(57)【要約】【課題】長期記憶機能および／または能力を増強するか、あるいは長期記憶機能および／または能力の下落を予防的（例えば、神経保護処置として）に妨げるか、または緩徐にする方法および組成物を提供すること。【解決手段】アルツハイマー病に関連する記憶欠陥を有するヒトの記憶を改善するための医薬の製造におけるｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有するアンフェタミン組成物の使用であって、ｌ−アンフェタミンは、組成物の全ｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミン成分に対して少なくとも６０モル％のｌ−アンフェタミンであるか、またはｌ−メタンフェタミンは、組成物の全ｌ−メタンフェタミンおよびｌ−アンフェタミン成分に対して少なくとも９０モル％のｌ−メタンフェタミンである、使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病に関連する記憶欠陥を有するヒトの記憶を改善するための医薬の製造におけるｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有するアンフェタミン組成物の使用であって、
ｌ−アンフェタミンは、組成物の全ｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミン成分に対して少なくとも６０モル％のｌ−アンフェタミンであるか、または
ｌ−メタンフェタミンは、組成物の全ｌ−メタンフェタミンおよびｌ−アンフェタミン成分に対して少なくとも９０モル％のｌ−メタンフェタミンである、使用。
【請求項２】
脳損傷に関連する記憶欠陥を有するヒトの記憶を改善するための医薬の製造におけるｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有するアンフェタミン組成物の使用であって、
ｌ−アンフェタミンは、組成物の全ｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミン成分に対して少なくとも６０モル％のｌ−アンフェタミンであるか、または
ｌ−メタンフェタミンは、組成物の全ｌ−メタンフェタミンおよびｌ−アンフェタミン成分に対して少なくとも９０モル％のｌ−メタンフェタミンである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、記憶固化を調節するための方法および組成物に関する。
【０００２】
関連する出願の引用
本願は、2000年11月１日に出願された米国仮特許出願第60/245,323号の優先権を主張し、その明細書を参考として本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
用語「記憶」は、多くの異なるプロセスを包括し、多くの異なる脳領域の機能を必要とする。全般的には、ヒトの記憶は、例えば、意識的な回想に利用できる事実および事象に対する叙述（declaration ）の呼び戻し、ならびに非叙述の呼び戻し、例えば、時間および場所に関しては保存されない技術および操作の手順の記憶を提供する。近年の研究は、記憶の種々の成分の多くを理解するために必要な情報を提供し、関連する脳領域を同定した。新たに獲得された経験は、最初は種々の形態の破壊を受けやすい。しかし、時間が経つにつれ、新しい記憶は、破壊に対して耐性になる。この観察は、不安定な、作動短期記憶が、より安定な、長期記憶に固まることを示すと解釈されている。
【０００４】
行動研究は、ヒトの心が所定の鍵となる時間間隔で記憶を固めることを見出した。記憶固化(consolidation)の最初の相は、新しい考えへの曝露または学習経験の後の最初の数分間に起こる。次の相は、睡眠の間等のより長い期間で起こる。学習経験が、我々に対して進行中の意味を有する場合、翌週等が記憶固化のさらなる期間として働く。事実上、この相で、記憶は短期保管から長期保管に移行する。
【０００５】
さらに、種々の機構が長期記憶の形成を説明するために提案されている。広範な観察は、長期記憶の形成に関与する進化的に保存された分子機構を示唆する。これらは、シナプス伝達物質の放出の増大、シナプスレセプターの数の増大、レセプターのK D の減少、シナプス前部エレメントまたはシナプス後部エレメントのいずれかにおける新しい記憶因子の合成、新しいシナプス連絡の出芽、シナプス前膜における活性領域の増大等を含む。シナプスの可塑性、脳における神経連絡の強度における変化は、長期記憶保管の基礎を成すと考えられている。
【０００６】
「記憶固化」、すなわち長期記憶はまた、精神遅滞、アルツハイマー病およびうつ病を含む種々の神経性および精神性の障害において重要な役割を果たすと考えられている。実際、長期記憶の損失または障害は、かかる疾患の有意な特徴であり、その影響に対する有効な治療は出現してはいない。短期記憶すなわち「作動」記憶は、一般に、かかる患者において有意には損傷しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、長期記憶機能および／または能力を増強するか、あるいは長期記憶機能および／または能力の下落を予防的（例えば、神経保護処置として）に妨げるか、または緩徐にする方法および組成物が所望されている。同様に、長期記憶機能および／または能力を回復するための方法および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕アルツハイマー病に関連する記憶欠陥を有するヒトの記憶を改善するための医薬の製造におけるｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有するアンフェタミン組成物の使用であって、
ｌ−アンフェタミンは、組成物の全ｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミン成分に対して少なくとも６０モル％のｌ−アンフェタミンであるか、または
ｌ−メタンフェタミンは、組成物の全ｌ−メタンフェタミンおよびｌ−アンフェタミン成分に対して少なくとも９０モル％のｌ−メタンフェタミンである、使用、
〔２〕脳損傷に関連する記憶欠陥を有するヒトの記憶を改善するための医薬の製造におけるｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミンからなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を含有するアンフェタミン組成物の使用であって、
ｌ−アンフェタミンは、組成物の全ｌ−アンフェタミンおよびｌ−メタンフェタミン成分に対して少なくとも６０モル％のｌ−アンフェタミンであるか、または
ｌ−メタンフェタミンは、組成物の全ｌ−メタンフェタミンおよびｌ−アンフェタミン成分に対して少なくとも９０モル％のｌ−メタンフェタミンである、使用
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、長期記憶機能および／または能力を増強するか、あるいは長期記憶機能および／または能力の下落を予防的（例えば、神経保護処置として）に妨げるか、または緩徐にする方法および組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、阻害回避課題における能力に対するS-(+)-アンフェタミンの種々の用量の有効性を示す。
【図２】図２は、阻害回避課題における能力に対する2mg/kgのS-(+)-アンフェタミンの有効性を示す。
【図３】図３は、投与と訓練の開始との間の時間に依存するS-(+)-アンフェタミンの種々の効果を示す。
【図４】図４は、最初の訓練の１週間後の記憶保持に対するS-(+)-アンフェタミンの効果を示す。
【図５】図５は、正常動物および円蓋損傷動物に対するS-(+)-アンフェタミンの効果を示す。
【図６】図６は、阻害回避における能力に対するS-(+)-アンフェタミン（2.0mg/kg）の効果を示す。
【図７】図７は、活動レベルに対するS-(+)-アンフェタミンの効果を示す。
【図８】図８は、記憶保持に対するR-(-)-アンフェタミンの種々の用量の有効性を示す。
【図９】図９は、記憶保持に対するるR-(-)-アンフェタミンの有効性を示す。
【図１０】図１０は、阻害回避課題における能力に対するるR-(-)-アンフェタミン（0.5mg/kg）の効果を示す。
【図１１】図１１は、阻害回避課題における能力に対するるR-(-)-アンフェタミン（0.5mg/kg）の訓練後投与の効果を示す。
【図１２】図１２は、円蓋損傷ラットにおける阻害回避能力に対するるR-(-)-アンフェタミン（1.0mg/kg）の効果を示す。
【図１３】図１３は、正常ラットおよび円蓋損傷ラットにおける物体認識課題(Object Recognition Task) における能力に対するるR-(-)-アンフェタミンの効果を示す。
【図１４】図１４は、活動レベルに対するR-(-)-アンフェタミン（0.5mg/kg）の効果を示す。
【図１５】図１５は、活動レベルに対するR-(+)-アンフェタミン（2mg/kg）の効果を示す。
【図１６】図１６は、テールフリック鎮痛に対するR-(-)-アンフェタミンの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、アンフェタミンクラスの化合物（集合的に、本明細書中では「アンフェタミン化合物」と呼ばれる）が、長期記憶機能および能力を増強、防止および／または回復するために、例えば、動物被検体の長期記憶（LTM ）を改善するために使用されうるという発見に関する。より詳細には、本発明は、アンフェタミン化合物の特定のエナンチオマーがかかる治療用使用に効果的であるという発見に関する。
【００１２】
本発明の１つの局面は、患者において長期記憶を増強するのに十分な量の１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物、薬学的に許容され得るキャリア、および記憶の増強のための製剤の使用を記載している指示書（文章または絵図）を含む医薬キットを特徴とする。
【００１３】
本発明の別の局面は、患者における長期記憶を増強するのに十分であるが、患者においてCNS 刺激剤としてそのEC50よりも低い濃度を生じる量の単一経口投与製剤として提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を含む医薬調製物を特徴とする。
【００１４】
本発明の別の局面は、患者において長期記憶を増強するのに十分であるが、患者においてCNS 刺激剤としてそのEC50よりも低い濃度を生じる量を投与するための、経皮貼付剤の形態で提供され、かつアンフェタミンの持続放出のために製剤化された１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を含む医薬調製物を特徴とする。
【００１５】
好ましい態様では、本発明の医薬キットおよび調製物は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
2010180251.tif 000002
【００１７】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、各存在について独立して、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００１８】
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００１９】
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００２０】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルフォンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す
により表される少なくとも１つのアンフェタミン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを含む。
【００２１】
特定の態様では、Ｒ3 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ3 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルを表す。
【００２２】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ4 は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、低級アルキル、および硫酸塩から選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【００２３】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも３つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の４つ全てが水素を表す。
【００２４】
特定の態様では、１つのＲ1 は水素を表し、１つのＲ1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ2 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は水素を表す。
【００２５】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素、または低級アルキルを表し、Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【００２６】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【００２７】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【００２８】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００２９】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００３０】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して、各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して、各存在について水素を表す。
【００３１】
他の好ましい態様では、本発明の医薬キットおよび調製物は、式II：
【００３２】
【化２】
2010180251.tif 000003
【００３３】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在について独立して、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００３４】
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００３５】
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００３６】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルフォンアミドから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し、；および
Ｌは、非毒性の有機酸または無機酸である、
により表される薬学的に許容され得る塩としての少なくとも１つのアンフェタミン化合物を含む。
【００３７】
特定の態様では、Ｒ3 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ3 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルを表す。
【００３８】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ4 は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、低級アルキルおよび硫酸塩から選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【００３９】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも３つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の４つ全てが水素を表す。
【００４０】
特定の態様では、１つのＲ1 は水素を表し、１つのＲ1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ2 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は水素を表す。
【００４１】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素、または低級アルキルを表し、Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【００４２】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【００４３】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【００４４】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００４５】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００４６】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して、各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して、各存在について水素を表す。
【００４７】
他の好ましい態様では、本発明の医薬キットおよび調製物は、式III ：
【００４８】
【化３】
2010180251.tif 000004
【００４９】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在について独立して、水素あるいは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された、置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００５０】
Ｒ2 は、水素あるいは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；
【００５１】
Ｒ3 は、水素あるいは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；
【００５２】
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルフォンアミドから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し；および
Ｒ5 は、それぞれの存在について独立して、水素またはヒドロキシを表す、
により表されるアンフェタミン代謝産物としての少なくとも１つのアンフェタミン化合物を含む。
【００５３】
特定の態様では、Ｒ3 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ3 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルを表す。
【００５４】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、一方、他の態様では、Ｒ4 は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、低級アルキルおよび硫酸塩から選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【００５５】
特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも３つは水素を表す。特定の態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の４つ全てが水素を表す。
【００５６】
特定の態様では、１つのＲ1 は水素を表し、１つのＲ1 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等のような低級アルキルを表し、Ｒ3 およびＲ4 は水素を表す。
【００５７】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素または低級アルキルを表し；Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【００５８】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【００５９】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【００６０】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００６１】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００６２】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して、各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して、各存在について水素を表す。
【００６３】
特定の好ましい態様では、アンフェタミン化合物の代謝産物は、p-ヒドロキシアンフェタミン、ベンジルメチルケトン、1-フェニルプロパン-2- オル、安息香酸、グリシン、馬尿酸、p-ヒドロキシノルエフェドリン、およびN-ヒドロキシルアンフェタミンから選ばれる。
【００６４】
キット、調製物、組成物および方法の特定の好ましい態様では、本発明は、少なくとも１つの種類のアンフェタミン化合物または少なくとも２つの異なる種類のアンフェタミン化合物の混合物を含む医薬キットまたは調製物を特徴とする。異なる種類のアンフェタミン化合物は、互いに関して同一または異なる量で存在しうる。
【００６５】
キット、調製物、組成物および方法の他の好ましい態様では、本発明は、前記アンフェタミン化合物のジストマーに関して、少なくとも51モルパーセント、75モルパーセント、95モルパーセント、または99モルパーセントのユートマー（eutomer ）を含む組成物を特徴とする。
【００６６】
キット、調製物、組成物および方法の他の好ましい態様では、本発明は、標準化能力試験により評価された場合、統計学的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【００６７】
キット、調製物、組成物および方法の特定の態様では、本発明は、同等に有効なS-(+)-アンフェタミンの長期記憶増強用量と比べて少なくとも２倍少ない、または少なくとも４倍少ないR-(-)-アンフェタミンを含む１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【００６８】
キット、調製物、組成物および方法の特定の態様では、本発明は、ケンブリッジ神経心理学試験自動化バッテリー（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery ）（CANTAB）、小児記憶スケール（Children's Memory Scale ）(CMS) ；文脈記憶試験（Contextual Memory Test）；連続認識記憶試験（Continuous Recognition Memory Test）（CMRT）；デンマン神経心理学記憶スケール（Denman Neuropsychology Memory Scale ）；フルド対象記憶評価（Fuld Object Memory Evaluation ）(FOME)；グレーアム−ケンドル目的記憶試験（Graham-Kendall Memory for Designs Test）；ギルド記憶試験（Guild Memory Test ）；学習および記憶バッテリー（Learning and Memory Battery ）（LAMB）；記憶評価臨床自己評価スケール（Memory Assessment Clinic Self-Rating Scale）（MAC-S ）；記憶評価スケール（Memory Assessment Scales）（MAS ）；ランド記憶試験（Randt Memory Test ）；認識記憶試験（Recognition Memory Test ）（RMT ）；リバーミード行動記憶試験（Rivermead Behavioral Memory Test）；ウェックスラー記憶スケールのラッセルバージョン（Russell's Version of the Wechsler Memory Scale）（RWMS）；記憶および学習の試験（Test of Memory and Learning ）（TOMAL ）；ヴァーモント記憶スケール（Vermont Memory Scale）（VMS ）；ウェックスラー記憶スケール（Wechsler Memory Scale ）ならびに記憶および学習の広範評価（Wide Range Assessment of Memory and Learning）（WRAML ）の１つまたはそれより多くにより評価される場合、統計学的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【００６９】
キット、調製物、組成物および方法の特定の態様では、本発明は、先見認識記憶試験（Providence Recognition Memory Test）により評価される場合、統計学的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【００７０】
キット、調製物、組成物および方法の特定の態様では、本発明は、サッカリン酸塩、硫酸塩またはアスパラギン酸塩の形態で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【００７１】
キット、調製物、組成物および方法の他態様では、本発明は、神経成長因子、神経生存因子、神経栄養因子、コリン作用性モジュレーター、アドレナリン作用性モジュレーター、非アドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、グルタミン作動性モジュレーター、またはPKC 、PKA 、GAMA、NMDA、カンナビノイド、AMPA、カイネート、ホスホジエステラーゼ（PDE ）、CREBまたは向知性（nootropic ）経路を刺激する薬剤を特徴とする。キット、調製物、組成物および方法の別の態様では、本発明は、メチルフェニデートをさらに特徴とする。
【００７２】
本発明の他の局面は、不安、うつ病、年齢関連記憶欠陥、最小の認識障害、健忘症、痴呆、学習障害、毒物曝露に関連する記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはAIDS関連痴呆に罹りやすいか、または罹患している動物の予防または処置のための医薬の製造におけるアンフェタミン化合物の医薬組成物の使用を特徴とし、ここでアンフェタミン化合物は、式Ｉ：
【００７３】
【化４】
2010180251.tif 000005
【００７４】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、各存在について独立して、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルフォンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し、
により表されるまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝産物もしくはプロドラッグである。
【００７５】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素を表し、Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【００７６】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【００７７】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【００７８】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００７９】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００８０】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して各存在について水素を表す。
【００８１】
本発明の別の局面は、不安、うつ病、年齢関連記憶欠陥、最小の認識障害、健忘症、痴呆、学習障害、毒物曝露に関連する記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはAIDS関連痴呆に罹りやすいか、または罹患している動物の予防または処置のための医薬の製造におけるアンフェタミン化合物の使用を特徴とし、ここでアンフェタミン化合物は、式II：
【００８２】
【化５】
2010180251.tif 000006
【００８３】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在について独立して、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００８４】
