(57)【要約】      （修正有）【課題】独自の化学構造を有する架橋グリコペプチド−セファロスポリン新規抗生物質を提供する。【解決手段】抗生物質として有用な架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物およびその薬学的に受容可能な塩。また、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を用いて哺乳動物における細菌感染を処置するための方法；ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体。特性のなかでもとりわけ、化合物は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を含むグラム陽性細菌に対して、驚くべき予測されなかった能力を有することが見出されている。【選択図】図１
2010254701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、抗生物質として有用な新規架橋バンコマイシン−セファロスポリン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物；このような化合物を抗細菌剤として使用する方法；ならびにこのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該分野の現状）
種々のクラスの抗生物質化合物は、当該分野において公知であり、これらの化合物としては、例えば、β−ラクタム抗生物質（例えば、セファロスポリン）およびグリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）が挙げられる。架橋抗生物質化合物はまた、当該分野において公知である。例えば、Ｗ．Ｌ．Ｔｒｕｅｔｔに対して発行され、そして「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題された特許文献１；１９９９年１２月１６日に発行され、そして「Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ」と題された特許文献２を参照のこと。さらに、２００３年４月１７日に発行され、そして「Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」と題された特許文献３は、セファロスポリン基のオキシム部分に共有結合したグリコペプチド基を有する化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５，６９３，７９１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／６４０４９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０３１４４９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、細菌が抗生物質に対する耐性を発達する能力に起因して、独自の化学構造を有する新規抗生物質に対する必要性が存在している。さらに、改善された抗細菌特性を有する新規抗生物質に対する必要性が存在し、これらの抗細菌特性としては、例えば、グラム陽性細菌に対する増強した能力が挙げられる。特に、細菌の抗生物質耐性株（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ））に対して高度に効果的な新規抗生物質に対する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、抗生物質として有用な架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物を提供する。本発明の化合物は、独自の化学構造を有し、この化学構造において、グリコペプチド基は、セファロスポリン基のピリジニウム部分に共有結合している。特性のなかでもとりわけ、本発明の化合物は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を含むグラム陽性細菌に対して、驚くべき予測されなかった能力を有することが見出されている。
【０００６】
従って、本発明の１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化８】
2010254701.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｗは、ＮおよびＣＣｌからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素または式：
【０００８】
【化９】
2010254701.tif 000004
の基であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、−ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、ハロ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲから選択され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であり、ここで、
Ｒ”は、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ２〜１２アルケニレン、Ｃ２〜１２アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ２〜９ヘテロアリーレン、Ｃ３〜６複素環およびその組み合わせから選択され、そして必要に応じて、Ｚから選択される１個〜２個の基で置換され、ここで、Ｚは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３、ならびに天然に存在するアミノ酸の側鎖からなり、ここで、各Ｒ’は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そしてＲ”は、最も多くて２０個の非水素原子を含み；
Ｙは、メタ位またはパラ位でＲ”をピリジニウム環に結合し、直接結合、ＮＲ’、Ｏ（エーテル）、Ｓ（スルフィド）、Ｃ（Ｏ）（カルボニル）、ＮＲ’（ＣＯ）およびＣ（Ｏ）ＮＲ’から選択されて、Ｙにおけるヘテロ原子とＲ”におけるヘテロ原子とも間の直接結合を除外し；
各ＲｂおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
各Ｒｃは、独立して、−Ｙ’−Ｒ”−Ｙ’−であり、ここで、各Ｙ’は、独立して、直接結合、Ｏ（エーテル）およびＮＲ’からなる群よりされ、Ｙ’におけるヘテロ原子とＲ”におけるヘテロ原子との間の直接結合を除外し；そして
各Ｒｅは、独立して、上記Ｒ”により規定される基から選択される。
【０００９】
別の局面において、本発明は、式ＩＩ：
【００１０】
【化１０】
2010254701.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；ここで、
Ｗは、ＮおよびＣＣｌからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、−ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
ピリジニウム環は、メタ置換またはパラ置換を有し
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキレンである。
【００１１】
別のその組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を提供し、本明細書中で議論されるあらゆる特定の実施形態を含む。
【００１２】
細菌と、増殖阻害量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させることによって、細菌の増殖を阻害する方法および／または細菌の細胞壁生合成を阻害する方法がまた、提供され、本明細書中で議論されるあらゆる特定の実施形態を含む。特に、上記方法は、上記化合物が、本明細書中でＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆとして示される化合物からなる群より選択される実施形態を含む。
【００１３】
関連する局面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染を処置する方法を提供し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を、哺乳動物に投与する工程を包含し、本明細書中で議論されるあらゆる特定の実施形態を含む。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその塩を調製するためのプロセスに関する。従って、別のその方法の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスを提供し；このプロセスは、式１の化合物またはその塩、その活性化誘導体もしくはその保護された誘導体と、式３もしくは式４の化合物またはその塩、その活性化誘導体もしくはその保護された誘導体とを反応させて；式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含し；ここで、上記式１、式３および式４の化合物は、本明細書中で規定されるとおりである。
【００１５】
さらに、別のその方法の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するためのプロセスを提供し；このプロセスは、式２の化合物またはその塩、その活性化誘導体もしくはその保護された誘導体と；式５の化合物またはその塩、その活性化誘導体もしくはその保護された誘導体とを反応させて；式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を包含し；ここで、上記式２および式５の化合物は、本明細書中に規定されるとおりである。
【００１６】
１つの実施形態において、これらのプロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する。本発明はまた、あらゆるこれらのプロセスによって調製される生成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、治療における使用のための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。さらに、本発明は、医薬の製造のための、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用に関し、これらの医薬としては、哺乳動物における細菌感染を処置するための医薬が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
2010254701.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、水素またはクロロであり；
Ｗは、ＮおよびＣＣｌから選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のうちの一方は、ヒドロキシであり、そして他方は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素または式：
【化２】
2010254701.tif 000007
の基であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、−ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、ハロ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＲから選択され、ここで、各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり、このＣ１〜６アルキルは、ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であり、ここで、
Ｒ”は、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ２〜１２アルケニレン、Ｃ２〜１２アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、Ｃ６〜１０アリーレン、Ｃ２〜９ヘテロアリーレン、Ｃ３〜６複素環およびその組み合わせから選択され、そして必要に応じて、Ｚから選択される１個〜２個の基で置換され、ここで、Ｚは、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３、ならびに天然に存在するアミノ酸の側鎖からなり、ここで、各Ｒ’は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり；そしてＲ”は、最も多くて２０個の非水素原子を含み；
Ｙは、メタ位またはパラ位でＲ”をピリジニウム環に結合し、直接結合、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＮＲ’から選択されて、Ｙにおけるヘテロ原子とＲ”におけるヘテロ原子との間の直接結合除外し；
各ＲｂおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され；
各Ｒｃは、独立して、−Ｙ’−Ｒ”−Ｙ’−であり、ここで、各Ｙ’は、独立して、直接結合、ＯおよびＮＲ’から選択され、Ｙ’におけるヘテロ原子とＲ”におけるヘテロ原子との間の直接結合を除外し；そして
各Ｒｅは、独立して、Ｒ”から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、水素またはメチルである、化合物。
（項目４）
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｗは、ＣＣｌである、化合物。
（項目５）
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｗは、Ｎである、化合物。
（項目６）
項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、各Ｒ３は、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロおよびクロロから選択される、化合物。
（項目７）
項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ｎは、０である、化合物。
（項目８）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ｘは、１であり、そしてｙは、０である、化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であって、ここで、Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であり；Ｙは、直接結合であり；そしてＲ”は、Ｃ１〜６アルキレンである、化合物。
（項目１０）
項目８または９に記載の化合物であって、ここで、Ｒｃは、−Ｙ’−Ｒ”−Ｙ’−であり、ここで、各Ｙ’は、直接結合であり；そしてＲ”は、必要に応じて−ＣＯＯＨ基で置換されたＣ１〜１２アルキレンである、化合物。
（項目１１）
項目８〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目１２）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ｘは、１であり、そしてｙは、１である化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であり；Ｙは、直接結合であり；そしてＲ”は、Ｃ１〜６アルキレンである、化合物。
（項目１４）
項目１２または１３に記載の化合物であって、ここで、Ｒｃは、−Ｙ’−Ｒ”−Ｙ’−であり、ここで、各Ｙ’は、直接結合であり；そしてＲ”は、必要に応じて−ＣＯＯＨ基で置換されるＣ１〜１２アルキレンである、化合物。
（項目１５）
項目１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒｅは、Ｃ１〜１２アルキレンである、化合物。
（項目１６）
項目１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ＲｂおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目１７）
項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、ｘは、０であり、そしてｙは、０である、化合物。
（項目１８）
項目１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であり；Ｙは、直接結合であり；そしてＲ”は、Ｃ１〜６アルキレンである、化合物。
（項目１９）
項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素である、化合物。
（項目２０）
式ＩＩ：
【化３】
2010254701.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｗは、ＮおよびＣＣｌから選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、−ＣＯＯＨまたは１個〜３個のフッ素原子で置換され得；
ピリジニウム環は、メタ置換またはパラ置換を有し；
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そして
Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキレンである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２１）
項目２０に記載の化合物であって、ここで、Ｗは、ＣＣｌである、化合物。
（項目２２）
項目２０または２１に記載の化合物であって、ここで、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目２３）
項目２２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、水素である、化合物。
（項目２４）
