(57)【要約】      （修正有）【課題】超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）支持面部品の磨耗により引き起こされる骨溶解の防止および減少、磨耗粒子の分離、磨耗が低減されたインプラントの製造および生物学的な応答の低減したインプラントの製造方法を提供する。【解決手段】体内で使用するための超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）医療用インプラントからの磨耗粒子を分離するためにＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を形成し、磨耗粒子を採取（harvesting）し、かつ0.05μｍまたはそれより小さい空隙寸法を有するフィルターを使用した粒子を濾過する工程からなる方法および、これらの方法にて作り出されたインプラント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）について磨耗粒子の解析を行い、
ＵＨＭＷＰＥを、股関節シミュレータの100万サイクルあたり最も低い粒子数を示す線量で架橋する
工程からなり、存在する粒子の数が0.05μm以下の孔径を有するフィルターを使って測定される、磨耗粒子の数が減少した体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントを製造する方法であって、
ＵＨＭＷＰＥを架橋し、
ＵＨＭＷＰＥをアニールし、
宿主内での使用をシミュレーションし、
0.05μmの孔径を有するフィルターを使って磨耗粒子について血清を試験し、
磨耗粒子の数を測定し、
メガサイクルあたりに発生する約5×1012よりも少ない磨耗粒子を有するインプラントを
提供する架橋線量を選択し、
0.2μm以下の直径を有する磨耗粒子の数が減少される方法。
【請求項２】
ＵＨＭＷＰＥを架橋し、
ＵＨＭＷＰＥをアニールし、
ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、
インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を発生し、
磨耗粒子を採取し、
粒子を0.05μｍ又はそれより小さな孔径を有するフィルターを用いて濾過し、
全粒子表面積を測定し、
1.17ｍ2/メガサイクルより小さい全粒子表面積を有するインプラントを提供する架橋線量を選択する
工程からなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アニールを、150℃以下で行う請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アニールを、150℃より下、かつ140℃より上で行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
アニールを147℃で行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
アニールを140℃で行う請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
架橋が、0.10以上のトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
架橋が、0.15より大きく、かつ0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
機械加工を、架橋前に行う請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
架橋を、放射線を使って、5より大きいが15以下のメガラド（M Rad）の線量で行う請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
架橋を、放射線を使って、5より大きいが10以下のメガラド（M Rad）の線量で行う請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
磨耗試験又はシミュレーションを、関節シミュレータ上で行う請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
採取を、酸消化、塩基消化または酵素的消化を用いて行う請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
インプラントが、300オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
磨耗粒子が、0.2μm以下の直径を有する１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントへのマクロファージ応答が減少する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントの骨溶解が減少する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ＵＨＭＷＰＥが架橋され、アニールされ、ＵＨＭＷＰＥ医療用インプラントが、磨耗試験して磨耗粒子を発生させたときに、0.05μm以下の直径を有する磨耗粒子の総数がメガサイクルあたり約5×1012よりも少ない磨耗特性を有する、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥ医療用インプラント。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法で製造される、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥ医療用インプラント。
【請求項２０】
磨耗粒子が、0.2μｍ以下の直径を有する請求項１８または１９に記載のインプラント。
【請求項２１】
架橋を、放射線を使って、5より大きいが15以下のメガラド（MRad）の線量で行う請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２２】
架橋を、放射線を使って、5より大きいが10以下のメガラド（MRad）の線量で行う請求項１８〜２１のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２３】
アニールを150℃以下で行う請求項１８〜２２のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２４】
アニールを、150℃より下、かつ140℃より上で行う請求項１８〜２３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２５】
アニールを147℃で行う請求項１８〜２４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２６】
アニールを140℃で行う請求項１８〜２５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２７】
架橋が、0.10以上のトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である請求項１８〜２６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２８】
架橋が、0.15より大きく、かつ0.20よりも小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である請求項１８〜２７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２９】
インプラントが、300オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する請求項１８〜２８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項３０】
メガサイクルあたり約5×1012よりも少ない磨耗粒子を発生する架橋されたＵＨＭＷＰＥからなる耐久表面、およびセラミックからなる支持面表面からなる人工総関節である、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項３１】
セラミックの支持面表面がジルコニアからなる請求項３０に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、整形外科のインプラントの分野に関する。具体的には、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）支持面部品の磨耗により引き起こされる骨溶解の防止および減少、磨耗粒子の分離、磨耗が低減されたインプラントの製造および生物学的な応答の低減したインプラントの製造の方法を開示している。これらの方法によって作り出されたインプラントも、本発明に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）は、通常、そのユニークな多くの特性ゆえに、関節全置換術において、関節を形成する耐力表面として使用される。ＵＨＭＷＰＥは、強靭性、低摩擦係数および生体適合性を提供する（Bakerら、1999）。金属、セラミックおよび重合体部品のさまざまな組合せから構成される関節全置換術は、耐用年数が制限される問題があり、またＵＨＭＷＰＥの磨耗は、制約因子である。ＵＨＭＷＰＥ部品からの磨耗破片が、骨溶解、ゆるみおよび最終的な修正外科手術の主要原因であることが明らかになってきている。人間の平均寿命の着実な増加により、単一のインプラントの有効耐用年数を有意に増大させる極めて強い要求がある。若年患者に人工装具のインプラントを使用する要望は、ＵＨＭＷＰＥの磨耗抵抗を向上するための、別の強い動機である。本発明は、ＵＨＭＷＰＥを用いて作られた人工装具のインプラントの長期磨耗特性を向上する方法を開示する。
【０００３】
人間の関節が、病気または怪我で破壊されるかまたは損傷したとき、外科的置換（関節形成術）が通常必要とされる。関節全置換は、典型的に、天然の人間の関節をシミュレートする、
（ａ）ほぼ球形のセラミックまたは多くの場合コバルトクロム合金製である金属のボール、
（ｂ）近接した長骨の中心に一般的に埋め込まれている“ステム”の付属物、および
（ｃ）寛骨臼カップを置き換え、かつ球形のボールを保持する半球のソケット。
の部品を含む。
【０００４】
この半球状の関節は、典型的には、機械的な付属物で関節ソケット中に加えられ、ＵＨＭＷＰＥで内側が被覆された金属カップである。この方法で、球はソケット内を回転し、旋回して関節をなし、そしてボールを介してステムが旋回して関節をなす。
【０００５】
人体中に埋め込むための何らかの装置の組み立てにおいて、困難なことの一つは、不都合な宿主の生物学的な応答を回避することが必要であることである。不都合な宿主の応答の確率は、ある種の合成材料を使用した場合、減少する。例えば、合成ＵＨＭＷＰＥインプラントは、最小限の免疫原性を有しかつ毒性ではない。しかしながら、ＵＨＭＷＰＥの部品の磨耗と破壊は、最終的に修正外科手術に至る宿主の細胞応答を起こす原因となることが、その分野で知られている。
【０００６】
組織学的な研究は、整形外科的な挿入物からのＵＨＭＷＰＥの磨耗が、いくつかの反応に結び付くことを証明している。第一に、ＵＨＭＷＰＥを用いて組み立てられたインプラントを取り巻く組織が、寸法でサブミクロンから数ミクロンの間の範囲の極めて小さいＵＨＭＷＰＥの粒子を含有していることを示している。ＵＨＭＷＰＥインプラントの無傷の固体壁であるために、ＵＨＭＷＰＥの大きな粒子は、人体により許容されるようであり、一方、人体は明らかにＵＨＭＷＰＥのより小さな粒子を許容しない。実際、ＵＨＭＷＰＥの小さな粒子は、人体が外的物質を排除しようとする組織学的な反応の原因となりうる。このプロセスを通して放出された傷害要因が、磨耗破片により誘引された骨溶解を引き起こす。これは、言い換えると、固定の損失および人工装具のゆるみとなる。
【０００７】
数多くの技術が、整形外科的なインプラントで、ＵＨＭＷＰＥの磨耗抵抗を向上するべく提案されてきた。これらの例の内で、しかしながら、関節を成す重合体の新しい種類の多くは、一般的に磨耗における著しい低減を証明することに失敗し、かつしばしば、通常のポリエチレンに対して劣っていることを証明している。ＵＨＭＷＰＥの磨耗特性を向上させる最近の試みは、特殊な圧力／温度プロセス技術、表面処理、高モジュラス繊維を用いる複合材料の形成、およびイオン化照射または化学作用物質による架橋を使用する。これらの試みの幾つかは、以下に要約される。
【０００８】
温度／圧力処理
特別な熱的および圧力処理が、ＵＨＭＷＰＥの物理的性能と磨耗抵抗を増加するために採用されていた（例えば、米国特許 Nos. 5,037,928および5,037,038）。例えば、“Ｈｉｐｐｉｎｇ”（熱間等静圧圧縮成形）は、より少ない溶融欠陥、増大された結晶性、密度、剛性、硬さ、降伏点強度、およびクリープ、酸化および疲労に対する抵抗を構成すると主張する材料を製造する。しかしながら、臨床研究は、“Ｈｉｐｐｉｎｇ”処理したＵＨＭＷＰＥは、通常のＵＨＭＷＰＥと比べて磨耗抵抗が劣ることを示唆している。磨耗抵抗が下がると、関節形成の間に、接触応力を増加させる結果となる剛性が増加されることとなる（Livingstonら、Trans. ORS、22、141〜24、1997）。
【０００９】
固相圧縮成形のような、事後圧縮化温度および圧力処理も試みられている（Zachariades、米国特許No. 5,030,402）。Zachariadesは、更なる圧縮化とＵＨＭＷＰＥの鎖を延伸するために固体状態処理を利用した。しかしながら、整形外科的なインプラントで、磨耗に対する抵抗は、向上しなかった。
【００１０】
表面処理
ＵＨＭＷＰＥ部品の表面に焦点を絞って、ＵＨＭＷＰＥ部品の表面の平滑性および／または潤滑性を増すことにより磨耗を低減する試みが行われた。Howmedicaのグループは、関節接合表面を溶融させるために熱加圧技法を採用し、粗い機械的な付着の“擦り切れ"を避けるようなＵＨＭＷＰＥ部品の表面から機械的付着を取り除いた。しかしながら、この修飾は、高い関節接合−誘導応力が、結晶形態中に鋭い転移がある領域に局在化しているという事実により、層剥離および高磨耗を引き起こした（Bloeboum ら、Clin. Orthop. 269、120〜127、1991）。
【００１１】
Andradeらは、滑り摩擦を低減するために、湿った親水性重合体の表面を酸化することを示唆した(米国特許No. 4,508,606)。好ましい手段は、表面にラジオ周波数のグロー放電を与えることを含んでいた。この技法を用いると、表面の化学的性質は、気体プラズマの暴露時間を変え、ガス組成を変えることで変えられる。該発明は、濡れ状態の間に、表面の摩擦特性を低減させるため、カテーテルの処理で提案された。同様に、Farrarは、気体プラズマ処理を使用して、ＵＨＭＷＰＥの表面を架橋することを提案し、それにより磨耗抵抗を増加させた(国際特許出願WO 95 212212)。しかしながら、いずれのプラズマ処理も、いずれの知覚された利点も、関節接合により殆ど磨り減ったため、実用的ではなかった。
【００１２】
複合材料
クリープがＵＨＭＷＰＥの磨耗の一因であり得るため、研究者らはまた、プラスチックの変形を低減させるためにポリエチレンのマトリックス中に高剛性繊維を含めた。米国特許No. 4,055,862は、層間剥離があって著しく不成功に終わった“ポリ−炭素 ポリエチレン複合体”を開示している。最近、Howmedicaは、PET／炭素繊維複合体が、1000万サイクル以上で、通常のポリエチレンより99％少ない股関節でシミュレートされた磨耗を示すことを報告した（Polineni, V.K.ら、J. 44th Annual OPS、49、1998.）。
