(57)【要約】      （修正有）【課題】サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼの阻害能を有する化合物の提供。【解決手段】化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）2010195795.tif 000263【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010195795.tif 000260
(式中、Ｒ１は置換フェニルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除き、全て、１回または複数回、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよく、あるいは、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)であり；
Ａ１はＣ１−１０アルキル；
Ａ２はＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素またはＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、該基は、１回または複数回、独立して、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、 (ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ１−４アルキルであり、水素を除き、すべて、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；アルデヒド；アミド；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル；アリールまたはアリールアルキルで置換されてもよく、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよく、あるいはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４であること、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２：ただし、Ｘは水素以外の基である；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｔは１〜３の値を有する整数；
ｖは０、または１または２の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄)
の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
式(Ｉ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉａ)である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１の置換基が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１の置換基が独立に、フッ素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１のフェニル環が２、４、または６−位で置換され、２，４−位で２−置換され、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−メチル−フルオロフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＲ２またはＳ(Ｏ)ｍＲ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２のアルキルが、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてよい請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が酸素またはＮ(Ｒ１０)である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが０または１である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１がＮ（Ｒ１０）で、Ｒ１０が水素で、Ｒ６が水素である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が置換されてもよいアリールである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３の任意の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノ、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３フェニル環が２−、４−または６−位で置換されているか、２，４−位で二置換されているか、あるいは２，４，６−位で三置換されている、請求項２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１、Ａ２またはＡ３のうち少なくとも１つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されている、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ｑが１または２であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であって、Ｒ１０が水素である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されているフェニルであり、Ｒ２がＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基であり、ｑが０または１であり、Ｘ１がＮ（Ｒ１０）であり、Ａ１およびＡ２が、独立して、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換されているＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３がハロゲンまたはＣ１−４アルキルで１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が２，６−位にてフッ素で二置換されているフェニルであり、Ｒ１が２−メチル−４−フルオロフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜３２のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、  関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス(ＣＡＢＧ)手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、疼痛、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
炎症の治療に用いるための医薬組成物であって、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである化合物または医薬上許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造法であって、式：
【化２】
2010195795.tif 000261
(式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいヘテロアリール環であり、ｍは０または１もしくは２の整数であり、ＲｇはＣ１―４アルキルであって、Ｒ３は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基である)
の化合物を、アセチル化剤、および塩基の混合物と、加熱しながらでもよく反応させて、式(Ｉａ)の化合物を得、次いでその後、Ｒ１およびＲ３のプレカーサーを、前記の式(Ｉａ)に記載する基Ｒ１およびＲ３に変換してもよいことを含む方法。
【請求項３８】
塩基が、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アセチル化剤が無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンである、請求項３７または３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ３は置換されていてよいアリールである、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
アリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
置換基が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、アミノまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキルより独立して選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項３７記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１がハロゲン、または置換されていてよいアリールである、請求項４４記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルで独立に１回または複数回置換されていてよいフェニルである、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲンがフッ素または塩素より独立して選択される、請求項４６または４７記載の方法。
【請求項４９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項３７記載の方法。
【請求項５１】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項３７記載の方法。
【請求項５２】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項３７記載の方法。
【請求項５５】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、
式：
【化３】
2010195795.tif 000262
(式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉａ）における記載と同意義であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の化合物を有機溶媒中で、塩基と共にまたは無しで加熱しながら反応させることを含む方法。
【請求項５６】
有機溶媒が、有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、リチウムビス(トリエチルシリル)アミド、またはＬＤＡである、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ３のアリールがハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４で１回または複数回独立して置換されてもよいフェニル環であり、Ｒ６が水素またはＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４およびＲ１４が水素である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回または複数回独立して置換されてもよい、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ３がメチル、エチル、１−エチルプロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、または２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が２，６−ジフルオロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項６３】
Ｘが(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である、請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
ＸがＲ２であり、Ｒ２が基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である、請求項５５記載の方法。
【請求項６５】
Ｘ１がＮ(Ｒ１０)であり、ｑが０または１である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６により置換されている、請求項６４または６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項５５記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより独立して１回または複数回置換されてもよいフェニルである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
フェニルが２、４、または６位で置換されているか、２，４−位で２−置換されているか、または２，４，６−位で３−置換されている、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
フェニルがフッ素またはメチルで独立して２，４−位にて二置換されている、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１がフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニルまたは２−クロロフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１が４−フルオロ−２−メチルフェニルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉａ）の化合物が8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項５５記載の方法。
【請求項７４】
Ｒｇがメチルである、請求項５５記載の方法。
【請求項７５】
Ｓ（Ｏ）ｍ基のｍが０である、請求項５５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２,４,８−３置換−８Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７−オン化合物の新規な群、それらの調製法、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することにおけるそれらの使用、およびそのような治療における使用のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に反応する手段である。細胞表面レセプター(例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたはいくつかの膜貫通Ｇタンパク質結合性)の性質に関わらず、タンパク質キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼとともに、シグナルを細胞内へさらに伝達する必須の機構である[Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)]。タンパク質キナーゼは、５のクラスに分類されることができ、その２つの主要なクラスは、酵素がその基質を特定のチロシンまたはセリン/トレオニン残基にてリン酸化するかどうかにより、チロシンキナーゼおよびセリン/トレオニンキナーゼである[Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
【０００３】
ほとんどの生物学的反応に関して、多様な細胞内キナーゼが関与しており、そして個々のキナーゼは１以上のシグナリング現象に関与している可能性がある。これらのキナーゼは細胞質性であることが多く、そして、核またはリボソームへと移動することができ、そこでそれらは転写および翻訳現象にそれぞれ影響を及ぼす。キナーゼの関与は転写コントロールにおいて、現在、ＭＡＰ/ＥＲＫキナーゼが関与している成長因子誘導性シグナル伝達における研究により例証されているように、翻訳におけるその効果よりももっとよく理解されている[Marshall, C. J. Cell , 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell , 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell , 80, 225 (1995); Seger, R., and Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)]。
【０００４】
多くのシグナリング経路が細胞のホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイン(例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ)および所定の他の炎症媒介因子(例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ)は、細菌リポ多糖類(ＬＰＳ)などのストレスシグナルに対する反応としてのみ産生される。ＬＰＳ−誘導性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路にタンパク質キナーゼが関与しているという最初の示唆は、Weinsteinの研究から得られたが[Weinstein, et al., J. Immunol. 151, 3829(1993)]、関与している特定のタンパク質キナーゼは同定されなかった。同様の観点から研究して、Han[Han, et al., Science 265, 808(1994)]は、ＬＰＳに反応してチロシン燐酸化されるキナーゼとしてネズミのｐ３８を同定した。前炎症性サイトカイン生合成の開始に至るＬＰＳ−刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与の確かな証拠は、Lee[Lee; et al., Nature, 372, 739(1994)]による、抗炎症剤の新規なクラスの分子標的としてのｐ３８キナーゼの独立の発見により提供された。(LeeによりＣＳＢＰ１および２と名づけられた)ｐ３８の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が模範例である抗炎症性化合物のクラスの活性のメカニズムが提供された。これらの化合物は低μＭの範囲の濃度で、ヒト単核細胞において、ＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し[Lee, et al.,  Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)]、およびシクロオキシゲナーゼインヒビターに反応しない動物モデルにおいて活性を示した[Lee; et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)]。
【０００５】
ＣＳＢＰ/ｐ３８が、類似のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＭＡＰ)キナーゼカスケードに類似し、かつそれとは大きく異なるストレス反応シグナル伝達経路に関与しているいくつかのキナーゼの一つであることが今回確かに確立された。ＬＰＳ、前炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧ストレスを含むストレスシグナルは、ＣＳＢＰ/ｐ３８から上流のキナーゼを活性化し、これが次いでチロシン１８０およびチロシン１８２にてＣＳＢＰ/ｐ３８をリン酸化して、ＣＳＢＰ/ｐ３８の活性化を生じる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ/ｐ３８の下流基質として同定されており、これが次に、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化する(図１)。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ(Ｍｎｋ１/２、ＭＳＫ１/２およびＰＲＡＫ)および転写因子(ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ)が含まれる。サイトカインの生合成に必要とされるシグナリング経路の多くは未だ知られていないが、前記のｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかであると考えられる[Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997) and Lee, J. C. et al, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]。
【０００６】
しかし、ＩＬ−１およびＴＮＦを阻害することに加えて、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビター(SK & F 86002およびSB 203580)は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多様な前炎症性タンパク質の合成をも低下させることが知られている。ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼのインヒビターは、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘導性の発現、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘導性のリン酸化および活性化、およびコラーゲナーゼおよびストロメリシンのＩＬ−１−刺激性の合成を抑制することも示されている。これらおよびさらなるデータは、ＣＳＢＰ/ｐ３８がサイトカインの合成のみならず、サイトカインのシグナリングにも関与していることを立証している[CSBP/P38 kinase reviewed in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)]。
【０００７】
インターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は、単核細胞またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物物質である。ＩＬ−１は免疫調節、および炎症などの他の生理学的疾患に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが立証されている[例えば、Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照されたい。]。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的活性には、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラーゲナーゼの産生の刺激、好中球の化学走性、急性相タンパク質の誘導、および血漿イオンレベルの抑制が含まれる。
【０００８】
疾患を悪化させるのにおよび/または引き起こすのに、過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が関与している多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および/または毒ショック症候群、エンドトキシンにより誘導される炎症反応などの他の急性もしくは慢性炎症性疾患または炎症性内臓疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カへキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。証拠により、ＩＬ−１の活性が糖尿病および膵臓β細胞にさらに関連づけられている[ＩＬ−１に起因している生物学的活性に関する概説、J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]。
【０００９】
過剰もしくは非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱(pyresis)を含むを多くの疾患を媒介または悪化させるのに関与している。
【００１０】
インターロイキン−８(ＩＬ−８)は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含むいくつかの細胞タイプにより産生される化学走性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類(ＬＰＳ)により誘導される。ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に関して化学誘引特性を有することが示されている。加えて、それは正常およびアトピー性の患者の両方からの好塩基球からのヒスタミンの放出、ならびに好中球からのリソソーム酵素の放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８は新たなタンパク質の合成を伴うことなく好中球におけるＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ/ＣＤ１８)の表面発現を増すことも示されており、これは血管内皮細胞への好中球の接着を増大させるのに寄与する可能性がある。多くの疾患が、広範囲に及ぶ好中球の侵潤により特徴づけられている。(好中球の炎症部位への化学走性の原因である)ＩＬ−８の産生の増加に伴う疾患は、ＩＬ−８の産生を抑制する化合物により利益を得る。
【００１１】
ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症媒介因子である。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くをコントロールするのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【００１２】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラーゲナーゼおよびストロメリシンの産生におけるＣＳＢＰ/ｐ３８シグナリングの関与に加えて、ＣＳＢＰ/ｐ３８によるシグナル伝達は、これらの同じ前炎症性タンパク質および多くの他のタンパク質(ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ)のいくつかの活性に必要である[Ono, K. and Han, J., Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)]。多様なストレス誘導性シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ/ｐ３８の関与から、免疫システムの過剰および有害な活性化から生じる疾患の治療におけるＣＳＢＰ/ｐ３８の潜在的な有用性に関して、さらなる原理が提供される。この予想は、ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビターに関して記載されている、潜在的および多様な活性により裏付けられる[Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996); Jackson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687- 692 (1998);Underwood, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000); Badger, et al., Arthritis Rheum. 43, 175- 183 (2000)]。
【００１３】
多様な医薬活性、殺虫活性、および殺草活性を持つファルマコフォアを含む他のピリド[２,３−ｄ]ピリミジンを、当該分野において、例えばWO 98/33798; WO 98/23613; WO 95/19774, now US Patent 6,265,410; WO 00/23444; WO 01/19828 (本出願の出願日後に公開された); US 5,532,370; US 5,597,776; JP 2000 - 38350; WO 00/43374; WO 98/08846;およびWO 01/55147(これもまた、本出願の出願日後に公開されている)に見出すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO 98/33798
【特許文献２】WO 98/23613
【特許文献３】WO 95/19774
【特許文献４】WO 00/23444
【特許文献５】WO 01/19828
【特許文献６】US 5,532,370
【特許文献７】US 5,597,776
【特許文献８】JP 2000 - 38350
【特許文献９】WO 00/43374
【特許文献１０】WO 98/08846
【特許文献１１】WO 01/55147
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Marshall, J. C. Cell , 80, 179-278 (1995)
【非特許文献２】Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991
【非特許文献３】Marshall, C.、J. Cell , 80, 179 (1995)
【非特許文献４】Herskowitz, I.、Cell , 80, 187 (1995)
【非特許文献５】Hunter, T.、Cell , 80, 225 (1995)
【非特許文献６】Seger, R.およびKrebs, E. G.、FASEB J., 726-735 (1995)
【非特許文献７】Weinsteinら、J. Immunol. 151, 3829(1993)
【非特許文献８】Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835(1988)
【非特許文献９】Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149(1993)
【非特許文献１０】Cohen, P.、Trends Cell Biol., 353-361(1997)
【非特許文献１１】Lee, J. C.ら、Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999
【非特許文献１２】Cohen, P.、Trends Cell Biol., 353-361(1997)
【非特許文献１３】Dinarelloら、Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)
【非特許文献１４】J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)
【非特許文献１５】Ono, K.およびHan, J.、Cellular Signalling, 12 1-13 (2000)
【非特許文献１６】Badgerら、J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461.(1996)
【非特許文献１７】Griswoldら、Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)
【非特許文献１８】Jacksonら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692 (1998)
【非特許文献１９】Underwoodら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281- 288 (2000)
【非特許文献２０】Badgerら、Arthritis Rheum. 43, 175- 183 (2000)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ/ｐ３８/ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物に関して、この分野において、処置の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の新規化合物、および式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物および医薬上許容される希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明は、ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することを必要とする哺乳動物において、ＣＳＢＰ/ＲＫ/ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、サイトカインを阻害すること、およびサイトカイン媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインを阻害することおよびサイトカイン媒介疾患の治療に関する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はより詳細には、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明はより詳細には、ＩＬ−６の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−６の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はより詳細には、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明はより詳細には、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の化合物、および式(ＩＩ)ならびに(ＩＩａ)の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２２】
従って、本発明により、式(Ｉ)および(Ｉａ)：
【化１】
2010195795.tif 000002
(式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは、酸素または硫黄)
の化合物および医薬上許容されるその塩が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の他の態様により、式(ＩＩ)および(ＩＩａ)：
【化２】
2010195795.tif 000003
(式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２；
Ｘ１は、Ｎ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄)
の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２５】
本発明は、式(Ｉ)ならびに(Ｉａ)の新規化合物および式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の新規化合物、または医薬上許容されるその塩を指向する。容易に理解されるように、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物間の違いと式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物間の違いは、ピリド−７−オン環の不飽和にある。それぞれのＲ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は式自体、例えばＩおよびＩａの範囲内で両群に関して同一である。本明細書中の目的に関し、式(Ｉ)に対して適用可能な全てのものは、他が示されない限り式(Ｉａ)にも適用でき、および式(ＩＩ)に対して適用できる全てのものは、他が示されない限り式(ＩＩａ)にも適用できる。
【００２６】
適当には、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物に関して、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり、環は置換されていてよい。Ｒ１アリールまたはヘテロアリール環は１またはそれ以上、好ましくは１〜４回独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｚ)ＯＲ８、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣＯＲａ’、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＣ(Ｏ)Ｈ、ＳＲ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ８、ＺＣ(Ｚ)Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７から選択される置換基により置換されていてよい。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアリール部分、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなど、２、４または６位で置換、または２−４−位で２置換されており；または２,４,６−トリフルオロなどのように２,４,６−位で３置換されている。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１がヘテロアリール部分である場合、環は荷電した環を形成するのに、窒素などのヘテロ原子の一つによりファルマコフォアに結合しない。例えば、ピリジニル環は炭素原子により結合して、置換されていてよい２−、３−、または４−ピリジル基を生じる。
【００２９】
適当には、ｖは０、または１または２の値を有する整数である。
適当には、Ｚは酸素または硫黄である。
適当には、Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、またはＣ(Ｒ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４；および式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてよい。
【００３０】
適当には、式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物に関して、Ｒ１はＹ−Ｒａである。
適当には、Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)である。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
【００３１】
適当には、Ｒａは、置換されていてよいアリール環、または置換されていてよいヘテロアリール環である。これらの環に関する任意の置換基は、前記の式(Ｉ)および(Ｉａ)のＲ１アリールおよびヘテロアリール環と同じである。
認識されるように、式(Ｉ)の化合物および(ＩＩ)の化合物の違いは、Ｒ１の置換にある。残る置換基は、他が示されない限り、全４つの式と同一であり、本明細書中の目的に関して、それらに対して適用できる。
【００３２】
適切には、Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と共に、４〜７員の置換されていてよい複素環式環を形成してよく、この環は、酸素、硫黄、またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。
【００３３】
Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、およびアリール−Ｃ１−４アルキル基は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルホニルまたはメチルスルホニル；アルデヒド(−Ｃ(Ｏ))、またはケトン、例えばＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルまたはＣ(Ｏ)アリールなどの−Ｃ(Ｏ)Ｒ６など；アミド、例えばＣ(Ｏ)ＮＲ４’Ｒ１４’、またはＮＲ４’Ｃ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキル、またはＮＲ４’Ｃ(Ｏ)アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、フェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよい。
【００３４】
Ｒ４およびＲ１４は窒素と共に環化して環を形成し、適切にはそのような環には制限されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン(硫黄を酸化することを含む)が含まれる。環は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルなど；環化した環上のケトン(−Ｃ(Ｏ))、または環から離れたケトンまたはアルデヒド(−Ｃ(Ｏ)Ｒ６)、例えばＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルまたはＣ(Ｏ)アリールなど；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’はそれそれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ３Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えばフェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるような、アミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で１〜２回置換されていてよい。
【００３５】
適切には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ(Ｏ)Ｒ５がＳＯＨであることを除き、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である。
適切には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここで、これらの基は置換されていてよい。
【００３６】
適切には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；および、式中、これらの基のそれぞれは置換されていてよい。
【００３７】
適切には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＲ４Ｒ１４である；および式中、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式および複素環式アルキル基は置換されていてよい。
【００３８】
適切には、ｔは１〜３の値を有する整数である。
適切には、Ｒ９は水素、Ｃ(Ｚ)Ｒ６、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル。
適切には、Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００３９】
適切には、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＯＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｔＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｖＮＲ４Ｒ１４であり；および、式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基は置換されていてよい。
【００４０】
適切には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
適切には、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここで、基は１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７により独立に置換される。
【００４１】
好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される。より好ましくは、ハロゲンまたはアルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、またはアリールである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ３がアリール基である場合、それは、１回またはそれ以上、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよいフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換されており、または２、４−位置で２−置換されており、；または、例えば、２,３,６−トリフルオロのように、２、４、６−位で３−置換されている。
