(57)【要約】【課題】強力なキナーゼ阻害活性を示す縮合複素環誘導体およびその用途を提供すること。【解決手段】式2010126530.tif 000027［式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。］で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010126530.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、
(3) 置換基を有するシクロプロピル、
(4) 置換基を有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル、
(5) 置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル、
(6) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、
(7) 置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または
(8) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを；
Ｘは、ＣＲ４（Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）またはＮを；
Ｙは、ＣＲ５（Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）またはＮを；
Ｒ６は、
(a) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(b) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c) オキソ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１〜４個有していてもよい、含窒素複素環基またはそのＮ−オキシドを示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項４】
キナーゼ阻害剤である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
癌の予防または治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項６】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法。
【請求項７】
癌の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強力なキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用な縮合複素環誘導体およびその用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
固形癌がある一定の大きさ以上に増殖するためには、癌細胞に十分な栄養と酸素を供給するための血管が新しくできてくることが必要である（例えば、非特許文献１参照）。腫瘍への血管新生を引き起こす重要な因子の一つとして、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が知られており、ＶＥＧＦは血管内皮細胞上に発現する血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に結合して、細胞増殖のシグナルを伝達する（例えば、非特許文献２参照）。従って、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲシグナル伝達系を阻害することで血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑えることができると考えられている（例えば、非特許文献３参照）。また腫瘍血管は癌の血行性転移にも関与していることから、血管新生阻害は癌の転移抑制にも有効であると考えられている。
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）はその受容体（ｃ−Ｍｅｔ）を介し、血管内皮細胞の増殖を促進し、血管新生を引き起こすことが知られている（例えば、非特許文献４参照）。またｃ−Ｍｅｔは様々な癌（大腸癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌など）において高発現しており、癌細胞の増殖、生存に深く関与していることが明らかにされている（例えば、非特許文献５参照）。従って、ｃ−Ｍｅｔを阻害することで、癌細胞の増殖を抑制することが期待される。さらにｃ−Ｍｅｔの活性化は癌細胞の浸潤および／または転移にも関与しており（例えば、非特許文献６参照）、ｃ−Ｍｅｔの阻害は癌の浸潤および／または転移阻止にも効果があると考えられる。
【０００３】
ＶＥＧＦＲやｃ−Ｍｅｔをはじめとするキナーゼを阻害する化合物としては、フタラジン誘導体（例えば、特許文献１参照）、ピロール置換２−インドリノン誘導体（例えば、特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献３参照）、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素誘導体（例えば、特許文献４参照）、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体（例えば、特許文献５参照）、含窒素芳香環誘導体（例えば、特許文献６参照）、キノリン誘導体、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献７参照）、２環式含窒素複素環誘導体（例えば、特許文献８および特許文献９参照）等が知られている。
【特許文献１】国際公開第９８／３５９５８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／６０８１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／３２６５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／４２０１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／４３３６６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０００６６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／２０４４１５６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０１６１９２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９７１年，第２８５巻，第２１号，１１８２−１１８６頁
【非特許文献２】Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，第１８巻，第１号，４−２５頁
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００１年，第６巻，第１９号，１００５−１０２４頁
【非特許文献４】ＥＸＳ，１９９７年，７９巻，１９３−２０８頁
【非特許文献５】Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２年，第１３巻，第１号，４１−５９頁
【非特許文献６】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００３年，第４巻，第１２号，９１５−９２５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、優れたキナーゼ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式：
【０００６】
【化１】
2010126530.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、
(1) 置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2) 置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、
(3) 置換基を有するシクロプロピル、
(4) 置換基を有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル、
(5) 置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル、
(6) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、
(7) 置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または
(8) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを；
Ｘは、ＣＲ４（Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）またはＮを；
Ｙは、ＣＲ５（Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）またはＮを；
Ｒ６は、
(a) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(b) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c) オキソ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１〜４個有していてもよい、含窒素複素環基またはそのＮ−オキシドを示す。］
で表される化合物（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記することがある）またはその塩；
〔２〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔３〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔４〕キナーゼ阻害剤である上記〔３〕記載の医薬；
〔５〕癌の予防または治療剤である、上記〔３〕記載の医薬；
〔６〕哺乳動物に対して上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法；
〔７〕癌の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【０００８】
化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体、血小板由来増殖因子受容体等のキナーゼに対する阻害作用が強く、また、血管新生阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の浸潤および／または転移抑制剤を提供することができる。さらに、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、慢性関節リューマチ、糖尿病性網膜症等の癌以外の適用においても臨床上有用な予防・治療剤を提供することができ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れている。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ４−１０シクロアルキル」とは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。
【００１０】
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
【００１１】
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
【００１２】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の飽和または不飽和の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−２−イル、テトラヒドロピリジン−３−イル、テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とが縮合した基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１ないし４個の窒素原子を含有し、さらに、酸素原子および硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有してもよい、３ないし８員の飽和あるいは不飽和の含窒素複素環基、例えば、５ないし７員の単環式含窒素芳香族複素環基（例、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル）および３ないし８員の単環式含窒素非芳香族複素環基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル）が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基のＮ−オキシド」とは、上記含窒素複素環基のうち、環を構成する窒素原子が酸化されたものを示す。該「含窒素複素環基のＮ−オキシド」の具体例としては、Ｎ−オキシドピリジル、Ｎ−オキシドピラジニル、Ｎ−オキシドピリミジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル等が挙げられる。
本明細書中、「環状アミノ」とは、上記含窒素複素環基のうち、環を構成する窒素原子に結合手を有するものを示す。該環状アミノの具体例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
【００１３】
以下、式（Ｉ）について説明する。
Ｒ１は、
（１）  置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）  置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、
（３）  置換基を有するシクロプロピル、
（４）  置換基を有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル、
（５）  置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル、
（６）  置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール、
（７）  置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または
（８）  置換基を有していてもよい非芳香族複素環基
を示す。
【００１４】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」における「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ２−６アルケニル」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。
【００１５】
置換基群Ａ：
(A1) ハロゲン原子；
(A2) シアノ；
(A3) ニトロ；
(A4) ヒドロキシ；
(A5) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ）；
(A6) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(A7) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(A8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(A9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(A10) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
