(57)【要約】      （修正有）【課題】患者に投与してから薬剤放出を遅延させた後、薬剤を迅速に放出する遅延放出医薬製剤の提供。【解決手段】低置換のヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤と、球状体化促進剤である微結晶セルロースと共に薬剤を製剤して核を生成し、前記核をヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースなどの水溶性のゲルを形成する重合体及びアルキルセルロースなどの非水溶性のフィルムを形成する重合体からなる調節膜でコーティングした遅延放出医薬製剤。【選択図】図２
2010150271.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤及び崩壊剤を含む核、並びに水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体の混合液から形成される調節膜のコーティングを前記核の上にさらに含むことを特徴とする、遅延放出医薬組成物。
【請求項２】
前記崩壊剤は水和により膨張する能力を持つ重合体、及び前記膜内部に浸透内圧を生じることができる化合物から選ばれたことを特徴とする、請求項１記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項３】
前記崩壊剤は低置換のヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はカルボマーのうち、一つまたはそれ以上含むことを特徴とする、請求項２記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤は、電解物、糖、又は多価アルコールを一つまたはそれ以上含むことを特徴とする、請求項２記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項５】
前記核は賦形剤を一つまたはそれ以上含むことを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項６】
前記核は球状体であり、かつ球状体化促進剤を含むことを特徴とする、請求項５記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項７】
前記球状体化促進剤は微結晶セルロースであることを特徴とする、請求項６記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項８】
前記球状体はさらに結合剤を含むことを特徴とする、請求項６又は７記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項９】
前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項８記載の遅延放出医薬組成物
【請求項１０】
前記薬剤の量が０．１から５００ｍｇであることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１１】
前記調節膜のコーティングの、水溶性のゲルを形成する重合体は高い等級の粘度を持つヒドロキシアルキルセルロースまたはメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１２】
前記ヒドロキシアルキルセルロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１１記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１３】
前記調節膜のコーティングの、非水溶性のフィルムを形成する重合体はアルキルセルロースであることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１４】
前記アルキルセルロースはエチルセルロースであることを特徴とする、請求項１３記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１５】
１時間から６時間までの遅延時間内に、薬剤を実質的に放出しないことを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１６】
前記遅延時間は１時間から２時間までである、請求項１５記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１７】
前記遅延時間を過ぎたのち、６時間以内の放出時間の間に、すべての薬剤の内容物を実質的に放出することを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１８】
前記遅延時間を過ぎた後、１時間から１２時間の間の調整された薬剤の放出により、すべての薬剤を実質的に放出することを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１９】
前記薬剤は、催眠薬、抗炎症薬、ステロイド剤、駆虫薬、抗真菌剤、抗がん剤、タンパク質、ペプチド、セミカルバゾン、Ｈ２−ブロッカー、喘息薬、ベータ−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、及び鎮吐薬からなる群より選ばれたことを特徴とする、請求項１乃至１８のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項２０】
単一の剤型であることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項２１】
多ユニットの剤型であることを特徴とする、請求項１乃至１９のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤と崩壊剤の混合物を含む核を、水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体の混合物でコーティングすることを特徴とする、遅延放出医薬組成物の製造方法。
【請求項２３】
核を提供するために薬剤を崩壊剤と共に処方すること、及び水溶性のゲルを形成する重合体並びに非水溶性のフィルムを形成する重合体からなる調節膜で前記核をコーティングすることを特徴とする、投与後に放出を遅延させるために薬剤送達を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の調整物、特に遅延放出薬剤の調製物に関する。さらに詳しくは、本発明は患者に投与してから遅延させた後、薬剤を放出する遅延放出医薬製剤に関する。より好ましい製剤はそのような遅延の後、迅速に薬剤を放出することができる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
時間生物学の知見の発達は、例えばＬｅｍｍｅｒ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １６ （１９９１） ６３−７４、及びＬｅｍｍｅｒ， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ （１９９８） １９ （Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ） Ｃ５０−Ｃ５８に記述されているように、時間治療学への興味をもたらし、それは、生物学上のリズムと一致させることで、体内に薬剤を放出することである。体の機能におけるサーカディアンリズムの役割と、それ故のその治療の必要性は特に研究されている。心臓血管の活動、肺、肝臓、胃腸、及び腎臓の機能はすべてサーカディアンリズムにしたがっていることが知られており、例えば、胃運動性、胃のｐＨ、及び酵素の分泌液は一日の間において変化している。また、肝臓や腎臓の活動も変化していることが示され、そこで、吸収、代謝、及び排泄も同様のパターンにしたがっていることが期待されている。それゆえに、薬剤の治療及び毒性の効果は、一日が経過する間、重要な変化を示すことができる。新しい薬物送達システムを開発する時に、生物学上のリズムを考慮にいれることは望ましいことである。
【０００３】
目標は薬剤投与という行為と薬剤送達を別々にし、時間治療学にしたがって、生物学上のリズムと薬剤送達を一致させるシステムをデザインすることである。その時には、薬物送達により指定された時間よりも、むしろ好都合な時間に薬物投与をすることができる。
【０００４】
そのような需要に取り組むためには、引き起こされる、パルスを発生する、又はプログラムされている薬物送達システムは従来の通常の放出を行う剤型、又は放出が制御された剤型よりもむしろ適切である。このシステムは以下に記述する一つ又はそれ以上の利点を提供する可能性がある。
・  最小の副作用で、最大の有益を生む。
・  薬剤への耐性ができるのを避ける。
・  胃腸管を経ることによる飽和性の第一通過の損失に打ち勝つ。
・  用量的な頻度や水準を減らし、その結果、患者の服薬率を増やす。
・  最も必要とされている時間に薬剤を送る。
【０００５】
いくつかの遅延放出剤型がすでに知られている。遅延放出コーティングの機械的な崩壊は、遅延放出システムのための、あるメカニズムを提供する。一つの案では、製剤は薬剤及び膨張剤を含み、非水溶性である透過性の重合体でコーティングされた核からなる（Ｕｅｄａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｔｉｎｇ， １９９４， ２， ３５−４４）。前記装置は経口投与され、水が前記核の中に透過し、水和し、膨張する。膨張によって生じるストレスは、コーティングを崩壊させ、薬剤放出を可能とする。バリエーションとしては、起泡剤を含む異なる充填物が使用され、それらはカプセルの中へ満たされており、非水溶性の重合体でコーティングされていた。
