(57)【要約】      （修正有）【課題】アスコルビン酸、アセチルサリチル酸等、不安定な活性物質を安定化した状態で長時間維持する製剤の提供。【解決手段】凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１種類以上の活性物質を５０重量％以上、タンパク質を除く１種類以上の足場形成剤を１５重量％以下と、場合により１種類以上の補助物質とを含み、その１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃でｐＨ値が７未満である、凍結乾燥成型品。さらに、これらの凍結乾燥成型品を製造するための方法、パーツキット構成でのそのような凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの、医薬品および化粧品としての用途のための使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で：１種類以上の活性物質を５０重量％以上と、およびタンパク質を除く１種類以上の足場形成剤を１５重量％以下と、ならびに場合により、１種類以上の補助物質とを含み、その１重量％の水溶液または水懸濁液が２０℃でｐＨ値が７未満であることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項２】
請求項１に記載の凍結乾燥成型品において、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、７５重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは、９５重量％以上の活性物質を含むことを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の凍結乾燥成型品において、活性物質が、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、アスコルビン酸およびその誘導体のグループ、またはサリチル酸およびその誘導体のグループ由来、好ましくは、アセチルサリチル酸およびその誘導体のグループから選択される活性物質が、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上含まれることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、いずれの場合も凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下の足場形成剤を含むことを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、足場形成剤が、多糖類、ポリアミノ糖類、グルコサミノグリカン、および／または合成ポリマー、あるいはそれらの混合物のグループから、好ましくは、多糖類およびポリアミノ糖類のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、少なくとも１種類の足場形成剤が、キトサンまたはアルギン酸塩、好ましくは、アルギン酸ナトリウムであることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、その１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃でｐＨ値が６．０以下、好ましくは５．０以下、より好ましくは４．０以下であることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、液体が添加されると３０秒以内で完全に分解されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の製造方法であって、
（ａ）タンパク質を除く１種類以上の足場形成剤、１種類以上の活性物質、ならびに１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を調製する工程と、
（ｂ）場合により、前記水溶液または水懸濁液のｐＨ値を７未満に調整する工程と、
（ｃ）混合物を型に注ぐ工程と、
（ｄ）型の中の前記混合物を凍結させる工程と、
（ｅ）凍結させた前記混合物を凍結乾燥させると同時に、成型品を形成させる工程とを含む。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法にしたがって得られる、凍結乾燥成型品。
【請求項１２】
請求項１から請求項９または請求項１１のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の、化粧品または治療薬としての使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用において、凍結乾燥成型品が水、または１種類以上の活性物質および／または場合により補助物質の水溶液で湿らされ、分解され、その後、皮膚または毛髪に塗布されることを特徴とする使用。
【請求項１４】
請求項１から請求項９または請求項１１のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の使用において、活性物質の経口投与または経口的な用途のためであることを特徴とする、使用。
【請求項１５】
請求項１から請求項９または請求項１１のいずれかに記載の少なくとも１種類の凍結乾燥成型品、ならびに、１種類以上の活性物質および／または場合により１種類以上の補助物質を含む少なくとも１つの水溶液を、一体の空間的配置の中に含むパーツキットの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、いずれも凍結乾燥成型品の全組成基準で、１種類以上の活性物質を５０重量％以上と、およびタンパク質を除く１種以上の足場形成剤を１５重量％以下と、ならびに場合により、１種類以上の補助物質とを含む凍結乾燥成型品であって、その１重量％の水溶液または水懸濁液は２０℃で７未満のｐＨ値を有する凍結乾燥成型品に関する。
さらに、本発明は、これらの凍結乾燥成型品を製造するための方法、パーツキット構成の凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの、医薬品および化粧品としての用途のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品および医薬品として適用される、重要かつ非常に有効な多くの活性物質は、不安定であり、外的影響が原因で変質または分解されることが知られている。その結果、活性物質はこれらが含まれる組成物内で所望の作用を示さなくなるか、または十分に示すことができなくなるか、あるいは、変質した活性物質またはそれらが分解された副生成物が有害な作用を生じることすらある。この点に関して、このような不安定な活性物質のなかでも、特に、熱による影響下での不安定性が高い活性物質、ならびに、光、湿度、および／または酸化に極めて敏感である活性物質について、言及されなければならない。
【０００３】
したがって、このように極めて有効であり、分解されるおそれがある極めて不安定な活性物質を、長期間にわたり高い安定性を提供する形態とし、保存性に優れ、保存期間と投与期間全体にわたって活性物質の含有量を最適かつ再現可能に提供し、ひいては、適用に際し最善の安全性および効率を提供にすることに、関心が集まっている。
【０００４】
この場合、活性物質の効率的な安定化の他に、それぞれの用途の目的に応じて最適に構成された最適な投与形態での活性物質の提供が、特に注目される。用途に適した形態の選択は、特に、用途のタイプと場所、ターゲット集団とその特性、活性物質の投与量のタイプと量、あるいは、それらの投与形態、ならびに、例えば、この場合には考慮されなければならない活性物質の物理的および生化学的特性、特に、それらの生物学的利用能と全身作用に関する特性に依存する。
【０００５】
特に、外用投与形態および経口投与形態は、この場合における安定で極めて有効な活性物質提供のため、特に注目される。この場合、前述の投与形態は、特に、水性および／または水を含む製剤あるいは環境で使用することができ、そのような水性の環境の中で急速に溶解する投与形態に特に適しており好ましい。これは、特に、経口投与のための活性物質系において重要である。
【０００６】
生物製剤または物質を湿度による分解、劣化、または減成から保護するためには、凍結乾燥の方法が公知であり、広く利用されている。この際、物質は、直接凍結乾燥されることが多く、特に薬剤学において、不安定な活性物質がそのように保存される。しかし、凍結乾燥保存された活性物質を最終的に外用または内服として利用するのに適した医薬品または化粧品の投与形態で提供することに関して、凍結乾燥され、それにより安定化した活性物質を、安定であって、ひいては湿気から保護される方法で、所望の投与形態に取り込むという課題が生じる。粉末混合物、圧縮して錠剤にされる混合物、カプセルに充填される活性物質、または顆粒化される活性物質系等の乾燥投与形態はよく知られている。そのような投与形態に伴う欠点は、特に、多くの場合溶解度が低いこと、それゆえ活性物質の放出が遅いこと、不活性であるが処理に必要な補助物質と賦形剤の比率が高いこと、通常は外用への適合性が低いこと、ならびに、投与能（ｄｏｓａｂｉｌｉｔｙ）が十分でないこと、ひいては取り扱いの危険または使用者による投与の問題である。
【０００７】
活性物質を投与形態または剤形にする適切で公知の方法は、担体物質系の中に活性物質を分散させ、この混合物を凍結乾燥させる方法である。ほとんどの場合、このような物質は、優れた溶解挙動または膨潤挙動を有し、膨潤によって良い質感を形成することができる担体物質として選択される。その結果、溶解した活性物質系または膨潤剤中に分散した活性物質系は、投与形態として直接使用することができる。そのような系は、それらの優れた溶解性のために、公知であり、経口投与形態の提供、ならびに、外用投与の化粧品または医薬品の形態の製造に、適している。この場合、最終消費者にとって簡単であり正確な活性物質の一回分服用量の投与を可能にする、いわゆる１単位の投与形態を提供することに関心が高まっている。この場合の１単位の投与形態とは、粉末剤または顆粒とは対照的に、錠剤もしくはカプセル剤等の１つの投与単位中に、投与単位あたりに所望の必要な量の活性物質を含む投与形態であって、溶解性が劣るまたは外用への適合性がないという欠点を有しない投与形態であると理解される。
【０００８】
したがって、不安定な活性物質を経口投与および／または外用投与するために、乾燥によって水分安定化された、このような易可溶性の１単位の投与形態に関し、特に大量の活性物質が投与される場合において、より大きな形態の実施形態にますます注目が集まっている。概して、この点における特別な課題は、即溶解性の形態で高含有量の活性物質を提供することであり、可能な限り完全にまたは残留物を残さないで溶解し、可能な限り高い活性物質の含有量を有し、可能な限り少ない割合で担体または補助物質を組成物中に含むものが望まれている。担体または補助物質の含有量が少ないほど、一般に、より残留物が少なく、より完全に溶解する。しかし、特に、大きな成型品において、パッケージング、保存、および取り扱いにおいて役割を担う、１つの成型の機械的安定性は、一般に、低くなる。
【０００９】
そのような投与形態において広く一般的に使用される膨潤性または可溶性の担体物質は、ほとんどの場合は、中性からアルカリ性の環境において特に優れた膨潤性と溶解性を有しており、したがって、このｐＨ範囲で特にうまく処理することができる担体物質から選択される。さらに、外用製剤ついては、中性からわずかにアルカリ性の製剤が一般的に使用される。なぜなら、これらは一般的に、皮膚への適合性に優れており、刺激の傾向をほとんど示さないからである。しかし、特に、酸性活性物質、すなわち、ｐＨ依存性の解離傾向を有しており、したがって中性からアルカリ性の条件下で解離した形態で存在するそのような活性物質のグループについては、前述の系は、特に、活性物質の含有量が高い場合に、限られた程度しか凍結乾燥させることができないという問題を生じる。
【００１０】
一方で、そのような活性物質の高い解離傾向により、凍結乾燥される製剤過程で高いイオン濃度が生じるので、組成物の凝固点の低下が生じる。これは凍結乾燥の条件を受け入れられないほど難しくしてしまう。さらに、凍結乾燥された生成物における高いイオン濃度は、特に、凍結乾燥組成物の機械的安定性に対して決定的な影響を与える担体物質の含有量が少ない製剤が十分には安定でない程度にまで、その吸湿性を高める。上記の特性を有している公知かつ重要な酸性活性物質は、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、ならびに、例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ）およびその誘導体である。
【００１１】
したがって、多量の不安定な、特に、高いｐＨ値依存性解離傾向を有する酸性活性物質と、低い含有量の不溶性または膨潤性の担体物質とを含み、それにより、急速かつ完全な溶解性、および化粧品としておよび医薬品としての外用ならびに経口での使用について最大限可能な機械的安定性を有している、良好に投与することができる大きな１単位の投与形態を提供する必要がある。
【００１２】
特許文献１および特許文献２には、ビタミン類、特に医薬品ならびに化粧品のいずれにも適用可能なビタミンＣ等の、加水分解性の活性物質を供給するとされる、活性物質が含まれる投与可能なペレットまたは１単位の一定の大きさの剤形が記載されている。これらの文献において使用される担体材料は、好ましくは、タンパク質をベースとするものである。ペレットは、タンパク質足場形成剤と、場合により、化粧品用または医薬品用の活性物質の分散液とを、低温不活性である液体（好ましくは、液体窒素）の中に滴下し、続いて、分離させ、凍結したペレットを凍結乾燥させることによって製造される。しかし、タンパク質足場形成剤、特に、コラーゲンまたはコラーゲン誘導体しかこれらの条件下で安定なペレットを形成することができないので、これらの条件下でペレットを形成させるためには上記タンパク質足場形成剤の存在が必要である。さらに、活性物質の含有量が多く、足場形成剤の含有量が少ない成型品を、上記文献に記載された生産プロセスを用いて生成することは不可能である。記載された方法は、特に、アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはアセチルサリチル酸のような加水分解性の活性物質を生成するために特に適していると記載されているが、各実施例に記載された組成物は全て、足場形成構成成分の含有量が活性物質の含有量よりも数倍高いことを特徴とする。したがって、この方法は、足場形成担体材料と比較して特に高い活性物質濃度を有しているペレットを供給するためには適していない。これはまた、使用される滴下法での組成物の高レベルの安定化に関する特別な要件と関係がある。
【００１３】
特許文献３に記載されている多孔性の方鉛鉱粒子を製造するための方法にも同様の課題が生じる。記載によれば、多孔性の方鉛鉱粒子は最大５ｍｍの大きさで得られる。この文献において用いられる方法では、活性物質の混合物が、マトリックス状に押し出し成型され、所望の大きさの粒子になるように切断され、その後、凍結乾燥により多孔性の成型品を形成する。しかし、例示的な実施形態は、単に、直径が最大１．５ｍｍであるいわゆるマイクロスフェアを得ることができることを示しているにすぎない。これは、押し出し成型された塊について一定の機械的安定性を求めるこの発明の押し出し成型および切断の方法の使用によるものと考えられる。これは一般的には、比較的高含有量の足場形成ポリマーまたは担体物質と、安定剤または賦形剤賦形剤とによって得ることができる。しかし、活性物質の含有量と比較して、極少量の安定化担体または補助物質しか使用しない場合は、この文献に示されるように、極めて小さいマイクロスフェアしか得られない。この開示の内容には、不安定な活性物質、特に、いわゆる酸性活性物質を安定化させる、何ら特別な可能性も含まれていない。
【００１４】
活性物質を含むエマルションの製造、該エマルションを型に注ぐこと、続いて該エマルションを凍結乾燥させることを含む別の方法は、特許文献４の主題である。説明部分の記載によると、この方法で製造することができる成型品は、０．２〜５ｍｍ以上の大きさで得ることができ、水溶性であるか、または水中に分散させることができる。そしてこの方法はまた、ビタミン類等の不安定な活性物質を安定化させる可能性も提供するとされる。しかし、この発明の方法の主題は、第１に、活性物質が、水中油エマルションの中に取り込まれる成型品を提供することであり、この水中エマルションはそれ自身を調整するために界面活性剤等の乳化剤をさらに含むことを特徴とする。しかし、この方法もまた、大きな成型品の安定性により、少量の足場形成剤で極めて高含有量の活性物質を取り込むことができないことを示す。したがって、足場形成剤の含有量は、最大５％の界面活性剤含有量において、１０％から９５％であるとされる。この例もまた、記載された方法が、極少量の安定化ポリマーとともに主に水分安定性の活性物質、特に、酸性活性物質からなる成型品の製造に適しているとの示唆を全く提供していない。
【００１５】
特許文献５には、水分不安定性の活性物質であるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸、アスコルビン酸誘導体（ビタミンＣ誘導体）を、活性物質−足場形成剤混合物を凍結乾燥させることによって安定化させるとともに、化粧品用の易溶性の凍結乾燥成型品を得るための方法が記載されている。しかし、この方法では、活性物質の安定化は、特定の量比のオリゴ糖、糖アルコール、および水溶性ポリマーからなる足場形成剤の極めて特異的な組み合わせを使用することによって達成される。この量比は、この場合にもまた、安定化させるための足場形成剤の含有量が活性物質の含有量よりもはるかに多い場合にのみ、活性物質が含まれる凍結乾燥成型品が得られることを示している。
【００１６】
単独使用される成型品の化粧品としておよび医薬品としての用途のいずれについても、均一な形状と大きさの比較的大きな成型品が好ましい。その理由は、粉末剤または小さいペレット、マイクロスフェア、および顆粒剤とは対照的に、これらは最終消費者がより簡単に取り扱うことができるからである。その結果、１回の投与につき１つの投与形態が可能であるような大きさの成型品を提供することが意図される。さらに、例えば、着色されたデザインで提供することができる大きな成型品は、より強い美的印象を残す。
【００１７】
この意味では、タンパク質足場形成剤の使用が好ましくない場合もある。したがって、特に化粧品において、純粋な植物性の製品の使用が最終的に好まれることが増えている。この結果は、とりわけ、基本的な道徳的配慮からである。
さらに、タンパク質の処理には、一般的に、複雑な処理工程と精製工程が必要である。さらに、皮膚への外用におけるタンパク質足場形成剤の特性は、これらが常に同じアミノ酸から構成されるので、これらの特性の範囲に過度に限定される。
【００１８】
したがって、化粧品としての用途と医薬品としての用途の両方において望ましい高含有量の活性物質、特に、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、またはアセチルサリチル酸およびその誘導体等、水分不安定性のいわゆる酸性活性物質を安定して提供することを可能にする活性物質、を含み、可能な限り完全に溶解する即溶解性の大きい成型品を得るためには、上記理由から、特に、非タンパク新生由来の足場形成剤（例えば、特に、高分子多糖類（例えば、アルギン酸塩）等の植物性ポリマー足場形成剤、または動物性ポリアミノ糖類（例えば、キチンおよびその誘導体（特に、キトサン））が、その溶液挙動と高いゲル形成能力からも、そのような凍結乾燥された活性物質の成型品の製造に特に適している。
【００１９】
したがって、特許文献６には、活性物質が含まれる一定の形状の大きい成型品が記載されている。この成型品は、型に注がれた活性物質−足場形成剤混合物の凍結乾燥法によって得られる。記載された方法にしたがって得られる成型品は、優れた機械的安定性と速い溶解速度を特徴とする。全組成物基準で少なくとも１０重量％の植物性の足場形成剤の量で、得ることができる。原則として、０〜８５重量％の量が、活性物質含有可能量とされるが、５０重量％以下の活性物質が含まれることが好ましいと強調されている。最大２５重量％の活性物質を含む実施形態（実施例４）のみが、実施例によってサポートされている。さらに、この文献には、開示された成型品についての特定のｐＨ値、例えば特に、７未満のｐＨ値、またはさらに６以下もしくは４以下のｐＨ値に関する示唆はない。活性物質の多数のグループとクラスが、可能性のある活性物質として挙げられている。この文献では、不安定な活性物質、特に、中性からアルカリ性の環境下で水分安定性が低く解離傾向が高い活性物質（いわゆる、酸性活性物質）の安定化は、特に着目されておらず、特定のｐＨ値の設定によるこのような不安定な酸性活性物質の安定化に関する示唆も見られない。記載された成型品の溶解速度は、４分未満の範囲である。これは、原則として、足場形成剤のそれぞれの含有量に依存する。
【００２０】
基本的に、足場形成剤の含有量が特に少ない調製物は、足場形成剤の含有量が多い調製物よりも急速かつ完全に溶解する。
とりわけ大きい成型品、特に、アルギン酸塩等の植物性の足場形成剤をベースとする成型品と、存在する活性物質に対して極めて少量でのこれらの使用には、外用と経口投与の両方に必要な均一な形態および急速かつ完全な溶解度を有する成型品を製造させることができるよう、十分な機械的安定性を得るという課題が直ちに生じる。
【００２１】
特許文献６に開示されている、足場形成剤を含む凍結乾燥成型品におけるような、凍結乾燥組成物の中において、特に、高い水分不安定性に加え、解離傾向により凝固点を下げる効果があるアスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体またはアセチルサリチル酸およびその誘導体等のように、水分に不安定な酸性活性物質の大量の取り込みと安定化は、これまでのところは不可能であった。そのような解離した活性物質の凝固点を下げる効果により、大量の未凍結水と高い活性物質濃度またはイオン濃度を持つ大きい氷晶が、凍結した成型品の中に形成され、これにより凍結乾燥された最終生成物の部分的構造の崩壊を招き、成型品のいわゆる融解を招き、そのため、これまで記載された方法では、機械的に安定し、均一かつ魅力的な成型品の製造を行うことはできなかった。
【００２２】
特許文献７は、機械的に安定で、急速かつ完全に溶解可能で、水分安定性があり、医薬品として単独使用される投与可能な形態の製造において、凝固点を下げるビタミンＣの大量融解の問題を、凝固点を下げるビタミンＣの含有量により解決する。すでに異常に高い約３０重量％のビタミンＣが、合成ブロックコポリマーを用いて発泡された後に、約７０重量％の足場形成剤とタンパク質新生性賦形剤であるグリシンと一緒に混合される。
【００２３】
しかし、原則として、実際の薬理学的効果がない合成物質、または担体、補助物質、もしくは添加物の使用が、起こりうる毒物学的または薬理学的副作用を回避するために最小限におさえられなければならないので、そのような合成ブロックコポリマーの使用は、化粧品用および医薬品用の調製物の中では望ましくない。さらに、ポリマー性の担体物質の添加によって、原則的に、それらの含有量が増えるほど、調製物の溶解度が低下する。これが、可能な限り少量を用いて作業すること、そして可能であれば天然の毒物学的に無害なポリマーと担体物質を使用することが望まれる理由である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，４０５，６１６号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第４２０１１７９号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８４３，３４７号明細書
【特許文献４】国際公開第０５／０７３２９６号
【特許文献５】特開２００４−１４９４６８号公報
【特許文献６】独国特許出願公開第１０２４８３１４号明細書（国際公開第２００４／０３５０２３号）
【特許文献７】独国特許出願公開第２０１７３７３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、本発明の目的は、極めて多量の不安定な活性物質、さらにはいわゆる酸性活性物質（２５℃でｐＫａ値が７以下である物質）を、安定化した状態で長期間維持することができ、投与の際に、急速に、効率よく、特異的に、そして高い活性状態で放出され、投与することができる、凍結乾燥組成物を提供することにある。さらに、別の目的は、これらの凍結乾燥組成物に、原則として凝固点を下げる効果があり、それにより、これまでは凍結乾燥された調製物の製造に使用することができなかった、酸性活性物質を大量に取り込ませる可能性を見出すことにある。さらに、本発明の目的は、これらの安定な活性物質の組成物を、特に、いわゆる単回投与単位または単独投与の用途の形態で化粧品としてまたは医薬品としての用途に使用できるように、高い機械的強度と十分な大きさを有するように設計することにある。この場合、組成物は、外用、ならびに経口投与または経口的な用途に等しく適していると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、上記特許文献６に基づいて、特許文献６の最大限界値であり、特にこれを超えている、５０重量％以上の活性物質の含有量と、１５重量％以下の足場形成剤の含有量である活性物質の量を含む、安定であり、大きな、活性物質が含まれる成型品を製造することができることがわかった。驚くべきことに、特に、凝固点を下げる作用により、これまでは本発明のタイプの凍結乾燥組成物中に、そのように大量に取り込ませることができなかった不安定な酸性活性物質を、この場合は、活性物質を、ｐＨ値が７以下、好ましくは、６以下、より好ましくは５以下、特に好ましくは４以下になるように予め調整することによって、取り込ませることができる。
【００２７】
少なくとも１０重量％の担体材料、ならびに最大５０重量％の活性物質を、安定化した形態、好ましくは、活性物質の誘導体および／または前駆体の形態で含む凍結乾燥組成物が、独国特許出願公開第１０２００６０３８６２９号明細書から公知である。活性物質としては、ビタミンのグループ類から選択されるもの、例えば特に、ビタミンＣ（アスコルビン酸）および誘導体が、この場合に特に好ましいとされる。さらに、この組成物には、組成物に水相が添加された際に安定化形態から活性物質を形成させるための薬剤が、最大５０重量％含まれる。このような放出剤は、酵素のグループから選択されることが好ましい。しかし、独国特許出願公開第１０２００６０３８６２９号明細書では、この文献において開示された成型品の特定のｐＨ値、例えば特に、７未満、またはさらには６以下もしくは４以下のｐＨ値についての示唆は全くなされていない。アルギン酸塩のグループから選択される使用される好ましい担体材料に関して、６〜８のｐＨ値が好ましいと記載されているにすぎない。しかし、後者は、使用されるアルギン酸塩の特徴を提供するにすぎず、最終的に得られる本発明の成型品についてのｐＨ値に関して何らかの結論を示すことができるものではない。
【００２８】
対応の国際公開第２００８／０２００６６号は、上記独国特許出願公開第１０２００６０３８６２９号明細書の開示の範囲を超えており、これにはさらに例示的な実施形態１〜実施形態５が含まれる。ここで、実施例１〜実施例３には、適切な凍結乾燥組成物の製造が開示されている。ここでは、ｐＨ値は４〜５に調整され、そして得られる組成物には、およそ１６重量％の担体材料とおよそ１．６重量％の安定化した活性物質（アスコルビルグルコシド）が含まれる。加えて、およそ８２重量％の酵素であるグルコアミラーゼが、市販されている酵素溶液（Ｎｏｖｏｚｙｍ  ３００  ＧＬ、１０〜４０％）の形態で加えられ、場合によりさらに補助物質が組成物に加えられる。市販されている酵素溶液であるＮｏｖｏｚｙｍ  ３００  ＧＬには、１０〜４０％のグルコアミラーゼが含まれており、これによって、後者は、およそ８重量％から最大３３重量％の割合で組成物中に含まれ得る。
【００２９】
理論上、酵素は活性物質としての活性も生じることができるが、この場合は、酵素は、特に安定化した誘導体の形態で存在する活性物質の定義には含まれない。グルコアミラーゼは、液体の添加に伴い活性物質であるアスコルビン酸を放出する放出剤として組成物に加えられるにすぎない。さらに、酵素類を考慮しても、国際出願公開第２００８／０２００６６号の実施例１〜実施例３のいずれの場合にも５０重量％以上の活性物質の含有量は開示されていない。したがって、文献独国特許出願公開第１０２００６０３８６２９号明細書にも国際出願公開第２００８／０２００６６号にも、５０重量％以上の活性物質の含有量を有し、ｐＨ値が７未満またはさらには６以下もしくは４以下である凍結乾燥組成物は全く開示されていない。
【００３０】
仏国特許出願公開第２８８６８４５号明細書からはさらに、アルギン酸ナトリウム等の足場形成剤を１５重量％〜７５重量％の量で、加えてアスコルビン酸を０．１重量％〜８０重量％の量で含むことができ、そして特に凍結乾燥によって得ることができる、乾燥組成物が公知である。しかし、この仏国特許出願公開第２８８６８４５号明細書、特に、不安定な活性物質であるアスコルビン酸の安定化という目的がマレイン酸コポリマーを添加することによって達成されるので、選択されるべき詳細なｐＨ値についての具体的な示唆は全く提供されていない。したがって、この文献によっても、５０重量％以上の活性物質の含有量と、７未満またはさらには６以下もしくは４以下特定のｐＨ値を有している凍結乾燥組成物について全く示唆されていない。具体的なｐＨ値は、例示的な実施形態１に関連して定められているにすぎず、その中で開示された組成物は、５０重量％以上の活性物質の特に高い含有量を開示しているものではない。このように、５０重量％以上の活性物質の含有量と、７未満またはさらには６以下もしくは４以下の特定のｐＨ値を有している凍結乾燥成型品は、仏国特許出願公開第２８８６８４５号明細書からも明らかではない。
【００３１】
