(57)【要約】【課題】本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその医薬的な酸付加塩を提供する。【解決手段】本発明は、式Ｉ：2010195820.tif 000055で示される化合物またはその医薬的な酸付加塩の選択的エストロゲン受容体モジュレーターに関し、例えば子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫／子宮筋腫の処置に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010195820.tif 000053
［式中、
ｍ、ｑおよびｒは独立して、０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲはＨまたはＣＯＲ２であり、
Ｒ０はそれぞれの場合において、独立してＯＨ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１およびＲ１’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり、またはｎおよびｑが０であるとき、−ＳＯ２Ｒ１部分はそれが結合しているフェニル環と一緒になって式（ａ）または（ｂ）の部分：
【化２】
2010195820.tif 000054
（式中、ｔおよびｖは０、１または２であるが、但し、ｔ＋ｖの合計は２でなければならない）
を形成することができ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、フェノキシ、またはハロで置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ４はそれぞれの場合において、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
ＸはＯであり、
Ｘ１はＯまたはＮＲ５であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして
Ｒ８はＨまたはメチルである。但し、ｒが１または２である場合、Ｒ８はＨでなければならず、ｒが０である場合、Ｒ８はメチルでなければならない。
また、ＹはＣＨ＝ＣＨである。］
で示される化合物、またはその医薬的な酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫／子宮筋腫の処置に有用な、選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその医薬的な酸付加塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
子宮平滑筋腫／子宮筋腫（子宮類線維腫疾患）は、子宮線維症、子宮肥大、子宮筋腫、子宮筋層肥大、子宮線維化および線維性子宮筋層炎などの種々の病名のもとに起こる臨床問題である。子宮線維症は本来、子宮壁上に線維組織の不適切な堆積がある状態である。この状態は、女性の月経困難症および不妊症の一因である。
【０００３】
子宮内膜症は、重篤な月経困難症の状態であり、これは重篤な痛み、子宮内膜塊内または腹腔内への出血を伴い、不妊症を引き起こすことが多い。この症状の原因は、通常のホルモンによる制御に適切に応答せず、適切な組織に局在しない異所性子宮内膜成長であると考えられる。子宮内膜成長にとって不適切な位置にあるため、組織は局所的炎症様応答を開始し、これがマクロファージ浸透を引き起こし、さらに疼痛反応を開始させる事象カスケードを開始させると考えられる。子宮線維症および子宮内膜症の原因が線維組織および／または子宮内膜組織のエストロゲンへの不適切な応答であることは、証拠により示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）を開示している多くの刊行物が、この１０年以内に刊行され、それには例えば米国特許番号5,484,795、5,484,798、5,510,358、5,998,401および国際公開番号WO 96/09040がある。これらＳＥＲＭの多くは一般的に、骨および心血管系において有益なエストロゲンアゴニスト活性を有すると同時に、胸部において有益なエストロゲンアンタゴニスト活性を有することが見出されている。そのような化合物の中で、特に有用なごく一部の化合物は、子宮においてエストロゲンアンタゴニスト効果をも有することが見出されている。このＳＥＲＭプロファイルを有する化合物は、子宮類線維腫疾患および／または子宮内膜症を処置するうえで特に有望視される。
【０００５】
しかし、特に更年期前の女性における子宮類線維腫疾患および／または子宮内膜症の処置のためのそのようなＳＥＲＭ化合物の臨床的使用は、それらが有意の卵巣刺激効果を有するという性質により妨げられている。それゆえ、卵巣を有意に刺激せずに子宮内にてエストロゲンアンタゴニストとして振る舞う新規ＳＥＲＭ化合物についての大きな必要性が今日存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010195820.tif 000002
［式中、
ｍ、ｑおよびｒは独立して、０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲはＨまたはＣＯＲ２であり、
Ｒ０はそれが存在する場合、それぞれ独立してＯＨ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１およびＲ１’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり、またはｎおよびｑが０であるとき、−ＳＯ２Ｒ１部分はそれが結合しているフェニル環と一緒になって式（ａ）または（ｂ）の部分：
【化２】
2010195820.tif 000003
（式中、ｔおよびｖは０、１または２であるが、但し、ｔ＋ｖの合計は２でなければならない）
を形成することができ、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ４、フェノキシ、またはハロで置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ４はそれが存在する場合、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
ＸはＯ、ＣＨ２またはＣＯであり、
Ｘ１はＯまたはＮＲ５であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはメチルである。但し、ｒが１または２である場合、Ｒ８はＨでなければならず、ｒが０である場合、Ｒ８はメチルでなければならない。
また、ＹはＳ、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである。］
で示される化合物、またはその医薬的な酸付加塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩および医薬的なキャリアーを含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明の医薬組成物は、子宮内膜症および／または子宮線維症の処置における使用に適合させることができる。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩を用いて子宮内膜症および／または子宮線維症を処置する方法に関する。
【０００９】
さらに本発明は、子宮内膜症および／または子宮線維症の処置における使用のための式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩に関する。本発明はさらに、子宮内膜症および／または子宮線維症を処置するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩の使用に関する。
【００１０】
本発明はさらに、例えば式Ｉの化合物への化学的中間体として有用な、式ＩＩ：
【化３】
2010195820.tif 000004
［式中、
ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ８およびＸおよびＹは式Ｉの化合物についての上記のとおりであり、
ｕは０、１または２であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルまたはＣＯＲ２（ここに、Ｒ２は式Ｉの化合物についての上記のとおりである）であり、
Ｘ２はＯまたはＮＲ７であり、そして
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。但し、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであるとき、ｕは２のみであることができる。
また、式ＩＩの化合物は、
【化４】
2010195820.tif 000005
で示される化合物ではない。］
で示される化合物、またはその酸付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（詳細な記載）
本明細書に開示し特許請求している本発明の目的に沿って、次の用語を以下に定義する。
【００１２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素部分を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどがある。シクロブチルメチレニルのような部分もまた、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の範囲内に含まれる。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルを意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ連結基を介して結合するＣ１−Ｃ６アルキル部分である。
【００１３】
本明細書にて形容詞として用いる用語「医薬」または「医薬的な」は、実質的に有害でないことを意味する。
【００１４】
（本発明の好ましい化合物（態様））
いくつかの本発明化合物は、特に興味深く、好ましい。次のリストは、好ましい化合物のいくつかの群を示す。それぞれのリストは、他のリストと組み合わせてさらなる好ましい化合物の群を創ることができると理解されよう。
ａ）  ｍは０または２であり、
ｂ）  ｍは０であり、
ｃ）  ｍは２であり、
ｄ）  ｎは０であり、
ｅ）  ｎは１であり、
ｆ）  ｑは０または１であり、
ｇ）  ｑは０であり、
ｈ）  ｒは１であり、
ｉ）  ｒは２であり、
ｊ）  ＲはＨであり、
ｋ）  ＲはＣＯＲ２であり、
ｌ）  Ｒ０はＯＨ、メトキシ、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
ｍ）  Ｒ０はＯＨ、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
ｎ）  Ｒ０はＣＦ３またはフルオロであり、
ｏ）  −ＳＯ２Ｒ１部分はそれが結合しているフェニル環のパラ位にあり、
ｐ）  −ＳＯ２Ｒ１部分はそれが結合しているフェニル環と一緒になって式（ａ）または（ｂ）の部分を形成せず、
ｑ）  Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり、
ｒ）  Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチルまたはＣＦ３であり、
ｓ）  Ｒ１はメチル、エチル、シクロプロピルまたはＣＦ３であり、
ｔ）  Ｒ１はメチル、エチルまたはＣＦ３であり、
ｕ）  Ｒ１はメチルであり、
ｖ）  Ｒ１はエチルであり、
ｗ）  Ｒ１はシクロプロピルであり、
ｘ）  Ｒ１はＣＦ３であり、
ｙ）  Ｒ１’はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり、
ｚ）  Ｒ１’はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチルまたはＣＦ３であり、
ａａ）  Ｒ１’はメチル、エチル、シクロプロピルまたはＣＦ３であり、
ｂｂ）  Ｒ１’はメチル、エチルまたはＣＦ３であり、
ｃｃ）  Ｒ１’はメチルであり、
ｄｄ）  Ｒ１’はエチルであり、
ｅｅ）  Ｒ１’はシクロプロピルであり、
ｆｆ）  Ｒ１’はＣＦ３であり、
ｇｇ）  Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、
ｈｈ）  Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＣＨ３またはフェニルであり、
ｉｉ）  Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨＣＨ３またはフェニルであり、
ｊｊ）  Ｒ５はＨ、メチルまたはエチルであり、
ｋｋ）  Ｒ５はＨであり、
ｌｌ）  ＸはＯであり、
ｍｍ）  Ｘ１はＯであり、
ｎｎ）  Ｘ１はＮＲ５であり、
ｏｏ）  ＹはＳであり、
ｐｐ）  ＹはＣＨ＝ＣＨであり、
ｑｑ）  ＹはＣＨ２ＣＨ２であり、
ｒｒ）  式Ｉの化合物は塩酸塩である。
【００１５】
（合成）
式Ｉの化合物は、次の反応式、製造例および実施例記載のように製造することができる。
【００１６】
反応式１
【化５】
2010195820.tif 000006
反応式１において、式ＩＶの化合物は、通常の「鈴木」または「スチル」反応条件下、式ＩＩＩの化合物と反応し、すなわちここに、一方の置換基「Ａ」または「Ｄ」がボロン酸／エステルまたはアルキルスタンナン部分であり、他方が脱離基、例えばクロロ、ブロモもしくはヨードまたはトリフルオロメチルスルホネートのようなスルホネート基である。Ｒ６がアルキル（好ましくはメチル）またはベンジルであるとき、該Ｒ６基は、標準条件（例えば、Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley＆Sons, New York, N.Y.の次回版または最新版記載の手順を参照のこと）下、除去され、ＲがＨである式Ｉの化合物を得ることができる。ｕが０または１であるとき、標準条件（以下の製造例を参照のこと）下、カップリングした生成物を酸化し、ｍが２である式Ｉ（ａ）の対応するモノまたはビススルホンを製造することができる。次いでＲがＨである式ＩまたはＩ（ａ）の化合物をさらに誘導体化し、ＲがＣＯＲ２である式Ｉの化合物を製造することができる。
【００１７】
反応式２
【化６】
2010195820.tif 000007
反応式２において、式Ｉ（ｂ）の化合物は、まず式ＶＩの化合物（本明細書中に引用により組み込まれる米国特許番号5,929,090に本質的に記載のとおりに製造される）を標準的求核置換条件下、式ＶＩＩＩの化合物と反応させて生成物を得、これを脱保護し、さらに上記のように誘導体化することにより式Ｉ（ｂ）の化合物を得ることができる。
【００１８】
式Ｉ（ｃ）の化合物はまた、反応式２記載のように、式Ｖの化合物から製造することができる。式ＶＩＩの化合物は、まず式Ｖの化合物を塩基と反応させ、次いで４−フルオロ−ベンズアルデヒドを加えることにより製造することができる。生成物アルデヒドは、反応、例えばまず過酸化水素との反応、次いで過ホウ酸ナトリウム一水和物との反応により、対応する式ＶＩＩのヒドロキシ／スルホニル化合物に変換することができる。次いで標準的求核置換条件下、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて生成物を得、これを脱保護し、さらに上記のように誘導体化して式Ｉ（ｃ）の化合物を得ることができる。
【００１９】
反応式３
【化７】
2010195820.tif 000008
反応式３において、式Ｉの化合物（ここに、Ｒ１およびＲ１’は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３であり、そしてＳＯ２Ｒ１部分はＲ０部分と一緒にならない）の代替製造例を示す。式ＩＸの化合物（反応式１記載の、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応と類似する方法により製造される）は、式ＨＳＲ１ａのチオレート化合物（ここに、Ｒ１ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３である）、例えば「Ｌｇ」置換基を置換するナトリウムメタンチオレートと反応させることができる。式ＩＸの化合物中に見られる「Ｌｇ」部分は、それが結合しているフェニル基を求核芳香族置換に向けて活性化する置換基である。次いで式Ｘのチオエーテル生成物を酸化し、対応するスルホン（またはスルホキシド）化合物を形成することができ、これを脱保護し、さらに上記のように誘導体化して式Ｉ（ｄ）の化合物を得ることができる。さらに、Ｌｇ置換基を式ＩＶの化合物に導入することができるとき、式Ｉ（ｅ）の化合物（ここに、ｎは１であり、ｍは０または１である）を製造するために、特に反応式３の手順を適応させることができる。
【００２０】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩＩの化合物は、以下に示すように、または当分野にて見られる類似する手順により、製造することができる。式Ｖの化合物は、米国特許番号5,929,090記載の類似する手順により、または以下に記載のように製造することができる。式ＨＳＲ１ａの化合物は一般に、商業的に入手可能であり、または通常の技術を有する有機合成化学者が容易に利用できる手順により製造することができる。
【００２１】
一般的な実験の詳説
例えばFinnigan LCQ Duo機器にて５０％アセトニトリル、２５％メタノールおよび２５％２ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の移動相を用い、エレクトロスプレー質量スペクトルを得る。
【００２２】
例えばUnipointソフトウェアおよび２２０と２５４ｎｍにおける二波長検出を備えたGilson分取系ならびにFinnigan aQa MSにて分取用ＨＰＬＣを行う。１５ミクロンの粒子サイズの20-mm x 250-mm ODS-AQカラムを固定相として用いることができる。溶出は、ボトルＡ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／水）およびボトルＢ（０．０５％ＴＦＡ、１％ＩＰＡ／アセトニトリル）の二進法である。標準的方法は、特に明記されなければ、３０〜９５％Ｂの濃度勾配法である。本法により精製した化合物は、ＴＦＡ塩として単離した。
【００２３】
分取用ＨＰＬＣはまた、独自の二波長検出およびソフトウェアを備えたBiotage ParallelFlex系にて行うことができる。１０ミクロンの粒子サイズの30-mm x 150-mmまたは19-mm x 250 mm Xterraカラムを固定相として用い、１０ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを移動相Ａとして、および１００％アセトニトリルを移動相Ｂとして用いる。
【実施例】
【００２４】
製造例１
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
６−メトキシナフタレン−２−オール２０ｇ（１１４．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０ｍＬに常温にて加え、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）２１．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。４５分後、水８００ｍＬで希釈し、沈殿物を集めて乾燥し、１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール２５．５ｇ（８７％）を得た。
【００２５】
１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−オール６６．７ｇ（２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）４０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル４９．６ｇ（２９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８００ｍＬに加えた。混合物を常温にて１時間撹拌した。水４００ｍＬを加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を集め、フィルターケーキをヘプタン（３ｘ１２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン８３．７ｇ（８６．２％）を得た。
【００２６】
トルエン２００ｍＬ、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン３０ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノール２３．２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３４．４ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を集め、混合物を加熱還流した。トルエンの一部（１００ｍＬ）を留去した。酢酸エチル３９０ｍｇ（４．３７ｍｍｏｌ）および銅トリフレートベンゼン錯体２．２０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５分間撹拌した。溶媒を蒸留により留去し、得られた残渣を１７４℃まで１．５時間加熱した。残渣を酢酸エチル２００ｍＬおよび塩酸水溶液（１Ｎ）９０ｍＬの混液に溶解した。有機物を分離し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーし、１−｛２−[４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン１２．４ｇ（３０％）を得た。
【００２７】
１−｛２−[４−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン１２．４ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）をメタノール／酢酸エチル混液（１：１）４９０ｍＬに加え、加熱し、溶液を形成した。加熱源を除去し、ギ酸アンモニウム４．８３ｇ（７６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／カーボン（２０％ｗｗ）１．５８ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。５０分間還流した後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール９．９ｇ（９８．５％）を得た。
【００２８】
ジクロロメタン２９０ｍＬ、トリエチルアミン３．０８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール９．２ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を−５０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物７．２６ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５０℃にて２時間撹拌し、次いで混合物を常温まで昇温した後、さらに１時間撹拌した。ブライン１５０ｍＬを加え、有機物を分離した。有機物を炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をエチルエーテル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物１１．２ｇ（９０．９％）を得た。
【００２９】
製造例２
トリフルオロ-メタンスルホン酸６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
２Ｍ塩化水素／エーテル１．５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）を製造例１の化合物１．０７ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に加え、溶媒を減圧留去した。塩酸塩をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、氷浴中にて冷却した。三臭化ホウ素０．５８ｍＬ（６．１２ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌し、常温まで昇温し、１５分間撹拌し、氷浴中にて冷却し、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン／メタノール混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物９９０ｍｇ（９５％）を得た。
【００３０】
製造例３
トリフルオロ-メタンスルホン酸６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル２４７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１９０ｍｇ（０．７２５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール０．０７５ｍＬ（０．７２５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン５ｍＬを氷浴中に置かれたフラスコ中にて混合した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．１４ｍＬ（０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、常温まで昇温し、３０分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン／メタノール混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物２１３ｍｇ（７３％）を得た。
【００３１】
実施例１
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化８】
2010195820.tif 000009
４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸６．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物６．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１７．２ｇ（１１３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１３０ｍＬを、還流冷却器を取り付け、フレームドライした５００ｍＬフラスコ中にて混合した。分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）２８３ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５３０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を混合した。アセトニトリル６５ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒スラリーを基質の混合物に加え、９０℃油浴中にて３０分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、パックしたセライトに通してろ過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、ろ液を水および飽和炭酸ナトリウム水溶液の５０：５０混液、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層（硫酸ナトリウム）を乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の物質１０ｇを得た。この粗製の物質を１％メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン溶液で処理し、得られた白色固体不純物４００ｍｇをろ過により除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルに前吸着させた。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物５．２ｇ（７８％）を得た。粗製のフラクションを濃縮し、溶媒を留去し、酢酸エチルで再結晶し、さらに標記化合物１．２ｇ（１８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
【００３２】
実施例２
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩
実施例１の生成物６．４ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノール（２．５：２．５：１）混液３００ｍＬに溶解した。得られた溶液を氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル９．１ｍＬ（１８．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を減圧濃縮し、５０℃（＜２ｍｍＨｇ）にて１８時間乾燥し、標記化合物６．６ｇ（９６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H-HCl).
