(57)【要約】【課題】生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入と、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激とを１つの素子で行うことができるとともに、それらの方向の自由度と位置精度とを向上させ、なおかつ、体積をさほど増加させることなく電極のチャンネル数を増加させる。【解決手段】チューブ部と、チューブ部の外周面に形成された金属層と、金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含み、金属層が外部に露出した電極領域１１ａａと第２絶縁層に覆われた配線領域とを含むガイド管１１と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部１２とを有し、ガイド管１１の内部に流体機構部１２の少なくとも一部が収納される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織に刺入される神経電極装置であって、
筒状のチューブ部と、前記チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、前記金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含むガイド管と、
生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部と、を有し、
前記金属層は、外部に露出した電極領域と前記第２絶縁層に覆われた配線領域とを含み、
前記ガイド管の内部には、前記流体機構部の少なくとも一部が収納され、
少なくとも前記第２絶縁層と前記金属層とが、それぞれ薄膜である、
ことを特徴とする神経電極装置。
【請求項２】
請求項１の神経電極装置であって、
前記チューブ部の外周面又は当該チューブ部の外周面を覆う前記第１絶縁層の表面は、外部に露出した領域であるアンカー底面領域を含み、前記アンカー底面領域の周囲は、前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層によって囲まれ、これによって、前記ガイド管の外周面に、前記アンカー底面領域を底面とし、前記アンカー底面領域の周囲を囲む前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層を内壁面とした凹部が形成されている、
ことを特徴とする神経電極装置。
【請求項３】
請求項１又は２の神経電極装置であって、
前記ガイド管は、前記流体機構部から分離可能であり、
前記流体機構部は、前記ガイド管の少なくとも一端から前記ガイド管の内部に挿入可能であり、前記ガイド管の内部に挿入された前記流体機構部は、前記ガイド管の当該一端から取り出し可能である、
ことを特徴とする神経電極装置。
【請求項４】
請求項１から３の何れかの神経電極装置であって、
前記流体機構部は、半透膜である透析膜を含み、当該透析膜を介して生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行うマイクロダイアリシスプローブである、
ことを特徴とする神経電極装置。
【請求項５】
(a) 筒状のチューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に金属層を形成するステップと、
(b) 前記金属層が形成された面全体に電着フォトレジスト層を形成するステップと、
(c) 所定の形状が描画されたマスクを用い、前記電着フォトレジスト層を露光し、露光された前記電着フォトレジスト層を現像し、前記電着フォトレジスト層を電極領域と配線領域とを含む形状に加工するステップと、
(d) ステップ(c)で露光及び現像された前記電着フォトレジスト層が形成された前記金属層をウェットエッチングするステップと、
(e) 前記電着フォトレジスト層を除去するステップと、
(f) ステップ(d)によってウェットエッチングされた前記金属層側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を形成するステップと、
(g) 所定の形状のマスクを前記第２絶縁層上に配置し、前記第２絶縁層を露光し、露光された前記第２絶縁層を現像して、前記金属層の配線領域を覆いつつ電極領域を外部に露出させる形状に前記第２絶縁層を加工するステップと、
を有する神経電極装置の製造方法。
【請求項６】
請求項４又は５の製造方法であって、
前記ステップ(g)は、前記第２絶縁層の一部を除去することで、前記チューブ部の外周面の一部又は当該チューブ部の外周面を覆う前記第１絶縁層の表面の一部であるアンカー底面領域を外部に露出させ、これによって、前記ガイド管の外周面に、前記アンカー底面領域を底面とし、前記アンカー底面領域の周囲を囲む前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層を内壁面とした凹部を形成するステップを含む、
ことを特徴とする製造方法。
【請求項７】
(a) 筒状のチューブ部と、前記チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、前記金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含み、前記金属層が、外部に露出した電極領域と前記第２絶縁層に覆われた配線領域とを含むガイド管を、動物（人間を除く）の生体組織に刺入するステップと、
(b) 少なくとも一部が前記ガイド管の内部に収納され、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う流体機構部を用い、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行うステップと、
