(57)【要約】【課題】抗癌活性を高めかつそれらの生体安全プロフィールを保持するように最適化した一次Ｉ３Ｃ代謝物の構造類似物の形状での新規インドールを提供すること。【解決手段】本発明は、インドール−３−カルビノール代謝物の類似物を提供し、この化合物の構造および置換基は、特に、治療活性、経口バイオアベイラビリティー、長期的な安全性、患者の許容性および治療ウィンドウに関して、その化合物の全体的な有効性を高めるように選択される。これらの化合物は、癌の治療だけでなく癌の予防にも有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2010195840.tif 000103
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について上で定義したとおりである、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化４】
2010195840.tif 000104
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、水素であり、そしてＸが、ＣＲ１５Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ６が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成する；そして
Ｒ２０およびＲ２１が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、水素である；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素である；そして
Ｒ２０およびＲ２１が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ６が、エトキシカルボニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＶ）
【化５】
2010195840.tif 000105
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；そして
Ｘ１およびＸ２は、別個に、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について定義したとおりであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶａ）
【化６】
2010195840.tif 000106
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、水素であり、そしてＸ１およびＸ２が、ＣＨ２である、請求項１２に記載の化合物であって：
但し、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個が、エトキシカルボニルである、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌および他の過剰増殖疾患を治療する化合物および組成物に関する。さらに特定すると、本発明は、新規な食品インドール類似物に関し、これらは、一定範囲の癌（エストロゲン依存性癌（例えば、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌および子宮内膜癌）および非エストロゲン依存性癌（例えば、前立腺癌、大腸癌、肝臓癌および膵臓癌）を含めて）を治療する際に、有用である。
【背景技術】
【０００２】
癌は、心疾患に次ぐ米国における第２位の死亡原因である。癌を処置するために現在使用される薬物は、その治療用量レベルでは毒性である傾向があり、これは、一般に、重篤な副作用および生命を脅かす副作用さえ引き起こす。現在の抗癌剤はまた、静脈内投与されなければならない。結果的に、ほぼすべての癌化学療法は、病院または診療所において投与されなければならない。ほとんどの現在の癌化学療法に関するさらなる問題は、癌が、それらの薬物に対する抵抗性を頻繁に発生し、その結果、疾患の再発が、一般的であることである。
【０００３】
癌と診断された患者には、細胞毒性化学療法は、この疾患に対応する必須部分であると考えられているが、残念なことに、化学療法薬に対する耐性は、癌では、よく起こる現象である。化学療法に対する耐性の機構は、完全には理解されていないものの、薬剤耐性の発生に今まで関与していた細胞機構は、正常な組織を毒性から保護する機構と同じである。さらに、細胞毒性化学療法の有効性は、最終的には、それらの狭い治療指数により制限されている。従って、細胞毒性アプローチの結果として、癌の治療において、何らかの大きな進歩が実現することはなさそうである。従って、安全で現在利用可能なものよりも有効であり、さらに、生存率および癌生存者の生活の質の両方を改善する新しい非細胞毒性療法が至急必要とされている。
【０００４】
癌と診断され治療した人なら誰でも、再発は、潜在的な脅威であり、再発性の癌に罹った患者の５０％までは、最終的に、転移性の疾患があり、これは、しばしば、致命的である。従って、初期の癌を治療した患者にとって、一旦、その疾患が安定化すると、できるだけ長い期間にわたって、その疾患を抑制するために、補助的な化学防御療法を行わなければならない。化学防御療法は、長期的に使用されるので、３つの重要な特徴を持った薬剤が非常に必要とされている：良好な許容性、経口バイオアベイラビリティーおよび長期的な安全性。
【０００５】
さらに、第一次予防は、いずれの疾患に対処するにも最適な方法であり、これは、特に、癌に当てはまる。危険因子（例えば、遺伝的罹患率または生活様式）および露出バイオマーカーと共に、中間バイオマーカーの同定および確認が引き続いて進歩していることで、任意の所定の個体が癌を発症し得るリスクをさらに正確に評価する機会が得られる。前記進歩により、また、癌を発症するリスクが高い患者群（例えば、発癌性プロセス（これは、最終的に、致命的になり得る）の診断未確定段階であり得る患者）を、さらに正確に確認できるようになる。従って、リスクが高い個体に対する有効な癌予防（「化学防御」）薬の開発は、最大限に重要である。化学防御薬は、長期間にわたって、比較的に健康な被験体に投与され得るので、このような薬剤の長期的な安全性は、必須である。
【０００６】
現在、癌（例えば、乳癌、卵巣癌および前立腺癌）を治療するのに利用可能な方法のうち、これらの重要な基準の全てを満たすものはない。
【０００７】
乳癌は、最も蔓延している種類の癌の１つである。乳癌の研究は、過去１０年間にわたって、急速に進展したものの、乳癌は、依然として、よく起こる破壊的な病気であり、米国において、女性の癌関連死の第２位の死亡原因である。多くの乳癌は、予測可能な臨床パターンを伴うと思われ、初期には、内分泌療法および細胞毒性化学療法に応答性であるが、最終的には、両方の様式に対する表現型の耐性を示す。腫瘍に対するホルモン耐性の原因となる機構は、依然として、明らかではないものの、実験により、ホルモンに対する感受性が異なる細胞の混合集団から構成された腫瘍がホルモンを奪われたとき、自律細胞型が成長し続け、必然的に、この腫瘍の成長は、ホルモン感受性からホルモン非依存性へと進行した。ＥＲ−陽性乳癌の殆どの場合、エストロゲンレセプタ（ＥＲ）分布の細胞不均一性が見られるので、有望な治療戦略および薬剤は、エステロゲン依存性およびエステロゲン非依存性の両方の腫瘍細胞の同時の最大成長阻害を達成するべきである。
【０００８】
卵巣癌を治療する新しい治療薬もまた、必要とされている。卵巣癌は、死亡率が高く、通常、進行するまで無症候であり、既存の化学療法に対する耐性が急速に発生する。第一線の療法の１成分としてのパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）の出現は、応答率および長期生存をさらに向上させたが、化学療法薬に対する耐性は、卵巣癌におれる一般的な症状である。これらの化学耐性腫瘍細胞は、しばしば、多数の薬剤に対して、広範な交差耐性を生じ、多剤耐性が発生した事実上全ての患者は、生存しない。
【０００９】
前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）試験の出現および社会の認識の高まりに伴って、前立腺癌患者の約７５％は、現在、初期の診断時点で、疾患が臨床的に限局化されている。臓器に閉じ込められた疾患の検出は、治癒の最も現実的な機会を与えるものの、現在一般に認められた全ての局所療法（すなわち、手術および放射線療法）の治癒可能性は、依然として、期待はずれであるのに対して、治療に伴う副作用は、殆どの患者の性的機能、泌尿機能および腸機能を著しく損なうことが明らかとなっている。診断様式およびスクリーニングが進歩するにつれて、将来、前立腺癌の発生率の引き続いた増加および診断時の患者の年齢および腫瘍段階の若年および早期へのシフトが予想されている。明らかに、死亡率をできるだけ低くしつつ癌の抑制を改善する新規治療薬を確認し実行することが、至急必要とされている。
【００１０】
従って、ある範囲の癌を治療する際に有効であるだけでなく、薬剤によって長期的な治療を可能にして疾患の抑制を最大にするように、低い毒性を示しかつ治療ウィンドウが広い新規治療薬を開発することは、最大限に重要である。理想的な抗癌剤はまた、臨床環境の外で容易に投与可能である；経口的に活性な化合物は、このことに関して、特に魅力的である。理想的な薬剤はまた、治療方法におけるそれらの有用性に加えて、癌を発症するリスクまたは癌を再発するリスクがある患者において、予防的に有用である。
【００１１】
安全な抗癌剤を発見する１つの経路は、抗癌特性を有する食品化合物を捜し出すこと、次いで、それらの生体安全プロフィールを保持しつつ、それらの抗癌活性を高めるように変性することである。抗癌活性を有する公知の食品化合物には、ある種のインドール（特に、インドール−３−カルビノール（Ｉ３Ｃ））が挙げられ、これらは、アブラナ科の野菜（例えば、ブロッコリー、キャベツ、カリフラワーおよび芽キャベツ）で豊富に発見されている。Ｉ３Ｃは、酸に非常に感受性であり、それは、胃酸により変換でき、胃内にて、いくつかの代謝物を形成する。４種のＩＣ３代謝物−３，３’−ジインドリルメタン（３，３’−ＤＩＭ）、インドール［３，２−ｂ］カルバゾール（ＩＣＺ）、２−（インドール−３−イルメチル）−３，３’−ジインドリル−メタン（ＬＴ）および５，６，１１，１２，１７，１８−ヘキサヒドロ−シクロノナ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’：７，８−ｂ”］トリインドール（ＣＴ）−は、抗癌活性を有することが確認されている：
【００１２】
【化７】
2010195840.tif 000002
多数のインビトロおよびインビボ研究により、ＩＣ３およびその代謝物は、エストロゲン関連癌（乳癌（Ｂｒａｄｌｏｗら、（１９９１）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １２：１５７１−１５７４）１９９１））、子宮頚癌（Ｊｉｎら、（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．５９：３９９１−３９９７；Ｂｅｌｌら、（２０００）Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．７８：１２３−１２９））および至急内膜癌（Ｋｏｊｉｍａら、（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：１４４６−１４４９）を含めて）を予防し治療する際に、著しい活性を有することが明らかとなっている。この活性の１つの機構は、ＩＣ３およびその代謝物の抗エストロゲン特性であると思われる。これらの特性には、エストラジオールの２−水酸化のＰ４５０チトクロム媒介誘発が挙げられ、これは、非エストロゲン代謝物の産生を生じる（Ｍｉｃｈｎｏｖｉｃｚら、（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２：９４７−９４９；Ｍｉｃｈｎｏｖｉｃｚら、（１９９７）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８９：７１８−７２３）。さらに、Ｉ３Ｃは、乳癌細胞におけるエストロゲンレセプタによるエステロゲン誘発情報伝達を直接的に抑制すると思われる（Ｍｅｎｇら、（２０００）Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３０：２９２７−２９３１）。
【００１３】
Ｉ３Ｃおよびその代謝物はまた、それらの抗エストロゲン特性に無関係な抗癌活性を有することが知られている。例えば、これらの化合物は、ＢＲＣＡ１遺伝子、Ｅ−カドヘリン（細胞間接着の調節器）およびＰＴＥＮ（腫瘍抑制遺伝子）を含む機構により、乳癌の移動および侵入を抑制することが発見されている（Ｍｅｎｇら、（２０００）Ｒ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７８：１５５−１６５）。Ｉ３Ｃおよびその代謝物はまた、エストロゲンレセプタ陽性（ＥＲ＋）乳癌細胞およびエストロゲンレセプタ陰性（ＥＲ−）乳癌細胞の両方において、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｏｖｅｒら、（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３８３８−３８４７）を阻害することにより、Ｇ１における細胞周期の進行を阻止することが発見されている。それらはまた、ｐ５３遺伝子と無関係な手段（Ｇｅら、（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：３１９９−３２０３）およびアポトーシス阻害タンパク質Ｂｃｌ−２（Ｈｏｎｇら、（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６３：１０８５−１０９７）の下方制御により、乳癌細胞におけるアポトーシスを誘発することが明らかとなっている。それに加えて、Ｉ３Ｃおよびその代謝物は、前癌細胞のアポトーシスを刺激することにより、また、潜在的に癌を引き起こすＤＮＡの損傷を防止することにより、大腸癌に対して保護すると思われる（Ｂｏｎｎｅｓｅｎら、（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：６１２０−６１３０）。Ｉ３Ｃはまた、その抗エストロゲン特性とは無関係の機構により、前立腺癌細胞の成長を抑制しそのアポトーシスを誘発する際に有用であることが立証されている（Ｃｈｉｎｎｉ（２００１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：２９２７−２９３６）。Ｉ３Ｃは、さらに、肝臓癌（Ｔａｎａｋａら、（１９９０）Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １１：１４０３−１４０６）および肺癌（Ｍｏｒｓｅら、（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：１４４６−１４４９）に対して有効性を示すことが発見されている。ある研究では、局所的に投与したＩ３Ｃは、マウスの皮膚で化学的に誘発された発癌を抑制する際に有効であることが発見された（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１３４：９１−９５）。さらに、臨床試行により、経口投与したＩ３Ｃは、非癌性の増殖性疾患である呼吸器乳頭腫症を治療する際に有効であることが分かった（Ｒｏｓｅｎら、（１９９８）Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １１８：８１０−８１５）。
【００１４】
Ｊｉｎら、（１９９９）（上記）およびＣｈｅｎら、（２００１）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３１（１２）：３２９４−３９０２により得られた結果もまた、Ｉ３Ｃがヒト乳頭腫症（ＨＰＶ）に関連した子宮頚癌および子宮頚管−膣癌の治療で有効であることが発見されている限りにおいて、Ｉ３Ｃが抗ウイスル活性を有することが証明されている。Ｃｈｅｎらはまた、Ｉ３Ｃが喉頭の乳頭腫症に臨床上有益であることが分かったと指摘している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、抗癌活性を高めかつそれらの生体安全プロフィールを保持するように最適化した一次Ｉ３Ｃ代謝物の構造類似物の形状での新規インドールの設計における大規模で系統的な研究の成果である。出願人の知っている限り、本発明の化合物および方法は、全く未知であり、当該技術で全く示唆されていない。
【００１６】
本発明は、例えば、以下を提供する:
項目１．式（Ｉ）
【数１】
2010195840.tif 000003
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各々が、水素、ハロ、アルキル、アルコキシおよびアリールから選択されるとき、Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキル以外のものである、
化合物。
項目２．前記化合物が、式（Ｉａ）
【数２】
2010195840.tif 000004
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、項目１に記載の化合物。
項目３．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
項目４．Ｒ２およびＲ６が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目３に記載の化合物。
項目５．Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、項目２に記載の化合物。
項目６．Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
項目７．Ｒ２、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、項目１に記載の化合物。
項目８．Ｒ２、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボナトである、項目７に記載の化合物。
項目９．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ１０が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボナトである；そして
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、項目２に記載の化合物。
項目１０．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；
Ｒ１０が、水素、メトキシ、エトキシカルボニル、エチルカルボナトまたは過フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである；そして
Ｒ１１およびＲ１２が、水素である、項目９に記載の化合物。
項目１１．Ｒ２、Ｒ６およびＲ１０が、エトキシカルボニルである、項目１０に記載の化合物。
項目１２．Ｒ２およびＲ６が、エトキシカルボニルであり、そしてＲ１０が、ヘプタフルオロ−（ｎ−プロピル）である、項目１０に記載の化合物。
項目１３．Ｒ２およびＲ６が、エトキシカルボニルであり、そしてＲ１０が、メトキシである、項目１０に記載の化合物。
項目１４．式（ＩＩ）
【数３】
2010195840.tif 000005
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有するが、但し、Ｒ２およびＲ６の両方ではなく１個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について定義したとおりであるが、但し、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素以外のものである；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について上で定義したとおりである、
化合物。
項目１５．前記化合物が、式（ＩＩａ）
【数４】
2010195840.tif 000006
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、水素であり、そしてＸが、ＣＲ１５Ｒ１６である、項目１４に記載の化合物。
項目１６．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
項目１７．Ｒ２およびＲ６が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目１６に記載の化合物。
項目１８．Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、項目１７に記載の化合物。
項目１９．Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
項目２０．Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルからなる群から選択される、項目１５に記載の化合物。
項目２１．Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１５に記載の化合物。
項目２２．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成する、項目１５に記載の化合物。
項目２３．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、水素である；
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１５およびＲ１６が、水素である、項目２２に記載の化合物。
項目２４．Ｒ２およびＲ６が、エトキシカルボニルである、項目２３に記載の化合物。
項目２５．式（ＩＩＩ）
【数５】
2010195840.tif 000007
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について上で定義したとおりである、
化合物。
項目２６．前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【数６】
2010195840.tif 000008
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が、水素であり、そしてＸが、ＣＲ１５Ｒ１６である、項目２５に記載の化合物。
項目２７．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
項目２８．Ｒ２およびＲ６が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
項目２９．Ｒ２およびＲ６の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、項目２８に記載の化合物。
項目３０．Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
項目３１．Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目２６に記載の化合物。
項目３２．Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルからなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
項目３３．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ１５およびＲ１６が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成する；そして
Ｒ２０およびＲ２１が、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、項目２６に記載の化合物。
