(57)【要約】      （修正有）【課題】カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環化合物を含むマイクロエマルジョンの提供。【解決手段】Ｓ）界面活性剤、それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセルのような組織化された構造を形成するポリマー、Ｏ）特定の酸のエステル又は特定の酸、ＰＡ）式Ａ’の化合物、ＡＤ）水及び／又は油の極性の調整剤、成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、補助界面活性剤、水又は生理食塩水溶液を各々特定量含む医薬組成物のマイクロエマルジョン（Ｓ）／ＰＡ）の比が、成分Ｏ）がないマイクロエマルジョンのそれよりも低い）2010195784.tif 000164【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分（重量％）：
Ｓ）下記クラス：
−  任意にフッ素原子を含有する非イオン、アニオン、カチオン及び両性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
−  それらが可溶化されている液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
から選択される１種以上の医薬的に許容できる化合物０．０１〜９５％、
Ｏ）下記クラスの医薬的に許容できる化合物：
−  １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
−  １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ32の酸（これは、組成物のｐＨが、前記酸が対応する塩に転化されないようなｐＨであるとき含有される）
から選択される１種以上の油０．０１〜９５％、
ＰＡ）下記式Ａ’：
【化１】
2010195784.tif 000144
（式中、Ａは、Ａ１：−（ＣＨ2）t−、Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基であり、ｔは１、２又は３の整数であり、ｐは０、１又は２の整数であり、ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
ＢＢは、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は窒素原子と結合していない鎖の末端がＷと結合している（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｄは、下記：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
−  Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４において両方の場合ｖ＝０である、
−  Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
−  単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
−  ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルであるか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
−  Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基である）
から選択される基である）
で表されるＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式化合物０．００１〜９０％、
ＡＤ）下記クラス：
水及び／又は油の極性の調整剤、
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
補助界面活性剤
から選択される１種以上の化合物０〜６０重量％，
ＷＡ）水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％
を含む医薬組成物のマイクロエマルジョンであって
マイクロエマルジョンの成分の合計が１００％であり、
Ｓ）／ＰＡ）の重量比が、同じ成分量であるが成分Ｏ）無しで出発して調製したマイクロエマルジョンのＳ）／ＰＡ）の重量比に対して少なくとも１０％低い、医薬組成物のマイクロエマルジョン。
【請求項２】
成分Ｓ）において、フッ素原子を含む界面活性剤が（ペル）フッ素化鎖を有する請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項３】
成分ＰＡ）において、ＢＢがフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ＢＢが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換されている請求項１又は２に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項４】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4が、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールであり、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項５】
Ｒ”が、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項６】
Ｔ’がＣ3〜Ｃ15シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキルであり、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項７】
Ｒ1とＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルであるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成し、前記芳香族環若しくは複素環が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項８】
化合物ＰＡ）において：
ＡがＡ１とＡ２の中から選択される基であり；
ＢＢがフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が上記の通りであり；
ＤがＤ２、Ｄ３又はＤ４から選択される
請求項１〜７のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項９】
化合物ＰＡ）において：
ＡがＡ１とＡ２の中から選択され、
ＢＢが、フェニル、ベンジル、チオフェン、直鎖状若しくは分岐鎖状の二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって窒素原子と結合していない主鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷと結合している脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
互いに同じか又は異なるＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
Ｄが下記から選択される基である：
Ｄ２（但し、Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、Ｒ”は上記のとおりであり、ここで、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールは、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい）、又は
Ｄ４（但し、Ｚ’は−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、Ｔ’は、下記：
Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、窒素原子とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される基であり、
Ｔ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換され、置換基フェニルとベンジルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい）
請求項１〜８のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１０】
下記組成（重量％）：
−  成分Ｓ）：０．０１〜９０％
−  成分Ｏ）：０．０１〜９０％
−  成分ＰＡ）：０．００１〜５０％
−  成分ＡＤ）：０〜３０％
−  成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項１〜９のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１１】
下記組成（重量％）：
−  成分Ｓ）：０．０１〜８０％
−  成分Ｏ）：０．０１〜７０％
−  成分ＰＡ）：０．０５〜４０％
−  成分ＡＤ）：０〜２０％
−  成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１２】
下記組成（重量％）：
−  成分Ｓ）：０．０１〜７０％
−  成分Ｏ）：０．０１〜５０％
−  成分ＰＡ）：０．０５〜３０％
−  成分ＡＤ）：０〜１５％
−  成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
（上記成分は合計で１００％である）
を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１３】
成分Ｓ）が、非イオン及びアニオンの界面活性剤から選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１４】
成分Ｓ）が、成分Ｗ及び／又は成分Ｏ）に可溶性のポリマーから選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１５】
成分Ｏ）が、Ｃ1〜Ｃ5脂肪族鎖若しくはポリオキシエチレン鎖を有するアルコール又はグリセリンとの酸のエステルから選択される請求項１〜１４のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１６】
化合物Ａ’が、幾何異性体及び／又は１つ以上のキラル中心が存在する場合に立体異性体の形態にある請求項１〜１５のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１７】
下記の：
（ＩＰ）  化合物成分ＰＡ）を、成分Ｏ）中に可溶化し、
（ＩＩＰ）  成分Ｓ）を、（ＩＰ）で得た油状溶液に加え、
（ＩＩＩＰ）  任意に、成分ＡＤ）を、（ＩＩＰ）で得た油相に加え、
（ＩＶＰ）  水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意の（ＩＩＩＰ）で得た油相に加えて，清澄な相を得る
ステップを含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョンを製造する方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化２】
2010195784.tif 000145
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している脂肪族鎖から選択され、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、式Ａ’で定義されたＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じ意味を有し、
Ｖは、式Ａ’に定義されているＡと同じ意味を有し、
Ｂ’が、二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している脂肪族鎖である場合、Ｄ’は、式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される場合、Ｄ’は下記の基：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は式Ａ’に定義されているのと同じである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は式Ａ’に定義されているのと同じである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’とＴ’は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除いて式Ａ’で定義されているのと同じであり、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【化３】
2010195784.tif 000146
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−から選択されるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
から選択される）
で表される、５〜８個の原子を含む中央環によって結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合環を有する構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物の、幾何異性体及び立体異性体並びにその混合物である異性体の形態。
【請求項２０】
Ｂ’が、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ”が、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換される請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔ’が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びベンジルが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成し、前記芳香族環又は複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の置換基を有することができ、該フェニル及びベンジルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、式（Ａ’）に定義されているＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じ意味を有し、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、式（Ａ’）に定義されているＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じ意味を有し、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４から選択される
請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7脂肪族鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｖが化合物Ａ’のＡ１又はＡ２から選択され、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端がＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４から選択されるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｔ’が、下記の基：
−  Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
−  下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
−  ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素原子とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
−  Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される
請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｔ’が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジルが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
以下：
【化４】
2010195784.tif 000147
【化５】
2010195784.tif 000148
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｑ3は、下記構造式：
【化６】
2010195784.tif 000149
【化７】
2010195784.tif 000150
から選択される）
から選択される請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
【化８】
2010195784.tif 000151
【化９】
2010195784.tif 000152
【化１０】
2010195784.tif 000153
【化１１】
2010195784.tif 000154
【化１２】
2010195784.tif 000155
【化１３】
2010195784.tif 000156
【化１４】
2010195784.tif 000157
【化１５】
2010195784.tif 000158
【化１６】
2010195784.tif 000159
から選択される請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１８〜３１のいずれか１項に記載の化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩。
【請求項３３】
個体又は動物に投与された請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物の代謝生成物。
【請求項３４】
i）式（ＩＩ）の酸、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその反応性誘導体を、以下のステップにより合成し：
【化１７】
2010195784.tif 000160
−  式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し：
【化１８】
2010195784.tif 000161
−  式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）：
【化１９】
2010195784.tif 000162
−  式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下でアルカリ加水分解して一般式（ＩＩ）で表される酸を得て、
−  一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体を、任意に生成させる、
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基である場合、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステルを、第１ステップで、有機金属水素化物を用いて第１級アルコールに還元し、次いで、第２ステップにおいて、前記第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物を得る、
iii）Ｄ’＝Ｄ２であるとき、化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造される：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸のエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と反応させ、次いでその反応混合物に、Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）を加えて、式（Ｉ）で表される化合物を得る、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る、