【００１３】
架橋
Ａ  放射線誘導架橋
酸素の不存在下で、ＵＨＭＷＰＥに対するイオン化照射の主な効果は、架橋である（Roseら、1984, Streicherら、1988）。ＵＨＭＷＰＥの架橋は、個々の重合体鎖のコールドフロー（クリープ）を抑制する重合体鎖間の共有結合を形成する。しかしながら、照射を通して形成された遊離基は、架橋による停止反応または再結合の他の形態が起こらなければ、無制限に存在することができる。さらに、反応した中間体は、連続的に形成され、そして崩壊する。分子状酸素または、他のいずれかの反応性酸化剤に対するこれらの遊離基種の暴露は、いつでも（例えば、照射、棚エージングまたは、生体内エージング中に）、それらを酸化させる。広範な酸化は、分子量の低下および、結果として磨耗抵抗を含む物性特性の変化を引き起こす。
【００１４】
ガンマー線殺菌の後の酸化を低減させるため、ある整形外科の製造業者らは、架橋を促進し、そして酸化を低減する条件下でそれらの材料を照射することを実行する技法を有している。
これらの技法は、プロセスの全段階を通した不活性気体の使用、真空包装の使用、および後消毒熱処理を含む。これらの技法の具体的な例を、以下に示す。
【００１５】
Howmedicaは、処理に結び付いたＵＨＭＷＰＥの酸化を低減させるための各種の手段を開発した、すなわち、処理中での不活性気体の連続使用である（米国特許Nos.5,728,748，5,650,485，5,543,471、5,414,049および5,449,745を参照）。これらの特許はまた、遊離基を低減または除去するための重合体の熱的なアニールを記述している。請求された（室温から135℃）アニール温度は、しかしながら、ＵＨＭＷＰＥの完全な溶融を避けている。
【００１６】
Johnson＆Johnsonは、ヨーロッパ特許出願（EP 0737481 A1）で、架橋を促進しかつ短期および長期的酸化分解を低減するための照射殺菌を伴う真空包装法を開示している。包装環境は、遊離基を“急冷”するための不活性気体、および／または水素を含むことができる。架橋／殺菌法は、UHMWPEの磨耗抵抗を強化させるために請求されている（Hamilton, J.V.ら、Scientific Exhibit、第64回 AAOS Meeting、February 1997; Hamilton, J.Vら、Trans 43th ORS、782、1997.）。
【００１７】
BiometのＰＣＴ特許出願No．97／29787は、遊離基（例えば、水素）と結合することができる気体で、部分的に充填された酸素抵抗性の容器中での人工装具部品のガンマー線の照射を開示している。
【００１８】
Oonishi/Mizuho Medical Company−JapanとMizuho Medical Companyのほかの研究者らは、彼らのSOM股関節インプラントに関して、1971年に、ガンマー線の照射によるPE(ポリエチレン)を架橋することを始めた。それ以来、彼らは、ＵＨＭＷＰＥの機械的、熱的および磨耗特性に対する、1,000メガRad(MRad)に至る広範囲の殺菌照射線量の効果について研究した。彼らは、磨耗に対する各種の界面材料の効果についても研究し、アルミナまたはジルコニア頭の200MRadを照射したＵＨＭＷＰＥの内張りが、最も低い磨耗率を生じることを発見した(Oonishi, H.ら、Radiat.Phys.Chem.、39(6)、495,1992; Oonishi, H.ら、Mat. Sci: Materials in Medicine、7、753〜63、1966; Oonishi, H.ら、J. Mat. Sci.: Materials in Medicine、8、11〜18、1997)。
【００１９】
Massachusetts General Hospital／Massachusetts Institute of Technology (MGH/MIT)は、ＵＨＭＷＰＥを架橋させるために、照射（特に、電子線）処理を採用している。これらの処理は、非殺菌の対照と比べて、股関節部品のシミュレーターの磨耗率（wear rate）を80〜90％まで低減させる（例えば、WO97／29793を参照）。この技術は、ＵＨＭＷＰＥを高度に架橋させることを可能にするが、しかしながら、架橋の程度は、照射されたＵＨＭＷＰＥが固体状態にあるかまたは溶融状態であるかに依存する。Massachusetts General Hospital／ Massachusetts Institute of Technology(MGH/MIT)は、また、微粒子の製造を少なくするために、1Mradより多く、好ましくは20Mradより多くでの、ＵＨＭＷＰＥの架橋を開示している（米国特許No. 5,879,400）。彼らは、非照射ピンについて8mg／100万サイクルと、照射された（20Mrad）UHMWPEピンについて0.5mg／100万サイクルの磨耗率を開示した。
【００２０】
Orthopaedic Hospital／University of Southern Californiaは、再溶融またはアニールのような熱処理を伴った照射を使用するＵＨＭＷＰＥ股関節部品の磨耗抵抗の増加を探求する特許出願を開示している（米国特許No．6,228,900およびWO98/01085を参照）。ＵＨＭＷＰＥの照射は、1−100MRadであり、より好ましくは5〜25 MRad 、および最も好ましくは5〜10 MRad であることを開示している。磨耗率は、各種の照射線量に関して開示されている。この方法を使用して、ＵＨＭＷＰＥの架橋は、物理的特性がASTMの限界以上であるように最適化された。
【００２１】
米国特許No. 6,165,220で、McKellyらは、ＵＨＭＷＰＥの1〜25 MRad 、より好ましくは1〜15 MRad、最も好ましくは10 MRadでの架橋を開示している。酸化の特徴が、5、10または15MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥについて得られた。彼らは、磨耗粒子の寸法または数量については観察していない。
【００２２】
BMGのヨーロッパ出願（EP 0729981 A1）は、関節接合で使用されるＵＨＭＷＰＥの摩擦および研磨磨耗の低減に関してユニークな処理方法を開示している。該方法は、少数の架橋点を導入するために、低線量でのＵＨＭＷＰＥの照射を含む。照射後、分子と結晶の配向を達成するために、溶融材料の一軸圧縮を行う。BMGの材料は、ピン−オン−ディスク（pin−on−disk）磨耗におけるかなりな低下を証明しているが、その低下はＵＨＭＷＰＥの高度に架橋された種類と同様には有意ではない（Okaら, "Wear‐resistant properties of newly improved HHMWPE" Trans,5th World Biomaterials Congress, 520,1996）。
【００２３】
米国特許No.6,017,975において、Saumらは、磨耗特性を改善するために、0.5〜10 MRad、より好ましくは1.5〜6 MRadでのＵＨＭＷＰＥの架橋を開示している。彼らは、MRadについて、5MRadに至るまでの磨耗率を測定しているが、磨耗粒子の寸法または数量については観察していない。Saumら出願の米国特許No. 6,242,507、Saumら出願の米国特許No.6,316,158および関連出願を参照、ＵＨＭＷＰＥの予備成形物は、パーセント破断伸度を上げるために予備加熱され、そして引き続き照射された。
【００２４】
Yamamotoらは、架橋した超高分子量ポリエチレンからの磨耗粒子の磨耗モードと形態の分析を開示した。超高分子量ポリエチレンは、0〜150MRadでのガンマー線照射で架橋された。Yamamotoらは、カップ表面の小繊維と磨耗破片の両方の寸法が、ガンマー線の照射の線量に比例して減少することを提示した（Yamamotoら，Trans. 6th World Biomaterial Congress, 485, 2000）。
【００２５】
これらの方法に関して、重要なことは、照射中または照射後の重合体のアニールが、遊離基（照射中に発生された）の再結合および／または一層高度に架橋した材料を形成する原因となる。遊離基の低減またはクエンチは、遊離基の欠如が著しいＵＨＭＷＰＥの老化を妨ぐことができるので極めて重要である。
【００２６】
Ｂ  化学的架橋
放射線照射架橋と同様に、ＵＨＭＷＰＥの化学的架橋は、磨耗抵抗を増すための方法として研究されてきた。化学的架橋は、イオン化照射の崩壊効果を避けながら、架橋の利点を与える。
【００２７】
Salvoeyらに帰属する米国特許 No. 6,281,264は、架橋の結果として結晶化度の低下によって効果的である整形外科手術で、磨耗抵抗を向上させる（ヨーロッパ特許出願EP 0722973 A1）ためのＵＨＭＷＰＥの架橋、殊に化学的架橋について教示している。さらに、架橋されたＵＨＭＷＰＥは、寸法を安定化する（すなわち、重合体の予備収縮）ために、引き続いてアニールの段階が必要であると教示されている。化学的架橋反応からの残留物は、しかしながら、定常的な課題であり、かつ長期的な酸化性崩壊に寄与する。
【００２８】
それ故、ＵＨＭＷＰＥの長期的磨耗特性が改善され、整形外科用インプラントで使用するためのＵＨＭＷＰＥの処理用プロセスを提供することが、本発明の目的である。
【００２９】
その場でのインプラントの性能が改善されているような、整形外科用の生体内インプラントにおける使用のために、ＵＨＭＷＰＥを処理するプロセスを提供することは、本発明の他の目的である。
【００３０】
整形外科用インプラントの支持面関節接合から出る微細な(マイクロメーターおよびサブミクロンの寸法の)磨耗破片が、明らかにインプラントの衛生性の喪失と修正外科手術の必要性をもたらす宿主体内におけるマクロファージ細胞−仲介応答を導き出すことは、刊行された臨床文献中で公知である。一般的に、支持面継ぎ手は、硬質材料―金属またはセラミックに対する軟質材料―超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）−関節接合の組み合せから形成される。この軟―硬の磨耗継ぎ手で主体的に磨耗を蒙るのは、軟質のＵＨＭＷＰＥ材料である。ＵＨＭＷＰＥの磨耗抵抗における改善が、それ故、関節接合を通して微細な粒子状破片の発生を低減するために期待されている。
【００３１】
最終的に衛生性の喪失と修正外科手術の必要性をもたらす細胞仲介カスケードでの微粒子状の磨耗破片の役割を、関連技術は明らかに知っているが、重量による磨耗抵抗での改善と磨耗粒状破片数量の低減との間の1対1の関連性を単に予測するだけである。該技術は、磨耗重量における低減が、磨耗粒子の発生に付随して低減することになるであろうことを、明解にまたは暗黙に想定している。
【００３２】
先行技術は、架橋エネルギーの増加が、磨耗重量の減少に対応することを教示している。これは、磨耗粒子の数の減少に対応すると想定される。間違いであるが、これはまた、発生した磨耗破片に対する生物化学的な反応の減少に対応すると想定される。本発明の発明者らは、減少した磨耗重量が、減少した粒子数量と相関する必要はないし、またそれ故に、減少した生物化学的な反応と相関することはないことを発見している。本発明は、架橋エネルギー投入量と磨耗粒子の発生との間の連続性がないことを説明している。
【００３３】
該技術は、股関節シミュレーター試験において、吸収された放射線の線量と磨耗破片の発生との間の関連性を確立することに不十分である。5MRad（磨耗重量における顕著な減
少）から15MRad（材料強度を考慮して受入可能な上限）の間の範囲の許容線量の範囲内で、10MRadの線量が磨耗破片の発生の低減に対する要件を満足させることを示している。
【００３４】
最近、Greenら(Greenら,2000)は、より小さなＵＨＭＷＰＥの粒子（0.24μｍ）が、より大きな粒子（0.45および1.71μｍ）よりも、低い投与量で生体外での骨吸収活性をもたらすことを発見した。この証拠は、より微小な磨耗粒子が、より大きな粒子よりも、顕著なマクロファージ応答を導き出すことを示唆している。それ故、整形外科的支持面継ぎ手で発生したより微小な磨耗破片は、正確にマクロファージ応答を予見するために十分に特徴付けられる必要がある。このことは、股関節シミュレーターで試験された場合、通常のＵＨＭＷＰＥの内張りよりも、より小さな磨耗粒子（0.1より小さい平均直径）を発生することが、Bhambriら( Bhambriら, 1999)によって報告されている架橋ＵＨＭＷＰＥのような、新規な支持面材料に関して殊に重要である。
【００３５】
磨耗破片に対する細胞応答が、他の要因の間で、粒子数量と寸法に依存することが見出されているので、新規な整形外科手術用の支持面材料の導入には、磨耗粒子のパラメータの正確な説明で支持されなければならない。本発明は、0.05μmより大きくない空隙寸法を有するフィルター膜は、粒子特性の正確な説明と、架橋されたＵＨＭＷＰＥから構成される人工装具の生体内での生物的応答の兆候を保証することを教示する。
【００３６】
本発明に先立って、生体内磨耗を通して発生するＵＨＭＷＰＥの磨耗粒子の数量と寸法を予測する正確な方法は、実現していなかった。放射線量を増すことが、生体内での磨耗抵抗の低下に結び付く先行技術での仮定があった。しかしながら、先行技術で使用された方法は、大きい空隙寸法(0.2μｍまたはそれ以上)を有するフィルターを使用し、その結果として、多くのより小さい粒子がフィルターを通過し、かつ検出されなかった。結果として、ＵＨＭＷＰＥの部品の磨耗から発生した磨耗粒子の大多数が見過ごされ、悪いことに先行技術の分析法では考慮されなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
本発明の要約
それ故、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）の磨耗により引き起こされる骨溶解の防止および低減に関する方法および医療用インプラントを提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明の実施態様は、体内で使用するための超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）医療用インプラントからの磨耗粒子を分離するためにＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を形成し、磨耗粒子を採取（harvesting）し、かつ0.05μｍまたはそれより小さい空隙寸法を有するフィルターを使用した粒子を濾過する工程からなる方法である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】（ａ）消化され、濾過された脱イオン水および（ｂ）消化され、濾過された膝シミュレーター血清の、10,000倍のSEM顕微鏡写真。
【図２】シミュレーター試験された脛骨装入物に関する、領域当たりの粒子数対測定されたＵＨＭＷＰＥ磨耗。
【図３】シミュレーター試験された脛骨装入物に関する、領域（Ｖ領域）当たりの平均粒子容量対ＵＨＭＷＰＥ磨耗。
【図４】血清から回収された粒子、高密度ポリエチレン対照材料および臭化カリウムバックグラウンドのフーリエ変換赤外スペクトル。
【図５】股関節シミュレーター血清から分離され、0.2μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に回収された磨耗破片の走査型電子顕微鏡写真。
