(57)【要約】【課題】ドライアイ、マイボーム腺炎症（マイボーム腺炎若しくは眼けん炎）又はマイボーム腺機能障害の治療用及び予防用栄養補給剤を提供する。【解決手段】ｎ−６脂肪酸含有油及びｎ−３リッチ油を含み、上記ｎ−３リッチ油は、高濃度のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び高濃度のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する栄養補給剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、及び口内乾燥症の群から選ばれる疾患の治療用栄養補給剤であり、ｎ−６脂肪酸含有油及びｎ−３リッチ油を含み、上記ｎ−３リッチ油は、高濃度のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び高濃度のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する栄養補給剤。
【請求項２】
上記ｎ−６脂肪酸含有油は、アマニ油、並びにマツヨイグサ油、ルリヂサ油、及び黒スグリ種子油から選ばれるＧＬＡ（γ−リノレン酸）−リッチ油の群から選ばれる請求項１の栄養補給剤。
【請求項３】
一日量で少なくとも約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ、好ましくは少なくとも約３５０〜４５０ｍｇのＥＰＡ、及び、少なくとも約５０〜５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは少なくとも約２５０〜３５０ｍｇのＤＨＡを提供するために充分な量のｎ−３リッチ油が投与される請求項１の栄養補給剤。
【請求項４】
ｎ−６脂肪酸含有油のｎ−３リッチ油に対する重量比は、約３対１から１対３、好ましくは１〜１．４５、更に好ましくは１〜１．４である請求項１〜３いずれか１項の栄養補給剤。
【請求項５】
更に油溶性酸化防止剤、好ましくはビタミンＥ、更に好ましくはｄ−αトコフェロール又は混合トコフェロールを含有する請求項１〜４いずれか１項の栄養補給剤。
【請求項６】
ビタミンＥの一日量は少なくとも約１００〜４００ＩＵ、好ましくは少なくとも約２００ＩＵである請求項５の栄養補給剤。
【請求項７】
上記酸化防止剤は、一日量当り約５〜１０ｍｇの混合トコフェロールを含有する請求項５の栄養補給剤。
【請求項８】
一日量当たり、１．０ｇのｎ−６脂肪酸含有油、及び１．４〜１．５ｇのｎ−３リッチ油を含有し、上記ｎ−３リッチ油は約３５０〜４５０ｍｇのＥＰＡ及び約３００〜３５０ｍｇのＤＨＡ、約２００ＩＵのビタミンＥ、並びに約１０ｍｇの混合トコフェロールを提供する請求項１又は２の栄養補給剤。
【請求項９】
上記ｎ−３リッチ油は、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）のアラキドン酸（ＡＡ）への転換を抑制し、プロスタグランジンＰＧＥ1の合成を増加させ、涙腺並びに角膜性及び結膜性上皮のアポトーシスを抑制し、唾液腺のアポトーシスを抑制し、又は、ＴＮＦ−αの遺伝子発現をブロックするのに充分な投薬量で投与される請求項１の栄養補給剤。
【請求項１０】
ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、及び口内乾燥症の群から選ばれる疾患の治療用栄養補給剤であり、栄養学的に充分な量のｎ−６脂肪酸含有油及び治療有効量のｎ−３リッチ油を必須成分として含み、上記ｎ−３リッチ油は、一日量で、約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ、及び約５０〜５００ｍｇのＤＨＡ、約１５０〜２５０ＩＵのビタミンＥ、並びに約５〜２０ｍｇの混合トコフェロールを提供する栄養補給剤。
【請求項１１】
ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、又は口内乾燥症の治療用栄養補給剤であり、約１．０ｇのｎ−６脂肪酸含有油及び約１．４〜１．５ｇのｎ−３リッチ油を必須成分として含み、上記ｎ−３リッチ油は約４５０ｍｇのＥＰＡ及び約３００〜３５０ｍｇのＤＨＡ、約２００ＩＵのビタミンＥ、並びに約１０ｍｇの混合トコフェロールを提供する栄養補給剤。
【請求項１２】
ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、及び口内乾燥症の群から選ばれる疾患の治療用医薬品の製造方法であり、上記医薬品は栄養的に充分な量のｎ−６脂肪酸含有油及び治療的有効量のｎ−３リッチ油を含み、上記ｎ−３リッチ油は約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ及び約５０〜５００ｍｇのＤＨＡ、約１５０〜２５０ＩＵのビタミンＥ、並びに約５〜２０ｍｇの混合トコフェロールを提供する製造方法。
