(57)【要約】      （修正有）【課題】グルコキナーゼ活性化剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。[式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、置換されたＣ７−１４アラルキル基、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基等である。］2010105951.tif 000082【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
2010105951.tif 000077
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、置換されたＣ７−１４アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である。］
【請求項２】
Ｒ１におけるヘテロアリール基が、下記式
2010105951.tif 000078
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１におけるヘテロアリール基が、下記式
2010105951.tif 000079
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１におけるヘテロアリール基の置換基が、
１：ハロゲン原子；
２：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｃ）カルボキシル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｅ）Ｃ６−１０アリールオキシ、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールチオ、からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）カルボキシル、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）；
４：Ｃ１−４アルキル−カルボニル基；
５：カルボキシル基；
６：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；
７：アミノ基；
８：モノ−置換されたアミノ基（該アミノ基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、あるいは
（ｂ）ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されている。）；
９：Ｃ１−４アルキルチオ基（該Ｃ１−４アルキルは、
（ａ）カルボキシル、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、および
（ｃ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
１０：Ｃ７−１０アラルキルチオ基；
１１：Ｃ１−４アルキルスルホニル基；
１２：Ｃ６−１０アリールスルホニル基；
１３：Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基；
１４：Ｃ３−１０シクロアルキル基；
１５：Ｃ６−１０アリール基；
１６：Ｃ７−１４アラルキル基；
１７：Ｃ６−１０アリールカルボニル基；
１８：Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基；
１９：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロ環基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｃ）Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）；
２０：カルボキシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；および
２１：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基からなる群から選択される１〜３個の基である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）アミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）シアノ、および
（ｄ）ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
３：Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｉ）アミノスルホニル、
（ｊ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ｋ）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ｌ）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）C３−６シクロアルキル、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
５：Ｃ１−４アルキルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールが、下記式
2010105951.tif 000080
からなる群から選択される、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールが、下記式
2010105951.tif 000081
で表される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な６−アルキル置換テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。より詳しくは、グルコキナーゼ活性化剤として有効な６−アルキル置換テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ(本明細書中、ＧＫと略称することがある)(ATP：D-hexose 6-phosphotransferase EC2.7.1.1)は、哺乳類の4種のヘキソキナーゼのうちの一つであり、別名ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ヘキソキナーゼは、解糖系の最初のステップであるグルコースからグルコース−６−リン酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激によるインスリン分泌を規定するグルコースセンサーとして働き、肝臓ではグルコキナーゼの酵素反応が律速となってグリコーゲン合成および糖代謝が調節される。グルコキナーゼ以外の3種のヘキソキナーゼ(Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ)は、1ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対する親和性は低く、そのＫｍ値は8-15ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖(5ｍＭ)から食後血糖上昇(10-15ｍＭ)の血糖変化に対応して、グルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝亢進が起こる。
【０００３】
グルコキナーゼ遺伝子改変マウスの結果から、グルコキナーゼがグルコース恒常性維持に重要な役割を果たしていることが証明されている。グルコキナーゼホモ欠損マウスでは生後間もなく重篤な糖尿病症状を示し死亡する。また、グルコキナーゼへテロ欠損マウスも高血糖を示す。一方、正常マウスでは肝臓特異的にグルコキナーゼを過剰発現させると耐糖能が向上する。また、糖尿病モデルマウスにグルコキナーゼを過剰発現させると耐糖能の改善と血糖値の低下が見られる。即ち、グルコキナーゼ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にグルコキナーゼ活性の向上はインスリン分泌促進と肝糖代謝促進を引き起こし、耐糖能向上をもたらす(非特許文献１)。
【０００４】
このようにグルコキナーゼ活性の変動は、肝臓および膵臓β細胞を介した哺乳類のグルコース恒常性維持において重要な役割を果たしている。MODY (maturity-onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、それによるグルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因であることが明らかとなっている。一方、グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食時低血糖症状が見られる(非特許文献２および３)。
【０００５】
上記のように、グルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして機能しグルコース恒常性維持に重要な役割を果たしている。一方、多くの2型糖尿病患者でグルコキナーゼの活性調節による血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進作用および糖放出抑制作用が期待できるので2型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。
【０００６】
近年、グルコキナーゼがラットの摂食中枢(Ventramedial Hypothalamus, VMH)にも限局して発現していることが明らかにされた。VMHに存在する一部の神経細胞はグルコース感受性を有しており、グルコースに対して興奮性のGE(Glucose Excited)-neuronとグルコースに対して抑制性のGI(Glucose Inhibited)-neuronに分類される。VHMのグルコース感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナーゼを介したメカニズムが想定されており、グルコース濃度の変化に応じて神経の興奮あるいは抑制がおこり、その結果として食欲の亢進および抑制に関与するニューロペプチドが放出されるものと考えられている。実際、ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコキナーゼを競合的に阻害するグルコース類縁物質を脳内へ投与すると過食となる。したがって、グルコキナーゼ活性化物質はグルコキナーゼの中枢性の作用を介して摂食抑制作用ならびに体重増加抑制作用を示す可能性を有する。そのためグルコキナーゼ活性化物質には血糖是正効果のみならず、多くの2型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
【０００７】
上記の記載からグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤および/または予防剤として、あるいは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病慢性合併症の治療および/または予防剤として、さらには肥満の治療および/または予防剤として有用である。
【０００８】
一方、テトラヒドロピリド[４，３−ｄ]ピリミジン誘導体として、いくつかの化合物が知られている。例えば、特許文献１には下記で表される化合物が記載されている。
【０００９】
【化１】
2010105951.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり、Ｌは、単結合などであり、Ｒ１は、炭素環または複素環であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子などであり、Ｒ３およびＲ４は一緒になって炭素環または複素環と縮環してもよいなどである。）
ここで、該文献の請求の範囲にはテトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体として、下記で表される化合物が具体的に開示されている。
【００１１】
【化２】
2010105951.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じであり；Ｒ２６は、水素原子、オキソ基、ハロゲン原子などであり；Ｒ４１は、Ｃ１−６アルキル基または−Ｙ−Ｒａであり；Ｙは、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＮＨであり；Ｒａは、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキル、フェニルＣ２−４アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキルであり、またはＹがＣＯの場合にはモルホリノである。］
特に、６位がアルキル化された化合物として、下記で表される実施例１３５〜１３８の化合物が具体的に開示されている。
【００１３】
【化３】
2010105951.tif 000004
【００１４】
しかしながら、該文献に具体的に記載された化合物は、いずれも２位がシアノ基であり、４位がアラルキルで置換されたアミノ基である。従って、２位及び４位の置換基において、本願発明と構造が異なる。
また、特許文献２には、下記式で表される化合物が記載されている。
【００１５】
【化４】
2010105951.tif 000005
【００１６】
（式中、ＡおよびＢは、各々独立してメチレン、ＣＯなどであり、Ｙは、メチレンなどであり、Ｗは、窒素原子などであり、Ｚは、ＯまたはＮＲ２であり、Ｌは単結合であり、Ｒ１は、炭素環または複素環であり、Ｒ２は水素原子などであり、Ｒ３は、炭素環または複素環であり、Ｒ４は、水素原子、アルキルなどである。）
ここで、該文献には、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体の２位が水素原子であり、４位が複素環である化合物として、下記化合物が具体的に開示されている。
【００１７】
【化５】
2010105951.tif 000006
【００１８】
しかしながら、該文献に記載された化合物は、いずれも６位が炭素環または複素環である。従って、６位の置換基において、本願発明と構造が異なる。
【００１９】
従って、テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体の２位が水素原子であり、４位が５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールで置換されたアミノ基であり、６位がアルキル基等で置換した化合物群は、これまでに全く具体的に知られておらず、かつこれらの化合物群に優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することも知られていない。
【特許文献１】国際公開  第０１／０３２６３２号  パンフレット
【特許文献２】国際公開  第０６／１１９５０４号  パンフレット
【非特許文献１】Cell、第83巻、1995年、69-78頁
【非特許文献２】Nature Genetics、第356巻、1992年、721-722頁
【非特許文献３】New England Journal Medicine、第338巻、1998年、226-230頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の課題は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、テトラヒドロピリド[４，３−ｄ]ピリミジン誘導体において、２位が水素原子で有り、４位が５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されたアミノ基であり、６位がアルキル基等で置換された下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）に、意外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００２２】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２３】
