(57)【要約】      （修正有）【課題】保護基または高価な誘導体の使用を必要とせず、カルシニンのような医薬として有用なβ−アラニンのアミド類を合成するのに適した製造方法、および該製造方法おける新規な合成中間体の提供。【解決手段】β−アラニンのアミド類の合成中間体として有用な下式で表されるシアノ酢酸アミド（ここで、Ｒ１は炭素数１〜６で任意に置換されたイミダゾール-４-イルメチルであり、Ｒ２は水素である。）、および該合成中間体を、ロジウムに基づく金属触媒の存在下、触媒的水素化によって、β−アラニンのアミド類を得る製造方法。2010195793.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のβアラニンアミド
【化１】
2010195793.tif 000010
ここで
（i）R1は水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルメルカプト、グアニド、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールで置換された、または非置換のC1-6-アルキルであり、R2は水素であるか、または
（ii）R1およびR2は一緒になって、式-(CH2)n-（ここで、nは3または4である）の基を形成する
の製造方法であって：
第一段階において、次式のアミンまたは対応する塩を、
【化２】
2010195793.tif 000011
ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである
次式のシアノ酢酸エチルと反応させて、
【化３】
2010195793.tif 000012
ここで、R3はC1-10-アルキルである
次式のシアノ酢酸アミドを得、
【化４】
2010195793.tif 000013
ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである
第二段階において、これを触媒的水素化によって目的化合物（I）または対応する塩に
変換することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、R1は置換もしくは非置換のイミダゾール-4-イルメチルであり、R2は水素であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２の何れか１項に記載の方法であって、前記第一段階で使用される溶媒がエタノールおよび／またはN,N-ジメチル-ホルムアミドであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記第二段階で用いられる触媒が、活性炭上のロジウム、酸化アルミニウム上のロジウム、ラネーニッケルおよびラネーコバルトからなる群から選択される触媒であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法における中間体としての、次式のシアノ酢酸アミドまたはその塩：
【化５】
2010195793.tif 000014
ここで、R1およびR2は請求項で定義した通りである。
【請求項６】
R1が置換もしくは非置換のイミダゾール-4-イルメチルであり、R2が水素である、請求項５に記載のシアノ酢酸アミド（IV）。
【請求項７】
次式のN-(シアノアセチル)ヒスタミン、並びにその塩および互変異性体：
【化６】
2010195793.tif 000015
【請求項８】
次式のN-(シアノアセチル)-3-メチルヒスタミン、およびその塩：
【化７】
2010195793.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、βアラニンのアミド、特に、例えばカルシニン（carcinine）のような偽ジペプチドを製造する方法に関する。更に、本発明は、本発明の方法における中間体としての新規なシアノ酢酸アミドに関する。
【０００２】
カルシニン（βアラニルヒスタミン）は、下記の構造をもった天然に存在する偽ジペプチドであり、動物組織から単離することができる。カルシニンは抗酸化作用を有しており、一定の糖尿病合併症（US-A-5561110）、特に白内障（US-A-5792784）のための薬物として、また化粧品の成分として提案されている
【化１】
2010195793.tif 000002
【０００３】
その成分であるヒスタミンおよびβアラニンからのカルニシンの合成は、保護基および／または活性化された誘導体の使用を必要とし、従って安価な大量生産に非常に適したものではない。
【０００４】
従って、本発明の目的は、保護基または高価な誘導体の使用を必要とせず、また容易に入手可能な出発材料だけを使用して、カルニシンおよび他のβアラニン偽ジペプチドを技術的に合成するのに適した方法を提供することである。
【０００５】
本発明によれば、この目的は請求項１の方法によって達成される。
【０００６】
本発明に従って製造できるβアラニンアミドは、下記の一般式を有している。
【化２】
2010195793.tif 000003
【０００７】
ここで、R1は水素またはC1-6-アルキルであり、該アルキルはヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチルメルカプト、グアニド、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリールで置換されるかまたは非置換で、且つR2が水素であるか、或いはR1およびR2が一緒になって式-(CH2)n-（ここで、nは3または4である）の基を形成する。
【０００８】
これらの化合物は天然の形態で存在する可能性があり、或いは一級アミノ基のプロトン付加後に酸付加塩として存在する可能性がある。また幾つかの化合物、特にイミダゾリル基を含む化合物は、複数の互変異性形態またはこれら形態の混合物として存在する可能性がある。