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００８５】
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００８６】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルフォンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し；ならびに
Ｌは、非毒性の有機酸または無機酸である、
により表される。
【００８７】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素または低級アルキルを表し、Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【００８８】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【００８９】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【００９０】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００９１】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【００９２】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して、各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して、各存在について水素を表す。
【００９３】
本発明の別の局面は、不安、うつ病、年齢関連記憶欠陥、最小の認識障害、健忘症、痴呆、学習障害、毒物曝露に関連する記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはAIDS関連痴呆に罹りやすいか、または罹患している動物の予防または処置のための医薬の製造におけるアンフェタミン化合物の使用を特徴とし、ここでアンフェタミン化合物は、式III ：
【００９４】
【化６】
2010180251.tif 000007
【００９５】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在について独立して、水素あるいは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された、置換または非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
【００９６】
Ｒ2 は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された、水素あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；
【００９７】
Ｒ3 は、存在しないか、あるいは例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つまたはそれより多くの置換基により任意に置換された、水素あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し；
【００９８】
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルフォンアミドから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し；および
Ｒ5 は、それぞれの存在について独立して、水素またはヒドロキシを表す、
により表される。
【００９９】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の１つの存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在は水素または低級アルキルを表し、Ｒ2 は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 は水素または低級アルキルを表し、およびＲ4 は、水素あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【０１００】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも１つは水素を表す。
【０１０１】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 の内の少なくとも２つは水素を表す。
【０１０２】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在は、独立して水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【０１０３】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の一方の存在は水素を表し、Ｒ1 の第２の存在はメチルを表し、Ｒ2 はメチルを表し、Ｒ3 は水素を表し、Ｒ4 は水素を表す。
【０１０４】
最も好ましい態様では、Ｒ1 は、独立して各存在について水素を表し、Ｒ2 はメチルを表し、ならびにＲ3 およびＲ4 は、独立して各存在について水素を表す。
【０１０５】
特定の態様では、処置対象の動物は哺乳動物である。特定の好ましい態様では、処置対象の動物は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、雄ブタまたはヤギである。
【０１０６】
特定の態様では、医薬組成物は経口投与用である。
【０１０７】
特定の他の態様では、医薬組成物は経皮貼付剤である。特定の態様では、経皮貼付剤は、１つまたはそれより多くの浸透増強剤を含む。
【０１０８】
特定の態様では、医薬組成物は、アンフェタミン化合物のジストマーについて少なくとも51mol パーセント、または少なくとも75mol パーセント、または少なくとも95mol パーセント、または少なくとも99モルパーセントのユートマーを含む組成物を特徴とする。
【０１０９】
特定の態様では、医薬組成物は、標準化能力試験により評価された場合、統計学的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供されるアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１０】
特定の態様では、医薬組成物は、ケンブリッジ神経心理学試験自動化バッテリー（CANTAB）、小児記憶スケール (CMS)；文脈記憶試験；連続認識記憶試験（CMRT）；デンマン神経心理学記憶スケール；フルド対象記憶評価（FOME) ；グレーアム−ケンドル目的記憶試験；ギルド記憶試験；学習および記憶バッテリー（LAMB）；記憶評価臨床自己評価スケール（MAC-S ）；記憶評価スケール（MAS ）；ランド記憶試験；認識記憶試験（RMT ）；リバーミード行動記憶試験；ウェックスラー記憶スケールのラッセルバージョン（RWMS）；記憶および学習の試験（TOMAL ）；ヴァーモント記憶スケール（VMS ）；ウェックスラー記憶スケールならびに記憶および学習の広範評価（WRAML ）の１つまたはそれより多くにより評価される場合、統計学的に有意な量まで患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１１】
特定の態様では、医薬組成物は、先見認識記憶試験により評価される場合、統計学的に有意な量まで患者において長期記憶を増強するのに十分な量で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１２】
特定の態様では、医薬組成物は、サッカリン酸塩、硫酸塩またはアスパラギン酸塩の形態で提供される１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１３】
キット、調製物、組成物および方法の他の態様では、本発明は患者における長期記憶を増強するのに十分であるが、患者においてCNS 刺激剤としてそのEC50よりも低い濃度を生じる量の単一経口投与製剤として提供されるアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１４】
キット、調製物、組成物および方法の他の態様では、本発明はさらに、記憶欠陥を処置および／または防止するために提供されるアンフェタミン化合物を特徴とし、ここで、記憶欠陥は、不安、うつ病、年齢関連記憶欠陥、最小の認識障害、健忘症、痴呆、学習障害、毒物曝露に関連する記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはAIDS関連痴呆の１つまたはそれより多くから生じる。
【０１１５】
キット、調製物、組成物および方法の他の態様では、本発明はさらに、正常な個体において記憶を増強するために提供されるアンフェタミン化合物を特徴とする。
【０１１６】
キット、調製物、組成物および方法の特定の好ましい態様では、本発明は、１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とし、ここで、アンフェタミン化合物は(R)-(-)-アンフェタミンである。
【０１１７】
キット、調製物、組成物および方法の特定の好ましい態様では、本発明は、１つまたはそれより多くのアンフェタミン化合物を特徴とし、ここで、アンフェタミン化合物は(R)-(-)-メタンフェタミンである。
【０１１８】
キット、調製物、組成物および方法の特定の好ましい態様では、本発明は、2.5mg 〜25mgの(R)-(-)-メタンフェタミンおよび薬学的に許容され得るキャリアの単一経口投与製剤を特徴とする。
【０１１９】
特定の態様では、本発明は、アンフェタミン化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの組成物を動物において長期記憶を増強するのに十分な量で動物に投与することを含み、該組成物は式Ｉ：
【０１２０】
【化７】
2010180251.tif 000008
【０１２１】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１２２】
Ｒ2 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１２３】
Ｒ3 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１２４】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
で表されるアンフェタミン化合物のユートマー(eutomer)を、該アンフェタミン化合物のジストマー(distomer)に対して少なくとも５１モル％含む、動物における記憶を増強する方法を特徴とする。
【０１２５】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し；およびＲ4 が、水素、またはハロゲン、トリフルオトメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよび低級アルキルからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【０１２６】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素を表す。
【０１２７】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも２つが水素を表す。
【０１２８】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在が独立して水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１２９】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１３０】
最も好ましい態様では、Ｒ1 が、独立して各存在について水素を表し、Ｒ２がメチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 が独立して各存在について水素を表す。
【０１３１】
特定の態様では、本発明は、アンフェタミン化合物の組成物を動物において長期記憶を増強するのに十分な量で動物に投与することを含み、該組成物は該アンフェタミン化合物のユートマーを該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも５１モル％含み、該アンフェタミン化合物が、式II：
【０１３２】
【化８】
2010180251.tif 000009
【０１３３】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１３４】
Ｒ2 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１３５】
Ｒ3 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１３６】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の、１〜３個の置換基を表す；ならびに
【０１３７】
Ｌは非毒性の有機酸または無機酸である、
で表される薬学的に許容され得る塩である、動物における記憶を増強する方法を特徴とする。
【０１３８】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し；およびＲ4 が、水素、またはハロゲン、トリフルオトメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよび低級アルキルからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜２個の置換基を表す。
【０１３９】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素を表す。
【０１４０】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも２つが水素を表す。
【０１４１】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在が独立して水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１４２】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１４３】
最も好ましい態様では、Ｒ1 が、独立して各存在について水素を表し、Ｒ２がメチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 が独立して各存在について水素を表す。
【０１４４】
特定の態様では、本発明は、アンフェタミン化合物の組成物を動物において長期記憶を増強するのに十分な量で動物に投与することを含み、該組成物は該アンフェタミン化合物のユートマーを該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも５１モル％含み、該アンフェタミン化合物が、式III ：
【０１４５】
【化９】
2010180251.tif 000010
【０１４６】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１４７】
Ｒ2 は、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１４８】
Ｒ3 は、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１４９】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す；
【０１５０】
Ｒ5 は、独立して各存在について、水素またはヒドロキシを表す、
で表されるアンフェタミン代謝産物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、もしくはプロドラッグである、動物における記憶を増強する方法を特徴とする。
【０１５１】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し；Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し；およびＲ4 が、水素、またはハロゲン、トリフルオトメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよび低級アルキルからなる群より選ばれる、それが結合される環上の、１〜２個の置換基を表す。
【０１５２】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素を表す。
【０１５３】
特定の好ましい態様では、Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも２つが水素を表す。
【０１５４】
特定の好ましい態様では、Ｒ1 の両方の存在が独立して水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１５５】
特定の好ましい態様では、第１に存在するＲ1 が水素を表し、第２に存在するＲ1 がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。
【０１５６】
最も好ましい態様では、Ｒ1 が、独立して各存在について水素を表し、Ｒ２がメチルを表し、Ｒ3 およびＲ4 が独立して各存在について水素を表す。
【０１５７】
特定の態様では、本発明は、患者（好ましくはヒト）における記憶を増強するための、例えば本明細書に記載のような、好ましくは単一の経口投薬形態で、または経皮貼付剤として提供されたアンフェタミン化合物製剤を、記憶を増強するための該製剤の使用ならびに任意に、可能な副作用および薬物−薬物相互作用または薬物−食物相互用の警告を記載した指示書（書面および／または図示）と組み合わせて含んでなるキットを特徴とする。
【０１５８】
本発明の別の局面は、（ａ）本発明のキット、調製物および組成物を製造すること；および（ｂ）処置された患者の記憶を増強するために本発明のキット、調製物および組成物を使用する利益をヘルスケア提供者に売り込むことを含む、医薬ビジネスを行う方法に関する。
【０１５９】
本発明の別の局面は、（ａ）本発明のキット、調製物および組成物を販売するための流通ネットワークを提供すること；および（ｂ）処置された患者の記憶を増強するために本発明のキット、調製物および組成物を使用するための指示材料を患者および医師に提供することを含む、医薬ビジネスを行う方法に関する。
【０１６０】
本発明のさらに別の局面は、（ａ）あるクラスの患者における記憶機能を増強するためにアンフェタミン化合物の適切な用量を決定すること；（ｂ）動物における有効性および毒性について、工程（ａ）で同定されたアンフェタミン化合物の１つ以上の治療プロファイリングを行うこと；および（ｃ）許容され得る治療プロファイルを有するような、工程（ｂ）で同定された製剤を販売するための流通ネットワークを提供することを含む、医薬ビジネスを行う方法に関する。
【０１６１】
例えば、主題のビジネスは、特定の態様において、本方法は、ヘルスケア提供者に調製物を売り込むための販売集団を提供するさらなる工程を含みうる。
【０１６２】
本発明の別の局面は、（ａ）あるクラスの患者における記憶機能を増強するためにアンフェタミン化合物の適切な用量を決定すること；および（ｂ）記憶を増強するためのアンフェタミン化合物のさらなる開発および販売の権利を第三者に許可することを含む、医薬ビジネスを行う方法に関する。
【０１６３】
該方法の特定の態様において、該クラスの患者は記憶欠陥をもっている。該方法の好ましい態様において、該記憶欠陥は、不安、憂鬱、年齢関連記憶欠陥、最小認識障害、健忘、痴呆、学習障害、毒物曝露に関連する記憶欠陥、脳損傷、動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害またはＡＩＤＳ関連痴呆の１つ以上に起因する。該方法の他の好ましい態様では、該クラスの患者は、正常な個体である。
【０１６４】
本発明の別の局面は、式Ｉ：
【０１６５】
【化１０】
2010180251.tif 000011
【０１６６】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１６７】
Ｒ2 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１６８】
Ｒ3 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１６９】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
で表されるアンフェタミン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを25mg以下の量で含有してなる固体投薬形態に関する。
【０１７０】
本発明の別の局面は、式II：
【０１７１】
【化１１】
2010180251.tif 000012
【０１７２】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１７３】
Ｒ2 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１７４】
Ｒ3 は、水素、または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１７５】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す；ならびに
【０１７６】
Ｌは非毒性の有機酸または無機酸である、
で表されるアンフェタミン化合物の薬学的に許容され得る塩、その溶媒化合物またはプロドラッグを25mg以下の量で含有してなる固体投薬形態に関する。
【０１７７】
本発明の別の局面は、式III ：
【０１７８】
【化１２】
2010180251.tif 000013
【０１７９】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１８０】
Ｒ2 は、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１８１】
Ｒ3 は、水素、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０１８２】
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選ばれる、それが結合される環上の、１〜３個の置換基を表す；
【０１８３】
Ｒ5 は、独立して各存在について、水素またはヒドロキシを表す、
で表されるアンフェタミン代謝産物、その溶媒化合物もしくはプロドラッグを25mg以下の量で含有してなる固体投薬形態に関する。
【０１８４】
本発明の実施は、特に記載のない限り、当該技術分野の技能範囲内の、合成化学、有機化学、無機化学、有機金属化学、薬化学および行動科学の従来の技術を使用する。かかる技術は文献に記載されている。例えば、J. Marchによる Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, And Structure (John Wiley and Sons, N.Y., 1992); A. J. Gordon および R. A. Ford による The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References (Wiley, NY, 1972); W. A. Herrmannおよび Brauer による Synthetic Methods Of Organometallic And Inorganic Chemistry (Georg Thieme Verlag, N.Y., 1996); D. Todd による Experimental Organic Chemistry (Prentice-Hall, N.J., 1979); L. M. Harwoodによる Experimental Organic Chemistry: Standard And Microscale (Blackwell Science, M.A., 1999); I. H. Iversen および K. A. Lattal による Experimental Analysis Of Behavior (Elsevier, N.Y., 1991); R. Sommerおよび B. Sommerによる A Practical Guide To Behavioral Research: Tools And Techniques (Oxford University Press, N.Y., 2002); A. L. Harvey による Advances In Drug Discovery Techniques (Chichester, N.Y., 1998); T. P. Hadjiioannou による Quantitative Calculations In Pharmaceutical Practice And Research (VCH, N.Y., 1993); E. R. Garrett および J. L. Hirtzによる Drug Fate And Metabolism: Methods And Techniques (M. Dekker, N.Y., 1997); M. K. Tichyによる Behavioral Science Techniques: An Annotated Bibliography For Health Professionals (Praeger Publishers, N.Y., 1975) を参照のこと。
【０１８５】
発明を行うための最良の形態
Ｉ．概観
本発明は、アンフェタミンクラスの化合物（ひとまとめに「アンフェタミン化合物」と言う）が、長期記憶機能および能力を増強するおよび／または回復するため、例えば、動物被験体における長期記憶（LTM ）を改善するために使用されうることの発見に関する。より詳細には、本発明は、アンフェタミン化合物の特定のエナンチオマーが、治療的な使用に有効であることの発見に関する。
【０１８６】
アンフェタミンは、血圧、食欲および呼吸を抑制する、神経系刺激剤である。アンフェタミンの乱用は、依存状態、および精神病誘導の可能性を含む、重篤な副作用を引き起こすことが示されている。アンフェタミンは、アクテドロン(actedron)、アクテミン(actemin) 、アデラル(adderall)、アジパン(adipan)、アケドロン(akedron)、アロデン(allodene)、アロデン、α−メチル−（±）ベンゼンエタンアミン、α−メチルベンゼンエタンアミン、α−メチルフェネチルアミン、アンフェタミン(amfetamine)、アンフェート(amphate) 、アノレキシン(anorexine) 、ベンゼバール(benzebar)、ベンゼドリン(benzedrine)、ベンジルメチルカルビナミン(carbinamine) 、ベンゾロン(benzolone) 、β−アミノプロピルベンゼン、β−フェニルイソプロピルアミン、ビフェタミン(biphetamine) 、デスオキシノルエフェドリン(desoxynorephedrine)、ジエタミン(dietamine) 、ＤＬ−アンフェタミン、エラストノン(elastonon) 、フェノプロミン(fenopromin)、フィナム(finam) 、イソアミン(isoamyne)、イソミン(isomyn)、メコドリン(mecodrin)、モノホス(monophos)、ミドリアル(mydrial) 、ノルエフェドラン(norephedrane)、ノビドリン(novydrine) 、オベシン(obesin)、オベシネ(obesine) 、オベトロール(obetrol) 、オクテドリネ(octedrine) 、オクテドリン(oktedrin)、フェナミン(phenamine) 、フェネドリン(phenedrine)、フェネチルアミン、α−メチル−、ペルコモン(percomon)、プロファミナ(profamina) 、プロフェタミン(profetamine) 、プロピサミン(propisamine) 、ラセフェン(racephen)、ラフェタミン(raphetamine) 、リナラトール(rhinalator)、シンパミン(sympamine) 、シンパテドリン(simpatedrin) 、シンパチナ(simpatina) 、シンパテドリン(sympatedrine)、およびウェッカミン(weckamine) と同義語である。
【０１８７】
本発明は、一部において、一方のエナンチオマーが豊富なアンフェタミン組成物の使用を想定する。特に、本明細書において、R-(-)-アンフェタミンまたはその誘導体を含む、ヒトなどの動物において長期相乗効果(potentiation)の増大および／または長期記憶の改善のための医薬調製物の使用を記載する。R-(-)-アンフェタミンは、一般的に処方されるアンフェタミンのR-(+) エナンチオマーと比べ、記憶増強剤として少なくとも４倍有効である。また、S-(+)-アンフェタミンとは異なり、R-(-) エナンチオマーは中毒になることが示されていない。
【０１８８】
