(57)【要約】【課題】蛋白質キナーゼの阻害剤、特にＧＳＫ−３哺乳類蛋白質キナーゼの阻害剤、又、糖尿病、癌、脳卒中及びアルツハイマー病等の種々の蛋白質キナーゼ介在性障害の治療に使用する方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの医薬的に許容できる誘導体、及びこれらを含有する医薬的に許容できる組成物を使用する方法。2010195834.tif 000090【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの医薬的に許容できる誘導体若しくはプロドラッグであり：
【化１】
2010195834.tif 000068
Ｂは任意で置換されていてもよい、５〜６員の単環又は８〜１０員の二環芳香族環であり（但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜４のヘテロ原子を有する。）；
ＱはＣ1〜4アルキリデン鎖であり（但し、上記ＱのそれぞれのメチレンユニットはＲ2及びＲ2'により置換され、上記Ｑの隣接していないメチレンユニット２つまでは任意で独立して−ＳＯ2又は−Ｃ（＝Ｏ）で置換されていても良い。）；
Ｃ環はフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又は１，２，４−トリアジニル環の群から選ばれ（但し、上記Ｃ環は任意で独立して−Ｒ1から選ばれた１又は２のオルト置換基を有し、Ｃ環上の置換可能な炭素位置はいずれも独立して−Ｒ5により置換されても良く、Ｃ環上の２つの隣接する置換基は任意でそれらを介在する原子と共に、縮合、不飽和又は一部不飽和の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜３ヘテロ原子を有する５〜６員環を形成しても良く、上記縮合環は、任意でハロ、オキソ、又は−Ｒ8で置換されても良い。）；
Ｒ1は−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｔ−Ｖ−Ｒ6、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員の複素環、又はＣ1〜6脂肪族基の群から選ばれ（但し、上記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環はそれぞれ任意でハロ、オキソ、又は−Ｒ8から独立して選ばれた３までの基で置換されても良く、上記Ｃ1〜6脂肪族基は任意でハロ、シアノ、ニトロ、又は酸素で置換されても良く、Ｒ1及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、Ｃ環へ縮合する上記環を形成しても良い。）；
それぞれのＲ2は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ1〜10脂肪族；（Ｃ1〜10脂肪族）−ＮＨ−（Ｃ1〜10脂肪族）；−Ｏ−（Ｃ1〜10脂肪族）；−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜10脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜10脂肪族）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、アリール、又はヘテロアリールの群から選ばれ（但し、上記脂肪族、アリール、又はヘテロアリールは任意で置換されても良い。）；
ＲはＣ1〜10脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれた任意で置換された基から選ばれ；
それぞれのＲ2'は独立してＨ又は任意で置換されたＣ1〜10脂肪族基から選ばれ；
ＲX及びＲYは独立してＴ−Ｒ3から選ばれてもよく、ＲX及びＲYはそれらを介在する原子と共に、縮合、一部不飽和又は芳香族の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜３環ヘテロ原子を有する５〜８員環を形成しても良く（但し、ＲX及びＲYにより形成された上記縮合環上の置換可能な（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）炭素は、オキソ又はＴ−Ｒ3で置換されてもよく、ＲX及びＲYにより形成された上記環上の置換可能な窒素はＲ4で置換されてもよい。）；
Ｔは原子価結合又はＣ1〜4アルキリデン鎖であり；
Ｒ3は−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ2ＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯＮ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2の群から選ばれ；
それぞれのＲ’は独立して水素又は、Ｃ1〜6脂肪族、Ｃ6〜10アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、若しくは５〜１０環原子を有する複素環の群から選ばれた任意で置換された基から選ばれ；
それぞれのＲ4は独立して−Ｒ7、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2（Ｃ1〜6脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、若しくは−ＳＯ2Ｒ7の群から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している２つのＲ4は共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
それぞれのＲ5は独立して−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2の群から選ばれてもよく、Ｒ5及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、Ｃ環へ縮合する上記環を形成しても良く；
Ｖは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）−、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ2−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）＝ＮＮ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ6）−であり；
それぞれのＲ6は独立して水素又は任意で置換されたＣ1〜4脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した２つのＲ6基は窒素原子と共に、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
それぞれのＲ7は独立して水素又は任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した２つのＲ7基は窒素原子と共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；並びに
それぞれのＲ8は独立して任意で置換されたＣ1〜4脂肪族基、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＮ（Ｒ6）2、又は−ＣＯ2Ｒ6の群から選ばれてもよい。
【請求項２】
Ａ環は下記式で表される環から選ばれる請求項１の化合物：
【化２】
2010195834.tif 000069
【化３】
2010195834.tif 000070
【請求項３】
Ａ環は上記式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｌ、又はＩ−Ｍで表される化合物の群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項４】
Ａ環は上記式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｆ、又はＩ−Ｈで表される化合物の群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項５】
ｑは０〜４であり、Ｔ−Ｒ3置換基は−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2（但し、Ｒ4置換基は、−Ｒ7、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2（Ｃ1〜6脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、若しくは−ＳＯ2Ｒ7の群から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している２つのＲ4は共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。）の群から選ばれる請求項２の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物はＲX及びＲYで置換された単環ピリミジン環系を有する（但し、ＲX基は水素、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アセトアミド、又はメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル若しくはｔ−ブチル等のＣ1〜4脂肪族基を含み、ＲY基はＴ−Ｒ3を含む。ここでＴは原子価結合又はメチレンであり、Ｒ3は−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）2又は−ＯＲ’である。）請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−の群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｂ基は任意で置換された、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルの群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｂ基の置換基はそれぞれ独立して、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれる請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｂは任意で置換された２−ピリジルである、一般式（ＩＩ）で表される請求項１の化合物：
【化４】
2010195834.tif 000071
（但し、ｍは０〜４であり、Ｒ9のそれぞれは独立して、Ｈ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれる。）
【請求項１１】
Ｒ9置換基は、水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はメトキシの群から選ばれる請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｂは、任意に１以上のＲ9で独立して置換された（但し、Ｒ9置換基は、水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又はメトキシの群から選ばれる。）インダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｃ環は任意で置換されたフェニル又はピリジニルである請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｃ環は任意で置換されたナフチル、キノリニル、イソキノリニル又はベンゾジオキソリルである請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｃ環上の任意の置換基はＲ1又はＲ5から選ばれ（但し、それぞれのＲ1は独立して、−ハロ、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ6、−ＯＲ6、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2Ｒ6の群から選ばれ；それぞれのＲ5は−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、又は−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’の群から選ばれる。）請求項１３又は１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1基は−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、又は−ＯＣＦ3の群から選ばれ；Ｒ5基は−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、−Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｃ1〜4脂肪族、又は−ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）の群から選ばれる請求項１５の化合物。
【請求項１７】
下記式で表される化合物から選ばれる請求項１の化合物。：
【化５】
2010195834.tif 000072
（但し、ｑは０〜４であり；Ｔ−Ｒ3置換基は−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2の群から選ばれ；ｍは０〜４であり；それぞれのＲ9は独立してＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルの群から選ばれる。）。
【請求項１８】
Ｃ環はフェニル環であり、Ｒ1はハロ、メチル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＨ、又はトリフルオロメチルである請求項１７の化合物。
【請求項１９】
１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｃ環、ＲX、ＲY、又はＲ1は下記のとおり定義される請求項１の化合物：
（ａ）Ｂは任意で置換されていてもよい、５〜６員の単環又は８〜１０員の二環芳香族環であり（但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する。）；
（ｂ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル、キノリニル又はイソキノリニル環から選ばれる。）；
（ｃ）ＲXは水素又はＣ1〜4脂肪族であり、ＲYはＴ−Ｒ3であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、任意で置換された、０〜２の環窒素を有する５〜７員の一部飽和又は芳香族環を形成してもよく；並びに
（ｄ）Ｒ1は−ハロ、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ6、−ＯＲ6、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2Ｒ6である。
【請求項２０】
１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される請求項１の化合物：
（ａ）Ｂはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルの群から選ばれた、任意で置換された基であり；
（ｂ）Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルの群から選ばれ（但し、１〜１０炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。）；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYは−Ｒ’、Ｎ（Ｒ4）2、若しくは−ＯＲ’であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、５〜７員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく（但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2で置換されていてもよい。）；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、Ｃ1〜6ハロ脂肪族基、Ｃ1〜6脂肪族基、フェニル、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮの群から選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、又は−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’の群から選ばれる。
【請求項２１】
１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される請求項１の化合物：
（ａ）Ｂは０、１、又は２のＲ9により任意で置換されたピリジル基であり（但し、それぞれのＲ9は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシの群から選ばれる。）；
（ｂ）Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルの群から選ばれ（但し、１〜１０炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。）；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYは−Ｒ’、Ｎ（Ｒ4）2、若しくは−ＯＲ’であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、１〜２窒素環原子を有する５〜７員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく（但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−Ｒ’、ハロ、ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2で置換されていてもよい。）；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、Ｃ1〜6ハロ脂肪族基、Ｃ1〜6脂肪族基、フェニル、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮの群から選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、又は−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’の群から選ばれる。
