(57)【要約】【課題】本発明は、ステロイドスルファターゼ活性およびアロマターゼ活性の阻害に適切な新規の化合物を提供することを探求する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ−、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合であるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒に環を形成し；Ｚは、その原子価がｍである適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、各々互いに独立して適切なリンカー基であり、ここで、Ｚが窒素である場合、ＥはＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、化合物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、化合物およびこの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、治療用途におけるこの化合物または組成物の利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
エストロゲンが、内分泌依存性の組織（例えば、乳房および子宮内膜）における腫瘍の成長促進に関係する、主要な分裂促進因子であることが証拠により示唆される。血漿エストロゲン濃度は、乳癌を有する女性または有しない女性において類似であるが、胸部腫瘍エストロンおよびエストラジオールレベルは、正常な乳房組織または血液における濃度よりも、有意に高い。エストロゲンのインサイチュでの合成は、腫瘍中の高レベルのエストロゲンに重要な寄与をすると考えられ、従って、エストロゲン生合成のインヒビター（特に、特異的インヒビター）は、内分泌依存性の腫瘍の処置に関する潜在的有用性がある。
【０００４】
過去２０年にわたって、アロマターゼ経路（アンドロゲン前駆体アンドロステンジオンをエストロンに変換する経路）のインヒビターの開発にかなりの興味が持たれている。しかしながら、今や、エストロンスルフェート（Ｅ１−ＳＴＳ）経路（すなわち、アンドロステロンからエストロンへの変換）、およびアロマターゼ（すなわち、エストロンスルフェートからエストロンへの加水分解（ＥＩＳからＥ１））が、胸部腫瘍におけるエストロゲンの生成の説明となるという証拠がある。
【０００５】
図１および図２は、インサイチュにおけるエストロンスルフェート、エストラジオールおよびアンドロステンジオンからのエストロンの合成に関与するいくつかの酵素を示す、模式図である。
【０００６】
図２（閉経後の女性におけるエストロゲン様ステロイドの起源を図解的に示す）において、「ＥＲ」は、エストロゲンレセプターを意味し、「ＤＨＡ−Ｓ」は、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートを示し、「Ａｄｉｏｌ」は、アンドロステンジオールを示し、「Ｅ１−ＳＴＳ」は、エストロンスルファターゼを示し、「ＤＨＡ−ＳＴＳ」は、ＤＨＡスルファターゼを示し、「Ａｄｉｏｌ−ＳＴＳ」は、Ａｄｉｏｌスルファターゼを示し、そして「１７Ｂ−ＨＳＤ」は、エストラジオール１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを示す。
【０００７】
分かり得るように、末梢でのエストロンの合成に関係する主要な２つの酵素は、アロマターゼ酵素および酵素エストロンスルファターゼである。
【０００８】
要するに、アロマターゼ酵素は、アンドロステンジオン（副腎皮質によって大量に分泌される）をエストロンに変換する。近年の報告は、いくつかのフラボンが、アロマターゼ活性を阻害し得ることを示唆する。
【０００９】
しかしながら、そのように形成されるエストロンの多くは、エストロンスルフェート（Ｅ１Ｓ）に変換され、そして、今や、血漿中および組織中のＥ１Ｓが、エストロンスルファターゼの作用によるエストロンの形成のための貯蔵所としての機能を果たすことを示す多数の一連の証拠がある。
【００１０】
この点で、エストロンスルフェート（Ｅ１−ＳＴＳ）経路（すなわち、エストロンスルフェートのエストロンへ（Ｅ１ＳからＥ１へ）の加水分解）は、胸部腫瘍中のエストロンの主要な源であると今では考えられている。この説は、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミドおよび４−ヒドロキシアンドロステンジオン）で処置された乳癌を有する閉経後の女性における血漿エストロゲン濃度の緩やかな減少によって、そしてまた、これらのアロマターゼインヒビターで処置された患者における血漿Ｅ１Ｓ濃度が比較的高いままであるという事実によって、支持される。血中における非抱合型のエストロゲンの半減期（２０分）と比較して長いＥ１Ｓの半減期（１０〜１２時間）、ならびに肝臓および正常と悪性の胸部組織における高レベルのステロイドスルファターゼ活性もまた、この説を支持する。
【００１１】
従って、悪性胸部組織および子宮内膜組織における、スルフェート経路によるエストロゲン形成は、これらの腫瘍中に存在するエストロゲンの高い濃度に、重要な貢献をする。しかしながら、アロマターゼおよびスルフェート経路の両方の阻害は、相当の治療上の利点を提供し得る。
【００１２】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７は、新規なステロイドスルファターゼインヒビター、およびエストロン依存性腫瘍、特に乳癌の処置における使用のためのそれらを含む薬学的組成物を教示している。これらのステロイドスルファターゼインヒビターは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−スルファメート、そして好ましくは、エストロン−３−スルファメート（別名「ＥＭＡＴＥ」）のようなスルファメートエステルである。ＥＭＡＴＥは、以下の構造を有する：
【００１３】
【化１３】
2010195819.tif 000002
【００１４】
ＥＭＡＴＥは、これが、０．１ｎＭでインタクトなＭＣＦ−７細胞においてＥ１−ＳＴＳ活性の９９％より大きい阻害を示すので、強力なＥ１−ＳＴＳインヒビターであることが知られている。ＥＭＡＴＥはまた、Ｅ１−ＳＴＳ酵素を、時間依存的様式および濃度依存的様式で阻害し、これが、活性部位特異的不活性化剤として作用することを示す。ＥＭＡＴＥは、当初は、Ｅ１−ＳＴＳの阻害のために設計されたが、これはまた、エストロゲンのステロイドアンドロステンジオールの生合成を調節することにおいて中心的な役割をもつと考えられている酵素である、デヒドロエピアンドロステロンスルファターゼ（ＤＨＡ−ＳＴＳ）を阻害する。また、今や、アンドロステンジオールは、乳腫瘍成長のプロモーターとしてなおより大きく重要であり得ることを示唆する証拠がある。ＥＭＡＴＥはまた、インビボで活性である。なぜなら、それが経口的、または皮下のいずれかで投与されるとき、ラット肝臓Ｅ１−ＳＴＳ活性のほぼ完全な阻害（９９％）およびＤＨＡ−ＳＴＳ活性のほぼ完全な阻害（９９％）が生じたからである。さらに、ＥＭＡＴＥは、ラットにおいて記憶増進効果を有することが示されている。マウスにおける研究は、ＤＨＡ−ＳＴＳ活性と、免疫応答の一部分の調節との間の関連を示唆した。これはまたヒトで生じ得ると考えられる。ＥＭＡＴＥ中のスルファメート部分の架橋Ｏ原子は、阻害活性にとって重要である。従って、この３−Ｏ原子が、エストロン−３−Ｎ−スルファメートおよびエストロン−３−Ｓ−スルファメートにおけるように他のヘテロ原子で置換されるとき、これらのアナログは、より弱い非時間依存的不活性化剤である。
【００１５】
エストロンに加えて、閉経後の女性によって生成されるエストロゲン特性を有する他の主要なステロイドは、アンドロステンジオールである（図２を参照のこと）。
【００１６】
アンドロステンジオールは、アンドロゲンではあるものの、エストロゲンレセプター（ＥＲ）に結合し得、そしてＥＲ陽性乳癌細胞の増殖およびラットにおいて、発ガン物質誘導性乳腺腫瘍の増殖を刺激し得る。重要なことに、閉経後の女性において、生成されるアンドロステンジオールの９０％は、アンドロゲンデヒドロエピアンドロステロンスルフェート（ＤＨＡ−Ｓ）に由来し、このＤＨＡ−Ｓは、副腎皮質によって大量に分泌される。ＤＨＡ−Ｓは、ＤＨＡスルファターゼによってＤＨＡに変換され、これは、酵素エストロンスルファターゼ（これは、Ｅ１Ｓの加水分解を担う）と同じであり得るか、または異なり得る。
【００１７】
最近の１０〜１５年間の間、強力なアロマターゼインヒビターを開発するために、かなりの研究がまた実施され、これらのうちのいくつかが、現在市販されている。しかし、アロマターゼインヒビター治療を受けた乳癌を有する閉経後の女性についての３つの最近の報告において、血漿Ｅ１Ｓ濃度は、４００〜１０００ｐｇ／ｍｌの間で維持された。
【００１８】
従って、要約すると、エストロゲンのインサイチュ合成は、腫瘍における高レベルのエストロゲンに対して重要な寄与をし、従って、エストロゲン生合成の特定のインヒビターは、内分泌依存性腫瘍の処置についての潜在的な価値がある。
【００１９】
さらに、スルファターゼ経路による悪性乳房組織および子宮内膜組織におけるエストロゲンの形成が、高濃度のエストロゲンに対して主要な寄与をなすとしても、エストロゲンのインビボ合成に寄与するなお他の酵素経路が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、ステロイドスルファターゼ活性およびアロマターゼ活性の阻害に適切な新規の化合物を提供することを探求する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（本発明の要約の局面）
本発明は、特定の多環式化合物が、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして、そして／または有効なアロマターゼインヒビターとして、そして／または細胞周期に影響し得る薬剤として、そして／またはアポトーシスに影響し得る薬剤として、使用され得るという驚くべき発見に基づく。
【００２２】
１つの局面において、本発明は、特定の多環式化合物が、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして、そして／または有効なアロマターゼインヒビターとして、そして／または細胞周期のモジュレーターとして、そして／またはアポトーシスのモジュレーターとして、使用され得るという驚くべき発見に基づく。
【００２３】
多環式化合物は、少なくとも２つまたは３つの環系を、直接的またはリンカーを介して間接的のいずれかで結合する、中心三価原子を少なくとも含む。この環系の少なくとも１つは、その環系上のさらなる置換基としてスルファメート基を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、他の置換基を含み得る。これらの他の置換基は、例えば、さらに、本発明の化合物の活性を増加させ得、そして／または安定性（エキソビボおよび／またはインビボ）を増大させ得る。
【００２５】
（本発明の詳細な局面）
本発明の１つの局面によれば、式Ｉを有する化合物が提供される。
【００２６】
【化１４】
2010195819.tif 000003
【００２７】
ここで、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰまたはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、あるいはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；Ｚは、ｍである原子価の適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いにそれぞれ独立して任意のリンカー基であり、ここで、Ｚが窒素である場合、ＥはＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、Ｑ、およびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【００２８】
本発明の１つの局面によれば、以下の工程を包含する方法が提供される：（ａ）本明細書中に規定される１つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）アッセイおよび／またはアロマターゼアッセイを実施する工程；（ｂ）この候補化合物のうちの１つ以上が、ＳＴＳ活性および／もしくはアロマターゼ活性ならびに／または細胞周期および／もしくは細胞増殖および／もしくはアポトーシスを調節し得るか否かを決定する工程；ならびに（ｃ）ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性ならびに／または細胞周期および／もしくは細胞増殖および／もしくはアポトーシスを調節し得る１つ以上の候補化合物を選択する工程。
【００２９】
本発明の１つの局面によれば、以下の工程を包含する方法が提供される：（ａ）本明細書中に規定される通りの１つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドスルファターゼアッセイおよび／またはアロマターゼアッセイを実施する工程；（ｂ）この候補化合物のうちの１つ以上が、ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性を阻害し得るか否かを決定する工程；ならびに（ｃ）ＳＴＳ活性および／もしくはアロマターゼ活性ならびに／または細胞周期および／もしくは細胞増殖および／もしくはアポトーシスを阻害し得る１つ以上の候補化合物を選択する工程。
【００３０】
本発明の方法のいずれか１つにおいて、１つ以上のさらなる工程が存在し得る。例えば、この方法はまた、同定された候補化合物を、（例えば、化学技術および／または酵素技術によって）改変する工程、およびこの改変された化合物をＳＴＳ阻害効果（これは、この効果がより大きいかまたは異なる場合に、見られ得る）および／またはアロマターゼ阻害効果（これは、この効果がより大きいかまたは異なる場合に、見られ得る）について試験する、任意のさらなる工程を包含し得る。さらなる例として、この方法はまた、同定された候補化合物の構造を（例えば、結晶学的技術の使用によって）決定し、次いで、コンピュータモデリング研究を実施する工程（例えば、そのＳＴＳ阻害作用および／またはアロマターゼ阻害作用をさらに増加させるため）を包含し得る。従って、本発明はまた、この同定された候補化合物についてのデータセット（例えば、結晶学的座標）を有するコンピュータを包含する。本発明はまた、分析のためにコンピュータスクリーン上に提示される場合に同定される候補化合物（例えば、酵素および／またはタンパク質結合研究）を包含する。
【００３１】
本発明の１つの局面によれば、本発明の方法によって同定された化合物が提供される。
【００３２】
本発明の１つの局面によれば、医薬において使用するための、本発明による化合物が提供される。
【００３３】
本発明の１つの局面によれば、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混合された、本発明による化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００３４】
本発明の１つの局面によれば、ＳＴＳおよび／またはアロマターゼならびに／または細胞周期および／もしくはアポトーシスおよび／もしくは細胞増殖に関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用が提供される。
【００３５】
本発明の１つの局面によれば、有害なＳＴＳレベルおよび／または有害なアロマターゼレベルならびに／または細胞周期および／もしくはアポトーシスおよび／もしくは細胞増殖に関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用が提供される。
【００３６】
本発明の１つの局面によれば、ＳＴＳ活性を阻害し、そして／またはアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用が提供される。
【００３７】
本発明の１つの局面によれば、ＳＴＳ活性を阻害し、そしてアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用が提供される。
【００３８】
本発明の１つの局面によれば、アロマターゼおよび必要に応じてＳＴＳに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、化合物の使用が提供し、ここでこの化合物は以下
【００３９】
【化１５】
2010195819.tif 000004
【００４０】
の式Ｉであり、
ここで、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰまたはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、あるいはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；Ｚは、ｍである原子価の適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いにそれぞれ独立して任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そしてＰ、ＱおよびＲの少なくとも１つは、スルファメート基を含む。
【００４１】
本発明の１つの局面によれば、有害なアロマターゼレベルおよび必要に応じて有害なＳＴＳレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、化合物の使用が提供され、ここでこの化合物は以下
【００４２】
【化１６】
2010195819.tif 000005
【００４３】
の式Ｉであり、
ここで、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰまたはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、あるいはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；Ｚは、ｍである原子価の適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いにそれぞれ独立して任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そしてＰ、ＱおよびＲの少なくとも１つは、スルファメート基を含む。
【００４４】
本発明の１つの局面によれば、アロマターゼ活性を阻害するための、そして必要に応じてＳＴＳ活性を阻害するための医薬の製造における化合物の使用が提供され、ここで、この化合物は、以下の式Ｉである：
【００４５】
【化１７】
2010195819.tif 000006
【００４６】
ここで、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；Ｚは、その原子価がｍである適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いに独立して他の任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そしてＰ、ＱおよびＲの少なくとも１つは、スルファメート基を含む。
【００４７】
本発明はまた、本発明の新規の化合物（例えば、本明細書中に提示される化合物）、ならびにこれを作製するためのプロセス（例えば、本明細書中に提示されるプロセス）ならびにこれらのプロセスにおいて使用するための新規の中間体（例えば、本明細書中に提示される中間体）を包含する。
【００４８】
参照の容易さのために、本発明のこれらおよびさらなる局面は、ここで、適切な節の見出しの下で考察される。しかし、各節の下での教示は、各特定の節に必ずしも限定されない。
【００４９】
（いくつかの利点）
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物がＳＴＳインヒビターとして作用し得ることである。
【００５０】
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物が、アロマターゼインヒビターとして作用し得ることである。
【００５１】
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物が、ＳＴＳインヒビターおよびアロマターゼインヒビターとして作用し得ることである。
【００５２】
本発明の化合物の別の利点は、これらがインビボで強力であり得ることである。
【００５３】
本発明の化合物のいくつかは、非エストロゲン性化合物であり得る。ここで、用語「非エストロゲン性」とは、エストロゲン活性を全く示さないかまたは実質的に全く示さないことを意味する。ここで、用語「非エストロゲン性」によって、例えば、プロトコル４によって決定された場合に、全身性エストロゲン活性を全く示さないかまたは実質的に全く示さないことを意味する。
【００５４】
別の利点は、これらの化合物のうちのいくつかが、ホルモン活性を提示するかまたは誘導する化合物へと代謝され得ないかもしれないことである。
【００５５】
本発明の化合物のうちのいくつかはまた、これらが経口的に活性であり得るという点で有利である。
【００５６】
本発明の化合物のうちのいくつかは、癌（例えば、乳癌）の予防および／または処置、、ならびに（または代替的に）非悪性状態（例えば、炎症状態（例えば、以下のうちの１以上に関連する状態：自己免疫（例えば、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、皮膚障害（例えば、挫創、乾癬および接触皮膚炎）；対宿主性移植片病；湿疹；喘息および移植後器官拒絶）の予防および／または処置のために有用であり得る。本発明の化合物は、薬剤が、初期の齢から投与される必要があり得る場合、特に有用である。
【００５７】
従って、本発明の化合物のいくつかはまた、内分泌依存性癌の処置（例えば、自己免疫性疾患の処置）以外にも治療的用途を有すると考えられる。
【００５８】
本発明の化合物はまた、アポトーシスのインデューサーとして有用であり得る。
【００５９】
本発明の化合物はまた、細胞増殖インヒビターとして有用であり得る。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）式Ｉの化合物であって：
【化１】
2010195819.tif 000007
ここで、
各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱの１つと一緒に、環を形成し；
Ｚは、適切な原子であって、該原子の原子価はｍであり；
Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立して互いに任意のリンカー基であって、ここで、Ｚが窒素である場合、ＥはＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；
Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そして
少なくともＱは、スルファメート基である、
化合物。
（項目２）Ｚが三価である、項目１に記載の化合物。
（項目３）Ｚ（Ｔ）ｍ−２がＺ（−Ｆ−Ｒ）、ＺＨおよびＺ−ヒドロカルビルから選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）Ｚが窒素およびホウ素から選択される、項目２または３に記載の化合物。
（項目５）Ｚが窒素である、項目４に記載の化合物。
（項目６）Ｚが四価である、項目１に記載の化合物。
（項目７）Ｚ（Ｔ）ｍ−２が、ＺＨ（−Ｆ−Ｒ）、ＺＨ２およびＺＨ−ヒドロカルビルから選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）Ｚが炭素である、項目７に記載の化合物。
（項目９）少なくとも１つの前記任意のリンカー基が存在する、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）前記任意のリンカー基がただ１つのみ存在する、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）前記任意のリンカー基が、Ｃ＝Ｏおよびヒドロカルビル基から独立して選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）前記任意のリンカー基が、Ｃ＝Ｏおよび直鎖もしくは分枝の炭化水素基から独立して選択され、該炭化水素基は、その中に少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、前記任意のリンカー基は、Ｃ＝Ｏおよび炭化水素基ならびに以下の式：
【化２】
2010195819.tif 000008
の基から独立して選択され、ここで、ｎは１〜６であり、Ｙは、酸素、硫黄またはＣＨ２である、
化合物。
（項目１４）項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、前記任意のリンカー基は、Ｃ＝Ｏおよび直鎖もしくは分枝の炭化水素基から独立して選択され、該炭化水素基は、１〜６個の炭素原子の炭素鎖および以下の式：
【化３】
2010195819.tif 000009
を有しており、ここで、ｎは１〜６であり、Ｙは、酸素、硫黄またはＣＨ２である、
化合物。
（項目１５）項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｅは、直鎖または分枝の炭化水素基から選択され、該炭化水素基は、その中に少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいる、化合物。
（項目１６）項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｅは、少なくとも２つの炭素を含む炭化水素基および以下の式：
【化４】
2010195819.tif 000010
の基から選択され、ここで、ｎは１〜６であり、Ｙは、酸素、硫黄またはＣＨ２である、化合物。
（項目１７）項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｅは、２から６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖もしくは分枝の炭化水素基および以下の式：
【化５】
2010195819.tif 000011
の基から選択され、ここで、ｎは１〜６であり、Ｙは、酸素、硫黄またはＣＨ２である、化合物。
（項目１８）項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、芳香族環から独立して選択されるかまたは芳香族環を含む、化合物。
（項目１９）項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、置換および非置換の芳香族環から独立して選択される、化合物。
（項目２０）項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、３〜１０員を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２１）項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、５、６または７員を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２２）項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、炭素および必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２３）項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲは、炭素および必要に応じて１、２、または３個のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２４）項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲの少なくとも１つは、炭素および１つ以上のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２５）項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｐ、ＱおよびＲの少なくとも１つは、炭素ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される、化合物。
（項目２６）式ＩＩの、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって：
【化６】
2010195819.tif 000012
ここで、
各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ’、およびＥ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒に、環を形成し；
Ｚは、適切な原子であって、該原子の原子価はｍであり；
Ｚが窒素である場合、ＥはＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外の任意のリンカー基であり；
Ｐ、Ｑ、ＲおよびＲ’は、互いに独立して環系であり；そして
Ｑは、スルファメート基を含む、
化合物。
（項目２７）式ＩＩＩの、項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって：
【化７】
2010195819.tif 000013
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意の連結基であり、Ｅは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；
Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして
少なくともＱは、スルファメート基を含む、化合物。
（項目２８）式ＩＶの、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物であって：
【化８】
2010195819.tif 000014
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意の連結基であり、
Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして
少なくともＱは、スルファメート基を含む、化合物。
（項目２９）項目２６、２７または２８に記載の化合物であって、ここで、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、炭素および１つ以上のヘテロ原子を含む環系であり、そしてＰ、ＱおよびＲのうちの２つは、炭素環式環から独立して選択される、化合物。
（項目３０）項目２６、２７または２８に記載の化合物であって、ここで、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、炭素ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環系であり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの２つは、炭素環式環系から独立して選択される、化合物。
（項目３１）項目２６、２７または２８に記載の化合物であって、ここで、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、そしてＰ、ＱおよびＲのうちの２つは、置換または非置換のベンジル環から独立して選択される、化合物。
（項目３２）式Ｖの、項目１〜３１に記載の化合物であって：
【化９】
2010195819.tif 000015
ここで、Ｄ、およびＥは、各々互いに独立して任意の連結基であり、
Ｐ、およびＱは、互いに独立して環系であり；そして
少なくともＱは、スルファメート基を含む、化合物。
（項目３３）項目３２に記載の化合物であって、ここで、ＰおよびＱのうちの１つは、炭素および１つ以上のヘテロ原子を含む環系であり、そしてＰおよびＱの他方は、炭素環式環である、化合物。
（項目３４）項目３２に記載の化合物であって、ＰおよびＱの一方は、炭素ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環系であり、ＰおよびＱの他方は、炭素環式環系である、化合物。
（項目３５）項目３２に記載の化合物であって、ＰおよびＱの一方は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、そしてＰおよびＱの他方は、置換または非置換のベンジル環である、化合物。
（項目３６）項目３２に記載の化合物であって、ここで、Ｐは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、そしてＱは、置換または非置換のベンジル環である、化合物。
（項目３７）方法であって、以下：
（ａ）項目１〜３６のいずれか１項に規定されるような式を有する１つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）アッセイおよび／またはアロマターゼアッセイを実施する工程；
（ｂ）１つ以上の該候補化合物が、ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性および／または細胞周期および／または細胞増殖および／またはアポトーシスを調節し得るか否かを決定する工程；ならびに
（ｃ）ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性および／または細胞周期および／または細胞増殖および／またはアポトーシスを調節し得る１つ以上の該候補化合物を選択する工程、
を包含する、方法。
（項目３８）方法であって、以下：
（ａ）項目１〜３６のいずれか１項に規定されるような式を有する１つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドスルファターゼアッセイおよび／またはアロマターゼアッセイを実施する工程；
（ｂ）１つ以上の該候補化合物が、ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性を阻害し得るか否かを決定する工程；ならびに
（ｃ）ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性および／または細胞周期および／または細胞増殖および／またはアポトーシスを阻害し得る１つ以上の該候補化合物を選択する工程、
を包含する、方法。
（項目３９）項目３７または項目３８に記載の方法によって同定される、化合物。
（項目４０）医薬において使用するための、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混合された、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目４２）ＳＴＳおよび／またはアロマターゼおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖に関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４３）ＳＴＳおよびアロマターゼに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４４）有害なＳＴＳレベルおよび／または有害なアロマターゼレベルおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖に関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４５）有害なＳＴＳレベルおよび有害なアロマターゼレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４６）ＳＴＳ活性を阻害するためおよび／またはアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４７）ＳＴＳ活性を阻害するためおよびアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、項目１〜３６または３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目４８）アロマターゼに関連する状態または疾患を処置する際に使用するための医薬の製造における化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の式Ｉであって：
【化１０】
2010195819.tif 000016
ここで、
各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱの１つと一緒に、環を形成し；
Ｚは、適切な原子であって、該原子の原子価はｍであり；
Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立して互いに任意のリンカー基であり；
Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そして
少なくともＰ、ＱおよびＲは、スルファメート基を含む、
使用。
（項目４９）前記状態または疾患がＳＴＳおよびアロマターゼに関連する、項目４８に記載の使用。
（項目５０）有害なアロマターゼレベルに関連する状態または疾患を処置する際に使用するための医薬の製造における化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の式Ｉであって：
【化１１】
2010195819.tif 000017
ここで、
各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱの１つと一緒に、環を形成し；
Ｚは、適切な原子であって、該原子の原子価はｍであり；
Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立して互いに任意のリンカー基であり；
Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そして
少なくともＰ、ＱおよびＲは、スルファメート基を含む、
使用。
（項目５１）前記状態または疾患が、有害なＳＴＳレベルおよび有害なアロマターゼレベルに関連する、項目５０に記載の使用。
（項目５２）アロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における化合物の使用であって、ここで、該化合物は、以下の式Ｉであって：
【化１２】
2010195819.tif 000018
ここで、
各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、およびＤ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱの１つと一緒に、環を形成し；
Ｚは、適切な原子であって、該原子の原子価はｍであり；
Ｄ、ＥおよびＦは、各々独立して互いに任意のリンカー基であり；
Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そして
少なくともＰ、ＱおよびＲは、スルファメート基を含む、
使用。
（項目５３）ＳＴＳ活性を阻害するためおよびアロマターゼ活性を阻害するための、項目５２に記載の使用。
（項目５４）実施例を参照して本明細書中に実質的に記載されるような化合物。
（項目５５）実施例を参照して本明細書中に実質的に記載されるような組成物。
（項目５６）実施例を参照して本明細書中に実質的に記載されるような方法。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、要約スキームを示す。
【図２】図２は、要約スキームを示す。
【図３】図３は、グラフを示す。
【図４】図４は、グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
（好ましい局面）
（Ｚ）
式Ｉから明らかなように、Ｚは、任意のリンカー基Ｄおよび／もしくはＥまたは環系Ｐおよび／もしくはＱと結合または連結を形成し得、かつ各Ｔと結合または連結を形成し得る、任意の原子であり得る。Ｚの原子価は、ｍと示される。
１つの局面では、Ｚは、三価である、すなわち、ｍ＝３である。
【００６２】
好ましい局面では、Ｚ（Ｔ）ｍ−２は、Ｚ（−Ｆ−Ｒ）、ＺＨおよびＺ−ヒドロカルビルから選択される。
【００６３】
適切でかつ好ましい三価の原子としては、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）およびホウ素（Ｂ）が挙げられる。好ましくは、Ｚは、窒素である。
【００６４】
好ましい局面では、Ｚ（Ｔ）ｍ−２は、Ｎ（−Ｆ−Ｒ）、ＮＨおよびＮ−ヒドロカルビルから選択される。
【００６５】
１つの局面では、Ｚは、四価である、すなわち、ｍ＝４である。
【００６６】
好ましい局面では、Ｚ（Ｔ）ｍ−２は、ＺＨ（−Ｆ−Ｒ）、Ｚ（−Ｆ−Ｒ）（−Ｆ−Ｒ）、Ｚ（−Ｆ−Ｒ）（ヒドロカルビル）、ＺＨ２、ＺＨ−ヒドロカルビルおよびＺ（ヒドロカルビル）（ヒドロカルビル）から選択される。
【００６７】
好ましい局面では、Ｚ（Ｔ）ｍ−２は、ＺＨ（−Ｆ−Ｒ）、ＺＨ２およびＺＨ−ヒドロカルビルから選択される。
【００６８】
適切でかつ好ましい四価の原子としては、炭素（Ｃ）およびケイ素（Ｓｉ）が挙げられる。好ましくは、ＺはＣである。従って好ましくは、Ｚ（Ｔ）ｍ−２は、ＣＨ（−Ｆ−Ｒ）、ＣＨ２およびＣＨ−ヒドロカルビルから選択される。
【００６９】
（Ｔ）
Ｚ（Ｔ）ｍ−２の各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、Ｄ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合、および−Ｆ−Ｒから独立して選択されるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって「環」を形成する。
【００７０】
１つの局面では、Ｚ（Ｔ）ｍ−２の各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビルおよび−Ｆ−Ｒから独立して選択される。
【００７１】
Ｔがヒドロカルビル基である場合、これは、以下から選択され得る：
・Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル、
・Ｃ１〜Ｃ５ヒドロカルビル、
・Ｃ１〜Ｃ３ヒドロカルビル、
・炭化水素基、
・Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、
・Ｃ１〜Ｃ５炭化水素
・Ｃ１〜Ｃ３炭化水素、
・アルキル基、
・Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
・Ｃ１〜Ｃ５アルキル
・Ｃ１〜Ｃ３アルキル。
【００７２】
Ｔのヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖および／または飽和もしくは不飽和であり得る。
【００７３】
Ｔのヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり得る。
【００７４】
（任意のリンカー−Ｄ、ＥおよびＦ）
互いに独立して、リンカー基Ｄ、ＥおよびＦは、存在しても、または存在しなくてもよい。存在する場合、Ｄ、ＥまたはＦは、Ｃ＝Ｏおよびヒドロカルビル基から選択され得る。
【００７５】
用語「ヒドロカルビル基」は、本明細書中で用いられる場合、少なくともＣおよびＨを含む基を意味し、そして必要に応じて１以上の他の適切な置換基を含み得る。このような置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基などが挙げられ得る。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組み合わせは、環状基を形成し得る。ヒドロカルビル基が１より多くのＣを含む場合、これらの炭素は、必ずしも互いに連結される必要はない。例えば、少なくとも２つの炭素は、適切な元素または基を介して連結され得る。従って、このヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含み得る。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかであり、そして例えば、硫黄、窒素および酸素を包含する。ヒドロカルビル基の非限定的な例は、アシル基である。
【００７６】
代表的なヒドロカルビル基は、炭化水素基である。ここで、用語「炭化水素」は、直鎖状、分枝状もしくは環状であり得る、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基のうちの任意の１つを意味する。用語炭化水素はまた、これらの基を包含するが、ここで、これらは、必要に応じて置換されている。炭化水素が置換基を有する分枝構造である場合、この置換は、炭化水素骨格または分枝のいずれかにおいてであり得るか；あるいは、この置換は、炭化水素骨格および分枝においてであり得る。
【００７７】
好ましくは、Ｄ、ＥおよびＦは、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロカルビルまたはＣ１〜Ｃ３ヒドロカルビルから独立して選択される。
【００７８】
好ましくは、Ｄ、ＥおよびＦは、炭化水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ１０炭化水素、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素またはＣ１〜Ｃ３炭化水素から独立して選択される。
【００７９】
好ましくは、Ｄ、ＥおよびＦは、アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
【００８０】
Ｄ、ＥおよびＦのヒドロカルビル／炭化水素／アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖であり得るか、そして／または飽和もしくは不飽和であり得る。
【００８１】
１つの好ましい局面では、Ｄ、ＥおよびＦは、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基から独立して選択される。
【００８２】
好ましい局面では、Ｄ、ＥおよびＦは、炭化水素基および以下の式の基から独立して選択される：
【００８３】
【化１８】
2010195819.tif 000019
【００８４】
ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＹ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。
【００８５】
好ましい局面では、Ｄ、ＥおよびＦは、１〜６個の炭素原子の炭素鎖および以下の式の基を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基から独立して選択される：
【００８６】
【化１９】
2010195819.tif 000020
【００８７】
ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＹ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ２である。
【００８８】
１つの好ましい局面では、任意のリンカー基Ｄ、ＥおよびＦのうちの１つのみが存在する。１つのみによって、これらのリンカーのうちの１つが存在し、他の任意のリンカー基が存在しないことを意味することが理解される。
【００８９】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも２つの炭素を含むヒドロカルビル基から選択されるか、またはここで、炭素およびヘテロ原子の総数は、少なくとも２である。
【００９０】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、ヒドロカルビル基から選択される。好ましくは、このヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択される。
【００９１】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基から選択される。好ましくは、このヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択される。
【００９２】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも２つの炭素および以下の式の基を含む炭化水素基から選択される。
【００９３】
【化２０】
2010195819.tif 000021
【００９４】
ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＹ＝酸素、硫黄またはＣＨ２である。
【００９５】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、２〜６個の炭素原子および以下の式の基を有する炭素鎖を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基から選択される：
【００９６】
【化２１】
2010195819.tif 000022
【００９７】
ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＹ＝酸素、硫黄またはＣＨ２である。
【００９８】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、直鎖または分枝鎖のアルキル基（好ましくはＣ１−１０アルキル、より好ましくはＣ１−５アルキル）から選択される。好ましくは、このヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択される。
【００９９】
１つの好ましい局面では、Ｅ（および好ましくは、Ｄおよび／またはＦ）は、少なくとも１つのヘテロ原子を基の中に含む、直鎖アルキル基（好ましくはＣ１−１０アルキル、より好ましくはＣ１−５アルキル）から選択される。好ましくは、このヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択される。
【０１００】
Ｅ（またはＤおよび／もしくはＦ）がヘテロ原子を含む場合、好ましくは、このヘテロ原子は、環Ｑ（またはＤおよびＦの場合、ＤもしくはＲ）に結合される。
【０１０１】
非常に好ましい局面では、本発明の化合物は、以下の式である：
【０１０２】
【化２２】
2010195819.tif 000023
【０１０３】
非常に好ましい局面では、本発明の化合物は、以下の式である：
【０１０４】
【化２３】
2010195819.tif 000024
【０１０５】
（環−Ｐ、ＱおよびＲ）
本発明の化合物は、２個または３個の環系を含み、これらの各々は、リンカーＤ、ＥまたはＦを介してＺへと直接的または間接的に結合している。Ｐ、ＱおよびＲの各々について、この環系は、環状構造である必要はない。これに関して、この環系は、インビボにある場合、環様構造をとる能力を有し得る、直鎖状構造であり得る。しかし、好ましい局面では、各環系は、環状構造である。
【０１０６】
好ましい局面では、Ｐ、ＱおよびＲは、環状基から独立して選択される。
【０１０７】
環状基Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、複素環式基（複素環）であっても、または非複素環式基であってもよい。複素環式基の適切なヘテロ原子としては、Ｎ、ＳおよびＯが挙げられる。
【０１０８】
環状基Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、炭素および必要に応じて１以上のヘテロ原子を含む環系であり得る。
【０１０９】
好ましい局面では、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、またはＰ、ＱおよびＲは、炭素および必要に応じて１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む環系から独立して選択される。好ましくは、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、またはＰ、ＱおよびＲは、炭素および１以上のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される。
【０１１０】
ヘテロ原子が環系に存在して、複素環式基を提供する場合、このヘテロ原子は、任意の量で存在し得る。１つの好ましい局面では、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、またはＰ、ＱおよびＲは、炭素ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む環系から独立して選択される。
【０１１１】
Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つが複素環式基である場合、Ｐ、ＱおよびＲの他のものは、複素環式基であってもそうではなくてもよい。好ましい局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは炭素と１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、Ｐ、ＱおよびＲの他のものは、独立して炭素環式環系である。炭素環式によって、その環が炭素原子のみをその環上の任意の置換基とともに含む環系が意味されることが理解される。この局面において、好ましくは、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、炭素と、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つ以上の炭素原子とを含む環系であり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの２つは、独立して炭素環式環系である。