(c) 前記電極領域を電極として用い、生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行うステップと、
を有する神経電極装置の使用方法。
【請求項８】
請求項７の使用方法であって、
前記ステップ(a)は、
(a-1) 前記ガイド管を前記生体組織に刺入するステップと、
(a-2) 前記生体組織に刺入された前記ガイド管の一端から前記流体機構部を前記ガイド管内に挿入するステップと、を含む、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９】
請求項７又は８の使用方法であって、
前記チューブ部の外周面又は当該チューブ部の外周面を覆う前記第１絶縁層の表面は、外部に露出した領域であるアンカー底面領域を含み、前記アンカー底面領域の周囲は、前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層によって囲まれ、これによって、前記ガイド管の外周面には、前記アンカー底面領域を底面とし、前記アンカー底面領域の周囲を囲む前記第１絶縁層及び／又は前記第２絶縁層を内壁面とした凹部が形成されており、
前記ステップ(a-1)は、前記ガイド管の表面に形成された凹部が前記生体組織に到達する位置まで、前記ガイド管を前記生体組織に刺入するステップである、
ことを特徴とする使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織の電気反応及び化学反応の検出又は誘因可能な神経電極装置、その製造方法及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳・神経などの生体組織の神経活動を直接計測する代表的な方法として、マイクロダイアリシスプローブを用いる方法と電極を用いる方法とがある。前者では、マイクロダイアリシスプローブを用いて生体組織の組織液を回収し、回収した組織液を解析することでその生体組織の神経活動の化学信号を計測する。後者では、電極を用いて生体組織の神経活動の電気信号を計測する。また、マイクロダイアリシスプローブを用いて生体組織に薬液を注入し、又は、電極を用いて生体組織に電気刺激を与え、それらに対する生体組織の反応を計測する場合もある。一般的に、マイクロダイアリシスプローブと電極とは互いに独立した素子であり、マイクロダイアリシスプローブを用いた化学信号の計測などの処理と、電極を用いた電気信号の計測などの処理は、別々に行われる。このような方法では、同一若しくは隣接する生体組織の化学信号及び電気信号を同時に計測したり、生体組織へ薬液を注入しながらその電気信号を計測したり、生体組織に電気刺激を与えながらその化学信号を計測したりすることが困難である。
【０００３】
稀な方法として、マイクロダイアリシスプローブに針電極を接着した素子を用い、上述の化学信号と電気信号の両方を計測する方法がある（非特許文献１参照）。この方法の場合、同一若しくは隣接する生体組織の化学信号及び電気信号を同時に計測できる。
【０００４】
また、非特許文献２には、神経組織に薬液を注入する流出管と、神経組織の電気信号の計測や神経組織への電気刺激を行うための電極とが一体に構成された板状のプローブが開示されている。この流出管の開口部と電極とは、プローブの一方の板面に設けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Gruss M, Bock J, Braun K., "Haloperidol impairs auditory filial imprinting and modulates monoaminergic neurotransmission in an imprinting-relevant forebrain area of the domestic chick", J Neurochem, Vol. 87(3), pp. 686-696 (2003).
【非特許文献２】Chen J, Wise KD, Hetke JF, Bledsoe SC Jr., "A multichannel neural probe for selective chemical delivery at the cellular level", IEEE Trans Biomed Eng. Vol. 44(8), pp. 760-769 (1997).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献１のような素子を製造するためには、別個に作成されたマイクロダイアリシスプローブと針電極との間の位置合わせを行い、それらを接着しなければならない。しかし、物理的に独立したマイクロダイアリシスプローブと針電極との間の位置合わせを精度良く行うことは困難であり、非特許文献１のような素子では、マイクロダイアリシスプローブに対する針電極の取り付け位置の精度が低い。そのため、マイクロダイアリシスプローブに複数の針電極が取り付けられた構成の場合には針電極間の位置精度も低く、高い精度で電気信号の計測を行うことができない。また、針電極の計測点はその先端一点のみであり、非特許文献１の構成において電極のチャンネル数を増加させるためには、マイクロダイアリシスプローブに接着する針電極の数を増加させる必要がある。しかし、針電極の数を増加するに伴って素子の体積が大きくなり、計測対象である生体組織の侵襲度も大きくなる。これらの問題は、マイクロダイアリシスプローブに取り付けられた針電極の数が増加するほど顕著となる。
【０００７】
また、非特許文献２のようなプローブの板面に流出管の開口部や電極が配置された構成では、薬液の流出方向や電極による電気刺激／測定方向が板面と垂直な方向に制限され、それらの自由度が低い。
【０００８】
