(57)【要約】【課題】新規なカリウムチャネル機能の阻害薬（特に電位ゲートＫ+チャネルのＫv１サブファミリーの阻害薬、とりわけ超急速に活性化する遅延整流器のＫ+電流ＩKurにリンクしたＫv１．５阻害薬）の開発。【解決手段】本発明は、新規シクロアルキル化合物、該化合物を不整脈およびＩKur−関連病態の予防や処置に用いる方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010180208.tif 000305
［式中、
Ｒ1は水素、またはヒドロキシであり、
Ｒ2は水素またはメトキシであり、
Ｒ3はＳＯ2−ＮＲ4Ｒ5またはＣＯＮＨ−ＳＯ2−Ｒ6であり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシエチル、またはメトキシエチルであり、
Ｒ5は、
水素；アリル；トリフルオロエチル；シクロヘキシルメチル；ＣＨ3Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−；インダニル；ヒドロキシインダニル；フェニル−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−；
ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシから独立して選択される１または２個で置換されていてもよいＣ1-5アルキル；
フェニル−（ＣＨＲ7）n− （フェニルはメチル、メトキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ7は水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル；ｎは０、１または２である）；
（Ｃ1-2アルキル）2Ｎ（Ｃ2-3アルキレン）− （アルキレンは２つまでのメチルで置換されていてもよい）；
窒素原子を１〜３個含む６員ヘテロ環−Ｒ8− （６員ヘテロ環はＣｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ3、メトキシ、ブトキシ、ＣＮ、ＮＨ2、ジエチルアミノ、およびメトキシカルボニルから独立して選択される１または２個で置換されていてもよく、Ｒ8は結合、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−である）；または
イソキサゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、Ｎ−エチルピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ベンゾイミダゾリル、またはＮ−メチルベンゾイミダゾリルから選択されるヘテロ環置換基（これらはＣ1-3アルキレンを介して結合してもよい）；
であるか、あるいはＲ4とＲ5は一緒になって、それらに結合する窒素原子と共に、
【化２】
2010180208.tif 000306
のいずれかの環を形成してもよく；
Ｒ6は、メチル、ヒドロキシ、ＣＦ3、ＮＨ2、フェニル、
【化３】
2010180208.tif 000307
のいずれかである］
の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がＳＯ2−ＮＲ4Ｒ5である請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表１−１】
2010180208.tif 000308
【表１−２】
2010180208.tif 000309
【表１−３】
2010180208.tif 000310
【表１−４】
2010180208.tif 000311
【表１−５】
2010180208.tif 000312
【表１−６】
2010180208.tif 000313
【表１−７】
2010180208.tif 000314
【表１−８】
2010180208.tif 000315
【表１−９】
2010180208.tif 000316
【表１−１０】
2010180208.tif 000317
【表１−１１】
2010180208.tif 000318
【表１−１２】
2010180208.tif 000319
【表１−１３】
2010180208.tif 000320
【表１−１４】
2010180208.tif 000321
【表１−１５】
2010180208.tif 000322
【表１−１６】
2010180208.tif 000323
【表１−１７】
2010180208.tif 000324
【表１−１８】
2010180208.tif 000325
【表１−１９】
2010180208.tif 000326
【表１−２０】
2010180208.tif 000327
【表１−２１】
2010180208.tif 000328
【表１−２２】
2010180208.tif 000329
【表１−２３】
2010180208.tif 000330
【表１−２４】
2010180208.tif 000331
【表１−２５】
2010180208.tif 000332
【表１−２６】
2010180208.tif 000333
【請求項４】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表２−１】
2010180208.tif 000334
【表２−２】
2010180208.tif 000335
【請求項５】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表３−１】
2010180208.tif 000336
【表３−２】
2010180208.tif 000337
【請求項６】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表４−１】
2010180208.tif 000338
【表４−２】
2010180208.tif 000339
【請求項７】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表５−１】
2010180208.tif 000340
【表５−２】
2010180208.tif 000341
【請求項８】
以下のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは塩。
【表６】
2010180208.tif 000342
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル機能の阻害薬（特に電位ゲート（gated）Ｋ+チャネルのＫｖ１サブファミリーの阻害薬、とりわけ超急速に活性化する遅延整流器Ｋ+電流ＩKurにリンクしたＫv１．５阻害薬）として有用なシクロアルキル化合物、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに本発明は、該化合物を不整脈、ＩKur−関連障害、およびイオンチャネル機能によって仲介される他の障害の処置に使用する方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムイオンの重要性は最初に、カリウムイオンがイカの巨大軸索を刺激する電流に寄与することをＨodgkinおよびＨuxleyが発見したぼぼ５０年前に認められた。しかしながら、野（area）のリサーチは、カリウムチャネルのための選択的な高親和性リガンドの欠乏によって妨げられた。しかし、組換えＤＮＡ技法や単細胞および全細胞電位クランプ（voltage  clamp）技法の出現が、領域（field）のスローペースを変えた。実際に、機能的、薬理学的および組織分布特性を示すカリウムチャネルは、クローン化された。これらのクローン化カリウムチャネルは、各種疾患状態の処置用の候補化合物を同定するアッセイの有用な標的である。カリウムチャネルは、現在までに発見されたイオンチャネルの中で、最も多様なファミリーであることが判明した。カリウムチャネルは、多くの細胞事象、たとえば筋肉収縮、神経内分泌腺の分泌、活動電位（action  potentials）の頻度と持続、電解質恒常性、および静止膜電位を調節する。
【０００３】
カリウムチャネルは、真核生物および原核生物の細胞で発現され、かつ電気的および非電気的細胞機能のコントロールにおける要素である。カリウムチャネルは、その生物物理学的および薬理学的特性に従って分類されている。これらチャネルのサブクラスは、アミノ酸配列および機能性質に基づき命名される。これらの中で顕著なものは、電位依存性カリウムチャネルであって、たとえば電位ゲート（voltage  gated）カリウムチャネル（Ｋv１、Ｋv２、Ｋv３、Ｋv４など）である。これらサブクラスの中の亜類型は、細胞および組織におけるその推定機能、薬理学および分布に関して特性決定される［ＣhandyおよびＧutmanの「Ｈandbook  of  Ｒeceptors  and  Ｃhannels−Ｌigand  and  Ｖoltage−gated  Ｉon  Ｃhannels」（Ｒ．Ａ．Ｎorth編、１９９５年），“電位ゲートカリウムチャネル遺伝子”；Ｄoupnikらの「Ｃurr．Ｏpin．Ｎeurobiol．」（５：２６８、１９９５年）］。
【０００４】
たとえば、Ｋv１クラスのカリウムチャネルはさらに、チャネルの分子配列、たとえばＫv１．１、Ｋv１．２、Ｋv１．３、Ｋv１．４、Ｋv１．５、Ｋv１．６およびＫv１．７に基づき、細別される。機能的電位ゲートＫ+チャネルは、同一または異なるサブユニットの連合によって形成される多重結合構造として存在しうる。この現象は、Ｋ+チャネルの幅広い多様性の事実を説明していると思われる。しかしながら、自然のままのＫ+チャネルのサブユニット組成や、個々のチャネルが演じる生理的役割は、ほとんどの場合、なお不明確である。
【０００５】
Ｋv１．３阻害による膜脱分極は、Ｔ−細胞増殖を防止する有効な方法であることが認められ、従って、多くの自己免疫病態で適用される。ヒトＴ−リンパ球の血漿膜におけるＫ+チャネルの阻害は、細胞内のＣａ++恒常性を調整することにより、免疫抑制レスポンスを顕在化させるときの役割を演じることが仮定され、これはＴ−細胞活性化で重要であることがわかった。
【０００６】
Ｋv１．３電位ゲートカリウムチャネルは、ニューロン、血球、破骨細胞およびＴ−リンパ球で見られる。ＣhandyおよびＣahalanの研究所は、Ｋv１．３チャネルのブロックが免疫抑制薬レスポンスを顕在化させるという仮設を提案した［Ｃhandyらの「Ｊ．Ｅxp．Ｍed．」（１６０、３６９、１９８４年）；Ｄecourseyらの「Ｎature」（３０７、４６５、１９８４年）］。しかしながら、その実験で用いたＫ+チャネル遮断薬は、非選択的であった。サソリの毒液に見られるペプチドの１種の、ペプチド・マルガトキシン（margatoxin）によるリサーチまで、この仮説を試験するＫv１．３チャネルの特別な阻害薬は全く存在しなかった。ある研究所は、カリュブドトキシン（charybdotoxin）がヒトＴ−細胞においてＫv１．３をブロックすることを示したが［Ｐriceらの「Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．」（ＵＳＡ、８６、１０１７１、１９８９年）］、カリュブドトキシンはその後、ヒトＴ−リンパ球において４種のＫ+チャネル（Ｋv１．３と３種の異なる小コンダクタンスＣａ++活性化Ｋ+チャネル）を阻害することが認められ、このことは該トキシンの、Ｋv１．３の生理学的役割のプローブとしての使用を制限する［Ｌeonardらの「Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．」（ＵＳＡ、８９、１００９４、１９９２年）］。
【０００７】
これに反して、マルガトキシンはＴ−細胞でＫv１．３のみをブロックし、かつインビトロおよびインビボモデルの両方で免疫抑制薬活性を有する［Ｌinらの「Ｊ．exp．Ｍed．」（１７７、６３７、１９９３年）］。しかしながら、この化合物の治療実用性は、その強い毒性によって制限される。最近、ある種の化合物が上記薬物の魅力のある代替となりうる旨報告されている（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６７０５０４、５６３１２８２、５６９６１５６、５６７９７０５および５６９６１５６参照）。先の薬物の活性／毒性問題の幾つかと取り組むかぎり、これらの化合物は分子量が大きい傾向にあり、かつ一般に、単離が厄介で大きな労働力を要する、天然産出物の合成操作によって製造される。
【０００８】
幅広く種々の自己免疫および慢性炎症性疾患において、免疫調整性異常の存在が認められており、かかる疾患としては、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、ＩおよびＩＩ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症および他の障害、たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイド−シス、乾癬、魚鱗癬、Ｇraves眼障害およびぜん息が包含される。
【０００９】
これら病態のそれぞれの根本的な病因は、全く異なるかもしれないが、それらは共に、種々の自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。かかる自己反応性は、一部分、正常な免疫系が作動する恒常性コントロールのロスに基づくかもしれない。同様に、骨髄または器官の移植の後、宿主リンパ球は異質の組織抗原を受け入れ、そして、移植拒絶に導く抗体を産生し始める。
【００１０】
自己免疫または拒絶プロセスの終止結果の１つは、炎症性細胞とそれらが放出するメディエイタによって起こる組織破壊である。ＮＳＡＩＤ’ｓなどの抗炎症性作用物質は主に、これらのメディエイタの作用あるいは分泌をブロックするが、疾患の免疫学的根拠を改変することは何もしないことによって作用する。これに反して、シクロホスファミドなどの細胞毒作用物質は、正常および自己免疫レスポンスの両方がさえぎられるような非特異的な仕方で作用する。実際に、このような非特異的免疫抑制性作用物質で処置された患者は、その自己免疫疾患による場合と同様に感染によっても倒れるようである。
【００１１】
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、１９８３年にＵＳ  ＦＤＡで承認されたが、今では、移植器官の拒絶を防止するのに用いられる主な薬物である。１９９３年に、ＦＫ−５０６（Ｐrograf）が、肝臓移植における拒絶予防用として、ＵＳ  ＦＤＡによって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、体の免疫系が、移植片の異質たん白を拒絶する自然保護作用物質のその広大な蓄積を動員するのを阻害することによって作用する。１９９４年に、ＣｓＡはきびしい乾癬の処置用として、ＵＳ  ＦＤＡによって承認され、かつアトピー性皮膚炎の処置用として、ヨーロッパ調整部局で承認されている。それらは移植拒絶と戦うのに有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および胃腸不快を含む幾つかの望ましくない副作用を起こすことが知られている。従って、これらの副作用のない選択的な免疫抑制薬が、なお開発されている状態にある。カリウムチャネル阻害薬は、この問題の解決となる見込みがある。
【００１２】
心房細動（ＡＦ）および心房粗動は、臨床業務における最も普通の不整脈であり、母集団の老化による有病率が増すと思われる。目下、ＡＦは毎年１００万以上のアメリカ人に影響を及ぼし、心臓血管病として全認可の５％以上を示し、アメリカ合衆国で各年８００００以上の発作を引き起こす。ＡＦはまれに致命的な不整脈であるが、それは実質的な罹患率が原因であり、そして、うっ血性心不全あるいは血栓塞栓症の発現などの合併症に導きうる。現在入手しうるクラスＩおよびクラスＩＩの抗不整脈薬物は、ＡＦの再発の速度を縮小するが、心室前不整脈を含む種々の潜在的悪影響のため、使用が制限される。現行の療法は不適当で、副作用が伴うので、新しい治療アプローチを開発する必要が明らかにある。
【００１３】
クラスＩＩＩの抗不整脈作用物質は、重大な心機能低下のない、活動電位の持続の選択的延長を起こす薬物である。このクラスの入手しうる薬物は、数に制限がある。ソタロールやアミオダロンなどの実例は、興味を起こさせるクラスＩＩＩ性質を有することが認められているが［Ｓingh  Ｂ．Ｎ．、Ｖaughan  Ｗilliams  Ｅ．Ｍ．の「Ｂｒ．Ｊ．Ｐharmacol．」（３９：６７５−６８９、１９７０年），“第３クラスの抗不整脈作用：ＭＪ１９９９およびＡＨ３７４７の、心房および心室細胞内電位に関する効果と、心筋に関する他の薬理学的作用”；およびＳingh  Ｂ．Ｎ．、Ｖaughan  Ｗilliams  Ｅ．Ｍ．の「Ｂｒ．Ｊ．Ｐharmacol．」（３９：６５７−６６７、１９７０年），“心筋に関する、新しい抗狭心症薬物であるアミオダロンの効果”］、これらは選択的なクラスＩＩＩ作用物質ではない。
【００１４】
またソタロールは、心機能低下を起こしうるクラスＩＩ作用を有し、かつ特定の感じやすい患者において禁忌を示す。またアミオダロンも選択的クラスＩＩＩ抗不整脈作用物質でなく、何故なら、多数の電気生理学的作用を有し、かつ副作用によって厳格に制限されるからである［Ｎademanee  Ｋ．の「Ｊ．Ａｍ．Ｃoll．Ｃardiol．」（２０：１０６３−１０６５、１９９２年），“アミオダロン・オデッセイ”］。このクラスの薬物は、心室細動の防止に有効であることが予想される。選択的クラスＩＩＩ作用物質は、定義付け（definition）により、クラスＩ抗不整脈作用物質の場合に見られる活動電位の伝導の阻害に基づき、心筋層の機能低下あるいは不整脈の誘発を起こすとは考えられない。
【００１５】
クラスＩＩＩ作用物質は、心活動電位持続の延長を介して、心筋層の治療抵抗性を増加する。理論上、心活動電位の延長は、内部電流（すなわち、Ｎａ+またはＣａ2+電流で、以下それぞれＩNaおよびＩcaと称す）を上げるか、または外部再分極カリウム（Ｋ+）電流を下げることによって達成することができる。遅延整流器（ＩK）Ｋ+電流は、活動電位安定期中の全再分極プロセスで必要とされる主要外部電流であるのに対し、一時的外部（Ｉto）および内部整流器（ＩKI）Ｋ+電流はそれぞれ、再分極の急速初期および末端位相の責を負う。細胞の電気生理学的実験は、ＩKが２つの薬理学的および動力学的に異なるＫ+電流亜類型の、ＩKr（急速活性化および非活性化）およびＩKs（低速活性化および非活性化）から成ることを証明している［ＳanguinettiおよびＪurkiewiczの「Ｊ．Ｇen．Ｐhysiol．」（９６：１９５−２１５、１９９０年），“心臓の遅延整流器Ｋ+電流の２成分：クラスＩＩＩ抗不整脈作用物質によるブロックに対する示差感受性”］。
【００１６】
現在開発中のクラスＩＩＩ抗不整脈作用物質として、ｄ−ソタロール、ドフェチリド（dofetilide）（ＵＫ−６８７９８）、アルモカラント（almokalant）（Ｈ−２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］モノクロリドが含まれるが、これらは、排泄的でなくても、ＩKrを支配的にブロックする。アミオダロンはＩKsの遮断薬ではあるが［Ｂalser  Ｊ．Ｒ．、Ｂennett  Ｐ．Ｂ，Ｈondeghem  Ｌ．Ｍ．およびＲoden  Ｄ．Ｍ．の「Ｃirc．Ｒes．」（６９：５１９−５２９、１９９１年），“モルモットの心室筋細胞における時間依存性外部電流の抑制：キニジンおよびアミオダロンの作用”］、それはまた、ＩNaおよびＩcaをブロックし、非特異的アドレナリン作用遮断薬のように甲状腺機能を果たし、かつ酵素ホスホリパーゼの阻害薬として作用する［Ｎademanee  Ｋ．の「Ｊ．Ａｍ．Ｃoll．Ｃardiol．」（２０：１０６３−１０６５、１９９２年），“アミオダロン・オデッセイ”］。従って、その不整脈を処置する方法は不確定である。開発中であることが知られているクラスＩＩＩ作用物質のほとんどは、支配的にＩKrをブロックする。
【００１７】
凹部（reentrant）刺激（リエントリー）は、人間の上室不整脈の根底にある顕著なメカニズムであることが認められている。凹部刺激は、同時に共存してＡＦを維持する多様なリエントリー回路の開始およびメインテナンスを可能ならしめる、遅い伝導速度と十分に短い治療抵抗期間の臨界バランスを要する。活動電位持続（ＡＰＤ）の延長による心筋層治療抵抗性の増加は、凹部不整脈を防止しおよび／または終わらせる。現在開発中の選択的クラスＩＩＩ抗不整脈作用物質のほとんど、たとえばｄ−ソタロールおよびドフェチリドは、排他的でなくても、ＩKr（ヒト房および室の両方で見られるＩKの急速活性化成分）を支配的にブロックする。
【００１８】
これらのＩKr遮断薬は、伝導そのものに影響を及ぼさずに、房および室の両方でのＡＰＤおよび治療抵抗性を増加するので、理論上、それらはＡＦのような不整脈の処置用として可能性のある有用な作用物質に相当する。これらの作用物質は、心拍数が遅いとき前不整脈の危険が高いという不都合を有する。たとえば、これらの化合物を利用すると、トルサード・ド・ポワント（心室頻拍の発作）が見られる［Ｒoden  Ｄ．Ｍ．の「Ａｍ．Ｊ．Ｃardiol．」（７２：４４Ｂ−４９Ｂ、１９９３年），“クラスＩＩＩ抗不整脈薬物療法の電流状態”］。この遅い心拍数での誇張した作用は、“逆頻度（reverse  frequency）−依存”と呼ばれており、頻度−独立もしくは頻度−依存の作用と対照をなす［Ｈondeghem  Ｌ．Ｍ．の「Ｊ．Ｃadiovasc．Ｃardiol．」（２０（Ｓuppl．２）：Ｓ１７−Ｓ２２），“クラスＩＩＩ抗不整脈作用物質の開発”］。
【００１９】
遅延整流器（ＩKs）の遅く活性化する成分は、心室不整脈に関連するＩKr遮断薬の幾つかの制限を潜在的に克服する。しかしながら、心房再分極におけるＩKsの役割は、その遅い活性化動態のために、房の比較的短いＡＰＤに基づき制限されるかもしれない。結果として、ＩKs遮断薬は心室不整脈の場合に明瞭な利点を付与しうるが、それらのＳＶＴに作用する能力は、最小限であるとみなされる。
【００２０】
超急速に活性化する遅延整流器Ｋ+電流（ＩKur）は、クローン化カリウムチャネル（Ｋv１．５指定）の自然のままの対応品に相当すると思われ、そしてそれは、ヒトの房には存在するが、ヒトの室には存在しないようである。さらに、ＩKurは、その活性化の急速と限られた遅い不活性化のために、ヒト房における再分極にかなり寄与すると思われる。結果として、ＩKurの特異的遮断薬、すなわち、Ｋv１．５をブロックする化合物は、今のクラスＩＩＩ薬物による処置中に見られる脱分極および後天的な長いＱＴ症候群後の不整脈惹起性の根底にある、心室再分極における遅延を起こすことなく、ヒト房の再分極を阻止して治療抵抗を長くすることにより、他の化合物の短い到来（coming）を克服するだろう。
【００２１】
ヒトの無傷で完全な心房筋細胞において、超急速に活性化する遅延整流器Ｋ+電流（ＩKur（維持された外部電流の、ＩsusまたはＩsoとしても公知）が同定され、この電流は、ヒトの心臓から単離され、かつヒト（ＨＥＫ−２９３）細胞系で安定して発現され［Ｗangらの「Ｃirc．Ｒes．」（７３：１０６１−１０７６、１９９３年）；Ｆedidaらの「Ｃirc．Ｒes．」（７３：２１０−２１６、１９９３年）；Ｓnydersらの「Ｊ．Ｇen．Ｐhysiol．」（１０１：５１３−５４３、１９９３年）］、そしてラットの脳から最初にクローン化されたとき［Ｓwansonらの「Ｎeuron」（４：９２９−９３９、１０月）］、ヒトＫ+チャネルクローン（ｈＫv１．５，ＨＫ２）によって発現されるものと同一の性質および動態を有する。
【００２２】
種々の抗不整脈作用物質は現在、市場で入手しうるが、満足な効力とマージンの高い安全性の両方を有するものは、得られていない。たとえば、Ｖaughan−Ｗilliamsの分類大系［Ｅ．Ｓandoe、Ｅ．Ｆlensted−Ｊensen、Ｋ．Ｏlesen著「Ｃardiac  Ａrrhythmias」（スウェーデン、アストラ、Ｓodertalje、４４９−４７２頁、１９８１年），“抗不整脈薬物の分類”］による、クラスＩの抗不整脈作用物質は、活動電位の上昇行程の最大速度（max）の選択的阻害を起こすが、心室細動の防止には不適当である。
【００２３】
加えて、それらは安全性に関して問題を有し、すなわち、それらは心筋収縮性の機能低下を引き起こし、かつインパルス伝導の阻害のため、不整脈を誘発する傾向にある。それぞれクラスＩＩおよびＩＶに属する、ベータ−アドレノセプタ遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、心臓血管病を持つ一定患者におけるその心機能低下性質のために、その効果が特定種の不整脈に制限されるか、または禁忌を示すという欠点を有する。しかして、それらの安全性は、クラスＩの抗不整脈作用物質のそれよりも高い。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、不整脈やＩKur−関連障害などの障害の処置のため、カリウムチャネル機能の阻害薬（特に電位ゲートＫ+チャネルのＫv１サブファミリーの阻害薬、とりわけ超急速に活性化する遅延整流器Ｋ+電流，ＩKurにリンクしたＫv１．５の阻害薬）として有用な、下記式Ｉで示されるシクロアルキル化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を含む）を提供する。
【化１】
2010180208.tif 000002
【００２５】
式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、Ｒ1aは存在せず；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して、０、１、２または３；
Ｒ1は
【化２】
2010180208.tif 000003
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル；
【００２６】
Ｒ1aはＨ、またはＲXの定義で列挙した基、またはＲ1とＲ1aは共に合して、オキソを形成、あるいはＲ1とＲ1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはＲ1とＲ1aは共に合して、
【化３】
2010180208.tif 000004
の基を形成；
Ｒ2はヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルル（これらのいずれも独立して、Ｔ1、Ｔ2またはＴ3の基の１個以上で任意に置換されてよい）；
Ｊは結合、独立してＴ1a、Ｔ2aまたはＴ3aの基の１個以上で任意に置換されるＣ1-4アルキレン、または独立してＴ1a、Ｔ2aまたはＴ3aの基の１個以上で任意に置換されるＣ1-4アルケニレン；
【００２７】
Ｒ3は
【化４】
2010180208.tif 000005
Ｒ4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール（これらのいずれも独立して、Ｔ1b、Ｔ2bまたはＴ3bの基の１個以上で任意に置換されてよい）；
Ｒ4aはＲ4またはＯＲ4；
【００２８】
Ｒ5は−ＮＲ6aＲ7a、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル（これらのいずれも独立して、Ｔ1c、Ｔ2cまたはＴ3cの基の１個以上で任意に置換されてよい）；
Ｒ6，Ｒ6a，Ｒ7，Ｒ7a，Ｒ8，Ｒ8a，Ｒ8a1，Ｒ8a2，Ｒ8a3，Ｒ8a4，Ｒ8a5およびＲ9はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ヘテロシクロオキシ）アルキル、（ヘテロアリールオキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、（アルケニル）アルキル、（アルキニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ12Ｒ13または−ＮＲ12Ｒ13（これらのいずれも独立して、Ｔ1d、Ｔ2dまたはＴ3dの基の１個以上で任意に置換されてよい）、
またはＲ6とＲ7、またはＲ6aとＲ7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してＴ1d、Ｔ2dまたはＴ3dの基の１個以上で任意に置換される飽和または不飽和の４〜８員環（シクロアルキルまたはヘテロシクロのいずれか）を形成、
またはＲ6もしくはＲ7の１つはＲ8、Ｒ8aもしくはＲ9の１つと共に合して、独立してＴ1d、Ｔ2dまたはＴ3dの基の１個以上で任意に置換される飽和または不飽和の５〜８員環（シクロアルキルまたはヘテロシクロのいずれか）を形成、
またはＲ6aもしくはＲ7aの１つはＲ8a1と共に合して、独立してＴ1d、Ｔ2dまたはＴ3dの基の１個以上で任意に置換される飽和または不飽和の５〜８員環（シクロアルキルまたはヘテロシクロのいずれか）を形成；
【００２９】
Ｒ8bは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−ＳＯ2（アルキル）；
Ｒ8cは独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ；
Ｒ8dはＲ4、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ6Ｒ7、またはＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7；
Ｒ10，Ｒ10a，Ｒ11およびＲ11aはそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、（アリール）アルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（ヒドロキシ）アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキルまたはシアノ（これらのいずれも独立して、Ｔ1e、Ｔ2eまたはＴ3eの基の１個以上で有効原子（原子価によって可能）が任意に置換されてよい）、
またはＲ10とＲ10a、またはＲ11とＲ11aは共に合して、オキソを形成、
またはＲ10aはＲ11aと共に合して、結合を形成、
またはＲ10はＲ9と共に合して、飽和または不飽和環を形成；
【００３０】
Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ヘテロシクロオキシ）アルキル、（ヘテロアリールオキシ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキル（これらのいずれも独立して、Ｔ1f、Ｔ2fまたはＴ3fの基の１個以上で任意に置換されてよい）、
またはＲ12とＲ13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してＴ1f、Ｔ2fまたはＴ3fの基の１個以上で任意に置換される飽和または不飽和環（シクロアルキルまたはヘテロシクロのいずれか）を形成；
Ｗは＝ＮＲ8a2、＝Ｎ−ＣＯ2Ｒ8a2、＝Ｎ−ＣＯＲ8a2、＝Ｎ−ＣＮ、または＝Ｎ−ＳＯ2Ｒ8a2；
【００３１】
Ｘは
【化５】
2010180208.tif 000006
Ｚ，Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ8a4または＝Ｎ−ＣＮ；
Ｒ14は独立して、
【化６】
2010180208.tif 000007
、ここで、ｑは１、２または３、
ＲYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
Ｘ1はＯ、Ｓ、ＮＲ8a5またはＣＨ2、および
Ｘ2はＮＲ8a5またはＣＨ2；
【００３２】
ＲXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してＴ1g、Ｔ2gまたはＴ3gから選ばれる１個以上の任意の置換基；
Ｔ1-1g、Ｔ2-2gおよびＴ3-3gはそれぞれ独立して、
（１）水素またはＴ6、ここで、Ｔ6は
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、    アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（    シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（    ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、
（ｉｉ）それ自体が同一もしくは異なる基（ｉ）の１個以上で置換された基（ｉ）、    または
（ｉｉｉ）Ｔ1-1g、Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中の下記基（２）〜（１３）の    １個以上（好ましくは１〜３個）で独立して置換された基（ｉ）または（ｉｉ）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ6、
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ6、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ6または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ6、ここで、ｔは１  または２、
（５）−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ6または−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ9）Ｔ6、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、
（１０）−Ｔ4−Ｎ（Ｔ9）−Ｔ5−ＮＴ7Ｔ8、
（１１）−Ｔ4−Ｎ（Ｔ10）−Ｔ5−Ｔ6、
（１２）−Ｔ4−Ｎ（Ｔ10）−Ｔ5−Ｈ、または
（１３）オキソ；
【００３３】
Ｔ4およびＴ5はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）−Ｔ11−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ12−、
（３）−Ｔ11−Ｃ（Ｏ）−Ｔ12−、
（４）−Ｔ11−Ｃ（Ｓ）−Ｔ12−、
（５）−Ｔ11−Ｏ−Ｔ12−、
（６）−Ｔ11−Ｓ−Ｔ12−、
（７）−Ｔ11−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ12−、
（８）−Ｔ11−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ12−、
（９）−Ｔ11−Ｃ（＝ＮＴ9a）−Ｔ12−、または
（１０）−Ｔ11−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ12−；
【００３４】
Ｔ7，Ｔ8，Ｔ9，Ｔ9aおよびＴ10は、
（１）それぞれ独立して、水素またはＴ6の定義で規定の基、または
（２）Ｔ7とＴ8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはＴ1-1g、Ｔ2-2gまたはＴ3-3gの定義で列挙した１個以上の基で置換、または
（３）Ｔ7またはＴ8はＴ9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはＴ1-1g、Ｔ2-2gまたはＴ3-3gの定義で列挙した１個以上の基で置換、または
（４）Ｔ7とＴ8またはＴ9とＴ10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−Ｎ＝ＣＴ13Ｔ14（ここで、Ｔ13およびＴ14はそれぞれ独立して、ＨまたはＴ6の定義で規定の基）の基を形成；
【００３５】
