(57)【要約】      （修正有）【課題】少なくとも１種類以上の活性物質と、場合により１種類以上の足場形成剤と、場合により１種類以上の補助物質と、少なくとも１種類の膜形成剤を含むコーティングとを備える凍結乾燥成型品の提供。【解決手段】アスコルビン酸等の活性物質、親水コロイドの群、好ましくは多糖類等の足場形成剤、および、場合により、１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を凍結させ、更にビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー等の膜形成剤でコーティングされた凍結成型品成型品、パーツキット構成の該凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、該凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの、医薬品および化粧品。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類以上の活性物質と、場合により１種類以上の足場形成剤と、場合により１種類以上の補助物質と、少なくとも１種類の膜形成剤を含むコーティングとを備えることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項２】
請求項１に記載の凍結乾燥成型品であって、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上の活性物質を有することを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の凍結乾燥成型品であって、活性物質が、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質の群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、アスコルビン酸およびその誘導体の群、またはサリチル酸およびその誘導体の群、好ましくは、アセチルサリチル酸およびその誘導体の群から選択される活性物質が５０重量％以上含まれることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、いずれの場合も凍結乾燥成型品の全組成物基準で、足場形成剤の含有量が１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項６】
請求項１から請求項６のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤は含まれないことを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項７】
請求項１から請求項５のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤が、親水コロイドの群、好ましくは多糖類、ポリアミノ糖類、グルコサミノグリカン、および／または合成ポリマー、またはそれらの混合物の群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項８】
請求項７に記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤が、アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、またはキトサン、もしくはそれらの混合物であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤を有するコーティングの含有量が、いずれの場合もコーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１０重量％以下、好ましくは７重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、コーティング用膜形成剤は、親水性ポリマーの群から、好ましくは合成ポリマーの群から、特に好ましくはビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーの群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、液体が添加されると３０秒以内、好ましくは２０秒以内、より好ましくは１０秒以内、さらにより好ましくは５秒以内で完全に分解されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【請求項１２】
コーティングされた凍結乾燥成型品の製造方法であって、コーティングが凍結成型品に施され、その後、そのコーティングされた凍結成型品が凍結乾燥されることを特徴とする製造方法。
【請求項１３】
凍結乾燥成型品の製造方法であって、
（ａ）１種類以上の活性物質、場合により１種類以上の足場形成剤、および、場合により、１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を調製する工程と、
（ｂ）混合物を型に注ぐ工程と、
（ｃ）型の中の前記混合物を凍結させ、凍結成型品を得る工程と、
（ｄ）型から凍結成型品を取り出し、場合により、凍結成型品の角を丸める工程と、
（ｅ）凍結成型品に、少なくとも１種類の膜形成剤と少なくとも１種類の溶媒および／または分散剤を含むコーティング組成物を吹き付ける工程と、
（ｆ）膜形成剤でコーティングされた凍結成型品を凍結乾燥させると同時に、凍結乾燥成型品を形成させる工程とを含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
請求項１から請求項１１のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の、化粧品または治療薬としての使用。
【請求項１５】
請求項１から請求項１１のいずれかに記載の少なくとも１種類の凍結乾燥成型品、ならびに、１種類以上の活性物質および／または場合により１種類以上の補助物質を含む少なくとも１つの水溶液を、一体の空間的配置の中に含むパーツキットの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種類以上の活性物質と、場合により１種類以上の足場形成剤と、場合により１種類以上の補助物質と、少なくとも１種類の膜形成剤を含むコーティングとを備える凍結乾燥成型品に関する。さらに、本発明は、これらの凍結乾燥成型品を製造するための方法、パーツキット構成の凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの、医薬品および化粧品としての用途のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥は、水和材料を迅速に製造できる方法である。この場合、乾燥される物質に含まれる水量によっては、高多孔性マトリックスが凍結乾燥プロセス中に製造される。この場合、氷晶が、凍結プロセス中にマトリックス溶液において含水から生じ、乾燥される。この氷晶は、凍結乾燥プロセスの昇華後の孔構造を決定するこの孔構造により、凍結乾燥材料の再水和挙動に極めて重要である、広い内部表面積が得られる。材料の組成によっては、この広い内部表面積により極めて短い再水和時間となる。
【０００３】
さらに、材料の組成は、凍結乾燥される多孔性マトリックスの機械的安定性にとって極めて重要でもある。凍結乾燥される活性物質含有材料または成型品は、医薬品用途および化粧品用途に公知で広く用いられるので、特にその製造に際し、凍結乾燥プロセス後の材料の機械的安定性および取り扱い性が中心課題となる。形状の安定した活性物質マトリックスを形成できるように、最終凍結乾燥物質に一定の機械的強度を与える補助物質が、既存の活性物質に加えて通常添加されなければならない。このためには、化粧品または医薬品領域での使用に無害である足場形成物質および足場形成ポリマー、いわゆる足場形成剤が使用される。詳細には、この足場形成剤は、天然ポリマーであって、例えば、コラーゲンベースの親水コロイドもしくは植物性または動物性多糖ベースの親水コロイド等の親水コロイド類の群から選択される天然ポリマーである。一般に、足場形成ポリマーの含有量が多くなるにつれて、凍結乾燥製品の機械的強度が高くなり、水和率が低下する。高ポリマー濃度は、安定性および耐摩耗性、ひいては良好な取扱特性を備えた無塵製品に繋がる一方、含有されるポリマーの膨潤挙動のため、完璧に湿潤するのにより時間を要する。しかし、足場形成剤が低濃度であると、ごく短時間で湿潤可能な製品となるが、十分な機械的安定性および強度を有さず、それにより極めて脆く、粉っぽい製品となる。
【０００４】
このように、現時点で取得可能な凍結乾燥製品は、迅速な溶解と十分な機械的安定性との妥協案となるのが常である。
低機械的強度を有する凍結乾燥材料を安定させるために、材料上に安定保護層を連続的に塗布することが考えられる。これによると、ごく低量の構造ポリマーまたは全く構造ポリマーを含有しない活性物質含有内核と、不安定活性物質含有核を安定化させる外側ポリマー層とからなる組成分布を有する成型品が得られる。
【０００５】
この場合、成型品の物理的／化学的特性を修正するために、詳細には、このような成型品の溶解挙動を安定化させ促すためにも、膜形成ポリマーまたは構造提供ポリマーで成型品をコーティングすることは、先行技術から理論的に知られ、広く利用されており、医薬品分野（例えば錠剤コーティング技術）で幅広い利用領域を有する。例えば、胃液に耐性のある活性物質の製剤を得るために、耐酸性コーティングを用いて錠剤を製造できる。いわゆる徐放性製剤を製造するための、活性物質の放出を制御または遅らせることができるコーティングも公知である。さらに、粉形成、吸湿、および他の不安定作用を防ぐために、ならびに概して材料の機械的安定のために、一般に錠剤製造においてコーティングが用いられる。
【０００６】
この場合、製造は３段階プロセスで通常行なわれる。錠剤製造後、錠剤は、第２工程で溶媒に溶解したコーティングを施され、第３工程で、例えば乾燥または蒸発により溶媒が取り除かれる。このプロセスをコーティングまたは被覆のために利用するには、被覆材料の安定性が十分であることが求められる。この場合、製造方法から、材料は機械圧力に対して安定性がなくてはならない。というのは、一定・均一なコーティングを得るために、コーティングは一般に回転ドラムまたは他の移動装置で行なわれるからである。一方、材料は、塗布されるコーティング剤に対して安定性がなくてはならない。このことは、コーティングが施される即可溶性材料の場合、特に問題となる。この場合、特別な課題としては、材料（即可溶性により特徴付けられる）がコーティング材料に対して即可溶性を発揮しないように、または、コーティングが完了するまで材料の形状が安定維持される好適な方法で即可溶性を遅らせることができるように、材料をコーティング材料に対して安定化させることである。
【０００７】
各種の易可溶性の凍結乾燥活性物質含有成型品およびその製造方法が先行技術から公知である。例えば、特許文献１、特許文献２、または特許文献３には、即可溶性により特徴付けられる足場形成ポリマーにより安定化される固体活性物質組成物が記載される。しかし、これらの場合、これらの組成物はすぐに乾燥され、型または最終パッケージ（例えば、瓶またはブリスター）に包装される。このことは、この方法で得られる成型品が低い機械的安定性を示すことと関連する。ばらばらの形態で得られる個々の成型品、および相応の機械的安定性のある成型品は、この方法では得ることができない。材料が最終パッケージに直に残るので、材料の均一なコーティングがなされないのは自明であり、低安定性のために不可能である。
【０００８】
さらに、足場形成ポリマーで安定化される固体の即可溶性活性物質の調製物は、特許文献４または特許文献５ならびに特許文献６および特許文献７から公知である。これらの明細書に記載される調製物は組成中に十分に高い安定化ポリマー含有量を有し、その結果、追加の安定化コーティングは明らかに必要なく、記載もされていない。しかし、比較的可溶性が劣るという上記欠点は、これらの明細書で記載される組成物中の足場形成剤が比較的高含有量であることに直接起因する。例えば、特許文献５による調製物は機械的作用、例えば指でこすることによってのみ溶解する。特許文献６および特許文献７の組成物は、溶解率に関して別記することなく、良好な可溶性または分散性についてのみ言及する。対照的に、特許文献４に記載される調製物は極めて良好な溶解率を明示する。しかし、ラクトースまたはマンニトール等の賦形剤を大量に（５０重量％を超えて）含有することにより高い機械的安定性を備えるが、その結果、特に高い活性物質含有量を有する調製物を得ることはできない。このように、高含有量の活性物質および低含有量の構造提供補助物質を有する易可溶性調製物をコーティングによって安定化させることは、これらの開示物の主題ではない。
【０００９】
ポリマー構造形成剤で安定化され、液体が加えられると溶解され、さらに被覆またはコーティングによって物理的化学的特性が修正される固体活性物質調製物が、特許文献８、または特許文献９、特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２に記載される。しかし、これらの文献では、前述のコーティングは、即可溶性が得られなくなるぐらいにこれらの活性物質調製物の溶解挙動に影響する、として開示される。むしろ、これらのコーティングは、胃酸耐性調製物の製造、または徐放性調製物の製造を意図したものであり、そのため、例えば、経口投与の場合の唾液のような水性または生理学的媒体においては、必然的に著しく低い溶解度となる。このように、上記文献で開示される調製物は、固体活性物質含有成型品または調製物を安定化させる一方で、即溶解性を確保または保持する好適なコーティング技術について、何ら示唆しない。
【００１０】
さらに、上記文献で開示される調製物は全て、タンパク質の群から選択される足場形成剤を必ず含む。このようなタンパク質新生足場形成剤は凍結乾燥組成物の安定性において極めて重要である。というのは、凍結乾燥組成物は公知のように架橋結合、いわゆる熱脱水架橋結合されるからである。凍結乾燥プロセスに続いて（すなわち乾燥した状態で）膜コーティングを備えるのに十分安定な材料は、この架橋結合により得られる。凍結状態でのコーティングは記載されていない。さらに、この方法に必要な凍結乾燥ペレットの機械的安定性の観点から、足場形成ポリマーの含有量が十分に高いことが求められ、５０重量％未満の活性物質含有量を有する組成物は上記文献で記載される方法では得られない。活性物質の含有量の増加は、凍結乾燥成型品の機械的安定性の損失を伴い、特に親水性活性物質が使用される場合、塗布しようとするとすぐ壊れてしまうので、順次塗布することができない。
【００１１】
さらに、特許文献１３は凍結乾燥成型食品、特に凍結乾燥アイスクリームを記載する。この凍結乾燥アイスクリームは、チョコレート（理論上は膜形成剤と呼べる）でコーティングされる。しかし、この場合でもコーティングは、凍結乾燥工程後にのみ行なわれるが、凍結乾燥工程は、場合により、膜形成剤でコーティングされた成型用トレイ内で行なわれてもよい。しかし、膜形成剤でコーティングされた活性物質含有成型品は、上記文献では開示されていない。
【００１２】
したがって、易可溶性固体活性物質組成物をコーティングするための上記方法は、既に十分な機械的安定性を有する調製物に対してのみ適切である。しかし、特に脆い、例えば、機械的に不安定な活性物質組成物を、機械的安定性を向上させるために、コーティングで安定させることを意図する場合、詳細には、構造提供ポリマー補助物質または足場形成ポリマー補助物質を全く含まないか、ごく少量のみ含むか、または特に高含有量の活性物質を有する機械的に不安定な活性物質組成物において、プロセス中に発生する機械圧力のために、本来機械的に不安定な調製物は大抵の従来コーティング法には適さないという課題が生じる。一方、即可溶性である固体調製物は、溶剤に非常に影響を受けやすいので、安定化の途中またはコーティング法の途中で溶解が起こってしまうようには、コーティング剤と反応してはならない。さらに、使用されるコーティング材料は、コーティングされた後も成型品が即可溶性のままであるようにするものでなくてはならない。特に、最終凍結乾燥成型品が、上記方法で記載されるように、最終的にコーティングを施される場合、このことは問題になる。この場合、コーティングは、上記方法の全てにおいて、調製物が固体乾燥形態の時行なわれる。
【００１３】
所望の特性（高含有量の活性物質、少量の足場形成補助物質、高溶解率および高いまたは十分な機械的安定性）を有する凍結乾燥成型品を、ばらばらの成型品、詳細には、一回投与量単位形態での使用のための成型品を提供するために、コーティングによって安定化させる試みがなされる場合、親水性コーティング溶液（例えば、グリセリンベースのもの）は、最終製品の吸湿性（すなわち、水分に影響されやすい）を増やし、さらに、不安定なコーティングに繋がることが明らかになった。このことは、詳細には、包装材料での膜の汚れや摩耗によって示される。水性ベースのコーティング溶液は、上記理由により、すなわち、高溶解率ひいては水性溶媒に著しく影響されることにより、このような凍結乾燥調製物には不適切である。例えば、中性油のような油脂ベース、または特許文献１３に記載されるような疎水性ポリマーベースの疎水性コーティングを使用すると、特に水性媒体または生理学的液体（唾液）において、溶解率が大幅に減少する程度まで、活性物質含有成型品の溶解挙動が減少する。このことは、活性物質の迅速な放出および活性物質の迅速な適用が望まれるなら、特に不利です。これらの理由により、親水性コーティング組成物ベースのコーティングが好ましい。しかし、このようなコーティングは、ここで望まれる成型品に対して上記理由から今まで記載されておらず、また、入手もできない。
【００１４】
即可溶性成型品に親水性コーティングを施すとしたら、１つの可能性としては、凍結乾燥の前に、凍結した成型品にコーティングを施すことです。利点は、成型品がコーティング法を施されているの間の機械圧力に耐えられるように、氷構造が組成物に十分な機械的安定性を与えるという事実にある。組成物の特に迅速な可溶性は実質的に凍結乾燥組成物の孔構造に起因するので、また、この即可溶性能は凍結状態ではこの程度まで存在しないことから、凍結乾燥成型品の早期溶解または液体誘発不安定性という他の課題が、凍結組成物をコーティング溶媒でコーティングすることにより回避される。この場合のコーティング溶媒は、次の凍結乾燥工程で、溶液の溶媒、通常、活性物質組成物の含水量と共に取り除かれる。さらに、このことにより、この方法の有効性が向上する。というのは、最終製品がコーティング工程に付される方法と比べて、コーティング溶媒を取り除くための追加のプロセスが省けるからである。さらに、凍結成型品をコーティングする方法により、吸湿性活性物質は凍結成型品で深部温度によって確実に保護される一方、すでに乾燥した組成物中の前述の反応性活性物質がコーティング溶媒と接触し、一定時間コーティング溶媒にさらされる。そのことにより、湿潤状態で分解可能な活性物質の活性を著しく失うこととなる可能性がある。
【００１５】
さらに、凍結成型品をコーティングし、次いで凍結乾燥する方法により、活性物質組成物の配合の選択に関し、高い多様性がもたらされる。足場形成構造ポリマーは著しく低い濃度で使用可能である。それらの添加も完全に省けるのが理想的である。それにより、成型品の内部に構造ポリマーを必要とせず、ポリマー薄膜形成コーティング層によってのみ機械的に安定される乾燥成型品が得られる。
【００１６】
凍結状態でコーティングされる即可溶性固体調製物は、特許文献１４で述べられているが、アイスペレットは次の凍結乾燥工程に付されることなくコーティングされている。さらに、疎水性コーティングが用いられているが、上記理由により水性系での活性物質の利用には不利である。さらに、次に凍結乾燥プロセスに付される成型品に対する疎水性コーティングは、疎水性コーティングが昇華中、組成物内部からの液体の放出を妨げるか、またはかなり制限するのせ、不適切である。これは凍結乾燥プロセスへの悪影響である。
【００１７】
特許文献１５には、外用投与のための、活性物質および足場形成剤の混合物からなる即可溶性凍結乾燥成型品が記載される。凍結乾燥プロセスの前に、凍結状態でこれらの成型品に表面コーティングを施す可能性が記載される。しかし、活性物質層または色を加えるためのコーティングであって、成型品に含まれるアルギン酸ベースの構造ポリマーを架橋することにより成型品の溶解率を減少させるコーティングのみが記載される。この場合、コーティング、特に膜形成剤を用いたコーティングによって成型品を機械的に安定させる可能性は開示されない。上記明細書中で開示される活性物質組成物に含まれる足場形成構造ポリマーが高含有量であることから（少なくとも１０重量％、好ましく１５−１００重量％）、この可能性はすでに足場形成剤により十分な程度にもたらされる。
【００１８】
十分な機械的安定性を有する、高含有量の活性物質および極少量の足場形成剤を有する凍結乾燥成型品を、膜形成剤を用いて薄いコーティングにより得る可能性は、特許文献１５には開示されない。具体的には、数多くの重要な極めて強力な活性物質（光、温度、酸化または湿度に関して極めて不安定であることで知られる）を化粧品および医薬品用途のために組み込むという、従来の限定された可能性を考慮して、このような極めて強力であり、分解されるおそれがある極めて不安定な活性物質を、保存性に優れ、保存期間と投与期間全体にわたって活性物質の含有量の最適かつ再現可能な提供、ひいては、可能な限り高い安全性と適用効率とを有し、長期間にわたり高い安定性が得られる形態にすることに関心が集まっている。
【００１９】
活性物質の効率的な安定化の他に、それぞれの用途の目的に応じて最適に構成された最適な投与形態での活性物質の提供が特に注目される。用途に適した形態の選択は、特に、用途のタイプと場所、ターゲット集団とその特性、活性物質の投与量のタイプと量、あるいは、それらの投与形態、ならびに、例えば、活性物質の物理的および生化学的特性、特に、この場合には考慮されなければならないそれらの生物学的利用能と全身作用に関する物理的および生化学的特性に依存する。
【００２０】
特に、外用のための投与形態および経口投与形態は、この場合における安定で極めて効力のある活性物質の提供のために特に注目される。この場合は、このような投与形態は、特に、水性および／または水を含む製剤あるいは環境で使用することができ、そのような水性の環境の中で急速に溶解する投与形態に特に適しており好ましい。これは、特に、経口投与のための活性物質系の場合に重要である。
【００２１】
現在に至るまで、各種方法、投与形態および投与系が、前述の不安定で易分解性および／または易分解可能な物質を安定化させるために、および、化粧品および／または医薬品組成物を外用または経口投与に長期間利用し続けられるように開発された。この場合言及されなければならない方法には、活性物質（例えば、リポソーム）をカプセル化する方法、特別な乳化技術または安定化溶媒の使用、もしくは、安定な誘導体形態または活性物質前駆体ならびに前駆体由来の活性物質を変換させる物質を含む投与系に不安定活性物質を提供することが含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】特開２００４−１４９４６８号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第００８１９１２号明細書
【特許文献３】米国特許第４３０５５０２号明細書
【特許文献４】独国特許出願公開第６９２２７４６７号明細書
【特許文献５】特開２００３−２３８６９３号公報
【特許文献６】国際公開０４／０１１５３７号
【特許文献７】国際公開０５／０７３２９６号
【特許文献８】米国特許第５８４３３４７号明細書
【特許文献９】米国特許第５５７８３０７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５４０５６１６号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第０７０１８１５号明細書
【特許文献１２】独国特許出願公開第４２０１１７９号明細書
【特許文献１３】英国特許第１２０６０３３号
【特許文献１４】特開５４０１０５２８９号公報
【特許文献１５】独国特許出願公開第１０２４８３１４号明細書（国際公開２００４／０３５０２３号）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
これらの方法の欠点には、限定された積載密度、手間のかかる製造、水反応性、水溶性、または水不溶性の活性物質が保管期間中に溶媒水と接触すること、および大抵不十分であまり信頼できず再現性に劣る、安定化活性物質の組成物からの放出速度論が含まれる。
さらに、高濃度の活性物質投与形態に関し、最終消費者にとって簡単であり特定の一回分服用量の投与を容易にする、いわゆる１回分単位の投与形態に特に関心が高まっている。この場合の１回分単位の投与形態とは、粉末剤または顆粒とは対照的に、錠剤もしくはカプセル剤等の１つの投与単位中に、投与単位あたりに所望の必要な量の活性物質を含む投与形態であって、溶解性が劣るまたは外用への適合性がないという欠点を有しない投与形態であると理解される。
【００２４】
したがって、不安定な活性物質を経口投与および／または外用投与するために、凍結乾燥によって水分安定化された、このような易可溶性の１回分単位の投与形態に関し、特に大量の活性物質が投与される場合には、より大きな形態の実施形態にますます注目が集まっている。概して、この点における特別な課題は、即溶解性の形態の活性物質を高含有量で提供することであり、可能な限り完全にまたは残留物を残さないで溶解し、可能な限り高い活性物質の含有量を有し、可能な限り少ない割合で担体または補助物質を組成物中に含むものが望まれている。というのは、既に詳述したように、調製物が残留物なしで迅速完全に分解することは、担体または補助物質が増加するにつれて減少する。
【００２５】
したがって、良好に投与することができ、活性物質を高含有量で有し、特に、できるだけ低い含有量の不溶性または膨潤性の担体物質とともに不安定活性物質を含み、それにより、できるだけ速く完全に溶解し、および化粧品および医薬品としての外用ならびに経口での使用について最大限可能な機械的安定性を有する、大きな１回分単位の投与形態を提供する必要がある。