項目３４．Ｒ２およびＲ６が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；
Ｒ１１およびＲ１２が、水素である；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素である；そして
Ｒ２０およびＲ２１が、別個に、水素、メチルおよびエトキシカルボニルから選択される、項目３３に記載の化合物。
項目３５．Ｒ２およびＲ６が、エトキシカルボニルである、項目３４に記載の化合物。
項目３６．式（ＩＶ）
【数７】
2010195840.tif 000009
の構造を有する化合物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；そして
Ｘ１およびＸ２は、別個に、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について定義したとおりであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである、
化合物。
項目３７．前記化合物が、式（ＩＶａ）
【数８】
2010195840.tif 000010
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、水素であり、そしてＸ１およびＸ２が、ＣＨ２である、項目３６に記載の化合物であって：
但し、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである、
化合物。
項目３８．Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルからなる群から選択される、項目３７に記載の化合物。
項目３９．Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個が、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである、項目３８に記載の化合物。
項目４０．Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択される、項目３７に記載の化合物。
項目４１．Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、項目３７に記載の化合物。
項目４２．Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、水素およびエトキシカルボニルから選択される；そして
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａが、水素である、項目４１に記載の化合物。
項目４３．Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個が、エトキシカルボニルである、項目４２に記載の化合物。
項目４４．式（Ｉ）
【数９】
2010195840.tif 000011
の構造を有する化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである、
組成物。
項目４５．前記化合物が、式（Ｉａ）
【数１０】
2010195840.tif 000012
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、項目４４に記載の組成物。
項目４６．前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、項目４４に記載の組成物。
項目４７．前記経口剤形が、錠剤である、項目４６に記載の組成物。
項目４８．前記経口剤形が、カプセル剤である、項目４６に記載の組成物。
項目４９．前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、項目４４に記載の組成物。
項目５０．前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、項目４５に記載の組成物。
項目５１．前記経口剤形が、錠剤である、項目５０に記載の組成物。
項目５２．前記経口剤形が、カプセル剤である、項目５０に記載の組成物。
項目５３．前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、項目４５に記載の組成物。
項目５４．薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、項目１４、１５、２５、２６、３６および３７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
項目５５．前記薬学的に受容可能な担体が、経口投与に適当であり、そして前記組成物が、経口剤形を含む、項目５４に記載の組成物。
項目５６．前記経口剤形が、錠剤である、項目５５に記載の組成物。
項目５７．前記経口剤形が、カプセル剤である、項目５５に記載の組成物。
項目５８．前記薬学的に受容可能な担体が、非経口投与に適当であり、そして前記組成物が、非経口投与可能な処方を含む、項目５４に記載の組成物。
項目５９．哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該方法は、該個体に、式（Ｉ）
【数１１】
2010195840.tif 000013
の構造を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである、
方法。
項目６０．前記化合物が、式（Ｉａ）
【数１２】
2010195840.tif 000014
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、項目５９に記載の方法。
項目６１．前記癌が、エストロゲン依存性癌である、項目５９に記載の方法。
項目６２．前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、項目６１に記載の方法。
項目６３．前記癌が、乳癌である、項目６２に記載の方法。
項目６４．前記癌が、卵巣癌である、項目６２に記載の方法。
項目６５．前記癌が、転移性である、項目６１に記載の方法。
項目６６．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目６１に記載の方法。
項目６７．前記癌が、多剤耐性を示す、項目６６に記載の方法。
項目６８．前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、項目５９に記載の方法。
項目６９．前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、項目６８に記載の方法。
項目７０．前記癌が、転移性である、項目６８に記載の方法。
項目７１．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目６８に記載の方法。
項目７２．前記癌が、多剤耐性を示す、項目７１に記載の方法。
項目７３．前記癌が、エストロゲン依存性癌である、項目６０に記載の方法。
項目７４．前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、項目７３に記載の方法。
項目７５．前記癌が、乳癌である、項目７４に記載の方法。
項目７６．前記癌が、卵巣癌である、項目７４に記載の方法。
項目７７．前記癌が、転移性である、項目７３に記載の方法。
項目７８．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目７３に記載の方法。
項目７９．前記癌が、多剤耐性を示す、項目７８に記載の方法。
項目８０．前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、項目６０に記載の方法。
項目８１．前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、項目８０に記載の方法。
項目８２．前記癌が、転移性である、項目８０に記載の方法。
項目８３．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目８０に記載の方法。
項目８４．前記癌が、多剤耐性を示す、項目８３に記載の方法。
項目８５．哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法であって、該個体に、項目１４、１５、２５、２６、３６および３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
項目８６．前記癌が、エストロゲン依存性癌である、項目８５に記載の方法。
項目８７．前記癌が、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌または子宮内膜癌である、項目８６に記載の方法。
項目８８．前記癌が、乳癌である、項目８７に記載の方法。
項目８９．前記癌が、卵巣癌である、項目８７に記載の方法。
項目９０．前記癌が、転移性である、項目８６に記載の方法。
項目９１．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目８６に記載の方法。
項目９２．前記癌が、多剤耐性を示す、項目９１に記載の方法。
項目９３．前記癌が、非エストロゲン依存性癌である、項目８５に記載の方法。
項目９４．前記癌が、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌または膵臓癌である、項目９３に記載の方法。
項目９５．前記癌が、転移性である、項目９３に記載の方法。
項目９６．前記癌が、薬剤耐性癌である、項目９３に記載の方法。
項目９７．前記癌が、多剤耐性を示す、項目９６に記載の方法。
項目９８．エストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該方法は、該個体に、式（Ｉ）
【数１３】
2010195840.tif 000015
の構造を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである、
方法。
項目９９．前記化合物が、式（Ｉａ）
【数１４】
2010195840.tif 000016
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、項目９８に記載の方法。
項目１００．エストロゲン依存性癌以外のエストロゲンに関連した病気、疾患または障害に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、項目１４、１５、２５、２６、３６および３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
項目１０１．ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該方法は、該個体に、式（Ｉ）
【数１５】
2010195840.tif 000017
の構造を有する化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである、
方法。
項目１０２．前記化合物が、式（Ｉａ）
【数１６】
2010195840.tif 000018
の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素である、項目１０１に記載の方法。
項目１０３．ウイルス感染に罹りやすいかまたは罹っている個体を治療する方法であって、該個体に、項目１４、１５、２５、２６、３６および３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
項目１０４．前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルスにより引き起こされる、項目１０１に記載の方法。
項目１０５．前記ＤＮＡウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、項目１０４に記載の方法。
項目１０６．前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、項目１０１に記載の方法。
項目１０７．前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルスにより引き起こされる、項目１０２に記載の方法。
項目１０８．前記ＤＮＡウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、項目１０７に記載の方法。
項目１０９．前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、項目１０２に記載の方法。
項目１１０．前記ウイルス感染が、ＤＮＡウイルスにより引き起こされる、項目１０３に記載の方法。
項目１１１．前記ＤＮＡウイルスが、ヒトパピローマウイルスである、項目１１０に記載の方法。
項目１１２．前記ウイルス感染が、レトロウイルス感染である、項目１１０に記載の方法。
項目１１３．６−置換５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール化合物を合成する方法であって、無水物、塩化アシル、炭酸アルキル、炭酸アリール、クロロギ酸アルキルおよびクロロギ酸アリールからなる群から選択される反応剤の存在下にて、Ｎ−保護３，３’−ジインドリルメタンを有機リチウム試薬で処理する工程を包含する、方法。
項目１１４．前記有機リチウム試薬が、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドまたはリチウムジイソプロピルアミドである、項目１１３に記載の方法。
項目１１５．前記無水物が、構造Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒを有し、ここで、Ｒが、アルキルまたは置換アルキルである、項目１１３に記載の方法。
項目１１６．Ｒが、アルキルである、項目１１５に記載の方法。
項目１１７．Ｒが、メチルである、項目１１６に記載の方法。
項目１１８．Ｒが、置換アルキルである、項目１１５に記載の方法。
項目１１９．Ｒが、フッ化アルキルである、項目１１８に記載の方法。
項目１２０．Ｒが、過フッ化低級アルキルである、項目１１９に記載の方法。
項目１２１．前記６−置換５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが、６−アルキルカルボナト−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであるように、前記反応剤が、クロロギ酸アルキルである、項目１１３に記載の方法。
項目１２２．前記６−置換５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが、６−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであるように、前記反応剤が、クロロギ酸アルキルであり、そして前記反応が、酸の存在下にて実行される、項目１１３に記載の方法。
項目１２３．さらに、前記６−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールをアルキル化剤と接触させて、６−アルコキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３ｂ］カルバゾールを得る工程を包含する、項目１２２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例２９で評価したように、ヌードマウスのＥＲ  ＭＣＦ−７乳癌異種移植片に対する本発明の化合物２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（化合物７４）の抗腫瘍形成活性を図示しているグラフである。
【図２】図２は、実施例３０で評価したように、ヌードマウスの（ＥＲ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植片に対する同じ化合物の抗腫瘍形成活性を図示しているグラフである。
【図３】図３は、実施例３１で評価したように、ヌードマウスのＳＫＯＶ−３ヒト卵巣癌異種移植片に対する同じ化合物の抗腫瘍形成活性を図示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の開示）
本発明は、当該技術分野での前記要求に関し、そして強力な抗癌剤である新規インドール類似物を提供する。これらの化合物は、既存の化学療法薬と比べて、相当に有利である。例えば、本発明の化合物は、著しい抗癌活性を有し、エステロゲン依存性癌、エステロゲン非依存性癌、薬剤耐性癌および／または転移性癌に対して有効であり、そして治療活性だけでなく予防活性も示す。さらに、これらの化合物の多くは、良好な経口バイオアベイラビリティーを有し、非常に広い治療ウィンドウを有し、このことは、順に、高い用量でも毒性がないことを意味する。安全性の見地から、これらの化合物は、最適である。さらに、これらの化合物は、かなり簡単な分子構造を有し、簡単な合成技術を使用して、容易に合成され得る。
【００１９】
本発明はまた、本明細書中で提供した抗癌剤を投与することにより、哺乳動物個体の癌を予防または治療する方法を提供する。一般に、化学防御では、癌を発症するリスクが高い患者が識別される。このような患者には、例えば、癌または特定型の癌の家族歴がある人だけでなく、遺伝子分析を受けて遺伝的に癌または特定型の癌を発症し易いと判定された人が挙げられる。これらの化合物はまた、癌生存者における癌の再発を防止するために、化学療法の補助剤として、使用できる。
【００２０】
第一実施態様では、前述の方法は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の治療有効量を投与することにより、実行される：
【００２１】
【化１８】
2010195840.tif 000019
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含めて）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘであって、ここで、Ｘは、ハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ−置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨであって、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）であって、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなどである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）であって、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなどである）；ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；これはまた、「アルキルチオ」とも呼ばれている）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；これはまた、「アリールチオ」とも呼ばれている）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、およびそれらの組み合わせからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである。
【００２２】
前述の群に入る新規化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択されるとき、Ｒ１１およびＲ１２が、水素およびアルキル以外のものであるという条件で、Ｒ１〜Ｒ１２がたった今定義したとおりであるものがある。
【００２３】
他の実施態様では、癌を治療または予防する上記方法は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物を投与する工程を包含する：
【００２４】
【化１９】
2010195840.tif 000020
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択され、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について定義したとおりであるが、但し、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素以外のものである；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について上で定義したとおりである。
【００２５】
前述の群に入る新規化合物には、Ｒ２およびＲ６の両方ではなく１個が、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであるものがある。
【００２６】
さらに他の実施態様では、癌を治療または予防する上記方法は、式（ＩＩＩ）の構造を有する新規化合物を投与する工程を包含する：
【００２７】
【化２０】
2010195840.tif 000021
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、式（ＩＩ）の構造を有する化合物について定義したとおりである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について定義したとおりである。
【００２８】
本発明の追加化合物（これらもまた、上記治療方法および予防方法に関連して、有用である）は、式（ＩＶ）の構造を有する：
【００２９】
【化２１】
2010195840.tif 000022
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物について定義したとおりである；そして
Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８ＡおよびＲ１２Ａは、それぞれ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２について定義したとおりである；
Ｒ２２およびＲ２３は、式（ＩＩＩ）の構造において、Ｒ２０およびＲ２１について定義したとおりである；そして
Ｘ１およびＸ２は、別個に、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から選択されるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、式（ＩＩ）について定義したとおりであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである。
【００３０】
他の実施態様では、本発明は、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて本明細書中で提供した新規化合物を含有する医薬組成物を包含する。好ましくは、必ずしもそうではないが、このような組成物は、経口剤形であり、それゆえ、経口薬剤投与に適当な担体を含有する。
【００３１】
さらに他の実施態様では、本発明は、種々の病気、障害および疾患（これらは、癌と関連し得るかまたは関連し得ない）を予防し治療する方法を提供する。このような方法には、ウイルス感染（ＤＮＡウイルスおよびレトロウイルスを含めて）の治療およびエストロゲン依存性障害（例えば、乳漏症、マッキューン−アルブライト症候群、良性胸部疾患および子宮内膜症）の治療が挙げられる。
【００３２】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物を合成する方法が提供される。これらの方法は、簡単であり、極端な反応条件および毒性の溶媒の使用を避け、そして高収率で所望生成物を提供する。
【００３３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
（Ｉ．定義および命名法）
