(57)【要約】【課題】本発明は、抗菌剤、美白剤等の成分として有用な、天然に存在する特定の立体配置を有するリオニレシノールを、大量かつ簡便に得ることができる製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】ａ）式ＩＩＩの化合物の、好ましくは水酸化パラジウム／炭素触媒存在下における、式ＩＩの化合物への還元工程；ｂ）上記式ＩＩの化合物から、式Ｉの化合物への閉環工程；及び所望によりｃ）式ＩＶの化合物のフェリシアン化カリウム存在下における式ＩＩ及び／又は式ＩＩＩの化合物への還元工程；を含む、リオニレシノールの製造方法を提供する。【選択図】図２
2010150152.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ）式ＩＶの化合物：
【化１】
2010150152.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下での、
式ＩＩＩの化合物：
【化２】
2010150152.tif 000023
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への酸化工程
を含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【請求項２】
工程ｃ）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の工程ｃ）；及び
ａ）式ＩＩＩの化合物の、式ＩＩの化合物：
【化３】
2010150152.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【化４】
2010150152.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
【請求項４】
ｃ’）式ＩＶの化合物：
【化５】
2010150152.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下での、式ＩＩの化合物：
【化６】
2010150152.tif 000027
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への酸化工程
を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項５】
工程ｃ’）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の工程ｃ'）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【化７】
2010150152.tif 000028
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
【請求項７】
ａ’）式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2010150152.tif 000029
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、水酸化パラジウム／炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／炭素から選択される少なくとも１種の触媒の存在下における、式ＩＩの化合物：
【化９】
2010150152.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への接触還元工程を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
【請求項８】
水酸化パラジウム／炭素の存在下、ＴＨＦ中で工程ａ’）を行なう、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の工程ａ’）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【化１０】
2010150152.tif 000031
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
【請求項１０】
ｅ）式Ｖの化合物：
【化１１】
2010150152.tif 000032
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、式ＩＩＩの化合物：
【化１２】
2010150152.tif 000033
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下における、又はＰｔ電極酸化による酸化工程；を含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
【請求項１１】
工程ｅ）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｄ）式ＶＩの化合物：
【化１３】
2010150152.tif 000034
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、式Ｖの化合物：
【化１４】
2010150152.tif 000035
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程；
請求項１０又は１１に記載の工程ｅ）；
ａ）式ＩＩＩの化合物の、式ＩＩの化合物：
【化１５】
2010150152.tif 000036
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【化１６】
2010150152.tif 000037