欧州特許出願公開第０８８８７６９号明細書には、１０重量％〜３０重量％のアルギン酸塩と７０重量％〜９０重量％の活性物質が含まれている、凍結乾燥された形態の化粧品用組成物が開示されている。ここでは、植物抽出物、海藻抽出物、ミネラル、および微量元素、ならびに、海洋性タンパク質（例えば特に、海洋性コラーゲンまたは海洋性ヌクレオチド）が、活性物質とされている。酸性活性物質のグループから選択される活性物質は開示されていない。さらに、欧州特許出願公開第０８８８７６９号明細書もまた、本発明の組成物についての特定のｐＨ値、例えば特に、７未満、さらには６以下もしくは４以下のｐＨ値、に関しては全く示唆していない。
【００３２】
したがって、本発明により、特許文献６に記載されている系のような既知の系と比較して、極めて低い含有量の足場形成剤で、その溶解挙動を再びさらに有意に改善することができた上、凍結乾燥され、機械的に安定な、大きな活性物質の成型品が得られたことは驚くべきことである
【００３３】
さらに、キチンまたはその誘導体等のポリアミノ糖類のグループから選択される足場形成剤を選択することにより、特に、足場形成剤としてキトサンを選択することにより、足場形成剤の含有量が極めて少ない凍結乾燥された活性物質の成型品の安定性と溶解挙動をさらに改善できることが明らかになったことも、驚くべきことである。これはまた、カチオン化澱粉誘導体または陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロースにも適用される。
【００３４】
ほとんどの場合、これは、酸性のｐＨ範囲でのキトサンまたはカチオン化澱粉の特に優れた溶解度によるものと考えられる。
特許文献６、特許文献７のいずれにも、本明細書中で述べた他のどの文献にも、化粧品としておよび医薬品としての単回投与の用途のための機械的安定性、溶解挙動、および大きさに関して対応する所望の特性を持つ、多孔性の凍結乾燥成型品を得るための、そのような低含有量の足場形成剤（特に、キトサン等のキチン誘導体またはカチオン化澱粉もしくはカチオン化カルボキシメチルセルロースのグループから選択される）と、これに応じて高含有量の活性物質（特に、酸性の凝固点を下げる活性物質（これはｐＨ値を７未満、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、特に好ましくは４以下になるように調整することによって取り込ませることができる））を含む処方は開示されていない。
【００３５】
したがって、本発明は、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１種類以上の活性物質を５０重量％以上、およびタンパク質を除く１種類以上の足場形成剤を１５重量％以下、ならびに場合により、１種類以上の補助物質を含み、その１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃で７未満のｐＨ値を有する、凍結乾燥成型品を提供する。
さらに、本発明は、これらの凍結乾燥成型品を製造するための方法、ならびに、パーツキット構成でのそのような凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの医薬品および化粧品としての用途のための使用を提供する。
【００３６】
成型品は、本発明の意味においては、一定の形状（例えば具体的には、球形、立方体、角錐、星型）の幾何学的物体であると理解されるが、海洋生物（例えば、ヒトデ）等の動物、ムール貝等の魚介類、植物および植物の一部（例えば、葉など）の形のような、自然の形状を再現した成型品であってもよい。以下に記載される本発明にしたがって使用される成型品の製造方法によれば、これらの形状が全て得られる。均一な球形（例えば具体的には、球面形状）が本発明に好ましい。なぜなら、これ自体が、酸性で、凝固点を下げる大量の活性物質（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、またはアセチルサリチル酸およびその誘導体）の取り込みに関して特に有利であることが示されているからであり、その理由は、特に好ましい表面積／体積比にある。すでに乾燥した生成物を通り抜ける昇華距離は、あらゆる面に対して対称であり、小さい。このことは、凍結乾燥プロセスにおいて、すでに乾燥した材料を通り抜ける蒸気の移動を容易にする。
【００３７】
本発明の１つの態様では、言及される成型品が容器の中に複数含まれる。これにはまた、異なる幾何学的形状または異なる大きさの成型品の混合物が含まれてもよい。成型品が個別にパッケージされてもよいが、好ましくは、特に化粧品としての用途では、複数の成型品が、容器の中で互いに隣接した状態に位置する。使用される成型品の体積は、例えば、それらの製造方法によっては限定されない。便宜上、体積は、好ましくは約０．１ｃｍ３、好ましくは０．３ｃｍ３、より好ましくは、少なくとも約０．５ｃｍ３、さらに好ましくは、少なくとも約０．６ｃｍ３である。使用される体積の上限は、便宜上、約６ｃｍ３、好ましくは約５ｃｍ３、より好ましくは、約４ｃｍ３である。特に、成型品の大きさは、成型品について所望の投与形態、または外用の部位によって決まる。したがって、外用の化粧品としてまたは医薬品としての使用においては、大きな体表面または毛髪への塗布（例えば、背中などへの湿った成型品の直接の塗布、または入浴剤としての使用）により、大きな成型品を使用することができ、一方、小さい成型品は、体の小さい領域（例えば、頬など）に使用する際に好ましい。
【００３８】
大きさは、また、経口投与のための成型品の製造に適合させることもできる。例えば、成型品の大きさは、関連のあるターゲットグループに合うようにできると考えられる。高齢の使用者には、より取り扱いやすい大きな成型品を提供し、例えば、若い使用者や子供には、彼らの体の大きさに合わせ、彼らの年齢から予測される用途に合わせた成型品が提供されることが考えられる。
【００３９】
便宜上、成型品の直径（任意の幾何学的形状の成型品の中の２点間の最大距離）は、少なくとも約３ｍｍ、好ましくは少なくとも約５ｍｍ、より好ましくは少なくとも約７ｍｍ、さらに好ましくは、少なくとも約８ｍｍ、便宜上は６０ｍｍまで、好ましくは約５０ｍｍまで、より好ましくは約４０ｍｍまで、さらに好ましくは約３０ｍｍまでである。
【００４０】
上記の理由から、特に好ましい成型品は、略球状の幾何学的形状を有し、球の直径は３ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは５ｍｍ〜２０ｍｍ、より好ましくは７ｍｍ〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８ｍｍ〜１４ｍｍである。直径が少なくとも６ｍｍである球形の成型品が特に好ましい。
【００４１】
本発明の凍結乾燥成型品には、少なくとも１種類以上の活性物質が含まれ、好ましくは、少なくとも１種類の活性物質が、凍結乾燥された全組成物基準で少なくとも５０重量％、または好ましくは５０重量％を上回る量で含まれる。活性物質には、特に、外用、ならびに経口投与または経口的な用途に適している、化粧品用または治療用または医薬品用の活性物質が含まれる。好ましくは、本発明にしたがって使用される成型品には、少なくとも１種類の化粧品用および／または医薬品用の活性物質が含まれる。したがって、本発明の凍結乾燥成型品は、化粧品または治療用の製品であることが好ましい。
【００４２】
化粧品用の成型品または本発明の意味に含まれる化粧品用の活性物質を使用して製造された成型品は、これらが疾患、障害、身体の異常、または病気による不快感を緩和するかあるいは取り除くために主に意図されない限りは、Ｇｅｒｍａｎ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｄｅ（ＬＦＧＢ）の意味に含まれる実質的な生成物、すなわち、外見もしくは体臭をきれいにする、整える、またはそれらに影響を与えるため、あるいは、嗅覚によって印象を伝えるために、ヒトへの外用が意図される物質、あるいはそのような物質由来の調製物である。この意味では、本発明にしたがって使用される化粧品用の成型品は、例えば、入浴剤、皮膚の洗浄およびクレンジング用の製品、皮膚のケア用製品、特に、顔面皮膚のケア用製品、目の化粧品、唇のケア用製品、爪のケア用製品、足のケア用製品、頭髪のケア用製品であり（特に、頭髪の洗浄用製品、ヘアーコンディショナー製品、頭髪を軟化させるリンスなど）、太陽光線防護用の製品、日焼け用の製品、および美白化粧品、脱色用の製品、防臭剤、抗ハイドロテック剤（ａｎｔｉｈｙｄｒｏｔｉｃ）、脱毛剤、防虫剤など、あるいはこのような製品の組み合わせである。
【００４３】
化粧品用の、または状況によっては、例えば、皮膚科学的に治療上有効な物質の例は以下のものがあり得る：抗にきび剤、抗菌剤、抗蒸散剤、収斂剤、防臭剤、脱毛剤、皮膚の状態を整える製品、皮膚を滑らかにする製品、皮膚の水和状態を高める製品（例えば、グリセリンまたは尿素）、日焼け防止剤、角質溶解薬、フリーラジカル用のフリーラジカル捕捉剤、抗脂漏症剤、フケ防止剤、防腐性のある活性物質、皮膚の老化の兆候を処置するための活性物質、ならびに／あるいは、皮膚の分化および／または増殖および／または色素沈着を調節する薬剤、ビタミンＣ（アスコルビン酸）等のビタミン類、およびその誘導体、例えば、グリコシド（例えば、アスコルビルグルコシドまたはアスコルビン酸のエステル、例えば、アスコルビルリン酸ナトリウムまたはアスコビルリン酸マグネシウムまたはパルミチン酸アスコルビルおよびステアリン酸アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；ならびに、Ｌ−アスコルビン酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩））。
【００４４】
刺激性の副作用を有する活性物質、例えば、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸、レチノイド類（レチノール、レチナール、レチノイン酸）、アントラリン類（ジオキシアントラノール）、アントラノイド類、過酸化物（特に、過酸化ベンゾイル）、ミノキシジル、リチウム塩類、代謝拮抗物質、ビタミンＤおよびその誘導体、カテキン類、フラボノイド類、セラミド類、多価不飽和脂肪酸、必須脂肪酸（例えば、γ−リノレン酸）、酵素、補酵素、酵素阻害剤、水和剤、皮膚沈静剤、洗剤または発泡剤、および無機もしくは合成の艶消充填剤（ｍａｔｔｉｎｇ  ｆｉｌｌｅｒ）、または、ファンデーション用の顔料もしくは着色剤および粒子等の化粧品用の物質、化粧品用製剤、ならびに、目、唇、および顔の化粧による美化および着色のための他の製品、ならびに研磨剤。
【００４５】
さらに、植物性物質の抽出物、またはそれから得られる抽出物あるいは個々の物質も挙げることができる。一般に、植物性活性物質の抽出物は、通常は、以下からなる群から選択される：固体の植物抽出物、液体の植物抽出物、親水性植物抽出物、親油性植物抽出物、植物の個々の成分；およびフラボノイドやそのアグリコンのようなそれらの混合物：ルチン、ケルセチン、ジオスミン、ハイペロサイド、（ネオ）へスペリジン、へスペリチン、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）（例えば、イチョウフラボングリコシド）、クラテグス（Ｃｒａｔａｅｇｕｓ）抽出物（例えば、オリゴマーのプロシアニジン）、そば粉（例えば、ルチン）、エンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ  ｊａｐｏｎｉｃａ）（例えば、ルチン）、樺の葉（例えば、ケルセチングリコシド、ハイペロサイド、およびルチン）、セイヨウニワトコ（例えば、ルチン）、ライムブロッサム（ｌｉｍｅ  ｂｌｏｓｓｏｍ）（例えば、ケルセチンおよびファルネソールを含むエッセンシャルオイル）、セントジョーンズワート（Ｓｔ．  Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ）の油（例えば、オリーブオイル抽出物）、キンセンカ、アルニカ（例えば、エッセンシャルオイルを含む花の油性溶媒抽出物、フラボノイドを含む極性抽出物）、メリッサ（例えば、フラボン、エッセンシャルオイル）、免疫賦活剤：エキナセアプルプレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｐｕｒｐｕｒｅａ）（例えば、アルコール抽出物、フレッシュ樹液、圧搾ジュース）、エレウテロコッカスセンテコサス（Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｋｏｋｋｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ）；アルカロイド：ラウオルフィア（Ｒａｕｗｏｌｆｉａ）（例えば、プラジマリン（Ｐｒａｊｍａｌｉｎ））、ニチニチソウ（例えば、ビンカミン）；他の植物生薬：アロエ、トチノキ（例えば、アエシン）、ニンニク（例えば、ニンニク油）、パイナップル（例えば、ブロメリン）、朝鮮人参（例えば、ジンセノサイド）、ミルクシスル（Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）の実（例えば、シリマリンに標準化した抽出物）、ナギイカダ（Ｂｕｔｃｈｅｒ’ｓ  ｂｒｏｏｍ）の根（例えば、ラスコゲニン）、カノコソウ（例えば、バレポトリエート、Ｔｃｔ．ヴァレリアン（Ｔｃｔ．  Ｖａｌｅｒｉａｎａｅ））、カバカバ（Ｋａｖａ−Ｋａｖａ）（例えば、カバラクトン）、ホップ（例えば、ホップビター物質）、パッシフローラ（ｐａｓｓｉｆｌｏｒａｅ）抽出物、リンドウ（例えば、エタノール抽出物）、アントラキノン含有薬物抽出物、例えば、アロイン含有アロエベラジュース、花粉抽出物、藻類抽出物、甘草抽出物、ヤシ抽出物、ガルフィミア（ｇａｌｐｈｉｍｉａ）（例えば、母液）、ヤドリギ（例えば、水−エタノール抽出物）、フィトステロール（例えば、β−シトステリン）、モウズイカ（水−アルコール抽出物）、モウセンゴケ（例えば、リキュールワイン抽出物）、シーバックソーン（ｓｅａ−ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）の果実（例えば、これから抽出したジュースまたはシーバックソーンオイル）、ウスベニタチアオイの根、プリムローズ根抽出物、以下から選択される新鮮な植物抽出物：ゼニアオイ、ヒレハリソウ、セイヨウキヅタ、つくし、ノコギリソウ、ヘラオオバコ（例えば、圧搾ジュース）、イラクサ、クサノオウ��パセリ；ノロレナロバタ（Ｎｏｒｏｌａｅｎａ  ｌｏｂａｔａ）、ミントマリーゴールド、テーオマジーム（Ｔｅｅｏｍａ  ｓｉｅｍｓ）、苦瓜から選択される植物抽出物、ならびにアロエ抽出物。
【００４６】
好ましい化粧品用および医薬品用の活性物質には、特に、水分の添加によって引き起こされる分解または減成に関する高い不安定性を有する活性物質が含まれ、これはさらに、活性物質、いわゆる酸性活性物質中の酸性基により、水溶液中で酸性のｐＨ値を生じる。化粧品において広く使用されるこれらの不安定で、凝固点を下げる酸性の活性物質のグループから選択される特に好ましい活性物質は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体であるか、またはビタミンＡおよびその誘導体である。
【００４７】
概ね化粧品に使用される上記成型品とは対照的に、治療的に使用される成型品（医薬品）は、少なくとも１種類の医薬品用または治療用の活性物質、特に皮膚化学的活性物質を含む成型品であり、これは、「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｇｅｓｅｔｚ」（独国医薬品法）の意味においては、病気、疾患、身体の損傷または病理的障害の治癒、軽減、または予防が意図される。そのような薬剤または活性物質は、外用、ならびに経口投与または経口的な用途のいずれについても意図される。
【００４８】
外用のための活性物質は、特に、皮膚への作用を有し、経皮的活性物質でもある。これらには例えば、以下が含まれる：皮膚病の治療剤、外用鎮痛剤（例えば、デキストロプロポクシフェン、ペンタゾシン、ぺチジン、ブプレノルフィン）；抗リューマチ剤／消炎剤（ＮＳＡＲ）（例えば、インドメタシン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸オキシカム））；ステロイドホルモン（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、エチニルエストラジオール、メドロエルゴタミン、ジヒトロエルゴトキシン）；痛風治療薬（例えば、ベンズブロマロン、アロプリノール）；以下を含む皮膚用外用剤：抗菌剤（例えば、銀塩またはコロイド状の銀）、抗真菌薬、抗ウィルス活性物質、抗炎症活性物質、止痒活性物質、麻酔活性物質（例えば、ベンゾカイン）、コルチコイド、抗にきび薬、抗寄生虫活性物質；外用ホルモン；静脈治療剤；免疫抑制剤など。これらは全て外用である。
【００４９】
好ましい外用の治療剤は、鎮痛剤、例えば、免疫抑制剤、ホルモン、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ニキビ、酒さなどのような皮膚病治療薬、および抗ヘルペス剤である。
【００５０】
経口投与または経口的な用途のための治療用活性物質は、以下のグループから選択することができる：抗ヒスタミン剤、抗生物質、ペプチド薬、抗菌剤、気管支治療薬（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（例えば、抗喘息薬、鎮咳薬、粘液溶解薬など）、抗糖尿病薬（例えば、グリベンクラミド）、ホルモン、ステロイドホルモン（例えば、デキサメタゾン）、強心配糖体（例えば、ジギトキシン）、心臓と循環器の治療薬（例えば、β−遮断薬、不整脈治療剤、抗高張液（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ）、カルシウム拮抗剤など）、向精神薬および抗鬱剤（例えば、三環系抗鬱薬（ＮＳＭＲＩ）、セロトニン特異的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミノオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）など）、神経弛緩薬、鎮痙剤、または抗癲癇薬、睡眠薬、鎮静剤、麻酔薬、消化管治療薬、脂質低下薬、鎮痛剤（例えば、偏頭痛薬、パラセタモール、サリチル酸、およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフィン、ナプロキセンなど））、消炎剤、血管拡張剤、利尿剤、痛風治療薬、細胞増殖抑制剤、筋弛緩剤、植物抽出物、プロビタミン（例えば、β−カロテン）、ビタミン類（例えば、ビタミンＣ、Ａ、Ｂ、Ｅなど）、ケイ酸、ミネラル、および微量元素（例えば、カリウム、マグネシウム、カルシウム、セレニウム、ヨードなど）、栄養補助食品、ならびに保健食品など。これらは全て経口投与用および経口的な用途用である。
【００５１】
外用、ならびに経口投与または経口的な用途の両方に使用される、不安定で、酸性の、凝固点を下げる物質のグループから選択される、特に好ましい医薬品用の活性物質は、サリチル酸およびその誘導体、例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ）である。他の好ましい不安定な、酸性の、凝固点を下げる活性物質は、クロフィブリン酸、イブプロフェン、ジェムフィブロジル、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ベンザフィブレート、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、マクロフェナミン酸、パラセタモール、アシトレチン、アクリバスチン、アザライン酸、クロモリン、エタクリン酸、フロセミド、ペニシリンおよびその誘導体、リセドロン酸およびその誘導体、リポ酸、ならびにウルソジオールである。
【００５２】
本発明の凍結乾燥成型品は、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上の活性物質の含有を特徴とする。５０重量％を超える活性物質の含有が特に好ましい。
【００５３】
これらは、特に、酸性活性物質、すなわち、活性物質中の酸性基により水溶液中で酸性のｐＨ値を生じる活性物質のグループから選択される活性物質である。そのような酸性活性物質は、特に、その１重量％の溶液または水懸濁液が、２０℃で７未満のｐＨ値を有する活性物質であるか、あるいは、２５℃でｐＫａ値が７以下である活性物質である。
【００５４】
ここで、ｐＫａ値とは、酸解離定数（ａｃｉｄ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）Ｋｓの負の１０を底とする対数（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｄｅｃａｄｉｃ  ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）を示す。この酸解離定数は物質定数であり、プロトリシス下での水との平衡反応における物質（ＨＡ）反応の程度についての情報をもたらす。
【００５５】
【数１】
2010254690.tif 000002
【００５６】
ここで、ＨＡは、ブレンステッド酸（ブレンステッドにちなむ）を示し、これは、水等の溶媒にプロトンＨ＋を供与して、陰イオンＡ−を残すことができる。より一般的には、ブレンステッドの定義は、非水性系にも適用され、この場合、任意のプロトン化可能な溶媒Ｙについて以下が当てはまる：
【００５７】
【数２】
2010254690.tif 000003
【００５８】
ここで、酸解離定数Ｋｓは、この反応の平衡定数を示し、酸の強度の尺度である。酸が強いほど、反応は右項にシフトする。これは、ｐＫｓ値が小さいほど、酸が強いことを示す。
【００５９】
ｐＫｓ値は、いわゆる半滴定法においてｐＨを測定することによって求められる。このプロセスでは、濃度が分かっている酸の溶液が提供され、ｐＨ値が、例えば、ｐＨ測定用プローブによって測定される。その後、酸は、提供された酸と同じ価数の塩基の標準溶液で一部中和される。このプロセスでは、提供された酸の物質量の正確に半分が添加される。ｐＨ値がここで再び求められる。以下が当てはまる：
【００６０】
【数３】
2010254690.tif 000004
【００６１】
物質量の半量の添加後は、ｃ［Ａ−］＝ｃ［ＨＡ］であるので、いわゆる半滴定点にｐＫｓ＝ｐＨが成り立つ。
【００６２】
このような酸性活性物質は、ｐＨ値依存性の高い解離傾向を有しており、そのため、活性物質が中性からアルカリ性のｐＨ値の範囲では解離した形態で、したがって高いイオン濃度で存在する。そして、そのような高いイオン濃度は、凍結乾燥プロセスに対して上記の悪影響を及ぼす凝固点を低下させる作用を生じる。そのため、前述の活性物質を凍結乾燥プロセスによって安定な凍結乾燥された形態にうまく変換できないか、または極めて低い濃度でしか存在しないか、または非常に長い乾燥時間で超低温での処理による極めて高いコストがかかってしまう。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明の凍結乾燥成型品には、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、アスコルビン酸およびその誘導体のグループから５０重量％以上の活性物質が含まれる。
別の好ましい実施形態では、本発明の凍結乾燥成型品には、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、サリチル酸およびその誘導体のグループから、好ましくはアセチルサリチル酸およびその誘導体のグループから、５０重量％以上の活性物質が含まれる。
【００６４】
したがって、前述の活性物質は、一般的には、本発明の方法と本発明の組成物を用いて凍結乾燥させることができる。これは、それらのｐＨ値依存性の解離傾向により、特に高濃度において、水の凝固点を下げ、ひいては、凝固点を下げる効果を有するからである。
凝固点を下げる（または、融点を下げる）という用語は、溶液の融点が純粋な液体の融点よりも低い現象を示す。
【００６５】
希釈された溶液については、凝固点の低下ΔＴは、溶解した物質の重量モル濃度ｎに比例する。
【００６６】
【数４】
2010254690.tif 000005
【００６７】
このプロセスにおいて、溶媒１ｋｇあたりに溶解した物質１モルあたりの凝固点は、溶媒特異的値ずつ下がる。この値は、凝固点降下定数Ｅｎと呼ばれ、これは溶媒だけに依存し、溶解した物質には依存しない（水の場合は、この値は１．８６（Ｋ・ｋｇ）／ｍｏｌである）。これはラウールの法則と、以下のクラウジウス−クラペイロンの式から導くことができる：
【００６８】
【数５】
2010254690.tif 000006
【００６９】
式中、Ｒは、一般的な気体定数＝８．３１４４７２Ｊ／（ｍｏｌ・Ｋ）であり、Ｔｇは、Ｋでの溶媒の凝固点であり、ＬＳは、Ｊ／ｋｇでの溶媒の特異的な潜熱（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌａｔｅｎｔ  ｈｅａｔ）である。
【００７０】
この関係は、高希釈溶液（濃度０．１ｍｏｌ／Ｌ未満）だけに当てはまる。すなわち、高濃度の溶液中では、成分の活性（成分および水の濃度ではない）を考慮しなければならない。
【００７１】
本明細書中では、塩、酸、および塩基（電解質）は水溶液中で解離することに留意しなければならない。結果として、この電離により、明らかになった凝固点の低下は、モル濃度に基づいて予想されるよりも大きい。
【００７２】
特に、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、またはサリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸）等、それらの活性基により電離する活性物質について、即溶解性で、大きく、機械的に安定な凍結乾燥成型品中で、活性物質が高濃度であっても、活性物質の組成物のｐＨ値を７未満に調節することを含む本発明の方法によって、水分に対する安定化を行うことができる。選択されたｐＨ範囲により、酸−塩基平衡は酸性側にシフトし、その結果、解離したイオンは存在せず、活性物質は電気的に中性の形態で存在する。したがって、凝固点を下げる傾向は小さくなり、電離傾向がある活性物質の融解の課題はなくなり、高濃度活性物質の組成物を、成型品の質および安定性を全く損なうことなく凍結乾燥させることができる。さらに、酸性活性物質が解離していない形態でその中に存在する活性物質の組成物の提供もまた、解離していない活性物質（例えば、解離していないアスコルビン酸）がすでに良好な化学的安定性を有しており、さらには、投与に際して良好な生体利用性をも有するので、好ましい
【００７３】
さらに、酸性ｐＨ値を有している凍結乾燥成型品の組成物は効果的である。というのは、そのような酸性組成物は活性物質（このｐＨ値範囲では含まれていない）の皮膚浸透の向上を皮膚投与および局所投与において可能にするからである。
さらに、酸性の凍結乾燥成型品は、先に説明されたように、低い吸湿傾向を有する。その理由は、プロトン化された形態の酸性活性物質は、イオンの形態で存在するプロトン化されていない、解離した活性物質ほどは吸湿性を示さないからである。記載すべき高吸湿傾向を有するプロトン化されていない形態の酸性活性物質の一例は、例えば、アスコルビン酸ナトリウムである。
【００７４】
したがって、本発明の凍結乾燥成型品は、１重量％の水溶液または水懸濁液中で、２０℃で、ｐＨ値が７以下、好ましくは６．０以下、より好ましくは５．０以下、特に好ましくは４．０以下である。６未満または４未満のｐＨ値が特に好ましい。
【００７５】
本発明の凍結乾燥成型品にはさらに、タンパク質を除く少なくとも１種類の足場形成剤が、全組成物基準で１５重量％以下の量で含まれる。足場形成剤は、一般的には、いわゆる親水コロイド、すなわち、（部分的に）水溶性の、天然または合成のポリマーであり、これは、水溶液系の中でゲルまたは粘性溶液を形成する。足場形成剤が、多糖類、ムコ多糖類、動物性ポリアミノ糖類（例えば、キチンまたはその誘導体、具体的には、キトサン）から、あるいは、グルコサミノグリカン、ならびに合成ポリマー（例えば、特に、陽イオンによって修飾された澱粉または陽イオンによって修飾されたカルボキシメチルセルロースのグループのもの）から選択されることが適切である。足場形成剤は、多糖類のグループから選択されることが好ましい。多糖類としては、例えば、ホモグリカンまたはヘテログリカン（例えば、アルギン酸塩、特に、アルギン酸ナトリウム）、カラギーン（本明細書中では、英語名カラギーナンとも呼ばれる）、ペクチン、トラガカントガム、グアーガム、カルボガム、寒天、アラビアガム、プルラン、トレハロース、キサンタンガム、天然および修飾された（例えば、陽イオンで修飾された）澱粉、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、グルカン（例えば、β−１，３−グルカンまたはβ−１，４−グルカン、例えば、セルロース）、ムコ多糖類（例えば、ヒアルロン酸など）、ならびに動物性のポリアミノ糖類（例えば、キチンまたは特にキトサン等のその誘導体）である。合成ポリマーには、例えば、以下が含まれる：セルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、合成のセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロース、セルロースエステル、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエーテル）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリエチレングリコールなど。いくつかの足場形成剤の混合物もまた使用することができる。
【００７６】
好ましい実施形態では、本発明の凍結乾燥成型品には、陽イオン性の足場形成剤のグループから選択される少なくとも１種類の足場形成剤が含まれる。一般的には、これらは、生理学的環境条件（室温、中性のｐＨ値の範囲、水性環境）下で、それらの表面上に負電荷よりも正電荷を多く持つ足場形成剤であると理解される。
【００７７】
特に、陽イオンで修飾されたポリマーには、陽イオン基によってその中のポリマー骨格の少なくとも１つの側鎖基が置換されているものが含まれる。本発明によれば、陽イオンによって修飾されたポリマーは、置換度（Ｓｇａ）が１％以上であることが特に好ましい。この場合、置換度は、修飾されたポリマー中の陽イオン基のタイプに応じて、当業者に公知のそれぞれに適している標準的な試験方法にしたがって求めることができる。
【００７８】
