(57)【要約】【課題】ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−［４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ］シクロペンタンカルボキサミドの提供。【解決手段】本発明は、ケモカインレセプタのモジュレータである構造式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物、その組成物は、ケモカインレセプタ発現及び／又は活性に関係する疾病の治療において有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2010254715.tif 000065
｛式中、
−  破線は任意の結合を表わし、
−  ＸはＮ、ＮＯ又はＣＲ3であり；
−  Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−（Ｃ3-7シクロアルキル）−（Ｃ0-6アルキル）、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＳＯ2Ｒ10、ＮＣＯＲ10、ＮＣＯ2Ｒ10、ＮＣＯＲ10、ＣＲ11ＣＯ2Ｒ10、ＣＲ11ＯＣＯＲ10又はフェニルであり；
−  Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯＲ11；ＯＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ12、ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12又はオキソであり；前記Ｃ1-3アルキルは、任意にはＦ及びＯＨから選択された１〜６個の置換基と置換されており；
−  Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ11であり；
−  Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はフェニルであり；−  Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ−（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6チオアルコキシ、ピリジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ4-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ＣＮ又はＣＯ2Ｒ10であり、ここで前記Ｃ1-6アルキルは任意には、単数又は複数のＯＨ又はＦと置換されており；前記Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-6チオアルコキシが任意には単数又は複数のＦと置換されており；前記ピリジル、フェニル又はフェニルオキシが任意にはハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル及びＣＯ2Ｒ10から選択された単数又は複数の置換基と置換されており；前記Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシが任意には単数又は複数のＦと置換されており；
−  Ｒ6は、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
−  Ｒ7は、任意にはハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-3アルコキシの中から選択された１〜３個の置換基により置換されたＨ又はＣ1-6アルキルであり；
−  Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｆ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり、ここで前記Ｃ1-6アルキルは任意には、Ｆ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10の中から選択された単数又は複数の置換基と置換されているか；
−  又はＲ7及びＲ8が合わさって、橋かけＣ2-4アルキレン又は−（Ｃ0-2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−基を形成して５〜７員の環を形成し；
−  Ｒ9は、任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基と置換されたヘテロシクリルであり；
−  Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6−シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個と置換されており；
−  Ｒ11は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、又はＣ3-6シクロアルキルであり、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個の置換基と置換されており；
−  Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個の置換基と置換され；
−  Ｒ13及びＲ14は、各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
−  Ｒ15及びＲ16は、各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
−  そうでなければ、Ｒ15及びＲ16は、それらが付着されているＮ原子と共に、４〜６員のヘテロシクリル基を形成する。｝で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
ＸがＮ又はＮＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がプロプ−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＨ、ＯＨ、ハロ又はＣ1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ、ＯＨ、ハロ又はＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が１〜４個のＦと置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5がＣＦ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ8がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ9がＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロアリールがＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で場合により置換された５員又は６員のヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ヘテロアリールが、各々Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択１〜４個の置換基で場合により置換されたピリジル、ピイミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ヘテロアリールが、各々Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で場合により置換されたチエニル、フラニル、チアゾイル、オキサゾリル又はイミダゾリルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ヘテロアリールが、各々１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルで場合により置換されたチアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2010254715.tif 000066
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2010254715.tif 000067
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−ピリジン−２−イルシクロヘキサノール；
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−ピリミジン−２−イルシクロヘキサノール；
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（４−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（４−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−（１，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール；
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール；及び
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール；の中から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物とレセプタを接触させるステップを含む、ケモカインレセプタの活性を調節する方法。
【請求項２６】
前記レセプタがＣＣＲ２である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記調節が阻害に対応する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
患者に請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物を治療上有効な量投与するステップを含む、患者の体内のケモカインレセプタの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法。
【請求項２９】
前記疾病が炎症性疾患又は免疫障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾病が関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、狼瘡、多発性硬化症、神経因性疼痛、移植片拒絶反応、糖尿病又は肥満である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾病が癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
抗炎症薬を投与するステップをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ＣＣＲ２といったようなケモカインレセプタの活性を変調させる化合物に関する。一部の実施形態では、化合物はＣＣＲ２について選択的である。該化合物は例えば、炎症性疾患、付随する炎症特性を伴う代謝性疾患、免疫病及び癌といったようなケモカインレセプタの発現又は活性と関連づけられる疾病を治療するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
血管から病変組織内への白血球の遊走及び輸送は、正常な病気治療免疫応答の開始に関わっている。白血球動員としても知られているプロセスは、同様に炎症性及び自己免疫疾患の発症及び進行にも関係づけられている。これらの疾病の結果として発生する病状は、見かけ上正常である組織に対する体の免疫系防御の攻撃に由来する。従って、炎症性疾患、代謝性疾患、自己免疫疾患及び癌における標的組織への白血球の動員を防止し遮断することは、治療的介入に対するきわめて効果的なアプローチとなるであろう。
【０００３】
細胞免疫応答に関与する異なる種類の細胞としては、単球、リンパ球、好中球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞及び好塩基球が含まれる。大部分のケースにおいて、単球及びリンパ球は、慢性炎症性応答を開始させ、調和させ維持する白血球の種類であり、これらの細胞を炎症性部位から遮断することが望ましい。リンパ球は、組織部位に対して単球をひきつけ、これはリンパ球と共同して、炎症性疾患において発生する実際の組織損傷の大部分の原因となる。リンパ球及び／又は単球の浸潤は、広範囲の慢性、自己免疫疾患と同様臓器移植拒絶をも導くものとして知られている。これらの疾患には、関節リウマチ、慢性接触性皮膚炎、ぜんそく、高アレルギー状態、炎症性腸疾患、狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、サルコイドーシス、特発性肺線維症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡及び関連疾患（例えばPempbigus vulgaris, P. foliacious, P. erythematosis）、糸球体腎炎、脈管炎、糖尿病、同種移植の拒絶反応及び移植片対宿主病が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０００４】
白血球が血流から離れ、炎症性部位に蓄積し疾病を開始するプロセスは、（１）ローリング、（２）活性化／強力な粘着及び（３）経内皮遊走として記述されてきた少なくとも３つの段階を有すると考えられている［Springer, T. A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E. C., Cell 67:1033-1036 (1991)］。第２の段階は、化学誘引性レセプタにより分子レベルで媒介される。白血球の表面上の化学誘引性レセプタは、見かけの損傷又は感染の部位で細胞により分泌される化学誘引性サイトカインを結合させる。レセプタ結合は白血球を活性化し、経内皮遊走を媒介する粘着分子の粘着性を増大させ、化学誘引性サイトカインの供給源に向かっての細胞の有向遊走を誘発する。
【０００５】
インタクリン及びＳＩＳサイトカインとしても知られ、ケモカインとしても知られている化学走化性サイトカイン（白血球化学誘引性／活性化因子）は、炎症性部位において、マクロファージ、単球、好酸球、好中球、線維芽細胞、血管内皮細胞、上皮細胞、平滑筋細胞及び肥満細胞といったような広範な細胞により放出される分子量６〜１５ｋＤａの炎症性／免疫変調性ポリペプチド因子の一群である（Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998)及びRollins, Blood, 90, 909-928 (1997)中で再考されている）。同様に、ケモカインはJ. J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9: 617-648 (1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6: 865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., and Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994)の中でも記述されてきた。ケモカインは、走化性と呼ばれるプロセスである有向細胞遊走を刺激する能力を有する。ケモカインは、２つのアミノ末端システイン残基が直接隣接しているか（ＣＣファミリー）又は１つのアミノ酸によって分離されているか（ＣＸＣファミリー）に基づいて２つの主要なサブファミリーにグループ分けされ得る。これらの差異は別々の遺伝子クラスタへの２つのサブファミリーの組織と相関関係をもつ。各々の遺伝子クラスタの内部で、ケモカインは標準的に２５〜６０％の間の配列類似性を示す。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及び黒色腫成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）といったようなＣＸＣケモカインが主として好中球及びＴリンパ球について化学走化性をもつのに対し、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球化学走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４及びＭＣＰ−５）及びエオタキシン（−１及び−２）といったようなＣＣケモカインは、他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞及び好塩基球について化学走化性をもつ。同様に、主要ケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン−１、リンホタクチン−２（共にＣケモカイン）及びフラクタルカイン（ＣＸＸＸＣケモカイン）も存在する。
【０００６】
ＭＣＰ−１（ＭＣＡＦ（マクロファージ化学走化性及び活性化因子の略号）又はＪＥとしても知られている）は、単球／マクロファージ、平滑筋細胞、繊維芽細胞及び血管内皮細胞によって産生されるＣＣケモカインであり、単球（例えばValente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721を参照のこと）、記憶Ｔリンパ球（例えばCarr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,3652を参照のこと）、Ｔリンパ球（例えばLoetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055を参照のこと）及びナチュラルキラー細胞（例えばLoetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol, 1994, 24, 3233を参照のこと）の細胞遊走及び細胞粘着ならびに好塩基球による媒介ヒスタミン放出（例えばAlam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489を参照のこと）をひき起こす。さらに、アテローム性動脈硬化症（例えばHayes, I. M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18,397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest, 1991, 88, 1121を参照のこと）、
【０００７】
関節リウマチ（例えばKoch, A. E., et al., J. Clin. Invest, 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Artritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398を参照のこと）、腎炎（例えばNoris, M., wt al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., at al., Kidney Int, 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155を参照のこと）、ネフロパシー（例えばSaitoh, A., wt al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokohama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493を参照のこと）、肺線維症、肺サルコイド−シス（例えばSugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856を参照のこと）、ぜんそく（例えばKarina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A. R., et al., Am J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994,10,142を参照のこと）、多発性硬化症（例えばMcManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20を参照のこと）、乾癬（例えばGillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127を参照のこと）、炎症性腸疾患（例えばGrimm, M. C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40を参照のこと）、心筋炎（例えばSeino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301を参照のこと）、子宮内膜症（例えばJolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125を参照のこと）、腹腔内ゆ着（例えばZeyneloglu, H. B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194を参照のこと）、うっ血性心不全（例えばAurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1138を参照のこと）、慢性肝疾患（例えばMarra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423を参照のこと）、ウイルス性髄膜炎（例えばLahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484を参照のこと）、川崎病（例えばWong, M.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179を参照のこと）及び敗血症（例えばSalkowski, C. A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569を参照のこと）といったような、疾病の開始又は進行において単球／マクロファージ及び／又はＴ細胞が重要であると思われる疾患において、ＭＣＰ−１の高い発現が報告されてきた。
【０００８】