【化６】
2010105951.tif 000007
【００２４】
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、置換されたＣ７−１４アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である。］
【００２５】
項２：Ｒ１におけるヘテロアリール基が、下記式
【００２６】
【化７】
2010105951.tif 000008
【００２７】
からなる群から選択される、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
項３：Ｒ１におけるヘテロアリール基が、下記式
【００２９】
【化８】
2010105951.tif 000009
【００３０】
からなる群から選択される、項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３１】
項４：Ｒ１におけるヘテロアリール基の置換基が、
１：ハロゲン原子；
２：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｃ）カルボキシル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｅ）Ｃ６−１０アリールオキシ、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールチオ、からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）カルボキシル、または
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）；
４：Ｃ１−４アルキル−カルボニル基；
５：カルボキシル基；
６：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；
７：アミノ基；
８：モノ−置換されたアミノ基（該アミノ基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、あるいは
（ｂ）ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されている。）；
９：Ｃ１−４アルキルチオ基（該Ｃ１−４アルキルは、
（ａ）カルボキシル、
（ｂ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、および
（ｃ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
１０：Ｃ７−１０アラルキルチオ基；
１１：Ｃ１−４アルキルスルホニル基；
１２：Ｃ６−１０アリールスルホニル基；
１３：Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基；
１４：Ｃ３−１０シクロアルキル基；
１５：Ｃ６−１０アリール基；
１６：Ｃ７−１４アラルキル基；
１７：Ｃ６−１０アリールカルボニル基；
１８：Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基；
１９：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロ環基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｃ）Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）；
２０：カルボキシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；および
２１：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基からなる群から選択される１〜３個の基である、項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３２】
項５：Ｒ１におけるヘテロアリール基の置換基が、Ｃ１−６アルキル基である、項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
項６：Ｒ１が、下記式
【００３４】
【化９】
2010105951.tif 000010
【００３５】
からなる群から選択される１個の基である、項１〜項５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３６】
項７：Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３７】
項８：Ｒ２におけるＣ１−６アルキル基の置換基が、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
および
（ｃ）アミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノからなる群から選択される１個の基である、項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３８】
項９：Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３９】
項１０：Ｒ２におけるＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基の置換基が、
１：Ｃ１−４アルキル、
２：Ｃ２−６アルケニル、
３：シアノ、および
４：ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基である、項９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４０】
項１１：Ｒ２が、置換されたＣ７−１４アラルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４１】
項１２：Ｒ２におけるＣ７−１４アラルキル基の置換基が、
１：ハロゲン原子、
２：ニトロ基、
３：Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−４アルコキシ基、
５アミノ基、
６：モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
７Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、
８：Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
９：アミノスルホニル基、
１０：モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、
１１：５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル基、および
１２：Ｃ１−４アルキルチオ基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基
である、項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４２】
項１３：Ｒ２におけるＣ７−１４アラルキル基の置換基が、
１：ハロゲン原子、
２：Ｃ１−４アルキル基（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
３：Ｃ１−４アルキルスルホニル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基
である、項１２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４３】
項１４：Ｒ２が、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４４】
項１５：Ｒ２における５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基の置換基が、
１：ハロゲン原子、
２：ニトロ基、
３：Ｃ１−４アルキル基、
４：C３−６シクロアルキル基、
５：５員もしくは６員のヘテロアリール基、および
６：Ｃ６−１０アリール基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基である、項１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４５】
項１６：Ｒ２における５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基の置換基が、
１：ハロゲン原子、および
２：Ｃ１−４アルキル基からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基である、項１５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４６】
項１７：Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４７】
項１８：Ｒ２が、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）アミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）シアノ、および
（ｄ）ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
３：Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｉ）アミノスルホニル、
（ｊ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ｋ）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ｌ）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）C３−６シクロアルキル、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
５：Ｃ１−４アルキルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４８】
項１９：Ｒ２が、
１：Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）シアノ、および
（ｄ）ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｉ）アミノスルホニル、
（ｊ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ｋ）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ｌ）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、
３：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ１−４アルキルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００４９】
項２０：Ｒ２が、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｂ）Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｃ）アミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｉ）アミノスルホニル、
（ｊ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ｋ）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ｌ）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、および
３：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）C３−６シクロアルキル、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１個の基である、
項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５０】
項２１：Ｒ２が、
１：Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）シアノ、および
（ｄ）ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
２：Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｉ）アミノスルホニル、
（ｊ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ｋ）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ｌ）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、および
３：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｆ）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される１個の基である、
項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項２２：Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたＣ７−１４アラルキル基；またはハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５１】
項２３：Ｒ２が、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたＣ７−１４アラルキル基；またはハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５２】
項２４：Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールが、下記式
【００５３】
【化１０】
2010105951.tif 000011
【００５４】
からなる群から選択される、項１〜項６、および項１４〜項２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５５】
項２５：Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールが、下記式
【００５６】
【化１１】
2010105951.tif 000012
【００５７】
で表される、項２４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５８】
項２６：Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基が、３−ブロモ−２−チエニルメチル基、または３−メチル−２−チエニルメチル基である、項１〜項６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００５９】
項２７：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６０】
【化１２】
2010105951.tif 000013
【００６１】
［式中、Ｒ1２は、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよい下記式
【００６２】
【化１３】
2010105951.tif 000014
【００６３】
からなる群から選択される１個のヘテロアリール基であり、
Ｒ２２は、
１：ハロゲン原子、
２：ニトロ基、
３：Ｃ１−４アルキル基、
４：C３−６シクロアルキル基、
５：５員もしくは６員のヘテロアリール基、および
６：Ｃ６−１０アリール基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（ここにおいて、該へテロアリールは、下記式