一般的に陽イオン性ポリマーまたは足場形成剤という用語には、具体的に、特に、キトサン等の修飾されたキチン誘導体が含まれるが、カチオン化セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）またはカチオン化澱粉等の、他の化学的に修飾された生体ポリマーもまた含まれる。
この場合は、セルロースまたは澱粉等の多糖類をベースとする陽イオン性の生体ポリマーに、ポリマーの側鎖の中のいくつかのヒドロキシ基が、カチオン基または酸性媒体中でプロトン化によって陽イオン性の基に変換させることができる基でエーテル化されているものが含まれる。これらの置換基は、例えば、三級アミノ基または四級アンモニウム塩、あるいは、スルホニウム基またはホスホニウム基からなってもよい。
【００７９】
特に好ましい実施形態では、足場形成剤は、陽イオン性の足場形成剤であるキトサン、および／または陽イオンで修飾された澱粉、および／または陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロースのグループから選択される。
【００８０】
本発明に特に好ましい他の足場形成剤は、ヒアルロン酸、および特にアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩である。
例えば、純粋な、乾燥された、添加剤を含まない活性物質と比較して、本発明の活性物質の成型品において少量の足場形成剤を使用することは、一方では、適用性と取り扱いに関して、特に外用において役割を果たす、適切な投与形態で活性物質を提供できるようにするために不可欠である。この場合、特に、外用の活性物質の成型品に関しては、足場形成剤の割合が、再水和されたかまたは溶解した活性物質の成型品の質感の形成に重要である。その結果、溶解した活性物質は皮膚または頭髪に十分に適用できる。対照的に、純粋な活性物質の水溶液は流れてしまい、粘性がないために、明らかな理由から外用には適さない
【００８１】
他方で、足場形成剤の割合（本発明ではすでに少量であるが）は、活性物質の成型品の安定性に関して、決定的に重要な貢献をする。これらのすでに少ない量により、パッケージング、保存、取り扱い、および使用において十分な機械的安定性を有する一定の、均一な幾何学的形状になるように活性物質を変えることは達成可能である。特に、驚くべきことに、本発明の足場形成剤の含有量は、機械的摩耗から十分に保護される非ダスティング（ｎｏｎ−ｄｕｓｔｉｎｇ）活性物質成形品を提供するのにすでに十分であることが明らかとなった。
【００８２】
本発明によれば、足場形成剤として使用されることが好ましい多糖類は、約１０３から約１０８、好ましくは約１０４から約１０７の平均モル質量を有することが適している。
【００８３】
本発明の凍結乾燥成型品は、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下の足場形成剤を含むことを特徴とする。
【００８４】
足場形成剤は、皮膚適合性かつ粘膜適合性であり、外用される際にも、経口投与または経口的に投与される際にも、毒性である可能性、刺激作用、または他の不和性反応を有さない。これらは、薬理学的には全体として無害であり、したがって場合により、本発明による化粧品用および医薬品用の外用、および経口または経口的な使用のための担体材料として適している。
【００８５】
用語「タンパク質を除く足場形成剤」が、本発明の意味においては、酵素、ホルモンなどのようなタンパク質をベースとする活性物質の存在を排除しないことも、明確にするために、述べられなければならない。これらの足場形成剤（特に多糖類）はまた、特定の治療効果も有し得る。したがって、足場形成剤であるアルギン酸（ナトリウム）（これが使用されることが好ましい）は、いくらかの抗ウイルス作用を有しており、上皮細胞再形成（ｒｅ−ｅｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）における一定の作用、ならびに皮膚のケアにおける抗酸化剤および保湿剤としての一定の作用は、ヒアルロン酸によるものである。しかし、これらは、本発明の意味では活性物質ではない。
【００８６】
本発明にしたがって使用される成型品にはさらに、場合により１種類以上の補助物質が含まれる。補助物質には以下が含まれる：ｐＨ調整剤、緩衝物質、無機および有機酸または塩基、鉱油等の脂肪物質（例えば、パラフィン油、ワセリン油、シリコン油）、植物性油（例えば、ココナッツ油、スイートアーモンド油、アプリコット油、コーン油、ホホバ油、オリーブ油、アボカド油、ゴマ油、パーム油、ユーカリ油、ローズマリー油、ラベンダー油、マツ油、タイム油、ミント油、カルダモン油、橙花油、大豆油、ぬか油、米油、菜種油およびヒマシ油）、小麦の胚種油およびそれから単離されたビタミンＥ、月見草油）、植物性のレシチン（例えば、大豆レシチン）、植物性、動物性の脂または脂肪から単離されたスフィンゴ脂質／セラミド（例えば、獣脂）、ラノリン、酪酸の油（ｂｕｔｙｒｉｃ  ｏｉｌ）、脂肪酸エステル、トリグリセリド等の脂肪アルコールのエステル、ならびに、皮膚の温度に相当する融点を持つワックス（動物性ワックス（例えば、蜜ロウ、カルナバワックス、およびキャンデリラワックス（ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ  ｗａｘ）、ミネラルワックス（例えば、微結晶性ワックス）、および合成のワックス（例えば、ポリエチレンワックスまたはシリコンワックス））、ならびに美容目的に適している全ての油（いわゆる、化粧品用の油）（例えば、ＣＦＴＡ  論文、題名  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第１版，１９８８年，Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎに記載されているもの）、上記の洗浄用界面活性剤に加えて界面活性剤（例えば、分散剤、乳化剤など）、賦形剤、安定剤、共溶媒、医薬品用もしくは化粧品用に一般的に使用されるかまたは他の着色剤および顔料（特に、成型品の色のデザインに主に使用され、人体への投与および色のデザインには使用されないもの（例えば、活性物質のグループに列挙された装飾用の着色剤、保存剤、軟化剤、潤滑剤としての顔料および着色剤）。
【００８７】
特に好ましい補助物質は、ｐＨ値を所望の７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、特に好ましくは４以下に調整するための塩酸である。
さらに、油脂のグループ、特に、上記の化粧品用の油（例えば、特に、ホホバ油、スクワレン、またはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（中性油））のグループから選択される補助物質が好ましい。
本発明によれば、好ましい他の補助物質は、ｐＨ調整用の緩衝液物質および不活性な賦形剤である。
一般的には、上記物質を、本発明の文脈での補助物質のカテゴリーへ分類することは、該補助物質が特定の美容的効果および／または治療的効果を有することを妨げず、上記好適に用いられる化粧品用油に特に適用される。
補助物質は、全組成物基準で、最大２５重量％の量で本発明の凍結乾燥成型品に加えることができる
【００８８】
本発明の成型品は、ヒトおよび動物において、外用の化粧品および医薬品、および経口または経口的な使用に役立つ。本発明の成型品は、水もしくは１種類以上の活性物質および／または１種類以上の補助物質を含む水溶液で湿らされるかまたは溶解されて、外用に使用される。液体量と、使用される成型品の材料の溶解度に応じて、成型品は、溶液を形成しつつ完全に溶解可能であるか、あるいは、ゲルを形成しつつ分解可能である。
【００８９】
好ましくは、保湿効果のあるアルコール（例えば、グリセリン、ブチレングリコール、またはペンチレングリコール）をさらに含む水溶液、ならびに、低粘性（５０ｍＰａｓ未満）で、油を含まないか油の含有量が少ない（水溶液の全組成物基準で１０重量％未満の）水溶液が使用される。さらに、特に、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオン等のアルカリ土類イオンを含まない（水溶液の全組成物基準で１重量％未満のカルシウムおよび／またはマグネシウムイオンが含まれる）活性剤溶液、ならびに、約４．０から８．０の間のｐＨ値を有している活性剤溶液が好ましい。
【００９０】
入浴剤としての用途に適している水量での本発明の成型品の溶液も、本発明によれば、外用に含まれる。しかし、成型品が少量のおよそ０．５ｍｌ〜５．０ｍｌの水、または活性物質および／または補助物質の溶液で湿らされると同時に、皮膚もしくは毛髪上に直接、または適切な容器の中で溶液またはゲルが形成し、３０秒以内で完全に分解されるような使用が行われることが好ましい。好ましくは、凍結乾燥成型品は、このプロセスにおいては残渣を有し溶解する。この場合、溶解は、わずかな機械的影響（例えば、攪拌、摩擦、押しつぶし、またはマッサージ）下で行われることが好ましい。
【００９１】
本発明はまた、一体の空間的配置（アプリケーションパッケージ、セット、パーツキットなど）での、本発明にしたがって使用される少なくとも１種類の成型品、ならびに１種類以上の活性物質および／または少なくとも１種類以上の補助物質を含む少なくとも１種類の水溶液（いわゆる活性剤溶液）との組み合わせに関する。活性物質の溶液は、例えば、生産プロセス（例えば、精油、香料などの特定の成分）により、凍結乾燥による成型品の中に導入されるべきではないか、または導入することができない揮発性が高い活性物質および／または補助物質の溶液であり得る。皮膚への外用に関して特に所望され、好ましい保湿効果があり、この保湿効果が原因であるか、もしくは吸湿傾向が原因で、水分不安定性の活性物質の安定性がこれ以上維持できないことから本発明の凍結乾燥成型品に取り込ませることができない活性物質および／または補助物質もまた含有可能である。
【００９２】
一方では、本発明の成型品と、他方では、活性物質の溶液とのパーツキットの組み合わせの構成により、これらの２種類の成分は、パーツキット構成から別々に取り出すことができ、さらに使用するためにその外側で混合され、溶解されることを可能にする。しかし、２種類の成分の混合が、パーツキットのパッケージング自体の中で行われること、およびその後、溶解した成分が、さらなる化粧品または医薬品としての外用、経口および／または経口的な使用のためにそこから直接供給されることもまた考えられる。最終使用者がこれを直接行うことができることが好ましい。
【００９３】
本発明の成型品には、１種類以上の活性物質が、少なくとも５０重量％、好ましくは７５重量％、またはより好ましくは９０重量％、またはさらに好ましくは９５重量％、あるいはそれ以上含まれる。水分不安定性の酸性活性物質、特に、電離傾向を有しており、したがって、凝固点を下げる効果があるものが特に好ましく、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、ならびに／またはサリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））が特に好ましい。
【００９４】
全乾燥組成物中の活性物質の含有量は、例えば、ＤＩＮ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ａｍｔｌｉｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ（ＡＳＵ，Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）などにしたがって認められている適切な分析方法によって求めることができる。適切な方法の選択は、当然、活性物質の種類に依存する。具体的に、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、ならびに／またはサリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））等の特に好ましい活性物質は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）によって分析することができる。ビタミンＣおよびアセチルサリチル酸の定量ためのＨＰＬＣ法は、場合により試料調製を調節して、ＵＳＰ３１，ＮＦ２６，第２巻，２００８年による公式な研究論文「Ａｓｐｉｒｉｎ  Ｔａｂｌｅｔｓ」および「Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ」から採用することができる。
【００９５】
存在する活性物質および／または可能なさらなる補助物質の存在する量とタイプに応じて、本発明の成型品には、凍結乾燥成型品の全重量基準で、最大約１５重量％の足場形成剤、好ましくは、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、最大１０重量％またはそれ未満、より好ましくは最大７重量％、なおより好ましくは５重量％未満の足場形成剤が、多糖類（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはヒアルロン酸）またはポアリアミノ糖類（例えば、キトサン）または陽イオンで修飾された多糖類（例えば、陽イオンで修飾された澱粉または陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロース）とともに含まれることが特に好ましい。
【００９６】
全乾燥組成中の足場形成剤の全含有量は、この場合は、存在するポリマー鎖の加水分解と、その後の、個々の単量体成分のクロマトグラフィーによる定量的検出によって求めることができる。異なる足場形成剤と、特別な活性物質および補助物質の特別な組み合わせのために、この方法を使用できない場合には、定量的なポリマー含有量は、全重量と、定量的に求めることができる補助物質および活性物質および水との差から数学的に求めることができる。処方の個々の成分を求めるための定量的方法は、すでに上記で言及された方法の公式な蔵書から取り入れられる。
【００９７】
成型品には、全組成物基準で、最大約２５重量％の１種類以上の補助物質、好ましくは最大１０重量％、より好ましくは５重量％未満の１種類以上の補助物質が含まれ得る。
好ましい補助物質は、油脂のグループから、特に、化粧品用の油のグループから選択される。これらは、本発明の成型品の中に、最大５０重量％、より好ましくは２５重量％の量で含まれ得る。
さらに好ましい補助物質は、ｐＨ調整剤のグループから選択される。塩化水素酸がこの場合に特に好ましい。これは、成型品の組成物のｐＨ値を７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４以下に調整するために、場合により使用される。活性物質、足場形成剤、および状況に応じた他の補助物質の組成物自体がすでに、本発明にしたがってｐＨ値が所望の７未満である場合には、ｐＨ調整剤の添加の工程は省略される。
【００９８】
場合により、成型品にはまた残留水も含まれる。しかし、本発明によれば、成型品に含まれる活性物質は、水分に対して特に安定化させられるので、水含有量は可能な限り少なく保たれなければならない。活性物質の種類（親水性、疎水性）に応じて、水含有量は、全組成物基準で最大１０重量％であり得る。水含有量は、凍結乾燥による成型品の製造後、保存中に変化する可能性がある。原則として、これは高くなる。好ましくは、その製造後の成型品の水含有量は、最大１０重量％、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満であり、驚くべきことに、本発明の本質的な特徴として、組成物のｐＨ値を７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４以下へ調整することを含む、本発明の成型品を製造するための本発明の方法により、残留水分を、ｐＨ値の調整工程を行わずに製造された、例えば独国特許出願公開第１０２４８３１４号に開示されているような公知の成型品と比較して、成型品を乾燥させる際に有意に低下させることができる。成型品の残留水分が生成により低下することにより、活性物質のさらなる安定化を達成することができる。
【００９９】
特に好ましい成型品には：
・１種類以上の活性物質を５０重量％以上、特に、酸性活性物質（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）もしくはその誘導体、またはサリチル酸もしくはその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））
・１種類以上足場形成剤を１５重量％以下、好ましくは、低粘度足場形成剤、特に、他糖類（例えば、ヒアルロン酸および／またはアルギン酸ナトリウム、特にカルシウムを含まないアルギン酸ナトリウム）、あるいは陽イオン性の足場形成剤（例えば、特に、ポリアミノ糖類のグループから選択されるキトサン）、または陽イオンで修飾された多糖類（例えば、カチオン化澱粉もしくはカチオン化カルボキシメチルセルロース）
・１種類以上の補助物質を２５重量％以下、（例えば、特に、化粧品用の油）、ならびにｐＨ調整剤（例えば、ヒアルロン酸）、および
・最大１０重量％、好ましくは最大５重量％、より好ましくは１重量％未満の水が含まれる。
ただし、成型品は足場形成剤としてのタンパク質を含まず、そしてその１重量％の水溶液もしくは水懸濁液は、２０℃でｐＨ値が７未満であるという条件である。
【０１００】
好ましくは、上記組成の成型品のような、１種類以上の活性物質を少なくとも５０重量％と、タンパク質を除く１種類以上の足場形成剤を最大１５重量％とを含む本発明の成型品は：
・その１重量％の水溶液または水懸濁液中で、２０℃で測定された場合に、ｐＨ値が６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４以下であり、
・密度が０．００５ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3であり、
・体積が０．１ｃｍ３から６ｃｍ３、好ましくは０．８ｃｍ３から６ｃｍ３であり、
・直径が少なくとも６ｍｍ（成型品の２点間の最大距離）であり、および／または
・好ましくは、球状の立体構造を有し、特に好ましくは球形である。
本発明の成型品は、（場合によりコーティングが存在することを除いて）複数の成分が均一に分布している多孔性の成型品を構成する。
【０１０１】
例えば、上記の成型品のような本発明の成型品は：
・少なくとも７０重量％の水、
・少なくとも５重量％の多価アルコール、
・最大１０重量％の、特に、化粧品用の活性物質のグループから選択される活性物質のような、１種類以上の活性物質、
・特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよび適切な乳化剤等の化粧品用の油のグループから選択される補助物質等の、最大２０重量％の１種類以上の補助物質を含み、５〜７のｐＨ値と、さらには、特に１重量％未満の、カルシウムおよび／またはマグネシウムイオン等のアルカリ土類イオンの含有量を有している、水性液体／活性剤溶液で溶解させられることが好ましい。
【０１０２】
ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定される、本発明で使用される成型品の溶解速度は、３０秒未満であり、さらに好ましくは２０秒未満である（１１ｍｍの直径を有している成型品の場合には、１０秒未満後には完全に水和されており、認められるコアはない）。
【０１０３】
本発明の成型品は以下の工程を含む方法によって得られる：
（ａ） タンパク質を除く１種類以上の足場形成剤、１種類以上の活性物質、ならびに１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を調製する工程と、
（ｂ） 場合により、この水溶液または水懸濁液のｐＨ値を７未満に調整する工程と、
（ｃ） この混合物を型に注ぐ工程と、
（ｄ） 型の中の混合物を凍結させる工程と、
（ｅ） 凍結させた混合物を凍結乾燥させると同時に、成型品を形成させる工程とを含む。
【０１０４】
水溶液または水懸濁液のｐＨ値が、工程（ｂ）において、６未満、さらに好ましくは４未満に調整されることが好ましい。
場合により、他の工程を、これらの工程の間で行うことができる。具体的には、工程（ｄ）の後に、型から凍結させた成型品を取り出すことができる。さらに、その後、機械処理によって、あるいは例えば、活性物質の溶液、着色剤溶液、および／もしくは溶解速度を変化させる物質を塗布するかまたは吹き付けることによって、凍結させた成型品の表面の処理を行うことが可能である。しかし、成型品は、表面コーティングを持たない、均一な構造であることが、成型品全体に等しく成分が分散されるという意味で好ましい。
【０１０５】
製造は、最初に、足場形成剤の水溶液を調製し、続いて活性物質（単数または複数）、ならびに場合により１種類以上の補助物質を添加し、混合することによって行われることが好都合である。場合により、全ての構成成分を混合した後、所望のｐＨ値が、７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４以下になるように、場合によりｐＨ調整剤のグループから選択される補助物質を添加することによって調整される
【０１０６】
十分な機械的安定性を有している成型品を提供するためには、溶液または懸濁液が特定の濃度の足場形成剤を有することが不可欠である。ただし、本発明によれば、濃度は、全組成物基準で最大１５重量％である。それぞれの正確な濃度は、当然、使用される足場形成剤のタイプに依存する。これは、溶液全量基準で、少なくとも約０．３重量％、好ましくは少なくとも約０．５重量％から約１．０重量％、好ましくは３．０重量％未満、さらに好ましくは１．５重量％未満である（溶液の全重量に基づく足場形成剤の重量）ことが好都合である。
【０１０７】
足場形成剤、活性物質、および補助物質のような、溶液または懸濁液中に含まれる固体の量は、得られる成型品の密度（成型品の幾何学的形態の体積に対する成型品の重量）に重要な影響を与える。そして、密度は、成型品の多孔性に重要な量であり、したがって、水、または活性物質および／もしくは補助物質の溶液で湿らされた場合の成型品の溶解速度について重要な量である。多孔性の材料の大きな表面により、水相と固体の成型品との間での徹底的な交換が再水和プロセスの間に起こり得るので、凍結乾燥成型品の多孔性の構造は、即溶解性に不可欠な条件である。溶液中での活性物質の濃度、足場形成剤の濃度、ならびに状況によっては補助物質の濃度が高いほど密度は高くなり、それにより、成型品の多孔性の程度は下がり、逆もまた同様である。しかし、成型品の多孔性の程度は、材料の密度だけによるものではない。むしろ、物質の多孔性は、実質的には、材料の密度と氷晶の大きさの２つのパラメーターの関数である。水懸濁液中での高い固体含有量は、凍結乾燥された最終的な生成物中での材料の密度を増大させ、再水和剤／固体間の接触表面を小さくする。凍結勾配が大きいと小さい氷晶を生じ、これは、大きな物質内表面をもたらし、次いで再水和を促進する。したがって、低い材料密度と小さい氷晶が、凍結乾燥成型品の急速な湿潤と溶解に有利である。
【０１０８】
それらの電離により、水の凝固点を下げる活性物質（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはアセチルサリチル酸）の高い濃度が、ここでは、エマルションにおいて使用される場合には、原則的に、大きな氷晶が形成され、凍結プロセスにおける一般的な問題点が生じる。高濃度の活性物質を含む凍結させることができない水が大量に生じ、これは結果として、凍結乾燥の際の凍結乾燥された生成物の部分的な構造崩壊を導く。成型品は「融解する」。
【０１０９】
それぞれ、多孔性の密度／程度と溶解速度に関して、本発明の成型品の処方での製剤と製造は、それを用いて得られる成型品の密度が約０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．０１５ｇ／ｃｍ3から０．５ｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．０２ｇ／ｃｍ3から０．２５ｇ／ｃｍ3となるように構成される。用語、密度は、本明細書中で使用される場合は、組成物の外側の幾何学的形状の体積に対する成型品の重量を示す。
【０１１０】
個々の成型品の重量は、当然、それらの大きさに依存する。一般的には、個々の成型品の重量は、約１０ｍｇから３００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇから２００ｍｇである。例えば、１１ｍｍの直径を有している球は、好ましくは２０ｍｇから１５０ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇから１２５ｍｇまでの範囲の重量を有する。対応する好ましい範囲は、他の直径を有している球について計算される。
【０１１１】
氷晶の形成／多孔性の程度に関しては、驚くべきことに、融解の課題と、それに付随する活性物質（特に、解離性の酸−塩基基を持つ酸性活性物質）の高濃度での取り込みの際に凍結させることができない水を高含有量で含む大きな氷晶の形成を、一方では、溶解していない酸側に酸−塩基平衡をシフトさせるために、ｐＨ値を７以下、好ましくは６以下、より好ましくは５以下、さらに好ましくは４以下に調整することによって、そして他方では、成型品を、少なくとも−２０℃未満であらゆる角度から同時に凍結させる凍結のための形状を選択することによって、解決できることが明らかになった。例えば、冷風を吹き付けることによって型の中で凍結させるこの方法は、融解しない水の割合を最小限にまで減らし、結果として、その後に乾燥をより高温で行うことができ、これは次いで、凍結乾燥プロセスのコストを大幅に下げる。加えて、特に、球形等の球状の立体配置は、活性物質を高含有量で含む成型品の乾燥に有益である。その理由は、球形の有益な表面積／体積比により、生成物全体の昇華があらゆる角度に対称に向かい、小さい距離となるように向けられるからであり、これは次いで、昇華の際の蒸気の移動を促進する。
【０１１２】
凍結乾燥させられる溶液は、足場形成剤の溶液が最初に調製され、そしてその後、活性物質または場合により含まれる補助物質が足場形成剤の溶液の中に取り込まれる方法で調製されることが好ましい。油溶性の活性物質が使用される場合は、これらは、補助物質として場合により使用される油（特に、スクワレン、ホホバ油、およびトリグリセリド）で溶解されることが好ましく、その後、足場形成剤の溶液に添加される。この生成製造方法は、安定な溶液または懸濁液が短時間に形成される点で有効である。乳化剤または界面活性剤（例えば、洗浄用界面活性剤）は必要ないか、または極少量が必要であり、油溶性もしくは油性の補助物質または活性物質が使用される場合には、処理の際に溶液または懸濁液の相分離は起こらない。しかし、水溶性の活性物質が使用されることが好ましい。
【０１１３】
このように製造された溶液または懸濁液は、次いで、成型品に対応する所望の幾何学的形状の空洞を有している型に注がれる。型は、ゴム、シリコンゴム、加硫ゴム（ゴム）製などが好ましい。ゴム製の型が好ましい。型材は、場合によりコーティングされ得る。その中に溶液が注ぎ込まれる成型品の空洞は、一般的には、所望の成型品の形状を有している。すなわち、空洞の体積は、後に得られる成型品の体積に実質的に相当する。
【０１１４】
空洞の中に充填される溶液または懸濁液の容積は、凍結させると増える（水と氷の密度の差）ので、空洞は、通常は完全には充填されない。この方法で、完全に対称な成型品が得られる。例えば、これは、低温不活性な溶液（例えば、液体窒素）中へ滴下する方法によっては不可能である。なぜなら、この場合は、非対称な温度分布が起こり、結果として、均一な形態からの多少の狂いが毎回生じるからである。しかし、このような不均一な形状の成型品は、化粧品用の最終生成物の分野では特に望ましくない。一般に、これは、滴下法によって製造された成型品には、本発明で使用されるような方法には必要のない機械的な後処理が必要であることを意味する。滴下法によって製造された成型品の場合には、この方法ではかなりの凹凸が外面上に生じ、これは大きな成型品の場合にはより顕著になるので、そのような後処理が成型品の体積が大きくなるに伴いさらに必要となる。
【０１１５】
溶液が型の空洞に充填された後、溶液または懸濁液は凍結させられる。溶液の冷却または凍結は、任意の方法で、例えば、冷風を吹き付けること、冷たい食塩水が流れているプレート上に置くことによって冷却することで、または液体ガスの中に型を浸すこと（例えば、液体窒素の中に浸すこと）でも行うことができる。このプロセスの冷却速度は、形成される氷晶の大きさに影響を与える。これは次いで、形成される成型品の孔の大きさの分布に影響を与える。いくつかの大きい結晶が形成される場合は、成型品はいくつかの大きな孔を示す。これは、上記の理由、すなわち、凝固点を下げる活性物質を高濃度で取り込ませる際の融解の課題が生じるので望ましくない。多くの小さい結晶が形成される場合には、成型品は多くの小さい孔を有する。溶液または懸濁液の冷却速度が速いほど、結晶は小さくなる。先に説明されたように、成型品が少なくとも−２０℃未満であらゆる角度から同時に凍結される凍結形状が好ましい。
【０１１６】
必要な凍結温度は、特に、溶液または懸濁液の中に含まれる活性物質または補助物質の凝固点を下げる作用の大きさがどの程度大きいかに依存する。温度は、水の凝固点未満から、液体窒素の温度（−１９６℃）までが好ましい。好ましくは、凍結温度は、約−２０℃から−８０℃、好ましくは−２５℃から−４５℃である。溶液または懸濁液が凍結された後、成型品が型から取り出され、必要である場合には後処理が行われる。後処理は、機械によって、例えば、表面処理（研磨、粗化によって行うことができる。さらに、塩溶液の吹き付け（例えば、特に、アルギン酸ナトリウムおよび多価金属イオンの塩溶液が使用される場合に、足場形成剤の溶解しにくい形態を形成させるため）等の、コーティング処理が可能である。さらに、着色された溶液を、凍結された成型品の表面に塗布することができ、これによって着色された成型品が得られる。
【０１１７】
その後、成型品は凍結乾燥プロセスに供される。凍結乾燥は、それ自体公知の方法で、例えば、独国特許出願公開第４３２８３２９Ｃ２号明細書、独国特許出願公開第４０２８６２２Ｃ２号明細書、または独国特許出願公開第１０３５０６５４Ａ１号明細書にも記載されているような一般的に知られている凍結乾燥プロセスにしたがって行うことができる。
【０１１８】
本発明には具体的に、以下の好ましい実施形態が含まれる：
