ｇを順次滴下し、０℃で４時間、室温で９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９７／３）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶を行うことにより、化合物（３）２．２０ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（３）２５ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に、ピロリジン３６ｍｇおよびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製することにより、化合物（４）１６ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
【０３０３】
2010126496.tif 000051
【０３０４】
［１］  化合物（２）１４４ｇの１２Ｎ塩酸１２０ｍｌ溶液に、化合物（１）４３２ｇのエタノール１４０ｍｌ溶液を加え、室温で３日間静置した。反応液にエタノールと水の混合液を加えて、析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、化合物（３）４３５ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）４３５ｇの水２Ｌ懸濁液に、水酸化カリウム１２５ｇの水１Ｌ溶液を加え、メカニカル攪拌機を用いて室温で３時間激しく攪拌した。反応液に１２Ｎ塩酸を加えて液性をｐＨ＝３に調整し、１時間攪拌した。反応液を９０℃に昇温して不溶物を溶かし、その後放冷して生じた結晶を濾取し、乾燥することにより、化合物（４）２６９ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  オキシ塩化リン２６７．１ｇに化合物（４）４０．１ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣を攪拌中の氷水にゆっくり加え、１０分間攪拌した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝１００／０→８０／２０）で精製することにより、化合物（５）１５．６ｇを無色透明油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２），４．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．０３（ｓ，１Ｈ）
［４］  化合物（５）１．２０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、０℃で化合物（６）１．２０ｇおよびトリエチルアミン１．７２ｇの塩化メチレン１０ｍｌ懸濁液をゆっくり加え、０℃で１時間、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えてクエン酸水、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝９８／２→８８／１２）で精製することにより、化合物（７）１．８２ｇを無色カラメルとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０５】
［５］  化合物（７）と化合物（８）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８４／５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］  化合物（９）７．０８ｇの１，４−ジオキサン６５ｍｌ溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて１時間攪拌後、６０℃で３時間攪拌した。１，４−ジオキサン１０ｍｌを追加し、６０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、析出結晶を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥することにより、化合物（１０）５．２５ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４／５５６［Ｍ‐Ｎａ］-
［７］  化合物（１０）７．２３ｇを２Ｎ塩酸６．５ｍｌを加えた酢酸エチルと水の混合液で分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣のＤＭＳＯ１００ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを加え、室温で終夜攪拌した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを追加し、室温で２時間攪拌した。更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２．９５ｇを追加し、室温で３時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水１００ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗した。水層は酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、化合物（１１）５．２４ｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］  化合物（１１）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
【０３０６】
2010126496.tif 000052
［１］  化合物（１）１．４９ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液に、室温で化合物（２）２．１６ｇおよびトリエチルアミン３．０４ｇを順次加え、室温で２５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１）で精製することにより、化合物（３）０．８ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）５５ｍｇおよび化合物（４）６６ｍｇをジメトキシエタン１．８ｍｌおよびエタノール０．６ｍｌの混液に溶かし、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．６ｍｌを加え、６０℃で３日間攪拌後、さらに８０℃で３日間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、水、酢酸エチル、ＴＨＦを加えて攪拌した。生じた不溶物を濾去した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製することにより、化合物（５）２０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
【０３０７】
2010126496.tif 000053
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
【０３０８】
2010126496.tif 000054
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
【０３０９】
2010126496.tif 000055
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
【０３１０】
2010126496.tif 000056
［１］  実施例８［４］で得られた化合物（７）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
【０３１１】
2010126496.tif 000057
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。化合物（５）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
【０３１２】
2010126496.tif 000058
化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。続いて、化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
【０３１３】
2010126496.tif 000059
化合物（１）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
【０３１４】
2010126496.tif 000060
化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。続いて、化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８５／４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
【０３１５】
2010126496.tif 000061
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］+
［２］  化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
【０３１６】
2010126496.tif 000062
化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
【０３１７】
2010126496.tif 000063