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、共にメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法で製造されたリオニレシノールを含み、チロシナーゼ阻害作用又はメラニン生成阻害作用を有する美白剤。
【請求項１５】
飲食品、香粧品又は医薬品である、請求項１４に記載の美白剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、天然由来のものと同一の特定の立体配置を有するリオニレシノール又はその類似体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リグナン類の１種であるリオニレシノール（Ｌｙｏｎｉｒｅｓｉｎｏｌ）は、ブナ科コナラ属植物等多くの植物、梅酒及び梅酢等にも含まれることが知られ、抗菌作用、抗酸化作用、香気増強作用等を有する化合物である（特許文献１）。リオニレシノールには３つの不斉中心が存在し、（＋）及び（−）−リオニレシノールの他に、同じ平面構造を有する６つの立体異性体が存在する。特許文献２は、天然物由来の特定の立体配置の（＋）及び（−）−リオニレシノールが、それぞれ高いメラニン生成阻害活性及びチロシナーゼ阻害活性を有することを記載する。また、リオニレシノールの合成方法としては、非特許文献１及び２に開示の手法が知られており、関連中間体の製造法が、非特許文献３に記載されている。
【特許文献１】特開２００３−１２８５６８号公報
【特許文献２】ＷＯ２００６／０６８２５４
【非特許文献１】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，１４Ｂ，１２７−１２８（１９７６）
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，９４，２５２２−２５３３（１９６１）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，９１，５８１−５９０（１９５８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
リオニレシノールの合成方法について、非特許文献１は方法の骨子しか記載しておらず、さらには天然に存在する特定の立体配置を有する（＋）及び（−）−リオニレシノールが選択的に得られない方法であることを本発明者らは確認した。また、非特許文献２に記載の方法によれば、図１に示す通り、シリンガレシノールから、還元工程及び閉環工程を経て天然型立体配置を有するリオニレシノールが得られるものの、その収率、特に還元工程における収率が低いことも本発明者らは確認した。さらに、図１に示す通り、非特許文献３には、シナピルアルコールからシリンガレシノールを得る方法が記載されているが、この方法においては、水に難溶なシナピルアルコールを分散させるためにＴＨＦを用いる結果、溶媒量が反応基質に対し非常に多量となる点、及び反応の進行のために長時間の酸素バブリングが必要である点（酸素と可燃性溶媒の接触は危険である）に、大きな問題がある。
【０００４】
上記の事情に鑑みて、本発明は、抗菌剤、美白剤等の成分として有用な、天然型立体配置を有するリオニレシノールを、大量かつ簡便に得るための製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、シリンガレシノールを効率よく還元する工程を含むリオニレシノールの合成方法を見出した。さらには、該還元において生じる中間副生物を再利用してリオニレシノールを合成できることも見出し、これによって製造方法全体の収率を向上させることを可能とした。また、シリンガレシノールの安全で高い収率を達成することのできる合成方法も見出した。これらの知見は、リオニレシノールの製造だけでなく、リオニレシノールのフェニル基上のメトキシ基が他のアルコキシ基に置換された類似体の製造にも適用できる。
【０００６】
すなわち、本発明は、
１．ｃ）式ＩＶの化合物：
【０００７】
【化１】
2010150152.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下での、
式ＩＩＩの化合物：
【０００８】
【化２】
2010150152.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への酸化工程
を含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
２．工程ｃ）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、１に記載の方法。
３．１又は２に記載の工程ｃ）；及び
ａ）式ＩＩＩの化合物の、式ＩＩの化合物：
【０００９】
【化３】
2010150152.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程
を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
４．１又は２に記載の工程ｃ）；及び
３に記載の工程ａ）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【００１０】
【化４】
2010150152.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
５．ｃ’）式ＩＶの化合物：
【００１１】
【化５】
2010150152.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下での、式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化６】
2010150152.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への酸化工程
を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