【００３３】
実施例３
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例２の生成物６．４５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、氷浴中にて３℃まで冷却した。この溶液を未希釈（neat）の三臭化ホウ素５．４ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）で５分にわたって滴下処理し、３時間０〜１０℃にて撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬおよび氷を含む１リットル分液漏斗にゆっくりと注いだ。二相混合物を７．５％ＭｅＯＨ／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液４００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで希釈した。層を分離し、水層を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去し、粗生成物５．３ｇを得た。残渣をメタノール／ジクロロメタン（２．５〜１２％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物４．９９ｇ（８５％）を得た。４５℃（＜２ｍｍＨｇ）にて１８時間乾燥した。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.3 (M+H).
【００３４】
実施例４
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例３の生成物２．８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル、エチルエーテルおよびメタノール５：１：４混液５０ｍＬ中にてスラリー化した。混合物を氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル４．１ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた固体をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、４５℃（＜２ｍｍＨｇ）にて１８時間乾燥し、標記化合物２．８４ｇ（９５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.3 (M+H-HCl).
【００３５】
実施例５
２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
【化９】
2010195820.tif 000010
実施例３の生成物２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、塩化トリメチルアセチル０．１４４ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量）で連続的に処理した。常温にて１８時間撹拌し、ピリジンを留去した。残渣を酢酸エチル中にて再構成し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の物質２７７ｍｇを得た。シリカゲルに前吸着させ、物質をメタノール／ジクロロメタン（０〜６％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル２３５ｍｇを得た。遊離塩基を酢酸エチルおよびジエチルエーテル（１：１）混液２０ｍＬに溶解した。氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．３ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物２２０ｍｇ（８０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 602.4 (M+H-HCl).
【００３６】
実施例６
安息香酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
【化１０】
2010195820.tif 000011
実施例３の生成物２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、塩化ベンゾイル０．０６７ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）で連続的に処理した。常温にて１８時間撹拌し、ピリジンを留去した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチル（８％ＭｅＯＨを含む）で分液した。層を分離した後、水層を酢酸エチル（５％ＭｅＯＨを含む）で抽出し、二有機層を集めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、粗製の遊離塩基物質２７６ｍｇを得た。シリカゲルに前吸着させ、メタノール／ジクロロメタン（０〜６％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、安息香酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル２６０ｍｇを得た。遊離塩基を熱酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、ジエチルエーテル２０ｍＬで希釈した。氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．３１ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。ろ紙上に沈殿物を集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物２５５ｍｇ（９１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 622.3 (M+H-HCl).
【００３７】
実施例７
４−フルオロ−安息香酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
【化１１】
2010195820.tif 000012
実施例３の化合物１１１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解した。塩化４−フルオロベンゾイル３０μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン１０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜３％）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物９９ｍｇ（７３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 640.3 (M+H).
【００３８】
実施例８
４−フルオロ−安息香酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
実施例７の化合物９９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／エーテル４０μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物１１１ｍｇ（１００％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 640.3 (M+H-HCl).
【００３９】
実施例９
炭酸イソブチルエステル６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
【化１２】
2010195820.tif 000013
実施例３の化合物１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、クロロギ酸イソブチル３８μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分間撹拌した後、反応物を激しく撹拌しているエーテル１０ｍＬに注ぎ、ろ過した。固体をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（４％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１０４ｍｇ（７３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 618.4 (M+H).
【００４０】
実施例１０
炭酸イソブチルエステル６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
実施例９の化合物１０４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／エーテル４００μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物８１ｍｇ（７３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 618.3 (M+H-HCl).
【００４１】
実施例１１
メチル−カルバミン酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
【化１３】
2010195820.tif 000014
実施例３の化合物２０１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４Ｌに溶解し、トリエチルアミン０．５０ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）、次いでメチルイソシアネート５００ｍｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜４％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１３０ｍｇ（６０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 575.3 (M+H)および518.3 (M-MeNCO).
【００４２】
実施例１２
メチル-カルバミン酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
実施例１１の化合物１３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／エーテル４００μＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、標記化合物８１ｍｇ（７３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 575.3 (M+H-HCl)および518.3 (M+H-HCl-MeNCO).
【００４３】
実施例１３
１−（２−｛４−［２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩
【化１４】
2010195820.tif 000015
４−（エタンスルホニル）フェニル）ボロン酸１．８３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物１．５ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム３．９ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル３２ｍＬを、還流冷却器を取り付け、フレームドライした１００ｍＬフラスコ中にて混合した。乾燥した分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）６５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を混合した。アセトニトリル１６ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒スラリーを基質の混合物に加え、９０℃油浴中にて３０分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、パックしたセライトに通してろ過した。セライトを酢酸エチルですすぎ、ろ液を水および飽和炭酸ナトリウム水溶液の５０：５０混液、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製の物質２ｇを得た。粗製の物質をシリカゲルに前吸着させ、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−（２−｛４−［２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン１．５ｇを得た。遊離塩基を酢酸エチルおよびジエチルエーテル１：１混液６０ｍＬに溶解した。氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物１．５ｇ（９０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 546.3 (M+H).
【００４４】
実施例１４
６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例１３で得られた生成物１．５ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）および実施例３記載の手順を用い、６−（４−エタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール１．３５ｇを製造した。遊離塩基を酢酸エチルおよびジエチルエーテル１：１混液６０ｍＬに溶解した。氷浴中にて冷却し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル２ｍＬ（４ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、５０℃（＜２ｍｍＨｇ）にて１８時間乾燥し、標記化合物１．３ｇ（８９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
【００４５】
実施例１５
１−（２−｛４−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化１５】
2010195820.tif 000016
酢酸パラジウム（ＩＩ）１７ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）３２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍＬを混合した。混合物に５分間超音波を当てた。製造例１の化合物４００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．００ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）、３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸４６０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１２ｍＬを混合した。超音波を当てたＰｄ／ＰＣｙ３懸濁液を反応容器に加え、９０℃まで３０分間加熱した。室温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２７０ｍｇ（６７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 532.3 (M+H).
【００４６】
実施例１６
６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例１５の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル１ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴にて０℃まで冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン１．０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を酢酸エチル２５．０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を分けて（２ｘ１０ｍＬ）加えた。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル１ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、６５℃にて４８時間減圧乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物７３ｍｇ（２６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 518.5 (M[遊離塩基]+1).
【００４７】
製造例４
３−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸
４−ブロモ−２−フルオロチオアニソール（米国特許番号6,307,047）２．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）、オキソン３８ｇ（６２ｍｍｏｌ）およびメタノール２００ｍＬを混合し、１２時間撹拌した。シリカゲルパッドに通してろ過し、酢酸エチル５００ｍＬで溶出した。溶媒を留去し、ジクロロメタン２００ｍＬおよび水１００ｍＬで分液した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製の固体をヘキサン２０ｍＬ、エーテル１０ｍＬで洗浄し、減圧乾燥し、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン２．４ｇ（７８％）を得た。
【００４８】
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン１．７ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２）１６４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１．７９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム２ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００ｍＬを混合した。反応混合物を９０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍＬで希釈した。ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１．７４ｇ（８０％）を得た。
【００４９】
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン２２２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム４７４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４ｍＬおよび水１ｍＬを混合した。２時間撹拌し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．２ｍＬを加えた。さらに１２時間撹拌し、固体をろ別した。ろ液をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。固体をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）およびエーテル１０ｍＬで洗浄した。固体を減圧乾燥し、標記化合物６８ｍｇ（４２％）を得た。
【００５０】
実施例１７
１−（２−｛４−［２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化１６】
2010195820.tif 000017
酢酸パラジウム（ＩＩ）４．２ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１０ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物９２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム２０１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸６８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを混合した。９０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（２〜４％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物６９ｍｇ（７２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 550.4 (M+H). 
【００５１】
実施例１８
６−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例１７の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル１ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を０℃まで外部の氷浴で冷却した。１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水１．０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル１ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、６５℃にて４８時間減圧乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物１９ｍｇ（２６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 536.3 (M+H).
【００５２】
製造例５
２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−トリフルオロメチルスルフィド２．５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた２５０ｍＬフラスコ中にてジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）６．１ｇ（２４．３ｍｍｏｌ、６８％）を加え、反応物を３日間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮し、１−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン２．５ｇ（９０％）を得た。
【００５３】
１−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン５００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン５２３ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの１：１錯体［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）４２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム４６７ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）をフレームドライしたフラスコに充填した。固体をジメチルスルホキシド９ｍＬに溶解し、８０℃まで窒素雰囲気下４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ベンゼン５０ｍＬで希釈した。有機層を水２０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサン（２０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物５６０ｍｇ（９６％）を得た。
【００５４】
実施例１９
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化１７】
2010195820.tif 000018
２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン５６０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物３００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム４３３ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を取り付け、フレームドライしたフラスコ中にて混合した。乾燥した分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥アセトニトリル６ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒混合物を固体に加え、フラスコを９０℃油浴に押し込んだ。２５分後、黒色懸濁液を室温まで冷却し、セライトに通してジクロロメタンでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、０．２％水酸化アンモニウムを含む２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２５４ｍｇ（７６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 586 (M+H). 
【００５５】
実施例２０
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−２−オール
実施例１９の化合物２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／エーテル０．４２ｍＬ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、１分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、１０分間高真空ポンプに置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、三臭化ホウ素０．２０ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。２５分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬにゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、０．２％水酸化アンモニウムを含むメタノール（３〜５％）／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１９６ｍｇ（８１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 572.3 (M+H). 
【００５６】
実施例２１
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例２０の化合物１９６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１ｍＬおよびジエチルエーテル９ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル３４０μＬ（６８０μｍｏｌ）を撹拌している溶液に加えた。懸濁液を１０分間撹拌した。固体をブフナー漏斗に通してろ過した。固体を一晩４５℃にて真空オーブン中にて乾燥し、標記化合物９８ｍｇ（４７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 572.3 (M+H-HCl).
【００５７】
製造例６
２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（J. Am. Chem. Soc, 1973, 1916-1925）４．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに溶解し、オキソン３６．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１−ジオキシド４．２４ｇ（８６％）を得た。
【００５８】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン １，１−ジオキシド２．０ｇ（８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ６０ｍＬに溶解した。ビス（ピナコラート）ジボロン２．２６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２３３０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）２．３８ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を８０℃まで撹拌しながら加熱した。反応混合物を３時間継続して加熱した後、室温まで冷却した。水１００ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物１．４ｇ（５９％）を得た。
【００５９】
実施例２２
１−（２−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化１８】
2010195820.tif 000019
２−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン５９０ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）および製造例１の化合物３５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｍＬに溶解した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）１５ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム９１０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を９０℃まで撹拌しながら加熱した。反応混合物を６時間継続して加熱した後、室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物１６０ｍｇ（４４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.3 (M+H).
【００６０】
実施例２３
６−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例２２の化合物１６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。塩酸０．２ｍＬ（ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中２．０Ｍ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、固体をジクロロメタン５ｍＬに窒素雰囲気下、溶解した。溶液を０℃まで冷却し、三臭化ホウ素３７０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、水２０ｍＬを加えた。水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、６−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールを得た。遊離塩基をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却した。塩酸０．５ｍＬ（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を４０℃にて一晩減圧乾燥し、標記化合物４２ｍｇ（２７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 530.3 (M+H).
【００６１】
製造例７
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）トリメチル−スタンナン
４−ブロモ−１，２−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（J. Org. Chem., 1418-1421, 1985）３．４２ｇ（９．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）およびＴＨＦの２：１混液１１９６ｍＬに溶解し、溶液を撹拌しながら７０℃まで加熱した。Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ２．６３ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の水４０ｍＬ溶液を１０時間にわたってシリンジポンプを用いて滴加した。継続して加熱し、さらに１０時間撹拌した。室温まで冷却し、有機溶媒を減圧留去した。水２００ｍＬを残渣に加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン）により精製し、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン１．２７ｇ（５９％）を得た。
【００６２】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン１．２５ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、オキソン１０．７ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間０℃にて撹拌した後、１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えた。水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン ２，２−ジオキシド９３０ｍｇ（６５％）を得た。
【００６３】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン８６０ｍｇ（３．５０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ３当量をトルエンに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）０．１当量を加えた。フラスコに窒素を流した後、混合物を撹拌しながら１２０℃まで加熱した。混合物を５時間継続して加熱した後、室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１．２２ｇ（１００％）を得た。
【００６４】
実施例２４
１−（２−｛４−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化１９】
2010195820.tif 000020
（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）トリメチル−スタンナン１．１９ｇ（３．６ｍｍｏｌ、２．７当量）および製造例１の化合物６３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．１当量、トリシクロヘキシルホスフィン０．１５当量およびフッ化セシウム４当量を加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を撹拌しながら９０℃まで加熱した。反応混合物を１時間継続して加熱した後、室温まで冷却した。水１００ｍＬを加え、分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物１４０ｍｇ（２２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.2 (M+H).
【００６５】
実施例２５
６−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
１−（２−｛４−［２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン１４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素で脱メチル化し、実施例２３にて用いたものと同様の手順により加塩し、標記化合物１３０ｍｇ（９４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 530.2 (M+H-HCl).
【００６６】
製造例８
（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）トリメチル−スタンナン
６−ヒドロキシ-１，３−ベンゾキサチオール−２−オン１６．８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１６５０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。ベンジルアルコール１６．２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）３９．３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート３０．３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水１５００ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、６−ベンジルオキシ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン２４．３３ｇ（９４％）を得た。
【００６７】
６−ベンジルオキシ−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン２４．３３ｇ（９４．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン１０００ｍＬに溶解し、水酸化カリウム溶液９４．２９ｍＬ（１８８ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）を撹拌しながら加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。ｐＨを＜２まで塩酸２００ｍＬ（水中１Ｍ）により調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、５−ベンジルオキシ−２−メルカプト−フェノール１７．８ｇ（８１．４％）を得た。
【００６８】
５−ベンジルオキシ−２−メルカプト−フェノール１７．８ｇ（７６．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３１．８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル３２．７ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水８００ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−ベンゼン１３．５ｇ（６８％）を得た。
【００６９】
４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−ベンゼン５．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ１５．２ｇ（６０ｍｍｏｌ、６８％）で処理した。反応混合物を室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸カリウム２００ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼン５．５７ｇ（９６％）を得た。
【００７０】
４−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼン５．５７ｇ（１９．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２００ｍＬに窒素雰囲気下、溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ９００ｍｇを加えた。反応容器から空気を抜き、水素ガスを流した（３回）。反応混合物を１気圧の水素ガス下、室温にて３時間撹拌した。ろ過し、濃縮し、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェノール３．２４ｇ（１００％）を得た。
【００７１】
４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェノール３．２４ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン４．０８ｇ（３８．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２３０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１９０ｍＬに溶解した。溶液を−７８℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）６．４４ｇ（２２．８５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６時間撹拌した。水２００ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルエステル４．６ｇ（７２％）を得た。
【００７２】
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルエステル３ｇ（９ｍｍｏｌ）をトルエン１８０ｍＬに溶解し、ヘキサメチル二スズ１４．７ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４１．０４ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら１２０℃まで４時間加熱した後、室温まで冷却した。水２５０ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１．９ｇ（６１％）を得た。
【００７３】
実施例２６
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２０】
2010195820.tif 000021
（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）トリメチル−スタンナン３００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）および製造例１の化合物３００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をフッ化セシウム２．９当量のアセトニトリル４０ｍＬ懸濁液に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）０．２当量およびトリシクロヘキシルホスフィン０．３当量をアセトニトリル１５ｍＬ中にて混合し、１０分間超音波を当てた後、上記混合物に加えた。反応混合物を９０℃まで１８時間加熱した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１８０ｍｇ（５６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 562.4 (M+H).
