(57)【要約】【課題】   試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法およびその装置の提供。【解決手段】 本発明は、マイクロテスラ磁場において磁束トランスを介して高臨界温度（高Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）磁束計を用いた高分解能プロトン核磁気共鳴およびイメージング（ＮＭＲ／ＭＲＩ）の方法及びその装置を提供する。ＳＱＵＩＤと入力コイルの両方が、環境雑音をシールドし、ＳＱＵＩＤを安定した動作状態にする超伝導容器内に設置される。本発明はまた、試料がＳＱＵＩＤ検出器から遠くにあってもＮＭＲ信号を維持できるという利点を提供する。【選択図】  図１
2010256318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、 
（ａ） ミリテスラ磁場で試料の核スピンを前分極させる、
（ｂ） 高臨界温度（高Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）磁束計で検出コイルと入力コイルを含む磁束トランスを介しマイクロテスラ磁場で前記試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出する、
という手順を含み、そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置されることを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前記検出磁場が約２００μＴから約１μＴの範囲にあることを特徴とする、試料の
核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前分極磁場が、約１０ｍＴまたは１０ｍＴ以上の範囲にあることを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前記超伝導容器が超伝導Ｂｉ２Ｓｒ２Ｃａ２Ｃｕ３Ｏｙから成ることを特徴とする、
試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前記高Ｔｃ ＳＱＵＩＤベースのＮＭＲ磁束計が、電磁シールド室内に設置されるこ
とを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前記試料がさらにＮＭＲコントラストを増強するため、磁性ナノ粒を造影剤として前記試料に導入できることを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する
方法。
【請求項７】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、そのうち、前記ＳＱＵＩＤの出力が増幅・積分された後、前記超伝導容器内のＳＱＵＩＤの入
力コイル近くに配置された帰還コイルに帰還されることを特徴とする、試料の核磁気
共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、さらに検出されたＮＭＲ信号からイメージを形成することにより試料の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を実行する、という手順を含むことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法であって、さらにＮＭＲ信号からJ結合情報を取得する、という手順を含むことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法。
【請求項１０】
試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、 
（ａ）試料の核スピンを前分極させるためのミリテスラ磁場を提供する前分極コイル、
（ｂ）検出コイルと入力コイルを含み、そのうち前記検出コイルが前分極コイルに嵌装された磁束トランス、
（ｃ）前記試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出するための高臨界温度（Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）磁束計を含み、
そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置されたことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、そのうち、前記検出磁場が約２００μＴから約１μＴの範囲にあり、前記前分極磁場が約１０ｍＴまたは１０ｍＴ以上の範囲にあることを特徴とする、試料の核磁気共鳴（
ＮＭＲ）を検出する装置。
【請求項１２】
請求項１０に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、そのうち、前記超伝導容器が超伝導Ｂｉ２Ｓｒ２Ｃａ２Ｃｕ３Ｏｙから成ることを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置。
【請求項１３】
請求項１０に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、そのうち、前記高Ｔｃ ＳＱＵＩＤベースのＮＭＲ磁束計が電磁シールド室内に設置されたことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置。