iv）Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
−  式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した二つの方法のうちの１つを利用して製造し、
−  上記ステップで得た化合物を還元して、最終化合物を単離する、
v）Ｄ’＝Ｄ４であるとき、化合物は、適切な反応性誘導体の形態の式（ＩＩ）で表される酸を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’    （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる
ことを含む請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項３５】
式（ＩＩ’）：
【化２０】
2010195784.tif 000163
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）
の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョンから得ることができる医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のマイクロエマルジョンの、医薬組成物を製造するための使用。
【請求項３８】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及びヒトにおける予防及び治療のための請求項３６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
前記疾患及び障害が、免疫系細胞に関連する疾患、免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、肺の疾患、喘息、慢性気管支炎、炎症、関節炎、アレルギー、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、不安、行動異常、譫妄症状、精神病性障害、統合失調症、うつ病、薬物及び／又はアルコールの乱用の治療、アルコール中毒症、ニコチン中毒症、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、認知障害と記憶喪失、食欲に関連する病変、肥満、大食症、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器、勃起性及び生殖能の疾患、神経炎症の症状、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、筋萎縮性側索硬化症、脱ミネラル化に付随する症候群、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターの低減、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性である請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及びヒトにおける治療用の薬剤を製造するための請求項１８〜３２に記載の化合物、又はその異性体若しくは水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩。
【請求項４１】
医薬品としての請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
放射活性同位体を含有する請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬製剤の、哺乳動物又はヒトにおいてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識するための使用。
【請求項４３】
分子内にヒドロキシル基を含む請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物の、カンナビノイド作動性受容体のリガンドを得るための使用。
【請求項４４】
疾患及び障害が、請求項３９に記載されるものである請求項４０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式化合物、並びにその溶媒和物及び医薬的に許容できる塩を含むマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物に関する。
【０００２】
具体的にのべると、本発明は、５〜８個の原子を有する中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合構造を有する化合物を含む、マイクロエマルジョンの形態の医薬組成物に関する。
【０００３】
より具体的にのべると、本発明は、上記三環式化合物と油相とを含むマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物であって、界面活性剤／三環式化合物の重量比が、油相を含有しないマイクロエマルジョンにおける重量比より低い医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
天然起源のカンナビノイド類は、マリファナとして通常知られるカンナビス  サチバ(Cannabis sativa)から抽出される化合物である。マリファナを特徴付ける少なくとも６６種のカンナビノイド化合物のうち、テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）とΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）が、特に、最も活性が高いと考えられている。マリファナが哺乳類及びヒトに天然起源の治療剤として使用されるようになった特性は、実際に、これらの化合物に関連する。これらの特性は、鎮痛作用、抗炎症活性、血圧と眼圧の低下、鎮吐活性である。マリファナを使用することに付随する負の作用、特に知覚心理的歪曲、運動協調の喪失、多幸症、鎮静作用に関するものは、テトラヒドロカンナビノール類が関連している。カンナビノイド類の薬理作用は、「Ｇタンパク質共役」受容体のファミリーに属する二つの異なるクラスの特定の受容体、すなわち末梢組織中の神経系に加えて中枢神経系中に位置するＣＢ１受容体、及び小脳中に見られるが(Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95)、大部分は末梢組織中に見られる(M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765)ＣＢ２受容体に対するカンナビノイド類の親和性に直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１受容体は、海馬、皮質領域、小脳及び大脳基底核の中で豊富に発現されている。ＣＢ１受容体が見られる末梢組織としては、精巣、小腸、膀胱、精管がある。ＣＢ１受容体はさらに、ラットの眼とヒトの眼の網膜及び虹彩、並びに毛様体中で同定されている(A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245; A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127)。一方、ＣＢ２受容体は、マクロファージ、単球、骨髄と胸腺と膵臓の細胞などの免疫系の幾種類もの細胞に加えて脾臓の周縁帯、扁桃腺中に優勢に存在している。ＣＢ２受容体が著しく存在している免疫系のその他の細胞は、Ｔ４細胞とＴ８細胞、多形核白血球、特に「ナチュラルキラー」と呼称される細胞及びＢリンパ球である。
【０００５】
したがって、アゴニスト又はアンタゴニストとしてＣＢ２受容体と相互作用できる化合物は、免疫系細胞又は免疫障害が関連する疾患を治療するのに使用できる。ＣＢ２受容体の活性化（調節）は、他の疾患の治療、例えば、骨粗しょう症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症を治療するためにも重要である。
【０００６】
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物は、緑内障のような眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応の治療に使用できる。この化合物は、疼痛、不安症状、行動障害、譫妄症状、一般的な精神病の問題の治療、さらに、統合失調症、うつ病の治療、並びに薬物及び／又はアルコールの乱用と依存症（例えばアルコール中毒症とニコチン中毒症）の治療にも使用できる。同じ化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合、嘔吐、悪心、めまいと闘うため、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症を治療するため、及び認知症と記憶喪失の場合にも使用できる。ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物のさらなる用途は、食欲障害（肥満、大食症）に関連する病変、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器障害、勃起障害及び生殖能の障害、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎などの神経炎症病変の治療である。例えば、いくつかのＣＢ１アゴニストの有効成分は、化学療法に付随する嘔吐と悪心の治療と、エイズ患者の食欲促進に使用され成功している。ＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば、精神障害、不安、うつ病、統合失調症、肥満、神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群）、記憶喪失の症状、カンナビノイドの神経伝達に関連する中枢神経系の疾患の治療、胃腸及び／又は心血管性障害の治療に使用できる。
【０００７】
カンナビノイド受容体を活性化するのに有効な化合物は、免疫抑制活性を示し、眼の炎症症状と自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎及びブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)の治療に使用されている(H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541)。これらの化合物は、網膜の神経変性の治療にも使用されている(G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202)。
【０００８】
カンナビノイド類の広範な薬理学的用途に関連して、最近、エンドカンナビノイド類を見つけるため及びＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド作動性受容体の二種のサブクラスと選択的に相互作用できる新しい化合物を合成するためのいくつかの研究が行なわれている。研究により、一方では、アナンダミドエンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）及び２−アラキドニルグリセロールが同定され、他方では、異なるクラスの合成化合物、すなわちＣＢ１又はＣＢ２の受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストが製造されている。
【０００９】
ＣＢ１受容体に対してアゴニスト活性（カンナビ様(cannabimimetic)活性）を有するクラスの化合物としては、（−）−１１−ＯＨ−Δ8ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）及びナビロンのようなΔ9−ＴＨＣから直接誘導される基本構造を有する合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２−２シリーズのアミノアルキルインドール類(M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183)又は化合物ＣＰ５５，９４０を指す二環式カンナビノール類(古典的カンナビノイド類ではない)(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ;2001, 25, 743〜765)のようなΔ9−ＴＨＣとは構造が異なる化合物がある。カンナビ様活性を有する化合物は、インビボで、以下の作用：活動性低下、低体温、痛覚消失及びカタレプシーを示す（B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478; P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227)。
【００１０】
ＣＢ１アンタゴニストのピラゾール化合物であるリモナバンが、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者の体重並びに代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることが、臨床データにより示されている(J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134; D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162)。リモナバンが代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることは、２型糖尿病の患者でも示されている(A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672)。
【００１１】
ＣＢ２受容体に対して選択性を有し、このサブクラスの受容体に対してアゴニスト活性を有する公知の化合物は、ＪＷＨ−０１５と呼称される化合物１−プロピル−２−メチル−３−ナフトイル−インドールである(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ; 2001, 25, 743〜765)。
【００１２】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有する合成化合物のうち、１つのピラゾール環を含有する縮合三環式誘導体が記述されている。
【００１３】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、特にＣＢ１受容体に対して高い選択性を有するアンタゴニスト化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２４４号に記載されている。特に、このＣＢ１アンタゴニスト化合物は、下記構造を有する。
【００１４】
【化１】
2010195784.tif 000002
（式中、Ｚ1、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有し、Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ2）d−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）g−、−Ｓ（Ｏ）g−ＣＨ2−から選択される基を表し、ｄは１又は２であり、ｇはゼロ、１又は２である）。
【００１５】
上記文献中に、記載された化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１６】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、とりわけＣＢ２受容体に対して高い選択性を有するアンタゴニスト化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２２２号に記載されている。特に、前記ＣＢ２アンタゴニスト化合物は、下記構造を有する。
【００１７】
【化２】
2010195784.tif 000003
（式中、−Ｔ−は−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは１又は２であり、Ｚ1、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有する）。
【００１８】
上記文献中に、前記化合物がマイクロエマルジョンの形態で配合できるとは記載されていない。
【００１９】
ベンゾピラノピラゾリル誘導体のあるクラスが米国特許第５，５４７，９７５号に開示されており、下記一般式で表されている。
【００２０】
【化３】
2010195784.tif 000004
（式中、Ｂ2とＤ2は異なる意味を有し、Ｒ2は異なる置換基で任意に置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、シアノアミジノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルスルファミル、Ｎ−アリールスルファミル、アリールスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル、複素環から選択される基である）。
【００２１】
これらの化合物は、炎症又は炎症に関連する障害の治療のために記載されている。これら化合物がＣＢ１及び／又はＣＢ２カンビノイド受容体に対して親和性を有するとは記載されていない。さらに、これら化合物の製剤がマイクロエマルジョンの形態にもできるとは記載されていない。
１つのピラゾール環を含有する別のクラスの縮合三環式化合物が、ＷＯ０３／０７０７０６に記載されている。記載される化合物は、下記一般式を有する。
【００２２】
【化４】
2010195784.tif 000005
（式中、Ｄ1は種々の意味を有し、Ｂ3はヘテロアリールであり、Ｒ4は５〜６個の原子を有する環をもつアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ5はアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ16、ＮＨＣＯＲ6、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＲ6から選択される基であり、
Ｒ16は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択される基であり、
Ｒ6は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアンモニアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、複素環から選択される基である）。
【００２３】
これらの化合物は、癌、炎症及びそれらに関連する疾患の治療用に記載されている。これら化合物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性については報告されていない。またこれら化合物は、マイクロエマルジョンの形態で配合できることも記述されていない。
【００２４】
上記特許及び特許出願の化合物は、油、ワックス又は粉末として得られ、親油性である。したがって、前記化合物は、各種投与経路、例えば静脈内若しくは腹腔内の経路に適合できる水又は水溶液に不溶性である。それ故、これら化合物又はその塩を治療剤として使用するには限界がある。実際に、上記の病変や障害の治療におけるこれら化合物の効力は著しく低い。
【００２５】
公知の医薬製剤には、一般に、界面活性剤が使用されている。界面活性剤は、特に著しい量で存在していると、アナフィラキシーショックなどの副作用を示すことがあることはよく知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＥＰ１，２３０，２４４号
【特許文献２】ＥＰ１，２３０，２２２号
【特許文献３】米国特許第５，５４７，９７５号
【特許文献４】ＷＯ０３／０７０７０６
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95
【非特許文献２】M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765
【非特許文献３】A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245
【非特許文献４】A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127
