(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を提供すること。【解決手段】その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規なクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物を調製する方法、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つ以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調整する方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を使用するＣＤＫと関連する１つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。2010180234.tif 000784【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）として有用なピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，０２７および２００２年１０月２９日に出願された、同６０／４２１，９５９からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、Ｍ．Ｈａｌｅら、ＷＯ０２／２２６１０  Ａ１およびＹ．Ｍｅｔｔｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６  ２２２−２３６に記載される。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。
【０００４】
【化３３】
2010180234.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾール［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化３４】
2010180234.tif 000003
を有する。
【０００６】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防または緩和に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。
【００１０】
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
以下の構造式：
【化１】
2010180234.tif 000004
により表される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物であって、
ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該へテロアリールのＮ−酸化物を含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【化２】
2010180234.tif 000005
であり、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一かもしくは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０よりなる群から独立に選択される：
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、および以下に示されるＲ９のリストから独立に選択される１〜６のＲ９で置換されたアルキル、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、およびフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立に選択される１〜３のアリール基、またはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合されたアリール、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、およびフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立に選択される１〜３のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリール基と縮合されたヘテロアリール、
【化３】
2010180234.tif 000006
よりなる群から選択され、
ここでＲ２についての上記定義における一以上のアリールおよび／もしくは一以上のヘテロアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であるかもしくは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリール、およびＯＣＦ３よりなる群から独立に選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、
【化４】
2010180234.tif 000007
よりなる群から選択され、
ここでＲ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、ならびにＲ３について真上に示された構造のヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であり得るかもしくは異なるものであり得る一以上の部分で独立に置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６よりなる群から独立に選択されるが、ただし、ヘテロシクリル環上において、窒素原子に隣接する炭素原子は−ＯＲ５部分を保有しない；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、またはアルキルである；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０よりなる群から独立に選択される：
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５よりなる群から独立に選択されるか：
あるいは必要に応じて（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０、または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は、一緒に結合されてシクロアルキル部分、もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、ここで該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、必要に応じて一以上のＲ９で独立に置換される；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で独立に置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０よりなる群から独立に選択される；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７よりなる群から独立に選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０よりなる群から選択される；
ｍは、０〜４である；
ｎは、１〜４であり；そして
ｐは、１〜４である、
但し、Ｒ２が、フェニルである場合、Ｒ３は、アルキル、アルキニル、またはハロゲンではなく、そしてＲ２が、アリールである場合、Ｒは、
【化４Ａ】
2010180234.tif 000008
ではなく、そしてさらに但し、Ｒが、アリールアルキルである場合、該アリールアルキルのアリール上の任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３つのヘテロ原子を含む、化合物。
（項目２）
Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールアルキル（該へテロアリールのＮ−酸化物を含む）であり、ここで該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて項目１に述べられるような一以上の部分で置換され得る；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキニルである；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
【化５】
2010180234.tif 000009
であり、
ここでＲ３について真上に示す該アルキル構造、アリール構造、ヘテロアリール構造、シクロアルキル構造、およびヘテロシクリル構造は、必要に応じて、同一であり得るか、または異なるものであり得る一以上の部分で置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５、およびＯＲ５、よりなる群から独立に選択されるが、ただし、ヘテロシクリル環上において、窒素原子に隣接する炭素原子は−ＯＲ５部分を保有しない；
Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、またはシクロアルキルである；
ｎは、１〜２である；そして
ｐは、１または２である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒは、ヒドロキシアルキル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、または−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の基で置換され、各基は、ヘテロアリール、アミン、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルコキシ、およびハロよりなる群から独立に選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、シクロプロピル、アルキニル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、またはテトラヒドロフラニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、へテロアリール、シクロアルキル、
【化６】
2010180234.tif 000010
であり、
ここでＲ３について真上に示す該アルキル構造、アリール構造、ヘテロアリール構造、シクロアルキル構造、およびヘテロシクリル構造の各々は、必要に応じて、一以上の部分で置換され、この部分は、同一であり得るかまたは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群より独立に選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上において、窒素原子に隣接する炭素原子は−ＯＲ５部分を保有しない、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５は、Ｈである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
ｎは、１である、項目２に記載の化合物。
（項目９）
ｐは、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒは、ベンジルまたはヒドロキシアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒは、ピリド−３−イルメチルであり、ここで該ピリジルは、非置換であり得るか、または必要に応じて項目１に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒは、ピリド−４−イルメチルであり、ここで該ピリジルは、非置換であり得るか、または必要に応じて項目１に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒは、ピリド−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、またはピリド−４−イルメチルのＮ−酸化物であり、ここで該ピリジルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて項目１に述べられるような一以上の部分で独立に置換され得る、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２は、Ｂｒである、項目４に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２は、Ｃｌである、項目４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２は、エチルである、項目４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２は、シクロプロピルである、項目４に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２は、エチニルである、項目４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３は、低級アルキル、シクロアルキルへテロシクリル、アリール、または−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）である、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３は、イソプロピルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３は、シクロヘキシルであるか、またはノルボルニルであり、ここで該シクロヘキシル、またはノルボルニルの各々は、非置換であり得るか、または同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、アルキルおよびヒドロキシアルキルよりなる群から独立に選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３は、非置換フェニルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３は、同一であり得るかまたは異なるものであり得る一以上の部分で置換されたフェニルであり、各部分は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌおよびＣＦ３よりなる群から独立に選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２４）
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５は、Ｈまたはヒドロキシアルキルであり、そして該−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびメチレンジオキシよりなる群から選択され、ここで該アルキルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であり得るか、または同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の部分で置換され得、各部分は、アミン、エトキシカルボニル、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシよりなる群から独立に選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２５）
前記−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）のＲ５およびＲ６は、結合してヘテロシクリル部分を形成し、ここで該ヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて同一であり得るかもしくは別のものであり得る一以上の基で置換され得、各基は、ヒドロキシアルキル、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、＞Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）および−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）よりなる群から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ５およびＲ６により形成される前記ヘテロシクリル部分は、ピロリジン環またはピペリジン環である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
以下の式の化合物：
【化７】
2010180234.tif 000011
【化８】
2010180234.tif 000012
【化９】
2010180234.tif 000013
【化１０】
2010180234.tif 000014
【化１１】
2010180234.tif 000015
【化１２】
2010180234.tif 000016
【化１３】
2010180234.tif 000017
【化１４】
2010180234.tif 000018
【化１５】
2010180234.tif 000019
【化１６】
2010180234.tif 000020
【化１７】
2010180234.tif 000021
【化１８】
2010180234.tif 000022
【化１９】
2010180234.tif 000023
【化２０】
2010180234.tif 000024
【化２１】
2010180234.tif 000025
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物。
（項目２８）
以下の式の化合物：
【化２２】
2010180234.tif 000026
【化２３】
2010180234.tif 000027
【化２４】
2010180234.tif 000028
【化２５】
2010180234.tif 000029
【化２６】
2010180234.tif 000030
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物。
（項目２９）
以下の式の化合物：
【化２７】
2010180234.tif 000031
【化２８】
2010180234.tif 000032
【化２９】
2010180234.tif 000033
【化３０】
2010180234.tif 000034
【化３１】
2010180234.tif 000035
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物。
（項目３０）
以下の式の化合物：
【化３２】
2010180234.tif 000036
またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物。
（項目３１）
一以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物の少なくとも一つを、このような阻害を必要とする患者に対して投与する工程、を包含する方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼに関連する一以上の疾患を処置する方法であって、治療有効量の項目１に記載の化合物の少なくとも一つを、このような処置を必要とする患者に対して投与する工程、を包含する方法。
（項目３３）
前記サイクリン依存性キナーゼは、ＣＤＫ２である、項目３２の化合物。
（項目３４）
前記サイクリン依存性キナーゼは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、項目３２の化合物。
（項目３５）
前記サイクリン依存性キナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、項目３２の化合物。
（項目３６）
前記疾患は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平細胞癌を含む）；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
繊維肉腫、横紋筋肉腫；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫、よりなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
サイクリン依存性キナーゼに関連する一以上の疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に対して以下、
一定量の第一化合物であって、該化合物は項目１に記載の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物である第一化合物；そして
一定量の第二化合物の少なくとも一つであって、該第二化合物は、抗癌剤である第二化合物；を投与する工程を包含し、
ここで該量の第一の化合物および該第二の化合物の量は、治療効果を生じる、方法。
（項目３８）
放射線治療をさらに包含する、項目３７の方法。
（項目３９）
前記抗癌剤は、増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンよりなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
薬学的に受容可能なキャリアーの少なくとも一つと組合せて、治療有効量の項目１に記載の化合物を少なくとも一つ含む、薬学的組成物。
（項目４１）
増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンよりなる群から選択される一つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
精製された形態の項目１に記載の化合物。
【００１１】
１つの局面において、本願は、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、該化合物は、式ＩＩＩ
【００１２】
【化３５】
2010180234.tif 000037
に示す一般構造を有し、ここで：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（上記ヘテロアリールのＮ−オキシドを含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００１３】
【化３６】
2010180234.tif 000038
であり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、非置換または同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換されており、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ９の表から独立して選択される１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、同じであっても異なっていてもよく、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される１個〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたアリール、同じであっても異なっていてもよく、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される１個〜３個のアリール基もしくはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリール基もしくはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００１４】
【化３７】
2010180234.tif 000039
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ２についての上記の定義における１つ以上のアリールおよび／または１つ以上のヘテロアリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
【００１５】
【化３８】
2010180234.tif 000040
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、非置換であるか、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０，−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリルおよび−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり
ｎは１〜４であり、そして
ｐは１〜４であり、
但し、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３がアルキルでもアルキニルでもハロゲンでもなく、かつ、Ｒ２がアリールである場合、Ｒが
【００１６】
【化３８Ａ】
2010180234.tif 000041
ではなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合、該アリールアルキルのアリール上のいかなるヘテロアリール置換基も、少なくとも３つのヘテロ原子を含む。
【００１７】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして、増殖性疾患（例えば、癌、炎症および喘息）の処置および予防に有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、ウイルス疾患および真菌疾患の処置に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩにより表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒは、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール（前記ヘテロアリールが、追加の同じもしくは異なるヘテロアリールで置換されている）、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルが、追加の同じもしくは異なるヘテロシクリルで置換されている）、または
【００２０】
【化３９】
2010180234.tif 000042
である。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ３はＨ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、
【００２３】
【化４０】
2010180234.tif 000043
であり、ここで、Ｒ３についてすぐ上に示される該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの構造が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ５およびＯＲ５からなる群から別個に選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素原子は、−ＯＲ５部分を保有しない。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたはシクロアルキルである。
【００２６】
別の実施形態において、ｎは１〜２である。
【００２７】
別の実施形態において、Ｒは−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリールである。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、アルキニルまたは−ＯＲ６で置換されたアルキルである。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒ２は、低級アルキル、アルキニルまたはＢｒである。
【００３０】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、アリール、
【００３１】
【化４１】
2010180234.tif 000044
であり、ここで、Ｒ３についてすぐ上に示される該アルキル、アリール、およびヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣＮからなる群から独立して選択される
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨ、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ８はアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【００３４】
さらなる実施形態において、ｎは１である。
【００３５】
さらなる実施形態において、ｐは１または２である。
【００３６】
別の実施形態は、表１に示す本発明の化合物を開示し、これらは、約０．０００１μＭ〜＞約５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した。アッセイ方法は、後に記載する（３３３ページ先から）。（表１）
【００３７】
【化４２】
2010180234.tif 000045
【００３８】
【化４３】
2010180234.tif 000046
【００３９】
【化４４】
2010180234.tif 000047
【００４０】
【化４５】
2010180234.tif 000048
【００４１】
【化４６】
2010180234.tif 000049
【００４２】
【化４７】
2010180234.tif 000050
【００４３】
【化４８】
2010180234.tif 000051
【００４４】
【化４９】
2010180234.tif 000052
【００４５】
【化５０】
2010180234.tif 000053
【００４６】
【化５１】
2010180234.tif 000054
【００４７】
【化５２】
2010180234.tif 000055
【００４８】
【化５３】
2010180234.tif 000056
【００４９】
【化５４】
2010180234.tif 000057
【００５０】
【化５５】
2010180234.tif 000058
本発明の別の実施形態は、以下の化合物を開示し、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．５μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：
【００５１】
【化５６】
2010180234.tif 000059
【００５２】
【化５７】
2010180234.tif 000060
【００５３】
【化５８】
2010180234.tif 000061
【００５４】
【化５９】
2010180234.tif 000062
本発明の別の実施形態は、以下の化合物を開示し、これらは、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＣＤＫ２阻害活性を示した：
【００５５】
【化６０】
2010180234.tif 000063
【００５６】
【化６１】
2010180234.tif 000064
【００５７】
【化６２】
2010180234.tif 000065
【００５８】
【化６３】
2010180234.tif 000066
上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
上記で、およびこの開示全体を通して使用されるように、以下の用語は、別段記載されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００５９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００６０】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００６１】
「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖であり得、鎖において約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖において約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖において約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキル」とは、鎖において直鎖または分枝鎖であり得る、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」とは、そのアルキル基が、同じであり得るかまたは異なり得る１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００６２】
「アルキニル」とは、鎖において、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であり得、約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖において約２〜約１２個の炭素原子；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキニル鎖に結合されていることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖において、直鎖または分枝鎖であり得る約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、そのアルキニル基が、同じであり得るかまたは異なり得る１個以上の置換基により置換され得ることを意味し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから選択される。
【００６３】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。そのアリール基は、必要に応じて、同じであり得るかまたは異なり得、本明細書中に規定されるとおりである、１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで１個以上の環原子は、単独または組み合わせにて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであり得るかまたは異なり得る、本明細書中に規定されるとおりである１個以上の「環系置換基」によって置換され得る。ヘテロアリールの基本の名前（ｒｏｏｔ
ｎａｍｅ）の前の接頭辞、アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、部分的に飽和したヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、そのアリールおよびアルキルが先に記載されているとおりであるアリール―アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを通じてである。
【００６６】
「アルキルアリール」とは、そのアルキルおよびアリールが先に記載されているとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分に対する結合は、アリールを通じてである。
【００６７】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。そのシクロアルキルは、必要に応じて、同じであり得るかまたは異なり得る、上記で規定されているとおりである、１個以上の「環系置換基」で置換され得る。適切な単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００６８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【００６９】
「環系置換基」とは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族の環系に結合されている置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系の上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素の上には１つのＨ）を同時に置換する単一の部分を意味し得る。このような部分の例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これは、例えば、以下の部分：
【００７０】
【化６４】
2010180234.tif 000067
を形成する。
【００７１】
