(57)【要約】【課題】本発明は、ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇が関与する疾病の病態の解析や、それらの疾病の予防・治療薬のスクリーニングに用いうるトランスジェニックウサギを提供することを目的とする。【解決手段】ヒトＣＲＰをコードするＤＮＡを含むＤＮＡ構築物が染色体上に導入され、ヒトＣＲＰを発現することを特徴とするトランスジェニックウサギを用いることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）をコードするＤＮＡを含むＤＮＡ構築物が染色体上に導入され、ヒトＣＲＰを発現することを特徴とするトランスジェニックウサギ。
【請求項２】
ヒトＣＲＰが、肝臓に強発現することを特徴とする請求項１に記載のトランスジェニックウサギ。
【請求項３】
ＤＮＡ構築物が、ヒトａｐｏＥゲノム配列の肝臓特異的発現調節に関わる5’flanking region；exon1；intron1；partial exon2；apoE/C-I hepatic control region；ならびにヒトＣＲＰ ｃＤＮＡ；insulator配列；を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のトランスジェニックウサギ。
【請求項４】
血液中のヒトＣＲＰの濃度が６〜８．５ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のトランスジェニックウサギ。
【請求項５】
血液中のヒトＣＲＰの濃度が、１００〜１４０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のトランスジェニックウサギ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のトランスジェニックウサギを、ヒトＣＲＰを過剰発現又は低発現することに起因する疾病のモデル動物として使用する方法。
【請求項７】
ヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病が、炎症、動脈硬化、及び、心疾患から選ばれる疾病であることを特徴とする請求項６に記載のモデル動物としての使用する方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載のトランスジェニックウサギと被験物質とを用いることを特徴とするヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を高発現又は低発現することに起因する疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載のトランスジェニックウサギ由来の組織、器官又は細胞と被験物質とを用いることを特徴とするヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を高発現又は低発現することに起因する疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法。
【請求項１０】
ヒトＣＲＰを過剰発現又は低発現することに起因する疾病が、炎症、動脈硬化、及び、心疾患から選ばれる疾病であることを特徴とする請求項８又は９に記載のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）をコードするＤＮＡを含むＤＮＡ構築物が染色体上に導入され、ヒトＣＲＰを発現することを特徴とするトランスジェニックウサギ及びその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血漿タンパク成分の１種であるＣ反応性タンパク質（Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ；以下、「ＣＲＰ」ともいう。）は、急性炎症あるいは急性の組織崩壊で増加する急性期蛋白の一種でもあることから、代表的な炎症マーカーとして知られている。そのため、ＣＲＰの定量は、炎症・組織障害を起こす種々の疾患の活動性や重症度の判定、経過観察、鑑別診断の際に不可欠とされている。したがって、病院、臨床検査センター等において、ＣＲＰはルーチンで測定されている。
【０００３】
近年、ＣＲＰに関する研究が進み、炎症マーカーとは別の側面が明らかになりつつある。例えば、ＣＲＰの発現が高い患者ではそれが低い患者に比べて、心筋梗塞後の再狭窄の可能性が８倍にも上るとの報告もあり、ＣＲＰが高発現していると、糖尿病（非特許文献１）、高血圧（非特許文献２）、循環器疾患（非特許文献３）等の疾患のリスクも上昇することが明らかになっている。しかし、それらの疾患がＣＲＰの高発現と具体的にどのように関連しているかは、依然不明のままであった。
【０００４】
一方、血中の特定のタンパク質の産生を上昇・維持させるためには、外因性にそのタンパク質そのもの、又はそのタンパク質産生を増加させる作用を有する薬物を動物に連続的に注射する方法、あるいは、発生工学技術を利用してそのタンパク質を産生する遺伝子を導入した遺伝子組換え動物を作製する方法などが考えられる。しかし、前者では外来タンパク質に対する抗体産生や投与した薬物がその他に及ぼす影響を無視できず、非常に複雑な状態を引き起こす。そのため、後者の方法を利用して、ヒトＣＲＰ遺伝子を導入したモデルマウスがすでに作製されている（非特許文献４）。
【０００５】