【非特許文献５】H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541
【非特許文献６】G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202
【非特許文献７】M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183
【非特許文献８】B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478
【非特許文献９】P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227
【非特許文献１０】J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134
【非特許文献１１】D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162
【非特許文献１２】A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式化合物又は対応する溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩を含み、好ましくは液体であり、貯蔵寿命が改善され、下記特性：
−  水又は水溶液で希釈可能である、
−  ヒト及び哺乳類を治療するのに有効な濃度に少なくとも等しい濃度で、液体医薬組成物に三環式化合物が可溶化できる、
−  貯蔵中、製剤に分離相が生じたときに組成物の均一性を復元できる、
−  界面活性剤／活性化合物の重量比を低くして先行技術の欠点を回避できる、
−  ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有するアゴニスト化合物の場合、少なくとも眼圧を低下させる、末梢レベルでの活性
を兼ね備えた医薬組成物を入手可能にすることが要望されている。
【００２９】
驚くべきことには、予想外のことであるが、本出願人は、上記技術的問題点を解決する医薬組成物を見出した。
【００３０】
本発明の目的は、下記成分（重量％）（成分は合計して１００％）：
Ｓ）下記クラス：
−  任意にフッ素原子を含有する非イオン、アニオン、カチオン及び両性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
−  それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成するポリマー
から選択される１種以上の医薬的に許容できる化合物０．０１〜９５％、
Ｏ）下記クラスの医薬的に許容できる化合物：
−  好ましくはエチレン型の１つ以上の不飽和結合を任意に有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
−  好ましくはエチレン型の１つ以上の不飽和結合を任意に有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状のＣ4〜Ｃ32の酸（これは、医薬組成物のｐＨが、その酸が対応する塩に転化されないようなｐＨであるとき含有される）
から選択される１種以上の油０．０１〜９５％、
ＰＡ）下記式Ａ’：
【００３１】
【化５】
2010195784.tif 000006
（式中、Ａは、Ａ１：−（ＣＨ2）t−、Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−から選択される基であり、ｔは１、２又は３の整数であり、ｐは０、１又は２の整数であり、ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
ＢＢは、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷと結合している（Ｗは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、
【００３２】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換又はジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、
【００３３】
Ｄは、下記：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状である二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
−  Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４において両方の場合ｖ＝０である、
−  Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
−  単環式アリール若しくはヘテロアリール、
−  ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルを意味するか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
−  Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基である）
から選択される基である）
で表されるＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有する縮合三環式化合物０．００１〜９０％、
【００３４】
ＡＤ）下記クラス：
水及び／又は油の極性の調整剤、
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
補助界面活性剤(co-surfactants)
から選択される１種以上の化合物０〜６０重量％，
ＷＡ）水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％
を含有し、
Ｓ）／ＰＡ）の重量比が、同じ成分量であるが成分Ｏ）無しで出発して調製したマイクロエマルジョンのＳ）／ＰＡ）の重量比に対して少なくとも１０％低く、好ましくは少なくとも３０％低い、医薬組成物のマイクロエマルジョンである。
【００３５】
本出願人は、油相（成分Ｏ）無しの組成物が、マクロエマルジョンを形成できないことも見出した。したがって、この場合、先行技術の組成物は、Ｓ／ＰＡの比率を比較するのに必要な条件であるマイクロエマルジョンさえ形成しないので、本発明の組成物と比較することさえできない。
【００３６】
本発明のマイクロエマルジョンは、清澄で透明であり、好ましくは液体である。マイクロエマルジョンは、粘度が著しく高いとき、ゲルの形態であり、場合によっては液晶で構成される。そのゲルを希釈することによって、液体の医薬組成物を得ることができる。
【００３７】
成分Ｓ）における、フッ素原子を含む界面活性剤は、（ペル）フッ素化鎖、例えば（ペル）フルオロポリエーテル鎖を有し得る。
【００３８】
成分Ｓ）のポリマーが可溶化されて組織化された構造を形成する液体は、水及び／又は油である。用い得る油の種類を以下に述べるが、天然と合成の両方の起源であり得る。
【００３９】
成分ＰＡ）のＢＢがフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、ＢＢは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換されることができる。
【００４０】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3又はＸ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールである場合、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００４１】
Ｒ”は、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される、互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換されることができる。
【００４２】
Ｔ’がＣ3〜Ｃ15シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキルである場合、Ｔ’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されることができ、それら置換基のフェニルとベンジルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ1とＲ2がヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニルであるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成する場合、その芳香族環若しくは複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換されることができ、それら置換基のフェニルとベンジルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００４４】
好ましい化合物ＰＡ）は、
ＡがＡ１とＡ２の中から選択される基であり；
ＢＢがフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状の二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって窒素原子と結合していない主鎖の一端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
【００４５】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が上記の通りであり；
ＤがＤ２、Ｄ３又はＤ４から選択される基である
化合物である。
【００４６】
最も好ましい化合物ＰＡ）は、
ＡがＡ１とＡ２の中から選択され、
ＢＢが、フェニル、ベンジル、チオフェン、直鎖状若しくは分岐鎖状の二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖であって窒素原子と結合していない主鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
【００４７】
互いに同じか又は異なるＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、前記置換基のフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく；
【００４８】
Ｄは下記から選択される基である：
Ｄ２の基、但し、Ｚ’は−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、そのＣ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールは、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい、又は
Ｄ４の基、但し、Ｚ’は−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され、Ｔ’は、下記の基：
Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
基ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、窒素原子とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択され、
Ｔ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で置換されることができ、置換基フェニルとベンジルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい
化合物である。
【００４９】
マイクロエマルジョンとは、少なくとも水相と少なくとも油相とを含む、二つ以上の互いに非混和性の相で形成され、透明で等方性の系を意味し、これらの相は、任意に１種以上の化合物ＡＤ）の存在下で成分Ｓ）によって安定化されている (例えば、R.K. Mitra, Physiochemical investigations of microemulsification of eucalyptus oil and water using mixed surfactants (AOT+Brij‐35) and butanol, J. Colloid and Interface Science, 283(2005) 565〜577参照)。
【００５０】
本発明の好ましいマイクロエマルジョンは下記組成（重量％）である。
−  成分Ｓ）：０．０１〜９０％
−  成分Ｏ）：０．０１〜９０％
−  成分ＰＡ）：０．００１〜５０％
−  成分ＡＤ）：０〜３０％
−  成分ＷＡ）：０．１〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００５１】
より好ましいマイクロエマルジョンは下記組成である。
−  成分Ｓ）：０．０１〜８０％
−  １種以上の油の成分Ｏ）：０．０１〜７０％
−  成分ＰＡ）：０．０５〜４０％
−  成分ＡＤ）：０〜２０％
−  成分ＷＡ）：１０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００５２】
さらにより好ましいマイクロエマルジョンは下記組成である。
−  成分Ｓ）：０．０１〜７０％
−  成分Ｏ）：０．０１〜５０％
−  化合物の成分ＰＡ）：０．０５〜３０％
−  成分ＡＤ）：０〜１５％
−  成分ＷＡ）：２０〜９９．９％
上記成分は合計で１００％である。
【００５３】
好ましい界面活性剤の成分Ｓ）は、非イオン及びアニオンの界面活性剤である。非イオン界面活性剤の中で最も好ましいのは、ポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレン鎖を含有する界面活性剤である。例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ）で知られ、ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル３５ひまし油；
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）で知られ、硬化ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル４０硬化ひまし油；
例えば、登録商標Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）で知られ、酸化エチレン１５モルと１２−ヒドロキシステアリン酸１モルを反応させて製造されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート；
登録商標Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８５などのポリオキシエチレンポリソルベート；
例えば、それぞれ登録商標Ｓｐａｎ２０及びＳｐａｎ６０で市販されているソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノステアレートのような脂肪酸のソルビタンエステル類；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート；
登録商標Ｂｒｉｊシリーズの登録商標Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ９８のような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類；
ＰＥＧ−１２−アシルオキシ−ステアレート類(例えば、C.E.McNameeら , “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid crystalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146〜8154参照)、なかでも、例えば、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプリロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ8）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ10）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ラウロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ12）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ミリストイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ14）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−パルミトイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ16）
が挙げられる。
【００５４】
アニオン界面活性剤としては、例えば登録商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００によって知られている大豆レシチン、ビス−２−エチルヘキシルスルホスクシネート（ＡＯＴ）、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【００５５】
カチオン界面活性剤としては、例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びジドデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を挙げることができる。
【００５６】
成分Ｓ）として使用できるポリマーは、水相及び／又は油性相に可溶性でなければならない。可溶性であるとは、このポリマーが、可溶化され得る相において、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成させるのに少なくとも等しい濃度に到達するはずであることを意味する。この組織化された構造の存在は、分散系の物理化学の特定の技術で検出できる。例えば、レーザ光散乱法（ＬＬＳ）、中性子散乱法、顕微鏡法を挙げることができる。
【００５７】
上記のように、ポリマー成分Ｓ）は、上記界面活性剤と組み合わせて使用することもできる。またこの場合、液相中で可溶化されるポリマーの濃度は、上記組織化された構造を形成するような濃度でなければならない。
【００５８】
ポリマー成分Ｓ）は、例えばポリビニルピロリドン、及び登録商標ＫｏｌｌｉｄｏｎでＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦやＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（ＢＡＳＦ）として市販されているビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー類、並びにポリオキシアルキレン鎖、より好ましくはポリオキシエチレン鎖（ＰＥＯ）を含有するブロックコポリマー類、例えばＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ構造を特徴とするＰＥＯとポリオキシプロピレン鎖（ＰＰＯ）のブロックコポリマー類（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒで市販されているもの、又は登録商標ＬｕｔｒｏｌでＬｕｔｒｏｌＦ６８及びＬｕｔｒｏｌＦ１２７としてＢＡＳＦが市販しているもの）である。
【００５９】
成分Ｏ）中の有機酸エステルは、好ましくは、対応する酸、好ましくは脂肪族カルボン酸を、エステル化することによって得られる。この場合、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドが得られる。
【００６０】
例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｌａｂｒａｆｉｌ  １９４４  ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているオレオイルマクロゴール６グリセリド（不飽和ポリグリコシル化グリセリド）、
例えば、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によって知られているプロピレングリコールカプリレートカプレート、
