(57)【要約】【課題】中性二座配位子を含有する白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）の製造法に関連する従来技術の問題点を解決する。【解決手段】中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体をオキサレ−ト塩溶液と反応させる過程を含む中性二座配位子を含有する白金（II）錯体の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性二座配位子を含有する白金（II）錯体の調製方法であって、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体を、濃度が１ｇ／Ｌよりも高いオキサレ−ト塩溶液と反応させる過程を含む該方法。
【請求項２】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体が、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体である請求項１記載の方法。
【請求項３】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレートを１：１よりも大きなモル比で反応させる請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：１５のモル比で反応させる請求項３記載の方法。
【請求項５】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：５のモル比で反応させる請求項４記載の方法。
【請求項６】
反応を４０〜１００℃でおこなう請求項１から５いずれかに記載の方法。
【請求項７】
反応を６０〜９０℃でおこなう請求項６記載の方法。
【請求項８】
反応を非水溶剤系中又は混合溶剤系中でおこなう請求項１から７いずれかに記載の方法。
【請求項９】
非水溶剤が有機液体である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
有機液体がアミドである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アミドがジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
中性二座配位子がアミンである請求項１から１１いずれかに記載の方法。
【請求項１３】
アミンがシクロヘキサン−１，２−ジアミンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
中性二座配位子がＮ以外のドナー原子を含有するか、又はＮ以外のドナー原子とＮを含有する請求項１から１１いずれかに記載の方法。
【請求項１５】
中性二座配位子がＳドナー原子又はＳｅドナー原子を含有する請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
中性二座配位子がＳドナー原子を有する複素環式アミンである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
中性二座の複素環式アミンがチオエーテル性のＳドナー原子を含有する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
中性二座配位子が１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
複素環式アミンがイミダゾール基又はピリジン基を含有する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
中性二座配位子が下記の配位子（i）〜（viii）から選択される配位子である請求項１９記載の方法：
配位子（i）    １−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（ii）   １−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール、
配位子（iii）  １−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（iv）   １−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（v）    １−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（vi）   ２−メチルチオメチル−ピリジン、
配位子（vii）  ２−メチルチオエチル−ピリジン、及び
配位子（viii） ２−メチルチオプロピル−ピリジン。
【請求項２１】
中性二座配位子がアミノアルキルチオアルキル／アリール化合物である請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
中性二座配位子が下記の配位子（ix）又は（x）である請求項２１記載の方法：
配位子（ix）  １−アミノ−２−チオメチル−エタン、及び
配位子（x）   １−アミノ−２−チオエチル−エタン。
【請求項２３】
中性二座配位子がジチオエーテルである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
中性二座配位子が下記の配位子（xi）である請求項２３記載の方法：
配位子（xi）  ２，５−ジチアヘキサン。
【請求項２５】
中性二座配位子がジセレノエーテルである請求項１４記載の方法。
【請求項２６】
中性二座配位子が下記の配位子（xii）である請求項２５記載の方法：
配位子（xii）  ２，５−ジセレノヘキサン。
【請求項２７】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌ、Ｂｒ又はＩである請求項１から２６いずれかに記載の方法。
【請求項２８】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体が、キラル化合物の場合には、光学的に純粋である請求項１から２８いずれかに記載の方法。
【請求項３０】
オキサレートが金属オキサレート又は有機オキサレート塩である請求項１記載の方法。
【請求項３１】
オキサレートが金属オキサレートであり、溶剤が混合溶剤系である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
金属オキサレートがアルカリ金属オキサレートである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
金属オキサレートがルビジウムオキサレート又はセシウムオキサレートである請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
金属オキサレートがセシウムオキサレートである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
混合溶剤系が、アミドと水の混合物である請求項３１から３４いずれかに記載の方法。
【請求項３６】
アミドがジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ｄｍｆ対水の容量比が６０：４０〜９０：１０である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ｄｍｆ対水の容量比が７０：３０〜９０：１０である請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が２ｇ／Ｌよりも高い溶解度である請求項３１から３８いずれかに記載の方法。
【請求項４０】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が３ｇ／Ｌよりも高い溶解度である請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が約５ｇ／Ｌである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
中性二座配位子を含有するビス−ハロゲノ白金（II）錯体を有機液体に溶解させ、次いで得られた溶液中へ水を添加することによって、溶剤を有機液体と水との混合物にする請求項３１から３８いずれかに記載の方法。
【請求項４３】
金属オキサレートを有機液体と水との混合物に溶解させ、次いで、該溶液を中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体を含有する溶剤中へ添加する請求項３１から３８いずれかに記載の方法。
【請求項４４】
反応を、４０〜１００℃の温度範囲内でおこなう請求項３１から４３いずれかに記載の方法。
【請求項４５】
反応を、８０〜１００℃の温度範囲内でおこなう請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
反応を、９０℃の温度でおこなう請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
ハロゲノ白金（II）錯体がビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である請求項３１から４６いずれかに記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲノ白金（II）錯体がシス−ビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
オキサレートが有機オキサレート塩であり、溶剤が混合溶剤系又は非水溶剤である請求項１記載の方法。
【請求項５０】
有機オキサレート塩がテトラ−アルキル若しくはアリールアンモニウム化合物である請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