本発明はこのような点に鑑みてなされたものであり、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入と、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激とを１つの素子で行うことができるとともに、それらの方向の自由度と位置精度とを向上させ、なおかつ、体積をさほど増加させることなく電極のチャンネル数を増加させることが可能な技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明では、生体組織に刺入される神経電極装置であって、筒状のチューブ部と、チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含み、金属層が外部に露出した電極領域と第２絶縁層に覆われた配線領域とを含むガイド管と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部とを有し、ガイド管の内部に流体機構部の少なくとも一部が収納される神経電極装置が提供される。なお、少なくとも第２絶縁層と金属層とは、それぞれ薄膜である。
【００１０】
この構成では、筒状のチューブ部の外周面側に電極領域が設けられるため、非特許文献２のプローブのように板面の一方のみに電極が設けられる構成に比べ、電極領域の設置位置の自由度が高く、電気信号の測定方向や電気刺激方向の自由度が高い。
【００１１】
また、本発明では、チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層の一部を第２絶縁層で覆うことによって電極領域が構成されている。このような構成は、非特許文献１のようなマイクロダイアリシスプローブに針電極を接着したものに比べ、高い位置精度で製造可能な構成である。
【００１２】
また、本発明の構成で電極のチャンネル数を増加させるためには、薄膜構造からなる金属層や第２絶縁層のパターンを変化させるだけでよく、これによる体積の増加はほとんどない。
【発明の効果】
【００１３】
以上のように本発明では、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入と、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激とを１つの素子で行うことができるとともに、それらの方向の自由度と位置精度とを向上させ、なおかつ、体積をさほど増加させることなく電極のチャンネル数を増加させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、第１実施形態の神経電極装置の斜視図である。
【図２】図２は、図１のII-II断面図である。
【図３】図３は、図２のIII-III断面図である。
【図４】図４は第１実施形態の神経電極装置の製造方法を説明するための断面図である。
【図５】図５は第１実施形態の神経電極装置の製造方法を説明するための断面図である。
【図６】図６は第１実施形態の神経電極装置の製造方法を説明するための流れ図である。
【図７】図７は第１実施形態の変形例１の製造方法を説明するための流れ図である。
【図８】第１実施形態の変形例２を説明するための断面図である。
【図９】図９は、第２実施形態の神経電極装置の斜視図である。
【図１０】図１０は、図９のIX-IX断面図である。
【図１１】図１１（ａ）〜（ｄ）は、ガイド管の変形例を例示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下では、本形態の原理を説明した後、その詳細を説明する。
〔原理〕
本形態の神経電極装置は、筒状のチューブ部と、チューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に形成された金属層と、金属層の一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層とを含むガイド管と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部とを有する。金属層は、外部に露出した電極領域と第２絶縁層に覆われた配線領域とを含み、流体機構部の少なくとも一部は、ガイド管の内部に収納される。また、少なくとも金属層と第２絶縁層は薄膜である。なお、「薄膜」とは、その１層分の膜厚ｔが０＜ｔ＜１０μｍのものを意味する。
【００１６】
前述したように、この構成では、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入と、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激とを１つの素子で行うことができるとともに、それらの方向の自由度と位置精度とを向上させることができ、なおかつ、金属層や第２絶縁層を薄膜構造としているため体積をさほど増加させることなく電極のチャンネル数を増加させることができる。なお、流体機構部の一例は、半透膜である透析膜を含み、当該透析膜を介して生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うマイクロダイアリシスプローブである。
【００１７】
また、本形態において好ましくは、チューブ部の外周面又は当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層の表面が、外部に露出した領域であるアンカー底面領域を含み、アンカー底面領域の周囲が、第１絶縁層及び／又は第２絶縁層によって囲まれる。これによって、ガイド管の外周面に、アンカー底面領域を底面とし、アンカー底面領域の周囲を囲む第１絶縁層及び／又は第２絶縁層を内壁面とした凹部（以下「アンカー」と呼ぶ）が形成されている。なお、アンカーの個数は単数でも複数でもよい。
