(57)【要約】      （修正有）【課題】環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的に実施可能なピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法を提供する。【解決手段】下記一般式（３）2010077089.tif 000019［式中Ｒは水素原子、アシル基、カルバモイルアルキル基、カルボキシアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表わす］で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法で、ピラジンカルボキサミドと４級アンモニウムトリブロマイド類であるテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロマイドやベンジルトリエチルアンモニウムトリブロマイド等とをＤＭＦ溶液中２，６−ルチジン等の塩基存在下反応することによって得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2010077089.tif 000015
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。］
で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と下記一般式（２）
【化２】
2010077089.tif 000016
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。］
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化３】
2010077089.tif 000017
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（４）
【化４】
2010077089.tif 000018
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。］
で表される化合物とＸ２で表わされる単体ハロゲン化合物を反応させた後に、前記一般式（１）で表されるピラジンカルボキサミド化合物を反応させることを特徴とする前記一般式（３）で表される請求項１記載のハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基の存在下に反応を行なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
塩基がピリジン系化合物であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法に関する。ハロピラジンカルボキサミド化合物は、例えば抗ウイルス剤あるいはその合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ハロピラジンカルボキサミド化合物は、抗ウイルス剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
【０００３】
特許文献１ではハロピラジンカルボキサミド誘導体は、市販品の購入または公知の製造方法もしくはそれに準じた方法並びにそれらを組み合わせることにより入手できるとされている。その製造方法は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．．７１，７８（１９４９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，２４２−２４４（１９５６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１５（４），６６５−６７０（１９７８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３７９（１９５５）、米国特許第５５９７８２３号などに記載されている。目的とするハロピラジンカルボキサミド誘導体を得るには複数回の官能基変換を経由する多段階合成が必要であり、実施上簡便な方法とは言い難いものであった。
【０００４】
塩素、臭素といった単体ハロゲンをハロゲン化剤として用いる方法においては、塩化メチレン等のハロゲン系溶剤がこれらのハロゲン化剤に対して不活性であるため汎用されてきた。しかしながら近年有機ハロゲン化物、特に有機塩素化合物の環境に対する悪影響が問題になってきており、環境に有害な化合物を用いないクリーンな化学反応が求められていることは周知の通りである。また塩化スルフリル等のハロゲン化スルフリルの使用は有害な二酸化硫黄の発生をともなうという本質的な欠点があり、環境保護の点からも使用を避けたいという問題があった。
【０００５】
【特許文献１】日本特許第３４５３３６２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明は、上述のごとき問題点を解決し、環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的に実施可能なピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の事情に鑑みピラジンカルボキサミド誘導体のハロゲン化方法について鋭意研究した結果、以下の新規な手段によって上述の課題が解決されることを見い出し、本発明を完成するに至ったものである。
本発明の課題は下記の手段によって達成された。
１）下記一般式（１）
【０００８】
【化１】
2010077089.tif 000002
【０００９】
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。］
で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と下記一般式（２）
【００１０】
【化２】
2010077089.tif 000003
【００１１】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。］
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【００１２】
【化３】
2010077089.tif 000004
【００１３】
［式中Ｒは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。Ｘはハロゲン原子を表わす。］
で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
２）下記一般式（４）
【００１４】
【化４】
2010077089.tif 000005
【００１５】
