(57)【要約】【課題】容易に製造され得、保存条件下で安定かつ無菌に維持され得、そして、透析療法のような医学療法の間に容易にかつ効果的に使用され得る、向上した医学的溶液を提供すること。【解決手段】透析療法のような医学療法の間に使用され得る、グルコースポリマーベースの溶液およびこのグルコースポリマーベースの溶液の作製方法が、提供される。このグルコースポリマーベースの溶液は、好ましくは、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるイコデキストリンを含有する第１の溶液および約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨにおける緩衝溶液を含み、この第１の溶液および緩衝溶液は、グルコースポリマーベースの溶液が患者への注入の前に混合されるように構築および配置されている。本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、生理学的なｐＨに、かつ、最小限のグルコース分解生成物を有するように作製され得る。【選択図】図１
2010150281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、概して、医学的処置に関する。より詳細には、本発明は、透析療法に使用される液体または溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患または傷害または他の原因に起因して、腎臓系は不全状態になり得る。任意の原因の腎不全において、種々の生理学的障害がある。水、無機質（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ、Ｍｇ、ＳＯ４）のバランス、および毎日の固定イオンの代謝負荷の排出は、腎不全において、もはや可能ではない。腎不全の間には、窒素代謝の有害最終生成物（例えば、尿素、クレアチニン、尿酸など）は、血液中および組織中に蓄積し得る。
【０００３】
透析プロセスは、濃度勾配をまたがった、半透膜をまたがった拡散（拡散性溶質輸送）による溶液中の元素の分離について考案されている。透析プロセスの例としては、血液透析、腹膜透析、および血液濾過が挙げられる。
【０００４】
血液透析処置は、老廃物、毒素、および過剰の水を患者から取り除くために患者の血液を利用する。この患者は、血液透析機械に連結され、そして患者の血液は、この機械を通してポンピングされる。カテーテルは、患者の静脈および動脈に挿入されて、血流を血液透析機械に往復で連結している。老廃物、毒素、および過剰の水は、患者の血液から取り除かれ、そしてこの血液は、患者に注入して戻される。血液透析処置は、数時間続き得、そして一般的には、一週間あたり約３回〜４回、処置センターで行われる。
【０００５】
古典的な血液透析にしばしば関連する不利益を克服するために、血液濾過および腹膜透析のような他の技術が、開発された。血液濾過は、対流に基づいた血液浄化技術である。血液アクセスは、静脈性または動静脈性であり得る。血流が流れて血液濾過器を通るとき、血液区画と限外濾過区画との間の、膜内外での圧力勾配は、血漿の水分が、透過性能の高い膜をまたがって濾過されることを引き起こす。この水分がこの膜を通過するとき、この水は、この膜をまたがって小さな分子および大きな分子を対流で循環させ、従って、血液を浄化する。過剰量の血漿水は、濾過によって排除される。従って、バランスのとれた体内水分を維持するために、液体は、バランスのとれた電解質溶液（置換液または補充液）によって持続的に置換され、静脈内に注入されなければならない。この置換液は、血液濾過器に通ずる動脈血ライン（事前希釈）の中または血液濾過器から出る静脈血ラインの中のいずれかに注入され得る。
【０００６】
腹膜透析は、半透膜として患者自身の腹膜を利用する。この腹膜は、多数の血管および毛細血管のために、天然の半透膜として作用可能である、体腔の膜性の内張りである。
【０００７】
腹膜透析において、無菌透析溶液が、カテーテルを利用して腹膜腔の中に導入される。十分な時間の後、透析物と血液との間の溶質の交換が、成し遂げられる。液体の除去は、血液からの水の流出を可能にする、血液から透析物に適切な浸透圧勾配を与えることによって成し遂げられる。これは、適切な酸−塩基、電解質、および液体の残りが血液に戻されることを可能にする。この透析溶液は、体腔からカテーテルを通って簡単に排出される。種々の型の腹膜透析の例としては、持続的携帯型腹膜透析、自動化腹膜透析、および持続的フロー腹膜透析が挙げられる。
【０００８】
標準腹膜透析溶液は、デキストロースを１．５重量％〜４．２５重量％の濃度で含み、水および代謝老廃産物の腹膜をまたがった輸送をもたらす。デキストロースは、比較的安全で、安価であるという利点を有するが、デキストロースは、多くの不利益を有する。小さなサイズのため、デキストロースは、腹膜を通って迅速に輸送され、従って、約２時間〜４時間の注入の間に、浸透圧勾配の損失および限外濾過の損失をもたらす。腹膜透析溶液の限外濾過の特徴は、デキストロースをイコデキストリンのような高分子量物質で置換することによって向上され得ることが、示唆されている。イコデキストリンを含有する透析溶液が、市販されており、そして末期腎臓疾患を罹患する患者を処置することにおいて有用であることが見出されている。
【０００９】