【請求項１４】
請求項１０に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、さらに検出されたＮＭＲ信号からイメージを形成することにより試料の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を実行する手段を含むことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置。
【請求項１５】
請求項１０に記載の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置であって、さらにＮＭＲ信号からJ結合情報を取得する手段を含むことを特徴とする、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に関し、特に、磁束トランスと組み合わせた高臨界温度（高Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）スペクトロメータを用いた、超低磁場での低雑音ＮＭＲおよびＭＲＩの方法及びその装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、印加された外部磁場における原子核の特定の量子力学的磁気性質の観察に係る物理的共鳴現象に付与された名称である。多くの科学技術が分子物理学、結晶、非結晶材料の研究のためＮＭＲ分光法によるＮＭＲ現象を利用している。また、ＮＭＲは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）など高度な医療画像処理技術で経常的に使用されている。
【０００３】
超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）は、量子力学的ジョセフソン効果に基づく人体の電磁エネルギー界の微妙な変化など、極めて微弱な信号を計測するために使用される高感度検出器である。ジョセフソン接合は電子がトンネル接合できる薄い絶縁層によって隔てられた２つの超伝導体間で形成される。ＳＱＵＩＤは、各電子が両方向に同時に移動する重ね合わせ状態を達成するためにジョセフソン接合を用いた超伝導体の微小なループを含む。電流が２つの相反する方向に移動しているため、電子は量子ビットとして作用する能力を持つ（理論的には量子コンピューティング実現に利用できる）。ＳＱＵＩＤは、工学、医学、地質学の設備を含め、極限の感度を要求するさまざまな試験目的に使用されている。
【０００４】
低磁場ＮＭＲおよびＭＲＩは共にＳＱＵＩＤに基づいており、磁化率アーチファクト、価格の問題、高磁場システムの大きさおよび複雑さなどの高磁場ＮＭＲおよびＭＲＩの欠点を回避できる。低磁場ＮＭＲ／ＭＲＩでは信号対ノイズ比（ＳＮＲ）が弱いが、高磁場ＮＭＲ／ＭＲＩのように厳密な磁場均一度が要求されない。磁場における１０４分の１の均一度は、ＮＭＲスペクトルで線幅が０．４２６Ｈｚに達することができる。このため、高スペクトル分解能の低磁場スペクトロメータの構築は高磁場ＮＭＲ／ＭＲＩよりずっと容易である。
【０００５】
小さな試料のイメージング向けに設計されたＳＱＵＩＤを用いたＮＭＲ／ＭＲＩの検出感度が参考文献において報告されており、例えばＫ． Ｓｃｈｌｅｎｇａらによる「Ｌｏｗ−ｆｉｅｌｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｇｈ‐Ｔｃ ｄｃ ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｑｕａｎｔｕｍ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｄｅｖｉｃｅ（高Ｔｃ ｄｃ 超電導量子干渉素子を用いた低磁場磁気共鳴イメージング）」Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７５、３６９５（１９９９）がある。ほとんどの研究では、無同調ＳＱＵＩＤが使用され、かつ試料と検出器間の距離が遠くなると信号がすぐに減衰してしまうため、試料と検出器間の距離をできるだけ近付けて試料が配置されている。ＳＱＵＩＤと試料間の距離が一定値を超えて増すにつれて感度が迅速に低下することが示されている。単純な計算により、ＳＱＵＩＤからの距離が１ｍｍから５０ｍｍに変化するにつれ、信号が２の倍数で減衰することが示されている。Ｓ．Ｈ．ＬＩＡＯらによる「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｌｏｗ ｆｉｅｌｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ−Ｔｃ ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｑｕａｎｔｕｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ ３Ｈｅ（高Ｔｃ超伝導量子干渉素子と超偏光３Ｈｅによる低磁場核磁気共鳴の増大）」Ｊｏｕｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ．１０４、０６３９１８（２００８）を参考にできる。しかしながら、試料を検出器に近く保つことが実行不可能な状況も多い。
【０００６】