【請求項２２】
１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される請求項１の化合物：
（ａ）Ｂは２のＲ9により任意で独立して置換されたピリジル基であり（但し、それぞれのＲ9は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシの群から選ばれる。）；
（ｂ）それぞれのＲ2及びＲ2'はＨであり；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニルであり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換されている。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYはメチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−又は、任意で置換された、２−ピリジル、４ピリジル、ピペリジニル、又はフェニルの群から選ばれる基であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、任意で置換されたベンゾ環又は一部飽和の炭素６員環を形成してもよく；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、任意でハロゲン置換されたＣ1〜4脂肪族基、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮの群から選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、−Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、任意で置換されたＣ1〜4脂肪族、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）の群から選ばれる。
【請求項２３】
下式で表される化合物の群から選ばれる請求項１の化合物：
【化６】
2010195834.tif 000073
【化７】
2010195834.tif 000074
【化８】
2010195834.tif 000075
【化９】
2010195834.tif 000076
【化１０】
2010195834.tif 000077
【化１１】
2010195834.tif 000078
【化１２】
2010195834.tif 000079
【化１３】
2010195834.tif 000080
【化１４】
2010195834.tif 000081
【化１５】
2010195834.tif 000082
【化１６】
2010195834.tif 000083
【化１７】
2010195834.tif 000084
【化１８】
2010195834.tif 000085
【化１９】
2010195834.tif 000086
【化２０】
2010195834.tif 000087
【化２１】
2010195834.tif 000088
【化２２】
2010195834.tif 000089
【請求項２４】
請求項１の化合物、並びに医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体を含む組成物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１の化合物、及び医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体を含む組成物。
【請求項２６】
治療有効量はＧＳＫ−３活性を阻害できる量である請求項２５の組成物。
【請求項２７】
更に１以上の追加的治療薬を含む請求項２４の組成物。
【請求項２８】
上記生物学的サンプルを（ａ）請求項２５の組成物；又は（ｂ）請求項１の化合物、と接触させるステップを有する生物学的サンプル中でのＧＳＫ−３キナーゼ活性の阻害方法。
【請求項２９】
患者の、自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経学的若しくは神経変性障害、又は心臓血管疾患を治療し、又は、その重篤度を軽減する方法であり、（ａ）請求項２５の組成物；又は（ｂ）請求項１の化合物を上記患者へ投与するステップを含む方法。
【請求項３０】
疾患は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血障害、脳卒中、又は禿頭症の群から選ばれる請求項２９の方法。
【請求項３１】
疾患は脳卒中である請求項２９の方法。
【請求項３２】
疾患は神経学的若しくは神経変性障害である請求項２９の方法。
【請求項３３】
追加的治療薬を患者へ投与する追加的ステップを有する請求項２９の方法であり；上記追加的治療薬はアルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、脳卒中治療薬、心臓血管疾患治療薬、又は糖尿病治療薬の群から選ばれ；上記追加的治療薬は治療される疾患に適しており；上記追加的治療薬は、上記組成物と共に単回投与剤形として、又は上記組成物とは分離して複数回投与剤形の一部として投与される方法。
【請求項３４】
患者のＧＳＫ−３介在性疾患又は症状を治療し、又は、その重篤度を軽減する方法であり、（ａ）請求項２５の組成物；又は（ｂ）請求項１の化合物を上記患者へ投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
上記ＧＳＫ−３介在性疾患は自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経学的若しくは神経変性障害、又は心臓血管疾患の群から選ばれる請求項３４の方法。
【請求項３６】
上記ＧＳＫ−３介在性疾患は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血障害、脳卒中、又は禿頭症の群から選ばれる請求項３４の方法。
【請求項３７】
上記ＧＳＫ−３介在性疾患は脳卒中である請求項３４の方法。
【請求項３８】
上記ＧＳＫ−３介在性疾患は神経学的若しくは神経変性障害である請求項３４の方法。
【請求項３９】
追加的治療薬を、患者へ投与する追加的ステップを有する請求項３４の方法であり；上記追加的治療薬はアルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）治療薬、喘息治療薬、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、脳卒中治療薬、心臓血管疾患治療薬、又は糖尿病治療薬の群から選ばれ；上記追加的治療薬は治療される疾患に適しており；上記追加的治療薬は、上記組成物と共に単回投与剤形として、又は上記組成物とは分離して複数回投与剤形の一部として投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係する出願の相互参照；
本願は米国特許法３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づき米国予備出願第６０／３３８８５７号（２００１年１２月７日出願、題名「ＧＳＫ−３阻害剤として有用なピリミジンベースの化合物」）を基礎とする優先権を主張しその全ての内容をここで資料として使用する。
【０００２】
本発明は、医薬品化学分野のものであり、蛋白質キナーゼ阻害剤である化合物、その化合物を含有する組成物及びその使用方法に関する。更に詳細には、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害剤である化合物に関する。本発明は又、糖尿病、癌、脳卒中、及びアルツハイマー病等の蛋白質キナーゼＧＳＫ−３が関係する疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
新規な治療薬の探求は、標的疾患に関係する酵素及び他の生体分子の構造の理解が進んだことにより近年非常に助けられてきた。盛んな研究の対象となっている酵素の重要な種類は蛋白質キナーゼである。
【０００４】
蛋白質キナーゼは、細胞内情報伝達を仲介する。それらはヌクレオシド三リン酸塩からシグナル経路に含まれる蛋白質受容体へリン酸基転移を行わせることにより行われる。多くのキナーゼ及びそれを通って細胞外及び他の刺激が種々の細胞の応答を細胞内部で発生させる経路がある。これら刺激の例として、環境的及び化学的ストレスシグナル（例えば浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、Ｈ2Ｏ2）、サイトカイン（例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、及び成長因子（例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、蛋白質合成の制御及び細胞サイクルの制御に関する１以上の細胞の応答に影響する。
【０００５】
多くの疾患は蛋白質キナーゼ介在性事由により誘発された異常な細胞の応答に関係する。これら疾患として、自己免疫性疾患、炎症性疾患、神経学的及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病並びにホルモン関連性疾患が挙げられる。従って、治療薬として有効な蛋白質キナーゼ阻害剤を発見するために医薬品化学において非常に努力が払われている。
【０００６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）それぞれ特徴的な遺伝子によりエンコードされているα及びβアイソフォームから構成されるセリン／スレオニン蛋白質キナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、７、７９３−８０３（２０００）；及びＫｉｍ＆Ｋｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．、１０、５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、躁鬱障害及び神経変性疾患等のＣＮＳ障害、並びに心筋細胞肥大等の種々の疾患に関係づけられている［国際公開第ＷＯ９９／６５８９７号；国際公開第ＷＯ００／３８６７５号；及びＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１、１１７−１３０］。これら疾患は、ＧＳＫ−３がその役割を果たす特定の細胞シグナル経路の異常な動作で引き起こされ又はそれらがその結果となる。ＧＳＫ−３は、リン酸化を行うと共に多くの調節性蛋白質の活性を調整することが見いだされた。これらの蛋白質としては、グリコーゲン合成に必須の速度限定酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管関連蛋白質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、トランスレーション開始因子ｅｌＦ２Ｂ、並びにＡＴＰクエン酸塩リアーゼ、ａｘｉｎ、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、及びＣＥＰＢαが挙げられる。これら多様な蛋白質標的は、ＧＳＫ−３を細胞の代謝、増殖、分化及び発生の多くの範囲に関与させる。
【０００７】
ＩＩ型糖尿病の治療に関係するＧＳＫ−３介在性経路中で、インシュリン誘導されたシグナルは、細胞のグルコースの摂取及びグリコーゲン合成を引き起こす。この経路にそって、ＧＳＫ−３はインシュリン誘導されたシグナルの負の調節因子である。正常な場合、インシュリンの存在はＧＳＫ−３介在性リン酸化の抑制、及びグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の抑制はグリコーゲン合成及びグルコースの摂取の増大を引き起こす［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、９３、８４５５−８４５９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３０３、２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、２１、５５５−５６７（１９９３）；及びＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９、１２３−１２８（１９９４）］。しかし、糖尿病患者ではインシュリン応答が損なわれると、インシュリンの比較的高い血中濃度の存在にも拘わらず、グリコーゲン合成及びグルコース摂取が増加しない。これはグルコースの急性で長期間続く異常に高い血中濃度へ導き、最終的に心臓血管疾患、腎不全及び失明等の結果となる。これらの患者では、正常なインシュリン誘導されたＧＳＫ−３の抑制が起こらない。又ＩＩ型糖尿病の患者では、ＧＳＫ−３は過剰作用することが知られている［国際公開第ＷＯ００／３８６７５号］。治療的ＧＳＫ−３阻害剤は、従ってインシュリンへの応答損傷に悩まされている糖尿病患者の治療に有効に使用できる。
【０００８】
ＧＳＫ−３活性は又アルツハイマー病にも関係する。この疾患は公知のβ−アミロイドペプチド及び細胞内神経原線維変化の形成に特徴を有する。神経原線維変化はその中でＴａｕが異常な位置でリン酸化されている異常リン酸化Ｔａｕ蛋白質を含有する。ＧＳＫ−３は細胞中及び動物モデル中のこれら異常なサイトをリン酸化することが示された。更に、ＧＳＫ−３の抑制が細胞中のＴａｕの異常リン酸化を防止することが示された［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４、１０７７−８６（１９９４）；及びＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８、３２５１−５５（１９９７）］。従って、ＧＳＫ−３活性は神経原線維変化の発生及びアルツハイマー病の進行を促進すると推定される。
【０００９】
他のＧＳＫ−３の基質は、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解されるβ−カテニンである。精神分裂病の患者ではβ−カテニン量が減少していることが報告され、その減少はニューロン細胞死の増加に関係する他の疾患とも関係づけられた［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３９５、６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、９０、７７８９−９３（１９９３）；及びＰｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ、５６、７０−７８（１９９７）］。
【００１０】
ＧＳＫ−３活性は又脳卒中にも関係がある［Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、８５９、３８１−５（２０００）；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ、２３、５８８−９２（２００１）；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７７、３２９８５−３２９９１（２００２）］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＧＳＫ−３及び他の蛋白質キナーゼに関する症状の大部分に対して、従来可能な治療方法がなかったため、これら蛋白質標的を抑制する新規な治療薬が非常に要求されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、蛋白質キナーゼ阻害剤、好ましくはＧＳＫ−３阻害剤として有効な化合物又はそれらの医薬的に許容できる誘導体若しくはプロドラッグ及びその医薬的組成物を提供することによりこの要求を満たすことができる。この化合物は一般式（Ｉ）を有する：
【化１】
2010195834.tif 000002
但し、Ｂ、Ｑ、Ｃ環、ＲX及びＲYは下記記載の通りである。
【発明の効果】
【００１３】
又、本発明は、本発明のＧＳＫ−３阻害剤を含む医薬的組成物を提供する。これら組成物は、神経変性障害、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血障害、禿頭症、及び脳卒中等の種々のＧＳＫ−３介在性症状を治療又は予防する方法に使用できる。
【００１４】
本発明の組成物は又グリコーゲン合成増強及び／又はグルコース血中濃度の低減のための方法に使用でき、従って特に糖尿病患者に有用である。これら組成物は又、異常リン酸化されたＴａｕ蛋白質の生成の抑制方法に使用でき、アルツハイマー病進行の停止又は遅延に使用できる。本発明は又、β−カテニンのリン酸化抑制方法に関し、精神分裂病の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる誘導体若しくはプロドラッグ及びその医薬的組成物は、蛋白質キナーゼ阻害剤、好ましくはＧＳＫ−３阻害剤として有効であることが明らかになった。この化合物は一般式（Ｉ）を有する：
【化２】
2010195834.tif 000003
Ｂは任意で置換されていてもよい、５〜６員の単環又は８〜１０員の二環芳香族環であり（但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜４のヘテロ原子を有する。）；
ＱはＣ1〜4アルキリデン鎖であり（但し、上記ＱのそれぞれのメチレンユニットはＲ2及びＲ2'により置換され、上記Ｑの隣接していないメチレンユニット２つまでは任意で独立して−ＳＯ2又は−Ｃ（＝Ｏ）で置換されていても良い。）；