「ヘテロシクリル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、ここでその環系における原子のうちの１個以上が、単独または組み合わせにて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。その環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基本の名前の前の接頭辞、アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における任意の−ＮＨは、保護された、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在してもよく；このような保護はまた、本発明の一部とみなされる。そのヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであり得るかまたは異なり得る、本明細書中に記載されているとおりである、１個以上の「環系置換基」によって置換され得る。そのヘテロシクリル基の窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、その対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ、Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００７２】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上には、ヒドロキシル基は存在せず、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに留意すべきである。従って、例えば、以下の環：
【００７３】
【化６５】
2010180234.tif 000068
において、２および５と印を付けた炭素に対して直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００７４】
互変異性体形態、例えば、以下の部分：
【００７５】
【化６６】
2010180234.tif 000069
は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも留意すべきである。
【００７６】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記載されているとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分に対する結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアラルキル」とは、そのヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されているとおりである、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを通じてである。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に規定されているとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキル基を含む。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００７９】
「アシル」とは、種々の基が先に規定されているとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシルの非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００８０】
「アロイル」とは、そのアリール基が先に規定されているとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００８１】
「アルコキシ」とは、そのアルキル基が、先に規定されているとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８２】
「アリールオキシ」とは、そのアリール基が先に規定されているとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８３】
「アラルキルオキシ」とは、そのアラルキル基が先に規定されているとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００８４】
「アルキルチオ」とは、そのアルキル基が先に規定されているとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオの非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を通じてである。
【００８５】
「アリールチオ」とは、そのアリール基が先に規定されているとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を通じてである。
【００８６】
「アラルキルチオ」とは、そのアラルキル基が先に規定されているとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を通じてである。
【００８７】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニルの非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニル基を通じてである。
【００８８】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニル基を通じてである。
【００８９】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニル基を通じてである。
【００９０】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキル基である基である。親部分に対する結合は、スルホニルを通じてである。
【００９１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを通じてである。
【００９２】
用語「置換（置換された）」とは、存在する状況下で指定された原子のノルマル原子価が限度を超えない限り、およびその置換が安定な化合物を生じるのであれば、指定された原子上の１個以上の水素は、示された基からの選択で置換されていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な生成の程度にまでの単離および有効な治療剤への処方に耐えるに十分強い化合物を意味する。
【００９３】
用語「必要に応じて置換される」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での随意の置換を意味する。
【００９４】
化合物に関して、用語「単離された」または「単離された形態の」とは、合成プロセスまたは天然供給源またはそれらの組み合わせから単離された後のその化合物の物理的状態をいう。化合物に関して、用語「精製された」または「精製された形態の」とは、本明細書中に記載される標準的な分析技術または当業者に周知の分析技術によって特徴付けることができるに十分な純度において、精製プロセスまたは本明細書中に記載されるプロセスまたは当業者に周知のプロセスから得られた後のその化合物の物理的状態をいう。
【００９５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、その結合価を満たすために水素原子を有すると推定されることにも留意すべきである。
【００９６】
化合物における官能基が、「保護された」といわれる場合、このことは、その化合物が反応に供されるとき、その基が、保護された部位における望ましくない反応から予め排除されるように、改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に対する言及によって、認識される。
【００９７】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成成分または式において１回を超えて存在する場合、各存在に対するその定義は、全ての他の存在におけるその定義から独立している。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の量の特定の成分を含む製品およびその特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。
【００９９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物はまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体に投与する際に、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる化学的変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる、薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４において、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、これらはともに、本明細書中に参考として援用される。
【０１００】
「溶媒和物」とは、この発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的会合である。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）に関与する。特定の例において、例えば、一つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に組み込まれる場合、この溶媒和物は、単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０１】
「有効量」もしくは「治療的に有効な量」は、ＣＤＫを阻害するのに有効であり、したがって所望の治療効果、改善効果、阻害効果もしくは予防効果をもたらす、本発明の化合物もしくは組成物の量を表すことを意図される。
【０１０２】
式ＩＩＩの化合物は、やはりこの発明の範囲内である塩を形成する。本明細書での式ＩＩＩの化合物への参照は、特に指摘されない場合でも、それらの塩への参照を含むことが理解される。本明細書中で利用される場合、用語「塩」は、無機および／もしくは有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／もしくは有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）との両方を含む場合、双生イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用されるような用語「塩」の中に含まれる。
【０１０３】
他の塩もまた有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中での式ＩＩＩの化合物と所定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基との反応によって、または水性媒体中での式ＩＩＩの化合物と所定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基との反応に続く凍結乾燥によって、形成され得る。
【０１０４】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフルスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において議論される。以上の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０１０５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられる。塩基性窒素含有群は、低級アルキルハロゲン（例えば、メチル、エチル、およびブチルクロリド、メチル、エチル、およびブチルブロミド、ならびにメチル、エチル、およびブチルヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、デシル、ラウリル、およびステアリルブロミド、ならびにデシル、ラウリル、およびステアリルヨージド）、アラルキルハロゲン（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）、およびその他のような薬剤によって、四級化され得る。
【０１０６】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態に相当すると考えられる。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として、本明細書中で検討される。
【０１０８】
鏡像体形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るような、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明中で検討される。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、または、例えば、ラセミ化合物などとして、もしくは他の選択された、立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳもしくはＲ構造を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用途は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、または発明化合物のプロドラッグに対して同様に適用されることが意図される。
【０１０９】
本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示内容は、本明細書中で援用される）に列挙される。
【０１１０】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；および黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【０１１１】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性の前立腺過形成）、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。
【０１１２】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【０１１３】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害する。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型を含む）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定ではなく、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性を含む）、骨髄異形成症候群、形成性貧血、心筋梗塞関連する虚血性傷害、脳卒中、再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、造血性疾患（限定ではなく、慢性貧血および形成性貧血を含む）、骨筋格系の変性疾患（限定ではなく、骨粗鬆症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。
【０１１４】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではなく、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）の処置に有用である。
【０１１５】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、突然変異現象の開始をブロックすることによってかもしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。
【０１１６】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【０１１７】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１１８】
好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物、約０．００１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞毒剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール，タクソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗代謝産物剤（例えば、メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８、１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２  （Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｕ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）との組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。
【０１２０】
他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（リン酸フルダラビン）、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。
【０１２１】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性インヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０１２２】
従って、局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、ある量の上に列挙される１つ以上の抗癌治療および抗癌剤とを含む組み合わせを包含し、ここで、化合物／治療の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１２３】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩を用いて実施される。
【０１２４】
本発明はまた、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０１２５】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製することに関して、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の調製物はとしては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１２６】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。一例は、非経口注射のための、言及した水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加であり得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与用溶液が挙げられ得る。
【０１２７】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【０１２８】
また挙げられるのは、使用の少し前に、経口投与用または非経口投与用のいずれかの液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、この目的で当該分野で従来行われるように、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１３１】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３２】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬量形態にある。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１３３】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の適用によって、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変動し得るかまたは調整され得る。
【０１３４】
用いられる実際の投薬量は、患者の必要要件および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況での適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総一日投薬量は、必要に応じて分割され得、そして１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１３５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されるべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与に関する代表的推奨一日投薬レジメンは、２〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３６】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを備えるキットである。
【０１３７】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、ある量の上に列挙される１つ以上の抗癌治療および／もしくは抗癌剤とを備えるキットであり、ここで、２つ以上の成分の量は、治療の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１３８】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、この開示の範囲に限定することが解釈されるべきではない。代替の機構系および類似構築物は、当業者に明らかである。
【０１３９】
ＮＭＲデータを表す場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００  ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００  ＭＨｚ）のいずれかにより得られ、そして括弧に示したヘルツでのプロトンの数、多重度、およびカップリング定数で、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は以下を用いて実施した：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０Ａ
ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ
ｐｌａｔｉｎｕｍＣ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ
ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％
ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％
ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％
ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％
ＣＨ３ＣＮ，９分−停止。保持時間および観察された親イオンが提供される。
【０１４０】
以下の溶媒および試薬は、カッコ内のその略語によって参照され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光計：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析計：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析計：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
ジメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０１４１】
（実施例）
一般に、本発明に記載される化合物は、下記のスキーム１における一般経路によって調製され得る
【０１４２】
【化６７】
2010180234.tif 000070
出発ニトリルをｔ−ブトキシドカリウムおよび蟻酸エチルで処理して、中間体エノール２を得る。ヒドラジンでの処理の際、所望の置換３−アミノピラゾールを得る。適切に官能化された５型ケトエステルと３型化合物との縮合は、スキーム３に示されるようにピリドン６を生じる。この一般経路において使用されるケトエステルは、市販かまたはスキーム２に示されるように作製され得るかのいずかである。
【０１４３】
【化６８】
2010180234.tif 000071
９型クロリドを、ピリドン８のＰＯＣｌ３での処理によって調製し得る。Ｒ２がＨと同じである場合、この位置での置換は、求電子ハロゲン化、アシル化、および他の種々の求電子芳香族置換によって９型化合物上で可能である。
【０１４４】
Ｎ７−アミノ官能基の導入を、スキーム３に示されるように適切なアミンとの反応による９型化合物のクロリドの置換によって達成し得る。
【０１４５】
【化６９】
2010180234.tif 000072
１１型の適切に官能基化したマロネートエステルと、７型の化合物を縮合することにより、スキーム４に示されるようにピロリドン１３を得る。
【０１４６】
１４型のクロリドを、ＰＯＣｌ３でピロリドン１３を処理することのより調製し得る。Ｒ２がＨである場合、この位置での置換は、求電子ハロゲン化、アシル化、および他の種々の求電子芳香族置換によって９型の化合物上で可能である。
【０１４７】
Ｎ７−アミノ官能基の導入を、１４型化合物のクロリドの位置選択的（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）二置換によって達成し得る。Ｎ５−アミノ官能基の導入は、より高い温度での適切なアミンの添加による。
【０１４８】
【化７０】
2010180234.tif 000073
あるいは、スキーム５において調製されるように適切な官能基化ケトエステルと、７型のアミノピラゾールを縮合することにより、スキーム４に示されるように１３型化合物を得る。
【０１４９】
【化７１】
2010180234.tif 000074
１４型のクロリドを、ＰＯＣｌ３でピロリドン１３を処理することのより調製し得る。Ｒ２がＨである場合、この位置での置換は、求電子、ハロゲン化、アシル化、および他の種々の求電子芳香族置換によって１４型の化合物上で可能である。
【０１５０】
Ｎ７−アミノ官能基の導入を、１５型化合物のクロリドの置換によって達成し得る。
（調製実施例）
（調製実施例１）
【０１５１】
【化７２】
2010180234.tif 000075
ドイツ国特許ＤＥ  １９８３４０４７Ａ１，第１９頁の手順を実施した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ，０．０５５  ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ，０．０２５  ｍｏｌ）および蟻酸エチル（４．０７ｇ，０．０５５  ｍｏｌ）の溶液を滴下した。すぐに沈殿が形成された。この混合物を１２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに攪拌した。得られた残渣をデンカントし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で残渣からＥｔ２Ｏを除去した。この残渣を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０  ｍＬ）で抽出した。この有機層をあわせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、褐色の液体としてアルデヒドが得られるまで減圧下にて濃縮した。
【０１５２】
【化７３】
2010180234.tif 000076
調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ，０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ，０．０３９  ｍｏｌ）および氷酢酸ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１．８ｇ，０．０２９  ｍｏｌ）の１．８ｇ（０．０２９  ｍｏｌｅ）を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。これを６時間還流し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）にスラリーし、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、蝋状のオレンジ固体として生成物を得た。
（調製実施例２〜４）
調製実施例１に記載したのと本質的に同様の手順（ただし、表２のカラム２に示されるニトリルを置換する）によって、表２のカラム３における化合物を調製した：
【０１５３】
【化７４】
2010180234.tif 000077
（調製実施例４）
【０１５４】
【化７５】
2010180234.tif 000078
ＴＨＦ（１５  ｍｌ）中、２−カルボメトキシシクロペンタノン（６．６ｍｌ，０．０５  ｍｏｌ）を、０〜１０℃にて、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中ＮａＨ（鉱油中６０％、４ｇ、０．１  ｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。バブリングが治まったとき、この反応混合物を、同じ温度にてＴＨＦ（１５ｍｌ）中ＣｌＣＯＯＭｅ（７．８ｍｌ、０．１  ｍｏｌ）で処理した。得られたオフホワイトの懸濁液を、室温にて３０分間、そして還流下で３０分間にわたって攪拌した。この反応を、出発物質の消失についてＴＬＣによりモニタリングした。この反応混合物を、水で注意深くクエンチし、そして漏斗において酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和溶液との間で分割した。振盪して分離した有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中５％酢酸エチル、次いで１０％酢酸エチルで溶出した。９．４ｇの無色油状物を、９４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。
（調製実施例５）
【化７６】
2010180234.tif 000079
ＴＨＦ（２．０  Ｎ，０．０４  ｍｏｌ）中、ジイソプロピルアミドリチウム溶液に、−６５℃にて、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中２，２−ジカルボメトキシシクロペンタノン（４ｇ，０．０２  ｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を、メチルクロロホルム（１．５４ｍｌ、０．０２  ｍｏｌ）を添加する前に同じ温度で攪拌した。この反応混合物を１時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液にいくらかの氷とともに注いだ。この溶液をエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル（ｅｔｈｅａｒａｌ）層を硫化ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中３０％から５０％まで増加した酢酸エチルで溶出した。２．３ｇの黄色油状物を、５８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７７（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
（調製実施例）
【０１５６】
【化７７】
2010180234.tif 000080
反応を（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように行った。従って、−６５〜−７５℃においてＴＨＦ中で、リチウムジイソプロピルの撹拌溶液に、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を、３０分間撹拌し、そして酸塩化物を、ＴＨＦ中の溶液として添加した。反応混合物を、−６５〜−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって停止した。得られた二相の混合物を室温まで温めさせた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、粗製のβ−ケトエステルを得、これを引き続く縮合に使用した。
【０１５７】
（調製実施例７〜１９）
表３のカラム２に示される酸塩化物に置き換えるのみで、調製実施例６に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表３のカラム３に示されるβ−ケトエステルを調製した：
【０１５８】
【化７８】
2010180234.tif 000081
【０１５９】
【化７９】
2010180234.tif 000082
【０１６０】
【化８０】
2010180234.tif 000083
（調製実施例２０）
【０１６１】
【化８１】
2010180234.tif 000084
ＴＨＦ中の酸の溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加し、続いて−２０〜−３０℃でクロロギ酸イソブチルを添加した。この混合物を３０分間、−２０〜３０℃で撹拌した後、トリエチルアミン塩酸塩を、アルゴン下で濾別し、そして濾液をＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説されるように調製した）に−６５〜−７０℃で添加した。１Ｎ  ＨＣｌの添加、続く、反応混合物の慣用的なワークアップおよび溶媒のエバポレーション後、粗製のβ−ケトエステルを単離した。粗製の材料を引き続く縮合に使用した。
【０１６２】
（調製実施例２１〜２８）
表４のカラム２に示されるカルボン酸に置き換えるのみで、調製実施例２０に記載される条件と基本的に同じ条件によって、表４のカラム３に示されるβ−ケトエステルを調製した：
【０１６３】
【化８２】
2010180234.tif 000085
【０１６４】
【化８３】
2010180234.tif 000086
（調製実施例２９）
【０１６５】
【化８４】
2010180234.tif 000087
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過して、白色固体（２．０４ｇ、４０％収率）を得た。
【０１６６】
（調製実施例３０〜７３）
表５のカラム２に示されるアミノピラゾールおよび表５のカラム３に示されるエステルに置き換えるのみで、調製実施例２９に記載される条件と基本的に同じ手順によって、表５のカラム４に示される化合物を調製した：
【０１６７】
【化８５】
2010180234.tif 000088
【０１６８】
【化８６】
2010180234.tif 000089
【０１６９】
【化８７】
2010180234.tif 000090
【０１７０】
【化８８】
2010180234.tif 000091
【０１７１】
【化８９】
2010180234.tif 000092
【０１７２】
【化９０】
2010180234.tif 000093
（調製実施例７４）
【０１７３】
【化９１】
2010180234.tif 000094
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７６ｍＬ、１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を７２時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥した（０．４７ｇ、２１％収率）。
【０１７４】
（調製実施例７５）
【０１７５】
【化９２】
2010180234.tif 000095
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ、２当量）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に一部ずつ添加した。ナトリウムを完全に溶解させたときに、３−アミノピラゾール（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ、１．１当量）を添加し、そして得られた溶液を３時間加熱還流した。得られた懸濁液を室温に冷却し、そして濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして水（２５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、そして濃ＨＣｌを用いて、ｐＨを１〜２に調整した。得られた懸濁液を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（４．７５ｇ、６３％収率）を得た。