【００２６】
したがって、本発明の目的は、極めて多量の活性物質、特に不安定活性物質が長期間安定化され、投与の際に、急速に、効率よく、特異的に、そして高い活性状態で放出・投与される組成物であって、活性物質の安定化は活性物質組成物を凍結乾燥することにより達成されるのが好ましい組成物を提供することである。さらに、目的は、これらの安定な活性物質の組成物を、特に、いわゆる単回投与単位または単独投与の用途の形態で化粧品としてまたは医薬品としての用途に使用できるように、高い機械的強度と十分な大きさを有するように設計することにある。この場合、組成物は、外用、ならびに経口投与または経口的な用途に等しく適していると考えられる。さらに、凍結乾燥組成物の溶解率に悪影響を及ぼさない機械的安定化であって、安定化された構造提供足場形成剤の量をできるだけ減らすことにより、理想的には全く排除することにより、凍結乾燥最終製品の高分解率を確実にする機械的安定化の可能性を見つけることが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
驚くべきことに、特許文献１５に基づいて、成型品をコーティングすることにより機械的安定性の付随する課題を補うことにより、安定で大型の活性物質含有成型品が、５０重量％以上の活性物質と、１５重量％以下の足場形成剤とを含んで製造できる（この量は特許文献１５に開示される量を超える）ことがわかった。驚くべきことに、詳細には、大量の足場形成剤により達成される必要な安定性および溶解率の減少はなしに、不安定活性物質が大量に導入可能であった。
【００２８】
好適な膜形成親水性コーティングを選択し、このコーティングを凍結成型品に塗布し、次にコーティングした凍結成型品を凍結乾燥することにより、凍結乾燥され機械的に安定で高濃度の活性物質成型品であって、本発明の足場形成剤の極めて低い含有量により、特許文献１５に記載される系のような既知の系と比較して、その溶解挙動が再びさらに著しく改善された活性物質成型品を得ることができたのは驚くべきことである。
特許文献１５にも、本明細書で論じられる他の文献のいずれにも、活性物質を前述のような高含有量で有し、化粧品用および医薬品用一回分投与量での投与に対して機械的安定性、溶解挙動およびサイズに関し良好な特性を示す膜形成剤でコーティングする固体凍結乾燥成型品を開示しない。
【００２９】
本発明は、少なくとも１種類以上の活性物質と、場合により１種類以上の足場形成剤と、場合により１種類以上の補助物質と、少なくとも１種類の膜形成剤を含むコーティングとを備える凍結乾燥成型品を提供する。
さらに、本発明は、これらの凍結乾燥成型品を製造するための方法、パーツキット構成でのそのような凍結乾燥成型品と水溶液との組み合わせ、ならびに、凍結乾燥成型品およびパーツキットの組み合わせの、医薬品および化粧品としての用途のための使用を提供する。
【００３０】
成型品は、本発明の意味においては、一定の形状（例えば具体的には、球形、立方体、角錐、星型）の幾何学的物体であると理解されるが、海洋生物（例えば、ヒトデ）等の動物、ムール貝等の魚介類、植物および植物の一部（例えば、葉など）の形のような、自然の形状を再現した成型品であってもよい。下記で記載される本発明で使用される成型品製造方法によれば、これらの全ての形状を得ることができる。均一な球形（例えば具体的には、球面形状）が本発明に好ましい。なぜなら、膜形成コーティングでコーティングする場合、球面形状自体は、均一なコーティングという点で特に有利であることを示すからであり、特に好ましい表面積／体積比のために、機械的に安定な成型品を形成するのに特に上手く加工可能であるからである。すでに乾燥した生成物を通り抜ける昇華距離は、球状またはボール形状の成型品の全面に対して対称かつ短い。このことは、凍結乾燥プロセスにおいて、すでに乾燥した材料を通り抜ける蒸気の移動を容易にする。
【００３１】
本発明の１つの態様では、言及される成型品が容器の中に複数含まれる。これにはまた、異なる幾何学的形状または異なる大きさの成型品の混合物が含まれてもよい。成型品が個別にパッケージされてもよいが、好ましくは、特に化粧品としての用途では、複数の成型品が、容器の中で互いに隣接した状態で置かれる。
【００３２】
使用される成型品の体積は、例えば、それらの生成方法によっては限定されない。便宜上、体積は、好ましくは約０．１ｃｍ３、好ましくは０．３ｃｍ３、より好ましくは、少なくとも約０．５ｃｍ３、さらに好ましくは、少なくとも約０．６ｃｍ３である。使用される体積の上限は、便宜上、約６ｃｍ３、好ましくは約５ｃｍ３、より好ましくは、約４ｃｍ３である。特に、成型品の大きさは、成型品について所望の投与形態、または外用の部位によって決まる。したがって、外用の化粧品としてまたは医薬品としての使用においては、大きな体表面または毛髪への塗布（例えば、背中などへの湿った成型品の直接の塗布、または入浴剤としての使用）により、大きな成型品を使用することができ、一方、小さい成型品は、体の小さい領域（例えば、頬など）に使用する際に好ましい。
【００３３】
大きさは、また、経口投与のための成型品の生成に適合させることもできる。例えば、成型品の大きさを、関連のあるターゲットグループに適合させることが考えられる。高齢の使用者には、より取り扱いやすい大きな成型品を提供し、例えば、若い使用者や子供には、彼らの体の大きさに合わせ、彼らの年齢から予測される用途に合わせた成型品を提供することが考えられる。
【００３４】
便宜上、成型品の直径（任意の幾何学的形状の成型品の中の２点間の最大距離）は、少なくとも約３ｍｍ、好ましくは少なくとも約５ｍｍ、より好ましくは少なくとも約７ｍｍ、さらに好ましくは、少なくとも約８ｍｍ、便宜上は６０ｍｍまで、好ましくは約５０ｍｍまで、より好ましくは約４０ｍｍまで、さらに好ましくは約２０ｍｍまでである。
上記の理由から、特に好ましい成型品は、略球状の幾何学的形状を有し、球の直径は３ｍｍ〜３０ｍｍ、好ましくは５ｍｍ〜２０ｍｍ、より好ましくは７ｍｍ〜１５ｍｍ、さらに好ましくは８ｍｍ〜１４ｍｍである。少なくとも６ｍｍの直径を有する球状の成型品が特に好ましい。
【００３５】
本発明の凍結乾燥成型品には、少なくとも１種類以上の活性物質、好ましくは、少なくとも１種類の活性物質が、コーティング・凍結乾燥された全組成物基準で５０重量％以上で含まれる。活性物質には、特に、外用ならびに経口投与または経口的な用途に適する、化粧品用または治療用または医薬品用の活性物質が含まれる。好ましくは、本発明により使用される成型品には、少なくとも１種類の化粧品用および／または医薬品用の活性物質が含まれる。したがって、本発明の凍結乾燥成型品は、化粧品または治療用の製品であることが好ましい。
【００３６】
化粧品用の成型品または本発明の意味に含まれる化粧品用の活性物質を使用して生成された成型品は、これらが疾患、障害、身体の異常、または病気による不快感を緩和するかあるいは取り除くために主に意図されない限りは、Ｇｅｒｍａｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｆｅｅｄ Ｃｏｄｅ（ＬＦＧＢ）の意味に含まれる実質的な生成物、すなわち、外見もしくは体臭をきれいにする、整える、またはそれらに影響を与えるため、あるいは、嗅覚によって印象を伝えるために、ヒトへの外用が意図される物質、あるいはそのような物質由来の調製物である。この意味では、本発明にしたがって使用される化粧品用の成型品は、例えば、入浴剤、皮膚の洗浄およびクレンジング用の製品、皮膚のケア用製品、特に、顔面皮膚のケア用製品、目の化粧品、唇のケア用製品、爪のケア用製品、足のケア用製品、頭髪のケア用製品であり（特に、頭髪の洗浄用製品、ヘアーコンディショナー製品、頭髪を軟化させるリンスなど）、太陽光線防護用の製品、日焼け用の製品、および美白化粧品、脱色用の製品、防臭剤、抗ハイドロテック剤（antihydrotic）、脱毛剤、防虫剤など、あるいはこのような製品の組み合わせである。
【００３７】
美容上、または状況によっては、例えば、皮膚科学的に治療上有効な物質の例は以下のものがあり得る：抗にきび剤、抗菌剤、抗蒸散剤、収斂剤、防臭剤、脱毛剤、皮膚の状態を整える製品、皮膚を滑らかにする製品、皮膚の水和状態を高める製品（例えば、グリセリンまたは尿素）、日焼け防止剤、角質溶解薬、フリーラジカル用のフリーラジカル捕捉剤、抗脂漏症剤、フケ防止剤、防腐性のある活性物質、皮膚の老化の兆候を処置するための活性物質、ならびに／あるいは、皮膚の分化および／または増殖および／または色素沈着を調節する薬剤、ビタミンＣ（アスコルビン酸）等のビタミン類、およびその誘導体、刺激性の副作用を有する活性物質、例えば、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸、レチノイド類（レチノール、レチナール、レチノイン酸）、アントラリン類（ジオキシアントラノール）、アントラノイド類、過酸化物（特に、過酸化ベンゾイル）、ミノキシジル、リチウム塩類、代謝拮抗物質、ビタミンＤおよびその誘導体、カテキン類、フラボノイド類、セラミド類、多価不飽和脂肪酸、必須脂肪酸（例えば、γ−リノレン酸）；分子量１０００ｋＤａ未満のタンパク新生活性物質、例えば、酵素、補酵素、ペプチド、酵素阻害剤、水和剤、皮膚沈静剤、洗剤または発泡剤、および無機または合成の艶消充填剤、または、ファンデーション用の顔料または着色剤および粒子等の化粧品用物質、メーキャップ製剤、ならびに、目、唇、および顔の化粧による美化および着色のための他の製品、ならびに研磨剤。
【００３８】
さらに、植物性物質の抽出物、またはそれから得られる抽出物あるいは個々の物質も挙げることができる。一般に、植物性活性物質の抽出物は、通常は、以下からなる群から選択される：固体の植物抽出物、液体の植物抽出物、親水性植物抽出物、親油性植物抽出物、植物の個々の成分；およびフラボノイドやそのアグリコンのようなそれらの混合物：ルチン、ケルセチン、ジオスミン、ハイペロサイド、（ネオ）へスペリジン、へスペリチン、イチョウ（例えば、イチョウフラボングリコシド）、クラテグス（Crataegus）抽出物（例えば、オリゴマーのプロシアニジン）、そば粉（例えば、ルチン）、エンジュ（Sophora japonica）（例えば、ルチン）、樺の葉（例えば、ケルセチングリコシド、ハイペロサイド、およびルチン）、セイヨウニワトコ（例えば、ルチン）、ライムブロッサム（lime blossom）（例えば、ケルセチンおよびファルネソールを含むエッセンシャルオイル）、セントジョーンズワート（St. John's wort）の油（例えば、オリーブオイル抽出物）、キンセンカ、アルニカ（例えば、エッセンシャルオイルを含む花の油性溶媒抽出物、フラボノイドを含む極性抽出物）、メリッサ（例えば、フラボン、エッセンシャルオイル）、免疫賦活剤：エキナセアプルプレア（Echinacea purpurea）（例えば、アルコール抽出物、フレッシュ樹液、圧搾ジュース）、エレウテロコッカスセンテコサス（Eleutherokokkus senticosus）；アルカロイド：ラウオルフィア（Rauwolfia）（例えば、プラジマリン（Prajmalin））、ニチニチソウ（例えば、ビンカミン）；他の植物生薬：アロエ、トチノキ（例えば、アエシン）、ニンニク（例えば、ニンニク油）、パイナップル（例えば、ブロメリン）、朝鮮人参（例えば、ジンセノサイド）、ミルクシスル（Silybum marianum）の実（例えば、シリマリンに標準化した抽出物）、ナギイカダ（Butcher's broom）の根（例えば、ラスコゲニン）、カノコソウ（例えば、バレポトリエート、Ｔｃｔ．ヴァレリアン（Tct. Valerianae））、カバカバ（Kava-Kava）（例えば、カバラクトン）、ホップ（例えば、ホップビター物質）、パッシフローラ（passiflorae）抽出物、リンドウ（例えば、エタノール抽出物）、アントラキノン含有薬物抽出物、例えば、アロイン含有アロエベラジュース、花粉抽出物、藻類抽出物、甘草抽出物、ヤシ抽出物、ガルフィミア（galphimia）（例えば、母液）、ヤドリギ（例えば、水−エタノール抽出物）、フィトステロール（例えば、β−シトステリン）、モウズイカ（水−アルコール抽出物）、モウセンゴケ（例えば、リキュールワイン抽出物）、シーバックソーン（sea-buckthorn）の果実（例えば、これから抽出したジュースまたはシーバックソーンオイル）、ウスベニタチアオイの根、プリムローズ根抽出物、以下から選択される新鮮な植物抽出物：ゼニアオイ、ヒレハリソウ、セイヨウキヅタ、つくし、ノコギリソウ、ヘラオオバコ（例えば、圧搾ジュース）、イラクサ、クサノオウ、パセリ；ノロレナロバタ（Norolaena lobata）、ミントマリーゴールド、テーオマジーム（Teeoma siems）、苦瓜から選択される植物抽出物、ならびにアロエ抽出物。
【００３９】
好ましい化粧品用および医薬品用の活性物質には、特に、水分の添加によって引き起こされる分解または酸解離定数に関する高い不安定性を有する活性物質が含まれ、これはさらに、活性物質、いわゆる酸性活性物質中の酸性基により、水溶液中で酸性のｐＨ値を生じる。この酸性活性物質は今まで凍結乾燥プロセスによっても、または極めて低濃度や極めて長い乾燥時間で極めて低温度でのプロセスによる極めて高いコストを費やしても安定凍結乾燥形態に満足には移行できなかった。
【００４０】
化粧品において広く使用されるこれらの不安定な酸性活性物質の群から選択される特に好ましい活性物質は、アスコルビン酸またはビタミンＣおよびその誘導体、またはビタミンＡおよびその誘導体である。
【００４１】
アスコルビン酸の誘導体は以下を含む：グリコシド、例えば、アスコルビルグルコシドまたはアスコルビン酸エステル（例えば、アスコルビルリン酸ナトリウムまたはアスコルビルリン酸マグネシウムまたはパルミチン酸アスコルビルおよびステアリン酸アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル）、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸エステルのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）；Ｌ−アスコルビン酸エステルのアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；ならびに、Ｌ−アスコルビン酸エステルの三価の金属塩（例えば、アルミニウム塩））。
【００４２】
概ね化粧品に使用される上記成型品とは対照的に、治療的に使用される成型品（医薬品）は、少なくとも１種類の医薬品用または治療用の活性物質、特に皮膚科学的活性物質を含む成型品であり、これは、「Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｇｅｓｅｔｚ」（独国医薬品法）の意味においては、病気、疾患、身体の損傷または病理的障害の治癒、軽減、または予防が意図される。そのような薬剤または活性物質は、外用、ならびに経口投与または経口的な用途のいずれについても意図される。
【００４３】
外用のための活性物質は、特に、皮膚への作用を有し、経皮的活性物質でもある。これらには例えば、以下が含まれる：皮膚病の治療剤、外用鎮痛剤（例えば、デキストロプロポクシフェン、ペンタゾシン、ぺチジン、ブプレノルフィン）；抗リューマチ剤／消炎剤（ＮＳＡＲ）（例えば、インドメタシン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸オキシカム））；ステロイドホルモン（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、エチニルエストラジオール、メドロエルゴタミン、ジヒトロエルゴトキシン）；痛風治療薬（例えば、ベンズブロマロン、アロプリノール）；以下を含む皮膚用外用剤：抗菌剤（例えば、銀塩または銀コロイド）、抗真菌薬、抗ウィルス活性物質、抗炎症活性物質、止痒活性物質、麻酔活性物質（例えば、ベンゾカイン）、コルチコイド、抗にきび薬、抗寄生虫活性物質；外用ホルモン；静脈治療剤；免疫抑制剤など。これらは全て外用である。
【００４４】
好ましい外用の治療剤は、鎮痛剤、例えば、免疫抑制剤、ホルモン、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ニキビ、酒さなどのような皮膚病治療薬、および抗ヘルペス剤である。
【００４５】
経口投与または経口的な用途のための治療用活性物質は、以下の群から選択することができる：抗ヒスタミン剤、抗生物質、ペプチド薬、抗菌剤、気管支治療薬（bronchial therapeutics）（例えば、抗喘息薬、鎮咳薬、粘液溶解薬など）、抗糖尿病薬（例えば、グリベンクラミド）、ホルモン、ステロイドホルモン（例えば、デキサメタゾン）、強心配糖体（例えば、ジギトキシン）、心臓と循環器の治療薬（例えば、β−遮断薬、不整脈治療剤、抗高張液（antihypertonic）、カルシウム拮抗剤など）、向精神薬および抗鬱剤（例えば、三環系抗鬱薬（ＮＳＭＲＩ）、セロトニン特異的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフィリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミノオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）など）、神経弛緩薬、鎮痙剤、または抗癲癇薬、睡眠薬、鎮静剤、麻酔薬、消化管治療薬、脂質低下薬、鎮痛剤（例えば、偏頭痛薬、パラセタモール、サリチル酸、およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフィン、ナプロキセンなど））、消炎剤、血管拡張剤、利尿剤、痛風治療薬、細胞増殖抑制剤、筋弛緩剤、植物抽出物、プロビタミン（例えば、β−カロテン）、ビタミン類（例えば、ビタミンＣ、Ａ、Ｂ、Ｅなど）、ケイ酸、ミネラル、および微量元素（例えば、カリウム、マグネシウム、カルシウム、セレニウム、ヨードなど）、栄養補助食品、ならびに保健食品など。これらは全て経口投与用および経口的な用途用である。
【００４６】
外用ならびに経口投与または経口的な用途の両方に使用され、不安定な酸性活性物質の群から選択される、特に好ましい医薬品用の活性物質は、サリチル酸およびその誘導体、例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ）である。他の好ましい不安定な、酸性の、凝固点降下活性物質は、クロフィブリン酸、イブプロフェン、ジェムフィブロジル、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ベンザフィブレート、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、マクロフェナミン酸、パラセタモール、アシトレチン、アクリバスチン、アザライン酸、クロモリン、エタクリン酸、フロセミド、ペニシリンおよびその誘導体、リセドロン酸およびその誘導体、リポ酸、ならびにウルソジオールである。
【００４７】
本発明の凍結乾燥成型品は、いずれもコーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上の活性物質を有する。
【００４８】
これらは、特に、酸性活性物質、すなわち、活性物質中の酸性基により水溶液中で酸性のｐＨ値を生じる活性物質の群から選択される活性物質である。そのような酸性活性物質は、特に、その１重量％の溶液または水懸濁液が、２０℃で７未満のｐＨ値を有する活性物質であるか、あるいは、２５℃でｐＫａ値が７以下である活性物質である。
ここで、ｐＫａ値とは、酸解離定数（acid constant）Ｋｓの負の１０を底とする対数（negative decadic logarithm）を示す。この酸解離定数は物質定数であり、プロトリシス下での水との平衡反応における物質（ＨＡ）反応の程度についての情報をもたらす。
【００４９】
【数１】
2010254691.tif 000002
【００５０】
ここで、ＨＡは、ブレンステッド酸（ブレンステッドにちなむ）を示し、これは、水等の溶媒にプロトンＨ＋を供与して、陰イオンＡ−を残すことができる。より一般的には、ブレンステッドの定義は、非水性系にも適用され、この場合、任意のプロトン化可能な溶媒Ｙについて以下が当てはまる：
【００５１】
【数２】
2010254691.tif 000003
【００５２】
ここで、酸解離定数Ｋｓは、この反応の平衡定数を示し、酸の強度の尺度である。酸が強いほど、反応は右項にシフトする。これは、ｐＫｓ値が小さいほど、酸が強いことを示す。
【００５３】
ｐＫｓ値は、いわゆる半滴定法においてｐＨを測定することによって求められる。このプロセスでは、濃度が分かっている酸の溶液が提供され、ｐＨ値が、例えば、ｐＨ測定用プローブによって測定される。その後、酸は、提供された酸と同じ価数の塩基の標準溶液で一部中和される。このプロセスでは、提供された酸の物質量の正確に半分が添加される。ｐＨ値がここで再び求められる。以下が当てはまる：
【００５４】
【数３】
2010254691.tif 000004
【００５５】
物質量の半量の添加後は、ｃ［Ａ−］＝ｃ［ＨＡ］であるので、いわゆる半滴定点にｐＫｓ＝ｐＨが成り立つ。
このような酸性活性物質は、ｐＨ値依存性の高い解離傾向を有しており、そのため、活性物質が中性からアルカリ性のｐＨ値の範囲では解離した形態で、したがって高いイオン濃度で存在する。このようにイオン濃度が増加すると、凍結乾燥プロセスに上記悪影響を伴いつつ凝固点降下させる作用となる。組成物は特に凝固点降下物質を多く含む。このような解離性活性物質の凝固点降下の効果により、大量の未凍結水と高い活性物質濃度を持つ大きい氷晶が、凍結した成型品の中に形成され、これにより凍結乾燥された最終生成物の部分的構造の崩壊、いわゆる成型品の融解を招いた。これが、前述の酸性活性物質は、凍結乾燥プロセスによっても、または、極めて長い乾燥時間で極めて低温度でのプロセスによる、極めて低濃度または高いコストを費やしても、安定な凍結乾燥形態に満足には移行できなかった理由である。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明のコーティングされた凍結乾燥成型品には、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、アスコルビン酸およびその誘導体の群から選択される５０重量％以上の活性物質が含まれる。
別の好ましい実施形態では、本発明の凍結乾燥成型品には、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、サリチル酸およびその誘導体の群から、好ましくはアセチルサリチル酸およびその誘導体の群から、５０重量％以上の活性物質が含まれる。
【００５７】
本発明の成型品は、いずれもコーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、最大２５重量％、好ましくは最大１０重量％の極少量の足場形成剤を１種類以上含むのが好ましい。このような足場形成剤は一般にいわゆる親水コロイドであり、（部分的に）水溶液系の中でゲルまたは粘性溶液を形成する、水溶性または水膨潤性の、天然または合成ポリマーである。好ましくは、足場形成剤は、多糖類、ムコ多糖類、動物性ポリアミノ糖類（例えば、キチンまたはその誘導体、具体的には、キトサン）から選択されるか、あるいは、グルコサミノグリカンおよび合成ポリマーから選択される。足場形成剤は、多糖類の群から選択されることが好ましい。多糖類としては、例えば、ホモグリカンまたはヘテログリカン（例えば、アルギン酸塩、特に、アルギン酸ナトリウム）、カラギーナン、ペクチン、トラガカントガム、グアーガム、プルラン、トレハロース、カルボガム、寒天、アラビアガム、キサンタンガム、天然および修飾された澱粉（例えば、陽イオンで修飾された澱粉誘導体）、デキストラン、デキストリン、マルトデキストリン、グルカン（例えば、β−１，３−グルカンまたはβ−１，４−グルカン、例えば、セルロース）、ムコ多糖類（例えば、ヒアルロン酸など）、および動物性のポリアミノ糖類（例えば、キチンまたはその誘導体、特にキトサン）である。合成ポリマーには、例えば、以下が含まれる：セルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、合成のセルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化されたカルボキシメチルセルロース、セルロースエステル、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエーテル）、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリレート（ＰＭＡ）、ポリエチレングリコールなど。数種類の足場形成剤の混合物も使用できる。本発明によれば、特にアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩が特に好ましい。親水性かつ易水溶性の足場形成剤が好ましく、特に、カルシウムを含まないアルギン酸ナトリウム（３重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１．５重量％未満のカルシウムを含むアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸およびキトサンまたは陽イオンで修飾された澱粉または陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロースが好ましい。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明の凍結乾燥成型品には、陽イオン性足場形成剤の群から選択される少なくとも１種類の足場形成剤が含まれる。一般的には、これらは、生理学的環境条件（室温、中性のｐＨ値の範囲、水性環境）下で、それらの表面上に負電荷よりも正電荷を多く持つ足場形成剤であると理解される。
【００５９】
特に、陽イオンで修飾されたポリマーには、陽イオン基によってその中のポリマー骨格の少なくとも１つの側鎖基が置換されているものが含まれる。本発明によれば、陽イオンによって修飾されたポリマーは、置換度（Ｓｇａ）が１％以上であることが特に好ましい。この場合、置換度は、修飾されたポリマー中の陽イオン基のタイプに応じて、当業者に公知のそれぞれに適している標準的な試験方法にしたがって求めることができる。
