(57)【要約】【課題】分子分散形態でステロイド薬、例えばドロスピレノンを含む経口投与用液体医薬組成物の提供。【解決手段】高い生物学的利用能、良好な化学安定性、及び迅速なｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解放出を有することが分かっており、そして高価な装置又はセイフティー・ガードを必要としない条件下で製造することによる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の医薬として許容される担体中に分子分散されるドロスピレノンを含む組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、グリセロール、プロピレン・グリコール、エチレンジグリコールモノエチルエーテル、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、液体又は半固体の形態における請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１の乳化剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール、カプリル／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート、ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール４００、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、グリセロール、及びポリエチレングリコール４００、モノカプリル酸グリセロールとポリエチレングリコール４００の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール４００との混合物、カプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００との混合物、及びカプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００とエタノールとの混合物からなる群から選ばれる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
マイクロエマルジョン前駆濃縮物の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が室温で固体であり、及び/又は４０〜８０℃の範囲の融点を有し、そしてポリエチレングリコール６０００植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、ポリオキシエチレン・グリセロール脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、固体形態の請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記医薬として許容される担体が、ポリマー、好ましくは親水性ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン；ポリ酢酸ビニル；ポリビニル・アルコール；ポリビニル・アルコール・フタレート；ポリエチレングリコール；ポリエチレン・オキシド；ゼラチン；カルボマー；メタクリル酸共重合体；アンモニオ・メタクリル酸共重合体；セルロース、カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース；酢酸フタル酸セルロース；及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート；クロスポビドン；グリコール酸ナトリウム・スターチ；クロスカルメロース；及びそれらの共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物がさらにエストロゲンを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬として許容される担体中に分子分散されるドロスピレノンを提供する方法であって、以下のステップ：  ａ)  ドロスピレノン及び１以上の担体を準備し；  ｂ)  ドロスピレノンを１以上の担体中に完全に溶解し；そして  ｃ)  場合によりステップｂ)で得られた混合物を乾燥する  を含む、前記方法。
【請求項１２】
ドロスピレノンを溶解させるステップが、加熱、超音波処理、激しい混合、攪拌、及び溶融押出しからなる群から選ばれる方法により行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記担体が、液体又は半固体の形態であり、少なくとも１の医薬として許容される担体が、グリセロール、プロピレン・グリコール、エチレンジグリコールモノエチルエーテル、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロール・エステルの混合物、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記担体が少なくとも１の乳化剤をさらに含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール、カプリル／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート、ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール４００、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、グリセロール及びポリエチレングリコール４００、モノカプリル酸グリセロールとポリエチレングリコール４００の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール４００の混合物、カプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００の混合物、及びカプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００とエタノールとの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ(ｂ)又は(ｃ)から得られた混合物が、マイクロ-エマルジョン前駆濃縮物の形態である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１の前記医薬として許容される担体が、室温で固体であり、及び/又は４０〜８０℃の範囲の融点を有し、そしてポリエチレングリコール６０００植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセリロールエステルの混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、脂肪酸ポリオキシエチレン・グリセロール・エステル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬として許容される担体が、ポリマー、好ましくは親水性ポリマーである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン；ポリ酢酸ビニル；ポリビニル・アルコール；ポリビニル・アルコール・フタレート；ポリエチレングリコール；ポリエチレン・オキシド；ゼラチン；カルボマー；メタクリル酸共重合体；アンモニオ・メタクリル酸共重合体；セルロース、カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース；酢酸フタル酸セルロース；及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート；クロスポビドン；グリコール酸ナトリウム・スターチ；クロスカルメロース；及びそれらの共重合体、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤科学に関し、特に脂溶性化合物、例えばステロイド分子の溶解度及び生物学的利用能を改善する方法に関し、特にドロスピレノンに関する。本発明の特定の製剤化技術は、ドロスピレノンを分子分散形態で提供する原理に関する。
【背景技術】
【０００２】
製剤化されていないドロスピレノンは、その水への低い溶解度及び水への低い溶解速度のため、胃腸管でうまく吸収されない。さらに、ドロスピレノンは、胃液により提供される条件を含む酸性環境において化学的安定性が低い。実際、約１.０のｐＨを有する塩酸溶液に接触された場合、およそ５０％のドロスピレノンは、３０分以内に治療上不活性なアイソマーに分解されてしまう。そのため、腸溶性被膜が提案されうる。本来ステロイド分子であるドロスピレノンは、胃腸管(ＧＩ管)の上部、例えば胃粘膜及び/又は十二指腸の粘膜から吸収されるべきであり、これよりドロスピレノンがＧＩ管の最初においてすでに完全に溶解すべきであるということが必要とされると考えられている。
【０００３】
ドロスピレノンを微紛化形態で提供した場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解が高いことが発見された。例えば、少なくとも７０％のドロスピレノンは、溶解試験の開始後３０分で溶解される。しかしながら、微粉化技術は、特別な装置を必要とし、値段が高く、そして取り扱いが難しいことがある。
【０００４】
微紛化形態のドロスピレノンを含む製剤に代わる製剤が必要とされうる。
【０００５】
異なる製剤化技術が、液体、半固体、又は固体賦形剤と混合された活性成分を有する医薬組成物の調製によく知られている。しかしながら、かかる技術は単に、かなり細かい活性物質の粒子を均一に賦形剤で分散することを狙っており、分子レベルで活性化合物を賦形剤で分散することを意図しない。さらに、かかる製剤化技術は、組成物の製法であって、最初の重要なステップにおいて活性化合物を担体中に溶解し、これが次に最終組成物又は少なくともその一部を作り上げる製法を含まない。