米国特許第７,２１８,１０４号は、ＮＭＲ信号の検出およびミリテスラ磁場での前分極を利用したマイクロテスラ磁場における液体のＮＭＲスペクトル取得によるＭＲＩ形成および無同調ｄｃ低臨界温度（低Ｔｃ）ＳＱＵＩＤでの検出方法と装置を開示している。ＳＱＵＩＤの感度は周波数と無関係のため、著しく不均一な計測磁場におけるＮＭＲラインが非常に狭くなる極めて低磁場でＮＭＲ信号を検出することにより、ＳＮＲとスペクトル分解能の両方が強化される。検出器は室温下の試料にＳＱＵＩＤ検出器を非常に近付けることができるよう設計されたＳＱＵＩＤ磁束計である。しかしながら、ＳＱＵＩＤ磁束計は感度が高く、試料に対して磁場またはＲＦパルスを印加するとき、ＳＱＵＩＤに影響することがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７２１８１０４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋ． Ｓｃｈｌｅｎｇａ ｅｔ ａｌ、「Ｌｏｗ−ｆｉｅｌｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ‐Ｔｃ ｄｃ ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｑｕａｎｔｕｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｄｅｖｉｃｅ」Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ ７５、３６９５（１９９９）
【非特許文献２】Ｓ．Ｈ．ＬＩＡＯ ｅｔ ａｌ、「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｌｏｗ ｆｉｅｌｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ−Ｔｃ ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｑｕａｎｔｕｍ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ ３Ｈｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ．１０４、０６３９１８（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法およびその装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法は、（ａ）ミリテスラ磁場または１０ ｍＴ以上で試料の核スピンを前分極させる、（ｂ）高臨界温度 （高Ｔｃ） 超電導量子干渉素子 （ＳＱＵＩＤ） 磁束計で検出コイルと入力コイルを含む磁束トランスを介しマイクロテスラ磁場で試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出する、という手順を含み、そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置される。
【００１１】
本発明の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置は、（ａ）試料の核スピンを前分極させるためのミリテスラ磁場または１０ｍＴ以上を提供する前分極コイル、（ｂ）検出コイルと入力コイルを含み、そのうち前記検出コイルが前分極コイルに嵌装された磁束トランス、および（ｃ）前記試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出するための高臨界温度（Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）磁束計を含み、そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】高Ｔｃ ＳＱＵＩＤベースのＮＭＲ検出装置の概略図である。
【図２】（ａ）検出コイル、（ｂ）前分極コイル、（ｃ）前分極コイルに嵌装された検出コイルの写真である。
【図３】（ａ）３組のコイルペアから成る平面コイルシステム、（ｂ）一様磁場を形成するコイルシステムの写真である。
【図４】ＮＭＲ検出に用いられるシーケンス、（ａ）測定磁場、（ｂ）継続時間ｔBPの前分極磁場、（ｃ）時間の関数として表した検出されたＮＭＲ信号、（ｄ）時間の関数として表した検出されたＦＩＤおよびスピンエコー信号である。
【図５】（ａ）シングルショットの純水１０ｍｌのＮＭＲ強度、（ｂ）ＮＭＲ信号のフーリエ変換、線幅は０.９Ｈｚである。
【図６】（ａ）１０ｍｌの水を入れたリング型ガラス容器、（ｂ）そのフィルタ補正ＭＲＩ、 （ｃ）１０ｍｌの水を入れた矩形ガラス容器、（ｄ）そのフィルタ補正ＭＲＩである。
【図７】（ａ）３ｍlの距離でそれぞれが隔てられた９ｍｌの水を入れた２つの中空のシリンダ、（ｂ）１×１０３ 分の１および（ｃ）５×１０３分の１の磁場一様性で撮られたＭＲＩである。
【図８】（ａ）ＮＭＲ／ＭＲＩ測定で用いられるシーケンス、（ｂ）水を入れた２つの中空の円筒状容器、小型円筒状容器を大型円筒状容器の上に重ねて配置した状態、（ｃ）対応するＮＭＲ信号のフーリエ変換である。
【図９】（ａ）ＮＭＲ／ＭＲＩ測定で用いられるシーケンス、（ｂ）大型円筒状容器のフィルタ補正断層 ＭＲＩ画像、（ｃ）（ｂ）に示すイメージのフーリエ変換である。
【図１０】（ａ） ＮＭＲ／ＭＲＩ測定で用いられるシーケンス、（ｂ）小型円筒状容器のフィルタ補正断層ＭＲＩ画像、（ｃ）（ｂ）に示すイメージのフーリエ変換である。
【図１１】２つの断層ＭＲＩ画像を重ね合わせ、位置合わせして形成した３Ｄ ＭＲＩ画像である。