Ｃ環はフェニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又は１，２，４−トリアジニル環から選ばれ（但し、上記Ｃ環は任意で独立して−Ｒ1から選ばれた１又は２のオルト置換基を有し、Ｃ環上の置換可能な炭素位置はいずれも独立して−Ｒ5により置換されても良く、Ｃ環上の２つの隣接する置換基は任意でそれらを介在する原子と共に、縮合、不飽和又は一部不飽和の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜３ヘテロ原子を有する５〜６員環を形成しても良く、上記縮合環は、任意でハロ、オキソ、又は−Ｒ8で置換されても良い。）；
Ｒ1は−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｔ−Ｖ−Ｒ6、フェニル、５〜６員のヘテロアリール環、５〜６員の複素環、又はＣ1〜6脂肪族基から選ばれ（但し、上記フェニル、ヘテロアリール、及び複素環はそれぞれ任意でハロ、オキソ、又は−Ｒ8から独立して選ばれた３までの基で置換されても良く、上記Ｃ1〜6脂肪族基は任意でハロ、シアノ、ニトロ、又は酸素で置換されても良く、Ｒ1及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、Ｃ環へ縮合する上記環を形成しても良い。）；
それぞれのＲ2は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ1〜10脂肪族；（Ｃ1〜10脂肪族）−ＮＨ−（Ｃ1〜10脂肪族）；−Ｏ−（Ｃ1〜10脂肪族）；−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜10脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜10脂肪族）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、アリール、又はヘテロアリールから選ばれ（但し、上記脂肪族、アリール、又はヘテロアリールは任意で置換されても良い。）；
ＲはＣ1〜10脂肪族、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれ；
それぞれのＲ2'は独立してＨ又は任意で置換されたＣ1〜10脂肪族基から選ばれ；
ＲX及びＲYは独立してＴ−Ｒ3から選ばれてもよく、ＲX及びＲYはそれらを介在する原子と共に、縮合、一部不飽和又は芳香族の、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜３環ヘテロ原子を有する５〜８員環を形成しても良く（但し、ＲX及びＲYにより形成された上記縮合環上の置換可能な（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）炭素は、オキソ又はＴ−Ｒ3で置換されてもよく、ＲX及びＲYにより形成された上記環上の置換可能な窒素はＲ4で置換されてもよい。）；
Ｔは原子価結合又はＣ1〜4アルキリデン鎖であり；
Ｒ3は−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ2ＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ7）ＣＯＮ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2から選ばれ；
それぞれのＲ’は独立して水素又は、Ｃ1〜6脂肪族、Ｃ6〜10アリール、５〜１０環原子を有するヘテロアリール環、若しくは５〜１０環原子を有する複素環から選ばれた任意で置換された基から選ばれ；
それぞれのＲ4は独立して−Ｒ7、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2（Ｃ1〜6脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、若しくは−ＳＯ2Ｒ7から選ばれてもよく、同一の窒素に結合している２つのＲ4は共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
それぞれのＲ5は独立して−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2から選ばれてもよく、Ｒ5及び隣接する置換基はそれらを介在する原子と共に、Ｃ環へ縮合する上記環を形成しても良く；
Ｖは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）−、−ＣＯ−、−ＣＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ2−、−Ｃ（Ｒ6）2ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）＝ＮＮ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｃ（Ｒ6）2Ｎ（Ｒ6）ＣＯＮ（Ｒ6）−であり；
それぞれのＲ6は独立して水素又は任意で置換されたＣ1〜4脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した２つのＲ6基は窒素原子と共に、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
それぞれのＲ7は独立して水素又は任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基から選ばれてもよく、同一の窒素原子に結合した２つのＲ7基は窒素原子と共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；並びに
それぞれのＲ8は独立して任意で置換されたＣ1〜4脂肪族基、ＯＲ6、−ＳＲ6、−ＣＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＮ（Ｒ6）2又は−ＣＯ2Ｒ6から選ばれてもよい。
【００１６】
ここで使用される場合、特記しない限り下記定義が適用される。
【００１７】
「任意で置換された」は「置換された又は非置換の」と同意で使用される。特記しない限り、任意で置換された基はその基中のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有してもよく、それぞれの置換は他の置換から独立している。
【００１８】
ここで使用する「脂肪族」又は「脂肪族基」は、直鎖状又は分岐状、置換又は非置換の、完全に飽和又は１以上の不飽和ユニットを含有するＣ1〜Ｃ8炭化水素鎖、又は完全に飽和又は１以上の不飽和ユニットを含有する単環Ｃ3〜Ｃ8炭化水素若しくは二環式Ｃ8〜Ｃ12炭化水素であり、芳香族ではないものを意味し（又ここで「炭素環式」「環式脂肪族」又は「環式アルキル」ともいう）、別の分子に結合できる１つの手を有しており、上記二環系中の個別の環は３−７員である。例えば、好ましい脂肪族基として、限定するものではないが、直鎖状又は分岐状、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基並びに、（環式アルキル）アルキル、（環式アルケニル）アルキル又は（環式アルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドが挙げられる。
【００１９】
独立して又は大きな成分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、及び「アルコキシカルボニル」としては、１〜１２炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の両方が挙げられる。独立して又は大きな成分の一部として使用される「アルケニル」及び「アルキニル」としては２〜１２炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の両方が挙げられる。
【００２０】
「ヘテロ原子」は窒素、酸素、又はイオウを意味し、窒素及びイオウの酸化体、及び塩基性窒素の４級化体を含む。又「窒素」としては複素環の置換可能な窒素も挙げられる。例えば、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた０〜３ヘテロ原子を有する、飽和又は一部不飽和の環中の窒素は（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中等）Ｎ、（ピロリジニル中等）ＮＨ又はＮＲ+（Ｎ−置換されたピロリジニル中等）でもよい。
【００２１】
ここで使用する「不飽和の」は、成分が１以上の不飽和ユニットを有することを示し、アリール環が挙げられる。
【００２２】
独立して又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリーロキシアルキル」中等の大きな成分の一部として使用される「アリール」は、合計５〜１４環員を有する、単環、二環式及び三環式の環系をいい、系中の少なくとも１の環は芳香族であり、系中のそれぞれの環は、３〜７環員を含有する。「アリール」は、「アリール環」と同意で使用される。「アリール」は又、ここで定義されるようにヘテロアリール環系をもいう。
【００２３】
ここで使用される「複素環」、「複素環系」、「複素環脂肪族」、又は「複素環式」は、１以上の環員がヘテロ原子である５〜１４環員を有する、非芳香族、単環、二環式又は三環式の環系を意味し、系中のそれぞれの環は３〜７環員を含有する。
【００２４】
独立して又は、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」中等の大きな成分の一部として使用される「ヘテロアリール」は、合計５〜１４環員を有する、単環、二環式及び三環式の環系をいい、系中の少なくとも１の環は芳香族であり、系中の少なくとも１の環は１以上のヘテロ原子を含有し、系中のそれぞれの環は、３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族」と同意で使用される。
【００２５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリーロキシアルキル等を含む。）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ等を含む。）は１以上の置換基を含有してもよい。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル基の不飽和の炭素原子上の好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、任意にＲ°で置換されたフェニル（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−ＣＨ2（Ｐｈ）、任意にＲ°で置換された−ＣＨ2ＣＨ2（Ｐｈ）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）2、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）2、−ＮＲ°ＣＯ2Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）2、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ2Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ2Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ°、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ°）2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ2Ｎ（Ｒ°）2、−ＮＲ°ＳＯ2Ｒ°、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）2、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）2、又は−（ＣＨ2）qＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°から選ばれる。但し、ｑは０〜２であり、それぞれのＲ°は独立して、水素、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ2（Ｐｈ）から選ばれ、同一の置換基又は異なる置換基上の２つのＲ°は共に、独立して窒素、酸素、又はイオウから選ばれる１〜３ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成しても良い。Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基はＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、ハロゲン、Ｃ1〜4脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｏ（ハロＣ1〜4脂肪族）、又はハロ（Ｃ1〜4脂肪族）から選ばれる。
【００２６】
脂肪族基又は非芳香族複素環は１以上の置換基を含んでも良い。脂肪族基又は非芳香族複素環の飽和炭素上の好ましい置換基は；アリール又はヘテロアリール基の不飽和の炭素として上記に列挙されたもの、及び、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＮＨＲ*、−ＮＮ（Ｒ*）2、−ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣＯ2（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ2（アルキル）、又は＝ＮＲ*から選ばれ；それぞれのＲ*は独立して水素又は任意で置換されたＣ1〜6脂肪族から選ばれる。Ｒ*の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、ハロゲン、Ｃ1〜4脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｏ（ハロＣ1〜4脂肪族）、又はハロ（Ｃ1〜4脂肪族）から選ばれる。
【００２７】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ+、−Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−ＣＯ2Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−ＳＯ2Ｒ+、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ+）2、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ+）2、又は−ＮＲ+ＳＯ2Ｒ+から選ばれ；Ｒ+は、水素、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族、任意で置換されたフェニル、任意で置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意で置換された−ＣＨ2（Ｐｈ）、任意で置換された−ＣＨ2ＣＨ2（Ｐｈ）、又は非置換の５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環であり；同一の置換基又は異なる置換基上の２つのＲ+は共に、独立して窒素、酸素、又はイオウから選ばれる１〜３ヘテロ原子を有する５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成しても良い。Ｒ+の、脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、ハロゲン、Ｃ1〜4脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｏ（ハロＣ1〜4脂肪族）、又はハロ（Ｃ1〜4脂肪族）から選ばれる。
【００２８】
「アルキリデン鎖」は、完全に飽和であるか１以上の不飽和ユニットを有し、別の分子に結合できる２つの手を有している直鎖状又は分岐状炭素鎖をいう。
【００２９】
置換基又は変数の組み合わせは、組み合わせが安定な又は化学的に適している化合物を生ずる限り許容できる。安定な化合物又は化学的に適している化合物とは、水分の非存在下又は他の化学反応的条件下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度に保持された場合に実質的に変化しないものである。
【００３０】
本発明の特定の化合物は互変異体として存在し、これら化合物の全ての互変異体も本発明の範囲内であることは当業者に明らかである。
【００３１】
特記しない限り、ここで示される構造は又、構造の全ての立体化学的異性体、即ち、それぞれの不斉中心に関するＲ及びＳ立体配置、を含む。従って、本発明の化合物の単なる立体化学的異性体並びにエナンチオマー（鏡像異性体）、ジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。特記しない限り、ここで示される構造は又１以上の同位体増量元素の存在のみが異なる化合物も含む。例えば、水素が重水素又は三重水素が置換されるか、炭素が13Ｃ増量又は14Ｃ増量炭素で置換された以外は本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。これら化合物は例えば、生物学的アッセイにおける分析用ツール又はプローブとして使用できる。
【００３２】
ＩＩ化合物例の記載：
【００３３】
上記で一般的に記載されるように、式（Ｉ）の化合物として、単環及び二環式両方のピリミジン系が挙げられる。例えば、ＲX及びＲYは共に縮合環を形成して、二環系となってもよい。好ましいＲX／ＲY環として、０〜２ヘテロ原子を有する、５−、６−、７−、若しくは８−員の一部飽和の又は芳香族環が挙げられ、上記ＲX／ＲY環は任意でｏｘｏ又は１以上のＴＲ3又はＲ4で置換されてもよい。式（Ｉ）の好ましいピリミジンＡ環系の例として、下式の単環式及び二環式Ａ環系が挙げられ、Ｂ、Ｑ、ＴＲ3、Ｒ4、及びＣ環は、上記及びここで記載されたものと同様であり、ｑは０〜４である。
【化３】
2010195834.tif 000004
【化４】
2010195834.tif 000005
【００３４】
好ましい二環式Ａ環系として、上記Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、Ｉ−Ｌ、及びＩ−Ｍ、更に好ましくはＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｆ、及びＩ−Ｈ、最も好ましくはＩ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｈが挙げられる。
