(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた薬物動態を有し、抗腫瘍剤として有用な化合物の提供。【解決手段】下記一般式（１）2010077085.tif 000010で表される新規５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2010077085.tif 000008
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除く。]
で表される５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示すが、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はいずれか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基である
請求項１に記載の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項３】
一般式(１)において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示すが、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はいずれか一つがイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基又はオクチル基であり、他二つが、同一又は異って、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれか一つがイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基又はオクチル基であり、他二つが、同一又は異って、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、
請求項１又は２に記載の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示すが、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はいずれか一つがｔｅｒｔ−ブチル基又はテキシル基、他二つがメチル基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれか一つがｔｅｒｔ−ブチル基又はテキシル基、他二つがメチル基である、
請求項１〜３のいずれかに記載の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項５】
５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−２’，３’−O，O’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン及び５’−デオキシ−２’−O−テキシルジメチルシリル−５−フルオロウリジンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物、又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項６】
下記一般式（２）
【化２】
2010077085.tif 000009
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除き、５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジンを除く。]
で表される５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式（２）において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示すが、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はいずれか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基である
請求項６に記載の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩。
【請求項８】
一般式（２）において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示すが、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はいずれか一つがイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基又はオクチル基であり、他二つ、同一又は異って、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はいずれか一つがイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基又はオクチル基であり、他二つ、同一又は異って、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である、
請求項６又は７に記載の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩。
【請求項９】
５’−デオキシ−２’，３’−O，O’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン若しくは５’−デオキシ−２’−O−テキシルジメチルシリル−５−フルオロウリジンのいずれかの５’−デオキシフルオロウリジン化合物、又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩、並びに抗腫瘍剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞の増殖異常を特徴とする癌は、現在も治療の難しい疾患であり、効果的な治療薬の開発が望まれている。細胞増殖には核酸生合成が必須であることから、これまで核酸代謝を阻害する核酸代謝拮抗剤の開発が精力的に行われてきた。特に５−ＦＵ系代謝拮抗剤としては、５-ＦＵの経口誘導体として例えば、主として肝臓のＰ４５０で活性化し、血中に５−ＦＵが放出されるフトラフール（非特許文献１）やカルモフール（非特許文献２）、及び肝臓や腫瘍で発現しているチミジンホスホリラーゼで活性化される５’−デオキシフルオロウリジン（非特許文献３，特許文献１）等が開発され、臨床治療で使用されているが、一般的には、それらは効力及び安全性のために、いまだ満足のゆくものではない。
【０００３】
５’−デオキシフルオロウリジンや体内で代謝をされることにより５’−デオキシフルオロウリジンを生じる５’−デオキシフルオロシチジン化合物はヒト腫瘍皮下移植ヌードマウスの系にて、経口投与により弗化ピリミジン系薬剤の中では優れた抗腫瘍効果を示すことが知られている（非特許文献４）。しかしながら５’−デオキシフルオロウリジンは薬物動態面の悪さのため、他の５−ＦＵ系薬剤をDPD阻害物質との併用する療法と比較し、モル換算した投与量が多い（非特許文献４）。
【０００４】
そこで５’−デオキシフルオロウリジンの吸収性などの薬物動態面を改善し、５’−デオキシフルオロウリジン以上の抗腫瘍活性を経口投与で示す薬剤の開発が望まれている。
【非特許文献１】J Clin Oncol. 1983 Feb;1(2):107-10
【非特許文献２】Recent Results Cancer Res. 1980;70:125-32.
【非特許文献３】J Clin Oncol. 1983 Dec;1(12):750-4.
