(57)【要約】【課題】液液抽出の処理の時間を短縮するとともに、溶質の抽出量のばらつきを低減し、抽出効率を向上させることを目的とする。【解決手段】互いに混ざり合わない液体である連続相及び分散相と、少なくとも前記連続相と前記分散相の何れかに溶解した溶質とが収められた容器と、前記容器が収容され、前記容器の周囲に水を有する水槽と、前記水槽の外側であって、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な面に配置された乳化用超音波発振源と、前記水槽の外側に配置された分離用超音波発振源と、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させる超音波発振源駆動回路と、前記乳化用超音波発振源、前記分離用超音波発振源の順番で、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させるように、前記超音波発振源駆動回路を制御する制御部とを備える。【選択図】  図１
2010269256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに混ざり合わない液体である連続相及び分散相と、少なくとも前記連続相と前記分散相の何れかに溶解した溶質とが収められた容器と、
前記容器が収容され、前記容器の周囲に水を有する水槽と、
前記水槽の外側であって、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な面に配置された乳化用超音波発振源と、
前記水槽の外側に配置された分離用超音波発振源と、
前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させる超音波発振源駆動回路と、
前記乳化用超音波発振源，前記分離用超音波発振源の順番で、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させるように、前記超音波発振源駆動回路を制御する制御部とを備えた液液抽出システム。
【請求項２】
請求項１に記載の液液抽出システムにおいて、
前記分離用超音波発振源は、前記連続相と前記分散相との界面と略直交する面に配置された液液抽出システム。
【請求項３】
請求項１に記載の液液抽出システムにおいて、
前記水槽を、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な方向に移動させる移動機構を備え、
前記分離用超音波発振源は、前記連続相と前記分散相の界面と略平行な面に設けられた液液抽出システム。
【請求項４】
請求項１に記載の液液抽出システムにおいて、
前記容器の壁面が、前記乳化用超音波発振源と略平行及び略直交となるように配置され、
前記容器の壁面の厚さは、前記乳化用超音波発振源又は前記分離用超音波発振源から発せられた超音波の半波長の整数倍である液液抽出システム。
【請求項５】
請求項１に記載の液液抽出システムにおいて、
前記水槽の壁面の厚さは、前記乳化用超音波発振源又は前記分離用超音波発振源から発せられた超音波の半波長の整数倍である液液抽出システム。
【請求項６】
互いに混ざり合わない液体である連続相と分散相との何れかに溶解した溶質を他方へ移動させて液液抽出を行う液液抽出システムであって、
前記連続相の中に前記分散相の油滴を生成して、乳化するマイクロ流路を有するマイクロリアクタと、
前記マイクロリアクタからの前記連続相と前記分散相と前記溶質とが収められた容器と、
前記容器を収容し、前記容器の周囲に水を有する水槽と、
前記水槽の外側に配置された分離用超音波発振源と、
前記乳化が終了した後に、前記分離用超音波発振源を動作させる制御部とを備えた液液抽出システム。
【請求項７】
請求項６に記載の液液抽出システムにおいて、
前記水槽の外側であって、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な面に配置された乳化用超音波発振源を備え、
前記制御部は、前記乳化用超音波発振源，前記分離用超音波発振源の順で、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させる液液抽出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶質の分離精製を行う液液抽出システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
液液抽出とは、互いに混ざり合わない液体である連続相と分散相の一方に溶解している溶質を他方へ移動させる、溶質の分離精製法である。この液液抽出は、連続相と分散相との界面積を大きくして抽出効率を向上するために、連続相の中に分散相の油滴を生成する乳化、一方の相に溶解している溶質をもう一方の相へ移動させる抽出，油滴を凝集して連続相と分散相の二相に分ける分離の三工程からなる。現行法（以下バッチ法という）では、この三工程は、分液漏斗を用いて行っており、乳化では手動の振とう，抽出・分離では静置を行っている。
【０００３】
一方、超音波照射による乳化，分離技術があり、液液抽出に用いられる。
【０００４】
超音波照射を用いた液液抽出には、発振周波数の異なる乳化用と分離用の二つの超音波発振源と、これらを個別に外側下方に配置している二つの水槽と、溶液を収容した容器を用いる。
【０００５】
超音波照射による乳化は、容器中の連続相と分散相への超音波照射により生成した分散相の油滴が、同じく超音波照射で発生したキャビテーション気泡により微小化されることで行われる（例えば、特許文献１を参照）。
【０００６】
一方、超音波照射による分離は、乳化液への超音波照射により超音波の節または腹に生成した油滴の凝集体が、超音波の停止により比重差で連続相と分散相の二相に分かれることで行われる（例えば、特許文献２，３を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平０４−２９３５３７号公報