有機オキサレート塩が、テトラメチルアンモニウムオキサレート、テトラエチルアンモニウムオキサレート、テトラプロピルアンモニウムオキサレート、テトラブチルアンモニウムオキサレート、又はテトラフェニルホスホニウムオキサレートである請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
有機オキサレート塩が、テトラブチルアンモニウムオキサレートである請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
混合溶剤系が非水溶剤と水との混合物である請求項４９から５２いずれかに記載の方法。
【請求項５４】
非水溶剤がジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
ｄｍｆ対水の容量比が９０：１０〜９５：５である請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
溶剤が非水溶剤である請求項４９から５２いずれかに記載の方法。
【請求項５７】
有機オキサレート塩が、溶剤中において２ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項４９から５６いずれかに記載の方法。
【請求項５８】
有機オキサレート塩が、溶剤中において１０ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
有機オキサレート塩が、溶剤中において５０ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項５９記載の方法。
【請求項６０】
有機オキサレート塩が、溶剤中において１００ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を有機液体に溶解させ、次いで有機オキサレート塩を該有機液体に溶解させた後、得られた溶液を、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体を含有する溶剤中へ添加する請求項４９記載の方法。
【請求項６２】
反応を、５０〜７０℃の温度範囲内でおこなう請求項４９から６１いずれかに記載の方法。
【請求項６３】
反応を６０℃でおこなう請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を有機液体中へ溶解させた後、水を該有機液体中へ添加する請求項４９記載の方法。
【請求項６５】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体の調製方法であって、中性二座配位子を有するハロゲノ白金錯体を、銀オキサレート以外の水溶性金属オキサレートと反応させる過程を含む該方法。
【請求項６６】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体の調製方法であって、中性二座配位子を有するハロゲノ白金錯体を、有機オキサレート塩と反応させる過程を含む該方法。
【請求項６７】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体がオキサリプラチンである請求項３１から６６いずれかに記載の方法。
【請求項６８】
Ｓドナー原子又はＳｅドナー原子を有する中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体。
【請求項６９】
中性二座配位子が、Ｓドナー原子を有する複素環式アミンである請求項６８記載の錯体。
【請求項７０】
中性二座の複素環式アミンがチオエーテル性のＳドナー原子を含有する請求項６９記載の錯体。
【請求項７１】
中性二座配位子が１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンである請求項７０記載の錯体。
【請求項７２】
複素環式アミンがイミダゾール基又はピリジン基を含有する請求項７１記載の錯体。
【請求項７３】
中性二座配位子が下記の配位子（i）〜（viii）から選択される配位子である請求項７２記載の錯体：
配位子（i）    １−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（ii）   １−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール、
配位子（iii）  １−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（iv）   １−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（v）    １−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（vi）   ２−メチルチオメチル−ピリジン、
配位子（vii）  ２−メチルチオエチル−ピリジン、及び
配位子（viii） ２−メチルチオプロピル−ピリジン。
【請求項７４】
中性二座配位子がアミノアルキルチオアルキル／アリール化合物である請求項６８記載の錯体。
【請求項７５】
中性二座配位子が下記の配位子（ix）又は（x）である請求項７４記載の錯体：
配位子（ix）  １−アミノ−２−チオメチル−エタン、及び
配位子（x）   １−アミノ−２−チオエチル−エタン。
【請求項７６】
中性二座配位子がジチオエーテルである請求項６８記載の錯体。
【請求項７７】
中性二座配位子が下記の配位子（xi）である請求項７６記載の錯体：
配位子（xi）  ２，５−ジチアヘキサン。
【請求項７８】
中性二座配位子がジセレノエーテルである請求項６８記載の錯体。
【請求項７９】
中性二座配位子が下記の配位子（xii）である請求項７８記載の錯体：
配位子（xii）  ２，５−ジセレノヘキサン。
【請求項８０】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌ、Ｂｒ又はＩである請求項６８から７９いずれかに記載の錯体。
【請求項８１】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌである請求項８０記載の錯体。
【請求項８２】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項８３】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項８４】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項８５】
ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項８６】
ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項８７】
請求項６８から８６いずれかに記載のハロゲノ白金（II）錯体を癌患者に投与することを含む、患者における癌の処置方法。
【請求項８８】
患者における癌の処置方法に使用するための請求項６８から８６いずれかに記載のハロゲノ白金（II）錯体。
【請求項８９】
請求項６８から８６いずれかに記載のハロゲノ白金（II）錯体の使用であって、患者における癌の処置方法に使用する薬剤の製造法における該使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中性二座配位子を含有する白金（II）錯体、例えば、抗癌活性を有する点で重要性が増大しているシス−オキサラト（トランス−Ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（II）（該錯体はオキサリプラチン（oxaliplatin）としても知られている）の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から中性二座配位子（非脱離基）を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）は、銀塩を使用して錯体からハロゲン化物イオンを除去する方法によって合成されている。この方法においては、銀塩の使用によって多数の不純物がもたらされる。該錯体を抗癌性薬剤用に供するのに適当な純度まで精製するためには、この種の不純物は別の方法によって除去されなければならない。
【０００３】
オキサリプラチンとその薬学的特性は、キダニらによって最初に開示されている（非特許文献１および特許文献１参照）。この特許発明においては、ハロゲノ白金化合物が出発物質として使用されている。ハロゲン化物イオンが銀塩によって除去された後、オキサレートは遊離酸又はその塩の形態で導入される。
【０００４】
一般に、オキサリプラチンの製造法は以下の反応式によって説明される。
【化１】
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【０００５】
田中貴金属工業社による特許文献２には、上記の方法には、生成物中に多くの不純物が含まれるという欠点があるということが教示されている。この種の不純物には、未反応のＰｔＬＸ２、ＡｇＸ及びＡｇ＋が含まれる。ＰｔＬＸ２の存在は、一般に該化合物が水に対して不溶性であるということに起因する。この結果、第二段階においては、ＰｔＬＸ２を溶解させるために多量の水を使用しなければならない。このため、ＡｇＸは水に対して不溶性ではあるが、該化合物を溶液から完全に除去することが妨げられる。田中貴金属工業社による特許文献３および４には、高い光学的純度を有するシス−オキサラト（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（II）の製造法が開示されており、該化合物が抗癌剤の活性な薬学的成分として使用できることが教示されている。しかしながら、これらの特許公報に記載されている方法には、複雑な多段階工程が含まれており、最終的に生成物から除去されなければならない銀化合物を使用するという難点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４１６９８４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５２９０９６１号明細書
