(57)【要約】【課題】有効性が高く、安全な肥満、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドローム予防及び治療剤を提供する。【解決手段】ペルオキシソーム増殖応答性受容体α及びγアゴニストならびにピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４アンタゴニストの作用を複合して発揮するシステイン誘導体又はその塩ならびにエステル類を有効成分として含有する組成物を提供する。本発明の組成物は、肥満、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防及び治療する上で有用である。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
システイン誘導体又はその塩ならびにエステル類を有効成分とする、抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物。
【請求項２】
前記抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物は、ペルオキシソーム増殖応答性受容体αアゴニスト活性剤、ペルオキシソーム増殖応答性受容体γアゴニスト活性剤、またはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４アンタゴニスト活性剤である、請求項１に記載の抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥満、高脂血症及びインスリン抵抗性糖尿病などのいわゆるメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療に有効な抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療が重大な問題となっている。例えば、糖尿病は、高血糖状態が持続する疾患であり、多くの環境因子と遺伝的因子によって生じると言われている。血糖はインスリンによりコントロールされているが、高血糖はインスリン欠乏、またはその作用を阻害する諸因子（例えば、遺伝的素因、運動不足、肥満、ストレスなど）が過剰となって生じる。糖尿病には主として２つの種類があり、自己免疫疾患などによる膵インスリン分泌機能の低下によって生じるインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）と、持続的な高インスリン分泌に伴う膵疲弊による膵インスリン分泌機能の低下が原因であるインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とに分類される。日本人の糖尿病患者の９５％以上はＮＩＤＤＭと言われており、今日、生活様式の変化に伴う患者数の増加が問題となっている。
【０００３】
ＮＩＤＤＭは、肥満の解消により、症状の改善や予防になることが知られている。また、インスリンが分泌されても、インスリンが十分に機能を発揮できない状態（インスリン抵抗性）を改良することが、糖尿病の予防及び／又は治療に有効であることが知られている。さらに、糖尿病と高脂血症などのように、複数の原因が重なり合うことで、心筋梗塞などの新たな疾病を生ずることがしられている。したがって、これらの原因を予防・治療する医薬品が求められている。
【０００４】
肥満、高脂血症、糖尿病などに関与する核内受容体や代謝に関与する遺伝子の研究が行なわれている。例えば、ペルオキシソーム増殖応答性受容体（以下、「ＰＰＡＲ」という）は、脂質及び糖代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う核内受容体ファミリーの中のサブファミリーである。ＰＰＡＲには、α、β／δ、及びγの３種類のサブタイプが知られている。各サブタイプの機能については、未解明の部分はあるものの、その詳細が解明されつつある。（非特許文献１）
【０００５】
ＰＰＡＲαは、脂質代謝の調節に関与し、血中トリグリセリド・ＬＤＬコレステロールの低減、血中ＨＤＬコレステロールの向上作用を有する。また、ＰＰＡＲαアゴニスト剤は、高脂血症・動脈硬化に対する予防・治療効果を有すると言われている。
【０００６】
ＰＰＡＲαアゴニスト作用のある物質としては、長鎖脂肪酸やフィブラート系薬剤が知られている。（非特許文献１）
【０００７】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞のインスリン感受性を維持し、脂肪分解を抑制し、血中への遊離脂肪酸の分泌を低減することで、遊離脂肪酸に基づく末梢組織でのインスリン抵抗性を抑制する。また、脂肪細胞並びに筋肉、肝臓等の末梢組織においてグルコースの取込み、代謝を促進する。よって、ＰＰＡＲγアゴニスト剤は糖尿病並びに肥満に対する予防・治療効果を有する。
【０００８】
また、ＰＰＡＲγは、脂質代謝に関与し、そのアゴニスト剤は、血中トリグリセリド及び遊離脂肪酸の低減作用を発現することで、高脂血症の予防・治療効果を有する。更に、ＰＰＡＲγは血圧維持に関与するエンドセリン、プラスミノーゲン活性化抑制因子（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１、ＰＡＩ−１）等の因子の産生に関ることで、そのアゴニスト剤は、高血圧症に対する予防・治療効果を有すること、脂肪細胞における炎症に関るＴＮＦαの産生阻害、マクロファージにおけるＮＦ−κＢを介したアポトーシス誘導、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）の活性阻止、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制等に関与することで、そのアゴニスト剤は炎症性腸疾患等の炎症に対する予防・治療効果を有することが示唆されている。