【特許文献２】特開平０８−０１０５０９号公報
【特許文献３】特開２００７−１３６２７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
バッチ法では、乳化を振とう力の小さい手動振とうで、分離を静置で行うため、処理時間が長いという課題がある。また、乳化において、手動の振とうのため作業毎の振とうの再現性が低く抽出量のばらつきが大きいという課題もある。さらに、乳化において、振とう力が小さいために、生成される油滴径が小さく抽出効率が低いという課題もある。
【０００９】
また、超音波照射を用いた液液抽出には、発振周波数の異なる乳化用と分離用の二つの超音波発振源と、これらを個別に外側下方に配置している二つの水槽と、溶液を収容した容器を用いる。そのため、容器を水槽間で移動させる必要があり、連続処理できないという課題がある。また、この移動により、時間がかかるという課題もある。さらに、水槽が大型化するという課題もある。
【００１０】
さらに、超音波照射を用いた液液抽出を連続処理，短時間化，小型化するためには、乳化用超音波発振源と分離用超音波発振源とを、一つの水槽に配置しなければならない。特許文献２では、この超音波発振源が水槽の下方に配置されている。しかし、一つの水槽の下方に二つの超音波発振源を、重ね合わせ又は横並びで配置した場合、両方の性能を維持することは困難である。そのため、一つの水槽に乳化用超音波発振源と分離用超音波発振源とを配置する際に、乳化と分離の両方の性能を落とさないことが課題である。
【００１１】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、液液抽出の処理の時間を短縮するとともに、溶質の抽出量のばらつきを低減し、抽出効率を向上させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記目的を達成するために、互いに混ざり合わない液体である連続相及び分散相と、少なくとも前記連続相と前記分散相の何れかに溶解した溶質とが収められた容器と、前記容器が収容され、前記容器の周囲に水を有する水槽と、前記水槽の外側であって、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な面に配置された乳化用超音波発振源と、前記水槽の外側に配置された分離用超音波発振源と、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させる超音波発振源駆動回路と、前記乳化用超音波発振源，前記分離用超音波発振源の順番で、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させるように、前記超音波発振源駆動回路を制御する制御部とを備える。
【００１３】
さらに、前記分離用超音波発振源は、前記連続相と前記分散相との界面と略直交する面に配置される。
【００１４】
さらに、前記水槽を、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な方向に移動させる移動機構を備え、前記分離用超音波発振源は、前記連続相と前記分散相の界面と略平行な面に設けられる。
【００１５】
さらに、前記容器の壁面が、前記乳化用超音波発振源と略平行及び略直交となるように配置され、前記容器の壁面の厚さは、前記乳化用超音波発振源又は前記分離用超音波発振源から発せられた超音波の半波長の整数倍である。
【００１６】
さらに、前記水槽の壁面の厚さは、前記乳化用超音波発振源又は前記分離用超音波発振源から発せられた超音波の半波長の整数倍である。
【００１７】
また、互いに混ざり合わない液体である連続相と分散相との何れかに溶解した溶質を他方へ移動させて液液抽出を行う液液抽出システムであって、前記連続相の中に前記分散相の油滴を生成して、乳化するマイクロ流路を有するマイクロリアクタと、前記マイクロリアクタからの前記連続相と前記分散相と前記溶質とが収められた容器と、前記容器を収容し、前記容器の周囲に水を有する水槽と、前記水槽の外側に配置された分離用超音波発振源と、前記乳化が終了した後に、前記分離用超音波発振源を動作させる制御部とを備える。
【００１８】
さらに、前記水槽の外側であって、前記連続相と前記分散相との界面と略平行な面に配置された乳化用超音波発振源を備え、前記制御部は、前記乳化用超音波発振源，前記分離用超音波発振源の順で、前記乳化用超音波発振源と前記分離用超音波発振源とを駆動させる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、バッチ法での処理の時間を短縮するとともに、溶質の抽出量のばらつきを低減し、抽出効率を向上させることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１による液液抽出システムを示す図である。
【図２】実施例１による乳化用超音波発振源と分離用超音波発振源とが、連続相と分散相との界面と略平行な面に配置された液液抽出システムを示す図である。
【図３】実施例１による液液抽出システムのタイムチャートを示す図である。
【図４】実施例１による液液抽出システムの抽出効率を示す図である。
【図５】実施例２による液液抽出システムを示す図である。
【図６】実施例２による液液抽出システムの抽出効率を示す図である。
【図７】実施例３による液液抽出システムを示す図である。
【図８】実施例３による液液抽出システムの抽出効率を示す図である。
【図９】実施例４の現行の全血液中の薬剤検出のフローチャートである。
【図１０】実施例４による全血液中の薬剤検出装置を示す図である。