【００４３】
適切には、ｎは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、ＸはＲ２、ＯＲ２、Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)ｍＲ２、(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である。好ましくは、ＸはＲ２、ＯＲ２、(ＣＨ２)ｎＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＨ２)ｎＮ(Ｒ２)２である。好ましくは、ＸがＲ２の時、Ｒ２は、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である。
【００４４】
適切には、Ｒ２は、水素、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよい複素環式、または置換されていてよいヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基から独立に選択され、または、Ｒ２は、基Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)、またはＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)である；
【００４５】
Ｒ２は、水素を除き、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)、シアノ、ニトロ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(＝ＮＯＲ６)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４６】
適切には、Ｘ１はＮ(Ｒ１０)、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である。より好ましくは、Ｘ１はＮ(Ｒ１０)またはＯである。
適切には、ｑは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ３は水素、または置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
【００４７】
Ａ１、Ａ２およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、１回またはそれ以上、独立に、好ましくは１〜４回、ハロゲン、例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素；ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ３またはＣＨＦ２ＣＦ３など；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４８】
好ましくは、Ａ１〜Ａ３の１またはそれ以上は、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６で置換される。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
好ましいＣ(Ａ１)(Ａ２)(Ａ３)基は、ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２またはＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、Ｘ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、またはＸ１(ＣＲ１０Ｒ２０)ｑＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２である。Ｘ１は、好ましくは酸素または窒素である。
【００４９】
本明細書中に用いられるように、「置換されていてよい」は、特に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン;ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル、例えばメチルチオメチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；−Ｃ(Ｏ)；ＮＲ４’Ｒ１４’(式中、Ｒ４’およびＲ１４’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたは２置換Ｃ１−４アルキルであり、または、式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ/Ｎ/Ｓから選択される更なるヘテロ原子を含んでよい５〜７員環を形成する)；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど(式中、これらのアリール含有基はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍアルキル；例えばＮＲ４Ｒ１４基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてよい)などの基を意味する。
【００５０】
適当な医薬上許容される塩は当業者に周知であり、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの、無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。
【００５１】
加えて、式(Ｉ)の化合物の医薬上許容される塩は、例えば置換基がカルボキシル基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、および第四アンモニウムカチオンが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書中において、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味するのに用いられる。
【００５２】
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキルＣ１−１０」なる用語は、本明細書中、他が示されない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の基、制限するものでなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含む、を意味するのに用いられる。
【００５３】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、好ましくは３〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む少なくとも一つの結合を有する、好ましくは５〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
【００５４】
「アルケニル」なる用語は、本明細中、出てくる全てにおいて、鎖の長さが制限されない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するのに用いられる。
「アリール」なる用語は、本明細書中、フェニルおよびナフチルを意味するのに用いられる。
【００５５】
「ヘテロアリール」(それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み合わせにて)なる用語は、本明細書中、１またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−１０員の芳香属環系、制限するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなどを意味するのに用いられる。
【００５６】
「複素環式」(それ自身、または「複素環式アルキル」などのいずれかの組み合わせにて)なる用語は、本明細書中、飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系であって、１またはそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)ｍから成る群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、およびｍは０、または１または２の値を有する整数であるもの、制限するものでなく、前記のような飽和または部分的に不飽和のヘテロアリール基の形態、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン(硫黄基の酸化形態を含む)、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン(硫黄基の酸化形態を含む)、またはイミダゾリジンなどを意味するのに用いられる。
【００５７】
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」なる用語は、他が示されない限り、本明細書中前に記載したようなアリール、ヘテロアリール、または複素環式基に結合した、本明細書中前に記載したようなＣ１−４アルキルを意味する。
「スルフィニル」なる用語は、本明細書中、対応するスルフィドの酸化物Ｓ(Ｏ)を意味し、「チオ」なる用語は、スルフィドを意味し、および「スルホニル」なる用語は、完全に酸化したＳ(Ｏ)２基を意味する。
【００５８】
「アロイル」なる用語は、本明細書中、Ｃ(Ｏ)Ａｒを意味し、ここで、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記のようなアリールアルキル誘導体であり、そのような基には、制限されるものではないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
「アルカノイル」なる用語は、本明細書中、アルキルが前記のものであるＣ(Ｏ)Ｃ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００５９】
本発明の化合物は、立体異性体、幾何異性体、またはジアステレオマーとして存在してよいことが理解される。これらの化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでよく、およびラセミ体および任意の活性形態にて存在していてよい。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の典型的な化合物には、本明細書中の実施例の化合物および医薬上許容されるその塩のラセミ体または任意の活性形態が含まれる。
【００６０】
(製造法)
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物は、本明細書中に記載する合成法を適用することにより得てよい。提供される合成は、本明細書中に概説する反応との互換性を達成するべく適当に保護された任意の置換基を用い、反応する多様な異なるＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ、およびＲ３基を有する式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物を作製することに適用できる。これらの場合、脱保護後に、一般的に開示される性質の化合物が提供される。特定の置換基を有する特定の式を本明細書中に示すが、合成は、本明細書中の全式および全置換基に適用できる。
【００６１】
環が確立されたら、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)のさらなる化合物は、当該分野で周知の官能基の分子内変換のための常套法を適用することにより調製してよい。例えば、所望により触媒量または化学量の金属シアニドまたはアルミニウムトリメチル、例えばＮａＣＮを用い、ＣＨ３ＯＨ中でＨＮＲ４Ｒ１４と加熱することによるＣＯ２ＣＨ３からのＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１４；トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基中での、例えばＣｌＣ(Ｏ)Ｒ６を用いてのＯＨからのＯＣ(Ｏ)Ｒ３；アルキルイソチオシアネート、またはチオシアン酸およびＣｌＣ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４を用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４；アルキルまたはアリールクロロホルメートを用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ６；イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｈ；ピリジン中Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ６を用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ(Ｏ)Ｒ６；アルコール中で加熱することによる、Ｈ３ＮＲ１０＋ＯＡｃ−を用いての、Ｃ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳからのＣ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ６−Ｉを用いての、Ｃ(Ｓ)ＮＲ４Ｒ１４からのＣ(ＮＲ４Ｒ１４)ＳＲ６；ピリジンなどの塩基中で加熱することによる、ＣｌＳＯ２Ｒ７を用いての処理によるＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７；ローソン試薬[２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]を用いる処理による、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ６からのＮＲ１０Ｃ(Ｓ)Ｒ６；トリフリック無水物および塩基を用いる、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は本明細書中、式(Ｉ)にて定義したものである。
【００６２】
基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のプレカーサーは、官能基の相互変換のための常套法を適用することにより相互変換されてよい他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３などであり得る。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである例では、適当なアジ化塩と反応させることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体へと変換し得、次いでその後、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物へと還元することができ、これを次いでＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｘ(Ｘはハロ(例えば、クロロである))と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７化合物を得ることができる。
【００６３】
別法として、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである場合、それをアミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて、対応するＣ１−１０−アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得ることができるか、またはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を得ることができる。
【００６４】
前記のように、本発明の化合物の合成中、望ましくない副反応を避けるために、反応を受けている分子中の反応性官能基を誘導することが望まれ得る。ヒドロキシ、アミノ、および酸基などの官能基は、典型的には、所望の場合、容易に除去されることができる適当な基で保護される。ヒドロキシ基および窒素基を用いる使用のための適当な一般的保護基は当該分野で周知であり、多くの引用文献、例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al., John Wiley & Sons, New York, New York, (2nd edition, 1991 or the earlier 1981 version)において周知である。ヒドロキシ保護基の適当な例には、ベンジルおよびアリール基など、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、シリルエーテルなど、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルおよびアルキルエーテルなど、可変結合のアルキル鎖により結合したメチルなど、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎなどのエーテル形成基が含まれる。アミノ保護基には、ベンジル、アリール、アセチルおよびトリアルキルシリル基などが含まれてよい。カルボン酸基は典型的には、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなど、容易に加水分解することができるエステルへの変換により保護される。
【００６５】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物の医薬酸付加塩は、例えば、適当な溶媒の存在下における適当な量の酸とのその処理により、公知の方法にて得てよい。
【００６６】
本発明の化合物の調製の例を、以下のスキームに示す。本明細書の目的のために、スキームＩおよびＩＩの化合物は、以下の式に示すようなＳ(Ｏ)ｍ−Ｒｇ基の典型例と思われるＳ−メチル、またはＳ(Ｏ)２−メチル基を用いて示す。
【００６７】
出発物質１−スキームＩは、Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53に記載されているような、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦを用いる公知の文献法により、市場入手可能な４,６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジンから得てよい。
【００６８】
中間体２−スキームＩは、２つの異なる経路により作製した。第一の経路において、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのアリールアミンとのジクロロアルデヒド１−スキームＩのカップリング(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53)により、イミン１３−スキームＩと共に所望の化合物２−スキームＩを得た。イミンは、ＴＨＦ中でのＨＣｌ水溶液を用いる処理により、アルデヒド２−スキームＩへ変換した。１−スキームＩの２−スキームＩへの変換は、クロロホルム中室温にて１０分間、トリエチルアミンおよび所望のアミンを用いて達成してもよい。反応は、一定範囲のアルキルアミンに関して非常に有効であった(７８−９５％収率)。アリールアミンに関しては、高温(還流)および長い反応時間(２４時間)が、反応の完了に必要であった。塩基の使用は、３またはそれ以上の当量のアミンを用いる場合に、省略することができた。他の適当な塩基には、制限するものではないがピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンが含まれるが、これらは、制限されるものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンを含む適当な有機溶媒中で用いられてもよい。
【００６９】
第二の経路においては、ニトリル９−スキームＩを、アルデヒド１−スキームＩから３ステップにて調製した(Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. (1971), 445-53)。ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのジクロロニトリル９−スキームＩのアリールアミンとのカップリングにより、所望の化合物１０−スキームＩを得た。ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中にて、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはナトリウムなどの他の適当な塩基を用いてもよい。ニトリル９−スキームＩの製造および使用は、２００１年３月２日に出願されたＰＣＴ/ＵＳ０１/０６６８８にも見出すことができ、この開示は、本明細書中にその全容を引用により組み込む。
【００７０】
ニトリル１０−スキームＩは、ジクロロメタン中室温にてＤＩＢＡＬを用いて容易に還元して(Boschelliat et al., J. Med. Chem. (1998), 4365-4377)、非置換イミン１３−スキームＩ(Ｒ＝Ｈ)と共に所望の２−スキームＩを得た。非置換イミン１３−スキームＩ(Ｒ＝Ｈ)はインサイチュで、ＨＣｌを用いて２−スキームＩへと加水分解した。リチウムアルミニウムヒドライド、レーニーＮｉ、またはＳｎＣｌ２などの他の反応試薬を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いて、１０−スキームＩの２−スキームＩへの変換を行ってよい。
【００７１】
アルデヒド２−スキームＩは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)などのパラジウム触媒を用いて、スズキカップリング反応下でアリールボロンサンへとカップリングして、優れた収量の３−スキームＩを得た。別法として、２−スキームＩのビアリールカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または３−スキームＩなどのビ−アリール架橋カップリング生成物を得るのに公知の有機金属試薬を用いて行ってよい[例えば、Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68を参照されたい]。２−スキームＩにおける塩素の置換は、窒素求核電子[関連するアミノ化に関して、米国特許第3,631,045号および第3,910,913号を参照されたい]、硫黄求核電子[Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705を参照されたい]、酸素求核電子、またはアルキル求核電子を用いて達成してよい。
【００７２】
３−スキームＩは次いで、３の方法の１つにより、ピリドピリミジノン５−スキームＩへと変換した。第一の方法はウィティヒ反応をホルナー−エモンスにより変更されるように用いて、３−スキームＩを４−スキームＩへと変換した。この反応では、アルデヒド３−スキームＩを適当なリンイリド、例えばトリエチルホスホノアセテートまたはメチルジエチルホスホノアセテートなどで処理して、オレフィン中間体４−スキームＩを得た。反応は、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウムなどの適当な塩基中、およびジエチルエーテル、ジオキサン、またはエタノールなどの適当な有機溶媒中にて行った。３−スキームＩの４−スキームＩへの変換は、ピーターソンのオレフィン化反応、または無水酢酸、マロン酸およびそのモノアルキルエステル、またはエチルアセテートを用いるアルドールに基くオレフィン化反応を用いて行なってもよい。
【００７３】
密封チューブ中２２０℃でトルエン中で４−スキームＩを加熱後(Matyus et al. Heterocycles (1985), 2057-64)、溶媒を除去して、所望の生成物５−スキームＩを得た。この反応は、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビ(トリメチルシリル)アミド、またはＬＤＡなどの適当な塩基の存在下で、および有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンなどの適当な有機溶媒中で行ってよい。
【００７４】
第２の方法は、ホルナー−エモンス反応をStillの変更(Still et al., Tetrahedron Lett. (1983), 4405-8; Jacobsen et al., Tetrahedron (1994), 4323-34)にて用いて、所望の生成物５−スキームＩおよびトランス異性体４−スキームＩの混合物を生じた。トランス異性体４−スキームＩを単離し、次いで所望の生成物５−スキームＩへと、トルエン中、密封チューブ中で前記のように２２０℃へと加熱することにより変換した。
【００７５】
第３の方法は、分子内アルドール縮合を後に行う、アセチル化剤(無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンなど)および適当な塩基(ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンなど)により促進される３−スキームＩのアセチル化を含み、非常に優れた収率で５−スキームＩを得た。第３の方法は、Ｒ３が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである場合に最適である。Ｒ３がアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基である場合、反応が以下のスキームＩＩに示すごとく単離されてよい、以下に示すような式(ＶＩＩ)(３ａ−スキームＩＩ)の重要な中間体を形成することは明らかでない。式(ＶＩＩ)の化合物は、好ましくは単離されないが、塩基と、または加熱にてさらに反応させて、５−スキームＩへと環化する。第一および第二の方法は、全他のＲ３基のために用いる。
【００７６】
スルフィド５−スキームＩのスルホン６−スキームＩへの酸化は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)を用いて、高収率および純度にて行った。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)またはオキソン(登録商標)の１または２当量を用いてスルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第４アミンＮ−オキシド、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ぺルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムにより行うこともできる。
【００７７】
スルホン６−スキームＩの最終生成物７−スキームＩへの置換は、通常通り、過剰のアミンをＮ−メチルピロリジン中で用いて行った(Barvian et al., J. Med. Chem. (2000), 4606-4616)。広範な第一級アミンが、この反応を優れた収率で受けた。いくつかの場合に(Ｏ−置換またはスルホンアミド形成において)、求核原子のアニオンを、ジメチルホルムアミド中で塩基(通常水素化ナトリウム)を用いて調製し、次いでスルホンに加えた。これらの反応の収率は通常、低かった。同様に関連する、ＸがＳＯ−アルキル、またはＳＯ２−アルキルである本明細書中の化合物のスルホンおよびスルホキシドは、広範囲の求核電子により置換されることが文献において報告されている。つまり、Ｘがアルキルスルホンまたはスルホキシドである本明細書中の化合物の類似体は、さらなる塩基触媒を用いずに、好ましくは極性非プロトン性溶媒、制限されるものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン(ＮＭＰ)などの中で、およびアミンの求核性により種々の温度で第一級および第二級アルキルアミンにより置換されてよい。例えば、式(Ｉ)の化合物の類似体のスルホンのエタノールアミンとのＮＭＰ中での置換は、３０分６５℃にて起こり、一方、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンなどのより妨害性のアミンには、高温および長い反応時間(８０℃、２４時間以上の反応時間)が必要であり得る。スルホンは、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンで、高温にて置換されてもよいが、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基をＤＭＳＯ中で用いるアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする場合がある。加えて、式(Ｉ)の化合物のスルホキシド類似体は、特許文献(ＷＯ９９/３２１２１)に既に開示されているように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアンモニウム塩で容易に置換し得る。同様に、式(Ｉ)および(Ｉａ)のスルホンおよびスルホキシド類似体は、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換されてよい。例えば、スルホンをＸ置換基として含む(Ｉ)の類似体は、アルコール中で、ナトリウムアルコキシドで置換されてよく、別法として、反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核原子を、アルコールまたはフェノールからナトリウム、ＮａＨ、またはナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの適当な塩基を、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で用いて作成してよく、または正味の反応として行ってよい。同様に、式(Ｉ)および(Ｉａ)に関連するスルホンは、例えば、アリールまたはアルキルグリニャール試薬、または有機リチウム、有機亜鉛、有機スズまたは有機ホウ素などの関連する有機金属で置換してよい。これら反応は、いくつかの場合において、ＰｄまたはＮｉ触媒を用いるような、遷移金属触媒反応を必要とする。ＮａＨまたは他の適当な塩基をＴＨＦ中で用いたアニオンの作製による、シアニド、マロネートアニオン、不活性エノラート、または複素環式Ｃ求核原子、１-メチルイミダゾールアニオンなどでの関連する２-ピリミジンスルホンの置換も先に開示されている(例えば、Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976を参照されたい)。例えば、Ｘがアルキルスルホンである式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の類���体は、１-メチルイミダゾールのｎ-ブチルリチウムとの、ＴＨＦなどの溶媒中約−７０℃での温度での処理により作製される１−メチルイミダゾールのアニオンで置換して、イミダゾールＣ−２にて置換されたＣ−アルキル化生成物を得てよい。
【００７８】
本明細書中の目的に関して、ＸがＲ２またはＮＨＳ(Ｏ)ｍＲ２である式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)、および(ＩＩａ)の化合物は、６−スキームＩの化合物から、式(Ｉ)および(Ｉａ)に関して記載される適当な「Ｘ」官能基を用いるスルホンの置換により得てよい。ＸがＳ(Ｏ)ｍＲ２およびＲ２がメチル以外のものである式(Ｉ)、(Ｉａ)、(ＩＩ)および(ＩＩａ)の化合物を得るためには、対応する化合物６−スキームＩにおけるスルホンのチオール(Ｒ２ＳＨ)による置換の後で、所望によりＭＣＰＢＡまたはＫＭｎＯ４などの適当な酸化剤を用いる酸化を行う。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸またはオキソン(登録商標)などの酸化剤を用いて、スルホキシドまたはスルホンいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第四アミンＮ−オキシドにより達成されてもよい。スルフィドの酸化のための他の方法には、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ペルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの使用が含まれる。
【００７９】
８−スキームＩは、アルコール中対応するナトリウムアルコキシドの存在下でトランスエステル４−スキームＩを加熱することによっても調製することができる。この反応の収率は、第一級アルコールに関しては非常に高かったが、第二級アルコールに関してはもっと長い反応時間が必要であった。ナトリウムアルコキシドは、対応するアルコールおよび塩基、ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどから容易に調製してよい。
【００８０】
トランスエステル４−スキームＩのＳｍＩ２での還元により、還元された類似体１１−スキームＩが得られる。この還元は、水素ガス、液体アンモニア中のリチウム、ＴＨＦ、エタノール、またはジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒中のホウ化水素マグネシウムまたはナトリウムなどの他の還元剤の存在下で行うこともできる。
【００８１】
エステル１１−スキームＩの環化を、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて行い、還元された類似体１２−スキームＩを得ることができる。他の有機塩基、ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはＴＥＡなどを、メタノール、エタノール、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いることができる。生成物１２−スキームＩは、エステル１１−スキームＩを１５０℃へと、トルエン、キシレンまたはイソプロパノールなどの適当な有機溶媒中で加熱することにより得ることもできる。
【００８２】
【化３】
2010195795.tif 000004
Scheme I
【００８３】
本明細書中に記載されるものと同様の中間体を製造するための、当業者が見出すことができるさらなる方法は、WO 99/41253, now US patent 6,200,977; US 6,153,619; US 6,268,310; US 5,468,751; US 5,474,996; and EP 1 040 831に見出し得る。
【００８４】
本発明の式(ＶＩＩ)の化合物の選択的調製の例を以下のスキームＩＩに示し、および前に記載する。
【００８５】
【化４】
2010195795.tif 000005
Scheme II
【００８６】
本発明の他の態様は、式(ＩＩＩ)：
【化５】
2010195795.tif 000006
(式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、ここで、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規な中間体である。
【００８７】
好ましくは、ＲｇはＣ１−４アルキル、およびより好ましくはメチルである。
好ましくは、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。より好ましくは、ｍは０または２である。
【００８８】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアルキル基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように２、４、または６−位で置換され、または２、４−位で２−置換される。
【００８９】
本発明の他の態様は、式(ＩＩＩａ)：
【化６】
2010195795.tif 000007
(式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、ここで環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)の新規な中間体である。
【００９０】
以下の式(ＩＩＩ)および(ＩＩＩａ)、および(ＩＶ)および(ＩＶａ)の化合物の置換基は、本明細書中の式(Ｉ)または(ＩＩ)の最終化合物に関して選択したものにそれぞれ従う。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、式(ＩＶ)：
【化７】
2010195795.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９２】
本発明の別の態様は、式(ＩＶａ)：
【化８】
2010195795.tif 000009
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩａ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９３】
本発明の別の態様は、式(ＩＶ)：
【化９】
2010195795.tif 000010
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式(ＩＩＩ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９４】
本発明の別の態様は、式(ＩＶａ)：
【化１０】
2010195795.tif 000011
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍは、前記式(ＩＩＩａ)に関して定義するものである)の新規な中間体である。
【００９５】
本発明の別の態様は、式：
【化１１】
2010195795.tif 000012
(式中、Ｒ１はハロゲン、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外のものである；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規中間体である。
【００９６】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回またはそれ以上置換されていてよいアリール基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２,４−ジフルオロ、２,４,６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換、または２−置換される。
【００９７】
好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。
【００９８】
好ましくは、任意の置換基Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳＨ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ７、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣＮ、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＯＲ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)Ｒ６、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(＝ＮＲ１０)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＯＣ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＮＲ４Ｒ１４、または(ＣＲ１０Ｒ２０)ｎＮＲ１０Ｃ(Ｚ)ＯＲ７から独立に選択される。
【００９９】
より好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルから独立に選択される。
【０１００】
式(ＶＩ)の典型的な化合物には、制限されるものではないが、以下のものが含まれる。
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０１】
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-クロロフェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０２】
4-(2-クロロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド; 
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキシアルデヒド; 
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０３】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2-フルオロフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０４】
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０５】
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド; 
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
【０１０６】
4-(1-エチルプロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド;
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド;および、
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルボキシアルデヒド。
【０１０７】
本発明の別の態様は、式
【化１２】
2010195795.tif 000013
(式中、Ｒ１は、ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ(Ｒｂ)(Ｒｄ)、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｄ)、Ｎ(Ｒｄ)Ｃ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、酸素、ＯＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)、Ｓ(Ｏ)ｍ、またはＳ(Ｏ)ｍＣ(Ｒｃ)(Ｒｄ)；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)
の新規な中間体である。
【０１０８】
好ましくは、前記のように、式(ＶＩ)および(ＶＩａ)の化合物の置換基は、本明細書中の式(Ｉ)、および式(ＩＩ)の最終化合物のものに従う。
式(ＶＩ)の典型的な化合物には、制限されるものではないが、４−(２−クロロ−フェニルアミノ)−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドが含まれる。
【０１０９】
本発明の他の態様は、式(ＶＩＩ)：
【化１３】
2010195795.tif 000014
(式中、Ｒ１は式(Ｉ)の化合物に関して前に定義するものであり、およびＲ３、Ｒｇ、およびｍは式(ＩＩＩ)の化合物に関して定義するような置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である)
の新規な中間体である。
【０１１０】
本発明の他の態様は、式(ＶＩＩａ)：
【化１４】
2010195795.tif 000015
(式中、Ｒ１は式(ＩＩ)の化合物に関する前記のものであり、およびＲ３、Ｒｇおよびｍは、式(ＩＩＩａ)の化合物に関する前記のような、置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である)
の新規中間体である。
【０１１１】
本発明の他の態様は、式
【化１５】
2010195795.tif 000016
(式中、Ｒ１は、ハロゲン；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外である；
ｍは０、または１または２の値を有する整数である；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである)の新規な中間体である。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素である。
適当には、Ｒ３置換基は本明細書中の式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物に関するものと同じである。
【０１１３】
処置の方法
式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、制限するものではないが単核細胞および/またはマクロファージなどの、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性のサイトカインの産生により悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態の予防的処置または治療的処置のための医薬の製造に使用することができる。