デキストロースと同様に、生理学的ｐＨにおいてグルコースポリマーが処方される場合、グルコースポリマーは、最終加熱滅菌（腹膜透析液についての薬局方（ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉａｌ）での必要要件）の間、安定ではない。結果として、イコデキストリンを含有する溶液は、代表的には、５．０〜５．５の間のｐＨのような酸性ｐＨにおいて処方される。しかし、この低いｐＨは、幾人かの患者において注入の際に疼痛を引き起こし得、そして、中皮細胞、マクロファージおよび線維芽細胞を含む腹膜細胞に対して細胞傷害性である。さらに、ｐＨ５．０〜５．５においてさえも、イコデキストリンは、分解を起こし得、従って、後期グリケーション最終産物（ＡＧＥ）の形成をもたらし得る、広い種類の分解生成物がもたらされる。ＡＧＥは、腹膜を損傷し、そして、腎臓疾患患者において生命を維持するという腹膜透析の目的を損なうと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、容易に製造され得、保存条件下で安定かつ無菌に維持され得、そして、透析療法のような医学療法の間に容易にかつ効果的に使用され得る、向上した医学的溶液を提供するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、透析療法のような医学療法の間に使用され得る、改善されたグルコースポリマーベースの溶液およびこのグルコースポリマーベースの溶液の作製方法に関する。好ましい実施形態において、この溶液は、イコデキストリンベースの溶液である。本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、生理学的なｐＨに、かつ、最小限のグルコース分解生成物を有するように作製され得る。このグルコースポリマーベースの溶液は、特に腹膜透析の間に適用される場合、向上した生体適合性を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
グルコースポリマーベースの溶液であって、以下：
グルコースポリマーを含有する第１の溶液を含む第１の部分であって、該第１の部分は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨを有する、第１の部分；
約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨにおける緩衝溶液を含む第２の部分；
を含み、そして
該第１の部分および該第２の部分は、該第１の部分および該第２の部分が、患者への注入の前に混合されるように構築および配置されている、グルコースポリマーベースの溶液。
（項目２）
前記第１の溶液が、有機酸、無機酸、塩酸、乳酸、酢酸、ピルビン酸、クレブストリカルボン酸回路の１つ以上の中間体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される酸を含む、項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目３）
前記第１の部分が、約１００．０ｇ／Ｌ〜約２２０．０ｇ／Ｌの範囲にある量でイコデキストリンを含む、項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目４）
前記緩衝溶液が、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸、グリシン、アラニン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む、項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目５）
項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液であって、前記第１の溶液が、以下：
約１００．０〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリン；
約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物；および
約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物、
を含む、グルコースポリマーベースの溶液。
（項目６）
項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液であって、前記第１の部分および前記第２の部分が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；および
約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、
を含む混合溶液を形成するように組み合わせられる、グルコースポリマーベースの溶液。
（項目７）
前記混合溶液が、約５．０ｍＭ以下の炭酸水素塩、約５．０ｍＭ以下のヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる成分を含む、項目６に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目８）
前記混合溶液が、約０．５％〜約４．０％の範囲にある低分子量浸透圧剤濃度をさらに含む、項目７に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目９）
前記第１の部分が、グルコース、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上の低分子量浸透圧剤をさらに含む、項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目１０）
前記第１の部分の低分子量濃度が、約１％〜約６％の範囲にある、項目９に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目１１）
前記第２の部分が、アミノ酸、ペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１つ以上の低分子量浸透圧剤をさらに含む、項目１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目１２）
