(57)【要約】【課題】  腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の各種電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤において、その清浄度を向上させ、さらに溶解速度を高め、粉立ち（粉塵）の発生を抑制させた、作業性の良好な固形透析用Ａ剤を提供すること。【解決手段】  重炭酸透析液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤であって、各原料成分（粉末）の混合造粒物からなり、ケイ素含有量が５ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用することにより透析灌流液の清浄度を向上させたことを特徴とする固形透析用Ａ剤であり、特にケイ素の含有量が３ｐｐｂ以下、好ましくは２ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用する固形透析用Ａ剤である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
重炭酸透析液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤であって、各原料成分（粉末）の混合造粒物からなり、ケイ素含有量が５ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用することにより透析灌流液の清浄度を向上させたことを特徴とする固形透析用Ａ剤。
【請求項２】
清浄度として、該固形透析用Ａ剤を水に溶解し、フィルター濾過を行い、フィルターの着色を色差計で測定した場合に、色差（ΔＥ）が３．５以下であることを特徴とする請求項１に記載の固形透析用Ａ剤。
【請求項３】
ケイ素の含有量が３ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用する請求項１又は２に記載の固形透析用Ａ剤。
【請求項４】
ケイ素の含有量が２ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用する請求項１又は２に記載の固形透析用Ａ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析療法に使用する透析製剤に係り、詳細にはその溶解性を高め、作業性を改善させると共に清浄度を向上させた、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる重炭酸透析液を調製するための固形透析用Ａ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近の血液透析治療に用いられる透析液は、従来の酢酸透析液から、患者の負担が少ない重炭酸透析液に替わってきている。しかしながら、重炭酸透析液では、重炭酸イオンが電解質成分であるカルシウムイオン及びマグネシウムイオンと反応して不溶性の化合物（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸金属塩）を生成するため、一剤処方として製剤化することは困難である。
【０００３】
そのため、一般的に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの各電解質成分と、必要に応じて添加されるブドウ糖及びｐＨ調整剤を含む濃厚液「Ａ剤」と、粉末状の炭酸水素ナトリウムからなる「Ｂ剤」の２剤構成が採用されている。
しかしながら、この濃厚液である「Ａ剤」は、通常５〜１５Ｌの濃厚液がポリエチレン容器に充填されており、その大きさ及び重量から、輸送コスト、病院での保管のスペースの確保、及び使用後の廃棄方法等が大きな問題となっている。
【０００４】
そこで、これらの問題点を解決するために、Ａ剤自体の粉末化（固形化）が提案されてきており（特許文献１、特許文献２、特許文献３等）、すでに製品化もなされている。この現在市販されている固形透析用Ａ剤の製造方法は、各原料成分（粉末）を混合し、場合によりバインダー液を添加して造粒し、乾燥・整粒等を行い、製品化することが一般的に行われている。そして、各成分を造粒する造粒装置と、造粒物を乾燥する乾燥装置とは別々の装置を用いて製造することが多く行われている。
【０００５】
この製造方法による固形透析用Ａ剤の製造にあっては、造粒後に乾燥装置へ造粒物を移す際に、造粒物は湿潤状態であるため、大きな塊となってしまい、粉砕工程が必要となったり、しかも解砕によって微粉末が多くなってしまったりする欠点がある。さらに、この大きな塊を乾燥させる際には、造粒物の凝集を防ぐために乾燥風量を多くしなければならないなどの必要があり、この風量を多くした乾燥により、微粉末が多くなるといった欠点があった。
【０００６】