【０１１４】
本明細書中の目的に関して、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、他が示されない限り、式(Ｉ)の化合物に関して言及するものである。
【０１１５】
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどの前炎症性サイトカインを阻害することができ、それゆえ、治療に用いることができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織を冒し、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な臨床上の炎症媒介因子である。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【０１１６】
従って、本発明によりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なサイトカイン妨害量を投与することを含む方法が提供される。
【０１１７】
式(Ｉ)の化合物は、プロスタグランジンエンドぺルオキシドシンセターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)など、多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性タンパク質を阻害することができ、およびそれゆえ、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ(ＣＯ)経路のこれらの前炎症性脂質媒介因子は、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。それゆえ、広範な細胞および組織に影響を及ぼし、そして、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症性媒介因子であるプロスタグランジンなど、アラキドン酸から誘導されるこれらの産物を導くＣＯＸ−２の調節。ＣＯＸ−１の発現は、式(Ｉ)の化合物により、達成されない。ＣＯＸ−２のこの選択的な阻害は、結果的に細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害するＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発性の不都合を緩和または削減し得る。つまり、これらの前炎症性媒介因子の阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。最も顕著には、これらの炎症性媒介因子、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みのレセプターの感作など、または浮腫に関係している。それゆえ、痛みの処置に関するこの態様には、神経筋肉痛、頭痛、癌の痛み、および関節痛の治療が含まれる。式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害により有用である。
【０１１８】
従って、本発明により、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。本発明により、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的治療法も提供される。
【０１１９】
特に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態であって、制限するものではなく単核細胞および/またはマクロファージなどの、そのような哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性の、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生により悪化もしくは引き起こされる疾患状態の予防または治療において用いる。
【０１２０】
従って、他の態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が、疾患の悪化および/または原因に関わっている多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、卒中、内毒素血症および/または毒ショック症候群、エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応または炎症性内臓疾患などの他の急性または慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、カへキシー、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が含まれる。近年の試験により、ＩＬ−１の活性は、糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー疾患にも関連づけられている。
【０１２２】
ＣＳＡＩＤインヒビター化合物の、ＣＳＢＰ媒介性疾患状態の治療のための使用には、(前記のような)アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などの神経変性疾患が含まれ得るが、これらに制限されるものではない。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
過剰または非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、通風性関節炎および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨再吸収疾患、心臓、脳、および腎臓再潅流障害、移植片対宿主反応、移植拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、脳炎を含む脳の感染(ＨＩＶ−誘導性の形態を含む)、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤ関連性合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱を含む多くの疾患を媒介するのに、または悪化させるのに関与している。
【０１２５】
式(Ｉ)の化合物は、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるか、またはインビトロでのＴＮＦの産生を誘発するところのウイルス感染の治療にも有用である。本明細書における治療のために企図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または式(１)のＴＮＦ阻害化合物により直接的または関節的に低下した複製によるなど、阻害に感受性のあるものである。そのようなウイルスには、制限されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザ、ウイルスのアデノウイルスおよびヘルペス群、制限されるものではないが、ヘルペスゾアスターおよび単純ヘルペスなどが含まれる。従って、更なる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に苦しむ哺乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
ＩＬ−６およびＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス(ＨＲＶ)感染中に産生され、そしてＨＲＶ感染に伴う一般の感冒および喘息悪化の一因となることも認識されている(Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg et al. (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 and Zhu et al, J Clin Invest (1996), 97:421)。肺上皮細胞のＨＲＶでの感染によりＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることも、インビトロで立証されている(Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549.)。上皮細胞はＨＲＶの感染の主要部位を示す。それゆえ、本発明のさらなる態様は、必ずしもウイルスそのものの直接の影響ではない、ライノウイルスの感染に伴う炎症を減じるための治療法である。
【０１２７】
式(Ｉ)の化合物は、ＴＮＦの産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いられてもよい。動物における治療的または予防的処置のためのＴＮＦ媒介疾患には、前記のような疾患状態、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または制限されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１２８】
式(Ｉ)の化合物は、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦによるなど、過剰のサイトカインの産生により媒介または悪化される局所疾患状態、関節の炎症、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を含む炎症性の目の疾患；炎症に伴う発熱、痛みおよび他の疾患の治療または予防において、局所的に用いられてよい。歯周疾患も、サイトカインの産生に、局所的および全身的に関与。ゆえに、式(Ｉ)の化合物の、歯肉炎および歯周炎などの歯周疾患におけるサイトカインの産生に伴う炎症の調節のための使用が、本発明の別の態様である。
【０１２９】
式(Ｉ)の化合物は、ＩＬ−８(インターロイキン−８、ＮＡＰ)の産生を阻害することも示されている。従って、さらなる態様において、本発明は、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物において、ＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１３０】
過剰または非調節性のＩＬ−８の産生が、疾患を悪化するのにおよび/または引き起こすのに関与している多くの疾患状態が存在する。これらの疾患は、乾癬、炎症性内臓疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再還流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲におよぶ好中球の侵入により特徴づけられる。これらの疾患の全ては、好中球の炎症部位への化学走性の原因である増加したＩＬ−８の産生に伴う。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６)と比較して、ＩＬ−８は、好中球の化学走性を促進することおよび活性化に関してユニークな特性を有する。それゆえ、ＩＬ−８の産生の阻害により、好中球の侵入の直接的な低下が導かれる。
【０１３１】
式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を、それが通常のレベル、または場合によっては正常より下のレベルへとダウンレギュレートして、疾患状態を緩和または予防するのに充分な量で投与する。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、例えば本発明の内容においては、(ｉ)１ｍｌ当たり１ピコグラムよりも大きいか、またはそれに等しい遊離(細胞結合性でない)ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｌ−８またはＴＮＦのレベル；(ｉｉ)いずれかの細胞に関連するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または(ｉｉｉ)ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦそれぞれを産生する細胞または組織中における基本レベルを超すＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在である。
【０１３２】
式(Ｉ)の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのインヒビターであるという発見は、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生における式(Ｉ)の化合物の、本明細書中に開示するインビトロアッセイにおける効果に基く。
【０１３３】
本明細書中に用いるように、「ＩＬ−１(ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の産生を阻害する」なる用語は、
ａ) 制限されるものではないが、単核細胞またはマクロファージを含む全細胞によるサイトカインの放出の阻害による、サイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)のヒトにおける過剰なインビボレベルの正常レベルへの、または正常よりも下のレベルへの低下；
ｂ)ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、遺伝子レベルでのダウンレギュレーション；
ｃ)サイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の翻訳後の現象としての直接的な合成の阻害による、ダウンレギュレーション；または、
ｄ)ヒトにおけるサイトカイン(ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ)の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、翻訳レベルでのダウンレギュレーション
を意味する。
【０１３４】
本明細書中に用いるように、「ＴＮＦ媒介性疾患または疾患状態」なる用語は、ＴＮＦそのもの産生によるか、または制限するものでないＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの他のモノカインの放出を引き起こすことによるかのいずれかでＴＮＦが役割を果たす、いずれかおよび全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な要素である、およびその産生または活性がＴＮＦに反応して激化または分泌される疾患状態はそれゆえ、ＴＮＦにより媒介される疾患状態とみなされる。
【０１３５】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子である、いずれかの分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび/または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベータ(ＴＮＦ−β)を包含するがこれに限定されない。
【０１３６】
本明細書に用いる、「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過剰または非調節性のサイトカインの産生により悪化する、または引き起こされる疾患状態の予防または治療のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルの正常または正常より下のレベルへの低下を引き起こす式(Ｉ)の化合物の有効量を意味する。
【０１３７】
本明細書に記載するように、「ＨＩＶに感染したヒトの治療に用いるための、サイトカインの阻害」なる成句にて言及されるサイトカインは、(ａ)Ｔ細胞の活性化および/または活性化されたＴ細胞媒介性のＨＩＶ遺伝子の発現および/または複製の開始および／または維持、および/または(ｂ)カヘキシーまたは筋肉変性などの問題を伴ういずれかのサイトカイン媒介疾患に関連するサイトカインである。
【０１３８】
ＴＮＦ−β(リンホトキシンとしても知られる)は、ＴＮＦ−α(カケクチンとしても知られる)と密接な構造上のホモロジーを有するので、およびそれぞれは同様の生物学的反応を誘導し、そして同じ生物学的レセプターに結合するので、両ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは本発明の化合物により阻害され、そしてそれゆえ本明細書中で特に他が示されない限り、まとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１３９】
別にＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーはいくつかの研究所により独立に同定されている。２のリン酸化によるこの新規タンパク質キナーゼの活性化は、生理化学的ストレス、およびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの広範な刺激による刺激に際して、異なる細胞システムにおいて観察されている。本発明のサイトカイン生合成のインヒビター、式(Ｉ)の化合物のは、ＣＳＢＰ/ｐ３８/ＲＫキナーゼ活性の強くかつ選択的なインヒビターであることが決定された。これらのインヒビターは、炎症反応におけるシグナリング経路の関与を決定するのに役立つ。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路を、マクロファージにおけるサイトカインの産生におけるリポ多糖類の活性に対して規定することが可能となる。すでに示した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血性心不全、感状動脈バイパス移植(ＣＡＢＧ)手術、慢性腎不全、脈管形成および関連するプロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
【０１４０】
ＣＳＢＰインヒビターを、次いで、多くの動物モデルにて、抗炎症活性に関して試験した。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼインヒビターに対して相対的に非感受性のモデルシステムを選択した。インヒビターはそのような多くのインビボ研究において、有意な活性を示した。最も懸著なのは、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるその有効性、およびエンドトキシンショックモデルにおけるＴＮＦの産生の阻害である。後者の試験において、ＴＮＦの血漿レベルの低下はエンドトキシンショックに関連する死亡からの生存およびその予防に関連した。ラット胎児長骨器官培養システムにおいて骨再吸収を阻害することにおける化合物の有効性も非常に重要である。Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al.,  (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
【０１４１】
不適切な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性などの種々の目の新血管形成である。血管の過剰または増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および所定の関節炎疾患である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼインヒビターは、これらの疾患状態の脈管形成成分のブロッキングに有用であろう。
【０１４２】
本明細書中に用いられる「脈管構造の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した増殖」なる用語は、制限されるものではないが、血管腫および目の疾患により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４３】
本明細書中に用いられる「不適当な脈管形成」なる用語には、制限するものではないが、癌、転移、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症などにおいて起こるような組織の増殖を伴う小胞の増殖により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４４】
従って、本発明により、ＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置することを必要とする哺乳動物においてＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１４５】
式(Ｉ)の化合物または医薬上許容されるその塩を治療に用いるために、それは通常、常套の医薬実施に従い、医薬組成物へと処方する。本発明はそれゆえ、式(Ｉ)の化合物の有効量、非毒性量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４６】
式(Ｉ)の化合物、医薬上許容されるその塩およびそのように組み込んでいる医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口または吸入による薬物投与のために簡便に用いられるいずれかの経路により投与されてよい。式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物を常套法に従い常套の医薬キャリアと組み合わせることにより調製された常套の投与製剤にて投与されてよい。式(Ｉ)の化合物は、公知の第二の治療活性化合物と組み合わせた常套の投与製剤にて投与されてもよい。これらの方法には、所望の製剤へ、適当に成分を混合すること、粒状化すること、および圧縮することが含まれてよい。医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤の形態および特徴は、それが組み合わされるべき活性成分の量、投与の経路、および他の周知の変化により指定される。キャリアは、製剤の他の成分と相溶性であり、レシピエントにとって有害でないという点で「許容される」ものでなければならない。
【０１４７】
用いられる医薬キャリアは、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体キャリアの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独、またはワックスと合わせた、当該分野で周知の時間遅延物質、例えばモノステアリン酸マグネシウムまたはグリセリルジステアレートが含まれてよい。
【０１４８】
広範な医薬製剤を用いることができる。つまり、固体キャリアを用いる場合、製剤は、粉末またはペレット形態にて硬質ゼラチンカプセル中に入れられた錠剤、またはトローチまたは飴剤の形態であり得る。固体キャリアの量は、広く変化するが、好ましくは約２５ｍｇから約１ｇである。液体キャリアを用いる場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１４９】
式(Ｉ)の化合物は、局所にて、すなわち、非全身投与により投与されてよい。これらには、化合物が血流へはそれほど入らないような、表皮または頬面窩洞への式(Ｉ)の化合物の外部からの投与、およびそのような化合物の耳、目および鼻への点滴が含まれる。これに対して、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１５０】
局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ/ｗ、例えば１％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ/ｗを含んでもよいが、好ましくは５％ｗ/ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ/ｗを含む。
【０１５１】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および/またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などどの油を含んでもよい。
【０１５２】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。
【０１５３】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および/または殺真菌剤および/または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、塩化ベンザルコニウム(０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０１５４】
式(Ｉ)の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製される。式(Ｉ)の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、通常の技術により調製される。
【０１５５】
式(Ｉ)の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.１〜約８０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０.２〜３０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０.２〜約３０ｍｇ/ｋｇ、およびより好ましくは約０.５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日につき１〜４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ/ｋｇ〜約１ｍｇ/ｋｇである。式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０１５６】
式(Ｉ)の新規化合物は、ＣＳＢＰ/ｐ３８またはサイトカインの阻害若しくは産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置と関連して用いられてよい。特に、動物における治療的または予防的処置のためのＣＳＢＰ/ｐ３８媒介疾患には、処置の方法のセクションにて本明細書中に記載したような疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ感染貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または、制限するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１５７】
本発明のさらなる態様は、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる一般の感冒または呼吸器ウイルス感染を治療することを必要とするヒトにおいて、これらを治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ/ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる態様は、インフルエンザ誘導性の肺炎を治療することを必要とするヒトにおいて、インフルエンザ誘導性の肺炎を予防することを含めて治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ/ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
【０１５８】
本発明はさらに、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に伴う炎症の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼインヒビターの使用にも関する。
【０１５９】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス(ＨＲＶ)、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を指向する。特に、本発明は、(そのような感染による)喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染を指向する。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することがライノウイルスを処置するのに有効であり得ることは公知であるが、一般の感冒を引き起こしているＨＲＶまたは他の呼吸機ウイルス感染を治療することに関するｐ３８キナーゼのインヒビターの使用は新規であると確信する。
【０１６０】
本明細書にて処置される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎などの二次的なウイルス感染を伴うものであってよいことにも注意すべきである。
本明細書における使用に関して、処置は、そのような感染に感受性のある処置群における使用のための予防が含まれてよい。それは、患者の症状の兆項を減じること、兆項を緩和すること、重篤度を減じる、発症を減じる、またはいずれかの他の変化を減じることを含んでよく、治療結果を改良するものである。
【０１６１】
本明細書における処置は、ウイルス生物体自身の除外または処置を指向しているのではなく、他の疾患、または喘息(そのような感染により誘導される)、慢性気管支炎、慢性閉塞性灰疾患、中耳炎、および副鼻腔炎などの疾患の兆項を悪化させる呼吸器ウイルス感染の治療を指向するものであることに注意すべきである。
本明細書における処置のために好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス感染(ＨＲＶ)または呼吸器シンシチウイルス(ＲＳＶ)である。
本発明は、以下の生物学的実施例を引用することによりここに示すが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１６２】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイにより決定されてよい。
インターロイキン−１(ＩＬ−２)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)に関するアッセイは、当該分野で周知であり、および多くの公開文献および特許において見出すことができる。本明細書における使用のための典型的な適当なアッセイは、Adams et al., US 5,593,992に開示されており、その開示はその全容を引用により組み込む。
【０１６３】
インターロイキン−１(ＩＬ−１)
ヒト末梢血単核細胞をボランティアのドナーまたは血液バンク軟膜いずれかからの新鮮な血液調製物から、Colotta et al, J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従い、単離および精製する。これらの単核細胞(１×１０６)を２４−ウェルのプレートに、ウェルあたり１−２００万/ｍｌの濃度で蒔く。細胞を２時間接着させ、その後、非接着細胞を、穏やかに洗浄することにより除去する。試験化合物を次いで細胞へ、リポ多糖類(５０ｎｇ/ｍｌ)の添加１時間前に添加し、次いで培養物を３７℃にてさらに２４時間インキュベートする。この期間の終わりに、培養上清を取り出し、細胞および全残骸を除く。培養上清を次いですぐに、ＩＬ−１の生物活性に関して、Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)の方法(Ａ２３１８７イオノフォアと協調して、インターロイキン２産生細胞系統(ＥＬ−４)を刺激してＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の能力に基く)またはLee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-12 (1990)の方法(ＥＬＩＳＡアッセイ)のいずれかによりアッセイする。
【０１６４】
インビボＴＮＦアッセイ：
(１)Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res.,XIX (6), 243-248 (1993);または、
(２)Boehm, et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996)
これらの明細は引用により本明細書中にその全容を組み込む。
【０１６５】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘導性のＴＮＦαの産生
ネズミにおけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦαの産生のインビボでの阻害を評価するために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１６６】
マウスにおける方法
Charles River研究所からの雄のＢａｌｂ/ｃマウスを、化合物またはビヒクルで(３０分間)前処理する。３０分の前処理後、マウスに２５μｌのリン酸バッファー塩水中のＬＰＳ(Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MOからのリポ多糖類)２５μｇ/マウスを腹腔内に与える。２時間後、マウスをＣＯ２の吸入により殺し、次いで血液標本をヘパリン凝血防止血液採取チューブに採血により集め、ついで氷上に保存する。血液標本を遠心分離し、そして血漿を集め、次いで−２０℃にてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのアッセイまで保存した。
【０１６７】
ラットにおける方法
Charles River研究所からの雄のルイスラットを、種々の時点で、化合物またはビヒクルを用いて前処理する。決められた前処理時間後、ラットにＬＰＳ(Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St Louis, MOからのリポ多糖類)を３.０ｍｇ/ｋｇで、腹腔内投与する。ラットをＣＯ２の吸入により殺し、次いで全血を各ラットから、ＬＰＳの注射後９０分の心臓穿刺により集める。血液標本を遠心分離し、そしてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのレベルに関する分析のために血漿を集めた。
【０１６８】
ＥＬＩＳＡ法
ＴＮＦαのレベルを、Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)にて記載されているように、その開示を、引用によりその全容を本明細書中に組み込むサンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα(Genzyme, Boston, MA)および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα(Genzyme)を用いて測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体(Pierce, Rockford, IL)を添加し、次いでペルオキシダーゼのための基質(１ｍｇ/ｍｌオルトフェニレンジアミンを１％過酸化尿素と共に)を添加した。各動物からの血漿サンプル中のＴＮＦαのレベルを、組換えネズミＴＮＦα(Genzyme)で作製した標準曲線から算定した。
【０１６９】
ヒト全血におけるＬＰＳ−刺激性のサイトカインの産生
アッセイ：試験化合物濃縮物は１０×濃縮物にて調製し、そしてＬＰＳは１μｇ/ｍｌ(５０ｎｇ/ｍｌ ＬＰＳの最終濃度)にて調製し、次いで１.５ｍＬのエッペンドルフチューブへと５０μＬ容積で添加した。ヘパリンにて凝血防止されるヒトの全血を健康なボランティアから得、そして化合物およびＬＰＳを含むエッペンドルフチューブへ０.４ｍＬ容積にて分け、次いでチューブを３７℃にてインキュベートした。４時間のインキュベーション後、チューブを５０００ｒｐｍにて５分間、ＴＯＭＹマイクロフュージ中で遠心分離し、血漿を回収し、次いで−８０℃にて凍結した。
【０１７０】
サイトカイン測定：  ＩＬ−Ｉおよび/またはＴＮＦを常套のＥＬＩＳＡ法を用いて定量した。イン−ハウスのＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から決定し、そして、試験化合物に関するＩＣ５０値(ＬＰＳ−刺激性のサイトカイン産生の５０％を阻害する濃度)を線形回帰曲線により算定した。
【０１７１】
ＣＳＢＰ/ｐ３８キナーゼのアッセイ：
本アッセイにより、上皮細胞増殖因子レセプター(ＥＧＦＲ)由来のペプチド中のトレオニン残基(Ｔ６６９)への[３２Ｐ]ＡＴＰからの３２ＰのＣＳＢＰ/ｐ３８触媒性移送を測定する(Gallagher et al., 「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘導性サイトカインの産生の調節：ＣＳＢＰキナーゼの阻害」 BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照されたいを参照されたい)。
【０１７２】
反応は、丸底９６ウェルのプレート(Corningから)中３０ｍｌ容積にて行った。反応液は、２５ｍＭのへぺス、ｐＨ７.５；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０.１７ｍＭのＡＴＰ(ｐ３８のＫｍ[ＡＴＰ](Lee et al., Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dec. 1994)を参照されたい)；２.５μＣｉの[ｇ−３２Ｐ]ＡＴＰ；０.２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０.１％のＢＳＡ；１０％のグリセロール；０.６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母で発現させ、活性化し、そして精製したｐ３８を含んだ。反応は、[ガンマ−３２Ｐ]Ｍｇ/ＡＴＰの添加により開始し、次いで２５分間３７℃にてインキュベートした。(ＤＭＳＯに溶解した)インヒビターを反応混合物と氷上３０分間インキュベートした後、３２Ｐ-ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.１６％であった。反応を、１０μｌの０.３Ｍリン酸の添加により終結させ、リン酸化ペプチドを、ｐ８１リンセルロースフィルター上にそれを捕獲することにより反応液から単離した。フィルターを７５ｍＭのリン酸で洗浄し、次いで組み込まれた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条件下で、ｐ３８の特異的活性は、４００-４５０ｐｍｏｌ/ｐｍｏｌ酵素であり、活性はインキュベーションの２時間まで線形であった。キナーゼ活性値を、トータルの１０-１５％である、基質の不在下に生じる値を差し引いた後に得た。
【０１７３】
試験した式(Ｉ)および(Ｉａ)の典型的な最終化合物、実施例２９、３１〜３５、３７〜４１、４３、４５〜４７、６０〜６５、６７〜１０５、１０７〜１０９、１１２〜１８６、１８８〜１９３、１９５〜２３１、２３３〜２３９、２４１〜２４３は全て、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
式(ＩＩ)および(ＩＩａ)の典型的な最終化合物、実施例１１は、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１７４】
外傷性脳障害アッセイにおけるＴＮＦ-α
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害(ＴＢＩ)後の、特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現に関する実験が提供される。ＴＮＦ-αは神経成長因子(ＮＧＦ)を誘導し得、そして活性化された星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激し得るので、ＴＮＦ-αの遺伝子発現のこの外傷後の変化が、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性の反応の両方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７/３５８５６に見出すことができる。
【０１７５】
ＩＬ-ｂｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害(ＴＢＩ)後の、特定脳領域におけるインターロイキン−１β(ＩＬ−１β)ｍＲＮＡの局所発現が特徴づけられる。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後のＩＬ−１βｍＲＮＡの一時的な発現が、特定脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインに関するこれらの局所的変化は、脳障害の外傷後の病的な、または再生性の後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７/３５８５６に見出すことができる。
【０１７６】
血管形成アッセイ
本明細書中に引用によりその開示を組み込むＷＯ９７/３２５８３には、炎症性血管形成の決定に関するアッセイが開示されているが、これを、サイトカインの阻害により血管の過剰もしくは不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに用いてよい。
【０１７７】
ライノウイルス/インフルエンザアッセイ
細胞系統、ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ/ＰＲ/８/３４を、America Type Culture Collection(ATCC)から購入した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、Clonetics Corpから購入したＢＥＧＭ(気管支上皮成長培地)を用いて、ＡＴＣＣにより提供される説明に従って培養した。ウイルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物は、１０％の子ウシ血清、２ｍＭのｌ−グルタミン、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーを含むイーグル最少必須培地(ＭＥＭ)中に維持した。
【０１７８】
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビトロ感染に関するSubauste et al、既出により報告された方法の変更を、これらの研究に用いた。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞(２×１０５/ウェル)は、コラーゲンでコートしたウェル中でライノウイルスでの感染前に２４時間培養した。ライノウイルス血清型３９を細胞培養物に、３４℃での１時間のインキュベーションのために添加し、その後、摂取物を、新鮮な培地で置き換え、次いで培養物をさらに７２時間３４℃にてインキュベートした。感染後７２時間で集めた上清を、サイトカインタンパク質濃度に関して、市販のキット(Ｒ＆Ｄシステム)を用いてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ウイルスの収率をさらに、ＨＥＬＡ細胞培養物にてミクロ滴定アッセイを用いて培養上清から決定した(Subauste et al., 既出 1995)。ｐ３８キナーゼインヒビターで処理した培養物において、薬物を感染前の３０分で添加した。化合物のストックはＤＭＳＯ中に調製し(１０ｍＭ薬物)、次いで−２０℃にて保存した。
【０１７９】
ｐ３８キナーゼの検出に関して、培養物を成長因子および添加剤を含まない基本培地中でインキュベートして、活性化されたｐ３８キナーゼの細胞内レベルを減じた。ライノウイルスの添加後の種々の時点で細胞を回収した。免疫ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を、市販のキットで分析し、次いで、製造業者の指示(PhosphoPlus p38 MAPK抗体キット；New England BioLabs Inc.)に従い行った。
【０１８０】
いくつかの実施例において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス(株Ａ/ＰＲ/８/３４)で感染した。培養上清を感染後４８および７２時間で回収し、前記のようにサイトカインに関してＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１８１】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ/ＰＲ/８/３４サブタイプＨ１Ｎ１(ＶＲ−９５American Type Culture Collection, Rockville, MD)は、１０日齢のニワトリの卵の尿膜窩洞にて生育させた。３７℃でのインキュベーションおよび２時間半の４℃での冷却後、尿膜液を回収し、蓄え、次いで遠心分離して(１０００ｒｃｆ；１５分；４℃)、細胞を除去した。上清を等分し、次いで−７０℃にて保存した。ウイルスのストック培養物の力価は、１.０×１０１０組織培養感染価/ｍｌ(ＴＣＩＤ５０)であった。
【０１８２】