(A11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ）；
(A12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ）；
(A13) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ）；
(A14) モノＣ１−６アルキルスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル）；
(A15) ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル）；
(A16) モノＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
(A17) ジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
(A18) ホルミル；
(A19) Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル)；
(A20) Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
(A21) Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(A22) Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(A23) Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(A24) Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
(A25) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
(A26) Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
(A27) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
(A28) ５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(A29) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(A30) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
(A31) Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)；
(A32) Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(A33) Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル）；
(A34) Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(A35) Ｃ３−６シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(A36) Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
(A37) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(A38) Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(A39) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
(A40) ５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(A41) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(A42) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(A43) アミノ；
(A44) (a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、および
(b)Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）を１ないし３個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる置換基を１個有していてもよい、モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ）；
(A45) ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ）；
(A46) (a)ハロゲン原子、および
(b)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル等）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）；
(A47) Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(A48) Ｃ３−６シクロアルケニル−カルボニルアミノ（例、シクロプロペニルカルボニルアミノ、シクロブテニルカルボニルアミノ、シクロペンテニルカルボニルアミノ、シクロヘキセニルカルボニルアミノ）；
(A49) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
(A50) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
【００１６】
(A51) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、イソベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ、ベンゾピラゾリルカルボニルアミノ）；
(A52) 置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ、チエタニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、チオラニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ）；
(A53) モノＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ）；
(A54) メルカプト；
(A55) Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル)；
(A56) Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(A57) Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル）；
(A58) Ｃ３−６シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(A59) Ｃ３−６シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(A60) Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル）；
(A61) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(A62) Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(A63) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(A64) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(A65) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル）；
(A66) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル）；
(A67) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(A68) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(A69) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
(A70) Ｃ１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(A71) Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(A72) Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル）；
(A73) Ｃ３−６シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(A74) Ｃ３−６シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(A75) Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
(A76) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(A77) Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(A78) モノＣ１−６アルキルアミノ−チオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
(A79) ジＣ１−６アルキルアミノ−チオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
(A80) カルボキシ；
(A81) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）；
(A82) Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(A83) Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(A84) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(A85) Ｃ３−６シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(A86) Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
(A87) Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(A88) Ｃ３−６シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(A89) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）；
(A90) スルファモイル；
(A91) カルバモイル；
(A92) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、フェニルメチルカルボニルアミノ）；
(A93) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、フリルメチルカルボニルアミノ、チエニルメチルカルボニルアミノ、ピロリルメチルカルボニルアミノ、オキサゾリルメチルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルメチルカルボニルアミノ、チアゾリルメチルカルボニルアミノ、イソチアゾリルメチルカルボニルアミノ、イミダゾリルメチルカルボニルアミノ、テトラゾリルメチルカルボニルアミノ、ピリジルメチルカルボニルアミノ、ピラゾリルメチルカルボニルアミノ）；
(A94) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフラニルメチルカルボニルアミノ、イソベンゾフラニルメチルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルメチルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルメチルカルボニルアミノ、ベンゾピラゾリルメチルカルボニルアミノ）；
(A95) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルメチルカルボニルアミノ、アゼチジニルメチルカルボニルアミノ、オキセタニルメチルカルボニルアミノ、チエタニルメチルカルボニルアミノ、ピロリジニルメチルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルメチルカルボニルアミノ、チオラニルメチルカルボニルアミノ、ピペリジニルメチルカルボニルアミノ）；
(A96) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノＣ６−１０アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド）；
(A97) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ５または６員の単環式芳香族複素環−ウレイド（例、フリルウレイド、チエニルウレイド、ピロリルウレイド、オキサゾリルウレイド、イソオキサゾリルウレイド、チアゾリルウレイド、イソチアゾリルウレイド、イミダゾリルウレイド、テトラゾリルウレイド、ピリジルウレイド、ピラゾリルウレイド）；
(A98) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ８ないし１２員の縮合芳香族複素環−ウレイド（例、ベンゾフラニルウレイド、イソベンゾフラニルウレイド、ベンゾチエニルウレイド、イソベンゾチエニルウレイド、ベンゾピラゾリルウレイド）；
(A99) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−ウレイド（例、オキシラニルウレイド、アゼチジニルウレイド、オキセタニルウレイド、チエタニルウレイド、ピロリジニルウレイド、テトラヒドロフリルウレイド、チオラニルウレイド、ピペリジニルウレイド）；
(A100) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル）ウレイド（例、フェニルメチルウレイド）；
【００１７】
(A101) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）ウレイド（例、フリルメチルウレイド、チエニルメチルウレイド、ピロリルメチルウレイド、オキサゾリルメチルウレイド、イソオキサゾリルメチルウレイド、チアゾリルメチルウレイド、イソチアゾリルメチルウレイド、イミダゾリルメチルウレイド、テトラゾリルメチルウレイド、ピリジルメチルウレイド、ピラゾリルメチルウレイド）；
(A102) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）ウレイド（例、ベンゾフラニルメチルウレイド、イソベンゾフラニルメチルウレイド、ベンゾチエニルメチルウレイド、イソベンゾチエニルメチルウレイド、ベンゾピラゾリルメチルウレイド）；
