(57)【要約】      （修正有）【課題】５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを含有し、長期安定性に優れた育毛剤の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）、（Ａ）５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物、（Ｂ）鉄化合物（Ｃ）酸を含有し、pHが４以下であることを特徴とする育毛剤組成物。酸としては有機酸が好ましい。さらに（Ｄ）ゲンタイアナの根又は根茎の抽出物を含有する上記の組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）、
（Ａ）５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物、
（Ｂ）鉄化合物、
（Ｃ）酸
を含有し、pHが４以下であることを特徴とする育毛剤組成物。
【請求項２】
前記酸が有機酸である請求項１に記載の育毛剤組成物。
【請求項３】
さらに（Ｄ）ゲンチアナの根又は根茎の抽出物を含有する請求項１又は２に記載の育毛剤組成物。
【請求項４】
前記ゲンチアナの根又は根茎の抽出物が、水又は親水性極性有機溶媒による抽出物である請求項３に記載の育毛剤組成物。
【請求項５】
前記ゲンチアナの根又は根茎の抽出物の含有量が、乾燥物に換算して０．０１〜１０質量％である請求項３又は４に記載の育毛剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノレブリン酸類を含有した安定性の良好な育毛剤
組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノレブリン酸又はその誘導体は優れた発毛促進効果を有し、養毛料、発毛促進剤として有用であることが知られている（特許文献１）。この育毛剤は、優れた育毛効果を有する反面、頭皮の損傷や脱毛の副作用が生じることがあり、それを抑制するためには、用量や用法を適切に定める必要があった。しかし、５−アミノレブリン酸類と特定の鉄化合物から選ばれる１種又は２種以上とを併用することにより、上記の頭皮上の種々の問題を解決することができ、さらには遮光時状態での使用といった用法上の制限も緩和された育毛剤を提供できることが開示されている（特許文献２）。
【特許文献１】特許第３６４４８０９号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／１０５０２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを配合した組成物は、長期保存すると５−アミノレブリン酸の分解が生じ、その結果十分な育毛効果が得られなくなることが判明した。
このような欠点があるため、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを併用した育毛剤を使用するには、適切な配合比にて用時調製することが余儀なくされていた。
従って、本発明の目的は、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを含有し、長期安定性に優れた育毛剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物の併用系における安定性の向上について検討した結果、これらの成分に酸を配合し、かつpHを４以下に調整することにより、５−アミノレブリン酸類の経時的な分解が効果的に抑制できることを見出した。さらに、これにゲンチアナの根又は根茎の抽出物を配合すると、上記安定性を維持したまま、育毛効果がさらに向上することを見出した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）、
（Ａ）５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物、
（Ｂ）鉄化合物、
（Ｃ）酸
を含有し、pHが４以下であることを特徴とする育毛剤組成物。
また、本発明は、さらに（Ｄ）ゲンチアナの根又は根茎の抽出物を含有する前記育毛剤組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の育毛剤組成物は、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物による優れた育毛効果を有しつつ、保存安定性に優れているため、用時調製する必要がなく、育毛用外用剤として提供することができる。また、ゲンチアナの根又は根茎の抽出物を配合した場合には、安定性を維持したまま育毛効果がさらに増強される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明における成分（Ａ）は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体（５−アミノレブリン酸類ということがある）である。本発明に用いる５−アミノレブリン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。５−アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、５−アミノレブリン酸のエステルやＮ−アシル−５−アミノレブリン酸等を挙げることができる。
【０００８】