【００６０】
一般的に、陽イオン性ポリマーまたは足場形成剤という用語には、具体的に、特に、キトサン等の修飾されたキチン誘導体が含まれるが、カチオン化セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）またはカチオン化澱粉等の、他の化学的に修飾された生体ポリマーもまた含まれる。
【００６１】
セルロースまたは澱粉等の多糖類をベースとする陽イオン性の生体ポリマーには、この場合は、ポリマーの側鎖の中のいくつかのヒドロキシ基が、カチオン基または酸性媒体中でプロトン化によって陽イオン性の基に変換させることができる基でエーテル化されているものが含まれる。これらの置換基は、例えば、三級アミノ基または四級アンモニウム塩、あるいは、スルホニウム基またはホスホニウム基からなってもよい。
【００６２】
活性物質（例えば、アスコルビン酸およびその誘導体、またはアセチルサリチル酸およびその誘導体）の群から選択される活性物質が使用される場合例えば、キトサンまたはカチオン化された澱粉誘導体またはカチオン化セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース）、場合により上記足場形成剤の他のものと混合された易可溶性カチオン性足場形成剤を使用することが特に好ましい。
【００６３】
好適な実施形態では、タンパク質の群から選択される足場形成剤の使用は除外される。
親水性かつ易水溶性の足場形成剤の使用は、一方では製造プロセスの理由により好ましく、他方では、このような親水性足場形成剤の使用は、製剤の易可溶性（例えば口の中で、唾液によって、または水または水溶液を加えた場合）、高分解率または溶解率、それによる皮膚への易分散性を導く。詳細には、コーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１０重量％以下の好適な低量での易可溶性足場形成剤の使用は、本発明による成型品の高溶解率を導く。特に好適な実施形態では、活性物質組成物に足場形成構造ポリマーを添加をすることは全く必要とされない。
【００６４】
明確にするために、活性物質含有組成物と共に（すなわち、凍結乾燥成型品の内核領域で）均一な分布状態で存在するポリマー足場形成剤と、外側コーティングを形成するポリマーとを区別しなければならない。本発明によれば、足場形成構造ポリマーを必要としない上述の特に好適な実施形態の１つは、以下で定義されるような膜形成ポリマーの外側コーティングを含む。好適な実施形態での足場形成構造ポリマーの欠如は、成型品の内部領域を形成する活性物質組成物と関連がある。
【００６５】
例えば、純粋な、乾燥された、添加剤を含まない活性物質と比較して、本発明の活性物質の成型品において少量の足場形成剤を使用することは、適用性と取り扱いに関して、特に外用において役割を果たす、適切で機械的に安定な投与形態で活性物質を提供できるようにするために不可欠である。他方では、足場形成剤の含有量は、活性物質成型品の十分な安定性を達成する際の決め手となる。
【００６６】
本発明によれば、足場形成剤として使用されることが好ましい多糖類は、約１０３から約１０８、好ましくは約１０４から約１０７の平均モル質量を有することが適している。
本発明の凍結乾燥成型品は、いずれも凍結乾燥成型品の全組成物基準で、２５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下の足場形成剤の含有量を含むことを特徴とする。
【００６７】
足場形成剤は、皮膚適合性かつ粘膜適合性であり、外用される際にも、経口投与または経口的に投与される際にも、毒性である可能性を有さず、刺激作用または他の不和性反応を有さない。これらは、薬理学的には無害であり、したがって場合により、本発明による化粧品用および医薬品用の外用および経口または経口的な使用のための担体材料として適している。
これらの足場形成剤（特に多糖類）はまた、特定の治療効果も有し得る。したがって、足場形成剤であるアルギン酸（ナトリウム）（これが使用されることが好ましい）は、ある程度まで抗ウイルス作用を有しているが、本発明の意味では活性物質ではない。
【００６８】
本発明による成型品にはさらに、場合により１種類以上の補助物質が含まれる。補助物質には以下が含まれる：鉱油等の脂肪物質（例えば、パラフィン油、ワセリン油、シリコン油）、植物性油（例えば、ココナッツ油、スイートアーモンド油、アプリコット油、コーン油、ホホバ油、オリーブ油、アボカド油、ゴマ油、パーム油、ユーカリ油、ローズマリー油、ラベンダー油、マツ油、タイム油、ミント油、カルダモン油、橙花油、大豆油、ぬか油、米油、菜種油およびヒマシ油）、小麦の胚種油およびそれから単離されたビタミンＥ、月見草油）、植物性のレシチン（例えば、大豆レシチン）、植物性、動物性の脂または脂肪から単離されたスフィンゴ脂質／セラミド（例えば、獣脂）、ラノリン、酪酸の油（butyric oil）、脂肪酸エステル、トリグリセリド等の脂肪アルコールのエステル、ならびに、皮膚の温度に相当する融点を持つワックス（動物性ワックス（例えば、蜜ロウ、カルナバワックス、およびキャンデリラワックス（candelilla wax）、ミネラルワックス（例えば、微結晶性ワックス）、および合成のワックス（例えば、ポリエチレンワックスまたはシリコンワックス））、ならびに美容目的に適している全ての油（いわゆる、化粧品用の油）（例えば、ＣＦＴＡ 論文、題名 Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第１版，１９８８年，Ｔｈｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎに記載されているもの）、上記の洗浄用界面活性剤に加えて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤（例えば、分散剤、乳化剤など）、賦形剤、安定剤、共溶媒、医薬品用もしくは化粧品用に一般的に使用されるかまたは他の着色剤および顔料（特に、成型品の色のデザインに主に使用され、人体への投与および色のデザインには使用されないもの（例えば、活性物質の群に列挙された装飾用の着色剤、保存剤、軟化剤、潤滑剤としての顔料および着色剤）。
【００６９】
特に好ましい補助物質は中性油（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）である。
本発明により好適な他の補助物質は、マンニトールならびにｐＨ調整剤、塩酸および水酸化ナトリウムの群から選択される。
全組成物基準で最大５０重量％の補助物質を、本発明の凍結乾燥成型品に加えることができる。
【００７０】
本発明の成型品において、活性物質と補助物質との合計量は、いずれもコーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上である。
【００７１】
コーティングされた凍結乾燥成型品における活性物質と補助物質の重量比は、好ましくは約１０：１から１００：１、より好ましくは約２０：１から５０：１であり、重量比２０：１が特に好ましく、活性物質の合計量（重量％）は補助物質の合計量（重量％）と関連付けられる。
【００７２】
本発明の成型品は、ヒトおよび動物において、外用の化粧品および医薬品、および経口または経口的な使用に役立つ。本発明の成型品は、水または水溶液（場合により、１種類以上の活性物質および／または１種類以上の補助物質を追加で含む）で湿らされるかまたは溶解される。液体量と、使用される成型品の材料の溶解度によっては、成型品は、毛髪または皮膚に適用するために、溶液を形成しつつ完全に溶解可能であるか、あるいは、ゲルを形成しつつ分解可能である。
【００７３】
好ましくは、多価アルコールをさらに含む水溶液であって、低粘性（５０ｍＰａｓ未満）で、油を含まないか油の含有量が極少量（水溶液の全組成物基準で１０重量％未満の）の水溶液が溶解のために使用される。さらに、特に、カルシウムイオンおよび／またはマグネシウムイオン等のアルカリ土類イオンを含まない（水溶液の全組成物基準で１重量％未満のカルシウムおよび／またはマグネシウムイオンが含まれる）活性剤溶液、ならびに、約５から７の間のｐＨ値を有している活性剤溶液が好ましい。
【００７４】
入浴剤としての用途に適している水量での本発明の成型品の溶液も、本発明によれば、外用に含まれる。しかし、成型品が少量の約０．５ｍｌ〜５．０ｍｌ、または成型品の自重の約１０倍から１００倍の水、または活性物質および／または補助物質の溶液で湿らされると同時に、皮膚もしくは毛髪上に直接、または適切な容器の中で溶液またはゲルを形成し、３０秒以内で残渣なしに完全に分解されるような使用が行われることが好ましい。この場合の溶解は、機械的影響（たとえば、攪拌、摩擦、押しつぶし、またはマッサージ）なしに、または、安定化コーティング殻を壊すのに十分な程度の若干の機械圧力のみによって起こるのが好ましい。活性剤溶液を投与することにより生じる機械圧力およびそれに関連する活性剤液の静水圧は、この目的のためにすでに十分であるのが好ましい。
【００７５】
本発明はまた、一体の空間的配置（アプリケーションパッケージ、セット、パーツキットなど）での、本発明にしたがって使用される少なくとも１種類の成型品、および、場合により１種類以上の活性物質および／または少なくとも１種類以上の補助物質を含む少なくとも１種類の水溶液（いわゆる活性剤溶液）との組み合わせに関する。活性物質溶液は、例えば、高揮発性活性物質および／または補助物質の溶液（例えば、エッセンシャルオイル、香水等の特定部分）であってもよい。製造プロセスの理由により、凍結乾燥によって成型品に導入すべきでなく、または導入できない。皮膚への外用に関して特に所望され、好ましい保湿効果があり、この保湿効果が原因であるか、もしくは吸湿傾向が原因で、水分不安定性の活性物質の安定性をこれ以上維持できないことから本発明の凍結乾燥成型品に取り込ませることができない活性物質および／または補助物質もまた含有可能である。このような保湿作用があるが吸湿作用もある物質の一例は、グリセリンである。
【００７６】
一方では、本発明の成型品と、他方では、活性物質の溶液とのパーツキットの組み合わせの構成により、これらの２種類の成分は、パーツキット構成から別々に取り出すことができ、さらに使用するためにその外側で混合され、溶解されることを可能にする。しかし、２種類の成分の混合が、パーツキットのパッケージング自体の中で行われること、およびその後、溶解した成分が、さらなる化粧品または医薬品としての外用、経口および／または経口的な使用のためにそこから直接供給されることもまた考えられる。これは、最終使用者がこれを直接行うことができることが好ましい。
【００７７】
本発明の成型品は、いずれもコーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上の活性物質１種類以上を含むのが好ましい。したがって、特定される活性物質量は、膜形成剤でのコーティングを含む凍結乾燥成型品に関する。
【００７８】
水分に不安定および／または酸性活性物質が特に好ましい。例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、および／またはサリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））である。
【００７９】
全乾燥組成物中の活性物質の含有量は、例えば、ＤＩＮ，Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．，  Ａｍｔｌｉｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｓｖｅｒｆａｈｒｅｎ（ＡＳＵ，Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ），ＤＡＢ，ＵＳＰなどにしたがって認められている適切な分析方法によって求めることができる。適切な方法は、活性物質の種類によって選択される。具体的には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその誘導体、および／またはサリチル酸およびその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））等の特に好ましい活性物質は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）によって分析することができる。ビタミンＣおよびアセチルサリチル酸の定量的決定のためのＨＰＬＣ法は、場合により試料調製を調節して、ＵＳＰ３１，ＮＦ２６，第２巻，２００８年による公式な研究論文「Ａｓｐｉｒｉｎ Ｔａｂｌｅｔｓ」および「Ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ」から採用することができる。
【００８０】
存在する活性物質および／または存在する可能性のある補助物質の量および種類に応じて、本発明の成型品は、コーティングされる凍結乾燥成型品の全重量基準で、２５重量％以下、好ましく１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下の足場形成剤を含み、アルギン酸ナトリウム、キトサンまたはカルボキシメチルセルロースであるのが特に好ましい。
【００８１】
全乾燥組成中の足場形成剤の全含有量は、この場合は、存在するポリマー鎖の加水分解と、その後の、個々の単量体成分のクロマトグラフィーによる定量的検出によって求めることができる。異なる足場形成剤と、特別な活性物質および補助物質の特別な組み合わせのために、この方法を使用できない場合には、定量的なポリマ含有量は、全重量と、定量的に求めることができる補助物質および活性物質および水との差から数学的に求めることができる。処方の個々の成分を求めるための定量的方法は、すでに上記で言及された方法の公式な蔵書から取り入れられる。
【００８２】
成型品は、１種類以上の補助物質を約２０重量％まで、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下で含むことができる。
この場合の好ましい補助物質は、油脂群から、特に、化粧品用油脂群から選択される。特に好ましい補助物質は中性油（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、ホホバ油およびスクワランである。
【００８３】
本発明による成型品は、少なくとも1種類の膜形成剤での被覆またはコーティングを含む。膜形成剤は特に、合成および天然ポリマーおよびコポリマーを含み、例えば、親水コロイドとして列挙される構造ポリマーである。さらに、準合成セルロース誘導体、（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セラック、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、合成アクリルポリマー（例えば、メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ゼイン等である。
【００８４】
さらに、Ｓｅｉｔｚ，  Ｊ．Ａ．  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｆｉｌｍ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．  Ｂｏｙｌａｎ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８８）  １；  ３３７−３４９］  ａｎｄ  Ｃｏｌｅ，  Ｇ．Ｃ．  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ，  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｇ．  Ｃｏｌｅ，  Ｊ．  Ｈｏｇａｎ  ａｎｄ  Ｍ．  Ａｕｌｔｏｎ；  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ  ＬＴＤ．，  Ｌｏｎｄｏｎ  （１９９５），  １−５．，およびＡｕｌｔｏｎ  Ｍ．，  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆｉｌｍ  ｃｏａｔｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｇ．  Ｃｏｌｅ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  （１９９５），  ２８０−３６２で記載されるポリマーが使用可能である。
【００８５】
本発明によれば、膜形成剤は、親水性ポリマーの群から選択されるのが好ましく、より好ましくは合成ポリマーの群から、特に好ましくはビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（ｔｒａｄｅ  ｍａｒｋ）の群から選択される。
膜形成剤を用いたコーティングが凍結乾燥全組成物で占める割合は、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下である。
【００８６】
場合により、成型品にはまた残留水も含まれる。しかし、本発明によれば、成型品に含まれる活性物質は、特に水分ならびに水分により引き起こされる不安定性および溶解から保護されるべきなので、水含有量は可能な限り低く保たれなければならない。活性物質（親水性、疎水性）の種類によっては、含水量は１０重量％までとされてもよい。凍結乾燥により成型品として製造された後の含水量は、貯蔵中に変化する可能性がある。原則として、含水量は増加する。好ましくは、製造後の成型品の含水量は最大１０重量％、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１．５重量％未満である。
【００８７】
特に好ましい成型品には：
・１種類以上の活性物質を５０重量％以上、特に、酸性活性物質（例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはその誘導体（アスコルビルグルコシド）、またはサリチル酸またはその誘導体（例えば、アセチルサリチル酸（ＡＳＳ））
・１種類以上の足場形成剤を２５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、特に、他糖類（例えば、アルギン酸ナトリウム、特にカルシウムを含まないアルギン酸ナトリウム）、または陽イオン性の足場形成剤（例えば、キトサンおよび／またはカチオン化澱粉）、または修飾された足場形成剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカチオン化カルボキシメチルセルロース）およびそれらの混合物
・１種類以上の補助物質を２０重量％以下、（例えば、特に、中性油またはトリグリセリド等の油脂）
・膜形成剤でのコーティングを１０重量％以下、特に合成親水性ポリマー（例えば、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４  （ｔｒａｄｅ  ｍａｒｋ）））、および
・最大１０重量％、好ましくは最大５重量％、より好ましくは１重量％未満の水が含まれる。
ただし、成型品は液体が添加されるといかなる機械的影響を受けることなく、３０秒以内、好ましくは２０秒以内、より好ましくは１０秒以内、さらに好ましくは５秒以内に完全に分解し溶解する。
【００８８】
好ましくは、上記組成の成型品のような、１種類以上の活性物質を少なくとも５０重量％と、１種類以上の足場形成剤を２５重量％以下または１０重量％以下、場合により１種類以上の足場形成剤、および膜形成剤でのコーティングとを含む本発明の成型品は：
・密度が０．００５ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3であり、
・体積が０．１ｃｍ３から６ｃｍ３、好ましくは０．６ｃｍ３から６ｃｍ３であり、
・直径が少なくとも６ｍｍ（成型品の２点間の最大距離）であり、および／または
・好ましくは、球状の立体構造を有し、特に好ましくは球形である。
【００８９】
本発明の成型品は、内核と膜形成剤での薄い外側コーティングとにおいて、成分が均一に分布している多孔性成型品である。
この場合、他の成分を場合によりコーティングに添加してもよい。例えば、着色剤、他の活性物質または補助物質（例えば、無機塩）、触媒（例えば、酵素）、緩衝剤、吸湿性関連物質、抗菌物質（例えば、銀コロイドまたは銀化合物）。成型品の全材料の溶解およびそれによる完全な均一化が起こるまで二相を分離した状態で維持するために、コーティングおよび成型品全体の物理的／化学的不均等性を利用して、二相での不均等性または空間的分離を意図的に利用するシステムを提供することが、この場合特に考えられる。例えば、内核および外側コーティングで２つの化学反応物質の空間的分離を得るために、このシステムを利用することができる。これにより、乾燥した保存可能な状態での反応を防ぎ、システムが水和反応または溶解によって活性化される場合のみ、２つのこれまで分離していた固定化反応物質を可動化およびそれによる反応に導く。このように、例えば、より安定な活性物質を組成物内核に提供し、外側殻に化学変換剤（活性物質誘導体または前駆体から、活性物質であるが、より不安定な活性物質を放出する）を提供することができる。早期反応は、異なる層での空間的分離および固定化によって阻止される。殻層に着色剤を添加することによって、着色に関して魅力的な成型品を提供することも可能である。着色剤を、例えば外側薄コート層に集中させることにより、少量の着色剤で、その同量の着色剤が成型品組成物全体に均一にある場合よりも、かなりよりはっきりとした着色を得ることができる。このことは、外用投与の際に、着色剤が多すぎることにより、望ましくない着色剤残渣を皮膚に残すことなく、低量の着色剤で良好な着色を得るのに有利である。
【００９０】
例えば、上述されるような本発明の成型品は：
・少なくとも７０重量％の水、
・少なくとも５重量％の多価アルコール、
・最大１０重量％の、特に、化粧品用の活性物質の群から選択されるような１種類以上の活性物質、
・特に、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはホホバ油等の化粧品用の油の群から選択される補助物質等の、最大２０重量％の１種類以上の補助物質を含み、５〜７のｐＨ値と、さらには、特に１重量％未満の、カルシウムおよび／またはマグネシウムイオン等のアルカリ土類イオンの含有量を有している、水性液体／活性剤溶液で溶解されるのが好ましい。
【００９１】
凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、10秒未満である。
【００９２】
さらに、本発明の主題は、コーティングされた凍結乾燥成型品の製造方法であって、そのコーティングは凍結成型品に施され、そのコーティングされた凍結成型品はその後凍結乾燥されることを特徴とする。詳細には、本発明の主題は、以下の工程を含む方法である。
【００９３】
（ａ）１種類以上の活性物質、場合により１種類以上の足場形成剤、および、場合により、１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を調製する工程と、
（ｂ）混合物を型に注ぐ工程と、
（ｃ）型の中の前記混合物を凍結させ、凍結成型品を得る工程と、
（ｄ）型から凍結成型品を取り出し、場合により、凍結成型品の角を丸める工程と、
（ｅ）凍結成型品に、少なくとも１種類の膜形成剤と少なくとも１種類の溶媒および／または分散剤を含むコーティング組成物を吹き付ける工程と、
（ｆ）膜形成剤でコーティングされた凍結成型品を凍結乾燥させると同時に、凍結乾燥成型品を形成させる工程とを含む方法である。
【００９４】
製造は、最初に、活性物質の水溶液を調製し、場合により、攪拌しながら足場形成剤の溶液に混合することによって行なわれるのが好ましい。次に、場合により、さらに補助物質が混合液に添加され混合されても良い。
【００９５】
足場形成剤、活性物質、および補助物質のような、溶液または懸濁液中に含まれる固体の量は、得られる成型品の密度（成型品の幾何学的形態の体積に対する成型品の重量）に重要な影響を与える。そして、密度は、成型品の多孔性に重要な量であり、したがって、水、または活性物質および／または補助物質の溶液で湿らされた場合の成型品の溶解速度について重要な量である。多孔性材料の大きな表面により、水相と固体の成型品との間での徹底的な交換が再水和プロセスの間に起こり得るので、凍結乾燥成型品の多孔性構造は、即溶解性に不可欠な条件である。溶液中での活性物質の濃度、足場形成剤の濃度、ならびに状況によっては補助物質の濃度が高いほど密度は高くなり、それにより、成型品の多孔度は下がり、逆もまた同様である。しかし、成型品の多孔度は、材料の密度だけによるものではない。むしろ、物質の多孔性は、実質的には、材料の密度と氷晶の大きさの２つのパラメーターの関数である。水懸濁液中での高い固体含有量は、凍結乾燥された最終的な生成物中での材料の密度を増大させ、再水和剤／固体間の接触表面を小さくする。凍結勾配が大きいと小さい氷晶を生じ、これは、大きな物質内表面をもたらし、次いで再水和を促進する。したがって、小さい材料密度と小さい氷晶が、凍結乾燥成型品の急速な湿潤と溶解に有利である。
【００９６】
凍結成型品をコーティングすることにより不均一材料が得られるので、また、成型品内にできる多孔性核は膜形成層によって外部から遮蔽されるので、コーティングする膜の構成および溶解に使用される媒体へのその膜の挙動は、コーティングされた成型品の溶解に根本的に重要である。特に、多孔性膜コーティングにより、液体が高多孔性核への移動し、ひいては成型品が迅速に溶解するのを可能にする。水性ベースの溶解媒体が化粧品および医薬品の用途に使用されるのが好ましいので、コーティングは、コーティングされた成型品を湿らしたり溶解したりする際の問題を避けるために、親水性膜形成剤の群から選択されるのことが重要である。さらに、凍結乾燥プロセスにおける膜形成剤の水分透過性能は、上述の理由と関連する。というのは、昇華の間に水蒸気は膜層を通して成型品から出なくてはならないからです。
【００９７】