項目２２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ９は、メチルである、化合物。
（項目２５）
項目２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、前記ピリジニウム環は、パラ置換されている、化合物。
（項目２６）
項目２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０は、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
（項目２７）
項目２６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１０は、水素、メチルまたはエチルである、化合物。
（項目２８）
項目２０〜２７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜１０アルキレンである、化合物。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）５−である、化合物。
（項目３０）
項目２０に記載の化合物であって、ここで、Ｗは、ＣＣｌであり；Ｒ９は、メチル
であり；Ｒ１０は、エチルであり；Ｒ１１は、−（ＣＨ２）２−であり；そして前記ピリジニウム環は、パラ置換されている、化合物。
（項目３１）
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目３２）
細菌の増殖を阻害する方法であって、該方法は、細菌と、増殖阻害量の項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目３３）
哺乳動物における細菌感染を処置する方法であって、該方法は、哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって；該プロセスは、式１：
【化４】
2010254701.tif 000009
の化合物またはその塩もしくはその活性化誘導体もしくはその保護された誘導体と、式３または４：
【化５】
2010254701.tif 000010
の化合物またはその塩もしくはその活性化誘導体もしくはその保護された誘導体を反応させて、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程を包含する、プロセス。
（項目３５）
項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって；該プロセスは、式５：
【化６】
2010254701.tif 000011
の化合物またはその塩もしくはその活性化誘導体もしくは保護された誘導体を；式２：
【化７】
2010254701.tif 000012
の化合物またはその塩もしくはその活性化誘導体もしくは保護された誘導体と反応させて、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程を包含する、プロセス。
（項目３６）
項目３４または３５に記載のプロセスによって調製される生成物。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本発明の選択された実施形態に従う架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質の例を示す。
【図２】図２は、架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するために有用なセファロスポリン中間体を調製するための合成スキームを示す。
【図３】図３〜図６は、本明細書中で、それぞれ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄおよびＩｅとして示される代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための合成スキームを示す。
【図４】図３〜図６は、本明細書中で、それぞれ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄおよびＩｅとして示される代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための合成スキームを示す。
【図５】図３〜図６は、本明細書中で、それぞれ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄおよびＩｅとして示される代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための合成スキームを示す。
【図６】図３〜図６は、本明細書中で、それぞれ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｄおよびＩｅとして示される代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質を調製するための合成スキームを示す。
【図７】図７および図８は、比較のための架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質のデス−クロロアナログを調製するための合成スキームを示す。
【図８】図７および図８は、比較のための架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質のデス−クロロアナログを調製するための合成スキームを示す。
【図９】図９および図１０は、代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質をさらに調製するための合成スキームを示す。
【図１０】図９および図１０は、代表的な架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質をさらに調製するための合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの新規グリコペプチド−セファロスポリン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。これらの化合物は、複数のキラル中心を有し、そして、この点において、上記化合物は、示される立体化学を有することが意図される。特に、上記化合物のグリコペプチド部分は、対応する天然に存在するグリコペプチド（すなわち、バンコマイシン、クロロオリエンチシンＡなど）の立体化学を有することが意図される。上記分子のセファロスポリン部分は、公知のセファロスポリン化合物の立体化学を有することが意図される。しかし、示されるものとは異なる立体化学を有する少量の異性体が、本発明の組成物中に存在し得、ただし、全体としての上記組成物の有用性は、このような異性体の存在によってそれほど減少されないことを、当業者は理解する。
【００２０】
さらに、本発明の化合物の結合部分は、１つ以上のキラル中心を含み得る。代表的に、上記分子のこの部分は、ラセミ混合物として調製される。しかし、所望される場合、純粋な立体異性体（すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）が使用され得るか、または立体異性体エンリッチ混合物が用いられ得る。全てのこのような立体異性体およびエンリッチ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
さらに、本発明の化合物は、いくつかの酸性基（すなわち、カルボン酸基）およびいくつかの塩基性基（すなわち、一級アミン基および二級アミン基）を含み、そして、そのため、上記式Ｉの化合物は、種々の塩形態で存在し得る。全てのこのような塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。また、上記式Ｉの化合物は、ピリジニウム環を含むので、上記ピリジニウム基のための陰イオン性対イオンが、必要に応じて存在し、これらの陰イオン性対イオンとしては、ハライド（例えば、クロライド）；カルボキシレート（例えば、アセテート）などが挙げられるが、これらに限定されない。
（定義）
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、別に示されなければ、以下の意味を有する：
用語「アルキル」とは、一価飽和炭化水素基をいい、直鎖状でも分枝していてもよい。別に規定されなければ、このようなアルキル基は、代表的に、１個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「アルキレン」とは、二価飽和炭化水素基をいい、直鎖状でも分枝していてもよい。別に規定されなければ、このようなアルキレン基は、代表的に、１個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「アルケニル」とは、一価不飽和炭化水素基をいい、直鎖状でも分枝していてもよく、少なくとも１つ、そして代表的には、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素二重結合を有する。別に規定されなければ、このようなアルケニル基は、代表的に、２個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、一価不飽和炭化水素基をいい、直鎖状でも分枝していてもよく、少なくとも１つ、そして代表的には、１つ、２つまたは３つの炭素−炭素三重結合を有する。別に規定されなければ、このようなアルキニル基は、代表的に、２個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アリール」とは、単一の環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素をいう。別に規定されなければ、このようなアリール基は、代表的に、６個〜１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）」とは、単一の環（すなわち、フェニレン）または縮合環（すなわち、ナフタレンジイル）を有する二価芳香族炭化水素をいう。別に規定されなければ、このようなアリーレン基は、代表的に、６個〜１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリーレン基としては、例として、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，５−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、一価飽和炭素環式炭化水素基をいう。別に規定されなければ、このようなシクロアルキル基は、代表的に、３個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「シクロアルキレン」とは、二価飽和炭素環式炭化水素基をいう。別に規定されなければ、このようなシクロアルキル基は、代表的に、３個〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキレン基としては、例として、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，３−ジイル、シクロペンチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，２−ジイル、シクロヘキシル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」とは、単一の環または２つの縮合環を有し、そしてその環に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含む一価芳香族基をいう。別に規定されなければ、このようなヘテロアリール基は、代表的に、全体で５個〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、ここで、その結合点は、あらゆる利用可能な炭素環原子または窒素環原子にある。
【００３１】
用語「ヘテロアリーレン」とは、単一の環または２つの縮合環を有し、そしてその環に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含む二価芳香族基をいう。別に規定されなければ、このようなヘテロアリーレン基は、代表的に、全体で５個〜１０個の環原子を含む。代表的なヘテロアリーレン基としては、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの二価の種が挙げられ、ここで、その結合点は、あらゆる利用可能な炭素環原子または窒素環原子にある。
【００３２】
用語「ヘテロサイクリル」または「ヘテロサイクリック」とは、単一の環または複数の縮合環を有し、そしてその環に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含む一価または二価の飽和基または不飽和（非芳香族）基をいう。別に規定されなければ、このようなヘテロサイクリック基は、代表的に、全体で２個〜９個の環原子を含む。代表的なヘテロサイクリック基としては、例として、ピロリジニン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられ、ここで、その結合点は、あらゆる利用可能な炭素環原子または窒素環原子にある。
【００３３】
用語「セファロスポリン」は、本明細書中でその当該分野で認識される様式で使用されて、以下の一般式および番号システム：
【００３４】
【化１１】
2010254701.tif 000013
を有するβ−ラクタム環系をいい、ここで、ＲｘおよびＲｙは、上記セファロスポリンの残りの部分を示す。
【００３５】
用語「グリコペプチド抗生物質」または「グリコペプチド」は、本明細書中でその当該分野で認識される様式で使用されて、グリコペプチドまたはダルバー（ｄａｌｂａｈ）ペプチドとして公知の抗生物質のクラスをいう。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ，「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｉｔｉｄｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９４）およびそこに引用される参考文献を参照のこと。代表的なグリコペプチドとしては、バンコマイシン、Ａ８２８４６Ａ（エレモマイシン）、Ａ８２８４６Ｂ（クロロオリエンチシンＡ）、Ａ８２８４６Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ａ（オリエンチシンＡ）、ＰＡ−４２８６７−Ｃ、ＰＡ−４２８６７−Ｄなどが挙げられる。
【００３６】
用語「バンコマイシン」は、本明細書中でその当該分野で認識される様式で使用されて、バンコマイシンとして公知のグリコペプチド抗生物質をいう。本発明の化合物において、上記結合部分のための結合点は、バンコマイシンの「Ｃ末端」にある。
【００３７】
用語「架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質」とは、グリコペプチド成分とセファロスポリン成分との共有結合体をいう。
【００３８】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、患者（例えば、哺乳動物）への投与のために受容可能な塩（例えば、所与の投薬レジメンのために受容可能な哺乳動物安全性を有する塩）をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸に由来し得る。薬学的に受容可能な無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基由来の塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含む、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸由来の塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸など由来の塩が挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００３９】
用語「その塩」とは、酸の水素が、陽イオン（例えば、金属陽イオンまたは有機陽イオンなど（例えば、ＮＨ４＋陽イオンなど））によって置換される場合に形成される化合物をいう。好ましくは、上記塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、これは、患者への投与が意図されない中間体化合物の塩については必要とされない。
【００４０】
用語「治療有効量」とは、処置を必要としている患者に投与される場合、有効な処置のために充分な量をいう。
【００４１】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書中で使用される場合、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトまたは伴生種動物（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌ）））における疾患もしくは医学的状態（例えば、細菌感染）を処置することまたはその処置をいい：
（ａ）上記疾患または医学的状態の発症を防止する工程（すなわち、患者の予防処置）；
（ｂ）上記疾患または医学的状態を改善する工程（すなわち、患者における上記疾患もしくは医学的状態を除去する工程またはその後退を引き起こす工程）；
（ｃ）上記疾患または医学的状態を抑制する工程（すなわち、患者における上記疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる工程または妨げる工程）；あるいは
（ｄ）患者における上記疾患または医学的状態の症状を軽減する工程
を包含する。
【００４２】
用語「増殖阻害量」とは、微生物の増殖もしくは生殖を阻害するために充分な量または上記微生物（グラム陽性細菌を含む）の死もしくは溶解を引き起こすために充分な量をいう。
【００４３】
用語「細胞壁生合成阻害量」とは、微生物（グラム陽性細菌を含む）における細胞壁生合成を阻害するために充分な量をいう。
