(57)【要約】      （修正有）【課題】アンドロゲン受容体が仲介する過程を調節するための化合物、医薬組成物および方法の提供。【解決手段】アンドロゲン受容体が仲介する過程を調節するための化合物（６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体）、医薬組成物、ならびにそのような化合物および医薬組成物の製造法を提供する。選択的アンドロゲンモジュレーターは、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および／またはアンタゴニストである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010195799.tif 000020
〔式中：
Ｒ１は水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３脂肪族であり；
Ｒ２は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、およびＣ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、およびＣ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、およびＣ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は、一体となってカルボニル基を形成し；
Ｒ９は、ハロゲン、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０、Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族、およびＣ１−Ｃ４ヘテロハロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；そして
ｎ＝０または１である。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、および所望により置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が水素であり；そして
ｎ＝０または１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、およびＣＦ２Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および所望により置換されているアリールからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９が、ハロゲン、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
ｎ＝０または１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々水素であり；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ９がＯＲ１０であり；
Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
ｎ＝０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、およびＣＦ２Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５およびＣＦ２Ｃｌからなる群から選択され；そして
Ｒ９がＯＨである、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５およびＣＦ２Ｃｌからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり；そして
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５およびＣＦ２Ｃｌからなる群から選択される、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々水素またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌである、
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり；
Ｒ３およびＲ４が、各々水素またはＣＨ３であり；そして
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して水素、ＣＨ３またはＣＦ３である、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
化合物がアンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アゴニストである、請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
化合物がアンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が：
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０１)；
(Ｒ)−６−(２−フェニルチオメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０２)；
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０３)；
(Ｒ)−６−(２−ベンジルオキシメチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０４)；
(Ｒ)−６−(２−ジエチルアミノメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０５)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０６)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０７)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０８)；
６−(２(Ｒ)−ジフルオロメチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０９)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１４)；
６−(２(Ｒ)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノロン(化合物１２４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２７)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２８)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２９)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３０)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３３)；
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−エトキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３９)；
６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４０)；
６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５２)；
６−(２(Ｒ)−((２−１,３−ジチアニル)−１(Ｒ)−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５３)；
６−(２(Ｒ)−((２−１,３−ジチアニル)−１(Ｓ)−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５４)；
６−(２(Ｒ)−ジフルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５５)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５６)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５７)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６０)；
６−(２(Ｒ)−トリフルオロアセチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６３)：
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６４)；
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−アセトキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−クロロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７４)；
６−(２(Ｒ)−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７５)；
６−(Ｒ)−(２−オキソエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７６)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−クロロ−２−ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７８)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８３)；
６−(２(Ｒ)−(２(Ｓ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８４)；
６−(２(Ｒ)−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８５)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８６)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８７)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８８)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８９)
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９０)；そして
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９１)
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体および請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が経口、局所、静脈内、坐剤または非経腸投与用に製剤される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳動物においてアンドロゲン受容体活性を増強または減少するのに使用するための、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アンドロゲン受容体により仲介される状態の処置に使用するための、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
該状態がアクネ、男性型禿頭症、性不能症、性機能障害、消耗病、虚弱、男性型多毛症、性機能低下症、前立腺肥大、骨粗鬆症、癌悪液質およびホルモン依存性癌から選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
男性ホルモン補充療法、女性アンドロゲン補充療法および造血の刺激から選択される療法での使用のための、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００３年８月２２日出願の米国仮出願６０／４９７,１２５の優先権を主張し、その記載の全体を本明細書に引用して包含する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アンドロゲン受容体のモジュレーター(すなわち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)である非ステロイド化合物、およびそのような化合物の製造法および使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
構造的に関連した遺伝子レギュレーターのクラスを作る細胞内受容体(ＩＲ)を、科学者は“リガンド依存性転写因子”と名付けている(R. M. Evans, Science, 240: 889, 1988)。ステロイド受容体はＩＲの認識されたサブセットであり、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体(ＰＲ)、エストロゲン受容体(ＥＲ)、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)、および鉱質コルチコイド受容体(ＭＲ)を含む。このような因子による遺伝子の制御は、ＩＲ自体ならびにそのＩＲに遺伝子転写に作用する方法で選択的に結合する能力を有する対応するリガンドを必要とする。
【０００４】
ステロイド受容体に対する天然ホルモンは長い間知られており、例えばアンドロゲン受容体に対してテストステロンがある。ＩＲに結合し、かつ天然ホルモンの効果を模倣する合成化合物を“アゴニスト”と呼び、一方天然ホルモンの作用を阻害する化合物を“アンタゴニスト”と呼ぶ。“モジュレーター”なる用語は、異なる標的組織において、アゴニスト、部分アゴニストからアンタゴニストまでのスペクトルを有する化合物のグループを言及する。
【０００５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、雄および雌の両方の健康に重要な役割を演ずる。例えば、酢酸シプロテロン、フルタミドおよびカソデックスのようなアンドロゲン受容体アンタゴニストは、前立腺肥大および前立腺の癌の処置に有用である。テストステロンおよびフルオキシムエステロンのようなアンドロゲン受容体アゴニストは、性機能低下症および筋肉消耗病の処置に有用である。寿命が延びているため、組織選択的で、より安全で、経口で活性なアンドロゲン受容体モジュレーターの開発が、生活の質を改善するために望ましい。
【０００６】
６−シクロアミノ−キノリノン誘導体のグループは、最近、アンドロゲン受容体モジュレーター(例えば、米国特許６,５６６,３７２)として記載された。アンドロゲン受容体モジュレーターのこのグループは、同時形質移入アッセイと呼ばれる、細胞ベースのハイスループットアッセイの使用により開発された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明はアンドロゲン受容体が介在する過程を調節するための、化合物、医薬組成物、および方法に関する。本発明のある化合物は、下記の通り示され得る：
【化１】
2010195799.tif 000002
〔式中：
Ｒ１は水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ８は、一体となってカルボニル基を形成し；
Ｒ９は、ハロゲン、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ヘテロハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；そして
Ｎ＝０または１である。〕。
【０００８】
本発明のよりよい理解、その使用により得られる利点および目的について、本発明の好ましい態様を記載する添付の記載事項を参照すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
好ましい態様の詳細な記載
前記の一般的な記載および下記の詳細な記載の両方とも例であり、かつ例示のみであり、請求している本発明を限定するものではないことは理解すべきである。本発明での使用において、単数形は特記されない限り、複数形も包含する。本明細書での使用において、“または”は特記されない限り“および／または”を意味する。さらに、“含む”ならびに“含み”および“包含”のような用語の使用は、限定的ではない。
【００１０】
本明細書で使用する章のタイトルは構成の目的のためだけであり、記載の対象事項を限定すると解釈してはならない。本明細書で引用する、特許、特許出願、文献、本、マニュアルおよび学術論文を含むが、これらに限定されない全ての刊行物または刊行物の一部は、その全体を全ての目的のために引用して本明細書に包含する。
【００１１】
定義
具体的な定義が提供されていない限り、分析化学、合成有機化学、医化学および薬化学と関連して、ならびにこれらの研究法および技術において使用する命名法は、当分野で既知のものである。標準的な化学記号をこのような記号により表される完全な名前と交換可能に使用する。故に、例えば、“水素”および“Ｈ”なる用語は同じ意味を有すると理解すべきである。標準的技術を、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤、送達および患者の処置において使用し得る。標準技術を組み換えＤＮＡ法、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために使用し得る。反応および精製法は、当分野で一般的に達成されるようにまたは本明細書に記載のように、例えば、製造者に指示に従ってキットを使用して、行い得る。前記の技術および方法は、一般に、当分野で既知の慣用法に従い、かつ、本明細書を通して引用し、記載する様々な一般的またはより具体的な引用文献に記載の通り、行い得る。例えば、全ての目的のために引用して本明細書に包含するSambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))参照。
【００１２】
明細書および特許請求の範囲を通して記載の構造式において、黒塗り矢印および点線の矢印は立体化学を示すためのその慣用法で使用する。すなわち、黒塗り矢印は結合した置換基が紙の平面より前に、読み手に向かって出ていることを示すために使用する。点線の矢印は、結合している置換基が、紙の平面の後、読み手から離れることを示すために使用する。
【００１３】
本明細書での使用において、下記用語は下記の意味を有すると定義する：
【００１４】
“選択的に結合する化合物”なる用語は、１個またはそれ以上の標的受容体の何れかの場所に選択的に結合する化合物を意味する。
【００１５】
“選択的アンドロゲン受容体結合化合物”は、アンドロゲン受容体の何れかの場所に選択的に結合する化合物を意味する。
【００１６】
“選択的に結合する”なる用語は、選択的に結合する化合物が、標的受容体に、それが非標的受容体と結合するよりも大きな親和性で結合できる能力を意味する。ある態様において、選択的結合は、標的と、非標的に対する親和性よりも少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、または１０００倍高い親和性で結合することを意味する。
【００１７】
“標的受容体”なる用語は、選択的に結合する化合物が結合し得る、受容体または受容体の一部を意味する。ある態様において、標的受容体はアンドロゲン受容体である。
【００１８】
“モジュレーター”なる用語は、分子の活性を代えるかまたは引き出す化合物を意味する。例えば、モジュレーターは、分子のある活性の強度を、モジュレーター非存在下における強度と比較して増強または減少し得る。ある態様において、モジュレーターは、分子の１個またはそれ以上の活性の強度を減少させる、インヒビターである。ある態様において、インヒビターは、分子の１個またはそれ以上の活性を完全に防止する。ある態様において、モジュレーターは、分子の少なくとも１個の活性の強度を増強させる、アクティベーターである。ある態様において、モジュレーターの存在が、モジュレーター非存在下では起こらない活性をもたらす。
【００１９】
“選択的モジュレーター”なる用語は、標的活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【００２０】
“選択的アンドロゲン受容体モジュレーター”なる用語は、アンドロゲン受容体と関連する少なくとも１個の活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【００２１】
“選択的に調節する”なる用語は、選択的モジュレーターが、標的活性を、非標的活性を調節するよりもより多く選択的に調節する能力を意味する。
【００２２】
“標的活性”なる用語は、選択的モジュレーターにより調節され得る生物学的活性を意味する。ある標的活性の例は、結合親和性、シグナル伝達の変化、酵素活性、１個またはそれ以上の遺伝子の転写、腫瘍増殖、血中グルコース濃度の変化、および炎症または炎症関連過程を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
“受容体介在活性”なる用語は、リガンドの受容体への結合に、直接または間接的に起因する、何らかの生物学的活性を意味する。
【００２４】
“アゴニスト”なる用語は、その存在が、その受容体に対するリガンドの存在により天然で起こる生物学的活性と同じ受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【００２５】
“部分アゴニスト”なる用語は、その存在が、その受容体に対するリガンドの存在により天然で起こるのと同じタイプであるが、低い強度の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【００２６】
“アンタゴニスト”なる用語は、その存在が、受容体の生物学的活性の強度を減少させる、化合物を意味する。ある態様において、アンタゴニストの存在は、受容体の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。
【００２７】
“脂肪族”なる用語は、少なくとも１個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖を意味する。脂肪族は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。ある態様において、脂肪族は、所望により置換されている。脂肪族は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むがこれらに限定されず、その各々は所望により置換されていてよい。本明細書で使用する脂肪族は環状基を含むことは意図しない。
【００２８】
“アルキル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、完全に飽和された脂肪族を意味する。ある態様において、アルキルは、所望により置換されている。ある態様において、アルキルは、１個から２０個の炭素原子(本明細書で出てくる全て、“１個から２０個”または“Ｃ１−Ｃ２０”のような数字の範囲は記載の範囲の各整数を意味する；例えば、“Ｃ１−Ｃ２０アルキル”は、１個のみの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個までの炭素原子を含み得るアルキル基を意味するが、“アルキル”はまた炭素原子の数字の範囲がない例も含む)。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
“アルケニル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族を意味する。ある態様において、アルケニルは、所望により置換されている。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、１,４−ブタジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
“アルキニル”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族を意味する。ある態様において、アルキニルは、所望により置換されている。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
“ハロ脂肪族”なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている脂肪族を意味する。２個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある態様において、ハロゲン原子は全て同じである。ある態様において、ハロゲン原子は全て同じではない。ハロ脂肪族は、ハロアルキル、ハロアルケニル、およびハロアルキニルを含む。ある態様において、ハロ脂肪族は、ハロゲン原子に加えて、所望により置換されている。