(A103) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）ウレイド（例、オキシラニルメチルウレイド、アゼチジニルメチルウレイド、オキセタニルメチルウレイド、チエタニルメチルウレイド、ピロリジニルメチルウレイド、テトラヒドロフリルメチルウレイド、チオラニルメチルウレイド、ピペリジニルメチルウレイド）；
(A104) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノＣ６−１０アリール−アミノカルボニル（例、フェニルアミノカルボニル）；
(A105) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ５または６員の単環式芳香族複素環−アミノカルボニル（例、フリルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イソオキサゾリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、イソチアゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、テトラゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピラゾリルアミノカルボニル）；
(A106) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ８ないし１２員の縮合芳香族複素環−アミノカルボニル（例、ベンゾフラニルアミノカルボニル、イソベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチエニルアミノカルボニル、イソベンゾチエニルアミノカルボニル、ベンゾピラゾリルアミノカルボニル）；
(A107) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−アミノカルボニル（例、オキシラニルアミノカルボニル、アゼチジニルアミノカルボニル、オキセタニルアミノカルボニル、チエタニルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフリルアミノカルボニル、チオラニルアミノカルボニル、ピペリジニルアミノカルボニル）；
(A108) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（例、フェニルメチルアミノカルボニル）；
(A109) 置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（例、フリルメチルアミノカルボニル、チエニルメチルアミノカルボニル、ピロリルメチルアミノカルボニル、オキサゾリルメチルアミノカルボニル、イソオキサゾリルメチルアミノカルボニル、チアゾリルメチルアミノカルボニル、イソチアゾリルメチルアミノカルボニル、イミダゾリルメチルアミノカルボニル、テトラゾリルメチルアミノカルボニル、ピリジルメチルアミノカルボニル、ピラゾリルメチルアミノカルボニル）；
(A110) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（例、ベンゾフラニルメチルアミノカルボニル、イソベンゾフラニルメチルアミノカルボニル、ベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、イソベンゾチエニルメチルアミノカルボニル、ベンゾピラゾリルメチルアミノカルボニル）；
(A111) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（例、オキシラニルメチルアミノカルボニル、アゼチジニルメチルアミノカルボニル、オキセタニルメチルアミノカルボニル、チエタニルメチルアミノカルボニル、ピロリジニルメチルアミノカルボニル、テトラヒドロフリルメチルアミノカルボニル、チオラニルメチルアミノカルボニル、ピペリジニルメチルアミノカルボニル）；
(A112) 後述の置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、モノ５または６員の単環式芳香族複素環−アミノ（例、フリルアミノ、チエニルアミノ、ピロリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラゾリルアミノ）；
(A113) オキソを１個有していてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよい環状アミノ（例、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ）；
(A114) Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよい、Ｃ２−６アルキニル−カルボニルアミノ（例、エチニルカルボニルアミノ、プロピニルカルボニルアミノ、ブチニルカルボニルアミノ、ペンチニルカルボニルアミノ、ヘキシニルカルボニルアミノ）；
(A115) (a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(c)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−スルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ）；
(A116) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）を１個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニルアミノ（例、フリルスルホニルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、ピロリルスルホニルアミノ、オキサゾリルスルホニルアミノ、イソオキサゾリルスルホニルアミノ、チアゾリルスルホニルアミノ、イソチアゾリルスルホニルアミノ、イミダゾリルスルホニルアミノ、テトラゾリルスルホニルアミノ、ピリジルスルホニルアミノ、ピラゾリルスルホニルアミノ）；
(A117) ウレイド；
(A118) Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド）；
(A119) Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(A120) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）；および
(A121) ５または６員の単環式芳香族複素環−スルファニル（例、ピリジルスルファニル）。
【００１８】
置換基群Ｂ：
(B1) ハロゲン原子；
(B2) シアノ；
(B3) ヒドロキシ；
(B4) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
(B5) アミノ；
(B6) モノＣ１−６アルキル−アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ）；
(B7) ジＣ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）；
(B8) モノＣ３−６シクロアルキル−アミノ（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）；
(B9) モノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ）；
(B10) モノ（Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(B11) メルカプト；
(B12) Ｃ１−６アルキル−スルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル)；
(B13) Ｃ３−６シクロアルキル−スルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(B14) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−スルファニル（例、オキシラニルスルファニル、アゼチジニルスルファニル）；
(B15) Ｃ１−６アルキル−スルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(B16) Ｃ３−６シクロアルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(B17) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−スルフィニル（例、オキシラニルスルフィニル、アゼチジニルスルフィニル）；
(B18) Ｃ１−６アルキル−スルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル)；
(B19) Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(B20) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(B21) オキソ；
(B22) ホルミル；
(B23) Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル)；
(B24) Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(B25) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環−カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
(B26) カルボキシ；
(B27) カルバモイル；
(B28) モノ（Ｃ１−６アルキル−アミノ）カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
(B29) ジ（Ｃ１−６アルキル−アミノ）カルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
(B30) スルホ；
(B31) スルファモイル；
(B32) モノＣ１−６アルキルスルファモイル（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル）；
(B33) ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル）；
(B34) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、モルホリニル）；
(B35) Ｃ１−４アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ）；および
(B36) Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル）。
【００１９】
置換基群Ｃ：
(C1) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）；
(C2) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
(C3) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
(C4) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(C5) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル）；
(C6) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ）；
(C7) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）；
(C8) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
(C9) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル、フェニルエチル）；
(C10) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ）；
(C11) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(C12) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基（オキソを除く）を１ないし３個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(C13) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル（例、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラゾリルメチル）；および
(C14) 上記置換基群Ｂから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、５または６員の単環式芳香族複素環−Ｃ１−６アルコキシ（例、フリルメチルオキシ、チエニルメチルオキシ、ピロリルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソオキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、ピリジルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ）。
【００２０】
Ｒ１で示される「置換基を有するシクロプロピル」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有する。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル」、「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルケニル」、および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」における「Ｃ４−１０シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルケニル」および「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂおよび置換基群Ｃから選ばれる置換基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」および「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における「Ｃ６−１０アリール」および「芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂ（オキソを除く）および置換基群Ｃから選ばれる置換基が挙げられる。
【００２３】
Ｒ１としては、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ、
(c) ヒドロキシ、
(d) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(g) ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、チエニル、ピリジル）、
(i) Ｃ１−６アルキル（例、イソプロピル）、オキソおよびＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル）、
(j) Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(k) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(l) ５または６員の単環式芳香族複素環−スルファニル（例、ピリジルスルファニル）、