【０００６】
ＷＯ０２４５６９３は、矯味が望まれる場合又は被膜の損傷が予期される場合の適用に適した活性物質の投与形態を記載する。投与形態は、パラフィン、脂肪性アルコール、トリグリセリド、部分的なグリセリド、及び脂肪エステルからなる群から選ばれるマトリックス中で均一に懸濁され、又は溶解される活性物質を含む。
【０００７】
米国特許第5,789,442号は、液体、半固体、固体有機、又は固体無機担体などの従来の賦形剤と混合された活性化合物の製剤に関する。
米国特許第5,569,652号は、活性化合物をビヒクルと希釈剤で処理することによる活性化合物の製剤化に関する。
米国特許第5,656,622号は、エストラジオールの新たな誘導体に関し、当該誘導体は、ドロスピレノンと組み合わせて、カプセル又は錠剤として提供されうる。
欧州特許第1 260 225号は、エストロゲンを含む組成物に関する。
WO2004/041289は、従来の液体-ベッド技術を用いることにより調製される医薬錠剤製剤中のドロスピレノンを記載する。
WO2004/0222065号は、テストステロン誘導体及び場合によりプロゲステロン(ドロスピレノンが言及される)を含む組成物に関し、ここで、当該薬剤は水懸濁液又は油懸濁液中に存在する。
【０００８】
さらに別の技術により、活性化合物の水への迅速な溶解を達成することにより生物利用能を改善するために、微紛化形態の活性化合物を用いることが提案される。
WO 01/52857は、不活性担体上にスプレーされる前に、ドロスピレノンが、適切な溶媒、例えばメタノール、酢酸エチル中に溶解される、ドロスピレノンを含む組成物を記載する。
【０００９】
従来の試みが経口投与されたドロスピレノンの生物学的利用能をいくらか改善したという事実にもかかわらず、これらの試みは、薬剤の吸収が行われる前に、ドロスピレノンを胃腸液中に溶解する最初のステップを除いてはいなかった。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
少なくとも１のステロイド薬剤、例えばプロゲスチン(例えば、ドロスピレノン、プロゲステロン、エプレレノン、エトノゲストレル)及び/又はエストロゲン(エストラジオール及びそのエステル)を、分子分散形態で含む医薬組成物が提供される。つまり、当該組成物は、非粒子形態で組成物中に存在するステロイド薬剤、好ましくはドロスピレノンを含む。分子分散形態で存在することにより、薬剤が賦形剤の溶解状態で存在するということが意図される。分子分散形態中に存在することにより、薬剤が賦形剤中に溶解状態で存在することが意図される。投与ユニットが崩壊した場合、溶解が即座に起こるので、分子分散薬剤はかなり早く放出されよう。薬剤が分子分散された医薬組成物において、崩壊時間は、実際には薬剤放出についての速度決定ステップであり、このことは、本発明により生物学的利用能が有意に改善されうることを意味する。
【００１１】
好ましくは、組成物は、固体、半固体、又は液体の形態で提供され、全ての形態は次に経口投与に適用され、そして好ましくは胃液と接触され、そして次に胃腸管から吸収される。かかる組成物は、高い生物学的利用能、良好な化学的安定性、そして迅速なｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶解放出性を有することが分かり、そして高価な装置又はセイフティー・ガードを必要としない条件下で産生されうる。
【００１２】
本発明は、医薬組成物だけではなく、当該組成物の製法及び使用法にも関する。
本発明の組成物は、以下のステップ：
ａ)  ドロスピレノン及び１以上の担体を準備し；
ｂ)  １以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し；そして
ｃ)  場合によりステップｂ)で得られた混合物を乾燥する
を含む方法により提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記載
分子分散形態でドロスピレノンを含む医薬組成物は、製造方法、物理的、又は化学的安定性、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解、ヒト大腸細胞へのｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透、及びｉｎ ｖｉｖｏ生物学的利用能に関して、優れた能力を示す。
【００１４】
第一態様では、本発明は、医薬として許容された担体中に分子分散されたドロスピレノンを含む組成物を提供する。言い換えると、本発明は、医薬として許容される担体中に溶解された形態でドロスピレノンを含む組成物であって、固体、半固体、又は液体形態である組成物を包含する。当該組成物の一般的な特徴は、医薬として許容される担体中に分子レベルで溶解し、そしてドロスピレノンの慣用溶液になることなく、溶解されたドロスピレノンのように振舞うということである。典型的に、ドロスピレノンは、Ｘ線回折分析により、又は光学顕微鏡検査、電子顕微鏡検査、又は溶解などの他の適切な方法により検出することができない。薬剤はすでに溶解された形態で存在するので、つまり分子分散されているので、投与ユニットの崩壊が行われると、溶解が即座に行われよう。その結果、投与形態の一般的な特徴は、投与形態の崩壊時間と溶解時間とを対比した際に、崩壊と溶解が分析方法に付随する不確実性の範囲内で同時に起こるということである。
【００１５】
言い換えると、本発明は、医薬として許容される担体中に溶解された形態に基づいてドロスピレノンを含む組成物であって、固体、半固体、又は液体形態である組成物を含む。全ての組成物の一般的な特徴は、ドロスピレノンが医薬として許容される担体中に分子レベルで溶解し、そしてドロスピレノンの慣用溶液になることなく、溶解されたドロスピレノンと同様に振舞うということである。
【００１６】
有利なことに、本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてドロスピレノンの迅速な溶解を示す。迅速な溶解は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の開始後３０分の時点で、少なくとも７０％のドロスピレノンが、特にｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の開始後２０分の時点で少なくとも８０重量％のドロスピレノンが、さらに好ましくはｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の開始後１５分の時点で少なくとも８５重量％のドロスピレノンが、組成物から溶解することとして定義される。当該試験は、３７℃で９００ｍｌの水を溶解培地として使用し、そして５０〜１００ｒｐｍ、例えば５０又は７５ｒｐｍで作動されるＵＳＰ ＸＸＶＩＩＩ Ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を溶解試験装置として使用して行われた。
【００１７】
本明細書で記載されるように、高い生物学的利用能は、微紛化薬剤を使用することにより達成されうる。しかし、微紛化薬剤は生産中に凝集する傾向を有し、そして当該薬剤を取り扱う人員は、微紛化薬剤の粉塵に容易にさらされうるので、当該技術はいくらかの欠点を有する。これらの欠点は、本製造方法により避けることができ、製造ステップ数を少なくすること、製造における粉塵生成を減少すること、閉じ込めレベルを高くすること、環境及び職業安全性レベルを高めること、製造コストを低減すること、混合不均一性を改善すること、そして用量均一性を改善することをもたらす。
【００１８】
本発明の組成物は、好ましくは固体、半固体、又は液体の形態である。
本発明に記載される固体組成物は、固溶体と呼ばれうる。
【００１９】
本発明に記載される半固体及び液体組成物は、溶解形態のドロスピレノンを伴う溶液であって、ここでその溶媒が、当該組成物が半固体であるか又は液体組成物であるかを規定する粘度及び/又は融点を有する溶液を定義することを意味する。
【００２０】
「分子分散」又は「分子分散」という用語は、任意の固体、半固体、及び液体システムを記載するために使用される。ここで、構成要素Ａ(例えばドロスピレノン)は別の構成要素Ｂ(例えば溶媒又はポリマー)内に分子レベルで分散し、その結果、Ｘ線回折分析により構成要素Ａを結晶形態で検出できないか、又は任意の顕微鏡技術により構成要素Ａを粒子形態として結晶形態として、又は非晶形態として検出できない。「分子分散」という用語は、ドロスピレノンが構成要素Ｂの性質に関わらず構成要素Ｂ内に溶解されると理解される。つまり、「分子分散」という用語は、「分子溶解」という用語と互換性を有する。
【００２１】
「固体分散」という用語は、ドロスピレノンが実質的に非粒子形態にあり、そしてポリマー・マトリックス中に分散されている状態を指す。当該状態は、「固溶体」とも呼ばれうる。或いは、ドロスピレノンは結晶形態であり、そして結晶がとても細かいので、結晶がＸ線回折分析により検出されないように、ポリマーマトリックス中に分散される。本明細書中に使用されるとき、「実質的に非粒子」という用語は、９０％超のドロスピレノンが非粒子形態である状態を指す。
【００２２】
或いは、粒子物質、例えば結晶及び非晶粒子が存在しないことは、顕微鏡検査により調査されうる。本明細書中で使用されるとき、「実質的に非粒子」という用語は、９０％超のドロスピレノンが、顕微鏡検査の手段により分析する際に非粒子として存在する状態を指す。
【００２３】
「固溶体」という用語は、構成要素が、他の構成要素内で分子レベルで分散している任意の固体系を記載するために使用される。
【００２４】
特定の形態において、固溶体は、固体のままで溶媒を吸着できる固体担体上に吸着された溶媒内に分子分散されたドロスピレノン(又は他の活性成分)を有することによって特徴付けられる。つまり、ドロスピレノンは、担体表面上に存在する溶媒中に完全に溶解される。かかる固溶体は、溶媒中にドロスピレノンを完全に溶解し、そして次に当該溶媒を吸着する固体担体に加えることにより固体へと溶媒を変化させることにより形成される。固溶体は、組成物、より特異的には溶媒内に分子分散されたドロスピレノンを含むように記載される。