【００３５】
上記一般的記載ように、ＲX及びＲYが組み合わされた場合に形成される二環式ピリミジン環系は、置換可能な炭素原子上でＴ−Ｒ3と、及び置換可能な窒素原子上でＲ4と、任意で１以上置換されてもよい。Ｔ−Ｒ3置換基の例として−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2が挙げられる。Ｒ4置換基の例として−Ｒ7、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2（Ｃ1〜6脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、又は−ＳＯ2Ｒ7が挙げられ、同一の窒素に結合している２つのＲ4は共に、５〜８員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；Ｒ’及びＲ7はここで定義されるとおりである。好ましいＲX／ＲY環置換基として、−ハロ、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＣＮ、又は−Ｎ（Ｒ4）2が挙げられ、Ｒ’はＨ又は任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基である。
【００３６】
例えば、式（Ｉ）の化合物はＲX及びＲYで置換された単環ピリミジン環系を有してもよい。好ましいＲX基として、水素、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アセトアミド、又はメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル又はｔ−ブチル等のＣ1〜4脂肪族基が挙げられる。好ましいＲY基としてＴ−Ｒ3が挙げられ、Ｔは原子価結合又はメチレンであり、Ｒ3は−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）2又は−ＯＲ’である。Ｒ3が−Ｒ’又は−ＯＲ’である場合、好ましいＲ’はＣ1〜6脂肪族、フェニル、又は５〜６員のヘテロアリール若しくは複素環から選ばれる任意で置換された基である。好ましいＲYの例として２−ピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ、アセトアミド、フェニル若しくはハロ−置換されたフェニル等の任意で置換されたフェニル、及びメトキシメチルが挙げられる。
【００３７】
上記一般的記載の通り、ＱはＣ1〜4アルキリデン鎖であり、上記ＱのそれぞれのメチレンユニットはＲ2及びＲ2'により置換され、上記Ｑの隣接していないメチレンユニット２つまでは任意で独立して−ＳＯ2又は−Ｃ（＝Ｏ）で置換されていても良い。好ましいＲ2及びＲ2'基として、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルが挙げられ、特記しない限り全てのアルキル成分は１〜１０炭素原子を有し、非置換である。更に好ましくは、それぞれのＲ2及びＲ2'は水素である。好ましくは、Ｑは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−；−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）−である。更に好ましくは、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−；−ＳＯ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＳＯ2−である。最も好ましくは、Ｑは−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
【００３８】
例えば、Ｂは、５〜１０炭素環原子を有する任意で置換された炭素環アリールでもよい。又、Ｂは、５〜１０炭素環原子及び１以上の環ヘテロ原子を有する任意で置換されたヘテロアリールでもよい。好ましいＢ基として、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、及びピリドチオフェニルが挙げられ、それらの全ては１以上３以下の置換基で置換されてもよい。置換基の例は、限定するものではないが、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから独立して選ばれ、特記しない限り全てのアルキル成分は１〜１０炭素原子を有し、非置換である。
【００３９】
好ましくは、Ｂは任意で置換された２−ピリジルであり、化合物は一般式（ＩＩ）で表される：
【化５】
2010195834.tif 000006
但し、ｍは０〜４であり、それぞれのＲ9は独立してＨ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選ばれ、全てのアルキル成分は１〜１０炭素原子を有し、特記しない限り非置換である。好ましくは、ｍは０、１、又は２である。更に好ましくは、ｍは１又は２である。最も好ましいＲ9置換基として水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシが挙げられる。
【００４０】
好ましくは、Ｂは任意で１以上のＲ9で独立して置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリルである。インダゾリル、ピラゾリル、又はチアゾリル上の好ましいＲ9置換基として、水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシが挙げられる。
【００４１】
好ましい式（Ｉ）のＣ環基はフェニル及びピリジニルである。Ｃ環上の２つの隣接する置換基が共に縮合環を形成する場合、Ｃ環は二環系中に含まれる。好ましい縮合環として、ベンゾ又はピリド環が挙げられる。これらの環は好ましくはＣ環のオルト及びメタ位で縮合している。好ましい二環式Ｃ環系の例としてナフチル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００４２】
好ましくは、Ｃ環基は、独立してＲ1から選ばれる１から２のオルト置換基を有する。Ｃ環上のオルト位は、ピリミジン環が結合している位置を基準に決定される。好ましいＲ1基として、−ハロ、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ6、−ＯＲ6、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2Ｒ6が挙げられる。Ｒ1が任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基である場合、最も好ましい任意の置換基はハロゲンである。好ましいＲ1基の例として−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、及び−ＯＣＦ3が挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）のＣ環上の好ましいＲ5置換基として、それが存在する場合、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、及び−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’が挙げられる。好ましいＲ5置換基として、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、−Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、Ｃ1〜4脂肪族、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）が挙げられる。これら好ましいＲ5置換基の例として、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ2、−ＯＥｔ、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、及び−ＣＯ2Ｅｔが挙げられる。
【００４４】
更に好ましい式（Ｉ）の環系は下式に示され、上記のように置換されてもよく、Ｂはピリジルであり、ＲX及びＲYはそれぞれメチルでもよく、ＲX及びＲYはピリミジン環と共に、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、又はテトラヒドロピリドピリミジン環を形成しても良い。
【化６】
2010195834.tif 000007
【００４５】
式Ｉ−Ａ−ａ、Ｉ−Ｂ−ａ、Ｉ−Ｄ−ａ、又はＩ−Ｈ−ａで表される化合物が特に好ましく、Ｃ環はフェニル環であり、Ｒ1はハロ、メチル、シアノ、ＯＭｅ、ＯＨ、又はトリフルオロメチルである。
【００４６】
好ましい式（Ｉ）化合物は、１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｃ環、ＲX、ＲY、又はＲ1は下記のとおり定義される化合物であり：
（ａ）Ｂは任意で置換されていてもよい、５〜６員の単環又は８〜１０員の二環芳香族環であり（但し、上記単環又は二環は、酸素、イオウ又は窒素から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する。）；
（ｂ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル、キノリニル又はイソキノリニル環から選ばれる。）；
（ｃ）ＲXは水素又はＣ1〜4脂肪族であり、ＲYはＴ−Ｒ3であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、任意で置換された、０〜２の環窒素を有する５〜７員の一部飽和又は芳香族環を形成してもよく；並びに
（ｄ）Ｒ1は−ハロ、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、フェニル、−ＣＯＲ6、−ＯＲ6、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ6）2、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＲ6、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、又は−ＮＨＳＯ2Ｒ6である。
【００４７】
他の好ましい式（Ｉ）化合物は、１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される化合物であり：
（ａ）Ｂはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルから選ばれた、任意で置換された基であり；
（ｂ）Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルから選ばれ（但し、１〜１０炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。）；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYは−Ｒ’、Ｎ（Ｒ4）2、若しくは−ＯＲ’であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、５〜７員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく（但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2で置換されていてもよい。）；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、Ｃ1〜6ハロ脂肪族基、Ｃ1〜6脂肪族基、フェニル、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮから選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、又は−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’から選ばれる。
【００４８】
更に他の好ましい式（Ｉ）化合物は、１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される化合物であり：
（ａ）Ｂは０、１、又は２のＲ9により任意で置換されたピリジル基であり（但し、それぞれのＲ9は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれる。）；
（ｂ）Ｒ2はＨ、アルキル、ハロアルキル、複素環アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びアルキルであり（但し、１〜１０炭素原子を有する全てのアルキル成分は非置換である。）；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル又はピリジニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換され、Ｃ環及びその上の２つの隣接する置換基が二環系を形成する場合、その二環系はナフチル環である。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYは−Ｒ’、Ｎ（Ｒ4）2、若しくは−ＯＲ’であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、１〜２窒素環原子を有する５〜７員の一部飽和又は芳香族炭素環を形成してもよく（但し、上記一部飽和又は芳香族環は任意で
−Ｒ’、ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯ2（任意で置換されたＣ1〜6脂肪族）、−Ｎ（Ｒ4）Ｎ（Ｒ4）2、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ4）2、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＮ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）2で置換されていてもよい。）；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、Ｃ1〜6ハロ脂肪族基、Ｃ1〜6脂肪族基、フェニル、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮから選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、任意で置換されたＣ1〜6脂肪族基、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＨ（Ｒ4）、−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、又は−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ’から選ばれる。
【００４９】
更に他の好ましい式（Ｉ）化合物は、１以上の、それぞれの、Ｂ、Ｒ2、Ｃ環、ＲX、ＲY、Ｒ1、又はＲ5は下記のとおり定義される化合物であり： 
（ａ）Ｂは２のＲ9により任意で独立して置換されたピリジル基であり（但し、それぞれのＲ9は独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシから選ばれる。）；
（ｂ）それぞれのＲ2及びＲ2'はＨであり；
（ｃ）Ｃ環は独立して−Ｒ1から選ばれる１又は２のオルト置換基を有する、フェニル環であり（但し、Ｃ環は−Ｒ5により更に置換されている。）；
（ｄ）ＲXは水素又はメチルであり、ＲYはメチル、メトキシメチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルキル−又は、任意で置換された、２−ピリジル、４ピリジル、ピペリジニル、又はフェニルから選ばれる基であるか、ＲX及びＲYは介在原子と共に、任意で置換されたベンゾ環又は一部飽和の炭素６員環を形成してもよく；
（ｅ）Ｒ1は−ハロ、任意でハロゲン置換されたＣ1〜4脂肪族基、ＯＭｅ、ＯＨ、又は−ＣＮから選ばれ；並びに
（ｆ）それぞれのＲ5は独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜4脂肪族）、−Ｎ（Ｃ1〜4脂肪族）2、−Ｏ（Ｃ1〜4脂肪族）、任意で置換されたＣ1〜4脂肪族、及び−ＣＯ2（Ｃ1〜4脂肪族）から選ばれる。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物の代表例を下記表１に示す。
【００５１】
【表１】
2010195834.tif 000008
【００５２】
【表２】
2010195834.tif 000009
【００５３】
【表３】
2010195834.tif 000010
【００５４】
【表４】
2010195834.tif 000011
【００５５】
【表５】
2010195834.tif 000012
【００５６】
【表６】
2010195834.tif 000013
【００５７】
【表７】
2010195834.tif 000014
【００５８】
【表８】
2010195834.tif 000015
【００５９】
【表９】
2010195834.tif 000016
【００６０】
【表１０】
2010195834.tif 000017
【００６１】
【表１１】
2010195834.tif 000018
【００６２】
【表１２】
2010195834.tif 000019
【００６３】
【表１３】
2010195834.tif 000020
【００６４】
【表１４】
2010195834.tif 000021
【００６５】
【表１５】
2010195834.tif 000022
【００６６】
【表１６】
2010195834.tif 000023
【００６７】
ＩＩＩ．一般的合成方法：
【００６８】
本発明の化合物は、下記一般的スキーム及び下記予備実施例で表されるように、類似する化合物用に一般的に当業者に公知の方法で調製できる。
【００６９】
特定の実施例が上記及びここで示され、記載されているが、本発明の化合物は適切な出発原料を使用して一般的な方法で調製できることは明らかである。
【００７０】
スキームＩ
【化７】
2010195834.tif 000024
【００７１】