【０００６】
Ｓａｎｔｕｓ Ｇ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ Ｒ， １９９５， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ３５ （１９９５） １には薬剤放出を調整する浸透圧の概念を使用している文献が概説されている。錠剤、硬カプセル、及び軟カプセル、並びに他の機械的な浸透ポンプのような単一のユニットの装置が概説され、さらに分析されていた。著者らは、薬剤放出の時間及び速度を決めるために、浸透システムを効果的に用いることができると推定した。したがって、前記核内の膨張剤は浸透剤に置換されており、その核は半透膜でコーティングされている。浸透圧は膜にストレスを及ぼし、膜を崩壊させ、その結果、薬剤を迅速に放出する。この技術は単一のユニットの剤型、例えば錠剤のような表面領域／体積の割合が低い装置に適している。
【０００７】
送達システムのもう一つのタイプは水和又は侵食に依存している。注目すべき例は水ゲルで詰められ、水溶性の蓋で覆われた薬剤で満たされた非水溶性のカプセルから成り立っている。カプセルが経口投与された後、前記蓋は溶解し、前記水ゲルの栓は特定の時間の後に十分水和し、排出され、それゆえに薬剤の迅速かつ完全な放出を可能にしている。ＰｕｌｓｉｎｃａｐＴＭ装置と呼ばれる前記のような装置が、１９９１年にＳｃｈｅｒｅｒ  ＤＤＳによって開示された（Ｐｈａｒｍａ． Ｊ．， Ｖｏｌ． ２４７， １３８）。別のパルス状の薬剤放出システムがＫｒｏｇｅｌとＢｏｄｍｅｉｅｒによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９８， １５， ４７４に記述されており、それは非透過性のカプセル体への封入体として、圧縮又は溶解により形成される侵食可能な栓を使用している。
【０００８】
さらに、水和及び侵食に基づいたもう一つの配達システムがＰｏｚｚｉらによりＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １９９４， ３１， ９９−１０８に記述されている。その装置は、疎水性の界面活性剤の層によってコーティングされた固体の核であり、水性の分散剤として適用され、その中に、その層の核への付着性を改善するために、水溶性の重合体が添加されている。前記コーティングはフィルムの厚さに比例した時間で、水性の環境下において再水和及び再分散する。したがって、前記コーティングは、その厚さに依存して予め決定された遅延時間後に完全に取り除かれるよう設計された。胃腸管の間の生理学的及び化学的環境変化が、放出時間を有意に変えることは予想されていない。
【０００９】
さらに、コハク酸のような有機酸薬剤の固体の核、及びその核がオイドラギット ＲＳという厚い被膜でコーティングされていることよりなる遅延放出システムがある（Ｎａｒｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ． １９９４， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． Ｖｏｌ． １１， １１１ ａｎｄ Ｎａｒｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １４８ （１９９７） ８５−９１）。オイドラギットＲＳは低水準の四級アンモニウム基を有するアクリル酸とメタクリル酸エステルから合成される共重合体である。この重合体で形成されたフィルムは透過能力が低く、水に不溶である。十分な水和で、水は徐々に膜を浸透して核の内部へ入り込み、有機酸を溶解する。前記重合体／酸の相互作用の結果、コーティングされたフィルムに構造変化を引き起こし、透過能力が増加し、薬剤の放出を促進する。
【００１０】
上記と似たアプローチ方法がＩｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， １６８ （１９９８） ３１−４０に記述されている。この装置は固体の核を形成する薬剤と有機酸の混合物から成り、その核はゼラチンカプセル内に充填されている。前記カプセルは、酸性溶液に溶解する陽イオンの重合体からなる内層、水溶性の中間層、及びｐＨが５を超えると溶解する腸溶性の材料からなる外層の、三つの異なる重合体の層でコーティングされている。前記中間層は、内層と外層が直接接触するのを避けるのに役立っている。この生成物の推定される性能は、前記外側の重合体の層により胃における薬剤の放出が避けられ、胃が空になった後、前記外層と前記中間層がすばやく溶解するが、前記内側の重合体の層は腸での薬剤の放出を避けるために残り、次に有機酸の溶解に伴い徐々にカプセル内部のｐＨが低下し、その酸性溶液によって前記内側の重合体の層が溶解した時、薬剤の中味が素早く放出される、というものである。
【００１１】
薬剤の放出を遅延することへの一つの単純なアプローチは、いくつかの重合体の腸での挙動にのみ依存し、そのために遅延は胃の滞在期間に依存する。この種類の装置は錠剤、カプセル、球状体及びビーズを含み、それらをｐＨ５またはそれ以上の溶液でのみ溶解する重合体でコーティングすることが可能である。前記のようにコーティングされた核は、胃での低いｐＨ下で生き残り、腸上部のアルカリ性の環境下でその中味を迅速に放出するだろう。
【００１２】
治療のためのペプチド及びタンパク質を、大腸を経た後に全身に送達することは、遅延放出剤型に由来する方法で成し遂げられる可能性がある。最近のバイオテクノロジー及び遺伝子工学の先例のないほどの急速な発展の結果、多数のペプチドやタンパク質が手頃な値段で購入できることとなった。大腸の送達は、多くの興味を引きつけている（例えばＢａｎｇａ ａｎｄ Ｃｈｉｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４８ （１９９８） １５−５０；Ｆｉｘ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １３ （１９９６）１７６０； ａｎｄ Ｚｉｖ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ８３ （１９９４） ７９２参照）。膵臓の酵素活性が低く、一境界の膜ペプチダーゼの活性が減少しており、かつ肝臓の第一回通過効果を回避するために、いくつかの経路において大腸の送達が盛んに研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
（発明の概要）
遅延放出医薬組成物のために利用できる技術は、多数の不利益を抱えている。胃腸管の物理的な条件と独立しており、患者の飲食の条件によって影響されないシステムの開発はかなりの挑戦を要する。
【００１４】
本発明の目的は遅延後、活性成分を迅速に放出する能力がある医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明により、遅延放出医薬組成物が提供される。そのような組成物によって、薬物投与後の送達において遅延又は遅れがある。
【００１６】
前記組成物は薬剤と崩壊剤を含む核からなることを特徴とする。水溶性のゲルを形成する重合体と非水溶性のフィルムを形成する重合体の混合物から形成され、前記核をコーティングしている調節膜がある。
【００１７】
前記非水溶性のフィルムを形成する重合体は、水溶性のゲルを形成する重合体と共に、核をコーティングするフィルムを形成しており、水の流入を調節する役割をもつ。理論により拘束されることがなく、前記組成物を患者へ投与した後に遅延が起き、一方で胃及び他の分泌液が、ゲルを形成している前記調節膜をコーティングしている前記水溶性の重合体を水和させると推測されている。時間の経過と共に、このゲルは徐々に消滅して分泌液が前記崩壊剤に達し、崩壊、伸張、又は他の残存している膜の完全なる崩壊を引き起こす。これが完全になくなることで、薬剤の放出が起きる。この理論は、例えば少なくとも１又は２時間放出を遅延させ、その後予定した時間を超えると、いかに迅速かつ完全な放出を提供するかを説明している。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１：ｉ、及び１：ｉｉは実施例４に示した、コーティングされた生成物が水和している様子の顕微鏡写真のセットである。
【図２】図２は、実施例１で製造された生成物の溶解データを示す図である。
【図３】図３は、実施例２で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図４】図４は、実施例２で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図５】図５は、実施例３で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図６】図６は、実施例４で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図７】図７は、実施例１で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図８】図８は、実施例７で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図９】図９は、実施例７で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図１０】図１０は、実施例７で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【図１１】図１１は、実施例７で製造された生成物の溶解のデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（好適な態様）