それぞれ、多孔性の密度／程度と溶解速度に関して、本発明の成型品の処方での製剤と製造は、それを用いて得られる成型品の密度が約０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．０１５ｇ／ｃｍ3から０．５ｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．０２ｇ／ｃｍ3から０．２５ｇ／ｃｍ3となるように構成される。密度という用語は、本明細書中で使用される場合は、組成物の外側の幾何学的形状の体積に対する成型品の重量を示す。
【００９８】
個々の成型品の重量は、当然、それらの大きさに依存する。一般的には、個々の成型品の重量は、約１０ｍｇから３００ｍｇ、好ましくは２０ｍｇから２００ｍｇである。例えば、１１ｍｍの直径を有している球は、好ましくは２０ｍｇから１６０ｍｇ、より好ましくは３０ｍｇから１５０ｍｇまでの範囲の重量を有する。他の好ましい範囲は、他の直径を有している球に対応して計算される。
【００９９】
凍結乾燥にさらされる溶液の製造は、最初に、活性物質の水溶液を調製し、場合により、その水溶液に１種類以上の足場形成剤の溶液を混合し、次に、場合により、さらに補助物質をその混合液に混合することによって行なわれるのが好ましい。油溶性活性物質が使用される場合は、油溶性活性物質は、場合により補助物質として使用される油（特に、スクワレンおよびトリグリセリド）で溶解されることが好ましく、その後、活性物質または足場形成剤の水溶液に添加される。この製造方法は、安定な溶液または懸濁液が短時間に形成される点で有効である。乳化剤または界面活性剤（例えば、洗浄用界面活性剤または湿潤剤）は必要ないか、または極少量が必要であり、油溶性もしくは油性の補助物質または活性物質が使用される場合には、処理の際に溶液または懸濁液の相分離は起こらない。しかし、水溶性の活性物質が使用されることが好ましい。
【０１００】
このように製造された溶液または懸濁液は、次いで、成型品に対応する所望の幾何学的形状の空洞を有している型に注がれる。型は、ゴム、シリコンゴム、加硫ゴム（ゴム）製などが好ましい。ゴム製の型が好ましい。型材は、場合によりコーティングされ得る。その中に溶液が注ぎ込まれる成型品の空洞は、一般的には、所望の成型品の形状を有している。すなわち、空洞の体積は、後に得られる成型品の体積に実質的に相当する。
【０１０１】
空洞の中に充填される溶液または懸濁液の容積は、凍結させると増える（水と氷の密度の差）ので、空洞は、通常は完全には充填されない。この方法で、完全に対称な成型品が得られる。例えば、これは、低温不活性な溶液（例えば、液体窒素）中へ滴下する方法によっては不可能である。なぜなら、この場合は、非対称な温度分布が起こり、結果として、均一な形態からの多少の狂いが毎回生じるからである。しかし、このような不均一な形状の成型品は、化粧品用の最終生成物の分野では特に望ましくない。一般に、これは、滴下法によって生成された成型品には、本発明で使用されるような方法には必要のない機械的な後処理が必要であることを意味する。滴下法によって生成された成型品の場合には、この方法ではかなりの凹凸が外面上に生じ、これは大きな成型品の場合にはより顕著になるので、そのような後処理が成型品の体積が大きくなるに伴いさらに必要となる。
【０１０２】
溶液が型の空洞に充填された後、溶液または懸濁液は凍結させられる。溶液の冷却または凍結は、任意の方法で、例えば、冷風を吹き付けること、冷たい食塩水が流れているプレート上に置くことによって、冷却することで、または液体ガスの中に型を浸すこと（例えば、液体窒素の中に浸すこと）でも行うことができる。このプロセスの冷却速度は、形成される氷晶の大きさに影響を与える。これは次いで、形成される成型品の内核での孔の大きさの分布に影響を与える。いくつかの大きい結晶が形成される場合は、成型品はいくつかの大きな孔を示す。多くの小さい結晶が形成される場合には、成型品は多くの小さい孔を有する。溶液または懸濁液の冷却速度が速いほど、結晶は小さくなる。この場合、成型品が少なくとも−２０℃未満であらゆる角度から同時に凍結される凍結形状が好ましい。
【０１０３】
必要な凍結温度は、他の条件の中でも、溶液または懸濁液の中に含まれる活性物質または補助物質の凝固点降下作用がどの程度大きいかに依存する。温度は、水の凝固点未満から液体窒素の温度（−１９６℃）までが好ましい。好ましくは、凍結温度は、約−２０℃から−８０℃、特に好ましくは−３０℃から−５０℃である。溶液または懸濁液が凍結された後、成型品が型から取り出され、必要である場合には角が丸められる。次に、凍結成型品に、少なくとも１種類の膜形成剤と少なくとも１種類の溶媒および／または分散剤を含むコーティング組成物を吹き付けることによってコーティングがなされる。このような溶媒および／または分散剤は、水・アルコール混合液であることが好ましい
【０１０４】
コーティング組成物は、全組成物基準で、１５重量％以上のアルコールと、７０重量％以下の水と、５重量％以上の膜形成剤とを含む組成物であることが好ましい。
場合により、親水性膜形成剤の水溶液は、凝固点降下物質（例えば、一価または多価アルコールまたは塩）を含むことができる。吹き付けプロセス中の早期氷形成は、凝固点降下物質によって阻止される。さらに、凍結成型品の外側は、これら添加剤によって短時間で融解し、膜形成ポリマーは、凍結成型品としっかり接着する安定な膜を形成することができる。凝固点降下物質は、凍結乾燥中に、成型品から再び取り除くことができるものから選択される。それらの中には、一価のアルコール、特にメタノールおよびエタノールが含まれる。膜形成剤溶液中で凍結成型品を転がしたり、または浸したりも可能である。この場合、溶媒および／または分散剤、好ましくは水・アルコール混合液における膜形成剤溶液は、それぞれの場合、全溶液量基準で、少なくとも５重量％のアルコールと、少なくとも５０重量％の水と、少なくとも１０重量％の膜形成剤とを含む組成物を有するのが好ましい。理論的には、水と混合できるアルコールまたは溶媒の全てに膜形成剤を溶解させることができる。しかし、水・エタノール混合液の使用が特に好ましい。
【０１０５】
場合により、活性物質誘導体および／または前駆体の化学的変換に適する物質ばかりでなく、水、アルコールおよび膜形成剤の混合液に可溶性である着色剤、活性物質または補助物質等の他の物質もこの混合液に添加できる。
このようにしてコーティングされた成型品は、この後凍結乾燥プロセスに供される。凍結乾燥は、それ自体公知の方法で、例えば、独国特許出願公開第４３２８３２９Ｃ２号明細書、独国特許出願公開第４０２８６２２Ｃ２号明細書、または独国特許出願公開第１０３５０６５４Ａ１号明細書にも記載されているような一般的に知られている凍結乾燥プロセスにしたがって行うことができる。
【０１０６】
本発明には具体的に、以下の好ましい実施形態が含まれる：
［１］少なくとも１種類以上の活性物質と、場合により１種類以上の足場形成剤と、場合により１種類以上の補助物質と、少なくとも１種類の膜形成剤を含む表面コーティングとを備えることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［２］［１］に記載の凍結乾燥成型品であって、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上の活性物質を有することを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１０７】
［３］［１］または［２］に記載の凍結乾燥形成品であって、コーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上、好ましくは７５重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上の、活性物質および補助物質の合計量を有することを特徴とする凍結乾燥成型品。
［４］［１］から［３］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、活性物質全量（重量％）と補助物質全量（重量％）との関係は、それぞれ、活性物質と補助物質の重量比が１０：１から１００：１であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１０８】
［５］［１］から［４］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、活性物質の１重量％の水溶液または水懸濁液が、２０℃でｐＨ値が７未満であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［６］［１］から［４］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、活性物質が、２５℃でｐＫａ値が７以下である酸性活性物質の群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１０９】
［７］［１］から［６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、活性物質が、アスコルビン酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、特に、アセチルサリチル酸、クロフィブリン酸、イブプロフェン、ジェムフィブロジル、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ベンザフィブレート、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、マクロフェナミン酸、パラセタモール、アシトレチン、アクリバスチン、アザライン酸、クロモリン、エタクリン酸、フロセミド、ペニシリンおよびその誘導体、ビタミンＡおよびその誘導体、リセドロン酸およびその誘導体、リポ酸、ならびにウルソジオールからなる群より選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１０】
［８］［７］に記載の凍結乾燥成型品であって、少なくとも１種類の酸性活性物質が、アスコルビン酸およびその誘導体の群またはアセチルサリチル酸およびその誘導体の群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［９］［１］から［８］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、アスコルビン酸およびその誘導体の群から選択される活性物質が、コーティングされた凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上含まれることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１１】
［１０］［１］から［８］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、サリチル酸およびその誘導体の群、好ましくは、アセチルサリチル酸およびその誘導体の群から選択される活性物質が、凍結乾燥成型品の全組成物基準で、５０重量％以上含まれることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［１１］［１］から［１０］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤の含有量が、いずれの場合も凍結乾燥成型品の全組成物基準で、２５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１２】
［１２］［１］から［１１］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤は含まれないことを特徴とする凍結乾燥成型品。
［１３］［１］から［１２］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤が、親水コロイドの群、好ましくは多糖類、ポリアミノ糖類、グルコサミノグリカン、および／または合成ポリマー、またはそれらの混合物の群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１３】
［１４］［１３］に記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤が、アルギン酸塩、好ましくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、陽イオンで修飾されたカルボキシメチルセルロース、陽イオンで修飾された澱粉またはキトサン、もしくはそれらの混合物であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［１５］［１］から［１４］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、タンパク質群由来の足場形成剤は除外されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１４】
［１６］［１］から［１５］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、足場形成剤を有するコーティングの含有量が、いずれの場合も凍結乾燥成型品の全組成物基準で、１０重量％以下、好ましくは７重量％以下、より好ましくは５重量％以下であることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１５】
［１７］［１］から［１６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、コーティング用膜形成剤は親水性ポリマーの群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［１８］［１７］に記載の凍結乾燥成型品であって、コーティング用膜形成剤は合成ポリマーの群から、好ましくはビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーの群から選択されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
［１９］［１］から［１８］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、液体が添加されると３０秒以内、好ましくは２０秒以内、より好ましくは１０秒以内、さらにより好ましくは５秒以内で完全に分解されることを特徴とする凍結乾燥成型品。
【０１１６】
［２０］［１］から［１９］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品であって、０．１ｃｍ3から６ｃｍ3の体積、０．０１ｇ／ｃｍ3から０．８ｇ／ｃｍ3の密度、および／または少なくとも６ｍｍの直径を有する球状の幾何学的形状を有することを特徴とする凍結乾燥成型品。
［２１］コーティングされた凍結乾燥成型品の製造方法であって、コーティングが凍結成型品に施され、その後そのコーティングされた凍結成型品が凍結乾燥されることを特徴とする製造方法。
【０１１７】
［２２］凍結乾燥成型品の製造方法であって、
（ａ）１種類以上の活性物質、場合により１種類以上の足場形成剤、および、場合により、１種類以上の補助物質を含む水溶液または水懸濁液を調製する工程と、
（ｂ）混合物を型に注ぐ工程と、
（ｃ）型の中の前記混合物を凍結させ、凍結成型品を得る工程と、
（ｄ）型から凍結成型品を取り出し、場合により、凍結成型品の角を丸める工程と、
（ｅ）凍結成型品に、少なくとも１種類の膜形成剤と少なくとも１種類の溶媒および／または分散剤を含むコーティング組成物を吹き付ける工程と、
（ｆ）膜形成剤でコーティングされた凍結成型品を凍結乾燥させると同時に、凍結乾燥成型品を形成させる工程とを含むことを特徴とする製造方法。
【０１１８】
［２３］［２２］または［２３］のいずれかに記載の方法であって、膜形成剤はコーティング用に使用され、親水性ポリマーの群から、好ましくは合成ポリマーの群から、特に好ましくはビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーの群から選択されることを特徴とする方法。
［２４］［２２］または［２３］に記載の方法であって、溶媒および／または分散剤は、水・アルコール混合液であることを特徴とする方法。
［２５］［２２］から［２４］のいずれかに記載の方法であって、コーティング組成物は、全組成物基準で、１５重量％以上のアルコールと、７０重量％以下の水と、５重量％以上の膜形成剤とを含む組成物であることを特徴とする方法。
【０１１９】
［２６］［２１］から［２５］のいずれかに記載の方法にしたがって得られる凍結乾燥成型品。
［２７］［１］から［２０］または［２６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の、化粧品としての使用。
［２８］［１］から［２０］または［２６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の、医薬品としての使用。
［２９］［２７］または［２８］に記載の使用であって、外用に投与がなされることを特徴とする使用。
【０１２０】
［３０］［２７］から［２９］のいずれかに記載の使用であって、凍結乾燥成型品が水、または１種類以上の活性物質および／または場合により補助物質の水溶液で湿らされ、３０秒以内に分解され、その後、皮膚または毛髪に塗布されることを特徴とする使用。
［３１］［１］から［２０］または［２６］のいずれかに記載の凍結乾燥成型品の使用であって、活性物質の経口投与または経口的な用途であることを特徴とする使用。
［３２］［１］から［２０］または［２６］のいずれかに記載の少なくとも１種類の凍結乾燥成型品、ならびに、１種類以上の活性物質および／または場合により１種類以上の補助物質を含む少なくとも１つの水溶液を、一体の空間的配置の中に含むパーツキットの組み合わせ。
【０１２１】
［３３］［３２］に記載のパーツキットの組み合わせの化粧品としての使用。
［３４］［３２］に記載のパーツキットの組み合わせの治療薬としての使用。
［３５］［２７］から［３１］および［３３］から［３４］のいずれかに記載の使用であって、使用が最終使用者によって直接行われることを特徴とする使用。
【０１２２】
本発明は以下の実施例によってさらに詳細に説明される。
【実施例】
【０１２３】
［実施例１：後処理にコーティングを含む、カルボキシメチルセルロース／アスコルビン酸の球の製造］
０．５ｇ  カルボキシメチルセルロース
１６．０ｇ  アスコルビン酸
８３．５ｇ  水
０．５ｇのカルボキシメチルセルロースを、攪拌しながら８３．５ｇの水に添加し、カルボキシメチルセルロースが完全にかつ均一に溶けるまで攪拌する。その後、１６．０ｇのアスコルビン酸を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３．０以下である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、冷風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、場合により機械的に後処理をする。直径約１１ｍｍの凍結球体が得られ、場合により−２０℃以下の温度で凍結状態で貯蔵される。
−１０℃未満の冷貯蔵室で、凍結成型品は、振動状態で、全球体がコーティング剤で均一にコーティングされるまで、以下を含む溶液で均一に吹き付けられる：
８０ｇ  エタノール
１０ｇ  ＲＯ水（逆浸透水）
１０ｇ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４
【０１２４】
余分なエタノールは、振動で蒸発してもよい。コーティングされた冷凍球体は、この後凍結乾燥プロセスに供される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４でコーティングされた、機械的に安定な凍結乾燥成型品が得られる。
コーティング剤の量、ひいては凍結乾燥成型品の機械的安定性は、吹き付けられるコーティング剤の量によって容易に制御可能である。
コーティングされた凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１２５】
［実施例２：後処理にコーティングを含む、キトサン／アセチルサリチル酸の球の製造］
０．２ｇ  キトサン
１６．０ｇ  アセチルサリチル酸
８３．８ｇ  水
０．２ｇのキトサンを、攪拌しながら８３．８ｇの水に添加し、そこに希塩酸を多少添加し、キトサンが完全に溶けるまで攪拌し続ける。その後、１６．０ｇのアセチルサリチル酸を攪拌しながらキトサン溶液に分散させ、混合物（ｐＨ値が３．０以下である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、冷風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、場合により機械的に後処理をする。直径約１１ｍｍの凍結球体が得られ、場合により−２０℃以下の温度で凍結状態で貯蔵される。
−１０℃未満の冷貯蔵室で、凍結成型品は、振動状態で冷風に吹き付けられながら、全球体がコーティング剤で均一にコーティングされるまで、以下を含む溶液で均一に吹き付けられる：
８５ｇ  エタノール
１５ｇ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４
【０１２６】
余分なエタノールは、振動および冷風吹きつけで蒸発してもよい。コーティングされた冷凍球体は、この後凍結乾燥プロセスに供される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４でコーティングされた、機械的に安定な凍結乾燥成型品が得られる。
コーティング剤の量、ひいては凍結乾燥成型品の機械的安定性は、吹き付けられるコーティング剤の量によって容易に制御可能である。
コーティングされた凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【０１２７】
［実施例３：後処理にコーティングを含む、アスコルビン酸の球の製造］
１６．０ｇ  アスコルビン酸
８４．０ｇ  水
１６．０ｇのアスコルビン酸を８４．０ｇの水に溶解させる。溶液のｐＨ値は３．０以下であり、溶液は０〜１０℃の温度に維持される。均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、冷風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、場合により機械的に後処理をする。直径約１１ｍｍの凍結アスコルビン酸球体が得られ、場合により−２０℃以下の温度で凍結状態で貯蔵される。
−１０℃未満の冷貯蔵室で、凍結成型品は、振動状態で、全球体がコーティング剤で均一にコーティングされるまで、以下を含む溶液で均一に吹き付けられる：
９０ｇ  エタノール
１０ｇ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４
【０１２８】
余分なエタノールは、振動で蒸発してもよい。コーティングされた冷凍球体は、この後凍結乾燥プロセスに供される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４でコーティングされた、アスコルビン酸の機械的に安定な凍結乾燥成型品が得られる。
コーティング剤の量、ひいては凍結乾燥成型品の機械的安定性は、吹き付けられるコーティング剤の量によって容易に制御可能である。
コーティングされた凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、5秒未満である。
【０１２９】
［実施例４：後処理にコーティングを含む、カチオン化澱粉／アスコルビン酸の球の製造］
１．０ｇ  ホホバ油
１６．０ｇ  アスコルビン酸
８１．０ｇ  水
２．０ｇのカチオン化澱粉を、攪拌しながら８１．０ｇの水に添加し、澱粉が完全にかつ均一に溶けるまで攪拌し続ける。その後、１６．０ｇのアスコルビン酸と１．０ｇのホホバ油を攪拌しながら添加し、混合物（ｐＨ値が３．０以下である）を、処理中、０〜１０℃の温度で維持する。均一な（脱気した）混合物を型に注ぎ、冷風を吹きつけることによって凍結させ、型からはずし、場合により機械的に後処理をする。直径約１１ｍｍの凍結球体が得られ、場合により−２０℃以下の温度で凍結状態で貯蔵される。
−１０℃未満の冷貯蔵室で、凍結成型品は、振動状態で、全球体がコーティング剤で均一にコーティングされるまで、以下を含む溶液で均一に吹き付けられる：
８０ｇ  エタノール
１０ｇ  ＲＯ水
１０ｇ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４
【０１３０】
余分なエタノールは、振動で蒸発してもよい。コーティングされた冷凍球体は、この後凍結乾燥プロセスに供される。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ−６４でコーティングされた、機械的に安定な凍結乾燥成型品が得られる。
コーティング剤の量、ひいては凍結乾燥成型品の機械的安定性は、吹き付けられるコーティング剤の量によって容易に制御可能である。
コーティングされた凍結乾燥成型品の溶解速度は、ＰｈａｒｍＥＵの試験装置を用いて「錠剤とカプセル剤の分解時間」を測定するための方法にしたがって測定した場合には、１０秒未満である。
【外国語明細書】
Freeze-dried coated molded article
DESCRIPTION
The invention relates to freeze-dried molded articles comprising at least one or more active substances and optionally one or more scaffold-forming agents, optionally one or more auxiliary substances, as well as a coating comprising at least one film-forming agent. Furthermore, the invention relates to methods for manufacturing these freeze-dried molded articles, the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application. 