［１］いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で：１種類以上の活性物質を５０重量％以上、およびタンパク質を除く１種類以上の足場形成剤を１５重量％以下、ならびに場合により、１種類以上の補助物質を含み、その１重量％の水溶液または水性懸濁液が２０℃でｐＨ値が７未満であることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１１９】
［２］［１］に記載の凍結乾燥成型品において、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、７５重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは、９５重量％以上の活性物質の含有量を含むことを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［３］［１］または［２］に記載の凍結乾燥成型品において、活性物質の１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃でｐＨ値が７未満であることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［４］［１］から［３］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、活性物質が、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２０】
［５］［１］から［４］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、活性物質が、アスコルビン酸およびその誘導体、ならびにサリチル酸およびその誘導体、特に、アセチルサリチル酸、クロフィブリン酸、イブプロフェン、ジェムフィブロジル、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ベンザフィブレート、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、マクロフェナミン酸、パラセタモール、アシトレチン、アクリバスチン、アザライン酸、クロモリン、エタクリン酸、フロセミド、ペニシリンおよびその誘導体、ビタミンＡおよびその誘導体、リセドロン酸およびその誘導体、リポ酸、ならびにウルソジオールからなるグループより選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２１】
［６］［１］から［５］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、アスコルビン酸およびその誘導体のグループから選択される活性物質が、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上含まれることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［７］［１］から［５］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、サリチル酸およびその誘導体のグループ、好ましくは、アセチルサリチル酸およびその誘導体のグループから選択される活性物質が、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上含まれることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２２】
［８］［１］から［７］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、いずれの場合も凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下の足場形成剤を有していることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［９］［１］から［８］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、足場形成剤が、多糖類、ポリアミノ糖類、グルコサミノグリカン、および／または合成ポリマー、またはそれらの混合物のグループから、好ましくは、多糖類およびポリアミノ糖類のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１０］［９］に記載の凍結乾燥成型品において、少なくとも１種類の足場形成剤が、陽イオン性の足場形成剤のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２３】
［１１］［１］から［１０］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、少なくとも１種類の足場形成剤が、キトサンおよび／またはカチオン化澱粉および／またはカチオン化カルボキシメチルセルロースであることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１２］［１］から［９］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、少なくとも１種類の足場形成剤が、アルギン酸塩のグループから、好ましくは、アルギン酸ナトリウムのグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１３］［１］から［１２］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、その１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃でｐＨ値が６．０以下、好ましくは５．０以下、より好ましくは４．０以下であることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２４】
［１４］［１］から［１３］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、その１重量％の水溶液または水懸濁液は、２０℃で、ｐＨ値が６．０未満であり、活性物質は、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１５］［１］から［１４］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、その１重量％の水溶液または水懸濁液は、２０℃で、ｐＨ値が４．０未満であり、活性物質は、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１６］［１］から［１３］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１５重量％未満の足場形成剤の含有量を有しており、活性物質が、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質のグループから選択されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２５】
［１７］［１］から［１６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、液体が添加されると３０秒以内で完全に分解されることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
［１８］［１］から［１７］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品において、０．１ｃｍ3から６ｃｍ3の体積、０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3の密度、および／または少なくとも６ｍｍの直径を有している球状の幾何学的形状を有していることを特徴とする、凍結乾燥成型品。
【０１２６】
［１９］以下の工程を含む、［１］から［１８］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の生成製造方法：
（ａ）タンパク質を除く１種類以上の足場形成剤、１種類以上の活性物質、ならびに１種類以上の補助物質を含む水溶液または水性懸濁液を調製する工程と、
（ｂ）場合により、この水溶液または水性懸濁液のｐＨ値を７未満に調整する工程と、
（ｃ）この混合物を型に注ぐ工程と、
（ｄ）型の中の混合物を凍結させる工程と、
（ｅ）凍結させた混合物を凍結乾燥させると同時に、成型品を形成させる工程とを含む。
【０１２７】
［２０］［１９］に記載の方法において、工程（ｄ）による凍結された混合物が、工程（ｅ）の凍結乾燥の前に型からはずされることを特徴とする方法。
［２１］［１９］または［２０］に記載の方法において、ｐＨ値が、工程（ｂ）において６未満、好ましくは４未満に調整されることを特徴とする方法。
［２２］［１９］から［２１］のいずれかに記載の方法にしたがって得られる、凍結乾燥成型品。
【０１２８】
［２３］［１］から［１８］または［２２］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の化粧品としての使用。
［２４］［１］から［１８］または［２２］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の治療薬としての使用。
［２５］［２３］または［２４］に記載の使用において、投与が外用によって行われることを特徴とする使用。
【０１２９】
［２６］［２３］から［２５］のいずれかに記載の使用において、凍結乾燥成型品が水、または１種類以上の活性物質および／または場合により補助物質の水溶液で湿らされ、分解され、その後、皮膚または毛髪に塗布されることを特徴とする使用。
［２７］［１］から［１８］または［２２］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の使用において、活性物質の経口投与または経口的な用途のためであることを特徴とする使用。
【０１３０】
［２８］［１］から［１８］または［２２］のいずれかに記載の少なくとも１種類の凍結乾燥成型品、ならびに、１種類以上の活性物質および／または場合により１種類以上の補助物質を含む少なくとも１つの水溶液を、一体の空間的配置の中に含むことを特徴とする、パーツキットの組み合わせ。
［２９］［２８］に記載のパーツキットの組み合わせの化粧品としての使用。
［３０］［２８］に記載のパーツキットの組み合わせの治療薬としての使用。
［３１］［２３］から［２７］および［２９］から［３０］のいずれかに記載の使用において、使用が最終使用者によって直接行われることを特徴とする使用。
【０１３１】
本発明は以下の実施例によってさらに詳細に説明される。
【実施例】
【０１３２】
［実施例１（アスコルビン酸の球、直径１１ｍｍ）］
ヒアルロン酸を含むアスコルビン酸
１．０ｇ  ヒアルロン酸
１６．０ｇ  アスコルビン酸
８３．０ｇ  水
１．０ｇのヒアルロン酸を、攪拌しながら８３．０ｇの水に添加し、均質均一になるように混合する。その後、１６．０ｇのアスコルビン酸を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３．０以下である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均質均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１３３】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
９４．１重量％のアスコルビン酸
５．９重量％のヒアルロン酸
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１３４】
［実施例２（アスコルビン酸の球、直径１１ｍｍ）］
実施例１の混合物を、型に充填する前に、希水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３．０に調整する。
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、５秒未満である。
【０１３５】
［実施例３（アスコルビン酸の球、直径１３ｍｍ）］
キトサンを含むアスコルビン酸
０．９ｇ  キトサン
１７．６ｇ  アスコルビン酸
８１．５ｇ  水
０．９ｇのキトサンを、攪拌しながら８１．５ｇの水に添加し、均質均一になるように混合する。キトサンを、濃塩酸を添加することによって溶解させ、キトサンの溶解後、３．０のｐＨ値にする。その後、１７．６ｇのアスコルビン酸を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３未満である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均質均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１３６】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
９５．１重量％のアスコルビン酸
４．８重量％のキトサン
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１３７】
［実施例４（アスコルビン酸の球、直径１３ｍｍ）］
実施例３の混合物を、型に充填する前に、希水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ３．０に調整する。
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１３８】
［実施例５（アルギン酸＋カルボキシメチルセルロース＋ヒアルロン酸を含むアスコルビン酸の球、直径１５ｍｍ）］
０．５ｇ  アルギン酸ナトリウム
０．５ｇ  ヒアルロン酸ナトリウム
０．５ｇ  カルボキシメチルセルロースナトリウム
９．０ｇ  アスコルビン酸
８９．５ｇ  水
０．５ｇのアルギン酸ナトリウム、０．５ｇのヒアルロン酸塩、および０．５ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウムを、攪拌しながら８９．５ｇの水に添加し、均質均一になるように混合する。その後、９．０ｇのアスコルビン酸を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３未満である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均質均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１３９】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
８５．７重量％のアスコルビン酸
４．８重量％のヒアルロン酸
４．８重量％のアルギン酸ナトリウム
４．８重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１４０】
［実施例６（アルギン酸塩を含むアセチルサリチル酸、直径９ｍｍ）］
０．８ｇ  アルギン酸ナトリウム
０．３ｇ  カラギーナン
５．０ｇ  中性油
４．０ｇ  ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油
１３．０ｇ  アセチルサリチル酸
７６．９ｇ  水
０．８ｇのアルギン酸ナトリウム、０．３ｇのカラギーナンを、攪拌しながら７６．９ｇの水に添加し、均質均一になるように混合する。１３ｇのアセチルサリチル酸を、５ｇの中性油および４ｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油の中でスラリーとする。このスラリーを攪拌しながらアルギン酸塩−カラギーナン懸濁液に添加する。次いで、混合物を、希塩酸でｐＨ値３未満に調整する。均質均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１４１】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
５６．３％    アセチルサリチル酸
２１．６％    中性油
１７．３％    ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油
３．５％      アルギン酸ナトリウム
１．３％      カラギーナン
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１４２】
［実施例７（キトサンを含むアセチルサリチル酸の球、直径９ｍｍ）］
１．０ｇ  キトサン
５．０ｇ  中性油
４．０ｇ  ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油
１３．０ｇ  アセチルサリチル酸
７７．０ｇ  水
１．０ｇのキトサンを、濃塩酸を添加しつつ、攪拌しながら７７．０ｇの水に添加し、溶解させる。このキトサンの溶液を、３．０のｐＨ値にする。１３ｇのアセチルサリチル酸を、５ｇの中性油および４ｇのＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油の中でスラリーとする。このスラリーを攪拌しながらキトサン懸濁液に添加する。次いで、混合物を、希塩酸でｐＨ値を３以下に調整する。均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１４３】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
５６．５％  アセチルサリチル酸
２１．８％  中性油
１７．４％  ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油
４．３％  キトサン
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、５秒未満である
【０１４４】
［実施例８（アスコルビン酸の球＋カチオン化澱粉、直径１１ｍｍ）］
カチオン化澱粉を含むアスコルビン酸
２．０ｇ  カチオン化澱粉
１６．０ｇ  アスコルビン酸
８２．０ｇ  水
２．０ｇのカチオン化澱粉を、攪拌しながら８２．０ｇの水に添加し、均質均一になるように混合する。その後、１６．０ｇのアスコルビン酸を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３．０以下である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均質均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、その後、それ自体が公知の方法で凍結乾燥させる。
【０１４５】
凍結乾燥成型品には以下が含まれる：
１１．１重量％のカチオン化澱粉
８８．９重量％のアスコルビン酸
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、５秒未満である。
【外国語明細書】
FREEZE-DRIED COMPOSITION OF ACTIVE SUBSTANCES
DESCRIPTION
The invention relates to freeze-dried molded articles, containing ≧ 50 % by wt. of one or more active substances, and
≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, as well as optionally
one or more auxiliary substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article, the 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7.
Furthermore, the invention relates to methods for manufacturing these freeze-dried molded articles, the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application. 
A number of important and highly potent active substances for cosmetic and pharmaceutical application is known for being unstable and for being altered or decomposed, due to external influences, in such a way that they are no longer or no longer sufficiently capable of having the desired action in the composition in which they are contained, or that the altered active substances or their decomposed by-products even develop a harmful action. Among such unstable active substances, in particular such active substances must be mentioned in this respect which have a high degree of instability under thermal influences, as well as those that are highly susceptible to light, moisture and/or oxidation.
There is therefore a central interest in bringing such highly potent and highly unstable active substances, which are in danger of being decomposed, into a form which affords high and long-term stability, accompanied by good storability, optimal and reproducible provision of the content of active substances over the entire storage and administration period, and thus the highest possible safety and efficiency in application.
Apart from an effective stabilization of the active substances, in this context, their provision in an optimally suitable form of administration that is optimally adapted to the respective purpose of application is of particular interest. The choice of the suitable form of application in this case particularly depends on the type and place of application, the target group and its special characteristics, the type and quantity of the dosage of the active substances or their form of application, as well as, for example, the physical and biochemical characteristics of the active substances, in particular with regard to their biological availability and their systemic mode of action, which must be taken into consideration in this case.
Especially forms of application for external application as well as oral forms of application are of particular interest for providing such stable highly potent active substances in this case. In this context, in particular such forms of administration are particularly suitable and preferred for such applications, which can be used in aqueous and/or water-containing formulations or environments, and which are rapidly soluble in such aqueous environments. This is of importance in particular in the case of systems of active substances for oral application. 
In order to protect biological or substances against moisture-related decomposition, deterioration or degradation, the method of freeze drying is known and widely used. In this case, the substance are frequently directly subjected to freeze drying, and the unstable active substances as such are preserved in particular in pharmaceutics. With regard to the provision of the freeze-dried, preserved active substances in suitable pharmaceutical or also cosmetic forms of application for finally applying them to or in the body, however, the problem arises of incorporating the freeze-dried and thus stabilized active substances in a stable and thus moisture-protected manner into the desired form of administration. Dry forms of application, such as powder mixtures, mixtures pressed into tablets, active substances filled into capsules or systems of active substances processed into granules are well-known. The drawbacks such application systems entail are in particular the frequently poor solubility and thus slow active substance release, the high proportion of auxiliary and filler substances, which are inactive but necessary for processing, the regularly poor suitability for external application as well as an insufficient dosability and thus unsafe handling or problems with application by the user. 
A suitable and known manner of providing active substances in a form of application or dosage is to disperse the active substances in a system of carrier substances and to subject this mixture to freeze drying. Mostly, such substances are selected as carrier substances that have a good dissolution or swelling behavior and which, through swelling, enable a good texture formation, so that the dissolved active substance system, or the active substance system dispersed in the swelling agent, can be used directly as a form of application. Such systems, because of their good solubility, are known and suitable for providing oral forms of application, as well as for producing cosmetic or pharmaceutical forms of administration for external application. In this case, there in a increasing interest in providing so-called single-unit forms of application which enable a simple and precise application of a dose of an active substance for the end user. Single-unit forms of application in this context are understood to be application systems, which in contrast to powders or granules contain the desired and required quantity of active substance per application unit in a single application unit, such as tablets or capsules, without, however, having the drawbacks of poor solubility or lack of suitability for external application. 
