(57)【要約】【課題】対象組織内に光信号を伝送し、反射や透過によって、その組織を一度通り抜けた光信号を検知することができる近赤外分光光度（ＮＩＲＳ）センサを用いて、対象組織内の酸素飽和度レベルを非侵襲的に決定するための方法及び装置を提供する。【解決手段】第１、第２、第３の波長を有する光信号を対象組織内に伝送し、光信号を対象の所定の第１距離、第２距離に伝搬させた後、第１、第２、第３の波長ごとに、第１、第２の強度を検知し、検知された第１、第２、第３の波長の第１、第２の光強度を用いて、第１、第２、第３の波長それぞれの光信号の減衰差を決定し、第１の波長と第２の波長との間の光信号の減衰差、及び第１の波長と第３の波長との間の光信号の減衰差を決定し、そして、第１の波長と第２の波長との間の減衰差及び第１の波長と第３の波長との間の減衰差を用いて、対象組織内の血液酸素飽和度レベルを決定するステップを備える装置である。【選択図】図１
2010088928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
近赤外分光光度センサを用い、その近赤外分光光度センサからの検出値から、処理部で、対象組織内の血液酸素飽和度を決定するべく上記近赤外分光光度センサを較正する装置であって、
上記近赤外分光光度センサは、上記対象組織内に、第１の波長、第２の波長及び第３の波長を有する光信号を伝送する光源と、上記光信号が上記対象組織を通って第１の所定距離及び第２の所定距離を伝搬した後、上記光信号の上記第１、第２及び第３の波長の第１の強度及び第２の強度を検知する検出器とからなり、
上記処理部は、上記検出器で検知された上記第１、第２及び第３の波長の上記第１の強度及び第２の強度を用いて、上記第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の減衰を決定し、上記第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の上記減衰を用いて、上記第１の波長と上記第２の波長間の光信号の減衰差、及び上記第１の波長と上記第３の波長間の光信号の減衰差を決定し、上記第１の強度及び第２の強度を検知するのと同時あるいはそれとほぼ同時に上記対象から得られた経験的データと、上記第１の波長と上記第２の波長間の光信号の上記減衰差、及び上記第１の波長と上記第３の波長間の光信号の上記減衰差とを用いて、第１の較正定数及び第２の較正定数を決定し、上記第１の較正定数及び上記第２の較正定数を用いて上記近赤外分光光度センサを較正する
ことを特徴とする近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項２】
上記経験的データが、上記対象からの静脈血及び動脈血を個別にサンプリングすることにより収集される請求項１記載の近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項３】
上記経験的データが、上記対象からの静脈血及び動脈血を連続的にモニタリングすることにより収集される請求項１記載の近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項４】
上記近赤外分光光度センサが、混合静脈／動脈酸素飽和度をＳｍｖＯ2、静脈酸素飽和度をＳｖＯ2、動脈酸素飽和度をＳａＯ2、静脈酸素飽和度及び動脈酸素飽和度の重み付けを行う係数をそれぞれ、Ｋｖ、Ｋａ（ただし、Ｋｖ＋Ｋａ＝１）とすると、式：
ＳｍｖＯ2＝Ｋｖ＊ＳｖＯ2＋Ｋａ＊ＳａＯ2
を用いて較正される請求項１記載の近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項５】
上記第１の波長と第２の波長間の上記光信号の減衰差ΔＡ’12を決定する際に、第１の波長の減衰をＡ’1、第２の波長の減衰をＡ’2、第１の波長の第１の強度を（Ｉx）1、第１の波長の第２の強度を（Ｉb）1、第２の波長の第１の強度を（Ｉx）2、第２の波長の第２の強度を（Ｉb）2として、式：
【数１】
2010088928.tif 000028
を用い、かつ、上記第１の波長と第３の波長間の上記光信号の減衰差ΔＡ’13を決定する際に、第３の波長の減衰をＡ’3、第３の波長の第１の強度を（Ｉx）3、第３の波長の第２の強度を（Ｉb）3として、式：
【数２】
2010088928.tif 000029
を用いる請求項１記載の近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項６】
上記第１の波長（λ＝１）、第２の波長（λ＝２）及び第３の波長（λ＝３）の少なくとも一つの波長λについて、上記光信号の減衰Ａ’λを決定する際に、波長λの第１の強度を（Ｉx）λ、波長λの第２の強度を（Ｉb）λとして、式：
【数３】
2010088928.tif 000030
を用いる請求項５記載の近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項７】
対象組織に関する経験的データを用いて較正された近赤外分光光度センサを用いて、他の未較正の近赤外分光光度センサを較正する装置であって、
上記較正された近赤外分光光度センサを用いて、第１の波長、第２の波長及び第３の波長を有する第１の光信号を、所定の第１の強度で基準試料に伝送させ、上記第１の光信号が上記基準試料を伝搬した後、上記較正された近赤外分光光度センサで、上記第１の光信号の上記第１、第２及び第３の波長の第２の強度を検知し、上記較正された近赤外分光光度センサで検知された上記第１の光信号の上記第１の強度及び上記第２の強度を用いて、上記第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の第１の減衰を決定し、