前記組成物は錠剤や丸薬のような単一の剤型でもよいが、多微粒子、例えばビーズまたは球状体を含む、多ユニットの剤型であることが好ましい。多微粒子は硬ゼラチンカプセルのようなカプセルか又は薬包（ｓａｃｈｅｔ）に含まれているか、又は多微粒子を圧縮して錠剤を形成してもよい。
【００２０】
表面領域／体積の割合が高い多微粒子は、利用可能な遅延放出技術に適さないと、一般的に考えられている。水が多微粒子の核の中へ透過するのを遅延するために、水調節膜が本発明によって提供される。それから、前記崩壊剤によりもたらされる圧力は、水和後に残っている膜を崩壊させるのに十分である。
【００２１】
本発明の組成物に適した前記崩壊剤の例には、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１（登録商標），ＬＨ−２１（登録商標）及びＬＨ−２０登録商標），信越化学，日本）、グリコール酸デンプンナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標），Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  ＵＳＡ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）  ＦＭＣ  ＵＳＡ）及びカルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）  ９７４ｐ  ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，ＵＳ）のような、水和により膨張する能力を持つ重合体が含まれる。
【００２２】
適した前記崩壊剤の例には、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム及び他の電解物、あるいはスクロース、マンニトール、他の糖、及び多価アルコールのような膜内の内部浸透圧を生じることができる化合物がさらに含まれる。
【００２３】
水溶性の薬剤を高い負荷で使用する時には、その水溶性の薬剤は、水和により、膨張するために必要とされている内圧を生じる浸透剤をして作用することができるので、おそらく膨張剤または浸透剤の必要がなくなるであろう。
【００２４】
さらに、前記崩壊剤及び前記薬剤に加えて、前記核は、一つまたはそれ以上の、従来からある賦形剤を含むことができる。球状体の場合、そのような賦形剤は微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）のような球状体化促進剤及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含むことが可能である。別の使用可能な球体化促進剤には、他の等級の微結晶セルロース、ラクトース、及びその他の糖が含まれる。上記の他の放出改変剤には、界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎ  ８０、あるいは他のイオン性、及び非イオン性の界面活性剤）のような薬剤がある。
【００２５】
前記核はコーティングする前の直径が０．５から４．０ｍｍ、好ましくは０．５から２．０ｍｍ、より好ましくは１．０から２．０ｍｍであるのがよい。
【００２６】
前記核は、活性物質を５から８０重量％、及び膨張剤を０から５０重量％、好ましくは１０から３０重量％、又は浸透剤を０から５０重量％、好ましくは１０から３０重量％を含むことが好ましい。球状体の場合、球状体化促進剤及び結合剤は、満足のいく球状体化を成し遂げるために通常必要とされる量が存在すればよく、５から９０重量％に達すればよい。例えば、球状体の核を、微結晶セルロースのような球状体化促進剤を５から９０重量％、及び結合剤を０から１重量％含んで製造してもよい。
【００２７】
前記調節膜の水溶性のゲルを形成する重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、又はメチルセルロースのような高い等級の粘度をもつヒドロキシアルキルセルロースであることが好ましい。
【００２８】
前記調節膜の非水溶性のフィルムを形成する重合体はエチルセルロースのようなアルキルセルロースであることが好ましい。好ましくは、前記重合体がｐＨ非依存性の放出を提供する。
【００２９】
前記コーティングは、水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体を、広い範囲の割合で含むことができる。とりわけ、前記コーティング溶液の成分及びコーティングのレベルを変えることにより、時間の遅れ又は遅延時間を変えることもできる。フィルムを形成する非水溶性の重合体（エチルセルロース）と高い等級の粘度をもつゲルを形成する重合体（ＨＰＭＣ、又はメチルセルロース）の割合が１０：９０から９０：１０、好ましくは２０：８０から８０：２０という成分のコーティング溶液を、滑剤、並びにタルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、及び溶解したシリカを含む抗固定化剤のような他の内容物の添加、非添加にかかわらず、放出の特性を変えるために、使用して効果を上げることができる。
【００３０】
また、投薬してから放出し始めるまでの間の遅延時間も、適用したコーティングの量を変えることにより、変化させることができる。低くても２．５重量％あるいは１０重量％から、高くても１００重量％まで、好ましくは２０から７０重量％までコーティングの重量を増加することが、遅延及び放出の特性を生じるのに必要とされる。
【００３１】
前記コーティングは、さらに、例えばクエン酸トリエチル又はセバシン酸ジブチルのような可塑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、又は溶融したシリカのような抗固定化剤、及び例えばＴｗｅｅｎ８０又はラウリル硫酸ナトリウムのような、非イオン性、陰イオン性、又は陽イオン性界面活性剤、及びその他のコーティングを改変させる薬剤のような、従来からあるコーティング賦形剤を含むことができる。
【００３２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解溶媒、又はｉｎ  ｖｉｖｏの胃液のような水性の溶媒では、前記水溶性の重合体は典型的に水和して、厚いゲルを生成すると思われる。水性の溶媒にさらし続けると、さらに前記水溶性の重合体が水和し、それは次第に溶解し、取り除かれ、前記非水溶性コーティングの多孔性のネットワークが残る。
【００３３】
活性成分の放出を遅延する時間は、前記水溶性の重合体と前記非水溶性の重合体の割合だけでなく、前記コーティングの量を変化させることでも調節できる。また、可塑剤、抗固定化剤、及び界面活性剤のようなその他のコーティングを改変させる薬剤も、遅延時間を変化させるために使用できる。
【００３４】
薬剤の迅速かつ本質的に完全な放出は、核の水和により引き起こされる膨張又は浸透圧の結果、機械的な膨張及び好ましくは前記コーティングが崩壊することにより成し遂げられる。
【００３５】
本発明の好ましい装置の態様は、実質的に活性を有しない成分を（例えば１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下）１から６時間まで、好ましくは１から４時間まで、より好ましくは１から２時間までの遅延時間で、十分に放出することである。前記の遅延後、活性成分の全ての内容物が（５０％以上、好ましくは７５％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５あるいは９９％以上）、６時間以上ではない放出時間、より好ましくは、例えば１時間から４時間までといった４時間までの時間、さらにより好ましくは、例えば１時間から２時間までといった２時間までの時間を過ぎると、十分に放出されることが好ましい。一つのバリエーションにおいて、例えば２時間から１２時間までの時間を過ぎると薬剤の放出が起きるように調整されている。
【００３６】
膨張剤を使用する好ましい態様では、前記核の組成物は前記核が十分に水和した時に、その乾燥体積の２０から１００％膨張するものであることが好ましい。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、薬剤と崩壊剤の混合物を含む核を、水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体でコーティングすることを特徴とする、前記組成物の製造方法もまた提供する。
【００３８】
本発明は、多くの種類の薬剤に適している。そのような薬剤の例には、睡眠薬、抗炎症薬、ステロイド剤、駆虫薬、抗真菌剤、抗がん剤、タンパク質、及びペプチドがある。適した睡眠薬には、ゾルピデム、ゾプリコン、及びザラプランが含まれ、適した抗炎症剤には、５−アミノサリチル酸、ジクロフェナック、及びインドメタシンが含まれ、適したステロイド剤には、例えば、コルチコステロイド、好ましくはフルチカゾン、ブデソニド、及びプレドニゾロン  メタスルホ安息香酸ナトリウムが含まれ、駆虫薬、抗真菌剤、抗がん剤、タンパク質、ペプチドがある。
【００３９】
適した化合物のもう一つの種類には、４−（４’−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド  セミカルバゾンのような、ＷＯ９６／４０６２８において請求された化合物がある。前記ＷＯテキストに、前記化合物は中枢神経系統の障害を治療するためのものであるとしているが、ＷＯ９８／４７８６９には、前記化合物はナトリウムチャネルをブロックし、慢性の痛みを治療するために使用することが記述されている。