例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（Ａｂｉｔｅｃ）で市販されているカプリル酸のプロピレングリコールモノエステル、
グリセリンオレエート（例えば、登録商標Ｐｅｃｅｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
中鎖モノ−及びジ−グリセリド、例えばカプリン酸及びカプリル酸のグリセリド類（例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ）、登録商標Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３０８（Ｓａｓｏｌ））、
ポリグリセロールオレエート（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏ  ｏｌｅｉｃ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド類（例えば、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０（Ｓａｓｏｌ）、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ  ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、
例えば登録商標ＤＹＮＡＳＡＮ１１６でＳａｓｏｌが市販しているトリパルミチン。
【００６１】
一種又は二種以上の上記エステル類を含有する医薬用の植物油も利用できる。例えば大豆油を挙げることができる。
【００６２】
酸の成分Ｏ）は、好ましくは脂肪族カルボン酸である。この酸の成分Ｏ）としては、ステアリン酸、ω−３及びω−６の酸を挙げることができる。
【００６３】
成分ＡＤ）における水及び／又は油の極性の調整剤として、例えば、ポリエチレングリコール類を挙げることができる。登録商標Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ３００及びＬｕｔｒｏｌ  Ｅ４００（ＢＡＳＦ）を挙げることができる。脂肪族アルコール類、例えばエタノールも使用できる。
【００６４】
成分ＡＤ）における成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤は、例えば好ましくはＣ2〜Ｃ5の脂肪族アルコール類である。
【００６５】
成分ＡＤ）における補助界面活性剤は、例えば上記界面活性剤の化合物、又は好ましくは少なくとも６個の炭素原子を含む鎖を有する脂肪族アルコール類である。これらのものとしては例えば以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ１２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）又は登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているプロピレングリコールモノラウレート、
例えば登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド（飽和エチルジグリコシル化グリセリド）、
例えば登録商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【００６６】
マイクロエマルジョンの形態の本発明の組成物は、広範囲の温度、一般に０℃〜８０℃、好ましくは４℃〜４５℃で安定である。
【００６７】
本発明のマイクロエマルジョンは、下記のステップを含む方法で製造できる：
（ＩＰ）  化合物成分ＰＡ）を、成分Ｏ）中に可溶化して成分ＰＡ）の油状溶液を得る、
（ＩＩＰ）  成分Ｓ）を、（ＩＰ）で得た油状溶液に加えて、成分Ｓ）と成分ＰＡ）を含む油相を得る、
（ＩＩＩＰ）  任意に、成分ＡＤ）を、（ＩＩＰ）で得た油相に加えて、成分ＡＤ）、Ｓ）及びＰＡ）を含む油相を得る、
（ＩＶＰ）  水又は生理食塩水溶液を、（ＩＩＰ）又は任意に（ＩＩＩＰ）で得た油相に加えて、清澄な相、すなわちマイクロエマルジョンを得る。
【００６８】
ステップ（ＩＶＰ）において、水又は生理食塩水溶液は、好ましくは撹拌下に得られた油相に添加する。
【００６９】
この方法の各ステップは、０℃〜８０℃の範囲の温度で実施できる。
【００７０】
本発明のマイクロエマルションはまた、上記ステップを実施する順序を変えることよって、例えば以下のように実行することによって得ることができる：
（ＩＰ’）化合物成分ＰＡ）を成分Ｏ）中に可溶化して、成分ＰＡ）の油状溶液又は油相を得る、
（ＩＩＰ’）成分Ｓ）を水又は生理食塩水溶液に加えて、成分Ｓ）を含む水相を得る、
（ＩＩＩＰ’）任意に、成分ＡＤ）を、（ＩＩＰ’）で得た水相中に加えて、成分Ｓ）とＡＤ）を含む水相を得る、
（ＩＶＰ’）ステップ（ＩＰ’）の油相を、ステップ（ＩＩＰ’）又は（ＩＩＩＰ’）の水相と混合して、マイクロエマルジョンである清澄な相を得る。
【００７１】
ステップ（ＩＶＰ’）において、混合は撹拌下に実施することが好ましい。
【００７２】
驚くべきことには、予想外であったが、本出願人は、本発明のマイクロエマルジョンは、界面活性剤／有効成分の重量比として計算される界面活性剤の含有量が、同じ成分量を含有しているが成分Ｏ）を含有していないマイクロエマルジョンのそれより低いことを見出したのである。このことは、特に界面活性剤がＰＡ）に対して著しい量で存在している場合に、界面活性剤の潜在的な望ましくない作用を低下させるので極めて有利である。
【００７３】
本出願人は、驚くべきことには予想外であったが、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に親和性を有する式Ａ’で表される縮合三環式化合物を含む、マイクロエマルジョンの形態の医薬製剤を製造できることを見出した。本発明によって、安定性が改善された、式（Ａ’）で表される化合物の医薬製剤が利用可能になる。本発明の医薬製剤は、下記の特性を兼ね合わせて有している。
【００７４】
−  製剤を貯蔵中に、分離相が生じたときでも、組成物の均一性は復元する、
−  水又は水溶液で希釈可能である、
−  ヒト及び哺乳類を治療するのに有効な濃度と少なくとも等しい濃度で、有効成分を、液体の医薬組成物中に可溶化する、
−  貯蔵寿命が改善されている、
−  界面活性剤／有効成分の重量比を低下させて、先行技術の欠点を回避している。
【００７５】
本出願人はさらに、驚くべきことには予想外であったが、有効成分（成分ＰＡ）の濃度を高くしたマイクロエマルジョン、例えば濃度が５０重量％より高いマイクロエマルジョンを得ることができることを見出した。
【００７６】
濃度を高めたマイクロエマルジョンを、水で希釈して、希釈組成物を得ることもできる。このことはさらに顕著な利点である。というのは、高濃度のマイクロエマルジョンから出発して、例えば水又は等張塩溶液で希釈することによって、有効投与量の有効成分を含有するすぐに利用できる医薬組成物を得ることができるからである。
【００７７】
化合物Ａ’は、その中に１つ以上のキラル中心が存在する場合、マイクロエマルジョン中に，幾何異性体（例えばシス及びトランス）及び／又は立体異性体の形態で存在できる。
【００７８】
本発明は、１つ以上のＣＢ１若しくはＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性と選択性を有して、末梢レベルと中枢神経系の両方に対して作用するか、又はこの受容体のクラスの実質的に１つの受容体にのみ若しくは同時により多種のカンナビノイド受容体に対して高い親和性と選択性を有する、特定のクラスの縮合三環式誘導体にも関する。
【００７９】
したがって、本発明のさらなる目的は、５〜８個の原子を含む中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合環を有する構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物であって、
下記式（Ｉ）：
【００８０】
【化６】
2010195784.tif 000007
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、式Ａ’で定義されたＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じ意味を有し、
Ｖは、式Ａ’に定義されているＡと同じ意味を有し、
Ｂ’が二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している脂肪族鎖であるとき、Ｄ’は、式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される置換基であるとき、Ｄ’は下記の基：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は式Ａ’に定義されているのと同じである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は式Ａ’に定義されているのと同じである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’とＴ’は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除いて式Ａ’で定義されているのと同じであり、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【００８１】
【化７】
2010195784.tif 000008
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−の一方であるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
から選択される）
で表される縮合三環式化合物である。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物は、異性体の形態を含み、幾何異性体と立体異性体の両者及びその混合物を含む。さらに、式（Ｉ）で表される化合物の原子は、異なる同位体の形態にして、前記化合物を同位体標識することができる。
【００８３】
式（Ｉ）において、Ｂ’がフェニル、又はアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される場合、Ｂ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されることができる。
【００８４】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールから選択される場合、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
Ｒ”は、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができる。
【００８５】
Ｔ’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００８６】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成する場合、その芳香族環又は複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００８７】
特に断らない限り、下記用語は、本発明において下記意味をもつ。
アルキル又はアルキル鎖により、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００８８】
アルケニル又はアルケニル鎖により、一不飽和又は多不飽和、好ましくは一不飽和で直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ2〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００８９】
環が不飽和を含有しないシクロアルキルにより、３〜１０、好ましくは４〜９個の炭素原子を有する脂肪族単環式の環、又は７〜１９個の炭素原子の多環式構造を意味する。
【００９０】
ヘテロシクロアルキル及び飽和複素環により、１つ以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される互いに等しいか又は異なるヘテロ原子により置換された上記で定義されるシクロアルキルを意味する。環が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００９１】
不飽和複素環により、１つ以上の二重結合を有する上記で定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、環構造は芳香族でなく、少なくとも１つの炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている。
【００９２】
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つの原子を意味する。
ハロアルキル又はハロアルキル鎖により、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１−ブロモ−ｎ−ブチル、ペンタクロロエチルなどである。
【００９３】
アリールにより、芳香族単環式の基、又は６〜２０個の炭素原子を有する縮合芳香族多環式の基を意味する。
【００９４】
ヘテロアリールにより、単環式の基がＣ5〜Ｃ6であることを除いて、少なくとも１つ以上の炭素原子が、互いに等しいか又は異なってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つ以上のヘテロ原子で置換された上記で定義されるアリールを意味し、この基が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００９５】
アリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルキル、例えばベンジルを意味する。
【００９６】
アリールアルケニルにより、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルケニルを意味する。
【００９７】
ヘテロアリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるヘテロアリールと結合した上記で定義されるアルキルを意味する。
【００９８】
二価の脂肪族鎖により、飽和又は不飽和で、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ8の、各末端に遊離の結合価を有し、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい脂肪族鎖を意味する。
【００９９】
受容体への親和性を有する化合物により、受容体に対して、インビトロ及び／又はインビボ及び／又はエクスビボのアゴニスト又はアンタゴニスト又は部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト又はインバースアゴニスト又はインバースアンタゴニスト又はインバース部分アゴニストの活性を有する化合物を意味する。この用語の意味は、当業者に公知である。
【０１００】
式(Ｉ)で表される好ましい化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【０１０１】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、式（Ａ’）に定義されているＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じであり、
Ｖが、化合物Ａ’のＡ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素に結合していないその主鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される置換基である場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４である
化合物である。
【０１０２】
最も好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状又は分岐鎖状で、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【０１０３】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、式（Ａ’）に定義されているＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4と同じであり、
Ｖが、化合物Ａ’のＡ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は分岐鎖状であり、窒素と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される置換基である場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４から選択される
化合物である。
【０１０４】
より好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状又は分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【０１０５】
Ｖが化合物Ａ’のＡ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が式Ａ’に定義されているＤと同じ意味を有し、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４であるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【０１０６】
Ｔ’が、下記の基：
−  Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
−  下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
−  ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
−  Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される
化合物である。
【０１０７】
Ｔ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１０８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の例は、以下に報告する式（Ｘ’）〜（ＸＸＶＩＩ’）：
【化８】
2010195784.tif 000009
【０１０９】
【化９】
2010195784.tif 000010
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
【０１１０】
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【０１１１】
Ｑ3は、下記構造式：
【化１０】
2010195784.tif 000011
【０１１２】
【化１１】
2010195784.tif 000012
から選択される基である）を有する化合物である。
【０１１３】
式（Ｉ）で表される特定の化合物の例は、以下に報告する下記式（Ｘ”）〜（ＸＣＩＩＩ”）：
【０１１４】
【化１２】
2010195784.tif 000013
【０１１５】
【化１３】
2010195784.tif 000014
【０１１６】
【化１４】
2010195784.tif 000015
【０１１７】
【化１５】
2010195784.tif 000016
【０１１８】
【化１６】
2010195784.tif 000017
【０１１９】
【化１７】
2010195784.tif 000018
【０１２０】
【化１８】
2010195784.tif 000019
【０１２１】
【化１９】
2010195784.tif 000020
【０１２２】
【化２０】
2010195784.tif 000021
【０１２３】
【化２１】
2010195784.tif 000022
を有する化合物である。
【０１２４】
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）で表される化合物である。
【０１２５】
上記のように、異なる光学異性体と幾何異性体（例えば、シス及びトランスの異性体、化合物中に１つ以上のキラル中心が存在する場合の光学異性体）を含む式（Ｉ）で表される化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩、並びに式（Ｉ）で表される化合物の対応する混合物は、本発明の別の目的である。用語「水和物」と「溶媒和物」の意味は、当業者によく知られている。特に、「水和物」は、水和水を１分子以上、一般に水を１〜１０分子含有する化合物を意味する。「溶媒和物」は、その化合物が水とは異なる溶媒を１分子以上含有することを意味する。
