(57)【要約】【課題】    レ−ザ−又はケミカルピ−リング治療などの皮膚に負担の大きい物理的処置方法を行うことなく紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する方法を提供する。【解決手段】  １）トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分、２）２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分とから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤により、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分、２）下記一般式（１）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及び／又はそれらの塩とから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2010030927.tif 000014
（１）
［式中、Ｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２−ナフチル、４−ビフェニル、４’−メトキシビフェニル、ジフェニルメチル、２−チエノイル基を表す］
【請求項２】
前記トリテルペン酸誘導体は、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも１つをリン酸化してなるものであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記トリテルペン酸は、ウルソ−ル酸及び／又はその塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
上記一般式（１）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体が、下記構造式（２）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ル及び／又はその塩であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化２】
2010030927.tif 000015
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ル（化合物１）
【請求項５】
皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩を、０．００１質量％〜５質量％含有することを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
皮膚外用剤全量に対し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及び／又はその塩を、０．００１質量％〜５質量％含有することを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
皮膚外用剤全量に対し、α、ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含有することを特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与されるべきものであることを特徴とする、請求項１〜８の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などの皮膚外用剤に関し、更に詳しくは、色素沈着の予防に有用な化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去においては、適度な紫外線を浴びることは、全身または皮膚の抵抗力を増進し、血液の循環をよくすることなど、体にとって重要なことであるとされてきた。しかしながら、近年、過度の紫外線を浴びることにより、火ぶくれ（水泡）を伴う炎症となるサンバ−ンをはじめ、遺伝子変異による皮膚ガン発生に繋がることなどが指摘され、日焼け・紫外線防止に注意が払われる様になってきた。また、紫外線を浴びることにより起こる炎症、さらにはこれにより誘起される色素沈着には、シミ、肝斑、老人性色素斑に代表される様に色素沈着が局在化し、不均一な様相を呈し、印象的に美観を損なう場合が少なくなく、その対策が望まれている。
【０００３】
紫外線を浴びることにより発生・悪化するシミ、肝斑、老人性色素斑等の色素沈着に対する治療には、医学的な処置であるレ−ザ−治療に加え、薬剤を用いたケミカルピ−リング、トラネキサム酸、ビタミンC誘導体、アスコルビン酸、アルブチン、コウジ酸等を内服又は外用剤として用いる（例えば、特許文献１を参照）方法がとられている。前記処置方法における効果は、シミを薄くするなど一定の効果は認められるものの、この様な処置方法で治療を行っても、光照射を受ける以前の肌に戻すことは極めて難しい。トラネキサム酸又はアルブチンなどを用いた紫外線照射後の色素沈着に対する治療では、メラニン産生抑制作用による一定の美白効果は認められるものの、単独処置により完全に重篤な色素沈着である、シミ、或いは、立体的形状の変化である、シワを目立たなくするほどの効果は認められていない。一方、比較的治療効果が高いとされるレ−ザ−治療においても、患者の体調により症状の悪化が認められる例が報告され、加えて患者の正常皮膚に対する負担も大きいことから、最近ではレ−ザ−治療を控える医療機関もある。また、重篤な色素沈着に起因する症状に対しては、治療効果向上を目指し、レ−ザ−治療に他の処置方法を組み合わせる併用療法が行われているが、期待されるほどの治療効果は得られておらず、新たな治療方法が望まれている。
【０００４】
テルペンは、精油または植物樹脂に含有されている炭素鎖構造を有する植物の二次代謝物質であり、分子構造中の炭素数５個のイソプレンユニットの数による分類されている。トリテルペンは、３個のイソプレンユニットが二重になるダブルユニット構造を有している構造的な特徴に加え、抗ガン作用（例えば、特許文献２を参照）、抗酸化作用（例えば、非特許文献１を参照）、抗炎症作用（例えば、特許文献３を参照）等の様々な薬理作用を示すことにより注目されている。特に、水酸基を有するトリテルペン酸（単にトリテルペン酸という場合もある）であるウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等は、前述の通り抗酸化作用、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献４を参照）等の薬理作用を示すため、これらを有効成分として含有する化粧料をはじめとする皮膚外用剤に応用されている。しかし、かかる成分と美白成分や抗炎症成分とを組み合わせて用いることは知られていないし、かかる組み合わせにより、美白成分との相乗効果が得られることも知られていない。
【０００５】
特に、ウルソ−ル酸誘導体に関しては、油性または水性成分への溶解性向上を目指し、エステル化、リン酸化をはじめとする様々な構造変換がなされている。得られたウルソ−ル酸誘導体の油性または水性成分への溶解性は向上し、これらを有効成分とする皮膚外用剤が美白作用や肌荒れ改善作用を示すことが確認されている。
