(57)【要約】【課題】難水溶性薬剤であるエトポシドを、輸液レベルの濃度の希釈薬液製剤としたときに、沈殿形成を遅延させる効果がある薬液製剤を得る。【解決手段】エトポシドをエタノール水溶液に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、生理食塩水で２０倍に希釈したときに沈殿形成遅延効果のある薬液製剤とするにあたり、該薬液製剤は、５ｍＬのエタノール水溶液の薬液製剤として換算したとき、７〜３４容量％の無水エタノールでエトポシドを溶解したものに、０．４ｍｇ／ｍＬ以上のアルブミンを添加したものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
希釈用輸液で希釈して用いられる、有機溶媒に溶解している難水溶性薬剤の薬液製剤であって、該薬液製剤がアルブミンを含有することを特徴とする難水溶性薬剤の薬液製剤。
【請求項２】
難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒で難水溶性薬剤を溶解したものに、０．４ｍｇ／ｍＬ以上のアルブミンを添加したものであることを特徴とする請求項１記載の難水溶性薬剤の薬液製剤。
【請求項３】
アルブミンは、ヒト由来ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組み換え技術によって産生されたヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項１または２記載の難水溶性薬剤の薬液製剤。
【請求項４】
難水溶性薬剤はエトポシドであることを特徴とする請求項１〜３記載の難水溶性薬剤の薬液製剤。
【請求項５】
難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒に難水溶性薬剤を溶解させた後、アルブミンの添加量が０．４ｍｇ／ｍＬ以上になる量のアルブミンを添加するようにしたことを特徴とする難水溶性薬剤の薬液製剤製造方法。
【請求項６】
難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒に難水溶性薬剤を溶解させた後、アルブミンの添加量が０．４ｍｇ／ｍＬ以上になる量のアルブミンを添加して難水溶性薬剤の薬液製剤を製造し、しかる後、該薬液製剤を希釈用輸液で希釈することを特徴とする難水溶性薬剤の希釈薬液製剤製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エトポシド等の難水溶性薬剤を用いた沈殿形成遅延効果のある難水溶性薬剤の薬液製剤、その薬液製剤製造方法および希釈薬液製剤製造方法の技術分野に属するものである。
【背景技術】
【０００２】
今日、種々の難水溶性薬剤が用いられているが、このような難水溶性薬剤のなかには、例えば抗悪性腫瘍剤（抗癌剤）として用いられるエトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）が知られている。このような難水溶性薬剤を薬液製剤として非経口的に体内投与する場合、薬剤を溶剤（溶媒）に完全に溶解させた薬液製剤にすることが要求される。そこで界面活性剤を用いて溶解させることが試みられているが、ある種の界面活性剤は人体に対して血管内の炎症、アナフィラキシーショック、肝障害等の悪影響を及ぼすことが想定され、採用するのはできるだけ控えることが好ましい。
そこで界面活性剤に代えて血液由来成分であるヒト血清アルブミンを溶解補助剤として用いることが試みられている（例えば特許文献１、２または３）。
【特許文献１】特表２００１−５０８８０６号公報
【特許文献２】特開昭５８−２１６１２６号公報
【特許文献３】特開昭６３−１９２７１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ところが前記特許文献１のものは、低水溶性であって血漿タンパク質に結合能を有する薬剤と血漿タンパク質とを含む医薬組成物について示唆されているが、この医薬組成物は具体的には抗癌剤であるパクリタキセルである。ところがこのパクリタキセルは水に難溶性であるため溶剤としてクレモホールを用いて溶解させていたが、クレモホールは人体に好ましくない物質であり、そこでこれに代えてヒト血清アルブミンを用いることを提唱している。しかしながらこのものは、水とヒト血清アルブミンの溶液と、パクリタキセルの無水エタノール溶液を混合した後、凍結乾燥して得た固体残渣について、透明になるよう水で再溶解したものであるため、面倒な作業が強いられるだけでなく、これを輸液として使用される濃度まで生理食塩水で希釈した場合についての検討については述べられていない。
また特許文献２のものは、ヒト血清アルブミン水溶液に難溶性薬剤を直接溶解させる手法であるため、エトポシドのように高い難溶性を呈する薬剤をヒト血清アルブミン水溶液で直接溶解させることは事実上難しいという問題がある。