他のように示されない限り、本発明は、特定の合成方法、アナログ、置換基、医薬処方物、処方成分、投与様式などに限定されない。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのだけのものであり、限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。
【００３４】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明示的に他のように示さない限り、複数の言及物を包含する。従って、例えば、「置換基（ａ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」に対する言及は、単一の置換基、ならびに同じであっても異なっていてもよい２つ以上の置換基を包含し、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する言及は、異なる化合物の組合せもしくは混合物、ならびに単一の化合物を包含し、「薬学的に受容可能な担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」に対する言及は、２つ以上のそのようなキャリア、ならびに単一のキャリアを包含する、などである。
【００３５】
本明細書中および特許請求の範囲において、多数の用語に対する言及がなされる。これらの用語は、以下の意味を有すると定義される。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、句「式を有する」または「構造を有する」とは、限定することを意図されず、用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」が一般的に使用されるのと同じ様式で使用される。
【００３７】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、代表的には１個〜約２４個の炭素原子を含むが必ずしもそうではない、分枝または非分枝の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、ならびにシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど））を指す。一般に、これもまた必ずしもそうではないが、本明細書中のアルキル基は、１個〜約１８個の炭素原子、好ましくは１個〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」として同定される好ましい置換基は、１個〜３個の炭素原子を含み、特に好ましいこのような置換基は、１個または２個の炭素原子（すなわち、メチルおよびエチル）を含む。「置換アルキル」とは、１つ以上の置換基で置換されたアルキルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１つの炭素原子が、下記にさらに詳細に記載されるようなヘテロ原子で置換されている、アルキルを指す。他のように示されない場合、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有の、アルキルまたは低級アルキルを、それぞれ包含する。
【００３８】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含む２個〜約２４個の炭素原子の直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基（例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなど）を指す。一般に、これもまた必ずしもそうではないが、本明細書中のアルケニル基は、２個〜約１８個の炭素原子、好ましくは、２個〜１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子のアルケニル基を意図し、特定の用語「シクロアルケニル」とは、５個〜８個の炭素原子を好ましくは有する、環状アルケニル基を意図する。用語「置換アルケニル」とは、１個以上の置換基で置換されているアルケニル基を指す。用語「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されている、アルケニルを指す。他のように示されない限り、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、直鎖状、分枝状、環状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有の、アルケニルまたは低級アルケニルを、それぞれ包含する。
【００３９】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含む、２個〜２４個の炭素原子の直鎖状または分枝状の炭化水素基（例えば、エチニル、ｎ−プロピニルなど）をいう。一般に、しかし必ずしもそうではないが、本明細書中のアルキニル基は、２個〜約１８個の炭素原子、好ましくは２個〜１２個の炭素原子を含む。用語「低級」アルキニルは、２個〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」は、１個以上の置換基で置換されたアルキニルをいい、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」とは、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているアルキニルをいう。別段示されなければ、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、直鎖状、分枝状、非置換、置換、および／またはヘテロ原子を含む、アルキニルおよび低級アルキニルを含む。
【００４０】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基を意図する；すなわち、「アルコキシ」基とは、−Ｏ−アルキルとして表され得る。ここでアルキルは、上記で規定されるとおりである。「低級アルコキシ」基とは、１個〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含む。本明細書中で「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として同定される好ましい置換基は、１個〜３個の炭素原子を含み、特に好ましくは、このような置換基は、１個または２個の炭素原子（すなわち、メトキシおよびエトキシ）を含む。
【００４１】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合および別段示されなければ、単一の芳香族環または一緒に縮合されているか、直接結合されているか、または間接的に結合されている（その結果、異なる芳香族環がメチレン部分またはエチレン部分のような共通部分に結合される）複数の芳香族環を含む芳香族置換基をいう。好ましいアリール基は、５個〜２０個の炭素原子を含み、特に好ましいアリール基は、５個〜１４個の炭素原子を含む。例示的なアリール基は、１つの芳香族環または２つの縮合したもしくは結合した芳香族環（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなど）を含む。「置換されたアリール」とは、１個以上の置換基で置換されたアリール部分をいい、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」とは、以下でさらに詳細に記載されるように、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているアリール置換基をいう。別段記載されなければ、用語「アリール」は、置換されていない、置換された、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００４２】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されるアリール基をいい、ここで「アリール」は、上記で規定されるとおりである。「アリールオキシ」基は、−Ｏ−アリールとして表され得、ここでアリールは、上記で規定されるとおりである。好ましいアリールオキシ基は、５〜２０個の炭素原子を含み、特に好ましいアリールオキシ基は、５〜１２個の炭素原子を含む。アリールオキシ基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェノキシ、ｏ−ハロ−フェノキシ、ｍ−ハロ−フェノキシ、ｐ−ハロ−フェノキシ、ｏ−メトキシ−フェノキシ、ｍ−メトキシ−フェノキシ、ｐ−メトキシ−フェノキシ、２，４−ジメトキシ−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシなど。
【００４３】
用語「アルカリール」とは、アルキル置換基を有するアリール基をいい、そして用語「アラルキル」とは、アリール置換基を有するアルキル基をいい、ここで「アリール」および「アルキル」は、上記で規定されるとおりである。好ましいアラルキル基は、６個〜２４個の炭素原子を含み、特に好ましいアラルキル基は、６個〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチルなど。アルカリール基には、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエンなどが挙げられる。
【００４４】
用語「環式」とは、脂環式置換基または芳香族置換基をいい、置換されていても、そして／またはヘテロ原子含有であっても、そうでなくてもよく、単環式、二環式または多環式であり得る。
【００４５】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基をいうために従来の意味で使用される。
【００４６】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基ともいわれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基ともいわれる）におけるような用語「ヘテロ原子含有」とは、１以上の炭素原子が炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、代表的には、窒素、酸素または硫黄）で置換されている分子、結合または置換基をいう。同様に、用語「ヘテロアルキル」とは、ヘテロ原子含有アルキル置換基をいう。用語「複素環式」とは、ヘテロ原子含有環式置換基をいい、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、それぞれ、ヘテロ原子含有である「アリール」および「芳香族」置換基などをいう。ヘテロアルキル基の例としては、アルコキシアリール、アルキルスルファニル−置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例としては、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどである。
【００４７】
用語「ヒドロカルビル」は、１個〜約３０個の炭素原子、好ましくは、１個〜約２４個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜約１８個の炭素原子、最も好ましくは、約１個〜１２個の炭素原子を含む一価ヒドロカルビルラジカルをいい、これには、直鎖、分枝、環状、飽和および不飽和種（例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基など）が挙げられる。「置換ヒドロカルビル」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたヒドロカルビルをいい、用語「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」は、少なくとも１個の炭素原子をヘテロ原子で置き換えたヒドロカルビルをいう。特に明記しない限り、用語「ヒドロカルビル」は、置換および／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むと解釈される。
【００４８】
「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」などにおけるような「置換された」は、前述の定義のいくつかにおいて言及されているように、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）に結合している少なくとも１つの水素原子が、１以上の非水素置換基で置換されていることを意味する。このような置換基の例としては、以下のような官能基が挙げられるが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含めて）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘであって、ここで、Ｘは、ハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、モノ−置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨであって、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）であって、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなどである）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）であって、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなどである）；ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；これはまた、「アルキルチオ」とも呼ばれている）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；これはまた、「アリールチオ」とも呼ばれている）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、ホスフィノ（−ＰＨ２）、ならびにヒドロカルビル部分、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ１８アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ１８アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ１２アルケニル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ１８アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリール（好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１２アリール）、およびＣ５〜Ｃ２０アラルキル（好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１２アラルキル）。
【００４９】
さらに、前述の官能基は、特定の基が許容される場合、１個以上の追加官能基または１個以上のヒドロカルビル部分（例えば、上記で特に挙げたもの）でさらに置換され得る。同様に、上記のヒドロカルビル部分は、１個以上の官能基または追加ヒドロカルビル部分（例えば、上記で特に挙げたもの）でさらに置換され得る。
【００５０】
用語「置換された」が、あり得る置換された基の列挙の前に出現する場合、この用語は、その基のあらゆるメンバーに適用することを意図する。例えば、語句「置換されたアルキルおよびアリール」は、「置換されたアルキルおよび置換されたアリール」と解釈されるべきである。同様に、用語「ヘテロ原子含有」が、あり得るヘテロ原子含有基の列挙の前に出現する場合、この用語は、その基のあらゆるメンバーに適用することを意図する。例えば、語句「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニルおよびアリール」は、「ヘテロ原子含有アルキル、ヘテロ原子含有アルケニルおよびヘテロ原子含有アリール」と解釈されるべきである。
【００５１】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される状況があってもなくてもよいことを意味し、その結果、この記載は、その状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含む。例えば、語句「必要に応じて置換される」とは、非水素置換基が所定の原子上にあってもなくてもよいことを意味し、従って、この記載は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。
【００５２】
本発明の化合物をいう場合、出願人らは、用語「化合物」が具体的に示された分子実体だけでなく、その薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な類似物もまた含むことを意図する。これらの類似物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩、エステル、アミド、プロドラッグ、結合体、活性代謝産物、および他のこのような誘導体、類似物および関連化合物。
【００５３】
用語「治療する」および「治療」とは、本明細書中で使用される場合、症状の重篤度および／または頻度の低減、症状および／または根底にある原因の排除、症状および／または根底にある原因の予防、ならびに損傷の改善または矯正をいう。例えば、本発明の抗癌剤の投与による患者の治療は、障害または疾患の阻止またはその退行を引き起こすことによる癌患者の二重の治療だけでなく、癌を発症し易い患者（例えば、遺伝的素因、環境要因などの結果として癌のリスクが高い患者）および／または癌を再発する危険がある癌患者における化学防御も含む。
【００５４】
本発明の化合物の、用語「有効量」および「治療有効量」は、非毒性であるが、十分量の薬物または薬剤が所望の効果を提供することを意味する。
【００５５】
「薬学的に受容可能な」は、生物学的に所望されるまたは他の場合で所望される物質を意味する。すなわち、その物質は、所望されない生物学的効果を生じるでもなく、その物質が含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用するでもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれ得る。用語「薬学的に受容可能な」は、薬学的キャリアまたは賦形剤をいうために使用される場合、そのキャリアまたは賦形剤が、毒物学および製造試験の必要な基準を満たしているか、または米国食品医薬品局により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれることが示される。「薬理学的に活性な」誘導体またはアナログにおけるような「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）とは、親化合物と同じ型の薬理学的活性を有し、程度がほぼ同じである誘導体またはアナログをいう。
【００５６】
（ＩＩ．本発明のインドール類似物およびそれらの合成）
本発明の化合物は、インドール類似物、さらに特定すると、種々のＩ３Ｃ代謝物の類似物である。第一実施態様では、これらの化合物は、式（Ｉ）を有する：
【００５７】
【化２２】
2010195840.tif 000023
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択されるが、
但し、少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素以外のものである；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択されるとき、Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキル以外のものである。
【００５８】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素である。これらの化合物は、式（Ｉａ）の構造を有する：
【００５９】
【化２３】
2010195840.tif 000024
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上で定義したとおりであるが、但し、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも１個は、水素以外のものであり、そしてＲ２およびＲ６が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシから選択されるとき、Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびアルキル以外のものである。
【００６０】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の好ましいＲ２およびＲ６部分には、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されず、これには、これらの置換基に対して置換を可能にする置換類似物（例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、ジアミノアルキルカルボニル、カルボキシ置換アルキルなど）が含まれる。さらに好ましいＲ２およびＲ６部分には、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルがある。
【００６１】
構造（Ｉ）および（Ｉａ）のＲ１０置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである。
【００６２】
構造（Ｉ）および（Ｉａ）の好ましいＲ１１およびＲ１２部分には、一例として、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００６３】
Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２にて少なくとも１個のＣ２〜Ｃ１２（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基および／または少なくとも１個のＣ２〜Ｃ１２（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボナト基で置換された式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に有利である。
【００６４】
式（Ｉａ）の特に好ましい実施態様では、Ｒ２およびＲ６は、別個に、水素およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ１０は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキルカルボナトであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。最適には、Ｒ２およびＲ６は、水素およびエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ１０は、水素、メトキシ、エトキシカルボニル、エチルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）または過フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、水素である。
【００６５】
式（Ｉ）に含まれる特定の化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
５−カルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−７Ｈ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（５７）；
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（５８）；