Ｔ11およびＴ12はそれぞれ独立して、
（１）単結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、または
（４）アルキニレン；
である。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは医薬的に許容しうる塩の１種以上を用いる、不整脈やＩKur−関連障害の予防および処置のための新規方法を提供する。特に本発明は、上室不整脈の選択的予防および処置のための新規方法を提供する。
【００３７】
式Ｉの範囲の中で好ましい化合物としては、下記式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃで示される化合物が包含される。
【化７】
2010180208.tif 000008
【００３８】
式Ｉの範囲の中で好ましい化合物としては、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、ＪおよびＲ3の１つ以上、特にそれらの全てが以下に示す定義から選択される化合物およびその塩が包含される。
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ8）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−ＯＨ、−ＳＯ2−Ｒ8c、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｗ）−ＮＲ6Ｒ7、または
【化８】
2010180208.tif 000009
の基である。
【００３９】
Ｒ1aはＨ、またはＲ1aとＲ1は共に合してオキソまたは任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成する。
Ｒ2は任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアリール（特にフェニルまたはナフチル）、任意に置換される（アリール）アルキル（特にベンジル）、または任意に置換されるヘテロアリール（特にチエニル、ベンゾチエニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル）である。
Ｊは結合、任意に置換されるＣ1-4アルキレン（特にメチレン）または任意に置換されるＣ1-4アルケニレン（特にエテニレン）である。
【００４０】
Ｒ3は−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、−Ｃ（Ｚ1）−Ｏ−Ｒ5、−Ｏ−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ8a1）−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ8a1）−Ｃ（Ｚ1）−Ｏ−Ｒ5、または−Ｎ（Ｒ8a1）−ＳＯ2−Ｒ5である。
Ｒ5は任意に置換されるアリール、任意に置換される（アリール）アルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換される（ヘテロアリール）アルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換される（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−ＮＲ6aＲ7aまたは
【化９】
2010180208.tif 000010
の基である。
【００４１】
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7およびＲ7aはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される（アリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロアリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアルキル、またはＣＯＲ12であり；
またはＲ6とＲ7、またはＲ6aとＲ7aは共に、それらが結合する窒素と合して、任意に置換される飽和または不飽和の５〜８員環を形成する。
Ｒ4，Ｒ8，Ｒ8a1，Ｒ8c，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ10a，Ｒ11，Ｒ11a，ＲX，Ｘ，Ｘ1，Ｚ1およびＷは前記と同意義である。
【００４２】
式Ｉの範囲の中でより好ましい化合物としては、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、ＪおよびＲ3の１つ以上、特にそれらの全てが以下に示す定義から選ばれる化合物およびその塩が包含される。
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ8）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ8c、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｗ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−ＯＨ、または
【化１０】
2010180208.tif 000011
の基である。
【００４３】
Ｒ1aはＨである。
Ｒ2はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル（これらのいずれも、上述の如く任意に置換されてよい）である。
Ｊは結合、メチレンまたはエチレンである。
Ｒ3は−Ｒ5、−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、−Ｏ−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、または−Ｎ（Ｒ8a1）−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5である。
Ｒ5は任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリールまたは−ＮＲ6aＲ7aである。
【００４４】
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7およびＲ7aはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される（アリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロアリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアルキル、またはＣＯＲ12であり；
またはＲ6とＲ7、またはＲ6aとＲ7aは共に、それらが結合する窒素と合して、任意に置換される飽和または不飽和の５〜８員環を形成する。
Ｒ4，Ｒ8，Ｒ8a1，Ｒ8c，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ10a，Ｒ11，Ｒ11a，Ｘ，Ｚ1およびＷは前記と同意義である。
【００４５】
式Ｉの範囲の中で最も好ましい化合物としては、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、ＪおよびＲ3の１つ以上、特にそれらの全てが以下に示す定義から選ばれる化合物およびその塩が包含される。
Ｒ1は
（ａ）水素、またはヒドロキシ；
（ｂ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ（Ｒ8）−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7、または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｗ）−ＮＲ6Ｒ7；
【００４６】
ここで、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アルコキシ）アルキルまたは−ＮＲ12Ｒ13（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）、
であり、または
【００４７】
Ｒ6とＲ7は共に合して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成し；および
【００４８】
Ｒ8は
（ｉ）Ｈ；または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）
であり、
【００４９】
（ｃ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−Ｒ4または−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｚ）−Ｎ（Ｒ8a）−ＳＯ2−ＯＨ；
ここで、Ｒ4は
（ｉ）Ｈ；または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アルコキシ）アルキルまたは−ＮＲ12Ｒ13（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）；および
【００５０】
Ｒ8およびＲ8aはそれぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ；または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）
であり；または
（ｄ）
【化１１】
2010180208.tif 000012
の基である。
【００５１】
Ｒ1aがＨである。
Ｒ2はフェニル、（フェニル）アルキル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）である。
Ｊが結合、メチレンまたはエチレンである。
【００５２】
Ｒ3は
（ａ）−Ｒ5；
ここで、Ｒ5はヘテロアリール、ヘテロシクロまたは−ＮＲ6aＲ7a（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）
であり、
（ｂ）−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、または−Ｏ−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5；
【００５３】
ここで、Ｒ5はアリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキルまたは−ＮＲ6aＲ7a；および
Ｒ6aおよびＲ7aはそれぞれ独立して、
（ｉ）Ｈ；または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）
であり；または
（ｃ）−Ｎ（Ｒ8a1）−Ｃ（Ｚ1）−Ｒ5、または−Ｎ（Ｒ8a1）−ＳＯ2−Ｒ5；
【００５４】
ここで、Ｒ5はアリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（アルコキシ）アルキルまたは（シクロアルコキシ）アルキル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）；および
【００５５】
Ｒ8a1は
（ｉ）Ｈ；または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキル（これらのいずれも独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＯＴ6、ＳＴ6、Ｃ（Ｏ）ｔＴ6、ＮＴ7Ｔ8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（ＯＨ）アルキル、（ＳＨ）アルキル、（ＯＴ6）アルキル、（ＳＴ6）アルキル、（Ｃ（Ｏ）ｔＴ6）アルキル、（ＮＴ7Ｔ8）アルキル、（シアノ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクロ）アルキルの１個以上で任意に置換されてよい）
である。
【００５６】
Ｒ5は任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリール、または−ＮＲ6aＲ7aである。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7およびＲ7aはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される（アリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロアリール）アルキル、任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアルキル、またはＣＯＲ12であり；または
Ｒ6とＲ7、またはＲ6aとＲ7aは共に、それらが結合する窒素と合して、任意に置換される飽和または不飽和の５〜８員環を形成する。
Ｒ4，Ｒ8，Ｒ8a1，Ｒ8c，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ10a，Ｒ11，Ｒ11a，Ｘ，Ｚ1およびＷは前記と同意義である。
【００５７】
（発明の詳細）
本明細書で用いる語句の定義は、以下の通りである。本明細書の基または語句について規定される最初の定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通じて個別にまたは別の基の一部として用いられる基または語句に適用される。
語句“alk”または“アルキル”とは、１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。低級アルキル基、すなわち、炭素数１〜６のアルキル基が一般に、最も好ましい。語句“置換アルキル”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されたアルキル基を指称する。
【００５８】
語句“アルケニル”とは、２〜１２個、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１つの二重炭素−炭素結合（シスまたはトランスのいずれか）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称し、たとえばエテニルが挙げられる。語句“置換アルケニル”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されたアルケニル基を指称する。
【００５９】
語句“アルキニル”とは、２〜１２個、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１つの三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称し、たとえばエチニルが挙げられる。語句“置換アルキニル”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されたアルキニル基を指称する。
【００６０】
語句“アルキレン”とは、単結合で連結する１〜４個の炭素原子の直鎖橋（たとえば、−(ＣＨ2)x−、ここで、ｘは１〜５）を指称し、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されてよい。
【００６１】
語句“アルケニレン”とは、単結合で連結し、１または２つの二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖橋を指称し、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されてよい。アルケニレン基の具体例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００６２】
語句“アルキニレン”とは、単結合で連結し、三重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖橋を指称し、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されてよい。アルキニレン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)ＣＨ2−である。
【００６３】
語句“ar”または“アリール”とは、好ましくは６〜１４員の、芳香族同素環式（すなわち、炭化水素）のモノ、ジまたはトリ環式環含有の基を指称し、たとえばフェニル、ナフチルおよびビフェニル、並びにかかる環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環に縮合したものが挙げられる。具体例としては、
【化１２】
2010180208.tif 000013
等が挙げられる。
【００６４】
語句“置換アリール”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されたアリール基を指称する。
【００６５】
語句“シクロアルキル”とは、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含め、１〜３つの環を含有し、該環を構成するトータル３〜２０個、好ましくは３〜７個の炭素を含有する、飽和および一部不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基を指称し、かつ１つまたは２つの芳香族またはヘテロシクロ環に縮合してもよく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１３】
2010180208.tif 000014
等が挙げられる。
【００６６】
語句“置換シクロアルキル”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基を指称する。
語句“ハロゲン”および“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素を指称する。
【００６７】
語句“複素環”、“複素環式”、“複素環式基”または“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全飽和または部分もしくは不飽和環式基（たとえば３〜１３員モノ環式環系、７〜１７員ジ環式環系、または１０〜２０員トリ環式環系、好ましくはトータル３〜１０個の環原子を含有）を指称する。ヘテロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄へテロ原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素へテロ原子は必要に応じて置換または第４級化されてもよい。
【００６８】
複素環式基は、環または環系のへテロ原子または炭素原子のいずれでも結合することができる。多環複素環の各環は、１つ以上のスピロ結合により、縮合、橋かけ（bridged）および／または結合してもよい。複素環式基の具体例としては、
【化１４】
2010180208.tif 000015
【化１５】
2010180208.tif 000016
等が挙げられる。
【００６９】
語句“置換複素環”、“置換複素環式”、“置換複素環式基”および“置換ヘテロシクロ”とは、Ｔ1-1g，Ｔ2-2gおよびＴ3-3gの定義の中で列挙した１個以上の、好ましくはシアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ6、−Ｃ(Ｏ)tＴ6、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ6、−Ｔ4−ＮＴ7Ｔ8、−Ｔ4−Ｎ(Ｔ9)−Ｔ5−Ｔ6、−Ｓ(Ｏ)tＴ6または−Ｓ(Ｏ)tＮ(Ｔ9)Ｔ6から選ばれる基で置換された複素環、複素環式およびヘテロシクロ基を指称する。
【００７０】
本明細書で単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、１〜４個の窒素原子および／または１または２個の酸素もしくは硫黄原子を含有する（但し、少なくとも１個の炭素原子と４個を越えないヘテロ原子を含有）、５、６または７員芳香族環を指称する。ヘテロアリール環は、有効炭素または窒素原子を介して結合する。ヘテロアリールの定義の中には、かかる環がシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたは別のヘテロアリール環に縮合したものも含まれる。
【００７１】
ヘテロアリール環中の１、２または３個の有効炭素または窒素原子は、必要に応じてＴ1、Ｔ2およびＴ3の定義の中で列挙した置換基で置換されてよい。またヘテロアリール環中の有効窒素または硫黄原子は酸化することもできる。ヘテロアリール環の具体例としては、
【化１６】
2010180208.tif 000017
【化１７】
2010180208.tif 000018
【化１８】
2010180208.tif 000019
等が挙げられる。
【００７２】
本明細書を通じて、これらの基や置換基は、安定な成分および化合物を付与するよう選定されてよい。
式Ｉの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本明細書で式Ｉの化合物の言及は、他に特別な指示がない限り、その塩の言及も含むと理解される。本明細書で用いる語句“塩”は、無機および／または有機の酸および塩基によって形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。
【００７３】
加えて、式Ｉの化合物が塩基性成分と酸性成分の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）を形成でき、これも本明細書使用の語句“塩”の中に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば製造工程で採用しうる単離または精製工程で使用できる。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、化合物Ｉを媒体中、たとえば該塩が析出する媒体または水性媒体中で、一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥を行うことにより形成しうる。
【００７４】
塩基性成分を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸によって形成される塩）、アジペート塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、ビスルフェート塩、ボレート塩、ブチレート塩、シトレート塩、カンフォレート塩、カンフォルスルホネート塩、シクロペンタンプロピオネート塩、ジグルコネート塩、ドデシルスルフェート塩、エタンスルホネート塩、フマレート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩化水素酸によって形成）、臭酸塩（臭化水素によって形成）、沃化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート塩、ラクテート塩、マレエート塩（マレイン酸によって形成）、メタンスルホネート塩（メタンスルホン酸によって形成）、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチネート塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート塩、リン酸塩、ピクレート塩、ピバレート塩、プロピオネート塩、サリチレート塩、スクシネート塩、スルフェート塩（たとえば硫酸によって形成される塩）、スルホネート塩（たとえば本明細書に記載のもの）、タートレート塩、チオシアネート塩、トシレート塩などのトルエンスルホネート塩、ウンデカノエート塩等が挙げられる。
【００７５】
酸性成分を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（たとえば有機アミン）による塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ,Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩；およびアルギニン、リシンなどのアミン酸による塩等が挙げられる。
【００７６】
塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）、およびその他などの物質で第４級化してもよい。
【００７７】
また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明において企図される。本明細書で用いる語句“プロドラッグ”とは、被険者に投与されたとき、代謝または化学プロセスによる化学変換をうけて、式Ｉの化合物、あるいはその塩および／または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒化合物は、水和物が好ましい。
式Ｉの化合物、およびその塩が互変異性形状で存在しうる範囲で、本発明において、かかる互変異性体の全ては本発明の一部として企図される。
【００７８】
本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばエナンチオマー体（不斉炭素の非存在下でも存在しうる）やジアステレオマー体を含む、各種ＲおよびＺ置換基上の不斉炭素に基づき存在しうる立体異性体は、本発明の技術的範囲に属することが企図される。本発明化合物の個々の立体異性体は、たとえば、実質的に他の異性体から遊離しているか、あるいはたとえばラセミ化合物としてまたは全てのもしくは選定した他の立体異性体と混ぜてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４規格で規定の、ＳまたはＲ配置を有することができる。
語句“包含，含む”、“など”、“たとえば”等は、例示的な具体化を指称し、本発明の技術的範囲を限定するものでない。
【００７９】
式Ｉの化合物は、下記に概説される工程順序に従って製造することができる。より詳しくは、Ｒ1が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式１に従って製造しうる。
反応式１：
【化１９】
2010180208.tif 000020
【００８０】
アセトニトリル２へのＢis  Ｍichael付加、次いでＤieckmann縮合によって、中間体シクロヘキシルβ−ケトエステル４が生成する。該ケトンにＫrapcho脱カルボキシル化を行った後、ケトン保護およびニトリル６の還元を行って、第１アミン７を生成する。次いで第１アミンをアシル化し、脱保護し、得られるケトン９を還元する。シスおよびトランスアルコールを分離し、次いで最終生成物のエステルとカルバメートとすることができる。
【００８１】
Ｒ1が−ＮＲ8−Ｃ(ＮＣＮ)−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式２に従って製造しうる。
反応式２：
【化２０】
2010180208.tif 000021
【００８２】
商業上入手しうる化合物１のケトン成分の保護を行った後、ニトリルをＬＡＨで還元して、ケトン４を得る。アミンをアシル化し、ケタール成分を脱保護して、ケトン４を得る。還元アミノ化により、アミン５を生成する。ジフェニルシアノウレアからのフェノキシ基の置換によって、式６の化合物が製造されうる。化合物６とアミンをアルコール溶媒中、６０〜７５℃で加温して、化合物７を得る。
【００８３】
別法として、Ｒ1が−ＮＲ8−Ｃ(ＮＣＮ)−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式３に従って製造されてよい。
反応式３：
【化２１】
2010180208.tif 000022
【００８４】
この製造で用いる化合物１は、商業上入手しうる物質から、当業者に周知の方法で容易に製造される。置換シクロヘキシルシアノグアニジン化合物、たとえば化合物３のアセンブリーは、上記反応式２で説明した方法を用いて行うことができる。ＴＦＡ保護基の加水分解およびアミン４のアシル化により、式５の化合物を得ることができる。
【００８５】
Ｒ1が−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式４に従って製造しうる。
反応式４：
【化２２】
2010180208.tif 000023
【００８６】
アミン１を、文献［Ｄewynter  Ｇ．らの「Ｔetrahedron」（５２、１４２１７−１４２２４、１９９６年）］に記載の方法で、対応するスルホニルオキサゾリジンに変換することができる。オキサゾリジン２をエタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール溶媒中、６５〜７５℃の温度にてアミンと置換反応させることによって、式３の化合物を製造することができる。
【００８７】
Ｒ1が−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＯ2Ｒ8）−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式５に従って製造しうる。
反応式５：
【化２３】
2010180208.tif 000024
アミン１をイソチオシアノホルメートで処理して、チオウレア化合物２を得、これをＥＤＣlの存在下アミンとカップリング反応させて、式３の化合物を得ることができる。
【００８８】
Ｒ1がヒダントイン複素環、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式６に従って製造しうる。
反応式６：
【化２４】
2010180208.tif 000025
アミン１をホスゲンで処理すると、イソシアネート２が得られる。イソシアネート２をエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中、６５〜７５℃の温度にて置換アミノエステルで処理することにより、式３の化合物を得ることができる。
【００８９】
別法として、式３の化合物は、アミン１を適当な溶媒、たとえばジクロロメタンまたはＴＨＦ中、置換イソシアノアセテートで処理した後、下記反応式７に従って、酸性条件下で閉環を行うことによって得ることができる。
反応式７：
【化２５】
2010180208.tif 000026
【００９０】
Ｒ1がイミダゾリジン−２−オン複素環、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式８に従って製造しうる。
反応式８：
【化２６】
2010180208.tif 000027
ケトン１の置換エチレンジアミン２による還元アミノ化により、シクロヘキシルアミン化合物３を得ることができる。このアミン化合物３をＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール４で処理すると、式５の対応する環式ウレアに変換することができる。
【００９１】
Ｒ1がイミダゾリジン−２−イリジンシアナミド複素環、Ｒ2がアリール、置換アリールまたはヘテロアリールおよび−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ5である式Ｉの化合物は、下記反応式９に従って製造しうる。
反応式９：
【化２７】
2010180208.tif 000028
上記反応式７の同じ中間体１から、これをエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中、６５〜７５℃の温度にてジフェニルシアノカルボニデート２で処理すると、式３の化合物が生成しうる。
【００９２】
−Ｊ−Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6（ここで、Ｒ6はアリールまたはヘテロアリール）である式Ｉの化合物は、下記反応式１０に従って製造しうる。
反応式１０：
【化２８】
2010180208.tif 000029
中間体１をＰd2(dba)3などのパラジウム触媒の存在下、ＸがＣl、Ｂr、Ｉ、ＯＴfまたは類似の脱離可能基である置換アリールまたはヘテロアリール化合物と反応させて、化合物２を生成しうる。
【００９３】
−Ｊ−Ｒ3が−ＣＯＮＲ6Ｒ7である式Ｉの化合物は、下記反応式１１に従って製造しうる。
反応式１１：
【化２９】
2010180208.tif 000030
文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸１をアミンＨＮＲ6Ｒ7と反応させて、式２のアミド化合物を得る。カルボン酸を塩化メチレンまたはアセトニトリル中、カルボン酸クロリドまたはカルボン酸フルオリドへ変換する活性化、次いでトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下のアミンとの反応は、特に有用なカップリング操作である。
【００９４】
Ｒ1が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、および−Ｊ−Ｒ3が複素環、たとえばオキサジアゾールである式Ｉの化合物は、下記反応式１２に従って製造しうる。
反応式１２：
【化３０】
2010180208.tif 000031
【００９５】
ニトリル１をｎ−プロパノールなどの有機溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させて、カルボキシアミジン２を得る。カルボキシアミジン２を標準カップリング操作により、種々のカルボン酸、カルボン酸クロリドまたはカルボン酸フルオリドでアシル化し、得られる中間体を加熱下の環化に付して、１，２，４−オキサジアゾール３を得る。１，２，４−オキサジアゾール３のケタール基の脱保護後、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いケトンの還元を行って、ヒドロキシ化合物４を得る。ヒドロキシ化合物４を以下の手順でカルバメート５に変換しうる。すなわち、最初にヒドロキシ化合物を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、カーボネート中間体を得、次いでこれをアミンと反応させて、カルバメートを形成する。
【００９６】
Ｒ1が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、および−Ｊ−Ｒ3が複素環、たとえばテトラゾールである式Ｉの化合物は、下記反応式１３に従って製造できる。
反応式１３：
【化３１】
2010180208.tif 000032
【００９７】
ニトリル１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、高温にてナトリウムアジドと反応させて、テトラゾール化合物２を形成する。テトラゾール化合物２をアセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アルキルハライドで処理してアルキル化することができる。アルキル化テトラゾール化合物３のケタール基の脱保護後、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用い、ケトンの還元を行って、ヒドロキシ化合物４を得る。ヒドロキシ化合物４を以下の手順でカルバメート５に変換しうる。すなわち、最初にヒドロキシ化合物を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、カーボネート中間体を得、次いでこれをアミンと反応させて、カルバメートを形成する。
【００９８】
−Ｊ−Ｒ3が複素環、たとえば３Ｈ−キナゾリン−４−オンである式Ｉの化合物は、下記反応式１４に従って製造できる。
反応式１４：
【化３２】
2010180208.tif 000033