【図１１】実施例５によるマイクロリアクタと液液抽出システムをハイブリッド化した装置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、図面を用いて実施例について説明する。
【００２２】
まず、図１〜図４を用いて、実施例１について説明する。実施例１では、連続相と分散相の乳化は超音波を用いた乳化技術で行い、分散相の分離は超音波を用いた分離技術で行う。
【００２３】
図１は、実施例１を示す図である。図１に示す様に、実施例１は、互いに混ざり合わない液体である連続相１０１及び分散相１０２，連続相１０１と分散相１０２の少なくとも何れか一方に溶解した溶質１０３，連続相１０１と分散相１０２と溶質１０３とを収める容器１０４，容器１０４を収容するとともに、容器１０４の周囲に水１０５を入れた水槽１０６，連続相１０１と分散相１０２を乳化するための乳化用超音波発振源１０７，乳化と溶質１０３の抽出の後工程である連続相１０１と分散相１０２の分離のための分離用超音波発振源１０８，乳化用超音波発振源１０７と分離用超音波発振源１０８とを駆動する超音波発振源駆動回路１０９，超音波発振源駆動回路１０９を動作する制御部１１０からなる。
【００２４】
図１，図２に示す、実施例１の各要素の詳細を以下に述べる。
【００２５】
連続相１０１及び分散相１０２は、互いに混ざり合わない液体である。連続相１０１と分散相１０２の何れか一方には、溶質１０３が溶解している。溶質１０３は、液液抽出により、他方へ移動する。
【００２６】
容器１０４は、その壁面が連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行及び略直交するように配置される。乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８に面する壁面の厚さｄ１及びｄ２は、超音波の減衰を最小限に抑えるために、少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。
【００２７】
水槽１０６は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、材質を乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８とのインピーダンス差が小さいものが望ましい。また、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８に面している壁面の厚さｄ３及びｄ４は、超音波の減衰を最小限に抑えるために、少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。
【００２８】
乳化用超音波発振源１０７は、連続相１０１と分散相１０２の乳化のための乳化用の超音波を発振する。乳化用の超音波は、連続相１０１と分散相１０２の界面に波頭を形成するとともに、連続相１０１のキャビテーション気泡を発生するものとする。また、乳化用超音波発振源１０７は、水槽１０６の外側に連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行な面に配置される。また、分離用超音波発振源１０８の発振開始前に動作し、連続相１０１中に分散相１０２の油滴を生成する。材質は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、水槽１０６とのインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００２９】
分離用超音波発振源１０８は、乳化と溶質１０３の抽出の後の工程である連続相１０１と分散相１０２を分離する分離用の超音波を発振する。この分離用の超音波は、乳化により生成した油滴を超音波の節又は腹に凝集するとともに、連続相１０１のキャビテーション気泡を発生しないものとする。また、分離用超音波発振源１０８は、水槽１０６の外側に連続相１０１と分散相１０２との界面と略直交する面に配置される。また、分離用超音波発振源１０８は、乳化用超音波発振源１０７の動作終了後に動作し、連続相１０１と分散相１０２を分離する。材質は、超音波が水槽１０６と分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、水槽１０６とのインピーダンス差の小さいものが望ましい。また、分離用超音波発振源１０８は、乳化用超音波発振源１０７と略直交する位置に必ずしも配置されなくても良く、図２に示す様に、乳化用超音波発振源１０７との移動機構１１１により連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行な面に配置しても良い。図２のシステムは、乳化用の超音波及び分離用の超音波を共に水槽１０６の下方から照射するために、移動機構１１１により超音波の照射のタイミングに合わせて水槽１０６を移動させ、水槽１０６の下方へ乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８を配置したものである。この水槽１０６が移動する方向は、連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行な方向である。また、水槽１０６の移動は、ターンテーブルを用いて１８０度回転させる回転式としてもよい（図示せず）。
【００３０】
超音波発振源駆動回路１０９は、電圧を発生して、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８を駆動する。
【００３１】
制御部１１０は、超音波発振源駆動回路１０９を動作する。
【００３２】