【特許文献３】米国特許第５３３８８７４号明細書
【特許文献４】米国特許第５４２０３１９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】キダニら、J. Med. Chem.、１９７８年、第２１巻、第１３１３５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記の従来技術に関連する問題点を解決するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一の観点によれば、下記の工程を含む中性二座配位子を含有する白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）の製造方法が提供される：
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体（一般的には、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体）及びオキサレート塩を溶剤中で反応させる（この場合、溶剤中には、１ｇ／Ｌよりも多量のオキサレート塩が溶解可能である）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
溶剤は、水性溶剤、非水性溶剤又は混合溶剤系であってもよい。「混合溶剤系」とは、非水性溶剤と水を含有する溶剤混合物を意味する。
好ましくは、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体及びオキサレートを、１：１よりも大きなモル比（一般的には、１：１〜１：１５、好ましくは１：１〜１：５）で反応させる。
上記の反応は、４０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃、最も好ましくは６０〜９０℃の温度でおこなうのが一般的である。
【００１１】
好ましくは、この反応は非水性溶剤中、又は混合溶剤系中でおこなう。非水性溶剤としては、有機溶剤、一般的にはアミド、例えば、ジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）等が好ましい。
【００１２】
ハロゲノ白金錯体中の中性二座配位子はアミン、例えば、１，２−ジアミノシクロヘキサンであってもよく、あるいは、中性二座配位子は、Ｎ以外のドナー原子をふくんでいてもよく、又は、Ｎ以外のドナー原子（Ｓ又はＳｅ）とＮを併有していてもよい。このような配位子としては以下の化合物が例示される。
【００１３】
（ａ）Ｓドナー原子（例えば、チオエーテル性基）を有する中性二座複素環式アミン、例えば、１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミン、特にイミダゾール又はピリジン。この種の配位子としては、次の化合物が例示される：
配位子(i)     １−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子(ii)    １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子(iii)   １−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール
配位子(iv)    １−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子(v)     １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子(vi)    ２−メチルチオメチルピリジン
配位子(vii)   ２−メチルチオエチルピリジン
配位子(viii)  ２−メチルチオプロピルピリジン
【００１４】
（ｂ）アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(ix)   １−アミノ−２−チオメチルエタン
配位子(x)    １−アミノ−２−チオエチルエタン
【００１５】
（ｃ）ジチオエーテル。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(xi)  ２，５−ジチアヘキサン
【００１６】
（ｄ）ジセレノエーテル。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(xii)  ２，５−ジセレノヘキサン等。
【００１７】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンはＣｌ、Ｂ又はＩであってもよいが、Ｃｌが好ましい。
【００１８】
本発明方法において使用してもよいドナー原子としてＳ又はＳｅを含有する新規なハロゲノ白金（II）錯体としては、下記の錯体が例示される：
錯体（xi）    ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xii）   ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiii）  ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiv）   ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xv）    ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【００１９】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体としては、光学的に純粋である錯体が有利である。
【００２０】
オキサレートは、銀オキサレート以外の金属オキサレート又は有機オキサレート塩であってもよい。
【００２１】
本発明の第１の好ましい態様においては、オキサレートは、銀オキサレート以外の金属オキサレートであり、一般的には、アルカリ金属オキサレート、例えば、ルビジウムオキサレート又はセシウムオキサレート（好ましくはセシウムオキサレートである）であり、また、溶剤は混合溶剤系である。
【００２２】
好ましい溶剤系は、アミド（例えば、ジメイルホルムアミド（ｄｍｆ））と水との混合物である。ｄｍｆと水との混合比（容量比）は、好ましくは６０：４０〜９０：１０であり、最も好ましくは７０：３０〜９０：１０である。
【００２３】
溶剤中への金属オキサレートの好ましい溶解度は＞２ｇ／Ｌであり、最も好ましくは、＞３ｇ／Ｌである（一般的には、約５ｇ／Ｌである）。
【００２４】
好ましくは、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を有機溶剤（例えば、ｄｍｆ）に溶解させた後、該溶液中へ水を添加することによって、該溶液の溶媒を有機溶剤と水との混合物にする。有機溶剤と水との混合物中へ金属オキサレートを溶解させた後、該溶液を、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を含む溶剤中へ添加してもよい（一般的には、滴下する）。
【００２５】
一般的には、上記の反応は、４０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃、最も好ましくは９０℃でおこなう。
【００２６】
ハロゲノ白金（II）錯体は、好ましくはビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）であり、最も好ましくはシス−ビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である。
【００２７】
本発明の第２の好ましい態様においては、オキサレートは、テトラアルキルアンモニウム化合物又はテトラアリールアンモニウム化合物のようなオキサレート塩、例えば、テトラエチルアンモニウムオキサレート、テトラプロピルアンモニウムオキサレート、テトラブチルアンモニウムオキサレ−ト又はテトラフェニルホスホニウムオキサレートであり（好ましくはテトラブチルアンモニウムオキサレートである）、また、溶剤は混合溶剤系又は純粋な非水性溶剤系である。
【００２８】
混合溶剤系は、非水性溶剤（例えば、ｄｍｆ）と水との混合物であってもよく、ｄｍｆと水との好ましい混合比（容量比）は、好ましくは９０：１０〜９５：５である。
【００２９】
溶剤中への有機オキサレート塩の好ましい溶解度は＞２ｇ／Ｌであり、より好ましい溶解度は＞１０ｇ／Ｌであり、就中、＞５０ｇ／Ｌであり、最も好ましい溶解度は＞１００ｇ／Ｌである（約３００ｇ／Ｌであってもよい）。
【００３０】
好ましくは、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を非水溶剤に溶解させ、一方、有機オキサレート塩を非水溶剤へ溶解させて該溶液を、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を含む溶剤中へ添加してもよい（一般的には、滴下する）。
【００３１】
シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を非水溶剤中へ溶解させた後、該非水溶剤中へ水を添加してもよい。
【００３２】
一般的には、上記の反応は、３０〜９０℃、好ましくは５０〜７０℃、最も好ましくは６０℃でおこなう。