【請求項１３】
上記医薬品は約１．０ｇのｎ−６脂肪酸含有油、及び約１．４〜１．５ｇのｎ−３リッチ油を含有し、上記ｎ−３リッチ油は約４５０ｍｇのＥＰＡ及び約３００〜３５０ｍｇのＤＨＡ、約２００ＩＵのビタミンＥ、並びに約１０ｍｇの混合トコフェロールを提供する請求項１２の製造方法。
【請求項１４】
ｎ−６脂肪酸含有油のｎ−３リッチ油に対する割合は、約１対３から３対１である請求項１２の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許番号第６０／３９４４１７号（２００２年７月８日出願、名称「ドライアイ治療用オメガ−３補給剤」）、米国特許番号第６０／４１６３２２号（２００２年１０月４日出願、名称「ドライアイ治療用ＥＰＡ富化オメガ−３補給剤」）、米国特許番号第６０／４６１９１１号（２００３年４月１０日出願、名称「ドライアイ治療用ＥＰＡ及びＤＨＡ富化オメガ−３補給剤」）、及び米国特許番号第１０／ｘｘｘｘｘｘ号（２００３年７月７日出願、名称「ドライアイ、マイボーム腺炎及び口内乾燥症治療用ＥＰＡ及びＤＨＡ富化オメガ−３補給剤」）を優先権主張の基礎とし、これらの内容をここで資料として使用する。
【背景技術】
【０００２】
蒸発性ドライアイは、まぶたの脂腺又はマイボーム腺の炎症及び機能障害から生じる。これらの腺から分泌された油は目の涙液膜を被覆する。水性涙産生低下によるドライアイは、涙腺機能を損傷又は低下させる障害又は角膜感覚機能を低下させる障害から生じる。
正常な涙液膜は、三層から構成される。外側油層は保持されている涙層の蒸発を減少させ、中間水性層は電解質及び蛋白質を提供し、目の表面と直接接触している内側粘液層は、潤滑性を提供し目の表面上の水性層保持の補助をする。三層涙液膜の一部又は全ての欠如は、ドライアイを生じて目の表面の炎症及び障害に結びつく。
【０００３】
オメガ−３必須脂肪酸の食事摂取は、マイボーム腺分泌の極性脂質プロファイルに影響を及ぼす。（Sullivanら、涙腺、涙液膜及びドライアイ症候群第３回国際会議：基礎科学及び臨床的関連性、マウイ、ハワイ、Ｎｏｖ．１５−１８、２０００）。更に、ＥＰＡ及びＤＨＡの両方の食事摂取は、マイボーム腺から産生された油の極性脂質成分のプロファイルに影響する（Sullivanら「シェーグレン症候群女性患者の栄養摂取及びマイボーム腺分泌の極性脂質プロファイルの関係」涙腺、涙液膜及びドライアイ症候群第３回国際会議、D.Sullivanら編、Kluwer Academic/Plenum Publishers、2002)。これら脂肪酸は涙液膜中の油層の形成に寄与し、適切に腺から排出され涙液膜を被膜することができるマイボーム腺油の産生用の原材料を提供する。オメガ−３必須脂肪酸は又、抗炎症性メディエイタを産生して炎症性メディエイタを減少させることにより、マイボーム腺炎症を軽減できる。例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等のｎ−３脂肪酸は炎症低下作用を示す抗炎症性メディエイタプロスタグランジンＥ３（ＰＧＥ３）及びロイコトリエンＢ５（ＬＴＢ５）へ転換できる。ＥＰＡ含有魚油の食事投与は、プロ炎症性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の、投与量応答性減少を発現する (Caugheyら(1996) Am.J.Clin.Nutr. 63:116-122;Curtisら(2000) J.Biol.Chem. 275:721-724)。ｎ−３脂肪酸はＥＰＡ及びＤＨＡ同様に、ｎ−６脂肪酸のシリーズ１プロスタグランジンへの転換を促進し、それらをプロ炎症性アラキドン酸（ＡＡ）経路への転換を抑制することにより炎症を軽減する。
【０００４】
西洋食においては、オメガ−６必須脂肪酸（ＥＦＡ）の摂取量は、オメガ−３ＥＦＡの摂取量を遙かに超える。リノール酸（Ｃ18：ｎ−６）はオメガ−６の出発原料であり、シリーズ１又はシリーズ２いずれかのプロスタグランジンへ転換できる。シリーズ２プロスタグランジンはプロ炎症剤であるために、マイボーム腺炎症（マイボーム腺炎又は眼けん炎として知られる）、マイボーム腺機能障害、及びドライアイを治療するための食事の含有脂肪内容を改変するいくつかの試みがなされた。例えば、アマニ油、ｎ−６及びｎ−３脂肪酸の混合物が試験されある程度効果があった（Boerner,C.F.「アマニ油経口投与による有効なドライアイ治療」OSN、２０００年１０月１５日）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Caugheyら(1996)Am.J.Clin.Nutr.63:116-122