図３は、実施例１の液液抽出における乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８の駆動のタイムチャートを示す図である。以下、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８駆動のタイムチャートの詳細を説明する。
【００３３】
まず、照射電力Ａで乳化用超音波発振源１０７を時間０からｔ１まで駆動して、乳化用超音波により連続相１０１中に分散相１０２の油滴を生成して乳化する。照射電力Ａは、乳化用超音波の周波数で連続相１０１と分散相１０２を乳化する電力である。照射電力Ａ及び照射時間ｔ１は、連続相１０１と分散相１０２の種類，液量，液量比等で決まる。
【００３４】
乳化後、時間ｔ１からｔ２まで静置して連続相１０１又は分散相１０２に溶解している溶質１０３を他方へ移動して抽出する。この抽出時間（ｔ２−ｔ１）は、連続相１０１と分散相１０２の種類，液量、及び液量比等で決まる。
【００３５】
そして、照射電力Ｂで、分離用超音波発振源１０８を時間ｔ２からｔ３まで駆動して、分離用の超音波により油滴を凝集して、連続相１０１と分散相１０２の二相に分けて分離する。この照射電力Ｂ及び分離時間（ｔ３−ｔ２）は、分離用の超音波の周波数で連続相１０１と分散相１０２を乳化する電力であり、連続相１０１と分散相１０２の種類，液量、及び液量比等で決まる。
【００３６】
すなわち、乳化用超音波発振源１０７の動作終了後に、分離用超音波発振源１０８が動作する。また、超音波発振源駆動回路１０９は、乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８の順番で、乳化用超音波発振源１０７と分離用超音波発振源１０８とを駆動させる。また、この駆動を制御するにあたり、超音波発振源駆動回路１０９を制御する制御部１１０を備える。
【００３７】
図４は、実施例１による、水（連続相）からヘキサン（分散相）へのフタル酸エステルの液液抽出効率を示す図である。図４では、バッチ法と実施例１で液液抽出を行って抽出量を測定し、抽出量に対する注入量の比から抽出効率を算出して両者を比較している。また、実施例１の乳化用の超音波の照射は、周波数０.１６ＭＨｚ，電力４００Ｗ，照射時間１５分で行い、分離用の超音波の照射は、周波数１.６ＭＨｚ，電力４００Ｗ，照射時間２０分で行った。
【００３８】
ここでは、連続相１０１の液量は１００ｍｌ、分散相１０２の液量は２.５ｍｌとし、溶質１０３は連続相１０１に１００μｇ溶解した。
【００３９】
また、容器１０４は、材質をガラスとし、乳化用超音波発振源１０７に面している容器１０４の壁面の厚さｄ１を周波数０.１６ＭＨｚのガラス中（音速５,６４０（ｍ／ｓ））の半波長である１８mmとした。また、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を周波数１.６ＭＨｚのガラス中（音速５,６４０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００４０】
水槽１０６は、材質をステンレスとし、乳化用超音波発振源１０７に面している容器１０４の壁面の厚さｄ３を、０.１６ＭＨｚ超音波のステンレス中（音速５,７９０（ｍ／ｓ））の半波長である１８mmとした。また、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を、１.６ＭＨｚ超音波のステンレス中（音速５,７９０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００４１】
図４に示す様に、抽出効率はバッチ法で７７.５％であったのに対し、実施例１では８２.２％となり、バッチ法と同等以上の抽出効率を確認した。
【００４２】
図５，図６を用いて、実施例２について説明する。実施例２では、連続相と分散相の乳化はマイクロ流路を有するマイクロリアクタを用いて行い、分散相の分離は超音波を用いて行う。
【００４３】
図５は、実施例２を示す図である。図５に示す様に、実施例２は、互いに混ざり合わない液体である連続相１０１及び分散相１０２，連続相１０１又は分散相１０２の一方に溶解している溶質１０３，連続相１０１及び分散相１０２を送液するシリンジ２０１，シリンジ２０１中の液体を送液するシリンジポンプ２０２，マイクロ流路を有し連続相１０１と分散相１０２を乳化して乳化液２０３を生成するマイクロリアクタ２０４，乳化液２０３及び溶質１０３を収める容器２０５，容器２０５を収容するとともに、容器２０５の周囲に水１０５を入れた水槽２０６，乳化及び溶質１０３の抽出した後の工程である連続相１０１と分散相１０２の分離のための分離用超音波発振源１０８，分離用超音波発振源１０８及びシリンジポンプ２０２を駆動する駆動回路２０７，駆動回路２０７を動作する制御部２０８からなる。
【００４４】
図５に示す、実施例２の各要素の詳細を以下に述べる。
【００４５】
連続相１０１及び分散相１０２は、互いに混ざり合わない液体である。連続相１０１と分散相１０２の何れか一方には、溶質１０３が溶解しており、溶質１０３は液液抽出により他方へ移動する。
【００４６】
分離用超音波発振源１０８は、乳化及び溶質１０３の抽出した後の工程である連続相１０１と分散相１０２の分離のための分離用の超音波を発振し、水槽１０６の外側に連続相１０１と分散相１０２との界面と略直交する面に配置される。この分離用の超音波は、乳化により生成した油滴を超音波の節又は腹に凝集するとともに、連続相１０１のキャビテーション気泡を発生しないものとする。乳化用超音波発振源１０７の動作終了後に動作し、連続相１０１と分散相１０２を分離する。また、材質は、超音波が水槽１０６と分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、水槽１０６とのインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００４７】
