(57)【要約】      （修正有）【課題】ジェネレーターを使用した放射性核種の調製のための物質であって、ジェネレーターにおいて、固定相として用いることができる担体に放射性核種が結合することができ、また、調製される放射性核種が、高い純度を有し、不純物を含まない、ジェネレーターを使用した放射性核種の調製のための物質、及び対応するジェネレーターならびに調製方法を提供する。【解決手段】放射性親核種を担体に結合させるための分子であって、放射性親核種を結合させるための少なくとも１つの官能基と、担体との無極性結合を確立するために適切な分子部分とを含む、放射性親核種を担体に結合させるための分子。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性親核種を担体に結合させるための分子であって、
放射性親核種を結合させるための少なくとも１つの官能基と、
担体との無極性結合を確立するために適切な分子部分と
を含む、放射性親核種を担体に結合させるための分子。
【請求項２】
放射性親核種がガリウム６８に壊変するゲルマニウム６８を含む、請求項１記載の分子。
【請求項３】
官能基がヒドロキシル基、好ましくはフェノール性ヒドロキシル基を含む、請求項１又は２記載の分子。
【請求項４】
官能基がピロガロール又はカテコールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の分子。
【請求項５】
分子部分が疎水性である、請求項１〜４のいずれか１項記載の分子。
【請求項６】
疎水性分子部分が、
−  芳香族又は複素環式芳香族の部分、
−  ３個を超える炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪酸、
−  ３個を超える炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキル鎖、例えば、オクチル、デシル基又はオクタデシル基等
からなる群より選択される、請求項５記載の分子。
【請求項７】
分子が、２，３−ジヒドロキシナフタレン及びドデシル３，４，５−トリヒドロキシベンゾアートからなる群より選択される有機分子である、請求項１〜６のいずれか１項記載の分子。
【請求項８】
担体が、樹脂及びシリカゲルを含む有機担体及び無機担体からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の分子。
【請求項９】
無極性結合により担体に結合している請求項１〜８のいずれか１項記載の分子を含む、固定相として使用するための担体。
【請求項１０】
−  請求項１〜８のいずれか１項記載の分子、
−  無極性結合により分子が結合している担体、及び
−  官能基を介して分子に結合している親核種、特にゲルマニウム６８
を含む放射性娘核種、特にガリウム６８のためのジェネレーター。
【請求項１１】
放射性娘核種の調製方法であって、
−請求項１〜８のいずれか１項記載の分子が結合している担体であって、分子は、無極性結合により担体に結合している担体、及び親核種を含むジェネレーターを提供する工程と、
−  娘核種を溶出する工程と
を含む、放射性娘核種の調製方法。
【請求項１２】
ジェネレーターに、担体として分子でコーティングされたシリカゲルを充填することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
担体を溶液中の親核種と接触させることを含む、請求項１１又は１２記載の方法。
【請求項１４】
親核種がガリウム６８に壊変するゲルマニウム６８を含む、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
純粋なガリウム６８を調製するための請求項１〜８のいずれか１項記載の分子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不活性な担体の表面を機能化するための分子、及びジェネレーターでの高純度な放射性核種の調製における使用に関する。本発明は特に、放射性親核種、特にゲルマニウム６８を担体に結合するための分子に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性核種、特に、陽電子放射体は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）に使用される。患者のＰＥＴ検査において、弱い放射性の陽電子放射体で標識された物質、例えば、生体分子等の分布が、その陽電子放射体の放射性壊変により、検知器を用いて生体内において可視化される。
【０００３】
生体分子は、生物体の正常な代謝に関与し、その過程で、とりわけ腫瘍細胞に堆積するので、ＰＥＴは腫瘍細胞を識別するために利用することができる。
【０００４】
ＰＥＴに好ましい放射性核種の１例は、ガリウム６８であり、これは、ゲルマニウム６８／ガリウム６８放射性核種ジェネレーター系（１、２）を用いて得ることができる。同位体元素ガリウム６８は、半減期が６７．６３分間で、陽電子を放出して壊変する。その物性及び化学性のために、ガリウム６８は、核検診に極めて適している。その短い半減期のために、生体分子を放射性同位元素を使って標識することに特に適している。
【０００５】
ガリウム６８は、半減期２７０．８日で壊変する親核種ゲルマニウム６８からの放射性壊変により生成することができる。
【０００６】
ジェネレーターの中で、ゲルマニウム６８は、不活性な担体の不溶性マトリックスに結合し、そこで、ゲルマニウムの連続的な壊変によって、ガリウム６８が絶えず形成され、溶媒での溶出によってジェネレーターから抽出し得る。