【非特許文献２】Curtisら(2000)J.Biol.Chem.275:721-724
【非特許文献３】Boerner,C.F.「アマニ油経口投与による有効なドライアイ治療」OSN、２０００年１０月１５日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記より、本発明の目的は、ドライアイ、マイボーム腺炎症、口内乾燥症（ドライマウスとして知られる）又はマイボーム腺機能障害の治療用オメガ−３及びオメガ−６脂肪酸から選ばれる組み合わせを含む栄養補給剤であり、例えば、アマニ油単独よりも良い栄養補給剤を提供することである。別の本発明の目的は、これら栄養補給剤を投与することによるドライアイ治療方法を提供することである。又他の本発明の目的は、これら栄養補給剤を投与することによる、マイボーム腺炎症又は機能障害又は口内乾燥症治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ドライアイ、マイボーム腺炎症（マイボーム腺炎若しくは眼けん炎）又はマイボーム腺機能障害の治療用及び予防用栄養補給剤を提供する。又本発明は、これら補給剤を投与して、ドライアイ、マイボーム腺炎症又はマイボーム腺機能障害を治療する方法を提供する。本発明は又、口内乾燥症治療用栄養補給剤及び口内乾燥症治療方法を提供する。上記補給剤は、選択されたｎ−３及びｎ−６脂肪酸の組み合わせを含む。特に、上記栄養補給剤はｎ−６脂肪酸及びｎ−３リッチ油のソースを含んでもよく、そのｎ−３リッチ油は高濃度のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び高濃度のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する。ｎ−６脂肪酸含有油は更にｎ−３脂肪酸のソースを含有してもよい。ｎ−６脂肪酸含有油は、栄養的に充分な量で投与され、具体的には、アマニ油、並びに、マツヨイグサ油、ルリヂサ油及び黒スグリ種子油等のγ−リノレン（ＧＬＡ）−リッチ油が挙げられる。他のｎ−６脂肪酸のソースとして、天然又は濃縮のいずれかの形のジホモ−γリノレン酸（ＤＧＬＡ）が挙げられる。栄養補給剤は、アマニ油及び追加的ｎ−６ソースの組み合わせを含んでもよい。
【０００８】
ＥＰＡ及びＤＨＡは、魚油中に非常に高濃度で容易に発見され、上記魚油は、水中に缶詰されたサケ、タイセイヨウサバ、イワシ、ニシン、片口イワシ、ニジマス、ブルーフィッシュ、キャビア、及びシロビンナガカツオ等の主に冷水魚油である。濃縮魚油、又は高濃度のＥＰＡ及びＤＨＡを有する魚油を使用することにより、最も良い結果が得られる。例えば、ｎ−３脂肪酸用の好ましい油ソースは、魚油等のｎ−３リッチ油の、少なくとも約４０％〜５０％ＥＰＡ、好ましくは約４５％ＥＰＡを有するものと、少なくとも約４０％〜５０％ＤＨＡ、好ましくは約５０％ＤＨＡを有するものとのブレンドである、これら油ブレンドが、種々の疾患治療用の治療的有効量のＥＰＡ及びＤＨＡを産生するために組み合わされる。
【０００９】
本発明の栄養補給剤は又、油溶性酸化防止剤、例えばビタミンＥのいずれかの形、好ましくはα−トコフェロールである油溶性酸化防止剤を含んでもよい。他の油溶性酸化防止剤としては、中でもオリザノール及びα−リポ酸が挙げられる。更に混合トコフェロールも又挙げられる。ビタミンＥに加え、栄養補給剤は又、一定量の混合トコフェロールを含むことが出来る。これらの組み合わせは、抗炎症性及び抗酸化性を提供する。補給剤は、好ましくは約１００〜４００ＩＵのビタミンＥ、更に好ましくは約２００ＩＵのビタミンＥ、及び好ましくは約５〜２０ｍｇの混合トコフェロール、更に好ましくは約１０ｍｇの混合トコフェロールを含有し、それらは約１．０ｇのアマニ及び／又はＧＬＡ−リッチ油等のｎ−６脂肪酸含有油に対応し、上記ｎ−６脂肪酸含有油は適切な量のＥＰＡ及びＤＨＡ魚油等のｎ−３リッチ油と一日投与物とするために混合される。又、ｎ−６脂肪酸含有油のｎ−３リッチ油に対する割合は変化してもよい。ｎ−６脂肪酸含有油のｎ−３リッチ油に対する割合は、約２５％対７５％（１対３）から約７５％対２５％（３対１）の範囲である。その範囲は上記記載の値の範囲内であり、約３０％対７０％、約６０％対４０％等、約５０％対５０％も又本発明の範囲内である。従って、好ましい一日投与物は、約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ、更に好ましくは約３５０〜４５０ｍｇのＥＰＡ、及び約５０〜５００ｍｇのＤＨＡ、更に好ましくは約２５０〜３５０ｍｇのＤＨＡを提供できる、好ましいＥＰＡ−及びＤＨＡ富化ｎ−３リッチ油量を含む。