【０１２６】
「医薬的に許容できる塩」は、式（Ｉ）で表される化合物を、医薬の観点から許容できる有機又は無機の酸で処理することによって得られる塩を意味する。例えば、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩を挙げることができる。文献：「Remington, The Science and Practice of Pharmacy」第II巻、1995、1457頁を参照されたい。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物をヒト及び動物に投与することから誘導される代謝生成物は、本発明のもう一つの目的である。
【０１２８】
驚くべきことに予想外であったが、本出願人は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対して、以下の活性の１つ以上をインビトロ及び／又はインビボで有することを見出した：アゴニスト、又はアンタゴニスト、又は部分アゴニスト、又は部分アンタゴニスト、又はインバースアゴニスト、又はインバースアンタゴニスト、又はインバース部分アゴニスト、又はインバース部分アンタゴニスト。
【０１２９】
本発明のさらに別の目的は、以下のようにして実施する一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である：
i）以下の一般式（ＩＩ）の化合物、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド（imidazolides）、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその１つの反応性誘導体を合成し：
【化２２】
2010195784.tif 000023
【０１３０】
上記の合成は、以下のステップを含む：
−  式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し（クライゼン縮合）：
【化２３】
2010195784.tif 000024
−  式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）、
【０１３１】
【化２４】
2010195784.tif 000025
−  式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下でアルカリ加水分解して一般式（ＩＩ）で表される酸を得て、
−  一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体（該反応性誘導体は、先に定義したとおりである）を、任意に生成させる、
【０１３２】
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステル、好ましくはエチルエステルから出発して製造でき、これは、第１ステップで、例えば有機金属水素化物：水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）などを使用して、反応条件下で不活性の溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、室温で操作することによって第１級アルコールに還元され；次いで、このようにして製造した第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、上記式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物が得られる、
【０１３３】
iii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ２であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造できる：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸のエステルを、反応条件下で不活性な溶媒中、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、前記エステルがなくなるまで反応させ、次いでその反応混合物に、式Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）で表される化合物を加えて室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、反応条件下で不活性な溶媒中、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
【０１３４】
iv）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
−  式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した二つの方法のうちの１つを利用して製造し、
−  上記ステップで得た化合物を室温で還元して、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ３）で表される最終化合物を得る、
【０１３５】
v）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ４であるとき、本発明の化合物は、上記定義のようなその適切な反応性誘導体の形態の式（ＩＩ）で表される酸を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’    （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる。この反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で室温にて実施する。
【０１３６】
i）において、Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、上記定義と同じＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である場合、化合物（ＶＩＩ）の合成は、化合物（ＶＩ）を、アルコール系溶媒、好ましくはエタノール中で還流下で水和ヒドラジンと反応させて、下記式（ＶＩ’）：
【化２５】
2010195784.tif 000026
で表される化合物を得て、その後、式（ＶＩ’）で表される化合物を、不活性溶媒中、還流にて、好ましくは塩基の存在下、ＷI−Ｂ’−Ｚ”（式中、ＷIとＢ’は上記定義のとおりであり、Ｚ”は脱離基、例えば臭素、トシル、メシルである）でアルキル化して、化合物（ＶＩＩ）を得ることにより行うことができる。
【０１３７】
iii）においては、第１の方法が好ましい方法である。
好ましくはiii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための第１方法の第１反応では、一般式（ＩＩ）で表される酸のエチルエステル、Ａｌ（ＣＨ3）3、ＨＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3・ＨＣｌ及び反応溶媒としてジクロロメタンを使用する。好ましくはiii）に記載した前記合成法の両反応は、最初は０℃の温度で実施し、次いで室温（２０〜２５℃）で実施する。
【０１３８】
iii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための第２の方法では、好ましくはＭｅ+はリチウムカチオンである。
【０１３９】
好ましくは、iv）における還元反応は、水素化リチウムとアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施する。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）及び式（ＶＩＩＡ）で表される化合物は市販されており、すなわち、それらの製造法は当該技術分野の文献に記載されている。
【０１４１】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄ’がそれぞれ、Ｄ’２又はＤ’３又はＤ’４であるとき、上記式（Ｉ）で表される化合物を得る方法は、ｖ＝１という条件下で利用できる。
【０１４２】
式（Ｉ）で表される化合物とは異なる式Ａ’で表される他の化合物は、ＥＰ１，２３０，２４４号、ＥＰ１，２３０，２２２号、米国特許第５，５４７，９７５号に記載されているようにして製造される。
【０１４３】
本発明の別の目的は、下記式（ＩＩ’）：
【化２６】
2010195784.tif 000027
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）で表される酸化合物である。
【０１４４】
式（ＩＩ’）で表される好ましい酸は、
Ｖが化合物Ａ’のＡ１とＡ２の間から選択される基であり、
Ｂ”は上記定義のとおりであり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、イソチオシアネート又はＣ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい
化合物である。
【０１４５】
本発明のさらに別の目的は、式Ａ’で表される化合物を含有するマイクロエマルジョンから得ることができる医薬組成物である。
【０１４６】
本発明のさらに別の目的は、医薬組成物を製造するための本発明のマイクロエマルジョンの使用である。その医薬組成物は、有効成分の量が、特定の医薬用途に必要な量であるようなマイクロエマルジョンを含有できる。必要な場合、出発マイクロエマルジョンは、所望の濃度を得るために希釈できる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、本発明のマイクロエマルジョンで一部分だけが形成されていてもよい。この場合、好ましくは、本発明のマイクロエマルジョンは、最終製剤中の有効成分の所望量によって、０．１〜９５重量％の量、より好ましくは５〜８５重量％の量、さらにより好ましくは１０〜６０重量％の量で存在する。
【０１４８】
医薬組成物において、成分ＰＡ）は、そのまま、又は塩、水和物若しくは溶媒和物の形態で、又は異性体（幾何異性体若しくは立体異性体）として存在できる。
【０１４９】
マイクロエマルジョンを含む医薬組成物中に含まれる添加剤は、賦形剤、担体、着色剤、防腐剤、芳香剤などであり、これら添加剤の使用については、医薬業界では知られている。これら添加剤及び賦形剤の使用量は、その特定の用途について知られている量である。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、経口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、眼、鼻腔内、膣、腹腔内の経路で投与できる。
【０１５１】
医薬組成物が本発明のエマルジョンで一部分だけ形成されている場合、組成物は、例えば分散剤、液剤、乳剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤などを含み得る。例えば、ＷＯ２００４／０１１４６８号に記載されているものを参照されたい。本発明の医薬組成物は、医薬技術の公知の方法に従って製造できる。例えば、医薬組成物は、米国特許第６，０２８，０８４号に記載の方法によって得ることができる。
【０１５２】
各種の異性体と対応する水和物若しくは溶媒和物及びその医薬的に許容できる塩を含む式Ａ’で表される化合物、並びにそれぞれの医薬組成物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対して、インビトロで高い親和性を有している。例えば、実施例を参照。より具体的には、式Ａ’で表される化合物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対して、０．５μＭより低いＫｉ値を有している。
【０１５３】
本発明のさらに別の目的は、哺乳類及びヒトにおいて、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連する疾患及び障害を予防及び治療するための本発明の組成物の使用である。
【０１５４】
本発明のさらに別の目的は、哺乳類及びヒトにおいて、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連する疾患及び障害を予防及び治療するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体若しくは水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩である。
【０１５５】
本発明の組成物で治療できる疾患及び障害は、以下のものである：免疫系細胞に関連する疾患若しくは免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、緑内障、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応、不安、行動異常、譫妄症状、一般的な精神病性障害、統合失調症、うつ病、薬物及び／又はアルコールの乱用及び／又は依存症（例えばアルコール中毒症及びニコチン中毒症）の治療、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症、認知障害と記憶喪失、食欲に関連する病変（肥満、大食症）、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器、勃起性及び生殖能の疾患、神経炎症の症状例えば多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、脱ミネラル化(demineralization)に付随する症候群、骨粗しょう症。
【０１５６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすために用いることもできる。
【０１５７】
式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬組成物は、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性を治療するのにも使用できる。
【０１５８】
末梢レベルで活性を得るため、特に眼圧を低下させるため、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有するアゴニスト化合物が使用される。この目的を達成するため、式（Ｉ）で表される本発明の特に適切で好ましい化合物は、Ｋｉで示される、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対する親和性の値が２００ｎＭより低い、好ましくは１００ｎＭより低い化合物である。
【０１５９】
各種の病変を治療するための本発明の医薬組成物の使用は、前記治療に採用される公知の方法を利用することによって実行できる。
【０１６０】
特に、本発明の組成物の投与は、有効成分の量が特定の治療に対して有効であるように行なわねばならない。投与量、投与経路及び薬量は、疾患の病型、疾患の重篤度、患者の身体の状態と特性、例えば年齢、体重、活性成分に対する応答、前記特定の治療に対する活性成分の薬物動態学及び毒理学によって決定される。
【０１６１】
好ましい１日当たりの投与量は、治療すべき哺乳類の体重１ｋｇ当たり、式Ａ’の化合物０．０１〜１，０００ｍｇである。ヒトの場合、好ましい１日当たりの投与量の範囲は、体重１ｋｇ当たり化合物０．１〜１，０００ｍｇであり、より好ましくは１〜８００ｍｇである。
【０１６２】
本発明は、さらに、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連している疾患及び障害の哺乳類及びヒトを治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体又は水和物又は溶媒和物又はそれらの医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６３】
したがって、前記化合物は、式Ａ’の化合物を含有する本発明の医薬組成物で治療できる同じ上記疾患及び障害を治療するのに使用できる。
【０１６４】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤としての使用、及び特に上記疾患及び障害を治療するための使用に関する。
【０１６５】
放射性同位元素を含有する式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬製剤は、哺乳類又はヒトのＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識化するのに使用できる。
【０１６６】
さらに、分子中にヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は、カンナビノイド作動性受容体に対するリガンドを得るために使用できる。
【０１６７】
これらのリガンドは、対応する活性部位の同定においてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体を分離、精製及び特性決定するのに用いられる免疫化学的方法により検出可能である。
【実施例】
【０１６８】
下記実施例は、本発明をより十分に理解するために報告するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６９】
実施例１．１
エチル  ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２７】
2010195784.tif 000028
【０１７０】
１．１ａ  エチル  α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
金属ナトリウム０．５９ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１５ｍｌに、撹拌下に加えて完全に可溶化させた。ジエチルオキシレート（dietyloxylate）１．８８ｇ（１２．８４ｍｍｏｌ）と、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（２．５０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌに相当）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の溶液を、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に室温に５時間保持し、次いで氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物中に注入して、白色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、水洗し次いで風乾した。化合物α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−エチルアセテート（化合物１．１ａ）に相当する生成物３．６７ｇ（９７％収率）を得た。
【化２８】
2010195784.tif 000029
【０１７１】
１．１ｂ  エチル  ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
化合物１．１ａ（３．３９ｍｍｏｌに相当する１．０ｇ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌに相当する０．８３ｇ）の混合物を、氷酢酸８ｍｌ中で、還流しながら８時間加熱し、次いで室温で放冷した。沈殿が生成し、その沈殿を濾過し水洗し風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−エチルカルボキシレート（化合物１．１ｂ）０．９９ｇ（６８％収率）を得た。
【化２９】
2010195784.tif 000030
【０１７２】
実施例１．２
エチル  ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３０】
2010195784.tif 000031
【０１７３】
化合物１．１ｂの製造について記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）を使用した。濾過した後、洗浄と乾燥を行い固体を回収し、化合物：エチル  ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートとして同定した。収率：６９％。