【００１８】
非特許文献１，２などの従来の構成は、刺入された脳などの生体組織内でその位置を安定させるための構造を持たない。そのため、非特許文献１，２などの従来の構成では、その材質の硬さにかかわらず、刺入された生体組織の動きに追従できずに位置ずれを起こしてしまう。この場合、刺入されたプローブ等の素子によって生体組織が損傷や死滅したり、プローブ等の素子が計測又は刺激可能範囲外へ移動したりし、結果として安定した計測や刺激が困難となっていた。
【００１９】
これに対し、上述したガイド管の表面にアンカーを単数又は複数設けた構成では、このような問題を解決できる。すなわち、アンカーが脳などの生体組織に到達する位置にまでガイド管が刺入され、生体組織内に留置されると、凹部であるアンカーに生体組織が侵入する。これにより、生体組織内での神経電極装置の位置が安定し、その位置ずれを防止することができる。その結果、神経電極装置によって生体組織が損傷や死滅したり、神経電極装置が計測又は刺激可能範囲外へ移動したりすることを防止でき、結果として安定した計測や刺激が可能となる。
【００２０】
また、本形態において好ましくは、神経電極装置を構成するガイド管が、流体機構部から分離可能であり、流体機構部が、ガイド管の少なくとも一端からガイド管の内部に挿入可能であり、ガイド管の内部に挿入された流体機構部が、ガイド管の当該一端から取り出し可能である。
【００２１】
非特許文献１，２などの構成は、組織液の回収及び／又は薬液の注入を行う部分（マイクロダイアリシスプローブなど）と、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行う電極とが一体となっていた。そのため、生体組織の計測や刺激を行っている途中で、組織液の回収及び／又は薬液の注入を行う部分が詰まったり故障したりして機能不全に陥った場合に、電極を生体組織内に留置したままで、その機能不全に陥った部分を交換することができなかった。
【００２２】
これに対し、本形態のガイド管が流体機構部から分離可能な構成では、生体組織の計測や刺激を行っている途中で、組織液の回収及び／又は薬液の注入を行う流体機構部が機能不全に陥った場合であっても、電極領域が形成されたガイド管を生体組織内に留置したままで、機能不全に陥った流体機構部を新しいものに交換することができる。
【００２３】
また、ガイド管が流体機構部から分離可能な構成では、計測や刺激を行う方法の自由度も向上する。本形態では、ガイド管を生体組織に刺入し、流体機構部を用いて生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行い、電極領域を電極として用いて生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行う。ここで、ガイド管を生体組織に刺入する際、それと同時に流体機構部を生体組織に刺入するのではなく、まず、ガイド管を生体組織に刺入し、その後、生体組織に刺入されたガイド管の一端から流体機構部をガイド管内に挿入してもよい。例えば、刺激や計測を行うときのみに流体機構部をガイド管内に挿入してもよい。このような構成では、ガイド管を生体組織内に留置したままで流体機構部を交換できる。そのため、複数種類の流体機構部を使い分け、生体組織内に注入する薬液を変えたり、生体組織から回収する組織液を変えたりしながら、長期間安定した計測や刺激を行うことができる。
【００２４】
また、ガイド管を生体組織に刺入した直後は、ガイド管が刺入された生体組織部分が安定していない。そのため、ガイド管を生体組織に刺入した後、その生体組織が安定するまでその状態を維持し、生体組織が安定してから流体機構部をガイド管内に挿入してもよい。これにより、安定した生体組織の活動が計測できる。
【００２５】
また、本形態の神経電極装置は、例えば、以下のステップによって製造できる。
(a)筒状のチューブ部の外周面上、又は、当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層上に金属層を形成するステップ。
(b) 金属層が形成された面全体に電着フォトレジスト層を形成するステップ。
(c) 所定の形状が描画されたマスクを用い、電着フォトレジスト層を露光し、露光された電着フォトレジスト層を現像し、前記電着フォトレジスト層を電極領域と配線領域とを含む形状に加工するステップ。
(d) ステップ(c)で露光及び現像された電着フォトレジスト層が形成された金属層をウェットエッチングするステップ。
(e) 電着フォトレジスト層を除去するステップ。
(f) ステップ(d)によってウェットエッチングされた金属層側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を形成するステップ。
(g) 所定の形状のマスクを第２絶縁層上に配置し、第２絶縁層を露光し、露光された第２絶縁層を現像して、金属層の配線領域を覆いつつ電極領域を外部に露出させる形状に第２絶縁層を加工するステップ。
【００２６】
また、アンカーを設ける場合には、ステップ(g)において、第２絶縁層の一部を除去することで、チューブ部の外周面の一部又は当該チューブ部の外周面を覆う第１絶縁層の表面の一部であるアンカー底面領域を外部に露出させ、ガイド管の表面に、アンカー底面領域を底面とし、アンカー底面領域の周囲を囲む第１絶縁層及び／又は第２絶縁層を内壁面とした凹部（アンカー）を形成する。
【００２７】
本形態では、電着フォトレジスト層や感光性絶縁材料からなる第２絶縁層を用いることで、チューブ部の外周面が曲面又は凹凸面であったとしても、その上に所望の電極領域を高い精度で形成できる。
【００２８】