次に、上記未較正の装置の近赤外分光光度センサを用いて、上記第１の波長、第２の波長及び第３の波長を有する第２の光信号を、上記第１の強度で上記基準試料に伝送させ、上記第２の光信号が上記基準試料を伝搬した後、上記未較正の近赤外分光光度センサで、上記第２の光信号の、上記第１、第２及び第３の波長の第２の強度を検知し、上記未較正の近赤外分光光度センサで検知された上記第２の光信号の上記第１の強度及び上記第２の強度を用いて、第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の第２の減衰を決定し、
しかる後、上記第２の減衰が、上記第１の減衰にほぼ一致するように未較正の近赤外分光光度センサを調整して較正する
ことを特徴とする近赤外分光光度センサを較正する装置。
【請求項８】
近赤外分光光度センサを用い、その近赤外分光光度センサからの検出値から、処理部で、対象組織内のオキシヘモグロビン濃度及びデオキシヘモグロビン濃度を非侵襲的に決定する装置であって、
上記近赤外分光光度センサは、上記対象組織内に、第１の波長、第２の波長及び第３の波長を有する光信号を伝送する光源と、上記光信号が上記対象組織を通って第１の所定距離及び第２の所定距離を伝搬した後、上記光信号の上記第１、第２及び第３の波長の第１の強度及び第２の強度を検知する検出器とからなり、
上記近赤外分光光度センサは、上記近赤外分光光度センサを用いて上記対象組織から検知される上記対象組織内での光信号の散乱に起因する光減衰を求めるために、上記対象組織に関する経験的データを用いて較正されたものであり、
上記処理部は、上記検出器で検知された上記第１、第２及び第３の波長の上記第１の強度及び第２の強度を用いて、上記第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の減衰を決定し、上記第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の上記減衰を用いて、上記第１の波長と上記第２の波長間の光信号の減衰差、及び上記第１の波長と上記第３の波長間の光信号の減衰差を決定し、上記第１の強度及び第２の強度を検知するのと同時あるいはそれとほぼ同時に上記対象から得られた経験的データを用いて、第１の較正定数及び第２の較正定数を決定し、上記第１の波長と上記第２の波長間の上記減衰差と、上記第１の波長と上記第３の波長間の上記減衰差と、上記第１の較正定数と、上記第２の較正定数とを用いて上記対象組織内の上記血液酸素飽和度を決定し、光子経路長Ｌbを決定し、上記第１の較正定数及び上記第２の較正定数を用いて、上記対象組織内の上記オキシヘモグロビン濃度及び上記デオキシヘモグロビン濃度を決定する
ことを特徴とする対象組織内のオキシヘモグロビン濃度及びデオキシヘモグロビン濃度を非侵襲的に決定する装置。
【請求項９】
上記対象組織内の上記オキシヘモグロビン濃度ＨｂＯ2及び上記デオキシヘモグロビン濃度Ｈｂを式：
【数４】
2010088928.tif 000031
（ただし、ΨHbO2は上記第１の較正定数を表し、ΨHbは上記第２の較正定数を表し、ＡｈｂＯ2は波長間のオキシヘモグロビンに起因する光信号の減衰差と発色団吸光係数からなる行列の逆行列の積を表し、Ａｈｂは波長間のデオキシヘモグロビンに起因する光信号の減衰差と発色団吸光係数からなる行列の逆行列の積を表す）
を用いて決定する請求項８記載の対象組織内のオキシヘモグロビン濃度及びデオキシヘモグロビン濃度を非侵襲的に決定する装置。
【請求項１０】
対象の皮膚に取り付けた近赤外分光光度センサを用い、その近赤外分光光度センサからの検出値から、処理部で、対象組織内の血液酸素飽和度を決定する装置であって、
上記近赤外分光光度センサは、上記対象組織内に光信号を伝送する光源と、上記光信号が上記対象を通って第１の所定距離及び第２の所定距離を伝搬した後、適宜に選択された３つ以上の波長の上記光信号の第１の強度及び第２の強度を検知する検出器とからなり、  上記処理部は、上記検出器で検知された上記適宜に選択された波長の上記第１の強度及び上記第２の強度を用いて、上記適宜に選択された少なくとも「ｎ」（ｎは３以上の整数）数の波長の光信号の減衰を決定し、上記適宜に選択された少なくとも「ｎ」数の波長の光信号の上記減衰を用いて、第１の波長と上記適宜に選択された「ｎ」数の波長のそれぞれとの間の光信号の減衰差を決定し、上記第１の強度及び第２の強度を検知するのと同時あるいはそれとほぼ同時に上記対象から得られた経験的データを用いて、第１の較正定数及び第２の較正定数を決定し、上記第１の波長と他の適宜に選択された「ｎ」数の波長のそれぞれとの間の光信号の上記減衰差と上記第１の較正定数と上記第２の較正定数とを用いて、上記対象組織内の上記血液酸素飽和度を決定する