文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸１をアントラニル酸と反応させて、アミド化合物２を得る。化合物２をエタノールなどの有機溶媒中、塩基性条件下高温にて環化反応に付し、式３の化合物を得る。
【００９９】
−Ｊ−Ｒ3が複素環、たとえばベンゾキサゾールである式Ｉの化合物は、下記反応式１５に従って製造できる。
反応式１５：
【化３３】
2010180208.tif 000034
文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸１を２−アミノフェノール誘導体と反応させて、アミド化合物２を得る。化合物２をｐ−キシレンなどの有機溶媒中、酸性条件下高温にて環化反応に付し、式３の化合物を得る。
【０１００】
−Ｊ−Ｒ3が複素環、たとえばベンズイミダゾールである式Ｉの化合物は、下記反応式１６に従って製造できる。
反応式１６：
【化３４】
2010180208.tif 000035
文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸１をｏ−フェニレンジアミン誘導体と反応させて、アミド化合物２を得る。化合物２を酢酸などの溶媒中、酸性条件下高温にて環化反応に付し、式３の化合物を得る。
【０１０１】
−Ｊ−Ｒ3が−ＣＯ−ＮＲ6aＲ7aおよびＲ1が−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7である式Ｉの化合物は、下記反応式１７に従って製造できる。
反応式１７：
【化３５】
2010180208.tif 000036
【０１０２】
ニトリル１をエチレングリコールなどの溶媒中、高温にて水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、カルボン酸２に変換しうる。文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸２をアミンＨＮＲ6aＲ7aと反応させて、アミド化合物３を得る。アミド化合物３のケタール基の脱保護後、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用い、ケトンの還元を行ってヒドロキシ化合物４を得る。ヒドロキシ化合物４を以下の手順で式５のカルバメートに変換しうる。すなわち、最初にヒドロキシ化合物４を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させてカーボネート中間体を得、次いでこれをＨＮＲ6Ｒ7と反応させ、カーボネートを形成する。
【０１０３】
−Ｊ−Ｒ3が−ＣＯ−ＮＲ6aＲ7aおよびＲ1が−ＮＲ8−ＣＯ−Ｒ4である式Ｉの化合物は、下記反応式１８に従って製造できる。
反応式１８：
【化３６】
2010180208.tif 000037
【０１０４】
文献公知の種々の標準カップリング操作を用い、カルボン酸１をアミンＨＮＲ6aＲ7aと反応させて、アミド化合物２を得る。アミド化合物２のケタール基の脱保護後、最初にケトンをアミンＨ2ＮＲ8で処理してイミン中間体を形成し、次いでメタノールなどの有機溶媒中、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤でイミンの還元を行い、ケトンの還元アミノ化を行うことにより、アミノ化合物３を得る。種々の標準カップリング操作を用い、アミノ化合物３をカルボン酸Ｒ4ＣＯ2Ｈと反応させて、化合物４を得る。
【０１０５】
−Ｊ−Ｒ3が−ＣＯＮＲ6aＲ7aおよびＲ1が−ＮＲ8−Ｃ（ＮＣＮ）−ＮＲ6Ｒ7である式Ｉの化合物は、下記反応式１９に従って製造できる。
反応式１９：
【化３７】
2010180208.tif 000038
アミン１をアセトニトリルなどの溶媒中、高温にてジフェニルシアノカルボンイミデートと反応させて、中間体２を得、さらにアミンＨＮＲ6Ｒ7と反応させて、化合物３を得ることができる。
【０１０６】
−Ｊ−Ｒ3が（アミノ）メチル基である式Ｉの化合物は、後記実施例３２３に記載のような方法を用い、あるいは下記反応式２０および２１に従って製造しうる。
反応式２０：
【化３８】
2010180208.tif 000039
反応式２１：
【化３９】
2010180208.tif 000040
【０１０７】
本発明の技術的範囲に属する追加の化合物については、上述の方法で得た化合物から、以下の実施例で例示の如く、化学合成の通常の方法により、各置換基を他の官能基に変換することによって製造することができる。
キラル中心を含有する式Ｉの化合物は、非ラセミ合成または当業者に周知方法の分割によって、非ラセミ形状で得ることができる。実施例において、非ラセミの化合物を“キラル”と称す。
【０１０８】
下記の実施例において、反応性官能基、たとえばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において望まれる場合、反応中の望ましくない関与を避けるため、これらの基を保護することが必要かもしれない。保護基の導入および除去は、当業者にとって周知である［たとえばＧreen  Ｔ．Ｗ．の“有機合成の保護基”（ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年）参照］。
【０１０９】
有用性
本発明の技術的範囲に属する化合物は、電位ゲートＫ+チャネルのＫv１サブファミリーを阻害し、たとえば以下に示す各種の障害の処置および／または予防に有用である。
かかる障害としては、上室不整脈、心房不整脈、心房粗動、心房細動、心虚血の合併症、および心拍数制御剤としての使用を含む心不整脈；Ｐrinzmetal症状、血管痙れん症状および変異体症状の軽減を含む狭心症；消化性食道炎、機能性消化不良、運動性障害（便秘および下痢を含む）、および過敏腸症候群を含む胃腸障害；ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促進症候群、末梢血管病（間欠跛行を含む）、静脈不全、インポテンス、脳および冠痙れんおよびレーノー病を含む血管および内臓平滑筋の障害；
【０１１０】
炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、移植拒絶、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症およびアテローム性硬化症を含む炎症性および免疫疾患；再狭窄および癌（白血病を含む）を含む細胞増殖障害；聴覚系の障害；黄斑変性および白内障を含む視覚系の障害；糖尿病網膜症、糖尿病腎症および糖尿病ニューロパシーを含む糖尿病；筋緊張症およびるいそうを含む筋肉障害；末梢ニューロパシー；認識障害；片頭痛；アルツハイマー病および痴呆を含む記憶喪失；パーキンソン病および運動失調を含むＣＮＳ仲介運動機能不全；てんかん；および他のイオンチャネル仲介障害が挙げられる。
【０１１１】
本発明化合物は、電位ゲートＫ+チャネルのＫv１サブファミリーの阻害薬として、以下に示す種々の障害の処置に有用である。すなわち、器官または組織の移植による抵抗、骨髄移植によって起こる対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年型または近代型真性糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原性微生物によって起こる感染病、炎症性および高増殖性皮膚病、
【０１１２】
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に付随するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、目天疱瘡、モーレン潰瘍強膜炎、Ｇraves眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆閉塞性気道病、
【０１１３】
気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息、ダストぜん息、慢性または難治性ぜん息、末期ぜん息および気道過剰反応、気管支炎、胃潰瘍、虚血病および血栓症によって起こる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷およびロイコトリエンＢ4−仲介病に付随する腸外傷、Ｃoeliaz病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病腎症、多発性筋炎、ギャン−バレー症候群、
【０１１４】
メニエール病、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バーゼドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、Ｗegener肉芽腫、シェーグレン症候群、
【０１１５】
脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽支持骨、セメント質の外傷、糸球体腎炎、脱毛防止または毛生育付与および／または発毛や増毛促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アディソン病、保存、移植または虚血性疾患のときに起こる器官の虚血−再灌流傷害、内毒素性ショック、偽膜性腸炎、薬物または放射線によって起こる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬物によって起こる中毒症、
【０１１６】
肺癌、肺気腫、白内障、鉄症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、瘢痕、角膜アルカリ熱傷、紅斑多型皮膚炎、線状ＩｇＡバロウス（ballous）皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌、癌腫の転移および高山病によって起こる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ4放出によって起こる疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、部分肝臓切除、
【０１１７】
急性肝臓壊死、トキシン、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素によって起こる壊死、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、末期発症肝不全、“急性−オン−慢性”肝不全、化学療法作用の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人痴呆、外傷性障害、および慢性細菌感染が挙げられる。
【０１１８】
本発明化合物は、抗不整脈作用物質であって、不整脈の予防および処置（部分軽減もしくは治癒を含む）に有用である。本発明の技術的範囲に属する化合物は、Ｋv１．５の阻害薬として特に、心房細動や心房粗動などの上室不整脈の選択的予防および処置に有用である。“上室不整脈の選択的予防および処置”とは、心房の有効治療抵抗性期間（不応期）の延長と心室の有効治療抵抗性期間（不応期）の延長の比が、１：１より大である、上室不整脈の予防または処置を意味する。この比は好ましくは、４：１より大で、より好ましくは１０：１より大であり、最も好ましくは、心房の有効治療抵抗性レスポンス期間が、心室の有効治療抵抗性期間の意味ありげに検出できる延長を伴うことなく、達成されるような比である。
【０１１９】
加えて、本発明の技術的範囲に属する化合物は、ＩKurをブロックすることにより、全てのＩKur−関連病態の予防や処置に使用できる。“ＩKur−関連病態”は、ＩKur遮断薬の投与によって予防、部分軽減または治癒されうる障害である。Ｋv１．５遺伝子は、胃組織、腸／結腸組織、肺動脈、および膵ベータ細胞で発現されることが知られている。すなわち、ＩKur遮断薬の投与は、消化性食道炎、機能性消化不良、便秘、ぜん息および糖尿病などの障害のための有用な処置を付与しうるだろう。さらに、Ｋv１．５は下垂体前葉製剤で発現されることが知られている。すなわち、ＩKur遮断薬の投与は、成長ホルモン分泌を刺激しうるだろう。ＩKur阻害薬は追加として、白血病などの細胞増殖障害や、慢性関節リウマチおよび移植拒絶などの自己免疫疾患にも使用できる。
【０１２０】
このように本発明は、上述の障害の１つ以上の予防または処置法を提供するもので、該方法はこれを必要とする被険者に対し、有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を投与する工程から成る。かかる方法において、下記に示されるような他の治療剤も本発明化合物と共に使用されてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明化合物の投与の前、同時、または後に投与されてよい。
【０１２１】
また本発明は、上記障害の１つ以上を予防または処置でき、そのために有効な量の、式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１腫、および医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤から成る医薬組成物も提供する。本発明組成物は、下記の他の治療剤を含有してもよく、かつたとえば、医薬配合の分野で周知とされているような技法に従い、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに所望の投与モードに適する種類の医薬用添加成分（たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を用いて配合されてよい。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、適当ないずれの手段によっても、たとえば非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤にて、錠剤、カプセル剤、顆粒または粉末などの形状で経口投与；舌下投与；口内投与；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法によるなどの非経口投与（たとえば無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で）；吸入スプレーなどによる鼻腔内投与；クリームまたは軟膏などの形状での局所投与；または坐剤などの形状での直腸投与を行なうことができる。
【０１２３】
本発明化合物はたとえば、即座または長期放出に適した形態で投与してもよい。即座または長期放出は、本発明化合物を含有する適切な医薬組成物の使用により、あるいは特に長期放出の場合は、皮下インプラントもしくは浸透ポンプなどの器具の使用によって達成しうる。不整脈の予防または処置に式Ｉの化合物を投与する場合、該化合物の投与により、化学変換を正常な洞調律で行なうことができ、あるいは該化合物を必要に応じて電気的心臓変換（cardioconversion）と共に使用することができる。
【０１２４】
経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈澱防止剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で公知とされているような甘味剤もしくはフレーバーを含有しうる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または他の賦形剤、当該分野で公知とされているような結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が挙げられる。また式Ｉの化合物は、舌下および／または口内投与により、口腔を介してデリバリーしてもよい。
【０１２５】
成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用しうる具体的剤形である。具体的な組成物としては、本発明化合物を急速に溶解する希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンと配合したものが挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース（アビセル（avicel））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませてもよい。またかかる配合物は、粘膜密着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧantrez）、および放出を制御する物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣarbopol９３４）も含有しうる。また成形加工や使用を容易にするため、潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
【０１２６】
鼻腔内の噴霧または吸入投与用の具体的な組成物としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該分野で公知とされているような他の可溶化または分散剤を含有しうる食塩水溶液が挙げられる。
非経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば、適当な非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤（マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液など）、または合成モノもしくはジグリセリドを含む他の適当な分散もしくは湿潤および沈澱防止剤、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含有しうる、注射用の溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１２７】
直腸投与用の具体的な組成物としては、たとえば常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤（カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなど）を含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用の具体的な組成物としては、局所用キャリヤー、たとえばＰlastibase（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）が挙げられる。
【０１２８】
本発明化合物の有効量は、当業者によって決定されてよく、たとえば成人の場合で、１日当りの活性化合物約０．００１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）の投与量が挙げられ、たとえば１日１回の単一用量で、あるいは２〜４回の個々の分割用量の形態で投与されてよい。個々のいずれの被険者にも対する特別な投与量および投与頻度は、適宜に変化させてよく、かつ使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被険者の人種、年令、体重、通常の健康状態、性別および規定食、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物併用、および個々の病態の厳しさを含む種々のファクターに依存することが理解されよう。処置に好ましい被険体としては、動物、最も好ましくは、上述の障害にかかり易い哺乳類、たとえばヒト、およびイヌ、ネコなどの家庭用動物が包含される。
【０１２９】
本発明化合物は、それ単独または相互におよび／または上記障害もしくは他の障害の処置に使用される他の適当な治療剤と組合せて使用することができ、かかる他の治療剤としては、他の抗不整脈作用物質（抗不整脈剤）、たとえばクラスＩ作用物質（たとえばプロパフェノン（propafenone））、クラスＩＩ作用物質（たとえばカルバジオール（carvadiol）およびプロプラノロール）、クラスＩＩＩ作用物質（たとえばソタロール、ドフェチリド（dofetilide）、アミオダロン、アジミリド（azimilide）およびイブチリド（ibutilide））、クラスＩＶ作用物質（たとえばジルチアゼムおよびベラパミル）、５ＨＴ拮抗薬（たとえばスラムセロド（sulamserod）、セラリン（serraline）およびトロプセトロン（tropsetron））、およびドロンダロン（dronedarone）；カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型の両方）、たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（amlodipine）およびミベフラジル（mybefradil）；
【０１３０】
シクロオキシゲナーゼ阻害薬（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬）、たとえばアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス（celebrex）、ビオエックスエックス（vioxx）およびＮＳＡＩＤｓ；抗血小板物質、たとえばＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（たとえばアブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）およびチロフイバン（tirofiban））、Ｐ２Ｙ12拮抗薬（たとえばクロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）およびＣＳ−７４７）、トロンボキサン・レセプタ拮抗薬（たとえばイフエトロバン（ifetroban））、アスピリン、およびアスピリンを伴なうまたは伴なわないＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（たとえばジピリダモール）；利尿薬、たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトン；
【０１３１】
抗高血圧剤、たとえばアルファアドレナリン作用遮断薬、ベータアドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＩＩ拮抗薬（たとえばロサルタン（losartan）、アーベサルタン（irbesartan）、バルサルタン（valsartan））、ＥＴ拮抗薬（たとえばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ阻害薬（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat））、ニトレート、およびこれら抗高血圧剤の組合せ；
【０１３２】
抗血栓／抗血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、テネクテプラーゼ（tenecteplase）（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（lanoteplase）（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、トロンビン阻害薬（たとえばヒルジンおよびアルガトロバン（argatroban）、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノゲン・アクチベータ阻害薬の不活性化剤）、α２−アンチプラスミン阻害薬、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ・アクチベータ複合体、および動物または唾液腺プラスミノゲン・アクチベータ；抗凝血薬、たとえばワルファリン（warfarinおよびヘパリン（未分別および低分子量ヘパリン、たとえばエノキサパリン（enoxaparin）およびダルテパリン（dalteparin）を含む）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．イタバスタチン、またはニスバスタチン（nisvastatinもしくはnisbastatin））およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ．ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン）；
【０１３３】
他のコレステロール／脂質低下剤、たとえばスクアレン・シンセターゼ阻害薬、フィブレート、および胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばクエストラン（questran））；抗増殖剤、たとえばシクロスポリンＡ、タキソル、ＦＫ５０６およびアドリアマイシン；抗腫瘍剤、たとえばタキソル、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチンおよびカルボプラチン；抗糖尿病剤、たとえばビグアニド（たとえばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（たとえばアカーボース（acarbose））、インスリン、メグリチニド（たとえばレパグリニド）、スルホニルウレア（たとえばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ピグアニド／グリブリド併用（すなわち、グルコバンス（glucovance））、チオゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ａＰ２阻害薬およびＤＰ４阻害薬；
【０１３４】
甲状腺擬症薬（thyroid  mimetics）（甲状腺レセプタ拮抗薬を含む）（たとえばチロトロピン、ポリチロイド、ＫＢ−１３００１５、およびドロンダロン）；鉱質コルチコイドレセプタ拮抗薬、たとえばスピロノラクトンおよびエプレリノン；成長ホルモン分泌促進薬；抗骨粗しょう症剤（たとえばアレンドロネートおよびラロキシフェン）；ホルモン置換療法剤、たとえばエストロゲン（共役エストロゲン／プレマリンを含む）、およびエストラジオール；抗うつ薬、たとえばネファゾドンおよびセルトラリン；抗不安薬、たとえばジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン（buspirone）およびヒドロキシジン・パモエート；経口避妊薬；
【０１３５】
抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤、たとえばファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾール；抗肥満剤、たとえばオルリスタット（orlistat）；強心配糖体（ジギタリスおよびウアバイン（ouabain）を含む）；ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬、たとえばシロスタゾール（cilostazol）、およびＰＤＥ  Ｖ阻害薬、たとえばシルデナフィル（sildenafil）を含む）；たん白チロシン・キナーゼ阻害薬；ステロイド系抗炎症剤、たとえばプレドニゾンおよびデキサメタゾン；および他の抗炎症剤、たとえばエンブレル（enbrel）が包含される。
【０１３６】
上記他の治療剤は、本発明化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysicians’  Ｄesk  Ｒeference）（ＰＤＲ）に示される量で、さもなければ当業者によって決定されるようにして使用されてよい。
化合物のＩKur阻害薬としての活性の程度を測定するアッセイは、当該分野で周知であり、かつたとえば「Ｊ．Ｇen．Ｐhysiol．４月号」（１０１（４）：５１３−５４３）；および「Ｂｒ．Ｊ．Ｐharmacol．」（１１５（２）：２６７−２７４、１９９５年５月）などの文献に記載されている。
【０１３７】
化合物の、Ｋv１サブファミリーの他のメンバーの阻害薬としての活性の程度を測定するアッセイも、当該分野で周知である。Ｋv１．１、Ｋv１．２およびＫv１．３の阻害は、Ｇrissmer  Ｓ．らの「Ｍol．Ｐharmacol．」（４５（６）：１２２７−１２３４、１９９４年６月）に記載の手順に従って評価することができる。Ｋv１．４の阻害は、Ｐetersen  Ｋ．Ｒ．およびＮerbonne  Ｊ．Ｍ．の「Ｐflugers  Ａrch．」（４３７（３）：３８１−３９２、１９９９年２月）に記載の手順に従って評価することができる。Ｋv１．６の阻害は、Ｂowlby  Ｍ．Ｒ．およびＬevitan  Ｉ．Ｂ．の「Ｊ．Ｎeurophysiol.」（７３（６）：２２２１−２２２９、１９９５年６月）に記載の手順に従って評価することができる。Ｋv１．７の阻害は、Ｋalman  Ｋ．らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７３（１０）：５８５１−５８５７、１９９８年３月）に記載の手順に従って評価することができる。
本発明の技術的範囲に属する化合物は、上記のようなＫv１アッセイでの活性を立証する。
本明細書で引用した全ての文書を、参考までにそっくりそのままの状態で本明細書に導入する。
【実施例】
【０１３８】
次に挙げる実施例および製造例は、本発明化合物の製造および使用する方法を記載し、かつ限定よりはむしろ例示のものである。理解すべき点は、特許請求の範囲で規定される本発明の技術的範囲および精神に属する他の具体例が存在しうることである。
【０１３９】
実施例１
シスおよびトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【化４０】
2010180208.tif 000041
合成：
【化４１】
2010180208.tif 000042
【０１４０】
化合物２：
アセトニトリル（２７ｍＬ）中の２−チオフェンアセトニトリル（５００ｍｇ、４．０６ミリモル）の溶液に室温にて、トリトンＢ（メタノールの４０重量％溶液、０．１９ｍＬ、０．４２ミリモル）を加える。反応混合物を窒素下で９５℃に加熱し、アクリル酸メチル（３．６ｍＬ、４０ミリモル）をゆっくり加える（激しく発熱）。５ｈ後、反応混合物を冷却せしめ、５０ｍＬのエーテルで希釈する。溶液を分液漏斗に移し、ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ×１）で連続して洗う。有機部分を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して１．１０ｇ（粗収率９２％）の化合物２を暗褐色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．３ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．４ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．６５ｐｐｍ、６Ｈ、一重；６．９７ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６および６．２Ｈｚ；７．１３ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ；７．３２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．１Ｈｚ
【０１４１】
化合物３：
化合物２（１．１０ｇ、３．７２ミリモル）を、無水ジメチルエチレングリコール（２０ｍＬ）に溶解する。該溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３６０ｍｇ、１１．２ミリモル）をゆっくり加え、得られる褐色スラリーを窒素下９５℃に４．５ｈ加熱し、次いで一夜（１２ｈ）冷却せしめる。スラリーを１５ｍＬの水に注意深く注ぎ、１００ｍＬのエーテルで希釈する。有機部分をＨＣｌ（３．７Ｎ、２０ｍＬ×２）で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して褐色油状物を得る。粗油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１で溶離）で精製して、２９８ｍｇ（単離収率３１％）の化合物３を淡褐色油状物で得る。
【０１４２】
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．１０分、純度１００％，ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．６１分、［Ｍ＋Ｎａ］２８６．１０、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．４ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．７ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．７５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ；３．１５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ；７．００ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ；７．１８ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ；７．２９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．２Ｈｚ；１２．２ｐｐｍ、１Ｈ、一重
【０１４３】
化合物４：
ＤＭＳＯ（８ｍＬ、水０．５ｍＬ含有）中のβ−ケトエステル３（２９８ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液に、ＮａＣｌ（４２０ｍｇ、７．２４ミリモル）を加える。反応混合物を１５０℃に５ｈ加熱し、次いで周囲温度まで冷却せしめる。溶液をエーテル／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、１０％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ×３）で洗う。有機部分を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して化合物４を淡褐色粉末で得る（次工程に使用するのに十分に純粋、１８４ｍｇ、収率８０％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ２．３６分、純度９７％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．６ｐｐｍ、４Ｈ、多重；２．９ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．００ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６および６．２Ｈｚ；７．２０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ；７．３２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．１Ｈｚ
【０１４４】
化合物５：