【００６４】
【化１４】
2010105951.tif 000015
【００６５】
からなる群から選択される１個である。）である。］
【００６６】
項２８：Ｒ２２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールの置換基が、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の基である、項２７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００６７】
項２９：Ｒ２２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールが、下記式
【００６８】
【化１５】
2010105951.tif 000016
【００６９】
からなる群から選択される、項２７または項２８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７０】
項３０：Ｒ２２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基が、３−ブロモ−２−チエニルメチル基、または３−メチル−２−チエニルメチル基である、項２７〜項２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７１】
項３１：式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７２】
【化１６】
2010105951.tif 000017
【００７３】
［式中、Ｒ１３は、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよい下記式
【００７４】
【化１７】
2010105951.tif 000018
【００７５】
からなる群から選択される１個のヘテロアリール基であり、
Ｒ２３は、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、およびＣ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたＣ７−１４アラルキル基である。］
項３２：Ｒ２３が、ハロゲン原子、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたＣ７−１４アラルキル基である、項３０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７６】
項３３：式（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００７７】
【化１８】
2010105951.tif 000019
【００７８】
［式中、Ｒ１４は、Ｃ１―６アルキル基で置換されていてもよい下記式
【００７９】
【化１９】
2010105951.tif 000020
【００８０】
からなる群から選択される１個のヘテロアリール基であり、
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ（該アリールはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、およびアミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。］
【００８１】
項３４：Ｒ２４が、Ｃ１−６アルキル基である、項３３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００８２】
項３５：項１〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００８３】
項３６：項１〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【００８４】
項３７：項１〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【００８５】
項３８：項１〜項３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／または予防剤。
【００８６】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００８７】
本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。また、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の慢性合併症の予防・治療剤の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【００８９】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００９０】
「置換されていてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。本明細書中、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」なる用語は、「Ｃ１−６アルキル基」に各種「置換基」が置換してもよいことを意味する。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００９１】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００９２】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。「Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
【００９３】
「Ｃ１−３アルキレン基」は、炭素数１〜３個を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素由来の２価の基を意味する。具体的には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。
【００９４】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有する環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基」としては、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が置換した基を意味する。該Ｃ３−１０シクロアルキル部分としては、前記のＣ３−１０シクロアルキル基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルなどが挙げられる。
【００９６】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素数２〜６個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、またはメチルブテニル等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。尚、該基には、フェニルとＣ５−６シクロアルキル環とが縮環した基も包含され、該Ｃ５−６シクロアルキル部分は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい。但し、フェニルとＣ５−６シクロアルキル環とが縮環する多環式アリール基の場合には、フェニルのみが「基」の結合手を有する。
【００９８】
「Ｃ７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基」を意味し、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「Ｃ６−１０アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキル基」（フェニルＣ１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００９９】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
【０１００】
【化２０】
2010105951.tif 000021
【０１０１】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
【０１０２】
【化２１】
2010105951.tif 000022
【０１０３】
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
【０１０４】
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式：
【０１０５】
【化２２】
2010105951.tif 000023
【０１０６】
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンな）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：
【０１０７】
【化２３】
2010105951.tif 000024
【０１０８】
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。
【０１０９】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙げられる。
【０１１０】
「Ｃ１−４アルコキシ基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル」と同義である。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−６シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。好ましくは、「フェニルオキシ基」が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１１３】
「Ｃ７−１４アラルキルオキシ基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」が挙げられる。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」の「Ｃ１−３アルキレン」部分は、前記「Ｃ１−３アルキレン基」と同義である。「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」の具体例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等が挙げられる。
【０１１５】
「Ｃ１−４アルキルチオ基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル」と同義である。「Ｃ１−４アルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールチオ基」の具体例としては、フェニルチオ等が挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ７−１４アラルキルチオ基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。「Ｃ７−１４アラルキルチオ基」の具体例としては、ベンジルチオ等が挙げられる。
【０１１８】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−４アルキル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル」と同義である。「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」の具体例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【０１１９】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の具体例としては、フェニルスルホニル等が挙げられる。
【０１２０】
「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基」の「Ｃ７−１４アラルキル」部分は、前記「Ｃ７−１４アラルキル」と同義である。「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基」の具体例としては、ベンジルスルホニル等が挙げられる。
【０１２１】
「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基」の具体例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等が挙げられる。
【０１２２】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」としては、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１２３】
「Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基」としては、前記「Ｃ３−６シクロアルコキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」としては、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、アセチル、プロピオニル、またはブチリル等が挙げられる。
【０１２５】
「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基」としては、前記「Ｃ３−６シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【０１２６】
「Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ基」の「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」と同義である。具体例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、またはブチリルオキシ等が挙げられる。
【０１２７】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニルカルボニル基」としては、前記「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、メトキシカルボニルカルボニル等が挙げられる。
【０１２８】
「ヘテロ環基」としては、非芳香族性であって、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有する５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロ環が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該基は、飽和または部分不飽和であってもよく、１〜２個のオキソで置換されていてもよい。。また、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。窒素原子を含有する場合において、該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。「単環式ヘテロ環基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基などが挙げられる。
【０１２９】
【化２４】
2010105951.tif 000025
【０１３０】
「多環式へテロ環基」としては、例えば、前掲の５員もしくは６員の「単環式ヘテロ環基」とシクロヘキシル、６員の芳香族炭化水素または６員のへテロアリールとが縮合した「ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員のへテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、例えば、下記式で表される基などが挙げられる。
【０１３１】
【化２５】
2010105951.tif 000026
【０１３２】