【００１０】
本発明は又、本発明の栄養補給剤の経口投与によりドライアイ、マイボーム腺炎症（例えば、マイボーム腺炎又は眼けん炎）、マイボーム腺機能障害又は口内乾燥症患者を治療する方法に関する。一日量の補給剤は好ましくは午前１回投与されるが、毎日２回投与されてもよい。又、シェーグレン症候群又は慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の患者には、好ましくは一日投与量の二倍（２回投与）が推奨される。
本発明の他の態様及び長所は、下記詳細な説明及び特許請求の範囲で示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１はｎ−３脂肪酸経路を示すフローチャートである。
【図２】図２はｎ−６脂肪酸経路を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害又は口内乾燥症治療用の新規な栄養補給剤、及びこれら補給剤の投与方法を提供する。本発明の補給剤は、これらの症状の治療に役立つｎ−３及びｎ−６脂肪酸混合物を達成する選択された脂肪酸の組み合わせを採用する。
【００１３】
好ましい組み合わせは、ｎ−６脂肪酸並びにＥＰＡ及びＤＨＡリッチなｎ−３脂肪酸を含有する油を含む。ｎ−６脂肪酸含有油も同様にｎ−３脂肪酸を含む油として選択できる。栄養的に充分な量のｎ−６脂肪酸を提供できるｎ−６油の例として、アマニ油並びに、マツヨイグサ油、ルリヂサ油及び黒スグリ種子油等のＧＬＡ−リッチ油が挙げられる。ｎ−６脂肪酸の他のソースとして、天然又は濃縮のいずれかの形のＧＬＡ又はＤＧＬＡが挙げられる。栄養補給剤は又、アマニ油及びｎ−６脂肪酸の追加的ソースの組み合わせを含んでもよい。従って、ＥＰＡ及びＤＨＡリッチのｎ−３油の例は、ＥＰＡ及びＤＨＡの治療的有効量を提供できる魚油であり、水中に缶詰されたサケ、タイセイヨウサバ、イワシ、ニシン、片口イワシ、ニジマス、ブルーフィッシュ、キャビア、及びシロビンナガカツオ等の主に冷水魚油が挙げられる。
【００１４】
ここで使用される用語「ｎ−３リッチ油」は、高濃度のＥＰＡ及び高濃度のＤＨＡを有するｎ−３脂肪酸含有油である。これらＥＰＡ及びＤＨＡの組み合わせは、天然油又は、ＥＰＡリッチ油のブレンド及びＤＨＡリッチ油のブレンド等のブレンド油のいずれかを使用して達成できる。更に、ＥＰＡ及びＤＨＡ並びにｎ−６油は市販されてもいる。補給剤は、ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害又は口内乾燥症に関連する症状を緩和又は予防する機能を有する。
ここで使用される用語「ｎ−６脂肪酸含有油」及び「ｎ−６脂肪酸含有油」は区別無く使用でき、リノール酸（ＬＡ）又はＧＬＡ等のｎ−６脂肪酸を含有する化合物が挙げられる。これらｎ−６脂肪酸含有油の例として、例えば、アマニ油、及びＧＬＡ−リッチ油が挙げられる。ｎ−６脂肪酸の別のソースとして、天然又は濃縮のいずれかの形のＤＧＬＡが挙げられる。
ここで使用される用語「ＧＬＡ−リッチ油」は、例えば、約９−３０重量％又はそれ以上のＧＬＡの高濃度のＧＬＡを含有する全ての油をいう。ＧＬＡ−リッチ油の例として、マツヨイグサ油（ＧＬＡ約９重量％）、ルリヂサ油（ＧＬＡ約２５重量％）、及び黒スグリ種子油（ＧＬＡ約１５重量％）が挙げられる。
【００１５】
ここで使用される用語「高濃度のＥＰＡ」は、０．５〜１．５ｇのｎ−３リッチ油中の少なくとも約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ、好ましくは１．４〜１．５ｇのｎ−３リッチ油中の約４５０〜５００ｍｇのＥＰＡを含有するｎ−３油として定義される。同様に、用語「高濃度のＤＨＡ」は、０．５〜１．５ｇのｎ−３リッチ油中の少なくとも約５０〜５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは１．４〜１．５ｇのｎ−３リッチ油中の約２５０〜５００ｍｇのＤＨＡを含有するｎ−３油として定義される。
ここで使用される用語「栄養的に充分な量」は、患者の栄養的な必要性を満たすために要求される量のｎ−６脂肪酸を含む。このｎ−６脂肪酸の量は、種々の疾患の治療、即ち、ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、又は口内乾燥症等の特定の疾患に関連する症状の緩和又は予防、を助ける。
用語「治療的有効量」は、疾患治療が可能な、即ちドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、又は口内乾燥症等の特殊な疾患に関連する症状の緩和又は予防が可能な量のｎ−３及びｎ−６脂肪酸を含む。
