(57)【要約】【課題】  α−ジフルオロヨードメチルカルボニル化合物等のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を簡易に且つ効率よく製造する方法を提供する。【解決手段】  本発明のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法は、カルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、カルボニル基のα位にＣＦ2Ｘ基（式中、Ｘは前記に同じ）を導入することを特徴とする。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、カルボニル基のα位にＣＦ2Ｘ基（式中、Ｘは前記に同じ）を導入することを特徴とするα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法。
【請求項２】
下記式（１）
【化１】
2010150205.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1とＲ3とは、互いに結合して、隣接するＹ及び２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい。Ｙは単結合、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＺ−基（式中、Ｚは水素原子又は有機基を示す）を示す］
で表されるカルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、下記式（２）
【化２】
2010150205.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙは前記に同じ）
で表される化合物を得る請求項１記載のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、その他の精密化学品、又はその中間体として有用なα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ−Ｆ結合の活性化或いは開裂は学術的にも工業的にも興味を引く現在的なテーマである。Ｃ−Ｆ結合の解離エネルギーは１１６ｋｃａｌ／ｍｏｌと非常に高いからである。α−トリフルオロメチルカルボニル化合物のメタルエノラートのβ−フルオリド脱離の例は多く知られているが、Ｃ−Ｆ結合を直接的に活性化する例はほとんど無い。
【０００３】
最近、Ｃ−Ｆ結合の開裂を経由するグリニヤールクロスカップリングが報告されている（非特許文献１）。この反応は、ニッケル及びマグネシウム塩の二金属の相乗効果によるものと考えられている。また、電気化学的手法又は還元剤としてマグネシウムを用いる方法により、トリフルオロメチル基からＣ−Ｆ結合の還元的開裂を経由するジフルオロシリルエノールエーテル誘導体の合成法が報告されている（非特許文献２、３）。さらに、ニオブ化合物触媒を用いたＣ−Ｆ結合の還元的開裂が報告されている（非特許文献４）。
【０００４】
一方、有機化合物中にジフルオロメチル部位を導入することは非常に重要である。ジフルオロメチレン基はエーテル官能基の等価体として働くことが報告されている。アミノ酸、ビタミンＤ3、プロスタグラノイドのジフルオロメチレン類縁体は生理活性において、劇的な変化を示したり、特殊な変更をもたらす。ジフルオロメチレン基を有する医薬、農薬として、イソフルフラン（isofluflane）、ゲムシタビン塩酸塩（Gemcitabine hydrochloride）、ジチオピル（dithiopyr）、スルフェントラゾン（sulfentrazon）などが知られている。
【０００５】
しかしながら、従来、カルボニル化合物のカルボニル基のα位にα−ジフルオロヨードメチル基等のα−ジフルオロハロメチル基が導入された化合物を簡易に且つ効率よく製造する方法はなかった。
【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、２００５年、第１２７巻、第１７９７８頁−第１７９７９頁（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978-17979）
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９９年、第６４巻、第６７１７頁−第６７２３頁（J. Org. Chem. 1999, 64, 6717-6723）
【非特許文献３】テトラへドロン・レターズ、２００２年、第４３巻、第６０９９頁−第６１０２頁（Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6099-6102）
【非特許文献４】オーガニック・レターズ、２００７年、第１４９７頁−第１４９９頁（Org. Lett. 2007, 1497-1499）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、α−ジフルオロヨードメチルカルボニル化合物等のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を簡易に且つ効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、カルボニル化合物にアルカリ金属化合物からなる塩基を作用させてアルカリ金属エノラート（例えば、リチウムエノラート）を生成させ、これにトリフルオロヨードメタン（ＣＦ3Ｉ）を反応させると、ＣＦ3ＩのＣ−Ｉ結合ではなくＣ−Ｆ結合が活性化され、該カルボニル化合物のカルボニル基のα位にジフルオロヨードメチル基を導入できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき、さらに研究を重ねて完成したものである。
【０００９】
すなわち、本発明は、カルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、カルボニル基のα位にＣＦ2Ｘ基（式中、Ｘは前記に同じ）を導入することを特徴とするα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法を提供する。
【００１０】
この製造法において、下記式（１）
【化１】
2010150205.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1とＲ3とは、互いに結合して、隣接するＹ及び２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい。Ｙは単結合、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＺ−基（式中、Ｚは水素原子又は有機基を示す）を示す］
で表されるカルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、下記式（２）
【化２】
2010150205.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙは前記に同じ）
で表される化合物を得てもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、α−ジフルオロヨードメチルカルボニル化合物等のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を簡易に且つ効率よく製造することができる。本発明の方法は、特に、ジフルオロハロメチル基が四級炭素原子に結合した化合物の合成に有益である。このようにして得られるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物は、医薬、農薬等の精密化学品又はその中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明では、カルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、ＣＦ3Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）を反応させて、カルボニル基のα位にＣＦ2Ｘ基（ジフルオロハロメチル基）（式中、Ｘは前記に同じ）を導入して、α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を製造する。
【００１３】
原料として用いるカルボニル化合物としては、例えば、ケトン、エステル、ラクトン、チオエステル、アミド、ラクタム等が挙げられる。
【００１４】