【０１１２】
本発明の１つの局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つ、またはＰ、ＱおよびＲは、独立して選択される飽和環構造または不飽和環構造（例えば、アリール基）である。
【０１１３】
本発明の１つの局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つ、またはＰ、ＱおよびＲは、独立して選択される飽和環構造（例えば、シクロアルキル基）である。
【０１１４】
好ましくは、少なくとも１つのＰ、ＱおよびＲは、アリール環である。
【０１１５】
本発明の１つの局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つまたはＰ、ＱおよびＲは、置換芳香環または非置換芳香環から独立して選択される。
【０１１６】
本発明の１つの局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、置換芳香環または非置換芳香環であるか、あるいはこれらを含む。
【０１１７】
１つの局面において、Ｐ、ＱまたはＲのうちの１つは、多環式基であり得、この基は、縮合多環である必要はない。用語「多環式」とは、縮合環構造および非縮合環構造（その組み合わせを含む）を包含する。Ｐ、ＱまたはＲの環系が多環式である場合、その環系の環構成要素のうちのいくつかまたはすべては、一緒に縮合されており得るか、または１つ以上の適切なスペーサー基を介して結合されており得る。
【０１１８】
Ｐ、ＱおよびＲのうちのいずれかの環のサイズは、望ましい活性を有する化合物を得るために当業者によって選択され得る。代表的には、Ｐ、ＱおよびＲは、独立して、３員〜１０員を含む環系（例えば、５員、６員、または７員を含む環系）である。
【０１１９】
本発明における使用のための複素環式環系としては、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２、４−トリアゾール）；１個〜３個のヘテロ原子（各々Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む必要に応じて置換された５員または６員の複素環式基、必要に応じて置換されたアリール（単環式芳香族または多環式芳香族）、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジン）、およびベンゼンと縮合した上記複素環式基からなる必要に応じて置換された二環式縮合複素環式基が挙げられる。
【０１２０】
非常に好ましい局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つまたはＰ、ＱおよびＲは、トリアゾール（特に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）から独立して選択される。
【０１２１】
非常に好ましい局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【０１２２】
非常に好ましい局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、トリアゾール（特に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）であり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの他のものは、置換ベンジル環または非置換ベンジル環である。
【０１２３】
非常に好ましい局面において、Ｐ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、Ｐ、ＱおよびＲの他のものは、置換ベンジル環または非置換ベンジル環である。
【０１２４】
上記の局面において、トリアゾールは、そのトリアゾール環中のＣまたはそのトリアゾール環中のＮを介して、Ｘに結合されており得る。１つの局面において、このトリアゾールは、そのトリアゾール環中のＣを介してＸに結合されており得る。
【０１２５】
好ましい局面において、Ｐは、炭素と１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＱおよびＲは、存在する場合は、独立して炭素環式環系である。
【０１２６】
好ましい局面において、Ｐは、炭素と、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して炭素環式環系である。
【０１２７】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して炭素環式環系であり、Ｐは、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２、４−トリアゾール）；１個〜３個のヘテロ原子（各々Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む必要に応じて置換された５員または６員の複素環式基、必要に応じて置換されたアリール（単環式芳香族または多環式芳香族）、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジン）、およびベンゼンと縮合した上記複素環式基からなる必要に応じて置換された二環式縮合複素環式基から選択される環系である。
【０１２８】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して炭素環式環系であり、Ｐは、トリアゾール（特に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）から選択される環系である。
【０１２９】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して炭素環式環系であり、Ｐは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【０１３０】
好ましい局面において、Ｐは、炭素と１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＱおよびＲは、存在する場合は、独立して、必要に応じて置換されたベンジル環である。
【０１３１】
好ましい局面において、Ｐは、炭素と、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して、必要に応じて置換されたベンジル環である。
【０１３２】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して、必要に応じて置換されたベンジル環であり、Ｐは、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）；１個〜３個のヘテロ原子（各々Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む必要に応じて置換された５員または６員の複素環式基、必要に応じて置換されたアリール（単環式芳香族または多環式芳香族）、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジン）、およびベンゼンと縮合した上記複素環式基からなる必要に応じて置換された二環式縮合複素環式基から選択される環系である。
【０１３３】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して、必要に応じて置換されたベンジル環であり、Ｐは、トリアゾール（特に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）から選択される環系である。
【０１３４】
好ましい局面において、ＱおよびＲは、存在する場合、独立して、必要に応じて置換されたベンジル環であり、Ｐは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
【０１３５】
環系Ｐ、ＱおよびＲは、１つ以上の置換基によって置換されており得る。好ましい置換基（必要なスルファメート基以外）としては、ヒドロカルビル基、オキシヒドロカルビル基、ハロ基、およびシアノ（−Ｃ≡Ｎ）基が挙げられる。環系Ｐ、ＱおよびＲはまた、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、およびスルホンアミド基から選択される１つ以上の置換基によって置換されており得る。
【０１３６】
用語「オキシヒドロカルビル」基とは、本明細書中で使用される場合、少なくともＣ、ＨおよびＯを含む基を意味し、必要に応じて１つ以上の適切な置換基を含み得る。そのような置換基の例としては、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環式基などが挙げられ得る。この置換基が環式基である可能性に加えて、置換基の組み合わせが、環式基を形成し得る。オキシヒドロカルビル基が１個より多くのＣを含む場合、その炭素は、必ずしも互いに連結されていない。例えば、その炭素のうちの少なくとも２つが、適切な元素または基を介して連結されており得る。従って、そのオキシヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含み得る。適切なヘテロ原子は、当業者にとって明らかであり、例えば、イオウおよび窒素を包含する。
【０１３７】
本発明の１つの実施形態において、そのオキシヒドロカルビル基は、オキシ炭化水素基である。
【０１３８】
ここで、用語「オキシ炭化水素」とは、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基（これらの基は、直鎖状であっても、分枝状であっても、または環状であってもよい）、またはオキシアリール基のうちのいずれか１つを意味する。用語オキシ炭化水素はまた、それらが必要に応じて置換された基も包含する。オキシ炭化水素が置換基を有する分枝構造である場合、その置換基は、炭化水素骨格または分枝のいずれかの上にあり得、あるいは、その置換基は、炭化水素骨格上および分枝上にあり得る。
【０１３９】
代表的には、そのオキシヒドロカルビル基は、式Ｃ１〜６Ｏ（例えば、Ｃ１〜３Ｏ）である。
【０１４０】
好ましくは、Ｑは、１つ以上のハロゲンしで置換されている。好ましくは、そのハロ原子は、スルファメート基に対してオルト位にある。
【０１４１】
好ましくは、Ｒは、特に炭素環式基である場合には、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）基で置換されている。
【０１４２】
（さらなる好ましい化合物）
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物
【０１４３】
【化２４】
2010195819.tif 000025
【０１４４】
であり、この式において、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ’、およびＥ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合から独立して選択されるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；Ｚは、適切な原子であって、その原子価はｍであり；Ｚが窒素である場合、ＥはＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外の任意のリンカー基であり；Ｐ、Ｑ、ＲおよびＲ’は、互いに独立して環系であり；そしてＱは、スルファメート基を含む。
【０１４５】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物
【０１４６】
【化２５】
2010195819.tif 000026
【０１４７】
であり、この式において、Ｄ、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意のリンカー基であり、Ｅは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１４８】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａの化合物
【０１４９】
【化２６】
2010195819.tif 000027
【０１５０】
であり、この式において、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意のリンカー基であり、Ｅは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１５１】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
【０１５２】
【化２７】
2010195819.tif 000028
【０１５３】
であり、この式において、Ｅは任意のリンカー基であり、Ｅは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１５４】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩｃの化合物
【０１５５】
【化２８】
2010195819.tif 000029
【０１５６】
であり、この式において、Ｅはリンカー基であり、Ｅは、ＣＨ２およびＣ＝Ｏ以外であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１５７】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩｄ
【０１５８】
【化２９】
2010195819.tif 000030
【０１５９】
であり、この式において、Ｅは直鎖または分枝鎖の炭化水素基であり、好ましくは、その基の中に少なくとも２つの炭素または少なくとも１つのヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ１０炭化水素基であり；Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１６０】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物
【０１６１】
【化３０】
2010195819.tif 000031
【０１６２】
であり、この式において、Ｄ、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１６３】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＶａの化合物
【０１６４】
【化３１】
2010195819.tif 000032
【０１６５】
であり、この式において、ＥおよびＦは、各々互いに独立して任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１６６】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＶｂの化合物
【０１６７】
【化３２】
2010195819.tif 000033
【０１６８】
であり、この式において、Ｅは任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１６９】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＩＶｃの化合物
【０１７０】
【化３３】
2010195819.tif 000034
【０１７１】
であり、この式において、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１７２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃにおいて、好ましくは、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、炭素と、１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの２つは、炭素環式環系から独立して選択される。
【０１７３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃにおいて、好ましくは、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、炭素と、窒素、イオウおよび酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの２つは、炭素環式環系から独立して選択される。
【０１７４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃにおいて、好ましくは、Ｐ、ＱおよびＲのうちの１つは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、Ｐ、ＱおよびＲのうちの２つは、置換ベンジル環または非置換ベンジル環から独立して選択される。
【０１７５】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式Ｖの化合物
【０１７６】
【化３４】
2010195819.tif 000035
【０１７７】
であり、この式において、ＤおよびＥは、各々互いに独立して任意のリンカー基であり、ＰおよびＱは、互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１７８】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式Ｖａの化合物
【０１７９】
【化３５】
2010195819.tif 000036
【０１８０】
であり、この式において、Ｅは任意のリンカー基であり、ＰおよびＱは互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１８１】
１つの好ましい局面において、本発明の化合物は、式Ｖｂの化合物
【０１８２】
【化３６】
2010195819.tif 000037
【０１８３】
であり、この式において、ＰおよびＱは互いに独立して環系であり；そして少なくともＱは、スルファメート基を含む。
【０１８４】
式Ｖ、Ｖａ、およびＶｂにおいて、好ましくは、ＰおよびＱのうちの１つは、炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＰおよびＱのうちのもう１つは、炭素環式環系である。
【０１８５】
式Ｖ、Ｖａ、およびＶｂにおいて、好ましくは、ＰおよびＱのうちの１つは、炭素と、窒素、イオウおよび酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子とを含む環系であり、ＰおよびＱのうちのもう１つは、炭素環式環系である。
【０１８６】
式Ｖ、Ｖａ、およびＶｂにおいて、好ましくは、ＰおよびＱのうちの１つは、４Ｈ−１，２，４−トリアゾールであり、ＰおよびＱのうちのもう１つは、置換ベンジル環または非置換ベンジル環である。
【０１８７】
特に好ましい局面において、本発明の化合物は、式ＶＩの化合物
【０１８８】
【化３７】
2010195819.tif 000038
【０１８９】
であり、この式において、各Ｔは、Ｈ、ヒドロカルビル、Ｄ、Ｅ、ＰもしくはＱのうちの１つとの結合、および−Ｒから独立して選択されるか、またはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって環を形成し；ｍはＺの原子価であり；Ｅは、任意のリンカー基であり；Ｐ、ＱおよびＲは、独立して互いに環系であり；そしてＱは、スルファメート基を含む。
【０１９０】
本発明の非常に好ましい化合物は、以下の式の化合物から選択された化合物である：
【０１９１】
【化３８】
2010195819.tif 000039
【０１９２】
【化３９】
2010195819.tif 000040
【０１９３】
【化４０】
2010195819.tif 000041
【０１９４】
【化４１】
2010195819.tif 000042
【０１９５】
【化４２】
2010195819.tif 000043
【０１９６】
【化４３】
2010195819.tif 000044
【０１９７】
【化４４】
2010195819.tif 000045
【０１９８】
【化４５】
2010195819.tif 000046
【０１９９】
【化４６】
2010195819.tif 000047
【０２００】
（さらなる局面）
本発明のさらなる局面において、本発明者らは、式Ｉの化合物：
【０２０１】
【化４７】
2010195819.tif 000048
【０２０２】
を提供し得ることを見出した。ここで、各Ｔは、独立して、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、および、Ｄ、Ｅ、ＰまたはＱのうち１つとの結合から選択されるか、あるいはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって、環を形成し；Ｚは、原子価がｍである適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いに各々独立して、任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して、環系であり；そしてＰ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、スルファメート基を含み、ここで、ＺがＮである場合（そして必要に応じて、ＺがＮ以外である場合）、このスルファメート基は、以下の式：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
の基であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組み合わせから選択されるか、あるいは一緒になって、アルキレンを表し、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、アルキル基（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜５アルキル、メチルおよびエチル）から選択される。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は両方、エチルである。
【０２０３】
本発明のさらなる局面において、本発明者らは、式Ｉの化合物：
【０２０４】
【化４８】
2010195819.tif 000049
【０２０５】
を提供し得ることを見出した。ここで、各Ｔは、独立して、Ｈ、ヒドロカルビル、−Ｆ−Ｒ、および、Ｄ、Ｅ、ＰまたはＱのうち１つとの結合から選択されるか、あるいはＰおよびＱのうちの１つと一緒になって、環を形成し；Ｚは、原子価がｍである適切な原子であり；Ｄ、ＥおよびＦは、互いに各々独立して、任意のリンカー基であり、Ｐ、ＱおよびＲは、互いに独立して、環系であり；そしてＰ、ＱおよびＲのうちの少なくとも１つは、スルファメート基を含み、そしてここで、ＺがＮである場合（そして必要に応じて、ＺがＮ以外である場合）、Ｒは、ハロゲンで置換される。
【０２０６】
（スルファメート基）
本発明の化合物の少なくとも１つのＱは、スルファメート基を含む。本発明のいくつかの化合物について、この化合物は、少なくとも２つ以上のスルファメート基を含むことが、非常に好ましい。
【０２０７】
本発明のいくつかの化合物について、この化合物は、少なくとも２つ以上のスルファメート基を含み、ここで、これらのスルファメート基が、同じ環上にないことが、非常に好ましい。
【０２０８】
いくつかの適用について、好ましくは、これらの化合物は、骨形成性効果を有さないか、または最少の骨形成性効果を有する。
【０２０９】
いくつかの適用について、好ましくは、これらの化合物は、骨形成性効果を有する。
【０２１０】
いくつかの適用について、好ましくは、これらの化合物は、可逆的な作用を有する。
【０２１１】
いくつかの適用について、好ましくは、これらの化合物は、不可逆的な作用を有する。
【０２１２】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌の処置のために有用である。
【０２１３】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用な新規な中間体を網羅する。例えば、本発明は、これらの化合物のための新規なアルコール前駆体を網羅する。さらなる例として、本発明は、これらの化合物のためのビス保護された前駆体を網羅する。これらの前駆体の各々の例は、本明細書中に提示される。本発明はまた、本発明の化合物の合成のための、これらの前駆体の各々または両方を包含するプロセスを包含する。
【０２１４】
（ステロイドスルファターゼ）
ステロイドスルファターゼ（これは、ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼまたは短縮して「ＳＴＳ」と時々称される）は、いくつかの硫酸化ステロイド（例えば、エストロンスルフェート、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートおよびコレステロールスルフェート）を加水分解する。ＳＴＳは、酵素番号ＥＣ  ３．１．６．２を割り当てられている。
【０２１５】
ＳＴＳは、クローニングおよび発現されている。例えば、Ｓｔｅｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１３８６５−１３８７２（１９８９））およびＹｅｎら（Ｃｅｌｌ  ４９：４４３−４５４（１９８７））を参照のこと。
【０２１６】
ＳＴＳは、多くの疾患状態に関与している酵素である。
【０２１７】
例として、研究者らは、ＳＴＳの全欠損が魚鱗癬を生じることを見出した。いくらかの研究者によれば、ＳＴＳ欠損は、日本国においてかなり広がっている。いくらかの研究者ら（Ｓａｋｕｒａら、Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  １９９７年１１月；２０（６）：８０７−１０）はまた、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎）が、ステロイドスルファターゼ欠損に関連し得ることを報告した。
【０２１８】
疾患状態がＳＴＳ活性の全欠損を介してもたらされることに加えて、増加したレベルのＳＴＳ活性もまた、疾患状態をもたらし得る。例として、上に示されるように、乳癌の増殖および転移におけるＳＴＳの役割を支持する強力な証拠が存在する。
【０２１９】
ＳＴＳはまた、他の疾患状態に関与する。例として、Ｌｅ  Ｒｏｙら（Ｂｅｈａｖ  Ｇｅｎｅｔ  １９９９年３月；２９（２）：１３１−６）は、マウスにおけるステロイドスルファターゼ濃度と発作行動の開始との間の遺伝的相関が存在し得ることを決定した。この著者らは、ステロイドの硫酸化は、複雑なネットワークの主要な移動物（ｍｏｖｅｒ）であり得ると結論付ける（変異誘発による攻撃に関与することが示されている遺伝子を含む）。
【０２２０】
（ＳＴＳ阻害）
ＳＴＳ活性に関連するいくつかの疾患状態は、非活性の硫酸化したエストロンの、活性な非硫酸化エストロンへの転換に起因すると考えられる。ＳＴＳ活性に関連する疾患状態において、ＳＴＳ活性を阻害することが望ましい。
【０２２１】
ここで、用語「阻害する」は、ＳＴＳの有害な作用を減少および／または排除および／またはマスクおよび／または防止することを包含する。
【０２２２】
（ＳＴＳインヒビター）
本発明によれば、本発明の化合物は、ＳＴＳインヒビターとして働き得る。
【０２２３】
ここで、用語「インヒビター」とは、本発明の化合物に関して本明細書中において使用される場合、ＳＴＳ活性を阻害（例えば、ＳＴＳの有害な作用を減少および／または排除および／またはマスクおよび／または防止）し得る化合物を意味する。ＳＴＳインヒビターは、アンタゴニストとして働き得る。
【０２２４】
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力は、インタクトなＪＥＧ３絨毛癌細胞または胎盤ミクロソームのいずれかを使用して、評価され得る。さらに、動物モデルが使用され得る。適切なアッセイプロトコルについての詳細は、以下の節に提供される。他のアッセイを使用して、ＳＴＳ活性および従ってＳＴＳ阻害を決定し得ることが、注目されるべきである。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／５０４５３の教示に対しても参照がなされ得る。
【０２２５】
１つの局面において、いくつかの適用について、この化合物は、スルファメート基がスルフェート基で置き換えられてスルフェート誘導体を形成する場合に、このスルフェート誘導体は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であるという特徴によって、さらに特徴付けられる（すなわち、ｐＨ７．４および３７℃でステロイドスルファターゼＥＣ  ３．１．６．２と共にインキュベートされる場合）。
【０２２６】
１つの好ましい実施形態において、この化合物のスルファメート基がスルフェート基と置き換えられてスルフェート化合物を形成する場合、このスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、そしてｐＨ７．４および３７℃でステロイドスルファターゼＥＣ  ３．１．６．２と共にインキュベートされる場合に、２００ミリモル濃度未満、好ましくは１５０ミリモル濃度未満、好ましくは１００ミリモル濃度未満、好ましくは７５ミリモル濃度未満、好ましくは５０ミリモル濃度未満のＫｍ値を与える。
【０２２７】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能ではない。
【０２２８】
いくつかの適用について、好ましくは、本発明の化合物は、所望の標的（例えば、ＳＴＳおよび／またはアロマターゼ）に対して、少なくとも約１００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して、少なくとも約１５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して、少なくとも約２００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して、少なくとも約２５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して、少なくとも約３００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して、少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【０２２９】
本発明の化合物は、ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性を阻害するその能力に加えて、またはその代替として、他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０２３０】
（スルファメート基）
用語「スルファメート」とは、本明細書中において使用される場合、スルファミン酸のエステル、またはスルファミン酸のＮ置換誘導体のエステルまたはその塩を含む。
【０２３１】
Ｒ３がスルファメート基である場合、本発明の化合物は、スルファメート化合物と称される。
【０２３２】
代表的に、スルファメート基は、以下の式：
（Ｒ４）（Ｒ５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
を有し、ここで、好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールもしくはこれらの組み合わせから選択されるか、または一緒になって、アルキレンを表し、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【０２３３】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル置換基、Ｎ−アルケニル置換基、Ｎ−シクロアルキル置換基またはＮ−アリール置換基を含み得、好ましくは、最大１０個の炭素原子を含むか、または各々が含む。Ｒ４および／またはＲ５がアルキルである場合、好ましい値は、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）から選択されるような値である。Ｒ４およびＲ５は、両方メチルであり得る。Ｒ４および／またはＲ５がアリールである場合、代表的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ４およびＲ５がシクロアルキルを表す場合、代表的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。一緒に結合する場合、Ｒ４およびＲ５は、代表的に、４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基を表し、このアルキレン基は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基によって介在され、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ）を提供する。
【０２３４】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールで置換された基の値には、置換基として、問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つ以上の基を含むものが含まれる。例示的な非限定的な置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、スルファメート基は、基Ｘ内または基Ｘ上の１つ以上の原子に縮合（または結合）することによって、環構造を形成し得る。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、１つより多いスルファメート基が存在し得る。例として、２つのスルファメートが存在し得る（すなわち、ビススルファメート化合物）。
【０２３７】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方は、Ｈである。
【０２３８】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ５の各々が、Ｈである。
【０２３９】
（ホスホネート基）
本発明の化合物がホスホネート基を含む場合、本発明の化合物は、ホスホネート化合物と称される。
【０２４０】
代表的に、ホスホネート基は、以下の式を有する：
（Ｒ６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−
ここで、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルもしくはアリール、またはこれらの組み合わせであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルあるいはその各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【０２４１】
置換される場合、本発明のＮ置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル置換基、Ｎ−アルケニル置換基、Ｎ−シクロアルキル置換基またはＮ−アリール置換基を含み得、好ましくは、最大１０個の炭素原子を含むか、または各々が含む。Ｒ６がアルキルである場合、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例として、Ｒ６は、メチルであり得る。Ｒ６がアリールである場合、代表的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ６がシクロアルキルを表す場合、代表的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ６はさらに、４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基を含み得、このアルキレン基は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基によって介在され、例えば、５員複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ）を提供する。
【０２４２】
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールで置換された基の値には、問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１つ以上の基を含む基を置換基として含むものが含まれる。例示的な非限定的な置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、ホスホネート基は、基Ｘ内または基Ｘ上の１つ以上の原子に縮合（または結合）することによって、環構造を形成し得る。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、１つより多いホスホネート基が存在し得る。例として、２つのホスホネートが存在し得る（すなわち、ビスホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核に基づく場合、好ましくは、第二（またはさらなるものの少なくとも１つ）のホスホネート基は、このステロイド核の１７位に位置する。これらの基は、同じである必要はない。
【０２４５】
（チオホスホネート基）
本発明の化合物がチオホスホネート基を含む場合、本発明の化合物は、チオホスホネート化合物と称される。
【０２４６】
代表的に、チオホスホネート基は、以下の式：
（Ｒ７）−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−
を有し、ここで、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルもしくはアリールまたはこれらの組み合わせであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【０２４７】
置換される場合、本発明のＮ−置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリールの置換基（好ましくは、最大１０個の炭素原子を含むか、または各々が、最大１０個の炭素原子を含む）を含み得る。Ｒ７がアルキルである場合、Ｒ７は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例示によると、Ｒ７は、メチルであり得る。Ｒ７がアリールである場合、代表的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ７が、シクロアルキルを示す場合、代表的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ７は、必要に応じて、例えば、五員の複素環式環（例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ）を提供するために４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基（１個以上のヘテロ原子または基により中断される）をさらに含み得る。
【０２４８】
その値内には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールで置換された基が含まれ、これは、その置換された基の中に、問題の化合物のスルファターゼ阻害性活性を妨害しない１つ以上の基を置換基として含む。例示的な妨害しない置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、チオホスホネート基は、基Ｘ中のまたは基Ｘ上の１つ以上の原子に融合される（または結合される）ことによって環構造を形成し得る。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、１つを超えるチオホスホネート基が存在し得る。例示によると、２つのチオホスホネート基が存在し得る（すなわち、ビス−チオホスホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核に基づく場合、好ましくは、第２の（すなわち、少なくとも１つのさらなる）チオホスホネート基が、ステロイド核の１７位に位置する。これらの基は、同じである必要はない。
【０２５１】
（スルホネート基）
本発明の化合物が、スルホネート基を含む場合、本発明の化合物は、スルホネート化合物といわれる。
【０２５２】
代表的には、スルホネート基は、以下の式を有する：
（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−
ここで好ましくは、Ｒ８はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルまたはアリール、あるいはこれらの組み合わせであり、ここで各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルの各々は、必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子または基を含む。
【０２５３】
置換される場合、本発明のＮ−置換化合物は、１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリールの置換基を含み得、好ましくは、これらは、最大１０個の炭素原子を含むか、各々が最大１０個の炭素原子を含む。Ｒ８がアルキルである場合、Ｒ８は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル基（すなわち、メチル、エチル、プロピルなど）であり得る。例によると、Ｒ８は、メチルであり得る。Ｒ８がアリールである場合、代表的な値は、フェニルおよびトリル（ＰｈＣＨ３；ｏ）である。Ｒ８がシクロアルキルを示す場合、代表的な値は、シクロピロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ８は、例えば、五員の複素環式環（例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノ）を提供するために４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基（必要に応じて、１つ以上のヘテロ原子または基で中断される）をさらに含み得る。
【０２５４】
値内には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールで置換された基が含まれ、これらは、問題の化合物のスルファターゼ阻害性活性を妨害しない１つ以上の基を置換基としてその中に含む。例示的な妨害しない置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが挙げられる。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、スルホネート基は、基Ｘ中のまたは基Ｘ上の１つ以上の原子に融合される（または結合される）ことによって環構造を形成し得る。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、１つを超えるスルホネート基が存在し得る。例示によると、２つのチオホスホネート基が存在し得る（すなわち、ビス−スルホネート化合物）。これらの化合物がステロイド核に基づく場合、好ましくは、第２の（すなわち、少なくとも１つのさらなる）スルホネート基が、ステロイド核の１７位に位置する。これらの基は、同じである必要はない。
【０２５７】
（他の置換基）
本発明の化合物は、式Ｉの置換基以外の置換基を有し得る。例示によると、これらの他の置換基は、以下のうちの１つ以上であり得る：１つ以上のスルファメート基、１つ以上のホスホネート基、１つ以上のチオホスホネート基、１つ以上のスルホネート基、１つ以上のスルホンアミド基、１つ以上のハロ基、１つ以上のＯ基、１つ以上のヒドロキシ基、１つ以上のアミノ基、１つ以上の硫黄含有基、１つ以上のヒドロカルビル基（例えば、オキシヒドロカルビル基）。
【０２５８】
（癌細胞を使用してＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル１））
（ＪＥＧ３細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害）
ステロイドスルファターゼ活性を、インタクトなＪＥＧ３絨毛癌細胞を使用して、インビトロで測定した。この細胞株を使用して、ヒト乳癌細胞増殖の制御を研究し得る。これは、かなりのステロイソスルファターゼ活性を有し（Ｂｏｉｖｉｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３：４４６５−４４７８）、そしてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能である。
【０２５９】
細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含む最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中に維持する。３０複製までの、２５ｃｍ２の組織培養フラスコに、約１×１０５細胞／フラスコを、上記培地を使用して播種する。細胞を、８０％コンフルエンシーまで増殖させ、そして３日おきに培地を交換する。
【０２６０】
三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中で、ＪＥＧ３細胞のインタクトな単層を、アールのバランス塩溶液（ＥＢＳＳ、ＩＣＮ  Ｆｌｏｗ，Ｈｉｇｈ  Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．製）で洗浄し、そして３７℃で３〜４時間、５ｐｍｏｌ（７×１０５ｄｐｍ）の［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ製）と共に、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中で、エストロン−３−スルファメート（１１の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）と共にインキュベートする。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、そして培地（１ｍｌ）を、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｒｎｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）製を含む別の試験管にピペッティングする。この混合物を、トルエン（５ｍｌ）とともに３０秒間徹底的に振盪する。実験は、９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によって水相から除去されることを示した。有機相の一部（２ｍｌ）を取り出し、エバポレートし、そしてその残渣の３Ｈおよび１４Ｃの含有量を、シンチレーション分光法によって決定する。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた３Ｈ計数（使用した培地および有機相の体積、ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収に対して補正された）およびこの基質の比活性から計算した。実験の各バッチは、スルファターゼ陽性のヒト胎盤（陽性コントロール）から調製されたミクロソーム、および細胞を含まないフラスコ（この基質の明らかな非酵素的加水分解を評価するため）のインキュベーションを包含する。１つのフラスコあたりの細胞核の数を、Ｚａｐｏｎｉｎでの細胞単層の処理の後に、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。各バッチにおける１つのフラスコを使用して、細胞膜の状態および生存性を、トリパンブルー排除方法（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｈ．Ｊ．（１９７３）：Ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［編者：Ｋｒｕｓｅ，Ｄ．Ｆ．およびＰａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．］；４０６−４０８頁；Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を使用して評価する。
【０２６１】
ステロイドスルファターゼ活性についての結果を、インキュベーション時間（３〜４時間）の間に形成された全生成物（エストロン＋エストラジオール）の１０６の細胞について計算された平均±１標準偏差として表し、そして統計学的有意性を示す値については、エストロン−３−スルファメートを含まないインキュベーションに対する減少（阻害）の百分率として表す。Ｓｔｕｄｅｎｔの片側ｔ検定を使用して、結果の統計学的有意性を試験した。
【０２６２】
（胎盤ミクロソームを使用してＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル２））
（胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害）
正常な満期妊娠から得たスルファターゼ陽性ヒト胎盤を鋏で十分に細かく刻み、そして冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で１回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液（５ｍｌ／組織１ｇ）に再懸濁した。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使って、氷中での２分間の冷却期間で隔てられた３回の１０秒間バースト（ｂｕｒｓｔ）を使用して、均質化を達成する。２０００ｇで３０分間遠心分離（４℃）することにより、核および細胞の細片を除去し、その上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で保存する。これらの上清のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８〜２５４（１９７６））により、決定する。
【０２６３】
１００ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、２０ｍＭ［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルフェートの基質濃度（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．製）および３７℃で２０分間のインキュベーション時間を使用して、インキュベーション（１ｍｌ）を実行する。必要なら、以下の８種の化合物濃度を使用する；０（すなわち、コントロール）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭ。インキュベーション後、各試料を冷却し、その培地（１ｍｌ）を、別のチューブ（これは、［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．製）を含む）にピペットで採取した。この混合物を、トルエン（５ｍｌ）と共に、３０秒間にわたって、十分に振盪する。実験により、この処理によって、その水相から、９０％を超える［１４Ｃ］エストロンおよび０．１％未満の［３Ｈ］エストロン−３−スルフェートが取り出されることが明らかとなった。その有機相の一部（２ｍｌ）を取り出し、蒸発させ、その残留物の３Ｈおよび１４Ｃ含量を、シンチレーション分光測定により決定した。加水分解したエストロン−３−スルフェートの質量は、得られる３Ｈの計数（これは、使用した培地および有機相の容量ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収について、補正した）および基質の比活性から計算する。
【０２６４】
（ＳＴＳ活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル３））
（インビボでのエストロンスルファターゼ活性の阻害）
本発明の化合物は、動物モデル（特に、卵巣切除したラット）を用いて研究され得る。このモデルでは、エストロゲン性の化合物は、子宮の成長を刺激する。
【０２６５】
この化合物（５日間にわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）をラットに経口投与し、別の群の動物にビヒクルだけ（プロピレングリコール）を与える。この研究の終了時点で、肝臓組織の試料を得、以前に記述されているように（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２６３８を参照）、基質として３Ｈエストロンスルフェートを使用して、エストロンスルファターゼ活性をアッセイした。
【０２６６】
（エストロゲン性活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル４））
本発明の化合物は、動物モデル（特に、卵巣切除したラット）を用いて研究され得る。このモデルでは、エストロゲン性の化合物は、子宮の成長を刺激する。
【０２６７】
この化合物（５日間にわたって、０．１ｍｇ／ｋｇ／日）をラットに経口投与し、別の群の動物にビヒクルだけ（プロピレングリコール）を与えた。この研究の終了時点で、子宮を得、秤量して、その結果を、子宮重量／全体重×１００として表した。
【０２６８】