化合物４をトルエン（２ｍＬ）およびエチレングリコール（０．５４ｍＬ、９．６ミリモル）に溶解し、トルエンスルホン酸（９ｍｇ、０．０５ミリモル）を加える。溶液を加熱還流して、ディーン−スターク（Ｄean−Ｓtark）共沸脱水を１４ｈ行なう。冷却した反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗う。有機部分を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して化合物５を淡褐色油状物で得る（３２３ｍｇ、粗定量収率）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ２．９０分、純度８３．０％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．０ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．１ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；４．００ｐｐｍ、４Ｈ、多重；６．９８ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ；７．１４ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．１Ｈｚ；７．２７ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２および５．１Ｈｚ
【０１４５】
化合物６：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５の溶液に、周囲温度でＬｉＡｌＨ4溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３５ｍＬ、１．３５ミリモル）を加える。得られるスラリーを窒素下で３ｈ加熱還流し、次いで０℃に冷却する。１Ｎ−ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下し、１０分の激しい攪拌後、無水Ｎａ2ＳＯ4を加える。スラリーをガラスフリットで濾過し、濾液をＴＨＦで洗い、次いで濾液を濃縮して、１５１ｍｇ（収率６６％）の化合物６を無色油状物で得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ１．４７分、純度９８％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７ｐｐｍ、４Ｈ、多重；１．８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．１ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．７ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．９２ｐｐｍ、４Ｈ、多重；６．８６ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９および３．５Ｈｚ；６．９７ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５および５．０Ｈｚ；７．２１ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９および５．０Ｈｚ
【０１４６】
化合物７：
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６３ミリモル）中のアミン６の溶液に、周囲温度でオルト−塩化アニソイル（１０７ｍｇ、０．５９７ミリモル）を加える。得られる淡黄色溶液を１ｈ攪拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接装填する。カラムをヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して、１９５ｍｇ（収率８５％）のアミド７を無色油状物で得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．３４分、純度９７％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．７３分、［Ｍ＋１］３８８．１３、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７ｐｐｍ、４Ｈ、多重；２．０ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．６８ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ；３．７３ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；４．１ｐｐｍ、４Ｈ、多重；６．８９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ；６．９５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９および３．５Ｈｚ；７．０１ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５および５．１Ｈｚ；７．０６ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４および８．０Ｈｚ；７．２７ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８および４．９Ｈｚ；７．４０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１および１．７Ｈｚ；７．８ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｓ；８．１９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ
【０１４７】
化合物８：
化合物７（１９５ｍｇ、０．５０４ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を加える。得られる溶液を４０℃に３ｈ加熱し、冷却せしめ、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ×３）で洗う。有機部分を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して２００ｍｇ（粗定量収率）の化合物８を無色油状物で得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．００分、純度９２％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．５５分、［Ｍ＋１］３３３．０８、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．５ｐｐｍ、６Ｈ、多重；３．７５ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；３．７９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ；６．９２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ；７．０３ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９および３．５Ｈｚ；７０８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．３５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８および５．１Ｈｚ；７．４３ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、７．５および８．５Ｈｚ；７．９ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｔ；８．２０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ
【０１４８】
化合物９および１０：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗ケトン８（粗２００ｍｇ、０．５０４ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ4（４４ｍｇ、１．５ミリモル）を加える。反応混合物を窒素下周囲温度で１４ｈ攪拌し、次いでスラリーをジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈する。スラリーを分液漏斗に移し、有機部分を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、デカントし、濃縮して化合物９および１０の混合物を無色油状物で得る。かかる異性体を、分取薄層クロマトグラフィー（２５×２５ｃｍ、２５４ｎｍのＵＶ指示器を持つ１ｍｍプレート、溶離剤としてジクロロメタン／ＭＴＢＥ＝２：１を使用）で分離する。化合物９（４３ｍｇ）を低極性成分として単離する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．１６分、純度９５％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．６４分、［Ｍ＋１］３４６．１０、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：１．３ｐｐｍ、２Ｈ、多重；１．５ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．１ｐｐｍ、２Ｈ、ｂｒ  ｄ；３．３７ｐｐｍ、２Ｈ、ｓ；３．５ｐｐｍ、１Ｈ、多重；３．６４ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；６．８ｐｐｍ、４Ｈ、多重；７．２２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．７および５．４Ｈｚ；７．３２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．７Ｈｚ；７．７８ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７および７．８Ｈｚ；８．０ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｓ
【０１４９】
化合物１０（４７ｍｇ）の高極性成分として単離する。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ２．９５分、純度９４％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．５２分、［Ｍ＋１］３４６．１３、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：１．６ｐｐｍ、４Ｈ、多重；１．８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．０ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．６２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ；３．６３ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ、多重；３．６４ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；６．９ｐｐｍ、４Ｈ、多重；７．２６ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６および４．６Ｈｚ；７．３６ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．７Ｈｚ；７．８７ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ；８．０ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｔ
【０１５０】
実施例２〜１２
実施例１に記載の方法を用い、以下に示す実施例２〜１２の化合物を製造する。
【表１】
2010180208.tif 000043
【０１５１】
【表２】
2010180208.tif 000044
【０１５２】
実施例１３
トランス−エチル−カルバミン酸４−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルエステル
【化４２】
2010180208.tif 000045
合成：
【化４３】
2010180208.tif 000046
【０１５３】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１に記載されている。
化合物２：
トリエチルアミン（約３８ｍｇ）含有のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール１（４３ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に、周囲温度で４−ニトロフェニルクロロホルメート（４５ｍｇ、０．２２ミリモル）を加える。得られる黄色溶液を７２ｈ攪拌し、次いで直接シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１で溶離）で精製して、３２ｍｇ（収率５２％）の化合物２を無色油状物で得る。
【０１５４】
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．９１分、純度８４％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．８ｐｐｍ、４Ｈ、多重；２．１ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．３ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．６９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ；３．７５ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；４．８ｐｐｍ、１Ｈ、多重；６．９ｐｐｍ、３Ｈ、多重；７．０５ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．３２ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；７．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．７Ｈｚ；７．９ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｔ；８．１５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；８．２０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ
【０１５５】
化合物３：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物２（３２ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に周囲温度にて、エチルアミン溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８ｍＬ）を加える。１ｈ後、黄色溶液を直接、分取薄層クロマトグラフィープレート（２５×２５ｃｍ、２５４ｎｍのＵＶ指示器を持つ１ｍｍプレート）に装填する。プレートをヘキサン／酢酸エチル＝１：１で溶離して、１１ｍｇ（収率４３％）の化合物３を無色ガラス状物で得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．３７分、純度９６％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．７１分、［Ｍ＋１］４１７．１４、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９ｐｐｍ、３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ；１．６ｐｐｍ、２Ｈ、多重；１．８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．０ｐｐｍ、２Ｈ、多重；２．２ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．１８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；３．６５ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ；３．７４ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；４．７２ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｓ；４．４８ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｓ；６．９０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；６．９５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ；７．１５ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．２８ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ；７．４５ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．８Ｈｚ；７．８ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｓ；８．２０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２および７．７Ｈｚ
【０１５７】
実施例１４〜２７
実施例１３に記載の方法を用い、以下に示す実施例１４〜２７の化合物を製造する。
【表３】
2010180208.tif 000047
【０１５８】
【表４】
2010180208.tif 000048
【表５】
2010180208.tif 000049
【０１５９】
実施例２８
酢酸４［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−チオフェン−３−イル−シクロヘキシルエステル
【化４４】
2010180208.tif 000050
【０１６０】
合成：
【化４５】
2010180208.tif 000051
【０１６１】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１に記載されている。
化合物２：
ＴＥＡ（約８ｍｇ）含有のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール１（１４ｍｇ、０．０４０ミリモル）の溶液に、周囲温度で塩化アセチル（６ｍｇ、０．０８ミリモル）を加える。得られる黄色溶液を１６ｈ攪拌し、次いで直接分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ５，２０×１００ｍｍカラム、３０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）、８分にわたる勾配、流速２０ｍＬ／分および２２０ｎｍでＵＶ検出）で精製する。
【０１６２】
エステル２を８．６分の保持時間で溶離し、無色油状物で単離する（６．６ｍｇ、収率４３％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．４２分、純度１００％、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×５０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、Ｈ3ＰＯ4０．２％）の４分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．７８分、［Ｍ＋１］３８８．１３、ＹＭＣ  Ｓ５カラム４．６×３０ｍｍ、０〜１００％ＭｅＯＨ（水中９０％、ＴＦＡ０．１％）の２分勾配、２２０ｎｍでＵＶ検出
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７ｐｐｍ、２Ｈ、多重；１．８ｐｐｍ、２Ｈ、多重；１．９ｐｐｍ、４Ｈ、多重；２．０６ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；３．７１ｐｐｍ、３Ｈ、ｓ；３．７１ｐｐｍ、２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；５．３ｐｐｍ、１Ｈ、七重；６．９０ｐｐｍ、１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ；７．０６ｐｐｍ、１Ｈ、ｔ；７．１ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．４ｐｐｍ、２Ｈ、多重；７．７４ｐｐｍ、１Ｈ、ｂｒ  ｔ；８．１９ｐｐｍ、１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚおよび７．８Ｈｚ
【０１６４】
実施例２９〜３０
実施例２８に記載の方法を用い、以下に示す実施例２９〜３０の化合物を合成する。
【表６】
2010180208.tif 000052
【０１６５】
実施例３１
シス−２−メトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ’−シアノグアニジノ）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化４６】
2010180208.tif 000053
合成：
【化４７】
2010180208.tif 000054
【０１６６】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
２００ｍＬのトルエン中の４−フェニル−４−シアノ−シクロヘキサン−１−オン１（１０ｇ、５０ミリモル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（２．５ｇ、１３．１ミリモル）とエチレングリコール（２０ｍＬ、３６０ミリモル）をそれぞれ、一度に加える。得られる溶液を還流下で５ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得る。次いでこれをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物（１２．９ｇ、＞９５％）を得、次いでこれをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０１６７】
化合物３：
１００ｍＬのＴＨＦ中のニトリル２（１２．９ｇ）の溶液に、６０ｍＬの１Ｍ−ＬＡＨ／ＴＨＦを滴下し、得られる溶液を還流下で２ｈ攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、水を用いて注意深く反応を抑える。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水性ＬｉＯＨ−ＮａＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物（１３．６ｇ、＞９５％）を得、次いでこれをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０１６８】
化合物４：
１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のアミン３（５．９ｇ、２４ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（６．０ｍＬ、４３ミリモル）の溶液に、０℃で塩化アニソイル（４．５ｍＬ、３０．４ミリモル）を滴下し、得られる溶液を２ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）間に分配する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これを５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの２Ｎ水性ＨＣｌで希釈する。得られる溶液を２５℃で１２ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。有機層の濃縮で油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、６．８ｇ（２０．２ミリモル、２工程で８４％）の所望生成物を得る。
【０１６９】
化合物５：
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のケトン４（１３ｇ、３８．６ミリモル）の溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（２３．２ｇ、３００ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１２．２ｇ、５７．８ミリモル）を加え、得られる混合物を２５℃で１２ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、固体残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｎ水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ×２）間に分配する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥する。有機溶液の濃縮で油状残渣を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（１０％ＮＨ3−ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付して、１０．８ｇの所望生成物を２ジアステレオ異性体（１：１）混合物で得る。
【０１７０】
化合物６および７：
アミン５（３．６ｇ、１０．７ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解する。３０ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６ミリモル）溶液を滴下する。混合物を２５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（５０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）に付して、ｂｏｃ保護アミンの２．１ｇのトランス異性体（保持時間２．４３分）と１．９ｇのシス異性体（保持時間２．６７分）を得る。各アミンを４０ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２５℃で２ｈ攪拌する。それらを減圧濃縮して、油状残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（それぞれ１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ×２）で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これは単一ジアステレオ異性体のアミンに相当する。
【０１７１】
化合物９：
４０ｍＬの２−プロパノール中のシス異性体のアミン６（７００ｍｇ、２．０７ミリモル）の溶液に、ジフェニル・シアノカルボンイミデート（０．４８ｇ、２．０７ミリモル）を加え、反応混合物を還流下で４ｈ攪拌する。これを減圧濃縮して油状物を得、これをさらに精製せずに、次の反応に用いる。
【０１７２】
化合物１０：
２ｍＬの２−プロパノール中の化合物９（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、２ｍＬのＭｅＮＨ2（ＴＨＦ中２Ｎ）を加える。混合物を密封チューブ中、７５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して油状残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ３０×２５０ｍｍ逆相カラム、Ａ／Ｂ＝７０／３０から１００％Ｂの３０分勾配、ここで溶剤Ａ＝Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）、溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０：１０：０．１））で精製して、凍結乾燥（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）後５３．４ｍｇ（０．１３ミリモル、６２％）の所望生成物を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＝４２０
【０１７３】
実施例３２〜５２
実施例３１に記載の方法を用い、以下に示す実施例３１〜５２の化合物を合成する。
【表７】
2010180208.tif 000055
【０１７４】
【表８】
2010180208.tif 000056
【０１７５】
【表９】
2010180208.tif 000057
【０１７６】
【表１０】
2010180208.tif 000058
【０１７７】
【表１１】
2010180208.tif 000059
【０１７８】
実施例５３
トランス−２−メトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ’−シアノグアニジノ）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化４８】
2010180208.tif 000060
【０１７９】
合成：
【化４９】
2010180208.tif 000061
【０１８０】
化合物１：
化合物１は実施例３１の記載に準じ合成する。
化合物２：
２０ｍＬの２−プロパノール中のトランス−アミン１（３００ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液に、ジフェニル・シアノカルボニデート（０．２４ｇ、１．２６ミリモル）を加え、得られる混合物を還流下で４ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、これをさらに精製せずに、次の反応に用いる。
【０１８１】
化合物３：
２ｍＬの２−プロパノール中の中間体２（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、２ｍＬのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）を加える。混合物を密封チューブ中、７５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を冷却し、減圧濃縮して油状残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例１に記載）で精製して、凍結乾燥(ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ)後、４９．３ｍｇ（０．１２ミリモル、５７％）の所望生成物を白色固体で得る。
【０１８２】
実施例５４〜６１
実施例５３に記載の方法を用い、以下に示す実施例５４〜６１の化合物を合成する。
【表１２】
2010180208.tif 000062
【０１８３】
【表１３】
2010180208.tif 000063
【０１８４】
実施例６２および６３
トランスおよびシス−Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ’−ジエチル−シアノグアニジノ）−１−フェニル−１−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化５０】
2010180208.tif 000064
合成：
【化５１】
2010180208.tif 000065
【０１８５】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
３５ｍＬのジクロロメタン中のケトン１（０．３４ｇ、１ミリモル）の溶液に、ＥｔＮＨ2（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１ｍＬ、２ミリモル）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０．４２ｇ、２ミリモル）および数滴のＡｃＯＨを加える。得られる溶液を２５℃で３ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状残渣を得、これを２５０ｍＬのＡｃＯＨで希釈し、１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ×２）で洗う。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して化合物２を油状物で得（０．３５ｇ、＞９５％）、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０１８６】
化合物３：
１０ｍＬの２−プロパノール中のジフェニル・シアノカルボニデート（２．４ｇ、１０ミリモル）およびＥｔＮＨ2（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液５ｍＬ、１０ミリモル）の溶液を、密封チューブ中７０℃で４ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、１．６ｇ（８５％）の所望生成物３を白色固体で得る。
【０１８７】
化合物４：
５ｍＬの２−プロパノール中の化合物２（１１０ｍｇ、０．３ミリモル）および化合物３（７４ｍｇ、０．３９ミリモル）の溶液を、７０℃で１２ｈ攪拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、シスおよびトランス−ジアステレオ異性体を得る。トランス化合物（保持時間３．１９分）（２３ｍｇ）およびシス化合物（保持時間３．０３６分）（１４ｍｇ）を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ]+４６２
【０１８８】
実施例６４
トランス−２−メトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ’−スルフェニルウレイド）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化５２】
2010180208.tif 000066
合成：
【化５３】
2010180208.tif 000067
【０１８９】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
クロロスルホニルイソシアネート（０.３７mL、４.１ミリモル）を４０mLのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。クロロエタノール（０.２７mL、４.１ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を０℃でさらに１.５ｈ撹拌する。反応混合物に、５０mLのジクロロメタン中のアミン１（１.４g、４.１ミリモル）およびＥt3Ｎ（１.３mL、１２.４ミリモル）の溶液をゆっくり加え、反応温度が５℃を越えないようにする。