前記第２の部分の低分子量浸透圧剤濃度が、約１％〜約６％の範囲にある、項目１１に記載のグルコースポリマーベースの溶液。
（項目１３）
腹膜透析溶液であって、以下：
グルコースポリマーを含有する第１の溶液を含む第１の部分であって、該第１の部分は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨを有する、第１の部分；
ｐＨ安定剤を含有する緩衝溶液を含む第２の部分；
を含み、そして
該第１の部分および該第２の部分は、該第１の部分および該第２の部分が、患者への注入の前に混合されて混合溶液を形成するように構築および配置されており、該混合溶液は、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを有する、腹膜透析溶液。
（項目１４）
前記緩衝溶液が、約７．０〜約９．０の範囲にあるｐＨを含む、項目１３に記載の腹膜溶液。
（項目１５）
前記緩衝溶液が、約９．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨにおける炭酸水素塩を少なくとも含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
（項目１６）
前記ｐＨ安定性が、炭酸水素ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸、グリシン、アラニン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
（項目１７）
前記混合溶液が、約２５．０ｍＥｑ／Ｌ〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの範囲にある量でｐＨ安定剤を含む、項目１６に記載の腹膜透析溶液。
（項目１８）
前記第１の部分と前記第２の部分との体積比が、約３：１〜約１：３の範囲にある、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
（項目１９）
項目１３に記載の腹膜溶液であって、前記第１の溶液が、以下：
約１００．０〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリン；
約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物；および
約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物、
を含む、腹膜溶液。
（項目２０）
項目１３に記載の腹膜溶液であって、前記混合溶液が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；および
約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、
を含む、腹膜透析溶液。
（項目２１）
前記グルコースポリマーが、イコデキストリンを含む、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
（項目２２）
前記混合溶液が、約０．５％〜約４．０％の範囲にある低分子量浸透圧剤濃度をさらに含む、項目２０に記載の腹膜透析溶液。
（項目２３）
前記第１の部分が、複数チャンバー容器の第１のチャンバー中に保存され、そして前記第２の部分が、該複数チャンバー容器の第２のチャンバー中に保存される、項目１３に記載の腹膜透析溶液。
（項目２４）
腹膜透析溶液を生成する方法であって、該方法は、以下の工程：
第１の溶液および緩衝溶液を調製する工程であって、該第１の溶液は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるイコデキストリンを含み、そして該緩衝溶液は、約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨを有する、工程；ならびに
患者への注入の前に該第１の溶液と該緩衝溶液とを混合する工程、
を包含する、方法。
（項目２５）
前記腹膜透析溶液が、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記緩衝溶液が、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸、グリシン、アラニン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
項目２４に記載の方法であって、前記第１の溶液が、以下：
約１００．０〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリン；
約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物；および
約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物、
を含む、方法。
（項目２８）
項目２４に記載の方法であって、前記第１の溶液および前記緩衝溶液が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；および
約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、
を含む混合溶液を形成するように組み合わせられる、方法。
（項目２９）
前記混合溶液が、約５．０ｍＭ以下の炭酸水素塩、約５．０ｍＭ以下のヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる成分を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記腹膜透析溶液が、約３：１〜約１：３の範囲にある前記第１の溶液と前記緩衝溶液との体積比で混合される、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