【００７４】
実施例２７
６−（３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン２４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を実施例２３にて用いたものと同様の手順により三臭化ホウ素で脱メチル化し、粗生成物を白色固体２２０ｍｇ（９５％）として得た。不純生成物を分取用ＨＰＬＣ（Gilson）により精製し、標記化合物１２０ｍｇ（４６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 534.3 (M+H-TFA).
【００７５】
製造例９
４−ブロモ−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン
２−クロロメチル−ベンゼンチオール１０ｍＬ（８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２５ｇ（１８０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン１１ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１００ｍＬを混合した。１２時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルパッドに通してろ過し、酢酸エチル５００ｍＬで溶出した。溶媒の半分を留去し、残った溶液を１０％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−クロロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン１３ｇ（９３％）を得た。
【００７６】
１−メチルスルファニル−２−クロロメチル−ベンゼン３．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）、鉄１３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）、臭素１．２ｍＬ（２３８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１５０ｍＬを混合した。２時間撹拌した。水１０ｍＬ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン４．８ｇ（８７％）を得た。
【００７７】
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン４．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解した。２時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）およびジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、標記化合物１．７ｇ（３１％）を得た。
【００７８】
実施例２８
１−（２−｛４−［２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２１】
2010195820.tif 000022
酢酸パラジウム（ＩＩ）３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン６７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２０ｍＬを混合した。５分間撹拌し、製造例１の化合物５００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン３２２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで加熱し、４−ブロモ−２−クロロ−１−メタンスルホニル−ベンゼンをアセトニトリル２ｍＬに加えた。９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１８０ｍｇ（３３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 566.2 (M+H).
【００７９】
実施例２９
６−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例２８の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により０℃まで冷却した。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水１．０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配法で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１２０ｍｇ（６８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 552.2 (M+H).
【００８０】
実施例３０
６−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例２９の生成物をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．６ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ろ紙上に沈殿物を集め、ジエチルエーテルですすぎ、２０℃にて４時間減圧乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物１６ｍｇ（２６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 552.3 (M+H-HCl).
【００８１】
製造例１０
４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール１０ｇ（５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２５ｇ（１８０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン１１ｍＬ（１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬに溶解した。１２時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルに通してろ過し、酢酸エチル５００ｍＬで溶出した。溶媒の半分を留去し、残った溶液を１０％塩化リチウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン９．５ｇ（８８％）を得た。
【００８２】
１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン３．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）、鉄１００ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、臭素０．９５ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム２４２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン５０ｍＬを混合し、２時間撹拌した。水１０ｍＬ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、４−ブロモ−１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン３．６ｇ（８３％）を得た。
【００８３】
４−ブロモ−１−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン３．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ７．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１００ｍＬと混合した。２時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍＬおよび水１００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）およびジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、標記化合物２．０６ｇ（４４％）を得た。
【００８４】
実施例３１
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）プロペニルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２２】
2010195820.tif 000023
酢酸パラジウム（ＩＩ）６ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１３ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム２５８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを混合した。５分間撹拌した。製造例１の化合物９２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン６４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加熱した。４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン／アセトニトリル１ｍＬを加え、９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物６２ｍｇ（５４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 600.3 (M+H). 
【００８５】
実施例３２
６−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例３１の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により０℃まで冷却した。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水１．０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタンの段階的濃度勾配（０〜５％）で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、６５℃にて４８時間減圧乾燥し、標記化合物３４ｍｇ（５３％）を得た。
【００８６】
製造例１１
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン１．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ５．０ｇ（８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬ中にて混合した。２時間攪拌した。ジクロロメタン２０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）およびジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、標記化合物８９０ｍｇ（５２％）を得た。
【００８７】
実施例３３
１−（２−｛４−［２−（２，３−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２３】
2010195820.tif 000024
酢酸パラジウム（ＩＩ）３２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン６７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２０ｍＬを混合した。５分間撹拌した。製造例１の化合物５００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン３２２ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで加熱し、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン／アセトニトリル２ｍＬを加えた。９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１８０ｍｇ（３３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 566.2.
【００８８】
実施例３４
６−（２，３−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例３３の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．５ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により０℃まで冷却した。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水１．０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−（２，３−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．５ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物３８ｍｇ（３０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 586.2.
【００８９】
製造例１２
４−ブロモ−１，２−ビス−メタンスルホニル−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン４．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオレート１．６ｇ（２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬ中にて混合した。４８時間撹拌した。反応混合物を氷１０ｇに注いだ。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（０〜５％）で溶出してカラムクロマトグラフィーし、４−ブロモ−１，２−ビス−メチルスルファニルベンゼン４．８２ｇ（８９％）を得た。
【００９０】
４−ブロモ−１，２−ビス−メチルスルファニルベンゼン１．４ｇ（５．５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ８．６ｇ（３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬ中にて混合した。２時間撹拌した。ジクロロメタン３００ｍＬおよび水１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）およびジクロロメタン１０ｍＬで洗浄し、４−ブロモ−１，２−ビス−メタンスルホニルベンゼン８００ｍｇ（４６％）を得た。
【００９１】
実施例３５
１−（２−｛４−［２−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２４】
2010195820.tif 000025
酢酸パラジウム（ＩＩ）１３ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２７ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム５１８ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２０ｍＬを混合した。５分間撹拌し、製造例１の化合物２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン１３０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで加熱し、４−ブロモ−１，２−ビス−メタンスルホニル−ベンゼン／アセトニトリル２ｍＬを加え、１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１３０ｍｇ（５６％）を得た。
【００９２】
実施例３６
６−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例３５の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を外部の氷浴により０℃まで冷却した。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水１．０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、６−（３，４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、６５℃にて４８時間減圧乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物６１ｍｇ（４５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z: 594.9 (M+H-HCl).
【００９３】
製造例１３
１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ-エタンスルホニル）ベンゼン
４−ブロモ−ベンゼンチオール１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。乾燥水素化ナトリウム１５２ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、トルエン−４−スルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル２．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水４００ｍＬにゆっくり注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）ベンゼン６４０ｍｇ（４５％）を得た。
【００９４】
１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）ベンゼン６４０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ１．８ｇ（７．１ｍｍｏｌ、６８％）を少しずつ加え、反応物を２時間室温にて撹拌した。白色沈殿物をろ過し、ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物７００ｍｇ（９８％）を得た。
【００９５】
実施例３７
１−［２−（４−｛６−メトキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）フェニル］ナフタレン−１−イルオキシ｝フェノキシ）エチル］ピペリジン
【化２５】
2010195820.tif 000026
フレームドライしたフラスコを酢酸パラジウム（ＩＩ）６．４ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１３．３ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム２６０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）で充填した。乾燥アセトニトリル２ｍＬを加え、窒素雰囲気下撹拌した。製造例１の化合物１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、次いでビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン６４ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃油浴中に押し込んだ。反応物が黒色に変化（３〜５分）してすぐに、１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）ベンゼン１１６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。４５分後、反応物を室温まで冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、メタノール／ジクロロメタン（０〜３％）を用い、シリカゲルカラムにより精製し、標記化合物２６ｍｇ（２３％）を得た。
LRMS (ESI, 陽イオン) m/z= 600.5 (M+H).
【００９６】
実施例３８
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール
実施例３７の化合物２６ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル４３μＬ（０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に１０分間置いた。得られた泡沫状物を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素２０μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃にて１時間撹拌した。反応物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物をメタノール／ジクロロメタン（０〜８％）を用い、シリカゲルカラムにより精製し、標記化合物１６ｍｇ（６４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 586.4 (M+H).
【００９７】
実施例３９
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例３８の化合物３０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１分間撹拌した。液体に窒素を吹きかけることにより溶媒を留去した。残渣を高真空ポンプ上に１時間置いた。生成物を真空オーブン中４５℃にて一晩乾燥し、標記化合物３０ｍｇ（９７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 586.3 (M+H-HCl).
【００９８】
製造例１４
２−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）ボロン酸
４−ブロモ−ベンゼンチオール１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、０℃まで窒素雰囲気下冷却した。乾燥水素化ナトリウム１５３ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、２−ブロモ−プロパン０．６０ｍＬ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水３００ｍＬにゆっくり注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−ブロモ−４−イソプロピルスルファニル−ベンゼン１．１ｇ（９２％）を得た。
【００９９】
１−ブロモ−４−イソプロピルスルファニル−ベンゼン２．５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン５．２ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を−４０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル７．４ｍＬ（３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をゆっくり室温まで昇温した。１０％水酸化カリウム水溶液９６ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物を濃塩酸および氷の混合物にゆっくり注いだ。水溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１．９ｇ（９０％）を得た。
【０１００】
実施例４０
１−（２−｛４−［２−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２６】
2010195820.tif 000027
２−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）ボロン酸２２３ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物３００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム４３３ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を取り付け、フレームドライしたフラスコ中にて混合し、窒素を流した。乾燥した分液フラスコにて、酢酸パラジウム（ＩＩ）１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥アセトニトリル５ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒スラリーを固体に加え、フラスコを９０℃油浴に押し込んだ。２０分後、黒色懸濁液を室温まで冷却し、セライトに通してろ過し、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、０．２％水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物３００ｍｇ（９５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 528.3 (M+H).
【０１０１】
実施例４１
６−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例４３の化合物３００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．５１ｍＬ（１．１４ｍｍｏｌ）を加え、１分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に２０分間置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン６ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素０．２１ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。４５分間撹拌し、メタノール１ｍＬを加えることによりクエンチした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬにゆっくり注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、０．２％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２３６ｍｇ（８１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 514.3 (M+H).
【０１０２】
実施例４２
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール
実施例４１の化合物２３６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を氷酢酸５ｍＬに溶解し、過ホウ酸ナトリウム９２ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬに注いだ。ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、０．２％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１９７ｍｇ（７９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z=546.3 (M+H).
【０１０３】
実施例４３
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例４２の化合物１２３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン０．５ｍＬに溶解した。溶液をジエチルエーテル４ｍＬで希釈し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．３６ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した。白色沈殿物をろ紙に通してろ過し、固体を真空オーブン中５０℃にて一晩乾燥し、標記化合物１０２ｍｇ（７８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z=546.3 (M+H-HCl).
【０１０４】
製造例１５
２−メチル−４−メチルチオフェニルボロン酸
１Ｍ臭化３−メチル−フェニルマグネシウム／ＴＨＦ２５ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を−３０℃ジエチルエーテル５０ｍＬに加えた。反応物を室温まで昇温しながら、ジメチルジスルフィド１．８ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を反応物に３分かけて加えた。反応物を水７５ｍＬおよびジエチルエーテル５０ｍＬで希釈した。分離し、濁った水層をジエチルエーテル２５ｍＬで抽出した。有機層を集め、水２５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム３０ｇで乾燥し、セライト５０１（１０ｇ）でろ過し、減圧濃縮し、粗製の物質３．０ｇを得た。６．０ｇの粗生成物を得た粗製の標記化合物の別のバッチと混合した。全９．０ｇの粗製物を、サンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゼン７．２ｇ（７０％）を得た。
【０１０５】
鉄２５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−メチルスルファニル−ベンゼン２０４ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）２ｍＬ中にて混合した。スラリーを３℃まで冷却し、臭素７４μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。３℃にて１０分間撹拌し、外部の冷却浴を除去した。室温にて４時間撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応物をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ジクロロメタン／ヘキサン（０〜５％）でクロマトグラフィーし、１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン１２５ｍｇ（５３％）を得た。
【０１０６】
１−ブロモ−２−メチル−４−メチルスルファニル−ベンゼン６０８ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル６０ｍＬに加え、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム３．４ｍＬ（５．７８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、２分間撹拌し、ホウ酸トリメチル（（ＭｅＯ）３Ｂ）３４０μＬ（２．９９ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加え、１５分間−７８℃にて加えた後、室温まで昇温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液７ｍＬでクエンチし、１５分間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液６ｍＬを加え、さらに２分間撹拌し、分離した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過（乾燥試薬を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄）し、濃縮した。粗製の物質を、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５％メタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２６７ｍｇ（５２％）を得た。
【０１０７】
実施例４４
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩
【化２７】
2010195820.tif 000028
還流冷却器を取り付け、フレームドライしたフラスコ中にて、製造例１の化合物３００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−メチルチオフェニルボロン酸２６７ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ９およびフッ化セシウム６７２ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３．０ｍＬに加えた。乾燥した分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）１４．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２７．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥アセトニトリル２．５ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒懸濁液を反応物スラリーに加え、フラスコを９０℃油浴中に押し込んだ。４０分後、黒色懸濁液を室温まで冷却し、ろ過し、固体をアセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル２５ｍＬおよび５％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬで分液した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣を、メタノール／ジクロロメタン（０〜２．５％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン３３１ｍｇ（９４％）を得た。遊離塩基物質を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル３５０μＬを加え、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 514.3 (M+H).
【０１０８】
実施例４５
６−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩３３１ｍｇ（０．６０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、５℃まで冷却した。三臭化ホウ素２８５μＬ（３．０２ｍｍｏｌ）を明懸濁液に５分間にわたって加えた。反応物を１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍＬでクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。溶液をシリカゲルプラグ２０ｇに注ぎ、メタノール／ジクロロメタン（５〜１５％）で溶出した。フラクションを減圧濃縮し、標記化合物３０１ｍｇ（１００％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 500.3 (M+H).
【０１０９】
実施例４６
６−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例４５の化合物３０１ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を氷酢酸５ｍＬに溶解し、過ホウ酸ナトリウム一水和物１２０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４時間後濃縮し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、ＭｅＯＨ３ｍＬおよびジクロロメタン５０ｍＬで分液した。層を分離し、水層をジクロロメタン１０ｍＬで抽出した。有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよび水１０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、純粋でない生成物を得た。この粗製の物質を分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物９７ｍｇ（２３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 532.3 (M+H-TFA).
【０１１０】
実施例４７
１−（２−｛４−［６−メトキシ−２−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化２８】
2010195820.tif 000029
酢酸パラジウム（ＩＩ）２１ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン５３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物５００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．００ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（米国特許番号6,307,047）５２０ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４０ｍＬを混合した。９０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（２〜４％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物３７１ｍｇ（７５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 514.3 (M+H).
【０１１１】
実施例４８
６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例４７の生成物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル５ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気下とした。溶液を外部の氷浴により０℃まで冷却し、三臭化ホウ素０．３ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水１．０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配法により溶出してカラムクロマトグラフィーし、標記化合物３３０ｍｇ（９２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 500.3(M+H).
【０１１２】
実施例４９
６−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例４８の化合物および過ホウ酸ナトリウム１６２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を酢酸４ｍＬ中にて混合した。２日後、ジクロロメタン２０ｍＬおよび水５ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配法により溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬ、酢酸エチル６．０ｍＬおよびメタノール１．０ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル１ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、６５℃にて４８時間減圧乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物４０ｍｇ（１１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 537.0 (M+H-HCl).