子宮の成長に対して有意な効果がない化合物は、エストロゲン性ではない。
【０２６９】
（ＳＴＳ活性を決定するための生物工学アッセイ（プロトコル５））
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する性能はまた、例えば、高処理能力スクリーンにおいて、ＳＴＳをコードするアミノ酸配列またはヌクレオチド配列、あるいはそれらの活性フラグメント、それらの誘導体、相同体または改変体を使用して、評価できる。
【０２７０】
適切な標的（例えば、アミノ酸配列および／またはヌクレオチド配列）の任意の１個またはそれ以上は、種々の薬物スクリーニング技術のいずれかにおいて、ＳＴＳを調節することができる薬剤を同定するのに使用され得る。このような試験で使用される標的は、溶液中で遊離し得るか、固体支持体に固着され得るか、細胞表面に保有され得るか、または細胞内に位置し得る。標的活性の消滅または標的と試験する薬剤との間での結合複合体の形成が、測定され得る。
【０２７１】
本発明のアッセイは、スクリーンであり得、それにより、多数の薬剤が試験される。１局面では、本発明のアッセイ方法は、高処理能力スクリーンである。
【０２７２】
薬物スクリーニング技術は、１９８４年９月１３日に公開されたＧｅｙｓｅｎの欧州特許出願第８４／０３５６４号で記述された方法に基づき得る。要約すると、多数の異なる小ペプチド試験化合物を、固体基質（例えば、プラスチックピンまたはある種の他の表面）で合成する。これらのペプチド試験化合物を、適切な標的またはそのフラグメントと反応させて、洗浄する。結合した実体を、次いで、例えば、当該技術分野で周知の適切に適合させた方法により、検出する。精製した標的はまた、薬物スクリーニング技術で使用するために、プレート上に直接被覆できる。あるいは、このペプチドを捕捉して固体支持体上に固定化するために、非中和抗体が使用できる。
【０２７３】
本発明はまた、競合薬物スクリーニングアッセイの使用も考慮しており、このアッセイでは、標的を結合できる中和抗体は、標的に結合する試験化合物と特異的に競合する。
【０２７４】
他のスクリーニング技術は、これらの物質に対する適切な結合親和性を有する薬剤の高処理能力スクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、ＷＯ８４／０３５６４で詳細に記述された方法に基づいている。
【０２７５】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模スクリーニングおよび大規模スクリーニングの両方、ならびに定量アッセイで適切であると予想される。
【０２７６】
好ましい１局面では、本発明は、ＳＴＳを選択的に調節する薬剤を同定する方法に関し、これらの化合物は、式（Ｉ）を有する。
【０２７７】
（ＪＥＧ３細胞を使用してアロマターゼ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル６））
アロマターゼ活性を、ＪＥＧ３絨毛癌細胞（ＡＴＣＣから入手した）において測定する。この細胞株は、かなりのアロマターゼ活性を有し、そしてヒトアロマターゼ活性の制御の研究のために、広範に使用されている（Ｂｈａｔｎａｇｅｒら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２００１，７６：１９９−２０２）。細胞を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％重炭酸ナトリウムを含む最小必須培地（ＭＥＭ、Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ）中に維持する。三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中で、ＪＥＧ３細胞（２．５×１０６細胞）のインタクトな単層を、アールのバランス塩溶液（ＥＢＳＳ、ＩＣＮ  Ｆｌｏｗ，Ｈｉｇｈ  Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．製）で洗浄し、そして、［１β−３Ｈ］アンドロステンジオン（２〜５ｎＭ、２６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）と共に３０分間、１０ｐｍ〜１０μＭの範囲のインヒビターと共にインキュベートする。アロマターゼ反応の間、３Ｈ２Ｏが発生し、これを、液体シンチレーション分光計（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｈｉｇｈ  Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｂｕｃｋｓ．ＵＫ）を使用して定量し得る。この３Ｈ２Ｏ放出法は、アロマターゼ活性を測定するために広範に使用されている（Ｎｅｗｔｏｎら，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８６，２４：１０３３−１０３９）。１つのフラスコあたりの細胞核の数を、Ｚａｐｏｎｉｎでの細胞単層の処理の後に、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。
【０２７８】
アロマターゼ活性についての結果を、インキュベーション時間（３０分間）の間に形成された生成物の１０６の細胞について計算された平均±１標準偏差として表し、そして統計学的有意性を示す値については、アロマターゼインヒビターを含まないインキュベーションに対する減少（阻害）の百分率として表す。Ｓｔｕｄｅｎｔの片側ｔ検定を使用して、結果の統計学的有意性を試験した。ＩＣ５０値を、アロマターゼ活性の５０％阻害を得るために必要とされるインヒビターの濃度として計算した。
【０２７９】
（アロマターゼ活性を決定するための動物アッセイ（プロトコール７））
（ｉ）ＰＭＳＧ誘導性エストロゲン合成の阻害
化合物がインビボでアロマターゼ活性を阻害する能力を、妊馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）誘導性エストロゲン合成アッセイを使用して試験した。このために、雌性ラット（２５０ｇ）にＰＭＳＧ（２００ＩＵ、皮下）を注射した。７２時間後、ラットに、ビヒクル（プロピレングリコール）または種々の用量の試験化合物を、経口投与した。投与の２時間後に、血液サンプルを、心臓穿刺（麻酔下）によって採取した。血漿エストラジオールレベルを、コントロール群および薬物を投与された群において測定した。アロマターゼ阻害の効力を、ラジオイムノアッセイによって血漿エストラジオール濃度を測定することにより決定した。この方法は、インビボにおけるアロマターゼインヒビターの効力を決定するために広範に使用されている（Ｗｏｕｔｅｒｓら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８９，３２：７８１−７８８）。
【０２８０】
（ｉｉ）卵巣切除されたラットにおけるアンドロステンジオン刺激性子宮成長の阻害
雌性ラット（２５０ｇ）を、子宮切除し、そしてアンドロステンジオン刺激性子宮成長に対するアロマターゼ阻害の効力を決定するために使用した。２週間にわたるアンドロステンジオン（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の投与により、子宮切除した動物における子宮成長の有意な増加が生じた。この子宮成長における増加は、アロマターゼ酵素の作用の結果として、投与されたアンドロステンジオン由来のエストロゲンによって刺激される。化合物とアンドロステンジオンとの同時投与によって、アロマターゼ阻害の程度が、処置動物または未処置動物における子宮の重量の測定によって決定され得る。
【０２８１】
（レポーター）
種々のレポーターが、本発明のアッセイ方法（およびスクリーニング）において使用され得、好ましいレポーターは、（例えば、分光法によって）簡便に検出可能なシグナルを提供する。例として、レポーター遺伝子は、光吸収特性を変更する反応を触媒する酵素をコードし得る。
【０２８２】
他のプロトコールとしては、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）が挙げられる。２つの非干渉エピトープに対するモノクローナル抗体を使用する２部位モノクローナルベースの免疫アッセイもまた使用され得る。これらおよび他のアッセイは、とりわけ、Ｈａｍｐｔｏｎ  Ｒら（１９９０，Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ＡＰＳ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｔ  Ｐａｕｌ  ＭＮ）およびＭａｄｄｏｘ  ＤＥら（１９８３，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １５  ８：１２１  １）に記載される。
【０２８３】
レポーター分子の例としては、β−ガラクトシダーゼ、インベルターゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコール、アセチルトランスフェラーゼ、グルクロニダーゼ、エキソ−グルカナーゼおよびグルコアミラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、放射標識されたかまたは蛍光タグ標識されたヌクレオチドが、新生転写物に組み込まれ得、これは次いで、オリゴヌクレオチドプローブに結合された場合に同定される。
【０２８４】
さらなる例として、多数の企業（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）およびＵＳ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）が、市販のキットおよびアッセイ手順のためのプロトコールを供給する。適切なレポーター分子または標識としては、放射性核種、酵素、蛍光物質、化学発光物質または発光剤、および基質、補因子、インヒビター、磁気粒子などが挙げられる。このような標識の使用を教示する特許としては、ＵＳ−Ａ−３８１７８３７；ＵＳ−Ａ−３８５０７５２；ＵＳ−Ａ−３９３９３５０；ＵＳ−Ａ−３９９６３４５；ＵＳ−Ａ−４２７７４３７；ＵＳ−Ａ−４２７５１４９およびＵＳ−Ａ−４３６６２４１が挙げられる。
【０２８５】
（宿主細胞）
用語「宿主細胞」は、本発明に関して、本発明の薬剤に対する標的を含み得る任意の細胞を含む。
【０２８６】
従って、本発明のさらなる実施形態は、本発明の標的であるかまたは本発明の標的を発現するポリヌクレオチドで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を提供する。好ましくは、このポリヌクレオチドは、この標的であるかまたはこの標的を発現するポリヌクレオチドの複製および発現のためのベクター中に保有される。これらの細胞は、このベクターと適合性であるように選択され、そして例えば、原核生物（例えば、細菌）細胞、真菌細胞、酵母細胞または植物細胞であり得る。
【０２８７】
グラム陰性細菌のＥ．ｃｏｌｉは、異種遺伝子発現のための宿主として広範に使用される。しかし、大量の異種タンパク質は、細胞の内側に蓄積する傾向がある。大量のＥ．ｃｏｌｉ細胞内タンパク質からの所望のタンパク質の引き続く精製は、時折、困難であり得る。
【０２８８】
Ｅ．ｃｏｌｉとは逆に、バチルス属由来の細菌は、タンパク質を培養培地へ分泌するその能力に起因して、異種宿主として非常に適切である。宿主として適切な他の細菌は、ストレプトミセス属およびプセウドモナス属である。
【０２８９】
本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの性質、および／または発現されたタンパク質のさらなる処理のための好ましさに依存して、真核生物宿主（例えば、酵母または他の真菌）が好ましくあり得る。一般に、酵母細胞は、真菌細胞よりも好ましい。なぜなら、酵母細胞は、より操作し易いからである。しかし、いくつかのタンパク質は、酵母細胞から分泌されにくいか、またはいくつかの場合において、不十分にしか保有されていない（例えば、酵母において過剰グリコシル化されている）。これらの場合、異なる真菌宿主生物が選択されなければならない。
【０２９０】
本発明の範囲内の適切な発現宿主の例は、真菌（例えば、アスペルギルス種（例えば、ＥＰ−Ａ−０１８４４３８およびＥＰ−Ａ−０２８４６０３に記載されるもの）およびトリコデルマ種）；細菌（例えば、バチルス種（例えば、ＥＰ−Ａ−０１３４０４８およびＥＰ−Ａ−０２５３４５５に記載されるもの）、ストレプトミセス種およびプセウドモナス種）；ならびに酵母（例えば、クルイベロミセス種（例えば、ＥＰ−Ａ−００９４６３０およびＥＰ−Ａ−０３０１６７０に記載されるもの）およびサッカロミセス種）である。例として、代表的な発現宿主は、以下から選択され得る：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ｖａｒ．ｔｕｂｉｇｅｎｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ  ｖａｒ．ａｗａｍｏｒｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｖｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ。
【０２９１】
本発明の組換え発現産物に適切な生物学的活性を与える必要がある場合、適切な宿主細胞（例えば、酵母細胞、真菌細胞および植物細胞）の使用は、翻訳後修飾（例えば、ミリストイル化、グリコシル化、短縮化、脂質化（ｌａｐｉｄａｔｉｏｎ）、およびチロシン、セリンまたはスレオニンのリン酸化）を提供し得る。
【０２９２】
（生物）
用語「生物」は、本発明に関して、本発明に従う標的および／またはこれから得られる産物を含み得る任意の生物を含む。生物の例としては、真菌、酵母または植物が挙げられ得る。
【０２９３】
用語「トランスジェニック生物」は、本発明に関して、本発明に従う標的および／または得られた産物を含む任意の生物を含む。
【０２９４】
（宿主細胞／宿主生物の形質転換）
上記のように、宿主生物は、原核生物または真核生物であり得る。適切な原核生物宿主の例としては、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓが挙げられる。原核生物宿主の形質転換に対する教示は、当該分野で十分に実証されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  第２版、１９８９、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）およびＡｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９５），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照のこと。
【０２９５】
原核生物宿主が使用される場合、そのヌクレオチド配列は、例えば、イントロンの除去によって、形質転換の前に適切に改変される必要があり得る。
【０２９６】
別の実施形態において、トランスジェニック生物は、酵母であり得る。この点において、酵母はまた、異種遺伝子発現のためのビヒクルとして広く使用されている。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ種は、商業的使用の長い歴史（異種遺伝子発現のための使用を含む）を有する。Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける異種遺伝子の発現は、Ｇｏｏｄｅｙら（１９８７，Ｙｅａｓｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄ  Ｒ  Ｂｅｒｒｙら編、ｐｐ４０１−４２９，Ａｌｌｅｎ  ａｎｄ  Ｕｎｗｉｎ，Ｌｏｎｄｏｎ）およびＫｉｎｇら（１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ，Ｅ  Ｆ  Ｗａｌｔｏｎ  およびＧ  Ｔ  Ｙａｒｒｏｎｔｏｎ編、ｐｐ１０７−１３３，Ｂｌａｃｋｉｅ，Ｇｌａｓｇｏｗ）により総説されている。
【０２９７】
いくつかの理由のために、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅは、異種遺伝子発現に適している。第１に、これは、ヒトに対して非病原性であり、かつ特定の内毒素を産生することができない。第２に、これは、種々の目的のための商業的開発の何世紀にもわたる安全な使用の長い歴史を有する。これは、幅広く公的に受け入れられている。第３に、広範な商業的使用および生物に向けられる研究は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの遺伝学および生理学ならびに大規模発酵特性についての多量の知見を生じた。
【０２９８】
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける異種遺伝子発現および遺伝子産物の分泌の総説は、Ｅ  Ｈｉｎｃｈｃｌｉｆｆｅ  Ｅ  Ｋｅｎｎｙ（１９９３，「ｅａｓｔ  ａｓ  ａ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｇｅｎｅｓ」，Ｙｅａｓｔｓ，第５巻、Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｈ
Ｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｊ  Ｓｔｕａｒｔ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ編、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．）により提供される。
【０２９９】
いくつかのタイプの酵母ベクターが、利用可能であり、これには、組み込みベクター（これは、その維持のために宿主ゲノムでの組換えを必要とする）、および自律複製プラスミドベクターが挙げられる。
【０３００】
トランスジェニックＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓを調製するために、発現構築物を、酵母における発現のために設計された構築物にヌクレオチド配列を挿入することによって、調製する。異種発現のために使用されるいくつかのタイプの構築物が、開発されている。これらの構築物は、ヌクレオチド配列に融合された酵母において活性なプロモーターを含み、通常、酵母由来のプロモーター（例えば、ＧＡＬ１プロモーター）が使用される。通常、酵母由来のシグナル配列（例えば、ＳＵＣ２シグナルペプチドをコードする配列）が、使用される。酵母において活性なターミネーターが、発現系で終結する。
【０３０１】
酵母の形質転換について、いくつかの形質転換プロトコールが開発されている。例えば、本発明に従うトランスジェニックＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓが、Ｈｉｎｎｅｎら（１９７８，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ  ７５，１９２９）；Ｂｅｇｇｓ，Ｊ  Ｄ（１９７８，Ｎａｔｕｒｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，２７５，１０４）；およびＩｔｏ，Ｈら（１９８３，Ｊ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ  １５３，１６３−１６８）の教示に従って、調製され得る。
【０３０２】
形質転換された酵母細胞は、種々の選択的マーカーを使用して選択される。形質転換のために使用されるマーカーには、多数の栄養要求性マーカー（例えば、ＬＥＵ２、ＨＩＳ４およびＴＲＰ１）、および優性抗生物質耐性マーカー（例えば、アミノグリコシド抗生物質マーカー（例えば、Ｇ４１８））がある。
【０３０３】
別の宿主生物は、植物である。遺伝子改変された植物の構築における基本的な原理は、遺伝情報を植物ゲノムに挿入して、この挿入された遺伝物質の安定な維持を得ることである。遺伝情報を挿入するためのいくつかの技術が存在し、２つの主な原理は、遺伝情報の直接導入およびベクター系を使用することによる遺伝情報の導入である。一般的な技術の総説は、Ｐｏｔｒｙｋｕｓ（Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ［１９９１］４２：２０５−２２５）およびＣｈｒｉｓｔｏｕ（Ａｇｒｏ−Ｆｏｏｄ−Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｈｉ−Ｔｅｃｈ  Ｍａｒｃｈ／Ａｐｒｉｌ  １９９４  １７−２７）による文献において見出され得る。植物形質転換についてのさらなる教示は、ＥＰ−Ａ−０４４９３７５に見出され得る。
【０３０４】
従って、本発明はまた、宿主細胞を、標的であるかまたは標的を発現するヌクレオチド配列で形質転換する方法を提供する。このヌクレオチド配列で形質転換された宿主細胞は、コードされたタンパク質の発現に適切な条件下で培養され得る。組換え細胞によって産生されたタンパク質は、細胞の表面に提示され得る。所望の場合、および当業者に理解されるように、コード配列を含む発現ベクターは、特定の原核生物細胞膜または真核生物細胞膜を通るコード配列の分泌を指向するシグナル配列を用いて設計され得る。他の組換え構築物は、コード配列を、可溶性タンパク質の精製を容易にするポリペプチドドメインをコードするヌクレオチド配列に結合し得る（Ｋｒｏｌｌ  ＤＪら（１９９３）ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２：４４１−５３）。
【０３０５】
（改変体／ホモログ／誘導体）
本明細書中に記載される特定のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列に加えて、本発明はまた、それらの改変体、ホモログおよび誘導体の使用を包含する。ここで、用語「相同性」は、「同一性」と同等であり得る。
【０３０６】
本発明の文脈において、相同配列は、少なくとも７５％、８５％または９０％同一、好ましくは少なくとも９５％または９８％同一であり得るアミノ酸配列を含むと解釈される。相同性はまた、類似性の形態で考えられ得る（すなわち、類似の化学特性／機能を有するアミノ酸残基）が、本発明の文脈において、相同性を配列同一性の形態で表すことが好ましい。
【０３０７】
相同性の比較は、眼で、より通常は、容易に利用可能な配列比較プログラムによって実施され得る。これらの市販のコンピュータープログラムは、２つ以上の配列の間の％相同性を計算し得る。
【０３０８】
％相同性は、連続した配列について計算され得る。すなわち、１つの配列が、他の配列と整列され、そして１つの配列中の各々のアミノ酸が、他の配列中の対応するアミノ酸と、１残基ずつ、直接比較される。これは、「アンギャップド（ｕｎｇａｐｐｅｄ）」アライメントと呼ばれる。代表的に、このようなアンギャップドアライメントは、比較的少ない数の残基についてのみ行われる。
【０３０９】
これは非常に簡単かつ一貫した方法であるが、例えば、配列の他の同一の対において、１つの挿入または欠失によって後のアミノ酸残基がアライアメントから排除され得ることが考慮されず、従って、全体的なアライアメントが行われた場合に、％相同性の大きな減少が生じる可能性が高い。従って、ほとんどの配列比較方法は、相同性スコア全体を極度に悪くすることなく、可能な挿入および欠失を考慮する最適なアライアメントを生成するように設計される。このことは、「ギャップ」を配列アライアメントに挿入して、局所相同性を最大にするように試みることによって、達成される。
【０３１０】
しかし、これらのより複雑な方法は、「ギャップペナルティー」を、このアライアメント中に生じる各ギャップに割り当て、その結果、同数の同一のアミノ酸について、可能な限り少ないギャップを有する配列アライアメント（２つの比較された配列間のより高い関連性を反映する）が、多くのギャップを有する配列アライアメントよりも高いスコアを達成する。ギャップの存在について比較的高いコストをつけ、かつこのギャップ中の各後の残基についてより小さいペナルティーをつける「アフィンギャップコスト」が、代表的に使用される。これは、最も通常使用されるギャップスコア付けシステムである。もちろん、高いギャップペナルティーは、より少ないギャップとの最適化されたアライメントを生じる。ほとんどのアライメントプログラムにより、ギャップペナルティーは改変され得る。しかし、配列比較のためのこのようなソフトウェアを使用する場合、デフォルト値を使用することが好ましい。例えば、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔパッケージ（以下を参照のこと）を使用する場合、アミノ酸配列のデフォルトギャップペナルティーは、ギャップについて、−１２であり、各伸長について、−４である。
【０３１１】
従って、最大％相同性の計算は、第１に、ギャップペナルティーを考慮して、最適なアラインメントの生成を必要とする。このようなアライメントを実施するための適切なコンピュータープログラムは、ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｂｅｓｔｆｉｔパッケージ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．；Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、１９８４，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２：３８７）である。配列比較を実施し得る他のソフトウェアの例としては、ＢＬＡＳＴパッケージ（Ａｕｓｕｂｅｌら、１９９９（前出）−第１８章）、ＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌら，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，４０３−４１０）、および比較ツールのＧＥＮＥＷＯＲＫＳスートが挙げられるが、これらに限定されない。ＢＬＡＳＴおよびＦＡＳＴＡの両方が、オフライン検索およびオンライン検索に利用可能である（Ａｕｓｕｂｅｌら、１９９９（前出）７−５８〜７−６０頁を参照のこと）。しかし、ＧＣＧ  Ｂｅｓｔｆｉｔプログラムを使用することが好ましい。
【０３１２】
さらに有用な参考は、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９９９年５月１５日；１７４（２）：２４７−５０（およびＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９９９年８月１日；１７７（１）：１８７−８において公開された正誤表）に見出されるものである。
【０３１３】
最終的な相同性％は、同一性の点で測定され得るが、そのアラインメントプロセス自体は、代表的には、全てか無か（ａｌｌ  ｏｒ  ｎｏｔｈｉｎｇ）の対比較に基づいていない。その代わりに、目盛りを付けた類似性スコアマトリックスが一般に使用され、このマトリクスは、化学的類似性または進化距離に基づいて、各ペアでの比較に対してスコアを割り当てる。一般的に使用されるこのようなマトリックスの例は、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックス（プログラムＢＬＡＳＴのパッケージに対するデフォルトマトリックス）である。ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎプログラムは、一般に、公開されたデフォルト値またはカスタムシンボル比較表（提供されている場合）のいずれかを使用する（さらなる詳細は、ユーザー取扱マニュアルを参照のこと）。ＧＣＧパッケージについては、公開されたデフォルト値を使用するのが好ましく、または他のソフトウェアの場合、デフォルトマトリックス（例えば、ＢＬＯＳＵＭ６２）を使用するのが好ましい。
【０３１４】
一旦、このソフトウェアが最適なアラインメントを生成すると、相同性％、好ましくは、配列同一性％を計算することが可能となる。このソフトウェアは、代表的には、この配列比較の一部としてこれを行い、数値結果を作成する。
【０３１５】
これらの配列はまた、サイレントな変化を生成し、機能的に等価な物質を生じるアミノ酸残基の欠失、挿入または置換を有し得る。意図的なアミノ酸の置換は、この物質の二次的結合活性が保持されている限り、それらの残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、親水性および／または両親媒性の類似性に基づいて、行われ得る。例えば、負に荷電したアミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる；正に荷電したアミノ酸としては、リジンおよびアルギニンが挙げられる；そして類似の親水性値を有する非荷電の極性ヘッド基を有するアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、バリン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、フェニルアラニンおよびチロシンが挙げられる。
【０３１６】
保存的な置換は、例えば、以下の表に従って、行われ得る。第二列の同じ枠、好ましくは、第三列の同じ行にあるアミノ酸は、互いに置換され得る。
【０３１７】
【化４９】
2010195819.tif 000050
【０３１８】
（発現ベクター）
標的として使用されるかまたは標的を発現するためのヌクレオチド配列は、組換え複製可能ベクターに取り込まれ得る。このベクターは、適合性宿主細胞内で、および／または適合性宿主細胞からヌクレオチド配列を複製および発現するのに使用され得る。発現は、プロモーター／エンハンサーおよび他の発現調節シグナルを含む制御配列を使用して、制御され得る。原核生物プロモーター、および真核生物細胞内で機能するプロモーターが使用され得る。組織特異的プロモーターまたは刺激特異的プロモーターが使用され得る。キメラプロモーターもまた使用され得、これは、上記の２つ以上の異なるプロモーターに由来する配列エレメントを含む。
【０３１９】
このヌクレオチド配列の発現による宿主組換え細胞により産生されるタンパク質は、使用される配列および／またはベクターに依存して、分泌され得るか、または細胞内に含有され得る。コード配列は、物質をコードする配列の、特定の原核生物細胞膜または真核生物細胞膜を通じた分泌を指示するシグナル配列を用いて設計され得る。
【０３２０】
（融合タンパク質）
標的アミノ酸配列は、例えば、抽出および精製を補助するために、融合タンパク質として生成され得る。融合タンパク質パートナーの例としては、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、６×Ｈｉｓ、ＧＡＬ４（ＤＮＡ結合および／または転写活性化ドメイン）およびβ−ガラクトシダーゼが挙げられる。融合タンパク質配列の除去を可能にするために、その融合タンパク質パートナーと目的のタンパク質配列との間に、タンパク質分解切断部位を含ませることもまた、好都合であり得る。好ましくは、融合タンパク質は、標的の活性を妨害しない。
【０３２１】
融合タンパク質は、本発明の物質に融合した抗原または抗原性決定基を含み得る。この実施形態では、この融合タンパク質は、天然には生じない融合タンパク質であり得、免疫系の全身（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ）刺激を与えるという意味でアジュバントとして作用し得る物質を含む。抗原または抗原性決定基は、この物質のアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかに結合され得る。
【０３２２】
本発明の別の実施形態では、アミノ酸配列は、融合タンパク質をコードするために異種配列に連結され得る。例えば、この物質の活性に影響を与え得る薬剤についてのペプチドライブラリをスクリーニングするために、市販の抗体により認識される異種エピトープを発現するキメラ物質をコードすることが有用であり得る。
【０３２３】
（治療）
本発明の化合物は、治療剤として（すなわち、治療用途で）使用され得る。
【０３２４】
用語「治療」は、治癒効果、軽減効果および予防効果を含む。
【０３２５】
この治療は、ヒトまたは動物（好ましくは、雌性の動物）に行われ得る。
【０３２６】
（薬学的組成物）
１つの局面において、本発明は、薬学的組成物を提供する。この組成物は、本発明に従う化合物および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤（それらの組合せを含む）を含有する。
【０３２７】
この薬学的組成物は、医学および獣医学の医薬においてヒトまたは動物での使用のためであり得、代表的には、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤の任意の１つ以上を含む。治療用途に受容可能なキャリアまたは希釈剤は、製薬分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編  １９８５）に記載されている。薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤の選択は、意図した投与経路および標準的な製薬慣行に関連して、選択され得る。これらの薬学的組成物は、キャリア、賦形剤または希釈剤として、またはそれらに加えて、任意の適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含み得る。
【０３２８】
保存剤、安定剤、色素および香料でさえ、薬学的組成物中に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁剤もまた、使用され得る。
【０３２９】
異なる送達系に依存して、異なる組成物／処方の要件が存在し得る。例として、本発明の薬学的組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路により（例えば、スプレー式点鼻薬または吸入用エアロゾルまたは経口摂取可能溶液として）、または非経口的に（ここで、この組成物は、例えば、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路による送達のために注射可能形態で処方される）送達されるべく処方され得る。あるいは、処方物は、両方の経路により送達されるように、設計され得る。
【０３３０】
薬剤が胃腸粘膜を通って粘膜送達されるべき場合、薬剤は、胃腸管を通過している間安定なままであり得るべきである；例えば、薬剤は、タンパク質分解に対して耐性であるべきであり、酸性ｐＨで安定であり、そして胆汁の界面活性効果に対して耐性であるべきである。
【０３３１】
適切な場合、これらの薬学的組成物は、吸入により、座剤またはペッサリーの形態で、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは粉剤の形態で表面に、皮膚パッチを使用することにより、賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）を含有する錠剤の形態で経口的に、またはカプセル剤もしくは卵剤（ｏｖｕｌｅｓ）中で単独でもしくは賦形剤と混合してかのいずれかで、または香料もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で投与され得るか、またはそれらは、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下で、非経口的に注射され得る。非経口投与のために、これらの組成物は、無菌水溶液の形態で最もよく使用され得、これは、他の物質（例えば、その溶液を血液と等張性にするのに十分な塩または単糖類）を含有し得る。頬側または舌下投与のために、これらの組成物は、従来の様式で処方され得る錠剤またはトローチ剤の形態で投与され得る。
【０３３２】
（組合せ薬物）
本発明の化合物は、１つ以上の他の活性剤（例えば、１つ以上の他の薬学的活性剤）と併用され得る。
【０３３３】
例として、本発明の化合物は、他のＳＴＳインヒビターおよび／または他のインヒビター（例えば、アロマターゼインヒビター（例えば、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ））および／またはステロイド（例えば、天然に存在するニューロステロイドデヒドロエピアンドロステロンスルフェート（ＤＨＥＡＳ））およびプレグネノロンスルフェート（ＰＳ）および／または他の構造的に類似の有機化合物）と併用され得る。他のＳＴＳインヒビターの例は、上記参考文献に見出され得る。例として、本発明で使用されるＳＴＳインヒビターとしては、ＥＭＡＴＥ、ならびに本明細書中に示される化合物５に類似するその２−エチル１７−デオキシ化合物および２−メトキシ１７−デオキシ化合物のいずれかまたは両方が挙げられる。
【０３３４】
それに加えて、またはその代わりに、本発明の化合物は、生体応答調節因子と併用され得る。
【０３３５】
用語、生体応答調節因子（「ＢＲＭ」）は、サイトカイン、免疫調節因子、成長因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、走化因子、溶血因子および血栓溶解因子、細胞表面レセプター、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防および治療ワクチン、ホルモン、細胞外マトリックス成分、フィブロネクチンなどを含む。いくつかの用途については、好ましくは、この生体応答調節因子は、サイトカインである。サイトカインの例としては、以下が挙げられる：インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、ＴＮＦ−α；インターフェロンα、βおよびγ；ＴＧＦ−β。いくつかの用途については、好ましくは、このサイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの用途については、ＴＮＦは、任意の型のＴＮＦ（例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β（それらの誘導体または混合物を含む））であり得る。より好ましくは、このサイトカインは、ＴＮＦ−αである。ＴＮＦに関する教示は、当該技術分野で見られ得る（例えば、ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８）。
【０３３６】
（投与）
代表的には、医師は、個々の被験体に最も適切な実際の投薬量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答により変化する。以下の投薬量は、平均的な場合の例である。もちろん、それより高いまたは低い範囲が有益な個々の例に存在し得る。
【０３３７】
本発明の組成物は、直接的な注射により、投与され得る。この組成物は、非経口投与、粘膜投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、眼内投与または経皮投与用のために処方され得る。薬剤は、必要に応じて、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、投与され得る。
【０３３８】
さらなる例として、本発明の薬剤は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回のレジメンに従って、投与され得る。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化し得、それらは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄の速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度および治療を受ける宿主を含む種々の因子に基づく。
【０３３９】
代表的な送達様式（上で示したようなもの）とは別に、用語「投与される」はまた、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性表面両親媒性物質（ＣＦＡ）およびそれらの組合せのような技術による送達を含む。このような送達機構の経路には、粘膜経路、鼻内経路、経口経路、非経口経路、胃腸経路、局所経路または舌下経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４０】
用語「投与される」は、粘膜経路による（例えば、スプレー式点鼻薬もしくは吸入用エアロゾルとしてまたは経口摂取可能溶液として）；非経口的経路（ここで、送達は、注射可能形態（例えば、静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路）による）による送達が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４１】
従って、薬剤投与については、本発明のＳＴＳインヒビターは、従来の薬剤処方技術および薬学的キャリア、補助剤、賦形剤、希釈剤などを利用する任意の適切な様式で、通常は非経口投与のために処方され得る。大体の有効投薬割合は、当該化合物の個々の活性に依存して、平均的な体重（７０ｋｇ）の患者に対して、１〜１０００ｍｇ／日、例えば、１０〜９００ｍｇ／日、または１００〜８００ｍｇ／日の範囲でさえあり得る。好ましいさらに活性が高い化合物についてのさらに通常の投薬割合は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは、２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日の範囲である。それらは、単回用量レジメン、分割用量レジメンおよび／または複数用量レジメン（これは、数日にわたって続けられる）で投与され得る。経口投与のために、それらは、単位用量あたり、１００〜５００ｍｇの化合物を含有する錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤で処方され得る。あるいはそして好ましくは、これらの化合物は、非経口投与のために、適切な非経口投与可能なキャリア中で処方され、これは、２００〜８００ｍｇ、好ましくは、２００〜５００ｍｇ、より好ましくは、２００〜２５０ｍｇの範囲の単回毎日投薬割合を提供する。しかしながら、このような有効毎日用量は、その活性成分の固有の活性および患者の体重に依存して変わり、このような変動は、医師の技術および判断の範囲内である。
【０３４２】
（細胞周期進行）
本発明の化合物は、細胞周期進行障害の処置方法において有用であり得る。
【０３４３】
「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｌｏｄｉｓｈら、１７７〜１８１頁で議論されているように、異なる真核細胞は、極めて異なる速度で増殖し分裂し得る。例えば、酵母細胞は、１２０分ごとに分裂し得、ウニおよび昆虫の胚性細胞における受精卵の第一分裂は、１５３０分間しかかからない。なぜならば、１個の大きな既存細胞が細分されるからである。しかしながら、大部分の増殖中の植物細胞および動物細胞は、数が２倍になるのに１０〜２０時間かかり、一部のものは、ずっと遅い速度で複製する。成体における多くの細胞（例えば、神経細胞および横紋筋細胞）は、全く分裂しない；創傷の治癒を助ける線維芽細胞のような他のものは、要求に応じて増殖するが、そうでなければ、静止している。
【０３４４】
さらに、分裂するあらゆる真核細胞は、２個の娘細胞に同じ遺伝物質を供与する準備ができていなければならない。真核生物でのＤＮＡ合成は、この細胞分裂周期を通して起こるのではなく、細胞分裂前のその一部に制限される。
【０３４５】
真核ＤＮＡ合成と細胞分裂との間の関係は、増殖および分裂が全て可能な哺乳動物細胞の培養において、十分に分析されている。細菌とは対照的に、真核細胞は、ＤＮＡ合成においてその時間の一部しか費やさず、そしてそれは、細胞分裂（有糸分裂）の何時間も前に完了することが見出された。従って、ＤＮＡ合成後および細胞分裂前に、時間のギャップが生じる；別のギャップは、分裂後および次回のＤＮＡ合成の前で起こることが見出された。この分析により、真核細胞周期は、Ｍ（有糸分裂）期、Ｇ１期（第一ギャップ）、Ｓ（ＤＮＡ合成）期、Ｇ２期（第二ギャップ）からなり、そしてＭ期に戻ると結論付けられた。有糸分裂の間の期（Ｇ１、ＳおよびＧ２）は、総称して、間期として知られている。
【０３４６】
組織中の多くの非分裂細胞（例えば、全ての休止線維芽細胞）は、有糸分裂の後でかつＤＮＡ合成の直前で周期を停止している；このような「休止」細胞は、細胞周期から出ていて、Ｇ０状態にあるといわれる。
【０３４７】
細胞が、細胞周期の３つの間期段階のうちの１つにある場合、蛍光活性化セルソータ（ＦＡＣＳ）を用いて細胞の相対ＤＮＡ含有量を測定することによって、細胞を同定することが可能である：Ｇ１（ＤＮＡ合成前）にある細胞は、規定された量ｘのＤＮＡを有する；Ｓ（ＤＮＡ複製）の間、細胞は、ｘと２ｘとの間を有する；そしてＧ２（またはＭ）にある場合、細胞は２ｘのＤＮＡを有する。
【０３４８】
動物細胞における有糸分裂および細胞質分裂の段階は以下の通りである。
【０３４９】
（ａ）間期。間期のＧ２期は、有糸分裂の開始の直前にある。染色体ＤＮＡは、Ｓ期の間は複製されタンパク質に結合しているが、染色体は、まだ、明確な構造体には見えない。核小体は、光学顕微鏡下で可視である、唯一の核下部構造である。ＤＮＡ複製前の２倍体細胞では、各々の型の２つの形態学的染色体が存在し、そしてこの細胞は、２ｎであるといわれる。Ｇ２では、ＤＮＡ複製後、この細胞は４ｎである。４コピーの各染色体ＤＮＡが存在する。この姉妹染色体は、互いからまだに分かれていないので、これらは、姉妹染色分体と呼ばれる。
【０３５０】
（ｂ）初期前期。中心小体（各々、新たに形成された娘中心小体を有する）は、細胞の反対の極に向かって移動し始める；この染色体は、長い糸として見られ得る。核膜は、小さな小胞へと脱凝集し始める。
【０３５１】
（ｃ）中期前期および後期前期。染色体凝縮が完了する；各可視の染色体構造は、それらの動原体によって一緒に保持されている、２つの染色分体から構成される。各染色分体は、新たに複製された２つの娘ＤＮＡ分子のうちの１つを含む。微小管紡錘体は、中心小体にまさに隣接する領域から放射状に広がり始め、これらは、それらの極により近くなるように移動する。いくつかの紡錘糸は、極から極に到達する；大部分は、染色分体に延び、そして動原体で付着する。
【０３５２】
（ｄ）中期。これらの染色体は細胞の赤道に向かって移動し、赤道でこれらは赤道面に整列されるようになる。姉妹染色分体は、まだ分かれていない。
【０３５３】
（ｅ）後期。これらの２つの姉妹染色分体は、独立した染色体に分かれる。各々は、紡錘糸によって１つの極に連結された動原体を含み、この極に向かってこれらは移動する。従って、１コピーの各染色体は、各娘細胞に与えられる。同時に、この細胞は、極から極へと紡錘体が伸長するにつれて伸長する。切断溝が形成され始めるにつれ、細胞質分裂が始まる。
【０３５４】
（ｆ）終期。新たな膜が娘核の周囲に形成される；この染色体はほどけ、そしてあまりはっきりしなくなり、核小体が再度見えるようになり、そして核膜が各娘核の周囲に形成される。細胞質分裂はほぼ完了し、そして微小管および他の線維が脱重合するにつれ、紡錘体は消失する。有糸分裂全体を通して、各極での「娘」中心小体が、全長になるまで成長する。終期には、元の中心小体の各々が二つになることが完了し、そして新たな娘中心小体が次の間期の間に生成される。
【０３５５】
（ｇ）間期。細胞質分裂の完了の際に、この細胞は、細胞周期のＧ１期に入り、そして再度この周期を回り始める。
【０３５６】
細胞周期進行（ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｉｎｇ）が極めて重要な細胞プロセスであることが認識される。正常な細胞周期進行からの逸脱は、多数の医学的障害をもたらし得る。増大したおよび／または無制限の細胞周期進行は、癌をもたらし得る。減少した細胞周期進行は、変性状態をもたらし得る。本発明の化合物の使用は、このような障害および状態を処置する手段を提供し得る。
【０３５７】
従って、本発明の化合物は、細胞周期進行障害（例えば、ホルモン依存性およびホルモン非依存性癌を含む、癌）の処置において使用するために適切であり得る。
【０３５８】
さらに、本発明の化合物は、癌（例えば、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肉腫、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌などおよび他の固形腫瘍）の処置に適切であり得る。
【０３５９】
いくつかの適用について、細胞周期進行は、阻害および／または妨害および／または阻止され、好ましくは、ここで、細胞周期進行が妨害および／または阻止される。１つの局面では、細胞周期進行は、Ｇ２／Ｍ期において阻害および／または妨害および／または阻止され得る。１つの局面では、細胞周期進行は、不可逆的に妨害および／または阻害および／または阻止され得、好ましくは、ここで、細胞周期進行は、不可逆的に妨害および／または阻止される。
【０３６０】
用語「不可逆的に妨害および／または阻害および／または阻止される」によって、本発明の化合物の適用後、この化合物が除去されたとき、この化合物の効果（すなわち、細胞周期進行の妨害および／または阻害および／または阻止）が依然として観察可能であることを意味する。より詳細には、用語「不可逆的に妨害および／または阻害および／または阻止される」によって、本明細書中に提示される細胞周期進行アッセイプロトコルに従ってアッセイされた場合、目的の化合物で処理された細胞が、プロトコルＩの第２段階後に、コントロール細胞よりも少ない増殖を示すことを意味する。このプロトコルについての詳細を以下に示す。
【０３６１】
従って、本発明は、以下の化合物を提供する：細胞周期進行を妨害および／または阻害および／または阻止することによって、エストロゲンレセプターポジティブ（ＥＲ＋）およびＥＲネガティブ（ＥＲ−）乳癌細胞の増殖の阻害をインビトロで引き起こす化合物；ならびに／あるいはインタクトな（すなわち、卵巣摘出されていない）動物におけるニトロソ−メチルウレア（ＮＭＵ）誘発性乳腺癌の後退、ならびに／または癌細胞における細胞周期進行の妨害および／または阻害および／または阻止を引き起こす化合物；ならびに／あるいは細胞周期進行を妨害および／または阻害および／または阻止することによってインビボで作用するか、あるいは／または細胞周期進行アゴニストとして作用する化合物。
【０３６２】
（細胞周期進行アッセイ）
（プロトコル７）
（手順）
（第１段階）
ＭＣＦ−７乳癌細胞を、１０５細胞／ウェルの密度でマルチウェル培養プレートに播種する。細胞を、約３０％コンフルエントになるまで結合および増殖させた。この時点で以下の通りに処理する：
コントロール−処理なし；
目的の化合物（ＣＯＩ）２０μＭ。
【０３６３】
細胞を、培地／ＣＯＩを３日毎に交換しながら、ＣＯＩを含む増殖培地中で６日間増殖させる。この期間の最後に、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞計数器を用いて細胞数を計数した。
【０３６４】
（第２段階）
ＣＯＩを用いた６日間にわたる細胞の処理後、細胞を１０４細胞／ウェルの密度で再度播種する。さらなる処理を加えない。細胞を、増殖培地の存在下で、さらに６日間にわたって増殖させ続ける。この期間の最後に、細胞数を再度計数する。
【０３６５】
（癌）
示したように、本発明の化合物は、細胞周期進行障害の処置において有用であり得る。特定の細胞周期進行障害は癌である。
【０３６６】
癌は、大部分の西洋諸国における主な死因のままである。これまでに開発された癌治療は、ホルモンの作用または合成をブロックして、ホルモン依存性腫瘍の増殖を阻害することを含んでいた。しかし、より攻撃的な化学療法が、ホルモン依存性腫瘍の処置のために現在用いられている。
【０３６７】
それゆえ、ホルモン依存性腫瘍および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗癌処置のための薬剤であって、さらに化学療法に関連したいくつかまたは全ての副作用を欠く薬剤の開発は、主な治療的進歩を表す。
【０３６８】
エストロゲンが、それらの合成後に多数のヒドロキシル化および結合体化反応を受けることが公知である。近年まで、このような反応は、エストロゲンを最終的に水溶性にし、身体からのそれらの除去を増強する代謝プロセスの一部であると考えられた。いくつかのヒドロキシ代謝産物（例えば、２−ヒドロキシおよび１６α−ヒドロキシ）および結合体（例えば、エストロンスルフェート、Ｅ１Ｓ）が、エストロゲンが身体中で有する複雑な作用のうちのいくつかを決定する際に重要であることが現在明らかである。
【０３６９】
研究者らは、２−ヒドロキシル化エストロゲンおよび１６−ヒドロキシル化エストロゲンの形成を、乳癌の危険性を変更する状態に関して調査した。現在、２−ヒドロキシラーゼ活性を増大させる因子が、癌の危険性の低減に関連するが、１６α−ヒドロキシル化を増大させる因子は、乳癌の危険性を高め得るという証拠が存在する。エストロゲン代謝産物の生物学的役割におけるさらなる関心は、２−メトキシエストラジオールが、抗有糸分裂特性を有する内因性代謝産物であるというますます増加する証拠によって、刺激されている。２−ＭｅＯＥ２は、カテコールエストロゲンメチルトランスフェラーゼによって２−ヒドロキシエストラジオール（２−ＯＨＥ２）から形成される。カテコールエストロゲンメチルトランスフェラーゼは、身体全体に広範に分布する酵素である。
【０３７０】
研究者らは、インビボでの２−ＭｅＯＥ２が、Ｍｅｔｈ  Ａ肉腫、Ｂ１６黒色腫またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲンレセプターネガティブ（ＥＲ−）乳癌細胞の皮下注射によって生じた腫瘍の増殖を阻害することを示した。これはまた、内皮細胞の増殖および移動、ならびにインビトロでの新脈管形成を阻害する。２−ＭｅＯＥ２が腫瘍増殖をインビボで阻害する能力が、腫瘍細胞増殖の直接的阻害というよりも、腫瘍誘発性新脈管形成を阻害するその能力に起因し得るということが示唆された。
【０３７１】