特定の態様において、主題の化合物のエナンチオマー混合物、例えば、選択した化合物の両エナンチオマーを含有し、各エナンチオマーが等しい量または異なる量で存在するラセミ混合物を使用しうる。特定の態様において、医薬調製物は、主題の化合物の一方のエナンチオマーを優先的に提供するために富化されていてもよい。鏡像異性的に豊富な混合物は、一方のエナンチオマーを、例えば、少なくとも６０モルパーセント、より好ましくは少なくとも75、90、95または99モルパーセントも含有してもよい。好ましい態様において、製剤に提供されるアンフェタミン化合物は、該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも60モルパーセント、より好ましくは少なくとも75、90、95または99モルパーセントもユートマーである。
【０１８９】
主題のアンフェタミン化合物はまた、医薬用の塩の形態で、およびプロドラッグとして提供されうる。
【０１９０】
特定の態様において、該方法は、医薬調製物と組み合わせて、１つまたはそれより多くの神経成長因子、神経生存因子、および神経屈性因子を投与することを含む。さらにまたは代替的に、主題の化合物は、コリン作動性モジュレーター、アドレナリン作動性モジュレーター、非アドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、またはグルタミン作動性モジュレーターと組み合わせて投与されうる。GABA、NMDA、カナビノイド(cannabinoid) 、AMPA 、カイネート(kainate) 、ホスホジエステラーゼ（PDE ）、PKA 、PKC 、CREB または向知性系をモジュレートする際に指向される他の薬剤は、認識機能の改善に重要であり得、主題の化合物と組み合わせて投与されうる。主題の化合物と組み合わせて投与される薬剤は、単一医薬調製物として（例えば、両方の薬剤を含む丸薬または他の薬物として）主題の化合物とともに製剤化されてもよいし、別々の医薬調製物として投与されてもよい。
【０１９１】
別の局面において、本発明は、活性成分として、R-(-)-アンフェタミンもしくはその誘導体の鏡像異性的に豊富な調製物を含む医薬調製物を提供する。主題のアンフェタミン化合物は、動物においてＬＴＭを改善するのに十分な量で製剤化される。主題の調製物および方法は、ヒトおよび／または動物被検体に効果的なアンフェタミン化合物を使用する治療でありうる。ヒトに加えて、本発明が適用可能である他の動物被検体は、ペットとしてまたは商業目的のためのいずれかで育てられる家畜（domestic animal ）および家畜（livestock）の両方に及ぶ。例としては、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、雄ブタ、およびヤギである。
【０１９２】
本発明のさらに別の局面は、動物における学習欠陥および／または記憶欠陥の重篤度を低くするか、または発生を予防的に妨げ、従って、動物の学習能力および／または記憶容量を変化させるためのアンフェタミンの鏡像異性的に純粋な調製物の使用に関する。結果として、本発明の化合物は、例えば、毒物曝露、脳損傷、脳動脈瘤、年齢関連記憶欠陥、軽度の認識障害、癲癇、子供の精神遅滞、および疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、および脳卒中）から生じる痴呆に起因する記憶欠陥を治療および／または予防するために有用でありうる。さらに、本発明の化合物は、正常な個体における記憶を増強するのに有用でありうる。
【０１９３】
本発明はまた、アンフェタミン化合物とPKC および／またはPKA 経路を模倣するか刺激する薬剤との共同使用に関する。
【０１９４】
ＩＩ．定義
便宜上、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において使用した所定の用語をここに集める。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「アンフェタミン」および「アンフェタミン化合物」は、アンフェタミン、アンフェタミンのアナログ、鏡像異性的または異性的に豊富なアンフェタミンおよび鏡像異性的または異性的に豊富なアンフェタミンのアナログならびにかかる化合物およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩を含むことを意味するものとする。特に、本発明のアンフェタミン化合物またはそのアナログとしては、上記式Ｉで表される構造を有する化合物が挙げられる。「アンフェタミン」のデキストロ異性体は、当該分野において、ｄ、（＋）、ＤまたはＳ異性体と称され、一般式：
【０１９６】
【化１３】
2010180251.tif 000014
【０１９７】
式中、Ｒ1 は両存在について水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。同様に、本出願の目的のため、（＋）、ＤまたはＳ異性体とも称される「アンフェタミン化合物」のデキストロ異性体は、上記の式（式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が本出願全体を通して定義されている）において特定のキラル中心での同一の絶対立体配座により定義される。特定の状況において、Ｒ２基の実体は、上記に規定したキラル中心において反対の絶対立体配座をもたらしうる。しかしながら、簡便のため、上記の式において定義した特定のキラル中心での絶対立体配座を有する全ての化合物を、（＋）、ＤまたはＳアンフェタミン異性体と称する。「アンフェタミン」のレボ異性体は、当該分野において、ｌ、（−）、ＬまたはＲ異性体と称され、一般式：
【０１９８】
【化１４】
2010180251.tif 000015
【０１９９】
式中、Ｒ1 は両存在について水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す。同様に、本出願の目的のため、（−）、ＬまたはＲ異性体とも称される「アンフェタミン化合物」のレボ異性体は、上記の式（式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が本出願全体を通して定義されている）において特定のキラル中心での同一の絶対立体配座により定義される。特定の状況において、Ｒ2 基の実体は、上記に規定したキラル中心において反対の絶対立体配座をもたらしうる。しかしながら、簡便のため、上記の式において定義した特定のキラル中心での絶対立体配座を有する全ての化合物を、（−）、ＬまたはＲアンフェタミン異性体と称する。ラセミ混合物は、ｄ，ｌまたは（＋，−）または（±）またはＤＬまたはＲＳと称されうる。
【０２００】
用語「ED50」は、その最大応答または効果の50％を生じる薬物の用量を意味する。
【０２０１】
例えば、主題の治療方法に関するアンフェタミン化合物の「有効量」は、所望の用量養生法の一部として適用される場合、臨床的に許容され得る標準により増強したLTM を引き起こす医薬調製物における活性化剤の量を言う。
【０２０２】
用語「LD50」は、試験被験体の50％において致命的な薬物の用量を意味する。
【０２０３】
主題の方法により治療される「患者」または「被験体」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味しうる。
【０２０４】
用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、本発明の治療的活性剤にインビボで速やかに変換される化合物を表す。プロドラッグを製造する一般的な方法は、生理的な（酵素的または非酵素的）条件下で変換される選択された部分が所望の分子を現すことを含む。充分な考察が、T. Higuchiおよび V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems 、A. C. S. Symposium Series の第1 ４巻ならびにEdward B. Roche 編、Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 （両方とも参照により本明細書に取り込まれる）に提供されている。
【０２０５】
用語「治療指数」とは、LD50/ED50 として規定される薬物の治療指数を言う。
【０２０６】
「経皮貼付剤」により、皮膚、または口の内部に見出されるものなどの粘膜を含む任意の適切な外部表面を介する患者への薬物の送達を可能にするシステムが意味される。かかる送達システムは、一般に、柔軟裏材(backing) 、接着物および薬物保持マトリックス、接着物およびマトリックスを保護する裏材ならびに患者の皮膚の全体を保持する接着物を含有する。皮膚との接触において、薬物保持マトリックスは、皮膚に薬物を送達し、次いで、薬物は皮膚を介して患者のシステムに移る。
【０２０７】
用語「アドレナリン作動性」は、アドレナリン（エピネフリン）またはアドレナリン作動性メディエーターを放出するニューロンに化学的に関連する神経伝達物質またはニューロモジュレータ(neuromodulator)をいう。例としては、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンが挙げられる。かかる薬剤はまた、カテコールアミンとも称され、アミノ酸チロシンに由来するものである。
【０２０８】
用語「生物起源(biogenic)アミン」は、カテコールアミン（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリン）ならびにセロトニンを含む、あるクラスの神経伝達物質をいう。
【０２０９】
用語「カテコールアミン」は、カテコール環（例えば、3,4-ジヒドロキシル化ベンゼン環）を有する神経伝達物質をいう。例としては、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが挙げられる。
【０２１０】
用語「コリン作動性」は、コリンまたはコリン作動性メディエーターを放出するニューロンに化学的に関連する神経伝達物質またはニューロモジュレータをいう。
【０２１１】
用語「ドーパミン作動性」は、ドーパミンまたはコリン作動性メディエーターを放出するニューロンに化学的に関連する神経伝達物質またはニューロモジュレータをいう。
【０２１２】
用語「ドーパミン」は、当該技術分野で公知のアドレナリン作動性神経伝達物質をいう。
【０２１３】
本明細書において、用語「脂肪族基」は、直鎖、分枝鎖または環式脂肪族炭化水素基のことを言い、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基などの飽和および不飽和の脂肪族基を含む。
【０２１４】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、上記アルキルに関する長さおよび可能な置換における不飽和脂肪族基アナログを言うが、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含む。
【０２１５】
本明細書で使用される用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、上記で規定されたアルキル基であって、それに付随する酸素遊離基を有するものを言う。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert- ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素により共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換は、アルコキシルであるかまたはそれに類似し、例えば、-O- アルキル、-O- アルケニル、-O- アルキニル、-O-(CH2)m -R8 、式中、ｍおよびＲ8 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ならびにｍは0 または１〜８の範囲の整数である、の１つにより表されうる。
【０２１６】
用語「アルキル」は、飽和脂肪族基の遊離基のことを言い、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。好ましい態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に8 個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖に対してＣ1 〜Ｃ8 、分枝鎖に対してＣ3 〜Ｃ8 ）、およびより好ましくは5 個またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に3 〜10個の炭素原子を有し、およびより好ましくはその環構造に  ５、６または７個の炭素原子を有する。
【０２１７】
さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲を通して使用される用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および  「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を交換する置換を有するアルキル部分を言う。かかる置換としては、例えば、ハロゲン、水酸基、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィニネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルフォニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。適切であれば、炭化水素鎖上で置換された部分がそれ自身置換されうることが、当業者に理解されるであろう。例えば、置換されたアルキルの置換としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネートおよびホスフィネートを含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホン酸塩を含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、-CF3、-CN などの置換型および非置換型が挙げられる。置換されたアルキルの例を、以下に説明する。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CF3、-CN などを用いて置換されうる。
【０２１８】
炭素の数が他に明記されない場合、本明細書で使用される「低級アルキル」は、上記で規定されたアルキル基であるが、その骨格構造に１〜8 個の炭素原子、より好ましくは１〜5 個の炭素原子を有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似する鎖長を有する。本出願を通じて、好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。好ましい態様において、アルキルとして本明細書により示された置換基は、低級アルキルである。
【０２１９】
用語「アルキルチオ」は、上記で規定されたアルキル基であって、それに付随した硫黄遊離基を有するものを言う。好ましい態様において、「アルキルチオ」部分は、-S- アルキル、-S- アルケニル、-S- アルキニルおよび-S-(CH2)m -R8 、式中、R8は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ならびにm は0 または１〜８の範囲の整数である、の１つにより表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【０２２０】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方を言い、例えば、一般式：
【０２２１】
【化１５】
2010180251.tif 000016
【０２２２】
式中、Ｒ9 およびＲ10は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m -R8 を表すか、またはＲ9 およびＲ10は、それらが付着されるN 原子と一緒になって環構造に４〜８個の原子を有するヘテロ環を完成し；Ｒ8 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ならびにｍは０または１〜８の範囲の整数である、により表されうる部分を言う。好ましい態様において、Ｒ9 およびＲ10は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または-(CH2)m -R8 を表わす。したがって、本明細書で使用される用語「アルキルアミン」は、上記で規定されたアミン基であって、それに付随する置換または非置換アルキルを有するものを意味し、すなわち、Ｒ9 およびＲ10の少なくとも１つは、アルキル基である。
【０２２３】
用語「アミド」は、アミノ置換カルボニルとして当該分野で認識されており、一般式：
【０２２４】
【化１６】
2010180251.tif 000017
【０２２５】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10は上記に規定されたとおりである）
により示されうる成分を含む。アミドの好ましい態様は、不安定でありうるイミドを含まない。
【０２２６】
本明細書中で使用される用語「アラルキル」は、アリール基（例えば、芳香族基、またはヘテロ芳香族環基である）で置換されたアルキル基をいう。
【０２２７】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、０から４つのヘテロ原子を含みうる5-、6-、および7-員単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族環化合物」とも呼ばれうる。芳香環は、１つまたはそれより多くの環位置で上記の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環成分、-CF3、-CN 等で置換されうる。用語「アリール」はまた、２つまたはそれより多くの炭素が２つの隣り合う環（環は「縮合環」である）に共通である２つまたはそれより多くの環式環を有する多環式環系を含む。ここで、少なくとも１つの環は、芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルでありうる。
【０２２８】
本明細書中で使用される用語「炭素環」または「環式アルキル」は、環の各原子が炭素である芳香環または非芳香環をいう。
【０２２９】
用語「カルボニル」は、当該分野で認識されており、一般式：
【０２３０】
【化１７】
2010180251.tif 000018
【０２３１】
（式中、Ｘは結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ11は水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m -R8 または薬学的に許容され得る金属またはアミン作動性対イオンを表し、Ｒ’11は水素、アルキル、アルケニルまたは- (CH2) m -R8 を表し、ここでｍおよびR8は上記に規定されたとおりである）により表されうるような成分を含む。Ｘが、酸素であり、Ｒ11またはＲ’11が水素ではない場合、式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ11が上記に規定されたとおりである場合、上記成分は、本明細書中でカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ11が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ’11は水素である場合、式は「ギ酸」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄により置換される場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ11またはＲ’11が水素でない場合、式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ11が水素である場合、式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄であり、かつＲ’11が水素である場合、式は「チオホルメート」を表す。他方で、Ｘが結合であり、Ｒ11が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、かつＲ11が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【０２３２】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
【０２３３】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクリック基」は、３〜10員環構造をいい、より好ましくは３〜７員環をいい、その環構造は１つ〜４つのヘテロ原子を含む。ヘテロサイクルはまた多環でありうる。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン（thianthrene ）、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン（chromene）、キサンテン、フェノキサチン（phenoxathiin）、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルザジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、サルタム、サルトン等が挙げられる。ヘテロシクリック環は、１つまたはそれより多くの位置で、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルフォニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族成分またはヘテロ芳香族環成分、-CF3、-CN 等で置換されうる。
【０２３４】
用語「代謝物」は、患者等の生物学的環境への化合物の導入に際して生成される活性な誘導体をいう。
【０２３５】
本明細書中で使用される用語「ニトロ」は、-NO2を意味する；用語「ハロゲン」は、-F、-Cl 、-Br または-Iを示す；用語「スルフヒドリル」は、-SH を意味する；用語「ヒドロキシル」は、-OH を意味する；用語「スルホニル」は-SO2- を意味する。
【０２３６】
用語「ポリシクリル」または「ポリサイクリック基」は、２つまたはより多くの炭素が２つの隣接する環（例えば、環が「融合環」である）に共通である、２つまたはそれより多くの環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいう。隣接しない原子を介して連結される環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環の各々は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族成分またはヘテロ芳香族環成分、-CF3、-CN 等で置換されうる。
【０２３７】
本明細書中で使用される表現「保護基」は、所望されない化学変換から潜在的に反応性である官能基を保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は総説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis,  第２版; Wiley: New York, 1991 ）。
【０２３８】
本明細書中で使用される用語「置換」は、有機化合物の全ての許容され得る置換基を含むことを意図する。広範な局面では、許容され得る置換基としては、有機化合物の非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環およびヘテロ環の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。例としての置換基としては、例えば、本明細書中に上記されるものが挙げられる。許容され得る置換基は、１つまたはそれより多くであり、適切な有機化合物に対して同一であるか異なりうる。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子が水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中に記載される有機化合物の任意の許容され得る置換基を有しうる。本発明は、有機化合物の許容され得る置換基により任意の様式に限定されることを意図しない。
【０２３９】
「置換」または「で置換された」は、かかる置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が安定な化合物（例えば、再編成、環化、脱離等による変換を自発的に受けない）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解される。
【０２４０】
本明細書中で使用される「統計学的に有意」という用語は、得られた結果が、確率の具体的なレベルにおいて偶然の変動によるものではなさそうであることを意味する。２つの最も一般的な有意差の具体的なレベルは0.05（p=0.05）および0.01（p=0.01）である。0.05および0.01に等しい有意差のレベルは、それぞれ誤差の確率が100 のうち５、100 のうち１であることを意味する。
【０２４１】
用語「スルファモイル」は、当該分野で認識されており、一般式：
【０２４２】
【化１８】
2010180251.tif 000019
【０２４３】
（式中、Ｒ9 およびＲ10は上記に規定されたとおりである）
により表されうる成分を含む。
【０２４４】
用語「硫酸塩」は、当該分野で認識されており、一般式：
【０２４５】
【化１９】
2010180251.tif 000020
【０２４６】
（式中、R41 は、存在しないか、または金属もしくはアミン作動性対イオン、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアリールを表す）
により表されうる成分を含む。
【０２４７】
用語「スルホンアミド」は、当該分野で認識されており、一般式：
【０２４８】
【化２０】
2010180251.tif 000021
【０２４９】
（式中、Ｒ9 およびＲ’11は上記に規定されたとおりである）
により表されうる成分を含む。
【０２５０】
用語「スルホン酸塩」は、当該分野で認識されており、一般式：
【０２５１】
【化２１】
2010180251.tif 000022
【０２５２】
（式中、R41 は上記に規定されたとおりである）
により表されうる成分を含む。
【０２５３】
本明細書中で使用される用語「スルホキシド」または「スルフィニル」は、一般式：
【０２５４】
【化２２】
2010180251.tif 000023
【０２５５】
（式中、R44 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群より選ばれる）
により表されうる成分をいう。
【０２５６】
本明細書中で使用される用語「スルホニル」は、一般式：
【０２５７】
【化２３】
2010180251.tif 000024
【０２５８】
（式中、R44 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選ばれる）
により表されうる成分をいう。
【０２５９】
類似性置換は、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはカルボニル置換アルキニルを製造するために、アルケニル基およびアルキニル基に対してなされうる。
【０２６０】
本明細書中で使用される場合、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等の各表現の規定は、それが任意の構造中で一度ならず生じる場合、同一の構造における他のその規定とは独立していることを意図する。
【０２６１】
上記の化合物の意図される等価物としては、それに対応するその他の化合物、および同一の一般的なその特性（例えば、長期記憶をもたらす能力）を有する化合物を含み、ここで化合物の有効性に有害には影響しない置換基の１つまたはそれより多くの単純なバリエーションが作製される。一般に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および従来の合成手順を用いて、下記のような方法またはその修正法により調製されうる。これらの反応において、それら自身公知である変種を使用することも可能にするが、ここでは言及されない。
【０２６２】
本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS バージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 67 版、1986-87 、内側のカバー（inside cover）に従って同定される。また、本発明の目的のために、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素および１つの炭素原子を有する全ての許容され得る化合物を含むことが意図される。広範な局面では、許容され得る炭化水素としては、置換または非置換でありうる非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環およびヘテロ環の、芳香族および非芳香族の有機化合物が挙げられる。
【０２６３】
ＩＩＩ．本発明の例示的化合物
本発明の好ましい態様において、本明細書に記載の組成物および方法において有用な化合物は、式Ｉ：
【０２６４】
【化２４】
2010180251.tif 000025