【００２５】
「溶液」という用語は、構成要素が、他の構成要素内において分子レベルで分散される任意の半固体及び液体システムを記載するために使用される。
【００２６】
こうして、本発明の組成物は、非粒子形態であって、例えば、ドロスピレノンが微紛化粒子又はナノサイズ範囲の粒子の形態で組成物中に存在していない形態でドロスピレノンを含む。それゆえ、「分子分散」という用語は、ドロスピレノンのかなり細かい粒子、例えば微紛化粒子又はナノサイズの粒子が医薬として許容される成分又は担体と乾燥混合される組成物、又は最終的な組成物がそれでもドロスピレノンを粒子形態で含む組成物を実質的に除外する。
【００２７】
「超飽和溶液」という用語は、室温で決定した際に、飽和濃度より高い薬剤の濃度を含む溶液を記載するために使用される。つまり、ドロスピレノンの高い含量にもかかわらず、結晶薬剤が、Ｘ線粉末回折分析により検出できない。基本的に、超飽和溶液は、熱力学的に不安的であり、飽和溶液及び再結晶薬剤をもたらすことが予期される。
【００２８】
「安定化超飽和溶液」という用語は、再結晶化された薬剤がＸ線回折分析により検出できない超飽和溶液を記載するために使用されうる。例えば、安定化は、結晶阻害剤を加えることにより達成されうる。
【００２９】
「マイクロエマルジョン」という用語は、わずかに不透明な、乳白色の、透明な、又は実質的に透明なコロイド分散であって、その構成要素を水性培地と接触させた際に同時に又は実質的に同時に形成されたコロイド分散を記載するために使用される。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、そして約２μｍ未満の平均直径を有する液滴又は液体「ナノ」サイズの粒子を含む。典型的に、マイクロエマルジョン中に含められた脂溶性薬剤は、上記液滴又は液体「ナノ」サイズの粒子内に分散された形態で存在する。
【００３０】
「マイクロエマルジョン前駆濃縮物(microemulsion pre-concentrate)」という用語は、１：１〜１：１０、例えば１：１０の希釈率で、水性媒質、例えば水中で、又は経口投与後に胃液中でマイクロエマルジョンを同時に形成する組成物を指す。
【００３１】
本発明の一の実施態様では、組成物は液体形態である。こうして、当該組成物は医薬として許容される溶媒であって、室温で液体であり、及び/又は４０℃以下の融点を有する液体を含む。かかる溶媒は、以下に示されるリストｈ)〜ｕ)から選ばれうる。
【００３２】
別の実施態様では、医薬として許容される溶媒は、室温で半固体であり及び/又は４０℃以下の融点を有する。かかる溶媒は、以下に示されるリストｈ)〜ｕ)から選ばれうる。
【００３３】
一般的にいえば、本発明の液体又は半固体において使用するための溶媒であって、室温で液体又は半固体のいずれかである溶媒は、非限定的に、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレン・グリコール、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)(エチレンジグリコールモノエチルエーテル)、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、植物脂肪、部分合成トリグリセリド(例えば中鎖トリグリセリド(ＭＣＴ)、例えばｍｉｇｌｙｏｌ(商標))、合成トリグリセリド、脂肪酸グリセロールエステル、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ(商標)、脂肪性アルコール、脂肪性アルコール・エーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、精製水、及びそれらの混合物を含む。加えて、界面活性剤と共溶媒が使用されうる。
【００３４】
当業者により、上記溶媒の幾つかの融点が、例えば炭化水素鎖の長さ及び置換の程度に左右されることが認識されよう。その結果、当業者は、液体又は半固体組成物を産生するために適切な溶媒を容易に選ぶことができよう。
【００３５】
好ましくは、溶媒は、エタノール；プロピレン・グリコール；部分合成トリグリセリド；又は植物油からなる群から選ばれる。
【００３６】
ポリオールの典型的な例は、グリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ラクチトールである。
【００３７】
クエン酸エステルについての典型的な例は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチル-トリブチル、クエン酸ステアリン酸グリセリルである。
モノグリセリドについての典型的な例は、モノステアリン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、モノリノール酸グリセロールである。
ジグリセリドについての典型的な例は、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロールである。
植物油についての典型的な例は、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油である。
脂肪についての典型的な例は、ラードである。
合成及び部分合成トリグリセリドの典型的な例は、中性油、ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標）、ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）、ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（登録商標）である。
脂肪酸グリセロール・エステルの典型的な例は、モノカプリル酸グリセロール、ラウリン酸グリセリル、カプリル／カプリン酸グリセリド(caprylic/capric glycerides)、ステアリン酸グリセリルである。
脂肪性アルコールについての典型的な例は、オクタノール、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタデカノール、オレイル・アルコール、リノリル・アルコール、リシノールである。
脂肪性アルコール・エーテルについての典型的な例は、オレイルオレエート、セチルパルミテート、エチルオレエートである。
脂肪酸についての典型的な例は、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パリミチン酸、セチル酸、ステアリリック酸(stearylic acid)、オレイン酸、リノール酸である。
脂肪酸エステルについての典型的な例は、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ステアリン酸のエステルである。
ワックスについての典型的な例は、ろう、アルバ(ａｌｂａ)、蜜蝋である。
【００３８】
適切な界面活性剤は、非限定的に以下の：
ａ)  レシチン
ｂ)  エチレン・オキシド及びプロピレン・オキシドのブロック共重合体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びＰｏｌｏｘａｍｅｒ(商標)グレード
ｃ)  グリセロール・エステル、及びポリオキシエチレン・グリセロール・エステル、及びそれらの混合物、例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ(商標)、Ｌａｂｒａｆｉｌ(商標)、及びＬａｂｒａｓｏｌ(商標)グレード
ｄ)  プロピレン・グリコール・エステル、例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ(商標)及びＣａｐｒｙｏｌ(商標)グレード
ｅ)  脂肪酸スクロース・エステル、例えば、Ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒｓ(商標)
ｆ)  ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物、例えばＳｐａｎ(商標)、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）グレード
ｇ)  ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪性アルコールエーテル、及びポリオキシエチレン・モノ、ジ-、及びトリグリセリド・エステル、及びそれらの混合物、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）グレード
を含む。
【００３９】
本発明の現在の関心のある実施態様では、本発明の液体又は半固体組成物が以下の溶媒：
ｈ)  中鎖トリグリセリド
ｉ)  ひまし油
ｊ)  Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８(モノカプリル酸グリセロール)
ｋ)  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ
ｌ)  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ  ４０  (ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート)
ｍ)  ポリエチレングリコール  ４００
ｎ)  ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ  (エチレンジグリコールモノエチルエーテル)
ｏ)  クエン酸トリエチル