接種法：４匹の６週齢の雌のＢａｌｂ/ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを、Charles River, Raleigh, NCから得た。動物を鼻腔内感染させた。マウスをケタミン(４０ｍｇ/ｋｇ；Fort Dodge Labs, Fort Dodge, Ia)およびキシラジン(５ｍｇ/ｋｇ；Miles, Shawnee Mission, Ks)の腹腔内注射により麻酔し、次いで２０μｌのＰＢＳ中に希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を接種した。動物を毎日、感染の徴候に関して観察した。全動物試験は、SmithKline Beecham Pharmaceuticals Institutional Animal CareおよびUse Committeeにより認可された。
【０１８３】
ウイルス滴定：感染後種々の時点で、動物を屠殺し、次いで肺を無菌状態で回収した。組織を１ミクロンのガラスビーズ(Biospec Products, Bartlesville, OK)および１ｍｌのイーグル最少必須培地を含むバイアル中で均質化した。細胞の破片を１０００ｒｃｆにて１５分間４℃での遠心分離により除去し、次いで上清をＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓(ＭＤＣＫ)細胞に関して連続希釈した。３７℃(５％ＣＯ２)でのインキュベーションの５日後、５０μｌの０.５％ニワトリ赤血球をウェル当たりに添加し、次いで凝集を１時間後に室温で読んだ。ウイルス力価は、ロジスティック回帰により算定される５０％組織培養物感染価(ＴＣＩＤ５０)として表す。
【０１８４】
ＥＬＩＳＡ：サイトカインレベルを市販のキットを用いて定量ＥＬＩＳＡにより測定した。耳の標本を、組織ｍｉｎｓｅｒをＰＢＳ中で用いて均質化した。細胞の破片を、１４,０００ｒｐｍにて５分間の遠心分離により除去した。サイトカイン濃度および閾値を製造業者により記載されるように、決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ(R&D Systems, Minneapolis, MN)。
【０１８５】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：ミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)の活性を、Bradley et al. (1982)により記載されているように動力学的に決定した。簡単には、ウサギの角膜をヘキサデシルトリメチル-臭化アンモニウム(ＨＴＡＢ)(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)中で均質化し、これを０.５ｍのリン酸カリウムバッファー(J.T. Baker Scientific, Phillipsburg, NJ)中に溶解した。均質化の後、標本を凍結超音波処理に供した(Cole-Parmer 8853, Cole-Parmer, Vernon Hills, Il)。懸濁液を次いで１２,５００×ｇ１５分間４℃での遠心分離により浄化した。ＭＰＯの酵素活性を、Ｏ-ジアニシジンジヒドロクロライド(ＯＤＩ)０.１７５ｍｇ/ｍｌ(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)の、.０００２％の過酸化水素(Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)との反応中の吸収における比色変化により決定した。測定は、温度調節装置を据えつけたベックマン(Beckman)Du640スペクトロメーター(Fullerton, Ca.)を用いて行った。アッセイすべき５０μｌの物質を９５０μｌのＯＤＩに添加し、次いで吸収の変化を４６０ｎｍの波長にて２分間２５℃にて測定した。
【０１８６】
全身プレチスモグラフィー：インフルエンザウイルス感染マウスを、約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックスに入れた。１ｌ/分のバイアス気流をボックスに加え、次いでBuxco XAデータ獲得および呼吸分析システム(Buxco Electronics, Sharon, CT)を用いて気流の変化を測定および記録した。動物をプレチモグラフボックスに２分間順応させた後、気流データを記録した。気道の測定は、Ｐｅｈｎ(高まった息継ぎ)として算定した。Ｐｅｈｎは、気道閉塞の指標としてすでに示されており、そして、増加した胸膜圧と関連する。Ｐｅｎｈ算定のアルゴリズムは以下のようである。Ｐｅｎｈ＝[(呼息時間/弛緩時間)−１]×(ピーク呼息流/ピーク吸息流)、ここで、弛緩時間は一回呼吸量の７０％が吐き出されるのに必要とされる時間の合計である。
【０１８７】
動脈の酸素飽和の測定。舌センサーを備えたNonin獣医ハンドヘルドパルスオキシメーター８５００Ｖ(Nonin veterinary hand held pulse oximeter 8500V)を用いて、すでに記載されているように(Sidwell et al. 1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36:473-476)一日の動脈の酸素飽和％ＳｐＯ２を測定した。
さらなるデータおよびアッセイ変更は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ/ＵＳ００/２５３８６、(ＷＯ０１/１９３２２)に見出すことができ、この開示は引用によりその全容を組み込む。
【０１８８】
合成実施例
本発明を以下の実施例を引用して記載するが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。全温度は摂氏度として示し、全溶媒は利用できる最高の純度であり、および全反応は必要な空気雰囲気にて無水条件下で行う。
【０１８９】
マススペクトルは、電気スプレーイオン化(electrospray ionization)を用いて開架式のＬＣ-ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：４.５％〜９０％のＣＨ３ＣＮ(０.０２％ＴＦＡ)、０.４分の保持および１.４分の再平衡化を含む３.２分にて；ＭＳ、２１４ｎｍのＵＶ、および光分散検出器(ＥＬＳ)による検出。カラム：１×４０mm Aquasil(C18) 1H-NMR(以下「ＮＭＲ」)スペクトルは、Bruker AM 400スペクトロメーターまたはBruker AVANCE 400を用いて、400MHzにて記録した。多重度は、以下を示す。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒは広いシグナルを示す。分取(ｐｒｅｐ)ｈｐｌｃのために；最終生成物の約５０ｍｇを５００μＬのＤＭＳＯに、５０×２０ｍｍＩ.Ｄ.のＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラム上、２０ｍＬ/分にて、Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)中１０％ＣＨ３ＣＮ(０.１％のＴＦＡ)〜９０％のＣＨ３ＣＮ(０.１％のＴＦＡ)の１０分間の勾配および２分間の保持(他を示さない場合)にて注入した。フラッシュクロマトグラフィーは、他を示さない場合、ジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサンの種々の相対濃度を含む溶媒混合液中Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)に対して行った。クロマト装置クロマトグラフィーは、既に記載されているものであり(Desai, HK; Joshi, BS; Panu, AM; Pelletier, SW J. Chromatogr. 1985 223-227.)、Analtech, Wilmington DE, USAから入手可能なクロマト装置プレートにて行った。
【０１９０】
ｓａｔｄ＝飽和；ａｑ＝水性；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；他の省略は、ＡＣＳスタイルガイド(American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載されているようである。
【０１９１】
【０１９２】
実施例１
【化１６】
2010195795.tif 000017
【０１９３】
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
乾燥DMSO溶液(100 mL)中のアニリン(550マイクロリットル(以下「μL」または「μL」)、6ミリモル(以下「mmol」)、1.2当量(以下「eq」))の溶液に、NaHを鉱油中60%の懸濁液(240 ミリグラム(以下「mg」), 6 mmol, 1.2 eq)として添加し、次いで反応混合液を1時間(以下「h」)攪拌した。赤色溶液に、次いで無水DMSO(20ミリリットル(以下「mL」))中に溶解した4,6-ジクロロ2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(1.11 グラム(以下「g」), 5 mmol) [Santilli, et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-45]を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで反応混合液を2時間23℃にて攪拌し、 H2O (250 mL)を添加後、EtOAc (500 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和(以下 sat'd)NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濾過した。有機層を蒸発し、粗残存物をイソプロパノール(50 mL)に溶解し、次いで６０℃へと加熱し、H2O(50 mL)を添加し、次いで溶液をゆっくりと２３℃へと冷却した。生成物を濾過により単離し、次いで真空中で乾燥し、1.06 g (76 % 収率)の純粋な4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR δ 2.59 (s, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 10.37 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 280 (MH+).
【０１９４】
実施例 2
【化１７】
2010195795.tif 000018
【０１９５】
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (11.1 g, 50 mmol)のCHCl3溶液(100 mL)に、2,6-ジフルオロアニリン(8.07 mL, 75 mmol, 1.5 eq)、次いでEt3N (10.43 mL, 75 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで加熱して２４時間還流し、H2O (50 mL)を添加し、次いで層を分離した。有機層を蒸発し、次いで粗生成物を200 mlのメタノール: H2O 混合液 (2:1)から再結晶化して、12.03 g (76 %)の純粋な4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.21 (s, 3H), 6.91 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 316 (MH+).
【０１９６】
実施例 3
【化１８】
2010195795.tif 000019
【０１９７】
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロアニリンから出発して、前記の実施例１に記載するように調製し、標題化合物4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.55 (s, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.49 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 315 (MH+).
【０１９８】
実施例 4
【化１９】
2010195795.tif 000020
【０１９９】
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロアニリンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR: δ 2.53 (s, 3H), 7.15 (m, 3H), 8.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.35 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 298 (MH+).
【０２００】
実施例５
【化２０】
2010195795.tif 000021
【０２０１】
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび3-ペンチルアミンから出発して、前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。. 1H-NMR: δ 0.92 (t, 6H, J=7.3 Hz), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H). LC MS (m/e) = 274 (MH+).
【０２０２】
実施例６
【化２１】
2010195795.tif 000022
【０２０３】
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよびイソプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.60 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 9.16 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H). LC MS (m/e) = 246 (MH+).
【０２０４】
実施例７
【化２２】
2010195795.tif 000023
【０２０５】
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.68 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 9.20 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 244 (MH+).
【０２０６】
実施例８
【化２３】
2010195795.tif 000024
【０２０７】
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-ブチルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.87 (m, 3H), 1.18 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 9.12 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H). LC MS (m/e) = 260 (MH+).
【０２０８】
実施例 9
【化２４】
2010195795.tif 000025
【０２０９】
4-クロロ-6-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび(アミノメチル)シクロプロパンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 4-クロロ-6-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.32 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 9.35 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H). LC MS (m/e) = 258 (MH+).
【０２１０】
実施例１０
【化２５】
2010195795.tif 000026
【０２１１】
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(2 g, 7.36 mmol)のベンゼン溶液(20 mL)に、NH3ガスを30分間(以下「分」)導入した。形成された固体を次いで濾過し、ついで濾過し、EtOAc (15 mL)から再結晶化して、1.18 g (80 %)の純粋な4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.50 (s, 3H), 7.28 (t, 3H, J=45 Hz, D2O 交換可能), 8.65 (d, 3H, J=41 Hz, D2O 交換可能), 10.11 (s, 1H). 
【０２１２】
実施例１１
【化２６】
2010195795.tif 000027
【０２１３】
2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
ジオキサン(21 mL)およびH2O(7 mL)中の4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (300 mg, 1.07 mmol)の溶液に、無水K2CO3 (443 mg, 3.21 mmol, 3 eq)、次いでフェニルボロン酸(196 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(61 mg, 0.053 mmol, 0.05 eq)を添加した。反応混合液を次いで還流下で２４時間加熱し、次いで２３℃へと冷却し、層を分離し、EtOAc (50 mL)、次いでH2O (10 mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濾過した。黄色溶液を次いで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、またはイソプロパノール: H2O (2:1)からの結晶化により精製し、240 mg (70 % 収率)の純粋な2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR δ  2.60 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.35-7.81 (m, 9H), 9.89 (s, 1H), 11.31 (br s, 1H),  LC MS (m/e) = 322 (MH+).
【０２１４】
実施例１２ 
【化２７】
2010195795.tif 000028
【０２１５】
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１記載するように調製し、標題化合物4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.21 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.95 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 9.54 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 390 (MH+).
【０２１６】
実施例１３
【化２８】
2010195795.tif 000029
【０２１７】
4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.92 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 6.63-7.05 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 9.05 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 348 (MH+).
【０２１８】
実施例１４
【化２９】
2010195795.tif 000030
【０２１９】
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR: δ 0.91 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 8.96 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H). LC MS (m/e) = 350 (MH+).
【０２２０】
実施例 15
【化３０】
2010195795.tif 000031
【０２２１】
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。. 1H-NMR: δ 2.58 (s, 3H), 7.01-7.59 (m, 7H), 8.61 (d, 1H, J=4.7 Hz), 9.65 (s, 1H), 11.48 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 390 (MH+).
【０２２２】
実施例１６
【化３１】
2010195795.tif 000032
【０２２３】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.60 (s, 3H), 6.99-7.68 (m, 7H), 8.47 (d, 1H, J=4.7 Hz), 9.78 (s, 1H), 11.59 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 374 (MH+).
【０２２４】
実施例１７ 
【化３２】
2010195795.tif 000033
【０２２５】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-アミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.59 (s, 3H), 5.78 (br s, 1 H), 7.11-7.32 (m, 2 H), 7.42-7.58 (m, 2 H), 8.65 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H). LC MS (m/e) = 264 (MH+).
【０２２６】
実施例１８
【化３３】
2010195795.tif 000034
【０２２７】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.56 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.05-7.31 (m, 2 H), 7.41-7.55 (m, 2 H), 9.02 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+).
【０２２８】
実施例１９
【化３４】
2010195795.tif 000035
【０２２９】
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.66 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) 2.60 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 2 H), 7.41-7.57 (m, 2 H), 9.10 (br s, 1H), 9.66 (s, 1H). LC MS (m/e) = 304 (MH+).
【０２３０】
実施例２０
【化３５】
2010195795.tif 000036
【０２３１】
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルメチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.34 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.19 (m, 1 H), 2.56 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 7.11-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.52 (m, 2 H), 9.22 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+).
【０２３２】
実施例２１
【化３６】
2010195795.tif 000037
【０２３３】
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ.31 (s, 3H), 6.98-7.20 (m, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.38-7.42 (m, 2H), 9.79 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 376 (MH+).
【０２３４】
実施例２２
【化３７】
2010195795.tif 000038
【０２３５】
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ.61 (s, 3H), 7.11-7.23 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 7.45-7.62 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 11.33 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 358 (MH+).
【０２３６】
実施例２３
【化３８】
2010195795.tif 000039
【０２３７】
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび2-フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.96 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 2 H), 7.42-7.58 (m, 2 H), 9.07 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H). LC MS (m/e) = 306 (MH+).
【０２３８】
実施例２４
【化３９】
2010195795.tif 000040
【０２３９】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.31 (d, 6H, J=5.7 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.90-7.15 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 9.06 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 320 (MH+).
【０２４０】
実施例２５
【化４０】
2010195795.tif 000041
【０２４１】
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 0.69 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 6.98 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 9.09(br s, 1H), 9.49 (s, 1H). LC MS (m/e) = 318 (MH+).
【０２４２】
実施例２６ 
【化４１】
2010195795.tif 000042
【０２４３】
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-シクロプロピルメチルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ  0.30 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.18 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 332 (MH+).
【０２４４】
実施例２７ 
【化４２】
2010195795.tif 000043
【０２４５】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 2.28 (s, 3H).59 (s, 3H), 7.01 (m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 7.24 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H). LC MS (m/e) = 372 (MH+).
【０２４６】
実施例２８
【化４３】
2010195795.tif 000044
【０２４７】
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-sec-ブチルアミノ-6-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドおよび4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。1H-NMR: δ 1.02 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.98 (m, 2 H), 7.20 (m, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC MS (m/e) = 334 (MH+).
【０２４８】
実施例２９
【化４４】
2010195795.tif 000045
【０２４９】
2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(81 μL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF(20 mL)溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに３０分間−７８℃にて攪拌し、乾燥THF(1 mL)中の2-メチルスルファニル-4-フェニル-6-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(102 mg, 0.32 mmol)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。 Sat'd aq. NH4Cl (5 mL)、次いでジエチルエーテル(20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、100 mg (91 % 収率)の純粋な2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR δ 2.19 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.42-7.83 (m, 8H), 7.88 (d, 1H, J=9.9 Hz), LC MS (m/e) = 346 (MH+).
【０２５０】
実施例３０ 
【化４５】
2010195795.tif 000046
【０２５１】
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸 エチル エステル
トリエチル ホスホノアセテート(8.18 mL, 41.3 mmol, 2 eq)の120 mLの無水THF溶液に、NaH (2.05 g,鉱油中60 %の分散, 51.4 mmol, 2.5 eq)を添加し、次いで反応混合液を30分間２３℃にて攪拌した。この溶液に4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(8 g, 20.65 mmol)を、10 mLの無水THF溶液として添加し、次いで反応混合液を還流下に３次間加熱し、その間、ＨＰＬＣにより測定した。完了後、20 mLのsatd aq NH4Clを添加し、次いで有機層を分離した。水層をEt2O (100 mL)で洗浄し、次いで有機層を合わせた。有機層をH2O、次いでsatd aq NaClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。粗生成物を100 mLのメタノール: H2O (1:1)から再結晶化し、8.1 g (88 %)の純粋な(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸エチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 460 (MH+). Rt = 2.49 分
【０２５２】
実施例 31
【化４６】
2010195795.tif 000047
【０２５３】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸 エチル エステル(8.1 g, 17.6 mmol)を、50 mLの無水トルエンに溶解した。反応混合液を密封チューブ中２２０℃にて４８時間加熱し、トルエンを蒸発し、黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィー により精製して、7.1 g (96 %)の8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.63 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.03-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H); LC MS (m/e) = 414 (MH+).
【０２５４】
実施例３２
【化４７】
2010195795.tif 000048
【０２５５】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
ピリジン(2 mL)中の、実施例 22に記載した4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(400 mg, 1.1 mmol)の溶液に、Ac2O (2 mL)を添加し、次いで反応混合液を還流下に48 h加熱し、溶媒を蒸発し、次いで残存物を。黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(320 mg, 76 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.22-7.42 (m, 4H), 7.45-7.67 (m, 5H). LC MS (m/e) = 382 (MH+).
【０２５６】
実施例 33
【化４８】
2010195795.tif 000049
【０２５７】
8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して、実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3- d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.08 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.51 (m, 9H). LC MS (m/e) = 399 (MH+)
【０２５８】
実施例 34
【化４９】
2010195795.tif 000050
【０２５９】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 1.99 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.11-7.48 (m, 9H). LC MS (m/e) = 414 (MH+)
【０２６０】
実施例 35
【化５０】
2010195795.tif 000051
【０２６１】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.56 (m, 4H), 1.48 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.62 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.19-7.39 (m, 3H), 7.42-7.60 (m, 2H). LC MS (m/e) = 342 (MH+)
【０２６２】
実施例 36
【化５１】
2010195795.tif 000052
【０２６３】
8-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-シクロプロピルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.98 (m, 2H), 1.35 (m, 2H) 2.69 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.12-7.36 (m, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H). LC MS (m/e) = 328 (MH+).
【０２６４】
実施例３７
【化５２】
2010195795.tif 000053
【０２６５】
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-sec-ブチルアミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 0.91 (m, 3H), 1.67 (m, 3H), 2.00-2.42 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 5.85 (m, 1H),  6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.44 (m, 1H), 7.50-7.75 (m, 4H). LC MS (m/e) = 328 (MH+)
【０２６６】
実施例３８
【化５３】
2010195795.tif 000054
【０２６７】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ 1.69 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16-7.49 (m, 5H). LC MS (m/e) = 330 (MH+).
【０２６８】
実施例３９
【化５４】
2010195795.tif 000055
【０２６９】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(シクロプロピルメチルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.55 (m, 4H), 1.56 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.6 Hz). LC MS (m/e) = 356 (MH+).
【０２７０】
実施例４０ 
【化５５】
2010195795.tif 000056
【０２７１】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-シクロプロピルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.99 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=9.6 Hz), LC MS (m/e) = 342 (MH+).
【０２７２】
実施例４１ 
【化５６】
2010195795.tif 000057
【０２７３】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-sec-ブチルアミノ-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3- d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.89 (m, 3H), 1.70 (m, 3H), 2.06-2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 3H),  2.65 (s, 3H), 5.80 (m, 1H),  6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 328 (MH+)。
【０２７４】
実施例４２
【化５７】
2010195795.tif 000058
【０２７５】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-イソプロピルアミノ-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.68 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 5.95 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 2H). LC MS (m/e) = 344 (MH+).
【０２７６】
実施例４３
【化５８】
2010195795.tif 000059
【０２７７】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 400 (MH+). Rt = 2.42 分.
【０２７８】
実施例４４
【化５９】
2010195795.tif 000060
【０２７９】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-6-(1-エチル-プロピルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.85 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 2.26-2.44 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 5.39 (m, 0.5H), 5.75 (m, 0.5H),  6.62 (br d, 1H, J=9.6), 7.31-7.60 (m, 5H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０２８０】
実施例４５
【化６０】
2010195795.tif 000061
【０２８１】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.76 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.51 (m, 2H); LC MS (m/e) = 396 (MH+).
【０２８２】
実施例４６
【化６１】
2010195795.tif 000062
【０２８３】
2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
ジクロロメタン(5 mL)中の2-メチルスルファニル-4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (70 mg, 0.2 mmol)に3-クロロペルオキシ安息香酸 (109 mg, 0.6 mmol, 3 eq)を添加し、次いで反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、溶媒を蒸発し、次いで黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(55 mg, 71 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.96 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.40-7.81 (m, 8H), 8.01 (d, 1H, J=9.8 Hz), LC MS (m/e) = 378 (MH+).
【０２８４】
実施例 47
【化６２】
2010195795.tif 000063
【０２８５】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (414 mg, 1 mmol)のCHCl3溶液(15 mL)へ、3-クロロ-ペルオキシ安息香酸(549 mg, 3 mmol, 3 eq)を添加し、次いで反応混合液を５時間２３℃にて攪拌し、次いで1 M aq Na2CO3 (10 mL)を添加し、層を分離し、次いで有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで溶媒を蒸発して、4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (550 mg, 89 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 6.96 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.51-7.80 (m, 9H). LC MS (m/e) = 446 (MH+).