【化３１】
2010195784.tif 000032
【０１７４】
実施例１．３
エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３２】
2010195784.tif 000033
【０１７５】
１．３ａ  エチル  α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
実施例１．１ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物：８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オンの代わりに７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（１２．８４ｍｍｏｌ）を使用した。化合物：エチル  α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテート（化合物１．３ａ）を収率８２％で得た。
【化３３】
2010195784.tif 000034
【０１７６】
１．３ｂ  エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率６８％で得た。
【化３４】
2010195784.tif 000035
【０１７７】
実施例１．４
エチル  ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３５】
2010195784.tif 000036
【０１７８】
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル  ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率７３％で得た。
【化３６】
2010195784.tif 000037
【０１７９】
実施例１．５
エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３７】
2010195784.tif 000038
【０１８０】
１．５ａ  ４−（３−クロロフェノキシ）酪酸の製造
１等量のＮａＯＨ（フレーク）を１等量の３−クロロフェノール中に分散させ、得られた分散液を、前記塩基が完全に可溶化するまで１７０℃で加熱した。その溶液に、１．４等量のγ−ブチロラクトンを滴下して加え、次いでその反応混合物を１７０℃で５時間維持した。次いでその反応混合物を氷中に注入して、次に６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。反応生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル  ４：１  ｖ／ｖ）で精製した。４−（３−クロロフェノキシ）酪酸（黄色固体）を４７％の収率で得た。
【化３８】
2010195784.tif 000039
【０１８１】
１．５ｂ  化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンの製造
実施例１．５ａで得た４−（３−クロロフェノキシ）酪酸２７．９６ｍｍｏｌを、ポリリン酸４８ｇに加え、得られた混合物を撹拌下に９０℃で２時間維持し次いで氷中に注いだ。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、生成した有機層を、Ｎａ2ＣＯ3の１０％水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル  ９：１  ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンをオレンジ色の油状物として４６％の収率で得た。
【化３９】
2010195784.tif 000040
【０１８２】
１．５ｃ  ジケトエステル  エチル  γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートの製造
金属ナトリウム２等量を、無水エタノール５ｍｌに加えた。得られた分散液を、ナトリウムの反応が完了するまで、撹拌下に室温に維持した。シュウ酸エチル１等量及び実施例１．５ｂで得たケトン化合物（１等量）の無水エタノール溶液３０ｍｌを、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に、室温に１．５時間保持し、次いで氷と２Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル  ４：１  ｖ／ｖ）で精製した。次いで、化合物：エチル  γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートを９０％の収率で分離した。
【化４０】
2010195784.tif 000041
【０１８３】
１．５ｄ  化合物：エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エタノール５０ｍｌ中の、実施例１．５ｃで得たジケトエステル１等量及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．１等量を、還流しながら９０分間加熱した。次に、その反応溶媒を減圧下に除き、次いで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル  ９：１）で精製した。化合物：エチル  ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを、オレンジ色の固体として得た（収率４７．５％）。
【化４１】
2010195784.tif 000042
【０１８４】
実施例１．６
エチル７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４２】
2010195784.tif 000043
【０１８５】
１．６ａ  エチル  ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
金属ナトリウムの小片（０．１７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３．５ｍｌ）中に加え、次いで、その混合物を、完全に可溶化するまで撹拌し続けた。このアルコール溶液に、シュウ酸ジエチル（０．５１ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オン（１２．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２７ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温で９時間撹拌した。その液相を、氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物に注ぐことによって反応を停止させ続いてクロロホルムで抽出した（３回１５ｍｌずつ）。抽出物を合して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。化合物：エチル  ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートを分析級純度のオレンジ色油状物として分離した（収率９６％）。
【化４３】
2010195784.tif 000044
【０１８６】
１．６ｂ  エチル  ７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エチルアルコール（２１ｍｌ）中、化合物１．６ａ（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除き次に粗製エステルを分離した。前記化合物を、溶離溶媒（石油エーテル／酢酸エチル  ８．５／１．５  ｖ／ｖ）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物：エチル７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（収率９９％）。
【化４４】
2010195784.tif 000045
【０１８７】
実施例１．７
エチル  ７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４５】
2010195784.tif 000046
【０１８８】
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．６ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率９５％。
【化４６】
2010195784.tif 000047
【０１８９】
実施例１．８
エチル  ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４７】
2010195784.tif 000048
【０１９０】
１．８ａ  エチル  ２−（５−クロロ−６−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
実施例１．６ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、最初に調製したアルコール溶液に、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オンの代わりに５−クロロ−６−メチルインダン−１−オン（８．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。収率８７％。
【化４８】
2010195784.tif 000049
【０１９１】
１．８ｂエチル  ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．８ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率８８％。
【化４９】
2010195784.tif 000050
【０１９２】
実施例１．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
【化５０】
2010195784.tif 000051
【０１９３】
１．９ａ  ６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの製造
【化５１】
2010195784.tif 000052
L.C.Kingら J.Org. Chem. 29 (1964) 3459〜3461に記載の合成法に従って、酢酸エチル中、１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−エタノンをＣｕＢｒ2と７７℃で反応させて１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノンを得た。
【０１９４】
１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．３６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液を、撹拌下に１５時間還流させた。得られた混合物を水中に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した（３回×１０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得てそれをフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル９／１  ｖ／ｖ  シリカゲル上）で精製した。６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンに相当する黄色の固体０．２５ｇ（収率３８％）を回収した。
【０１９５】
１．９ｂ  エチル  ２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
【化５２】
2010195784.tif 000053
【０１９６】
金属ナトリウム（０．１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の小片を無水エタノール（３ｍｌ）中に加えた。その懸濁液を、ナトリウムが完全に可溶化するまで、還流し続けた。このようにして得た溶液に、シュウ酸ジエチル（０．８０ｍｌ；５．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（０．３９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、撹拌しながら、室温で２０時間保持し、次いで氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物中に注いだ。その水溶液をクロロホルムで抽出した（３回×２０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得て、これをオイルエーテル／エチルエーテルで研和した。上記化合物０．４７ｇ（収率７３％）を黄色固体の形態で回収した。
【化５３】
2010195784.tif 000054
【０１９７】
１．９ｃ  （Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートの製造
【化５４】
2010195784.tif 000055
【０１９８】
実施例１．９ｂで得た化合物（１．０７ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１．１５ｍｌ）溶液を調製した。この溶液を還流温度で１．５時間反応させ、次いで室温まで放冷して氷に注いだ。生成した沈殿を減圧濾過し、次いで風乾して、（Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートに相当する固体残留物１．３７ｇ（収率７８％）を得た。
【化５５】
2010195784.tif 000056
【０１９９】
１．９ｄ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
実施例１．９ｃで調製した化合物（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０２３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流温度で３０時間反応させ、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル  ８／２  ｖ／ｖ  シリカゲル上）で精製した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルに相当する黄色固体０．２５ｇ（５２％収率）を回収した。
【化５６】
2010195784.tif 000057
【０２００】
実施例２．１
９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５７】
2010195784.tif 000058
【０２０１】
実施例１．１ｂで得たエステル１．００ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ  １：１（ｖ／ｖ）に可溶化した。得られた溶液に、固体のＫＯＨ  １．６７ｇ（２９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌下に還流温度で４時間保持し、次いで氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物中に注いだ。このようにして得た白色沈殿を、濾過し、水洗し風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（化合物２．１）０．９１ｇを得た。収率９８％。
【化５８】
2010195784.tif 000059
【０２０２】
実施例２．２
９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５９】
2010195784.tif 000060
【０２０３】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．２の化合物を使用した。９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９４％の収率で得た。
【化６０】
2010195784.tif 000061
【０２０４】
実施例２．３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６１】
2010195784.tif 000062
【０２０５】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．３の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９４％で得た。
【化６２】
2010195784.tif 000063
【０２０６】
実施例２．４
８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６３】
2010195784.tif 000064
【０２０７】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．４の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９３％で得た。
【化６４】
2010195784.tif 000065
【０２０８】
実施例２．５
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６５】
2010195784.tif 000066
【０２０９】
実施例１．５で得たエステルの１当量に等しい量を、１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに分散させた。この分散液に、２等量の水酸化カリウムを含有するＣＨ3ＯＨ  ７ｍｌを加えた。このように調製したメタノール溶液を、１２時間、還流させ続け、次に氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。このようにして黄色の沈殿を得て、これを濾過し、水洗し、次いで窒素流下で乾燥した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９１．２％の収率で分離した。
【化６６】
2010195784.tif 000067
【０２１０】
実施例２．６
７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６７】
2010195784.tif 000068
【０２１１】
メタノール（１２ｍｌ）中、エチルエステル１．６（０．６４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。前記時間を経過して溶液が生成し、次にその溶液を室温まで放冷し、次いで氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物に注いだ。沈殿を分離し、濾過し、水洗し、次に減圧乾燥した。化合物：７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。収率９８％。
【化６８】
2010195784.tif 000069
【０２１２】
実施例２．７
７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６９】
2010195784.tif 000070
【０２１３】
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．７のエチルエステル化合物を対応する酸に転化させた。化合物：７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を得た（収率９６％）。
【化７０】
2010195784.tif 000071
【０２１４】
実施例２．８
６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７１】
2010195784.tif 000072
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．８のエチルエステルを対応する酸に転化させた。化合物：６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を分離した（収率８５％）。
【化７２】
2010195784.tif 000073
【０２１５】
実施例２．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７３】