(m) モノＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、エトキシカルボニルアミノ）、
(n) Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ）、および
(o) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ヘキシル）、
(2)(a) Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、エテニル、２−プロペニル）、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ、
(c) シアノ、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる置換基を１〜３個有するシクロプロピル、
(4)(a) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(b) ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
(5) Ｃ３−６シクロアルケニル（例、シクロペンテニル）、
(6) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(7)(a) アミノ、および
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル）、
(8)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インドリル）、または
(9)(a) オキソ、
(b) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）、および
(c) ヒドロキシを１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）
である。
【００２４】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
【００２５】
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子である。
【００２６】
Ｘは、ＣＲ４はＮを示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す。
Ｘは、好ましくは、ＣＲ４であり、ここで、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
【００２７】
Ｙは、ＣＲ５（Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルを示す）またはＮを示す。
Ｙは、好ましくは、ＣＨである。
【００２８】
Ｒ６は、
(a) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール、
(b) ハロゲン原子を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c) オキソ、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１〜４個有していてもよい、含窒素複素環基またはそのＮ−オキシドを示す。
Ｒ６は、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１〜３個有していてもよいフェニル、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
(c) オキソ
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい、３ないし８員の単環式含窒素非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）である。
【００２９】
化合物（Ｉ）またはその塩の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
（化合物Ａ）
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ、
(c) ヒドロキシ、
(d) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル）、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(g) ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
(h) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、チエニル、ピリジル）、
(i) Ｃ１−６アルキル（例、イソプロピル）、オキソおよびＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル）、
(j) Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(k) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(l) ５または６員の単環式芳香族複素環−スルファニル（例、ピリジルスルファニル）、
(m) モノＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、エトキシカルボニルアミノ）、
(n) Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ）、および
(o) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ヘキシル）、
(2)(a) Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b) ５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、エテニル、２−プロペニル）、
(3)(a) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、
(b) ヒドロキシ、
(c) シアノ、および
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる置換基を１〜３個有するシクロプロピル、
(4)(a) Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(b) ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ４−１０シクロアルキル（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、
(5) Ｃ３−６シクロアルケニル（例、シクロペンテニル）、
(6) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(7)(a) アミノ、および
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル）、
(8)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、インドリル）、または
(9)(a) オキソ、
(b) Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル（例、ベンジル）、および
(c) ヒドロキシを１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）を；
Ｒ２が、水素原子を；
Ｒ３が、水素原子を；
Ｘが、ＣＲ４（Ｒ４は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を示す）を；
Ｙが、ＣＨを；
Ｒ６が、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１〜３個有していてもよいフェニル、
(b) Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
(c) オキソ
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい、３ないし８員の単環式含窒素非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル）
である、化合物またはその塩。
化合物Ａとしては、実施例１ないし７１記載の化合物が好ましい。
【００３０】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３１】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記に例示した化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００３２】
［製造法１］
化合物（Ｉ）は、例えば、反応式１で示される方法によって製造することができる。
【００３３】
【化２】
2010126530.tif 000003
【００３４】
（式中、Ｌ１およびＬ２は、脱離基を示し；
Ｒ７は、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)ニトロ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ニトロ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）を示し;
他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ニトロ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)ニトロ、および
(c)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ）等が用いられる。
Ｌ２で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子等が用いられる。
【００３５】
（工程１−１）：
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させることで製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
本反応は、必要に応じて塩基を加えてもよい。このような塩基としては、無機塩基または有機塩基等が用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。これら塩基は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１モルないし約３０モル、好ましくは約１モルないし約１０モル用いる。
また本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トリフルオロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン；酢酸；水；等を単独またはそれらを混合して用いることができる。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約３０分ないし約５０時間である。
反応温度は、通常約−７８℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃である。
また本反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよい。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００３６】
（工程１−２）：
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）と式：Ｒ６ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸を、縮合剤存在下で反応させることにより製造できる。
Ｒ６ＣＯ２Ｈは、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１モルないし約１０モル、好ましくは約１モルないし約３モル用いる。
縮合剤としては、例えば、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等を用いることができる。これら縮合剤は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１モルないし約１０モル、好ましくは約１モルないし約５モル用いる。さらに、必要に応じて、適当な縮合促進剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等）を用いてもよい。これら縮合促進剤は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
また本反応において、塩基を添加することで反応がより円滑に進行する場合がある。このような塩基としては、工程１−１の塩基と同様のものが用いられる。塩基は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約０．０１モルないし約１０モル、好ましくは約０．０３モルないし約５モル用いる。
また本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。
反応時間は、通常約１分間ないし約２００時間、好ましくは約１０分間ないし約１００時間である。
反応温度は、通常約−１００℃ないし約２５０℃、好ましくは約−７８℃ないし約２００℃である。
Ｒ６ＣＯ２Ｈは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００３７】
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）と式：Ｒ６ＣＯＬ２で表されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させることによっても製造できる。
Ｒ６ＣＯＬ２は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約１モルないし約１０モル、好ましくは約１モルないし約３モル用いる。
本反応は、必要に応じて塩基を加えてもよい。このような塩基としては、工程１−１の塩基と同様のものが用いられる。塩基は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、約０．０１モルないし約１０モル、好ましくは約０．０３モルないし約５モル使用してもよい。
また本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。
反応時間は、通常約１分ないし約２００時間、好ましくは約１０分ないし約１００時間である。
反応温度は、通常約−１００℃ないし約２５０℃、好ましくは約−７８℃ないし約２００℃である。
Ｒ６ＣＯＬ２は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」(Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００３８】
（工程１−３）：
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩ）を反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
本反応は、必要に応じて塩基を加えてもよい。このような塩基としては、工程１−１の塩基と同様のものが用いられる。
また本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。
反応時間は、通常約１分ないし約２００時間、好ましくは約１０分ないし約１００時間である。
反応温度は、通常約−１００℃ないし約２５０℃、好ましくは約−７８℃ないし約２００℃である。