【００４４】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）において別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子をいう。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；ならびにスルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；活性化エステル基（例えば、７−アザベンゾトリアゾール−１−オキシなど）；アシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００４５】
用語「その保護された誘導体」とは、保護基またはブロック基により、上記化合物の１つ以上の官能基を、所望されない反応から保護する特定の化合物の誘導体をいう。保護され得る官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸のための代表的な保護基としては、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基のためには、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシ基のためには、エーテルおよびエステル；チオール基のためには、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基のためには、アセタールおよびケタール；などが挙げられる。このような保護基は、当業者に周知であり、そして例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９ならびにそこに引用される参考文献に記載される。
【００４６】
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基における所望されない反応を防止するために適切な保護基をいう。代表的なアミノ保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ基における所望されない反応を防止するために適切な保護基をいう。代表的なカルボキシ保護基としては、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のエステル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
カルボン酸またはその保護された誘導体に関する「活性化誘導体」とは、上記カルボン酸または誘導体と、活性化（カップリング）剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または以下に記載されるか、もしくはそうでなければ当該分野で公知の他のもの）との反応によりもたらされる生成物（代表的には、反応性エステル）をいう。
【００４９】
「天然に存在するアミノ酸の側鎖」とは、式ＨＯＯＣ−ＣＨＲ−ＮＨ２における基であるＲをいい、この式は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから選択されるアミノ酸、そして好ましくは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、セリン、スレオニンおよびバリンから選択されるアミノ酸を示す。
【００５０】
（本発明の化合物の代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例および実施形態を提供することを意図する。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定することを意図し、そして他の実施形態を除外することも本発明の範囲を限定することも意図しない。この点において、特定の値または置換基が好ましいという説明は、特に示されない限り、どのような方法においても、他の値または置換基を本発明から除外することを意図しない。
【００５１】
式Ｉの化合物において、Ｒ”に存在するあらゆるヘテロアリーレン基またはヘテロサイクリック基は、好ましくは、全体で５個または６個、代表的には、６個の環原子を有し、各アリール基は、全体で６個の環原子を有する。上記Ｒ”基は、好ましくは、アルキレン鎖であり、そして好ましくは、直鎖状である。
【００５２】
各Ｒ３基は、存在する場合、好ましくは、独立して、不飽和Ｃ１〜４アルキル、不飽和Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロおよびクロロから選択される。１つの実施形態において、ｎは、１または２であり、各Ｒ３は、独立して、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される。別の実施形態において、ｎは、０であり、そのため、Ｒ３基は、存在しない。
【００５３】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ８は、水素である。別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、式：
【００５４】
【化１２】
2010254701.tif 000014
の基である。
【００５５】
選択される実施形態において、Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、例えば、水素またはメチルが挙げられる。１つの実施形態において、Ｒ９は、水素である。別の実施形態において、Ｒ９は、メチルである。
【００５６】
１つの実施形態において、Ｗは、ＣＣｌである。別の実施形態において、Ｗは、Ｎである。
【００５７】
式Ｉの他の変更の選択される実施形態としては、互いに独立して、以下が挙げられる；Ｘ１およびＸ２については、クロロ；Ｒ２については、水素またはＣ１〜４アルキル；Ｒ４およびＲ５については、それぞれ、ヒドロキシおよび水素；Ｒ６およびＲ７については、それぞれ、水素およびメチル；そしてＲ８については、水素。
【００５８】
他の選択された実施形態において、Ｒａは、−Ｙ−Ｒ”−であって、ここで、Ｒ”は、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまはたＣ２〜６アルキニレンであり、そして、Ｙは、直接結合、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲ’（ＣＯ）および（ＣＯ）ＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は、水素またはメチルである。一実施形態において、Ｙは、直接結合である。基Ｒａのさらなる実施形態において、Ｒ”は、Ｃ１〜６アルキレン、またより好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン）である。
【００５９】
好ましくは、基Ｒａにおいて、Ｙは直接結合であり、そして、Ｒ”は、Ｃ１〜６アルキレンであるか、またはより好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン（例えば、メチレン）である。
【００６０】
式Ｉのピリジニウム環は、代表的には、メタ置換もしくはパラ置換されており、より一般的には、パラ置換されている。
【００６１】
好ましくは、変数ｘは０または１である。ｘが０でない場合、基Ｒｂは好ましくは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルからなる群より選択される。一実施形態において、Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００６２】
ｘが０でない場合、基Ｒｃは、好ましくは、−Ｙ’−Ｒ”−Ｙ’−であり、ここで、各Ｙ’は、独立して、直接結合、ＯおよびＮＲ’から選択され、ここで、Ｒ’は水素またはメチルであり、そして、Ｒ”は、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ２〜１２アルケニレンおよびＣ２〜１２アルキニレンから選択され、ここで、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、必要に応じて、１〜２つの基で置換され、この基は、Ｚまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖より選択される。好ましくは、基Ｒｃにおいて、各Ｙ’は直接結合であり、そしてＲ”はＺおよび天然に存在するアミノ酸の側鎖より選択される１〜２つの基で置換され得るＣ１〜１２アルキニレンまたはＣ２〜１２アルケニレンである。基Ｒｃの別の実施形態において、Ｒ”はＣ１〜１２アルキレン（Ｃ１〜６アルキレンを含む）であり、この基は、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ基で置換されている。
【００６３】
好ましくは、変数ｙは０または１である。ｙが０でない場合、基Ｒｄは、好ましくは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され、選択された実施形態においては、水素およびメチルである。一実施形態において、ＲｄはＨである。ｙが０でない場合、基Ｒｅは、好ましくは、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ２〜１２アルケニレンおよびＣ２〜１２アルキニレンより選択される。一実施形態において、Ｒｅは、Ｃ１〜１２アルキレンである。より好ましくは、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンおよびＣ２〜６アルキニレンから選択され、最も好ましくは、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ１〜４アルキレンより選択される。
【００６４】
選択された実施形態において、基Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、水素またはメチルであり；一実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００６５】
選択された実施形態において、ｘおよびｙは独立して０および１より選択される。従って、好ましい実施形態としては、ｘ＋ｙ＝０の化合物、ｘ＋ｙ＝１の化合物およびｘ＋ｙ＝２の化合物が挙げられる。あるいは、好ましい実施形態としては、図１において「Ｌ」で表される「リンカー」構造が、ピリジニウム環を除いてわずか約３０個の炭素原子を含む化合物が挙げられる。
【００６６】
ｘ＝ｙ＝１である本発明の化合物の例は、本明細書においてＩａと命名される化合物である。ｘ＝１かつｙ＝０である本発明の化合物の例としては、本明細書においてＩｂ、ＩｃおよびＩｅと命名される化合物が挙げられる。ｘ＝ｙ＝０である本発明の化合物の例としては、本明細書においてＩｄおよびＩｆとして命名される化合物が挙げられる（図１を参照のこと）。
【００６７】
構造Ｉの化合物の一つの例示的な分類は、ｘが０または１であり；ｙが０または１であり；Ｒａがメチレン；Ｒｂ（ｘが１の場合）が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒｃ（ｘが１の場合）が−ＣＯＯＨで置換され得るＣ１〜１２アルキレン、好ましくは、Ｃ１〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはｎ−ペンチレン（−（ＣＨ２）５−））であり；Ｒｄ（ｙが１の場合）が水素であり；そしてＲｅ（ｙが１の場合）がエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である化合物である。構造Ｉのこの分類の特定の実施形態としては、本明細書においてＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆと命名される化合物が挙げられる。この分類の一実施形態において、ｘは１であり；ｙは０であり；Ｒａはメチレンであり；Ｒｂは水素、メチレンまたはエチルであり；そしてＲｃはＣ２〜６アルキレン（例えば、エチレンまたはｎ−ペンチレン（−（ＣＨ２）５−））である。構造Ｉのこの分類の特定の実施形態としては、本明細書においてＩｂおよびＩｃと命名される化合物が挙げられる。
【００６８】
式Ｉの本発明の化合物のサブセットはまた、式ＩＩにより規定され得る。式ＩＩの選択される実施形態において、ＷはＣＣｌである。他の選択される実施形態において、Ｒ９は、水素またはＣ１〜４アルキル（水素またはメチルを含む）である。
【００６９】
Ｒ１０は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、好ましくは、水素またはＣ１〜４アルキル（水素、メチルまたはエチルを含む）である。別の実施形態において、Ｒ１０はエチルである。
【００７０】
さらなる選択される実施形態において、Ｒ１１はＣ１〜１０アルキレンであり、好ましくはＲ１１はＣ２〜１０アルキレンであり、より好ましくは、Ｃ２〜６アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）２または−（ＣＨ２）５−）である。
【００７１】
上記式Ｉと同様に、式ＩＩのピリジニウム環は、代表的には、メタ置換もしくはパラ置換されており、より一般的には、パラ置換されている。
【００７２】
式ＩＩに従う本発明の化合物の例は、本明細書においてＩｂおよびＩｃと命名される化合物が挙げられる（図１を参照のこと）。
【００７３】
理論に限定されることは意図しないが、式ＩおよびＩＩの化合物は、細菌の細胞壁生合成を阻害し、それにより、細菌の増殖を阻害するか、または細菌の溶解を引き起こすと考えられる。従って、これらは、抗生物質として有用である。
【００７４】
他の特性の中でもとりわけ、本発明の化合物は、以下にさらに説明するように、グラム陽性細菌（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ））に対して驚くべき予期せぬ効力を有することが見出された。
【００７５】
（一般的な合成手順）
本発明の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物は、容易に入手可能な出発物質から、好ましくは、本明細書中に記載される中間体化合物１〜５を介して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応の温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、特に言及されない限り、当業者に決定されるような他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。
【００７６】
さらに、当業者に理解されるように、生じる所望されない反応から特定の官能基を保護するために、慣用的な保護基が必須であるか、または所望され得る。特定の官能基についての適切な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適切な条件は、当該分野で周知である。所望される場合、本明細書において記載される手順に例示されるもの以外の保護基が使用され得る。例えば、多数の保護基、ならびにその導入および除去の手段は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９ならびにこの文献で引用される参考文献に記載される。
【００７７】
合成の好ましい方法において、ｙが０である式Ｉの化合物、または選択される実施形態においては式ＩＩの化合物は、式１：
【００７８】
【化１３】
2010254701.tif 000015
のグリコペプチド、またはその塩、もしくはＣ末端のカルボキシルが活性化された誘導体および／もしくはアミン保護された誘導体であって、Ｒ４〜Ｒ８、Ｘ１およびＸ２が本明細書において定義されるようなものである、化合物を、式３または４：
【００７９】
【化１４】
2010254701.tif 000016
の化合物またはその塩もしくはカルボキシル基が保護された誘導体であって、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒａ〜ｅ、ｎ、ｘおよびｙが、本明細書において定義されるようなものである、化合物と反応させることによって調製され；式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその塩もしくは保護された誘導体を提供する。１、３および４の好ましい実施形態は、上に記載されるようなものである。
【００８０】
式ＩＩの化合物を調製する際に、構造１、３および／または４の変数は、以下のように定義される：ｎは０である；ｘは１である；ｙは０である；ＲａはＣＨ２である；Ｒｂは水素またはＣ１〜６アルキル（Ｒ１０について上で定義された通り）である；ＲｃはＣ１〜１２アルキレン（Ｒ１１について上で定義された通り）である；Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は水素である；Ｒ７はＣＨ３である；Ｒ９は本明細書において定義される通りである；Ｒ４はＯＨである；そして、Ｘ１およびＸ２はＣｌである。
【００８１】
代表的には、この反応は、以下にさらに議論するように、不活性な希釈剤（例えば、ＤＭＦ）において、慣用的なカルボン酸−アミン（ペプチド）カップリング試薬を使用して、グリコペプチド１またはその塩を、約０．５当量〜約１．５当量、好ましくは、約０．９当量〜約１．１当量の式３または４の化合物とカップリングすることによって実施される。この反応において、グリコペプチド１またはその塩は、代表的には、まず、過剰（好ましくは、約１．８当量〜約２．２当量）のアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度（好ましくは周囲温度）にて、約０．２５時間〜約３時間、カップリング試薬に接触される。好ましくは、次いで、過剰のトリ
フルオロ酢酸（代表的には約２当量）が添加され、任意の過剰のジイソプロピルエチルアミンのＴＦＡ塩を形成する。次いで、この反応は、一般に、約−２０℃〜約１０℃の温度（好ましくは、約０℃）まで冷却され、そして、中間体３または４が添加され、その後、過剰の２，４，６−コリジンが添加される。この反応は、代表的には、約０℃において、約１時間〜約６時間、または反応が実質的に完了するまで維持される。
【００８２】
あるいは、式Ｉ（ｙが０でない場合）の化合物の調製については、式２のグリコペプチド誘導体（Ｒ２、Ｒ４〜Ｒ８、Ｒｄ〜ｅ、Ｘ１およびＸ２は本明細書において定義される通り）またはその塩もしくは保護された誘導体は、式５（Ｗ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒａ〜ｃ、ｎおよびｘは本明細書において定義される通り）の中間体あるいはその塩または活性化された誘導体もしくは保護された誘導体と反応させられ得る。２および５の好ましい実施形態は、上で記載された通りである。