【００１６】
ここで使用される用語「脂肪酸」は、当業者に公知であり長鎖炭化水素ベースのカルボン酸が挙げられる。脂質は長鎖ポリ不飽和脂肪酸であり、３種の主なクラス：オメガ−３（「ｎ−３」）、オメガ−６（「ｎ−６」）、及びオメガ−９（「ｎ−９」）に分類される。上記分類は脂肪酸のメチル末端に最も近い二重結合の位置を基礎とする；即ち、最も近い二重結合がメチル基から第３及び第４炭素原子間にある場合に分子はｎ−３脂肪酸であり、二重結合が第６及び第７炭素原子の間にある場合に分子はｎ−６脂肪酸として分類される。ヒト及び他の哺乳類は、脂肪酸鎖を不飽和化又は伸張できるが、脂肪酸を１のクラスから別のクラスに転換することは出来ない。正常な栄養補給で消耗された脂肪酸の大部分は１６（Ｃ16）又は１８炭素（Ｃ18）鎖を有するが、生理学的機能の観点からは摂取されたか体内合成されたかを問わず２０以上の炭素脂肪酸が最も重要である。ｎ−９脂肪酸は主に伸張されて２０炭素エイコサトリエン（Ｃ20：３  ｎ−９）を形成し、最も重要な２０炭素ｎ−６脂肪酸はアラキドン酸（Ｃ20：４  ｎ−６）である。ｎ−３脂肪酸は正常に伸張及び不飽和化され、２０炭素エイコサペンタエン（Ｃ20：５  ｎ−３）又は２２炭素ドコサヘキサエン（Ｃ22：６  ｎ−３）のいずれかを形成する。記号（Ｃ ：   ｎ− ）は、それぞれ鎖中の炭素原子数、二重結合数、及び脂肪酸の種類を表す。
【００１７】
２０炭素以上の脂肪酸が重要な理由のひとつは、種々のプロスタノイド合成経路、プロスタグランジンを脂肪酸から形成する化学反応中で基質として働くそれらの能力である。プロスタグランジン、トロンボキサン(thrombozane)、ロイコトリエン、及びリポキシンは、生命体の多くの形状中で基礎的調節分子である局在化した組織ホルモンである。プロスタグランジンは必須脂肪酸に対する酵素作用により細胞中で産生される。それぞれのクラスの脂肪酸の著名なプロスタグランジン経路があり、その一種は二不飽和ｎ−６リノール酸から開始され、もう一種は三不飽和ｎ−３α−リノレン酸から開始される。それぞれの経路は１８炭素脂肪酸から、それぞれの３種のエイコサノイド種中で使用される２０炭素ベースへの伸張、及び更なる不飽和化を含む。
【００１８】
図２に示されるように、ｎ−６経路は二不飽和リノール酸（ＬＡ）で開始される。これは西洋食中の主要な食用脂肪酸の１つであり、アマニ油等の種子油に見られる。ＬＡは不飽和化酵素、デルタ−６デサチュラーゼ（Ｄ６Ｄ）の作用で不飽和化され、１８炭素三不飽和脂肪酸、ＧＬＡを生じる。更に２つの炭素原子が鎖延長酵素（エロンガーゼ）によりＧＬＡへ添加され、肝臓及び他の臓物中に見られる２０炭素三不飽和脂肪酸、ＤＧＬＡを形成する。ＤＧＬＡは、ＰＧＥ1、ＰＧＦ1a、及びＰＧＤ1等のシリーズ１プロスタグランジン、並びにＴＸＡ1等のトロンボキサンの出発物質を形成する。
【００１９】
又ＤＧＬＡは、シリーズ２エイコサノイドの出発物質又は前駆体であり、バター、動物脂肪、特に豚肉、臓物、卵及び海草中に見られる２０炭素四不飽和アラキドン酸（ＡＡ）へ転換できる。シリーズ２ファミリーとして、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2a及びＰＧＤ2等の多数のプロスタグランジン、ＰＧＩ2等のプロスタサイクリン、ＴＸＡ2等のトロンボキサン、ロイコトリエン並びにＡＡが酵素シクロオキシゲナーゼと相互作用をする時に形成されるリポキシンが挙げられる。シリーズ２プロスタグランジンは腫脹、炎症、及び凝集を促進し、シリーズ１プロスタグランジンは反対の効果を有する。
【００２０】
ＡＡがｎ−６経路の最も顕著なメンバーである一方、ＥＰＡ及びＤＨＡはｎ−３経路の最も顕著なメンバーである。図１に示されるように、これら脂肪酸は必須脂肪酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）の伸張及び不飽和化物である。ＡＬＡはアマ等の北部地方起源の種子油中に見られる。この必須脂肪酸は２回不飽和化され１回伸張されて、ＥＰＡ、例えばメンハーデン及び魚卵等の魚油中中に豊富に見られる５個の二重結合を有する２０炭素脂肪酸、を産生する。ＥＰＡは、ＰＧＥ3、ＰＧＨ3及びＰＧＩ3等のプロスタグランジン、並びにＴＸＡ3等のトロンボキサンを含むシリーズ３ファミリーの出発物質である。次にＥＰＡは更に伸張され、不飽和化されてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、６個の二重結合を有する２２炭素脂肪酸が産生される。ＤＨＡは脳中に豊富に発見され、脳の発達及び機能に事実上必須である。ＤＨＡは又貯蔵分子として働く。それは短縮され再飽和されてＥＰＡ及びシリーズ３プロスタグランジンを産生することもできる。