【０００７】
放射性薬物の標識化に使用される放射性核種は、高い品質基準を満たさなければならない。特に、生成される放射性核種は、高い純度を有していなければならず、また、金属不純物を含んではならない。競争反応のために、これらが放射性薬物の標識化に悪影響を与え、技術的に達成可能な収率を低減させ得るからである。（３−５）
【０００８】
公知のゲルマニウム６８／ガリウム６８ジェネレーター系は、固定相の担体として、例えば、ＴｉＯ２、ＳｎＯ２、Ａｌ（ＯＨ）３等の無機イオン交換物質を使用する。しかし、不都合なことに、これらと共に抽出されるガリウム６８は、金属不純物を含有するので、最初の溶出液は、放射性薬物に使用する前に精製が必要となる（４、５）。
【０００９】
無機イオン交換物質に代わる選択肢として、ジェネレーターは、官能基の助けによってゲルマニウムに対して高い親和性を有する個々の分子が結合している有機ポリマーを担体として使用する。このような分子は、例えば、フェノール性ヒドロキシル基を介してゲルマニウムと安定な錯体を形成する、ピロガロール又はカテコールであってもよい（図１Ａ）（６）。
【００１０】
公知のゲルマニウム６８／ガリウム６８ジェネレーターにおいて、使用される担体は、ピロガロールとホルムアルデヒドとから調製される樹脂である（４−７）。ゲルマニウムに特異的な樹脂の調製の間、ピロガロールはホルムアルデヒドと共重合して担体上に固定される。しかし、これらの材料及びジェネレーター系の利用可能性は限られている。
【００１１】
よって、有機ポリマーに基づく上記のゲルマニウム６８／ガリウム６８ジェネレーターでは、ガリウム６８は、濃縮された酸の溶液としてしか入手することができない（３−６Ｍ）。これは、放射性薬物として使用する前に、溶出液の再処理が必要となる。
【００１２】
さらに、ピロガロール／ホルムアルデヒド樹脂を合成する方法は、技術的に難しく高価である。さらに、ホルムアルデヒドマトリックスの主成分は有毒であるため、注入可能な放射性薬物の調製には、さらなる精製工程が必要となる。
【００１３】
本発明の目的は、ジェネレーターを使用した放射性核種の調製のための物質であって、ジェネレーターにおいて、固定相として用いることができる担体に放射性核種が結合することができ、また、調製される放射性核種が、高い純度を有し、不純物を含まない、ジェネレーターを使用した放射性核種の調製のための物質、及び対応するジェネレーターならびに調製方法を提供することであった。
【００１４】
その目的は、請求項１に記載の特徴を有する分子によって達成された。
【００１５】
本発明によれば、放射性親核種を担体に結合させるための分子が提供され、これは放射性親核種を結合させるための少なくとも１つの官能基と、担体との無極性結合を確立するために適切な分子部分とを含む。
【００１６】
ジェネレーター中の娘核種を溶出するために使用することができる水溶液中の放射性親核種は、担体との無極性結合によって担体材料から分離することができない。このため、溶出液の汚染を防ぎ、続く溶出のためのジェネレーターの寿命を延ばすことが可能である。
【００１７】
放射性親核種は、ガリウム６８に壊変するゲルマニウム６８を含んでいてもよい。このため、実質的に不純物、特に金属不純物なしで、高い純度を有し、好ましくは放射性薬物における使用の前に、追加的な調製工程が必要でない、高純度のガリウム６８の調製が可能な、ゲルマニウム６８／ガリウム６８ジェネレーターのための担体を提供することができる。達成することができる純度は、好ましくは１ppm未満、不純物が、好ましくは１００ppb未満、特に好ましくは１０ppb未満、さらには、１ppb未満である。
【００１８】
１つの実施態様によれば、親核種を結合させるための官能基は、ヒドロキシル基を含み、好ましくはフェノール性ヒドロキシル基である。分子は、複数の官能基、例えば、２つ又は３つ以上の官能基を含んでいてもよい。ゲルマニウムに対して高い親和性を有する官能基の助けを受けて、液相からゲルマニウムを定量的に吸着することができるので、ゲルマニウム分子との安定な錯体を形成することができる。
【００１９】
好ましい実施態様によれば、親核種はゲルマニウム６８であり、官能基は、ピロガロール又はカテコールである。
【００２０】
さらに好ましい実施態様によれば、担体との無極性結合を確立するのに適した分子部分は、疎水性である。疎水性の分子部分を用いて、分子は、無極性結合を介して不活性な担体に結合するか、又はその上に固定されることができるので、とりわけ、水溶液中で分子及びそこに結合する親核種が溶解することが防止される。
【００２１】
対照的に、１つ以上のゲルマニウムに特異的な官能基、例えば、カテコール及びピロガロール等を有する公知の化合物は、水溶液における可溶性が高い。その結合が、水溶液を用いたジェネレーターからの娘核種の抽出に耐えるように、カテコール及びピロガロールを不活性な担体に直接結合させることができない。カテコール及びピロガロールの水への溶解度は、それぞれ、４５０g/l及び４００g/lである。
【００２２】
少なくとも１つのゲルマニウムに特異的な官能基に加えて、疎水性の分子部分を追加的に有する分子の誘導体を用いて、水に対する不溶性を達成することができる。
【００２３】
さらに好ましい実施態様によれば、疎水性の分子部分は、以下：
（ｉ）芳香族及び複素環式芳香族の部分、例えば、ベンゼン、ナフタレン、キノリン等、
（ii）３個を超える、好ましくは３〜２０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪酸、