２−ＭｅＯＥ２がその強力な抗有糸分裂効果および抗新脈管形成効果を発揮する機構は、依然として解明されていない。高濃度では、これが、微小管重合を阻害し得、そしてチューブリンに対するコルヒチン結合の弱いインヒビターとして作用し得るという証拠が存在する。しかし、近年、有糸分裂をブロックする濃度では、細胞内のチューブリンフィラメントは、脱重合されるとは見出されなかったが、タキソール（ｔａｘｏｌ）処理後に見られる形態と同一の形態を有することが見出された。それゆえ、乳癌治療および卵巣乳癌（ｏｖａｒｉａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）治療のために用いられる薬物であるタキソールと同様に、２−ＭｅＯＥ２が、微小管動力学を安定化することによって作用することが可能である。
【０３７２】
２−ＭｅＯＥ２が癌のための新たな治療と同定されたことは重要な進歩を表すが、経口投与されたエストロゲンのバイオアベイラビリティは乏しい。さらに、これらは、肝臓を通るそれらの最初の通過の間に、相当の代謝を受け得る。乳癌治療のためのステロイドスルファターゼインヒビターを開発する研究プログラムの一部として、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）は、強力な活性部位特異的インヒビターと同定された。予想外なことに、ＥＭＡＴＥは、強力なエストロゲン特性を保有することが証明され、ラットにおけるその経口子宮栄養活性は、エストラジオールの１００倍高かった。その増強されたエストロゲン性は、肝臓を通るその通過の間の不活化から保護しかつ長期間にわたるその徐放のためのレザバとして作用する赤血球（ｒｂｃｓ）によるその吸収から生じると考えられる。２−メトキシエストロン−３−Ｏ−スルファメートを含め、多数のＡ環改変アナログが合成され、そして試験された。この化合物は、ステロイドスルファターゼインヒビターとしてＥＭＡＴＥと同等に強力であったが、この化合物は、エストロゲン性がなかった。
【０３７３】
本発明者らは、本発明の化合物が、癌（特に、乳癌）の処置のための手段を提供すると考える。
【０３７４】
さらに、またはその代わりに、本発明の化合物は、癌（白血病および固形腫瘍（例えば、胸部腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍および膵臓腫瘍）を包含する）の増殖をブロックする際に有用であり得る。
【０３７５】
（エストロゲンに関する治療）
本発明者らは、本発明の化合物のうちのいくつかは、（特に女性の）身体におけるエストロゲンレベルの制御において有用であり得ると考える。従って、これらの化合物のいくつかは、受精能制御手段（例えば、経口避妊用の錠剤、丸剤、液剤または菓子錠剤）を提供するので有用であり得る。あるいは、この化合物は、移植物の形態またはパッチであり得る。
【０３７６】
従って、本発明の化合物は、エストロゲンに関連したホルモン状態を処置する際に有用であり得る。
【０３７７】
さらに、またはその代わりに、本発明の化合物は、エストロゲンに関連した状態に加えて、ホルモン状態を処置する際に有用であり得る。それゆえ、本発明の化合物はまた、ホルモン活性に影響を与え得、そしてまた免疫応答に影響を与え得る。
【０３７８】
（神経変性疾患）
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかは、神経変性疾患および同様の状態の処置において有用であり得ると考える。
【０３７９】
例として、ＳＴＳインヒビターは、病気（例えば、健忘症、頭部損傷、アルツハイマー病、癲癇性痴呆、初老期痴呆、外傷後痴呆、老年痴呆、脈管痴呆および発作後痴呆）に罹患している患者または他の点で記憶増強を望む個体の記憶機能を増強する際に有用であり得ると考えられる。
【０３８０】
（ＴＨ１）
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかは、ＴＨ１関連において有用であり得ると考える。
【０３８１】
例として、マクロファージまたは他の抗原提示細胞内でのＳＴＳインヒビターの存在は、感作Ｔ細胞がＴＨ１（高ＩＬ−２、ＩＦＮγ低ＩＬ−４）応答を高める能力の低下をもたらし得ると考えられる。それゆえ、他のステロイド（例えば、グルココルチコイド）の正常な調節の影響が優勢である。
【０３８２】
（炎症状態）
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかが、炎症状態（例えば、自己免疫（例えば、慢性関節リウマチを含む）、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、皮膚障害（例えば、乾癬および接触皮膚炎）；移植片対宿主病；湿疹；喘息および移植後の器官拒絶のうちのいずれか１つ以上に関連した状態）を処置する際に有用であり得ると考える。
【０３８３】
例として、ＳＴＳインヒビターが、免疫応答および／または炎症応答に対するＤＨＥＡまたは関連のステロイドの正常な生理学的影響を防止し得ると考えられる。
【０３８４】
本発明の化合物は、内因性グルココルチコイド様効果を示すための医薬の製造において有用であり得る。
【０３８５】
（その他の処置）
本発明の化合物／組成物は、他の重要な医療的意味を有し得ることもまた、理解される。
【０３８６】
例えば、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９９／５２８９０（すなわち：  ）に列挙された障害の処置に有用であり得る。
【０３８７】
さらに、またはその代わりに、本発明の化合物もしくは組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５に列挙された障害の処置に有用であり得る。参照を容易にするため、リストの一部分がここで提供される：癌、炎症または炎症性疾患、皮膚障害、発熱、心血管の影響、出血、凝固および急性期応答、悪液質、食欲不振、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再潅流傷害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍の増殖、浸潤および拡散、血管新生、転移、悪性、腹水および悪性胸水；脳虚血、虚血性心疾患、変形関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハイマー病、アステローム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎；歯周病、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水泡症；角膜潰瘍形成（ｃｏｒｎｅａｌ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）、網膜症および手術創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー；再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内硬化症（ｅｎｄｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。
【０３８８】
さらに、またはその代わりに、本発明の化合物もしくは組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９に列挙された疾患の処置に有用であり得る。参照を容易にするため、リストの一部分がここで提供される：サイトカインおよび細胞増殖／分化活性；免疫抑制剤または免疫賦活剤の活性（例えばヒト免疫不全ウィルスへの感染；リンパ球増殖の調節；癌および多くの自己免疫疾患の処置ならびに移植拒絶の防止、または腫瘍免疫誘導を含む免疫不全の処置のための）；造血の調節（例えば骨髄球性またはリンパ球性疾患の処置）；骨、軟骨、腱、靭帯、および神経組織の成長の促進（例えば創傷治癒、火傷、潰瘍および歯周病の処置、ならびに神経変性のための）；卵胞刺激ホルモンの抑制または活性化（受胎能の変調）；化学走性／ケモキネシス活性（例えば傷害または感染部位への特定の細胞型の動員のための）；止血活性および血栓溶解活性（例えば血友病および脳卒中の処置のための）；抗炎症活性（例えば敗血性ショックまたはクローン病の処置のための）；抗菌剤として；例えば代謝または行動の修飾因子；鎮痛薬として；特定の欠乏性障害の処置；例えば人間または獣医学における乾癬の処置において。
【０３８９】
さらに、またはその代わりに、本発明の組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５に列挙された障害の処置に有用であり得る。参照を容易にするため、リストの一部分がここで提供される：マクロファージ抑制および／またはＴ細胞抑制活性、ならびに従って、抗炎症活性；抗免疫活性、すなわち、炎症に関連しない応答を含む細胞性および／または体液性免疫応答に対する抑制作用；細胞外マトリックス成分およびフィブロネクチンに接着するマクロファージおよびＴ細胞の能力、ならびにＴ細胞におけるアップレギュレートされたｆａｓレセプターの発現の阻害；以下を含む不必要な免疫反応ならびに炎症の阻害；関節炎（関節リウマチを含む）、過敏症に付随する炎症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病およびその他の自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症に付随する炎症、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性心疾患、再潅流傷害、心不全、心筋梗塞、血管炎症性障害、呼吸窮迫症候群または他の心肺疾患、消化性潰瘍に付随する炎症、潰瘍性大腸炎、および他の消化管疾患、肝繊維症、肝硬変または他の肝疾患、甲状腺炎または他の腺性疾患、糸球体腎炎または他の腎性障害および泌尿器障害、耳炎または他の耳鼻咽喉科疾患、皮膚炎または他の皮膚疾患、歯周病または他の歯科疾患、睾丸炎または精巣上体炎、不妊、睾丸外傷または他の免疫関連精巣疾患、胎盤機能不全（ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、胎盤機能不全（ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、習慣性流産、子癇、前子癇ならびに他の免疫および／または炎症に関連する婦人科疾患、後部ブドウ膜炎、中間ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜強膜炎、視神経炎、眼内炎症（例えば、網膜炎または類嚢胞様黄斑水腫）、交換性眼炎、強膜炎、網膜色素変性症、変性眼底疾患の免疫成分および炎症性成分、眼外傷の炎症性成分、感染によって引き起こされた眼球炎、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過度の瘢痕（例えば、緑内障の濾過操作に伴う）、眼球移植に対する免疫反応および／または炎症反応、ならびに他の免疫および炎症に関連する眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）においてまたは他の任意器官においての両方で、免疫および／または炎症の抑制が有益である、自己免疫疾患または自己免疫状態または自己免疫障害に関連する炎症、パーキンソン病、パーキンソン病の処置からの合併症および／または副作用、ＡＩＤＳ関連痴呆複合ＨＩＶ関連脳症、ドヴィック病、シドナム舞踏病、アルツハイマー病および他のＣＮＳの変性疾患、変性状態もしくは変性障害、脳卒中の炎症性成分、後灰白質症候群、精神医学の免疫成分および炎症性成分、骨髄炎、脳炎、亜急性硬化性前脳炎、脳脊髄瘤、急性神経障害、亜急性神経障害、慢性神経障害、ギランバレー症候群、シドナム舞踏病、重症筋無力症、偽性大脳腫瘍、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＣＮＳの圧迫またはＣＮＳ外傷またはＣＮＳの感染の炎症性成分、筋萎縮症およびジストロフィーの炎症性成分、ならびに、中枢神経系および抹消神経系の免疫および炎症関連疾患、免疫および炎症関連状態または免疫および炎症関連傷害、外傷後の炎症、敗血性ショック、感染��、手術の炎症性合併症または副作用、骨髄移植または他の移植の合併症および／または副作用、体液性および／または細胞性の免疫応答の抑制もしくは阻害のため、または単球もしくはリンパ球の量を減らすことによる単球もしくは白血球の増殖性疾患（例えば白血病）の処置もしくは改善のため、角膜、骨髄、器官、レンズ、ペースメーカー、天然もしくは人工の皮膚組織のような天然もしくは人工の細胞、組織および器官の移植の場合の移植片拒絶の予防および／または処置のための、遺伝子治療の炎症性および／または免疫性の合併症および副作用（例えば、ウィルスキャリアでの感染、またはＡＩＤＳに関連する炎症に起因する）。
【０３９０】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、適切なアルコールと、適切なクロリドとを反応させることにより調製され得る。例示によって、本発明のスルファメート化合物は、適切なアルコールと、式Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２Ｃｌの適切なスルファモイルクロリドとを反応させることにより調製され得る。
【０３９１】
反応を実施するための代表的条件は、以下の通りである。
【０３９２】
水素化ナトリウムおよびスルファモイルクロリドを、０℃にて無水ジメチルホルムアミド中のアルコール攪拌溶液に添加する。その後、反応系を室温まで加温し、その後に、攪拌を、さらに２４時間続ける。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの冷飽和溶液に注ぎ、得られた水相を、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過後の減圧下での溶媒エバポレーションおよびトルエンとの同時エバポレーションにより、粗製残渣が得られ、これをさらに、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０３９３】
好ましくは、そのアルコールは、適切な場合、スルファモイルクロリドとの反応前に誘導体化される。必要な場合、アルコールにおける官能基は、既知の様式にて保護され得、保護基は、反応の最後に除去され得る。
【０３９４】
好ましくは、そのスルファメート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６；２０５９−２０６８）の教示に従って調製される。
【０３９５】
ホスホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６の教示を適切に組み合わせることによって調製され得る。
【０３９６】
スルホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６の教示を適切に適合させることにより調製され得る。
【０３９７】
チオホスホネート化合物は、Ｐａｇｅら（１９９０  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４６；２０５９−２０６８）およびＰＣＴ／ＧＢ９１／００２７０の教示を適切に適合させることにより調製され得る。
【０３９８】
好ましい調製はまた、以下の本文中に提示される。
【０３９９】
（要旨）
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターならびに／またはアロマターゼインヒビターならびに／またはアポトーシスのモジュレーターならびに／または細胞周期および／もしくは細胞増殖のモジュレーターとして使用するための新規の化合物、ならびにそれらを含む薬学的組成物を提供する。
【実施例】
【０４００】
本発明は、本明細書中で、例示によってのみ記載されている。しかし、この例示はまた、本発明の好ましい化合物、ならびに同一物を生成するための好ましい経路および同一物の調製に有用な中間体を示すことが理解されるべきである。
【０４０１】
（合成経路）
本発明に従う化合物を、この合成経路およびスキームに従って合成した。
【０４０２】
（式ＩＩＩの化合物）
（４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０２３））
【０４０３】
【化５０】
2010195819.tif 000051
【０４０４】
無水メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４―アミノ―４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）溶液を、１０〜１５℃で滴下した。得られた薄黄色の懸濁液を室温、窒素下で６０分間攪拌した後、これを氷／水温度まで冷却し、そして無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（３．６０ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて滴下した。形成したオレンジ色の懸濁液を室温、窒素下で１時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）中に注いだ。形成した透明な黄色の混合物のｐＨを、５Ｍ  ＨＣＬを用いることによって（その後、必要な場合、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて）中性にした。この混合物を、室温にて７日間、カバーをせずに静置し、黄色の結晶を堆積させた。ろ過し、水で十分に洗浄し、そして一晩風乾して、４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（２．０８ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、３７．８％）を収集した。
【０４０５】
【化５１】
2010195819.tif 000052
【０４０６】
（４−［（４−ベンジルオキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０２９））
【０４０７】
【化５２】
2010195819.tif 000053
【０４０８】
氷／水温度のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＬＷＯ０２０２３（７００ｍｇ、３．７８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５１ｍｇ、３．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（９６８ｍｇ、４．１５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして得られたオレンジ／茶色の混合物を、８０〜９０℃で３時間加熱した。このようにして形成された黄色の懸濁液を、室温にて、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして形成した白色の沈殿物を収集し、水で十分に洗浄し、そして風乾して、白色粉末として４−［（４−ベンジルオキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（１．３５ｇ、３．５３９ｍｍｏｌ、９４％）を得た：ｍ．ｐ．２０６〜２１１℃；Ｒｆ  ０．３７（ニート酢酸エチル），ｃ．ｆ  ０．８３（４−ベンジルオキシベンジルクロリド）；
【０４０９】
【化５３】
2010195819.tif 000054
【０４１０】
（４−［（４−ヒドロキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０３０、ＳＴＸ２６５））
【０４１１】
【化５４】
2010195819.tif 000055
【０４１２】
蒸留ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−［（４−ベンジルオキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（７０５ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水エタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を連続して添加した。次いで、黒色の懸濁液を水素雰囲気下（バルーン）で３日間攪拌した。支持された触媒をろ過により取り除き、そして蒸留ＴＨＦで十分に洗浄し、ろ液を蒸留して、わずかに湿った薄黄色の残渣（５２９ｍｇ）を得た。粗製物をＤＭＦ／酢酸エチル（１：１０、３３ｍＬ）から再結晶化して、黄色結晶として４−［（４−ヒドロキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（１３８ｍｇ、４７３．７μｍｏｌ、２５．６％）を得た：ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃；Ｒｆ  ０．２４（ニート酢酸エチル），
【０４１３】
【化５５】
2010195819.tif 000056
【０４１４】
（スルファミン酸４−｛［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝フェニルエステル（ＬＷＯ０２０３１、ＳＴＸ２５８））
【０４１５】
【化５６】
2010195819.tif 000057
【０４１６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２０ｍＬ）中の４−［（４−ヒドロキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ベンゾニトリル（２６５ｍｇ、７１５．４μｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて、塩化スルファモイルのトルエン溶液（約０．６８Ｍ、３．６ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの混合物に添加し、そして分離した有機層をブライン（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして明茶色のシロップ／残渣（約４００ｍｇ）を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール、７：１〜３．５：１、グラジエント）により分画し、そして分離した第３の画分から、薄いベージュ色の残渣としてスルファミン酸４−｛［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝フェニルエステル（１５０ｍｇ、４０５．０μｍｏｌ、５７％）を得た：ｍ．ｐ．８０〜９５℃；Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム／メタノール，５：１），
【０４１７】
【化５７】
2010195819.tif 000058
【０４１８】
（２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（ＬＷＯ０２０５７））
【０４１９】
【化５８】
2010195819.tif 000059
【０４２０】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中４−ヒドロキシフェネチルアルコール（３．０ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷／水温度にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８８６ｍｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、臭化ベンジル（３．８６ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、そして分離した有機層を、ブラインで洗浄し（５００ｍＬ、４×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、白色残渣を得た（６．０５ｇ）。粗生成物を、最初に熱イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（１０ｍＬ）を、滴下した。冷却して、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノールを、軟質白色結晶として単離した（２．４５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）。生成物の２回目の収集（２．０４ｇ、８．９３６ｍｍｏｌ、総収率：８９％）を、熱ヘキサン（約１５０ｍＬ）からの再結晶化の際に、母液の残渣から得た；Ｒｆ０．７１（ニート酢酸エチル）、０．６３（Ｓ．Ｍ．）；
【０４２１】
【化５９】
2010195819.tif 000060
【０４２２】
（１−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン（ＬＷＯ０２０６０））
【０４２３】
【化６０】
2010195819.tif 000061
【０４２４】
無水蒸留ＴＨＦ（３０ｍＬ）中２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（２．０２ｇ、８．８４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷／水温度にて、かつ窒素雰囲気下で、三臭化リン（２．４７ｇ、８．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分の攪拌後、この反応混合物をエバポレートし、こうして得た淡黄色液体を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、淡橙色の褐色シロップ（３．２１ｇ）を得、これは、一晩おくと淡黄色に変じた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル、１：２〜１：１、勾配）で分画し、そして分離した最初の画分は、黄色固体として、１−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタンを生じた（９９０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、３８．４％）；
【０４２５】
【化６１】
2010195819.tif 000062
【０４２６】
（４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０６１））
【０４２７】
【化６２】
2010195819.tif 000063
【０４２８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（５４９ｍｇ、２．９６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷／水温度にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３７ｍｇ、３．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で室温にて３０分間の攪拌後、１−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン（９５０ｍｇ、３．２６３ｍｍｏｌ）を、一部ずつ添加し、そして得られた暗褐色混合物を、７０℃で３時間加熱した。形成した赤褐色の混合物を、氷／水（２００ｍＬ）で希釈し、そして形成した沈殿物を収集し、水で徹底的に洗浄し、そして風乾して、淡橙黄色残渣を得た（１．２１ｇ）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（乾燥充填、溶離液として酢酸エチル）によって分画し、そして分離した二番目の画分は、黄色シロップとして４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリルを生じ、これを室温で一晩放置して固形化し、淡黄色の蝋状物を得た（５９０ｍｇ、１．４９２ｍｍｏｌ、５０．３％）；Ｒｆ０．４０（ニート酢酸エチル）、ｃ．ｆ．０．８５（１−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン）；
【０４２９】
【化６３】
2010195819.tif 000064
【０４３０】
（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０６３、ＳＴＸ２９０））
【０４３１】
【化６４】
2010195819.tif 000065
【０４３２】
蒸留ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（５３６ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、連続して無水エタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５４ｍｇ）を添加した。次いで、この黒色懸濁物を、水素雰囲気（バルーン）下で３日間攪拌した。濾過による除去および蒸留ＴＨＦでの担持触媒の徹底的な洗浄の際に、濾液をエバポレートして、淡黄色シロップを得、これを室温で一晩放置して凝固させて淡黄色蝋状物を得た（１９２ｍｇ）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって分画し、分離した二番目の画分は、淡黄色の蝋状残渣として、４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリルを得た（１１５ｍｇ、３７６．６μｍｏｌ、２８％）；
【０４３３】
【化６５】
2010195819.tif 000066
【０４３４】
（スルファミン酸４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］エチル｝フェニルエステル（ＬＷＯ０２０６６、ＳＴＸ２７３））
【０４３５】
【化６６】
2010195819.tif 000067
【０４３６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍＬ）中の４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（８１ｍｇ、２６５．２μｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて、トルエン中塩化スルファモイルの溶液（約０．６８Ｍ、１．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして分離した有機層を、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、淡褐色のシロップ／残渣（約１００ｍｇ）を得た。この粗生成物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで約３ｍＬまで濃縮した。次いで、ヘキサン（１．５ｍＬ）を滴下し、そして静置して、スルファミン酸４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］エチル｝フェニルエステルを白色結晶として得た（５２ｍｇ、１３５．３μｍｏｌ、５１％）；
【０４３７】
【化６７】
2010195819.tif 000068
【０４３８】
（１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（ＬＷＯ０２０６８））
【０４３９】
【化６８】
2010195819.tif 000069
【０４４０】
この化合物を、Ｚｈｏｕら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：２９９３−３０００に記載されるのと同じ様式で、４−（ベンジルオキシ）フェノールおよび１，２−ジブロモエタンから調製した。
【０４４１】
（４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０７５））
【０４４２】
【化６９】
2010195819.tif 000070
【０４４３】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷／水温度にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で室温にて１０分間攪拌した後、１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１．８２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして得られた暗褐色混合物を、５０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を、短いシリカカラムを通過させ、そしてフィルタケークを、酢酸エチル（１０×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をブライン洗浄し（２００ｍＬ、４×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄褐色残渣を得た（２．２８ｇ）。この粗生成物を、熱酢酸エチルから再結晶させて、綿毛状のクリーム色の結晶として４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（６９０ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）を得た。この生成物の２回目の収集（９１５ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ、総収率、７２％）を、熱酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化によって、母液の残渣から得た；ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；Ｒｆ０．４５（ニート酢酸エチル）、ｃ．ｆ．０．８９（１−ベンジルオキシ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン）；
【０４４４】
【化７０】
2010195819.tif 000071
【０４４５】
（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０７６、ＳＴＸ２９１））
【０４４６】
【化７１】
2010195819.tif 000072
【０４４７】
蒸留ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−｛［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（６７０ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水エタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６７ｍｇ）を連続して添加した。次いで、この黒色懸濁物を水素雰囲気（バルーン）下で３日間攪拌した。濾過による除去および蒸留ＴＨＦでの担持触媒の徹底的な洗浄を行い、濾液を、エバポレートして、淡黄色残渣を得た（４９１ｍｇ）。この粗生成物を熱アセトン（２５ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（１５ｍＬ）を滴下した。冷却し、４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリルを、淡黄緑色結晶として分離した（３１０ｍｇ、９６４．１μｍｏｌ、５９％）；
【０４４８】
【化７２】
2010195819.tif 000073
【０４４９】
（スルファミン酸４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］エトキシ｝フェニルエステル（ＬＷＯ０２０７７、ＳＴＸ２９２））
【０４５０】
【化７３】
2010195819.tif 000074
【０４５１】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５ｍＬ）中４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（２１２ｍｇ、６５９．７μｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて、トルエン中塩化スルファモイルの溶液（約０．６８Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして分離した有機層をブライン洗浄し（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、白色綿毛状残渣を得た（２９９ｍｇ）。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで、２番目の画分を溶出した後に、酢酸エチル／アセトン２：１）によって分画し、そして単離した、第三の画分のエバポレートによって、白色綿毛状残渣として、スルファミン酸４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］エトキシ｝フェニルエステルを得た（２１８ｍｇ、５４４．４μｍｏｌ、８３％）；
【０４５２】
【化７４】
2010195819.tif 000075
【０４５３】
（１−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモブトキシ）ベンゼン（ＬＷＯ０２０６４））
【０４５４】
【化７５】
2010195819.tif 000076
【０４５５】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）フェノール（３．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン（１６．３４ｇ、７５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（５．２３ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この懸濁物を１８時間還流した。室温まで冷却した後、この懸濁物を、短いシリカカラムを通して濾過し、そしてフィルタケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液をエバポレートして、黄色液体（１７．６３ｇ）を得、これを静置して、白色結晶の塊を得た。次いで、これらの結晶をヘキサンで粉砕し、そして濾過によって収集した。風乾して、１−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモブトキシ）ベンゼンを、クリーム色の結晶として得た（２．８７ｇ、８．５６１ｍｍｏｌ、５７％）；
【０４５６】
【化７６】
2010195819.tif 000077
【０４５７】
（４−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０６５））
【０４５８】
【化７７】
2010195819.tif 000078
【０４５９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷／水温度にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で１０分間室温にて攪拌した後、１−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモブトキシ）ベンゼン（１．９９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、そして得られた暗褐色混合物を５０℃で１８時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物に、短いシリカカラムを通過させ、そしてフィルタケークを酢酸エチルで洗浄した（１０×２０ｍＬ）。合わせた濾液を、ブライン洗浄し（２００ｍＬ、４×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、黄橙色残渣を得た（２．５０ｇ）。この粗生成物を、熱酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてヘキサン（２ｍＬ）を滴下した。室温まで冷却して、４−｛［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリルを、クリーム色／淡黄色結晶として得た（１．４２ｇ、３．２３１ｍｍｏｌ）。生成物の第二の収集（３６３ｍｇ、８２５．９μｍｏｌ、総収率、７５％）を、熱酢酸エチルからの再結晶化によって、母液の残渣から得た；ｍ．ｐ．１２４．５−１２６．５℃；Ｒｆ０．４５（ニート酢酸エチル）、ｃ．ｆ．０．８８（１−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモブトキシ）ベンゼン）；
【０４６０】
【化７８】
2010195819.tif 000079
【０４６１】
４−｛［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０６７，ＳＴＸ２８７）
【０４６２】
【化７９】
2010195819.tif 000080
【０４６３】
４−｛［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（８００ｍｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、続けて無水エタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，８０ｍｇ）を加えた。次いで、この黒色懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン）で２日間攪拌した。支持された触媒をろ過して蒸留ＴＨＦで完全に洗浄し、この濾液をエバポレートして淡黄色の泡状残渣／粘性液体（４８１ｍｇ）を得た。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル〜アセトン，勾配）により分画し、そして分離した２番目の画分は、エバポレーションすると軟質の淡黄色残渣を与えた（３２３ｍｇ）。これをさらにアセトン／ヘキサンからの再結晶により精製して、４−｛［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリルを微細な淡黄色結晶として得た（２８０ｍｇ，８０１．４μｍｏｌ，４４％）；ｍ．ｐ．１５６−１５９℃；Ｒｆ  ０．４２（ニート酢酸エチル）、ｃ．ｆ．０．５１（Ｓ．Ｍ．）；
【０４６４】
【化８０】
2010195819.tif 000081
【０４６５】
スルファミン酸  ４−｛４−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ブトキシ｝フェニルエステル（ＬＷＯ０２０６９，ＳＴＸ２８８）
【０４６６】
【化８１】
2010195819.tif 000082
【０４６７】
４−｛［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（２１０ｍｇ，６０１μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，５ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて塩化スルファモイルのトルエン（約０．６８Ｍ，１．８ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの反応混合物に加え、そして分離した有機層をブライン（５０ｍＬ，４×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートしてクリーム状残渣（２９１ｍｇ）を得、これをアセトン／ヘキサンから再結晶することにより精製して、スルファミン酸４−｛４−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］ブトキシ｝フェニルエステルを淡黄色結晶として得た（２１８ｍｇ，５０８．８μｍｏｌ，８５％）；ｍ．ｐ．１６４−１７２℃；Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル），ｃ．ｆ．０．４８（Ｓ．Ｍ．）；
【０４６８】
【化８２】
2010195819.tif 000083
【０４６９】
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＬＷＯ０２０８１）
【０４７０】
【化８３】
2010195819.tif 000084
【０４７１】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド＊８．０ｇ，６４．２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４００ｍＬ）攪拌溶液に、４０℃にて、臭素（３．３ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を少しずつ加えた。得られた赤褐色混合物を、４０℃で２時間攪拌し、冷却し、そしてエバポレートして、紫色残渣を得、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。分離された有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、淡桃色／褐色残渣（１２．９５ｇ）を得た。この粗製物質を、熱トルエンから２回再結晶することにより、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを淡橙色／褐色結晶（８．８８ｇ，４４．１７ｍｍｏｌ，６９％）として得た；
【０４７２】
【化８４】
2010195819.tif 000085
【０４７３】
この生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４７４】
４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒド（ＬＷＯ０２０８２）
【０４７５】
【化８５】
2010195819.tif 000086
【０４７６】
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．０ｇ，３９．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、氷／水温度にて、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．６７ｇ，４１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、ベンジルブロミド（７．６４ｇ，４３．７８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却して、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、そして分離した有機層をブライン（５００ｍＬ，４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして薄いベージュ色の残渣（１３．０９ｇ）を得た。この粗製物質を、イソプロパノール／ヘキサンから再結晶して精製し、４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒドを微細な淡黄色結晶（９．５２ｇ，３２．７０ｍｍｏｌ，８２％）として得た；
【０４７７】
【化８６】
2010195819.tif 000087
【０４７８】
４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノール（ＬＷＯ０２０８５）
【０４７９】
【化８７】
2010195819.tif 000088
【０４８０】
４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒド（４．５ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にてｍ−クロロ過安息香酸（５７〜８６％，５．６２ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を４時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ，３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして透明な褐色油状物を得、これを一晩室温で放置すると一部淡黄色沈殿物を得た（６．０５ｇ）。メタノール（４５ｍＬ）中のこの粗製物質に、室温にて１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、得られた褐色混合物を、５Ｍ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（１００ｍＬ，４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして褐色油状物（５．３３ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１：２〜１：１の勾配）により分画して、単離された４番目の画分から４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノールを淡金黄色油状物として得、これを室温に放置すると固化して淡褐色ワックス（３．９２ｇ，１４．０４ｍｍｏｌ，９１％）となった；Ｒｆ  ０．４８（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）、０．６１（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンズアルデヒド）；
【０４８１】
【化８８】
2010195819.tif 000089
【０４８２】
この生成物は、さらに精製せずに使用した。
【０４８３】
２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタノール（ＬＷＯ０２０８６）
【０４８４】
【化８９】
2010195819.tif 000090
【０４８５】
４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノール（２．０ｇ，７．１６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温にて無水炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、次いで２−ブロモエタノール（９９０ｍｇ，７．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下で８０℃に一晩攪拌した。冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、そして分離した有機層を、ブライン（１５０ｍＬ，４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして褐色粘性液体（２．５１ｇ）を得た。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル，６：１〜２：１の勾配）で分画し、そして分離した３番目の画分をエバポレートして２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタノール（１．５８ｇ，４．８８９ｍｍｏｌ，６８％）を得た；Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム／酢酸エチル，４：１），ｃ．ｆ．０．６８（Ｓ．Ｍ．）；
【０４８６】
【化９０】
2010195819.tif 000091
【０４８７】
２−ブロモ−１−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタン（ＬＷＯ０２０８７）
【０４８８】
【化９１】
2010195819.tif 000092
【０４８９】
２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタノール（１．４４ｇ，４．４５６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷／水温度にて四臭化炭素（１．８８ｇ，５．５７０ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１．７７ｇ，６．６８４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。窒素雰囲気下にて氷／水温度で１５分間攪拌した後、この反応混合物をエバポレートして、淡橙色粘性液体（５．２２ｇ）を得た。この粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル，４：１）で分画して、分離した１番目の画分をエバポレートして２−ブロモ−ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタンを淡黄色液体（１．８１ｇ，４．６８８ｍｍｏｌ）として得た；Ｒｆ  ０．７９（クロロホルム／酢酸エチル，４：１），ｃ．ｆ．０．３２（Ｓ．Ｍ．）；
【０４９０】
【化９２】
2010195819.tif 000093
【０４９１】
４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０８８）
【０４９２】
【化９３】
2010195819.tif 000094
【０４９３】