６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（６０）；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（６３）；
２，１０−ジブロモ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（６４）；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（６７）；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ヘプタフルオロプロピル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（７０）；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール（７４）；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ペンタフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（ｎ−プロピル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（１，１，１−トリフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，６，１０−トリカルボエトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−エトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−（ペンタフルオロエチル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
６−（ｎ−プロピル）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
［２−（５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン；
６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ジカルボエトキシ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５，７−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］−カルバゾール；
２，１０−ジブロモ−５，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル；
炭酸２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルエステルエチルエステル；
炭酸２，１０−ビス−ジメチルカルバモイル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルエステルエチルエステル；
６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド；
５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド；
２，１０−ビス−メタンスルフィニル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；
２，１０−ビス−メチルスルファニル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール；および  ２，１０−ビス−メタンスルホニル−５，７−ジヒドロ−インドール［２，３−ｂ］カルバゾール。
【００６６】
本発明の他の新規化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する：
【００６７】
【化２４】
2010195840.tif 000025
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、およびそれらの組合せからなる群から別個に選択される置換基であり、さらに、ここで、２個の隣接（オルト）置換基は、結合して、環状構造を形成し得、該環状構造は、５員環、６員環、および縮合５員および／または６員環から選択され、ここで、該環状構造は、芳香族、脂環族、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂肪族であり、そして０個〜４個の非水素置換基および０個〜３個のヘテロ原子を有するが、但し、Ｒ２およびＲ６の両方ではなく１個は、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得る；
Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について定義したとおりであるが、但し、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１個は、水素以外のものである；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について上で定義したとおりである。
【００６８】
式（ＩＩ）の好ましい化合物では、これらの化合物は、式（ＩＩａ）の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、そしてＸは、ＣＲ１５Ｒ１６である：
【００６９】
【化２５】
2010195840.tif 000026
式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物と同様に、構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）の好ましいＲ２およびＲ６部分には、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されず、これには、これらの置換基に対して置換を可能にする置換類似物（例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、ジアミノアルキルカルボニル、カルボキシ置換アルキルなど）が含まれる。上述の置換基のうちで、好ましいＲ２およびＲ６部分には、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルがある。好ましいＲ１１およびＲ１２部分はまた、式（Ｉ）の化合物について示したとおりであり、それゆえ、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００７０】
構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）で好ましいＲ１３およびＲ１４置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）でさらに好ましいＲ１３およびＲ１４置換基には、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００７１】
構造（ＩＩａ）で好ましいＲ１５およびＲ１６置換基には、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられ、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７２】
式（ＩＩａ）の特に好ましい化合物では、Ｒ２およびＲ６は、水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、そしてＲ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成する。最適には、Ｒ２およびＲ６は、水素またはエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素であり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、メチルまたはエトキシカルボニルであり、そしてＲ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７３】
式（ＩＩ）に含まれる代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
３−メチルチオ−２，２’−ジインドリルメタン（３４）；
３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４４）；
３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン（４６）；
３，３’−ジメチル−５−カルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；
５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；
Ｎ−メチル−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；および
Ｎ−カルボエトキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン。
【００７４】
さらに他の実施態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される：
【００７５】
【化２６】
2010195840.tif 000027
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義したとおりである：そして
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８について定義したとおりである。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物では、これらの化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、そしてＸは、ＣＲ１５Ｒ１６である：
【００７７】
【化２７】
2010195840.tif 000028
構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の好ましいＲ２およびＲ６部分には、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されず、これには、これらの置換基に対して置換を可能にする置換類似物が含まれる。上述の置換基のうちで、好ましいＲ２およびＲ６部分には、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルがある。好ましいＲ１１およびＲ１２部分はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物について示したとおりであり、それゆえ、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００７８】
構造（ＩＩＩ）で好ましいＲ１５およびＲ１６置換基には、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７９】
構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の好ましいＲ２０およびＲ２１置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のさらに好ましいＲ２０およびＲ２１置換基には、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物では、Ｒ２およびＲ６は、別個に、水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、そしてＲ１５およびＲ１６は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって、＝ＣＨ２を形成する。最適には、Ｒ２およびＲ６は、水素またはエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）であり、最適なＲ１１およびＲ１２置換基は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、最適なＲ２０およびＲ２１置換基は、水素、メチルまたはエトキシカルボニルであり、そして最適なＲ１５およびＲ１６置換基は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８１】
式（ＩＩＩ）に含まれる代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２，３’−ジインドリルメタン（３３）；
２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン（５３）；
２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；
５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；
５−カルボエトキシ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；
Ｎ−メチル−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；
Ｎ，Ｎ’−ジカルボエトキシ−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；および
Ｎ−カルボエトキシ−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン。
【００８２】
本発明の追加化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する：
【００８３】
【化２８】
2010195840.tif 000029
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物について定義したとおりである；そして
Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８ＡおよびＲ１２Ａは、それぞれ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２について定義したとおりである；
Ｒ２２およびＲ２３は、式（ＩＩＩ）の構造において、Ｒ２０およびＲ２１について定義したとおりである；そして
Ｘ１およびＸ２は、別個に、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から選択されるか、または一緒になって、＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１７は、Ｒ１１およびＲ１２について定義したとおりであるが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである。
【００８４】
式（ＩＶ）の好ましい化合物では、これらの化合物が式（ＩＶａ）の構造を有するように、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは、水素であり、そしてＸ１およびＸ２は、ＣＨ２である：
【００８５】
【化２９】
2010195840.tif 000030
但し、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１個は、水素以外のものである。
【００８６】
構造（ＩＶ）および（ＩＶａ）の好ましいＲ２、Ｒ６およびＲ６Ａ部分には、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されず、これには、これらの置換基に対して置換を可能にする置換類似物が含まれる。上述の置換基のうちで、好ましいＲ２、Ｒ６およびＲ６Ａ部分には、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）−置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルがある。さらに好ましい化合物では、Ｒ２、Ｒ６およびＲ６Ａの少なくとも１個は、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボナトである。好ましいＲ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａ部分には、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
構造（ＩＶ）および（ＩＶａ）の好ましいＲ２２およびＲ２３置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）−置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）のさらに好ましいＲ２２およびＲ２３置換基には、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００８８】
式（ＩＶａ）の特に好ましい化合物では、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。最適には、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は、水素またはエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００８９】
式（ＩＶ）に含まれる特定の化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−（２−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−２’−カルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７５）；
２−（５−ブロモ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン（７６）；および
２−（５−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７９）。
【００９０】
本発明の化合物は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログなどの形態で投与され得、但し、この塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、またはアナログは、本発明の文脈において、薬学的に受容可能であり、かつ薬理学的に活性である。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログ、および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知である標準的な手順を使用して調製され得、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）によって記載されている。
【００９１】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基（例えば、第一級アミノ基を含む化合物）から、遊離塩基と酸との反応を含む従来の方法論を使用して調製され得る。酸付加塩を調製するために適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）との両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって、遊離塩基に再転換され得る。逆に、存在し得る任意の酸性部分の塩基性塩の調製が、類似の様式で、薬学的に受容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミンなど）を使用して、実施され得る。エステルの調製は、ヒドロキシル基と、エステル化試薬（例えば、酸塩化物）との反応を包含する。アミドは、エステルから、適切なアミン反応物を使用して調製され得るか、または無水物もしくは酸塩化物から、アンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって調製され得る。プロドラッグ、結合体、および活性代謝産物はまた、当業者に公知であるかまたは特許文献に記載されている技術を使用して、調製され得る。プロドラッグおよび結合体は、代表的に、個体の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合によって、調製される。
【００９２】
さらに、キラル中心を含むこれらの新規化合物は、単一のエナンチオマーの形態でか、またはエナンチオマーのラセミ混合物として、存在し得る。いくつかの場合において、すなわち、本明細書中に示されるある特定の化合物に関して、キラリティー（すなわち、相対立体化学）が示される。他の場合において、キラリティーは同定されず、そしてこのような構造は、示される化合物のエナンチオマー的に純粋な形態と、エナンチオマーのラセミ混合物との両方を包含することが意図される。エナンチオマー的な形態での化合物の調製は、エナンチオ選択的合成を使用して実施され得る；あるいは、ラセミ体の形態で得られるキラル化合物のエナンチオマーが、合成後に、慣用的な方法論を使用して分離され得る。
【００９３】
活性薬剤の他の誘導体およびアナログは、合成有機化学の当業者に公知の標準的技術を使用して調製され得るか、または特許文献を参照することによって推定され得る。
【００９４】
本発明の化合物は、簡単な技術を使用して容易に合成され得る（Ｍｏｙｅｒら、（１９８６）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：５１０６−５１１０）。
【００９５】
本発明の化合物を合成するのに使用されるインドール前駆体は、通常の技術を使用して、例えば、ニトロトルエン（Ｖ）
【００９６】
【化３０】
2010195840.tif 000031
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびピロリジンで処理して中間体エナミン（ＶＩ）を得ることにより調製され得、これは、次いで、酢酸中にて亜鉛で還元することにより環化でき、インドール（ＶＩＩ）が得られる：
【００９７】
【化３１】
2010195840.tif 000032
インドール前駆体（ＶＩＩ）（これは、その生成物に所望の置換基が得られるように選択された１個またはそれ以上の置換基で置換されている）は、次いで、適当に処理されて、その分子を自己縮合性にできる反応部位を提供する。例えば、前駆体（ＶＩＩ）は、以下のようにして、（例えば、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで）ホルミル化でき、アルデヒド（ＩＸ）が得られ、続いて、適当な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム）で、３−ヒドロキシメチル−インドール類似物（Ｘ）に還元される：
【００９８】
【化３２】
2010195840.tif 000033
化合物（ＩＸ）は、次いで、水性塩基性条件下にて、容易に自己縮合され、置換３，３’−ジインドリルメタン（Ｘ）が得られる：
【００９９】
【化３３】
2010195840.tif 000034
あるいは、化合物（ＩＸ）は、異なる置換基で置換したインドールと縮合され得、置換３，３’−ジインドリルメタン（ＸＩＩ）が得られる：
【０１００】
【化３４】
2010195840.tif 000035
例えば、前述の反応は、５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルインドール（化合物（ＩＸ）であって、ここで、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、そしてＲ２は、ブロモである）および５−ブロモインドール（化合物（ＸＩ）であって、ここで、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素であり、そしてＲ６は、ブロモである）を使って実行され得、（ＸＩＩ）の５，５’−ジブロモ類似物が得られる。次いで、その臭素置換基を、例えば、以下で置き換えるように、種々の反応が実行され得る：