【図１２】（ａ）矩形容器の上に重ねて配置された水を入れた立方体容器の概略図、（ｂ）点線が断面を表す（ａ）の側面図、（ｃ）５つの断面の断層 ＭＲＩ画像、（ｄ）５つの断層ＭＲＩ画像を重ね合わせ、位置合わせして形成した３Ｄ ＭＲＩ画像である。
【図１３】ワンショットのリン酸トリメチルのＮＭＲスペクトルである。
【図１４】（ａ）水のＮＭＲ強度、それぞれ異なるχ値（ｂ） ０.０００３、（ｃ） ０.０００６、（ｄ） ０.０００９、（e） ０.００１２、（f） ０.００１５ ｅｍｕ ｇ-１の磁性流体のＮＭＲ強度、（g）に線幅の磁化率に対する依存度を示す。四角形が線幅、三角形がＮＭＲ強度を表す。
【図１５】ｅｍｕ ｇ−１単位で表したχの関数としての磁性流体の（ａ）Ｔ＊２と（ｂ）ΓＭＦである。
【図１６】シリンダ中央に磁性流体のキャピラリーが挿入された水を入れたシリンダの（ａ）上面図と（ｂ）側面図、（ｃ）に示されたの画像の（ｃ）ＭＲＩ画像と（ｄ）フーリエ変換である。
【図１７】（ａ）セロリのカット片の写真、（ｂ）セロリのカット片のＭＲＩ画像、（ｃ）磁性流体を注入したセロリのカット片、（ｄ）磁性流体注入後の対応するＭＲＩ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は以下で説明するようにＮＭＲ／ＭＲＩの特定の改良を提示するものであり、従来のＮＭＲ／ＭＲＩシステムのその他要素については周知であるため、説明を省略する。
【００１４】
本発明の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する方法は、（ａ）ミリテスラ磁場または１０ｍＴ以上で試料の核スピンを前分極させる、（ｂ）高臨界温度 （高Ｔｃ） 超電導量子干渉素子 （ＳＱＵＩＤ） 磁束計で検出コイルと入力コイルを含む磁束トランスを介しマイクロテスラ磁場で試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出する、という手順を含み、そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置される。
【００１５】
本発明の試料の核磁気共鳴（ＮＭＲ）を検出する装置は、（ａ）試料の核スピンを前分極させるためのミリテスラ磁場または１０ｍＴ以上を提供する前分極コイル、（ｂ）検出コイルと入力コイルを含み、そのうち前記検出コイルが前分極コイルに嵌装された磁束トランス、および（ｃ） 前記試料から核磁気共鳴（ＮＭＲ）信号を検出するための高臨界温度（Ｔｃ）超電導量子干渉素子（ＳＱＵＩＤ）磁束計を含み、そのうち、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルが超伝導容器内に設置される。
【００１６】
本発明において、プロトンのスピンはＳＱＵＩＤスペクトロメータに誘導結合される。結合は、ＳＱＵＩＤと入力カプリングの両方が超伝導容器内にセットされた磁束トランスを介して達成され、前記超伝導容器は環境騒音を回避し、ＳＱＵＩＤを安定した動作状態にさせることができる。前記磁束トランスは、キャパシタとインダクタンスに接続され、ＮＭＲ共振回路を形成する検出コイルと入力コイルを含み、マイクロテスラの測定磁場での被検試料の核共鳴周波数に同調される。この設計は、試料がＳＱＵＩＤ検出器からやや離れているときにＳＮＲを維持できるという利点を提供する。この利点は特に大型の試料のイメージングにおいて必要とされる試料から検出器までの距離がＮＭＲ信号を劣化させる場合に役立つ。１実施例において、測定磁場は１〜２００μＴとし、最良の実施例において測定磁場は１０１μＴとする。直接結合された高Ｔｃ ＳＱＵＩＤ磁束計は４.３ｋＨｚで磁場分解能が２８０
ｆＴ／Ｈｚ−１／２である。
【００１７】
ここでいう「超伝導容器」とは、超伝導体から成る容器を指す。超伝導体は電気の流れに対する抵抗がない材料である。また、バルク試料中の磁場がゼロである（これはマイスナー効果と呼ばれる）。磁場が印加されると、材料の表面に電流が流れ、印加された磁場に完全に反対の誘起磁場が作られる。最良の実施例において、前記超伝導容器はＢｉ２Ｓｒ２Ｃａ２Ｃｕ３Ｏｙから成る。
【００１８】
本発明は液体窒素での冷却が必要な高臨界温度（高Ｔｃ）超電導量子干渉素子
（ＳＱＵＩＤ）を利用しており、これは液体ヘリウムでの冷却が必要な低臨界温度（低Ｔｃ）ＳＱＵＩＤを使用するよりも安価で作業が容易である。
【００１９】
本発明において、試料は核スピンを強い遷移磁場で前分極させることができる前分極コイルに配置され、増強された非平衡核磁化を生成し、ＮＭＲ信号の強度を高める。前記検出コイルが前記前分極コイルに嵌装され、ＮＭＲ検出システムのユニットを形成する。前記前分極コイルは１０１６回巻装された銅コイルで、約１０ｍＴまたは
１０ｍＴ以上の範囲の前磁場を発生できる。最良の実施例において、前記前磁場は
