(57)【要約】      （修正有）【課題】（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸をスケーリングがなく、効率的にかつ工業的に有利に製造する方法の提供。【解決手段】式［Ｉ］：2010150226.tif 000013［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアルキル基等を示す］で示される６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステル誘導体を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸等の存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、式［ＩＩ］：2010150226.tif 000014で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
2010150226.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルまたはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びにＣ３〜Ｃ８酸無水物の存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、式［ＩＩ］：
【化２】
2010150226.tif 000008
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物が無水酢酸である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式［Ｉ］：
【化３】
2010150226.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルまたはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びにＣ２〜Ｃ６酸ハライドの存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、式［ＩＩ］：
【化４】
2010150226.tif 000010
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
Ｃ２〜Ｃ６酸ハライドがアセチルクロリドである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式［Ｉ］：
【化５】
2010150226.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルまたはその塩を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びに硫黄若しくはリンのハロゲン化物の存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、式［ＩＩ］：
【化６】
2010150226.tif 000012
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。
【請求項６】
硫黄若しくはリンのハロゲン化物がチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
酸が塩化水素である、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【請求項８】
加熱が７０〜１２０℃で行われる、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【請求項９】
１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルまたはその塩が、加熱した溶媒と混合される、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【請求項１０】
加熱が、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【請求項１１】
溶媒が、トルエンおよびクロロベンゼンから選ばれる、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルである、請求項１、３または５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸は、式［ＩＩ］：
【０００３】
【化１】
2010150226.tif 000002
【０００４】
で示される化合物であり、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物である（特許文献１）。
【０００５】
特許文献２には、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルを、酸存在下、溶媒中で加熱することにより、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率よく製造できることが開示されている。
【０００６】
しかし、上記の方法では、反応中に反応容器の器壁への結晶の付着（スケーリング）を起こす。スケーリングにより反応の進行が遅くなり、不純物の生成等の種々の問題もあった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公平５−８６９２５号公報
【特許文献２】ＷＯ２００８／０９９９００号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩をスケーリングがなく、効率的にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決する為に検討したところ、原料の１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルは、系内の酸により酸付加塩となるが、脱水（１１位のプロピリデン化）の進行により生じた水の存在により、系内ではオイル状となる。これが反応容器の器壁に付着し、この付着した状態でその後の反応（エステル分解および異性化）が進行して、スケーリングが起きるということが判明した。この知見を基に、鋭意検討した結果、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルの加熱を、酸と共に、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物の存在下で行うことにより、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を、スケーリングがなく、効率的にかつ工業的に容易に製造できることを見出し、発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式［Ｉ］：
【００１１】
【化２】
2010150226.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルまたはその塩（以下、化合物［Ｉ］ともいう）を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びにＣ３〜Ｃ８酸無水物の存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、式［ＩＩ］：
【００１３】
【化３】
2010150226.tif 000004
【００１４】
で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩（以下、化合物［ＩＩ］ともいう）の製造方法。