このような微粉末の多い固形透析用剤では、製剤を溶解装置に投入する際に粉塵（粉立ち）が発生し易く、その際にｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がかなり強いという問題があり、これが医療現場での作業環境を悪化させる原因にもなっている。
【０００７】
さらに、これまでの固形透析用Ａ剤にあっては、造粒物自体の溶解性が悪く、灌流液を調製する際に、透析用灌流液の処方濃度となるまでに２０分近い溶解時間がかかり、その時間の長さも、医療現場での作業性を著しく悪いものとしていた。
【０００８】
また、固形透析用剤の核となる電解質成分の粒子自体の汚れや、固形化の製造工程での汚染などに起因すると思われる汚れが、溶解装置に付着することもある。例えば特許文献２に記載される透析用固形電解質を撹拌混合し、解砕した後、造粒するような方法では、特にこのような問題が生じやすい。
【０００９】
そのうえ、透析用灌流液を調製するために、固形透析用Ａ剤を溶解させ、いわゆる透析用Ｂ剤である重炭酸水素ナトリウム水溶液と混合する際に、溶解液の清浄度がそれほど改良されていない問題点もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特公昭５７−８８１１６号公報
【特許文献２】特開平２−３１１４１８号公報
【特許文献３】特開平６−２３７９９１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって上記現状を鑑み、本発明は、腎不全患者の血液透析療法に使用する透析製剤の各種電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤において、その清浄度を向上させ、さらに溶解速度を高め、粉立ち（粉塵）の発生を抑制させた、作業性の良好な固形透析用Ａ剤を提供することを課題とする。
【００１２】
かかる課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、固形透析用Ａ剤として、各種電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる造粒物の粒度分布をシャープなものとするべく、平均粒子径となる３５５μｍオン／６００μｍパスの画分を５０％以上とし、その上で特に８５０μｍ以上の造粒物をある特定重量％以下とすることにより、固形透析用Ａ剤の溶解性を著しく向上させ、溶解速度を速めると共に、凝集による沈殿の発生、溶け残りを解消させ、さらに６３μｍパスの画分を１０ｐｐｍ以下とすることにより、溶解装置への投入時に不快な粉立ち（粉塵）等を低減することができることを確認した。
【００１３】
さらに本発明者等は、透析製剤に用いられる各種電解質成分について種々検討を行い、これらの原料中に含有されているケイ素の含有量に着目した。すなわち、固形透析用Ａ剤における電解質成分として、８割以上を占める塩化ナトリウムに固有的に微量含有されているケイ素の含有量に着目した。その結果、ケイ素含有量の程度の差が、固形透析用Ａ剤における清浄度に多大な影響を与えることを確認し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって本発明は、その基本的態様として、
（１）重炭酸透析液を調製するための、電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤であって、各原料成分（粉末）の混合造粒物からなり、ケイ素含有量が５ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用することにより透析灌流液の清浄度を向上させたことを特徴とする固形透析用Ａ剤；
である。
【００１５】
より具体的には、本発明は、
（２）清浄度として、該固形透析用Ａ剤を水に溶解し、フィルター濾過を行い、フィルターの着色を色差計で測定した場合に、色差（ΔＥ）が３．５以下であることを特徴とする上記（１）に記載の固形透析用Ａ剤；
（３）ケイ素の含有量が３ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用する上記（１）又は（２）に記載の固形透析用Ａ剤；
（４）ケイ素の含有量が２ｐｐｂ以下の各電解質成分を使用する上記（１）又は（２）に記載の固形透析用Ａ剤；
である。
【発明の効果】
【００１６】
上記のようにして提供される本発明の固形透析用Ａ剤は、溶解性が改善され、溶解時に凝集による沈殿物の発生、あるいは溶け残りの発生を回避し得るものとなる一方、その溶解速度が極めて早いものであると共に、その清浄度が著しく向上されたものであり、医療現場での作用性が一段と改善されている。
さらに、本発明の固形透析用Ａ剤の造粒物にあっては、その粒度分布が非常にシャープなものであることから、大きな凝集物や微粉末が少ないものであり、混合性も良好なものであって、その大量生産にあたって、生産性が高く、大幅なコスト低減が図れるものである。
【００１７】