さらに、抗ＭＣＰ−１抗体が、関節リウマチ（例えばSchimmer, R. C., et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106を参照のこと）、多発性硬化症（例えばKarpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681）、腎炎（例えばLloyd, C. M., et al., J. Exp., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., Faseb J., 1996, 10, 1418を参照のこと）、ぜんそく（例えばGonzalo, J.-A., et al., Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症（例えばGuzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371を参照のこと）、遅延型過敏症（例えばRand, M. L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855を参照のこと）、肺高血圧症（例えばKimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571を参照のこと）、腹腔内ゆ着（例えばZeyneloglu, H. B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438を参照のこと）の動物モデルにおいて阻害効果又は治療効果を示すことが報告されてきた。ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−１（９−７６）のペプチドアンタゴニストも同様に、マウスモデルにおける関節炎を阻害することが報告されており（Gong, J.-H., J. Exp., ４ed., 1997, 186, 131を参照のこと）、ＭＣＰ−１欠損マウスにおける研究は、ＭＣＰ−１がインビボでの単球動員にとって不可欠であることを示した（Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275を参照のこと）。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、西欧諸国における最も一般的な死因のグループに入るものである。これは、気管支拡張薬によっても部分的にしか改善可能ではない。ＣＯＰＤは、気道壁、肺胞コンパートメント及び血管平滑筋の中の好中球、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞及び／又は肥満細胞の数の増大が関与する、ぜんそくにおいて見られるものとは異なる気道又は肺胞内の慢性的炎症によって特徴づけされる。ＣＯＰＤと結びつけられたサイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ、インタフェロン（ＩＮＦ）−ガンマ、インターロイキン（ＩＬ）−１ベータ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＭＣＰ−１を含むと考えられている。ＣＣＲ２はＭＣＰ−１に対するレセプタとして知られており、最近のデータは、直接又はマクロファージを介して気道内のＭＣＰ−１及びＣＣＲ２についての役割を裏づけている。かくしてＣＣＲ２のアンタゴニストはＣＯＲＤの治療的処置に対する魅力的なアプローチである（De Boer, W. I., Chest, 2002, 121, 209S-218S）。
【００１０】
文献では、ＭＣＰ−１及びＭＩＰ−１αといったようなケモカインが単球及びリンパ球を疾患部位をひきつけ、それらの活性化を媒介しかくしてアテローム性動脈硬化症、糖尿病、再狭窄、関節リウマチ、乾癬、ぜんそく、潰瘍性結腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋炎、肝炎、膵炎、サルコイド−シス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウイルス性骨髄炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病及び敗血症といったような単球及びリンパ球が深く関与する病気の開始、進行及び維持に密に関与するものと思われている（例えば、Rovin, B. H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin, Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54を参照のこと）。
【００１１】
ケモカインは、「ケモカインレセプタ」と呼ばれるＧ−タンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質（Horuk, Trends Pharm. Sci, 15, 159-165 (1994)中で再考）のファミリーに属する特異的細胞表面レセプタに結合する。その同族リガンドと結合した時点で、ケモカインレセプタは、会合した三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを形態導入し、その結果、その他の応答の中でも細胞内カルシウム濃度の急速な増加、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒及び細胞遊走の促進をもたらす。
【００１２】
特異的ケモカインのレセプタをコードする遺伝子がクローニングされてきており、これらのレセプタはさまざまなリンパ球集団上に存在するＧタンパク質共役型７回膜貫通レセプタであることがわかっている。これまでに少なくとも６つのＣＸＣケモカインレセプタ（ＣＸＣＲ１−ＣＸＣＲ６）及び９つのＣＣケモカインレセプタ（ＣＣＲ１−ＣＣＲ８及びＣＣＲ１０）が同定された。例えばＩＬ−８はＣＸＣＲ−１及びＣＸＣＲ２のためのリガンドであり、ＭＩＰ−１αは、ＣＣＲ１及びＣＣＲ５のためのリガンドであり、ＭＣＰ−１はＣＣＲ２Ａ及びＣＣＲ２Ｂのためのリガンドである（例えばHolmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C. A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633を参照のこと。肺炎症及び肉芽腫形成がＣＣＲ１−欠損マウスにおいて抑制されること（Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022を参照のこと）及びマクロファージの動員及びアテローム性動脈硬化症病巣の形成がＣＣＲ２−欠損マウスにおいて減少したこと（Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552を参照のこと）が報告されてきた。
【００１３】
ケモカインレセプタは同様に、例えばＨＩＶ感染といったようなウイルス感染に導くウイルス進入のためのコレセプタとしても知られている。逆転写及びタンパク質プロセシングは、抗レトロウイルス治療薬が遮断するように設計されているウイルスライフサイクルの古典的段階である。ウイルスの進入を遮断すると考えられている数多くの新しい薬物が期待できるものの、現在、ＨＩＶ−１が耐性を獲得できなかった作用物質は現在のところ全くない。耐性の基礎を形成する遺伝子多様性を生成するためには数多くのウイルス複製ラウンドが必要である。複製が最大限に抑制される組合せ療法は、その他の作用物質の場合と同様に、進入阻害物質での治療の基軸でありつづけている。ウイルス進入プロセス内での多数の段階のターゲティングは、相乗効果の潜在性を有すると考えられている（Starr-Spires et al., Clin. Lab. Med., 2002, 22(3), 681を参照のこと）。
【００１４】
ＣＤ４（＋）細胞内へのＨＩＶ−１の進入には、ケモカインレセプタＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４といったようなコレセプタ及びＣＤ４とのウイルス外皮糖タンパク質の逐次的相互作用が必要である。このプロセスを遮断するための説得力あるアプローチは、コレセプタ機能の小分子アンタゴニストを使用することである。ＴＡＫ−７７９分子は、ＨＩＶ−１感染を防止するように作用するＣＣＲ５のこのようなアンタゴニストの１つである。ＴＡＫ−７７９は、ＣＣＲ５とウイルス表面糖タンパク質ｇｐ１２０の相互作用を遮断することにより膜融合段階においてＨＩＶ−１複製を阻害する。ＣＣＲ５上のＴＡＫ−７７９のための結合部位は、膜貫通らせん１、２、３及び７の間に形成されたキャビティ内部で、レセプタの細胞外表面の近くに位置設定される（Dragic et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5639）。
【００１５】
ケモカインレセプタＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５は、それぞれＴ細胞指向性（Ｘ４）及びマクロファージ指向性（Ｒ５）ＨＩＶ−１菌株により、その宿主細胞に進入するためのコレセプタとして使用されると考えられている。ＣＤ４リンパ球及びマクロファージに対するＨＩＶ−１のＲ５菌株の伝播には、細胞表面上のＣＣＲ５コレセプタの発現が必要である。ＣＣＲ５（ＣＣＲ５デルタ３２同型接合遺伝子型）が欠如している個体は表現型正常であり、ＨＩＶ−１での感染に対する耐性を有する。ウイルス進入は、ＣＸＣＲ４（ＣＸＣケモカインＳＤＦ−１）及びＣＣＲ５（ＣＣケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１アルファ及びＭＩＰ−１ベータ）のための天然リガンドによって阻害され得る。ＣＣＲ５と相互作用するもののＣＸＣＲ４とは相互作用しない最初の非ペプチド化合物は、同じく強力ではあるものの可変的である抗ＨＩＶ活性を有するＴＡＫ−７７９と呼ばれる第４級アンモニウム誘導体である（De Clercq et al., Antivir. Chem. Chemother. 2001, 12 Suppl. 1, 19）。
【００１６】
ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）は、ＣＣＲ５コレセプタを介したＨＩＶ−１進入のもう１つの小分子阻害物質である。オキシム−ピペリジン化合物であるＳＣＨ−Ｃは、多重レセプタ結合及びシグナル形質導入検定において決定されるような特異的ＣＣＲ５アンタゴニストである。この化合物は、Ｕ−８７星状膠細胞内でＣＣＲ５により媒介されるＨＩＶ−１感染を特異的に阻害するが、ＣＸＣＲ４発現細胞の感染に対しては全く効果をもたない（Strizki et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98(22), 12718又はTremblay et al., 「抗菌薬と化学療法」2002, 46(5), 1336）。
【００１７】
ＳＣＨ−Ｃに化学的に関係づけされるＡＤ１０１は同様に、ヒトＣＣＲ５を介してヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）の進入を阻害する。ＡＤ１０１はマカク属アカゲザルＣＣＲを介してＨＩＶ−１進入を阻害するが一方ＳＣＨ−Ｃは阻害しないということが発見された。コレセプタのヒト及びマカクバージョンの間で異なる８つの残基のうち、１つのみつまりメチオニン−１９８のみがＳＣＨ−Ｃによる阻害に対するマカクＣＣＲ５の不応性を説明する。１９８位はＣＣＲ５膜貫通（ＴＭ）らせん５の中にあり、ＴＭらせん１、２、３及び７が関与するＡＤ１０１及びＳＣＨ−Ｃのための以前に定義された結合部位の中にはない。ＣＣＲ５のアミノ酸置換の研究に基づいて、残基１９８の近くのＣＣＲ５の領域がこのレセプタの立体配座状態に影響を及ぼしうるということが示唆されてきた（Billick et al., 2004, J. Virol., 78(8), 4134）。
【００１８】
ケモカインレセプタの活性を変調させる化合物の同定は、ケモカインレセプタ活性に結びつけられる疾患の治療のため必要とされる薬理学的作用物質の開発にとって望ましい創薬アプローチである。本発明の化合物は、これらの及びその他のニーズを達成する一助となる。
【発明の概要】
【００１９】
本発明の要約
本発明は、構成成員が本書で提供されている、
【化１】
2010254715.tif 000002
という構造式の化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【００２０】
本発明は、構造式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
【００２１】
本発明はさらに、構造式Ｉの化合物と前記レセプタを接触させるステップを含む、ケモカインレセプタの活性の調節方法をも提供する。
【００２２】
本発明はさらに、構造式Ｉの治療上有効な量の化合物を患者に投与するステップを含む、患者の体内でのケモカインレセプタの発現又は活性に関連した疾患の治療方法をも提供している。
【００２３】
本発明は、療法における構造式Ｉの化合物の使用をさらに提供している。
【００２４】
本発明は、療法における使用のための薬剤の調製を目的とする構造式Ｉの化合物の使用をさらに提供している。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
化合物
本発明は、
【化２】
2010254715.tif 000003
という構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおいて、式中、
−  破線は任意の結合を表わし、
−  ＸはＮ、ＮＯ又はＣＲ3であり；
−  Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ0-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、（Ｃ0-6アルキル）−（Ｃ3-7シクロアルキル）−（Ｃ0-6アルキル）、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ12、ＮＳＯ2Ｒ10、ＮＣＯＲ10、ＮＣＯ2Ｒ10、ＮＣＯＲ10、ＣＲ11ＣＯ2Ｒ10、ＣＲ11ＯＣＯＲ10又はフェニルであり；
【００２６】
−  Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯＲ11；ＯＣＯＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ12、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ12、ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12又はオキソであり；前記Ｃ1-3アルキルは、任意にはＦ及びＯＨから選択された１〜６個の置換基で置換されており；
−  Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11；ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ11、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＣＯＮＲ10Ｒ12、ＣＯ2Ｒ10、ＮＯ2、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10；又はＳＯ2−ＮＲ10Ｒ11であり；
【００２７】
−  Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はフェニルであり；
−  Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ−（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6チオアルコキシ、ピリジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ4-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ＣＮ又はＣＯ2Ｒ10であり、ここで前記Ｃ1-6アルキルは任意には、単数又は複数のＯＨ又はＦで置換されており；前記Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-6チオアルコキシが任意には単数又は複数のＦで置換されており；前記ピリジル、フェニル又はフェニルオキシが任意にはハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル及びＣＯ2Ｒ10から選択された単数又は複数の置換基で置換されており；前記Ｃ3-6シクロアルキル又はＣ3-6シクロアルキルオキシが任意には単数又は複数のＦで置換されており；
−  Ｒ6は、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；
【００２８】
−  Ｒ7は、任意にはハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）又はＣ1-3アルコキシの中から選択された１〜３個の置換基により置換されたＨ又はＣ1-6アルキルであり；
−  Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｆ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3ハロアルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ10、ＯＣＯＲ10であり、ここで前記Ｃ1-6アルキルは任意には、Ｆ、Ｃ1-3アルコキシ、ＯＨ又はＣＯ2Ｒ10の中から選択された単数又は複数の置換基で置換されているか；
−  又はＲ7及びＲ8が合わさって、橋かけＣ2-4アルキレン又は−（Ｃ0-2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル）−基を形成して５〜７員の環を形成し；
【００２９】
−  Ｒ9は、任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクリルであり；
−  Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6−シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個で置換されており；
−  Ｒ11は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ベンジル、フェニル、又はＣ3-6シクロアルキルであり、前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個の置換基で置換されており；
−  Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、又はＣ3-6シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル又はＣ3-6シクロアルキルは任意にはハロ、ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1-6アルキル）及びＣＦ3の中から選択された１〜３個の置換基で置換され；
【００３０】
−  Ｒ13及びＲ14は、各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
−  Ｒ15及びＲ16は、各々独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
−  そうでなければ、Ｒ15及びＲ16は、それらが付着されているＮ原子と共に、４〜６員のヘテロシクリル基を形成する、
化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【００３１】
一部の実施形態においては、ＸはＮ又はＮＯである。
【００３２】
一部の実施形態においては、ＸはＣＲ3である。
【００３３】
一部の実施形態においては、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。
【００３４】
一部の実施形態においては、Ｒ1はメチル、エチル又はプロピルである。
【００３５】
一部の実施形態においては、Ｒ1はプロプ−２−イルである。
【００３６】
一部の実施形態においては、Ｒ2はＨ、ＯＨ、ハロ又はＣ1-3アルキルである。
【００３７】
一部の実施形態においては、Ｒ2はＨである。
【００３８】
一部の実施形態においては、Ｒ3はＨ、ＯＨ、ハロ又はＣ1-6アルキルである。
【００３９】
一部の実施形態においては、Ｒ3はＨである。
【００４０】
一部の実施形態においては、Ｒ4はＨである。
【００４１】
一部の実施形態においては、Ｒ5は１〜４個のＦで置換されている。
【００４２】
一部の実施形態においては、Ｒ5はＣＦ3である。
【００４３】
一部の実施形態においては、Ｒ6はＨである。
【００４４】
一部の実施形態においては、Ｒ7はＨである。
【００４５】
一部の実施形態においては、Ｒ8はＨである。
【００４６】
一部の実施形態においては、Ｒ9は任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリールである。
【００４７】
一部の実施形態においては、Ｒ9はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。
【００４８】
一部の実施形態においては、Ｒ9はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、各々任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択１〜４個の置換基で置換されたピリジル、ピイミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルである。
【００４９】
一部の実施形態においては、Ｒ9はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、各々任意にはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ13、ＳＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＮＨＲ16、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｒ14、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ14、Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、Ｓ（Ｏ）ＮＲ15Ｒ16又はＳＯ2ＮＲ15Ｒ16の中から選択された１〜４個の置換基で置換されたチエニル、フラニル、チアゾイル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
【００５０】
一部の実施形態においては、Ｒ9はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、各々任意には１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルで置換されたチアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はピリジルである。
【００５１】
一部の実施形態においては、該化合物は、
【化３】
2010254715.tif 000004
という構造式ＩＩを有する。
【００５２】
一部の実施形態においては、該化合物は、
【化４】
2010254715.tif 000005
という構造式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃを有する請求項１に記載の化合物。
【００５３】
本明細書のさまざまな箇所において、該発明の化合物の置換基が、群又は範囲の形で開示されている。該発明はかかる群及び範囲の成員の各々の及び全ての個々の下位組合せを含むものとして、特定的に意図されている。例えば、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル及びＣ6アルキルを個々に開示するように特異的に意図されている。
【００５４】
一変数が２回以上現われる該発明の化合物については、各変数は、その変数を定義するマルクーシュ群の中から選択された異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記述されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義されたMarkush群から選択された異なる部分を表わすことができる。
【００５５】
明確さを期して別々の実施形態に関して記述されている該発明のいくつかの特長を単一の実施形態の中で組合せた形で提供することも可能であるということが認識される。換言すると、簡略さを期して単一の実施形態に関して記述される該発明のさまざまな特長は、別々に又はいずれかの適切な下位組合せの形ででも提供され得る。