【０１１３】
製造例１６
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（J. Mater. Chem., 10:2069-2081, 2000）４９ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０ｍＬに溶解した。ビス（ピナコラート）ジボロン７ｍｍｏｌ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２０．３３ｍｍｏｌおよび酢酸カリウム２０ｍｍｏｌを加えた。フラスコを窒素で流した後、反応混合物を８０℃まで撹拌しながら加熱した。反応混合物を継続して３時間加熱した後、室温まで冷却した。水６６ｍＬを加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ６６ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）により精製し、標記化合物１．５６ｇ（８６％）を得た。
【０１１４】
実施例５０
１−｛２−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン
【化２９】
2010195820.tif 000030
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン４００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）および製造例１の化合物２７０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２４ｍＬに溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０５ｍｍｏｌ、トリシクロヘキシルホスフィン０．０７５ｍｍｏｌおよびフッ化セシウム４．５ｍｍｏｌを加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を撹拌しながら９０℃まで加熱した。反応混合物を継続して６時間加熱した後、室温まで冷却した。水５０ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物２４０ｍｇ（９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ7.99 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.2Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.60-6.63 (m, 4H), 4.04 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.44-1.55 (m, 2H).
【０１１５】
実施例５１
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例５０の化合物２４０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７ｍＬに溶解し、ナトリウムエタンチオレート（ＥｔＳＮａ）１００ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流した後、反応混合物を１５０℃まで加熱した。反応混合物を継続して０．５時間加熱した後、室温まで冷却した。水１５ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、粗製の６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール１４０ｍｇを得た。純粋でない生成物を分取用ＨＰＬＣ（Gilson）により精製し、標記化合物９５ｍｇ（５５％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 496.3 (M+H-TFA).
【０１１６】
実施例５２
酢酸６−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール５６０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ２８ｍｍｏｌ、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）８ｍｍｏｌおよび無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）１．９ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を３時間０℃にて撹拌した後、水４０ｍＬを加えた。水層をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、アシル化された生成物３６０ｍｇ（５９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538.3 (M+H).  
アシル化された生成物１１０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を酢酸（ＡｃＯＨ）１．１ｍＬに溶解し、過酸化水素１１０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、３０％ｗｔ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１時間加熱した後、室温まで冷却した。１Ｍ亜硫酸水素塩水溶液１ｍＬを加え、反応混合物を１０分間撹拌した。Add 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物５１ｍｇ（４４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 570.3 (M+H).
【０１１７】
実施例５３
６−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例５２の化合物５１ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２ｍＬに溶解した。炭酸水素ナトリウム０．１０ｍｍｏｌを加え、反応混合物を３時間室温にて撹拌した。固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１，ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製した。ためた物質を４０℃にて一晩減圧乾燥し、脱保護された生成物６７ｍｇ（８５％）を得た。脱保護された生成物６７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸０．１３ｍＬ（ジクロロメタン中１．０Ｍ）を加えた後、溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を室温にて一晩減圧乾燥し、標記化合物８２ｍｇ（１００％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 528.3 (M+H-TFA).
【０１１８】
製造例１７
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
製造例１の化合物４４０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−ベンゼンボロン酸４００ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１９ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン３５ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１．１４ｇ（７．５２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１０ｍＬを混合し、９０℃にて加熱した。１０分後、常温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇに充填し、ジクロロメタン、メタノール、水、メタノールで洗浄し、アンモニア溶液（２Ｎアンモニア／メタノール）８０ｍＬで溶出し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．８ｍＬを加え、１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩４１０ｍｇ（９３％）を得た。
【０１１９】
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩４１０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷浴中にて冷却した。三臭化ホウ素０．２２ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。メタノール５ｍＬを加え、常温まで昇温し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物３５０ｍｇ（９６％）を得た。
【０１２０】
実施例５４
６−（３，５−ビス−エチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
【化３０】
2010195820.tif 000031
６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオール５３０ｍｇ（６．３３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬを混合し、１３０℃まで４．５時間加熱した。常温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ブラインおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＳＣＸカートリッジ１０ｇに充填し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、アンモニア溶液（２Ｎアンモニア／メタノール）８０ｍＬで溶出し、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物２６０ｍｇ（７４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 560 (M+H).
【０１２１】
実施例５５
６−（３，５−ビス−エタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例５４の化合物１６０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を氷酢酸５ｍＬに溶解した。７７％ｍＣＰＢＡ３００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ理論値）の酢酸溶液を１０分間にわたって滴加し、常温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物１３０ｍｇ（７２％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 624 (M+H).
【０１２２】
実施例５６
６−（３，５−ビス−エタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例５５の化合物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸／Ｅｔ２Ｏ０．１８０ｍＬを加えた。溶媒を留去して乾燥し、標記化合物を得た。
【０１２３】
製造例１８
｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メトキシテトラロン９．６ｇ（５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモチオアニソール２５ｍＬ（１２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２０．９ｇ（２１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）６１０ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．８ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）およびトルエン１５０ｍＬの溶液を還流温度にて１８時間加熱した後、常温まで冷却し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、セライトに通してろ過し、ヘキサン／酢酸エチル混液で２回シリカゲルクロマトグラフィーし、６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−オール２．４１ｇ（１５％）を得た。
【０１２４】
６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−オール１．９８ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ニトロベンゼン０．７８ｍＬ（７．３４ｍｍｏｌ）およびホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−ブチル（ヘキサン中１Ｍ６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を常温にて４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、水で洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサン／酢酸エチル混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−（４−ニトロ−フェノキシ）ナフタレン２．１８ｇ（７８％）を得た。
【０１２５】
７７％ｍＣＰＢＡ３４０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−（４−ニトロ−フェノキシ）ナフタレン２７０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に加えた。反応物を３０分間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド１インチに通してろ過し、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−ニトロ−フェノキシ）ナフタレン２９０ｍｇ（９８％）を得た。
【０１２６】
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−ニトロ−フェノキシ）ナフタレン１．６７ｇ（３．７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム４．７ｇ（７４ｍｍｏｌ）、２０％湿水酸化パラジウム／カーボン４２０ｍｇ（２５ｗｔ％）および無水エタノール８０ｍＬの溶液を１時間還流温度にて加熱した後、常温まで冷却し、ろ過し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン／水で分液した。有機層を固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニルアミン１．１５ｇ（７５％）を得た。
【０１２７】
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニルアミン１７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩１４０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を還流温度にて４時間加熱した後、常温まで冷却し、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１０ｍｇ（９７％）を得た。
【０１２８】
実施例５７
｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニル｝−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2010195820.tif 000032
｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロエチル−１−ピペリジン塩酸塩１００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム３８ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を６０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７６０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）および２−クロロエチル−１−ピペリジン塩酸塩４６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌した後、常温まで冷却した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物１２０ｍｇ（５０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 631.3 (M+H).
【０１２９】
実施例５８
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール二塩酸塩
４Ｍ塩酸／ジオキサン３ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を実施例５７の化合物１１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に加え、反応物を４０分間撹拌した後、溶媒を留去して減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、三臭化ホウ素０．０６８ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、相を分離した。有機層を固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーした。生成物を含むフラクションの溶媒を留去して乾燥し、５％メタノール／ジクロロメタン３ｍＬに再溶解した。１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．２８ｍＬを加えた後、溶液を減圧留去し、標記化合物８２ｍｇ（７７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 517.5 (M+H).
【０１３０】
実施例５９
５−［４−（２−アゼピン−１−イル−エチルアミノ）フェノキシ］−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−２−オール二塩酸塩
【化３２】
2010195820.tif 000033
製造例１８および実施例５８と同様の手順を用いて、｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル塩酸塩１４０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を標記化合物７７ｍｇ（３７％）に変換した。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 531 (M+H).
【０１３１】
製造例１９
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノール
４−フルオロ−ベンズアルデヒド２．２０ｍＬ（２０．３ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−オール３．０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン３０ｍＬ溶液に加えた。反応物を１７０℃まで７０分間加熱した後、常温まで冷却した。反応物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、５％塩化リチウム水溶液５００ｍＬ、ブライン、１Ｎ塩酸水溶液で２回洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン／ヘキサン混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、４−［６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］ベンズアルデヒド１．２９ｇ（３２％）を得た。
【０１３２】
４−［６−メトキシ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）ナフタレン−１−イルオキシ］ベンズアルデヒド９７０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）、過ホウ酸ナトリウム一水和物２．５ｍｍｏｌおよび氷酢酸１６ｍＬを混合した。４時間室温にて撹拌した後、溶媒を留去し、減圧乾燥した。ジクロロメタン／５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層をブラインで洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーし、標記化合物２８０ｍｇ（２７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 419 (M-1).
【０１３３】
実施例６０
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）アゼピン塩酸塩
【化３３】
2010195820.tif 000034
４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノール１６０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル塩酸塩１４０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム４７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬの溶液を１８時間常温にて撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、固体硫酸マグネシウムで乾燥し、ジクロロメタン／メタノール混液でシリカゲルクロマトグラフィーした。生成物を含むフラクションを集め、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル０．３０ｍＬを加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、標記化合物１６０ｍｇ（６９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 546 (M+H).
【０１３４】
実施例６１
５−［４−（２−アゼピン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−２−オール塩酸塩
製造例１５と同様の手順を用い、実施例６０の化合物１６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を５−［４−（２−アゼピン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−２−オールに変換した（８５％）。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ塩酸／Ｅｔ２Ｏ０．２５０ｍＬを加えた後、濃縮し、標記化合物１４０ｍｇを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z= 532 (M+H). 
【０１３５】
製造例２０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔ−ブチルアミン４．３２ｍＬ（４１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン８．１５ｍＬ（５８．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン７５ｍＬを三ツ口丸底フラスコ中に置いた。この撹拌している溶液を０℃まで冷却し、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル１０．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液を得た。さらにジクロロメタン２５ｍＬを加え、常温まで昇温しながら、反応物を一晩撹拌した。反応物を減圧留去した。得られた白色固体を酢酸エチルで懸濁化し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサンの５０％〜８０％濃度勾配法）により精製し、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド９．８５ｇ（８６％）を得た。
【０１３６】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド２．００ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン２．０９ｇ（８．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２１７５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム２．０２ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド２５ｍＬを丸底フラスコ中に置いた。反応物を油浴中に置き、９０℃にて７．５時間撹拌した。紫色の反応物を常温まで冷却し、十分な水でクエンチし、得られた水性混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去した。得られた暗色固体をフラッシュカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの０〜５％濃度勾配法）により精製し、標記化合物２．００ｇ（８６％）を得た。
【０１３７】
実施例６２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2010195820.tif 000035
製造例１の化合物３３５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド６５０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル６ｍＬを、フッ化セシウム８７５ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル６ｍＬを含む丸底フラスコに加えた。この混合物に、超音波を当てた酢酸パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌおよびトリシクロヘキシルホスフィン２７ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ懸濁液を加えた。さらにアセトニトリル２ｍＬを加え、反応物を９０℃油浴中に置いた。反応物を２０分間９０℃にて撹拌した。反応物を常温まで冷却した後、セライトパッドに通してろ過（熱酢酸エチルで十分にすすいだ）した。ろ液を５０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ液を減圧留去した。得られた固体を２５Ｍシリカカラム（２％〜４％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物３１５ｍｇ（８４％）を得た。
MS (IS+) m/e 589 (M + 1).
【０１３８】
実施例６３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例６２の生成物３０ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオレート４３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２ｍＬを丸底フラスコ中に室温にて置いた。反応物を９０℃油浴中に置き、これを３時間撹拌した後、常温まで冷却した。室温の反応物をブラインでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物を減圧濃縮した。粗製の物質をChromatotron（シリカゲル、６％〜１０％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製した。精製した固体をメタノール４ｍＬに溶解し、１．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液０．１０ｍＬをこれに加えた。得られた溶液を２分間室温にて撹拌した後、これを減圧留去し、標記化合物２５ｍｇ（８０％）を得た。
MS (IS+) m/e 575 (M + 1 - HCl).
【０１３９】
製造例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ジメチルアミン５．２５ｍＬ（２．０ＭＴＨＦ溶液、１０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０４ｍＬ（１４．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン３０ｍＬを丸底フラスコ中に置いた。この溶液を撹拌しながら０℃まで冷却し、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル２．５ｇ（９．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液を加えた。さらにジクロロメタン１０ｍＬを加え、反応物を常温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、ろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた固体を減圧乾燥し、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド２．５０ｇ（９７％）を得た。
【０１４０】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド１．００ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１．１５ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２９７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１．１１ｇ（１１．３２ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド１２ｍＬを丸底フラスコ中に置いた。反応物を油浴中に置き、９０℃にて８時間撹拌した。紫色反応物を常温まで冷却し、十分な水でクエンチし、得られた水性混合物をジクロロメタン中に抽出した。集めた抽出物を水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、抽出物の溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュカラム（シリカゲル、２％〜５％濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン、ジクロロメタン中の物質を充填）により精製し、標記化合物９００ｍｇ（７７％）を得た。
【０１４１】
実施例６４
４−｛６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2010195820.tif 000036
丸底フラスコ中に、製造例１の化合物１７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド３１１ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル７ｍＬおよびフッ化セシウム４５５ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、超音波を当てた酢酸パラジウム（ＩＩ）８ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１４ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ懸濁液、次いでさらにアセトニトリル３ｍＬを加えた。反応物を９０℃油浴中に置き、１０分間撹拌した後、さらにアセトニトリル３ｍＬを加えた。反応物を９０℃にて撹拌しながら、さらに１０分間加熱した。反応物を常温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過（熱酢酸エチルで十分にすすいだ）した。ろ液を５０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をChromatotron（シリカゲル、３％〜８％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物１６０ｍｇ（８７％）を得た。
MS (IS+) m/e 561 (M + 1).
【０１４２】
実施例６５
４−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
丸底フラスコ中に、実施例６４の生成物１２０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬおよび１．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液０．４３ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を置いた。この溶液を常温にて２分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン１０ｍＬを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン０．７５０ｍＬ（０．７５０ｍｍｏｌ）溶液を加え、温度を０℃〜１０℃に維持しながら反応物を３〜４時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去した。粗製の固体をChromatotron（シリカゲル、５％〜１１％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン、７％ＭｅＯＨ／クロロホルムで充填）により精製した。精製した物質をメタノール５ｍＬに溶解し、１．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液０．４３ｍＬを加えた。得られた溶液を２分間室温にて撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物９６ｍｇ（７７％）を得た。
MS (IS+) m/e 547 (M + 1 - HCl).
【０１４３】
製造例２２
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
塩化４−ブロモベンゼンスルホニル２．２０ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン３０ｍＬを丸底フラスコに加えた。常温にて撹拌しながら、ネオペンチルアルコール１．３９ｍＬ（１２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩常温にて撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、０．０５Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュカラム（シリカゲル、３０％〜５０％濃度勾配のジクロロメタン／ヘキサン）により精製し、４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル２．２４ｇ（８５％）を得た。
【０１４４】
４−ブロモ−ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル１．００ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン１．０７ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１．０４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド１２ｍＬを丸底フラスコ中に置いた。反応物を油浴中に置き、９０℃にて１〜１．５時間撹拌した。反応物を常温まで冷却し、十分な水でクエンチし、得られた水性混合物をジクロロメタン中に抽出した。集めた抽出物を水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をフラッシュカラム（シリカゲル、濃度勾配法１０％ヘキサン／ジクロロメタン〜１００％ジクロロメタン〜５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物９５０ｍｇ（８２％）を得た。
【０１４５】
実施例６６
４−｛６−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【化３６】
2010195820.tif 000037
丸底フラスコ中に、製造例３の化合物５０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル８３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル２ｍＬを加えた。この溶液に、超音波を当てた酢酸パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン３ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム１０７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ懸濁液を加えた。反応物を９０℃油浴中に置き、２０分間撹拌した。次いで反応物を常温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過（熱酢酸エチルで十分すすいだ）した。ろ液を５０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をChromatotron（シリカゲル、２％〜６％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物３２０ｍｇ（６０％）を得た。
MS (IS+) m/e 680 (M + 1).
【０１４６】
実施例６７
４−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル塩酸塩
【化３７】
2010195820.tif 000038
丸底フラスコ中に、実施例６６の生成物４２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム２９ｍｇ（０．４６４ｍｍｏｌ），１０％Ｐｄ／Ｃ６ｍｇ（〜１５重量％）およびＭｅＯＨ５ｍＬを加えた。混合物を還流温度にて３５分間加熱した。反応物を常温まで冷却し、セライトパッドに通してろ過した後、セライトを熱酢酸エチルおよび熱メタノールですすいだ。ろ液を減圧留去し、得られた残渣をラジアルシリカクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、４−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝ベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル２７ｍｇ（７４％）を得た。遊離塩基６．７ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、１．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液０．０２３ｍＬ（２当量）を加えた。この溶液を１〜２分間常温にて撹拌し、溶媒を減圧留去し、標記化合物７．１ｍｇを得た。
MS (IS+) m/e 590 (M + 1 - HCl).