【０００９】
ＰＰＡＲγアゴニスト作用のある物質としては、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸、アラキドン酸代謝物であるプロスタグランジン類などが知られている（非特許文献１）。また、これらの物質のみならず、植物構成成分であるポリフェノール類にもＰＰＡＲγ刺激作用があることが認められている。
【００１０】
このようなＰＰＡＲγアゴニスト作用のある物質は、肥満、高脂血症及び糖尿病などのメタボリックシンドロームの予防作用が期待されるものの、有効性・安全性に不都合があった。よって、安全性が高く、優れた有効性を有する薬剤が切望されている。
【００１１】
一方、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４（ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ４：ＰＤＫ４）は、ピルビン酸からアセチルＣｏＡに変換する酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ＰＤＨ）をリン酸化して不活性化する酵素である。ＰＤＫ４は、アセチルＣｏＡへの合成を阻害することによって細胞内のエネルギー源を糖質から脂質へと変換し代謝を調節する。ＰＤＫ４遺伝子は、絶食によって様々な組織において誘導されるが、骨格筋で血糖値の確保のために働いていると考えられている。脳では、エネルギー源確保のためにＰＤＫ４が誘導されて、骨格筋や肝臓の解糖系を抑制して糖の利用を抑えていると考えられている。また、絶食時の肝臓では、ＰＤＫ４が誘導されて解糖系が抑制され、糖新生を促進して糖の供給を行う役割もある。また、ＰＤＫ４は、ＰＰＡＲαのリガンドを投与することでも、転写レベルで活性化されることも明らかにされている。以上のことから、ＰＤＫ４を阻害することは糖尿病に有効に作用すると考えられる。
【００１２】
したがって、ＰＤＫ４アンタゴニスト作用のある物質は、糖尿病の予防・治療剤として期待される。
【非特許文献１】J o u r n a l  o f  M e d i c i n a l  C h e mi s t r y , ２ ０ ０ ０ 年,４３ 巻, ５ ２ ７ 〜 ５ ５ ０ 頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、肥満、高脂血症及びインスリン抵抗性糖尿病などのいわゆるメタボリックシンドロームに対する、より有効性・安全性の高い予防及び／又は治療剤を開発することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、従来知られていたシステイン誘導体がＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニスト作用とＰＤＫ４アンタゴニスト作用を有することを見出した。すなわち、本発明の抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物は、システイン誘導体又はその塩ならびにエステル類を有効成分とする。
【００１５】
本明細書中で、システイン誘導体とは、システインのＳ位に各種置換基を導入した化合物をいう。その各種置換基は、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数７〜１０のアラルキル基のいずれかを選択したものである。
【００１６】
また、本発明の抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物は、ペルオキシソーム増殖応答性受容体αアゴニスト活性剤、ペルオキシソーム増殖応答性受容体γアゴニスト活性剤、またはピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４アンタゴニスト活性剤である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物は、システイン誘導体又はその塩ならびにエステル類を有効成分とする。システイン誘導体が、ＰＰＡＲαアゴニスト活性剤、ＰＰＡＲγアゴニスト活性剤、ＰＤＫ４アンタゴニスト活性剤として機能する。この結果、本発明の抗肥満、抗高脂血症、抗糖尿病用組成物は、肥満、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防及び治療する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のステイン誘導体は、化学的に合成されたもの又は動植物、微生物及びその培養液、鉱物等から単離されたものであってもよい。そのステイン誘導体は、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩などがあげられる。また、システイン誘導体のカルボキシル基には薬学的に許容されるエステルであってもよい。
【００１９】
本発明における肥満、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防及び治療剤は、ステイン誘導体を有効成分として含有することを特徴とし、該組成物は、「治療薬」、「予防薬」、「治療剤」、「予防剤」、「医薬品」、「医薬組成物」等と表記することができる。
【００２０】
本発明の組成物は、PPARγ／αヂュアル・アゴニストかつPDK4アンタゴニスト活性を有する組成物であって、システイン誘導体を有効成分として含有することを特徴としており、その形態は限定されず、例えば、機能性食品（特定保健用食品、栄養機能食品）や健康食品などの食品、医薬品、医薬部外品などとして用いることができる。その摂取量は、通常経口又は非経口投与され、その投与量は年齢、体重、症状により適宜調整することができるが、通常成人１人当りシステイン誘導体として１０〜３０００ｍｇ／日、好ましくは５０〜３００ｍｇ／日の範囲がよい。