【００３３】
ハロゲノ白金（II）錯体は、好ましくはビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）であり、最も好ましくはシス−ビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である。
【００３４】
本発明は、中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン）の製造方法であって、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体（一般的には、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体）及び銀オキサレート以外の金属オキサレートを、混合溶剤系中において反応させる工程を含む該製造方法にも関する。
【００３５】
本発明は、中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン）の製造方法であって、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体（一般的には、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体）を有機オキサレート塩と反応させる工程を含む該製造方法にも関する。
【００３６】
ドナー原子としてＳ又はＳｅを含む中性二座配位子を含有する新規なハロゲノ白金（II）錯体には下記の錯体が含まれる：
錯体（xi）    ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xii）   ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiii）  ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiv）   ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xv）    ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【００３７】
上記の新規な錯体は、患者の癌を処置する方法に使用してもよく、又、患者の癌を処置するための薬剤の製造に使用してもよい。
【００３８】
シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の形態を有する光学的に純粋な中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体をＫ２ＰｔＸ４（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ又はＩを示し、好ましくはＣｌを示す）で表される化合物から調製するためには、光学的に純粋なトランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが使用される。
【００３９】
光学的に純粋なトランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを水に溶解させ、次いで、９０℃での連続的撹拌条件下において、該溶液中へＬ−酒石酸を添加することによって調製してもよい。全ての酒石酸を溶解させた後、撹拌下で氷酢酸を滴下する。得られる混合物を９０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却させる。得られる白色のｌ−１，２ジアミノシクロヘキサン−ｌ−タータレートを濾取し、水洗後、乾燥させる。得られる塩は熱水から晶出させた後、冷却する。再結晶化されたＬ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｌ−タータレートを水酸化ナトリウムへ加えた後、水に溶解させる。アミンが溶解したならば、これをジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を一緒にした後、無水硫酸ナトリウムを用いる脱水処理に付す。大部分の溶剤は真空蒸留によって除去する。最後の残存溶剤は、真空下でのアミンの留出を回避するために、空気コンデンサーを用いて大気圧下で除去してもよい。
【００４０】
次いで、光学的に純粋なトランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを白金（II）化合物、例えば、Ｋ２ＰｔＸ４（式中、Ｘはハロゲン、例えば、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを示す）で表される化合物（一般的には、Ｋ２ＰｔＣｌ４）と反応させることによって、シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）［一般的には、シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）］を生成させる。この方法は、次の文献に記載されており、この記載内容も本願明細書の一部を成すものである：イノルガニカ・キミカ・アクタ、第１０８巻、第６３頁〜第６６頁（１９８５年）。
【００４１】
光学的に純粋なシス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）［一般的には、シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）］は、溶剤中において、オキサレート塩と反応させる。従来法、例えば、本願明細書の従来技術に関連する部分に記載のような方法においては、オキサリプラチンの製造に際して、銀イオンが使用される。このような反応は水性溶液中でおこなわれ、塩化銀（ＡｇＣｌ）は、この反応の副生成物として生成する。シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の水性溶液中での溶解度は１ｇ／Ｌ未満であり、この反応の駆動力はＡｇＣｌの不溶性である（塩化銀は濾過処理によって溶液から除去されなければならない）。
【００４２】
本発明の１つの観点によれば、本発明に係る反応は、１ｇ／Ｌよりも高い濃度でオキサレート塩が溶解する溶剤系中でおこなうのが有利であることが判明した。この溶剤系においては、反応の駆動力は、溶液中のオキサレートイオンがジアニオン性であって、Ｐｔ（II）とキレートを形成し、塩化物よりも熱力学的に有利な錯体をもたらすという事実に起因する。好ましくは、少なくとも５ｇ／Ｌのシス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）及びオキサレート塩は別々の溶液として調製する。別の有利な点は、不溶性の副生成物であるＡｇＣｌが生成せず、また、望ましくない副生成物を適当な洗浄処理によって除去できることである。溶剤は水性溶剤であってもよいが、好ましい溶剤は非水性溶剤又は混合溶剤系である（混合溶剤系は、非水性溶剤と水を含有する溶剤混合物を意味する）。
【００４３】
本発明の好ましい第１の実施態様においては、シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（好ましくは、ハロゲン原子は塩素原子である）をジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）に加熱下（４０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃、最も好ましくは９０℃）で溶解させる。次いで、加熱下（４０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃、最も好ましくは９０℃）において、該溶液中へ水を添加することによって溶媒を混合溶剤系（即ち、ｄｍｆと水の混合物）にする。得られる溶液はシス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の黄色の熱溶液である。銀オキサレート以外の金属オキサレート、例えば、ルビジウムオキサレート又はセシウムオキサレート（好ましくはセシウムオキサレート）１モル当量をｄｍｆと水の混合物（混合比は８７：１３である）を含有する混合溶剤系中へ溶解させ、該溶液を上記の黄色熱溶液中へ滴下する。
【００４４】
シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の溶液中の溶解度は１０ｇ／Ｌであり、また、セシウムオキサレートの溶液中の溶解度は５ｇ／Ｌである。窒素雰囲気の閉鎖系内での反応は、９０℃では４時間おこなう。その後、好ましくは、上記の混合溶剤系へモル当量のセシウムオキサレートを溶解させた溶液をさらに滴下する。好ましくは、水を更に添加することによって、ｄｍｆと水との混合比を７０：３０にする。反応はさらに２時間おこなう。シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）と金属オキサレートは、全モル比が１：１よりも大きくなる条件下（好ましくは１：２）で反応させる。全反応時間は４〜１５時間であり（一般的には６〜８時間である）、反応後には溶液の黄色は消失する。
【００４５】
次いで、非水性溶剤を真空下で除去し、白金（II）錯体の粗生成物（この場合は、オキサリプラチン生成物である）を回収する。反応が少なくとも４時間進行した後、又は全反応時間の約半分が経過した後、過剰の金属オキサレートを反応系へ導入することによって、白金（II）錯体の粗生成物のより高い収率を達成してもよい。この粗生成物は、少量の冷水を用いる複数回（約４回）の洗浄処理に付すことによって精製される。残存固形分は、水中へ高温（約７０℃）で約１５分間懸濁させる。この懸濁液を濾過処理に付し、濾液を真空下で蒸発させる。残存固形分を少量のｄｍｆで洗浄した後、さらにアセトンで洗浄し、次いで真空下での乾燥処理に付すことによって白色固体（光学的に純粋なオキサリプラチン）を得る。生成物の全収率は約３０％であり、光学的純度は９９．９４％以上である。