【００５６】
本書で使用されているように、「アルキル」という用語は、直鎖又は有枝である飽和した炭化水素基を意味する。アルキルの例としてはメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。アルキル基は、１〜約２０、２〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４又は１から約３個の炭素原子を含有し得る。
【００５７】
本書で使用する「アルケニル」という用語は、単数又は複数の２重炭素−炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としてはエチニル、プロペニル、シクロヘキセニル、などが含まれる。
【００５８】
本書で使用される「アルキニル」というのは、単数又は複数の３重炭素−炭素結合をもつアルキル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが含まれる。
【００５９】
本書で使用される「ハロアルキル」というのは、単数又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、Ｃ2Ｃｌ5などが含まれる。
【００６０】
本書で使用される、「アリール」という用語は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などといったような単環又は多環式（例えば２、３又は４個の融合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。一部の実施形態においては、アリール基は６個〜約２０個の炭素原子を有する。
【００６１】
本書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、環化されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基には、単環式又は多環式（例えば２、３、又は４個の融合環をもつ）環系ならびにスピロ環系が含まれ得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれる。同じくシクロアルキルの定義の中に含まれるのは、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体といったようなシクロアルキル環に融合された（すなわちこれと共通の結合をもつ）単数又は複数の芳香族環を有する部分である。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は約３〜約１０個又は約３〜約７個の環形成炭素原子を有することができる。
【００６２】
本書で使用されている「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、環式炭化水素の環形成炭素原子のうちの単数又は複数のものがＯ、Ｓ又はＮといったヘテロ原子によって交換されている飽和した又は不飽和の環式炭化水素を意味する。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば「ヘテロアリール」）又は非芳香族（例えば「ヘテロシクロアルキル」）であり得る。ヘテロシクリル基は同様に、水素化及び部分水素化ヘテロアリール基にも対応し得る。ヘテロシクリル基は、単環又は多環（例えば２、３又は４融合環を有する）環系を内含し得る。ヘテロシクリル基は、３〜１４個又は３〜７個の環形成原子を有するものとして特徴づけされ得る。一部の実施形態においては、ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのヘテロ原子に加え約１〜約１３個、約２〜約１０個又は約２〜約７個の炭素原子を含有することができ、又炭素原子又はヘテロ原子を通して付着され得る。さらなる実施形態においては、ヘテロ原子は酸化され得（例えば、オキソ又はスルフィド置換基を有することができる）、そうでなければ、窒素原子を四級化することもできる。
【００６３】
ヘテロシクリル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−ｌ，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどならびに「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」について以下で列挙されている基のうちのいずれかが含まれる。さらなる複素環例としては、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、３，６−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−ｌ，２，５−チア−ジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、
【００６４】
１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾ−チオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカ−ヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−ｌ，５，２ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ｌＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル及びイソキサゾリルが含まれる。複素環のさらなる例には、アゼチジン−１−イル、２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−ｌ−イル、ピペリジン−ｌイル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、イソキノール−２−イル、ピリジン−１−イル、３，６−ジヒドロピリジン−ｌ−イル、２，３−ジヒドロインドール−ｌ−イル、ｌ，３，４，９−テトラヒドロカルボリン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−ｌＨ−ピラジノ［ｌ，２−ａ］インドール−２−イル、ｌ，２，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−ピラジノ［ｌ，２−ａ］キノリン−３−イル、ピラジノ［ｌ，２−ａ］キノリン−３−イル、ジアゼパン−１−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、１，４，４ａ，５，６、１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−３−イル、３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−イル及び２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、アゼパン−１−イルが含まれる。
【００６５】
本書で使用される「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素又は窒素といったような少なくとも１つのヘテロ原子環成員を有する芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基には、単環及び多環式（例えば２、３又は４個の融合環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、制限的な意味なく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが含まれる。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態においては約３〜約２０個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は３〜約１４個、３〜約７個又は５〜６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個又は１〜２個のヘテロ原子を有する。
【００６６】
本書で使用されている「ヘテロシクロアルキル」というのは、環形成炭素原子のうちの単数又は複数のものがＯ、Ｎ又はＳ原子といったようなヘテロ原子により交換されている、環化アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含めた非芳香族複素環を意味する。例えば、「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−ｌ，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが含まれる。同じくヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジル及びインドレン及びイソインドレン基といった複素環のベンゾ誘導体などの非芳香族複素環に融合させられた（すなわちそれと共通の結合を有する）単数又は複数の芳香族環を有する部分が含まれる。一部の実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は約１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態においては約３〜約２０の炭素原子を有する。一部の実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は３〜約１４、３〜約７又は５〜６個の環形成原子を含有する。一部の実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は１〜約４個、１〜約３個又は１〜２個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の２重結合を含む。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の３重結合を含む。
【００６７】
本書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを内含する。
【００６８】
本書で使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００６９】
本書で使用されている「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００７０】
本書で使用されている「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例としてはＯＣＦ3がある。
【００７１】
本書で使用されている「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００７２】
本書で使用されている「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７３】
本書で使用されている「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７４】
本書で使用されている通り、「ヘテロシクリルアルキル」というのは、ヘテロカルボンシクリル基により置換されたアルキル部分を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例としては、「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールによって置換されたアルキル）及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキル）が含まれる。一部の実施形態においては、ヘテロシクリルアルキル基は、少なくとも１つの環形成ヘテロ原子に加えて３〜２４個の炭素原子を有する。
【００７５】
本書で使用されている「オキソ」は＝Ｏを意味する。
【００７６】
本書に記述されている化合物は、非対称（例えば単数又は複数の立体中心を有する）であり得る。特に指定のないかぎり、鏡像異性体及びジアステレオマーといったような全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態に単離され得る。光学的に活性な出発材料から光学活性形態をいかに調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成などによる当該技術分野で既知のものである。オレフィン、Ｃ＝Ｎ２重結合などの数多くの幾何異性体も同様に、本書に記述された化合物内に存在し得、かかる安定した異性体全てが本発明において考慮されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記述されており、異性体の混合物としてか又は分離した異性体形態として単離され得る。
【００７７】
化合物のラセミ混合物の分割は当該技術分野において既知の数多くの方法のいずれかにより実施可能であり得る。１つの方法例としては、光学的に活性な塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いた分別再結晶化がある。分別再結晶化方法のための適切な分割剤は、例えば光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はさまざまな光学活性カンファースルホン酸例えばβ−カンファースルホン酸のＤ及びＬ形態といったような光学活性酸である。分別結晶化方法に適したその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えばＳ及びＲ形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが含まれる。
【００７８】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が詰め込まれたカラム上での溶出により実施することもできる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【００７９】
該発明の化合物は同様に、ケトーエノール互変異性体といったような互変異性体形態をも内含する。
【００８０】
該発明の化合物は又、中間体または最終化合物の中に発生する原子の全ての同位体をも内含し得る。同位体は、原子番号が同じであるものの質量数が異なるような原子を内含する。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。
【００８１】
「薬学的に受容可能な」という語句は本書では、健全な医学的判断の範囲内で、適正な損益比と釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答又はその他の問題又は合併症無く人間及び動物の組織と接触した状態で使用するのに適したものである化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するように用いられている。
【００８２】
本発明は同様に、本書に記述されている化合物の薬学的に許容される塩をも内含している。本書に記述されるように、「薬学的に許容される塩」というのは、既存の酸又は塩基部分をその塩形態に転換することによって親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンといった塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸といったような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが含まれるがこれらに制限されるわけではない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の第４アンモニウム塩又は従来の無毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、水又は有機溶媒の中又はこれら２つの混合物の中で化学量論量の適切な塩基又は酸とこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を反応させることにより調製可能である。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルといったような非水性媒質が好ましい。適切な塩のリストは、各々その全体が本書に参考として内含されているRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977)の中に見い出される。
【００８３】
本発明は同様に、本書で記述される化合物のプロドラッグをも内含する。本書で使用する「プロドラッグ」というのは、哺乳動物の対象に投与された時点で活性親薬物を放出する共有結合されたあらゆる担体を意味している。プロドラッグは、修飾が日常的操作によってか又はインビボで親化合物に開裂されるような形で化合物の中に存在する官能基を修飾することによって調製可能である。プロドラッグは、哺乳動物の対象に投与された時点で開裂して遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシ基をそれぞれに形成するあらゆる基に対しヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル又はカルボキシル基が結合されている化合物を内含する。プロドラッグの例としては、該発明の化合物内のアルコール及びアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩及び安息香酸塩誘導体が含まれるがこれらに制限されるわけではない。プロドラッグの調製及び使用については、共に全体が本書に参考として内含されている、Ａ．Ｃ．Ｓシンポジウムシリーズの第１４巻T. Higuchi及びV. Stella「新規送達系としてのプロドラッグ」内及び「創薬における生物改善可能な担体」、ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987内で論述されている。
【００８４】
合成
その塩、水和物及び溶媒和物を含む該発明の化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製でき、考えられる数多くの合成経路のいずれかに従って合成可能である。
【００８５】
該発明の化合物を調製するための反応は、有機合成技術における当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒の中で実施可能である。適切な溶媒は、反応が実施される温度例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸とう温度までの範囲内にあり得る温度で、出発材料（反応物質）、中間体、又は生成物と実質的に無反応性であり得る。１つの溶媒中又は２つ以上の溶媒の混合物の中で、既定の反応を実施することができる。特定の反応段階に応じて、特定の反応段階のための適切な溶媒を選択することができる。
【００８６】
該発明の化合物の調製には、さまざまな化学基の保護及び脱保護が関与し得る。保護及び脱保護の必要性及び適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は例えば全体が本書に参考として内含されているT. W. Green及びP. G. M. Wuts,「有機合成における保護基」、第３版、Wiley & Sons, Inc., New York (1999)の中に見い出すことができる。
【００８７】
当該技術分野において既知のあらゆる適切な方法に従って反応を監視することが可能である。例えば、分光的手段例えば核磁気共鳴分光法（例えば1Ｈ又は13Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えばＵＶ−可視光）又は質量分光分析によってか又はクロマトグラフィー例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーにより、生成物形成を監視することができる。
【００８８】
記された構造式の構成成員が本書に定義されている場合の該発明の化合物に到達する合成経路の例が以下のスキーム１〜６に提示されている。
【００８９】
構造式１〜５の中間体はスキーム１の中で描かれているプロトコルを用いて調製可能である。市販のカルボン酸１−１を、ＤＭＦ中のヨードメタン／炭酸カリウムでの処置によりメチルエステルといったようなエステルに転換させることができる。結果としてのエステル１−２を、シス及びトランスジアステレオマーの混合物（４：１比）としてアルキル化生成物１〜３を提供するべくリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）といった塩基を用いてヨウ化物（Ｒ1１）といったハロゲン化物とのアルキル化に付すことができる。わずかなトランスジアステレオマーを、エステルから酸への加水分解の後の結晶化により除去することができる。結果としてのエナンチオピュアな酸１〜４を、Ｐｄ−Ｃといった触媒を用いた水素化に付して、飽和カルボン酸１−５を得る。
【００９０】
【化５】
2010254715.tif 000006
【００９１】
スキーム２に概略的に示された手順を用いて、構造式２−５の中間体を調製することができる。ラネーニッケルといったような触媒を用いた水素化による市販の２−１（例えば４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル）からアミンへの還元の後、トリフルオロ酢酸無水物でのアミンのアシル化によりアミド２−３を発生させることができる。結果としてのアミドを、硫酸といったような強酸の存在下でホルムアルデヒドで処理して環化テトラヒドロイソキノン誘導体２−４を得ることができる。水及びエタノール中の炭酸カリウムでの処理によるトリフルオロアセチル基の除去によって、中間体２〜５が提供される。
【００９２】
【化６】
2010254715.tif 000007
【００９３】
構造式３−９の化合物（例えば５−アザーテトラヒドロイソキノリン）をスキーム３に従って調製することができる。構造式３−１の市販の中間体（例えば５−トリフルオロメチルピリジン−２−オール）を、酢酸中の臭素での処理により臭素化して構造式３−２の中間体を形成させることができる。ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムといったようなアルキルリチウムを用いた構造式３−２の中間体のリチウム化とそれに続くＤＭＦでの急冷は、アルデヒド３−３を発生させることができる。アルデヒドは、蟻酸ナトリウム／蟻酸の存在下でのヒドロキシルアミンでの処理によりシアノ基に転換され得、中間体３−４を生成する。ヒドロキシルからクロロへの転換（３−５）の後、クロロをｔｅｒｔブチルメチルマロナートで移動させることでジエステル３−６が生成される。ラネーニッケルといったような触媒の存在下での水素化は、シアノ基をアミンに還元し、これはメチルエステルで環化されてラクタムを形成する。ＴＦＡといったような強酸でラクタムを処理すると、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル部分が除去される。結果として得られたラクタム３−８は、ボランを用いてアミンへと還元され、これはＢｏｃでのアミンの保護を通して精製される。ジオキサン中のＨＣｌといったような酸を用いたＢｏｃの除去により、生成物３−９が得られる。
【００９４】
【化７】
2010254715.tif 000008
【００９５】
構造式１−５のカルボン酸中間体をＰｙＢｒｏｐ又はＢＯＰといったような標準アミド形成剤を用いて構造式４−１のアミンとカップリングさせることができる。Ｘ＝Ｎである場合、結果として得られるアミド４−２をｍＣＰＢＡといったような酸化剤を用いて酸化させてＮ−酸化物４−４を得ることができる。ジオキサン中のＨＣｌといったような酸を用いた４−２及び４−４のＢｏｃ基の除去は、それぞれ遊離アミン４−３及び４−５を発生させる。