【０００６】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体は、工業用の安定化剤または酸化防止剤（例えば、特許文献５を参照）として使用されているほか、様々な生物活性を示すことが知られている。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ルが示す生物活性としては、抗酸化作用（例えば、特許文献６を参照）、抗炎症作用（例えば、非特許文献２を参照）等が知られており、過去においては、これら誘導体が抗炎症剤として開発されていた。また、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ルは、抗炎症作用（例えば、非特許文献３を参照）に加え、顕著なメラニン産生抑制作用（例えば、特許文献８を参照）を示すことが知られている。しかしながら、これらの２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体とそのほかの美白作用を有する化合物とを含有する皮膚外用剤、このものを紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与する様な形態で使用すること、さらには、この様な使用形態により、色素沈着が起こること自体を抑制し、ケミカルピ−リングやレ−ザ−治療などの皮膚に負担の多き処置なしに、紫外線照射による色素沈着を抑制することも全く知られていない。
【０００７】
【特許文献１】特表２００６−５１１４４３号公報
【特許文献２】特開平８−１１９８６６号公報
【特許文献３】特開２００４−９１４３８号公報
【特許文献４】特開平９−１４３０５０号公報
【特許文献５】特開平９−１２４５２９号公報
【特許文献６】特開平１０−３１６９８６号公報
【特許文献７】特開昭53-141265号公報
【特許文献８】WO2007094200号公報
【非特許文献１】Zdenka Ovesna, Katarina Kozics and Darina Slame?ova、Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis、600（1-2）、P131−137（2006）．
【非特許文献２】Geroge N. Ziakas, Elein A. Rekka, Antonios M. Gavalas, Phaedra T. Eleftheriou and Panos N. Kourounakis, Bioorg. Med. Chem. 14, 5611-5624（2006）．
【非特許文献３】Agents and Action, 12（5）、674（1982）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、この様な状況下においてなされたものであり、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この様な実情に鑑みて、本発明者等は、レ−ザ−またはケミカルピ−リング治療などの皮膚に負担の大きい物理的処置方法を行うことなく紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する方法を求め、鋭意努力を重ねた結果、１）トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分、２）２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分とから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤が、その様な作用に優れていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
＜１＞  １）トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分、２）下記一般式（１）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分とから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【００１０】
【化１】
2010030927.tif 000002
（１）
［式中、Ｒは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、２−ナフチル、４−ビフェニル、４’−メトキシビフェニル、ジフェニルメチル、２−チエノイル基を表す］
【００１１】
＜２＞  前記トリテルペン酸の誘導体は、トリテルペン酸の水酸基の少なくとも１つをリン酸化してなる、ものであることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
＜３＞
前記トリテルペン酸は、ウルソ−ル酸であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
＜４＞  上記一般式（１）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体が、下記構造式（２）で表される２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ル及び／又はその塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【００１２】
【化２】
2010030927.tif 000003
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ル（化合物１）
【００１３】
＜５＞  皮膚外用剤全量に対し、トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩を、０．００１質量％〜５質量％含有することを特徴とする＜１＞〜＜４＞何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜６＞  皮膚外用剤全量に対し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及び／又はその塩を、０．００１質量％〜５質量％含有することを特徴とする＜１＞〜＜５＞何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜７＞  皮膚外用剤全量に対し、α、ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含有することを特徴とする＜１＞〜＜６＞何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜８＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする＜１＞〜＜７＞何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜９＞  紫外線の照射を受けた直後に、日焼けによる色素沈着を防ぐ目的で投与されるべきものであることを特徴とする＜１＞〜＜８＞何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防する手段を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン酸誘導体