【図６】股関節シミュレーター血清から分離され、0.05μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に回収された磨耗破片の走査型電子顕微鏡写真。
【図７】0.2μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に回収された粒子の寸法分布。
【図８】0.05μｍフィルター空隙寸法薄膜上に回収された粒子の寸法分布。
【図９】0.2μｍフィルターを使用した、100万サイクル当たりに発生した粒子。
【図１０】0.05μｍフィルターを使用した100万サイクル当たりに発生した粒子。
【図１１】血清から抽出されたＵＨＭＷＰＥ粒子のSEM顕微鏡写真。
【図１２】粒子数量対寸法ヒストグラム。
【図１３】粒子容量対寸法ヒストグラム。
【図１４】ガンマー線照射され、引き続きアニールされたＵＨＭＷＰＥのトランス−ビニレン指数。
【図１５】CoCrおよびジルコニア大腿骨頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ内張りに関する、累積磨耗重量対サイクル数。
【図１６】ＣｏＣｒおよびジルコニア大腿骨頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ内張りから発生した磨耗粒子の代表的なＳＥＭ顕微鏡写真。
【図１７】１４０−ＸＬＰＥ内張り関する試験のサイクル当たりに発生した粒子の平均数量。
【図１８】ＣｏＣｒ大腿骨頭に対して試験された、Ｃ−ＰＥ，１４７−ＸＬＰＥおよび１４０−ＸＬＰＥ内張りに関して、粒子直径の関数としての、サイクル当たりに発生した磨耗粒子の数量。
【図１９】ジルコニア大腿骨頭に対して試験された、Ｃ−ＰＥ，１４７−ＸＬＰＥおよび１４０−ＸＬＰＥ内張りに関して、粒子直径の関数としての、サイクル当たりに発生した磨耗粒子の数量。
【図２０】平滑なＣｏＣｒ（Ａ），平滑なジルコニア(Ｂ)，および粗面化ＣｏＣｒ（Ｃ）大腿骨頭に対して、関節接合されたＣ‐ＰＥ内張りから発生した磨耗粒子のＳＥＭ顕微鏡写真。
【図２１】平滑なＣｏＣｒ（Ａ），平滑なジルコニア(Ｂ)，および粗面化ＣｏＣｒ（Ｃ）大腿骨頭に対して、関節接合された１０‐ＸＬＰＥ内張り発生した磨耗粒子のＳＥＭ顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
他の実施態様においては、フィルターは、0.04μｍまたはそれ以下の、0.03μｍまたはそれ以下の、0.02μｍまたはそれ以下の、あるいは0.01μｍまたはそれ以下の空隙寸法を有している。ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm 、約0.13μm 、約0.12μm 、約0.11μm 、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。機械加工は、架橋の前に行われる。
架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子を用いて行われる。架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射を用いて行われる。本発明のほかの様態では、架橋は、化学的架橋を用いて行われる。放射線架橋は、5より大きいが15メガRad（MRad）より少ないかまたは等しい線量で、あるいは5より大きいが10メガRad（MRad）より少ないかまたは等しい線量である。
【００４１】
アニールは溶融段階で行われる。本発明の更なる様態では、アニールは不活性または周囲環境で行われる。アニールは150℃以下の温度で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは150℃以下でかつ約140℃以上で行われ、架橋は0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
他の様態においては、アニールは147℃で行われる。架橋は0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
【００４２】
本発明の他の様態においては、アニールは140℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは約141℃で、約142℃で、約143℃で、約144℃で、約145℃で、約146℃で、約147℃で、約148℃で、または約149℃で行われる。
磨耗試験は、関節シミュレーター(joint simulator)上で行われる。関節シミュレーターは、人間の股関節または膝関節を擬態する。
他の実施様態において、本発明は、指、足首、肘、肩、顎または背骨におけるがごとく、人体における他の関節で使用される。磨耗試験はインビボで行い得る。採取は、酸消化、塩基消化または酵素的消化を用いて行われる。インプラントは、約３００オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する。
【００４３】
本発明の他の実施態様は、低減された磨耗粒子数量を有する、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントを製造するための、数量において低減された磨耗粒子が、0.2μmまたはそれ以下の直径を有する、ＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成する工程から構成される方法である。
他の実施態様において、フィルターは、0.05μｍまたはそれ以下の、0.04μｍまたはそれ以下の、0.03μｍまたはそれ以下の、0.02μｍまたはそれ以下の、あるいは0.01μｍまたはそれ以下の空隙寸法を有する磨耗粒子の数量を測定するために使用された。
ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm、約0.13μm、約0.12μm、約0.11μm、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。機械加工は、架橋の前に行われる。
【００４４】
架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子粒子を用いて行われる。架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射を用いて行われる。
本発明のほかの様態では、架橋は化学的架橋を用いて行われる。放射線架橋は、5より大きいが15メガRad（MRad）以下の線量で、または5より大きいが10メガRad（MRad）以下の線量である。アニールは溶融段階で行われる。
本発明の更なる様態では、アニールは不活性または周囲環境で行われる。アニールは150℃以下で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは150℃以下でかつ約140℃以上で行われ、架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
【００４５】
他の様態において、アニールは147℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明の他の様態において、アニールは140℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス‐ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは、約141℃で、約142℃で、約143℃で、約144℃で、約145℃で、約146℃で、約147℃で、約148℃で、または約149℃で行われる。
磨耗試験は、関節シミュレーター上で起こる。関節シミュレーターは、人間の股関節または膝関節を擬態する。
他の実施様態において、本発明は、指、足首、肘、肩、顎または背骨におけるように、人体における他の関節で使用される。磨耗試験は、インビボで行い得る。採取は、酸消化、塩基消化または酵素的消化を用いて行われる。インプラントは、約300オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する。
【００４６】
さらに、本発明の他の実施態様は、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントに対するマクロファージ応答を低減するための、ＵＨＭＷＰＥについての磨耗粒子の分析の実施、および存在する粒子数量が、0.05μm以下の空隙寸法を有するフィルターを用いて測定された股関節シミュレーターの100万サイクル当たり最低の粒子数を示す線量でのＵＨＭＷＰＥの架橋の工程から構成される方法である。
他の実施態様において、フィルターは、0.04μｍ以下の、0.03μｍ以下の、0.02μｍ以下の、あるいは0.01μｍ以下の空隙寸法を有している。ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm、約0.13μm、約0.12μm、約0.11μm、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。
【００４７】
さらに、本発明のほかの実施様態は、通常のＵＨＭＷＰＥと対比したときに、磨耗粒子の全容量が低減されかつ磨耗粒子の全数量が低減される、患者に植え込む前にＵＨＭＷＰＥを架橋することから構成される、体内のＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントに対するマクロファージ応答を低減するための方法である。架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子を用いて行われる。
本発明の他の様相では、架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射または化学的架橋を用いて行われる。
本発明のほかの様態では、放射線架橋は、５より大きいが15メガRad（MRad）以下の、または5より大きいが10メガRad（MRad）以下の線量である
【００４８】
本発明の他の実施態様は、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントの骨溶解を低減するために、ＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を形成し、磨耗粒子を採取し、0.05μｍ以下の空隙寸法を有するフィルターを使用する粒子を濾過し、形成した磨耗粒子の数量を測定し、かつ100万サイクル当たりに発生する約5×1012より少ない磨耗粒子を有するインプラントを与える架橋に対する架橋線量を選択する工程から構成される方法である。
磨耗粒子は、1.0μｍ以下の直径、または好ましくは0.2μｍより小さい直径を有している。
【００４９】
他の実施態様において、フィルターは、0.04μｍ以下の、0.03μｍ以下の、0.02μｍ以下の、あるいは0.01μｍまたはそれ以下の空隙寸法を有している。ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm、約0.13μm、約0.12μm、約0.11μm、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。機械加工は、架橋の前に行われる。
架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子粒子を用いて行われる。架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射を用いて行われる。
本発明のほかの様態では、架橋は化学的架橋を用いて行われる。放射線架橋は、5より大きいが15メガRad（MRad）以下の線量で、または5より大きいが10メガRad（MRad）以下の線量においてである。アニールは溶融段階で行われる。
本発明の更なる様態では、アニールは不活性または周囲環境で行われる。アニールは150℃以下の温度で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
【００５０】
本発明のほかの様態では、アニールは、150℃以下でかつ約140℃以上で行われ、架橋は0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
他の様態においては、アニールは147℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明の他の様態において、アニールは140℃で行われる。架橋は0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス‐ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは約141℃で、約142℃で、約143℃で、約144℃で、約145℃で、約146℃で、約147℃で、約148℃で、または約149℃で行われる。
【００５１】
磨耗試験は、関節シミュレーター上で起こる。関節シミュレーターは人間の股関節または膝関節を真似る。他の実施様態において、本発明は、指、足首、肘、肩、顎または背骨におけるが如く、人体における他の関節で使用される。磨耗試験はインビボで行い得る。採取は、酸消化、塩基消化または酵素的消化を用いて行われる。インプラントは、約300オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する。キャラクタリゼーションは、制限するものではないが、走査電子顕微鏡または自動粒子カウンターを含む、高解像度顕微鏡法による。
【００５２】
本発明の他の実施態様は、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントの骨溶解を低減するために、ＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を形成し、磨耗粒子を採取し、0.05μｍ以下の空隙寸法を有するフィルターを使用して粒子を濾過し、全粒子の表面積または磨耗粒子を測定し、かつ約1.17ｍ2／100万サイクルより小さい全粒子表面積以下を有するインプラントを与える架橋線量を選択する工程から構成される方法である。機械加工は、架橋の前に行われる。
他の実施態様においては、フィルターは0.04μｍ以下の、0.03μｍ以下の、0.02μｍ以下の、あるいは0.01μｍ以下の空隙寸法を有している。
ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm、約0.13μm、約0.12μm、約0.11μm、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。
【００５３】
さらに、本発明の他の実施態様は、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントに対するマクロファージ応答を低減するための、ＵＨＭＷＰＥの架橋、宿主内での模擬的使用、および通常のＵＨＭＷＰＥに比べたときの、0.2μｍより小さい直径を有する磨耗粒子の数量が低減している、0.05μｍの空隙寸法を有するフィルターを使用する磨耗粒子のための血清試験の工程から構成される方法である。
他の実施態様においては、フィルターは、0.04μｍ以下の、0.03μｍ以下の、0.02μｍ以下の、あるいは0.01μｍ以下の空隙寸法を有している。