【００８３】
【化１５】
2010254701.tif 000017
代表的に、このようなカップリング反応は、コリジンのような塩基の存在下で、中間体２の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を、約０．５当量〜１．５当量の中間体５の活性化されたエステルと反応させることによって実施される。好ましくは、Ｒｄは、この場合水素であり、その結果、反応は、Ｃ末端の第一級アミンにおいて優先的に生じる。例えば、図３に例示され、実施例４においてさらに説明されるＩａの調製を参照のこと。
【００８４】
式Ｉ（ｙ＞１の場合）の化合物の調製について、類似のストラテジーに従い得、このストラテジーにおいて、１つ以上のアミノ酸（例えば、構造ＮＨＲｄ−Ｒｅ−ＣＯＯＨ）の、中間体２のＣ末端−ＮＨＲｄ基への付加が、中間体５との反応を進める。
【００８５】
これらの反応において使用するための、好ましいカップリング試薬または活性化試薬としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられ、これらは、好ましくは、約０．５当量〜１．５当量の量、好ましくは、約０．９当量〜１．１当量の量で、約０．５当量〜１．５当量、好ましくは約０．９当量〜１．１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）と組み合せて使用される。他の適切なカップリング試薬としては、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジフェニルホスフィン酸クロリド；ジフェニルクロロホスフェート（ＤＰＣＰ）およびＨＯＡＴ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）；ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネートなどが挙げられる。
【００８６】
カップリング反応が完了した後、次いで、生成物中に存在する任意の保護基が、従来の手順および試薬を使用して除去される。例えば、Ｎ−トリチル、Ｎ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および／またはＣＯＯ−ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジルエステル）の脱保護は、周囲温度において、不活性な希釈剤（例えば、ジクロロメタンまたはヘプタン）中で、過剰のトリフルオロ酢酸および過剰のアニソールまたはトリエチルシランを用いて、約１〜約１２時間、または反応が完了するまで処理するより達成され得る。脱保護された生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶化などのような慣用的な手順を使用して精製され得る。
【００８７】
上記の手順における使用に適切な式Ｉのグリコペプチドは、市販されているか、または、適切なグリコペプチド産生生物の発酵、その後に、当該分野で認識される手順および機器を使用して、生じた発酵ブロスからグリコペプチドを単離することによって調製され得る。誘導体２は、例えば、実施例３に記載されるように、１のジアミンとの反応により容易に調製される。
【００８８】
上記の手順において使用されるセファロスポリン中間体３および４は、慣用的な手順を使用して、市販の出発物質および試薬から容易に調製される。一例として、式４の中間体は、図２に示され、実施例１および２に記載されるように調製され得る。簡単には、２−アミノ−５−クロロ−α−メトキシイミノ−４−チアゾール酢酸（６）を、ＥＤＡＣで触媒して、アミノセファロスポリン酸エステル７と反応させて、アミド結合を形成した。この生成物（８）を、次いで、ＴＦＡおよびアニソールで処理して、ＰＭＢエステルを解離させ、その後、第一級塩素をピリジン誘導体で置き換えた。このピリジン誘導体は、上で構造４に示されるように、置換基−Ｒａ−ＮＨＲ２、そして必要に応じて、置換基Ｒ３を含む。図２に示される調製において、化合物４−（Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｎ−エチル）アミノメチルピリジン（９）が使用され、その結果、Ｒａはメチレンであり、Ｒ２はエチルである。この反応は、保護された形態の中間体（１０）を生じ；ＴＦＡを用いた脱保護により、中間体４ａ（ＷがＣＣｌであり、Ｒ９がＭｅであり、ｎが０であり、ＲａがＣＨ２であり、そしてＲ２がＥｔである、中間体４）を生じる。
【００８９】
代替的なプロセスにおいて、生成物８を、アセトン中でヨウ化ナトリウムと反応させ、その後、９と反応させた。次いで、ＴＦＡ／アニソールを用いる反応を使用して、Ｂｏｃ保護基およびＰＭＢ保護基の両方を除去した。
【００９０】
上記の反応において使用するための種々の置換ピリジンは、市販されているか、または、慣用的な手順を使用して、市販の出発物質および試薬から調製され得る。例えば、種々のアミノアルキル置換ピリジン（例えば、Ｒａがメチレンであるアミノメチルピリジン、およびＲａがエチレンであるアミノエチルピリジン）は、市販されているか、または、標準的な有機合成手順を使用して調製され得る。この反応において使用するための代表的な置換ピリジン誘導体としては、Ｒ３が、メチル、メトキシ、チオメトキシ、カルボキシチオメトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル、シクロプロピル、カルボン酸、カルボキサミドおよびその組み合わせから選択されるものが挙げられる。Ｒ”をピリジニウム環に結合するＹが、ＮＲ’、Ｏ（エーテル）、Ｓ（スルフィド）、Ｃ（Ｏ）（カルボニル）、ＮＲ’（ＣＯ）、および（ＣＯ）ＮＲ’より選択される化合物の調製について、出発ピリジン化合物は、市販されているか、または、周知の手順により調製され得る。例えば、３−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、４−メルカプトピリジン、ニコチン酸およびイソニコチン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから市販されている。
【００９１】
中間体４は、さらに、式３の中間体を形成するように置換され得る。例えば、図４は、脱保護後の、式３の中間体（ｘが１の場合）を形成するための、式４の中間体のＮ−（ｔ−ＢＯＣ）−β−アラニン（実施例５、Ｉｂの調製を参照のこと）との反応、アスパラギン酸（実施例８、Ｉｅの調製を参照のこと）との反応を示す。β−アラニンまたは類似の化合物（例えば、他のアミノ酸）のさらなる付加を採用すると、ｘ＞１の場合の式３の中間体を形成し得る。
【００９２】
中間体４と、二酸（例えば、ＨＯＯＣ−Ｒｃ−ＣＯＯＨの構造のもの）との反応を採用すると、式５の中間体（ｘが１の場合）を形成し得る（図３；実施例４；Ｉａの調製を参照のこと）。式５の中間体（ｘ＞１の場合）を形成するために、中間体４は、まず、１モル以上のアミノ酸（例えば、構造ＨＯＯＣ−Ｒｃ−ＮＨＲｂのもの）と反応させる。
【００９３】
基Ｒｃにおいて、Ｙ’がＯ（エーテル）およびＮＲ’（直接結合以外）から選択される化合物の調製において、Ｒｃを含む結合部分は、アミド結合ではなく、１つ以上のカルバメート結合または尿素結合を含む。このような結合は、従来の方法により形成され得る。例えば、アミン（例えば、中間体３または４における−ＮＨＲ２）は、イソシアネートまたはクロロホルメートと反応して、それぞれ、尿素結合またはカルバメート結合を形成し得る。
【００９４】
本発明の代表的な化合物またはそれに対する中間体を調製するための特定の反応条件および手順に関するさらなる詳細は、以下に示す実施例に記載されている。
【００９５】
（薬学的組成物）
本発明の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物は、代表的に、薬学的組成物の形態で患者に投与される。従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明の薬学的組成物では、任意の通常のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式（例えば、経口投与、局所投与、吸入による投与、または非経口投与）に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）で記述されている。
【００９７】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、式ＩまたはＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９０重量％の活性因子、より一般的には、約１０〜約３０％の活性因子を含有する。
【００９８】
本発明の好ましい薬学的組成物は、非経口投与、特に静脈内投与に適切な組成物である。このような薬学的組成物は、代表的には、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する生理学的に受容可能な滅菌水溶液を含む。
【００９９】
活性成分の静脈内投与に適切な生理学的に受容可能なキャリア水溶液は、当該分野で周知である。このような水溶液としては、例として、５％デキストロース、Ｒｉｎｇｅｒ溶液（乳酸化Ｒｉｎｇｅｒ注入物、乳酸化Ｒｉｎｇｅｒ５％デキストロース添加注入物、アクリル化Ｒｉｎｇｅｒ注入物）、ノルモソール−Ｍ（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ）、イソライトＥ（Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ）などが挙げられる。
【０１００】
必要に応じて、このような水溶液は、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール；キレート試薬、例えばエチレンジアミン４酢酸；可溶化剤、例えば、シクロデキストリン；抗酸化剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）など）を含有し得る。
【０１０１】
所望の場合、本発明の水性薬学的組成物は、投与前に適切なキャリアにより、脂質化され、その後再形成され得る。好ましい実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉまたは式ＩＩの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する脂質化組成物である。好ましくは、この組成物中のキャリアは、スクロース、マンニトール、デキストロース、デキストラン、ラクトースまたはこれらの組み合わせを含有する。より好ましくは、このキャリアは、スクロース、マンニトール、またはこれらの組み合せを含有する。
【０１０２】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、シクロデキストリンを含有する。本発明の薬学的組成物中で使用される場合、このシクロデキストリンは、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。このような処方物中で、シクロデキストリンは、処方物の約１〜２５重量％；好ましくは、約２〜１０重量％を含む。さらに、活性成分に対するシクロデキストリンの重量比は、代表的には、約１：１〜約１０：１の範囲である。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬形態中にパッケージングされる。用語「ユニット投薬形態」は、患者に投薬するのに適切な物理的に分離したユニット（すなわち、単独でか、または一つ以上のさらなるユニットと組み合わせるかのどちらかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含む各ユニット）を指す。例えば、このようなユニット投薬形態は、滅菌した、気密されたアンプルなどにパッケージングされ得る。
【０１０４】
以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を示す。
【０１０５】
（処方実施例Ａ）
注射可能溶液の調製に適した凍結溶液を以下のとおりに調製する。
【０１０６】
成分                                  量                    
活性化合物                            １０〜１０００ｍｇ
賦形剤（例えば、デキストロース）      ０〜５０ｇ
注射用水                              １０〜１０００ｍＬ
（代表的手順）
賦形剤（もしあるならば）を、約８０％の注射用水に溶解し、活性化合物を添加し、溶解する。ｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで３〜４．５に調整し、次いで容量を、注射用水を用いて最終容量の９５％に調節する。ｐＨを確認し、必要な場合調節し、そして容量を、注射用水を用いて最終容量に調節する。次いで、処方物を０．２２ミクロンフィルタを通して滅菌濾過し、無菌条件下で、滅菌バイアル中に入れる。このバイアルをキャップし、ラベルし、そして凍結貯蔵する。
【０１０７】
（処方実施例Ｂ）
注射可能溶液の調製に適切な脂質化粉末を、以下のとおりに調製する。
【０１０８】
成分                                                        量                
活性化合物                                                  １０〜１０００ｍｇ
賦形剤（例えば、マンニトールおよび／またはスクロース）      ０〜５０ｇ
緩衝材（例えば、クエン酸塩）                                ０〜５００ｍｇ
注射用水                                                    １０〜１００ｍＬ
（代表的な手順）
賦形剤および／または緩衝剤（もし、あるならば）を、約６０％の注射用水に溶解する。活性化合物を添加して溶解し、そのｐＨを、１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて３〜４．５に調節して、その容量を注射用水を用いて最終容量の９５％に調節する。ｐＨを確認し、必要な場合調節し、そして容量を注射用水を用いて最終容量に調節する。次いで、この処方物を０．２２ミクロンのフィルタを通して滅菌濾過し、無菌条件下にて滅菌バイアルに入れる。次いで、この処方物を適切な凍結乾燥サイクルを使用して凍結乾燥する。このバイアルをキャップし（必要に応じて、部分的減圧下、または乾燥窒素下）、ラベルし、そして凍結下で貯蔵する。
【０１０９】
（処方実施例Ｃ）
患者への静脈内投与のための注射可能溶液を、上記処方実施例Ｂより、以下のとおりに調製する。
【０１１０】
（代表的な手順）
処方実施例Ｂの凍結乾燥粉末（例えば、１０〜１０００ｍｇの活性化合物を含有する）を、２０ｍＬの滅菌水で再形成し、得られた溶液を、１００ｍＬ中の注入バッグ内で８０ｍＬの滅菌生理食塩水でさらに希釈する。次いで、この希釈した溶液を、３０〜１２０分間に渡って患者に静脈内投与する。
【０１１１】
（利用）
本発明の架橋グリコペプチド−セファロスポリン化合物は、抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、細菌感染、および哺乳動物（ヒトおよびペット（すなわち、イヌ、ネコなど）を含む）において本発明の化合物に感受性の微生物により引き起こされる他の細菌関連の医学的状態の処置または予防に有用である。
【０１１２】
従って、その方法の１つの局面において、本発明は、哺乳動物における細菌感染症の処置方法、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉまたは式ＩＩの化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含む薬学的組成物を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する方法を提供する。
【０１１３】
例示目的で、本発明の化合物は、グラム陽性菌および関連する微生物により引き起こされる感染症の処置または予防に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、特定のＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．（コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（ＣＮＳ）を含む）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｓｐｐ．；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．などにより引き起こされる感染症を処置または予防するのに有効である。本発明の化合物を使用して有効に処置される細菌種の例としては、メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）；グリコペプチド中間体感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＧＩＳＡ）；メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ)；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＳＳＥ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）；バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）；ペニシリン抵抗性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）；Ｓｔｒｅｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