【０００９】
本発明において、C1-6-アルキルとは、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の、全ての一級、二級または三級アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、2-メチルブチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル等である。これはC1-10-アルキルにも同様に適用され、この場合には、記述した基に加えて、オクチルまたは2-エチルヘキシルのような基も含まれる。
【００１０】
アリールとは、特にフェニルまたはナフチルのような単環状または多環状の炭素環式芳香族基を意味し、また同様に、ヘテロアリールとは、1以上のヘテロ原子を有する単環式または多環式のヘテロ環状芳香族基、特にイミダゾリルまたはインドリルを意味する。また適切な場合には、アリール基は1以上の上記置換基、特に、水酸基を有してもよく、例えば4-ヒドロキシフェニルである。
【００１１】
下記一般式のアミンを、
【化３】
2010195793.tif 000004
【００１２】
ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである
下記一般式のシアノ酢酸エステルと反応させて、
【化４】
2010195793.tif 000005
【００１３】
ここで、R3はC1-10-アルキルである
下記一般式のシアノ酢酸アミドまたは対応する塩を得ることができ、
【化５】
2010195793.tif 000006
【００１４】
ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである
このシアノ酢酸アミド（IV）は、触媒的水素化によって目的化合物（I）に変換できることが見出された。
【００１５】
R1は、好ましくは水素、または置換もしくは非置換のC1-4-アルキル、特にメチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、インドール-3-イルメチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、2-(メチルスルファニル)エチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、カルバモイルメチル、2-カルバモイルエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、4-アミノブチルもしくは3-グアニドプロピルである。
【００１６】
R2は、好ましくは水素である。
【００１７】
特に好ましくは、R1はイミダゾール-4-イルメチルまたは3-メチルイミダゾール-4-イルメチルであり、且つR2は水素である。
【００１８】
R3は、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００１９】
アミン（II）が、その一級アミノ基がプロトン付加された塩として存在するときは、最初に、塩基を加えることによって該アミノ基を脱プロトン化しなければならない。ここで使用される塩基は、原理的には、前記一級アミノ基よりも塩基性の強い全ての塩基である。中程度ないし強い強度の塩基を使用するのが好ましい。このために適切な化合物の例は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1,4-ジアザ[2.2.2]ビシクロオクタン、二環式アミジン（「DBN」、「DBU」）のような三級アミン、並びに非溶媒水溶媒中においては、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、またアプロティック溶媒中では、水素化アルカリ金属およびアルカリ金属アミド、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドである。
【００２０】
第一段階のための好ましい溶媒は、極性のプロティックもしくはアプロティックな溶媒、例えば、水、メタノールもしくはエタノールのようなC1-4-アルカノール、およびN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチル-アセタミド、1-メチル-2-ピロリドン、もしくは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン（DMPU）のようなアミドである。
【００２１】
水素化のために使用される好ましい触媒は、ニッケル、コバルト、銅、ロジウム、パラジウム、ルテニウム、または白金に基づく金属触媒であり、これらは、適切な場合には支持体に塗布される。これらには、ラネー型のニッケル触媒およびコバルト触媒、微粉プラチナ（例えばPtO2の還元によって得られる）、活性炭もしくは酸化アルミニウム上のパラジウムもしくはプラチナ、または二酸化シリコン（シリカ）上のコバルトであるが含まれる。
【００２２】
特に、ラネーニッケルおよびラネーコバルト、並びに活性炭もしくは酸化アルミニウム上のロジウムが好ましい。
【００２３】
水素化において使用し得る溶媒は、ニトリルのアミンへの水素化のための通常の溶媒、例えば、水、濃縮アンモニア水溶液、メタノール、エタノール、N,N-ジメチル-ホルムアミド、またはこれら溶媒の混合物である。
【００２４】
下記一般式のシアノ酢酸アミドおよびその塩は新規であり、同様に本発明の主題である。
【化６】
2010195793.tif 000007
【００２５】
ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである。