Freeze drying provides a method that makes it possible to produce rapidly hydrating materials. A highly porous matrix is in this case produced during the freeze-drying process, depending on the water content of the substance to be dried. In this case, ice crystals form from the contained water during the freezing process in the matrix solution to be dried, said ice crystals determining the pore structure after sublimation in the freeze-drying process. This pore structure results in a large inner surface area that is pivotal for the rehydration behavior of the freeze-dried material. Depending on the composition of the material, this generally leads to very short rehydration times. Moreover, the composition of the material is also essential for the mechanical stability of the freeze-dried porous matrices. In particular in the production of freeze-dried, active substance-containing materials or molded articles, as they are known and used widely for pharmaceutical and cosmetic use, the mechanical stability and thus handling of the materials after the freeze-drying process play a central role. In order to be able to form active-substance matrices that are stable with respect to their shape, auxiliary substances that provide the freeze-dried final product a certain mechanical strength usually must be added in addition to the actual active substances. For this purpose, scaffold-forming substances and polymers that are harmless for cosmetic or pharmaceutical areas of use, so-called scaffold-forming agents are used, in particular natural polymers, for example from the group of the hydrocolloids, such as particular those based on collagen or based on plant or animal polysaccharide. Generally, the higher the content of scaffold-forming polymers, the higher the mechanical strength of the freeze-dried product and the lower the hydration rate. High polymer concentrations thus, on the one hand, lead to stable and rugged abrasion-resistant and thus dust-free products with good handling properties, which on the other hand, however, require longer for complete wetting, due to the swelling behavior of the polymers contained therein. Lower concentrations of scaffold-forming agents, however, lead to products that can be wetted within a very short period of time, but do not have a sufficient mechanical stability and strength and thus provide extremely fragile and dusty products. 
Thus, the obtainable freeze-dried product so far always represents a compromise between a rapid dissolution and sufficient mechanical stability.
In order to stabilized freeze-dried materials with a low mechanical strength, it is conceivable to apply a continuous stable protective layer on the material. Thus, molded articles can be obtained with a recipe distribution consisting of an inner active substance-containing core with very low or completely non-existent content of structural polymers and an outer polymer layer for stabilizing the unstable active substance-containing core.
In this case, coating molded articles with film-forming or structure-providing polymers for modifying the physical/chemical properties of these molded articles, in particular also for stabilizing and influencing the dissolution behavior of such molded articles, are known in principle from the prior art and are used widely and with a broad spectrum of use in the pharmaceutical field, for example in the technology of table coatings. For example, tablets can be produced with acid-resistant coatings in order to obtain formulations of active substances that are resistant to gastric juice. Coatings that enable a controlled or delayed release of active substances for producing so-called sustained release formulations are also known. Moreover, coatings are generally used in the production of tablets for preventing dust formation, moisture absorption and other destabilizing influences, as well as generally for the mechanical stabilization of the materials.
In this case, production is commonly carried out in a three-stage process. After the production of the tablets, they are provided in a second step with a coating dissolved in a solvent, and in a third step, the solvent is removed, for example by drying or evaporation. In order to be able to use this process for coating or covering, a sufficient stability of the material to be coated is required. In this case, because of the production method, the materials must, on the one hand, be stable with regard to mechanical stress because coating is generally carried out in rotating drums or other moving devices in order to obtain a uniform, homogeneous coating. On the other hand, the material must be stable with regard to the coating agent applied. This is relevant in particular with regard to rapidly soluble materials that are to be provided with a coating. In this case, a special challenge is that the material, which is supposed to be characterized by a rapid solubility, can be stabilized with regard to the coating material in such a way that the rapid solubility with regard to the coating materials does not come into effect in this case, or that it can be delayed in such a way by suitable methods that the material remains stable with regard to its shape until the coating has been completed. 
Various readily soluble, freeze-dried, active substance-containing molded articles and methods for their production are known from the prior art. For example, JP 2004-149468, EP 0081912 or also US 4,305,502 describe solid active substance compositions stabilized by scaffold-forming polymers that are characterized by a rapid solubility. In these cases, however, these compositions are directly dried and packaged in the molds or final packagings (e.g. bottles or blisters), which is connected with the low mechanical stability of the molded articles obtainable by these methods. Individual molded articles obtainable in a loose form, and thus correspondingly mechanical stable molded articles, cannot be obtained in this manner. Since the materials directly remain in the final packaging, obviously no uniform coating of the material is provide, nor is it possible due to the low stability. 
Solid, rapidly soluble active substance preparations stabilized with scaffold-forming polymers are known, moreover, from DE 69227467 or JP 2003-238693, as well as from WO 04/011537 and WO 05/073296, with the preparations described herein have a sufficiently high stabilizing polymer content in the composition, so that an additional stabilizing coating is obviously not necessary and not described, either. However, the above-described drawback of a comparatively poorer solubility immediately results from the comparatively high content of scaffold-forming agent in the compositions disclosed herein. For example, the preparations according to JP 2003-238693 only dissolve by mechanical action, e.g. by rubbing with the fingers, the compositions of WO 04/011537 and WO 05/073296 merely make reference to a good solubility or dispersability without making separate statements with regard to the dissolution rate. In contrast, the preparations described in DE 69227467 obviously exhibit exceptionally good dissolution rate; however, they are provided with the high mechanical stability by a large content of fillers such as lactose or mannitol (more than 50 % by wt.), so that preparations with a particularly high content of active substances cannot be obtainable. Thus, the stabilization of such readily soluble preparations with a high content of active substances and low content of structure-providing auxiliary substances by coating is not the subject matter of these disclosures. 
Solid active substance preparations that are stabilized with polymer structure-forming agents and that dissolve when liquid is added, and which moreover are modified in their physical/chemical properties by a covering or coating, are described in US 5,843,347, or also in US 5,578,307, US 5,405,616, EP 0701815 and DE 4201179. However, such coatings are disclosed in these documents which affect the dissolution behavior of these active substance preparations in such an extent that no rapid solubility can be obtained anymore. Rather, the coatings are intended for producing gastric juice-resistant preparations or for providing sustained release preparations, which inevitably entails a significantly reduced solubility, for example, in aqueous or physiological media, such as, for example, saliva in the case of oral application. Thus, the preparations disclosed herein offer no suggestions as to a suitable coating technique which, on the one hand, leads to a stabilization of the solid active substance-containing molded articles or preparations, and which, on the other hand, ensures or retains rapid solubility nevertheless. Moreover, all preparations described herein inevitably contain scaffold-forming agent selected from the group of proteins. Such proteinogenic scaffold-forming agent are pivotal for the stability of the freeze-dried compositions, because the latter, as is known, are subjected to cross linking, the so-called dehydrothermal cross linking. A material which is sufficiently stable in order to provided with the film-coating following the freeze-drying process, i.e. in the dried state, is obtained by this cross-linking. Coating in the frozen state is not described. Moreover, because of the mechanical stability of the freeze-dried pellets required for this method, a sufficiently high content of these scaffold-forming polymers is required and compositions with a content of active substances < 50 % by wt. cannot be obtained by the method described here. The increase of the content of active substances is accompanied by a loss of mechanical stability of the freeze-dried molded article which makes it impossible, in particular if hydrophilic active substances are used, to coat them subsequently, because they collapse immediately when an attempt is made to coat them.
Furthermore, GB 1206033 describes freeze-dried molded food articles, in particular freeze-dried ice cream, which can be coated with chocolate, which can in principle be called a film-forming agent. However, coating is only carried out also in this case after the step of freeze drying, which can be carried out in molding trays that were optionally provided with a coating of film-forming agent. However, a active substance-containing molded article coated with a film-forming agent, is not disclosed here.
Thus, the above-described methods for coating readily soluble solid active substance compositions are only suitable for such preparations which already have as such sufficient mechanical stability. However, if the intention is to stabilize particularly fragile and, as such, mechanically unstable active substance compositions with a coating in order to achieve an increased mechanical stability, in particular those that have no or only an extremely small content of structure-providing or scaffold-forming polymer auxiliary substances or a particularly high content of active substances, the problem arises, on the one hand, that these inherently mechanically unstable preparations are not suitable for most conventional coating methods, because of the mechanical stresses generated in the process. On the other hand, such rapidly soluble solid preparations, due to their high susceptibility to solvent media, must not react with the coating agent in such a way that the dissolutions occurs already during the stabilization or coating method. Moreover, the coating materials used must be such that the coated molded article remains rapidly soluble also after coating. In particular, this is problematic if the finished freeze-dried molded article is finally to be provided with a coating, as is described in the above-mentioned methods. In this case, coating takes place on the solid, dried form of the preparation in all the methods described above.
If an attempt is now made to stabilize freeze-dried molded articles with the desired properties of high content of active substances, few scaffold-forming auxiliary substances, high dissolution rate and a high or sufficient mechanical stability, by a coating for providing loose individual molded articles, in particular for use as a single-unit dosage form, it becomes clear that hydrophilic coating solutions, such as, for example, those based on glycerin, on the one hand increase hygroscopicity, i.e. susceptibility to moisture, of the finished product, and moreover lead to an unstable coating, which shows itself in particular by films of smearing and abrasion on packaging materials. Coating solutions on an aqueous basis are unsuitable for such freeze-dried preparations for the aforementioned reasons, namely high dissolution rate and thus extremely high susceptibility to aqueous solvents. If hydrophobic coatings are used, e.g. based on oils and fats, such as for example neutral oil, or based on hydrophobic polymers, such as described in JP 54105289, this reduces the dissolution behavior of the active substance-containing molded articles in particular in aqueous media or physiological liquids, such as saliva to the extent that the dissolution rate is reduced to a very large degree. This is disadvantageous in particular if a quick release of active substances and thus a quick availability of the active substances is desired. For these reasons, a coating based on a hydrophilic aqueous coating composition is preferred. However, such a coating has so far not been described for the molded articles desired in this case for the above-mentioned reasons, and is not available for the above-mentioned reasons.
One possibility of obtaining a hydrophilic coating on a rapidly soluble molded article lies in applying the coating onto the frozen molded article prior to freeze drying. The advantage lies in the fact that the ice structure provides the composition with sufficient mechanical stability in order for the molded article to withstand the mechanical stress during the coating method. Because the particularly rapid solubility of the compositions substantially results from the pore structure of the freeze-dried compositions, and since this potential for rapid solubility is not present to this degree in the frozen state, the other problem of premature dissolution or liquid-induced instability of the freeze-dried molded article can be sidestepped by coating the frozen compositions with the coating solvent. The coating solvent is in this case removed together with the solvent of the solutions, usually the water content of the active substance composition, in the subsequent step of freeze drying. Moreover, this increases the efficiency of the method, because compared with methods in which the finished product is subjected to a coating step, the additional process step for the removal of the coating solvent is saved. Moreover, the method of coating the frozen molded articles ensures that moisture-susceptible active substances are protected by the deep temperatures in the frozen molded article, whereas such sensitive active substances in already dried compositions are exposed to the coating solvent for a certain time when they are contacted with it, which can possibly lead to significant losses in activity in active substances that can decompose in moisture.
Moreover, the method of coating frozen molded article and subsequently freeze-drying them results in a high variability with regard to the selection of the recipe of the active substance composition. The scaffold-forming structural polymers can be used in significantly lower concentrations. Ideally, their addition can even be dispensed with completely, so that dried molded articles can be obtained that require no structural polymers in the interior of the molded article, and which are mechanically stabilized only by a thin polymeric film-forming coating layer.
Rapidly soluble solid preparations coated in the frozen state are mentioned in the already cited JP 54105289, with, however, ice pellets being coated therein without them being subjected to a subsequent freeze-drying step. Moreover, a hydrophobic coating is used, which is disadvantageous for application of active substances in aqueous systems for the reasons mentioned. Furthermore, hydrophobic coatings for molded articles that are subsequently to be subjected to a freeze-drying process unsuitable because the hydrophobic coating prevents or limits very much the escape of liquid from the interior of the composition during sublimation, which has a disadvantageous effect on the freeze-drying process.
In DE 10248314 or the corresponding WO 2004/035023, rapidly soluble freeze-dried molded article from mixtures of active substances and scaffold-forming agents for external application are described. The possibility of subjecting these molded articles to a surface coating in the frozen state, prior to a freeze drying process, is mentioned. However, only such coatings for applying a layer of active substances or colors are mentioned, and such coatings that reduce the dissolution rate of the molded articles by cross-linking the alginate-based structural polymers contained in the molded article. In this case, the possibility of mechanically stabilizing the molded articles by means of the coating, in particular by a coating with a film-forming agent, is not disclosed, even more so as such a possibility is provided in a sufficient extent already by the scaffold-forming agents, due to the high contents of scaffold-forming structural polymers contained in the active substance compositions disclosed therein of at least 10 % by wt., preferably 15-100 % by wt. The possibility of obtaining stable freeze-dried molded articles with high contents of active substances and extremely low contents of scaffold-forming agents with a sufficient mechanical stability by means of a thin coating with film-forming agent is not disclosed in DE 10248314 or the corresponding WO 2004/035023. In particular in view of the hitherto limited possibilities of incorporating a number of important and highly potent active substances for cosmetic and pharmaceutical use that are known to be extremely unstable with regard to external influences such as light, temperature, oxidation or moisture, there is a further central interest in bringing such highly potent and highly unstable active substances, which are in danger of being decomposed, into a form which affords high and long-term stability, accompanied by good storability, optimal and reproducible provision of the content of active substances over the entire storage and administration period, and thus the highest possible safety and efficiency in application.
Apart from an effective stabilization of the active substances, in this context, their provision in an optimally suitable form of administration that is optimally adapted to the respective purpose of application is of particular interest. The choice of the suitable form of application in this case particularly depends on the type and place of application, the target group and its special characteristics, the type and quantity of the dosage of the active substances or their form of application, as well as, for example, the physical and biochemical characteristics of the active substances, in particular with regard to their biological availability and their systemic mode of action, which must be taken into consideration in this case.
In particular forms of application for external application as well as oral forms of application are of particular interest for providing such stable highly potent active substances in this case. In this context, in particular such forms of administration are particularly suitable and preferred for such applications, which can be used in aqueous and/or water-containing formulations or environments, and which are rapidly soluble in such aqueous environments. This is of importance in particular in the case of systems of active substances for oral application.
So far, various methods, form of administration and application systems were developed in order to stabilize such unstable, easily decomposing and/or easily degradable substances and keep them available also in the long term in cosmetic and/or pharmaceutical composition for external or also oral application. Methods that must be mentioned in this case particularly include those for encapsulating active substances, e.g. in liposomes, the use of special emulsification techniques or stabilizing solvents, or also the provision of unstable active substances in administration systems that comprise a stable derivative form or active substance precursor as well as an agent for converting the active substance from the precursor.
The drawbacks of these methods include the limited loading density, the complex production, the contact of water-susceptible, water-soluble or water-insoluble active substances with the solvent water during the storage period, as well as the mostly insufficient and inadequately reliable and poorly reproducible release kinetics of the stabilized active substances from the compositions.
Moreover, with regard to highly concentrated active substance administration forms, there is a particular interest in so-called single-dose-unit forms of application, which facilitates a simple and specific dose application for the final user. Single-dose-unit forms of application in this context are understood to be application systems, which in contrast to powders or granules contain the desired and required quantity of active substance per application unit in a single application unit, such as tablets or capsules, without, however, having the drawbacks of poor solubility or lack of suitability for external application.