以下の実施例１６の表２に示すように、本発明のいくつかの化合物Ｉａ〜ｆ、Ｉｍ、およびＩｎは、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよびメチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対して、１０倍以上のバンコマイシンよりも有効であった。これらの化合物はまた、これらのデス−クロロアナログＩｇ、ＩｊおよびＩｋよりも有意に活性であるが、これらの化合物もまたバンコマイシンよりもより活性であった。「時間殺傷（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ）」アッセイにおいて、実施例１７に記載されるように、式Ｉの化合物（すなわち化合物Ｉｂ）は、４時間で、１．０μｇ／ｍＬ以下の濃度にて、ＭＲＳＡに対し殺菌性であった。比較すると、バンコマイシンは、２４時間で、４μｇ／ｍＬの濃度にて、ＭＲＳＡに対し殺菌性であった。神経栄養性（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ）マウスにおけるインビボアッセイにおいて、実施例１８に記載されるように、式Ｉの化合物（すなわち、化合物Ｉｂ）は、バンコマイシンについてのｉｖの９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と比較して、ｉｖの０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０を有した。
【０１１５】
一般に、本発明の化合物は、グリコペプチドまたはセファロスポリンのどちらかに感受性である細菌株により引き起こされる感染症の処置または予防に好ましい。
【０１１６】
本発明の化合物を使用して処置または予防され得る感染症または細菌関連の医学状態の代表的な型としては、皮膚感染症および皮膚構造感染症、尿路感染症、肺炎、心内膜炎、カテーテル関連血流感染症、骨髄炎などが挙げられるが、これらに限定されない。このような状態の処置において、患者は、処置されるべき微生物にすでに感染しているか、または感染症に感受性であると疑わしいだけかもしれず、このような場合において、活性成分が予防的に投与される。
【０１１７】
本発明の化合物は、代表的に、任意の受容可能な投与経路により治療有効量を投与される。好ましくは、この化合物は、非経口投与される。この化合物は、一日一回の投薬、または一日あたり複数回の投薬において、投与され得る。この処置レジメンは、延長された期間（例えば、数日間または１〜６週間以上にわたって）にわたる投与を必要とし得る。投薬あたりに投与される活性剤の量または投与される総量は、代表的には、患者の担当医により決定され、感染症の性質および重篤度、患者の年齢および健康状態、患者の活性成分に対する耐性、感染症を起こす細菌、投与経路などのような因子に依存する。
【０１１８】
一般に、適切な投薬は、活性成分の約０．２５〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均的な７０ｋｇのヒトについて、これは、一日あたり約１５〜約７００ｍｇ、または好ましくは、一日あたり約３５〜約１５０ｍｇの量の活性成分である。
【０１１９】
さらに、本発明の化合物は、細菌の増殖を阻害するのに有効である。この実施形態において、細菌は、インビトロまたはインビボのどちらかで、式Ｉまたは式ＩＩの化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩の増殖阻害量に接触される。代表的には、増殖阻害量は、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；そしてより好ましくは、約０．００８μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌増殖の阻害は、代表的には、細菌繁殖の減少もしくは欠損、および／または細菌崩壊の溶菌（すなわち、未処置の細菌と比較した所与の処置期間（すなわち、１時間あたり）にわたる所与の容量（すなわち、ｍＬあたり）中のコロニー形成単位の減少）により、証明される。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、細菌の細胞壁生合成を阻害するのに有効である。この実施形態において、細菌は、インビトロまたはインビボのどちらかで、式Ｉまたは式ＩＩの化合物あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩の細胞壁生合成の阻害量に接触される。代表的には、細胞壁生合成阻害量は、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ；好ましくは約０．０４μｇ／ｍＬ〜約２５μｇ／ｍＬ；そして、より好ましくは、約０．０４μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲である。細菌における細胞壁生合成の阻害は、代表的には、細菌の溶菌を含む、細菌の増殖の阻害または欠損により証明される。
【０１２１】
さらに、本発明の化合物は、特定の細菌（メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｔｉｓ（ＭＲＳＥ）を含む）に対して、驚きべき、かつ予想外の迅速な死滅率（ｃｉｄｅｌｉｔｅ）を有することが見出されている。本発明の化合物のこれらの特性、および抗生物質的な利用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して実施され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例においてさらに詳述される。
【実施例】
【０１２２】
（実施例）
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するため提供されるが、いかなる場合においても本発明の範囲を制限するようには解釈されるべきではない。
【０１２３】
以下の実施例において、他に指定されない限り、以下の略語は、下の意味を持つ。以下に規定されない略語は、その一般に認められた意味を有する。
【０１２４】
ＢＯＣ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＦＵ  ＝  コロニー形成ユニット
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＨＯＢＴ  ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ  ＝  １−ヒドロキシ−７アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
ＭＩＣ  ＝  最少阻害濃度
ＭＳ  ＝  質量分析
ＰＭＢ  ＝  ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ  ＝  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
以下の実施例において、記録された全ての温度は、他に指示されない限り、セ氏温度（℃）である。また、他に注記されない限り、試薬、出発物質および溶媒を、市販業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。バンコマイシン塩化物の半水和物をＡｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ  ＡＳ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。
【０１２５】
逆相ＨＰＬＣを、他に規定されない限り、代表的にＣ１８カラムおよび（Ａ）（９８％水、２％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）と、（Ｂ）（１０％水、９０％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ増加勾配）の増加勾配（例えば、０〜約７０％）を使用して行った。
【０１２６】
以下に記載される合成において、中間体４ａ〜４ｇを、以下のとおりに規定する。これらの化合物の各々において、ｎは０であり、Ｒａは、−ＣＨ２−である。
【０１２７】
【化１６】
2010254701.tif 000018
（実施例１）
（４ａ：（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（（４−エチルアミノ）メチル）−１−ピリジノ）メチル］−３−セフェン−４−カルボキシレート  ビス−トリフルオロ酢酸塩の調製）（図２および図３を参照のこと）
（Ａ．２−アミノ−５−クロロ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（６）の調製）
５００ｍＬの酢酸に、４０．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）の２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（Ａｒｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）および２７．９ｇ（０．２１ｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。この混合物を、７０℃の浴中で加熱した。その固形物を３０分以内に溶解し、そして４５分後にこの反応をＭＳにより完了した。この黒色溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、黒色の固形物を得て、この固形物を精製することなく使用した。
【０１２８】
（Ｂ．セファロスポリン誘導体（８）の調製）
７００ｍＬのＤＭＦ中の４７．５ｇ（０．２０ｍｏｌ）の（６）に、８１．１ｇ（０．２０ｍｏｌ）のアミノセファロスポリンエステル（７）（Ｏｔｓｕｋａ，Ｏｓａｋａ，ＪＰ）および２７．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）のＨＯＡＴを添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そして２６．７ｇ（０．２２ｍｏｌ）の２，４，６−コリジンを添加した。この溶液に、４２．２ｇ（０．２２ｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ）を添加した。５時間後、この溶液を、１：１のＥｔＯＡｃ／エーテルと水とに分配し、この相を分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍのクエン酸、水、５０％飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで各々１回洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を最少容量の塩化メチレンに溶解し、この生成物を、その溶液をエーテルに注ぐことにより沈澱させた。この固形物を濾過により単離して、４８ｇの化合物（８）を得た。
【０１２９】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  ５８６．０４、実測値  ５８６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ９：６０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３０】
（Ｃ．ピリジニウム部分への結合）
４００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の４８．５ｇ（８２．７ｍｏｌ）のクロロメチルセファロスポリンエステル８および４０ｍＬのアニソールに、３００ｍＬのＴＦＡを添加した。４０分後、この溶液を減圧下で１／２の容量に濃縮し、生成物を、この濃縮物を１Ｌのエーテルに注ぐことにより沈澱させた。この固形物を、濾過により単離し、エーテルでリンスし、乾燥して４２．５ｇの粗製遊離酸を得た。この物質（２５．０ｇ、５３．６ｍｏｌ）を２００ｍＬの１：１のアセトニトリルＤＭＦに溶解した。この溶液に、１０．１ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジン、および１５．２ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノメチルピリジン（９）（従来の手順により、４−エチルアミノメチルピリジンより調製、これは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩより市販されている）を添加した。３．５時間後、生成物を、この溶液を１Ｌのエーテルに注ぐことにより沈澱させた。この固形物を、濾過により単離し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して２６ｇの粗製物質を得た。この生成物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１０をオフホワイトの粉末として得た。
【０１３１】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値  ６６６．１２、実測値  ６６６．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  ９．３６（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｂ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３２】
（Ｄ．１０の脱保護）
６１０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の化合物１０および１ｍＬのアニソールに、８ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。２０分後、この反応物を１００ｍＬのエーテルに注ぐことにより、その生成物を沈殿させた。この固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、淡黄色固体として４ａを得た。
【０１３３】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ９．５６（ｄ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ，１Ｈ），９．１０（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｂ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０１３４】
（実施例２）
（４ｂの調製：（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（４−（アミノエチル）−１−ピリジニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート  ビス−トリフルオロ酢酸塩）
（Ａ．２−アミノ−５−クロロ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（６）の調製）
５００ｍＬのＤＭＦに、５０．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸および３５ｇ（２６０ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後質量スペクトル分析がもはや出発物質が存在しないことを示した。この淡褐色の溶液を、さらなる操作なしに使用した。
【０１３５】
（Ｂ．セファロスポリン誘導体（８）の調製）
工程（ａ）からのＤＭＦ（１０１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）中の酸６の溶液に、アミノセファロスポロン酸エステル７（３４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、そして３３．５ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリジンを添加した。この溶液に、５３ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。２時間後、その溶液を３Ｌの水に沈殿させ、濾過した。この固体を水（２×１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。乾燥した固体を、室温で５００ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、その溶液をゆっくりと攪拌し、沈殿を形成させた。結晶を濾過により回収し、洗浄液がもはや褐色でなくなるまで塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、アミド８（７４ｇ）を得た。
【０１３６】
（Ｃ．ピリジニウム部分へのカップリング）
アセトン（２５０ｍＬ）を、窒素下、暗所で５０ｇ（８５ｍｍｏｌ）のクロロメチルセファロスポリンエステル８および１３ｇ（８５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムの混合物に添加した。３０分間の攪拌後、２７ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチルピリジンおよび３０ｍＬのアセトンを添加した。さらなる２時間の攪拌後、１．４Ｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加し、粘着性の沈殿を生成した。溶媒部分を傾斜し、そして粘着性の残渣を８００ｍＬの水で処理し、固体を得た。その水を傾斜し、そしてその固体を１Ｌの４：１  酢酸エチル／エタノールに溶解した。その溶液を５００ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態までエバポレートし、７０ｇ（７９ｍｍｏｌ、９３％）の生成物（１０に類似、ＮＥｔＢＯＣの代わりに−ＮＨＢＯＣを有する）を得、その生成物は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）で決定した場合、７８％の純度を有した。
【０１３７】
この物質を、さらなる精製なしに、以下のようにして脱保護化した。粗生成物（７０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、５５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、そして３５ｍＬ（３２０ｍｍｏｌ）のアニソールを添加し、続いて１５０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。２時間後、この混合物を真空下で濃縮した。１Ｌのジエチルエーテルの添加の際に、生成物は沈殿した。この固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、２００ｍＬの水中で攪拌し、そして濾過した。この濾液を乾燥状態まで凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、３０ｇ（約５０％）の４ｂを得た。