【００２６】
R1が置換もしくは非置換のイミダゾール-4-イルメチルであり、且つR2が水素であるシアノ酢酸アミド類（IV）が好ましい。ここでの適切な置換基は、C1-6-アルキル基、特にメチルである。
【００２７】
特に好ましいシアノ酢酸アミド（IV）は、次式のN-(シアノアセチル)ヒスタミンおよびその塩および互変異性体、
【化７】
2010195793.tif 000008
【００２８】
並びに次式のN-(シアノアセチル)-3-メチルヒスタミン、およびその塩である：
【化８】
2010195793.tif 000009
【００２９】
以下の実施例は、本発明の方法の実施および本発明の化合物の調製を例示するものであり、限定的なものと看做されるべきではない。
【００３０】
例  １
2-シアノ-N-[2-(1(3)H-イミダゾール-4-イル)エチル]アセタミド（N-シアノアセチルヒスタミン）
7.60 g (67.2 mmol) のシアノ酢酸エチルを、5.00 gのエタノール中ヒスタミン5.00 g (45 mmol) の溶液に60℃で滴下して加えた。80℃で2時間後、反応混合物をロータリーエバポレータ中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝1：1勾配）により精製した。
【００３１】
収量： 6.61g (82%)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 11.8 (br., 1H); 8.28 (t, 1H), 7.52 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.30 (q, 2H); 2.65 (t, 2H).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 161.92; 134.63; 134.21; 116.64; 116.13; 39.25; 26.63; 25.23.
LC-MS: m/z = 179 ([M+H]+), 161, 149, 138, 112, 95, 83。
【００３２】
例  ２
3-アミノ-N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル-エチル]プロピオンアミド（β-アラニルヒスタミン、カルシニン）
92 mgのRh/Al2O3 (5% Rh)を、1.00 g (5.61 mmol)の2-シアノ-N-[2-(1(3)H-イミダゾール-4-イル)エチル]アセタミド（例１に従って調製）の11.4 gのエタノールおよび7.6 gの濃縮アンモニア水溶液中の溶液に加えた。この混合物を、90℃および50 barの水素圧で2時間水素化した。セライト（Celite：登録商標）を通して触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレータ中で濃縮した。50℃/20 mbarで比較的長時間乾燥した後、含有率73％（HPLC）で、0.89 gの粗製カルニシンが得られた。
【００３３】
1H-NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ = 12 (br., 1H); 7.95 (t, 1H), 7.50 (s, 1H); 6.77 (s, 1H); 3.6 (br., 1H); 3.25 (q, 2H); 2.74 (t, 2H); 2.63 (t, 2H); 2.15 (t, 2H).
LC-MS: m/z = 183 ([M+H]+), 166, 148, 124, 95.
【手続補正書】
【提出日】平成22年4月16日(2010.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のβアラニンアミドの製造方法であって：
【化１】
2010195793.tif 000018
（ここで、R1はC1-6-アルキルで任意に置換されたイミダゾール-4-イルメチルであり、R2は水素である）
第一段階において、次式のアミンまたは対応する塩を、
【化２】
2010195793.tif 000019
（ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである）
次式のシアノ酢酸エチルと反応させて、
【化３】
2010195793.tif 000020
（ここで、R3はC1-10-アルキルである）
次式のシアノ酢酸アミドを得、
【化４】
2010195793.tif 000021
（ここで、R1およびR2は上記で定義した通りである）
第二段階において、これをロジウムに基づく金属触媒の存在下における触媒的水素化によって目的化合物（I）または対応する塩に変換することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記第一段階で使用される溶媒がエタノールおよび／またはN,N-ジメチル-ホルムアミドであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記第二段階で用いられる触媒が、活性炭上のロジウムおよび酸化アルミニウム上のロジウムからなる群から選択される触媒であることを特徴とする方法。
【請求項４】
次式のシアノ酢酸アミドまたはその塩：
【化５】
2010195793.tif 000022
ここで、R1およびR2は請求項１で定義した通りである。
【請求項５】
次式のN-(シアノアセチル)ヒスタミン、並びにその塩および互変異性体：
【化６】
2010195793.tif 000023
【請求項６】
次式のN-(シアノアセチル)-3-メチルヒスタミン、およびその塩：
【化７】
2010195793.tif 000024
【外国語明細書】
2010195793000001.pdf