(57)【要約】【課題】血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療用の医薬化合物として有用な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物（Ｉ）の結晶を提供すること。【解決手段】下記の式（Ｉ）  【化１】2010254615.tif 000006で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−{［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ}シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  一水和物の結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）
【化１】
2010254615.tif 000005
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、５．３８、８．０８、１０．８、１３．５、１５．０、１６．９、１７．６、２０．５、２１．１、２２．７、２３．５、２６．０、２７．３、２７．６および３０．０（°）に特徴的ピークを有する請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
さらに、下記の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）１６７５、１６１４、１５０３、１２２２、１１７１、１０３３および１０１２ｃｍ−１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｃ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸ
ａ）阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を含有する血栓または塞栓の予防および／または治療剤。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を含有する脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶および薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防剤および／または治療剤として有用な化合物の結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防および／または治療薬として有用な化合物として、下記の一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2010254615.tif 000002
【０００４】
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物（以下、化合物Ｉと称する場合がある。）が知られている（特許文献１〜特許文献５）。
【０００５】
これまでに、医薬化合物として有用である化合物（Ｉ）の結晶に関する詳細な報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０００６５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０００６８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０７／０３２４９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療用の医薬化合物として有用である化合物Ｉの結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は
［１］下記の式（Ｉ）
【化２】
2010254615.tif 000003
【０００９】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物の結晶；
［２］粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、５．３８、８．０８、１０．８、１３．５、１５．０、１６．９、１７．６、２０．５、２１．１、２２．７、２３．５、２６．０、２７．３、２７．６および３０．０（°）に特徴的ピークを有する［１］に記載の結晶；
［３］さらに、下記の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）１６７５、１６１４、１５０３、１２２２、１１７１、１０３３および１０１２ｃｍ−１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｃ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する、［２］に記載の結晶；
［４］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶を含有する医薬；
［５］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶を含有する活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害剤；
［６］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶を含有する血液凝固抑制剤；
［７］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶を含有する血栓または塞栓の予防および／または治療剤；
［８］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶を含有する脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、非弁膜性心房細動（ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤および／または治療剤；
［９］［１］〜［３］のいずれか１に記載の結晶および薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療用の医薬化合物として有用である化合物Ｉの結晶が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物Ｉの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸に強度（ｃｐｓ）を横軸に回折角（２θ（°））を示す。
【図２】化合物Ｉの結晶の粉末Ｘ線回折の特徴的ピークおよびその相対強度を示す。
【図３】化合物Ｉの結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）パターンを示す。縦軸に重量変化（％）と熱量（μＶ）、横軸に温度（℃）を示す。
【図４】化合物Ｉの結晶の赤外吸収スペクトルパターンを示す。縦軸に透過率（％）と横軸に波数（ｃｍ−１）を示す。
【図５】化合物Ｉの結晶の赤外吸収スペクトルの特徴的な吸収帯およびその強度を示す。
【図６】化合物Ｉの結晶の吸脱湿挙動を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
下記の式（ＩＩ）
【化３】
2010254615.tif 000004
【００１３】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（N1-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S, 2R, 4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl］-2-{[(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c] pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl） ethanediamide）（以下、化合物ＩＩと称する場合がある。）は、化合物Ｉのフリー体であり、国際一般名称（International Nonproprietary Names、INN)を、エドキサバン（edoxaban）、N-(5-クロロピリジン-2-イル)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-ジメチルカルバモイル)-2-(5-メチル-4, 5, 6, 7-テトラヒドロ [1, 3]チアゾロ [5, 4-c]ピリジン-2-カルボキサミド)シクロヘキシル]オキサミド（N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S, 2R, 4S)-4-(N, N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide）という。