また本反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよい。
化合物（ＶＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００３９】
（工程１−４）：
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）のニトロを還元することで製造することができる。
ニトロの還元は自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）、第４版実験化学講座，第２０巻，２７９−２８０頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる。
【００４０】
（工程１−５）：
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）と式：Ｒ７ＳＯ２Ｌ２で表される化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
Ｒ７ＳＯ２Ｌ２は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
塩基としては、工程１−１の塩基と同様のものが用いられる。塩基は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。また、塩基を過剰量用いて溶媒としてもよい。
反応時間は、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約３０分ないし約５０時間である。
反応温度は、通常約−７８℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃である。
Ｒ７ＳＯ２Ｌ２は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００４１】
（工程１−６）：
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と式：Ｈ２ＮＣＯＣＨ２Ｌ２で表される化合物を、塩基の存在下、反応させることで製造することができる。
Ｈ２ＮＣＯＣＨ２Ｌ２は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし約１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
塩基としては、工程１−１の塩基と同様のものが用いられる。塩基は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、約０．１モルないし１０モル、好ましくは約０．３モルないし約３モル用いる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。また、塩基を過剰量用いて溶媒としてもよい。
反応時間は、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約３０分ないし約５０時間である。
反応温度は、通常約−７８℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃である。
Ｈ２ＮＣＯＣＨ２Ｌ２は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００４２】
（工程１−７）：
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）とトリフルオロ酢酸無水物を反応させた後、続いて、アルカリ加水分解することで製造することができる。
トリフルオロ酢酸無水物は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、を約１モルないし約３０モル、好ましくは約１モルないし約１０モル用いる。
本反応は、反応に不活性な溶媒をさらに用いて行うのが有利である。溶媒としては、工程１−１の溶媒と同様のものが用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約３０分ないし約５０時間である。
反応温度は、通常約−７８℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃である。
また本反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよい。
続く、アルカリ加水分解に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化バリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液等が用いられる。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約１０分ないし約１００時間、好ましくは約３０分ないし約５０時間である。
反応温度は、通常約−７８℃ないし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０℃である。
また本反応は、マイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよい。
【００４３】
（工程１−８）：
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｘ）と式：Ｒ１ＣＯ２Ｈで表されるカルボン酸を縮合剤存在下反応させることによってか、または、化合物（Ｘ）と式：Ｒ１ＣＯＬ２で表されるカルボン酸の反応性誘導体を反応させることによって、工程１−２と同様の方法で製造することができる。
Ｒ１ＣＯ２ＨおよびＲ１ＣＯＬ２は、それぞれ、市販のものを使用するか、または自体公知の方法、例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００４４】
化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法や還元法などが用いられる。
【００４５】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【００４６】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【００４７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフリル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシルがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシルがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００４８】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００４９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【００５０】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）等に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
【００５１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩、あるいはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、例えば、キナーゼが有するリン酸化作用に対して、そのリン酸化を阻害する活性を有する。ここで、キナーゼとは、それ自身が全体としてリン酸化作用を有する物質のみならず、その部分がリン酸化作用を有する物質も包含し、キナーゼの有するリン酸化作用とは、自己に対するリン酸化作用および他の物質に対するリン酸化作用のどちらの作用も包含する。
キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆ、ｃ−Ｍｅｔ等が挙げられる。血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）としては、血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ−１）、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）、血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３、Ｆｌｔ−４）等が挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）が好ましい。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）としては、血小板由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲα）、血小板由来増殖因子受容体β（ＰＤＧＦＲβ）等が挙げられる。Ｒａｆとしては、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ等が挙げられる。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ｒａｆ、ｃ−Ｍｅｔが好ましい。
その他、キナーゼとしては、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＥＧＦ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎｓ２（ＴＩＥ２）、繊維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、繊維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、繊維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）、繊維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）、幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ＣＤＫ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ａｋｔ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、Ｓｒｃ、ＭＥＴ、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、上皮細胞増殖因子受容体４（ＨＥＲ４）、Ａｂｌ、Ｆｇｒ、Ｆｍｓ、Ｆｌｔ３、Ｒｏｎ、Ｒｅｔ、Ｅｐｈ等も挙げられる。
【００５２】
例えば、本発明化合物の血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害活性は、試験例１に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は、試験例２に準じて、肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）阻害活性は、試験例３に準じて、ヒト胃癌細胞ＭＫＮ４５増殖阻害活性は、試験例４に準じて、抗腫瘍活性は試験例５に準じて測定することができる。
【００５３】
本発明化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に対し強い阻害活性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）に対する選択性が高く、さらに、ＶＥＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲに対しても強いキナーゼ阻害活性を示す。また、本発明化合物は、肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）に対し強い阻害作用を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。
【００５４】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）阻害剤として有用である。また、本発明化合物は血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤として有用である。本発明化合物は、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、例えば、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に本発明化合物は、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。また、本発明化合物は、強いｃ−Ｍｅｔ阻害作用に基づき、癌の浸潤・転移抑制作用を呈する。
【００５５】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
【００５６】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
【００５７】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤およびカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００５８】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
【００５９】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。
【００６０】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。
【００６１】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
【００６２】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。
【００６３】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【００６４】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
【００６５】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。
【００６６】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【００６７】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。
【００６８】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。
【００６９】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【００７０】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【００７１】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【００７２】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。
【００７３】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。
【００７４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。
【００７５】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