【０２８６】
実施例４８
【化６３】
2010195795.tif 000064
【０２８７】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2- メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 446 (MH+). Rt = 2.13 分.
【０２８８】
実施例４９ 
【化６４】
2010195795.tif 000065
【０２８９】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 414 (MH+). Rt = 1.96 分.
【０２９０】
実施例５０
【化６５】
2010195795.tif 000066
【０２９１】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 374 (MH+). Rt = 1.90 分
【０２９２】
実施例５１ 
【化６６】
2010195795.tif 000067
【０２９３】
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-sec-ブチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7- オンを得た。LC MS (m/e) = 376 (MH+). Rt = 1.95 分.
【０２９４】
実施例５２ 
【化６７】
2010195795.tif 000068
【０２９５】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 362 (MH+). Rt = 1.85 分。
【０２９６】
実施例５３
【化６８】
2010195795.tif 000069
【０２９７】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 388 (MH+). Rt = 2.13 分.
【０２９８】
実施例５４ 
【化６９】
2010195795.tif 000070
【０２９９】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 374 (MH+). Rt = 1.79 分.
【０３００】
実施例５５
【化７０】
2010195795.tif 000071
【０３０１】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 390 (MH+). Rt = 2.05 分.
【０３０２】
実施例 56
【化７１】
2010195795.tif 000072
【０３０３】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 376 (MH+). Rt = 2.00 分.
【０３０４】
実施例５７
【化７２】
2010195795.tif 000073
【０３０５】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 432 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０３０６】
実施例５８
【化７３】
2010195795.tif 000074
【０３０７】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 406 (MH+). Rt = 2.15 分.
【０３０８】
実施例５９
【化７４】
2010195795.tif 000075
【０３０９】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。; LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０３１０】
実施例６０ 
【化７５】
2010195795.tif 000076
【０３１１】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
実施例 46 (18.8 mg, 0.05 mmol)の生成物、ＮＭＰ(5 mL)およびN,N-ジエチルエチレンジアミン(28 mg, 0.25 mmol, 5 eq)の溶液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEtOAc (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、 2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4,8-ジフェニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (21 mg, 89 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.74-0.98 (m, 6H), 2.28-2.56 (m, 8H), 2.98 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.26 (m, 2H), 7.09-7.88 (m, 11H), LC MS (m/e) = 414 (MH+).
【０３１２】
実施例６１ 
【化７６】
2010195795.tif 000077
【０３１３】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48、およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例６０の方法により反応させ、標題化合物 2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.96 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.49 (m, 1H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０３１４】
実施例６２
【化７７】
2010195795.tif 000078
【０３１５】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 0.97 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 3.12 (m, 2H), 6.00 (br s, 1H), 7.18-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 482 (MH+).
【０３１６】
実施例 63
【化７８】
2010195795.tif 000079
【０３１７】
8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a)8-(2-クロロフェニル)-4-(2-フルオロフェニル)-2-メタンスルホニル8-H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 33の生成物から出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物を得た。
b)8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 63(a)の生成物から出発して実施例６０にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 0.99 (m, 6H), 2.49 (s, 6H), 3.16 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.13-7.63 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+).
【０３１８】
実施例 64 
【化７９】
2010195795.tif 000080
【０３１９】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (800 mg, 1.8 mmol)の1-メチル2-ピロリジノン溶液(8 mL)に、セリノール (819 mg, 9 mmol, 5 eq)を添加し、次いで反応混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEt2O (20 mL)およびEtOAc (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (750 mg, 92 % 収率)を得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.41(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.49 (m, 1H). LC MS (m/e) = 457 (MH+).
【０３２０】
実施例６５ 
【化８０】
2010195795.tif 000081
【０３２１】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.44 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.48 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.24-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 457 (MH+).
【０３２２】
実施例６６
【化８１】
2010195795.tif 000082
【０３２３】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロフェニル)-8-(1-エチルプロピル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.82 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.90 (m, 2 H), 2.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.38 (m, 0.5H), 5.69 (m, 0.5H),  5.71 (br s, 1H), 6.30 (br d, 1H, J=9.6), 7.13 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.55 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+)
【０３２４】
実施例６７
【化８２】
2010195795.tif 000083
【０３２５】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例58の生成物およびセリノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.84 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.32 (m, 2 H), 3.02 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 5.30 (m, 0.5H), 5.52 (m, 0.5H), 6.28 (br d, 1H, J=9.6), 6.40 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.58 (m, 4H). LC MS (m/e) = 417 (MH+).
【０３２６】
実施例 68
【化８３】
2010195795.tif 000084
【０３２７】
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 52の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.54 (m, 6H), 3.80 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J=9.8), 6.38 (br s, 1H), 7.01-7.21 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 3H). LC MS (m/e) = 373 (MH+).
【０３２８】
実施例６９
【化８４】
2010195795.tif 000085
【０３２９】
8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 54およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物8-シクロプロピル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. 1H-NMR: δ 0.85 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 6.18 (d, 1H, J=9.8), 6.31 (br s, 1H), 6.85-7.14 (m, 4H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).
【０３３０】
実施例７０
【化８５】
2010195795.tif 000086
【０３３１】
8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例50の生成物、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、 標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.40 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 4.13 (m, 3H), 5.75 (m, 1H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H), 7.08-7.48 (m, 5H). LC MS (m/e) = 385 (MH+).
【０３３２】
実施例７１
【化８６】
2010195795.tif 000087
【０３３３】
8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 55の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物8-sec-ブチル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.80 (m, 3H), 1.37 (m, 3H),  2.21 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.91-7.40 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+).
【０３３４】
実施例７２
【化８７】
2010195795.tif 000088
【０３３５】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物、およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR: δ  2.24 (s, 3H), 2.68 (br s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 6.30 (br s, 1H), 6.38 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.46 (m, 1H). LC MS (m/e) = 439 (MH+).
【０３３６】
実施例７３
【化８８】
2010195795.tif 000089
【０３３７】
4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 49の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、 標題化合物 4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.91 (br s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 6.05 (br s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.21 (m, 5H), 7.39 (m, 4H). LC MS (m/e) = 425 (MH+).
【０３３８】
実施例 74
【化８９】
2010195795.tif 000090
【０３３９】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 57の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物, 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 2.52 (br s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 6.28 (br s, 1H), 6.34 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.98 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.42 (m, 3H). LC MS (m/e) = 443 (MH+).
【０３４０】
実施例 75
【化９０】
2010195795.tif 000091
【０３４１】
8-シクロプロピルメチル4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 53の生成物、およびセリノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 8-シクロプロピルメチル4-(2-フルオロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.46 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.31 (br s , 2H), 3.89 (m, 4H), 4.15 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J=9.8 Hz), 6.59 (br s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.19 (m, 2H). LC MS (m/e) = 399 (MH+).
【０３４２】
実施例 76
【化９１】
2010195795.tif 000092
【０３４３】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例56の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 1.61 (m, 6H), 2.15 (m, 3H), 3.45 (br s, 2H), 3.85 (m, 5H), 5.74 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J=9.8Hz), 6.36 (br s, 1H), 6.91-7.20 (m, 4H). LC MS (m/e) = 387 (MH+).
【０３４４】
実施例 77
【化９２】
2010195795.tif 000093
【０３４５】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物、およびN,N-ジメチルエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (396 mg, 84 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.02-2.34 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 6.02 (br s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 455 (MH+).
【０３４６】
実施例 78
【化９３】
2010195795.tif 000094
【０３４７】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、およびピペリジン-4-イルアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.20-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 466 (MH+).
【０３４８】
実施例 79
【化９４】
2010195795.tif 000095
【０３４９】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 47の生成物、および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを、実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.24-7.59 (m, 9H). LC MS (m/e) = 480 (MH+).
【０３５０】
実施例 80
【化９５】
2010195795.tif 000096
【０３５１】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、および2-アミノ-2-メチルプロパン 1,3-ジオールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.03 (br s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.27-7.65 (m, 9H). LC MS (m/e) = 471 (MH+).
【０３５２】
実施例 81
【化９６】
2010195795.tif 000097
【０３５３】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.17 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.26-7.67 (m, 9H). LC MS (m/e) = 427 (MH+).
【０３５４】
実施例 82
【化９７】
2010195795.tif 000098
【０３５５】
2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例47の生成物、および1,2-ジアミノエタンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.59 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.25-7.61 (m, 9H). LC MS (m/e) = 426 (MH+).
【０３５６】
実施例 83
【化９８】
2010195795.tif 000099
【０３５７】
[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル
実施例47の生成物、およびエチルグリシネートを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステルを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.21 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 6.41 (m, 2H), 7.25-7.62 (m, 9H). LC MS (m/e) = 469 (MH+).  Rt = 2.12 分
【０３５８】
実施例８４ 
【化９９】
2010195795.tif 000100
【０３５９】
[4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸
実施例83の生成物(20 mg, 0.43 mmol)のTHF (2 mL)溶液に、H2O (1 mL)に溶解させたLiOH (40 mg, 1.67 mmol)を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、次いで1 M HClで中和し、EtOAc (5 mL)で抽出し、次いで層を分離した。有機層をH2O、satd. aq NaCl水溶液で洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶液を濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物 [4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸を得た。 LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.85 分
【０３６０】
実施例 85
【化１００】
2010195795.tif 000101
【０３６１】
4-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物およびN,N-ジエチルエチレンジアミンを実施例 60の方法により反応させて、4-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (371 mg, 80 % 収率. LC MS (m/e) = 442 (MH+)を得た。 Rt = 1.77 分
【０３６２】
実施例８６
【化１０１】
2010195795.tif 000102
【０３６３】
2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物および1,2-ジアミノエタンを、実施例 60の方法により反応させて、2-(2-アミノ-エチルアミノ)-4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 386 (MH+). Rt = 1.54 分
【０３６４】
実施例８７
【化１０２】
2010195795.tif 000103
【０３６５】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物および2-アミノエタノールを実施例60の方法により反応させて、標題化合物4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 387 (MH+). Rt = 1.94 分
【０３６６】
実施例 88
【化１０３】
2010195795.tif 000104
【０３６７】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例44の生成物、および(R)-2-アミノプロパン-1-オールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR: δ 0.81 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.36 (m, 2 H), 3.71 (m, 2H), 4.25(m, 1H), 5.31 (m, 0.5H), 5.56 (m, 0.5H), 5.71 (br s, 1H), 6.26 (br d, 1H, J=9.6), 7.12 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.30-7.54 (m, 4H). LC MS (m/e) = 401 (MH+). Rt = 2.07 分
【０３６８】
実施例 89
【化１０４】
2010195795.tif 000105
【０３６９】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 44の生成物および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 440 (MH+). Rt = 1.67 分
【０３７０】
実施例 90
【化１０５】
2010195795.tif 000106
【０３７１】
4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル
実施例44の生成物およびエチルグリシネートを実施例60の方法により反応させて、標題化合物 [4-(2-クロロ-フェニル)-8-(1-エチル-プロピル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 429 (MH+). Rt = 2.49 分
【０３７２】
実施例 91
【化１０６】
2010195795.tif 000107
【０３７３】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 6.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.09 (m, 4H), 7.21-7.65 (m, 3H). LC MS (m/e) = 427 (MH+). Rt = 1.96 分
【０３７４】
実施例 92
【化１０７】
2010195795.tif 000108
【０３７５】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物、および1-メチルピペリジン-4-イルアミンを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 4H), 7.29 (m, 3H). LC MS (m/e) = 480 (MH+). Rt = 1.67 分
【０３７６】
実施例 93
【化１０８】
2010195795.tif 000109
【０３７７】
N-(7-オキソ-4,8-ジフェニル7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド
メチルスルホンアミド (200 mg, 2 mmol, 4 eq)のDMF溶液(2 mL)に、NaH (80 mg 2 mmol, 鉱油中60 %の分散 4 eq)を添加し、次いで反応混合液を30分間23℃にて攪拌した。この溶液に2-メタンスルホニル4,8-ジフェニル8H -ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(190 mg, 0.5 mmol)のDMF 溶液(1 mL)を添加し、次いで混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、H2O(10 mL)を、次いでEt2O (10 mL)を添加し、層を分離した。有機層をsatd NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、N-(7-オキソ-4,8-ジフェニル7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-メタンスルホンアミド(101 mg, 51 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.82 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.59 (m, 8H), 7.91 (d, 1H, J=9.8 Hz),  LC MS (m/e) = 393 (MH+).
【０３７８】
実施例 94
【化１０９】
2010195795.tif 000110
【０３７９】
N-[4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例49の生成物を実施例93の方法により反応させて、標題化合物 N-[4,8-ビス-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 6.66 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.24 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.87 (d, 1H, J=9.8 Hz),  LC MS (m/e) = 429 (MH+). Rt = 1.84 分
【０３８０】
実施例 95
【化１１０】
2010195795.tif 000111
【０３８１】
N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 52の生成物を実施例93の方法により反応させて、標題化合物 N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 1.68 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 5.82 (m, 1H), 6.68 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.21-7.61 (m, 5H).  LC MS (m/e) = 377 (MH+). Rt = 1.83 分
【０３８２】
実施例 96
【化１１１】
2010195795.tif 000112
【０３８３】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 56の生成物を実施例 93の方法により反応させて、標題化合物 N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.74 (m, 3H),.  LC MS (m/e) = 447 (MH+). Rt = 1.84 分
【０３８４】
実施例 97
【化１１２】
2010195795.tif 000113
【０３８５】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
実施例 48の生成物を実施例 93の方法により反応させて、標題化合物N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) δ  2.29 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.16 (m, 4H), 7.59 (m, 3H). LC MS (m/e) = 461 (MH+). Rt = 1.90 分
【０３８６】
実施例 98
【化１１３】
2010195795.tif 000114
【０３８７】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例30の生成物(90 mg, 0.2 mmol)のメタノール溶液(5 mL)にナトリウムメトキシド(1 mL の、メタノール中25 % w/wの溶液, 過剰量)を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで還流下で２時間加熱して、蒸発させ、次いでH2O (5 mL)、次いでEtOAc(20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、71 mg (83 % 収率)の8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01-7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H); LC MS (m/e) = 398 (MH+).
【０３８８】
実施例 99
【化１１４】
2010195795.tif 000115
【０３８９】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
ナトリウムエトキシドを用いて実施例98の方法により調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 1.26 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.98-7.20 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), LC MS (m/e) = 412 (MH+).
【０３９０】
実施例 100
【化１１５】
2010195795.tif 000116
【０３９１】
2-ブトキシ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン  
ナトリウムブトキシドを用いて実施例98の方法により調製し、標題化合物 2-ブトキシ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (m, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95-7.21 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), LC MS (m/e) = 440 (MH+).
【０３９２】
実施例 101
【化１１６】
2010195795.tif 000117
【０３９３】
8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2-クロロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 6.59 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.01-7.20 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (m, 4H); LC MS (m/e) = 382 (MH+). Rt = 2.24 分
【０３９４】
実施例 102
【化１１７】
2010195795.tif 000118
【０３９５】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.24-7.60 (m, 9H). LC MS (m/e) = 398 (MH+). Rt = 2.27 分
【０３９６】
実施例 103
【化１１８】
2010195795.tif 000119
【０３９７】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８に記載するように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 6.56 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.26-7.59 (m, 6H). LC MS (m/e) = 384 (MH+). Rt = 2.22 分.
【０３９８】
実施例 104
【化１１９】
2010195795.tif 000120
【０３９９】
8-(1-エチル-プロピル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(1-エチル-プロピルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(1-エチル-プロピル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシ8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. 1H-NMR (CDCl3) δ 0.89 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 5.35 (m, 0.5 H), 5.62 (m, 0.5 H), 6.41 (br d, 1H, J=9.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.28 (m, 2H). LC MS (m/e) = 356 (MH+). Rt = 2.50 分.
【０４００】
実施例 105
【化１２０】
2010195795.tif 000121
【０４０１】
4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(E)-3-[4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-6-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-アクリル酸メチルエステルおよびエチレングリコールナトリウム塩から出発して実施例９８にて前に記載するように調製し、標題化合物 4,8-ビス-(2-クロロ-フェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.81 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 5.62 (m, 0.5 H), 6.65 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29-7.58 (9H). LC MS (m/e) = 428 (MH+). Rt = 1.85 分
【０４０２】
実施例 106
【化１２１】
2010195795.tif 000122
【０４０３】
4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
ジオキサン(21 mL)およびH2O (7 mL)中の実施例 17 (217 mg, 1.07 mmol)の生成物に、無水 K2CO3 (443 mg, 3.21 mmol, 3 eq)、次いで 2-フルオロフェニルボロン酸 (218 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq)を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61 mg, 0.053 mmol, 0.05 eq)を添加し、次いで還流下で２４時間加熱し、２３℃へと冷却した。層を分離した。EtOAc (50 mL)、次いでH2O(10 mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。残存物をフラッシュ  クロマトグラフィー(1:20 EtOAc:ヘキサン)により精製し、180 mg (72 % 収率)の純粋な4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR δ 2.58 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H),  LC MS (m/e) = 264 (MH+). Rt = 1.89 分
【０４０４】
実施例 107
【化１２２】
2010195795.tif 000123
【０４０５】
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル) (メトキシカルボニルメチル)ホスホネート (81 uL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF(20 mL)溶液を−７８℃へと冷却し、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molのトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに30 分間−７８℃にて攪拌し、次いで4-アミノ-6-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (85 mg, 0.32 mmol)の乾燥THF溶液(1 mL)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液(5 mL)、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、100 mg (91 % 収率)の4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR δ 2.62 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.52 (m, 2H),  8.99 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 288 (MH+). Rt = 1.75 分.
【０４０６】
実施例 108
【化１２３】
2010195795.tif 000124
【０４０７】
4-(2-フルオロ-フェニル)-8-メチル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(120 mg, 0.42 mmol)の20 mLの無水THF溶液に、NaH (50 mg, 1.2 mmol,鉱油中60 %の分散, 3 eq)、次いで ヨードメタン (74 μL, 1.2 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合液を1時間23℃にて攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(20 mL)で急冷した。Et2O (100 mL)を添加し、層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、100 mg (92 % 収率)の 4-(2-フルオロ-フェニル)-8-メチル2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR δ 2.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.22 (m, 3H), 7.50 (m, 3H).  LC MS (m/e) = 302 (MH+). Rt = 2.17 分.
【０４０８】
実施例 109
【化１２４】
2010195795.tif 000125
【０４０９】
8-エチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよびヨードエタンから出発して実施例１０８にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-エチル-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 LC MS (m/e) = 316 (MH+). Rt = 2.29 分
【０４１０】
実施例 110
【化１２５】
2010195795.tif 000126
【０４１１】
4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド
4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒド(315 mg, 1 mmolの10 mLの無水DMSO溶液に、NaH (50 mg, 1.2 mmol,鉱油中60 %の分散, 1.2 eq)、次いでフェノール(112 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、H2O (20 mL)、 Et2O (100 mL)を添加し、次いで層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、120 mg (45 % 収率)の4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒドを得た。 1H-NMR δ 2.32 (s, 3H), 7.01-7.49 (m, 8H), 8.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 10.49 (s, 1H), 11.58 (br s, 1H).  LC MS (m/e) = 372 (MH+). Rt = 2.94 分.
【０４１２】
実施例 111
【化１２６】
2010195795.tif 000127
【０４１３】
8-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-4-フェノキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
18-クラウン-6 (422 mg, 1.6 mmol, 5 eq)およびビス(2,2,2-トリフルオロエチル) (メトキシカルボニルメチル)ホスホネート(81 μL, 0.38 mmol, 1.2 eq)の無水THF (20 mL)溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.96 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq)を0.5 molトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに30分間−７８℃にて攪拌し、次いで4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2-メチルスルファニル-6-フェノキシ-ピリミジン-5-カルブアルデヒド (119 mg, 0.32 mmol)の乾燥THF溶液(1 mL)を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温めて、次いで１６時間攪拌した。飽和NH4Cl(5 mL)水溶液、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、100 mgの(91 % 収率)の純粋な8-(2-クロロ-フェニル)-2-メチルスルファニル-4-フェノキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR δ 1.89 (s, 3H), 6.55 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.18 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=9.9 Hz). LC MS (m/e) = 396 (MH+). Rt = 2.68 分.
【０４１４】
実施例 112  
【化１２７】
2010195795.tif 000128
【０４１５】
2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (432 mg, 1 mmol)の1-メチル2-ピロリジノン(5 mL)中の溶液に、NaNH2 (195 mg, 5 mmol, 5 eq)を添加し、次いで混合液を50℃へと加熱した。１時間後、H2O (20 mL)を添加し、次いでEt2O (20 mL)を添加した。層を分離した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2-フルオロ-フェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (100 mg, 53 % 収率)を得た。 1H-NMR (CDCl3) δ 5.51 (br s, 2H), 6.42 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.08 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC MS (m/e) = 369 (MH+). Rt = 1.77 分
【０４１６】
実施例 113
【化１２８】
2010195795.tif 000129
【０４１７】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a)3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステル 
THF (0.1M)(Aldrich)(15 mL, 1.5 mmol)およびMeOH(3 mL)中のSmI2の溶液に、実施例30(100 mg, 0.22 mmol)の生成物を添加し、および反応混合液はその青色を維持した。新規生成物の存在および出発物質の消滅はｈｐｌｃにより示された。３０分後、反応液をH2O (10 mL)、次いで1 MのHCl(3 mL)、その後EtOAc (20 mL)で希釈し、層を振とうし、次いで分離した。水相をEtOAc (20 mL)で洗浄し、次いで併せたEtOAcを乾燥し(MgSO4)、次いで溶媒を真空中で蒸発し、残存物を i-PrOH/H2O(1:1)から結晶化して、3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得た。LC MS (m/e) = 448.2 (MH+), Rt=2.17 分.
【０４１８】
b)8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
3-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル]-プロピオン酸メチルエステル(45 mg, 0.1 mmol)のメタノール溶液(5 mL)に、ナトリウムメトキシド(0.5 mL)の溶液を添加し、次いで反応混合液を還流下で１時間加熱した。反応混合液を次いで蒸発し、EtOAc(20 mL)、次いでH2O (10 mL)を添加した。層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄して、乾燥し(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。ジクロロメタン(5 mL)を添加し、次いで0.5 mLの塩化オキシアリル、次いで0.1 mL のEt3Nを添加した。反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、H2O (5 mL)を次いで添加した後、ジクロロメタン(15 mL)を添加し、層を分離した。有機層をsat'd NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、11.2 mg(21 % 収率)の純粋な8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 7.02 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.42 (m, 1H). LC MS (m/e) = 416.2 (MH+). Rt=2.44 分.