４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（７４１ｍｇ，４．００１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、氷／水温度で水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１７６ｍｇ，４．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて窒素雰囲気下で１０分間攪拌した後、２−ブロモ−ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタン（１．７０ｇ，４．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで冷却して酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブライン（２００ｍＬ，４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして淡褐色残渣（２．０４ｇ）を得た。この粗製物質を、熱酢酸エチルからの再結晶により精製して冷却の際に４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリルを薄いベージュ色の綿状粉末（１．２０ｇ，２．４４７ｍｍｏｌ，６１％）として得た；ｍ．ｐ．１６３−１６６℃；Ｒｆ  ０．３０（酢酸エチル），ｃ．ｆ．０．７５［２−ブロモ−ｌ−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エタン］；
【０４９４】
【化９４】
2010195819.tif 000095
【０４９５】
４−｛［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（ＳＴＸ３００）および４−｛［２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（ＳＴＸ２９１）（ＬＷＯ０２０８９）
【０４９６】
【化９５】
2010195819.tif 000096
【０４９７】
４−｛［２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモフェノキシ）エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ｝ベンゾニトリル（９０２ｍｇ，１．８３９ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（４５ｍＬ）攪拌溶液に、連続して無水エタノール（４５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，９０ｍｇ）を加えた。この黒色懸濁液を次いで水素雰囲気（バルーン）下で２日間攪拌した。支持された触媒をろ過により除き、蒸留ＴＨＦで完全に洗浄した後、濾液をエバポレートしてベージュ色の残渣（８６０ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のこの残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン，４：１〜アセトンの勾配）で分画し、分離した３番目の画分をエバポレートして湿潤なクリーム状の残渣を得た。これをエーテル（５０ｍＬ）中で粉砕した。形成した沈殿をろ過し、水で完全に洗浄し、そして一晩風乾してＬＷＯ０２０８９をオフホワイト粉末（４５３ｍｇ）として得た；Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル），ｃ．ｆ．０．５０（Ｓ．Ｍ．）；
【０４９８】
【化９６】
2010195819.tif 000097
【０４９９】
スルファミン酸２−ブロモ−４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］エトキシ｝フェニルエステル（ＳＴＸ３０１）およびスルファミン酸４−｛２−［（４−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］エトキシ｝フェニルエステル（ＳＴＸ２９２）（ＬＷＯ０２０９０）
【０５００】
【化９７】
2010195819.tif 000098
【０５０１】
ＬＷＯ０２０８９（２８９ｍｇ，６９９．５μｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，１０ｍＬ）の攪拌溶液に、室温で塩化スルファモイルのトルエン（約０．５９Ｍ，４．７ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）をこの反応混合物に加え、そして分離した有機層をブライン（１００ｍＬ，４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして白色綿状残渣（３４７ｍｇ）を得た。酢酸エチル中のこの粗製物質を、シリカのショートカラムを通してろ過し、合わせた濾液をエバポレートしてＬＷＯ０２０９０を白色綿状残渣（３１０ｍｇ，６４６．８μｍｏｌ，９２．５％）として得た；Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル），ｃ．ｆ．０．３５（Ｓ．Ｍ．）；
【０５０２】
【化９８】
2010195819.tif 000099
【０５０３】
（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステル（ＪＲＬ０１００１））
【０５０４】
【化９９】
2010195819.tif 000100
【０５０５】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１．３７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、０℃にて、窒素条件下で６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色混合物を、３０分間攪拌してその後、臭化ベンジル（５．９９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そしてエバポレートして粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で分画して、白色固体としてＪＲＬ０１００１（４．３ｇ、７５％）を得た；Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）０．４２；δＨ
【０５０６】
【化１００】
2010195819.tif 000101
【０５０７】
（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（ＪＲＬ０１００３））
【０５０８】
【化１０１】
2010195819.tif 000102
【０５０９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁物に、室温にて、窒素下で、ＴＨＦ中のＪＲＬ０１００１（１．９９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間攪拌した後、出発物質がＴＬＣによって検出されなくなった時点で、この反応混合物をエバポレートした。この残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し、そして得られた有機層を希塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。このようにして得られた粗生成物を、熱エタノールで再結晶化して、白色固体としてＪＲＬ０１００３（１．１６ｇ、８１％）を得た；ｍ．ｐ．１３８．０−１３８．５℃；Ｒｆ０．２６（ヘキサン／酢酸エチル、２：１）；δＨ
【０５１０】
【化１０２】
2010195819.tif 000103
【０５１１】
（２−ベンジルオキシ−６−ブロモメチル−ナフタレン（ＪＲＬ０１００６））
【０５１２】
【化１０３】
2010195819.tif 000104
【０５１３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のＪＲＬ０１００３（１．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、窒素下で、ＰＢｒ３（１．３３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁物がまず形成されたが、その後、これは淡黄混合物に変わった。反応混合物を、０℃２時間および室温１時間にわたって攪拌した後、これを氷／水に注いだ。有機層を分離して、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、白色固体としてＪＲＬ０１００６（１．５１ｇ、９４％）を得た；Ｒｆ０．２８（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）；δＨ
【０５１４】
【化１０４】
2010195819.tif 000105
【０５１５】
（４−［（６−ベンジルオキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０１０））
【０５１６】
【化１０５】
2010195819.tif 000106
【０５１７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で窒素下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）ベンゾニトリル（ＬＷＯ０２０２３、６６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁物／混合物が最初に得られたが、その後これは橙色に変わった。４０〜５０℃にて窒素下で、１時間攪拌した後、この反応混合物を室温まで冷却して、ＪＲＬ０１００６（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、一晩、窒素下で室温にて攪拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして淡黄固体としてＪＲＬ０１０１０（９９４ｍｇ、６４％）を得た；Ｒｆ０．４２（酢酸エチル）；
【０５１８】
【化１０６】
2010195819.tif 000107
【０５１９】
（４−［（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０１２、ＳＴＸ３３５））
【０５２０】
【化１０７】
2010195819.tif 000108
【０５２１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１８０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０１０（９０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を添加した。水素（バルーン）雰囲気下で懸濁物を一晩攪拌した後、これを、セライトを通してろ過し、そしてこの濾過物をエバポレートして灰色粗生成物を得た。熱酢酸エチル中で粉砕した際、得られた淡灰色固体を濾過して乾燥させ、ＪＲＬ０１０１２（ＳＴＸ３３５、４４４ｍｇ、６２％）を得た；ｍ．ｐ．２８１−２８４℃；Ｒｆ０．２６（酢酸エチル）；
【０５２２】
【化１０８】
2010195819.tif 000109
【０５２３】
（スルファミン酸６−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−メチル｝−ナフタレン−２−イルエステル（ＪＲＬ０１０１４、ＳＴＸ３３６））
【０５２４】
【化１０９】
2010195819.tif 000110
【０５２５】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＪＲＬ０１０１２（１８１ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、スルファモイルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌し後、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層をブラインで洗浄し（４×３０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートして、白色固体としてＪＲＬ０１０１４（ＳＴＸ３３６、１８９ｍｇ、８５％）を得た。この固体の７０ｍｇの量を、アセトン／ヘキサンから再結晶させて、白色結晶（４０ｍｇ）を得た；ｍ．ｐ．１２５−１２７℃；Ｒｆ０．２３（酢酸エチル）；
【０５２６】
【化１１０】
2010195819.tif 000111
【０５２７】
（３−ベンジルオキシ（ｂｅｎｚｙｏｘｙ）臭化ベンジル（ＯＢＳ０１０１８））
【０５２８】
【化１１１】
2010195819.tif 000112
【０５２９】
Ｋ．Ｔｈａｋｋａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（２０），２９５０によって報告された手順を使用した。
【０５３０】
三臭化リン（１．９６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシベンジルアルコール（４．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。この反応物を、氷／水（４００ｍＬ）に注ぎ、室温まで温めた。この水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して淡黄油状物を得た。これを、放置して結晶化させ、無色針状晶（４．９３ｇ、８９％）としてＯＢＳ０１０１８を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．９；ｍ．ｐ．５５−５６℃［Ｌｉｔ．（石油エーテル）：５５℃］；
【０５３１】
【化１１２】
2010195819.tif 000113
【０５３２】
（４−［（３−ベンジルオキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０１９、ＳＴＸ６７５））
【０５３３】
【化１１３】
2010195819.tif 000114
【０５３４】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％分散、０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、室温で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＬＷＯ０２０２３を参照のこと）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、１時間にわたって乾燥窒素のポジティブフロー下で攪拌した。次いで、橙黄色懸濁物を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＢＳ０１０１８（１．５７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を分離漏斗に移して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して残渣を得た。これを、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶化して白色固体としてＯＢＳ０１０１９（０．５８ｇ、２８％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．１５（２５４ｎｍで青色蛍光）；
【０５３５】
【化１１４】
2010195819.tif 000115
【０５３６】
ｔＲ＝６．８１分、Ｍ＋Ｈ＝３８２（ＡＰＣＩを用いる、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、勾配溶出：５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ１０分、次いで９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを用いる；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラムを使用する、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）ｔＲ＝２．２７分（９８％純度）。
【０５３７】
（４−［（３−ヒドロキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０２２、ＳＴＸ３３３）
【０５３８】
【化１１５】
2010195819.tif 000116
【０５３９】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）中のＯＢＳ０１０１９（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（１０％、０．２４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のスラリーを添加し、そしてこの混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で２１時間攪拌した。この懸濁液をセライトに通してろ過し、そして合わせた濾過物を、減圧下で濃縮して褐色残渣を得、放置して凝固させた。ＥｔＯＨからの再結晶により、白色固体としてＯＢＳ０１０２２（ＳＴＸ３３３）（０．２７ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］
【０５４０】
【化１１６】
2010195819.tif 000117
【０５４１】
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラムを使用する、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、７０：３０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）ｔＲ＝２．２２分（９２％純度）。
（４−［（３−Ｏ−スルファモイルベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０３０、ＳＴＸ３３４））
【０５４２】
【化１１７】
2010195819.tif 000118
【０５４３】
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＯＢＳ０１０２２（１００ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡ（２ｍＬ）中のスルファモイルクロリド（０．５９Ｍ溶液トルエン、１．２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合液を窒素下で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して無色残渣を得、これを放置して凝固させた。アセトン−石油エーテル（４０−６０）からの再結晶により、無色固体としてＯＢＳ０１０３０（ＳＴＸ３３４）（０．０６ｇ、４７％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］
【０５４４】
【化１１８】
2010195819.tif 000119
【０５４５】
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍ  カラムを使用する、ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、）、７０：３０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）ｔＲ＝２．１３分（９９％純度）。
【０５４６】
（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（ＯＢＳ０１０５８））
【０５４７】
【化１１９】
2010195819.tif 000120
【０５４８】
Ａ．Ｆ．Ｂａｒｒｅｒｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，５６３５によって報告された手順を使用した。
【０５４９】
アセトン（１５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ）の懸濁物に、臭化ベンジル（１１．９６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、還流して１５時間加熱した。この反応物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去して、淡褐色残渣を得た。この残渣を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に再溶解し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮して、淡黄固体を得、これを、ＥｔＯＨから再結晶化して、白色粉末としてＯＢＳ０１０５８（１３．８４ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］
【０５５０】
【化１２０】
2010195819.tif 000121
【０５５１】
（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジルアルコール（ＯＢＳ０１０６０））
【０５５２】
【化１２１】
2010195819.tif 000122
【０５５３】
参考文献：Ｌ．Ｌｉｓｏｗｓｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１（１６），２２０５
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０１０５８（３．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（３７８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で４時間攪拌した。この反応物を、水を注意深く添加してクエンチし（注意！！）、セライトを通してろ過し、そして減圧下で濃縮し、黄油状物を得た。この油状物を、ＭｅＯＨから再結晶化して、無色針状晶としてＯＢＳ０１０６０（２．９７ｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］
【０５５４】
【化１２２】
2010195819.tif 000123
【０５５５】
ＯＨシグナルは、広範囲すぎて観察できなかった。
【０５５６】
（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジルブロマイド（ＯＢＳ０１０６１））
【０５５７】
【化１２３】
2010195819.tif 000124
【０５５８】
参考文献：Ｋ．Ｔｈａｋｋａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６（２０），２９５０。
【０５５９】
三臭化リン（０．９８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のＯＢＳ０１０６０（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。この混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。この反応物を、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、室温まで温めた。この水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせたエーテル溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して無色油状物を得、これを、放置して凝固させ、白色固体としてＯＢＳ０１０６１（３．１０ｇ、７８％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］
【０５６０】
【化１２４】
2010195819.tif 000125
【０５６１】
（４−［（３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０６６、ＳＴＸ６７６））
【０５６２】
【化１２５】
2010195819.tif 000126
【０５６３】
ＮａＨ（油中６０％分散、０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温にて、４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、そしてこの混合物を、窒素下で１時間攪拌した。次いで、この橙色〜黄色の懸濁液を、ＯＢＳ０１０６１（２．０７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮によって残渣を得、これを、ＥｔＯＨから再結晶化して、オフホワイトの固形物（１．６６ｇ、６３％）としてＯＢＳ０１０６６（ＳＴＸ６７６）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．１（２５４ｎｍでの青色蛍光）；
【０５６４】
【化１２６】
2010195819.tif 000127
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを使用するＰＤＡ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（勾配溶出：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラム）＝７．６８分（Ｍ＋Ｈ＝４８８）を使用した、１０分間にわたる５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、９０：１０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用する）ｔＲ＝２．４３分（純度９８％）。
【０５６６】
（４−［３，４−ビス（ヒドロキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０６７、ＳＴＸ３５５））
【０５６７】
【化１２７】
2010195819.tif 000128
【０５６８】
ＯＢＳ０１０６６（０．９８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ−Ｃ（１０％，０．１０ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）のスラリーに加え、そしてこの混合物を、水素（バルーン）の雰囲気下で２４時間攪拌した。この懸濁液を、セライトを通して濾過し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得た。ＭｅＯＨからの再結晶化によって、白色固形物（０．１４ｇ、２１％）としてＯＢＳ０１０６７（ＳＴＸ３５５）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］；Ｒｆ＝０．６；
【０５６９】
【化１２８】
2010195819.tif 000129
【０５７０】
ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを使用するＰＤＡ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（勾配溶出：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを使用した、１０分間にわたる５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝７．６８分（Ｍ＋Ｈ＝４８８）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５ｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、７０：３０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用する）ｔＲ＝３．０２分（純度９９％）。
【０５７１】
（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０１０５６））
【０５７２】
【化１２９】
2010195819.tif 000130
【０５７３】
Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２９５によって報告された手順を使用した。
【０５７４】
バニリン（７．７ｇ、５０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．９ｇ、５７．３５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６．０ｍＬ、５０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応物を、セライトを通して濾過し、そしてこの濾液を、減圧下で濃縮した、この残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に再溶解し、そして水性ＮａＯＨ（５％ｗ／ｖ、２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＨから得られた残渣を再結晶化することによって、白色粉末（１１．１６ｇ、９１％）としてＯＢＳ０１０５６を得た。
【０５７５】
【化１３０】
2010195819.tif 000131
【０５７６】
（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンジルアルコール（ＯＢＳ０１０６３））
【０５７７】
【化１３１】
2010195819.tif 000132
【０５７８】
Ａ．ｖａｎ  Ｏｅｖｅｒａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（２０），５９９９によって報告された手順を使用した。
【０５７９】
ＯＢＳ０１０５６（５．０ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（０．９７ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）懸濁液を加え、そしてこの混合物を、室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、水（５０ｍＬ）の注ぎ（注意のこと）、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して、白色残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ−石油エーテルを再結晶化することによって、無色針状物（４．９１ｇ、９７％）としてＯＢＳ０１０６３を得た。
【０５８０】
【化１３２】
2010195819.tif 000133
【０５８１】
（３−メトキシ−４−ベンジルオキシベンジルブロミド（ＯＢＳ０１０７０））
【０５８２】
【化１３３】
2010195819.tif 000134
【０５８３】
Ａ．ｖａｎ  Ｏｅｖｅｒａｎら、Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９（２０），５９９９によって報告された手順を適用した。
【０５８４】
三臭化リン（０．９８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＯＢＳ０１０６３（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて加えた。この混合物を、０℃にて２時間攪拌し、次いで室温にて１時間攪拌した。この反応物を、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして室温まで温めた。水溶液を、ＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮することによって、オフホワイトの残渣を得、これをｎ−ヘキサンから再結晶化して、無色針状物（２．５２ｇ、８２％）としてＯＢＳ０１０７０を得た。
【０５８５】
【化１３４】
2010195819.tif 000135
【０５８６】
（４−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０７１、ＳＴＸ６７７））
【０５８７】
【化１３５】
2010195819.tif 000136
【０５８８】
ＮａＨ（油中６０％分散、０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、室温にて、４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、そしてこの混合物を、窒素下で１時間攪拌した。次いで、この橙色〜黄色懸濁液を、ＯＢＳ０１０７１（１．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮して残渣を得、これを、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶化して、オフホワイトの粉末（７６９ｍｇ、３５％）としてＯＢＳ０１０７１（ＳＴＸ６７７）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．１５（２５４ｎｍでの青色蛍光）；
【０５８９】
【化１３６】
2010195819.tif 000137
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを使用するＰＤＡ検出器を備える、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（勾配溶出：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラム）＝６．６１分（Ｍ＋Ｈ＝４１２）を使用した、１０分間にわたる５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、９０：１０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）ｔＲ＝２．１９分（純度９５％）。
【０５９１】
（４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０７６、ＳＴＸ３６２））
【０５９２】
【化１３７】
2010195819.tif 000138
【０５９３】
ＯＢＳ０１０７１（４１１ｍｇ、９９９μｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、４２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）のスラリーを加え、そしてこの混合物を、水素（バルーン）雰囲気下で４８時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得、これを静置することによって固化した。ｉ−ＰｒＯＨからの再結晶化によって、無色粉末（２３２ｍｇ、７２％）としてＯＢＳ０１０７６（ＳＴＸ３６２）を得た。ＴＬＣ  ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．５２；
【０５９４】
【化１３８】
2010195819.tif 000139
【０５９５】
ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、８０：２０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用する）ｔＲ＝２．５９分（純度９５％）。
【０５９６】
（４−［（４−メトキシ−３−Ｏ−スルファモイルベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１１３５、ＳＴＸ６６０））
【０５９７】
【化１３９】
2010195819.tif 000140
【０５９８】
ＯＢＳ０１０７６（１００ｍｇ、３１０μｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、スルファモイルクロリド（０．６９Ｍ溶液トルエン、２．７１ｍＬ−添加前に、トルエンを減圧下で除去した（水浴の温度を、３０℃を超えないようにした）、８．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、窒素下で一晩攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、白色残渣としてＯＢＳ０１１３５（ＳＴＸ６６０）を得、これを、ｎ−ヘキサン（４０ｍｇ、３２％）を加えることによって、ＥｔＯＡｃ溶液から沈殿させた。
【０５９９】
【化１４０】
2010195819.tif 000141
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを用いるＰＤＡ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（勾配溶出：Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを用いた、１０分間にわたる５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで、９５：５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．２９分（Ｍ＋Ｈ＝４０１）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッケージング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、８０：２０  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用する）ｔＲ＝３．９５分（純度８８％）。
【０６０１】
（４−メトキシ−３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０１０５４））
【０６０２】
【化１４１】
2010195819.tif 000142
【０６０３】
Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２９５によって報告された手順を使用した。
【０６０４】
イソバニリン（７．７ｇ、５０．６７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）の懸濁液に、水酸カリウム（３．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、０．２５時間攪拌した。次いで、この同種溶液を、臭化ベンジル（６．０ｍＬ、５０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、還流下で５時間加熱した。この反応物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＨから得られた黄色残渣を再結晶化することによって、無色粉末（１１．２８ｇ、９２％）としてＯＢＳ０１０５４を得た。
【０６０５】
【化１４２】
2010195819.tif 000143
【０６０６】
（４−メトキシ−３−ベンジルオキシベンジルアルコール（ＯＢＳ０１０６２））
【０６０７】
【化１４３】
2010195819.tif 000144
【０６０８】
Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２９５によって報告された手順を使用した。
【０６０９】
ＯＢＳ０１０５４（５．０ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１．２３ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、室温にて１８時間攪拌した。この反応物を、還流下で１時間加熱し、冷却し、そして水性塩化アンモニウム（５０％ｗ／ｖ、２５０ｍＬ）にデカンタした（注意のこと）。この水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で濃縮して、白色残渣を得た。ＥｔＯＡｃ−石油エーテルから再結晶化することによって、無色針状物（４．９１ｇ、９７％）としてＯＢＳ０１０６２を得た。
【０６１０】
【化１４４】
2010195819.tif 000145
【０６１１】
（４−メトキシ−３−ベンジルオキシベンジルブロミド（ＯＢＳ０１０６８））
【０６１２】
【化１４５】
2010195819.tif 000146
【０６１３】
Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒｓら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２９５によって報告された手順を使用した。
【０６１４】
三臭化リン（０．９８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ＯＢＳ０１０６２（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて加えた。この混合物を、０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温にて１時間攪拌した。減圧下で濃縮することによってオフホワイトの残渣を得、これを、ＤＣＭ−ｎ−ヘキサンから再結晶化して、白色粉末（２．９５ｇ、９６％）としてＯＢＳ０１０６８を得た。
【０６１５】
【化１４６】
2010195819.tif 000147
【０６１６】
（４−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０６９））
【０６１７】
【化１４７】
2010195819.tif 000148
【０６１８】
ＮａＨ（油中６０％分散、２２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に、室温にて、４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、そしてこの混合物を、窒素下で１時間攪拌した。次いで、この橙色〜黄色の懸濁液を、ＯＢＳ０１０６８（１．６６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で濃縮することによって残渣を得、これを、ＥｔＯＨから再結晶化して、オフホワイトの粉末（９７０ｍｇ、４４％）としてＯＢＳ０１０６９を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．１２（２５４ｎｍでの青色蛍光）；
【０６１９】
【化１４８】
2010195819.tif 000149
【０６２０】
（４−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１０８０、ＳＴＸ３６３））
【０６２１】
【化１４９】
2010195819.tif 000150
【０６２２】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）中のＯＢＳ０１０６９（４１１ｍｇ、９９９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰｄ−Ｃのスラリー（１０％、４２ｍｇ）を添加し、そしてこの懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン）で、４８時間、撹拌した。この懸濁液を、セライトを通してろ過し、そして合わせたろ液を、減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得た。ｉ−ＰｒＯＨからの再結晶により、白色粉末としてＯＢＳ０１０８０（ＳＴＸ３６３）を得た（１６４ｍｇ、５１％）。
【０６２３】
【化１５０】
2010195819.tif 000151
【０６２４】
（４−［（４−メトキシ−３−Ｏ−スルファモイルベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１１３７、ＳＴＸ６６１））
【０６２５】
【化１５１】
2010195819.tif 000152
【０６２６】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＯＢＳ０１０８０の氷冷した溶液（１００ｍｇ、３１０μｍｏｌ）に、スルファモイルクロリド（０．６９Ｍ溶液トルエン、２．７１ｍＬ−添加の前にトルエンを、減圧下で除去した（水浴の温度が３０度を超えないようにした）、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素下で一晩撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、無色の残渣としてＯＢＳ０１１３７（ＳＴＸ６６１）を得、ｎ−ヘキサン（４０ｍｇ、３２％）の添加により、この残渣をＥｔＯＡｃ溶液から沈殿させた。
【０６２７】
【化１５２】
2010195819.tif 000153
【０６２８】
（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０１０５７））
【０６２９】
【化１５３】
2010195819.tif 000154
【０６３０】
Ｓ．Ｋｅｌｌｙら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、１９８９、７２、５９４により報告されている手順を適用する。氷ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ、２４５．６７ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、臭素（１２．６ｍＬ、２５７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、水（６００ｍＬ）、希炭酸水素ナトリウム溶液（２×６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得た。トルエンからの再結晶により、桃色がかった褐色の結晶化固体としてＯＢＳ０１０５７を得た（２６．３ｇ、５３％）。
【０６３１】
【化１５４】
2010195819.tif 000155
【０６３２】
（３−ブロモ−４−ベンゾイルオキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０１０７２））
【０６３３】
【化１５５】
2010195819.tif 000156
【０６３４】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のＯＢＳ０１０５７（８．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（５．５８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で０．５時間、撹拌した。次いで、ベンゾイルクロリド（４．６４ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で５時間撹拌した。沈殿させたＮＥｔ３ＨＣｌをろ過して取り除き、そして有機溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮により灰色の残渣を得た。ＥｔＯＡｃ−石油エーテルからの再結晶により、黄色固体としてＯＢ０１０７２を得た（１０．９ｇ、８９％）。
【０６３５】
【化１５６】
2010195819.tif 000157
【０６３６】
（３−ブロモ−４−ベンゾイルオキシベンジルアルコール（ＯＢＳ０１０７４））
【０６３７】
【化１５７】
2010195819.tif 000158
【０６３８】
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＯＢＳ０１０７２（６．１０ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で４時間撹拌した。水の慎重な添加（注意のこと）により反応をクエンチし、セライトを通してろ過し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮により黄色油を得、そして放置して結晶化させた。Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、無色の針状物として３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジルアルコールを得た（５．８９ｇ、９６％）。
【０６３９】
【化１５８】
2010195819.tif 000159
【０６４０】
（３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジルブロミド（ＯＢＳ０１０８９））
【０６４１】
【化１５９】
2010195819.tif 000160
【０６４２】
無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＯＢＳ０１０７４（３．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、三臭化リン（０．９８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃で２時間、次いで、室温で１時間、撹拌した。この反応物を、氷水（４００ｍＬ）中に注ぎ、そして室温まで温めた。この水溶液を、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして合わせたエーテル溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮により黄色油を得た。重力カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：７）］による精製により、無色の針状物としてＯＢＳ０１０８９を得た（３．２２ｇ、８７％）。
【０６４３】
【化１６０】
2010195819.tif 000161
【０６４４】
（４−［（４−ベンジルオキシ−３−ブロモベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１１３１））
【０６４５】
【化１６１】
2010195819.tif 000162
【０６４６】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（油中の６０％分散体、２２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［（４−シアノフェニルアミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、窒素下で１時間撹拌した。次いで、橙色がかった黄色（ｏｒａｎｇｅ−ｙｅｌｌｏｗ）の懸濁液を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＢＳ０１０８９（２．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮により残渣を得、この残渣を、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、無色の固体としてＯＢＳ０１１３１を得た（１．９９ｇ、７８％）。
【０６４７】
【化１６２】
2010195819.tif 000163
【０６４８】
（４−［（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１１３２、ＳＴＸ４０５））
【０６４９】
【化１６３】
2010195819.tif 000164
【０６５０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＯＢＳ０１１３１（２．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で２時間、撹拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてアルカリスラリーのｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる処理により約ｐＨ６〜７まで調整した。無色の沈殿物をろ過して取り除き、最小限冷水で洗浄し、そしてｉ−ＰｒＯＨ中で沸騰させて、無色の粉末としてＯＢＳ０１０９１（ＳＴＸ４０５）を得た（１．２０ｇ、７７％）。
【０６５１】
【化１６４】
2010195819.tif 000165
【０６５２】
（４−［（３−ブロモ−４−Ｏ−スルファモイルベンジル）（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＯＢＳ０１１４１、ＳＴＸ６８１））
【０６５３】
【化１６５】
2010195819.tif 000166
【０６５４】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＯＢＳ０１１３２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、スルファモイルクロリド（０．６９Ｍ溶液トルエン、１１．７ｍＬ−添加の前にトルエンを、減圧下で除去した（水浴の温度が３０度を超えないようにした）、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素下で一晩、撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して無色の残渣を得、ｎ−ヘキサン（４６３ｍｇ）の添加により、この残渣を、ＥｔＯＡｃから沈殿させた。次いで、白色固体（２００ｍｇ）を、勾配溶出重力カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：４）−ＥｔＯＡｃ（１００％）］により精製して、白色固体としてＯＢＳ０１１４１（ＳＴＸ６８１）を得た（クロマトグラフィー後、１０７ｍｇ、４４％）。