【非特許文献４】Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8):1274-81
【特許文献１】US4071680(A)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、既存の５’−デオキシフルオロウリジン化合物を薬物動態面でより経口吸収しやすく改善し、優れた抗腫瘍効果を示す、新規な５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩、並びに抗腫瘍剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（１）で示される５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩が、既存の５’−デオキシフルオロウリジン化合物よりも優れた薬物動態を示し、且つ優れた抗腫瘍活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化１】
2010077085.tif 000002
【０００９】
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除く]
で表される新規５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
2010077085.tif 000003
【００１２】
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除き、５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジンを除く。]
で表される５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の新規５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩は、優れた薬物動態と優れた抗腫瘍活性を示す抗腫瘍剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩は上記一般式（１）で表され、２’位、３’位にシリルオキシ基を有することを特徴とする化学構造を有する化合物である。
【００１５】
２’位、３’位にシリルオキシ基を有する５’−デオキシフルオロウリジン化合物は、２’−Ｏ−リソホスファチジル核酸化合物、３’−Ｏ−リソホスファチジル核酸化合物の合成中間体として知られている（非特許文献５）。しかし、上記合成中間体についての抗腫瘍活性については記載がなく、薬物動態についての検討もなされていない。
【非特許文献５】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２．３６２２−３６３１  一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される、「炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基」、「炭素数３から７の環状アルキル基」、「炭素数６から１４のアリール基」、又は「炭素数７から１５のアラルキル基」に有してもよい「置換基」としては、同一又は異なって、置換数１から５、好ましくは置換数１から３、より好ましくは置換数１から２の、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１から５の直鎖状又は分岐状アルキル基、炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状ペルフルオロアルキル基、炭素数６から１４のアリール基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロペントキシ基等の炭素数１から１０の直鎖状、分岐状又は環状のアルコキシ基、フェノキシ基、ナフトキシ基、アンスロキシ基等のアリーロキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメトキシ基等のアラルキルオキシ基、アミノ基、塩素、臭素等のハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
【００１６】
一般式（１）及び一般式（２） 中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基」としては、同一又は異って、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられ、好ましくは 、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基、オクチル基であり、より好ましくは 、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テキシル基である。
【００１７】
一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「炭素数３から７の環状アルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００１８】
一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「炭素数６から１４のアリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）及び一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「炭素数７から１５のアラルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２０】
一般式（１）及び一般式（２）中、Ｘで示される「（Ｒ１）(Ｒ２)（Ｒ３）Ｓｉ−」、及びＹで示される「（Ｒ４）(Ｒ５)（Ｒ６）Ｓｉ−」としては、例えば ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジエチルシリル基、トリイソブチルシリル基、ジメチルオクチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、トリ−ｎ−ヘキシルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリル基、 ｎ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ｎ−ペンチルジメチルシリル基、ヘキシルジメチルシリル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ヘキシルシリル基、ｎ−デシルジメチルシリル基、（３，３−ジメチルブチル）ジメチルシリル基、２，３−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジ−ｎ−ブチルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソブチルシリル基、シクロヘキシルジメチルシリル基、ジシクロヘキシルメチルシリル基、シクロトリメチレンメチルシリル基、イソプロピルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジフェニル（ジフェニルメチル）シリル基、ｐ−トルイルジメチルシリル基、ビフェニルジメチルシリル基、m−フェノキシフェニルジメチルシリル基、ビフェニルジイソプロピルシリル基、トリ（２−ビフェニル）シリル基、トリ（ｏ−トルイル）シリル基、トリ（２−メトキシフェニル）シリル基、トリベンジルシリル基、ベンジルジメチルシリル基、フェネチルジメチルシリル基、（３−フェニルプロピル）ジメチルシリル基、ｐ−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェネチルジメチルシリル基、フェネチルジイソプロピルシリル基、ネオフィルジメチルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、４−クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル）ジメチルシリル基、３−クロロプロピルジメチルシリル基、３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチルジメチルシリル基、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル）メチルシリル基、ペンタフルオロフェニルジメチルシリル基、ペンタフルオロフェニルプロピルジメチルシリル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルジメチルシリル基、（３−（クロロメチル）フェニルエチル）ジメチルシリル基、（４−（クロロメチル）フェニルエチル）ジメチルシリル基、アセトキシエチルジメチルシリル基、３−アセトキシプロピルジメチルシリル基、３−メタクリルオキシプロピルジメチルシリル基、３−シアノプロピルジイソプロピルシリル基、（３−（トリメチルシロキシ）プロピルジメチルシリル基又は３−フェノキシプロピルジメチルシリル基が挙げられ、好ましくは ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジエチルシリル基、トリイソブチルシリル基��ジメチルオクチルシリル基、テキシルジメチルシリル基、トリ−ｎ−プロピルシリル基、トリ−ｎ−ブチルシリル基、トリ−ｎ−ヘキシルシリル基、ｎ−プロピルジメチルシリル基、ｎ−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ｎ−ペンチルジメチルシリル基、ヘキシルジメチルシリル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ヘキシルシリル基、（３，３−ジメチルブチル）ジメチルシリル基、２，３−ジメチルプロピルジメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジ−ｎ−ブチルメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｎ−オクチルジイソプロピルシリル基、ブロモメチルジメチルシリル基、クロロメチルジメチルシリル基、４−クロロブチルジメチルシリル基、（ジクロロメチル）ジメチルシリル基、３−クロロプロピルジメチルシリル基、３，３，３−トリフルオロプロピルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシルジメチルシリル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチルジメチルシリル基、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキシルジメチルシリル基、ビス（クロロメチル）メチルシリル基、（３−（クロロメチル）フェニルエチル）ジメチルシリル基、（４−（クロロメチル）フェニルエチル）ジメチルシリル基、アセトキシエチルジメチルシリル基、３−アセトキシプロピルジメチルシリル基、３−メタクリルオキシプロピルジメチルシリル基、３−シアノプロピルジイソプロピルシリル基、（３−（トリメチルシロキシ）プロピルジメチルシリル基又は３−フェノキシプロピルジメチルシリル基であり、より好ましくは 、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピルジエチルシリル基、ジメチルオクチルシリル基、又はテキシルジメチルシリル基であり、特に好ましくは 、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基である。
【００２１】
本発明抗腫瘍剤は、一般式 （１）
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除く。]
で表される新規５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤が挙げられる。
【００２２】
好ましくは 一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であることを示す化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００２３】
より好ましくは 一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数３から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数３から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であることを示す化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００２４】
更により好ましくは 一般式（１）において、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子、Ｙが（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子であり、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−は、同一又は異って、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルオクチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基であることを示す化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００２５】
更により好ましくは 一般式（１）において、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子、Ｙが（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子であり、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−は、同一又は異って、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基であることを示す化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００２６】
特に好ましくは ５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−２’，３’−O，O’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン若しくは５’−デオキシ−２’−O−テキシルジメチルシリル−５−フルオロウリジン又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００２７】
本発明化合物は、一般式 （２）
[式中、
Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異って、それぞれ
置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、
置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、
置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基の何れかを示すが、
Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除き、５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジンを除く。]
で表される新規５’−デオキシフルオロウリジン化合物が挙げられる。
【００２８】
好ましくは 一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数１から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であることを示す化合物である。
【００２９】
より好ましくは 一般式（２）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数３から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基を示し、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、何れか一つが置換基を有してもよい炭素数３から８の直鎖上又は分岐状アルキル基を示し、他二つが、同一又は異って、炭素数１から３の直鎖状又は分岐状アルキル基であることを示す化合物である。
【００３０】
