(57)【要約】      （修正有）【課題】多段階の反応が不要であり、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を製造する方法を提供する。【解決手段】特定のピペラジン類とグリセリンを、酸触媒存在下で分子内脱水縮合反応させて、下記一般式（２）2010105944.tif 000006（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2010105944.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示されるピペラジン類とグリセリンを、酸触媒存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
2010105944.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）
で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）で示されるピペラジン類が、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジン及びジメチルピペラジンからなる群より選ばれる一種又は二種以上のピペラジン類であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる一種又は二種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法に関する。ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類は、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤等に有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の製造方法としては、ピペラジンと２，３−ジブロモプロパン酸エチルとを反応させて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルを調製し、次いで得られたエステルを還元して１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−メタノール（ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン）を得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、特許文献１に記載の製造方法は、多段階の反応が必要で煩雑な上に、還元剤として発火の危険性が高い水素化リチウムアルミニウムを用いているため、安全性の面から好ましくない。また、水素化リチウムアルミニウム等の強力な還元剤は、反応終了後の後処理も慎重に行う必要があるため、工業的に行うには好ましくない。
【０００４】
【特許文献１】特表２００１−５０４８５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、多段階の反応が不要であり、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下に示すとおりのヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の製造方法である。
【０００８】
［１］下記一般式（１）
【０００９】
【化１】
2010105944.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
で示されるピペラジン類とグリセリンを、酸触媒存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
2010105944.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記に同じ。）
で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の製造方法。
【００１３】
［２］一般式（１）で示されるピペラジン類が、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジン及びジメチルピペラジンからなる群より選ばれる一種又は二種以上のピペラジン類であることを特徴とする上記［１］に記載の製造方法。
【００１４】
［３］酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる一種又は二種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］又は［２］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の製造方法によれば、一段階で目的物が得られる上に、還元性の化合物を用いる必要がないため、従来方法に比べて簡便且つ安全にヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明の製造方法は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類とグリセリンを反応させて、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を得ることをその特徴とする。
【００１８】
本発明の製造方法において、上記一般式（１）及び（２）中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が例示される。
【００１９】
本発明の製造方法において、上記一般式（１）で示されるピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジン、ジメチルピペラジン等が挙げられる。これらのうち、工業的に入手しやすさの点から、ピペラジン、メチルピペラジンがより好ましい。
【００２０】
本発明の製造方法において、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類としては、特に限定するものではないが、例えば、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシメチルメチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシメチルエチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシメチルジメチルトリエチレンジアミン等が挙げられる。
【００２１】
本発明の製造方法において、上記一般式（１）で示されるピペラジン類とグリセリンとの分子内脱水縮合反応を、酸触媒の存在下に行う。酸触媒としては、例えば、金属リン酸塩や有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられる。本発明においては、これらのうち、金属リン酸塩や有機リン化合物等のリン含有物質が好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法において、金属リン酸塩としては、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸等の金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、特に限定するものではないが、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。また、有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リントリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等が挙げられる。本発明においては、これらから選ばれる一種又は二種以上を用いることができる。
【００２３】
本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。
【００２４】
本発明の製造方法において、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である上記一般式（１）で示されるピペラジン類又は／及びグリセリンを希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、上記一般式（１）で示されるピペラジン類／希釈剤のモル比、又はグリセリン／希釈剤のモル比は、０．０１〜１の範囲が好ましい。モル比０．０１以上にすると、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の選択性が向上する。
【００２５】
本発明の製造方法において、希釈剤は上記一般式（１）で示されるピペラジン類又は／及びグリセリンと同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記一般式（１）で示されるピペラジン類又は／及びグリセリンを希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。
【００２６】
本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記一般式（１）で示されるピペラジン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルである。
【００２７】
本発明の製造方法において、上記一般式（１）で示されるピペラジン類／グリセリンのモル比は、通常０．０２〜５０、好ましくは０．０５〜２０の範囲である。０．０２以上５０以下にすることで、副反応が抑制されるため、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の選択率が向上する。また、本発明の製造方法において、反応温度は、通常１５０〜５００℃、好ましくは２００〜４００℃の範囲である。５００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。
【００２８】
本発明の製造方法において、反応終了後、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により上記一般式（２）で示されるヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。
【実施例】
【００２９】
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものでない。
【００３０】
実施例１．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００３１】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は４１％であり、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの収率は１０％であった。
【００３２】
実施例２．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００３３】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は５３％であり、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの収率は１２％であった。
【００３４】
実施例３．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてシリカ−アルミナ（日揮化学社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００３５】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は３８％であり、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの収率は１０％であった。
【００３６】
実施例４．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン８２．９（０．９０モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００３７】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は８９％であり、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの収率は８％であった。
【００３８】
実施例５．
ピペラジン７７．５ｇ（０．９０モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００３９】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は１１％であり、選択率は、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが２％であった。
【００４０】
比較例１．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００４１】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は０％であった。
【００４２】
比較例２．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒としてラネーニッケル（デグサ社製、Ｂ１１１Ｗ）１２．５ｇ、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００４３】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は０％であった。
【００４４】
比較例３．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒として酸化チタン（ＩＶ）（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇ、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は０％であった。
【００４５】
比較例４．
ピペラジン１５．５ｇ（０．１８モル）、グリセリン１６．６（０．１８モル）、溶媒として水１３５ｍｌ、触媒として酸化銅（ＩＩ）（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇ、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は６．０ＭＰａであった。反応時間は１２時間であった。
【００４６】
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ピペラジン転化率は０％であった。
【００４７】
上記比較例１〜比較例４から明らかなように、本発明の酸触媒を使用しない場合には、ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが得られなかった。
【００４８】
比較例５．
特許文献１に記載の方法に準じて、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの調製を行った。
【００４９】
２Ｌのセパラブルフラスコにピペラジン４３．１ｇ（０．５ｍｏｌ）、トリエチルアミン１５１．８ｇ（１．５ｍｏｌ）を仕込み、トルエンで希釈した。窒素置換後、これにトルエンで希釈した２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（東京化成工業社製）を攪拌しながら添加し、１００℃で２４時間熟成反応を行った。
【００５０】
析出したトリエチルアミンの塩酸塩をろ過により除去し、得られた反応液を濃縮し、エステル体を合成した。
【００５１】
このエステル体をテトロヒドロフランに溶解させ、氷浴下、水素化アルミニウムリチウムのテトロヒドロフラン溶液に攪拌しながら添加した。
【００５２】
室温で２時間反応後、水、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、不溶物をろ過により除去した。
【００５３】
反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出洗浄した。酢酸エチルを除去し、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンを４８ｇ得た（収率６８％）。
【００５４】
上記比較例５から明らかなように、特許文献１に記載の方法は多段階の反応が必要なため極めて煩雑であった。