【００２１】
また、本発明の組成物の一つの態様として、非ヒト動物用であり、例えば、家畜またはペット等の動物用として用いることができる。家畜やペット用の飼料、ペットフード、動物用医薬品等としても使用することができ、その摂取量は、本発明のシステイン誘導体として一日当たり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。
【００２２】
本発明の組成物は、安全とされている投与量の範囲内において、ヒトを含む動物に対して、用量が投与される。本発明のシステイン誘導体の投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状等を考慮して、最終的には医師または獣医師の判断により適宜増減することができる。
【００２３】
本発明における組成物は、製剤上許容される成分を加えて、医薬等とすることができる。製剤上許容される成分とは、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、湿潤剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を挙げることができ、具体的には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、ゼラチン、デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、動物油及び植物油、ポリエチレングリコール、水、一価または多価アルコールを挙げることができる。
【００２４】
本発明による医薬等の剤形は特に限定されないが、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、輸液剤および注射剤等が挙げられるが、好ましくはカプセル剤、錠剤、顆粒剤または散剤がある。
【００２５】
また、本発明の組成物は、種々の形態の飲料、スナック類、乳製品、調味料、でんぷん加工製品、加工肉製品等の食品にも適宜配合することができる。
【００２６】
本発明の食品としては、例えば、飲料が挙げられ、本発明のシステイン誘導体を含有する茶系飲料、清涼飲料、果実飲料、野菜飲料、発泡性飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、またはアルコール性飲料等とすることができる。また、本発明のシステイン誘導体を有効成分として含有する、液状、固形状、粉末状の嗜好飲料類、調味料及び香辛料類、もしくは調理加工食品、および、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品等を挙げることができる。
【００２７】
以下、実施例により本発明を説明するがこれらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２８】
肥満を伴う２型糖尿病モデル (OLETF) ラットは、２５週齢で糖尿病を発症するが、２９週齢において糖尿病発症を確認したあと、0.45% S-アリルシステインを混餌飼料として３ヶ月間与え、体重やヘモグロビンA1cなどを経時的に検討した。コントロールとして、非肥満モデル（LETO）ラットを使用した。
体重および摂食量は、OLETFラットとLETOラットにおいては有意な変化はなかった（図１）。OLETFラットにおいて、血糖値およびHbA1cは週齢とともに増加傾向にあるがSAC投与群は投与一ヶ月後より、OLTOラットとほぼ同程度まで低下した（図２、３）。また、OLETFラットにおいては、血漿中の中性脂肪、LDL、PAI-1、SOD様活性なども正常化した（図４、５）。膵のインスリン、褐色細胞のタンパク量も正常化した。
肝のPPAR-α、PPAR-γ、PDK4のmRNAをqRT-PCRで検討したところ、SAC投与群はPPAR-αとPPAR-γのアゴニスト効果により正常化し、PDK4のアンタゴニスト効果により中性脂肪の減少とTCAサイクルの正常化がおこることが示唆された（図６）。また、肝のPPAR-α、PPAR-γの発現をウェスタン・ブロット法で検討したところ、SAC投与群はPPAR-αとPPAR-γのアゴニスト効果による正常化を示唆する結果を得た（図７）。
以上から、S-アリルシステインは、PPAR-α/γのデュアル・アゴニスト効果ならびにPDK4のアンタゴニスト効果を有することを確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明のシステイン誘導体を含有する組成物は、肥満、高脂血症及び糖尿病などに係わるメタボリックシンドロームを予防及び治療を顕著に発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】投与３ヶ月の体重変化を示した図である。
【図２】投与３ヶ月の血糖値の変化を示した図である。
【図３】投与３ヶ月のヘモグロビンＡ１ｃ値の変化を示した図である。
【図４】投与３ヶ月後の血漿中トリグリセリド及びＬＤＬ値の比較した図である。
【図５】投与３ヶ月後の血漿中プラスミノーゲン・アクチベータ阻害活性値及びＳＯＤ様活性値の比較した図である。
【図６】投与３ヶ月後のPPARα、PPARγ及びPDK-1に係るmRNAの発現量を比較した図である。
【図７】投与３ヶ月後のPPARα及びPPARγの発現量を比較した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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