【０１７６】
（調製実施例７６〜７８）
表６のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例７５に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表６のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１７７】
【化９３】
2010180234.tif 000096
（調製実施例７９）
【０１７８】
【化９４】
2010180234.tif 000097
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の調製実施例２９において調製された化合物（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。得られたスラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、そして固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ洗浄物を０℃に冷却し、そして氷で処理した。激しい反応がやんだときに、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、分離し、そして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固体（０．８６ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１７９】
（調製実施例８０〜１２２）
表７のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例７９に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表７のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１８０】
【化９５】
2010180234.tif 000098
【０１８１】
【化９６】
2010180234.tif 000099
【０１８２】
【化９７】
2010180234.tif 000100
【０１８３】
【化９８】
2010180234.tif 000101
【０１８４】
【化９９】
2010180234.tif 000102
【０１８５】
【化１００】
2010180234.tif 000103
（調製実施例１２３）
【０１８６】
【化１０１】
2010180234.tif 000104
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を窒素およびジメチルアニリン（１１．４ｇ、２．８当量）下で５℃に冷却し、化合物を、調製実施例７５（４．７５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）で調製した。反応混合物を６０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、そしてＰＯＣｌ３を減圧下で蒸留して除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に溶解し、そして氷上に注いだ。１５分間撹拌した後、この混合物のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３を用いて７〜８に調整した。層を分離し、そして有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、５０：５０  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンを溶液を溶出液としてしようして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジメチルアニリンを溶出した。次いで、溶出液を７５：２５  ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変更して、所望の生成物（４．５８ｇ、７７％収率）を溶出した。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１８７】
（調製実施例１２４〜１２６）
表８のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１２３に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表８のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１８８】
【化１０２】
2010180234.tif 000105
（調製実施例１２７）
【０１８９】
【化１０３】
2010180234.tif 000106
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の調製実施例７９（０．１０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）中で調製された化合物の溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ、１．１当量）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１９０】
（調製実施例１２８〜１６４）
表９のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１２７に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表９のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１９１】
【化１０４】
2010180234.tif 000107
【０１９２】
【化１０５】
2010180234.tif 000108
【０１９３】
【化１０６】
2010180234.tif 000109
【０１９４】
【化１０７】
2010180234.tif 000110
【０１９５】
【化１０８】
2010180234.tif 000111
（調製実施例１６５）
【０１９６】
【化１０９】
2010180234.tif 000112
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の調製実施例８０において調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ、１．１当量）で処理し、得られた溶液を４時間加熱還流した。追加のＮＣＳ（０．０３２ｇ、０．２当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして残渣を、２０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２８ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０１９７】
（調製実施例１６６〜１６７）
表１０のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１６５に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表１０のカラム３に示される化合物を調製した：
【０１９８】
【化１１０】
2010180234.tif 000113
（調製実施例１６７．１０）
【０１９９】
【化１１１】
2010180234.tif 000114
Ｎ−ヨードスクシンイミドに置き換えるのみで、調製実施例１６５に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した。
【０２００】
（調製実施例１６８）
【０２０１】
【化１１２】
2010180234.tif 000115
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例７９（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）からの化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ、３．０５当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９５ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０２０２】
（調製実施例１６９）
【０２０３】
【化１１３】
2010180234.tif 000116
調製実施例８０において調製された化合物に置き換えるのみで、調製実施例１６８に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した（０．４５ｇ、４０％収率）。
【０２０４】
（調製実施例１７０）
【０２０５】
【化１１４】
2010180234.tif 000117
ＴＨＦ中の調製実施例１６９（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４１ｇ、１．１当量）を添加し、そして得られた溶液を一晩室温で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として６０：４０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１７ｇ、６９％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２０６】
（調製実施例１７１）
【０２０７】
【化１１５】
2010180234.tif 000118
調製実施例１７０において調製された化合物（０．１２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０８８ｍＬ、２．０当量）、５０％ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ）および触媒のＢｕ４ＮＢｒのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液をしようして、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０６２ｇ、４８％収率）。
【０２０８】
（調製実施例１７２）
【０２０９】
【化１１６】
2010180234.tif 000119
０℃で、ＰＰｈ３（４．０７ｇ、４．０当量）およびＣＢｒ４（２．５７ｇ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、調製実施例１６８（１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）において調製された化合物を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出液として２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１．０７ｇ、６７％収率）。
【０２１０】
（調製実施例１７３）
【０２１１】
【化１１７】
2010180234.tif 000120
調製実施例１６９において調製された化合物に置き換えるのみで、調製実施例１７２に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した（０．５ｇ、７０％収率）。
【０２１２】
（調製実施例１７４）
【０２１３】
【化１１８】
2010180234.tif 000121
調製実施例１２７において調製された化合物（３．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール中の２Ｍ  ＮＨ３（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）、および３７％水性ＮＨ３（１０．０ｍＬ）を、１日間、５０℃で閉鎖圧力容器において撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗生成物を、溶出液として３：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色固体（２．３０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８９。
【０２１４】
（調製実施例１７５〜１８０）
表１１のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１７４に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表１１のカラム３に示される化合物を調製した：
【０２１５】
【化１１９】
2010180234.tif 000122
【０２１６】
【化１２０】
2010180234.tif 000123
（調製実施例１８１）
【０２１７】
【化１２１】
2010180234.tif 000124
調製実施例８０において調製された化合物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２当量）、および４−アミノメチルピリジン（０．１３ｍＬ、１．１当量）を、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０５１ｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２０。
【０２１８】
（調製実施例１８２）
【０２１９】
【化１２２】
2010180234.tif 000125
調製実施例９２に記載される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１８１に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。
【０２２０】
（調製実施例１８３）
【０２２１】
【化１２３】
2010180234.tif 000126
調製実施例１２３において調製された化合物（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４７ｍＬ、２．０当量）および３−アミノメチルピリジン（０．１５ｍｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．２９ｇ、８３％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０２２２】
（調製実施例１８４〜１８７）
表２のカラム２に示される化合物に置き換えるのみで、調製実施例１８３に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表１２のカラム３に示される化合物を調製した。
【０２２３】
【化１２４】
2010180234.tif 000127
【０２２４】
【化１２５】
2010180234.tif 000128
【０２２５】
【化１２６】
2010180234.tif 000129
（調製実施例１８８および調製実施例１８９）
【０２２６】
【化１２７】
2010180234.tif 000130
−７８℃において、調製実施例１８５において調製された化合物（１．１８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（４．７８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３時間、撹拌し、このとき、さらなるＬＡＨ（２．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．４２当量）を滴下した。反応混合物をさらに１．２５時間撹拌し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４（８．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーをセライトのプラグで濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、溶出液として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９３：７）溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、第１溶出生成物としてアルデヒドをそして第２溶出生成物としてアルコールを得た。調製実施例１８８：（アルデヒド）：０．４ｇ、３９％収率。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５４。調製実施例１８９：（アルコール）：０．２５ｇ、２４％収率。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５６。
【０２２７】
（調製実施例１９０）
【０２２８】
【化１２８】
2010180234.tif 000131
０℃で、調製実施例１８８において調製された化合物（０．０７５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ溶液、３．０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃でさらに１．５時間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。さらなるＣＨ３ＭｇＢｒ（０．１５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中、３．０Ｍ、１当量）を添加し、そして得られた溶液をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを添加してクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０４８ｇ、６０％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
【０２２９】
（調製実施例１９１）
【０２３０】
【化１２９】
2010180234.tif 000132
調製実施例１８５において調製された化合物に置き換え、過剰のＭｅＭｇＢｒ（５当量）を使用するのみで、調製実施例１９０に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した。
【０２３１】
（調製実施例１９２）
【０２３２】
【化１３０】
2010180234.tif 000133
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、調製実施例１８１において調製された化合物（０．２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２２ｇ、１．１当量）、およびＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．１当量）を、室温で３日間撹拌した。さらなるＢＯＣ２Ｏ（０．１０ｇ、０．５当量）を添加し、そして反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中、１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．３５ｇ、９１％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２０。
【０２３３】
（調製実施例１９３：）
【０２３４】
【化１３１】
2010180234.tif 000134
調製実施例１８３で調製された化合物を置換するのみで、調製実施例１９２に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３６０。
【０２３５】
（調製実施例１９３．１０：）
【０２３６】
【化１３２】
2010180234.tif 000135
調製実施例１８４．１で調製された化合物を置換するのみで、調製実施例１９２に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５４。
【０２３７】
（調製実施例１９４：）
【０２３８】
【化１３３】
2010180234.tif 000136
調製実施例１８７．１１で調製された上記化合物を置換するのみで、調製実施例１９２に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製した（０．２２３ｇ、収率８８％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２８。
【０２３９】
（調製実施例１９５：）
【０２４０】
【化１３４】
2010180234.tif 000137
調製実施例１９２で調製された化合物を置換するのみで、調製実施例１２７に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製した（０．３８ｇ、収率９５％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８。
【０２４１】
（調製実施例１９６：）
【０２４２】
【化１３５】
2010180234.tif 000138
調製実施例１９３で調製された化合物を置換するのみで、調製実施例１９５に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を調製した（０．３ｇ、収率８３％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３８。
【０２４３】
（調製実施例１９７：）
【０２４４】
【化１３６】
2010180234.tif 000139
調製実施例１９５で調製した化合物（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液、フェニルボロン酸（０．０７３ｇ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．１９ｇ、３．０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ、５モル％）ＤＭＥ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中で還流しながら７時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中２．５％の（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）を、溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．１６ｇ、収率１００％。）
（調製実施例１９８：）
【０２４５】
【化１３７】
2010180234.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中４−アミノメチルピリジン（１．４１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（３．３ｇ、１当量）およびＴＥＡを添加し、生じる溶液を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を、溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体を得た（２．６２ｇ、収率９１％。）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０２４６】
（調製実施例１９９：）
【０２４７】
【化１３８】
2010180234.tif 000141
３−アミノメチルピリジンを置換するのみで、調製実施例１９８に示される手順と本質的に同一の手順によって、上記化合物を、黄色油として調製した（２．６６ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２０９。
【０２４８】
（調製実施例２００：）
【０２４９】
【化１３９】
2010180234.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製実施例１９８で調製した化合物（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（０．１７ｇ、１．０当量）を添加し、生じる溶液を０℃で２時間攪拌し、その後、４℃で一晩保存し、その時点で、反応混合物を室温まで加温し、そして、３時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、１０％の（ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨ）溶液を、溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０２５０】
（調製実施例２０１：）
【０２５１】
【化１４０】
2010180234.tif 000143
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のオキソン（５８．６ｇ）の溶液に、調製実施例１９９で調製した化合物（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２１．８ｇ、２．０当量）を滴下した。生じる溶液を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、そして、ろ過した。その層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして、減圧下で濃縮し、白色固体を得た（２１．０ｇ、収率７２％）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５５。
【０２５２】
（調製実施例２０２：）
【０２５３】
【化１４１】
2010180234.tif 000144
調製実施例２００で調製した化合物（０．２９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．９７ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中で室温で攪拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、さらなる精製なしに使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０２５４】
（調製実施例２０３：）
【０２５５】
【化１４２】
2010180234.tif 000145
調整実施例２０１で調製された化合物を置換するのみで、調製実施例２０２に示される手順と本質的に同一の手順によって、上に示される化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２５。
【０２５６】
（調製実施例２０４：）
【０２５７】
【化１４３】
2010180234.tif 000146
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（０．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．４０ｍＬ、２．５当量）および３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（１．０５ｇ、１．２５当量）を添加した。生じる溶液を１５分間攪拌し、室温まで加温し、その後、３時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮させて、淡黄色の固体を生じた（定量的粗収率）
（実施例２０５：）
【０２５８】
【化１４４】
2010180234.tif 000147
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の調製実施例２０４で調製した化合物（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加し、生じる溶液を０℃で３０分間、そして室温で１時間攪拌し、その後、４℃で一晩保存し、その時点で、反応混合物を室温まで加温した。その反応混合物をＮａ２ＣＯ３（４０ｇ）上に注ぎ、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、そして、生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％の（ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３）溶液を、溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．６ｇ、収率８２％）。
【０２５９】
（調製実施例
２０６：）
【０２６０】
【化１４５】
2010180234.tif 000148
（工程Ａ）
イソアミルアルコール（１５ｍＬ）中６−クロロニコチンアミド（１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎａ２ＣＯ３（０．８１ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、メトキシエチルアミン（０．６７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１３０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、その後、中程度のガラス原料のフィルターを通してろ過した。生じるろ液を、減圧下で、濃縮し、生じた固体をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉砕した。粗固体を、高減圧下に配置し、１．２ｇ（９６％）の淡黄色固体を得た。Ｍ＋Ｈ＝１９６。
【０２６１】
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中調製実施例２０６、工程Ａ由来のアミド（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦの溶液（４３ｍＬ；４３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下した。生じた溶液を室温まで加温し、その後１４時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、その後、６Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で処理した。この混合物を８時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨで粉砕し、減圧下で濃縮し、そして、高減圧下に配置し、ジヒドロクロライド塩として、１．６ｇ（８２％）の白色固体を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１８２．０。この物質を、７−Ｃｌ付加物とのカップリングにおける原料に使用した。
【０２６２】
（調製実施例２０７−２１１：）
表１３の列２に示されるアミンおよび表１３の列３に示されるアミンを使用することによってのみで、調製実施例２０６に示される本質的に同一の公知の手順によって調製した：
【０２６３】
【化１４６】
2010180234.tif 000149
（調製実施例２１２：）
【０２６４】
【化１４７】
2010180234.tif 000150
上記化合物を、ＷＯ９１／１８９０４に記載される方法に従って調製した。
【０２６５】
（調製実施例２１３：）
【０２６６】
【化１４８】
2010180234.tif 000151
上記化合物を、ＵＳ６，１８０，６２７
Ｂ１に記載される方法に従って調製した。
【０２６７】
（調製実施例２１４：）
【０２６８】
【化１４９】
2010180234.tif 000152
公知のアミンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、４４、４５０５−４５０８に記載されるとおりに調製した。
【０２６９】
（調製実施例２１５：）
【０２７０】
【化１５０】
2010180234.tif 000153
公知のアミンをＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）、４０、３７２６−３７３３に記載されるとおりに調製した。
【０２７１】
（調製実施例２１６：）
【０２７２】
【化１５１】
2010180234.tif 000154
（工程Ａ：）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のアルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）（ＷＯ
０２３２８９３）の溶液を、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（２０ｇ、６バッチ中０．５３ｍｏｌ）で２０分間にわたって注意深く処理した。次いで、その反応物を２０℃まで加温し、４時間攪拌した。その混合物を再度０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、その後濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、第一級アルコール（３１ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２７３】
（工程Ｂ：）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の調製実施例２１６、工程Ａ由来のアルコール（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のスラリーを、０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（５５ｍＬ、０．７４モル、３０分にわたって）でゆっくりと処理した。次いで、その反応物を、２０℃で一晩攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中でスラリーにし、次いで、ろ過した。生じたベージュの固体を、減圧下で、一晩乾燥させた（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）。
【０２７４】
（工程Ｃ：）
攪拌子を入れた１５ｍＬの圧力管に、調製実施例２１６、工程Ｂ由来の塩化物（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。生じる溶液を室温で４８時間攪拌し、それからその混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体（０．１４６ｇ、８３％）を得た。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１４０。
【０２７５】
（調製実施例２１７：）
【０２７６】
【化１５２】
2010180234.tif 000155
上記化合物を、ＷＯ００／２６２１０に記載される方法に従って、調製した。
【０２７７】
（調製実施例２１８：）
【０２７８】
【化１５３】
2010180234.tif 000156
上記化合物を、ＷＯ９９／１０３２５に記載される方法に従って、調製した。
【０２７９】
（調製実施例２１９：）
【０２８０】
【化１５４】
2010180234.tif 000157
公知のアミンジヒドロクロライドを、ＷＯ
０２／６４２１１に記載される方法に従って調製した。
【０２８１】
（調製実施例２２０：）
【０２８２】
【化１５５】
2010180234.tif 000158
上記化合物を、ＷＯ０２／６４２１１に記載される方法に従って調製した。
【０２８３】
（調製実施例２２１：）
【０２８４】
【化１５６】
2010180234.tif 000159
公知の第一級アルコールを、ＷＯ００／２７４７３に従って、調製し、ＷＯ０２／０６４２１１に従って調製実施例２２０と類似した様式で、所望のアミンジヒドロクロライドに変換した。
【０２８５】
（調製実施例２２２：）
【０２８６】
【化１５７】
2010180234.tif 000160
（工程Ａ：）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のアルデヒド（ＷＯ  ０２／３２８９３）（０．４６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、一部分添加した。生じる混合物を１２時間室温で攪拌し、飽和ＮＨ４ＣＬ水溶液（３ｍＬ）で希釈した。その混合物を減圧下で濃縮し、生じた水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し（１×５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その後ろ過した。有機相を、減圧下で濃縮し、４１７ｍｇの白色固体を得た（９０％  収率）。Ｍ＋Ｈ＝２２５。
【０２８７】