更により好ましくは 一般式（２）において、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子、Ｙが（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子であり、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−は、同一又は異って、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルオクチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基であることを示す化合物である。
【００３１】
更により好ましくは 一般式（２）において、Ｘが（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子、Ｙが（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基又は水素原子であり、（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−及び（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−は、同一又は異って、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基であることを示す化合物である。
【００３２】
特に好ましくは 一般式（２）において、Ｘはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はテキシルジメチルシリル基、Ｙは水素原子であることを示す化合物である。
【００３３】
本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればいずれでもよい。酸性塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩等の塩を形成することができる。また、本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物は、置換基の種類によって光学異性体又は幾何異性体を生じることがあるが、本発明はそのいずれも包含するものである。そして、それらの異性体は、分割しても、混合物のままでも利用することができる。さらに、本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物及びその塩は、水和物に代表される溶媒和物、無晶形（アモルファス）又は結晶多形も包含する。
【００３４】
本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩は、下記スキーム１に従い製造することができる。
［スキーム１］
【００３５】
【化３】
2010077085.tif 000004
【００３６】
第１工程
スキーム１において、Ｘは（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）Ｓｉ−で表される基又は水素原子を示し、Ｙは（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）Ｓｉ−で表される基を示すが、Ｘ及びＹの両方が水素原子の場合を除く。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は置換基を有してもよい炭素数１から１０の直鎖状又は分岐状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数３から７の環状アルキル基、置換基を有してもよい炭素数６から１４のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数７から１５のアラルキル基を示す。
【００３７】
（第１工程）
本工程では、一般式（３）で表される５’−デオキシフルオロウリジン又はその塩は、
トリアルキルシリルハライド又はトリアルキルシリルトリフルオロメチルスルホネート、トリアルキルシリルトリフラート又はトリアルキルシリルアセトアミデート等の通常公知のシリル化剤と反応させると、一般式（１）で示される化合物が製造できる。本反応は通常公知の方法に従えばよく、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、１−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（３）で表される化合物１モルに対し、シリル化剤を１〜１０モル量程度、好ましくは２〜４モル量程度使用し、塩基を１〜１００モル量程度、好ましくは２〜１０モル量程度使用する。反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃であり、反応時間は０.１〜１００時間、好ましくは１〜２０時間である。
ここで、Ｘ又はＹの何れかが水素である一般式（１）で示される化合物を得られたとき、これを該シリル化剤と異なるシリル化剤を用いて上記と同様の方法により反応させることにより、ＸとＹとが異なる一般式（１）で示される化合物を製造することもできる。
【００３８】
上記のごとく得られた本発明化合物及びその他の各化合物は通常公知の方法で塩、とりわけ薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００３９】
本発明化合物もしくはその塩、又はその他化合物もしくはその塩は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００４０】
本発明の化合物を医薬として用いるにあたっては、薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００４１】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００４２】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００４３】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００４４】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００４５】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４６】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００４７】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００４８】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射剤では約０.１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００４９】
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【実施例】
【００５０】
以下に実施例及び薬理試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
【００５１】
実施例１、２、３
５’−デオキシ−２’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン（化合物１）、５’−デオキシ−３’−O−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン（化合物２）、５’−デオキシ−２’，３’−O，O’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロウリジン（化合物３）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（１０．０ｇ、４０．６ ｍｍｏｌ）を溶解させ、ここにイミダゾール（１１．１ｇ， １６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１２．２ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物１（３．７８ｇ, １０．５ｍｍｏｌ，収率２６%）、化合物２（３．３１ｇ，９．１８ｍｍｏｌ，収率２３%）、化合物３（１．２７ｇ，２．６８ｍｍｏｌ，収率６．６％）をそれぞれ白色固体として得た。
【００５２】