【００９６】
【化８】
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【００９７】
構造式５−５のシクロヘキサノン誘導体は、スキーム５に記された配列を用いて調製可能である。ブチルリチウムでの処理によって１つの複素環（Ｒ9−Ｘ；なおここでＸはＨ又はハロである）をリチウム化し、結果としてのアニオンを１．４−シクロヘキサノンモノ−エチレンケタール（５−２）で急冷してアルコール５−３を得ることができる。水中のＨＣｌといったような水性酸での５−３の処理は、ケタールをケトンに転換させる。ＬＤＡでの処理による結果としてのケトン５−４のアルキル化とそれに続くＲ8Ｉといったようなアルキルハロゲン化物での急冷は、構造式５−５のシクロヘキサノン誘導体を提供する。複素環上の置換基は、リチウム化に先立って存在することができ、そうでなければ該発明の化合物を形成するべく付加的なリチウム化反応といったような日常的な方法に従って後の段階で複素化を誘導体化することもできる。
【００９８】
【化９】
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【００９９】
該発明の化合物をスキーム６に示した通りに組立てることができる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムといったような還元剤を用いた構造式４−３のアミンでの構造式５−５のケトンの還元性アミノ化は、構造式６−１の化合物を生成する。６−１の連結アミンは任意には、日常的な方法に従ってアルキル化、アシル化、保護などを受けて構造式６−２の誘導体を形成することができる。
【０１００】
【化１０】
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【０１０１】
方法
一部の実施形態においては、該発明の化合物は単数又は複数のケモカインレセプタの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、レセプタの活性を増大又は減少させる能力を意味する。従って、該発明の化合物は、本書に記述されている化合物又は組成物のうちの任意の単数又は複数のものとレセプタを接触させることによってケモカインレセプタを変調させる方法において使用可能である。一部の実施形態においては、本発明の化合物はケモカインレセプタの阻害物質として作用することができる。さらなる実施形態においては、該発明の化合物は、構造式Ｉの化合物を調節量だけ投与することによりレセプタの調節を必要とする個体の体内でケモカインレセプタの活性を調節させるために使用され得る。
【０１０２】
当該化合物が結合しかつ／又は調節させるケモカインレセプタには、あらゆるケモカインレセプタが含まれる。一部の実施形態においては、該ケモカインレセプタは、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、及びＣＣＲ１０を含めたケモカインレセプタのＣＣファミリーに属する。一部の実施形態では、ケモカインレセプタはＣＣＲ２である。
【０１０３】
該発明の化合物は選択的なものであり得る。「選択的」というのは、その化合物が、少なくとも１つのその他のケモカインレセプタに比べてそれぞれより大きな親和力又は効力でケモカインレセプタに結合するか又はこれを阻害するということを意味する。
【０１０４】
該発明の化合物は、ＣＣＲ２の選択的阻害物質又は結合剤であり得、このことはすなわち、該発明の化合物がそれぞれ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８及びＣＣＲ１０のうちの少なくとも１つといったようなもう１つのケモカインレセプタについてよりも高い親和力又は効力でそれぞれにＣＣＲ２に結合するか又はこれを阻害することができる、ということを意味している。一部の実施形態においては、該発明の化合物はＣＣＲ５よりもＣＣＲ２について結合又は阻害選択性を有する。一部の実施形態においては、該発明の化合物は、ＣＣＲ１よりもＣＣＲ２について結合又は阻害選択性を有する。一部の実施形態において、該発明の化合物は、他のいずれのＣＣＲよりもＣＣＲ２について結合又は阻害選択性を有する。選択性は少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍又は少なくとも約１０００倍であり得る。結合親和力及び阻害物質効力は、例えば本書で提供されている検定などといった当該技術分野における日常的方法に従って測定され得る。
【０１０５】
本発明はさらに、治療上有効な量又は用量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、かかる治療を必要としている個体に投与することによって個体（例えば患者）の体内のケモカインレセプタ関連疾患又は障害を治療する方法を提供する。ケモカインレセプタ関連疾患には、ケモカイン又はケモカインレセプタの発現又は活性に直接的に又は間接的に結びつけられるあらゆる疾患、障害又は身体条件を内含し得る。ケモカイン又はケモカインレセプタ関連疾患は同様に、ケモカインレセプタ活性を変調させることにより予防、改善又は治療され得るあらゆる疾病、障害又は身体条件をも含み得る。
【０１０６】
ケモカイン又はケモカインレセプタ関連疾患、障害及び身体条件の例には、炎症及び炎症性疾患、代謝性疾患、免疫疾患及び癌が含まれる。一部の実施形態においては、ケモカインレセプタ関連疾患は、ＨＩＶ感染といったようなウイルス感染である。炎症性疾患の例としては、ぜんそく、季節性及び通年性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、加齢性黄斑変性症、食物アレルギー、サバ中毒、乾癬、蕁麻疹、掻痒症、湿疹、炎症性腸疾患、血栓症、中耳炎、肝硬変、心臓疾患、アルツハイマー病、敗血症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、インスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性肺疾患、薬剤誘発性肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腎炎、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、脳卒中、急性神経損傷、サルコイドーシス、肝炎、子宮内膜症、神経障害性疼痛、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺繊維症又は関節リウマチを伴うＩＬＤ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、ショーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などといったような炎症性構成要素を有する疾患が含まれる。免疫障害の例としては、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植の拒絶反応及び移植片対宿主病を含めた臓器移植拒否反応が含まれる。癌の例としては、腫瘍又は罹患組織内へのマクロファージ（例えば腫瘍関連マクロファージ、ＴＡＭ）の浸潤を特徴とする乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫などといったような癌が含まれる。
【０１０７】
本書で使用される「接触させる」という用語は、インビトロ系又はインビボ系内の指示された部分を合わせることを意味する。例えば、該発明の化合物とケモカインレセプタを「接触させる」ことには、ケモカインレセプタを有するヒトなどといった個体又は患者に対して本発明の化合物を投与することならびに例えばケモカインレセプタを含有する細胞又は精製調製物を含有する試料の中に該発明の化合物を導入することが含まれる。
【０１０８】
互換的に使用される「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物を含むあらゆる動物、好ましくはマウス、ラット、その他のゲッ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類及び最も好ましくはヒトを意味する。
【０１０９】
本書で使用される「治療上有効な量」という語句は、以下のもののうちの単数又は複数のものを含む、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医が組織、系、動物、個体又はヒトの中で意義深いとみなしている生物学的又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬学的作用物質の量を意味する：
（１）  疾病を予防すること；例えば、その疾病、身体条件又は障害に対する素因を有しうるもののまだその疾病の病状又は症候を経験又は表示していない個体における疾病、身体条件又は障害を予防すること（制限的な意味のない例は、過敏性肺疾患、薬物誘発型肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植片対宿主病及び／又は移植後の同種移植拒絶反応、ウイルス感染、インシュリン耐性、アテローム性動脈硬化症の予防、又はアトピー性皮膚炎、遅延型過敏症又は季節性又は通年性アレルギー性鼻炎といったアレルギー性反応の防止である）。
（２）  疾病及びその進行を阻害すること；例えば、過敏性肺疾患、薬物誘発型肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における炎症性又は自己免疫応答の阻害又は動脈硬化症プラーク、アルツハイマ病、黄斑変性症の進行又は糖尿病状態へのインシュリン耐性の進行の阻害、又は腫瘍成長の阻害又はウイルス感染の場合のウイルス量の安定化、といったようなその疾病身体条件又は障害の病状又は症候を経験又は表示していない個体における疾病、身体条件又は障害を阻害すること（すなわち病状及び／又は症候のさらなる発達を阻むこと）、及び
（３）  疾病を改善すること；例えば過敏性肺疾患、薬物誘発型肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、狼瘡又は乾癬における自己免疫応答の低減又は癌に付随する腫瘍の収縮又はウイルス感染の場合のウイルス量の低下、といったようなその疾病身体条件又は障害の病状又は症候を経験又は表示していない個体における疾病、身体条件又は障害を改善すること（すなわち病状、及び／又は症候を改善すること）。
【０１１０】
ケモカインレセプタ関連疾患、障害又は身体条件の治療のために本発明の化合物と組合わせて、例えば抗ウイルス剤、抗体、抗炎症薬、インシュリン分泌促進薬及び感作物質、血清脂質及び脂質−担体変調剤及び／又は免疫抑制剤といったような単数又は複数の付加的な薬学的作用物質を使用することができる。該作用物質を、単一の又は連続した剤形で本化合物と組合わせることができ、そうでなければ、該作用物質を別々の剤形として同時に又は逐次的に投与することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物と組合せて用いるために考慮されている適切な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害物質（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害物質（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害物質、進入阻害物質、融合阻害物質、成熟阻害物質及びその他の抗ウイルス薬を含むことができる。
【０１１２】
適切なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２１，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名されている）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が含まれる。
【０１１３】
標準的な適切なＮＮＲＴＩにはネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（ｌ−（エトキシ−メチル）−５−（ｌ−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが含まれる。
【０１１４】
標準的な適切なプロテアーゼ阻害物質としてはサキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−Ｉ５４９が含まれる。
【０１１５】
その他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、エンフビルチド、Ｃ−３４、シクロトリアザジスルホンアミドＣＡＤＡ、ＰＡ−４５７及びイッサム（Yissum）プロジェクトＮｏ．１１６０７が含まれる。
【０１１６】
一部の実施形態においては、本発明の化合物と組合わせて使用するために考慮されている抗炎症薬又は鎮痛剤は、例えば麻薬性鎮痛薬、リポキシゲナーゼ阻害物質例えば５−リポキシゲナーゼの阻害物質、シクロオキシゲナーゼ阻害物質例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質、インターロイキン阻害物質例えばインターロイキン−１阻害物質、ＴＮＦ阻害物質例えばインフリキシマブ、エタネルセプト又はアダリムマブ、ＮＮＭＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害物質又は酸化窒素合成の阻害物質、非ステロイド系抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトドラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェタニル、スンリンダク、テニダップなどを含み得る。同様にして、当該化合物は、鎮静薬；増強薬例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン又はレボーデオキシエフェドリン；鎮咳薬例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベータペンタン、又はデキストラメトルファン；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン剤と共に投与可能である。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明の化合物と組合わせた形で使用するように考慮されている薬学的作用物質は（ａ）米国特許第５，５１０，３３２棒明細書、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６１号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８号、国際公開第９７／０３０９４１号、国際公開第９７／０２２８９７号、国際公開第９８／４２６５６７号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８５号、国際公開第９８／５４２０７号及び国際公開第９８／５８９０２号パンフレットに記述されているもののようなＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ステロイド例えばベクロルネタゾン、メチルピエドニゾロン、ベータルネタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン及びヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤例えばシクロスポリン、タクロリマス、ラパルニシン及びその他のＦＫ５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン剤（ＨＩ−ヒスタミンアンタゴニスト）例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラルニン、アステルニゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド系抗ぜんそく薬例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイイン（isoethaiine）、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオロフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトレインアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生物合成阻害物質（例えば、ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；
【０１１８】
（ｆ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）例えばプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害物質ｓ；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型の阻害物質（ＰＤＥ−ＩＶ）；（ｉ）ケモカインレセプターのその他のアンタゴニスト、特にＣＸＣＲ−４、ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５；（ｊ）高脂血症治療薬例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン及びその他のスタチン）、コレステロール抑制薬（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、及びプロブコール；（ｋ）生物抗炎症剤例えば抗ＴＮＦ療法、抗ＩＬ−１レセプター、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＣＤ２０、及び抗ＶＬＡ４抗体；（１）抗糖尿病薬例えばインシュリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、Ｕ−グルコシダーゼ阻害物質（アカルボーズ）及びオルリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）；（ｍ）インターフェロンベータ調整物（インターフェロンベータ−ロー、インターフェロンベータ−１Ｐ）；（ｎ）その他の化合物例えばアミノサリチル酸、代謝拮抗剤例えばアザチオプリン及び６−メルカプトプリン及び細胞毒性癌化学療法薬を含み得るがこれらに制限されるわけではない。本発明の化合物対第２の活性成分の重量比は、変動させることができ、これは各成分の有効用量によって左右される。
【０１１９】
例えば、ＣＣＲ２アンタゴニストは、その毒性効果が再燃することなく、治療薬単独に対する応答に比べて治療応答を改善するべく、炎症、代謝疾患、自己免疫疾患、癌又はウイルス感染の治療において抗炎症性薬学作用物質と組合わせた形で使用することができる。相加的又は相乗効果が、本発明のＣＣＲ２アンタゴニストと付加的作用物質を組合せることの望ましい成果である。
【０１２０】
薬学的処方及び剤形
調合薬として利用される場合、構造式Ｉの化合物は、医薬組成物の形で投与され得る。これらの組成物は、薬学技術分野において周知の要領で調製され得、局所的又は全身的治療のいずれが望まれるか及び治療すべき部域に応じてさまざまな経路を通って投与可能である。投与は局所施用（眼科用及び、経鼻、経膣及び直腸デリバリー（送達）を含めた粘膜に対するものを含む）、肺（例えば、ネビュライザによるものを含めた粉末又はエアゾルの吸入又は吹送によるもの；気管内、鼻腔内、表皮及び経皮）、経口又は非経口投与であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内又は注射又は輸液；又は頭蓋内例えばくも膜下投与又は脳室内投与が含まれる。非経口投与は、一回ボーラス用量の形をしていてもよいし、又は例えば連続注入ポンプによるものでもあり得る。局所投与のための薬学組成物及び処方物は、経皮パッチ、軟こう、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、座薬、スプレー、液体及び粉末を含み得る。従来の薬学的担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要であるか又は望ましい可能性もある。被覆コンドーム、グローブなども同様に有用であり得る。
【０１２１】
本発明は同様に、活性成分として、単数又は複数の薬学的に許容される担体と組合わせた形の上述の構造式Ｉの化合物のうちの単数又は複数のものを含有する薬学組成物をも含んでいる。該発明の組成物を作るにあたっては、該活性成分は標準的に賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか又はかかる担体の内部に例えばカプセル、サッシェ、紙又はその他の容器の形で封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体又は媒質として作用する固体、半固体又は液体材料であり得る。かくして組成物は、錠剤、丸薬、粉末、口中錠、サッシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾル（固体として又は液体媒質内）、例えば最高１０重量％の活性化合物を含有する軟こう、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、座薬、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形をとる可能性がある。
【０１２２】
処方物を調製するにあたっては、活性化合物を粉砕して、その他の成分と組合わせる前に適切な粒度を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合には、それを２００メッシュ未満の粒度に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、例えば４０メッシュといった処方物内の実質的に均一な分布を提供するべく粉砕により粒度を調整することができる。
【０１２３】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。処方物にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油といった潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル及びプロピルヒドロキシ−ベンゾアートといったような防腐剤；甘味剤；及び着香剤が含まれる可能性がある。該発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることにより患者に対する投与の後、活性成分の高速、持続性又は遅延放出を提供するように処方され得る。
【０１２４】
組成物は、各々約１５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より普通には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形の形で処方され得る。「単位剤形」という用語は、適切な薬学的賦形剤と結びつけられて所望の治療的効果を生み出すように計算された活性材料の予め定められた数量を各単位が含有している、ヒトの対象及びその他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に不連続な単位を意味する。
【０１２５】