前記式において結合手が環を横切る結合は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式：
【０１３３】
【化２６】
2010105951.tif 000027
【０１３４】
で表される「多環式ヘテロ環基」の場合には、「基」が２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−位で結合することを意味する。
【０１３５】
但し、単環式ヘテロ環基が芳香族環またはヘテロアリールと縮環する多環式のへテロ環基の場合には、非芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：
【０１３６】
【化２７】
2010105951.tif 000028
【０１３７】
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−または３−位で結合することを意味する。
「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル基」としては、前記「ヘテロ環基」がＣ１−４アルキル基に結合した基を意味する。該へテロ環部分としては、前記のヘテロ環基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、４−ピペリジニルメチル等が挙げられる。
【０１３８】
「モノ−置換されたアミノ基」とは、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル」、「Ｃ６−１０アリールスルホニル」および「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル」からなる群から選択される１個の基で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」、「Ｃ６−１０アリールスルホニル」、「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル」および「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル」は、前掲と同義である。
【０１３９】
「モノ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
【０１４０】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。
【０１４１】
「モノ−（Ｃ７−１４アラルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ等が挙げられる。
【０１４２】
「モノ−（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）で置換されたアミノ基」（Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ基）の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１４３】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１４４】
「モノ−（Ｃ１−４アルキルスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４５】
「モノ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４６】
「モノ−（Ｃ６−１０アリールスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４７】
「モノ−（Ｃ７−１４アラルキルスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ベンジルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４８】
「ジ−置換されたアミノ基」とは、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」、「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル」、「Ｃ６−１０アリールスルホニル」および「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル」からなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ７−１４アラルキル」、「Ｃ１−４アルキル−カルボニル」、「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル」、「Ｃ１−４アルキルスルホニル」、「Ｃ６−１０アリールスルホニル」、「Ｃ７−１４アラルキルスルホニル」および「Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル」は、前掲と同義である。
【０１４９】
「ジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
【０１５０】
「（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノ等が挙げられる。
【０１５１】
「ジ−（Ｃ３−６シクロアルキル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ等が挙げられる。
【０１５２】
「（Ｃ１−６アルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１５３】
「（Ｃ３−６シクロアルキル）（ベンジル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ等が挙げられる。
【０１５４】
「（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−４アルキル−カルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５５】
「（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５６】
「（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−４アルキルスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１５７】
「（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１５８】
「５員〜１０員の環状アミノ基」は、５員〜１０員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基であって、該環を構成する窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。該環は、前記窒素原子の他に、例えば、さらなる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個含有してもよい。該基は、飽和または部分不飽和であってもよく、１〜２個のオキソ基を有していてもよい。「５員〜１０員の環状アミノ基」の具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノオキシド、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。「５員〜１０員の環状アミノ基」としては、単環式である「５員もしくは６員の環状アミノ」が好ましく、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノオキシド、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。「多環式環状アミノ」の具体例としては、下記式：
【０１５９】
【化２８】
2010105951.tif 000029
【０１６０】
で表される環状アミノ等が挙げられる。
【０１６１】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）ヒドロキシ基、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）ホルミル基、
（ｇ）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、
（ｈ）Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ基、
（ｉ）カルボキシル基、
（ｊ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｋ）アミノ基、
（ｌ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、
（ｌ１）Ｃ１−６アルキル、
（ｌ２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｌ３）ベンジル、
（ｌ４）Ｃ１−４アルキル−カルボニル、または
（ｌ５）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基で置換されている。）、
（ｍ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｌ１）〜（ｌ５）から選択される同種または異種の２個の基で置換されている。）、
（ｎ）５員もしくは６員の環状アミノ基（アミノカルボニルで置換されていてもよい）、
（ｏ）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｐ）置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
（ｑ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｒ）Ｃ６−１０アリールチオ基、などが挙げられる。
【０１６２】
前記「置換されていてもよいアミノカルボニル基」とは、「置換されていてもよいアミノ」がカルボニルに結合した基を意味する。ここにおいて、「置換されたアミノ」は、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基または５員もしくは６員の環状アミノ基を意味する。モノ−もしくはジ−置換されたアミノの置換基は、前掲の置換基（ｌ１）〜（ｌ５）と同じである。「置換されていてもよいアミノ」部分の具体例としては、前掲の「モノ−置換されたアミノ」、「ジ−置換されたアミノ」および「５員もしくは６員の環状アミノ」と同じである。
【０１６３】
「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されていてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されていてもよいアミノカルボニル基」と同義である。具体例としては、アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１６４】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基」における置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基（ａ）〜（ｒ）およびＣ６−１０アリール基（該アリールは、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される１個の基等が挙げられる。
「置換されたＣ７−１４アラルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ２）ヒドロキシ基、
（ｅ２）Ｃ１−４アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ２）ホルミル基、
（ｇ２）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、
（ｈ２）Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ基、
（ｉ２）カルボキシル基、
（ｊ２）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｋ２）アミノ基、
（ｌ２）モノ−置換されたアミノ基（該基は、
（ｌ２１）Ｃ１−６アルキル、
（ｌ２２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｌ２３）Ｃ７−１４アラルキル、
（ｌ２４）Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
（ｌ２５）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
（ｌ２６）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ｌ２７）Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル、
（ｌ２８）Ｃ６−１０アリールスルホニル、および
（ｌ２９）Ｃ７−１４アラルキルスルホニルからなる群から選択される１個の基で置換されている。）、
（ｍ２）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｌ２１）〜（ｌ２９）からなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されている。）、
（ｎ２）５員〜７員の環状アミノ基、
（ｏ２）置換されていてもよいアミノカルボニル基、
（ｐ２）置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、
（ｑ２）スルホキシル基、
（ｒ２）Ｃ１−４アルキルスルホニル基（該Ｃ１−４アルキルは、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｓ２）置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（ｔ２）Ｃ１−４アルキルチオ基、または
（ｕ２）ニトロ基などが挙げられる。
【０１６５】
「置換されていてもよいアミノスルホニル基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記（ｋ２）〜（ｎ２）と同じである。
【０１６６】
「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」および「置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基」におけるヘテロアリール部分の置換基としては、
（ａ３）ハロゲン原子、
（ｂ３）ニトロ基、
（ｃ３）シアノ基、
（ｄ３）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｄ３００）１〜３個のハロゲン原子、
（ｄ３０１）ヒドロキシ、
（ｄ３０２）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ３０３）Ｃ３−６シクロアルコキシ、
（ｄ３０４）カルボキシル、
（ｄ３０５）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｄ３０６）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル、
（ｄ３０７）ベンジルオキシカルボニル、
（ｄ３０８）アミノ、
（ｄ３０９）モノ−もしくはジ−置換されたアミノ（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されている。）、
（ｄ３１０）５員もしくは６員の環状アミノ（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｄ３１１）置換されていてもよいアミノカルボニル（該置換されていてもよいアミノは、前記（ｄ３０８）、（ｄ３０９）または（ｄ３１０）と同じである。）、
（ｄ３１２）Ｃ６−１０アリールカルボニル、
（ｄ３１３）Ｃ６−１０アリールオキシ（該基は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ３１４）Ｃ６−１０アリールチオで置換されていてもよい。）、