５−アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖、分岐鎖又は環状の炭素数１〜２４のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基等をエステル残基とした５−アミノレブリン酸エステルを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、Ｎ−アシル−５−アミノレブリン酸としては、５−アミノレブリン酸のアミノ基が、例えば炭素数１〜２４のアルカノイル基、芳香属アシル基、ベンジルオキシカルボニル基等でアシル化された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましいＮ−アシル基の態様としては、例えばアセチル基、ｎ−ペンタノイル基、ｎ−ヘキサノイル基、ｎ−ノナノイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【０００９】
これらの５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はその誘導体はそれぞれ単独でも、またはこれらの２種以上を混合して用いることもできる。これらの中でも５−アミノレブリン酸塩酸塩や５−アミノレブリン酸リン酸塩などの塩類が溶解性といった面において好ましい。
【００１０】
これら５−アミノレブリン酸類の本発明の育毛剤組成物中の含有量は、総重量１００ｇに対し、５−アミノレブリン酸リン酸塩換算で好ましくは０．０６ｇ〜２０ｇ、より好ましくは０．１４ｇ〜６ｇ、特に好ましくは０．６ｇ〜１ｇである。
【００１１】
本発明に用いる鉄化合物としては、鉄を分子内に有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム、クエン酸鉄コリン、蟻酸第一鉄、蟻酸第二鉄、シュウ酸カリウム第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸鉄アンモニウム、炭酸第二鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、ピロリン酸第二鉄、酸化鉄等が挙げられるが、これらの中でもジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムやジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムが５−アミノレブリン酸類の育毛効果を促進する点で好ましい。
【００１２】
これら鉄化合物の含有量は、育毛剤組成物総重量１００ｇに対し、鉄換算で好ましくは１．８３ｍｇ〜９．７４ｇ、より好ましくは４．１５ｍｇ〜２．９３ｇ、特に好ましくは３６．５ｍｇ〜２４９．７ｍｇである。ただし、５−アミノレブリン酸が鉄によって分解されることや、鉄の配合比が高くなった場合の使用感上の問題や頭皮の着色問題を考慮した場合、５−アミノレブリン酸と鉄化合物のモル比率を限定することが望ましく、そのモル比率としては、特に安定性の向上の観点で、５−アミノレブリン酸：鉄＝１：２〜８：１であることが好ましく、さらに１：１〜６：１の範囲が好ましく、特に２：１〜４：１の範囲が好ましい。
【００１３】
本発明においては、５−アミノレブリン酸類および鉄化合物を含有する系に酸を配合し、pHを４以下に下げることにより、鉄による５−アミノレブリン酸の分解を抑制する効果が得られる。特にpHが３．０以下であり、更にはpHが２．５以下であることが長期安定性を十分に維持できる点で好ましい。ただし、頭皮への安全性を考慮すればpHは２以上が好ましい。pHを下げるために用いられる酸としては、有機酸、無機酸のいずれも特に制限されないが、有機酸が好ましい。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、シュウ酸、フタル酸、安息香酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、カプロン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、アジピン酸等を挙げることができ、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸、アスコルビン酸、アジピン酸等の炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸又はジカルボン酸が好ましい。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を挙げることができ、リン酸が好ましい。
【００１４】
本発明においては、育毛効果をさらに向上させるために、種々の生薬の配合が可能である。特にゲンチアナの根又は根茎の抽出物の場合、低pHの溶液中においても沈殿や濁度付与といった問題がなく、育毛効果を向上させるだけでなく、他の生薬と比較して５−アミノレブリン酸特有のチクチク感やヒリヒリ感を抑制することができる。その含有量は乾燥物に換算して育毛剤組成物中０．０１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１質量％、特に好ましくは０．０１〜０．１質量％である。乾燥物としてのゲンチアナの含有量が０．０１質量％以下の場合、十分な育毛効果の向上を促進できず、１０質量％を超えるとベタベタした感触となり、使用感を損なう傾向がある。また、ゲンチアナの根又は根茎から抽出するには水、各種の親水性有機溶媒、またはこれらの混合液を使用することができるが、特に好ましい抽出溶媒は水、メタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、またはこれらの混合液である。このようなゲンチアナの抽出物の市販品としては、ゲンチアナ抽出液ＬＡ−Ｍ（水抽出／丸善製薬社製）、ファルコレックス  ゲンチアナ  Ｂ（水、１，３−ブチレングリコール混合液抽出／一丸ファルコス社製）などが挙げられる。