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［６］及び［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４／４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
【０３１８】
2010126496.tif 000064
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
【０３１９】
2010126496.tif 000065
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２／５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
【０３２０】
2010126496.tif 000066
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６／５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６／５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
【０３２１】
2010126496.tif 000067
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６／５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６／４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６／５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
【０３２２】
2010126496.tif 000068
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２／５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］+
［３］  化合物（４）を実施例１の［７］、［８］および［９］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
【０３２３】
2010126496.tif 000069
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
【０３２４】
2010126496.tif 000070
化合物（３）を実施例１の［６］、［７］、［８］、［９］及び実施例８の［６］、［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
【０３２５】
2010126496.tif 000071
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９９／６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１／５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７０／５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（５）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
【０３２６】
2010126496.tif 000072
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７／４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
【０３２７】
2010126496.tif 000073
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
【０３２８】
2010126496.tif 000074
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
【０３２９】
2010126496.tif 000075
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１／５０３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例８の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
【０３３０】
2010126496.tif 000076
【０３３１】
［１］  化合物（１）６０ｇ、無水ピペラジン１７０ｇ、試薬（２）７．６３ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム３８ｇのトルエン１．６５Ｌ溶液に、窒素置換下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム６．０４ｇを加え、５０℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、水、クロロホルムを加えて攪拌した。生じた不溶物をセライト濾過により濾去した後、分液し、水層をクロロホルムで１回抽出した。有機層を合わせ、ＮＨ−シリカゲルを加えて攪拌した後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣に２Ｎ塩酸を加えて液性を酸性にした後、水層を酢酸エチルで１回洗浄した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にした後、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／１→１／２）で精製し、生じた結晶にジエチルエーテルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（３）２４．７ｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（５）２１．１ｇおよび塩酸ヒドロキシルアミン９．５５ｇのエタノール０．２７Ｌ溶液に、室温でトリエチルアミン１０．４ｇを加え、加熱環流下で１日攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え攪拌した。生じた結晶を濾取後、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄することにより、化合物（６）１８．０ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
［４］  化合物（６）１７．７ｇの酢酸０．３Ｌ溶液に、室温で無水酢酸７．９８ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に、１０％パラジウム−炭素３．６ｇを加え、水素置換下、室温で２．５時間攪拌した。反応液をメンブランフィルターで濾過した後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、生じた結晶を濾取、乾燥することにより、化合物（７）１７．１ｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（７）１．９６ｇおよび炭酸カリウム２．１１ｇのＤＭＦ８０ｍｌ溶液に、室温で、化合物（８）８６２ｍｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。さらに反応液を８０℃で１６時間攪拌した。放冷後に不溶物を濾去し、反応液を濃縮した。残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで６回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。生じた結晶に酢酸エチルを加えて結晶を濾取、乾燥することにより、化合物（９）１．１３ｇを黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］  化合物（９）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（１０）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
［７］  化合物（１０）と化合物（１１）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］  化合物（１２）６３ｍｇのＴＨＦ３．０ｍｌおよびメタノール２．０ｍｌの混合溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを加え、７０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル、ＴＨＦおよび水を加え分液した。乾燥後に溶媒を留去し、残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルとジエチルエーテルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（１３）５４ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
【０３３３】
2010126496.tif 000077
実施例３３の［６］で得られた化合物（１０）と化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５７／５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