【００７６】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Trastuzumab）、ペルツズマブ（Pertuzumab）等）、抗ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（Cetuximab）、パニツムマブ（Panitumumab）、マツズマブ（Matuzumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、イマチニブ（Imatinib）、エルロチニブ（Erlotinib）、ゲフィチニブ（Gefitinib）、ソラフェニブ（Sorafenib）、スニチニブ（Sunitinib）、ダサチニブ（Dasatinib）、ラパチニブ（Lapatinib）、バタラニブ（Vatalanib）、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン〔4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline（AZD-2171）〕、レスタウルチニブ（Lestaurtinib）、パゾパニブ（Pazopanib）、カネルチニブ（Canertinib）、タンヅチニブ（Tandutinib）、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキシアミド〔3-(4-Bromo-2,6-difluorobenzyloxy)-5-[3-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]ureido]isothiazole-4-carboxamide（CP-547632）〕、アキシチニブ（Axitinib）、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキシアミド〔N-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide（AMG-706）〕、ニロチニブ（Nilotinib）、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン〔6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-N-[1(R)-phenylethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine（AEE-788）〕、バンデタニブ（Vandetanib）、テムシロリムス（Temsirolimus）、エベロリムス（Everolimus）、エンザスタウリン（Enzastaurin）、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド〔N-[4-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-6-(3-methyl-1H-pyrazol-5-ylamino)pyrimidin-2-ylsulfanyl]phenyl]cyclopropanecarboxamide（VX-680）〕、リン酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステル〔Phosphoric acid 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorophenyl)carbamoylmethyl]-1H-pyrazol-3-ylamino]quinazolin-7-yloxy]propyl]-N-ethylamino]ethyl ester（AZD-1152）〕、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸〔4-[9-Chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ylamino]benzoic acid（MLN-8054）〕、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩〔N-[2-Methoxy-5-[(E)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)vinylsulfonylmethyl]phenyl]glycine sodium salt（ON-1910Na）〕、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド〔4-[8-Cyclopentyl-7(R)-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino]-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide（BI-2536）〕、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸 2-ヒドロキシエチルエステル〔5-(4-Bromo-2-chlorophenylamino)-4-fluoro-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carbohydroxamic acid 2-hydroxyethyl ester（AZD-6244）〕、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド〔N-[2(R),3-Dihydroxypropoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)benzamide（PD-0325901）〕等が用いられる。
【００７７】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。
【００７８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【００７９】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【００８０】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００８１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
【００８２】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。
【００８３】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００８４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００８５】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【００８６】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【００８７】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法にしたがって製造される。
【００８８】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【００８９】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
【００９０】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。
【００９１】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【００９２】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【００９３】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
【００９４】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
【００９５】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【００９６】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
【００９７】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
【００９８】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【００９９】
以下に参考例、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
製剤例において、製剤添加剤（例、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース）としては、日本薬局方第15改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いる。
【０１００】
実施例におけるLC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社  ZQ
カラム：資生堂社製CAPCELL  PAK C18 UG120 S-3  3μｍ, 35 X 1.5 mm
溶媒：A液：5 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝98/2
B液：100 mM  酢酸アンモニウム水/アセトニトリル＝5/95
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝100/0）, 2.00分（A液/B液＝0/100）,3.00分（A液/B液＝0/100）, 3.01分（A液/B液＝100/0）, 3.80分（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization ：  ESI  ポジティブおよびネガティブイオンピークを検出）
該当生成物ピークのUV:220 nmにおいて検出されるピーク面積の百分率値をもって化合物の純度とした。
実施例において、分取HPLCは以下のように実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A S-5  5μm、50×20 mm
溶媒：A液；10ｍM 炭酸水素アンモニウム水溶液
B液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：0.00分（A液/B液=95/5）、1.00分（A液/B液=95/5）、5.20分（A液/B液=5/95）、6.40分（A液/B液=5/95）、6.50分（A液/B液=95/5）、6.60分（A液/B液=95/5）
流速：20 mL/min、検出法：UV 220 nm
【０１０１】
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４、または富士シリシア化学（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）社製のＮＨ  ＴＬＣプレートを用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）、富士シリシア化学社製のシリカゲルまたは富士シリシア化学社製のＮＨシリカゲル等を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを用いた。
【０１０２】
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
【０１０３】
参考例１
３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］アニリンの製造
【０１０４】
【化３】
2010126530.tif 000004
【０１０５】
４−アミノ−２−フルオロフェノール（２０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１１５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７９ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物に、５−クロロ−２−ニトロピリジン（１７ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→５０／５０）で精製し、標題化合物（１９ｇ，７０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.53 (2H, s), 6.42 - 6.47 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 13.4, 2.6 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０１０６】
参考例２
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１０７】
【化４】
2010126530.tif 000005
【０１０８】
１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）および二塩化オキサリル（３．７ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、これを３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］アニリン（４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に混合物を加え、析出した固体をろ取し、水および酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄し、減圧乾燥し、標題化合物（８．５ｇ，９９％）を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 - 7.55 (6H, m), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 - 8.53 (2H, m), 12.09 (1H, s).
【０１０９】
参考例３
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１１０】
【化５】
2010126530.tif 000006
【０１１１】
３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］アニリン（１２．９ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１５．０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７．５ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．３ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．５ｍｌ，１８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランにて抽出（×２）した。有機層飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣を水にて洗浄し、濾取した後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄した。１００℃にて減圧乾燥し、標題化合物（２２．４ｇ，９０％）を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 - 7.53 (6H, m), 7.61 - 7.67 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 - 8.52 (2H, m), 12.09 (1H, s).