（工程Ｂ：）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の調製実施例２２２、工程Ａ由来の粗アルコール（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（０．６５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、４０７ｍｇの淡黄色固体を得た（９４％）。Ｍ＋Ｈ＝２４３。粗生成物をさらなる精製なしに、先に進めた。
【０２８８】
（工程Ｃ：）
圧力管中の調製実施例２２２、工程Ｂ由来の粗塩化物の溶液に、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を入れ、その混合物を７２時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、２５７ｍｇの黄色の半固体を得た（８５％）。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝２２４。
【０２８９】
（調製実施例２２３：）
【０２９０】
【化１５８】
2010180234.tif 000161
調製実施例２２２由来のアミン塩酸塩（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および攪拌子を入れた丸底フラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。生じる溶液を室温で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で粉砕した。粗生成物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、高減圧下で乾燥し、０．１９ｇを、ジヒドロクロライド塩として得た（９１％）。Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１２４。
【０２９１】
（調製実施例２２４：）
【０２９２】
【化１５９】
2010180234.tif 000162
脱気した７５ｍＬのアセトニトリル中の４−シアノベンゼンボロン酸（１．０２９ｇ、７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１．１１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０．４Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３５ｍＬ）を、反応混合物に添加し、生じる溶液を、Ａｒ下で、９０℃で、２４時間還流した（反応の進行をＴＬＣでモニタリングした）。この反応混合物を冷却し、水相を分離した。この生成物を含有する有機相および消費した触媒をシリカゲル（１５ｇ）と混合し、濃縮し、乾燥させた。４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリルを、カラムクロマトグラフィーによって単離した（０．８５０ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１８１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９３】
（調製実施例２２５−２２８：）
表１４の列２の臭化物を置換するのみで、調製実施例２２４に記載される手順と本質的に同一の手順を続けることによって、表１４の列３の化合物を調製した。
【０２９４】
【化１６０】
2010180234.tif 000163
（調製実施例２２９：）
【０２９５】
【化１６１】
2010180234.tif 000164
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（２−ピリジル）−ベンゾニトリル（０．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｒ下で、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、２４ｍＬ、５当量）をゆっくりと添加し、生じる溶液を約１２時間還流した。その溶液を氷水を用いて０℃まで冷却した。メタノール（１５ｍＬ）を冷反応混合物に滴下し、過剰のＢＨ３を崩壊させるために、１時間攪拌した。その反応混合物に、ＨＣｌ−メタノール（１Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、５時間還流した。その溶液を濃縮して乾燥させ、そして、その残留物を２５ｍＬの水に溶解し、エーテルで抽出して、未反応の物質を完全に取り除いた。水溶液を固体炭酸カリウムでｐＨ１０〜１１まで中和した。次いで、形成した遊離アミンをエーテルで抽出し、炭酸カリウムで乾燥した（０．４５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１８５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．７（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），１．７（ｔ，２Ｈ）。
【０２９６】
（調製実施例２３０−２３３：）
調製実施例２２９に示される手順と本質的に同一の手順を続けることによって、表１５の列３の化合物を調製した。
【０２９７】
【化１６２】
2010180234.tif 000165
【０２９８】
【化１６３】
2010180234.tif 000166
（調製実施例２３４：）
【０２９９】
【化１６４】
2010180234.tif 000167
（工程Ａ：）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびイミダゾリルナトリウム（２．４８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、Ａｒ下で、１２時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後、残留物を５０ｍＬの水で希釈し、攪拌した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で、乾燥し、濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィーによって、４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリルを単離した（３．６ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１７０；１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ）。
【０３００】
（工程Ｂ）
４−（１−イミダゾリル）−ベンゾニトリル（１ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で、ＬＡＨ−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ）の攪拌溶液に滴下した。その反応混合物をＡｒ下で、２時間還流し、その進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。その混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４−Ｈ２Ｏ溶液の滴下によりクエンチした。その混合物を、１時間攪拌し、その後ろ過し、リチウム塩を取り除いた。ろ液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮して４−（１−イミダゾリル）−ベンジルアミン（０．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１７４。
【０３０１】
（調製実施例２３５：）
【０３０２】
【化１６５】
2010180234.tif 000168
２５ｍＬのＴＨＦ中の４−（５−オキサゾリル）安息香酸（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５５２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却し、ＣｌＣＯＯｉ−Ｂｕ（７４５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が終了した後、その反応混合物をさらに５分間攪拌し、次いで、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％溶液を０．６３ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、溶媒をエバポレートし、残留物を水中に移し、ｐＨ９に塩基性化した。沈殿した固体を、ろ過し、水で洗浄し、減圧デシケーターないでＰ２Ｏ５上で乾燥し、５００ｍｇの４−（５−オキサゾリル）−ベンズアミド（４８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０−７．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０３０３】
（調製実施例２３６：）
【０３０４】
【化１６６】
2010180234.tif 000169
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−（５−オキサゾリル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．６５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、１０ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３ＴＨＦ（１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を一晩還流し、メタノールの滴下により過剰のボランを破壊した。溶媒をエバポレートし、その残留物をメタノールＨＣｌで処理し、アミン−ボラン複合体を分解した。メタノールのエバポレート後、残留物を水中に移し、ｐＨ１０に塩基性化し、そして、その生成物をＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ相を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、溶媒を除去し、１５０ｍｇの４−（５−オキサゾリル）ベンジルアミンを得た（３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０３０５】
（調製実施例２３７〜２３９：）
上述の手順と本質的に同一の手順によって、表１６のカラム７の化合物を、表１６のカラム３に示した方法で還元し、表１６のカラム４の化合物を調製した。
【０３０６】
【化１６７】
2010180234.tif 000170
（調製実施例２４０）
【０３０７】
【化１６８−１】
2010180234.tif 000171
文献手順（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ
０１０５７８３）によって調製した：
【０３０８】
【化１６８−２】
2010180234.tif 000172
（調製実施例２４１：）
（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３０９】
【化１６９】
2010180234.tif 000173
（Ａ．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１０】
【化１７０】
2010180234.tif 000174
３（Ｒ／Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン（３ｇ、１４．０ミリモル）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（９．６８ｇ、１１．４ｍＬ、８４．０ミリモル）を加えた。この混合物を、アルゴン下で、２５℃で６８時間撹拌した。さらなるトリメチルシリルイソシアネート（４．８４ｇ、５．７ｍＬ、４２．０ミリモル）を加え、そしてこの混合物を、２５℃で計９０時間撹拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、２％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３．０５ｇ、８５％）を得た：
【０３１１】
【化１７１】
2010180234.tif 000175
（Ｂ．３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１２】
【化１７２】
2010180234.tif 000176
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５８３ミリモル）（上記の調製実施例２４１、工程Ａで記載のように調製した）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中１０％濃硫酸（７．９ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、２５℃で１時間撹拌した。この混合物を、メタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形状）を、ｐＨが塩基性になるまで加えた。この樹脂を濾過して除き、メタノールで洗浄し、乾燥するまで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上にクロマトグラフし、ジクロロメタンに次いで１５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用い、３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（８０ｍｇ、８７％）を得た：
【０３１３】
【化１７３】
2010180234.tif 000177
（調製実施例２４２：）
（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１４】
【化１７４】
2010180234.tif 000178
（Ａ．３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１５】
【化１７５】
2010180234.tif 000179
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ミリモル）を加えた。この混合物を、アルゴン下で、２５℃で３．３５時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（４１７．７ｍｇ，７０％）を得た：
【０３１６】
【化１７６】
2010180234.tif 000180
（Ｂ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１７】
【化１７７】
2010180234.tif 000181
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３９２．７ｍｇ、１．４５ミリモル）（上記の調製実施例２４２、工程Ａで記載のように調製した）を、メタノール（７．５ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中１０％濃硫酸（１９．５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１．２５時間混合した。この混合物を、メタノールで希釈し、そしてＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形状）を、ｐＨが塩基性になるまで加えた。この樹脂を濾過して除き、メタノールで洗浄し、乾燥するまで蒸発させてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上にクロマトグラフし、１５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２３３ｍｇ、９４％）を得た：
【０３１８】
【化１７８】
2010180234.tif 000182
（調製実施例２４３：）
（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３１９】
【化１７９】
2010180234.tif 000183
（Ａ．４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２０】
【化１８０】
2010180234.tif 000184
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン（５００ｍｇ、２．１９ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に希釈し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（２．９６ｍＬ、２１．９ミリモル）を加えた。この混合物を、アルゴン下で、２５℃で３．２５時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０８．２ｍｇ、５２％）を得た：
【０３２１】
【化１８１】
2010180234.tif 000185
（Ａ．３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）
【０３２２】
【化１８２】
2010180234.tif 000186
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２８３．３ｍｇ、１．０４ミリモル）（上記の調製実施例２４３、工程Ａで記載のように調製した）を、メタノール（５．４ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中１０％濃硫酸（１４．２ｍＬ）を加え、この混合物を、２５℃で１．２５時間撹拌した。この混合物を、メタノールで希釈し、そしてＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−ｆｏｒｍ）を、ｐＨが塩基性になるまで加えた。この樹脂を濾過して除き、メタノールで洗浄し、乾燥するまで蒸発させてシリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上にクロマトグラフし、１５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１７０ｍｇ、９５％）を得た：
【０３２３】
【化１８３】
2010180234.tif 000187
（調製実施例２４４：）
（３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３２４】
【化１８４】
2010180234.tif 000188
（Ａ．３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３２５】
【化１８５】
2010180234.tif 000189
３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン（２ｇ、１５．５ミリモル）を、無水アセトニトリル（３２ｍＬ）中に溶解し、そして無水ピリジン（２．０２ｍＬ、２４．８ミリモル）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。ジブロモトリフェニルホスホラン（８．４９ｇ、２０．２ミリモル）を、０℃で加え、そしてこの混合物を、２５℃まで暖め、そして９４時間撹拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、そしてこの残基を、シリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、ジクロロメタン、ジクロロメタン中３５％ジエチルエーテルおよびジクロロメタン中５〜１０％メタノール勾配溶出を用いて、３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（３．１３ｇ、１００％）を得た：
【０３２６】
【化１８６】
2010180234.tif 000190
（Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３２７】
【化１８７】
2010180234.tif 000191
３−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（１．５ｇ，７．８１ミリモル）（上記の調製実施例２４４、工程Ａより）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１．６９７ｇ、７．８１ミリモル）を、無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解した。セシウムカルボネート（５．１ｇ、１５．６ミリモル）およびヨウ化リチウム（５２ｍｇ、０．３９１ミリモル）添加し、そしてこの混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、そして残渣を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、ジクロロメタン中３％メタノールを溶出液として用いて、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（１．３３１ｇ、５２％）を得た：
【０３２８】
【化１８８】
2010180234.tif 000192
（Ａ．３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３２９】
【化１８９】
2010180234.tif 000193
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．５２ミリモル）（上記の調製実施例２４４、工程Ｂより）を、メタノール（７．５ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸（１９．７５ｍＬ）加えた。この溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を加え、次いでＢｉｏＲａｄ  ＡＧ１−Ｘ８樹脂（ＯＨ−形状）を、ｐＨが−１０になるまで加えた。この樹脂を濾過して除き、メタノールで洗浄した（２×２００ｍＬ）。合わせた溶出液を、乾燥するまで蒸発させ、そして残渣を、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）上にクロマトグラフし、１０％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６９．２ｍｇ、３５％）を得た：
【０３３０】
【化１９０】
2010180234.tif 000194
（調製実施例２４５：）
（４−（アミノメチル）−１−メチルピペラジン）
【０３３１】
【化１９１】
2010180234.tif 000195
（Ａ．１−メチルイソニペコアミド）
【０３３２】
【化１９２】
2010180234.tif 000196
イソニペコアミド（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）（１０ｇ、７８．０ミリモル）を、蒸留水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして３７％ホルムアルデヒド水溶液（７．６ｍＬ、２．８１ｇＨＣＨＯと等量、９３．６ミリモル）を、加えた。湿１０％Ｐｄ−Ｃ（薬さじで８回分）をアルゴン下で加え、そしてこの混合物を、２５℃５０ｐｓｉで４３時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過して除き、そして後者を水およびメタノールで洗浄した。合わせた濾液を、乾燥するまで蒸発させ、そして残渣を、シリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）上でクロマトグラフし、８％〜１０％〜２０％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、１−メチルイソニペコアミド（７．１５ｇ、６４％）を得た：
【０３３３】
【化１９３】
2010180234.tif 000197
（Ｂ．４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン）
【０３３４】
【化１９４】
2010180234.tif 000198
１−メチルイソニペコアミド（６．７５ｇ，４７．５ミリモル）（上記の調製実施例２４５、工程Ａで記載のように調製した）を、無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中に希釈し、そして得られた混合物を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中リチウムアンモニウム水素化物（１．８ｇ、４７．５ミリモル）の撹拌スラリーに、窒素下で、０℃で少しずつ加えた。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、６６℃で２５時間、窒素下で加熱した。蒸留水（１．８８ｍＬ）、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液（１．４２ｍＬ）、次いで蒸留水（６．７５ｍＬ）を、０℃で撹拌混合物中に滴下し、そしてこの混合物を、１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固体を、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を、乾燥するまで蒸発させ、そしてシリカゲルカラム（３０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、１５％〜２０％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、４−（アミノメチル）−１メチルピペリジン（０．６７８ｇ、１１％）を得た：
【０３３５】
【化１９５】
2010180234.tif 000199
（調製実施例２４６：）
（３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３３６】
【化１９６】
2010180234.tif 000200
（Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル）
【０３３７】
【化１９７】
2010180234.tif 000201
３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ミリモル）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてセシウムカーボネート（１６．６２ｇ、２５．５ミリモル）およびヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ミリモル）を加えた。この混合物を、７０℃で２２時間撹拌し、そして上記の調製実施例８９、工程Ｂで記載したように反応を行った。残渣を、シリカゲルカラム（６０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、ヘキサン中５％エチルアセテートを溶出液として用いて、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（７．３９ｇ、８７％）を得た：
【０３３８】
【化１９８】
2010180234.tif 000202
（Ｂ．３−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３３９】
【化１９９】
2010180234.tif 000203
３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ミリモル）（上記の調製実施例２４６、工程Ａで記載のように調製した）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％（ｖ／ｖ）（１，４−ジオキサン中１０％濃硫酸）（７９ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で０．２５時間撹拌し、そして上記の調製実施例８９、工程Ｃで記載のように調製した。残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、３％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、表題化合物（６５１．４ｍｇ、８２％）を得た：
【０３４０】
【化２００】
2010180234.tif 000204
（調製実施例２４７：）
（４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３４１】
【化２０１】
2010180234.tif 000205
（Ａ．３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３４２】
【化２０２】
2010180234.tif 000206
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２５．５ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５．５４ｇ、２５．５ミリモル）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてセシウムカルボネート（１６．６２ｇ、２５．５ミリモル）および値ヨウ化リチウム（１７０．５ｍｇ、１．２７５ミリモル）を加えた。混合物を、７０℃で２３時間撹拌し、そして上記の調製実施例２４４、工程Ｂで記載のように反応を行った。残渣を、シリカゲルカラム（５０×５ｃｍ）上にクロマトグラフし、ヘキサン中５％エチルアセテートを溶出液として用いて、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（７．０７ｇ、８３％）を得た：
【０３４３】
【化２０３】
2010180234.tif 000207
（Ｂ．４−（アミノメチル）ベンゾニトリル）
【０３４４】
【化２０４】
2010180234.tif 000208
４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．０ミリモル）（上記調製実施例２４７、工程Ａａｂｏｖｅで記載のように調製した）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）中に溶解し、そしてこの溶液を、２５℃で０．２５時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でクロマトグラフし、３％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶出液として用いて、４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、６８％）を得た：
【０３４５】
【化２０５】
2010180234.tif 000209
（調製実施例２４８）
【０３４６】
【化２０６】
2010180234.tif 000210
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１．５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％湿度、１．０ｇ）を加え、次いで、濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）を滴下した。この混合物を、Ｈ２のバルーン下で、１４時間撹拌し、そして触媒を、セイライトのパッドを通して濾過して除いた。このセイライトのパッドを、ＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、そして得られた濾液を、減圧下で濃縮して、０．９７ｇ（９０％）の黄色半固体を得た；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝１０２。
【０３４７】
（調製実施例２４９〜２５１）
表１７に列挙したように、調製実施例２４８と類似の様式で、ベンジル保護シクロアルキルアミン（カラム２）を、所望の塩酸アミノシクロアルカノール誘導体（カラム３）に変換した。
【０３４８】
（表１７）
【０３４９】
【化２０７】
2010180234.tif 000211
（調製実施例２５２）
【０３５０】
【化２０８】
2010180234.tif 000212
エステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）
６４，３３０に従って調製される）（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、０℃にて一滴のＬｉＡＩＨ４（０．３７ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を１２時間加熱還流して、０℃まで冷ました。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）で順次に処置した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）をこの混合物に添加し、これを、激しく３０分攪拌した。この混合物を、セルライトのパッドを通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）を用いて惜しみなく洗浄した。得られる濾液を減圧下で濃縮して、０．４１ｇ（８５％）の黄色／褐色固体を得た。Ｍ＋Ｈ＝１４２。
【０３５１】
（調製実施例２５３）
【０３５２】
【化２０９】
2010180234.tif 000213
（工程Ａ）
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．５０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍｌ）に、０℃にてＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ，７．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＦＡＡ（０．５６ｍｌ，３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間室温にて攪拌して、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。層を分離して、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍｌ）およびブライン（１×２５ｍｌ）で順次に洗浄した。この有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、０．７２ｇ（１００％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。この粗製物質を、さらに精製せずに工程Ｂに用いた。
【０３５３】
（工程Ｂ）
調製実施例２５３、工程Ａで調製される化合物（０．６８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてＭｅＭｇｌ（５．１ｍｌ，３．０ＭのＥｔ２Ｏ）を１０分間かけて滴下した。得られる溶液を１６時間室温にて攪拌して、このとき飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより混合物をクエンチした。この混合物を乾燥状態まで濃縮して、得られる残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を用いて４５分間攪拌して濃縮した。この濾液を減圧下で濃縮して、０．６８ｇ（１００％）の黄色／褐色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝２２６。この粗製物質を、さらに精製せずに工程Ｃに用いた。
【０３５４】
（工程Ｃ）
調製実施例２５３、工程Ｂで調製される化合物（０．６８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に、ＫＯＨ（０．６８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）を加えた。この混合物を、１２時間還流攪拌して、そして７２時間室温にて攪拌して、このときこの混合物を、乾燥状態まで濃縮した。この粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に懸濁して、３０分間激しく攪拌して、濾過した。この手順をさらに２回繰り返して、得られる濾液を減圧下で濃縮して、１２８ｍｇ（３３％）の栗色／褐色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝１３０。この物質を、さらに精製せずに次のカップリング工程に使用した。
【０３５５】
（調製実施例２５４）：
【０３５６】
【化２１０】
2010180234.tif 000214
アルデヒドを、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順に従って調製した。