本発明の皮膚外用剤は、トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される成分を必須成分として含有することを特徴とする。前記トリテルペン酸誘導体としては、化粧料などの皮膚外用剤の分野で使用されているものであれば特段の限定なく適応することができ、例えばウルソ−ル酸、オレアノ−ル酸、ベツリン酸等が好適に例示できる。また、前記トリテルペン酸誘導体としては、トリテルペン酸のエステル、アミドなどが好適に例示でき、中でも、ウルソ−ル酸の炭素数１〜２０の炭化水素エステル又はウルソ−ル酸のリン酸エステル等が特に好適に例示できる。前記炭素数１〜２０の炭化水素エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、オクチルエステル、イソオクチルエステル、ラウリルエステル、セチルエステル、ステアリルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステル等の脂肪族エステル、ベンジルエステル、フェネチルエステル等の芳香環を有する炭化水素基エステル等が好適に例示できる。かかる成分は、アルカリ存在下、ハロゲン化炭化水素を反応させるなど、常法に従って、ウルソ−ル酸より誘導できる。トリテルペン酸エステルは、市販のトリテルペン酸を出発原料とし、水素化ナトリウムを用いてナトリウム塩とした後、ハロゲン化炭化水素を反応させることにより得られる。例えば、リン酸トリテルペン酸は、市販のトリテルペン酸をテトラゾ−ル存在下、１〜３倍当量のジエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミデ−トと処理し、ｔ−ブチルハイドロパ−オキシドを反応させ、トリテルペン酸のメチルホスフェ−トとした後、更に、トリメチルシリルブロミドを作用させることにより合成することができる。これらの塩としては、皮膚外用剤に使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、抗炎症作用、メラニン産生抑制作用、光照射によるコラ−ゲン繊維束構造の再構築促進作用などを発現するが、本発明の皮膚外用剤においては、後記２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体とともに働いて、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らないように予防する効果を奏する。この様な効果を奏するためには、前記トリテルペン酸、その誘導体及び／又はそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を、総量で、０．００１質量％〜５質量％含有することが好ましく、０．０１質量％〜３質量％含有することがより好ましい。これは少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００１６】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体
本発明の皮膚外用剤は、前記２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及びそれらの塩から選択される成分を含有することを特徴とする。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体としては、前記一般式（１）に記載されている化合物であれば特段の限定なく適応することができる。前記２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体としては、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フルオロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−クロロベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メトキシベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−メチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２’，４’，６’−トリメチルベンゾフェノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、３，３’，５，５’−テトラ−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、{３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル}−２−ナフチルメタノン、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４’−フェニルベンゾフェノン、（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−（４’−メトキビフェニル−４−イル）メタノン、１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジフェニルメタノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ルが好適に例示できる。かかる成分は、相当する置換基を有するカルボン酸を塩化チオニルと処理することにより得られる酸クロリドと、相当する置換基を有する芳香族化合物を塩化アルミニウム存在下、フリ−デルクラフツ反応を行うことにより得られる（例えば、WO２００７０９４２００を参照）。この様な成分は、アルカリと反応させて塩を形成せしめ、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定なく使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩が好適に例示できる。かかる成分が前記トリテルペン酸、トリテルペン酸誘導体及び／又はそれらの塩とともに働いて、前記の効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜５質量％であることが好ましく、０．０１質量％〜３質量％であることがより好ましい。これは、少なすぎると前記効果を十分に奏しない場合が存し、多すぎると効果が頭打ちになり、いたずらに処方の自由度を阻害する場合が存するからである。
【００１７】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、通常皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定なく適応することができ、医薬部外品を含有する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、化粧料である。これは化粧料に於いては、真皮到達性が望まれて、且つ、該真皮到達が為されにくい有効成分が多いためである。かかる化粧料としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油入荷製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