すなわち、従来、生体組織の電気信号の計測等を行う電極を薄膜形成する場合には、プラズマエッチングやリアクティブイオンエッチング等のドライエッチング工程を用いることが一般的であった。しかし、ドライエッチング工程は、エッチング対象が平面上に配置された場合にしか利用できない。その理由は、ドライエッチング工程によるエッチング量が、深さ成分（或る平面に対する垂直成分）の長さに対して一定であり、エッチング対象が曲面上や凹凸面上に配置されたものである場合には、当該曲面上や凹凸面上でエッチング量が均一となるように加工することができない。
【００２９】
これに対し、本形態の製造工程では、ドライエッチング工程を行うことなく、露光と現像によってパターン形成を行う。そのため、上記のドライエッチング工程が備える問題を回避し、チューブ部の外周面が曲面又は凹凸面であったとしても、その外周面上に、マイクロメートルサイズの高い精度で、単数又は複数の電極領域を一挙に形成できる。
【００３０】
〔第１実施形態〕
まず、本発明の第１実施形態を説明する。
【００３１】
＜構成＞
図１は、第１実施形態の神経電極装置１の斜視図であり、図２は、図１のII-II断面図であり、図３は、図２のIII-III断面図である。
【００３２】
図１から図３に示すように、本形態の神経電極装置１は、筒状のガイド管１１と、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う流体機構部１２と、中空部を有する環状の固定部１３と、固定キャップ１４と、複数のピンを備えたコネクタ１５と、ケーブル１６と、グランド電極１７ａと、参照電極１７ｂとを有する。
【００３３】
［ガイド管１１］
図２に示すように、本形態のガイド管１１は、筒状のチューブ部１１ｃと、チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄと、第１絶縁層１１ｄ上に形成された金属層１１ａと、金属層１１ａの一部を覆う感光性絶縁材料からなる第２絶縁層１１ｅとを含む。金属層１１ａは、外部に露出した電極領域１１ａａと第２絶縁層１１ｅに覆われた配線領域１１ａｂとを含む。図１，図３に示すように、本形態では、複数の電極領域１１ａａが設けられる。これらの電極領域１１ａａには、生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行う電極と、グランド電極と、参照電極とが含まれる。生体組織の電気信号の測定及び／又は生体組織への電気刺激を行う電極である各電極領域１１ａａは互いに絶縁され、それぞれと導通する互いに絶縁された各配線領域１１ａｂ及びケーブル１６を通じて、コネクタ１５の各ピンと電気的に接続されている。また、グランド電極や参照電極である各電極領域１１ａａも他の電極領域１１ａａから絶縁され、それぞれと導通する互いに絶縁された各配線領域１１ａｂを通じて、グランド電極１７ａや参照電極１７ｂに電気的に接続されている。
【００３４】
なお、本形態で示すチューブ部１１ｃの形状は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、チューブ部１１ｃは円筒形状に限らず、断面が楕円や多角形であるその他の筒形状であってもよい。また、本形態で示す電極領域１１ａａの形状、配置、数は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、電極領域１１ａａの平面形状は、円形、楕円形、多角形等どのようなものでもよい。また、複数の電極領域１１ａａがガイド管１１の長手方向に複数個配置されてもよいし、このように電極領域１１ａａが長手方向に複数個配置された列が単数又は複数設けられてもよい。また、複数の電極領域１１ａａがガイド管１１の外周面を環状に周回するように配置されてもよい。また、電極領域１１ａａは複数設けられていてもよいし、１個のみ設けられていてもよい。このように本形態の構成では、多様な電極領域１１ａａの配置態様が可能である。
【００３５】
また、図１，図２に示すように、チューブ部１１ｃの外周面は、外部に露出した領域であるアンカー底面領域１１ｂａを含む。アンカー底面領域１１ｂａの周囲は、第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅによって囲まれ、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅを内壁面１１ｂｂとした凹部であるアンカー１１ｂが形成されている。
【００３６】
なお、本形態で示すアンカー底面領域１１ｂａの形状、配置、数は一例であり、本発明を限定するものではない。すなわち、アンカー底面領域１１ｂａの形状は、円形、楕円形、多角形等どのようなものでもよい。また、複数のアンカー１１ｂがガイド管１１の長手方向に複数個配置されてもよいし、このようにアンカー１１ｂが長手方向に複数個配置された列が単数又は複数設けられてもよい。また、複数のアンカー１１ｂがガイド管１１の外周面を環状に周回するように配置されてもよい。また、アンカー１１ｂは複数設けられていてもよいし、１個のみ設けられていてもよい。このように本形態の構成では、多様なアンカー１１ｂの配置態様が可能である。或いは、アンカー１１ｂを設けない構成であってもよい。
【００３７】
また、金属層１１ａの材料の例は、白金(Pt)、金(Au)、窒可チタン(TiO2)、酸化銀(Ag2O)、タングステン(W)、スズ添加酸化インジウム(Indium Tin Oxide)、酸化スズ(SnO,SnO2,SnO3)、クロム(Cr)、銅(Cu)、ニッケル(Ni)、アルミニウム(Al)などである。これらの中でも、微細加工が容易で導電性が高く柔軟な白金や金が望ましい。
【００３８】
また、第２絶縁層１１ｅを構成する感光性絶縁材料の例は、感光性ポリイミド、感光性ポリアミド、感光性ポリエステル、感光性ベンゾシクロブテン、感光性パリレン、感光性エポキシ、感光性アクリレートなどである。この中でも、加工が容易な感光性ポリイミドを用いることがより望ましい。また、使用する感光性絶縁材料は、生体への悪影響が小さく、ガイド管の変形に追従する柔軟さを有し、なおかつ、必要な膜厚に加工可能な材料であることが望ましい。そのような感光性絶縁材料の一例は、感光性ポリイミドの一種である富士フィルム製 "Durimide（登録商標） 7510"である。
