(57)【要約】【課題】電気的刺激によってＣ線維のみを効率良く刺激する。【解決手段】  先端を皮膚内に僅かに刺して用いる第１電極３１と、前記第１電極の周囲に導通せずに配置され、皮膚に接触させて用いる少なくとも一つ以上の第２電極２とから構成される電極部と、前記第１電極３１の電気的極性を＋極とし前記第２電極３２の電気的極性を−極としたパルス信号を供給するパルス信号供給手段１１とを具備する。【選択図】図１
2010088802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端を皮膚内に僅かに刺して用いる第１電極と、
前記第１電極の周囲に導通せずに配置され、皮膚に接触させて用いる少なくとも一つ以上の第２電極と、
から構成される電極部と
前記第１電極の電気的極性を＋極とし前記第２電極の電気的極性を−極としたパルス信号を供給するパルス信号供給手段と
を具備することを特徴とする痛覚神経刺激装置。
【請求項２】
前記パルス信号の立上り時間と立下り時間との少なくとも一方を変化させる立上・立下制御手段と、
所望の立上り時間と立下り時間のパルス信号に変化させる指示入力を与えるための立上・立下時間指示手段を備える指示入力部と
を具備することを特徴とする請求項１に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項３】
前記パルス信号の立上り及び/又は立下りを直線的に変化可能であること
を特徴とする請求項２に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項４】
前記パルス信号の立上り及び/又は立下りの傾斜を指数関数的に変化可能であること
を特徴とする請求項２または３に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項５】
前記パルス信号の電流と電圧の少なくとも一方を変化させる刺激強度制御手段と、
前記指示入力部に備えられ、前記刺激強度制御手段に対し所望の電流或いは電圧のパルス信号に変化させる指示を与えるための刺激強度指示手段と
を具備することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項６】
前記パルス信号供給手段が供給するパルス信号のパルス幅・パルス間隔・パルス数を変化させるパルス波形制御手段と、
前記指示入力部に備えられ、前記パルス波形制御手段に対し所望のパルス幅・パルス間隔・パルス数のパルス信号に変化させる指示を与えるためのパルス波形指示手段と
を具備することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項７】
前記パルス信号のパルス幅が０．１〜１００ｍｓであること
を特徴とする請求項１乃至６のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項８】
前記パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積が、０．０１〜１００(ｍｓ・ｍＡ)であること
を特徴とする請求項１乃至７のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項９】
前記パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積が、０．１〜２００００(ｍｓ・Ｖ)であること
を特徴とする請求項１乃至７のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項１０】
前記第１電極の電気的極性と前記第２の電極の電気的極性とを変換する電気的極性変換手段と、
前記指示入力部に備えられ、前記電気的極性変換手段に対し電気的極性の変換を指示するための極性変換指示手段と
を具備することを特徴とする請求項１乃至９のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項１１】
前記第２電極は前記第１電極の周囲に環状に配置されること
を特徴とする請求項１乃至１０のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【請求項１２】
前記電極部が複数存在すること
を特徴とする請求項１乃至１１のいずれか1項に記載の痛覚神経刺激装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、Ａδ線維の刺激により生じる一次痛覚と、Ｃ線維の刺激により生じる二次痛覚とについて、Ｃ線維の刺激のみを行うことが可能な痛覚神経刺激装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、電気刺激により痛覚のみを刺激するために、特許文献１に記載の電極が開発された。この電極によれば、Ａδ線維の刺激が可能なものであった（特許文献１の図４参照）。
【０００３】
上記に対し、特に糖尿病の三大合併症の一つである末梢神経障害の早期発見のためにＣ線維のみを刺激して、これに対する反応を診る要望が高い。これは、Ｃ線維の太さが０．４〜１．２μｍ、Ａδ線維の太さが２〜５μｍ、触覚や圧覚といった機械的受容体に接続されるＡβ線維の太さが５〜１２μｍであり、神経障害が細径線維から始まることに因っている。したがって、特許文献１で刺激可能なＡδ線維よりさらに細いＣ線維を刺激できれば、より早期に神経障害の発生を把握することが可能となり、糖尿病性神経障害の進行の把握や適切なコントロールに大いに寄与する。Ｃ線維のみを刺激するため一般的に行われている手法としては、レーザ装置を用いるものがある。しかし、レーザ装置を用いる場合には検査機器や設備が大掛かりになり、装置の大型化、高額化、複雑化に伴い、汎用性の面でも問題があった。しかもレーザ光線によるＣ線維刺激はまだ十分な精度に達しておらず、Ｃ線維刺激の確率は低く、臨床応用には至っていない。