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。］
で表される化合物とＸ２で表わされる単体ハロゲン化合物を反応させた後に、前記一般式（１）で表されるピラジンカルボキサミド化合物を反応させることを特徴とする前記一般式（３）で表される１）記載のハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
３）ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする１）又は２）のいずれか１項に記載の製造方法。
４）塩基の存在下に反応を行なうことを特徴とする１）〜３）のいずれか１項に記載の方法。
５）塩基がピリジン系化合物であることを特徴とする４）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、環境面で問題のある溶媒を使用することなく、有害なガス等を発生せず、工業的規模でかつ安全かつ簡便、経済的にピラジンカルボキサミド化合物のハロゲン化を行なうことができ、目的のハロピラジンカルボキサミド化合物を収率良く得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
まず一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物について説明する。
【００１８】
【化５】
2010077089.tif 000006
【００１９】
一般式（１）中Ｒは好ましくは水素原子、アシル基または置換されていてもよいカルバモイルアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす。アシル基としてはホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびバレリルなどのＣ２〜Ｃ５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基が挙げられる。カルバモイルアルキル基としては、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルイソプロピルなどのカルバモイル基で置換された直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。カルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシイソプロピルなどのカルボキシル基で置換された直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を挙げることができる。
【００２０】
以上説明した中でも、より好ましいＲとしては水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基が挙げられるが、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、カルバモイルメチル基がより好ましく、水素原子、アセチル基、カルバモイルメチル基がなおより好ましい。本発明において一般式（１）の最も好ましいＲは水素原子である。
【００２１】
次に一般式（２）で表わされる化合物について説明する。
【００２２】
【化６】
2010077089.tif 000007
【００２３】
一般式（２）中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表す。より具体的には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は炭素数１から１０、好ましくは炭素数１から６、より好ましくは１から４のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基など）、炭素数７から２０、好ましくは炭素数７から１５、より好ましくは７から１０のアラルキル基（例えばベンジル基、フェネチル基など）、炭素数６から２０、好ましくは炭素数６から１５、より好ましくは６から１０のアリール基（例えばフェニル基、ナフチル基など）を表す。以上説明した中でも好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、アンモニウム基としてベンジルトリエチルアンモニウム基、ベンジルトリメチルアンモニウム基、テトラｎ−ブチルアンモニウム基である。
【００２４】
Ｘは塩素原子または臭素原子を表わす。
【００２５】
一般式（３）で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物について説明する。
【００２６】
【化７】
2010077089.tif 000008
【００２７】
一般式（３）においてＲ、Ｘは前記一般式（１）、（２）において説明したものと同義であり、好ましい範囲も同一である。
【００２８】
最後に一般式（４）で表わされる化合物について説明する。
【００２９】
【化８】
2010077089.tif 000009
【００３０】
一般式（４）において中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、Ｘは前記一般式（２）において説明したものと同義であり、好ましい範囲も同一である。
【００３１】
本発明方法に用いられる一般式（１）で表わされる化合物の代表例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
【化９】
2010077089.tif 000010
【００３３】
本発明方法に用いられる一般式（２）で表わされる化合物の代表例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３４】
【化１０】
2010077089.tif 000011
【００３５】
本発明方法の目的化合物である一般式（３）で表わされる化合物の代表例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお一般式（１）、一般式（３）で表わされる化合物には互変異性体が存在するが、本明細書に記載された化学構造式は便宜上これらの互変異性体の１つを記載したものであることを理解すべきである。いずれの互変異性体も本発明の範囲に包含されることはいうまでもない。
【００３６】
【化１１】
2010077089.tif 000012
【００３７】
【化１２】
2010077089.tif 000013
【００３８】
本発明方法に用いられる一般式（４）で表わされる化合物の代表例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
【化１３】
2010077089.tif 000014
【００４０】