患者に対して透析療法を提供する方法であって、該方法は、以下の工程：
第１の溶液および緩衝溶液を調製する工程であって、該第１の溶液は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるイコデキストリンを含み、そして該緩衝溶液は、約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨを有する、工程；
少なくとも該第１の溶液と該緩衝溶液とを混合して、混合溶液を形成する工程；ならびに
該患者に該混合溶液を注入する工程；
を包含する、方法。
（項目３２）
前記混合溶液が、腹膜透析の間に前記患者に注入される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記緩衝溶液が、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸、グリシン、アラニン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される成分を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
項目３１に記載の方法であって、前記第１の溶液が、以下：
約１００．０〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリン；
約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物；および
約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物、
を含む、方法。
（項目３５）
項目３１に記載の方法であって、前記混合溶液が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；および
約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、
を含む、方法。
（項目３６）
前記混合溶液が、約５．０ｍＭ以下の炭酸水素塩、約５．０ｍＭ以下のヒスチジン、およびこれらの混合物からなる群より選択されるさらなる成分を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
腹膜透析溶液であって、以下：
グルコースポリマー、カルシウム、およびマグネシウムを含有する第１の溶液を含む第１の部分であって、該第１の部分は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨを有する、第１の部分；
塩化ナトリウムおよび乳酸ナトリウムを含み、そして約７．０〜約１２．０のｐＨを有する、第２の部分；
を含み、そして
該第１の部分および該第２の部分は、該第１の部分および該第２の部分が、患者への注入の前に混合されて混合溶液を形成するように構築および配置されており、該混合溶液は、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを有する、腹膜透析溶液。
（項目３８）
前記第１の部分が、イコデキストリンを含む、項目３７に記載の腹膜透析溶液。
（項目３９）
項目３８に記載の腹膜透析溶液であって、前記第１の溶液が、以下：
約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物；および
約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物、
をさらに含む、腹膜透析溶液。
（項目４０）
項目３７に記載の腹膜透析溶液であって、前記第１の部分および前記第２の部分が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；および
約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩、
を含む混合溶液を形成するように組み合わされる、腹膜透析溶液。
（項目４１）
項目３７に記載の腹膜透析溶液であって、前記第１の部分および前記第２の部分が、以下：
約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；
約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；
約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；
約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；
約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；
約１０．０〜約１５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩；および
約２０．０〜約３０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の炭酸水素塩、
を含む混合溶液を形成するように組み合わされる、腹膜透析溶液。
（項目４２）
前記第１の部分および前記第２の部分が、約０．５％〜約４．０％の範囲にある低分子量浸透圧剤濃度をさらに含む混合溶媒を形成するように組み合わせられる、項目３７に記載の腹膜透析溶液。
【００１２】