【０００４】
上記に示した特許文献１においても、刺激電極の針端子を−極とし、その周囲の電極を＋極として刺激を与えることによりＡδ線維を選択的に刺激可能であるが、Ｃ線維を選択的に刺激できなかった。
【０００５】
ところで、当該分野では、所望の刺激箇所に装着する刺激目的電極に−極の電気刺激を印加し、末端電極に＋極を印加する手法が一般的に採用されている。これは、末梢神経の興奮（発火）は、−極の刺激電極の直下で発生するからである。上記に示した特許文献１においても、刺激電極の針端子を−極とし、その周囲の電極を＋極として刺激を与えることによりＡδ線維を選択的に刺激可能であると記載されている。しかし、例えば体性感覚誘発電位ＳＥＰの測定（図１０参照）で用いられるような皮膚表面からの神経刺激では、電気的極性を反転させてもその効果や影響がないことは、この分野において広く知られている。
【０００６】
更に、電流知覚閾値と疼痛耐性閾値を電気生理学的ないし定量的に自動測定する装置が知られている（特許文献２参照）。しかし、この装置では、正弦波を用いた刺激を与えるものであり、Ｃ線維、Ａδ線維、Ａβ線維について周波数がそれぞれ、５Ｈｚ、２５０Ｈｚ、２０００Ｈｚの刺激に対して最も反応するというものであり、Ｃ線維、Ａδ線維、Ａβ線維について独立して単独で刺激可能となる手法を提供するものではない。また正弦波での刺激を要する為、矩形波に代表されるパルス波での刺激と比べ、刺激の生成や制御する上で装置が複雑となる。
【０００７】
また特許文献２に係る発明は表面電極を用いている為、電極を皮膚内に刺した場合と比して、与える刺激強度が大きくなる。つまりＣ線維のような細径線維を刺激する際に、触覚など他の神経線維をも刺激する可能性が高く、Ｃ線維のみを選択的に刺激するのは困難と考えられる。さらに、正弦波を用いた刺激であるため、Ｃ線維を刺激する際は３秒間の刺激が二度必要となり（特許文献２  カラム８、９参照）、その間被験者に苦痛を与えることとなる。そもそもＣ線維のみを刺激しているかは、体性感覚誘発電位（ＳＥＰ）などより伝導速度を算出する事で確認できる。神経線維の伝導速度が数ｍ／ｓ程度であることを考慮すれば、特許文献２に係る発明のように数秒間刺激した場合、その刺激による反応を求められないため、どの神経線維を刺激しているか特定できないと考えられる。
【０００８】
特許文献３に係る発明は表面電極を用いて痛覚を刺激することなく特定の触覚受容器を選択的に刺激するものである。これも触覚を刺激するには有用であるが、既述のとおり表面電極を用いるため刺激強度が２ｍＡ程度と大きくなる。また痛覚に関するＡδ線維やＣ線維は細径線維であるため刺激をしづらい為、特許文献３に係る発明ではＡδ線維やＣ線維を選択的に刺激できなかった。さらに特許文献３に係る発明は受容器を選択的に刺激するにあたり、重み付け変化などの複雑な処理を必要とする問題があった。
【０００９】
一般的な電気刺激による興奮しやすさはＡβ線維、Ａδ線維、Ｃ線維の順となり、軸索を有する有髄かつ太径線維ほど電気刺激がしやすい。つまり、細径線維でありかつ軸索の無い無髄線維であるＣ線維は電気刺激による興奮が最も発生しにくく、他の線維を刺激せずにＣ線維のみを選択的に刺激するのは極めて困難であった。
【特許文献１】特表２００６−５９４３０号公報
【特許文献２】米国特許第５８０６５２２号明細書
【特許文献３】特許第３５４３０９７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、以上述べたような痛覚神経刺激装置の現状に鑑み、電極の極性についての新たな発想に基づいてなされたもので、その目的は、電気的刺激によってＣ線維のみを効率良く短時間に刺激することが可能な簡便な痛覚神経刺激装置を提供することである。更に、Ｃ線維とＡδ線維をも独立して単独で刺激可能な痛覚神経刺激装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係る痛覚神経刺激装置は、先端を皮膚内に僅かに刺して用いる第１電極と、前記第１電極の周囲に導通せずに配置され、皮膚に接触させて用いる少なくとも一つ以上の第２電極とから構成される電極部と前記第１電極の電気的極性を＋極とし前記第２電極の電気的極性を−極としたパルス信号を供給するパルス信号供給手段とを具備することを特徴とする。
【００１２】
本発明に係る痛覚神経刺激装置は、前記パルス信号の立上り時間と立下り時間との少なくとも一方を変化させる立上・立下制御手段と、所望の立上り時間と立下り時間のパルス信号に変化させる指示入力を与えるための立上・立下時間指示手段を備える指示入力部とを具備することを特徴とする。
【００１３】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記パルス信号の立上り及び/又は立下りを直線的に変化可能であることを特徴とする。
【００１４】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記パルス信号の立上り及び/又は立下りの傾斜を指数関数的に変化可能であることを特徴とする。
【００１５】
本発明に係る痛覚神経刺激装置は、前記パルス信号の電流と電圧の少なくとも一方を変化させる刺激強度制御手段と、前記指示入力部に備えられ、前記刺激強度制御手段に対し所望の電流或いは電圧のパルス信号に変化させる指示を与えるための刺激強度指示手段とを具備することを特徴とする。
【００１６】
本発明に係る痛覚神経刺激装置は、前記パルス信号供給手段が供給するパルス信号のパルス幅・パルス間隔・パルス数を変化させるパルス波形制御手段と、前記指示入力部に備えられ、前記パルス波形制御手段に対し所望のパルス幅・パルス間隔・パルス数のパルス信号に変化させる指示を与えるためのパルス波形指示手段とを具備することを特徴とする。
