(57)【要約】      （修正有）【課題】固形腫瘍及び血液由来の腫瘍等の癌、うっ血性心不全等の心臓疾患、骨粗鬆症、及び遺伝子性、炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患等の、哺乳動物における疾患または障害を治療または予防するのに有用である化合物および医薬組成物の提供。【解決手段】イソインドール-イミド化合物及びその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物、これらのイソインドール-イミド化合物を含有する医薬組成物、及び哺乳動物におけるサイトカイン及びその前駆体のレベルを低下させる方法。特に、哺乳動物におけるTNF-αの産生の強力な阻害剤であるイソインドール-イミド化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化１】
2010195824.tif 000375
［式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はH、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは０または１であり、そして＊はキラル炭素中心を示し、ｎが０の時はR1はHではない。］
【請求項２】
化合物がR-エナンチオマーであるか、または実質的にRである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物がS-エナンチオマーであるか、または実質的にSである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物がラセミ混合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
エナンチオマー過剰率が約９０％以上である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2がHまたは(C1-C4)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化２】
2010195824.tif 000376
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1がC(O)R3である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1がC(O)OR4である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化３】
2010195824.tif 000377
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項１１】
R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化４】
2010195824.tif 000378
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R1がC(O)R3である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
R1がC(O)OR4である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化５】
2010195824.tif 000379
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項１５】
R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化６】
2010195824.tif 000380
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R1がC(O)R3である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
R1がC(O)OR4である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化７】
2010195824.tif 000381
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はHまたは(C1-C8)アルキルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項１９】
R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化８】
2010195824.tif 000382
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R1がC(O)R3である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
R1がC(O)OR4である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化９】
2010195824.tif 000383
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項２３】
R1がH、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化１０】
2010195824.tif 000384
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
R1がC(O)R3である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1がC(O)OR4である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化１１】
2010195824.tif 000385
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項２９】
R1が(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化１２】
2010195824.tif 000386
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R1がC(O)R3である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R1がC(O)OR4である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化１３】
2010195824.tif 000387
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項３５】
R1が(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化１４】
2010195824.tif 000388
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
R1がC(O)R3である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
R1がC(O)OR4である、請求項３４記載の化合物。
【請求項４０】
以下の式を有する請求項１記載の化合物：
I-1  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
I-2  4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン；
I-3  N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド；
I-4  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキシアミド；
I-5  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸エチルエステル；
I-6  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
I-7  2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド：
I-8  2-(ジメチルアミノ)-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；
I-9  1-tert-ブチル-3-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-尿素；
I-10  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド；
I-11  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキシアミド；
I-12  3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；
I-13  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン；
I-14  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；
I-15  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキシアミド；
I-16  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド；
I-17  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキシアミド；
I-18  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-メチル)-アセトアミド；
I-19  2-アミノ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；
I-20  エチル6-(N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)ヘキサノエート；
I-21  3-((tert-ブトキシ)カルボニルアミノ)-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；
I-22  3-アミノ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；
I-23  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-チエニルカルボキシアミド；
I-24  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-メトキシアセトアミド；
I-25  (N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)メチルアセテート；
I-26  エチル2-((N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)アミノ)アセテート；
I-27  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド；
I-28  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-[(2-フリルメチル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；
I-29  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド；
I-30  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ヘプタンアミド；
I-31  {N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}メチルアセテート；
I-32  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド；
I-33  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキシアミド；
I-34  メチル{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}ホルメート；
I-35  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-フリルカルボキシアミド；
I-36  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ベンズアミド；
I-37  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド；
I-38  メチル3-{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}プロパノエート；
I-39  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-フェニルアセトアミド；
I-40  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-ピリジルカルボキシアミド；
I-41  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-クロロアセトアミド；
I-42  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-43  2-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-44  N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル)-2-クロロアセトアミド；
I-45  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-46  2-アミノ-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-47  3-{4-((2-フリルメチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；
I-48  3-(1-オキソ-4-(ペンチルアミノ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン；
I-49  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-50  2-ベンジルオキシ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アセトアミド；
I-51  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-ペンチルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン；
I-52  3-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-53  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フェノキシ-アセトアミド；
I-54  4-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-55  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-フルオロ-ベンズアミド；
I-56  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メチル-ベンズアミド；
I-57  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メトキシ-ベンズアミド；
I-58  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
I-59  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-ニトロ-ベンズアミド；
I-60  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ブチルアミド；
I-61  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチルアミノ-アセトアミド；
I-62  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-ヘプチルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン；
I-63  4-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-64  シクロプロパンカルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-65  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド；
I-66  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
I-67  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド；
I-68  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-ニトロ-ベンズアミド；
I-69  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-エトキシ-アセトアミド；
I-70  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド；
I-71  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシ-ベンズアミド；
I-72  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フルオロ-ベンズアミド；
I-73  7-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド；
I-74  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ブタンアミド；
I-75  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ベンズアミド；
I-76  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}フェニルアセトアミド；
I-77  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-ピリジルカルボキシアミド；
I-78  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ウンデカアミド；
I-79  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メチルプロパンアミド；
I-80  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロペンチルカルボキシアミド；
I-81  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロヘキシルカルボキシアミド；
I-82  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(フェニルアミノ)カルボキシアミド；
I-83  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキシアミド；
I-84  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(プロピルアミノ)カルボキシアミド；
I-85  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロヘキシルアミノ)カルボキシアミド；
I-86  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}[(メチルエチルアミノ)]カルボキシアミド；
I-87  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキシアミド；
I-88  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキシアミド；
I-89  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロプロピルアミノ)カルボキシアミド；
I-90  2-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-91  [2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル；
I-92  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アセトアミド；
I-93  ペンタン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-94  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-プロピオンアミド；
I-95  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ニコチンアミド；
I-96  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イソインドール-1,3-ジオン；
I-97  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-98  2-ジメチルアミノ-N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アセトアミド；
I-99  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチル-ベンズアミド；
I-100  ヘプタン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-101  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド；
I-102  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-イソブチルアミド；
I-103  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-フェニル-プロピオンアミド；
I-104  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-メトキシ-ベンズアミド；
I-105  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
I-106  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-マロンアミド酸メチルエステル；
I-107  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メトキシ-プロピオンアミド；
I-108  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
I-109  4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(1-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-110  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-イソニコチンアミド；
I-111  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アセトアミド；
I-112  {5-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバモイル]-ペンチル}-カルバミン酸ベンジルエステル；
I-113  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(シクロヘキシルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-114  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(エチルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-115  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(プロピルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-116  N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロ-ベンジルアミン；
I-117  {5-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバモイル]-ペンチル}-カルバミン酸ベンジルエステル；
I-118  2-メトキシ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アセトアミド；
I-119  ペンタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-120  ヘプタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-121  3-クロロ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-122  N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-プロピオンアミド；
I-123  チオフェン-2-カルボン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-124  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[(5-メチル-フラン-2-イルメチル)アミノ}-イソインドール-1,3-ジオン；
I-125  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[(5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-イソインドール-1,3-ジオン；
I-126  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-イソインドール-1,3-ジオン；
I-127  4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-128  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-イソインドール-1,3-ジオン；
I-129  5-{[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ]-メチル}-フラン-2-カルボン酸；
I-130  4-[(4,5-ジメチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-131  4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-132  4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-133  3-[4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン；
I-134  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロペンチルアミノ)カルボキシアミド；
I-135  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミドハイドロクロライド；
I-136  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ピペリジルカルボキシアミド；
I-137  Tert-ブチル4-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(カルバモイル)ピペラジンカルボキシレート；
I-138  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ジエチルアミノ)カルボキシアミド；
I-139  シクロプロピル-N-{[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルボキシアミド；
I-140  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピルカルボキシアミド；
I-141  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド；
I-142  ピペラジン-1-カルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド、
またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【請求項４１】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４２】
治療上有効な量の請求項１０記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４３】
治療上有効な量の請求項１４記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
治療上有効な量の請求項１８記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４５】
治療上有効な量の請求項２２記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４６】
治療上有効な量の請求項２８記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４７】
治療上有効な量の請求項３４記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４８】
治療上有効な量の請求項４０記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物におけるTNF-αの産生をモジュレートするための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５０】
哺乳動物におけるIL-1βの産生をモジュレートするための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５１】
哺乳動物におけるIL-10の産生をモジュレートするための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５２】
哺乳動物におけるT-細胞の産生をモジュレートするための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５３】
哺乳動物における癌の治療のための医薬の製造における、請求項１、１０、１４、１８、２２、２８、３４、または４０記載の化合物の使用。
【請求項５４】
癌が固形腫瘍または血液系の（blood born）腫瘍である、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
癌が皮膚、血液、リンパ節、乳房、頸部、子宮、胃腸管、肺、卵巣、前立腺、口、脳、頭部、首、喉、結腸、直腸、精巣、腎臓、すい臓、骨、脾臓、肝臓、膀胱、喉頭、または鼻孔（nasal passages）の癌である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５６】
癌が黒色腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５７】
哺乳動物における癌の治療のための医薬の製造における、請求項１記載の化合物及び別の化学療法剤の使用。
【請求項５８】
別の癌化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、タモキシフェン、ドセタキセル、エピルビシン、ドキソルビシン、イリノテカン、ロイプロリド、ビカルタミド、ゴセレリンインプラント、ゲンシタビン、またはサルグラモスチムである、請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
他の癌化学療法剤が抗癌ワクチンである、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
哺乳動物における炎症性障害の治療のための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６１】
炎症性障害が、関節炎、リウマチ様脊椎炎、乾癬、炎症性腸疾患、虚血後灌流傷害（post ischemic perfusion injury）、または慢性炎症性肺疾患である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
関節炎が慢性関節リウマチまたは変形性関節症である、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
哺乳動物における心臓疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６４】
哺乳動物の細胞または組織におけるTNF-αの産生をモジュレートする方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項６５】
哺乳動物の細胞または組織におけるIL-1βの産生をモジュレートする方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項６６】
哺乳動物の細胞または組織におけるIL-10の産生をモジュレートする方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項６７】
哺乳動物の細胞または組織におけるT-細胞の産生をモジュレートする方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2000年12月27日に出願された米国特許仮出願第60/258,372号の利益を主張する2001年10月5日に出願された米国特許出願第09/972,487号の一部継続出願であり、これらの出願は、参照により明確に本明細書に組み入れられる。
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、イソインドール-イミド部分、製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物を有する化合物を含む新規化合物、これらの化合物の医薬組成物、ならびに疾患の治療または予防のために哺乳動物においてこれらの化合物および組成物を使用する方法を包含する。
【０００３】
２．序章
本発明は、イソインドール-イミド化合物、および製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物；これらのイソインドール-イミド化合物を含む医薬組成物；ならびに哺乳動物においてサイトカインおよびそれらの前駆体のレベルを低下させる方法に関する。特に、本発明は、以下の活性を１つ以上有するイソインドール-イミド化合物を含む：すなわち、TNF-α産生のモジュレーション；IL-1β産生のモジュレーション；IL-10産生の刺激；またはＴ細胞産生の刺激。
【０００４】
本明細書に記載するイソインドール-イミドは、例えば、固形腫瘍および血液由来の(blood-born)腫瘍等の癌等の哺乳動物における疾患または障害を治療または予防するのに有用である。本発明の化合物により治療可能または予防可能な癌の具体的な例としては、皮膚癌(黒色腫等)；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳の癌；頭頸(head and neck)癌；咽喉癌；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨(bone)癌；脾臓癌；肝癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻腔(nasal passages)癌；およびAIDS関連癌が挙げられるがこれらに限定されない。本化合物は、特に、血液および骨髄の癌(多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄球性白血病等)を治療するのに有用である。
【０００５】