Thus, such easily soluble single-dose-unit forms of application, which are moisture-stabilized by freeze-drying, for oral and/or external application of unstable active substances are becoming increasingly interesting in the form of larger-format embodiments, in particular if large quantities of active substances are to be administered. As a rule, the special challenge in this respect lies in providing high contents of active substances in a rapidly soluble form, and one that is soluble as completely or residue-free as possible, with as high an active substance content as possible, at as small a proportion of carrier or auxiliary substances in the composition as possible being desirable, because, as was already explained in detail, the residue-free and rapid, complete dissolution of the preparation decreases as the content of carrier or auxiliary substances increases.
Thus, there is the necessity of providing large-format single-dose-unit forms of application that can be dosed well, which have a high active substance load, in particular load of unstable active substances with as low a content of insoluble or swellable carrier substance as possible, and thus complete solubility that is as quick as possible, and the highest possible mechanical stability for cosmetic and pharmaceutical external and oral use.
Thus, the object of the present invention lay in providing a composition in which extremely high quantities of active substances, in particular unstable active substances, could be stabilized for a long period of time, and could be released and applied quickly, efficiently, specifically and highly actively during application, wherein the stabilization of the active substances was preferably to be achieved by freeze drying the active substance compositions. Moreover, the object lay in designing these stable active substance compositions in such a way that they have high mechanical strength and sufficient size in order, in particular, to be capable of being used for cosmetic or pharmaceutical application in the form of so-called single-dose-units or single-dosage applications. In this case, the compositions are supposed to be equally suited for external application as well as for an oral or peroral application. Furthermore, it was an object of the invention to find a possibility for this mechanical stabilization which did not have an adverse effect on the dissolution rate of the freeze-dried compositions and which ensures a high dissolution rate of the freeze-dried final product, in particular by reducing as far as possible the content of stabilized structure-providing scaffold-forming agents, ideally avoiding them completely. 
Surprisingly, it was found that, based on DE 10248314, such stable, large-format, active substance-loaded molded articles could be produced that contain quantities of active substances, which at ≧ 50 % by wt. content of active substances and < 10 % by wt. content of scaffold-forming agents, lie outside of the quantities disclosed in DE 10248314, by compensating the accompanying problems of mechanical stability by means of coating the molded articles. Surprisingly, in particular unstable active substances could be introduced in large quantities without the required stability being achieved by large contents of scaffold-forming agents, but the dissolution rate being reduced.
By selecting a suitable film-forming hydrophilic coating and applying this coating onto the frozen molded article, and subsequent freeze drying of the coated, frozen molded article, it was possible, surprisingly, to obtain a freeze-dried, mechanically stable, highly concentrated active substance molded article, which, due to the extremely low content in scaffold-forming agents according to the invention moreover could again be significantly improved with regard to its dissolution behavior as compared with the systems already known, such as those described in DE 10248314.
Neither DE 10248314 nor any of the other documents discussed herein disclose solid freeze-dried molded articles with such a high content of active substances and with a coating of a film-forming agent which has such good properties with regard to mechanical stability, dissolution behavior and size for the application in the cosmetic and pharmaceutical single-dose application.
Thus, the invention provides freeze-dried molded articles comprising one or more active substances and optionally one or more scaffold-forming agents, optionally one or more auxiliary substances, as well as a coating comprising at least one film-forming agent. 
Furthermore, the invention also provides a method for manufacturing such freeze-dried molded articles, the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application. 
A molded article within the sense of the invention is understood to be a geometric body of a regular shape, for example, in particular, spheres, cuboids, pyramids, stars, but also molded articles replicating natural shapes, such as those in the form of animals, such as marine animals, such as starfishes, seafood, such as mussels, etc, plants and parts of plants, such as leaves etc. According to the method for producing the molded articles used according to the invention described below, all of these shapes are obtainable. Uniform spherical shapes are preferred according to the invention, such as, in particular, a spherical geometry, because, with regard in the case of coating with the film-forming coating, it has shown itself to be particularly advantageous with regard to homogeneous coating, and because it can be processed particularly well to form mechanically stable molded articles because of the particularly favorable ratio of surface area/volume. The sublimation distance through the already dry product is symmetric and small to all sides in spherical or ball-shaped molded articles, which facilitates vapor transport through the already dry material within the context of the freeze-drying process. 
In one aspect of the invention, a plurality of the molded articles mentioned are included in a container. This may also include mixtures of molded articles with different geometries or different sizes. The molded articles may be packaged individually, preferably, however, in particular in cosmetic application, a plurality of the molded articles lies in contact with each other next to each other in a container.
The volumes of the molded articles used are not limited as such by the method of producing them. Expediently, the volumes are preferably about 0.1 cm3, preferably 0.3 cm3, more preferably at least about 0.5 cm3, still more preferably at least about 0.6 cm3. The upper limit of the volumes used is expediently about 6 cm3, preferably about 5 cm3, more preferably about 4 cm3. Among other things, the size of the molded articles is determined by the desired form of application or the location of the external application of the molded articles. Thus, in external cosmetic or pharmaceutical use, the application to larger body surfaces or on the hair (e.g. direct application of the moistened molded articles on the back etc., or the use as a bath preparation) makes the use of larger molded articles possible, whereas smaller molded articles are preferred during use on smaller areas of the body (e.g. the cheek, etc.).
The size can also be adapted in the production of molded articles for oral application. For example, it is conceivable to adapt the size of the molded articles to the relevant target group, wherein it is conceivable that older users are offered larger molded articles that can be handled more easily, and to offer, for example, younger users and children such molded articles that have an adapted relationship to their body size and the compliance in application to be expected because of their age. 
The diameter of a molded article (maximum distance between two points in a molded article of any geometry) expediently is at least about 3 mm, preferably at least about 5 mm, more preferably at least about 7 mm, still more preferably at least about 8 mm, up to, expediently, 60 mm, preferably about 50 mm, more preferably about 40 mm, still more preferably about 20 mm.
For the aforementioned reasons, a particularly preferred molded article has a substantially spherical geometry, with the diameter of the sphere being between 3 to 30 mm, preferably between 5 and 20 mm, more preferably between 7 and 15 mm, still more preferably between 8 and 14 mm. Molded articles in the shape of a sphere with a diameter of at least 6 mm are particularly preferred.
The freeze-dried molded articles according to the invention comprise at least one or more active substances, preferably at least one active substance in an amount of ≧ 50 % by wt., based on the coated freeze-dried total composition. Active substances in particular include cosmetic or therapeutic or pharmaceutical active substances suitable for external use as well as for oral or peroral application. Preferably, the molded article used according to the invention comprises at least one cosmetic and/or pharmaceutical active substance. Accordingly, the freeze-dried molded articles according to the invention preferably are preferably cosmetic or pharmaceutical products. 
Cosmetic molded articles or molded articles produced using cosmetic active substances within the sense of the invention are substantially products within the sense of the German Food and Feed Code (LFGB), i.e. substances or preparations from substances that are intended for external application on humans for cleaning, care or influencing appearance or body odor, or for conveying olfactory impressions, unless they are primarily intended for alleviating or eliminating disease, disorders, bodily defects or pathological complaints. In this sense, the cosmetic molded articles used according to the invention are, for example, bathing preparations, skin washing and cleansing products, skin care products, in particular facial skin care products, eye cosmetics, lip care products, nail care products, foot care products, hair care products, in particular hair washing products, hair conditioning products, hair softening rinse etc., light protection products, suntan products and skin lightening products, depigmentation products, deodorants, antihydrotics, depilatory products, insect repellents etc. or a combination of such products.
Examples of cosmetically, or optionally, for example, dermatologically therapeutically effective substances can be: anti-acne products, antimicrobial products, antitranspiration products, astringent products, deodorizing products, depilatory products, conditioning products for the skin, skin-smoothing products, products for increasing skin hydration, such as glycerin or urea, sun blockers, keratolytic products, free-radical scavengers for free radicals, antiseborrhoeic products, anti dandruff products, antiseptic active substances, active substances for treating signs of the aging of the skin and/or products modulating the differentiation and/or proliferation and/or pigmentation of the skin, vitamins, such as vitamin C (ascorbic acid) and its derivatives, active ingredients with a stimulating side effect, such as alpha-hydroxy acids, β-hydroxy acids, alpha-keto acids, β-keto acids, retinoids (retinol, retinal, retinic acids), anthralins (dioxanthranol), anthranoids, peroxides (in particular benzoyl peroxide), minoxidil, lithium salts, antimetabolites, vitamin D and its derivatives; catechins, falvonoids, ceramides, polyunsaturated fatty acids, essential fatty acids (e.g. gamma-linolenic acid), proteinogenic active substances with a molecular weight of less than 1000 kDa, such as enzymes, coenzymes, peptides, enzyme inhibitors, hydrating agents, skin-soothing agents, detergents or foam-forming agents, and inorganic or synthetic matting fillers, or decorative substances such as pigments or colorants and particles for foundations, make-up formulations, and other products for cosmetic beautification and coloring of the eyes, lips and face, as well as abrasive products.
Moreover, plant substance extracts or extracts obtained therefrom or individual substances can be mentioned. Generally, the plant active substance extract is regularly selected from the group consisting of solid plant extracts, liquid plant extracts, hydrophilic plant extracts, lipophilic plant extracts, individual plant ingredients and their mixtures, such as flavonoids and its aglycones: rutin, quercitin, diosmin, hyperoside, (neo)hesperidine, hesperitine, Ginkgo biloba (e.g. ginkgo flavone glycosides), Crataegus extract (e.g. oligomer procyanidines), buckwheat (e.g. rutin), Sophora japonica (e.g. rutin), birch leaves (e.g. quercitin glycosides, hyperoside and rutin), elderberry blossoms (e.g. rutin), lime blossom (e.g. essential oil with quercitin and farnesol), oil of St. John's wort (e.g. olive oil extract), calendula, arnica, (e.g. oily extracts of the blossoms with essential oil, polar extracts with flavonoids), melissa (e.g. flavones, essential oils), immunostimulants: Echinacea purpurea (e.g. alcoholic extracts, fresh plant juice, press-juice), Eleutherokokkus senticosus; alkaloids: Rauwolfia (e.g. Prajmalin), Vinca (e.g. vincamin); other phytopharmacons: Aloe, horse chestnut (e.g. aescine), garlic (e.g. garlic oil), pineapple (e.g. bromelaines) ginseng (e.g. ginsenosides), Silybum marianum fruits (e.g. extract standardized to silymarin), Butcher's broom wort (e.g. ruscogenin), valerian (e.g. valepotriates, Tct. Valerianae), Kava-Kava (e.g. kavalactone), hop (e.g. hop bitter substances), Extr. passiflorae, gentian (e.g. ethanolic extract), anthraquinone-containing drug extracts, e.g. aloin-containing aloe vera juice, pollen extract, algae extract, liquorice extracts, palm extracts, galphimia (e.g. mother tincture), mistletoe (e.g. aqueous-ethanolic extract, phytosterols (e.g. beta-sitosterin), common mulleins (e.g. aqueous-alcoholic extract), drosera (e.g. liqueur-wine extract), sea-buckthorn fruits (e.g. juice obtained therefrom or sea-buckthorn oil), marshmallow root, primrose-root extract, fresh plant extracts from mallow, comfrey, ivy, horsetail, yarrow, ribwort (e.g. pressed juice), stinging nettle, celandine, parsley; plant extracts from Norolaena lobata, Tagetes lucida, Teeoma siems, Momordica charantia and aloe-vera extracts.
Preferred cosmetic and pharmaceutical active substances include those that have a high instability with regard to decomposition or degradation, in particular as caused by the addition of moisture, as well as those active substances which generate an acid pH value in an aqueous solution due to acid groups in the active substance, so-called acid active substances, which so far could not be satisfactorily transferred into stable freeze-dried forms even by freeze-drying processes, or only in very small concentrations or with very high cost expenditure by a process at very low temperatures with very long drying times.
A particularly preferred active substance from the group of these unstable, acid active substances, which is widely used in cosmetics, is ascorbic acid or vitamin C and its derivatives, or also vitamin A and its derivatives. 
Derivatives of ascorbic acid include, in particular, glycosides such as ascorbyl glucoside or esters of ascorbic acid, such as sodium or magnesium ascorbyl phosphate or ascorbyl palmitate and stearate, as well as, for example, L-ascorbic acid phosphate esters, alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid phosphate esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid phosphate esters; trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid phosphate esters; alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid sulfate esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid sulfate esters; trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid sulfate esters; alkaline metal salts, such as sodium and potassium salts of L-ascorbic acid esters; earth-alkaline metal salts such as magnesium and calcium salts of L-ascorbic acid esters; and trivalent metal salts such as aluminum salts of L-ascorbic acid esters.
In contrast to the above described molded articles, which are substantially used in cosmetics, the therapeutically used molded articles (medicaments) are such molded articles containing at least one pharmaceutical or therapeutic, in particular dermatologically active substance, and which, within the meaning of the "Arzneimittelgesetz" (German Medical Preparations Act), are intended to cure, to ease or to prevent diseases, illnesses, bodily damage or pathological complaints. Such agents or active substances are intended both for external use as well as oral or peroral application. 
Active substances for external use are in particular skin-active, but also transdermal active substances. They include, for example: agents for the treatment of skin diseases, externally applicable analgesics, e.g. dextropropoxyphene, pentazocine, pethidine, buprenorphine; antirheumatics/antiphlogistics (NSAR), e.g. indomethacin, diclofenac, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, salicylic acid and salicylic-acid derivatives such as acetylsalicylic acid, oxicams; steroid hormones, e.g. betamethasone, dexamethosone, methylprednisolone, ethynyl estradiol, medroergotamine, dihydroergotoxine; gout remedies, e.g. benzbromarone, allopurinol; external dermatological agents, including antibacterial agents, such as e.g. colloidal silver or silver salts, antimycotics, antiviral active substances, anti-inflammatory active substances, antipruritic active substances, anaesthetizing active substances, e.g. benzocaine, corticoids, anti-acne agents, antiparasitic active substances; externally applicable hormones; venous therapeutic agents; immunosuppressives etc., all for external application. 
Preferred therapeutic products for external use are analgesics, e.g. immunosuppressives, hormones, products for the treatment of skin diseases such as neurodermitis, atopical dermatitis, acne, rosacea etc and anti-herpes products. 
Therapeutic active substances for oral or peroral application can be selected from the group of antihistamines, antibiotics, peptide drugs, antimycotics, bronchial therapeutics such as antiasthmatics, antitussives, mucolytics, etc., antidiabetics, such as glibenclamide, hormones, steroid hormones, such as dexamethasone, cardiac glycosides such as digitoxin, heart and circulation therapeutics such as, e.g., beta blockers, antiarrhythmics, antihypertonics, calcium antagonists etc., psychopharmaceutical agents and antidepressants, such as tricyclic antidepressants (NSMRI), serotonin-specific reuptake inhibitors (SSRI), norepinephrine reuptake inhibitors (NRI), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI), monoamino oxidase inhibitors (MAO inhibitors), etc., neuroleptics, anticonvulsives or antiepileptics, hypnotics, sedatives, anaesthetics, gastro-intestinal therapeutics, lipid-lowering drugs, analgesics, such as anti-migraine agents, paracetamol, salicylic acid and its derivatives such as acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen etc, antiphlogistics, vasodilators, diuretics, antipodagric agents, cytostatic agents, muscle relaxants, plant extracts, provitamins, such as beta carotene, vitamins such as vitamin C (ascorbic acid), A, B, E etc., silica, minerals and trace elements such as, e.g., potassium, magnesium, calcium, selenium, iodine, etc., dietary supplements and food supplements etc, all for oral and peroral application.
A particularly preferred pharmaceutical active substance which is used both for external as well as oral or peroral application and selected from the group of unstable, acid substances is salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS). Other preferred unstable, acid and freezing-point lowering active substances are clofibric acid, ibuprofen, gemfibrozil, fenoprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, bezafibrate, tolfenamine acid, diclofenac, meclofenamine acid, paracetamol, acitretine, acrivastine, azelaic acid, cromolyn, ethacrynic acid, furosemide, penicillin and derivatives thereof, risedronic acid and derivatives thereof, lipoic acid and ursodiol.
The freeze-dried molded articles according to the invention preferably have a content of active substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried, coated molded articles.
These are in particular such active substances which are selected from the group of the acid active substances, that is, active substances that generate an acid pH value in an aqueous solution due to acid groups in the active substance. Such acid active substances are in particular active substances whose 1 % by wt. solution or suspension in water, at 20°C, has a pH value < 7, or such active substances that have a pKa value, at 25°C, of ≦ 7.
The pKa value in this case denotes the negative decadic logarithm of the acid constant Ks. The acid constant is a material constant and furnishes information on the extent a substance (HA) reacts in an equilibrium reaction with water under protolysis.
2010254691.tif 000005
In this case, HA represents a Bronsted acid (after Bronsted), which can donate a proton H+ to a solvent such as water, leaving behind an anion A-. More generally, the Bronsted definition also applies to non-aqueous systems, in this case, the following applies for any protonable solvent Y:
2010254691.tif 000006
The acid constant Ks in this case denotes the equilibrium constant of this reaction and is a measure for the strength of an acid. The stronger the acid, the more the reaction is shifted towards the right side. This shows that, the smaller the pKs value, the stronger the acid.
Determination of the pKs value is carried out by measuring pH in a so-called half-titration. In the process, a solution of the acid of known concentration is provided and the pH value is measured, for example, by means of a pH measuring probe. Then, the acid is partially neutralized with a standard solution of a base of the same valence as the provided acid. In the process, exactly half of the substance quantity of the provided acid is added. The pH value is now determined again. The following applies:
2010254691.tif 000007
Because after the addition of half of the substance quantity c[A-] = c[HA], pKs = pH applies for the so-called half-titration point.
Such acid active substances have a pH value-dependent high dissociation tendency, which is why the active substance is present in neutral to alkaline pH value ranges in a dissociated form and thus, in a high ion concentration. Such an increased ion concentration then results in a freezing-point lowering action with the aforementioned disadvantageous effects on the freeze-drying process. Compositions containing, in particular, high quantities of freezing-point lowering substances. Due to the freezing-point lowering effect of such dissociated active substances, large ice crystals with a large content of unfreezable water with high concentrations of active substances generally form in the frozen molded article, which lead to a partial structural collapse of the freeze-dried final product, the so-called thawing of the molded article, which is why such acid active substances could not be satisfactorily transferred into stable freeze-dried forms by freeze-drying processes, or only in very small concentrations or with very high cost expenditure by a process at very low temperatures with very long drying times.
In a preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article, contain ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives.
In another preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention, based on the total composition of the freeze-dried molded article, contain ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
The molded articles according to the invention preferably contain only very small amounts of up to maximally 25 % by wt., preferably up to maximally 10 % by wt., of one or more scaffold-forming agent, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article. Such scaffold-forming agents generally are so-called hydrocolloids, i.e. (partially) water-soluble or water swellable, natural or synthetic polymers that form gels or viscous solutions in aqueous systems. Expediently, the scaffold-forming agent are selected from polysaccharides, mucopolysaccharides, animal polyaminosaccharides such as chitin or its derivatives, in particular chitosan, or from the glucosaminoglycans as well as the synthetic polymers. Preferably, the scaffold-forming agent is selected from the group of polysaccharides. Polysaccharides include, for example, homoglycans or heteroglycans, such as, for instance, alginates, in particular sodium alginate, carrageenan, pectins, gum tragacanth, guar gum, pullulan, trahalose, carob gum, agar-agar, gum arabic, xanthan gum, natural and modified starches, such as cationically modified starch derivatives, dextrans, dextrin, maltodextrins, glucans, such as β-1,3 -glucan or β-1,4 -glucan, such as cellulose, mucopolysaccharides, such as hyaluronic acid etc, as well as animal polyaminosaccharides, such as chitin or its derivatives, such as in particular chitosan. Synthetic polymers include, for example: cellulose ether, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, synthetic cellulose derivatives, such as methylcellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, cationized carboxymethylcellulose, cellulose ester, cellulose ether such as hydroxypropylcellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, poly(methylmethacrylate) (PMMA), polymethacrylate (PMA), polyethylen glycols, etc. Mixtures  of several scaffold-forming agents can also be used. According to the invention, alginates, such as, in particular, sodium alginate, are particularly preferred. Hydrophilic and readily water-soluble scaffold-forming agents are preferred, in particular calcium-free sodium alginates (sodium alginates with a calcium content of < 3% by wt., more preferably < 2% by wt., still more preferred < 1.5% by wt.), celluloses such as carboxymethylcellulose, hyaluronic acid as well as chitosan or cationically modified starch or cationically modified carboxymethylcellulose. 
In a preferred embodiment, the freeze-dried molded articles according to the invention comprise at least one scaffold-forming agent selected from the group of the cationic scaffold-forming agents. Generally, these are understood to be those scaffold-forming agents that, under physiological environmental conditions (room temperature, neutral pH value range, aqueous environment) have more positive charges than negative charges on their surface. 