【０１４７】
実施例６８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例６２の生成物７９ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌しているジメチルホルムアミド５ｍＬの室温溶液に、６０％水素化ナトリウム６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を常温にて１０分間撹拌した後、ヨードメタン０．０１４ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間常温にて撹拌した後、ブラインでクエンチした。得られた水性混合物を酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。得られた物質をChromatotron（シリカゲル、３％〜１０％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物４７ｍｇ（６８％）を得た。
MS (IS+) m/e 603 (M + 1).
【０１４８】
実施例６９
４−｛６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2010195820.tif 000039
丸底フラスコ中に、実施例６８の生成物８０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５ｍＬを置いた。この溶液を還流温度にて１５〜２０分間加熱した後、常温まで冷却した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐことにより、クエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。得られた物質をChromatotron（シリカゲル、４％〜８％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物６３ｍｇ（８９％）を得た。
MS (IS+) m/e 547 (M + 1).
【０１４９】
実施例７０
４−｛６−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
丸底フラスコ中に、実施例６９の生成物８５ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍＬおよび１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１５０ｍＬ（０．１５０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。この溶液を常温にて２分間撹拌した後、減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン６ｍＬを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。１．０Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン０．３２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）溶液を加え、温度を０℃〜１０℃に維持しながら反応物を２〜３時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧留去した。粗製の固体をChromatotron（シリカゲル、６％〜１０％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）により精製した。精製した物質をメタノール５ｍＬに溶解し、１．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．３０ｍＬ溶液を加えた。得られた溶液を２分間室温にて撹拌した後、減圧留去し、標記化合物７１ｍｇ（８５％）を得た。
MS (IS+) m/e 533 (M + 1 - HCl).
【０１５０】
実施例７１
イソ酪酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル塩酸塩
【化３９】
2010195820.tif 000040
トリエチルアミン８０μＬ（０．５７４ｍｍｏｌ）を実施例３の化合物１０３ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液に加えた。溶液を０℃まで冷却し、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた後、無水イソ酪酸４０μＬ（０．２４１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温まで２時間にわたって昇温した。さらに無水イソ酪酸２００μＬ（１．２０６ｍｍｏｌ）を加え、一晩室温にて撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製の残渣をラジアルクロマトグラフィー（８０％ジクロロメタン：１８％ＥｔＯＡｃ：２％ＥｔＯＨ）により精製し、イソ酪酸６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル８２ｍｇを得た。遊離塩基をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、塩酸（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）０．４ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨにより結晶化し、標記化合物５３ｍｇを得た。
MS (イオンスプレー):  588 (M+H-HCl).
【０１５１】
実施例７２
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールメタンスルホン酸塩
実施例３の化合物約１．０ｇを３Ａ−エタノール３ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを含む混合溶媒中にて加熱し、薄いスラリーを得た。３Ａ−エタノール１ｍＬ中のメタンスルホン酸１８５ｍｇを熱スラリーに加えた。冷却し、約１時間室温に達するまで撹拌した。スラリーをろ過し、酢酸エチルですすいだ。フィルターケーキを４５℃にて２〜３日間にわたって減圧乾燥し、標記化合物約１．１１ｇを回収した。
【０１５２】
実施例７３
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールコハク酸塩
実施例３の化合物約１．０ｇを酢酸エチル１０ｍＬおよび３Ａ−エタノール１ｍＬを含む混合溶媒中にて加熱した。コハク酸２２８ｍｇを熱スラリーに加え、薄いスラリーを得た。さらに３Ａ−エタノール２ｍＬを加えた。スラリーを一時的に再加熱して還流した後、室温まで冷却し、混合物を１５〜３０分間撹拌した後、ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルですすぎ、４５℃にて２〜３日間にわたって減圧乾燥し、標記化合物約１．２３ｇを回収した。
【０１５３】
製造例２３
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンゾイル］ナフタレン−２−イルエステル
２，６−ジメトキシナフタレン１．０当量をジクロロメタン５容積当量に、撹拌棒、温度プローブおよび窒素ラインを備えた乾燥丸底フラスコ中、常温にて溶解した。溶液を氷浴により０℃まで冷却し、塩化４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンゾイル１．１当量を加えた。塩化アルミニウム２．０当量を加えた。反応完了を決定してすぐに、反応をゆっくり１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、さらに水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタン２０ｍＬで洗浄した。有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。粗生成物をメタノールにより再結晶し、（２，６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノンを得た。
【０１５４】
（２，６−ジメトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノンをジクロロメタン１０容積当量に、等圧滴下漏斗、撹拌棒および窒素源を備えた三ツ口丸底フラスコ中にて溶解した。フラスコを氷／ブライン浴中にて冷却し、１．０Ｍ三塩化ホウ素のジクロロメタン１．２当量溶液を滴加した。反応溶液が暗赤色に変化し、温度は初めに５℃まで上昇した。約１時間後、反応をメタノール５当量でクエンチし、室温まで昇温した。有機溶液をジクロロメタン１容積当量で希釈し、１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液５容積当量を加え、１時間撹拌した。水層および有機層を分離した。水層をジクロロメタン１容積で洗浄し、有機層を集めた。飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をジクロロメタン／ヘキサン（３／１）で溶出したカラムクロマトグラフィー（５０／１シリカゲル）により精製し、（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノンを得た。
【０１５５】
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノンをジクロロメタン１０容積に、撹拌棒および窒素源を備えた三ツ口丸底フラスコ中にて溶解し、氷／ブライン浴中にて０℃まで冷却した。ピリジン１．３当量を加えた。塩化トリフルオロメタンスルホニル１．２当量をシリンジにより１５分間にわたって加えた。約１５分後、反応を水１０容積でクエンチし、１Ｎ塩酸水溶液５容積および１．０Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。標記化合物を濃縮後、定量的収率で得た。
【０１５６】
実施例７４
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン
【化４０】
2010195820.tif 000041
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンゾイル］ナフタレン−２−イルエステル５５５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸３１０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２２３．９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ５４．２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２．５ｍＬ（水中２Ｍ）をエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）３０ｍＬに溶解した。混合物を２時間還流し、さらにＰｄ（ＯＡｃ）２２５．２ｍｇおよびＰｈ３Ｐ５８．９ｍｇを加えた。２時間還流した後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をＳＣＸカラムに充填し、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出することにより精製し、標記化合物５６９ｍｇ（１０１％）を得た。
LCMS: m/z = 544 (M+H)+
【０１５７】
実施例７５
［６−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノン塩酸塩
ピリジン塩酸塩４．０ｇを実施例７４の化合物１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。容器を窒素でパージし、栓をし、２００℃まで４時間加熱した。室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。２５％イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）でクロロホルム中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。ＳＣＸカラム（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／クロロホルム）を用いて精製した。生成物を１：１アセトニトリル／１Ｍ塩酸水溶液に溶解し、凍結乾燥し、標記化合物７０．３ｍｇ（６８％）を得た。
LCMS: m/z = 530 (M+H)+.
【０１５８】
実施例７６
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタノール
実施例７４の化合物２００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解した。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）７０．３ｍｇを加えた。氷および水でクエンチした。１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でわずかに塩基性にした。２５％ｉ−ＰｒＯＨ／クロロホルムで抽出した。粗生成物を２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶出したＳＣＸカラムを用いて精製し、標記化合物１８５ｍｇ（９２％）を得た。
LCMS:  m/z = 546 (M+H)+
【０１５９】
実施例７７
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］メタン
実施例７６の化合物１８５．２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ０．３ｍＬ（１．８８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ０．３ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。室温にて１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物１．１８ｇ（６３％）を得た。
LCMS: m/z = 530 (M+H)+
【０１６０】
実施例７８
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］ナフタレン−２−オール塩酸塩
ピリジン塩酸塩４ｇを実施例７７の化合物１１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）に加えた。窒素でパージし、容器に栓をし、２００℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製した。生成物を１：１アセトニトリル／１Ｍ塩酸水溶液に溶解し、凍結乾燥し、標記化合物９２ｍｇ（８０％）を得た。
LCMS: m/z = 516 (M+H)+-HCl.
【０１６１】
製造例２４
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メタンスルホニル−ベンゼン
１，３−ジフルオロベンゼン３．５ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム１９ｍＬ（３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌し、ジメチルジスルフィド３ｍＬ（３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却バスを除去し、室温まで昇温した。反応混合物を氷１０ｇに注ぎ、ジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。層を分離し、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、１，３−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン４．３ｇ（８８％）を得た。
【０１６２】
１，３−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン４．３ｇ（２７ｍｍｏｌ）、鉄３００ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）、臭素１．４ｍＬ（２７ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム４００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１００ｍＬを０℃にて混合した。反応混合物を２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。層を分離し、有機層をブライン２０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、物質をジエチルエーテル／ヘキサン（０〜５％）で溶出し、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン１．１ｇ（１７％）を得た。
【０１６３】
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メチルスルファニル−ベンゼン１．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、オキソン１１ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬを混合した。１２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、水１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、ブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、物質をジエチルエーテル／ヘキサン（０〜５％）で溶出し、標記化合物４９７ｍｇ（４０％）を得た。
【０１６４】
実施例７９
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４１】
2010195820.tif 000042
酢酸パラジウム（ＩＩ）１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム５１８ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを混合した。５分間撹拌した。製造例１の化合物２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン１２９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで１分間加熱し、アセトニトリル４ｍＬ中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メタンスルホニル−ベンゼン１１３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、物質をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出し、標記化合物１５０ｍｇ（６９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 568.3 (M+H).
【０１６５】
実施例８０
６−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例７９の化合物を酢酸エチル１０ｍＬおよびジエチルエーテル５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを濃縮し、減圧乾燥した。残渣をジクロロメタン５．０ｍＬで希釈し、窒素雰囲気とした。溶液を０℃まで外部の氷浴で冷却した。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。水１．０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬおよびブライン１０ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーし、６−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オールをメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）の段階的濃度勾配で溶出した。遊離塩基をジエチルエーテル５．０ｍＬおよび酢酸エチル６．０ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすぎ、標記化合物３１ｍｇ（２０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z: 554.3 (M+H-HCl).
【０１６６】
製造例２５
酢酸５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イルエステル
製造例２の化合物８００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに窒素雰囲気下、溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン６７０ｍｇ（６．６３ｍｍｏｌ）および無水酢酸２００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。溶液を３時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して標記化合物８６０ｍｇ（１００％）を得た。
【０１６７】
実施例８１
酢酸６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−イルエステル
【化４２】
2010195820.tif 000043
Ｐｄ（ＯＡｃ）２４６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン９５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム１．８５ｇ（１２．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬ中に窒素雰囲気下、混合した。反応混合物を５分間撹拌した。酢酸５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イルエステル７３０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン４６０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。９０℃まで加熱し、約５分間撹拌した。トリフルオロ−メタンスルホン酸４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルエステル５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を継続して２時間加熱した。室温まで冷却し、水１００ｍＬを加え、水層をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物２６０ｍｇ（３３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 590.4 (M+H).
【０１６８】
実施例８２
６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例８１の化合物２１０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ４ｍＬに溶解した。炭酸水素ナトリウム６０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間室温にて撹拌した。ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）／ジクロロメタン）により精製し、６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール１５０ｍｇ（７５％）を得た。遊離塩基１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．２ｍＬを加え、溶液を５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を得た。固体を室温にて一晩減圧乾燥し、標記化合物１４０ｍｇ（８７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 548.1 (M+H-HCl).
【０１６９】
製造例２６
２−（４−プロピルスルファニル−フェニル）ボロン酸
４−ブロモ−ベンゼンチオール２．０ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、０℃まで窒素雰囲気下冷却した。水素化ナトリウム３０５ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。激しい気体の発生が止まった後、１−ブロモ−プロパン１．４ｍＬ（１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応物を水４００ｍＬにゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ1５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水１００ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、１−ブロモ−４−プロピルスルファニル−ベンゼン２．７ｇ（定量的収率）を得た。
【０１７０】
１−ブロモ−４−プロピルスルファニル−ベンゼン２．７ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。２．５Ｍブチルリチウム／ヘキサン５．１ｍＬ（１２．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−４０℃まで昇温した。３０分間撹拌し、反応物を−７８℃まで冷却した。ホウ酸トリイソプロピル８．０ｍＬ（３４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり昇温した。１０％水酸化カリウム水溶液１００ｍＬ（１７９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濃塩酸および氷の混合物にゆっくり注いだ。水溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１．９ｇ（８６％）を得た。
【０１７１】
実施例８３
１−（２−｛４−［２−（４−プロピルスルファニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４３】
2010195820.tif 000044
２−（４−プロピルスルファニル−フェニル）ボロン酸１６８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム２１４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を取り付け、フレームドライしたフラスコ中にて混合し、窒素をパージした。乾燥した分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を混合した。乾燥アセトニトリル３ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒混合物を固体に加え、フラスコを９０℃油浴中に押し込んだ。３０分後、懸濁液を室温まで冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／ジクロロメタン（２％）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物７７ｍｇ（５１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 528.3 (M+H).
【０１７２】
実施例８４
６−（４−プロピルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール
実施例８３の化合物７７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１５ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、高真空ポンプ上に２０分間置いた。泡沫状物を乾燥ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素７０μＬ（０．７３ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬに注ぐことによりクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（５％）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物５８ｍｇ（７８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 514.3 (M+H).
【０１７３】
実施例８５
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール
実施例８４の化合物５８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を氷酢酸１．１ｍＬに溶解し、過ホウ酸ナトリウム３３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬに注いだ。ジクロロメタン（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（５％）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２８ｍｇ（４７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.3 (M+H).
【０１７４】
実施例８６
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−６−［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例８５の化合物２８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した。溶媒を窒素流で留去し、固体を５０℃にて一晩減圧乾燥し、標記化合物２７．９ｍｇ（９３％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.3 (M+H-HCl).