2010195784.tif 000074
【０２１６】
実施例１．９で得た化合物（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水  １／１（ｖ／ｖ）溶液（５．６ｍｌ）中で、還流温度にて、４時間反応させた。その反応させた混合物を室温まで放冷し次に氷と１Ｎ  ＨＣｌの混合物中に注いだ。沈殿が生成し、それを減圧下で濾過し水洗し次いで風乾した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸に相当する固体残留物を、定量的収率で得た。
【化７４】
2010195784.tif 000075
【０２１７】
実施例３．１
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７５】
2010195784.tif 000076
【０２１８】
実施例２．１で得た酸０．７０ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に１時間室温に保持した。その混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）溶液を、滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１４時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ  ８．５：１．５  ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを収率８７％で得た。
【化７６】
2010195784.tif 000077
【０２１９】
実施例３．２
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７７】
2010195784.tif 000078
【０２２０】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．２で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを６０％の収率で得た。
【化７８】
2010195784.tif 000079
【０２２１】
実施例３．３
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
2010195784.tif 000080
【０２２２】
１等量に等しい量の実施例２．５で得た酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に、室温に、３０分間保持した。次いでその混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１０時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。濃縮して得た残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ  ９：１  ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（白色固体）を収率９０％で得た。
【化８０】
2010195784.tif 000081
【０２２３】
実施例３．４
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
2010195784.tif 000082
【０２２４】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．３で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを８１％の収率で得た。
【化８２】
2010195784.tif 000083
【０２２５】
実施例３．５
Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
2010195784.tif 000084
【０２２６】
実施例２．３のカルボン酸化合物（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、シクロヘキシルメチルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を、滴下して加え、得られた反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル  ９：１  ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．１１ｇ（４４％収率）を白色固体として得た。
【化８４】
2010195784.tif 000085
【０２２７】
実施例３．６
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８５】
2010195784.tif 000086
【０２２８】
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．３のカルボン酸を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンと反応させた。収率５９％。
【化８６】
2010195784.tif 000087
【０２２９】
実施例３．７
Ｎ−テトラヒドロフルフリル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８７】
2010195784.tif 000088
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを使用した。収率５４％。
【化８８】
2010195784.tif 000089
【０２３０】
実施例３．８
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
2010195784.tif 000090
実施例３．５と同じ手順に従ったが、第１反応合成に、実施例２．３のカルボン酸化合物の代わりに実施例２．６のカルボン酸化合物を使用し、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを滴下した。収率７８％。
【化９０】
2010195784.tif 000091
【０２３１】
実施例３．９
Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９１】
2010195784.tif 000092
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにＲ−（‐）−１−シクロヘキシルエチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率２０％。
【化９２】
2010195784.tif 000093
【０２３２】
実施例３．１０
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９３】
2010195784.tif 000094
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率５８％。
【化９４】
2010195784.tif 000095
【０２３３】
実施例３．１１
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９５】
2010195784.tif 000096
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．７で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５０％。
【化９６】
2010195784.tif 000097
【０２３４】
実施例３．１２
Ｎ−ミルタニル−６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９７】
2010195784.tif 000098
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．８で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率６８％。
【化９８】
2010195784.tif 000099
【０２３５】
実施例３．１３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化９９】
2010195784.tif 000100
【０２３６】
３．１３ａ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１００】
2010195784.tif 000101
【０２３７】
トリメチルアルミニウム（この化合物の２Ｍヘキサン溶液０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の懸濁液（０℃）に滴下した。その反応混合物を、０℃で４５分間、次に室温で４０分間撹拌した。この時間の後、透明な溶液が得られた。この溶液に、撹拌下に、実施例１．３で得た化合物（０．４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で撹拌をさらに４時間続けた。その反応混合物を０℃に冷却し、次に１０％ＨＣｌを、注意深く滴下した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させたのち分離した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル７／３  ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．３３ｇを白色固体として得た（収率８０％）。
【化１０１】
2010195784.tif 000102
【０２３８】
実施例３．１３ｂ
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
０．５Ｍ臭化シクロヘキシルメチルマグネシウムのＴＨＦ溶液３．８６ｍｌを、実施例３．１３ａで得た化合物０．２９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液６ｍｌに、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。その反応混合物の温度を、室温までゆっくりと上昇させ、この温度で２４時間撹拌した。この時間が経過後、混合物の温度を０℃まで低下させた。予め０℃に調整した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液１５ｍｌを滴下した。その反応混合物の温度を室温までゆっくり上昇させ次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。その結果、水相と有機相が分離した。その水相を、酢酸エチル（３回×１０ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、残留物を回収し、それを、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ジエチルエーテル  ９／１  ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール８０ｍｇ（収率２６％）を白色固体として得た。
【化１０２】
2010195784.tif 000103
【０２３９】
実施例３．１４
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１０３】
2010195784.tif 000104
【０２４０】
実施例３．１３で製造したケト化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３ｍｌ）に懸濁させて得た懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、次にＣＨ3Ｃｌで希釈し次いで水洗した。有機層を回収して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次にその有機相を濾過し、減圧下に濃縮した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール６０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として回収した。
【化１０４】
2010195784.tif 000105
【０２４１】
実施例３．１５
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０５】
2010195784.tif 000106
【０２４２】
実施例３．５と同じ手順を繰返したが、出発混合物は、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに、文献(Mussinu J.M., Ruis S., Mule A.C., Pau A., Carai M.A.M., Loriga G., Murineddu G., Pinna G.A., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263)に報告されているようにして調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を含有し、そして反応混合物には、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５６％。
【化１０６】
2010195784.tif 000107
【０２４３】
実施例３．１６
Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０７】
2010195784.tif 000108
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率８４％。
【化１０８】
2010195784.tif 000109
【０２４４】
実施例３．１７
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０９】
2010195784.tif 000110
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率７７％。
【化１１０】
2010195784.tif 000111
【０２４５】
実施例３．１８
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１１１】
2010195784.tif 000112
【０２４６】
３．１８ａ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１２】
2010195784.tif 000113
実施例３．１３ａと同じ手順を繰返したが、実施例１．３のエステル化合物の代わりに、Mussinu J.M.ら  Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263に報告されている手順に従って調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用した。収率４４％。
【化１１３】
2010195784.tif 000114
【０２４７】
３．１８ｂ  １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
実施例３．１３ｂと同じ手順を繰返したが、実施例３．１３ａのカルボキサミド化合物の代わりに、実施例３．１８ａの化合物を使用した。収率７０％。
【化１１４】
2010195784.tif 000115
【０２４８】
実施例３．１９
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１１５】
2010195784.tif 000116
実施例３．１４と同じ手順を繰返したが、実施例３．１３のケト化合物の代わりに、実施例３．１８のケト化合物を使用した。収率９９％。
【化１１６】
2010195784.tif 000117
【０２４９】
実施例３．２０
Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１７】
2010195784.tif 000118
【０２５０】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでアミノピペリジン（０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で２２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル  ６／４  ｖ／ｖ  シリカゲル上）で精製した。Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドに相当する白色固体０．０９ｇ（収率８１％）を回収した。
【化１１８】
2010195784.tif 000119
【０２５１】
実施例３．２１
Ｎ−ピロリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１９】
2010195784.tif 000120
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアミノピロリジンを反応させた。収率９４％。
【化１２０】
2010195784.tif 000121
【０２５２】
実施例３．２２
Ｎ−モルホリン−４イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２１】
2010195784.tif 000122
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにモルホリン−４−イルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２２】
2010195784.tif 000123
【０２５３】
実施例３．２３
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２３】
2010195784.tif 000124
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２４】
2010195784.tif 000125
【０２５４】
実施例３．２４
Ｎ−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２５】
2010195784.tif 000126
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１２６】
2010195784.tif 000127
【０２５５】
実施例３．２５
Ｎ−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２７】
2010195784.tif 000128
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１２８】
2010195784.tif 000129
【０２５６】
実施例３．２６
Ｎ−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２９】
2010195784.tif 000130
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１３０】
2010195784.tif 000131
【０２５７】
実施例３．２７
Ｎ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３１】
2010195784.tif 000132
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１３２】
2010195784.tif 000133
【０２５８】
実施例３．２８
Ｎ−アダマンタン−１イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３３】
2010195784.tif 000134
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−１−イルアミンを反応させた。収率８１％。
【化１３４】
2010195784.tif 000135
【０２５９】
実施例３．２９
Ｎ−アダマンタン−２イル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３５】
2010195784.tif 000136