１つの実施形態において、本発明は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるグルコースポリマー（例えば、イコデキストリン）を含有する第１の溶液および約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨにおける緩衝溶液を少なくとも含む溶液であって、この第１の部分およびこの第２の部分は、患者への注入の前にこの第１の部分およびこの第２の部分が混合されるように構築および配置されている、溶液を提供する。例えば、混合の前および腹膜透析の間の患者への注入の前に、この第１の部分は、複数チャンバー容器の第１のチャンバー中に保存され得、そしてこの緩衝溶液は、この複数チャンバー容器の第２のチャンバー中に保存され得る。さらなる例として、この溶液は、濃縮物として別個に提供され得、そして混合デバイス（例えば、ＢＡＸＴＥＲ  ＨＯＭＥＣＨＯＩＣＥ（登録商標））が、注入の前にこの溶液を迅速に混合するために使用され得る。
【００１３】
この第１の溶液は、酸（例えば、有機酸（例えば、乳酸、酢酸、ピルビン酸、およびクレブストリカルボン酸回路の全ての中間体）、無機酸（例えば、塩酸）など、およびこれらの組み合わせ）で酸性化される。さらに、この第１の溶液は、約１００．０（ｇ／Ｌ）〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリンおよび他の成分（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物など、およびこれらの組み合わせ）を含む。上記の緩衝溶液は、１つ以上の成分（例えば、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸（例えば、ヒスチジン、グリシン、アラニンなど）、およびこれらの組み合わせ）を含む。
【００１４】
混合された場合、第１の部分および第２の部分は、例えば、以下を含む混合溶液を形成し得る：約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン；約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム；約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム；約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム；約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物；約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩など。この混合溶液は、例えば、約５．０ｍＭ以下の炭酸水素塩、約５．０ｍＭ以下のヒスチジンなど、およびこれらの組み合わせをさらに含み得る。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを有する。緩衝溶液に対するグルコースポリマー溶液の体積比は、約３：１〜約１：３を含み得る。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、腹膜透析溶液を生成する方法を提供する。この方法は、第１の溶液および緩衝溶液を調製する工程であって、ここで、この第１の溶液は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるグルコースポリマー（例えば、イコデキストリン）を含み、そしてこの緩衝溶液は、約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨを有する、工程；および、患者への注入の前にこの第１の溶液と緩衝溶液とを混合する工程を包含する。
【００１７】
さらに別の実施形態において、本発明は、患者へ透析療法を提供する方法を提供する。この方法は、第１の溶液および緩衝溶液を調製する工程であって、ここで、この第１の溶液は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨにおけるグルコースポリマー（例えば、イコデキストリン）を含み、そしてこの緩衝溶液は、約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨを有する、工程；少なくとも第１の溶液と緩衝溶液とを混合して混合溶液を形成する工程；ならびに患者へこの混合溶液を注入する工程を包含する。
【００１８】
またさらに別の実施形態において、本発明の腹膜透析溶液は、グルコースポリマー（例えば、イコデキストリン）、カルシウム、およびマグネシウムを含有する第１の溶液を含む第１の部分であって、この第１の部分は約２．５〜約５．０の範囲にあるｐＨを有する、第１の部分；および、塩化ナトリウムおよび乳酸ナトリウムを含み、そして約７〜約１２のｐＨを有する、第２の部分を有する。この第１の部分および第２の部分は、この第１の部分および第２の部分が、患者への注入の前に混合されて混合溶液を形成するように構築および配置される。ここで、この混合溶液は、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを有する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の利点は、改善された腹膜透析溶液を提供することである。
【００２０】
本発明の別の利点は、生理学的ｐＨにおいて作製され得る腹膜透析溶液を提供することである。
【００２１】
さらに、本発明の利点は、最小限のグルコース分解生成物を有するように腹膜透析溶液を提供することである。
【００２２】
さらに、本発明の利点は、改善されたグルコースポリマーベースの溶液を提供することである。
【００２３】
本発明の別の利点は、腹膜透析のような透析療法の間に効果的に使用され得るグルコースポリマーベースの溶液を提供することである。
【００２４】
本発明のさらなる別の利点は、生理学的ｐＨにおけるイコデキストリンを少なくとも含有する改善された溶液を生成するための改善された方法を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の利点は、使用する準備ができていて、かつ安定なグルコースポリマーベースの溶液の使用を採用する医学療法（例えば、透析療法）を提供することである。