Thus, such easily soluble single-unit forms of application, which are moisture-stabilized by drying, for oral and/or external application of unstable active substances are becoming increasingly interesting in the form of larger-format embodiments, in particular if large quantities of active substances are to be administered. As a rule, the special challenge in this respect lies in providing high contents of active substances in a rapidly soluble form, and one that is soluble as completely or free of residues as possible, with as high an active substance content as possible, at as small a proportion of carrier or auxiliary substances in the composition as possible being desirable. The smaller the content in carrier or auxiliary substances, the more residue-free and more complete, as a rule, dissolution is, the smaller, however, the mechanical stability of the single molds is, as a rule, which plays a role in packaging, storing and handling in particular of large-format molded articles. 
The swellable or soluble carrier substances commonly used in such forms of application are mostly selected from carrier substances which have particularly good swelling and dissolving properties in a neutral to alkaline environment, that can therefore be processed particularly well in this pH range. Moreover, for formulations to be applied externally, neutral to slightly alkaline formulations are commonly used, because those generally have a better skin compatibility and exhibit less irritation tendency. Especially for the group of acid active substances, i.e. such active substances that have a pH-dependent dissociation tendency and are therefore present in a dissociated form under neutralized or alkaline conditions, however, the problem arises that such systems can only be subjected to freeze drying in a limited extent, in particular at high contents of active substances. On the one hand, because of the high dissociation tendency of such active substances, such a high ion concentration develops in the formulation to be freeze-dried that a lowering of the freezing point of the composition occurs which renders the conditions for freeze drying unacceptably difficult. Moreover, the high ion concentration in the freeze-dried product increases its hygroscopicity to such a degree that in particular formulations with low contents of carrier substances, which have a decisive influence on the mechanical stability of the freeze-dried compositions, are not sufficiently stable. Known and important acid active substances that have the aforementioned properties, are, for example, ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, as well as, for example, acetylsalicylic acid (ASS) an its derivatives.
Thus, there is the necessity of providing large-format single-unit forms of application that can be dosed well, which have a high load of unstable, in particular acid active substances with a high, pH-value dependent dissociation tendency and a low content of insoluble or swellable carrier substance, and thus rapid and complete solubility and the highest possible mechanical stability for cosmetic and pharmaceutical external and oral use.
Dosable, active-substance charged pellets or single-unit drug forms of a certain size, which are supposed to make the provision of hydrolysis-sensitive active substances, such as vitamins, in particular vitamin C possible for both pharmaceutical as well as cosmetic application, are described in US 5,405,616 and in DE4201179. The carrier materials used therein preferably are based on proteins. The pellets are produced by dripping dispersions of the protein scaffold-forming agents and optionally cosmetic or pharmaceutical active substances into cryogenic inert liquids, preferably liquid nitrogen, and subsequently separating and freeze-drying the frozen pellets. However, the presence of protein scaffold-forming agents, in particular of collagen or collagen derivatives, is necessary in order to form pellets under these conditions, because only the aforementioned protein scaffold-forming agents are able to form stable pellets under these conditions. Moreover, it is not possible to produce such molded articles with the production process described herein that have a high content of active substances and only a low content of scaffold-forming agents. Though the described method is described to be particularly suitable particularly for making hydrolysis-sensitive active substances, such as ascorbic acid (vitamin C) or acetylsalicylic acid available, however, the compositions described in the examples are all characterized by the content of scaffold-forming constituents being several times higher than the content of active substances. Thus, the method is not suitable for providing pellets with concentrations of active substances that are particularly high compared with the scaffold-forming carrier material. This is also connected with the special requirements with regard to a high-level stabilization of the composition in the dripping method used.
Similar problems result from the method for producing porous galenic particles described in US 5,843,347, which are supposed to be obtained in sizes of up to 5 mm, according to the description. In the method used herein, a mixture of the active substances is extruded in a matrix and cut into particles with the desired size, which subsequently form the porous molded articles by freeze drying. However, the exemplary embodiments merely show that so-called microspheres with diameters of up to a maximum of 1.5 mm can be obtained. This can be ascribed to the use according to the invention of an extrusion and cutting method that requires a certain mechanical stability of the extruded mass. This can generally be obtained by a relatively high content of scaffold-forming polymers or carrier substances and stabilizers or fillers. However, if only small amounts of stabilizing carrier or auxiliary substances are used as compared with the content of active substances, then only very small-format microspheres can be obtained, as is shown in this document. The subject matter of the disclosure does not include any special possibility of stabilizing unstable, in particular so-called acid active substances.
Another method comprising the production of an emulsion containing the active substances, pouring said emulsion into a mold, and subsequent freeze drying of the emulsion, is the subject matter of WO 05/073296. According to the statements in the descriptive part, the molded articles that can be produced with this method can be obtained in sizes of 0.2 - 5 mm and larger, are soluble or dispersible in water, and this method is also supposed to provide a possibility of stabilizing unstable active substances, such as vitamins. However, the subject matter of the present method primarily is providing molded articles, into which the active substances are incorporated in an oil-in-water emulsion which additionally comprises emulsifiers, such as surfactants, in order to prepare this emulsion. However, this method also shows that the incorporation of extremely high contents of active substances at low quantities of scaffold-forming agents is not possible for reasons of stability of the large-format molded articles. Thus, the content of the scaffold-forming agents is specified to be 10 to 95 % at a surfactant content of up to 5 %. The example also does not offer any suggestions that the method described is suitable for producing molded articles consisting primarily of a moisture-stable, in particular acid active substance with only small amounts of stabilizing polymer. Document JP 2004-149468 describes a method for stabilizing a moisture-unstable active substance, L-ascorbic acid-2-phosphate, an ascorbic acid derivative (vitamin C derivative) by freeze drying an active substance-scaffold-forming agent-mixture while obtaining a readily soluble freeze-dried molded articles for cosmetic treatment. In this method, however, the stabilization of the active substance is achieved by using a very specific combination of scaffold-forming agents consisting of an oligosaccharide, sugar alcohol and a water-soluble polymer in specific quantity ratios. The quantity ratios show that also in this case, only such freeze-dried molded articles loaded with active substances are obtained in which the content of the stabilizing scaffold-forming agent by far exceed the content of active substances.
For both cosmetic and pharmaceutical application of single-application molded articles, relatively large molded articles of a uniform shape and size are preferred because in contrast to powders or small pellets, microspheres and granules, they can be handled more easily by the end user, so that the intention is to provide molded articles of such a size that permit a single dosage form per application. Moreover, larger molded articles, which can, for example, be given a colored design, also leave a stronger aesthetic impression.
In this context, the use of protein scaffold-forming agents is not preferred in some cases. Thus, some final increasingly prefer the use of pure plant products, in particular in cosmetics. The reasons for this result, among other things, from basic ethical considerations.
The processing of proteins moreover generally requires complicated processing and purification steps. Furthermore, the properties of the protein scaffold-forming agents in the external application on the skin are too limited with regard to their range of properties, because they are always composed of the same amino acids.
In order to obtain rapidly soluble large-format molded articles that are as completely soluble as possible with a high load of active substances as desired both in cosmetics as well as in pharmaceutical use, which in particular make the stable provision of moisture-sensitive and in particular so-called acid active substances possible, such as, for example, ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, or acetylsalicylic acid and its derivatives, such scaffold-forming agents of non-proteinogenic origin, such as in particular plant polymer scaffold-forming agent such as high-molecular polysaccharides, e.g. alginates or animal polyaminosaccharides, such as chitin and its derivatives, in particular chitosan, for the aforementioned reasons, are thus particularly suitable for producing such freeze-dried active-substance molded articles, also because of their solution behavior and their high gel forming capacity.
Thus, DE 10248314, which was also published as WO 2004/035023, describes large-formal molded articles of a regular shape loaded with active substances, which articles can be obtained by a freeze-drying method of an active substance-scaffold-forming agent-mixture poured into molds. The molded articles that can be obtained according to the described method are characterized by good mechanical stability and a high dissolution rate. The molded articles described can be obtained with quantities of plant scaffold-forming agents of at least 10 % by wt. based on the total composition. Though amounts of 0-85 % by wt. are in principle specified as possible contents of active substances, it is emphasized that loads of active substances ≦ 50 % by wt. are being preferred. Only embodiments with up to a maximum of 25 % by wt of active substance (example 4) are supported by the examples. Moreover, no suggestions are given by the document as regards a specific pH value of the molded articles disclosed therein, such as in particular a pH value < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4. Numerous groups and classes of active substances are being listed as possible active substances. No special focus on the stabilization of unstable active substances, in particular those that have a low moisture stability and a high dissociation tendency in a neutral to alkaline environment (so-called acid active substances) can be seen in this document, nor is a suggestion with regard to a stabilization of such unstable acid active substances by means of a specific pH value setting apparent. The dissolution rate of the molded articles described lies in a range of < 4 minutes; it is dependent in principle on the respective content of scaffold-forming agents.
Fundamentally, such preparations having a particularly low content of scaffold-forming agents are more rapidly and completely soluble than those having a high content of scaffold-forming agents.
In the case of especially large-format molded articles, in particular those based on plant scaffold-forming agents, such as alginates, and their use in a very small ratio relative to the active substance present, the problem quickly arises of obtaining sufficient mechanical stability in order to be able to produced molded articles with a regular form and rapid and complete solubility as they are required both for external applications as well as for oral application.