【０１３８】
（実施例３）
（２ａの調製：Ｃ−アミノエチルアミドバンコマイシン（Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８がＨであり；Ｒ４がＯＨであり；Ｒ７がＭｅであり；Ｘ１、Ｘ２がＣｌであり；ＲｄがＨであり；Ｒｅが−ＣＨ２ＣＨ２−である構造２））
７５ｍＬのＤＭＳＯ中の塩酸バンコマイシン一水和物（７．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４．１ｍＬ（２３．５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加し、続いて１．８ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の９−フルオレニルメチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（Ｆｍｏｃ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ３Ｃｌを添加した（図３を参照のこと）。７５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中のＰｙＢＯＰ（２．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで手早く滴下した。この生成した溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで８００ｍＬのジエチルエーテルに注ぎ、ゴム状物を得た。このエーテルを傾斜し、このゴム状物をさらなるエーテルで洗浄し、粗［Ｃ］−（２−Ｆｍｏｃ−アミノエチル）バンコマイシンを得た。
【０１３９】
この生成物（Ｆｍｏｃ−２ａ）を４０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、１０ｍＬのピペリジンを添加し、そしてこの溶液を室温で２０分間静置し、次いで４５０ｍＬのアセトニトリルに滴下し、沈殿を形成させた。この混合物を遠心分離し、そのアセトニトリルを傾斜し、そしてこの残渣を４５０ｍＬのアセトニトリルで２回、４５０ｍＬのジエチルエーテルで１回洗浄し、次いで風乾した。この残渣を、次いで水に溶解させ、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜５まで酸性化し、そして０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中の２〜３０％アセトニトリルの勾配を用いて逆相ＨＰＬＣで精製した。このことにより、生成物２ａをトリ（ＴＦＡ）塩として得た。
【０１４０】
（実施例４）
（化合物Ｉａの調製）
上の実施例１に記載したように調製したピリジニウムラクタムビストリフルオロアセテート４ａ（２．４ｇ）を、窒素下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ドデカン二酸ビス−１−ヒドロキシ−７−アザトリアゾールエステル（７．０ｇ）を添加し（１１）、続いて２，４，６−コリジン（１．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を６５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に沈殿させた。この活性化エステルラクタム５ａを濾過により回収し、そして真空下で乾燥し、そして一部（１４ｍｇ）をＤＭＦ（１２２μＬ）中に溶解し、０℃で、ＤＭＦ（５００μＬ）中の、実施例３に記載するように調製したＣ−アミノエチルアミドバンコマイシントリフルオロアセテート２ａ（５０ｍｇ）および２，４，６−コリジン（５．４μＬ）の混合物に添加した。この混合物を２０分間０℃に保ち、次いでトリフルオロ酢酸（７．３μＬ）を添加した。この混合物を−２０℃に一晩保ち、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物Ｉａを得た。
【０１４１】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値２２５２．８、計算値２２５２．７。
【０１４２】
（実施例５）
（化合物Ｉｂの調製）
窒素下、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザトリアゾール（５２０ｍｇ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（６６０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で７時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ピリジニウムラクタムビストリフルオロアセテート４ａ（２ｇ）（実施例１を参照のこと）を添加し、それが完全に溶解するまで攪拌し、次いで２，４，６−コリジン（７００μＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１００分間攪拌した。トリフルオロ酢酸（７００μＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、この生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、この生成物を２０ｍＬの５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで４０分間処理した。このラクタムアミン３ａ（図４を参照のこと）を、ジエチルエーテル中への沈殿によって、そのビストリフルオロアセテート塩として回収し、真空下で乾燥した。
【０１４３】
窒素下、室温で塩酸バンコマイシン一水和物１ａ（９００ｍｇ）（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８がＨであり；Ｒ４がＯＨであり；Ｒ７がＭｅであり；Ｘ１、Ｘ２がＣｌである構造１；図において「バンコマイシン」とも呼ばれる）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシ−７−アザトリアゾールを添加し（８０ｍｇ）、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、トリフルオロ酢酸（４５μＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。ピリジニウムラクタムアミン３ａ（２５０ｍｇ）を添加し、続いて２，４，６−コリジン（２７０μＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでアセトニトリル中に沈殿させた。粗生成物を遠心分離により回収し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｉｂを得た。
【０１４４】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値２０６９．７、計算値２０６９．４。
【０１４５】
（実施例６）
（化合物Ｉｃの調製）
この化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−β−アラニンの代わりに６−（Ｎ−ＢＯＣ）アミノヘキサン酸に変えて、実施例５に記載した手順に従って調製した。
【０１４６】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値２１１０．５、計算値２１１１．５。
【０１４７】
（実施例７）
（化合物Ｉｄの調製）
窒素下、室温で塩酸バンコマイシン一水和物１ａ（９００ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシ−７−アザトリアゾール（８０ｍｇ）を添加し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、トリフルオロ酢酸（４５μＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却した。ピリジニウムラクタムビストリフルオロアセテート４ｃ（２５０ｍｇ）（ピリジン上でのメタ置換を除いて４ｂと同一；図５を参照のこと）を添加し、続いて２，４，６−コリジン（２７０μＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでアセトニトリル中に沈殿させた。粗生成物を遠心分離により回収し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物Ｉｄを得た。
【０１４８】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値１９７０．９、計算値１９７０．３。
【０１４９】
（実施例８）
（化合物Ｉｅの調製）
（Ａ．３ｂの調製（ＷがＣｌであり、Ｒ９がＭｅであり、ｎが０であり、ＲａがＣＨ２であり、Ｒｂが水素であり、Ｒｃが−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−であり、Ｒ２が水素であり、そしてｘが１である構造３））
ＨＯＡＴ（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣアスパラギン酸α−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＭＦ（５００μＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、そしてその反応物を室温で２０分間攪拌した。この反応物を次いで−１０℃まで冷却し、そしてＴＦＡ（３２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃ３−ピリジニウムセファロスポリン４ｂ（３０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの反応物にＤＭＦ（５００μＬ）中の溶液として添加した。コリジン（１６０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−１０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（６０分間にわたる１０〜９０％勾配）を用いて精製し、凍結乾燥の後で、保護されたセファロスポリンアスパラギン酸誘導体のＴＦＡ塩を、白色の非晶質粉末（１９３ｍｇ）として得た。この生成物（１６２ｍｇ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で６０分間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、そしてこの残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１；０．１％ＴＦＡ）に溶解し、凍結乾燥し、所望の脱保護されたセファロスポリンアスパラギン酸誘導体（３ｂ）のＴＦＡ塩を白色固体（９２ｍｇ）として得た。
【０１５０】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５２．９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（Ｂ．３ｂとバンコマイシンとの反応）
塩酸バンコマイシン１ａ（０．３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。ＰｙＢＯＰ（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．０３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間攪拌し、次いでＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｂ（０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（図６を参照のこと）の溶液を次いで添加し、続いてコリジン（０．０８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４℃で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃから沈殿させ、遠心分離し、そして生成した固体をＭｅＣＮで洗浄した。所望の化合物をＨＰＬＣ（２〜３０％  ＭｅＣＮ）により精製し、０．３ｇのＩｅを白色固体として得た。
【０１５２】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  １０４２．６［（Ｍ＋２Ｈ）／２）］２＋。
【０１５３】
（実施例９）
（化合物Ｉｆの調製）
塩酸バンコマイシン１ａ（１３４．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（１２．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む０．６ｍＬのＤＭＳＯの溶液に、０．６ｍＬのＤＭＦ中のＰｙＢＯＰ（４６．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（３１．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度での２０分間の攪拌の後、０℃で冷却しつつ、この反応混合物をＴＦＡ（１３．９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。バンコマイシンのこの活性化エステルに、６９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のピリジニウムラクタム４ａおよびコリジン（５１．３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この最終混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＴＦＡ（３３．４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）でクエンチした。この粗生成物を、酢酸エチルを添加することにより、反応混合物から沈殿させた。この固体を遠心沈降させることにより回収し、乾燥し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。この所望の生成物Ｉｆを、白色の綿毛状固体（８９ｍｇ）として得た。
【０１５４】
分析データ：保持時間（分析ＨＰＬＣ：６分にわたる１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝２．００分。ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値１９７０．２７（Ｃ８６Ｈ９４Ｃｌ３Ｎ１６Ｏ２８Ｓ２）；実測値９８５．７［（Ｍ＋２Ｈ）／２］］２＋。
【０１５５】
（実施例１０）
（化合物Ｉｋの調製（化合物Ｉｆのｄｅｓ−クロロアナログ））
ヨウ化ナトリウム（０．２７１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、光から保護してアセトン２５ｍＬに溶解したセファロスポリン−β−ラクタム１２（０．９９９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）（図７を参照のこと）の溶液に添加し、窒素下で攪拌した。２５分後、４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）ピリジン（０．３９０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応物を２時間攪拌した。この生成物を大過剰の酢酸エチルで沈殿させ、濾過により回収した。
【０１５６】
この生成物（０．３５３ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、アニソール（０．２１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次いで、窒素下で４５分間室温で攪拌した。この生成物を、ジエチルエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離し、そしてそのペレットをジエチルエーテルで２回洗浄し、そして乾燥した。この生成物を、水に溶解し、不溶物を濾別した。水性物質を凍結乾燥し、０．１６６ｇの４ｄのＴＦＡ塩を橙色固体として得た（ＷがＣＨであることを除いて４ｂと同一である）。
【０１５７】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ（２〜３０  アセトニトリル／水、２５４ｎｍ）保持時間＝０．２７０分。
【０１５８】
ＨＯＡｔ（０．０６２６ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の塩酸バンコマイシン（０．７０７８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解したＰｙＢＯＰ（０．２３３８ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７９．０μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温、窒素下でで２０分間攪拌し、続いてＴＦＡ（３５．０μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、次いで氷浴で冷却した。ラクタムアミド４ｄ（０．１６６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶解の際に、コリジン（１８０．０μＬ、１．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。５０分の攪拌の後、ＴＦＡ（１２５．０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして生成物をアセトニトリルで沈殿させ、遠心分離した。このペレットを最小量のＤＭＦに再溶解し、アセトニトリルで３回再沈殿させ、次いで真空下で乾燥し、０．８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２〜３５アセトニトリル／水）で精製し、化合物Ｉｋを含む画分を集め、そして凍結乾燥した。