ことを特徴とする対象組織内の血液酸素飽和度を非侵襲的に決定する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物組織の酸素飽和度を非侵襲的に決定する装置に係り、特に、近赤外分光光度（ＮＩＲＳ）技術を用いた対象組織内の血液酸素飽和度を非侵襲的に決定する装置、及び近赤外分光光度センサを較正する装置、並びに対象組織内のオキシヘモグロビン濃度及びデオキシヘモグロビン濃度を非侵襲的に決定する装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血液中の酸素を運搬する分子は、ヘモグロビンである。酸素添加されたヘモグロビンは、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）と呼ばれ、脱酸素化されたヘモグロビンは、デオキシヘモグロビン（Ｈｂ）と呼ばれる。総ヘモグロビンは、その２つの状態にあるヘモグロビン和（総Ｈｂ＝ＨｂＯ2＋Ｈｂ）であり、ヘマトクリット値またはヘモグロビン濃度が不変であるならば、相対的な血液量の変化に比例する。哺乳類の循環系は、血液ポンプメカニズム（心臓）、血液輸送システム（血管）及び血液酸素添加システム（肺）とからなる。肺で酸素添加処理された血液は、心臓を通り、動脈血管系に送り込まれる。通常の条件下では、酸素添加された動脈血は、主にＨｂＯ2からなる。大動脈血管は、生物組織の全体にわたって、細動脈と呼ばれるより小さな枝に分岐する。その細動脈は、最も細い血管である毛細管へ分岐する。その毛細管では、ヘモグロビンによって運搬された酸素が、組織中の細胞に運ばれ、その結果酸素分子を放出する（ＨｂＯ2⇒Ｈｂ）。通常の条件下では、一部のＨｂＯ2分子のみが細胞代謝の必要に応じて組織に酸素を付与する。次に、それらの毛細管は、静脈循環系の始まりである細静脈に共に結合する。次に、細静脈は、静脈と呼ばれる、より大きな血管へ結合する。さらにそれらの静脈は結合して、心臓に戻り、静脈血が肺に送り出される。肺では、脱酸素化されたヘモグロビンＨｂが、再びＨｂＯ2になるための酸素を集め、循環プロセスが繰り返される。
【０００３】
酸素飽和度を次式に定義する。
【０００４】
【数１】
2010088928.tif 000003
【０００５】
通常条件下での動脈循環系では、Ｈｂに対するＨｂＯ2の割合が高く、結果として動脈酸素飽和度（ＳａＯ2％と定義する）は９５〜１００％である。毛細管を介して組織へ酸素を運搬した後、Ｈｂに対するＨｂＯ2の割合は減少する。したがって、測定される静脈血の酸素飽和度（ＳｖＯ2％と定義する）は、より低くなり約７０％である。
【０００６】
パルス酸素測定法と呼ばれる一分光光度法では、細動脈血管系で脈動する動脈血液量の変化によって起こる検出光の脈動的な光減衰の変化を監視することで、末梢組織（すなわち指、耳、鼻）の動脈酸素飽和度（ＳａＯ2）を決定する。パルス酸素測定法は、測定するために、脈動する血液量の変化を必要とする。静脈血は脈動しないので、パルス酸素測定は、静脈血についての情報を全く提供することができない。
【０００７】
近赤外線分光光度法は、連続的に組織の酸素添加をモニタする光学分光光度法であり、臨床値のパラメータを計算するために脈動する血液量を必要としない。ＮＩＲＳ法は、近赤外領域光（７００〜１，０００ｎｍ）が容易に皮膚、骨及び他の組織を透過することができ、主に微小循環経路（例えば、毛細管、細動脈及び細静脈）に存在するヘモグロビンに遭遇するという原理に基づく。近赤外領域光に露光されたヘモグロビンは、酸化状態に依存して変化する固有の吸収スペクトルを有する。すなわち、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）及びデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）は各々、個別の発色団の役割をする。特定の波長の異なる近赤外光を出射する光源を用い、透過光または反射光の減衰の変化を測定することによって、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）及びデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の濃度変化をモニタすることができる。大脳の酸素添加レベルを連続的にモニタする性能は、脳の酸素添加レベルが損なわれ、脳損傷または死を招く可能性がある危険にさらされる患者にとって特に価値のあるものである。
【０００８】
ＮＩＲＳ分析に使用する装置は、通常、複数の光源と、反射光または透過光を検出する一つまたは複数の光検出器と、光源から出射する光、及び光検出器によって検出される光を表す信号を処理する処理装置とを備える。光源には、７００〜１０００ｎｍの波長領域で、検査されている生物組織に損傷を与える強度より低い強度で発光を生じさせる発光ダイオード（ＬＥＤ）またはレーザダイオードなどを通常、使用する。フォトダイオードまたは他の光源検出器は、検査される組織を反射または透過した光を検出するために用いられる。処理装置は、光源及び検出器から信号を受け、それらの信号を強度及び波動特性に関して分析する。
【０００９】
生物組織のような高散乱媒体の光減衰を明かにする、ランベルト−ベールの法則の変形体を利用してプログラムされた処理装置を備え、上述の装置と同様の装置を用いて、ＨｂＯ2及びＨｂ濃度の相対変化を測定することができることは公知である。変形ランベルト−ベールの法則を次のように表すことができる。
【００１０】
【数２】
2010088928.tif 000004
【００１１】
ここで、「Ａλ」は、特定の波長λでの組織の光減衰を表す（単位：光学濃度またはＯＤ）。「Ｉo」は入射光強度（単位：Ｗ／ｃｍ2）を表す。「Ｉ」は検出光強度を表す。「αλ」は、波長に依存する発色団吸光係数を表す（単位：ＯＤ＊ｃｍ-1＊μＭ-1）。「Ｃ」は、発色団濃度を表す（単位：μＭ）。「ｄ」は光源と検出器（オプトード）の間隔を表す（単位：ｃｍ）。「Ｂλ」は波長に依存する光散乱差分経路長因子を表す（単位なし）。「Ｇ」は組織内の散乱による光減衰を表す（単位：ＯＤ）。積「ｄ＊Ｂλ」は、組織を移動する光子の有効経路長を表す。