In particular the incorporation and stabilization of large quantities of such moisture-labile, acid active substances, such as ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives or acetylsalicylic acid and its derivatives, which, besides their high moisture susceptibility, also have the effect of lowering the freezing point because of their dissociation tendency, is so far not possible in freeze-dried compositions, such as in the scaffold-forming agent-containing freeze-dried molded articles disclosed in DE 10248314. Due to the freezing-point lowering effect of such dissociated active substances large ice crystals with a large content of non-freezable water and high active substance concentrations or ion concentrations form in the frozen molded article, which lead to a partial structural collapse of the freeze-dried final product, to a so-called thawing of the molded article, so that the production of mechanically stable, uniform and attractive molded articles could so far not be carried out with the methods described.
DE 2017373 solves the problem of thawing of high quantities of freezing-point lowering vitamin C in the production of mechanically stable, rapidly and completely soluble, moisture-stable, dosable pharmaceutical single-application forms by the content of freezing-point lowering vitamin C, which at approximately 30 % by wt. is already unusually high, being mixed together with a quantity of approximately 70 % by wt. of scaffold-forming agent and proteinogenic filler glycine after the vitamin C has previously been foamed with a synthetic block copolymer.
The use of such synthetic block copolymers, however, is not desired in cosmetic and pharmaceutical preparations because in principle, the use of synthetic substances or of carrier, auxiliary or additive substances without an actual pharmacological effect is to be kept at a minimum in order to avoid possible toxicological or pharmacological side effects. Furthermore, the addition of polymer carrier substances in principle reduce the solubility of the preparations as their content increases, which is why it is desirable to work with as small amounts as possible and to use, if possible, natural and toxicologically harmless polymer and carrier substances.
Therefore, the object of the present invention lay in providing a freeze-dried composition in which extremely high amounts of unstable, even so-called acid active substances (substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C) could be kept stabilized long-term and which could be released and applied rapidly, efficiently, specifically and highly actively during application. Moreover, another object lay in finding for these freeze-dried compositions a possibility of incorporating large quantities of such acid active substances, which in principle have a freezing-point lowering effect and which thus could not be used for the production of freeze-dried preparations so far. Moreover, the object lay in designing these stable active substance compositions in such a way that they have high mechanical strength and sufficient size in order, in particular, to be capable of being used for cosmetic or pharmaceutical application in the form of so-called single-dose units or single-dosage applications. In this case, the compositions are supposed to be equally suited for external application as well as for an oral or peroral application.
Surprisingly, it was found that, based on the above-mentioned DE 10248314 (WO 2004/035023), such stable, large-format active substance-loaded molded articles could be produced that contain quantities of active substances, which at ≧ 50 % by wt. content of active substances and ≦ 15 % by wt. content of scaffold-forming agents, lie in the outermost limits of DE 10248314, and in particular beyond them. Surprisingly, in particular unstable, acid active substances which, due to their freezing-point lowering effect, could not be worked into freeze-dried compositions of the present type in such large quantities so far, can be incorporated in this case by the compositions into which the active substances are incorporated being previously adjusted to a pH value ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, particularly preferably ≦ 4.
Freeze-dried compositions containing at least 10% by wt. of carrier materials as well as up to 50% by wt. active substances in stabilized form, preferably in the form of derivatives and/or precursors of active substances, are known from DE 102006038629. As active substances, those from the group of vitamins, such as in particular vitamin C (ascorbic acid) and derivatives are specified as being particularly preferred in this case. Moreover, the compositions contain up to 50% by wt. of an agent for forming the active substance from the stabilized form upon addition of an aqueous phase to the composition. Such releasing agents are preferably selected from the group of enzymes. However, DE 102006038629 does not offer any suggestions as to a specific pH value of the molded articles disclosed therein, such as, in particular, a pH value of < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4. Only in connection with the preferably used carrier materials from the group of the alginates is a preferred pH value of 6-8 mentioned. However, the latter only serves for characterizing the alginates used and does not make it possible to draw any conclusion as to the pH value for the molded article according to the invention that is obtained in the end.
The corresponding international application WO 2008/020066 goes beyond the disclosure of the above-mentioned DE 102006038629 in that it additionally contains the exemplary embodiments 1 to 5. In this case, examples 1 to 3 disclose the production of an appropriate freeze-dried composition, wherein the pH value is adjusted to 4-5 and wherein the obtainable compositions comprise approx. 16 % by wt. carrier material and approx. 1.6 % by wt. stabilized active substance (ascorbyl glucoside). In addition, approximately 82 % by wt. of the enzyme glucoamylase is added to the compositions in the form of a commercially available enzyme solution (Novozym 300 GL; 10-40 %) as well as, optionally, further auxiliary substances. The commercially available enzyme solution Novozym 300 GL contains 10 to 40 % glucoamylase, whereby the latter can be contained in the composition in a proportion of approximately 8 to maximally 33 % by wt.
Though in principle, enzymes can also develop activity as an active substance, however, in the present case enzymes are not included in the definition of the active substances which are present in particular in the form of stabilized derivatives. Glucoamylase is added to the compositions merely as a releasing agent which releases the active substance ascorbic acid upon addition of a liquid. Furthermore, a content of active substances ≧ 50 % by wt. is not disclosed in any case by the examples 1-3 of WO 2008/020066, even taking into account the enzymes. Thus, documents DE 102006038629 and WO 2008/020066 do not disclose any freeze-dried compositions with a content of active substances ≧ 50 by wt. and a pH value < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4.
From FR 2 886 845, furthermore, dry compositions are known which may contain scaffold-forming agent, such as sodium alginates, in an amount of 15-75% by wt., as well as ascorbic acid in a content of 0.1-80% by wt., and which can be obtained, inter alia, by lyophilization. However, this document does not offer any concrete suggestions as to a pH value to be selected specifically, especially as the object of stabilization of the unstable active substance ascorbic acid is achieved by FR 2886845 by adding the maleic acid copolymer. Thus, this document also does not offer any suggestions as to a freeze-dried composition with a content of active substances ≧ 50 % by wt. and a specific pH value < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4. A concrete pH value is merely specified in connection with the exemplary embodiment 1, with the composition disclosed therein not disclosing any particularly high contents of active substances ≧ 50 % by wt. Thus, freeze-dried molded articles with a content of active substances ≧ 50 % by wt. and a specific pH value < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4 are also not apparent from FR 2 886 845.
EP 0888769 discloses cosmetic compositions in a lyophilized form, containing 10 to 30 % by wt. alginates and 70 to 90 % by wt. active substances, wherein plant extracts, algae extracts, minerals and trace elements as well as marine proteins, such as in particular marine collagens or marine nucleotides are specified as active substances. Active substances from the group of acid active substances are not being disclosed. Moreover, EP 0888769 also does not offer any suggestions as to a specific pH value of the compositions according to the invention, such as, in particular, a pH value < 7 or even ≦ 6 or ≦ 4.
Therefore, a freeze-dried, mechanically stable, large-format active substance molded article was surprisingly obtained, which, due to the extremely low content in scaffold-forming agents according to the invention moreover could again be significantly improved with regard to its dissolution behavior as compared with the systems already known, such as those described in DE 10248314.
Moreover, it was surprisingly found that by selecting a scaffold-forming agent from the group of polyaminosaccharides, such as chitin or its derivatives, in particular by selecting chitosan as scaffold-forming agent, the stability and the dissolution behavior of such freeze-dried active substance molded articles with very low contents of scaffold-forming agents can be improved even further. This also applies to cationized starch derivatives or cationically modified carboxymethylcellulose.
To a large extent, this can be ascribed to the particularly good solubility of chitosan and cationized starch in acid pH ranges.
Neither DE 10248314 nor DE 2017373, nor any of the other documents discussed herein disclose a recipe with such low content of scaffold-forming agents, in particular selected from the group of chitin derivatives, such as chitosan or cationized starch or cationized carboxymethylcellulose and correspondingly high contents of active substances, in particular of acid, freezing-point lowering active substances, which can be incorporated by adjusting the pH value to pH ≦ 7, preferably pH ≦ 6, more preferably pH ≦ 5, particularly preferably pH ≦ 4, in order to arrive at porous, freeze-dried molded articles with the corresponding desired properties with regard to mechanical stability, dissolution behavior and size for the application in a cosmetic and pharmaceutical single-dosage application.
Thus, the invention provides freeze-dried molded articles comprising ≧ 50 % by wt of one or more active substances and ≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agent, with proteins being excepted, as well as optionally one or more auxiliary substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article, and whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7.
Furthermore, the invention provides a method for manufacturing these freeze-dried molded articles as well as the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application.
A molded article within the sense of the invention is understood to be a geometric body of a regular shape, for example, in particular, spheres, cuboids, pyramids, stars, but also molded articles replicating natural shapes, such as those in the form of animals, such as marine animals, such as starfishes, seafood, such as mussels, etc, plants and parts of plants, such as leaves etc. According to the method for producing the molded articles used according to the invention described below, all of these shapes are obtainable. Uniform spherical shapes are preferred according to the invention, such as, in particular, a spherical geometry, because it has shown itself to be particularly advantageous in particular with regard to the incorporation of large quantities of acid, freezing-point lowering active substances, such as ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives or of acetylsalicylic acid and its derivatives, because of the particularly favorable ratio of surface area/volume. The sublimation distance through the already dry product is symmetric and small to all sides, which facilitates vapor transport through the already dry material within the context of the freeze-drying process.
In one aspect of the invention, a plurality of the molded articles mentioned are included in a container. This may also include mixtures of molded articles with different geometries or different sizes. The molded articles may be packaged individually, preferably, however, in particular in cosmetic application, a plurality of the molded articles lies in contact with each other next to each other in a container. The volumes of the molded articles used are not limited as such by the method of producing them. Expediently, the volumes are preferably about 0.1 cm3, preferably 0.3 cm3, more preferably at least about 0.5 cm3, still more preferably at least about 0.6 cm3. The upper limit of the volumes used is expediently about 6 cm3, preferably about 5 cm3, more preferably about 4 cm3. Among other things, the size of the molded articles is determined by the desired form of application or the location of the external application of the molded articles. Thus, in external cosmetic or pharmaceutical use, the application to larger body surfaces or on the hair (e.g. direct application of the moistened molded articles on the back etc., or the use as a bath preparation) makes the use of larger molded articles possible, whereas smaller molded articles are preferred during use on smaller areas of the body (e.g. the cheek, etc.).
The size can also be adapted in the production of molded articles for oral application. For example, it is conceivable to adapt the size of the molded articles to the relevant target group, wherein it is conceivable that older users are offered larger molded articles that can be handled better, and to offer, for example, younger users and children such molded articles that have an adapted relationship to their body size and the compliance in application to be expected because of their age.
The diameter of a molded article (maximum distance between two points in a molded article of any geometry) expediently is at least about 3 mm, preferably at least about 5 mm, more preferably at least about 7 mm, still more preferably at least about 8 mm, up to, expediently, 60 mm, preferably about 50 mm, more preferably about 40 mm, still more preferably about 30 mm.
For the aforementioned reasons, a particularly preferred molded article has a substantially spherical geometry, with the diameter of the sphere being between 3 to 30 mm, preferably between 5 and 20 mm, more preferably between 7 and 15 mm, still more preferably between 8 and 14 mm. Molded articles in the shape of a sphere with a diameter of at least 6 mm are particularly preferred.
The freeze-dried molded articles according to the invention comprise at least one or more active substances, preferably at least one active substance in an amount of at least 50 % by wt. or preferably even more than 50 % by wt., based on the freeze-dried total composition. Active substances in particular include cosmetic or therapeutic or pharmaceutical active substances suitable for external use as well as for oral or peroral application. Preferably, the molded article used according to the invention comprises at least one cosmetic and/or pharmaceutical active substance. Accordingly, the freeze-dried molded articles according to the invention preferably are preferably cosmetic or therapeutic products.
Cosmetic molded articles or molded articles produced using cosmetic active substances within the sense of the invention are substantially products within the sense of the German Food and Feed Code (LFGB), i.e. substances or preparations from substances that are intended for external application on humans for cleaning, care or influencing appearance or body odor, or for conveying olfactory impressions, unless they are primarily intended for alleviating or eliminating disease, disorders, bodily defects or pathological complaints. In this sense, the cosmetic molded articles used according to the invention are, for example, bathing preparations, skin washing and cleansing products, skin care products, in particular facial skin care products, eye cosmetics, lip care products, nail care products, foot care products, hair care products, in particular hair washing products, hair conditioning products, hair softening rinse etc., light protection products, suntan products and skin lightening products, depigmentation products, deodorants, antihydrotics, depilatory products, insect repellents etc. or a combination of such products.
Examples of cosmetically, or optionally, for example, dermatologically therapeutically effective substances can be: anti-acne products, antimicrobial products, antitranspiration products, astringent products, deodorizing products, depilatory products, conditioning products for the skin, skin-smoothing products, products for increasing skin hydration, such as glycerin or urea, sun blockers, keratolytic products, free-radical scavengers for free radicals, antiseborrhoeic products, anti dandruff products, antiseptic active substances, active substances for treating signs of the aging of the skin and/or products modulating the differentiation and/or proliferation and/or pigmentation of the skin, vitamins such as vitamin C (ascorbic acid) and its derivatives, e.g. glycosides such as ascorbyl glucoside or esters of ascorbic acid, such as sodium or magnesium ascorbyl phosphate or ascorbyl palmitate and stearate, L-ascorbic acid phosphate esters, alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid phosphate esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid phosphate esters; trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid phosphate esters; alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid sulfate esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid sulfate esters; trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid sulfate esters; alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid esters; and trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid esters.
Active substances with stimulating side-effects, such as alpha-hydroxy acids, β-hydroxy acids, alpha-keto acids,  β-keto acids, retinoids (retinol, retinal, retinic acids), anthralins (dioxanthranol), anthranoids, peroxides (in particular benzoyl peroxide), minoxidil, lithium salts, antimetabolites, vitamin D and its derivatives, catechins, flavonoids, ceramides, polyunsaturated fatty acids, essential fatty acids (e.g. gamma-linolenic acid), enzymes, coenzymes, enzyme inhibitors, hydrating agents, skin-soothing agents, detergents or foam-forming agents, and inorganic or synthetic matting fillers, or decorative substances such as pigments or colorants and particles for foundations, make-up formulations, and other products for cosmetic beautification and coloring of the eyes, lips and face, as well as abrasive products.
Moreover, plant substance extracts or extracts obtained therefrom or individual substances can be mentioned. Generally, the plant active substance extract is regularly selected from the group consisting of solid plant extracts, liquid plant extracts, hydrophilic plant extracts, lipophilic plant extracts, individual plant ingredients and their mixtures, such as flavonoids and its aglycones: rutin, quercitin, diosmin, hyperoside, (neo)hesperidine, hesperitine, Ginkgo biloba (e.g. ginkgo flavone glycosides), Crataegus extract (e.g. oligomer procyanidines), buckwheat (e.g. rutin), Sophora japonica (e.g. rutin), birch leaves (e.g. quercitin glycosides, hyperoside and rutin), elderberry blossoms (e.g. rutin), lime blossom (e.g. essential oil with quercitin and farnesol), oil of St. John's wort (e.g. olive oil extract), calendula, arnica, (e.g. oily extracts of the blossoms with essential oil, polar extracts with flavonoids), melissa (e.g. flavones, essential oils), immunostimulants: Echinacea purpurea (e.g. alcoholic extracts, fresh plant juice, press-juice), Eleutherokokkus senticosus; alkaloids: Rauwolfia (e.g. Prajmalin), Vinca (e.g. vincamin); other phytopharmacons: Aloe, horse chestnut (e.g. aescine), garlic (e.g. garlic oil), pineapple (e.g. bromelaines) ginseng (e.g. ginsenosides), Silybum marianum fruits (e.g. extract standardized to silymarin), Butcher's broom wort (e.g. ruscogenin), valerian (e.g. valepotriates, Tct. Valerianae), Kava-Kava (e.g. kavalactone), hop (e.g. hop bitter substances), Extr. passiflorae, gentian (e.g. ethanolic extract), anthraquinone-containing drug extracts, e.g. aloin-containing aloe vera juice, pollen extract, algae extract, liquorice extracts, palm extracts, galphimia (e.g. mother tincture), mistletoe (e.g. aqueous-ethanolic extract), phytosterols (e.g. beta-sitosterin), common mulleins ( e.g. aqueous-alcoholic extract), drosera (e.g. liqueur-wine extract), sea-buckthorn fruits (e.g. juice obtained therefrom or sea-buckthorn oil), marshmallow root, primrose-root extract, fresh plant extracts from mallow, comfrey, ivy, horsetail, yarrow, ribwort (e.g. pressed juice), stinging nettle, celandine, parsley; plant extracts from Norolaena lobata, Tagetes lucida, Teeoma siems, Momordica charantia and aloe-vera extracts.
Preferred cosmetic and pharmaceutical active substances include those that have a high instability with regard to decomposition or degradation, in particular as caused by the addition of moisture, and which, furthermore, generate an acid pH value in an aqueous solution due to acid groups in the active substance, so-called acid active substances. A particularly preferred active substance from the group of these unstable, acid and freezing-point lowering active substances, which is widely used in cosmetics, is ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, or also vitamin A and its derivatives. 
In contrast to the above described molded articles, which are substantially used in cosmetics, the therapeutically used molded articles (medicaments) are such molded articles containing at least one pharmaceutical or therapeutic, in particular dermatologically active substance, and which, within the meaning of the "Arzneimittelgesetz" (German Medical Preparations Act), are intended to cure, to ease or to prevent diseases, illnesses, bodily damage or pathological complaints. Such agents or active substances are intended both for external use as well as oral or peroral application.
Active substances for external use are in particular skin-active, but also transdermal active substances. They include, for example: agents for the treatment of skin diseases, externally applicable analgesics, e.g. dextropropoxyphene, pentazocine, pethidine, buprenorphine; antirheumatics/antiphlogistics (NSAR), e.g. indomethacin, diclofenac, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, salicylic acid and salicylic-acid derivatives such as acetylsalicylic acid, oxicams; steroid hormones, e.g. betamethasone, dexamethosone, methylprednisolone, ethynyl estradiol, medroergotamine, dihydroergotoxine; gout remedies, e.g. benzbromarone, allopurinol; external dermatological agents, including antibacterial agents, such as e.g. silver salts or colloidal silver, antimycotics, antiviral active substances, anti-inflammatory active substances, antipruritic active substances, anaesthetizing active substances, e.g. benzocaine, corticoids, anti-acne agents, antiparasitic active substances; externally applicable hormones; venous therapeutic agents; immunosuppressives etc., all for external application.
Preferred therapeutic products for external use are analgesics, e.g. immunosuppressives, hormones, products for the treatment of skin diseases such as neurodermitis, atopical dermatitis, acne, rosacea etc and anti-herpes products.
Therapeutic active substances for oral or peroral application can be selected from the group of antihistamines, antibiotics, peptide drugs, antimycotics, bronchial therapeutics such as antiasthmatics, antitussives, mucolytics, etc., antidiabetics, such as glibenclamide, hormones, steroid hormones, such as dexamethasone, cardiac glycosides such as digitoxin, heart and circulation therapeutics such as, e.g., beta blockers, antiarrhythmics, antihypertonics, calcium antagonists etc., psychopharmaceutical agents and antidepressants, such as tricyclic antidepressants (NSMRI), serotonin-specific reuptake inhibitors (SSRI), norepinephrine reuptake inhibitors (NRI), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI), monoamino oxidase inhibitors (MAO inhibitors), etc., neuroleptics, anticonvulsives or antiepileptics, hypnotics, sedatives, anaesthetics, gastro-intestinal therapeutics, lipid-lowering drugs, analgesics, such as anti-migraine agents, paracetamol, salicylic acid and its derivatives such as acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen etc, antiphlogistics, vasodilators, diuretics, antipodagric agents, cytostatic agents, muscle relaxants, plant extracts, provitamins, such as beta carotene, vitamins such as vitamin C, A, B, E etc., silica, minerals and trace elements such as, e.g., potassium, magnesium, calcium, selenium, iodine, etc., dietary supplements and food supplements etc, all for oral and peroral application.
A particularly preferred pharmaceutical active substance which is used both for external as well as oral or peroral application and selected from the group of unstable, acid and freezing-point lowering substances is salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS). Other preferred unstable, acid and freezing-point lowering active substances are clofibric acid, ibuprofen, gemfibrozil, fenoprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, bezafibrate, tolfenamine acid, diclofenac, meclofenamine acid, paracetamol, acitretine, acrivastine, azelaic acid, cromolyn, ethacrynic acid, furosemide, penicillin and derivatives thereof, risedronic acid and derivatives thereof, lipoic acid and ursodiol.
The freeze-dried molded articles according to the invention are characterized by a content of active substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 90 % by wt., still more preferably ≧ 95 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded articles. A content of active substances > 50 % by wt. is particularly preferred.
These are in particular such active substances which are selected from the group of the acid active substances, that is, active substances that generate an acid pH value in an aqueous solution due to acid groups in the active substance. Such acid active substances are in particular active substances whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7, or such active substances that have a pKa value, at 25°C, of ≦ 7.