４５ｍＴである。高Ｔｃ ＳＱＵＩＤベースのＮＭＲスペクトロメータは電磁シールド室内に設置される。一様磁場を発生するために、３組のコイルペアから成る平面コイルシステムが設置され、これは笹田らによる「Ｐｌａｎａｒ ｃｏｉｌ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｃｏｉｌ ｐａｉｒｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａ ｕｎｉｆｏｒｍ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｉｅｌｄ（一様磁場を発生するための３組のコイルペアから成る平面コイルシステム）」Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ９９、０８Ｄ９０４（２００６）が開示されている。これら３組のコイルペアは順に接続され、６４ｃｍ３の試料に１０１μＴで１０４分の１より優れた均一度を形成する。１０１μＴの静磁場Ｂ０は高Ｔｃ ＳＱＵＩＤ磁束計の平面に平行なｚ軸に沿ってアクティブである。４５ｍＴの前分極磁場ＢｐがやはりＳＱＵＩＤ磁束計の平面に平行なｙ軸 に沿って印加される。前記前分極磁場の強度は前記測定静磁場の強度よりずっと高いため、水の核スピン磁化の方向は前記前分極磁場のｙ軸に沿ってほぼ揃えられる。継続時間Ｔbｐの間前分極磁場を印加した後、前記前分極磁場が３ｍｓ後にクエンチされる。核磁化の歳差運動はＢｏの方向に沿っている。プロトンスピンの自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号が検出コイルによって検出される。検出コイルのノーマルはｚ軸方向に沿っており、超伝導容器内にシールドされた高Ｔｃ ＳＱＵＩＤに結合され、前記ＳＱＵＩＤの出力は増幅・積分された後、前記超伝導容器内のＳＱＵＩＤの入力コイル近くに配置された帰還コイルに帰還される。ＦＩＤのＮＭＲ信号はバンドパスフィルタによってフィルタされる。その後、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を通してＮＭＲスペクトルを取得でき、かつ検出されたＮＭＲ信号からイメージを形成することで試料の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を実行することもできる。 
【００２０】
本発明の方法は、さらに前記試料に造影剤として磁性ナノ粒子を導入し、ＮＭＲコントラストを増強することができる。磁性流体は、水中に均一に分散されたデキストランコートを施した磁性ナノ粒子を含み、これはＪｉａｎｇ Ｗらの「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ   nａｒｒｏｗ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ（サイズの揃った生物適合的超常磁性ナノ粒子の作製および性質）」２８３、２１０（２００４）を参照できる。磁性流体の磁化率はプロトン核スピンの位相の分散と、スピン‐スピンおよびスピン‐格子緩和の優勢を引き起こす。このため、磁性流体のχ値が増加したときプロトンＮＭＲスペクトルの広がりと緩和率の増加が見られ、かつ磁性流体の磁化率のため実効緩和率ΓＭＦが観察できる。
【００２１】
本発明の方法は、さらにＮＭＲ信号からのJ結合情報の取得を含む。化学シフト情報はすべて低磁場で失われる一方で、磁場独立性のJ結合は維持される。 
【００２２】
ここでいう「J結合」とは、１つの分子内の隣接する核スピン間の相互作用を指す。その効果は核周囲の軌道にある電子を介して伝えられる。個別のスピンの挙動は他の結合した核により影響を受け、単一共鳴となるはずのものが結合されたスピンの状態によって２つ以上の異なる周波数に分けられる。この効果は特定の種の識別補助と分子構造の判別に役立つ。
【００２３】
電磁シールド室内の磁場雑音と磁束トランスの熱雑音の両方が、前記磁束トランスを介して高Ｔｃ ＳＱＵＩＤに環境磁場雑音を結合する。本発明において、前記入力コイルは７７.４Ｋに冷却され、一方で前記検出コイルは３００Ｋに維持される。前述の冷却された磁束トランスは前記ＳＱＵＩＤ ＮＭＲスペクトロメータに次の関係式で表されるように熱雑音を結合する：＜Ｖ２＞Ｊｏｈｎｓｏｎ＝４ｋＢＴＲΔｆ、そのうちＴは温度、Ｒは全抵抗、Δｆは帯域幅の周波数である。検出コイルの抵抗Ｒｐｉｃｋｕｐは
３００Ｋで４.５Ω、入力コイルの抵抗Ｒｉｎｐｕｔは７７.４Ｋで１Ωである。このため、熱雑音＜Ｖ２＞１／２Ｊｏｈｎｓｏｎ＝２.９１×１０−１０Ｖ／Ｈｚ１／２ が磁束トランスで生じる。前記熱雑音は１８７ｆＴ／Ｈｚ１／２の環境磁場雑音をＳＱＵＩＤに結合する。この雑音は、１０１μＴのプロトン共鳴周波数で動作する高Ｔｃ ＳＱＵＩＤ磁束計における雑音より小さい。さらに雑音を低減するため、グラジオメータ構成で高Ｔｃ超伝導線材または冷却された極低温磁束トランスを使用することができる。
【００２４】
以下の実施例は限定的ではく、単に本発明のさまざまな要素と特徴を表すためのものである。
【実施例１】
【００２５】
ＮＭＲ／ＭＲＩの実験装置
図１に示すように、高Ｔｃ ＳＱＵＩＤベースのＮＭＲ／ＭＲＩ検出システムは電磁シールド室に設置される。スピンは、キャパシタとインダクタンスに接続されて
ＮＭＲ共振回路を形成する検出コイルと入力コイルを含む磁束トランスを介して
ＳＱＵＩＤ磁束計に誘導結合される。また、前記ＳＱＵＩＤと前記入力コイルは共に、環境雑音を遮蔽し、ＳＱＵＩＤをより安定した動作状態にするＢｉ２Ｓｒ２Ｃａ２Ｃｕ３Ｏｙから成る超伝導容器内に設置される。
【００２６】
図２に前分極コイル、検出コイル、検出コイルがＮＭＲ検出システムの前分極コイルに嵌装されたユニットの写真を示す。前記前分極コイルは１０１６回巻装された銅コイルで、４５０ガウスの前磁場を発生できる。前記検出コイルは３９７回巻装されたコイルから成り、その中に前記試料が配置され、内径６ｃｍ、外径７.８ｃｍを有する。前記検出コイルは前記ｚ軸方向に位置合わせされ、前記前分極コイルに嵌装される。前記入力コイルと前記検出コイルがタンク回路を形成し、プロトンの共鳴周波数を最適化する。直接結合された高Ｔｃ ＳＱＵＩＤ磁束計は、ＮＭＲ／ＭＲＩ測定中
４.３ｋＨｚで２８０ｆＴ／Ｈｚ−１／２の磁性感度を示している。 