【０３５７】
（調製実施例２５５）：
【０３５８】
【化２１１】
2010180234.tif 000215
調製実施例２５４由来のアルデヒドを用いて、Ｇｕｐｔｏｎ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．（１９９１），２８，１２８１）の手順を使用して、表題アルデヒドを調製した。
【０３５９】
（調製実施例２５６）
【０３６０】
【化２１２】
2010180234.tif 000216
表題アルデヒドを、Ｒａｇａｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ
（２０００），８，１１７２−１１７４の手順に従って調製した。
【０３６１】
（調製実施例２５７）
【０３６２】
【化２１３】
2010180234.tif 000217
Ｒａｇａｎ（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００），８，１１７２−１１７４）条件下での公知のシクロペンチルグアニジン塩酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００３），５，１３６９−１３７２）の反応により表題化合物を得た。
【０３６３】
（調製実施例２５８）
【０３６４】
【化２１４】
2010180234.tif 000218
表題化合物を、公知文献
Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ
ｆｕｒ
Ｃｈｅｍｉｅ
（１９７３），１０４，１３７２−１３８２に従って調製した。
【０３６５】
（実施例）
（実施例１）
【０３６６】
【化２１５】
2010180234.tif 000219
調製実施例１２７由来の生成物（０．２７ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．１２ｇ、１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２４ｇ，２当量）のＣＨ３ＣＮ溶液（５ｍＬ）を、室温にて４８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物を、溶出液として４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．２８ｇ，９３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８０；ｍｐ＝＞２０５℃（度）
（実施例２〜２１０）
表１８のカラム２に示される塩化物および表１８のカラム３に示されるアミンを置換するだけで、本質的には実施例１に記載される同一の手順に従って、表１８のカラム４の組成物を調製した：
（表１８）
【０３６７】
【化２１６】
2010180234.tif 000220
【０３６８】
【化２１７】
2010180234.tif 000221
【０３６９】
【化２１８】
2010180234.tif 000222
【０３７０】
【化２１９】
2010180234.tif 000223
【０３７１】
【化２２０】
2010180234.tif 000224
【０３７２】
【化２２１】
2010180234.tif 000225
【０３７３】
【化２２２】
2010180234.tif 000226
【０３７４】
【化２２３】
2010180234.tif 000227
【０３７５】
【化２２４】
2010180234.tif 000228
【０３７６】
【化２２５】
2010180234.tif 000229
【０３７７】
【化２２６】
2010180234.tif 000230
【０３７８】
【化２２７】
2010180234.tif 000231
【０３７９】
【化２２８】
2010180234.tif 000232
【０３８０】
【化２２９】
2010180234.tif 000233
【０３８１】
【化２３０】
2010180234.tif 000234
【０３８２】
【化２３１】
2010180234.tif 000235
【０３８３】
【化２３２】
2010180234.tif 000236
【０３８４】
【化２３３】
2010180234.tif 000237
【０３８５】
【化２３４】
2010180234.tif 000238
【０３８６】
【化２３５】
2010180234.tif 000239
【０３８７】
【化２３６】
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【０３８８】
【化２３７】
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【０３８９】
【化２３８】
2010180234.tif 000242
【０３９０】
【化２３９】
2010180234.tif 000243
【０３９１】
【化２４０】
2010180234.tif 000244
【０３９２】
【化２４１】
2010180234.tif 000245
【０３９３】
【化２４２】
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【０３９４】
【化２４３】
2010180234.tif 000247
【０３９５】
【化２４４】
2010180234.tif 000248
【０３９６】
【化２４５】
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【０３９７】
【化２４６】
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【０３９８】
【化２４７】
2010180234.tif 000251
【０３９９】
【化２４８】
2010180234.tif 000252
【０４００】
【化２４９】
2010180234.tif 000253
【０４０１】
【化２５０】
2010180234.tif 000254
【０４０２】
【化２５１】
2010180234.tif 000255
【０４０３】
【化２５２】
2010180234.tif 000256
【０４０４】
【化２５３】
2010180234.tif 000257
【０４０５】
【化２５４】
2010180234.tif 000258
【０４０６】
【化２５５】
2010180234.tif 000259
【０４０７】
【化２５６】
2010180234.tif 000260
【０４０８】
【化２５７】
2010180234.tif 000261
【０４０９】
【化２５８】
2010180234.tif 000262
【０４１０】
【化２５９】
2010180234.tif 000263
【０４１１】
【化２６０】
2010180234.tif 000264
【０４１２】
【化２６１】
2010180234.tif 000265
【０４１３】
【化２６２】
2010180234.tif 000266
【０４１４】
【化２６３】
2010180234.tif 000267
【０４１５】
【化２６４】
2010180234.tif 000268
【０４１６】
【化２６５】
2010180234.tif 000269
選択実施例についてのさらなるデータを以下に示す。
【０４１７】
【化２６６】
2010180234.tif 000270
【０４１８】
【化２６７】
2010180234.tif 000271
【０４１９】
【化２６８】
2010180234.tif 000272
【０４２０】
【化２６９】
2010180234.tif 000273
【０４２１】
【化２７０】
2010180234.tif 000274
【０４２２】
【化２７１】
2010180234.tif 000275
（実施例２１１）：
【０４２３】
【化２７２】
2010180234.tif 000276
実施例１５６で調製される化合物（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、０℃にて窒素下、ＬｉＡｌＨ４（１．０ＭのＴＨＦ，０．１１０ｍｌ，０．１１０ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を２０分間攪拌して、次いで、ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）でクエンチした。溶媒をエバポレートして、粗製生成物を、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色固体（４６ｍｇ，４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１６；ｍｐ＝７１〜７２℃。
【０４２４】
（実施例２１２）：
【０４２５】
【化２７３】
2010180234.tif 000277
実施例１５６で調製される化合物（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、窒素下でＭｅＭｇＢｒ（３．０ＭのＥｔ２Ｏ，１．１０ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で４５分間攪拌して、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒をエバポレートして、粗製生成物を、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色固体（２５ｍｇ，３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４４４；ｍｐ＝７６〜８０℃。
【０４２６】
（実施例２１３）：
【０４２７】
【化２７４】
2010180234.tif 000278
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を、窒素下、調製実施例１７４（２．５０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）で調製される化合物および６０％ＮａＨの鉱物油（３４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、２５℃にて１時間攪拌して、次いで、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン  Ｎ−オキシド（１．５４ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を、２５℃で１８時間攪拌して、溶媒をエバポレートして、粗製生成物を、溶出液として３０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体（１．２５ｇ，３４％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３２；ｍｐ＝２２４〜２２６℃。
【０４２８】
（実施例２１４〜１７）
表１９のカラム２に示される化合物と表１９のカラム３に示される化合物とを結合させて、本質的には実施例２１３に記載される同一の手順によって、表１９のカラム３に示される化合物を調製した。
【０４２９】
（表１９）
【０４３０】
【化２７５】
2010180234.tif 000279
【０４３１】
【化２７６】
2010180234.tif 000280
（実施例２１８）
【０４３２】
【化２７７】
2010180234.tif 000281
ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３．０ｍｌ）を、窒素下、６０％ＮａＨの鉱物油（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加して、この混合物を２０分間攪拌して、次いで、実施例２１３で調製される生成物（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２０時間還流して、溶媒をエバポレートして、残渣を、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体（３５ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４９６；ｍｐ＝２０８〜２１０℃。
【０４３３】
（実施例２１９〜２２５）：
表２０のカラム１に示される化合物と適切なアルコールとを結合させて、本質的には実施例２１８に記載される同一の手順によって、表２０のカラム２に示される化合物を調製した。
【０４３４】
（表２０）
【０４３５】
【化２７８】
2010180234.tif 000282
【０４３６】
【化２７９】
2010180234.tif 000283
【０４３７】
【化２８０】
2010180234.tif 000284
（実施例２２６）：
【０４３８】
【化２８１】
2010180234.tif 000285
実施例２１３で調製される生成物（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）混合物を、窒素下で２０時間還流して、酢酸（０．３０ｍＬ）でクエンチして、溶媒をエバポレートした。この残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で懸濁して、ろ過して、この固体をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で混合して、濾過した。濾液にＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）を加えて、この混合物を一晩静置させた。固体を濾過により除去して、Ｅｔ２Ｏで洗浄してＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を濾過して、濾液の溶媒をエバポレートした。オフホワイト固体（５ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４１２。ｍｐ＝２０６〜２０８℃。
【０４３９】
（実施例２２７）：
【化２８２】
2010180234.tif 000286
実施例２１３で調製される生成物（１２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）の無水Ｎ−メチルピロリジノン混合物（１．０ｍＬ）を１００℃にて２４時間攪拌した。溶媒をエバポレートして、残渣を、溶出液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体（１１０ｍｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４８２；ｍｐ＝７６〜７８℃。
【０４４０】
（実施例２２８〜２３３）：
表２１のカラム１に示される化合物と適切なアミンとを結合させて、本質的には実施例２２７に記載される同一の手順によって、表２１のカラム２に示される化合物を調製した。
【０４４１】
（表２１）
【０４４２】
【化２８３】
2010180234.tif 000287
【０４４３】
【化２８４】
2010180234.tif 000288
【０４４４】
【化２８５】
2010180234.tif 000289
（実施例２３４）：
【０４４５】
【化２８６】
2010180234.tif 000290
実施例２１３で調製される生成物（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ  メチルアミンのＴＨＦ混合物を、密閉した圧力容器中で７２時間５０℃にて攪拌した。溶媒をエバポレートして、そして残渣を、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（４０ｍｇ，５１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４２７；ｍｐ＝２１７〜２１９℃。
【０４４６】
（実施例２３５）：
【０４４７】
【化２８７】
2010180234.tif 000291
本質的に、実施例２３４に記載される同一の手順によって、上に示される化合物を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝４４１；ｍｐ＝９８〜１０１℃。
【０４４８】
（実施例２３６）：
【０４４９】
【化２８８】
2010180234.tif 000292
調製実施例１７４で調製される化合物（１４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中５０℃にて攪拌した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５７４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を５０℃にて３時間攪拌して、そして、２５℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１８１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物をさらに２時間攪拌して、次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、溶媒をエバポレートした。残渣を、溶出液として１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（４０ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９８；ｍｐ＞２３０℃。
【０４５０】
（実施例２３７〜２５６）
表２２のカラム２に示される化合物と表２２のカラム３に示される化合物とを結合させて、本質的には実施例２３６に記載される同一の手順によって、表２２のカラム４に示される化合物を調製した。
【０４５１】
（表２１２）
【０４５２】
【化２８９】
2010180234.tif 000293
【０４５３】
【化２９０】
2010180234.tif 000294
【０４５４】
【化２９１】
2010180234.tif 000295
【０４５５】
【化２９２】
2010180234.tif 000296
【０４５６】
【化２９３】
2010180234.tif 000297
【０４５７】
【化２９４】
2010180234.tif 000298
（実施例２５７）：
【０４５８】
【化２９５】
2010180234.tif 000299
実施例２４２（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）および酢酸（２．０ｍＬ）を、窒素下１００℃にて２時間攪拌して、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｇ）に注ぎ、１：１  アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を濾過して、溶媒をエバポレートした。残渣を、溶出液として１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体（３６ｍｇ，３７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ２Ｈ＋＝３９８。
【０４５９】
（実施例２５８〜６０）：
表２３のカラム１に示される化合物から出発して、本質的には実施例２５７に記載される同一の手順によって、表２３のカラム２に示される化合物を調製した。
【０４６０】
（表２３）
【０４６１】
【化２９６】
2010180234.tif 000300
【０４６２】
【化２９７】
2010180234.tif 000301
（実施例２６１）：
【０４６３】
【化２９８】
2010180234.tif 000302
実施例２３９で調製される化合物（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃にて、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（０．３０ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、−７８℃にて５分間攪拌して、次いで２４℃にて３時間攪拌してＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えて、この混合物を１０分間攪拌した。溶媒をエバポレートして、残渣を、溶出液として５：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（３９ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３９７。ｍｐ＞２３０℃。
【０４６４】
（実施例２６２）：
【化２９９】
2010180234.tif 000303
実施例２１７で調製される生成物（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および５．０Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）のＭｅＯＨ混合物（３．０ｍＬ）を、窒素下１時間還流した。ＮａＨＣＯ３（７００ｍｇ）を加えて、溶媒をエバポレートして、そして残渣を、溶出液として１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（１０ｍｇ，３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３７１。ｍｐ＝２３７〜２３９℃。
【０４６５】
（実施例２６３〜２６４）：
表２４のカラム１に示される化合物から出発して、本質的には実施例２６２に記載される同一の手順によって、表２４のカラム２に示される化合物を調製した。
【０４６６】
（表２４）
【０４６７】
【化３００】
2010180234.tif 000304
【０４６８】
【化３０１】
2010180234.tif 000305
（実施例２６５）：
【化３０２】
2010180234.tif 000306
調製実施例１９７で調製される化合物（０．０８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ）に、０℃にてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて、得られる溶液を２．５時間攪拌して、さらなるＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて４℃にて一晩保存した。得られる溶液を４時間攪拌して減圧下で濃縮した。残渣を、１Ｎ  ＮａＯＨで中和してＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、溶出液として２．５％（１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．００９ｇ，１５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３９６。ｍｐ＝５３〜５４℃。
【０４６９】
（実施例２６６）：
【０４７０】
【化３０３】
2010180234.tif 000307
調製実施例１８２で調製される化合物（２６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（１３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を氷水浴中で冷却した。これに、臭素（１３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．７ｍＬ）を滴下した。得られる反応混合物を、室温にて４時間攪拌して、揮発性形を減圧下で除去した。得られる残渣を、少量のＣＨ２Ｃｌ２で懸濁した。臭化カリウムを濾過して、濾液のｐＨを、アンモニウム水溶液の添加により約７に調整した。これを減圧下で濃縮して、残渣の油状物を、溶出液として１５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（２６ｍｇ，８７％収率）。
【０４７１】
【化３０４】
2010180234.tif 000308
（実施例２６７）：
【化３０５】
2010180234.tif 000309
三臭化ホウ素（１ＭのＣＨ２Ｃｌ２，０．６０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、実施例２４で調整される化合物（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）に添加した。得られる反応混合物を、０℃にて３０分間攪拌して、室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を、少量の水を添加することによりクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した（４５ｍｇ、９４％収率）。
【０４７２】
【化３０６】
2010180234.tif 000310
（実施例２６８）：
【０４７３】
【化３０７】
2010180234.tif 000311
調製実施例１８４由来の化合物（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０μＬ、１．２当量）およびｉＰｒ２Ｅｔ（５２μＬ、２．０当量）のジオキサン溶液（１ｍＬ）を、一晩７０℃まで加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却してＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。得られる混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液として５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する分取ＴＬＣにより生成した（０．０２８ｇ、４７％収率）。ｍｓ：ＭＨ＋＝４０２、ｍｐ＝２１０℃（ｄｅｃ．）
（実施例２６９〜２７５）
表２５のカラム２のアミンおよび表２５のカラム３のクロリドを置換するだけで、本質的には実施例２６８に記載される同じ手順によって、表２５のカラム４に示される化合物を調製した。
【０４７４】
【化３０８】
2010180234.tif 000312
【０４７５】
【化３０９】
2010180234.tif 000313
【０４７６】
【化３１０】
2010180234.tif 000314
（実施例２７６）：
（工程Ａ）：
【０４７７】
【化３１１】
2010180234.tif 000315
４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（０．６８ｍＬ、１．２当量）を、ＴＨＦ中の調製実施例１９３で調製された化合物（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（０．０３７ｇ，１０ｍｏｌ％）に加えて、得られる溶液を室温にて７２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてストレートなＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した（０．１５ｇ、６５％収率）。ＮＳ：ＭＨ＋＝４２０。
【０４７８】
（工程Ｂ）：
【０４７９】
【化３１２】
2010180234.tif 000316
実施例２７６工程Ａで調製された化合物を置換するだけで、本質的には調製実施例１２７に記載される同じ手順によって、上の化合物を調製した（０．１７ｇ、９４％収率）。
【０４８０】
（工程Ｃ）：
【０４８１】
【化３１３】
2010180234.tif 000317
実施例２７６工程Ｂで調製された化合物を置換するだけで、本質的には調製実施例２００に記載される同じ手順によって、上の化合物を調製した（０．１ｇ、１００％収率）。
【０４８２】
（工程Ｄ）：
【０４８３】
【化３１４】
2010180234.tif 000318
実施例２７６工程Ｃで調製された化合物を置換するだけで、本質的には調製実施例２６５に記載される同じ手順によって、上の化合物を調製した（０．０４９ｇ、６２％収率）。ｍｓ：ＭＨ＋＝４１４；ｍｐ＝１１０〜１１５℃。
【０４８４】
（実施例２２７）：
（工程Ａ）：
【０４８５】
【化３１５】
2010180234.tif 000319
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ，１０ｍｏｌ％）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−シアノフェニル
ヨウ化亜鉛（２．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２当量）および調製実施例１９３で調製された化合物（０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に加えて、得られる溶液を、１４４時間８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてストレートなＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した（０．０７ｇ、２９％収率）。ＮＳ：ＭＨ＋＝４２７。
【０４８６】
（工程Ｂ〜工程Ｄ）
【０４８７】
【化３１６】
2010180234.tif 000320
本質的に実施例２７６、工程Ｂ〜工程Ｄに記載される同じ手順によって、上の化合物を調製した（０．０２３ｇ、５３％収率）。ｍｓ：ＭＨ＋＝４２１；ｍｐ＝２３０℃（ｄｅｃ．）．
（実施例２７８）：
【０４８８】
【化３１７】
2010180234.tif 000321
工程Ａの適切なシクロプロピル臭化マグネシウムを置換するだけで、本質的には実施例２７６に記載される同じ手順によって、化合物を調製した。ｍｓ：ＭＨ＋＝３７２；ｍ．ｐ．＝９６〜９８℃。
【０４８９】
（実施例２７９）：
【０４９０】
【化３１８】
2010180234.tif 000322
パラジウム触媒の亜鉛交差カップリング反応を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），４５３に記載される手順に類似した方法で行なった。クロロピラゾールピリミジン（２００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）およびエキソ−２−ノルボニル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．９５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を。１００℃にて一晩還流した。反応混合物を、半飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、精製した。得られるＮ−Ｂｏｃ保護生成物（１２１ｍｇ，５３％収率，ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４９８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を室温にて２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した（９６ｍｇ、９９％収率）。
【０４９１】
【化３１９】
2010180234.tif 000323
（実施例２８０〜２９４）：
表２６のカラム２に示されるクロリドおよび表２６のカラム３に示される有機亜鉛反応剤を置換するだけで、本質的には実施例２７９に記載される同じ手順に従うことによって、表２６のカラム４の化合物を調製した。
【０４９２】
【化３２０】
2010180234.tif 000324
【０４９３】
【化３２１】
2010180234.tif 000325
【０４９４】
【化３２２】
2010180234.tif 000326
【０４９５】
【化３２３】
2010180234.tif 000327
【０４９６】
【化３２４】
2010180234.tif 000328
選択化合物について追加データを以下に示す。
【０４９７】
【化３２５】
2010180234.tif 000329
【０４９８】
【化３２６】
2010180234.tif 000330
（実施例２９５）：
【０４９９】
【化３２７】
2010180234.tif 000331
水素化リチウムアルミニウム（１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（２ｍＬ）に、実施例２８３で調製された化合物（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。得られる混合物を、１時間還流して、室温にて一晩攪拌して、希硫酸で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって、精製した（１５ｍｇ、８３％収率）。
【０５００】
【化３２８】
2010180234.tif 000332
（実施例２９６）：
【０５０１】
【化３２９】
2010180234.tif 000333
実施例２９４で調製されたＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（４５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）に、−５０℃にてｍ−ＣＰＢＡ（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−５０℃にて１時間攪拌後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２時間攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって、精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護生成物（３７ｍｇ，８０％収率，ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４２）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を、室温にて２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって、精製した（２６ｍｇ、８９％収率）。
【０５０２】
【化３３０】
2010180234.tif 000334
（実施例２９７）：
【０５０３】
【化３３１】
2010180234.tif 000335
実施例２９４で調製されたＮ−Ｂｏｃ−保護化合物（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）に、０℃にてｍ−ＣＰＢＡ（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２時間攪拌後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（１３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃ中２．５％ＭｅＯＨ溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって、精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護生成物（２９ｍｇ，４９％収率，ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５５８）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を、室温にて２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ溶液を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって、精製した（２１ｍｇ、９０％収率）。
【０５０４】
【化３３２】
2010180234.tif 000336
（実施例２９８）：
【０５０５】
【化３３３】
2010180234.tif 000337
調製実施例１８９で調製された化合物を置換するだけで、本質的に調製実施例１２７に記載される同じ手順に従って、上の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３４；ｍｐ＝１７０〜１７３℃
（実施例２９９〜３００）：
表２７、カラム２に示される化合物を置換するだけで、本質的には実施例２９８に記載される同じ手順によって、表２７、カラム３に示される化合物を調製した：
【０５０６】
【化３３４】
2010180234.tif 000338
（実施例３０１）：
【０５０７】
【化３３５】
2010180234.tif 000339
調製実施例で調製された化合物（０．１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ｎＢｕＬｉ（０．５７ｍｌ，ヘキサン中２．１６ｍ，５．０当量）を−７８℃にて加えた。反応混合物を２時間−７８℃にて攪拌して、Ｈ２Ｏでクエンチして、室温まで温めて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液として２．５％（ＣＨ３ＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用する分取ＴＬＣによって精製した（０．０１３ｇ、２０％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３２６；ｍｐ＝７１〜７２℃。
【０５０８】