原料として用いるカルボニル化合物には、前記式（１）で表される化合物が含まれる。式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ、水素原子又は有機基を示す。Ｒ1とＲ3とは、互いに結合して、隣接するＹ及び２つの炭素原子とともに環を形成していてもよい。Ｙは単結合、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＺ−基（式中、Ｚは水素原子又は有機基を示す）を示す。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3における有機基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基、置換オキシカルボニル基、アシル基、シアノ基などが挙げられる。
【００１６】
置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、及びこれらが２以上結合した基が含まれる。脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０程度の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル、ウンデセニル基などの炭素数２〜２０程度の直鎖状又は分岐鎖状アルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜２０程度の直鎖状又は分岐鎖状アルキニル基などが挙げられる。脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜２０員程度のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロへキセニル基などの３〜２０員程度のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル基、ノルボルニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン−３−イル基などの橋かけ環式炭化水素基などが挙げられる。芳香族炭化水素基としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基などの炭素数６〜２０程度の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１７】
脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した炭化水素基には、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル基などのシクロアルキル−アルキル基（例えば、Ｃ3-20シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基など）；１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル基などのアルキル−シクロアルキル基；アダマンタン−１−イルメチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル基などの橋架け炭化水素基置換アルキル基（例えば、橋架け炭化水素基置換Ｃ1-4アルキル基など）；３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル基などのアルキル置換橋架け炭化水素基（例えば、１〜４個程度のＣ1-20アルキル基が置換した橋架け炭化水素基など）などが含まれる。また、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した炭化水素基には、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、トリチル基などのアラルキル基（例えば、Ｃ7-20アラルキル基など）、アルキル置換アリール基（例えば、１〜４個程度のＣ1-20アルキル基が置換したフェニル基又はナフチル基など）などが含まれる。
【００１８】
上記炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基（アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基など）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などが挙げられる。前記ヒドロキシル基やカルボキシル基は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。また、脂環式炭化水素基や芳香族炭化水素基の環には芳香族性又は非芳香属性の複素環が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。
【００１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3における有機基としての置換基を有していてもよい複素環式基を構成する複素環には、芳香族性複素環及び非芳香族性複素環が含まれる。このような複素環としては、例えば、ヘテロ原子として酸素原子を含む複素環（例えば、フラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、γ−ブチロラクトン環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン環などの６員環、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメン、クロマン、イソクロマン環などの縮合環、３−オキサトリシクロ［４．３．１．１4,8］ウンデカン−２−オン環、３−オキサトリシクロ［４．２．１．０4,8］ノナン−２−オン環などの橋かけ環）、ヘテロ原子としてイオウ原子を含む複素環（例えば、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−チオピラン環などの６員環、ベンゾチオフェン環などの縮合環など）、ヘテロ原子として窒素原子を含む複素環（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール環などの５員環、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン環などの６員環、インドール、インドリン、キノリン、アクリジン、ナフチリジン、キナゾリン、プリン環などの縮合環など）などが挙げられる。上記複素環式基が有していてもよい置換基としては、前記炭化水素基が有していてもよい置換基のほか、アルキル基（例えば、メチル、エチル基などのＣ1-4アルキル基など）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基などのＣ1-4ハロアルキル基など）、シクロアルキル基、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基など）などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3における有機基としての置換オキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基（例えば、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルシル基等）；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基（例えば、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基等）；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基（例えば、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基等）などが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3における有機基としてのアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブチリル基等の脂肪族アシル基、シクロヘキシルカルボニル基などの脂環式アシル基、ベンゾイル基等の芳香族アシル基などの炭素数１〜１５程度のアシル基が挙げられる。
【００２１】
Ｒ1とＲ3とが互いに結合して隣接するＹ及び２つの炭素原子とともに形成する環としては、５〜１５員環が挙げられる。そのような環には、前記炭化水素基が有していてもよい置換基として例示した置換基等を有していてもよい。また、そのような環には、１又は２以上の他の芳香族環又は非芳香族環が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。Ｒ1とＲ3とが互いに結合して隣接するＹ及び２つの炭素原子とともに形成する環の代表的なものとして、環状ケトンを構成する環、ラクトン環、ラクタム環などが挙げられる。