（ｅ３）ヒドロキシ基、
（ｆ３）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｆ３１）ヒドロキシ、
（ｆ３２）カルボキシル、
（ｆ３３）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｆ３４）アミノ、または
（ｆ３５）モノ−もしくはジ−置換されたアミノ（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびベンジルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されている。）で置換されていてもよい。）、
（ｇ３）ホルミル基、
（ｈ３）Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、
（ｉ３）Ｃ１−４アルキル−カルボニルオキシ基、
（ｊ３）カルボキシル基、
（ｋ３）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、
（ｌ３）カルボキシルカルボニル基、
（ｍ３）Ｃ１−４アルコキシカルボニルカルボニル基、
（ｎ３）アミノ基、
（ｏ３）モノ−置換されたアミノ基（該アミノ基は、
（ｏ３１）（ｆ３１）〜（ｆ３５）からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
（ｏ３２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｏ３３）Ｃ１−４アルキル−カルボニル（該Ｃ１−４アルキルは、（ｆ３１）〜（ｆ３３）、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノで置換されていてもよい。）、
（ｏ３４）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、
（ｏ３５）Ｃ１−４アルキルスルホニル（該Ｃ１−４アルキルは、ジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノで置換されていてもよい。）、
（ｏ３６）Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル、
（ｏ３７）フェニルスルホニル、および
（ｏ３８）ベンジルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されている。）、
（ｐ３）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｏ３１）〜（ｏ３８）からなる群から選択される同種または異種の２個の基で置換されている。）、
（ｑ３）５員もしくは６員の環状アミノ基、
（ｒ３）置換されていてもよいアミノカルボニル基（該置換されていてもよいアミノは、前記（ｄ３０８）、（ｄ３０９）または（ｄ３１０）と同じである。）、
（ｓ３）Ｃ１−４アルキルチオ基（該Ｃ１−４アルキルは、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）、
（ｔ３）Ｃ７−１０アラルキルチオ基、
（ｕ３）Ｃ１−４アルキルスルホニル基（該Ｃ１−４アルキルは、前記（ｆ３１）〜（ｆ３５）からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）、
（ｖ３）Ｃ６−１０アリールスルホニル基（該Ｃ６−１０アリールは、ニトロで置換されていてもよい。）、
（ｗ３）Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基、
（ｘ３）置換されていてもよいアミノスルホニル基（該置換されていてもよいアミノは、前記（ｄ３０８）、（ｄ３０９）または（ｄ３１０）と同じである。）、
（ｙ３）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｚ３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ｚ３１）ハロゲン原子、
（ｚ３２）ニトロ、
（ｚ３３）シアノ、
（ｚ３４）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｚ３５）Ｃ１−４アルコキシ、および
（ｚ３６）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ａａ３）Ｃ６−１０アリールカルボニル基、
（ｂａ３）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ｂａ３１）ハロゲン原子、
（ｂａ３２）Ｃ１−４アルキル、および
（ｂａ３３）Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃａ３）Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基、
（ｄａ３）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅａ３）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、
（ｆａ３）５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロ環基（該基は、
（ｆａ３１）Ｃ１−４アルキル、
（ｆａ３２）Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｆａ３３）Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（ｇａ３）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、カルボキシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｈａ３）Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、
（ｉａ３）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｊａ３）Ｃ６−１０アリールチオ基、または
（ｋａ３）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、等が挙げられる。
【０１６７】
「ヘテロ環Ｃ１−４アルキル基」の置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよいヘテロアリール基」において例示された置換基等が挙げられる。該基は、前記置換基における同種または異種の基を１〜３個有してもよい。
【０１６８】
式（Ｉ）で表される化合物における各置換基に関し、さらに好ましい態様について以下に説明する。
【０１６９】
「Ｒ１」における５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基としては、下記式：
【０１７０】
【化２９】
2010105951.tif 000030
【０１７１】
からなる群から選択されるヘテロアリール基が好ましい。
【０１７２】
「Ｒ１」におけるヘテロアリール基は、下記式：
【０１７３】
【化３０】
2010105951.tif 000031
【０１７４】
からなる群から選択される基がより一層好ましい。
【０１７５】
「Ｒ１」における５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基は、
（ａ４）：ハロゲン原子；
（ｂ４）：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ｂ４１）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ４２）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｂ４３）カルボキシル、
（ｂ４４）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｂ４５）Ｃ６−１０アリールオキシ、および
（ｂ４６）Ｃ６−１０アリールチオ、からなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
（ｃ４）：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ｃ４１）カルボキシル、または
（ｃ４２）Ｃ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）；
（ｄ４）：Ｃ１−４アルキル−カルボニル基；
（ｅ４）：カルボキシル基；
（ｆ４）：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；
（ｇ４）：アミノ基；
（ｈ４）：モノ−置換されたアミノ基（該アミノ基は、
（ｈ４１）Ｃ１−４アルキル、または
（ｈ４２）ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、またはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノで置換されていてもよいＣ１−４アルキル−カルボニルで置換されている。）；
（ｉ４）：Ｃ１−４アルキルチオ基（該Ｃ１−４アルキルは、
（ｉ４１）カルボキシル、
（ｉ４２）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、および
（ｉ４３）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されたアミノからなる群から選択される１個の基で置換されていてもよい。）；
（ｊ４）：Ｃ７−１０アラルキルチオ基；
（ｋ４）：Ｃ１−４アルキルスルホニル基；
（ｌ４）：Ｃ６−１０アリールスルホニル基；
（ｍ４）：Ｃ７−１４アラルキルスルホニル基；
（ｎ４）：Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（ｏ４）：Ｃ６−１０アリール基；
（ｐ４）：Ｃ７−１４アラルキル基；
（ｑ４）：Ｃ６−１０アリールカルボニル基；
（ｒ４）：Ｃ７−１４アラルキルカルボニル基；
（ｓ４）：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロ環基（該基は、
（ｓ４１）Ｃ１−４アルキル、
（ｓ４２）Ｃ１−４アルキルカルボニル、または
（ｓ４３）Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）；
（ｔ４）：カルボキシルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基；および
（ｕ４）：Ｃ７−１４アラルキルオキシ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が好ましい。
【０１７６】
「Ｒ１」における５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロアリール基の置換基は、Ｃ１−６アルキル基がより一層好ましい。
Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールは、下記式
【０１７７】
【化３１】
2010105951.tif 000032
【０１７８】
からなる群から選択されるヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２におけるヘテロアリールＣ１−４アルキル基におけるヘテロアリールは、下記式
【０１７９】
【化３２】
2010105951.tif 000033
【０１８０】
で表されるヘテロアリールがより一層好ましい。
【０１８１】
「Ｒ２」は、
（ａ５）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ５１）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ５２）Ｃ６−１０アリールオキシ（ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ａ５３）アミノカルボニルで置換されていてもよい５員もしくは６員の環状アミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ５）Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基（該基は、
（ｂ５１）Ｃ１−４アルキル、
（ｂ５２）Ｃ２−６アルケニル、
（ｂ５３）シアノ、および
（ｂ５４）Ｃ６−１０アリール（ハロゲン原子またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ５）Ｃ７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ５０１）ハロゲン原子、
（ａ５０２）ニトロ、
（ａ５０３）Ｃ１−４アルキル（１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ａ５０４）Ｃ１−４アルコキシ、
（ａ５０５）アミノ、
（ａ５０６）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ａ５０７）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、
（ａ５０８）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（ａ５０９）アミノスルホニル、
（ａ５１０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、
（ａ５１１）５員〜７員の単環式環状アミノスルホニル、および
（ａ５１２）Ｃ１−４アルキルチオからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換される。）、
（ｄ５）５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基（該基は、
（ｄ５１）ハロゲン原子、
（ｄ５２）ニトロ、
（ｄ５３）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ５４）C３−６シクロアルキル、
（ｄ５５）５員もしくは６員のヘテロアリール、および
（ｄ５６）Ｃ６−１０アリールからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ５）５員もしくは６員の単環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基（該環は、
（ｅ５１）Ｃ１−４アルキル、または
（ｅ５２）アミノカルボニルで置換されていてもよい。）からなる群から選ばれる基が好ましい。
【０１８２】
「Ｒ２」は、Ｃ１−６アルキル基；Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基；ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されたＣ７−１４アラルキル基；およびハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基が好ましい。
【０１８３】
「Ｒ２」は、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【０１８４】
「Ｒ２」は、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基が好ましい。
【０１８５】
「Ｒ２」は、置換されていてもよいＣ７−１４アラルキル基が好ましい。
【０１８６】
「Ｒ２」は、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基が好ましい。
【０１８７】
本発明の更に好ましい態様における本発明化合物には、以下の式で表される化合物が包含される。
（１）下記式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【０１８８】
【化３３】
2010105951.tif 000034
【０１８９】
［式中の定義は、前掲と同じである。］