【００３２】
“ヘテロ脂肪族”なる用語は、脂肪族と１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む基に関する。あるヘテロ脂肪族は、１個またはそれ以上のヘテロ原子が脂肪族鎖内ではないアシル脂肪族である。ヘテロ脂肪族は、アシルアルキルを含むが、これに限定されないヘテロアルキル；アシルアルケニルを含むが、これに限定されないヘテロアルケニル；およびアシルアルキニルを含むが、これに限定されないヘテロアルキニルを含む。ヘテロ脂肪族の例は、ＣＨ３Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣＨ２−などを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロ脂肪族は所望により置換されている。
【００３３】
“ヘテロハロ脂肪族”なる用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されているヘテロ脂肪族を意味する。ヘテロハロ脂肪族は、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロアルケニル、およびヘテロハロアルキニルを含む。ある態様において、ヘテロハロ脂肪族は、所望により置換されている。
【００３４】
“炭素環”なる用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である、共有結合により閉環され環を含む、基を意味する。炭素環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、炭素環は所望により置換されている。
【００３５】
“ヘテロ環”なる用語は、環を形成する原子の少なくとも１個がヘテロ原子である、共有結合により閉環され環を含む、基を意味する。ヘテロ環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。これらの原子の任意の数がヘテロ原子であり得る(すなわち、ヘテロ環式環は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上のヘテロ原子を含み得る)。２個またはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環において、これらの２個またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一であるか、異なり得る。ヘテロ環は、所望により置換されている。ヘテロ環への結合は、ヘテロ原子でまたは炭素原子を介し得る。例えば、ベンゾ縮合誘導体への結合は、ベンゼノイド環の炭素を介し得る。ヘテロ環の例は、下記を含むが、これらに限定されない：
【化２】
2010195799.tif 000003
【化３】
2010195799.tif 000004
〔式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧは互いに独立してヘテロ原子を意味する。〕。Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧの各々は、互いに同一であるか、異なり得る。ある態様において、ヘテロ環は。所望により置換されている。
【００３６】
“ヘテロ原子”なる用語は、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、典型的に酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個またはそれ以上のヘテロ原子が存在する態様において、２個またはそれ以上のヘテロ原子は全て同じであるか、または２個またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てが互いに異なっていてよい。
【００３７】
“芳香族”なる用語は、非局在化したπ−電子系を有する共有結合により閉環した環を有する基を意味する。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の原子から形成され得る。ある態様において、芳香族は、所望により置換されている。芳香族性基の例は、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルを含むが、これらに限定されない。芳香族なる用語は、例えば、１個の環形成炭素原子を介して結合しているベンゼノイド基を含み、および所望によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族性ヘテロ環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルおよびトリフルオロメチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。ある態様において、芳香族性基は、パラ、メタおよび／またはオルト位の一箇所またはそれ以上の箇所を置換されている。芳香族性基の例は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−(２−オキソピロリジン−１−イル)フェニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
“アリール”なる用語は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である、芳香族性基を意味する。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、アリールは、所望により置換されている。
【００３９】
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香環を形成している原子の少なくとも１個がヘテロ原子である芳香族性基を意味する。ヘテロアリール環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、ヘテロアリールは、所望により置換されている。ヘテロアリール基の例は、１個の酸素または硫黄原子または４個までの窒素原子、または１個の酸素または硫黄原子と２個までの窒素原子の組み合わせを含む、芳香族性Ｃ３−８ヘテロ環式基、ならびに、例えば、環形成炭素原子の１個を介して結合している、ベンゾ−およびピリド−縮合誘導体を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。ヘテロアリール基の例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換およびモノ−またはジ−置換誘導体を含むが、これらに限定されない。ある態様において、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、またはアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【００４０】
“非芳香環”なる用語は、非局在化したπ電子を有さない共有結合により閉環した環を含む基を意味する。
【００４１】
“脂環式”なる用語は、単独でまたは組み合わせて、環形成原子の各々が炭素原子である、非芳香環を意味する。脂環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、脂環式環は、所望により置換されている。ある態様において、脂環式基は、１個またはそれ以上の不飽和結合を有し得る。脂環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む。脂環式基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１,３−シクロヘキサジエン、１,４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプテンを含むが、これらに限定されない。ある態様において、脂環式環は、所望により置換されている。
【００４２】
“非芳香族性ヘテロ環”は、環を形成している原子の１個またはそれ以上がヘテロ原子である、非芳香環を意味する。非芳香族性ヘテロ環式環３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の炭素原子により形成され得る。ある態様において、非芳香族性ヘテロ環は、所望により置換されている。ある態様において、非芳香族性ヘテロ環は、例えば、オキソ−およびチオ−含有基のような、１個またはそれ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。非芳香族性ヘテロ環の例は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１,３−ジオキシン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピペラジン、１,３−オキサチアン、１,４−オキサチイン、１,４−オキサチアン、テトラヒドロ−１,４−チアジン、２Ｈ−１,２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、１,３−ジチオール、１,３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１,３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
“アリールアルキル”なる用語は、アルキル基に結合したアリール基を含む基を意味する。
【００４４】
“環”なる用語は、全ての共有結合により閉環した構造を意味する。環は、例えば、炭素環(例えば、アリールおよびシクロアルキル)、ヘテロ環(例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族性ヘテロ環)、芳香族(例えば、アリールおよびヘテロアリール)、および非芳香族(例えば、脂環式および非芳香族性ヘテロ環)を含む。ある態様において、環は、所望により置換されている。環は、環系の一部を形成し得る。
【００４５】
“環系”なる用語は、環の２個またはそれ以上が縮合している、２個またはそれ以上の環を意味する。“縮合”なる用語は、２個またはそれ以上の環が、１個またはそれ以上の結合を共有している構造を意味する。
【００４６】
置換基“Ｒ”は、それだけで記載され、番号での定義がないものは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族性ヘテロ環(環炭素を介して結合)を意味する。
【００４７】
“ヌル”は、その基が構造に存在しないことを意味する。例えば、構造
【化４】
2010195799.tif 000005
において、ＸがＣであるならばＲ'およびＲ”が存在するが、ＸがＮであれば、これらのＲ基の一方がヌルであり、３個の基のみがＮに結合することを意味する。
【００４８】
“Ｏ−カルボキシ”なる用語は、式ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−の基を意味する。
【００４９】
“Ｃ−カルボキシ”なる用語は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲの基を意味する。
【００５０】
“アセチル”なる用語は、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３式を意味する。
【００５１】
“トリハロメタンスルホニル”なる用語は、式Ｘ３ＣＳ(＝Ｏ)２−(式中、Ｘはハロゲンである)を意味する。
【００５２】
“シアノ”なる用語は、式−ＣＮを意味する。
【００５３】
“イソシアナート”なる用語は、式−ＮＣＯを意味する。
【００５４】
“チオシアナート”なる用語は、式−ＣＮＳを意味する。
【００５５】
“イソチオシアナート”なる用語は、式−ＮＣＳを意味する。
【００５６】
“スルホニル”なる用語は、式−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒを意味する。
【００５７】
“Ｓ−スルホンアミド”なる用語は、式−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲを意味する。
【００５８】
“Ｎ−スルホンアミド”なる用語は、式ＲＳ(＝Ｏ)２ＮＨ−を意味する。
【００５９】
“トリハロメタンスルホンアミド”なる用語は、式Ｘ３ＣＳ(＝Ｏ)２ＮＲ−を意味する。
【００６０】
“Ｏ−カルバミル”なる用語は、式−ＯＣ(＝Ｏ)−ＮＲを意味する。
【００６１】
“Ｎ−カルバミル”なる用語は、式ＲＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００６２】
“Ｏ−チオカルバミル”なる用語は、式−ＯＣ(＝Ｓ)−ＮＲを意味する。
【００６３】
“Ｎ−チオカルバミル”なる用語は、式ＲＯＣ(＝Ｓ)ＮＨ−を意味する。
【００６４】
“Ｃ−アミド”なる用語は、式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２を意味する。
【００６５】
“Ｎ−アミド”なる用語は、式ＲＣ(＝Ｏ)ＮＨ−を意味する。
【００６６】
“エステル”なる用語は、式−(Ｒ)ｎ−ＣＯＯＲ'(式中、ＲおよびＲ'は、独立してアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族性ヘテロ環(環炭素を介して結合)から選択され、ｎは０または１である)の化学基を意味する。
【００６７】
“アミド”なる用語は、式−(Ｒ)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'または−(Ｒ)ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ(式中、ＲおよびＲ'は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環(環炭素を介して結合)から選択され、ｎは０または１である)の化学基を意味する。ある態様において、アミドは、アミノ酸またはペプチドであり得る。
【００６８】
“アルコキシ”は、アルキルエーテルラジカルを意味する。アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
“ホルミル”は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基を介して化合物に結合しているアルデヒドを意味する(例えば、−アルキル−ＣＨＯ、−アリール−ＣＨＯ、−アリールアルキル−ＣＨＯまたはヘテロアリールアルキル−ＣＨＯなど)。
【００７０】
“オキシム”なる用語は、式：
【化５】
2010195799.tif 000006
を意味する。
【００７１】
“ヒドラゾン”なる用語は、式：
【化６】
2010195799.tif 000007
を意味する。
【００７２】
“ヒドロキシルアミン”なる用語は、式：
【化７】
2010195799.tif 000008
を意味する。
【００７３】
スルホンアミドなる用語は、式：
【化８】
2010195799.tif 000009
を意味する。
【００７４】
“ハロゲン”なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
“アミン”、“ヒドロキシ”および“カルボキシル”なる用語は、エステル化またはアミド化されているこのような基を含む。エステル化およびアミド化を達成するための方法および使用される具体的な基は当業者に既知であり、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999（それを引用してその全体を本明細書に包含する)のような参考文献に容易に見ることができる。
【００７６】
特記されていない限り、“所望により置換されている”なる用語は、０個、１個、または１個以上の水素原子が、下記から個々にかつ独立して選択される１個以上の基で置換されていることを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、非芳香族性ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基、およびアミノ基の保護されている誘導体を含む)。このような保護誘導体(およびこのような保護されている誘導体を形成し得る保護基)は、当業者に既知であり、Greene and Wuts, supraのような文献に見ることができる。２個またはそれ以上の水素原子が置換されている態様において、置換基は、一体となって環を形成し得る。
【００７７】
“担体”なる用語は、他の化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)は、ある種の有機化合物の細胞または組織への取り込みを改善するために一般的に使用される担体である。
【００７８】
“薬剤”なる用語は、患者に所望の治療効果を誘導できる化学化合物または組成物を意味する。ある態様において、薬剤は、所望の治療効果を誘導する試薬である活性剤を含む。ある態様において、薬剤はプロドラッグを含む。ある態様において、薬剤は担体、賦形剤などの不活性成分を含む。
【００７９】
“医薬組成物”なる用語は、医薬的投与に適した製剤を意味する。本発明の医薬組成物は、典型的に、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤などと共に含む。
【００８０】
“治療的有効量”は、所望の治療効果を達成するのに充分な薬剤の量を意味する。
【００８１】
“プロドラッグ”は、インビボで、あまり活性でない形から、対応するより活性な形に変換する薬剤を意味する。
【００８２】
“薬学的に許容される”なる用語は、本化合物の生物学的活性、薬理学的活性および／または他の特性が、製剤した化合物が患者に投与されたときに著しく損なわれない、化合物の製剤を意味する。ある態様において、薬学的に許容される製剤は、患者に著しい刺激を与えない。
【００８３】
“併用投与”なる用語は、１個以上の薬剤を患者に投与することを含む。ある態様において、併用投与される薬剤を、共に一つの投与単位として投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を別々に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を同時に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を、異なる時点で投与する。
【００８４】
“患者”は、ヒトおよび動物対象を含む。
【００８５】
“実質的に純粋”なる用語は、目的の種(例えば、化合物)が、存在している優性な種であることを意味する(すなわち、モル濃度ベースで、組成物中の他の何らかの種よりも多い)。ある態様において、実質的に純粋は、目的の種が存在する全種の少なくとも約５０％(もｒ−う濃度ベースで)である組成物を意味する。ある態様において、実質的に純粋は、目的の種が、組成物中に存在する全種の約８０％、８５％、９０％、９５％または９９％である組成物を意味する。ある態様において、実質的に純粋な目的の種は本質的に均質(不純物種が慣用の検出法で検出できない)まで精製され、組成物が本質的に一つの目的の種から成る。
【００８６】
“組織選択的”なる用語は、化合物が、一つの組織において生物学的活性を、他の組織において生物学的活性を調節するよりも大きいまたは少ない程度で調節する能力を意味する。異なる組織で調節される生物学的活性は、同じまたは異なり得る。異なる組織で調節される生物学的活性は、同じタイプの標的受容体により介在され得る。例えば、ある態様において、組織選択的化合物は、一つの組織でアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節し、他のタイプの組織のアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節しないか、少ない程度で調節する。
【００８７】
“モニタリング”なる用語は、効果または何らかの効果がないことを観察することを意味する。ある態様において、細胞を、これらの細胞を本発明の化合物と接触させた後にモニタリングする。モニタリングし得る効果の例は、細胞表現型、アンドロゲン受容体活性、またはアンドロゲン受容体と天然もしくは合成結合パートナーとの相互作用の変化を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
“細胞表現型”なる用語は、細胞の物理学的または生物学的特性を意味する。表現型を構成する特徴の例は、細胞サイズ、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス(細胞死)、または代謝栄養素の利用(例えば、グルコース取り込み)を含むが、これらに限定されない。細胞表現型の変化のある変化または欠損は、当分野で既知の方法を使用して、容易にモニタリングされる。
【００８９】
“細胞増殖”は、細胞が分節する速度を意味する。容器中で増殖している細胞の数を、当業者は定量できる(例えば、光学顕微鏡を使用して、一定領域の細胞を計数することにより、または、適当な媒体中の細胞の密度を測定する実験装置の使用により)。当業者は、２回またはそれ以上の時点でのサンプルの細胞数の測定により細胞増殖を計算できる。
【００９０】
“接触”は、２種またはそれ以上の物質を、それらが相互作用し得るほど充分に近くになることを意味する。ある態様において、接触は、試験管、ペトリ皿などの容器において達成できる。ある態様において、接触は、さらなる物質の存在下で行い得る。ある態様において、接触は細胞の存在下で行い得る。このような態様のある場合、接触させている１個またはそれ以上の物質は細胞内にあり得る。細胞は生存していても死亡していてもよい。細胞は完全であってもなくてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
ある種の化合物
アンドロゲン受容体と結合するおよび／またはこのような受容体の活性を調節するある種の化合物は、健康に役割を担う(例えば、正常な増殖、発育、および／または疾患の不在)。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／または結合化合物は、様々な疾患または状態の何れかの処置に有用である。
【００９２】
ある種の化合物は、受容体モジュレーターとしてまたは受容体モジュレーターの可能性があるとして、先に記載されている。例えば、米国特許６,４６２,０３８；５,６９３,６４６；６,３８０,２０７；６,５０６,７６６；５,６８８、８１０；５,６９６,１３３；６,５６９、８９６；６、６７３,７９９；４,６３６、５０５；４,０９７,５７８；３,８４７,９８８；米国出願番号１０／２０９,４６１(公開、米国２００３／００５５０９４)；国際特許出願番号ＷＯ０１／２７０８６およびＷＯ０２／２２５８５；Zhi, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415-418；Pooley, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3461;Hamann, et al. J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623；およびYin, et al., Molecular Pharmacology, 2003, 63(1), 211-223(これらの全ての記載、その全体を引用することにより本明細書に包含する)参照。
【００９３】
ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体結合剤を提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／または選択的アンドロゲン結合剤の製造および使用法を提供する。ある態様において、選択的アンドロゲンモジュレーターは、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および／またはアンタゴニストである。
【００９４】
ある種の本発明の化合物は、式：
【化９】
2010195799.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグにより示され得る。
【００９５】
ある態様において、Ｒ１は水素、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ３脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００９６】
ある態様において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族およびＣ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。
【００９７】
ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族、所望により置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択される。ある種のこのような態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。
【００９８】
ある態様において、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、Ｒ５およびＲ６は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。
【００９９】
ある態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族から選択される。ある種のこのような態様において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ７およびＲ８は、一体となってカルボニル基を形成する。
【０１００】
ある態様において、Ｒ９は、ハロゲン、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−Ｃ４ハロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ４ヘテロ脂肪族およびＣ１−Ｃ４ヘテロハロ脂肪族から選択される。ある態様において、Ｒ９はハロアルキルである。ある態様において、Ｒ９はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ９はＣ１−Ｃ４ヘテロハロアルキルである。
【０１０１】
ある態様において、Ｒ１およびＲ１１は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、フェニルおよびベンジルから選択される。ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０１０２】
ある態様において、ｎは０または１である。
【０１０３】
２個またはそれ以上の特定の可変基が存在する態様において、これらの２個またはそれ以上の特定の可変基は独立して選択され、故に、互いに同じまたは異なってよい。例えば、本発明のある種の化合物は、２個またはそれ以上のＲ１０基を含む。これらの２個またはそれ以上のＲ１０基の基は、個々に独立して選択される。故に、ある態様において、これらのＲ１０基は全て同一である；ある態様において、これらのＲ１０基は互いに異なる；およびある態様において、これらのＲ１０基のいくつかは、少なくとも１個の他のＲ１０基と同一であり、いくつかは少なくとも１個の他のＲ１０基と異なる。
【０１０４】
ある種の本発明の化合は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本明細粗ｙは、全ての立体異性体および、このような立体異性体のラセミ混合物ならびに、当分野で既知の方法に従い分離し得る個々のエナンチオマーの両方を含むことを意図する。
【０１０５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。ある態様において、式Ｉの化合物は選択的アンドロゲン受容体アゴニストである。ある態様において、式Ｉの化合物は、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある態様において、式Ｉの化合物は、選択的アンドロゲン受容体部分アゴニストである。ある態様において、式１の化合物は、組織特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Ｉの化合物は、遺伝子特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Ｉの化合物は、選択的アンドロゲン受容体結合化合物である。ある態様において、式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の他の核受容体もまた調節する、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。
【０１０６】
本発明の代表的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、例えば：
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０１)；
(Ｒ)−６−(２−フェニルチオメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０２)；
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０３)；
(Ｒ)−６−(２−ベンジルオキシメチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０４)；
(Ｒ)−６−(２−ジエチルアミノメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０５)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０６)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０７)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０８)；
６−(２(Ｒ)−ジフルオロメチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０９)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１４)；
６−(２(Ｒ)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２７)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２８)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２９)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３０)；
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３３)；
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−エトキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３９)；
６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４０)；
６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４４)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５２)；
６−(２(Ｒ)−((２−１,３−ジチアニル)−１(Ｒ)−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５３)；
６−(２(Ｒ)−((２−１,３−ジチアニル)−１(５９−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５４)；
６−(２(Ｒ)−ジフルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５５)；
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５６)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５７)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６０)；
６−(２(Ｒ)−トリフルオロアセチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６３)：
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６４)；
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６５)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６６)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６８)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−アセトキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７３)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−クロロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７４)；
６−(２(Ｒ)−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７５)；
６−(Ｒ)−(２−オキソエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７６)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７７)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−クロロ−２−ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７８)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８１)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８２)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８３)；
６−(２(Ｒ)−(２(Ｓ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８４)；
６−(２(Ｒ)−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８５)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−(２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８６)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８７)；
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８８)；
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８９)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９０)；
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９１)；
およびこれらの化合物の何れかの薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよび／またはプロドラッグ。
【０１０７】
下記の表は、本出願における様々なマーカッシュグループのある種の可変基の例を提供する。当業者は、可変基および可変基の群を任意の組み合わせで選択し得ることを認識しよう。当業者は、この表は単にある組み合わせの例の説明であり、本発明をいかなる方法でも限定しないことも認識しよう。
【表１】
2010195799.tif 000011
【表２】
2010195799.tif 000012
【表３】
2010195799.tif 000013
【０１０８】
ある種の合成法
ある合成スキームをここで提供する。この合成スキームは、本発明の化合物を製造する可能性のある方法を説明するためのみに提供し、本発明をいかなる方法でも限定しない。当業者は、本発明の化合が、種々の異なる出発物質を使用して、種々のスキームのいずれかを介して合成できることを認識しよう。スキームＩにおいて、Ｒ基(例えば、Ｒ１、Ｒ２など)は、実施例に記した特異的置換パターンに対応する。しかしながら、当業者には、式Ｉの化合物の示される位置においてここで記載される他の官能基も、スキームＩ内の構造の同様の１つの可能性のある置換基を構成することは認識されよう。
【化１０】
2010195799.tif 000014
【０１０９】
スキームＩは、構造式１０の６−シクロアミノ化合物の合成を記載する。方法は、段階的クノル(Knorr)反応で開始し、それは４−ブロモアニリン(構造式１)およびトリフルオロアセトアセテートのような３−ケトエステル(構造式２)を、トルエン中、加熱還流し、アミド(構造式３)を提供し、そのアミドを濃硫酸中で加熱して、構造式４の４−ブロモキノリノンを得る。構造式４のキノリノンの、ＤＭＦ中のフッ化セシウムで触媒された２−ヨードプロパンでの処理により、構造式５のアルコキシキノリン化合物を得る。パラジウム−触媒された構造式５のブロモキノリンと構造式６のシクロアルキルアミンのカップリング反応により、構造式７の化合物を得る。構造式７の置換パターンの操作により、構造式９の中間体を得る。あるいは、構造式５のブロモキノリンと構造式８のシクロアルキルアミンのパラジウム触媒されたカップリングにより、直接構造式９の化合物を得る。キノリン化合物(構造式９)の酸性条件下での加水分解により、構造式１０の化合物を得る。
【０１１０】
ある態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれかに対応する塩を提供する。ある態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターに対応する塩を提供する。ある態様において、本発明は選択的アンドロゲン受容体結合剤に対応する塩を提供する。ある態様において、塩は、化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得る。ある態様において、塩は、化合物と、塩基を反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩のような塩とするか、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたはアミノ酸、例えばアルギニン、シリンなどと反応させることによりそれらの塩を得る。
【０１１１】
ある態様において、本発明の化合物の１個またはそれ以上の炭素原子をシリコンで置換し得る。例えば、国際特許出願番号ＷＯ０３／０３７９０５Ａ１；Tacke & Zilch, Endeavour, New Series, 10:191-197(1986)；Bains & Tacke, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 6:526-43(2003)参照。ある態様において、１個またはそれ以上のシリコン原子を有する本発明の化合物は、いずれの炭素原子もシリコン原子で置換されていない同じ化合物と比較して、患者におけるより大きな安定性および／または長い半減期を含むが、これに限定されないある種の望ましい特性を有する。
【０１１２】
本発明で使用し得る保護基は、当分野の当業者に一般的に既知のものを含む。このような基は、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＳおよびベンジルを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の化合物はまた、当業者が製造できる、同位体標識されたおよび放射標識された化合物も含む。
【０１１４】
ある種のアッセイ
ある態様において、本発明の化合物は、以前に記載されている“同時トランスフェクション”アッセイ(“ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ”アッセイとも呼ばれる)において、アンドロゲン受容体の活性を、調節できる。例えば、Evans et al, Science, 240:889-95(1988)；米国特許４,９８１,７８４および５,０７１,７７３；Pathirana et al., Mol. Pharm. 47:630-35(1995))参照。同時トランスフェクションアッセイにおける調節活性は、インビボ調節活性と相関することが示されている。故に、ある態様において、同時トランスフェクションアッセイは、インビボ活性の予測となる。例えば、Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773(1992)参照。
【０１１５】
ある種の同時トランスフェクションアッセイにおいて、２個の異なる同時トランスフェクションプラスミドを製造する。第１の同時トランスフェクションプラスミドにおいて、細胞内受容体(例えば、アンドロゲン受容体)をコードするクローン化ｃＤＮＡが、構成的プロモーター(例えば、ＳＶ４０プロモーター)と操作可能に連結している。第２の同時トランスフェクションプラスミドにおいて、リポータータンパク質、例えばホタルルシフェラーゼ(ＬＵＣ)をコードするｃＤＮＡが、受容体依存性活性化因子により活性化される、プロモーターと操作可能に連結している。両方の同時トランスフェクションプラスミドは、同じ細胞に同時遺伝子導入されている。第１の同時トランスフェクションプラスミドの発現が細胞内受容体タンパク質の産生をもたらす。その細胞内受容体タンパク質の活性化(例えば、アゴニストの活性による)が、第２の同時トランスフェクションプラスミドのプロモーターの受容体依存性活性化因子の産生をもたらす。この受容体依存性活性化因子が、次に第２同時トランスフェクションプラスミド上にコードされているリポータータンパク質の発現をもたらす。故に、リポータータンパク質発現が受容体の発現と連結する。典型的に、このリポーター活性は簡便に測定できる(例えば、ルシフェラーゼ産生として)。
【０１１６】
ある種の同時トランスフェクションアッセイは、細胞内受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および／またはアンタゴニストの同定に使用できる。ある態様において、アゴニストを同定するために、同時遺伝子導入された細胞を試験化合物に暴露する。試験化合物がアゴニストまたは部分アゴニストであるとき、リポーター活性は、試験化合物の非存在下に同時遺伝子導入された細胞と比較して増加することが予期される。ある態様において、アンタゴニストの同定のために、細胞を既知のアゴニスト(例えば、アンドロゲン受容体についてアンドロゲン)に、試験化合物の存在下および非存在下で暴露する。試験化合物がアンタゴニストであるとき、リポーター活性は、既知のアゴニストのみに暴露された細胞のものと比較して、減少することが予期される。
【０１１７】
ある態様において、本発明の化合物は、サンプル中の受容体の存在、量および／または状態を検出するために使用する。ある種のこのような態様において、サンプルを患者から得る。ある態様において、化合物は放射性または同位体−標識されている。例えば、アンドロゲン受容体に選択的に結合する本発明の化合物は、細胞均質物および融解物のようなサンプル中のこのようなレセプターの存在を測定するために使用し得る。
【０１１８】
ある種の医薬組成物
ある態様において、少なくとも１個の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよび／またはプロドラッグを、単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を形成する。本発明の化合物の製剤および投与の技術は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Co. , Easton, PA,18th edition, 1990に見ることができる。
【０１１９】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を、混合、溶解、造粒、糖衣製造、研和、乳化、カプセル封入、封入または打錠工程を含むが、これらに限定されない既知の技術を使用して製造する。
【０１２０】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、液体(例えば、懸濁液、エリキシルおよび／または溶液)である。ある種のこのような態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む液体医薬組成物は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤および着色剤を含むが、これらに限定されない、当分野で既知の成分を使用して、製造する。
【０１２１】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、固体(例えば、粉末、錠剤および／またはカプセル)である。ある種のこのような態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤を含むが、これらに限定されない、当分野で既知の成分を使用して、製造する。
【０１２２】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤される。ある種のこのようなデポー製剤は、典型的に非デポー製剤よりも長時間作用する。ある態様において、このような製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により投与する。ある態様において、デポー製剤は、適当な重合または疎水性物質(例えば許容される油中のエマルジョン)、またはイオン交換樹脂を使用して、またはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤される。
【０１２３】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例は、リポソームおよびエマルジョンを含むが、これらに限定されない。ある種の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む、ある種の医薬組成物の製造に有用である。ある態様において、ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドを使用する。
【０１２４】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、薬剤を特異的組織または細胞型に送達するために設計された、１個またはそれ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある態様において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
【０１２５】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、共溶媒系を含み得る。ある種のこのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む。ある態様において、このような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定的例は、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Polysorbate 80ＴＭおよび６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液であるＶＰＤ共溶媒系を含む。このような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特性を著しく変えることなく、かなり変え得る。さらに、共溶媒成分を変え得る：例えば、Polysorbate 80ＴＭの代わりに他の界面活性剤を使用し得る；ポリエチレングリコールの割合を変え得る；他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに代わり得て、例えば、ポリビニルピロリドンである；そして糖またはポリサッカライドがデキストロースに代わり得る。
【０１２６】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、持続放出系を含む。このような持続放出系の非限定的例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある態様において、持続放出系は、その化学的性質に依存し、化合物を数時間、数日、数週間または数ヶ月にわたり放出し得る。
【０１２７】
本発明の医薬組成物において使用するある種の化合物は、薬学的に適合する対イオンとの薬学的に許容される塩として提供し得る。薬学的に適合する塩は塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、これらに限定されない多くの酸と形成し得る。