また特許文献３のものは、難溶性薬剤を最初に水と混合されるエタノール等の有機溶剤に溶解させておき、そして投与直前にヒト血清アルブミン水溶液で希釈して使用することで難溶性薬剤の沈殿発生が遅くなり、これによって非経口の体内注入薬液として使用しようとするものであるが、この使用例は何れも注射用の薬液として使用するものであって、薬液中の薬剤濃度が高いものである。このような薬剤濃度が高い薬液を点滴用の輸液としてそのまま用いた場合、一度に高濃度の薬剤が体内に投与されることになるため、腎臓障害や発熱、白血球や血小板の減少、肝臓障害を起こしたりする等、副作用を併発するという問題がある。ところで特許文献３には、ここに記載される処方によって調製した濃厚な注射液を水で希釈すると直ちに薬剤の沈殿が生じるという記載があり、この結果、特許文献３の薬液は、長時間かけて体内注入する非経口の輸液のように薬剤濃度が低濃度の薬液として用いることはできないという問題があり、ここに本発明が解決せんとする課題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記の如き実情に鑑みこれらの課題を解決することを目的として創作されたものであって、請求項１の発明は、希釈用輸液で希釈して用いられる、輸液溶媒に溶解している難水溶性薬剤の薬液製剤であって、該薬液製剤がアルブミンを含有することを特徴とする難水溶性薬剤の薬液製剤である。
請求項２の発明は、難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒で難水溶性薬剤を溶解したものに、０．４ｍｇ／ｍＬ以上のアルブミンを添加したものであることを特徴とする請求項１記載の難水溶性薬剤の薬液製剤である。
請求項３の発明は、アルブミンは、ヒト由来ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組み換え技術によって産生されたヒト血清アルブミンであることを特徴とする請求項１または２記載の難水溶性薬剤の薬液製剤である。
請求項４の発明は、難水溶性薬剤はエトポシドであることを特徴とする請求項１〜３記載の難水溶性薬剤の薬液製剤である。
請求項５の発明は、難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒に難水溶性薬剤を溶解させた後、アルブミンの添加量が０．４ｍｇ／ｍＬ以上になる量のアルブミンを添加するようにしたことを特徴とする難水溶性薬剤の薬液製剤製造方法である。
請求項６の発明は、難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈するにあたり、該薬液製剤は、７〜３４容量％の有機溶媒に難水溶性薬剤を溶解させた後、アルブミンの添加量が０．４mｇ／ｍＬ以上になる量のアルブミンを添加して難水溶性薬剤の薬液製剤を製造し、しかる後、該薬液製剤を希釈用輸液で希釈することを特徴とする難水溶性薬剤の希釈薬液製剤製造方法である。
【発明の効果】
【０００５】
請求項１、２、５または６の発明とすることで、難水溶性薬剤の薬液製剤を希釈用輸液で希釈して輸液として使用する場合に、沈殿形成を遅延させることができることになる。
請求項３の発明とすることで、ヒト由来ヒト血清アルブミンだけでなくウイルス感染を考慮する必要がない遺伝子組み換え技術によって産生されたヒト血清アルブミンについても用いることができる。
請求項４の発明とすることで、抗癌剤として有用なエトポシドの輸液について沈殿形成を遅延させたものとして提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明に用いられるアルブミンとしては、人間の血液から分離採取したヒト由来ヒト血清アルブミン、遺伝子組み換え技術によって産生されたヒト血清アルブミンを用いることができる。
また本発明に用いられるアルブミンとは、純粋なアルブミンだけでなくアルブミンの固形剤，アルブミンを含有する溶液剤といった製剤化したものなども意味する。本発明で用いられるアルブミンは、アルブミン自体の構造・性状等に影響を与えない限り、種々の添加剤等を含有することが可能である。
また本発明に用いられる有機溶媒とは、難水溶性薬剤を溶解させることが可能な溶媒を意味し、具体的にはアルキルアルコール類、エーテル類等を例示することができる。
また本発明に用いられる希釈用輸液とは、静脈血管を介し体内に投与することが可能な水や電解質を含む溶液を意味し、点滴用輸液が特に好ましく、必要に応じてブドウ糖や有機酸、アミノ酸などを含有することが可能である。具体的には生理食塩水やブドウ糖溶液、糖電解質液などを例示することができる。
また本発明に用いられる難水溶性薬剤とは、水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下の薬剤を意味し、具体的にはエトポシド等の薬剤を例示することができる。
【０００７】
本発明は、エトポシドに代表される難水溶性薬剤を有機溶媒に溶解させて得た難水溶性薬剤の薬液製剤を、希釈用輸液で希釈したときに沈殿形成遅延効果のあるものとするものであり、その場合に、該薬液製剤には、７〜３４容量％の有機溶媒と、０．４ｍｇ／ｍＬ以上のアルブミンとが添加されたものであり、このようにすることで、希釈用輸液で希釈前の薬液製剤は長時間に亘って沈殿形成がなく、しかもこのものを希釈用輸液で希釈して輸液として使用する場合においても、沈殿形成の遅延効果を発揮できることになって、難水溶性薬剤を、人体に負担がないよう時間をかけてゆっくりと体内供給することができる。
【０００８】
＜実験例１＞