【０１５９】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  １５３９．６（断片）、ＨＰＬＣ：（２〜３０  アセトニトリル／水、２５４ｎｍ）保持時間＝２．９２分。
【０１６０】
（実施例１１）
（化合物Ｉｇの調製（化合物Ｉｂのｄｅｓ−クロロアナログ））
（Ａ．Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−３−（Ｎ−ＢＯＣ）−アミノプロパンアミド（１３）の調製）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−β−アラニン（４．６７８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（３．８７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴で冷却し、そして４−（エチルアミノメチル）ピリジン（３．３７ｇ）を添加した。この反応混合物を、次いで３．５時間攪拌した。この固体を濾過により除去し、そして濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥し、５．３４ｇの標題中間体を得た。
【０１６１】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（Ｂ．化合物Ｉｇの調製）
ヨウ化ナトリウム（０．４８５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、光から保護しかつ窒素下でアセトン（５０ｍＬ）に溶解したセファロスポリン−β−ラクタム１２（２．０３１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）（図８を参照のこと）の溶液に添加した。２０分後、上に記載したように調製した、アセトン（１０ｍＬ）中の１３（１．２９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６時間攪拌した。この生成物を大過剰の酢酸エチルを用いて沈殿させ、濾過により回収した。この生成物（１．７０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてアニソール（０．８２５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、次いで窒素下、室温で１時間攪拌した。この生成物をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離し、そしてこのペレットをジエチルエーテルで２回洗浄して乾燥し、１．７ｇの３ｃのＴＦＡ塩（ＷがＣＨであることを除いて３ａと同一である）を得た。
【０１６３】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：（２〜９０  アセトニトリル／水、２５４ｎｍ）保持時間＝３．４２分。
【０１６４】
ＨＯＡｔ（０．５６０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＭＳＯ中の塩酸バンコマイシン（６．３５０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解したＰｙＢＯＰ（２．１２７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、窒素下、室温で２０分間攪拌し、続いてＴＦＡ（０．３１４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、次いで氷浴で冷却した。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したラクタムアミン３ｃ（１．７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶解の際にコリジン（１．８９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０分間攪拌し、ＴＦＡ（１．２６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの生成物をアセトニトリルで沈殿させ、遠心沈降させた。このペレットを、最小量のＤＭＦに再溶解し、アセトニトリルで３回再沈殿させ、次いで真空下で乾燥し、７．４ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（２〜３５  アセトニトリル／水）で精製し、この生成物Ｉｇを含有する画分を集めて凍結乾燥した。
【０１６５】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３９．５（断片）；ＨＰＬＣ：（２〜３０  アセトニトリル／水、２５４ｎｍ）保持時間＝３．７６分。
【０１６６】
（実施例１２）
（化合物Ｉｊの調製（化合物Ｉｄのｄｅｓ−クロロアナログ））
ヨウ化ナトリウム（１．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬのアセトン中の（７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（クロロメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応容器を箔中に包み、この反応物を１時間攪拌した。５ｍＬのアセトン中の３−アミノメチルピリジン（２．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応物を７０分間攪拌し、次いでエーテル中に沈殿させ、５．４ｇの粗収量の４ｅ（ＷがＣＨであることを除いて４ｃと同一である）を得た。この固体（４．４ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、２０ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで濃縮した。得られた油状物をエーテルから沈殿させ、分取ＨＰＬＣ（２〜１０％  ＭｅＣＮ）により精製し、０．６ｇの４ｅのＴＦＡ塩を白色の綿毛状固体として得た。
【０１６７】
分析データ：Ｒｔ＝０．８分（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｂｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，２Ｈ），５．８（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，２Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６８】
塩酸バンコマイシン（０．７３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。２ｍＬのＤＭＦ中のＰｙＢＯＰ（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２５分間攪拌し、次いでＴＦＡ（０．０７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃まで冷却した。コリジンを添加し（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＤＭＦ中の上記ラクタム４ｅの溶液を添加した。この反応物を２時間攪拌し、次いでエーテルから沈殿させ、遠心分離した。この生成物をＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥し、０．２３ｇの生成物Ｉｊを得た。
【０１６９】
（実施例１３：化合物Ｉｍの調製）
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ５３（１０）：１０６１（２０００）に従って調製した２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアジアゾール酢酸（１５）（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ  ＤＭＦ中の、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．４３：２９２５−３３（１９７０）に従って調製したセファロスポリン誘導体１４（８．４２ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）（図９を参照のこと）およびＨＯＡＴ（３．３３ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）と混合した。その水溶液を窒素でパージし、０℃に冷却して、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．９９ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）、続いて１，３，５−コリジン（２．７５ｍＬ、２０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。その水溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いで、その反応混合物を、３００ｍＬの水の中に注いだ。その結果として生じた固体を、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で粉砕し、再び濾過し、水で２回洗浄し、そして一晩、空気乾燥し、灰色がかった白色の粉末としてセファロスポリン中間体１６を得た。この化合物を、さらに精製することなく使用した。
【０１７０】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値．５５３．０１；実測値．５５３．０（Ｍ＋、３５Ｃｌ）、５５５．０（Ｍ＋、３７Ｃｌ）．
クロロ化合物１６（４．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、４−ｔ−ＢＯＣ−アミノメチルピリジン（２．２６ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．０８ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）と一緒にフラスコの中に入れ、窒素でパージした。アセトン（６０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、３００ｍＬの０．２Ｍ  ＨＣｌの中に注ぎ、結果としてフラスコの側面に赤いゴムの形成物が生じた。アセトンをデカントし、そのゴムを減圧下で乾燥させた。乾燥させるとすぐに、その残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解して、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。その反応液を１時間攪拌し、その後、ＬＣ／ＭＳ解析によって脱保護が完了したことが示された。この溶液を次いで、２００ｍＬのＥｔ２Ｏに注ぎ、生じた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。乾燥させるとすぐに、粗製固体を、１００ｍＬの水で３時間、粉砕した。この水溶液を濾過し、そして生成物を凍結乾燥して、ｂｉｓ−ＴＦＡ塩として粗製化合物４ｆ（ＷがＮであることを除いて４ｂと同一）を得た。その化合物を、さらに精製することなく使用した。
【０１７１】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値．４９１．０；実測値．４９１．５
塩酸バンコマイシン（０．２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２０．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した。この溶液に２ｍＬのＤＭＦ中のＰｙＢＯＰ（７０．２ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＤＩＰＥＡ（２３．５μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０分間攪拌した。この時間の後、１ｍＬのＤＭＦ中の４ｆの溶液（４９ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。次いで、１，３，５−コリジン（６２．５μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃で４５分間攪拌した。次いで、ＴＦＡ（１５０μＬ）を添加し、その溶液を７０ｍＬのＥｔ２Ｏの中に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。その生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって単離して、トリ−ＴＦＡ塩としてＩｍを得た。
【０１７２】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  計算値．１９３７．８；実測値．１９３７．６．
（実施例１４：化合物Ｉｎの調製）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−α−（トリチロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸（１７）（１５．６０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）（２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾール酢酸エチルのトリチル化、続いて、加水分解によって調製した）の攪拌した溶液に、４．８５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した（図１０を参照のこと）。その反応混合物を、室温で１５時間、攪拌し、次いで、水（５００ｍＬ）の中に注ぎ、沈殿した固体を濾過して乾燥させ、灰色がかった白色の固体として５−クロロ化合物（１５．１１ｇ、９０％）を得た。
【０１７３】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、３００ＭＨｚ）：δ７．１８−７．３３（ｍ、１５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値．４８６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
２５０ｍＬのＤＭＦ中のこの化合物（２８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（８．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、５分後、１４（実施例１３；図９を参照のこと）（２４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、その反応混合物を、酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣＬ（２５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空化で濃縮して、灰色がかった白色の固体としてセファロスポリン中間体１８（４３．２ｇ、８８％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１７４】
分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ３．６５（ｑ、２Ｈ）、３．７６ｇ（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｑ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｑ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１８−７．４１（ｍ、１９Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）．
ヨウ化ナトリウム（９２０ｍｇ、６１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ＢＯＣ−４−（アミノメチル）ピリジン（１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、暗所（アルミホイルに包まれたフラスコ）でアセトン（２０ｍＬ）中の１８（５ｇ）の攪拌した溶液に添加した。その反応混合物を、室温で２．５時間、攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に一部分ずつ添加し、生じた固体を濾過によって回収した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（４０ｍｌ、１：１）中の粗製固体（５．９ｇ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に一部分ずつ添加した。生じた個体を、固体残渣を得るために濾過によって回収し、それを、分取用ＨＰＬＣによって精製し、各々の白い固体として、４ｇ（Ｒ９が水素であることを除いて４ｂと同一）の２個のヒドロキシイミノ立体異性体（それぞれ、２４０ｍｇおよび１２０ｍｇ）のＴＦＡ塩を得た。
【０１７５】
分析データ：