ある実施様態では、フィルターは、約0.19μm、約0.18μm、約0.17μm、約0.16μm、約0.15μm、約0.14μm、約0.13μm、約0.12μm、約0.11μm、約0.10μm、約0.09μm、約0.08μm、約0.07μm、または約0.06μmの空隙寸法を含む、0.2μmより小さい空隙寸法を有している。機械加工は架橋の前に行われる。
【００５４】
架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子粒子を用いて行われる。架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射を用いて行われる。
本発明のほかの様態では、架橋は化学的架橋を用いて行われる。架橋は、5より大きいが15メガRad（MRad）以下の線量で、または5より大きいが10メガRad（MRad）以下の線量
においてである。アニール段階は150℃以下の温度で行われる。
本発明のほかの様態では、アニールは、約141℃で、約142℃で、約143℃で、約144℃で、約145℃で、約146℃で、約147℃で、約148℃で、または約149℃で行われる。
磨耗試験は関節シミュレーター上で行われる。関節シミュレーターは、人間の股関節または膝関節を擬態する。他の実施様態において、本発明は、指、足首、肘、肩、顎または背骨におけるように、人体における他の関節で使用される。
【００５５】
さらに、本発明の他の実施態様は、磨耗抵抗に関する試験で、百万サイクル当たり5×1012より少ない粒子数のゆえに、通常のＵＨＭＷＰＥに比べて、低減した骨溶解（マクロ
ファージ応答）を示す、体内で使用するための架橋されたＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントである。
【００５６】
本発明の他の実施態様は、ＵＨＭＷＰＥを架橋し、ＵＨＭＷＰＥをアニールし、ＵＨＭＷＰＥを機械加工してインプラントを形成し、インプラントを磨耗試験して磨耗粒子を形成し、磨耗粒子を採取し、0.05μｍ以下の空隙寸法を有するフィルターを使用して粒子を濾過し、形成した磨耗粒子の数量を測定し、かつ100万サイクル当たりに発生する約5×1012より少ない磨耗粒子を有するインプラントを与える、架橋に対する架橋線量を選択する工程によって発生される、粒子の低減された磨耗粒子数量を有する、体内で使用するためのＵＨＭＷＰＥの医療用インプラントである。0.2μｍより小さい直径を有している磨耗粒子が発生し、数量において低減される。
他の実施態様においては、フィルターは、0.04μｍ以下の、0.03μｍ以下の、0.02μｍ以下の、あるいは0.01μｍ以下の空隙寸法を有している。機械加工は、架橋の前に行われる。
【００５７】
架橋は、電磁気放射またはエネルギー性の亜原子を用いて行われる。架橋は、ガンマー線放射、電子線放射、またはX−線放射を用いて行われる。
本発明のほかの様態では、架橋は化学的架橋を用いて行われる。放射線による架橋は、5より大きいが15メガRad（MRad）以下の線量で、または5より大きいが10メガRad（MRad）以下の線量においてである。アニールは溶融段階で行われる。
本発明の更なる様態では、アニールは不活性または周囲環境で行われる。アニールは150℃以下の温度で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは150℃以下でかつ約140℃以上で行われ、架橋は0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
他の様態においては、アニールは147℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス‐ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
【００５８】
本発明の他の様態において、アニールは140℃で行われる。架橋は、0.10以上、または約0.15より大きくかつ約0.20より小さいトランス−ビニレン指数を有するインプラントを形成するためには十分である。
本発明のほかの様態では、アニールは約141℃で、約142℃で、約143℃で、約144℃で、約145℃で、約146℃で、約147℃で、約148℃で、または約149℃で行われる。
磨耗試験は、関節シミュレーター上で行いうる。関節シミュレーターは人間の股関節または膝関節を擬態する。他の実施様態において、本発明は、指、足首、肘、肩、顎または背骨におけるように、人体における他の関節で使用される。磨耗試験は、インビボで行いうる。採取は、酸消化、塩基消化または酵素的消化を用いて行われる。インプラントは、約300オングストロームより大きいラメラの厚みを有する重合体構造を有する。
本発明のほかの様態では、キャラクタリゼーションは、高解像度顕微鏡法または自動粒子カウンターによる。本発明の更なる様態では、キャラクタリゼーションは、走査電子顕微鏡または自動粒子カウンターによる。
【００５９】
本発明の一つの実施様態は、磨耗の百万サイクル当たりに発生する約5×1012より少な
い磨耗粒子を発生する、架橋されたＵＨＭＷＰＥから構成される支持面表面、およびセラミックから構成される対向支持面とから構成される、全関節人工装置を与える。支持面表面と対向支持面表面は、直接関節接合され、関節接合の結果、磨耗粒子を発生する。セラミックの対向支持面表面は、ジルコニアから構成される。
本発明の磨耗粒子分析は、人工の全関節装置の生体内での磨耗を予見し、かつ支持面表面がそこで与えられる架橋線量を示唆する。本発明の人工関節装置は、制限するためではないが、股関節、膝、指、足首、肘、肩、顎または背骨における関節を含む。
【００６０】
本明細書で使用された“a”または“an”は、一つまたはそれ以上を意味する。本請求項(複数)で使用された言語“構成される”を用いて接続詞中で使用された場合、言語“a”または“an”は、一つよりは、一つまたはそれ以上を意味する。本明細書で使用された、“他の”は、少なくとも第二のまたはそれ以上を意味する。
【００６１】
本発明の、他の目的、様態および利点は、次の詳細な説明から明確になる。しかしながら、本発明の精神と有効範囲内での各種の変更や修飾が、本詳細な説明から当業者に明らかになるので、詳細な説明と具体的実施例は、本発明の好ましい実施様態を示唆する上に、説明方法としてだけ与えられることは了解されるべきである。
【００６２】
図面の簡単な要約
次の図面は、本明細書の部分を形成し、かつ本発明のある様相をさらに証明するために含まれている。本発明は、個々に提示された具体的な実施様態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の一つまたはそれ以上を参照することで一層良く理解される。
【００６３】
図１、（ａ）消化され、濾過された脱イオン水および（ｂ）消化され、濾過された膝シミュレーター血清の、10,000倍のSEM顕微鏡写真。
図２、シミュレーター試験された脛骨装入物に関する、領域当たりの粒子数対測定されたＵＨＭＷＰＥ磨耗。
図３、シミュレーター試験された脛骨装入物に関する、領域（Ｖ領域）当たりの平均粒子容量対ＵＨＭＷＰＥ磨耗。
図４、血清から回収された粒子、高密度ポリエチレン対照材料および臭化カリウムバックグラウンドのフーリエ変換赤外スペクトル。
図５、股関節シミュレーター血清から分離され、0.2μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に
回収された磨耗破片の走査型電子顕微鏡写真。
図６、股関節シミュレーター血清から分離され、0.05μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に回収された磨耗破片の走査型電子顕微鏡写真。
図７、0.2μｍ空隙寸法フィルター薄膜上に回収された粒子の寸法分布。
図８、0.05μｍフィルター空隙寸法薄膜上に回収された粒子の寸法分布。
図９、0.2μｍフィルターを使用した、100万サイクル当たりに発生した粒子。
図１０、0.05μｍフィルターを使用した100万サイクル当たりに発生した粒子。
【００６４】
図１１、血清から抽出されたＵＨＭＷＰＥ粒子のSEM顕微鏡写真。
図１２、粒子数量対寸法ヒストグラム。
図１３、粒子容量対寸法ヒストグラム。
図１４、ガンマー線照射され、引き続きアニールされたＵＨＭＷＰＥのトランス−ビニレン指数。
図１５、CoCrおよびジルコニア大腿骨頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ内張りに関する、累積磨耗重量対サイクル数。
図１６、ＣｏＣｒおよびジルコニア大腿骨頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ内張りから発生した磨耗粒子の代表的なＳＥＭ顕微鏡写真。
図１７、１４０−ＸＬＰＥ内張り関する試験のサイクル当たりに発生した粒子の平均数量。
図１８、ＣｏＣｒ大腿骨頭に対して試験された、Ｃ−ＰＥ，１４７−ＸＬＰＥおよび１４０−ＸＬＰＥ内張りに関して、粒子直径の関数としての、サイクル当たりに発生した磨耗粒子の数量。
図１９、ジルコニア大腿骨頭に対して試験された、Ｃ−ＰＥ，１４７−ＸＬＰＥおよび１４０−ＸＬＰＥ内張りに関して、粒子直径の関数としての、サイクル当たりに発生した磨耗粒子の数量。
図２０、平滑なＣｏＣｒ（Ａ），平滑なジルコニア(Ｂ)，および粗面化ＣｏＣｒ（Ｃ）大腿骨頭に対して、関節接合されたＣ‐ＰＥ内張りから発生した磨耗粒子のＳＥＭ顕微鏡写真。
図２１、平滑なＣｏＣｒ（Ａ），平滑なジルコニア(Ｂ)，および粗面化ＣｏＣｒ（Ｃ）大腿骨頭に対して、関節接合された１０‐ＸＬＰＥ内張り発生した磨耗粒子のＳＥＭ顕微鏡写真。
【００６５】
発明の詳細な説明
定義
ここで使用されたアニールは、ＵＨＭＷＰＥのような、試料を加熱し、次に試料を冷却させることに関する。例えば、ガンマー線放射による架橋中または後の試料の熱アニールは、遊離基（ガンマー線放射を通して発生された）の再結合および／またはより高度に架橋した材料の形成を引き起こす。
【００６６】
ここで使用された磨耗粒子のキャラクタリゼーションは、磨耗粒子の寸法、形状、数量、および濃度を測定することに関する。走査型電子顕微鏡または、自動粒子カウンターのような、顕微鏡的方法の使用を含む、それらに制限されるものではない。
ここで使用された低減または増加は、通常の（架橋されてない）ポリエチレンにおける変数と比べた変数の低減または増加に関する。
ここで使用された線量は、ＵＨＭＷＰＥのような、試料により吸収された放射の量に関する。
【００６７】
ここで使用された重量(gravimetric)は、重量損失の測定に関する。
ここで使用されたインビボには、被検者、好ましくは人間被検者の体内で起こる活性に関する。
【００６８】
ここで使用されたラメラの厚みは、交互の非結晶と結晶の領域の層の深さである。ラメラ厚み（ｌ）は、次式を使用する重合体中の想定されたラメラ構造の計算された厚みである。
ｌ＝（２・σe・ＴmO）／（ΔＨ・（ＴmO‐Ｔm）・ρ）
式中、σeはポリエチレンのエンドフリー表面エネルギー（２．２２×１０‐6ｃａｌ／ｃｍ2）であり、ΔＨはポリエチレン結晶の融解熱（６９．２ｃａｌ／ｇ）であり、ρは結晶領域の密度（１．００５ｇ／ｃｍ3）であり、ＴmOは完全なポリエチレン結晶の融点（４１８．１５Ｋ）である。
【００６９】
ここで使用されたマクロファージ応答は、インプラントの骨溶解に結び付く逆反応に関する。
ここで使用された医療用インプラントは、人体用の合成置換装置およびそれらの全ての部品に関する。
ここで使用されたメガＲａｄ（MRad）は、放射によって加工された材料の単位質量当たりの吸収されたエネルギーに関する測定単位（吸収線量）に関する。放射線量は、±１０％の誤差内である。１メガRadは、１０キロGray（ｋGy）に相当する。ここで使用された用語“放射”は、用語“照射”と互換性をもって使用される。
【００７０】
骨溶解は、ここで使用された如く、骨の再吸収に関する。
トランス−ビニレン指数（TYI）は、ここで使用された如く、低線量レベルでポリエチレンに関して吸収された放射線量と直線関係であることを示している、トランス‐ビニレン単位（TVU）の濃度に基づいている。TVUの濃度および、それ故TVIは、ＵＨＭＷＰＥ中の架橋レベルを測定するために使用できる。それは、ＵＨＭＷＰＥ中の架橋を通して受けた絶対線量レベルを測定するために使用できる。TVIは、965cm-1でのトランス−ビニレンの振動下の面積を1900cm-1下のそれと正規化することによって計算される。
【００７１】
超高分子量ポリエチレンは、ここで使用された如く、175万より大きい分子量を有するポリエチレンに関する。
磨耗破片は、ここで使用された如く、支持面部品の関節接合、殊に支持面表面と対向支持面表面から発生する粒子に関係し、用語 “磨耗粒子”および“粒子状破片”と互換性をもって使用される。
【００７２】
ここで使用された磨耗抵抗は、関節接合による材料中の物理変化に抵抗する性質に関する。
ここで使用された磨耗試験は、関節をなす関節部品(articulating joint components)、磨耗試験は水、骨液、またはいずれかの潤滑液中での試験を含む。
【００７３】
架橋した超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）とインプラントは、人体における関節の部品のような、人体の各種の部分用の人工装具として有用である。例えば、股関節において、インプラントの部品は、人工装具の寛骨臼カップ（上記で例示したような）、またはカップの挿入物または内張り、または筒耳支持面の部品（例えば、組み立て頭および幹）であることができる。膝関節において、それらは、人工の膝関節のデザインに依存するが、人工の脛骨プラトウー（大腿骨―脛骨関節接合）、膝蓋骨ボタン（膝蓋骨‐大腿骨関節接合）、および筒耳または他の支持面部品であることができる。
【００７４】
例えば、半月板支持面型の膝骨において、ＵＨＭＷＰＥ部品の上面と下面の両方が、表面架橋されていてもよい。すなわち、金属またはセラミックの表面に対して関節接合するこれらの表面。足首の関節において、それらは人工装具の踵骨表面（膝蓋骨−踵骨関節接合）および他の支持面部品であることができる。肘関節において、それらは橈骨−上腕骨関節、尺骨−上腕骨関節、および他の支持面部品であることができる。肩の関節において、それらは肩関節−上腕骨関節接合、および他の支持面部品において使用され得る。背骨においては、それらは椎間板の置換および面関節の置換において使用することができる。それらは又、側頭−下顎骨関節（顎）および指関節中に仕立てることができる。
【００７５】
上記は、実施例のためであり、制限されることを意味するものではない。本出願は、しばしば、ＵＨＭＷＰＥとインプラントの例として、それぞれＵＨＭＷＰＥと寛骨臼カップインプラントを使用する。しかしながら、本発明は、ＰＥ全般とインプラント全般に応用できることが理解されるべきである。
【００７６】
骨溶解は、股関節全置換（ＴＨＲ）において、共通の長期的な厄介な問題（Harris，1995）であり、また超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）寛骨臼内張りから発生した磨耗破片に結び付いていた（Amstutzら, 1992; Schmalzriedら, 1992; Willertら,1990 ;および Goldringら, 1983）。
磨耗破片に対する前立腺周囲炎組織の応答が、十分に理解されていないのに、粒子状磨耗破片に対するマクロファージ応答が骨溶解における重要な因子であると信じられている（Goodmanら, 1998; Jastyら, 1994; Chibaら, 1994; および Jiranekら, 1993）。