【０１１２】
参考例４
Ｎ−｛４−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１１３】
【化６】
2010126530.tif 000007
【０１１４】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−ニトロピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）懸濁液に、室温下、塩化アンモニウム（１０．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、８０℃に加熱後、還元鉄（６．１ｇ，９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物にジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）を加え、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、析出した固体をろ取し、水および酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で洗浄し、減圧乾燥し、標題化合物（８．１ｇ，９２％）を茶色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 5.85 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 - 7.55 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 13.2, 2.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.93 (1H, s).
【０１１５】
参考例５
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１１６】
【化７】
2010126530.tif 000008
【０１１７】
Ｎ−｛４−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．１ｇ，１８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチル／テトラヒドロフランおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１／２）で洗浄し、標題化合物（８．６ｇ，７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 2.35 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 - 7.18 (2H, m), 7.30 - 7.53 (8H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 - 7.99 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.97 (1H, br. s.), 11.98 (1H, s).
【０１１８】
参考例６
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１１９】
【化８】
2010126530.tif 000009
【０１２０】
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）、２−ヨードアセトアミド（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を６０℃で５時間、次いで室温で９時間攪拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、および水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（×３）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）で精製し、標題化合物（７．４ｇ，７９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 - 7.53 (7H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 13.2, 2.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.98 (1H, s).
【０１２１】
参考例７
Ｎ−｛４−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１２２】
【化９】
2010126530.tif 000010
【０１２３】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］イミノ｝−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（１７ｇ，７９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。混合物にメタノール（５０ｍＬ）、および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で１時間３０分、５０℃で２時間攪拌した。混合物に酢酸エチル／テトラヒドロフラン、および水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝６０／４０→１００／０）で精製し、標題化合物（４．０ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.30 - 7.37 (1H, m), 7.39 - 7.53 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.97 (1H, s).
【０１２４】
参考例８
１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０１２５】
【化１０】
2010126530.tif 000011
【０１２６】
２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１５ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（１２．６ｇ，１２５．９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９．４ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）の２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１５０ｍＬ）溶液を、１２０℃にて５時間加熱攪拌した。さらに反応液に（３Ｅ）−４−メトキシブタ−３−エン−２−オン（４．２ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４．７ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１時間加熱攪拌した。反応液に２規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄し、標題化合物（６ｇ，３１％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.01 (3H, s), 6.45 - 6.52 (1H, m), 7.35 - 7.48 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０１２７】
参考例９
１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【０１２８】
【化１１】
2010126530.tif 000012
【０１２９】
１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（６．０ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）に溶解し、１２０℃にて２０時間加熱攪拌した。反応溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて洗浄した。水層に２規定塩酸を加え、酢酸エチルにて２回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、ろ取して標題化合物（２．４１ｇ，７４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 - 7.58 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 14.21 (1H, s).
【０１３０】
実施例１
Ｎ−（４−｛［２−（アセチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１３１】
【化１２】
2010126530.tif 000013
【０１３２】
０．１３３ｍｏｌ／Ｌ  Ｎ−｛４−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００μＬ，６６μｍｏｌ）、酢酸（４．８ｍｇ，８０μｍｏｌ）、０．０８ｍｏｌ／Ｌ  ＨＡＴＵ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０００μＬ，８０μｍｏｌ）、および０．１３２ｍｏｌ／Ｌ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０００μＬ，１３２μｍｏｌ）の混合溶液を４０℃に加温して１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３．０ｍＬ）および２％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により採取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（＝１／１）（１ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにて精製することにより、目的化合物（１６．６ｍｇ、９７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】
以下の実施例２〜６８は、実施例１と同様の方法にて製造した。
【０１３４】
【表１】
2010126530.tif 000014
【０１３５】
【表２】
2010126530.tif 000015
【０１３６】
【表３】
2010126530.tif 000016
【０１３７】
【表４】
2010126530.tif 000017
【０１３８】
【表５】
2010126530.tif 000018
【０１３９】
【表６】
2010126530.tif 000019
【０１４０】
【表７】
2010126530.tif 000020
【０１４１】
【表８】
2010126530.tif 000021
【０１４２】
【表９】
2010126530.tif 000022
【０１４３】
実施例６９
Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝オキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１４４】
【化１３】
2010126530.tif 000023
【０１４５】
Ｎ−｛４−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（５７．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温下で５時間攪拌した。反応溶液をテトラヒドロフランと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二層に分離した後、酢酸エチルを用いた抽出操作を三度実施した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾取して標題化合物（１７０ｍｇ，７３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.21 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.48 (2H, s), 4.79 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 - 7.17 (2H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.40 - 7.53 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 13.2, 2.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.46 - 8.51 (2H, m), 10.48 (1H, s), 11.99 (1H, s).
【０１４６】
実施例７０
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−｛［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１４７】
【化１４】
2010126530.tif 000024
【０１４８】
Ｎ−｛４−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（４８．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温下で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二層に分離した後、酢酸エチルを用いた抽出操作を三度実施した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）にて精製後、エタノールから再結晶することによって、標題化合物（１４５ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.63 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.11 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.40 (3H, s), 2.07 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 - 7.19 (2H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.39 - 7.55 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 13.4, 2.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.39 - 8.56 (2H, m), 10.01 (1H, s), 11.99 (1H, s).
【０１４９】
実施例７１
Ｎ−｛４−［（２−｛［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【０１５０】
【化１５】
2010126530.tif 000025
【０１５１】
Ｎ−｛４−［（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（５９．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温下で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二層に分離した後、酢酸エチルを用いた抽出操作を三度実施した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）にて精製後、エタノールから再結晶することによって、標題化合物（１４５ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.92 - 2.06 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.90 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 - 7.21 (2H, m), 7.31 - 7.57 (6H, m), 7.97 (1H, dd, J = 13.4, 2.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.41 - 8.52 (2H, m), 11.19 (1H, s), 11.99 (1H, s).