一部の実施形態においては、該発明の化合物又は組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含有している。当業者であれば、これが、約５〜約１０、約１０〜１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５又は約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物又は組成物を実施しているということを認識することだろう。
【０１２６】
一部の実施形態においては、該発明の化合物又は組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、これが、約５０〜約７５、約７５〜約１００、約１００〜約１２５、約１２５〜約１５０、約１５０〜約１７５、約１７５〜約２００、約２００〜約２２５、約２２５〜約２５０、約２５０〜約２７５、約２７５〜約３００、約３００〜約３２５、約３２５〜約３５０、約３５０〜約３７５、約３７５〜約４００、約４００〜約４２５、約４２５〜約４５０、約４５０〜約４７５、又は約４７５〜約５００ｍｇの活性成分を実施していることを認識するであろう。
【０１２７】
一部の実施形態においては、該発明の化合物及び組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者であれば、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、又は約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する化合物又は組成物を実施していることを認識するであろう。
【０１２８】
活性化合物は広い投薬量範囲にわたり有効であり得、一般に薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は当然通常、治療すべき身体条件、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年令、体重及び応答、患者の症候の重症度を含めた関係する状況に従って医師によって決定されることになる。
【０１２９】
錠剤といったような固体組成物を調製するため、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成させるべく主要活性成分を薬学賦形剤と混合させる。これらの固体予備処方組成物が均質であると称される場合、該活性成分は、組成物が錠剤、丸薬及びカプセルといったような同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るような形で組成物全体を通して均等に分散させられている。この固体予備処方物は次に本発明の活性成分を例えば０．１〜約１０００ｍｇ含む上述のタイプの単位剤形に細分される。
【０１３０】
本発明の錠剤又は丸薬は、長時間作用の利点を付与する剤形を提供するべくコーティングされるか又はその他の形で配合され得る。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投薬量及び外部投薬量構成要素を含むことができ、外部投薬量構成要素は、内部投薬量構成要素全体にわたる外皮の形をしている。２つの構成要素は、胃の中での崩壊に耐え内部構成要素が十二指腸内に無傷で通過し放出が遅延され得るようにするのに役立つ腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶性層又はコーティングのためにはさまざまな材料を使用することができ、かかる材料には、数多くの重合体酸及びシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料と重合体酸の混合物が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物及び組成物を経口投与又は注射による投与のために取込むことのできる液体形態には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油といった食用油との着香されたエマルジョンならびにエリキシル剤及び類似の薬用ビヒクルが含まれる。
【０１３２】
吸入又は吹送用組成物には、薬学的に許容される水性又は有機溶媒中の溶液及び懸濁液又はその混合物及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上述のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。一部の実施形態においては、組成物は、局所的又は全身的効果のため経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを用いて噴霧可能である。噴霧される溶液は、直接噴霧装置から呼吸してもよいし、又は、顔面マスクテント又は間欠的陽圧呼吸機に噴霧装置をとりつけることもできる。適切な要領で処方を送達する装置から経口又は経鼻的に溶液、懸濁液又は粉末組成物を投与することができる。
【０１３３】
患者に対し投与される化合物又は組成物の量は、何が投与されているか、予防又は療法といったその投与の目的、患者の状態、投与の要領、などに応じて変動する。治療的利用分野では、疾病及びその合併症の症候を治ゆさせるか又は少なくとも部分的に阻むのに充分な量で、該疾病をすでに患う患者に対し組成物を投与することができる。有効用量は、治療中の疾病の条件によって、ならびに疾病の重症度、患者の年令、体重及び全身状態などといった要因に応じた担当医の判断によって左右されることになる。
【０１３４】
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態をとり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得、そうでなければ除菌してもよい。水溶液は、そのままの状態での使用のために包装され得、そうでなければ凍結乾燥でき、凍結乾燥された調製物は投与前に滅菌した水性担体と組合わされる。化合物調製物のｐＨは、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８の間となる。上述の賦形剤、担体又は安定化剤のいくつかの使用は薬学的塩の形成を結果としてもたらすということがわかるだろう。
【０１３５】
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、その治療が行なわれる特定の用途、化合物の投与要領、患者の健康及び身体条件及び処方する医師の判断に従って変動し得る。薬学組成物中の該発明の化合物の割合又は濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）、及び投与経路を含めた一定数の要因に応じて変動し得る。例えば、該発明の化合物は、非経口投与のための化合物を約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液の形で提供され得る。いくつかの標準的用量範囲は一日体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約１ｇである。一部の実施形態では、用量範囲は１日体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。投薬量は、疾病又は障害のタイプ及び進行程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効果、賦形剤の処方及びその投与経路といったような変数により左右される確率が高い。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出された用量−応答曲線から外挿することができる。
【０１３６】
該発明の化合物を同様に、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、化学療法薬、高脂血症治療薬、ＨＤＬ上昇剤、インシュリン分泌促進薬又は増感剤、関節リウマチの治療用薬物などといったあらゆる薬学的作用物質を内含し得る単数又は複数の付加的な活性成分と組合わせて処方することもできる。
【０１３７】
関節リウマチ（ＲＡ）治療用投薬計画
疾患修飾薬（メトトレキサート、抗マラリア薬、金、ペニシラミン、スルファサラジン、ダプソーン、レフルナミド、又は生物製剤）で攻撃的な治療を受けたＲＨＭ（ＲＡ）患者は、完全な寛解を含めたさまざまな疾病制御度を達成することができる。これらの臨床応答は、疾病活性の標準化された評点、特定的には、疼痛、機能、疼痛関節数、腫脹関節数、患者の包括的査定、医師の包括的査定、炎症の検査室措置（ＣＲＰ及びＥＳＲ）及び関節構造損傷の放射線査定を含めたＡＣＲ基準の改善と結びつけられる。現行の疾患修飾薬（ＤＭＡＲＤ）は、最適な恩恵を維持するのに連続的投与を必要とする。これらの作用物質の慢性的投薬は、有意な毒性と宿主防御の妥協と結びつけられる。さらに、患者は特定の療法に対し治療抵抗性をもつようになり、代替的な投薬計画を必要とすることが多い。これらの理由から、標準的なＤＭＡＲＤの使用中止を可能にする新規の有効な療法があれば、それは１つの臨床的に重要な進歩となると思われる。
【０１３８】
抗ＴＮＥ療法（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ）、抗−ＩＬ−１−療法（キナレット）又は；メトトレキサート、シクロスポリン、金塩、抗マラリア薬、ペニシラミン又はレフルナミドを含めた（ただしこれらに制限されるわけではない）その他の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対し有意な応答を有し、疾病の臨床的寛解を達成した患者は、例えば核酸（例えばアンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害物質（例えば本書中に開示された化合物及びその他の当該技術分野において既知のケモカインレセプタ阻害物質）を含めた、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質での治療を受けることができる。
【０１３９】
一部の実施形態においては、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は小分子ＣＣＲ２阻害物質（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは、一日約５００ｍｇｓを上回らない用量でｑ．ｄ（毎日一回）又はｂ．ｉ．ｄ（１日２回）経口投薬され得る。患者の現行の療法を中止させることもでき、そうでなければその投薬量を減少させることもでき、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療を維持することになる。ＤＭＡＲＤを中断するか又はその用量を減少させＣＣＲ２アンタゴニストを続行する前に、ＣＣＲアンタゴニストとその現行の療法の組合せを用いた患者の治療を、例えば１、２日の間実施することができる。
【０１４０】
従来のＤＭＡＲＤＳをＣＣＲ２アンタゴニストと置換することの利点は、数多くある。従来のＤＭＡＲＤは、重大な累積的用量制限的副作用を有し、最も一般的なのは肝臓に対する損傷ならびに免疫抑制作用である。ＣＣＲ２拮抗作用は、改善された長期安全性プロフィールを有するものと予想され、従来のＤＭＡＲＤに付随する類似の免疫抑制という不利益を有することはないと思われる。さらに生物製剤の半減期は標準的に日又は週単位であり、これは有害な反応に対処するときに１つの問題点となる。経口的に生体利用できるＣＣＲ２アンタゴニストの半減期は時間単位であると予想され、そのため有害事象の後の薬物に対する曝露の続行のリスクは生物剤に比べきわめてわずかである。同様に、現行の生物剤（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、キナレット）は、標準的にｉ．ｖ（静脈内）又はｓｃ（皮下）で与えられ、医者による投与又は患者による自己注射を必要とする。このことは、輸液反応又は注射部位反応の可能性をもたらす。これらは、経口投与されるＣＣＲ２アンタゴニストを用いると回避可能である。
【０１４１】
糖尿病及びインシュリン耐性治療投薬計画
２型糖尿病は、西欧社会における疾病率及び死亡率の主要な原因の１つである。大部分の患者において、該疾病は、肝臓及び末梢組織におけるインシュリン耐性が随伴する膵臓ベータ細胞機能不全をその特徴としている。疾病と結びつけられる一次機序に基づいて、２型糖尿病を治療するには２種の一般的経口療法すなわちインシュリン分泌促進薬（グリブリドといったスルホニル尿素）及びインシュリン増感薬（メトホルミン及びテアゾリジンジオン例えばロリグリタゾン）が利用可能である。両方の機序に対処する組合せ療法は、この疾病の代謝不良を管理することが示されてきており、数多くのケースにおいて、外因性インシュリン投与の必要性を改良するものとして示すことができる。しかしながら、経時的にインシュリン耐性が往々にして進行し、さらなるインシュリン補足の必要性が出てくる。さらに、メタボリックシンドロームと呼ばれる前糖尿病状態は、特に肥満に付随する耐糖能機能障害により特徴づけされることが実証されてきた。２型糖尿病を発生させる患者の大部分はインシュリン耐性の発生で始まり、これらの患者がグルコース恒常性の喪失を防ぐのに必要な高インシュリン血の度合にもはや耐えることができない場合に高血糖症が発生する。インシュリン耐性構成要素の発現は、疾病の発症をきわめて強く予測させるものであり、２型糖尿病、高血圧及び冠状動脈性心臓病を発生させるリスクの増大と結びつけられる。
【０１４２】
耐糖能機能障害及びインシュリン耐性状態から２型糖尿病への進行に最も強く相関しているのは中心性肥満の存在である。２型糖尿病患者の大部分は、肥満であり、肥満そのものがインシュリン耐性と結びつけられている。中心性脂肪過多症で２型糖尿病に導くインシュリン耐性の発生の主要なリスク要因であることは明らかであり、これは、内臓脂肪からのシグナルがインシュリン耐性の発生及び疾病への進行に寄与することを示唆している。分泌タンパク質の因子に加えて、肥満は、骨髄由来のマクロファージが貯蔵脂肪内に蓄積して脂肪組織マクロファージとなる細胞炎症性応答を誘発する。脂肪組織マクロファージは、脂肪過多症の尺度に正比例して脂肪組織内で蓄積する。組織浸潤性マクロファージは、含脂肪細胞内でインシュリン耐性を誘発することが実証されてきた数多くの炎症性サイトカインの供給源である。
【０１４３】
脂肪組織は脂肪過多症に比例してＭＣＰ−１を産生し、ＣＣＲ２を通してのシグナリングによるその活性が同じく脂肪組織内のマクロファージの蓄積においても重要な役割を果たしうるということを示唆している。ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２の相互作用が脂肪組織に対する単球の動員の直接的原因であるか否か、ヒトにおける脂肪組織へのマクロファージの動員の減少が前炎症性分子の産生の減少を直接導くことになるか否か、そして前炎症性分子の産生がインシュリン耐性と直接関連するか否かは、まだわかっていない。
【０１４４】
前糖尿病（正常血糖）又は糖尿病（高血糖）のいずれかのインシュリン耐性をはっきりと示している患者は、例えば核酸（例えばアンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害物質（例えば本書に開示されている化合物及び当該技術分野において既知のその他のケモカインレセプタ阻害物質）を含めたＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質で治療することができる。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は小分子ＣＣＲ２阻害物質（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは、一日あたり約５００ｍｇｓを上回らない用量でｑ．ｄ．又はｂ．ｉ．ｄ．で経口にて投薬され得る。患者の現行の療法を中止することもできるし、その投薬量を減少させることもでき、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療を維持することになる。代替的には、患者の現行の療法を補足してその有効性を増強させるか又はさらなるインシュリン依存性へと進行するのを防止するために、ＣＣＲ２アンタゴニスト治療を使用することもできる。
【０１４５】
ＣＣＲ２アンタゴニストで従来の作用物質を置換又は補足することの利点は数多くある。かかる作用物質は、例えば、前糖尿病性インシュリン耐性状態から糖尿病状態への進行を妨げるために有用であり得る。かかる作用物質は、その付随する毒性でインシュリン感作薬の使用の必要性を削減又は置換することができる。かかる作用物質は同様に、外因性インシュリン補足が必要になるまでの期間を延長させるか、又はそれに対する必要性を低減させることができる。
【０１４６】
アテローム性動脈硬化症治療投薬計画
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁への脂肪質の物質の被着を特徴とする身体条件である。プラークは動脈の内部表層に蓄積する、脂肪質の物質、コレステロール、細胞廃棄物、カルシウムその他の物質の被着物を包含する。プラークは、動脈を通る血管の流量を著しく減少させるのに充分なほど大きく成長し得る。しかしながら、より重大な損傷は、プラークが不安定となり破断するときに発生する。破断したプラークは、血塊形成の原因となり、これは血流を遮断するか又は破裂して体の他の部分まで移動する可能性がある。血塊が心臓に供給を行なう血管を遮断した場合、それは心臓麻痺をひき起こす。それが脳に供給を行なう血管を遮断すると、卒中をひき起こす。アテローム性動脈硬化症は、標準的に小児期に始まり往々にして年をとるにつれて進行する緩慢で複雑な疾患である。
【０１４７】
血中のコレステロールレベルが高いことは、冠状動脈性心臓病の主要なリスク因子である。プラークの主要な組成物としてのコレステロールに基づき、循環コレステロールの削減又はコレステロール担持高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の上昇によりプラーク形成の進展が管理されてきた。循環コレステロールは例えば、食物を用いた肝臓内のその合成を阻害することによって、又は食物からの更新を削減することによって、削減可能である。これらの機序を通して作用するこのような薬剤には、高コレステロールレベルを低下させるのに用いられる薬すなわち、胆汁酸吸収物質、リポタンパク質合成阻害物質、コレステロール合成阻害物質及びフィブリン酸誘導体が含まれ得る。循環ＨＤＬは付加的には、例えばプロブコール又は高用量のナイアシンの投与によって上昇させることができる。多数の機序に向けた療法が、疾病の進行そしてプラーク破断への進行の速度を低下させることが示されてきた。
【０１４８】
アテローム性動脈硬化症には標準的に、血管壁に沿って骨髄由来のマクロファージが脂肪質の筋の中に蓄積して泡沫細胞となる細胞炎症性応答が随伴する。泡沫細胞は、プラークの進行を誘発することが実証されてきた数多くの炎症性サイトカイン、及びプラーク不安定化を促進し得る数多くの酵素の供給源である。アテローム性動脈硬化症組織は同じくＭＣＰ−１を産生し、ＣＣＲ２を通したシグナリングによるその活性も又プラーク内の泡沫細胞としてマクロファージの蓄積において重要な役割を果たす可能性があるということを示唆している。ＣＣＲ２−／−マウスは、脂質代謝における遺伝子改変又は高脂肪食の結果として生成される脂肪質の筋の中に著しく減少したマクロファージしか有していないことが実証されてきた。
【０１４９】
高い循環コレステロール、低いＨＤＬ又は高い循環ＣＲＰを明らかに示すか又は画像形成により血管壁にプラークがあるか又はアテローム性動脈硬化症が存在することのその他の何らかの証拠を呈す患者は、例えば核酸（例えばアンチセンス又はｓｉＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば抗−ＣＣＲ２抗体）、小分子阻害物質（例えば本書に開示されている化合物及び当該技術分野において既知のその他のケモカインレセプタ阻害物質）を含めたＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質で治療することができる。一部の実施形態では、ＣＣＲ２の発現及び／又は活性を阻害する物質は該発明の化合物といったような小分子ＣＣＲ２阻害物質（又はアンタゴニスト）である。ＣＣＲ２アンタゴニストは、一日あたり約５００ｍｇｓを上回らない用量でｑ．ｄ．又はｂ．ｉ．ｄ．で経口にて投薬され得る。患者の現行の療法を中止することもできるし、その投薬量を減少させることもでき、ＣＣＲ２アンタゴニストでの治療を維持することになる。代替的には、患者の現行の療法を補足して、例えばプラークの進行を防止するか又はすでに形成されたプラークを安定化するか又はプラークの退行を誘発する上でのその有効性を増強させるために、ＣＣＲ２アンタゴニスト治療を使用することもできる。
【０１５０】
ＣＣＲ２アンタゴニストで従来の作用物質を置換又は補足することの利点は数多くある。かかる作用物質は、例えば、それに付随するプラーク破断のリスクを伴ってプラークが不安的期に進行するのを妨げるために有用であり得る。かかる作用物質は、顔面紅潮、肝臓損傷及び筋障害といったような筋肉の損傷を含めた（ただしこれらに制限されるわけではない）その付随する毒性で、コレステロール修飾薬又はＨＤＬ上昇薬の使用に対する必要性を削減又は置換することができる。かかる作用物質は、同様に、血管を開放するために外科手術が必要とされるまで又は潜在的プラーク破断に起因する損傷を制限するために抗凝血剤の使用が必要とされるまでの期間を延長するか、又はそれに対する必要性を削減することができる。
【０１５１】
標識化合物及び検定方法
本発明のもう１つの態様は、ヒトを含めた組織試料中のケモカインレセプタを位置特定し定量するため及び標識化合物の阻害結合によりケモカインレセプタリガンドを同定するために、画像形成においてのみならずインビトロ及びインビボの両方の検定においても有用となる、構造式Ｉの螢光染料、スピン標識、重金属又は放射線標識化合物に関係する。従って、本発明は、かかる標識化合物を含有するケモカインレセプタ検定を内含する。
【０１５２】
本発明はさらに、構造式Ｉの同位体標識化合物を内含する。「同位体標識」又は「放射性標識」化合物は、自然の中で標準的に見られる（すなわち天然に発生する）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数をもつ原子により単数又は複数の原子が交換又は置換される該発明の化合物である。本発明の化合物の中に取込むことのできる適切な放射性核種には、2Ｈ（重水素（deuterium）のＤとも記される）、3Ｈ（三重水素（tritium）のＴとも記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが含まれるが、これらに制限されるわけではない。当該放射性標識化合物の中に取込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の利用分野により左右されることになる。例えば、インビトロケモカインレセプタ標識及び競合検定のためには、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓ又は  を取込む化合物が一般に最も有用となる。放射線画像形成の利用分野では、11Ｃ、18Ｆ、115Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが一般に最も有用となる。
【０１５３】
「放射性標識」又は「標識化合物」というのは、少なくとも１つの放射性核種を取込んだ化合物であると理解される。一部の実施形態においては、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒから成る群の中から選択される。
【０１５４】
有機化合物内に放射性同位体を取込むための合成方法は、該発明の化合物に対し利用可能であり、当該技術分野において周知である。
【０１５５】