ｐ)  ７重量％のグリセロールと９３重量％のポリエチレングリコール４００の混合物  ｑ)  ５０重量％のＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８と５０重量％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｒ)  ５０重量％のひまし油と５０重量％のクエン酸トリブチルの混合物
ｓ)  ５０重量％のひまし油と５０重量％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｔ)  ７５重量％のＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２と２５重量％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｕ)  ７５重量％のＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２と１５重量％のポリエチレングリコール４００と、１０重量％のエタノールの混合物、  又はｈ)〜ｕ)の任意の溶媒の混合物  を含む。
【００４０】
その結果、本発明のいくつかの実施態様では、少なくとも１の医薬として許容される担体は、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８)、カプリル／カプリン酸グリセリド(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２)、ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ)、ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０)、ポリエチレングリコール４００、エチレンジグリコールモノエチルエーテル(ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ)、クエン酸トリエチル、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる。特にグリセロール及びポリエチレングリコール４００の混合物、モノカプリル酸グリセロール(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８)とポリエチレングリコール４００の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール４００の混合物、カプリル／カプリン酸グリセリド(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２)とポリエチレングリコール４００の混合物、カプリル／カプリン酸グリセリド(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２)とポリエチレングリコール４００とエタノールの混合物である。
【００４１】
２ｇのかかる液体又は半固体組成物中のドロスピレノンの量は、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内であり、好ましくは８ｍｇである。  これら全ての液体組成物は、例えばソフトゼラチンカプセル中に封入されうる。
【００４２】
本発明のさらなる実施態様では、組成物は、マイクロエマルジョン前駆濃縮物の形態である。かかる実施態様は、一般的に上記液体及び半固体溶媒を含むが、さらに少なくとも１の乳化剤を含みうる。
【００４３】
本発明の適した乳化剤は、ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ)、ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０)、ポリオキシエチレン-４００-モノリシノレエート、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセロール・エステル(Ｇｅｌｕｃｉｒｅ(商標)、Ｌａｂｒａｆｉｌ(商標)、Ｌａｂｒａｓｏｌ(商標))などに関する。乳化剤は、適切な共乳化剤及び/又は共溶媒、例えばエチレンジグリコールモノエチルエーテル(Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ)、モノカプリル酸グリセロール(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８)、及びプロピレン・グリコール・エステル(Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ(商標)、Ｃａｐｒｙｏｌ(商標))と混合されてもよい。
【００４４】
本発明のさらに別の実施態様では、組成物は、固体の形態である。
【００４５】
その一の実施態様では、組成物は、医薬として許容される担体であって、室温で固体であり、及び/又は４０℃を超える、例えば４０〜８０℃の範囲内の融点を有する担体を含む。適切な固体担体として、ポリエチレングリコール６０００などの固体のポリエチレングリコール、植物油及び脂肪、部分合成トリグリセリド、合成トリグリセリド、グリセロール脂肪酸エステル、例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）の混合物、モノ、ジ、及びトリグリセリドの混合物、ポリオキシエチレン・グリセロール脂肪酸エステル、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ(商標)、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、或いはそれらの混合物が記載されうる。
【００４６】
本発明の幾つかの実施態様では、分子分散は、少なくとも１の脂肪性アルコール及び少なくとも１の固体パラフィンを含む混合物から構成されるマトリックス中に実質的に均一に分散されるドロスピレノンを含む。他の実施態様では、マトリックスは、少なくとも１のトリグリセリド及び少なくとも１の固体パラフィン、又は少なくとも１の部分的グリセリド及び少なくとも１の固体パラフィン、或いは少なくとも１の脂肪酸エステル及び少なくとも１の固体パラフィンを含む。かかる製剤では、当該製剤は、好ましくはマイクロスフィアを含む。
【００４７】
本発明の個体組成物の別の形態では、医薬として許容される担体はポリマーである。ポリマーは好ましくは親水性ポリマーであり、当該ポリマーは、遊離の親水性基を含む親水性ポリマー、例えば遊離親水性官能基、例えば、カルボキシル基、エステル基、水酸基、アミノ基、アミド基、ハロゲン基、又はスルホ基などを側鎖に有するポリマーである。
【００４８】
水溶性である親水性ポリマーについての典型的な例は、非限定的に：ポリビニルピロリドン(Ｐｏｖｉｄｏｎｅ(商標)、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(商標))；ポリ酢酸ビニル；ポリビニル・アルコール；ポリビニル・アルコール・フタレート；ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)；ポリエチレン・オキシド；ゼラチン；カルボマー；メタクリル酸共重合体；アンモニオ・メタクリル酸共重合体；セルロース、カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピル-セルロース(ＨＰＣ)；酢酸フタル酸セルロース；及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；又はそれらの共重合体又は混合物を含む。
【００４９】
親水性ポリマーは、水に不溶性のポリマーであってもよく、非限定的にクロスポビドン、グリコール酸ナトリウム・スターチ；及びクロスカルメロースを含む。
【００５０】
好ましくは、ポリマーはポリビニルピロリドン(Ｐｏｖｉｄｏｎｅ(商標)、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ(商標))、及びポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含む群から選ばれ、そしてポリビニルピロリドンが特に好ましい。水に不溶性のポリマーが使用されるとき、クロスポビドンが好ましい。
【００５１】
前述のポリマーは全て、当該技術分野に知られている。
【００５２】
ポリビニルピロリドンは、１-ビニル-２-ピロリドンのポリマーを表す。ポリビニルピロリドンは、約２,０００〜約１,５００,０００の範囲の平均重量を有する、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ(商標)又はＫｏｌｌｉｄｏｎｅ(商標)として市販されている。一般的に、使用されるポリビニルピロリドンは、約７０００〜約５４０００の平均分子量を有し、約２８０００〜約５４０００が好ましい。
【００５３】
クロスポビドンは、Ｎ-ビニル-２-ピロリドンの水に不溶性の合成架橋ホモポリマーを表す。一般的に、クロスポビドンは、約２０μｍ〜約２５０μｍ、そして好ましくは約５０μｍ〜約２５０μｍの粒子サイズを有する(例えば、ＢＡＳＦによるKollidon, polyvinyl pyrrolidone for the pharmaceutical industryを参照のこと)。
【００５４】
好ましくは、ドロスピレノン対ポリマーの比は、約１：１〜約１：１００、より好ましくは約１：２〜約１：２０、そして最も好ましくは約１：５〜約１：１０である。
【００５５】
本発明の分子分散がドロスピレノン及びポリマーを有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解することにより調製されるとき、適切な有機溶媒は、非限定的に塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物を含む。
【００５６】
溶媒は、慣用の方法：例えばフードの下で溶媒の蒸発；ダブルドラム乾燥機又はスプレー乾燥機又は超臨界液体抽出法の使用により取り除かれうる。
【００５７】