【００７７】
磨耗破片に対する細胞の応答は、他の因子の間で、粒子の数量、形状、寸法、表面積および材料の化学的特性に依存することが十分に確立されている(Greenら, 1998; Gonzalezら,1994;および Shanbhagら,1994)。架橋されたＵＨＭＷＰＥのような、新規の支持面材料の導入は、それ故、発生した磨耗破片の正確な数量、寸法、分布、表面積および容積の記述で支持されなければならない。
【００７８】
各種の技法が、前立腺周囲炎組織および関節シミュレーター血清からＵＨＭＷＰＥ磨耗破片を分離するために開発されている。通常の手順は、0.2μｍの空隙寸法を有するフィルター薄膜を通して消化物の濾過を伴う、強塩基または酸のいずれかにおける細胞組織または血清試料の消化を含む（McKellopら, 1995; Campbellら, 1995;および Niedzwieckiら, 1999）。走査型電子顕微鏡（SEM）が、フィルター薄膜上に付着した粒子の数量、寸法および形状を測定するために使用される。
【００７９】
THR患者の前立腺周囲炎組織および股関節シミュレーター血清から回収された粒子の以前の分析は、粒子寸法分布のモードがフィルター薄膜の空隙寸法（0.2μｍ）であるかまたはそれ以下であったことを示唆していた（McKellopら, 1995）。このようにして、0.2μｍ以下の直径を有する粒子のかなりの数量が、フィルターの空隙を通過し、かつ分析を通して検出されていなかった。それ故に、THR支持面部品によって発生したＵＨＭＷＰＥの粒子の数量が、0.2μｍのフィルター薄膜を通過する破片の濾過を含む粒子分離技法によって、過小評価されていることが仮説として提案された。
【００８０】
本発明において、股関節シミュレーター試験は、３組の材料、（１）通常の（非照射の）ＵＨＭＷＰＥ（Ｃ−ＰＥ）、（２）5MRadガンマー線照射架橋されたＵＨＭＷＰＥ（5−ＸＬＰＥ）、および（３）10MRadガンマー線照射架橋されたＵＨＭＷＰＥ（10−ＸＬＰＥ）で行われた。刊行された文献により、5−ＸＬＰＥと10−ＸＬＰＥは、共に増加した照射線量による増加した改善度により、Ｃ−ＰＥに比べて強化された磨耗抵抗を示すことが期待される。
重量分析は、これまでは1500万サイクル試験の耐性をも保持する傾向が期待できることを示した。しかしながら、粒子状破片について分析した場合、5−ＸＬＰＥ材料が、およそ500万サイクルでＣ−ＰＥより多い磨耗破片を発生し始めることが発見された。他方、10−ＸＬＰＥ材料は、試験の全期間より少ない粒子を示した。架橋は、粒子の寸法に影響する。全ての寸法における粒子の全容量と粒子の数量を低減することが理想である。
【００８１】
ＵＨＭＷＰＥの架橋
人工関節における磨耗プロセスは、多方向プロセスである。架橋は高線量の放射線を用いて達成される。酸素の欠損下で、架橋はＵＨＭＷＰＥに対するイオン化放射の支配的な効果である（Roseら, 1984, Streicherら, 1988）。ＵＨＭＷＰＥの架橋は、個々の重合体鎖のコールドフロー（クリープ）を妨げる重合体鎖間の共有結合を形成する。ＵＨＭＷＰＥを架橋することは、重合体鎖が多方向の動きに対してより安定である網目構造を形成するので、より低い磨耗率を与える。150℃より高い温度で照射された場合、永久的な分子間の均質な網目構造が形成される。
【００８２】
放射線に対してＵＨＭＷＰＥを暴露することは、ポリエチレン鎖内で炭素‐炭素と炭素‐水素結合の開裂を起こす。そのような放射線は、エネルギー性の亜原子原子、ガンマー線、電子線またはＸ−線照射を含むが、制限するものではない。ガンマー線照射は、重合体鎖を切断し、かつ大気または滑液中の酸素と反応する遊離基を生成する。この酸化反応は、更なる分子鎖切断を起こし、重合体の表面に近いところに脆化した領域を形成する（Buchananら,1998,Materials Congress 1998, p148 ）。放射線架橋の段階を通して形成される遊離基の酸化は、分子量の低下および、その結果としての磨耗抵抗を含む物理的特性の変化をもたらす。
【００８３】
放射線架橋の段階を通した遊離基の形成は、主としてアルキルおよびアリル型の遊離基の組み合わせを含む。しかしながら、酸素の存在下では、パーオキシ基の少量も形成される。パーオキシ基の形成を低減するために、プロセスは、真空下またはアルゴンのような、不活性気体の存在中で実行される。遊離基は、抗酸化剤の添加かまたは再融解を通してかのいずれかを通して除去される。再融解は、インプラントが再加熱されて分子鎖の移動度を増加し、そのために遊離基が再結合または停止できるプロセスである。全体的な工業プロセスは、再融解される重合体シートを照射することである。再融解したシートのインプラントを機械加工し、その後殺菌する。
【００８４】
エネルギー線（ガンマー線、電子線、X線等）を用いる照射を含む多くの手段によるか、または試料中での遊離基の形成を開始する化学的な架橋化合物のような化学的手段によるＵＨＭＷＰＥの架橋が、材料の摩耗抵抗を向上することが先行技術で公知である。架橋されたＵＨＭＷＰＥの臨床的な利用が、１９７０年代に初めて報告されたにもかかわらず、解剖学的関節（股関節および膝関節）シミュレーター試験が、架橋されたＵＨＭＷＰＥの強化された磨耗抵抗を証明するために行われることは、１９９０年代までなかった。現存する文献と技術は、ＵＨＭＷＰＥが各種の程度で架橋することが出来、かつ関節シミュレーター試験での磨耗抵抗の改善を証明する方法を教えている。
【００８５】
本発明は、全ての形態の架橋、全ての温度での架橋、不活性環境の存在または不存在下、および遊離基スカベンジャーの存在または不存在下での架橋を含む。架橋は、インプラントを形成（機械加工）する前または後で行い得る。
【００８６】
マクロファージ応答および骨溶解
後期のインプラント欠損の主たる原因は、股関節置換のインプラント誘因骨溶解と殺菌性の喪失である。骨溶解は、この場合、ポリエチレン磨耗破片の反応に起因する骨の再吸収である。インプラントにより発生される磨耗破片の大部分は、寸法でサブミクロンであると考えられている。修正手術で検査された患者の組織は、ポリエチレン粒子と結び付くマクロファージおよび多核巨細胞（特化されたマクロファージとみなすことができる破骨細胞）を含む前立腺周囲炎の擬似―薄膜を示す。
【００８７】
磨耗破片は、マクロファージを刺激して、インプラントの殺菌性の喪失を起こす骨溶解の媒介物を生成する。マクロファージによって生成した媒介物は、IL-1β、IL-6、TNFα、GM-CSF、PGE2およびコラゲナーゼのような酵素を含む。IL-6は破骨細胞の形成を刺激し、その結果、骨の再吸収を刺激する。IL-1βは、前駆細胞の破骨細胞への増殖と成熟を刺激する。IL-1βは、また破骨細胞の多核骨再吸収巨細胞への成熟の原因となる骨芽細胞を刺激する。ＴＮＦαは、この状況では、IL-1βと多くの同じ機能をもつ（Greenら, 1998）。破骨細胞のかき乱された境界は、蛋白質とミネラルを溶解する酸と加水分解酵素を放出する。
【００８８】
骨芽細胞は、蛋白質を合成することによって骨を創生する。骨芽細胞は、破骨細胞の活性化を促進するコラゲナーゼを分泌する。骨芽細胞は、骨の成長と分化を制御するTGFβ
、IGF1、IGF2、PDGF、IL1、FGF、TNFαを生成する(Pathology, Rubin,第2版. 1994; Essential Medical Physiology, Johnson, 1992)。
【００８９】
ポリエチレン磨耗破片の生物学的活性は、存在する粒子の寸法と数量に依存する（Matthewsら, 2000,Biomaterials, p.2033）。Matthewsらは、寸法0.24、0.45および1.7μｍの粒子が最も生物学的に活性であることを発見した。この発見は、磨耗破片が1.0、1.0、0.4および0.1μmの空隙寸法のフィルターで濾過された細胞研究に基づいている。磨耗粒子は、供与体マクロファージと共に共同培養され、そして媒介物の生成が測定された。磨耗破片の比生物学的活性度（SBA）は、次式を用いて計算された。
【００９０】
ＳＢＡ＝[B(ｒ)×Ｃ(ｃ)]0.1-1.0μm＋[B(ｒ)×Ｃ(ｃ)]1-10μm＋[B(ｒ)×Ｃ(ｃ)]10-100μm
式中、B(r)は、所定の粒子サイズの生物化学的活性関数であり、C(c)は、所定の粒子サイズに対する磨耗破片の容量濃度である。機能的生物学的活性度は、磨耗容量とSBAとの積である（Fisherら,2000 46th ORS Meeting ）。
【００９１】
磨耗分析の方法
整形外科の支持面部品の関節シミュレーターの磨耗試験(Joint Simulator wear testing)は、インビボでの磨耗機構を再現する。臨床的な磨耗機構の再現を検証する一般的な手段は、実験室の磨耗破片と回収された標本を比較することである(McKellopら, 1995)。ＵＨＭＷＰＥ破片は、Campbellらによって開発された方法を用いて、回収された前立腺周囲炎細胞とシミュレーターで試験された血清の両方から分離される(Campbellら, 1995)。この広く受け入れられた方法は、ＵＨＭＷＰＥ破片を分離するために、血清の塩基消化、遠心分離および密度勾配を使用する。
【００９２】
しかしながら、該プロセスは労働集約的でありかつ高価である。シミュレーターで試験された血清からＵＨＭＷＰＥ破片を分離するための代替方法は、粒子を分離するために、酸処理と真空濾過を含む（Scottら, 2000）。回収された磨耗破片は標本にされ、金を用いてスパッタリング塗布され、そして走査型電子顕微鏡法（SEM）で分析される。SEMは、粒子の数量、寸法および形状を測定するために使用される。破片のＦＴＩＲスペクトルは、磨耗破片の同一性を測定するために、ＵＨＭＷＰＥのような対照のそれと比較される。
【００９３】
重量測定法
磨耗抵抗は、重量測定法によって、試験持続時間の固定された間隔でＵＨＭＷＰＥ部品の重量損失を計量することによって、定義と測定がなされる。重量測定法は、試験前から試験後までの重量変化を与える。磨耗重量率はミリグラム／シミュレーターの100万サイクルで定義される。それは磨耗表面から発生した破片の全質量を測定する。それは磨耗粒子の寸法や数量に関する如何なる情報も与えない。
【００９４】
この方法は材料が体液を吸収する場合正確ではない。ＵＨＭＷＰＥは体液を吸収しない。磨耗における重量値の低減は、粒子発生における低減に変換されることが以前から信じられていた。かくして、重量損失における減少は、減少した磨耗と減少した粒子特性と相関関係があると仮定されていた。それ故、骨溶解でも同様に減少があろうと期待されていた。磨耗質量合計と微粒子数量との間には予測可能な関係はない。このことは、次の等式で説明される。
【数１】
2010088908.tif 000002
【００９５】
式中、Ｎは粒子の数量である。例えば、もし架橋が個々の粒子の平均容量を低下させるなら、そのときは、より多数の粒子数量が合計磨耗の単位容量当たりに発生する。一方、もし架橋が平均粒子容量を増加させるなら、そのときは合計磨耗当たりより少ない粒子が存在する。かくして、粒子寸法は、合計磨耗の単位容量当たりに発生される粒子数量を決定する。重量測定法は、寸法、容量および数量のような、個々の粒子の因子を評価することができない。かくして、重量測定技法は限定的であり、これらの個々の粒子特性を測定および評価する手段を与えない。
【００９６】
関節シミュレーター
関節シミュレーターは、股関節シミュレーター、膝関節シミュレーターおよびその他のシミュレーターを含む。股関節シミュレーターの一つの使用で、ＵＨＭＷＰＥ寛骨臼内張りはCoCrMo頭に対して関節接合される。市販の寛骨臼内張りは、ラム押出されたＵＨＭＷＰＥから機械加工され、エチレンオキサイドを使用して消毒される。内張りは、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ寛骨臼殻中に装入され、32ｍｍの直径のCoCr大腿骨頭に対して試験される。
【００９７】
支持面継手を、12局股関節シミュレーターで、生理学的負荷と作動条件（Bergmannら, 1993 ; JohnstonおよびSchmidt, 1969;ならびにISO/CD 14242-1.2)の下で試験した。試験持続時間は、ヒト宿主における通常の実用の1〜30年間に相当する1Hzのサイクル周波数で、100万から3000万サイクル（Mサイクル）の間の範囲である。試験潤滑剤は、0.2％のナトリウムアジドと20ミリモルのＥＤＴＡを含む牛の血清である。試験血清をおよそ500,000サイクル毎に交換した。
【実施例】
【００９８】
次の実施例は、本発明の好ましい実施様態を明示することを含む。本発明の実施において、うまく機能するために本発明者によって発見された技法を理解し、描写し、その結果、その実施に関する好ましい様態を構築すると考えられる技法を実施例で開示することを、当業者では正しく評価すべきである。
【００９９】
しかしながら、当業者は、本発明に照らして、多くの変更が開示され、さらに本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、同一かまたは類似の結果を得る具体的な実施様態においてなされることを正しく評価すべきである。
より具体的には、化学的および生理学的の両方に関連するある種の作用物が、同一かまたは類似の結果が達成される、ここに記述された作用物に置き換えられることは明確である。全てのそのような類似の置換と修飾が、当業者にとって、補足請求項で定義された如く、本発明の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされることは明らかである。
【０１００】
実施例１．関節シミュレーター血清からＵＨＭＷＰＥ磨耗破片を分離するための酸消化法の検証
粒子分離法を次の試料に対して行った。（１）脱イオン水、（２）未検査の仔牛血清、（３）37℃で１週間、シリコン管を通して汲み出された脱イオン水、および（４）AMTI膝シミュレーター上の四つの別々の局からのシミュレーターで試験された血清。
膝シミュレーターからの血清は、約500,000サイクルで回収され、１〜20ｍｇの間のＵＨＭＷＰＥ破片（ＵＨＭＷＰＥ脛骨装入物の重量損失によって測定されたような）を含む。10ｍｌの各試料を40ｍｌの37％ＨＣｌに添加した。磁気式攪拌棒を溶液に入れ、350rpm、50℃で約１時間攪拌した。このときに１ｍｌの溶液を除去し、100ｍｌのメタノールに添加した。この溶液を0.2μｍ空隙寸法のポリカーボネートフィルター膜を通して濾過した。該フィルター膜は、金属顕微鏡スタップに載置し、金でスパッタリング塗布され、走査型電子顕微鏡（SEM）を用いて画像化した。画像分析を、汚染水準（“対照”サンプル1〜3）を測定し、かつ粒子の計量密度（シミュレーターで試験された血清）で観察された磨耗を補正するために、10,000Xで行った。シミュレーターで試験された血清のそれぞれに関して、最低500粒子と20視野（field）を分析し、粒子計量密度を、視野当たりの平均粒子数量で表現した。加えるに、全ての粒子を描画するために必要な視野数で割り算することで視野当たりの平均粒子容量（Ｖ視野）を、試料中の分析された粒子の全容量を計算した。それぞれの粒子の容積を次の等式を用いて推定した。
Ｖ粒子＝４／３π（ＥＣＲ）3 
式中、ECRは測定された形態と同じ面積を有する円の半径である。
【０１０１】