本発明の化合物は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介型敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞等の心臓疾患を治療および予防するのにも有用である。
【０００６】
本発明の化合物は、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療または予防するためにも使用できる。例えば、本化合物は、HIV；肝炎；成人呼吸促進症候群；骨吸収疾患；慢性肺炎症疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素性ショック；血流力学的ショック；敗血症症候群；虚血後再灌流障害(post ischemic reperfusion injury)；髄膜炎；乾癬；線維症性疾患；悪液質；対宿主性移植片病を含む移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；慢性関節リウマチおよび変形性関節症等の関節性症状；骨粗鬆症；クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；らい病におけるENL；放射能障害；喘息；および高酸素肺胞障害(hyperoxic alveolar injury)を含む(ただし、これらに限定されない)疾患を治療または予防するのに有用である。
【０００７】
本発明の化合物は、マラリア、ミコバクテリア感染、およびHIVから生じる日和見感染等の(ただし、これらに限定されない)細菌感染、または細菌感染の症状を治療または予防するのにも有用である。
【背景技術】
【０００８】
３．発明の背景
腫瘍壊死因子α(TNF-α)は、免疫刺激剤(immunostimulator)に応答して、単核食細胞により主に放出されるサイトカインである。TNF-αは、分化、補充(recruitment)、増殖およびタンパク質分解等のほとんどの細胞プロセスを増強することが可能である。低いレベルにおいて、TNF-αは、感染剤、腫瘍および組織損害に対する保護を与える。しかし、TNF-αはまた、多くの疾患プロセスにおいて役割を有する。哺乳動物またはヒトに投与されると、TNF-αは、炎症、熱、心血管影響、出血、凝固、ならびに急性感染およびショック状態で認められるものに類似した急性期反応を生じたり、悪化させたりする。増強または非調節TNF-α産生は、例えば、癌(固形腫瘍および血液系の腫瘍等)；心臓疾患(うっ血性心不全等)；ならびにウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患等の多数の疾患および病状において関係してきた。
【０００９】
インターロイキンは、サイトカインファミリーのサブクラスであり、細胞活性化、細胞分化、細胞増殖、および細胞間相互作用における関与を含む、幅広い生物学的活性スペクトルを有する。インターロイキン１β(IL-1β)およびインターロイキン10(IL-10)は、他のサイトカインとの組合せにより、炎症性プロセスを仲介する中心的な役割を果たし、IL-1βは、特定の腫瘍細胞の成長因子および成長サプレッサーの両方として見なされてきた。
【００１０】
Ｔ細胞は、免疫応答において重要な役割を果たし、ウイルスおよび細菌感染から身体を守るのを助ける、白血球のクラスである。Ｔ細胞レベルの減少は、HIV患者が感染と闘うことができないことに強く関係し、異常に低いＴ細胞レベルは、ディ・ジョージ症候群を含む多数の他の免疫不全症候群、およびＴ細胞リンパ腫などの特定の癌形態において顕著である。
【００１１】
癌は、特に破壊的な疾患で、血液TNF-αレベルの増加は、癌の危険性および広がりに関係する。通常、健常な被検体では、癌細胞は、循環系において生存できない。その１つの理由は、血管の並びが腫瘍細胞溢出に対するバリアとして作用するからである。しかし、サイトカインのレベルが上昇すると、in vitroで内皮に付着する癌細胞を実質的に増やすことが示されている。１つの説明としては、TNF-α等のサイトカインは、ELAM-1(内皮性白血球接着分子)と呼ばれる細胞表面受容体の生合成および発現を刺激するからである。ELAM-1は、LEC-CAMとして知られるカルシウム依存型細胞付着受容体のファミリーのメンバーである(LECAM-1およびGMP-140を含む)。炎症性応答の間、内皮細胞上のELAM-1は、白血球にとって「帰還(homing)受容体」として機能する。最近、内皮細胞上のELAM-1は、サイトカインで処理された内皮に対する結腸癌細胞の付着の増加を仲介することが示された(Riceら, 1989, Science 246:1303-1306)。白血病芽細胞におけるIL-1βの非制御下合成が、これらの悪性細胞の増殖を促す因子の生成を生じると示唆されている(Hestdalら, 1992, Blood 80: 2486-94)。これに加えて、IL-1βは、他のサイトカインとの組合せにより、ヒト胃および甲状腺癌細胞の成長を刺激すると思われる(Itoら, 1993, Cancer Research 53: 4102-6)。
【００１２】
関節炎、関連関節炎症状(例えば、変形性関節症および慢性関節リウマチ)、炎症性腸疾患、敗血症、乾癬および慢性炎症性肺疾患等の炎症性疾患も、蔓延しており厄介な病気である。TNF-αおよびIL-1βの両方が、炎症性応答において中心的役割を果たし、これらのアンタゴニストを投与することで、炎症性疾患の動物モデルにおける慢性および急性応答がブロックされる。逆に、IL-10は、抗炎症性サイトカインでり、炎症性応答を下向き調節することに関与するため、TNF-αおよびIL-1βなどの炎症促進性(proinflammatory)サイトカインの産生の抑制を含む抗炎症性能力を有する。
【００１３】
心臓疾患は、幅広い死亡および衰弱を生じてきた。TNF-αは、敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、心筋梗塞およびうっ血性心不全等の様々な心臓性病態生理学的症状に関係してきた(例えば、Steadmanら, 1988, IEEE Trans. Biomed. Eng. 35:264-272；Traceyら, 1986, Science Wash. DC 234:470-474を参照のこと；概論についてはFerrari, 1998, Cardiovascular Research 37:554-559を参照のこと)。ある研究では、進行型(advanced)うっ血性心不全を患う患者の心臓において保護性TNF-α結合タンパク質が下向き調節されることが分かった。この研究の間、分析した疾患心臓の大部分の割合がTNF-αレベルを上昇させることが分かった。著者は、これらの結果は、心臓自体が、TNF-αの標的であり、心筋TNF-α産生が進行性心不全をもたらす不適応なメカニズムであり得るという提議を支持することを記した(Torre-Amioneら, 1996, Circulation 93:704-711)。他の研究では、in-vitroおよびin-vivo(ネコ)において、内毒素刺激の際にTNF-αが心臓の心筋層部分において産生されることが実証された。これらの研究は、内毒素仲介型敗血症性ショックの間に心臓で、病原性レベルの生物学的に活性なTNF-αが産生され得るということを示す説得力のある証拠を提供する。このようなTNF-αの局部集中は、全身性敗血症の間の心筋機能低下の主要な主体者であり得る(Kapadiaら, 1995, J. Clin. Invest. 96:1042-1052)。従って、TNF-α活性の阻害剤は、心臓に対する有害な影響を防ぎ得る。例えば、可溶性TNF結合タンパク質は、単離された収縮心筋細胞において、in vitroでTNF-αの陰性変力作用をモジュレートすることが実証されている(Kapadiaら, 1995, Am. J. Physiol. 268:H517-H525)。
【００１４】
増強または非調節TNF-α産生は、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患(例えば、HIV)；肝炎；成人呼吸促進症候群；骨吸収疾患；慢性肺炎症性疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素ショック；血流力学ショック；敗血症症候群；虚血後再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維症疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；関節炎状態(慢性関節リウマチおよび変形性関節症等)；骨粗鬆症、クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；らい病におけるENL；放射能障害；喘息；および高酸素肺胞障害において関係していると見なされている。議論については、Traceyら, 1987, Nature 330:662-664、およびHinshawら, 1990, Circ. Shock 30:279-292(内毒素ショック)；Dezubeら, 1990, Lancet 335:662(悪液質);Millarら, 1989, Lancet 2:712-714、ならびにFerrai-Balivieraら, 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405(成人呼吸促進症候群)；Bertoliniら, 1986, Nature 319:516-518、Johnsonら, 1989, Endocrinology 124:1424-1427、Hollerら, 1990, Blood 75:1011-1016、およびGrauら, 1989, N. Engl. J. Med. 320:1586-1591(骨吸収疾患)；Pignetら, 1990, Nature, 344:245-247、Bissonnetteら, 1989, Inflammation 13:329-339、およびBaughmanら, 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42(慢性肺炎症性疾患)；Elliotら, 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145(慢性関節リウマチ)；von Dullemenら, 1995, Gastroenterology, 109:129-135(クローン病)；Duhら, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978、Pollら, 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785、Montoら, 1990, Blood 79:2670、Clouseら, 1989, J. Immunol. 142, 431-438、Pollら, 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197、Poliら 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784、Folksら, 1989, PNAS 86:2365-2368(HIVおよびHIVから生じる日和見感染)を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
TNF-αおよびIL-1βを含む特定のサイトカインの活性をブロックしたり、または産生を阻害できる医薬化合物は有用な治療薬であり得る。多くの小分子阻害剤について、TNF-αが関連する炎症性疾患を治療または予防する能力が実証されてきた(概論については、Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332を参照のこと)。さらに、IL-10を含む特定のサイトカイン、およびＴ細胞等の免疫応答因子の活性を促進したり、または産生を増加できる医薬化合物は、有用な治療薬であり得る。
【００１６】
サリドマイドは、新生の免疫治療剤であり、様々な炎症性障害を治療する有用性に加えて、癌を治療するのに有用であることが提案されている(例えば、Marriotら, 1999, Immunology Today 20:537-540を参照)。サリドマイドは、TNF-αおよびIL-1βの両方の産生を阻害すると同時に、IL-10およびＴ細胞の産生を増加することが示されており、様々な自己免疫および炎症性疾患に対してテストされている(例えば、Gutierrez-Rodriguez, 1984, Arth. and Rheum 27:1118; The Physician's Desk Reference, 第54版, 911-916, Medical Economics Company (2000)を参照)。しかし、サリドマイドの催奇形性特性のせいで、その使用、および毒性が低い、治療活性の改善された類似体または誘導体を発見する試みの流れが限定されてきた。サリドマイド類似体および誘導体の設計は、毒性を無くす一方で活性を維持/増強することを試みている(サリドマイドに構造的に関連するTNF-α阻害剤の最近の進歩の議論については、Marriott, 1997, Exp. Opin. Invest. Drugs 6:1105-1108を参照)。例えば、以下の参考文献は、TNF-α産生の阻害剤としてのサリドマイドの代替物を開示している：米国特許第5,385,901号；同第5,635,517号；および同第5,798,368号、ならびにPCT国際出願WO98/54170。これらの開示にも関わらず、癌、炎症性障害および自己免疫疾患を治療または予防する、非毒性かつ高効能化合物が必要とされている。
【００１７】
本出願の第３節におけるあらゆる参考文献の引用または検証は、このような参考文献が本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
４．発明の要旨
本発明は、哺乳動物(ヒトを含む)において疾患を治療または予防するのに有用な、新規イソインドール-イミド化合物およびその組成物を包含する。本発明はさらに、これらの化合物を、疾患または障害(癌；ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患；ならびに細菌感染が挙げられるがこれらに限定されない)を治療または予防するために使用することを包含する。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉに包含される化合物に関する。
【化１５】
2010195824.tif 000002
［式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oである；
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、若しくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；
nは、0または1；ならびに
*は、式Ｉおよび以下の本発明の式において、キラル炭素中心(chiral-carbon center)を示す；ただし、nがOである場合、R1はHではない。］
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物を含み、ここで、nがOの場合、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、Hまたは(C1-C8)アルキル；ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；および他の記号(variables)は上記の通りである。
【００２０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、R2は、Hまたは(C1-C4)アルキルである。
【００２１】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、(C1-C8)アルキルまたはベンジルである。
【００２２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、H、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化１６】
2010195824.tif 000003
である。
【００２３】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、R1は
【化１７】
2010195824.tif 000004
である。
【００２４】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００２５】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００２６】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である。
【００２７】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジル、フリル、またはチエニルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、C(O)NHC(O)のHは、(C1-C4)アルキル、アリールまたはベンジルで置き換えられる。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式IIの化合物を包含する：
【化１８】
2010195824.tif 000005
［式中、
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、H、または(C1-C8)アルキル；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式IIの化合物の別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化１９】
2010195824.tif 000006
である。
【００３０】
式IIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は
【化２０】
2010195824.tif 000007
である。
【００３１】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００３２】
式IIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００３３】
さらなる実施形態では、本発明は、式IIIの化合物を包含する：
【化２１】
2010195824.tif 000008
［式中、
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、H、または(C1-C8)アルキル；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式IIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化２２】
2010195824.tif 000009
である。
【００３４】
式IIIの化合物の別の実施形態では、R1は
【化２３】
2010195824.tif 000010
である。
【００３５】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００３６】
式IIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００３７】
さらなる実施形態では、本発明は、式IVの化合物を包含する：
【化２４】
2010195824.tif 000011
［式中、
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、H、または(C1-C8)アルキル；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式IVの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、H、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化２５】
2010195824.tif 000012
である。
【００３８】
式IVの化合物のさらに別の実施形態では、R1は
【化２６】
2010195824.tif 000013
である。
【００３９】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００４０】
式IVの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Vの化合物を包含する：
【化２７】
2010195824.tif 000014
［式中、
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式Vの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；および
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；および他の記号は上記の定義を有する。
【００４２】
式Vの化合物の別の実施形態では、R1は(C1-C8)アルキルもしくはベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化２８】
2010195824.tif 000015
である。
【００４３】
式Vの化合物の別の実施形態では、R1は
【化２９】
2010195824.tif 000016
である。
【００４４】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００４５】
式Vの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００４６】
式Vの化合物の別の実施形態では、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である。
【００４７】
式Vの化合物のさらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニルである。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明は、式VIの化合物をさらに提供する：
【化３０】
2010195824.tif 000017
［式中、
R1は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式VIの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；および他の記号は上記の定義を有する。
【００４９】
式VIの化合物の別の実施形態では、R1は(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化３１】
2010195824.tif 000018
である。
【００５０】
式VIの化合物の別の実施形態では、R1は
【化３２】
2010195824.tif 000019
である。
【００５１】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００５２】
式VIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００５３】
式VIの化合物の別の実施形態では、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である。
【００５４】
式VIの化合物のさらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニルである。式VIの化合物の別の実施形態では、C(O)NHC(O)のHは、(C1-C4)アルキル、アリールまたはベンジルと置き換えられる。
【００５５】
さらに別の実施形態では、本発明は式VIIの化合物を包含する：
【化３３】
2010195824.tif 000020
［式中、
R1は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる；および
*は、キラル炭素中心を示す。］
式VIIの化合物の別の実施形態では、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(S)NHR3、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；および他の記号は上記の定義を有する。
【００５６】
式VIIの化合物の別の実施形態では、R1は(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化３４】
2010195824.tif 000021
である。
【００５７】
式VIIの化合物の別の実施形態では、R1は
【化３５】
2010195824.tif 000022
である。
【００５８】
ここで、QはOまたはS、およびR7はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)へテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR5、または隣接するR7は、二環式アルキルまたはアリール環を共に形成し得る。
【００５９】
式VIIの化合物のさらに別の実施形態では、R1は、C(O)R3またはC(O)OR4である。
【００６０】
式VIIの化合物の別の実施形態では、R3は、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である。式VIIの化合物のさらに別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジル、フリルまたはチエニルである。
【００６１】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という語句は、式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIに当てはまる化合物を集合的に意味し、それらの製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、および包接化合物を含む。
【００６２】
本発明の化合物は、一般的に固体形態で存在し、高純度結晶(好ましくは95％を上回る純度、より好ましくは98％を上回る純度)をもたらす周知の方法により再結晶化され得る。狭い融点範囲は純度を示すため、本発明の化合物は、一般的に３℃〜４℃の範囲の融点、より好ましくは２℃の融点を有する。
【００６３】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および/または二重結合を含み得る。従って、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、エナンチオマー、またはジアステレオマー等の立体異性体として存在する。本発明によれば、本明細書に示す化学構造、つまり本発明の化合物は、全ての対応するエナンチオマーおよびジアステレオマー、つまり、立体異性体的に(stereomerically)純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)、ならびに鏡像異性体的および立体異性体的な混合物(例えば、ラセミ化合物)を包含する。
【００６４】
本発明の化合物は、特定のキラル中心に関して化合物が約90％ee(鏡像体過剰率)以上、好ましくは95％ee以上である場合に、キラル中心に関して光学的に活性または鏡像異性体的に純粋(すなわち、実質的にＲ形態または実質的にＳ形態)と考えられている。本発明の化合物は、特定のキラル中心に対して鏡像体過剰率が約１％eeを上回る、好ましくは約５％eeを上回る、より好ましくは約10％eeを上回る場合に、鏡像異性体的に富んだ形態であると考えられる。本明細書で使用するラセミ混合物とは、１つのエナンチオマーが約50％、および分子中の全てのキラル中心に関するその対応するエナンチオマーが約50％であることを意味する。従って、本発明は、式I〜VIIの化合物の、全ての鏡像異性体的に純粋で、鏡像異性体的に富む、ラセミ混合物を含む。
【００６５】
本発明の化合物の鏡像異性体的および立体異性体的混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体として化合物を結晶化、またはキラル溶媒中で化合物を結晶化する等の周知の方法により、エナンチオマーまたは立体異性体の成分に分離され得る。エナンチオマーおよび立体異性体はまた、周知の不斉合成方法により、立体異性体的または鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、および触媒からも得られる。
【００６６】
本発明はさらに、式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIに当てはまる化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与した後、生体内変換を介して、in vivoで式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIに当てはまる化合物に変換する化合物を指す。式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIにに当てはまる化合物のプロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, 第５版, Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)に記載されるような周知の方法を使用して合成できる。
【００６７】
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造および/または化学名により定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により言及され、かつ化学構造および化学名が一致しない場合には、化合物の正体は化学構造が決定する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、さらに、治療上有効または予防上有効な量の本発明の化合物を１つ以上、ならびに製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含む医薬組成物を提供する。製薬上許容されるベヒクルまたは担体としては、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物が挙げられる。「治療上有効な量」という用語は、獣医または臨床医により治療される哺乳動物において生物学的または医薬的応答を示す、本発明の化合物の量を意味する。「予防的に有効」という用語は、獣医または臨床医が予防、阻害または軽減しようとする病状を有する哺乳動物の苦痛を予防もしくは阻害、または苦痛を軽減する本発明の化合物の量を意味する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてTNF-αの産生をモジュレートするかまたはレベルを低下させる方法であって、該哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてIL-1βの産生をモジュレートするかまたはレベルを低下させる方法であって、該哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７１】
さらなる実施形態では、本発明は、哺乳動物においてIL-10の産生をモジュレートするかまたはレベルを増加させる方法であって、該哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７２】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてＴ細胞の産生をモジュレートするかまたはレベルを増加させる方法であって、該哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７３】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において癌を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の化合物は、任意の癌(例えば、固形腫瘍および血液系の腫瘍)を治療または予防するために使用できる。本発明の化合物により治療可能または予防可能な癌の具体的な例としては、皮膚癌(黒色腫等)；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳の癌；頭頸癌；咽喉癌；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨癌；脾臓癌；肝癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻腔癌；およびAIDS関連癌が挙げられるがこれらに限定されない。本化合物は、特に、血液および骨髄の癌(多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄球性白血病等)を治療するのに有用である。本発明の化合物は、原発性または転移性腫瘍のいずれも治療または予防するのに使用できる。
【００７４】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物において癌を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物および別の癌用化学療法剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７５】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において炎症性障害を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。本発明の化合物は、TNF-αの上向き調節に関連する炎症性疾患(慢性関節リウマチおよび変形性関節症等の関節炎症状；リウマチ様脊椎炎；乾癬；虚血後再灌流障害；炎症性腸疾患；ならびに慢性炎症性肺疾患が挙げられるがこれらに限定されない)を治療または予防するのに特に有効である。
【００７６】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物において炎症性障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物および別の抗炎症剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明は、哺乳動物において心臓疾患を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。例えば、本発明の化合物は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介型敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、および心筋梗塞を治療または予防するために使用できる。
【００７８】
さらなる実施形態では、本発明は、哺乳動物において骨粗鬆症を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療または予防する方法に関する。例えば、化合物は、哺乳動物において、HIV、肝炎、成人呼吸促進症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血流力学的ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、らい病におけるENL、放射能障害、喘息、または高酸素肺胞障害を含む(ただしこれらに限定されない)疾患を治療または予防するのに有用であり、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００８０】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、マラリア、ミコバクテリア感染、またはHIVから生じる日和見感染を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８１】
さらにもう１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物により治療可能な症状を２つ以上有する哺乳動物を治療または予防することに関する。
【００８２】
上記実施形態では、哺乳動物が治療または予防を必要とすることが好ましく、つまり哺乳動物が、本発明の化合物が治療または予防を提供できる病状を実際に患っているか、またはそのような病状の危険にあることが好ましい。しかし、本発明の化合物は、このような治療または予防を必ずしも必要としないテスト動物にも投与できる。
【００８３】
さらなる実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織中のTNF-αの産生をモジュレートするか、またはレベルを低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、該哺乳動物細胞または組織と接触させることを含む方法を包含する。
【００８４】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織中のIL-1βの産生をモジュレートするか、またはレベルを低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、該哺乳動物細胞または組織と接触させることを含む方法を包含する。
【００８５】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織中のIL-10の産生をモジュレートするか、またはレベルを低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、該哺乳動物細胞または組織と接触させることを含む方法を包含する。
【００８６】