【００１２】
Ｇは未知であるか、確かめるのが困難であるので、発色団濃度（Ｃ）の絶対測定は非常に困難である。しかしながら、数時間から数日にわたる適度な測定期間では、Ｇは一定のままであるとみなすことができ、それによって、０を基準とする基準線から発色団の相対変化を測定することができる。したがって、時間ｔ1が光学測定の開始（すなわち、基準線）を示し、時間ｔ2が時間ｔ1後の任意の時刻であるとすると、ｔ1、ｔ2間の減衰の変化（ΔＡ）を計算することができ、変数Ｇ及びＩoは、これらが一定であるという条件のもとで消去される。
【００１３】
発色団濃度（ΔＣ＝Ｃ（ｔ2）−Ｃ（ｔ1））の変化は、例えば、変形ランベルト−ベールの法則から誘導された以下の式を用いて、減衰変化ΔＡから決定することができる。
【００１４】
【数３】
2010088928.tif 000005
【００１５】
１つ以上の発色団濃度の相対変化を計算するために設計された現在公知のＮＩＲＳアルゴリズムは、式２または式３の多変数の形式を用いる。オキシヘモグロビン（ΔＨｂＯ2）とデオキシヘモグロビン（ΔＨｂ）を識別し、それらの濃度の相対変化を計算するために、通常、少なくとも２つの異なる波長が使用される。検査される組織中のＨｂＯ2及びＨｂの濃度は、組織１リットル当りのμモル（μＭ）で決定される。
【００１６】
酸素添加レベルを決定するための上述のＮＩＲＳ近似（ａｐｐｒｏａｃｈ）は有用であるが、組織内の酸素添加レベルの変化に関する情報を提供するだけである事に限定される。それは、生物組織内の酸素飽和の絶対値を決定する手段を提供しない。
【００１７】
現在、ＮＩＲＳにより検査される組織内の静脈血と動脈血の相対的な寄与率（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ）に関する情報は、任意に選択されるか、ＮＩＲＳ検査とは無関係なプロセスとして血液の侵襲的サンプリングにより決定される。例えば、ＮＩＲＳは、約６０〜８０％の静脈血と約２０〜４０％の動脈血とを有する脳組織を検査すると推察されている。内頸静脈、頸静脈球或いは矢状静脈洞のような静脈の静脈排出部位に位置するカテーテルからの血液サンプルを用いてＮＩＲＳ測定値が求められる。動物研究の結果によれば、ＮＩＲＳが測定する組織は、矢状静脈洞酸素飽和度（ＳｓｓＯ2）及び動脈酸素飽和度（ＳａＯ2）を重回帰分析して決定されて静脈と動脈とがほぼ２：１で混合してなることがわかっている。ＮＩＲＳで検査される組織内の混合静脈／動脈酸素飽和度（ＳｍｖＯ2）を表す式は、次式で示される。
【００１８】
【数４】
2010088928.tif 000006
【００１９】
ここで、「ＳｖＯ2」は、静脈酸素飽和度を表し、「ＳａＯ2」は、動脈酸素飽和度を表し、Ｋｖ及びＫａは、それぞれ静脈と動脈が寄与する加重値であり、Ｋｖ＋Ｋａ＝１である。パラメータＫｖ及びＫａは、定数値またはＳｖＯ2とＳａＯ2の関数である。内頸静脈（ＳｉｊｖＯ2）、頸静脈球（ＳｊｂＯ2）、矢状静脈洞（ＳｓｓＯ2）から決定された酸素飽和度は、ＳｖＯ2を表すのに用いることができる。したがって、個別に（ｄｉｓｃｒｅｔｅｌｙ）サンプリングまたは連続的にモニタリングし、ＮＩＲＳが検査した組織から動脈血及び静脈血を評価し、ＮＩＲＳ検査とは無関係の静脈血及び動脈血の相対的寄与率を決定するための回帰分析を用いることにより、式４中の各項の値は経験的に決定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
ある深さの組織内の酸素飽和度を非侵襲的に決定するために、表面組織の影響を制限することが必要である。例えば、ＮＩＲＳ技術を用いて成人の脳の酸素飽和度を決定するために、頭蓋外の（ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ）組織（頭皮及び頭蓋）からの汚染（ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ）を除去するか制限しなければならない。
【００２１】
したがって、必要とされているものは、レベルの変化よりもむしろ酸素飽和度の絶対値を決定することができ、生物組織内の酸素飽和度を非侵襲的に決定するための装置であり、組織内の光散乱、生体内の他の原因による吸収損失、及び測定装置の変動を含む他の未知の損失によるエネルギ損失（つまり、光減衰）を明らかにする較正手段を提供する方法であり、表面組織の影響を制限することによってある深さの組織内の酸素飽和度を非侵襲的に決定することができる装置である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明の目的は、生物組織内の酸素飽和度の絶対値を決定する装置を提供することにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、生物的な複合物に起因する他の吸収によるエネルギ損失、及び光散乱によるエネルギ損失を明らかにする較正手段を用意する方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の他の目的は、表面組織の影響を制限することによってある深さの組織内の酸素飽和度を非侵襲的に決定する装置を提供することにある。
【００２５】