【０１２８】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療的有効量の活性成分を含む。ある態様において、治療的有効量は、疾患の症状を防止、軽減または改善するか、または処置している対象の寿命を伸ばすのに充分な量である。治療的有効量の決定は、当分野の当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物はプロドラッグとして製剤される。ある態様において、プロドラッグは、それらが対応する活性形よりも投与が容易であるため、有用である。例えば、ある場合、プロドラッグは、その対応する活性形よりもより生物的に利用され得る(例えば、経口投与を介して)。ある場合、プロドラッグは、対応する活性形と比較して、改善された溶解性を有し得る。ある態様において、プロドラッグはエステルである。ある態様において、このようなプロドラッグは、対応する活性形よりも低い水溶性である。ある場合、このようなプロドラッグは、水溶性が移動に有害である場所である細胞膜の優れた透過を有する。ある態様において、このようなプロドラッグのエステルは、カルボン酸に代謝的に加水分解される。ある場合、カルボン酸含有化合物が、対応する活性形である。ある態様において、プロドラッグは酸基に結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)を有する。ある種のこのような態様において、ペプチドは代謝されて対応する活性形を形成する。
【０１３０】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は、哺乳動物、特にヒト患者における状態または障害の処置に有用である。適当な投与経路は、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、局所、坐薬、吸入経由、髄腔内、脳室内（intraventricular)、腹腔内、鼻腔内、眼内および非経腸(例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、医薬を、髄腔内に全身的暴露よりも局所を達成するために投与する。例えば、医薬組成物を、直接、効果を望む領域に投与し得る(例えば、腎臓または心臓領域)。
【０１３１】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与単位(例えば、錠剤、カプセル、ボーラスなど)で投与する。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約１μg／体重kgから約５０mg／体重kgの量で含む。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約２μg／体重kgから約２５mg／体重kgの量で含む。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを約１０μg／体重kgから約５mg／体重kgの量で含む。ある態様において、医薬組成物は必要に応じて１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回もしくはそれ以上東男する。当業者には、特定の投与量、頻度、および投与期間が、望む生物学的活性、患者の状態および医薬組成物への耐容性を含むがこれらに限定されない多くの因子に依存することが認識されよう。
【０１３２】
ある態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物を、経口投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、医薬組成物を、１個またはそれ以上の本発明の化合物と、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を合わせることにより製造する。ある種のこのような担体は、本発明の化合物を、患者により経口摂取される、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤することを可能にする。ある態様において、経口使用のための医薬組成物は、１個またはそれ以上の本発明の化合物と、１個またはそれ以上の固体賦形剤を混合することにより製造する。適当な賦形剤は、増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース製剤、例えば、メイズデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、このような混合物を所望により挽き、助剤を所望により添加する。ある態様において、医薬組成物を製剤して、錠剤または糖衣錠コアを得る。ある態様において、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩)を添加する。
【０１３３】
ある態様において、糖衣錠コアにコーティングを付す。ある種のこのような態様において、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を使用できる。色素または着色剤も錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【０１３４】
ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み型カプセルである。ある種のこのような押し込み型カプセルは、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、１個またはそれ以上の増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとおよび、所望により、安定化剤と混合して含む。ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る、軟、密封カプセルである。ある軟カプセルにおいて、１個またはそれ以上の本発明の化合物は、適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁している。加えて、安定化剤を添加し得る。
【０１３５】
ある態様において、医薬組成物は、バッカル投与のために製造する。ある種のこのような医薬組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジである。
【０１３６】
ある態様において、医薬組成物を注射(例えば、静脈内、皮下、筋肉内など)による投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、医薬組成物は担体を含み、水溶液、例えば水または生理学的に適合する緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理食塩緩衝液に製剤する。ある態様において、他の成分(例えば、溶解性を助けるまたは防腐剤として働く成分)を含む。ある態様において、注射用懸濁液を、適当な液体担体、懸濁化剤などを使用して製剤する。ある種の注射用医薬組成物は、単位投与形、例えば、アンプルまたは複数回容器として提示する。ある種の注射用医薬組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤補助成分(formulatory composition)を含み売る。注射用医薬組成物への使用に適したある種の溶媒は、親油性溶媒および脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセライド、およびリポソームを含むが、これらに限定されない。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。所望により、このような懸濁液はまた適当な安定化剤もしくは非常に濃縮された溶液の製剤を可能にする化合物の溶解度を上げる試薬も含み得る。
【０１３７】
ある態様において、医薬組成物を経皮投与用に製剤する。ある種のこのような態様において、透過すべきバリアーに適当な浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は、当分野で一般に既知である。
【０１３８】
ある態様において、医薬組成物を吸入による投与のために製剤する。ある種の吸入用医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザー中のエアロゾルスプレーとして製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含む。加圧エアロゾルを使用するある態様において、投与単位を、一定量を送達するバルブにより決定し得る。ある態様において、吸入器または吹き入れ器で使用するためのカプセルおよびカートリッジを製剤し得る。ある種のこのような製剤は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含む。
【０１３９】
ある態様において、医薬組成物を、直腸投与、例えば坐薬または停留浣腸(retention enema)のために製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、カカオ脂および／または他のグリセライドのような既知の成分を含む。
【０１４０】
ある態様において、医薬組成物を局所投与用に製剤する。ある種のこのような医薬組成物は、穏やかな加湿基剤、例えば軟膏またはクリームを含む。適当な軟膏基剤の例は、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリンおよび油中水型エマルジョン、例えばBeiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerinＴＭを含むが、これらに限定されない。適当なクリーム基剤の例は、Beiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なNiveaＴＭ Cream、コールドクリーム(ＵＳＰ)、Johnson & Johnson(New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose CreamＴＭ、親水性軟膏(ＵＳＰ)およびPfizer(Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubridermＴＭを含むが、これらに限定されない。
【０１４１】
ある態様において、本発明の薬剤の製剤、投与経路および投与量は、特定の患者の状態の観点から選択し得る。(例えば、Fingl et al. 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch.1 p. 1参照)。ある態様において、薬剤を１回量として投与する。ある態様において、薬剤を、１日またはそれ以上の日数にわたり、２回またはそれ以上の投与で投与する。
【０１４２】
ある態様において、本発明の薬剤を、患者に、確立されたヒト投与量の約０.１％から５００％、より好ましくは約２５％から７５％の量で投与する。ヒト投与量が確立されていないとき、適当なヒト容量は、ＥＤ５０またはＩＤ５０値から、またはインビトロまたはインビボ試験からの他の適当な価から推測し得る。
【０１４３】
ある態様において、患者の１日投与レジメンは、０.１mgから２０００mgの本発明の化合物の経口投与を含む。ある態様において、１日投与レジメンを、１日投与量として投与する。ある態様において、１日投与レジメンを、２回、３回、４回または４回以上の投与量で投与する。
【０１４４】
ある態様において、本発明の薬剤を連続静脈内点滴により投与する。ある種のこのような態様において、０.１mgから５００mgの本発明の組成物を１日あたり投与する。
【０１４５】
ある態様において、本発明の薬剤を、連続治療の期間、投与する。例えば、本発明の薬剤を、数日、数週間、数ヶ月または数年にわたり投与し得る。
【０１４６】
投与量、投与間隔および処置の期間は、所望の効果を達成するために調節し得る。ある態様において、投与量および投与間隔を、患者における化合物の所望の濃度を維持するために調節する。例えば、ある態様において、投与量および投与間隔を、所望の効果を達成するのに充分な量の本発明の化合物の血漿濃度を維持するために調節する。ある種のこのような態様において、血漿濃度を最小有効濃度(ＭＥＣ)以上に維持する。ある態様において、本発明の薬剤および組成物を、期間の１０−９０％、期間の３０−９０％または期間の５０−９０％の間、ＭＥＣ以上の濃度を維持するために設計された投与レジメンで投与する。
【０１４７】
薬剤または組成物を局所投与するある態様において、投与レジメンを、本発明の化合物の所望の局所濃度を達成するように調節する。
【０１４８】
ある態様において、医薬組成物を、１回またはそれ以上の活性成分を含む単位投与形を、パックまたはディスペンサー装置に提示し得る。パックは、例えば金属またはプラスチックホイルを含む、例えばブリスターパックである。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための指示書を伴い得る。パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用または販売を規制する政府により指示された形態で、容器に添付された指示書を伴っており、その指示書は、ヒトまたは動物投与のための薬物の承認内容を反映する。このような指示は、例えば、処方薬に関する米国食品医薬品局により承認された文書、または承認された製品添付文書であり得る。適合する医薬担体中に製剤された本発明の化合物を含む組成物もまた、製造され、適当な容器に入れられ、そして指示される状態の処置のための文書が添付される。
【０１４９】
ある態様において、医薬組成物は、使用前に適当な媒体、例えば滅菌無発熱原水で構築するための粉末形である。
【０１５０】
ある種の組み合わせ療法
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤を、１個またはそれ以上の他の薬剤と併用投与する。ある態様において、このような１個またはそれ以上の他の薬剤を、本発明の１個またはそれ以上の薬剤と同じ疾患または状態を処置するために設計する。ある態様において、このような１個またはそれ以上の他の薬剤は、本発明の１個またはそれ以上の薬剤と異なる疾患または状態を処置するために設計する。ある態様において、このような１個またはそれ以上の他の薬剤を、本発明の１個またはそれ以上の薬剤の望ましくない作用を処置するために設計する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤を、他の薬剤の望ましくない作用を処置するために、他の薬剤と併用投与する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤および１個またはそれ以上の他の薬剤を同時に投与する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤および１個またはそれ以上の他の薬剤を異なる時点で投与する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤および１個またはそれ以上の他の薬剤を共に一つの製剤として製造する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の薬剤および１個またはそれ以上の他の薬剤を別々に製造する。
【０１５１】
本発明の薬剤と併用投与し得る薬剤の例は、鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン)；非ステロイド性抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ−１インヒビター、およびＣＯＸ−２インヒビター)を含むが、これに限定されない抗炎症剤；サリチレート；抗生物質；抗ウイルス剤；抗真菌剤；抗糖尿病剤(例えば、ビグアナイド、グルコシダーゼインヒビター、インスリン、スルホニルウレアおよびチアゾリデンジオン)；アドレナリン作用性調節剤(adrenergic modifier)；利尿剤；ホルモン(例えば、アナボリックステロイド、およびアンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタチン、および甲状腺ホルモン)；免疫調節剤；筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症剤(例えば、ビスホスホネート、カルシトニンおよびエストロゲン)；プロスタグランジン、抗新生物剤；精神病治療剤；鎮静剤；うるし(poison oak)または毒うるし(poison sumac)製品；抗体；およびワクチンを含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
ある種の適応症
ある態様において、本発明は、１個またはそれ以上の本発明の化合物を投与することを含む、患者の処置法を提供する。ある態様において、このような患者はアンドロゲン受容体介在状態に罹患している。ある態様において、患者を、状態の発生を減少または低下するために予防的に処置する。
【０１５３】
１個またはそれ以上の本発明の化合物で処置し得る状態は、アクネ、男性型禿頭症、消耗病、男性型多毛症、性機能低下症、骨粗鬆症、不妊症、性不能症、肥満および癌を含むが、これらに限定されない。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を造血の刺激のために使用する。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を避妊のために使用する。
【０１５４】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を癌の処置のために使用する。ある種の癌の例は、乳癌、結腸直腸癌、胃癌腫瘍、神経膠腫、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、乳頭状腎細胞癌、白血病、リンパ腫、リー−フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌腫、膀胱の移行細胞癌腫、ならびに前立腺肥大を含むが、これに限定されない前立腺癌を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物は、運動能力を改善するために使用する。ある種のこのような態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、例えば身体活動からの回復に通常必要な時間を短縮するためにまたは筋肉強度を高めるために使用する。１個またはそれ以上の本発明の化合物を投与し得る競技動物は、ウマ、イヌおよびヒトを含むが、これらに限定されない。ある態様において、１個またはそれ以上の本発明の化合物を重量挙げ、ボディー・ビル、トラックおよびフィールド競技、および種々のチームスポーツのいずれかの、プロのまたはレクリエーションの競技に参加する競技者に投与する。
【０１５６】
ある態様において、本発明は、１個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。このような選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストで処置し得る状態の例は、性機能低下症、消耗病、癌悪液質、虚弱(frailty)、不妊症および骨粗鬆症を含むが、これらに限定されない。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アゴニストを男性ホルモン補充療法に使用する。ある態様において、１個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを造血の刺激に使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アゴニストを同化剤として使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを運動能力の改善に使用する。
【０１５７】
ある態様において、本発明は、１個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または部分アゴニストを投与することを含む、患者を処置する方法を提供する。このような１個またはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または部分アゴニストで処置し得る状態の例は、男性型多毛症、アクネ、男性型禿頭症、前立腺肥大、ならびに、前立腺癌および乳癌を非限定的に含むホルモン依存性癌を含むが、これに限定されない癌を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１５８】
実施例
下記実施例は、実験および得られた結果を含み、説明のためのみに提供するものであり、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１５９】
実施例１
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ９＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０１６０】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、黄色固体として製造した：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.78(bs, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.9), 7.08(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J=2.4および8.9), 6.89(bs, 1H), 4.08(bt, 1H, J=8.9), 3.52(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.22-2.07(m, 5H)。
【０１６１】
実施例２
(Ｒ)−６−(２−フェニルチオメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝フェニルチオ、ｎ＝０)。
【０１６２】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)。
【０１６３】
実施例３
(Ｒ)−６−(２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ９＝トリフルオロメチル、ｎ＝１)
【０１６４】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、黄色固体として製造した：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)11.65(bs, 1H), 7.37-7.27(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.08(bs, 1H), 4.14(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.15-1.69(m, 7H)。
【０１６５】
実施例４
(Ｒ)−６−(２−ベンジルオキシメチル)−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ベンジルオキシ、ｎ＝１)。
【０１６６】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、黄色固体として製造した：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)7.40-7.19(m, 8H), 7.07(s, 1H), 4.41(dd, 2H, J=7.9および11.9), 4.05(m, 1H), 3.57(dd, 1H, J=7.6および9.5), 3.48(dd, 1H, J=5.2および9.5), 3.32-3.29(m, 1H), 3.03(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.88-1.78(m, 3H), 1.69-1.61(m, 2H)。
【０１６７】
実施例５
(Ｒ)−６−(２−ジエチルアミノメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ジエチルアミノ、ｎ＝０)。
【０１６８】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(CDCl3, 500MHz)12.38(bs, 1H), 7.36(d, 1H, J=8.9), 7.07(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J=2.7および9.2), 7.08(s, 1H), 6.89(bs, 1H), 3.50(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.53(m, 3H), 2.29-1.95(m, 5H), 1.06(d, 3H, J=7.0), 1.05(d, 3H, J=7.0)。