さらに別の実施形態では、本発明は、哺乳動物細胞または組織中のＴ細胞の産生をモジュレートするか、またはレベルを低下させる方法であって、有効量の本発明の化合物を、該哺乳動物細胞または組織と接触させることを含む方法を包含する。
【００８７】
これらの実施形態において、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または臨床医により求められる生物学的応答を誘導する化合物の量を意味する。細胞は、細胞培養物もしくは組織培養物(in vitro)、またはヒトを含む生物(in vivo)中にあり得ることが理解されよう。
【００８８】
本発明は、本発明の限定しない実施形態を例示することを意図する詳細な説明および実施例を参照することにより理解されよう。
【００８９】
５．定義
本明細書で使用する「製薬上許容される塩」という語句は、本発明の化合物において存在し得る酸性または塩基性基の塩を含むが、これらに限定されない。本質的に塩基性である本発明の化合物は、多様な無機および有機酸と幅広い種類の塩を形成できる。このような塩基性化合物の製薬上許容される塩を調製するのに使用され得る酸は、製薬上許容される陰イオンを含む塩を形成するもので、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシル酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシナフトエ酸塩(hydroxynaphthoate)、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスケート(muscate)、ナプシル酸、硝酸塩、パントテン酸塩(panthothenate)、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が挙げられるがこれらに限定されない。上記酸に加えて、アミノ部分を含む本発明の化合物も、様々なアミノ酸と製薬上許容される塩を形成できる。本質的に酸性である本発明の化合物は、様々な製薬上許容される陽イオンと塩基性塩を形成することが可能である。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、および、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用する、「溶媒化合物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された、化学量論または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、および/または微量でのヒトに対する投与が許容され得るものである。
【００９１】
本明細書で使用する「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された、化学量論または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００９２】
「包接化合物」という用語は、ゲスト分子(例えば、溶媒または水)がトラップされた空隙(例えば、チャンネル)を含む結晶格子の形態の、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００９３】
本明細書で使用する「アルキル基」という用語は、飽和した一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、(C1-C8)アルキル基(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ならびにヘキシル、ヘプチル、およびオクチル等)が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基により置き換えられてもよい。
【００９４】
「アルケニル基」は、１つ以上の二重結合を有する、一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の非飽和基と共役しなくても、共役してもよい。適切なアルケニル基としては、(C2-C8)アルケニル基(ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、２-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニル等)が挙げられるがこれらに限定されない。アルケニル基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基により置き換えられてもよい。
【００９５】
「アルキニル基」は、１つ以上の三重結合を有する、一価の非分岐または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の非飽和基と共役しなくても、共役してもよい。適切なアルキニル基としては、(C2-C8)アルキニル基(エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニル等)が挙げられるがこれらに限定されない。アルキニル基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基で置き換えられてもよい。
【００９６】
「アリール基」は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式芳香基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アンタセニル(anthacenyl)、フルオレニル(fluorenyl)、インデニル(indenyl)、アズレニルおよびナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチル等のベンゾ融合(benzofused)炭素環式部分が挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は、置き換えられなくても、または１つ以上の適切な置換基で置き換えられてもよい。アリール基は、６つの炭素原子を含む単環式の環(本明細書中で「(C6)アリール」と呼ぶ)であることが好ましい。
【００９７】
「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子(好ましくは、１〜３のヘテロ原子)を含む単環式または多環式芳香基を意味する。好ましいヘテロアリール環系としては、5-6員環の単環式、8-11員環の二環式、および11-15員環の三環式の環系が挙げられる。当業者には周知なように、ヘテロアリール環は、全炭素対応部分(all-carbon counter parts)よりも芳香族特性が少ない。従って、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有すればよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-および(1,2,4)-トリアゾリル(triazolyl)、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フィエニル(phienyl)、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基で置き換えられてもよい。ヘテロアリール基は、2〜5炭素原子および1〜3ヘテロ原子を含む(本明細書において「(C2-C5)ヘテロアリール」と称する)5または6員環の単環式の環であり、任意に、１つ以上の他のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式の環系に融合して、7-10員環の二環式または10-15員環の三環式の環系を形成できることが好ましい。
【００９８】
「シクロアルキル基」とは、炭素および水素元素を含む、非芳香性の単環式または多環式の環を意味する。シクロアルキル基は、環に１つ以上の炭素-炭素二重結合を含むことができる(これらの存在により環が芳香性にならない限り)。シクロアルキル基の例としては、(C3-C8)シクロアルキル基(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペン等)、ならびに(C3-C8)シクロアルケニル基(シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル、ならびに非飽和環式および二環式テルペン等)が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、置き換えられなくても、１つまたは２つの適切な置換基で置き換えられてもよい。シクロアルキル基は、単環式または二環式の環であることが好ましい。
【００９９】
「ヘテロシクロアルキル基」は、炭素原子、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子(好ましくは１〜４のヘテロ原子)を含む、非芳香性単環式または多環式の環を意味する。好ましいヘテロ環式環系としては、3-8員環の単環式、8-11員環の二環式、および11-15員環の三環式の環系が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の炭素-炭素二重結合、または炭素-ヘテロ原子二重結合を環の中に有することができる(これらの存在により環が芳香性にならない限り)。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、ホルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置き換えられなくても、または１つ以上の適切な置換基で置き換えられてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは単環式または二環式の環、より好ましくは１〜６炭素原子および１〜３ヘテロ原子を含む(本明細書で「(C1-C6)ヘテロシクロアルキル」と称する)3-7員環の単環式環であり、任意に１つ以上の他のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式の環系に融合して、7-10員環の二環式または10-15員環の三環式の環系を形成できる。
【０１００】
「アルコキシ基」という用語は、-O-アルキル基を意味する(アルキルは上記定義された通りである)。アルコキシ基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基で置き換えられてもよい。アルキルオキシ(alkyloxy)基のアルキル鎖は、１〜８炭素原子の長さであり、本明細書で「(C1-C8)アルコキシ」と称する。
【０１０１】
「アリールオキシ基」という用語は、O-アリール基を意味する(アリールは上記定義された通りである)。アリールオキシ基は、置き換えられなくても、または１つもしくは２つの適切な置換基で置き換えられてもよい。アリールオキシ基のアリール環は、６つの炭素原子を含む(本明細書で「(C6)アリールオキシ」と称する)単環式環であることが好ましい。
【０１０２】
「ベンジル」という用語は、CH2-フェニルを意味する。ベンジル基は、置き換えられなくてもよいし、または１つ以上の適切な置換基で置き換えられてもよい。
【０１０３】
「フェニル」という用語は、C6H5を意味する。フェニル基は、置き換えられなくてもよいし、または１つ以上の適切な置換基で置き換えられてもよい。
【０１０４】
「カルボニル」基は、式-C(O)-の二価基である。
【０１０５】
「アルコキシカルボニル」基は、式C(O)-アルコキシの一価基を意味する。アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は1-8炭素原子の長さであることが好ましい(本明細書で「低アルコキシカルボニル」基と称する)。
【０１０６】
本明細書で使用する「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。これに対して、「ハロ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【０１０７】
本明細書で使用する「適切な置換基」とは、本発明の化合物またはそれらを調製するのに有用な中間体の合成的または製薬的な利用性を無効にしない基を意味する。適切な置換基の例としては、(C1-C8)アルキル；(C1-C8)アルケニル；(C1-C8)アルキニル；アリール；(C2-C5)ヘテロアリール；(C1-C6)ヘテロシクロアルキル；(C3-C7)シクロアルキル；O-(C1-C8)アルキル；O-(C1-C8)アルケニル；O-(C1-C8)アルキニル；O-アリール；CN；OH；オキソ；ハロ、C(O)OH；COハロ；O(CO)ハロ；CF3、N3；NO2、NH2；NH((C1-C8)アルキル)；N((C1-C8)アルキル)2；NH(アリール)；N(アリール)2；(CO)NH2；(CO)NH((C1-C8)アルキル)；(CO)N((C1-C8)アルキル)2；(CO)NH(アリール)；(CO)N(アリール)2；O(CO)NH2；NHOH；NOH((C1-C8)アルキル)；NOH(アリール)；O(CO)NH((C1-C8)アルキル)；O(CO)N((C1-C8)アルキル)2；O(CO)NH(アリール)；O(CO)N(アリール)2；CHO；CO((C1-C8)アルキル)；CO(アリール)；C(O)O((C1-C8)アルキル)；C(O)O(アリール)；O(CO((C1-C8)アルキル))；O(CO)(アリール)；O(CO)O((C1-C8)アルキル)；O(CO)O(アリール)；S-(C1-C8)アルキル；S-(C1-C8)アルケニル；S-(C1-C8)アルキニル；およびS-アリールが挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに製薬および合成活性に基づき、適切な置換基を容易に選択できる。
【発明の効果】
【０１０８】
本発明の化合物は、TNF-αもしくはIL-1βの過剰もしくは非調節レベル；またはIL-10もしくはＴ細胞の減少もしくは非調節レベルにより生じるまたは悪化する疾患を治療または予防するのに特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
６．  発明の詳細な説明
一実施形態では、本発明は式：
【化３６】
2010195824.tif 000023
の化合物、または製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはそれらの立体異性体の混合物を含み、ここで
XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oである；
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニル；
R3およびR3'は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)へテロアリール；
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリールまたは(C2-C5)へテロアリール；
R6はそれぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5、またはR6基はヘテロシクロアルキル基を形成するのに参加できる。
【０１１０】
nは、0または1；ならびに
*は、キラル炭素中心を示す；
ただし、nがOである場合、R1はHではない。
【０１１１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、nがOの場合、R1は、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1−C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5；
R2は、Hまたは(C1-C8)アルキル；ならびに
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2；(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5；および他の記号は同じ定義を有する。さらに、上記記載した式II、III、IV、V、VIおよびVIIにより包含される化合物も、本発明に含まれる。
【０１１２】
例示的かつ限定しない本発明の化合物のいくつかの例を以下の表１に示す。
【表１】
2010195824.tif 000024
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表１の選択された化合物を、以下に記載するin vitroアッセイを用いてテストし、TNF-αの産生をモジュレートすることについて活性であることが分かった。
【０１１３】
本発明の光学的または鏡像異性体的に純粋な立体異性体の例を、以下の表２に示す。
【表２】
2010195824.tif 000063
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2010195824.tif 000065
6.1  本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、標準的な合成方法論により得ることができる。いくつかの都合の良い方法をスキーム１〜８に例示する。本発明の化合物を調製するのに有用な出発物質およびそのための中間体は、市販されているか、または市販されている物質から公知の合成方法および試薬を用いて調製できる。このような出発物質としては、メチル-2-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ安息香酸塩；メチル-3-アミノメチル-2-(メトキシカルボニル)安息香酸塩；置換および非置換塩酸アミノグルタルイミド；ジ-t-ブチル二炭酸塩；および塩化シクロプロピルカルボニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
スキーム１：4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(式I、ここでR1はH、およびnは1)の合成
【化３７】
2010195824.tif 000066
スキーム１は、化合物10から、4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン(I、ここでR1はH、およびnは1)を合成する１つの方法を説明している。第１のステップでは、例えば炭に担持されたパラジウムおよび50 psiの水素により10(市販されている)を還元した後、標準的な単離および精製によりアリールアミン11が得られる。アリールアミン11は、硝酸ナトリウムでの処理により生じるジアゾニウム塩形成、次いで、古典的なザンドマイヤー手順によるシアン化物での窒素置換により、ニトリル12に変換する。例えば、メタノール/水性塩酸中、水素雰囲気下、炭素に担持されたパラジウムでのニトリル12の還元は、化合物13の塩酸塩を生じる。13をトリエチルアミンで処理することで、遊離塩基が解放され、これが、ジ-t-ブチル二炭酸塩(butyl dicarbonate)(14)(例えば、Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WIから市販されている)と反応して、カルバミン酸塩15を生じる。カルバミン酸塩15を16(ここでR2は上記定義した通り)および塩基(ジイソプロピルエチルアミン等)で処理することにより、化合物17が得られ、これは、例えば、水性塩酸/ジオクサンでの標準的な加水分解の際に、Iに変換する(ここで、R1はH、nは1)。化合物16は、周知の方法により、適切に置換されたアミノ保護グルタミンを環化することにより得られる(例えば、参照により本明細書に援用される、WO 98/54170を参照)。
【０１１５】
スキーム２：4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3,-ジオン(式I、ここでR1はH、およびnは1)の合成
【化３８】
2010195824.tif 000067
スキーム２は、4-ニトロ無水フタル酸(18)から、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(I、R1はH、nは0)を合成する都合の良い方法を説明している。第１のステップでは、酸性媒体(例えば、氷酢酸に入った酢酸ナトリウム)に入った18および16の混合物を、約60℃〜約150℃にて、約１時間〜約24時間、反応が実質的に終了するまで加熱する。水性ワークアップ(aqueous workup)後、標準的な方法により19を単離し特徴決定する(例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第5,635,517号を参照)。あるいはまた、反応は、ピリジン等の他の溶媒中で行ってもよい。19からＩ(ここで、R1はH、nは0)への変換は、例えば、炭素に担持されたパラジウムで、約50 psi〜200 psiの水素下、室温〜約100℃における標準的な水素還元により達成される(例えば、米国特許第5,635,517号に記載の手順を参照のこと)。
【０１１６】
スキーム３：式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)R3またはC(O)OR4)の合成
【化３９】
2010195824.tif 000068
スキーム３は、式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)R3またはC(O)OR4)の都合の良い合成を説明している。第１のステップでは、上記スキーム１と同様に調製された化合物13を、R1がC(O)R3またはC(O)OR4)のどちらであることが望ましいかに応じて、化合物20または21と反応させ、化合物22を得る。スキーム３によれば、Ｅは、適切な離脱基(例えば、塩化物、臭化物およびヨウ化物等のハロゲン化物；アジド(N3)；アリールスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシ(例えば、トシルオキシまたはメシルオキシ)；フェノキシ；アルコキシ；およびオキシカルボニル基が挙げられるがこれらに限定されない)である。Ｅは、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物である。化合物20は、塩化アセチルおよび塩化シクロプロピルカルボニル等の酸塩化物であり、化合物21は、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸塩であることが好ましい。反応は、標準的な周知の手順により行われる(例えば、参照により本明細書に組み入れる、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, pp.417-419を参照)。スキーム１で説明したのと同じ手順を用いて16で22を処理して、式Ｉ(ここで、R1はC(O)R3またはC(O)OR4)を得る。
【０１１７】
スキーム４：式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)R3またはC(O)OR4)の代替的な合成
【化４０】
2010195824.tif 000069
スキーム４は、式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)R3またはC(O)OR4)の代替的な合成、および式Ｉの化合物(ここで、R1はCH2R3)の都合の良い合成を説明している。第１のステップでは、上記スキーム１(n=1)またはスキーム２(n=0)と同様に調製した化合物Ｉ(ここで、R1はH)を、R1がC(O)R3、C(O)OR4またはCH2R3のどれであることが望ましいかに応じて、化合物20、21または23と反応させて、化合物Ｉ(ここで、R1はC(O)R3、C(O)OR4またはCH2R3)を得る。スキーム３について上記定義したように、Ｅは適切な離脱基である。Ｅは、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物である。化合物20は、塩化クロロアセチルおよび塩化t-ブチルアセチル等の酸塩化物である。アルデヒド23は、市販されているか、周知の方法で合成することにより容易に入手可能である。20または21とＩ(ここで、R1はH)との反応は、求核置換についての標準的な周知の手順により行われる(例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, pp. 417-419を参照)。23とＩ(ここで、R1はH)との反応は、アルデヒドと第一級アミンとの間の周知の還元アミノ化手順により達成される(例えば、参照により本明細書に援用される、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, pp. 898-902を参照)。
【０１１８】
スキーム５：式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)CH2N(R6)2)の合成
【化４１】
2010195824.tif 000070
スキーム５は、式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)CH2N(R6)2)の合成についての１つの方法を説明している。式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)R3およびR3は(CH2)Eで、Ｅはスキーム３について定義した適切な離脱基)は、アミン24と反応して、所望の式Ｉ化合物(ここで、R1はC(O)CH2N(R6)2)を生じる。Ｅはクロロ、およびR5はメチル等の(C1-C8)アルキルであることが好ましい。反応は、標準的な周知の手順により行われる(例えば、参照により本明細書に援用される、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, pp. 411-413を参照)。
【０１１９】
スキーム６：式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)NHR5)の合成
【化４２】
2010195824.tif 000071
スキーム６は、式Ｉの化合物(ここで、R1はC(O)NHR5)を合成する１つの方法を示している。式Ｉの化合物(ここで、R1はH)は、常套的な条件下でイソシアン酸塩25と反応し、化合物Ｉ(ここで、R1はC(O)NHR5)を生じる。反応は、標準的な周知の手順により行われる(例えば、参照により本明細書に援用される、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, p.903を参照)。
【０１２０】
スキーム７：式Ｉの化合物(ここで、R2はF)の合成
【化４３】
2010195824.tif 000072
スキーム７は、式Ｉの化合物(ここで、R2はF)を合成する１つの方法を示している。同様の方法が、参照により本明細書に援用される米国特許第5,874,448号に記載されている。第１のステップでは、式Ｉの化合物(ここで、R1およびR2はH)を、メチレンアミノおよびグルタルイミド窒素においてそれぞれ適切な窒素保護基(PG1、PG2およびPG3)でまず保護して、化合物26を得る。本明細書で使用する「窒素保護基」とは、窒素に可逆的に付着して窒素部分をその後の反応の間無反応にし、保護目的が達成された後には選択的に切断されて元の窒素部分を再生させる、基を意味する。適切な保護基の例は、参照により本明細書に組み入れる、Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版 494-654(1999)、および米国特許第5,874,448号で分かる。窒素保護基は、塩基性反応媒体中で安定であるが、酸により切断されるものが好ましい。PG1、PG2およびPG3保護基は全て、米国特許第5,874,448号に記載されているように、式Ｉの化合物(ここで、R1およびR2はH)を、過剰な３当量のジ-tert-炭酸ブチルで処理することにより付着するtert-ブチルオキシカルボニルであることが好ましい。化合物27を得るためのフッ素化反応手順は、米国特許第5,874,448号に詳細に記載されており、脱プロトン化26をさまざまな試薬(N-フルオロベンゼンスルホンイミド、フッ化ペルクロリルまたはN-フルオロベンゼンジスルホンイミド等)で処理することにより生じさせることができる。脱プロトン化26は、強塩基(n-ブチルリチウム、bis(トリメチルシリル)アミドナトリウム、水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド等)で26を処理することにより調製できる。化合物27を脱保護して化合物Ｉ(ここで、R1はHおよびR2はF)を得ることは、Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版 494-654(1999)および米国特許第5,874,448号に記載されるような標準的な手順により達成される。
【０１２１】
スキーム８：式Ｉの化合物(ここで、XおよびYの一方はC=0で他方はCH2)の合成
【化４４】
2010195824.tif 000073
スキーム８は、式Ｉの化合物(ここで、XおよびYの一方はC=0で他方はCH2)(すなわち、化合物IAおよびIB)を調製するための都合の良い全般的な合成方法論を示している。化合物IAでは、イソインドリン環カルボニルは、メチレンアミノ(n=1)またはアミノ(n=0)基に関してシスであり、逆に化合物IBでは、イソインドリン環カルボニルはトランスである。１つの都合のよい方法では、化合物IAおよびIBは、それぞれ化合物28および29から出発して、参照により本明細書に組み入れるWO98/54170に記載される方法論を使用して調製できる。化合物28および化合物29は、市販されているか、または周知の合成方法論により容易に入手可能である。例えば、メチル-2-メチル-3-ニトロ安息香酸塩(29、ここでアルキルはメチル)は、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから市販されている。化合物28および29は、まずN-ブロモスクシンイミド等の臭素化剤で、光または他のラジカル開始剤(radical initiator)の影響下で、活性化ベンジル型位置において臭素化され、メチルブロモ化合物30を産生する。臭素化手順の例は、参照により本明細書に組み入れるMarch, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, pp. 694-697で概説されている。次いで、化合物30を、化合物31または32に変換し、その後、上記スキーム１〜５に示した合成方法(化合物16での標準的な環化を含む)を採用することによりIAまたはIBに変換する。
【０１２２】
スキーム９：式Ｉの化合物(R1はC(S)NHR3)の合成
【化４５】
2010195824.tif 000074
スキーム９は、式Ｉの化合物(ここで、R1はC(S)NHR3)を合成する１つの方法を示している。式Ｉの化合物(ここでR1はH)は、常套的な条件下でイソチオシアネート28と反応して、化合物Ｉ(ここで、R1はC(O)NHR3)を生じる。反応は、標準的な周知の手順により行われる(例えば、参照により本明細書に組み入れる、March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms, and Structure, 第４版, 1992, p. 903を参照)。
【０１２３】
７．  本発明の化合物または組成物の治療的用途
本発明によれば、本発明の化合物または組成物は、例えば、癌(固形腫瘍および血液系の腫瘍等)等の疾患または病状の危険性を有する哺乳動物(好ましくはヒト)に投与される。本発明の化合物を投与することで治療可能または予防可能な癌の例としては、皮膚癌(黒色腫等)；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳の癌；頭頸癌；咽喉癌；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨癌；脾臓癌；肝癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻腔癌；およびAIDS関連癌が挙げられるがこれらに限定されない。化合物は、多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄球性白血病等等の血液および骨髄の癌を治療するのに特に有用である。
【０１２４】
本発明の化合物は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介型敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞等の心臓疾患を治療および予防するのにも有用である。
【０１２５】
本発明の化合物は、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を治療または予防するためにも使用できる。例えば、本化合物は、HIV；肝炎；成人呼吸促進症候群；骨吸収疾患；慢性肺炎症疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素性ショック；血流力学的ショック；敗血症症候群；虚血後再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維症性疾患；悪液質；対宿主性移植片病を含む移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；慢性関節リウマチおよび変形性関節症等の関節性症状；骨粗鬆症、クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；らい病におけるENL；放射能障害；喘息；および高酸素肺胞障害を含む(ただしこれらに限定されない)疾患を治療または予防するのに有用である。
【０１２６】
本発明の化合物は、マラリア、ミコバクテリア感染、およびHIVから生じる日和見感染を含む(ただしこれらに限定されない)細菌感染を治療または予防するのにも有用である。
【０１２７】
一実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の緩和、または少なくとも１つの認知できる症状を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータ(必ずしも哺乳動物に認知できるものではない)の緩和を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、物理的(例えば、認知可能な症状の安定化)、生理的(例えば、物理的パラメータの安定化)のいずれか、または両方により、疾患または障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅らせることを指す。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物は、哺乳動物(好ましくはヒト)に予防薬として投与される。本明細書で使用する「予防」または「予防する」とは、所与の疾患または障害を獲得する危険性を減らすことを指す。好適なモードの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、病状(例えば、固形腫瘍および血液系の腫瘍等の癌)に対して遺伝的または非遺伝的素因を有する哺乳動物(好ましくはヒト)に対する予防的措置として投与される。本発明の化合物により予防可能な癌の例としては、皮膚癌(黒色腫等)；リンパ節癌；乳癌；頸癌；子宮癌；胃腸管癌；肺癌；卵巣癌；前立腺癌；結腸癌；直腸癌；口腔癌；脳の癌；頭頸癌；咽喉癌；精巣癌；腎臓癌；膵臓癌；骨癌；脾臓癌；肝癌；膀胱癌；喉頭癌；鼻腔癌；およびAIDS関連癌が挙げられるがこれらに限定されない。化合物は、多発性骨髄腫、ならびに急性および慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、および骨髄球性白血病等等の血液および骨髄の癌を治療するのに特に有用である。
【０１２９】
本発明の化合物は、うっ血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素仲介型敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶および心筋梗塞等の心臓疾患を予防するのにも有用である。
【０１３０】
本発明の化合物は、ウイルス性、遺伝的、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患を予防するためにも使用できる。例えば、本化合物は、HIV；肝炎；成人呼吸促進症候群；骨吸収疾患；慢性肺炎症疾患；皮膚炎；嚢胞性線維症；敗血症性ショック；敗血症；内毒素性ショック；血流力学的ショック；敗血症症候群；虚血後再灌流障害；髄膜炎；乾癬；線維症性疾患；悪液質；移植片拒絶；自己免疫疾患；リウマチ様脊椎炎；慢性関節リウマチおよび変形性関節症等の関節性症状；骨粗鬆症、クローン病；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；多発性硬化症；全身性エリテマトーデス；らい病におけるENL；放射能障害；喘息；および高酸素肺胞障害を含む(ただしこれらに限定されない)疾患を予防するのに有用である。
【０１３１】
本発明の化合物は、マラリア、ミコバクテリア感染、およびHIVから生じる日和見感染を含む(ただしこれらに限定されない)細菌感染または症状を予防するのにも有用である。
【０１３２】
８．  本発明の化合物および組成物の治療的/予防的投与