（実施例３０２）：
【０５０９】
【化３３６】
2010180234.tif 000340
調製実施例１８７由来の化合物を置換するだけで、本質的に実施例３０１に記載される同じ手順によって、上の化合物を調製した（０．０４９ｇ，６８％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４；ｍｐ＝６９〜７１℃。
【０５１０】
（実施例３０３）：
【０５１１】
【化３３７】
2010180234.tif 000341
調製実施例１８７．１由来の３−Ｈ付加体（０．７０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．２ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（０．６７ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。混合物を、室温にて１４時間攪拌して、０℃まで冷却して、氷の添加によりクエンチした。１Ｎ  ＮａＯＨを注意深く加えて、ｐＨを８に調節して、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、０．４３ｇの黄色固体（５６％）を得た。ｍｐ１８１−１８３℃；ｍ＋Ｈ＝３３０。
【０５１２】
（実施例３０４）：
【０５１３】
【化３３８】
2010180234.tif 000342
（工程Ａ）：
実施例３０３由来のアルデヒド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、０℃にてシクロヘキシル臭化マグネシウム（０．４６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を５分間にわたって滴下した。得られる混合物を、０℃にて２時間攪拌し、そして室温にて１２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇの淡黄色半固体（８９％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝４１４。この物質を、さらに精製せずに粗製の状態で工程Ｂに用いた。
【０５１４】
（工程Ｂ）：
アルコール（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５ｍＬ）に、０℃にてＥｔ３ＳｉＨ（２４μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＦＡ（２４μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて２時間攪拌して、そして室温で２時間攪拌してすぐに、追加分のＥｔ３ＳｉＨ（２４μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２４μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温にて３時間攪拌した（ＴＬＣにより完結するまで）。混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、黄色半固体の２９ｍｇ（５６％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３９８。
【０５１５】
（実施例３０５〜３１２）：
実施例３０３由来のアルデヒドを使用し、そして表２８のカラム２に示されるグリニヤール試薬または有機リチウム試薬を置換して、本質的には実施例３０４に記載される同じ手順によって、表２８のカラム３の化合物を調製した：
【０５１６】
【化３３９】
2010180234.tif 000343
【０５１７】
【化３４０】
2010180234.tif 000344
【０５１８】
【化３４１】
2010180234.tif 000345
（実施例３１３）：
【０５１９】
【化３４２】
2010180234.tif 000346
実施例３０３由来のアルデヒド（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．５ｍＬ）に、カルボエトキシメチレン  トリフェニルホスホラン（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２４時間加熱還流して、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈して、ブライン（２ｍＬ）を加えて、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、白色固体の９８ｍｇ（１００％）を得た。ｍｐ１５１−１５３℃；ｍ＋Ｈ＝４００。
【０５２０】
（実施例３１４）：
【０５２１】
【化３４３】
2010180234.tif 000347
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物（３ｍＬ）に、ＮａＨ（５５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３０分間攪拌した。実施例３０３由来のアルデヒド（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を単独に一度に加えて、混合物を、３６時間加熱還流した。混合物を、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈して、ブライン（２ｍＬ）を加えて、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、黄色固体の５８ｍｇ（３２％）を得た。ｍｐ１３８〜１４１℃；Ｍ＋Ｈ＝４０４。
【０５２２】
（実施例３１５）：
【０５２３】
【化３４４】
2010180234.tif 000348
実施例３０３由来のアルデヒド（０．２０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．３６ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を滴下して、その後、（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１８時間還流攪拌して、室温まで冷却して、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。混合物を、セライトのパッドに通して濾過して、これをＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で洗浄した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、黄色固体の０．２１ｇ（８０％）を得た。ｍｐ１０８〜１１０℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
【０５２４】
（実施例３１６）：
【０５２５】
【化３４５】
2010180234.tif 000349
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを置換することを除いて、実施例３１５と同じ方法で調製して、黄色固体として０．２５ｇ（９４％）を得た。ｍｐ１０７〜１０９℃；Ｍ＋Ｈ＝４３３。
【０５２６】
（実施例３１７）：
【０５２７】
【化３４６】
2010180234.tif 000350
（工程Ａ）：
実施例３１６由来のスルフィンイミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．５ｍＬ）に、−４０℃にてＭｅＭｇＢｒ（９６ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、−４０℃にて５時間攪拌し、そして室温にて１２時間攪拌した。追加分のＭｅＭｇＢｒ（９６ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して３０ｍｇの粗製残渣（５８％）を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。
【０５２８】
（工程Ｂ）：
メタノール（２ｍＬ）中の工程Ａ由来の粗製物質（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて１２時間攪拌して、混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）との間で分配して、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として６ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。ｍｐ１００〜１０２℃；Ｍ＋Ｈ＝３４５。
【０５２９】
（実施例３１８）：
【０５３０】
【化３４７】
2010180234.tif 000351
実施例３００由来のアルデヒド（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、室温にてＭｅＯＮＨ２・ＨＣＩ（３８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ピリジン（４６μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にて７２時間攪拌してすぐに、混合物を乾燥状態まで濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）との間で分配して、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）で溶出する分取ＴＬＣ（３×１０００μＭ）により精製して、淡黄色固体の９０ｍｇ（１００％）を得た。ｍｐ１７３〜７５℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０５３１】
（実施例３１９）：
【０５３２】
【化３４８】
2010180234.tif 000352
実施例３０３由来のアルデヒド（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２．５ｍＬ）に、オキシンドール（４８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ピペリジン（３滴）を加えた。混合物を１４時間加熱還流して、室温まで冷却した。生じる沈殿物を濾過して、冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させて、橙色／褐色固体として８１ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。ｍｐ１８２〜１８５℃；Ｍ＋Ｈ＝４４５。
【０５３３】
（実施例３２０）：
【０５３４】
【化３４９】
2010180234.tif 000353
調製実施例１８７．１０由来の３−Ｈ類似体のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍｌ；１．４０ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ピペリジン（１００μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温にて２４時間攪拌して、減圧下でＡｃＯＨを除去した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈して、２Ｍ
ＮａＯＨで中和してｐＨ８にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７ｍＬ）で抽出して、有機層を合わせた。有機層を、ブライン（１×４ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体の９６ｍｇ（６９％）を得た。ｍｐ８８〜９０℃；Ｍ＋Ｈ
３９９。
【０５３５】
（実施例３２１唐２２）：
表２９のカラム２のアミンを置換して、調製実施例１８７．１０由来の３−Ｈ付加体を使用するだけで、本質的に実施例３２０に記載される同じ手順に従って、表２９のカラム３の化合物を調製した：
【０５３６】
【化３５０】
2010180234.tif 000354
【０５３７】
【化３５１】
2010180234.tif 000355
（実施例３２３）：
【０５３８】
【化３５２】
2010180234.tif 000356
調製実施例１８７．１０由来の３−Ｈ類似体（１１３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温にてＡｌＣｌ３（２１５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＡｃＣｌ（１００ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流して、室温まで冷却した。混合物を、３Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８まで）で順次に処理した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、６８ｍｇの白色固体（５２％）を得た。ｍｐ２２０〜２２１℃；Ｍ＋Ｈ＝３４４。
【０５３９】
（実施例３２４）：
【０５４０】
【化３５３】
2010180234.tif 000357
ベンゾイルクロライドを使用することを除いて、実施例３２３に記載される方法を利用して、白色固体として６０％収率の表題化合物を調製した。ｍｐ１７２〜１７５℃；Ｍ＋Ｈ＝４０６。
【０５４１】
（実施例３２５）：
【０５４２】
【化３５４】
2010180234.tif 000358
実施例３２３由来のケトン（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に、０℃にてＭｅＭｇＢｒ（０．３５ｍｌ，Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴下した。得られる混合物を室温にて１８時間攪拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、６８ｍｇの白色固体（５２％）を得た。ｍｐ１６０〜１６２℃；Ｍ＋Ｈ＝３６０。
【０５４３】
（実施例３２６）：
【０５４４】
【化３５５】
2010180234.tif 000359
実施例３２３由来のケトン（８４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；合計２ｍＬ）溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られる混合物を、室温で１８時間攪拌してすぐに、追加分のＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間攪拌してすぐに、混合物を氷でクエンチして、その後、１Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝９に調製した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、２５ｍｇの黄色固体（３０％）を得た。ｍｐ１４８−１５０℃；Ｍ＋Ｈ＝３４６。
【０５４５】
（実施例３２７）：
【０５４６】
【化３５６】
2010180234.tif 000360
実施例３２６記載されるのと同じ手順を使用して、ケトン（８４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を変換して淡黄色固体として５３ｍｇ（６２％）を得た。ｍｐ７８〜８０℃；Ｍ＋Ｈ＝４０８。
【０５４７】
（実施例３２８）：
【０５４８】
【化３５７】
2010180234.tif 000361
調製実施例１８７．１０由来の３−Ｈ付加体（１．３ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、エッシェンモーザー塩基（０．７９ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＴＦＡ（０．５６ｍｌ，７．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４８時間攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２５ｍＬ）で洗浄して、黄色固体の１．４１ｈ（９２％）を得た。ｍｐ２３１〜２３３℃；Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０５４９】
（実施例３２９）：
【０５５０】
【化３５８】
2010180234.tif 000362
実施例３２８由来の第三級アミン付加体（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の５０％ＤＭＦ水溶液（５ｍＬ）に、圧力管中でＫＣＮ（０．１５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。管をキャップして、１００℃にて９６時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１×５ｍＬ）および水（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製して、２１ｍｇの褐色固体（３０％）を得た。ｍｐ１５２〜１５５℃；Ｍ＋Ｈ＝３４１。
【０５５１】
（実施例３３０）：
【０５５２】
【化３５９】
2010180234.tif 000363
実施例１７．１０由来のアルコール（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）溶液に、０℃にてＥｔ３ＳｉＨ（２６μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、その後ＴＦＡ（２５μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて２時間攪拌し、そして室温にて２時間攪拌してすぐに、追加分のＥｔ３ＳｉＨ（２６μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温にて４時間攪拌した（ＴＬＣにより完結するまで）。混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製して、２１ｍｇの黄色固体（４８％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３１６。
【０５５３】
（実施例３３１）
【０５５４】
【化３６０】
2010180234.tif 000364
０℃において、調製実施例１８７．１０からの３Ｈ付加物（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、１時間０℃で撹拌し、氷（約１ｇ）をこの混合物に添加した。得られた沈殿物を集め、水（２×２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を高減圧下で乾燥して、黄色／オレンジ色固体として６７ｍｇ（６０％）のモノスルフェート塩を得た。ｍｐ２５０℃；Ｍ＋Ｈ（遊離塩基）＝３９２。
【０５５５】
（実施例３３２）
（工程Ａ）
【０５５６】
【化３６１】
2010180234.tif 000365
０℃で、調製実施例１６８からのアルデヒド（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ（６４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣｓＦ（１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を２時間０℃および室温で２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１２７ｍｇ（９９％）の黄色半固体を得た。Ｍ＋Ｈ＝３２８。粗生成物をさらなる精製なしで行った。
【０５５７】
（工程Ｂ）
【０５５８】
【化３６２】
2010180234.tif 000366
実施例１に記載される一般的な手順を利用することによって、実施例３３２、工程Ａからの７−Ｃｌ付加物（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピリジン（７３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、８０ｍｇ（５１％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。ｍｐ７８〜７２℃；Ｍ＋Ｈ＝４００。
【０５５９】
（実施例３３３）
【０５６０】
【化３６３】
2010180234.tif 000367
室温で、調製実施例１７４からのアニリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、調製実施例２５６からのアルデヒド（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．８２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を４時間還流して攪拌し、そして室温に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で処理し、そして３０分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィー（８×１０００νＭプレート）によって精製し、８９ｍｇ（３１％）の表題化合物を黄色固体として得た。ｍｐ２１０〜２１３℃；Ｍ＋Ｈ＝４１１。
【０５６１】
（実施例３３４〜３３７）
表３０のカラム２に示されるアニリンおよび表３０のカラム３に示されるアルデヒドを利用することのみで、実施例３３３に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表３０のカラム４の化合物を調製した：
【０５６２】
【化３６４】
2010180234.tif 000368
【０５６３】
【化３６５】
2010180234.tif 000369
【０５６４】
【化３６６】
2010180234.tif 000370
（工程Ａ）
アニリン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とアルデヒド（０．１３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との実施例３３３に記載される反応条件下での反応は、黄色固体として７０ｍｇ（２３％）のチオメチル誘導体を与えた。
【０５６５】
（工程Ｂ）
実施例３３８からのチオメチル誘導体のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１４時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、黄色固体として６１ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。Ｍ＋Ｈ＝５２８。
【０５６６】
（工程Ｃ）
実施例３３８、工程Ｂからのチオメチル誘導体（４１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、一部でＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で攪拌し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４０ｍｇ（９２％）のスルホン付加物を淡黄色固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝５６０。
【０５６７】
（工程Ｄ）
実施例３３８、工程Ｃ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および攪拌棒を入れたフラスコに、モルホリン（２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして高減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、黄色固体として４１ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た。ｍｐ２０９〜２１０℃。Ｍ＋Ｈ＝４６６。
【０５６８】
（実施例３３９）
【０５６９】
【化３６７】
2010180234.tif 000371
ベンジルアミンを使用することを除いて、実施例３３８に概説される手順に従って、表題化合物を調製して、１２ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。ｍｐ１９４〜１９６；Ｍ＋Ｈ＝４８７。
【０５７０】
（実施例３４０）
【０５７１】
【化３６８】
2010180234.tif 000372
（工程Ａ）
室温で、５−クロロ付加物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＩＰＥＡ溶液に、シクロペンチルアミン（０．０４１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１６時間還流して攪拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製して、１４８ｍｇ（８９％）の黄色油状物を得た。Ｍ＋Ｈ＝４８９。
【０５７２】
（工程Ｂ：ＴＦＡを用いる、ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）
実施例３４０、工程Ａ（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１８時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に再溶解し、有機層を連続的に、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２ｍＬ）水溶液およびブライン（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する、分取用薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）によって精製して、１０５ｍｇ（９７％）の白色固体を得た。ｍｐ１２０〜１２２℃；Ｍ＋Ｈ＝３８９。
【０５７３】
（実施例３４１）
【０５７４】
【化３６９】
2010180234.tif 000373
（工程Ａ）
適切なアミンに置き換えるのみで、実施例３４０に記載される手順と基本的に同じ手順によって、上記化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
【０５７５】
（工程Ｂ：ＫＯＨでのｔ−ブトキシカルボニル保護基への除去）
【０５７６】
【化３７０】
2010180234.tif 000374
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、２：１）中の実施例３４１、工程Ａ（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）において調製された化合物の混合物に、一部でＫＯＨ（０．２９ｇ、２０当量）を添加した。得られた溶液を１４時間還流して攪拌し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）でとり、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０６６ｇ、５９％収率）で溶出する分取用ＴＬＣ（８×１０００μＭ）によって精製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３２；ｍｐ＝２１９〜２２１℃。
【０５７７】
（実施例３４２〜３９７）
表３１のカラム２の塩化物に置換し、そして表３１のカラム３に示される方法によってｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することのみで、実施例３４０に記載される手順と基本的に同じ手順によって、表３１のカラム３に示される化合物を調製した。
【０５７８】
【化３７１】
2010180234.tif 000375
【０５７９】
【化３７２】
2010180234.tif 000376
【０５８０】
【化３７３】
2010180234.tif 000377
【０５８１】
【化３７４】
2010180234.tif 000378
【０５８２】
【化３７５】
2010180234.tif 000379
【０５８３】
【化３７６】
2010180234.tif 000380
【０５８４】
【化３７７】
2010180234.tif 000381
【０５８５】
【化３７８】
2010180234.tif 000382
【０５８６】
【化３７９】
2010180234.tif 000383
【０５８７】
【化３８０】
2010180234.tif 000384
【０５８８】
【化３８１−１】
2010180234.tif 000385
【０５８９】
【化３８１−２】
2010180234.tif 000386
選択された実施例についてのさらなるデータを以下に示す：
【０５９０】
【化３８２】
2010180234.tif 000387
（実施例３９８〜４１６）
調製実施例１９３．１０において調製される化合物に置き換えるのみで、実施例３４１、工程Ａおよび工程Ｂに示される条件と基本的に同じ条件によって、表３２のカラム４の化合物を調製した。
【０５９１】
【化３８３】
2010180234.tif 000388
【０５９２】
【化３８４】
2010180234.tif 000389
【０５９３】
【化３８５】
2010180234.tif 000390
【０５９４】
【化３８６】
2010180234.tif 000391
選択された実施例についてのさらなるデータを以下に示した：
【０５９５】
【化３８７】
2010180234.tif 000392
（実施例４１７〜４２１）
表３３に記載されるカラム２に示される酸素求核剤または硫黄求核剤を利用し、表３３のカラム３に列挙される切断方法を利用することによって、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，９２８−９３８に示される手順によって、表３３のカラム４の化合物を調製した：
（表３３）
【０５９６】
【化３８８】
2010180234.tif 000393
【０５９７】
【化３８９】
2010180234.tif 000394
（実施例４２２）
【０５９８】
【化３９０】
2010180234.tif 000395
室温で、実施例３７３からのアミノ化合物（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（４ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）水溶液で希釈した。層を分離し、そして有機層をブライン（１×２ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭ）によって精製して、１６ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。ｍｐ１５２〜１５４℃；Ｍ＋Ｈ＝４９５。
【０５９９】
（実施例４２３〜４２４）
実施例４２２に概説される手順を利用して、アミノ化合物（カラム２）を、表３４の対応するメタンスルホンアミド（カラム３）に変換した。
【０６００】
【化３９１】
2010180234.tif 000396
（実施例４２５）
（工程Ａ）
【０６０１】
【化３９２】
2010180234.tif 000397
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の調製実施例１９４（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、Ｎ２下で還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として２：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色蝋状固体（５３ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４２８。
【０６０２】
（工程Ｂ）
【０６０３】
【化３９３】
2010180234.tif 000398
エタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の実施例４２５、工程Ａにおいて調製された化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間、Ｎ２下で、７０℃で攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）、Ｎａ２ＳＯ４（２．０ｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を振盪し、次いで濾過した。溶媒をエバポレートし、残渣を、溶出液として２０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色蝋状固体（１７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２８。Ｍｐ＝４８〜５１℃。
【０６０４】
（実施例４２６）
（工程Ａ）
【０６０５】
【化３９４】
2010180234.tif 000399
トリブチルメチルエチニルスズを使用することのみで、実施例４２５、工程Ａに示される手順と基本的に同じ手順によって、上に示される化合物を調製した。
【０６０６】
（工程Ｂ）
【０６０７】
【化３９５】
2010180234.tif 000400
実施例４２６、工程Ａにおいて調製された化合物（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、氷酢酸（５ｍＬ）中の混合物を、２０時間、Ｈ２の１気圧下で、攪拌した。この混合物を濾過し、新鮮なＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２．５時間、１気圧のＨ２下で攪拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（２０ｇ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色蝋状固体（６８ｍｇ、４５％）を得た。
【０６０８】
（工程Ｃ）
【０６０９】
【化３９６】
2010180234.tif 000401
実施例４２６、工程Ｂにおいて調製された化合物に置換することのみで、実施例４２５、工程Ｂに示される手順と基本的に同じ手順によって、上記の化合物を調製した。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４４。Ｍｐ１１０〜１１２℃。
【０６１０】
（実施例４２７）
（工程Ａ）
【０６１１】
【化３９７】
2010180234.tif 000402
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の調製実施例１９４（５２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（６６６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、７２時間、８０℃で閉鎖圧力容器において攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトで濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として２：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡いオレンジ色の蝋状固体（７０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４７０。
【０６１２】
（工程Ｂ）
【０６１３】
【化３９８】
2010180234.tif 000403
ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を、０℃でＮ２下において、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、実施例４２７、工程Ａ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）において調製された化合物の攪拌溶液に、添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、２５℃で２時間攪拌した。１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色の固体（４０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。Ｍｐ＝１５６〜１５８℃。
【０６１４】
（実施例４２８）
（工程Ａ）
【０６１５】
【化３９９】
2010180234.tif 000404
無水ジオキサン（３ｍＬ）中の、調製実施例１９３において調製された化合物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラシクロプロピルスズ（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２７時間、Ｎ２下で還流した。溶媒をエバポレートさせ、そして残渣を、溶出液として１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の蝋状固体（３８ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３６６。