【０６５５】
【化１６６】
2010195819.tif 000167
【０６５６】
ＨＰＬＣは、ＯＢＳ０１０９１（ＳＴＸ４０５）とＯＢＳ０１１４１（ＳＴＸ６８１）とを区別し得ない。ＬＣ−ＭＳ／１Ｈ−ＮＭＲは、ＯＢＳ０１１４１（ＳＴＸ６８１）［Ｍ＋Ｈ］＝４５０のサンプルが、約６．６６％の出発物質ＯＢＳ０１０９１（ＳＴＸ４０５）［Ｍ＋Ｘ］＝３７１を含むことを示す。
【０６５７】
（４−［（２−ブロモ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０３１））
【０６５８】
【化１６７】
2010195819.tif 000168
【０６５９】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を、この温度で１時間撹拌し、そして１，２−ジブロメタン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、分液漏斗に移し、そして水（１００ｍＬを２回）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で（水浴温度＜３０℃）で濃縮した。得られた橙色の油状物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、そしてシリカの層（約５ｃｍ）を通してろ過した。このシリカを、より多い量のジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で洗浄して過剰の１，２−ジブロモエタンを除去した；粗生成物を、アセトン（１２０ｍＬ）を用いてシリカから洗い出した。このアセトン溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、白色固体として表題の化合物を得た。収率：６２８ｍｇ（４３％）。
【０６６０】
【化１６８】
2010195819.tif 000169
【０６６１】
（４−｛［２−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１３７、ＳＴＸ４５６））
【０６６２】
【化１６９】
2010195819.tif 000170
【０６６３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０３１、１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシチオフェノール（１２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。この混合物を、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣をメタノールから結晶化した。収率：１１６ｍｇ（６９％）無色結晶。
【０６６４】
【化１７０】
2010195819.tif 000171
【０６６５】
（４−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１４９、ＳＴＸ５１２））
【０６６６】
【化１７１】
2010195819.tif 000172
【０６６７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−エチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１４８＝ＣＡＢ０３０３１、１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−チオフェノール（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間、撹拌した。この混合物を、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールから結晶化した。収率：９３ｍｇ（５５％）無色結晶。
【０６６８】
【化１７２】
2010195819.tif 000173
【０６６９】
（４−［（３−ブロモ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１８０、ＳＴＸ５９５））
【０６７０】
【化１７３】
2010195819.tif 000174
【０６７１】
水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この混合物を、この温度で１時間撹拌し、そして１，３−ジブロモプロパン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、一晩撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を分液漏斗に移し、そして水（１００ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下（水浴温度＜３０℃）で濃縮した。得られた橙色の油を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、そしてシリカの層（約５ｃｍ）を通してろ過した。このシリカを、さらなるジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で洗浄して過剰な１，３−ジブロモプロパンを除去し、アセトン（１２０ｍＬ）を用いて、このシリカから粗生成物を洗い出した。このアセトン溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製して、白色の固体として表題の化合物を得た。収率：７９２ｍｇ（５２％）。
【０６７２】
【化１７４】
2010195819.tif 000175
【０６７３】
（４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０１８２、ＳＴＸ５９６））
【０６７４】
【化１７５】
2010195819.tif 000176
【０６７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−プロピル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１８０、１４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−チオフェノール（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４８時間撹拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル、Ｒｆ：０．３１）によって精製し、黄色の油状物を得、これをメタノールから結晶化した。収率：２１１ｍｇ（６０％）。
【０６７６】
【化１７６】
2010195819.tif 000177
【０６７７】
（スルファミン酸４−｛３−［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−プロピルスルファニル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１８４、ＳＴＸ５９７））
【０６７８】
【化１７７】
2010195819.tif 000178
【０６７９】
トルエン中のスルファモイルクロリド溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬの容積まで、減圧下で濃縮した（３０℃の水浴温度）。この残渣を、０℃まで冷却し（氷浴）、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１８２、１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無色の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温にて１８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、この溶液に添加し、この有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、少量のアセトンに溶解し、そしてヘキサンの添加によって沈殿させた。この沈殿物を濾過し、そして高真空下で乾燥した。収率：１３９ｍｇ（８１％）、明るい黄色粉末。
【０６８０】
【化１７８】
2010195819.tif 000179
【０６８１】
（４−［（４−ブロモ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００１、ＳＴＸ６０２））
【０６８２】
【化１７９】
2010195819.tif 000180
【０６８３】
水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。この混合物を、この温度で１時間撹拌し、そして１，４−ジブロモブタン（５ｍＬ、約４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、分離漏斗に移し、そして水（１００ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。この得られた有機油状物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、そしてシリカの層（約５ｃｍ）に通して濾過した。このシリカを、より多くのジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で洗浄し、過剰の１，４−ジブロモブタンを除去した；この粗生成物を、アセトン（１２０ｍＬ）でシリカから洗浄した。このアセトン溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題の化合物得た。収率：９８４ｍｇ（６１％）。
【０６８４】
【化１８０】
2010195819.tif 000181
【０６８５】
（４−｛［４−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−ブチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００７））
【０６８６】
【化１８１】
2010195819.tif 000182
【０６８７】
炭酸カリウム（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−ブチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００１、３８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−チオフェノール（２２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、室温にて１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬを２回）およびブライン（３０ｍＬ）で抽出した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル、Ｒｆ：０．３０）によって精製した。この得られた油状物を、少量の酢酸エチルに溶解し、そして生成物を、ヘキサンを添加することによって沈殿させた。収率：２８９ｍｇ（６６％）。
【０６８８】
【化１８２】
2010195819.tif 000183
【０６８９】
（４−［（５−ブロモ−ペンチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００５））
【０６９０】
【化１８３】
2010195819.tif 000184
【０６９１】
水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、この温度で１時間撹拌し、そして１，５−ジブロモペンタン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を分離漏斗に移し、そして水（１００ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。この得られた有機油状物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、そしてシリカの層（約５ｃｍ）に通して濾過した。このシリカを、より多くのジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で洗浄し、過剰の１，５−ジブロモペンタンを除去した。この粗生成物をアセトン（１２０ｍＬ）でシリカから洗浄した。このアセトン溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。収率：１．０１ｇ（６０％）。
【０６９２】
【化１８４】
2010195819.tif 000185
【０６９３】
（４−｛［５−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−ペンチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１４、ＳＴＸ６９８））
【０６９４】
【化１８５】
2010195819.tif 000186
【０６９５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−ペンチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００５、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−チオフェノール（３７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２時間撹拌した。この混合物を分離漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル、Ｒｆ：０．４３）によって精製した。この得られた黄色油状物を、酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加することによって沈殿させて、明るい黄色粉末を得た。収率：３３８ｍｇ（５９％）。
【０６９６】
【化１８６】
2010195819.tif 000187
【０６９７】
（スルファミン酸４−｛５−［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ペンチルスルファニル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０３０２５、ＳＴＸ６９９））
【０６９８】
【化１８７】
2010195819.tif 000188
【０６９９】
トルエン中のスルファモイルクロリド溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬの容積まで減圧下で濃縮した（３０℃の水浴温度）。この残渣を０℃まで冷却し（氷浴）、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−ペンチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１４、９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無色の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温にて１８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）をこの溶液に添加し、有機層を分離し、水（３０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、少量のアセトンに溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させた。この沈殿物を濾過して取り除き、そして高真空下で乾燥した。収率：１０３ｍｇ（９０％）、明るい黄色粉末。
【０７００】
【化１８８】
2010195819.tif 000189
【０７０１】
（４−［（１０−ブロモ−デシル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００８））
【０７０２】
【化１８９】
2010195819.tif 000190
【０７０３】
水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、この温度にて１時間撹拌し、そして１，１０−ジブロモデカン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を分離漏斗に移し、そして水（１００ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した（水浴温度＜３０℃）。この得られたオレンジ色の油状物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、そしてシリカの層（約５ｃｍ）に通して濾過した。このシリカをより多くのジエチルエーテル（約１００ｍＬ）で洗浄し、過剰の１，１０−ジブロモデカンを除去した。この粗生成物を、アセトン（１２０ｍＬ）でシリカから洗浄した。このアセトン溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：１．３２ｇ（６５％）。
【０７０４】
【化１９０】
2010195819.tif 000191
【０７０５】
（４−｛［１０−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−デシル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１１、ＳＴＸ６２５））
【０７０６】
【化１９１】
2010195819.tif 000192
【０７０７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（２−ブロモ−デシル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３００８、６０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−チオフェノール（３７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１２時間撹拌した。この混合物を分離漏斗に移し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。この有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル、Ｒｆ：０．７１）によって精製した。この得られた黄色固体をアセトンに溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させ、明るい黄色粉末を得た。収率：４０１ｍｇ（５９％）。
【０７０８】
【化１９２】
2010195819.tif 000193
【０７０９】
（スルファミン酸４−｛１０−［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−デシルスルファニル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０３０１２，ＳＴＸ６５５））
【０７１０】
【化１９３】
2010195819.tif 000194
【０７１１】
トルエン中のスルファモイルクロリド溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬ容積まで減圧下で濃縮した（３０℃の水浴温度）。この残渣を０℃まで冷却し（氷浴）、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。４−｛［３−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−デシル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１１、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、この無色の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温にて１８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）をこの溶液に添加し、この有機層を分離し、水（３０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を少量のアセトンに溶解し、そしてジエチルエーテルおよびヘキサンの添加によって沈殿させた。この沈殿物を濾過して取り除き、そして高真空下で乾燥した。収率：１０４ｍｇ（８８％）、明るい黄色粉末。
【０７１２】
【化１９４】
2010195819.tif 000195
【０７１３】
（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＢ０２１１５））
【０７１４】
【化１９５】
2010195819.tif 000196
【０７１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５．５２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（５．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、粉砕した氷（約３００ｇ）に注ぎ、そしてこの生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この固体残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化した。収率：７．４７ｇ（９６％）、きれいな白色針状物。
【０７１６】
【化１９６】
2010195819.tif 000197
【０７１７】
（（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１１７））
【０７１８】
【化１９７】
2010195819.tif 000198
【０７１９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＢ０２１１５，７．２０ｇ，２３．１４ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５０ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁物にシリンジでゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によって注意深くクエンチした。２０分の攪拌の後、混合物の色は、灰色から白色に変わった。白色沈殿を、濾過除去し、濾過物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化した。収率：５．８３ｇ（８９％）白色粉末。
【０７２０】
【化１９８】
2010195819.tif 000199
【０７２１】
（２−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１１８））
【０７２２】
【化１９９】
2010195819.tif 000200
【０７２３】
三臭化リン（２ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１１７，５．５０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、この温度で２時間攪拌し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化した。
【０７２４】
【化２００】
2010195819.tif 000201
【０７２５】
（４−［（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１１９，ＳＴＸ４３４））
【０７２６】
【化２０１】
2010195819.tif 000202
【０７２７】
水素化ナトリウム（６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、この温度で１時間攪拌し、２−ベンジルオキシ−５−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１１８，１．７３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。混合物を、分液漏斗に移し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、５分間加熱還流した。白色固体を、室温まで冷却した後、濾過除去し、高圧化で乾燥した。収率：１．７６ｇ（７８％）。
【０７２８】
【化２０２】
2010195819.tif 000203
【０７２９】
（４−［（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１２０，ＳＴＸ４３５））
【０７３０】
【化２０３】
2010195819.tif 000204
【０７３１】
チャコール（１００ｍｇ，１０％Ｐｄ）上のパラジウムを、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／４０ｍＬ）中の４−［（４−ベンジルオキシ−３，５−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１１９，１．１３ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温にて、１８時間水素雰囲気（バルーン）下で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、清浄無色濾過物を、減圧下で濃縮した。残渣を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、５分間加熱還流した。白色固体を、室温まで冷却後濾過除去し、高圧下で乾燥した。収率：３０６ｍｇ（３４％）。
【０７３２】
【化２０４】
2010195819.tif 000205
【０７３３】
（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＢ０２１２１））
【０７３４】
【化２０５】
2010195819.tif 000206
【０７３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（４．６６５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で攪拌した。反応混合物を、粉砕した氷（約３００ｇ）上に注ぎ、生成物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿した。収率：６．４７ｇ（９４％）白色粉末。
【０７３６】
【化２０６】
2010195819.tif 000207
【０７３７】
（（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１２７））
【０７３８】
【化２０７】
2010195819.tif 000208
【０７３９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−ベンジルオキシ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＢ０２１２１，４．１５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジを使用してゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、２Ｎ  水素化ナトリウム水溶液の添加によって注意深くクエンチした。２０分間の攪拌の後、混合物の色は、灰色から白色に変わった。白色沈殿を、濾過除去し、濾過物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の油を得、さらに精製することなく使用した。収率：３．６１ｇ（９７％）。
【０７４０】
【化２０８】
2010195819.tif 000209
【０７４１】
（１−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１２８））
【０７４２】
【化２０９】
2010195819.tif 000210
【０７４３】
三臭化リン（２ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１２７，３．４０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の溶液中に添加した。混合物を、この温度で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、白色の分析的に純粋な固体を得た。収率：４．２７ｇ（１００％）。
【０７４４】
【化２１０】
2010195819.tif 000211
【０７４５】
（４−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１２９，ＳＴＸ４４６））
【０７４６】
【化２１１】
2010195819.tif 000212
【０７４７】
水素化ナトリウム（６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、この温度で１時間攪拌し、１−ベンジルオキシ−４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１２８，１．５６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。混合物を、分液漏斗に移し、水（２回、１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、５分間加熱還流した。白色固体を、室温まで冷却した後、濾過除去し、高圧下で乾燥した。収率：１．３８ｇ（６６％）。
【０７４８】
【化２１２】
2010195819.tif 000213
【０７４９】
（４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１３０，ＳＴＸ４４７）
【０７５０】
【化２１３】
2010195819.tif 000214
【０７５１】
チャコール（５０ｍｇ，１０％Ｐｄ）上のパラジウムを、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ  （２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の４−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１２９，１．０４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温にて、１８時間水素雰囲気下（バルーン）で攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、清浄な無色の濾過物を、減圧下で濃縮した。残渣を、２−プロパノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、５分間加熱還流した。白色固体を、室温まで冷却後、濾過除去し、真空下で乾燥した。収率：４８４ｍｇ（５９％）。
【０７５２】
【化２１４】
2010195819.tif 000215
【０７５３】
（スルファミン酸  ２−クロロ−４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０３０１５，ＳＴＸ６９４））
【０７５４】
【化２１５】
2010195819.tif 000216
【０７５５】
トルエン中の塩化スルファモイル溶液（３ｍＬ，０．７Ｍ，２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬ容量まで、減圧下（３０℃  水浴温度）で濃縮した。残渣を、０℃（氷浴）まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１３０，１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を無色の溶液に添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、溶液に添加し、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、少量のアセトン中に溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿した。沈殿物を、濾過除去し、高圧下で乾燥した。収率：５９ｍｇ（２９％）白色粉末。
【０７５６】
【化２１６】
2010195819.tif 000217
【０７５７】
（安息香酸  ２−クロロ−５−メチル−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１２４））
【０７５８】
【化２１７】
2010195819.tif 000218
【０７５９】
塩化ベンゾイル（３．５１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５メチルフェノール（３．９２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を、室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、２ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で分離および抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた無色の油は、冷凍庫中で凝固した。収率：５．８２ｇ（９４％）。
【０７６０】
【化２１８】
2010195819.tif 000219
【０７６１】
（安息香酸  ５−ブロモメチル−２−クロロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１３８））
【０７６２】
【化２１９】
2010195819.tif 000220
【０７６３】
四塩化炭素（２５ｍＬ）中の安息香酸  ２−クロロ−５−メチル−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１２４，２．４７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１．９６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（１０ｍｇ）の混合物を、１時間加熱還流した（ＴＬＣコントロール）。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，１：４０，Ｒｆ：０．２１）によって精製した。収率：２．０１２ｇ（６２％）の無色油（数時間後凝固した）（約１０％の安息香酸  ５−ジブロモメチル−２−クロロ−フェニルエステルを含む）。
【０７６４】
【化２２０】
2010195819.tif 000221
【０７６５】
（安息香酸  ２−クロロ−５−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］メチル｝フェニルエステル（ＣＡＢ０２１３９））
【０７６６】
【化２２１】
2010195819.tif 000222
【０７６７】
水素化ナトリウム（６０％，２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を、室温で１時間攪拌し、５−ブロモメチル−２−クロロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１３８，１．６３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加した。混合物を、分液漏斗に移し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３１）によって精製し、白色固体を生じた。収率：１．７７３ｇ（８２％）。
【０７６８】
【化２２２】
2010195819.tif 000223
【０７６９】
（４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１４１、ＳＴＸ４８３））
【０７７０】
【化２２３】
2010195819.tif 000224
【０７７１】
安息香酸２−クロロ−５−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］メチル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１３９、１．１３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を加熱して、３０分間還流した。室温まで冷却した後、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、そして濃縮し、ナトリウムビカーボネート溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた白色粉末を酢酸エチル（１０ｍＬ、生成物は、完全に溶解しなかった）中で還流した。室温まで冷却した後、生成物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：４１２ｍｇ（４８％）白色粉末。
【０７７２】
【化２２４】
2010195819.tif 000225
【０７７３】
（スルファミン酸２−クロロ−５−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１７６、ＳＴＸ５５９））
【０７７４】
【化２２５】
2010195819.tif 000226
【０７７５】
塩化スルファモイルのトルエン溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬ容量まで減圧下で濃縮した（３０℃水浴温度）。この残渣を０℃まで冷却し（氷浴）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えた。４−［（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１４１、２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を無色の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、この溶液に加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を少量のアセトンに溶解し、ジエチルエーテルおよびヘキサンの添加により沈殿させた。この沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：１３６ｍｇ（５５％）白色粉末。
【０７７６】
【化２２６】
2010195819.tif 000227
【０７７７】
（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸ベンジルエステル（ＣＡＢ０２１６２））
【０７７８】
【化２２７】
2010195819.tif 000228
【０７７９】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−クロロ−バニリン酸（４．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を分離漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化した。収率：７．３４ｇ（９６％）無色の針状物。
【０７８０】
【化２２８】
2010195819.tif 000229
【０７８１】
（（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１７０））
【０７８２】
【化２２９】
2010195819.tif 000230
【０７８３】
４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸ベンジルエステル（ＣＡＢ０２１６２、３．８３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に注射器を用いて滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物をさらに１時間撹拌し、アルミニウム塩を濾過し、この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた油状物をクーゲルロール蒸留装置中にて、高真空下で１２０℃まで加熱し、１０時間でベンジルアルコールを除去した。生成物を明るい黄色油状物として得、さらに精製することなく使用した。収率：２．７０ｇ（９７％）。
【０７８４】
【化２３０】
2010195819.tif 000231
【０７８５】
（２−ベンジルオキシ−１−クロロ−５−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１７４））
【０７８６】
【化２３１】
2010195819.tif 000232
【０７８７】
（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０２１７０、２．７０３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２ｍＬ）を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、濃ナトリウムビカーボネート溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（約５０ｍＬ）を添加することで沈殿させた。収率：２．７３０ｇ（９５％）白色粉末。
【０７８８】
【化２３２】
2010195819.tif 000233
【０７８９】
（４−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１７７、ＳＴＸ５９９））
【０７９０】
【化２３３】
2010195819.tif 000234
【０７９１】
４−（［１，２，４］トリアゾール４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、２−ベンジルオキシ−１−クロロ−５−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼン（ＣＡＢ０２１７４、１．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を２−プロパノ−ル（２０ｍＬ）中に懸濁し、加熱して５分間還流した。白色固体を濾過し、室温まで冷却した後、高真空下で乾燥した。収率：１．７６ｇ（７９％）。
【０７９２】
【化２３４】
2010195819.tif 000235
【０７９３】
（４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１７９、ＳＴＸ６００））
【０７９４】
【化２３５】
2010195819.tif 000236
【０７９５】
４−［（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−５−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１７７、１．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ、５％  Ｐｄ）を加えた。この混合物を水素雰囲気（バルーン）下で２４時間（ＴＬＣでモニターして）撹拌し、次いで、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を高真空下で乾燥した。収率：１．０６ｇ（９９％）、白色粉末。
【０７９６】
【化２３６】
2010195819.tif 000237
【０７９７】
（スルファミン酸２−クロロ−４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−メチル｝−６−メトキシ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１８１、ＳＴＸ６０１））
【０７９８】
【化２３７】
2010195819.tif 000238
【０７９９】
塩化スルファモイルのトルエン溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、約０．５ｍＬ容量まで減圧下で濃縮した（３０℃水浴温度）。この残渣を０℃まで冷却し（氷浴）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えた。４−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１７９、２１２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を無色の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、この溶液に加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を少量のアセトンに溶解し、ヘキサンの添加により沈殿させた。この沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：２１９ｍｇ（８４％）白色粉末。
【０８００】
【化２３８】
2010195819.tif 000239
【０８０１】
（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（ＣＡＢ０３０１６））
【０８０２】
【化２３９】
2010195819.tif 000240
【０８０３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．９０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６．８４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．８０ｍＬ）および炭酸カリウム（９．６６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を分離漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この白色の固体残渣をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。収率：７．６５ｇ（９５％）。
【０８０４】
【化２４０】
2010195819.tif 000241
【０８０５】
（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０３０１７））
【０８０６】
【化２４１】
2010195819.tif 000242
【０８０７】
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（ＣＡＢ０３０１６、７．３２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。透明で無色の溶液を室温まで加温し、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）をこの溶液に加え、この有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この白色の固体残渣をジクロロメタン／ヘキサンに溶解し、ヘキサンの添加により沈殿させた。この白色粉末を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：７．１６ｇ（９７％）。
【０８０８】
【化２４２】
2010195819.tif 000243
【０８０９】
（１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−フルオロ−ベンゼン（ＣＡＢ０３０１８））
【０８１０】
【化２４３】
2010195819.tif 000244
【０８１１】
（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０３０１７、６．８０ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃ナトリウムビカーボネート溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（約５０ｍＬ）を添加することで沈殿させた。この沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：７．０１ｇ（９５％）白色粉末。
【０８１２】
【化２４４】
2010195819.tif 000245
【０８１３】
（４−［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１９、ＳＴＸ６９５））
【０８１４】
【化２４５】
2010195819.tif 000246
【０８１５】
４−（［１，２，４］トリアゾール４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１．８５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−フルオロ−ベンゼン（ＣＡＢ０３０１８、２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を分離漏斗に移し、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を２−プロパノ−ル（４０ｍＬ）中に懸濁し、加熱して５分間還流した。この白色固体を濾過し、室温まで冷却した後、高真空下で乾燥した。収率：３．１２ｇ（７８％）。
【０８１６】
【化２４６】
2010195819.tif 000247
【０８１７】
（４−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０２０、ＳＴＸ６９６））
【０８１８】
【化２４７】
2010195819.tif 000248
【０８１９】
４−［（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０１９、２．８３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に加熱することで溶解させ、そして活性炭担持パラジウム（１５０ｍｇ、５％
Ｐｄ）を加えた。この混合物を水素雰囲気（バルーン）下で１８時間撹拌し、３ｃｍ層のセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を２−プロパノ−ル（３０ｍＬ）中に懸濁し、この混合物を加熱して５分間還流した。室温まで冷却した後、この白色沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥した。収率：２．１３ｇ（９７％）。
【０８２０】
【化２４８】
2010195819.tif 000249
【０８２１】
スルファミン酸４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−メチル｝−２−フルオロフェニルエステル（ＣＡＢ０３２１，ＳＴＸ７００）
【０８２２】
【化２４９】
2010195819.tif 000250
【０８２３】
トルエン中の塩化スルファモイル溶液（３ｍＬ、０．７Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を減圧下（３０℃水浴温度）で容積約０．５ｍＬに濃縮した。その残渣を０℃（氷浴）に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えた。４−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０２０、２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無色溶液に加え、そしてその混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）をその溶液に加え、有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。その沈殿物を濾過し、高減圧下で乾燥した。収量：２２８ｍｇ（８３％）白粉。
【０８２４】
【化２５０】
2010195819.tif 000251
【０８２５】
安息香酸２−フルオロ−５−メチル−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１４５）
【０８２６】
【化２５１】
2010195819.tif 000252
【０８２７】
塩化ベンゾイル（４．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチルフェノール（３．７８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）の溶液にシリンジによって滴下した。その混合物を室温で１８時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、白色固体を得た。収量：６．６０１ｇ（９６％）。
【０８２８】
【化２５２】
2010195819.tif 000253
【０８２９】