【０２６５】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、独立して各存在について、Ｈ、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０２６６】
Ｒ2 は、Ｈ、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０２６７】
Ｒ3 は、Ｈ、または、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基で任意に置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルを表す；
【０２６８】
Ｒ4 は、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルホンアミドおよびホスホネートからなる群より選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
の構造を有する。
【０２６９】
特定の態様において、Ｒ1 の少なくとも１つの存在が水素を表す。特定の態様において、Ｒ1 の両方の存在が独立して水素を表す。他の態様において、Ｒ1 の１つの存在がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの低級アルキルを表す。
【０２７０】
特定の態様において、Ｒ2 は水素を表すが、別の態様では、Ｒ2 はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの低級アルキルを表す。
【０２７１】
特定の態様において、Ｒ3 は水素を表すが、別の態様では、Ｒ3 はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの低級アルキル、ヒドロキシ、アミノまたはカルボニルを表す。
【０２７２】
特定の態様において、Ｒ4 は、水素を表すが、他の態様では、Ｒ4 は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表す。
【０２７３】
特定の態様において、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素を表す。特定の態様において、Ｒ4 は存在せず、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも２つが水素を表す。特定の態様において、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも３つが水素を表す。特定の態様において、Ｒ4 は水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の４つすべてが水素を表す。
【０２７４】
上述のように、式Ｉの化合物の特定の態様は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含み得、したがって、遊離塩の形態で、または薬学的に許容され得る有機酸および無機酸由来の薬学的に許容され得る塩形態として利用され得る。
【０２７５】
式Ｉで表される主題の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、非毒性の有機酸または無機酸に由来する、化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。例えば、かかる従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの；および酢酸、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クロロ酢酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、イソチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サリチル酸（salicyclic）、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
【０２７６】
特定の態様において、かかる塩は、一般式II：
【０２７７】
【化２５】
2010180251.tif 000026
【０２７８】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記に規定されたとおりである；
【０２７９】
Ｌは非毒性の有機酸または無機酸である、
で表される構造を有する。
【０２８０】
ある態様において、Ｌは、以下の無機酸：塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸から、または以下の有機酸：2-アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クロロ酢酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、イソチオン酸(isothionic)、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パルミチン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サリチル酸(salicyclic)、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選ばれる。
【０２８１】
本発明の化合物はさらに、主題のアンフェタミン化合物の代謝物を含み、以下：p-ヒドロキシアンフェタミン、ベンジルメチルケトン、1-フェニルプロパン-2- オール、安息香酸、グリシン、馬尿酸、p-ヒドロキシノルエレフェドリン(p-hydroxynorephedrine) およびN-ヒドロキシルアンフェタミンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８２】
特定の態様において、これらの代謝物は、一般式III:
【０２８３】
【化２６】
2010180251.tif 000027
【０２８４】
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、任意に１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の置換基により置換され；
【０２８５】
Ｒ2 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つ以上の置換基により置換され；
【０２８６】
Ｒ3 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等の１つ以上の置換基により置換され；
【０２８７】
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルホンアミド、およびホスホネート等から選ばれる、それが結合される環上の１〜３個の置換基を表し；
【０２８８】
Ｒ5 は、それぞれの存在に対して独立して、水素またはヒドロキシを表す
により表される構造を有する。
【０２８９】
特定の態様において、本方法は、医薬調製物とともに、１つ以上の神経成長因子、神経生存因子、および神経栄養因子を投与することを含む。さらにまたは代替的に、コリン作動性モジュレーター、アドレナリン作動性モジュレーター、ノルアドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、グルタミン作動性モジュレーターまたは他のモジュレーターと共に主題の化合物が投与されうる。GABA、NMDA、カンナビノイド、AMPA、カイニン酸、ホスホジエステラーゼ(PDE) 、PKA 、PKC 、CREBまたはノートロピックシステム (nootropic system) をモジュレートする際の他の薬剤は、認識機能の改善に重要であり得、主題の化合物と共に投与されうる。
【０２９０】
主題の化合物とともに投与される薬剤は、単一の医薬調製物として、例えば、両方の薬剤を含むピルもしくは他の医薬として主題の化合物と共に処方されうるか、または別々の医薬調製物として投与されうる。
【０２９１】
別の局面において、本発明は、活性成分としてアンフェタミンまたはその誘導体を含有してなる医薬調製物を提供する。主題のアンフェタミン化合物は、動物におけるLTP を改善するのに十分な量で処方される。主題の調製物および方法は、ヒトおよび／または動物被験体に有効なアンフェタミン化合物を用いる処置でありうる。ヒトに加えて、本発明が適用できる他の動物被験体は、愛玩動物としてまたは商業目的のためのいずれかで飼育される室内で飼う動物(domestic animals)および家畜(livestock) の両方に広がる。例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギが挙げられる。
【０２９２】
本発明のさらに別の局面は、動物における学習欠陥および／または記憶欠陥の重篤度を低くするか、または発生を予防的に妨げ、従って、動物の学習能力および／または記憶容量を変化させるためのアンフェタミン化合物の使用に関する。結果として、本発明の化合物は、例えば、毒物曝露、脳損傷、年齢関連記憶欠陥、軽度の認識障害、癲癇、子供の精神遅滞、および疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、AIDS、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、前交通動脈症候群、低酸素血症、心臓手術後、ダウン症候群および脳卒中）から生じる痴呆に起因する記憶欠陥を治療および／または予防するために有用でありうる。さらに、本発明の化合物は、正常な個体における記憶を増強するのに有用でありうる。
【０２９３】
本発明はまた、アンフェタミン化合物とPKC および／またはPKA 経路を模倣するかまたは刺激する薬剤との共同使用に関する。
【０２９４】
Ａ．アンフェタミン化合物の合成
以下にさらに詳細に記載されるように、主題の方法は、アンフェタミン、特にR-(-)-アンフェタミン、あるいはその種々の異なる誘導体を用いて行われうることが意図される。特定のアンフェタミン化合物の使用の適合性は、例えば、本明細書中に記載されるような薬物スクリーニングアッセイにより容易に決定されうる。
【０２９５】
主題のアンフェタミン化合物、およびその誘導体は、公知の合成方法論を使用することにより容易に調製されうる。当該分野で周知であるように、これらのカップリング反応は、比較的温和な条件下で行われ、広範な「スペクテーター(spectator) 」機能性を耐容する。主題である方法に使用されうるさらなるアンフェタミン化合物の同定を容易にするために、さらなる化合物が合成され、組み合わせ様式で試験されうる。
【０２９６】
アンフェタミンの合成およびアンフェタミンのエナンチオマーの分割に関する多数の方法が、当該分野で記載されており、例えば、Knoll らに対する米国特許第 5,075,338号明細書；Tindall に対する米国特許第 2,828,343号明細書；Bryan に対する米国特許第 3,458,576号明細書；英国特許第GB 2,122,617号明細書；Florvallらに対する米国特許第 3,996,381号明細書；Croce ら、1996、Gazz. Chim. Ital. 126:107-109 ；Mastagliら、1950、Bull. Soc. Chim. Fr.1045-1047 ；Smith ら、1988、J. Med. Chem. 31:1558-1566；Bobranskiiら、1941、J. Applied Chem.(U.S.S.R.)14:410-414；Magidson、1941、J. Gen. Chem.(U.S.S.R.) 11:339-343を参照のこと。これらの刊行物の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０２９７】
１つの態様において、主題のアンフェタミン化合物は、米国特許第 5,075,338号明細書に示された方法により合成されうる。簡単には、一般式：
【０２９８】
【化２７】
2010180251.tif 000028
【０２９９】
のアンフェタミン化合物は、式：
【０３００】
【化２８】
2010180251.tif 000029
【０３０１】
のケトンを式：Ｒ''ＮＨ2 のアミンと反応させ、形成したケチミン中間体を単離後または単離せずに還元することにより、調製されうる。還元は、本質的に公知の方法により、例えば、接触水素化（好ましくは、パラジウムまたはラネーニッケル触媒の存在下で）により、または水素化金属錯体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いることにより、または通常の還元剤（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたはアマルガム化アルミニウム）を採用して行われうる。
【０３０２】
R-(-)-アンフェタミンおよびS-(+)-アンフェタミンは、アンフェタミンのR-エナンチオマーおよびS-エナンチオマーのラセミ混合物の光学分割により得られうる。かかる分割は、例えば、J.Jacques 、A. Collet およびS. Wilen、''Enantiomers, Racemates and Resolutions,'' Wiley 、N.Y.(1981)に記載されているもの等の当業者に周知の任意の通常の分割方法により達成されうる。例えば、分割は、キラルカラムでの調製用クロマトグラフィーにより行われうる。適切な分割方法の別の例は、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸等のキラル酸またはN-アセチルロイシン等のアミノ酸のN-アセチル誘導体とのジアステレオマー塩の形成、続く所望のR エナンチオマーのジアステレオマー塩を単離するための再結晶化である。
【０３０３】
１つの態様において、主題のR-(-)-アンフェタミンは、J. Med. Chem、1988、31:1558:1570に示される方法により分割されうる。簡単には、ラセミアンフェタミンは、D-(-)-酒石酸の高温エタノール溶液とあわされる。溶液を室温に冷却させ、白色結晶を回収してエタノールから２回以上再結晶化してR-(-)-アンフェタミンのD-酒石酸塩を得る。R-(-)-アンフェタミンを回収するために、R-(-)-アンフェタミンのD-酒石酸塩を水中で水酸化ナトリウムと処理し、ジエチルエーテルを用いて抽出する。
【０３０４】
本発明の化合物はまた、例えば、消化管等の都合の悪い環境を通過する間の変質から薬物を保護するために、プロドラッグの形態で提供されうる。プロドラッグは、薬物とモディファイアーとの間に共有結合を形成することにより調製されうる。例えば、Balantら、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics、1990、15(2) 、143-153 を参照のこと。結合は、規定された環境下で、例えば、pH変化または特異的酵素への曝露で切断されるように通常設計される。モディファイアーへの薬物の共有結合は、変化したlogP値および／または同様に新しい空間配置等の新しい特性を有する新規な分子を本質的に作製する。新規な分子は、異なる溶解特性を有し得、酵素消化を受けにくい。プロドラッグの設計および調製の一般的な参考文献としては、以下を参照のこと：Bundraard 、Design of Prodrugs、Elsevier Science Pub. Co.、N.Y. (1985) 、およびProdrugs as Novel Drug Delivery Systems Symposium 、168. sup.th Annual Meeting、American Chemical Society 、Atlantic City 、N.J.、T. HiguchiおよびV. Stella 編、ACS Symposium Series 14 、1975、これらは参照により本明細書に取り込まれる。
【０３０５】
アミン含有化合物のプロドラッグは当該分野で周知であり、例えば、カルボン酸、酸塩化物、クロロホルメート、または塩化スルホニルモディファイアー等と薬物のアミン部分を反応させ、アミド、スルホンアミド、カルボキシアミド、カルバメート、および類似の化合物の形成を生じさせることにより調製されている。例えば、Abuchowskiら、J. Biol. Chem. 1977 、 252、3578-358; Senterら、J. Org. Chem. 、 1990 、55、2975-2978; Amsberry ら、J. Org. Chem. 、1990、55、5867-5877; Klotz、Clin. Pharmacokinetics、1985、10、285-302 （これらは参照により本明細書に取り込まれる）を参照のこと。本発明の化合物のプロドラッグの形成に、同様のおよび他のプロトコルが手本とされうる。
【０３０６】
本発明の化合物、置換基の種々の代表的なクラスを有するアンフェタミンアナログの特定のライブラリーは、コンビナトリアルケミストリーおよび他のパラレル合成スキーム（例えば、PCT WO94/08051参照）に従う。結果は、関連する化合物の大きなライブラリー（例えば、上記に示される化合物の変化に富んだライブラリー）が、潜在的なアンフェタミンアナログを同定するため、ならびにリード化合物の特異性、毒性、および／または細胞障害性動力学的プロフィールを洗練するためにハイスループットアッセイにおいて迅速にスクリーニングされうる。
【０３０７】
説明のために単純に述べると、本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは、所望の特性のために共にスクリーニングされうる化学的に関連する化合物の混合物である。単一の反応における多くの関連する化合物の調製物は、実施が必要であるスクリーニングプロセスの数を大いに減らし、単純化する。適切な物理特性についてのスクリーニングは、従来の方法により行われうる。
【０３０８】
ライブラリーにおける多様性は、種々の異なるレベルでつくられうる。例えば、コンビナトリアル反応に用いられる基質アリール基は、コアであるアリール成分（例えば、環構造に関する多様性）に関して多様であり得、および／または他の置換基に関して異なりうる。
【０３０９】
主題のアンフェタミン化合物等の小有機分子のコンビナトリアルライブラリーを生じるための種々の技術は、文献において利用可能である。例えば、Blondelle ら、（1995） Trends Anal.Chem. 14:83; Affymax 米国特許第5,359,115 号および同第5,362,899 号；Ellman  米国特許第5,288,514 号；Still ら、PCT 公開WO 94/08051 ；ArQule  米国特許第5,736,412 号および同第5,712,171 号；Chenら、(1994) JACS 116:2661: Kerrら、(1993) JACS 115:252; PCT公開WO92/10092、WO93/09668およびWO91/07087；およびLernerら、PCT 公開WO93/20242）。従って、約100 〜1,000,000 以上のオーダーの主題のアンフェタミン化合物のディバーソーマー（diversomers ）の種々のライブラリーが合成され、特定の活性または特性についてスクリーニングされうる。
【０３１０】
例示的な態様では、候補アンフェタミン化合物ディバーソーマーのライブラリーは、Still ら、PCT 公開WO94/08051に記載される技術に適合するスキーム（例えば、加水分解性または光分解性基によりポリマービーズに連結され、任意に候補レギュレーターの位置の１つにまたは合成中間体の置換基に配置される）を利用して、合成されうる。Still らの技術によれば、ライブラリーは、ビーズのセット上に合成され、各ビーズはそのビーズ上の特定のディバーソーマーを同定するタグのセットを含む。次いで、ビーズライブラリーは、アンフェタミン化合物が要求される細胞とともに「プレート」されうる。ディバーソーマーは、例えば、加水分解によりビーズから放出されうる。
【０３１１】
上記および関連する経路における多くのバリエーションは、アンフェタミン化合物として試験されうる化合物の広範に多様なライブラリーの合成を可能にする。
【０３１２】
Ｂ．薬剤を試験するための動物モデルの作製
出願人は、円蓋媒介記憶固化を研究するための動物モデルを以前に記載している。例えば、Taubenfield ら、前出を参照。円蓋損傷動物は、薬物スクリーニング、例えば、記憶固化を増大する主題の組成物の投与量を同定するために使用されうる。損傷哺乳動物は、記憶固化を中断する円蓋または関連する脳構造（例えば、鼻周囲皮質、扁桃体、内側中隔核、青斑（locus caeruleus ）、海馬、乳頭体）の損傷を有しうる。哺乳動物における損傷は、機械的または化学的な破壊により生じうる。例えば、円蓋損傷は、外科切除、電解、神経毒性および他の化学的切除技術、または円蓋における活性を一時的に停止するために可逆的不活化  （例えば、麻酔薬（例えば、テトロドトキシンまたはリドカイン）の注入による）により引き起こされうる。
【０３１３】
さらに例証するため、定位離解によって采(fimbrio) −円蓋（齧歯類）および円蓋（哺乳類）損傷を作製しうる。特に、円蓋構造のニューロンを、例えば離断または吸引(aspiration)（吸引(suction) ）離解によって軸索切除する。円蓋の完全な離断により、アドレナリン作動性機能、コリン作動性機能およびＧＡＢＡ作動性機能ならびに電気的活性が破壊され、海馬形成において形態学的再構築が誘導される。通常、主題の方法に用いられる円蓋離断によって海馬周囲(parahippocampal)領域は新皮質から分離されない。このような態様では、海馬形成によるプロセッシングとは独立した、海馬周辺領域により行なわれうる機能は、円蓋離断によって破壊されず、したがって、より完全な海馬系障害後に見られる完全な記憶消失を生じることは期待されえない。
【０３１４】
一態様において、動物はラットでありうる。簡単には、動物を、例えばケタミン−キシラジン混合物の腹腔内注射により麻酔し、Ｋｏｐｆ定位手術器具に配置する。頭皮を矢状方向に切開し、ブレグマから後方に２．０ｍｍ、側方に３．０ｍｍにわたって頭蓋切開(craniotomy)を行なう。例えば２０ゲージの先端を有する吸引装置を、定位手術器具のフレーム（コップ・インストゥルメンツ(Kopf Instruments)社）に配置し、動物の脳内の正しい定位位置に吸引先端を配置することにより采−円蓋を吸引する。帯状束の皮質から吸引することによって片側だけが吸引された損傷部を作製し、采円蓋を片側だけ完全に離断し、（任意に）海馬の背側先端および重なった帯状束皮質を除去して海馬標的の部分的脱神経を行なう。また、Gageら、(1983) Brain Res. 268:27および Gage ら、(1986) Neuroscience 19:241を参照のこと。
【０３１５】
別の例示的な態様では、動物はサルでありうる。動物を、例えばイソフルラン（１．５〜２．０％）で麻酔しうる。マンニトール（０．２５ｇ／ｋｇ、ｉｖ）で前処理した後、Kordowerら (1990) J. Comp. Neurol., 298:443 に記載のようにして左円蓋の片側離断を行いうる。簡単には、外科用ドリルを用いて矢上面近傍(parasagittal)の骨弁をつくり、前頭の上矢状静脈洞を露出させる。硬膜を後退させ、自動保持(self-retaining)レトラクタを用いて半球間裂を露出させる。脳梁を縦方向に切開する。モンロー孔のレベルで、円蓋は、２〜３ｍｍ幅の白い線維束として容易に明視化される。円蓋は、最初にボール・ディセクタを用いて離断することができる。次いで、円蓋の切断端を吸引し、完全な損傷を確保する。
【０３１６】
さらに他の例示的な態様では、円蓋損傷は、興奮毒性的に、または他の化学的手段により作り出すことができ、円蓋ニューロン、もしくは円蓋ニューロンにより神経支配される海馬の細胞を阻害または離解することができる。特定の好ましい態様では、円蓋コリン作動性ニューロンおよびアドレナリン作動性ニューロン等の特定のニューロン型を選択的に破壊することにより円蓋損傷を作製する。
【０３１７】
例えば、コリン作動性ニューロンによる海馬での求心性(afferant)円蓋シグナルは、アトロピン遮断により切断されうる。コリン作動性ニューロンを離解するための別の手段は、例えば円蓋および海馬内への室内注射による１９２ＩｇＧ−サポニン（１９２ＩｇＧ−ｓａｐ）の使用である。６−ＯＨＤＡおよびイボテン酸等の薬剤を用い、離解処置(regimen) の一部として円蓋ドーパミンニューロンを選択的に破壊することができる。
【０３１８】
好ましい態様では、動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、類人猿、ラット、ウサギ等の非ヒト哺乳動物である。特定の好ましい態様では、動物は非ヒト霊長類である。別の好ましい態様では、動物は齧歯類である。
【０３１９】
認識機能に関するテスト、特に学習および記憶テストは多様であり、これらは、本発明に記載の損傷動物および正常動物を用いて行なうことができる。学習および／または記憶テストには、例えば、阻害性回避テスト、コンテクスチュアル恐怖条件付け(contextual fear conditioning)テスト、サンプルに対する視覚的遅延不一致テスト、サンプルに対する空間的遅延不一致テスト、視覚的識別テスト、バーネス(Barnes)の環状迷路テスト、モリス(Morris)の水上迷路(water maze)テスト、放射状アーム(radial arm)迷路テスト、レイ(Ray) の聴覚−視覚学習テスト、ウエックスラー(Wechsler)の論理記憶テスト、および先見認識記憶テストが含まれる。
【０３２０】
例示的な受動回避テストでは、スライド式のドアによって暗室と隔てられうる明(lit) 室からなる装置を用いる。訓練時、動物をしばらくの間明室に入れ、ドアは開けておく。動物は、少し遅れて（潜伏時間、これを記録する）暗室に移動する。暗室に入ったらドアを閉め、足にショックを加える。このテストを繰り返して潜伏時間を記録することにより、種々の時間間隔、例えば２４または４８時間間隔後にこの経験の記憶力(retention) を測定する。このプロトコルは、受動回避手順（概説は、Rush (1988) Behav. Neural. Biol. 50:255 を参照のこと）の多くの改良法の１つである。
【０３２１】
例示的な迷路テストの態様は、水上迷路での作動記憶テストである。通常、該方法では、循環水層からなる装置を用いる。水槽内の水は、粉末ミルクの添加により濁らせている。水槽の底面にすえた移動式スタンドにより支持された透明なプレキシグラスの台を水面直下に沈める。通常、泳いでいるラットは台の位置を認識できないが、なんらかの記憶欠陥を持っていない限り、先の経験と訓練により思い出しうる。台の位置を確認するのに要した時間を測定し、これを潜伏時間とよぶ。実験中は、天井の照明等の方向確認の手がかりをすべて変更せずに維持した。一般に記憶に対してなんらかの障害をもつラットほど長い潜伏時間が観察される。
【０３２２】
別の記憶テストには、ホワイトノイズまたは定常音での処理後に、軽い空気吹きつけで被験体のまばたきを刺激することを含む、まばたき条件付けテストが含まれる。
【０３２３】
使用可能なさらに別の記憶テストは、恐怖条件付け、例えば、「キュード(cued)」および「コンテクスチュアル」恐怖条件付けテストである。一態様では、硬直モニターで一連の刺激（音、ショック）を管理した後、動物のショック誘導性硬直からの回復を測定する潜伏時間を記録する。
【０３２４】
損傷動物の別の記憶テストは、試験用柵の底面の四隅に配置された（４個の）開放穴を含む回転式ホールボード(holeboard) 装置を用いる、ホールボードテストである。穴の中に首を突っ込むと、報酬の入った「餌入り」穴から毎回、餌の報酬が得られるようにマウスを訓練する。露出したどの穴にも餌の報酬（例えば、Ｆｒｏｏｔ  Ｌｏｏｐ）があるが、穴は、スクリーンの下に配置することによって接近不可能となっている。スクリーンにより該報酬のにおいが穴から発散可能であるが、餌(reinforcer)への接近は不可能になっている。１個の穴に餌が入っている場合は、報酬はスクリーンの上面に配置され、接近可能である。装置全体はターンテーブル上に載せてあるため、容易に回転させて近位（例えば、嗅覚的）手がかりへの依存を排除しうる。開始チューブを装置の中央に配置する。被験体をチューブから開放し、餌の入った（正しい）穴を探させる。
【０３２５】
上記のように、円蓋損傷動物の一使用法は、アンフェタミン化合物の記憶固化をモジュレートする能力について、および副作用と毒性について試験することである。一般に、主題の方法では、海馬への円蓋媒介性シグナル伝達の少なくとも部分的な破壊（動物の記憶固化および学習による行動に影響する破壊である）を起こすように操作された動物を用いる。円蓋損傷の無い哺乳動物に学習による行動をもたらすような学習または記憶処置によって動物を条件付けする。記憶固化に対する効果を評価するため、アンフェタミン化合物を動物に投与する。試験薬剤の無い場合に対する学習による行動の増加は、投与したコンビネーション(combination) が記憶固化を増強することを示す。
【０３２６】
薬学研究における使用のために特に開発された別の記憶試験は、先見認識記憶試験である。この試験は、長期叙述型記憶の１つの絵入り評価および１つの文字評価からなる。２つの様式の各々において、患者はコンピュータースクリーン上で刺激を見て、後で２つの代替的な二者択一フォーマットでこれらの刺激を認識するよう頼まれる。絵入り評価様式は、２つの部分：調査期間および認識期間からなる。調査期間では、患者は、連続した120 枚の絵をそれぞれ３秒間見る。彼らは、後で絵を認識できるように、絵を見てそれを覚えるように言われる。認識期間では、患者は同時に２枚の絵を見て、２枚の絵のどちらを調査期間に見たのかをボタンを押すことにより示すように頼まれる。認識記憶試験は、調査期間の終了１０分後、１時間後、および２４時間後に行なう。文字評価様式は、２つの部分：調査期間および認識期間からなる。調査期間では、患者は、連続60個の１文を一度に見る。彼らは、後で文を認識できるように、文を声を出して読み、それを覚えるように頼まれる。各文は、患者がそれを声を出して読み終わるまで、コンピュータースクリーンに残っている。患者が不正確に単語を読んだ場合、試験官は、正しい１つまたは複数の単語を与える。認識期間では、患者は２文を同時に見て、２つの文のどちらを調査期間に見たのかをボタンを押すことにより示すように頼まれる。認識記憶試験は、調査期間の終了１０分後、１時間後、および２４時間後に行なう。