【００２７】
図３に低磁場におけるＮＭＲ／ＭＲＩの研究用の３組のコイルペアから成る平面コイルを示す。第１コイルペアは半径１.６ｃｍで１回、第２コイルペアは半径９.６
ｃｍで４回、第３コイルペアは半径３８.９ｃｍで１４０回巻装されている。これら３組のコイルペアは順に接続され、６４ｃｍ３の試料に１０１μＴで１０４分の１より優れた均一度を形成する。
【実施例２】
【００２８】
マイクロテスラ磁場ＮＭＲ
図４にＮＭＲ／ＭＲＩ測定に用いられるシーケンスを示す。１０１μＴの静測定磁場Ｂ０ はＳＱＵＩＤ磁束計の平面に平行なｚ軸方向に沿ってアクティブであり、４５ｍＴの前分極磁場Ｂｐ がＳＱＵＩＤ磁束計の平面に平行なｙ軸に沿って印加される。前分極磁場の強度が静測定磁場の強度よりずっと大きいため、プロトンの核スピン磁化の方向は、ほぼｙ軸に沿った状態となる。Ｔｂｐの短時間分極磁場を印加した後、前分極磁場は３ミリ秒でオフにされる。核磁化は測定磁場Ｂ０の方向に沿って進行する。ＭＲＩに２４.６ μＴ／ｍの勾配磁場を発生する勾配コイルがｘ、ｙ、ｚ方向に沿って設けられる。ＭＲＩは、印加された勾配磁場を各イメージングシーケンスについて１５°回転させ、逆投影法で撮られている。 
【実施例３】
【００２９】
ＮＭＲ／ＭＲＩ実験
図５に純水１０ｍｌの典型的なＮＭＲ信号およびそのフーリエ変換を示す。ＳＮＲは４５、線幅は０.９Ｈｚである。１０１μＴおよび５×１０３分の１の磁場でシングルショット測定されている。
【００３０】
図６に７０回平均後のリング型ファントムと矩形ファントムのＭＲＩを示す。両ファントムには１０ｍｌの水が入れられている。リング型ファントムは内径２４ｍｍ、外径３６ｍｍであり、矩形ファントムは四辺がそれぞれ２８ｍｍである。画像は
２４.６μＴ／ｍの勾配磁場で逆投影法を使った方向に沿って撮られている。フィルタ補正逆投影ＭＲＩははっきりとした画像コントラストを示している。画像内に記された被検ファントムの形状を示す。
【００３１】
図７に３ｍｍの距離で隔てられた２つの円筒形リング型ファントムを示す。各リング型ファントムは内径１２ｍｍ、外径２４ｍｍ、高さ２.２ｍｍであり、純水１０ｍｌが入れられている。図７（ｂ）に示す１０３分の１の磁場均一度で撮られたリング型ファントムの画像は、中央部で分解可能であるが、一方 図７（ｃ）に示すように、５×１０３分の１の磁場均一度で撮られた画像ははっきりと分解可能である。空間分解能ΔｘはΔｘ＝２πΔｆ／γＧ、そのうちγ＝４２.５８ｋＨｚ／ｍＴにより与えられ、測定における勾配磁場はＧ＝２４.６ μＴ／ｍである。線幅は５×１０３分の１の磁場均一度でΔｆ＝０.９Ｈｚ、１０３分の１の磁場均一度でΔｆ＝３Ｈｚが確認された。
ＭＲＩにおいて空間分解能はそれぞれΔｘ＝１および３ｍｍが見込まれる。この分析は、図７（ｂ）に示された画像は分解できないが、図７（ｃ）に示された画像ははっきりと分解が可能であることを説明している。
【００３２】
図８（ａ）、図９（ａ）、図１０（ａ）に実施例２で提示されたＮＭＲ／ＭＲＩ測定で用いられるシーケンスを示す。図８（ｂ）に３Ｄ ＭＲＩ実験で用いたオブジェクトの概略図を示す。このオブジェクトは水を入れた２つの中空の円筒状容器から成り、小型円筒状容器が大型円筒状容器の上に重ねて配置されている。前記小型円筒状容器は直径が０.７ｃｍ、高さが０.７ｃｍであり、前記大型円筒状容器は直径が２.５ｃｍ、高さが１.２ｃｍである。図８（ｃ）に対応するＮＭＲ信号のフーリエ変換を示す。図９（ｂ）および図９（ｃ）に前記大型円筒状容器のフィルタ補正断層ＭＲＩ画像と（ｂ）に示す画像のフーリエ変換をそれぞれ示す。図１０（ｂ）と図１０（ｃ）に前記小型円筒状容器のフィルタ補正断層ＭＲＩ画像と（ｂ）に示す画像のフーリエ変換をそれぞれ示す。これら２つの断層ＭＲＩ画像はコンピュータ演算を使って結合され、図１１に示すような三次元モデルが形成される。つまり、本発明は極微弱磁場における３Ｄ ＭＲＩ磁場にも用いることができる。
【００３３】
図１２（ａ）にさらに矩形容器の上に重ねて配置された水を入れた立方体容器の概略図、そしてその側面図を図１２（ｂ）に示す。そのうち、点線はＭＲＩによってスキャンされた断面を示す。図１２（ｃ）にこの５つの断面の断層 ＭＲＩ画像を示す。この５つの断層ＭＲＩ画像を重ね合わせ、位置合わせして図１２（ｄ）に示す３Ｄ ＭＲＩ画像が形成される。これはすなわち、低雑音ＮＭＲおよびＭＲＩは超低磁場で本発明の高Ｔｃ ＳＱＵＩＤスペクトロメータを使い、より正確な診断とヘルスケアの向上を提供することができることを意味している。
【実施例４】
【００３４】
J結合の検出
リン酸塩（３１Ｐ）核とプロトン（１Ｈ）核間のJ結合を示すリン酸トリメチルのＮＭＲスペクトル（（ＣＨ３Ｏ）３ＰＯ）において、磁場Ｂ０におけるプロトンのスピンのハミルトニアンは次のように表すことができる。
ＨＨ ＝ −ｈγＨＳＨ（Ｂ０−２πＪΣiｍＰｉ／γＨ）   （１）
そのうち、γＨとＳＨはそれぞれ磁気回転比とプロトンの核スピンを表し、Jはスカラー結合定数、そしてｍＰはリン酸塩核スピンのｚ成分である。これは、１Ｈ核に対する３１Ｐ核の作用が、プロトン核の位置で２πＪｍＰｉ／γＨの大きさを持つ追加磁場のようであることを意味する。この磁場は３１Ｐ核による電子雲により誘起された磁場に対応する。
【００３５】