【００１７】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記パルス信号のパルス幅が０.１〜１００ｍｓであることを特徴とする。
【００１８】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積が、０.０１〜１００(ｍｓ・ｍＡ)であることを特徴とする。
【００１９】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積が、０.１〜２００００(ｍｓ・Ｖ)であることを特徴とする。
【００２０】
本発明に係る痛覚神経刺激装置は、前記第１電極の電気的極性と前記第２の電極の電気的極性とを変換する電気的極性変換手段と、前記指示入力部に備えられ、前記電気的極性変換手段に対し電気的極性の変換を指示するための極性変換指示手段とを具備することを特徴とする。
【００２１】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記第２電極は前記第１電極の周囲に環状に配置されることを特徴とする。
【００２２】
本発明に係る痛覚神経刺激装置では、前記電極部が複数存在することを特徴とする。
【発明の効果】
【００２３】
本発明では、第１電極の電気的極性を＋極とし第２電極の電気的極性を−極として供給するので、線維の太さが最も細いＣ線維のみを刺激するパルス供給を図ることができる。ここに、第１電極は針状であるため、生体との接触面積が第２電極と比べ極めて小さい。それ故、Ａδ線維より細いＣ線維を適切に発火できない可能性がある。これは主に、細い線維ほど電気刺激に対する閾値が高いことによっている。逆に、Ｃ線維の物理的特性として利用できる可能性のあるものとして、Ａδ線維よりも分布密度が高い、皮膚表面に垂直に走行している、機械受容器の末端と比べて表層部まで線維を伸ばしている、などが挙げられる。そこで、刺激箇所を−極にして信号を印加する従来の一般的手法とは逆の発想により、Ｃ線維のみの刺激を可能とした。以上の効果は、後述するように刺激感覚、反応時間及び体性感覚誘発電位ＳＥＰ（Somatosensory Evoked Potentials）波形の測定結果より容易に証明される。つまり、炎症に代表されるような燃えるような痛み感覚を惹起し、反応時間は例えば手の刺激では１０００ｍｓ程度と非常に遅く、さらにＳＥＰデータでは刺激からピークに到る応答時間（潜時）が、Ｃ線維の伝導速度に対応する時間となる知見が得られ、他の神経線維にほとんど影響を及ぼさずＣ線維のみの刺激を行うことが可能であることが分った。
【００２４】
本発明では、パルス信号の立上り時間と立下り時間との少なくとも一方を変化させる立上・立下制御手段と、この立上・立下制御手段に対し所望の立上り時間と立下り時間のパルス信号に変化させる指示入力を与えるための指示入力部とを具備するので、第１の電極の電気的極性を＋極とし第２の電極の電気的極性を−極として供給するパルス信号について、その立上り時間と立下り時間との少なくとも一方を変化させて、他の線維にほとんど影響を及ぼさずに線維の太さが最も細いＣ線維のみを刺激するパルス供給を図ることができる。
【００２５】
本発明では、パルス信号供給手段が供給するパルス信号の電流と電圧の少なくとも一方を変化させる刺激強度制御手段と、刺激強度制御手段に対し所望の電流或いは電圧のパルス信号に変化させる指示を与えるための刺激強度指示手段とが具備されているので、刺激強度を変化させることでより太い神経線維であるＡδ線維やＡβ線維をも刺激可能である。
【００２６】
さらに本発明では、刺激強度を変化させることで、一般的な電気刺激での興奮しやすさの順序（Ａβ、Ａδ、Ｃ）とは逆の順でそれぞれの神経線維を刺激可能である。特にＣ線維を選択的にしかも弱い刺激強度で刺激が可能である。
【００２７】
本発明では、パルス信号供給手段が供給するパルス信号のパルス幅・パルス間隔・パルス数を変化させるパルス波形制御手段と、パルス波形制御手段に対し所望のパルス幅・パルス間隔・パルス数のパルス信号に変化させる指示を与えるためのパルス波形指示手段とが、具備されているので、Ｃ線維のみの刺激を行うことが可能となるパルス幅・パルス間隔・パルス数を探しながら、また個人差を吸収する測定を行うことが可能である。
【００２８】
神経障害は、痛覚神経を刺激した際に被験者が刺激を感じるか否かで確認できる。本発明では、被験者へ与える刺激は極めて短時間かつ微少であるだけでなく、他の神経線維への影響も与えることがないため、被験者へ最小限の負担で迅速かつ効率的に神経障害の確認が可能である。
【００２９】
本発明では、第１電極の電気的極性と第２電極の電気的極性とを変換する電気的極性変換手段と、電気的極性変換手段に対し電気的極性の変換を指示するための極性変換指示手段とが具備されているので、電気的極性の変換を行うことにより、Ａδ線維とＣ線維の刺激を切り換えて測定を行うことも可能である。神経障害は細径線維から発生するため、個別に神経線維を刺激することで神経障害の早期発見や進行状況の把握や機能評価でき、糖尿病性神経障害の進行の把握や適切なコントロールに大きく寄与する。
【００３０】
神経線維はどこか一部が刺激されれば刺激により得られる効果や反応は同じである。つまり操作者の熟練度により単一の電極部では、的確にＣ線維を刺激できない可能性もある。そこで、複数の電極部を用いることで操作者の熟練度に依存することなくＣ線維のみ刺激可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下、添付図面を参照して本発明に係る痛覚神経刺激装置およびその使用方法の実施例を説明する。痛覚神経刺激装置は、図１に示されるように、パルス発生本体部１０に、電流／電圧制御部２１、電源部２２、表示部２３及び操作部２４が接続された構成を備える。更に、電流／電圧制御部２１には極性切換部２５が接続されており、極性切換部２５には、表皮内刺激電極部３０が接続されている。