本発明によれば、対象組織に光信号を伝送させ、一度その組織を透過した光信号を透過率または反射率によって検知することを可能とする近赤外分光光度（ＮＩＲＳ）センサを利用して、その近赤外分光光度センサからの検出値から処理部で、対象組織内の血液酸素飽和度を非侵襲的に決定する装置を提供する。その装置の近赤外分光光度センサは、（１）対象組織へ光信号を伝送する（そこでは、伝送される光信号は、第１の波長、第２の波長及び第３の波長を含む）光源と、（２）光信号が対象を通って第１及び第２の所定距離を伝搬した後、第１、第２及び第３の波長を含む光信号の第１の強度及び第２の強度を検知する検出器とからなり、その装置の処理部は、（３）検出器で検知された第１、第２及び第３の波長の第１の強度及び第２の強度を用いて、第１、第２及び第３の波長それぞれの光信号の減衰を決定し、（４）第１の波長と第２の波長間の光信号の減衰差と、第１の波長と第３の波長間の光信号の減衰差とを決定し、（５）第１の波長と第２の波長との間の減衰差、及び第１の波長と第３の波長間の減衰差を用いて、対象組織内の酸素飽和度を決定する。
【００２６】
本装置では、組織内の光散乱、生物的な複合物に起因する他の吸収損失、及び測定装置の変動を含む他の未知の損失によるエネルギ損失（光減衰）を明らかにすることができる。波長の関数として減衰差を決定することにより、生物的な複合物に起因する吸収損失に加えて、散乱によるエネルギ損失は、消去されるか、デオキシヘモグロビンに起因する減衰及びオキシヘモグロビンに起因する減衰に比べて極小化される。
【００２７】
組織の光散乱特性、固定光吸収成分、及び測定装置特性に起因する減衰差が極小化するという結果を明らかにするために、各パラメータは測定されるか較正されなければならない。直接測定することは困難であるので、ＮＩＲＳセンサを用いて展開されたデータと組み合わせられ、経験的に決定されたデータの較正は、回帰技術を用いて実行される。その経験的に決定されたデータは、データがＮＩＲＳセンサで展開されているのと同じ時間で、或いはそれとほぼ同じ時間で収集される。一度、組織の光散乱特性に起因する減衰、固定光吸収成分に起因する減衰、及び測定装置特性に起因する減衰に関連した較正パラメータが決定されると、ＮＩＲＳセンサは較正される。
【００２８】
それから、較正された近赤外分光光度センサは、本来の対象組織または他の対象組織の総酸素飽和度を正確にかつ非侵襲的に決定するために使用することができる。さらに、光子が組織を伝搬する経路長が既知であれば、例えば、光源と光検出器間の距離（ｄ）が既知、または測定可能であり、波長に依存する光散乱差分経路長因子を表す値（Ｂλ）が既知であれば、そのとき、検査された組織内のデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）及びオキシヘモグロビン（ＨｂＯ2）の濃度の合計を、本発明の装置を用いることで決定することができる。
【００２９】
較正された近赤外分光光度センサは、血液サンプルを侵襲的に作製することなく、同様の近赤外分光光度センサを較正するために続けて使用することができる。それゆえに、本発明の装置は、組織内の血液の酸素飽和度を非侵襲的に決定することができる。
例えばオペレータは、較正された近赤外分光光度センサを用いて、光信号または他の基準媒体を検知することで、基準値を作ることができる。次に、そのオペレータは、未較正の近赤外分光光度センサを用いて、同一の光信号または基準媒体を検知し、続いて較正済みの近赤外分光光度センサに一致させるように未較正の近赤外分光光度センサを調整することで、未較正の近赤外分光光度センサを較正することができる。このように、一度、基準となる近赤外分光光度センサを構成すると、侵襲的な手順を必要とすることなく、他の同様の近赤外分光光度センサを較正することができる。
【００３０】
このように、本発明の装置によれば、いくつかの利点が得られる。それらの利点は、１）血液酸素飽和度の変化に対して、組織内の総血液酸素飽和度を決定するために用いることができる組織内の酸素飽和度を決定する実用的な非侵襲性の装置と、２）組織内の光散乱、生物的な複合物に起因する他の吸収損失、及び測定装置の変動を含む他の未知の損失によるエネルギ損失（すなわち、光減衰）を明らかにする較正方法と、３）静脈血に起因する酸素飽和度の寄与と動脈血に起因する酸素飽和度の寄与を区別して、組織内の酸素飽和度を決定するための実用的な非侵襲性の装置と、４）表面組織の影響を制限して、ある深さの組織の酸素飽和度を決定するための実用的な非侵襲性の装置とを有することである。
【００３１】
他の実施形態では、上述の実施形態に、パルス酸素測定技術を組み合わせて、組織内の静脈血に起因する血液酸素飽和度と組織内の動脈血に起因する血液酸素飽和度を区別する非侵襲的な装置を提供する。パルス酸素測定法を、動脈酸素飽和度を決定するために用い、次に、その動脈酸素飽和度を用いて、静脈酸素飽和度を決定する。
【００３２】
本発明の装置の目的、他の目的、特徴、及び利点は、以下に提供する本発明の詳細な説明及び添付の図面から明白となるだろう。以下に述べる装置は、基礎をなす発明の好ましい実施形態を構成し、したがって、本明細書中に開示される本発明を熟考すれば当業者であれば理解されよう、または理解可能な本発明のすべての態様を構成するものではない。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、対象組織に光信号を伝送させ、一度その組織を透過した光信号を透過率または反射率によって検知することを可能とする近赤外分光光度法（ＮＩＲＳ）センサを利用して、対象組織内の血液酸素飽和度レベルを非侵襲的に決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、近赤外分光光度センサを表す概略図である。