（化合物１）１H−NMR（CDCl３）δ ９．６９ (１Ｈ，ｂｒ)，７．３８ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ)，５．７１−５．７０(１Ｈ，ｍ)，４．２０−４．１８(１Ｈ，ｍ)，４．０７−４．０１ (１Ｈ，ｍ)，３．６８−３．６３ (１Ｈ，ｍ)，２．４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ)，１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ= ６．８Ｈｚ），０．９２(９Ｈ，ｓ) ，０．１８（３H，ｓ），０．１３(３Ｈ，ｓ)；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３６１ (ＭＨ＋). Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓｉ： C，４９．９８； Ｈ，６．９９； Ｎ，７．７７．Ｆｏｕｎｄ： C，４９．９９； Ｈ，６．９９；Ｎ，７．５４；ｍｐ１２２．０−１２３．８ ℃．
（化合物２）１H−NMR（CDCl３）δ ９．３７ (１H、ｂｒ)，７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ），４．０４−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．０７（１Ｈ，ｂｒ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３６１ (ＭＨ＋)． Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓｉ： C，４９．９８； Ｈ，６．９９； Ｎ，７．７７．Ｆｏｕｎｄ： C， ４９．８４；Ｈ，７．０８；Ｎ；７．７０；ｍｐ１４０．１−１４１．０℃．
（化合物３）１H−NMR（CDCl３）δ ８．７９ (１H、ｂｒ)，７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６２−５．６１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、J＝４．０Hｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１（１８Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４７５ (ＭＨ＋)． Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５Ｓｉ２： C，５３．１３； Ｈ，８．２８； Ｎ，５．９０．Ｆｏｕｎｄ： C， ５３．４９；Ｈ，８．４２；Ｎ；５．８７；ｍｐ１２５．０−１２６．０℃．
【００５３】
実施例４
５’−デオキシ−２’−O−テキシルジメチルシリル−５−フルオロウリジン（化合物４）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（６．００g，２４．４ｍｍｏｌ）を溶解させ、ここにイミダゾール（６．６４ｇ， ９７．５ｍｍｏｌ）、テキシルジメチルクロロシラン（９．５７ｍｌ，４８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製し、化合物４（３．２９ｇ，８．４７ｍｍｏｌ，収率３５%）を白色固体として得た。
【００５４】
（化合物４）１H−NMR（CDCl３）δ ９．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７２−５．７１（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．０６−４．００（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ)，１．６９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），０．９１−０．８７（１２Ｈ，ｍ），０．２１（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ ｍ／ｚ３８９(ＭＨ＋)． Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓｉ：C，５２．２６；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．２１．Ｆｏｕｎｄ：C，５２．７４；Ｈ，７．６７；Ｎ，７．１１； ｍｐ１６７．８−１６８．８℃．
【００５５】
【表１】
2010077085.tif 000005
【００５６】
薬理試験例１
ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃｌ-ｎｕ/ｎｕマウス皮下腫瘍移植系に対する、経口投与における本発明化合物の抗腫瘍効果
ＢＡＬＢ/ｃＡＪｃｌ-ｎｕ/ｎｕマウス（日本クレア（株））において皮下継代したヒト乳癌腫瘍株ＭＸ-1を６週齢のＢＡＬＢ/ｃＡＪｃｌ-ｎｕ/ｎｕマウスの背部皮下に２ｘ２ｘ２mmのフラグメントで移植した。移植から10日後に体重及び腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式１から腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ，ＴＶ）を算出した。ＴＶ(mm3)＝［腫瘍の長径×腫瘍の短径×腫瘍の短径］／２  （式１）
各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った（１群当たり５匹）。
【００５７】
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に各誘導体を溶解あるいは懸濁し、群分け日より１日１回１４日間連日経口投与した。誘導体の投与量は５’−デオキシフルオロウリジンの最適投与用量を参考に（非特許文献４）０．６７ｍｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙを設定した。対照薬として５’−デオキシフルオロウリジン化合物と等モル数の５’−デオキシフルオロウリジンを設定した。
【００５８】
群分けから１５日後に、薬剤投与群のマウスの皮下移植腫瘍の腫瘍体積を測定し、また、無処置群として、薬剤を投与しない場合の腫瘍体積を測定した。薬剤投与群及び無処置群の群分け時の腫瘍体積と１５日目の腫瘍体積から，以下の式２で各々個体の腫瘍体積増加比率（Ｒｅｉａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ，ＲＴＶ）を算出した後、腫瘍増殖抑制率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ，ＩＲ）を下記の式３から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。
【００５９】
ＲＴＶ＝ＴＶ判定時／ＴＶ群分け時  （式２）
ＩＲ（％）＝［１−（ＲＴＶｔｅｓｔ）／（ＲＴＶｃｏｎｔ）］×１００    （式３）
［式３中、ＲＴＶｔｅｓｔは薬剤投与群の平均腫瘍体積増加比率、ＲＴＶｃｏｎｔは無処置群の平均腫瘍体積増加比率を示す。］
試験結果を表２に示す。
【００６０】
表２の結果より、本発明化合物は経口投与において、５’−デオキシフルオロウリジンと比較して極めて優れた抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。
【００６１】
【表２】
2010077085.tif 000006
【００６２】
薬理試験例２
本発明化合物１及び化合物２（0.41mmol/kg）と、対照薬である５’−デオキシフルオロウリジン(0.41mmol/kg)をBALB/c系雄性マウスに経口投与し、その血清中の５’−デオキシフルオロウリジン濃度を測定した。表３に血中パラメータを示す。
【００６３】
表３の結果より、本発明化合物は５’−デオキシフルオロウリジンと比較して特に高い薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を示した。これは化合物の吸収の改善を示すもので、優れた抗腫瘍効果の一因であると考えられる。
【００６４】
【表３】
2010077085.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明の５’−デオキシフルオロウリジン化合物又はその塩は、優れた抗腫瘍活性を示すとともに、優れた薬物動態を有し、抗腫瘍薬として有用である。従って、薬剤の静脈内投与の患者への精神的かつ肉体的苦痛と通院にかかる医療経済コストの過剰負担という課題がなくなり、患者の生活の質（ＱＯＬ）の改善に貢献することが多大であると期待される。