【００３２】
表皮内刺激電極部３０は、特許文献１に記載された電極とほぼ同様の構造であり、その断面図を図２（ａ）に示す。表皮内刺激電極部３０は、先端が皮膚内に僅かに刺せる形状を有した第１電極である針状電極３１と、皮膚に接触させて用いる第２電極である接触電極３２とを備える。図２より明らかなように、針状電極３１は接触電極３２より突出（突起）している。また、針状電極３１の先端は必ずしも尖っている必要はなく、球状や棒状等であってもよい。接触電極３２は、針状電極３１を中心として針状電極３１を取り囲む円筒状をなしても良いし、複数の接触電極３２が針状電極３１を中心に円筒状に位置するように配置されても良く、その内径は例えば１ｍｍである。また、接触電極３２の一部は図２（ｂ）に示すように皮膚内に僅かに刺せる形状を有していてもよい。
【００３３】
接触電極３２と針状電極３１の間隙には、絶縁材料により構成されるスペーサ３３が埋設されていてもよい。また、接触電極３２の周囲には、接触電極３２を芯として円柱状に形成され、絶縁材料により構成される外装部３４が備えられている。
【００３４】
パルス発生本体部１０は、アナログ／ディジタルマイクロプロセッサにより構成され、パルス信号を発生して供給するパルス信号供給手段１１の他に、立上・立下制御手段１２、パルス波形制御手段１３を備える。立上・立下制御手段１２は、パルス信号供給手段１１が供給するパルス信号の立上り時間と立下り時間との少なくとも一方を変化させるものである。指示入力部を構成する操作部２４は、ダイヤルやボタンやキーボードやタッチパネルなどにより構成されてもよく、操作部２４には図３に示されるように、立上・立下時間指示手段４１が備えられている。この立上・立下時間指示手段４１により、立上・立下制御手段１２に対し所望の立上り時間と立下り時間のパルス信号に変化させる指示入力を与えることができる。さらに立上・立下制御手段１２は、パルス信号の立上り又は立下りの形状を、直線的に立上げ又は立下げる直線モードか、指数関数的に立上げる又は立下げる指数関数モードの選択も可能とし、図９（ｅ）に示すような形状のパルス波形を生成可能とする。
【００３５】
上記立上・立下時間指示手段４１からの指示入力では、立上り時間と立下り時間を指定可能とする。例えば、立上り時間は０．０６８ｍｓ〜１０００ｍｓ、立下り時間は０．０６８ｍｓ〜５ｍｓから所望のパルスを選択することができる。さらに、立上り又は立下りの形状も指定可能とする。例えば、直線的に立上る／立下る直線モードと、指数関数的に立上る／立下る指数関数モードから所望の立上り又は立下りの形状を選択可能とする。図４（ａ）には、直線モードにおいて、立下り時間を０．０６８ｍｓとし、立下り時間をそれぞれ、０．０６８ｍｓ、０．３４ｍｓ、０．６８ｍｓ、１．０２ｍｓ、１．３６ｍｓとした５種類のパルスＰ１〜Ｐ５を示している。ここに明らかな通り、パルスには、矩形波のみならず鋸歯状波を含むものである。
【００３６】
また、パルスに関する形状の指定は、パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積により行うことが可能である。この場合、パルス信号の波形形状と時間軸とにより囲われた領域の面積とは、例えばＰ５にあっては、図４（ｂ）のハッチングにより示す領域を意味する。指定される好適なパルス信号の印加電流形状と時間軸とにより囲われた領域の面積は、０.０１〜１００(ｍｓ・ｍＡ)である。また、指定される好適なパルス信号の印加電圧形状と時間軸とにより囲われた領域の面積は、０.１〜２００００(ｍｓ・Ｖ)である。
【００３７】
パルス発生本体部１０に備えられているパルス波形制御手段１３は、パルス信号供給手段１１が供給するパルス信号のパルス幅・パルス間隔・パルス数を変化させるものである。操作部２４には図３に示されるように、パルス波形指示手段４３が備えられている。このパルス波形指示手段４３により、パルス波形制御手段１３に対し所望のパルス幅・パルス間隔・パルス数のパルス信号に変化させる指示を与えることができる。
【００３８】
パルス幅・パルス間隔・パルス数により選択するようになっており、パルス幅は０．５〜３０ｍｓを例えば０．１ｍｓ刻みで選択可能とし、パルス間隔は１〜１００ｍｓを例えば１ｍｓ刻みで、パルス数を例えば１回刻みで選択可能とする。
【００３９】
パルス発生本体部１０に接続されている電流／電圧制御部２１は、パルス信号供給手段１１が供給するパルス信号の電流と電圧の少なくとも一方を変化させる刺激強度制御手段である。操作部２４には図３に示されるように、刺激強度指示手段４２が備えられており、この刺激強度指示手段４２により刺激強度制御手段である電流／電圧制御部２１に対し所望の電流或いは電圧のパルス信号に変化させる指示を与えることが可能である。
【００４０】
例えば、電流制御の場合に、０．０ｍＡから０．０１ｍＡ刻みで所定値まで電流の上昇を可能（所望値からの下降も可能）に構成されている。勿論、針状電極３１と接触電極３２を装着した後には、電極間インピーダンスが一定と考えられるから、電圧値を所定値（例えば、０Ｖ）から０．２Ｖ刻みで所定値まで上昇を可能（所望値からの下降も可能）に構成しても良い。
【００４１】
電流／電圧制御部２１に接続されている極性切換部２５は、針状電極３１の電気的極性と接触電極３２の電気的極性とを変換する電気的極性変換手段として機能する。操作部２４には図３に示されるように、極性変換指示手段４４が備えられており、この極性変換指示手段４４により電気的極性変換手段である極性切換部２５に対し電気的極性の変換を指示することができる。これにより針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にすることができ、これと逆に、針状電極３１の電気的極性を−極にして接触電極３２の電気的極性を＋極にすることができる。