【０１９０】
反応混合物を２５℃に加温せしめ、一夜撹拌する。２Ｎ−ＨＣlの滴下で反応を抑え、ＮaＣlで飽和にする。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（１００mL×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して化合物２を白色固体で得（２.０g）、これらさらに精製せずに、次の反応に付す。
化合物３：
２mLのＣＨ3ＣＮ中の化合物２（９０mg、０.１８ミリモル）、ＥtＮＨ2（０.４ミリモル、ＭeＯＨ中２Ｍ溶液０.２mL）およびＥt3Ｎ（０.１mL）の溶液を、６５℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、１２.１mgの化合物３を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６
【０１９１】
実施例６５〜７２
実施例６４に記載の方法を用い、以下に示す実施例６５〜７２の化合物を合成する。
【表１４】
2010180208.tif 000068
【０１９２】
【表１５】
2010180208.tif 000069
【０１９３】
実施例７３
シス−２−メトキシ−Ｎ−｛４−［Ｎ−（４−アニソイル）−Ｎ’−スルフェニルウレイド］−１−フェニル−シクロヘキシルメチル｝−ベンズアミド
【化５４】
2010180208.tif 000070
合成：
【化５５】
2010180208.tif 000071
【０１９４】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
クロロスルホニルイソシアネート（０.２２mL、２.５ミリモル）を、２mLのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。クロロエタノール（０.１６mL、０.２５ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を０℃でさらに１.５ｈ撹拌する。反応混合物に、３０mLのジクロロメタン中のシスアミン１（０.８５g、２.５ミリモル）およびＥt3Ｎ（０.８mL、７.６ミリモル）の溶液をゆっくり加える。溶液を２５℃に加温せしめ、一夜撹拌する。２Ｎ−ＨＣlの滴下で反応を抑え、ＮaＣlで飽和にする。
【０１９５】
有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（６０mL×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（５０％Ｈex／ＥtＯＡc）で精製して、１.１g（２.２ミリモル、８７％）の化合物２を白色固体で得る。
化合物３：
１mLのＣＨ3ＣＮ中の化合物２（１７mg、０.０３５ミリモル）およびｐ−アニシジン（１０mg、０.０８ミリモル）の溶液を、６５℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、３.２mgの化合物３を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+５２４
【０１９６】
実施例７４〜１４７
実施例７３に記載の方法を用い、以下に示す実施例７４〜１４７の化合物を合成する。
【表１６】
2010180208.tif 000072
【０１９７】
【表１７】
2010180208.tif 000073
【０１９８】
【表１８】
2010180208.tif 000074
【０１９９】
【表１９】
2010180208.tif 000075
【０２００】
【表２０】
2010180208.tif 000076
【０２０１】
【表２１】
2010180208.tif 000077
【０２０２】
【表２２】
2010180208.tif 000078
【０２０３】
【表２３】
2010180208.tif 000079
【０２０４】
【表２４】
2010180208.tif 000080
【０２０５】
【表２５】
2010180208.tif 000081
【０２０６】
【表２６】
2010180208.tif 000082
【０２０７】
【表２７】
2010180208.tif 000083
【０２０８】
【表２８】
2010180208.tif 000084
【０２０９】
【表２９】
2010180208.tif 000085
【０２１０】
【表３０】
2010180208.tif 000086
【０２１１】
実施例１４８
シス−Ｎ−［４−（Ｎ’−エチル−グアニジノ）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化５６】
2010180208.tif 000087
【０２１２】
合成：
【化５７】
2010180208.tif 000088
【０２１３】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
１０mLのジクロロメタンおよび５mLの水性ＮaＨＣＯ3中のアミン１（０.３５g、１.０ミリモル）の溶液に、チオホスゲン（０.３mL、４.０ミリモル）を一度に加える。反応混合物を２５℃で２ｈ撹拌する。次いで有機層を分離し、減圧濃縮して油状物を得る（０.３４g、８９％）。油状物を１０mLの７Ｎ−ＮＨ3／ＭeＯＨに溶解し、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、化合物２を油状物で得、これをさらに精製せずに、次の反応に用いる。
【０２１４】
化合物３：
１０mLのＣＨ3ＣＮ中の化合物２の溶液に、ＭeＩ（０.５mL）を加え、得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、白色固体を得、これをＥtＯＡc（５０mL）と塩水（２０mL）間に分配する。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して３５０mg（＞９５％）の化合物３を油状物で得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２１５】
化合物４：
１０mLのジクロロメタン中の化合物３（０.１７g、０.４５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０.２mL）および塩化アセチル（０.２mL、２.８ミリモル）を加え、得られる溶液を０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc（５０mL）で希釈し、塩水（１０mL×２）で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して化合物４を暗色油状物で得、これらさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２１６】
化合物５：
１mLの２−プロパノール中の化合物４（３５mg、０.０７７ミリモル）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ−ＮＨ3０.５mL、１ミリモル）の溶液を、密封チューブ中７０℃で１２ｈ撹拌する。次いで反応混合物を分取ＨＰＬＣ精製（実施例３１の合成で記載）に付して、１７.９mg（４０％）の所望生成物５を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４０９
【０２１７】
実施例１４９〜１５２
実施例１４８に記載の方法を用い、以下に示す実施例１４９〜１５２の化合物を合成する。
【表３１】
2010180208.tif 000089
【０２１８】
実施例１５３
シス−２,４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ’−シアノグアニジノ）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化５８】
2010180208.tif 000090
合成：
【化５９】
2010180208.tif 000091
【０２１９】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
１０mLのジクロロメタン中のアミン１（１.０g、４.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.６７mL、４.８ミリモル）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１.０mL、４.８ミリモル）を滴下し、得られる溶液を−７８℃で２ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これをＥtＯＡc（１００mL）と塩水（２０mL×２）間に分配する。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して所望生成物２（１.３g、０.３８ミリモル、＞９５％）を無色油状物で得る。これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２２０】
化合物３：
中間体２（１.３g）をＴＨＦ（５０mL）に溶解する。該溶液に３０mLの２Ｎ−ＨＣlを加え、得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の完全な消失および新生成物の形成が認められる。反応混合物をＥtＯＡc（１００mL）で希釈し、水性ＮaＨＣＯ3（３０mL×２）で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して１.２g（＞９５％）の化合物３を油状物で得る。
【０２２１】
化合物４：
ＭeＯＨ（６０mL）中のケトン３（１.２g、４ミリモル）の溶液に、ＮＨ4ＯＡc（２.５g、３１ミリモル）を加えた後、ＮaＢＨ(ＯＡc)3（１.４g、５.２ミリモル）を一度に加える。得られる溶液を２５℃で３ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られる固体をＥtＯＡc（１００mL）に再溶解し、水性ＮaＯＨ（１Ｍ、３０mL×２）で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これは所望アミン４のシスおよびトランスジアステレオ異性体の１：１混合物である。
【０２２２】
化合物５：
２−プロパノール（２mL）中のアミン４（０.３０g、１ミリモル）の溶液に、ジフェニル・シアノカルボニデート（２４０mg、１ミリモル）を加え、得られる溶液を７０℃で３ｈ撹拌する。ＨＰＬＣ分析は、反応の完了を示す。反応混合物を２５℃に冷却し、密封チューブに移す。密封チューブに、２mLの２Ｍ−ＭeＮＨ2（４ミリモル）を加える。得られる溶液を７０℃で５ｈ撹拌する。反応混合物を２mL溶液まで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、化合物５のシス異性体（保持時間２.９０分）（７０mg）およびトランス異性体（保持時間２.６５分）（６０mg）を得る。
【０２２３】
化合物６：
中間体５のシス異性体（１.１g、２.９ミリモル）を４０mLのＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物（７％水性Ｋ2ＣＯ3を含む）に溶解し、得られる溶液を２５℃で３ｈ撹拌する。ＨＰＬＣ分析は反応の完了を示す。反応混合物を減圧濃縮して白色固体を得、これをＥtＯＡc（１００mL）と塩水（２０mL×２）間に分配する。水性層をＥtＯＡc（５０mL）で抽出する。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して、０.８１g（＞９５％）の化合物６を油状物で得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２２４】
化合物７：
２mLのジクロロメタン中のアミン６（４０mg、０.０１４ミリモル）の溶液に、２,４−ジメトキシ安息香酸（３８mg、０.０２１ミリモル）、ＥＤＣＩ（６０mg、０.０３１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ、０.０３１ミリモル）を連続して加える。混合物を３５℃で３０ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、６.７mgの所望生成物７を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４５０
【０２２５】
実施例１５４〜１７０
実施例１５３に記載の方法を用い、以下に示す実施例１５４〜１７０の化合物を合成する。
【表３２】
2010180208.tif 000092
【０２２６】
【表３３】
2010180208.tif 000093
【０２２７】
【表３４】
2010180208.tif 000094
【０２２８】
【表３５】
2010180208.tif 000095
【０２２９】
実施例１７１
２−メトキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−エチル−Ｎ’−エトキシカルボニル−グアニジノ）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化６０】
2010180208.tif 000096
合成：
【化６１】
2010180208.tif 000097
【０２３０】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
１５ｍＬのジクロロメタン中のアミン１（シスおよびトランス異性体の混合物、０．３４ｇ、１．０ミリモル）の溶液に、０℃で０．１２ｍＬのエチル・イソチオシアナトホルメート（０．１２ｍＬ、１．０ミリモル）を加える。混合物を０℃で０．５ｈおよび２５℃で３ｈ撹拌する。反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗う。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して０．４３ｇ（９５％）の所望生成物２を無色油状物で得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２３１】
化合物３：
５ｍＬのジクロロメタン中の中間体２（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、０．１ｍＬ、０．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１１ミリモル）を連続して加える。反応混合物を２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、２２．２ｍｇ（４２％）の所望生成物３（シスおよびトランス異性体の１：１混合物）を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４８１
【０２３２】
実施例１７２〜１７８
実施例１７１に記載の方法を用い、以下に示す実施例１７２〜１７８の化合物を合成する。
【表３６】
2010180208.tif 000098
【０２３３】
【表３７】
2010180208.tif 000099
【０２３４】
実施例１７９
シス−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化６２】
2010180208.tif 000100
合成：
【化６３】
2010180208.tif 000101
【０２３５】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
５ｍＬのジクロロメタン中のシス−アミン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、エチル・イソシアナトアセテート（３０ｍｇ、０．１６ミリモル）を一度に加え、反応混合物を２５℃で５ｈ撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これを１ｍＬのＥｔＯＨ／３Ｎ水性ＨＣｌ（１：１）混合物に溶解する。混合物を４５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、２３．４ｍｇ（３７％）の所望生成物２を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２
【０２３６】
実施例１８０
シス−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４−（ｓ）−イソプロピル−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化６４】
2010180208.tif 000102
合成：
【化６５】
2010180208.tif 000103
【０２３７】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
出発物質としてシス−アミン１（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）とメチル（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチルブチレート（３５ｍｇ、０．２３ミリモル）を用い、実施例１７９の記載と同じ操作で反応を行って、１６．７ｍｇ（０．０３６ミリモル、２４％）の所望生成物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４
【０２３８】
実施例１８１
トランス−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化６６】
2010180208.tif 000104
合成：
【化６７】
2010180208.tif 000105
【０２３９】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
出発物質としてトランス−アミン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）とエチル・イソシアナトアセテート（３０ｍｇ、０．１６ミリモル）を用い、実施例１７９の記載と同じ操作で反応を行って、６．４ｍｇ（０．０１５ミリモル、１０％）の所望生成物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４２２
【０２４０】
実施例１８２
トランス−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４−（ｓ）−イソプロピル−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化６８】
2010180208.tif 000106
合成：
【化６９】
2010180208.tif 000107
【０２４１】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
出発物質としてトランス−アミン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）とメチル・（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチルブチレート（３５ｍｇ、０．２３ミリモル）を用い、実施例１８０の記載と同じ操作で反応を行って、２３．４ｍｇ（０．０５１ミリモル、３３％）の所望生成物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４
【０２４２】
実施例１８３
シス−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−４−（ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−Ｃ］イミダゾール−２−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化７０】
2010180208.tif 000108
合成：
【化７１】
2010180208.tif 000109
【０２４３】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
１０ｍＬのジクロロメタン中のシス−アミン１（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に、１０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3を加える。該不均質溶液に、１ｍＬのホスゲン（トルエン中２０％）を滴下し、得られる混合物を２５℃で５ｈ撹拌する。有機層を分離する。水性層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出する。コンバインした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これを所望生成物２と同定し、さらに精製せずに、次の反応に付す。
【０２４４】
化合物３：
１ｍＬの２−プロパノール中のイソシアネート２（前工程で生成した化合物２の１／１０）の溶液に、０．１ｍＬのトリエチルアミンとＬ−プロリン・メチルエステル・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を１ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌと混ぜ、得られる溶液を７０℃で１２ｈ撹拌する。これを２５℃に冷却し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、１４．６ｍｇ（５３％）の所望生成物３を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４６２
【０２４５】
実施例１８４〜１９２
実施例１８３に記載の方法を用い、以下に示す実施例１８４〜１９２の化合物を合成する。
【表３８】
2010180208.tif 000110
【０２４６】
【表３９】
2010180208.tif 000111
【０２４７】
実施例１９３
シスおよびトランス−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４，５］デク−８−イルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【化７２】
2010180208.tif 000112
合成：
【化７３】
2010180208.tif 000113
【０２４８】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２および３：
２０ｍＬの５０％水性ＥｔＯＨ中のケトン（０．４８ｇ、１．４２ミリモル）の溶液に、ＫＣＮ（０．１１ｇ、１．７０ミリモル）と（ＮＨ4）2ＣＯ3（０．６８ｇ、７．１０ミリモル）をそれぞれ一度に加え、得られる溶液を５５℃で１２ｈ撹拌する。混合物を減圧濃縮して、水溶液を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して無色油状物を得る。
【０２４９】
この油状物をジクロロメタンに溶解すると、白色固体が析出する。白色固体（２３０ｍｇ）は、２つのジアステレオ異性体（１：１比）から成る。母液を減圧濃縮して油状物を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、１６．１ｍｇの１つの異性体（保持時間２．８２分）を得る。白色固体を３０ｍＬの温ＥｔＯＨに溶解し、２５℃で５日間貯蔵して、他の異性体の白色固体沈澱物５５．７ｍｇを得る。両化合物の質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８
【０２５０】
実施例１９４
シス−２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化７４】
2010180208.tif 000114
合成：
【化７５】
2010180208.tif 000115
【０２５１】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２および３：
１０ｍＬのジクロロエタン中のケトン１（０．５ｇ、１．５ミリモル）の溶液に、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（０．３４ｍＬ、３．０ミリモル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６４ｇ、３．０ミリモル）をそれぞれ一度に加え、得られる溶液を２５℃で１２ｈ撹拌する。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＮａＯＨで洗う。有機層を分離し、減圧濃縮して油状残渣を得る。残渣を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１．０ｇ（４．５ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートと共に、２５℃で１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、シス化合物２（保持時間２．４２分）およびトランス化合物３（保持時間２．５７分）の両方を得る。
【０２５２】
化合物４：
化合物２を２０ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応液を０℃に冷却し、２０％水性ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して１５７ｍｇの化合物４を得る。
化合物５：
シス−アミン４（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）と共に、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）に付して、１４．６ｍｇの所望生成物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８
【０２５３】
実施例１９５
トランス−２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
【化７６】
2010180208.tif 000116
合成：
【化７７】
2010180208.tif 000117
【０２５４】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２および３：
化合物２および３の合成は、実施例１９４に記載されている。
化合物４：
化合物３を２０ｍＬの３Ｎ水性ＨＣｌに溶解し、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応液を０℃に冷却し、２０％水性ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して１３５ｍｇの化合物４を得る。
【０２５５】
化合物５：
トランス−アミン４（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６１ミリモル）と共に、２５℃で１２ｈ撹拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）に付して、１５．８ｍｇの所望生成物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８
【０２５６】
実施例１９６
シス−Ｎ−［４−（２−シアノイミノ−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化７８】
2010180208.tif 000118
合成：
【化７９】
2010180208.tif 000119
【０２５７】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１９４に記載されている。
化合物２：
３ｍＬの２−プロパノール中のシス−アミン（７５ｍｇ、０．２０ミリモル）およびジフェニル・シアノカルボニデート（７５ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を、７０℃で４ｈ撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１に記載）で精製して、３２．０ｍｇ（３７％）の所望生成物２を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２
【０２５８】
実施例１９７
トランス−Ｎ−［４−（２−シアノイミノ−イミダゾリン−１−イル）−１−フェニル−シクロヘキシルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
【化８０】
2010180208.tif 000120
合成：
【化８１】
2010180208.tif 000121
【０２５９】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１９４に記載されている。
化合物２：
出発物質として７５ｍｇ（０．２０ミリモル）のトランス−アミンとジフェニル・シアノカルボニデート（７５ｍｇ、０．３２ミリモル）を用い、実施例１９６の記載と同じ操作で反応を行って、４７．６ｍｇ（０．１１ミリモル、５５％）の所望生成物２を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４３２
【０２６０】
実施例１９８
１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルアミド
【化８２】
2010180208.tif 000122
合成：
【化８３】
2010180208.tif 000123
【０２６１】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
塩化メチレン（１ｍＬ）中の１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸１（０．０１０ｇ、０．０４９ミリモル）の懸濁液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７２ミリモル）で処理した後、テトラメチルフルオルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．０１４ｇ、０．０５３ミリモル）で処理する。室温まで加熱後（約１ｈ）、溶媒を除去し、残渣を次反応に用いる。
【０２６２】
化合物３：
化合物２をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解する。ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン樹脂）（０．２ｇ）を加え、得られる懸濁液をベンジルアミン（０．００６ｍｇ、０．０５６ミリモル）で処理し、室温で振とうする。１２ｈ後、ＰＳ−ＴｓＣｌ（ポリスチレン−トシルクロリドの高荷重樹脂）（０．２ｇ）を加え、反応混合物をさらに１２ｈ振とうさせる。反応混合物を濾過し、濃縮して０．０１１ｇ（７９％）の化合物３を得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝２９４．４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６３】
実施例１９９〜２８９
実施例１９８に記載の方法を用い、以下に示す実施例１９９〜２８９の化合物を合成する。幾つかのケースで、逆相ＨＰＬＣを用いて、さらなる精製を行った。
【表４０】
2010180208.tif 000124
【０２６４】
【表４１】
2010180208.tif 000125
【０２６５】
【表４２】
2010180208.tif 000126
【０２６６】
【表４３】
2010180208.tif 000127
【０２６７】
【表４４】
2010180208.tif 000128
【０２６８】
【表４５】
2010180208.tif 000129
【０２６９】
【表４６】
2010180208.tif 000130
【０２７０】
【表４７】
2010180208.tif 000131
【０２７１】
【表４８】
2010180208.tif 000132
【０２７２】
【表４９】
2010180208.tif 000133
【０２７３】
【表５０】
2010180208.tif 000134
【０２７４】
【表５１】
2010180208.tif 000135
【０２７５】
実施例２９０
１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
【化８４】
2010180208.tif 000136
【０２７６】
合成：
【化８５】
2010180208.tif 000137
【０２７７】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
メタノール（２０mL）中の２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（２.２５mL、１６.１ミリモル）および硫酸ナトリウム（１０.０g、７０.４ミリモル）の懸濁液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１.８０g、１６.３ミリモル）で処理し、４０℃に加熱する。２４ｈ後、反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０.７３g、１９.３ミリモル）で処理し、次いで室温までゆっくり加温せしめる。３ｈ後、溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム間に分配する。
【０２７８】
有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。油状残渣をテトラヒドロフランに溶解し、１Ｎ−ＨＣl／ジエチルエーテル溶液（３５mL）で処理する。白色沈殿物が直ちに形成し、これを集めて、５g（９６％）の［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン・２ＨＣlを得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝２５０.７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７９】
化合物３：
塩化メチレン（１０mL）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（０.１０６mg、０.４８ミリモル）の懸濁液を、塩化オキサリル（０.０４２mL、０.４８ミリモル）および１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。反応混合物を室温で１５分間撹拌せしめ、このとき、トリエチルアミン（０.２８mL、２.０ミリモル）および［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミン・２ＨＣl（０.１６g、０.５０ミリモル）を加える。さらに３０分の撹拌後、溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、０.１１４g（５２％）の化合物３を白色固体で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝４５５.０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８０】