６．工程ｃ’）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、５に記載の方法。
７．５又は６に記載の工程ｃ’）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【００１３】
【化７】
2010150152.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
８．ａ’）式ＩＩＩの化合物：
【００１４】
【化８】
2010150152.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、水酸化パラジウム／炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／炭素から選択される少なくとも１種の触媒の存在下における、式ＩＩの化合物：
【００１５】
【化９】
2010150152.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への接触還元工程
を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
９．水酸化パラジウム／炭素の存在下、ＴＨＦ中で工程ａ’）を行なう、８に記載の方法。
１０．８又は９に記載の工程ａ’）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【００１６】
【化１０】
2010150152.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
１１．ｅ）式Ｖの化合物：
【００１７】
【化１１】
2010150152.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、式ＩＩＩの化合物：
【００１８】
【化１２】
2010150152.tif 000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への、フェリシアン化カリウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素からなる群から選択される少なくとも一種の酸化剤の存在下における、又はＰｔ電極酸化による酸化工程；
を含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法。
１２．工程ｅ）が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、１１に記載の方法。
１３．１１又は１２に記載の工程ｅ）；及び
ａ）式ＩＩＩの化合物の、式ＩＩの化合物：
【００１９】
【化１３】
2010150152.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程
を含む、式ＩＩの化合物の製造方法。
１４．ｄ）式ＶＩの化合物：
【００２０】
【化１４】
2010150152.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）の、式Ｖの化合物：
【００２１】
【化１５】
2010150152.tif 000017
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）への還元工程；
１１又は１２に記載の工程ｅ）；
１３に記載の工程ａ）；及び
ｂ）式ＩＩの化合物の、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【００２２】
【化１６】
2010150152.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである。）の少なくとも一つの化合物への閉環工程
を含む、式Ｉａ〜式Ｉｄのいずれかの化合物の製造方法。
１５．Ｒ１及びＲ２が、共にメチルである、１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
１６．１〜１５のいずれか１項に記載の方法で製造されたリオニレシノールを含み、チロシナーゼ阻害作用又はメラニン生成阻害作用を有する美白剤。
１７．飲食品、香粧品又は医薬品である、１６に記載の美白剤。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、これまで主に天然物から抽出することで得られていた、特定の立体配置を有するリオニレシノールを簡便にかつ大量に提供することが可能となる。特に、天然物から抽出したリオニレシノールは、他の各種立体異性体との混合物であったため、特定の立体配置を有するリニオレシノールを得るためには、キラルカラム等を用いた精製分離工程を要したが、本発明の製造方法によれば、そのような工程が殆ど必要でない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、図２に示すように、式Ｉａ〜式Ｉｄ：
【００２５】
【化１７】
2010150152.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なっており、Ｃ１〜６アルキル基である。）
の化合物の製造のための優れた方法を提供する。
【００２６】
本願明細書において用いられる「Ｃ１〜６アルキル基」との用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、及びｎ−ヘキシル基等が含まれる。
【００２７】
以下に本発明の製造方法における各工程を詳細に説明する（図２参照）。
工程ａ）
本発明の製造方法は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に還元する工程を含む。
【００２８】