【００４２】
表示部２３には、パルス発生本体部１０が作成した現状の刺激強度（ｍＡ）、パルスの立上り時間、立下り時間、パルス幅・パルス間隔・パルス数、電極極性などの文字情報等が表示される。
【００４３】
以上の通りに構成された痛覚神経刺激装置は次のようにして用いられる。まず、表皮内刺激電極部３０を被検者の検査部位における皮膚に接触させて、針状電極３１が皮膚に刺さるように固定する。この時、針状電極３１は０．０１ｍｍ〜０．３ｍｍ程度皮膚内に刺さる。次に、操作部２４を操作して、極性変換指示手段４４により針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にする指示を与える。これにより、極性切換部２５により、針状電極３１の電気的極性が＋極に、接触電極３２の電気的極性が−極になるように電流路の接続制御がなされる。
【００４４】
更に、操作部２４を操作して、立上・立下時間指示手段４１により、立上・立下制御手段１２に対し所望の立上り時間と立下り時間のパルス信号に変化させる指示入力を与え、パルス波形指示手段４３により、パルス波形制御手段１３に対し所望のパルス幅・パルス間隔・パルス数のパルス信号に変化させる指示を与え、刺激強度指示手段４２により刺激強度制御手段である電流／電圧制御部２１に対し所望の電流或いは電圧のパルス信号に変化させる指示を与える。表示部２３の表示により、上記操作部２４から所望の設定がなされたかを確認して、刺激開始の操作を行う。
【００４５】
以上により、針状電極３１と接触電極３２との間に、パルス信号が印加されて刺激がなされる。この状態において、操作部２４を操作して、被検者が痛みを感じるまで電流値（或いは電圧値）を徐々に上昇させる。また、立上り時間と立下り時間を変更して測定を行い、パルス幅・パルス間隔・パルス数を変更して測定を行ってもよい。被験者に神経障害があれば、被験者は痛みを感じない、若しくは痛みを感じても高い強度の刺激を要することから判断できる。更に表皮内刺激電極部３０を被検者の別の（或いは同一の）検査部位における皮膚に接触させて、刺激位置による違いや左右差などを確認できる。さらに操作部２４を操作して針状電極３１と接触電極３２の電気的極性を変換して、上記と同様に測定を行えば、糖尿病性神経障害の進行の把握や適切なコントロールをも確認できる。
【００４６】
＜測定例１＞
上記痛覚神経刺激装置を用いて、針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にして、刺激を次の条件において実施し、体性感覚誘発電位を測定した。
被検者：２６歳健康成人男性
刺激条件：パルス幅０．５ｍｓのパルス信号により定電流刺激。
刺激部位：上腕前部、手首のレベル
パルス信号：強度０．０７ｍＡ、パルス間隔２０ｍｓ、パルス幅０．５ｍｓ、パルス数５、立上りは直線モードで０．６８ｍｓ、立下りは０．０６８ｍｓ
加算回数：１０回。
【００４７】
刺激電流を前記の通り、０．０７ｍＡとして刺激を行った場合の体性感覚誘発電位は、図５に示されるように刺激から８５０ｍｓのＮ１に上側ピークが生じ、９５０ｍｓのＰ１に下側ピークが生じた。ここで、刺激部位から脳までの距離が約１１０ｃｍであり、Ｎ１頂点の伝導速度を計算すると、約１．３ｍ／ｓとなる。Ｃ線維刺激による伝導速度が０．５〜２ｍ／ｓであることから、この範囲に入っている。これに対し、Ａδ線維の伝導速度が１５ｍ／ｓ程度であり、全く異なっている。また伝導距離から考えると、この潜時（刺激を与えてから反応がでるまでの時間）でのＡδ線維の応答は考えられない。この結果よりＣ線維のみ刺激されていることが検証された。これは、針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にするという、従来の一般的手法からは想起できない電極極性に関する構成を採用することにより、Ｃ線維のみの刺激が可能となった。
【００４８】
＜測定例２＞
上記痛覚神経刺激装置を用いて、表皮内刺激電極部３０を２個とし、針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にして、刺激を次の条件において実施し、体性感覚誘発電位を測定した。
被検者：４５歳健康成人男性
刺激条件：刺激幅２０ｍｓのパルス信号により定電流刺激。
刺激部位：左手背および前腕肘のレベル
パルス信号：強度０．０３ｍＡ（手背）および０．０５ｍＡ（肘）、パルス間隔３０ｍｓ、パルス幅２０ｍｓ、パルス数４、立上りは指数関数モード、立下りは０．０２５ｍｓ。
加算回数：１２回。
【００４９】
刺激電流を前記の通り、手背０.０５ｍＡ、前腕０.０３ｍＡとして刺激を行った場合の体性感覚誘発電位は、図６に示されるように類似していた。誘発陽性頂点（Ｐ２）潜時（図６矢印）は、手背刺激で１０９９ｍｓ、前腕刺激で８８０ｍｓであり、両者の潜時差は２１９ｍｓであった。両刺激部位間の距離は２４．５ｃｍであるから、刺激部位間の末梢伝導速度は１．１ｍ／ｓと算出される。この記録例ではＰ２に先行する陰性成分（Ｎ２）も記録されており（図６丸印）、同様の計算により伝導速度は１．２ｍ／ｓとなる。Ｃ線維の伝導速度が０．５〜２ｍ／ｓであることから、いずれもこの範囲に入っている。Ａδ線維刺激による伝導速度性成分が３００〜４００ｍｓに出現することからも、この例で得られた応答がＡδ線維を介するものではないことが明らかである。従って、Ｃ線維のみの刺激ができていることが検証された。針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にするという、従来の一般的手法からは想起できない電極極性に関する構成を採用することにより、Ｃ線維のみの刺激が可能となった。