ｎ−６及びｎ−３経路は互いに独立している。しかし、それらは同一の伸張及び不飽和化酵素及び脂質の２位でのエステル化サイトで競合する。従って、ｎ−３及びｎ−６脂肪酸の両方がプロスタグランジン経路の基質として使用できるので、ｎ−３及びｎ−６脂肪酸の食事摂取を改良することによりこれら経路の結果物を改質することが可能である。
【００２１】
ＥＰＡリッチのｎ−３脂肪酸により引き起こされる改質
ＧＬＡ−リッチ油の添加等によるｎ−６脂肪酸単独量の増加は、産生されるＤＧＬＡ量及びＡＡ量、並びにＡＡに関連するプロ炎症性代謝産物を増加させる。これはドライアイの治療には逆効果である。しかし高濃度のＥＰＡを含有するｎ−３脂肪酸の添加により、ＥＰＡは競争的にＤＧＬＡのＡＡへの転換を阻止でき、その結果ＰＧＥ1の合成を促進する。ＰＧＥ1はマイボーム腺炎を抑制する抗炎症性を示す。更に、ＧＬＡ等のｎ−６脂肪酸含有油の添加は、ＥＰＡとの相互作用に参加できる基質量を増加させ、その結果、更にＰＧＥ1が産生される。同様に、ＰＧＥ1はＥＰ２及びＥＰ４レセプターへ結合してアデニレートシクラーゼを活性化し、水性涙産生及び唾液分泌を刺激することが知られている環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を増加させる。更に、ＥＰＡの増加を経由するｎ−３の増加は、両方共抗炎症性であるＰＧＥ２及びＬＴＢ５の産生を増加させ、更にマイボーム腺炎症を抑制する。栄養補給剤中の高いＥＰＡ濃度は又、プロテオグリカン分解酵素（アグリカナーゼ）、及びプロ炎症性ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、腫瘍ネクローシス因子−α（ＴＮＦ−α）、及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の遺伝子発現を減少させることに役立つ。最後に、ＥＰＡ補給及びＤＨＡ補給等のオメガ−３補給は、マイボーム腺分泌の脂質プロファイルを改質する。これらの方法で、本発明の栄養補給剤は、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害、ドライアイ及び口内乾燥症を治療できる。
【００２２】
ＥＰＡ等のｎ−３脂肪酸の増加は又、ＡＡ炎症性カスケードを抑制する。従って上記の通り、高い濃度のＥＰＡはプロ炎症性メディエイタの産生を減少させる。
更に、高いＥＰＡ濃度は、ＴＮＦ−αの遺伝子発現をブロックすることにより涙腺並びに角膜性及び結膜性（上皮の）アポトーシス（プログラム細胞死）をブロックできる。特に、ＴＮＦ−αはヒト唾液管中の唾液管上皮細胞のアポトーシスをアップレギュレートすることが知られている。従って、リンパ球の湿潤により分泌されたＴＮＦ−αは、シェーグレン症候群に罹患した患者の唾液腺のアポトーシスを引き起こす（Matsumura R.ら(2000)Clin Exp Rheumatol 18(3)：311−8）。ＥＰＡはＴＮＦ−α遺伝子転写をブロックすることが知られており、ＥＰＡ、即ち本発明の栄養補給剤中の高濃度ＥＰＡは、涙腺、角膜性及び結膜性上皮並びに唾液腺中のアポトーシスをブロック又は阻止し、その結果、涙腺、角膜性及び結膜性（上皮）、並びに唾液腺アポトーシスがブロック又は阻止できる。更に、これはドライアイ及び口内乾燥症の治療又は予防への補給剤の効用によるものである。
【００２３】
ＤＨＡリッチのｎ−３脂肪酸により生じる改質
ＤＨＡはシェーグレン症候群においてドライアイ障害活性と逆比例の作用をすることが発見されている（Oxholmら（１９９８）「プロスタグランジン、ロイコトリエン及び必須脂肪酸」５９（４）：２３９−４５）。特に、赤血球リン脂質、血漿リン脂質、血漿リン脂質及び血漿トリグリセリド等のＤＨＡの細胞膜中濃度と、目、口、鼻、喉頭気管、咽頭食道、並びに涙腺及び唾液腺障害等の表面外分泌液障害活性との間に顕著な逆相関がある。従って、ＤＨＡはドライアイ症候群及び口内乾燥症の予防又は治療で重要な補給剤である。
ＤＨＡは又細胞アポトーシスを阻止することも発見されている(Akbarら(2002)J.Neurochem. 2002Aug;82(3):655-665;及びKishidaら(1998)Biochim.Biophys.Acta1 391(3):401-8;Yanoら(2000)J.Nutr. 130(5):1095-101)。従って、ＤＨＡは涙腺分泌細胞及び唾液腺分泌細胞のアポトーシスをブロックすることができ、その結果、シェーグレン症候群及び、目の涙腺又は口の唾液腺に同様に作用する他の障害で発生する、涙腺及び唾液腺の自己免疫破壊を軽減する。従って、本発明の栄養補給剤は、唾液腺機能の保護及び維持して口内乾燥症を、涙腺機能を保護及び維持してドライアイを治療できる。