スキームＩは、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する一般的手法を示す。スキームＩでは、Ａｒ1は式（Ｉ）のＢに相当する合成物であり、Ａｒ2は、式（Ｉ）のＣ環に相当する合成物である。ジクロロピリミジン４の調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３０、３１２１−３１２４（１９８２）に記載された方法と同様にして行なうことが出来る。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、３５４７−３５５７（１９９５）に記載されているのと同様に、中間体４の位置４の塩素は、ジアミン５により置換されて中間体６を生成できる。ジアミン５は、市場で入手可能で、国際公開第ＷＯ９９／６５８９７号（Ｃｈｉｒｏｎ）に記載されているような当業者に公知の方法で容易に合成でき、又合成例で記載された方法によっても提供できる。Ｑが−ＣＨ2ＣＨ2−である場合の例が上記に記載されているが、Ｑが一般式（Ｉ）で表される追加的化合物も又上記記載の方法により調製できることは明らかである。Ｃ環は次にパラジウム触媒反応によりボロン酸エステル７を使用して導入される［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８、８１１７−８１２６（１９９２）参照］。この方法を、下記操作に示す。
【００７２】
ＰＯＣｌ3（６０ｍＬ、６４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン３（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の分散体を２時間還流加熱した。過剰のＰＯＣｌ3を減圧留去し、残渣を氷中に注ぎ、沈殿物を濾過で回収した。粗製固体２，４−ジクロロキナゾリン生成物４は更に精製せずに使用できる。
【００７３】
２，４−ジクロロ−キナゾリン４（３．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５０ｍＬ）溶液へ、ジアミン５（３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過で回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して中間体６を得た。
【００７４】
中間体６（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へ、所定のボロン酸７（０．３８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．９６ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下でＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．０１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に反応混合物を８０℃で５〜１０時間加熱し、室温まで冷却し、水（２ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を濾過して回収し、水で洗浄し、ＨＰＬＣで精製した。
【００７５】
Ｑの１のメチレンユニットがＳＯ2で置換されている化合物は、下記スキーム２、３、４及び５に示される一般的方法により調製できる。スキーム２は式１３の化合物の一般的調製方法を示す。Ａ環がキナゾリニルである化合物が下記に示されるが、一般式（Ｉ）の化合物（例えば通常ここで記載されるような他の環系を有する化合物）も又これら方法により調製できることは明らかである。
【００７６】
スキーム２
【化８】
2010195834.tif 000025
【００７７】
スキーム３は、Ｃ環が置換されたフェニル成分であり、Ｂが置換されたピリジル成分である特定の化合物例の調製を示す。
【００７８】
スキーム３
【化９】
2010195834.tif 000026
【００７９】
スキーム４は式１６の化合物の調製の一般的方法を示す。Ａ環がキナゾリニルである化合物が下記に示されるが、一般式（Ｉ）の化合物（例えば通常ここで記載されるような他の環系を有する化合物）も又これら方法により調製できることは明らかである。
【００８０】
スキーム４
【化１０】
2010195834.tif 000027
【００８１】
スキーム５は、Ｃ環が置換されたフェニル成分であり、Ｂが置換されたピリジル成分である化合物例の調製を示す。
【００８２】
スキーム５
【化１１】
2010195834.tif 000028
【００８３】
当業者は、本明細書の記載に従い容易に合成でき又は市場で入手可能な試薬を使用して、本発明の他の化合物を合成できる。
【００８４】
ＩＶ．本発明の化合物の使用：
【００８５】
本発明で使用される化合物のＧＳＫ−３キナーゼ阻害剤としての活性は、当業者に公知の方法によりin vitro、in vivo又は細胞系中で分析できる。in vitroアッセイとして、活性化されたＧＳＫ−３のリン酸化活性又はＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの抑制を決定するアッセイが挙げられる。又、in vitroアッセイは阻害剤のＧＳＫ−３への結合能力を定量することもできる。阻害剤の結合は、結合に先立つ阻害剤の放射性標識化、阻害剤／ＧＳＫ−３複合体の単離及び放射性標識結合量の測定により決定できる。更に、阻害剤結合は、新しい阻害剤が公知の放射性リガンドと結合しているＧＳＫ−３と共にインキュベートされる競争実験を行なっても決定できる。ＧＳＫ−３キナーゼ阻害剤として本発明で使用される化合物のアッセイのための詳細な条件は、下記実施例で示される。
【００８６】
本発明は又、本発明の化合物、並びにその医薬的に許容できる誘導体及び医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体を含む組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物の化合物量は、生物学的サンプル又は患者において、治療的に有効な量であり、更に好ましくは蛋白質キナーゼ、好ましくはＧＳＫ−３キナーゼを検出可能な程度に抑制するのに有効な量である。好ましくは本発明の組成物は、これら組成物を必要とする患者への投与用に配合されてもよい。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与用に配合される。
【００８７】
ここで使用する「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８８】
「医薬的に許容できるキャリア、補助剤、又は媒体」は、配合される化合物の薬理的活性を破壊しない非毒性の、キャリア、補助剤、又は媒体を言う。本発明の組成物中に使用できる医薬的に許容できるキャリア、補助剤又は媒体として、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清蛋白質、リン酸塩等の緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和の植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、２ナトリウム水素リン酸塩、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム等の塩又は電解質、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂（ラノリン）が挙げられる。
【００８９】
ここで使用する「検出可能な程度に抑制する」とは、上記組成物及びＧＳＫ−３キナーゼを含有するサンプルの、上記組成物が存在せずにＧＳＫ−３キナーゼを含有する対照サンプルとの間のＧＳＫ−３活性の測定可能な変化を意味する。
【００９０】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩として、医薬的に許容できる無機及び有機酸及び塩基に由来するものが挙げられる。好ましい酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン硫酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ｈｅｍｉ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン硫酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタン硫酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。それ自身は医薬的に許容できないシュウ酸（ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）等の他の酸は、本発明の化合物、及びその医薬的に許容できる酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用できる。
【００９１】
適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1〜4アルキル）4塩が挙げられる。本発明には又、ここで記載された化合物の塩基性窒素含有基のいずれかを４級化したものも含まれる。水溶性若しくは油溶性又は分散性のある生成物をこれら４級化により得ることが出来る。
【００９２】
本発明の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口（腸管外）的に、経皮的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経腸的に、経鼻的に、口腔経由で（ｂｕｃｃａｌｌｙ）、経膣的に又はインプラントされたリザーバから投与することができる。ここで使用される「非経口的」とは、皮下、静脈、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変部内及び頭蓋内注射又は輸注技術を言う。好ましくは、組成物は経口で、腹腔内へ又は静脈内へ投与される。本発明の組成物の殺菌注入剤形は、水性又は油性分散体でもよい。これら分散体は、好ましい分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して当業者に公知の技術により配合できる。殺菌注入用医薬品は、又１，３−ブタンジオール溶液等の非毒性非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の殺菌注入用溶液又は分散体でもよい。許容できる媒体及び溶媒中で使用できるのは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液（生理食塩水）である。更に、殺菌した、不揮発性油は、溶媒又は懸濁溶媒として便利に使用出来る。
【００９３】
この目的のため、いずれの無刺激性不揮発性油も使用でき、例えば合成のモノ−又はジ−グリセリドが挙げられる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸が注入可能医薬品の製造に使用でき、オリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化体等の天然由来の医薬的に許容できるオイルも同様である。これら油性溶液又は分散体は又、エマルジョン及び分散体等の医薬的に許容できる剤形の配合物中で通常使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤等の長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有してもよい。商品名Ｔｗｅｅｎｓ、商品名Ｓｐａｎｓ、及び他の懸濁剤等の他の通常使用される界面活性剤、又は医薬的に許容できる固体、液体、若しくは他の剤形の製造に通常使用される生物学的利用能増強剤等も配合してもよい。
【００９４】
医薬的に許容できる本発明の組成物は、経口的に許容できる剤形で経口的に投与してもよく、剤形としてカプセル、錠剤、水性分散体又は溶液が挙げられるがこれらに限定されるものではない。経口用錠剤の場合、通常使用されるキャリアとして、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も又一般的に添加できる。カプセル体での経口投与に有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性分散体が経口用に必要な場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要な場合、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤が添加されても良い。
【００９５】
一方、医薬的に許容できる本発明の組成物は、直腸投与用の座剤形としても投与できる。本発明の薬は室温では固体であるが直腸温では液体であるため直腸中で溶解して薬を放出できる好ましい非刺激性賦形剤と混合して調整できる。これら材料としてココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９６】
医薬的に許容できる本発明の組成物は又、特に、目、皮膚又は腸管下部の疾患等の治療対象として非経口投与で容易に適用可能な部位又は器官が含まれる場合には、非経口的に投与されても良い。好ましい非経口用配合物は、これら部位又は器官それぞれのために容易に調製できる。
【００９７】
腸管下部用非経口投与は、直腸用座薬の配合物（上記参照）又は好ましい浣腸剤配合物中に使用できる。非経口的な経皮用パッチも又使用できる。
【００９８】
非経口投与用に、医薬的に許容できる組成物は１以上のキャリア中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好ましい軟膏中に配合されてもよい。本発明の化合物の非経口投与用キャリアとして、限定するものではないが、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられる。又、医薬的に許容できる組成物は、１以上の医薬的に許容できるキャリア中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好ましいローション又はクリーム中に配合されてもよい。好ましいキャリアとして、限定するものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、商品名「ポリソルベート６０」、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【００９９】
眼科用に、医薬的に許容できる組成物は、等張の、ｐＨ調整された殺菌生理食塩水中の超微粒子化分散体、又は、好ましくは、等張の、ｐＨ調整された殺菌生理食塩水の溶液として配合でき、それらは塩化ベンジルアルコニウム（ａｌｋｏｎｉｕｍ）等の防腐剤を含んでも含まなくても良い。又、眼科用に、医薬的に許容できる組成物は、ワセリン等の軟膏中に配合されてもよい。
【０１００】
医薬的に許容できる本発明の組成物は又経鼻噴霧又は経鼻吸入により投与されても良い。これら組成物は当業者に公知の医薬的な配合技術によって調製されてもよく、ベンジルアルコール又は他の好ましい防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の通常の可溶化剤又は分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製されてもよい。
【０１０１】
好ましくは、医薬的に許容できる本発明の組成物は経口投与用に配合される。
【０１０２】
単回投与剤形の組成物を製造するためにキャリア材料と組み合わされる本発明の化合物量は、治療されるホスト（患者）、特定の投与方法に従い変化できる。好ましくは、組成物は、阻害剤０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が、これら組成物を受ける患者に投与することが出来るように配合される。
【０１０３】
特定の患者への特定の投薬量及び治療処方は、種々の因子に依存することは当然理解され、その因子としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事制限、投与時間（回数）、排出速度、薬の組み合わせ、並びに治療内科医の判断及び治療される特定の疾患の重篤度が挙げられる。組成物中の本発明の化合物量は又、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１０４】
治療又は予防される特定の症状又は疾患により、通常その症状を治療又は予防するために投与される追加的治療薬も又、本発明の組成物中に存在しても良い。ここで使用される「通常の場合特定の疾患又は症状を治療又は予防するために投与される追加的治療薬」は、「治療される疾患又は症状に適切」なものとして公知のものである。
【０１０５】
例えば、化学療法薬又は他の抗増殖性薬は、増殖性疾患及び癌を治療するため本発明の化合物と組み合わせてもよい。公知の化学療法薬の例として、限定するものではないが、商品名「Ｇｌｅｅｖｅｃ」、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タクソール、インターフェロン、及びプラチナ誘導体が挙げられる。
【０１０６】
本発明の阻害剤と組み合わせることのできる他の薬の例として、限定するものではないが：商品名アリセプト及び商品名エクセロン等のアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド（メチラート）、ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ、及びアマンタジン等のパーキンソン病治療薬；β−インターフェロン（例えば、商品名アボネックス及びレビフ）、商品名コパキソン、及びミトキサントロン等の多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール及び商品名Ｓｉｎｇｕｌａｒ等の喘息治療薬；ジプレクサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等の精神分裂病治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン等の抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレート・モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン等の免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン症候群剤等の神経栄養性因子；β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、及びスタチン等の心臓血管疾患治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウィルス薬等の肝臓病治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子等の血液障害治療薬；ガンマグロブリン等の免疫不全障害治療薬；及び注入可能剤形又は吸入剤形の、インシュリン又はインシュリン類似体等の糖尿病治療薬、グリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、インシュリン増感剤、及びスルホニル尿素が挙げられる。