カルボン酸エステル基（これらは、臭素化インドール類似物（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）とクロロギ酸アルキル、アリールまたはアラルキル（例えば、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジル）との反応により導入され、その間、それらの窒素原子は、保護される）；
カルボキシル基（これらは、これらのカルボン酸エステル基の加水分解により、調製される）；
アルキルスルファニル（チオアルキル）基（これらは、臭素化インドール類似物（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）とジスルフィド（例えば、メチルジスルファニルメタン）との反応により、調製される）
アルキルスルホニル基（これらは、これらのアルキルスルファニル基の酸化により、調製される）；および
アミド（これらは、臭素化インドール類似物（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）とハロゲン化カルバミル（例えば、塩化ジメチルカルバミル）との反応により、調製される）。
【０１０１】
そのように調製した３，３’−ジインドリルメタン類似物は、次いで、式（Ｉ）の化合物（すなわち、５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）の合成において、直接使用され得る。この反応は、以下により、式（ＸＩＩ）の３，３’−ジインドリルメタン類似物の環化により、実行される：（１）化合物（ＸＩＩ）のインドリル窒素原子を適当なアミノ保護基で保護して、Ｎ−保護中間体（ＸＩＩＩ）を得ること；および（２）そのように得た保護化合物を、必要に応じて、選択した化合物と共に、有機リチウム試薬ＬｉＲで処理して、非水素置換基Ｒ１０を得ること：
【０１０２】
【化３５】
2010195840.tif 000036
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）では、Ｙは、アミノ保護基であり、これは、有機リチウム試薬に対して不活性であるが（ＸＩＶ）の合成に続いて除去され得る任意の適当な保護基であり得る。好ましいアミノ保護基には、カーバメート（例えば、炭酸アルキル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル、すなわち、「ＢＯＣ」））がある。他の適当なアミノ保護基は、合成有機化学の分野の当業者に公知であるか、および／または関連した教本および文献で記述されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９９）を参照。有機リチウム試薬ＬｉＲは、当業者が理解するように、アルキルリチウム試薬（例えば、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなど）またはアリールリチウム試薬（例えば、フェニルリチウムまたはｐ−トリルリチウム）またはリチウムアミド試薬（例えば、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）またはリチウムジイソプロピルアミド）であり得る。
【０１０３】
図示した非水素Ｒ１０置換基を得るように選択された任意の追加試薬は、もちろん、目的とした特定のＲ１０置換基に依存している。このような反応物の例には、無水物、塩化アシル、炭酸アルキルおよびアリール、およびクロロギ酸アルキルおよびアリールが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＬｉＴＭＰおよび無水物Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリールなどである）との反応を実行すると、そのＲ１０位置にて、置換基Ｒが得られる。実施例２０および２１を参照（これらは、それぞれ、６−メチル−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび６−パーフルオロアルキル−置換（すなわち、６−ヘプタフルオロプロピル−置換）５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールを記述している）。他の例として、ＬｉＴＭＰおよびクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸エチル）との反応を実行すると、Ｒ１にて、アルキルカルボナト（例えば、エチルカルボナト置換基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）が得られる。実施例１８を参照（これは、２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールを記述している）。本明細書中で記述した手順はまた、低温で、酸（例えば、酢酸）を付加して（６−ヒドロキシル類似物を得）、続いて、標準的な手順（実施例２２を参照）を使用してアルキル化することにより、これらの６−ヒドロキシルおよび６−アルコキシ類似物を生成できる。
【０１０４】
本明細書中の式（ＩＩ）の化合物（すなわち、２，２’−ジインドリルメタン類似物）は、３，３’−ジインドリルメタン類似物の合成に関して上で記述した手順と類似の手順を使用して、合成される。しかしながら、２，２’−ジインドリルメタン類似物の合成では、そのインドール前駆体のＣ３位置は、それより活性が低い（Ｃ２）位置での反応が可能なように、遮断される。「Ｚ」として識別したブロッキング基との反応（これは、以下で図示した）は、以下のようにして、表わされ得る：
【０１０５】
【化３６】
2010195840.tif 000037
Ｚは、好ましくは、生成物（ＸＶＩ）から容易に除去できるように選択される；理想的なブロッキング基は、メチルチオまたはブロモであり、これは、適当な触媒を使用する還元的脱離により、除去できる。
【０１０６】
式（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、２，３’−ジインドリルメタン類似物）もまた、２種の適当に置換したインドリル前駆体（その第一のものは、式（ＩＸ）の構造を有し、そして第二のものは、式（ＸＶ）の構造を有する）を、その生成物中の連鎖がインドール前駆体（ＩＸ）のＣ３位置と「ブロックド」インドール前駆体（ＸＶ）のＣ２位置との間で得られるようにカップリングすることにより、製造される。適当な試薬および反応条件は、３，３’−ジインドリルメタンおよび２，２’ジインドリルメタン類似物の合成に関して上で記述したものと類似している。２，３’−ジインドリルメタン類似物を調製する具体的な手順は、実施例１１および１５で記述されている。
【０１０７】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造を有するインドリル前駆体を第二インドリル前駆体（これは、Ｃ２位置およびＣ３位置の両方で非置換であり、これにより、両方の部位で還元される）と反応させることにより、合成され得る。例証的な反応は、実施例２３および２４で詳細に記述する。
【０１０８】
（ＩＩＩ．医薬処方物および投与の様式）
これらの新規化合物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられた、一種以上の化合物からなる、医薬処方物に好都合に処方され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。これは、代表的なキャリア、および医薬処方物を調製する従来の方法を開示する。
【０１０９】
本発明の化合物は、経口的にか、非経口的にか、直腸的にか、膣的にか、頬的にか、舌下的にか、経鼻的にか、吸入によってか、局所的にか、経皮的にか、または移植されたレザバを介して、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤を含有する剤形で、投与され得る。用語「非経口」とは、本明細書中において使用される場合、皮下注射、静脈内注射、および筋肉内注射を包含することが意図される。投与される化合物の量は、もちろん、特定の活性薬剤、処置される状態または障害、状態または障害の重篤度、患者の体重、投与様式、および処方する医師に既知である他の患者の要因に依存する。しかし、一般に、投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１０】
意図される投与様式に依存して、医薬処方物は、固体、半固体、または液体であり得、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、顆粒剤、ペレット、ビーズ、散剤などであり、好ましくは、適切な投薬量の単開投与のために適した、単位剤形である。適切な医薬組成物および剤形は、医薬処方物の分野の当業者に公知の従来の方法を使用して調製され得、そして直接関係のある教科書および文献（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上で引用））に記載されている。
【０１１１】
経口で活性である化合物について、経口剤形が一般に好ましく、そして錠剤、カプセル剤、カプレット、および液剤、懸濁剤およびシロップが挙げられ、そしてまた、カプセル化されてもカプセル化されなくてもよい、複数の顆粒剤、ビーズ、散剤、またはペレットを包含し得る。好ましい経口剤形は、錠剤およびカプセル剤である。
【０１１２】
錠剤は、標準的な錠剤加工手順および設備を使用して、製造され得る。直切の圧縮および顆粒化の技術が好ましい。活性薬剤に加えて、錠剤は、一般に、不活性な、薬学的に受容可能なキャリア材料（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤など）を含有する。結合剤は、錠剤に対して結合性質を与え、従って、錠剤がインタクトなままであることを確実にする。適切な結合剤材料としては、デンプン（コーンスターチおよび予めゼラチン化されたデンプンが挙げられる）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、ブドウ糖およびラクトースが挙げられる）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム）、ポリビニルピロリドン、セルロース性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる）、およびビーゴム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、錠剤の製造を容易にするために使用され、圧力が除かれる場合に、粉末の流れを促進し、そして粒子のキャッピング（すなわち、粒子の破壊）を防ぐ。有用な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の分解を容易にするために使用され、そして一般に、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶セルロースのような材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、ブドウ糖、塩化ナトリウム、およびソルビトールのような可溶性物質が挙げられる。安定剤は、当該分野において周知であるように、薬物分解反応（これには、例えば、酸化的反応が挙げられる）を抑止または遅延させるために使用される。
【０１１３】
カプセル剤もまた、好ましい経口剤形であり、この場合には、活性薬剤含有組成物は、液体または固体（顆粒、ビーズ、散剤またはペレットのような粒子が挙げられる）の形態でカプセル化され得る。適切なカプセル剤は、硬質であっても軟質であってもいずれでもよく、そして一般に、ゼラチン、デンプン、またはセルロースの材料から作製され得、ゼラチンカプセルが好ましい。ツーピースの硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンドなどで密封される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出で引用）を参照のこと。これは、カプセル化された医薬を調製するための材料および方法を記載する。
【０１１４】
経口剤形は、錠剤であっても、カプセル剤であっても、カプレットであっても、粒子であっても、所望であれば、活性剤の延長された期間にわたる次第の持続された放出を提供するように処方され得る。一般に、当業者によって理解されるように、徐放剤形は、活性薬剤を、次第に加水分解可能な材料（例えば、不溶性プラスチック（例えば、ポリ塩化ビニルもしくはポリエチレン）、または親水性ポリマー）のマトリックス内に分散させることによって、あるいは固体の薬物含有剤形をこのような材料でコーティングすることによって、処方される。徐放コーティングまたはマトリックスを提供するために有用な親水性ポリマーとしては、例えば、セルロース性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；アクリル酸のポリマーおよびコポリマーであって、好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなどから形成されるもの（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および／またはメタクリル酸エチルのコポリマー）；ならびにビニルのポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー）が挙げられる。
【０１１５】
非経口投与のための、本発明に従う調製物としては、滅菌非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。非水性の溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油およびコーン油）、ゼラチン、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。非経口処方物はまた、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含有し得る。処方物は、滅菌剤の組み込み、細菌保持フィルタに通しての濾過、照射、または熱によって、滅菌される。これらはまた、滅菌注射可能媒体を使用して製造され得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、皮膚組織または粘膜組織を通して、従来の経皮薬物送達システムを使用して投与され得、ここで、活性薬剤は、層状構造体内に収容され、この構造体は、皮膚に固定される、薬物送達デバイスとして働く。このような構造体において、薬物組成物は、上方のバッキング層の下にある層（すなわち、「レザバ」）内に収容される。積層された構造体は、単一のレザバを備え得るか、またはこの構造体は、複数のレザバを備え得る。１つの実施形態において、このレザバは、薬学的に受容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを備え、これは、薬物送達の間、このシステムを皮膚に固定するために働く。あるいは、薬物を収容するレザバおよび皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、接着剤がレザバの下側にあり、この場合、このレザバは、上記のようなポリマーマトリックスであり得るか、または液体もしくはヒドロゲルのレザバであり得るか、または何らかの他の形態を採り得る。経皮薬物送達システムは、さらに、皮膚浸透増強剤を含有し得る。
【０１１７】
本発明の組成物は、一般に、経口的、非経口的、または経皮的に投与されるが、他の投与様式もまた同様に適切である。例えば、投与は、好ましくは、活性薬剤に加えてココアバターまたは坐剤蝋のような賦形剤を含有する坐剤を使用して、直腸または膣であり得る。経鼻投与または舌下投与のための処方物もまた、当該分野において周知の標準的な賦形剤を用いて調製される。本発明の医薬組成物はまた、吸入のために、例えば、生理食塩水中の溶液として、乾燥散剤として、またはエアロゾルとして、処方され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、多くの異なる種類の癌（エストロゲン依存性癌、エストロゲン非依存性癌、薬剤耐性癌および／または転移性癌を含めて）の予防および治療で有用である。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン依存性癌（例えば、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌および子宮内膜癌）の予防および治療に関連して有効性を示し、さらに、エストロゲン非依存性癌（これには、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、大腸癌および膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない）（これらの癌の薬剤耐性形成を含めて）に関連して予防および治療有用性を示す。薬剤耐性癌に対する有効性は、化学療法レジメンの有効性に影響を与える主要な問題が癌細胞の進化（これらは、化学療法薬に晒すと、複数の構造的に類似した薬剤および治療薬に耐性となる）であるので、当該技術分野における重要な進歩に相当する。
【０１１９】
一般に、化学防御では、癌を発症するリスクが高い患者が識別される。このような患者には、例えば、癌または特定型の癌の家族歴がある人だけでなく、遺伝子分析を受けて遺伝的に癌または特定型の癌を発症し易いと判定された人が挙げられる。これらの化合物はまた、癌生存者における癌の再発を防止するために、化学療法の補助剤として、使用できる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、ウイルス感染（ＤＮＡウイルス（例えば、アデノウイルス、パピローマウイルスおよびヘルペスウイルス群）だけでなくレトロウイルスの感染を含めて）の予防および治療で有用である。ＤＮＡウイルスの具体的な例には、Ｂ型肝炎ウイルス、ＳＶ４０、個体ヒトのパピローマウイルス種、個体ウマ、ネコ、イヌ、サル、マウス、トリおよびヒト疱疹ウイルス種（ヒトヘルペスウイルス１〜８（ＨＨＶ−１〜ＨＨＶ−８）を含めて）が挙げられる。レトロウイルスには、一例として、ヒトスプマウイルス、マウス乳腺癌ウイルス、トリ白血症ウイルス、マウス白血病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス（ＦＥＬＶ）、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトＴ細胞白血病種（ＨＴＬＶ１、２）、ＨＩＶ−１、およびＨＩＶ−２が挙げられる。
【０１２１】
これらの化合物は、さらに、エストロゲン依存性癌以外の多数のエステロゲン依存性障害の予防および治療で有用である。「エステロゲン依存性障害」とは、エステロゲン誘発性またはエステロゲン刺激性である疾患を意味する。本発明の化合物で治療できる癌以外のエステロゲン依存性障害には、乳漏症、マッキューン−アルブライト症候群、良性胸部疾患および子宮内膜症が挙げられる。
【０１２２】
本発明は、それらの特定の好ましい実施態様に関連して記述されているものの、上記記述だけでなく以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく例示すると解釈されることが理解できるはずである。本発明の範囲内の他の局面、利点および改良は、本発明が属する当業者に明らかとなる。
【実施例】
【０１２３】
（実験）
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００ＭＨｚ分光器（それぞれ、３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚ）で記録したが、δ７．２７にて、クロロホルムで内部参照する。１Ｈ  ＮＭＲのデータは、以下のようにして、記録する：化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分および帰属。１３Ｃのデータは、化学シフトによって、報告する。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １６１０分光器で記録したが、吸光度（ｃｍ−１）によって報告する。質量スペクトルは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器およびエレクトロスプレーイオン化プローブを使用して得た。薄層クロマトグラフィーは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＵｎｉｐｌａｔｅシリカゲルＴＬＣプレートで実行した。
【０１２４】
スキームＩは、実施例１および２の反応を図示している：
【０１２５】
【化３７】
2010195840.tif 000038
スキームＩ：ａ．Ｎ−メチルホルムアニリド、ＰＯＣｌ３、ａｑ．ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ。ｂ．ＮａＢＨ４。ｃ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。
【０１２６】
（実施例１）
（２−カルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（６）の合成）
（ａ）３−ホルミル−インドール−２−カルボン酸エチル（２）。Ｎ−メチルホルムアニリド（４．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２．９ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下にて、二塩化エチレン（１６ｍＬ）およびインドール−２−カルボン酸エチル（１）（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１．５時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ナトリウム飽和水溶液（ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ）に注ぎ、その沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏ、エーテルで洗浄し、そして真空下にて、一晩乾燥して、定量収率（６．０ｇ）で、固形物として、所望生成物２を得た：
【０１２７】
【化３８】
2010195840.tif 000039
（ｂ）３−ヒドロキシメチル−インドール−２−カルボン酸エチル（３）。アルデヒド２（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）（０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてアルゴン下にて、１時間攪拌した。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、定量収率（０．８６ｇ）で、固形物３を得た：
【０１２８】
【化３９】
2010195840.tif 000040
（ｃ）２−カルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（６）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−インドール−２−カルボン酸エチル（３）（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびインドール（４）（０．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．２ｇ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．９５ｇ、６５％）として、６が得られた：
【０１２９】
【化４０】