４ｇの主要な立体異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ３．４０（ｑ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｑ、２Ｈ）、５．８７（ｑ、１Ｈ）、７．３１（ｂｓ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．７１（ｂｓ、３Ｈ）、９．０９（ｄ、２Ｈ）、９．３９（ｄ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値．５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｇの少ない立体異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ３．５０（ｑ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、２Ｈ）、５．８３（ｑ、１Ｈ）、７．２７（ｂｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．７７（ｂｓ、３Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、２Ｈ）、１２．５１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値．５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ／ＤＭＦ（６ｍＬ、３：１）中の塩酸バンコマイシン（４８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。続いて、ＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で３０分間、攪拌した。ＴＦＡ（０．０２６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、その反応混合物に添加し、次いで、それを０℃に冷却し、次いで、コリジン（０．０９７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の４ｇ（１２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を、４時間にわたって、室温で暖め、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）に一部分ずつ添加し、生じた固体を、濾過によって回収し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、白い固体として生成物Ｉｎ（１７４ｍｇ、４６％）のＴＦＡ塩を得た。
【０１７６】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  実測値．９７９．４［（Ｍ−ピリジン）／２］＋．
（実施例１５：水溶性の決定）
本発明の化合物の水溶性を、以下の手順を使用して決定した。ｐＨ２．２での５重量％のデキストロース緩衝液を、９９ｍＬの５重量％デキストロース水溶液（Ｂａｘｔｅｒ）に１ｍｌの１Ｎ  塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して調製した。次いで、較正標準物のための１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を、１ｍＬのＤＭＳＯ中に１ｍｇの試験化合物を溶解することによって調製した。この溶液を、３０秒間、ボルテックスし、次いで、１０分間、超音波処理した。次いで、このストック溶液を、以下の濃度：５０μｇ／ｍＬ、１２５μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、３７５μｇ／ｍＬおよび５００μｇ／ｍＬを有する較正標準物を調製するために水で希釈した。
【０１７７】
各試験化合物（３０ｍｇ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｌｅ，Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＭＣ  ０．１μｍフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＦＣ３０ＶＶＯＯ）に秤量して入れ、磁気攪拌子を、各ユニットに添加した。次いで、５重量％のデキストロース緩衝液（７５０μＬ）を、各ユニットに添加し、これらの混合物を５分間、ボルテックスした。次いで、フィルターユニットを、エッペンドルフチューブラックに入れ、そのチューブラックを、磁気攪拌機の上に置いた。次いで、各ユニットを、１Ｎ  ＮａＯＨ（ＶＷＲ）を使用してｐＨ３に滴定し、得られた溶液を５分間、７０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、各ユニットを、５％デキストロース緩衝液で２００倍希釈し、希釈したサンプルを、分析のための自動サンプラーバイアルに移した。
【０１７８】
較正標準物および試験サンプルを、以下の条件を使用する逆相ＨＰＬＣによって分析した：
カラム：Ｌｕｎａ  １５０×４．６ｍｍ；Ｃ１８；５μ
移動相：Ａ＝５／９５、Ｂ＝９５／５、両方＝ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ
方法：１０ｍ  Ｌｉｂｏ  １００（６分で、０〜１００％のＢ）
注入容量：２０μＬ
波長：２１４ｎｍ
各試験サンプルの溶解性を、較正曲線と試験サンプルのピーク領域とを比較し、そして希釈係数を乗じることによって算出した。
【０１７９】
【表１】
2010254701.tif 000019
（実施例１６：最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定）
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを、ＮＣＣＬＳガイドラインに記載の微量液体希釈法を用いて行った（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（ＮＣＣＬＳ．２０００．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−第５編、第２０巻、Ｎｏ．２を参照のこと）。細菌株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＵ）、Ｋａｉｓｅｒ  Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｅ
Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ（ＫＰＢ）、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＭＧＨ）、ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）、ｔｈｅ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ’Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＳＦＶＡ）またはｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＵＣＳＦ）から入手した。バンコマイシン耐性腸球菌は、それらのテイコプラニンに対する感受性に基づいて、ＶａｎＡまたは
Ｖａｎ Ｂとして表現型決定した。Ｖａｎ  Ａ、Ｖａｎ  Ｂ、Ｖａｎ  Ｃ１またはＶａｎ
Ｃ２として遺伝子型決定した、いくつかのバンコマイシン耐性腸球菌をまた、Ｍａｙｏ
Ｃｌｉｎｉｃから入手した。
【０１８０】
このアッセイにおいて、低温保存した参照の細菌培養物および臨床株を、適切な寒天培地（すなわち、トリプティケースソイ（Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ）寒天、脱繊維素化ヒツジ赤血球含有トリプティケースソイ寒天、ブレインハートインフュージョン（Ｂｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）寒天、チョコレート（Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）寒天）での単離のために線画した。コロニーの形成を可能にするためのインキュベーション後、これらのプレートをパラフィルム（登録商標）で密閉し、そして２週間まで冷凍保存した。アッセイの接種材料を調製し、低い可変性を確実にするために、寒天プレートに培養した細菌単離物からのいくつかのコロニーを、接種ループを用いてつつき、そして無菌的にＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（製造業者の認証に基づいて、必要とされるレベルの二価のカチオンを補充した）に移した。ブロス培養物を、３５℃で一晩増殖させ、新鮮な、予め温めたブロスに希釈し、そして対数期まで増殖させた；これは、０．５  ＭａｃＦａｒｌａｎｄ  ｓｔａｎｄａｒｄまたは１ｍｌあたり１×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍＬ）に等しい。懸度がＭａｃＦａｒｌａｎｄ標準に等しい場合、種可変性に起因して、全ての細胞懸濁物で１×１０８ＣＦＵ／ｍＬを含むとは限らない。従って、受容可能な調節（ＮＣＣＬＳガイドラインに基づく）を、異なる細菌株の希釈物において作製した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、２倍連続希釈した抗生物質濃度シリーズ（やはり、対応する培地（１００μＬ）中）に希釈した場合に、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地中でこの培養物（１００μＬ）が最初の細菌濃度（５×１０５ＣＦＵ／ｍＬ）を得るように、接種材料を希釈した。次いで、プレートを、３５℃で１８〜２４時間インキュベートした。ＭＩＣを、細菌の増殖を伴わない最低濃度のウェルとして目視で読み取った。細菌の増殖を、３つより多くのピンポイントコロニー、直径が２ｍｍより大きな沈殿した細胞のボタン（ｂｕｔｔｏｎ）、または明確な懸度として規定する。
【０１８１】
最初のスクリーニングにおいて慣用的に試験される株としては、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、ペニシリナーゼを生成するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＳＳＥ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＳ）、バンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＳ）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  ＶａｎＡ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＥＦＭＶＲ  ＶａｎＢ
）、テイコプラニンにも耐性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  ＶａｎＡ）、テイコプラニンに感受性のバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＥＦＳＶＲ  ＶａｎＢ）、ペニシリン感受
性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＳＰ）およびペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＲＰ）が、挙げられる。Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈにおける十分な増殖についての、ＰＳＳＰおよびＰＳＲＰの無能性に起因して、これらの株についてのＭＩＣを、脱線維素血液を補充したＴＳブロスまたはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ試験培地を補充したＴＳブロスのいずれかを用いて決定した。
【０１８２】
次いで、上記の株に対して十分な活性を有する試験化合物を、臨床単離物（上に列挙した種、ならびに種分化していない（ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉａｔｅｄ）コアグラーゼ陰性の、メチシリンに対して感受性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＳ−ＣＮＳ）および耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（ＭＲ−ＣＮＳ）の両方を含む）のより多くのパネルにおけるＭＩＣ値について試験した。さらに、これらの試験化合物をまた、グラム陰性微生物（例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ
ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）に対してＭＩＣについてアッセイした。
【０１８３】
表２は、既知の抗生物質であるバンコマイシンと比較した、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）およびメチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）に対する本発明の化合物についてのＭＩＣ９０データを示す。
【０１８４】
【表２】
2010254701.tif 000020
表２のデータは、本発明の化合物（すなわち、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｍおよびＩｎ）が、ｄｅｓ−クロロアナログＩｇ、ＩｊおよびＩｋまたはバンコマイシンのいずれかと比較して、ＭＲＳＡ３３５９１に対して驚くべき予期しない抗菌活性を有すること；ならびに本発明の化合物が、バンコマイシンと比較して、ＭＳＳＡ  １３７０９に対して驚くべき予期しない抗菌活性を有することを示す。
【０１８５】
（実施例１７：時間−殺傷アッセイ）
この時間−殺傷アッセイは、試験化合物の細菌活性の速度を測定するための方法である。これらの手順は、Ｖ．Ｌｏｒｉａｎ、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、第４版、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（１９９６）、１０４〜１０５頁に記載されるのと類似の手順である。細菌コロニー形成を迅速に防護し、そして宿主組織損傷を減少させるために、迅速な時間−殺傷が所望される。
【０１８６】
細菌性接種材料を、ＭＩＣの決定のために実施例１６に記載されるように調製した。細菌を、振盪フラスコ中の予め温めた培地に希釈し、そして振盪しながらインキュベートした（２００ｒｐｍ、３５℃）。０時間、１時間、４時間、および２４時間で、サンプルをフラスコから取り出し、細菌を、プレート計数によって数えた。最初のサンプリングに続いて、アッセイされるべき化合物を振盪フラスコ培養物に添加した。化合物の添加前および添加後の、これらの間隔でのプレート計数を、時間−殺傷曲線に図式的に表した。細菌活性は、２４時間まで、細菌細胞数において３対数以上の減少（同程度〜９９．９％より多くの減少）として規定される。
【０１８７】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物Ｉｂ）は、４時間において１．０μｇ／ｍＬ以下の濃度で、ＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺菌性であった。比較すると、バンコマイシンは、２４時間において４μｇ／ｍＬの濃度で、ＭＲＳＡ  ３３５９１に対して殺菌性であった。
【０１８８】
（実施例１８：好中球減少マウスにおけるインビボでの有効性研究）
動物（雄性ＣＤ−１マウス、２０−３０ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ、ＣＡ）から入手し、そして餌および水を自由に摂取させた。好中球減少症を、細菌接種の４日前および２日前に与えられたシクロホスファミドの腹腔内（ＩＰ）注射（２００ｍｇ／ｋｇ）を介して誘導した。
【０１８９】
使用した生物は、診療的に関連のあるグラム陽性病原体の感受性株または耐性株（例えば、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ１３７０９）およびメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ３
３５９１））のいずれかであった。細菌接種材料の濃度は約１０６ＣＦＵ／ｍＬであった。動物を、イソフルランで軽く麻酔し、そして５０ｍＬの細菌接種材料を前大腿に注射した。接種の１時間後、動物に、ビヒクルまたは試験化合物の適切な用量を静脈内投与した。処置の０時間後および２４時間後に、これらの動物を安楽死させ（ＣＯ２窒息）、そして前大腿および後大腿を無菌的に収集した。この大腿を、１０ｍＬの滅菌生理食塩水に入れ、ホモジナイズした。ホモジネートの希釈物を、トリプティクソイ（ｔｒｉｐｔｉｃｓｏｙ）寒天プレート上にプレートし、これを一晩インキュベートした。所定のプレート上の細菌コロニーの数は、希釈係数を乗じ、大腿重量（グラム）で除算し、対数ＣＦＵ／ｇとして表した。ＥＤ５０（大腿力価において最大減少の５０％を生成するために必要とした用量）を、各試験化合物について評価した。
【０１９０】
このアッセイにおいて、式Ｉの化合物（すなわち、化合物Ｉｂ）は、バンコマイシンについてのｉｖで９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０と比べて、ｉｖで０．１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有した。
【０１９１】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、種々の変更がなされ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなしに等価物が置換され得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変が、特定の状況、物質、成分の組成物、プロセス、プロセス工程または工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応させるためになされ得る。全てのこのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書中で引用された全ての刊行物、特許および特許書類は、それらが参考として個々に援用されるかのような同じ程度で、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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