［２］  Ｃ３〜Ｃ８酸無水物が無水酢酸である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］  化合物［Ｉ］を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びにＣ２〜Ｃ８酸ハライドの存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、化合物［ＩＩ］の製造方法。
［４］  Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドがアセチルクロリドである、上記［３］に記載の製造方法。
［５］  化合物［Ｉ］を、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる酸、並びに硫黄若しくはリンのハロゲン化物の存在下、溶媒中で加熱することを特徴とする、化合物［ＩＩ］の製造方法。
［６］  硫黄若しくはリンのハロゲン化物がチオニルクロリドまたはオキシ塩化リンである、上記［５］に記載の製造方法。
［７］  酸が塩化水素である、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
［８］  加熱が７０〜１２０℃で行われる、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
［９］  化合物［Ｉ］が加熱した溶媒と混合される、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
［１０］  加熱が化合物［ＩＩ］の種結晶の存在下で行われる、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
［１１］  溶媒がトルエンおよびクロロベンゼンから選ばれる、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
［１２］  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルである、上記［１］、［３］または［５］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１５】
原料の化合物［Ｉ］は、系内の酸により酸付加塩となるが、脱水（１１位のプロピリデン化）の進行により生じた水の存在により、系内ではオイル状となってこれが反応容器の器壁に付着する。この付着した状態でその後の反応（エステル分解および異性化）が進行すればスケーリングが起きる。このような問題を解決するために、本発明では、酸に加えて、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物も反応系に存在させる。このＣ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物は系内に生じた水を除くと共に、当該Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物から生じた酸が反応容器の器壁に付着したオイル状の酸付加塩を良好に分散させる。その結果、続くエステル分解および異性化を良好な分散状態で行うことができるので、スケーリングがほとんど生じない。また、良好な分散状態で行うことから、反応が早く進行し、不純物の生成も抑制できるという利点も有する。このように、本発明の方法によれば、スケーリングがなく、効率的にかつ工業的に有利に化合物［ＩＩ］を製造できるのである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
式［Ｉ］において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示される「炭素数１〜４のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１７】
式［Ｉ］で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルの塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００１８】
式［ＩＩ］で示される（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００１９】
化合物［ＩＩ］は、化合物［Ｉ］を酸およびＣ３〜Ｃ８酸無水物の存在下、溶媒中で加熱することにより製造することができる。
【００２０】
本発明の「反応」は以下のスキームに従って進行する。
【００２１】
【化４】
2010150226.tif 000005
【００２２】
［式中、Ａは酸を示し、他の記号は前記と同義である。］
【００２３】
まず、化合物［Ｉ］が酸により対応する酸付加塩となる。脱水（１１位のプロピリデン化）の進行により水が生じ、この水により上記酸付加塩は系内ではオイル状となってこれが反応容器の器壁に付着する。この付着した状態でその後の反応（エステル分解および異性化）が進行すればスケーリングが起きる。本発明では、酸に加えて、Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物も反応系に存在させる。このＣ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物は系内に生じた水を除くと共に、当該Ｃ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ８酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物は対応する酸に変換され、これが反応容器の器壁に付着したオイル状の酸付加塩を良好に分散させる。このような良好な分散状態で、エステル分解、続いて異性化が進行する。
【００２４】
酸としては、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択され、とりわけ塩化水素が好ましい。塩化水素は、有機溶媒の溶液の形態であってもよいが、そのまま（ガス状で）使用するのが好ましい。後者の場合、反応系に吹き込むのがよい。
酸の使用量は、反応速度の点、並びにＥ体および不純物の生成の抑制の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常２〜５モル、好ましくは２．５〜３．５モルの範囲である。
【００２５】
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、ギ酸酢酸混合酸無水物、酢酸プロピオン酸混合酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸等が挙げられ、好ましくは無水酢酸である。
Ｃ３〜Ｃ８酸無水物の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００２６】
Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、蓚酸クロリド、ベンゾイルクロリド等のＣ２〜Ｃ８酸クロリド；アセチルブロミド、プロピオン酸ブロミド、蓚酸ブロミド、ベンゾイルブロミド等のＣ２〜Ｃ８酸ブロミド等が挙げられ、好ましくはＣ２〜Ｃ８酸クロリド、特にアセチルクロリドである。
Ｃ２〜Ｃ８酸ハライドの使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００２７】
硫黄若しくはリンのハロゲン化物としては、チオニルクロリド、メシルクロリド、トシルクロリド、オキシ塩化リン等の硫黄若しくはリンのオキシクロリド；反応系で生じた水により前記オキシクロリドに変換される化合物（例えば、三塩化リン等）等が挙げられる。好ましくは硫黄若しくはリンのオキシクロリド、特にチオニルクロリド、オキシ塩化リンである。