更に、ＤＨＡは油性成分を薄める要因となり、マイボーム腺から油性成分を更に容易に排出して、その結果マイボーム腺炎の促進を助ける血行静止を減少させる。薄い油性成分は又、涙液膜を更に良く被覆作用し、その結果蒸発を遅延し、ドライアイを減少させる。
このように、本発明の栄養補給剤はマイボーム腺炎を治療でき、マイボーム腺の機能の改良に寄与し、その結果ドライアイを治療する。
【００２４】
本発明の栄養補給剤は更に、いずれかの形のビタミンＥ、好ましくはｄ−α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤を含有してもよい。中でも他の油溶性酸化防止剤として、オリザノール及びα−リポ酸が挙げられる。更に混合トコフェロールも又挙げられる。本発明の栄養補給剤の一部として、ビタミンＥはｎ−３脂肪酸の酸化を防止する作用を示し、患者の全身的ビタミンＥ濃度の低下も予防する。更に、ビタミンＥは、ＤＨＡと相乗的に働き、ＴＮＦα−誘起されたアポトーシスを阻止する。従って、例えば少なくとも約１５０〜２５０ＩＵのビタミンＥ、好ましくは約２００ＩＵのビタミンＥ、及び１０〜２０ｍｇの混合トコフェロール、好ましくは約１０ｍｇの混合トコフェロール等の高濃度のビタミンＥが好ましい。例えば約１５５ＩＵ、１７０ＩＵ、１８０ＩＵ等の上記記載の値の間の範囲も又本発明の範囲内である。
【００２５】
好ましくは補給剤は、適切な量のＥＰＡ及びＤＨＡリッチのｎ−３リッチ油と組み合わせた約１．０ｇのｎ−６脂肪酸含有油（例えば、アマニ及び／又はＧＬＡ−リッチ油）、並びに約２００ＩＵのビタミンＥを含有し、上記組み合わせは例えば、４５１０（４５％ＥＰＡ及び１０％ＤＨＡ）等の高いＥＰＡブレンド、及び１０５０（１０％ＥＰＡ及び５０％ＤＨＡ）等の高いＤＨＡ、魚油等の、約１５０〜５５０ｍｇのＥＰＡ及び約５０〜５００ｍｇのＤＨＡを達成する。３０；２０ブレンド（ＥＰＡ：ＤＨＡ）等の予備調製油ブレンドも又使用できる。任意で、補給剤は更に１０〜２０ｍｇの混合トコフェロール、好ましくは１０ｍｇの混合トコフェロールを含有してもよい。ｎ−６含有油のｎ−３リッチ油に対する割合も、又変化できる。例えば、アマニ油及び／又はＧＬＡ−リッチ油のｎ−３リッチ油に対する割合は、約２５％対７５％（１対３）から約７５％対２５％（３対１）の範囲でもよい。上記記載の値の間の範囲、例えば約３０％対７０％、約６０％対４０％、及び約５０％対５０％も又本発明の範囲内である。例えば、１．４ｇの好ましいｎ−３リッチ油ブレンドは、約４５０ｍｇのＥＰＡ及び約３５０ｍｇのＤＨＡを提供する。補給剤を小さく飲み込みやすくするために、この一日量は、好ましくは二個（２）、四個（４）はそれ以上のソフトゲルカプセルに分割されてもよい。
【００２６】
例えば、４５１０ブレンドのＥＰＡリッチ油及び１０５０ブレンドのＤＨＡリッチ油を使用した一個のソフトゲルカプセルは、２２１ｍｇの４５１０油ブレンド及び１３１ｍｇの１０５０油ブレンドを組み合わせて処方され、１１２．９５ｍｇのＥＰＡ／ソフトゲルカプセル（４５１０油ブレンドからの９９．５ｍｇのＥＰＡ＋１０５０油ブレンドからの１３．５ｍｇのＥＰＡ）及び８７．６０ｍｇのＤＨＡ／ソフトゲルカプセル（１０５０油ブレンドからの６５．５０ｍｇのＤＨＡ＋４５１０油ブレンドからの２２．１ｍｇのＤＨＡ）を製造できる。四個（４）のソフトゲルカプセルの一日投与物が、好ましくは４５０ｍｇ投与量のＥＰＡ及び３５０ｍｇ投与量のＤＨＡを達成するために投与されてもよい。例えば、シェーグレン症候群又は慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患に罹患している患者のために、好ましくは一日投与量の二倍（２回投与）が推奨される。
【００２７】
治療目的でin vivoで使用される場合、本発明の栄養補給剤は経口投与できる。本発明の補給剤中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者の目的とする治療反応、即ちドライアイに関連する症状の軽減、を達成するために効果的な活性成分量を得るために変化させてもよい。選択される投与量レベルは、使用された本発明の特定の補給剤の活性、投与時間、使用された特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用された特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、年齢、性別、体重、病状、食事、身体全体の健康、ドライアイ症状、後部眼けん炎若しくはマイボーム腺炎、又はマイボーム腺機能障害等の疾患症状の程度、治療患者の医療歴、並びに医療分野で公知の因子等の種々の薬物動態学的因子に依存する。当業者である医者又は獣医は容易に必要な補給剤の有効量を決定し、処方できる。