【０３３４】
2010126496.tif 000078
［１］  実施例３３の［４］で得られた化合物（７）５７７ｍｇおよびナトリウムメトキシド（２８ｗ％メタノール溶液）２９０ｍｇのメタノール５．０ｍｌ溶液に、室温で、化合物（２）２３０ｍｇを加え、加熱環流下で１９時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮した。残渣に塩化アンモニウム水溶液と食塩を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。生じた結晶に酢酸エチルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（３）４９３ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９／４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）１０５ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２４８ｍｇのＤＭＳＯ２．０ｍｌ溶液に、化合物（５）２２８ｍｇを加え、１３０℃で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製した。得られた固形物をメタノール１．０ｍｌに溶かし、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液１．０ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、生じた結晶に酢酸エチルを加えて結晶を濾取することにより、化合物（６）３５ｍｇを淡桃色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
【０３３５】
2010126496.tif 000079
［１］  実施例３３の［４］で得られた化合物（７）３８５ｍｇおよび化合物（２）１６６ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液に、室温で炭酸カリウム１６６ｍｇを加え、加熱環流下で１８時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、クロロホルムと飽和重曹水を加え分液した。水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製することにより、化合物（３）１０２ｍｇを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５／４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［３］  化合物（４）の粗生成物と化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
【０３３６】
2010126496.tif 000080
【０３３７】
［１］  ２８％アンモニア水２５０ｍｌに、氷冷下で化合物（１）２４．６ｇの１，４−ジオキサン１５０ｍｌ溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水１Ｌを加え、析出結晶を濾取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（２）２２．６ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）２２．０ｇのＴＨＦ５００ｍｌ溶液に、ローソン試薬３９．３ｇを加え、加熱還流下で３時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→９２／８）で精製することにより、化合物（３）１９．４ｇを黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（３）４４．０ｇのアセトン３００ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル４３．１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し、アセトンで洗浄して乾燥することにより、化合物（４）５５．０ｇを黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（４）４０．０ｇ、酢酸アンモニウム９２．２ｇおよび酢酸１８．４ｍｌをメタノール９００ｍｌに加え、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて２時間攪拌した。不溶物を濾取し、水、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、化合物（５）２７．２ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（５）９．１８ｇ、アセトアルデヒド１．７６ｇ、シアノ酢酸エチル５．０９ｇおよび炭酸カリウム８．３ｇをエタノール１２０ｍｌに加え、５０℃で３日間攪拌した。放冷後に反応液を減圧濃縮し、残渣にクエン酸水を加え、ＴＨＦと酢酸エチルの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去した。ＴＨＦとジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶することにより、化合物（６）２．９２ｇを桃色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
［６］  化合物（６）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［７］  化合物（７）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
［８］  化合物（８）２６２ｍｇ、化合物（９）１２９ｍｇ、試薬（１０）４２ｍｇおよび炭酸セシウム３１２ｍｇの１，４−ジオキサン２．１ｍｌ溶液に、窒素置換下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム２４ｍｇを加え、６０℃で４時間攪拌した。放冷後に反応液を濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→８／２）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／０→８／２）で精製することにより、化合物（１１）３０２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
［９］  化合物（１１）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（１２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１／４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
［１０］  化合物（１２）と化合物（１３）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（１４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７１／５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
［１１］  化合物（１４）を実施例３３の［８］と同様に反応、処理することにより、化合物（１５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８９／５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
【０３３９】
2010126496.tif 000081
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例３６の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。粗生成物のまま次工程に用いた。
［３］  化合物（４）と化合物（５）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２／５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（６）と化合物（７）を実施例３７の［８］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（８）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより化合物（９）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
［６］  化合物（９）と化合物（１０）を実施例１の［７］と同様に反応、処理することにより、化合物（１１）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６００／６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
【０３４０】
2010126496.tif 000082
【０３４１】