本発明の製造方法についてさらに詳述する。本発明において一般式（２）で表わされる化合物の使用量は、一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して好ましくは０．８〜２．０倍モルの範囲であるが、より好ましくは０．８５〜１．８倍モル、特に好ましくは０．９５〜１．６５倍モルの範囲である。一般式（２）で表わされる化合物は最初から全量を使用しても、例えば０．２倍モルずつを複数回に分割して使用しても良い。
【００４１】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる化合物を反応する工程では、溶媒が用いられる。使用しうる反応溶媒としては、例えばエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、カルボン酸系溶媒、アルコール系溶媒、および水等が挙げられ、従来ハロゲン化反応で汎用されてきた塩化メチレン等のハロゲン系溶剤を用いなくても円滑に反応が進行する。これらの溶剤は単独でも、２種以上を併用してもよい。以上説明した中でも、環境保全や副反応の少なさからエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アミド系溶媒、カルボン酸系溶媒、水が好ましい。特に好ましい溶媒は酢酸エチル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、プロピオン酸、酢酸、水あるいはこれらの中から選択される２〜３種の溶媒の併用系である。
【００４２】
一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる化合物を反応する工程では、各原料の添加順序には特に制限はない。本発明の製造方法において、ハロゲン化剤である一般式（２）で表わされる化合物を先に反応容器に仕込み、ここに一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物を反応せしめる場合は必ずしも一般式（２）で表わされる化合物は溶媒に溶解している必要はなく、撹拌できる程度の懸濁状態で十分である。  逆に一般式（２）で表わされる化合物を添加する場合でも、粉体添加の場合は一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物とともに仕込む溶媒は撹拌ができる程度の量で十分である。  一般式（２）で表わされる化合物を溶媒に溶解し、これを一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と反応せしめる場合は、一般式（２）で表わされる化合物を溶解する溶媒としてはアミド系溶媒を用いることが好ましい。本発明の製造方法においては、一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と溶媒を仕込み、これに一般式（２）で表わされる化合物を粉体状態で、あるいは溶媒に溶解して徐々に添加するのが好ましい。
【００４３】
本発明の製造方法においては一般式（４）で表される４級アンモニウムハライド化合物と単体ハロゲン化合物、具体的には臭素あるいは塩素を反応させた後に、一般式（１）で表されるピラジンカルボキサミド化合物を反応せしめることも可能であり、好ましい実施形態の１つである。この場合４級アンモニウムハライド化合物のハライド成分と単体ハロゲンは同一原子、すなわち４級アンモニウムクロリドを用いる場合は塩素を、４級アンモニウムブロミドを用いる場合は臭素を用いるのが好ましい。
【００４４】
すなわち一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して０．８〜２．０倍モルの一般式（４）で表される４級アンモニウムハライド化合物と、一般式（４）で表される４級アンモニウムハライド化合物に対して０．８５〜１．１５倍モルのハロゲン化合物を反応させることで、反応系内に一般式（１）で表わされる化合物が発生する。ここに一般式（１）で表されるピラジンカルボキサミド化合物を反応せしめることで、一般式（３）で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物が得られるのである。使用しうる溶媒、使用しうる塩基、反応条件および各々の好ましい具体例、好ましい範囲等は、一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と一般式（２）で表わされる化合物を反応する工程でのそれと同一である。
【００４５】
本発明の製造方法においては塩基の共存下に反応を行なっても良く、本発明に用いられる。塩基としては第１級あるいは２級の有機塩基（ｔ−ブチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペラジン等）、第３級の有機塩基（トリエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）、ピリジン類（ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ルチジン等）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム等）、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。これらの中でもピリジン類でがより好ましく、具体的にはピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ルチジンが挙げられる。使用する塩基の量は一般式（１）で表わされるピラジンカルボキサミド化合物に対して０．１〜３．０倍モルが好ましく、より好ましくは０．８〜２．０倍モルである。
【００４６】
本発明の製造方法における反応温度は、通常−１０〜１００℃の範囲であるが、好ましくは５〜５５℃、より好ましくは１５〜４５℃の範囲である。反応時間は仕込み量、反応温度、濃度などにより異なるが通常３時間〜７２時間であり、４〜４８時間の範囲がより好ましい。  反応の進行は、例えば液体クロマトグラフィー等で追跡することが可能であり、最適な反応条件を設定することができる。なお反応工程では特に不活性な雰囲気は不要であるが、窒素またはアルゴン気流下で反応を行なってもよい。
【００４７】
本発明の製造方法における工程後処理は、通常の有機合成反応で採用される汎用の方法で行われる。過剰のハロゲン化剤の不活性化は、亜硫酸ナトリウム水溶液で処理することが好ましい。反応を停止したのちの反応混合物は、貧溶媒の添加による晶析、塩析、抽出、液液分離等に代表される化学工学的に常套の手段を適用、必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等の手法で精製することで一般式（３）で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物を得ることができる。