しかしながら、このヒトＣＰＲ遺伝子導入モデルマウスには、重大な問題点があった。すなわち、ヒトＣＲＰは、ヒト生体内では炎症に関連した急性期反応物質としての機能を有しているが、マウス生体内では急性期反応物質として機能しないという点である。これは、動物種差による生理学的な違いに起因するものと考えられた。したがって、このモデルマウスでは、様々な病態におけるＣＲＰの機能の評価を行うことはできなかった。
【０００６】
ところで、本発明者らは、これまでに、トランスジェニックウサギの作製方法についてすでに報告している（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】JAMA (2001); 286: 327334
【非特許文献２】JAMA (2003); 290: 2945-2951
【非特許文献３】Am J Clin Nutr. (2007); 85: 244
【非特許文献４】EMBO J, 6:4017-4022, 1987
【非特許文献５】Pathology International (1999); 49: 583-594
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
背景技術でも前述したように、これまで、ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のモデル動物として適切なものが得られなかった。本発明の課題は、ヒトＣＲＰが関与する疾患の病態の解析や、それらの疾患の予防・治療薬のスクリーニングに用いうるトランスジェニックウサギを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記背景技術におけるヒトＣＰＲ遺伝子導入モデルマウスの場合のように、宿主動物とは異種の動物由来の遺伝子を宿主動物に導入したときに、導入した遺伝子が宿主動物内で発現し、そのタンパク質が機能するかどうかは、実際にトランスジェニック動物を作製しなければ予測し得なかった。このような状況下、本発明者らは、ヒトＣＲＰ遺伝子をウサギに導入してトランスジェニックウサギを作製し、このトランスジェニックウサギにおいてヒトＣＲＰが発現して、ヒトにおけるのと同様の機能を発揮することを見い出し（図１参照）、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明は、（１）ヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）をコードするＤＮＡを含むＤＮＡ構築物が染色体上に導入され、ヒトＣＲＰを発現することを特徴とするトランスジェニックウサギや、（２）ヒトＣＲＰが、肝臓に強発現することを特徴とする上記（１）に記載のトランスジェニックウサギ、（３）ＤＮＡ構築物が、ヒトａｐｏＥゲノム配列の肝臓特異的発現調節に関わる5’flanking region；exon1；intron1；partial exon2；apoE/C-I hepatic control region；ならびにヒトＣＲＰ ｃＤＮＡ；insulator配列；を含むことを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のトランスジェニックウサギや、（４）血液中のヒトＣＲＰの濃度が６〜８．５ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載のトランスジェニックウサギや、（５）血液中のヒトＣＲＰの濃度が、１００〜１４０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載のトランスジェニックウサギに関する。
【００１１】
また本発明は、（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載のトランスジェニックウサギを、ヒトＣＲＰを過剰発現又は低発現することに起因する疾病のモデル動物として使用する方法や、（７）ヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病が、炎症、動脈硬化、及び、心疾患から選ばれる疾病であることを特徴とする上記（６）に記載のモデル動物としての使用する方法に関する。
【００１２】
さらに本発明は、（８）上記（１）〜（５）のいずれかに記載のトランスジェニックウサギと被験物質とを用いることを特徴とするヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を高発現又は低発現することに起因する疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法や、（９）上記（１）〜（５）のいずれかに記載のトランスジェニックウサギ由来の組織、器官又は細胞と被験物質とを用いることを特徴とするヒトＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を高発現又は低発現することに起因する疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法や、（１０）ヒトＣＲＰを過剰発現又は低発現することに起因する疾病が、炎症、動脈硬化、及び、心疾患から選ばれる疾病であることを特徴とする上記（８）又は（９）に記載のスクリーニング方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