［１］  化合物（１）８３.６２ｇのオキシ塩化リン１５３ｍｌの懸濁液を加熱還流下で１１時間攪拌した。放冷後、反応液に五塩化リン９７ｇを加え、加熱還流下で１７時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、トルエンで３回共沸した。残渣に氷冷下でメタノールを加えた後、水を加え、クロロホルムで８回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加えた後、粉末を濾取し、乾燥することにより、化合物（２）４６.８６ｇを薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）１５.０２ｇおよび４−クロロ−２−フルオロベンジルアミン  塩酸塩１８.８６ｇのアセトニトリル３００ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン２２.４６ｇを加え、５５℃で２２時間攪拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムおよびジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥することにより、化合物（３）２１.１８ｇを薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（３）２１.１８ｇのクロロホルム３００ｍｌ懸濁液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート２８.３５ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１.９８ｇを加え、加熱還流下で２時間攪拌した。放冷後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／０→９／１）で精製した。さらに、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２→０／１０）で精製した。ジエチルエーテルで粉砕、乾燥することにより、化合物（４）２３.３０ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（４）と化合物（５）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６５２／６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（６）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２／４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
【０３４２】
2010126496.tif 000083
［１］  化合物（１）８.４１ｇのＤＭＳＯ５０ｍｌ溶液にヨウ化メチル７.５８ｇおよび炭酸カリウム（粉末）７.３８ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、化合物（２）５.６３ｇおよび化合物（３）３.０３ｇをそれぞれ無色粉末として得た。
化合物（２）  ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物（３）  ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６／３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）と化合物（５）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（６）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
【０３４３】
2010126496.tif 000084
化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
【０３４４】
2010126496.tif 000085
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
【０３４５】
2010126496.tif 000086
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０／３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）と化合物（４）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０／５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
【０３４６】
2010126496.tif 000087
［１］  化合物（１）を実施例４０の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７／２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）と化合物（３）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０／３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（４）を実施例３９の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（５）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  化合物（５）と化合物（６）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（７）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５９４／５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
［５］  化合物（７）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（８）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４／４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
【０３４７】
2010126496.tif 000088
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８／５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）１０４ｍｇ及び（Ｓ）−プロリンアミド２８ｍｇのＤＭＦ１.５ｍｌ懸濁液に、ジエチルホスホロシアニデート４５μｌおよびトリエチルアミン４２μｌを加え、室温で２時間２０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に塩化メチレン１.０ｍｌを加え、これにトリフルオロ酢酸０.３ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸０.７ｍｌを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで１回、ＴＨＦと酢酸エチルの混合液で１回、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製した。クロロホルムとメタノールの混合液に溶解させた後、ジエチルエーテルを加え、析出する粉末を濾取、乾燥することにより、化合物（４）４４ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４／５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
【０３４８】
2010126496.tif 000089
［１］  化合物（１）と化合物（２）を実施例１の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６６／６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を実施例１の［６］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６／４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
【０３４９】
2010126496.tif 000090
［１］  J. HETEROCYCLIC CHEM. 31(2),271-275(1994) に記載の方法に従い、化合物（１）から化合物（２）を合成した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）+
［２］  化合物（３）３．０ｇと化合物（２）２．１２ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液に酢酸２５０μｌとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．９０ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロエタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）、次いでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで結晶化することにより化合物（４）１．４ｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６８８／６９０（Ｍ＋Ｈ）+
［３］  化合物（４）２００ｍｇとクロロ炭酸メチル１５８μｌのトルエン１．５ｍｌ／ＴＨＦ０．１ｍｌ懸濁液を密封し、マイクロウェーブを照射下、１２０℃で４０分反応させた。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルにより結晶化することにより、化合物（５）１３９．５ｍｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２（Ｍ＋Ｈ）+