安息香酸５‐ブロモメチル−２−フルオロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１４６）
【０８３０】
【化２５３】
2010195819.tif 000254
【０８３１】
四塩化炭素（２５ｍＬ）中の安息香酸２−フルオロ−５−メチルーフェニルエステル（ＣＡＢ０２１４５、２．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１．９６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（１０ｍｇ）の混合物を２時間加熱還流した（ＴＬＣをモニターした）。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２５、Ｒｆ：０．２８）によって精製した。収量：１．８０ｇ（５８％）、白色固体。
【０８３２】
【化２５４】
2010195819.tif 000255
【０８３３】
安息香酸５−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］メチル｝−２−フルオロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１４７）
【０８３４】
【化２５５】
2010195819.tif 000256
【０８３５】
水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物をこの温度で１時間攪拌し、そして安息香酸５−ブロモメチルー２−フルオロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１４６、１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を分離漏斗に移し、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ：０．３２）によって精製し、白色固体を得た。収量：１．１６ｇ（５６％）。
【０８３６】
【化２５６】
2010195819.tif 000257
【０８３７】
４−［（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１５４、ＳＴＸ４８８）
【０８３８】
【化２５７】
2010195819.tif 000258
【０８３９】
水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（２５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の安息香酸５−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］メチル｝−２−フルオロ−フェニルエステル（ＣＡＢ０２１４７、９５８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。この溶液を５分間加熱還流し、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、乳白色懸濁液を２Ｎ塩酸で中和した（ｐＨ７〜８）。白色沈殿を濾過し、少量の水（５ｍＬ）で洗浄し、そして高圧下で乾燥した。収量：４７６ｍｇ（６６％）。
【０８４０】
【化２５８】
2010195819.tif 000259
【０８４１】
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＢ０３０４６）
【０８４２】
【化２５９】
2010195819.tif 000260
【０８４３】
水素化ナトリウム（６０％、１．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を加え、そして濃塩酸で酸性化した。この白色沈殿を濾過し、酢酸エチル（約５０ｍＬ）中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンによって再結晶させた。収量：４．２５２ｇ（７２％）。
【０８４４】
【化２６０】
2010195819.tif 000261
【０８４５】
（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０３０４７）
【０８４６】
【化２６１】
2010195819.tif 000262
【０８４７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（ＣＡＢ０３０４６、３．５５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。白色沈殿を濾過し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、その濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生じた油状物をジメチルエーテル／ヘキサンによって再結晶させた。収量：３．３１ｇ（９８％）。
【０８４８】
【化２６２】
2010195819.tif 000263
【０８４９】
１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＢ０３０５０）
【０８５０】
【化２６３】
2010195819.tif 000264
【０８５１】
塩化チオニル（２．０ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（ＣＡＢ０３０４７、３．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた油状物を数分後に固化させ、そして高圧下で乾燥した。収量：３．２５ｇ（９８％）。
【０８５２】
【化２６４】
2010195819.tif 000265
【０８５３】
４−［（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０５４、ＳＴＸ７１９）
【０８５４】
【化２６５】
2010195819.tif 000266
【０８５５】
水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、そして１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（ＣＡＢ０３０５０、１．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を分離漏斗に移し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機創を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣を２−プロパノール（４０ｍＬ）中に懸濁し、そして５分間加熱還流した。白色固体を室温に冷却した後、濾過し、そして高減圧下で乾燥した。収量：１．８７ｇ（８３％）。
【０８５６】
【化２６６】
2010195819.tif 000267
【０８５７】
４−［（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０５９、ＳＴＸ７８１）
【０８５８】
【化２６７】
2010195819.tif 000268
【０８５９】
木炭上のパラジウム（１００ｍｇ、１０％Ｐｄ）をＥｔＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（５０ｍＬ／５０ｍＬ／３０ｍＬ）中の４−［（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０３０５４、１．７５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温にて、１８時間水素雰囲気（バルーン）下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその無色透明の濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を２−プロパノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして５分間加熱還流した。白色固体を室温に冷却した後、濾過し、そして高減圧下で乾燥した。収量：１．３１ｇ（９４％）。
【０８６０】
【化２６８】
2010195819.tif 000269
【０８６１】
３−ベンジルオキシ−フェノール（ＪＲＬ０１０１５）
【０８６２】
【化２６９】
2010195819.tif 000270
【０８６３】
窒素下０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中のレゾルシノール（７．０５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（６０％、２．５４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（７．７２ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして分離した有機層をブライン（３００ｍＬ、４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして乾燥して粗産物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）によって分画して淡黄色固体としてＪＲＬ０１０１５（４．０６ｇ、３２％）を得た；
【０８６４】
【化２７０】
2010195819.tif 000271
【０８６５】
５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノール（ＪＲＬ０１０１７Ａ）
【０８６６】
【化２７１】
2010195819.tif 000272
【０８６７】
５〜１０℃でＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０１５（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｃＯＨ（１．８０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）中のＨＮＯ３（６９％、２．７４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＨＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして分離した有機層をブライン（２００ｍＬ、４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして乾燥して粗産物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）によって分画して黄色固体としてＪＲＬ０１０１７（１．８８ｇ、３８．５％）を得た；
【０８６８】
【化２７２】
2010195819.tif 000273
【０８６９】
２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール（ＪＲＬ０１０２２）
【０８７０】
【化２７３】
2010195819.tif 000274
【０８７１】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０１７（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、約８５％、１．６７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた黄色懸濁液を７５℃に加熱した。この温度で１時間後に、反応混合物は、無色になり、次いでこれを室温に冷却した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分離した有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして乾燥して粗産物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）によって精製して暗淡紅色固体としてＪＲＬ０１０２２（４１８ｍｇ、９５％）を得た；
【０８７２】
【化２７４】
2010195819.tif 000275
【０８７３】
（６−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゾオキサゾール（ＪＲＬ０１０２６））
【０８７４】
【化２７５】
2010195819.tif 000276
【０８７５】
窒素下においてトリメチルシリルポリホスフェート（ＰＰＳＥ）／１，２−ジクロロベンゼン（１：５，６０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０２２（７７３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、ブロモ酢酸（４００ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた紫色の混合物を、１５０℃で１時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートしてオイルを得て、このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により分画して、白色固体（３６９ｍｇ，４０％）としてＪＲＬ０１０２６を得た；
【０８７６】
【化２７６】
2010195819.tif 000277
【０８７７】
（４−［（６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０２９））
【０８７８】
【化２７７】
2010195819.tif 000278
【０８７９】
０℃、窒素下においてＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，１２ｍｇ，３００μｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（１，２，４）トリアゾール−４−アミノ］ベンゾニトリル（５５ｍｇ，３００μｍｏｌ）を添加した。窒素下、４０〜５０℃で１時間攪拌した後、オレンジ色の反応混合物を室温に冷し、そしてＪＲＬ０１０２６（１００ｍｇ，３１０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈した後、有機層は、ブライン（１００ｍＬ，３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により分画して、白色固体（８０ｍｇ，６３％）としてＪＲＬ０１０２９を得た；
【０８８０】
【化２７８】
2010195819.tif 000279
【０８８１】
（４−［（６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０３５，ＳＴＸ３５７））
【０８８２】
【化２７９】
2010195819.tif 000280
【０８８３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（６０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０２９（２３５ｍｇ，５．５６ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、Ｐｄ−Ｃ  １０％（６５ｍｇ）を添加し、そして得られた懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で一晩攪拌した。セライトでの濾過後、集めた濾液をエバポレートして、灰色固体を得て、この灰色固体を熱ＥｔＯＡｃ中で粉砕することにより精製して、白色固体（１２８ｍｇ，６９％）としてＪＲＬ０１０３５を得た；
【０８８４】
【化２８０】
2010195819.tif 000281
【０８８５】
（４−ベンジルオキシ−フェノール（ＪＲＬ０１０１６））
【０８８６】
【化２８１】
2010195819.tif 000282
【０８８７】
０℃、窒素下においてＤＭＦ（１００ｍＬ）中のヒドロキノン（７．００ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮａＨ（６０％，２．５４ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌後、臭化ベンジル（７．７２ｍＬ，６３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして有機層を、ブライン（３００ｍＬ，４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により分画して、白色固体（３．１１ｇ，２５％）としてＪＲＬ０１０１６を得た；
【０８８８】
【化２８２】
2010195819.tif 000283
【０８８９】
（４−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノール（ＪＲＬ０１０２３））
【０８９０】
【化２８３】
2010195819.tif 000284
【０８９１】
−５０℃、窒素下においてエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０１６（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、スルホラン（０．５Ｍ，５．１ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）中のテトラボロフルオレートニトロニウムを一部で添加した。−５０℃での１時間の攪拌後、室温で反応混合物を、ショートシリカカラムを通じて濾過した。集められた溶出液をエバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により分画した。第１分画により、黄色固体としていくらかの純粋ＪＲＬ０１０２３が得られた。第１カラムから回収された画分の混合物を、再度分画して、より多くのＪＲＬ０１０２３（単離された総量：１８６ｍｇ，合わせた収率：３０％）を得た；
【０８９２】
【化２８４】
2010195819.tif 000285
【０８９３】
（２−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェノール（ＪＲＬ０１０２８））
【０８９４】
【化２８５】
2010195819.tif 000286
【０８９５】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，１５０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０２３（１．３３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、水硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４，約８５％，４．４５ｇ，２１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた黄色の懸濁液を、７５℃で加熱した。この温度で１時間後、反応混合物は無色となり、そしてこれを次に室温に冷やした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして分離した有機層を、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製して、褐色固体（７００ｍｇ，６２％）としてＪＲＬ０１０２８を得た；
【０８９６】
【化２８６】
2010195819.tif 000287
【０８９７】
（５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゾオキサゾール（ＪＲＬ０１０３０））
【０８９８】
【化２８７】
2010195819.tif 000288
【０８９９】
窒素下においてトリメチルシリルポリホスフェート（ＰＰＳＥ）／１，２−ジクロロベンゼン（１：５，６０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０２８（６６３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、ブロモ酢酸（３３３ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた紫色の混合物を、１５０℃で１時間加熱された。室温に冷やした後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートしてオイルを得て、このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）により分画して、赤色固体（２２８ｍｇ，３０％）としてＪＲＬ０１０２６を得た；
【０９００】
【化２８８】
2010195819.tif 000289
【０９０１】
（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−オール（ＪＲＬ０１０４０））
【０９０２】
【化２８９】
2010195819.tif 000290
【０９０３】
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，７．７ｍＬ，７．７ｎｍｏｌ）を、０℃、窒素下においてジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−メトキシベンゾチアゾール（９５０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液にゆっくり添加し、そして反応混合物は暗褐色の懸濁液となった。室温で一晩攪拌後、反応を氷／ブラインでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして淡褐色残渣を得て、この淡褐色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により分画して、白色粉末（６００ｍｇ，７１％）としてＪＲＬ０１０４０を得た；
【０９０４】
【化２９０】
2010195819.tif 000291
【０９０５】
（６−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール（ＪＲＬ０１０５３））
【０９０６】
【化２９１】
2010195819.tif 000292
【０９０７】
０℃、窒素下においてＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０４０（１．４７ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮａＨ（６０％，３９３ｍｇ，９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌の後、臭化ベンジル（１．２ｍＬ，９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、エチルアセテート（１００ｍＬ）で希釈し、そして分離された有機層を、ブライン（１００ｍＬ，４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）により分画して、淡黄色固体（２．２０ｇ，９６％）としてＪＲＬ０１０５３を得た；
【０９０８】
【化２９２】
2010195819.tif 000293
【０９０９】
（６−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（ＪＲＬ０１０７１））
【０９１０】
【化２９３】
2010195819.tif 000294
【０９１１】
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０５３（２．１ｇ．８．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＮＢＳ（１．５５ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（３２ｍｇ）を添加した。淡黄色懸濁液を、２時間還流し、室温に冷やし、そして濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５％，１×１００ｍＬ）および次にブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして、その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）により分画して、白色固体（１．０５ｇ，３９％）としてＪＲＬ０１０７１を得た；
【０９１２】
【化２９４】
2010195819.tif 000295
【０９１３】
（４−［（６−ベンジルオキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０７４））
【０９１４】
【化２９５】
2010195819.tif 000296
【０９１５】
０℃、窒素下においてＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％，５７ｍｇ，１．４２ｍｏｌ）の攪拌された混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［（１，２，４）トリアゾール−４−アミノ］ベンゾニトリル（２６４ｍｇ，１．４２ｍｏｌ）を添加した。４０〜５０℃で窒素下において１時間攪拌した後、オレンジ色の反応混合物を室温に冷やし、そしてＪＲＬ０１０７１（５００ｍｇ，１．５０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温、窒素下において一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した後、有機層を、ブライン（１００ｍＬ，３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により分画して、淡黄色固体（３２０ｍｇ，５１％）としてＪＲＬ０１０７１を得た；
【０９１６】
【化２９６】
2010195819.tif 000297
【０９１７】
（５−ベンジルオキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール（ＪＲＬ０１０５２））
【０９１８】
【化２９７】
2010195819.tif 000298
【０９１９】
０℃、窒素下においてＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メチルベンゾチアゾール−５−オール（４．０ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮａＨ（６０％，１．０３ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、臭化ベンジル（３．２ｍＬ，２５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を４時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして分離された有機層を、ブライン（３００ｍＬ，４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：１）により分画して、淡黄色固体（５．６３ｇ，９４％）としてＪＲＬ０１０５２を得た；
【０９２０】
【化２９８】
2010195819.tif 000299
【０９２１】
（５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（ＪＲＬ０１０６４））
【０９２２】
【化２９９】
2010195819.tif 000300
【０９２３】
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中のＪＲＬ０１０５２（３．６ｇ，１４．１０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮＢＳ（２．６６ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド（５５ｍｇ）を添加した。淡黄色の懸濁液を、２時間還流し、室温に冷やし、そして濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５％，１×２００ｍＬ）および次にブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：１）により分画して、白色固体（１．８１ｇ，３８％）としてＪＲＬ０１０６４を得た；
【０９２４】
【化３００】
2010195819.tif 000301
【０９２５】
（４−［（５−ベンジルオキシ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ］−ベンゾニトリル（ＪＲＬ０１０７８））
【０９２６】
【化３０１】
2010195819.tif 000302
【０９２７】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＪＲＬ０１０６４（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−［（１，２，４）トリアゾール−４−アミノ］ベンゾニトリル（２７７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温、窒素下において一晩攪拌した。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして有機層は、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートして粗製生成物を得て、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン  ４：１）により分画して、黄色固体（９８ｍｇ，１５％）としてＪＲＬ０１０７８を得た；
【０９２８】
【化３０２】
2010195819.tif 000303
【０９２９】
４−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−フェノール（ＣＡＢ０２０２９）
【０９３０】
【化３０３】
2010195819.tif 000304
【０９３１】
４−ヒドロキシチオフェノール（６．３１ｇ、５０ｍｍｏｌ）は、エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を透明になるまでかき混ぜ、黄色い溶液を得た。その後、シリンジで３−クロロ−１−プロパノール（４．２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩かき混ぜ、塩化カリウム沈殿物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮させた。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させた。結果生じる油をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そして開放したまま一晩静置した。固体生成物を、濾過して、そして高真空下で乾燥させた。収量：５．３４ｇ（５８％）の淡黄色の固体。
【０９３２】
【化３０４】
2010195819.tif 000305
【０９３３】
３−（４−ベンジルオキシ−プロピルスルファニル）−プロパン−１−オール（ＣＡＢ０２０３２）
【０９３４】
【化３０５】
2010195819.tif 000306
【０９３５】
４−（３−ヒドロキシ−フェニルスルファニル）−フェノール（ＣＡＢ０２０２９、３．６８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）に溶解して、そしてベンジルブロマイド（３．０ｍＬ、約２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩かき混ぜ、沈殿したカリウムブロマイドを濾過して、そしてその濾液を減圧下で濃縮させた。結果得られる黄色い固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮させた。残留物と、ジクロロメタン（約１０ｍＬ）に溶解して、そして生成物をヘキサン（約２００ｍＬ）の添加によって沈殿した。結晶生成物を集め、そして高真空下で乾燥させた。収量：４．４８１ｇ（８２％）無色、小板状。
【０９３６】
【化３０６】
2010195819.tif 000307
【０９３７】
１−ブロモー３−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−プロパン（ＣＡＢ０２０３７）
【０９３８】
【化３０７】
2010195819.tif 000308
【０９３９】
トリフェニルホスフィン（７．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃（氷／水浴）でジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−プロパン−１−オール（ＣＡＢ０２０３２、４．１２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４．９８ｇ、１８．０）の溶液に添加した。反応混合物に室温までの温度上昇を可能にさせ、そしてもう一時間かき混ぜた。溶液を分離漏斗に移動させそして濃ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させそして減圧下で濃縮させた。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解して、そしてかき混ぜながらヘキサン（１００ｍＬ）を添加した。沈殿したトリフェニルホスフィン酸化物を濾過してそしてより多くのＥｔＯＡｃ／へキサン混合物（１：４、１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をろ過し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン、１：１０、Ｒｆ：０．４８）によって精製した。収量：４．９６ｇ（９８％）無色油で、２日後に固体になった。
【０９４０】
【化３０８】
2010195819.tif 000309
【０９４１】
４−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０３８）
【０９４２】
【化３０９】
2010195819.tif 000310
【０９４３】
水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（［１、２、４］トリアゾール−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で３０分間かき混ぜ、室温まで冷まし、そして１−ブロモ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−プロパン（ＣＡＢ０２０３７、１．６８６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を分離漏斗内に移動させ、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル、Ｒｆ：０．４１）によって精製した。収量：１．７２４ｇ（７８％）無色の油。油を少量のメタノールから結晶化した。収量：１．５１７ｇ（６８％）。
【０９４４】
【化３１０−１】
2010195819.tif 000311
【０９４５】
【化３１０−２】
2010195819.tif 000312
【０９４６】
４−｛［３−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１６８）
【０９４７】
【化３１１】
2010195819.tif 000313
【０９４８】
ｍ−クロロ過安息香酸（２５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−｛［３−（４−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０３８、２２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を一時間かき混ぜ、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）および濃ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を分離漏斗に移動させ、有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ：０．２２）によって精製した。収量：１８６ｍｇ（７８％）淡黄色の発泡体。
【０９４９】
【化３１２】
2010195819.tif 000314
【０９５０】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）４７４．１６０１０Ｃ２５Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓは、４７４．１５９９８７を必要とする。
４−｛［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−プロピル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１６９、ＳＴＸ５４１）
【０９５１】
【化３１３】
2010195819.tif 000315
【０９５２】
チャコール担持パラジウム（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中の４−｛［３−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−プロピル］−［１、２、４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２１６８、１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を１８時間室温の水素雰囲気（バルーン）下でかき混ぜた。反応混合物を、セライトを介して濾過し、そして減圧下で無色透明の濾液を濃縮させた。残留物は、アセトン／水から結晶化させた。収量：６８ｍｇ（７１％）無色の結晶。
【０９５３】
【化３１４】
2010195819.tif 000316
【０９５４】
ビス−（４，４’−ベンジルオキシ）フェニル−クロロメタン（ＣＡＢ０２０６２）
【０９５５】
【化３１５】
2010195819.tif 000317
【０９５６】
塩化チオニル（３．０ｍＬ）をビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール（１．９８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に添加した。結果生じた桃色の溶液を室温で、二酸化硫黄および塩化水素の産生が終了するまで（約１．５時間）かき混ぜた。余分の塩化チオニルを減圧下で取り除き、粗製生成物をさらなる精製をせずに使用した。収量：２．０７５ｇ（１００％）。
【０９５７】
【化３１６】
2010195819.tif 000318
【０９５８】
４−｛［ビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０６８）
【０９５９】
【化３１７】
2010195819.tif 000319
【０９６０】
水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ）−ベンゾニトリル（９２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温で一時間かき混ぜ、そしてビス−（４、４’−ベンジルオキシ）フェニル−クロロメタン（ＣＡＢ０２０６２、２．０７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間かき混ぜ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を分離漏斗内に移動させ、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ：０．４１）で精製した。収量：１．３１９ｇ（４７％）白色の固体。
【０９６１】
【化３１８】
2010195819.tif 000320
【０９６２】
４−｛［ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０７０、ＳＴＸ３４０）
【０９６３】
【化３１９】
2010195819.tif 000321
【０９６４】
４−｛［ビス−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０６８、５６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてチャコール担持パラジウム（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加した。混合物を出発物質が消費されるまで、水素雰囲気（バルーン）下で４８時間（ＴＬＣでモニターした）かき混ぜた。Ｐｄ／Ｃをフィルタ処理（セライト）し、そして溶液を減圧下で濃縮させた。黄色の固体を得て、それを酢酸エチル（１０ｍＬ）内に熱して溶解した。室温まで冷ました後に、その白色沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させた。収量：３１２ｍｇ（８１％）
【０９６５】
【化３２０】
2010195819.tif 000322
【０９６６】
４−｛［ビス−（４−スルファモイルオキシ−フェニル）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０７５）
【０９６７】
【化３２１】
2010195819.tif 000323
【０９６８】
トルエン中の塩化スルファモイル（５ｍＬ、０．７Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を減圧（３０℃の水浴温度）下で約１ｍＬの量まで濃縮させた。残留物を０℃（氷浴）まで冷やし、そしてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。４−｛［ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ｝−ベンゾニトリル（ＣＡＢ０２０７０、２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無色の溶液に添加し、そして混合物を室温で１８時間かき混ぜた。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を溶液に添加し、有機層を分離して水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして白い固体を得るために減圧下で濃縮させた。固体は酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンの添加によって沈殿させた。白色の粉末を濾過してそして高真空下で乾燥させた。収量：２９９ｍｇ（８５％）。
【０９６９】
【化３２２−１】
2010195819.tif 000324
【０９７０】
【化３２２−２】
2010195819.tif 000325
【０９７１】
（ジメチルスルファミン酸４−ホルミル−フェニルエステル（ＪＲＬ０１１１４）（１９５７年ドイツ特許番号１  ０１６  ２５６に記載の合成方法に従った））
【０９７２】
【化３２３】
2010195819.tif 000326
【０９７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミド（７ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、９０〜９５℃に暖め、そしてこの温度でＣｌＳＯ２ＮＭｅ２（０．８７ｍＬ、８．０２ｍＬ）を、滴下した。次に、この反応混合物を、３時間、９０〜９５℃で暖めた。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして有機層が、１Ｍ  塩酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１．８２ｇ、９９％）（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、エバポレートして黄色油状物を得、これは、そして冷蔵庫中で保存と黄色ワックスに固化した。
【０９７４】
【化３２４】
2010195819.tif 000327
【０９７５】
（ジメチルスルファミン酸４−ヒドロキシメチル−フェニルエステル（ＪＲＬ０１１１５））
【０９７６】
【化３２５】
2010195819.tif 000328
【０９７７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＪＲＬ０１１１４（１．８１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（３０５ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。２時間の攪拌の後、初め黄色であった混合物を、白色懸濁液になり、そして次に反応混合物を、氷／水（約１００ｍＬ）に移した。水層を、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、黄色油状物（１．０ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、透明な淡黄色油状物（８２０ｍｇ、４５％）としてＪＲＬ０１１１５を得た。
【０９７８】
【化３２６】
2010195819.tif 000329
【０９７９】
（ジメチルスルファミン酸４−クロロメチル−フェニルエステル（ＬＷＯ０２１４４））
【０９８０】
【化３２７】
2010195819.tif 000330
【０９８１】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＪＲＬ０１１１５（７２５ｍｇ、３．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３５ｍＬ、４．７０３ｍｍｏｌ）を氷／水温度で加えた。室温で１時間攪拌した後、揮発成分を、反応混合物から取り除き、得られた油状物をクロロホルム（３×３０ｍＬ）と３回共エバポレートして、そして黄色油状物としてＬＷＯ０２１４４（７６７ｍｇ、９８％）を得た。
【０９８２】
【化３２８】
2010195819.tif 000331
【０９８３】
ＬＷＯ０２１４４は、非常に純粋であり、このためさらなる精製をすることなく使用した。
【０９８４】
（ジメチルスルファミン酸４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾル−４−イル−アミノ］−メチル｝−フェニルエステル（ＬＷＯ０２１４５、ＳＴＸ６３６））
【０９８５】
【化３２９】
2010195819.tif 000332
【０９８６】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（１，２，４）トリアゾール−４−アミノ］ベンゾニトリル（５３８ｍｇ、２．９０３ｍｏｌ）の攪拌溶液に氷／水温度でＭａＨ（６０％、１２８ｍｇ、３．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。形成した淡橙褐色混合物を、５０℃、１０分間、窒素下で攪拌した。室温まで冷却した後、ＤＭＦ（全量５ｍＬ）中のＬＷＯ０２１４４（７２５ｍｇ、２．９０３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。生成した橙色／褐色懸濁液は、５０〜６０℃を、４時間、攪拌および加熱した。冷却された反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして分離した有機層を、ブライン（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして橙色／褐色シロップ（１．１５ｇ）を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカ上で分画し（第１の分画の後、初めは純粋な酢酸エチルに続いてアセトンが得られた）、そしてエバポレーションの際に収集した第２の分画は、透明な明るい黄色シロップとしてＬＷＯ０２１４５を与え、これは、一晩室温で静置することで固化して、淡い黄色ワックス（８０３ｍｇ、６９％）を与えた。；ｍ．ｐ．処方したとおり、結晶は砕け、そして１５０℃を越えたあたりで激しく飛散し、結晶は１９５〜２０２℃で融解した。
【０９８７】
【化３３０】
2010195819.tif 000333
【０９８８】
（３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２００１））
【０９８９】
【化３３１】
2010195819.tif 000334
【０９９０】
８０〜９０℃のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中のＯＢＳ０１０５７（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル塩化物（３．７９ｍＬ、３５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、この温度で４時間攪拌し、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層は、水（２ｘ２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。濾液の減圧下での濃縮は、橙色油状物を与え、これは、静置することで固化した。この生成物を、ｎ−ヘキサン中で攪拌し、濾過し、そして風乾して、淡黄色固形物としてＯＢＳ０２００１（８．２１ｇ、８９％）を得た。ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．９
【０９９１】
【化３３２】
2010195819.tif 000335
【０９９２】
（３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホモイル）ベンジルアルコール（ＯＢＳ０２００２））
【０９９３】
【化３３３】
2010195819.tif 000336
【０９９４】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０２００１（６．０ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．８１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で４時間攪拌し、水でクエンチングし（注意のこと！！）、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）中に、再溶解した。有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。濾液の減圧下での濃縮は、淡黄色油状物としてＯＢＳ０２００２（５．５４ｇ、９２％）を与えた。ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．４７
【０９９５】
【化３３４】
2010195819.tif 000337
【０９９６】
（３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル塩化物（ＯＢＳ０２００３））
【０９９７】
【化３３５】
2010195819.tif 000338
【０９９８】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０２００２（５．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．７６ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２時間攪拌し、そして減圧下で揮発性物質を取り除いた。残渣を、再溶解し、ＤＭＣ（３×２０ｍＬ）と３回共エバポレートして、黄色油状物を得、これは、静置すると固化した。その固体を、ｎ−ヘキサン中で攪拌し、濾過し、そして風乾して、オフホワイトの固体としてＯＢ０２００３（５．０１ｇ、９５％）を得た。ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．７９
【０９９９】
【化３３６】
2010195819.tif 000339
【１０００】
（ジメチルスルファミン酸２−ブロモ−４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝フェニルエステル（ＯＢＳ０２００５、ＳＴＸ７３２））
【１００１】
【化３３７】
2010195819.tif 000340
【１００２】
室温で、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中の６０％分散物、０．４４ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を、窒素下で１時間攪拌した。次に、橙黄色懸濁液は、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＢＳ０２００３（３．７３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そして混合物を８０〜９０℃で一晩攪拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。合わせた濾液の減圧下での濃縮は、残渣が与え、これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、無色の固体（３．３４ｇ、６５％）としてＯＢＳ０２００５を得た。ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ（１００％）］Ｒｆ＝０．３２（２５４ｎｍで青色蛍光）；分析  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６ＳＯ３Ｂｒについての計算値：Ｃ、４５．３