シリンジ２０１は、連続相１０１，分散相１０２，溶質１０３を収め、マイクロリアクタ２０４中に各液体を送液する。
【００４８】
シリンジポンプ２０２は、シリンジ２０１中の連続相１０１と分散相１０２とをマイクロリアクタ２０４中に送液するために駆動する。
【００４９】
乳化液２０３は、マイクロリアクタ２０４中で連続相１０１と分散相１０２を乳化して生成する。
【００５０】
マイクロリアクタ２０４は、流路を有し、連続相１０１と分散相１０２を乳化して、乳化液２０３を生成する。
【００５１】
容器２０５は、分離用超音波発振源１０８に面する壁面の厚さを、超音波の減衰を最小限に抑えるために、分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。
【００５２】
水槽２０６の分離用超音波発振源１０８と接する壁面の厚さは、超音波が共振して減衰を最小限に抑えるために、分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。また、材質は、超音波が水槽２０６と分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、分離用超音波発振源１０８のインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００５３】
駆動回路２０７は、シリンジポンプ２０２及び分離用超音波発振源１０８を駆動する。
【００５４】
制御部１１０は、駆動回路２０７を動作する。
【００５５】
図５に示す実施例２での液液抽出の手順を以下に述べる。
【００５６】
まず、連続相１０１，分散相１０２、及び連続相１０１又は分散相１０２の何れかに溶解した溶質１０３をシリンジ２０１中にそれぞれ収める。その後、乳化するために、シリンジ２０１中の連続相１０１と分散相１０２と溶質１０３とを、駆動回路２０７と制御部２０８とでシリンジポンプ２０２を駆動してマイクロリアクタ２０４中に送液する。マイクロリアクタ２０４の中で、連続相１０１と分散相１０２を乳化して乳化液２０３を生成する。目的量の乳化液２０３の生成を確認した後、シリンジポンプ２０２を停止して乳化を終了する。続いて、溶質１０３を他方へ移動させるために一定時間静置する。そして、連続相１０１と分散相１０２を分離するために、駆動回路２０７及び制御部２０８で分離用超音波発振源１０８を一定時間駆動して、連続相１０１中に分散相１０２の油滴の凝集体を形成する。目的量の凝集体の形成を確認した後、分離用超音波発振源１０８の駆動を停止して分離を終了する。
【００５７】
図６は、実施例２による、水（連続相）からヘキサン（分散相）へのフタル酸エステルの液液抽出の効率を示す図である。図４では、バッチ法と実施例２での液液抽出を行って抽出量を測定し、抽出量に対する注入量の比から抽出効率を算出して両者を比較している。また、実施例２において、乳化用の超音波の照射は周波数０.１６ＭＨｚ，電力４００Ｗ，分離用の超音波照射は周波数１.６ＭＨｚ，電力４００Ｗで行った。
【００５８】
ここでは、連続相１０１の液量は１００ｍｌ、分散相１０２の液量は２.５ｍｌとし、溶質１０３は連続相１０１に１００μｇ溶解した。
【００５９】
また、容器１０４は、材質をガラスとし、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を周波数１.６ＭＨｚのガラス中（音速５,６４０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００６０】
水槽１０６は、材質をステンレスとし、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を、１.６ＭＨｚ超音波のステンレス中（音速５,７９０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００６１】
図６に示す様に、抽出効率はバッチ法で７７.５％であったのに対し、実施例２のシステムでは８０.０％と、バッチ法と同等以上の抽出効率を確認した。
【００６２】
図７，図８を用いて、実施例３について説明する。実施例３は、連続相と分散相の乳化は流路を有するマイクロリアクタ及び超音波を用いた乳化技術で行い、分散相の分離は超音波を用いた分離技術で行う。
【００６３】
図７は、実施例３を示す図である。図７に示す様に、実施例３は、互いに混ざり合わない液体である連続相１０１及び分散相１０２，連続相１０１又は分散相１０２の何れか一方に溶解している溶質１０３，連続相１０１及び分散相１０２を送液するシリンジ２０１，シリンジ２０１中の液体を送液するシリンジポンプ２０２，流路を有し連続相１０１と分散相１０２を乳化して乳化液２０３を生成するマイクロリアクタ２０４，乳化液２０３及び溶質１０３を収める容器２０５，容器２０５を収容するとともに、容器２０５の周囲に水１０５を入れた水槽１０６，マイクロリアクタ２０４で生成された乳化液２０３中の油滴を更に微小化するための乳化用超音波発振源１０７，乳化と溶質１０３を抽出した後の工程である連続相１０１と分散相１０２の分離のための分離用超音波発振源１０８，乳化用超音波発振源１０７と分離用超音波発振源１０８とシリンジポンプ２０２とを駆動する駆動回路２０７，駆動回路２０７を動作する制御部２０８からなる。
【００６４】
図７に示す、実施例３の各要素の詳細を以下に述べる。
【００６５】
連続相１０１及び分散相１０２は、互いに混ざり合わない液体である。連続相１０１及び分散相１０２の何れか一方には、溶質１０３が溶解しており、溶質１０３は液液抽出により他方へ移動する。
【００６６】
容器１０４は、その壁面が連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行及び略直交するように配置される。その壁面の厚さは、超音波の減衰を最小限に抑えるために、少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。