【０４１９】
実施例 114
【化１２９】
2010195795.tif 000130
【０４２０】
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例113(b)の生成物、およびN,N-ジエチレンジアミンを実施例60の方法により反応させて、標題化合物2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.01 (m, 6H), 2.01-2.80 (m, 11H), 6.89-7.40 (m, 6H). LC MS (m/e) = 484.2 (MH+). Rt=1.80 分
【０４２１】
実施例 115
【化１３０】
2010195795.tif 000131
【０４２２】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例56の生成物および2-アミノエタノールを実施例 60の方法により反応させて標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-イソプロピル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。 1H-NMR (CDCl3) : δ 1.78 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.70 (br s, 2H), 3.89 (br s, 3 H), 5.81 (m 1H), 6.02 (br s , 1H), 6.23 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.00 (m, 2H). 7.11 (d, 1 H, J=9.7 Hz), 7.19 (m, 1H), LC MS (m/e) = 357.2 (MH+). Rt=1.80 分.
【０４２３】
実施例 116
【化１３１】
2010195795.tif 000132
【０４２４】
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド 
N-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミド(92 mg, 0.2 mmol)の無水DMF溶液(2 mL)に、NaH(鉱油中６０％の分散の80 mg, 2 mmol, 10 eq)を添加し、次いで反応混合液を30 分間２３℃にて攪拌した。ヨードメタン(280 mg, 2 mmol, 10 eq)を添加し、反応混合液を１時間２３℃にて攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(5 mL)を添加し、反応混合液をEtOAc (2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、80 mgの純粋なN-[8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 4H). 7.213 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), LC MS (m/e) = 475.4 (MH+). Rt=2.25 分.
【０４２５】
実施例 117
【化１３２】
2010195795.tif 000133
【０４２６】
N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミド
N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-メタンスルホンアミドから出発して実施例１１５にて前に記載されているように調製し、標題化合物N-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-イソプロピル7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.75 (d, 6H, J=6.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (s, 3 H), 5.81 (m 1H),  6.40 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.96 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.21 (d, 1 H, J=9.7 Hz), LC MS (m/e) = 405.4 (MH+). Rt=2.20 分
【０４２７】
実施例 118
【化１３３】
2010195795.tif 000134
【０４２８】
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(223 mg, 0.5 mmol)のN-メチルピロリジン(5 mL)中の溶液に、Et3N (0.1 mL)、次いで2-アミノエタンスルホン酸 (200 mg, 1.5 mmol, 3 eq)を添加した。反応混合液を５０℃へと１２時間加熱した。1 MのHCl水溶液を次いでpH 3まで滴下した。反応混合液を次いでEtOAc (2x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、油性の生成物を得、これをメタノール:H2O (3:1)から再結晶化して51 mgの純粋な8-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.24 (s, 3H), 6.31 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.02 (m, 5H). 7.23 (m, 1 H), 7.352 (m, 1H), LC MS (m/e) = 384.2 (MH+). Rt=1.65 分
【０４２９】
実施例 119 
【化１３４】
2010195795.tif 000135
【０４３０】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-6-オルト-トルイルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.79 (d, 1H, J=9.7 Hz).7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 2H). 7.53 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 392.2 (MH+). Rt=2.40 分
【０４３１】
実施例 120
【化１３５】
2010195795.tif 000136
【０４３２】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(2,6-ジメチルフェニルアミノ)-6-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.05 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 5H),  7.51 (d, 1H, J=9.7 Hz). LC MS (m/e) = 406.4 (MH+). Rt=2.55 分.
【０４３３】
実施例 121
【化１３６】
2010195795.tif 000137
【０４３４】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。LC MS (m/e) = 424.2 (MH+). Rt=2.02 分
【０４３５】
実施例 122
【化１３７】
2010195795.tif 000138
【０４３６】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。. LC MS (m/e) = 438.0 (MH+). Rt=2.07 分
【０４３７】
実施例 123
【化１３８】
2010195795.tif 000139
【０４３８】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 2-メタンスルホニル8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび2-アミノエタノールから実施例６０にて前に記載したように調製して、標題化合物 8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.92 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 3.45 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.92 (m, 2H), 7.17 (m, 5H). LC MS (m/e) = 419.4 (MH+). Rt=1.84 分
【０４３９】
実施例 124
【化１３９】
2010195795.tif 000140
【０４４０】
8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 122の生成物およびセリノールを実施例 60の方法により反応させて、標題化合物8-(2,6-ジメチルフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 1.91 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.45 (br s, 4H), 3.93 (br s, 1H), 6.20 (br s , 1H), 6.31 (d, 1H, J=9.7 Hz), 6.93 (m, 2H), 7.11 (m, 5H). LC MS (m/e) = 449.0 (MH+). Rt=1.62 分
【０４４１】
実施例 125
【化１４０】
2010195795.tif 000141
【０４４２】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
実施例 121の生成物およびセリノールを、実施例 60の方法により反応させて標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。1H-NMR (CDCl3) : δ 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 4.02 (br s, 1H), 6.30 (br s , 1H), 6.41 (d, 1H, J=9.7 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.24 (m, 6H). LC MS (m/e) = 435.2 (MH+). Rt=1.60 分
【０４４３】
実施例 126 
【化１４１】
2010195795.tif 000142
【０４４４】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 121の生成物(400mg, 0.95mmol)およびエタノールアミン(0.29mL, 4.73mmol)のNMP溶液(2 mL)を２３℃にて１時間攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、有機相を分離し、EtOAcを真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上、EtOAc/ヘキサン/トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製後、溶媒を蒸発させて、粘着性の残存物を得た。Ｈ２Ｏで粉砕して、標題化合物4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルアミノ)-8-オルト-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを白色固体(340 mg, 88 %)として得た。 LC-MS: 405.4 (MH+, m/z), Rt = 1.85 分
【０４４５】
実施例 127
【化１４２】
2010195795.tif 000143
【０４４６】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メチルスルファニルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
NaH (12 mg, 0.5 mmol)を3-(メチルチオ)-1-プロパノール (0.5 mL)に添加し、次いで混合液をＡｒ下で２３℃にて攪拌した。５分後、ガスの放出が止み、実施例48の生成物(223 mg, 0.5 mmol)を一部にて添加した。混合液を３０分間攪拌した。過剰の3-(メチルチオ)-1-プロパノールのほとんどを真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、 無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、および蒸発して粗生成物を得た。10-30% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 127-128℃, LC MS m/z = 472 (MH+) 保持時間 = 2.47 分.
【０４４７】
実施例 128
【化１４３】
2010195795.tif 000144
【０４４８】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メタンスルホニルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例127の生成物(100 mg, 0.21 mmol)のクロロホルム溶液(10 mL)に、80%3-クロロペルオキシ安息香酸(135 mg, 0.63 mmol)を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて２時間攪拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして残存物をEtOAcおよび1 MのNa2CO3の間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-20% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 160-162℃, LC MS m/z = 504 (MH+) 保持時間 = 2.02 分.
【０４４９】
実施例 129
【化１４４】
2010195795.tif 000145
【０４５０】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
1,3-O-ベンジリデングリセロール(100 mg, 0.55 mmol)をTHF(5 mL)中に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。NaH (14 mg, 0.55 mmol)を添加し、次いで混合液を15 分間２３℃にて攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 48の生成物(222 mg, 0.5mmol)を添加し、次いで混合液をゆっくりと２３℃へと温めた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を酢酸 (2 mL)に溶解し、ついでH2O (O.5 mL)を添加した。混合液を油浴で６０℃へと３時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上20-50% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色無定形固体として得た。104-107℃, LC MS m/z = 458 (MH+) 保持時間 = 1.88 分.
【０４５１】
実施例 130 
【化１４５】
2010195795.tif 000146
【０４５２】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(tert-
ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48の生成物(445 mg, 1 mmol)およびBOC-アミノエタノール (177 mg, 1.1 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し、ついで−７８℃へと、Ａｒ下で攪拌しながら冷却した。NaH (28 mg, 1.1 mmol)を一部で添加した。混合液をゆっくりと２３℃へと温めたが、反応は完了しなかった。さらなるNaH (10 mg, 0.4 mmol)を添加し、そして反応を完了させた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発した。0-10% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色無定形固体として得た。 mp 103-105℃,  LC MS m/z = 527(MH+) 保持時間 = 2.44 分.
【０４５３】
実施例 131
【化１４６】
2010195795.tif 000147
【０４５４】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-アミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例130の生成物(1 g, 1.9 mmol)をCH2Cl2 (8 mL)に溶解し、Ａｒ下、氷浴中で攪拌した。25% TFA中の冷却CH2Cl2溶液(40 mL)を添加し、次いで混合液を45 分間０℃にて攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液の間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗生成物を得た。0-10% MeOH/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 96-99℃, LC MS m/z = 427 (MH+) 保持時間 = 1.52 分.
【０４５５】
実施例 132
【化１４７】
2010195795.tif 000148
【０４５６】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-アセチルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例131の生成物(61 mg, 0.14 mmol)をCH2Cl2 (2 mL)に溶解し、ついで０℃にてＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を添加後、無水酢酸(0.2 g, 2 mmol)を添加した。反応液をゆっくりと２３℃へと温め、次いで１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を10-30% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 75-79℃, LC MS m/z = 469 (MH+) 保持時間 = 1.95 分.
【０４５７】
実施例 133
【化１４８】
2010195795.tif 000149
【０４５８】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロポキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
NaH (15 mg, 0.6 mmol)を2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールのTHF溶液(5 mL)に添加した。混合液を２３℃にてＡｒ下に１０分間攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 48の生成物(224 mg, 0.5 mmol)のTHF溶液(5 mL)を−７８℃にて添加し、次いで混合液を２３℃へと温め、そして２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥させ、濾過し、ついで蒸発して、粗生成物を得た。70% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィー により、標題化合物を白色無定形固体として得た。mp 77-81℃, LC MS m/z = 472 (MH+) 保持時間 = 1.79 分.
【０４５９】
実施例 134 
【化１４９】
2010195795.tif 000150
【０４６０】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例131の生成物の(100 mg, 0.23 mmol)CH2Cl2溶液(4 mL)をＡｒ下、２３℃にて攪拌した。トリエチルアミン(0.1 mL)を添加後、メタンスルホニルクロライド(29 mg, 0.25 mmol)のCH2Cl2溶液(1 mL)を添加した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、 濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-10% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。 mp 95-99℃, LC MS m/z = 505 (MH+) 保持時間 = 2.02 分.
【０４６１】
実施例 135
【化１５０】
2010195795.tif 000151
【０４６２】
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-
N-メタンスルホニルN-メチルアミノエトキシ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例134の生成物(20 mg, 0.04 mmol)をアセトン(2 mL)に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。炭酸カリウム(7 mg, 0.05 mmol)を添加し、次いでヨードメタン(6.4 mg, 0.045 mmol)のアセトン溶液(1 mL)を添加した。混合液を１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-5% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。mp 89-92℃, LC MS m/z = 519 (MH+) 保持時間 = 2.2 分.
【０４６３】
実施例 136
【化１５１】
2010195795.tif 000152
【０４６４】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシlエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)をTHF (4 ml)に溶解し、エタノールアミン(115 mg, 1.87 mmol)のTHF溶液(1 mL)を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2にて溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を明黄色の無定型固体として得た。mp 120-124℃, LC MS m/z = 409 (MH+) 保持時間 = 1.84 分.
【０４６５】
実施例 137
【化１５２】
2010195795.tif 000153
【０４６６】
(S)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48の生成物(200 mg, 0.45 mmol)および(S)-2-アミノ-1-プロパノール(75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下にて１０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。mp 96-101℃, LC MS m/z = 441 (MH+) 保持時間 = 2.04 分.
【０４６７】
実施例 138
【化１５３】
2010195795.tif 000154
【０４６８】
(R)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物および(R)-2-アミノ-1-プロパノール(75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、次いでＡｒ下にて２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 mp 90-95℃, LC MS m/z = 441 (MH+) 保持時間 = 2.09 分.
【０４６９】
実施例 139
【化１５４】
2010195795.tif 000155
【０４７０】
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(1,1-ジメチル2-ヒドロキシエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例48(200 mg, 0.45 mmol)の生成物および95% 2-アミノ-2-メチル1-プロパノール(94 mg, 1 mmol)をTHF(10 ml) に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。mp 99-105℃, LC MS m/z = 455 (MH+) 保持時間 = 2.19 分.
【０４７１】
実施例 140
【化１５５】
2010195795.tif 000156
【０４７２】
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)を合わせ、ついで5 mLの2MエチルアミンのTHF溶液と共に攪拌した。5分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。0-2% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後で、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、生成物を明黄色結晶固体として得た。mp 176-177℃, LC MS m/z = 393 (MH+) 保持時間 = 2.38 分.
【０４７３】
実施例 141
【化１５６】
2010195795.tif 000157
【０４７４】
(S)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59(200 mg, 0.47 mmol)の生成物および(S)-2-アミノ-1-プロパノール (75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 mp 114-120℃, LC MS m/z = 423 (MH+) 保持時間 = 2.0 分.
【０４７５】
実施例 142
【化１５７】
2010195795.tif 000158
【０４７６】
(R)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-2-[(1-ヒドロキシプロプ-2-イル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および(R)-2-アミノ-1-プロパノール (75 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。mp 116-122℃, LC MS m/z = 423 (MH+) 保持時間 = 2.04 分.
【０４７７】
実施例 143
【化１５８】
2010195795.tif 000159
【０４７８】
2-(1,1-ジメチル2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および2-アミノ-2-メチル1-プロパノール (94 mg, 1 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いでEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。0-15% EtOAc/ CH2Cl2で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィー により、標題化合物を明黄色無定形固体として得た。mp 106-112℃, LC MS m/z = 437 (MH+) 保持時間 = 1.94 分.
【０４７９】
実施例 144
【化１５９】
2010195795.tif 000160
【０４８０】
2-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 143にて形成されたよりいっそう極性の生成物をシリカゲル上5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムから溶離した。これをEtOAcから再結晶化し、標題化合物を白色結晶固体として得た。この化合物は、おそらく、出発物質スルホンのＨ２Ｏとの反応により形成され、これはアミン出発物質を汚染した。mp >280℃, LC MS m/z = 366 (MH+) 保持時間 = 1.7 分
【０４８１】
実施例 145 
【化１６０】
2010195795.tif 000161
【０４８２】
2-シクロヘキシルアミノ4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)およびシクロシクロヘキシルアミン(100 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上50-100% CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 181-182℃, LC MS m/z = 447 (MH+) 保持時間 = 2.71 分.
【０４８３】
実施例 146
【化１６１】
2010195795.tif 000162
【０４８４】
2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例59の生成物(200 mg, 0.47 mmol)および4-アミノテトラヒドロピラン (102 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を0-15% EtOAc/CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、 標題化合物を明黄色固体として得た。 mp 211-212℃, LC MS m/z = 449 (MH+) 保持時間 = 2.21 分
【０４８５】
実施例 147
【化１６２】
2010195795.tif 000163
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物を合わせ、次いで5 mLの THF中２Ｍのエチルアミン溶液と攪拌した。５分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機相をH2O、 satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。0-2% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して、生成物を白色結晶固体として得た。mp 195-196o, LC MS m/z = 411 (MH+) 保持時間 = 2.4 分.
【０４８６】
実施例 148
【化１６３】
2010195795.tif 000164
2-シクロヘキシルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物およびシクロヘキシルアミン (100 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、23℃にて１８次間Ａｒ下で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を50-100% CH2Cl2/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 218-219℃, LC MS m/z = 465 (MH+) 保持時間 = 2.8 分.
【０４８７】
実施例 149
【化１６４】
2010195795.tif 000165
2-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (200 mg, 0.45 mmol)の生成物および4-アミノテトラヒドロピラン (102 mg, 1 mmol) をTHF (10 mL)中に合わせ、Ar下23℃にて18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を0-15% EtOAc/CH2Cl2でクロマトグラフィーにかけた。 CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により標題化合物を明黄色結晶固体として得た。mp 231-232℃, LC MS m/z = 467 (MH+) 保持時間 = 2.27 分
【０４８８】
実施例 150
【化１６５】
2010195795.tif 000166
2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物およびトリフルオロエチルアミン (200 mg, 2 mmol)をTHF (7 ml)中に溶解し、ついでバイアル中Ar下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、.残存物を60-90% CH2Cl2/ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 187-188℃, LC MS m/z = 447(MH+) 保持時間 = 2.27 分.
【０４８９】
実施例 151
【化１６６】
2010195795.tif 000167
トランス-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (151 mg, 1 mmol),および トリエチルアミン (0.28 mL, 2 mmol)をTHF (10mL)中に合わせ、Ar下 at 50℃にてor 2 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物をEtOAc と H2Oの間に分配した。有機相をH2O, satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発し、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、生成物を淡黄色結晶固体として得た。mp 148-151℃, LC MS m/z = 463 (MH+) 保持時間 = 2.0 min.
【０４９０】
実施例 152
【化１６７】
2010195795.tif 000168
2-(1-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (105 mg, 1 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、Ａｒ下50℃にて3 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を0-25% EtOAc/CH2Cl2 でクロマトグラフィーにかけた。 CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 160-162℃, LC MS m/z = 453 (MH+) 保持時間 = 1.75 分
【０４９１】
実施例 153
【化１６８】
2010195795.tif 000169
2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物および トリフルオロエチルアミン (300 mg, 3 mmol) をTHF (10 ml)中で合わせ、次いでバイアル中 Ar下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残存物を60-90% CH2Cl2/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 195-196℃, LC MS m/z = 465(MH+) 保持時間 = 2.38 分。
【０４９２】
実施例 154
【化１６９】
2010195795.tif 000170
2-(1-ヒドロキシメチル-1-メチル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物および2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (158 mg, 1.5 mmol)をTHF (10 mL)中に合わせ、次いでAr下にat 50℃にて3 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を0-25% EtOAc/CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。mp 158-160℃, LC MS m/z = 471 (MH+) 保持時間 = 1.75 分
【０４９３】
実施例 155
【化１７０】
2010195795.tif 000171
トランス-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (300 mg, 0.67 mmol)の生成物、 トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (226 mg, 1.5 mmol)およびトリエチルアミン (0.42 mL, 3 mmol)を THF (15mL)中に合わせ、次いで Ar下に50℃にて２日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を EtOAc と H2Oの間に分配した。有機相を. H2O, satd aq NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。0-20% EtOAc/ CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーの後 、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶化により、生成物を白色結晶固体として得た。 mp 158-160℃, LC MS m/z = 481 (MH+) 保持時間 = 2.08分.
【０４９４】
実施例 156
【化１７１】
2010195795.tif 000172
2-エトキシ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-(2-フルオロフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 59 (200 mg, 0.47 mmol)の生成物を was placed in EtOH (10 mL)に入れ、混合液をＡｒ下で攪拌した。約2 mL のエタノールを蒸発除去し、混合物を乾燥した。混合物を２３℃へと冷却したとき、出発物質のスルホンのいくらかは晶出した。NaH (11.5 mg, 0.46 mmol)を添加した。反応は完了せず、ゆえに、更なるNaH (4 mg, 0.16 mmol)を添加した。溶媒を真空中で除去し、残存物をシリカゲル上60-100% CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。 mp 137-139℃, LC MS m/z = 394(MH+) 保持時間 = 2.32 分.
【０４９５】
実施例 157
【化１７２】
2010195795.tif 000173
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-アミノエチル)アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
２３℃にてＡｒ下に攪拌しながら、乾燥 THF中の実施例 48 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン] (0.89g, 0.002 mol)を エチレンジアミン (668uL, 0.01 mol)で処理した。色は橙色になった。  LC MSは５分後に出発物質を示さなかった。反応を乾燥状態とし、残存物をEtOAc-H2Oにとった。.層を分離し、次いで水層をpH 10.5へと10% NaOHへ調整した。 水相を EtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、 (Na2SO4)、蒸発させて0.762 g (89%)の標題化合物を結晶として得た。LC MS (m/e) = 426 (MH+). Rt = 1.52 分.
【０４９６】
実施例 158
【化１７３】
2010195795.tif 000174
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-エチルウレア
乾燥ＴＨＦ中Ａｒ下で攪拌下の実施例 157 の生成物(42.5 mg., 0.0001mol）をエチル イソシアネート (9.6 mg, 0.0001 mol)で一部で処理した。30 分後、残る赤色溶液を乾燥させ、メチレンクロライド (5 mL)中にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (1000u thickness)へと入れた。メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0% to 2% MeOH)でプレートを溶離し、30 mg (60.4%)の純粋な標題化合物を得た。 (m.p.130℃-133℃).  LC MS (m/e) = 497 (MH+). Rt = 2.04 分.
【０４９７】
実施例 159
【化１７４】
2010195795.tif 000175
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-フェニルウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol)からの標題化合物をフェニルイソシアネート (11.9 mg, 0.00011 mol)で実施例 158に開示したと同じ方法で処理した。 43 mg (79%)の標題化合物を赤色固体として得た。 (m.p. 142℃-148℃)   LC MS (m/e) = 545 (MH+). Rt = 2.34 分
【０４９８】
実施例 160
【化１７５】
2010195795.tif 000176
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ- ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-シクロヘキシルウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol)の生成物をシクロヘキシルイソシアネート (12.5 mg, 0.00011 mol) で実施例 158に記載した同じ方法で処理した。精製して、43 mg (78%)の標題化合物を赤色固体として得た。 (m.p. 178℃-183℃)   LC MS (m/e) = 551 (MH+). Rt = 2.38 分.
【０４９９】
実施例 161
【化１７６】
2010195795.tif 000177
1-[2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]エチル]-3-[3-フルオロフェニル]ウレア
実施例 157 (42.3 mg, 0.0001 mol) の生成物を3-フルオロフェニルイソシアネート (12 mg, 0.0001 mol) で実施例 158.と同じ方法で処理した。精製し、 38 mg(67.6%) の標題化合物を明黄色固体として得た。(m.p. 131℃-144℃)   LC MS (m/e) = 563 (MH+). Rt = 2.22 min..