【００２２】
Ｙにおける−ＮＺ−基中のＺは水素原子又は有機基を示す。この有機基としては、メチル、エチル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；ビニル、アリル基等のアルケニル基（例えば、Ｃ2-15アルケニル基等）；シクロペンチル、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル基、ノルボルニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１2,5．１7,10］ドデカン−３−イル基などの橋かけ環式炭化水素基；ベンジル、フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基等のアシル基（例えば、Ｃ1-15アシル基等）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（例えば、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基等）；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基（例えば、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基等）；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基（例えば、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基等）；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のアリールスルホニル基；メタンスルホニル、エタンスルホニル基等のアルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル基等のハロアルカンスルホニル基；ピリジル、フリル基等の複素環式基等が挙げられる。
【００２３】
Ｚはアミノ基の保護基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル基等）であることが多い。
【００２４】
塩基として用いるアルカリ金属化合物としては、リチウム化合物、ナトリウム化合物、カリウム化合物、セシウム化合物等が挙げられる。これらの中でも、リチウム化合物が特に好ましい。また、アルカリ金属化合物としては、アルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属炭酸塩等が挙げられるが、特にアルカリ金属アミド化合物（例えば、リチウムアミド化合物）が好ましい。
【００２５】
アルカリ金属アミド化合物の代表的な例として、以下の化合物が挙げられる。式中、Ｐｈはフェニル基を示し、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を示す。
【化３】
2010150205.tif 000004
【００２６】
ＣＦ3Ｘとしては、ＣＦ3Ｉ、ＣＦ3Ｂｒ、ＣＦ3Ｃｌ等が挙げられる。これらの中でも、ＣＦ3Ｉ、ＣＦ3Ｂｒが好ましく、特に、ＣＦ3Ｉが好ましい。
【００２７】
反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。溶媒として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の鎖状エーテル；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の環状エーテル等が挙げられる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００２８】
アルカリ金属化合物からなる塩基の使用量は、原料であるカルボニル化合物に対して、例えば０．８〜５当量、好ましくは１〜３当量である。ＣＦ3Ｘの使用量は、原料であるカルボニル化合物に対して、例えば０．８〜３０当量、好ましくは２〜２０当量程度である。ＣＦ3Ｘを大過剰量用いてもよい。
【００２９】
反応温度は、反応速度及び反応の選択性を考慮し、−１００℃〜８０℃（好ましくは−１００℃〜４０℃）程度の範囲で適宜設定できる。
【００３０】
反応成分の添加順序は特に限定されないが、通常、カルボニル化合物を含む溶液中に、塩基を添加して、対応するアルカリ金属エノラートを生成させ、次いでＣＦ3Ｘを添加して反応させ、目的のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を得る。前段の塩基を添加してアルカリ金属エノラートを生成させる際の温度は、例えば−１００℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃程度である。後段のＣＦ3Ｘを反応させる際の温度は、例えば−１００℃〜８０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃程度である。前段、後段ともに、室温付近で速やかに反応が進行する。ＣＦ3Ｘを系に添加する際には、例えば−１００℃〜−２０℃程度に冷却して行うのが好ましい。
【００３１】
反応終了後、酢酸等でクエンチし、晶析、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な分離精製法を用いることにより、目的のα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を得ることができる。
【００３２】
原料カルボニル化合物として、前記式（１）で表される化合物を用いた場合には、下記式（３）
【化４】
2010150205.tif 000005
（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙは前記に同じ）
で表されるアルカリ金属エノラートを経て、前記式（２）で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物が生成する。
【００３３】
なお、前記式（２）で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物は、下記式（４）
【化５】
2010150205.tif 000006
（式中、Ｒ4はシリル基を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙは前記に同じ）
で表されるシリルエノールエーテル化合物に、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属を作用させて、前記式（３）で表されるアルカリ金属エノラートを生成させ、次いでＣＦ3Ｘを添加して反応させることにより得ることもできる。反応条件は、式（１）で表される化合物にアルカリ金属化合物からなる塩基を作用させて、式（３）で表されるアルカリ金属エノラートを生成させ、次いでＣＦ3Ｘを添加して反応させる場合と同じである。
【００３４】
Ｒ4におけるシリル基としては、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明の方法で得られるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の代表的な例として下記の化合物（2-a）〜（2-e）が例示される。
【００３６】
【化６】
2010150205.tif 000007
【００３７】
上記式中、ｎは１〜３の整数を示す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｚは前記に同じ。式（2-a）、（2-b）、（2-c）中の環は置換基を有していてもよく、他の環（ベンゼン環等の芳香族環、シクロヘキサン環等の脂環）が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。
【００３８】
式（2-a）で表される化合物としては、特に、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）などの炭化水素基である化合物が好ましい。該炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ6-15アリールオキシ基、Ｃ7-16アラルキルオキシ基、Ｃ1-10アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などの置換基を有していてもよい。また、ラクトン環には、式中に示される基以外に、アルキル基等の炭化水素基（例えば、炭素数１〜１５程度の炭化水素基）や上記Ｒ2における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の置換基が結合していてもよい。また、ラクトン環に他の環（ベンゼン環等の芳香族環、シクロヘキサン環等の脂環）が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。