試験管に、１０ｍｇの無水クエン酸を９９．５重量％の無水エタノール（以下、単に「無水エタノール」という）の０．５ｍＬで溶解した無水クエン酸の無水エタノール溶液を調製する。このものに１００ｍｇのエトポシドとその容器を洗浄した０．２ｍＬの無水エタノールを添加する。次いでマクロゴール４００を３ｇと、その容器を洗浄した０．５５ｍＬの無水エタノールを添加する。そしてエトポシドの溶解を確認した後、水を０．３５ｍＬ添加する。しかる後、５重量％のヒト血清アルブミン（以下、単に「アルブミン」という）を、処方１〜５として、添加しないもの（ブランクとして）、０．０２ｍＬ、０．０４ｍＬ、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ（アルブミン量として１、２、５、１０ｍｇ相当）を添加し、しかる後、水でメスアップして全量で５ｍＬの薬液製剤をそれぞれ得た（各製剤についてのサンプル数を２とした。）。
因みにエトポシドは弱酸性溶液中で安定性があり、そのためクエン酸を添加して安定化させるものである。
【０００９】
＜比較例１＞
試験管に、実験例１と同様に調製した無水クエン酸の無水エタノール溶液を０．５ｍＬ添加した後、１００ｍｇのエトポシドとその容器を洗浄した０．２ｍＬの無水エタノールを添加する。次いでマクロゴール４００を３ｇと、その容器を洗浄した０．３５ｍＬの無水エタノールを添加する。そしてエトポシドの溶解を確認した後、可溶化剤（界面活性剤）としてポリソルベート８０を０．４ｇと、その容器を洗浄した０．２０ｍＬの無水エタノールを添加し、しかる後、無水エタノールでメスアップして５ｍＬとして比較例１の薬液製剤を得た（製剤についてのサンプル数を２とした。）。図１に示す表図に実験例１、比較例１の処方を示す。
【００１０】
これら得た各薬液製剤について室温下で静置し、外観観察したところ、図２の表図に示すように実施例１、比較例１のどの薬液製剤も１４時間を経過しても透明であって沈殿の発生は観測されなかった。
【００１１】
さらに前記実験例１、比較例１で調製した薬液製剤を、調製してから１５時間経過したものについて、輸液として使用される濃度に対応させるべく生理食塩水で２０倍に薄めた希釈薬液製剤について外観観察した（各製剤についてのサンプル数を４とした。）。この結果を図３の表図に示す。
これによると、何れのものも希釈直後では透明であったものが、アルブミンを添加しなかったもの、比較例１のものは３０分後には全てのサンプルが沈殿形成により白濁した。またアルブミンを１ｍｇ添加したものは、３０分後には３つのサンプルが白濁し、４５分後には残りの一つのサンプルも白濁し、沈殿形成遅延の効果が薄いことが確認された。これに対し、アルブミンを２〜１０ｍｇ添加したものは、４５分経過しても白濁は観測されず透明のままであり、沈殿形成遅延効果が認められた。そしてこの沈殿形成遅延効果は、アルブミン添加量が多いほど白濁するまでの時間が長くなって効果があることが確認される。この場合において、沈殿形成遅延効果があるアルブミン添加量の下限値は０．４ｍｇ／ｍＬであることが確認された。
尚、アルブミン添加による沈殿形成遅延効果は、実験例１においてはエトポシドの溶解確認後に、水を添加し、しかる後、アルブミンを添加したが、逆に、アルブミン水溶液を添加し、しかる後、水を添加したものについて同様にして沈殿形成遅延効果について確認したところ、同様の効果を確認できた。このことからアルブミンと水との添加順序は問わないことを意味している。
また、アルブミンの添加時期は難水溶性薬剤が有機溶媒に溶解した後であることが好ましく、さらにはアルブミンを添加した後には有機溶媒を加えないことがより好ましい。
【００１２】
＜実験例２＞
次に、沈殿形成遅延効果が高いアルブミン添加量５ｍｇ、１０ｍｇのものについて、無水エタノールの添加量を処方１〜２７のように変化させた場合について検討した。処方の手順は実験例１の場合と同様にし、無水エタノールの添加量を図４に示す表図のように変化させて高濃度の薬液製剤を調製した。比較例１のものについても比較のため記載した。このように調製した薬液製剤について外観を観察し、その結果を図５の表図に示す（各製剤のサンプル数は２とした。）。
これによると、調製後、２４時間経過しても沈殿形成がなく透明であったものは、アルブミン添加量の少ない５ｍｇとしたものでは、無水エタノールの添加割合が７〜３４容量％の範囲、多い１０ｍｇとしたものでは７〜２５容量％の範囲であることが観察された。
【００１３】
さらにアルブミン添加量を５ｍｇとしたものについて、前記沈殿形成が２４時間経過しても沈殿発生がない薬液製剤について、生理食塩水で２０倍に希釈したものを外観観察した（各製剤のサンプル数は２）。この結果を図６の表図に示す。これによると、無水エタノールを１０〜３１容量％添加したものは、何れのものも４５分以上は沈殿発生が観測されず、沈殿形成遅延効果が高いことが確認される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実験例１、比較例１の各処方の配合を示す表図である。
【図２】実験例１、比較例１の各処方で生成した薬液製剤の時間経過における変化状態を示す表図である。
【図３】実験例１、比較例１の各処方で生成した薬液製剤を希釈した希釈製剤の時間経過における変化状態を示す表図である。
【図４】実験例２、比較例１の各処方の配合を示す表図である。
【図５】実験例２の各処方で生成した薬液製剤の時間経過における変化状態を示す表図である。
【図６】実験例２においてアルブミン量を５ｍｇとしたものと比較例１の各処方で生成した薬液製剤を希釈した希釈製剤の時間経過における変化状態を示す表図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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