本発明の化合物および組成物の活性により、これらは、家畜およびヒト医薬において有用である。本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を、哺乳動物(好ましくはヒト)に投与することによる治療および予防の方法を提供する。本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、あらゆる哺乳動物を含む。哺乳動物は、このような治療または予防を必要とするものであることが好ましい。哺乳動物の例としていは、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル等、より好ましくはヒトが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物の投与は、全身的であっても局部的であってもよい。ほとんどの場合、哺乳動物への投与は、本発明の化合物を全身に放出させることになる(すなわち、血流に入る)。投与方法としては、経口、頬腔、舌下および直腸等の経腸的経路；経皮および皮内等の局所投与；ならびに非経口投与が挙げられる。適切な非経口経路としては、皮下針またはカテーテルを介した注射(例えば、静脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、脳室内、髄腔内および前房内注射等)、ならびに非注射経路(膣内、肛門または鼻腔投与等)が挙げられる。本発明の化合物および組成物は、経口的に投与されることが好ましい。具体的な実施形態では、１つ以上の本発明の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、手術中の局所輸液、局所塗布(例えば、術後の創傷包帯と共に)、注射により、カテーテルにより、坐剤により、または移植片(この移植片は多孔性、非多孔性、またはゼラチン様物質で、シラスティック(sialastic)膜等の膜またはファイバーが挙げられる)により達成され得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、典型的な送達系および非標準的な送達系(例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセル等へのカプセル化)を介して投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、小胞体、特にリポソームに入れられて送達され得る(Langer, 1990, Science 249:1527-1533；Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-BeresteinおよびFidler(編), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)に掲載のTreatら；Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327を参照；全般的に同書を参照のこと)。別の例では、本発明の化合物および組成物は、制御下放出系にて送達できる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい(Langer, 前掲；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201；Buchwaldら, 1980, Surgery 88:507 Saudekら, 1989, N. Engl. J. Med. 321:574を参照)。別の例では、高分子物質を使用してもよい(Medical Applications of Controlled Release, LangerおよびWise(編), CRC Press., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, SmolenおよびBall(編), Wiley, New York (1984)；RangerおよびPeppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照；Levyら, 1985, Science 228:190；Duringら, 1989, Ann. Neurol. 25:351；Howardら, 1989, J. Neurosurg. 71:105も参照)。さらに別の例では、制御下放出系を、治療する標的領域の近くに配置して(例えば、肝臓)、全身用用量の一部のみを必要としてもよい(例えば、Medical Application of Controlled Release, 前掲, vol. 2, pp. 115-138 (1984)に掲載のGoodsonを参照)。Langer, 1990, Science 249:1527-1533による概要で議論されている他の制御下放出系も使用できる。
【０１３５】
組成物として投与する場合、本発明の化合物は、適切な量の製薬上許容されるベヒクルまたは担体と共に剤形化されて、哺乳動物に対する適切な投与用の形態を提供する。「製薬上許容される」という用語は、哺乳動物(より具体的にはヒト)における使用が、連邦もしくは州政府の規制当局により承認されたか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。「ベヒクル」という用語は、哺乳動物への投与用に本発明の化合物を剤形化するための希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。このような製薬ベヒクルは、水および油(石油、動物性、植物性または合成由来源の油が挙げられる(ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等))等の液体であり得る。製薬ベヒクルは、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であり得る。さらに、補助剤、安定剤、濃縮剤、潤滑剤および着色剤も使用され得る。哺乳動物に投与する場合、本発明の化合物および組成物、ならびに製薬上許容されるベヒクル、賦形剤または希釈剤は、滅菌であることが好ましい。本発明の化合物が静脈内に投与される場合には、水性媒体(水、食塩水溶液、ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液等)が好ましいベヒクルである。
【０１３６】
本発明の化合物および組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、小丸剤、舐剤、粉末、顆粒剤、シロップ、エリキシル剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、坐剤、もしくはそれらの持続性放出剤形の形態、または哺乳動物への投与に適したあらゆる他の形態を取り得る。好適な実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ヒトへの経口または静脈内投与に適応した医薬組成物として、常套的な手順に従った投与用に剤形化される。一実施形態では、製薬上許容されるベヒクルは、固いゼラチンカプセルである。適切な製薬ベヒクルおよびその剤形化方法の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro編, Mack Publishing Co. Easton, PA, 第19版, 1995, 第86, 87, 88, 91および91章(参照により本明細書に組み入れる)に記載されている。
【０１３７】
経口送達用に剤形化された本発明の化合物および組成物は、カプセル、錠剤、丸剤または任意の圧縮して固めた製薬形態であることが好ましい。さらに、錠剤または丸剤形態の場合、化合物および組成物を被覆して、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、持続した作用を長い時間にわたり提供してもよい。浸透活性推進(driving)化合物を選択的に浸透性の膜で包むことも、経口投与される本発明の化合物および組成物に適している。これらの後者のプラットフォーム(platform)では、カプセルの周囲環境からの流動体が推進化合物により摂取され、該推進化合物が膨張して、開口部を通って薬剤または薬剤組成物に取って代わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出剤形の急上昇するプロフィールとは対照的に、実質的に０次送達プロフィールを提供する。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等の遅延物質も使用できる。経口組成物としては、標準的なベヒクル、賦形剤、および希釈剤(ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム(sodium saccharine)、セルロース、炭酸マグネシウム、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリジノン、水、シロップおよびメチルセルロース等)を含み得る。さらに剤形は、潤滑剤(タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油)、湿潤剤、乳化および懸濁剤、メチル-およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩等の保存剤も含み得る。このようなベヒクルは、医薬品グレードであることが好ましい。経口投与される本発明の化合物および組成物は、任意に、１つ以上の甘味剤(フルクトース、アスパルテームもしくはサッカリン)；１つ以上の香味剤(ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー)；または１つ以上の着色剤を含んで、製薬上口に合う剤形を提供してもよい。
【０１３８】
特定の障害または症状の治療のための治療的に有効な投薬量管理は、その性質および重症度により、医師の判断に従い標準的な臨床技術により決定できる。さらに、in vitroまたはin vivoアッセイを用いて、最適投薬量を識別することを助けることができる。当然、治療的に有効な用量の本発明の化合物の量は、投与経路にも依存する。一般的に、経口投与の適切な投薬量範囲は、１日当たり体重１キログラムにつき約0.001ミリグラム〜約20ミリグラム、好ましくは約0.7ミリグラム〜約6ミリグラム、より好ましくは約1.5ミリグラム〜約4.5ミリグラムである。好適な実施形態では、哺乳動物(好ましくはヒト)は、１日当たりに本発明の化合物を約0.01 mg〜約1000 mg、より好ましくは１日当たり約0.1 mg〜約300 mg、または約1 mg〜約250 mgを、単一または用量を分けて経口投与される。本明細書に記載する投薬量は、投与する合計量を指す；つまり、１つを上回る本発明の化合物を投与する場合、好ましい投薬量は投与される本発明の化合物の合計量に対応する。経口組成物は、10％〜95％重量の本発明の化合物を含むことが好ましい。好ましい単位経口投薬量形態としては、丸剤、錠剤およびカプセル、より好ましくはカプセルが挙げられる。典型的に、このような単位投薬量形態は、本発明の化合物を約0.01 mg、0.1 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、50 mg、100 mg、250 mgまたは500 mg、好ましくは単位投薬量当たりに化合物を約5 mg〜約200 mg含む。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、非経口的(例えば、筋内、髄腔内、静脈内、および動脈内経路)に投与、好ましくは静脈内投与できる。典型的に、静脈内投与用の本発明の化合物および組成物は、滅菌等張性水性ベヒクル(水、食塩水、リンガー溶液またはデキストロース溶液等)に入った溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤も含んでもよい。静脈内投与用の組成物は、任意にリグノカイン等の局部麻酔を含んで、注射部位における痛みを和らげてもよい。静脈内投与のために、本発明の化合物および組成物は、活性剤の容量を示す密封容器(アンプルまたはサシェット等)に入った、滅菌された凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮剤として供給されてもよい。このような粉末または濃縮剤は、その後、静脈内投与の前に、適切な水性媒体で希釈される。投与前の希釈のために、滅菌水、食塩水溶液または他の適切な水性媒体のアンプルを、粉末または濃縮剤と共に提供してもよい。あるいはまた、組成物は、投与可能な混合済形態で供給されてもよい。本発明の化合物または組成物を静脈内輸液により投与する場合、例えば、滅菌医薬品グレードの水、食塩水または他の適切な媒体を含む輸液瓶で投薬できる。
【０１４０】
直腸投与は、従来担体(カカオバター、修飾された植物油および他の脂肪質主成分等)から剤形化された坐剤の使用により行うことができる。坐剤は、周知の処方を用いて、周知の方法により剤形化できる。例えば、参照により本明細書に組み入れるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro編, Mack Publishing Co. Easton, PA, 第19版, 1995, pp. 1591-1597を参照のこと。
【０１４１】
局部投薬形態を剤形化および投与するためには、周知の経皮的および皮内送達媒体(ローション剤、クリームおよび軟膏等)、ならびに経皮的送達装置(パッチ等)を使用できる(参照により本明細書に組み入れる、Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297)。例えば、リザーバー型パッチのデザインは、接着剤でコートされた背面フィルム、および本発明の化合物または組成物を含み、半浸透性膜により皮膚と隔たれるリザーバーコンパートメントから構成され得る(例えば、参照により本明細書に組み入れる、米国特許第4,615,699号)。接着剤でコートされた背面層は、リザーバーの境界線にまで延びて、同心円のシールで皮膚に接着し、リザーバーを皮膚に隣接させるように支える。
【０１４２】
本発明はまた、本発明の化合物を１つ以上充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。このような容器は、任意に、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式で、ヒトに対する投与についての製造、使用または販売について機関による承認を反映した注意書きを伴ってもよい。一実施形態では、キットは、１つ以上の本発明の化合物を含む。別の実施形態では、キットは、本発明の化合物、および別の生物学的に活性な剤を含む。
【０１４３】
本発明の化合物は、ヒトに対する使用の前に、所望の治療的または予防的活性についてin vitroおよびin vivoでアッセイされることが好ましい。例えば、in vitroアッセイを使用して、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の組合せの投与が好ましいか否かを判断し得る。本発明の化合物および組成物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることも実証され得る。他の方法は、当業者に公知であり、本発明の範囲内にある。
【０１４４】
8.1  組合せ療法
特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の生物学的に活性な剤と、もしくは１つ以上の本発明の他の化合物と、または両方と、同時に哺乳動物(好ましくはヒト)に投与される。「同時に」というのは、本発明の化合物および他の剤が、本発明の化合物が、他の剤と共に作用して、共に投与されなかった場合よりも高いかまたは相乗的な効果を提供するような順番および時間間隔で、哺乳動物に投与されることを意味する。例えば、各成分は、同時にまたは任意の順番で異なる時点で逐次投与されてもよい；しかし、同時に投与するのでなければ、所望の治療効果を提供するのに十分に近い時点で投与されるべきである。全ての成分は、同時に投与されることが好ましく、同時に投与されない場合には、互いと約6時間〜約12時間の間隔をあけられて全て投与されることが好ましい。
【０１４５】
他の治療剤と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および治療剤は、付加的に、より好ましくは相乗的に作用し得る。一実施形態では、本発明の化合物または組成物は、同じ製薬組成物に入った別の治療剤と同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、別の治療剤と、別々の製薬組成物として、同時に投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与される。本発明の化合物および組成物が治療するのに有用な障害の多くは慢性障害であるため、一実施形態では、組合せ療法は、本発明の化合物または組成物と、別の治療剤を含む医薬組成物とを交互に投与することを伴う(これにより、例えば、特定の薬物に伴う毒性を最小限にする)。特定の実施形態では、本発明の組成物が、有害な副作用(毒性が挙げられるがこれに限定されない)を生じる可能性のある別の治療剤と同時に投与される場合、治療剤は、有害な副作用が誘発される閾値未満の用量で有利に投与され得る。
【０１４６】
本発明の化合物および組成物は、エストラジオール、抱合卵胞ホルモン等(例えば、PREMARIN、PREMPRO、およびPREMPHASE)、17βエストラジオール、サケカルシトニン、レボチロキシン、デキサメタゾン、メドロキシプロゲステロン、プレドニゾン、コルチゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン等のホルモン性およびステロイド性抗炎症剤；トラマドール、フェンタニール、メタミゾール(metamizole)、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、ケトララク(ketoralac)、トロメタミン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アスピリンおよびアセトアミノフェン等の非ステロイド性抗炎症剤；インフリキシマブ(REMICADE(商標))およびエタネルセプト(ENBREL(商標))等の抗TNF-α抗体；ラミブジン、ジドブジン、硫酸インジナビル、スタブジンおよびラミブジン等のAIDSおよびAIDS関連療法；抗新脈管形成剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、ドキソルビシン等の抗生物質、およびパクリタキセル、シスプラチン、タモキシフェン、ドセタキセル、イリノテカン、テモゾロミド(temozolomide)、サリドマイド、アミノ-サリドマイド、アミノ-EM-12、エピルビシン、ロイプロリド、ビカルタミド、ゴセレリン移植片、ゲムシタビン、リツキサンなどのサーグラモスチム(sargramostim)抗癌抗体、ならびにセラトープ(Theratope)およびHSPPC-96等の抗癌ワクチン等の化学療法薬および癌関連療法；アモキシリン、アンピシリンナトリウム、セファクロールおよびシプロフロキサシン等の抗生物質；イソトレチノイン、リン酸クリンダマイシン局所薬(topical)等の皮膚用療法；ジクロフェナクナトリウム、ナブメトン、ミソプロストールおよびロフェコキシブ等の抗関節炎薬；シクロスポリン、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、およびメチルプレドニゾロン等の免疫抑制剤療法；インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1bおよびガラティラメル等の多発性硬化症療法；ビタミンK2等の骨粗鬆症療法；ドルナーゼαおよびトブラマイシン等の嚢胞性線維症療法；ならびにドラセトロンメシレート(dolasetron mesylate)および塩酸ドネペジル等のアルツハイマー病
療法と共に投与され得る。
【０１４７】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、障害を直接治療するだけではなく、別の化学療法薬の用量または毒性を減らすためにも使用できる。例えば、本発明の化合物は、イリノテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤に伴う胃腸毒性を減らすために投与できる。
【０１４８】
8.2  アッセイ
本発明の化合物について、当分野で周知の方法、たとえば、Corralら、1999, J. Immun. 163:380-386およびMullerら、1996, J. Med. Chem. 39:3238（TNF-αの生産の阻害のアッセイ）およびMullerら、1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:2669（これら3つの引用文献のすべてを参照により本明細書に組み入れる）に記載された方法により、そのTNF-αの生産をモジュレートする能力をアッセイすることができる。
【０１４９】
8.2.1  本発明の化合物のTNF-αの生産をモジュレートする能力のアッセイ
PBMC細胞 - 正常なヒトドナー - をFicoll-Hypaque密度遠心分離（Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ）により得た。細胞（約2×105から106細胞/ml）を、10AB+血清（たとえば、Biocell, Rancho Dominguez, CAより購入可能）、約2mMのL-グルタミン、約100U/mlのペニシリン、および約100μg/mlのストレプトマイシン（Gibco Laboratories, Grand Island, NY）を補足したRPMI（たとえば、Gibcoより購入可能）により培養する。試験化合物を20mg/mlでDMSOに溶かし、これを培養液によりさらに希釈する。対照を含むすべてのサンプル中の最終DMSO濃度を、約0.25重量%とする。試験化合物を、LPSの添加の1時間前に細胞に加えた。3倍にしたPBMC細胞を1μg/mlのSalmonella Minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) から得たLPSにより刺激し、96-ウェル平底ポリスチレンCostar組織培養プレート（Corning, Corning, NY）中で37℃（5% CO2）で約18から約20時間インキュベートしてTNF-αを誘導する。細胞を本発明の化合物を加えて、または加えずにインキュベートする（ネガティブコントロール）。上清を集めてELISA (Endogen, Cambridge, MA) によりサイトカインレベルを定量する。100×[1−(TNF-α実験値/TNF-α対照値)]により阻害のパーセンテージを決定することができる。アッセイは、アッセイキットの製造者の指示に従って、アフィニティー精製されたウサギ抗-TNF-α抗体（0.5μg/ml；12-16時間；4℃）によりコーティングされた96-ウェルプレート(Nunc Immunoplates, Roskilde, Denmark)中で実施し、5mg/mlのBSAを含むPBS/0.05% Tween 20 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) により、室温で2時間遮断する。洗浄後、100μlのTNF-α標準品、サンプルおよび対照をウェルに適用し、プレートを12~24時間4℃でインキュベートする。インキュベーションの後、プレートを洗浄し、第２の抗体、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)をコンジュゲートしたマウスモノクローナル抗-TNF-αをPBS/BSA/Tweenで1:2,000に希釈したものをウェルに適用し、その後、これらを室温で2時間インキュベートする。OPD基質（0.012%の過酸化水素（Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA）を含む24mM クエン酸、51mM燐酸ナトリウム、pH5.0（燐酸-クエン酸緩衝液、Sigma Chemical Co.）に0.4mg/mlのo-フェニレンジアミン（Sigma Chemical Co.）を加えたもの）を加えて発色反応をおこない、492nmの吸収を自動ELISAリーダー（Dynatech Laboratories, Inc., Alexandria, Va）により測定する。
【０１５０】
8.2.2  T-細胞刺激およびIL-2 刺激のアッセイ：抗-CD3 AbによるPMC刺激
PBMC（1×106細胞）を、Haslettら、1998、J. Exp. Med. 187:1885（参照により本明細書に組み入れる）に記載されるような、固定化モノクローナルマウス抗ヒトCD3（Orthoclone OKT3）によるTCRの架橋により刺激する。抗-CD3 Abを100μlのPBSに10μg/mlに希釈し、4℃で一晩インキュベートすることにより48-ウェル平底ポリスチレンFalcon組織培養プレート（Becton Dickinson, Franklyn Lakes, NJ）上にコーティングする。本発明の化合物を適当に希釈して細胞培養の開始時に加える。24、43および72時間後に上清を収集してTNF-αレベルをアッセイする。細胞を48時間後に収集して、二色フローサイトメトリーによりCD40リガンド(CD40L)3およびCD3表面発現を測定する（抗-CD40L、PharMingen, San Diego, CA; 抗-CD3、Becton Dickinson, San Jose, CA）。
【０１５１】
8.2.3  IL-1βおよびIL-10の生産のモジュレーションのアッセイ
このアッセイは、Mullerら、1999, J. Immunol. 176, 380（参照により本明細書に組み入れる）に概要が記載される方法により実施することができる。96-ウェル平底ポリスチレンCostar組織培養プレート（Corning, Corning, NY）中でインキュベートされたPMBC（2×105細胞）を、Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) から得た1mg/mlのLPSにより刺激してIL-1βおよびIL-10を誘導した。細胞を、サリドマイドまたは類似体を加えてまたは加えずに20時間インキュベートし、培養液の上清を収集して、直ちに−70℃で凍結し、使用時に解凍して3回または2回アッセイした。IL-1βおよびIL-10のレベルをELISA (Endogen, Cambridge, MA) により、製造者の指示通りに測定した。
【実施例】
【０１５２】
９．本発明の化合物の合成の実施例
以下の実施例により、本発明の化合物および中間体を合成する方法をさらに説明する。 本発明は下記の実施例の特定の細部に限定されないことが理解されるべきである。
【０１５３】
3-アミノ-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化４６】
2010195824.tif 000075
2-(メトキシカルボニル)-3-ニトロ安息香酸メチル(23.8g, 99.51mmol)の酢酸エチル(200ml)溶液に、10% Pd/C (1.8g)を加えた。混合物を、Parr型振とう機中で50psiの水素により3時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧で濃縮してオイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル 95:5）により精製し、18.1g (87%)の生成物を褐色のオイルとして得た。
【０１５４】
2010195824.tif 000076
3-シアノ-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化４７】
2010195824.tif 000077
3-アミノ-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(17.0g、81mmol)の、濃HCl (44ml)および水(440ml)の混合物への懸濁液を４℃で攪拌し、NaNO2(6.73g、97mmol)の水(25ml)溶液を4〜5℃で滴下した。4℃で30分間攪拌を続けた。次に、混合物を飽和炭酸ナトリウムでpH6になるように注意深く中和した。CuCN(9.46g、105mmol)およびKCN(6.38g、105mmol)の水(150ml)溶液を攪拌しながら60℃に温めた。次に、激しく攪拌しながら、冷却した中和ジアゾニウム溶液を少量ずつ加えた。混合物を60℃で1時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物をジクロロメタン(4×150ml)で抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせて水(2×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、12.36g(65%)の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１５５】
2010195824.tif 000078
3-アミノメチル-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩
【化４８】
2010195824.tif 000079
3-シアノ-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(12.3g、57mmol)のメタノール(250ml)および4N HCl (40ml)中の溶液に、10％ Pd/C (1.2g)を加えた。混合物をParr型振とう機中で、50psiの水素により17時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣にエタノール(2×25ml)およびトルエン(25ml)を加えてさらに蒸発させ、減圧で乾燥させた。得られた固体をエーテル(50ml)中に1時間スラリー化した。次いでスラリーを濾過し、乾燥して13.46g (90%)の生成物を白色の固体として得た。
【０１５６】
2010195824.tif 000080
3-[(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化４９】
2010195824.tif 000081
3-アミノメチル-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩(4.0g、15mmol)のジクロロメタン(100ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(3.89g、38mmol)を滴下した。混合物を氷浴で8℃に冷却した。ジ-t-ブチルジカーボネート(3.7g、16mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を8℃で滴下した。滴下が完了した後、冷却した混合物をさらに30分間攪拌し、その後、1時間かけて室温に暖めた。混合物を水(2×40ml)、食塩水(40ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物をクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 7:3) により精製して、4.66g (93%)の生成物をオイルとして得た。
【０１５７】
2010195824.tif 000082
[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル I-1
【化５０】
2010195824.tif 000083
3-[(t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(8.00g、25mmol)およびアミノグルタルイミド塩酸塩(4.07g、25mmol)のDMF (60ml)への懸濁液を攪拌し、そこにジイソプロピルエチルアミン(3.20g、25mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を冷水(300ml)に注ぎ、酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、水(2×50ml)、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル 8:2）により精製して、4.66gの出発物質を回収し、3.31g (82%)の生成物を白色の固体として得た。融点180-182℃。
【０１５８】
2010195824.tif 000084
元素分析  C19H21N3O6に対する計算値：C, 58.91; H, 5.46; N, 10.85. 測定値：C, 59.08; H, 5.51; N, 10.69.
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン I-2、塩酸塩
【化５１】
2010195824.tif 000085
(t-ブトキシ)-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルボキシアミド(3.3g、8.5mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を攪拌し、そこに4N HClジオキサン溶液(10ml)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。得られたスラリーを濾過し、乾燥して2.4g (87%)の生成物を白色の固体として得た。融点291-293℃。
【０１５９】
2010195824.tif 000086
元素分析  C14H14N3O4Cl＋0.22水に対する計算値：C, 51.31; H, 4.44; N, 12.82; Cl, 10.82. 測定値：C, 51.08; H, 4.36; N, 12.47; Cl, 10.61.
3-(アセチルアミノ-メチル)フタル酸ジメチルエステル
【化５２】
2010195824.tif 000087
3-(アミノメチル)-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩(2.0g、8mmol)のジクロロメタン(30ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(1.87g、18mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を氷浴で4℃に冷却した。塩化アセチル(0.73g、9mmol)を、温度が4〜7℃の間に維持されるような速度で滴下した。滴下が完了した後、混合物を氷浴でさらに30分間攪拌し、次いで室温に戻して2時間維持した。反応混合物を水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル、6:4）により精製し、1.65g (80%)の生成物をオイルとして得た。
【０１６０】
2010195824.tif 000088
N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]アセトアミド I-3
【化５３】
2010195824.tif 000089
3-(アセチルアミノ-メチル)フタル酸ジメチルエステル(1.61g、6.0mmol)およびアミノグルタルイミド塩酸塩(1.0g、6.0mmol)のDMF (15ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.93g、6mmol)を滴下した。次いで、混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を冷却した後、減圧で濃縮し、残渣に水(25ml)およびジクロロメタン(20ml)を加えて攪拌した。得られたスラリーを濾過して0.45g (22%)の生成物を灰色の固体として得た。メタノールから再結晶して白色の固体を得た。融点177-179℃。
【０１６１】
2010195824.tif 000090
元素分析  C16H15N3O5＋0.96水に対する計算値：C, 55.45; H, 4.92; N, 12.12. 測定値：C, 55.27; H, 4.82; N, 12.00.
3-[(シクロプロピルカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化５４】
2010195824.tif 000091
3-(アミノメチル)-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩(2.0g、7mmol)のジクロロメタン(40ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(1.87g、18mmol)を滴下した。混合物を氷浴で4℃に冷却した。塩化シクロプロピルカルボニル(0.99g、9mmol)を4〜8℃でゆっくりと加えた。添加後に混合物を氷浴で30分間攪拌した後、2時間かけて室温に戻した。混合物を水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル、9:1）により精製して、2.1g (93%)の生成物を白色の固体として得た。
【０１６２】
2010195824.tif 000092
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピルカルボキシアミド I-4
【化５５】
2010195824.tif 000093
3-[(シクロプロピルカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(2.08g、7mmol)およびアミノグルタルイミド塩酸塩(1.17g、7mmol)のDMF (15ml)への懸濁液を攪拌し、そこにジイソプロピルエチルアミン(0.92g、7mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を減圧で濃縮して、残渣に水(40ml)および酢酸エチル(15ml)を加えて攪拌した。得られたスラリーを濾過して0.7g (27%)の生成物を灰色の固体として得た。メタノールから再結晶して白色の固体を得た。融点240-242℃。
【０１６３】
2010195824.tif 000094
元素分析  C18H17N3O5に対する計算値：C, 60.84; H, 4.82; N, 11.82. 測定値：C, 60.46; H, 4.84; N, 11.65.