したがって、本発明の固形透析用Ａ剤を溶解装置に投入する際に、粉塵（粉立ち）が発生するものではなく、また、ｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がほとんど無いものであり、医療現場での作業環境を良好に保持しうる利点を有している。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の実施例に代わる試験例１の結果を示すグラフである。
【図２】本発明の実施例に代わる試験例２の試験装置の模式的概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明により提供される固形透析用Ａ剤は、各種電解質成分およびｐＨ調整剤からなる剤であり、必要に応じてブドウ糖を添加してなるものであって、炭酸水素ナトリウムからなるＢ剤と、適切な濃度に希釈、混合した後、血液透析用灌流液として使用される。
【００２０】
本発明が提供する固形透析用Ａ剤においては、必須の電解質成分としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムであるが、酢酸ナトリウムに替え、クエン酸ナトリウムを添加することもできる。また、その他の電解質成分も必要に応じ、特に制限なく使用できる。また、ｐＨ調整剤としては酢酸、乳酸、塩酸、クエン酸やリンゴ酸等、一般的に用いられるものでよいが、特に酢酸、クエン酸が好ましい。その際、酢酸の場合は、電解質成分として酢酸ナトリウムを、クエン酸の場合はクエン酸ナトリウムを使うことがより好ましい。
【００２１】
例えば、この様な剤における各成分の配合量（本件製剤の処方量）は、概ね下記のようである。
Ｎａ＋           １３０〜１４５  ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋                     ０〜４  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ＋＋                 ０〜４  ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ＋＋                 ０〜２  ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−             ５５〜１３５  ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−           ２０〜４５  ｍＥｑ／Ｌ
酢酸イオン             ０〜２０  ｍＥｑ／Ｌ
（またはクエン酸イオン ０〜１０  ｍＥｑ／Ｌ）
【００２２】
すなわち、一定量の水に溶解されたときに、含有される固形（粉末）透析用Ａ剤として、Ｎａ＋：９０〜１４０ミリモル、Ｋ＋：０〜４ミリモル、Ｃａ＋＋：０．５〜２．２ミリモル、Ｍｇ＋＋：０．２〜１．０ミリモル、Ｃｌ−：９０〜１４０ミリモル、ＣＨ３ＣＯＯ−：６〜１５ミリモル、ブドウ糖：４〜１２ミリモルであることが好ましい。
また、ブドウ糖として０〜２．０ｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウムとして、Ｎａ＋：１５〜４０ミリモル、ＨＣＯ３−：１５〜４０ミリモルを組み合わせて用いられることが好ましい。
【００２３】
本発明の第一の特徴は、各種電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤を構成する造粒物として、その粒度分布をシャープなものとするべく、ふるい分け法により粒度分布を測定したときに以下の組成：
ａ）８５０μｍオンの画分：５％以下、
ｂ）３５５μｍオン／６００μｍパスの画分：５０％以上、
としたことにより溶解速度を向上させ、粉立ち（粉塵の発生）が抑制された固形透析用Ａ剤である。
【００２４】
さらに、本発明の別の特徴は、固形透析用Ａ剤を構成する成分のなかで、電解質成分のケイ素含有量を調整すること、その中でも特に、その８割以上を占める塩化ナトリウムにおける固有的に微量含有されているケイ素の含有量を調整することにより、清浄度が著しく向上することである。
これら本発明の特徴点を、実施例に代わる試験例により説明し、本発明をさらに詳細に説明していく。
【００２５】
本発明が目的とする固形透析用Ａ剤は、各種電解質成分およびｐＨ調整剤からなる剤であり、必要に応じてブドウ糖を添加してなるものであって造粒物として提供されるものであるが、この場合の造粒物については、本発明者らの検討によれば、その粒度分布をシャープなものにし、特に８５０μｍ以上の造粒物をある特定量重量％以下、６３μｍパスの画分を１０ｐｐｍ以下とすることにより、固形透析用Ａ剤の溶解性を著しく向上させ、凝集による沈殿の発生、溶け残りを解消させると共に、溶解装置への投入時に不快な粉立ち（粉塵の発生）等を低減することができることが判明した。
【００２６】
より詳細には、本発明の固形透析用Ａ剤にあっては、粒度分布をシャープなものとするべく、平均粒子径となる３５５μｍオン／６００μｍパスの画分を５０％以上のものとし、８５０μｍオンの画分を５％以下とすることにより、溶解性が著しく向上したものである。