工程ａ）において用いられる化合物ＩＩＩは、後述する工程ｄ）及びｅ）により製造することもできるし、非特許文献３に記載されているような公知の方法によって製造することもできる。
【００２９】
還元工程ａ）は、非特許文献２に記載の手法のような当業者に公知の手法を用いて行うことができるし、後述の工程ａ’）におけるような本発明者によって見出された条件を用いて行なうこともできる。具体的には、例えば、酢酸エチル、酢酸、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム等の接触還元触媒を用い、２０〜５０℃で、水素ガス導入下で接触還元を行なう。反応時間は特に限定されないが、典型的には２時間程度である。
【００３０】
上記の還元工程においては、通常、式ＩＩＩの化合物から、目的とする中間体である式ＩＩの化合物のみならず、還元がさらに進行した式ＩＶの化合物が副生物として得られる。例えば、本願発明者は、非特許文献２におけるように、酢酸エチル中でパラジウムを用いて水素ガス導入下で式ＩＩＩの化合物の一つであるシリンガレシノールの還元工程を行う場合、対応する式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の収率はそれぞれ２９％及び４６．２％であることを確認した。
【００３１】
工程ａ’）
式ＩＩの化合物の選択性および収率を高めるためには、上記の還元工程は、好ましくは、触媒として水酸化パラジウム／炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒又はパラジウム／炭素を使用して、水素ガス導入下で行う。特に好ましい触媒は、水酸化パラジウム／炭素である（さらに好ましくは２０％水酸化パラジウム／炭素である）。また、好ましくは、溶媒としてＴＨＦを用い、反応温度は、好ましくは３５〜３７℃である。工程ａ’）におけるこの条件は、もちろん、工程ａ）において用いてもよい。
【００３２】
工程ａ）及びａ’）において得られた混合物（未反応化合物ＩＩＩ＋化合物ＩＩ＋化合物ＩＶ）は、当業者に公知の手法を用いて分離することができ、たとえば、シリカゲルクロマトグラフィーにより、効率よく分離することができる。クロマトグラフィーに用いる溶媒系は、これらの化合物を分離できる限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／メタノール系や、酢酸エチル／ヘキサン系を用いることができる。中でも、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／メタノール系は、化合物ＩＩ〜ＩＶの溶解性が高く、大量処理に有効である。
【００３３】
工程ａ）及びａ’）の反応は、式ＩＶの化合物を得るために用いることもできる。この場合には、式ＩＶの化合物の収率を向上させることのできる条件ことが好ましい。得られた式ＩＶの化合物は、工程ｃ）又はｃ’）に付すことができる。
【００３４】
工程ｂ）
本発明の製造方法における最終目的物である式Ｉａ〜Ｉｄの化合物は、式ＩＩの化合物を、非特許文献２に記載されているような当業者に公知の手法を用いて閉環することで得ることができる。具体的には、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸の水溶液（１〜２％程度）、あるいは、リン酸、塩酸、硫酸等の無機酸水溶液等の適切な溶媒中で加熱還流し、熱的閉環反応を行うことができる。反応時間は、式Ｉａ〜Ｉｄの化合物が得られる限り特に限定されないが、典型的には、１．５時間である。
【００３５】
上記のようにして工程ｂ）を行なうことにより、式Ｉａ〜Ｉｄの内の少なくとも一つの化合物が得られる。例えば、式ＩＩの化合物としてジメトキシラリシレシノールを用い、２％酢酸中で閉環すると、リオニレシノールを得ることができる。このように得られたリオニレシノールは、天然型立体配置を有するものであった（（＋）及び（−）−リオニレシノールの混合物）。
【００３６】
【化１８】
2010150152.tif 000020
工程ｃ）及びｃ’）
上記工程ａ）（または工程ａ’））において式ＩＩＩの化合物を還元した際に得られる副生物である式ＩＶの化合物を、酸化的閉環反応に付すことにより、式ＩＩＩ又はＩＩの化合物を得ることができる。そして、得られる式ＩＩＩ及びＩＩの化合物をそれぞれ工程ａ）又はａ’）及びｂ）に再利用することで、式Ｉの化合物の収率向上が可能となる。
【００３７】
このような酸化的閉環工程ｃ）又はｃ’）に用いられる酸化剤としては、フェノール性化合物の酸化的カップリング反応に有用な、塩化第二鉄、フェリシアン化カリウム、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼ−過酸化水素が好ましく、特にフェリシアン化カリウムが好ましい。本工程において酸化剤は、式ＩＶの化合物に対して、例えばモル比で２．０〜３．０倍、特に２．０〜２．１倍の量で使用することができる。
【００３８】
本工程における酸化反応においてフェリシアン化カリウムを用いる場合には、次式に示すように、フェリシアン化カリウムに対して１当量のアルカリを必要とする。
2K3Fe(CN)6 + 2KOH = 2K4Fe(CN)6 + H2O + O 
使用するアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられ、本工程では特に水酸化カリウムが好ましい。
【００３９】
本工程に使用することができる溶媒は、反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド等の水と任意の割合で混合できる溶媒が好ましく、これを水と混合して用いることができる。特に、アセトニトリルと水の混合溶媒（１：１）を使用することが好ましい。本工程における反応温度は、例えば０℃〜２５℃であり、特に、５℃〜２２℃において行われ得る。反応時間は特に限定されないが、典型的には約１〜２時間である。