【０１０７】
本発明の組成物中に存在する追加的治療薬量は、本発明の治療薬のみが活性剤として含有される組成物中に通常使用される量を超えない。ここで示された組成物中の追加的治療薬量は、好ましくは本発明の治療薬のみが治療用活性剤として含有される組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％である。
【０１０８】
又、追加的治療薬を含まない組成物を使用する場合の本発明の方法では、上記患者ヘ追加的治療薬を分離して投与する追加的ステップを含んでも良い。これら追加的治療薬が分離して投与される場合、それらは本発明の組成物の投与に先だって、その直後に又はその後に患者へ投与してもよい。
【０１０９】
又、本発明は、生物学的サンプル中のＧＳＫ−３キナーゼ活性の阻害方法であり、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物又は上記化合物を含有する組成物と接触させるステップを含有する方法に関する。
【０１１０】
ここで使用する「生物学的サンプル」として、限定するものではないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から得られた生体組織検査用材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、若しくは他の体液又はそれらの抽出物が挙げられる。
【０１１１】
生物学的サンプル中のＧＳＫ−３キナーゼ活性の抑制は、当業者に公知の種々の用途に有用である。これら用途の例として、限定するものではないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、及び生物学的アッセイが挙げられる。
【０１１２】
又、本発明は、患者のＧＳＫ−３介在性疾患又は症状を治療し、又はその重篤度を軽減する方法であり、上記患者へ本発明の組成物を投与するステップを含有する方法を提供する。
【０１１３】
ここで使用される「ＧＳＫ−３介在性疾患」とは、ＧＳＫ−３がその役割を果たすことが知られている疾患又は他の有害性症状若しくは疾患を意味する。これら疾患又は症状として、限定するものではないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝性、神経学的及び神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ由来痴呆症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再潅流／虚血障害、脳卒中、及び禿頭症が挙げられる。
【０１１４】
好ましくは、本発明の方法は脳卒中の治療又はその重篤度の軽減に関する。
【０１１５】
好ましくは、本発明の方法は、神経変性又は神経学的障害の治療又はその重篤度の軽減に関する。
【０１１６】
例えば、本発明は、それらが必要な患者のグリコーゲン合成増強方法及び／又はグルコース血中濃度の低減方法に関し、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の治療有効量を上記患者へ投与することを含む。この方法は特に糖尿病患者に有用である。
【０１１７】
又、本発明は、治療が必要な患者中の異常リン酸化されたＴａｕ蛋白質の生成を抑制する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の治療有効量を上記患者へ投与することを含む。この方法は特に、アルツハイマー病の進行の停止又は遅延に使用できる。
【０１１８】
又、本発明は、治療が必要な患者中のβ−カテニンのリン酸化を抑制する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物の治療有効量を上記患者へ投与することを含む。この方法は特に精神分裂病の治療に有用である。
【０１１９】
本発明の化合物又はその医薬的に許容できる組成物は又、プロテーゼ、人工弁、代用血管、ステント及びカテーテル等のインプラント可能な医療用装置を被膜する組成物に組み合わせても良い。例えば再狭窄（損傷後に導管壁が再度狭くなること）を克服するために、導管用ステントが使用されてきた。しかし、ステント又は他のインプラント可能な装置を使用する患者には、クロット形成又は血小板活性化の危険がある。これら望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含む医薬的に許容できる組成物で装置を予備被覆することにより予防又は軽減できる。好ましい被覆及び被覆されたインプラント可能な装置の一般的な製造方法は、米国特許第６０９９５６２；５８８６０２６；及び５３０４１２１号に記載されている。被覆は一般的に生体適合性のあるポリマー性材料であり、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレンビニルアセテート、及びそれらの混合物が挙げられる。被覆は任意で、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの好ましい上塗りで更に被覆され、組成物の放出制御特性を付与されても良い。本発明の化合物で被覆されたインプラント可能な装置は、本発明の他の態様である。
【０１２０】
上記記載された本発明を、更に完全に理解するために、下記に実施例を示す。これら実施例は単に本発明の具体的な例示のためであり、本発明を限定するためのものではない。
【実施例】
【０１２１】
合成例；
下記ＨＰＬＣ方法を下記合成例で特定した化合物の分析に使用した。
【０１２２】
ＨＰＬＣ条件
【０１２３】
；
Ａ）ＬＣ−ＭＳ：カラム：ウォータース社製（ＹＭＣ）ＯＤＳ−ＡＱ。２．０×５０ｍｍ、Ｓ５、１２０Ａ。
（濃度）勾配：９０％水（０．２％ギ酸）、１０％アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）〜１０％水（０．１％ギ酸）、９０％アセトニトリル（０．１％ギ酸含有）５．０分間、０．分保持し初期条件へ戻した。合計試行時間７．０分。流速：１．０ｍＬ／分。
【０１２４】
ＨＰＬＣ：カラム：Ｃ１８．３ｕｍ、２．１×５０ｍｍ、「Ｌｉｇｈｔｉｎｇ」ジョーンズクロマトグラフィー社製。（濃度）勾配：１００％水（１％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ含有）〜１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）４．０分間、１００％アセトニトリルで１．４分保持し初期条件へ戻した。合計試行時間７．０分。
【０１２５】
実施例１；６−｛２−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１０５）
【化１２】
2010195834.tif 000029
【０１２６】
４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン及び６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（Ｎｕｓｓら、国際公開第ＷＯ９９／６５９９７号の記載方法に従い調製した。）の混合物をエタノール（２ｍＬ）中に溶解した。溶媒を窒素ガス流下で留去し、残渣を１４０℃、１８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル、１：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（３５ｍｇ、５０％）として得た。
【０１２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６（ｍ、２Ｈ）、５．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５７−６．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、及び１．８３−１．７５（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４３９．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．０６分。
【０１２８】
実施例２；６−｛２−［２−（トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−８）
【化１３】
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【０１２９】
上記化合物を実施例１と同様の方法で、４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリンを使用して調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル、１：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を得た（３４ｍｇ、４９％）。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ、６Ｈ）、７．７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４３５．０９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．０９分。
【０１３１】
実施例３；６−［２−（２−フェニル−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−９）
【化１４】
2010195834.tif 000031
【０１３２】
上記化合物を実施例１と同様の方法で、４−クロロ−２−フェニル−キナゾリンを使用して調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（３７ｍｇ、４９％）として得た。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．５２−８．４（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３６７．０８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．９１分。
【０１３４】
実施例４；６−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１）
【化１５】
2010195834.tif 000032
【０１３５】
上記化合物を、４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン及び６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリルを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（３６ｍｇ、５１％）として得た。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．６４−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．５９−６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４３４．９６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．１８分。
【０１３７】
実施例５；６−｛２−［７−ベンジル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１１３）
【化１６】
2010195834.tif 000033
【０１３８】
上記化合物を、７−ベンジル−４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン及び６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリルを使用して、実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、１：４ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を黄色体（ｆｏａｍ）（７６ｍｇ、５８％）として得た。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ、６Ｈ）、６．１１−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝５３０．０５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．２９分。
【０１４０】
実施例６；６−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１１８）
【化１７】
2010195834.tif 000034
【０１４１】
上記化合物を、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン及び６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリルを使用して、実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル、１：２ヘキサン／酢酸エチル、１：４ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（３６ｍｇ、４９％）として得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．８９−８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．５９−６．４２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−。
【０１４３】
実施例７；６−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１１）
【化１８】
2010195834.tif 000035
【０１４４】
上記化合物を、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニル）−キナゾリンを使用して、実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル、１：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（４７ｍｇ、６４％）として得た。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．６０−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．６１−６．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．５９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４０１．０３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．８９分。
【０１４６】
実施例８；６−｛２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１８５）
【化１９】
2010195834.tif 000036
【０１４７】
６−［２−（２−クロロ−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ）及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液（０．５ｍｌ）が１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中にある混合物を１１０℃で窒素下で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨの混合物中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。目的の化合物を白色固体（７６ｍｇ、６９％）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１３．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、７Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝４２５．３（Ｍ−Ｈ）、（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例９；６−｛２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−３）
【化２０】
2010195834.tif 000037
【０１４９】
上記化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例８と同様の方法で調製した。シリカゲル上で、４０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、目的の化合物を白色固体（１８．５ｍｇ、３０％）として得た。
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．５７−８．３３（ｍ、５Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．５９−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９７．０６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）３９５．１１（Ｍ−Ｈ）；Ｒt＝２．１０分。