【０１７５】
製造例２７
１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン
６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（J. Med. Chem. 32:2548, 1989）２６．１ｇ（１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５００ｍＬに溶解した。エタンチオールナトリウム塩３７ｇ（４４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら一晩１５０℃まで加熱した。さらにエタンチオールナトリウム塩１２．８ｇ（１５２ｍｍｏｌ）を加え、継続して１５０℃にて一晩加熱した。減圧濃縮し、１／４の容積とした。反応混合物を酢酸エチル５００ｍＬおよび水５００ｍＬで分液し、層を分離し、有機層を水（２Ｘ５００ｍＬ）、ブライン５００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール８ｇを得た。水層を酢酸エチル（３Ｘ１０００ｍＬ）で逆抽出し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、さらにベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール１５ｇを得た。残ったＤＭＦを留去し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール２２．７ｇ（１００％）を得た。
【０１７６】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール１０ｇ（６７ｍｍｏｌ）をピリジン３００ｍＬに溶解した。塩化２，２−ジメチル−プロピオニル３８ｍＬ（３０８ｍｍｏｌ）を滴加し、室温にて８時間撹拌した。減圧濃縮し、１／４の容積とし、酢酸エチル２５０ｍＬおよび水２５０ｍＬで分液した。層を分離し、有機層を水２５０ｍＬおよびブライン２００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、２，２−ジメチル−プロピオン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル１５ｇ（９８％）を得た。
【０１７７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル２２．０ｇ（９４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍＬに溶解した。臭素１２．６ｍＬ（２４４ｍｍｏｌ）を滴加し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｍＬに加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン５００ｍＬで抽出した。有機層を集め、ブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の固体物質を得た。固体をヘキサン２０ｍＬ、ジエチルエーテル２０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥し、２，２−ジメチル−プロピオン酸２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル３０ｇ（８１％）を得た。
【０１７８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル３２ｇ（８２ｍｍｏｌ）をエタノール７２５ｍＬに溶解し、５０％水酸化カリウム水溶液３９ｍＬ（３２８ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。減圧濃縮し、１／２の容積とし、酢酸エチル５００ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬで分液し、層を分離し、有機物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｘ５００ｍＬ）およびブライン３００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール２５．５ｇ（１００％）を得た。
【０１７９】
２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール４３．９ｇ（１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０００ｍＬ溶液を、水素化ナトリウムのＤＭＦ１．５Ｌ懸濁液に０℃にて滴加した。２０分間撹拌し、臭化ベンジル１７ｍＬ（１４３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水８Ｌおよび酢酸エチル４Ｌに注ぎ、一晩撹拌した。層を分離し、有機層を水（３Ｘ８００ｍＬ）およびブライン８００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、６−ベンジルオキシ−２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン５２．４ｇ（９２％）を得た。
【０１８０】
６−ベンジルオキシ−２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン２０ｇ（５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８８ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸８８ｍＬを加えた。１０分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液５．１ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。固体亜硫酸水素ナトリウム２．２ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加え、水３０ｍＬで希釈し、１５分間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン１５０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬで分液し、層を分離し、有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬおよびブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。１００％ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、６−ベンジルオキシ−２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド１２．８ｇ（６２％）を得た。
【０１８１】
６−ベンジルオキシ−２，３−ジブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１−オキシド５．９ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２０ｍＬに溶解した。４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノール３．１４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．７５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１２０ｍＬ懸濁液を加え、４５℃にて１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン４００ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬで分液し、分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍＬおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン６．９ｇ（８８％）を得た。
【０１８２】
１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン２２．３６ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）をメタノール１６０ｍＬおよびクロロホルム８０ｍＬに溶解した。三塩化チタンの３０％塩酸水溶液３１．４ｍＬ（８０．６ｍｍｏｌ）を加え、常温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン５００ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍＬ、水５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０％水酸化アンモニウムを含む）／ジクロロメタン（０〜２％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１９．２ｇ（８８％）を得た。
【０１８３】
実施例８７
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４４】
2010195820.tif 000045
１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン７００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン１３ｍＬおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液６．９ｍＬ（６．５ｍｍｏｌ）に溶解し、４−（エタンスルホニル）ベンゼンボロン酸４３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４１５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。ジエチルエーテル２５ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈し、セライトに通してろ過し、層を分離した。水層をジエチルエーテル５０ｍＬで抽出した。有機層を集め、水５０ｍＬおよびブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物４００ｍｇ（４９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 628.3 (M+H).
【０１８４】
実施例８８
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
実施例８７の化合物４００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール７ｍＬおよび酢酸エチル７ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム５２１ｍｇ（８．３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム２４０ｍｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、標記化合物３００ｍｇ（８６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538 (M+H).
【０１８５】
実施例８９
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール塩酸塩
実施例８８の化合物３００ｍｇ（０，５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよびメタノール０．５ｍＬに溶解した。２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．４ｍＬを加え、１０分間撹拌した。減圧濃縮し、固体を真空オーブン中５０℃にて一晩乾燥し、標記化合物２２４ｍｇ（７１％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 538 (M+H).
【０１８６】
実施例９０
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2010195820.tif 000046
酢酸パラジウム（ＩＩ）１０３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１９３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３ｍＬ懸濁液に１０分間超音波を当てた。分液フラスコ中にて、１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン（２，７−二臭素化された不純物を含む）２５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸２７６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液をフッ化セシウム６２９ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）に加えた。超音波を当てた触媒混合物を加え、９０℃まで１時間加熱した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬおよびブライン２０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、２位と７位の両方でのクロスカップリングに起因する副生成物が混入している標記化合物２２０ｍｇを得た。混合物を分取用ＨＰＬＣにより分離し、標記化合物８５ｍｇ（３０％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 614 (M+H). 
【０１８７】
実施例９１
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
実施例９０の化合物８５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール１４ｍＬおよび酢酸エチル１４ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム２６２ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム９０ｍｇを加え、１時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル：メタノール（５：１）６ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：ブライン（１：１）６ｍＬで分液した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物５０ｍｇ（６８％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.85 (s, 4H), 7.18 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.69 (bs, 4H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.50 (bs, 2H).
【０１８８】
実施例９２
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール塩酸塩
実施例９１の化合物５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１ｍＬに溶解し、ジエチルエーテル５ｍＬで希釈し、すぐに氷浴中に置き、２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．０７ｍＬを加えた。沈殿物をろ紙上に集め、ジエチルエーテルですすいだ。固体を真空オーブン中６０℃にて一晩乾燥し、標記化合物１９ｍｇ（３８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 524 (M+H).
【０１８９】
実施例９３
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４６】
2010195820.tif 000047
１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン３５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル−ボロン酸２１３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶解し、１０％炭酸ナトリウム水溶液９ｍＬおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４７５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間加熱還流した。反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで分液した。有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、２−Ｈ還元された副生成物が混入している標記化合物１５０ｍｇを得た。混合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１９０】
実施例９４
２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例９３の化合物１５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬおよび酢酸エチル２ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム３００ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム１５０ｍｇを加え、一晩加熱還流した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、先の工程で得られた２−Ｈ還元された物質が脱ベンジル化された副生成物が混入している標記化合物８０ｍｇを得た。混合物を分取用ＨＰＬＣにより分離し、標記化合物１３ｍｇ（８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 542 (M+H).
【０１９１】
実施例９５
１−（２−｛４−［６−ベンジルオキシ−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４７】
2010195820.tif 000048
酢酸パラジウム（ＩＩ）１４６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２７３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ懸濁液に１０分間超音波を当てた。分液フラスコ中にて、１−｛２−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルオキシ）フェノキシ］エチル｝ピペリジン３５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン５３１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル９ｍＬ溶液をフッ化セシウム８８９ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）に加えた。超音波を当てた触媒混合物を加え、９０℃まで２時間加熱した。減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで集め、ろ過した。有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。メタノール／ジクロロメタン（０〜３％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、トリシクロヘキシルホスフィンオキシドが混入している標記化合物２４０ｍｇ（５５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ8.03-7.95 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.9Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.2Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.48 (bs, 4H), 1.96-1.18 (P(O)Cy3による不明瞭な複雑なマルチプレット, 6H).
【０１９２】
実施例９６
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
実施例９５の化合物（P(O)Cy3が混入）２４０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬに溶解した。ギ酸アンモニウム１１３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム６０ｍｇを加え、３時間加熱還流した。ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜４％）を用いて溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１００ｍｇ（４７％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ7.94 (s, 4H), 7.20 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.2Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.57 (bs, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H).
【０１９３】
実施例９７
３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールトリフルオロ酢酸塩
実施例９６の化合物１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、ジエチルエーテル１０ｍＬで希釈し、氷浴中に置いた。すぐに２Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．１３ｍＬを加え、固体をろ紙上に集めた。分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物３７ｍｇ（２９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 578 (M+H).
【０１９４】
製造例２８
６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−ヨードフェノキシ）ナフタレン
６−メトキシ−１−テトラロン１当量、４−ブロモチオアニソール２．５当量、酢酸パラジウム０．０１当量、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．０２当量およびトルエンをメカニカルスターラー、還流冷却器、窒素パージおよび温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４当量を加え、スラリーを加熱還流した。約２〜４時間後、反応物を室温まで冷却し、３Ｍ塩酸水溶液をテトラヒドロフランとともに加えた。二相反応混合物を３０分間撹拌した後、ろ過し、層を分離した。有機層を濃縮し、６−メトキシ−２−（４−メチルチオフェニル）ナフタレン−１−オールをろ過により単離した。
【０１９５】
乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム１．０５当量をメカニカルスターラー、窒素パージのある滴下漏斗、および温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に窒素雰囲気下、入れた。滴下漏斗に６−メトキシ−２−（４−メチルチオフェニル）ナフタレン−１−オール１当量を乾燥ジメチルホルムアミドに溶解して充填した。この溶液を撹拌している水素化ナトリウム溶液に、温度が３５℃を維持する速度にて滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、４−フルオロニトロベンゼンをさらなる乾燥ジメチルホルムアミドとともに加えた。溶液を６０℃まで加熱した。反応が完了してすぐに、フラスコを冷却し、水をゆっくりと加え、生成物が沈殿した。粗生成物をろ過し、水、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。フィルターケーキを真空オーブン中にて乾燥し、６−メトキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−ニトロフェノキシ）ナフタレンを得た。
【０１９６】
メタ−クロロ過安息香酸２．５当量およびジクロロメタンをメカニカルスターラー、窒素パージのある滴下漏斗、および温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。滴下漏斗にジクロロメタンに溶解した６−メトキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−１−（４−ニトロフェノキシ）ナフタレン１当量を充填した。この溶液を撹拌している過安息香酸のスラリーに１０℃にて滴加した。添加完了後、溶液を３０分間撹拌した。反応が完了して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、温度を２５℃以下に維持しながら、ゆっくり加えた。層を分離し、有機層を濃縮した。粗製の反応濃縮物をジクロロメタンで溶出してシリカゲルで精製し、６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−ニトロフェノキシ）ナフタレンを得た。
【０１９７】
６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−ニトロフェノキシ）ナフタレンを水素化容器に、ジメチルホルムアミド３容積および５％Ｐｄ／Ｃ触媒とともに入れた。容器に水素で圧力をかけ、反応が完了したと判断してすぐに、触媒をHyfloによるろ過により除去した。ろ液に、１Ｎ塩酸水溶液を加え、粗生成物が沈殿した。沈殿物をろ過し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、フィルターケーキを真空乾燥オーブン中に入れ、６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−アミノフェノキシ）ナフタレン塩酸塩を得た。
【０１９８】
６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−アミノフェノキシ）ナフタレン塩酸塩１当量、ヨウ素０．６当量、ヨウ化銅１．０５当量およびアセトニトリルを、メカニカルスターラー、滴下漏斗、窒素パージおよび温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。滴下漏斗にアセトニトリル中のイソアミルニトリル１．１当量を充填し、この混合物を２０℃以下にて滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。反応が完了してすぐに、飽和チオ硫酸ナトリウムおよびジクロロメタンを混合物に加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、層を分離した。有機層を濃縮し、固体を形成させた。固体をシリカゲルで精製し、標記化合物を得た。
【０１９９】
実施例１の化合物の代替的製造例
６−メトキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−１−（４−ヨードフェノキシ）ナフタレン１当量、炭酸セシウム２当量、１，１０−フェナントロリン０．２当量、ヨウ化銅０．1当量および１−ピペリジンエタノール５容積をメカニカルスターラー、還流蒸留ヘッドおよび温度プローブを備えた三ツ口フラスコ中に入れた。系を排気し、窒素で３回満たした後、１７０℃まで加熱した。反応が完了した後、フラスコを８０℃まで冷却し、系を減圧下に置き、蒸留によりピペリジンエタノールを留去した。真空を解放し、フラスコを５０℃まで冷却したとき、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。フラスコを３５℃よりも冷却し、ジクロロメタンを加えた。層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを有機層に加えた。有機層を濃縮し、沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、これを真空オーブン中にて乾燥した。沈殿物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで精製し、標記化合物を得た。
【０２００】
製造例２９
５−ブロモ−２−メタンスルホニル−１，３−ジメチル−ベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロ−１，３−ジメチル−ベンゼン３．５ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍＬに常温にて加え、次いでナトリウムチオメトキシド１．３２ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて８時間加熱し、水１０ｍＬおよびジエチルエーテル１００ｍＬで希釈した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル（２０％）／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−メチルスルファニル−ベンゼン５６６ｍｇ（１４％）を得た。
【０２０１】
５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−メチルスルファニル−ベンゼン５５５ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍＬに溶解し、オキソン６．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を常温にて１時間撹拌した。懸濁液をシリカゲルに通してろ過し、ジクロロメタン１００ｍＬで溶出した。ろ液の溶媒を留去して標記化合物３１６ｍｇ（５０％）を得た。
【０２０２】
実施例９８
１−（２−｛４−［２−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４８】
2010195820.tif 000049
酢酸パラジウム（ＩＩ）１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム５１８ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを混合した。５分間撹拌した。製造例１の化合物２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン１２９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで１分間加熱し、アセトニトリル４ｍＬ中の５−ブロモ−２−メタンスルホニル−１，３−ジメチル−ベンゼン１１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（４％）／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１８０ｍｇ（７６％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 560.3 (M+H).  
【０２０３】
実施例９９
６−（３，５−ジメチル−４−メチルスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例９８の化合物１８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、２．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液０．４ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を常温にて２分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥した後、ジクロロメタン５ｍＬを加え、この溶液を氷浴中に撹拌しながら置いた。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（４％）／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基４０ｍｇを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 560.3 (M+H).  
遊離塩基をＥｔＯＡｃ２ｍＬおよびＥｔ２Ｏ２ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／Ｅｔ２Ｏ０．４０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を減圧乾燥し、標記化合物３０ｍｇ（１８％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 546.4 (M+H-HCl).
【０２０４】
製造例３０
４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン３４０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍＬに溶解し、ナトリウムチオメトキシド１０３ｍｇ（９．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて２日間撹拌した。水１０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬを加えた。層を分離し、有機層を１０％塩化リチウム水溶液で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０％）／ヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２８６ｍｇ（７６％）を得た。
【０２０５】
実施例１００
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化４９】
2010195820.tif 000050
酢酸パラジウム（ＩＩ）１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム５１８ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍＬを混合した。５分間撹拌した。製造例１の化合物２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン１２９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃まで１分間加熱し、４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−ベンゼン１１８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）／アセトニトリル４ｍＬを加えた。９０℃にて１０分間撹拌した。室温まで冷却し、溶液をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄した。層を分離し、有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（４％）／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１５０ｍｇ（６４％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 578.3 (M+H).
【０２０６】
実施例１０１
６−（４−メタンスルホニル−３−メチルスルファニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
実施例１００の化合物１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、２．０Ｍ塩酸／ジエチルエーテル０．２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を常温にて２分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。減圧乾燥後、ジクロロメタン５ｍＬを加え、この溶液を撹拌しながら氷浴中に置いた。三臭化ホウ素０．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間常温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（４％）／ジクロロメタンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基４０ｍｇを得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 564.2 (M+H).  
遊離塩基をＥｔＯＡｃ２ｍＬおよびＥｔ２Ｏ２ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／Ｅｔ２Ｏ０．４０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、固体を減圧乾燥し、標記化合物３０ｍｇ（１９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー) m/z = 564.3 (M+H-HCl).
【０２０７】
製造例３１
２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
４−ブロモ−ベンゼンチオール２．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ５０ｍＬに、窒素雰囲気下溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を加え、溶解するまで撹拌した。臭化シクロプロピル２．６ｍＬ（３１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで２日間加熱した。室温まで冷却し、反応物を水５００ｍＬに注いだ。水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を水１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、１−ブロモ−４−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン１．７３ｇ（７２％）を得た。
【０２０８】
１−ブロモ−４−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン１．７３ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７５ｍＬに溶解した。ｍＣＰＢＡ４．８ｇ（１８．８ｍｍｏｌ，６８％）を少しずつゆっくりと加え、穏やかな発熱を制御した。１時間撹拌後、得られた沈殿物をろ過した。ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍＬで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、１−ブロモ−４−シクロプロパンスルホニル−ベンゼン２．０ｇ（１００％）を得た。
【０２０９】
１−ブロモ−４−シクロプロパンスルホニル−ベンゼン５００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン５７７ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム５１３ｍｇ（５．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２４６ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ１０ｍＬに窒素雰囲気下溶解した。混合物を８０℃まで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水１００ｍＬに注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を水５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜４０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物２００ｍｇ（３４％）を得た。
【０２１０】
実施例１０２
１−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン
【化５０】
2010195820.tif 000051
２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、製造例１の化合物１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム２１４ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を取り付け、乾燥したフラスコ中にて混合した。分液フラスコ中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）６．２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１１．７ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を混合した。アセトニトリル３．０ｍＬを加え、窒素雰囲気下１０分間超音波を当てた。触媒溶液を固体に加え、８０℃油浴中にて２０分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、パックしたセライトに通してろ過した。セライトをアセトニトリルですすぎ、溶媒を留去した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物１２０ｍｇ（７７％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 558.3 (M+H).