In particular, cationically modified polymers comprise those in which at least one side group of the polymer skeleton is substituted by cationic groups. According to the invention, such cationically modified polymers are particularly preferred that have a degree of substitution (Sga) ≧ 1 %. In this case, the degree of substitution, depending on the type of cationic group in the modified polymer, can be determined in accordance with the respectively suitable standard testing methods known to the person skilled in the art. 
Generally, the term cationic polymers or scaffold-forming agent comprises in particular modified chitin derivatives, such as, in particular, chitosan, but also other chemically modified biopolymers, such as cationized celluloses, e.g. carboxymethylcellulose or cationized starches. 
Cationic biopolymers based on polysaccharides, such as celluloses or starches in this case comprise those in which some hydroxy groups in the polymer side chains are etherified with cationic groups or groups which, in an acid medium, can be converted into cationic groups by protonation. These substituents can consist, for example, of tertiary amino groups or quaternary ammonium salts, or also of sulfonium groups or phosphonium groups.
In particular if active substances from the group of acid active substances, such as, in particular ascorbic acid and its derivatives or acetylsalicylic acid and its derivatives, are used, the use of readily soluble cationic scaffold-forming agents, such as chitosan or cationized starch derivatives or cationized cellulose derivatives (e.g. carboxymethylcellulose), optionally also mixed with others of the above-mentioned scaffold-forming agents, is particularly preferred.
In a preferred embodiment, the use of scaffold-forming agents from the group of proteins is excepted.
The use of such hydrophilic, readily water-soluble scaffold-forming agents is preferred, on the one hand, because of the production process, on the other hand, the use of such hydrophilic scaffold-forming agents least to a ready solubility of the formulation, e.g. in the mouth, by means of saliva or, if water or aqueous solutions are added, to a high decomposition or dissolution rate, and thus, to an easy dispersability on the skin. In particular the use of readily soluble scaffold-forming agents in the preferred low contents of ≦ 10 % by wt, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article, can lead to a higher dissolution rate of the molded articles according to the invention. Particularly preferred embodiments require no addition at all of such scaffold-forming structural polymers in the active substance composition. 
For clarification, a distinction must be made between those polymeric scaffold-forming agents that are present in a homogeneous distribution with the active substance-containing composition, i.e. in the inner core area of the freeze-dried molded articles, and those polymers that form the outer coating. One above-mentioned particularly preferred embodiment that requires no scaffold-forming structural polymers, according to the invention nevertheless comprises an outer coating of a film-forming polymer as is defined below. The lack of scaffold-forming structural polymers in such preferred embodiments in this case relates to the active substance composition forming the inner area of the molded article.
The use of small quantities of scaffold-forming substances in the active-substance molded articles according to the invention as compared to, for example, pure, dried, additive-free active substances was an absolute necessity so far, in order to be able to immediately provide the active substance in a suitable, mechanically stable form of administration, which plays a role in particular in external use with regard to applicability and handling. On the other hand, the contents of scaffold-forming agents are decisive in achieving a sufficient stability of the active-substance molded articles.
The polysaccharides which, according to the invention, are preferably used as scaffold-forming agents, expediently have average molar masses of about 103 to about 108, preferably about 104 to 107.
The freeze-dried molded articles according to the invention are preferably characterized in that they comprise a content of scaffold-forming agents of ≦ 25 % by wt., preferably ≦ 10 by wt., more preferably ≦ 5 by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried coated molded article.
The scaffold-forming agent are skin- and mucosa-compatible, and have no toxicological potential; they do not cause irritating effects or other incompatibility reactions, neither during external nor in the oral or peroral application. They are pharmacologically harmless and thus optimally suitable as carrier materials for the cosmetic and pharmaceutical external and oral or peroral uses according to the invention.
These scaffold-forming agents, in particular the polysaccharides, can also have certain therapeutic effects. Thus, the scaffold-forming agent (sodium) alginate, which is preferably used, to a certain extent has an antiviral action, however, it is not an active substances within the sense of the invention.
The molded articles according to the invention furthermore optionally contain one or more auxiliary substances. Auxiliary substances include: fatty substances, such as mineral oils, such as paraffin oils or Vaseline oils, silicone oils, vegetable oils such as coconut oil, sweet almond oil, apricot oil, corn oil, jojoba oil, olive oil, avocado oil, sesame oil, palm oil, eucalyptus oil, rosemary oil, lavender oil, pine oil, thyme oil, mint oil, cardamom oil, orange-blossom oil, soybean oil, bran oil, rice oil, rapeseed oil and castor oil, wheat-germ oil and vitamin E isolated therefrom, evening-primrose oil, vegetable lecithins (e.g. soybean lecithin), sphingolipids/ceramides isolated from plants, animal oils or fats, such as tallow, lanolin, butyric oil, fatty-acid esters, esters of fatty alcohols such as triglycerides, and waxes with a melting point corresponding to skin temperature (animal waxes such as beeswax, carnauba wax and candelilla wax, mineral waxes, such as microcristalline waxes, and synthetic waxes, such as polyethylene waxes or silicone waxes), as well as all oils that are suitable for cosmetic purposes (so-called cosmetic oils), such as, for example, those mentioned in the CFTA treatise entitled Cosmetic Ingredient Handbook, 1st edition, 1988, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, pH-adjusting agents, such as buffering substances, surfactants in addition to the above-mentioned washing tensides, such as dispersants, emulsifiers etc, fillers, stabilizers, cosolvents, pharmaceutically and cosmetically commonly used or other colorants and pigments, in particular those that are used primarily for the color design of the molded articles and not for application and color design on the human body, such as those pigments and colorants as those decorative colorants, preserving agents, softening agents, lubricants listed in the group of active agents.
A particularly preferred auxiliary substance is neutral oil (caprylic/capric acid triglycerides).
Other auxiliary substances preferred according to the invention are mannitol, as well as from the group of the pH-adjusting agents, hydrochloric acid and sodium hydroxide solution.
Auxiliary substances can be added to the freeze-dried molded articles according to the invention in quantities of up to 50 % by wt. based on the total composition. 
The molded articles according to the invention preferably have a total content of active and auxiliary substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried, coated molded articles. 
The weight ratio of active substances to auxiliary substances in the freeze-dried coated molded articles is preferably approx. 10:1 to 100:1, more preferably approx. 20:1 to 50:1, with a weight ratio of 20:1 being particularly preferred, and wherein the total amount of the active substances in % by wt. is put into relationship with the total amount of the auxiliary substances in % by wt.
The molded articles according to the invention serve for external cosmetic and pharmaceutical and oral or peroral use in humans and animals. External use is carried out such that the molded article according to the invention is moistened or dissolved with water or an aqueous solution, which can optionally contain one or more active substances and/or one or more auxiliary substances, additionally. Depending on the liquid quantity and the solubility of the material of the molded article used, the molded article can be dissolved completely while forming a solution, or decompose while forming a gel, in order then to by applied onto the hair or skin.
Preferably, aqueous solutions are used for dissolution which in addition can contain polyalcohols, as well as those that have a low viscosity (a viscosity < 50 mPas) and no or a merely low oil content (< 10 % by wt based on the total composition of the aqueous solution). Moreover, such activator solutions are preferred that are free from earth-alkaline ions, such as in particular calcium and/or magnesium ions (less than 1% by wt of calcium and/or magnesium ions based on the total composition of the aqueous solution contained), as well as those having a pH value of between about pH 5 to 7.
The solution of the molded article according to the invention in an amount of water suitable for a bathing application is also contained, according to the invention, in the external use. However, use is preferably carried out such that the molded articles are moistened with a small quantity of approximately 0.5 to 5.0 ml, or of approximately 10 to 100 times the own weight of the molded article, water or a solution of active substances and/or auxiliary substances while forming a solution or a gel, directly on the skin or the hair or in a suitable container, decomposing there completely within ≦ 30 seconds and dissolving preferably completely and without leaving any residue. Preferably, dissolution in this case occurs without any mechanical influence, e.g. by stirring, rubbing, squashing or massaging, or only by mechanical stresses so slight as to be sufficient for causing the stabilizing coating shell to break open. Preferably, the mechanical stress caused by applying an activator solution and the hydrostatic pressure of the activator liquid connected therewith is already sufficient for this purpose.
The present invention also relates to a combination comprising at least one of the molded articles used according to the invention, as well as at least one aqueous solution optionally containing one or more active substances and/or at least one or more auxiliary substances (a so-called activator solution), in a combined spatial arrangement (application package, set, kit-of-parts etc.). The solutions of active substances can be, for example, solutions of highly volatile active and/or auxiliary substances, which should not or cannot be introduced into the molded article by freeze-drying because of the production process, such as certain parts of essential oils, perfumes, etc. Those active and/or auxiliary substances can also be contained which have a moisturizing effect which is desired and preferred in particular with regard to the external use on the skin, and which due to this moisturizing effect or due to hygroscopic tendencies cannot be incorporated into the freeze-dried molded article according to the invention, because thereby, the stability of the moisture-labile active substances cannot be maintained any longer. One example of such a moisturizing, but hygroscopically acting substance is, for example, glycerin.
The configuration of such kit-of-parts combinations of, on the one hand, molded articles according to the invention and the active substance solution, on the other hand, can provide that the two components are removed separately from the kit-of-parts arrangement and are combined and dissolved outside of it for further use. It is also conceivable, however, that a combination of the two components is carried out within the kit-of-parts packaging itself, and that the dissolved composition is then directly supplied from it to the further cosmetic or pharmaceutical external, oral and/or peroral use. Preferably, this can be done directly by the end user. 
The molded articles according to the invention preferably contain ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., of one or more active substances, in each case based on the total composition of the freeze-dried, coated molded articles. Thus, the quantity of active substances specified relates to a freeze-dried molded article including the coating with the film-forming agent.
Moisture-labile and/or acid active substances are particularly preferred, such as, in particular, ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, and/or salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS).
The content of active substances in the dry total composition can be determined by suitable recognized analysis methods, such as according to DIN, Pharm.Eur., Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU, Official Collection of Testing Methods), DAB, USP, etc. The choice of a suitable method is of course dependent upon the kind of active substance. In particular the particularly preferred active substances such as ascorbic acid (vitamin C) and its derivatives, and/or salicylic acid and its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS) can be analyzed by high performance liquid chromatography methods (HPLC). HPLC methods for quantitative determination of vitamin C and acetylsalicylic acid can be taken from the official monographs "Aspirin Tablets“ and “Ascorbic acid Injections“ from USP 31, NF 26 Volume 2, 2008, optionally with adaptation of the sample preparation.
Depending on the amount present and the type of the active substances present and/or possible additional auxiliary substances, the molded article according to the invention contains ≦ 25 % by wt. of a scaffold-forming agent, or ≦ 10 % by wt. of a scaffold-forming agent, based on the total weight of the coated freeze-dried molded article, with a content of ≦ 7 % by wt. being more preferred, a content of ≦ 5 % by wt. of the scaffold-forming agent being even more preferred, with polysaccharides, such as sodium alginate or chitosan or carboxymethylcellulose being particularly preferred.
The integral content of scaffold-forming agents in the dry total composition can in this case be determined by hydrolysis of the polymer chains present with a subsequent quantitative chromatographic detection of the individual monomer components. In the event this method cannot be used because of a special combination of different scaffold-forming agents and special active and auxiliary substances, the quantitative polymer content can be determined mathematically via the difference between the total weight and the quantitatively determinable auxiliary and active substances and water. The quantitative methods for determining the individual components of the recipe are borrowed from the official collections of methods already mentioned above. 
The molded articles can contain up to about 20 % by wt. of one or more auxiliary substances, preferably ≦ 15 % by wt., more preferably ≦ 10 % by wt.
Preferred auxiliary substances are in this case selected from the group of fatty substances and oils, in particular from the group of cosmetic fats and oils. A particularly preferred auxiliary substance is neutral oil (caprylic/capric acid triglycerides), jojoba oil as well as squalane.
The molded articles according to the invention comprise a covering or a coating with at least one film-forming agent. Film-forming agents in particular include synthetic and natural polymers and copolymers, such as, for example, those structural polymers listed under the hydrocolloids. Moreover, semi-synthetic cellulose derivatives, such as hydroxypropyl methylcellulose HPMC, polyvinyl acetate (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP), shellac, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), synthetic acrylic polymers such as, e.g. methacrylate (Eudragit), zein etc..
In addition, polymers can be used which are mentioned in Seitz, J.A. Aqueous Film Coating [Encyclopedia of pharmaceutical technology, J.Swarbrick and J.C. Boylan; Marcel Dekker, New York (1988) 1; 337-349] and Cole, G.C. Introduction and overview of pharmaceutical coating, in Pharmaceutical Coating Technology, G. Cole, J. Hogan and M. Aulton; Taylor and Francis LTD., London (1995), 1-5., as well as in Aulton M., Mechanical Properties of film coats, Pharmaceutical coating technology, G. Cole et.al., Taylor and Francis, London (1995), 280-362.
According to the invention, the film-forming agent is preferably selected from the group of hydrophilic polymers, preferably from the group of synthetic polymers, particularly preferably from the group of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymers (e.g. Kollidon VA64(R)).
The proportion of the coating with the film-forming agent in the freeze-dried total composition including the coating preferably is ≦ 10 % by wt, preferably, the coating represents ≦ 7 % by wt., still more preferably ≦ 5 % by wt. of the coated freeze-dried total composition.
Optionally, the molded articles also contain water residues. Since the active substances contained in the molded articles, according to the invention, are to be protected particularly against moisture as well as against instability and dissolution caused by moisture, the water content is to be kept as low as possible. Depending on the kind of active substance (hydrophilic, hydrophobic), the water content may be up to 10 % by wt. The water content can change after the production of the molded article by freeze drying during storage; as a rule, it increases. Preferably, the water content of the molded article after production is maximally 10 % by wt., preferably less than 5 % by wt., more preferably less than 1.5 % by wt.
A particularly preferred molded article comprises:
・  ≧ 50 % by wt. of one or more active substances, in particular acid active substances, such as ascorbic acid (vitamin C) or its derivatives such as ascorbyl glucoside, or salicylic acid or its derivatives, such as acetylsalicylic acid (ASS)
・  ≦ 25 % by wt., more preferably ≦ 10 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, in particular polysaccharides, such as sodium alginate, in particular calcium-free sodium alginate, or cationic scaffold-forming agents, such as chitosan and/or cationized starch or modified scaffold-forming agents, such as carboxymethylcellulose, in particular sodium carboxymethylcellulose or cationized carboxymethylcellulose, as well as mixtures thereof
・  ≦ 20 % by wt. of one or more auxiliary substances, such as, in particular, fats and oils, such as, e.g. neutral oil or triglycerides,
・  ≦ 10 % by wt. of a coating with a film-forming agent, in particular a synthetic hydrophilic polymer, such as vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymer (e.g. Kollidon VA64(R)), and
・  up to 10% by wt., preferably up to 5% by wt., more preferably less than 1% by wt. of water,
provided that the molded article decomposes completely and dissolves within ≦ 30 seconds, preferably ≦ 20, more preferably ≦ 10, still more preferably ≦ 5 seconds when liquid is added, preferably without any mechanical influence.
Preferably, the molded article according to the invention, such as, for example, that of the above-mentioned composition, comprising at least 50 % by wt. of one or more active substances, and ≦ 25 % by wt. or ≦ 10 % by wt. of one or more scaffold-forming agents, as well as optionally one or more auxiliary substances, as well as a coating with a film-forming agent, has
・  a density of 0.005 g/cm3 to 0.8 g/cm3 preferably 0.01 g/cm3 to 0.8 g/cm3, 
・  a volume of 0.1 cm3 to 6 cm3, preferably 0.6 cm3 to 6 cm3, 
・  a diameter (maximum distance between two points of the molded article) of at least 6 mm, and/or
・  preferably, a spherical configuration, particularly preferably the shape of a sphere.
The molded articles according to the invention constitute porous molded articles with a homogeneous distribution of the ingredients in the core and a thin outer coating with a film-forming agent. 
In this case, other ingredients can optionally added to the coating, such as, for example, colorants, or other active or auxiliary substances, such as, for example, inorganic salts, catalysts, such as, for example, enzymes, buffer substances, hygroscopically relevant substances, antimicrobial substances, such as, for example, colloidal silver or silver compounds. It is conceivable in this case, in particular, to provide, by means of the coating and the physical/chemical inhomogeneity of the entire molded article, a system which intentionally makes use of this inhomogeneity or spatial separation in two phases, in order to keep two phases separate until the dissolution and thus complete homogenization of the entire material of the molded article occurs. This can be exploited, for example, in order to obtain a spatial separation of two chemical reactants in the inner core and in the outer coating, which prevents a reaction in the dry, storable state, and which leads to a mobilization and thus reaction of the two hitherto separate immobilized reactants only upon activation by hydration or dissolution of one system. In this way, for example, more stable active substance derivatives can be provided in the core of the composition, and the chemical conversion agents, which release the active but more unstable active substances from these derivatives or precursors, in the outer shell. A premature reaction is prevented by the spatial separation and immobilization in separate layers. It is also possible to provide molded articles that are attractive with regard to their coloring by adding colorants to the shell layer. By concentrating the colorants, for example, in an outer thin coating layer, a significantly more pronounced coloring can be achieved with little colorant, than if the same amount of colorant is homogeneously present in the entire molded article composition. This is advantageous for achieving a good coloring with low colorant contents, without undesired coloring residues remaining on the skin during external application by colorant content that are too high. 
The molded articles according to the invention, such as, for example, those as mentioned above, are preferably dissolved with an aqueous liquid /activator solution, which comprises:
・  at least 70 % by wt. of water,
・  at least 5 % by wt. of polyalcohols,
・  up to 10 % by wt. of one or more active substances, such as, in particular, those from the group of the cosmetic active substances
・  up to 20 % by wt. of one or more auxiliary substances, such as in particular those from the group of cosmetic oils, such as in particular caprylic/capric acid triglycerides or jojoba oil, and which has a pH value of 5 - 7 and, furthermore, a content of earth-alkaline ions, such as, in particular, calcium and/or magnesium ions of less than 1 % by wt.
The dissolution rate of the molded articles according to the invention, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 30 seconds, preferably less than 20 seconds, more preferably less than 10 seconds, particularly preferably less than 5 seconds.
Moreover, the subject matter of the invention is a method for the production of a freeze-dried coated molded article, characterized in that coating is carried out on the frozen molded article, and the coated frozen molded article is then freeze-dried. 
In particular, the subject matter of the invention is a method
comprising the following steps:
(a) preparing an aqueous solution or suspension of one or more active substances, optionally of one or more scaffold-forming agents, as well as, optionally, one or more auxiliary substances,
(b) pouring the mixture into a mold
(c) freezing the mixture in the mold, obtaining frozen molded articles
(d) removing the frozen molded articles from the mold and, optionally, rounding the frozen molded articles
(e) spraying the frozen molded articles with a coating composition, comprising at least one film-forming agent and at least one solvent and/or dispersing agent
(f) freeze-drying the frozen molded articles coated with the film-forming agent, while the freeze-dried molded article is formed.
Expediently, production is carried out by first preparing an aqueous solution of the active substances and optionally mixing in a solution of the scaffold-forming agent with stirring. Subsequently, further auxiliary substances are optionally added to the mixture and mixed.
The amount of the solids contained in the solution or suspension, such as scaffold-forming agents, active substances and auxiliary substances is an important influence on the density (weight of the molded article relative to the volume of the geometrical form of the molded article) of the molded article obtained. The density in turn is an important quantity for the porosity of the molded article, and thus for the dissolution rate of the molded article when moistened with water or a solution of active and/or auxiliary substances. The porous structure of freeze-dried molded articles is an essential basis for rapid solubility because an intimate exchange between the aqueous phase and the solid molded article can occur during the rehydration process due to the large surface area in the porous material. The higher the concentration of the active substances, of the scaffold-forming agent as well as of, optionally, the auxiliary substances in the solution, the higher the density becomes, and thus, the lower the degree of porosity of the molded article and vice versa. However, the degree of porosity of the molded articles does not depend on the material density alone. Rather, material porosity is substantially a function of two parameters, the material density and the ice-crystal size. High solid contents in the aqueous suspension increase material density in the freeze-dried final product and reduce the contact surface between the rehydration agent/solid. Large freezing gradients lead to small ice crystals, which lead to large internal material surfaces, which in turn promotes rehydration. Thus, small material densities and small ice crystals are advantageous for quick moisturization and dissolution of the freeze-dried molded articles.