【０１５１】
実施例１０；６−｛２−［２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１８６）
【化２１】
2010195834.tif 000038
【０１５２】
上記化合物を、２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。シリカゲル上で、５０−６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、目的の化合物を白色固体（１３ｍｇ、１８％）として得た。
【０１５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ８．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２９−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．６１−６．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、５Ｈ）、３．６９−３．５６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．３６分。
【０１５４】
実施例１１；６−｛２−［２−（２−シアノ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１８７）
【化２２】
2010195834.tif 000039
【０１５５】
上記化合物を、２−シアノ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ９．７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例１２；６−｛２−［２−（３−シアノ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−２９）
【化２３】
2010195834.tif 000040
【０１５８】
上記化合物を、３−シアノ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．０２（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝５０４．１（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１６０】
実施例１３；６−｛２−［２−（４−シアノ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９）
【化２４】
2010195834.tif 000041
【０１６１】
上記化合物を、４−シアノ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ９．７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝５０４．１（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１６３】
実施例１４；６−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１８８）
【化２５】
2010195834.tif 000042
【０１６４】
上記化合物を、２−メトキシ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１３．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝３９５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
実施例１５；６−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１８９）
【化２６】
2010195834.tif 000043
【０１６６】
上記化合物を、２−ヒドロキシ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１４．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝３８１．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６７】
実施例１６；６−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９０）
【化２７】
2010195834.tif 000044
【０１６８】
上記化合物を、２−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝３８３．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７０】
実施例１７；６−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９１）
【化２８】
2010195834.tif 000045
【０１７１】
上記化合物を、２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝５１５．１（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１７３】
実施例１８；６−［２−（２−チオフェン−２−ｙｌ−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９２）
【化２９】
2010195834.tif 000046
【０１７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝４８５．１（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１７５】
実施例１９；６−［２−（２−チオフェン−３−ｙｌ−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−３２）
【化３０】
2010195834.tif 000047
【０１７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝４８５．１（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１７７】
実施例２０；６−｛２−［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９３）
【化３１】
2010195834.tif 000048
【０１７８】
上記化合物を、２，３−ジクロロ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝５４７．０（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１８０】
実施例２１；６−｛２−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９４）
【化３２】
2010195834.tif 000049
【０１８１】
上記化合物を、２，５−ジクロロ−フェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝５４７．０（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１８３】
実施例２２；６−｛２−［２−（４−クロロ−ビフェニル−２−ｙｌ）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９５）
【化３３】
2010195834.tif 000050
【０１８４】
上記化合物を、４−クロロビフェニルボロン酸を使用して実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）．ＦＩＡ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝４４１．２（Ｍ−Ｈ）、４７７．２（Ｍ＋ＴＦＡ）。
【０１８６】
実施例２３；６−｛２−［６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９６）
【化３４】
2010195834.tif 000051
【０１８７】
上記化合物を４−クロロ−６−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、３：１酢酸エチル／ヘキサン、４：１酢酸エチル／ヘキサン、６：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（５０ｍｇ、６９％）。
【０１８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４−３．５２（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３９９．１３（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．９０分。
【０１８９】
実施例２４；６−｛２−［５，６−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９７）
【化３５】
2010195834.tif 000052
【０１９０】
上記化合物を４−クロロ−５，６−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（４３ｍｇ、６０％）。
【０１９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．５９（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４１３．１２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．９０分。
【０１９２】
実施例２５；６−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９８）
【化３６】
2010195834.tif 000053
【０１９３】
上記化合物を４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（３１ｍｇ、４３％）。
【０１９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４１３．００（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．９５分。
【０１９５】
実施例２６；６−｛２−［６−フェニル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１９９）
【化３７】
2010195834.tif 000054
【０１９６】
上記化合物を４−クロロ−６−フェニル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（４８ｍｇ、７０％）。
【０１９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ３．４５（ｍ、４Ｈ）、６．５０−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４６１．０７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝３．３３分。
【０１９８】
実施例２７；６−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−プロピルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−９７）
【化３８】
2010195834.tif 000055
【０１９９】
上記化合物を４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン及び６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ニコチノニトリル、（６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリルと同様の方法で調製した。）を使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（５０ｍｇ、５７％）。
【０２００】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ１．９１−２．０（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８５（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．５２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４４８．９４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．３１分。
【０２０１】
実施例２８；６−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１４３）
【化３９】
2010195834.tif 000056
【０２０２】
上記化合物を４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル／ヘキサン、４：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（４６ｍｇ、６１％）。
【０２０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．６５（ｍ、４Ｈ）、６．４７−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．４２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３７９．０２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝１．７２分。
【０２０４】
実施例２９；６−｛３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−プロピルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１４２）
【化４０】
2010195834.tif 000057
【０２０５】
上記化合物を４−クロロ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５，６−ジメチル−ピリミジン及び６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ニコチノニトリル（６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリルと同様の方法で調製した。）を使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、２：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（３２ｍｇ、４３％）。
【０２０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．７０（ｍ、４Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４２６．９８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．０７分。
【０２０７】
実施例３０；６−｛２−［６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−２０２）
【化４１】
2010195834.tif 000058
【０２０８】
上記化合物を、４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン、３：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、目的の化合物を得た（１８ｍｇ、２６％）。
【０２０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ３．４６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．４１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４５３．０４（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝３．８６分。
【０２１０】
実施例３１；６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−１５８）
【０２１１】
ステップＡ：６−［２−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル
【化４２】
2010195834.tif 000059
【０２１２】
２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル（３７３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、Ｎｕｓｓら、国際公開第ＷＯ９９／６５９９７号の記載方法で調製した。）の混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を１００℃、２日間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３ヘキサン／酢酸エチル、１：４ヘキサン／酢酸エチル、１：６ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、目的の化合物を白色固体（１５４ｍｇ、３５％）として得た。