【０１５２】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース             ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム     １ｍｇ
１カプセル                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０１５３】
２．錠剤
（１）実施例２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                 ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ             １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース         ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠                           １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０１５４】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０１５５】
実験例１  ヒト血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒト血管内皮増殖因子受容体２（以下ＶＥＧＦＲ２と略する）遺伝子のクローニングは、ｃＤＮＡ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＶＥＧＦＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１）情報より、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）に、タンパクのＮ末にｆｌａｇ  ｔａｇが付加するように、ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
ＶＥＧＦＲ２−Ｕ：
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’（配列番号：１）
および
ＶＥＧＦＲ２−Ｌ：
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'（配列番号：２）
プライマーＶＥＧＦＲ２−Ｕの塩基配列を配列表配列番号１に、プライマーＶＥＧＦＲ２−Ｌの塩基配列を配列表配列番号２に示す。
ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＶＥＧＦＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＡＦ０３５１２１における２６７１−４３７４）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を調製した。
【０１５６】
実験例２  血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００IIＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＶＥＧＦＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰＴＭ  ２５  カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行った。ＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度５０％になるようにグリセロールを添加し−８０℃で凍結保存した。
【０１５７】
試験例１  血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）キナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液５μＬに５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦＲ２細胞内ドメインタンパクと２５０ｎｇ／ｍＬのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μＬ加えた。得られた混合液に２５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μＬ添加し、２５℃で５分間反応させた後、２５μＬの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー）、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体ＰＹ−１００結合アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー））を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
実施例１、２、８、２０、２３、２６、５２、５３、５４、６１および６８の化合物の１μＭにおける阻害率は９０％以上であった。
【０１５８】
試験例２  血管内皮細胞の増殖阻害試験
ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、クラボウより購入）を、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、３％ウシ胎仔血清および２．５ｎｇ／ｍＬ塩基性繊維芽細胞増殖因子を含む血管内皮細胞用培地（インビトロジェン）で培養した。詳細には、前記３％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したＨＵＶＥＣを、９６ウェル平底プレートに各ウェル５０μＬ（３０００個）播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに１２０ｎｇ／ｍＬの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を、３％ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウェル５０μＬ添加した。５日間培養後、ＷＳＴ−８試薬（同仁化学）を各ウェル１０μＬ添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において２−３時間反応させた。４５０ｎｍの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定した。被験物質各濃度添加時の吸光度値を用いてSAS system NLIN procedure のロジステイック曲線を用いた非線形最小二乗法により、被験物質無添加時の５０％を示す被験物質濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
実施例１、２、８、２０、２３、２６、５２、５３、５４、６１および６８の化合物の１００ｎＭにおける阻害率は７０％以上であった。
【０１５９】
試験例３  肝細胞増殖因子受容体（ｃ−Ｍｅｔ）キナーゼ阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で希釈した。この化合物溶液５μＬに２．５ｎｇ／ｍＬのｃ−Ｍｅｔ細胞内ドメインタンパク（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）と２５０ｎｇ／ｍＬのビオチン標識ポリペプチドｂｉｏｔｉｎｙｌ−ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（ＣＩＳ  ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む緩衝液を１０μＬ加えた。キナーゼ酵素と化合物とビオチン標識ポリペプチドを混合した５分後に、５μＭ  ＡＴＰを含む緩衝液を１０μＬ添加し、２５℃で１０分間反応させた後、２５μＬの停止液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  牛血清アルブミン、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー）、１０μｇ／ｍＬ  アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体ＰＴ−６６結合アクセプタービーズ（Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ−Ｔｙｒ−６６）  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ：パーキンエルマー））を加え、反応を停止させた。反応溶液を２５℃で１６時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン（ＦｕｓｉｏｎＴＭ）（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製）を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＡＴＰを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
実施例１、２、８、２０、２３、２６、５２、５３、５４、６１および６８の化合物の１μＭにおける阻害率は９０％以上であった。
【０１６０】
試験例４  ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５増殖阻害試験
ヒト胃癌細胞株ＭＫＮ４５（理化学研究所  バイオリソースセンター）を、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０（インビトロジェン）で培養した。ＭＫＮ４５細胞はトリプシン／ＥＤＴＡ処理して回収し、０．３％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０に懸濁し、９６ウェル平底プレートに各ウェルあたり３０００個／５０μＬの細胞密度で播種した。一晩培養後、種々の濃度の被験物質を、０．３％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０に溶解し、各ウェル５０μＬ添加した。３日間培養後、Ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８試薬（同仁化学）を各ウェル１０μＬ添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において２−３時間反応させた。反応後、各ウェルの４５０ｎｍの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定した。被験物質各濃度添加時の細胞増殖活性値を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍの非線形回帰解析［Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）］により、増殖が５０％阻害される被験物質濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
実施例１、２、８、２０、２３、２６、５２、５３、５４、６１および６８の化合物の１００ｎＭにおける阻害率は７０％以上であった。
【０１６１】
試験例５  抗腫瘍試験
癌細胞を、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーター内において、１０％ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄後、ＨＢＳＳで５ｘ１０7  ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度に調製する。本細胞懸濁液０．１ｍＬ（５ｘ１０6  ｃｅｌｌｓ）を６週齢の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕ，日本クレア）の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日１４日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積＝長径×短径×短径×０．５により算出する。
【０１６２】
配列表フリーテキスト
〔配列番号：１〕
ヒトＶＥＧＦＲ２をコードするＤＮＡを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
〔配列番号：２〕
ヒトＶＥＧＦＲ２をコードするＤＮＡを増幅するために設計されたオリゴヌクレオチドプライマー
【産業上の利用可能性】
【０１６３】
本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体、肝細胞増殖因子受容体等のキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子、肝細胞増殖因子の作用と関連した疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
【配列表】
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