【０２１１】
実施例１０３
６−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］ナフタレン−２−オール塩酸塩
１−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−６−メトキシ−ナフタレン１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸／Ｅｔ２Ｏ２１０μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、濃縮した。得られた泡沫状物を乾燥ジクロロメタン３ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下０℃まで冷却した。三臭化ホウ素９９μＬ（１．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、２０分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍＬに注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体を得た。残渣をメタノール／ジクロロメタン（２〜１０％）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーし、標記化合物の遊離塩基９９ｍｇ（８７％）を得た。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、２Ｍ塩酸／Ｅｔ２Ｏ２００μＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を留去し、４５℃にて１８時間乾燥（＜２ｍｍＨｇ）し、標記化合物８４ｍｇ（６９％）を得た。
質量スペクトル (イオンスプレー): m/z = 544.3 (M+H-HCl).
【０２１２】
製造例３２
４−ブロモ−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン
６−メトキシテトラロン１．０当量、４−ブロモフェニル−メチル−スルホン１．０２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０２５当量、ＤＰＥｐｈｏｓ配位子［（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）］０．０２６当量およびトルエン１２容積を、還流冷却器および窒素排出口を備えた三ツ口フラスコに加えた。次いでナトリウムｔ−ブトキシド２．５当量を一度に加えた。反応混合物は約４０℃まで発熱し、不均一な黄色混合物を形成した。不均一な黄色反応混合物を７５〜８０℃まで１〜２時間加熱した。黄色スラリーを室温まで冷却し、温度を４０℃以下に維持しながら、反応を水１２容積でゆっくりクエンチした。水性スラリーを室温まで冷却し、２〜３時間撹拌した。スラリーをポリプロピレンでろ過し、固体を水（３ｘ２容積）で洗浄した。得られたフィルターケーキを一晩５０℃にて減圧乾燥し、粗製の２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン９１％を得た。
【０２１３】
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１．０当量、ハイフロ（hyflo）（２０ｗｔ％）およびトルエン７．５容積を、還流冷却器および窒素排出口を備えた三ツ口フラスコに加えた。室温にて撹拌しながら、三臭化リン１．７５当量を一度に加えた。苛性洗気瓶（caustic scrubber）に通して排気しながら反応物を一晩加熱還流（〜１１０℃）した。１５時間還流した後、黄色溶液を４５℃まで冷却し、ＴＨＦ２０容積をゆっくり加えた。混合物を３０分間４５℃にて撹拌し、温めながらハイフロパッドによりろ過した。パッドを４５℃ＴＨＦ（２ｘ２容積）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、すべてのＴＨＦを留去した。温度を４０℃以下に維持しながら、水７．５容積を残った混合物に注意深く加えた。スラリーを室温まで冷却し、これを２〜３時間撹拌した。スラリーをポリプロピレンパッドでろ過し、水（２ｘ２容積）で洗浄した。得られたフィルターケーキを５０℃にて一晩真空オーブン中にて乾燥し、標記化合物７４％を得た。
【０２１４】
実施例１０４
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン
【化５１】
2010195820.tif 000052
製造例３２の化合物１．０当量、４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェノール１．５当量、炭酸セシウム２．５当量および塩化銅（Ｉ）０．２当量をマグネティックスターラーおよび冷却器を備えたＲＢフラスコ中に入れた。トルエン７．５容積を加え、反応混合物を真空にして脱気し、窒素で４回置き換えた。反応物を４〜５時間加熱還流した。次いで反応物を常温まで冷却し、濃アンモニア溶液１．０容積、１Ｎ水酸化ナトリウム５．０容積および酢酸エチル７．５容積の混合物に注いだ。混合物を激しく振盪し、層を分離した後、水層を廃棄し、有機層を再びアンモニア１．０容積および１Ｎ水酸化ナトリウム５．０容積、ブライン５．０容積で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固体をアセトン２．０容積に溶解し、貧溶媒としてヘキサン３．０容積を加えた。この混合物を１〜２時間放置した後、沈殿した物質をろ過により集め、乾燥し、標記化合物８０％を得た。
MS (ES+) m/e 534 (M + H)+.
【０２１５】
実施例１０５
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェノキシ］−７，８−ジヒドロ−ナフタレン−２−オール
丸底フラスコ中に、実施例１０４の化合物５０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムエタンチオレート８８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド４ｍＬを室温にて入れた。反応物を９５℃油浴中に置き、４時間撹拌した後、常温まで冷却した。室温混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。粗製の物質をChromatotron（シリカゲル、５％〜１２％ＭｅＯＨ濃度勾配／ジクロロメタン）で精製し、標記化合物７ｍｇ（１４％）を得た。
MS (IS+) m/e 520 (M + 1).
【０２１６】
製造例３３
１−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシナフタレン
還流冷却器および窒素排出口を備えた三ツ口フラスコに、６−メトキシテトラロン１．０当量、４−ブロモフェニル−メチル−スルホン１．０２〜１．０５当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．０２５当量、DPEphos配位子０．０２６当量およびトルエン１０〜１２容積を加えた。ナトリウムｔ−ブトキシド２．５当量を一度に加え、混合物を〜４０℃まで発熱させた。７５〜８０℃まで加熱した。反応が完了したことをＨＰＬＣ分析により判断し、室温まで冷却した。温度を＜４０℃に維持しながら、水１２容積をゆっくり加えた。２〜３時間撹拌した。ポリプロピレンパッドでろ過し、水（３ｘ２容積）で洗浄した。フィルターケーキを一晩５０℃にて乾燥し、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシテトラロンを得た。
【０２１７】
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシテトラロン１．０当量、ハイフロ（２０重量％）およびトルエン７．５容積を混合した。室温にて撹拌しながら、三臭化ホスフィン１．５〜１．７５当量を一度に加えた。内容物を一晩加熱還流（〜１１０℃）した。反応が完了したことをＨＰＬＣ分析により判断（通常１５時間）し、溶液を４５℃まで冷却し、ＴＨＦ２０容積をゆっくり加えた。３０分間４５℃にて撹拌し、ハイフロパッドに通して温ろ過した。パッドをＴＨＦ２ｘ２容積で４５℃にて洗浄した。ろ液を約７容積まで濃縮した。温度を４０℃以下に維持しながら、水７．５容積を残った混合物に加えた。（注：水の添加開始直後は、大量の臭化水素の発生を伴い、非常に発熱する。）スラリーを室温まで冷却し、２〜３時間撹拌した。ポリプロピレンパッドに通してろ過し、水２ｘ２容積で洗浄した。フィルターケーキを一晩６０℃にて減圧乾燥し、１−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレンを得た。
【０２１８】
１−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシナフタレンおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）１．８当量を、アセトニトリル１０容積およびＴＨＦ５容積中にて混合した。窒素雰囲気下、反応内容物を７３〜７５℃まで加熱した。反応の進行をＧＣ分析により反応完了までモニターした。さらなるＤＤＱ０．２〜０．３当量を反応完了のために必要としてよい。内容物を常温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム１０容積を加えた。約１時間撹拌し、ろ過した。フィルターケーキを水２容積、５０％アセトニトリル／水（３ｘ５容積）および最後にメタノール３容積ですすいだ。フィルターケーキを６５℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。
【０２１９】
実施例２の化合物の代替的製造例
１−ブロモ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−メトキシナフタレン、４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェノール２．０当量、炭酸セシウム２．０〜２．１当量および塩化銅０．１５当量をジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム（diglyme））１２容積に充填した。フラスコを２分間排気した後、窒素をパージした。排気／窒素パージを３回繰り返した。ＨＰＬＣ分析により反応完了と判断されるまで、内容物を１３０℃まで加熱した。反応が完了して、内容物を常温近くまで冷却し、水酸化アンモニウム１２容積を加え、約３０分間撹拌した。固体をろ過し、除去し、固体をフィルターサポート上にてスラリー化させながら、３０％ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム９容積で洗浄した。固体をフィルターサポート上にてスラリー化させながら、固体を３０％水酸化アンモニウム／ＭｅＯＨ（２ｘ９容積）で洗浄した。メタノール４容積で洗浄した。フィルターケーキを６０℃にて減圧乾燥し、標記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をトルエン９容積中にてスラリー化し、スラリーを７０〜７５℃まで加熱した。塩酸ガス１．１当量をエタノール２容積に溶解した。エタノール性塩酸溶液を熱トルエンスラリーに加えた。溶液を常温まで冷却し、１〜２時間撹拌した。ろ過し、少量のトルエンで洗浄した。フィルターケーキを６５℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。
【０２２０】
実施例４の化合物の代替的製造例
１−（２−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ナフタレン−１−イルオキシ］フェノキシ｝エチル）ピペリジン塩酸塩を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）５容積と混合し、混合物を＜１０℃まで冷却した。三塩化ホウ素５当量を表面下添加（subsurface addition）により加えた。ＨＰＬＣ分析により反応完了と判断するまで、常温にて撹拌した。内容物を＜５０℃に維持しながら、反応内容物を３Ａ−エタノール（約５％メタノールで変性させたエタノール）５．６容積中にてクエンチした。常温まで冷却し、１〜３時間撹拌した。固体をろ過し、フィルターケーキを３Ａ−エタノールですすいだ。フィルターケーキを６５℃にて減圧乾燥し、標記化合物を得た。場合により、単離した生成物を３Ａエタノール９．８容積および脱イオン水１．５容積に、およそ混液の還流温度にて溶解することにより、この物質をさらに精製することがある。溶液を約３０分間還流した後、混合物を常温まで冷却した。常温にしてすぐに、得られたスラリーを１〜２時間常温にて撹拌した後、フィルターケーキを３Ａエタノールでろ過し、すすいだ。場合により、フィルターケーキをアセトニトリル１９容積および脱イオン水１．４容積に、還流温度にて溶解することにより、この物質をさらに精製することがある。蒸留液全１２．１容積を留去するまで、水を蒸留により、共沸的に留去した。得られたスラリーを常温まで冷却し、フィルターケーキをアセトニトリルでろ過し、すすいだ。
【０２２１】
製剤（医薬組成物）
式Ｉの化合物は塩基性部分（すなわちアミノ）を含むため、医薬的な酸付加塩、例えば塩酸塩または「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」 Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002記載の塩として製剤化することができる。式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩は好ましくは、受容患者への投与前に、単位投与形態、すなわち個別送達ビヒクル、例えば錠剤またはカプセル剤に製剤化される。用語「患者」は、ヒト女性およびヒトでないメス動物、例えばコンパニオン・アニマル（イヌ、ネコ、ウマなど）を含む。好ましい処置患者は、ヒト女性である。別の好ましい処置患者は、更年期前のヒト女性である。
【０２２２】
本医薬組成物は、よく知られ、容易に入手可能な成分を用いて既知の手順により製造する。本発明の製剤を製造する際、活性成分（式Ｉの化合物またはその医薬的な塩）は通常、キャリアーと混合するか、またはキャリアーにより希釈するか、またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態であることがあるキャリアー中に封入される。キャリアーは希釈剤として使用するとき、ビヒクル、賦形剤または活性成分のための媒体として振る舞う固体、半固体または液体物質であることがある。従って組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒体にて）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、ならびに無菌パッケージ散剤の形態であることができる。
【０２２３】
適切なキャリアー、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ（water syrup）、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、例えばポリソルベート８０もしくはラウリル硫酸、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料をさらに含むことができる。本発明の組成物は、受容患者への投与後の活性成分の即時型、持続型または遅延型放出を提供するために製剤化することがある。
【０２２４】
製剤の例
１０ｍｇカプセル剤または錠剤
充填剤（ラクトース、マンニトールまたはデキストロース）約１５６ｍｇ、崩壊剤（微結晶性セルロースまたはデンプン）約２０ｍｇ、超崩壊剤（super disintegrant）（クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）約４ｍｇ、結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）約４ｍｇおよび活性成分（例えば実施例４の化合物）約１０ｍｇを造粒機（granulator）に加え、混合して散剤を均一に分配する。ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース（乾燥散剤重量の約２〜４％を送達するのに十分な量）および湿潤剤、例えばポリソルベート８０またはラウリル硫酸ナトリウム（重量の０．５〜３％を送達するのに十分な量）を含む造粒水溶液（aqueous granulation solution）を混ぜながら一定の割合で散剤に噴霧する。ふるいに通して粒状物質を湿ったふるいにかけ、大きな塊をばらばらにする。ろ過した顆粒を流動床工程または対流式オーブン中のいずれかにより乾燥する。乾燥した顆粒を製粉機（co-mill）または他の適切な装置に通すことにより一定の大きさに減量した後、得られた物質をミキサーに移す。顆粒を滑沢剤（製剤総重量の約１％のステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリウム）およびさらなる崩壊剤（外部散剤（outside powders）重量の約２〜４％）と均一に混合する。完成した散剤を硬ゼラチンカプセル剤中に充填し、または錠剤中に圧縮する（次いで以下に記載のように、錠剤をフィルムコーティングする）。このような方法で製造したカプセル剤または錠剤の総重量は、約２００ｍｇである。
【０２２５】
４５ｍｇカプセル剤または錠剤
充填剤（ラクトース、マンニトールまたはデンプン）約１６２ｍｇ、崩壊剤（クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）約１０ｍｇ、および活性成分（例えば実施例４の化合物）約４５ｍｇを造粒機に加え、混合して散剤を均一に分配する。ポビドン（重量の約３５％）およびポリソルベート８０（重量の約１０％）を含む造粒水溶液を混ぜながら一定の割合で散剤に噴霧する。ふるいに通して粒状物質を湿ったふるいにかけ、大きな塊をばらばらにする。ろ過した顆粒を流動床工程または対流式オーブン中のいずれかにより乾燥する。乾燥した顆粒を製粉機または他の適切な装置に通した後、得られた物質をミキサーに移す。顆粒を滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、製剤総重量の約１％）およびさらなる崩壊剤（外部散剤中約２％）と均一に混合する。完成した散剤を硬ゼラチンカプセル剤中に充填し、または錠剤中に圧縮する（次いで以下に記載のように、錠剤をフィルムコーティングする）。このような方法で製造したカプセル剤または錠剤の総重量は、約２３０ｍｇである。
【０２２６】
あるいは、錠剤を製造するために、充填剤、崩壊剤および活性成分をミキサーに加えて混合し、散剤を均一に分配する。散剤を均一に分配してすぐに、滑沢剤を加え、再び混合する。混合した物質を錠剤圧縮装置に移し、錠剤を製造し、続いてこれを適切なフィルム形成剤でフィルムコーティングする。
【０２２７】
生物学的アッセイ
エストロゲン受容体結合アッセイ：  両方のエストロゲン受容体型（ＥＲαおよびＥＲβ）への結合親和力について、代表的な本発明化合物をスクリーニングする。この競合結合アッセイは、３Ｈ−エストラジオールを置き換える化合物の能力を測定し、両方の受容体型についてのＩＣ５０およびＫｉ値を生成する。
【０２２８】