（iii）３個を超える、好ましくは３〜２０個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキル鎖、例えば、オクチル、デシル、又はオクタデシル基等
からなる群より選択される。
【００２４】
好ましい実施態様によれば、分子は、２，３−ジヒドロキシナフタレン及びドデシル３，４，５−トリヒドロキシベンゾアートからなる群より選択される有機分子である。
【００２５】
さらに好ましい実施態様によれば、担体は、有機担体及び無機担体、例えば、シリカゲル等からなる群より選択される。
【００２６】
本発明は、さらに、上記の実施態様のいずれかに記載の本発明による少なくとも１つの分子であり、無極性結合を介して担体に結合している分子を含む固定相として使用するための担体を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、上記の実施態様のいずれかに記載の本発明による分子、分子が無極性結合を介して結合している担体、及び官能基を介して分子に結合する親核種、特にゲルマニウム６８を含む、放射性娘核種、特にガリウム６８のジェネレーターを提供する。
【００２８】
本発明は、さらに、放射性娘核種を調製する方法であって、下記工程：上記の実施態様のいずれかに記載の本発明による分子が結合している担体であって、分子は無極性結合を介して担体に結合している担体、及び親核種を含むジェネレーターを提供する工程と、娘核種を溶出する工程とを含む、放射性娘核種を調製する方法を提供する。
【００２９】
本発明によるジェネレーターを使用することにより、ジェネレーターからの金属不純物及び他の残留物の混入を実質的に回避することができる、極めて高い純度を有するガリウム６８を調製することができる。ジェネレーターは、低コストで、かつ費用効率の高い方法で調製することができる。
【００３０】
さらに好ましい実施態様によれば、本方法は、ジェネレーターに、担体としてシリカゲルを充填することを含み、このシリカゲルに分子が適用される。
【００３１】
さらにもう１つの実施形態によれば、本方法は、担体を、溶液中の親核種と接触させることを含む。適切な溶剤は、以下の物質である：水、水性酸、溶液、塩溶液、例えば緩衝液、アルコール、エーテル等を主成分とした有機溶液。
【００３２】
さらに好ましい実施態様によれば、親核種は、ガリウム６８に壊変するゲルマニウム６８を含んでいてもよい。
【００３３】
最後に、本発明は、上記の実施態様のいずれかに記載された、純粋なガリウム６８の調製のための分子の使用を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１ａ】ゲルマニウムに特異的な官能基を有する化合物としての、カテコール（図１ａ）の構造式を示す。
【図１ｂ】ゲルマニウムに特異的な官能基を有する化合物としての、ピロガロールの構造式を示す。
【図２ａ】本発明による分子の例（例えば２，３−ジヒドロキシナフタレン（図２ａ））の構造式を示す。
【図２ｂ】本発明による分子の例（例えばドデシル３，４，５−トリヒドロキシベンゾアート）の構造式を示す。
【実施例】
【００３５】
不活性なシリカゲルを図１ｂに示される構造式を有するドデシル３，４，５−トリヒドロキシベンゾアートでコーティングすることによって、ゲルマニウムに特異的な樹脂を調製した。樹脂は、小さいクロマトカラムを調製するために使用した。次いで、２０〜１２５０ＭＢｑの範囲で活性を有する放射性核種ゲルマニウム６８を含む水溶液を、ポンプでカラムに通した。この工程の間、ゲルマニウム６８は、カラムに定量的に吸着された。
【００３６】
次いで、ゲルマニウム６８を充填したカラムを使用して、短命のガリウム６８を調製した。担体に吸収されたゲルマニウム６８によって生成したガリウム６８を繰り返し溶出することができた。ガリウム６８の溶出は、２．５ｍｌまでの低容量を有する弱塩酸溶液（０．０５Ｍ  ＨＣｌ）で行った。親核種ゲルマニウム６８の漏出は、１×１０−４〜３×１０−３％の範囲であった。ガリウム６８は、直接、その後の化学的な再処理なしに、ガリウム６８放射性薬物の調製に使用することができた。
【００３７】
【表１】
2010195777.tif 000002
【図１ａ】
2010195777.tif 000003
【図１ｂ】
2010195777.tif 000004
【図２ａ】
2010195777.tif 000005
【図２ｂ】
2010195777.tif 000006
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010195777.tif 000007
2. Detailed Description of Invention
2010195777.tif 000008
2010195777.tif 000009
2010195777.tif 000010
2010195777.tif 000011
2010195777.tif 000012
2010195777.tif 000013
2010195777.tif 000014
2010195777.tif 000015
2010195777.tif 000016
1.Claims
2010195777.tif 000017
2010195777.tif 000018
2010195777.tif 000019
1. Abstract
2010195777.tif 000020
2. Representative Drawing
None
2010195777.tif 000021