【００３９】
式（2-b）で表される化合物としては、特に、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）などの炭化水素基である化合物が好ましい。該炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ6-15アリールオキシ基、Ｃ7-16アラルキルオキシ基、Ｃ1-10アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などの置換基を有していてもよい。また、環状ケトンを構成する環には、式中に示される基以外に、アルキル基等の炭化水素基（例えば、炭素数１〜１５程度の炭化水素基）や上記Ｒ2における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の置換基が結合していてもよい。また、環状ケトンを構成する環に他の環（ベンゼン環等の芳香族環、シクロヘキサン環等の脂環）が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。
【００４０】
式（2-c）で表される化合物としては、特に、Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）などの炭化水素基である化合物が好ましい。該炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ6-15アリールオキシ基、Ｃ7-16アラルキルオキシ基、Ｃ1-10アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などの置換基を有していてもよい。また、ラクタム環には、式中に示される基以外に、アルキル基等の炭化水素基（例えば、炭素数１〜１５程度の炭化水素基）や上記Ｒ2における炭化水素基が有していてもよい置換基と同様の置換基が結合していてもよい。また、ラクタム環に他の環（ベンゼン環等の芳香族環、シクロヘキサン環等の脂環）が縮合又は接合して多環を構成していてもよい。
【００４１】
式（2-d）で表される化合物としては、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）などの炭化水素基である化合物が好ましい。該炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ6-15アリールオキシ基、Ｃ7-16アラルキルオキシ基、Ｃ1-10アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などの置換基を有していてもよい。
【００４２】
式（2-e）で表される化合物としては、特に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ、メチル、エチル、プロピル基等のアルキル基（例えば、Ｃ1-15アルキル基等）；フェニル、ナフチル基等のアリール基（例えば、Ｃ6-15アリール基等）；ベンジル、２−フェニルエチル基等のアラルキル基（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）などの炭化水素基である化合物が好ましい。該炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-10アルコキシ基、Ｃ6-15アリールオキシ基、Ｃ7-16アラルキルオキシ基、Ｃ1-10アシルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-15アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などの置換基を有していてもよい。
【００４３】
本発明の方法で得られるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物は、医薬、農薬等の生理活性物質、その他の精密化学品、又はその合成中間体として有用である。
【００４４】
例えば、式（２）で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を水素化（還元）することにより、下記式（５）
【化７】
2010150205.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙは前記に同じ）
で表されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物を得ることができる。
【００４５】
また、式（２）で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を、パラジウム触媒及び亜鉛の存在下、ＲＣＨＯ（Ｒは水素原子又は有機基を示す）と反応させることにより、下記式（６）
【化８】
2010150205.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｒは前記に同じ）
で表される化合物を得ることができる。
【００４６】
さらに、式（２）で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物を、下記式（７）
ＣＨ2＝ＣＨＲ′            （７）
（式中、Ｒ′は水素原子又は有機基を示す）
で表される化合物と反応（ラジカル反応）させることにより、下記式（８）
【化９】
2010150205.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｒ′は前記に同じ）
で表される化合物を得ることができる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。化学式及び反応工程式中、Ｂｎはベンジル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示す。ＬＨＭＤＳ、ＬＴＤＤＳ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡについては前記参照。ＮＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳは、ＬＨＭＤＳのリチウム原子を、それぞれ、ナトリウム原子、カリウム原子に置き換えた化合物である。
【００４８】
実施例１
３−ベンジルジヒドロフラン−２−オン（８８．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）溶液中に、ＬＨＭＤＳ（９６．１ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合液に、気体状のＣＦ3Ｉ（約１ｇ、約５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌し、酢酸（５Ｍ ＴＨＦ溶液）で室温下でクエンチした。ＢＴＦ（ベンゾトリフルオリド；１０μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を内標として加え、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、目的化合物の収率は７２％であった。なお、３−ベンジル−３−ヨード−ジヒドロフラン−２−オンが３％の収率で副生していた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−ジヒドロフラン−２−オン（１２４．６ｍｇ、単離収率７１％）を得た。
【化１０】
2010150205.tif 000011
【００４９】
［３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−ジヒドロフラン−２−オンの分析データ］
無色固体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.97 (d, J= 13.5 Hz. 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.58 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 30.2, 39.3 (t, J= 3.2 Hz), 61.0 (t, J=17.6 Hz), 64.5, 106.9 (q, J= 321.8 MHz), 128.1, 129.1, 130.2, 133.4, 171.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -44.9 (d, J= 179.6 Hz, 1F), -45.8 (d, J= 179.6 Hz, 1F).