【０３２７】
本発明の方法では、学習期間の終了から例えば少なくとも１２〜２４時間、１４〜２２時間、１６〜２０時間および／または１８〜１９時間後の学習による行動の記憶力を測定することにより、該薬剤が記憶固化を促進するか否かを調べることができる。特定の態様では、学習した行動の記憶力は学習期間の終了から２４時間後に測定することができる。
【０３２８】
記憶固化を研究するためのモデルに加えて、挙動におけるアンフェタミン化合物の副作用を評価するためのモデルが利用されており、それは、歩行運動活動モデルを含む。例示的な歩行運動活動試験は、光電セルビームが配置されている、ワイヤーグリッド底面を有する光電セル活性ケージからなる装置を利用する。薬剤の投与前にある期間、動物は個々の活性ケージに配置される。最大の歩行運動活動が最大の数の光ビームの中断に相当する間で、歩行運動活動は光電ビームの中断の数により測定される。
【０３２９】
本明細書中で使用される「対照哺乳動物」は、未処置の損傷哺乳動物（すなわち、薬剤を投与していない、または評価対象と同じコンビネーションでない損傷動物）、訓練された対照哺乳動物（すなわち、なんら損傷のない、学習による行動を示すように訓練を受けた哺乳動物）および／または非訓練対照動物（すなわち、損傷はあるかまたは無く、学習による行動を示すように訓練を受けていない哺乳動物）でありうる。
【０３３０】
Ｃ．アンフェタミン化合物の医薬調製物
別の局面において、本発明は、主題のアンフェタミン化合物を含有する医薬調製物を提供する。主題の方法に使用されるアンフェタミン化合物は、水、緩衝化生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）等の生物学的に許容され得る非発熱性および／または滅菌された媒体、またはそれらの適切な混合物とともに投与するために常套的に製剤化されうる。選択した媒体中における活性成分の最適濃度は、行動科学者に周知の手順にしたがって経験的に決定されうる。本明細書で使用する「生物学的に許容され得る媒体」には、医薬調製物の所望の投与経路に適切でありうる任意の全ての溶媒、分散媒等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体の使用は当該技術分野において公知である。任意の従来の媒体または薬剤がアンフェタミン化合物の活性と不適合である場合以外は、本発明の医薬調製物におけるそれらの使用が想定される。適切なビヒクルおよび他のタンパク質を含有するその製剤が、例えば、書物 Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)に記載されている。これらのビヒクルには注射用「沈殿製剤」が含まれる。
【０３３１】
また、本発明の医薬製剤には、獣医学用組成物、例えば、獣医学的用途、例えば、家畜または室内で飼う動物、例えばイヌの処置に適切なアンフェタミン化合物の医薬用調製物が含まれる。
【０３３２】
導入方法はまた、再利用性(rechargeable)または生分解性デバイスにより提供される。近年、薬物の制御送達のために種々の低速放出性ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。特定の標的部位でアンフェタミン化合物を持続的に放出するための体内挿入体を作製するため、生分解性および非分解性ポリマーを含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用することができる。
【０３３３】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸経由で投与しうる。これらは、もちろん各投与経路に適切な形態で投与される。例えば、これらは、錠剤またはカプセルの形態で、注射、注入、吸入、点眼液、軟膏、直腸、座薬、または制御放出貼付剤により投与される。経口および制御放出貼付剤投与が好ましい。
【０３３４】
特定の好ましい態様において、主題の治療剤は、経皮貼付剤経由で送達される。貼付剤は、一般に片面に浸透可能な膜と、また患者の皮膚の定位置に貼付剤を維持するためのある形態の接着剤とを有する平らな中空のデバイスであり、膜が皮膚と接触することにより、薬物が貼付剤貯蔵から皮膚へ、そして皮膚を通って浸透しうる。貼付剤の外面は非浸透性層の材料から形成され、膜面と外面は貼付剤の境界線の周囲で連結され、２つの層の間で薬物およびキャリアーに対する貯蔵を形成する。
【０３３５】
貼付剤技術は、表皮との一定の接触において活性成分を保持する能力に基づく。実質的な期間にわたり、かかる状態で保持される薬物分子は、結局血流にその経路を見出すであろう。したがって、貼付剤技術は、皮膚を介して薬物分子を得るヒト身体の能力に依存する。貼付剤技術を用いる経皮薬物送達は、喫煙者が止めるのを手伝う努力におけるニコチンの送達、アンギナ罹患者へのニトログリセリンの送達、閉経期後の女性における置換ホルモンの送達等に最近適用されている。これらの通常の薬剤送達系は、本明細書に取り込まれる薬物等の活性成分を有する貼付剤を含み、該貼付剤はまた活性成分を皮膚にきわめて接近して配置するために皮膚への付着のための接着剤を含んでいる。例示的な貼付剤技術は、Ciba-Geigy CorporationおよびAlza Corporationから入手できる。かかる経皮送達デバイスは、主題のアンフェタミン化合物を用いる使用に容易に適合されうる。
【０３３６】
皮膚を横切る主題のアンフェタミンの流動は、(a) 抵抗（拡散係数）、または(b) 推進力（角質層における薬物の溶解性およびその結果としての拡散に対するグラジエント）のいずれかを変化させることにより、モジュレートされうる。浸透増強剤、プロドラッグ型の使用、余分のビヒクル、イオン導入、フォノフォレーシス(phonophoresis)およびサーモフォレーシス(thermophoresis)を含む種々の方法が、主題のアンフェタミンによる皮膚浸透を増大させるために使用されうる。多くの増強剤組成物が、これらの因子の１つまたは両方を変化させるために開発されている。参考としては、例えば、米国特許第 4,006,218号明細書；米国特許第 3,551,154号明細書；および第 3,472,931号明細書は、例えば、角質層を介して局所に適用される薬物の吸収を増強するためのジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF) 、およびN,N-ジメチルアセトアミド(DMA) の使用をそれぞれ記載する。ジエチレングリコールモノエチルまたはモノメチルエーテルからなる増強剤とプロピレングリコールモノラウレートおよびメチルラウレートとの組合せが、米国特許第 4,973,468号明細書に開示されている。薬物の経皮送達のためのグリセロールモノラウレートおよびエタノールからなる二重増強剤が、米国特許第 4,820,720号明細書に示される。米国特許第 5,006,342号明細書は、C2〜C4アルカンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪族アルコールエーテル（ここでエステル／エーテルの各脂肪酸／脂肪族アルコール部分は約8 〜22個の炭素原子である）からなる経皮薬物投与のための多数の増強剤を列挙する。米国特許第 4,863,970号明細書は、オレイン酸、オレイルアルコール、およびオレイン酸のグリセロールエステル等の１つ以上の細胞−エンベロープ障害化合物の規定量を含む浸透増強ビヒクルに含まれる活性浸透剤(permeant)；C2またはC3アルカノール；および水等の不活性希釈剤を含有してなる、局所適用のための浸透増強組成物を示す。他の例は、浸透増強剤としてメタノールの使用を開示する米国特許第 4,933,184号明細書；浸透増強剤として植物油（大豆油および／またはココヤシ油）の使用を開示する米国特許第,229,130号明細書；および浸透増強剤としてオイカリプトールの使用を開示する米国特許第 4,440,777号明細書の教示に含まれる。
【０３３７】
本明細書で使用する「非経口投与」および「非経口的に投与された」という用語は、腸溶性および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管経由(transtracheal)、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、胸骨内への注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３８】
本明細書で使用する「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」および「末梢に投与された」という用語は、患者の系に侵入することで代謝および他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系への直接的投与以外の、化合物、薬物または他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０３３９】
これらの化合物は、口内および舌下を含む、経口、鼻腔内、例えばスプレーとして、直腸経由、膣内、非経口、槽内および局所に、粉末、軟膏または液滴として、任意の適切な投与経路により治療のためにヒトおよび他の動物に投与しうる。
【０３４０】
選択した投与経路に関係なく、適当な水和形態で使用しうる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、以下に記載するような薬学的に許容され得る投薬形態で、または当業者に公知の他の従来法により製剤化されうる。
【０３４１】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成および投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分量を患者に対する毒性なしに得るために変更しうる。
【０３４２】
選択した投薬レベルは、使用した本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いた特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いた特定のアンフェタミン化合物と組み合わせて用いる他の薬物、化合物および／または物質、処置対象の患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康状態、これまでの投薬履歴、ならびに医療分野で周知の要因等の種々の要因に依存する。
【０３４３】
当業者である医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および製剤化することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に使用する本発明の化合物の投薬量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させうる。
【０３４４】
一般に、本発明の化合物の１日あたりの適切な投薬量は、治療効果を生じるのに有効な最低投薬量である化合物の量である。かかる有効投薬量は、一般に、上述の要因に依存する。一般に、静脈内、脳室内および皮下での患者に対する本発明の化合物の投薬量は、１日あたり体重１キログラムにつき約0.0001〜約100mg である。
【０３４５】
所望により、活性化合物の１日あたりの有効量を、１日の間で、２、３、４、５、６またはそれ以上の分割投薬量に分け、任意に単位投薬量形態で適当な間隔をあけて別々に投与しうる。
【０３４６】
「処置」という用語は、予防、治療および治癒をも包含することが意図される。
【０３４７】
本処置を受ける患者はそれが必要な任意の動物であり、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ等の他の哺乳動物；ならびに一般の家禽および愛玩動物が含まれる。
【０３４８】
本発明の化合物は、そのままで、または薬学的に許容され得るキャリアとの混合物で投与することができ、また、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチド等の他の抗菌剤と組み合わせて投与することができる。このような併用療法には、次の分が投与された時に最初に投与された分の治療効果が完全には消失しないような方法での活性化合物の逐次投与、同時投与および個別投与が含まれる。
【０３４９】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、該化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。本発明のアンフェタミン化合物は、ヒト用医薬品または獣医科用医薬品における使用のための任意の従来法により、投与のために製剤化されうる。
【０３５０】
したがって、本発明の別の局面は、薬学的に許容され得るキャリア（添加剤）および／または希釈剤の１種以上とともに製剤化された治療有効量の上述の化合物を１種以上含有する薬学的に許容され得る組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、以下の：（１）経口投与、例えば水薬（水溶性もしくは非水溶性の溶液もしくは懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するためのペースト；（２）例えば滅菌された溶液もしくは懸濁液として、例えば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射による非経口投与；（３）局所投与、例えば皮膚に適用するクリーム、軟膏もしくはスプレー；または（４）例えば膣座薬、クリームもしくは泡沫として膣内もしくは直腸内に適合するものを含む、固形または液状形態での投与のために特別に、配合されうる。しかしながら、特定の態様では、主題の化合物は単に滅菌水に溶解または懸濁しうる。
【０３５１】
本明細書で使用する「薬学的に許容され得るキャリア」という用語は、ある器官もしくは身体の部分から別の器官もしくは身体の部分への主題の調節因子の移送または輸送に関与する、液体または固体のフィルター、希釈剤、賦形剤、溶剤もしくはカプセル化材料等の薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクルを意味する。各キャリアは、製剤内の他の成分と適合性であり、かつ患者に対して有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。薬学的に許容され得るキャリアとして役立ち得る材料の例には、（１）乳糖、グルコースおよびスクロース等の糖類；（２）コーンスターチおよびイモ澱粉等の澱粉；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート等のセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび座薬用ワックス等の賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質がある。
【０３５２】
上述のように、本発明のアンフェタミン化合物の特定の態様は、アミノもしくはアルキルアミノ等の塩基性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容され得る酸を用いて薬学的に許容され得る塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸および有機酸の酸付加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュで調製することができるか、または遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適当な有機酸もしくは無機酸と別途反応させて、塩を単離することにより形成することができる。代表的な塩には、以下：２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート(naphthoate)、３−フェニルプロピオン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アムソネート(amusonate) 、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート(besylate)、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カルシウムエデテート(edetate) 、カンフル化物、カンフルスルホン酸塩、カムシレート(camsylate) 、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリレエート(clavulariate)、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩(digluconate) 、ドデシル硫酸塩、エデテート、エディシレート(edisylate) 、エストレート(estolate)、エシレート(esylate) 、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate) 、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサノエート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラブアミン(hydrabamine) 、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート(mandelate) 、メシレート(mesylate)、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(mucate)、ナフチレート、ナプシレート(napsylate) 、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン(N-methylglucamine) アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(pamoate) 、パントテン酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、リン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート(pivalate)、ポリガラクツロネート(polygalacturonate) 、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクレート(sulfosaliculate)、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、チオシアン酸塩、トシレート、トリエチオジド(triethiodide)、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Berge ら(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 参照のこと）。
【０３５３】
特定の態様では、主題の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、例えば非毒性の有機酸または無機酸由来の該化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。特に好適なものは弱酸の塩である。例えば、かかる従来の非毒性の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、桂皮酸、グルコン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。
【０３５４】
別の場合では、本発明の化合物は、１個以上の酸性官能基を含み得、したがって、薬学的に許容され得る塩基を用いて薬学的に許容され得る塩を形成することができる。この場合における「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸および有機酸の塩基付加塩をいう。これらの塩もまた、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュで調製することができ、または遊離酸形態の精製した該化合物を、適切な塩基（例えば、薬学的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩）、アンモニアまたは薬学的に許容され得る有機系の第一級、第二級もしくは第三級アミンと別途反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、前出Berge らを参照のこと）。
【０３５５】
ラルリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、香味料や香料、保存剤および抗酸化剤もまた該組成物中に存在しうる。
【０３５６】
薬学的に許容され得る抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA ）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤；ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤が挙げられる。
【０３５７】
本発明の製剤としては、経口投与、鼻腔内投与、局所投与（口内および舌下を含む）、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適したものが挙げられる。該製剤は、単位投薬形態で従来のようにして提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法により調製されうる。単一の投薬形態を作製するためにキャリア材料と組み合わせうる活性成分の量は、処置対象の宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単独の投薬形態を作製するためにキャリア材料と組み合わせうる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100 パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約99パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲である。
【０３５８】
これらの製剤または組成物の調製方法には、本発明の化合物を、キャリアおよび、任意に１種以上の補助的な成分と合わせる(bring into association)工程が含まれる。一般に、該製剤は、本発明の化合物を液状キャリアもしくは微細に細分された固体キャリアまたはその両者と均一かつ充分に合わせ、次いで必要により製品に成型することにより調製される。
【０３５９】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香料基材、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態、または水溶性もしくは非水溶性の液体中で溶液もしくは懸濁液としての形態、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンとしての形態、またはエリクシルもしくはシロップとしての形態、または芳香剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基材を用いる）としての形態および／またはマウスウォシュ等の形態であり得、各々、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されうる。
【０３６０】
経口投与のための本発明の固形投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒等）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または以下（１）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／または珪酸等の充填剤および増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の湿潤剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の展着剤；（８）カオリンおよびベントナイトクレイ等の吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の潤滑剤；ならびに（１０）着色剤の任意のもの等の１種以上の薬学的に許容され得るキャリアと混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、該医薬組成物は緩衝化剤も含有しうる。類似のタイプの固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖や高分子ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いた軟質ゼラチンおよび硬質ゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用されうる。
【０３６１】
錠剤は、任意に１種以上の補助的な成分とともに、圧縮または成型により作製されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製されうる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械内で成型することにより作製されうる。
【０３６２】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒等の本発明の医薬組成物の他の固形投薬形態は、腸溶性皮膜および医薬製剤化技術分野で周知の他の皮膜等の皮膜および外皮を用い、任意に印をつけられるか（score ）、または調製されうる。また、それらは内部の活性成分の低速放出もしくは徐放を提供するように、例えば所望の放出プロファイルを提供するために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて製剤化されうる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解されうる滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を混合することにより滅菌されうる。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含有し得、（１種以上の）活性成分のみ、または優先的に胃腸管の特定の部分に任意に遅延様式で放出する組成物でありうる。使用され得る埋め込み型(embedding) 組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切であれば、上述の賦形剤の１種以上を含むマイクロカプセル形態でありうる。
【０３６３】
本発明の化合物の経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリクシルが挙げられる。活性成分に加え、液状投薬形態は、当該技術分野で通常使用される、例えば水もしくはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、塊茎植物油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物等の他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の不活性希釈剤を含みうる。
【０３６４】
不活性希釈剤に加え、経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料ならびに保存剤等の助剤を含みうる。
【０３６５】
懸濁液は、活性化合物に加え、例えば、エトキシルイソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化(metahydroxide)アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物等の懸濁剤を含みうる。
【０３６６】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、本発明の化合物の１種以上を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬用ワックスもしくはサリチル酸塩を含有する適当な非刺激性の賦形剤もしくはキャリアの１種以上と混合することにより調製され得、かつ室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸もしくは膣腔で溶解し、活性アンフェタミン化合物を放出する座薬として提供されうる。
【０３６７】