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明および図面に記載され、以下の発明の詳細な説明および図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、本発明の実施形態に従って容器中に保存されるグルコースポリマーベースの溶液を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、改善された腹膜透析溶液、および、この腹膜透析溶液を製造し、使用する方法を提供する。より詳細には、本発明は、透析療法の一部として使用され得、そして使用する準備ができていて、かつ、安定な溶液として提供される、グルコースポリマーベースの溶液に関する。上記のように、本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、生理学的ｐＨで、最小限のグルコース分解生成物を有するように作製され得る。このグルコースポリマーベースの溶液は、特に、腹膜透析のような透析療法の間に適用される場合、向上した生体適合性を提供する。
【００２８】
透析療法に関して、本発明は、腎不全を処置するために種々の異なる透析療法において使用され得る。用語または同様の用語としての透析療法は、本明細書の全体に亘って使用され、患者から老廃物、毒素、および過剰の水を除去するために患者の血液を利用する、任意の形態および全ての形態の療法を含み、包含することが意図される。このような療法（例えば、血液透析、血液濾過、および血液濾過透析）は、間歇的な療法、および持続的腎機能代替療法（ＣＲＲＴ）に使用される持続的な療法の両方を含む。この持続的な療法としては、例えば、持続的緩徐式限外濾過（ｓｌｏｗ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ；ＳＣＵＦ）、持続的静静脈血液濾過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ；ＣＶＶＨ）、持続的静静脈血液透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ；ＣＶＶＨＤ）、持続的静静脈血液濾過透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ；ＣＶＶＨＤＦ）、持続的動静脈血液濾過（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ；ＣＡＶＨ）、持続的動静脈血液透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ；ＣＡＶＨＤ）、持続的動静脈血液濾過透析（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ；ＣＡＶＨＤＦ）、持続的限外濾過、定期的間歇的血液透析などが挙げられる。イコデキストリンベースの溶液はまた、腹膜透析の間に使用され得、この腹膜透析としては、例えば、持続的携帯型腹膜透析、自動化腹膜透析、持続的フロー腹膜透析などが挙げられる。さらに、本発明は、１つの実施形態において、慢性的な腎不全または腎臓疾患を有する患者に対して透析療法を提供する方法で利用され得るが、本発明は、急性的な透析ニーズ（例えば、緊急治療室環境において）のために使用され得ることが認識されるべきである。最後に、当業者が認識するように、療法（すなわち、血液濾過、血液透析、腹膜透析、および血液濾過透析）の間歇的形態は、センター、自己／限定的な管理、および自宅環境において使用され得る。
【００２９】
１つの実施形態において、グルコースポリマーベースの溶液は、任意の適切な透析療法の間の透析物として使用され得る。あるいは、本発明の溶液は、透析療法の間（特に、持続的腎機能代替療法の間）の置換溶液、注入溶液などとして、患者に投与され得るか、または注入され得る。この点において、置換溶液、注入溶液などは、持続的腎機能代替療法の間に代表的に除去される過剰量の血漿の水分に対する代用物として、患者へ必ず持続的に供給されなければならない。この点において、患者の身体における適切な水分バランスは、効果的に維持され得る。
【００３０】
本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、任意の適切な量で種々の異なる成分を含み得る。この溶液は、使用の前に混合される２つの部分を少なくとも含む。好ましい実施形態において、このグルコースポリマーは、イコデキストリンである。例えば、第１の部分は、イコデキストリンを含有する第１の溶液を含み得る。１つの実施形態において、このイコデキストリンは、約１００．０ｇ／Ｌ〜約２２０．０ｇ／Ｌの範囲にある量である。さらに、この第１の部分は、約１．５〜約５．０の範囲にあるｐＨ（例えば、２．５、３．０など）を有する。この点において、イコデキストリンベースの溶液の分解は、加熱滅菌の間に最小限化され得る。このグルコースポリマーベースの溶液は、任意の適切な方法（例えば、濾過滅菌、加熱滅菌、蒸気滅菌、放射線滅菌、および／または同様の滅菌技術）で滅菌され得ることが認識されるべきである。
【００３１】
この第１の部分は、グルコースポリマーに加えて、多くの適切で異なる型および量の成分を含み得る。例えば、この第１の部分は、有機酸（例えば、乳酸、酢酸、ピルビン酸、クレブストリカルボン酸回路の全ての中間体）、無機酸（例えば、塩酸）などのような酸、およびこれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、第１の溶液は、約１００．０〜約２２０．０（ｇ／Ｌ）のイコデキストリン、約５．０〜約１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化カルシウム二水和物、約０．５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化マグネシウム六水和物など、およびこれらの組み合わせを含む。