消化された脱イオン水の試料が通過したフィルター膜の代表的なＳＥＭ画像は、図１ａに示した。10,000Xでフィルター膜上に粒子は観察されなかったが、このことは操作手順で使用された試薬内での汚染がしないことを示唆している。未試験の血清が通過したフィルター膜も同様の外観を有し、これは血清中の蛋白質がHClで完全に消化されたことを示唆している。シリコン管を通して汲まれた水試料の濾過も、粒子の不在の結果であった。これは、血清が関節シミュレーター内で循環される管が、シリコン破片の問題にならない水準で放出することを示唆している。膝関節シミュレーターからの消化された血清は、２つの支配的なマクロファージ、スフェロイドおよび小繊維から構成される粒状物質を示す（図１ｂ）．
【０１０２】
定性的な画像分析は、シミュレーターで試験された血清試料に関して、視野当たりの粒子数量が、測定されたＵＨＭＷＰＥ磨耗と、強く（R2=0.997）相関関係があることを明らかにしている。視野当たりの平均粒子容積もまた、測定されたＵＨＭＷＰＥ磨耗と、強く（R2=0.983）相関関係がある（図３）。
【０１０３】
実施例２．股関節シミュレーター標本とパラメーター
市販の寛骨臼内張りを、ラム押し出しＧＵＲ１０５０ＵＨＭＷＰＥ（Poly-Hi Solidur,Ft. Wayne,IN）から機械加工し、エチレンオキサイドを用いて殺菌した。該内張りを、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ（ＩＳＯ５８３２）寛骨臼殻中に装入し、32ｍｍCoCr大腿骨頭（ASTMF799）に対して試験した。該支持面継ぎ手（n=3）を、12局のAMTI（Watertown, MA）股関節シミュレーター上で、生理学的負荷および動作条件(Bergmannら, 1003; JohnstonおよびSchmidt, 1969;ならびにISO/CD 1424201.2)下で試験した。試験潤滑剤は、0.2％のシアンナトリムと20ミリモルのＥＤＴＡを含むウシの血清（Hyclone Laboratories, Logan,UT）であった。試験血清を約500,000サイクル毎に置き換えた。
【０１０４】
実施例３．ＵＨＭＷＰＥ粒子の分離
8つの血清試料を1200万サイクル試験を通して収集した。各血清試料の試験間隔（サイクルで）を表１に記した。各資料を攪拌棒を含むエルレンマイヤーフラスコ中に集め、350rpmで一晩中攪拌した。次に10ｍｌの血清を40ｍｌの37％w/v HClに加え、50℃で1時間攪拌した。1ｍｌの消化された溶液を100ｍｌのメタノールに添加し、次に、0.2μｍの空隙寸法のポリカーボネートフィルター膜を通して濾過した。反復消化を各血清試料に関して0.05μｍの空隙寸法薄膜を通して濾過した。
【０１０５】
【表１】
2010088908.tif 000003
【０１０６】
実施例４．粒子寸法と数量のキャラクタリゼーション
各フィルター膜を、アルミニウムスタブ上に載せ、金でスパッタリング塗布し、SEM（S360, Leica, Inc., Deerfield, IL）を用いて検査した。画像を10,000Xの倍率で撮り、デジタル画像システム（eXL,II, Oxford Instruments社, England）に移した。最低20の視野をフィルター膜当たりで分析した。粒子直径（Ｄp）を各粒子の投影面積（Ａ）を基にして計算した。この因子は円形幾何学を基にして、次の如く計算した。
Ｄp＝２（Ａ／π）1/2                         （１）
【０１０７】
各フィルター膜に関して、視野当たりの平均粒子数（ＮF）を測定し、試験サイクル当たりに発生した粒子数（Ｎc）を、次の如く計算した。
Ｎc＝ＮF（Ａフィルター／Ａ視野）ｄ／ｃ            （２）
式中、Ａフィルター＝フィルター膜の面積＝962ｍｍ2であり，Ａ視野＝視野の面積＝9.0×10-5ｍｍ2であり，ｄ＝希釈比＝2500、およびｃ＝試験サイクル数である。
【０１０８】
フィルター膜のそれぞれの型に関して、異なる消化物からのデータを溜めた。粒子直径のデータを、平均、メジアン、モードおよび標準偏差として提示した。サイクル当たりの粒子数を平均および標準偏差として提示した。平均粒子因子における有意差（ANOVA、α=0.05）を、0.2μｍと0.05μｍの空隙寸法のフィルター膜上に付着した粒子の間で測定した。Kruskal−Wallis試験を、2つのフィルター膜の間のメジアン粒子における有意差を測定するために使用した。
【０１０９】
実施例５．粒子分離法の再現性
本研究において使用される酸消化／真空濾過法に関して、測定された磨耗容積（重量法的に測定されて）と全関節シミュレーターから回収された粒子の容積との間で、強い直線関係が立証されている（Scottら, 2000）。0.05μｍ空隙寸法フィルター膜を通して濾過
された消化に関して、観測者間再現性が、次の各パラメーターに関して10％以内の平均値であることが見出されている。（ｉ）試験サイクル当たりに発生した粒子数、および（ii）平均粒子直径（表２）。
【０１１０】
【表２】
2010088908.tif 000004
【０１１１】
実施例６．粒子の同一性の検証
フーリエ変換赤外分光法（FTIR）を、３つの血清試料からの磨耗破片の同一性を決定するために行った。それぞれの場合で、およそ１ｍｇの粒子をフィルター膜から臭化カリウム円板上に移し、付属の赤外線顕微鏡を用いてFTIR分光法を用いて同定した（FTS165 分光光度計、UMA250顕微鏡, Bio‐Rad Laboratories, Hercules,カナダ）。
血清から分離された粒子のFTIRスペクトルを、市販のHDPE粉末のそれと比較した（Shamrock Technologies Inc., Newark, NJ）。
【０１１２】
実施例７．人工装具支持面部品から発生した粒子数を過小評価する現在の磨耗粒子手順
ＵＨＭＷＰＥ内張りを、1200万サイクルに至るまで解剖学的股関節シミュレーター上で、CoCrMo頭に対して関節接合した。血清試料を定期的に蒐集し、検証された酸消化法にかけた（Scottら, 2000）。反復した消化を、0.2μｍまたは0.05μｍのいずれかの空隙寸法フィルター薄膜を通して真空濾過した。粒子数と寸法分布における相対的な差異を、それぞれの薄膜の空隙寸法に関して測定した。
【０１１３】
回収した粒子を、フーリエ変換赤外分光法（FTIR）および走査型電子顕微鏡を用いてキャラクタライズした。股関節シミュレーター血清から回収された粒子のＦＴＩＲスペクトルは、対照のＨＤＰＥ材料のそれと類似であり、かつ2917,2850,1470および721cm-1付近に主ピークを有するそれにおいて、ＵＨＭＷＰＥと一致した（図４）（Painterら, 1982）。無関係の山と谷は、臭化カリウム円板の山の位置に相当することを見出した。フィルター材料、血清が循環された配管からの破片、または未消化の蛋白質のような、不純物の形跡はみられなかった。
【０１１４】
SEM分析は、回収された磨耗粒子が両方の型のフィルター膜上で均一に分散していることを明らかにしている（図５および６）。粒子の微小の凝集が観察された。0.2μｍおよび0.05μｍの空隙寸法フィルター膜の両方の上に付着した磨耗粒子は、大部分はサブミクロンであり、かつ外観で丸い。伸長した小繊維（長さで、3〜10μｍ）は、両型のフィルター膜上にときどき観察された。8つ全部の血清試料から溜められたデータに関して、0.2μｍおよび0.05μｍの空隙寸法フィルター上で画像化された粒子の全数は、それぞれ8272と20197である。0.2μｍおよび0.05μｍの空隙寸法フィルター上に付着した粒子の寸法分布を、それぞれ図7および8で示した。0.2μｍおよび0.05μｍの空隙寸法フィルター膜上で回収された磨耗粒子は、一様な様態で空間分布していた。粒子の凝集は微小であった。個々の粒子は、明らかに他の粒子から見分けがつき、かつフィルター薄膜上に均質に分布しているので、サンプリング誤差は最低であり、より正確な粒子計数および寸法分布の測定につながっている。
【０１１５】
0.2μｍの空隙寸法フィルター上で分離された粒子に関しては、寸法分布の平均値（0.23μｍ）が特定された薄膜の空隙寸法より大きく、そこではメジアン（0.19μｍ）が特定された空隙寸法より小さい。分布の山（モード）は、0.2μｍの空隙寸法より十分小さく、0.13μｍであった。検出された全粒子数量の半分以上（52.2％）が、0.2μｍのフィルターの空隙寸法より小さい直径を有していた。0.05μｍの空隙寸法フィルター上に付着した粒子に関して、平均（0.19μｍ）およびメジアン平均（0.18μｍ）直径は、特定された薄膜の空隙寸法より十分に大きかった。粒子の大多数が均一に0.08〜0.25μｍの間に分布しているので、単一の支配的な山は寸法分布で発生しなかった。検出された全粒子のたった2.8パーセントが、0.05μｍの薄膜の空隙寸法より小さい直径を有していた。0.05μｍの薄膜の上に付着した粒子の平均およびメジアン直径は、0.2μｍの空隙寸法のフィルター上の粒子のそれよりかなり小さかった（p<0.001）。
【０１１６】
0.05μｍの空隙寸法フィルター膜は、0.2μｍの薄膜より多数の磨耗粒子を含んでいる（表１）。１サイクル当たりに発生した粒子の平均数は、0.05μｍの空隙寸法フィルターを通して濾過された血清消化に関して6.4×106±2.2×106であり、0.2μｍの空隙寸法薄膜を通して濾過された血清消化に関して2.6×106±0.2×106であった。この差異は、統計的に有意であった（p=0.002）。
0.2μｍの空隙寸法薄膜の使用は、通常および5MRad線量の架橋されたＵＨＭＷＰＥの両方に関して、100万サイクル当たりに発生した磨耗粒子の数量を過小評価する原因となる。
【０１１７】
真空濾過を、消化された股関節シミュレーター血清からＵＨＭＷＰＥ磨耗破片を分離するために使用した場合、回収された粒子の数量と分散は、フィルター膜の空隙寸法に強く依存する。磨耗破片の実質的な数量は、0.2μｍの空隙寸法薄膜の空隙を通して自由に通過した。0.2μｍの空隙寸法フィルターを通して消化された血清の濾過は、より細かい寸法の粒子の数、および結果として表面積と容積を過小評価する。
【０１１８】
より細かい寸法の粒子のかなりの多数が、0.05μｍの空隙寸法フィルターを通して消化された血清を濾過することにより、分離されかつ分析される。完全な消化と濾過の手順は、消化物が0.2μｍの空隙寸法フィルター膜を通して濾過された場合、およそ75分を要した。0.05μｍの空隙寸法フィルター膜を通した消化物の濾過は、材料と装置のコストを著しく増加させることなく、手順にただの5分間加えるだけである。この操作手順の時間における増加は、股関節シミュレーター血清から回収された粒子数量、および結果として寸法分布が、使用されたフィルター膜の空隙寸法に強く依存した。微細な磨耗粒子が、磨耗破片に対するマクロファージ応答に大いに影響することが発見されている。このことは、新たな整形外科手術の軸材料から発生する磨耗破片を分離しかつキャラクタライズするために、微細な空隙寸法（<0.05μm）フィルター薄膜を使用することの重要性を際立たせる。
【０１１９】
実施例８．解剖学的股関節シミュレーターで試験された通常および架橋されたＵＨＭＷＰＥの磨耗粒子分析
股関節シミュレーター重量法磨耗で劇的な低下を立証する架橋されたＵＨＭＷＰＥの多くの形態が開発され（McKellopら, 1999；Muratogluら, 1999）、粒子―誘導骨溶解を低下する意図をもって臨床的に使用された。磨耗において重量で測定された低下を、粒子発生における低下へ転換することが一般的に信じられている。重量的な磨耗容積と磨耗粒子の特性（寸法、表面積、および容積）との間の関係は、一つの通常のと架橋されたＵＨＭＷＰＥの二つの変分を比較することで研究された。
【０１２０】
解剖学的股関節シミュレーター（AMTI, Watertown, MA）試験を、次の材料に対して1,000万サイクルまで行った。（ｉ）通常のＵＨＭＷＰＥ（Ｃ−ＰＥ）、（ii）5MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥ（5−ＸＰＥまたは、5−ＸＬＰＥ）、および（iii）10MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥ（10‐ＸＰＥまたは、10−ＸＬＰＥ）。ラム押出しされたＧＵＲ１０５０材料（Poly-Hi Solidur, Ft. Wayne,IN）は、全ての試験に関して出発材料である。
架橋を、5および10MRadのガンマー線照射線量で行い（SteriGenics, Gurnee, IL）、溶融アニール（150℃で２時間）と徐冷に引き継いだ。寛骨臼内張り（32ｍｍID）を棒状の丸太から機械加工し、続いてエチレンオキサイドで殺菌した。5−ＸＰＥおよび10‐ＸＰＥ内張りを、試験の前に人工的に70℃でかつ酸素5気圧で3週間エージした（Sanfordら, 1995）。股関節シミュレーター試験（各群に対して、n=3）を、１００％ウシ血清中で、３２ｍｍのCoCrMo頭に対して行った。重量測定と血清の置換のために、試験を定期的に中断した。
【０１２１】
磨耗粒子を、事前に検証された酸消化／真空濾過プロトコルを使って、試験血清から蒐集した（Scottら2000）。0.05μｍの空隙寸法フィルター膜上に付着した粒子を、拡大倍率1,000Xおよび20,000Xで、走査型電子顕微鏡の下でキャラクタライズした。最低２０の無差別、非重複視野および100粒子は、検出された粒子を各血清試料以内で全粒子母集団の代表であることを確認するために画像化された。各材料に関して、平均粒子直径を、測定し、次の因子を100万サイクル当たりで計算した。（ｉ）粒子の数、（ii）粒子の表面積、（iii）発生した破片の容積。粒子の直径、表面積および容積を、円形幾何学を仮定して計算した。ANOVAとDuncanの複数範囲試験を、材料条件間の発生した破片の平均粒子直径、粒子数、粒子の表面積および容積における有意差（α=0.05）を決定するために使用した。
【０１２２】
磨耗重量率は、架橋放射線量の増加につれて低下した。Ｃ‐ＰＥに関しては、磨耗率は36.9ｍｇ/Mサイクルであり、それは5−ＸＰＥについては9.0ｍｇ/Mサイクルに低下し、さらに10−ＸＰＥについては-1.1ｍｇ/Mサイクルまで低下した。SEM顕微鏡法を基にすれば、Ｃ‐ＰＥ粒子は長さ5〜10μｍの小繊維を偶に有するが、大部分はミクロン以下の長球であった（図１１）。5−ＸＰＥと10−ＸＰＥ粒子は、大部分はミクロン以下の長球であった（図１１）。
【０１２３】
最高の磨耗重量率に加え、Ｃ−ＰＥ材料は、発生した破片の最も大きな粒子直径、表面積、および容積を示す（全ての組み合わせについて、p<0.05、表３）。粒子の直径および粒子の表面積と容積は、架橋放射線量の増加と共に減少した。5−ＸＰＥ材料は、結果としてＣ−ＰＥよりMサイクル当たりで2倍の粒子数となる粒子の最高数を導き出した（表３）。10−ＸＰＥ材料は、Ｃ−ＰＥと比べて、Mサイクル当たりで半分以下の粒子数量以下を導き出した。
【０１２４】
【表３】
2010088908.tif 000005
【０１２５】
架橋放射線量が増加することは、われわれの解剖学的股関節シミュレーターで試験されたように、前の報告書（McKellopら、1999; Muratogluら、1999）と一致したより高い磨耗抵抗性ポリエチレンを得た。粒子の表面積と容積は、放射線量の増加と共に低下した。粒子寸法（直径）もまた、放射線量の増加と共に低下した。異なる粒子寸法の分布のため、磨耗重量と粒子数の間のユニークな関係が、それぞれの試験材料について存在する。結果として、5−ＸＰＥ材料について磨耗重量の低下は、Ｃ−ＰＥ材料と比べたとき、粒子数量での低下に変換できない。
【０１２６】
10−ＸＰＥ内張りについて、磨耗による質量損失は、試験を通して起こる液の吸収より少ない。結果として、10−ＸＰＥ内張りは、正味の重量増加を示した。しかしながら、粒子分析は、磨耗粒子の、小さいけれども測定可能な容積が発生したことを示している。それゆえ、磨耗粒子の分析は、高度に架橋したＵＨＭＷＰＥから発生する粒子の容積と数の、より直接的な測定を与え、かつ低摩耗材料について補足的な重量測定に使用してもよい。