【００４０】
工程ｃ）の反応の一例として、式ＩＶの化合物の一つであるジメトキシセコイソラリシレシノールを用いて行なった反応を以下に示す。式ＩＩに相当するジメトキシイソラリシレシノール及び式ＩＩＩに相当するシリンガレシノールが、それぞれ５１．５％及び３７％の収率で得られた。
【００４１】
【化１９】
2010150152.tif 000021
式ＩＶの化合物の酸化によって得られた式ＩＩの化合物を、その後、工程ｂ）に付して式Ｉの化合物を得ることができる。また、本酸化的閉環工程で得られる式ＩＩＩの化合物は、再度工程ａ）の還元工程に付すことが出来る。工程ｃ’）の式ＩＶの化合物から式ＩＩの化合物への酸化反応の収率が高いため、工程ａ）においてあえて式ＩＶの化合物を優先的に生成させ、次に工程ｃ’）を行なえば、効率よく式ＩＩの化合物を得ることも可能である。
【００４２】
工程ｄ）
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物を還元する工程ｄ）により得られる式Ｖの化合物を、さらに酸化する工程ｅ）に付すことにより得られる。
【００４３】
式ＶＩの化合物を還元して式Ｖの化合物を得る工程ｄ）において用いることのできる還元剤としては、当該技術分野でカルボン酸エステルを還元するために通常用いられる還元剤を使用することができ、例えば、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を使用することができる。特に本工程においては、ＤＩＢＡＬによる還元が好ましい。本工程において還元剤は、式ＶＩの化合物に対して、例えばモル比で２〜３倍、特に２．１〜２．３倍の量を使用することができる。
【００４４】
本工程に使用することができる溶媒は、反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロエタンを単独で、またはこれらを混合して用いることができる。特に、ジクロロメタンを使用することが好ましい。本工程における反応温度は、好ましくは、例えば−６０℃〜−３０℃であり、特に、好ましくは−５６℃〜−４０℃である。反応時間は特に限定されないが、典型的には１時間程度である。
【００４５】
上記の還元反応を行なった後、後処理を行なう。具体的には、必要に応じてメタノールなどを用いて過剰の金属水素化物を分解し、反応液に酸を加えて式Ｖのアルコール体を生成させる。次いで、有機溶媒による抽出等の操作によって式Ｖのアルコール体を分離する。酸としては、酢酸、クエン酸等の有機酸あるいは希硫酸、希塩酸等の無機酸を用いることができる。好ましくはクエン酸を用いる。塩酸は、シナピルアルコールのような式ＶＩの化合物の二重結合へ付加し得るため、必ずしも好ましくない（データは示さないが、ＮＭＲで確認されている）が、場合によっては用いてもよい。
【００４６】
工程ｄ）に用いる式ＶＩの化合物は、当業者に公知の手法を用いて得ることが出来る。例えば、式ＶＩの化合物がシナピン酸メチルである場合、市販のシナピン酸を、当業者に公知の手法を利用してメチルエステル化して得ることが出来る。具体的には、例えば、実施例１に示されているように、アセトンを溶媒とし、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）および硫酸ジメチル（Ｍｅ２ＳＯ４）とともにシナピン酸を６５℃で加熱還流して、シナピン酸メチルを得ることができる他、メタノール中、濃硫酸触媒下に加熱還流するエステル化法でも得ることが出来る。
【００４７】
工程ｅ）
上述の手法を用いて得られた式Ｖの化合物を酸化することにより、式ＩＩＩの化合物を得ることができ、これを工程ａ）に付すことができる。式Ｖの化合物の式ＩＩＩの化合物への酸化工程ｅ）は、塩化第二鉄、フェリシアン化カリウム、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼー過酸化水素等のフェノール性化合物の酸化的カップリング反応に有用であることが知られている酸化剤を用いて、又はＰｔ電極酸化により行うことが出来る。本工程において酸化剤は、式Ｖの化合物に対して、２当量使用することが好ましい。
【００４８】
例えば、酸化剤として、酸化的フェノールカップリングを誘導するアリルオキシラジカル発生剤であるフェリシアン化カリウムを用いる場合には、フェリシアン化カリウムを式Ｖの化合物の２当量使用することによって工程ｅを行うことができる。
【００４９】
本工程に使用することができる溶媒は、反応に対して不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒などを用いることができ、特に、ジクロロメタン、ヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒を使用することができる。さらに水を加えてもよい。本工程における反応温度は、例えば０℃〜２５℃であり、特に、５℃〜２２℃において行われ得る。
【００５０】
本発明の工程ｅ）の反応時間は非常に短く、典型的には１０分程度である。
上記した通り、本法における式Ｖの化合物の酸化工程ｅ）により、短時間で、かつ高収率で式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００５１】
尚、非特許文献３には、式Ｖの化合物に相当するシナピルアルコールを用い、硫酸銅を含む水溶液中での酸素による酸化反応により式ＩＩＩの化合物を得る方法が記載されているが、シナピルアルコールは水に難溶であるため、分散剤として１／３容量のＴＨＦが必要であり、結果として、溶媒量が反応基質に対し多量となる（約１４０倍）。また、非特許文献３に記載された方法においては酸素を用いる必要があるが、遮蔽系では酸素ガスの吸収は全く進行せず、酸素バブリングをする必要があり、しかもそれを長時間（７時間）行なわなければ反応が進行しなかった。酸素と可燃性溶媒の接触は危険であるため、このような条件は好ましくない。一方、本願発明の工程ｅ）においては、これらの問題が解消されている。例えば、反応時間は短く、また酸素のバブリングの必要性もない。