【０１６９】
実施例６
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシル、ｎ＝０)。
【０１７０】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した:1H NMR(CDCl3, 500 MHz)11.80(bs, 1H), 7.31(d, 1H, J=9.2), 7.18(d, 1H, J=8.9), 7.06(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.90-3.69(m, 4H), 1.78-1.44(m, 4H), 1.34(d, 3H, J=6.1)。
【０１７１】
実施例７
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)。
【０１７２】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１７３】
化合物１０７：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)11.62(bs, 1H), 7.33(m, 2H), 7.24(bs, 1H), 7.07(bs, 1H), 4.76-4.65(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.48(dt, 1H, J=4.9および11.6), 3.10(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.04(d, 3H, J=6.4)。
【０１７４】
化合物１０８：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.44(bs, 1H), 7.30(d, 1H, J=9.2), 7.10(dd, 1H, J=2.7および9.2), 7.07(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 4.55-4.43(m, 1H), 4.46-4.34(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.84(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.32(d, 3H, J=6.0)。
【０１７５】
実施例８
６−(２(Ｒ)−ジフルオロｍｅｔｈｖｌ−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジン)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１０９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)。
【０１７６】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１７７】
化合物１０９：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.97(bs, 1H), 7.36(d, 1H, J=8.9), 7.11(dd, 1H, J=2.1および9.1), 7.08(s, 1H), 6.98(bs, 1H), 5.81(dt, 1H, J=2.4および57.1), 4.29-4.17(m, 2H), 2.30-2.18(m, 3H), 1.12(d, 3H, J=6.1)。
【０１７８】
化合物１１０：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.36(bs, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.9), 7.16(dd, 1H, J=2.4, 8.9), 7.09(s, 1H), 7.08(bs, 1H), 5.83(dt, 1H, J=4.0および56.2), 3.99(m, 1H), 3.90(m, 1H), 2.29-2.15(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.35(d, 3H, J=6.1)。
【０１７９】
実施例９
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシル、ｎ＝０)、および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシル、ｎ＝０)。
【０１８０】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１８１】
化合物１１１：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)12.36(br, 1H), 7.35(d, 1H, J=9.0), 7.09(dd, 1H, J=9.5および2.5), 6.97(s, 1H), 6.79(br, 1H), 4.38(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.97(br, 1H), 2.38(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.04(d, 3H, J=6.0)。
【０１８２】
化合物１１２：1H NMR(500 MHz, CDCl3)10.80(br, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.01(m, 1H), 6.98(s, 1H), 4.31(t, 1H, J=7.5), 4.25(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.75(br, 1H), 2.35(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.09(d, 3H, J=6.5)；
化合物１１３：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.59(br, 1H), 7.35(d, 1H, J =9.0), 7.28(dd, 1H, J=9.5, 3.0), 7.25(m, 1H), 7.08(s, 1H), 4.04(t, 1H, J= 7.5), 3.79(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.45(s, 1H), 2.32(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.40(d, 3H, J=6.0)；
化合物１１４：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.20(br, 1H), 7.33(d, 1H, J=9.5), 7.08(dd, 1H, J=9.5および2.5), 6.98(s, 1H), 6.84(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.42(br, 1H), 2.49(m, 1H), 2.01-2.09(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.32(d, 3H, J=6.5)。
【０１８３】
実施例１０
６−(２(Ｒ)−(２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ９＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、ｎ＝０)。
【０１８４】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)12.78(br, 1H), 7.42(d, 1H, J=9.0), 7.08(s, 1H), 7.04(dd, 1H, J=9.0および2.5), 6.92(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.10-2.30(m, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.31(d, 3H, J=6.5)。
【０１８５】
実施例１１
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ５＝Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５＝Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０１８６】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
化合物１１６：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)10.70(br, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=9.0), 7.03(m, 1H), 6.99(s, 1H), 5.56(t, 1H, J=5.0), 4.28(m, 2H), 3.80(br, 1H), 3.70(d, 1H, J=12.0), 3.57(dd, 1H, J=12.0および5.5), 2.35(m, 1H), 2.25(d, J=15.0)；
【０１８７】
化合物１１７：1H NMR(500 MHz, CD3COCD3)7.48(d, 2H, J=9.0), 7.18(dd, 1H, J=9.0および2.5), 6.91(s, 1H), 6.89(m, 1H), 4.65(t, 1H, J=5.0), 4.45(m, 1H), 4.39(d, 1H, J=10.0), 3.67(d, 1H, J=10.0), 3.47(dd, 1H, J=10.0, 5.0), 2.52(m, 1H), 2.36(d, 1H, J=14.5)。
【０１８８】
実施例１２
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ９＝フッ素、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−フルオロ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１１９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝Ｒ９＝フッ素、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０１８９】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１９０】
化合物１１８：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)11.69(br, 1H), 7.26-7.38(m, 3H), 7.11(s, 1H), 5.22-5.31(m, 1H), 4.96-5.08(m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.02-2.13(m, 1H)。
【０１９１】
化合物１１９：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)11.78(br, 1H), 7.32-7.38(m, 3H), 7.10(s, 1H), 5.28-5.38(m, 1H), 5.07-5.16(m, 1H), 4.56(m, 1H), 3.54-3.83(m, 2H), 2.27-2.53(m, 2H)。
【０１９２】
実施例１３
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ５＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)、および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０１９３】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１９４】
化合物１２０：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)12.1(bs, 1H), 7.26(bs, 1H), 7.24(bs, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.93(s, 1H), 4.45(bs, 1H), 4.22(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.16(d, 3H, J=6.5)。
化合物１２１：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.45(bs, 1H), 7.32(d, 1H, J=9.0), 6.92(dd, 1H, J=2.5, 9.0), 6.87(bs, 1H), 6.69(bs, 1H), 4.54(m, 1H), 4.43(bs, 1H), 4.20(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.07(d, 3H, J=6.0)；
【０１９５】
化合物１２２：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.64(bs, 1H), 7.26(bs, 1H), 7.23(bs, 1H), 7.21(bs, 1H), 7.01(bs, 1H), 4.11(dd, 1H, J=7.9および15.9), 4.03(bs, 1H), 3.85(m, 1H), 3.68(dd, 1H, J=7.4および7.6), 2.76(dd, 1H, J=8.9および10.4), 2.55(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.19(d, 3H, J=6.4)。
【０１９６】
化合物１２３：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.26(bs, 1H), 7.05(s, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.88(bs, 1H), 4.38(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.95-2.25(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.17(d, 3H)。
【０１９７】
実施例１４
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロｙｘ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ５＝メトキシ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｒ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ５＝メトキシ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ６＝メトキシ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−メトキシ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝メトキシ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０１９８】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０１９９】
化合物１２４：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.48(bs, 1H), 7.24(bs, 1H), 7.23(bs, 1H), 7.05(s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.31(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(bs, 1H), 3.74(d, 1H, J=10.7), 3.41(s, 3H), 3.36(m, 1H), 2.28(d, 1H, J=14.0), 2.15(m, 1H, J=6.6)。
【０２００】
化合物１２５：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.95(bs, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.9), 7.09(s, 1H), 7.03(dd, 1H, J=2.7および9.1), 6.95(bs, 1H), 5.12(d, 1H, J=4.0), 4.39(d, 1H, J=9.8), 4.37(bs, 1H), 4.20(dd, 1H, J=4.7および4.9), 3.83(d, 1H, J=10.7), 3.52(s, 3H), 3.37(m, 1H), 2.58(d, 1H, J=15.3), 2.32(m, 1H)。
【０２０１】
化合物１２６：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.13(bs, 1H), 7.24(s, 2H), 7.09(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.33(dt, 1H, J=3.1および7.0), 4.21(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.80(dd, 1H, J=5.8および9.8), 3.69(bs, 1H), 3.38(s, 3H), 3.29(dd, 1H, J=5.8および9.7), 2.30-2.19(m, 2H)。
【０２０２】
化合物１２７：１H NMR(500 MHz, CDCl3)11.49(bs, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.9), 6.99(m, 2H), 6.84(bs, 1H), 4.45(m, 1H), 4.33(t, 1H, J=6.7), 4.22(m, 1H), 3.72(dd, 1H, J=5.2および9.8), 3.34-3.56(m, 4H)。
【０２０３】
実施例１５
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝塩素、Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１２９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝塩素、Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２０４】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２０５】
化合物１２８：1H NMR(CDCl3, (500 MHz, CDCl3)12.29(br, 1H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.24(dd, 1H, J=9.5, 2.5), 6.80(s, 1H), 4.06(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.73(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.40(d, 3H, J=6.0)。
【０２０６】
化合物１２９：1H NMR(500 MHz, CD3COCD3)10.82(br, 1H), 7.37(d, 1H, J=9.0), 7.11(dd, 1H, J=9.5および3.0), 6.99(d, 1H, J=3.0), 6.66(s, 1H), 5.75(d, 1H, J=7.0), 4.47(m, 1H), 4.14(t, 1H, J=6.5), 3.90(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.95-2.15(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.36(d, 3H, J=6.0)。
【０２０７】
実施例１６
４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝塩素、Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および４−クロロ−６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−２−(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝塩素、Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２０８】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２０９】
化合物１３０：1H NMR(500 MHz, CD3COCD3)10.69(br, 1H), 7.34(d, 1H, J=8.5), 7.24(dd, 1H, J=9.0および3.0), 7.16(d, 1H, J=3.0), 6.68(s, 1H), 5.41(d, 1H, J=4.5), 4.17(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(t, 1H, J=8.0), 3.22(m, 1H), 2.00-2.20(m, 4H)。
【０２１０】
化合物１３１：1H NMR(500 MHz, CD3COCD3)10.76(br, 1H), 7.38(d, 1H, J=9.0), 7.09(dd, 1H, J=9.0および2.5), 6.98(d, 1H, J=3.0), 6.69(s, 1H), 5.61(br, 1H), 4.45(m, 1H), 4.17(d, 1H, J=8.0), 3.66(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.00-2.20(m, 2H)。
【０２１１】
実施例１７
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ８＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ７＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２１２】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２１３】
化合物１３２：1H NMR(500 MHz, アセトン-D6)10.91(bs, 1H), 7.47(d, 1H, J=9.3), 7.28(dd, 1H, J=2.9および9.3), 7.05(bs, 1H), 6.91(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.18(d, 1H, J=7.8), 3.84(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.43(d, 3H, J=10.3)；
【０２１４】
化合物１３３：1H NMR(500 MHz, アセトン-D6)10.91(bs, 1H), 7.56(dd, 1H, J=2.9および9.3), 7.44(m, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.9), 6.89(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.27(dd, 1H, J=3.4および8.3), 3.77(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.43(d, 3H, J=6.3)。
【０２１５】
実施例１８
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２１６】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(500 MHz, アセトン-D6)10.99(bs, 1H), 7.54-7.44(m, 3H), 6.76(bs, 1H), 4.52(d, 1H, J=7.3), 3.65(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.26(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.37(d, 3H, J=5.9)。