実施例２９１
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）エチル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
【化８６】
2010180208.tif 000138
実施例２９０に記載の方法を用い、標記化合物を製造する。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝４７１.５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８１】
実施例２９２
１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
【化８７】
2010180208.tif 000139
実施例２９０に記載の方法を用い、標記化合物を製造する。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝４０６.５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８２】
実施例２９３
エチル−カルバミン酸４−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル］−４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化８８】
2010180208.tif 000140
【０２８３】
合成：
【化８９】
2010180208.tif 000141
【０２８４】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
ｎ−プロパノール（１００mL）中の化合物１（５.８g、２３.８ミリモル）、ヒドロキシアミン塩酸塩（４.２１g、６０.６ミリモル）およびナトリウムメトキシド（３.２７g、６０.６ミリモル）の溶液を、９８℃で一夜加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、ＥtＯＡc（１００mL）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、化合物２（４.６g、７１％）を白色固体で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝２７７.１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８５】
化合物３：
２−メトキシエチルエーテル（５mL）中の化合物２（０.１００g、０.３６ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（０.７２ミリモル）、次いで３−メトキシフェニルアセチルクロリド（０.０６７g、０.３６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１２０℃で３ｈ加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲルにてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製して、化合物３（０.０８５g、５８％）を油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）１.６５−１.８０（４Ｈ、ｍ）、２.２５−２.４０（２Ｈ、ｍ）、２.６０−２.７０（２Ｈ、ｍ）、３.７４（３Ｈ、ｓ）、３.９４（４Ｈ、ｓ）、４.１４（２Ｈ、ｓ）、６.７５−６.９０（３Ｈ、ｍ）、７.１５−７.４５（６Ｈ、ｍ）
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝４０７.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８６】
化合物４：
テトラヒドロフラン（１.２５mL）中の化合物３（８０mg、０.２０ミリモル）の溶液を、２Ｎ−ＨＣl（０.４mL）で処理し、４０℃で６ｈ加熱する。飽和水性重炭酸ナトリウムを加える。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲルにてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製して、化合物４（４０mg、６０％）を油状物で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３６３.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８７】
化合物５：
テトラヒドロフラン（２０mL）中の化合物４（１.２g、３.３１ミリモル）の溶液を０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（２５０mg、６.６２ミリモル）で処理する。０℃から室温まで一夜撹拌後、反応混合物に飽和水性重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲルにてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製して、化合物５（１.１２g、９３％）を得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３６５.５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８８】
化合物６：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）１.１１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈz）、１.５０−１.７０（２Ｈ、ｍ）、１.９０−２.１８（４Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝９.７Ｈz）、２.８８（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１３.６Ｈz）、３.１０−３.２５（２Ｈ、ｍ）、３.７４（３Ｈ、ｓ）、４.１４（２Ｈ、ｓ）、４.６０−４.８０（２Ｈ、ｍ）、６.７０−６.９０（３Ｈ、ｍ）、７.０８−７.４０（６Ｈ、ｍ）
ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝４３６.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８９】
実施例２９４〜３２２
実施例２９３に記載の方法を用い、以下に示す実施例２９４〜３２２の化合物を合成する。幾つかのケースでは、逆相ＨＰＬＣを用いてさらなる精製を行った。
【表５２】
2010180208.tif 000142
【０２９０】
【表５３】
2010180208.tif 000143
【０２９１】
【表５４】
2010180208.tif 000144
【０２９２】
【表５５】
2010180208.tif 000145
【０２９３】
【表５６】
2010180208.tif 000146
【０２９４】
【表５７】
2010180208.tif 000147
【０２９５】
【表５８】
2010180208.tif 000148
【０２９６】
実施例３２３
エチル−カルバミン酸４−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化９０】
2010180208.tif 000149
合成：
【化９１】
2010180208.tif 000150
【０２９７】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
化合物２は商業上入手しうる。
化合物３：
トルエン（２０mL）中の化合物１（２.０g、８.０９ミリモル）、化合物２（１.１g，６.７５ミリモル）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（９０８mg、９.７５ミリモル）、酢酸パラジウム（７５.７mg、０.３４ミリモル）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１００.７mg、０.３３７４ミリモル）の混合物を、１１０℃で２０ｈ加熱する。不溶物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）で濾去し、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカにて、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１.５g、収率５０％）を黄色油状物で得る。
【０２９８】
化合物４：
ジオキソラン３（１.５g）をＴＨＦに溶解し、２Ｎ−ＨＣlで希釈し、一夜撹拌する。該溶液を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの混合物に加える。有機溶液を、別途２つに分けた重炭酸塩溶液、次いで塩水で洗う。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、１.２５g、（９４％）の化合物４をオレンジ色シロップで得、これをさらに精製せずに用いる。
【０２９９】
化合物５および６：
ＴＨＦ（１０mL）中のケトン４（１.２５g、３.７９ミリモル）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２１５mg、５.８２ミリモル）を加え、混合物を一夜撹拌する。反応液を酢酸エチルと希ＨＣl間に分配する。水性層を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化する。生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。シリカにて溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行い、化合物５（異性体Ａ、４６９mg）および化合物６（異性体Ｂ、１７０mg）を得る。
【０３００】
化合物７：
ジクロロメタン（１０mL）中の化合物５（１１４mg、０.３４４ミリモル）の撹拌溶液に、樟脳スルホン酸（１６０.１mg、０.６８９ミリモル）を加える。５分後エチルイソシアネート（３２.７μＬ、０.４１４ミリモル）を加え、撹拌を２ｈ続ける。アンモニアのメタノール溶液で反応を抑え、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカにてフラッシュクロマトグラフィーに付し、６０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して、１０.２mgの標記化合物を得る。［Ｍ＋Ｈ］４０４
【０３０１】
実施例３２４
エチル−カルバミン酸４−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化９２】
2010180208.tif 000151
合成：
【化９３】
2010180208.tif 000152
【０３０２】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３２３に記載されている。
化合物２：
実施例３２３に記載のそれに類する反応において、ジクロロメタン（１０mL）中の化合物１（７６.３mg、０.２３０ミリモル）、樟脳スルホン酸（１０６.８mg、０.４６０ミリモル）およびエチルイソシアネート（２１.８μL、０.２７６ミリモル）を用いて、１６.３mgの化合物２を生成する。［Ｍ＋Ｈ］４０３
【０３０３】
実施例３２５
イソキノリン−１−イル−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミン
【化９４】
2010180208.tif 000153
合成：
【化９５】
2010180208.tif 000154
【０３０４】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
塩化メチレン（３０mL）中の１−フェニル−１−シクロヘキサンカルボン酸（０.４８４g、２.３７ミリモル）の懸濁液を、塩化オキサリル（０.２３mL，２.６４ミリモル）および１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。反応混合物を室温で３０分間撹拌せしめ、このとき、トリエチルアミン（１mL、７.２ミリモル）および１−アミノイソキノリン（０.３６g、２.５０ミリモル）を加える。さらに１５分の撹拌後、反応混合物を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗残渣をシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン（３：１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０.６０５gの１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸イソキノリン−１−イルアミドを白色泡状物で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３３１.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０５】
化合物３：
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸イソキノリン−１−イルアミド（０.１１７g、０.３５ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０.０４０g、１.０５ミリモル）で処理する。反応混合物を室温までゆっくり加温せしめる。室温で１８ｈ後、さらに水素化リチウムアルミニウム（０.０４g、１.０５ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃で２ｈ加熱する。反応混合物を元の０℃に冷却し、水を滴下して注意深く反応を抑える。蒸発でテトラヒドロフランを除去し、粗残渣を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈する。
【０３０６】
有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーを行い、０.０４２gのイソキノリン−１−イル−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミンを明黄色油状物で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３１７.２（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）７.９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈz）、７.５４−７.２６（９Ｈ、ｍ）、６.６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈz）、４.８０（１Ｈ、ブロードｓ）、３.７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.４Ｈz）、２.２６−２.２０（２Ｈ、ｍ）、１.８４−１.７７（２Ｈ、ｍ）、１.６６−１.６１（２Ｈ、ｍ）、１.５５−１.４３（４Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、７５ＭＨz）：１５５.４、１４４.９、１４１.４、１３７.１、１２９.５、１２８.９（２つの炭素）、１２７.１、１２７.０（２つの炭素）、１２６.４、１２５.８、１２１.０、１１８.１、１１０.５、５２.２、４２.６、３４.３（２つの炭素）、２６.６、２２.２（２つの炭素）
【０３０７】
実施例３２６〜３２９
実施例３２５に記載の方法を用い、以下に示す実施例３２６〜３２９の化合物を合成する。
【表５９】
2010180208.tif 000155
【０３０８】
実施例３３０
（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−キナゾリン−４−イル−アミン
【化９６】
2010180208.tif 000156
合成：
【化９７】
2010180208.tif 000157
【０３０９】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（１１.０g、５９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（１１g、２８９ミリモル）で０.５ｈにわたり数回に分けて処理する。水素化リチウムアルミニウムの添加が終了すると、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１２ｈ撹拌せしめる。反応混合物を元の０℃に冷却し、２Ｎ−ＮaＯＨ（約２０mL）を滴下して注意深く反応を抑え、エチルエーテルで希釈し、セライトプラグで濾過し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。Ｃ−（１−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミンが無色油状物で得られ、これをさらに精製せずに用いる。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝１９０.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１０】
化合物３：
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＣ−（１−フェニル−シクロヘキシル）−メチルアミン（０.２８g、１.４８ミリモル）の溶液を室温にて、トリエチルアミン（０.３mL、２.２ミリモル）および２,４−ジクロロ−キナゾリン（０.３２g、１.６２ミリモル）で処理する。反応液を室温で１２ｈ撹拌し、このとき、回転蒸発で溶媒を除去する。粗残渣を酢酸エチルと１０％水性ＨＣl間に分配する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮する。生成物を塩化メチレンより再結晶して、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミンを白色固体で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３５２.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１１】
化合物４：
無水メタノール（２mL）中の（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミン（０.０６５g、０.１８ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（２００mg）で処理し、水素雰囲気下（４５psi）に置く。反応混合物を室温で３ｈ振とうする。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発する。粗残渣をシリカゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（９：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０.０５２gの（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−キナゾリン−４−イル−アミンを白色泡状物で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３１８.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１２】
実施例３３１
Ｎ2−エチル−Ｎ4−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−キナゾリン−２,４−ジアミン
【化９８】
2010180208.tif 000158
合成：
【化９９】
2010180208.tif 000159
【０３１３】
化合物１：
化合物１は上記に準じ製造する。
化合物２：
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミン（０.０５２g、０.１５ミリモル）を、エチルアミン／テトラヒドロフランの２Ｍ溶液１mLで処理する。反応容器をしっかりと密封し、反応混合物を６０℃で２４ｈ加熱する。揮発成分を減圧除去し、粗残渣を直接、分取ＨＰＬＣで精製して、０.０２０gのＮ2−エチル−Ｎ4−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−キナゾリン−２,４−ジアミンを白色固体で得る。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝３６１.２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１４】
実施例３３２
【化１００】
2010180208.tif 000160
合成：
【化１０１】
2010180208.tif 000161
【０３１５】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
１００mLのアセトニトリル中の２−フルオロフェニルアセトニトリル（５mL、４１ミリモル）の還流溶液に、１００mLのアセトニトリル中のアクリル酸メチル（３６mL、４００ミリモル）を３ｈにわたり滴下する。得られる溶液を還流下で、さらに６ｈ撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（４０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、化合物２（１１.２g、８９％）を無色油状物で生成する。
【０３１６】
化合物３：
２００mLのＤＣＭ中の化合物２の溶液に、ＮaＨ（２.５g、１０８ミリモル）を一度に加え、得られる溶液を還流下で１２ｈ撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、氷を加えて反応を抑える。混合物をＥtＯＡc（１５０mL）で希釈し、有機層を濾別する。有機層の濃縮により、油状物（８.８g、８９％）を得、これはＮＭＲ分析で所望生成物に相当し、さらに精製せずに、次の反応に付す。
【０３１７】
化合物４：
化合物３を８０mLのＤＭＳＯおよび４mLのＨ2Ｏに溶解する。混合物を１４０℃で１５ｈ撹拌する。反応混合物を冷却し、ＥtＯＡc（４００mL）で希釈し、１０％水性ＬiＣl（３０mL×３）で洗う。水性層をＥtＯＡc（５０mL×２）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、所望生成物（５.５g、６５％）を得る。
【０３１８】
化合物５：
化合物５の合成は、実施例３１の合成と同じ反応工程で実施し、なお、実施例３１の化合物１を本例の化合物４に置換した。［Ｍ＋Ｈ］＝４３８
【０３１９】
実施例３３３〜３３４
実施例３３２に記載の方法を用い、以下に示す実施例３３３〜３３４の化合物を合成する。
【表６０】
2010180208.tif 000162
【０３２０】
実施例３３５
【化１０２】
2010180208.tif 000163
合成：
【化１０３】
2010180208.tif 000164
【０３２１】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
化合物２は実施例３３３の合成で記載のそれと同じ手順で製造し、なお、３−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに実施例３３５の合成のフルオロフェニルアセトニトリルを用いた。
化合物３：
化合物３は実施例３１の合成で記載の工程で製造し、なお、実施例３１の化合物１の代わりに４−（３−フルオロフェニル）−４−シアノシクロヘキサノン２を用いた。［Ｍ＋Ｈ］＝４３８
【０３２２】
実施例３３６〜３４１
実施例３３５に記載の方法を用いて、以下に示す実施例３３６〜３４１の化合物を合成する。
【表６１】
2010180208.tif 000165
【表６２】
2010180208.tif 000166
【０３２３】
実施例３４２
【化１０４】
2010180208.tif 000167
合成：
【化１０５】
2010180208.tif 000168
【０３２４】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
化合物２は実施例３３２の合成で記載のそれと同じ手順で製造し、なお、２−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに４−フルオロフェニルアセトニトリルを用いた。
化合物３：
化合物３は実施例３１の合成で記載の工程で製造し、なお、実施例３１の化合物１の代わりに上記化合物２を用いた。［Ｍ＋Ｈ］＝４３８
【０３２５】
実施例３４３〜３４８
実施例３４２に記載の方法を用いて、以下に示す実施例３４３〜３４８の化合物を合成する。
【表６３】
2010180208.tif 000169
【表６４】
2010180208.tif 000170
【０３２６】
実施例３４９
【化１０６】
2010180208.tif 000171
合成：
【化１０７】
2010180208.tif 000172
【０３２７】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
化合物２の合成は、実施例７３に記載されている。
化合物３：
１ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の化合物２（２０ｍｇ、０．０４１ミリモル）、４−（アミノメチル）ピリジン（１０ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液を、６５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、１１．２ｍｇの化合物３を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＝５０９
【０３２８】
実施例３５０〜３９６
実施例３４９に記載の方法を用い、以下に示す実施例３５０〜３９６の化合物を合成する。
【表６５】
2010180208.tif 000173
【０３２９】
【表６６】
2010180208.tif 000174
【０３３０】
【表６７】
2010180208.tif 000175
【０３３１】
【表６８】
2010180208.tif 000176
【０３３２】
【表６９】
2010180208.tif 000177
【０３３３】
【表７０】
2010180208.tif 000178
【０３３４】
【表７１】
2010180208.tif 000179
【０３３５】
【表７２】
2010180208.tif 000180
【０３３６】
【表７３】
2010180208.tif 000181
【０３３７】
【表７４】
2010180208.tif 000182
【０３３８】
【表７５】
2010180208.tif 000183
【０３３９】
【化１０８】
2010180208.tif 000184
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
化合物２は実施例３３２の合成で記載のそれと同じ手順で製造し、なお、実施例３３２の合成の２−フルオロフェニルアセトニトリルの代わりに２−メトキシフェニルアセトニトリルを用いた。
化合物３は実施例３１の合成で記載の工程で製造し、なお、実施例３１の化合物１の代わりに４−（２−メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサノン２を用いた。［Ｍ＋Ｈ］＝４５０
【０３４０】
実施例３９８〜４０４
実施例３９７に記載の方法を用い、以下に示す実施例３９８〜４０４の化合物を合成する。
【表７６】
2010180208.tif 000185
【表７７】
2010180208.tif 000186
【０３４１】
実施例４０５
【化１０９】
2010180208.tif 000187
合成：
【化１１０】
2010180208.tif 000188
【０３４２】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３８８に記載されている。
化合物２：
化合物２の合成は、実施例７３の記載と同じ手順で行なう。
化合物３：
１ｍＬのＣＨ3ＣＮ中の化合物２（４０ｍｇ、０．０８３ミリモル）、４−（アミノメチル）ピリジン（２０ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液を、６５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１の合成で記載）で精製して、８．９ｍｇの化合物３を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］＝５３９
【０３４３】
実施例４０６〜４１０
実施例４０５に記載の方法を用い、以下に示す実施例４０６〜４１０の化合物を合成する。
【表７８】
2010180208.tif 000189
【０３４４】
実施例４１１および４１２
【化１１１】
2010180208.tif 000190
合成：
【化１１２】
2010180208.tif 000191
【０３４５】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
マイクロ波反応器用に特別設計したバイアルに、化合物１（０．５７ｇ、２．３ミリモル）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４２ｍｇ、０．０４６ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１３ミリモル）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．３８ｇ、２．３ミリモル）を一度に加える。反応バイアルを減圧下に置いて、空気を除去する。次いで混合物に、２２ｍＬの脱泡ＴＨＦを加え、反応バイアルに栓をする。反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、１８０℃で２０分間加熱する。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、０．６２ｇ（７２％）の所望生成物を油状固体で得る。
【０３４６】
化合物３：
化合物２（３．０ｇ、８．０ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）および水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を３５℃で４ｈ攪拌する。反応混合物からＴＨＦを蒸発させ、残った水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物（２．４ｇ、＞９５％）を得、これを所望生成物と同定し（２異性体の１：１混合物）、さらに精製せずに、次の反応に付す（純度＞９５％）。
【０３４７】
化合物４：
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物３（１．２ｇ、３．６ミリモル）の溶液に、ＮＨ4ＯＡｃ（２．２ｇ、２７ミリモル）およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０．９８ｇ、４．６ミリモル）を一度に加え、得られる溶液を室温で１２ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍｌ）間に分配する。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物（１．２ｇ、＞９５％）を得、これを所望生成物と同定し、さらに精製せずに、次の反応に付す（純度＞９０％）。
【０３４８】
化合物５および６
化合物４（０．１３ｇ、０．３９ミリモル）、ジフェニル・シアノカルボンイミデート（９４ｍｇ、０．３９ミリモル）および５ｍＬの２Ｎ−ＭｅＮＨ2／ＭｅＯＨを用い、実施例３１の合成と同じ手順で、化合物４の合成を行って、２０．９ｍｇの化合物５および１２．３ｍｇの化合物６を得る。
【０３４９】
実施例４１３〜４１８
実施例４１１に記載の方法を用い、以下に示す実施例４１３〜４１８の化合物を合成する。
【表７９】
2010180208.tif 000192
【０３５０】
実施例４１９
【化１１３】
2010180208.tif 000193
合成：
【化１１４】
2010180208.tif 000194
【０３５１】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１５３に記載されている。
化合物２：
化合物２は一部のライブラリー合成（library synthesis）に準じ製造する。一般手順は以下の通りである。
１ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の化合物１（８．３ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２０μＬ、０．１４ミリモル）および２０ｍｇのポリマー結合アミン（ＰＬ−ＭＰＨ樹脂、ポリマー・ラボラトリーズ）を一度に加え、得られる混合物に１２ｈ渦を巻かせる。反応混合物に、ポリマー結合樹脂ＰＬ−ＥＤＡ（５０ｍｇ、ポリマー・ラボラトリーズ）を加え、得られる混合物にさらに５ｈ渦を巻かせる。次いで反応混合物を濾過し、スピード減圧で濃縮して、８．０ｍｇ（０．０２０ミリモル、６７％）の所望生成物を無色油状物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＝４５８
【０３５２】
実施例４２０〜４４９
実施例４１９に記載の方法を用い、以下に示す実施例４２０〜４４９の化合物を合成する。
【表８０】
2010180208.tif 000195
【０３５３】
【表８１】
2010180208.tif 000196
【０３５４】
【表８２】
2010180208.tif 000197
【０３５５】
【表８３】
2010180208.tif 000198
【０３５６】
【表８４】
2010180208.tif 000199
【０３５７】
【表８５】
2010180208.tif 000200
【０３５８】
実施例４５０
【化１１５】
2010180208.tif 000201
合成：
【化１１６】
2010180208.tif 000202
【０３５９】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例１５３に記載されている。
化合物２：
化合物２は一部のライブラリー合成に準じ製造する。一般手順は以下の通りである。
１ｍＬのＤＣＭおよび０．３ｍＬのＤＭＦ中の酸（１０ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１．５ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＨＯＡｔ（８．２ｍｇ、０．０６ミリモル）を加える。該溶液に、１．２ｍＬのＤＣＥ／ＤＭＦ（２：１）中の化合物１（１１ｍｇ、０．０４ミリモル）を加える。反応混合物を２５℃で１２ｈ攪拌せしめる。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１参照）で精製し、スピード減圧で濃縮して、１０．８ｍｇ（０．０２１ミリモル、４１％）の所望生成物を無色油状物で得る。