この競合結合アッセイは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍｇ／ｍＬオボアルブミンおよび５ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中にて、０．０２５μＣｉ／ウェル３Ｈ−エストラジオール（NEN #NET517、１１８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬにて）、１０ｎｇ／ウェルＥＲαまたはＥＲβ受容体（PanVera）を用いて行う。本発明化合物を１０の異なる濃度にて加える。１７−βエストラジオール１μＭの存在下、非特異的結合を決定する。結合反応物１４０μｌを４時間室温にてインキュベートした後、冷ＤＣＣ緩衝液７０μｌを各反応物に加える（ＤＣＣ緩衝液は、アッセイ緩衝液５０ｍＬあたり、チャコール（Sigma）７５０ｍｇおよびデキストラン（Pharmacia）２５０ｍｇを含む）。環状シェーカー（orbital shaker）上４℃にて８分間プレートを混合する。次いでプレートを３０００ｒｐｍ４℃にて１０分間遠心分離する。混合物のアリコート１２０μｌを別の９６ウェル白色平底プレート（Costar）に移し、Wallac Optiphase「Hisafe 3」シンチレーション流動体１７５μｌを各ウェルに加える。プレートに封をし、環状シェーカー上にて激しく振盪する。２．５時間のインキュベーション後、プレートをWallac Microbetaカウンターに読み取る。データを用い、１０μＭにおけるＩＣ５０および％阻害を計算する。ＥＲαおよびＥＲβ受容体への飽和結合により、３Ｈ−エストラジオールについてのＫｄを決定する。試験化合物についてのＩＣ５０値をCheng-Prusoff方程式を用いてＫｉに変換し、飽和結合アッセイによりＫｄを決定する。
【０２２９】
イシカワ細胞増殖アッセイ：  本発明化合物のみの存在下におけるアゴニスト型、および成長のエストラジオール刺激をブロックする本発明化合物の能力を測定するアンタゴニスト型の両者における細胞増殖（アルカリ性ホスファターゼ読み取り情報を用いる）を、本アッセイにより測定する。
【０２３０】
１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）,（Gibco BRL）を添加したＭＥＭ（アール塩およびＬ−グルタミンを含む最小必須培地, Gibco BRL, Gaithersburg, MD）中に、イシカワヒト子宮内膜腫瘍細胞を維持する。アッセイの１日前、成育培地を５％デキストランコートしたチャコール処理ウシ胎仔血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）(Hyclone, Logen, UT）、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ＭＥＭピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］２ｍＭ）すべてGibco BRLから入手）を添加したアッセイ培地ＤＭＥＭ／Ｆ−１２（３：１）（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養混合培地Ｆ−１２、３：１混合物、フェノールレッド不含、Gibco BRL）に変える。一晩インキュベーションした後、イシカワ細胞をＣａ＋２およびＭｇ＋２（Gibco BRL）を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）ですすぎ、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ、フェノールレッド不含（Gibco BRL）を用いた３分間インキュベーションによりトリプシン処理（trypsinized）する。細胞をアッセイ培地に再懸濁させ、250,000細胞／ｍＬに調節する。約25,000細胞／１００μｌ培地を平底９６ウェルミクロ培養プレート（Costar 3596）に加え、５％ＣＯ２を含む湿式インキュベーター中３７℃にて２４時間インキュベーションする。次の日、アッセイ培地中にて化合物の連続希釈物（６回でアッセイの最終濃度）を調製する。アッセイを両モード、アゴニストおよびアンタゴニストモードにて行う。
【０２３１】
アゴニストモードについて、アッセイ培地２５μｌ／ウェル、次いで本発明の希釈した化合物（６回で最終濃度）２５μｌ／ウェルをプレートに加える。アンタゴニストモードについて、６ｎＭ Ｅ２（β−エストラジオール, Sigma, St. Louis, MO）２５μｌ／ウェル、次いで本発明の希釈した化合物（６回で最終濃度）２５μｌ／ウェルをプレートに加える。５％ＣＯ２を含む湿式インキュベーター中３７℃にてさらに４８時間インキュベーションした後、培地をウェルから吸引し、新鮮なアッセイ培地１００μｌを各ミクロ培養に加える。化合物の連続希釈物を調製し、上記のように細胞に加える。５％ＣＯ２を含む湿式インキュベーター中３７℃にてさらに７２時間インキュベーションした後、培地を除去し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（１Ｘ）（Ｄ−ＰＢＳ）（Gibco BRL）中でプレートを２回すすぐことにより、アッセイをクエンチする。プレートを５分間乾燥し、−７０℃にて少なくとも１時間凍結させる。次いでプレートを冷凍庫から取り出し、室温にて解凍する。各ウェルに、１−ＳｔｅｐＴＭＰＮＰＰ（Pierce Chemical Company, Rockford, IL）１００μｌを加える。２０分間のインキュベーション後、分光光度計により４０５ｎｍにてプレートを読み取る。
【０２３２】
ＥＣ５０（アゴニストモードについて）またはＩＣ５０（アンタゴニストモードについて）値に由来する線形補間にデータを適合させる。アンタゴニストモードについて、各化合物についての有効性％をＥ２（１ｎＭ）のみに対して計算する。アゴニストモードについて、各化合物についての有効性％をタモキシフェンへの応答に対して計算する。
【０２３３】
アゴニストモードにて、実施例３〜６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２１、２３、２５、２７、２９、３２、３４、３６、３９、４３、４６、４９、５３、５６、５８、５９、６１、６３、６５、６７、７０〜７３、７５、７８、８０、８２、８６、８９、９２、９４、９７、９９、１０１、１０３および１０５の化合物を試験し、これらはタモキシフェンより少ない刺激であることが見出された。例えば実施例５６の化合物は、７１．８％の相対的有効性％を有した。アンタゴニストモードにて、これらと同じ化合物は、１ｎＭエストラジオール応答の少なくとも７０％より多くを阻害した。例えば、実施例１６の化合物は、３５．２ｎＭのＩＣ５０および１０６．７％の有効性％を有した。
【０２３４】
ＭＣＦ−７増殖アッセイ：  ＭＣＦ−７細胞系は、ヒト乳腺癌（breast adenocarcinoma）に由来し、乳房上皮における潜在的な増殖抑制作用の指標として用いられる。
【０２３５】
１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｖ／Ｖ）、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ（（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］１０ｍＭ｝、非必須アミノ酸０．１ｍＭおよびペニシリンストレプトマイシン（１Ｘ）を添加したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド不含、Gibco BRL）中に、ＭＣＦ−７乳腺癌細胞（ATCC HTB 22）を維持する。アッセイの７日前、１０％ＦＢＳの代わりに、１０％デキストランコートしたチャコール処理ウシ胎仔血清（ＤＣＣ−ＦＢＳ）アッセイ培地を添加したことを除いて、ＭＣＦ−７細胞を維持培地と同じアッセイ培地に替える。１０ＸトリプシンＥＤＴＡ（フェノールレッド不含、Gibco BRL）を用い、ＭＣＦ−７細胞をフラスコから取り出し、（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含ＨＢＳＳ（フェノールレッド不含）で１Ｘに希釈する。細胞をアッセイ培地中、80,000細胞／ｍＬに調節する。９６ウェルCytostar Tシンチレーションプレート（Amersham）中にて約8,000細胞（１００μｌ）を各ウェルに加え、５％ＣＯ２を含む湿式インキュベーター中３７℃にて２４時間インキュベーションし、移し替え後、細胞を付着させ、平衡にする。
【０２３６】
本発明化合物の連続希釈物を、アッセイ培地中に調製し、４回で最終所望濃度にする。５０μｌの試験化合物希釈物のアリコート（４回で最終アッセイ濃度）を、二つのウェルに移し替えた後、アゴニストモードについて５０μｌアッセイ培地またはアンタゴニストモードについて４０ｐＭ５０μｌのＥ２とし、最終容積を２００μｌとする。各アゴニストプレートについて、基底レベル（培地）および最大刺激レベル（１μＭ Ｅ２を含む）を決定する。各アンタゴニストプレートについて、基底レベル（培地）およびＥ２（１０ｐＭ）のみの対照を決定する。５％ＣＯ２を含む湿式インキュベーター中３７℃にてさらに４８時間後、１４Ｃ−チミジン（５２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、５０μＣｉ／ｕｌ、Amersham）０．０１μＣｉを含むアッセイ培地２０μｌを各ウェルに加える。同じインキュベーター中にてプレートを一晩インキュベーションした後、Wallac Microbetaカウンターでカウントする。データを平均化し、アンタゴニストモードについて１μＭにおけるＩＣ５０および阻害％を計算する。アゴニストモードについて、最大Ｅ２刺激のＥＣ５０および割合ならびに最大刺激の濃度を計算する。
【０２３７】
３日目ラット子宮アンタゴニストアッセイ：  循環エストロゲンレベルが思春期前である場合、この子宮アンタゴニズムについてのモデルには、子宮のエストロゲン刺激に高感度である未成熟（３週齢）メスラットを使用する。未成熟ラットからの子宮は外因性エストロゲンに完全に応答するが、外因性エストロゲンの非存在下では鎮静している。未成熟ラットへの外因性エストロゲンの投与は、子宮重量の確実な上昇を生じ、これは子宮アンタゴニスト効果を研究するのに用いることができる。エストラジオールおよび４つの異なる濃度の本発明化合物によりラットを３日間処置した後、子宮湿重量を測定する。
【０２３８】
１９〜２１日齢（または４５〜５０ｇ）メスラットを、Ｅ２（０．１ｍｇ／ｋｇ、確実に増大する子宮重量についての最大促進エストロゲン刺激）ならびに１０、１．０、０．１および０．０１ｍｇ／ｋｇの試験化合物により３日間６ラット／群で経口的に処置する。試験化合物を２０％β−ヒドロキシシクロデキストリンに溶解し、０．２ｍＬ／日の容積にて経口強制飼養により投与する（エチニルエストラジオールの強制飼養前１５分間）。ビヒクル対照、Ｅ２のみおよびＥ２＋ラロキシフェンもまた対照のように行う。最終投与後、動物を一晩絶食させる。次の日の朝に動物の重量を量った後、安楽死（二酸化炭素窒息による）させて子宮を迅速に集め（中央腹部切開による）、重量を量る。
【０２３９】
子宮重量／体重の割合（ＵＷＲ）を各動物について計算する。次いでエストロゲン誘発応答のパーセント阻害を次式により計算する：  パーセント阻害＝１００ｘ（ＵＷＲエストロゲン−ＵＷＲ試験化合物／ＵＷＲエストロゲン−ＵＷＲ対照）。ＥＤ５０値は用量応答曲線の線形側面の半対数回帰分析に由来する。ｐ≦０．０５により表示される場合、Fisher's PLSDにより試験し、ポストホックを用いて一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、ＵＷＲデータおよびパーセント阻害データの両者を統計的に分析した。Statview（登録商標）４．０ソフトウェアパッケージを用いて統計的分析を行う。
【０２４０】
実施例４〜６、１２、１４、１８、２１、２３、２７、２９、３２、３４、３９、４３、４６、５３、５６、５８、５９、６１、６５、７０、７８、８６、８９、９２、９９、１０１および１０３の化合物を上記アッセイにて試験し、１．０ｍｇ／ｋｇにて投与した場合に、エストロゲン誘発応答の阻害が見られた。例えば実施例９２の化合物は、０．５３ｍｐｋのＥＤ５０および６２．７％のアンタゴニズム％を有した。
【０２４１】
４日目ＯＶＸラット子宮アゴニストアッセイ：  試験化合物が部分的な子宮アゴニスト活性をまったく有さないことを確かめるため、成熟した卵巣切除ラットに化合物を投与する。
【０２４２】
７５日齢ラットを卵巣切除し、循環エストラジオールレベルが最小レベルに達して１４日後に処置を開始する。本発明化合物で３回処置して４日後、（６ラット／群）体重、子宮湿重量および子宮好酸球過酸化酵素（ＥＰＯ）活性を測定する。コレステロールレベルもまた測定し、コレステロールを低下させる相対的能力を他のＳＥＲＭと比較する。子宮刺激に何らかの問題がある場合、組織学的試験により上皮細胞の高さが決定されるであろう。
【０２４３】
上記アッセイにて実施例４および１４の化合物を試験したが、ＥＰＯ活性における用量に統計的に関連する有意の増大を生じなかった。
【０２４４】
１０日目ラットホルモン（卵巣刺激）スクリーン：  卵巣毒性についての初期の最初のスクリーンを、１０日目ラットホルモン研究を用いて行い、化合物投与後のエストラジオールおよび黄体形成ホルモンレベルを測定する。化合物を経口強制飼養により１０日間投与し、Ｆ３４４メスラットを（９〜１０週齢）成熟させることによりこのスクリーンを行う。１０回目の投与後約２時間のＬＨおよびエストラジオールレベルの評価のため迅速な骨頭切除術により、主要な血液を集める。遠心分離により得た血清を取り出し、アッセイまで−６０℃以下に凍結保存する。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法を用い、ＬＨおよびエストラジオールの血清レベルを測定する。
【０２４５】
Dr. A. F. Parlow, Director, Pituitary Hormones and Antisera Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CAから、ラットＬＨ一次抗体および参照調製物（ラットＬＨ：ＲＰ−３）を得た。１００μｌサンプルについて、ＬＨアッセイの検出の上限は３０ｎｇ／ｍＬであり、検出の下限は０．１ｎｇ／ｍＬであった。
【０２４６】
Ｅ２臨床アッセイ。DiaSorin s.r.l., Saluggia (Vercelli), イタリア。検出の上限は１０００ｐｇ／ｍＬであり、検出の下限は５ｐｇ／ｍＬであった。
【０２４７】
上記アッセイにて実施例４〜６、１４、２１および１０３の化合物を試験したが、循環エストラジオールまたはＬＨレベルは有意に上昇しなかった。
【０２４８】
３５日目卵巣無傷ラット骨アッセイ：  ラロキシフェンなどの先のＳＥＲＭがＯＶＸラットにおいて骨粗鬆を防ぐ際に有効性を示す一方、卵巣無傷ラットにおけるエストロゲン調整ターンオーバー（estrogen-regulated turnover）との干渉の可能性が言及される必要がある。
【０２４９】
成熟ラットにおいて、３日目アッセイ中の示された有効性に基づく濃度により本アッセイを行う。一般に、その中で生成するＥＤ５０の倍数に基づき、少なくとも３つの濃度が選択される。この倍数は一般に、１倍、１０倍および３０倍のＥＤ５０である。ＯＶＸラットに本発明化合物を３５日間投与し、対照、卵巣切除されたラット、および／またはＧｎＲＨ投与されたラットと比較する。さらなる分析のために大腿骨、脛骨、子宮、卵巣および血清を取る。いずれかの変化を評価するために、長骨においてＤＥＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）、ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）および組織学的分析を行う。末梢大腿骨のＣＴスキャンを行い、ＢＭＤ（骨ミネラル密度）、断面積およびＢＭＣ（骨ミネラル含有量）を計算する。骨強度測定（荷重し、欠損させる）をまた、いずれかの骨量または物質変化の結果を決定するために行うこともある。子宮および卵巣組織学を試験し、子宮有効性および潜在的卵巣刺激の長期間投与効果を確かめる。卵巣効果の可能性のある指標としてＬＨおよびＥ２レベルについて血清を分析する。
【０２５０】
有用性
乳房組織および子宮組織におけるエストロゲンのアンタゴニストとして、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、エストロゲンがその中の原因を担うと示される状態の処置に有用である。骨格系および心血管系におけるエストロゲンのアゴニストとして、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、エストロゲンがその中の有益な役割を担うと示される状態の処置に有用である。
【０２５１】
本明細書にて使用する用語「処置」および「処置する」には、それらの一般的に許容される意味、すなわち本明細書記載の病的状態またはその続発症の進行または重篤度の緩和、改善、管理、阻止、禁制、制限、減退、抑制または転換が含まれる。用語「阻止」は、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩の受容者が、本明細書記載の病的状態またはその続発症のいずれかを受け、または発症するであろう見込みを軽減することを意味する。
【０２５２】
式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩が処置に有用である疾患、障害または状態としては、（１）子宮癌および／または乳癌、（２）子宮内膜症、（３）子宮平滑筋腫／子宮筋腫および関連する症状の処置および管理、および（４）骨粗鬆症が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書記載の子宮平滑筋腫／子宮筋腫の処置はまた、疼痛、頻尿および子宮出血のような関連する症状を軽減することもできる。
【０２５３】
用量
本明細書にて使用する用語「有効な量」は、本明細書記載の状態またはその有害な効果を処置することができる、式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩の量を意味する。
【０２５４】
投与される具体的な用量は、各状況のまわりの特定の環境により決定される。これらの環境としては、投与経路、受容者の前病歴、処置される病的状態または症状、処置される状態／症状の重篤度、ならびに受容者の年齢および性別が挙げられる。受容患者の医師は、関連する環境に鑑みて投与される治療用量を決定すべきである。
【０２５５】
一般的に、本発明化合物の有効な最小日用量は、約５ｍｇを超えるであろう。典型的に、有効な最大日用量は、約３５０ｍｇを超えないであろう。正確な用量は、受容者を「用量漸増する」医学分野における標準的な実践に従って決定することができ、これは低用量の化合物を初期投与し、所望の治療効果が観察されるまで用量を徐々に増大させるものである。
【０２５６】
投与経路
式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩は、筋肉内、鼻腔内、膣内、静脈内、経口、直腸、皮下、局所および経皮的経路などの種々の経路により投与することができる。好ましい投与経路は経口経路である。
【０２５７】
組合せ治療
式Ｉの化合物またはその医薬的な酸付加塩を、これらの化合物が有用である疾患または状態の処置において用いられる他の薬物と組み合わせて使用することがある。それゆえそのような他の薬物は、一般に用いられる経路により、および量において、本発明の塩と同時に、または連続して投与することができる。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬的な単位投与形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。本発明化合物と組み合わせて、別々にまたは同じ医薬組成物にてのいずれかにより投与することができる別の他の活性成分の一つの例には、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）に用いられる物質が含まれる。