The pKa value in this case denotes the negative decadic logarithm of the acid constant Ks. The acid constant is a material constant and furnishes information on the extent a substance (HA) reacts in an equilibrium reaction with water under protolysis.
2010254690.tif 000007
In this case, HA represents a Bronsted acid (after Bronsted), which can donate a proton H+ to a solvent such as water, leaving behind an anion A-. More generally, the Bronsted definition also applies to non-aqueous systems, in this case, the following applies for any protonable solvent Y:
2010254690.tif 000008
The acid constant Ks in this case denotes the equilibrium constant of this reaction and is a measure for the strength of an acid. The stronger the acid, the more the reaction is shifted towards the right side. This shows that, the smaller the pKs value, the stronger the acid.
Determination of the pKs value is carried out by measuring pH in a so-called half-titration. In the process, a solution of the acid of known concentration is provided and the pH value is measured, for example, by means of a pH measuring probe. Then, the acid is partially neutralized with a standard solution of a base of the same valence as the provided acid. In the process, exactly half of the substance quantity of the provided acid is added. The pH value is now determined again. The following applies:
2010254690.tif 000009
Because after the addition of half of the substance quantity c[A-] = c[HA], pKs = pH applies for the so-called half-titration point.
Such acid active substances have a pH value-dependent high dissociation tendency, which is why the active substance is present in neutral to alkaline pH value ranges in a dissociated form and thus, in a high ion concentration. Such an increased ion concentration then results in a freezing-point lowering action with the aforementioned disadvantageous effects on the freeze-drying process, which is why such acid active substances could not be satisfactorily transferred into stable freeze-dried forms by freeze-drying processes, or only in very small concentrations or with very high cost expenditure by a process at very low temperatures with very long drying times.
In a preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contain ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives.
In another preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contain ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
Thus, in particular such active substances can be generally subjected to freeze drying with the method according to the invention and the composition according to the invention, which, because of their pH value-dependent dissociation tendency, reduce the freezing point of water, in particular in high concentrations, and thus have a freezing-point lowering effect.
The term freezing-point lowering (or also meting-point lowering) denotes the phenomenon that the melting point of solutions is lower than that of the pure liquids.
For diluted solutions, the lowering of the freezing point ΔT  is proportional to the molality n of the dissolved substance:
2010254690.tif 000010
In the process, the freezing point per mol of dissolved substance per kilogram solvent drops by a solvent-specific value. This value is called the cryoscopic constant En, which only depends on the solvent and not on the dissolved substance (in the case of water, this value is 1.86 (K・kg)/mol). It can be derived from Raoult's law and the Clausius-Clapeyron relation to
2010254690.tif 000011
,
wherein
R is the general gas constant = 8.314472 J/(mol・K),
Tg is the freezing point of the solvent in K, and
LS is the specific latent heat of the solvent in J/kg.
This relationship applies only for highly diluted solutions (concentration < 0.1 mol/L); in solutions of a higher concentration, the activity, and not the concentration of the ingredients and the water, must be taken into account. 
It must be noted in this context that salts, acids and bases (electrolytes) dissociate in aqueous solutions. Consequently, because of this electrolytic dissociation, the lowering of the freezing point found is greater than might be expected based on the molar concentration.
In particular for active substances that exhibit electrolytic dissociation because of their acid active groups, such as ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, or salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid, stabilization against moisture can be made possible, even in high concentrations of active substances, in rapidly-soluble, large-format, mechanically stable freeze-dried molded articles, by means of the method according to the invention, which comprises the adjustment of the pH value of the active substance composition to a value of < 7. Because of the chosen pH range, the acid-base equilibrium is shifted to the side of the acid, so that there are no dissociated ions present and the active substances are present in an electrically neutral form. Thus, the tendency to lower the freezing point is reduced, the problem of thawing of active substances with electrolytical dissociation tendency is counteracted, and highly concentrated active substance compositions can be freeze-dried without any loss of quality and stability of the molded articles. Moreover, the provision of active substance compositions in which the acid active substances are present in undissociated form is also preferred inasmuch as undissociated active substances, such as undissociated ascorbic acid, as such already have a better chemical stability, and moreover also have a better bioavailability during application.
Moreover, a freeze-dried molded articles composition with an acid pH value is advantageous because such acid compositions make an improved skin penetration of the active substances, which in this range of pH values are unloaded, possible in dermal and topical application.
Furthermore, acid freeze-dried molded articles, as was already explained, have a lower hygroscopic tendency because the protonated forms of the acid active substances act less hygroscopically than the unprotonated, dissociated active substances present in ionic form. One example for an acid active substance in unprotonated form with an increased hygroscopic tendency that would have to be mentioned is, for example, sodium ascorbate.
Thus, the freeze-dried molded article according to the invention, in a 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value ≦ 7, preferably ≦ pH 6.0, more preferably ≦ pH 5.0, particularly preferably ≦ pH 4.0. pH values < 6 or < 4 are particularly preferred.
The freeze-dried molded articles according to the invention moreover contain at least one scaffold-forming agent, with proteins being excepted, in an amount of ≦ 15 % by wt., based on the total composition. The scaffold-forming agents generally are so-called hydrocolloids, i.e. (partially) water-soluble, natural or synthetic polymers that form gels or viscous solutions in aqueous systems. Expediently, the scaffold-forming agent are selected from polysaccharides, mucopolysaccharides, animal polyaminosaccharides such as chitin or its derivatives, in particular chitosan, or from the glucosaminoglycans as well as the synthetic polymers, such as in particular those of the group of the cationically modified starch or the cationically modified carboxymethylcellulose. Preferably, the scaffold-forming agent is selected from the group of polysaccharides. Polysaccharides include, for example, homoglycans or heteroglycans, such as, for instance, alginates, in particular sodium alginate, carrageen (herein also referred to under the English term "carrageenan"), pectins, gum tragacanth, guar gum, carob gum, agar-agar, gum arabic, pullulan, trahalose, xanthan gum, natural and modified, such as cationically modified starches, dextrans, dextrin, maltodextrins, glucans, such as  β-1,3 -glucan or  β-1,4 -glucan, such as cellulose, mucopolysaccharides, such as hyaluronic acid etc, as well as animal polyaminosaccharides, such as chitin or its derivatives, such as in particular chitosan. Synthetic polymers comprise, for example: cellulose ether, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, synthetic cellulose derivatives, such as methylcellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, cationically modified carboxymethylcellulose, cellulose ester, cellulose ether such as hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly(methylmethacrylate) (PMMA), polymethacrylate (PMA), polyethylen glycols, etc. Mixtures of several scaffold-forming agents can also be used.  
In a preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention comprise at least one scaffold-forming agent selected from the group of the cationic scaffold-forming agents. Generally, these are understood to be those scaffold-forming agents that, under physiological environmental conditions (room temperature, neutral pH value range, aqueous environment) have more positive charges than negative charges on their surface. 
In particular, cationically modified polymers comprise those in which at least one side group of the polymer skeleton is substituted by cationic groups. According to the invention, such cationically modified polymers are particularly preferred that have a degree of substitution (Sga) ≧ 1 %. In this case, the degree of substitution, depending on the type of cationic group in the modified polymer, can be determined in accordance with the respectively suitable standard testing methods known to the person skilled in the art. 
Generally, the term cationic polymers or scaffold-forming agent comprises in particular modified chitin derivatives, such as, in particular, chitosan, but also other chemically modified biopolymers, such as cationized celluloses (e.g. carboxymethylcellulose) or cationized starches. 
Cationic biopolymers based on polysaccharides, such as celluloses or starches in this case comprise those in which some hydroxy groups in the polymer side chains are etherified with cationic groups or groups which, in an acid medium, can be converted into cationic groups by protonation. These substituents can consist, for example, of tertiary amino groups or quaternary ammonium salts, or also of sulfonium groups or phosphonium groups.
In a particularly preferred embodiment, the scaffold-forming agent is from the group of cationic scaffold-forming agent chitosan and/or cationically modified starch and/or cationically modified carboxymethylcellulose.
Other scaffold-forming agent that are particularly preferred according to the invention are hyaluronic acid and alginates, such as, in particular, sodium alginate. 
The use of small quantities of scaffold-forming substances in the active-substance molded articles according to the invention as compared to, for example, pure, dried, additive-free active substances is necessary, on the one hand, in order to be able to provide the active substance in a suitable form of administration, which plays a role in particular in external use with regard to applicability and handling. In this case, in particular with regard to such active-substance molded articles to be applied externally, the scaffold-forming agent proportion is important for the texture formation of the rehydrated or dissolved active-substance molded article, so that the dissolved active substance can be applied well onto the skin or the hair. In contrast, purely aqueous active substance solutions would "run away" and, because of the lack of viscosity, are not feasible for external use for obvious reasons.
On the other hand, the scaffold-forming agent proportions, already in the small quantities according to the invention, make a decisive contribution with regard to the stability of the active-substance molded articles. Due to these already small quantities, the transfer of the active substances into a regular, uniform, geometric shape with a sufficient mechanical stability in packaging, storing, handling and use can be achieved. In particular, it was found, surprisingly, that the scaffold-forming agent contents according to the invention are already sufficient for providing non-dusting active substance molded articles that are suffciently protected against mechanical abrasion.
The polysaccharides which, according to the invention, are preferably used as scaffold-forming agent, expediently have average molar masses of about 103 to about 108, preferably about 104 to 107.
The freeze-dried molded articles according to the invention are characterized in that they comprise a content of scaffold-forming agents of ≦ 15 % by wt., preferably ≦ 10 by wt., more preferably ≦ 5 by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article. 
The scaffold-forming agent are skin- and mucosa-compatible, and have no toxicological potential, irritating effects or other incompatibility reactions, neither during external nor in the oral or peroral application. They are pharmacologically totally harmless and thus optimally suitable as carrier materials for the cosmetic and pharmaceutical external and oral or peroral uses according to the invention.
For clarification, it should also be mentioned that the wording "scaffold-forming agents, with proteins being excepted" within the sense of the invention does not exclude the presence of protein-based active substances, such as enzymes, hormones etc. These scaffold-forming agents, in particular polysaccharides, can also have certain therapeutic effects. Thus, the scaffold-forming agent (sodium) alginate, which is preferably used, to a certain extent has an antiviral action, and a certain action in re-epthelization and as an antioxidant and moisturizer in skin care is ascribed to hyaluronic acid; however, they are not active substances within the sense of the invention.
The molded articles used according to the invention furthermore optionally contain one or more auxiliary substances. Auxiliary substances include: pH-adjusting agents, buffering substances, inorganic and organic acids or bases, fatty substances, such as mineral oils, such as paraffin oils or Vaseline oils, silicone oils, vegetable oils such as coconut oil, sweet almond oil, apricot oil, corn oil, jojoba oil, olive oil, avocado oil, sesame oil, palm oil, eucalyptus oil, rosemary oil, lavender oil, pine oil, thyme oil, mint oil, cardamom oil, orange-blossom oil, soybean oil, bran oil, rice oil, rapeseed oil and castor oil, wheat-germ oil and vitamin E isolated therefrom, evening-primrose oil, vegetable lecithins (e.g. soybean lecithin), sphingolipids/ceramides isolated from plants, animal oils or fats, such as tallow, lanolin, butyric oil, fatty-acid esters, esters of fatty alcohols such as triglycerides, and waxes with a melting point corresponding to skin temperature (animal waxes such as beeswax, carnauba wax and candelilla wax, mineral waxes, such as microcristalline waxes, and synthetic waxes, such as polyethylene waxes or silicone waxes), as well as all oils that are suitable for cosmetic purposes (so-called cosmetic oils), such as, for example, those mentioned in the CFTA treatise entitled Cosmetic Ingredient Handbook, 1st edition, 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, surfactants in addition to the above-mentioned washing tensides, such as dispersants, emulsifiers etc, fillers, stabilizers, cosolvents, pharmaceutically and cosmetically commonly used or other colorants and pigments, in particular those that are used primarily for the color design of the molded articles and not for application and color design on the human body, such as those pigments and colorants as those decorative colorants, preserving agents, softening agents, lubricants listed in the group of active agents.
A particularly preferred auxiliary agent is hydrochloric acid for adjusting the desired pH value of ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, particularly preferably ≦ 4. 
Furthermore, auxiliary substances from the group of fats and oils, in particular from the above-mentioned group of cosmetic oils, such as in particular jojoba oil, squalane or caprylic/capric acid triglycerides (neutral oil) are preferred. Other auxiliary substances preferred according to the invention are pH-regulating buffer substances and inert fillers. 
Generally, the classification of the above-mentioned substances into the category of auxiliary substances within the context of the present invention does not preclude these auxiliary substances from also having certain cosmetic and/or therapeutic effects, which especially applies for the preferably used cosmetic oils mentioned.
Auxiliary substances can be added to the freeze-dried molded articles according to the invention in quantities of up to 25 % by wt. based on the total composition.
The molded articles according to the invention serve for external cosmetic and pharmaceutical and oral or peroral use in humans and animals. External use is carried out such that the molded article according to the invention is moistened or dissolved with water or an aqueous solution containing one or more active substances and/or one or more auxiliary substances. Depending on the liquid quantity and the solubility of the material of the molded article used, the molded article can be dissolved completely while forming a solution, or decompose while forming a gel. 
Preferably, aqueous solutions are used which in addition contain moisturizing alcohols, such as glycerin, butylene glycol or pentylene glycol, as well as those that have a low viscosity (a viscosity < 50 mPas) and no or a merely low oil content (< 10 % by wt based on the total composition of the aqueous solution). Moreover, such activator solutions are preferred that are free from earth-alkaline ions, such as in particular calcium and/or magnesium ions (less than 1% by wt of calcium and/or magnesium ions based on the total composition of the aqueous solution contained), as well as those having a pH value of between about pH 4.0 to 8.0. 
The solution of the molded article according to the invention in an amount of water suitable for a bathing application is also contained, according to the invention, in the external use. However, use is preferably carried out such that the molded articles are moistened with a small quantity of approximately 0.5 to 5.0 ml water or a solution of active substances and/or auxiliary substances while forming a solution or of a gel, directly on the skin or the hair or in a suitable container, decomposing there completely within ≦ 30 seconds. Preferably, the freeze-dried molded articles is dissolved with residue in the process. In this case, dissolution preferably takes place under slight mechanical influence, e.g. stirring, rubbing, squashing or massaging.
The present invention also relates to a combination comprising at least one of the molded articles used according to the invention, as well as at least one aqueous solution containing one or more active substances and/or at least one or more auxiliary substances (a so-called activator solution), in a combined spatial arrangement (application package, set, kit-of-parts etc.). The solutions of active substances can be, for example, solutions of highly volatile active and/or auxiliary substances, which should not or cannot be introduced into the molded article by freeze-drying because of the production process, such as certain parts of essential oils, perfumes, etc. Those active and/or auxiliary substances can also be contained which have a moisturizing effect which is desired and preferred in particular with regard to the external use on the skin, and which due to this moisturizing effect or due to hygroscopic tendencies cannot be incorporated into the freeze-dried molded article according to the invention, because thereby, the stability of the moisture-labile active substances cannot be maintained any longer.
The configuration of such kit-of-parts combinations of, on the one hand, molded articles according to the invention and the active substance solution, on the other hand, can provide that the two components are removed separately from the kit-of-parts arrangement and are combined and dissolved outside of it for further use. It is also conceivable, however, that a combination of the two components is carried out within the kit-of-parts packaging itself, and that the dissolved composition is then directly supplied from it to the further cosmetic or pharmaceutical external, oral and/or peroral use. Preferably, this can be done directly by the end user. 
The molded articles according to the invention comprise at least 50 % by wt, preferably 75 % by wt. or more preferably 90 % by wt. or more, still more preferably 95 % by wt. or more of one or more active substances. Moisture-labile acid active substances are particularly preferred, in particular those with an electrolytic dissociation tendency and thus, a freezing-point lowering effect, such as, in particular, ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, and/or salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS). 
The content of active substances in the dry total composition can be determined by suitable recognized analysis methods, such as according to DIN, Pharmacopeia, Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU, Official Collection of Testing Methods) etc. The choice of a suitable method is of course dependent upon the kind of active substance. In particular the particularly preferred active substances such as ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, and/or salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS) can be analyzed by high performance liquid chromatography methods (HPLC). HPLC methods for quantitative determination of vitamin C and acetylsalicylic acid can be taken from the official monographs "Aspirin Tablets“ and “Ascorbic acid Injections“ from USP 31, NF 26 Volume 2, 2008, optionally with adaptation of the sample preparation.
Depending on the amount present and the type of the active substances present and/or possible additional auxiliary substances, the molded article according to the invention contains maximally about 15 % by wt. of the scaffold-forming agent, based on the total weight of the freeze-dried molded article, preferably maximally or less than 10, more preferably maximally 7, still more preferably less than 5 % by wt. of the scaffold-forming agent, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded articles, with polysaccharides, such as sodium alginate or hyaluronic acid, or polyaminosaccharides, such as chitosan, or cationically modified polysaccharides, such as cationically modified starch or cationically modified carboxymethylcellulose, being particularly preferred.
The integral content of scaffold-forming agents in the dry total composition can in this case be determined by hydrolysis of the polymer chains present with a subsequent quantitative chromatographic detection of the individual monomer components. In the event this method cannot be used because of a special combination of different scaffold-forming agents and special active and auxiliary substances, the quantitative polymer content can be determined mathematically via the difference between the total weight and the quantitatively determinable auxiliary and active substances and water. The quantitative methods for determining the individual components of the recipe are borrowed from the official collections of methods already mentioned above.
The molded articles can contain up to about 25 % by wt. of one or more auxiliary substances, preferably up to 10 % by wt., more preferably less than 5 % by wt. of one or more auxiliary substances, based on the total composition. 
A preferred auxiliary substance is selected from the group of fats and oils, in particular from the group of cosmetic oils. They can be contained in the molded articles according to the invention in an amount of up to 50 % by wt., more preferably 25 % by wt.
Further preferred auxiliary substances are selected from the group of pH-adjusting agents, hydrochloric acid being particularly preferred in this case, which is optionally used for adjusting the pH value of the molded article compositions to pH ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, still more preferably ≦ 4. If the composition of active substances, scaffold-forming agent and optionally other auxiliary substances as such already has a pH value < 7, which is desired according to the invention, then of course the addition of pH-adjusting agents be dispensed with. 
Optionally, the molded articles also contain water residues. However, since the active substances contained in the molded articles, according to the invention, are to be stabilized particularly against moisture, the water content is to be kept as low as possible. Depending on the kind of active substance (hydrophilic, hydrophobic), the water content may be up to 10 % by wt based on the total composition. The water content can change after the production of the molded article by freeze drying during storage; as a rule, it increases. Preferably, the water content of the molded article after its production is maximally 10 % by wt., preferably less than 5 % by wt., more preferably less than 1 % by wt., with it having been found, surprisingly, that, due to the method according to the invention for producing the molded articles according to the invention, which includes as an essential feature of the invention the adjustment of the pH value of the composition to a pH value ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, still more preferably ≦ 4, the residual moisture can be significantly reduced during the drying of the molded articles as compared to known molded articles, which are produced without such a step of adjusting the pH value, as disclosed, for example, in DE 10248314. Due to the lower residual moisture of the molded articles caused by production, an additional stabilization of the active substances can be achieved.
A particularly preferred molded article comprises:
・  ≧ 50 % by wt of one or more active substances, in particular acid active substances, such as ascorbic acid (vitamin C) or its derivatives, or salicylic acid or its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS)
・  ≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, preferably low-viscosity scaffold-forming agent, in particular polysaccharides, such as hyaluronic acid and/or sodium alginate, in particular calcium-free sodium alginate, or cationic scaffold-forming agents, such as in particular chitosan from the group of polyaminosaccharides, or cationically modified polysaccharides, such as cationized starch or cationized carboxymethylcellulose. 
・  ≦25 % by wt of one or more auxiliary substances, such as, in particular, cosmetic oils as well as pH-adjusting agents, such as hydrochloric acid, and
・  up to 10% by wt., preferably up to 5% by wt., more preferably less than 1% by wt. of water,
with the condition that the molded article comprises no proteins as scaffold-forming agents, and that their 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7. 
Preferably, the molded article used according to the invention, such as that of the above-mentioned composition, comprising at least 50 % by wt of one or more active substances and maximally 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, has
・  a pH value ≦ 6, more preferably ≦ 5, still more preferably ≦ 4, measured in its 1 % by wt. solution or suspension in water at 20°C,
・  a density of 0.005 g/cm3 to 0.8 g/cm3 preferably 0.01 g/cm3 to 0.8 g/cm3, 
・  a volume of 0.1 cm3 to 6 cm3, preferably 0.8 cm3 to 6 cm3, 
・  a diameter (maximum distance between two points of the molded article) of at least 6 mm, and/or
preferably a spherical configuration, particularly preferably the shape of a sphere.
The molded articles according to the invention constitute porous molded articles with a homogeneous distribution of the ingredients (with the exception of optionally present coatings). 