【００５２】
工程ｄ）および工程ｅ）
工程ｄ）で得られ、その後工程ｅ）で用いられるアルコール化合物Ｖは、対応するアルデヒドに酸化され易く、また、二重結合部分への親電子付加反応や当該部分の重合反応が生じやすいと考えられる。このことを考慮し、工程ｄ）で得られる式Ｖの化合物は、後処理によって生成された後に単離精製することなく工程ｅ）に用いて式ＩＩＩの化合物に誘導することが好ましい。
【００５３】
従って、好ましくは、工程ｄ）で得られた酸などによる後処理の後の反応液を有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出し、得られた抽出液（例えば、ジクロロメタン、ヘキサンを含む酢酸エチル抽出液）に酸化剤（フェリシアン化カリウム水溶液）を加え、ｐＨを５に保ちながら１当量の炭酸水素カリウムを添加するという簡便な方法で、好収率に式ＩＩＩの化合物を得ることができる。この方法に従う実施例２においては、高収率で化合物ＩＩＩが得られた。
【００５４】
各工程で得られる化合物（例えばリオニレシノール）の構造および純度は１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ等で確認することができる。
本発明の製造方法によって得られる化合物の一つであるリオニレシノールは、当業者に公知の様々な用途に用いることが出来る。例えば天然型立体配置の（＋）−リオニレシノール及び（−）−リオニレシノールは、それぞれメラニン生成阻害作用及びチロシナーゼ阻害活性を有し、美白剤の有効成分として使用することができる。当該美白剤は、経口用および非経口用のいずれであってもよく、当業者に公知の手法を用いて、各種飲食品、香粧品、医薬品等の形態とすることができる。上記美白剤へのリオニレシノールの配合量は、その形態や用途によって異なるが、例えば、一般に０．０００１〜１０重量％の量で配合することができ、好ましくは約０．０５〜５重量％の量で配合することができる。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例で本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
【００５６】
実施例１  シナピン酸メチル（化合物ＶＩ）の合成
シナピン酸(慣用名：Ｓｉｎａｐｉｎｉｃ ａｃｉｄまたはＳｉｎａｐｉｃ ａｃｉｄ、化学名：３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｔｒａｎｓ−ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ)（２０００ｇ，８．９２ｍｏｌ、ランカスター社）（化合物ＶＩＩ）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）（９８２．４ｇ，１．１ｅｑ．）、アセトン（１８Ｌ）の懸濁溶液に硫酸ジメチル（Ｍｅ２ＳＯ４）（１２３７．６ｇ，１．１ｅｑ．）を加え、６５℃の油浴中で１３時間加熱還流した。反応液をろ過し、その後ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シナピン酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ｓｉｎａｐｉｎａｔｅ）（化合物ＶＩ）の粗結晶１９７６ｇを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δH（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０（６Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ）。
【００５７】
実施例２  シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）の合成
アルゴン気流下、シナピン酸メチル（化合物ＶＩ）（１２６５ｇ，５．３１ｍｏｌ）を脱水ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（１２．７Ｌ）に溶解し、ドライアイス／アセトンにて−５６℃（内温）に冷却した。撹拌しながら１９ｍｏｌのジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液（０．９５Ｍ ＤＩＢＡＬ／Ｈｅｘ ｓｏｌｎ．（２０Ｌ，１．１５ｅｑ．））を１時間半かけて滴下し（内温−４１℃）、得られるスラリーを同温度でさらに１時間攪拌した。その後、発泡に注意しながら、メタノール（５．３Ｌ）を４５分間かけて滴下した（内温０℃）。さらに、２０％クエン酸水溶液（４０Ｌ）を４５分間で加えた（内温１０℃以下）後食塩（１０．６ｋｇ）および酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（１０．６Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（４．８Ｌ）で抽出した。この工程を４回繰り返した（このステップでシナピルアルコールが抽出される）。有機層を合わせ、イオン交換水（１６Ｌ）およびフェリシアン化カリウム（Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６）（２ｋｇ，１．１４ｅｑ．）を加えた。次いで、激しく攪拌しながらｐＨ５となるように炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）（９００ｇ）を１時間かけて４回に分割して加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（１０Ｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（８Ｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム（２ｋｇ）で乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をジクロロメタン／メタノールから再結晶して、シリンガレシノール（Ｓｙｒｉｎｇａｒｅｓｉｎｏｌ）（化合物ＩＩＩ）（９８０ｇ，８８％）を白色結晶として得た。