本組成物が、ドロスピレノン以外の薬剤分子に適用されうるし、そして薬剤分子の２以上のタイプの組合せに適用されうるということが理解されるべきである。こうして、本発明の組成物は、脂溶性で、２５℃にて水に低い溶解度しか有さない任意の化合物を含みうる。一般的に、当該化合物は、２５℃で水に１ｍｇ/ｍｌ未満、例えば０.５、０.１、０.０５、０.０１ｍｇ/ｍｌ未満の溶解度を有する。典型的には、当該化合物は一般的に、ステロイド分子及び/又はホルモン/抗ホルモンである。他の活性医薬成分の広い範囲、例えば、アルベンダゾール、アミノグルテチミド、アミノサリチル酸(３-、４-、又は５-アミノサリチル酸)、アミオダロン、アステミゾール、アザチオプリン、ベルカミド(beclamide)、ベノリレート(benorylate)、ベンペリドール(benperidol)、ベザフィブラート、ビオチン、ブロモクリプチン、ブロモクリプチン・メシレート、ブメタニド、ブスルファン、カベルゴリン、カルバマゼピン、セフィキシム、ケノデオキシコール酸、クロランブシル、クロロキン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルサリドン、シンナリジン、シノキサシン、クロバザム、クロファジミン、クロフィブラート、クロナゼパム、シクロペンチアジド、シクロスポリン、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアゾキシド、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドロペリドール、エノキサシン、エポシロン、エチオナミド、エトレチナート、フェロジピン、フェンブフェン、フェキソフェナジン、フルマゼニル、葉酸、フロセミド、グリピジド、グリキンドン(gliquidone)、グリセオフルビン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、イブプロフェン、イロプロスト、インドメタシン、イソカルボキサジド、二硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケタゾラム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ランソプラゾール、リオチロニン・ナトリウム、リスリド、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メベンダゾール、メダゼパム、メフェナム酸、メナジオン、メキタジン、メトトレキセート、ミソプロストール、モルヒネ、ニクロサミド、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、オメプラゾール、オキサゼパム、オキシテトラサイクリン、パントプラゾール、ペルフェナジン、フェニルブタゾン、ピモジド、ピンドロール、プロベネシド、プロブコール、ピランテル・エモネート、ピリメタミン、レチノール、リボフラビン、シンバスタチン、スチルボエストロール、スリンダク、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トコフェロール、トルブタミド、トレチノイン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリメトプリム、ゾピクロンは、本技術から利益を得ることがある。
【００５８】
上記されるように、本発明の化合物は、ステロイド分子であってもよく、又はそうでなければ以下に記載されるホルモンであってもよい。
・アンドロゲン、例えば、テストステロン及びそのエステル(エナント酸テストステロン、テストステロン・ウンデカノエート、テストステロン・シピオネート(cypionate)、テストステロン・プロピオネート)。
・エストロゲン／抗エストロゲン、例えばエストラジオール及びそのエステル(エストラジオールバレレート、エストラジオール・エナンテート、エストラジオール・シピオネート、エストラジオール・ウンデシレート)、エストリオール、エストロン、エストロゲン複合体、エキリン、エチニルエストラジオール、フェンストレル(fenestrel)、メストラノール、ニレストリオール(nylestriol)、キネストロール(quinestrol)、クロミフェン(clomifene)、エストロゲン受容体αアゴニスト、エストロゲン受容体αアンタゴニスト、エストロゲン受容体βアゴニスト、エストロゲン受容体βアンタゴニスト、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター。
・副腎皮質ステロイド、例えば、コルチゾン及び糖質コルチコイド、例えば二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン。
・プロゲスチン／抗アンドロゲン、例えば、シプロテロン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレール(norethynodrel)、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゴゲストン(medrogestone)、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、プロゲステロン受容体Ａ特異的リガンド、プロゲステロン受容体Ｂ特異的リガンド、メソプロゲスチン(mesoprogestins)、抗プロゲスチン、アソプリスニル(asoprisnil)、アソプリスニル・エカマート(asoprisnil ecamate)。
・アルドステロン・アンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジシレノン(dicirenone)、メキレノエート(mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オキシプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサソン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)。
・ビタミンＤホルモン、例えば、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール、カルシトリオール。
【００５９】
本発明の組成物が、１以上の活性薬剤物質、例えば２以上の薬剤物質の組合せを含みうるということが理解されるべきである。例えば、本発明の組成物は、治療有効量のドロスピレノン及び治療有効量のエストロゲンを含みうる。
【００６０】
医薬製剤形態
分子分散を含む組成物は、場合によりさらに、１以上の活性成分及び/又は崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、人工甘味剤、充填剤、着色剤、及び１以上の香味剤を含む群から選ばれる賦形剤を含みうる。
【００６１】
分子分散を含む組成物は、固体投与形態で製造されうる。固体投与形態は、錠剤、フィルム被膜錠剤、顆粒、ペレット、ピル、カプセル、及び粉末を含み、例えば当該投与形態の任意の改変放出形態、例えば遅延放出コーティング、徐放コーティング、腸溶コーティング、即効型製剤、発泡投与形態、及び咀嚼形態を含む。カプセルは、例えばソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチン・カプセル、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(ＨＰＭＣ)カプセル、及びカラギーナンカプセルを含む。
【００６２】
幾つかの実施対応では、組成物は、頬側又は舌下投与用に適切に剤形されうる。例えば、分子分散ドロスピレノンを、香味基剤を含むロゼンジの形態、又はゼラチン、グリセリン、スクロース、又はアラビアゴムの不活性基剤中のトローチの形態で含む。ポリマーフィルム中のドロスピレノンの固溶体は、さらなる加工を施すことなく、頬側粘膜上に直接置かれうる。液体組成物は、頬側又は舌下スプレー適用に適していることもある。
【００６３】
全ての投与形態は、当該技術分野に周知の方法により製造されうる。  典型的に、ドロスピレノンの量は、分子分散組成物中で約１〜約５０ｗｔ％、好ましくは約５〜５０ｗｔ％の範囲であり、そして当該物質は、医薬投与形態、例えば錠剤、顆粒、ペレット、又は粉末中で約０.１〜約５.０ｗｔ％、好ましくは約１.０〜５.０ｗｔ％の範囲である。つまり、典型的に分子分散組成物は、医薬組成物投与形態中で約５〜１００ｗｔ％、好ましくは約１０〜約５０ｗｔ％の範囲である。
【００６４】
賦形剤
上で記載されるように、本発明の組成物は、必要とされるポリマー、溶媒、界面活性剤、及び結晶阻害剤以外の多くのさらなる賦形剤を含む。
【００６５】
適切な崩壊剤は、クロスカルメロース・ナトリウム(カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの架橋ポリマー)、クロスポビドン、スターチＮＦ；ポラクリリン・ナトリウム又はカリウム、及びグルコール酸ナトリウム・スターチからなる群から選ばれる。圧縮錠剤が３０分、より好ましくは１０分、もっと好ましくは５分以内に崩壊し、その結果、使用される崩壊剤が好ましくは、３０分、より好ましくは１０分、最も好ましくは５分以内に錠剤の崩壊をもたらすことが望ましいということが当業者により認められる。
【００６６】
適切な潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油などを含む。好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００６７】
適切な流動促進剤は、焼成シリカ、タルクなどを含む。
適切な増量剤は、ザイリトール(xylitol)、マンニトール、圧縮可能な糖、ラクトース、リン酸カルシウム、及び微結晶セルロースを含む。
適切な人工甘味料は、サッカリン、チクロ、及びアスパルテームを含む。
所望される場合、香味剤及び既知のＦＤ＆Ｃ着色料が組成物に加えられうる。