3-[(エトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化５６】
2010195824.tif 000095
3-(アミノメチル)-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩(2.0g、8mmol)のジクロロメタン(30ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(1.57g、18.5mmol)を加えた。混合物を氷浴で4℃に冷却した。混合物の温度を4〜6℃に維持しながら、クロロ蟻酸エチル(1.0g、9mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後に混合物を氷浴で30分間攪拌し、次いで2時間かけて室温に戻した。混合物を水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル、95:5）により精製して、1.59g (70%)の生成物をオイルとして得た。
【０１６４】
2010195824.tif 000096
[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]カルバミン酸エチルエステル I-5
【化５７】
2010195824.tif 000097
3-[(エトキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(1.54g、5mmol)およびアミノグルタルイミド塩酸塩(0.86g、5mmol)のDMF (15ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.8g、5mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(150ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、酢酸エチル溶液を水(30ml)、食塩水(30ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル 7:3）により精製して、0.84g (45%)の生成物を白色の固体として得た。融点187-189℃。
【０１６５】
2010195824.tif 000098
2010195824.tif 000099
元素分析  C17H17N3O6に対する計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 11.69. 測定値：C, 56.94; H, 4.81; N, 11.37.
3-[(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル
【化５８】
2010195824.tif 000100
3-(アミノメチル)-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル塩酸塩(2.0g、8mmol)のジクロロメタン(30ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(1.87g、18.5mmol)を加えた。混合物を氷浴で4℃に冷却した。温度を4〜7℃の間に維持しながら、クロロ蟻酸ベンジル(1.66g、10mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後に、混合物を冷却し、さらに30分間攪拌た後、室温に戻して4時間置いた。混合物を水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶液を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル、95:5）により精製して、2.1g (76%)の生成物を固体として得た。
【０１６６】
2010195824.tif 000101
[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル I-6
【化５９】
2010195824.tif 000102
3-[(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル]-2-(メトキシカルボニル)安息香酸メチル(2.07g、6mmol)およびアミノグルタルイミド塩酸塩(0.95g、6mmol)のDMF (15ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.88g、6mmol)を加えた。混合物を120℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(150ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を合わせて、水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸エチル、8:2）により精製して、0.58g (24%)の生成物を白色の固体として得た。融点166-168℃。
【０１６７】
2010195824.tif 000103
元素分析  C22H19N3O6に対する計算値：C, 62.70; H, 4.54; N, 9.97. 測定値：C, 62.53; H, 4.57; N, 9.89.
2-クロロ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド I-7
【化６０】
2010195824.tif 000104
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.8g、2.5mmol)のTHF (70ml)への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(0.6g、6mmol)を加えた。5分間攪拌した後、塩化クロロアセチル(0.34g、3mmol)を加え、得られた混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(70ml)に溶かして、水(20ml)、2N HCl (30ml)、水(2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去し、得られた固体をジクロロメタン(10ml)およびエーテル(10ml)中にスラリー化し、濾過して0.76g (84%)の生成物を得た。
【０１６８】
2010195824.tif 000105
2010195824.tif 000106
2-(ジメチルアミノ)-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド I-8、塩酸塩
【化６１】
2010195824.tif 000107
2-クロロ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド(1.2g、3.3mmol)のアセトニトリル(120ml)への懸濁液を攪拌し、そこにジメチルアミン(2MのTHF溶液、5ml、10mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(75ml)に溶かして、水(30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去して残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、95:5）により精製して、0.96g (78%)の遊離塩基を得た。この遊離塩基を酢酸エチル(20ml)に溶かし、1N HCl (5ml)で処理して、0.9g (86%)の塩酸塩を得た。融点185-187℃。
【０１６９】
2010195824.tif 000108
元素分析 C18H21N4O5Cl＋0.65水に対する計算値：C, 51.41; H, 5.34; N, 13.32; Cl, 8.43. 測定値：C, 51.12; H, 5.20; N, 12.67; Cl, 8.45.
1-tert-ブチル-3-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]尿素 I-9
【化６２】
2010195824.tif 000109
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.9mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.28g、1.9mmol)を加えた。1時間攪拌した後、イソシアン酸ｔ-ブチル(0.21g、2mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(70ml)に溶かして、0.1N HCl (20ml)、水(20ml)、食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧で除去して得られた固体をエタノール/イソプロピルエーテルから再結晶して0.36g (51%)の生成物を得た。融点186-188℃。
【０１７０】
2010195824.tif 000110
元素分析  C19H22N4O5＋0.2水に対する計算値：C, 58.51; H, 5.79; N, 14.37. 測定値：C, 58.86; H, 6.15; N, 14.24.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3,3-ジメチルブタンアミド I-10
【化６３】
2010195824.tif 000111
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.9mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン(0.62g、4mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化t-ブチルアセチル(0.25g、1.9mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタン(90ml)に溶かして、0.1N HCl (30ml)、水(30ml)、食塩水(30ml)で洗浄した後、乾燥した。溶媒を減圧で除去して固体の残渣をエタノール(10ml)中にスラリー化し、濾過した後に0.55g (77%)の生成物を得た。融点145-147℃。
【０１７１】
2010195824.tif 000112
元素分析C20H23N3O5＋0.28水に対する計算値：C, 61.52; H, 6.08; N, 10.76. 測定値：C,61.23; H, 6.18; N, 10.57.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-3-ピリジルカルボキシアミド I-11
【化６４】
2010195824.tif 000113
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.09g、4.0mmol)および塩化ニコチノイル塩酸塩(1.42g、8.0mmol)のテトラヒドロフラン(60ml)中の混合物を、攪拌しながら22時間加熱還流した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン(20ml)およびエーテル(10ml)で洗浄して白色の固体を得た。この固体をpH7の緩衝液(40ml)およびエーテル(30ml)中に1時間スラリー化した。懸濁液を濾過し、水(20ml)およびエーテル(20ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-3-ピリジルカルボキシアミドを白色の固体として得た(1.2g、収率79%)。融点176-178℃。
【０１７２】
2010195824.tif 000114
元素分析  C19H14N4O5＋0.13H2Oに対する計算値：C, 59.95; H, 3.78; N, 14.72; H2O, 0.62. 測定値：C, 59.83; H, 3.66; N, 14.68; H2O, 0.64.
3-{1-オキソ-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン  I-12
【化６５】
2010195824.tif 000115
3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(518mg、2.0mmol)およびベンズアルデヒド(0.21ml、2.0mmol)のメタノール(20ml)中の混合物を、攪拌しながら5時間加熱還流した。溶媒を減圧で除去して固体を得た。この固体を酢酸(20ml)に再度溶解した。溶液を攪拌しながら1時間加熱還流した後、室温に冷却した。溶液を攪拌し、そこに水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.3mmol)を加え、室温で18時間攪拌を続けた。得られた懸濁液を濾過して、酢酸(10ml)およびエーテル(20ml)で洗浄して、3-{1-オキソ-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオンを白っぽい固体として得た(420mg、収率60%)。融点257-259℃。
【０１７３】
2010195824.tif 000116
2010195824.tif 000117
元素分析  C20H19N3O3に対する計算値：C, 68.75; H, 5.48; N, 12.03. 測定値：C, 6.73; H, 5.41; N, 12.04.
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-1,3-ジオン I-13
【化６６】
2010195824.tif 000118
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.0g、3.7mmol)およびベンズアルデヒド(0.4ml、3.9mmol)の酢酸(20ml)中の混合物を室温で17時間攪拌した後、3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。混合物を攪拌し、そこに水素化ホウ素ナトリウム(140mg、3.7mmol)を加えて、18時間室温に保った。次いで、混合物を2時間加熱還流した。還流中に、混合物に追加のベンズアルデヒド(0.4ml、3.9mmol)を加えた。30分還流した後、反応液を室温に冷却した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム(180mg、4.8mmol)を加えて、混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧で除去してオイルを得た。このオイルを酢酸エチル(90ml)および炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、100ml)で希釈した。有機層を分離して炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、2×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧で除去して固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、50% EtOAc:CH2Cl2）により精製して黄色の固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（KP-C18-HS、35:65 CH3CN:0.1% CF3COOH水溶液）によりさらに精製して、2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-4-[ベンジルアミノ]イソインドリン-1,3-ジオンを黄色の固体として得た(210mg、収率16%)。融点209-211℃。
【０１７４】
2010195824.tif 000119
2010195824.tif 000120
元素分析  C20H17N3O4に対する計算値：C, 66.11; H, 4.72; N, 11.56. 測定値：C, 65.96; H, 4.60; N, 11.49.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-14
【化６７】
2010195824.tif 000121
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.65g、4.25mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化プロピオニル(0.2g、2.13mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をCH2Cl2 (60ml)に溶かして、1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、得られた固体を温C2H5OH (10ml)中にスラリー化し、濾過してN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド(0.41g、64%)を白色の固体として得た。融点219-221℃。
【０１７５】
2010195824.tif 000122
元素分析  C17H17N3O5＋0.19 H2Oに対する計算値：C, 58.88; H, 5.05; N, 12.12. 測定値：C, 58.77; H, 4.97; N, 12.12.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3-ピリジルカルボキシアミド I-15
【化６８】
2010195824.tif 000123
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.98g、6.48mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ニコチノイル(0.41g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液をH2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,、CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5)により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-3-ピリジルカルボキシアミド(0.47g、64%)を白色の固体として得た。融点148-151℃。
【０１７６】
2010195824.tif 000124
元素分析  C20H16N4O5＋0.28 H2Oに対する計算値：C, 60.45; H, 4.20; N, 14.10. 測定値：C, 60.29; H, 4.28; N, 13.82.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド I-16
【化６９】
2010195824.tif 000125
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.65g、2.22mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ヘプタノイル(0.33g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、 CH2Cl2:EtOAc 7:3)により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド(0.49g、66%)を白色の固体として得た。融点130-132℃。
【０１７７】
2010195824.tif 000126
元素分析  C21H25N3O5＋0.3 H2Oに対する計算値：C, 62.30; H, 6.37; N, 10.38. 測定値：C, 62.07; H, 6.29; N, 10.23.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-フリルカルボキシアミド I-17
【化７０】
2010195824.tif 000127
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.600g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.650g、2.22mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化2-フロイル(0.290g、2.22mmol)を加えて、混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、 CH2Cl2:EtOAc 1:1)により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-フリルカルボキシアミド(0.51g、73%)を白色の固体として得た。融点121-123℃。
【０１７８】
2010195824.tif 000128
元素分析  C19H15N3O6＋0.18 H2Oに対する計算値：C, 59.34; H, 4.03; N, 10.93. 測定値：C, 59.47; H, 4.16; N, 10.49.
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]アセトアミド I-18
【化７１】
2010195824.tif 000129
2-クロロ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド(1.3g、3.57mmol)、アジ化ナトリウム(0.3g、4.65mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.54g、3.57mmol)のアセトン(50ml)中の混合物を17時間還流した。溶媒を減圧で除去して、残渣をEtOAc (60ml)に溶かした。EtOAc溶液をH2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して2-アジド-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド(1.2g、90%)を白色の固体として得た。
【０１７９】
2010195824.tif 000130
2-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド I-19塩酸塩
【化７２】
2010195824.tif 000131
2-アジド-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド(1.2g、3.24mmol)および10% Pd/C (0.15g)の、4N HCl (20ml)およびCH3OH (50ml)中の混合物を、Parr振とう装置中で、50psiの水素により3時間水素化した。次に混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して固体の残渣を得た。この固体をエタノール(20ml)中にスラリー化し、懸濁液を濾過して2-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}アセトアミド塩酸塩(0.86g、84%)を白色の固体として得た。融点270-272℃。
【０１８０】
2010195824.tif 000132
元素分析  C16H17N4O5Clに対する計算値：C, 50.47; H, 4.50; N, 14.71; Cl, 9.31. 測定値：C, 50.39; H, 4.61; N, 14.42; Cl, 9.25.
6-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)ヘキサン酸エチル I-20
【化７３】
2010195824.tif 000133
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.65g、4.26mmol)を加えた。20分間攪拌した後、6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルエステル(0.46g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、 CH2Cl2:EtOAc 1:1）により精製して、6-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)ヘキサン酸エチル(0.43g、50%)を白色の固体として得た。融点82-84℃。
【０１８１】
2010195824.tif 000134
2010195824.tif 000135
元素分析  C23H27N3O7に対する計算値：C, 60.39; H, 5.95; N, 9.18. 測定値：C, 60.10; H, 5.82; N, 8.82.
3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-21
【化７４】
2010195824.tif 000136
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.7g、4.62mmol)を加えた。20分間攪拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.3g、2.22mmol)、N-BOC-b-アラニン(0.42g、2.22mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.53g、2.78mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N クエン酸(30ml)、H2O (2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、 CH2Cl2:CH3OH 100:2）により精製して、3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド(0.57g、67%)を白色の固体として得た。融点96-98℃。
【０１８２】
2010195824.tif 000137
2010195824.tif 000138
元素分析  C22H26N4O7＋0.28 H2Oに対する計算値：C, 57.01; H, 5.78; N, 12.09. 測定値：C, 56.99; H, 5.89; N, 11.79.
3-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド I-22塩酸塩
【化７５】
2010195824.tif 000139
3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド(0.5g、1.09mmol)のCH2Cl2 (15ml)溶液を攪拌し、そこに、4N HClのジオキサン溶液(1ml)を加えて、17時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して、3-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}プロパンアミド塩酸塩(0.34g、79%)を白色の固体として得た。融点161-163℃。
【０１８３】
2010195824.tif 000140
元素分析  C17H19N4O5Cl＋0.13 CH2Cl2＋0.57 H2Oに対する計算値：C, 49.44; H, 4.94; N, 13.46; Cl, 10.73. 測定値：C, 49.22; H, 4.88; N, 13.08; Cl, 10.95.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-チエニルカルボキシアミド I-23
【化７６】
2010195824.tif 000141
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.600g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.620g、4.07mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化2-チオフェンカルボニル(0.3g、2.03mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2:EtOAc 6:4）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-チエニルカルボキシアミド(0.35g、47%)を白色の固体として得た。融点192-194℃。
【０１８４】
2010195824.tif 000142
元素分析  C19H15N3O5Sに対する計算値：C, 57.42; H, 3.80; N, 10.57; S, 8.07. 測定値：C, 57.80; H, 3.93; N, 10.22; S, 7.99.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド I-24
【化７７】
2010195824.tif 000143
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.600g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.07mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化メトキシアセチル(0.22g、2.03mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、 CH2Cl2:CH3OH 100:2.5）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド(0.44g、66%)を白色の固体として得た。融点196-198℃。
【０１８５】
2010195824.tif 000144
元素分析  C17H17N3O6に対する計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 11.69. 測定値：C, 57.02; H, 4.87; N, 11.36.
(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)酢酸メチル I-25
【化７８】
2010195824.tif 000145
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.600g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化アセトキシアセチル(0.28g、2.03mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、 CH2Cl2:CH3OH 100:2.5）により精製して、(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)酢酸メチル(0.54g、75%)を白色の固体として得た。融点108-110℃。
【０１８６】
2010195824.tif 000146
元素分析  C18H17N3O7＋0.15 H2Oに対する計算値：C, 55.43; H, 4.47; N, 10.77. 測定値：C, 55.43; H, 4.54; N, 10.44.
2-[(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]酢酸エチル I-26
【化７９】
2010195824.tif 000147
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.9mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアネート酢酸エチル(0.29g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、 CH2Cl2:EtOAc 1:1）により精製して、2-[(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]酢酸エチル(0.30g、39%)を白色の固体として得た。融点187-189℃。
【０１８７】
2010195824.tif 000148
元素分析  C19H20N4O7に対する計算値：C, 54.81; H, 4.84; N, 13.46. 測定値：C, 54.73; H, 4.77; N, 13.35.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド I-27
【化８０】
2010195824.tif 000149
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸エチル(0.16g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去し、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、 CH2Cl2:CH3CN 6:4）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド(0.2g、30%)を白色の固体として得た。融点173-175℃。
【０１８８】
2010195824.tif 000150
元素分析  C17H18N4O5＋0.14 H2Oに対する計算値：C, 56.58; H, 5.11; N, 15.53. 測定値：C, 56.56; H, 5.05; N, 15.28.
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-4-[(2-フリルメチル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン I-28
【化８１】
2010195824.tif 000151
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)の酢酸(20ml)への懸濁液に、フラン-2-カルバルデヒド(0.20g、2.05mmol)を加えた。混合物を5時間加熱還流した後、室温で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を24時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かして、H2O(3×100ml)、飽和NaHCO３水溶液(2×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1:1）により精製して、0.25g (35%)の生成物を黄色の固体として得た。融点171-173℃。
【０１８９】
2010195824.tif 000152
元素分析  C18H15N3O5に対する計算値：C, 61.19; H,4.28; N, 11.89. 測定値：C, 61.02; H, 4.24; N, 11.81.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-メトキシアセトアミド I-29
【化８２】
2010195824.tif 000153
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化2-メトキシアセチル(0.43g、4.0mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.69g (100%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点246-248℃。
【０１９０】
2010195824.tif 000154
元素分析  C16H15N3O6に対する計算値：C, 55.65; H, 4.38; N, 12.17. 測定値：C, 55.58; H, 4.40; N, 12.08.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ヘプタンアミド I-30
【化８３】
2010195824.tif 000155
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化ヘプタノイル(0.59g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.61g (79%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点200-202℃。
【０１９１】
2010195824.tif 000156
元素分析  C20H23N3O5に対する計算値：C, 62.33; H, 6.02; N, 10.90. 測定値：C, 62.14; H, 6.05; N, 10.72.
酢酸{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}メチル I-31
【化８４】
2010195824.tif 000157
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに、酢酸(クロロカルボニル)メチル(0.55g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.56g (75%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点234-236℃。
【０１９２】
2010195824.tif 000158
元素分析  C17H15N3O7に対する計算値：C, 54.69; H, 4.05; N, 11.26. 測定値：C, 54.43; H, 4.05; N, 10.97.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ペンタンアミド I-32
【化８５】
2010195824.tif 000159
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化ペンタノイル(0.48g、4.0mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.61g (85%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点178-179℃。
【０１９３】
2010195824.tif 000160
元素分析  C18H19N3O5に対する計算値：C, 60.50; H, 5.36; N, 11.76. 測定値：C, 60.10; H, 5.37; N, 11.58.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-チエニルカルボキシアミド I-33
【化８６】
2010195824.tif 000161
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化チオフェン-2-カルボニル(0.59g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に追加の塩化チオフェン-2-カルボニル(0.30g、2mmol)を加えた。混合物をさらに8時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して白っぽい固体を得た。これを酢酸から再結晶して0.50g (65%)の生成物を得た。融点284-286℃。
【０１９４】
2010195824.tif 000162
元素分析  C18H13N3O5Sに対する計算値：C, 55.77; H, 3.54; N, 10.60. 測定値：C, 55.67; H, 3.36; N, 10.42＋0.2 AcOH＋0.05 H2O.
{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}蟻酸メチルI-34
【化８７】
2010195824.tif 000163
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこにクロロカルボニル蟻酸メチル(0.49g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.55g (76%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点247-249℃。
【０１９５】
2010195824.tif 000164
元素分析  C16H13N3O7に対する計算値：C, 55.49; H, 3.65; N, 11.70. 測定値：C, 53.53; H, 3.66; N, 11.52.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-フリルカルボキシアミド I-35
【化８８】
2010195824.tif 000165
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化フラン-2-カルボニル(0.52g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に追加の塩化フラン-2-カルボニル(0.26g、2mmol)を加えた。混合物をさらに8時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.65g (88%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点299-301℃。
【０１９６】
2010195824.tif 000166
元素分析  C18H13N3O6に対する計算値：C, 58.86; H, 3.57; N, 11.44. 測定値：C, 58.69; H, 3.54; N, 11.41.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]ベンズアミド I-36
【化８９】
2010195824.tif 000167
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化ベンゾイル(0.56g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に追加の塩化ベンゾイル(0.28g、2.0mmol)を加えた。混合物をさらに8時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して白っぽい固体を得た。これを酢酸から再結晶して0.49g (65%)の生成物を得た。融点268-270℃。
【０１９７】
2010195824.tif 000168
元素分析  C20H15N3O5に対する計算値：C, 63.02; H, 4.08; N, 10.90. 測定値：C, 63.05; H, 4.06; N, 10.69＋0.11AcOH＋0.08H2O.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]プロパンアミドI-37
【化９０】
2010195824.tif 000169
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化プロピオニル(0.37g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.58g (88%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点221-223℃。
【０１９８】
2010195824.tif 000170
元素分析  C16H15N3O5に対する計算値：C, 58.36; H, 4.59; N, 12.76. 測定値：C, 58.01; H, 4.45; N, 12.61.