【０５００】
実施例 162
【化１７７】
2010195795.tif 000178
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[1-(2-アミノエチル)-3-メチルウレイド]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (150 mg, 0.00035 mol)からの標題化合物をメチルイソシアネート (22 uL, 21.6 mg, 0.00035 mol)で実施例 158に開示する同じ方法で処理した。. 精製し、100.5 mg (59%)の標題化合物を明赤色固体として得た。 (m.p. 124℃-133℃)   LC MS (m/e) = 452 (MH+). Rt = 1.85 min.
【０５０１】
実施例 163
【化１７８】
2010195795.tif 000179
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-3- ベンズアミド]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥ＴＨＦ中の実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)からの標題化合物を攪拌しながらＡｒ下トリエチルアミン(78.8 mg, 109 uL, 0.00078 mol)、次いで塩化ベンゾイル (119 mg, 99uL, 0.00085 mol)で処理した。.  混合液を18 h23℃にて攪拌した。乾燥させ、次いでメチレンクロライド (5 mL)中にトリ、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0% to 2% MeOH)で溶離した。これにより、 141 mg (37.5%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p. 246℃-248℃)   LC MS (m/e) = 530 (MH+). Rt = 2.25 分.
【０５０２】
実施例 164
【化１７９】
2010195795.tif 000180
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-カルバミン酸 エチル エステル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 からの標題化合物(300 mg, 0.00071 mol)を実施例 163に記載と同じ方法でエチル クロロホルメート (91.8 mg, 81.2 uL, 0.00085 mol)をクロロカルボニル試薬として用いて処理した。精製し、64 mg (18%) の標題化合物を明褐色固体として得た。(m.p.91℃-109℃)   LC MS (m/e) = 4.98 (MH+). Rt = 2.09 分.
【０５０３】
実施例 165
【化１８０】
2010195795.tif 000181
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)- プロパンアミド)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)の標題化合物を実施例 163に記載と同じ方法でプロパン無水物 (110 mg, 110 uL, 0.00085 mol) をアシル化試薬として用いて処理した。粗生成物を精製し、180 mg (53%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.214℃-16℃)   LC MS (m/e) = 482 (MH+).  Rt = 1.95 分.
【０５０４】
実施例 166
【化１８１】
2010195795.tif 000182
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-2,2- ジメチルプロパンアミド)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)の標題化合物を実施例 163に記載と同じ方法を用いて2,2-ジメチルプロパノイルクロライド (102 mg, 104 uL, 0.00085 mol)をアシル化剤として用いて処理した。粗精製物を精製し、149 mg (41%) の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.111℃-133℃)   LC MS (m/e) = 510 (MH+). Rt = 2.14 分.
【０５０５】
実施例 167
【化１８２】
2010195795.tif 000183
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 157 (300 mg, 0.00071 mol)からの標題化合物を実施例 163 に記載と同じ方法にて、ジ-tert-ブチル ジカルボネート (185 mg, 0.00085 mol)をカルボネート形成のための試薬として用いて処理した。トリエチルアミンはこの反応から省略した。粗生成物を精製して、210 mg (56%) の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 (m.p.106℃-119℃)   LC MS (m/e) = 526 (MH+). Rt = 2.30 分
【０５０６】
実施例 168
【化１８３】
2010195795.tif 000184
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(N-アミノウラシル-5-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン] (100 mg, 0.000225 mol) の標題化合物および5-アミノウラシル (70 mg, 0.00055 mol)を乾燥DMSO (1.5 mL)中にＡｒ下攪拌下にとり、６５℃へと６．５時間暖めた。反応液を２３℃へと冷却し、EtOAcで希釈した。溶液をH2Oで洗浄し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、次いで蒸発して、琥珀色の結晶を得た。 この結晶を少量の MeOH,から結晶化し、乾燥させて、15 mg (14%) の標題化合物を明黄色結晶固体として得た。 (m.p. 300℃)   LC MS (m/e) = 493(MH+). Rt = 1.82 分.
【０５０７】
実施例 169
【化１８４】
2010195795.tif 000185
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-N-(2-アミノエチル)-N'-(t-ブトキシカルボニルグリシル-)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン 
乾燥THF (2 mL)中の実施例 157 (168 mg, 0.0004 mol)とtert-ブトキシカルボニルグリシン (70 mg, 0.0004 mol)をジシクロヘキシルカルボジイミド (82.4 mg, 0.0004 mol)の乾燥 THF (2 mL)溶液で処理した。溶媒を１５時間２３℃にて攪拌し、濾過して乾燥状態とした。残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (1000u thickness)に入れ、プレートを メチレンクロライド - メタノール 勾配(0% to 3% MeOH)で溶離した。 これにより、 122 mg (52%) の標題化合物を明赤色固体として得た。LC MS (m/e) = 583(MH+). Rt = 2.12 分.
【０５０８】
実施例 170
【化１８５】
2010195795.tif 000186
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-アミノエチル)-N'- グリシル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 169 (80 mg, 0.000137 mol)の標題化合物を was taken up in メチレンクロライド (2 mL)にとり; TFA (2 mL)を添加し、次いで溶液を0.5 時間２３℃にて攪拌し、淡琥珀色溶液を得た。これを琥珀色の残存物へと蒸発させ、エチルエーテルで粉砕して、固体を得た。 固体を集め、真空中で乾燥し、標題化合物をジトリフルオロ酢酸塩、オフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 483(MH+). Rt = 1.55 分.
【０５０９】
実施例 171
【化１８６】
2010195795.tif 000187
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2,2-ジメチル2- ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の生成物の THF (5 mL) 溶液を2,2-ジメチルエタノールアミン (50 mg., 50 uL, 0.00067 mol) [Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347]で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥状態とし、残存物を メチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate(2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配(0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、 116 mg (69%) の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 455 (MH+). Rt = 1.99 分.
【０５１０】
実施例 172
【化１８７】
2010195795.tif 000188
S-(+)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-プロパノール)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の乾燥THF (5 mL) 中の標題化合物をS-(+) -1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol)で処理し、次いで２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥とし、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate(2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、76 mg (51%)の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.94 分.
【０５１１】
実施例 173
【化１８８】
2010195795.tif 000189
R-(-)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-プロパノール)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の乾燥THF (5 mL)中の標題化合物をR-(-)-1-アミノ-2-プロパノール (50.5 mg., 54 uL, 0.00067 mol)で処理し、２３℃にて攪拌した。反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、89 mg (60%)の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 441 (MH+). Rt = 1.94 分
【０５１２】
実施例 174
【化１８９】
2010195795.tif 000190
(R)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(1-アミノ-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol) の乾燥 THF (5 mL) 中の標題化合物をR-2-アミノ-1-フェニルエタノール (93 mg., 0.00067 mol)で処理し、次いで２３℃にて攪拌した。反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥させ、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、108 mg (64%)の純粋な標題化合物を明橙色のガムとして得た。 LC MS (m/e) = 503 (MH+). Rt = 2.20 分.
【０５１３】
実施例 175
【化１９０】
2010195795.tif 000191
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-トリヒドロキシ-メエチルアミノメチル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (150 mg, 0.000337 mol)の標題化合物およびTRIS (トリヒドロキシメチルアミノメタン) (121 mg, 0.0001 mol)の N-メチルピロリジノン (1.5 mL)を１８０°にて(with a 3 分のランプアップ) 300 ワットにて MARS 5 μ Microwave (CEM Corporation)にてマイクロ波処理した。出発物質は、LC MSによる測定により残らなかった。溶媒を真空ポンプで除き、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより42 mg (26%) の純粋な標題化合物を明褐色固体として得た。LC MS (m/e) = 487 (MH+). Rt = 1.55 min.
【０５１４】
実施例 176
【化１９１】
2010195795.tif 000192
8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2,2-ジメチル2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
THF (5 mL)中の実施例 59 (144 mg, 0.000337 mol)標題化合物乾燥をwas treated with 2,2-ジメチルエタノールアミン (50 mg., 50 uL, 0.00067 mol) [Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347]で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をby LC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL) にとり、Chromatotron（登録商標）Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、106 mg (72%)の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC MS (m/e) = 437 (MH+). Rt = 1.92 min.
【０５１５】
実施例 177
【化１９２】
2010195795.tif 000193
(S)-(+)-8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2-メチル-2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
THF (5 mL) 中実施例 59 (144 mg, 0.000337 mol) の標題化合物のをS-(+) -1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol)で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、132 mg (93%) の純粋な標題化合物を淡黄色固体として得た。  LC MS (m/e) = 423 (MH+). Rt = 1.82 分
【０５１６】
実施例 178
【化１９３】
2010195795.tif 000194
(R)-(-)-8-(2-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-([2-メチル-2-ヒドロキシ]エチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥THF (5 mL)中の実施例 59 (150 mg, 0.000337 mol)をR-(-)-1-アミノ-2-プロパノール (50.5 mg., 54 uL, 0.00067 mol) で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL) にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配(0 % to 1.5 % MeOH)で溶離した。これにより、151 mg (Quant.) の純粋な標題化合物を淡黄色ガムとして得た。LC MS (m/e) = 423 (MH+). Rt = 1.84 分.
【０５１７】
実施例 179
【化１９４】
2010195795.tif 000195
4-クロロ-2-メチルスルファニル-6-シクロヘキシルアミノピリミジンe-5-カルボキシアルデヒド
アセトニトリル(65 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルボキシアルデヒド (4.0 g, 0.018 mol)を迅速に攪拌しながらシクロヘキシルアミン (3.76 g, 4.3 mL, 0.038 mol)で１分間処理した。反応液１６時間攪拌し、次いで３倍の体積のH2Oで希釈した。沈殿固体を集め、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、5.1g. (99%)の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 286 (MH+). Rt = 2.85 分.
【０５１８】
実施例 180
【化１９５】
2010195795.tif 000196
2-メチルスルファニル-4-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-6-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-カルブアルデヒド
実施例 180 (5.1g., 0.018 mol)の生成物、2-メチル-4-フルオロボロン酸 (5.54g., 0.036 mol)、 Na2CO3 (3.82g, 0.036 mol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0), ジオキサン (100 mL) および H2O (50 mL)の混合物をＡｒ下に攪拌しながら65℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。反応液を２３℃へと冷却し、EtOAcで希釈し、混合物をH2O, aq NaHCO3、次いで satd aq NaClで洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、除去して粘性のシロップを得た。シロップを少量のMeOHから、超音波処理および穏やかに温めながら結晶化させた。これにより、5.5g (86%)の標題化合物を白色固体として得た。 LC MS (m/e) = 360 (MH+). Rt = 3.00 分。
【０５１９】
実施例 181
【化１９６】
2010195795.tif 000197
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルthio-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥 THF (56 mL)中のトリエチルホスホノアセテート (3.87 mL, 0.01953 mol) をNaH (60% in 鉱油) (967.5 mg, 0.0243 mol)で処理した。混合液を３０分間攪拌し、透明溶液を得た。乾燥THF (75 mL)中の実施例 180 (4.5 g, 0.0125 mol)からの標題化合物を部分添加し、次いで溶液を穏やかに 72 h還流した。２３℃へと冷却後、反応混合液をエチルエーテルで希釈し、次いで aq NH4Cl および H2Oで洗浄した。有機相を乾燥し (Na2SO4)、次いで蒸発させて、粘性のシロップを得、これをメチレンクロライド - ヘキサン 勾配(20% to 0% ヘキサン) のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、第一の 920 mg (19%) の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 384 (MH+). Rt = 2.79 分。
【０５２０】
実施例 182
【化１９７】
2010195795.tif 000198
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 18のカラムをさらなるメチレンクロライド/ヘキサンで溶離し、580 mg (12.2 %)の本実施例の標題化合物を白色固体として得た。 LC MS (m/e) = 382 (MH+). Rt = 2.67 分
【０５２１】
実施例 183
【化１９８】
2010195795.tif 000199
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メタンスルホニル-8H-ピリド[2,3-d] ピリミジン-7-オン
メチレンクロライド (100 mL)中攪拌下の実施例 181 (850 mg, 0.0022 mol)の標題化合物をm-クロロペル安息香酸 (77%)(992 mg, 0.0044 mol)で処理した。溶液を一晩２３℃にて攪拌した。LC MSは標題化合物への約90%の変換を示し、ゆえにさらなる120 mg の m-クロロペル安息香酸を反応液に添加した。1 h後、反応液を 5% Na2CO3で、次いで, then satd aq NaClで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)た。.  硫化メチル (0.5 mL)を添加し、過剰の過酸化を停止した。溶液を除去し、0.96 g, (quant.) の標題化合物を白色固体として得た。LC MS (m/e) = 416 (MH+). Rt = 2.24 分。
【０５２２】
実施例 184
【化１９９】
2010195795.tif 000200
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-2,2-ジメチルエタノールアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)の乾燥 THF (2.5 mL)溶液を 2,2-ジメチルエタノールアミン (64 mg., 64 uL, 0.00072 mol)で処理し[Prepared by the method of Bijaya L. Rai et al., J. Med. Chem.1998, 41, 3347],次いで２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートを;メチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH）で溶離して、107 mg (70%)の純粋な標題化合物を無色の結晶として得た。 LC MS (m/e) = 425 (MH+). Rt = 2.22 分
【０５２３】
実施例 185
【化２００】
2010195795.tif 000201
(S)-(+)-8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-1-アミノ-2-ヒドロキシプロパニル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥ＴＮＦ(2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)をS-(+) -1-アミノ-2-プロパノール (76 mg., 79 uL, 0.00098 mol) で処理し、室温にて攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を１５次間９０℃にて温めた。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH)で溶離した。これにより、118 mg (80%)の純粋な標題化合物を無色のガムとして得た。LC MS (m/e) = 411 (MH+). Rt = 2.10 分.
【０５２４】
実施例 186
【化２０１】
2010195795.tif 000202
(R)-(-)-8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-1-アミノ-2-ヒドロキシプロパニル]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
乾燥THF (2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)を R-(-) -1-アミノ-2-プロパノール (54 mg., 58 uL, 0.00072 mol)で処理し、２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド (5 mL)にトリ、 Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH) にて溶離し、158 mg (Quant.)の標題化合物を無色のガムとして得た。LC MS (m/e) = 411 (MH+). Rt = 2.12 分
【０５２５】
実施例 187
【化２０２】
2010195795.tif 000203
8-シクロヘキシル-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-diヒドロキシメチルメチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
乾燥THF (2.5 mL)中の実施例 183 (150 mg, 0.00036 mol)をセリノール (62 mg., 0.000674 mol)で処理し、９０℃にて１６時間温め、反応の進行をLC MSにより測定した。反応液を乾燥し、メチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れ、プレートをメチレンクロライド - メタノール 勾配 (0 % to 2 % MeOH)にて溶離した。これにより、163 mg (Quant.)の純粋な標題化合物を無色結晶として得た。LC MS (m/e) = 427 (MH+). Rt = 1.75 分
【０５２６】
実施例 188
【化２０３】
2010195795.tif 000204
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[N-(2-クロロエチルアミノ)]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン.
乾燥DMF (18 mL)中の実施例 48からの標題化合物(890 mg, 0.002 mol) を攪拌しながら2-クロロエチルアミン (345 mg, 0.003 mol)および K2CO3 (207 mg, 0.0015 mol)で処理した。混合液を１６時間２３℃にて攪拌した。反応液を除去し、残存物をEtOAcにとり、; H2O (2X)で洗浄し、有機抽出物を乾燥し (Na2SO4)、蒸発して褐色のガムを得た。この残存をメチレンクロライド (5 mL)にとり、Chromatotron（登録商標） Rotor Plate (2000u thickness)に入れて、プレートをメチレンクロライドで溶離した。これにより、510 mgの標題化合物を改良された純度で得た。この化合物をアセトニトリル (2 mL)にとり、超音波処理して、白色結晶固体を得た。固体を集め、乾燥させて、280 mg(31.5%)の純粋な標題化合物を得た。LC MS (m/e) = 445 (MH+). Rt = 2.44 分.
【０５２７】
実施例 189
【化２０４】
2010195795.tif 000205
N-[2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]エチル]メタンスルホンアミド
実施例 157 (250 mg, 0.58 mmol)の生成物、ジ-イソプロピルエチルアミン (111 uL, 0.64 mmol)および CH2Cl2 (10 mL)の溶液を−５℃へと冷却し、次いでメタンスルホニル クロライド (50 uL, 0.64 mmol) を添加し、残存溶液を２３℃へと温め、１５分間攪拌し、CH2Cl2 (75 mL)で希釈して、 10% aq NaOH (2 X 20 mL)、次いで satd aq NaClで洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濃縮し、褐色固体を得た。  Chromatotron（登録商標） クロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)およびEt2Oからの結晶化により、ピンク色の固体を得た。 mp = 105-115℃ (dec); LC MS (m/e) = 504.2 (MH+). Rt= 1.94 分
【０５２８】
実施例 190
【化２０５】
2010195795.tif 000206
メチル N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]グリシネート
実施例 48 (2.25 g mg, 5.0 mmol)の生成物、 メチル グリシネート ヒドロクロライド (3.13 g, 25.0 mmol), anhyd K2CO3 (3.45 g, 25.0 mmol)および NMP (25 mL)を１次間６０℃にて攪拌した。残存物を EtOAc (200 mL)で希釈し、10% aq クエン酸 (2 X 25 mL), H2O (25 mL)および satd aq NaCl (40 mL)で洗浄し、乾燥して (Na2SO4) 、次いで濃縮した。生じた残存物をシリカ ( 350 mL) (ジクロロメタン/メタノール)をとおして濾過し、褐色の泡を得た。 to afford a brown foam.  Trituration with Et2Oでの粉砕により、標題化合物メチル N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d] ピリミジン-2-イル]グリシネートを白色固体として得た。mp = 212-213℃
【０５２９】
実施例 191
【化２０６】
2010195795.tif 000207
N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]グリシン
実施例190の生成物を実施例 84の方法により反応させて、標題化合物N-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]グリシンを白色固体として得た。mp = 260-261.
【０５３０】
実施例 192
【化２０７】
2010195795.tif 000208
2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]アミノ]-N-エチルアセトアミド
実施例 191 (50 mg, 0.11 mmol)の生成物、n-ヒドロキシベンゾトリアゾール (21 mg, 0.34 mmol)、 1-メチルモルホリン (19 uL, 0.172 mmol), N-メチルピロリジノン (2.5 mmol) をいっしょに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド (66 mg, 0.34 mmol)を添加し、１時間攪拌し、次いでエチルアミン (2 M in THF) ( 1.0 mL, 2.0 mmol) を添加して、反応液を２３℃にて１６時間攪拌し、EtOAc (50 mL)で溶離し、10% aq クエン酸 (2 X 20 mL), H2O (20 mL), および satd aq NaCl (20 mL)で洗浄し、乾燥して, dried (MgSO4) 濃縮し、chromatotron クロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により生成し、35 mg の標題化合物2-[[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7,8-ジヒドロ-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-yl]アミノ]-N-エチルアセトアミドを白色粉末として得た。  mp = 250 - 253 (dec). LC MS (m/e) = 468.2 (MH+). Rt= 1.87 分.
【０５３１】
実施例 193
【化２０８】
2010195795.tif 000209
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-モルホリン-4-yl-2-オキソ-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
Ar下、 モルホリン (58 mg, 0.66 mmol) および トリメチルアルミニウム (2M トルエン中) (0.33 mL, 0.66 mmol)の ジクロロメタン 溶液を１時間攪拌した。実施例 190の生成物(100 mg, 0.22 mmol) のジクロロメタン溶液(2 mL)を添加した。生じた混合液を１６時間攪拌し、EtOAcで希釈し、H2O で洗浄して、粗物質を得た。シリカゲル上EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(70/30/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 (35 mg, 31 %)を得た。 LC-MS: 510.10 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, 分).
【０５３２】
実施例 194 
【化２０９】
2010195795.tif 000210
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物および (R )-(-)-2-アミノ-1-プロパノール (0.18mL, 2.36mmol)より標題化合物を白色固体として得た。  170 mg (86%). LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 2.00 (Rt,分).
【０５３３】
実施例 195 
【化２１０】
2010195795.tif 000211
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド (270mg, 2.35mmol), NMP (1 mL) および トリエチルアミン (0.33mL, 2.35mmol) を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物を添加し、混合液を２時間攪拌し、 EtOAc で希釈して、H2Oで洗浄した。有機相を分離し、次いで溶媒を除去して、粗物質を得、これを実施例 126に記載のごとく精製して、所望の生成物 98mg (46%)を得た。. LC-MS: 459.4 (MH+, m/z), 2.12 (Rt, 分）.
【０５３４】
実施例 196 
【化２１１】
2010195795.tif 000212
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol) および(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール (0.18mL, 2.36mmol)から所望の生成物185 mg (94%)を得た。. LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, 分).
【０５３５】
実施例 197
【化２１２】
2010195795.tif 000213
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 121 (222mg, 0.52mmol) の生成物および 2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール (0.25mL, 2.62 mmol) を反応させて、粗物質を得た。ジクロロメタン/エタノール/ トリエチルアミン(100/1/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10 分)で溶離する 分取HPLCにより、所望の生成物25 mg (11%)を得た。. LC-MS: 433.4 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５３６】
実施例 198 
【化２１３】
2010195795.tif 000214
2-エチルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121 (200mg, 0.47mmol)の生成物およびエチルアミン (1.18mL, 2.36mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(30/70/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 150mg (82%)を得た。 LC-MS: 389.2 (MH+, m/z), 2.39 (Rt, 分).
【０５３７】
実施例 199 
【化２１４】
2010195795.tif 000215
2-シクロヘキシルアミノ-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、 実施例 121の生成物(200mg, 0.47mmol)および シクロヘキシルアミン (0.27mL, 2.36mmol)を反応させて、粗物質を得、これを実施例 198 に記載のごとく精製して、所望の生成物100mg (48%)を得た。. LC-MS: 443.4 (MH+, m/z), 2.79 (Rt, 分).
【０５３８】
実施例 200 
【化２１５】
2010195795.tif 000216
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(150mg, 0.35mmol)および 4-アミノテトラヒドロピラン (179 mg, 1.77 mmol）を反応させて粗精製物を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物140 mg (90%)を得た。. LC-MS: 445.4 (MH+, m/z), 2.27 (Rt, 分).
【０５３９】
実施例 201
【化２１６】
2010195795.tif 000217
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-o-トルイル-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(150mg, 0.35mmol), 2,2,2-トリフルオロエチルアミン (176 mg, 1.77 mmol)を反応させて粗物質を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物130 mg (84%)を得た。. LC-MS: 443.0 (MH+, m/z), 2.27 (Rt, 分).
【０５４０】
実施例 202 
【化２１７】
2010195795.tif 000218
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 2-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 60に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(200 mg, 0.47 mmol) および 2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール (494 mg, 4.7 mmol) を反応させて粗物質を得、これを実施例 126 に記載のごとく精製して、所望の生成物130mg (62%)を得た。. LC-MS: 449.0 (MH+, m/z), 1.67 (Rt,分).