【００３９】
また、製造工程の効率面から、第１絶縁層１１も第２絶縁層１１ｅと同じ感光性絶縁材料によって構成されることが望ましい。しかし、第１絶縁層１１の微細加工が必要でない場合には、第１絶縁層１１を他の絶縁材料によって構成してもよい。例えば、薄膜で生体適合性がよい絶縁材料（例えば、パリレン）を用い、第１絶縁層１１を構成してもよい。
【００４０】
また、チューブ部１１ｃの材料の例は、ステンレスなどの導体、硼珪酸ガラスやアルミノ珪酸ガラスなどのガラスやアルミナやムライトなどのセラミックなどの絶縁体である。
【００４１】
［流体機構部１２］
図３に示すように、本形態の流体機構部１２は、半透膜である透析膜１２ａと、還流液や薬液を透析膜１２ａの一方の面側に供給する供給管１２ｂと、還流液や薬液や透析膜１２ａを介して生体組織から採取した組織液を回収する返送管１２ｃとを有する。本形態では、ガイド管１１の一方の端部に透析膜１２ａが取り付けられ、ガイド管１１の他方の端部に挿入された供給管１２ｂによってガイド管１１の内部に還流液や薬液が供給され、それと同一の端部に挿入された返送管１２ｃによってガイド管１１内部の還流液や薬液や組織液が回収される。これにより、透析膜１２ａと供給管１２ｂと返送管１２ｃとガイド管１１とは、マイクロダイアリシスプローブとして機能する。なお、マイクロダイアリシスプローブは、透析膜を介して隔てられた液体が濃度勾配の低い方向へ拡散する性質を利用し、透析膜を介して、生体組織からの組織液の回収や生体組織への薬液の注入を行うものである。その詳細は、例えば、参考文献１「Sugimoto A, Aikawa Y, Kobayashi R, Kurosawa M, "Responses of hepatic glucose output to noxious mechanical stimulation of the skin in anaesthetised rats", Auton Neurosci, vol. 102, No. 1-2, pp. 45-53 (2002).」に記載されている。なお、本形態では、流体機構部１２がマイクロダイアリシスプローブを構成する例を示すが、流体機構部１２が別の構成によって、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うものであってもよい。例えば、流体機構部１２が、組織液を生体組織から吸い出したり、薬液を生体組織に注入したりする注射器の注射針であってもよい。
【００４２】
［配置］
ガイド管１１の一端の開口部１１ｇには透析膜１２ａが固定され、この開口部１１ｇが透析膜１２ａによって覆われている。また、その他端の開口部１１ｆから供給管１２ｂと返送管１２ｃの一端側がそれぞれガイド管１１の内部に挿入され、それらが固定キャップ１４によってガイド管１１の開口部１１ｆ側に固定されている。また、ガイド管１１の開口部１１ｆ側の外周側面には、前述のように配線領域１１ａｂに接続されたグランド電極１７ａ、参照電極１７ｂ及びケーブル１６が接続され、ケーブル１６の他端にはコネクタ１５が接続されている。さらに、ガイド管１１は環状の固定部１３の中空部分に挿入され、この固定部１３の中空部分の内壁面がガイド管１１の外周面に固定されている。
【００４３】
＜製造方法＞
図４及び図５は第１実施形態の神経電極装置１の製造方法を説明するための断面図であり、図６はその製造方法を説明するための流れ図である。なお、図４はネガ型の感光性絶縁材料及び電着フォトレジストを使用する場合の例を示し、図５はポジ型の感光性絶縁材料及び電着フォトレジストを使用する場合の例を示す。また、描画の都合上、図４及び図５では加工対象が平面上に配置されているが、加工対象は曲面上に配置されていてもよいし、凹凸面上に配置されていてもよい。本形態の神経電極装置１の製造工程は以下の通りである。
【００４４】
［Ｓ１０１］チューブ部１１ｃの外周面に第１絶縁層１１ｄを形成する（図４（ａ）〜（ｃ）、図５（ａ）〜（ｃ））。図４（ａ）〜（ｃ）及び図５（ａ）〜（ｃ）に示した例では、第１絶縁層１１ｄは感光性絶縁材料からなる。この例では、まず、チューブ部１１ｃの外周面全体に第１絶縁層１１ｄを形成する（図４（ａ）、図５（ａ））。次に、アンカー底面領域１１ｂａに位置する第１絶縁層１１ｄを除去するための形状が描画されたマスク１０１を用い、第１絶縁層１１ｄを露光し、露光された第１絶縁層１１ｄを現像する（図４（ｂ）、図５（ｂ））。これにより、アンカー底面領域１１ｂａに位置する第１絶縁層１１ｄが除去される（図４（ｃ）、図５（ｃ））。
【００４５】
［Ｓ１０２］チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄ上に金属層１１ａを形成する（図４（ｄ）、図５（ｄ））。
【００４６】
［Ｓ１０３］ステップＳ１０２で金属層１１ａが形成された面全体に電着フォトレジスト層１０２を形成する（図４（ｅ）、図５（ｅ））。なお、電着フォトレジスト層１０２を構成する電着フォトレジストの一例は、株式会社シミズ製の“エレコートEU-XCシリーズ”である。
【００４７】
［Ｓ１０４］所定の形状が描画されたマスク１０３を用い、電着フォトレジスト層１０２を露光し、露光された電着フォトレジスト層１０２を現像し、電着フォトレジスト層１０２を電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状に加工する（図４（ｆ）（ｇ）、図５（ｆ）（ｇ））。電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状の例は、電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとからなる形状や、電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂと抵抗やコイルなどの素子領域とからなる形状などである。