【０２１７】
実施例１９
６−(２(Ｒ)−１(Ｒ)−エトキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝エトキシ、Ｒ２＝Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２１８】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(500 MHz, CD3COCD3)7.50(d, 1H, J=8.5), 7.18(dd, 1H, J=9.5および3.0), 6.94(s, 1H), 6.88(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.23-2.37(m, 2H), 2.00-2.18(m, 2H), 1.11(t, 3H, J=7.0)。
【０２１９】
実施例２０
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロメチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−プロピル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝プロピル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２２０】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２２１】
化合物１３６：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.26(d, 1H, J=8.8), 7.16(dd, 1H, J=2.9および8.8), 7.09(d, 1H, J=2.9), 6.45(s, 1H), 4.08(t, 1H, J=7.3), 3.93(t, 1H, J=7.3), 3.61(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.13-1.98(m, 4H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=7.3)。
【０２２２】
化合物１３７：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.31(d, 1H, J=9.3), 7.05(dd, 1H, J=2.9および9.3), 6.84(d, 1H, J=2.4), 6.48(s, 1H), 4.31(q, 1H, J=8.3), 4.11(d, 1H, J=5.9), 3.65(dt, 1H, J=2.4および7.3), 3.22(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.03-1.97(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.05(t, 3H, J=7.3)。
【０２２３】
実施例２１
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝エチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピロリジニル)−４−エチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１３９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝ヒドロキシ、Ｒ２＝エチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２２４】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２２５】
化合物１３８：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.25(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.10(m, 1H), 3.95(t, 1H), 3.63(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.91(q, 2H), 2.15-1.98(m, 4H), 1.05(t, 3H)。
【０２２６】
化合物１３９：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.32(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.30(q, 1H), 4.12(d, 1H), 3.64(dt, 1H), 3.22(m, 1H), 2.88(q, 2H), 2.45-2.22(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.35(t, 3H)。
【０２２７】
実施例２２
６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝塩素、Ｒ２＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−クロロメチル−５−(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ４＝メチル、Ｒ９＝塩素、Ｒ２＝トリフルオロメチル、ｎ＝０)。
【０２２８】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２２９】
化合物１４０：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.41(d, 1H, J=8.8), 7.23(dd, 1H, J=2.4および9.3), 7.01(s, 1H), 6.95(bs, 1H), 3.97(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.77(dd, 1H, J=2.9および10.7), 3.53(dd, 1H, J=9.3および10.7), 2.25(m, 1H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.86(m, 1H), 1.35(t, 3H, J=6.3)。
【０２３０】
化合物１４１：1H NMR(CDCl3, 500 MHz)12.84(bs, 1H), 7.45(dd, 1H, J=4.9および9.3), 7.33(dd, 1H, J=2.4および8.8), 7.20(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.10-4.01(m, 2H), 3.63(dd, 1H, J=3.4および11.7), 3.19(dd, 1H, J=10.2および11.7), 2.20(m, 1H), 2.16-1.94(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.11(d, 3H, J=6.8)。
【０２３１】
実施例２３
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシル、ｎ＝０)。
【０２３２】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２３３】
化合物１４２：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.52(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.38-7.33(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.09(bs, 1H), 6.89(s, 1H), 4.70(dd, 1H, J=6.8および10.3), 4.29(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.15(m, 2H), 2.00(m, 1H)。
【０２３４】
化合物１４３：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.53(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.02(dd, 1H, J=2.9, 9.3), 6.97(bs, 1H), 6.93(s, 1H), 4.65(dd, 1H, J=7.3, 7.8), 4.55(m, 1H), 4.25(m, 1H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.28-2.22(m, 1H), 2.07(m, 1H)。
【０２３５】
実施例２４
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２３６】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２３７】
化合物１４４：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.55(dd, 1H, J=2.4および8.8), 7.49(bs, 1H), 7.38(d, 1H, J=9.3), 7.01(s, 1H), 4.31(m, 1H), 3.90(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.07(s, 3H)。
【０２３８】
化合物１４５：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.44(dd, 1H, J=2.4, 9.3), 7.49(d, 1H, J=8.8), 7.26(bs, 1H), 7.01(s, 1H), 4.27(t, 1H, J=6.3), 4.07(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.52(s, 3H), 1.22(s, 3H)。
【０２３９】
実施例２５
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝フェニル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−フェニル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシル、ｎ＝０。
【０２４０】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２４１】
化合物１４６：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.51(dd, J=7.3および1.3 Hz, 2H), 7.35(t, J=7.3 Hz, 2H), 7.26(tt, J=7.3および1.3 Hz, 1H), 7.24(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09(m, 1H), 6.89(s, 1H), 4.70(dd, J=9.9および7.0 Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 4.11(dq, J=9.2および6.8 Hz, 1H), 2.58(m, 1H), 2.21-2.10(m, 2H), 2.00(m, 1H)。
【０２４２】
化合物１４７：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.52(dd, J=7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.35(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.26(tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.02(dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.93(s, 1H), 4.65(t, J=7.4 Hz, 1H), 4.55(dq, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.08(m, 1H)。
【０２４３】
実施例２６
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝ヒドロキシメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ),２−ジヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１４９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝ヒドロキシメチル、Ｒ７−ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２４４】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２４５】
化合物１４８：1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)11.93(s, 1H), 7.46(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.23(dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.86(s, 1H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.57(dt, J=10.2, 5.6 Hz, 1H), 2.25(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H)。
【０２４６】
化合物１４９：1H NMR(500 MHz, CD3OD)7.34(dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.32(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.94(s, 1H), 3.95(m, 1H), 3.78(td, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.63(dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.61-3.53(m, 3H), 3.17(m, 1H), 2.09-2.02(m, 2H), 2.01-1.94(m, 1H)。
【０２４７】
実施例２７
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝フェニル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝フェニル、Ｒ７＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシベンジル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝フェニル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２４８】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２４９】
化合物１５０：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.32(s, 1H), 7.48(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36(dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.32(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 4.60(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.80-1.73(m, 2H), 1.36(d, J=5.9 Hz, 3H)。
【０２５０】
化合物１５１：1H NMR(500 MHz, CDCl3)10.46(s, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.43-7.34(m, 5H), 7.29(d, J=9 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 4.60(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.81-1.72(m, 3H)および1.36(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０２５１】
化合物１５２：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.67(s, 1H), 7.46(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.39(td, J=7.6, 1.2 Hz, 2H), 7.41(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.29(tt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17(dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.19(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.98(td, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.26(ddt, J=12.5, 9.9, 7.4 Hz, 1H), 1.95(ddt, J=12.0, 9.9, 7.4 Hz, 1H), 1.69(m, 1H), 1.55(ddt, J=12.5, 4.2, 7.4 Hz, 1H), 1.41(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２５２】
実施例２８
６−(２(Ｒ)−((２−１,３−ジチアニル)−１(Ｒ)−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝２−１,３−ジチアン、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−((２−１、３−ジチアニル)−１(Ｓ)−ヒドロキシメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ９＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝２−１,３−ジチアン、Ｒ７＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２５３】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２５４】
化合物１５３：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.02(s, 1H), 7.32(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.25(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.17(m, 1H), 7.05(s, 1H), 3.75(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.43(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H), 1.80-1.70(m, 3H), 1.49-1.38(m, 4H), 1.37(d, J=6.0 Hz, 3H), 0.96(t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０２５５】
化合物１５４：1H NMR(500 MHz, CDCl3)10.84(s, 1H), 7.25(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.99(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.74(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.34(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２５６】
実施例２９
６−(２(Ｒ)−ジフルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)。
【０２５７】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２５８】
化合物１５５：1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)11.09(s, 1H), 7.54(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.45(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41(qn, J=2.2 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 5.78(ddd, J=56.9, 56.1, 4.1 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.91(m, 1H), 1.41(s, 3H), 1.10(s, 3H)。
【０２５９】
実施例３０
６−(２(Ｒ)−フルオロメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ９＝フッ素、ｎ＝０)。
【０２６０】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２６１】
化合物１５６：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.32(s, 1H), 7.36(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27-7.24(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.38(ddd, J=46.5, 9.3, 3.7 Hz, 1H), 4.28(ddd, J=47.4, 9.3, 6.3 Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.23(s, 3H)。
【０２６２】
実施例３１
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−５,５−ジメチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２６３】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２６４】
化合物１５７：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.23(s, 1H), 7.36(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.32(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 3.98(m, 1H), 3.58(dd, J=11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.53(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.11-2.00(m, 2H), 1.94(m, 1H), 1.83(dt, J=12.1, 6.9 Hz, 1H), 1.44(s, 3H), 1.12(s, 3H)。
【０２６５】
実施例３２
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)。
【０２６６】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２６７】