【００４０】
本発明の生成物の処方において、活性成分は０．１から５００ｍｇ、好ましくは１から１００ｍｇを、球状体の核内に詰めることができる。浸透剤及び／あるいは膨張剤、及び球状体化促進剤のような、放出を改変する成分の割合は、前記球状体の核の全重量に対して５から８０％まで変えることができる。
【００４１】
一つの重要な遅延送達システムの適用は、早朝に短時間作用する睡眠薬の送達である。不安、うつ病、並びに、薬剤及びアルコールの乱用のようないくつかの精神医学的な障害は、一般的に睡眠障害を引き起こし、その結果として、早く目が覚めるようになる。短時間作用する睡眠薬は、たびたび、不眠症に関連した不安やうつ病の治療に用いられている。ゾルピデム酒石酸塩（５から１０ｍｇ）及びゾピクロン（７．５から１５ｍｇ）は、従来ある通常の放出剤型で就寝時に服用され、市販されている。これらや、他の似た作用をもつ薬剤の治療作用は迅速に開始し、２時間以内には血漿濃度が最大のピークとなり、２時間くらいの半減期で除去される。
【００４２】
本発明において、新規な固形剤型は薬剤の放出が２時間遅延して、次に２から３時間を過ぎると薬剤を迅速かつ完全に放出するが、その剤型は適切な短時間作用の鎮静睡眠薬を、最適に送達するように想定されている。前記送達システムは剤型が薬剤を放出するまでの遅延時間を効果的に調節することができ、胃腸管の生理学的な条件（例えば、ｐＨ、移動性、滞在時間）、患者の飲食状態、又は患者の睡眠状態のいずれかによっても影響されない。そのようにして、短時間作用する睡眠薬の遅延放出剤型は、従来ある通常の放出剤型よりも優れていることが示された。前記遅延放出剤型は、就寝前に服用するよう設計されているが、最も薬剤を必要としている時、例えば、早朝に覚醒する前に薬剤を放出するように設計されている。この剤型のタイプは従来ある通常の放出剤型を越えて、下記の利点を提供する可能性がある。
・  必要とされる投薬量がより少なくて済む。−患者が覚醒する前に薬剤を受け取るためである。
・  投薬量が少なくなることで、毒性がより低くなり、薬剤耐性を改善し、朝に作用をもちこすという症状をより少なくする。
【００４３】
もう一つの例は胃の部分の生物学的なリズムに適合させるものである。シメチジン、ラニチジンのようなＨ２−ブロッカーを、酸分泌が最も高いときである昼において、それらの薬剤が確実に最大の効果を成し遂げるように送達することが可能である。
【００４４】
夜間の喘息の発作は、喘息患者において大変一般的な現象であり、それゆえに、テオフィリンのような喘息薬を、通常の起床時間前より早い時間に送達することが得策である。本発明の遅延放出組成物は、必要とされている薬剤量を、その最も必要とされている時間に提供することができる。
【００４５】
ベータ−ブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカーは、一般的に夜間よりも昼間に、高い血圧を効果的に下げる。
【００４６】
さらなる例は、関節炎を治療するために非ステロイド性抗炎症薬の投与の例である。関節炎においては、朝、関節が硬直することがよくあるが、前記遅延放出システムは、ちょうど目が覚める前に薬剤を送達するために就寝時間に服用されることができるために、患者にとって最大の利益を成し遂げることができる。
【００４７】
また、前記遅延放出剤型を、高い活性濃度と溝状の低濃度とを組み合わせるというパルス状のプロファイルを、単一の剤型で、二つの用量を送達するように、検討することもできる。迅速に薬剤を放出する製剤を、前記遅延放出投薬剤型で、単一のカプセル上にコーティングすること、または単一のカプセル内に直接満たすことのいずれかが可能である。第一の薬剤を迅速に放出する部分は、カプセル服用後、すぐに利用できるようになるだろう。投与された第二の部分は、迅速な又は調節された放出方法のいずれかにおいて、予定された遅延時間後に利用できるようになるだろう。塩酸ジルチアゼム及び塩酸メチルフェニデートはそのパルス状のプロファイルのために他の薬剤の中でも推奨される。
【００４８】
このアプローチは、手術後の病気のために、抗嘔吐剤を送達するのにもまた適用できる。最も必要としている時に薬剤を放出するために、手術前の患者が嘔吐していないときに、遅延放出剤型を事前投薬として与えることができる。
【００４９】
遅延放出剤型には、大腸への薬物送達のための大きな用途もまた見出される。大腸への薬物送達は、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クーロン病、大腸がん、並びに多くの細菌及び寄生虫の感染症のような疾患の局所治療のような、局所的な効果に対して利点がある。３から４時間の小腸の通過時間は生理学的な条件、又は食物存在のタイプ及び量とは独立しているらしい（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２１ （１９８６） １６７−１７７）。大腸への送達にとって、その大きなねらいは放出時間よりも、むしろ放出の位置を保証することである。この目的のために、前記多微粒子のような本発明の製剤は典型的には、腸溶性のコーティングをさらに有するだろう。この点において、胃の、前記多微粒子の通過期間は大きく変化する可能性があるが、腸管を通過する時間はより予測可能である。従って、腸溶性のコーティングは前記多微粒子が胃を去った後、およそ１時間で溶解する可能性があり、そして、それから、前記遅延放出コーティングは、その時間を過ぎて、例えば２又は３時間の遅延時間を提供することができる。回盲部の領域、特に小腸と大腸の結合部に達するのにかかる時間はおよそ３から４時間であり、よって、腸溶性のコーティングをもつ前記多微粒子は大腸への送達を確実にする。腸溶性のコーティングによって与えられた遅延は、前記コーティングの性質を変化させることによって変わるだけでなく、前記腸溶性のコーティングの異なる重量のものを適用することによっても変えることができる。
【００５０】
ブデソニド、フルチカゾン、及びプレドニゾロン  メタスルホ安息香酸ナトリウムのような、いくつかのコルチコステロイドは、炎症性腸疾患のうち、急性かつ再発性のもの、特に潰瘍性大腸炎と同様及びクーロン病の治療において、第一の治療方針である。他のステロイド剤と同様に、それらは、全身性に吸収されるために、幅広いさまざまな副作用があり、部位特異性は十分ではない。小腸は薬剤吸収の主要な場所である。小腸において薬剤の放出を避けることは、全身性の吸収を完全に削除又は有意に減少させるかもしれない。上記の選択された薬剤は、とりわけ大腸領域において、全身性の吸収が低い。遅延放出技術においてこれらの薬剤を導入することにより、全身性の吸収はさらに減少し、それゆえに副作用がより低くなるであろう。
【００５１】
ブデソニドの固形の剤型は、カプセル中の球状体として利用できる。前記不活性成分の組成物から、前記生成物は持続性の放出をするように製剤され、そしてその上に、腸溶性のコーティングで被覆されることが考えられる。この製剤から吸収されたブデソニドの全体のうち６８％及び６９％が、飲食状態が健康な８人の被実験者の各人において回腸及び上行結腸にあったことが報告されている。回復に向かわせるために推奨される一日あたりの投薬量は、８週間までの間で、一日朝に一回、９ｍｇである。
【００５２】
プロピオン酸フルチカゾンは、もう一つのステロイド剤候補であり、現在、喘息の管理のために使用されており、クーロン病や潰瘍性大腸炎の治療において、経口投与で使用されている。生物学的利用率が低いために、フルチカゾンは、副作用がまったくない又は最小の副作用で、局所の抗炎症作用を発揮することができることが報告されている。推奨されているフルチガゾンの経口投薬量は非特異的な送達システムでは、１日４回、５ｍｇである。遅延放出システムのために、投与量又は投与の頻度を低くすることが推奨されている可能性がある。
【００５３】
プレドニゾロン  メタスルホ安息香酸ナトリウム（ＰＳＭＢ）はプレドニゾロンの類縁体であり、最近、大腸の送達装置において、過敏性腸症候群疾患の治療の試験が行われている。ＰＳＭＢは非常に極性が高い化合物であり、生物学的利用率が低いために吸収が不十分である。ＰＳＭＢは潰瘍性大腸炎やクーロン病の治療のために、液体潅腸の剤型及び直腸への投与する目的の泡状の剤型で市販されている。推奨されている投薬量は、プレドニゾロン２０ｍｇに相当する量である。プレドニゾロン  メタスルホ安息香酸ナトリウム  １５７ｍｇは、およそ１００ｍｇのプレドニゾロンに相当する。
【００５４】
上記３つのコルチステロイド剤の投与量を低用量から中程度の用量にすると（各々、３、５及び３２ｍｇのブデソニド、フルチカゾン及びＰＳＭＢ）、それらは本発明の前記遅延放出技術の可能な第一の候補となる。１から５０％まで、例えば１０から２０％までの量の薬剤を球状体の核へ充填すると、球状体の質を改善するために、そして、所定の時間後に迅速かつ完全に薬剤の放出を促進するために、球状体化促進剤や崩壊剤のような他の必須な添加物のレベルが高くなることになる。
【００５５】
錠剤やカプセルのような時間が遅延した単一ユニットの剤型の開発はより易しいが、多微粒子やビーズ、球状体のような多ユニットの剤型はとりわけ、
・  最適な流れ
・  効果のある混合
・  効果的なコーティング
・  再生可能なカプセル化及び錠剤化
を含む薬剤としての利点を有すると言われている。
【００５６】
さらに、それらは多くの治療上の利点を提供する。
・  患者の飲食状態という生理学的な条件によって影響されず、胃腸管を均一に通過すること。
・  投薬量のダンピングの危険性がより低くなる。
・  胃腸管への刺激がより少なくなる。