【００５０】
＜測定例３＞
上記痛覚神経刺激装置を用いて、表皮内刺激電極部３０を１個とし、針状電極３１の電気的極性を負極とし接触電極３２の電気的極性を正極にした。つまり、操作部２４を操作して、極性変換指示手段４４により極性切り換えを行った。刺激を次の条件において実施し、体性感覚誘発電位を測定した。呈示例は、前述測定例２の手背刺激によるＣ線維応答を記録した後、電極および刺激設定はそのままで刺激極性のみ反転させて得たものである。
被検者：４５歳健康成人男性
パルス信号：強度０．０５ｍＡ、パルス間隔３０ｍｓ、パルス幅２０ｍｓ、パルス数４、立上りは指数関数モード、立下りは０．０２５ｍｓ
加算回数：２０回。
【００５１】
刺激電流を前記の通り、０．０５ｍＡとして刺激を行った場合の体性感覚誘発電位は、図７（下段）に示されるように刺激後２００−４００ｍｓに陰性、陽性頂点を生じた。陽極刺激の場合のprolonged pain（じわーと長く続く痛み感覚）と異なり、陰極刺激では鋭い痛みを惹起した。Ｃ線維侵害受容器は炎症に代表させるようなじりじりとした痛みや灼熱痛に関わり、一方Ａδ侵害受容器は鋭い痛みを担当することから、陰極刺激ではＡδ線維が刺激されたものと考えられる。手背の刺激ではＡδ線維刺激が２００−４００ｍｓに陰性、陽性成分を誘発することがよく知られており、この例は完全にこれに一致する。図７の波形で重要なことは、極性を反転する以外の条件は同一であるにも関わらず、それぞれＣ線維とＡδ線維が単独で刺激されている点である。陽極刺激（上段）では２００−４００ｍｓの成分は全く観察されないし、陰極刺激（下段）では１０００ｍｓ付近のＣ線維応答は全く誘発されていない。皮膚感覚線維の選択的刺激において、極めて顕著な極性反転効果が得られることが検証された。
【００５２】
これにより、Ｃ線維とＡδ線維とを個別に刺激できることを実証した。これにより、神経障害発生が最初に確認されるＣ線維のみの障害を確認できるだけでなく、神経障害がＡδ線維まで進行しているかを適切に確認でき、障害の進行状態を知り得る効果がある。なお、測定例１〜３においては、触覚に相当するＡβ線維に対応する刺激から２０ｍｓ近傍（刺激部位から導出部位までの距離が約１１０ｃｍで、Ａβ線維に関する伝導速度５０ｍ／ｓ程度）にピークが見られないことから、触覚を刺激することなく痛覚のみを選択的に刺激できていることが確認できた。
【００５３】
測定例１〜３では、Ｃ線維のみ刺激されることを定量的に実証するためＳＥＰを求めたが、実際の神経障害の確認には上記刺激を被験者に与え、被験者に刺激を感じたか否かにより確認すればよい。上記一回あたりのパルス信号は０．１ｍＡ前後と微少であり、さらに被験者への刺激時間は約０．１秒程度と極めて短時間といえる。
【００５４】
＜測定例４＞
上記痛覚神経刺激装置を用いて、表皮内刺激電極部３０を２個とし、針状電極３１の電気的極性を＋極にして接触電極３２の電気的極性を−極にして、刺激を次の条件において実施し、体性感覚誘発電位を測定した。
被検者：４５歳健康成人男性
刺激条件：刺激幅２０ｍｓのパルス信号により定電流刺激。
刺激部位：右足背および下腿の膝前面のレベル
パルス信号：強度０．０８ｍＡ（足背）および０．０３ｍＡ（肘）、パルス間隔３０ｍｓ、パルス幅２０ｍｓ、パルス数３、立上りは指数関数モードで２０ｍｓ、立下りは０．０２５ｍｓ。加算回数１２回。被験者は、刺激を感じたらできるだけ素早くボタンを押す課題を行い、反応時間（刺激からボタン押しまでの時間）を同時に記録した。
【００５５】
刺激電流を前記の通り、足背０.０５ｍＡ、膝０.１１ｍＡとして刺激を行った場合の体性感覚誘発電位は、図７に示されるように類似していた。誘発陽性頂点（Ｐ２）潜時（図８（ａ）矢印）は、足背刺激で１４５２ｍｓ、膝刺激で１１３５ｍｓであり、両者の潜時差は３１７ｍｓであった。両刺激部位間の距離は３５ｃｍであるから、刺激部位間の末梢伝導速度は１．１ｍ／ｓと算出される。この記録例ではボタン押し課題に起因すると思われるさらに遅い陽性成分（図８（ａ）黒丸）も記録されており、両刺激部位の潜時差は３１１ｍｓである。同様の計算により伝導速度は１．１ｍ／ｓとなる。Ｃ線維の伝導速度が０．５〜２ｍ／ｓであることから、この範囲に入っている。従って、下肢についてもＣ線維のみの刺激ができていることが検証された。
【００５６】
図８（ｂ）に示すグラフは、同時に記録した反応時間を示したもので、白色が足背、梨地模様が膝である。反応時間を５０ｍｓ毎のブロックに分け、各ブロックの反応の回数を棒グラフで示す。足背の平均反応時間は１２６３±６１ｍｓ、膝では９５５±４３ｍｓであった。従って両刺激部位間の反応時間の差は３０９ｍｓであり、伝導速度は１.１ｍ／ｓと算出される。一般にボタン押しによる反応時間計測は誤差が大きく短潜時のものには使いにくいが、1秒前後の反応をみる場合には十分利用価値があると思われる。神経障害の確認に用いるような場合、誘発電位や正確な反応時間を測定しなくても、刺激を感じたら素早く「はい」と合図してもらうだけでも十分である。1秒前後あるいはそれよりも遅い潜時帯での応答があれば、被験者はその刺激条件でＣ線維刺激による感覚を得ていることが確実であるからである。
【００５７】
＜測定例５＞