【００２７】
その実際を、下記試験例１により説明する。
試験例１：溶解性試験
本発明品として、３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約６６％であり、８５０μｍオンの造粒物画分を０．７％以下に造粒した、粒度分布が非常にシャープである固形透析用Ａ剤を調製した。
対象として従来品の固形透析用Ａ剤を用いた。この従来品にあっては、粒子径３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約４８％であり、８５０μｍオンの造粒物画分が８％のものであった。
これらの製剤の粒度分布を下記表１にまとめて示した。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
［方法］
日本薬局方の一般試験法の溶出試験第２法：パドル法に準じて溶解試験を行った。
１０００ｍＬ用のベッセルに各試料２３８ｇを投入し、精製水８１０ｍＬを注入し、１４０ｒｐｍにて攪拌し、経時的にナトリウム濃度を測定した。測定は攪拌後１分後、その後２分毎の３、５、７、９、１１、１３、１５、１７及び１９分後に行った。溶解が完了した目途として、ナトリウム濃度（ｍＥｑ／Ｌ）が処方濃度となる１１５ｍＥｑ／Ｌに到達するまでの時間として評価した。
【００３０】
［結果］
その結果を、図１に示した。図中に示した結果からも判明するように、本発明品の固形透析用Ａ剤は、溶解の立ち上がりが早く、約７分でナトリウムの処方濃度に到達しているのに対して、従来品の固形透析用Ａ剤は１７分以上要しているものであった。
以上からみれば、本発明の固形透析用Ａ剤は、その粒度分布を極めてシャープなものとするべく、３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分を５０％以上とし、そのうえで８５０μｍオンの造粒物画分を５％以下に抑えることにより、溶解性が向上していることが判明した。
【００３１】
さらに、本発明の固形透析用Ａ剤は、その粒度分布を極めてシャープなものとすることにより、微粉状物の造粒物の混入を少ないものとしている点に一つの特徴を有する。
特に、３５５μｍパスの造粒物画分が２０％以下であり、そのなかでも６３μｍパスの造粒物画分が１０ｐｐｍ以下であることから、微粉状物の造粒物の混入がほとんど認められない。これにより、溶解速度が速まると共に、固形透析用Ａ剤を溶解装置に投入する際に、粉塵（粉立ち）が発生するものではなく、また、ｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がほとんど無いものである。
【００３２】
その詳細を、固形透析用Ａ剤における飛散量を測定することにより、評価した。
試験例２：飛散量の測定
［方法］
飛散量の測定装置として、図２に模式的に示した概略図に基づく装置を作成した。すなわち、測定装置として、径１０ｃｍ×長さ１．５ｍを有するアクリル製の円筒の下部に、飛散物捕集用の円筒を設け、捕集用の円筒の先には捕集用の濾紙を設けた。
円筒の上部の試料台に、試料として固形透析用Ａ剤の１包分を乗せ、投入用コックを開くことによりアクリル製の円筒内で造粒物を自然落下させた。造粒物が落下完了した段階で、円筒内に飛散している飛散物を吸引ファンにより捕集濾紙上に集め、その重量を飛散量として測定した。
試験は、１試料について１５包（１５回）行った。
【００３３】
［試験試料］
試験試料として、以下の試料として用いた。
（１）本発明品として；
本発明品Ａ：３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約６５％、８５０μｍオンの造粒物画分を５％以下、６３μｍパスの造粒物画分をほとんど認めない。
本発明品Ｂ：３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約６０％、８５０μｍオンの造粒物画分を５％以下、６３μｍパスの造粒物画分をほとんど認めない。
（２）従来品として；
従来品Ａ：３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約４５％、８５０μｍオンの造粒物画分が８％以上、６３μｍパスの造粒物画分が０．３％。
従来品Ｂ：３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が約４８％、８５０μｍオンの造粒物画分が８％以上、６３μｍパスの造粒物画分が１．０％。
（３）他社製品Ａ〜Ｄ（なお、これら他社製品についての粒度の詳細は不明である）
【００３４】
［結果］
その結果を、下記表２に示した。表中の「対発明品Ａ」の数字は、発明品Ａの飛散量を１とした場合における相対的な飛散の程度を示したものである。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