【００４６】
本発明の第２の好ましい実施態様においては、シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（好ましくは、ハロゲン原子は塩素原子である）を適当な非水性溶剤（好ましくはジメチルホルムアミド（ｄｍｆ））に、不活性雰囲気下において加熱下（４０〜１００℃、好ましくは６０〜７０℃）で溶解させることによって黄色の熱溶液を得る。適当な有機オキサレート塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム化合物又はテトラアリールアンモニウム化合物を上記の溶剤と同種類の溶剤に溶解させる。好ましい有機オキサレート塩はテトラブチルアンモニウムオキサレートである。この溶液を上記の黄色熱溶液中へ撹拌下で滴下する。該溶液中へ水を添加することによって溶媒を混合溶剤系にしてもよい。シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）及びテトラブチルアンモニウムオキサレートを、１：１よりも大きなモル比（一般的には、１：１〜１:10、好ましくは１：１〜１：５、最も好ましくは１：３）の条件下で反応させる。
【００４７】
シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の溶液中の溶解度は１０ｇ／Ｌであり、また、テトラブチルアンモニウムオキサレートの溶液中の溶解度は３００ｇ／Ｌである。反応混合物を、３０〜９０℃（好ましくは６０〜７０℃）において４〜２４時間（好ましくは６〜１０時間）にわたって連続的に撹拌させる。黄色溶液は黒ずむ。溶剤は真空下で除去する。反応混合物から回収する暗色生成物を冷水及びエタノールで洗浄することによって未反応のオキサレートを除去した後、遠心分離処理に付す。上層の溶剤をデカンテーションによって除去することにより、濃黄色の固体状生成物を得る。
【００４８】
この生成物を州中へ懸濁させ、高温（約７０℃）で短時間（約１０分間）の撹拌処理に付す。この混合物を濾過処理に付し、濾液を真空下での蒸発処理に付すことによって溶剤を除去する。場合によっては、幾分粘着性のある生成物が得られるが、該生成物はエタノールを用いる洗浄処理に付される。この生成物を少量のｄｍｆで洗浄した後、さらにアセトンですすぎ、次いで５０℃のオーブン内での乾燥処理に付すことによって、白色の純粋なオキサリプラチン生成物を得る。生成物の全収率（シス−ビス−クロロ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）に基づく値）は約３５％であり、光学的純度は９９．９４％以上であり、また、化学的純度は９９．５％以上である。上述の最初のエタノール洗浄と水処理の順序は逆にしてもよい。
【００４９】
テトラアルキルアンモニムオキサレートは、１モル当量のシュウ酸を２モル当量のテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドの４０％標準水溶液と反応させることによって調製してもよい。この反応溶液は、シュウ酸が溶解するまで室温での撹拌処理に付す。次いで、反応系のｐＨを、上記と同じテトラアルキルアンモニウムヒドロキシド溶液を用いて７に調整する。４０℃の水浴中において、該反応溶液を、ペーストが得られるまで、真空下での蒸発処理に付す。このペースト状生成物を、脱酸素処理に付したｄｍｆ（５０ｍＬ）に溶解させ、該溶液を、モレキュラーシーブ（３Å）に接触させた状態で、暗所に一夜放置する。
【００５０】
上記の方法は、中性二座配位子を含む多くのその他の白金（II）錯体を調製するために使用してもよい。中性二座配位子としては、ＷＯ−Ａ−２００５/０５１９６６号公報に記載されているものが例示される（該公報の記載内容も本願明細書の一部を成すものである）。また、上記の方法によって、Ｎ以外のドナー原子（一般的にはＳ又はＳｅ）を含む以下に例示する中性二座配位子を有する白金（II）錯体を調製することも可能である：
i）Ｓドナー原子を含む複素環式アミン系中性二座配位子、例えば、一般式１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンで表されるチオエーテル性Ｓ含有化合物、特にイミダゾール類又はピリジン類、
ii）アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物、
iii）ジチオエーテル、例えば、２，５−ジチアヘキサン、及び
iv）ジセレノエーテル、例えば、２，５−ジセレノヘキサン等。
【００５１】
ドナー原子としてＳやＳｅを含有する配位子は銀化合物を用いる反応においては使用することはできない。これらの原子は白金イオンと銀イオンに非常に強く結合するからである。
【００５２】
以下に例示する中性の２−メチルチオアルキルイミダゾール及びピリジン二座配位子は、後記のイミダゾール及びピリジンの２−メチルチオアルキル錯体（i）〜（v）を調製するための以下の方法に使用してもよい：
配位子(i)     １−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール、
配位子(ii)    １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール、
配位子(iii)   １−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール、
配位子(iv)    １−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール、
配位子(v)     １−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール、
配位子(vi)    ２−メチルチオメチルピリジン、
配位子(vii)   ２−メチルチオエチルピリジン及び
配位子(viii)  ２−メチルチオプロピルピリジン。
【００５３】
上記の配位子は次の文献に記載の方法によって調製してもよく、該文献の記載内容も本願明細書の一部を成すものである：
ＪＧＨ  デュプリーズ、ＴＩＡ  ゲルバー、Ｗ．エッジ、ＶＬＶ  ムトチワ及びＢＪＡＭ  ファンブレヒト、「金属イオン分離における窒素試薬  XI. 新規なＮＳイミダゾール誘導体の合成と抽出挙動」、Solv. Ext. & Ion Exch. （２００１年）、第１９巻（１）、第１４３頁〜第１５４頁。
【００５４】
上記の方法によって調製されるイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体としては、下記の式（I）で表される化合物が例示される。式（I）において、Ｒ１及びＲ２はアルキル基（例えば、ＣＨ３基及びＣ２Ｈ５基等）又はアリール基（例えば、フェニル基）から選択されてもよく、一般的なイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体は下記の錯体（i）〜（v）である。
【００５５】
【化２】
2010254710.tif 000003
【００５６】
上記の錯体（i）〜（v）の化学名は次の通りである：
錯体(i) オキサラト(１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール)白金（II）、
錯体(ii) オキサラト(１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール)白金（II）、
錯体(iii) オキサラト(１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール)白金（II）、
錯体(iv) オキサラト(１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール)白金（II）及び
錯体(v) オキサラト(１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール)白金（II）。
【００５７】
本発明によるピリジンの２−メチルチオアルキル錯体としては、下記の式（II）で表される化合物が例示される。式（II）において、Ｒ２はアルキル基（例えば、ＣＨ３基及びＣ２Ｈ５基等）又はアリール基（例えば、フェニル基）から選択されてもよく、一般的なピリジンの２−メチルチオアルキル錯体は下記の錯体（vi）〜（viii）である。
【００５８】
【化３】
2010254710.tif 000004
【００５９】
上記の錯体（vi）〜（viii）な化学名は次の通りである：
錯体(vi) オキサラト(２−メチルチオメチルピリジン)白金（II）、
錯体(vii) オキサラト(２−メチルチオエチルピリジン)白金（II）及び
錯体(viii) オキサラト(２−メチルチオプロピルピリジン)白金（II）。
【００６０】
上記のイミダゾール及びピリジンの２−メチルチオアルキル錯体は抗癌性を発揮することが判明した。
【００６１】
以下の配位子は、下記のＰｔ（II）オキサレートの脂肪族アミノチオエーテル錯体を調製するために使用してもよい：
配位子(ix) １−アミノ−２−チオメチルエタン及び
配位子(x)  １−アミノ−２−チオエチルエタン。
【００６２】
錯体(ix) オキサラト(１−アミノ−２−チオメチルエタン)白金（II）及び
錯体(x)  オキサラト(１−アミノ−２−チオエチルエタン)白金（II）。
【００６３】
本発明方法において使用してもよい新規なハロゲノ白金（II）錯体には、Ｎ以外のドナー原子（一般的には、Ｓ及びＳｅである）を含む中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体が含まれる。この種の配位子としては次の化合物が調製される：