Since inhomogeneous materials are being obtained by coating the frozen molded articles and because the porous core obtainable within the molded articles is shielded towards the outside by a film-forming layer, the configuration of the film coating and its behavior towards the media used for dissolution is of fundamental importance for the dissolution of the coated molded articles. Porous film coatings, in particular, enable a transport of the liquids into the highly porous core, and thus a rapid dissolution of the molded articles. Because dissolution media on an aqueous basis are preferably used for cosmetic and pharmaceutical application, it is important that the coating be selected from the group of hydrophilic film-forming agents in order to avoid problems in moistening and dissolving the coated molded articles. Moreover, the moisture permeability of the film-forming agent in the freeze-drying process is relevant for the above-mentioned reasons, because the water vapor has to escape through the film layer from the molded article during sublimation.
With regard to density/degree of porosity and dissolution rate, respectively, the formulation of the recipe and the production of the molded articles according to the invention is arranged such that the densities of the molded articles that can be obtained therewith are expediently about 0.01 g/cm3 to 0.8 g/cm3, preferably about 0.015 g/cm3 to 0.5 g/cm3, preferably about 0.02 g/cm3 to 0.3 g/cm3. The term density as it is presently used denotes the weight of the molded article relative to the volume of the exterior geometric shape of the composition. 
The weight of the individual molded articles is of course dependent upon their size. Generally, the weight of the individual molded articles is about 10 to 300 mg, preferably 20 to 200 mg. For example, spheres with a diameter of 11 mm have a weight in the range from, preferably, 20 to 160 mg, more preferably 30 to 150 mg. Other preferred ranges are calculated correspondingly for spheres having other diameters.
The production of the solution that is to be subjected to freeze drying is preferably carried out by first preparing an aqueous solution of the active substances, into which a solution of one or more scaffold-forming agents is optionally mixed Subsequently, further auxiliary substances are optionally admixed to the mixture. If oil-soluble active substances are used, they are preferably dissolved in oils that are optionally used as auxiliary substances (in particular squalane and triglycerides) and then added to the aqueous solution of the active substances or of the scaffold-forming agent. This production method is advantageous in that stable solutions or suspensions form in a short time. No emulsifiers or only small amounts of surfactants, such as, for example tensides or wetting agents, are required, and no phase separation of the solution or suspension occurs during processing if oil-soluble or oily auxiliary or active substances are used. Preferably, however, water-soluble active substances are used.
The solution or suspension thus produced is then poured into molds which have cavities of the desired geometric shapes corresponding to the molded articles. The mold preferably consists of rubber, silicone rubber, vulcanized rubber (rubber) etc. Rubber molds are preferred. The mold materials may optionally be coated. The cavities of the molded articles into which the solution is poured generally have the shape of the desired molded article. That is, the volume of the cavity substantially corresponds to the volume of the molded article that is obtained later.
Since the volume of the solutions or suspensions filled in the cavities increases during freezing (difference in density between water and ice), the cavities are generally not filled completely. In this way, completely symmetrical molded articles are obtained. For example, this is not possible according to the method of dripping into cryogenic solutions (such as in liquid nitrogen), because in that case, unsymmetrical temperature distribution occurs, so that greater or lesser deviations from a regular form result every time. Such irregularly shaped molded articles, however, are not desired especially in the area of cosmetic final products. As a rule, this means that molded articles produced according to the dripping method require mechanical post-processing, which is not necessary according to the method as it is used according to the invention. In the case of molded articles produced with the dripping method, such post-processing becomes ever more necessary with an increasing volume of the molded article, because significant external irregularities occur in this method, which become more apparent in the case of large molded articles.
After the solution has been filled into the cavities of the mold, the solution or suspension is frozen. Cooling or freezing the solution can take place, as such, in any way, such as, for example, by blowing with cold air, cooling by applying on a plate through which cooling brine flows, or also dipping the molds into liquid gases, such as dipping into liquid nitrogen. The cooling rate in the process has an effect upon the size of the ice crystals formed. They in turn have an effect upon the pore size distribution in the inner core of the molded article formed. If few large crystals are formed, then the molded article has few large pores, if many small crystals are formed, then the molded article has many small pores. The higher the cooling-off rate of the solution or suspension, the smaller the crystals become. In this case, a freezing geometry in which the molded articles are frozen simultaneously from all sides at at least < -20°C are preferred. 
The freezing temperature required depends, among other things, on how large the freezing-point lowering action of the active agents or auxiliary substances contained in the solution or suspension is. Expediently, the temperature is below the freezing point of water, down to the temperature of liquid nitrogen (- 196°C). Preferably, the freezing temperature is about -20°C to -80°C, particularly preferably -30°C to 50°C. After the solution or suspension has frozen, the molded articles are removed from the mold and rounded, if necessary. Then, the coating is applied by spraying the frozen molded articles with a suitable coating composition, comprising at least one film-forming agent and at least one solvent and/or dispersing agent. Preferably, such a solvent and/or dispersing agent is a water-alcohol mixture.
The coating composition preferably is a composition of ≧ 15 % by wt. alcohol, ≦ 70 % by wt. water and ≧ 5  % by wt. film-forming agent, in each case based on the total quantity of the coating composition.
Optionally, the aqueous solution of the hydrophilic film-forming agent can contain freezing-point lowering substances, such as, for example, monohydric or polyhydric alcohols or salts. A premature ice formation during the spraying process is prevented by the freezing-point lowering substances. Moreover, the outside of the frozen molded article is thawed for a short time by means of these additives, and the film-forming polymer can form a stable film that is firmly connected with the frozen molded article. Preferably, freezing-point lowering substances are selected which can be removed again from the molded article within the context of freeze drying. The monohydric alcohols methanol and ethanol, in particular, are included amongst them. It is also possible to roll or dip the frozen molded articles in the solution of the film-forming agent. In this case, the solution of the film-forming agent in the solvent and/or dispersing agent, preferably in a water-alcohol mixture, preferably has a composition of at least 5 % by wt. alcohol, at least 50 % by wt. water and at least 10 % by wt. film-forming agent, in each case based on the total quantity of the solution. In principle, it is possible to dissolve the film-forming agent in all alcohols or solvents that can be mixed with water. However, the use of a water-ethanol mixture is particularly preferred.
Optionally, other substances such as colorants, active or auxiliary substances that are soluble in the mixture of water, alcohol and film-forming agent can be added thereto, as well as suitable substances for the chemical conversion of active-substance derivatives and/or precursors.
The molded articles thus coated are then subjected to the freeze-drying process. Freeze drying can take place in a manner known per se, by means of generally known freeze-drying processes such as also described, for example, in DE 4328329 C2, in DE 4028622 C2 or  in DE 10350654 A1.
The invention in particular includes the following preferred embodiments:
1.    Freeze-dried molded article comprising: at least one or more active substances and optionally one or more scaffold-forming agents, optionally one or more auxiliary substances, as well as a surface coating comprising at least one film-forming agent.
2.    Freeze-dried molded article according to embodiment 1, comprising a content of active substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., based on the total composition of the freeze-dried coated molded article.  
3.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 or 2, comprising a total content of active and auxiliary substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., based on the total composition of the freeze-dried, coated molded articles.
4.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 3, with a weight ratio of active substances to auxiliary substances of 10:1 to 100:1, in each case relative to the total amount of the active substances in % by wt. in relation to the total amount of the auxiliary substances in % by wt.
5.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 4, wherein a 1 % by wt. solution or suspension of the active substance in water, at 20°C, has a pH value < 7.
6.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 4, wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
7.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 6.    wherein the active substance is selected from the group consisting of ascorbic acid and its derivatives, salicylic acid and its derivatives, in particular acetylsalicylic acid, clofibric acid, ibuprofen, gemfibrozil, fenoprofen, naproxen, ketoprofen, indomethacin, bezafibrate, tolfenamine acid, diclofenac, meclofenamine acid, paracetamol, acitretine, acrivastine, azelaic acid, cromolyn, ethacrynic acid, furosemide, penicillin and derivatives thereof, vitamin A and derivatives thereof, risedronic acid and derivatives thereof, lipoic acid and ursodiol.
8.    Freeze-dried molded article according to embodiment 7, wherein at least one acid active substance is selected from the group of ascorbic acid and its derivatives, or from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives. 
9.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 8, which, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives.
10.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 8, which, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
11.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 10, with a content of scaffold-forming agents of ≦ 25 % by wt., preferably ≦ 10 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried coated molded article. 
12.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 11, in which no scaffold-forming agents are contained.
13.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 12.    wherein the scaffold-forming agent is selected from the group of the hydrocolloids, preferably from the group of polysaccharides, polyaminosaccharides, glucosaminoglycanes and/or synthetic polymers or mixtures thereof. 
14.    Freeze-dried molded article according to embodiment 13, wherein the scaffold-forming agent is an alginate, preferably a sodium alginate, carboxymethylcellulose, cationically modified carboxymethylcellulose, cationically modified starch or chitosan or a mixture thereof.
15.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 14, wherein scaffold-forming agents from the group of proteins are excepted.
16.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 15, wherein the content of the coating with a film-forming agent is ≦ 10 % by wt., preferably ≦ 7 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried coated molded article. 
17.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 16, wherein the film-forming agent for the coating is selected from the group of hydrophilic polymers.
18.    Freeze-dried molded article according to embodiment 17, wherein the film-forming agent for the coating is selected from the group of synthetic polymers, preferably from the group of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymers.
19.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 18, characterized in that it decomposes completely within ≦ 30 seconds, preferably ≦ 20 seconds, more preferably ≦ 10 seconds, still more preferably ≦ 5 seconds when liquid is added. 
20.    Freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 19, which has a volume of 0.1 cm3 to 6 cm3, a density of 0.01 g/cm3 to 0.8 g/ cm3 and/or the geometrical shape of a sphere with a diameter of at least 6 mm.
21.    Method for the production of a freeze-dried coated molded article, which is characterized in that coating is carried out on the frozen molded article, and the coated frozen molded article is then freeze-dried. 
22.    Method for producing a freeze-dried molded article, comprising the following steps
a.    preparing an aqueous solution or suspension of one or more active substances, optionally of one or more scaffold-forming agents, as well as, optionally, one or more auxiliary substances,
b.    pouring the mixture into a mold
c.    freezing the mixture in the mold, obtaining frozen molded articles
d.    removing the frozen molded articles from the mold and, optionally, rounding
e.    spraying the frozen molded articles with a coating composition, comprising at least one film-forming agent and at least one solvent and/or dispersing agent
f.    freeze-drying the frozen molded articles coated with the film-forming agent, while the freeze-dried molded article is formed.
23.    Method according to any one of the embodiments 21 or 22, wherein a film-forming agent is used for the coating which is selected from the group of hydrophilic polymers, preferably from the group of synthetic polymers, particularly preferably from the group of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymers.
24.    Method according to embodiment 22 or 23, wherein the solvent and/or dispersing agent is a water-alcohol mixture.
25.    Method according to any one of the embodiments 22 to 24, wherein the coating composition is a composition of ≧ 15 % by wt. alcohol, ≦ 70 % by wt. water and ≧ 5  % by wt. film-forming agent, in each case based on the total quantity of the coating composition.
26.    Freeze-dried molded article that can be obtained in accordance with the method according to any of the embodiments 21 to 25.
27.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 20 or 26 as a cosmetic agent.
28.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 20 or 26 as a pharmaceutical agent.
29.    Use according to embodiment 27 or 28, wherein the application takes place externally.
30.    Use according to any one of the embodiments 27 to 29, wherein the freeze-dried molded article is moistened with water or an aqueous solution of one or more active substances and/or, optionally, auxiliary substances and decomposes within ≦ 30 seconds and is then applied onto the skin or hair.
31.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 20 or 26 for the oral or peroral application of active substances.
32.    Kit-of-parts combination, comprising at least one freeze-dried molded article according to any one of the embodiments 1 to 20 or 26, as well as at least one aqueous solution comprising one or more active substances and/or, optionally, one or more auxiliary substances, in a combined spatial arrangement.
33.    Use of the kit-of-parts combination according to embodiment 32 as a cosmetic agent.
34.    Use of the kit-of-parts combination according to embodiment 32 as a therapeutic agent.
35.    Use according to any one of the embodiments 27 to 31 and 33 to 34, which is carried out directly by the end user.
The invention is illustrated in more detail by the following examples.
EXAMPLES
Example 1 
Production of a carboxymethylcellulose / ascorbic acid sphere with subsequent coating
0.5 g    carboxymethylcellulose
16.0 g    ascorbic acid
83.5 g    water
0.5 g carboxymethylcellulose are added to 83.5 g water with stirring and stirred until the carboxymethylcellulose has dissolved completely and homogeneously. 16.0 g ascorbic acid are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of ≦ 3.0, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with blowing of cold air, taken out of the mold and optionally post-processed mechanically. Frozen spheres with a diameter of approximately 11 mm diameter are obtained, which can optionally be stored in the frozen state at temperatures below -20°C.
In a cold-storage room at temperatures < -10°C, the frozen molded articles are sprayed homogeneously, with shaking, with a solution of:
80 g ethanol
10 g RO water (reverse osmosis water)
10g Kollidon VA-64
until all spheres are uniformly coated with the coating agent. The excess ethanol is allowed to evaporate with shaking. The coated, deep-frozen spheres are then subjected to freeze drying. Mechanically stable freeze-dried molded articles coated with Kollidon VA-64 are obtained.
The quantity of coating agent, and thus, the mechanical stability of the freeze-dried molded article, can easily be controlled via the quantity of sprayed-on coating agent.
The dissolution rate of the freeze-dried coated molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 2
Production of a chitosan / acetylsalicylic acid sphere with subsequent coating
0.2 g    chitosan
16.0 g    acetylsalicylic acid
83.8 g    water
0.2 g chitosan is added to 83.8 g water with stirring, some diluted hydrochloric acid is added, and stirring is continued until the chitosan has dissolved completely. 16.0 g acetylsalicylic acid are then dispersed into the chitosan solution with stirring, the mixture, which has a pH value of ≦ 3.0, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with blowing of cold air, taken out of the mold and optionally post-processed mechanically. Frozen spheres with a diameter of approximately 11 mm diameter are obtained, which can optionally be stored in the frozen state at temperatures below -20°C.
In a cold-storage room at temperatures < -10°C, the frozen molded articles are sprayed homogeneously, with shaking and blowing of cold air, with a solution of:
85 g ethanol
15g Kollidon VA-64
until all spheres are uniformly coated with the coating agent. The excess ethanol is allowed to evaporate with shaking and blowing with cold air. The coated, deep-frozen spheres are then subjected to freeze drying. Mechanically stable freeze-dried molded articles coated with Kollidon VA-64 are obtained.
The quantity of coating agent, and thus, the mechanical stability of the freeze-dried molded article, can easily be controlled via the quantity of sprayed-on coating agent.
The dissolution rate of the freeze-dried coated molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
Example 3
Production of a ascorbic acid sphere with subsequent coating
16.0 g    ascorbic acid
84.0 g    water
16.0 g ascorbic acid are dissolved in 84.0 g water. The pH value of the solution is ≦ pH 3.0, and the solution is kept at a temperature of 0-10°C. The homogeneous (degassed) solution is poured into molds, frozen through with blowing of cold air, taken out of the mold and optionally post-processed mechanically. Frozen ascorbic acid spheres with a diameter of approximately 11 mm diameter are obtained, which can optionally be stored in the frozen state at temperatures below -20°C.
In a cold-storage room at temperatures < -10°C, the frozen molded articles are sprayed homogeneously, with shaking, with a solution of:
90 g ethanol
10g Kollidon VA-64
until all spheres are uniformly coated with the coating agent. The excess ethanol is allowed to evaporate with shaking. The coated, deep-frozen spheres are then subjected to freeze drying. Mechanically stable freeze-dried molded articles of ascorbic acid coated with Kollidon VA-64 are obtained.
The quantity of coating agent, and thus, the mechanical stability of the freeze-dried molded article, can easily be controlled via the quantity of sprayed-on coating agent.
The dissolution rate of the freeze-dried coated molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 5 seconds.
Example 4
Production of a cationized starch / ascorbic acid sphere with subsequent coating
2.0 g    cationized starch
1.0 g    jojoba oil
16.0 g    ascorbic acid
81.0 g    water
2.0 g cationized starch is added with stirring into 81.0 g water, and stirring is continued until the starch has dissolved completely and homogenously. 16.0 g ascorbic acid and 1.0 g jojoba oil are then added with stirring, the mixture, which has a pH value of ≦ 3.0, is kept at a temperature of 0-10°C in the process. The homogeneous (degassed) mixture is poured into molds, frozen through with blowing of cold air, taken out of the mold and optionally post-processed mechanically. Frozen spheres with a diameter of approximately 11 mm diameter are obtained, which can optionally be stored in the frozen state at temperatures below -20°C.
In a cold-storage room at temperatures < -10°C, the frozen molded articles are sprayed homogeneously, with shaking, with a solution of:
80 g ethanol
10 g RO water
10g Kollidon VA-64
until all spheres are uniformly coated with the coating agent. The excess ethanol is allowed to evaporate with shaking. The coated, deep-frozen spheres are then subjected to freeze drying. Mechanically stable freeze-dried molded articles coated with Kollidon VA-64 are obtained.
The quantity of coating agent, and thus, the mechanical stability of the freeze-dried molded article, can easily be controlled via the quantity of sprayed-on coating agent.
The dissolution rate of the freeze-dried coated molded articles, measured in accordance with a method for measuring the "disintegration time of tablets and capsules" with a testing apparatus according to PharmEU, is less than 10 seconds.
1.    Freeze-dried molded article comprising at least one or more active substances and optionally one or more scaffold-forming agents, optionally one or more auxiliary substances, as well as a coating comprising at least one film-forming agent.
2.    Freeze-dried molded article according to claim 1, comprising a content of active substances of ≧ 50 % by wt., preferably ≧ 75 % by wt., more preferably ≧ 80 % by wt., still more preferably ≧ 90 % by wt., based on the total composition of the freeze-dried coated molded article.  
3.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 or 2, wherein the active substance is selected from the group of acid active substances having a pKa value ≦ 7 at 25°C.
4.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 3, which, based on the total composition of the freeze-dried coated molded article, contains ≧ 50 % by wt. of an active substance from the group of ascorbic acid and its derivatives or the group of salicylic acid and its derivatives, preferably from the group of acetylsalicylic acid and its derivatives.
5.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 4, with a content of scaffold-forming agents of ≦ 10 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., based on the total composition of the freeze-dried coated molded article. 
6.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 5, in which no scaffold-forming agents are contained.
7.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 5, wherein the scaffold-forming agent is selected from the group of the hydrocolloids, preferably from the group of polysaccharides, polyaminosaccharides, glucosaminoglycanes and/or synthetic polymers or mixtures thereof. 
8.    Freeze-dried molded article according to claim 7, wherein the scaffold-forming agent is an alginate, preferably a sodium alginate, carboxymethylcellulose, or chitosan or a mixture thereof.
9.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 8, wherein the content of the coating with a film-forming agent is ≦ 10 % by wt., preferably ≦ 7 % by wt., more preferably ≦ 5 % by wt., in each case based on the total composition of the freeze-dried coated molded article.
10.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 9, wherein the film-forming agent for the coating is selected from the group of hydrophilic polymers, preferably from the group of synthetic polymers, preferably from the group of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymers.
11.    Freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 10, which decomposes completely within ≦ 30 seconds, preferably ≦ 20 seconds, more preferably ≦ 10 seconds, still more preferably ≦ 5 seconds when liquid is added. 
12.    Method for the production of a freeze-dried coated molded article, which is characterized in that coating is carried out on the frozen molded article, and the coated frozen molded article is then freeze-dried. 
13.    Method for producing a freeze-dried molded article, comprising the following steps
(a)    preparing an aqueous solution or suspension of one or more active substances, optionally of one or more scaffold-forming agents, as well as, optionally, one or more auxiliary substances,
(b)    pouring the mixture into a mold
(c)    freezing the mixture in the mold, obtaining frozen molded articles
(d)    removing the frozen molded articles from the mold and, optionally, rounding
(e)    spraying the frozen molded articles with a coating composition, comprising at least one film-forming agent and at least one solvent and/or dispersing agent
(f)    freeze-drying the frozen molded articles coated with the film-forming agent, while the freeze-dried molded article is formed.
14.    Use of the freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 11 as a cosmetic agent or as a pharmaceutical agent.
15.    Kit-of-parts combination, comprising at least one freeze-dried molded article according to any one of the claims 1 to 11, as well as at least one aqueous solution comprising one or more active substances and/or, optionally, one or more auxiliary substances, in a combined spatial arrangement.
1 Abstract
The invention relates to freeze-dried molded articles comprising at least one or more active substances and optionally one or more scaffold-forming agents, optionally one or more auxiliary substances, as well as a coating comprising at least one film-forming agent. Furthermore, the invention relates to methods for manufacturing these freeze-dried molded articles, the combination of such freeze-dried molded articles in kit-of-parts arrangements together with aqueous solutions, as well as the use of the freeze-dried molded articles and the kit-of-parts combinations for pharmaceutical and cosmetic application. 
2 Representative Drawing
Non