硫黄若しくはリンのハロゲン化物の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１モルに対して、通常０．５モル〜２モル、好ましくは１〜１．５モルの範囲である。
【００２８】
溶媒としては有機溶媒が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）等が挙げられるが、好ましくはトルエン、クロロベンゼンであり、特に好ましくはトルエンである。
溶媒の使用量は、スケーリング防止の点、並びに経済性の点から、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常１０Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは１３Ｌ〜１６Ｌである。
【００２９】
原料の化合物［Ｉ］は、特許文献２に記載のように、式［ＩＩＩ］で示される１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸エステルと式［ＩＶ］で示されるグリニア試薬との反応により製造することができる。
【００３０】
【化５】
2010150226.tif 000006
【００３１】
［式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を示し、他の記号は前記と同義である。］
【００３２】
化合物［Ｉ］は溶媒と混合されるが、工業的に実施する場合、反応性の点から、加熱した溶媒と混合、特に加熱した溶媒へ添加されることが好ましい。上記混合では、化合物［Ｉ］をそのまま（固体で）で用いる態様と、化合物［Ｉ］を溶液として用いる態様がある。
【００３３】
当該供給方法は、スケーリング防止の点から、後者がより好ましい。この場合、化合物［Ｉ］の溶液に使用する溶媒は、反応に使用する溶媒と同じであることが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物［Ｉ］１ｋｇに対して３〜４Ｌである。なお、反応で使用する溶媒量には、溶液に使用する溶媒量も含まれる。滴下時間は、化合物［Ｉ］の使用量、溶媒量にもよるが、通常３０分〜８時間、好ましくは４時間〜８時間である。
【００３４】
酸、並びにＣ３〜Ｃ８酸無水物、Ｃ２〜Ｃ６酸ハライド、または硫黄若しくはリンのハロゲン化物は、上記の加熱した溶媒中に予め溶解させておくか、化合物［Ｉ］の溶液を用いる場合は、化合物［Ｉ］の溶液に予め溶解させておいてもよい。
【００３５】
反応は、化合物［ＩＩ］の種結晶の存在下で行ってもよい。これにより、反応が進行しやすく、反応容器へのスケーリングを抑制し、滴下時間を短縮することができる。当該種結晶の使用量は、化合物［Ｉ］に対して、０．１〜２重量％が好ましく、０．５〜１．５重量％が特に好ましい。なお、操作性の点から、当該種結晶は、原料供給時に系内に添加しておくことが好ましい。
【００３６】
反応温度は、反応速度の点、並びに不純物の生成の抑制の点から、通常５０℃〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃、より好ましくは９０℃〜１１０℃で行う。
反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常１時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜６時間である。反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
【００３７】
かくして化合物［Ｉ］から脱水、エステル分解およびＺ体への異性化が進行する。反応がほぼ進行した反応系内にはわずかなＥ体と結晶として析出したＺ体である化合物［ＩＩ］が存在しているが、室温まで冷却（好ましくは徐冷）後、該反応混合物を濾過し、結晶を濾別した後、適当な溶媒（例えばアセトンなど）で洗浄することにより、化合物［ＩＩ］を用いた酸に対応する酸付加塩として取得することができる。
また、上記の反応では、化合物［ＩＩ］が酸付加塩として得られるが、当該酸付加塩を常法によりアルカリ処理することにより遊離の化合物［ＩＩ］に導くことができる。
【００３８】
このようにして得られた化合物［ＩＩ］は、Ｚ体／Ｅ体比（ＨＰＬＣ測定による面積比）で、９８／２以上、特に９９／１以上の結晶である。
【００３９】
このように、本発明の方法によれば、反応を良好な分散状態で行えることから、煩雑な操作方法、特殊設備を使用することなく、スケーリングを防止できるので、付着した結晶をかき落とす作業等の製造時の労力を削減することができる。また、反応が早く進行し、不純物の生成が抑制できる。従って、本発明の方法は、化合物［ＩＩ］の製造に効率的かつ工業的に有利な方法であるといえる。
【実施例】
【００４０】
次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００４１】
実施例１  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．８８ｇ（０．２２モル）および無水酢酸７．３６ｇ（７２ミリモル）を仕込み、９０〜９１℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．６５ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を８．１時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで２８．７℃まで３時間１０分かけて冷却した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９７：９５．０３であった。結晶を濾過し、アセトン１４８ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．９０ｇを得た。見かけ収率は８８．７３％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．２４％、Ｅ体が０．７６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００４２】
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＣＫ  Ｃ１８  ＭＧIII（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×１５ｃｍ，５μｍ）
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水
移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル＝１／１
Ａ／Ｂ＝８／２→１／９（３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
【００４３】
実施例２  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３８１ｍＬ、塩化水素９．２２ｇ（０．２５モル）、無水酢酸７．３６ｇ（９２．８ミリモル）および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３５ｇを仕込み、９０〜９１℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４．６９ｇ（８４．３ミリモル）をトルエン１３０ｍＬに溶かした溶液を８時間かけて滴下した。１時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は５．５：９４．５であった。結晶を濾過し、アセトン１７３ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２８．３９ｇを得た。見かけ収率は９０．０８％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．１９％、Ｅ体が０．８１％であった。