化合物１５８：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.60(s, 1H), 7.39(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20(qn, J=2.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 4.31(dd, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 4.06(dd, J=10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.34(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.91-1.81(m, 3H), 1.72-1.65(m, 3H)。
【０２６８】
実施例３３
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１５９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ７＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)。
【０２６９】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２７０】
化合物１５９：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.36(s, 1H), 7.36(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16(qn, J=2.0 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 5.38(dq, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.14(m, 1H), 1.81-1.65(m, 4H), 1.26(m, 2H), 1.13(d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０２７１】
化合物１６０：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.62(s, 1H), 7.29-7.28(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 3.86(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.16(m, 1H), 1.84-1.73(m, 4H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.21(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２７２】
実施例３４
６−(２(Ｒ)−トリフルオロアセチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ７、Ｒ８＝カルボニル、Ｒ９＝トリフルオロメチル、ｎ＝１)。
【０２７３】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２７４】
化合物１６１：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.54(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8および2.4 Hz, 1H), 7.39(br s, 1H), 6.99(br s, 1H), 5.86(t, J=3.5 Hz), 4.31(q, J=6.7 Hz), 3.76(dt, J=13および3.5 Hz), 3.45(ddd, J=13.0, 11.1, および2.2 Hz, 2H), 2.28-2.24(m, 2H)。
【０２７５】
実施例３５
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ７＝ｎ−ブチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシペンチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝ｎ−ブチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)。
【０２７６】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２７７】
化合物１６２：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.79(s, 1H), 7.46-7.39(m, 3H), 7.10(s, 1H), 3.72(dt, J=8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.25(dt, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.19(dt, J=12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.05(ddd, J=12.2, 6.9, 5.1 Hz, 1H), 2.10(s, 1H), 1.91-1.79(m, 2H), 1.77-1.66(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.45-1.30(m, 3H), 1.30-1.17(m, 4H), 0.84(t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０２７８】
化合物１６３：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.40(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.08(s, 1H), 4.08(ddd, J=9.5, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.50(dd, J=9.5, 3.7 Hz, 1H), 3.32(ddd, J=14.5, 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.82(s, 1H), 1.77-1.64(m, 6H), 1.50-1.34(m, 5H), 0.95(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２７９】
実施例３６
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ８＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２８０】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２８１】
化合物１６４：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.23(s, 1H), 7.36(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10(dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.99(qn, J=2.2 Hz, 1H), 4.17(dq, J=2.5, 6.3 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 3.70(td, J=7.4, 2.5 Hz, 1H), 2.23(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.96-1.88(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.35(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.24(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２８２】
実施例３７
６−(２(Ｒ)−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝Ｒ７＝Ｒ８＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２８３】
本化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２８４】
化合物１６５：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.37(s, 1H), 7.43(dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30(qn, J=2.0 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 3.82(dd, J=7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.71(sext, J=6.5 Hz, 1H), 2.12(m, 1H), 2.00-1.88(m, 3H), 1.77(m, 1H), 1.41(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.26(s, 6H)。
【０２８５】
実施例３８
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝シクロプロピル、Ｒ７＝ヒドロキシル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−１−シクロプロピルメチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝シクロプロピル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２８６】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２８７】
化合物１６６：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.24(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.95(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.20(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０２８８】
化合物１６７：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.33(dd, J=9.0, 2.5.Hz, 1H), 7.20(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 7.04(s, 1H), 3.86(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.66(m, 1H), 2.33-2.19(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.37(d, J=5.9 Hz, 3H), 0.65-0.56(m, 2H), 0.48(m, 1H), 0.41(m, 1H)。
【０２８９】
実施例３９
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝エチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１６９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝エチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝エチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)、および６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシプロピル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ７＝エチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２９０】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０２９１】
化合物１６８：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.47(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 7.13(s, 1H), 3.90(m, 1H), 3.86-3.77(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.05(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０２９２】
化合物１６９：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.06(s, 1H), 7.35(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.89(qn, J=2.3 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 3.96(t, J=6.5 Hz, 1H), 3.83(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.16-2.03(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.06(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.2 Hz, 3H)。
【０２９３】
化合物１７０：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.68(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.69(m, 1H), 2.37-2.29(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.71-1.57(m, 2H), 1.38(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.04(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２９４】
化合物１７１：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.23(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.00(qn, J=2.2 Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.98(t, J=6.8 Hz, 1H), 3.62(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.90(d, J=5.6 Hz, 1H), 1.39(m, 4H), 1.07(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.97(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例４０
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝イソプロピル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２９６】
化合物１７２は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.86(s, 1H), 7.33(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22(qn, J=2.0 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 3.79-3.72(m, 2H), 3.20(dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 2.23(m, 1H), 1.93-1.66(m, 5H), 1.37(d, J=5.9 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.8 Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例４１
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−アセトキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝アセトキシメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０２９８】
化合物１７３は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDl3)12.06(s, 1H), 7.34(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.90(m, 1H), 4.26-4.19(m, 2H), 4.13(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.02-1.95(m, 2H)。
【０２９９】
実施例４２
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２−クロロエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ８＝クロロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０３００】
化合物１７４は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)10.89(s,1H), 7.42(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89(qn, J=2.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.68(dd, J=11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.62(dd, J=11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.25(m, 2H), 1.98(m, 2H)。
【０３０１】
実施例４３
６−(２(Ｒ)−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシメチル、ｎ＝０)。
【０３０２】
化合物１７５は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)10.92(s, 1H), 7.39(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.83(qn, J=2.3 Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 3.77-3.65(m, 3H), 3.47(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.98-1.90(m, 3H), 1.52(m, 1H)。
【０３０３】
実施例４４
６−(２(Ｒ)−(２−オキソエチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ホルミル、ｎ＝０)。
【０３０４】
化合物１７６は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.26(s, 1H), 9.88(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.96(dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.81(qn, J=2.0 Hz, 1H), 4.32(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.85(dd, J=17.3, 2.6 Hz, 1H), 2.57(ddd, J=17.3, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.22(m, 1H), 2.05-2.15(m, 2H), 1.86(m, 1H)。
【０３０５】
実施例４５
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝アセチルオキシ、ｎ＝１)。
【０３０６】
化合物１７７は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.45(s, 1H), 7.53(qn, J=1.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 3.80(dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.69(dd, J=11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.23(m, 1H), 3.10(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.90-1.76(m, 3H), 1.62-1.44(m, 3H), 0.81(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３０７】
実施例４６
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−クロロ−２−ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ７＝ヒドロキシメチル、Ｒ９＝クロロ、ｎ＝０)。
【０３０８】
化合物１７８は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)10.92(s, 1H), 7.43(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.93(qn, J=2.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 4.50-4.39(m, 2H), 3.82-3.79(m, 2H), 3.64(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.26(m, 2H), 2.12(m, 2H)。
【０３０９】
実施例４７
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１７９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)。
【０３１０】
化合物１７９は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.43(s, 1H), 7.61(qn, J=2.0 Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 3.25(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.97(m, 1H), 1.91-1.75(m, 4H), 1.57(m, 1H), 1.40(m, 1H), 0.78(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３１１】
実施例４８
６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝１)。
【０３１２】