【００２８】
以上の通り、本発明は、ドライアイ、マイボーム腺炎症、マイボーム腺機能障害又は口内乾燥症に悩む患者の、栄養補給剤の経口投与による治療方法にも関する。好ましくは、一日量の補給剤は、午前１回又は毎日２回投与される。
【実施例】
【００２９】
実施例１（ドライアイ治療用栄養補給剤の配合）
本発明の栄養補給剤は、下記のものを混合して配合できる。
【００３０】
【表１】
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1ＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ及びＤＨＡリッチ魚油のブレンド１．４ｇの形で添加された。
【００３１】
アマニ油は好ましくは有機栽培で得られ（殺虫剤及び除草剤フリー）、α−リノレン油（ＡＬＡ）の完全性を保つためにコールドプレスされた。高いＥＰＡ及びＤＨＡ魚油は、濃縮された魚油、又は適切な量のＥＰＡ及びＤＨＡを提供できるメンハーデン油等の冷水魚類等から得られる油でもよい。魚油は好ましくは医薬品的グレード（油の酸化を予防するため窒素化で製造される）であり、分子的に蒸留されＰＣＢ及び他の毒性物質が除去された。ＤＨＡは又海藻からも得られる。ビタミンＥ又は他の油溶性酸化防止剤は、アマニ油並びにＥＰＡ及びＤＨＡの完全性を酸化から保護できる。ビタミンＥは又、ｎ−３脂肪酸がビタミンＥなしに投与されると、血漿中のｎ−３脂肪酸がビタミンＥの血漿中濃度を低下させるため、補給剤中に存在することが好ましい。
【００３２】
実施例２（ドライアイ治療用栄養補給剤の投与、事例）
ＦＨ、６８歳のドライアイ患者の老女へ、１日目に１日投与量１０００ｍｇでアマニ油投与を開始した。患者は６０日目に回復し、症状の改善が報告された。その時点でＥＰＡ及びＤＨＡリッチの１０００ｍｇの魚油を患者の治療処方に加えた。１２０日目には、患者は魚油が、アマニ油治療単独よりも「加速」又は増大した効果を示したことを報告した。ＥＰＡ及びＤＨＡ−含有魚油の患者への添加は、ドライアイ治療に予期されなかった加速及び改善効果を示したことが明らかになった。
【００３３】
実施例３（女性の、食事によるｎ−３脂肪酸摂取及び臨床診断されたドライアイ症候群のリスク）
女性の、食事によるｎ−３脂肪酸摂取及び臨床診断されたドライアイ症候群のリスクの関係を試験した。食事及びドライアイ症候群（ＤＥＳ）に関する情報を与えられた、合計３２４７０人の４５〜８４歳の健康な職業に従事している女性を、女性健康調査(Women's Health Study)に参加している３９８７６人の女性から選んだ。ｎ−３脂肪酸の摂取は、確認された食事頻度アンケートにより評価した。ＤＥＳはＤＥＳと臨床診断された自己申告を使用して評価した。ｎ−３脂肪酸摂取及びＤＥＳの関係を示すために、オッズ比（ＯＲ）及び９５％信頼区間（ＣＩ）を概算する記号論理学的回帰モデルを使用した。魚消費とＤＥＳとの関係も同様に検討した。
【００３４】
年齢、他の人口統計学的因子、閉経後のホルモン療法、及び合計脂肪摂取を調整した後、最も高いｎ−３脂肪酸食事摂取に対する最も低い摂取のＯＲ（ＣＩ）は０．８３（０．７０−０．９８）であり、傾きＰ＝０．０４であった。更に、マグロ消費及びＤＥＳ間の顕著な関係が観察された（２食分未満／週に対し２〜４食分／週ではＯＲ＝０．８２、ＣＩ＝０．６７〜１．００であり、２食分未満／週に対し５〜６（４オンス、約１２０ｇ）食分／週ではＯＲ＝０．３４、ＣＩ＝０．１３〜０．８１であり、傾きＰ＝０．００４であった）。即ち、２食分未満しか食べなかった患者に対して、２〜４食分のマグロを食べた患者中にはドライアイ症候群の１８％軽減が観察され、２食分／週未満で食べた患者に比較して５〜６食分／週食べた患者のドライアイの診断で６６％の軽減が観察された。更にマグロ投与量の増加に対する投与量応答曲線は非常に顕著であった。これら結果は糖尿病、高血圧、結合性組織障害を調整するための、追加的他のモデルでも同様であった。
これらの結果は、ｎ−３脂肪酸を高濃度で食事摂取をした女性はＤＥＳ発病のリスクが減少することを示した。これらの知見は、臨床的観察及び仮定された生物学的機構と矛盾しない。
【００３５】
資料としての使用
本明細書に記載された全ての特許に関する明細書及び他の刊行物の内容をここで資料として使用する。
均等物
当業者は当分野の通常の技術を基礎としてここに記載された本発明の例示の均等物を当然に理解し、認識できる。これら均等物は上記特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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