【００６７】
水槽１０６は、超音波が共振して減衰を最小限に抑えるために、その壁面の厚さを少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。また、材質は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８のインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００６８】
乳化用超音波発振源１０７は、連続相１０１と分散相１０２のための乳化用の超音波を発振する。乳化用の超音波は、連続相１０１と分散相１０２との界面に波頭を形成するとともに、連続相１０１のキャビテーション気泡を発生するものとする。乳化用超音波発振源１０７は、水槽１０６の外側に、連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行な面に配置される。また、分離用超音波発振源１０８の発振開始前に動作し、連続相１０１中に分散相１０２の油滴を生成する。また、材質は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、水槽１０６とのインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００６９】
分離用超音波発振源１０８は、乳化及び溶質１０３の抽出した後の工程である連続相１０１と分散相１０２の分離のための分離用の超音波を発振する。分離用の超音波は、乳化により生成された油滴を超音波の節又は腹に凝集するとともに、連続相１０１のキャビテーション気泡を発生しないものとする。分離用超音波発振源１０８は、水槽１０６の外側に連続相１０１と分散相１０２との界面と略直交する面に配置される。乳化用超音波発振源１０７の動作終了後に動作し、連続相１０１と分散相１０２を分離する。また、材質は、超音波が水槽１０６と分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、水槽１０６とのインピーダンス差の小さいものが望ましい。また、分離用超音波発振源１０８は、図１に示す様に乳化用超音波発振源１０７と略直交する位置に必ずしも配置されなくても良く、図２に示す様に、乳化用超音波発振源１０７との移動機構１１１により連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行な面に配置しても良い。
【００７０】
シリンジ２０１は、連続相１０１，分散相１０２及び溶質１０３を収め、マイクロリアクタ２０４中に連続相１０１及び分散相１０２を送液する。
【００７１】
シリンジポンプ２０２は、シリンジ２０１中の連続相１０１及び分散相１０２をマイクロリアクタ２０４中に送液するために駆動する。
【００７２】
乳化液２０３は、マイクロリアクタ２０４中で連続相１０１と分散相１０２を乳化して生成される。
【００７３】
マイクロリアクタ２０４は、流路を有し、連続相１０１と分散相１０２を乳化して、乳化液２０３を生成する。
【００７４】
駆動回路２０７は、シリンジポンプ２０２，乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８を駆動する。
【００７５】
制御部２０８は、駆動回路２０７を動作する。
【００７６】
図７に示す、実施例３での液液抽出の手順を以下に述べる。
【００７７】
まず、連続相１０１，分散相１０２、及び連続相１０１又は分散相１０２の何れかに溶解した溶質１０３をシリンジ２０１中にそれぞれ収める。その後、乳化するために、シリンジ２０１中の連続相１０１，分散相１０２及び溶質１０３を、駆動回路２０７と制御部２０８とでシリンジポンプ２０２を駆動してマイクロリアクタ２０４中に送液する。マイクロリアクタ２０４中で連続相１０１と分散相１０２を乳化して乳化液２０３を生成する。目的量の乳化液２０３の生成を確認した後、シリンジポンプ２０２を停止する。そして、駆動回路２０７と制御部２０８とで乳化用超音波発振源１０７を駆動し、乳化液２０３中の油滴を微小化する。目的径への油滴の微小化を確認した後、乳化用超音波発振源１０７を停止して乳化を終了する。続いて、溶質１０３を他方へ移動させるために一定時間静置する。そして、連続相１０１と分散相１０２を分離するために、駆動回路２０７及び制御部２０８で分離用超音波発振源１０８を一定時間駆動して、連続相１０１中に分散相１０２の油滴の凝集体を形成する。目的量の凝集体の形成を確認した後、分離用超音波発振源１０８の駆動を停止して分離を終了する。
【００７８】
図８は、実施例３による、水（連続相）からヘキサン（分散相）へのフタル酸エステルの液液抽出効率を示す図である。図８では、バッチ法と実施例３を用いて液液抽出を行って抽出量を測定し、抽出量に対する注入量の比から抽出効率を算出して両者を比較している。また、実施例３の乳化用の超音波の照射は、周波数０.１６ＭＨｚ及び電力４００Ｗ、分離用の超音波の照射は周波数１.６ＭＨｚ，電力４００Ｗで行った。
【００７９】
ここで、連続相１０１の液量は１００ｍｌ，分散相１０２の液量は２.５ｍｌとし、溶質１０３は連続相１０１に１００μｇ溶解した。
【００８０】
また、容器１０４は、材質をガラスとし、乳化用超音波発振源１０７に面している容器１０４の壁面の厚さｄ１を周波数０.１６ＭＨｚのガラス中（音速５,６４０（ｍ／ｓ））の半波長である１８mmとした。また、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を周波数１.６ＭＨｚのガラス中（音速５,６４０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００８１】