化合物１８０は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した、1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.48(s, 1H), 7.67(qn, J=1.8 Hz, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.13(s, 1H), 3.55(dq, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.89(m, 1H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.82-1.70(m, 2H), 1.61-1.50(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H), 0.77(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３１３】
実施例４９
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝クロロジフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝クロロ、ｎ＝０)、６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８２、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝クロロジフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝クロロ、ｎ＝０)、および６−(２−(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−クロロジフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８３、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝クロロジフルオロメチル、Ｒ４＝メチル、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝クロロ、ｎ＝０)。
【０３１４】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０３１５】
化合物１８１：1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)10.89(s, 1H), 7.40(dd, J=9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32(q, J=2.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.33(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.11-4.05(m, 2H), 3.83(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.87(m, 1H), 1.38(d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０３１６】
化合物１８２：1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)7.45(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00(q, J=2.0 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 5.63(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.90(m,1H), 2.50(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.34(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３１７】
化合物１８３：1H NMR(500 MHz, アセトン-d6)7.38(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26(dd, J=9.1, 2.4 Hz,1H), 7.12(m, 1H), 6.80(s, 1H), 5.45(d, J=6.0 Hz, 1H),4.36(m, 1H), 4.28-4.17(m, 2H), 2.40-2.24(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.11(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３１８】
実施例５０
６−(２(Ｒ)−(２(Ｓ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８４、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８５、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ＝０)。
【０３１９】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０３２０】
化合物１８４：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.00(s, 1H), 7.35(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.11(dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.93(qn, J=2.2 Hz, 1H), 4.12-4.04(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.82(br s, 1H), 2.17-2.07(m, 3H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.76(ddd, J=14.6, 9.8, 6.5 Hz, 1H)。
【０３２１】
化合物１８５：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.07(s, 1H), 7.29(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.93(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.13-1.98(m, 5H), 1.87(m, 1H)。
【０３２２】
実施例５１
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシメチル−６(Ｒ)−メチル−１−ピペリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８６、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝アセチルオキシメチル、ｎ＝１)。
【０３２３】
化合物１８６は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(500 MHz, CDCl3)12.45(s, 1H), 7.53(qn, J=1.9 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 3.80(dd, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.69(dd, J=11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.23(m, 1H),, 3.10(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.90-1.76(m, 3H), 1.62-1.44(m, 3H), 0.81(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３２４】
実施例５２
６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８７、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシメチル、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−ヒドロキシエチル−５(Ｓ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８８、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝ヒドロキシメチル、ｎ＝０)。
【０３２５】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０３２６】
化合物１８７：1H NMR(500 MHz, CDCl3)7.24(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.87-3.76(m, 3H), 2.20-2.01(m, 4H), 1.87(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.31(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３２７】
化合物１８８：1H NMR(500 MHz, CDCl3)9.51(s, 1H), 7.13-7.11(m, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 6.87(m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.27-2.20(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.11(d, J=6.1 Hz, 3H)。
【０３２８】
実施例５３
６−(２(Ｒ)−アセチルオキシエチル−５(Ｒ)−メチル−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１８９、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ３＝メチル、Ｒ９＝アセチルオキシメチル、ｎ＝０)。
【０３２９】
化合物１８９は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.54(s, 1H), 7.30(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.03(dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.91(m, 1H), 4.21-4.18(m, 2H), 3.85-3.79(m, 2H), 2.27-2.20(m, 1H), 2.19-2.08(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 3H)。
【０３３０】
実施例５４
６−(２(Ｒ)−(１(Ｓ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９０、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝フルオロ、Ｒ８＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)および６−(２(Ｒ)−(１(Ｒ)−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)−４(Ｓ)−フルオロ−１−ピロリジニル)−４−トリフルオロメチル−２(１Ｈ)−キノリノン(化合物１９１、スキームＩの構造式１０、ここで、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ、Ｒ２＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝フルオロ、Ｒ７＝トリフルオロメチル、Ｒ９＝ヒドロキシ、ｎ＝０)。
【０３３１】
これらの化合物は、スキームＩに記載の一般法により、固体として製造した。
【０３３２】
化合物１９０：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.66(s, 1H), 7.32(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.99(dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.84(m, 1H), 5.38(dm, J=54.2 Hz, 1H), 4.51(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.46(m, 1H), 3.75(ddd, J=33.6, 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.62(ddt, J=23.6, 11.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75(dddd, J=35.4, 13.3, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 2.42(m, 1H)。
【０３３３】
化合物１９１：1H NMR(500 MHz, CDCl3)11.49(s, 1H), 7.29-7.24(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5.35(dm, J=53.1 Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.83(ddd, J=31.7, 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.69(ddt, J=21.7, 12.0, 1.9 Hz, 1H), 2.60(m, 1H)2.30(dddd, J=31.7, 14.2, 6.1, 4.8 Hz, 1H)。
【０３３４】
実施例５５
同時トランスフェクションアッセイ
ＣＶ−１細胞(アフリカミドリザル腎臓繊維芽細胞)を、１０％チャコール樹脂精製(charcoal resin-stripped)ウシ胎児血清添加ダルベッコ改良イーグル培地(ＤＭＥＭ)の存在下で培養し、９６ウェルマイクロタイタープレートにトランスフェクションの前日に移した。
【０３３５】
本発明の化合物のアンドロゲン受容体(ＡＲ)アゴニストおよびアンタゴニスト活性を測定するために、ＣＶ−１細胞を、リン酸カルシウム共沈殿により、Berger et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 41:733(1992)の方法に従って、下記のプラスミドで一過性にトランスフェクトした：ｐＳｈＡＲ(５ng／ウェル)、ＭＴＶ−ＬＵＣリポーター(１００ng／ウェル)、ｐＲＳ−β−Ｇａｌ(５０ng／ウェル)および増量剤ＤＮＡ(ｐＧＥＭ；４５ng／ウェル)。受容体プラスミド、ｐＲＳｈＡＲは、Simental et al., J. Biol. Chem., 266:510(1991)により詳細に記載されている通り、ヒトＡＲを、ＳＶ−４０プロモーターの構造的制御下に含む。
【０３３６】
リポータープラスミド、ＭＴＶ−ＬＵＣは、ホタルルシフェラーゼ(ＬＵＣ)のｃＤＮＡを、アンドロゲン応答因子を含む条件プロモーターである、マウス乳房腫瘍ウイルス(ＭＴＶ)長い繰り返し配列の制御下に含む。例えば、Berger et al. supra参照。加えて、大腸菌β−ガラクトシダーゼ(β−Ｇａｌ)の構造的発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌを、トランスフェクション効率および化合物毒性の評価の内部対照として包含させた。
【０３３７】
トランスフェクション６時間後、培地を除き、細胞をリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄した。参照化合物(すなわちＰＲアゴニストとしてプロゲステロン、ＰＲアンタゴニストとしてミフェプリストーン((１１β,１７β)−１１−［４−(ジメチルアミノ)フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−(１−プロピニル)エストラ−４,９−ジエン−３−オン：ＲＵ４８６；Roussel Uclaf)；ＡＲアゴニストとしてジヒドロテストステロン(DHT;Sigma Chemical)およびＡＲアンタゴニストとして２−ＯＨ−フルタミド(２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル］プロパンアミドの活性代謝物；Schering-Plough)；ＥＲアゴニストとしてエストラジオール(Sigma)およびＥＲアンタゴニストとしてＩＣＩ１６４,３８４(Ｎ−ブチル−３,１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−(７−α,１７−β)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−７−ウンデカンアミド；ICI Americas)；ＧＲアゴニストとしてデキサメタゾン(Sigma)およびＧＲアンタゴニストとしてＲＵ４８６；およびＭＲアゴニストとしてアルドステロン(Sigma)およびＭＲアンタゴニストとしてスピロノラクトン((７−α−［アセチルチオ］−１７−α−ヒドロキシ−３−オキソプレグン−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン；Sigma))および／または本発明のモジュレーター化合物を、１０−１２から１０−５Ｍの濃度範囲で細胞に添加した。各サンプルで３個から４個の複製を使用した。トランスフェクションおよびその後の工程は、Biomek 1000自動化ワークステーションで行った。
【０３３８】
４０時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、Triton X-100−ベースの緩衝液で融解し、ＬＵＣおよびβ−Ｇａｌ活性について、照度計または分光光度計を使用して各々測定した。各複製について、標準化した応答(ＮＲ)を下記の通り計算した：
ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ速度
(式中、β−Ｇａｌ速度＝β−Ｇａｌ・１×１０−５／β−Ｇａｌインキュベーション時間)。
【０３３９】
ＮＲの平均および標準誤差(ＳＥＭ)を計算した。データを、参照化合物と比較した本化合物の応答として、用量応答曲線の範囲にわたり、プロットした。アゴニスト実験について、最大応答の５０％をもたらす有効濃度(ＥＣ５０)を定量した。アゴニスト効果は、ＰＲ、ＡＲ、ＥＲ、ＧＲまたはＭＲに対する参照アゴニストにより産生された最大ＬＵＣに対する相対的ＬＵＣの関数(％)であった。アンタゴニスト活性を、ＥＣ５０濃度での固定された量のＡＲアゴニストとしてのＤＨＴおよびＰＲアゴニストとしてのプロゲステロンの存在下で示されるＬＵＣ発現の量を試験することにより測定した。参照アゴニストにより誘発されるＬＵＣ発現を５０％阻害する試験化合物の濃度を定量した(ＩＣ５０)。加えて、アンタゴニスト作用を、最大阻害の関数(％)として測定した。
【０３４０】
ＩＲ結合アッセイ
ＡＲ結合：全細胞結合アッセイのために、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ含有９６ウェルマイクロタイタープレート中のＣＯＳ−１細胞を、上記のように、下記のプラスミドＤＮＡでトランスフェクトした：ｐＲＳｈＡＲ(２ng／ウェル)、ｐＲＳ−β−Ｇａｌ(５０ng／ウェル)およびｐＧＥＭ(４８ng／ウェル)。トランスフェクション６時間後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、新鮮な培地を添加した。翌日、培地を無血清ＤＭＥＭに変え、細胞中の受容体と結合するはずである何らかの内因性リガンドを除いた。
【０３４１】
無血清培地で２４時間後、ヒトＡＲのトリチウム化ジヒドロテストステロン(３Ｈ−ＤＨＴ)に対するＫｄの測定のための飽和分析、または、試験化合物がＡＲについて３Ｈ−ＤＨＴと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイのいずれかを行った。飽和分析のために、１００倍モル過剰の非標識ＤＨＴ非存在下(全結合)、または存在下(非特異的結合)、３Ｈ−ＤＨＴ(１２nMから０.２４nMの濃度範囲)含有培地(ＤＭＥＭ−０.２％チャコール吸着−ＦＢＳ)を細胞に添加した。競合的結合アッセイについて、１nM  ３Ｈ−ＤＨＴおよび１０−１０から１０−６Ｍの濃度範囲の試験化合物を含む培地を細胞に添加した。各サンプルついて３個の複製を使用した。３７℃で３時間後、３Ｈ−ＤＨＴの各濃度での全結合培地の一定量を取り、遊離３Ｈ−ＤＨＴの量を概算した。残った培地を除き、細胞を３回ＰＢＳで洗浄して非結合リガンドを除去し、細胞をTriton X-100−ベースの緩衝液で融解した。融解物を、結合３Ｈ−ＤＨＴおよびβ−Ｇａｌ活性の量について、各々シンチレーションカウンターおよび分光光度計を使用してアッセイした。
【０３４２】
飽和分析について、全結合と非特異的結合の間の差異を、β−Ｇａｌ速度で標準化し、特異的結合と定義した。特異的結合をスキャッチャード分析により評価し、３Ｈ−ＤＨＴのＫｄを決定した。例えば、D. Rodbard, “Mathematics and statistics of Ligand Assay:illustrated guide” In:J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981)参照(これらの記載を引用により本明細書に包含する)。競合試験のために、データを、当該化合物に関する用量応答曲線の範囲にわたって残る３Ｈ−ＤＨＴの量(試験化合物非存在下の対照の％)としてプロットした。競合的リガンドの非存在下で３Ｈ−ＤＨＴ結合の量を５０％阻害する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、ログ−ロジット変換の後に定量した。Ｋｉ値を、ＩＣ５０のためのCheng-Prusoff式を適用することにより決定し、その式は：
ＩＣ５０
Ｋｉ＝(１＋［３Ｈ−ＤＨＴ］)／３Ｈ−ＤＨＴのＫｄ
である。
【０３４３】
非特異的結合に対して補正後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値を、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として定義する。ＩＣ５０値を、データのログ−ロジットプロットから、グラフにより決定した。Ｋｉ値を、ＩＣ５０値、標識リガンド濃度および標識リガンドのＫｄにCheng-Prusoff式に当てはめることにより決定した。
【０３４４】
実施例５６
硬ゼラチンカプセルを、下記成分を使用して製造する：
【表４】
2010195799.tif 000015
【０３４５】
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに２５０mg量で入れる。
錠剤を下記の成分を使用して製造する：
【表５】
2010195799.tif 000016
成分を混合し、圧縮して、各々３６０mgの重量の錠剤を形成する。
各々６０mgの活性成分を含む錠剤を、下記の通り製造する：
【表６】
2010195799.tif 000017
【０３４６】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュサイズのＵ.Ｓ.篩を通し、激しく混合する。ＰＶＰの溶液を得られた粉末と混合し、それを１４番メッシュサイズのＵ.Ｓ.篩を通す。このようにして産生した顆粒を５０℃で乾燥させ、１８番メッシュサイズのＵ.Ｓ.篩を通す。予め６０番メッシュサイズのＵ.Ｓ.篩を通したＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次いで顆粒に添加し、それを、混合後、打錠機で圧縮し、各々１５０mgの重さの錠剤を得る。
【０３４７】
各々２２５mgの活性成分を含む坐薬を、下記の通り製造し得る：
【表７】
2010195799.tif 000018
【０３４８】
活性成分を６０番メッシュサイズのＵ.Ｓ.篩を通し、予め、最小限の加熱で融解させた飽和脂肪酸グリセライドに懸濁する。次いで、混合物を通常の２ｇ容量の坐薬鋳型に注ぎ、冷却する。
【０３４９】
静脈内製剤を下記の通り製造し得る：
【表８】
2010195799.tif 000019
【０３５０】
化合物をグリセロールに溶解し、次いで、溶液をゆっくり等張食塩水で希釈する。上記の成分の溶液を、次いで１mL／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０３５１】
様々な態様および処理条件の記載を提供しているが、本発明の範囲はそれに、またはそれにより限定されるものではない。本発明の様々な修飾および改変が、当分野の当業者には、本発明の範囲および精神から逸脱することなく明白であろう。