１）Ｓドナー原子を有する中性二座複素環式アミン、例えば、一般名１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンで表示されるチオエーテル性Ｓ含有化合物、特にイミダゾール類又はピリジン類、
２）アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物、
３）ジチオエーテル、例えば、２，５−ジチアヘキサン、
４）ジセレノエーテル、例えば、２，５−ジセレノヘキサン。
中性二座配位子は、前述の配位子（i）〜（x）のいずれから選択してもよい。
【００６４】
ハロゲノ白金（II）錯体は白金（II）化合物、例えば、Ｋ２ＰｔＸ４（式中、Ｘはハロゲン原子、例えば、Ｃｌ、Ｂ又はＩ（好ましくは、Ｃｌ）を示す）で表される化合物を適当な中性二座配位子と反応させることによって調製してもよい。このようにして調製されるハロゲノ白金（II）錯体は、下記の構造式（III）によって表される。該式中、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基（例えば、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５等）又はアリール基（例えば、フェニル基）から選択してもよい。
【００６５】
【化４】
2010254710.tif 000005
【００６６】
上記の錯体（xi）〜（xv）の化学名は以下の通りである：
錯体（xi） ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xii） ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiii） ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xiv） ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）、
錯体（xv） ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【００６７】
好ましいハロゲノ白金（II）錯体はビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール）白金（II）である。この錯体が非常に優れた抗癌特性を有することが判明した。従って、本発明には、これらのハロゲノ白金（II）錯体を新規な抗癌剤として使用することが含まれ、該錯体は、患者の癌を処置する方法において使用してもよく、また、患者における癌を処置するための薬剤の製造方法において使用してもよい。
【００６８】
上記の方法は、従来法に比べて、以下の点で有利である：
１）これらの方法は、濾過処理によって除去されなければならない不溶性の塩化銀を生成させない。
２）これらの方法においては、銀を使用しないので、銀法に付随する汚染物は発生しない。
３）ヒドロキソＰｔ（I）種へ容易に変化する化学種であって、銀法において生成する準安定なＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）（Ｈ２Ｏ）２２＋種は存在しない。
４）白金（II）化合物との反応においては、遊離のシュウ酸を使用しないので、該酸による汚染問題は発生しない。
５）非水性溶剤及び大多数の非プロトン性溶剤（ｄｍｆ）を含む混合溶剤の使用により、溶剤中のＨ２Ｏの活性は大幅に低減されるので、加水分解反応やオキソ橋形成反応のような反応は著しく制限される。
６）高温における反応での平衡に達する時間は著しく短縮される。
【００６９】
本発明を以下の非制限的な実施例によってさらに詳細に説明する。全ての実施例において、ｄｍｆはジメチルホルムアミドを意味する。また、実施例で使用した溶剤は脱酸素処理に付した。
【実施例】
【００７０】
実施例１
この実施例においては、本発明方法における中間体である光学的に純粋なＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２の調製法を示す。
【００７１】
トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５．７０ｇ；５０mmol）を水（１０ｍｌ）に溶解させ、該溶液中へＬ−酒石酸（３．７５ｇ；２５mmol）を連続的な撹拌下で漸進的に増量させながら添加し、添加終了後、混合物を９０℃まで加熱した。全ての酒石酸が溶解した後、氷酢酸（５ｍｌ；８５mmol）を撹拌下で滴下した。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した後、室温まで冷却させた。得られた白色のＬ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｌ−タータレートを濾取し、冷水（５ｍｌ）で２回洗浄した後、メタノール（５ｍｌ）で３回洗浄し、次いでオーブン内で乾燥させた。熱水から塩を晶出させ、これを５℃で一夜冷却させた。
【００７２】
晶出させたＬ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｌ−タータレート（１８．９ｇ；７２．６２mmol）を、水（１００ｍｌ）に４当量の水酸化ナトリウム（１１．６２ｇ；２９０．４９mmol）を溶解させた溶液中へ添加した。アミンが溶解した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いる抽出処理を５回おこなった。抽出されたジクロロメタン層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを用いる乾燥処理に付した。大部分の溶剤は、真空蒸留によって除去した。残存溶剤は、真空蒸留からのアミンを回避するために、空気コンデンサーを用いて大気圧下で除去した。全収率は２３％であった。
【００７３】
光学的に純粋なＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２を純粋なＫ２ＰｔＣｌ４から次の文献に記載の方法に従って調製するために、光学的に純粋なアミンを適用した（該文献の記載内容も本願明細書の一部を成すものである）：Inorganica Chimica Acta （１９８５年）、第１０８巻、第６３頁〜第６６頁。 
【００７４】
実施例２
この実施例においては、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体及び金属オキサレートを混合溶剤中で反応させることによってオキサリプラチンを調製するための本発明の第１の実施態様を示す。
【００７５】
光学的に純粋なＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（０．５０８ｇ；１．３mmol）をｄｍｆ（９３ｍｌ）に９０℃で溶解させた。水（１４ｍｌ）を添加することによって、混合溶剤の混合比を調整した（ｄｍｆ：水＝８７：１３）。ｄｍｆ（１ｍｌ）と水（３ｍｌ）を含有する溶剤（４ｍｌ）中へ、１当量のシュウ酸セシウム（０．５０８ｇ；１．３mmol）を溶解させた。この溶液を、黄色のＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２溶液中へ撹拌下で滴下した。窒素雰囲気下の閉鎖系内において、反応混合物を９０℃で６時間の連続的な撹拌処理に付した後、溶剤を真空下で除去した。得られた明黄色固体を、少量の冷水（４ｍｌ）を用いる洗浄処理に４回付した。残存した固体を、７０℃において、水中へ１０分間懸濁させた。得られた溶液を濾過処理に付した後、溶剤を真空下で除去した。得られたクリーム色の固体を、少量のｄｍｆ（２ｍｌ）を用いる洗浄処理に２回付し、最後にアセトンを用いる洗浄処理に付した後、真空下での乾燥処理に付した。得られた白色の固体状生成物が純粋なオキサリプラチンであることを確認した。該生成物の光学的純度は９９．９４％以上であり、また、Ｐｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２からの全収率は約２５％であった。
【００７６】
実施例３
この実施例においては、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体及び金属オキサレートを混合溶剤中で反応させることによってオキサリプラチンを調製するための本発明の第１の実施態様を示す。
【００７７】
光学的に純粋なＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（１．０１７ｇ；２．６８mmol）をｄｍｆ（１７６ｍｌ）に９０℃で溶解させた後、水（１７ｍｌ）を添加した。ｄｍｆ（３ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含有する溶剤（１３ｍｌ）中へ、１当量のシュウ酸セシウム（０．９４７ｇ；２．６８mmol）を溶解させた。この溶液を、黄色のＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２溶液中へ撹拌下で滴下した。この時点での溶剤の混合比（ｄｍｆ：水）は８７：１３であった。窒素雰囲気下の閉鎖系内において、反応混合物を９０℃で４時間の連続的な撹拌処理に付した後、ｄｍｆ（２．６ｍｌ）と水（８ｍｌ）を含有する溶剤（１０．６ｍｌ）に当量のシュウ酸セシウムを溶解させた溶液を滴下した。さらに水（３０ｍｌ）を添加することによって、溶剤の混合比（ｄｍｆ：水）を７０：３０に変化させた。反応混合物をさらに２時間撹拌させた後、溶液を冷却させ、溶剤を真空下で除去した。得られた青白い固体を、少量の冷水（８ｍｌ）を用いる洗浄処理に４回付した。残存した固体を、７０℃において、水中へ１０分間懸濁させた。得られた溶液を濾過処理に付した後、溶剤を真空下で除去した。得られたクリーム色の固体を、少量のｄｍｆ（４ｍｌ）を用いる洗浄処理に２回付し、最後にアセトンを用いる洗浄処理に付した後、真空下での乾燥処理に付した。得られた白色の固体状生成物が純粋なオキサリプラチンであることを確認した。該生成物の光学的純度は９９．９４％以上であり、また、Ｐｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２からの全収率は約３０％であった。