【００３２】
第２の部分は、種々の異なる適切な物質を含み得る。１つの実施形態において、グルコースポリマーベースの溶液の第２の部分は、約７．０〜約１２．０の範囲にあるｐＨにおける緩衝溶液を含む。この緩衝溶液は、例えば、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、７と１３との間にあるｐＫ１を有する１つ以上のアミノ酸（例えば、ヒスチジン、グリシン、アラニンなど）など、およびこれらの組み合わせを含み得る。
【００３３】
本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、任意の適切な型、数、および量のさらなる成分を含み得ることが認識されるべきである。例えば、本発明の溶液は、１つ以上の任意の適切な型および量の低分子量浸透圧剤（例えば、グルコース、グリセロール、アミノ酸、ペプチドなど、およびこれらの組み合わせ）を含み得る。第１の部分の低分子量浸透圧剤としては、例えば、グルコース、グリセロールなどが挙げられ得る。１つの実施形態において、第１の部分の低分子量浸透圧剤濃度は、約１％〜約６％の範囲にある。第２の部分の低分子量浸透圧剤としては、例えば、アミノ酸、ペプチドなどが挙げられ得る。１つの実施形態において、第２の部分の低分子量浸透圧剤濃度は、約１％〜約６％の範囲にある。この第１の部分および第２の部分が、混合され、組み合わせられて本発明のイコデキストリンベースの溶液を形成するような場合、このイコデキストリンベースの溶液の低分子量浸透圧剤濃度は、１つの実施形態において、約０．５〜約４％の範囲にある。
【００３４】
ｐＨは、上記で考察されるようなｐＨ範囲内の任意の適切なｐＨを含むように調整され得る。例えば、ｐＨは、ｐＨ安定剤（例えば、炭酸水素ナトリウム、ヒスチジンなど、およびこれらの組み合わせ）を用いて、約７．０〜約９．０へ、好ましくは約７．０〜約８．０へ調整され得る。１つの実施形態において、緩衝液チャンバーのｐＨは、約９．０〜約１２．０の範囲にあり得る。このｐＨ範囲は、乳酸塩が炭酸水素塩で置換され、その結果、炭酸水素塩が炭酸塩として存在するとき、効果的に使用され得る。これは、溶液中にＣＯ２を含むためのガスバリア性外袋についての必要性を排除する。
【００３５】
１つの実施形態において、第１の部分および第２の部分は、少なくとも第１の部分および第２の部分が、患者への注入の前に混合されるように構築および配置される。例えば、この第１の部分は、複数チャンバー容器の第１のチャンバー中に保存され、そして第２の部分は、複数チャンバー容器の第２のチャンバー中に保存される。
【００３６】
溶液の成分は、任意の適切な様式で収容され得るか、または含まれ得、その結果、本発明のグルコースポリマーベースの溶液は、効果的に調製され得、そして投与され得ることが、認識されるべきである。１つの実施形態において、本発明は、２つの部分のイコデキストリン含有溶液を含み、このイコデキストリン含有溶液において、各部分または各成分は、別個に処方されて保存され、そして次いで、使用の直前に混合される。種々の容器が、２つの部分のグルコースポリマー含有溶液を収容するために使用され得る。この容器は、例えば、適切な液体連絡機構によって連結される別個の容器（すなわち、フラスコまたはバッグ）である。１つの実施形態において、複数チャンバー容器または複数チャンバーバッグが、上述したような溶液の別個の成分を収容するために使用され得る。さらなる例によると、これらの溶液は、濃縮物として別個に提供され得、そして、混合デバイス（例えば、ＢＡＸＴＥＲ  ＨＯＭＥＣＨＯＩＣＥ（登録商標））が、注入の前に迅速に溶液を混合するために使用され得る。
【００３７】
図１は、本発明の炭酸水素塩ベースの溶液を保存し、処方し、そして投与するための適切な容器を例示する。複数チャンバーバッグ１０は、第１のチャンバー１２および第２のチャンバー１４を有する。容器の内部は、ヒートシール１６で２つのチャンバーに分けられる。この容器は、任意の適切なシールで別個のチャンバーに分けられ得ることが、認識されるべきである。１つの実施形態において、容器は、ピールシールで別個のチャンバー（例えば、２つのチャンバー）に分けられ得る。複数チャンバー容器１０はまた、第１のチャンバー１２を第２のチャンバー１４に封着的に連結する、壊れやすいコネクター１８を有する。複数チャンバーバッグ１０の中の溶液を混合するために、壊れやすいコネクター１８は、壊される。
【００３８】
第１の容器または第１のチャンバー１２は、例えば異なる長さを有する２つのポートチューブを含む。図１に示されるように、短いポートチューブ２０は、必要な場合、本発明の溶液の処方の間に他の構成成分を第１のチャンバー１２へ加えるために利用され得る。長いポートチューブ２２は、例えば患者の投与ライン（示されていない）を介して、患者へ第１のチャンバー１２を適合させて連結するために利用され得る。第２の容器または第２のチャンバー１４は、この第２の容器または第２のチャンバー１４から伸びる、例えば固体ロッド（示されていない）により閉められる単一のポートチューブ２４を有する。この点において、このチャンバーへ任意のさらなる構成成分を加え、そして／または、このチャンバーを患者の投与ラインへ連結することは不可能であり、その結果、チャンバー１４は、その構成成分を患者へ送達することに適合され得ない。
【００３９】