【００５８】
シナピルアルコール（化合物Ｖ）［３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δH（ｐｐｍ）：３．９１（６Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｓ）．
シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）：３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．５８（４Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＣ（ｐｐｍ）：５４．１（ＣＨ），５６．２（ＯＭｅ），７１．６（ＣＨ２），８５．８（ＣＨ），１０２．６（Ｃ），１３１．９（Ｃ），１３４．２（Ｃ），１４７．０（Ｃ）．
ｍｐ：１６９−１７０℃。
【００５９】
実施例３  ジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）の合成
シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）（７４８ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５Ｌ）に懸濁し、３７℃に加温して均一溶液としたのち、２０％水酸化パラジウム／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）（５０％含水、１８７ｇ、川研ファインケミカル）を加えた。攪拌下内温３５℃〜３７℃に保ちながら水素ガス（Ｈ２）を４時間導入した。反応液をろ過し、触媒をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で洗浄後、ろ液を減圧下に濃縮した。濃縮物は２等分してシリカゲル（９Ｌ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／メタノール（１００：１０：１）で展開して、未反応原料を回収した後、さらにジクロロメタン／テトラヒドロフラン／メタノール（１７０：３０：２０）で展開して、ジメトキシラリシレシノール（Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ）（化合物ＩＩ）およびジメトキシセコイソラリシレシノール（Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｓｅｃｏ−ｉｓｏｌａｒｉｃｉｒｅｓｉｎｏｌ（化合物ＩＶ）を得た。残り半量分についても同様に処理して、未反応原料を回収した後、シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）（３２８ｇ，４３．９％）、目的のジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）（２５６ｇ，３４．２％）およびジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）（１０６ｇ，１４．２％）を得た。
【００６０】
ジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）：２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ），３．７２−３．８６（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．４１（２Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｓ）．
ジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ（ｐｐｍ）：１．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４８−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），６．２３（２Ｈ，ｓ），６．３５（４Ｈ，ｓ）．
実施例４  リオニレシノール（化合物Ｉ）の合成
ジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）（２５６ｇ）を酢酸（１Ｌ）、イオン交換水（４９Ｌ）に懸濁し、攪拌下に２時間加熱還流した。その後すぐに常圧ろ過し放冷した。減圧下に濃縮し（約１Ｌまで）、析出した結晶をろ過後、エタノールついで酢酸エチルで洗浄した。減圧下（５０℃）で一晩乾燥して、（＋）及び（−）−リオニレシノールの混合物（Ｌｙｏｎｉｒｅｓｉｎｏｌ）（化合物Ｉ）（２２０ｇ，８６％）を得た。
【００６１】
得られたリオニレシノールについて、種々の機器分析を行なったが、いずれのデータも、後述する参考例１で得られた天然由来のものとよく一致した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび１3Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、Bruker Biospin社製の DMX-750（１Ｈ−ＮＭＲ）および DMX-500（１３Ｃ−ＮＭＲ）を用いて測定した（共鳴周波数：750.13MHz及び500.13MHz）。測定溶媒は、それぞれ、ＤＭＳＯ−ｄ６及びアセトン−ｄ６であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図３に、１3Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００６２】