【００６８】
ドロスピレノンの分子分散の製造方法
１.  本発明の組成物は、以下のステップ：
ａ)  ドロスピレノン及び１以上の担体を準備し；
ｂ)  １以上の担体中にドロスピレノンを完全に溶解し；そして
ｃ)  場合によりステップｂ)において得られた混合物を乾燥する
を含む方法により調製されうる。
【００６９】
上記方法において、ステップｂ)においてドロスピレノンを溶解するステップは、好ましくは、過熱、超音波処理、激しい混合、攪拌及び/又は溶融押出しから選ばれる手段により行われうる。
【００７０】
ステップｂから得られる混合物の乾燥は、スプレー乾燥又は当該技術分野に知られている他の方法を含みうる。
【００７１】
当該方法が、上記医薬として許容される担体及び上記活性化合物を使用して行われうるということが理解されるべきである。
【００７２】
マイクロエマルジョン前駆濃縮物を調製する方法及び調製用の組成物が、実施例１〜６に記載される。一般的に、マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、液体/半固体溶媒中にドロスピレノンの完全な溶解を保証する条件下、例えば、５０℃で行われる超音波浴の使用により、液体又は半固体溶媒、或いはそれらの混合物とドロスピレノンを混合することを含む。例えば、液体又は半固体溶媒については上記、特にｈ)〜ｕ)に記載される溶媒を参照のこと。得られた前駆濃縮物は、１５００ｍｇ〜１００ｍｇの濃縮物あたり１ｍｇのドロスピレノン、好ましくは１０００ｍｇ〜１５０ｍｇの濃縮物あたり１ｍｇのドロスピレノン、好ましくは１０００ｍｇ〜１５０ｍｇ濃縮物あたり１ｍｇのドロスピレノン、例えば７５０ｍｇ若しくは２５０ｍｇの濃縮物あたり１ｍｇのドロスピレノンを含みうる。
【００７３】
場合により、少なくとも１の上記乳化剤は、液体/半固体に加えられる。
【００７４】
水を前駆濃縮物に加えた際に、すぐ投与できる乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。典型的に、加えられる水の量は、１ｇの濃縮物あたり２ｍｌ〜１００ｍｌであり、例えば１ｇの濃縮物あたり４ｍｌ〜８０ｍｌ、例えば１ｇの濃縮物あたり５ｍｌ〜７０ｍｌである。
【００７５】
得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも３日間の間沈殿又は結晶化が見られず、そして遠心(６０００Ｕ、１０分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさなかった。
【００７６】
分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物を調製するための方法及び調製用の好ましい組成物は、実施例７に記載される。分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物は、２５℃〜４０℃で攪拌することにより溶媒中である量のドロスピレノンを溶解することによって調製される。溶媒は室温で液体であり、そして上で記載されている。典型的に、ドロスピレノンは、２ｇの液体あたり、１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは８ｍｇの量でアプライされる。典型的には、適切な溶媒についての例は上で記載され、特に当該溶媒は、上記ｈ)〜ｕ)に記載される。
【００７７】
実施例１〜７に記載される組成物は、カプセル中に封入されうる。基本的に実施例１〜６に記載される組成物は、好ましくは充填後密閉されるハードゼラチン・カプセル中に封入され；そして実施例７に記載される組成物は、好ましくはソフトゼラチンカプセル中に封入される。
【００７８】
実施例８は、本発明の液体及び半固体組成物中の溶媒及び界面活性剤の選択が、ドロスピレノンの溶解速度及び浸透性を変化させず、ドロスピレノンは、調査された製剤の全てから迅速に吸収される。しかしながら、驚くべきことに、実施例２に記載の製剤は、ドロスピレノンの低い程度の溶解しか提供しないことが分かった。
【００７９】
実施例９〜１３、及び２４は、固溶体及び好ましい製剤を製造する方法を記載する。  基本的に、固溶体を製造する２つの方法が存在する。一の実施態様では(実施例１２、１３、及び２４)活性剤は、乾燥粉末ポリマー又はポリマー混合物と混合され、そして場合によりスクロエステルなどの界面活性剤などの添加剤と混合される。この混合物は、１０〜１００ｒｐｍの範囲の回転速度で単軸押出機又は二軸押出機、又は同様の装置を使用して、連続して押し出される。実行温度が、例えば４０〜１５０℃の範囲となるように、押出機の温度は、加熱及び冷却により制御されうる。この処理の間、混合物は全て、結果として生じた圧力及び温度のもとで液化し、そうしてポリマー中に活性成分を溶解させる。得られた再固化押出し物は、小片へと切断又は破壊され、粉末化され、そして更なる処理のため篩にかけられる。得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解データーは、実施例２５で見ることができる。
【００８０】
別の実施態様(実施例１０及び１１)では、固溶体は、活性物質及びポリマー、並びに場合により界面活性剤などの添加物を溶解形態で含む溶液から、スプレー乾燥を介して製造される。スプレー乾燥条件は、使用される装置に調節されなければならないということが当業者により知られている。スプレー乾燥産物は、さらに乾燥キャビネット中又は五酸化二リンなどの乾燥剤を使用する乾燥器(exsiccator)中での貯蔵を介してさらに乾燥される。
【００８１】
上で記載されるように、ポリマーは、遊離の親水性基を含む親水性ポリマー、例えば、側鎖に官能基、例えばカルボキシル基、エステル基、水酸基、アミノ基、アミド基、ハロゲン基、又はスルホ基などの遊離親水性官能基を有するポリマーである。水溶性である親水性ポリマーの典型的な例は、非限定的に、ポリビニルピロリドン(Ｐｏｖｉｄｏｎｅ(商標)、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(商標))；ポリ酢酸ビニル；ポリビニル・アルコール；ポリビニル・アルコール・フタレート；ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)；ポリエチレン・オキシド；ゼラチン；カルボマー；メタクリル酸共重合体；アンモニオ・メタクリル酸共重合体；セルロース、カルボキシメチルセルロース；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピル・メチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピル−セルロース(ＨＰＣ)；酢酸フタル酸セルロース；及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート；或いはそれらの共重合体又は混合物を非限定的に含む。親水性ポリマーはまた、非限定的にクロスポビドン、グリコール酸ナトリウム・スターチ；及びクロスカルメロースを含む水に不溶性のポリマーであってもよい。好ましくは、ポリマーは、ポリビニルピロリドン(Ｐｏｖｉｄｏｎｅ(商標)、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ(商標))、及びポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含み、そしてポリビニルピロリドンが特に好ましい。水に不溶性のポリマーが使用されるとき、クロスポビドンが好ましい。
【００８２】
実施例１４〜１７は、固溶体を錠剤などの経口投与形態中に取り込む方法を記載する。当業者は、同様の製剤が、ハードゼラチン・カプセル中に充填されうるということを容易に想像するであろう。好ましい製剤は、基本的に、薬剤の腸液への分配を促進するために、親水性ポリマーを含む。
【００８３】
薄いポリマーフィルムに固溶体を調製する方法が、実施例１８に記載される。基本的に、上記活性物質及びポリマー、並びに場合により添加物の溶液又は懸濁液は、１００〜１０００μｍの範囲のナイフを用いて、フィルム形成機上で薄いフィルムに形成される。えられたフィルムを乾燥機で乾燥し、そして規定のユニットへと切断する。この種の組成物は、経口で投与され(実施例２０)、そして頬側及び舌下粘膜に投与されうる(実施例１９)。後者の投与は、全ての患者の個々の必要性に容易に適応されうるという利点を提供する。得られたｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解データーは、実施例２６で見ることができる。
【００８４】
頬側及び舌下投与の別の方法は、実施例２１〜２３において記載され、吸収部位に直接スプレーされる低〜中程度の粘度の溶液を提供する。
【実施例】
【００８５】
実施例１
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１８.９ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０、２.１ｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ、及び９.０ｇ中鎖トリグリセリドを５０℃で混合することにより製造される。次に４０ｍｇドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して１０分間５０℃で混合する。７５０ｍｇの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。１００ｍｌの水が加えられる場合、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも３日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(６０００Ｕ、１０分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。  ２０００ｍｌの水を加えた際も、同じことが観察された。