（２）下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【０１９０】
【化３４】
2010105951.tif 000035
【０１９１】
［式中の定義は、前掲と同じである。］
（２）下記式（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【０１９２】
【化３５】
2010105951.tif 000036
【０１９３】
［式中の定義は、前掲と同じである。］
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物の各定義における好ましい態様は、式（Ｉ）で表される化合物の各定義における好ましい態様と同じである。
【０１９４】
「薬学上許容される塩」としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ピリジニウム塩等の有機塩基塩；塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１９５】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、あらゆる態様の結晶形のものも包含される。
【０１９６】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物；胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。
【０１９８】
本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１９９】
本発明化合物は、具体的に下記化合物として例示できる。下記表において、例えば、Ｎｏ．１（Ｒ１：Ｑ１）で表される化合物は、下記化合物を意味する。
【０２００】
【化３６】
2010105951.tif 000037
【０２０１】
【表１】
2010105951.tif 000038
【０２０２】
【表２】
2010105951.tif 000039
【０２０３】
【表３】
2010105951.tif 000040
【０２０４】
【表４】
2010105951.tif 000041
【０２０５】
前記表における簡略記号は、それぞれ、下記に示す部分構造式で表される構造を意味する。
【０２０６】
【表５】
2010105951.tif 000042
【０２０７】
【表６】
2010105951.tif 000043
【０２０８】
【表７】
2010105951.tif 000044
【０２０９】
【表８】
2010105951.tif 000045
【０２１０】
【表９】
2010105951.tif 000046
【０２１１】
【表１０】
2010105951.tif 000047
【０２１２】
【表１１】
2010105951.tif 000048
【０２１３】
【表１２】
2010105951.tif 000049
【０２１４】
本発明化合物は、GK活性化作用を有することから、糖尿病、特に2型糖尿病の治療ならびに予防薬として有用である。また糖尿病の合併症である、腎症、網膜症、神経障害、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症の治療ならびに予防薬として有用である。さらに過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療ならびに予防薬としても有用である。
【０２１５】
本発明における「糖尿病」とは、随時血糖値が200mg/dL以上、空腹時血糖値が126mg/dL以上あるいは75gブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値において、200mg/dL以上の状態を意味する。耐糖能異常とは75gブドウ糖負荷試験2時間後の血糖値において140〜200mg/dLであるものをいう。
【０２１６】
メタボリックシンドロ−ムとは耐糖能異常、高脂血症、高血圧を合併する動脈硬化易発症状態をいう。具体的には、現在の基準においては、男性および女性でそれぞれウエストサイズが85cm以上および90cm以上あり、かつ以下の３項目のうち２項目以上に該当する場合である。
１．中性脂肪値  150mg/dL以上、HDL(高密度リポ蛋白)コレステロール値  40mg/dL未満のどちらか（または両方）
２．収縮期血圧  130mmHg以上、拡張期血圧  85mmHg以上のどちらか（または両方）
３．空腹時血糖値110mg/dL以上、HbA1cが5.5%以上
これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
【０２１７】
本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。
【０２１８】
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【０２１９】
本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与または食後投与のいずれでもよい。
【０２２０】
本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外に、薬学上許容される成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成され得る限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。
【０２２１】
具体的には、錠剤は、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加えて圧縮成型するか、あるいは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを直接圧縮成型して製造することができる。または、あらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型しても製造することができる。注射剤は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり、注射用の容器に密封して製造することができる。
【０２２２】
経口用製剤の担体としては、例えば、デンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【０２２３】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いてもよい。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０２２４】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等：ＧＰＲ１１９アゴニスト等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、ＧＬＰ−１分泌促進剤（例、ＧＰＲ１２０アゴニスト等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、１１β-HSD１阻害剤(例、ＢＶＴ−３４９８等)、アジポネクチンまたはその受容体作動薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬等が挙げられる。
【０２２５】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
【０２２６】
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）等が挙げられる。
【０２２７】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、アルドステロン受容体拮抗薬（例、スピロノラクトン、エプレレノン等）等が挙げられる。
【０２２８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン等）；グレリン拮抗薬；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ-５６８８４９等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５等））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【０２２９】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０２３０】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０２３１】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【０２３２】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現行版、または各種データベース（例えば、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙなど）より同定できる。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
【０２３３】
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【０２３４】
式（Ｉ）で表される化合物は、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（Ｉ）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
【０２３５】
【化３７】
2010105951.tif 000050
【０２３６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、項１と同義であり、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル基、置換されたＣ７−１４アラルキル基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールＣ１−４アルキル基、または置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式へテロ環Ｃ１−４アルキル基（但し、鎖の炭素数は１個減炭している。）であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｌ１は脱離基である。）
Ｌ１で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例えば、p-トルエンスルホニルオキシ基など）等が挙げられるが、式（６）の化合物（以下、化合物（６）と略記する。他の化合物も同様に略記する。）中のＬ１としては塩素原子が好ましい。
（工程１）
本工程は、化合物（１）と化合物（２−１）または（２−２）を反応させて、化合物（３ａ）を得る工程である。
<A法>
化合物（２−１）を用いる場合には、化合物（１）を種々の塩基存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、化合物（２−１）と反応させることにより化合物（３ａ）を製造できる。この時、触媒としてヨウ化ナトリウム等を用いることもできる。
本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはアセトニトリルあるいはメタノールである。
【０２３７】
化合物（２−１）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２３８】
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは、約０〜約１００℃である。
<B法>
化合物（２−２）を用いる場合には、化合物（１）と化合物（２−２）を種々の適当な溶媒中、酢酸等の酸触媒の存在下あるいは非存在下、適当な還元剤を用いて反応させることにより、化合物（３ａ）を製造できる。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可能な還元剤は全て使用することができるが、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤が好ましい。
本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランである。
【０２３９】
化合物（２−２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２４０】
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは、約０〜約１００℃である。
（工程２）
本工程は、上記工程１で得られた化合物（６）と種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（４）を反応させて、化合物（５）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはナトリウムエトキシドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノールである。
【０２４１】
化合物（４）の使用量は、化合物（３ａ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（３ａ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
【０２４２】
反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
（工程３）
本工程は、上記工程２で得られた化合物（５）をハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)と反応させることにより化合物（６）を得る工程である。
【０２４３】
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、N，N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。
【０２４４】
用いられるハロゲン化剤の量は、化合物（５）１モルに対して、通常、０．５〜２０モル、好ましくは１〜５モルである。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
（工程４）
本工程は、上記工程３で得られた化合物（６）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で化合物（７）を反応させた後、所望により、Ｒ１-Ｒ３におけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基の保護基を脱保護し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
【０２４５】
本工程における反応は、例えば金属触媒存在下に行われる。用いられる金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(ＩＩ)等が挙げられる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはカリウムｔ-ブトキシドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはトルエンである。
【０２４６】
用いられる金属触媒の量は、化合物（６）１モルに対して、通常、０．００５〜１０モル、好ましくは０．０１〜１モルである。反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約２４時間である。反応温度は、通常、約０〜約２００℃、好ましくは、約５０〜約１２０℃である。
製造法２
また、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその塩は、例えば下記に示される方法によっても製造することができる。
【０２４７】
【化３８】
2010105951.tif 000051
【０２４８】
（式中、Ｐ１はアミノ基の保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＬ１は前記と同義である。）