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ１．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６１（ｍ、４Ｈ）、６．４８−６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝２８８．９８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．０９分。
【０２１４】
ステップＢ：６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
【化４３】
2010195834.tif 000060
【０２１５】
６−［２−（２−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ）−エチルアミノ］−ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。４−クロロフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４３５μＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びトリ−ｔ−ブチルホスフィン（４３μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃、１６時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水（１×）及び食塩水（１×）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（２０％〜６０％０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル中、１０分間）により精製し、目的の化合物を白色固体（１０．２ｍｇ、１６％）として得た。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．７５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．７０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３６４．９５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．２５分。
【０２１７】
実施例３２；６−１２−［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−２０３）
【化４４】
2010195834.tif 000061
【０２１８】
上記化合物を４−クロロ−６−（２−メトキシ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを使用して実施例１と同様の方法で調製した。分取用ＨＰＬＣ（２０％〜６０％０．１％トリフルオロ酢酸、アセトニトリル中、１０分間）により精製し、目的の化合物を得た（２８．４ｍｇ、４２％）。
【０２１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ３．４５−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．５０−６．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．９７（ｍ、６Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４９１．１８（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．５６分。
【０２２０】
実施例３３；６−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−２）
【化４５】
2010195834.tif 000062
【０２２１】
上記化合物を、４−クロロ−フェニルボロン酸を使用して、実施例８と同様の方法で調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ８．５２−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．３２−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．３９（ｍ、８Ｈ）、６．５３−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝４０１．１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒt＝２．２０分。
【０２２３】
実施例３４；２−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル（化合物Ｉ−６５）
【化４６】
2010195834.tif 000063
【０２２４】
上記化合物を、２−（２−アミノ−エチルアミノ）ニコチノニトリル（Ｎｕｓｓら、国際公開第ＷＯ９９／６５９９７号の記載方法で６−クロロピリジン−２−カルボニトリルから調製した。）を使用して、実施例１と同様の方法で調製し、白色固体（３．０ｍｇ、２％）として単離した。
【０２２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（ｄ6））：δ１０．３０−１０．１０（１Ｈ、ｂｓ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｍ）、８．１０−８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．９０−７．７０（６Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｍ）、４．０−７．９０（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．７０（２Ｈ、ｍ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝３．１０分、；ＦＩＡ（Ｍ＋Ｈ）４３４．９、（Ｍ−Ｈ）４３２．６。
【０２２６】
実施例３５；４−｛２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ−アミノ］−エチルアミノ｝−ベンゾニトリル（化合物Ｉ−６２）
【化４７】
2010195834.tif 000064
【０２２７】
上記化合物を、４−（２−アミノ−エチルアミノ）−ベンゾニトリル（Ｎｕｓｓら、国際公開第ＷＯ９９／６５９９７号の記載方法で４−フルオロベンゾニトリルから調製した。）を使用して、実施例１と同様の方法で調製し、白色固体（２３．６ｍｇ、２８％）として単離した。
【０２２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．２０−１０．００（１Ｈ、ｂｓ）、８．４０（１Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｍ）、８．０−７．６０（６Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．６０（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３５（２Ｈ、ｍ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝３．２３分、；ＦＩＡ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｅ＝４３４．０、（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｅ＝４３１．７。
【０２２９】
実施例３６；Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ］−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（化合物Ｉ−６４）
【化４８】
2010195834.tif 000065
【０２３０】
上記化合物を、Ｎ−フェニルエチレンジアミンを使用して、実施例１と同様の方法で調製し、白色固体（４９．９ｍｇ、２８％）として単離した。
【０２３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４０−１０．２５（１Ｈ、ｂｓ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．８５−７．６０（４Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．６０（２Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．３０（２Ｈ、ｍ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝３．２２分；ＦＩＡ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｅ＝４０９．０、（Ｍ−Ｈ）ｍ／ｅ＝４０７．０。
【０２３２】
実施例３７；Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ）−Ｎ’−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン−４−ｙｌ］−エタン−１，２−ジアミン、トリフルオロ−酢酸塩（化合物Ｉ−１０）
【化４９】
2010195834.tif 000066
【０２３３】
Ｎ１−（１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ）−エタン−１，２−ジアミン
【化５０】
2010195834.tif 000067
【０２３４】
３−アミノインダゾール（０．４０ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（０．６２ｇ、３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）混合物を圧力管中に封入し、１６０〜１７０℃で２日間加熱した。粗製混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液及び１：９メタノール：酢酸エチルで液相分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により０．２：２：８水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタンで溶出して精製し、Ｎ１−（１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ）−エタン−１，２−ジアミン及び１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ−アミンを得たが、両方とも不純物を含んでいた。
【０２３５】
Ｎ１−（１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ）−エタン−１，２−ジアミン（５２．５ｍｇ、１０％収率、７４．７％純度ＨＰＬＣ測定）を無色フィルムとして単離した。
Ｒｆ＝０．０５（ＳｉＯ2、１：９メタノール：ジクロロメタン；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）８７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｔ、Ｊ＝１．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）（＋不純物ピーク）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）１７７．０１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝１．１００分。
【０２３６】
１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ−アミン（５７．１ｍｇ、１１％収率）を無色フィルムとして単離した。
Ｒｆ＝０．１６（ＳｉＯ2、１：９メタノール：ジクロロメタン）；1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ｐｐｍ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）（＋不純物ピーク）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）１７７．０１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝０．５００分。
【０２３７】
４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キナゾリン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ１−（１Ｈ−インダゾール−３−ｙｌ）−エタン−１，２−ジアミン（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を１２０〜１２５℃、２時間で加熱した。冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸水素塩飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物をろ過し、次に水で洗浄した。分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、目的の化合物（３％収率）を黄色フィルムとして得た。
【０２３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）δ１１．６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）４４９．１４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ−Ｒt＝２．６７７分。
【０２３９】
実施例１２（生物学的試験）
【０２４０】
蛋白質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、in vitro、in vivo又は細胞系中で分析した。in vitroアッセイとして、活性化された蛋白質キナーゼのリン酸化活性又はＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの抑制を決定するアッセイが挙げられる。又、in vitroアッセイは、阻害剤の蛋白質キナーゼへの結合能力を定量することもできる。阻害剤の結合は、結合に先立つ阻害剤の放射性標識化、阻害剤／蛋白質キナーゼ複合体の単離及び放射性標識結合量の測定により決定できる。更に、阻害剤結合は、新しい阻害剤が公知の放射性リガンドと結合している蛋白質キナーゼと共にインキュベートされる競争実験を行なっても決定できる。
【０２４１】
ＧＳＫ−３抑制のためのＫｉ決定
【０２４２】
化合物を、標準カップルド酵素システムを使用して、そのＧＳＫ−３β（ＡＡ  １−４２０）活性を抑制する能力をスクリーンした［Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７、２２４９（１９９８）］。反応を、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのＮａＣｌ、３００μＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴ及び１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で行なった。アッセイ中の最終基質濃度は、２０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）及び３００μＭ  ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社製、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応を３０℃で２０ｎＭ  ＧＳＫ−３βで行なった。カップルド酵素システム成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３００μＭ、ピルビン酸塩キナーゼが３０μｇ／ｍｌ及び乳酸塩脱水素酵素が１０μｇ／ｍｌであった。
【０２４３】
アッセイストック緩衝溶液を、ＡＴＰ及び目的の試験化合物以外は上記に挙げた試薬全てを含むように調製した。アッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレート中で、５μｌの目的の試験化合物を最終濃度０．００２μＭ〜３０μＭで３０℃、１０分間でインキュベートした。通常、１２点滴定を、ＤＭＳＯでシリアル希釈液に（１０ｍＭ化合物ストックから）ドータープレート中の試験化合物を調製することにより行なった。反応を２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）の添加により開始した。反応速度は、分子量装置Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ社製、ＣＡ）を使用して１０分間３０℃で測定した。Ｋｉ価を速度データから阻害剤濃度の関数として決定した。
【０２４４】
下記化合物はＫｉ価がＧＳＫ−３に対し、０．１μＭ未満であった：
化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１１、Ｉ−１９、Ｉ−６２、Ｉ−１１８、Ｉ−１８３、Ｉ−１８８、Ｉ−１８９、Ｉ−１９０、Ｉ−１９１、Ｉ−１９５、Ｉ−１９７、Ｉ−１９８、及びＩ−２００。
【０２４５】
下記化合物はＫｉ価がＧＳＫ−３に対し、０．１〜１．０μＭであった：
化合物Ｉ−３、Ｉ−１０、Ｉ−２９、Ｉ−３２、Ｉ−１０５、Ｉ−１１３、Ｉ−１５８、Ｉ−１８２、Ｉ−１８７、Ｉ−１９２、Ｉ−１９３、Ｉ−１９４、Ｉ−１９６、Ｉ−１９９、Ｉ−２０２、及びＩ−２０３。
【０２４６】
上記の通り本発明の多くの態様を示したが、これらの基本的構成は本発明の化合物及び方法を使用する他の態様へ変更することが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は特許請求の範囲の記載に基づいて定められるべきであり、実施例で示されるような特定の態様に制限されるものではない。