【００１８】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブチレングリコ−ル、エリスリト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、マルチト−ル、プロピレングリコ−ル、ジプロピレングリコ−ル、ジグリセリン、イソプレングリコ−ル、１，２−ペンタンジオ−ル、２，４−ヘキサンジオ−ル、１，２−ヘキサンジオ−ル、１，２−オクタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテ−ト、ビタミンＢ6ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【００１９】
この様な任意成分の内、特に好ましいものは、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンが例示できる。かかる成分はフリ−体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、アルカリ塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。又、酸との塩であれば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数１０〜３０のものであることを特徴とする。この様なアシル基としては、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは２つのアシル基を有することになるが、かかる２つのアシル基としては、同じであっても、異なっていても良い。α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてＮ−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比２：１でリジンと、ＤＣＣ等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−などで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−の溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノ−ル混液系が好ましく例示できる。かかるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの構造を式１に示す。又、かかる成分の塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。前記のような方法によってα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを製造し用いることもできるが、ジα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアＬ−３０」（旭化成株式会社製；α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジン）が好適に例示できる。又、かかる成分は、脂質二重膜分散系（ベシクル；ニオソ−ム）を形成しやすく、この様な形態で前記必須成分の片方乃至は両方を内包することにより、その皮膚到達性を向上せしめることが出来る。この様な作用を発揮するためには、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンから選択される１種乃至は２種以上を総量で、ベシクル全量に対し、最低量で１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として５０質量％、より好ましくは１０質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、少なすぎても安定なベシクルが形成しない場合が存するためである。ベシクルの形態では、脂質二重相の相間に疎水性部分を有する有効成分を含有せしめ、二重相の外側と角層との親和性を利用して、有効成分を真皮に到達せしめる輸送体として働くことが出来る。この時、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン自身にも真皮において、バリア構造を強化せしめる作用を有するため、ベシクル材料、有効成分の二重の効果を奏する。本発明の皮膚外用剤では、ベシクルの形態で前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを含有することも出来るし、油相中に相溶した形で含有することも出来る。油相に相溶した形態で含有する場合には、前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜１０質量％であり、より好ましくは、０．０５〜５質量％である。ベシクルの形態で含有する場合に於いても、この含有量は踏襲され、かかる含有量の範囲に収まるようにベシクルの配合量を調整することが好ましい。斯くして得られたα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは角層構成成分と親和性を有し、この性質故に皮膚外用剤中で有効成分の優れたベヒクルとして働く。この様な内包形態に於いては、必須２成分の内、含有量の少ないトリテルペン酸及びトリテルペン酸誘導体を内包させることが好ましい。内包させたニオソ−ムを作成するためには、脂質二重膜を補強する意味でセラミド類を共存させることが好ましい。セラミド類、以外には、シトステロ−ル、カンペステロ−ルの様なフィトステロ−ル類、ジグリセリンモノオレ−トにような、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル類、グリセリンの様な多価アルコ−ル類等が好適なニオソ−ム形成成分として好ましく例示できる。
【００２０】
【化１】
2010030927.tif 000004
式１（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に炭素数１０〜３０のアシル基を表す。）
【００２１】