3-{N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]カルバモイル}プロピオン酸メチルI-38
【化９１】
2010195824.tif 000171
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに、3-(クロロカルボニル)プロピオン酸メチル(0.63g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.75g (97%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点224-226℃。
【０１９９】
2010195824.tif 000172
元素分析  C18H17N3O7に対する計算値：C, 55.82; H, 4.42; N, 10.85. 測定値：C, 55.68; H, 4.41; N, 10.61.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-フェニルアセトアミド I-39
【化９２】
2010195824.tif 000173
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに、塩化2-フェニルアセチル(0.62g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.72g (92%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点217-218℃。
【０２００】
2010195824.tif 000174
元素分析  C21H17N3O5に対する計算値：C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 測定値：C, 64.23; H, 4.34; N, 10.53.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-ピリジルカルボキシアミドI-40
【化９３】
2010195824.tif 000175
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2.0mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化ピリジン-2-カルボニル塩酸塩(0.71g、4.0mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)/20% NH4OH (20ml)の二相混合物中にスラリー化し、濾過して白っぽい固体を得た。この固体をメタノール(20ml)中に再度スラリー化し、濾過して0.30g (40%)の生成物を得た。融点336-338℃。
【０２０１】
2010195824.tif 000176
元素分析  C19H14N4O5に対する計算値：C, 60.32; H, 3.73; N, 14.81. 測定値：C, 60.05; H, 3.57; N, 14.45.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド I-41
【化９４】
2010195824.tif 000177
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.37g、5.00mmol)のTHF (30ml)への懸濁液を攪拌し、そこに塩化クロロアセチル(0.62g、5.5mmol)を加えた。混合物を30分間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して1.67g (96%)の生成物を白っぽい固体として得た。
【０２０２】
2010195824.tif 000178
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド I-42
【化９５】
2010195824.tif 000179
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド(1.53g、4.4mmol)のアセトン(30ml)への懸濁液に、アジ化ナトリウム(0.43g、6.6mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させて、1.49g (96%)の生成物を白っぽい固体として得た。
【０２０３】
2010195824.tif 000180
2-アミノ-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド I-43塩酸塩
【化９６】
2010195824.tif 000181
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド(1.49g、4.2mmol)のメタノール(50ml)溶液に、10% Pd-C (0.1%)を加えた。Parr型振とう機の中で、50psiの水素により2時間水素化をおこない、スラリーを得た。混合物を濾過し、残った灰色の固体をH2O (50ml)に入れて攪拌した。水性混合物のpHを、3N HClを加えることにより4に調節した。水性混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液に50mlの酢酸エチルを加えて3時間攪拌した。水相を分離して、減圧で蒸発させて固体を得た。この固体を酢酸エチル中にスラリー化し、濾過して0.72g (45%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点305-307℃。
【０２０４】
2010195824.tif 000182
元素分析  C15H15ClN4O5に対する計算値：C, 48.62; H, 4.19; N, 15.12. 測定値：C, 48.68; H, 4.18; N, 15.05＋0.21H2O.
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド I-44
【化９７】
2010195824.tif 000183
3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(3.89g、15.0mmol)のTHF (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに、塩化クロロアセチル(1.86g、16.5mmol)を加えた。混合物を45分間加熱還流した。反応混合物に追加の塩化クロロアセチル(0.15g、0.13mmol)を加えた。反応混合物をさらに30分間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して4.64g (92%)の生成物を白っぽい固体として得た。
【０２０５】
2010195824.tif 000184
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド I-45
【化９８】
2010195824.tif 000185
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド(4.64g、13.8mmol)のアセトン(60ml)への懸濁液を攪拌し、そこにアジ化ナトリウム(1.35g、20.7mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。18時間後、反応混合物にNaI (2.05g、13.8mmol)および追加のアジ化ナトリウム(0.90g、13.8mmol)を加えた。混合物をさらに18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させて白っぽい固体を得た。これをジクロロメタン(50ml)とH2O (50ml)の混合物にスラリー化した。このスラリーを濾過して4.39g (93%)の生成物を得た。
【０２０６】
2010195824.tif 000186
2-アミノ-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド I-46塩酸塩
【化９９】
2010195824.tif 000187
2-アジド-N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]アセトアミド(1.49g、4.20mmol)の、メタノール(50ml)および3N HCl (6ml)の混合物への懸濁液を攪拌し、そこに10% Pd-C (0.1g)を加えた。Parr型振とう機の中で50psiの水素により24時間水素化してスラリーを得た。混合物を濾過し、残った灰色の固体をH2O (100ml)に入れて攪拌した。水性混合物をセライトで濾過して触媒を除去した。水およびメタノールを溶媒とする濾液を合わせて、減圧で蒸発させて白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(20ml)中にスラリー化、濾過、メタノール(20ml)中に再度スラリー化、および濾過して、2.35g (48%)の生成物を得た。融点293-295℃。
【０２０７】
2010195824.tif 000188
元素分析  C15H17ClN4O4に対する計算値：C, 50.43; H, 4.94; N, 15.68. 測定値：C, 50.08; H, 4.92; N, 15.53+0.25H2O.
3-{4-[(2-フリルメチル)アミノ]-1-オキソイソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン I-47
【化１００】
2010195824.tif 000189
3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.52g、2.0mmol)のメタノール(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこにフラン-2-カルバルデヒド(0.200g、2.05mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸(20ml)に溶かした。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.450g、2.05mmol)を加えた。反応混合物を24時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かして、H2O (3×100ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（100%酢酸エチル）により部分的に精製して、白っぽい固体を得た。これをエタノールから再結晶して0.20gの生成物を白色の固体として得た。融点248-250℃。
【０２０８】
2010195824.tif 000190
2010195824.tif 000191
元素分析  C18H17N3O4に対する計算値：C, 63.71; H, 5.05; N, 12.38. 測定値：C, 63.41; H, 5.03; N, 11.98.
3-[1-オキソ-4-(ペンチルアミノ)イソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン I-48
【化１０１】
2010195824.tif 000192
3-(4-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(0.52g、2.0mmol)のDMF (10ml)溶液を攪拌し、そこにペンタナール(0.26g、3.0mmol)、酢酸(0.24g、4.0mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.85g、4.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かし、H2O (3×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄して、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、75:25）により部分的に精製して白っぽい固体を得た。これを酢酸エチル中にスラリー化し、濾過して0.14g (21%)の生成物を白色の固体として得た。融点244-246℃。
【０２０９】
2010195824.tif 000193
元素分析  C18H23N3O3に対する計算値：C, 65.63, H, 7.04; N, 12.76. 測定値：C, 65.69; H, 7.22; N, 12.55.
3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
【化１０２】
2010195824.tif 000194
塩化オキサリル(1.75ml、20mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を窒素雰囲気下、−78℃で攪拌し、そこにDMSO (1.42ml、20mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を5分間かけて滴下した。混合物を5分間攪拌した後、2-メトキシエタノール(1.58ml、20mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を5分間かけて滴下した。混合物を20分間攪拌した後、トリエチルアミン(8.36ml、60mmol)を5分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−78℃で30分間攪拌した後、室温に戻した。反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈した。この混合物を攪拌し、そこに3-アミノフタル酸ジメチルエステル(2.09g、10mmol)および酢酸(4.60ml、80mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で5分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(4.24g、20mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(3×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄して、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（25%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、2.24g (84%)の生成物をオイルとして得た。
【０２１０】
2010195824.tif 000195
3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸
【化１０３】
2010195824.tif 000196
3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル(2.24g、8.38mmol)のメタノール(50ml)溶液を攪拌し、そこに、5N水酸化カリウム(10ml)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を水(50ml)に溶かした。水溶液をジエチルエーテル(2×75ml)で洗浄した。水相を氷浴で冷却し、濃塩酸を滴下することによりpHを2〜3に調節した。次に、水溶液を酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させると、残渣は二酸とモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２１１】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオン I-49
【化１０４】
2010195824.tif 000197
3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸(8.38mmol)のピリジン(40ml)溶液を攪拌し、そこに3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.39g、8.42mmol)を加えた。反応混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレン(125ml)に溶かした。塩化メチレン混合物をNorit (2g)で処理して、水(2×100ml)、0.1N HCl (1×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣（オイル）を最小量のエタノールから再結晶して黄色い固体を得た。これを分取HPLCにより精製して1.71g (64%)の生成物を黄色の固体として得た。融点182-184℃。
【０２１２】
2010195824.tif 000198
元素分析  C16H17N3O5に対する計算値：C, 58.00; H, 5.17; N, 12.68; 測定値：C, 58.06; H, 5.12; N, 12.76.
2-ベンジルオキシ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド I-50
【化１０５】
2010195824.tif 000199
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.10g、4mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化ベンジルオキシアセチル(1.26ml、8mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(30ml)中にスラリー化、濾過、最小量の酢酸から再結晶、酢酸エチル(15ml)中にスラリー化、および濾過して1.35g (80%)の生成物を得た。融点204-206℃。
【０２１３】
2010195824.tif 000200
元素分析  C22H19N3O6に対する計算値：C, 62.70; H, 4.54; N, 9.97. 測定値：C, 62.77; H, 4.54; N, 9.82.
3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステル
【化１０６】
2010195824.tif 000201
3-アミノフタル酸ジメチルエステル(3.14g、15mmol)の塩化メチレン(50ml)溶液を窒素雰囲気下で攪拌し、そこに吉草酸アルデヒド(2.0ml、18.75mmol)および酢酸(5.18ml、90mmol)を加えた。混合物を5分間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.36g、30mmol)を加えた。反応液を30分間攪拌し、塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(2×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させて、4.19gの生成物(100%)を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１４】
2010195824.tif 000202
3-ペンチルアミノフタル酸
【化１０７】
2010195824.tif 000203
3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステル(4.19, 15mmol)を、上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノフタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸とモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１５】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ペンチルアミノイソインドール-1,3-ジオン I-51
【化１０８】
2010195824.tif 000204
3-ペンチルアミノフタル酸(2.51g、10mmol)の酢酸(50ml)溶液を攪拌し、そこに3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.81g、11mmol)を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶かした。酢酸エチル混合物を水(2×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させ、固体の残渣をクロマトグラフィー（25%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、1.82g (53%)の生成物を黄色の固体として得た。融点141-143℃。
【０２１６】
2010195824.tif 000205
元素分析  C18H21N3O4に対する計算値：C, 62.96; H, 6.16; N, 12.24. 測定値：C, 62.92; H, 6.17; N, 12.15.
3-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミドI-52
【化１０９】
2010195824.tif 000206
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化3-クロロベンゾイル(0.51ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.82g (100%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点257-259℃。
【０２１７】
2010195824.tif 000207
元素分析  C20H14ClN3O5に対する計算値：C, 58.33; H, 3.43; N, 10.20. 測定値：C, 58.38; H, 3.23; N, 9.95.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フェノキシアセトアミド I-53
【化１１０】
2010195824.tif 000208
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化フェノキシアセチル(0.55ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.76g (93%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点236-238℃。
【０２１８】
2010195824.tif 000209
2010195824.tif 000210
元素分析  C21H17N3O6に対する計算値：C, 61.92; H, 4.21; N, 10.31. 測定値：C, 61.87; H, 4.27; N, 10.25.
3-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
【化１１１】
2010195824.tif 000211
ベンジルオキシアセトアルデヒド(5.27ml、37.5mmol)を、上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）をクロマトグラフィー（6:3:1 塩化メチレン/ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、7.98g (78%)の黄色のオイルを得た。
【０２１９】
2010195824.tif 000212
3-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)フタル酸
【化１１２】
2010195824.tif 000213
3-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)フタル酸ジメチルエステル(2.50g、7.28mmol)を、上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。この反応の生成物は、二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２０】
4-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-54
【化１１３】
2010195824.tif 000214
3-(2-ベンジルオキシ-エチルアミノ)フタル酸(1.78g、5.65mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。固体の黄色の残渣を最小量のエタノールから再結晶して、1.32g (57%)の生成物を黄色の固体として得た。融点158-160℃。
【０２２１】
2010195824.tif 000215
元素分析  C23H21N3O5に対する計算値：C, 64.86; H,5.20; N, 10.31; 測定値：C, 64.95; H, 5.03; N, 10.27.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-フルオロベンズアミド I-55
【化１１４】
2010195824.tif 000216
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化3-フルオロベンゾイル(0.49ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.69g (96%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点260-262℃。
【０２２２】
2010195824.tif 000217
元素分析  C20H14FN3O5に対する計算値：C, 60.76; H, 3.57; N, 10.63. 測定値：C, 60.88; H, 3.38; N, 10.51.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メチルベンズアミド I-56
【化１１５】
2010195824.tif 000218
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化m-トルオイル(0.53ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化、濾過、酢酸エチル(20ml)中に再度スラリー化、および濾過して0.69g (88%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点234-236℃。
【０２２３】
2010195824.tif 000219
元素分析  C21H17N3O5に対する計算値：C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 測定値：C, 64.23; H, 4.18; N, 10.56.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-メトキシベンズアミド I-57
【化１１６】
2010195824.tif 000220
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化m-アニソイル(0.56ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化、濾過、酢酸エチル(20ml)中に再度スラリー化、濾過、および最小量の酢酸から再結晶して、0.51g (63%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点240-242℃。
【０２２４】
2010195824.tif 000221
元素分析  C21H17N3O6に対する計算値：C, 59.73; H, 4.46; N, 9.29. 測定値：C, 59.37; H, 4.34; N, 9.10+0.75AcOH.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-トリフルオロメチルベンズアミド I-58
【化１１７】
2010195824.tif 000222
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化3-トリフルオロメチルベンゾイル(0.60ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.41g (46%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点257-259℃。
【０２２５】
2010195824.tif 000223
元素分析  C21H14F3N3O5に対する計算値：C, 56.64; H, 3.17; N, 9.44. 測定値：C, 56.48; H, 3.15; N, 9.41.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-ニトロベンズアミド I-59
【化１１８】
2010195824.tif 000224
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.10g、4mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化3-ニトロベンゾイル(1.48ml、8mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(30ml)中にスラリー化し、濾過して1.60g (95%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点245-247℃。
【０２２６】
2010195824.tif 000225
元素分析  C2oH14N4O7に対する計算値：C, 56.88; H, 3.34; N, 13.27. 測定値：C, 56.87; H, 3.33; N, 13.05.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ブチルアミド I-60
【化１１９】
2010195824.tif 000226
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.55g、2mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、塩化ブタノイル(0.42ml、4mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、メタノール(2ml)を加えて、混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残った固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.55g (80%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点171-173℃。
【０２２７】
2010195824.tif 000227
元素分析  C17H17N3O5に対する計算値：C, 59.47; H, 4.99; N, 12.24. 測定値：C, 59.45; H, 4.82; N, 12.15.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチルアミノアセトアミド塩酸塩 I-61
【化１２０】
2010195824.tif 000228
N-[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]-2-クロロアセトアミド(0.95g、2.72mmol)のTHF (30ml)への懸濁液に、ヨウ化ナトリウム(0.41g、2.72mmol)および2MメチルアミンTHF溶液(4.08ml、8.15mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させると、白色の固体が残った。この固体を酢酸エチル(200ml)中に2時間スラリー化した。次に、懸濁液を水(3×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄して、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させると、白っぽい固体が残った。この固体をアセトニトリル(20ml)に溶かして、この溶液に2M HClエーテル溶液(2ml)を加えた。混合物を1時間攪拌し、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に3時間スラリー化し、濾過して白っぽい固体を得た。この固体を水(40ml)に溶かして酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下することにより、水相のpHを11〜12に調節した。水性混合物を酢酸エチル(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル抽出物を合わせて食塩水(100ml)で洗浄して、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で蒸発させると、白色の固体が残った。この固体をアセトニトリル(15ml)に溶かして、この溶液に2M HClエーテル溶液(2ml)を加えた。混合物を1時間攪拌し、溶媒を減圧で蒸発させると白色の固体が残った。この固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.18g (17%)の生成物を白色の固体として得た。融点228-230℃。
【０２２８】
2010195824.tif 000229
元素分析  C16H17ClN4O5に対する計算値：C, 48.99; H, 4.70; N, 14.28. 測定値：C, 48.82; H, 4.72; N, 14.02+0.64H2O.
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ヘプチルアミノイソインドール-1,3-ジオン I-62
【化１２１】
2010195824.tif 000230
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)、ヘプタナール(3.4ml、24mmol)および酢酸(2ml)のDMF (20ml)中の混合物を、すべての固体が溶解するまで加熱した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(605mg、16mmol)を加えて、18時間室温に維持した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム(150mg、3.9mmol)を加えて、1日室温に維持した。混合物を酢酸エチル(200ml)および水(100ml)により抽出した。有機層を水(100ml)で洗浄した。溶媒を減圧で除去してオイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、33% EtOAc:CH2Cl2）により精製して2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-ヘプチルアミノイソインドール-1,3-ジオンを黄色の固体として得た(610mg、収率41%)。融点107-109℃。
【０２２９】
2010195824.tif 000231
元素分析  C20H25N3O4に対する計算値：C, 64.67; H, 6.78; N, 11.31. 測定値：C, 64.62; H, 6.76; N, 11.13.
4-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミド I-63
【化１２２】
2010195824.tif 000232
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.2g、4.5mmol)および塩化4-クロロベンゾイル(1.1ml、8.8mmol)のTHF (40ml)中の混合物を、15時間加熱還流した。混合物にメタノール(5ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、エーテル(2×10ml)、次いでメタノール(5ml)で洗浄して、4-クロロ-N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミドを白色の固体として得た(1.5g、収率81%)。融点261-263℃。
【０２３０】
2010195824.tif 000233
元素分析  C20H14N3O5Cl＋0.2H2Oに対する計算値：C, 57.83; H, 3.49; N, 10.12; Cl, 8.53; H2O, 0.87. 測定値：C, 57.88; H, 3.33; N, 9.93; Cl, 8.53; H2O, 0.73.
シクロプロパンカルボン酸[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-64
【化１２３】
2010195824.tif 000234
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.60g、2.2mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(0.4ml、4.4mmol)のTHF (20ml)中の混合物を15時間加熱還流した。混合物にメタノール(5ml)を加えた。溶媒を減圧で除去して固体を得た。この固体をエーテル(30ml)中に1時間スラリー化した。懸濁液を濾過し、エーテル(30ml)で洗浄して、シクロプロパンカルボン酸[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミドを固体として得た(630mg、収率84%)。融点237-239℃。
【０２３１】
2010195824.tif 000235
元素分析  C17H15N3O5に対する計算値：C, 59.82; H, 4.43; N, 12.31. 測定値：C, 59.50; H, 4.39; N, 12.04.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-フルオロベンズアミド I-65
【化１２４】
2010195824.tif 000236
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)および塩化4-フルオロベンゾイル(0.95ml、8.0mmol)のTHF (40ml)中の混合物を、15時間加熱還流した。混合物にメタノール(5ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、エーテル(2×10ml)、次いでメタノール(5ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-フルオロベンズアミドを黄色の固体として得た(1.2g、収率77%)。融点283-285℃。
【０２３２】
2010195824.tif 000237
2010195824.tif 000238
元素分析  C20H14N3O5F＋0.2H2Oに対する計算値：C, 60.21; H, 3.64; N, 10.53; F, 4.76; H2O, 0.90. 測定値：C, 60.17; H, 3.55; N, 10.47; F, 4.90; H2O, 0.95.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド I-66
【化１２５】
2010195824.tif 000239
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(0.6g、2.2mmol)および塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(1g、4.8mmol)のTHF (20ml)中の混合物を15時間加熱還流した。溶媒を減圧で除去して固体を得た。この固体をメタノール(20ml)中に2時間スラリー化した。懸濁液を濾過し、エーテル(15ml)、次いでメタノール(15ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-トリフルオロメチルベンズアミドを白色の固体として得た(750mg、収率77%)。融点213-215℃。
【０２３３】
2010195824.tif 000240
元素分析  C21H14N3O5F3に対する計算値：C, 56.64; H, 3.17; N, 9.44; F, 12.80. 測定値：C, 56.25; H, 3.05; N, 9.32; F, 12.69.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-メチルベンズアミド I-67
【化１２６】
2010195824.tif 000241
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)および塩化4-メチルベンゾイル(1.1g、8.0mmol)のTHF (40ml)中の混合物を、36時間加熱還流した。混合物にメタノール(5ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、メタノール(15ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-メチルベンズアミドを黄色の固体として得た(1.3g、収率83%)。融点322-324℃。
【０２３４】
2010195824.tif 000242
元素分析  C21H17N3O5に対する計算値：C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 測定値：C, 64.65; H, 4.17; N, 10.70.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-ニトロベンズアミド I-68
【化１２７】
2010195824.tif 000243
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(2.2g、8.0mmol)および塩化4-ニトロベンゾイル(3.0g、16.0mmol)のTHF (80ml)中の混合物を、15時間加熱還流した。混合物にメタノール(20ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、メタノール(20ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-4-ニトロベンズアミドを白色の固体として得た(2.5g、収率73%)。融点298-300℃。
【０２３５】
2010195824.tif 000244
元素分析  C20H14N4O7に対する計算値：C, 56.88; H, 3.34; N, 13.27. 測定値：C, 57.15; H, 3.02; N, 13.22.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-エトキシアセトアミド I-69
【化１２８】
2010195824.tif 000245
エトキシ酢酸(0.8ml、8.5mmol)および塩化オキサリル(0.7ml、8.0mmol)のエーテル(5ml)溶液に、室温でDMF (0.03ml)を加えた。３時間後、混合物に4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)およびTHF (40ml)を加えた。次に、混合物を15時間加熱還流した。混合物にメタノール(10ml)を加えて懸濁液を生成させた。この懸濁液を濾過し、メタノール(10ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-エトキシアセトアミドを白色の固体として得た(1.3g、収率87%)。融点253-255℃。
【０２３６】
2010195824.tif 000246
2010195824.tif 000247
元素分析  C17H17N3O6に対する計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 11.69. 測定値：C, 56.82; H, 4.71, N, 11.60.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシベンズアミド I-70
【化１２９】
2010195824.tif 000248
(メチルチオ)酢酸(0.77ml、8.9mmol)および塩化オキサリル(0.7ml、8.0mmol)のエーテル(5ml)溶液に、室温でDMF (0.02ml)を加えた。３時間後、混合物に4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)およびTHF (40ml)を加えた。次に、混合物を15時間加熱還流した。混合物にメタノール(10ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、メタノール(10ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メチルスルファニルアセトアミドを白色の固体として得た(1.0g、収率69%)。融点228-230℃。
【０２３７】
2010195824.tif 000249
元素分析  C16H15N3O5Sに対する計算値：C, 53.18; H, 4.18; N, 11.63. 測定値：C, 53.26; H, 4.17, N, 11.52.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシベンズアミド I-71
【化１３０】
2010195824.tif 000250
4-アミノ-2-(2,6-ジオキシ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(600mg、2.4mmol)および塩化2-メトキシベンゾイル(0.7ml、4.7mmol)のTHF (20ml)中の混合物を、15時間加熱還流した。混合物にメタノール(5ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、メタノール(20ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-メトキシベンズアミドを白色の固体として得た(760ml、収率78%)。融点286-287℃。
【０２３８】
2010195824.tif 000251
元素分析  C21H17N3O6に対する計算値：C, 61.92; H, 4.21; N, 10.31. 測定値：C, 62.05; H, 4.10; N, 10.38.