ヒトＣＲＰが発現してその機能を発揮する本発明のトランスジェニックウサギを利用することによって、様々な病態におけるＣＲＰの機能評価を行うことが可能となる。また、本発明のトランスジェニックウサギを利用すれば、ＣＲＰが関与する疾患の予防・治療薬のスクリーニングを行うことができる。
さらに本発明のトランスジェニックウサギは、炎症、動脈硬化、心疾患などのヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病に関する研究用のヒト疾患モデル動物としても有用であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】トランスジェニックウサギの発現するヒトＣＲＰがヒトにおけるのと同様の機能を発揮することを示す図である。
【図２】ヒトＣＲＰ遺伝子導入構築物の概要を示す図である。
【図３】ＰＣＲ法によるヒトＣＲＰ遺伝子の有無の解析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のトランスジェニックウサギとしては、ヒトＣＲＰをコードするＤＮＡ構築物が染色体上に導入された、ヒトＣＲＰを発現することができるウサギ系統であれば特に制限されるものではないが、ヒトａｐｏＥゲノム配列の肝臓特異的発現調節に関わる5’flanking region；exon1；intron1；partial exon2；apoE/C-I hepatic control region；ならびにヒトＣＲＰ ｃＤＮＡ（Genbank accession No. NM_000567；配列番号１）；insulator配列；を含むＤＮＡ構築物（図２参照）が導入された、ヒトＣＲＰを肝臓に発現することができるトランスジェニックウサギを好適に例示することができ、2つの1.2kbpのinsulator配列；3.0kbpの5’flanking region；60bpのexon1；900bpのintron1；6bpのpartial exon2；1.13kbpのヒトCRP cDNA；254bpのpolyA signal；771bpのapoE/C-I hepatic control region；2つの1.2kbpのinsulator配列をこの順で含むＤＮＡ構築物（図２参照）が導入された、ヒトＣＲＰを肝臓に発現することができるトランスジェニックウサギをより好適に例示することができる。また、本発明のトランスジェニックウサギの中でも、ヒトＣＲＰを肝臓に強発現するトランスジェニックウサギを好適に例示することができ、血液中のヒトＣＲＰの濃度が６ｍｇ／ｄｌ以上、好ましくは６〜８．５ｍｇ／ｄｌ又は１００ｍｇ／ｄｌ以上、好ましくは１００〜１４０ｍｇ／ｄｌであるトランスジェニックウサギをさらにより好適に例示することができる。これらトランスジェニックウサギは、佐賀大学総合分析実験センターにおいて継代されており、一定の条件下で関係者は分譲を受けることができる。
【００１６】
本発明のトランスジェニックウサギの樹立法としては、本発明者らにより報告されている方法（Fan et al., Proc. Natl. Acad. USA 1994;91:8727-8728,Fan et al., Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. 1995;15:1889-1899）等に準じて行うことができる。具体的には、ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡを、例えばヒトａｐｏＥゲノム配列の肝臓特異的発現調節に関わる配列の間に挿入したＤＮＡ構築物を構築し、このＤＮＡ構築物をウサギ受精卵にマイクロインジェクションし、偽妊娠（仮親）雌ウサギの卵管内に移植し、生まれた仔ウサギから前記ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡを有する仔ウサギを選択することによりトランスジェニックウサギを作製することができる。そして、ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡを有する仔ウサギの選択は、ウサギの耳等よりゲノムＤＮＡを抽出し、導入したヒトＣＲＰ ｃＤＮＡに特異的な標識化プローブを用いたサザンブロット法や、特異的なプライマーを用いたＰＣＲ法等により行うことができる。
【００１７】
上記ＤＮＡ構築物におけるヒトＣＲＰ遺伝子を発現するためのプロモーターとしては、ヒトａｐｏＥプロモーターに制限されるものではなく、例えば、ヒトａｐｏＥプロモーターの他、ヒトマクロファージスカベンジャーレセプタープロモーター、トリβ−アクチンプロモーター、ヒトＣＭＶプロモーター、マウスフォンヴィルブラントファクタープロモーター等を用いることができるが、ヒトＣＲＰ遺伝子を肝臓で主に発現させるためには、ヒトａｐｏＥゲノム配列の肝臓特異的発現調節領域を用いることが好ましく、また各種臓器で全身性に発現させるにはトリβ−アクチンプロモーターを用いることが好ましい。上記ＤＮＡ構築物において、とくにヒトａｐｏＥプロモーターやトリβ−アクチンプロモーターを用いてヒトＣＲＰ遺伝子の発現調節を行う際には、ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡの上流域にウサギβ−グロビンイントロンを挿入することにより発現効率を安定して高めることができる。そして、受精卵への該ＤＮＡ構築物の導入方法はとくに限定されるものではなく、上記マイクロインジェクション法の代わりにエレクトロポレーション法等を用いてもよく、また本発明者らにより開発されている体細胞核移植法（范 江霖：病理と臨床，１７：３２４，１９９９）等も用いることができる。