【００４４】
実施例３  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９８ｇ（０．２２モル）、および無水酢酸８．１９ｇ（８０ミリモル）を仕込み、９０〜９１℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．０２ｇ（７２．９５ミリモル）をトルエン１１３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。６時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは観察されたが、反応終了時には消失した。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．６：９８．４であった。結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２５．２３ｇを得た。見かけ収率は９２．５１％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．３８％、Ｅ体が０．６２％であった。
【００４５】
実施例４  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．１９ｇ（７３ミリモル）および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、９０〜９１℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１０２ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は４．９９：９５．０１であった。結晶を濾過し、アセトン１４７ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２３．６７ｇを得た。見かけ収率は８８．８９％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．１６％、Ｅ体が０．８４％であった。
【００４６】
実施例５  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．７９ｇ（０．２１モル）、無水酢酸８．０ｇ（７８．４ミリモル）および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．２９ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．３１ｇ（７１．２２ミリモル）をトルエン１１０ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は２．５７：９７．４３であった。結晶を濾過し、アセトン１４６ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．２１ｇを得た。見かけ収率は９０．９２％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．４％、Ｅ体が０．６％であった。
【００４７】
実施例６  （Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３１ｍＬ、塩化水素８．７５ｇ（０．２４モル）、無水酢酸８．９８ｇ（８８ミリモル）および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３３ｇを仕込み、１１０℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２．９２ｇ（７９．９９ミリモル）をトルエン１２３ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。２時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３３：９８．６７であった。結晶を濾過し、アセトン１６５ｍＬで洗浄した。２０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２７．４４ｇを得た。見かけ収率は９１．７５％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体は９９．５３％、Ｅ体が０．４７％であった。
【００４８】
実施例７（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液３２．９ｇ（２１．９ミリモル）および無水酢酸０．８３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．３９：９６．０７であった。
【００４９】
実施例８（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）およびアセチルクロリド０．６３ｇ（８ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．４４：９８．５６であった。
【００５０】
実施例９（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１００ｍＬのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、２．４２％塩化水素−トルエン溶液２１．９３ｇ（１４．６ミリモル）およびチオニルクロリド０．４８ｇ（４ミリモル）を仕込み、１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（７．３ミリモル）を添加し、１００℃で７時間攪拌した。７時間後の反応系内のＥ体／Ｚ体の面積比（ＨＰＬＣ測定による面積比）は３．１８：９６．８２であった。
【００５１】
実施例１０（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
１Ｌの硝子製オートクレーブに、トルエン３３０ｍＬ、塩化水素７．９０ｇ（０．２２モル）、および（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の種結晶０．３０ｇを仕込み、１００℃で撹拌した。この溶液に１１−ヒドロキシ−１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９．７２ｇ（７２．２２ミリモル）、無水酢酸７．３７ｇ（７２ミリモル）をトルエン１１１ｍＬに溶かした溶液を４時間かけて滴下した。３時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のＥ体：Ｚ体（ＨＰＬＣ測定による面積比）は１．８０：９８．２０であった。結晶を濾過し、アセトン１５０ｍＬで洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩２４．５９ｇを得た。見かけ収率は９１．０７％で、ＨＰＬＣで測定したＺ／Ｅ体の面積比は、Ｚ体が９９．３１％、Ｅ体が０．６９％であった。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の方法によれば、反応を良好な分散状態で行えることから、煩雑な操作方法、特殊設備を使用することなく、反応時に反応容器の器壁への結晶の付着（スケーリング）を防止できるので、付着した結晶をかき落とす作業等の製造時の労力を削減することができる。また、反応が早く進行し、不純物の生成が抑制できる。従って、本発明の方法は、化合物［ＩＩ］の製造に効率的かつ工業的に有利な方法であるといえる。