IR (neat) 2924, 1768, 1455, 1381, 1036 cm-1.
HRMS (ESI-TOF) calcd for C12H11F2INaO2 [M+Na]+ m/z= 374.9670, found: 374.9652.
【００５０】
［３−ベンジル−３−ヨード−ジヒドロフラン−２−オンの分析データ］
【化１１】
2010150205.tif 000012
白色固体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.17 (m, 2H), 3.57 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 38.6, 39.2, 46.7, 65.9, 127.7, 128.7, 130.4, 136.3, 176.0 (ppm).
IR (KBr) 3029, 1757, 1602, 1453, 1371, 1172, 1081, 1021, 953, 928, 829, 752, 700, 619, 590, 531, 486, 437, 418 cm-1.
【００５１】
実施例２
溶媒としてＴＨＦの代わりにトルエンを用い、ＣＦ3Ｉ添加後の反応時間を２４時間とした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は２９％であった。
【００５２】
実施例３
溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は３７％であった。
【００５３】
実施例４
溶媒としてＴＨＦの代わりにｔ−ブチルメチルエーテルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は２７％であった。
【００５４】
実施例５
溶媒としてＴＨＦの代わりにジエチルエーテルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は４７％であった。なお、３−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−ジヒドロフラン−２−オンが７％の収率で副生していた。
【００５５】
実施例６
溶媒としてＴＨＦの代わりにトルエン／ＴＨＦ（３：１）混合溶媒を用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は５１％であった。
【００５６】
実施例７
ＣＦ3Ｉ添加後の反応温度及び反応時間を０℃、４時間とした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６１％であった。
【００５７】
実施例８
ＣＦ3Ｉ添加後の反応温度及び反応時間を０℃、２４時間とした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６８％であった。
【００５８】
実施例９
ＣＦ3Ｉ添加後の反応温度及び反応時間を−７８℃、２４時間とした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は５６％であった。
【００５９】
実施例１０
塩基としてＬＨＭＤＳの代わりにＮＨＭＤＳを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は１２％であった。
【００６０】
実施例１１
塩基としてＬＨＭＤＳの代わりにＫＨＭＤＳを用い、添加剤としてリチウムビス（トリフルオロメタンスルホニルアミド）（０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は１１％であった。
【００６１】
実施例１２
ＬＨＭＤＳを１ｍｍｏｌ用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６８％であった。
【００６２】
実施例１３
塩基としてＬＨＭＤＳの代わりにＬＴＤＤＳを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６８％であった。
【００６３】
実施例１４
ＬＴＤＤＳを１ｍｍｏｌ用いた以外は実施例１３と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６３％であった。
【００６４】
実施例１５
塩基としてＬＨＭＤＳの代わりにＬＴＭＰを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は３２％であった。
【００６５】
実施例１６
ＬＴＭＰを１ｍｍｏｌ用いた以外は実施例１５と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６８％であった。
【００６６】
実施例１７
塩基としてＬＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを１ｍｍｏｌ用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19Ｆ ＮＭＲにより求めた収率は６％であった。なお、３−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−ジヒドロフラン−２−オンが３％の収率で副生していた。
【００６７】
実施例１８
３−ベンジル−２−トリメチルシリルオキシ−４，５−ジヒドロフラン（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）溶液中に、ｎ−ブチルリチウム（０．５７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分撹拌した。この混合液に、気体状のＣＦ3Ｉ（約１ｇ、約５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌し、酢酸（５Ｍ−ＴＨＦ溶液）で室温下でクエンチした。ＢＴＦ（ベンゾトリフルオリド；１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を内標として加え、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、目的化合物［３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−ジヒドロフラン−２−オン］の収率は６８％であった。
【００６８】
実施例１９
ＣＦ3Ｉの代わりに、ＣＦ3Ｂｒを過剰量用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、下記の３−ベンジル−３−（ブロモジフルオロメチル）−ジヒドロフラン−２−オンが収率３７％で生成していた。なお、３−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）−ジヒドロフラン−２−オンが７％の収率で副生していた。
【化１２】
2010150205.tif 000013
【００６９】
［３−ベンジル−３−（ブロモジフルオロメチル）−ジヒドロフラン−２−オンの分析データ］
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.35-2.43 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.07 (d, = 19.2 Hz, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.60 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)
d 28.9, 38.3 (t, J= 2.9 Hz), 59.9 (t, J= 19.3 Hz), 64.8, 123.6 (t, J= 312.6 Hz), 128.1, 129.1, 130.2, 133.4, 172.5.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -52.6 (s) (ppm).
IR (neat) 2925, 1777, 1496, 1456, 1383, 1166, 1035, 854, 767 cm-1.