【００１８】
本発明のトランスジェニックウサギを、ヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病のモデル動物として使用する方法としては、上記の本発明のトランスジェニックウサギを、前述の疾病のモデル動物として使用する方法であれば特に制限されるものではないが、例えば後述するような、上記疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニングに用いる方法を好適に例示することができる。上記疾病としては、特に制限されないが、炎症、動脈硬化、心疾患等を好適に例示することができる。
【００１９】
本発明のヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病（例えば炎症、動脈硬化、心疾患等）の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法としては、本発明のトランスジェニックウサギと被験物質とを用いるスクリーニング方法や、本発明のトランスジェニックウサギ由来の組織、器官又は細胞と被験物質とを用いるスクリーニング方法であれば特に限定されるものではないが、被験物質の薬理効果を確認し、選別することのできるスクリーニング方法が好ましい。トランスジェニックウサギと被験物質とを用いる方法としては、被験物質を直接投与することにより、ヒトＣＲＰの発現量を測定・評価する方法や、被験物質を高発現するトランスジェニックウサギを作製し、本発明のトランスジェニックウサギと交配することにより、ヒトＣＲＰの発現量を測定・評価する方法を挙げることができる。トランスジェニックウサギ由来の組織、器官又は細胞と被験物質とを用いるスクリーニング方法としては、トランスジェニックウサギ由来の組織、器官又は細胞を被験物質の存在下で培養し、該組織、器官又は細胞のヒトＣＲＰの発現量を測定・評価する方法を挙げることができる。上記ヒトＣＲＰの発現量の測定・評価方法としては、ヒトＣＲＰに特異的な抗体を用いたＥＬＩＳＡ法、ドットブロット法、ウエスタンブロット法によるヒトＣＲＰ蛋白量を定量する方法や、ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡ特異的プローブを用いたノーザンブロット法によるｍＲＮＡ発現量を定量する方法を挙げることができる。ヒトＣＲＰの発現量の測定・評価に代えて、炎症、動脈硬化、心疾患等の疾病に関連する各種症状に対する影響の測定・評価、例えば病理学的検査による形態変化の測定・評価を用いることもできる。これらの測定・評価に際しては、本発明のヒトＣＲＰトランスジェニックウサギと同種の野生型ウサギを同時に用いることが、個体レベルで正確な比較実験をすることができることから好ましい。
【００２０】
本発明のヒトＣＲＰを高発現又は低発現することに起因する疾病の予防薬及び／又は症状改善剤を医薬品として用いる場合は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。また、これら予防薬及び／又は症状改善剤は、経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤、経皮製剤あるいは座薬等とすることができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤学的に認容される助剤を加えることにより常法に従って製造することができる。また、投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状、投与形態に応じて適宜決定することができる。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１（トランスジェニックウサギの作製）
トランスジェニックウサギは文献（Fan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994;91:8724-8728, Hammer et al.,1985, Taylor and Fan, 1997）記載の方法に準じて作製した。特定の病原体に汚染されていない（ＳＰＦ）日本白色種ウサギ（日本エスエルシー社製）２７６羽を使用した。第１日目、ドナーウサギ（４〜６ヶ月齢）に妊馬血清（Ｓｉｇｍａ社製）１５０Ｕを筋肉内注射して過剰排卵させた。第４日目、ドナーウサギを繁殖力のある雄ウサギと一緒にして、ヒト絨毛ゴナドトロピン（Ｓｉｇｍａ社製）１５０Ｕを静脈注射し、１７〜１９時間後、受精卵を卵管から採取した。
【００２３】
一方、図２に示される、2つの1.2kbpのinsulator配列；3.0kbpの5’flanking region；60bpのexon1；900bpのintron1；6bpのpartial exon2；1.13kbpのヒトCRP cDNA；254bpのpolyA signal；771bpのapoE/C-I hepatic control region；2つの1.2kbpのinsulator配列をこの順で含む10.921kbのＤＮＡ構築物（発現ベクター）を構築した。上記ＤＮＡ構築物を１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）及び０．２５ｍＭのＥＤＴＡを含む緩衝液中に４〜８ｎｇ／μｌとなるように懸濁し、懸濁液を得た。倒立微分干渉顕微鏡（オリンパス社製「ＩＸ７０」）を使用し、２００倍の視野下、上記懸濁液を上記受精卵（３２０７個）にマイクロインジェクションし、偽妊娠（仮親）雌ウサギの卵管に移植したところ、２２７羽の仔ウサギが生まれた。なお、上記ヒトＣＲＰ ｃＤＮＡは、ＣＲＰ発現プラスミドベクターpJC13-1/ApoE-hCRPを用いて調製した。