次に、パルス信号の各種条件を変化させて測定を行った結果を示す。全て、同一被験者（４５歳男性）から反応時間を計測して行った。刺激部位は全て左手背とした。図９（ａ）は刺激条件を極性以外同一にし（パルスは指数関数的、パルス幅２０ｍｓ、刺激間隔３０ｍｓでパルス数３）、極性反転の効果をみたものである。刺激強度０.０１ｍＡから開始し、０.０１ｍＡきざみで強くしてゆくと、陽極刺激では０.０５ｍＡで初めて灼熱痛が感じられた。この時の反応時間は８７２ｍｓであり、明らかにＣ線維刺激の結果である。上のグラフの一番左のプロットがこの試行である。以後同様に０.０１ｍＡずつ刺激を強くして反応時間をプロットしてゆくと、０.２ｍＡ付近で反応時間が急に短くなり、概ね２６０〜３２０ｍｓほどで安定する。この時の刺激感覚は明瞭な刺す痛みであり、Ａδ線維が刺激に加わったためである。さらに刺激を強くすると０.６ｍＡ付近で、こつんという触覚感覚が混じるようになり、反応時間は概ね２００〜２２０ｍｓとなる。触覚に関わるＡβ線維が興奮に加わったためである。手背刺激の場合、ＡδとＡβ線維信号の脳への到達時間のずれは６０ｍｓとされており、これに合致する結果である。一方、陰極刺激では（図９（ａ）下のグラフ）、どの刺激強度でもＣ線維刺激の反応時間は観察されず、ややＡδの応答範囲が広くなっている（０.０６ｍＡからＡδ）。
【００５８】
この結果で重要なことは、上記痛覚神経刺激装置を用いて陽極刺激を行った場合、一般的な電気刺激での興奮しやすさの順序（Ａβ、Ａδ、Ｃ）とは逆の順でそれぞれの神経線維を刺激している点である。この刺激条件では、Ｃ線維を選択的にしかも弱い刺激強度で刺激できるのであるから、その利点は明瞭である。
【００５９】
図９（ｂ）は刺激条件を立上り設定以外同一にし（立下り１７.５μｓ、パルス幅１〜１.５ｍｓ、刺激間隔３０ｍｓでパルス数５）、パルスの立上りの効果を検討したものである。図９（ｂ）の横軸は、立上り時間を示し、１Ｐ＝１７．５μｓ、５Ｐ＝１９４μｓ、１０Ｐ＝４３３μｓ、１５Ｐ＝６８８μｓ、２０Ｐ＝９８７μｓを示す。また、菱形のプロット点はＣ線維刺激閾値を示し、四角形のプロット点はＣ線維刺激限界値を示す。菱形のプロット点と四角形のプロット点の間が、有効にＣ線維刺激を行い得る有効域である。ここでは、総刺激量（電流x時間）が一定になるように、パルス幅を条件毎に若干調節した。図９（ｂ）のグラフに示すように、立上り時間を長く設定すると、Ｃ線維刺激閾値が減少し、Ｃ線維刺激限界値が上昇した。即ち、Ｃ線維選択的刺激の有効刺激域（Ｃ線維刺激閾値とＣ線維刺激限界値との間）が拡大した。
【００６０】
同様に、総刺激量を一定にして立下り時間の効果を検討したのが図９（ｃ）である。刺激条件（立上り１７.５μｓ、パルス幅０．５〜１.０ｍｓ、刺激間隔３０ｍｓでパルス数５）を採用した。図９（ｃ）の横軸は、立下り時間を示し、１Ｐ＝１７．５μｓ、５Ｐ＝１９４μｓ、１０Ｐ＝４３３μｓ、１５Ｐ＝６８８μｓ、２０Ｐ＝９８７μｓを示す。また、菱形のプロット点はＣ線維刺激閾値を示し、四角形のプロット点はＣ線維刺激限界値を示す。菱形のプロット点と四角形のプロット点の間が、有効にＣ線維刺激を行い得る有効域である。立上り時間ほど顕著ではないものの、立下り時間もＣ線維刺激有効域に影響を及ぼす。これらの結果から、パルス波形の形状がＣ線維刺激に影響を及ぼすことは明らかである。
【００６１】
個人差あるいは測定毎に若干差があるものの、概ね立上り、立下りが急峻なほどＡδ線維選択性が高く、緩やかなほどＣ線維選択性が高くなる。一般に使用されるパルス波形で例えば、矩形波はＡδ線維刺激向き、三角波あるいは鋸歯状波はＣ線維向きであることが予想される。
【００６２】
図９（ｄ）は、総刺激量を同一にした矩形パルスと三角パルスを比較したものである。矩形波の刺激条件（立上り１７.５μｓ、立下り１７.５μｓ、パルス幅０．５ｍｓ）を採用し、三角波の刺激条件（立上り５００μｓ、立下り５００μｓ、パルス幅１ｍｓ）を採用した。選択的にＣ線維が刺激される電流値域（有効Ｃ線維刺激域）は、矩形波で０.１１〜０.２５ｍＡ、三角波で０.０６〜０.２９ｍＡであり、有効Ｃ線維刺激域拡大に、三角波が有効であることが確認される。この結果は、同一のＣ線維刺激効果を得るには、矩形波と比べて立上りを緩やかにしたパルス波形が、総刺激量の面で有利であることを予想させる。
【００６３】
これを確認した測定結果が図９（ｅ）である。ある電流値で初めてＣ線維が刺激されるパルス幅（閾値）を、矩形波、直線的立上り波形（立上り1ｍｓ）および指数関数的立上り波形の３者で求め、パルスの形と電流値から総刺激量（ｍｓ・ｍＡ）を算出して、総刺激量の値で比較を行った。刺激条件（立下り２５μｓ、矩形波の立上り１７.５μｓ、直線的立上りパルス波の立上り１ｍｓ、パルス幅２０ｍｓでパルス数３）を採用した。図９（ｅ）に示すように、同じＣ線維刺激効果を得るには指数関数的波形が最も小さい総刺激量で済むことがわかる。例えば０.０２ｍＡの閾値では、指数関数的波形は矩形波と比べて２割少ない総刺激量となっている。
【００６４】
図９（ｆ）は、短いパルスではＣ線維が刺激できなかった試行例において、パルス幅の延長効果をみたものである。刺激条件（立下り及び立上り１７.５μｓ、刺激間隔８３ｍｓでパルス数５）を採用した。呈示例ではパルス幅１０ｍｓまではＣ線維刺激効果は認められず、２０ｍｓで初めて出現し、パルス幅のさらなる延長により若干Ｃ線維刺激閾値が低下している。
【００６５】
図９（ｇ）は、単発刺激ではＣ線維が刺激できなかった試行例において、パルス数増加の効果をみたものである。刺激条件（立下り及び立上り２５μｓ、パルス幅４０ｍｓ、刺激間隔８０ｍｓ）を採用した。パルス数１及び２ではＣ線維は刺激されず、３〜１０で明瞭なＣ線維刺激感覚が誘発された。パルス数３〜１０では閾値は変わらなかった。反応時間はパルス数にかかわらずほぼ一定であり（９８０〜１１２０ｍｓ）、どのパルス数でも３発目の刺激に対してボタン押しを行ったものと考えられる。
【００６６】
これらの結果から明らかな通り、印加パルスの諸条件はいずれもＣあるいはＡδ線維選択刺激に影響を及ぼし、それぞれのパラメーターの最適値及び諸条件の最適な組み合わせを個々の検査例で可能にするには、本発明の刺激装置が具備する機能が不可欠であることが明らかである。とりわけ極性の反転やパルス波形の立上り、立下りの自由な設定は重要であるが、その他の機能例えば電流値もしくは電圧値の設定などの不可欠である。図９（ａ）〜図９（ｇ）のいずれの測定例においても、Ｃ線維刺激には０.０１ｍＡのオーダーの正確さが必要でることが明らかであるからである。この結果より、Ｃ線維およびＡδ線維をそれぞれ選択的に刺激することができ、特に、正弦波と異なるパルスを用いて上記の通りに刺激を与えることができ、神経障害の早期発見や機能評価に有用であると考えられる。