Ｐ１で示される「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基及びアラニル基等が挙げられる。
（工程５）
本工程は、化合物（１）のアミノ基に保護基Ｐ１を導入することにより、化合物（３ｂ）を得る工程である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
（工程６）
本工程は、上記工程５で得られた化合物（３ｂ）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で化合物（４）を反応させて、化合物（８）を得る工程である。本反応における化合物の当量数、反応温度、反応溶媒等の条件は、前記工程２と同様である。
（工程７）
本工程は、上記工程６で得られた化合物（８）をハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン)と反応させて、化合物（９）を得る工程である。
（工程８）
本工程は、上記工程７で得られた化合物（９）と化合物（３ｂ）を反応させて、化合物（８）を得る工程である。本反応における化合物の当量数、反応温度、反応溶媒等の条件は、前記工程４と同様である。
（工程９）
本工程は、上記工程８で得られた化合物（１０）のアミノ基の保護基P１を脱保護することにより、化合物（１１）を得る工程である。本工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
（工程１０）
本工程は、上記工程９で得られた化合物（１１）と化合物（２−１）または化合物（２−２）を反応させて、化合物（I）を得る工程であり、化合物（２−１）または化合物（２−２）に応じて、工程１と同様の方法で行うことができる。本反応における化合物の当量数、反応温度、反応溶媒等の条件は、前記工程１と同様である。
【０２４９】
原料化合物（１）、（２−１）、（２−２）、（４）、（７）としては、市販化合物を購入して用いるか、または市販化合物から公知の方法により製造したものを用いることができる。
【０２５０】
上記の各工程において使用される化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前述の本発明化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０２５１】
上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであり、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸アルカリ類；リン酸カリウムのようなリン酸アルカリ類；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機塩基類である。
【０２５２】
上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであり、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；アセトン、メチルケトンのようなケトン類；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類であり、これらの溶媒は単独あるいは2種類以上を混合して用いられる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【０２５３】
上記の各工程における反応温度は、反応や原料化合物若しくは使用される溶媒の種類等によって適宜選択されるべきであり、通常-100℃〜200℃であるが、好ましくは-70℃〜100℃である。
【０２５４】
上記の各工程における反応時間は、反応や原料化合物若しくは使用される溶媒の種類等によって適宜選択されるべきであり、通常10分〜48時間であるが、好ましくは30分〜24時間である。
【０２５５】
上記の各工程で得られる化合物において、分子内の官能基は、公知の方法、例えばComprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等を組み合わせることにより、目的の官能基へと変換することができる。
【０２５６】
上記の各工程において得られる生成物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等のような常法に従って単離、精製を行うことができる。
【０２５７】
上記の各工程において、出発物質の構造中に、反応に関与する可能性のある官能基（例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基等）を含む場合には、これらの基を、一般的に用いられるような保護基を導入することにより保護しておいてもよい。また、その場合には、適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０２５８】
上記の各工程において保護、脱保護が必要な場合、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０２５９】
また、本発明の化合物は反応条件により、塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
【０２６０】
本発明の化合物は結晶であってもよく、これらは公知の結晶化法等により得ることができる。
【０２６１】
本発明の化合物に、光学異性体、立体異性体、回転異性体、位置異性体が含まれる場合において、これらは光学活性な原料化合物からの合成、又は光学分割法、優先晶出法等の分離手法など公知の方法により得ることができる。
【実施例】
【０２６２】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０２６３】
化合物の同定は、水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）、高速液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）により行った。
【０２６４】
水素核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、BurkerもしくはJEOL製FT-NMR測定装置を用いて測定した。テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。1H-NMRに用いられる略号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、ｔは三重線、qは四重線、quintは五重線、sextは六重線、septは七重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、HzはヘルツおよびJは結合定数を意味する。
【０２６５】
参考例１：ジエチル  4-オキソピペリジン-1, 3-ジカルボシキレートの製造：
【０２６６】
【化３９】
2010105951.tif 000052
【０２６７】
エチル  4-オキソピペリジン-3-カルボシキレート塩酸塩（６０ｇ）およびトリエチルアミン（６２．７４ｇ）のクロロホルム（３００ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下クロロ炭酸エチル（３３．６４ｇ）をゆっくりと滴下した。氷冷下１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表記化合物の粗精製物（２６ｇ）を得た。得られた粗精製物は、精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.25-1.35(6H, m), 2.36-2.41(2H, m), 3.59-3.64(2H, m), 4.08-4.28(6H, m), 12.07(1H, s)
【０２６８】
参考例２：エチル  4-ヒドロキシ- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０２６９】
【化４０】
2010105951.tif 000053
【０２７０】
参考例１で得られた化合物（７８ｇ）のエタノール（３００ｍｌ）溶液にホルムアミジン酢酸塩（３５．５ｇ）および20％ナトリウムエトキシドーエタノール溶液（２１１ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、表記化合物（５４ｇ）を得た。得られた粗精製物は、精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.32(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17(1H, s), 2.97-3.03(2H, m), 3.80-3.85(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64(2H, s), 8.80(1H, br)
【０２７１】
参考例３：エチル  4-クロロ- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０２７２】
【化４１】
2010105951.tif 000054
【０２７３】
参考例２で得られた化合物（５４ｇ）をオキシ塩化リン（１１６ｍｌ）に加え、１００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を氷冷した後、クロロホルム（５００ｍｌ）および５％水酸化ナトリウム水溶液（１２００ｍｌ）の混合液にゆっくりと滴下した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:５０/５０から０/１００）で精製した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、表記化合物（２３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.30(3H, t, J = 7.1 Hz),  2.76-2.82(2H, m), 3.73-3.78(2H, m), 4.20(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44(2H, s), 8.09(1H, br)
【０２７４】
参考例４：エチル  4-（1, 3-チアゾール-2-イルアミノ）- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０２７５】
【化４２】
2010105951.tif 000055
【０２７６】
参考例３で得られた化合物（６ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液に窒素気流下、２−アミノチアゾール（３．２３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１４ｇ）、4, 5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9, 9-ジメチルキサンテン（０．７２ｇ）、カリウム  tert-ブトキシド（３．６２ｇ）を加え、１００℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を氷冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル:50/50から0/100）で精製し、表記化合物（４．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.31(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91-2.98(2H, m), 3.78-3.85(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53(2H, br), 7.00(1H, brs), 7.48(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.47(1H, br), 8.75(1H, br)
【０２７７】
参考例５：エチル  4-[（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）アミノ]- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０２７８】
【化４３】
2010105951.tif 000056
【０２７９】
参考例４と同様に反応、処理し、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) =  1.23(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.5 Hz), 2.78-2.85(4H, m), 3.70-3.73(2H, m), 4.11(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.64(2H, brs), 8.77(1H, s)
【０２８０】
参考例６：エチル  4-[（4-イソプロピル-1,3 -チアゾール-2-イル）アミノ]- 7, 8-ジヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-6（5H）-カルボキシレートの製造：
【０２８１】
【化４４】
2010105951.tif 000057
【０２８２】
参考例４と同様に反応、処理し、表記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) = 1.29-1.35(9H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.80-3.83(2H, m), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53(2H, brs), 6.52(1H, s), 8.73(1H, s)
【０２８３】
参考例７：N-1, 3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２８４】
【化４５】
2010105951.tif 000058
【０２８５】
参考例４で得られた化合物（４．２ｇ）を４８％臭化水素酸（４０ｍｌ）に加え、１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を氷冷後、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。析出結晶を濾取し、水洗後、アセトニトリルで洗浄し、表記化合物（３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)：δ (ppm) = 2.81(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.03(2H, s), 7.16(1H, d, J = 3.8 Hz), 7.47(1H, d, J = 3.8 Hz), 8.65(1H, s)
【０２８６】
参考例８：N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２８７】
【化４６】
2010105951.tif 000059
【０２８８】
参考例５で得られた化合物(１９０ｍｇ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液に５N水酸化ナトリウム水溶液(１０ｍｌ)を加えて５時間加熱還流した。放冷後、２N塩酸を加えて中和し、析出結晶をろ取、減圧乾燥して表記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
【０２８９】
参考例９：N-（4-イソプロピル-1,3 -チアゾール-2-イル）アミノ-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２９０】
【化４７】
2010105951.tif 000060
【０２９１】