【００７８】
実施例４
この実施例においては、オキサリプラチンを調製するための本発明による第２の実施態様において中間体として使用されるテトラブチルアンモニウオキサレートの調製法を示す。
【００７９】
２モル当量のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１０４．２ｍｌ）の４０％標準水溶液中へ、１モル当量のシュウ酸（６．５ｇ；５２．１５mmol）を添加した。この溶液を、シュウ酸が溶解するまで、室温で撹拌した後、溶液のｐＨを、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの添加によって７に調整した。得られた溶液を、４０℃の水浴中において、真空蒸発処理に付すことによって、ペースト状生成物を得た。該生成物を、脱酸素処理に付した乾燥ｄｍｆ（５０ｍｌ）に溶解させ、該溶液を暗所において、モレキュラーシーブ（３Å）の存在下で一夜放置した。このようにした調製したオキサレートの標準溶液を使用に供した。
【００８０】
実施例５
この実施例においては、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体及び有機オキサレートを非水性溶剤中で反応させることによってオキサリプラチンを調製するための本発明の第２の実施態様を示す。
【００８１】
Ｐｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（０．５２０ｇ；１．３７mmol）をｄｍｆ（８０ｍｌ）に７０℃で溶解させた。この溶液中へ、１．２当量のテトラブチルアンモニウムオキサレート（１．２７５ｍｌ；１．６５mmol）の１．２９１Ｍｄｍｆ溶液を撹拌下で滴下した。得られた黄色溶液を、閉鎖系内において、７０℃で６時間の撹拌処理に付した。反応中に、溶液は褐色に変色した。溶液を６時間反応させた後、溶剤を真空下で除去した。残存固体を水（２０ｍｌ）中へ懸濁させ、該懸濁液を７０℃で１０分間撹拌させた。得られた混合物を濾過処理に付した後、真空下において、濾液から溶剤を除去した。残存固体をエタノールを用いる洗浄処理に２回付し（２×２０ｍｌ）、最後にｄｍｆ（２ｍｌ）を用いる洗浄処理に付した。得られた白色生成物を５０℃で乾燥させた。該生成物の光学的純度は９９．９４％以上であり、化学的純度は９９．５％以上であった。また、生成物の全収率は３０％であった。
【００８２】
実施例６
この実施例においては、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体及び有機オキサレートを混合溶剤系中で反応させることによってオキサリプラチンを調製するための本発明の第２の実施態様を示す。
【００８３】
Ｐｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（１．０４０ｇ；２．７４mmol）をｄｍｆ（１４０ｍｌ）に６０℃で溶解させた。この黄色のＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２溶液中へ、１．５当量のテトラブチルアンモニウムオキサレート（３．１８４ｍｌ；４．１１mmol）の１．２９１Ｍｄｍｆ溶液を滴下した。蒸留水（７．６ｍｌ）を添加して、溶剤の混合比（ｄｍｆ：水）を９５：５に調整した。得られた混合物を、窒素雰囲気下の閉鎖系内において、６０℃で６時間の一定速度での撹拌処理に付した。反応中、溶液の色は、黄色から褐色に変化した。反応時間が終了した後、反応溶液を冷却させた後、溶剤を真空下で除去した。残存固体を蒸留水（４０ｍｌ）中へ懸濁させ、該懸濁液を７０℃で１０分間撹拌させた。得られた混合物を濾過処理に付した後、真空下において、濾液から溶剤を除去した。残存固体を、エタノールを用いる洗浄処理に２回付し（２×２０ｍｌ）、次いで遠心分離処理に付した。得られた固体を、ｄｍｆ（４ｍｌ）を用いる洗浄処理に２回付した後、アセトンを用いるすすぎ処理に１回付し、次いで５０℃のオーブン内で乾燥させた。該生成物の光学的純度は９９．９４％以上であり、化学的純度は９９．５％以上であった。また、生成物の全収率は３５％であった。
【００８４】
実施例７
この実施例においては、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体及び有機オキサレートを混合溶剤系中で反応させることによってオキサリプラチンを調製するための本発明によるスケールアップした第２の実施態様を示す。
【００８５】
Ｐｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（４．０１８ｇ；１０．５７mmol）をｄｍｆ（４９０ｍｌ）に溶解させ、該溶液中へ水（５０ｍｌ）を添加した。この黄色のＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２溶液中へ、３当量のテトラブチルアンモニウムオキサレートのｄｍｆ溶液（２６ｍｌ；３１．７１mmol）を滴下した。得られた混合物を約６５℃で４時間の撹拌処理に付した後、ｄｍｆ（５６０ｍｌ）と水（５８ｍｌ）との混合溶剤中に溶解させた１当量のＰｔ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）Ｃｌ２（３．９９８ｇ；１０．５２mmol）を該混合物中へ添加した。得られた混合物を６５℃でさらに反応させた（全反応時間：８時間）。
【００８６】
反応混合物中の溶剤を真空下で蒸発させた。残存固体を、窒素雰囲気下において、３２０ｍｌの水中（７０℃）で１５分間の撹拌処理に付した。得られた懸濁液を濾過処理に付し、濾液中の溶剤を真空下で除去した。得られた固体を、エタノール（６０ｍｌ）を用いる洗浄処理に２回付した後、ｄｍｆ（１５ｍｌ）を用いる洗浄処理に２回付した。全ての洗液は廃棄した。得られたクリーム色の固体を、窒素雰囲気下において、熱水から晶出させた。白色の結晶性生成物の光学的純度は９９．９４％以上であり、化学的純度は９９．５％以上であった。また、生成物の全収率は３５％であった。
【００８７】
実施例８
この実施例においては、本発明による白金（II）錯体の調製方法において中間体として使用されるビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール）白金（II）の調製方法を示す。
【００８８】
Ｋ２ＰｔＣｌ４（１．０１２ｇ；２．４mmol）を水（２０ｍｌ）に溶解させ、該溶液中へ、１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール（０．３９２ｇ；２．７mmol）のアセトン溶液（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物の室温における撹拌処理に一夜付し、得られた沈殿物を濾取した後、冷水（３ｍｌ）を用いる洗浄処理に１回付し、次いで５５℃のオーブン中で乾燥させた。化学的に純粋なクリーム色のビス−クロロ−（１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール）白金（II）が０．８７６ｇ得られた（収率：８８％）。
【００８９】
実施例９
実施例８記載の方法で調製したハロゲノ白金（II）錯体に関する抗癌試験をおこなって、シスプラチンの場合と比較した。結腸癌細胞に対するＰｔ（mmtei）Ｃｌ２（式中、mmteiは１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾールを示す）の抑制百分率は９２．８％（１０μＭ溶液を用いた場合）及び９７．０％（１００μＭ溶液を用いた場合）であった。シスプラチンを用いた場合の対応する値は８５．６％及び９３．２％であった。また、子宮頚部癌に対する本発明による錯体の抑制百分率は８８．５％（１０μＭ溶液を用いた場合）及び９５．９％（１００μＭ溶液を用いた場合）であった。シスプラチンを用いた場合の対応する値は８５．４％及び９５％であった。
【００９０】
１０ｍＭのグルタチオンを含有する培地中において１００μＭ溶液を使用する別の抗癌試験においても、ハロゲノ白金（II）錯体は、シスプラチンに比べて、優れた効能を示した。即ち、結腸癌細胞に対する該錯体の抑制百分率は９８．２％であり（シスプラチンの場合：４８．０％）、子宮頚部癌細胞に対する該錯体の抑制百分率は９９．３％（シスプラチンの場合：５８．６％）であり、また、乳癌細胞に対する該錯体の抑制百分率は６６．１％であった（シスプラチンの場合：１４％）。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月31日(2010.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体の調製方法であって、中性二座配位子を有するハロゲノ白金錯体を、銀オキサレート以外の水溶性金属オキサレートと反応させる過程を含み、該中性二座配位子とオキサレートを１：１よりも大きなモル比で反応させる該方法。
【請求項２】
オキサレートがルビジウムオキサレート又はセシウムオキサレートから選択される金属オキサレートである請求項１記載の方法。
【請求項３】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：１５のモル比で反応させる請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：５のモル比で反応させる請求項３記載の方法。