前記セラミドとしては、通常タイプ１〜タイプ７の７タイプが存することが知られており、それらのいずれもが利用できるが、その中では特にタイプ２が好ましく、Ｎ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンが特に好ましい。この様なセラミドには市販品が存し、かかる市販品を購入し、利用することが出来る。この様な市販品のうち、このましいものとしては、タイプ１である、N-（２７−オクタデカノイルオキシ−ヘプタコサノイル-）-フィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide Ｉ」（コスモファ−ム社製）、タイプ２であるＮ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンを成分とする、「セラミドＴＩＣ−００１」（高砂香料工業株式会社製）、タイプ３であるN-ステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-リノレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＡ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-オレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＢ」(コスモファーム社製)、タイプ６であるN-2-ヒドロキシステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide ＶＩ」(コスモファーム社製)等が好ましく例示できる。これらは唯一種を含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。これらは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有することも出来る。本発明のベシクルでは、かかる成分は前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンのつくるベシクル構造を強化する作用を有する。かかる効果を奏するためには、ベシクル全量に対し、最低量で１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として５０質量％、より好ましくは１０質量％含有することが好ましい。かかる成分が多すぎても、前記効果を奏さない場合が存する。前記のベシクル（ニオソ−ム）は、マイクロフルイダイザ−やエクストル−ダ−などを用いて、常法に従って調整することが出来る。又、かかるセラミドの含有量の総量は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの含有量の総量に対して、１０：１〜１：１０であることが好ましく、５：１〜１：５であることがより好ましい。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【００２３】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【００２４】
以下に示す処方に従って、べシクルの分散液を作製した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、一様に溶解せしめ、撹拌下イに序々にロを加え、これをエクストル−ダ−処理し、粒径を整え、ベシクル分散液を得た。同様に操作して、ウルソ−ル酸カリウムを水に置換した比較ベシクル１も作製した。
【００２５】
【表１】
2010030927.tif 000005
【００２６】
前記ベシクル分散液１を用いて、本発明の皮膚外用剤である皮膚外用剤を作製した。即ち、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えで中和し、その後３０℃にまで撹拌、冷却し、乳液１（化粧料）を作製した。同様に操作して、ベシクル分散液１を比較ベシクル１に置換した比較例１、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ルを水に置換した比較例２、ベシクル分散液を比較ベシクル１に、且つ、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ルを水に置換した比較例３も作製した。
【００２７】
【表２】
2010030927.tif 000006
【００２８】
＜試験例１＞
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラ−（ｎ＝１）を用いて、色素沈着予防効果を検討した。即ち、前腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け３箇所ずつ合計６箇所設け、部位１〜５は最少紅斑量（ＭＥＤ）の２倍の紫外線照射を行い、部位１〜４には、照射後直ちに乳液１、比較例１〜３をそれぞれ４０μＬ投与し、部位５は照射対照とし、部位６は無処置対照とした。照射後２４時間に紅斑の程度をドレ−ズの基準（−：無反応、±：擬陽性反応、＋：明瞭な紅斑を伴う反応、＋＋：浮腫を伴う反応）に従って判定し、更に、その１０日後に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのＬ値の差をコニカミノルタ色彩色差計ＣＲ４００で計測した。結果を表３に示す。これより、ウルソ−ル酸リン酸カリウムと、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２’−チエノイル）フェノ−ルの組み合わせ効果が確認された。この組み合わせ効果により、色素沈着が抑制できることが判る。
【００２９】
【表３】
2010030927.tif 000007
【００３０】
＜試験例２＞
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラー（ｎ＝１）を用いて、色素沈着改善効果を検討した。即ち、前腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け３箇所ずつ合計６箇所設け、部位１〜５は最少紅斑量（ＭＥＤ）の２倍の紫外線照射を行い、１０日後に、部位１〜５が同程度に色素沈着を起こしているのを確認した後、部位１〜４には、乳液１、比較例１〜３をそれぞれ４０μＬ投与し、部位５は照射対照とし、部位６は無処置対照とした。検体投与後７日に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのＬ値の差をコニカミノルタ色彩色差計ＣＲ４００で計測した。結果を表４に示す。これより、何れのサンプルにも色素沈着改善効果があまり認められないことが判る。
【００３１】
【表４】
2010030927.tif 000008
【実施例２】
【００３２】
実施例１と同様に、下記の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、乳液２（化粧料）を作製した。このものの試験例１に従った評価は、紅斑レベルが±であり、ΔＬが０．７８であった。
【００３３】
【表５】
2010030927.tif 000009
【００３４】
【表６】
2010030927.tif 000010
【実施例３】
【００３５】
実施例１と同様に、分散液３を作製し、これを用いて本発明の皮膚外用剤である、乳液３（化粧料）を作製した。このものの試験例１に従った評価は、紅斑レベルが±であり、△Ｌが０．６８であった。
【００３６】
【表７】
2010030927.tif 000011
【００３７】
【表８】
2010030927.tif 000012
【実施例４】
【００３８】
乳液１と同じ処方組み合わせで、ベシクル分散液を作らずに、乳液４（化粧料）を作製した。このものの試験例１に従った評価は、紅斑レベルが±であり、△Ｌが１．３２であった。ベシクル分散系を用いることが好ましいことが判る
【００３９】
【表９】
2010030927.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。