The molded articles according to the invention, such as, for example, those as mentioned above, are preferably dissolved with an aqueous liquid /activator solution, which comprises:
・  at least 70 % by wt. of water,
・  at least 5 % by wt. of polyalcohols,
・  up to 10 % by wt. of one or more active substances, such as, in particular, those from the group of the cosmetic active substances
up to 20 % by wt. of one or more auxiliary substances, such as in particular those from the group of cosmetic oils, such as in particular caprylic/capric acid triglycerides and suitable emulsifiers, and which has a pH value of 5 - 7 and, furthermore, a content of earth-alkaline ions, such as, in particular, calcium and/or magnesium ions of less than 1 % by wt.
The dissolution rate of the molded articles used according to the invention, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU is less than 30 seconds, still more preferably less than 20 seconds (in the case of molded articles with a diameter of 11 mm, there is complete hydration without recognizable core after < 10 seconds).
The molded articles according to the invention can be obtained by a method comprising the following steps:
(a)    preparing an aqueous solution or suspension comprising one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, one or more active substances, as well as one or more auxiliary substances,
(b)    optionally adjusting the pH value of this aqueous solution or suspension to pH < 7,
(c)    pouring the mixture into a mold,
(d)    freezing the mixture in the mold, and
(e)    freeze drying the frozen mixture while forming the molded article.
Preferably, the pH value of the aqueous solution or suspension is adjusted in step (b) to a pH value of < 6, still more preferably to a pH value < 4.
Optionally, other steps can be carried out between these steps; in particular, it is possible to remove the frozen molded article from the mold after step (d). Moreover, it is possible to then carry out a processing of the surface of the frozen molded articles by mechanical processing or by application or spraying with, for example, active substance solutions, colorant solutions, and/or agents modifying the dissolution rate. Preferably, however, the molded article does not have a surface coating and is homogeneously configured, in the sense of the components being distributed equally over the entire molded article.
Expediently, the production is carried out by first preparing an aqueous solution of the scaffold-forming agent and subsequently adding and mixing in the active substance(s) as well as optionally one or more auxiliary substances. Optionally, after mixing all of the constituents, the desired pH value is adjusted to ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, still more preferably ≦ 4, optionally by adding the auxiliary substances from the group of pH-adjusting agents.
In order to provide the molded article with a sufficient mechanical stability, it is necessary for the solution or suspension to have a certain concentration of the scaffold-forming agent, which, however, according to the invention is maximally 15 % by wt. based on the freeze-dried total composition. The respective exact concentration of course depends on the type of scaffold-forming agent used. Expediently, it is about at least 0.3 % by wt. based on the total quantity of the solution, preferably at least about 0.5 % by wt. to about 1.0 % by wt., preferably less than 3.0 % by wt., still more preferably less than 1.5 % by wt. (weight of the scaffold-forming agent based on the total weight of the solution).
The amount of the solids contained in the solution or suspension, such as scaffold-forming agents, active substances and auxiliary substances is an important influence on the density (weight of the molded article relative to the volume of the geometrical form of the molded article) of the molded article obtained. The density in turn is an important quantity for the porosity of the molded article, and thus for the dissolution rate of the molded article when moistened with water or a solution of active and/or auxiliary substances. The porous structure of freeze-dried molded articles is an essential basis for rapid solubility because an intimate exchange between the aqueous phase and the solid molded article can occur during the rehydration process due to the large surface area in the porous material. The higher the concentration of the active substances, of the scaffold-forming agent as well as of, optionally, the auxiliary substances in the solution, the higher the density becomes, and thus, the lower the degree of porosity of the molded article and vice versa. However, the degree of porosity of the molded articles does not depend on the material density alone. Rather, material porosity is substantially a function of two parameters, the material density and the ice-crystal size. High solid contents in the aqueous suspension increase material density in the freeze-dried final product and reduce the contact surface between the rehydration agent/solid. Large freezing gradients lead to small ice crystals, which lead to large internal material surfaces, which in turn promotes rehydration. Thus, small material densities and small ice crystals are advantageous for quick moisturization and dissolution of the freeze-dried molded articles.
If high concentrations of active substances that lower the freezing point of water due to their electrolytic dissociation, such as ascorbic acid (vitamin C) or acetylsalicylic acid, are now used in the emulsion, then large ice crystals form as a rule, and general problems in the freezing process arise. A large content of unfreezable water with high concentrations of active substances results, which consequently leads to a partial structural collapse of the freeze-dried final product during freeze-drying. The molded article "thaws".
With regard to density/degree of porosity and dissolution rate, respectively, the formulation of the recipe and the production of the molded articles according to the invention is arranged such that the densities of the molded articles that can be obtained therewith are expediently about 0.01 g/cm3 to 0.8 g/cm3, preferably about 0.015 g/cm3 to 0.5 g/cm3, preferably about 0.02 g/cm3 to 0.25 g/cm3. The term density as it is presently used denotes the weight of the molded article relative to the volume of the exterior geometric shape of the composition.
The weight of the individual molded articles is of course dependent upon their size. Generally, the weight of the individual molded articles is about 10 to 300 mg, preferably 20 to 200 mg. For example, spheres with a diameter of 11 mm have a weight in the range from, preferably, 20 to 150 mg, more preferably 50 to 125 mg. Corresponding preferred ranges are calculated for spheres having other diameters.
With regard to ice-crystal formation/degree of porosity, it was found, surprisingly, that the thawing problems and the accompanying formation of large ice crystals with a high content of unfreezable water during the incorporation of high concentration of active substances of, in particular, acid active substances with dissociable acid-base groups can be solved by, on the one hand, adjusting the pH value to a pH ≦ 7, preferably ≦ 6, more preferably ≦ 5, still more preferably ≦ 4, in order to shift the acid-base equilibrium in favor of the undissociated acid, and, on the other hand, by the selection of a freezing geometry in which the molded article is frozen in simultaneously from all sides at at least < -20°C. This method, freezing within a mold, for example by blowing with cold air, reduced the proportion of non-thawable water to a minimum, so that subsequently, drying may take place at higher temperatures, which in turn reduces the costs for the freeze-drying process considerably. In addition, a spherical configuration, such as, in particular, a sphere geometry, is beneficial for drying the molded articles with high contents of active substances, because, due to the beneficial surface area/volume ration of the spherical shape, the sublimation through the product is symmetrical towards all sides and directed to small distances, which in turn facilitates vapor transport during sublimation.
The solution that is subjected to freeze drying is preferably prepared such that a solution of the scaffold-forming agent is prepared first, and the active substances or auxiliary substances possibly present are then incorporated into the solution of the scaffold-forming agent. If oil-soluble active substances are used, they are preferably dissolved in oils that are optionally used as auxiliary substances (in particular squalane, jojoba oil and triglycerides) and then added to the solution of the scaffold-forming agent. This production method is advantageous in that stable solutions or suspensions form in a short time. No or only small amounts of emulsifiers or surfactants, such as tensides, are required, and no phase separation of the solution or suspension occurs during processing if oil-soluble or oily auxiliary or active substances are used. Preferably, however, water-soluble active substances are used.
The solution or suspension thus produced is then poured into molds which have cavities of the desired geometric shapes corresponding to the molded articles. The mold preferably consists of rubber, silicone rubber, vulcanized rubber (rubber) etc. Rubber molds are preferred. The mold materials may optionally be coated. The cavities of the molded articles into which the solution is poured generally have the shape of the desired molded article. That is, the volume of the cavity substantially corresponds to the volume of the molded article that is obtained later.
Since the volume of the solutions or suspensions filled in the cavities increases during freezing (difference in density between water and ice), the cavities are generally not filled completely. In this way, completely symmetrical molded articles are obtained. For example, this is not possible according to the method of dripping into cryogenic solutions (such as in liquid nitrogen), because in that case, unsymmetrical temperature distribution occurs, so that greater or lesser deviations from a regular form result every time. Such irregularly shaped molded articles, however, are not desired especially in the area of cosmetic final products. As a rule, this means that molded articles produced according to the dripping method require mechanical post-processing, which is not necessary according to the method as it is used according to the invention. In the case of molded articles produced with the dripping method, such post-processing becomes ever more necessary with an increasing volume of the molded article, because significant external irregularities occur in this method, which become more apparent in the case of large molded articles.
After the solution has been filled into the cavities of the mold, the solution or suspension is frozen. Cooling or freezing the solution can take place, as such, in any way, such as, for example, by blowing with cold air, cooling by applying on a plate through which cooling brine flows, or also dipping the molds into liquid gases, such as dipping into liquid nitrogen. The cooling rate in the process has an effect upon the size of the ice crystals formed. They in turn have an effect upon the pore size distribution of the molded article formed. If few large crystals are formed, then the molded article exhibits few large pores, which is not desired for the above-mentioned reasons, namely thawing problems during the incorporation of large concentrations of freezing-point lowering active substances. If many small crystals are formed, then the molded article has many small pores. The higher the cooling-off rate of the solution or suspension, the smaller the crystals become. As was already explained, freezing geometries in which the molded articles are frozen simultaneously from all sides at at least < -20°C are preferred.
The freezing temperature required depends, among other things, on how large the freezing-point lowering action of the active agents or auxiliary substances contained in the solution or suspension is. Expediently, the temperature is below the freezing point of water, down to the temperature of liquid nitrogen (- 196°C). Preferably, the freezing temperature is about -20°C to -80°C, preferably -25°C to -45°C. After the solution or suspension has frozen, the molded articles are removed from the mold and subjected to post-processing, if necessary. Post-processing can take place mechanically, e.g., by surface processing (grinding, roughening). Moreover, a coating treatment is possible, such as spraying with a salt solution, e.g. for forming less soluble forms of the scaffold-forming agents, in particular in case of use of sodium alginate and salt solutions of multivalent metal ions. Moreover, a colored solution can be superficially applied on the frozen molded articles, which results in colored molded articles.
The molded articles are then subjected to the freeze-drying process. Freeze drying can take place in a manner known per se, according to generally known freeze-drying processes such as also described, for example, in DE 4328329 C2, in DE 4028622 C2 or in DE 10350654 A1.
The invention in particular includes the following preferred embodiments:
1.    Freeze-dried molded article, characterized in that it comprises
≧ 50 % by wt. of one or more active substances and
≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, as well as optionally
one or more auxiliary substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article, and whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7.
2.    Freeze-dried molded article according to embodiment 1, comprising a content of active substances of ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 90 % by wt., still more preferably ≧ 95 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article. 
3.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 or 2, wherein a 1 % by wt. solution or suspension of the active substance in water, at 20°C, has a pH value < 7.
4.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 3, wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
5.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 4, wherein the active substance is selected from the group consisting of ascorbic acid and its derivatives, and salicylic acid and its derivatives, in particular acetylsalicylic acid, clofibric acid, ibuprofen, gemfibrozil, fenoprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, bezafibrate, tolfenamine acid, diclofenac, meclofenamine acid, paracetamol, acitretine, acrivastine, azelaic acid, cromolyn, ethacrynic acid, furosemide, penicillin and derivatives thereof, vitamin A and derivatives thereof, risedronic acid and derivatives thereof, lipoic acid and ursodiol.
6.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 5, which, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives.
7.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 5, which, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
8.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 7, with a content of scaffold-forming agents of ≦ 10 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article. 
9.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 8, wherein the scaffold-forming agents are selected from the group of the polysaccharides, polyaminosaccharides, glucosaminoglycanes and/or synthetic polymers or mixtures thereof, preferably from the group of polysaccharides and polyaminosaccharides.
10.    Freeze-dried molded article according to embodiment 9, wherein at least one scaffold-forming agent is selected from the group of the cationic scaffold-forming agents. 
11.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 10, wherein at least one scaffold-forming agent is chitosan and/or cationized starch and/or cationized carboxymethylcellulose.
12.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 9, wherein at least one scaffold-forming agent is selected from the group of the alginates, preferably from the group of sodium alginates.
13.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 12, whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value ≦ pH 6.0, preferably ≦ pH 5.0, more preferably ≦ pH 4.0.
14.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 13, whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < pH 6.0, and wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
15.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 14, whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < pH 4.0, and wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
16.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 13, with a content of scaffold-forming agents of < 15 % by wt., based on the total composition of the freeze-dried molded article, and wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
17.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 16, which decomposes completely within ≦ 30 seconds when liquid is added. 
18.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 17, which has a volume of 0.1 cm3 to 6 cm3, a density of 0.01 g/cm3 to 0.8 g/ cm3 and/or the geometrical shape of a sphere with a diameter of at least 6 mm.
19.    Method for producing a freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18, comprising the following steps:
(a)    preparing an aqueous solution or suspension comprising one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, one or more active substances, as well as one or more auxiliary substances,
(b)    optionally adjusting the pH value of this aqueous solution or suspension to pH < 7,
(c)    pouring the mixture into a mold,
(d)    freezing the mixture in the mold, and
(e)    freeze drying the frozen mixture while forming the molded article.
20.    Method according to embodiment 19, wherein the frozen mixture from step (d) is taken out of the mold prior to the freeze drying according to step (e).
21.    Method according to any one of the embodiments 19 or 20, wherein the pH value is adjusted to pH < 6, preferably to pH < 4, in step (b).
22.    Freeze-dried molded article that can be obtained in accordance with the method according to any of the embodiments 19 to 21.
23.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18 or 22 as a cosmetic agent.
24.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18 or 22 as a pharmaceutical agent.
25.    Use according to embodiment 23 or 24, wherein the application takes place externally.
26.    Use according to any one of the embodiments 23 to 25, wherein the freeze-dried molded article is moistened with water or an aqueous solution of one or more active substances and/or, optionally, auxiliary substances and decomposes and is then applied onto the skin or hair.
27.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18 or 22 for the oral or peroral application of active substances.
28.    Kit-of-parts combination, comprising at least one freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18 or 22, as well as at least one aqueous solution comprising one or more active substances and/or, optionally, one or more auxiliary substances, in a combined spatial arrangement.
29.    Use of the kit-of-parts combination according to embodiment 28 as a cosmetic agent.
30.    Use of the kit-of-parts combination according to embodiment 28 as a therapeutic agent.
31.    Use according to any one of the embodiments 23 to 27 and 29 to 30, which is carried out directly by the end user.
Furthermore, the invention is illustrated in more detail by the following examples.
EXAMPLES
Example 1 (Ascorbic acid sphere, diameter 11mm)
Ascorbic acid with hyaluronic acid
1.0 g    hyaluronic acid
16.0 g    ascorbic acid
83.0 g    water
1.0 g hyaluronic acid are added to 83.0 g water with stirring, and mixed homogeneously. 16.0 g ascorbic acid are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of ≦ 3.0, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
94.1 % by wt. ascorbic acid
5.9 % by wt. hyaluronic acid
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 2 (Ascorbic acid sphere, diameter 11mm)
A mixture as in example 1 is adjusted to pH 3.0 with diluted sodium hydroxide solution (0.1 mol/L) prior to being filled into molds. 
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 5 seconds.
Example 3 (Ascorbic acid sphere, diameter 13mm)
Ascorbic acid with chitosan
0.9 g    chitosan
17.6 g    ascorbic acid
81.5 g    water
0.9 g chitosan are added to 81.5 g water with stirring, and mixed homogeneously. The chitosan is dissolved by adding concentrated hydrochloric acid, and a pH value of 3.0 is set after the dissolution of the chitosan. 17.6 g ascorbic acid are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of < 3, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
95.1 % by wt. ascorbic acid
4.8 % by wt. chitosan
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 4 (Ascorbic acid sphere, diameter 13mm)
A mixture as in example 3 is adjusted to pH 3 with diluted sodium hydroxide solution (0.1 mol/L) prior to being filled into molds. 
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 5 (Ascorbic acid sphere with alginate + carboxymethylcellulose + hyaluronic acid, diameter 15mm)
0.5 g    sodium alginate
0.5 g    sodium hyaluronate
0.5 g    sodium carboxymethylcellulose
9.0 g    ascorbic acid
89.5 g    water
0.5 g sodium alginate, 0.5 g sodium hyaluronate and 0.5 g sodium carboxymethylcellulose are added to 89.5 g water with stirring, and mixed homogeneously  9.0 g ascorbic acid are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of < 3, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
85.7 % by wt. ascorbic acid
4.8 % by wt. hyaluronic acid
4.8 %by wt. sodium alginate
4.8 % by wt. sodium carboxymethylcellulose
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 6 (Acetylsalicylic acid with alginate, diameter 9 mm)
0.8 g    sodium alginate
0.3 g    carrageenan
5.0 g    neutral oil
4.0 g     PEG-40 hydrogenated castor oil
13.0 g    acetylsalicylic acid
76.9 g    water
0.8 g sodium alginate, 0.3 g carragenan are added to 76.9 g water with stirring, and mixed homogeneously. 13 g acetylsalicylic acid are slurried in 5 g neutral oil and 4 g PEG-40 hydrogenated castor oil. The slurry is added to the alginate-carrageenan suspension with stirring. The mixture is then adjusted to a pH value < 3 with diluted hydrochloric acid. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
56.3 %    acetylsalicylic acid
21.6 %    neutral oil
17.3 %    PEG-40 hydrogenated castor oil
3.5 %    sodium alginate
1.3 %    carrageenan
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 7 (Acetylsalicylic acid sphere with chitosan, diameter 9 mm)
1.0 g    chitosan
5.0 g    neutral oil
4.0 g    PEG-40 hydrogenated castor oil
13.0 g    acetylsalicylic acid
77.0 g    water
1.0 g chitosan is added to 77.0 g water with stirring while adding concentrated hydrochloric acid and dissolved. The chitosan solution is brought to a pH value of 3.0. 13 g acetylsalicylic acid are slurried in 5 g neutral oil and 4 g PEG-40 hydrogenated castor oil. The slurry is added to the chitosan suspension with stirring. The mixture is then adjusted to a pH value ≦ 3 with diluted hydrochloric acid. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
56.5 %    acetylsalicylic acid
21.8 %    neutral oil
17.4 %    PEG-40 hydrogenated castor oil
4.3 %    chitosan
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 5 seconds.
Example 8 (Ascorbic acid sphere + cationized starch, diameter 11mm)
Ascorbic acid with cationized starch
2.0 g    cationized starch
16.0 g    ascorbic acid
82.0 g    water
2.0 g cationized starch are added to 82.0 g water with stirring, and mixed homogeneously. 16.0 g ascorbic acid are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of ≦ 3.0, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with air blowing, taken out of the mold and subsequently freeze-dried in a manner known per se.
The freeze-dried molded article contains:
11.1 % by wt. cationized starch
88.9 % by wt. ascorbic acid
The dissolution rate of the freeze-dried molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 5 seconds.
1.    Freeze-dried molded article, characterized in that it comprises
≧ 50 % by wt. of one or more active substances and
≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, as well as optionally
one or more auxiliary substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article, and whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7.
2.    Freeze-dried molded article according to claim 1, comprising a content of active substances of ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 90 % by wt., still more preferably ≧ 95 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article. 
3.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 2, wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
4.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 3, which, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives or the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
5.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 4, with a content of scaffold-forming agents of ≦ 10 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article. 
6.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 5, wherein the scaffold-forming agents are selected from the group of the polysaccharides, polyaminosaccharides, glucosaminoglycanes and/or synthetic polymers or mixtures thereof, preferably from the group of polysaccharides and polyaminosaccharides.
7.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 6, wherein at least one scaffold-forming agent is chitosan or an alginate, preferably a sodium alginate.
8.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 7, whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value ≦ pH 6.0, preferably ≦ pH 5.0, more preferably ≦ pH 4.0.
9.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 8, which decomposes completely within ≦ 30 seconds when liquid is added.
10.    Method for producing a freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 9, comprising the following steps:
(a) preparing an aqueous solution or suspension comprising one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, one or more active substances, as well as one or more auxiliary substances,
(b) optionally adjusting the pH value of this aqueous solution or suspension to pH < 7,
(c) pouring the mixture into a mold,
(d) freezing the mixture in the mold, and
(e) freeze drying the frozen mixture while forming the molded article.
11.    Freeze-dried molded article that can be obtained in accordance with the method according to claim 10.
12.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 9 and 11 as a cosmetic agent or as a pharmaceutical agent.
13.    Use according to claim 12, wherein the freeze-dried molded article is moistened with water or an aqueous solution of one or more active substances and/or, optionally, auxiliary substances and decomposes and is then applied onto the skin or hair.
14.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 9 and 11 for the oral or peroral application of active substances.
15.    Kit-of-parts combination, comprising at least one freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 9 and 11, as well as at least one aqueous solution comprising one or more active substances and/or, optionally, one or more auxiliary substances, in a combined spatial arrangement.
1 Abstract
The invention relates to freeze-dried molded articles, containing ≧ 50 % by wt. of one or more active substances, and ≦ 15 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, with proteins being excepted, as well as optionally one or more auxiliary substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried molded article, whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7. Furthermore, the invention relates to methods for manufacturing these freeze-dried molded articles, the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application.
2 Representative Drawing
Non