参考例６で得られた化合物を参考例８と同様に反応、処理し、表記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) =  1.18(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.42-2.45(2H, m), 2.76(1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.89-2.92(2H, m), 3.63(2H, brs), 6.14(1H, s), 8.18(1H, s)
尚、前記参考例以外の後述する実施例に対応する参考例は、前記参考例と同様な手法または通常用いられる合成手段を用いて、対応する試薬から適宜製造した。
【０２９２】
実施例１：N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-6-(2-メチルベンジル)- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０２９３】
【化４８】
2010105951.tif 000061
【０２９４】
参考例８で得られた化合物（１００ｍｇ）、２-メチルベンジルブロミド(７０ｍｇ)、トリエチルアミン(５８ｍｇ)をアセトニトリル(５ｍｌ)とメタノール(５ｍｌ)の混合溶媒中で室温下、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物(２８ｍｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.27(3H, t, J = 7.5 Hz), 2.44(3H, s), 2.79(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.18(2H, brs), 3.68(2H, brs), 4.44(2H, brs), 4.53(2H, brs), 7.32-7.59(5H, m), 8.89(1H, s)
以下、参考例７または参考例８で得られた化合物を実施例１と同様に反応、処理し、実施例２〜７の化合物を得た。
【０２９５】
実施例２：6-(2-ブロモベンジル)-N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０２９６】
【化４９】
2010105951.tif 000062
【０２９７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.28(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.79(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.12-3.15(2H, m), 3.56(2H, brs), 4.34(2H, brs), 4.48(2H, brs), 7.40-7.82(5H, m), 8.88(1H, s)
【０２９８】
実施例３： N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-6-(2-フルオロベンジル)- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０２９９】
【化５０】
2010105951.tif 000063
【０３００】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.28(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.79(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.13-3.15(2H, m), 3.60(2H, brs), 4.36(2H, brs), 4.52(2H, brs), 7.35-7.72(5H, m), 8.87(1H, s)
【０３０１】
実施例４：6-(2-クロロベンジル)-N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３０２】
【化５１】
2010105951.tif 000064
【０３０３】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.27(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.79(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10-3.12(2H, m), 3.50(2H, brs), 4.29(2H, brs), 4.45(2H, brs), 7.47-7.76(5H, m), 8.86(1H, s)
【０３０４】
実施例５：6-プロピル-N-1,3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３０５】
【化５２】
2010105951.tif 000065
【０３０６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 0.91(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.66(2H, m), 2.46-2.48(2H, m), 2.69-2.72(2H, m), 2.78-2.80(2H, m), 3.54(2H, brs), 7.17-7.18(1H, m), 7.47-7.49(1H, m), 8.61(1H, s), 11.04(1H, brs)
【０３０７】
実施例６：6-(3-メチルブチル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３０８】
【化５３】
2010105951.tif 000066
【０３０９】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 0.91(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.09(1H, m), 2.28(2H, d, J = 7.4 Hz), 2.68-2.71(2H, m), 2.78-2.81(2H, m), 3.52(2H, brs), 7.19(1H, brs), 7.48(1H, brs), 8.62(1H, s), 10.96(1H, brs)
【０３１０】
実施例７：6-(シクロプロピルメチル)-N-1,3-チアゾール-2-イル-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３１１】
【化５４】
2010105951.tif 000067
【０３１２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 0.19-0.22(2H, m), 0.49-0.53(2H, m), 1.00-1.06(1H, m), 2.43(2H, d, J = 6.7 Hz), 2.79(2H, s), 3.64(2H, brs), 7.16-7.18(1H, m), 7.47-7.48(1H, m), 8.62(1H, s)
【０３１３】
実施例８：6-イソブチル-N-(4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３１４】
【化５５】
2010105951.tif 000068
【０３１５】
参考例９で得られた化合物（５００ｍｇ）とイソブチルアルデヒド(１３１ｍｇ)のテトラヒドロフラン(７．５ｍｌ)とメタノール(２．５ｍｌ)の混合溶液中に、室温攪拌下、酢酸(５４５ｍｇ)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１８３ｍｇ)を加えた。加熱還流し１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、水(１０ｍｌ)を加えて塩化メチレンで抽出(５ｍｌ×３)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物(２１７ｍｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 0.90(6H, d, J = 6.5 Hz), 1.24(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.00-2.08(1H, m), 2.28(2H, d, J = 7.3 Hz), 2.68-2.71(2H, m), 2.77-2.80(2H, m), 2.91(1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.39(2H, brs), 3.52(2H, brs), 6.69(1H, s), 8.59(1H, s)
以下、参考例８または参考例９で得られた化合物を実施例８と同様に反応、処理し、実施例９〜１４の化合物を得た。
【０３１６】
実施例９：N-(3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-2-イル)-6-イソブチル- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３１７】
【化５６】
2010105951.tif 000069
【０３１８】
MS(ESI+)：319 (M++1)
【０３１９】
実施例１０：N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-6-[(3-メチル-2-チエニル)メチル]-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３２０】
【化５７】
2010105951.tif 000070
【０３２１】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.26(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.21(3H, s), 2.75(2H, q, J - 7.6 Hz), 2.81(3H, s), 3.37(2H, brs), 3.66(2H, brs), 3.83(2H, brs), 6.87(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.34(1H, d, J = 5.1 Hz), 8.70(1H, s)
【０３２２】
実施例１１：6-[(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]- N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３２３】
【化５８】
2010105951.tif 000071
【０３２４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.24(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.70(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.79-2.89(4H, m), 3.67(2H, brs), 3.90(2H, s), 7.08(1H, d, J = 5.4 Hz), 7.63(1H, d, J = 5.4 Hz), 8.63(1H, s)
【０３２５】
実施例１２：N-(4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-6-(2-メチルブチル)- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３２６】
【化５９】
2010105951.tif 000072
【０３２７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 0.88-0.92(6H, m), 1.03-1.18(1H, m), 1.24(6H, d, J = 6.9 Hz), 1.43-1.48(1H, m), 1.83-1.89(1H, m), 2.24-2.39(2H, m), 2.67-2.80(4H, m), 2.88-2.95(1H, m), 3.44-3.59(2H, m), 6.69(1H, s), 8.59(1H, s)
【０３２８】
実施例１３：N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-6-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３２９】
【化６０】
2010105951.tif 000073
【０３３０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)：δ (ppm) = 1.27(3H, t, J = 7.5 Hz), 2.31(3H, s), 2.77(2H, q, J = 7.5 Hz), 2.83-2.88(4H, m), 3.63(2H, s), 3.68(2H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.16-7.23(2H, m), 8.74(1H, s)
【０３３１】
実施例１４：N-（3-エチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル）-6-[2-メチル-5-(メチルスルホニル)ベンジル]- 5, 6, 7, 8-テトラヒドロピリド[4, 3-d]ピリミジン-4-アミンの製造：
【０３３２】
【化６１】
2010105951.tif 000074
【０３３３】
MS(ESI+)：445 (M++1)
薬理試験
GK活性化の測定
被検薬剤のGK活性化能の測定は、ホルマザン基質の4-[3-(4-ヨードフェニル)-2-(2, 4-ジニトロフェニル)-2H-5-テトラゾリオ]-1, 3-ベンゼン ジスルフォネート（WST-3）と発色試薬のフェナジン  メトサルフェート（PMS）を用いて、グルコースを基質とし、GKにより産生されるグルコース-6-ホスフェートをグルコース-6-ホスフェート デヒドロゲナーゼにより脱水素する際に、NADP(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)より転換されるNADPH量をその吸光度変化として測定した。
【０３３４】
本アッセイで使用する組換えヒト肝 GK (hGK) は、N末端にHN-タグをつけ、全長をE.coliに発現させ、キレートカラム(Ni-NTA)で精製したものを使用した。
【０３３５】
酵素反応は、96穴の平底プレートを用い、30℃で測定を行った。反応混合液として、50 mM Tris-HCl pH7.4, 100 mM KCl, 5 mM MgCl2, 5 mM ATP, 0.5 mM NADP, 0.35 mM WST-3, 0.015 mM PMS, 0.1 mg/ml BSA, 0.2 U/ml グルコース-6-ホスフェート デヒドロゲナーゼ, 3 mM グルコース（いずれも終濃度）を調製した。上記プレートに反応混合液（80 ml）を分取し、DMSOに溶解させた被検薬剤もしくはコントロールとしてDMSOの希釈液を10 ml (DMSOの終濃度は0.1%) 加えた。ついで酵素溶液としてhGK（終濃度 0.3 μg/ml) を10 ml加えて反応を開始させた。
【０３３６】
反応開始30分後に0.01% SDSを含むリン酸バッファーで反応を停止し、430 nmの波長で吸光度を測定した。化合物のGK活性化能は、hGKを添加しないときの吸光度をブランクとして差し引き、DMSOコントロールの活性値を100%として算出した。被検薬剤のGK活性化能の指標はGK活性化能(％)として下記の式から算出した。
【０３３７】
【数１】
2010105951.tif 000075
【０３３８】
前記薬理試験から、本発明化合物は優れたGK活性化能を有することが明らかとなった。
【０３３９】
【表１３】
2010105951.tif 000076
【産業上の利用可能性】
【０３４０】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。また糖尿病の合併症である、腎症、網膜症、神経障害、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症の治療ならびに予防薬として有用である。さらに過食を抑制することにより、肥満、メタボリックシンドロームの治療ならびに予防薬としても有用である。