【００８６】
実施例２
４０ｍｇの代わりに１２０ｍｇのドロスピレノンを使用して実施例１に従って調製された製剤は、同じ性質を有したが、得られた２５０ｍｇのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。
【００８７】
実施例３
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１８.９ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、２.１ｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ、及び９.０ｇの中鎖トリグリセリドを５０℃で混合することにより調製される。次に４０ｍｇのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して、１５分間５０℃で混合する。７５０ｍｇの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。  １００ｍｌの水を加えた際に、かすかに不透明のマイクロエマルジョンが同時に形成する。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも３日間沈殿又は結晶化を示さなかった。遠心(６０００Ｕ、１０分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさなかった。  ２０００ｍｌの水を加えた際も同じことが観察された。
【００８８】
実施例４
４０ｍｇの代わりに１２０ｍｇのドロスピレノンを使用して、実施例３に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた２５０ｍｇのマイクエマルジョン前駆濃縮物は１ｍｇのドロスピレノンを含む。
【００８９】
実施例５
マイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１８.９ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、２.１ｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ、及び９.０ｇのひまし油を５０℃で混合することにより調製される。次に、４０ｍｇのドロスピレノンを加え、そして超音波浴を使用して５分間５０℃で混合する。７５０ｍｇの得られたマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。  １００ｍｌの水を加えた際に、乳白色のマイクロエマルジョンが同時に形成される。得られたマイクロエマルジョンは、少なくとも３日間沈殿又は結晶化を示さない。遠心(６０００Ｕ、１０分)は、沈殿又は結晶化を引き起こさない。  ２０００ｍｌの水を加えた際も同じことが観察された。
【００９０】
実施例６
４０ｍｇの代わりに１２０ｍｇのドロスピレノンを使用して、実施例１５に従って調製された組成物は、同じ性質を有するが、得られた２５０ｍｇのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。
【００９１】
実施例７
分子分散ドロスピレノンを含む液体組成物は、１,９９２ｇの以下の：
ｈ)  中鎖トリグリセリド
ｉ)  ひまし油
ｊ)  モノカプリル酸グリセロール(例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８)
ｋ)  ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート(例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ)
ｌ)  ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ ４０)
ｍ)  ポリエチレングリコール  ４００
ｎ)  ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(商標)Ｐ
ｏ)  クエン酸トリエチル
ｐ)  ７％のグリセロールと９３％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｑ)  ５０％のモノカプリル酸グリセロール(Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８)と５０％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｒ)  ５０％のひまし油と５０％のクエン酸トリブチルの混合物
ｓ)  ５０％のひまし油と５０％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｔ)  ７５％のカプリル／カプリン酸グリセリド(例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２)と２５％のポリエチレングリコール４００の混合物
ｕ)  ７５％のカプリル／カプリン酸グリセリド(例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２)と１５％のポリエチレングリコール４００と１０％エタノールの混合物、
のうちの１の液体の中に、２５〜４０℃で攪拌することにより、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲、好ましくは８ｍｇの量のドロスピレノンを溶解することにより調製される。
【００９２】
８ｍｇドロスピレノンを使用して行われる製法の場合、得られた２５０ｍｇのマイクロエマルジョン前駆濃縮物は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。  これらの組成物並びにその混合物の全ては、例えばソフトゼラチンカプセル中に封入されうる。
【００９３】
実施例８
実施例２、４、６、及び７に記載される分子分散形態でドロスピレノンを含む組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験-ｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透試験の組合せ試験で調査した。１ｍｌの得られた液体を、１２０分間の間、Ｃａｃｏ-２浸透試験で試験した。Ｃａｃｏ-２試験の原理は、文献、例えばHaltner E, Schmitz S, Gindorf C. Invitro Permeabiitatsuntersuchungen als Ersatz fur tier- und Humanstudien-welche Voraussetzungen mussen erfullt sein? ALTEX 18(2001): 81-87； 及び Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. Invitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29(2001): 649-668.に記載される。基本的に、ヒト結腸癌細胞の単層を通した化合物の浸透を計測した。さらに、腸代謝及びドロスピレノンをその活性異性体へと変化させる点での化学的安定性を調べた。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解は、３７℃において、９００ｍｌの水を溶解培地として使用し、そして５０ｒｐｍで作動するＵＳＰＸＸＶＩＩＩ Ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を溶解試験装置として使用して、測定した。
【００９４】
調べられた全ての組成物から得たヒト大腸細胞を通したドロスピレノンのみかけの浸透性は、２００〜３５０ｎｍ/ｓの範囲であり、有意差がない高い浸透性を指し示す。しかしながら、差をドロスピレノンの異性化による分解の程度に関して検出した。ドロスピレノンの分解(つまり、不活性異性体への変化)は、開始時(組成物の調製後)に、-つまり溶解後、浸透試験の開始前に-、そして浸透試験の終結時に、つまり結腸細胞と１２０分接触後に計測した：
【表１】
2010150289.tif 000002
【００９５】
実施例９
１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の量のドロスピレノンを、１.０５ｇのアルバろう(ｃｅｒａ ａｌｂａ)及び２ｇの中鎖トリグリセリド、及び０.０７ｇのレシチン中で溶解し、約１００℃ですべての構成要素を溶融することによって、分子分散ドロスピレノンを含む半固体組成物を調製する。
【００９６】
実施例１０
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体：  １ｇのドロスピレノン、８ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ(商標)Ｋ３０と１ｇのスクロエステルＷＥ１５を３００ｍｌの精製水中に攪拌により分散させる。分散を６０℃で熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続攪拌する。得られた溶液をＭｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｃｈｉ １９０を使用してスプレー乾燥する(内部温度１２０℃、外部温度８０℃、流速４ｇ／分)。スプレー乾燥産物を少なくとも２４時間、五酸化二リンを乾燥剤として用いて乾燥器中で貯蔵する。
【００９７】
実施例１１