【００２４】
実施例２（ＰＣＲ法によるヒトＣＲＰ遺伝子の検出）
ゲノムＤＮＡを単離するために、生後１ヶ月のウサギの耳から生検用組織を切除し、消化緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ、２００μｇ／ｍＬプロテイナーゼＫを含む０．５％ ＳＤＳ）において５５℃で一晩かけて消化させ、フェノール：クロロフォルム：イソアミルアルコール（ライフテックオリエンタル社製）を用いて抽出・精製した。得られたゲノムＤＮＡを鋳型ＤＮＡとし、ヒトＣＲＰ特異的なプライマーセット（フォワードプライマー：配列番号２；  リバースプライマー：配列番号３）を用いてＰＣＲを行った。ＰＣＲ後の遺伝子増幅物を１％アガロースゲルで電気泳動し、外来遺伝子を検出した。
【００２５】
生まれた２２７羽中１２羽が、ＰＣＲ法により外来遺伝子が導入されたトランスジェニックウサギであることが明らかとなり（図３にその一部の結果を示す）、そのうち２羽が生存した。これらのトランスジェニックウサギの作出の作出成績を以下の表１に示す。
【００２６】
【表１】
2010284125.tif 000002
【００２７】
生存しているトランスジェニックファウンダーウサギは、２羽とも雌（Ｃ２０５とＣ２１５）であった。また、トランスジェニックファウンダーウサギを正常ＪＷ系統野生型ウサギと交配することによって得られたＦ１ウサギの耳から生検用組織を採取し、上記と同様の方法でサザンブロット解析を行ったところ、Ｃ２０５は正常な繁殖能力を持ち系統化されていることが確認された。Ｃ２０５とＣ２１５からそれぞれ系統化された２つの系統をそれぞれＣ２０５及びＣ２１５と命名した。なお、これらトランスジェニックウサギは佐賀大学総合分析実験センターにおいて継代されており、一定の条件下で関係者は分譲を受けることができる。ただし、Ｃ２０５は系統化できているが，Ｃ２１５は現在，系統化の途中である。
【００２８】
上記のＣ２０５及びＣ２１５のＦ１世代４羽ずつについて、血液中のヒトＣＲＰ濃度の測定を行った。その結果を以下の表２に示す。
【００２９】
【表２】
2010284125.tif 000003
【００３０】
表２の結果から、対照ウサギでは血液中のヒトＣＲＰの濃度は検出限界未満であったのに対し、上記２系統のトランスジェニックウサギでは、ヒトＣＲＰの発現が高濃度で認められた。このことからも、上記２系統のウサギが、ヒトＣＲＰを発現するトランスジェニックウサギであることが確認された。
【００３１】
実施例３（トランスジェニックウサギにおいて発現するヒトＣＲＰの生理活性確認実験）
ヒトＣＲＰは、リガンド（グラム陰性菌の細胞壁外膜の構成成分であるリポ多糖、細胞膜やリポ蛋白表層のリン脂質等）との結合により、補体の活性化（補体の消費）を促進する作用（補体活性化促進作用）を有している。上記の実施例１で作製したトランスジェニックウサギにおいて発現するヒトＣＲＰが、実際のヒトＣＲＰと同様の生理活性（機能）を示すかどうかを確認するために、補体活性化促進作用を指標とする以下の実験を行なった。
【００３２】
まず、上記実施例１で作製したトランスジェニックウサギにおいて発現するヒトＣＲＰを単離した。このトランスジェニックウサギ由来ヒトＣＲＰ（１ｍｇ）に、補体を含むウサギ血清（１０倍希釈液、１００ｍｌ）と、上記リガンド（８０ｍｇ）を添加して混合した後、インキュベートした。インキュベート後の混合液の補体濃度を免疫学的手法で測定し、インキュベート前の混合液の補体濃度と比較して、補体消費活性（％）を算出した。すなわち、補体消費活性（％）とは、「インキュベート前の混合液の補体濃度の値」に対する「インキュベート前の混合液の補体濃度からインキュベート後の補体濃度を引いた値」の割合（％）である。コントロールとして、この実験において、トランスジェニックウサギ由来ヒトＣＲＰを用いなかった場合についても、同様に補体消費活性（％）を算出した。
【００３３】
さらに、上記の実験におけるトランスジェニックウサギ由来ヒトＣＲＰに代えて、ヒトＣＲＰを用いて同様の実験を行い、補体消費活性（％）を算出した。コントロールとして、この実験において、ヒトＣＲＰを用いなかった場合についても、同様に補体消費活性（％）を算出した。これらの結果を図１に示す。
【００３４】
図１に示されているように、トランスジェニックウサギ由来ヒトＣＲＰ（Ｔｇ由来ヒトＣＲＰ）を用いた場合も、ヒトＣＲＰを用いた場合と同様に、ＣＲＰを添加しなかった場合に比べて、補体消費活性（％）の向上が認められた。以上の結果から、トランスジェニックウサギ由来ヒトＣＲＰ（Ｔｇ由来ヒトＣＲＰ）は、ヒトＣＲＰと同様の補体消費活性を有しており、Ｔｇ由来ヒトＣＲＰがヒトＣＲＰと同様の生理活性（機能）を有していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、トランスジェニックウサギの分野や、ヒトＣＲＰを過剰発現又は低発現することに起因する疾病（炎症、動脈硬化、心疾患など）のモデル動物の分野や、かかる疾病の予防薬及び／又は症状改善剤のスクリーニング方法の分野に好適に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
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