【１００３】
【化３３８】
2010195819.tif 000341
【１００４】
ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを用いたＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒ２７９０ＡｌｌｉａｎｃｅＨＰＬＣ／ＺＱＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光器）、ｔＲ（勾配溶出：１０分にわたって、５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次に、Ｗａｔｅｒ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）１００ｍｍカラムを使用して、９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝６．２４分（Ｍ＋Ｈ＝４７８．１９）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用）ｔＲ＝１．９８分（純度９９．８％）。
【１００５】
（３，５−ジブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２０１３））
【１００６】
【化３３９】
2010195819.tif 000342
【１００７】
８０〜９０℃でＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル塩化物（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を、この温度で４時間攪拌し、分離漏斗に移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）（２００ｍＬ），ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると、暗い琥珀色の油状物を与えこれは静置すると固化した。その生成物を、ｎ−ヘキサン中で攪拌し、濾過し、そして風乾して、淡いクリーム色の固体としてＯＢＳ０２０１３（６．０９ｇ，８８％）を得た。ＴＬＣ［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．７３
【１００８】
【化３４０】
2010195819.tif 000343
【１００９】
（３，５−ジブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルアルコール（ＯＢＳ０２０１５））
【１０１０】
【化３４１】
2010195819.tif 000344
【１０１１】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０２０１３（５．５ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で４時間攪拌し、水（注意のこと！！）でクエンチングし、そしてＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そしてＤＭＣ（２００ｍＬ）に再溶解した。有機層は、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。合わせた濾液の減圧下での濃縮は、淡い黄色油状物であるＯＢＳ０２０１５を与えた。ＴＬＣ［ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．５５
【１０１２】
【化３４２】
2010195819.tif 000345
【１０１３】
（３，５−ジブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルクロライド（ＯＢＳ０２０１８））
【１０１４】
【化３４３】
2010195819.tif 000346
【１０１５】
無水ＤＭＣ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０２０１５（３．９３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．１１ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２時間攪拌し、そして揮発性物質を、減圧下で取り除いた。残渣を、再溶解し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）と３回共エバポレートして、静置すると固化した褐色油状物としてＯＢＳ０２０１８を得た。ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：１）］Ｒｆ＝０．８３
【１０１６】
【化３４４】
2010195819.tif 000347
【１０１７】
（ジメチルスルファミン酸２，６−ジブロモ−４−（［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝フェニルエステル（ＯＢＳ０２０１９、ＳＴＸ７４０））
【１０１８】
【化３４５】
2010195819.tif 000348
【１０１９】
室温で、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（オイル中の６０％分散物、０．２２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を、窒素下で１時間、攪拌した。次に、この橙黄色の懸濁液を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＢＳ０２０１８（２．３１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの混合物を、８０〜９０℃で一晩、攪拌した。混合物を、分離漏斗に移し、そして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）。減圧下での濃縮は、残渣を与え、これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶化して、白色固体としてＯＢＳ０２０１９（２．０６ｇ，６９％）を得た。分析  ＴＣＬ［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ（１００％）］Ｒｆ＝０．５３（２５４ｎｍで青色蛍光）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６ＳＯ３Ｂｒ２についての計算値；Ｃ，５３．３
【１０２０】
【化３４６】
2010195819.tif 000349
【１０２１】
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６ＳＯ３Ｂｒ２についてのＡｃｃ．ＭＳ（計算値、５５６．９４４２；実測値、５５６．９４２９）、ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを用いたＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒ２７９０ＡｌｌｉａｎｃｅＨＰＬＣ／ＺＱＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光器）、ｔＲ（勾配溶出：１０分にわたって、５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次に、９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｗａｔｅｒ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）１００ｍｍカラムを使用）＝６．４６分（Ｍ＋２Ｈ＝５５８．１７）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えるＷａｔｅｒ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｗａｔｅｒ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを使用）ｔＲ＝２．０１分（純度９８．７％）。
【１０２２】
３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２０２２）
【１０２３】
【化３４７】
2010195819.tif 000350
【１０２４】
８０℃〜９０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中の５−ブロモバニリン（３．０ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．６４ｍＬ，１５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をこの温度で４時間撹拌し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２×２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）（２００ｍｌ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液をインヴァキュオで濃縮すると、黄金色−茶色のオイルを得、これを静置して固化した。この生成物をｎ−ヘキサン中で撹拌し、濾過し、空気中で乾燥してクリーム色の固体としてＯＢＳ０２０２２を得た（３．２２ｇ，７３％）。
【１０２５】
【化３４８】
2010195819.tif 000351
【１０２６】
３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシベンジルアルコール（ＯＢＳ０２０２３）
【１０２７】
【化３４９】
2010195819.tif 000352
【１０２８】
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中ＯＢＳ０２０２２（３．０ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間室温で撹拌し、水でクエンチし（要注意）、セライトパッドを通して濾過した。この濾液を、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に再び溶解した。有機層をブライン（２×２００ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮して、薄い黄色のオイルとしてＯＢＳ０２０２３を得た（１．７１ｇ，５７％）。
【１０２９】
【化３５０】
2010195819.tif 000353
【１０３０】
３−ブロモ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メトキシベンジルクロリド（ＯＢＳ０２０２６）
【１０３１】
【化３５１】
2010195819.tif 000354
【１０３２】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＯＢＳ０２０２３（１．５６ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５ｍｌ，６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除いた。残渣を再び溶解し、ＤＣＭで３回同時蒸発し（３×２０ｍＬ）、茶色オイルとしてＯＢＳ０２０２６を得た（０．７９ｇ，４８％）。
【１０３３】
【化３５２】
2010195819.tif 000355
【１０３４】
ジメチルスルファミン酸２−ブロモ−４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝−６−メトキシフェニルエステル（ＯＢＳ０２０２８，ＳＴＸ７４７）
【１０３５】
【化３５３】
2010195819.tif 000356
【１０３６】
室温で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中ＮａＨの懸濁液（オイル中６０％分散、０．０７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（０．３１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を、１時間窒素下で撹拌した。次いで、オレンジ色−黄色の懸濁液を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＯＢＳ０２０２６（０．６２ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を終夜８０℃〜９０℃で撹拌した。この混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を、真空中で濃縮して残渣を得、これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、オフホワイトの固体としてＯＢＳ０２０２８が得られた（０．５０ｇ，５９％）。
【１０３７】
【化３５４】
2010195819.tif 000357
【１０３８】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）＝５０９（Ｍ＋２Ｈ，１００％），４４０（３１），２１５（１９），１１３（１９）；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６ＳＯ４Ｂｒに対するＡｃｃ．ＭＳ（所望される値、５０７．０４３２３；実測値５０７．０４５０１）；ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０
Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＡＰＣＩを用いたＰＤＡ検出器を備えたＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（溶出の勾配：１０分間かけて５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ここでＷａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを用いた）＝６．１６分（Ｍ＋Ｈ＝５０８．２９）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ここで、Ｗａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いた）ｔＲ＝１．９６分（９７．５％純度）。
３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２０４３）
【１０３９】
【化３５５】
2010195819.tif 000358
【１０４０】
８０℃〜９０℃でＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．０ｇ，３８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（４．８４ｍＬ，４５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をこの温度で４時間撹拌し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮し、茶色いオイルを得、これを静置して固化した。この生成物を、ｎ−へキサン中で撹拌し、濾過し、空気乾燥してベージュ色の固体としてＯＢＳ０２０４３を得た。（５．３６ｇ，５３％）。
【１０４１】
【化３５６】
2010195819.tif 000359
【１０４２】
３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルアルコール（ＯＢＳ０２０４６）
【１０４３】
【化３５７】
2010195819.tif 000360
【１０４４】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＯＢＳ０２０４３（５．０ｇ，１８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．７９ｇ，２０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間室温で撹拌し、水でクエンチし（要注意）、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再び溶かした。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮して、黄金色−茶色のオイルとしてＯＢＳ０２０４６を得た（３．８１ｇ，７６％）。
【１０４５】
【化３５８】
2010195819.tif 000361
【１０４６】
３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジルクロリド（ＯＢＳ０２０５２）
【１０４７】
【化３５９】
2010195819.tif 000362
【１０４８】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ＯＢＳ０２０４６（３．０２ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．２４ｍＬ，１７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物質を真空中で除いた。この残渣をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて３回、再び溶かし、同時蒸発して、琥珀色のオイル（２．６８ｇ，８３％）としてＯＢＳ０２０５２を得た。
【１０４９】
【化３６０】
2010195819.tif 000363
【１０５０】
ジメチルスルファミン酸  ２−クロロ−４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝フェニルエステル（ＯＢＳ０２０５４，ＳＴＸ７８７）
【１０５１】
【化３６１】
2010195819.tif 000364
【１０５２】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（オイル中６０％分散、０．３４ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．６６ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を窒素下で１時間撹拌した。次いで、オレンジ色−黄色懸濁液を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＯＢＳ０２０５２（２．６７ｇ，９．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を終夜８０℃〜９０℃で撹拌した。この混合物を、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮すると、残渣を得、これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶して薄いクリーム色の固体としてＯＢＳ０２０５４を得た（２．０３ｇ，５２％）。
【１０５３】
【化３６２−１】
2010195819.tif 000365
【１０５４】
【化３６２−２】
2010195819.tif 000366
【１０５５】
ＭＳ（ＦＡＢ）＝４３３（Ｍ＋Ｈ，１００％），３６４（３７）；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６ＳＯ３Ｃｌに対するＡｃｃ．ＭＳ（所望される値、Ｍ＋Ｈ，４３３．０８４７６；実測値、Ｍ＋Ｈ，４３３．０８４９６）；ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ
ＨＰＬＣ／ＡＰＣＩを用いたＰＤＡ検出器を備えたＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計），ｔＲ（溶出の勾配：１０分間かけて５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ここでＷａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを用いた）＝６．１８分（Ｍ＋Ｈ＝４３４．１８）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ここで、Ｗａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いた）ｔＲ＝１．９８分（９９．９％純度）。
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２０１１）
【１０５６】
【化３６３】
2010195819.tif 000367
【１０５７】
８０℃〜９０℃でＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中のバニリン（４．５６ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（３．７９ｍＬ，３５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をこの温度で４時間撹拌し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮し、黄金色−黄色オイルを得、これを静置して固化した。この生成物を、ｎ−へキサン中で撹拌し、濾過し、空気乾燥して黄色プレートとしてＯＢＳ０２０１１を得た（６．９２ｇ，８９％）。
【１０５８】
【化３６４】
2010195819.tif 000368
【１０５９】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシベンジルアルコール（ＯＢＳ０２０１４）
【１０６０】
【化３６５】
2010195819.tif 000369
【１０６１】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＯＢＳ０２０１１（５．５ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ，２３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間室温で撹拌し、水でクエンチし（要注意）、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に再び溶かした。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮して、薄い黄色のオイルとしてＯＢＳ０２０１４を得た（５．１２ｇ，９２％）。
【１０６２】
【化３６６】
2010195819.tif 000370
【１０６３】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシベンジルクロリド（ＯＢＳ０２０１６）
【１０６４】
【化３６７】
2010195819.tif 000371
【１０６５】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ＯＢＳ０２０１４（２．７６ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．１５ｍＬ，１５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、揮発物質を真空中で除いた。この残渣をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて３回、再び溶かし、同時蒸発して、茶色のオイル（２．９１ｇ，９９％）としてＯＢＳ０２０１６を得た。
【１０６６】
【化３６８】
2010195819.tif 000372
【１０６７】
ジメチルスルファミン酸  ４−｛［（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミノ］メチル｝−２−メトキシフェニルエステル（ＯＢＳ０２０１７，ＳＴＸ７３９）
【１０６８】
【化３６９】
2010195819.tif 000373
【１０６９】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（オイル中６０％分散、０．２２ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素下で１時間撹拌した。次いで、オレンジ色−黄色懸濁液を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＯＢＳ０２０１６（１．５９ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を終夜８０℃〜９０℃で撹拌した。この混合物を、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮すると、残渣を得、これをｉ−ＰｒＯＨから再結晶してクリーム色の固体としてＯＢＳ０２０１７を得た（１．０７ｇ，４６％）。
【１０７０】
【化３７０】
2010195819.tif 000374
【１０７１】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）＝４２９（Ｍ＋Ｈ，１００％），３６０（３６），３２１（６），２４４（１５），１１３（５）；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＳＯ４に対するＡｃｃ．ＭＳ（所望される値、４２９．１３４１；実測値、４２９．１３４５）；ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＡＰＣＩを用いたＰＤＡ検出器を備えたＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計），ｔＲ（溶出の勾配：１０分間かけて５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ここでＷａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、１００ｍｍカラムを用いた）＝５．８３分（Ｍ＋２Ｈ＝４３０．２７）；ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ７１７＋  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ここで、Ｗａｔｅｒｓ“Ｓｙｍｍｅｔｒｙ”Ｃ１８（パッキング：３．５μｍ）、４．６×１５０ｍｍカラム、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いた）ｔＲ＝１．９４分（９９．５％純度）。
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−メトキシベンズアルデヒド（ＯＢＳ０２０４９）
【１０７２】
【化３７１】
2010195819.tif 000375
【１０７３】
８０℃〜９０℃でＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（３０ｍＬ）中のイソバニリン（４．５６ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（３．７９ｇ，３５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をこの温度で４時間撹拌し、分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２００ｍＬ）、６Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ．）（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。混合した濾液を真空中で濃縮し、茶色オイルを得、これを静置して固化した。この生成物を、ｎ−へキサン中で撹拌し、濾過し、空気乾燥して薄い黄色固体としてＯＢＳ０２０４９を得た（６．９１ｇ，８９％）。
【１０７４】
【化３７２−１】
2010195819.tif 000376
【１０７５】
【化３７２−２】
2010195819.tif 000377
【１０７６】
【化３７３】
2010195819.tif 000378
【１０７７】
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＯＢＳ０２０４９（５．５ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間室温で撹拌し、水でクエンチし（注意）、そしてＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）中に再溶解した。有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてろ過した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、金−黄色油としてＯＢＳ０２０５３を得た（３．２６ｇ、５９％）。
【１０７８】
【化３７４】
2010195819.tif 000379
【１０７９】
【化３７５】
2010195819.tif 000380
【１０８０】
無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＯＢＳ０２０５３（２．３３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロライド（０．９７ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を再溶解し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で３回共エバポレートし、感光性の茶色油としてＯＢＳ０２０５８を得た（２．０７ｇ、８３％）。
【１０８１】
【化３７６】
2010195819.tif 000381
【１０８２】
【化３７７】
2010195819.tif 000382
【１０８３】
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（油中で６０％分散、０．２８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．２８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの混合物を、１時間窒素下で撹拌した。次いで、オレンジ−黄色懸濁液を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＯＢＳ０２０５８（２．０３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの混合物を、８０℃〜９０℃で一晩中撹拌した。この混合物を、分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（４×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてろ過した。合わせたろ液を、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをＥｔＯＡｃ−ｎ−へキサンから再結晶し、淡いクリーム色の固体としてＯＢＳ０２０６０を得た（２．２４ｇ、７６％）。
【１０８４】
【化３７８】
2010195819.tif 000383
【１０８５】
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６ＳＯ４に対するＡｃｃ．ＭＳ（理論値、４２９．１３４３；実測値、４２９．１３４５）；ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩを使用するＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ／ＺＱ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ分光計）、ｔＲ（勾配溶離：１０分間にわたり、５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、次いで９５：５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−５：９５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（充填：３．５μｍ）１００ｍｍカラムを使用）＝５．８０分（Ｍ＋２Ｈ＝４３０．２７）；ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｙｍｍｅｔｒｙ」Ｃ１８（充填：３．５μｍ）４．６×１５０ｍｍカラムを使用する、ＰＤＡ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ７１７＋Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、９０：１０ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）ｔＲ＝１．９６分（９９．８％純度）。
【１０８６】
【化３７９】
2010195819.tif 000384
【１０８７】
【化３８０】
2010195819.tif 000385
【１０８８】
（式ＩＶの化合物）
【１０８９】
【化３８１】
2010195819.tif 000386
【１０９０】
無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン（５．０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２度に分けて、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中で６０％、２．１ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌して、水素の放出が観察されなくなった後、ベンジルブロマイド（８．９６ｇ、５１，３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた黄色懸濁液を、１時間１００℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。室温で冷却した後、水（５００ｍＬ）をこの懸濁液に加え、そして形成された沈殿物をろ過し、水で徹底的に洗浄した。室温で一晩空気乾燥した後、集めた白色固体（１０，１ｇ）を、熱トルエンから再結晶し、白色フレーク状の板状結晶としてＬＷＯ０２００７Ａを得た（８．９２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、９６．９％）；ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃。
【１０９１】
【化３８２】
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【１０９２】
無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＬＷＯ０２００７Ａ（３．５０ｇ、８．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリチウムアルミニウムハイドライド（９５％、４２５ｍｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、灰色懸濁液／混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を、得られた濡れた残渣に加えた。有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次いでブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過しそしてエバポレートし、白色／淡い黄色の残渣としてＬＷＯ０２０１８を得た（３．５６ｇ）。
【１０９３】
【化３８３】
2010195819.tif 000388
【１０９４】
【化３８４】
2010195819.tif 000389
【１０９５】
ｐ−トルエンスルホン酸（６５０ｍｇ）の存在下、トルエン（３５０ｍＬ）中のＬＷＯ０２０１８（３．２６ｇ、８．２２２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６９５ｍｇ、９．８６６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下で一晩熱した。室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートした後、得られた明るい黄色残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。有機層を、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートし、明るい黄色／茶色を得た。このクルードを、熱した酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてヘキサン（１５ｍＬ）を、滴下した。室温まで冷却した後、ＬＷＯ０２０１９Ａを、黄色結晶として得た（２．５０ｇ、５．５８６ｍｍｏｌ、６８％）。
【１０９６】
【化３８５】
2010195819.tif 000390
【１０９７】
【化３８６】
2010195819.tif 000391
【１０９８】
蒸留したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＷＯ０２０１９（１．５０ｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、７５ｍｇ）を加えた。黒い懸濁液を、週末を越えて水素（バルーン）雰囲気下、室温で撹拌した。蒸留したＴＨＦを用いる担持触媒のろ過および徹底的な洗浄によって除去した後、ろ液をエバポレートし、泡状の明るい黄色残渣（８３９ｍｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、９３．５％）を得た。このクルードを、熱したＴＨＦ（１５ｍ）中に溶解し、そしてヘキサン（１０ｍＬ）を滴下した。冷却後、白色結晶としてＬＷＯ０２０２０Ａを得た（４８３ｍｇ）；
【１０９９】
【化３８７】
2010195819.tif 000392
【１１００】
【化３８８】
2010195819.tif 000393
【１１０１】
窒素雰囲気下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のＬＷＯ０２０２０（２５７ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（約０．６８Ｍ、７．８ｍＬ）中のスルファモイルクロリドを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、ブライン（１００ｍＬ、４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、明るい茶色シロップ／残渣（６１２ｍｇ）を得た。このクルードを、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、そして集めた第２の画分から、白色残渣としてＬＷＯ０２０２１Ａを得た（３１０ｍｇ、７２８．７μｍｏｌ、５４．５％）；
【１１０２】
【化３８９】
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【１１０３】
【化３９０】
2010195819.tif 000395
【１１０４】
窒素下−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：１（４０ｍｌ）中の１−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（ＳＴＸ２６７、５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：１（１０ｍｌ）中のベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．４９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、４５分以上かけて滴下した。有機混合物を、７時間０℃で保持し、次いで、室温で一晩保持し、この時点で、溶液が無色になった。反応混合物を、エバポレートし、そして得られた残渣を、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合溶液中に溶解した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出液を合わせ、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてエバポレートした。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル、１：３）によって分画化し、集めた第２の画分から、約９７％純度で白色固体としてＪＲＬ０１１０５（ＳＴＸ３５６）（４８５ｍｇ）を得た；
【１１０５】
【化３９１−１】
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【１１０６】
【化３９１−２】
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【１１０７】
主な不純物は、ＳＴＸ３５６の一臭素化誘導体であった。この画分の微小量を、半分取用のＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ＲＰ１８、２５×１０ｍｍ、流速：１０ｍＬ／分、移動層：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、６０：４０）によってさらに精製した。５，５分の保持時間を有する画分を集め、そしてエバポレート後、白色固体を得た；ｍ．ｐ．１９８〜２０５℃（分解）。実測値：Ｃ４２．２、Ｈ２．６５、Ｎ９．７９；Ｃ１５Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ３Ｏ２、理論値、Ｃ４２．３８、Ｈ２．６１、Ｎ９．８９。
【１１０８】
【化３９２】
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【１１０９】
窒素雰囲気下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中のＪＲＬ０１１０５（１７５ｍｇ、４１２μｍｏｌ）の溶液に、スルファモイルクロリド（４．４当量）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ、４×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、淡い黄色残渣としてＪＲＬ０１１０９（２１０ｍｇ）を得た；
【１１１０】
【化３９３】
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【１１１１】
【化３９４】
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【１１１２】
１−［ビス−（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール（４５０ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）を、熱酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。氷／水温まで冷却し、酢酸カリウム（３．３ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）をこの黄色い混合物に添加し、次いで、３０分間以上かけて酢酸中の臭素の溶液（１．１ｇ／１０ｍＬ酢酸、７．５ｍＬ、５．０６１ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分間攪拌した後、結果として生じた淡黄色のゲル／固形物に、水（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物全体をエバポレートし、湿潤した淡黄色／ベージュ残渣を得た。この粗製物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの青緑色の有機物層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し、そしてエバポレートし、わずかに湿潤した黄色残渣（１．２ｇ）を得た。室温で一晩、栓を抜いた丸底フラスコ中に静置し、得られた黄色／茶色の残渣（８５０ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）を用いて粉砕して黄色い沈着物を得た。濾過後、さらにアセトンで洗浄し、淡黄色の粉末を収集し、ＬＷＯ０２１２８Ａ（２０５ｍｇ、２１％）を得た；
【１１１３】
【化３９５】
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【１１１４】
【化３９６】
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【１１１５】
【化３９７】
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【１１１６】
４−ベンジルオキシベンジルアルコール（５．０ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）の、氷／水温のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．５ｍＬ、３３．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた透明なピンク／赤溶液を、０℃でさらに４０分間攪拌した後、エバポレートし、薄緑／黄色の残渣を得た。この粗製物を、ジクロロメタンと３回共エバポレーションし、クリーム状の残渣（５．７７ｇ）を得、これを熱トルエン（３ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（６０ｍＬ）にて、一部分ずつで処理をした。室温で静置し、ＬＷＯ０２０１１Ａを、白色結晶（２．８９ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）として得た。この生成物の第２作製物（ｃｒｏｐ）（ＬＷＯ０２０１１Ｂ、１．４１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、全収率：８１．６％）を、熱ヘキサン（２０ｍＬ）から再結晶化した第１作製物の母液の残渣から得た；
【１１１７】
【化３９８】
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【１１１８】
（１Ｈ）−１，２，４−トリアゾール（８９０ｍｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、４−塩化ベンジルオキシベンジル（２．０ｇ、８．５９４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．１９ｇ）の、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中懸濁液を、９０〜９５℃で４時間、窒素の雰囲気下で攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機物層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバボーレートし、白色残渣（２．１６ｇ）を得た。この粗製物を、熱酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、その結果生じた溶液に、ヘキサンを一部分ずつで滴下した。冷却し、ＬＷＯ０２０１３を白色結晶（１．３４ｇ、５．０５１ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、ＬＷＯ０２０１３は、上記の異性体（ＡおよびＢ）の１：１混合物を含有することを示す。
【１１１９】
【化３９９】
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【１１２０】
ＬＷＯ０２０１３（１．２５ｇ、４．７１１ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、無水エタノール（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を添加した。結果として生じた黒色の懸濁液を、室温で７２時間、水素（バルーン）の雰囲気下で攪拌した。補助触媒の濾過による除去および蒸留ＴＨＦで徹底的に洗浄の後、濾液をエバボーレートして白色の残渣（５８０ｍｇ）を得、これをアセトン／ヘキサンから再結晶化させて、灰白色結晶（２９８ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）としてＬＷＯ０２０１５Ａを得た。この生成物の第２作製物（ＬＷＯ０２０１５Ｂ、７７ｍｇ、４３９．５μｍｏｌ、全収率：４５．４％）を、同じ方法で再結晶化させて、母液の残渣から得た；
【１１２１】
【化４００】
2010195819.tif 000406
【１１２２】
【化４０１】
2010195819.tif 000407
【１１２３】
ＬＷＯ０２０１５Ａ（１５０ｍｇ、８５６．２μｍｏｌ）の０℃の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６ｍｇ、８９９μｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌し、それ以上水素の発生が認められなくなった時点で、トルエン中の塩化スルファモイル（約０．６８Ｍ、２．５ｍＬ）を窒素の雰囲気下で添加し、そしてその結果生じた薄い白色懸濁液を、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を、次いで、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（１００ｍＬ、３×５０ｍＬ）で洗浄した。この分離した有機物層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバボーレートして白色残渣（１４４ｍｇ）を得、これをアセトン／ヘキサンから再結晶化させ、白色結晶（７１ｍｇ、２７９．２μｍｏｌ、３２．６％）としてＬＷＯ０２０１７Ａを得た；
【１１２４】
【化４０２】
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【１１２５】
【化４０３】
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【１１２６】
（生物学的データ）
化合物について、上記のプロトコルに従い、アロマターゼおよびステロイドスルファターゼ（ｓｕｌｐｈａｔａｓｅ）阻害の試験をした。本発明に従う各々の化合物は、ステロイドスルファタ−ゼおよびアロマターゼを阻害することが思い出される。
以下のインビトロにおけるデータを記録した。
【１１２７】
【化４０４】
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【１１２８】
【化４０５】
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【１１２９】
【化４０６】
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【１１３０】
【化４０７】
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【１１３１】
【化４０８】
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【１１３２】
インビボデータを、上記のアロマターゼアッセイおよびＳＴＳ動物アッセイを用いて記録した。関連する化合物を投与し、そして各動物についてアロマターゼ活性およびＳＴＳ活性の両方を決定した。データを図３および図４に示す。
【１１３３】
上記明細書に記載される全ての刊行物および特許および特許出願は、参考文献として本明細書中で援用される。本発明の種々の改変および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱しない限り、当業者に明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関して記載されるが、請求される発明は、このような特定の実施形態に、過度に制限されるべきではないと理解されるべきである。実際に、化学、生物学、または関連分野の当業者に明白である、本発明の実施に関して記載される様式の種々の改変は、添付の請求項の範囲内を意図する。
【１１３４】
本発明は、本明細書中で、添付の図面を参照して、例示のみによってさらに詳細に記載されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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