また、膣への投与に好適な本発明の製剤としては、当該技術分野で公知であるようなキャリアを適当に含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤が挙げられる。
【０３６８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要とされうる任意の保存剤、緩衝剤もしくは推進剤とともに滅菌条件下で混合され得る。
【０３６９】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加え、動物性油脂および植物性油脂、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含みうる。
【０３７０】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加え、乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含み得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性の非置換炭化水素等の慣用の推進剤をさらに含みうる。
【０３７１】
特定の好ましい態様では、主題の化合物は、経皮貼付剤の一部として製剤化されうる。経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御送達するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、アンフェタミン化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切るアンフェタミン化合物のフラックスを増加させるために使用されうる。かかるフラックス速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル内に化合物を分散させるかのいずれかにより制御され得る。
【０３７２】
アンフェタミンの「遊離塩基形態」は、アンフェタミンが貼付剤内に組み込まれ得る形態に関する。アンフェタミンは、例えば、貼付剤の薬物保持マトリクスの構成要素と複合体を形成し得、したがって、貼付剤により実際に保持されるとアンフェタミンは必ずしも遊離塩基の形態でなくてもよいことは理解されよう。
【０３７３】
貼付剤は、好ましくは、薬物不透過性裏材層を含有する。経皮または薬物添加貼付剤に使用されうる薬物不透過性裏材層の好適な例としては、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリビニリアルコール、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（EVA ）、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー（EEA ）、酢酸ビニル−塩化ビニルコポリマー、酢酸セルロース、エチルセルロースのフィルムもしくはシート、その金属蒸着フィルムもしくはシート、ラバーシートもしくフィルム、合成樹脂発泡シートもしくはフィルム、不織布、布地、編物の布地、紙およびホイルが挙げられる。好ましい薬物不透過性弾性裏材材料は、ポリエチレンテレフタレート(polyethylene tereplithalate)（PET）、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（EVA ）、可塑化ポリ塩化ビニル、織布および不織布より選択される。特に好ましくは不織ポリエチレンテレフタレート（PET ）である。他の裏材は当業者にとって容易に明らかである。
【０３７４】
本発明の好ましい接着剤における「ブロックコポリマー」という用語は、２種以上の化学的に非類似のポリマー構造が末端で互いに連結してなる巨大分子をいう（Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977）。これらの非類似のポリマー構造、セクションまたはセグメントは、ブロックコポリマーの「ブロック」を表す。ブロックは、一般に、A-B 構造、A-B-A 構造または多ブロック−(A-B )n −系（ここで、ＡおよびＢは、ブロックコポリマーの化学的に異なるポリマーセグメントである）で配列され得る。
【０３７５】
ブロックコポリマーはA-B-A 構造であり、特にＡおよびＢの一方がアクリル系ポリマー単位であることが一般に好ましい。また、本発明がA-B-C ブロックコポリマー等の３種以上の異なるブロックを有するブロックコポリマーを用いて適用可能であることは理解されよう。しかしながら、便宜上、以下のブロックコポリマーに関する記載は、ＡサブユニットおよびＢサブユニットしかないと仮定するが、特に記載のない限り、かかる記載は２つを超える異なるサブユニットを有するブロックコポリマーをも包含することは明らかである。
【０３７６】
ブロックコポリマーの性質は、主としてＡブロックおよびＢブロックの性質によって決定されることは理解されよう。ブロックコポリマーは、通常「硬質」セグメントおよび「軟質」セグメントの両方を有する。「硬質」セグメントは、室温より高いガラス転移温度（Tg）および／または融点（Tm）を有するポリマーであり、「軟質」セグメントは、室温より低いTg（およびおそらくTm）を有するポリマーである。異なるセグメントは、ブロックコポリマーに異なる性質を付与すると考えられる。理論に拘束されるものではないが、異なるブロックコポリマー単位の硬質セグメントの結合は、ブロックコポリマー内に物理的な架橋をもたらし、それによりブロックコポリマーの結合特性を向上すると考えられる。ブロックコポリマーの硬質セグメントがかかる物理的に緊密な結合を形成することが特に好ましい。
【０３７７】
本発明に有用なブロックコポリマーは、好ましくはアクリル系ブロックコポリマーである。アクリル系ブロックコポリマーにおいて、ブロックコポリマーのブロックの少なくとも１つは、アクリル酸ポリマーまたはアクリル酸誘導体のポリマーである。該ポリマーは、たった１種類の繰り返しモノマー種から構成されうる。しかしながら、モノマー種の混合物が、各ブロックを形成するために使用され得、その結果、ブロックは本質的にコポリマーでありうることは理解されよう。異なるモノマーの組み合わせの使用は、得られるブロックコポリマーの種々の性質に影響しうる。特に、使用されるモノマーの比率または性質の違いは、接着性、粘着性および凝集性等の特性が修正されることを可能にするため、ブロックコポリマーの軟質セグメントが、１種を超えるモノマー種で構成されることは一般に有利である。
【０３７８】
アクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルを重合してブロックコポリマーの軟質セグメントを形成することが好ましい。アクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルは、粘着性および接着性の特性を付与すると考えられる。好適なアクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルとしては、アクリル酸n-ブチル、メタクリル酸n-ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシルおよびメタクリル酸トリデシルが挙げられるが、他の適当なアクリレートおよびメタクリレートは、当業者にとって容易に明らかであろう。アクリル系ブロックコポリマーは少なくとも５０重量％のアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキルの（コ）ポリマーを含有することが好ましい。
【０３７９】
軟質セグメントの成分における変化は、ブロックコポリマーの全体の特性に影響を及ぼすが、本質的な特徴は軟質セグメントの架橋を維持したままである。例えば、ジアセトンアクリルアミドならびにブチルアクリレートおよび／または２−エチルヘキシルアクリレート（ほぼ等しい割合で）のいずれかから本質的になる軟質セグメントは十分に作用し、約３：４：４の重量比がよい結果を提供する。ジアセトンアクリルアミド、または他の極性モノマー（例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートまたは酢酸ビニル）が、軟質セグメントのモノマー混合物の50％ w/w以下で存在することが好ましい。例えば、このことが接着性の減少を導き得る。アクリレート成分は一般的により自由に変化され得、２−エチルヘキシルアクリレートおよびブチルアクリレートを共に用いても個々に用いてもよい結果が観察される。
【０３８０】
上記のように、種々のモノマー比は、一般的にほぼ等しいことが好ましい。接着剤では、軟質セグメントの50％以下が極性成分であり、約85％ w/wまで、しかし好ましくは約50〜70％ w/wが無極性部分で形成されることが好ましい。上記例においては、約72％（４＋４）無極性（a polar ）対約18％（３）極性である。
【０３８１】
一般的に、使用される任意の無極性モノマーが接着剤に酸性度を付与しないことが特に好ましい。本発明の接着剤は、好ましくは、本質的に中性であり、このことはアンフェタミン化合物の任意の不必要な変質を防止する。
【０３８２】
どの程度その環境と化学的に相互作用しそうかを考慮に入れる必要なく、接着剤の任意の所定の製剤の幅広い使用を可能にするため、活性官能基、特に活性水素を含有するものを限定することが、一般的に好ましい。従って、反対の必要性がない場合、一般的に化学的に不活性な接着剤が好ましい。
【０３８３】
上記で議論したように、ブロックコポリマーの硬質セグメントとしての使用に適切なポリマーは、室温より高いガラス転移温度を有する。硬質セグメントポリマー形成における使用に適切なモノマーとしては、スチレン、（x-）メチルスチレン、メチルメタクリレートおよびビニルピロリドンが挙げられるが、他の適切なモノマーは、当業者にとって容易に理解されよう。スチレンおよびポリメチルメタクリレートは、ブロックコポリマーの硬質セグメントの形成における使用に適切であることが見出されている。ブロックコポリマーの硬質セグメントが、ブロックコポリマー全体の3 〜30％ w/w、特に好ましくは5 〜15％ w/wを構成することが好ましい。
【０３８４】
ブロックコポリマーは、さらに軟質セグメントがある程度の化学架橋を含むことに特徴付けられる。このような架橋は、任意の適切な架橋剤によってもたらされ得る。架橋剤は、重合中での軟質セグメントへの組み込みに適切なモノマーの形態であることが特に好ましい。好ましくは、架橋剤は、モノマー分子あたり２つ以上のビニル基などのラジカル重合可能な基（少なくとも１つが初期重合の間は変化しないままの傾向のある）を有し、それによって得られるブロックコポリマーの架橋を可能にする。
【０３８５】
本発明での使用に適切な架橋剤としては、ジビニルベンゼン、メチレンビス−アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ（meth））アクリレート、エチレングリコールテトラ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、またはトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレートが挙げられるが、他の適切な架橋剤は、当業者にとって容易に理解されよう。好ましい架橋剤は、テトラエチレングリコールジメタクリレートである。架橋剤が、ブロックコポリマーの約0.01〜0.6 重量％を構成することが好ましく、0.1 〜0.4 重量％が特に好ましい。
【０３８６】
モノマー成分からブロックコポリマーを作製する方法は、周知である。本発明のブロックコポリマーセグメントは、任意の適切な方法（例えば、段階成長、アニオン性、カチオン性およびフリーラジカル法（Block Copolymers、前出））によって作製され得る。フリーラジカル方法は、溶媒およびモノマーが精製される必要がないので、他の方法（例えば、アニオン性重合）よりも一般的に好ましい。
【０３８７】
適切な重合開始剤としては、１分子あたり１つより多いペルオキシド部分を有する、重合ペルオキシドが挙げられる。反応条件の適切な選択は、一旦、適切な開始剤が選択されると、十分当業者の技術範囲内である。
【０３８８】
開始剤は、好ましくはブロックコポリマーの0.005 〜0.1 重量％、特に好ましくは0.01〜0.05重量％で使用されるが、選択された量もまた、十分当業者の技術範囲内であることは理解されよう。特に、この量が混合物の即時のゲル化の原因となるほど多くはないか、または重合を遅らせ、かつ過剰に残余モノマーを残すほど低くはないことが好ましい。残余モノマーの好ましいレベルは、2000ppm 未満である。
【０３８９】
開始剤の量が、開始剤自身およびモノマーの性質などの理由に依存して実質的に変わることも理解されよう。
【０３９０】
ブロックコポリマーは、接着剤であり、好ましくは圧力感受性接着剤である。圧力感受性接着剤は、手の圧力で表面に塗布され得、熱、水または溶媒による活性化を必要としない。このように、これらは、本発明に従う使用に特に適切である。
【０３９１】
ブロックコポリマーは、接着性付与剤を用いずに使用され得、その結果特に有利である。しかし、ブロックコポリマーがまた、接着性付与剤と組み合わせて使用されて、必要とされるかまたは所望されるべき改善された粘着性を提供し得ることは理解されよう。適切な接着性付与剤は、周知であり、当業者にとって容易に理解されよう。
【０３９２】
理論に束縛されることなく、硬質セグメント間の一般的な疎水性相互作用、すなわち物理的架橋と組み合わせられたコポリマーの軟質セグメント間の化学的架橋の組み合わせは、「マトリクス様」構造を生じると考えられる。硬質セグメントの物理的架橋のみを有するコポリマーは、このようなマトリクスを形成しにくい。ブロックコポリマーの架橋の両形態の組み合わせが良好な内部強度（凝集力（cohesion））およびまた高い薬物貯蔵能力を提供すると考えられる。
【０３９３】
より詳細には、硬質セグメントは結合して「島（island）」すなわち節を形成し、軟質セグメントがこれらの節からおよび節間で広がると考えられる。
【０３９４】
島の間の「海（sea ）」には、明確な物理的構造があり、ここでは、軟質セグメントは架橋され、その結果軟質セグメントの広範な混合の必要性はない。これは、全ブロックコポリマーのより大きな凝集性を生じるが、同時に、軟質セグメント長を短くし得、島間に大きな、またはより大きな距離をさらに有し、それにより、良好な薬物貯蔵能力を可能にする。
【０３９５】
ブロックコポリマーは、好ましくは、溶媒が除去される際に架橋し、その結果、架橋がコーティング後に生じるようにあわせられ得、これは好ましい方法である。
【０３９６】
従って、ブロックコポリマーが、表面上に容易にコーティングされ得るだけではなく、完全な溶液もまたコーティング前の期間に貯蔵され得る。従って、貼付剤の製造プロセスにおいて、このプロセスは、好ましくは溶液中で各軟質セグメントのモノマー成分を重合し、次いで硬質セグメントの成分を各得られた溶液に添加し、得られた混合物を重合し、次いで任意の溶媒または溶媒系の除去によって（例えばエバポレーションによって）架橋する工程を含む。この溶液が任意の長さの時間、貯蔵される場合、ポリマーが沈殿しないようにすることが必要であり得、これは公知の手段によって（例えば、薬剤の懸濁または振盪によって）達成され得る。溶媒が蒸発されるまで実質的に架橋を受けないポリマーの型を選択することもまた必要であり得る。
【０３９７】
一般的に、接着剤は、例えば、接着剤材料に組み込まれることが所望される任意の薬物との所望でない反応／相互作用を回避するために、活性水素を有する最小の数の官能基を有することが好ましい。これは、単に好ましい限定であり、任意の接着剤が当業者によって個々の必要性に合うように調製され得ることは理解されよう。
【０３９８】
硬質セグメントの形成における使用に適切なモノマーとしては、スチレン、a-メチルスチレン、メチルメタクリレートおよびビニルピロリドンが挙げられ、硬質セグメントの好ましい割合は、5 〜15％ w/wである。特に、このような系に30％を超える薬物を装填可能であるので、WO99/02141の化合物の使用が有利である。
【０３９９】
従って、本発明の貼付剤において、必要とされる薬物の量を計算して患者の体重に従って所定の薬物を装填する適切な貼付剤サイズを決定することが一般的に可能であり、これは、当業者によって容易に計算され得る。
【０４００】
特定の態様において、少量の可塑剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ））が混合され得る。これは、アンフェタミンの可溶化を助け、皮膚上で接着剤をざらざらさせない利点を有する。2 〜25重量％のレベルが、一般的に有用であり、3 〜20％のレベルがより好ましく、5 〜15％、特に約10％のレベルが最も好ましい。他の可塑剤もまた使用され得、適切な可塑剤は、当業者にとって容易に理解されよう。
【０４０１】
可塑剤は、一般的に、接着性ポリマーに導入された油状物質の形態をとる。このような油状物質の導入の効果は、接着剤の物理的構造を柔らかくすることであるが、同時に、接着剤と皮膚との間の界面で作用し、それによっていくぶん接着剤を弱めて剥離を減少するのを助ける。
【０４０２】
遊離塩基油が、親水性溶媒（特に水）および有機溶媒の存在下でアンフェタミン塩または任意の他の適切な塩を適切な塩基で塩基性化することによって得られ得る。例えば、ほぼ等しい割合の水および酢酸エチルは、塩基性化剤としてアンモニアを利用して、十分に作用する。次いで、水が除去され得、調製物がさらに水または他の水溶性調製物で洗浄され、その後、調製物は、例えば、酢酸エチルを除去した後にエーテルを用いて適切に抽出され得る。この調製物を、特に完了後、不活性雰囲気下に保つことが好ましい。
【０４０３】
本発明の貼付剤は、一旦所定の用量を終了することが所望される場合、いつでも患者から取り去され得ることが理解されようが、このことは、部分的に放出された貼付剤の潜在的な薬物乱用の機会を提供する点で不利益を有し得る。アンフェタミンの乱用は、非常に望ましくない。
【０４０４】
特定の態様において、24時間で送達可能な大部分のアンフェタミンを適用後約８時間までに送達するように作製された貼付剤を使用することが有利であり得、その結果、貼付剤を定位置にとどめることができつつ、薬物のレベルがいっそうかなり減少する。薬物送達プロフィールが一次速度論を有し、その結果、大部分の薬物がほとんど一日で送達され、患者が貼付剤を取り去り忘れた場合でさえ、薬物は一日が終了するまでに枯渇に近づき、薬物の量は速やかに下がることが利点である。
【０４０５】
本発明の貼付剤は、経皮貼付剤の製造の分野で公知の任意の適切な様式で構築され得ることが理解されよう。貼付剤は、単純に接着剤、薬物および裏材を含み得るか、または貼付剤の側の外への薬物のしみ出しを予防するために縁飾りを有するなど、より複雑であり得る。貼付剤はまた、例えば、多層であり得る。
【０４０６】
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液などはまた、本発明の範囲内であることが意図される。
【０４０７】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得る滅菌等張水溶液または非水溶性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは滅菌された注射可能な溶液または分散剤へ使用直前に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて１つ以上の本発明の化合物を含む。これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする）または懸濁剤または濃化剤を含み得る。
【０４０８】
本発明の医薬組成物に使用され得る適切な水溶性キャリアおよび非水溶性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用によって、分散液の場合は、必要とされる粒子のサイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０４０９】
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤  （例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）の含有によって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなど）を組成物に含むことがまた、所望され得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によって引き起こされ得る。
【０４１０】
いくつかの場合において、薬物の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが所望される。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または無定形物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０４１１】
注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に当該化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの特性に依存して、薬物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な製剤はまた、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることによって調製される。
【０４１２】
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体を、または薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせた、例えば0.1 〜99.5％（より好ましくは、0.5 〜90％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられ得る。
【０４１３】
本発明の活性化合物の動物餌への添加は、好ましくは活性化合物を有効量で含有する適切な餌プレミックスを調製して全糧食にこのプレミックスを混ぜることによって達成される。
【０４１４】
あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物または餌補助食が、餌にブレンドされ得る。このような餌プレミックスおよび全糧食が調製されて、投与され得る方法は、参考図書に記載される（例えば、「Applied Animal Nutrition」、W.H. Freedman and Co. 、San Francisco 、U.S.A.、1969または「Livestock Feeds and Feeding 」 O and B books、Corvallis 、Ore.、U.S.A.、1977）。
【０４１５】
ＩＶ．本発明の化合物の例示的使用
種々の態様において、本発明は、１つ以上の当該アンフェタミン化合物を利用する処置様式および予防様式を意図する。これらの薬剤は、記憶固化の発生（LTP ）を増加するか、または記憶固化を弱める動物における欠損の影響を減少もしくは予防するのに有用であり得る。他の態様において、本発明の調製物は、正常な記憶機能を向上するために簡単に使用され得る。
【０４１６】
特定の態様において、当該方法を使用して、例えば、手続き記憶（procedural memory ）とは反対の減少叙述記憶（declarative memory）が症状である発育障害を有するまたは発育障害の危険のあると診断されている患者を処置し得る。当該方法はまた、改善された叙述記憶が所望される正常な個体を処置するために使用され得る。
【０４１７】
本発明に従って処置され得る記憶欠陥は、多数の原因：機能的機構（不安、憂鬱）、生理的加齢（年齢関連記憶欠陥、中等度認識欠陥など）、薬物、または解剖学的損傷（痴呆）を有し得る。このような調製物が有用であり得る適応症としては、学習障害、例えば毒物暴露に起因する記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、加齢、精神分裂病、癲癇、小児における精神遅滞、およびアルツハイマー病を含む老年痴呆が挙げられる。
【０４１８】
特定の態様において、注意欠陥障害（ADD ）、注意欠陥過活動性障害（ADHD ）、およびAIDS関連痴呆が当該化合物を用いる処置に好反応を示し得るが、特定の態様においては、患者の記憶損失は、これらの症状の１つに関連しない。
【０４１９】
注意欠陥障害（ADD ）は、発育上不適切な程度の不注意、異常活動および衝動性に特徴のある発育障害である。症状は、神経学的に基づいて、早期小児期に現れ、ほとんどの場合自然に慢性化する。症状は、著しい神経学的欠陥、感覚欠陥、言語および運動欠陥、精神遅滞、または精神病に起因しない。
【０４２０】
多動を伴うADD および伴わないADD は、別個かつ特有の小児障害である。これらは、同一の注意障害のサブタイプではない。ADD/-Hを有する小児は、より頻繁に鬱病、学習障害、または「怠惰」として記載されるが、ADD/+Hを有する小児はより頻繁に行為または行動障害として分類されることが示されている。
【０４２１】
ADHDの特徴は、ほとんどの個体について早期小児期において現れることが示されている。この障害は、しばしば７歳齢の前に発症して少なくとも６ヶ月持続する慢性行動によって記録される。現時点では、ADHDの４つのサブタイプが定義されている。これらとしては、以下が挙げられる：
１．ADHD−不注意型
２．ADHD−過活動／衝動的型
３．ADHD−混合型
４．ADHD−他に明記されない限り、いくつかの特徴を示すが完全診断に達するのに不十分な数の症状を示す個体によって定義される。しかし、これらの症状は、毎日の生活を妨害する。
【０４２２】
ADHDを診断するための米国精神医学協会診断と統計の手引き（American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual）（DSM-IV）基準は、以下を含む：
Ａ．（１）または（２）のいずれか
（１）．不注意の次の症状のうち６つ（以上）が、発育レベルに不適応かつ相反する程度で少なくとも６ヶ月間持続している：
不注意
（a ）しばしば、学業、作業、もしくは他の活動においてこと細かに緻密な注意を払わないか、または軽率な間違いをする
（ｂ）しばしば、課題または遊び活動において注意を持続することに困難性を有する
（ｃ）しばしば、直接話される際に聞いているように思われない
（ｄ）しばしば、指示をやり遂げず、学業、雑用または職場における義務を終えない（反対の行動または指示の理解の失敗に起因しない）
（ｅ）しばしば、課題および活動を計画することに困難性を有する
（ｆ）しばしば、精神的努力を維持することを必要とする課題  （例えば、学業もしくは宿題）に従事することを避けるか、嫌うか、またはしたがらない
（ｇ）しばしば、課題または活動に必要なもの（例えば、おもちゃ、学校の宿題、鉛筆、本、もしくは道具）を置き忘れる
（ｈ）しばしば、外部刺激によって簡単に気を散らす
（ｉ）しばしば、日々の活動を忘れやすい
（２）過活動性−衝動性の次の症状のうち６つ（以上）が、発育レベルに不適応かつ相反する程度で少なくとも６ヶ月間持続している
過活動性
（ａ）しばしば、いらだって手もしくは足をいじりまわすか、または座席で身もだえする
（ｂ）しばしば、教室または座りつづけることが期待される他の状況で座席を立つ
（ｃ）しばしば、不適切な状況下で過度に駆け回るか、またはよじ登る  （思春期または成人においては、不安の主観的な気持に制限され得る）
（ｄ）しばしば、余暇活動で静かに遊ぶまたは従事するのに困難性を有する
（ｅ）しばしば、「絶えず活動している（on the go ）」か、またはしばしばまるで「モーターで駆動する」ように行動する
（ｆ）しばしば、過度に話す
衝動性
（ｇ）しばしば、質問が完全にされる前に答えを衝動的に言う
（ｈ）しばしば、順番を待つのに困難性を有する
（ｉ）しばしば、他人をさえぎるかまたは邪魔をする（例えば、会話もしくはゲームにくちばしをはさむ）。
Ｂ．欠陥の原因となるいくつかの過活動性−衝動性または不注意症状が、７歳齢の前に現れた。
Ｃ．症状に由来するいくつかの欠陥が、２つ以上の設定（例えば、学校（または職場）および家）において現れる。
Ｄ．社会的、学問的、または職業上の働きにおいて臨床的に重要な欠陥の明らかな証拠がなければならない。
Ｅ．症状が、広汎発達障害、精神分裂病、または他の精神病の進行中はもっぱら生じず、別の精神障害（例えば、気分障害、不安障害、解離性障害、または人格障害）が十分に説明されない。
【０４２３】
本発明の１つの局面は、アンフェタミン（またはそのアナログ代謝誘導体）とドーパミン再摂取インヒビターの組み合わせに関する。多様な構造の種々のドーパミントランスポーターインヒビター（ドーパミン摂取インヒビターとも呼ばれる；本明細書においては、活性化合物としていわれる）は公知である。例えば、S. Berger 、米国特許第5,217,987 号；J. Boja ら、Molec. Pharmacol. 47,779-786(1995)；C. Xu ら、Biochem. Pharmacol. 49,339-50(1995) ；B. Madras ら、Eur. J. Pharmacol. 267,167-73(1994) ；F. Carrollら、J. Med. Chem. 37,2865-73(1994)；A. Eshleman ら、Molec. Pharmacol. 45,312-16(1994) ；R. Heikkila およびL. Manzino, Eur. J. Pharmacol. 103、241-8(1984) を参照のこと。ドーパミントランスポーターインヒビターは、一般的に、立体特異的様式でドーパミントランスポータータンパク質に結合するリガンドである。このような化合物の例は：