該発明の放射性標識化合物は、化合物を同定し／評価するためのスクリーニング検定において使用可能である。大まかに言うと、新たに合成された又は同定された化合物（すなわちテスト化合物）は、ケモカインレセプタに対する該発明の放射性標識化合物の結合を削減するその能力について評価され得る。従って、ケモカインレセプタに対する結合のため放射性標識化合物と競合するテスト化合物の能力は、直接その結合親和力と相関関係をもつ。
【０１５６】
キット
本発明は同様に、治療上有効な量の構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物の入った単数又は複数の容器を内含する、例えばケモカイン関連疾患の治療又は予防において有用な薬学的キットをも内含する。かかるキットはさらに、望まれる場合、例えば当業者にとっては容易に明らかとなるように単数又は複数の薬学的に許容される担体を伴う容器といったような単数又は複数のさまざまな従来の薬学的キット構成要素を内含する。投与されるべき構成要素の数量、投与指針及び／又は構成要素の混合指針を標示するインサート又は標識としての指示事項をキット内に入れることもできる。
【０１５７】
該発明について以下で特定の例を用いてさらに詳細に記述する。以下の例は、例示を目的として提示されているものであり、いかなる形であれ該発明を制限するべく意図されたものではない。当業者であれば、基本的に同じ結果を生み出すべく変更又は修正できるさまざまな非臨界パラメータを容易に認識することだろう。
【実施例】
【０１５８】
実施例
【化１１】
2010254715.tif 000012
【０１５９】
実施例１
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−ピリジン−２−イルシクロヘキサノールステップＡ−１
【化１２】
2010254715.tif 000013
【０１６０】
メチル（ｌＲ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，４５）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、炭酸カリウム（６．３３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）とそれに続くヨウ化メチル（４．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該溶液を水で４回及び塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮させた。残渣を一晩高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た（１１ｇ、９９％）。Ｃ12Ｈ19ＮＯ4についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２４２；実際値１４２．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【化１３】
2010254715.tif 000014
【０１６１】
ステップＡ−２
【化１４】
2010254715.tif 000015
【０１６２】
メチル（ｌＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシラート
−７８℃で、ＴＨＦ（２０２ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１．００Ｍ溶液中に、１０分間にわたりＴＨＦ（３６．２ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシラート（２２．１０ｇ、９１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間−７８℃で該溶液を撹拌し、その後ヨウ化イソプロピル（１０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を一分量で加えた。次に混合物を読取値−２４℃の冷凍庫へ移動させ、一晩保持した。反応を塩化アンモニウム水で急冷し、結果として得た溶液をエーテルで３回抽出した。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空下で蒸発させた。残渣を１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た（２０．２ｇ）。Ｃ15Ｈ25ＮＯ4についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２８４；実際値１８４．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０１６３】
ステップＡ−３
【化１５】
2010254715.tif 000016
【０１６４】
（ｌＳ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−ｌ−カルボン酸
ＴＨＦ（５００ｍＬ）、メタノール（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のメチル（１S，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−ｌ−カルボキシラート（１８．４２ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、水酸化リチウム一水和物（５．００ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。１８時間後、ＴＬＣは極めて微量の出発材料を示していた。有機溶媒を真空下で除去し、水性層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出して未反応の出発材料を除去した。水性層を氷浴中で冷却しながら濃ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化させた。結果として得た溶液を塩化メチレンで３回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させて固体（１７ｇ）を得た。該固体を高温の酢酸エチル（２２ｍＬ）中に溶解させ、溶液にヘキサン（５５０ｍＬ）を加えた。該溶液を室温までゆっくりと冷却させ、その後−２２〜−２４℃の読取値の冷凍庫に入れた。２日後、結晶を除去し、液体を真空中で蒸発させて、白色発泡性固体として所望の生成物を得た（９．７８ｇ、５６％）。Ｃ14Ｈ23ＮＯ4についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）＋２７０；実際値１７０．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップＡ−４
【化１６】
2010254715.tif 000017
【０１６６】
（ｌＳ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
エタノール（２５０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペント−２−エン−１−カルボン酸（９．７８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１０％の炭素上のパラジウム（５５０ｍｇ）を加えた。混合物を一晩５５ｐｓｉにて水素下で振とうし、セライトを通して濾過した。ろ液を真空内で蒸発させ表題化合物を得た（９．４５ｇ、９６％）。Ｃ14Ｈ25ＮＯ4についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２７２；実際値１７２．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０１６７】
ステップＢ−１
【化１７】
2010254715.tif 000018
【０１６８】
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン
パールフラスコ中でメタノール（１００ｍＬ）中のアンモニアの２．００Ｍ溶液中に［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（１０．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を溶解させた。それに対してレニーニッケル（約１ｇ）を加えた。混合物を、２０時間水素下で振とうし（５０ｐｓｉ）、セライトを通して濾過し、次にそれを数回にわたり塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮させて表題化合物を固体として得た。Ｃ9Ｈ10Ｆ3ＮについてのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）+１９０；実際値１７３．１（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）+。
【０１６９】
ステップＢ−２
【化１８】
2010254715.tif 000019
【０１７０】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
氷浴中で冷却した塩化メチレン（８０ｍＬ）中の２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（９．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に対してシリンジを介してトリフルオロ酢酸無水物（９．０５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分間氷浴中で撹拌した後、氷浴を取り除き、さらに３０分間撹拌を継続した。水を添加することにより反応を急冷し、結果として得た溶液を塩化メチレンで２回抽出した。組み合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌ及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ濃縮させて粗製生成物を得た（１４．２ｇ）。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンからの結晶化により、白色の針状物として表題化合物を得た（８．５ｇ、６８％）。Ｃ11Ｈ9Ｆ6ＮＯについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２８６；実際値２８６．０．
【０１７１】
ステップＢ−３
【化１９】
2010254715.tif 000020
【０１７２】
２−（トリフルオロアセチル）−７−（トリフルオロメチル）−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（４．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．６３ｇ）をフラスコ中で組合せ、酢酸（１１ｍＬ）中に溶解させた。硫酸（１１ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物は濁った溶液は透明な溶液へと変化し、発熱反応が観察された。４０分後、該フラスコを氷浴中に降ろした。反応を冷水で急冷し、結果として得た溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ濃縮させ黄色の油（４．１ｇ、８３％）を得た。Ｃ12Ｈ9Ｆ6ＮOについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２９８；実際値２９８．０。
【０１７３】
ステップＢ−４
【化２０】
2010254715.tif 000021
【０１７４】
７−（トリフルオロメチル）−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エタノール（１６．０ｍＬ)中に２−（トリフルオロアセチル）−７−（トリフルオロメチル）−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を溶解させた。炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）加え、混合物を２時間還流した。冷却後、該溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮させた。１００％Ａ〜２０％Ｂ（Ａ＝１％ＮＨ4ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ；Ｂ＝ｌ％ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ）の勾配で溶離するシリカゲル上の高圧クロマトグラフィーによる１３分間にわたる精製により表題化合物を得た（１．４ｇ、５９％）。Ｃ10Ｈ10Ｆ3ＮについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２０２；実際値２０２．０。
【０１７５】
ステップＣ−１
【化２１】
2010254715.tif 000022
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３、４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバマート
塩化メチレン（３０．０ｍＬ）中のステップＢ−４の７−（トリフルオロメチル）−１，２，３、４−テトラヒドロイソキノリン（１．７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ステップＡ−４の（１S，３R）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（２．７５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、４−ジ−メチルアミノピリジン（０．７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対してブロモトリス（ピロリドノ）ホホニウムヘキサフルオロホスファート（５．１１９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３６時間撹拌した後、溶液を真空内で濃縮させた。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製し２．１ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+４５５；実際値３５５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０１７７】
ステップＣ−２
【化２２】
2010254715.tif 000023
【０１７８】
（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバマート（０．８０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ）中に溶解させた。２時間撹拌した後、該溶液を真空中で蒸発させてＨＣｌ塩として所望の生成物を得た（０．６４ｇ、９４％）。Ｃ19Ｈ25Ｆ3Ｎ2ＯについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+３５５；実際値３５５．２．
【０１７９】
ステップＤ−１
【化２３】
2010254715.tif 000024
８−ピリジン−２−イル−ｌ、４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
−７８℃に冷却された無水エーテル（３００ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に対して２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３６ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加の後、１時間−７８℃で撹拌を継続した。これに対して、無水エーテル（３００ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。添加が完了した時点で、混合物を０℃になるまで暖まらせ１時間撹拌を継続した。塩化アンモニウム（４．５ｇ）水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を急冷させた。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで４回抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。ＥｔＯＡｃからの結晶化により７ｇの所望の生成物を得た。母液を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上で精製し、さらに３ｇの所望の生成物を得た。Ｃ13Ｈ17ＮＯ3についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２３６；実際値２３６．０．
【０１８０】
ステップＤ−２
【化２４】
2010254715.tif 000025
【０１８１】
４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサノン
上記の生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨＣｌの３Ｎ水溶液（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を３時間５０℃で撹拌した。室温まで冷却した後に、泡が発生しなくなるまで撹拌しながら該溶液に対してＮａＨＣＯ3を加えた。有機相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃで錬和させて５．５ｇの表題化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）+１９２についてのＭＳ計算値；実際値１９２．０。
【０１８２】
ステップＤ−３
【化２５】
2010254715.tif 000026
【０１８３】
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−ピリジン−２−イルシクロヘキサノール
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中のステップＤ−２の４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサノン（４２．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びステップＣ−２の（ｌＲ，３）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（１０３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に対してナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応を水性ＮａＯＨで急冷させた。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を真空中で濃縮させた。残渣をＨＰＬＣを介して精製し、２つのジアステレオマーを得た。異性体１：Ｃ30Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+５３０；実際値５３０．１。異性体２：ＭＳ実際値５３０．１。
【０１８４】
【化２６】
2010254715.tif 000027
実施例２
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサノール
【０１８５】
ステップＡ
【化２７】
2010254715.tif 000028
４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−オキサゾール（２．０ｍＬ、３０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でＴＨＦ中のボランの１．０Ｍ溶液（３０．４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。上記の溶液に対して、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１９ｍＬ）を加えた。１時間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５．２２ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５時間−７８℃で撹拌した後、３ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）の添加によって反応を急冷させた。結果として得た溶液を室温で一晩を撹拌し、炭酸カリウムで中和しＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによる精製で所望の生成物（３．９ｇ、７０％）を得た。Ｃ9Ｈ11ＮＯ3についてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+１８２；実際値１８２．０。
【０１８６】
ステップＢ
【化２８】
2010254715.tif 000029
【０１８７】
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサノール
ＴＨＦ中の実施例１ステップＣ−２の（１Ｒ，３Ｒ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（１１３．０ｍｇ、０．３１８８ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍＬ）に対して４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−オキサゾール−２−イル）シクロヘキサノン（８０．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、と続くトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）そして最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、ＮａＯＨ溶液の添加によって反応を急冷させた。結果として得た溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させかつ真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ｌ％ＮＨ4ＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製して２つの異性体を得た。異性体１：７３ｍｇ。Ｃ28Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５２０；実際値５２０．１。異性体２：５６ｍｇ、ＭＳ実際値５２０．１。
【０１８８】
【化２９】
2010254715.tif 000030
実施例３
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−ピリミジン−２−イルシクロヘキサノール
【０１８９】
ステップＡ
【化３０】
2010254715.tif 000031
【０１９０】
８−ピリミジン−２−イル−ｌ，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