【００４８】
［Ｓ１０５］ステップＳ１０４で露光及び現像された電着フォトレジスト層１０２が形成された金属層１１ａをウェットエッチングする（図４（ｈ）、図５（ｈ））。これにより、金属層１１ａが電極領域１１ａａと配線領域１１ａｂとを含む形状に加工される。
【００４９】
［Ｓ１０６］電着フォトレジスト層１０２を除去する（図４（ｉ）、図５（ｉ））。
【００５０】
［Ｓ１０７］ステップＳ１０５によってウェットエッチングされた金属層１１ａ側の面全体に感光性絶縁材料からなる第２絶縁層１１ｅを形成する（図４（ｊ）、図５（ｊ））。
【００５１】
［Ｓ１０８］所定の形状のマスク１０４を第２絶縁層１１ｅ上に配置し、第２絶縁層１１ｅを露光し、露光された第２絶縁層１１ｅを現像して、金属層１１ａの配線領域１１ａｂを覆いつつ電極領域１１ａａを外部に露出させ、さらに、アンカー底面領域１１ｂａを外部に露出させる形状に第２絶縁層１１ｅを加工する（図４（ｋ）（ｌ）、図５（ｋ）（ｌ））。このように第２絶縁層１１ｅの一部を除去することで、金属層１１ａの電極領域１１ａａと、チューブ部１１ｃの外周面のアンカー底面領域１１ｂａとを外部に露出させる。これにより、ガイド管１１ｃの外周面に、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第１絶縁層１１ｄ及び第２絶縁層１１ｅを内壁面１１ｂｂとした凹部であるアンカー１１ｂと、電極領域１１ａａとが形成される。
【００５２】
以上のように生成されたガイド管１１の一端には、透析膜１２ａが固定される。また、その他端から供給管１２ｂと返送管１２ｃがガイド管１１の内部に挿入され、それらが固定キャップ１４によってガイド管１１に固定される。また、各電極領域１１ａａとそれぞれ独立に導通する各配線領域１１ａｂに、コネクタ１５に接続されたケーブル１６、グランド電極１７ａ及び参照電極１７ｂが接続され、さらに、ガイド管１１に固定部１３が取り付けられる。
【００５３】
＜使用方法＞
次に、本形態の神経電極装置１の使用方法を説明する。
まず、神経電極装置１のガイド管１１を、動物（例えば、人間や人間を除く動物）の脳などの生体組織に刺入し、固定部１３によって固定する。本形態では、透析膜１２等からなる流体機構部１２がガイド管１１に固定されているため、この際、透析膜１２も生体組織に刺入される。また、本形態では、ガイド管１１の表面に形成されたアンカー１１ｂの少なくとも一部が生体組織に到達する位置まで、ガイド管１１が生体組織に刺入される。これにより、凹部であるアンカー１１ｂに生体組織が侵入し、生体組織内での神経電極装置１の位置が安定する。この状態で、透析膜１２等からなる流体機構部１２を用い、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う。また、電極領域１１ａａを電極として用い、生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行う。
【００５４】
〔第１実施形態の変形例１〕
チューブ部１１ｃが絶縁体材料で形成されている場合には、前述のステップＳ１０１の処理は不要となる。図７は、この場合の製造方法を説明するための流れ図である。この場合には、ステップＳ１０１を実行することなく、以下の製造工程によってガイド管が製造される。
【００５５】
［Ｓ２０２］チューブ部１１ｃの外周面上に金属層１１ａを形成する。
【００５６】
［Ｓ２０３］ステップＳ２０２で金属層１１ａが形成された面全体に電着フォトレジスト層１０２を形成する。
【００５７】
［Ｓ１０４〜Ｓ１０８］その後、Ｓ１０４〜Ｓ１０８の工程を行う。
【００５８】
なお、第１実施形態の変形例１では第１絶縁層１１ｄが存在しない。よって、チューブ部１１ｃの外周面の一部がアンカー底面領域１１ｂａとなる。この例の場合、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第２絶縁層１１ｅを内壁面とした凹部がアンカー１１ｂとなる。
【００５９】
〔第１実施形態の変形例２〕
第１実施形態のアンカー底面領域１１ｂａは、チューブ部１１ｃの外周面の一部であった。しかし、図８に例示するように、チューブ部１１ｃの外周面を覆う第１絶縁層１１ｄ上の一部がアンカー底面領域１１ｂａであってもよい。この例の場合、アンカー底面領域１１ｂａを底面とし、アンカー底面領域１１ｂａの周囲を囲む第２絶縁層１１ｅを内壁面とした凹部がアンカー１１ｂとなる。なお、図８において、第１実施形態と同じ部分については、第１実施形態と同じ符号を用いている。
【００６０】
〔第２実施形態〕
第２実施形態は、第１実施形態の変形例である。本形態のガイド管は、流体機構部から分離可能であり、流体機構部は、ガイド管の少なくとも一端からガイド管の内部に挿入可能であり、ガイド管の内部に挿入された流体機構部は、ガイド管の当該一端から取り出し可能である。以下では、第１実施形態との相違点を中心に説明し、第１実施形態と共通する事項については説明を省略する。
【００６１】
＜構成＞
図９は、第２実施形態の神経電極装置２の斜視図であり、図１０は、図９のIX-IX断面図である。なお、図９において、第１実施形態と同じ部分については、第１実施形態と同じ符号を用いる。
【００６２】
図９及び図１０に示すように、本形態の神経電極装置２は、第１実施形態又はその変形例と同様な筒状のガイド管１１と、固定部１３と、固定キャップ１４と、複数のピンを備えたコネクタ１５と、ケーブル１６と、グランド電極１７ａと、参照電極１７ｂとを有する。また、本形態の神経電極装置２は、第１実施形態の流体機構部１２の代わりに、ガイド管１１から分離可能な流体機構部２２を有する。