（１）ブプリオン（buprion ）、ノミフェンシン、およびアミネプチン（amineptin ）などの三環式抗鬱剤；
（２）１，４−二置換型ピペラジン、またはピペラジンアナログ（例えば、１−[ ２−[ ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ] エチル] −４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩（すなわちGBR12909）、１−[ ２−[ ビス  （フェニル）メトキシ] エチル] −４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン二塩酸塩（すなわちGBR12934）、およびGBR13069）；
（３）トロパンアナログ、または（二置換型フェニル）トロパン−２β−カルボン酸メチルエステル（例えば、３[ β] −（４−フルオロフェニル）トロパン−２[ β] −カルボン酸メチルエステル（すなわちWIN35,428 ）および３[ β] −（４−ヨードフェニル）トロパン−２[ β] −カルボン酸イソプロピルエステル（RTI-121 ））；
（４）置換型ピペリジン（piperidine）、またはピペリジンアナログ（例えば、Ｎ−[ １−（２−ベンゾ[ ｂ] −チオフェニル）シクロヘキシル] ピペリジン、インダトラリン（indatraline ）、および４−[ ２−[ ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ] エチル] −１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（すなわちO-526 ））；
（５）キノキサリン誘導体、またはキノキサリンアナログ（例えば、７−トリフルオロメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピロロ[ １，２−[ α]]−キノキサリン（すなわちCGS12066b ））；ならびに
（６）ドーパミン再摂取のインヒビターである他の化合物（例えば、マチンドール、ベンズトロピン、ブプロピオン、フェンシクリジン、アンフェタミンなど）、である。
【０４２４】
従って、本発明の特定の態様は、ADHDの注意要素を処置するのに十分な量のアンフェタミン（またはそのアナログもしくは代謝産物）、および移動障害要素を処置するのに十分な量のドーパミン再摂取インヒビターを患者（ヒトまたは他の動物）に同時投与する（例えば、同時にまたは異なる時間で）工程を含むADHD（成人または小児）の処置方法に関する。特定の態様において、アンフェタミンおよびドーパミン再摂取インヒビターは、同時に投与される。特定の態様において、アンフェタミンおよびドーパミン再摂取インヒビターは、単一組成物の一部として投与される。特定の態様において、単一組成物は、経口投与用または経皮投与用である。
【０４２５】
さらに別の局面において、本発明は、アンフェタミン（またはそのアナログもしくは代謝産物）、ドーパミン再摂取インヒビター、および薬学的に許容され得る賦形剤を２つの薬物の同時投与用の組成物中に組み合わせる工程を含む医薬調製物を調製する方法に関する。
【０４２６】
さらに別の局面において、本発明は、アンフェタミン（またはそのアナログもしくは代謝産物）およびドーパミン再摂取インヒビターの調製物あるいはそれぞれの別個の製剤を含むキットを製造し、ADHDの処置においてこの調製物またはキットを使用する利益をヘルスケア提供者に販売することによって医薬ビジネスを行う方法に関する。
【０４２７】
また別の局面において、本発明は、組み合わせ調製物およびキットを販売するための流通ネットワークを提供して、ADHDの処置にこのような調製物を使用するための指示材料を患者または医師に提供することによって医薬ビジネスを行う方法を提供する。
【０４２８】
まださらなる局面において、本発明は、ADHDの処置における同時投与対象のアンフェタミン（またはそのアナログもしくは代謝産物）、ドーパミン再摂取インヒビターの適切な製剤および投与量を決定し、動物における有効性および毒性について同定された製剤の処置プロファイリングを行い、許容され得る処置プロファイルを有するような調製物を販売するための流通ネットワークを提供することによって医薬ビジネスを行う方法に関する。特定の態様において、本方法は、ヘルスケア提供者に調製物を販売するための販売集団を提供するさらなる工程をさらに含む。
【０４２９】
まだ別の局面において、本発明は、ADHDの処置における同時投与対象のアンフェタミン（またはそのアナログもしくは代謝産物）、ドーパミン再摂取インヒビターの適切な製剤および投与量を決定し、第三者に製剤のさらなる開発および販売の権利を許可することによって医薬ビジネスを行う方法を提供する。
【０４３０】
特定の態様において、本発明は、健忘症の処置を意図する。健忘症は、叙述記憶における特異的な欠陥として記載される。記憶の忠実なコード化は、情報の記載、暗唱、および維持を必要とする。始めの２つの要素は、海馬および側頭葉構造に関連すると思われる。維持または貯蔵は、異型様式（heteromodal ）関連領域に関連すると思われる。健忘症は、貯蔵記憶の損失または新しい記憶の形成不能として体験され得る。貯蔵記憶の損失は、逆向性健忘症として公知である。新しい記憶の形成不能は、前向性健忘症として公知である。
【０４３１】
記憶問題の病訴は、一般的である。乏しい集中、乏しい覚醒および乏しい注意は全て、ある程度まで記憶プロセスを妨害し得る。従って、記憶問題の当該病訴は、真性健忘症とは区別されなければならない。これは、通常、より全体の評価においては枕もとで特定の神経心理学試験を介してなされる。視覚的記憶および文字的記憶における欠陥は、このような試験を介して分離され得る。健忘症において、定義によって、論理などの他の精神的能力の保存が存在する。上記の記憶の神経生物学的理論は、健忘症が相対的に病理生物学的変化をほとんど有さないことを予測する。臨床的に、健忘症の問題は、しばしば、そうでない健康なヒトにおける突然の病気の結果として現れる。
【０４３２】
当該方法によって処置され得る健忘症の例示的な形態としては、短期持続の健忘症、アルコール性の一次視覚喪失、ヴェルニッケ−コルサコフ（早期）、部分的複雑脳卒中、一過性全健忘、トリアゾラム（Halcion ）などの薬物に関連する健忘症、および脳底動脈片頭痛が挙げられる。当該方法をまた使用して、強打後などまたは単純ヘルペス脳炎の結果としてのより長い持続期間の健忘症を処置し得る。
【０４３３】
特定の態様において、本発明は、前交通動脈症候群の処置を意図する。この症候群は、前交通動脈動脈瘤の生存者の中で流行しており、しばしば前向性健忘症、より古い記憶ならびに知能および注意の相対的節約を伴う新しい記憶形成における特定の欠損を含む。前交通動脈症候群はまた、いくつかの人格変化および作話症を含み得る。ヒトにおける前交通動脈症候群が基底前脳（特に内側中隔野）における焦点病巣、動脈瘤および動脈瘤の外科的処置または血管内（endovascular）処置からの複合損傷に対する二次的なものの結果であるというかなりの解剖的および臨床的証拠がある。
【０４３４】
さらに、本発明の化合物は、正常な個体における記憶を増強するのにも有用であり得る。
【実施例】
【０４３５】
例示
本発明は、ここで一般的に記載され、単に本発明の特定の局面および態様の例示目的のためのみに含まれ、かつ本発明を限定することは意図されない以下の実施例を参考にしてより容易に理解される。
【０４３６】
阻害回避（IA）課題および自発的対象認識（SOR ）課題は、研究者に首尾一貫しかつ長期に続く記憶の測定を与え得る十分に研究された行動パラダイムである。パラダイムは、１つのトレーニング試験および１つの保持試験からなる。試験品を、トレーニングの前または後のいずれかでラットに投与し得る。試験品投与の結果改善された記憶は、保持試験において潜伏時間が増加した証拠である。以下の実験の目的は、ラットにおけるＩＡおよびSOR 記憶へのアンフェタミンの影響を研究することであった。
【０４３７】
一般の実験手順
阻害回避
阻害回避装置(Coulbourn Instruments) は、スライディングギロチンドアにより連結された明室および暗室からなった。暗区画の床は、2.4mm 直径のスチール棒からなり、それを通して一定電流18極電撃スクランブラー(scrambler) により動物に足電撃が施され得た。試験装置を、換気された弱音化キャビネットで囲み、Graphic State Notation Software(Version1.013)およびHewlett Packard Pavilion Computer により制御した。訓練は、10秒間ラットを明室に配置し、その時間後スライディングドアを開け、ラットが暗室へ出入りするのを可能にすることを伴った。暗室に入って２秒後、連続した0.46mAの足電撃を２秒間床のグリッドを介して送達した。次いで、動物を装置から取り出し、ホームケージに戻した。動物に、訓練の24時間後、記憶力試験を与えた。記憶力試験は、足電撃が送達されない以外は、訓練と一致した。暗室に入る潜伏時間を記録し、次いで動物をそのホームケージに戻した。データをGraphic State Notation Software により収集し、適切なデータシート上に記録した。
【０４３８】
自発的対象認識
対象認識試験のための装置は、30×30cmの長さがあるプレキシグラスオープンフィールド活動チャンバーからなった。ビデオカメラをチャンバー上部の壁に据えつけた。実験のための刺激物として、３つのプラスチック対象を供給した。２つの対象は互いに同一であり、３つ目は異なっていた。ラットを個々に連続３日間オープンフィールドボックスに慣らした。慣らし期間は、続けて６分間であった。慣らしの最終日の24時間後、２つの同一の対象をオープンフィールドボックスの後ろの壁から10cmに配置した訓練期間を行った。動物をボックスに配置し、４分間自由に探索させた。訓練期間の24時間後、記憶力試験を行った。記憶力試験の間、訓練期間中に使用した見慣れた対象の１つとラットが前は見たことがなかった新しい対象とを有する同一の活動ボックスにラットを戻した。４分間ラットにボックスおよび対象を探索させた。試験を毎日同じ時間に行い、オフライン解析のためにビデオテープに撮った。認識記憶の強度を測定するために、２つの識別指標であるD1およびD2を計算した。D1は、新規対象の探索に費やした時間量−熟知した対象の探索に費やした時間量を反映し、D2は、全探索時間で割ったD1を反映する。
【０４３９】
活動モニタリング
歩行運動活動モニタリングは、光電セルビームが配置されている、ワイヤーグリッド底面を有する光電セル活動ケージからなる装置を利用する。薬剤の投与前のいくらかの期間、動物を個々の活動ケージに配置する。最大の歩行運動活動が最大の数の光ビームの中断に相当する間で、歩行運動活動を光電ビームの中断の数により測定する。一般挙動および活動レベルを、10分間コンピュータモニタリングシステムにより記録した。解析した挙動は、平面活動、総移動距離、移動時間、移動の数、後方の数、常同的な移動数、および静止に費やした時間を含むが、それに限定されない。Versa Max(Version 1.83) コンピューターソフトウエアおよびHewlett Packard Pavilionコンピューターを用いて、データをオンラインで収集した。
【０４４０】
テールフリック
テールフリック感覚脱疾試験のために、テールフリックモニターの上面に動物を配置し、綿のタオルを用いて定位置に静かに保った。動物の尾部を２つのセンサー間に存在する浅い溝中で、かつ放射熱ワイアーの上面に配置した。テールフリックモニターを作動させ、動物がその尾部を溝の外および熱供給源から離してフリックする潜伏時間を記録した。試験後ただちに動物をそのホームケージに戻した。
【０４４１】
円蓋損傷
ラットをネンブタール(55mg/kg) で麻酔し、手術のために準備した。ラットを定位装置に配置し、正中切開を作製し、頭皮を後退させて頭蓋を露出した。滅菌生理食塩水および綿棒を用いて頭蓋を洗浄および乾燥し、以下の座標：ブレグマの後部0.3mm および0.8mm 、および正中線の外側0.5mm および0.7mm で４つの定位的に決定した孔を頭蓋にドリルで作製した。電極（テフロンコートワイヤー、直径125 μm ）を4.6mm の深さまで脳内に下げ、1.0mA のDC電流を10秒間電極に流した。次に電極を取り除き、傷を縫合した。動物を定位装置から取り出し、完全に意識が戻るまで、術後ケアおよびモニタリングを受けさせた。挙動試験前の７日間ラットを回復した状態のために放置した。回復期間中、動物の健康状態を日周ベースで確認した。
【０４４２】
実験１：用量応答試験
阻害回避におけるS-(+)-アンフェタミンの効果
この実験において、ラットにIA課題での訓練の30分前に３つの異なる用量のS-(+) アンフェタミンを注射した。図１からわかり得るように、2mg/kgの用量のアンフェタミンは課題の記憶力を改善したが、0.25、0.50および1.0mg/kgの用量では効果はなかった。この結果を裏付けるために、第二の実験を行った。ラットに、2.0mg/kgのアンフェタミンを注射し、IA課題で訓練した。図２からわかり得るように、この用量のS-(+)-アンフェタミンは、課題の記憶力を有意に改善した。非対ｔ検定は、この向上が統計的に有意である（ｐ＜0.01）ことを示した。
【０４４３】
阻害回避におけるR-(-)-アンフェタミン(C105)の効果
C105を用いて行われる第一の実験は容量応答実験であり、ラットに阻害回避課題での訓練の１時間前に異なる用量(0.4、0.5 、0.75、1.0 および2.0mg/kg) のC105を投与した。課題に対する記憶力を、24時間後に試験した。一方向性ANOVA をデータに関して行ない、その結果は、用量レベル群間の統計的に有意な差異（F(5,59) ＝168600, ｐ＜0.01）を示した。次の事後(post hoc)解析(Student Newman Keuls)は、1.0mg/kg群が生理食塩水注射対照より有意に良好な成績である（ｐ＜0.05）ことを示した。0.5mg/kg用量もまた、動物能力の向上に効果的であるように見えるが、この傾向は、統計的な有意性には達しなかった。次に、この結果を裏付けるために、標的用量として0.5mg/kgを用いてこの実験を繰り返した（セクション9.1.4 を参照のこと）。用量応答データを表３に個々に示す。
【０４４４】
阻害回避におけるR-(-)-アンフェタミン(C105)の効果
この実験では、IA課題での訓練の１時間前に異なる用量(0.5mg/kg 、1.0mg/kg、2.0mg/kgまたは4.0mg/kg) のアンフェタミンのR-(-) エナンチオマーを用いて10匹のラットの４群に注射した。24時間記憶力間隔および0.46mA電撃強度を用いて実験を行なった。図８からわかりうるように、S-(+)-アンフェタミンを用いて得られるのと同一の改善された記憶力効果のためには、ずっと低い用量のR-(-)-アンフェタミンが必要である（図１と比較）。0.5kg/mgを超える用量の増大は、おそらく飽和効果を示すこの用量で得られる記憶力結果をさらに改善しなかった。
【０４４５】
阻害回避におけるR-(-)-アンフェタミン(C105)の効果
0.5mg/kgより少ない用量のC105が能力を向上させるかどうかを調査するために、訓練の１時間前に0.1 、0.25または0.5mg/kgのC105を用いてラットに注射した。記憶力を、24時間後に試験した。実験は、0.5mg/kgより少ない用量のC105は、ラットの記憶能力の改善に効果がないことを示した。対照的に、0.5mg/kg用量は、有意に課題に対する能力を向上した(F(3,39)＝67450,ｐ＜0.0477) 。これらのデータを、表４に個々に示す。
【０４４６】
実験２：効果の時間推移
この実験において、最適な訓練前薬物投与時間を決定するために、薬物投与の時間を変更した。図３は、S-(+) アンフェタミン（2.0mg/kg）は、訓練０〜２時間前にラットに投与する場合有効であることを示す。
【０４４７】
実験３：長期間記憶力
この実験を、実験２で観察された記憶力の向上が長期持続するかどうかを決定するために行った。ラットに、最初の記憶力試験の１週間後に第二の記憶力試験を行った。さらなる訓練をしないかまたは、薬物を中間期間に動物へ投与しなかった。図４は、前の週にS-(+)-アンフェタミンを与えたラットが、ビヒクル溶液の対照注射を与えたラットよりも有意に良好な成績であった（ｔ(4,47)＝3.688 、ｐ＜0.01）ことを示す。
【０４４８】
実験４：損傷動物への効果
損傷動物へのS-(+)-アンフェタミンの効果
上記実験の知見は、本化合物の最も有効な用量および投与時間を同定するものであるため、重要である。さらに、結果は、S-(+)-アンフェタミンが正常なラットにおいて記憶を改善し、この改善が長期間維持することを示す。次の実験において、本発明者らは、健忘症ラットの能力がアンフェタミンの投与によって改善され得るかどうかを研究した。この実験において、対照ラットおよび円蓋の損傷ラットに、生理食塩水またはアンフェタミン（2.0mg/kg）のいずれかの注射を与え、１時間後、IA課題を試験した。
【０４４９】
図５に示すように、S-(+)-アンフェタミンは、劇的に正常ラットの能力を向上させ、さらに、円蓋損傷ラットの能力の改善されるようであった。一方向性ＡＮＯＶＡは、４群の能力の間に有意な差（F(3,36) ＝8.687,p ＜0.002 ）があることを示した。Student-Newman-Keuls事後（post hoc）試験は、S-(+)-アンフェタミンを受けた正常ラットの能力が全ての他の実験群と比較して有意に向上する（ｐ＜0.05）ことを初めて示した。さらに、S-(+)-アンフェタミンを受けた円蓋動物の能力は、正常生理食塩水注射動物と有意には異ならなかった。これらの結果は、アンフェタミンが正常ラットにおいて記憶を向上し得、脳損傷健忘症ラットにおいて有益な効果を有することを示す。
【０４５０】
損傷動物へのR-(-)-アンフェタミンの効果
円蓋の両側性損傷を有するラットを、阻害回避課題において試験した。全てのラットに試験物（article ）（0.5 、1.0 、2.0 および4.0mg/kg）または対照物を試験の１時間前に注射した。一方向性ANOVA は、用量の有意な主作用があることを示した（F(4,45) ＝15580, p<0.0316 ）。1.0mg/kgのC105の用量は、円蓋損傷動物の能力を改善することにおいて最も有効であるようであった。この実験のデータは、図12に説明され、表７に個別に示される。
【０４５１】
円蓋の損傷を有するラットをまた、対象認識課題において試験した。訓練期間の直後にC105（1.0mg/kg）または生理食塩水のI.P 注射を与えたラットを、24時間後の記憶力について試験した。図13から理解されうるように、対照と比べた場合、円蓋の損傷は、この課題の能力において有害な影響を有していた。C105の投与により、D1（p ＝0.0685）において識別能力の改善に向かう傾向を生じ、D2においてわずかに能力を改善した。
【０４５２】
実験５：記憶固化の刺激におけるR-(-) 対S-(+) アンフェタミンエナンチオマーの効果
記憶固化の刺激および運動刺激におけるR-(-) 対S-(+) アンフェタミンエナンチオマーの効果を比較した。アンフェタミンのR-(-) エナンチオマーを図中ではC105と呼ぶ。
【０４５３】
阻害回避におけるS-(+)-アンフェタミンの効果
異なる用量のS-(+)-アンフェタミンを、阻害回避課題における訓練の１時間前にラットに投与し、生理食塩水を注射したラットの対照群と比較する実験を行った。課題に関する記憶力を、0.46mA電撃強度とともに24時間後に試験した。この実験の結果は、表１および２に個々に示され、S-(+)-アンフェタミンが2.0mg/kgの用量で投与された場合、能力を増強するようであることを示した。実験を、引き続いて、2.0mg/kgの用量の試験物を用いて数回繰り返した。これらの実験から得られた結果は、図６に示され、S-(+)-アンフェタミンが阻害回避課題に関する記憶を有意に増大したことを示す（t(76) ＝3.416, p<0.001）。これらの結果は、以前の研究と一致し、記憶増強薬としてのS-(+)-アンフェタミンの有効性を示す援助となる。
【０４５４】
阻害回避におけるR-(-)-アンフェタミン（C105）の効果
用量応答試験の結果を確証するために、R-(-)-アンフェタミンを用いる第２の実験を行った。18匹のラットに0.5mg/kgの用量のR-(-)-アンフェタミンを、IA課題で訓練する１時間前に注射した。実験を、24時間記憶力間隔および0.46mA電撃強度を用いて行った。図９において理解されうるように、この用量のR-(-)-アンフェタミンは、課題の記憶力を有意に改善した。非対t-検定は、この増強が統計学的に有意（p<0.002 ）であることを示した。
【０４５５】
上記の実験から得られた結果に基づいて、さらに数回の実験を行い、阻害回避における0.5mg/kgの用量のC105の効果を調査した。図10および表５に個々に示されるデータは、かかる実験の全ての一覧を表す。これらの実験の結果は、阻害回避課題により測定される記憶増強効果を明らかに示す。訓練の１時間前にC105（0.5mg/kg）を注射したラットは、24時間記憶力検定において対照動物よりも有意に良好な成績であった（t(132)=3.438, p<0.0008）。
【０４５６】
対象認識におけるR-(-)-アンフェタミン（C105）の効果
認識記憶におけるC105の効果を調査するために、ラットを、自発的対象認識課題において訓練した。正常なラットに、訓練期間の直後に0.5mg/kg C105 を注射し、24時間後の記憶力について試験した。前記実験の結果は、C105が認識記憶を有意に改善したことを示す。訓練期間の直後に試験物の注射を与えたラットは、記憶力試験の間、新しい対象を探索するのにより時間をかけたので、それらの生理食塩水を注射した対応物よりも有意に良好な成績であった。見慣れた対象と新しい対象との間の識別を反映する識別指数D1およびD2の両方は、C105処理動物において有意に高かった［それぞれ、（t(51)=2.526, p<0.0147 ）および（t(51)=3.197, p<0.0024 ）］。認識記憶は被験体が刺激が以前に経験したものであることに気づくことによるプロセスであるので、これらの結果は特に興味深い。このプロセスは、受ける刺激が、記憶に保存されている以前に遭遇した刺激の代表（representation）と同一であり、匹敵することを必要とする。認識記憶は、毎日の生活の中で使用され、認識記憶の不全は、疑いなく、健忘症患者により遭遇される問題に寄与する。これらの実験の結果を図13に示し、個々のデータを表８に示す。
【０４５７】
R-(-)-アンフェタミン（C105）で得られた結果がS-(+)-アンフェタミンで得られた結果と匹敵することは、この点で興味深い。S-(+)-アンフェタミンは、2.0mg/kgの用量で記憶増強効果を有し、一方、R-(-)-アンフェタミンは、0.5mg/kgの用量で同じ課題において記憶増強効果を有した。これらの２つの化合物間で決定的な用量−応答関係実験は行われていないが、C105は、ラットにおけるこの特定の課題についてはより強力な記憶増強剤であるようである。しかし、２つの化合物の最大の効率が同じであることは留意されるべきである。
【０４５８】
実験６：運動刺激におけるR-(-) 対S-(+)-アンフェタミンの効果
活動レベルにおけるS-(+)-アンフェタミンの効果
上記に記載の結果のための比較点を提供するために、活動試験の前にラットに２mg/kg のS-(+)-アンフェタミンを注射する第２の実験を行った。この実験の結果を図７に示す。この結果は、S-(+)-アンフェタミンが10分間の期間全体で歩行運動活動において明確かつ有意な増強を生じることを示した。不定な総距離（F(9,70)=1514000,p<0.0001 ）; 移動の数（F(9,70)=45.89, p<0.0001 ）; 移動時間（F(9,70)=53.07, p<0.0001 ）; 後方（F(9,70)=49.47, p<0.0001 ）, 常同的な移動（F(9,70)= 24.65, p<0.0001）および静止時（F(9,70)=44.34, p<0.0001 ）について有意な主作用が観察された。時間または時間−薬物相互作用には有意な影響は観察されなかった。
【０４５９】
活動レベルにおけるR-(-)-アンフェタミン（C105）の効果
この実験では、ラットに0.5mg/kgのR-(-)-アンフェタミン（C105）を注射し、生理食塩水を注射したラットの対照群と比較した。ラット活動を、R-(-)-アンフェタミン注射の１時間後に10分間モニターした。図14で理解されうるように、R-(-)-アンフェタミンを用いた処理は、対照群と比較してラットの活動レベルにおいて有意な効果を有さなかった。
【０４６０】
このデータは、R-(-)-アンフェタミンがS-(+)-アンフェタミン処理ラットにおいて観察された運動刺激効果を生じることなく記憶固化の改善を提供しうることを示す（図７と比較のこと）。S-(+)-対R-(-)-アンフェタミンについて得られる結果の比較は、記憶を増強するのに等しく効果的である用量で、S-(+)-アンフェタミンがR-(-)-アンフェタミンよりも大きな歩行運動効果を生じたことを示す。この観察は、S-(+)-アンフェタミンが歩行運動応答の上昇を生じることにおいて、R-(-)-アンフェタミンよりも４〜10倍強力であることを繰り返し示した以前の研究と一致する。
【０４６１】
実験７：テールフリック
テールフリック感覚脱疾データを図16に示し、個々のデータを表12に示す。試験の１時間前の1.0 、2.0 、4.0 または8.0mg/kgのC105の投与は、種々の程度の感覚脱疾を生じた。1.0 および2.0mg/kgは、感覚脱疾特性を有さず、一方、4.0 および8.0 は有した。4.0mg/kg用量で統計学的な有意差が観察された（F(4,39)=43.18, p<0.0117 ）。この実験は、テール−フリック感覚脱疾計（analgesiometer）により測定されるように、R-(-)-アンフェタミンの治療用量が感覚脱疾において効果を有さなかったことを示す。
【０４６２】
実験８：訓練後投与
上記の結果は、C105が記憶を増強することを示唆する証拠を提供するが、これらの結果が非記憶増進因子によるものであることもありうる。薬物が訓練の前に投与されたので、学習または獲得のプロセスが薬物投与により影響されたこともありうる。このため、訓練期間の直後にC105をラットに投与する訓練後実験を行った。訓練期間後の薬物の注射は、薬物が訓練のときには投与されていないので、主として、獲得よりも記憶固化に影響する。この実験の結果を図11に示し、表６に個々に示す。図11から理解されうるように、0.5mg/kgのC105の訓練後投与は、阻害回避課題における能力を有意に増強した（t(26)=2.160, p<0.0402 ）。この実験は、それゆえ、C105が記憶固化を選択的に増強することにより作用することの強固な証拠を提供する。
【０４６３】
【表１】
2010180251.tif 000030
【０４６４】
【表２】
2010180251.tif 000031
【０４６５】
【表３】
2010180251.tif 000032
【０４６６】
【表４】
2010180251.tif 000033
【０４６７】
【表５−１】
2010180251.tif 000034
【０４６８】
【表５−２】
2010180251.tif 000035
【０４６９】
【表６】
2010180251.tif 000036
【０４７０】
【表７】
2010180251.tif 000037
【０４７１】
【表８】
2010180251.tif 000038
【０４７２】
【表９】
2010180251.tif 000039
【０４７３】
【表１０】
2010180251.tif 000040
【０４７４】
【表１１】
2010180251.tif 000041
【０４７５】
【表１２】
2010180251.tif 000042
【０４７６】
均等物
当業者は、わずかな慣用的な実験を用いて、本明細書中に記載される本発明の特定の態様に対する多くの均等物を理解するかまたは確かめることが可能である。このような均等物は、上記の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【０４７７】
上記の全ての特許、刊行物、および他の参考文献は、その全体が参考として本明細書により援用される。
【０４７８】
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］患者において長期記憶を増強するために充分な量の１つ以上のアンフェタミン化合物、薬学的に許容され得るキャリア、および記憶を増強するための製剤の使用を記載する使用説明書（書面および／または絵入り）を含んでなる医薬キット。
［２］患者において長期記憶を増強するが、ＣＮＳ刺激剤としてＥＣ５０未満の患者内濃度を生じるのに充分な量の単一経口投薬製剤として提供される１つ以上のアンフェタミン化合物を含んでなる医薬調製物。
［３］患者において長期記憶を増強するが、ＣＮＳ刺激剤としてＥＣ５０未満の患者内濃度を生じるのに充分な量を投与するため経皮貼付剤の形態で提供され、かつアンフェタミンの徐放のために製剤化された１つ以上のアンフェタミン化合物を含んでなる医薬調製物。
［４］少なくとも１つのアンフェタミン化合物が式Ｉ：
【化２９】
2010180251.tif 000043
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
で表されるか、あるいは、その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝物またはプロドラッグである［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［５］少なくとも１つのアンフェタミン化合物が、式ＩＩ：
【化３０】
2010180251.tif 000044