【図２】図２は、対象の頭に設置された近赤外分光光度センサを表す概略図である。
【図３】図３は、近赤外分光光度センサの概略図である。
【図４】図４は、近赤外分光光度センサを較正するための、本発明の方法のブロック・ダイヤグラムである。
【図５】図５は、吸収係数−波長のプロット例を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本出願は２００２年７月２６日出願の米国特許仮出願第６０／３９８，９３７号及び２００２年８月３０日出願の米国特許仮出願第６０／４０７，２７７号の優先権利益を請求するものである。
【００３６】
本発明の装置は、光信号を対象組織内へ伝搬させ、透過または反射によってその組織を通過した光を検知可能な変換器を備える近赤外分光光度（ＮＩＲＳ）センサを提供し、対象組織内の血液酸素飽和度を非侵襲的に決定するものである。本発明の装置は、様々な近赤外分光光度センサを用いることができる。
しかしながら、本発明の装置は、この好適な近赤外分光光度センサを用いることに限定されない。
【００３７】
図１〜５を参照すると、好適なＮＩＲＳセンサは変換部（変換器）１０と、処理部（処理装置）１２とを備える。変換部１０は、アセンブリハウジング１４と、コネクタハウジング１６とを備える。アセンブリハウジング１４は、対象生体に直接取り付けることができるフレキシブルな構造とし、１つまたは複数の光源１８と検出器１９，２０とを備える。アセンブリハウジング１４を対象となる皮膚に容易にかつ安全に装着するために、使い捨てで粘着性のあるエンベローブまたはパッドが用いられている。光源１８から既知で異なる波長を有する複数の光信号がプリズムアセンブリ２２を通過して出射する。光源１８は、予め決定された波長の狭いスペクトルバンド幅の光を出射させるレーザダイオードであるのが好ましい。一実施例では、複数のレーザダイオードがコネクタハウジング１６に設けられる。レーザダイオードは、ファイバ型の光導波路を介して、アセンブリハウジング１４内に配置されるプリズムアセンブリ２２に光学的に接続される。他の実施例では、光源１８はアセンブリハウジング１４内に設けられる。第１のコネクタケーブル２６は、アセンブリハウジング１４をコネクタハウジング１６と接続し、第２のコネクタケーブル２８は、コネクタハウジング１６を処理部１２と接続する。光検出器２０は、１つまたは複数のフォトダイオードを備える。そのフォトダイオードも、使えるように、第１及び第２のコネクタケーブル２６，２８を介して処理部１２に接続される。処理部１２は、光源１８及び光検出器１９，２０からの光強度信号を処理するためのプロセッサを備える。
【００３８】
そのプロセッサは、減衰の変化の特性を異なる波長間の減衰差の関数としてみなすアルゴリズムを利用している。本発明の装置は有利なことに、経路長の影響を極小化せずに、パラメータ「Ｅ」を明らかにするものである。このパラメータ「Ｅ」は、組織内の光散乱（Ｇ）、生物的な複合物に起因する他の吸収損失（Ｆ）、及び測定装置の変動を含む他の未知の損失（Ｎ）によるエネルギ損失（すなわち、光減衰）を表す。Ｅ＝Ｇ＋Ｆ＋Ｎ。
【００３９】
図１を参照すると、深い光検出器（ｔｈｅ  ｄｅｅｐ  ｌｉｇｈｔ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）２０で検出される吸収Ａbλは、減衰と、深い位置の組織及び浅い位置の組織によるエネルギ損とからなり、一方、浅い光検出器（ｔｈｅ  ｓｈａｌｌｏｗ  ｌｉｇｈｔ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）１９で検出される吸収Ａxλは、減衰と、浅い場所の組織だけのエネルギ損とからなる。吸収Ａbλ及びＡxλは、「Ｅ」によるエネルギ損失を明らかにする式２の変形版である以下の式５及び式６の形で表すことができる。
【００４０】
【数５】
2010088928.tif 000007
【００４１】
【数６】
2010088928.tif 000008
【００４２】
式５に式６を代入するとＡ’λが得られ、Ａ’λは、減衰と、深い組織のみによるエネルギ損失とを表す。
【００４３】
【数７】
2010088928.tif 000009
【００４４】
ここで、Ｌは、光子が深い組織を通り抜ける有効経路長であり、Ａ’1及びＡ’2を２つの異なる波長での吸収とする。したがって、Ｅ’λ＝Ｅλ−Ｅxλとすると、
【００４５】
【数８】
2010088928.tif 000010
【００４６】
となり、式７をＡ’1及びＡ’2に置き換えて式８に代入すると、ΔＡ’12は次のように表される。
【００４７】
【数９】
2010088928.tif 000011
【００４８】
そして、式９を展開して書き直すと、
【００４９】
【数１０】
2010088928.tif 000012
【００５０】
となる。ここで、（Δαr12＊［Ｈｂ］b＊Ｌb）は、Ｈｂに起因する減衰を表し、（ΔαO12＊［ＨｂＯ2］b＊Ｌb）は、ＨｂＯ2に起因する減衰を表し、ΔＥ’12は、組織内の光散乱、生物的な複合物に起因する他の吸収、及び測定装置の変動を含む他の未知の損失によるエネルギ損失（すなわち、光減衰）を表す。
【００５１】
式１０の多変数形式は３つの異なる波長を用いて［ＨｂＯ2］b及び［Ｈｂ］bを決定するのに使用される。