【００７０】
参考例１
ＣＦ3Ｉの代わりに、ＣＦ3ＣＦ2Ｉを過剰量用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の３−ベンジル−３−ペンタフルオロエチル−ジヒドロフラン−２−オン（単離収率２１％）を得た。
【化１３】
2010150205.tif 000014
【００７１】
［３−ベンジル−３−ペンタフルオロエチル−ジヒドロフラン−２−オンの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.33-2.43 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.00 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.57 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 26.4 (t, J= 2.4 Hz), 36.6 (t, J= 2.0 Hz), 52.7 (t, J= 20.5 Hz), 65.0, 110.4-121.6 (m), 128.2, 129.1, 130.4, 133.1, 172.4.
19F NMR (MHz, CDCl3) d -78.2 (s, 3F), -116.6 (d, J= 278.2 Hz, 1F), 119.1 (d, J= 278.2 Hz, 1F).
IR (neat) 2928, 1780, 1496, 1457, 1383, 1335, 1192, 1095, 1060, 1036, 928, 773, 746, 728, 702 cm-1
【００７２】
実施例２０
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに３−ベンジルテトラヒドロピラン−２−オンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、下記の３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（２ｂ）（収率５４％）と、３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（３ｂ）（収率７％）が生成していた。
【化１４】
2010150205.tif 000015
【００７３】
［３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（２ｂ）の分析データ］
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.83-0.93 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.78 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 12.9 Hz, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.1, 29.9, 41.5 (t, J= 3.6 Hz), 60.4 (t, J= 15.8 Hz), 70.0, 106.1 (t, J= 324.8 Hz), 127.8, 128.9, 130.4, 134.1, 167.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -42.8 (d, J= 171.7 Hz, 1F), 46.0 (br d, J= 171.7 Hz, 1F).
HRMS (ESI-TOF) calcd for [M+Na]+ m/z= 388.9826, found 388.9815.
【００７４】
［３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−テトラヒドロピラン−２−オン（３ｂ）の分析データ］
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -72.5 (s)
【００７５】
実施例２１
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに２−メチルインダン−１−オンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、目的化合物の収率は５２％であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の２−（ジフルオロヨードメチル）−２−メチルインダン−１−オン（単離収率５１％）を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
【化１５】
2010150205.tif 000016
【００７６】
［２−（ジフルオロヨードメチル）−２−メチルインダン−１−オンの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.51 (s, 3H), 3.03 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 17.7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.0, 40.4, 60.5 (t, J= 17.1 Hz), 105.6 (t, J= 318.9 Hz), 125.1, 126.5, 128.2, 135.3, 135.8, 150.6, 199.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -43.5 (d, J= 174.8 Hz, 1F), -45.4 (d, J= 174.8 Hz, 1F).
IR (neat) 2935, 1720, 1607, 1465, 1377, 1281, 1211, 1094, 958, 831, 792, 731 cm-1.
【００７７】
実施例２２
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、目的化合物の収率は４１％であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の２−（ジフルオロヨードメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（単離収率４３％）を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
【化１６】
2010150205.tif 000017
【００７８】
［２−（ジフルオロヨードメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.44 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 18.6 (t, J= 3.7 Hz), 24.9, 33.6, 56.8 (t, J= 15.3 Hz), 108.9 (t, J= 318.9 Hz), 127.1, 128.4, 128.7, 131.6, 134.0, 142.6, 193.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -40.8 (s).
IR (neat) 2938, 1687, 1600, 1455, 1382, 1300, 1229, 1068, 955, 901, 877, 849, 795, 749 cm-1.
MS (ESI-TOF) [M+Na]+ m/z= 359
【００７９】
実施例２３
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに２−フェニルプロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、目的化合物の収率は５６％であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２−メチル−２−フェニルプロピオン酸エチルエステル（単離収率６０％）を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
【化１７】
2010150205.tif 000018
【００８０】
［３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２−メチル−２−フェニルプロピオン酸エチルエステルの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.30 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 7.37-7.44 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.0, 62.0, 62.9 (t, J= 17.3 Hz), 105.5 (t, J= 321.7 Hz), 128.2, 128.4, 128.6, 135.1, 169.1.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.0 (d, J= 177.3 Hz, 1F), -43.3 (d, J= 177.3 Hz, 1F).
IR (neat) 2983, 1739, 1499, 1447, 1382, 1255, 1180, 1058, 1017, 925, 879, 801, 718, 697 cm-1.
【００８１】
実施例２４
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、下記目的化合物（３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−オン）が収率３２％で生成していた。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
【化１８】
2010150205.tif 000019
【００８２】
［３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２，２−ジメチル−１−フェニルプロパン−１−オンの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.58 (s, 6H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 23.6, 60.4 (t, J= 8.9 Hz), 107.7 (t, J= 320.4 Hz), 128.0, 128.2, 131.4, 138.6, 200.5.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.7 (s).