【０６１６】
（工程Ｂ）
【０６１７】
【化４００】
2010180234.tif 000405
エタノール（３ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の実施例４２８、工程Ａにおいて調製された化合物（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、Ｎ２下で還流した。これを、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として３０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の蝋状物（１８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２６６。
【０６１８】
（工程Ｃ）
【０６１９】
【化４０１】
2010180234.tif 000406
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、実施例４２８、工程Ｂにおいて調製した化合物（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）攪拌溶液に添加した。この混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５ｍｇ（１７％）のジブロモ化合物（白色固体、ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３７０、ｍｐ＝１５０〜１５２℃）および８ｍｇ（３４％）のモノブロモ化合物（無色固体、ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３４４、ｍｐ＝１９６〜１９８℃）を得た。
【０６２０】
（実施例４２９）
（工程Ａ）
【０６２１】
【化４０２】
2010180234.tif 000407
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，３−プロパンスルタム（７２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で、鉱油中の６０％ＮａＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次いで、調製実施例１９６において調製されたこの化合物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３０分間攪拌し、溶媒をエバポレートして、残渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色固体（１５０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝５２３。
【０６２２】
（工程Ｂ）
【０６２３】
【化４０３】
2010180234.tif 000408
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、０℃においてＮ２下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の調製実施例１９６（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）において調製した化合物の攪拌溶液に添加した。この混合物を１０分間、０℃で攪拌し、次いで、２時間２５℃で攪拌した。これを、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｇ）上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を、溶出液として４０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（３２ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４２３。Ｍｐ＝２１８〜２２０℃。
【０６２４】
（実施例４３０）
【０６２５】
【化４０４】
2010180234.tif 000409
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（調製実施例１２９において記載されるように調製した）、または３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１当量）（調製実施例１２７に記載されるように調製した）、Ｒ１ＮＨ２（１，２当量）およびジイソピルエチルアミン（２当量）を無水１，４−ジオキサン中に溶解し、そしてこの混合物を７５℃で、表９７に与えられた時間の間、加熱した。この溶液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、表９７に記載されるようにシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。
【０６２６】
適切な反応剤および上記手順と基本的に同じ手順を使用して、実施例４３１〜４３８の生成物を調製した。反応条件の変動を、表３５に示す。
【０６２７】
【化４０５】
2010180234.tif 000410
【０６２８】
【化４０６】
2010180234.tif 000411
化合物についてのさらなる物理データを以下に与える。
【０６２９】
（実施例４３１）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）（調製実施例１２９に記載されるように調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４１に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：
【０６３０】
【化４０７】
2010180234.tif 000412
（実施例４３２）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）（調製実施例１２７に記載されるように調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（３０６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４１に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．５６６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）。物理的特性：
【０６３１】
【化４０８】
2010180234.tif 000413
（実施例４３３）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（調製実施例１２９に記載されるように調製した）；３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４２に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（９ｍＬ）。物理的特性：
【０６３２】
【化４０９】
2010180234.tif 000414
（実施例４３４）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）（調製実施例１２９に記載されるように調製した）；４−（アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４３に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）。物理的特性：
【０６３３】
【化４１０】
2010180234.tif 000415
（実施例４３５）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）（調製実施例１２９に記載されるように調製した）；および３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４４に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）。物理的特性：
【０６３４】
【化４１１】
2010180234.tif 000416
（実施例４３６）反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１１．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）（調製実施例１２９に記載されるように調製した）；４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（上記調製実施例２４５に記載されるように調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）；無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）。物理的特性：
【０６３５】
【化４１２】
2010180234.tif 000417
実施例４３７：反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９１ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）；３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（８８．３ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌｅ）（上記の調製実施例２４６に記載の通りに調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌｅ）；無水１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）。物理的データ：
【０６３６】
【化４１３】
2010180234.tif 000418
実施例４３８：反応物：３−ブロモ−７−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３３．５ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）；４−（アミノメチル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌｅ）（上記の調製実施例２４７に記載の通りに調製した）；ジイソプロピルエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌｅ）；無水１，４−ジオキサン（５．３ｍＬ）。物理的データ：
【０６３７】
【化４１４】
2010180234.tif 000419
実施例４３９：
【０６３８】
【化４１５】
2010180234.tif 000420
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ回転ラック反応チューブ中の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅ）を、各チューブに添加した。無水１，４−ジオキサン（０．２１８５ｍＬ、０．２１８５ｍｍｏｌｅ）中の適切なアミンＲ１ＮＨ２の新鮮に調製された１Ｍ溶液を各チューブに添加し、そしてこれらのチューブをシールして、反応ブロックにおいて磁気攪拌しながら、７０℃にて７８時間加熱した。各チューブを濾過し、そして樹脂を無水１，４−ジオキサンで洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの合わせた個々の濾液をエバポレートして乾燥し、そして残渣を無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に各々再溶解し、ＧｅｎｅＶａｃ反応チューブ中に配置した。各チューブにＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応ブロックにおいてチューブを２５℃において２０時間攪拌した。樹脂を濾別し、そして無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの濾液をエバポレートして乾燥し、そして残渣を各々、表３６に示すカラムサイズおよび溶離液を用いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。
【０６３９】
【化４１６】
2010180234.tif 000421
【０６４０】
【化４１７】
2010180234.tif 000422
【０６４１】
【化４１８】
2010180234.tif 000423
これらの化合物についてのさらなる物理的データを以下に示す：
【０６４２】
【化４１９】
2010180234.tif 000424
【０６４３】
【化４２０】
2010180234.tif 000425
【０６４４】
【化４２１】
2010180234.tif 000426
【０６４５】
【化４２２】
2010180234.tif 000427
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）を、ＧｅｎｅＶａｃ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ回転ラック反応チューブ中の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（１６１ｍｇ、０．５８２８ｍｍｏｌｅ）を各チューブに添加した。このアミンを１，４−ジオキサン中の１０％ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）に溶解した実施例９９〜５以外は、無水１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中の適切なアミンＲ１ＮＨ２（０．２１９ｍｍｏｌｅ）の新鮮に調製した溶液を各チューブに添加し、そしてこれらのチューブをシールし、そして反応ブロックにおいて磁気攪拌しながら、７０℃にて７４時間加熱した。各チューブを濾過し、そして樹脂を無水１，４−ジオキサンで洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの合わせた個々の濾液をエバポレートして乾燥し、そして残渣を無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に各々再溶解し、そしてＧｅｎｅＶａｃ反応チューブ中に配置した。各チューブに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（５９４ｍｇ、０．８７４２ｍｍｏｌｅ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（１２９ｍｇ、０．４３７１ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして反応ブロックにおいてチューブを２５℃において２０時間攪拌した。樹脂を濾別し、無水１，４−ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄した。各チューブからの濾液をエバポレートして乾燥し、そして残渣を各々、表３７に示すカラムサイズおよび溶離液を用いて、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。
【０６４６】
【化４２３】
2010180234.tif 000428
【０６４７】
【化４２４】
2010180234.tif 000429
【０６４８】
【化４２５】
2010180234.tif 000430
これらの化合物についてのさらなる物理的データを以下に示す：
【０６４９】
【化４２６】
2010180234.tif 000431
【０６５０】
【化４２７】
2010180234.tif 000432
【０６５１】
【化４２８】
2010180234.tif 000433
実施例４６０：
４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
【０６５２】
【化４２９】
2010180234.tif 000434
Ａ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０６５３】
【化４３０】
2010180234.tif 000435
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）を、無水１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）中に溶解した。４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０５５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして混合物を７５℃にて２４時間加熱した。溶液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６１．２ｍｇ、１００％）を得た：
【０６５４】
【化４３１】
2010180234.tif 000436
Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン：
【０６５５】
【化４３２】
2010180234.tif 000437
４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４１ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌｅ）（上記の実施例４６０の工程Ａに記載の通りに調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸（１１．４６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃にて０．５時間攪拌した。この生成物を調製実施例２４１の工程Ｂに記載の通りに溶解し、そして８％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（３１４．４ｍｇ、８８％）を得た：
【０６５６】
【化４３３】
2010180234.tif 000438
Ｃ．４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
【０６５７】
【化４３４】
2010180234.tif 000439
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−４−イルメチルアミン（５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌｅ）（上記の実施例４６０の工程Ｂに記載の通りに調製した）を無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．０９１ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を２５℃にて２．５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、３％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム（３０ンッ×２．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、４−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（５３．７ｍｇ、８６％）を得た：
【０６５８】
【化４３５】
2010180234.tif 000440
実施例４６１：
２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
【０６５９】
【化４３６】
2010180234.tif 000441
Ａ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０６６０】
【化４３７】
2010180234.tif 000442
３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅ）（調製実施例１２９に記載の通りに調製した）を無水１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）中に溶解した。２−アミノエチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌｅ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃にて４８時間攪拌した。さらなるジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．１６６ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして加熱を合計５８時間続けた。溶液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ジクロロメタン、続いて０．３％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９１．１ｍｇ，７９％）を得た：
【０６６１】
【化４３８】
2010180234.tif 000443
【０６６２】
【化４３９】
2010180234.tif 000444
Ｂ．［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（２−ピペリジン−２−イルエチル）アミン：
【０６６３】
【化４４０】
2010180234.tif 000445
２−｛［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（４６５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌｅ）（上記の実施例４６１の工程Ａに記載の通りに調製した）をメタノール（４．５ｍＬ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の１０％（ｖ／ｖ）濃硫酸（１１．７６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃にて１．５時間攪拌した。生成物を調製実施例２４１の工程Ｂに記載の通りに溶解し、そして３．５％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（３６５．６ｍｇ、９７％）を得た：
【０６６４】
【化４４１】
2010180234.tif 000446
Ｃ．２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド：
【０６６５】
【化４４２】
2010180234.tif 000447
［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−２−イルエチル）アミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）（上記の実施例４６１の工程Ｂに記載の通りに調製した）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を２５℃にて１．２５時間攪拌した。さらなるトリメチルシリルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして攪拌を合計３時間続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣を、２％（メタノール中１０％濃水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルカラム（３０×２．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにかけて、２−｛２−［３−ブロモ−５−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１０６．３ｍｇ、４８％）を得た：
【０６６６】
【化４４３】
2010180234.tif 000448
実施例４６２：
【０６６７】
【化４４４】
2010180234.tif 000449
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例２０４で調製した化合物（１．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（１．７０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。１０分後、このアセトニトリルを減圧下で除去した。得られた黄色泡状体を２Ｎ
ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）で処理し、次いでＥｔ２Ｏで直ちに洗浄した（５×）。水性物のｐＨを、５０％ＮａＯＨ（水溶液）で１０に調整し、そして生成物を、ＮａＣｌでの溶液の飽和、続いてＣＨ２Ｃｌ２での抽出（５×）によって単離して、結晶生成物を得た（７３３ｍｇ、８９％の収率）。ＭＨ＋＝３８７；ｍ．ｐ．＝２０７．５℃。
【０６６８】
実施例４６３〜４７２：
表３８のカラム２に示す化合物を置換したこと以外は実施例４６２に示した手順と本質的に同じ手順により、表３８のカラム３に示す化合物を調製した。
【０６６９】
【化４４５】
2010180234.tif 000450
【０６７０】
【化４４６】
2010180234.tif 000451
【０６７１】
【化４４７】
2010180234.tif 000452
【０６７２】
【化４４８】
2010180234.tif 000453
実施例４７３：
工程Ａ：
【０６７３】
【化４４９】
2010180234.tif 000454
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のスルホン酸（５６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてＳＯＣ１２（２７８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにし、そして一晩攪拌した。翌日、内容物を氷上に注ぎ、そしてｐＨを８に注意深く調整した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後に溶媒を除去して、２４０ｍｇ（４１％）の粗製塩化スルホニルを得て、これを、さらなる精製を行わずに次の工程に用いた。
【０６７４】
【化４５０】
2010180234.tif 000455
工程Ｂ：
【０６７５】
【化４５１】
2010180234.tif 000456
１０ｍＬのＴＨＦ中の実施例４７３の工程Ａにおいて調製した化合物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにて一晩、ＴＨＦ中の２ｍＬの１Ｍ  ＭｅＮＨ２（２．００ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１→１：１））によって精製して、５６ｍｇ（４８％）のスルホンアミドを得た。
【０６７６】
【化４５２】
2010180234.tif 000457
実施例４７４：
【０６７７】
【化４５３】
2010180234.tif 000458
ジアミンを置換したこと以外は実施例４７３に示した手順と本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。
【０６７８】
【化４５４】
2010180234.tif 000459
実施例４７５：
【０６７９】
【化４５５】
2010180234.tif 000460
実施例１２９で調製した化合物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５ｇ）、ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、９０：１０）の混合物を、２５℃にて約１５時間攪拌した。加水分解の進行を、ＴＬＣによってチェックした。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。濃縮物を５０ｍＬ水で希釈し、そしてエーテルで抽出して、あらゆる未反応エステルを除去した。このようにして得た水用液を３Ｎ  ＨＣｌで中和して遊離酸を得、濾過し、そして水で繰返し洗浄した。この酸を減圧下で乾燥し（２７０ｍｇ、９３％）、そしてさらなる精製を行わずに用いた。
【０６８０】
実施例４７６〜４７９：
表３９のカラム２に示す化合物を置換したこと以外は実施例４７５に示した手順と本質的に同じ手順により、表３８のカラム３に示す化合物を調製した。
【０６８１】
【化４５６】
2010180234.tif 000461
【０６８２】
【化４５７】
2010180234.tif 000462
選択された実施例についてのさらなるデータを以下に示す：
【０６８３】
【化４５８】
2010180234.tif 000463
実施例４８０：
【０６８４】
【化４５９】
2010180234.tif 000464
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例４７５からの酸（８５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃にて１５分間攪拌した。クロロギ酸イソブチリル（２８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして１０分間攪拌し、続いてＮＨ４ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、そして濃縮して乾燥させた。乾燥塊をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０６８５】
実施例４８１〜５０９：
表４０のカラム２に示すカルボン酸および表４０のカラム３に示すアミンを置換したこと以外は実施例４８０に示した手順と本質的に同じ手順により、表４０のカラム４に示す化合物を調製した。
【０６８６】
【化４６０】
2010180234.tif 000465
【０６８７】
【化４６１】
2010180234.tif 000466
【０６８８】
【化４６２】
2010180234.tif 000467
【０６８９】
【化４６３】
2010180234.tif 000468
【０６９０】
【化４６４】
2010180234.tif 000469
【０６９１】
【化４６５】
2010180234.tif 000470
【０６９２】
【化４６６】
2010180234.tif 000471
【０６９３】
【化４６７】
2010180234.tif 000472
選択された実施例についてのさらなるデータを以下に示した：
【０６９４】
【化４６８】
2010180234.tif 000473
【０６９５】
【化４６９】
2010180234.tif 000474
【０６９６】
【化４７０】
2010180234.tif 000475
【０６９７】
【化４７１】
2010180234.tif 000476
実施例５０９：
【０６９８】
【化４７２】
2010180234.tif 000477
１ｍＬの水中のＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃での１０ｍＬのメタノール中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。５分後、実施例２１０．１０において調製した化合物（２０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒をエバポレートした。得られた粗製アミドオキシムを、触媒量のＰＴＳ酸を含むトリメチルオルトホルメート中に懸濁し、そして一晩還流した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いて水およびブラインで洗浄した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して、８０ｍｇ（３５％）のオキサジアゾールを得た。
【０６９９】
【化４７３】
2010180234.tif 000478
実施例５１０：
【０７００】
【化４７４】
2010180234.tif 000479
調製実施例１９２において調製した化合物を置換したこと以外は実施例５０９に示した手順と本質的に同じ手順により、上記の化合物を調製した。収率＝７５；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝７９．３℃。
【０７０１】
実施例５１１：
【０７０２】
【化４７５】
2010180234.tif 000480
２０ｍＬの乾燥トルエン中のニトリル（２３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＭｅ３ＳｎＮ３（３４３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ下で２日間還流した。この溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を乾燥メタノール中に溶解した。ＨＣｌガスを、この溶液を通して１５分間泡立て、そして反応混合物をＲＴにて一晩静置させた。翌日、溶媒を除去し、残渣を水中に溶解し、そしてｐＨを５に調整した。分配した生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後のＥｔＯＡｃ層のエバポレーションによって残渣を得て、これをクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５））によって精製して、５０ｍｇ（１９％）の純粋なテトラゾールを得た。
【０７０３】
【化４７６】
2010180234.tif 000481
実施例５１２：
【０７０４】
【化４７７】
2010180234.tif 000482
実施例１９２において調製した化合物を置換したこと以外は実施例５１１に示した手順と本質的に同じ手順により、上記化合物を調製した。収率＝６４；ＭＨ＋＝４５３；ｍ．ｐ．＝２３８．９℃。
【０７０５】
実施例５１３：
【０７０６】
【化４７８】
2010180234.tif 000483
実施例１５７において調製した化合物をジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、続いて飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。ＭＨ＋＝４４２．１。
【０７０７】
実施例５１４〜５２６：
表４１のカラム２に示す化合物を置換したこと以外は実施例５１３に示した手順と本質的に同じ手順により、表４１のカラム３に示す化合物を調製した。
【０７０８】
【化４７９】
2010180234.tif 000484
【０７０９】
【化４８０】
2010180234.tif 000485
【０７１０】
【化４８１】
2010180234.tif 000486
【０７１１】
【化４８２】
2010180234.tif 000487
実施例５２８〜５６４：
５−ピペリジニル並行ライブラリー形成についての一般的手順：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の表４２のカラム２に示す出発物質（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および適切なキャッピング試薬（１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１〜２時間後、反応混合物を１０００ミクロン分取ＴＬＣプレートに適用し、続いて８〜１０％のＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いた展開して、表４２のカラム３に示す化合物を得た。
【０７１２】
【化４８３】
2010180234.tif 000488
【０７１３】
【化４８４】
2010180234.tif 000489
【０７１４】
【化４８５】
2010180234.tif 000490
【０７１５】
【化４８６】
2010180234.tif 000491
【０７１６】
【化４８７】
2010180234.tif 000492
【０７１７】
【化４８８】
2010180234.tif 000493
【０７１８】
【化４８９】
2010180234.tif 000494
【０７１９】
【化４９０】
2010180234.tif 000495
【０７２０】
【化４９１】
2010180234.tif 000496
【０７２１】
【化４９２】
2010180234.tif 000497
【０７２２】
【化４９３】
2010180234.tif 000498
実施例を選択するためのさらなるデータを以下に示す。
【０７２３】
【化４９４】
2010180234.tif 000499
【０７２４】
【化４９５】
2010180234.tif 000500
一般的手順１：アミド形成並行合成についての手順：
【０７２５】
【化４９６】