表中に示した結果からも判明するように、本発明品の固形透析用Ａ剤は、その飛散量が極めて少量であることが理解される。この飛散量の減少は、造粒物として、３５５μｍオン／６００μｍパスの造粒物画分が５０％以上であり、８５０μｍオンの造粒物画分を５％以下に造粒し、さらに６３μｍパスの造粒物画分をほとんど認めない、粒度分布が非常にシャープなものであることに起因していることが判明する。
【００３７】
一方、本発明にあっては、固形透析用Ａ剤を構成する電解質成分のケイ素含有量を調整することにより、清浄度が著しく向上するものである。このケイ素の含有量としては、５ｐｐｂ（１０−９）以下、好ましくは３ｐｐｂ以下、さらに好ましくは２ｐｐｂ以下とするのがよい。
【００３８】
このケイ素の含有量の調整は、厳選した原料を選択し、さらに異物の除去を行うことで目的とするケイ素含有量の電解質成分を得ることができる。例えば、電解質成分の８割と占める塩化ナトリウムにあっては、具体的には、清潔な海水を濾過槽により濾過し、イオン交換膜を通すことにより精製するとともに、ケイ素含有量を少ないものとし、晶析工程を経た後、異物除去を行い、製造することができる。他の電解質成分にあっても、ケイ素含有量の少ない電解質成分を厳選し、使用するのがよい。
【００３９】
本発明者等の検討の結果、本発明が提供する固形透析用Ａ剤にあっては、ケイ素含有量を５ｐｐｂ、すなわち、５×１０−９以下とすることにより、清浄度が極めて良好なものとなることが判明した。
そのケイ素含有量の検討について、従来から市販されている固形透析用Ａ剤におけるケイ素の含有量と比較した結果を、以下の試験により確認した。
【００４０】
試験３：ケイ素含有量の検討
本発明の固形透析用Ａ剤（各３包／３ロット）、及び従来品としての固形透析用Ａ剤３製品（各３包）について、そのケイ素含有量を測定した。
［方法］
ケイ素含有量の測定は、衛生試験法、環境試験法、水質ケイ酸測定法等を参考にして行った。すなわち、固形透析用Ａ剤の１包を精製水（イオン交換水）９Ｌに溶解させ、メンブランフィルターにて濾過して得た夾雑物を４％塩酸水溶液にて抽出し、８１０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、ケイ素含量を求めた。
［結果］
その結果を、下記表３に示した。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
上記表中に示した結果からも判明するように、従来の固形透析用Ａ剤に比較し、本発明の固形透析用Ａ剤におけるケイ素の含有量は、極めて低いものであった。
【００４３】
これら固形透析用Ａ剤の清浄度として、前記の試験１で使用した各固形透析用Ａ剤を精製水に溶解し、フィルター濾過を行い、フィルターの着色の程度を色差計で測定した場合の色差で検討した。
その結果を、以下に記載する。
【００４４】
試験４：色差の測定
上記試験３で使用した本発明の固形透析用Ａ剤（ロットＡ）及び従来の固形透析用Ａ剤（従来品Ｘ、Ｙ、Ｚの３製品）について、各１包を精製水に溶解させ、フィルターで濾過を行い、フィルターの着色を色差計で測定した。色差（ΔＥ）については、値が小さいほど着色が少ないことを意味する。
その結果を、下記表４にまとめた。
【００４５】
【表４】
2010088936.tif 000006
【００４６】
上記の結果から判明するように、試験３において、固形透析用Ａ剤においてケイ素含有量が低いもの（本発明品Ａ）のほうが、ケイ素含有量の多い従来品（ロットＸ、Ｙ、Ｚ）に比較して色差（ΔＥ）の値が小さなものであって、着色が少なく、清浄度が高いものであることが理解される。
すなわち、固形透析用Ａ剤におけるケイ素の含有量を少なくすることで、その清浄度を向上させ得ることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
以上記載したように、本発明は、血液透析療法に使用する透析製剤であり、特に、各種電解質成分、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる固形透析用Ａ剤であって、その清浄度が著しく向上されたものであると共に、溶解性が改善され、溶解時に凝集による沈殿物の発生、あるいは溶け残りの発生を回避し得るものとなる一方、その溶解速度が極めて早いものである。
【００４８】
さらに、本発明の固形透析用Ａ剤の造粒物にあっては、その粒度分布が非常にシャープなものであり、大きな凝集物や微粉末が少ないものであり、混合性も良好なものであって、その大量生産にあたって、生産性が高く、大幅なコスト低減が図れるも一方、本発明の固形透析用剤を溶解装置に投入する際に、粉塵（粉立ち）が発生するものではなく、また、ｐＨ調整剤として使用している酢酸臭がほとんど無いものであり、したがって、医療現場での作業環境を良好に保持しうる利点を有しており、その医療上の貢献度は多大なものである。
【図１】
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【図２】
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