・  吸収部位での薬剤放出がより広い範囲を覆っている。
【００５７】
胃の中の剤型が空になることは生理学的な条件、飲食状態及び、剤型の形、大きさ及び物理的な条件に依存して、大きく変わりうる。
【００５８】
好ましい多ユニットは、押し出して球状体化することによって生産することができ、このことは、当業者にはよく知られている。機械的な崩壊に適した材料を球状体化することは、通常は容易ではないが、それは、それらが湿潤し集団を形成することにより、劇的に膨張及び伸張するからである。ここで、我々は、結合剤として働く重合体及び丸くする薬剤、例えばＨＰＭＣ、ＰＶＰといったものを組み合わせて使用する。結合剤は始めに水に溶解させるか、又は湿潤して集団を形成する前に乾燥して、他の成分を混合させることができる。
【００５９】
表面積：体積の割合が大きい多ユニットにおいて、前記コーティングを崩壊させるのに十分な機械的なストレスを達成することは困難であるが、前記湿潤した球状体の大きさを最大化し、前記乾燥した球状体の大きさを最小化する処理をすることによって克服される。球状体は典型的には直径が０．５から１．５ｍｍであるが、本発明の目的のために、より小さい表面積：体積の割合を達成するためには、さらに大きいサイズの範囲である１．０から２．０ｍｍまでとすることがより好ましい。前記の、さらに大きいサイズの範囲を達成するためには、特に前記膨張剤の存在下において、より大きい押し出し物が必要とされている。したがって、押し出し器の穴の直径がより大きいことが必要であり、例えば、その直径は１．３から２．０ｍｍである（最大限の大きさは３ｍｍであると推定される）。
【００６０】
湿潤して集団を形成しかつ押し出す過程を行った後、重合体を水和／膨張させるために、前記球状体はそれらの最大の大きさで作られる。乾燥により、大きな球状体はより小さい固定化された大きさに収縮する。前記湿潤した球状体が、できる限り最も小さい大きさに収縮することを保証するために、乾燥過程の割合を低くすることは、外被を形成するのを避けるのに必須であり、自然で滑らかな収縮加工を制限することができる。速く乾燥することは、その構造内に大きい空隙を有する、より大きい球状体となる。この後者のケースにおいて、水和、膨張は前記球状体の全体積よりも、むしろ空隙を消費することにより起こるだろう。
【００６１】
前記核の製剤の中に結合剤を含むこと、より大きい直径で押し出すこと、及び前記球状体の最大限の収縮を確実にするという方法で乾燥することによって、我々は独自に前記機械的な崩壊剤を処理し、より大きい単一のユニットと通常は関連している必須の崩壊力を提供することができる。さらに、粘度が高い水溶性重合体及び非水溶性フィルム形成体を組み合わせた新規なコーティングは、まだ前記核の機械的な力によって崩壊させることができる間に、薬剤を放出するまでの遅延を提供する。
【００６２】
従来の押し出して球状体化する技術を、多ユニットの球状体の核を生産するために用いた。ドラム／パンで粒子を形成すること、又はＧｌａｔｔロータリー粒化機／コーティング機のような他の技術、及び薬剤を砂糖のビーズに充填することも、前記球状体の核を製造するために用いることができる。
【００６３】
球状体の核の製造における第一の段階はＧｒａｌ又はＶａｃｔｒｏｎのような、遊星式又は高速せん断攪拌機で、乾燥した状態で前記成分を混合することである。それから、前記乾燥した混合物は前記結合剤（通常は水）を徐々に加えることによって集団を形成する。その後、前記湿潤した集合体は、例えばＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋのような押し出し機を通じて供給される。しかしながら、一組及び二組のスクリューを有する押し出し機、Ｃａｌｅｖａ押し出し機、及びＮｉｃａ（スクリーンタイプ）押し出し機も、前記球状体の核を製造するために等しく使用することができる。前記押し出し物を、例えばＣａｌｅｖａの球状体化機のスピンしている平板の上に置くことにより、前記押し出し物の丸い球状体への成形は達成されるが、Ｎｉｃａのような他の球状体化機を使用することができる。球状体化の時間、球状体化の速度及び充填する重量は、前記球状体の質や収量に影響を及ぼす。前記湿った球状体の核は流動体ベッドドライヤー、例えば、ａｅｒｏｍａｔｉｃで乾燥されるが、オーブン又はマイクロ波のような他の乾燥方法を使用することができる。前記フィルムコーティングの塗布は流動体ベッドドライヤーで噴霧してコーティングすることによって達成される。
【００６４】
前記製造された球状体の核の質、並びに／又は、前記コーティングの質及び均一性における有意な影響を及ぼすことができる因子は下記の通りである。
【００６５】
乾燥状態での混合及び湿潤状態で集団を形成することは、前記内容物の均一性及び前記集団の可塑性にも影響を及ぼす。混合時間、水の量及び前記添加方法は球体化の時間、速度及び充填量と共に、球状体の核の質に関する主要な因子である。
【００６６】
前記球状体の乾燥は、外被の形成を避けるために、低い速度で始めるべきであり、それ故に、高い多孔性かつ低密度の核となる。そして、開始温度を２０から６０℃、好ましくは３０から４０℃とし、次に６０から１００℃、好ましくは４０から８０℃とすることは、前記膨張した核を乾燥するために理想的な条件である。乾燥が速いとその構造内に大きい空隙をもち、より大きい球状体となるという結果となり、その結果、水和による膨張は前記球状体の全体積よりもむしろ前記空隙を消費することで起きるだろう。
【００６７】
前記コーティングする課程では、空気の入り口、その出口及び生成物の温度は前記コーティングの質及び均一性に影響を及ぼす。つまり、空気の入り口、その出口及び生成物の温度は各々、３０から８０℃、好ましくは４０から６０℃、２０から５０℃、好ましくは２０から３５℃、及び２０から４０℃であることが望ましい。
【００６８】
噴霧する空気圧は０．５から３バール、好ましくは１から２バール、流動化する空気体積は５０から３００ｍ３、好ましくは７０から１５０ｍ３、及び噴霧する速度は５から１００、好ましくは１０から７０ｇ／ｍｉｎ／ｋｇ球状体充填量とすることが、効果的で均一なコーティングをするために最適な条件である。
【実施例】
【００６９】
（実施例）
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７０】
（実施例１）
ａ．膨張した球状体の核、バッチコードＦ６６７／１０１：（表１）
下記の成分を乾燥状態で混合し、かつ湿潤状態で粒状化することによって核を製造した。
【００７１】
【表１】
2010150271.tif 000003
【００７２】
精製した水を粒状化するための液体として使用した（１．６９ｋｇ／ｋｇ固体）。
【００７３】
乾燥状態での混合、及び湿潤状態での粒状化は、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ１０高速せん断攪拌機で、各々５及び９分間行われた。粒状化のための液体の使用量は、１．６９ｋｇ／ｋｇ固体であり、３分間以上にわたって序々に加えた。
【００７４】
前記湿潤した集合体の押し出しは、直径１．３ｍｍの穴を有するシリンダーを備えたＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ押し出し機を使用して行った。次に、前記押し出し物は充填量が０．４ｋｇ、かつ８００ｒｐｍ、６分間の条件で運転されたＣａｌｅｖａ  Ｍｏｄｅｌ  １５Ｇ球状体化機を使用して、直径１．３ｍｍの球状体へ球状体化された。
【００７５】
Ａｅａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １の中において、外皮の形成を最小にし、かつ核の十分な収縮を保証するために、乾燥の最初の３０分間、入り口の温度を４０℃として乾燥を行い、それから６０℃で１０５分間、一定の重量となるまで乾燥を続けた。
【００７６】
ｂ．球状体の核の遅延放出コーティング（表２）
【００７７】
【表２】
2010150271.tif 000004
【００７８】
コーティング溶液には、フィルムを形成する（非水溶性重合体）エチルセルロース（ＥＣ）とゲルを形成する（水溶性重合体）ヒドロキシプロプルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の割合が５５：４５のものを使用した。クエン酸トリエチル（可塑剤）、及びメタノール／塩化メチレン（溶媒）を表２の記述にしたがって使用した。
【００７９】
Ａｅａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １液体ベッド噴霧コーティング機を使用することによりコーティングを行った。空気の入り口の温度は５２から５６℃、その出口の温度は３０から３４℃とした。噴霧する空気圧は１．５から１．６バール、噴霧の速度は６から１１ｇ／ｍｉｎとした。前記生成物の充填量は０．３５０ｋｇとした。
【００８０】
前記膨張した核バッチＦ６６７／１０１に、四つの異なるレベルのコーティングを加えた。Ｆ６６９／０６、Ｆ６７１／１７、Ｆ６７１／４７Ａ、及びＦ６７１／４７Ｂは、各々、３．０、４．６、５．５、及び６．６ｋｇのコーティング溶液／球状体ビーズ１．０ｋｇで、コーティングされたものである。
【００８１】
前記４つのバッチにおける薬剤の溶解の速度、及び特性を図２に示す。
【００８２】
前記バッチＦ６７１／４７Ａを製造する操作を繰り返して、バッチＦ６７１／９８Ｃが与えられた。バッチＦ６７１／４７Ｂを製造する操作を繰り返して、バッチＦ６７１／９８Ｄが与えられた。これらのバッチを比較して、それぞれにおける薬剤の溶解の速度及び特性を図７に示す。
【００８３】
（実施例２）
ａ．膨張した球状体の核、バッチコードＦ６６６／５７
【００８４】
【表３】