2010180234.tif 000501
並行合成を、取り外し可能な頂部のシールおよび固定された底のシールを有するポリプロピレン製の９６ウェル反応ブロックにおいて行った。各反応ウェルに２０ミクロンのポリプロピレン底部フリットを取り付け、そして最大体積は３ｍＬであった。収集ブロックには底部フリットを取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（４：３：３  ｖ／ｖ、０．９５ｍＬ）中に溶解したアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）溶液、ＥＤＣ樹脂（Ｐ−ＥＤＣ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、４３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、５．６７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド中のカルボン酸の溶液（１Ｍ、０．０３１５ｍＬ、０．０３１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温にて１６時間攪拌した。粗製生成物の溶液を濾過して、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した反応ウェル中に入れた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そして濾過して収集ブロック中に入れた。生成物の溶液を減圧下でエバポレートして、所望のアミド生成物を得た。
【０７２６】
一般的手順２：スルホンアミド形成並行合成についての手順。
【０７２７】
【化４９７】
2010180234.tif 000502
パラレル合成を、取り外し可能な上部シールおよび固定された底面シールを有するポリプロピレン９６ウェル反応ブロックにおいて行なった。各反応ウェルを、２０ミクロンポリプロピレン底面フリットに取り付けると、その最大容積は３ｍＬとなった。収集ブロックは、底面フリットに取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＴＨＦ−ＭｅＣＮ混合物（３：２：２  ｖ／ｖ，０．９５ｍｌ）に溶解させたアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＩＥＡ樹脂（Ｐ−ＤＩＥＡ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，１８
ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）および塩化スルホニルのジメチルアミド溶液（１Ｍ，０．０３１５ｍｌ，０．０３１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。粗製生成物溶液を、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，３５  ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）でロードされた反応ウェルに濾過した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、収集ブロックに濾過した。生成物溶液を、減圧下でエバポレートして所望のスルホンアミド生成物を得た。
【０７２８】
（一般的手順３）：尿素形成パラレル合成のための手順
【０７２９】
【化４９８】
2010180234.tif 000503
パラレル合成を、取り外し可能な上部シールおよび固定された底面シールを有するポリプロピレン９６ウェル反応ブロックにおいて行なった。各反応ウェルを、２０ミクロンポリプロピレン底面フリットに取り付けると、最大容積は３ｍＬとなった。収集ブロックは、底面フリットに取り付けなかった。各反応ウェルに、ＤＭＦ−ＭｅＣＮ混合物（１：１
ｖ／ｖ，０．９５ｍｌ）に溶解させたアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液およびイソシアネートのジクロロメタン溶液（０．３３Ｍ，０．１２６ｍｌ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。粗製生成物溶液を、トリスアミン樹脂（Ｐ−ＮＨ２、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．、３０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびイソシアネート樹脂（Ｐ−ＮＣＯ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，３５  ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）でロードされた反応ウェルに濾過した。この反応混合物を、室温で１６時間攪拌して、収集ブロックに濾過した。生成物溶液を、減圧下でエバポレートして所望の尿素生成物を得た。
【０７３０】
（一般的手順４）：還元的アルキル化パラレル合成のための手順
【０７３１】
【化４９９】
2010180234.tif 000504
パラレル合成を、取り外し可能な上部シールおよび固定された底面シールを有するポリプロピレン９６ウェル反応ブロックにおいて行なった。各反応ウェルを、２０ミクロンポリプロピレン底面フリットに取り付けると、最大容積は３ｍＬとなった。収集ブロックは、底面フリットに取り付けなかった。各反応ウェルに、ＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９Ｖ／Ｖ，０．５ｍｌ）に溶解させたアミン（０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液およびＡｃＯＨ−ＤＣＥ混合物（１：９９  ｖ／ｖ，０．５ｍｌ）に溶解させたテトラメチルアンモニウムトリアセトキシホウ化水素の溶液（１１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３日間攪拌した。粗製生成物溶液を、スルホン酸樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓ（Ｐ−ＳＯ３Ｈ，ＭｉｍｏｔｏｐｅｓＰｔｙ  Ｌｔｄ．，  ０．３ｍｍｏｌ）でロードされた反応ウェルに濾過した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌して、デカントした。生成物樹脂Ｌａｎｔｅｒｎｓを、メタノール（１ｍＬ）で３回洗浄した。アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ，１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分攪拌して、収集ブロックに濾過した。この生成物溶液を、減圧下でエバポレートして、所望の第３級アミンを得た。
【０７３２】
（一般的手順５）：７，Ｎ−置換ピラゾール［１，５ａ］ピリミジンのパラレル合成のための手順
【０７３３】
【化５００】
2010180234.tif 000505
テトラヒドロフラン中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（２−クロロ−フェニル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン（９．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ，０．０７）を加えた後、シクロプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．０７ｍｍｏｌ；ＤＭＦ中に１Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を、７０℃まで３６時間加熱して、次いで、室温まで冷却した。混合物を、（Ｐ−ＮＣＯ，Ａｒｇｏｎａｕｔ
Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），およびＰ−ＣＯ３−（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０  ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１２〜１８時間振盪した。溶液を濾過して、乾燥状態までエバポレートして、生成物を得た。実測値  ｍ／ｚ  ３７５．２１。
【０７３４】
（一般的手順６）：５，Ｎ−置換ピラゾール［１，５ａ］ピリミジンのパラレル合成のための手順
一般的プロトコル：
パラレル合成を、他で記載されるように９６ウェル  ポリプロピレンブロックにおいて行なった。加熱が必要とされる場合、反応を、ポリプロピレンマットで個々にシールされた２．５ｍＬガラスチューブ中で行い、加熱は、熱伝達ブロックにより達成した。
【０７３５】
【化５０１】
2010180234.tif 000506
（工程Ａ）：
ｐ−ジオキサン中の３−ブロモ−５−クロロ−７−Ｎ−Ｂｏｃ−アルキルアミノ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（９μＬ，０．０５）を加えた後、シクロプロピルメチルアミン（８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、イソプロパノール中の１Ｍ溶液）を加えた。この反応混合物を、９０℃まで３６時間加熱して、次いで、室温まで冷却した。混合物を、Ｐ−ＮＣＯ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），およびＰ−ＣＯ３−（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ  ７０  ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１２〜１８時間振盪した。溶液を濾過して、乾燥状態までエバポレートして、生成物を得た。
【０７３６】
（工程Ｂ（酸性））：
工程Ａ由来の生成物を、３５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解して４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＭｅＯＨ中の１０％ＨＣｌ水溶液処置して、２時間攪拌して、次いで濃縮して、所望の生成物を得た。実測値
ｍ／ｚ
３７５．２１。
【０７３７】
（工程Ｂ（塩基性））：
工程Ａ由来の生成物を、ＥｔＯＨに溶解して、Ａｍｂｅｒｓｅｐ（商標登録）９００−ＯＨイオン変換樹脂（Ａｃｒｏｓ，１００ｍｇ）で処理して、穏やかに攪拌しながら４８時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却して、濾過して、濃縮して、所望の生成物を得た。
【０７３８】
（実施例５６５）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例４６２由来の化合物を利用することにより、表４３に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７３９】
【化５０２】
2010180234.tif 000507
（実施例５６６）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例４７１由来の化合物を利用することにより、表４４に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４０】
【化５０３】
2010180234.tif 000508
（実施例５６７）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５１５由来の化合物を利用することにより、表４５に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４１】
【化５０４】
2010180234.tif 000509
（実施例５６８）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５１３由来の化合物を利用することにより、表４６に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４２】
【化５０５】
2010180234.tif 000510
（実施例５６９）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２６由来の化合物を利用することにより、表４７に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４３】
【化５０６】
2010180234.tif 000511
（実施例５７０）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２４由来の化合物を利用することにより、表４８に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４４】
【化５０７】
2010180234.tif 000512
（実施例５７１）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２５由来の化合物を利用することにより、表４９に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４５】
【化５０８】
2010180234.tif 000513
（実施例５７２）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２６．１０由来の化合物を利用することにより、表５０に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４６】
【化５０９】
2010180234.tif 000514
（実施例５７３）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５１８由来の化合物を利用することにより、表５１に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４７】
【化５１０】
2010180234.tif 000515
（実施例５７４）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５１９由来の化合物を利用することにより、表５２に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４８】
【化５１１】
2010180234.tif 000516
（実施例５７５）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２０由来の化合物を利用することにより、表５３に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７４９】
【化５１２】
2010180234.tif 000517
（実施例５７６）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２２由来の化合物を利用することにより、表５４に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５０】
【化５１３】
2010180234.tif 000518
（実施例５７７）：
一般的手順１に記載される手順および以下に示される実施例５２３由来の化合物を利用することにより、表５５に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５１】
【化５１４】
2010180234.tif 000519
（実施例５７８）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例４６２由来の化合物を利用することにより、表５６に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５２】
【化５１５】
2010180234.tif 000520
（実施例５７９）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例４７１由来の化合物を利用することにより、表５７に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５３】
【化５１６】
2010180234.tif 000521
（実施例５８０）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５１５由来の化合物を利用することにより、表５８に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５４】
【化５１７】
2010180234.tif 000522
（実施例５８１）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５１３由来の化合物を利用することにより、表５９に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５５】
【化５１８】
2010180234.tif 000523
（実施例５８２）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５１３由来の化合物を利用することにより、表６０に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５６】
【化５１９】
2010180234.tif 000524
（実施例５８３）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２４由来の化合物を利用することにより、表６１に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５７】
【化５２０】
2010180234.tif 000525
（実施例５８４）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２５由来の化合物を利用することにより、表６２に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５８】
【化５２１】
2010180234.tif 000526
（実施例５８５）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２６．１０由来の化合物を利用することにより、表６３に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７５９】
【化５２２】
2010180234.tif 000527
（実施例５８６）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５１８由来の化合物を利用することにより、表６４に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６０】
【化５２３】
2010180234.tif 000528
（実施例５８７）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５１９由来の化合物を利用することにより、表６５に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６１】
【化５２４】
2010180234.tif 000529
（実施例５８８）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２０由来の化合物を利用することにより、表６７に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６２】
【化５２５】
2010180234.tif 000530
（実施例５８９）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２１由来の化合物を利用することにより、表６８に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６３】
【化５２６】
2010180234.tif 000531
（実施例５９０）：
一般的手順２に記載される手順および以下に示される実施例５２３由来の化合物を利用することにより、表６９に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６４】
【化５２７】
2010180234.tif 000532
（実施例５９１）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例４６２由来の化合物を利用することにより、表７０に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６５】
【化５２８】
2010180234.tif 000533
（実施例５９２）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例４７１由来の化合物を利用することにより、表７１に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６６】
【化５２９】
2010180234.tif 000534
（実施例５９３）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５１３由来の化合物を利用することにより、表７２に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６７】
【化５３０】
2010180234.tif 000535
（実施例５９４）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２４由来の化合物を利用することにより、表７３に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６８】
【化５３１】
2010180234.tif 000536
（実施例５９５）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２４由来の化合物を利用することにより、表７４に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７６９】
【化５３２】
2010180234.tif 000537
（実施例５９６）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５１９由来の化合物を利用することにより、表７５に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７０】
【化５３３】
2010180234.tif 000538
（実施例５９７）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２０由来の化合物を利用することにより、表７６に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７１】
【化５３４】
2010180234.tif 000539
（実施例５９８）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２１由来の化合物を利用することにより、表７７に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７２】
【化５３５】
2010180234.tif 000540
（実施例５９９）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２３由来の化合物を利用することにより、表７８に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７３】
【化５３６】
2010180234.tif 000541
（実施例６００）：
一般的手順４に記載される手順および以下に示される実施例４６２由来の化合物を利用することにより、表７９に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７４】
【化５３７】
2010180234.tif 000542
（実施例６０１）：
一般的手順４に記載される手順および以下に示される実施例４７１由来の化合物を利用することにより、表８０に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７５】
【化５３８】
2010180234.tif 000543
（実施例６０２）：
一般的手順４に記載される手順および以下に示される実施例５２５由来の化合物を利用することにより、表８１に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７６】
【化５３９】
2010180234.tif 000544
（実施例６０３）：
一般的手順４に記載される手順および以下に示される実施例５２６．１０由来の化合物を利用することにより、表８２に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７７】
【化５４０】
2010180234.tif 000545
（実施例６０４）：
一般的手順４に記載される手順および以下に示される実施例５２１由来の化合物を利用することにより、表８３に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７８】
【化５４１】
2010180234.tif 000546
（実施例６０５）：
一般的手順３に記載される手順および以下に示される実施例５２１由来の化合物を利用することにより、表７７に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７７９】
【化５４２】
2010180234.tif 000547
（実施例６０６）：
一般的手順５に記載される手順および以下に示される調製実施例８１由来の化合物を利用することにより、表８５に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７８０】
【化５４３】
2010180234.tif 000548
（実施例６０７）：
一般的手順６に記載される手順および以下に示される調製実施例１９６由来の化合物を利用することにより、表８６に示される実測値
ｍ／ｚの化合物を調製した。
【０７８１】
【化５４４】
2010180234.tif 000549
（アッセイ）：
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端部にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。
【０７８２】
（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、感染多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心沈殿により集めた。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞ペレットと結合させ、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，０．５％  ＮＰ  ４０，１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。次いで、混合溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。次いで、５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞）を、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を取り込むために使用した。結合したビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液に、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。
【０７８３】
（インビトロキナーゼアッセイ）：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかサイクリンＥのいずれかに依存する）を、低タンパク質結合９６−ウェルプレートにおいて行なった（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。酵素を希釈して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０，１ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。これらの反応において使用される基質は、Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）であった。この基質は、氷上で解凍され、キナーゼ緩衝液中２μＭまで希釈された。化合物を１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために各ウェルにおいて１０μｌの希釈化合物と合わせた。このキナーゼ反応を、５０μｌの４μＭ  ＡＴＰおよび１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，１ｍＭ  ＡＴＰ，５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に取り込んだ。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。
【０７８４】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットして、処理されたサンプルＣＰＭを未処理サンプルのＣＰＭで割るによって計算した。次いで、ＩＣ５０値を作成するために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非曲線回帰分析によって誘導した。このように得られた本発明の化合物のＩＣ５０値を表８７に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンＡまたはサイクリンＢを用いることによりにより生成された。
【０７８５】
【化５４５】
2010180234.tif 000550
【０７８６】
【化５４６】
2010180234.tif 000551
【０７８７】
【化５４７】
2010180234.tif 000552
【０７８８】
【化５４８】
2010180234.tif 000553
アッセイ値によって上記で実証したように、本発明の成分は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０７８９】
本発明が、上記の特定の実施形態に関連して記載されている一方で、それらの多くの代替物、改変体および他のバリエーションが、当業者に明らかである。このようなすべての代替物、改変体およびバリエーションは、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。
【０７９０】
【化５４９】
2010180234.tif 000554
【０７９１】
【化５５０】
2010180234.tif 000555
【０７９２】
【化５５１】
2010180234.tif 000556
【０７９３】
【化５５２】
2010180234.tif 000557
【０７９４】
【化５５３】
2010180234.tif 000558
【０７９５】
【化５５４】
2010180234.tif 000559
【０７９６】
【化５５５】
2010180234.tif 000560
【０７９７】
【化５５６】
2010180234.tif 000561
【０７９８】
【化５５７】
2010180234.tif 000562
【０７９９】
【化５５８】
2010180234.tif 000563
【０８００】
【化５５９】
2010180234.tif 000564
【０８０１】
【化５６０】
2010180234.tif 000565
【０８０２】
【化５６１】
2010180234.tif 000566
【０８０３】
【化５６２】
2010180234.tif 000567
【０８０４】
【化５６３】
2010180234.tif 000568
【０８０５】
【化５６４】
2010180234.tif 000569
【０８０６】
【化５６５】
2010180234.tif 000570
【０８０７】
【化５６６】
2010180234.tif 000571
【０８０８】
【化５６７】
2010180234.tif 000572
【０８０９】
【化５６８】
2010180234.tif 000573
【０８１０】
【化５６９】
2010180234.tif 000574
【０８１１】
【化５７０】
2010180234.tif 000575
【０８１２】
【化５７１】
2010180234.tif 000576
【０８１３】
【化５７２】
2010180234.tif 000577
【０８１４】
【化５７３】
2010180234.tif 000578
【０８１５】
【化５７４】
2010180234.tif 000579
【０８１６】
【化５７５】
2010180234.tif 000580
【０８１７】
【化５７６】
2010180234.tif 000581
【０８１８】
【化５７７】
2010180234.tif 000582
【０８１９】
【化５７８】
2010180234.tif 000583
【０８２０】
【化５７９】
2010180234.tif 000584
【０８２１】
【化５８０】
2010180234.tif 000585
【０８２２】
【化５８１】
2010180234.tif 000586
【０８２３】
【化５８２】
2010180234.tif 000587
【０８２４】
【化５８３】
2010180234.tif 000588
【０８２５】
【化５８４】
2010180234.tif 000589
【０８２６】
【化５８５】
2010180234.tif 000590
【０８２７】
【化５８６】
2010180234.tif 000591
【０８２８】
【化５８７】
2010180234.tif 000592
【０８２９】
【化５８８】
2010180234.tif 000593
【０８３０】
【化５８９】
2010180234.tif 000594
【０８３１】
【化５９０】
2010180234.tif 000595
【０８３２】
【化５９１】
2010180234.tif 000596
【０８３３】
【化５９２】
2010180234.tif 000597
【０８３４】
【化５９３】
2010180234.tif 000598
【０８３５】
【化５９４】
2010180234.tif 000599
【０８３６】
【化５９５】
2010180234.tif 000600
【０８３７】
【化５９６】
2010180234.tif 000601
【０８３８】
【化５９７】
2010180234.tif 000602
【０８３９】
【化５９８】
2010180234.tif 000603
【０８４０】
【化５９９】
2010180234.tif 000604
【０８４１】
【化６００】
2010180234.tif 000605
【０８４２】
【化６０１】
2010180234.tif 000606
【０８４３】
【化６０２】
2010180234.tif 000607
【０８４４】
【化６０３】
2010180234.tif 000608
【０８４５】
【化６０４】
2010180234.tif 000609
【０８４６】
【化６０５】
2010180234.tif 000610
【０８４７】
【化６０６】
2010180234.tif 000611
【０８４８】
【化６０７】
2010180234.tif 000612
【０８４９】
【化６０８】
2010180234.tif 000613
【０８５０】
【化６０９】
2010180234.tif 000614
【０８５１】
【化６１０】
2010180234.tif 000615
【０８５２】
【化６１１】
2010180234.tif 000616
【０８５３】
【化６１２】
2010180234.tif 000617
【０８５４】
【化６１３】
2010180234.tif 000618
【０８５５】
【化６１４】
2010180234.tif 000619
【０８５６】
【化６１５】
2010180234.tif 000620
【０８５７】
【化６１６】
2010180234.tif 000621
【０８５８】
【化６１７】
2010180234.tif 000622
【０８５９】
【化６１８】
2010180234.tif 000623
【０８６０】
【化６１９】
2010180234.tif 000624
【０８６１】
【化６２０】
2010180234.tif 000625
【０８６２】
【化６２１】
2010180234.tif 000626
【０８６３】
【化６２２】
2010180234.tif 000627
【０８６４】
【化６２３】
2010180234.tif 000628
【０８６５】
【化６２４】
2010180234.tif 000629
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