2010195840.tif 000041
（実施例２）
（２，２’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７）の合成）
２，２’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−インドール−２−カルボキシレート（３）（０．４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびインドール−２−カルボン酸エチル（５）（０．４２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０９ｇ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、Ｈ２Ｏ；エーテルで洗浄し、そして真空で一晩乾燥して、白色固形物（０．６７ｇ、９４％）として、所望生成物７を得た：
【０１３０】
【化４１】
2010195840.tif 000042
スキームＩＩは、実施例３および４で記述した反応を図示している：
【０１３１】
【化４２】
2010195840.tif 000043
スキームＩＩ：ａ．ＮａＢＨ４。ｂ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。
【０１３２】
（実施例３）
（５−カルボエトキシ−２’−メチル−３，３’−ジインドリルメタン（１２）の合成）
（ａ）２−メチルインドール−３−カルビノール（９）。アルデヒド８（２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の湿潤ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．７１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、アルゴン下にて、１時間攪拌した。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物（１．９６ｇ、９７％）として、９を得た：
【０１３３】
【化４３】
2010195840.tif 000044
（ｂ）５−カルボエトキシ−２’−メチル−３，３’−ジインドリルメタン（１２）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−メチルインドール−３−カルビノール（９）（０．１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびインドール−５−カルボン酸エチル（１０）（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０５ｇ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．３２ｇ、８７％）として、１２が得られた：
【０１３４】
【化４４】
2010195840.tif 000045
（実施例４）
（２−カルボエトキシ−２’−メチル−３，３’−ジインドリルメタン（１３）の合成）
２−カルボエトキシ−２’−メチル−３，３’−ジインドリルメタン（１３）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−メチルインドール−３−カルビノール（９）（０．１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびインドール−２−カルボン酸エチル（１１）（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０２５ｇ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．２７ｇ、７３％）として、１３が得られた：
【０１３５】
【化４５】
2010195840.tif 000046
スキームＩＩＩは、実施例５〜１０の反応を図示している。
【０１３６】
【化４６】
2010195840.tif 000047
スキームＩＩＩ。ａ．ＮａＢＨ４。ｂ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。ｃ．（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ。ｄ．ｔ−ＢｕＬｉ、ＣｌＣＯＮ（ＣＨ３）２。ｅ．１６０℃。ｆ．ｔ−ＢｕＬｉ、ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｇ．ＮａＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ。ｈ．ｔ−ＢｕＬｉ、ＣＨ３ＳＳＣＨ３。ｉ．３−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ（２．１当量）。Ｊ．３−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＯ３Ｈ（４．２当量）。
【０１３７】
（実施例５）
（５，５’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，３’−ジインドリルメタン（２０）の合成）
（ａ）５−ブロモインドール−３−カルビノール（１５）。アルデヒド１４（１０ｇ、４４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物（９．９ｇ、９８％）を得た：
【０１３８】
【化４７】
2010195840.tif 000048
（ｂ）５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン（１７）。ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の５−ブロモインドール−３−カルビノール（１５）（７．７６ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモインドール（１６）（６．７３ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１１．２ｇ、８１％）として、１７が得られた：
【０１３９】
【化４８】
2010195840.tif 000049
（ｃ）１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン（１８）。５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン（１７）（７．３ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２０（８．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１０．３ｇ、９４％）として、１８が得られた：
【０１４０】
【化４９】
2010195840.tif 000050
（ｄ）１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，３’−ジインドリルメタン（１９）。ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−１００℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８（１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。塩化ジメチルカルバミル（２ｍＬ）を加え、その混合物を−５℃までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、そして８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．７９ｇ、８１％）として、所望化合物１９が得られた：
【０１４１】
【化５０】
2010195840.tif 000051
（ｅ）５，５’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−３，３’−ジインドリルメタン（２０）。１９（０．７９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって、１６０℃まで加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．２９ｇ、９４％）として、所望化合物２０が得られた：
【０１４２】
【化５１】
2010195840.tif 000052
（実施例６）
（５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２３）および２，５，５’−トリカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２４）の合成）
５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２３）および２，５，５’−トリカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２４）。ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−１００℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８（１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。この溶液にＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（１ｍＬ）を加え、そして２０分間攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン２１および１，１’−ジＢＯＣ−２，５，５’−トリカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２２）の粗生成物（１．２ｇ）を得、これを、５分間にわたって、１６０℃まで加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物として、２３（０．３２ｇ、５０％）および２４（０．１５ｇ、２０％）が得られた：
【０１４３】
【化５２】
2010195840.tif 000053
（実施例７）
（５，５，−ジカルボキシ−３，３’−ジインドリルメタン（２５）。
【０１４４】
エステル２３（０．１９９ｍｍｏｌ）の７５％  ＥｔＯＨ水溶液（８ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（約０．１１ｇ）のペレットを加え、その混合物を、７０℃で、１時間攪拌し、その間、この化合物を溶解した。その溶液を室温まで冷却し、濃縮し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その白色沈殿物を濾過し、そして真空下にて乾燥して、固形物（０．１１ｇ、８６％）として、２５を得た：
【０１４５】
【化５３】
2010195840.tif 000054
（実施例８）
（５，５’−ジメチルチオ−３，３’−ジインドリルメタン（２７）の合成）
５，５’−ジメチルチオ−３，３’−ジインドリルメタン（２７）。ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（４．９ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−１００℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８（１．０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。二硫化メチル（１ｍＬ）を加え、その混合物を室温までゆっくりと温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、固形物（０．５ｇ、５６％）として、所望化合物２６が得られた。化合物２６を、５分間にわたって、１６０℃まで加熱し、その残留物をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、固形物（０．１３ｇ、６３％）として、２７を得た：
【０１４６】
【化５４】
2010195840.tif 000055
（実施例９）
（５，５’−ジメチルスルフィニル−３，３’−ジインドリルメタン（２８）の合成）
５，５’−ジメチルスルフィニル−３，３’−ジインドリルメタン（２８）。２７（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温で、アルゴン下にて、ｍＣＰＢＡ（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接かけて、固形物（０．０８ｇ、８２％）として、２８を得た：
【０１４７】
【化５５】
2010195840.tif 000056
（実施例１０）
（５，５’−ジメチルスルホニル−３、３−ジインドリルメタン（２９）の合成）
５，５’−ジメチルスルホニル−３，３’−ジインドリルメタン（２９）。２７（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、室温で、アルゴン下にて、ｍＣＰＢＡ（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に直接かけて、固形物（０．０４ｇ、７０％）として、２９を得た：
【０１４８】
【化５６】
2010195840.tif 000057
スキームＩＶは、実施例１１〜１２の反応を図示している。
【０１４９】
【化５７】
2010195840.tif 000058
スキームＩＶ。ａ．ＬｉＡｌＨ４。ｂ．ＮＣＳ、（ＣＨ３）２Ｓ、ＣＨ２Ｃｌ２；キシレン、還流。ｃ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。ｄ．レーニーＮｉ、ＥｔＯＨ。
【０１５０】
実施例１４〜２４で使用した一般手順：インドール類似物の合成に使用した一般方法を、以下で提示する。
【０１５１】
（ａ）Ｂｏｃ保護。Ｂｏｃ−保護インドール（６．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。この溶液をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、そして蒸発させて、固形物を得、これを、次いで、再結晶にかけた。
【０１５２】
（ｂ）ハロゲン−金属交換および求核付加。ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、−１００℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−保護ジブロモインドール（５．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。過剰量のＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（５ｍＬ）を加え、その混合物を２０分間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィーにかけた。
【０１５３】
（実施例１１）
（２，３’−ジインドリルメタン（３３）の合成）
（ａ）インドール−２−カルビノール（３１）。エステル３０（７．５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、ＬｉＡｌＨ４（２．３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして１時間にわたって、室温まで温めた。その懸濁液を水でクエンチし、そして白色沈殿物を濾過により除去した。その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物（５．７５ｇ、９８％）として、３１を得た：
【０１５４】
【化５８】
2010195840.tif 000059
（ｂ）２，３’−ジインドリルメタン（３３）。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のインドール−２−カルビノール（３１）（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびインドール（４）（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．１７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．５２ｇ、６３％）として、３３が得られた：
【０１５５】
【化５９】
2010195840.tif 000060
（実施例１２）
（２，２’−ジインドリルメタン（３５）の合成）
（ａ）３−メチルチオインドール（３２）。スクシンイミド−ジメチルスルホニウムクロライドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（これは、ＮＣＳ（３．１４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、（ＣＨ３）２Ｓ（１．８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えることにより、調製した）に、−２０℃で、アルゴン下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のインドール（４）（２．５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１時間にわたって、室温まで温めた。溶媒を除去した後、３−ジメチルスルホニウムインドールおよびスクシンイミドが定量的に得られた。その塩をキシレンに溶解し、この混合物を３０分間加熱還流した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、オイル（３．２ｇ、９３％）として、３２が得られた：
【０１５６】
【化６０】
2010195840.tif 000061
２，２’−ジインドリルメタン（３５）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のインドール−２−カルビノール（３１）（０．４５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および３−メチルチオインドール（３２）（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物３４を得た。粗製物３４をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＴＬＣにより出発物質が観察されなくなるまで、レーニーＮｉを加えた。このレーニーＮｉを濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．４９ｇ、６５％）として、３５が得られた：
【０１５７】
【化６１】
2010195840.tif 000062
スキームＶは、実施例１３および１４の反応を図示している。
【０１５８】
【化６２】
2010195840.tif 000063
スキームＶ。ａ．ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＯ２；ｔ−ＢｕＬｉ、ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｂ．ＮＢＳ。ｃ．ＬｉＡｌＨ４。ｄ．ＬｉＡｌＨ４、６０℃。ｅ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。ｆ．（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ。ｇ．レーニーＮｉ。ｈ．ｔ−ＢｕＬｉ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｉ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０１５９】
（実施例１３）
（３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４４）の合成）
（ａ）３−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（３７）。３−メチルインドール（３６）（４．０６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（１３．６ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３４ｍｍｏｌ）を加えると、即座に、その白色沈殿物が現れた。この懸濁液を１０分間攪拌し、この溶液が透明になるまで、その反応混合物に、ＣＯ２ガスを通した。この反応混合物を室温まで温め、そして溶媒を除去して、白色固形物を得た。この白色固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、−７８℃まで冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（２０．６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、その山吹色溶液を、１０分間にわたって、−３５℃まで温めた；次いで、−７８℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（１０ｍＬ）を加え、そして２０分間攪拌した。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、そして（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回抽出した。その抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、白色固形物（６．３ｇ、１００％）として、３７を得た：
【０１６０】
【化６３】
2010195840.tif 000064
（ｂ）５−ブロモ−３−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（３８）。エステル３７（２．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮＢＳ（２．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色がかった溶液を５分間攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、そして２回抽出した（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。その抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（３．４３ｇ、９５％）として、３８が得られた：
【０１６１】
【化６４】
2010195840.tif 000065
（ｃ）５−ブロモ−３−メチルインドール−２−カルビノール（３９）。エステル３８（３．４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、ＬｉＡｌＨ４（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、そして２時間攪拌した。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、そして濾過により、白色沈殿物を除去した。その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物（２．８ｇ、９７％）として、３９を得た：
【０１６２】
【化６５】
2010195840.tif 000066