【００６７】
なお、以上の実施例及び測定例においては、複数個の表皮内刺激電極部３０が備えられた構成を採用し、使用するようにしても良いことは勿論である。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例の構成を示すブロック図。
【図２（ａ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例に用いた電極の構成を示す断面図。
【図２（ｂ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例に用いた電極の一例を示す断面図。
【図３】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例の要部に関する構成を示すブロック図。
【図４（ａ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により供給される、立上り時間と立下り時間を異ならせたパルス信号の波形を示す図。
【図４（ｂ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置のパルス信号と時間軸に囲われた面積（総刺激量）を示す図。
【図５】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例によりＣ線維に対する刺激を行った場合の第１の測定結果を示す図。
【図６】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例によりＣ線維に対する刺激を行った場合の第２の測定結果を示す図。
【図７】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により電気極性を反転させて刺激を行った場合の第３の測定結果を示す図。
【図８（ａ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例によりＣ線維に対する刺激を行った場合の第４の測定結果を示す図。
【図８（ｂ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例によりＣ線維に対する刺激を行った場合の第４の測定結果において、各刺激部位毎の反応時間を示す図。
【図９（ａ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、電気的極性と刺激強度との関係を示す図。
【図９（ｂ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、立上り時間と刺激強度との関係を示す図。
【図９（ｃ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、立下り時間と刺激強度との関係を示す図。
【図９（ｄ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、総刺激量と一定とし矩形波と三角波とを比較した図。
【図９（ｅ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、刺激電流値を変化させた場合の総刺激量の遷移を、矩形波と三角波並びに指数関数的波形において比較した図。
【図９（ｆ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、パルス幅と刺激強度との関係を示す図。
【図９（ｇ）】本発明に係る痛覚神経刺激装置の実施例により、パルス数と刺激強度との関係を示す図。
【図１０】体性感覚誘発電位ＳＥＰの測定における生体に対する電極配置を示す図。
【符号の説明】
【００６９】
１０  パルス発生本体部
１１  パルス信号供給手段
１２  立上・立下制御手段
１３  パルス波形制御手段
２１  電圧制御部
２２  電源部
２３  表示部
２４  操作部
２４  指示入力部
２５  極性切換部
３０  表皮内刺激電極部
３１  針状電極（第１電極）
３２  接触電極（第２電極）
３３  スペーサ
３４  外装部
４１  立上・立下時間指示手段
４２  刺激強度指示手段
４３  パルス波形指示手段
４４  極性変換指示手段
【図１】
2010088802.tif 000003
【図２（ａ）】
2010088802.tif 000004
【図２（ｂ）】
2010088802.tif 000005
【図３】
2010088802.tif 000006
【図４（ａ）】
2010088802.tif 000007
【図４（ｂ）】
2010088802.tif 000008
【図５】
2010088802.tif 000009
【図６】
2010088802.tif 000010
【図７】
2010088802.tif 000011
【図８（ａ）】
2010088802.tif 000012
【図８（ｂ）】
2010088802.tif 000013
【図９（ａ）】
2010088802.tif 000014
【図９（ｂ）】
2010088802.tif 000015
【図９（ｃ）】
2010088802.tif 000016
【図９（ｄ）】
2010088802.tif 000017
【図９（ｅ）】
2010088802.tif 000018
【図９（ｆ）】
2010088802.tif 000019
【図９（ｇ）】
2010088802.tif 000020
【図１０】
2010088802.tif 000021