【０５４１】
実施例 203 
【化２１８】
2010195795.tif 000219
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド
実施例 193に概説した一般的方法の後, ジメチルアミン (1.1mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol)および 実施例 190 (100 mg, 0.22 mmol)の生成物を反応させて、所望の生成物56 mg (54%)を得た。. LC-MS: 468.2 (MH+, m/z), 2.00 (Rt, 分).
【０５４２】
実施例 204 
【化２１９】
2010195795.tif 000220
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後、 ピロリジン(0.18mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol) および実施例 190の生成物(100 mg, 0.22 mmol)を反応させて、所望の生成物 52 mg (48%)を得た。. LC-MS: 494.4 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５４３】
実施例 205 
【化２２０】
2010195795.tif 000221
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド
実施例 193に概説した一般的方法の後、2-メトキシエチルアミン (0.17mL, 2.2 mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol) および 実施例 190の生成物(200 mg, 0.44 mmol)を反応させて、所望の生成物 145 mg (66%）を得た。. LC-MS: 498.2 (MH+, m/z), 1.90 (Rt, 分).
【０５４４】
実施例 206 
【化２２１】
2010195795.tif 000222
3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-プロピオニトリル
実施例 126に概説した一般的方法の後、実施例 48の生成物(500mg, 1.12mmol) および 3-アミノプロピオニトリル (0.41mL, 5.6mmol)を反応させて、所望の生成物270mg (55%）を得た。. LC-MS: 436.0 (MH+, m/z), 2.17 (Rt, 分).
【０５４５】
実施例 207
【化２２２】
2010195795.tif 000223
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-モルホリン-4-イル-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後、実施例 121の生成物(100mg, 0.22mmol), モルホリン (58mg, 0.66mmol)および トリメチルアルミニウム (0.33mL, 0.66mmol)を反応させて、所望の生成物61 mg (64%)を得た。 LC-MS: 431.2 (MH+, m/z), 2.46 (Rt, 分).
【０５４６】
実施例 208 
【化２２３】
2010195795.tif 000224
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後、実施例 48の生成物 (200mg, 0.45mmol), トランス-2-ヒドロキシ-1-シクロヘキシルアミン ヒドロクロライド (341mg, 2.25mmol) およびトリエチルアミン (0.31mL, 2.25mmol)を反応させて粗物質を得、これを実施例 193に記載のごとく精製して、所望の生成物100mg (46%)を得た。. LC-MS: 481.2 (MH+, m/z), 2.25 (Rt, 分).
【０５４７】
実施例 209 
【化２２４】
2010195795.tif 000225
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド
実施例 205 (50mg, 0.1mmol)のジクロロメタン 溶液(2 mL)に was added 1 M ボロン トリブロマイドの ジクロロメタン溶液(0.5 mL, 0.5mmol)を添加した。混合液を２３℃にて２時間攪拌し、H2Oを添加し、EtOAcで抽出した。 有機層を乾燥し (Na2SO4) 、次いで濃縮して、粗物質を得た。ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶により、標題生成物 (30mg, 62%)を得た。 LC-MS: 484.2 (MH+, m/z), 1.59 (Rt, 分).
【０５４８】
実施例 210 
【化２２５】
2010195795.tif 000226
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 206 (200 mg, 0.46 mmol)の生成物、トリエチルアミン ヒドロクロライド (630 mg, 4.6 mmol)および NaN3 (299 mg, 4.6 mmol) のトルエン (20 mL)中の懸濁液を加熱して６０時間トルエン還流した。分取HPLCにより、標題化合物100mg (45%)を得た。. LC-MS: 479.0 (MH+, m/z), 1.82 (Rt, 分).
【０５４９】
実施例 211
【化２２６】
2010195795.tif 000227
N-シクロプロピル-2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトアミド
実施例 193に概説した方法の後で、 シクロプロピルアミン (0.23mL, 3.3 mmol), トリメチルアルミニウム (1.7 mL, 3.3 mmol)および 実施例 190 の生成物(150 mg, 0.33 mmol) を反応させて、所望の生成物20 mg (13%)を得た。. LC-MS: 480.0 (MH+, m/z), 1.89 (Rt, 分).
【０５５０】
実施例 212 
【化２２７】
2010195795.tif 000228
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトニトリル
実施例 195に概説した方法の後で、実施例 48の生成物(500mg, 1.12mmol), アミノアセトニトリル 硫化水素 (1.16g, 5.6mmol) および トリエチルアミン(0.78mL, 5.6mmol)を６５℃にて２時間反応させて、粗物質460mgを得た。  LC-MS: 421.8 (MH+, m/z), 2.08 (Rt, 分).
【０５５１】
b) 2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-テトラゾール-5-ylメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 210に概説した方法の後で、実施例 212(a)の粗生成物、 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトニトリル (460 mg), トリエチルアミンヒドロクロライド (1.54g, 11.2 mmol)および NaN3 (728 mg, 11.2 mmol)を反応させて、所望の生成物50 mg (9.6%)を得た。. LC-MS: 465.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, 分).
【０５５２】
実施例 213
【化２２８】
2010195795.tif 000229
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) トランス-2-アジド-シクロペンタノール
シクロペンテンオキシド (2.0g, 23.8mmol)の CH3OH およびH2O (40 mL) (4/1, v/v)中の溶液に、NaN3 (7.73g, 119mmol) および NH4Cl (3.17g, 59.2mmol)を添加した。生じた混合液を加熱しつつ１８時間溶媒還流し、次いで２３℃へと冷却した。混合液を濃縮し、残存物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、有機層をNa2SO4にて乾燥し、濃縮して所望の生成物(2.8g, 93%)を得た。  1H NMR (CDCl3): δ 4.10 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H).
【０５５３】
b) トランス-2-アミノ-シクロペンタノール ヒドロクロライド
トランス-2-アジド-シクロペンタノール (1.0g, 7.87 mmol) のEtOAc溶液に、10% Pd/C (0.5g)を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでParr装置上 40psiにて２時間２３℃にて攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、次いでセライトをEtOAcで洗浄した。濾液を3 mL の 1,4-ジオキサン中4N HClで酸性化し、白色固体が沈殿した。混合液を濾過し、固体を集め、所望の生成物 (0.76g, 99%)を得た。. 1H NMR (MeOD-d4): δ 4.09-4.04 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.83 -1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H).
【０５５４】
c) 2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1SR,2SR)-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後で、 実施例 48の生成物(200mg, 0.45mmol), トランス-2-アミノ-シクロペンタノール ヒドロクロライド (227mg, 2.25mmol) およびトリエチルアミン (0.31mL, 2.25mmol) を２時間反応させて、所望の生成物 63mg (30%)を得た。 LC-MS: 467.0 (MH+, m/z), 2.09 (Rt, 分).
【０５５５】
実施例 214 
【化２２９】
2010195795.tif 000230
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メチルスルファニル-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(200mg, 0.44mmol)および 3-(メチルチオ)プロピルアミン (231mg, 2.2mmol)を反応させて、標題化合物 108mg (52%)を得た。. LC-MS: 471.2 (MH+, m/z), 2.37 (Rt, 分).
【０５５６】
実施例 215 
【化２３０】
2010195795.tif 000231
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 214 (120mg, 0.26mmol) の ジクロロメタン (5 mL)溶液に m-クロロペル安息香酸 (130mg, 0.52mmol)を添加した。混合液を１．５時間２３℃にて攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄て、粗物質を得た。EtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するカラムクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 (80 mg, 61 %)を得た。. LC-MS: 503.2 (MH+, m/z), 1.94 (Rt, 分).
【０５５７】
実施例 216 
【化２３１】
2010195795.tif 000232
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した方法の後で、, ピペラジン-2-オン (165mg, 1.65 mmol), トリメチルアルミニウム (0.83 mL, 1.65 mmol) および 実施例 190 (150 mg, 0.33 mmol)の生成物を反応させて、粗物質を得た。アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10分)で溶離する分取HPLCの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物50mg (29%)を得た。 LC-MS: 523.2 (MH+, m/z), 1.68 (Rt, 分).
【０５５８】
実施例 217 
【化２３２】
2010195795.tif 000233
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48の生成物(150mg, 0.34mmol)および(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-yl)-メチルアミン (190mg, 1.7mmol)のNMP 溶液(2 mL)ｊを１００°にて１６時間攪拌し、粗物質を得た。アセトニトリル/H2O (10/90, v/v to 90/10, v/v, over 10分)で溶離する分取HPLCにより、所望の生成物23mg (14%)を得た。 LC-MS: 478.2 (MH+, m/z), 1.70 (Rt, 分).
【０５５９】
別法として、所望の生成物はEtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ヒドロクロライド 塩としてEtOAc および メタノールから再結晶化することにより精製することができる。.
【０５６０】
実施例 218 
【化２３３】
2010195795.tif 000234
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1,1-diオキソ-テトラヒドロ-1-チオフェン-3-イルメチル)-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および 3-アミノメチルスルホラン (328mg, 2.2mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(65/35/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物 25mg (22%)を得た。. LC-MS: 515.4 (MH+, m/z), 1.97 (Rt, 分).
【０５６１】
実施例 219 
【化２３４】
2010195795.tif 000235
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (100mg, 0.22mmol) および (3-メチル-イソキサゾール-5-イル)-メチルアミン (125mg, 1.12mmol)を反応させて、所望の生成物50mg (44%)を得た。 LC-MS: 478.2 (MH+, m/z), 2.20 (Rt,分).
【０５６２】
実施例 220
【化２３５】
2010195795.tif 000236
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((3S,4S)-4-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および 3(S)-アミノ-4(S)-ヒドロキシスルホラン (169mg, 1.12mmol)を反応させて、所望の生成物50 mg (44%)を得た。. LC-MS: 517.0 (MH+, m/z), 1.87 (Rt,分).
【０５６３】
実施例 221 
【化２３６】
2010195795.tif 000237
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) およびシトシン (124mg, 1.12mmol)を反応させて、粗物質を得た。分取 HPLCにより、標題化合物 27mg (20%)を得た。 LC-MS: 477.2 (MH+, m/z), 1.77 (Rt, 分).
【０５６４】
実施例 222 
【化２３７】
2010195795.tif 000238
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((1H-イミダゾール-2-ylメチル)アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
(1H-イミダゾール-2-yl)-メチルアミンジヒドロクロライド (184mg, 1.1mmol), NMP (1 mL)、および トリエチルアミン (0.31mL, 2.2mmol) を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) を添加し、混合液を１００℃にて１６時間反応させて、粗物質を得た。分取hplc により、標題化合物36mg (29%)を得た。. LC-MS: 463.2 (MH+, m/z), 1.42 (Rt,分).
【０５６５】
実施例 223 
【化２３８】
2010195795.tif 000239
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48 の生成物(150mg, 0.33mmol) および 3-アミノ-1,2,4-トリアゾール (141mg, 1.68mmol)を反応させて、粗物質を得た。 分取 hplcにより、標題化合物28mg (15%)を得た。. LC-MS: 450.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, 分）.
【０５６６】
実施例 224 
【化２３９】
2010195795.tif 000240
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(1H-テトラゾール-5-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(150mg, 0.33mmol)および 5-アミノ-1H-テトラゾール (143mg, 1.68mmol)を反応させて、粗物質を得、これを分取hplc により精製し、標題化合物17mg (9%)を得た。. LC-MS: 451.0 (MH+, m/z), 2.04 (Rt, 分).
【０５６７】
実施例 225 
【化２４０】
2010195795.tif 000241
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メトキシエチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 の生成物(150mg, 0.34mmol)および2-メトキシエチルアミン (0.09mL, 1.01mmol)のDMF溶液(2 mL)を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、次いで H2Oで洗浄して粗物質を得、これを実施例 198に記載のごとく精製して、所望の生成物70 mg (47 %)を得た。 LC-MS: 441.2 (MH+, m/z), 2.10 (Rt, 分).
【０５６８】
実施例 226 
【化２４１】
2010195795.tif 000242
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) (テトラヒドロ-フラン-3-yl)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
Ar下、 (+/-)-テトラヒドロ-3-フロイック酸(500mg, 4.30mmol) のDMF (2 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.66mL, 4.74mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド (1.02mL, 4.74mmol)を添加した。混合液を８０℃へと３次間加熱し、ついで２３℃へと冷却し、tert-ブタノール (3 mL)を次いで添加し、生じた混合液を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液を EtOAcで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4にて乾燥し、濃縮して、粗中間体670mgを得た。
【０５６９】
b) テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン ヒドロクロライド
粗(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (460mg)の EtOAc (10 mL)溶液に2mL の 4N HCl の 1,4-ジオキサン溶液を添加した。混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、次いで濃縮して粗物質240mgを得た。
【０５７０】
c)  8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 195に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(125mg, 0.28mmol)、粗 テトラヒドロ-フラン-3-イルアミン ヒドロクロライド (240mg)および トリエチルアミン(0.27mL, 1.9mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 (38 mg, 30 %)を得た。 LC-MS: 453.2 (MH+, m/z), 2.20 (Rt, 分).
【０５７１】
実施例 227 
【化２４２】
2010195795.tif 000243
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 126に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (100mg, 0.22mmol), N-メチルエタノールアミン (0.05mL, 0.66mmol)を２時間反応させて、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、標題化合物26mg (27%)を得た。 LC-MS: 441.2 (MH+, m/z), 2.19 (Rt, 分).
【０５７２】
実施例 228 
【化２４３】
2010195795.tif 000244
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 217に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (150mg, 0.34mmol) およびヒスタミン (187mg, 1.68mmol)を反応させて、所望の生成物50mg (31%)を得た。. LC-MS: 477.0 (MH+, m/z), 1.59 (Rt, 分).
【０５７３】
実施例 229 
【化２４４】
2010195795.tif 000245
[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジンe-2-イルアミノ]-アセトアミド
トリメチルアルミニウム (3.3 mL, 6.6 mmol) のジクロロメタン 溶液に、通気したNH3 ガスを３０分間添加し、実施例 190の生成物(500 mg, 1.1 mmol)を次いで添加した。生じた混合液を１６時間攪拌した。混合液をEtOAc で希釈し、次いでH2Oで洗浄して、粗物質を得た。EtOAc/トリエチルアミン(100/2, v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 (263 mg, 54 %). LC-MS: 440.0 (MH+, m/z)を得た。, 1.75 (Rt, min).
【０５７４】
実施例 230 
【化２４５】
2010195795.tif 000246
シクロプロパンカルボン酸[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
【０５７５】
a) 2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 48 (1.0g, 2.2mmol)の生成物およびトリエチルアミン(1mL)の 2mL の NMP溶液へ、通気したNH3 ガスを２３℃にて３０分間添加した。混合液を EtOAc で希釈し、次いでH2Oで洗浄して、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタンおよび ヘキサンから再結晶して、標題化合物(360 mg, 43 %)を得た。 LC-MS: 383.0 (MH+, m/z), 1.95 (Rt, min).
【０５７６】
b) シクロプロパンカルボン酸 [8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
実施例 230(a)の生成物、 2-アミノ-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)- 8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (100mg, 0.26mmol) の3 mL の テトラヒドロフラン溶液に、NaH (19mg, 0.78mmol)を添加した。混合液を２０分間２３℃にて攪拌し、シクロプロパンカルボニル クロライド (27mg, 0.26mmol) の テトラヒドロフラン (1 mL)溶液を添加した。生じた混合液を加熱して１６時間溶媒還流し、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、25mg (21%)を得た。. LC-MS: 451.2 (MH+, m/z), 2.14 (Rt, min).
【０５７７】
実施例 231 
【化２４６】
2010195795.tif 000247
シクロプロパンカルボン酸 (1-シクロプロピル-メタノイル)-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミド
精製後の実施例 230の反応からの二次化合物から標題化合物33 mg (24%)を精製した。 LC-MS: 519.0 (MH+, m/z), 2.37 (Rt, min).
【０５７８】
【化２４７】
2010195795.tif 000248
実施例 232
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 193に概説した一般的方法の後で、チオモルホリン(0.22mL, 2.2mmol), トリメチルアルミニウム (1.1 mL, 2.2 mmol)および実施例 190 の生成物(200 mg, 0.44 mmol)を反応させて所望の生成物200 mg (86%）を得た。. LC-MS: 526.0 (MH+, m/z), 2.07 (Rt, min).
【０５７９】
実施例 233 
【化２４８】
2010195795.tif 000249
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および テトラヒドロフルフリルアミン (0.07mL, 0.66mmol)から標題化合物50mg (49%)を得た。. LC-MS: 467.0 (MH+, m/z), 2.22(Rt, min).
【０５８０】
実施例 234
【化２４９】
2010195795.tif 000250
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
a) アゼチジン-3-オール ヒドロクロライド
1-ベンズヒドリルアゼタン-3-オール (1.0g, 4.16mmol) のメタノール (20 mL)溶液に10% Pd/C (1.0g)および 4N HCl の1,4-ジオキサン溶液（2mL)を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでParr 装置上40psi H2 にて 6 h 60℃にて攪した。混合液を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。ロ液を濃縮し、生じた固体をジエチル エーテルで洗浄し、所望の生成物 0.31g  (68%)を得た。.  1H NMR (MeOD-d4): δ 4.17 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.91 (m, 2H).
【０５８１】
b) 8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-酢酸 (100mg, 0.23mmol), アゼチジン-3-オールヒドロクロライド (37mg, 0.34), o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (129mg, 0.34mmol) およびN-メチル-モルホリン (0.12mL, 1.13mmol) の DMF (2 mL)中の混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、粗物質を得、これを分取 hplc により精製して、標題化合物56mg (49%)を得た。. LC-MS: 496.2 (MH+, m/z), 1.69 (Rt, min).
【０５８２】
実施例 235 
【化２５０】
2010195795.tif 000251
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((R)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、121の生成物(120mg, 0.28mmol) および R(-)-1-アミノ-2-プロパノール (0.064mL, 0.85mmol) を反応させて粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後でジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物 110 mg (94%)を得た。. LC-MS: 419.0 (MH+, m/z), 1.83 (Rt, min).
【０５８３】
実施例 236 
【化２５１】
2010195795.tif 000252
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 121の生成物(120mg, 0.28mmol) および 1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール (76mg, 0.85mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 96 mg (79%)を得た。. LC-MS: 433.4 (MH+, m/z), 1.87 (Rt, min).
【０５８４】
実施例 237 
【化２５２】
2010195795.tif 000253
(1SR,2RS)-2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸 アミド
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(150mg, 0.34mmol) およびシス2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキシアミド (139mg, 1.02mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)でのフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 87mg (52%)を得た。 LC-MS: 494.0 (MH+, m/z), 2.00 (Rt, 分).
【０５８５】
実施例 238 
【化２５３】
2010195795.tif 000254
4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-8-o-トルイル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、121の生成物(220mg, 0.52mmol) および (S)-(+)-1-アミノ-2-プロパノール (0.12mL, 1.56mmol) を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(50/50/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物135 mg (62%)を得た。. LC-MS: 419.2 (MH+, m/z), 1.79 (Rt, min).
【０５８６】
実施例 239
【化２５４】
2010195795.tif 000255
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルアミノ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物 (1.0g, 2.24mmol) および メチルアミン (5.6mL, 11.2mmol)を反応させて、粗物質を得た。EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(30/70/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンから再結晶化して、所望の生成物430mg (48%)を得た。. LC-MS: 397.2 (MH+, m/z), 2.14 (Rt, min).
【０５８７】
実施例 240 
【化２５５】
2010195795.tif 000256
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[2-(1,1-ジオキソ-1 l6-チオモルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 215に概説した一般的方法の後で、実施例 232の生成物、 8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(2-オキソ-2-チオモルホリン-4-イル-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン (164mg, 0.31mmol) およびm-クロロペル安息香酸 (156mg, 0.62mmol) を反応させて、所望の生成物165mg (95%)を得た。. LC-MS: 558.2 (MH+, m/z), 1.77 (Rt, min).
【０５８８】
実施例 241
【化２５６】
2010195795.tif 000257
2-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
実施例 225に概説した一般的方法の後で、実施例 48の生成物(100mg, 0.22mmol) および N-(3'-アミノプロピル)-2-ピロリジノン (96mg, 0.67mmol)を反応させて、粗物質を得た。 EtOAc/ヘキサン/ トリエチルアミン(70/30/2, v/v/v)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、メタノールおよび ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物95mg (85%)を得た。. LC-MS: 508.2 (MH+, m/z), 2.02 (Rt, min).
【０５８９】
実施例 242 
【化２５７】
2010195795.tif 000258
3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド 
Ar下、ヒドロキシアミン ヒドロクロライド (119mg, 1.72mmol) およぼいトリエチルアミン(0.26mL, 1.89mmol) の5 mL のDMSO 中の溶液を室温にて５分間攪拌し、実施例 206の生成物, 3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-プロピオニトリル (150mg, 0.34mmol)を添加した。生じた混合液を８０℃へと１６時間加熱した。分取hplcの後で、メタノール および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物80mg (45%)を得た。. LC-MS: 469.2 (MH+, m/z), 1.52 (Rt, min).
【０５９０】
実施例 243 
【化２５８】
2010195795.tif 000259
8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)-エチルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
Ar下、 実施例 242の生成物、 3-[8-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド (100mg, 0.20mmol), およびピリジン (0.048mL, 0.6mmol)の溶液に 2-エチルヘキシルクロロホルメート (0.039mL, 0.2mmol)を添加した。混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで H2Oで希釈して、 EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過および濃縮した。生じた残存物を、キシレン (10 mL) 次いで加熱して１８時間還流し、粗物質を得、これを分取hplcにより精製して、所望の生成物28mg (28%)を得た。. LC-MS: 495.0 (MH+, m/z), 1.96 (Rt, min).
【０５９１】
制限するものでなく、特許および特許出願を含む、本明細書中に引用する全公開文献は、本明細書中あたかも個々の公開文献が詳細かつ個々にあたかも完全に本明細書中に引用により組み込まれているかのように組み込まれる。
【０５９２】
前記の記載はその好ましい具体例を含む発明を開示するものである。本明細書中に特に開示する具体例の変更および改良は、前記の請求の範囲の範囲内にある。さらなる労力を用いずとも、当業者は、前記の記載を用いて本発明を完全に利用することができるであろう。それゆえ、本明細書中の実施例は単なる例示であって、いずれにしても、本発明の範囲を制限するものではない。排他的な権利または特権を主張する本発明の具体例は前記のとおりである。
【図１】
2010195795.tif 000264