水槽１０６は、材質をステンレスとし、乳化用超音波発振源１０７に面している容器１０４の壁面の厚さｄ３を、０.１６ＭＨｚ超音波のステンレス中（音速５,７９０（ｍ／ｓ））の半波長である１８mmとした。また、分離用超音波発振源１０８に面している容器１０４の壁面の厚さｄ２を、１.６ＭＨｚ超音波のステンレス中（音速５,７９０（ｍ／ｓ））の半波長である１.８mmとした。
【００８２】
図８に示す様に、抽出効率はバッチ法で７７.５％であったのに対し、実施例３で８９.２％と、バッチ法と同等以上の抽出効率を確認した。
【００８３】
図９，図１０を用いて、実施例４について説明する。
【００８４】
実施例４は、全血液中の薬剤の検出に、実施例１〜実施例３の何れかの液液抽出システムを適用したものである。実施例４により、現行では手作業、個々の装置で行っている全血液中の薬剤の検出を、自動，単一装置で行うことができる。
【００８５】
図９には、現行の全血液中の薬剤検出のフローチャートを示す。図９に示す様に、全血液中の薬剤の検出は、液液抽出及び固相抽出によりタンパク質等の薬剤以外の物質を除いた後に、ＬＣ／ＭＳ（Liquid Chromatography／Mass Spectromater）の全三工程で行われている。現状では、これら全工程を手作業，個々の装置で行っている。
【００８６】
図１０は、実施例４を示す図である。この実施例４は、図９に示す、手作業，個々の装置で行っている全血液中の薬剤検出工程を、自動化，単一装置化したものである。図１０に示す様に、実施例４は、液液抽出部４０１，固相抽出部４０２，ＬＣ／ＭＳ部４０３，制御部４０４からなる。図１０では、液液抽出部４０１として実施例１の液液抽出システムを用いるが、実施例２又は３の液液抽出システムを用いても良い。
【００８７】
図１０に示す、液液抽出部４０１，固相抽出部４０２，ＬＣ／ＭＳ部４０３の各要素の詳細を以下に述べる。
【００８８】
液液抽出部４０１は、連続相１０１，分散相１０２，溶質１０３，シリンジ２０１，シリンジポンプ２０２，容器１０４，水槽１０６，乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８からなる。
【００８９】
固相抽出部４０２は、液液抽出部４０１で生成した容器１０４中の粗精製サンプルを回収する回収用シリンジ４０５，液液抽出後の粗精製サンプルからタンパク質等の薬剤以外の物質を除去する固相抽出カラム４０６，容器１０４，回収用シリンジ４０５及び固相抽出カラム４０６間の通水方向を制御する三方弁４０７からなる。
【００９０】
ＬＣ／ＭＳ部４０３は、固相抽出後の精製サンプルからタンパク質等の薬剤以外の物質を除去する液体クロマトグラフィーカラム４０８，薬剤を検出する検出部４０９からなる。
【００９１】
制御部４０４は、乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８，シリンジポンプ２０２を駆動し、検出部４０９のデータを処理する。
【００９２】
図１０に示す、実施例４での全血液中の薬剤検出の手順を以下に述べる。
【００９３】
第一に、液液抽出部４０１で、実施例１〜３の何れかと同様の手順で液液抽出を行い、タンパク質等の薬剤以外の物質を粗く除いた、粗精製サンプルを得る。
【００９４】
第二に、三方弁４０７を容器１０４と回収用シリンジ４０５間で開放とし、容器１０４中の粗精製サンプルを、シリンジポンプ２０２を用いて回収用シリンジ４０５に回収する。回収後、三方弁４０７を回収用シリンジ４０５と固相抽出カラム４０６間で開放とし、粗精製サンプルを、シリンジポンプ２０２を用いて固相抽出カラム４０６に送液して固相抽出を行い、タンパク質等の薬剤以外の物質を細かく除いた精製サンプルを得る。
【００９５】
第三に、固相抽出後の精製サンプルを液体クロマトグラフィーカラム４０８に送液して液体クロマトグラフィーを行い、検出に用いる検出サンプルを得る。
【００９６】
検出サンプル中の薬剤を検出部４０９で検出し、制御部４０４で検出データを処理する。
【００９７】
また、実施例１と同様に、容器１０４は、その壁面が連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行及び略直交するように配置される。その壁面の厚さは、超音波の減衰を最小限に抑えるために、少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。さらに、水槽１０６は、超音波が共振して減衰を最小限に抑えるために、その壁面の厚さを少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。また、材質は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８のインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【００９８】
図１１を用いて、実施例５について説明する。
【００９９】
実施例５は、マイクロリアクタと液液抽出システムをハイブリッド化した装置である。
【０１００】
実施例５では、マイクロリアクタで乳化液を生成した後に、乳化用の超音波を照射することで乳化液中の油滴をさらに微小化するため、マイクロリアクタ単独よりも抽出効率が向上する。さらに、超音波照射により、油滴の分離を促進するため短時間化できる。
【０１０１】
図１１は、実施例５を示す図である。図１１に示す様に、実施例５は、マイクロリアクタ部５０１，液液抽出部５０２，制御部５０３からなる。
【０１０２】
図１１に示す、マイクロリアクタ部５０１，液液抽出部５０２の各要素の詳細を以下に述べる。
【０１０３】
マイクロリアクタ部５０１は、連続相１０１，分散相１０２，溶質１０３，シリンジ２０１，シリンジポンプ２０２，マイクロリアクタ２０４，マイクロリアクタ２０４中の温度をコントロールする温度調節ユニット５０４からなる。