強化されたスペクトル分解能とＮＭＲ信号は、異核種スピンシステムにおけるスカラー結合の検出に利用することができる。図１３にワンショットのリン酸トリメチルのＮＭＲスペクトルを示す。このスペクトルは２９.１の高ＳＮＲを示している。プロトン（１Ｈ） の磁気回転比は４２.５８ｋＨｚ／ｍＴであることが知られており、１０２.２μＴの実験磁場における共鳴周波数４３５１.７Ｈｚに対応している。３１Ｐの９つの等価プロトンの電子媒介スカラー結合はプロトン共鳴を二重線に分裂する。谷の前後のピークは、電子媒介間接リン酸塩スピンとプロトンスピンの相互作用Ｊ３［Ｐ,Ｈ］＝（１０.９４±０.０８）Ｈｚのためである。９つのプロトンへのスカラー結合は３１Ｐ共鳴を雑音レベル以下の線に分裂させ、実験では観察されなかった。４.８
μＴで低Ｔｃ ＳＱＵＩＤを用いたリン酸トリメチルのスカラー結合はＪ３［Ｐ,Ｈ］＝
（１０.９４ ± ０.６）であることが報告されている。ＮＭＲスペクトルは１００の過渡信号の平均であり、ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ Ｒらの「Ｌｉｑｕｉｄ−Ｓｔａｔｅ 
ＮＭＲ ａｎｄ Ｓｃａｌａｒ Ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｌａ 
Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｓ（マイクロテスラ磁場における液体状態ＮＭＲおよびスカラー結合）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９５、２２４７、（２００２）を参照する。図１３で印加された磁場Ｂ０は、電源からの出力電流の違いのため図５で用いたものより若干高くなっている。リン酸トリメチルの分子量は１４０.１（密度＝１.２ｇ／ｍｌ）であり、純水の分子量（密度＝１）は１８である。実験における同量のリン酸トリメチルと純水において、水に比べてリン酸トリメチル中のより少量のプロトンがＮＭＲ信号に貢献した。このため、リン酸トリメチルで検出されたＮＭＲ信号は、純水に比べて小さいＳＮＲを示している。本発明において、本発明の装置を用いることによりワンショットで高感度のJ結合が示された。
【実施例５】
【００３６】
造影剤としての磁性ナノ粒子の使用 
図１４（ａ）は水のＮＭＲ強度、図１４（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（e）、（f）はそれぞれ０.０００３、０.０００６、０.０００９、０.００１２、０.００１５（単位ｅｍｕ ｇ-１）磁性濃度の関数として磁性流体のＮＭＲ強度を示す。磁性流体は、水中に均一に分散されたデキストランコートを施した磁性ナノ粒子を含む。前記磁性ナノ粒子のサイズは直径３０ｎｍである。ＮＭＲスペクトルの線幅は、ＳＮＲ４５でのシングルショットで１Ｈｚである。プロトンＮＭＲ信号の強度は磁性流体の磁性濃度（Ｍｓ）が増加するにつれて低下する。磁性濃度ＭｓはＮＭＲ信号の強度を低下させ、線 
幅の広がりを引き起こす。図１４（g）はＮＭＲスペクトルの線幅および磁性流体の濃度の関数としての強度を示す。磁性流体の磁性は磁場の均一度を低下させ、プロトン核スピンの位相の分散と、スピン‐スピンおよびスピン‐格子緩和の優勢を引き起こす。このため、磁性流体のＭｓが増加すると、プロトンＮＭＲスペクトルの広がりと緩和率の上昇が認められる。
【００３７】
図１５（ａ）に横スピン‐スピン緩和時間Ｔ＊２、をＭｓの関数としてｅｍｕ ｇ−１単位で示す。Ｔ＊２は次の式で決定される。 
Ｍ （ｔ）＝Ｍ０ ｅｘｐ（−ｔ／ Ｔ＊２）,     （２）
そのうち、Ｍ(ｔ)は瞬間的時間ｔでの試料の磁化であり、Ｍ０＝Ｍ(ｔ＝０)、Ｔ＊２は全緩和時間である。Ｔ ＊２ は次の式で磁場の不均一性変数Γｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙに関連する。
（３）
2010256318.tif 000003
そのうち、Γｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙは実効緩和率であり、測定磁場の不均一性によって引き起こされる。磁性流体のＭｓが０（純水）から０.００１５ｅｍｕ ｇ-１に増加されたとき、Ｔ＊２は０.４３から０.０７に減少した。磁性流体は次の式により緩和時間
Ｔ＊２に影響する。
（４）
2010256318.tif 000004
そのうち、ΓＭＦは磁性流体により引き起こされた磁化による緩和率である。式（３）は磁場の不均一性の緩和時間Ｔ２に対する効果を表す。磁場均一度の効果に加え、式（４）は磁性流体の磁化が緩和時間Ｔ２.に追加的な効果をもたらすことを示す。
ＮＭＲ測定において、磁場Ｂ０は１０１μＴに保たれている。従って、Γｉｎｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙは同一値のままである。式（２）から（４）で、ΓＭＦはＭｓの関数として測定されたＴ＊２から導くことができる。図１０（ｂ）はＭｓの関数として導かれた値
ΓＭＦ = １／ＴＭＦ をｅｍｕ ｇ-１単位で示しており、そのうちΓＭＦは磁性流体の実効緩和時間（秒単位）である。Ｍｓが、水に対して、０から０.００１５ｅｍｕ ｇ-１に増加したとき、ΓＭＦが０から１３.５ｓ-１ に増加したことが認められた。磁性流体のＭｓと磁場の不均一性の両方がプロトン核スピンの位相拡散を引き起こし、スピン‐スピン緩和時間を減少させている。縦緩和時間Ｔ１の調査は、Ｌｉａｏ Ｓ Ｈらによる「
Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ 
ｕｓｉｎｇ ａ ｈｉｇｈ−Ｔｃ ｓｕｐｅｒｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｑｕａｎｔｕｍ 
ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｄｅｖｉｃｅ ｍａｇｎｅｔｏｍｅｔｅｒ（高Ｔｃ超伝導量子干渉磁束計を用いた縦緩和時間の検出）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ 
Ｐｈｙｓｉｃｓ １０２、０３３９１４ （２００７）を参照することができ、Ｔ１は次の式により９５μＴの測定磁場において２４℃で（２.１１ ± ０.０４）秒と予測されている。
, （５）
2010256318.tif 000005
そのうち、Ｓ０は飽和でのＮＭＲ強度、ｔＢｐはＮＭＲ測定における前分極時間である。同じ方法を用い、ＴＢｐの関数としてＮＭＲ信号が測定され、Ｍｓ＝０.０００６
ｅｍｕ ｇ-１の磁性流体についてＴ１＝１４０ミリ秒が導かれた。磁性流体のＭｓの値が０から０.０００６ｅｍｕ ｇ-１に増加すると、Ｔ１が大きく減少することが分かった。減少したＴ１磁気双極子‐双極子相互作用によるものである。強磁性粒子とキャリア液体の分子間の不規則な衝突による熱雑音の十分な衝撃は揺らぎを誘起する。 
【００３８】
図１６（ａ）と（ｂ）は６.３ｍｌの水とシリンダの軸に磁性流体（０.３ｅｍｕ ｇ-１）を入れたキャピラリーが配置されたシリンダの上面図と側面図である。キャピラリーは内径０.２５ｍｍ、外径０.３６ｍｍである。図１６（ｃ）と（ｄ）はＭＲＩ画像とそのフーリエ変換を示す。ＭＲＩ画像では磁性流体が入れられたキャピラリーの位置で画像のコントラストを観察した。明るい画像はＳＮＲ２０を示し、中央部分はＳＮＲ１６を示した。フーリエ変換は共鳴周波数にディップを示し、５０％ディップは約１ｍｍの空間分解能に対応する。
【００３９】
図１７（ａ）と（ｂ）にセロリのカット片の写真と、５０回平均後に取得されたその対応するＭＲＩをそれぞれ示す。図１７（ｃ）と（ｄ）に磁性流体を注入したセロリのカット片と、０.２ｍｌ（０.３ｅｍｕ ｇ-１）の磁性流体を注入した後のその対応するＭＲＩ画像を示す。磁性流体なしではいかなる画像コントラストも観察できない。一方で磁性流体が注入された場所では画像コントラストがはっきりと増強されている。中央区域のＭＲＩコントラストは磁化率の効果によるものである。プロトン核スピンの位相の分散がその区域のＮＭＲ強度を低下させる。
【符号の説明】
【００４０】
記載なし
【図１】
2010256318.tif 000006
【図２（ａ）】
2010256318.tif 000007
【図２（ｂ）】
2010256318.tif 000008
【図２（ｃ）】
2010256318.tif 000009
【図３】
2010256318.tif 000010
【図４】
2010256318.tif 000011
【図５（ａ）】
2010256318.tif 000012
【図５（ｂ）】
2010256318.tif 000013
【図６（ａ）】
2010256318.tif 000014
【図６（ｂ）】
2010256318.tif 000015
【図６（ｃ）】
2010256318.tif 000016
【図６（ｄ）】
2010256318.tif 000017
【図７（ａ）】
2010256318.tif 000018
【図７（ｂ）】
2010256318.tif 000019
【図７（ｃ）】
2010256318.tif 000020
【図８（ａ）】
2010256318.tif 000021
【図８（ｂ）】
2010256318.tif 000022
【図８（ｃ）】
2010256318.tif 000023
【図９（ａ）】
2010256318.tif 000024
【図９（ｂ）】
2010256318.tif 000025
【図９（ｃ）】
2010256318.tif 000026
【図１０（ａ）】
2010256318.tif 000027
【図１０（ｂ）】
2010256318.tif 000028
【図１０（ｃ）】
2010256318.tif 000029
【図１１】
2010256318.tif 000030
【図１２（ａ）】
2010256318.tif 000031
【図１２（ｂ）】
2010256318.tif 000032
【図１２（ｃ）】
2010256318.tif 000033
【図１２（ｄ）】
2010256318.tif 000034
【図１３】
2010256318.tif 000035
【図１４（ａ）】
2010256318.tif 000036
【図１４（ｂ）】
2010256318.tif 000037
【図１４（ｃ）】
2010256318.tif 000038
【図１４（ｄ）】
2010256318.tif 000039
【図１４（ｅ）】
2010256318.tif 000040
【図１４（ｆ）】
2010256318.tif 000041
【図１４（ｇ）】
2010256318.tif 000042
【図１５（ａ）】
2010256318.tif 000043
【図１５（ｂ）】
2010256318.tif 000044
【図１６（ａ）】
2010256318.tif 000045
【図１６（ｂ）】
2010256318.tif 000046
【図１６（ｃ）】
2010256318.tif 000047
【図１６（ｄ）】
2010256318.tif 000048
【図１７（ａ）】
2010256318.tif 000049
【図１７（ｂ）】
2010256318.tif 000050
【図１７（ｃ）】
2010256318.tif 000051
【図１７（ｄ）】
2010256318.tif 000052