【０１２７】
微粒子状の磨耗破片に対するマクロファージ応答は、骨溶解における重要な因子であると信じられている。細胞応答が、他の因子の間で、粒子の数、寸法、表面積および材料の化学的性質に依存することは十分に確立されている(Shanbhagら、1997; Greenら、1998および Gonzalezら、1996)。粒子の数、寸法および表面積における差異を、通常および架橋したＵＨＭＷＰＥの間で観測した。その結果、これら３つの材料の微粒子形態に対する生物学的な応答は、粒子特性を変えることにより異なるようである。
【０１２８】
実施例９．ＵＨＭＷＰＥ粒子に暴露されたマクロファージによる媒介物の製造
マクロファージを、Greenら、1998の方法を用いて分離した。ヒトのマクロファージを、通常のＵＨＭＷＰＥ、5MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥ、および10MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥと共に、各種濃度で共培養した。粒子を、1％のアガロースに添加し、平板（培養）中に注ぐ。使用された粒子の濃度は、100万サイクルで検出された粒子の量の0、1倍、0.1倍、2倍、5倍、および10倍である。リポポリサッカライドを、実薬対照として使用した。次に、マクロファージを平板（培養）の表面に添加し、37℃で24時間培養した。マクロファージによって生成したIL1-αとTNF-αの量を、それぞれの粒子濃度でELISAにて測定した。IL1-αを対のモノクロナール抗体を用いて検定し、TNF-αを修飾された二重抗体サンドウイッチ技法を用いて測定した。
【０１２９】
実施例１０．通常および架橋されたＵＨＭＷＰＥに関する粒子寸法対粒子数量および容積
架橋されたＵＨＭＷＰＥの多数の形態は、股関節シミュレーター重量法的磨耗での劇的な低下を立証している（McKellopら、1999; Muratoglu ら、1999およびEssnerら、2000）。重量的な技法は、磨耗表面から発生する破片の全質量の測定値を与えるが、個々の粒子に対する情報は得られない。本研究の目的は、股関節シミュレーター試験を通して、発生するＵＨＭＷＰＥの粒子について、数量、寸法分布および容積分布を直接測定することである。１つの通常の架橋されたＵＨＭＷＰＥの2つの種類を、本研究において比較した。
【０１３０】
解剖学的股関節シミュレーター（AMTI、Watertown、MA）試験を、次の材料で1500万サイクルまで行った。（ｉ）通常のＵＨＭＷＰＥ（Ｃ−ＰＥ）、（ii）5MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥ（5−ＸＰＥ）、および（iii）10MRadで架橋されたＵＨＭＷＰＥ（10‐ＸＰＥ）。ラム押出しされたＧＵＲ1050材料（Poly-Hi Solidur, Ft. Wayne,IN）は、全ての試験について開始材料である。架橋を、5および10MRadのガンマー線照射線量で行い（SteriGenics, Gurnee, IL）、ついでアニールおよび徐冷を行った。寛骨臼内張り（32mmID）を棒状の丸太から機械加工し、エチレンオキサイド殺菌した。5−ＸＰＥおよび10‐ＸＰＥ内張りを、試験のために人工的に70℃でかつ酸素5気圧で3週間エージングした（Sanfordら, 1995）。
股関節シミュレーター試験（各群に対して、n=3）を、100％ウシ血清中で32ｍｍのCoCrMo頭に対して行った。重量と血清の置換のために、試験を定期的に中断した。磨耗粒子を、事前に検証された酸消化／真空濾過プロトコルを使って試験血清から蒐集した（Scottら,2000）。0.05μｍの空隙寸法フィルター膜上に付着した粒子は、拡大倍率1,000×および20,000×で、走査型電子顕微鏡（SEM）の下でキャラクタライズした。検出された粒子が各血清試料以内で全粒子母集団の代表であることを確認するために、ランダムで、最低20の非重複視野および100粒子を画像化した。
それぞれの検出された粒子について、等価円形直径および球状容積を、粒子の投影面積に基づいて計算した。各材料条件について、試験のサイクル（N）当たりに発生する粒子の平均数量を測定した。次の分散もプロットした。（ｉ）粒子の直径に対する数、および（ii）全粒子の直径に対する容量。全粒子の容積を、それぞれ特定の粒子直径の間隔内で含まれる個々の粒子の容積の和として計算した。
ANOVAとDuncanの分析を、材料状態間で発生した粒子での有意差を試験するために使用した。
【０１３１】
磨耗重量率は、架橋放射線量の増加によって低下した。Ｃ‐ＰＥに関しては、平均磨耗率±95％CIは36.9±0.5ｍｇ／Ｍサイクルであり、それは5−ＸＰＥについては9.0±0.6mg/Mサイクルに低下し、さらに10−ＸＰＥについては-0.5±0.2mg/Mサイクルまで低下した
。SEM顕微鏡法を基にすれば、Ｃ‐ＰＥ，5−ＸＰＥおよび10−ＸＰＥ粒子は、同様な大部分のモルフォロジー−サブミクロン以下の顆粒を有している（図１１）。長さが5〜10の小繊維は、Ｃ−ＰＥ粒子についてときとして見られた。
【０１３２】
5−ＸＰＥ材料は、サイクル（N＝11.1×106±2.5×106）当たり最大の粒子数量を発生し、Ｃ−ＰＥ材料（N＝6.2×106±1.1×106）よりサイクル当たり78％より多い粒子となる（p＜0.01）。10−ＸＰＥ内張り（N＝2.2×106±0.2×106）は、Ｃ−ＰＥ内張りよりサイクル当たり65％少ない粒子を発生した（p＜0.01）。
【０１３３】
3つの材料条件について粒子の寸法分布に対する数量を図１２に示した。全粒子の寸法に対する容積の分布を図１３に示した。3つの材料が、全試験期間で異なる粒子の数量と容積を生成したため、分布を、パーセント周期の代わりに絶対数量で示している。5−ＸＰＥ内張りは、Ｃ−ＰＥ内張りよりも直径で0.2μｍ以下のより多数でより大きな容積の粒子を発生した。0.2μｍ以上のＣ‐ＰＥ粒子は、5−ＸＰＥ粒子より、数量と容積で勝っていた。Ｃ‐ＰＥおよび１０−ＸＰＥ内張りは、0.125μｍより小さな直径を有する同等の数量と容積の粒子を発生した。0.125μｍより上では、Ｃ−ＰＥ粒子は10−ＸＰＥ粒子より数量と容積で勝っていた。
【０１３４】
架橋放射線量の増加は、我々の解剖学的股関節シミュレーターにおける試験のような、少ない重量的磨耗の結果となり、以前の報告（McKelloら, 1999; Muratogluら, 1999）と一致する。放射線量の増加は、また粒子寸法分布に影響し、それぞれの試験材料に関して、磨耗重量と粒子寸法との間のユニークな関係の結果となる。結果として、5−ＸＰＥ材料に関する磨耗重量における低下は、Ｃ−ＰＥ材料と比較したとき、粒子数量における低下へ言い換えられない。
【０１３５】
生体内細胞培養研究は、他の因子の間で、マクロファージ応答は、粒子のモルフォロジー、寸法、数量、および容積投量の関数であることを示している(Shanbhagら, 1997; Greenら, 2000および Gonzalezら, 1996)。通常および2つの架橋されたＵＨＭＷＰＥ材料は、モルフォロジーにおいて類似の磨耗である粒子を発生した。しかしながら、粒子数量と容積分布における差異は、3つの材質の間に存在する。5−ＸＰＥ材料は、0.2μｍ以下の直径を有する粒子の最大の数量と容積を生成した。0.2μｍ以上で、Ｃ−ＰＥ材料は、粒子の最大数量と容積を生成した。
それぞれの寸法間隔に関して、10−ＸＰＥ粒子の数量と容積は、Ｃ‐ＰＥのそれより小さいかまたは等しい。最近の細胞培養研究は、より小さいＵＨＭＷＰＥ粒子（0.24μｍ）は、より少ない容積投与量（10μｍ3／マクロファージ）で骨吸収活動を起こし、一方、大きな粒子（0.45μｍおよび1.71μｍ）は、マクロファージ当たり100μｍ3の投与量で、骨吸収活性を生じた（Greenら、2000）。試験された３つの材料の粒状形態が異なる粒子寸法分布を示すため、これらの材料からの磨耗破片に対する生物学的な応答は、異なっている。
【０１３６】
実施例１１．ラメラの厚み
ラメラ厚みの値を、TA Instruments 2910示差走査熱量計（DSC）を用いて測定した。試験をASTM D−3417で行った。およそ2.5ｍｇ重量の5試料を、次の材料の中心部から採取した。（ｉ）10MRadの線量でガンマー線照射し、かつ引き続き、147℃でアニールした（ＸＬ−147）ＧＵＲ1050ＵＨＭＷＰＥバーストック、および10MRadの線量でガンマー線照射し、かつ引き続き140℃でアニールした（ＸＬ−140）ＧＵＲ１０５０ＵＨＭＷＰＥバーストック。
【０１３７】
サンプルを、アルミニウム坩堝中に捲縮し、ＤＳＣ試料室内に置いた。試料室内を、およそ30ｍｌ／分の流量で、窒素ガスで連続的に洗い流した。対照サンプルは空のアルミニウム坩堝中であった。DCSサイクルは30℃で平衡する2分からなり、引き続き10℃／分の速度で150℃まで加熱する。
【０１３８】
吸熱の山に相当する温度を、融点（Ｔm）として採用した。ラメラ厚み（ｌ）を次のとおり計算した。
ｌ＝（２・σe・Ｔmo）／（ΔＨ・（Ｔmo―Ｔm）・ρ）
式中、σeはポリエチレンの末端自由表面エネルギー（2.22×10―6cal／ｃｍ2）で、ΔＨはポリエチレン結晶の融解熱（69.2cal／g）で、ρは結晶領域の密度（1.005g／ｃｍ3）で、かつＴmoは完全ポリエチレン結晶の融点である（418.15K）。
【０１３９】
平均ラメラ厚みの値は、ＸＬ−147およびＸＬ−140材料に関して、それぞれ369.0および346.9オングストロームであった（表４、表５）。
【０１４０】
【表４】
2010088908.tif 000006
【０１４１】
【表５】
2010088908.tif 000007
【０１４２】
実施例１２．トランス‐ビニレン指数
ポリエチレンに関して、トランス‐ビニレン単位（ＴＶＵ）の濃度は、低線量水準（＜40Mrad）で吸収された放射線量と直線関係であることを示している（Lyonsら,1993）。
【０１４３】
トランス‐ビニレン濃度を、次の材料に関して測定した。（ｉ）2.5MRadの線量でガンマー線照射され、かつ引き続き150℃でアニールしたＧＵＲ1050ＵＨＭＷＰＥのバーストック（ガンマ−2.5）、（ii）5MRadの線量でガンマー線照射し、かつ引き続き150℃でアニールしたＧＵＲ1050ＵＨＭＷＰＥのバーストック（ガンマ−5）、（iii）10MRadの線量でガンマー線照射し、かつ引き続き147℃でアニールしたＧＵＲ1050ＵＨＭＷＰＥバーストック（ガンマ−10−147）、および（iv）10MRadの線量でガンマー線照射し、かつ引き続き140℃でアニールしたＧＵＲ1050ＵＨＭＷＰＥ棒株（ガンマ−10−140）。
それぞれの材料の型に関して、長方形の標本（63.50×12,70×6.35ｍｍ）を機械加工し、200〜250μｍ厚の試料をスレッジミクロトームおよびダイヤモンド刃を用いて薄切りした。それぞれの薄切りに関して、UMA 500赤外顕微鏡を備えたBio‐Rad FTS 25 分光光度計を用いてＩＲスペクトルを得た。それぞれのスペクトルについての正方形の試料採取面積は、200μｍ2×200μｍ2であった。965ｃｍ-1でのトランス−ビニレンの振動下の面積を1900ｃｍ-1振動下のそれに対して標準化することによりトランス‐ビニレン指数（ＴＶＩ）を計算された。それぞれの材料の型に関する平均TVIを、標本の表面から0.5、1.0、1.5および2.0ｍｍ隔たった深さで採取された4つの測定値の平均として採用した。
【０１４４】
それぞれの材料型に関する平均TVI値を図１４に示した。TVI値は放射線量の増加により増大することが発見された。
【０１４５】
実施例１３．１４０℃と１５０℃の間でアニールされた架橋ＵＨＭＷＰＥの磨耗に対する効果
ＵＨＭＷＰＥを照射し、引き続き140℃の公称温度（138〜142℃の範囲）でアニールすることで140−ＸＬＰＥを製造した。本発明の磨耗分析プロセスを用いておよそ500万サイクルで解剖学的股関節シミュレーター上のＣｏＣｒおよびジルコニア頭に対して、140−ＸＬＰＥ内張りを、磨耗に関して試験した。両方の関節接合の組み合わせに関して、磨耗重量および粒子発生率を測定した。結果を、CoCr頭およびジルコニア頭に対して試験された、通常の（非―架橋の）ＵＨＭＷＰＥ（Ｃ−ＵＨＭＷＰＥ）および147℃アニールＸＬＰＥ（147−ＸＬＰＥ）のそれらと比較した。
【０１４６】
累積質量変化を試験内張りに関して測定し、浸漬対照を液吸収に関して補正するために使用した。質量データを、ＵＨＭＷＰＥに関して、0.93g／ｃｍ3の密度で割り算することで、容積データに変換した。集合磨耗容積率を、累積磨耗容量対サイクル総数の直線回帰によって、それぞれの条件に関して測定した。集合磨耗率を、それぞれの全データセットを通して適合する直線の勾配として採用する。
【０１４７】
粒子の分離と分析を、実施例3で述べた如く、血清試料に対して実施した。合計30の血清試料を回収し、分析した。
【０１４８】
粒子のキャラクタリゼーションを、20,000×と1,000×の倍率で行った。最低20視野を、血清試料に対して分析した。各視野内に含まれた粒子を、完全自動デジタル画像システム（eXL II Analyzer, Oxfrod Instruments Ltd, Oak Ridge, TN）を使ってグレースケール水準の閾値に基づき、それぞれの粒子の境界を定義し、投影面積をデジタル画像ソフトウエアーにより計算した。粒子直径（Ｄp）、表面積（Ａp）および容積（Ｖp）を、それぞれの粒子の投影面積に基づき計算した。
Ｄp＝２（投影面積／π）1/2                  （１）
Ａp＝πＤp2                                 （２）
Ｖp=(πＤp3)／６                            （３）
【０１４９】
それぞれの支持面継ぎ手に関して、全ての血清採取物のデータを合わせ、粒子の直径の関数として発生した粒子の数量の分布を測定した。検出された粒子の合計数量を、それぞれの視野に関して測定し、視野（ＮF）当たりの平均粒子数量と試験サイクル（Nc）当たりに発生した粒子数量を、それぞれの血清試料に関して計算した。
【０１５０】
CoCrおよびジルコニア頭に対して試験された140−ＸＬＰＥの未加工の質量測定により磨耗重量を計測した。磨耗のデータを表６に要約した。試験サイクルの関数としての累積磨耗を両方の条件に関してグラフ化して図１５で示した。CoCrおよびジルコニア頭に対して、140−ＸＬＰＥ内張りは、試験の終点で、正味の質量増加（マイナス磨耗重量）を示した。
正味の質量増加は、次の二つの要因に起因する。（ｉ）試験内張りによって吸収された液の質量が、浸漬対照によって吸収された質量より大きく、そのために試験内張りに関する正味の質量増加となる。（ii）液の吸収に起因する正味の質量増加が、試験内張りに関する磨耗に起因する正味の質量損失より多い。
CoCrおよびジルコニア頭に対する140−ＸＬＰＥ内張りは、最初の200万回サイクルの試験に関して液の吸収に起因する質量増加の傾向を示し、次に残りの300万サイクルの試験に関して質量損失傾向を示した。ジルコニア頭に対する140−ＸＬＰＥ内張りは、全ての試験を通して、質量増加の傾向を示した。集合磨耗率および95％信頼間隔は、次のとおりであった。140−ＸＬＰＥ／CoCr磨耗率は0.2±0.7mm3/Mサイクル（±95）であった。
【０１５１】