【実施例】
【００４８】
以下実施例に基づき本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４９】
実施例１：化合物（１ｂ）の合成
４級アンモニウムトリブロミドは文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８７，６０，１１５９）記載の方法に従い合成した。化合物（１）１８ｇ、２，６−ルチジン（１６ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、２５℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド５３ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で２４時間攪拌ののち水（２５０ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し２１．１ｇの化合物（１ｂ）を褐色結晶として得た。  収率８１％。
【００５０】
実施例２：化合物（２ｂ）の合成
化合物（１）２４ｇ、２，６−ルチジン（１６ｍＬ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、２５℃でベンジルトリエチルアンモニウムトリブロミド５２ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌ののち水（２５０ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、メタノール洗、乾燥し２２．８ｇの化合物（２ｂ）を黄褐色結晶として得た。  収率７１％。
【００５１】
実施例３：化合物（３ｂ）の合成
化合物（３）１３．９ｇ、２−ピコリン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２５℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド５３ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌ののち１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１５．３ｇの化合物（３ｂ）を茶褐色結晶として得た。  収率７０％。
【００５２】
実施例４：化合物（３ｃ）の合成
４級アンモニウムトリクロリドは文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２３，１２３，６５４）記載の方法に従い合成した。化合物（３）１３．９ｇ、２，６−ルチジン（１６ｍＬ）の溶液に、２５℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムトリクロリド３９ｇを６０分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌ののち２０％食塩水（１２０ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１２．１ｇの化合物（３ｃ）を淡黄色結晶として得た。  収率７０％。
【００５３】
実施例５：化合物（３ｂ）の合成
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド３５ｇのＤＭＦ（３０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）懸濁液に臭素１７ｇを１０℃で加え、反応混合物を室温まで昇温しながら１時間攪拌した。ここに２，６−ルチジン（５ｍＬ）、化合物（３）１３．９ｇをこの順に加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加して析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１４．６ｇの化合物（３ｂ）を茶褐色結晶として得た。  収率６７％。
【００５４】
実施例６：化合物（５ｂ）の合成
化合物（５）１９．６ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２５℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド５３ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で２０時間攪拌の２０％食塩水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１４．９ｇの化合物（５ｂ）を褐色結晶として得た。  収率５４％。
【００５５】
実施例７：化合物（６ｂ）の合成
化合物（６）１９．７ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、２５℃で、２５℃でテトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド５３ｇを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を２５℃で２８時間攪拌の２０％食塩水（２００ｍＬ）を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し１５．７ｇの化合物（６ｂ）を茶褐色結晶として得た。  収率５７％。
【００５６】
比較例１：臭素を用いた化合物（３ｂ）の合成
化合物（３）１３．９ｇ、２−ピコリン（９ｍＬ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、２５℃で臭素をまず１ｇ滴下した。臭素の色が消失せず、反応が始まらないので反応混合物を５０℃まで加熱すると、６５℃までの急激な発熱とともに反応が始まった。反応温度が６５℃を超えないように（発熱が著しい）注意しながら、合計１８ｇの臭素をゆっくり滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌ののち室温まで冷却、１０％食塩水（１００ｍＬ）を添加した。  反応混合物を室温で２時間攪拌ののち析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し８．５ｇの化合物（３ｂ）を濃い茶褐色結晶として得た。ただしＨＰＬＣ分析から（３ｂ）の純度は８０％（ａｒｅａ％）以下であり、相当量の不純物の混入が認められた。  みかけ収率３９％。
【００５７】
比較例２：塩化スルフリルを用いた化合物（３ｃ）の合成
化合物（３）１３．９ｇのＤＭＡｃ（４０ｍＬ）溶液に塩化スルフリル１５ｇを室温で加え、反応混合物を６５℃まで昇温ののち６時間攪拌した。ＨＰＬＣで分析すると原料である（３）が残存していたが、目的とする（３ｃ）の生成は認められなかった。