【請求項５】
溶剤が混合溶剤系である請求項１から４いずれかに記載の方法。
【請求項６】
混合溶剤系が、アミドと水の混合物である請求項５記載の方法。
【請求項７】
アミドがジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項６記載の方法。
【請求項８】
ｄｍｆ対水の容量比が６０：４０〜９０：１０である請求項７記載の方法。
【請求項９】
ｄｍｆ対水の容量比が７０：３０〜９０：１０である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が２ｇ／Ｌよりも高い溶解度である請求項１から９いずれかに記載の方法。
【請求項１１】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が３ｇ／Ｌよりも高い溶解度である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
金属オキサレートの溶剤中での溶解度が約５ｇ／Ｌである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
中性二座配位子を含有するビス−ハロゲノ白金（II）錯体を非水溶剤に溶解させ、次いで得られた溶液中へ水を添加することによって、溶剤を非水溶剤と水との混合物にする請求項１から１２いずれかに記載の方法。
【請求項１４】
金属オキサレートを非水溶剤と水との混合物に溶解させ、次いで、該溶液を中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体を含有する溶剤中へ添加する請求項１から１３いずれかに記載の方法。
【請求項１５】
反応を、４０〜１００℃の温度範囲内でおこなう請求項１から１４いずれかに記載の方法。
【請求項１６】
反応を、８０〜１００℃の温度範囲内でおこなう請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
反応を、９０℃の温度でおこなう請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲノ白金（II）錯体がビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である請求項１から１７いずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ハロゲノ白金（II）錯体がシス−ビス−クロロ−（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体の調製方法であって、中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体を、有機オキサレート塩と反応させる過程を含む該方法。
【請求項２１】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレートを１：１よりも大きなモル比で反応させる請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：１５のモル比で反応させる請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金錯体とオキサレート１：１〜１：５のモル比で反応させる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
有機オキサレート塩がテトラ−アルキル若しくはアリールアンモニウム化合物である請求項２０から２３いずれかに記載の方法。
【請求項２５】
有機オキサレート塩が、テトラメチルアンモニウムオキサレート、テトラエチルアンモニウムオキサレート、テトラプロピルアンモニウムオキサレート、テトラブチルアンモニウムオキサレート、又はテトラフェニルホスホニウムオキサレートである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
有機オキサレート塩が、テトラブチルアンモニウムオキサレートである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
溶剤が混合溶剤系または非水溶剤である請求項２０から２６いずれかに記載の方法。
【請求項２８】
溶剤が、非水溶剤と水との混合物である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
非水溶剤がアミドである請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
アミドがジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ｄｍｆ対水の容量比が９０：１０〜９５：５である請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
溶剤が非水溶剤である請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
非水溶剤がアミドである請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
アミドがジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
有機オキサレート塩が、溶剤中において２ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項２０から３４いずれかに記載の方法。
【請求項３６】
有機オキサレート塩が、溶剤中において１０ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
有機オキサレート塩が、溶剤中において５０ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
有機オキサレート塩が、溶剤中において１００ｇ／Ｌよりも高い溶解度を示す請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体を非水溶剤に溶解させ、次いで有機オキサレート塩を非水溶剤に溶解させた後、得られた溶液を、中性二座配位子を有するハロゲノ白金（II）錯体を含有する溶剤中へ添加する請求項２０記載の方法。
【請求項４０】
反応を、５０〜７０℃の温度範囲内でおこなう請求項２０から３９いずれかに記載の方法。
【請求項４１】
反応を６０℃でおこなう請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
シス−ビス−ハロゲノ（トランス−Ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を有機液体中へ溶解させた後、水を溶剤中へ添加する請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
中性二座配位子を含有するオキサラト白金（II）錯体がオキサリプラチンである請求項１から４２いずれかに記載の方法。
【請求項４４】
中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体であって、中性二座配位子が、チオエーテル性Ｓドナー原子を有する複素環式アミンである該錯体。
【請求項４５】
中性二座配位子が１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンである請求項４４記載の錯体。
【請求項４６】
複素環式アミンがイミダゾール基又はピリジン基を含有する請求項４５記載の錯体。
【請求項４７】
下記の配位子（i）〜（viii）から選択される中性二座配位子を含有するハロゲノ白金（II）錯体：
配位子（i）    １−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（ii）   １−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール、
配位子（iii）  １−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（iv）   １−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール、
配位子（v）    １−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール、
配位子（vi）   ２−メチルチオメチル−ピリジン、
配位子（vii）  ２−メチルチオエチル−ピリジン、及び
配位子（viii） ２−メチルチオプロピル−ピリジン。
【請求項４８】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌ、Ｂｒ又はＩである請求項４４から４７いずれかに記載の錯体。
【請求項４９】
ハロゲノ白金（II）錯体中のハロゲンがＣｌである請求項４８記載の錯体。
【請求項５０】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項５１】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項５２】
ビス−クロロ−(１−メチル−２−メチルチオプロピル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項５３】
ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオメチル−イミダゾール)白金（II）。
【請求項５４】
ビス−クロロ−(１−ブチル−２−メチルチオエチル−イミダゾール)白金（II）。