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−２−イルアミンを反応させた。収率７６％。
【化１３６】
2010195784.tif 000137
【０２６０】
実施例４
本発明の化合物の、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
化合物のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を、以下の方法を用いる放射性受容体結合実験により、インビトロで評価した。
【０２６１】
受容体結合の技術は、特定の化合物が特定の受容体に結合するか、並びにどのような親和性及び特異性で結合するかを確立することを可能にする。特定の受容体に対する特定の化合物の親和性を評価するために、これらの特定の受容体が存在する特定の組織調製物において、試験される化合物を、該受容体への親和性が既知である放射活性標識化合物で攻撃することが必要である。試験条件下で受容体部位から放射活性化合物を置き換える化合物の能力は、その特定の受容体について試験条件下での化合物の親和性の指標を与える。受容体−化合物複合体に存在する放射活性の量は、受容体に結合した化合物の量を非常に正確に評価することも可能にする。この方法により、特定の受容体に対する新しい化合物の親和性を迅速に確立することができ、よって、その薬理活性を決定することができる。同じ実験プロトコルを用いて、他の受容体に対する化合物の親和性を評価でき、よって、上記の他の受容体に対するその特異性の程度を確立することができる。
【０２６２】
薬理活性を有する新しい分子のスクリーニングのためにも用いられる受容体結合技術は、例えば、薬物に対する延長された曝露及び／又は特定の病変に関連する、受容体レベルでの可能性のある変更に対して有用な情報を与えることができる。これらの条件下で、実際に、受容体の量の変化、又はアゴニスト若しくはアンタゴニストの結合親和性を変更し、よって、受容体自身の機能性に影響するコンホメーション変化が起こり得る。
【０２６３】
実験は、動物実験についての欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ  ｎ．８６／６０９）に従って、ケージあたり２０匹で収容した実験動物（マウス）を、標準的な飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間の明暗サイクルの人工的な照明）で用いて行った。食物及び水は自由に与えた。
【０２６４】
化合物[3Ｈ]−ＣＰ−５５，９４０（New England Nuclear, Boston, MA, USA）の使用に基づく、採用した手順は、ＣＢ１受容体に対する親和性の評価のために生体組織としてマウスの脳を用いることを必要とし、ＣＢ２受容体についての親和性アッセイのためにマウス脾臓を用いることを必要とする。
動物を、頸椎脱臼により殺し、完全な脳（小脳を除く）及び脾臓を迅速に解剖し、氷中に保存した。
組織を、１５容量（重量／容量）のＴＭＥバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘによりホモジナイズし、その後、１０８６×ｇにて１０分間、４℃に冷却した遠心機で遠心分離した。回収した上清を、４５０００×ｇにて３０分間、４℃にて、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＳＷ４１ローターを用いて遠心分離し、得られたペレットを５０容量のＴＭＥに再懸濁した。
【０２６５】
このようにして得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、１ｎＭの[3Ｈ]−ＣＰ５５．９４０の存在下で１時間、３０℃にて、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＭＥバッファー０．５ｍｌの最終容量中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ濃度のＣＰ５５．９４０の存在下で測定した。
全ての実験は、非特異的結合を低減させるために、Ｓｉｇｍａ−Ｃｏｔｅ（Sigma Chemical Co. Ltd., Poole, UK）で前処理したポリプロピレン試験管中で行った。
結合の競合阻害曲線を決定するために、それぞれの化合物の８つの異なる濃度を用いた。参照化合物として、ＣＢ１受容体についてＳＲ１４１７１６Ａを用い、ＣＢ２受容体について化合物ＳＲ１４４５２８を用いた。
【０２６６】
インキュベーションは、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＴＭＥバッファー（４℃）を加え、その後、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦＣフィルタ及びろ過デバイス（Brandell, Gaithersburg, MD, USA）を用いて真空ろ過することにより停止した。フィルタを、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する５ｍｌのＴｒｉｓ  ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄し、４ｍｌのシンチレーション液（Ultima Gold MV, Packard）を含有するプラスチックバイアルに別々に入れた。
フィルタに存在する放射活性を、シンチレーションスペクトロフォトメーター（Ｔｒｉｃａｒｂ（登録商標）２１００、Packard, Meridien, USA）により決定した。
【０２６７】
タンパク質の測定は、Bio-Rad（Milano, Italy）により供給されるプロトコル及び反応試剤を用いるブラッドフォード法により行った。
実験は３重で行い、結果は５回の独立した実験において確認した。
【０２６８】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する化合物の親和性は、Ｋｉタームで表す。
インビトロ試験において本発明の化合物を用いて得られるＫｉ値を、表１に報告する。比較として、この表に、参照化合物であるＳＲ１４４５２８及びＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン（登録商標））の親和性の値を報告する。
この表は、本発明の化合物が、参照化合物のものと匹敵するＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する活性を有することを示す。
【０２６９】
【表１】
2010195784.tif 000138
【０２７０】
実施例４．１（比較）
４．１．ａ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３７】
2010195784.tif 000139
【０２７１】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、撹拌下に、室温で１時間保持し、次いで、１０等量のＮＨ4ＯＨ（水中、３０重量％）を滴下した。生成した混合物を、室温で、３０分間撹拌した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル  １０／３  ｖ／ｖ  シリカゲル上）で精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。収率９０％。
【化１３８】
2010195784.tif 000140
【０２７２】
実施例４．１．ｂ  １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性の測定
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性を、実施例４に報告した方法に従って測定した。
【０２７３】
前記化合物についてのＫｉ値が、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して３．０００ｎＭより高いので、この化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して著しい親和性を示さないことが分かった。
本実施例は、縮合三環式構造のピラゾール環の３位に特定の置換基が存在することが、式（Ｉ）で表される化合物の場合のように、ＣＢ１及び／又はＣＢ２の受容体に対する親和性を付与するのに重要であることを示している。
【０２７４】
実施例５
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例３．１で得た化合物１７．７ｍｇを、エタノール（４４．２ｍｇ）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（８８．４ｍｇ）及びＩｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８（８８．４ｍｇ）で形成された混合物に可溶化させた。得られた溶液に、非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５  ６６３．１ｍｇ及び生理的溶液９８．２ｍｇを、撹拌下に加えた。
【０２７５】
マイクロエマルジョンの形態の組成物が得られ、２５℃と３７℃の間の温度で液体でかつ等方性であった。
【０２７６】
このマイクロエマルジョンの組成（重量％）は下記のとおりである。
エタノール                                        ４．４２
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ                ８．８４
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８                  ８．８４
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５              ６６．３１
実施例３．１の化合物                              １．１７
生理的溶液                                        ９．８２
【０２７７】
実施例６
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例５のマイクロエマルジョンを、生理的溶液で希釈して下記成分を含有する最終組成物を得た（重量％）。
エタノール                                      ２．２３
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ              ４．４５
Ｉｍｖｉｔｏｒ（登録商標）３０８                ４．４５
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５            ３３．４４
実施例３．１の化合物                            ０．８９
生理的溶液                                    ５４．５４
【０２７８】
最終の試料はマイクロエマルジョンであった。２５℃と３７℃の間の温度にて液体でかつ等方性であった。
【０２７９】
実施例７
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例３．３で得た化合物９９．１ｍｇを、エタノール（５４．１ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（１０８．１ｍｇ）に可溶化した。非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（６４８．６ｍｇ）と生理的溶液（９０．１ｍｇ）を、先に調製した溶液に、撹拌下に加えた。
【０２８０】
２５℃〜３７℃の間の温度にて液体でかつ等方性でありマイクロエマルジョンに相当する、マイクロエマルジョンの形態の組成物を得た。
このマイクロエマルジョンの組成（重量％）は以下のとおりである。
エタノール                                        ５．４１
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ              １０．８１
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５              ６４．８６
実施例３．３の化合物                              ９．９１
生理的溶液                                        ９．０１
【０２８１】
実施例８
本発明の化合物を含有するマイクロエマルジョンの製造
実施例７のマイクロエマルジョンを、生理的溶液で希釈して下記成分を含有する最終組成物を得た（重量％）。
エタノール                                        ０．６５
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ                １．２９
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５                ７．７７
実施例３．３の化合物                              １．１９
生理的溶液                                      ８９．１０
【０２８２】
最終の試料はマイクロエマルジョンであった。２５℃と３７℃の間の温度にて液体でかつ等方性であった。
【０２８３】
実施例９
式Ａ’で表される化合物：Ｎ−ピペリジニル−［８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド］を含有するマイクロエマルジョンの製造
【化１３９】
2010195784.tif 000141
【０２８４】
この化合物は、ＣＢ１アンタゴニスト活性を有し、S.Ruiuら, J.P.E.T., Vol. 306, 2003, 363〜370に記載されているようにして製造した。
【０２８５】
この化合物１０ｍｇを、エタノール（６ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ（１０ｍｇ）に可溶化した。非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（６０ｍｇ）と生理的溶液（０．９１４ｇ）を、先に得た溶液に、撹拌下に加えた。
【０２８６】
２５℃〜３７℃の間の温度にて液体でかつ等方性であり、マイクロエマルジョンに相当する組成物を得た。
このマイクロエマルジョンの組成（重量％）は以下のとおりである。
エタノール                                        ０．６０
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ                １．００
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５                ６．００
ＣＢ１アンタゴニスト化合物                        １．００
生理的溶液                                      ９１．４０
【０２８７】
実施例１０
式Ａ’で表される化合物：Ｎ−ピペリジニル−［６−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド］を含有する本発明のマイクロエマルジョンの製造
【化１４０】
2010195784.tif 000142
【０２８８】
上記化合物はＣＢ２アゴニスト活性を有し、J.M.Mussinuら Bioorg. Med. Chem.,11(2003) 251〜263に記載されているようにして製造した。
上記化合物５ｍｇを、エタノール（５ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ（１０ｍｇ）に可溶化した。非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（６０ｍｇ）と生理的溶液（０．９２０ｇ）を、先に得た溶液に、撹拌下に加えた。
【０２８９】
２５℃〜３７℃の間の範囲の温度にて液体でかつ等方性でありマイクロエマルジョンに相当する組成物を得た。
【０２９０】
このマイクロエマルジョンの組成（重量％）は以下のとおりである。
エタノール                                      ０．５０
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ              １．００
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５              ６．００
ＣＢ２アゴニスト化合物                          ０．５０
生理的溶液                                    ９２．００
【０２９１】
実施例１１
式Ａ’で表される化合物：Ｎ−ピペリジニル−［７−ブロモ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド］を含有する本発明のマイクロエマルジョンの製造
【化１４１】
2010195784.tif 000143
この化合物は、ＣＢ１受容体に対して親和性を有し、G.Murinedduら Bioorg. Med. Chem., 13 (2005) 3309〜3320に記載されているようにして得た。
【０２９２】
得られた化合物５ｍｇを、エタノール（５ｍｇ）及びＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ（１０ｍｇ）に可溶化した。非イオン界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（６０ｍｇ）と生理的溶液（０．９２０ｇ）を、先に得た溶液に、撹拌下に加えた。２５℃〜３７℃の間の範囲の温度にて液体でかつ等方性でありマイクロエマルジョンに相当する組成物を得た。
【０２９３】
このマイクロエマルジョンの組成（重量％）は以下のとおりである。
エタノール                                                  ０．５０
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎ                          １．００
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５                          ６．００
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物                    ０．５０
生理的溶液                                                ９２．００
【０２９４】
実施例１２（比較）
実施例７に記載したのと同じ製造を繰り返したが、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ油は加えなかった。したがって、他の成分間の重量比は実施例７の重量比に等しい。界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５／有効成分（実施例３．３の化合物）の比率は６．５４である。底に沈殿を有する乳白色の液相に見える不均一な組成物が得られる。
【０２９５】
この組成物の外観は、実施例７のマイクロエマルジョンにおける実施例３．１の化合物の濃度（９．９１％）を得るために生理的溶液で希釈しても変化しない。
【０２９６】
実施例１３（比較）
実施例９に記載したのと同じ製造を繰り返したが、油Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２Ｎは加えなかった。したがって、他の成分間の重量比は実施例９の重量比に等しい。界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５／ＣＢ１アンタゴニスト化合物の比率は６．００である。底に沈殿を有する乳白色の液体相に見える不均一な組成物が得られる。
【０２９７】
この組成物の外観は、実施例９のマイクロエマルジョンにおけるＣＢ１アンタゴニスト化合物の濃度（１．００％）を得るため生理的溶液で希釈しても変化しない。
さらに、この組成物の外観は、界面活性剤／（ＣＢ１アンタゴニスト化合物）の比率が最終的に１２になるまでさらに界面活性剤を加えても変化しない。
【外国語明細書】
2010195784000001.pdf