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；ならびに
Ｌは、無毒性有機または無機酸である、
で表される薬学的に許容され得る塩である［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［６］少なくとも１つのアンフェタミン化合物が、式ＩＩＩ：
【化３１】
2010180251.tif 000045
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキル、を表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ2 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ3 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；
Ｒ5 は、それぞれの存在に対して独立して、水素またはヒドロキシを表す、
で表されるアンフェタミン代謝物である［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［７］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在が水素、または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ4 が水素またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルからなる群より選択される、結合される環上の１〜２個の置換基を表す、［４］、［５］、または［６］記載のキットまたは調製物。
［８］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも１つが水素を表す［７］記載のキットおよび調製物。
［９］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも２つが水素を表す［７］記載のキットおよび調製物。
［１０］Ｒ1 の両方の存在が、独立してそれぞれの存在に対して、水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［７］記載のキットおよび調製物。
［１１］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［７］記載のキットおよび調製物。
［１２］単一種のアンフェタミン化合物を含んでなる、［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１３］少なくとも２つの異なる種のアンフェタミン化合物を含んでなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１４］アンフェタミン化合物がジストマーアンフェタミンに対して少なくとも５１ｍｏｌ％のユートマーアンフェタミン化合物として提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１５］アンフェタミン化合物がジストマーアンフェタミンに対して少なくとも７５ｍｏｌ％のユートマーアンフェタミン化合物として提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１６］アンフェタミン化合物がジストマーアンフェタミンに対して少なくとも９５ｍｏｌ％のユートマーアンフェタミン化合物として提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１７］アンフェタミン化合物がジストマーアンフェタミンに対して少なくとも９９ｍｏｌ％のユートマーアンフェタミン化合物として提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１８］１つ以上のアンフェタミン化合物が標準化性能試験により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［１９］１つ以上のアンフェタミン化合物が、ケンブリッジ神経心理学試験自動化バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）；小児記憶スケール（ＣＭＳ）；文脈記憶試験；連続認識記憶試験（ＣＭＲＴ）；デンマン神経心理学記憶スケール；フルド対象記憶評価（ＦＯＭＥ）；グレーアム−ケンドルデザイン記憶試験；ギルド記憶試験；学習および記憶バッテリー（ＬＡＭＢ）；記憶評価臨床自己評価スケール（ＭＡＣ−Ｓ）；記憶評価スケール（ＭＡＳ）；ランド記憶試験；認識記憶試験（ＲＭＴ）；リバーミード行動記憶試験；ウェックスラー記憶スケールのラッセルバージョン（ＲＷＭＳ）；記憶および学習の試験（ＴＯＭＡＬ）；ヴァーモント記憶スケール（ＶＭＳ）；ウェックスラー記憶スケール；ならびに記憶および学習の広範評価（ＷＲＡＭＬ）のうちの１つ以上により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［１８］記載のキットまたは調製物。
［２０］１つ以上のアンフェタミン化合物が先見認識記憶試験によって評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［２１］１つ以上のアンフェタミン化合物がサッカリン酸塩、硫酸塩またはアスパラギン酸塩の形態で提供されてなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［２２］組成物がさらに神経成長因子、神経生存因子、神経栄養因子、コリン作動性モジュレーター、アドレナリン作動性モジュレーター、非アドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、グルタミン作動性モジュレーターあるいはＰＫＣ、ＰＫＡ、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイニン酸、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＣＲＥＢまたは向知性経路を刺激する薬剤を含んでなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［２３］組成物がさらにメチルフェニデートを含んでなる［１］記載のキットあるいは［２］または［３］記載の調製物。
［２４］不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆を受けやすいまたは罹患している動物の予防または処置用の医薬の製造における、式Ｉ：
【化３２】
2010180251.tif 000046
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
によって表されるか、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝物またはプロドラッグであるアンフェタミン化合物の使用。
［２５］不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆を受けやすいまたは罹患している動物の予防または処置用の医薬の製造における、式ＩＩ：
【化３３】
2010180251.tif 000047
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；ならびに
Ｌは、無毒性有機または無機酸である、
によって表されるアンフェタミン化合物の使用。
［２６］不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆を受けやすいまたは罹患している動物の予防または処置用の医薬の製造における、式ＩＩＩ：
【化３４】
2010180251.tif 000048
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ2 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ3 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；
Ｒ5 は、それぞれの存在に対して独立して、水素またはヒドロキシを表す、
によって表されるアンフェタミン化合物の使用。
［２７］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在が水素、または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ4 が水素またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選択される、結合される環上の１〜２個の置換基を表す、［２４］、［２５］、または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［２８］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも１つが水素を表す［２７］記載の医薬組成物の使用。
［２９］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも２つが水素を表す［２７］記載の医薬組成物の使用。
［３０］Ｒ1 の両方の存在が、独立して水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［２７］記載の医薬組成物の使用。
［３１］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［２７］記載の医薬組成物の使用。
［３２］哺乳動物の処置のための［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３３］ヒトの処置のための［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３４］医薬組成物が経口投与用である［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３５］医薬組成物が経皮貼付剤である［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３６］貼付剤がさらに１つ以上の浸透エンハンサーを含んでなる［３５］記載の医薬組成物の使用。
［３７］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも５１ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる、［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３８］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも７５ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる、［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［３９］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも９５ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる、［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４０］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも９９ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる、［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４１］前記アンフェタミン化合物が標準化性能試験により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４２］１つ以上のアンフェタミン化合物が、ケンブリッジ神経心理学試験自動化バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）；小児記憶スケール（ＣＭＳ）；文脈記憶試験；連続認識記憶試験（ＣＭＲＴ）；デンマン神経心理学記憶スケール；フルド対象記憶評価（ＦＯＭＥ）；グレーアム−ケンドルデザイン記憶試験；ギルド記憶試験；学習および記憶バッテリー（ＬＡＭＢ）；記憶評価臨床自己評価スケール（ＭＡＣ−Ｓ）；記憶評価スケール（ＭＡＳ）；ランド記憶試験；認識記憶試験（ＲＭＴ）；リバーミード行動記憶試験；ウェックスラー記憶スケールのラッセルバージョン（ＲＷＭＳ）；記憶および学習の試験（ＴＯＭＡＬ）；ヴァーモント記憶スケール（ＶＭＳ）；ウェックスラー記憶スケール；ならびに記憶および学習の広範評価（ＷＲＡＭＬ）のうちの１つ以上により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４３］前記１つ以上のアンフェタミン化合物が先見認識記憶試験によって評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４４］前記１つ以上のアンフェタミン化合物がサッカリン酸塩、硫酸塩またはアスパラギン酸塩の形態で提供されてなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４５］組成物がさらに神経成長因子、神経生存因子、神経栄養因子、コリン作動性モジュレーター、アドレナリン作動性モジュレーター、非アドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、グルタミン作動性モジュレーターあるいはＰＫＣ、ＰＫＡ、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイニン酸、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＣＲＥＢまたは向知性経路を刺激する薬剤を含んでなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４６］組成物がさらにメチルフェニデートを含んでなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４７］アンフェタミン化合物が患者において長期記憶を増強するが、ＣＮＳ刺激剤としてＥＣ５０未満の患者内濃度を生じるのに充分な量の単一経口投薬製剤として提供されてなる［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４８］記憶欠陥を処置および／または予防するための［１］記載のキット、［２］または［３］記載の調製物、あるいは［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［４９］記憶欠陥が、不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆のうちの１つ以上に起因する、［４６］記載のキット、調製物または医薬組成物の使用。
［５０］正常な個体において記憶を増強するための［１］記載のキット、［２］または［３］記載の調製物、あるいは［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［５１］アンフェタミン化合物が（Ｒ）−（−）−アンフェタミンである［１］記載のキット、［２］または［３］記載の調製物、あるいは［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［５２］アンフェタミン化合物が（Ｒ）−（−）−メタンフェタミンである［１］記載のキット、［２］または［３］記載の調製物、あるいは［２４］、［２５］または［２６］記載の医薬組成物の使用。
［５３］２．５ｍｇから２５ｍｇの（Ｒ）−（−）−アンフェタミンおよび薬学的に許容され得るキャリアの単一経口投薬製剤を含んでなる医薬調製物。
［５４］２．５ｍｇから２５ｍｇの（Ｒ）−（−）−アンフェタミンおよび薬学的に許容され得るキャリアの単一経口投薬製剤、ならびに記憶を増強するための製剤の使用を記載する使用説明書（書面および／または絵入り）を含んでなる医薬キット。
［５５］動物において長期記憶を増強するのに充分な量のアンフェタミン化合物の組成物を動物に投与する工程を含み、該組成物がアンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも５１ｍｏｌ％のアンフェタミン化合物のユートマーを含んでなる、動物において記憶を増強するための方法。
［５６］アンフェタミン化合物が式Ｉ：
【化３５】
2010180251.tif 000049
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルおよびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
で表されるか、あるいは、その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝物またはプロドラッグである［５５］記載の方法。
［５７］アンフェタミン化合物が、式ＩＩ：
【化３６】
2010180251.tif 000050
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；ならびに
Ｌは、無毒性有機または無機酸である、
で表される薬学的に許容され得る塩である［５５］記載の方法。
［５８］アンフェタミン化合物が、式ＩＩＩ：
【化３７】
2010180251.tif 000051
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ2 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ3 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；
Ｒ5 は、それぞれの存在に対して独立して、水素またはヒドロキシを表す、
で表されるアンフェタミン代謝物、あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、またはプロドラッグである［５５］記載の方法。
［５９］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在が水素、または低級アルキルを表し；Ｒ2 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ3 が水素または低級アルキルを表し、Ｒ4 が水素またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、および低級アルキルから選択される、結合される環上の１〜２個の置換基を表す、［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６０］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも１つが水素を表す［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６１］Ｒ4 が水素を表し、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうち少なくとも２つが水素を表す［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６２］Ｒ1 の両方の存在が、独立して水素を表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６３］Ｒ1 の１つの存在が水素を表し、Ｒ1 の第二の存在がメチルを表し、Ｒ2 がメチルを表し、Ｒ3 が水素を表し、Ｒ4 が水素を表す［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６４］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも７５ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６５］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも９５ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６６］前記アンフェタミン化合物が該アンフェタミン化合物のジストマーに対して少なくとも９９ｍｏｌ％のユートマーとして提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６７］前記アンフェタミン化合物が標準化性能試験により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６８］１つ以上のアンフェタミン化合物が、ケンブリッジ神経心理学試験自動化バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）；小児記憶スケール（ＣＭＳ）；文脈記憶試験；連続認識記憶試験（ＣＭＲＴ）；デンマン神経心理学記憶スケール；フルド対象記憶評価（ＦＯＭＥ）；グレーアム−ケンドルデザイン記憶試験；ギルド記憶試験；学習および記憶バッテリー（ＬＡＭＢ）；記憶評価臨床自己評価スケール（ＭＡＣ−Ｓ）；記憶評価スケール（ＭＡＳ）；ランド記憶試験；認識記憶試験（ＲＭＴ）；リバーミード行動記憶試験；ウェックスラー記憶スケールのラッセルバージョン（ＲＷＭＳ）；記憶および学習の試験（ＴＯＭＡＬ）；ヴァーモント記憶スケール（ＶＭＳ）；ウェックスラー記憶スケール；ならびに記憶および学習の広範評価（ＷＲＡＭＬ）のうちの１つ以上により評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［６９］前記１つ以上のアンフェタミン化合物が先見認識記憶試験によって評価される場合統計的に有意な量で患者において長期記憶を増強するのに充分な量で提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７０］前記１つ以上のアンフェタミン化合物がサッカリン酸塩、硫酸塩またはアスパラギン酸塩の形態で提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７１］組成物がさらに神経成長因子、神経生存因子、神経栄養因子、コリン作動性モジュレーター、アドレナリン作動性モジュレーター、非アドレナリン作動性モジュレーター、ドーパミン作動性モジュレーター、グルタミン作動性モジュレーターあるいはＰＫＣ、ＰＫＡ、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイニン酸、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＣＲＥＢまたは向知性経路を刺激する薬剤を含んでなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７２］組成物がさらにメチルフェニデートを含んでなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７３］アンフェタミン化合物が患者において長期記憶を増強するが、ＣＮＳ刺激剤としてＥＣ５０未満の患者内濃度を生じるのに充分な量の単一経口投薬製剤として提供されてなる［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７４］記憶欠陥を処置および／または予防するための［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７５］記憶欠陥が、不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆のうちの１つに起因する、［７３］記載の方法。
［７６］正常な個体において記憶を増強するための［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７７］動物が哺乳動物である［５５］〜［５８］いずれか記載の方法。
［７８］動物がヒトである［７７］記載の方法。
［７９］例えば、本明細書に記載のように、好ましくは単一経口投薬形態で提供されるようにまたは経皮貼付剤として患者、好ましくはヒトにおける記憶を増強するためのアンフェタミン化合物製剤、記憶を増強するための製剤の使用、ならびに任意に起こり得る副作用および薬物−薬物または薬物−食物相互作用の警告を記載する関連使用説明書（書面および／または絵入り）を含んでなるキット。
［８０］ａ．［１］記載のキットまたは［２］もしくは［３］記載の調製物を製造する工程；および
ｂ．ヘルスケア提供者に処置患者の記憶を増強するためのキットまたは調製物を使用する利益を売買する工程
を含む医薬ビジネスを行うための方法。
［８１］ａ．［１］記載のキットまたは［２］もしくは［３］記載の調製物を販売するための流通ネットワークを提供する工程；および
ｂ．処置患者の記憶を増強するためのキットまたは調製物を患者または医師が使用するための指示材料を提供する工程
を含む医薬ビジネスを行うための方法。
［８２］ａ．患者の集合において記憶機能を増強するためのアンフェタミン化合物の適切な投与量を決定する工程；
ｂ．工程（ａ）で同定されたアンフェタミン化合物の１つ以上の製剤の治療プロファイリングを動物における有効性および毒性について行う工程；ならびに
ｃ．治療可能なプロファイリングを有するように工程（ｂ）で同定された製剤を販売するための流通ネットワークを提供する工程
を含む医薬ビジネスを行うための方法。
［８３］ヘルスケア提供者に調製物を売買するための販売グループを提供する工程をさらに含む［８２］記載の方法。
［８４］ａ．患者の集合において記憶機能を増強するためのアンフェタミン化合物の適切な投与量を決定する工程；ならびに
ｂ．記憶を増強するためのアンフェタミン化合物のさらなる開発および販売についての権利を第三者に許可する工程
を含む医薬ビジネスを行うための方法。
［８５］患者の集合が記憶欠陥に罹患している［８２］記載の方法。
［８６］記憶欠陥が、不安、鬱病、年齢関連記憶欠陥、最小認識欠陥、健忘症、痴呆、学習障害、毒性曝露関連記憶欠陥、脳損傷、脳動脈瘤、パーキンソン病、頭部外傷、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、脳卒中、精神分裂病、癲癇、精神遅滞、アルツハイマー病、加齢、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、またはＡＩＤＳ関連痴呆のうちの１つに起因する、［８５］記載の方法。
［８７］患者の集合が正常な個体である［８２］記載の方法。
［８８］式Ｉ：
【化３８】
2010180251.tif 000052
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表す、
で表されるアンフェタミン化合物、あるいは、その薬学的に許容され得る塩、溶媒化合物、代謝物またはプロドラッグを２５ｍｇ以下の量で含んでなる固体投薬形態。
［８９］式ＩＩ：
【化３９】
2010180251.tif 000053
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ2 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ3 は、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドからなる群より選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；ならびに
Ｌは、無毒性有機または無機酸である、
で表されるアンフェタミン化合物の薬学的に許容され得る塩、その溶媒化合物、代謝物またはプロドラッグを２５ｍｇ以下の量で含んでなる固体投薬形態。
［９０］式ＩＩＩ：
【化４０】
2010180251.tif 000054
式中、原子価および安定性が許容する場合、
Ｒ1 は、それぞれの存在に対して独立して、水素あるいは置換または非置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ2 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ3 は、水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、へテロアラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルを表し、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシなどの１つ以上の置換基によって任意に置換され；
Ｒ4 は、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、エステル、ケトン、ホルミル、アミド、アシルアミノ、アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、スルホン酸エステル、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、スルホンアミドから選択される、結合される環上の１〜３個の置換基を表し；
Ｒ5 は、それぞれの存在に対して独立して、水素またはヒドロキシを表す、
で表されるアンフェタミン代謝物、その溶媒化合物、またはプロドラッグを２５ｍｇ以下の量で含んでなる固体投薬形態。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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