IR (neat) 2988, 1683, 1597, 1469, 1445, 1394, 1371, 1242, 1094, 1018, 959, 895, 789, 699, 662 cm-1.
【００８３】
実施例２５
原料カルボニル化合物として３−ベンジルジヒドロフラン−２−オンの代わりに３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、下記の３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ）（収率１８％）と、３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ｇ）（収率４６％）が生成していた。
【化１９】
2010150205.tif 000020
【００８４】
［３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ）と３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ｇ）の混合物（２８：７２）の分析データ］
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.48 (s, 2.52H) (２ｇ), 1.49 (s, 6.48H), (３ｇ), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 0.28H) (２ｇ), 2.59-2.63 (m, 0.72H) (３ｇ), 2.88 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.36-3.53 (m, 1H), 3.50 (d, J= 13.2 Hz, 0.72H) (３ｇ), 3.50 (d, J= 13.2 Hz, 0.28H) (２ｇ), 7.21-7.33 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.90 (２ｇ), 21.92 (３ｇ), 27.9, 36.9 (q, J= 2.3 Hz) (３ｇ), 39.6 (２ｇ), 42.2 (２ｇ), 42.7 (３ｇ), 55.9 (q, J= 25.1 Hz) (３ｇ), 62.9 (t, J= 16.8 Hz) (２ｇ), 106.3 (t, J= 321.3 Hz) (２ｇ), 125.7 (q, J= 282.6 Hz) (３ｇ), 127.8 (３ｇ), 128.0 (２ｇ), 128.7 (２ｇ), 128.7 (３ｇ), 130.16 (３ｇ), 130.22 (２ｇ), 133.7 (３ｇ), 133.8 (２ｇ), 149.35 (３ｇ), 149.41 (２ｇ), 168.3 (２ｇ), 169.0 (３ｇ).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -44.2 (d, J= 178.4 Hz), -45.5 (d, J= 178.4 Hz) (２ｇ), -73.5 (s) (３ｇ).
HRMS (ESI-TOF) calcd for C17H20F2I1N1O3 (２ｇ) [M+Na]+ m/z= 474.0354, found: 474.0358. calcd for C17H20F3N1Na1O3 (３ｇ) [M+Na]+ m/z= 366.1293, found: 366.1275.
【００８５】
実施例２６
［イブプロフェン（ibuprofen）のα−ＣＦ2Ｈ類縁体（アナログ）の合成］
イブプロフェンを常法によりメチルエステル化した（定量的）。これを、実施例１と同様の方法により、カルボニル基のα位をジフルオロヨードメチル化して下記式で表される３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを得た（収率５６％）。
【化２０】
2010150205.tif 000021
【００８６】
［３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.9, 22.4, 45.0, 52.8, 62.8, 105.8 (t, J= 316.8 Hz), 127.8, 129.1, 132.3, 142.3, 169.7.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.0 (d, J= 176.8 Hz, 1H), -43.5 (d, J= 176.8 Hz, 1H).
IR (neat) 2954, 2925, 1743, 1462, 1255, 1073, 922 cm-1.
【００８７】
３，３−ジフルオロ−３−ヨード−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（４５５．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ4（４１６．１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝２：１）により精製し、下記式で表される３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを得た（２９０．２ｇ、収率９８％）。
【化２１】
2010150205.tif 000022
【００８８】
［３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの分析データ］
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.94 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.50 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.40 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.4 (t, J= 4.3 Hz), 22.4, 30.1, 44.9, 52.6, 54.3 (t, J= 6.6 Hz), 116.7 (t, J= 247.2 Hz), 126.2, 129.5, 133.7, 141.7, 172.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -124.3 (dd, J= 275.9 Hz, J= 55.8 Hz, 1F), 130.2 (dd, J= 275.9 Hz, J= 55.8 Hz, 1F).
IR (neat) 2956, 1733, 1465, 1264, 1094, 1067 cm-1.
【００８９】
３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（５４０．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ５００ｍｇ、水２．０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合液を加熱して、１４時間還流させた。反応混合液を室温まで冷却した後、１Ｎ−ＨＣｌを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から２：１まで）により精製し、下記式で表される３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸を得た（４９７．５ｍｇ、収率９８％）。
【化２２】
2010150205.tif 000023
【００９０】
［３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸の分析データ］
無色固体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.1, 22.4, 30.1, 54.1 (t, JC-F= 21.5 Hz), 116.3 (JC-F= 246.5 Hz), 129.6, 132.7, 142.1, 177.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -124.4 (dd, JF-F= 276.5 Hz, JF-H= 55.5 Hz, 1F), -130.3 (dd, JF-F= 276.5 Hz, JF-H= 55.5 Hz, 1F).
IR (KBr) 2957, 1708, 1293, 1057 cm-1.