【００５２】
【数１１】
2010088928.tif 000013
【００５３】
［ＨｂＯ2］b及び［Ｈｂ］bを再整理して解くために、Δαの行列をΔα’に簡素化する。
【００５４】
【数１２】
2010088928.tif 000014
【００５５】
次に、この式に行列［ΔＡ’］［Δα’］-1＝［Ａｃ］及び［ΔＥ］［Δα’］-1＝［Ψｃ］を結合させる。
【００５６】
【数１３】
2010088928.tif 000015
【００５７】
パラメータＡHb及びＡHbO2は行列［ΔＡλ］と［Δα’］-1の積であり、パラメータΨHb及びΨHbO2は行列［ΔＥ’λ］と［Δα’］-1の積である。大脳の血液酸素飽和度（ＳｎＯ2）のレベルを決定するために、式１３は式１の形を用いて書き直すと、以下のように表される。
【００５８】
【数１４】
2010088928.tif 000016
【００５９】
有効経路長Ｌbは、式１３から式１４へ処理する際に、消去されることに注意する。
【００６０】
ＳｎＯ2の値は、最初に式４を用いてＳｍｖＯ2から決定され、ＳｖＯ2及びＳａＯ2の値は、経験的に決定される。経験的に決定されるＳｖＯ2及びＳａＯ2の値は、ＮＩＲＳセンサを用いて対象組織を検知しているのと同じ時間、或いはそれとほぼ同じ時間に実行されている組織の個別サンプリングまたは連続的モニタリングによって展開（発展）されるデータに基づく。検知するＮＩＲＳの一時的かつ物理的な近似、及び経験的データの展開が、測定精度を確かなものとする。式４中のＫｖ及びＫａの初期値は、測定する環境に近く、臨床上妥当な値である。ＡHbO2及びＡHbの値は、それぞれ波長ごとにＮＩＲＳセンサで検知されたＩbλ及びＩxλの値を用いて数学的に決定される（例えば、式５及び式６を用いる）。次に、較正パラメータΨHb及びΨHbO2は、式１４と、ＳｖＯ2及びＳａＯ2の値に異なる重み付けした相関関係よる非線形回帰技術とから決定される。つまり、ＫａとＫａの値は異なる。Ｋｖ、Ｋａ、ΨHb及びΨHbO2は、非線形回帰技術を用いて、統計的に好ましい値（許容値）に収束する。Ｋａ及びＫｖを適切に選択した後、較正パラメータΨHb及びΨHbO2は、異なる被験者の脳の酸素添加をモニタするために用いられる個々のＮＩＲＳセンサで統計的に許容誤差範囲内で一定であることが実験によって分かっている。換言すれば、一度センサが正確に測定されれば、様々な被験者に用いることができ、各被験者の正確な情報を入手することができる。動物を対象にしても同じことが言える。
【００６１】
酸素飽和度の絶対的な値を決定するもう一方の方法では、式７を書き換える。
【００６２】
【数１５】
2010088928.tif 000017
【００６３】
２つの波長を用いた場合では、「Ｒ」を較正率パラメータとする。
【００６４】
【数１６】
2010088928.tif 000018
【００６５】
Ｌbを消去して代入し、
【００６６】
【数１７】
2010088928.tif 000019
【００６７】
から
【００６８】
【数１８】
2010088928.tif 000020
【００６９】
と変形して、以下にＳｎＯ2を表す式が得られる。
【００７０】
【数１９】
2010088928.tif 000021
【００７１】
Ａ’1及びＡ’2の値は、各波長毎にＩb及びＩxを測定することによって決定される。
パラメータＥ’1及びＥ’2は、重み付けされた脳の静脈酸素飽和度と動脈酸素飽和度の比のうち「最も適合した」組合せから導き出された較正係数を経験的に決定されるものと考えられる。非線形回帰技術を用いて、静脈及び動脈酸素飽和度に重み付けする値の特定の比に、Ａ’1、Ａ’2、Ｅ’1及びＥ’2の関数である「Ｒ」の「最も適合した」関係を見つけるために、静脈及び動脈酸素飽和度に重み付けする値の異なる組合せに相互に関連づけることによって、Ｅ’1及びＥ’2が決定される。
【００７２】
ＳｎＯ2％を決定する際には、有効光子経路長Ｌbを消去する。しかしながら、光子経路長が既知であるか推測される場合、Ｈｂ及び／又はＨｂＯ2の合計値を決定することができる。例えば、較正値ΨHb及びΨHbO2と共に経路長Ｌbの値を式１３に入力することにより、Ｈｂ及び／又はＨｂＯ2の合計値を算出することができる。式２によれば、経路長Ｌは、積「Ｂ＊ｄ」から概算することができる。経路長を計算する際の光源と検出器との間隔（オプトード）距離のパラメータ「ｄ」は、測定可能な値であり、ＮＩＲＳセンサを設計する際に、光源と検出器との距離を固定してセットすることによって一定とすることができる。或いは、一度オプトードを測定対象に配置すれば、キャリパス、ルーラーまたは他の長さを測定する手段を用いて、パラメータ「ｄ」を測定することができる。経路長のもう一つの要素「Ｂ」は、その測定が非常に困難であり、かなり高度な設備を必要とする。新生児及び成人の頭の差分経路長因子値を測定した膨大なデータセットから、「Ｂ」の概算値を、統計的に許容誤差範囲内で決定することができる。「Ｂ」のこれらの所定値を式１３へ代入すると、Ｈｂ及びＨｂＯ2の合計値を決定できる。
【００７３】
Ｈｂ及びＨｂＯ2の合計値を決定する他の装置では、式３と式１３を共に組み合わせる。式３の多変量形を以下に示す。
【００７４】
【数２０】
2010088928.tif 000022
【００７５】