【０１０４】
液液抽出部５０２は、乳化液２０３，容器２０５，水槽１０６，乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８からなる。図１１では、水槽１０６に、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８を配置している。しかし、乳化用超音波発振源１０７を配置せずに、分離用超音波発振源１０８のみを配置しても良い。
【０１０５】
制御部５０３では、乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８，シリンジポンプ２０２の駆動を行うとともに、駆動を制御する。
【０１０６】
図１１に示す、実施例５での液液抽出の手順を以下に述べる。
【０１０７】
第一に、連続相１０１，分散相１０２、及び連続相１０１又は分散相１０２の何れかに溶解した溶質１０３をシリンジ２０１中にそれぞれ収める。そして、シリンジ２０１中の液体を、シリンジポンプ２０２を制御部５０３で駆動してマイクロリアクタ２０４中に送液し、マイクロリアクタ２０４の中で連続相１０１と分散相１０２を乳化して乳化液２０３を生成する。目的液量の乳化液２０３の生成を確認した後、シリンジポンプ２０２を停止して乳化を終了する。
【０１０８】
第二に、制御部５０３で乳化用超音波発振源１０７を駆動させ、乳化液２０３中の油滴を微小化する。すなわち、制御部５０３は、乳化が終了した後に、分離用超音波発振源１０８を動作させる。乳化用超音波発振源１０７の駆動は必ずしも必要でなく、マイクロリアクタ２０４単体で目的径の油滴の生成を確認した場合は駆動しなくても良い。目的径への油滴の生成を確認した後、乳化用超音波発振源１０７を停止して乳化を終了する。そして、溶質１０３を他方へ移動させるために一定時間静置する。その後、連続相１０１と分散相１０２を分離するために、制御部５０３で分離用超音波発振源１０８を一定時間駆動して、連続相１０１中に分散相１０２の油滴の凝集体を形成する。目的量の凝集体の形成を確認した後、分離用超音波発振源１０８の駆動を停止して分離を終了する。
【０１０９】
すなわち、実施例５は、互いに混ざり合わない液体である連続相１０１と分散相１０２との何れかに溶解した溶質１０３を他方へ移動させて液液抽出を行う液液抽出システムであって、連続相１０１の中に分散相１０２の溶質１０３を生成して、乳化するマイクロ流路を有するマイクロリアクタ２０４と、マイクロリアクタ２０４から送液された連続相１０１と分散相１０２と溶質１０３とが収められた容器２０５と、容器２０５を収容し、容器２０５の周囲に水を有する水槽１０６と、水槽１０６の外側に配置された分離用超音波発振源１０８と、乳化が終了した後に、分離用超音波発振源１０８を動作させる制御部５０３とを備える。また、制御部５０３は、乳化用超音波発振源１０７，分離用超音波発振源１０８の順で、乳化用超音波発振源１０７と分離用超音波発振源１０８とを駆動させる。
【０１１０】
実施例１と同様に、容器１０４は、その壁面が連続相１０１と分散相１０２との界面と略平行及び略直交するように配置される。その壁面の厚さは、超音波の減衰を最小限に抑えるために、少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。水槽１０６は、超音波が共振して減衰を最小限に抑えるために、その壁面の厚さを少なくとも乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８が発振する超音波の半波長の整数倍とする。また、材質は、超音波が水槽１０６と乳化用超音波発振源１０７又は分離用超音波発振源１０８との間の界面で反射して減衰することを最小限に抑えるために、乳化用超音波発振源１０７及び分離用超音波発振源１０８のインピーダンス差の小さいものが望ましい。
【０１１１】
以上の実施例によれば、液液抽出の時間を短縮するとともに、溶質の抽出量のばらつきを向上させ、抽出効率を向上させることが可能となる。さらに、超音波を用いた乳化分離を用いた液液抽出の連続処理及び短時間化するとともに、液液抽出システムの小型化が可能となる。また、乳化及び分離の両方の性能を落とさずに、一つの水槽に乳化用及び分離用二つの超音波発振源を配置することが可能となる。
【符号の説明】
【０１１２】
１０１  連続相
１０２  分散相
１０３  溶質
１０４，２０５  容器
１０５  水
１０６，２０６  水槽
１０７  乳化用超音波発振源
１０８  分離用超音波発振源
１０９  超音波発振源駆動回路
１１０，２０８，４０４，５０３  制御部
１１１  移動機構
２０１  シリンジ
２０２  シリンジポンプ
２０３  乳化液
２０４  マイクロリアクタ
２０７  駆動回路
４０１，５０２  液液抽出部
４０２  固相抽出部
４０３  ＬＣ／ＭＳ部
４０５  回収用シリンジ
４０６  固相抽出カラム
４０７  三方弁
４０８  液体クロマトグラフィーカラム
４０９  検出部
５０１  マイクロリアクタ部
５０４  温度調節ユニット
【図１】
2010269256.tif 000003
【図２】
2010269256.tif 000004
【図３】
2010269256.tif 000005
【図４】
2010269256.tif 000006
【図５】
2010269256.tif 000007
【図６】
2010269256.tif 000008
【図７】
2010269256.tif 000009
【図８】
2010269256.tif 000010
【図９】
2010269256.tif 000011
【図１０】
2010269256.tif 000012
【図１１】
2010269256.tif 000013