2010150271.tif 000005
【００８５】
精製した水を粒状化するための液体として、０．７５ｋｇ／ｋｇ固体の量で使用した。
【００８６】
８００ｇのバッチの大きさは、上記表３に従って作られた。すべての製造過程は実施例１の製造過程のとおりにした。
【００８７】
直径１．００ｍｍの押し出し物より作られた球状体の核は、乾燥前において、その膨張は最大限の程度であった。乾燥することで収縮が起き、平均の大きさが１ｍｍ以下である球状体の核が生産された。前記乾燥した球状体の核は、それらの粒子の大きさの分布に応じて二つのロットに分けられた。さらにコーティングをするために、直径が１．８未満から０．９ｍｍである、より大きいロットの球状体の核を選択した。バッチＦ６６６／５７である直径が０．９ｍｍ未満の微細なロットの球状体の核に、０．５％のステアリン酸マグネシウム、及びタルクを混合した。次に、前記混合した球状体の核を、５ｍｍの通常の凹型錠剤へ圧縮した。
【００８８】
ｂ．圧縮した球状体の核の遅延放出コーティング（表４）
【００８９】
【表４】
2010150271.tif 000006
【００９０】
バッチＦ６６６／５７の直径が０．９ｍｍ未満の微細な球状体の核に、０．５％のステアリン酸マグネシウム及びタルクを混合した。次に前記混合した球状体の核を５ｍｍの通常の凹型錠剤へ圧縮した（Ｆ６６６／７４）。エチルセルロース：ＨＰＭＣ（６０：４０）のコーティング溶液を、三つの異なるレベルである１．０、２．０、及び３．０ｋｇ／錠剤１．０ｋｇで、前記圧縮した球状体の核をコーティングするために使用し、コーティングされた核のバッチコードは各々、Ｆ６６６／７７Ａ、Ｆ６６６／７７／Ｂ、及びＦ６６６／７７Ｃとした。
【００９１】
ｃ．球状体の核の遅延放出コーティング（表５）
【００９２】
【表５】
2010150271.tif 000007
【００９３】
より大きな前記Ｆ６６６／５７の球状体の核を、例えば６０：４０（ＥＣ：ＨＰＭＣ）と同様にコーティングした。４．０ｋｇ及び６．０ｋｇのコーティング溶液／１．０ｋｇ球状体の核という二つのコーティングレベルをＦ６６６／９８、及びＦ６６６／１０６に各々適用した。
【００９４】
前記バッチの溶解の結果（図３及び４）は、明らかにコーティングのレベルに対する表面積／体積の有意な効果を、及び、それゆえに、その薬剤の放出の速度における表面積／体積の有意な効果を示している。
【００９５】
（実施例３）
実施例３は、薬剤として塩酸ジルチアゼム及び改変された放出コーティングを含む、迅速に薬剤を放出する浸透性の球状体の核からなる。
【００９６】
ａ．浸透性の球状体の核Ｆ６６６／１８（表６）
【００９７】
【表６】
2010150271.tif 000008
【００９８】
精製した水０．６８ｋｇ／ｋｇ固体を粒状化するために使用した。
【００９９】
球状体の核８００ｇのバッチは、１５％の浸透剤である塩化ナトリウム、２０％の薬剤充填量、及び６５％の球状体化促進剤である微結晶セルロースで作られた（Ｆ６６６／１８）。製造の過程は実施例１のとおりにした。
【０１００】
乾燥状態での混合、及び湿潤状態での粒状化は、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌｌ  １０高速せん断攪拌機で各々、５及び６分間、行った。塑造（押し出すこと）は、直径１．０ｍｍの穴を有するシリンダーを備え付けたＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ押し出し機を使用して行った。押し出したものを次に、平均の大きさが１ｍｍである球状体に球状体化した。
【０１０１】
乾燥はＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １で、入り口の温度は６０℃で、１０５分間、一定の重量となるまで行った。
【０１０２】
ｂ．遅延放出コーティング（表７）
【０１０３】
【表７】
2010150271.tif 000009
【０１０４】
コーティング溶液において、フィルムを形成する非水溶性重合体エチルセルロース（ＥＣ）とゲルを形成する水溶性重合体ヒドロキシプロプルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の割合が６０：４０のものを使用した。クエン酸トリエチル（可塑剤）、及びメタノール／塩化メチレンを上記表７の処方にしたがって使用した。
【０１０５】
合計で、１．４及び４．２ｋｇのコーティング溶液／１．０ｋｇ球状体の核を、各々、Ｆ６６６／４６、及びＦ６６６／６５に使用した。
【０１０６】
低いコーティングのバッチ（Ｆ６６６／４６）の、ほとんど全ての薬剤が最初の１時間で放出された一方で、高いレベルのコーティングのバッチ（Ｆ６６６／６５）では、２時間遅延した後に、本発明によって必要とされている迅速な薬剤の放出が見られた（図５）。
【０１０７】
（実施例４）
ａ．膨張した球状体の核：（表８）Ｆ６６７／４３
【０１０８】
【表８】
2010150271.tif 000010
【０１０９】
バッチの大きさが８００ｇである球状体の核の一つのバッチ（Ｆ６６７／４３）を、３０％（重量／重量）の低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−２０）、１０％（重量／重量）の塩酸ジルチアゼム、０．５％の高粘度等級のＨＰＭＣ、及び５９．５％のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１から製造した。二つの異なるコーティング溶液でコーティングするために、製造されたバッチを二つの等しいサブ−バッチに分割した。二つの異なったコーティング溶液を塗布することにより、同じ条件下で各々のサブ−バッチを別々にコーティングした。
【０１１０】
ｂ．球状体の核の遅延放出コーティング（６０：４０）：（表９）
【０１１１】
【表９】
2010150271.tif 000011
【０１１２】
第１のバッチ（Ｆ６６７／５０）を、上記に示されたコーティング溶液によってコーティングした。コーティング溶液を、フィルムを形成する非水溶性重合体（エチルセルロース）とゲルを形成する重合体（高粘度等級のＨＰＭＣ）の割合が６０：４０で作成した。合計で４．０ｋｇのコーティング溶液／１．０ｋｇ球状体の核を加えた。
【０１１３】
ｃ．球状体の核の遅延放出コーティング（５０：５０）：（表１０）
【０１１４】
【表１０】
2010150271.tif 000012
【０１１５】
第２のバッチではフィルムを形成する高分子の割合をより低くし、フィルムを形成する非水溶性重合体（エチルセルロース）とゲルを形成する重合体（高粘度等級）の割合が５０：５０で、同一の条件下でコーティングした。前記と同様のレベルのコーティングを適用し、すなわち、合計で４．０ｋｇのコーティング溶液／１．０ｋｇ球状体の核とした。
【０１１６】
薬剤の放出の速度及び特性は、前記二つのバッチで有意に異なっていた。フィルムを形成する重合体（エチルセルロース）の割合がより高いほど、同じコーティングの量において、観察された薬剤の遅延放出時間がより長くなることが観察された（図６）。Ｆ６６７／５０に対して、さらにコーティング溶液を１．５ｋｇ余分に加えてコーティングしたＦ６６７／７６生成物の膨張、及び機械的な崩壊を図１：ｉ、及び１：ｉｉの顕微鏡写真に示した。前記顕微鏡写真は、５０ｍｌの精製水中で、室温下穏やかに攪拌し、水和している多ユニットを撮ったものであり、
Ａは乾燥した球体；
Ｂは水で洗浄した乾燥した球体；
Ｃは水に入れてから１５分経過したもの；
Ｄは水に入れてから４５分経過したもの；
Ｅは水に入れてから７５分経過したもの；
Ｆは水に入れてから９０分経過したもの；
Ｇは水に入れてから１８０分経過したもの；
Ｈは水に入れてから１８０分経過したものを乾燥させたもの；
Ｉは水に入れてから２４０分経過したもの；
Ｊは水に入れてから３３０分経過したもの；
Ｋは水に入れてから２４時間経過したものを乾燥させたもの
である。
【０１１７】
（実施例５）
５−アミノサリチル酸のコーティングされた球状体の製剤を、大腸へ送達するために作成した。
【０１１８】
前記球状体の成分は以下の通りである：
％（重量／重量）
５−アミノサリチル酸                                      ５０．０
微結晶セルロース  Ｐｈ．Ｅｕｒ
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１                                  ２４．７５
ＨＰＣ  ＬＨ２０                                          ２４．７５
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ                                      ０．５
精製水  Ｐｈ．Ｅｕｒ                                      十分な量
【０１１９】
これらの成分から球状体を、前記実施例と似た方法で作成する。前記球状体に下記の成分を使用して、前記球状体に遅延放出コーティングを与える。
％（重量／重量）
エチルセルロース  Ｎ１０  ＵＳＮＦ                    ４．０３
メトセル  Ｋ１００Ｍ                                  ３．３０
クエン酸トリエチル                                    ０．２２
塩化メチレン                                          ３７．０７
メタノール  ＢＰ  １９７３                            ５５．３８