【００１５】
本発明の育毛剤組成物の媒体は、水、メタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル等の親水性有機溶媒、またはこれらの混合液を使用することができるが、水、エタノール、及びこれらの混合溶液が好ましく、特に水及びエタノールの混合溶液が好ましい。
【００１６】
上記成分以外に、溶液の安定性、外観に変化を生じさせない範囲において、適宜育毛剤に用いられる成分を配合することができる。
例えば、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ラウリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウムなどのモノアルキル型４級アンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジココイルジメチルアンモニウム、塩化ジセチルジメチルアンモニウムなどのジアルキル型４級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウムなどのベンザルコニウム型４級アンモニウムなどのカチオン性界面活性剤、ヤシ油脂肪酸トリエタノールアミン、ヤシ油脂肪酸カリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルメチルアラニン、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、リン酸ジセチル、リン酸ジオレイル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸などのアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルポリオキシエチレンポリオキシプロピレンラウリルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、自己乳化型モノステアリン酸エチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（３）ソルビット、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリ（２〜１０）グリセリル、ショ糖脂肪酸エステルなどの非イオン性界面活性剤、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム、ヤシ油アルキルベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタインなどの両性界面活性剤、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、モノアルキルスルホコハク酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、アミノ酸系界面活性剤などが挙げられる。その塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩などが挙げられる。より具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ステアロイルメチルタウリンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミンなどのアニオン性界面活性剤などが好適な界面活性剤として挙げられる。
【００１７】
増粘剤としては、例えば、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１８】
動植物由来のタンパク質などとしては、例えば、ケラチンなどが挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アラニン、グルタミン酸、セリン、システイン、シスチン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、タウリン、スレオニンなどが挙げられる。
植物抽出エキスとしては、例えば、海藻エキス、ハーブ抽出エキスなどが挙げられる。
【００１９】
シリコーン油としては、例えば、ジメチルシリコーン、ジメチルシロキサン・メチル（ウンデシルグリセリルエーテル）シロキサン共重合体、高重合ジメチルシリコーン、環状シリコーン（デカメチルシクロペンタシロキサンなど）、ポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン［アミノエチルアミノプロピルシロキサン・ジメチルシロキサン共重合体、アミノエチルアミノプロピルメチルシロキサン・ジメチルシロキサン共重合体、アミノエチルアミノプロピルメチルポリシロキサン・ジメチルポリシロキサン共重合体、ビス（Ｃ１３−１５アルコシキ）ＰＧアモジメチコンなど］、メチルフェニルシリコーン、架橋型シリコーン（ジメチコンクロスポリマーなど）、ジメチコノールなどが挙げられる。
【００２０】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール；グリセリンモノ−２−エチルヘキシル；などが挙げられる。