［４］化合物（４）５００ｍｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、クロロ炭酸  １−クロロエチル１５７μｌを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にメタノール１５ｍｌ、塩化メチレン５ｍｌを加え加熱還流下終夜攪拌した。反応液を冷却後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン５ｍｌを加え３０分攪拌した。反応液の溶媒を留去した後、エタノールを加え、固体を濾取することにより、化合物（６）３００ｍｇを褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２／５２４（Ｍ＋Ｈ）＋
［５］  化合物（６）１５０ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液に、アセチルクロリド２１μｌおよびトリエチルアミン１７０μｌを加え、終夜攪拌した。反応液に重曹を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、化合物（７）１０５．２ｍｇを淡褐色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４／５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８
【０３５０】
2010126496.tif 000091
化合物（１）２００ｍｇおよびジビニルスルホン４６ｍｇのエタノール５ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン１５８μｌを加え室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルにより結晶化することにより化合物（２）１５５ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：６２８／６３０（Ｍ＋Ｈ）+
実施例４９
【０３５１】
2010126496.tif 000092
化合物（１）１５０ｍｇおよび２−クロロピリミジン５６ｍｇの１，４−ジオキサン３ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン１６９μｌを加え８０℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９３／７）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより化合物（２）３６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）+
実施例５０
【０３５２】
2010126496.tif 000093
化合物（１）１５０ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液にトリエチルアミン１６７μｌおよび試薬（２）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた化合物（３）の粗精製物のＤＭＦ２ｍｌ溶液に水素化ナトリウム２０ｍｇを加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製することにより化合物（４）７７ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０／５８２（Ｍ＋Ｈ）+
実施例５１
【０３５３】
上記の実施例及び参考例と同様にして、以下の化合物を製造した。
2010126496.tif 000094
【０３５４】
実施例５２
【０３５５】
2010126496.tif 000095
実施例５３
【０３５６】
2010126496.tif 000096
実施例５４
【０３５７】
2010126496.tif 000097
実施例５５
【０３５８】
2010126496.tif 000098
実施例５６
【０３５９】
2010126496.tif 000099
実施例５７
【０３６０】
2010126496.tif 000100
実施例５８
【０３６１】
2010126496.tif 000101
実施例５９
【０３６２】
2010126496.tif 000102
実施例６０
【０３６３】
2010126496.tif 000103
実施例６１
【０３６４】
2010126496.tif 000104
実施例６２
【０３６５】
2010126496.tif 000105
実施例６３
【０３６６】
2010126496.tif 000106
実施例６４
【０３６７】
2010126496.tif 000107
実施例６５
【０３６８】
2010126496.tif 000108
実施例６６
【０３６９】
2010126496.tif 000109
実施例６７
【０３７０】
2010126496.tif 000110
実施例６８
【０３７１】
2010126496.tif 000111
実施例６９
【０３７２】
2010126496.tif 000112
実施例７０
【０３７３】
2010126496.tif 000113
実施例７１
【０３７４】
2010126496.tif 000114
実施例７２
【０３７５】
2010126496.tif 000115
実施例７３
【０３７６】
2010126496.tif 000116
実施例７４
【０３７７】
2010126496.tif 000117
実施例７５
【０３７８】
2010126496.tif 000118
実施例７６
【０３７９】
2010126496.tif 000119
実施例７７
【０３８０】
2010126496.tif 000120
実施例７８
【０３８１】
2010126496.tif 000121
実施例７９
【０３８２】
2010126496.tif 000122
実施例８０
【０３８３】
2010126496.tif 000123
実施例８１
【０３８４】
2010126496.tif 000124
実施例８２
【０３８５】
2010126496.tif 000125
実施例８３
【０３８６】
2010126496.tif 000126
［１］  実施例１の［３］で得られた化合物（６）１８０ｍｇのＴＨＦ４ｍｌ溶液に、０℃で、水素化リチウムアルミニウム４２ｍｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて、分液後に有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製した。残渣に１，４−ジオキサン４ｍｌを加えて溶かし、塩化アセチル４３μｌおよびジメチルアミノピリジン８ｍｇを加え、６０℃で5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、粗化合物（２）８０ｍｇを得た。
［２］  粗化合物（２）８０ｍｇのジメトキシエタン４ｍｌとエタノール１ｍｌの混合液に、窒素雰囲気下、化合物（３）８０ｍｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム７９ｍｇおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて、６０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、化合物（４）３９ｍｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
参考例１
2010126496.tif 000127
【０３８８】
［１］  ４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド２６．２ｇ、（Ｓ）（−）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド２１．０ｇのＴＨＦ９４０ｍｌ溶液に室温下でチタニウム（IV）エトキシド８０．９ｇをゆっくり滴下し、加熱還流下で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液を冷した飽和食塩水に攪拌しながらゆっくり注ぎ、セライトを用いて不溶物をろ去した。ろ液に塩化メチレン１８００ｍｌを加えて分液し、乾燥後、溶媒留去することにより、化合物（２）４２．３ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル３M溶液）８１ｍｌに窒素置換下、ドライアイス／アセトン浴で冷却下（内温：−３０〜―５℃）で、化合物（２）４２．３ｇのＴＨＦ１．２L溶液を４０分かけて滴下し、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を氷冷下でゆっくり加え、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、溶媒留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／０）で精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶を行うことにより、化合物（３）４４．５ｇを無色晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８／２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  化合物（３）３６．９ｇのメタノール２１６ｍｌ溶液に、氷冷下で４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２１６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕後、乾燥し、化合物（４）２７．７ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４／１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８９】