【０１２０】
前記遅延放出コーティングを有する球状体に、次に下記の成分を用いて腸溶性のコーティングを与える。
重量
オイドラギット  Ｌ３０Ｄ−５５  ＵＳＮＦ（３０％固体）    ２４．１
クエン酸トリエチル  ＵＳＮＦ                              １．４０
タルク  Ｐｈ  Ｅｕｒ                                      ２．４０
精製水  Ｐｈ  Ｅｕｒ                                      ２０．７
【０１２１】
水を適切な容器に入れ、塊がなく分散させるために、高速攪拌機／乳化機を使用して、タルク及びクエン酸トリエチルをゆっくり加える。オイドラギット懸濁液を０．２５ｍｍのふるいを使用してふるい、高速パドル型攪拌機を使用して混合する。次に、前記混合物を前記塊のない分散物に徐々に加え、コーティングの過程の間混合し続ける。
【０１２２】
（実施例６）
実施例１から４までと似た方法で、睡眠活性のある製剤を、５から１０ｍｇのゾルピデム酒石酸塩及び７．５から１５ｍｇゾルピクロンを用いて製造し、薬剤放出開始の前に２から３時間遅延させる。
【０１２３】
（実施例７）
大腸への送達のために、５−アミノサリチル酸（５ＡＳＡ）の製剤において更なる工程を行った。
【０１２４】
球状体化促進剤である微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、崩壊促進剤である低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２０）、及び結合剤である高粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と共に核に、５０から６０％の５ＡＳＡを充填した。結合剤が低いレベル（１．０％以下）であることは、球状体の質を改善するために必要とされている。いくつかのバッチの核を製造し、個々に異なるコーティング溶液でコーティングした。ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの両方と、さらにそれら二つの併用も検討した。エチルセルロース（ＥＣ）とＨＰＭＣの割合が４０：６０、５０：５０、及び６０：４０であるコーティング溶液について、試験を行った。さらに、一つの核のバッチを、それらの粒子の大きさに応じて三つのサブバッチに分配することにより分割した。その選ばれた三つのバッチは、１．４ｍｍから１．６ｍｍ、１．６ｍｍから２．０ｍｍ及び２．０ｍｍ以上だった。
【０１２５】
前記核の処方及び薬剤放出コーティング溶液の処方のいくつかの例を、最終的な球状体生成物からの薬剤の放出とともに、下記に提示する。
Ａ−薬剤充填量が５０％、異なるレベルでコーティングされた球状体の核
核の処方
（Ｆ６７６／３０）
材料                        重量
５ＡＳＡ                    ５０．０
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１    ２５．７５
ＨＰＣ  ＬＨ２０            ２４．７５
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ        ０．５
コーティングの処方＊
（Ｆ６７６／４９Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ６７６／５９）
材料                    ％（重量／重量）
エチルセルロース        ４．０３
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ    ３．０３
クエン酸トリエチル      ０．２２
塩化メチレン            ３７．０７
＊理論的な重量の増加は、Ｆ６７６／４９Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＦ６７６／５９において、それぞれ５．７、１１．３、１３．７、１７．６％（重量／重量）である。
Ｂ−薬剤充填量が６０％、異なる等級のＨＰＭＣを使用した球状体の核
核の処方
（Ｆ６７６／６６）
材料                          ％（重量／重量）
５ＡＳＡ                      ６０．０
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１      １９．７５
ＨＰＣ  ＬＨ２０              １９．７５
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ          ０．５
メタノール                    ６２．３４
コーティングの処方
（Ｆ６７６／７２Ｂ、Ｆ６７６／９５Ｂ、Ｆ６７６／１０５Ｂ）
材料                              ％（重量／重量）
エチルセルロース          ４．０      ４．０      ４．０
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ      ４・０      ２．０      −
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ          −          ２．０      ４．０
クエン酸トリエチル        ０．２４    ０．２４    ０．２４
塩化メチレン              ３０．０    ３０．０    ３０．０
メタノール                ６１．８    ６１．８    ６１．８
２７％（重量／重量）の、同じ理論的な重量の増加でコーティングされた。
Ｃ−粒子の大きさの分布の相違
核の処方
（Ｆ６７６／５８）
材料                          ％（重量／重量）
５ＡＳＡ                      ６０．０
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１      ９．７５
ＨＰＣ  ＬＨ２０              ２９．５
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ          ０．７５
コーティングの処方
（Ｆ６８７／５９（１．６ｍｍ以上から２．０ｍｍ以下）、Ｆ６８７／６６（２．０ｍｍ以上）、Ｆ６８７／７３（１．４ｍｍ以上から１．６ｍｍ以下）
材料                            ％（重量／重量）
エチルセルロース                ３．５１
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ            ３．５１
クエン酸トリエチル              ０．２１
塩化メチレン                    ３０．２６
メタノール                      ５５．３８
Ｄ−薬剤充填量が６０％、遅延放出（ＤＲ）、及び腸溶性コーティング（ＥＣ）でコーティングされた球状体の核
核の処方
（Ｆ６８７／５８Ａ）
材料                          ％（重量／重量）
５ＡＳＡ                      ６０．０
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１      ９．７５
ＨＰＣ  ＬＨ２０              ２９．５
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ          ０．７５
ＤＲの処方
（Ｆ６８７／８３）
材料                                ％（重量／重量）
エチルセルロース                    ３．５１
ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ                ３．５１
クエン酸トリエチル                  ０．２１
塩化メチレン                        ３０．２６
メタノール                          ６２．３４
ＥＣの処方
（Ｆ６７６／８１Ａ）
オイドラギット  Ｌ３０Ｄ−５５      ４９．６
クエン酸トリエチル                  ２．３
タルク                              ４．９
水                                  ４３．１
【０１２６】
放出された５ＡＳＡの放出（重量／重量）％の経時変化を、種々の生成物において測定し、結果をプロットしたものを図８から図１０に示す。図１１にｐＨ１．２及びｐＨ６．８における溶解特性を示す。
【０１２７】
（実施例８）
ブデソニド、フルチカゾン、及びプレドニゾロン  メタスルホ安息香酸ナトリウムのようなステロイド剤の、典型的な処方は下記の通りである。
球状体の核：
％（重量／重量）
ステロイド剤（活性化状態）                      １−５０．０
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（球状体化促進剤）      ３０−７０
ＨＰＣ  ＬＨ２０（崩壊剤）                      ３０−７０
高粘度等級のＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ（結合剤）      ０−１