N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フルオロベンズアミド I-72
【化１３１】
2010195824.tif 000252
4-アミノ-2-(2,6-ジヒドロ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.1g、4.0mmol)および塩化2-フルオロベンゾイル(1.0ml、8.4mmol)のTHF (40ml)中の混合物を、15時間加熱還流した。混合物にメタノール(10ml)を加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を濾過し、メタノール(20ml)で洗浄して、N-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-フルオロベンズアミドを白色の固体として得た(1.5g、収率93%)。融点300-302℃。
【０２３９】
2010195824.tif 000253
元素分析  C20H14N3O5Fに対する計算値：C, 60.76; H, 3.57; N, 10.63; F, 4.81. 測定値：C, 60.70; H, 3.64; N, 10.64; F, 4.91.
7-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド塩酸塩 I-73
【化１３２】
2010195824.tif 000254
第1段階： 4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.7g、4.62mmol)を加えた。20分間攪拌した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.3g、2.22mmol)、N-BOC-7-ヘプタン酸(0.54g、2.22mmol)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.53g、2.78mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1Nクエン酸(30ml)、H2O(2×30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 1:1）により精製して、7-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド(0.74g、77%)を白色の固体として得た。
【０２４０】
2010195824.tif 000255
第２段階：7-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド(0.72g、1.40mmol)のCH2Cl2 (25ml)溶液を攪拌し、そこに4N HClジオキサン溶液(1.5ml)を加えて、17時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して7-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド塩酸塩(0.26g、41%)を白色の固体として得た。融点187-189℃。
【０２４１】
2010195824.tif 000256
元素分析  C21H27N4O5Cl+0.64H2Oに対する計算値：C, 54.95; H, 6.13; N, 12.21; Cl, 7.72. 測定値：C, 54.56; H, 6.10; N, 11.96; Cl, 8.04.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ブタンアミド I-74
【化１３３】
2010195824.tif 000257
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ブチリル(0.24g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液をH2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 1:1）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ブタンアミド(0.41g、62%)を白色の固体として得た。融点121-123℃。
【０２４２】
2010195824.tif 000258
元素分析  C18H19N3O5に対する計算値：C, 60.50; H, 5.36; N, 11.76. 測定値：C, 60.46; H, 5.36; N, 11.59.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ベンズアミド I-75
【化１３４】
2010195824.tif 000259
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ベンゾイル(0.31g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液をH2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 6:4）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ベンズアミド(0.55g、76%)を白色の固体として得た。融点227-229℃。
【０２４３】
2010195824.tif 000260
元素分析  C21H17N3O5に対する計算値：C, 64.45; H, 4.38; N, 10.74. 測定値：C, 64.47; H, 4.50; N, 10.34.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}フェニルアセトアミド I-76
【化１３５】
2010195824.tif 000261
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.65g、4.26mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化フェニルアセチル(0.35g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 6:4）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド(0.41g、55%)を白色の固体として得た。融点128-130℃。
【０２４４】
2010195824.tif 000262
元素分析  C22H19N3O5に対する計算値：C, 65.18; H, 4.72; N, 10.36. 測定値：C, 65.16; H, 4.75; N, 10.11.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-ピリジルカルボキシアミド I-77
【化１３６】
2010195824.tif 000263
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.98g、6.48mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ピコリノイル塩酸塩(0.41g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : CH3OH 97.5:2.5）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-ピリジルカルボキシアミド(0.40g、55%)を白色の固体として得た。融点155-157℃。
【０２４５】
2010195824.tif 000264
元素分析  C20H16N4O5＋0.08H2Oに対する計算値：C, 61.08; H, 4.13; N, 14.25. 測定値：C, 61.48; H, 4.22; N, 13.87.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ウンデカアミド  I-78
【化１３７】
2010195824.tif 000265
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化ウンデカノイル(0.45g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 6:4）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ウンデカンアミド(0.53g、63%)を白色の固体として得た。融点138-139℃。
【０２４６】
2010195824.tif 000266
元素分析  C25H33N3O5に対する計算値：C, 65.91; H, 7.30; N, 9.23. 測定値：C, 66.08; H, 7.13; N, 9.23.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メチルプロパンアミド I-79
【化１３８】
2010195824.tif 000267
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化イソブチリル(0.24g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、固体をエーテル(10ml)およびヘキサン(10ml)から精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-2-メチルプロパンアミド(0.48g、73%)を白色の固体として得た。融点218-220℃。
【０２４７】
2010195824.tif 000268
元素分析  C18H19N3O5に対する計算値：C, 60.50; H, 5.36; N, 11.76. 測定値：C, 60.48; H, 5.33; N, 11.64.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロペンチルカルボキシアミド I-80
【化１３９】
2010195824.tif 000269
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化シクロペンタンカルボニル(0.29g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O  (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、固体にエーテル(20ml)を加えて攪拌して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロペンチルカルボキシアミド(0.59g、83%)を白色の固体として得た。融点175-177℃。
【０２４８】
2010195824.tif 000270
元素分析  C20H21N3O5に対する計算値：C, 62.65; H, 5.52; N, 10.96. 測定値：C, 62.52; H, 5.55; N, 10.81.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロヘキシルカルボキシアミド I-81
【化１４０】
2010195824.tif 000271
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.60g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.62g、4.08mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化シクロヘキサンカルボニル(0.33g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 6:4）により精製して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロヘキシルカルボキシアミド(0.53g、72%)を白色の固体として得た。融点142-144℃。
【０２４９】
2010195824.tif 000272
元素分析  C21H23N3O5に対する計算値：C, 63.47; H, 5.83; N, 10.57. 測定値：C, 63.12; H, 5.68; N, 10.41.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}-(フェニルアミノ)カルボキシアミド I-82
【化１４１】
2010195824.tif 000273
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸フェニル(0.33g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 7:3）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(フェニルアミノ)カルボキシアミド(0.23g、31%)を白色の固体として得た。融点212-214℃。
【０２５０】
2010195824.tif 000274
元素分析  C21H18N4O5に対する計算値：C, 62.07; H, 4.46; N, 13.79. 測定値：C, 62.14; H, 4.49; N, 13.49.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキシアミド I-83
【化１４２】
2010195824.tif 000275
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸n-ブチル(0.27g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 1:1）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキシアミド(0.44g、61%)を白色の固体として得た。融点172-174℃。
【０２５１】
2010195824.tif 000276
元素分析  C19H22N4O5に対する計算値：C, 59.06; H, 5.74; N, 14.50. 測定値：C, 59.24; H, 5.53; N, 14.37.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(プロピルアミノ)カルボキシアミド I-84
【化１４３】
2010195824.tif 000277
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸プロピル(0.24g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : CH3OH 100:3）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(プロピルアミノ)カルボキシアミド(0.13g、20%)を白色の固体として得た。融点160-162℃。
【０２５２】
2010195824.tif 000278
元素分析  C18H20N4O5に対する計算値：C, 58.06; H, 5.41; N, 15.05. 測定値：C, 57.94; H, 5.31; N, 14.90.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロヘキシルアミノ)カルボキシアミド I-85
【化１４４】
2010195824.tif 000279
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸シクロヘキシル(0.35g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 1:1）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロヘキシルアミノ)カルボキシアミド(0.37g、49%)を白色の固体として得た。融点208-210℃。
【０２５３】
2010195824.tif 000280
元素分析  C21H24N4O5に対する計算値：C, 61.16; H, 5.87; N, 13.58. 測定値：C, 61.21; H, 5.79; N, 13.63.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}[(メチルエチルアミノ)]カルボキシアミド I-86
【化１４５】
2010195824.tif 000281
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸イソプロピル(0.24g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : CH3OH 97.5:2.5）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}[(メチルエチルアミノ)]カルボキシアミド(0.25g、36%)を白色の固体として得た。融点180-182℃。
【０２５４】
2010195824.tif 000282
元素分析  C18H20N4O5に対する計算値：C, 58.06; H, 5.41; N, 15.05. 測定値：C, 58.20; H, 5.44; N, 14.95.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキシアミド I-87
【化１４６】
2010195824.tif 000283
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸オクチル(0.44g、2.77mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。スラリー混合物を濾過し、固体をメタノールから再結晶して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキシアミド(0.46g、56%)を白色の固体として得た。融点160-162℃。
【０２５５】
2010195824.tif 000284
元素分析  C23H30N4O5に対する計算値：C, 62.43; H, 6.83; N, 12.66. 測定値：C, 62.27; H, 6.94; N, 12.54.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキシアミド I-88
【化１４７】
2010195824.tif 000285
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、イソシアン酸ベンジル(0.32g、2.41mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を1N HCl (30ml)、H2O (30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧で除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : CH3OH 96:4）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキシアミド(0.42g、54%)を白色の固体として得た。融点192-194℃。
【０２５６】
2010195824.tif 000286
元素分析  C22H20N4O5に対する計算値：C, 62.85; H, 4.79; N, 13.33. 測定値：C, 62.78; H, 4.53; N, 13.18.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロプロピルアミノ)カルボキシアミド I-89
【化１４８】
2010195824.tif 000287
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.58g、3.81mmol)を加えた。20分間攪拌した後、カルバミン酸4-ニトロフェニル-N-シクロプロピル(0.41g、1.85mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過して、固体をメタノールから再結晶して、 N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロプロピルアミノ)カルボキシアミド(0.53g、77%)を白色の固体として得た。融点245-247℃。
【０２５７】
2010195824.tif 000288
元素分析  C18H18N4O5に対する計算値：C, 58.37; H, 4.90; N, 15.13. 測定値：C, 58.26; H, 4.82; N, 14.85.
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(エチルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドリン-1,3-ジオン I-114
【化１４９】
2010195824.tif 000289
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のCH3CN (50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.90mmol)を加えた。20分間攪拌した後、ヨードチオシアン酸エチル(ethyl idothiocyanate)(0.2g、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をCH2Cl2 (70ml)に溶かした。CH2Cl2溶液を2N HCl (30ml)、H2O(30ml)、食塩水(30ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2 : EtOAc 6:4）により精製して、2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(エチルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (0.33g、48%)を白色の固体として得た。融点154-156℃。
【０２５８】
2010195824.tif 000290
元素分析  C17H18N4O4Sに対する計算値：C, 54.53; H, 4.85; N, 14.96; S, 8.56. 測定値：C, 54.89; H, 4.82; N, 14.72; S, 8.51.
{5-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルカルバモイル]ペンチル}カルバミン酸ベンジルエステル I-117
【化１５０】
2010195824.tif 000291
6-ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸(2.65g、10mmol)の塩化チオニル(15ml)溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させて(5-クロロカルボニルペンチル)カルバミン酸ベンジルエステルを淡褐色のオイルとして得た。このオイルをそれ以上精製することなく使用した。(5-クロロカルボニルペンチル)カルバミン酸ベンジルエステルをTHF (50ml)に溶かした。この溶液に、4-アミノ-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン(1.37g、5mmol)を加えた。得られた懸濁液を4時間還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(60/40 酢酸エチル/へキサン)により部分的に精製して、淡黄色の固体を得た。この固体を最小量の酢酸エチルから再結晶して1.24g (48%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点122-125℃。
【０２５９】
2010195824.tif 000292
2010195824.tif 000293
元素分析  C27H28N4O7に対する計算値：C, 62.30; H, 5.42; N, 10.76. 測定値：C, 62.40; H, 5.31; N, 10.48.
2-メトキシ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アセトアミド I-118
【化１５１】
2010195824.tif 000294
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化メトキシアセチル(0.08g、0.70mmol)を加えた。混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.11g (87%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点244-246℃。
【０２６０】
2010195824.tif 000295
元素分析  C17H17N3O6に対する計算値：C, 56.48: H, 4.81; N11.62. 測定値：C, 56.10; H, 4.55: N, 11.39+0.12 H2O
ペンタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-119
【化１５２】
2010195824.tif 000296
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化バレリル(0.08g、0.70mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.11g (81%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点190-192℃。
【０２６１】
2010195824.tif 000297
元素分析  C19H21N3O5に対する計算値：C, 61.39: H, 5.70; N11.30. 測定値：C, 61.03; H, 5.51: N, 11.13+0.02 H2O
ヘプタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-120
【化１５３】
2010195824.tif 000298
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化ヘプタノイル(0.10g、0.70mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.10g (74%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点172-174℃。
【０２６２】
2010195824.tif 000299
元素分析  C21H25N3O5に対する計算値：C, 62.83: H, 6.18; N10.24. 測定値：C, 62.45; H, 6.18: N, 10.24+0.50 H2O
3-クロロ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]ベンズアミド I-121
【化１５４】
2010195824.tif 000300
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化3-クロロベンゾイル(0.12g、0.70mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.11g (73%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点283-285℃。
【０２６３】
2010195824.tif 000301
元素分析  C21H16ClN3O5に対する計算値：C, 59.23: H, 3.79; N, 9.87. 測定値：C, 59.00; H, 3.80: N, 9.70
N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]プロピオンアミド I-122
【化１５５】
2010195824.tif 000302
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化プロピオニル(0.07g、0.70mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル(20ml)中にスラリー化し、濾過して0.07g (63%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点222-224℃。
【０２６４】
2010195824.tif 000303
元素分析  C17H17N3O5に対する計算値：C, 59.47: H, 4.99; N, 12.24. 測定値：C, 59.24; H, 5.06: N, 11.97
チオフェン-2-カルボン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミド I-123
【化１５６】
2010195824.tif 000304
4-アミノ-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン(0.10g、0.35mmol)のTHF (15ml)への懸濁液に、塩化2-チオフェンカルボニル(0.10g、0.70mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を冷却するまで放置し、溶液にメタノール(2ml)を加えた。反応混合物をさらに15分間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル(10ml)中にスラリー化し、濾過して0.13gの淡黄色の固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶して0.10g (72%)の生成物を白っぽい固体として得た。融点288-290℃。
【０２６５】
2010195824.tif 000305
元素分析  C19H15N3O5Sに対する計算値：C, 57.17: H, 3.84; N, 10.53. 測定値：C, 56.91; H, 3.48: N, 10.55+0.1H2O
3-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１５７】
2010195824.tif 000306
3-アミノフタル酸ジメチルエステル(1.05g、5mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。反応生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２６６】
3-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１５８】
2010195824.tif 000307
3-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(5mmol)を上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２６７】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]イソインドール-1,3-ジオン I-124
【化１５９】
2010195824.tif 000308
3-[(5-メチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸(5mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。残渣を分取HPLC (Symmetry C18、無勾配、35/65 アセトニトリル/水)により精製して0.31g (20%)の生成物を黄色の固体として得た。融点305-307℃。
【０２６８】
2010195824.tif 000309
元素分析  C19H17N3O5に対する計算値：C, 62.12; H, 4.66; N, 11.44. 測定値：C, 61.75; H, 4.71; N, 11.15.
3-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１６０】
2010195824.tif 000310
5-ヒドロキシメチルフラン-2-カルバルデヒド(0.95ml、7.5mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）をクロマトグラフィー（SiO2、40/60 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して0.97g (76%)の黄色のオイルを得た。
【０２６９】
2010195824.tif 000311
3-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１６１】
2010195824.tif 000312
3-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(0.97g、3.04mmol)を上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２７０】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]イソインドール-1,3-ジオン I-125
【化１６２】
2010195824.tif 000313
3-[(5-ヒドロキシメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸(3.04mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣をクロマトグラフィー（SiO2、60%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、0.40gの固体を得た。これを塩化メチレン(70ml)に溶かして、飽和NaHCO3 (2×100ml)、食塩水(1×100ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を蒸発させると、0.32g (27%)の生成物が黄色の固体として残った。融点172-174℃。
【０２７１】
2010195824.tif 000314
元素分析  C19H17N3O6に対する計算値：C, 59.53; H, 4.47; N, 10.96. 測定値：C, 59.30; H, 4.54; N, 10.70.
3-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１６３】
2010195824.tif 000315
2-チオフェンカルボキシアルデヒド(1.12g、10mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）を分取HPLC（Symmetry C18、無勾配、45%アセトニトリル/水）により精製して0.88g (58%)の黄色のオイルを得た。
【０２７２】
2010195824.tif 000316
3-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１６４】
2010195824.tif 000317
3-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(0.88g、2.88mmol)を上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２７３】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イソインドール-1,3-ジオン I-126
【化１６５】
2010195824.tif 000318
3-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノフタル酸(2.88mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣を分取HPLC（Symmetry C18、無勾配、35%アセトニトリル/水）により精製して、0.31g (29%)の生成物を黄色の固体として得た。融点223-225℃。
【０２７４】
2010195824.tif 000319
2010195824.tif 000320
元素分析  C18H15N3O4Sに対する計算値：C, 58.53; H, 4.09; N, 11.38. 測定値：C, 58.20; H, 3.96; N, 10.99.
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸ジメチルエステル
【化１６６】
2010195824.tif 000321
3-クロロベンズアセトアルデヒド(1.14ml、10mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）をクロマトグラフィー（SiO2、 15%酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、1.61g (96%)の黄色のオイルを得た。
【０２７５】
2010195824.tif 000322
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸
【化１６７】
2010195824.tif 000323
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸ジメチルエステル(1.61g、4.8mmol)を上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２７６】
4-(3-クロロベンジルアミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-127
【化１６８】
2010195824.tif 000324
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸(4.8mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣をジエチルエーテル(30ml)に18時間スラリー化し、濾過して、1.42g (89%)の生成物を黄色の固体として得た。融点207-209℃。
【０２７７】
2010195824.tif 000325
元素分析  C20H16ClN3O4に対する計算値：C, 60.38; H, 4.05; N, 10.56. 測定値：C, 60.22; H, 4.05; N, 10.38.
3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１６９】
2010195824.tif 000326
3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.94ml、10mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。ピリジンを除去した後、残渣を塩化メチレン(100ml)に溶かして、水(2×100ml)、飽和NaHCO3 (2×100ml)、食塩水(1×100ml)により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を減圧で蒸発させ、オイルを得た。このオイルをジエチルエーテル(100ml)に溶かして、0.1N HCl (2×100ml)で抽出した。HCl水溶液抽出物を集めて、ジエチルエーテル(2×100ml)で洗浄し、飽和Na2CO3を滴下することにより、pHを10に調節した。生成物をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を減圧で蒸発させて0.91g (61%)の生成物を淡黄色のオイルとして得た。これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２７８】
2010195824.tif 000327
3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１７０】
2010195824.tif 000328
3-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(0.91g、3.03mmol)を、上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と、以下の点以外は同様の方法により処理した。すなわち、粗反応混合物のpHを、濃HClを滴下することにより2〜3に調節した。次いで、溶媒を減圧で蒸発させ、残った乾燥した塩の混合物をそれ以上精製することなく使用した。
【０２７９】
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イソインドール-1,3-ジオン I-128
【化１７１】
2010195824.tif 000329
2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]フタル酸(3.03mmol)を、上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣を50%メタノール/酢酸エチル(20ml)中に18時間スラリー化して、0.50g (46%)の生成物を黄色の固体として得た。融点231-233℃。
【０２８０】
2010195824.tif 000330
元素分析  C19H16N4O4に対する計算値：C, 62.63; H, 4.43; N15.38. 測定値：C, 62.30; H, 4.27; N, 15.30.