時間ｔ＝ｔ1のとき、ΔＨｂとΔＨｂＯ2の値は０である。式１３を適用し、所定の差分経路長因子「Ｂ」及びオプトードの間隔「ｄ」で較正値ΨHb及びΨHbO2がわかれば、Ｈｂ及びＨｂＯ2の各々の合計絶対値がｔ＝ｔ1において決定され、それぞれ［Ｈｂ］t1及び［ＨｂＯ2］t1によって表される。次に、時間ｔ＝ｔ2のとき、ΔＨｂ及びΔＨｂＯ2の値は式１８を用いて決定される。Ｈｂ及びＨｂＯ2のそれぞれの合計値は、時間ｔ＝ｔ2のときの以下の式を用いて決定される。
【００７６】
【数２１】
2010088928.tif 000023
【００７７】
【数２２】
2010088928.tif 000024
【００７８】
式１３および１８中の共有のパラメーターがすべて正確な場合のみ、式１９および２０は有効である。実際に計算すると、式１３と式１８を結合させる利点は、ＨｂとＨｂＯ2の合計値を算出する際に、信号対雑音比（ＳＮＲ）を向上させる点にある。逆に、ＳｎＯ2を算出する際の、向上されたＳＮＲも、以下に表す式から得ることができる。
【００７９】
【数２３】
2010088928.tif 000025
【００８０】
個々の近赤外分光光度センサの較正パラメータΨHb及びΨHbO2が上述の方法を用いて決定されると、その近赤外分光光度センサは較正された近赤外分光光度センサとなる。較正された近赤外分光光度センサは、非侵襲的な手段によって、総組織酸素飽和度ＳｎＯ2の正確な測定を提供する。その後、較正された近赤外分光光度センサは、新生児及び成人を含むどのヒトの患者にも使用することができる。その近赤外分光光度センサが動物に対して較正されれば、動物を対象にしても同じことが言える。本発明の装置は、大脳組織内の血液の酸素添加を検知する観点から先に述べられているが、本発明の装置は、大脳への利用に制限されず、対象となる被験者の体内の他の場所で見られる組織内の血液酸素添加を決定することができる。
【００８１】
本発明の他の実施形態によれば、上述の方法を用いて、疑似試料（基準試料とも称される）を使用することにより、同様の近赤外分光光度センサを較正するのに使用することができる「基準」センサを設定することができる。この疑似試料は、近赤外分光光度センサによって検査される組織と同様の光学特性を有する。基準に較正された近赤外分光光度センサは、疑似試料を検知し、基準値を作成するために用いられる。同様に、同一の疑似試料を検知し、未較正の近赤外分光光度センサの出力が較正済の基準センサによって得られた基準値と一致するまで、未較正のハードウェアまたは未較正の近赤外分光光度センサの出力を調整することによって、その未較正の近赤外分光光度センサを較正することができる。したがって、未較正の近赤外分光光度センサの較正パラメータΨHb及びΨHbO2は、疑似試料から決定される。この技術によって、上述の方法でそれぞれ新しい近赤外分光光度センサを較正する必要がなくなり、それによって近赤外分光光度センサを較正するための迅速かつ費用効果の高い方法が得られる。
【００８２】
Ｈｂ及びＨｂＯ2に加えて、対象となる他の生物構成成分（例えば、シトクロムａａ3）を式２、３、６または７の多変量形を用いて決定することができる。追加したそれぞれの構成成分を決定するには、波長を追加して測定する必要がある。
【００８３】
他の実施形態では、上述の装置をパルス酸素測定技術と組み合わせて、静脈血に起因する酸素飽和度と動脈血に起因する酸素飽和度を識別する非侵襲的な装置を提供することができる。式４に示されるように、静脈酸素飽和度ＳｖＯ2と動脈酸素飽和度ＳｖＯ2との比によってＳｍｖＯ2を決定する。較正された近赤外分光光度センサは、混合静脈酸素飽和度ＳｍｖＯ2との相関関係による回帰技術を用いることによって、総組織酸素飽和度ＳｎＯ2の正確な測定値を測定する。したがって、以下の式が得られる。
【００８４】
【数２４】
2010088928.tif 000026
【００８５】
非侵襲的パルス酸素測定技術を用いて、細動脈血管系中の脈動動脈血量によって誘導される検出光の脈動光減衰変化をモニタすることによって末梢組織（すなわち、指、耳、鼻）の動脈酸素飽和度ＳａＯ2を決定することができる。パルス酸素飽和度によって決定した動脈血酸素飽和度は、臨床上ＳｐＯ2を表す。ＮＩＲＳモニタリング及びパルス酸素測定モニタリングを同時に行い、ＳｐＯ2を式２３のＳａＯ2と等しく設定すれば、静脈酸素飽和度を以下の式から決定することができる。
【００８６】
【数２５】
2010088928.tif 000027
【００８７】
脳については、静脈酸素飽和度ＳｖＯ2は、内頸静脈（ＳｉｊｖＯ2）、頸静脈球（ＳｊｂＯ2）または矢状静脈洞（ＳｓｓＯ2）から決定され、パラメータＫａ及びＫｖは、ＮＩＲＳセンサの較正中に経験的に決定される。ほとんどの生理的な条件下では、ＳｐＯ2は脳動脈酸素飽和度を表す。したがって、ＮＩＲＳセンサを較正するのに使用した静脈酸素飽和度のパラメータに応じて、この臨床上重要なパラメータ（すなわち、ＳｉｊｖＯ2、ＳｊｂＯ2またはＳｓｓＯ2）を、非侵襲的な手段を用い、式２４によって決定することができる。
【００８８】
開示した本発明の実施形態の多くの変更及び変形形態を、本発明の概念から逸脱することなく加えることが可能であるが、添付の特許請求の範囲により必要とされる他には本発明を制限するものではない。
【符号の説明】
【００８９】
１０  変換部
１４  アセンブリハウジング
１８  光源
１９  光検出器
２０  光検出器
【図１】
2010088928.tif 000032
【図２】
2010088928.tif 000033
【図３】
2010088928.tif 000034
【図４】
2010088928.tif 000035
【図５】
2010088928.tif 000036