乾燥塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の２−ブロモピリミジン（０．２０ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に対して−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．８６ｍＬ）を滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で２９分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のｌ，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（０．１９６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。５０分間−７８℃で反応を撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷させた。室温まで暖めた後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で濃縮させて、０．５０ｇの粗製生成物を得た。ヘキサン中の０→５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ精製によりの明黄褐色の固体として所望の生成物０．１５９ｇ（５４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２３７．２。
【０１９１】
ステップＢ
【化３１】
2010254715.tif 000032
【０１９２】
４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−２−イルシクロヘキサノン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のステップＡからの生成物（１９０ｍｍｏｌ、４４ｇ）に対して、ＨＣｌ水溶液（３００ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）を加えた。反応を２日間にわたり撹拌し、ジメチルエーテルを用いて抽出した。次に、抽出した水性層を水性ＮａＯＨ（５０％）を用いて中和させて１１のｐＨを得、ＥｔＯＡｃ（６×３００ｍＬ）を用いてこれを「抽出した。有機層を組み合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィを介して精製し、所望のケトン（１８ｇ、４９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+１９３．１。
【０１９３】
ステップＣ
【化３２】
2010254715.tif 000033
【０１９４】
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−ピリミジン−２−イルシクロヘキサノール
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサノン（５９．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び実施例１のステップＣ−２の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］シクロペンタンアミン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に対してナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、還元剤の当量を５当量にした。さらに５時間撹拌した後、反応を水性ＮａＯＨで急冷させた。結果として得た溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィとその後に続くＨＰＬＣによる精製から２つの異性体を得た。異性体１及び異性体２：Ｃ29Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５３１；実際値５３１．１。
【０１９５】
【化３３】
2010254715.tif 000034
実施例４
４−［（（１Ｒ、３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
【０１９６】
ステップＡ
【化３４】
2010254715.tif 000035
８−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ヘキサン（８．１ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を、Ｎ2下で撹拌しながら−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のチアゾール（１．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に対して加えた。１時間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１．８４ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを介して該溶液に加え、撹拌を−７８℃で３時間継続した。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで暖めて、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮させクロマトグラフィーに付して２．５３ｇ（８９％）の所望の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４２．２。
【０１９７】
ステップＢ
【化３５】
2010254715.tif 000036
【０１９８】
４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン
２０ｍＬのＴＨＦ／３Ｎ  ＨＣｌ（１：１）中の８−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＮａ2ＣＯ3でｐＨ８に至るまで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮させて０．８０ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９８．２。
【０１９９】
ステップＣ
【化３６】
2010254715.tif 000037
【０２００】
４−［（（１Ｒ、３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミンＴＦＡ塩（４６．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン（３０．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でトリエチルアミン（２３．６ｕＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）とそれとそれに続くナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、２つの異性体を得た。異性体１及び異性体２：Ｃ28Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2ＳについてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５３６；実際値５３６．２。
【０２０１】
【化３７】
2010254715.tif 000038
【０２０２】
実施例５
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
【０２０３】
ステップＡ−１
【化３８】
2010254715.tif 000039
【０２０４】
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
氷酢酸（３８ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１０．５２ｇ、６２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．２９ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に対して室温で臭素（３．３６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。白濁色の溶液はゆっくりと透明な褐色の溶液になり、これを２．５時間８０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次に減圧下で蒸発させた。残渣をｐＨ＝８まで飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いて中和させた。結果として得た溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させて１５．１ｇ（９９．８％）の粗製生成物（１５．１ｇ、９８．８％）を白色の固体として得た。Ｃ6Ｈ3ＢｒＦ3ＮＯについてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２４１．９；実際値２４１．９／２４３．９。
【０２０５】
ステップＡ−２
【化３９】
2010254715.tif 000040
【０２０６】
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（８．２０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（０．８５７５ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ）に対して小分量で加えた。完全に添加した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ペンタン（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を１５分間にわたりシリンジを介して滴下により加えて処理した。５分間撹拌した後、温度を−５０℃以下に維持しながら無水ＤＭＦ（８．１６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。結果として得た明褐色の混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によって急冷させた。該溶液のｐＨを水性ＮａＨＣＯ3の添加によって９〜１０に調節した。結果として得た溶液をＥｔＯＡｃで４回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ濃縮させて、褐色固体の粗製生成物（７．３３ｇ、粗収量１００％未満）を得た。Ｃ7Ｈ4Ｆ3ＮＯ2についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+１９２；実際値１９２．１。
【０２０７】
ステップＡ−３
【化４０】
2010254715.tif 000041
【０２０８】
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
ギ酸（３６．６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３．８０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）（純度約９０％）、ギ酸ナトリウム（１．４６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．４７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で撹拌し（濁った褐色溶液）、次に一晩加熱還流した（最初は透明な褐色溶液、その後再度濁る）。室温まで冷却させた後、反応混合物を水で急冷しＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で濃縮させて３．０３グラム（９０％）の所望の粗製生成物（純度約７５％）を褐色の固体として得た。Ｃ7Ｈ3Ｆ3Ｎ2ＯについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+１８９；実際値１８９．０。
【０２０９】
ステップＡ−４
【化４１】
2010254715.tif 000042
【０２１０】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
塩化ホスホリル（１．２８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）及びキノリン（０．８３４ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に対して２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２．９３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）（粗製、純度７５％）を加えた。結果として得た混合物を４時間加熱還流した。１００℃まで冷却した後、水（７．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。該混合物をさらに室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3で慎重に中和させた。結果として得た溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を組合せ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗製生成物（２．３５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（１５：８５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．８１ｇ（７５％）の所望の化合物を暗褐色の固体として得た（＞純度８５％未満）。
【０２１１】
ステップＡ−５
【化４２】
2010254715.tif 000043
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロナート
窒素下でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７５２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、１５分間にわたりシリンジを介して乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−メチルマロナート（３．１８ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（４．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌで急冷させた。ＴＨＦを真空下で除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗製の褐色生成物（７．１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィ（１０：９０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４．２０ｇ（８４％）の所望の生成物を黄色の油として得た。Ｃ15Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ4についてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+３４５；実際値２４５．０（Ｍ−ＣＯ2ｔＢｕ＋Ｈ＋ｌ）+。
【０２１３】
ステップＡ−６
【化４３】
2010254715.tif 000044
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−８−カルボキシラート
エタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−メチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］マロナート（４．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に対してレニー・ニッケル（０．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。混合物をパールの器具上に置き、水素下で一晩４０ｐｓｉで水素化した。懸濁液をセライトを通して濾過し、ろ液を真空中で蒸発させて、３．６８ｇ（９９．６％）の所望の生成物を黄色の油として得た。Ｃ14Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏ3についてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+３１７；実際値２１７．１（Ｍ−ＣＯ2ｔＢｕ＋Ｈ＋ｌ）+。
【０２１５】
ステップＡ−７
【化４４】
2010254715.tif 000045
【０２１６】
３−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン
塩化メチレン（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−８−カルボキシラート（３．６０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、トリフルオロ酢酸（６．７５ｍＬ）を加え、結果として得た混合物を０．５時間室温で撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中で溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ3の溶液をゆっくり加えることにより混合物を中和させ、有機層を除去した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出し、組み合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて２．４５ｇ（１００％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｎ2ＯについてのＬＣ−ＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２１７；実際値２１７．０。
【０２１７】
ステップＡ−８
【化４５】
2010254715.tif 000046
【０２１８】
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（２．０８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に対してＴＨＦ（４８．５ｍＬ）中のボランの１．０Ｍ溶液をゆっくりと加え、結果として得た透明な黄色溶液を一晩Ｎ2下で室温にて撹拌した。一晩反応させた後、２つのピークが検出された。大ピーク（＞８０％）はボラン錯体であり、小ピークは所望の生成物のピーク（＜１５％）であった。ボラン錯体を分解するために、６ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）を滴下にて加えることにより、濁った反応混合物を処理した。大量の泡と熱が発生した。結果として得た僅かに濁った黄色の溶液を一晩室温で撹拌した。溶剤を蒸発させた後、黄色の粗製生成物を、２５ｍＬのＤＭＳＯ中で溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）でゆっくりと処理して黄褐色の透明な溶液を得、これを分取−ＨＰＬＣにより精製してジ−ＴＦＡ塩として約２．６０ｇ（６３％）の所望の明黄色の粘着性生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ２０３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】
生成物をさらに精製するために、以上で得られたＴＦＡ塩をＮａＯＨ溶液での処理により中和した。結果として得たジクロロメタン（１０ｍＬ）中の遊離塩基（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に対して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とそれに続いてジイソプロピルメチルアミン（５２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ濃縮させた。残渣をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｂｏｃ−保護された生成物を得た。生成物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液で処理した。２時間室温で撹拌した後、溶液を真空中で蒸発させた。残渣をエーテルで処理し白色の固体（１５９ｍｇ）として所望の生成物を得た。Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｎ2についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２０３；実際値２０３．０。
【０２２０】
ステップＢ−１
【化４６】
2010254715.tif 000047
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル）シクロペンチル）カルバマート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１のステップＡ−１の３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ，６−ナフチリジンジヒドロクロリド（１５９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ステップＡ−４の（１S，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−ｌ−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルメチルアミン（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とそれに続くブロモトリス（ピロリジノ）ホホニウムヘキサフルオロホスファート（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させた。残渣をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して３００ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ23Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+４５６；実際値３５６．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）+。
【０２２２】
ステップＢ−２
【化４７】
2010254715.tif 000048
【０２２３】
（ＩＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）カルバマート（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液中に溶解させた。２時間室温で撹拌した後、溶液を濃縮させた。残渣をエーテルで処理して２５０ｍｇの黄色固体を得た。Ｃ18Ｈ24Ｆ3Ｎ3ＯについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+３５６；実際値３５６．１。