１つの実施形態において、複数チャンバーバッグ１０内の生成物の移動は、それにより、第２のチャンバー１４から第１のチャンバー１２へ開始され、その結果、各チャンバーの成分は、適切に混合されて本発明のイコデキストリンベースの溶液を形成し得る。この点において、第１のチャンバー１２は、体積において第２のチャンバー１４よりも大きく、その結果、各チャンバーの成分は、第２のチャンバーから第１のチャンバーへの移動が一旦起これば、適切に混合され得る。従って、複数チャンバーバッグ１０は、混合の後に使用の用意ができている透析溶液をもたらす、少なくとも２つの溶液を収容し得る。複数チャンバー容器の例は、米国特許第５，４３１，４９６号に示され、米国特許第５，４３１，４９６号の開示は、本明細書中で参考として援用される。複数チャンバーバッグは、気体透過性物質（例えば、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニルなど）から作製され得る。
【００４０】
１つの実施形態において、容器は、任意の適切な方法で、ガスバリアを有して作製され得る。例えば、このガスバリアは、容器物質の中に存在し得る。あるいは、このガスバリアは、外袋、第２のライナーなどであり得る。ガスバリアは、任意の適切な物質から構成され得る。１つの実施形態において、ガスバリアは、エチルビニルアセテート、ポリ二塩化ビニル、エチルビニルアセテートとポリ二塩化ビニルとのコポリマー、ポリマー性物質を含む他の適切な物質、およびこれらの組み合わせから構成される。
【００４１】
本発明の容器は、種々の異なる適切な物質から製造され得、そして多くの適切な方法で構成され得、その結果、本発明のイコデキストリンベースの溶液は、効果的に処方され得、そして医学療法中の患者へ投与され得ることが認識されるべきである。例えば、第２のチャンバーは、体積において第１のチャンバーよりも大きくあり得、その結果、本発明のイコデキストリンベースの溶液は、容易的にかつ効果的に作製され得、そして、第２のチャンバーから患者へ投与され得る。
【００４２】
グルコースポリマーベースの溶液は、使用の前に少なくとも２つの部分を混合することによって調製され得る。１つの実施形態において、本発明の混合したグルコースポリマーベースの溶液は、約４．０〜約１０．０（ｇ／ｄＬ）のイコデキストリン、約０．５〜約４．０（ｍＥｑ／Ｌ）のカルシウム、約０．２５〜約２．０（ｍＥｑ／Ｌ）のマグネシウム、約１２０．０〜約１３５．０（ｍＥｑ／Ｌ）のナトリウム、約９０．０〜約１１０．０（ｍＥｑ／Ｌ）の塩化物、約３０．０〜約４５．０（ｍＥｑ／Ｌ）の乳酸塩など、およびこれらの組み合わせを少なくとも含む。例えば、混合溶液は、約５．０ｍＭ以下の炭酸水素塩、約５．０ｍＭ以下のヒスチジン、およびこれらの組み合わせを含み得る。
【００４３】
１つの実施形態において、混合溶液は、約６．５〜約７．４の範囲にあるｐＨを有する。第２の部分のｐＨ安定剤は、１つの実施形態において、約２５．０ｍＥｑ／Ｌ〜約４５．０ｍＥｑ／Ｌの範囲にある量で、混合溶液中に含まれ得る。イコデキストリンベースの溶液は、１つの実施形態において、約３：１〜約１：３の範囲にある、イコデキストリン含有溶液と緩衝溶液との体積比を含む。
【実施例】
【００４４】
本発明の実施例および非限定的な実施例を、ここで示す。
【００４５】
（組成物の実施例１）
【００４６】
【表１】
2010150281.tif 000003
（組成物の実施例２）
【００４７】
【表２】
2010150281.tif 000004
【００４８】
【表３】
2010150281.tif 000005
（実験１）
この実験を、イコデキストリン（７．５％溶液）の安定性に対するｐＨの効果を決定するために行った。イコデキストリンの安定性を、滅菌前後の異なるｐＨ値におけるイコデキストリン溶液の吸光度を測定することによって評価した。
【００４９】
【表４】
2010150281.tif 000006
＊これは、市販されるイコデキストリン溶液であった。実験１に従って試験された残りの溶液を、本発明の実施形態に従って調製した。
【００５０】
実験１のデータは、イコデキストリンの分解が、滅菌前のｐＨを２．５と４．０との間のｐＨに調整することによって、５０％よりも大きく減少し得ることを示唆する。酸性が強すぎるｐＨは、イコデキストリンの分子量の変化をもたらす、イコデキストリンの加水分解をもたらすことが注目される。イコデキストリンチャンバーの最適ｐＨは、加水分解および分解が最小限であるｐＨである。
【００５１】
（実験２）
この実験を、本発明の実施形態に従って調製された混合溶液のｐＨを決定するために行った。
【００５２】
部分１の溶液を、１リットルの溶液中に以下の成分を混合することによって調製した：
【００５３】
【表５】
2010150281.tif 000007
部分２の溶液を、１リットルの溶液中に以下の成分を混合することによって調製した：
【００５４】
【表６】
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部分１の溶液および部分２の溶液を組み合わせて、以下の成分を有する混合溶液を形成した。
【００５５】
【表７】
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実験２の結果は、本発明の実施形態に従って上記のように調製された２つの部分の溶液は、腹膜透析での使用について理想的である組成を有することを示す。２つの部分の溶液、およびｐＨ調節剤の使用は、本発明の実施形態に従う上記の様式で、向上した安定性、ｐＨおよび従って向上した生体適合性を有して調製され得るグルコースポリマーベースの溶液を提供する。
【００５６】
本明細書中で記載される現在の好ましい実施形態に対する種々の変化および変更は、当業者にとって明らかであることが理解されるべきである。このような変化および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、かつ、この意図された利点を減少させることなく、行われ得る。従って、このような変化および変更は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
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