【０３６０】
実施例４５１〜５６２
実施例４５０に記載の方法を用い、以下に示す実施例４５１〜５６２の化合物を合成する。
【表８６】
2010180208.tif 000203
【０３６１】
【表８７】
2010180208.tif 000204
【０３６２】
【表８８】
2010180208.tif 000205
【０３６３】
【表８９】
2010180208.tif 000206
【０３６４】
【表９０】
2010180208.tif 000207
【０３６５】
【表９１】
2010180208.tif 000208
【０３６６】
【表９２】
2010180208.tif 000209
【０３６７】
【表９３】
2010180208.tif 000210
【０３６８】
【表９４】
2010180208.tif 000211
【０３６９】
【表９５】
2010180208.tif 000212
【０３７０】
【表９６】
2010180208.tif 000213
【０３７１】
【表９７】
2010180208.tif 000214
【０３７２】
【表９８】
2010180208.tif 000215
【０３７３】
【表９９】
2010180208.tif 000216
【０３７４】
【表１００】
2010180208.tif 000217
【０３７５】
【表１０１】
2010180208.tif 000218
【０３７６】
【表１０２】
2010180208.tif 000219
【０３７７】
【表１０３】
2010180208.tif 000220
【０３７８】
【表１０４】
2010180208.tif 000221
【０３７９】
【表１０５】
2010180208.tif 000222
【０３８０】
【表１０６】
2010180208.tif 000223
【０３８１】
【表１０７】
2010180208.tif 000224
【表１０８】
2010180208.tif 000225
【０３８２】
実施例５６３
【化１１７】
2010180208.tif 000226
合成：
【化１１８】
2010180208.tif 000227
【０３８３】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メトキシサリチル酸（４．２ｇ、２５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、１．３２５ミリモル）およびＨＯＡｔ（３３．４ｇ、２５ミリモル）をそれぞれ一度に加え、得られる溶液を０．５ｈ攪拌する。この混合物を、１５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１（４．７ｇ、１９ミリモル）の溶液に滴下する。得られる溶液を２５℃で１２ｈ攪拌する。反応混合物を減圧蒸発して、油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物２（５．８ｇ、７７％）を無色油状物で得る。
【０３８４】
化合物３：
化合物２（５．８ｇ、１４．６ミリモル）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解する。混合物を５０℃で５ｈ攪拌せしめる。次いで反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離する。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機層を水性ＮａＨＣＯ3で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して所望生成物（４．０ｇ、８０％）を得、これは純粋で（＞９５％）、さらに精製せずに次の反応に付す。
【０３８５】
化合物４：
化合物３（４．０ｇ、１１．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ4（０．５０ｇ、１３ミリモル）と共に−７８℃で３ｈ攪拌する。ＨＰＬＣ分析により、反応の完了が認められる。混合物を減圧濃縮して、白色固体混合物を得、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）間に分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮してアルコール（４．０ｇ、＞９５％）を油状物で得る。アルコールを３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃でピリジン（１０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１３．６ミリモル）を加える。得られる溶液を２５℃で１２ｈ攪拌する。水を加えて反応を抑える。さらに水性層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機溶液を、１Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ×２）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。有機溶液の濃縮で、所望生成物（５．２ｇ、純度８５％）を油状物で得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０３８６】
化合物５：
上記の化合物４を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＮａＮ3（１．２ｇ、１５ミリモル）を加える。混合物を８０℃で１２ｈ攪拌せしめる。反応混合物を減圧濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）間に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。コンバインした有機溶液をＣombiＦlashにて精製し（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望生成物（２．０ｇ、５．３ミリモル、２工程で５３％）を、シスおよびトランス異性体（４：１比）の混合物で得る。
【０３８７】
化合物６：
化合物５を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加える。混合物をＨ2下に置き、２５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、所望生成物（１．４ｇ、７５％）を無色油状物で得る。
化合物７：
１０ｍＬのイソプロパノール中の化合物６（０．３６ｇ、１ミリモル）の溶液に、ジフェニル・シアノカルボンイミデート（０．２４ｇ、１ミリモル）を加え、得られる溶液を６０℃で５ｈ攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これを１０ｍＬのＭｅＮＨ2／ＭｅＯＨ溶液に溶解し、密封チューブにて８０℃で５ｈ攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＣombiＦlashにて精製し、（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望生成物（０．３４ｇ、７８％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］＝４３６
【０３８８】
実施例５６４〜５７１
実施例５６３に記載の方法を用い、以下に示す実施例５６４〜５７１の化合物を合成する。
【表１０９】
2010180208.tif 000228
【０３８９】
【表１１０】
2010180208.tif 000229
【０３９０】
実施例５７２および５７３
【化１１９】
2010180208.tif 000230
合成：
【化１２０】
2010180208.tif 000231
【０３９１】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例５５４に記載されている。
化合物２：
１ｍＬのＤＣＭ中のクロロスルホニルイソシアネート（２２μＬ、０．２５ミリモル）の溶液に、０℃でクロロエタノール（１７μＬ、０．２５ミリモル）を加える。次いで反応液をさらに、２５℃で４ｈ攪拌せしめる。反応混合物を再度０℃に冷却し、２ｍＬのＤＣＭ中の９０ｍｇ（０．２５ミリモル）の化合物１を加える。反応混合物をさらに２５℃で１２ｈ攪拌する。次いで反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌで洗う。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して１３０ｍｇの所望生成物を得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
化合物３および４：
化合物２（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）および４−（アミノメチル）ピリジン（１６ｍＬ、０．１４ミリモル）を、１ｍＬのＣＨ3ＣＮに希釈し、６０℃で１２ｈ攪拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（実施例３１参照）で精製して、１２．７ｍｇの実施例５７２化合物および３．３ｍｇの実施例５７３化合物を得る。
【０３９２】
実施例５７４〜５７９
実施例５７２に記載の方法を用い、以下に示す実施例５７４〜５７９の化合物を合成する。
【表１１１】
2010180208.tif 000232
【０３９３】
【表１１２】
2010180208.tif 000233
【０３９４】
実施例５８０
【化１２１】
2010180208.tif 000234
合成：
【化１２２】
2010180208.tif 000235
【０３９５】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）の溶液に、トリホスゲン（０．２０ｇ、０．６７ミリモル）を少しづつ加え、得られる溶液を２５℃で１ｈ攪拌する。反応混合物を減圧濃縮して油状残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２１３ｍｇ（０．５８ｇ、＞９５％）の所望生成物を油状物で得る。
【０３９６】
化合物３：
２ｍＬのアセトン中の化合物２（２０ｍｇ、０．０５５ミリモル）およびベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に、０．２ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを少しづつ加え、得られる溶液を２５℃で１ｈ攪拌する。溶液を０．２ｍＬの水性ＨＣｌの添加で中和し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１参照）に付して、スピード減圧で濃縮後、１０．１ｍｇ（０．０１９ミリモル、３０％）の所望生成物を白色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＝５２２
【０３９７】
実施例５８１〜５９０
実施例５８０に記載の方法を用い、以下に示す実施例５８１〜５９０の化合物を合成する。
【表１１３】
2010180208.tif 000236
【０３９８】
【表１１４】
2010180208.tif 000237
【表１１５】
2010180208.tif 000238
【０３９９】
実施例５９１
【化１２３】
2010180208.tif 000239
合成：
【化１２４】
2010180208.tif 000240
【０４００】
化合物１：
化合物１の合成は、実施例３１に記載されている。
化合物２：
１０ｍＬのエタノール中の化合物１（３３８ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液に、ジメチル・Ｎ−シアノジチオールイミノカーボネート（１４７ｍｇ、１．０ミリモル）を少しづつ加え、得られる溶液を７０℃で２ｈ攪拌する。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析で、反応の完了が認められる。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０４０１】
化合物３：
化合物２（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＮａＯＨ（３．７μｇ、０．０９ミリモル）および４−クロロベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．１８ミリモル）を、１ｍＬのジオキサンに溶解する。得られる溶液をマイクロ波反応器中、２３０℃で１５分間攪拌する。次いで反応混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣ（実施例３１参照）で精製して、溶出液の濃縮で６．２ｍｇ（０．０１１ミリモル、１１％）の所望生成物を、明灰色固体で得る。［Ｍ＋Ｈ］＝５８１
【０４０２】
実施例５９２および５９３
実施例５９１に記載の方法を用い、以下に示す実施例５９２および５９３の化合物を合成する。
【表１１６】
2010180208.tif 000241
【０４０３】
実施例５９４
【化１２５】
2010180208.tif 000242
合成：
【化１２６】
2010180208.tif 000243
【０４０４】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の化合物１（４．６ｍＬ、４０ミリモル）の溶液に、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中２Ｎ、４０ミリモル）を滴下し、得られる溶液を−７８℃で１ｈ攪拌する。該溶液に、ブロモエピヒドリン（３．４ｍＬ、４０ミリモル）／５０ｍＬのＴＨＦを３０分にわたって滴下し、反応混合物をさらに−７８℃で１ｈ攪拌する。該反応混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、４０ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度で１２ｈ攪拌する。次いで反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状残渣を得、これをＣombi  Ｆlashにて精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５．６ｇ（２９ミリモル、７３％）の所望生成物をシスおよびトランス異性体（４:１）混合物で得る。
【０４０５】
化合物３：
３０ｍＬのＴＨＦ中の化合物２（１．６ｇ、９．０ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ミリモル）を加え、得られる溶液を７０℃で４ｈ攪拌する。氷片を加えて反応を抑え、混合物をセライトで濾過する。濾液の濃縮で油状物（１．５ｇ、＞９５％）を得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０４０６】
化合物４：
５０ｍＬのＴＨＦおよびＥｔ3Ｎ（２．０ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、９．０ミリモル）の溶液に、塩化アニソイル（１．３ｍＬ、９．０ミリモル）を滴下し、得られる溶液を２５℃で１ｈ攪拌する。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗う。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これをビス−アシル化生成物と同定する。生成物を３０％水性ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ（３００ｍｇ）を加える。得られる混合物を７０℃で１２ｈ攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗う。ＭｇＳＯ4上の乾燥後、有機層の濃縮で油状残渣を得、これをＣombiＦlashにて精製し、１．５ｇ（４．５ミリモル、２工程で５０％）の所望生成物を無色油状物で得る。
【０４０７】
化合物５：
化合物４を１０ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのピリジンに溶解する。該溶液に、メタンスルホニルクロリド（１ｍＬ、１３ミリモル）を加え、得られる溶液を２５℃で２ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗う。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これをさらに精製せずに、次の反応に付す。
【０４０８】
化合物６：
化合物５およびＮａＮ3（１．３ｇ、８．９ミリモル）を、１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、混合物を１２０℃で５ｈ攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ×３）で洗う。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物を得、これをＣombiＦlashにて精製し（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．１ｇのアジドを得る。アジドを２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、該溶液に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加える。反応混合物をＨ2下で２ｈ攪拌する。反応混合物を漏斗（Ｗhatman、０．４５μｍＮＹＬ）で濾過し、減圧濃縮して所望生成物（１．１ｇ、化合物４から７９％）を、無色油状物で得る。
【０４０９】
化合物７：
５ｍＬのイソプロパノール中の化合物６（１８０ｍｇ、０．５８ミリモル）の溶液に、ジフェニル・シアノカルボンイミデート（１５０ｍｇ、０．６４ミリモル）を加え、得られる溶液を８０℃で２ｈ攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得る。これを５ｍＬの２Ｎ−ＭｅＮＨ2／メタノールに溶解し、密封チューブ中８０℃で５ｈ攪拌する。反応の進行をＨＰＬＣで監視する。反応混合物を減圧濃縮して、油状残渣を得、これをＣombiＦlashにて精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、０．１２ｇ（０．２９ミリモル、５０％）の所望生成物を、シスおよびトランス異性体混合物で得る。［Ｍ＋Ｈ］＝４１０
【０４１０】
実施例５９５〜５９８
実施例５９４に記載の方法を用い、以下に示す実施例５９５〜５９８の化合物を合成する。
【表１１７】
2010180208.tif 000244
【０４１１】
実施例５９９
シス−Ｎ−｛４−［Ｎ’−シアノ−Ｎ”−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−グアニジノ］−１−フェニル−シクロヘキシルメチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１２７】
2010180208.tif 000245
合成：
【化１２８】
2010180208.tif 000246
【０４１２】
化合物１：
化合物１の合成は、先に記載されている。
化合物２および３
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物１（１８５ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．５５ミリモル）を加えた後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７７ミリモル）および酢酸（０．０３１ｍＬ、０．５５ミリモル）を加え、次いで反応液を１．５時間攪拌する。１Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を抑え、次いでＥｔ2Ｏ（４ｍＬ×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水（２ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカにてクロマトグラフィーに付し、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3＝１：１：９８〜１：５：９４で勾配溶離して、化合物２［８０ｍｇ、収率３７％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ１．５０分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝３９７．３］および化合物３［６６ｍｇ、収率３０％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ１．４３分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝３９７．３］を白色固体で得る。
【０４１３】
化合物４：
２−プロパノール（１ｍＬ）中のアミン２のシス異性体（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液に、１−シアノ−３−エチル−２−フェニル−イソウレア（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）を加え、次いで反応混合物を７５℃油浴にて５日間加熱する。溶媒を窒素流下で除去し、次いで残渣を分取ＴＬＣにてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝ヘキサン（５：２０：７５）で溶離して精製し、化合物４［９．５ｍｇ、収率５１％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ１．８８分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝４９２．３］を白色固体で得る。
【０４１４】
実施例６００〜６０４
実施例５９９に記載の方法を用い、以下に示す実施例６００〜６０４の化合物を製造する。
【表１１８】
2010180208.tif 000247
【０４１５】
実施例６０５
トランス−Ｎ−｛４−［Ｎ’−シアノ−Ｎ”−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−グアニジノ］−１−フェニル−シクロヘキシルメチル｝−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１２９】
2010180208.tif 000248
合成：
【化１３０】
2010180208.tif 000249
【０４１６】
化合物３：
化合物３の合成は、実施例５９９に記載されている。
化合物５：
２−プロパノール（１ｍＬ）中のアミン３のトランス異性体（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液に、１−シアノ−３−エチル−２−フェニル−イソウレア（３６ｍｇ、０．１９ミリモル）を加え、次いで反応混合物を７５℃油浴にて、５日間加熱する。溶媒を窒素流下で除去し、次いで残渣を分取ＴＬＣにてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５：２０：７５）で溶離して精製し、化合物５［１０．８ｍｇ、収率５８％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ１．７７分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝４９２．３］を白色固体で得る。
【０４１７】
実施例６０６〜６０９
実施例６０５に記載の方法を用い、以下に示す実施例６０６〜６０９の化合物を製造する。
【表１１９】
2010180208.tif 000250
【０４１８】
実施例６１０
シス−２−メトキシ−Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−（モルホリン−４−スルホニル）−アミノ］−１−フェニル−シクロヘキシルメチル｝−ベンズアミド
【化１３１】
2010180208.tif 000251
合成：
【化１３２】
2010180208.tif 000252
【０４１９】
化合物２：
化合物２の合成は、実施例５９９に記載されている。
化合物６：
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のアミン２のシス異性体（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．００７ｍＬ、０．０５ミリモル）を加えた後、モルホリン−４−スルホニルクロリド（８．４ｍｇ、０．０４５ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを加える。反応液を５日間攪拌し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）で洗う。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮する。残渣を分取ＴＬＣにてＭｅＯＨ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、化合物６［７．８ｍｇ、収率３８％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ２．３０分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、１分保持時間の２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝５４６．１］を白色固体で得る。
【０４２０】
実施例６１１〜６１５
実施例６１０に記載の方法を用い、以下に示す実施例６１１〜６１５の化合物を製造する。
【表１２０】
2010180208.tif 000253
【０４２１】
実施例６１６
トランス−２−メトキシ−Ｎ−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−（モルホリン−４−スルホニル）−アミノ］−１−フェニル−シクロヘキシルメチル｝−ベンズアミド
【化１３３】
2010180208.tif 000254
合成：
【化１３４】
2010180208.tif 000255
【０４２２】
化合物３：
化合物３の合成は、実施例５９９に記載されている。
化合物７：
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のアミン３のトランス異性体（１５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．００７ｍＬ、０．０５ミリモル）を加えた後、モルホリン−４−スルホニルクロリド（８．４ｍｇ、０．０４５ミリモル）および触媒量のＤＭＡＰを加える。反応液を５日間攪拌し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）で洗う。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮する。残渣を分取ＴＬＣにてＭｅＯＨ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２５：７２）で溶離して精製し、化合物７［３．８ｍｇ、収率１８％、ＨＰＬＣ：Ｒｔ２．２０分、Ｐhenomenex ３０×４．６  ５μカラム、１分保持時間の２分勾配、流速５ｍＬ／分、０〜１００％溶剤Ｂ：溶剤Ａ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（１０／９０／０．１％），溶剤Ｂ＝ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（９０／１０／０．１％）、Ｍ＋Ｈ＝５４６．１］を白色固体で得る。
【０４２３】
実施例６１７〜６２１
実施例６１６に記載の方法を用い、以下に示す実施例６１７〜６２１の化合物を製造する。
【表１２１】
2010180208.tif 000256
【０４２４】
実施例６２２
Ｎ−（１−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１３５】
2010180208.tif 000257
合成：
【化１３６】
2010180208.tif 000258
【０４２５】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
テトラヒドロフラン（４０mL）中のシクロヘキサンカルボニトリル（６.１４g、５６.２ミリモル）の溶液を、アルゴン下−７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中のリチウム・ジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（３６mL、７２ミリモル）で処理する。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１０分間撹拌せしめる。反応混合物を元の−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０mL）中の臭化ベンジル（９.８g、５７.３ミリモル）の溶液で処理し、室温まで一夜ゆっくりと加温せしめる。反応混合物を濃縮し、残渣をエチルエーテルと１０％塩酸間に分配する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝９：１を用いるカラムクロマトグラフィーを行い、１１gの化合物２を透明油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２００
【０４２６】
化合物３：
テトラヒドロフラン（４０mL）中の化合物２（３.８g、１９.１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（３.８g、１００.１ミリモル）で処理する。反応混合物を室温まで一夜ゆっくりと加温せしめる。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム（約２mL）を注意深く加えて反応を抑え、セライトプラグで濾過し、溶離剤として酢酸エチルを用い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して３.８gの化合物３を透明油状物で得、これを別途精製せずに、次工程に用いる。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２０４
【０４２７】
標記化合物：
テトラヒドロフラン（２０mL）中の化合物３（０.３８g、１.８ミリモル）の溶液を、室温にてトリエチルアミン（０.２mL、１.４ミリモル）、次いでｏ−塩化アニソイル（０.３４g、２.０ミリモル）で処理する。反応液を４８ｈ撹拌せしめ、このとき、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルと１０％塩酸間に分配する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８：１を用いるカラムクロマトグラフィーを行い、０.４６gのＮ−（１−ベンジル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミドを透明油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８
【０４２８】
実施例６２３〜６４７
実施例６２２に記載の方法を用い、以下に示す実施例６２３〜６４７の化合物を製造する。
【表１２２】
2010180208.tif 000259
【０４２９】
【表１２３】
2010180208.tif 000260
【０４３０】
【表１２４】
2010180208.tif 000261
【０４３１】
実施例６４８
２−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド
【化１３７】
2010180208.tif 000262
合成：
【化１３８】
2010180208.tif 000263
【０４３２】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造する。
標記化合物：
塩化メチレン（１５mL）中の２−メトキシニコチン酸（０.２３g、１.５ミリモル）の懸濁液を、塩化オキサリル（０.１４mL、１.６ミリモル）および２滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。反応混合物を室温で３０分間撹拌せしめ、このとき、トリエチルアミン（０.３mL、２.２ミリモル）および化合物１（０.３１５g、１.６６ミリモル）を加える。さらに１５分間の撹拌後、反応混合物を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮する。粗残渣をシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝７：３を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０.３７gの２−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミドを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３２５
【０４３３】
実施例６４９
【化１３９】
2010180208.tif 000264
合成：
【化１４０】
2010180208.tif 000265
【０４３４】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造する。
化合物２：
無水アセトニトリル（３０mL）中の化合物１（１.２g、６.３ミリモル）の溶液を、ジフェニル・Ｎ−シアノカルボンイミデート（２.２g、９.２ミリモル）で処理し、８０℃で４ｈ加熱する。反応混合物を室温で一夜静置せしめる。形成する白色沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗って、１.０gの化合物２を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３３４
【０４３５】
標記化合物：
化合物２（０.０２７g、０.０８ミリモル）を、エチルアミン／ＴＨＦの２Ｍ溶液（０.５mL、１ミリモル）で処理し、ねじぶたバイアル中６０℃で一夜加熱する。蒸発して溶媒および過剰のエチルアミンを除去し、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィーで精製して、０.００８gの標記化合物を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８５
【０４３６】
実施例６５０〜６６０
実施例６４９に記載の方法を用い、以下に示す実施例６５０〜６６０の化合物を製造する。
【表１２５】
2010180208.tif 000266
【表１２６】
2010180208.tif 000267
【０４３７】
実施例６６１
５−ベンジル−３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化１４１】
2010180208.tif 000268