【００６３】
本形態の流体機構部２２は、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行う通常のマイクロダイアリシスプローブである。この流体機構部２２は、透析膜１２ａ、供給管１２ｂ、返送管１２ｃ、固定キャップ１４及びガイド管１１の内径よりも外径が小さな筒状のチューブ部２２ｄを有する。チューブ部２２ｄの一端の開口部２２ｄａには透析膜１２ａが固定され、この開口部２２ｄａが透析膜１２ａによって覆われている。また、その他端の開口部２２ｄｂから供給管１２ｂと返送管１２ｃの一端側がそれぞれチューブ部２２ｄの内部に挿入され、それらが固定キャップ１４によってチューブ部２２ｄの開口部２２ｄｂ側に固定されている。なお、チューブ部２２ｄは、例えば、ガイド管１１と同様な材料で構成されている。
【００６４】
流体機構部２２の透析膜１２ａが設けられた側の端部は、ガイド管１１の開口部１１ｆからガイド管１１の内部に挿入可能である。ガイド管１１の内部に流体機構部２２が挿入された場合、流体機構部２２の透析膜１２ａはガイド管１１の開口部１１ｇから外部に突出する。これにより、透析膜１２ａを介した生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入が可能となる。なお、透析膜１２ａを介した生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入が可能であれば、必ずしも、流体機構部２２の透析膜１２ａがガイド管１１の開口部１１ｇから外部に突出する必要はなく、ガイド管１１の内部に配置されたままであってもよい。また、このようにガイド管１１の内部に挿入された流体機構部２２は、ガイド管１１の開口部１１ｆから取り出し可能である。
【００６５】
＜使用方法＞
次に、本形態の神経電極装置２の使用方法を説明する。
まず、神経電極装置２のガイド管１１を、動物（例えば、人間や人間を除く動物）の脳などの生体組織に刺入し、固定部１３によって固定する。この時点は、流体機構部２２はガイド管１１の内部に挿入されていない。また、本形態では、ガイド管１１の表面に形成されたアンカー１１ｂの少なくとも一部が生体組織に到達する位置まで、ガイド管１１が生体組織に刺入される。これにより、凹部であるアンカー１１ｂに生体組織が侵入し、生体組織内でのガイド管１１の位置が安定する。その後、必要に応じて生体組織が安定するまで時間をおいた後、生体組織に刺入されたガイド管１１の開口部１１ｆから流体機構部２２の透析膜１２ａ側をガイド管１１内に挿入する。この状態で、流体機構部２２を用い、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行う。また、電極領域１１ａａを電極として用い、生体組織への電気刺激及び／又は生体組織の電気信号の計測を行う。また、生体組織からの組織液の回収及び／又は前記生体組織への薬液の注入を行った後は、流体機構部２２をガイド管１１の開口部１１ｆ側から取り出してもよいし、さらに、別の組織液の回収や別薬液の注入が可能な他の流体機構部２２を、開口部１１ｆ側からガイド管１１の内部に挿入して生体組織の測定や刺激を継続してもよい。
【００６６】
〔第２実施形態の変形例１〕
第２実施形態では、流体機構部２２がマイクロダイアリシスプローブであった。しかし、流体機構部２２が別の構成によって、生体組織からの組織液の回収及び／又は生体組織への薬液の注入を行うものであってもよい。例えば、流体機構部２２が、組織液を生体組織から吸い出したり、薬液を生体組織に注入したりする注射器の注射針であってもよい。
【００６７】
〔その他の変形例〕
なお、本発明は上述の実施の形態に限定されるものではない。
図１１（ａ）〜（ｄ）は、ガイド管の変形例を例示した図である。図１１（ａ）に例示したガイド管３１は、第１，２実施形態と同様な電極領域１１ａａを備えるが、アンカー１１ｂの配置が異なる例である。この例のアンカー１１ｂは、ガイド管３１の外周を環状に周回するように配置され、そのように配置されたアンカー１１ｂが二段構成されている。また、図１１（ｂ）（ｃ）に例示したガイド管４１は、その一端がガイド管４１の長手方向に対して斜めに切削されている。これにより、ガイド管４１の切削された一端が尖り、ガイド管４１の生体組織への刺入が容易になる。なお、図１１（ｂ）（ｃ）に例示したガイド管４１はアンカー１１ｂを具備しないが、このガイド管４１がアンカー１１ｂを具備する構成であってもよい。また、図１１（ｄ）に例示したガイド管５１は、その一端側の外周側面の一部を貫通した穴である窓部５１ａが構成されたものである。このようなガイド管５１が生体組織に刺入された場合、この窓部５１ａを通じて組織液をガイド管５１の内部に取り込んだり、薬液をガイド管５１の外部に放出したりできる。この場合、流体機構部の透析膜は窓部５１ａ近傍に配置される。
【００６８】
また、チューブ部の外周面に金属層や絶縁層が多層形成されてもよい。これにより、高い密度で配線層を配置できる。
【００６９】
その他、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更が可能であることはいうまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明は、例えば、生体組織の電気反応及び化学反応の両方の検出又は誘因を行う分野に利用できる。
【符号の説明】
【００７１】
１，２  神経電極装置
【図１】
2010200875.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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