マススペクトルは、溶媒としてH2O:MeOH:HCOOH（50:50:0.1）を用い、測定装置としてMicromass社 Q-TOFを用いて測定した。測定されたマススペクトルを図５に示す。
また、リオニレシノールの逆相ＨＰＬＣ分析も行なった。具体的には、Inertsil ODS-2カラム（250×4.6mm I.D.；ジーエルサイエンス株式会社）を用い、溶離剤としてCH3CN:H2O(40:60)を用いて、流速０．６ｍｌ／分で、４０℃で約１２分測定を行なった。測定波長は２５４ｎｍであった。得られたＨＰＬＣチャートを、図６に示す。５分付近のメインピークが、（±）−リオニレシノールである。
【００６３】
また、リオニレシノールの、光学カラムを用いたＨＰＬＣ分析も行なった。具体的には、CHIRALCEL OD-Hカラム（250×4.6mm I.D.；ダイセル化学工業株式会社）を用い、溶離剤としてIPA:Hex:TFA(500:500:1)を用いて、流速０．７ｍｌ／分、３５℃で約２４分測定を行なった。測定波長は２５４ｎｍであった。得られたＨＰＬＣチャートを、図７に示す。８分付近のメインピークが、（＋）−リオニレシノールであり、１２分付近のメインピークが、（−）−リオニレシノールである。
【００６４】
実施例５  ジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）からのジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）およびシリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）の合成
ジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）（４２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル：水（１：１）の混合溶媒（２２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にフェリシアン化カリウム（７５８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色均一溶液となった後、内温５℃で１Ｎ 水酸化カリウム水溶液（２．３ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を加え，序々に室温（２２℃）に戻した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留部を食塩で飽和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して、淡褐色の泡状物０．４１ｇを得た。シリカゲル（３０ｍｌ）をヘキサンで充填し、濃縮物を少量のジクロロメタンでチャージした。酢酸エチル：ヘキサン（４：１）で展開し、シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）の溶出後、ついで酢酸エチルのみで展開して、ジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）を溶出した。最後に、酢酸エチル：メタノール（５：１）で展開して、未反応原料のジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）を回収した。それぞれの得量と収率は以下のとおりである。
シリンガレシノール（化合物ＩＩＩ）  １４０ｍｇ（３７％）、ジメトキシラリシレシノール（化合物ＩＩ）  １９７ｍｇ（５１．８％）、ジメトキシセコイソラリシレシノール（化合物ＩＶ）  ４０ｍｇ（９．５％）。
【００６５】
参考例１  天然由来のリオニレシノールの単離及び精製
ＷＯ２００６／０６８２５４  Ａ１に記載の手法に準じ、ブナ科コナラ属植物由来の（＋）及び（−）−リオニレシノールを得た。簡潔には、ブナ科（Fagaceae）コナラ属（Quercus）植物を炭素数１〜４の低級アルコール水溶液で抽出し、Pharmacia社製のセファデックス等の樹脂を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、更にキラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により単離精製した。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、非特許文献２及び３に記載された合成経路を示した図である。
【図２】図２は、本発明の製造方法における合成経路を示した図である。
【図３】図３は、実施例４で合成したリオニレシノールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、実施例４で合成したリオニレシノールの１3Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、実施例４で合成したリオニレシノールのマススペクトルである。
【図６】図６は、実施例４で合成したリオニレシノールのInertsil ODS-2カラムを用いたHPLC分析のチャートである。
【図７】図７は、実施例４で合成したリオニレシノールのCHIRALCEL OD-Hカラムを用いたHPLC分析のチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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