参考例２
2010126496.tif 000128
【０３９０】
［１］  ジイソプロピルアミン７．８１ｇのＴＨＦ溶液４００ｍｌに、−７０℃で、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム４８．２５ｍｌを滴下し、−７０℃で３０分間攪拌した。さらに、２，６−ジクロロピラジン（１）５．０ｇのＴＨＦ溶液５０ｍｌを、−７０℃で３０分間かけて滴下した後、−７０℃で１．５時間攪拌した。反応液にドライアイス１５０ｇを加え、さらに３０分間攪拌した。反応液に６Ｎ塩酸２００ｍｌおよび酢酸エチルを加えて分液した。有機層を濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えて分液した。水層に濃塩酸を加え、溶液を酸性にした後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣に塩化チオニル１００ｍｌを加えた後、ＤＭＦ０．５ｍｌを加え、還流下、４５分間した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、再び濃縮した。残渣に塩化メチレン１００ｍｌを加えた溶液を０℃に冷やし、２８％アンモニア水２５ｍｌを滴下した。反応液を０℃で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→４５／５５）で精製し、濃縮固体にジイソプロピルエーテルを加えて粉砕し、濾取、乾燥することにより、３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド（２）を無色粉末１．６６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  ３，５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド（２）と化合物（３）を、実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９１】
参考例３
2010126496.tif 000129
【０３９２】
ＷＯ０１／８３４６０に記載の方法に準じて調製される４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル３．０８ｇのトルエン１００ｍｌ懸濁液に、２，４−ジクロロベンジルアミン２．８１ｇとトリエチルアミン２．２０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）にて精製し、６−クロロ−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステルを無色粉末４．４６ｇとして得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９３】
参考例４
2010126496.tif 000130
【０３９４】
［１］  化合物（１）を実施例８の［３］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７７／１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）と化合物（３）を実施例３９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９５】
参考例５
2010126496.tif 000131
【０３９６】
化合物（１）と化合物（２）を実施例９の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０／２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９７】
参考例６
2010126496.tif 000132
【０３９８】
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
参考例７
2010126496.tif 000133
【０４００】
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
参考例８
2010126496.tif 000134
【０４０２】
化合物（１）と化合物（２）を実施例８の［４］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４／３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
参考例９
2010126496.tif 000135
【０４０４】
［１］  Ｎ−エチルアミノエタノール６．０１ｇに氷冷下でギ酸３．６０ｇをゆっくり加え、これに４‐ブロモフェナシルブロミド９．３７ｇを加え、１００〜１１０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、酢酸エチルと水を加えて分液した。水層に炭酸カリウムを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製することにより、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン５．９０ｇを淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  ２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン３．０ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  パラジウム（ＩＩ）クロリド２７２ｍｇ、酢酸カリウム３．２７ｇおよびビス（ピナコレート）ジボラン４．２３ｇをＤＭＳＯ３０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間、１００℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→７０／３０）で２回精製することにより、４−エチル−２−「４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル」−モルホリン２．４４ｇを淡黄色油状物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，１１．５Ｈｚ），２．４４（ｄ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），４．０６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１０．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ）
【０４０５】
参考例１０
2010126496.tif 000136
【０４０６】
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−モルホリン２．９９ｇのＴＨＦ溶液３０ｍｌに、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）７．２ｍｌをゆっくり滴下し、３０分攪拌した。反応液にトリメチルボレート２．４８ｍｌをゆっくり加え、しばらく攪拌し、その後ゆっくりと室温まで上昇し、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。リン酸緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、乾燥させることにより、４−（４−エチル−モルホリン−２−イル）ボロン酸７９５ｍｇを橙色固形物として得た。この粗生成物は、精製せずに次の反応に使用した。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１１（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
【０４０７】
参考例１１
2010126496.tif 000137
【０４０８】
［１］  ４−ブロモ−ヨードベンゼン４０．０ｇおよびＮ−エチルピペラジン３２．３ｇの２−プロパノール４００ｍｌ溶液に、エチレングリコール２６．３ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５．３９ｇおよびリン酸カリウム粉末９１．９ｇを加え、加熱還流下で終夜攪拌した。放冷後、不溶物を濾去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄、乾燥し、溶媒留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製することにより、１−（４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ピペラジン（２）３０．１ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９／２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）を参考例１０と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