（ｄ）５，５’−ジブロモ−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４２）。アルデヒド４０（１．５１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．５１ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アルゴン下にて、２時間にわたって、６５〜７０℃まで加熱した。その懸濁液を０℃まで冷却し、水でクエンチし、そして濾過により、白色沈殿物を除去した。その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物（１．１６ｇ、８２％）として、５−ブロモ−３−メチルインドール（４１）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３９（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および４１（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．９１ｇ、９３％）として、４２が得られた：
【０１６３】
【化６６】
2010195840.tif 000067
（ｅ）３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４４）。４２（０．２９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そして室温で、ＴＬＣにより出発物質が観察されなくなるまで、レーニーＮｉを加えた。このレーニーＮｉを濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。その濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．１７ｇ、９１％）として、４４が得られた：
【０１６４】
【化６７】
2010195840.tif 000068
（実施例１４）
（５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４６）の合成）
（ａ）１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジブロモ−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４３）。インドール４２（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（１．８２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．７５ｇ、８０％）として、４３が得られた：
【０１６５】
【化６８】
2010195840.tif 000069
（ｂ）１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４５）。一般手順（ｂ）を使用して、４３（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（４．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（３ｍＬ）から、４５を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．６ｇ、６１％）として、４５が得られた：
【０１６６】
【化６９】
2010195840.tif 000070
（ｃ）５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン（４６）。この一般手順を使用して、４５（０．６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．３８ｇ、９３％）として、４６が得られた：
【０１６７】
【化７０】
2010195840.tif 000071
（実施例１５）
（５，５’−ジカルボエトキシ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン（５３）の合成）
【０１６８】
【化７１】
2010195840.tif 000072
スキームＶＩ。ａ．ＮＢＳ。ｂ．ＮａＢＨ４。ｃ．Ｓｃ（ＯＴｆ）３。ｄ．（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ。ｅ．ｔ−ＢｕＬｉ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｆ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０１６９】
（ａ）５−ブロモ−２−メチル−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４８）。アルデヒド４７（４．１８ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．６７ｇ、２６．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、１５分間攪拌した。その赤色がかった溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、そして２回抽出した（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。その抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、固形物（５．８３ｇ、９３％）として、４８が得られた：
【０１７０】
【化７２】
2010195840.tif 000073
（ｂ）１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジブロモ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン（５１）。アルデヒド４８（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の湿潤ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、１時間攪拌した。その懸濁液を水でゆっくりとクエンチし、その有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、定量収率で、固形物（１．０ｇ）として、４９を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルインドール−３−カルビノール（４９）（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−メチルインドール（４１）（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．３８ｇ、８８％）として、５，５’−ジブロモ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン（５０）が得られた。５０（０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（０．４２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．５１ｇ、９２％）として、５１が得られた：
【０１７１】
【化７３】
2010195840.tif 000074
（ｃ）５，５’−ジカルボエトキシ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン（５３）。一般手順（ｂ）を使用して、５１（０．５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（３ｍＬ）から、５２を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．４３ｇ、８８％）として、１，１’−ジＢＯＣ−５，５’−ジカルボエトキシ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン（５２）が得られた。一般手順を使用して、５２（０．４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、白色固形物（０．２５ｇ、８７％）として、５３が得られた：
【０１７２】
【化７４】
2010195840.tif 000075
スキームＶＩＩは、実施例１６および１７の反応を図示している。
【０１７３】
【化７５】
2010195840.tif 000076
スキームＶＩＩ。ａ．ＮａＯＨ水溶液。ｂ．（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ。ｃ．ＬｉＴＭＰ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｄ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。ｅ．ＬＴＭＰ；（ＣＨ３Ｃ０）２Ｏ。
【０１７４】
（実施例１６）
（５−カルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−７Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５７）および６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５８）の調製）
（ａ）３，３’−ジインドリルメタン（５５）。１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中のインドール−３−カルビノール（５４）（１．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を、１時間還流した。その溶液を冷却し、二酸化炭素で中和し、そして濾過により、白色沈殿物を集め、これを、次いで、トルエンから結晶化して、白色固形物（０．６５ｇ、７７％）として、５５を得た：
【０１７５】
【化７６】
2010195840.tif 000077
（ｂ）１，１’−ジＢＯＣ−３，３’−ジインドリルメタン（５６）。５５（２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（３．９ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（３．４４ｇ、９５％）として、５６が得られた：
【０１７６】
【化７７】
2010195840.tif 000078
（ｃ）５−カルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−７Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５７）および６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５８）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（６．６ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（９．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５６（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（２ｍＬ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。この反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗混合物を得、これを、次いで、一般手順を使用して、脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物として、５７（０．１ｇ、１５％）および５８（０．３９ｇ、７２％）が得られた。５−カルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−７Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５７）：
【０１７７】
【化７８】
2010195840.tif 000079
（実施例１７）
（６−メチル−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６０）の合成）
（ａ）６−メチル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５９）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（１４ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２２．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５６（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして無水酢酸（８ｍＬ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。その混合物を、３０分間にわたって、０℃までゆっくりと温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．９８ｇ、９３％）として、５９が得られた：
【０１７８】
【化７９】
2010195840.tif 000080
（ｂ）一般手順を使用して、６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６０．５９（０．９８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．５１ｇ、９１％）として、６０が得られた：
【０１７９】
【化８０】
2010195840.tif 000081
スキームＶＩＩＩは、実施例１８〜２２の反応を図示している。
【０１８０】
【化８１】
2010195840.tif 000082
スキームＶＩＩＩ。ａ．ＬｉＴＭＰ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｂ．ｔ−ＢｕＬｉ（５．５当量）；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｃ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。ｄ．ＬｉＴＭＰ；（ＣＨ３ＣＯ）２Ｏ。ｅ．ｔ−ＢｕＬｉ（４．４当量）；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｆ．ＬｉＴＭＰ；（Ｃ３Ｆ７ＣＯ）２Ｏ。ｇ．ＬｉＴＭＰ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ３ＣＯ２Ｈ。ｈ．ＣＨ３Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
【０１８１】
（実施例１８）
（２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６３）の合成）
（ａ）２，１０−ジブロモ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６１）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２０．３ｇ、１４３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（８１．５ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１３０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１７（７．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（３０ｍＬ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。その混合物を、２時間にわたって、−１０℃までゆっくりと温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（８．６ｇ、９４％）として、６１が得られた：
【０１８２】
【化８２】
2010195840.tif 000083
（ｂ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６３）。ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（３２．３ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−１００℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６１（７．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして１０分間攪拌した。ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（３０ｍＬ）を加え、その混合物を、２．５時間にわたって、−１０℃までゆっくりと温めた。その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０％；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（６．１ｇ、８９％）として、１，１’−ジＢＯＣ−２，１０−ジカルボエトキシ−６−エトキシカルボニルオキシ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール６２が得られた。一般手順を使用して、６２（４．３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）すると、白色固形物（２．８ｇ、９２％）として、６３が得られた：
【０１８３】
【化８３】
2010195840.tif 000084
（実施例１９）
（２，１０−ジブロモ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６４）の合成）
２，１０−ジブロモ−６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６４）。一般手順を使用して、６１（０．５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．３４ｇ、８８％）として、６４が得られた：
【０１８４】
【化８４】
2010195840.tif 000085
（実施例２０）
（２，１０−ジカルボエトキシ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６７）の合成）
（ａ）２，１０−ジブロモ−６−メチル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６５）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（１１．５ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１８．４ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７（１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして無水酢酸（８ｍＬ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。１０分後、その混合物を、３０分間にわたって、０℃まで温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．０４ｇ、９１％）として、６５が得られた：
【０１８５】
【化８５】
2010195840.tif 000086
（ｂ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−メチル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６６）。一般手順（ｂ）を使用して、６５（０．３８７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（１ｍＬ）から、６６を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．１７ｇ、４５％）として、６６が得られた：
【０１８６】
【化８６】
2010195840.tif 000087
（ｃ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６７）。一般手順を使用して、６６（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．０９２ｇ、９７％）として、６７が得られた：
【０１８７】
【化８７】
2010195840.tif 000088
（実施例２１）
（２，１０−ジカルボエトキシ−６−ヘプタフルオロプロピル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７０）の合成）
（ａ）２，１０−ジブロモ−６−ヘプタフルオロプロピル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６８）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．９ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（３７．５ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（６０ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７（４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして無水ヘプタフルオロ酪酸（２５ｇ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。１０分後、その混合物を、３０分間にわたって、０℃まで温めた。この反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、過剰な試薬が混入した６８が得られた。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（４．１ｇ、７９％）として、６８が得られた：
【０１８８】
【化８８】
2010195840.tif 000089
（ｂ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−ヘプタフルオロプロピル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６９）。一般手順（ｂ）を使用して、６８（４．０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍｔ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２５．５６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（５ｍＬ）から、６９を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（３．５８ｇ、９１％）として、６９が得られた：
【０１８９】
【化８９】
2010195840.tif 000090
（ｃ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−ヘプタフルオロプロピル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７０）。一般手順を使用して、６９（３．５８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（２．６ｇ、９８％）として、７０が得られた：
【０１９０】
【化９０】
2010195840.tif 000091
（実施例２２）
（２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７４）の合成）