コーティング溶液：
％（重量／重量）
フィルムを形成する非水溶性重合体：
ゲルを形成する水溶性重合体
４０：６０    ５０：５０    ６０：４０
エチルセルロース                            ３．２        ４．０        ４．８
高粘度等級のＨＰＭＣ
Ｋ１００Ｍ／Ｋ４ｍ                          ４．８        ４．０        ３．２
クエン酸トリエチル                         ０．２４      ０．２４      ０．２４
塩化メチレン                               ３０．０      ３０．０      ３０．０
メタノール                                 ６１．８      ６１．８      ６１．８
【図１】
2010150271.tif 000013
【図２】
2010150271.tif 000014
【図３】
2010150271.tif 000015
【図４】
2010150271.tif 000016
【図５】
2010150271.tif 000017
【図６】
2010150271.tif 000018
【図７】
2010150271.tif 000019
【図８】
2010150271.tif 000020
【図９】
2010150271.tif 000021
【図１０】
2010150271.tif 000022
【図１１】
2010150271.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成22年3月1日(2010.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与後の薬剤の送達において遅れをもたらす遅延放出医薬組成物であって、前記組成物は多微粒子の多ユニットの剤型であり、前記組成物の各ユニットが薬剤及び崩壊剤を含む核、並びに水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体の混合液から形成される調節膜のコーティングを前記核の上にさらに含み、前記組成物は、１から６時間の遅延時間内に前記薬剤の１０％以下を放出し、そして、前記遅延時間を過ぎた後、１から６時間の間の迅速な放出により前記薬剤の９０％以上を放出することを特徴とする、遅延放出医薬組成物。
【請求項２】
前記崩壊剤は水和により膨張する能力を持つ重合体、及び前記膜内部に浸透内圧を生じることができる化合物から選ばれたことを特徴とする、請求項１記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項３】
前記崩壊剤は低置換のヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はカルボマーのうち、一つまたはそれ以上を含むことを特徴とする、請求項２記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤は、電解物、糖、又は多価アルコールを一つまたはそれ以上含むことを特徴とする、請求項２記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項５】
前記核は賦形剤を一つまたはそれ以上含むことを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項６】
前記核は球状体であり、かつ球状体化促進剤を含むことを特徴とする、請求項５記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項７】
前記球状体化促進剤は微結晶セルロースであることを特徴とする、請求項６記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項８】
前記球状体はさらに結合剤を含むことを特徴とする、請求項６又は７記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項９】
前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項８記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬剤の量が０．１から５００ｍｇであることを特徴とする、請求項１乃至９のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１１】
前記調節膜のコーティングの、水溶性のゲルを形成する重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１２】
前記水溶性のゲルを形成する重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１１記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１３】
前記調節膜のコーティングの、非水溶性のフィルムを形成する重合体はアルキルセルロースであることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１４】
前記アルキルセルロースはエチルセルロースであることを特徴とする、請求項１３記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１５】
前記遅延時間は１から２時間である、請求項１記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１６】
前記遅延時間を過ぎたのち、１から４時間の放出時間の間に、薬剤の９０％以上を放出することを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１７】
前記薬剤は、催眠薬、抗炎症薬、ステロイド剤、駆虫薬、抗真菌剤、抗がん剤、タンパク質、ペプチド、セミカルバゾン、Ｈ２−ブロッカー、喘息薬、ベータ−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、及び鎮吐薬からなる群より選ばれたことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤と崩壊剤の混合物を含む核を、水溶性のゲルを形成する重合体及び非水溶性のフィルムを形成する重合体の混合物でコーティングすることを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれか一つの請求項に記載の遅延放出医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
投与後に放出を遅延させるために薬剤送達を調節する方法であって、多微粒子の多ユニットの剤型であって、各ユニットが、核を提供するために薬剤を崩壊剤と共に処方し、水溶性のゲルを形成する重合体並びに非水溶性のフィルムを形成する重合体からなる調節膜で前記核をコーティングすることによって調整されたものである剤型に薬剤を処方し、前記組成物は、１から６時間の遅延時間内に前記薬剤の１０％以下を放出し、そして、前記遅延時間を過ぎた後、１から６時間の間の迅速な放出により前記薬剤の９０％以上を放出することを特徴とする、投与後に放出を遅延させるために薬剤送達を調節する方法。
【外国語明細書】
2010150271.tif 000024
2010150271.tif 000025
2010150271.tif 000026
2010150271.tif 000027
2010150271.tif 000028
2010150271.tif 000029
2010150271.tif 000030
2010150271.tif 000031
2010150271.tif 000032
2010150271.tif 000033
2010150271.tif 000034
2010150271.tif 000035
2010150271.tif 000036
2010150271.tif 000037
2010150271.tif 000038
2010150271.tif 000039
2010150271.tif 000040
2010150271.tif 000041
2010150271.tif 000042
2010150271.tif 000043
2010150271.tif 000044
2010150271.tif 000045
2010150271.tif 000046
2010150271.tif 000047
2010150271.tif 000048
2010150271.tif 000049
2010150271.tif 000050
2010150271.tif 000051
2010150271.tif 000052
2010150271.tif 000053
2010150271.tif 000054
2010150271.tif 000055
2010150271.tif 000056
2010150271.tif 000057
2010150271.tif 000058
2010150271.tif 000059
2010150271.tif 000060
2010150271.tif 000061
2010150271.tif 000062
2010150271.tif 000063
2010150271.tif 000064
2010150271.tif 000065
2010150271.tif 000066
2010150271.tif 000067
2010150271.tif 000068
2010150271.tif 000069