【００１４】
化合物ＩＩを製造する方法は特に限定されないが、例えば、特許文献１〜５に記載の方法またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
【００１５】
化合物Ｉの結晶は、例えば、化合物ＩＩにｐ−トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加後、含水エタノールを追加で添加して化合物ＩＩを溶解し、その後反応液を冷却して結晶を析出させることによって得ることができる。
【００１６】
本発明の化合物Ｉの結晶としては、例えば、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを示すものが好ましい。また、本発明の化合物Ｉの結晶としては、例えば、粉末Ｘ線回折による回折角（２θ）として、図２で表されるような特徴的ピークおよび相対強度を示す結晶が好ましい。また、本発明の化合物Ｉの結晶としては、例えば、５．３８、８．０８、１０．８、１３．５、１５．０、１６．９、１７．６、２０．５、２１．１、２２．７、２３．５、２６．０、２７．３、２７．６および３０．０（°）に特徴的ピークを示す結晶が好ましい。
【００１７】
さらに、本発明の化合物Ｉの結晶としては、上述した粉末Ｘ線回折パターンによる特徴に加え、下記の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）図３に示される熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）プロフィール、具体的には、約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有する熱分析（ＤＴＡ）プロフィール；
（ｂ）図４に示される赤外吸収スペクトルパターン、例えば、１６７５、１６１４、１５０３、１２２２、１１７１、１０３３および１０１２ｃｍ−１付近に特徴的な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルパターン；および
（ｃ）融点（分解）が約２４６℃〜約２５０℃；
からなる群より選ばれる１つ以上の特徴を有する結晶が好ましい。
【００１８】
このようにして得られた本願発明の化合物Ｉの結晶は、高い活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａと称する場合もある。）阻害作用を示すことから、血液凝固抑制剤、血栓または塞栓の予防および／または治療剤として有用である。本願発明の化合物Ｉの結晶は、ヒトを含む哺乳類のための医薬、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤、血液凝固抑制剤、血栓および／または塞栓の予防および／または治療剤、血栓性疾患の予防および／または治療薬、さらには脳梗塞、脳塞栓、肺梗塞、肺塞栓、心筋梗塞、狭心症、非弁膜性心房細動（Ｎｏｎ−Ｖａｌｖｕｌａｒ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ、ＮＶＡＦ）に伴う血栓および／または塞栓症、深部静脈血栓症、外科的手術後の深部静脈血栓症、人工弁／関節置換後の血栓形成、股関節全置換術（Ｔｏｔａｌ  Ｈｉｐ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＨＲ）後の血栓塞栓症、膝関節全置換術（Ｔｏｔａｌ  Ｋｎｅｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ、ＴＫＲ）後の血栓塞栓症、股関節骨折手術（Ｈｉｐ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｓｕｒｇｅｒｙ、ＨＦＳ）後の血栓塞栓症、血行再建後の血栓形成および／または再閉塞、バージャー病、汎発性血管内凝固症候群、全身性炎症性反応症候群（Ｓｙｔｅｍｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＳＩＲＳ）、多臓器不全（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｏｒｇａｎ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＯＤＳ）、体外循環時の血栓形成あるいは採血時の血液凝固の予防剤（本明細書において、予防とは２次予防を含む。）および／または治療剤、あるいは、これら予防剤および／または治療剤の医薬品原体として有用である。
【００１９】
本願発明の化合物Ｉの結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、本願発明の化合物Ｉの結晶と１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは、経口的に投与される。
【００２０】
上記の医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容可能な担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤または粘着剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２１】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤または貼付剤を挙げることができる。
【００２２】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができるが、有効成分を体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１００ｍｇを、１日当り１回〜数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【００２３】
以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
（実施例１）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（化合物ＩＩ）の合成
化合物ＩＩは、特許文献１〜５に記載の方法に準じて合成した。
【００２５】
（実施例２）Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  一水和物（化合物Ｉ）の結晶
実施例１で得た化合物４．１ｇを６０℃にて１５％含水エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ  ｐ−トルエンスルホン酸エタノール溶液７．４２ｍＬを添加後、１５％含水エタノール４０ｍＬを追加し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥し、標記結晶４．７ｇ（８６％）を得た。
融点（分解）２４６〜２５０℃。
【００２６】
（試験例１）
実施例２の結晶を調製し、粉末Ｘ線測定装置を用いて結晶形の測定を実施した。
粉末Ｘ線測定の条件：線源：Ｃｕ−Ｋα線、電圧：４０ｋＶ、電圧：２０ｍＡ、装置：ＲＩＮＴ−ＵＬＴＩＭＡ（リガク）
粉末Ｘ線回折パターンの結果を図１に、特徴的なピークおよびその相対強度を図２に示す。
【００２７】
（試験例２）
実施例２の結晶を調整し、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定を実施した。
熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）測定の条件：昇温速度：１０℃／分、雰囲気：窒素１００ｍＬ／分、装置：ＴＧ／ＤＴＡ２２０Ｕ（セイコーインスツルメンツ）
結果を図３に示す。実施例２の結晶は、約２５０℃〜約２７０℃に２本の吸熱ピークを有し、室温〜約１５０℃に２．３％の重量減少を示した。
【００２８】
（試験例３）
実施例２の結晶を調整し、赤外吸収スペクトルの測定を実施した。
赤外吸収スペクトル測定の条件：測定法：ＫＢｒ錠剤法、装置：ＦＴ−ＩＲ−８２００（島津製作所）
赤外吸収スペクトルパターンを図４に、特徴的な吸収帯およびその強度を図５に示す。
【００２９】
（試験例４）
実施例２の結晶について吸脱湿性を評価した。結晶約２０ｍｇをマイクロバランス（自動水蒸気吸着装置）中、相対湿度（ＲＨ）範囲０〜９３％での経時的重量変化を測定することにより水分の吸脱着量を評価した。
【００３０】
結果を図６に示す。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の化合物Ｉの結晶は、血栓性および／または塞栓性疾患の予防および／または治療薬として有用である。
【図２】
2010254615.tif 000007
【図５】
2010254615.tif 000008
【図６】
2010254615.tif 000009
【図１】
2010254615.tif 000010
【図３】
2010254615.tif 000011
【図４】
2010254615.tif 000012