紫外線吸収剤としては、例えば、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸などが挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、ビタミンＥ（ｄ−δ−トコフェノールなど）、酢酸ｄ−δ−トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸ジカリウム、カルベノキソロン二ナトリウム、カンゾウエキスなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、フェノキシエタノール、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル-４−イソチアゾリン−３−オンなどが挙げられる。
【００２１】
本発明の育毛剤組成物の剤型は使用上に問題がなければ特に定めないが、液状、乳液状、スプレー状などの剤状を挙げることができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例にて本発明およびその効果をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
【００２３】
（試験例１）育毛剤組成物の系における５−アミノレブリン酸塩の残存率測定
<試験方法>
表１に従い、５−アミノレブリン酸リン酸塩、ジエチレントリアミン五酢酸鉄二アンモニウム塩の混合水溶液を調製し、乳酸によりpHを各々調製した。サンプルは２０ｍＬガラス製バイアル瓶に分注し、４０℃恒温槽内に保存した。表２に記載のとおり、３，１０，１７，２５，３５日目の各日にバイアル瓶を恒温槽から取り出してサンプルを一部分取し、５−アミノレブリン酸リン酸塩の濃度をエーリッヒ比色法にて測定した。この結果を表２および図１に記した。
【００２４】
【表１】
2010095479.tif 000002
【００２５】
【表２】
2010095479.tif 000003
【００２６】
＜結果＞
図１よりpH４を境界として残存率が大きく変化していることがわかる。また、pH２．５以下の場合は、約１ヵ月後においても８０％以上の残存率を維持していることがわかる。
【００２７】
（試験例２）育毛効果の試験
＜試験方法＞
ヘアサイクルが比較的安定した３５〜３６日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊ，ＳＰＦマウスを用い、雄３０匹を入手し（日本チャールス・リバー(株)）、受入時に外観検査を行い全例に異常のないことを確認し、１２日間馴化飼育した。４４〜４５日齢のマウスの背部被毛を尾根部より縦方向に約５ｃｍ、幅約３ｃｍの広さに家庭用バリカンで毛刈りし、カミソリで水のみを用いて剃毛して、投与部位とした。被験溶液は、表３に記載の基準、比較例１、実施例１の３種類とし、マイクロピペットを用いて投与検体を０．１ｍＬ／回／匹投与部位に滴下し、指サックを装着した指で塗りこんだ。１種類の被験溶液に対して１０匹とし、１９日間連続して塗布し、その発毛効果を評価した。
なお、本試験の実施者は、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊ，ＳＰＦマウス試験を専門に行なっている者であり、全てのサンプルの性状を知らされない上での試験および評価を行なっている。
【００２８】
【表３】
2010095479.tif 000004
【００２９】
<投与部位の観察>
投与開始日（第１日目），７，９，１５，１７および１９日目の投与部位を表４に示す判定表により判定し、１匹あたりの評価値の平均値を算出した。
次に、基準に対する比較例１の相対値Ｂおよび基準に対する実施例１の相対値Ａを求めた。結果を表５に記載する。
【００３０】
【表４】
2010095479.tif 000005
【００３１】
【表５】
2010095479.tif 000006
【００３２】
〈結果>
表５より、５−アミノレブリン酸リン酸塩とジエチレントリアミン五酢酸鉄二アンモニウム塩を併用した系にゲンチアナ抽出物を混合した場合、育毛促進作用が増強されることを確認した。
【００３３】
（試験例３）
<試験方法>
本試験例は頭頂部、もしくは額、その両方に禿げ、又は髪の毛の薄い領域のある日本人男性３３名を被験者として行った。医師が選択、除外基準について確認し、同意を得た後、被験者を無作為に試験群（試験群Ａ、試験群Ｂ、試験群Ｃ）に均等に割り付けた。
各試験群の各被験者には表６の各サンプルＡ、Ｂ、Ｃを１日２回（朝夕）に約１ｍＬを頭皮の気になる部位に塗布し、その後マッサージによって塗りこんでもらった。開始２ヶ月後に本人の自己評価確認を行い、その結果を表７に示した。
なお、各サンプルを１００ｍＬガラス製スクリュー管に分注し、０℃、４０℃、５０℃の恒温槽内に保存した。表８のとおり、３，５，１０，２０，３０，９０日目の各日に恒温槽からスクリュー管を取り出し、内容物の変化について目視にて確認した。
【００３４】
【表６】
2010095479.tif 000007
【００３５】
【表７】
2010095479.tif 000008
【００３６】
【表８】
2010095479.tif 000009
【００３７】
＜結果＞
上記表７の結果より、ゲンチアナを配合したサンプルがオウゴンより何らかの効果が出ていると思われる。また、表８の結果より、同じ植物抽出物であってもゲンチアナからの抽出物を配合した育毛剤組成物が安定であることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】４０℃における５−アミノレブリン酸リン酸塩の残存率（％）を示す図である。
【図１】
2010095479.tif 000010