3-[(5-カルボキシフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１７２】
2010195824.tif 000331
5-ホルミルフラン-2-カルボン酸(1g、7.14mmol)を、3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と、以下の点以外は同様の方法により処理した。すなわち、NaHCO3水溶液抽出物を合わせて、塩化メチレン(1×70ml)で洗浄し、濃HClを滴下することによりpHを2~3に調節した。次いで、混合物を酢酸エチル(3×75ml)により抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を減圧で蒸発させて、0.90gの生成物を白っぽい固体として得た。
【０２８１】
2010195824.tif 000332
3-[(5-カルボキシフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１７３】
2010195824.tif 000333
3-[(5-カルボキシフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(0.90g、2.70mmol)を、上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２８２】
5-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-４-イルアミノ]メチル}フラン-2-カルボン酸 I-129
【化１７４】
2010195824.tif 000334
3-[(5-カルボキシフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸(1.78g、5.65mmol)を、上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣を分取HPLC（Symmetry, C18、無勾配、30%アセトニトリル/水）により精製して、0.39g (36％)の生成物を黄色の固体として得た。融点202-204℃。
【０２８３】
2010195824.tif 000335
元素分析  C19H15N3O7に対する計算値：C, 56.76; H, 3.89; N, 10.45. 測定値：C, 56.53; H, 4.16; N, 10.24+1.18%H2O
3-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１７５】
2010195824.tif 000336
4,5-ジメチルフラン-2-カルバルデヒド(0.98ml、8mmol)を、上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）をクロマトグラフィー（SiO2、10%酢酸エチル/へキサン）により精製して0.95g (75%)の生成物を黄色のオイルとして得た。
【０２８４】
2010195824.tif 000337
3-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１７６】
2010195824.tif 000338
3-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(0.95g、3mmol)を上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２８５】
4-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-130
【化１７７】
2010195824.tif 000339
3-[(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸(3mmol)を、上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣を分取HPLC（Symmetry C18、無勾配、40%アセトニトリル/水）により精製して、0.25g (22%)の生成物を黄色の固体として得た。融点127-129℃。
【０２８６】
2010195824.tif 000340
元素分析  C20H19N3O5に対する計算値：C, 62.99; H, 5.02; N, 11.02. 測定値：C, 62.75; H, 4.97; N, 10.72.
3-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル
【化１７８】
2010195824.tif 000341
ベンゾフラン-2-カルバルデヒド(1.17g、8mmol)を上記の3-ペンチルアミノフタル酸ジメチルエステルの合成と同様の方法により処理した。残渣（オイル）をクロマトグラフィー（SiO2、50%塩化メチレン/ヘキサン）により精製して、1.12g (83%)の生成物を黄色のオイルとして得た。
【０２８７】
2010195824.tif 000342
3-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸
【化１７９】
2010195824.tif 000343
3-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸ジメチルエステル(1.12g、3.3mmol)を、上記の3-(2-メトキシ-エチルアミノ)フタル酸の合成と同様の方法により処理した。反応生成物は二酸およびモノメチルエステルの混合物を含んでいたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２８８】
4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-131
【化１８０】
2010195824.tif 000344
3-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]フタル酸(3.3mmol)を上記の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)イソインドール-1,3-ジオンの合成と同様の方法により処理した。黄色の固体の残渣を塩化メチレン(20ml)に18時間スラリー化し、濾過して、0.59g (37%)の生成物を黄色の固体として得た。融点199-201℃。
【０２８９】
2010195824.tif 000345
元素分析  C22H17N3O5に対する計算値：C, 65.50; H, 4.25; N, 10.42. 測定値：C, 65.35; H, 4.12; N, 10.34.
4-(3-クロロベンジルアミノ)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオン I-132
【化１８１】
2010195824.tif 000346
3-(3-クロロベンジルアミノ)フタル酸(4mmol)のピリジン(50ml)溶液を攪拌し、そこに3-アミノ-3-メチルピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.71g、4mmol)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレン(150ml)に溶かした。塩化メチレン混合物を、水(2×100ml)、0.1N HCl (2×100ml)、食塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を減圧で蒸発させて黄色の半固体を得た。残渣を分取HPLC（Symmetry C18、無勾配、50%アセトニトリル/水）により精製して0.67g (41%)の生成物を黄色の固体として得た。融点199-201℃。
【０２９０】
2010195824.tif 000347
元素分析  C21H18ClN3O4に対する計算値：C, 61.24; H, 4.41; N, 10.20.測定値：C, 61.30; H, 4.28; N, 9.97.
3-[4-(3-クロロベンジルアミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン I-133
【化１８２】
2010195824.tif 000348
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.04g、4mmol)を加熱しながら酢酸(7ml)に溶かした。混合物を少し冷却して、塩化メチレン(50ml)をゆっくりと加えた後、3-クロロベンズアルデヒド(0.91ml、8mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(2.54g、12mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。これを塩化メチレン(100ml)で希釈し、水(2×100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄して、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過した。溶媒を減圧で蒸発させて白色の固体を得た。この固体を塩化メチレン/メタノールから再結晶して、0.48g (31%)の生成物を白色の固体として得た。融点253-255℃。
【０２９１】
2010195824.tif 000349
元素分析  C20H18ClN3O3に対する計算値：C, 62.58; H, 4.73; N, 10.95. 測定値：C, 62.32; H, 4.61; N, 10.80.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロペンチルアミノ)カルボキシアミド I-134
【化１８３】
2010195824.tif 000350
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.9mmol)を加えた。20分間攪拌した後、4-ニトロフェニル-N-シクロペンチルカルバメート(0.44g、1.85mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロペンチルアミノ)カルボキシアミド(0.2g、27%)を白色の固体として得た。融点151-153℃。
【０２９２】
2010195824.tif 000351
2010195824.tif 000352
元素分析  C20H22N4O5に対する計算値：C, 60.29; H, 5.57; N, 14.06. 測定値：C, 60.09; H, 5.66; N, 14.15.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミド塩酸塩 I-135
【化１８４】
2010195824.tif 000353
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.85mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.29g、1.9mmol)を加えた。20分間攪拌した後、(2,5-ジオキソピロリジニルオキシ)-N-(3-ピリジル)カルボキシアミド(0.44g、1.85mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノール(25ml)から再結晶して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミド(0.23g、30%)を得た。N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミド(0.23g)のメタノール(5ml)および酢酸エチル(10ml)中の溶液を攪拌し、そこに2N HCl/エーテルを加えた。混合物を2時間攪拌し、濾過してN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミド塩酸塩(0.2g)を白色の固体として得た。融点263-265℃。
【０２９３】
2010195824.tif 000354
元素分析  C20H18N5O5Clに対する計算値：C, 54.12; H, 4.09; N, 15.78; Cl, 7.99. 測定値：C, 54.11; H, 4.10; N, １５．４４; Cl, 7.81.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ピペリジルカルボキシアミド I-136
【化１８５】
2010195824.tif 000355
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(1.0g、3.09mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこにジイソプロピルエチルアミン(0.88g、6.79mmol)を加えた。20分間攪拌した後、混合物を、攪拌したトリフォスゲン(0.34g、1.14mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液に30分間かけてゆっくりと加えた。さらに10分間攪拌した後、ピペリジン(0.26g、3.09mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.48g、3.71mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を一度に加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(80ml)に溶かした。塩化メチレン溶液を、10% KHSO4 (30ml)、H2O (2×30ml)、食塩水(30ml)で洗浄して、乾燥した（MgSO4）。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5）により精製して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ピペリジルカルボキシアミド(0.66g、53%)を白色の固体として得た。融点156-158℃。
【０２９４】
2010195824.tif 000356
元素分析  C20H22N4O5+0.22H2Oに対する計算値：C, 59.70; H, 5.62; N, 13.92. 測定値：C, 60.14; H, 5.59; N, 13.47.
4-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(カルバモイル)ピペラジンカルボン酸tert-ブチル I-137
【化１８６】
2010195824.tif 000357
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(1.2g、3.71mmol)の懸濁液を攪拌し、そこに、ジイソプロピルエチルアミン(1.05g、8.16mmol)を加えた。20分間攪拌した後、混合物を、攪拌したトリフォスゲン(0.41g、1.37mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に30分間かけてゆっくりと加えた。さらに10分間攪拌した後、t-BOC-1-ピペラジンカルボン酸エステル(0.69g、3.71mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.58g、4.45mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を一度に加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(100ml)に溶かした。塩化メチレン溶液を、水(2×40ml)、食塩水(40ml)で洗浄して、乾燥した（MgSO4）。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5）により精製して4-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(カルバモイル)ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.98g、52%)を白色の固体として得た。融点158-160℃。
【０２９５】
2010195824.tif 000358
元素分析  C24H29N5O7+0.13H2Oに対する計算値：C, 57.44; H, 5.88; N, 13.95. 測定値：C, 57.83; H, 6.09; N, 13.45.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ジエチルアミノ)カルボキシアミド I-138
【化１８７】
2010195824.tif 000359
4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(1.0g、3.09mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこにジイソプロピルエチルアミン(0.88g、6.80mmol)を加えた。20分間攪拌した後、混合物を、攪拌したトリフォスゲン(0.34g、1.14mmol)のアセトニトリル(20ml)溶液に20分間かけてゆっくりと加えた。さらに10分間攪拌した後、ジエチルアミン(0.23g、3.09mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.48g、3.71mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を一度に加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン(80ml)に溶かした。塩化メチレン溶液を、1N HCl (40ml)、H2O (2×40ml)、食塩水(40ml)で洗浄して、乾燥した（MgSO4）。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5）により精製してN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ジエチルアミノ)カルボキシアミド(0.8g、67%)を白色の固体として得た。融点142-144℃。
【０２９６】
2010195824.tif 000360
元素分析  C19H22N4O5に対する計算値：C, 59.06; H, 5.74; N, 14.50. 測定値：C, 58.71; H, 5.76; N, 14.10.
シクロプロピル-N-{[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルボキシアミド I-139
【化１８８】
2010195824.tif 000361
4-(アミノメチル)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))イソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩(0.6g、1.78mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.68g、4.44mmol)を加えた。20分間攪拌した後、塩化シクロプロパンカルボニル(0.22g、2.14mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(10ml)で洗浄して、シクロプロピル-N-{[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}カルボキシアミド(0.49g、74%)を白色の固体として得た。融点243-245℃。
【０２９７】
2010195824.tif 000362
元素分析  C19H19N3O5に対する計算値：C, 61.78; H, 5.18; N, 11.38. 測定値：C, 61.53; H, 5.20; N, 11.39.
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル
3-ブロモ-2-メチル安息香酸(16g、74.4mmol)、炭酸水素ナトリウム(12.5g、148.8mmol)およびヨードメタン(21.2g、148.8mmol)のDMF (160ml)中の混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却して氷水(400ml)に注いだ。混合物を酢酸エチル(4×100ml)により抽出した。EtOAc溶液を、水(3×100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(17.6g、100%)をオイルとして得た。
【０２９８】
2010195824.tif 000363
3-ブロモ-2-ブロモメチル安息香酸メチル
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(17.0g、74.22mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(15.85g、89.06mmol)のアセトニトリル(200ml)中の混合物を、反応フラスコの上の2cm離れた所に設置した200W白熱灯を照らしながら、静かに還流するように17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(200ml)に溶かして、水(3×80ml)、食塩水(80ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して3-ブロモ-2-ブロモメチル安息香酸メチル(24.5g、97% 、HPLCによる)を得た。
【０２９９】
2010195824.tif 000364
2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル
3-ブロモ-2-ブロモメチル安息香酸メチル(6.45g、20.95mmol)およびL-グルタミンt-ブチルエステル塩酸塩(5.0g、20.95mmol)のTHF (100ml)中への懸濁液を攪拌し、そこにトリエチルアミン(4.66g、46.09mmol)を加えた。混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレン(100ml)に溶かして、水(2×80ml)、食塩水(80ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5）により精製して、2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル(3.97g、48%)を得た。
【０３００】
2010195824.tif 000365
2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル
脱酸素したDMF (15ml)中に、2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチル(1.2g、3.02mmol)、シアン化亜鉛(0.21g、1.81mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.06g、0.06mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.067g、0.12mmol)を混合し、窒素雰囲気下で6時間120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc (100ml)および飽和NaHCO3 (40ml)に注いだ。EtOAc溶液を、水(2×40ml)、食塩水(40ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH3OH 97.5:2.5）により精製して、2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチルを(0.77g、74%)を得た。
【０３０１】
2010195824.tif 000366
2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸
2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸tert-ブチルおよびトリフルオロ酢酸(5ml)の混合物を2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル(15ml)から結晶化して2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸(0.74g、89%)を白色の固体として得た。
【０３０２】
2010195824.tif 000367
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1-オキソイソインドリン-4-カルボニトリル
【化１８９】
2010195824.tif 000368
2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-4-カルバモイルブタン酸(0.6g、2.09mmol)および1,1-カルボニルジイミダゾール(0.44g、2.72mmol)のアセトニトリル(20ml)中の混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-カルボニトリル(0.44g、83%)を白色の固体として得た。融点312-314℃。
【０３０３】
2010195824.tif 000369
元素分析  C14H11N3O3に対する計算値：C, 62.45; H, 4.12; N，15.61. 測定値：C， 62.26， H. 4.10；N, 15.51.
3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩
2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-カルボニトリル(1.0g、3.71mmol)および10% Pd/C (0.2g)の、4N HCl (20ml)およびメタノール(600ml)中の混合物を50psiで17時間水素化した。混合物をセライトで濾過して濾液を濃縮した。残渣にエーテル(30ml)を加えて攪拌して、3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(1.1g、99%)を白色の固体として得た。
【０３０４】
2010195824.tif 000370
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピルカルボキシアミド I-140
【化１９０】
2010195824.tif 000371
3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.65g、2.10mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.7g、4.62mmol)を加えた。30分間攪拌した後、塩化シクロプロパンカルボニル(0.24g、2.31mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をメタノール(100ml)から再結晶して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピルカルボキシアミド (0.36g、50%)を白色の固体として得た。融点262-264℃。
【０３０５】
2010195824.tif 000372
元素分析  C18H19N3O4に対する計算値：C, 63.33; H, 5.61; N, 12.31. 測定値：C, 62.97; H, 5.55; N, 12.33.
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド I-141
【化１９１】
2010195824.tif 000373
3-[4-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(0.6g、1.94mmol)のアセトニトリル(50ml)への懸濁液を攪拌し、そこに1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(0.44g、2.91mmol)を加えた。30分間攪拌した後、イソシアン酸エチル(0.21g、2.91mmol)を加えた。混合物を室温で17時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣に塩化メチレン(70ml)を加えて攪拌して、N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド (0.28g、42%)を白色の固体として得た。融点341-343℃。
【０３０６】
2010195824.tif 000374
元素分析  C17H20N4O4に対する計算値：C, 59.29; H, 5.85; N, 16.27. 測定値：C, 58.98; H, 5.85; N, 16.89.
上記の実施例は本発明の少数の態様を説明するために記載したものであり、本発明の範囲は、これらの実施例に開示された特定の実施形態に限定されない。また、機能的に同等の実施形態はすべて本発明の範囲に含まれる。実際に、本明細書に示され、記載されたものに加えて、さまざまな発明の変更が当業者には明らかになるであろうし、これらは添付した特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成22年5月18日(2010.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化１】
2010195824.tif 000389
［式中、
X及びYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2はH、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニルであり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎは０または１であり、そして＊はキラル炭素中心を示し、ｎが０の時はR1はHではない。］
【請求項２】
化合物がR-エナンチオマーであるか、または実質的にRである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物がS-エナンチオマーであるか、または実質的にSである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物がラセミ混合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
エナンチオマー過剰率が約９０％以上である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R2がHまたは(C1-C4)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R1がH、(C1-C4)アルキル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化２】
2010195824.tif 000390
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1がC(O)R3である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1がC(O)OR4である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化３】
2010195824.tif 000391
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項１１】
R1がH、(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化４】
2010195824.tif 000392
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R1がC(O)R3である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R1がC(O)OR4である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化５】
2010195824.tif 000393
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項１７】
R1が(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化６】
2010195824.tif 000394
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R1がC(O)R3である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
R1がC(O)OR4である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【化７】
2010195824.tif 000395
［式中、
R1はH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R3及びR3'は独立して(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R5は(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり、
R6はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、R6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、そして
＊はキラル炭素中心を示す。］
【請求項２３】
R1が(C1-C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または
【化８】
2010195824.tif 000396
であり、QがOまたはSであり、そしてR7はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であるか、あるいは隣り合ったR7が一緒になって二環式アルキル環またはアリール環を形成する、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
R1がC(O)R3である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
R3が(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C1-C8)アルキル、アリール、または(C0-C4)アルキル-OR5である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロアリールがピリジル、フリル、またはチエニルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1がC(O)OR4である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式を有する請求項１記載の化合物：
I-1  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
I-2  4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン；
I-5  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸エチルエステル；
I-6  (2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
I-7  2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド：
I-8  2-(ジメチルアミノ)-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；
I-18  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル-メチル)-アセトアミド；
I-20  エチル6-(N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)ヘキサノエート；
I-21  3-((tert-ブトキシ)カルボニルアミノ)-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；
I-22  3-アミノ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；
I-24  N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-メトキシアセトアミド；
I-25  (N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)メチルアセテート；
I-26  エチル2-((N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}カルバモイル)アミノ)アセテート；
I-42  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-45  2-アジド-N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド；
I-48  3-(1-オキソ-4-(ペンチルアミノ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン；
I-51  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-ペンチルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン；
I-62  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-ヘプチルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン；
I-73  7-アミノ-N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ヘプタンアミド；
I-75  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ベンズアミド；
I-76  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}フェニルアセトアミド；
I-78  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ウンデカアミド；
I-82  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(フェニルアミノ)カルボキシアミド；
I-88  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキシアミド；
I-96  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-{[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-イソインドール-1,3-ジオン；
I-103  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-3-フェニル-プロピオンアミド；
I-108  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-2-ヒドロキシ-アセトアミド；
I-109  4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(1-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-110  N-[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-イソニコチンアミド；
I-113  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(シクロヘキシルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-114  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(エチルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-115  2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-({[(プロピルアミノ)チオキソメチル]アミノ}メチル)イソインドール-1,3-ジオン；
I-118  2-メトキシ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アセトアミド；
I-119  ペンタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-120  ヘプタン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-121  3-クロロ-N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-ベンズアミド；
I-122  N-[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-プロピオンアミド；
I-123  チオフェン-2-カルボン酸[2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]-アミド；
I-125  2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-4-[(5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-イソインドール-1,3-ジオン；
I-131  4-[(ベンゾフラン-2-イルメチル)-アミノ]-2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-132  4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-2-(3-メチル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-イソインドール-1,3-ジオン；
I-134  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(シクロペンチルアミノ)カルボキシアミド；
I-135  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(3-ピリジルアミノ)カルボキシアミドハイドロクロライド；
I-136  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}ピペリジルカルボキシアミド；
I-137  Tert-ブチル4-(N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(カルバモイル)ピペラジンカルボキシレート；
I-140  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}シクロプロピルカルボキシアミド；
I-141  N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1-オキソイソインドリン-4-イル]メチル}(エチルアミノ)カルボキシアミド；
I-142  ピペラジン-1-カルボン酸[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド、
またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒化合物、包接化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、若しくは立体異性体の混合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容されるベヒクルまたは担体を含有する医薬組成物。
【請求項３０】
哺乳動物におけるTNF-αの産生をモジュレートするための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物におけるIL-1βの産生をモジュレートするための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物におけるIL-10の産生をモジュレートするための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
哺乳動物におけるT-細胞の産生をモジュレートするための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
哺乳動物における癌を治療するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
癌が固形腫瘍または血液系の（blood born）腫瘍である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
癌が皮膚、血液、リンパ節、乳房、頸部、子宮、胃腸管、肺、卵巣、前立腺、口、脳、頭部、首、喉、結腸、直腸、精巣、腎臓、すい臓、骨、脾臓、肝臓、膀胱、喉頭、または鼻孔（nasal passages）の癌である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
癌が黒色腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
別の化学療法剤と共に投与するための請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
別の化学療法剤が、パクリタキセル、シスプラチン、タモキシフェン、ドセタキセル、エピルビシン、ドキソルビシン、イリノテカン、ロイプロリド、ビカルタミド、ゴセレリンインプラント、ゲンシタビン、またはサルグラモスチムである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
他の化学療法剤が抗癌ワクチンである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物における炎症性障害を治療するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
炎症性障害が、関節炎、リウマチ様脊椎炎、乾癬、炎症性腸疾患、虚血後灌流傷害（post ischemic perfusion injury）、または慢性炎症性肺疾患である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
関節炎が慢性関節リウマチまたは変形性関節症である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
哺乳動物における心臓疾患を治療するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳動物の細胞または組織におけるTNF-αの産生をin vitroでモジュレートする方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項４６】
哺乳動物の細胞または組織におけるIL-1βの産生をin vitroでモジュレートする方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項４７】
哺乳動物の細胞または組織におけるIL-10の産生をin vitroでモジュレートする方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。
【請求項４８】
哺乳動物の細胞または組織におけるT-細胞の産生をin vitroでモジュレートする方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、上記方法。