（ａ）２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７１）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７．７２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ヘキサン（３１ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４９．７ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間にわたって、０℃まで温めた。その反応混合物を−７８℃まで再冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７（３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（１５ｍＬ）を加える前に、攪拌を３０分間継続した。３０分後、その混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＨ３ＣＯ２Ｈ（１０ｍＬ）を加え、そして１０分間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、固形物を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（２．９ｇ、９２％）として、７１が得られた：
【０１９１】
【化９１】
2010195840.tif 000092
（ｂ）２，１０−ジブロモ−６−メトキシ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７２）。フェノール７１（２．３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（２０／２０ｍＬ）懸濁液に、室温で、アルゴン下にて、ＣＨ３Ｉ（１．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）および過剰量のＫ２ＣＯ３を加え、そして一晩攪拌した。その反応混合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、そして水（４回）およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．０４ｇ、９１％）として、７２が得られた：
【０１９２】
【化９２】
2010195840.tif 000093
（ｃ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７３）。一般手順（ｂ）を使用して、７２（２．３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍｔ−ＢｕＬｉ（１０．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（１５ｍＬ）から、７３を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（２．１ｇ、９３％）として、７３が得られた：
【０１９３】
【化９３】
2010195840.tif 000094
（ｄ）２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７４）。一般手順を使用して、７３（２．１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．４ｇ、９７％）として、７４が得られた：
【０１９４】
【化９４】
2010195840.tif 000095
（実施例２３）
（２−（２−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−２’−カルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７５）の合成）
【０１９５】
【化９５】
2010195840.tif 000096
スキームＩＸ。ａ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。
【０１９６】
２−（２−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−２’−カルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７５）。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−インドール−２−カルボン酸エチル（３）（０．３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびインドール（４）（０．０８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０５ｇ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（０．２８ｇ、７９％）として、７５が得られた：
【０１９７】
【化９６】
2010195840.tif 000097
（実施例２４）
（２−（５−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７９）の合成）
【０１９８】
【化９７】
2010195840.tif 000098
スキームＸ。ａ．（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ。ｂ．（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ。ｃ．ｔ−ＢｕＬｉ；ＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。ｄ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０１９９】
（ａ）１，１’−ジＢＯＣ−２−（１−ＢＯＣ−５−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン（７７）。ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中の５−ブロモインドール−３−カルビノール（１５）（７．７６ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）および５−ブロモインドール（１６）（６．７３ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、トリマー７６（１．５９ｇ、７．６％）が得られた。７６（１．５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを加え、そしてアルゴン下にて、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（２．２５ｇ、９５％）として、７７が得られた：
【０２００】
【化９８】
2010195840.tif 000099
（ｂ）１，１’−ジＢＯＣ−２−（１−ＢＯＣ−５−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７８）。一般手順（ｂ）を使用して、７７（２．２５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ペンタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（８．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３（２ｍＬ）から、７８を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．８９ｇ、８６％）として、７８が得られた：
【０２０１】
【化９９】
2010195840.tif 000100
（ｃ）２−（５−カルボエトキシ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジインドリルメタン（７９）。一般手順を使用して、７８（１．８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（１．１２ｇ、９４％）として、７９が得られた：
【０２０２】
【化１００】
2010195840.tif 000101
（実施例２５）
（乳癌細胞株におけるＤＩＭ、ＬＴおよび新規アナログの増殖阻害、エストロゲン活性、および抗エストロゲン活性のインビトロ決定）
増殖阻害アッセイを、ＤＩＭ、ＬＴおよび本発明の新規化合物のうちのいくつかを用いて、いくつかの乳癌細胞株に対して行った。研究した細胞株は、ＭＣＦ−７（ＥＲ＋）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＥＲ−）、およびＭＣＦ−７（ＥＲ＋）のタモキシフェン耐性株であった。この増殖アッセイを、Ｔｉｗａｒｉら（Ｔｉｗａｒｉ，Ｒ．Ｋ．，Ｊ  Ｎａｔｌ
Ｃａｎｃｅｒｔ  Ｉｎｓｔ  ８６：１２６−１３１，１９９４）の方法に従って行った。増殖阻害アッセイについては、細胞を、マルチウェル培養プレートにおいて増殖させた。実験を４連で行った。ＭＡＣ−７（ＥＲ＋）細胞を、内因性エストロゲンを除去するために処理した５％動物血清を含む特別な培地中で増殖させた。プレートを３７℃において２４時間インキュベートした後、各ウェルに、試験化合物を、エストロゲン１７β−エストラジオール（Ｅ２）を含むかまたは含まずに、種々の濃度で添加した。次いで、培地および試験溶液を１日おきに交換しながら、これらの細胞を７日間インキュベートした。８日目に、培地を除去し、試験溶液を含まない新鮮な培地で置き換えた後、テトラゾリウム生殖試験を行って、生存細胞の百分率を決定した（生存細胞は無色のテトラゾリウムを生殖のホルマザンに変換する）。テトラゾリウムブルーを添加した４時間後に、反応を停止させ、そしてホルマザンの濃度を、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）プレートリーダーにおける５７５ｎｍでの光吸収の検出によって測定した。増殖阻害パーセントを、試験化合物を含むサンプルについてのＥＬＩＳＡの結果を、コントロールサンプルについての結果によって除算することによって決定した。ＭＤＡ−ＭＢ−３２１（ＥＲ−）細胞を維持し、そしてエストロゲンを添加しなかったこと以外は上記と同じ条件下で試験した。
【０２０３】
エストロゲン活性および抗エストロゲン活性を、Ｉｓｈｉｋａｗａアッセイ（Ｌｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ａ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２７：２７５７−２７６２，１９９０）を用いて決定した。活性を、１０μＭ濃度の試験化合物において測定した。ヒトＩｓｈｉｋａｗａ細胞（子宮内膜癌細胞）は、エストロゲンに対して非常に高感度であり、そしてエストロゲン活性を有する化合物は、１０−１２Ｍ程度の低レベルで投与された場合にアルカリホスファターゼ（ＡｌｋＰ）酵素活性をこれらの細胞において誘導する。Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を、グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよび１０％動物血清を補充した増殖培地中で増殖させた。実験の２４時間前に、この培地を、フェノールレッドを含まず、内因性エストロゲンを除去するように処理した５％動物血清を含む培地と交換した。１日目に、細胞を収集し、そしてフェノールレッドを含まない新鮮培地中にプレーティングし、そしてエストロゲン１７β−エストラジオールを含むかまたは含まない試験溶液を添加した。処理した細胞を７２時間インキュベートした後、ＡｌｋＰアッセイを用いて、試験化合物のエストロゲン活性および抗エストロゲン活性を決定した。上記のテトラゾリウムブルーアッセイと同様に、このアッセイは、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いた比色検出を含むが、ここでは指示色素は黄色である。
【０２０４】
いくつかの化合物についてのこれらの研究の結果を表１に提示する。これらの化合物は、エストロゲン依存性細胞株、エストロゲン非依存性細胞株および薬物耐性細胞株を含め、研究した３つ全ての乳癌細胞株の強力な増殖阻害を示した。増殖阻害は、ＤＩＭまたはＬＴについてよりも、新規化合物についてかなり大きかった。ＤＩＭまたはＬＴ自体は、Ｉ３Ｃよりもかなり強力である。さらに、新規化合物は全て、測定可能なエストロゲン活性を伴わずに、強力な抗エストロゲン活性を示した。対照的に、ＤＩＭは、Ｉｓｈｉｋａｗａアッセイにおいて、中程度のエストロゲン活性および抗エストロゲン活性を提示した。
【０２０５】
【表１】
2010195840.tif 000102
（実施例２６）
（卵巣癌細胞株に対する化合物７４の増殖阻害活性のインビトロ決定）
アッセイを化合物７４（ＳＲ１３６６８）に対して行って、２つの卵巣癌細胞株（ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３およびＳＫＯＶ−３）に対するその増殖阻害効果を決定した。ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３細胞を、２ｍＭグルタミン（ＧＬＮ）および１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、そしてＳＫＯＶ−３細胞を、２ｍＭ  ＧＬＮおよび１０％ＦＣＳを補充したＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地中で慣用的に維持する。両方の細胞に１日おきに新鮮培地を供給し、そして６〜７日毎に慶大する。増殖阻害活性を行うために、いずれかの細胞株由来の細胞を、９６ウェルプレート中に、２００μＬの培地中で２０００細胞／ウェルにおいて播種する。細胞を２４時間付着させた後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解してさらに培地で希釈した試験化合物を、１０μＬのアリコートにて各ウェルに添加する。最終ＤＭＳＯ濃度を０．０５％に保つ。コントロールウェルは、ビヒクルのみを受け取る。培地および試験溶液を１日おきに置き換える。７日目に、生存細胞を、ＭＴＴキットを用い、ＭＴＴアッセイ（テトラゾリウムブルー）によって測定する。
【０２０６】
化合物７４は、両方の株由来の細胞の増殖を阻害する際に強力であることが見出された：ＩＣ５０値は、ＮＩＨ−ＯＶＣＡＲ−３について５．１μＭであり、ＳＫＯＶ−３について４．０μＭであった。これらの細胞株は両方とも、シスプラチン耐性であって攻撃的であり、処置が困難な癌であるので、これらの結果は、非常に有望であり、卵巣癌の処置において潜在的突破口を示す。
【０２０７】
（実施例２７）
（前立腺癌細胞株に対する４６の増殖阻害活性のインビトロでの決定）
アッセイを、化合物４６（ＳＲ１３６５４）に対して行って、３つの前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ、ＤＵ−１４５およびＰＣ−３）に対するその増殖阻害効果を決定した。この方法を、本明細書中に簡単に記載した。ＬＮＣａＰ細胞およびＰＣ−３細胞を、ＲＰＭＩ−１６４培地において維持し、そしてＳＵ−１４５細胞を、非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミンおよび１ｍＭピルベートを補充したＥａｇｌｅ最小必須培地（ＭＥＭ）培地中で維持する。全ての培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む。化合物を。細胞増殖に対するそれらの効果についてスクリーニングするために、細胞を、２００μＬの培地中に２０００細胞／ウェルにおいて９６ウェルプレート中に播種する。細胞を２４時間付着させた後、試験化合物を、１０μＬアリコートにおいて各ウェルに添加し、そしてコントロールウェルはビヒクルのみを受け取る。培地および試験溶液を２日おきに置き換える。７日目に、生存細胞を、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって提供されるプロトコルを用いて、ＭＴＴアッセイによって測定する。
【０２０８】
化合物４６は、これらの３つの細胞株において強力な増殖阻害活性を示した：ＩＣ５０値は、ＬＮＣａＰについて４．７μＭ、ＤＵ−１４５について０．４８μＭ、そしてＰＣ−３について０．２μＭであった。ＤＵ−１４５およびＰＣ−３は侵襲性でかつアンドロゲン非応答性の細胞株であり、これらは、転移性の可能性が非常に高く、抗アンドロゲンによって処置され得ないので、これらの結果は非常に有望であり、そして前立腺癌の処置における潜在的突破口を示す。
【０２０９】
（実施例２８）
（（ＥＲ−）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞株における化合物７４の抗浸潤性活性のインビトロ決定）
インビトロ浸潤研究において、浸潤の阻害が、細胞死または単純な細胞増殖に起因しないことを実証することが非常に重要である；従って、本発明者らはまた、これらの研究において、平行細胞増殖阻害アッセイを行った。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト癌細胞を、このＢｏｙｄｅｎチャンバー浸潤アッセイ（Ｍｅｎｇら、（２０００）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７８，１５５−１６５；Ｍｅｎｇら（２０００）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．６３，１４７−１５２）のために使用した。簡単に述べると、２４ウェルのＢｉｏｃｏａｔ浸潤チャンバープレートの各ウェルに対して、１０％  ＦＣＳＨ  ６μｇ／ｍｌ  フィブロネクチンを含有する適切な媒体（０．６ｍＬ）を加え、その後、各ウェルにＣＣＩを穏やかに配置する。各ＣＣＩに対して、試験化合物またはビヒクル単独のいずれかを含有する媒体（２００μＬ）中に懸濁させた、新たに採取した細胞を加えた。この調製物を、３７℃で１６時間インキュベートし、次いで、各ウェルからＣＣＩを取り出し、ＰＢＳ中の３．７％パラホルムアルデヒド（１ｍＬ）で１０分間固定し、そしてＷｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色溶液（１ｍＬ）中で１０分間染色する。染色したＣＣＩを、ガラス顕微鏡スライド上に置き、そして綿棒でこすって上面細胞を慎重に除去する。下面の細胞を、明視野顕微鏡で数える。試験化合物の阻害効果を、調製物で処理した細胞数をビヒクルコントロールの細胞数で除算することによって算出し、百分率で表す。
【０２１０】
これらの研究の結果は、５μＭの濃度で、化合物７４のみが２２％の増殖阻害を示したが、同一の１６時間の終点を有する同じ濃度で、化合物７４が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の浸潤能力において９０％の低下を示したことを示す。浸潤が転移を誘導し、そして転移が癌を不治の病に変えるので、治療意図を有するいずれの有望な新たな戦略または治療も、細胞増殖だけでなく細胞浸潤もまた目標として、癌治療において累積利益を達成すべきである。これらの結果は、これらの新規インドールアナログが、癌転移の抑制における可能性を有することを示す。
【０２１１】
（実施例２９）
（ヌードマウスにおけるＥＲ＋ＭＣＦ−７乳癌異種移植片に対して経口投与した化合物７４の抗腫瘍形成活性）
エストロゲン依存性の乳癌に対する新規化合物７４のインビトロ活性を研究するために、この化合物を、（ＥＲ＋）ＭＣＦ−７乳癌細胞を移植したヌードマウスに投与した。実験の始めに、細胞増殖を刺激するために、癌細胞の接種の２日前に、エストロゲンペレットを雌性ＢＡｌｂ／ｃヌードマウスに皮下（ｓ．ｃ）移植した。次いで、媒体−Ｍａｔｒｉｇｅｌ混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の５×１０６細胞の接種材料を使用して、ＭＣＦ−７細胞を脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植した。平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３に到達した場合に、滅菌生理食塩水（またはコントロール用にビヒクル単独）中の０．５％ヒドロキシプロピルセルロース中の試験化合物を、胃管によって毎日経口投与した。実験群およびコントロール群には、７匹のマウスがいた。マウスを、細胞増殖について毎日試験し、そして腫瘍の重さおよび体重を週に２回測定した。腫瘍容積は、４／３πｒ１２ｒ２（それぞれ、ｒ１は短半径であり、そしてｒ２は長半径である）である。２７日目に、すべてのマウスを屠殺し、そして主要な臓器を病理学者によって試験した。
【０２１２】
図１に示したように、化合物７４を与えたマウスは、一貫して、化合物７４を与えなかったコントロールマウスの腫瘍容積より半分未満の腫瘍容積を有した。処置したマウスの体重は影響を受けなかった。このことは、化合物７４が全く悪影響を有さないことを示す。
【０２１３】
（実施例３０）
（ヌードマウスにおける（ＥＲ−）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植片に経口投与した化合物７４の抗浸潤性活性）
エストロゲン依存性の乳癌に対するインビボでの有効性に関するさらなる試験として、化合物７４を、（ＥＲ−）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌異種移植片を移植したヌードマウスに投与した。始めに、雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに、媒体−Ｍａｔｒｉｇｅｌ混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の５×１０６細胞の接種材料を使用して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下（ｓ．ｃ．）移植した。平均腫瘍容積が約７０ｍｍ３に到達した場合に、化合物を、３つの用量レベル（１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇ）で、経口胃管を通して毎日投与した。本研究で使用した方法は、本質的に本明細書中の実施例２９に記載の方法と類似であった。
【０２１４】
図２に示したように、化合物７４を与えたマウスは、一貫して、化合物７４を与えなかったコントロールマウスの腫瘍容積より半分未満の腫瘍容積を有した。処置したマウスの体重は影響を受けなかった、このことは、化合物７４が全く悪影響を有さないことを示す。
【０２１５】
（実施例３１）
（ヌードマウスにおけるＳＫＯＶ−３ヒト卵巣癌異種移植片に経口投与した化合物７４の抗浸潤性活性）
始めに、雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに、媒体−Ｍａｔｒｉｇｅｌ混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の５×１０６細胞の接種材料を使用して、ＳＫＯＶ−３細胞を脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植し、そして化合物７４（３０ｍｇ／ｋｇ）を０日目から胃管を通して経口投与した。腫瘍容積および体重を、週に２回測定した。処置したマウスの体重は影響を受けなかった。このことは、化合物７４が低い全身毒性を有することを示す。図３に示したように、化合物７４を与えたマウスは、一貫して、化合物７４を与えなかったコントロールマウスの腫瘍容積より有意に低い腫瘍容積を有した。ＳＫＯＶ−３は、極めて薬物耐性なヒト卵巣癌細胞株であり、そして侵攻性で、処置困難な癌であるので、これらの結果は非常に有望であり、そして卵巣癌の処置における潜在的進歩を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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