HRMS (ESI-TOF) calcd for C14H18F2Na1O2 [M+Na]+ m/z= 279.1173, found: 279.1172.
【００９１】
合成したα−ジフルオロメチル化したイブプロフェン［３，３−ジフルオロ−２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸］の抗炎症作用活性とイブプロフェンの活性とを０．６％酢酸ライティングテスト（writing test）により比較した。キラルなイブプロフェンはＥＤ５０：７．０６ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を示した。一方、合成したα−ジフルオロメチル化したイブプロフェンはＥＤ５０：３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．を示した。α−ジフルオロメチル化したイブプロフェンはラセミ体であり、純粋なエナンチオマーであれば活性が増大することは疑いないので、合成したα−ジフルオロメチル化したイブプロフェンはイブプロフェンとほぼ同等の活性を有していると考えられる。
【００９２】
実施例２７
３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）溶液中に、ＬＨＭＤＳ（０．５７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合液に、気体状のＣＦ3Ｉ（約１ｇ、約５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温で１２時間撹拌し、酢酸（５Ｍ−ＴＨＦ溶液）で室温下でクエンチした。ＢＴＦ（ベンゾトリフルオリド；１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を内標として加え、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、下記式で表される３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが１９％の収率で生成していた。
【化２３】
2010150205.tif 000024
【００９３】
なお、下記式で表される３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが収率６０％で副生していた。
【化２４】
2010150205.tif 000025
【００９４】
実施例２８
３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに１−ベンゾイル−３−ベンジル−２−オキソピペリジンを用いるとともに、ＣＦ3Ｉ添加後の反応温度及び反応時間を、室温、４時間とした以外は実施例２７と同様の操作を行った。反応生成物を、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、１−ベンゾイル−３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジンが３０％の収率で生成していた。なお、１−ベンゾイル−３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジンが収率３％で副生していた。
【００９５】
実施例２９
３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−ベンジル−２−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニルピペリジンを用いるとともに、ＣＦ3Ｉ添加後の反応温度及び反応時間を、室温、４時間とした以外は実施例２７と同様の操作を行った。反応生成物を、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニルピペリジンが４３％の収率で生成していた。３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニルピペリジンは検出されなかった。
【００９６】
実施例３０
３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いた以外は実施例２５と同様の操作を行った。反応生成物を、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（収率３０％）と３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（収率３５％）が生成していた。
【００９７】
実施例３１
３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに１−ベンゾイル−３−ベンジル−２−オキソピロリジンを用いた以外は実施例２５と同様の操作を行った。反応生成物を、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、１−ベンゾイル−３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソピロリジン（収率１８％）と１−ベンゾイル−３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチルピロリジン（収率１８％）が生成していた。
【００９８】
実施例３２
３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−ベンジル−２−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニルピロリジンを用いた以外は実施例２５と同様の操作を行った。反応生成物を、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソ−１−ｐ−トルエンスルホニルピロリジンが収率４５％で生成していた。３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチル−ｐ−トルエンスルホニルピロリジンは検出されなかった。
【００９９】
実施例３３
３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）溶液中に、ＬＨＭＤＳ（１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。この混合液に、気体状のＣＦ3Ｉ（約１ｇ、約５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌し、酢酸（５Ｍ−ＴＨＦ溶液）で室温下でクエンチした。ＢＴＦ（ベンゾトリフルオリド；１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を内標として加え、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率２４％）と、３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率５４％）が生成していた。
【０１００】
実施例３４
ＬＨＭＤＳの代わりにＬＴＤＤＳを用いた以外は実施例３３と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率３１％）と、３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率４７％）が生成していた。
【０１０１】
実施例３５
ＬＨＭＤＳの代わりにＬＴＭＰを用いた以外は実施例３３と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが収率６７％で生成していた。３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは検出されなかった。
【０１０２】
実施例３６
ＬＨＭＤＳの代わりにＬＤＡを用いた以外は実施例３３と同様の操作を行った。反応生成物を19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−ジフルオロヨードメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率９％）と、３−ベンジル−３−トリフルオロメチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（収率２３％）が生成していた。
【０１０３】
実施例３７
３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．０ｍｌ）溶液中に、テトラメチルピペリジンとｎ−ブチルリチウムより調製したＬＴＭＰ（１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。この混合液に、気体状のＣＦ3Ｉ（約１ｇ、約５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合液を室温で４時間撹拌し、酢酸（５Ｍ−ＴＨＦ溶液）で室温下でクエンチした。ＢＴＦ（ベンゾトリフルオリド；１μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を内標として加え、19Ｆ ＮＭＲにより分析したところ、３−ベンジル−３−（ジフルオロヨードメチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ）が収率６３％で生成していた。３−ベンジル−２−オキソ−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは検出されなかった。