CoCr頭に対する140−ＸＬＰＥ、147−ＸＬＰＥおよびＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの集合磨耗重量率を、表７に要約した。140−ＸＬＰＥの内張りは、147−ＸＬＰＥの内張りより高い集合磨耗重量率で磨耗した（0.2対―2.0ｍｍ3／Mサイクル；p<0.0001）。しかしながら、両方の内張り型は、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りよりも極めて低い集合磨耗重量率を示した。
【０１５２】
表８は、ジルコニア頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ、147−ＸＬＰＥおよびＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの重量率を要約している。140−ＸＬＰＥおよび、147−ＸＬＰＥの内張りの磨耗重量率は、同等（-1.8および1.7ｍｍ3／Mサイクル；p=0.55）で、かつＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りのそれよりも極めて低かった（28.8ｍｍ3／Mサイクル；p<0.0001）。
【０１５３】
140−ＸＬＰＥの磨耗粒子のＳＥＭ顕微鏡写真で評価された磨耗粒子の形態を、図１６に示した。CoCrおよびジルコニア大腿骨頭の両方に対して、内張りから発生した磨耗破片の主要な形態は、円形およびミクロン以下であった。伸張した小繊維は、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥ（または、Ｃ−ＰＥ）の内張りからの磨耗粒子の間でたまに見られる如く、ＸＬＰＥ内張りから発生した粒子の間には存在しなかった。
【０１５４】
140−ＸＬＰＥ／ジルコニア支持面継ぎ手は、全ての試験を通して、140−ＸＬＰＥ／ＣｏＣｒ支持面継ぎ手より少ない粒子を発生した（図１７）。２つの支持面継ぎ手の平均粒子の発生率は、次のとおりである。140−ＸＬＰＥ／CoCrはサイクル当たり2.5×106±0.4×106の粒子を発生（±標準偏差）し、140−ＸＬＰＥ／ジルコニアはサイクル当たり1.5×106±0.6×106の粒子を発生した。
【０１５５】
CoCr頭に対して試験された140−ＸＬＰＥ、147−ＸＬＰＥおよびＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの粒子発生率を、表７に要約した。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りの粒子発生率は、統計的に同等（それぞれ、サイクル当たり2.5×106対2.2×106粒子；p=0.50）で、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの粒子発生率（サイクル当たり8.0×106粒子）より、およそ70％低かった（p<0.0001）。
【０１５６】
表８で示されたものは、ジルコニア頭に対して試験した140−ＸＬＰＥ、147−ＸＬＰＥおよびＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの粒子発生率である。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りの粒子発生率は、同等（それぞれ、サイクル当たり1.5×106対1.3×106粒子；p=0.50）で、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの粒子発生率（サイクル当たり6.1×106粒子）よりおよそ75％低かった。
【０１５７】
粒子寸法の分布をヒストグラムで評価した。CoCr頭に対して試験された内張りに関して、発生した粒子数量を、粒子直径の関数として図１８に示した。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りは、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りに比べて、全ての寸法間隔でより少ない粒子を発生した。図１９は、ジルコニア頭に対して試験された内張りに関して、発生した粒子数量を寸法の関数として示した。再び、140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りは、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りに比べて、全ての寸法間隔で、より少ない粒子を発生した。
【０１５８】
【表６】
2010088908.tif 000008
【０１５９】
【表７】
2010088908.tif 000009
【０１６０】
【表８】
2010088908.tif 000010
【０１６１】
実施例１４．磨耗抵抗を増したセラミック対向支持面表面に関節接合された架橋ＵＨＭＷＰＥ（ＸＬＰＥ）支持面部品
【０１６２】
本発明の架橋されたＵＨＭＷＰＥ（ＸＬＰＥ）を、架橋および磨耗抵抗を増加させるために、ガンマー線照射した。しかしながら、イオン化放射に対する曝露は、空気中で酸素と結合する遊離基を生成し、長期にわたると酸化劣化と脆化に結びつく。放射架橋（すなわち、照射）の段階に引き続き、ＸＬＰＥ材料を、遊離基を冷却しかつ酸化劣化に対する抵抗を与えるために、材料の融点の最高より高い147℃の温度でアニールする。この工程で製造されたＸＬＰＥは、股関節シミュレーターで試験された場合に、通常の非―架橋内張りよりも、低い重量的磨耗とより少ない磨耗粒子を発生することをここに示している。最高融点より僅かに低い140℃でのアニールは、ＸＬＰＥ材料の照射を通して生成した遊離基を有効に消化することを教えており、それにより酸化の安定性を付与（米国特許5,414,049を参照）するが、磨耗特性は検出されなかった。
【０１６３】
CoCr頭に対する140−ＸＬＰＥの内張りは、147−ＸＬＰＥの内張りより高い集合磨耗重量率で磨耗した（それぞれ、0.2対−2.0ｍｍ3／Mサイクル；p＜0.0001）。しかしながら、140−ＸＬＰＥの内張りの集合磨耗重量率は、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りのそれ（36.4ｍｍ3／Mサイクル）よりも極めて低かった（p＜0.0001）。140−ＸＬＰＥおよび１４７−ＸＬＰＥ内張りの平均粒子発生率は、統計的に同等（それぞれ、サイクル当たり2.5×106対2.2×106粒子；p＝0.50）で、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの平均粒子発生率（サイクル当たり8.0×106粒子）より、およそ70％低かった（p＜0.0001）。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りは、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りに比べて、全ての寸法間隔でより少ない粒子を発生した。
【０１６４】
ジルコニア頭に対する140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥの内張りの磨耗重量率は、同等（−1.8および-1.7ｍｍ3／Mサイクル；p＝0.55）で、かつＣ−ＵＨＭＷＰＥの内張りのそれよりも極めて低かった（28.8ｍｍ3／Mサイクル；p＜0.0001）。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ内張りの平均粒子発生率は、同等（それぞれ、サイクル当たり1.5×106対1.3×106粒子；p＝0.50）で、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りの平均粒子発生率（サイクル当たり6.1×106粒子）より、およそ75％低かった。140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥの内張りは、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りに比べて、全ての寸法間隔でより少ない粒子を発生した。
【０１６５】
CoCrおよびジルコニア頭の両方に対する試験に関して、140−ＸＬＰＥおよび147−ＸＬＰＥ磨耗粒子は、主として円形およびミクロン以下であって同じ主要な形態を共有している。Ｃ−ＵＨＭＷＰＥの内張りからの磨耗粒子の間でたまに見られる伸張した小繊維は、ＸＬＰＥ内張りから発生した粒子の間には存在しなかった。
【０１６６】
140℃でアニールされた10MradＸＬＰＥ（10−ＸＰＥまたは、交替に10−ＸＬＰＥ）内張りは、通常の非―架橋の内張りと比べた場合、磨耗質量と粒子数量の両方において著しい低下を示した。これらの磨耗の低下は、CoCr大腿骨頭およびジルコニア大腿骨頭に対して関節接合されたときに立証された。さらに、140℃アニールされたＸＬＰＥは、147℃でアニールされたＸＬＰＥと類似の微粒子特性を示し、その中で両方の材料は、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥ内張りと対比して、全ての寸法範囲で粒子数量の低下を示した。このことは、磨耗破片に対する生体内マクロファージ応答が、粒子寸法分布と数量の両方の関数であることが見出されているので、特に重要である（Greenら, 1998；Gonzalezら, 1996；Shanbhagら, 1994； Greenら, 2000）。140‐ＸＬＰＥが全粒子寸法範囲で、Ｃ−ＵＨＭＷＰＥより少ない粒子を発生するため、CoCrおよびジルコニア頭に対する140−ＸＬＰＥ材料の使用は、生体内炎症応答を低下させることが期待される。
【０１６７】
実施例１５．研磨条件下での架橋ＵＨＭＷＰＥ（ＸＬＰＥ）中の磨耗破片
ＸＰＥの異なった形態も、大腿骨頭の事前粗面化（McKellop，1999）または試験血清中への研磨性アルミナ粒子の添加（Laurent，2000）のいずれかの研磨性シミュレーターの下での容積磨耗を改善するために試験された。これらの研究は、CoCr頭が生体内で粗面化され、ポリエチレン内張りの磨耗の加速に結び付くことが知られているので、特に重要である（Jasty，1994；Hall，1997）。研磨性条件の効果を改善する一つの戦略は、ＣｏＣｒ頭よりも擦り傷に対して抵抗性がより大きいセラミック頭（アルミナまたは、ジルコニア）を使用することである（Fenollosa，2000）。しかしながら、ＸＰＥと継ぎ手結合されたセラミック頭についての股関節シミュレーターのデータは、今日まで報告されていない。加うるに、研磨性条件下のＣ−ＰＥおよびＸＰＥから放出された磨耗粒子の分析は、研究されていなかった。本研究は、Ｃ−ＰＥおよび10Mrad架橋されたＵＨＭＷＰＥ（10−ＸＰＥ）に対して試験された、事前に擦り傷をつけられたCoCrおよびジルコニア大腿骨頭に関する股関節シミュレーターの重量的および磨耗粒子のデータを報告する。
【０１６８】
Ｃ−ＰＥ（非照射の）と10Mrad（ガンマー線照射され、150℃で熱的にアニールされた）架橋されたＵＨＭＷＰＥ（10−ＸＰＥ）の12ｍｍ内張りを、解剖学的股関節シミュレーター中で500万サイクルまで試験した（AMTI，Watertown、MA）。内張りの両型を、（１）平滑CoCr、（２）粗面化CoCr、および（３）平滑ジルコニアに対して試験した。非希釈のアルファー分級物ウシ血清を使用した。
粗面化された大腿骨頭を、臨床的に見られたような、多方向の擦り傷を得るために、重合体の円錐体と100グリットのアルミナ粉末に対して、遠心槽仕上機中で、がら研磨することにより製造した（Jasty，1994）。頭の粗度の値を、干渉計（Wyko RST Plus，Veeco， Plainview，NY）を用いて測定し、以下のとおりであった。（ｉ）平滑CoCr頭（Ra＝0.02±0.01μｍ；Rpk＝0.02±0.01μｍ）、（ii）平滑ジルコニア頭（Ra＝0.01±0.01μｍ；Rpk＝0.02±0.01μｍ）、および（iii）粗面化CoCr頭（Ra＝0.17±0.01μｍ；Rpk＝0.47±0.03μｍ）。
粗面化頭の平均Ra値は、干渉計で測定した、改修されたCoCr頭に関して報告された臨床の範囲内であった（Bauer、1994を参照）。
ジルコニア頭は、ＵＨＭＷＰＥカップに対して関節接合された際、通常生体中で粗面化を示さないので、粗面化されなかった（Minikawaw、1998）。
【０１６９】
本研究で試験された頭／内張りの組合せに関する磨耗重量率を、表９に示した。10−ＸＰＥ内張りは、全ての頭に対してＣ−ＰＥより顕著に（p＜0.01）低い磨耗重量を示した。試験された6つの頭／内張りの組合せのそれぞれからの粒子のＳＥＭ顕微鏡写真を、図20（Ｃ−ＰＥ）および21（10−ＸＰＥ）に示す。全ての大腿骨頭の型に対するＣ−ＰＥ内張りからの破片は、たまに5μｍ長さに及ぶ小繊維を有するが、大部分はミクロン以下および円形である。平滑CoCrおよびジルコニア頭の両方に対する10−ＸＰＥ内張りから発生した微粒子破片は、殆ど全くミクロン以下および円形だけであった。粗面化CoCr頭に対して試験されたときだけ、10−ＸＰＥ内張りはかなりの数の小繊維を生成した。粒子の発生率を表９にリストアップした。10−ＸＰＥ内張りは、平滑CoCrおよびジルコニア頭に対して、Ｃ−ＰＥ内張りより少ない磨耗粒子（p＜0.01）を発生した。しかしながら、粗面化されたCoCr頭に対して、C−PE（10.5粒子／106サイクル）と10−ＸＰＥ（8.9粒子／106サイクル）の間の粒子発生率における差異は、有意差なし（p＝0.17）であった。
【０１７０】
高度に架橋したＵＨＭＷＰＥに関する、検出されざる清浄条件の磨耗重量は、Muratogluら、1999によって報告されている。しかしながら、検出できない磨耗は、粒子が発生していないことを必ずしも意味するわけではないことが報告されている（Scottら、2001）。粗面化されたCoCr頭に対して、臨床的に共通的に起こる条件では、10−ＸＰＥは、検出可能な磨耗重量を示し（19.0ｍｍ3／Mサイクル）、粒子の発生率はＣ−ＰＥに関するよりも統計的に異なっていない。擦り傷抵抗性ジルコニアセラミック頭に対して、10−ＸＰＥ内張りは、検出されざる重量的磨耗と粒子発生率が全ての他の内張り／頭の組合せより低いことを示した。加うるに、ジルコニア頭はＣ−ＰＥに関してより少ない磨耗となる。
【０１７１】
股関節シミュレーターの研究は、CoCr頭に対する高度に架橋されたＵＨＭＷＰＥの磨耗特性の利点が、頭が生体中に見られるのと同じやり方で擦り傷をつけられた場合に、減少することを示した。しかしながら、擦り傷をつけた条件下では、重量的磨耗はＣ−ＰＥ関するよりも１０−ＸＰＥに関していまだ大いに低く、粒子の発生率は統計学的に同等である。データは、セラミックの如くCoCrより硬く、かつ一層擦り傷抵抗性である対向支持面表面の使用が、ＸＰＥの極めて高い磨耗挙動を保持することによる利点であることを示唆している。さらに、ジルコニア頭は、延びた期間を超える研摩条件と、より低い磨耗と粒子発生率における結果の下で、CoCr頭に対して実施可能な代替である。
【０１７２】
【表９】
2010088908.tif 000011
【０１７３】
参考文献
次の参考文献は、ここで開示されたものに対する典型的な手順または他の詳細な補足を与える範囲で、以下に言及することによりここに具体的に組み込まれる。
【０１７４】
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【図１】
2010088908.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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