合成：
【化１４２】
2010180208.tif 000269
【０４３８】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造する。
標記化合物：
無水ジクロロメタン（８mL）中の化合物１（０.２５５g、１.３５ミリモル）の溶液を、エチル・２−イソシアナト−３−フェニルプロピオネート（０.３２５g、０.３８ミリモル）で処理し、室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発除去し、残渣をエタノール（１mL）、６Ｎ塩酸（０.５mL）および水（０.５mL）に溶解し、反応混合物を５０℃に加熱する。５０℃で３ｈ後、別途６Ｎ塩酸（１mL）を加え、反応混合物を６５℃で一夜加熱する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を直接シリカゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン＝１：１を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０.０５３gの５−ベンジル−３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−イミダゾリジン−２,４−ジオンを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３６３
【０４３９】
実施例６６２
１−イソプロペニル−シクロヘキサンカルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化１４３】
2010180208.tif 000270
合成：
【化１４４】
2010180208.tif 000271
【０４４０】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
ＴＨＦ（３０mL）中のジイソプロピルアミン（４.２mL）の溶液に０℃にて、ｎ−ＢuＬi／ヘキサン（１.６Ｍ、１９mL）を加える。３０分間撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、シクロヘキサンカルボニトリル（１.０９g、１０ミリモル）／ＴＨＦ（１０mL）を滴下する。２ｈ後、アセトン（１.１６g、２０ミリモル）を加える。反応混合物を−７８℃からｒｔまで一夜撹拌し、Ｅt2Ｏ（１００mL）で希釈し、１Ｎ−ＨＣl、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅt2Ｏ＝１：１）で精製して、１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１.２７g、７６％）を無色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）０.８６−１.９１（８Ｈ、ｍ）、１.３５（６Ｈ、ｓ）、２.０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈz）、３.６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.４Ｈz）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１６８.１
【０４４１】
化合物３：
ＣＨＣl3（１２mL）中の化合物２（５３０mg、３.１７ミリモル）およびオキシ塩化リン（１１.７g、７６.１ミリモル）を、１８ｈ加熱還流し、次いでｒｔまで冷却する。水（７５mL）をゆっくり加える。水性層をＣＨ2Ｃl2（２回）で抽出し、コンバインした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ2Ｃl2＝２：１）で精製して、１−イソプロペニル−シクロヘキサンカルボニトリル（１.２７g、７６％）を無色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）１.１６−２.１７（１３Ｈ、ｍ）、４.９６（１Ｈ、ｓ）、５.１１（１Ｈ、ｓ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１５０.１
【０４４２】
化合物４：
エチレングリコール（３.７mL）中の化合物３（２８０mg、１.８７ミリモル）およびＫＯＨ（４６０mg、８.２０ミリモル）を、１８５℃で１８ｈ加熱し、次いでｒｔまで冷却する。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥt2Ｏ（２回）で抽出する。水性相を６Ｎ−ＨＣlで酸性化し、次いでＣＨ2Ｃl2（３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、１−イソプロペニル−シクロヘキサンカルボン酸（２３４mg、７４％）をワックス状白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）１.１６−１.６５（９Ｈ、ｍ）、１.７９（３Ｈ、ｓ）、２.１６−２.２０（２Ｈ、ｍ）、４.９９（２Ｈ、ｓ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１６９.１
【０４４３】
標記化合物：
実施例７４に記載の方法を用い、化合物４を３−フェニルプロピルアミンと反応させて、１−イソプロペニル−シクロヘキサンカルボン酸（３−フェニルプロピル）−アミドを得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８６.１
【０４４４】
実施例６６３〜６６５
実施例６６２に記載の方法を用い、以下に示す実施例６６３〜６６５の化合物を製造する。
【表１２７】
2010180208.tif 000272
【０４４５】
実施例６６６
１−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸（３−フェニルプロピル）−アミド
【化１４５】
2010180208.tif 000273
合成：
【化１４６】
2010180208.tif 000274
【０４４６】
化合物１：
化合物１は実施例６６２の記載に準じ製造しうる。
標記化合物：
ＥtＯＨ（１mL）中の化合物１（３３mg、０.１２ミリモル）および１０％Ｐd／炭素（３０mg）を、水素下で１８ｈ撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して１−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸（３−フェニルプロピル）−アミド（３３mg、１００％）を無色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）０.８６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６.８Ｈz）、１.００−１.４０（５Ｈ、ｍ）、１.５０−１.６５（４Ｈ、ｍ）、１.８０−１.９０（４Ｈ、ｍ）、２.６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.５Ｈz）、３.３３−３.４８（２Ｈ、ｍ）、５.５９（１Ｈ、ｓ）、７.１７−７.３１（５Ｈ、ｍ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８８
【０４４７】
実施例６６７〜６６８
実施例６６６に記載の方法を用い、以下に示す実施例６６７〜６６８の化合物を製造する。
【表１２８】
2010180208.tif 000275
【０４４８】
実施例６６９
Ｎ−（１−イソプロペニル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１４７】
2010180208.tif 000276
合成：
【化１４８】
2010180208.tif 000277
【０４４９】
化合物１：
化合物１は実施例６６２の記載に準じ製造しうる。
化合物２：
０℃に冷却したＴＨＦ（３mL）中の化合物１（１００mg、０.６７ミリモル）に、ＬＡＨ（１０２mg、２.６８ミリモル）を加える。反応混合物を０℃からｒｔまで一夜撹拌し、次いでＨ2Ｏ（０.１mL）、１５％ＮaＯＨ（０.１mL）、Ｈ2Ｏ（０.３mL）で反応を抑え、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、（１−イソプロペニル−シクロヘキシル）メチルアミン（６３mg、６１％）を無色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ（ppm）１.０５−１.８０（１５Ｈ、ｍ）、２.４６（２Ｈ、ｓ）、４.７６（１Ｈ、ｓ）、５.０７（１Ｈ、ｓ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１５４
【０４５０】
標記化合物：
実施例１に記載の方法を用い、化合物２をｏ−塩化アニソイルと反応させて、Ｎ−（１−イソプロペニル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミドを得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８８
【０４５１】
実施例６７０
実施例６６９に記載の方法を用い、以下に示す実施例６７０の化合物を製造する。
【表１２９】
2010180208.tif 000278
【０４５２】
実施例６７１
Ｎ−（１−イソプロピル−シクロヘキシルメチル）−２−メトキシ−ベンズアミド
【化１４９】
2010180208.tif 000279
合成：
【化１５０】
2010180208.tif 000280
【０４５３】
化合物１：
化合物１は実施例６６９の記載に準じ製造する。
標記化合物：
実施例６６９に記載の方法を用いて、標記化合物を製造する。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２９０
【０４５４】
実施例６７２
２−メチル−３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【化１５１】
2010180208.tif 000281
合成：
【化１５２】
2010180208.tif 000282
【０４５５】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造しうる。
化合物２：
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の化合物１（１．２１ｇ、６．３９ミリモル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７３ミリモル）および２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（１．１８ｇ、５．８１ミリモル）で処理する。反応混合物を６０℃で２１ｈ加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび１０％塩酸で処理する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。生成物を最小量の酢酸エチルより再結晶して精製し、１．３ｇの（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミンを明黄褐色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３１２
【０４５６】
化合物３：
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の化合物２（０．９６ｇ、３．１ミリモル）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム（０．６２ｇ、１６．４ミリモル）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０６ｇ、０．４６ミリモル）を加え、冷却浴を取り除く。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、このとき、ＴＬＣ分析により出発物質の残存のないことが認められる。２Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応を抑え、揮発成分を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ−ＮａＯＨで処理する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。生成物を最小量の酢酸エチルおよび数滴のメタノールより再結晶して精製し、０．４７ｇのＮ２−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ピリジン−２，３−ジアミンを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８２
【０４５７】
標記化合物：
化合物３（０．０８７ｇ、０．３１ミリモル）、酢酸（１ｍＬ）およびＥＥＤＱ（０．０９４ｇ、０．３８ミリモル）をコンバインし、アルゴン下で１２０℃に４ｈ加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルおよび水で希釈し、分取逆相液体クロマトグラフィーで精製して、０．０１ｇの２−メチル−３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３０６
【０４５８】
実施例６７３
３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【化１５３】
2010180208.tif 000283
合成：
【化１５４】
2010180208.tif 000284
【０４５９】
化合物１：
化合物１は実施例６７２の記載に準じ製造する。
標記化合物：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１（０．０９５ｇ、０．３４ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ミリモル）およびジホスゲン（０．０４１ｍＬ、０．３４ミリモル）で処理し、室温で２ｈ撹拌せしめる。反応混合物に別途ジクロロメタンおよび５％塩酸を加える。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、濃縮する。残渣をアセトニトリル／水混合物に溶解し、凍結乾燥して０．０４ｇの３−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３０８
【０４６０】
実施例６７４
｛２−［（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノール
【化１５５】
2010180208.tif 000285
合成：
【化１５６】
2010180208.tif 000286
【０４６１】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造しうる。
化合物２：
化合物２は、実施例６７２に記載の方法を用い、２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジンの代わりにエチル・２−クロロニコチネートを用いて製造しうる。シリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８：２を用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を無色油状物で単離する。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３３９
【０４６２】
標記化合物：
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の化合物２（０．１５ｇ、０．４３ミリモル）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム（０．０７３ｇ、１９．２ミリモル）を１０ｍｇづつ加える。添加終了後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で０．５ｈ撹拌せしめる。水（１ｍＬ）で反応を抑え、反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで処理する。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにて溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１：１を用いるカラムクロマトグラフィーを行い、０．０６ｇの｛２−［（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノールを白色泡状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２９７
【０４６３】
実施例６７５
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−３−フェニル−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド
【化１５７】
2010180208.tif 000287
合成：
【化１５８】
2010180208.tif 000288
【０４６４】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
化合物２は、実施例３２５に記載の方法を用い、イソキノリン−１−イルアミンの代わりに４−メチル−ピリジン−２−イルアミンを用いて製造しうる。生成物を最小量の酢酸エチル、数滴のメタノールおよび数滴のヘキサンより再結晶して精製し、化合物２を褐色粉末で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２９５
化合物３：
化合物３は、実施例３２５に記載の方法を用い製造しうる。生成物を無色油状物で単離する。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２８１
【０４６５】
標記化合物：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物３（０．０３５ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）（２００ｍｇ）およびヒドロシンナモイルクロリド（０．０５ｇ、０．３ミリモル）で処理する。反応液を６ｈ振とうさせる。反応混合物を直接、分取逆相液体クロマトグラフィーで精製して、０．０２ｇのＮ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−３−フェニル−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミドを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３
【０４６６】
実施例６７６〜６８０
実施例６７５に記載の方法を用い、以下に示す実施例６７６〜６８０の化合物を製造する。
【表１３０】
2010180208.tif 000289
【０４６７】
実施例６８１
３−フェニル−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシロメチル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミド
【化１５９】
2010180208.tif 000290
合成：
【化１６０】
2010180208.tif 000291
【０４６８】
化合物１：
化合物１は実施例３３０の記載に準じ製造しうる。
化合物２：
化合物２は実施例６７２に記載の方法を用いて製造しうる。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２６８
化合物３：
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物２（０．１ｇ、０．３７ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ミリモル）およびヒドロシンナモイルクロリド（０．０８ｇ、０．４７ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で４８ｈ撹拌せしめる。溶媒を蒸発除去し、残渣を直接、分取逆相液体クロマトグラフィーで精製して、０．０１８ｇの３−フェニル−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロピオンアミドを白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝４００
【０４６９】
実施例６８２
２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−エチル］−ベンズアミド
【化１６１】
2010180208.tif 000292
合成：
【化１６２】
2010180208.tif 000293
【０４７０】
化合物１：
化合物１は商業上入手しうる。
化合物２：
０℃に冷却したＬＡＨ（３．８ｇ、０．１ミリモル）の懸濁液に、１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸（１０．２ｇ、５０．０ミリモル）をゆっくり加える。０℃からｒｔまで一夜撹拌後、反応混合物にＨ2Ｏ（３．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（３．８ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１１．４ｍＬ）を加えて反応を抑え、濾過する。塩をＥｔ2Ｏで洗い、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、（１−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール（８．４８ｇ、８９％）を白色固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３０−１．７０（９Ｈ、ｍ）、２．１５−２．３６（２Ｈ、ｍ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４１（４Ｈ、ｍ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１９１．１
【０４７１】
化合物３：
化合物２（５．０ｇ、２６．３ミリモル）／ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に、１３．４ｇ（３１．６ミリモル）のデス−マーチン（Ｄess−Ｍartin）ヨージナンを加える。２ｈ後、チオ硫酸ナトリウム（５８ｇ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）を加える。１ｈ撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、１−フェニル−シクロヘキサンカルブアルデヒド（４．４７ｇ、９０％）を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝１８９．１
【０４７２】
化合物４：
化合物３（４．４７ｇ、２３．７ミリモル）／ＰｈＣＨ3（１３０ｍＬ）に０℃にて、３６ｍＬのジエチルアルミニウムシアニド（１．０Ｍ／ＰｈＣＨ3）を加える。０℃で３ｈ撹拌後、反応混合物に飽和ロッシエル塩を加えて反応を抑え、ｒｔで２ｈ撹拌する。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２回）で抽出し、コンバインした抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。得られるヒドロキシ−（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセトニトリルを、精製せずに用いる。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２１６．１
【０４７３】
化合物５：
化合物４（２３．７ミリモル）／ＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）に、５．０７ｇ（２８．４ミリモル）の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、次いでＤＭＡＰ（０．５７９ｇ、４．７４ミリモル）を加える。一夜撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、イミダゾール−１−カルボチオン酸Ｏ−［シアノ−（１−フェニル−シクロヘキシル）−メチル］エステル（６．２７ｇ、８１％）を黄色シロップで得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．１
【０４７４】
化合物６：
化合物５（６．２７ｇ、１９．３ミリモル）、Ｂｕ3ＳｎＨ（１６．８ｇ、５７．８ミリモル）およびＡＩＢＮ（０．６３ｇ、３．８５ミリモル）／ＰｈＣＨ3（１００ｍＬ）を、１ｈ加熱還流し、次いで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセトニトリル（３．８４ｇ、１００％）を無色油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．２０−１．８０（８Ｈ、ｍ）、２．２５−２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｓ）、７．３５−７．４６（５Ｈ、ｍ）
質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２１０．１
【０４７５】
化合物７：
０℃に冷却した化合物６（５００ｍｇ、２．５１ミリモル）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、３８２ｍｇ（１０．０４ミリモル）のＬＡＨをゆっくり加える。０℃からｒｔまで一夜撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、次いでＨ2Ｏ（０．３８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．３８ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１．１４ｍＬ）で反応を抑え、濾過する。塩をＥｔ2Ｏで洗い、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−エチルアミン（５１０ｍｇ、１００％）を無色油状物で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２０４．２
標記化合物：
実施例１に記載の方法を用い、２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−エチル］−ベンズアミドを製造しうる。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３３８
【０４７６】
実施例６８３
実施例６８２に記載の方法を用い、以下に示す実施例６８３の化合物を製造する。
【表１３１】
2010180208.tif 000294
【０４７７】
実施例６８４
Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１６３】
2010180208.tif 000295
合成：
【化１６４】
2010180208.tif 000296
【０４７８】
化合物１：
化合物１は実施例６８２の記載に準じ製造する。
化合物２：
化合物１（３．５８ｇ、１７．９６ミリモル）およびＫＯＨ（４．４２ｇ、７８．７７ミリモル）／エチレングリコール（３５ｍＬ）を、１７０℃で４８ｈ加熱し、次いでｒｔに冷却する。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏ（２回）で抽出する。水性相を６Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔ2Ｏ（３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、（１−フェニル−シクロヘキシル）−酢酸（３．４３ｍｇ、８８％）を黄褐色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２１９．１
【０４７９】
標記化合物：
化合物２（５０ｍｇ、０．２３ミリモル）／ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に、２４μＬ（０．２７ミリモル）の塩化オキサリル、次いで１滴のＤＭＦを加える。１ｈ後、ｏ−アニシジン（２８ｍｇ、０．２３ミリモル）、次いでＥｔ3Ｎ（９７μＬ、０．２７ミリモル）を加える。３ｈ撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、１Ｎ−ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセトアミド（３７ｍｇ、５０％）を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３２４
【０４８０】
実施例６８５
２−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１６５】
2010180208.tif 000297
合成：
【化１６６】
2010180208.tif 000298
【０４８１】
化合物１：
化合物１は実施例６８４の記載に準じ製造する。
化合物２：
化合物１（１００ｍｇ、０．０４６ミリモル）／ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に、４８μＬ（０．５４ミリモル）の塩化オキサリル、次いで１滴のＤＭＦを加える。１．５ｈ後、得られる酸クロリドを、１，２−フェニレンジアミン（２８ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に加え、次いでＥｔ3Ｎ（１９０μＬ、０．１３８ミリモル）を加える。１ｈ撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、１Ｎ−ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。得られるＮ−（２−アミノ−フェニル）−２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセトアミドを、精製せずに次工程に用いる。
【０４８２】
標記化合物：
化合物２（０．４６ミリモル）／氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を、１００℃で２ｈ加熱し、次いでｒｔまで冷却する。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、２−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７３ｍｇ、５４％）を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝２９１
【０４８３】
実施例６８６〜６８７
実施例６８５に記載の方法を用い、以下に示す実施例６８６〜６８７の化合物を製造する。
【表１３２】
2010180208.tif 000299
【０４８４】
実施例６８８
２−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【化１６７】
2010180208.tif 000300
合成：
【化１６８】
2010180208.tif 000301
【０４８５】
化合物１：
化合物１は実施例６８４の記載に準じ製造する。
化合物２：
化合物１（７５ｍｇ、０．０３４ミリモル）／ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に、３６μＬ（０．０４１ミリモル）の塩化オキサリル、次いで１滴のＤＭＦを加える。１ｈ後、アントラニルアミド（４６ｍｇ、０．０３４ミリモル）、次いでＥｔ3Ｎ（１５０μＬ、１．０２ミリモル）を加える。一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、１Ｎ−ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、２−［２−（１−フェニル−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−ベンズアミド（７８ｍｇ、６８％）を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３３７．２
【０４８６】
標記化合物：
アミド（７３ｍｇ、０．２１７ミリモル）／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および２Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍＬ）を、８０℃で１ｈ加熱する。反応混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、２−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６６ｍｇ、９６％）を白色固体で得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３１９．２
【０４８７】
実施例６８９
１−（１−フェニル−シクロヘキシルメトキシ）−イソキノリン
【化１６９】
2010180208.tif 000302
合成：
【化１７０】
2010180208.tif 000303
【０４８８】
化合物１：
化合物１は実施例６８２に記載の方法を用いて製造する。
標記化合物：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１（０．２３ｇ、１．２３ミリモル）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却する。水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、３．３ミリモル）を、５〜１０ｍｇづつゆっくり加える。添加終了後、反応混合物を０℃で０．２５ｈ撹拌せしめ、１−クロロイソキノリン（０．３２ｇ、２．０ミリモル）を加える。反応混合物を室温まで一夜ゆっくりと加温せしめる。別途水素化ナトリウム（０．０８０ｇ、３．３ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃で７ｈ加熱する。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲルにて、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８：２を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．０２ｇの１−（１−フェニル−シクロヘキシルメトキシ）−イソキノリンを得る。質量分析［Ｍ＋Ｈ］+＝３１８
【０４８９】
実施例６９０〜６９４
実施例３２５に記載の方法を用い、以下に示す実施例６９０〜６９４の化合物を製造する。
【表１３３】
2010180208.tif 000304