スプレー乾燥により調製されるドロスピレノン固溶体；  １ｇのドロスピレノン、８ｇのビニル・ピロリドン-酢酸ビニル-共重合体(Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(商標)ＶＡ６４)及び１ｇのＧｅｌｕｃｉｒｅ(商標)４４/１４を、攪拌により３００ｍｌの精製水中に分散する。当該分散を６０℃に熱し、そして全ての賦形剤が溶解するまで連続して攪拌した。得られた溶液を、Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂｕｃｈｉ １９０を使用してスプレー乾燥する(内部温度１２０℃、外部温度８０℃、流速４ｇ/ｍｉｎ)。スプレー乾燥された生成物を、五酸化二リンを乾燥剤として使用して乾燥器内で少なくとも２４時間貯蔵する。
【００９８】
実施例１２
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体  １０％ドロスピレノン、５０％ポリビニルピロリドン、及び５０％モノオレイン酸サッカロースを混合する。６０℃及び５０ｒｐｍで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
【００９９】
実施例１３
溶融押出しにより調製されるドロスピレノン固溶体  ３０％ドロスピレノン、３０％ポリエチレン・グリコール６０００、及び４０％モノオレイン酸サッカロースを混合する。６０℃及び５０ｒｐｍで単軸押出機を使用して、混合物を連続して押出す。
【０１００】
実施例１４
実施例１０〜１２に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、３００ｇの各組成物を４９０ｇの微結晶セルロースと混合し、次に１０ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、８０ｍｇの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ３ｍｇのドロスピレノンを含む。
【０１０１】
実施例１５
実施例１０〜１２に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、３００ｇの各組成物を４９０ｇのラクトースと混合し、次に１０ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、８０ｍｇの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ３ｍｇのドロスピレノンを含む。
【０１０２】
実施例１６
実施例１０〜１２に記載される組成物は、錠剤に加工されうる。この目的のために、３００ｇの各組成物を４９０ｇの微結晶セルロースと混合し、次に１０ｇの焼成シリカを加え、そして混合物を再び一分間混合する。得られた生成物を直接錠剤化して、８０ｍｇの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ３ｍｇのドロスピレノンを含む。
【０１０３】
実施例１７
実施例１３に記載の１００ｇの組成物を、３９５ｇの微結晶セルロースと混合し、次に５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を再び１分間混合する。得られた物質を直接錠剤化して５０ｍｇの重量の錠剤を与える。一の錠剤はそれぞれ３ｍｇのドロスピレノンを含む。
【０１０４】
実施例１８
１ｇのドロスピレノン及び１ｇポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を、攪拌により９４ｇエタノール中に溶解する。得られた溶液に、１７ｇのヒドロキシプロピルセルロース及び１７ｇのセルロースの粉末混合物を均一に加える。得られた懸濁液は、５００μｍナイフを用いて、適切なフィルム形成機上で薄いフィルムに形成される。乾燥後、約１８０μｍの厚さを有する乾燥白色紙様フィルムが得られる。当該フィルムの１ユニット、つまり３ｃｍ2の切片は、１ｍｇのドロスピレノンを含む。
【０１０５】
実施例１９
実施例１８に記載の組成物は、頬側粘膜に直接投与される約１〜約１５ｃｍ2の小片に切断され、頬側粘膜に０.３３〜５ｍｇのドロスピレノンを放出しうる。
【０１０６】
実施例２０
実施例１８に記載の組成物は、経口投与用のハードゼラチン・カプセル中に充填される小片に切断されうる。
【０１０７】
実施例２１
５ｇのドロスピレノン、１ｇの酢酸トコフェロール、及び５滴のペパーミント油をエタノールで１０００ｍｌにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を１０ｍｌのガラス・ボトル中に充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。１回の適用が、０.５ｍｇドロスピレノンを含む０.１ｍｌ溶液を放出する。
【０１０８】
実施例２２
５ｇのドロスピレノン、１ｇのパルミチン酸アスコルビル、５０ｍｇ中鎖トリグリセリド、３００ｇＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ及び２０ｇのグリセロールモノエステルを、エタノールで１０００ｍｌにし、そして攪拌により溶解する。得られた溶液を１０ｍｌガラス・ボトルに充填し、そしてポンプ・スプレー・ノズルで蓋をする。一回の適用が、０.５ｍｇのドロスピレノンを含む０.１ｍｌ溶液を放出する。
【０１０９】
実施例２３
実施例２１及び２２に記載の溶液は、舌下又はスプレーとして個々に投与される。例えば６回のスプレーは、３ｍｇのドロスピレノンを放出する。実施例２２に記載の製剤は,頬側粘膜上に、延長された滞留時間を提供する。
【０１１０】
実施例２４
溶融押出しにより調製されるドロスピレノンの固溶体：  １０％ドロスピレノン、及び９０％ポリエチレン・グリコール６０００が混合される。６０℃及び５０ｒｐｍで単軸押出機を用いて、混合物を連続して押出す。
【０１１１】
実施例２５
実施例２４に記載される３０ｍｇの製剤を、９００ｍｌの水を３７℃で溶解培地として使用し、そして５０ｒｐｍで作動するＵＳＰ ＸＸＶＩＩＩ Ｐａｄｄｌｅ ａｐｐａｒａｔｕｓ ２を溶解試験装置として使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験において調べた。製剤内に含まれるドロスピレノンは、１０分以内に完全に溶解した。
【０１１２】
こうして、投与形態の崩壊時間のうちに溶解が生じることが分かる。その結果、溶解ステップがドロスピレノンの放出のための速度決定ステップではない。その結果、本実施例において、ドロスピレノンは、既に「溶解形態」、例えば分子分散状態ですでに存在していることが理解されよう。なぜなら、そうでなければ、この早い溶解は得られないからである。
【０１１３】
実施例２６
実施例１８に記載の組成物は、９ｃｍ2の小片(３ｍｇのドロスピレノンを含む)に切断され、９００ｍｌの水を３７℃で溶解培地として、そして５０ｒｐｍで作動されるＵＳＰＸＸＶＩＩＩＰａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２を溶解試験装置として使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験に付した。以下の結果：１０分後に９５％、２０分後に９７.１％、及び３０分後に９７.２％のドロスピレノンが放出されるということが分かった。
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月24日(2010.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１の医薬として許容される担体中に分子分散されるドロスピレノンを含む経口投与用に適合された液体組成物であって、当該組成物が、マイクロエマルジョン前駆濃縮物の形態である、前記組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、中鎖トリグリセリド、ひまし油、モノカプリル酸グリセロール、カプリル／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン-３５-グリセロール-トリリシノレート、ポリオキシエチレン-４０-グリセロール-ヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコール４００、ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、クエン酸トリエチル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１の医薬として許容される担体が、グリセロール、及びポリエチレングリコール４００、モノカプリル酸グリセロールとポリエチレングリコール４００の混合物、ひまし油とクエン酸トリブチルの混合物、ひまし油とポリエチレングリコール４００との混合物、カプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００との混合物、及びカプリル／カプリン酸グリセリドとポリエチレングリコール４００とエタノールとの混合物からなる群から選ばれる、請求項２に記載の液体組成物。
【請求項４】
少なくとも１の乳化剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項５】
前記組成物がさらにエストロゲンを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体組成物。
【請求項６】
カプセル化されている、請求項１〜５に記載の液体組成物。
【請求項７】
前記液体組成物が、ソフトゼラチンカプセル中にカプセル化されている、請求項６に記載の液体組成物。
【請求項８】
請求項１に記載される液体組成物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ)  ドロスピレノン及び１以上の医薬として許容される担体を準備し；
ｂ)  ドロスピレノンを１以上の医薬として許容される担体中に完全に溶解する
を含む、前記方法。
【請求項９】
ドロスピレノンを溶解させるステップが、加熱、超音波処理、激しい混合、及び攪拌からなる群から選ばれる方法により行われる、請求項８に記載の方法。