【０２２４】
ステップＣ
【化４８】
2010254715.tif 000049
【０２２５】
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のステップＢ−２の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、実施例４の４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対して室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈させ、ＮａＨＣＯ3で中和させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中の０％〜５％トリエチルアミンで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、２つの異性体（１５ｍｇ及び１３ｍｇ）を得た。Ｃ27Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2ＳについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５３７；実際値５３７．２。
【０２２６】
【化４９】
2010254715.tif 000050
【０２２７】
実施例６
４−［（（ｌＲ、３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（４−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
表題化合物を、４−メチル−ｌ，３−チアゾールから出発して実施例４について記述されたものと類似の要領で調製した。Ｃ29Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2ＳについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５５０；実際値５５０．２。
【化５０】
2010254715.tif 000051
【０２２８】
実施例７
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（４−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
表題化合物を、４−メチル−ｌ，３−チアゾールから出発して実施例５について記述されたものと同様の要領で調製した。Ｃ28Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2ＳについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５５１；実際値５５１．３．
【化５１】
2010254715.tif 000052
【０２２９】
実施例８
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
【０２３０】
ステップＡ
【化５２】
2010254715.tif 000053
【０２３１】
８−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ヘキサン（５．７０ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液を、Ｎ2下において撹拌しながら−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）に加えた。１時間−７８℃で撹拌した後、溶液に対して−７８℃でシリンジを介してヨウ化メチル（０．７１ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温になるまで暖まらせ、一晩撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加えた。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィに付して０．７７ｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２５６．１。
【０２３２】
ステップＢ
【化５３】
2010254715.tif 000054
【０２３３】
４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン
２０ｍＬのＴＨＦ／３ＮのＨＣｌ（１：１）中の８−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をｐＨ８までＮａ2ＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮させて０．８２ｇ（９９％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２１２．２。
【０２３４】
ステップＣ
【化５４】
2010254715.tif 000055
【０２３５】
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−１−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１からのステップＣ−２の（ＩＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミンＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−４−（５−メチル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノン（３２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）とそれに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させた。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し２つの異性体を得た（１３ｍｇ及び１０ｍｇ）。Ｃ29Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2ＳについてのＬＣ−ＭＳ計算値：Ｍ＋Ｈ）+５５０；実際値５５０．２．
【０２３６】
【化５５】
2010254715.tif 000056
実施例９
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
【０２３７】
ステップＡ
【化５６】
2010254715.tif 000057
【０２３８】
８−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−トリメチルシリル−チアゾール（２．５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2下で撹拌しながら−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１１．９ｍＬ、１９．０７ｍｍｏｌ）に加えた。０．５時間−７８℃で撹拌した後、シリンジを介して該溶液に対しＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（２．４８ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌を継続した。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を室温まで暖めてＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過しＥｔＯＡｃから結晶化させて３．４ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２４２．１。
【０２３９】
ステップＢ
【化５７】
2010254715.tif 000058
【０２４０】
４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）−ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．９５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に対して３ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却させた後、溶液をｐＨ８までＮａ2ＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮させて、０．７８ｇ（９８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９８．２。
【０２４１】
ステップＣ
【化５８】
2010254715.tif 000059
【０２４２】
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例１のステップＣ−２からの（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミンＴＦＡ塩（３０．０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（２３．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でトリエチルアミン（０．０２３６ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）とそれに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和させた。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させかつ濃縮させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し２つの異性体を得た。両方の異性体についてのＬＣ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓについての計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５３６；実際値５３６．２。
【０２４３】
【化５９】
2010254715.tif 000060
【０２４４】
実施例１０
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例５のステップＢ−２の（１Ｒ，３５）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈しかつ飽和ＮａＨＣＯ3で中和させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ濃縮させた。酢酸エチル中の０％〜５％トリエチルアミンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し２つの異性体を得た。両方の異性体についてのＬＣ−ＭＳ：Ｃ27Ｈ35Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓについての計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５３７；実際値５３７．１。
【０２４５】
【化６０】
2010254715.tif 000061
実施例１１
４−［（（ｌＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
【０２４６】
ステップＡ
【化６１】
2010254715.tif 000062
【０２４７】
４−ヒドロキシ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−チアゾール（１ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に対して−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９ｍＬ）を加えた。１時間−７８℃で撹拌した後、ヨードメタン（１．７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３時間継続した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９ｍＬ）を加えた。さらに１時間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（１．８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をさらに３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び塩水の添加によって急冷させた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させかつ濃縮させた。２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより、油としてケタールを得た。この油をＴＨＦ（５ｍＬ）及び５％のＨＣｌ水（１０ｍＬ）中に溶解させた。一晩室温で撹拌した後、溶液をＮａ2ＣＯ3で中和させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮させて所望の生成物を得た（０．８ｇ、３０％）。Ｃ10Ｈ13ＮＯ2ＳについてのＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）+２１２；実際値２１２．０。
【０２４８】
ステップＢ
【化６２】
2010254715.tif 000063
【０２４９】
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例１のステップＣ−２からの（ＩＲ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（ｌＨ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミンＴＦＡ塩（３０．０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（２５．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でトリエチルアミン（０．０２３６ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）とそれに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって混合物を急冷させた。結果として得た溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させかつ濃縮させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し、２つの異性体を得た（１５及び１２ｍｇ）。両方の異性体についてのＬＣ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓについての計算値（Ｍ＋Ｈ）+５５０；実際値５５０．２。
【０２５０】
【化６３】
2010254715.tif 000064
実施例１２
４−［（（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンチル）アミノ］−ｌ−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノール
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例５のステップＢ−２の（１Ｒ，３Ｓ）−３−イソプロピル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−ｌ，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル］カルボニル｝シクロペンタンアミン（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ｌ，３−チアゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって急冷させた。結果として得た溶液をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。組み合わせた抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発させた。酢酸エチル中の０％〜５％トリエチルアミンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、２つの異性体を得た。両方の異性体についてのＬＣ−ＭＳｓ：Ｃ28Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓについての計算値：（Ｍ＋Ｈ）+５５１；実際値５５１．３。
【０２５１】
例Ａ
ＣＣＲ２インビトロ検定
該発明の新規化合物のケモカインレセプタ（例えばＣＣＲ２）機能を拮抗する能力は、適切なスクリーン（例えば高処理能力検定）を用いて決定可能である。例えば、１つの作用物質を細胞外酸性化検定、カルシウムフラックス検定、リガンド結合検定、リン酸化反応検定、レセプタ内在化検定又は化学走化性検定においてテストすることができる（例えばHesselgesser et al., J. Biol. Chem. 273(25): 15687-15692(1998); 国際公開第００／０５２６５号及び第９８／０２１５１号パンフレットを参照のこと）。
【０２５２】
適切な検定においては、哺乳動物ＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１つの特性、活性又は機能的特性を有する、単離可能又は組換え誘導可能なＣＣＲ２タンパク質が使用される。特定の特性は、（例えばリガンド又は阻害物質に対する）結合特性、シグナリング活性（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、シトゾル遊離カルシウム［Ｃａ++］ｉの濃度の急速な及び過渡的な増大の誘発、特異的タンパク質リン酸化反応の誘発）、細胞応答機能（例えば化学走化性の刺激又は白血球による炎症性メディエータ放出）などであり得る。
【０２５３】
結合検定の例においては、ＣＣＲ２タンパク質又はその変異体を含有する組成物が、結合に適した条件下に維持される。ＣＣＲ２レセプタはテストすべき化合物と接触させられ、結合は検出されるか又は測定される。
【０２５４】
細胞ベースの検定の例においては、ヒト末梢血から単離されＣＣＲ２タンパク質を構成的に発現する細胞が使用される。代替的には、ＣＣＲレセプタをコードする核酸配列を有するベクター又は発現カセットで安定した形で又は過渡的にトランスフェクトされた細胞を、ＣＣＲ２タンパク質の供給源として考慮することができる。細胞はレセプタの発現に適した条件下に維持され、結合が発生するのに適した条件下で作用物質と接触させられる。結合は標準的な技術を用いて検出され得る。例えば、結合の範囲は適切な対照との関係において決定することができる。同様に、レセプタを含有する膜画分といったような細胞画分を全細胞に代わって使用することもできる。
【０２５５】
検定における結合又は錯体形成は直接的又は間接的に検出することができる。例えば、作用物質を適切な標識（例えば螢光標識、標識、同位体標識、酵素標識など）で標識することができ、標識の検出により結合を判定することができる。競合物質としてリガンド又は未標識作用物質を用いて、競合又は移動研究により特異的及び／又は競合的結合を査定することができる。
【０２５６】
該発明の化合物のＣＣＲ２アンタゴニスト活性は、密度勾配遠心分離を介して正常なヒト全血から調製された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びリガンドとしての125Ｉ−標識されたＭＣＰ−１を用いた、レセプタ結合検定において特異的結合の５０％阻害（ＩＣ50値）に必要とされる阻害物質濃度として報告され得る。特異的結合は好ましくは、合計結合（例えばフィルタ上の合計ｃｐｍ）から非特異的結合を差し引いたものである。非特異的結合は、余剰の未標識競合物質（例えばＭＣＰ−１）の存在下でなお検出されるｃｐｍの量として定義される。
【０２５７】
実施例Ｂ
結合検定
結合検定において該発明の化合物をテストするためにヒトＰＢＭＣが使用された。例えば、さまざまな濃度のテスト対象化合物又は未標識競合物質（１０ｎＭのＭＣＰ−１）を伴う、又は伴わない０．１〜０．２ｎＭの125Ｉで標識されたＭＣＰ−１を用いて２００，０００〜５００，０００細胞をインキュベートした。125Ｉで標識されたＭＣＰ−１は適切な方法によって調製するか、又は商業的供給メーカー（Perkin Elmer, Boston MA）から購入した。結合反応を、室温で３０分間、１ＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．２及び０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）から成る５０〜２５０μＬの結合緩衝液の中で実施した。０．３％のポリエチレンイミン又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で予備浸漬されたグラスファイバフィルタ（Perkin Elmer）を通した高速ろ過によって膜を収獲することによって、結合反応を終結させた。フィルタを、０．５ＭのＮａＣｌ又はＰＢＳを含有する約６００μＬの結合緩衝液で洗い流し、次に乾燥させ、結合した放射活性の量を、ガンマ計数器（Perkin Elmer）上での計数により決定した。
この結合検定プロトコルに従うと、本発明の化合物は、約３０００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０２５８】
実施例Ｃ
化学走化性検定
ＣＣＲ２機能を拮抗する該発明の化合物の能力を、修正されたBoyden Chamber（Neuro Probe）の中でのヒト末梢血単核細胞を用いた白血球化学走化性検定において決定した。阻害物質を伴って又は伴わないで無血清ＤＭＥＭ培地（In Vitrogen）中の５０００００個の細胞をインキュベートし、３７℃まで暖めた。化学走化性チャンバ（Neuro Probe）も予め暖めた。ＤＭＥＭを添加した負の対照を除いて、全てのウェルの中で底部チャンバに対し、暖めた１０ｎＭのＭＣＰ−１を４００μＬ加えた。上面に８ミクロンの膜フィルタ（Neuro Probe）を設置し、チャンバのフタを閉めた。その後、フィルター膜より下でチャンバの壁と結びつけられたチャンバのフタの中の穴に細胞を加えた。チャンバ全体を３０分間３７℃、ＣＯ2５％でインキュベートした。その後細胞を吸引して除去し、チャンバのフタを開き、フィルタを穏やかにとり出した。フィルタの上面をＰＢＳで３回洗浄し、底面を触れずに放置した。フィルタを空気乾燥させ、Wright Geimsa染色液（Sigma）で染色した。フィルタを顕微鏡検査により計数した。負の対照ウェルは背景として役立ち、全ての値から減算された。アンタゴニストの入っていたウェルの中で底面チャンバまで遊走した細胞の数をＭＣＰ−１対照ウェル内で底面チャンバまで遊走した細胞の数と比較することにより、アンタゴニストの効力を決定した。
この化学走化性検定に従うと、該発明の化合物は、約３０００ｎＭより低いＩＣ50値を有する。
【０２５９】
該発明のさまざまな修正は、本書に記述されているものに加え、上述の記述から当業者にとっては明らかとなるであろう。かかる修正も同様に、添付のクレームの範囲内に入るよう意図されている。本出願に引用されている特許、特許出願及び刊行物を含む各参照文献は、本書にその全体が参考として内含される。