参考例１２
2010126496.tif 000138
【０４１０】
［１］  化合物（１）２９．６ｇおよびＮ−エチルピペラジン１１．４ｇのトルエン１５０ｍｌ溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．８３ｇ、試薬（２）３．４６ｇおよびｔ‐ブトキシナトリウム１４．９ｇを加え、窒素置換下、１００℃で３時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルを加えて水洗した。有機層を塩酸で２回抽出し、先の水層を合わせてジエチルエーテルで２回洗浄後、炭酸カリウムを加えて液性を弱アルカリ性とした後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥後、溶媒留去することにより、化合物（３）１８．１ｇを淡橙色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０／２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１１】
参考例１３
2010126496.tif 000139
【０４１２】
化合物（１）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（２）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【０４１３】
参考例１４
2010126496.tif 000140
【０４１４】
［１］  化合物（１）１４３ｇおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネート１２４ｇを１，４−ジオキサン１Ｌに加え、室温でトリエチルアミン６２．３ｇを加えて、室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣を冷したｎ−ヘキサンで洗い、乾燥することにより、目的化合物（２）１６３．１ｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）１５２ｇのＴＨＦ１Ｌとトルエン１Ｌの混合溶液に、窒素置換下、−７０℃で、２．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１８８ｍｌを1時間で滴下し、更に３０分間攪拌した。反応液にトリイソプロピルボレート１０９ｇを滴下し、−７０℃で２時間攪拌した。更に５時間かけて０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌを加えて１０分間攪拌した。リン酸６７．５ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル３Ｌを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にトルエン１５０ｍｌを加え、攪拌しながらｎ−ヘプタン８００ｍｌを２時間かけて滴下し、析出物を濾取し、冷やしたｎ−ヘキサンで３回洗浄し、乾燥することにより、目的化合物（３）１２３．６ｇを微灰色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋、３２１［Ｍ＋Ｍｅ］＋
【０４１５】
参考例１５
2010126496.tif 000141
【０４１６】
［１］  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４．５８ｇ、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２．９８ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム１１．５ｇに、窒素置換後、化合物（１）２５．０ｇおよび化合物（２）１０．６ｇのトルエン溶液２００ｍｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８６／１４）で精製した。さらに、Ｓｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→８６／１４）で精製することにより、目的化合物（３）２４．４ｇを淡橙色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を参考１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３５［Ｍ＋Ｍｅ］＋
【０４１７】
参考例１６
2010126496.tif 000142
【０４１８】
［１］  化合物（１）、化合物（２）を参考例１５の［１］と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を参考例１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３３５［Ｍ＋Ｍｅ］＋
【０４１９】
参考例１７
2010126496.tif 000143
【０４２０】
［１］  ２，５−ジブロモピリミジン（１）３０．８ｇおよび１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１８．６ｇのトルエン８００ｍｌ溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１．８３ｇ、試薬（２）３．４７ｇおよびｔ−ブトキシナトリウム１．４４ｇを加え、窒素置換下、１００℃で終夜攪拌した。反応液を放冷し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、ジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶することにより、化合物（２）１１．３ｇを微黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を参考例１４の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、３２２［Ｍ＋Ｍｅ］＋
【０４２１】
参考例１８
2010126496.tif 000144
【０４２２】
［１］  ５−ブロモ−２−クロロピリミジン１２．０ｇおよび１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１２．３ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン１２．１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、クエン酸水と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより、化合物（２）２１．１ｇを無色固形物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（２）２０．８ｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  パラジウム（ＩＩ）クロリド１．６３ｇ、酢酸カリウム１８．２ｇおよびビス（ピナコレート）ジボラン１９．０ｇをＤＭＳＯ１２０ｍｌに加え、窒素雰囲気下、１２０℃で終夜時間した。反応液を加温下で減圧濃縮し、放冷後、クロロホルムを加えて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３）で精製することにより、目的化合物（３）１９．２ｇを黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２３】
参考例１９
2010126496.tif 000145
【０４２４】
［１］  化合物（１）２５．０ｇ、化合物（２）２５．８ｇおよび１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン４７．０ｇのＴＨＦ４５０ｍｌ溶液に、氷冷下でトリ−ｎ−ブチルホスフィン６１．３ｍｌを滴下し、加熱還流下で終夜攪拌した。反応液を放冷し、ジエチルエーテル／ｎ−へキサンで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製することにより、化合物（３）３１．０ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）を参考例９の［２］と同様に反応、処理することにより、化合物（４）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２５】
参考例２０
2010126496.tif 000146
【０４２６】
［１］  （Ｒ）−メチオニノール４．９５ｇ、ベンゾニトリル８．３ｍＬ、臭化亜鉛２５０ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で９０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、再度ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）で精製することにより、（Ｒ）−４−（２−メチルチオエチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール３．９４ｇを無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  前記［１］で得られた化合物３．９４ｇの酢酸６５ｍＬ溶液に濃塩酸７．７ｍＬを加え、終夜加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びクロロホルム１００ｍＬを加えて攪拌した。有機層に硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えて攪拌後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、（Ｒ）−Ｎ−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド２．８０ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
［３］  前記［２］で得られた化合物３．５９ｇの塩化メチレン７０ｍＬに氷冷下で３−クロロ過安息香酸（７５％）１０ｇを徐々に加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水３５ｍＬ、亜硫酸ナトリウム３．５ｇ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて３０分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド３．５ｇ、を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
［４］  前記［３］で得られた化合物３．５１ｇのエタノール１３ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸５２ｍＬを加え、１日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。析出固体をエタノール／ジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、更にジエチルエーテルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）アミン塩酸塩２．５２ｇを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２７】
参考例２１
2010126496.tif 000147
【０４２８】
化合物（１）１２．０１ｇのＤＭＦ１６０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム４．８０ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に化合物（２）３８．２ｇを加え、５０℃で終夜攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、化合物（３）１４．２１ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：１４１［Ｍ−Ｃｌ］＋
【０４２９】
参考例２２
2010126496.tif 000148
【０４３０】
化合物（１）および化合物（２）を参考例２１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：１９１／１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
参考例２３
2010126496.tif 000149
【０４３２】
化合物（１）および化合物（２）を参考例２１と同様に反応、処理することにより、化合物（３）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／e）：２２１／２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
参考例２４
2010126496.tif 000150
【０４３４】
［１］  化合物（１）２８.３ｇ、化合物（２）１９.５ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３.８１ｇ、リン酸三カリウム５４.２ｇおよびエチレングリコール１５.５ｇのイソプロパノール２５０ｍｌ懸濁液を加熱還流下で２日間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後に、ＮＨ−シルカゲルを加えて攪拌後、不溶物を濾去し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、化合物（３）１３.７ｇを無色結晶として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８５／２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
［２］  化合物（３）８５５.５ｍｇ、化合物（４）８３８ｍｇ、酢酸カリウム８８３.３ｍｇの１,４−ジオキサン１５ｍｌ懸濁液に、窒素置換下で、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロリド・塩化メチレン錯体２４５ｍｇを加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を放冷後に、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をＳｉ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９９／１→９０／１０）で精製後、さらにＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２→９５／５）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加えて粉砕後、乾燥することにより化合物（５）３３１.８ｍｇを無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
上記実施例および参考例と同様にして、以下の化合物を製造することができる。
例１
2010126496.tif 000151
【０４３６】
例２
2010126496.tif 000152
【０４３７】
例３
2010126496.tif 000153
【０４３８】
例４
2010126496.tif 000154
【０４３９】
例５
2010126496.tif 000155
【０４４０】
例６
2010126496.tif 000156
【０４４１】
例７
2010126496.tif 000157
【０４４２】
例８
2010126496.tif 000158
【０４４３】
例９
2010126496.tif 000159
【０４４４】
実験例１：ＭＤＣ誘発マウスＴ細胞遊走に対する阻害作用
マウス（雄性Ｂａｌｂ／ｃ）より摘出した脾臓を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地中にてすりつぶし、脾臓細胞懸濁液を得た。塩化アンモニウム溶血処理により脾細胞懸濁液中の赤血球を除き、さらにマウスＴ細胞分離カラム（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＴ細胞に精製した。精製したＴ細胞を，ＩＬ−２（２０ ｎｇ／ｍＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含む１０％ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、抗ＣＤ３抗体を固相化した６ウエルプレート内で３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４日間培養した。培養終了後、Ｔ細胞を０.５％ウシ血清アルブミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（アッセイバッファー）に懸濁し、Ｔ細胞懸濁液とした。
【０４４５】
２４ウエルトランスウエルプレート（コーニング）の上室に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解しアッセイバッファーで希釈した被験化合物とＴ細胞懸濁液（５×１０５個／ウエル）を添加した。なお、トランスウエルは、あらかじめゼラチン（新田ゼラチン）とフィブロネクチン（シグマ）で固相化したものを用いた。下室には、上室と同一濃度になるように調製した被験化合物とアッセイバッファーに溶解したマウスＭＤＣ（最終濃度３０ ｎｇ／ｍＬ）を添加した。上室を下室に重ね、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で９０分間反応させた。反応終了後、下室に遊走した細胞数を、フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン）を用いて計測した。
【０４４６】
被験化合物の遊走反応に対する阻害率（％）は、以下の計算式より算出した。
結合阻害率（％）＝{１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）}×１００
Ａ；被験化合物存在下でＭＤＣを添加したウエルの細胞数
Ｂ；被験化合物非存在下でＭＤＣを添加しなかったウエルの細胞数
Ｃ；被験化合物非存在下でＭＤＣ添加したウエルの細胞数
被験化合物の各濃度における抑制率を計算し、阻害曲線から抑制率５０％を示す化合物濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。
【０４４７】
【表１】
2010126496.tif 000160
【産業上の利用可能性】
【０４４８】
本発明化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたＣＣＲ４あるいはＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣ機能調節作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患等の予防または治療薬として有用である。