(57)【要約】      （修正有）【課題】治療薬として有用な式（Ｉ）のモルホリン誘導体の新規な製造方法の提供。2010195808.tif 000009【解決手段】室温での３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンによる１段階アルキル化を利用し、従来技術の２段階合成より高い収率で式（Ｉ）の化合物を製造する、高温環化を回避する簡便で有効な方法。中間体である３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン並びに３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの新規な製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法において、
（ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなることを特徴とする方法。
【請求項２】
３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法において、
（ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなることを特徴とする方法。
【請求項３】
段階（ｉ）で、ショッテン−バウマン条件において、エーテル中で低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記エーテルがテトラヒドロフランである請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記ショッテン−バウマン反応を−１０℃〜＋１０℃で行う請求項３ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
段階（ｉｉ）で、環化を高温で塩基存在下に行う請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を還流下に行う請求項７ないし９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
段階（ｉｉｉ）で、水素化を、有機溶媒中、担体上の貴金属触媒の存在下での水素を用いる接触水素化によって行う請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒がアルコールである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルコールがメタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記貴金属触媒がパラジウムもしくは白金またはそれらの酸化物である請求項１１ないし１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記担体が活性炭である請求項１１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記反応を室温・常圧で行う請求項１１ないし１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
段階（ｉｉｉ）で、水素化を、水素供与体存在下に、水素化触媒を用いて、有機溶媒中での移動水素化によって行う請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒がアルコールである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記アルコールがメタノールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記水素化触媒が、パラジウム／活性炭である請求項１７〜１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記水素供与体が、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムおよびシクロヘキセンから選択される請求項１７ないし２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記水素供与体が、ギ酸アンモニウム水溶液である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記移動水素化を高温で行う請求項１７ないし２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記反応を５０℃〜７０℃の温度で行う請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
段階（ｉｖ）で、塩素化剤が無機酸塩化物である請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記無機酸塩化物がＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３およびＰＯＣｌ３から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応を好ましくは有機溶媒中で行う請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機溶媒がアセトニトリルである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応を室温・常圧で行う請求項２５ないし２８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルホリン誘導体、詳細には治療薬として有用である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号（１９９５年６月２２日公開）に記載の下記の式（Ｉ）の化合物は、強力かつ選択的なサブスタンスＰ（またはニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。
【０００３】
【化１】
2010195808.tif 000002
式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニルおよび
（４）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
ＺはＣ１−４アルキルである。
【０００４】
特に、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンは嘔吐、抑鬱および不安の治療において可能性を有することを示している。サブスタンスＰ拮抗薬は、双極性障害および精神分裂症などの他の神経精神病ならびに帯状疱疹後神経痛および疼痛に関しても研究されている。
【０００５】
国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９号には、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンを出発原料とする２段階法による、下記式
【０００６】
【化２】
2010195808.tif 000003
の構造を有する２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン（以下、化合物Ａと称する）の製造が記載されている。
【０００７】
ＷＯ９５／１６６７９号における実施例７０および７５に関して、化合物Ａは以下のように製造される。
【０００８】
【化３】
2010195808.tif 000004
この先行技術および特にそれの高温環化段階での必要条件のために、実務上の問題が多くあることから、比較的少量以外で試みる場合には、その方法は不便なものとなる。従って、大量化を容易に行うことができ、従って製造工場への実務的応用が可能となる方法を開発することが必要とされている。
【０００９】
従って本発明は、室温での３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンによる１段階アルキル化を利用し、従来技術の２段階合成より高い収率で式（Ｉ）の化合物、特には化合物Ａを製造する、高温環化を回避する簡便で有効な方法を提供するものである。本発明の新規な方法は、エネルギー効率が良いだけではなく（加熱を必要としないことから）、生産性も高くなって、大規模での時間サイクルを短くし、運転濃度を高くすることができる。所望の生成物が室温で反応混合物から結晶化する１個の反応容器中で本発明の方法を実施できるという点は、先行技術の合成にまさる明瞭な利点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９５／１６６７９号
【発明の概要】
【００１１】
そこで本発明の第１の態様では、下記式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化４】
2010195808.tif 000005
（式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ２−６アルケニルおよび
（４）フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）フッ素、
（４）塩素、
（５）臭素、
（６）ヨウ素および
（７）−ＣＦ３
からなる群から選択され；
ＺはＣ１−４アルキルである）の製造方法において、
（ｉ）下記式（ＩＩ）の化合物
【００１３】
【化５】
2010195808.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＺは前記で定義した通りである）またはそれの塩と、下記式（ＩＩＩ）の化合物
【００１４】
【化６】
2010195808.tif 000007
（式中、ＬＧはハロゲン（例：臭素、塩素またはヨウ素）またはアルキルもしくはアリールスルホン酸エステル基（例：メシレートまたはトシレート）から選択される脱離基である）とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに
（ｉｉ）得られた式（Ｉ）の結晶化合物を回収する段階
を有することを特徴とする方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の特に好ましい態様では、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造方法において、
（ｉ）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンまたはそれの塩と、前記で定義した通りの下記式（ＩＩＩ）の化合物
【００１６】
【化７】
2010195808.tif 000008
とを、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させる段階；ならびに
（ｉｉ）得られた結晶性の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンを回収する段階
を有することを特徴とする方法が提供される。
【００１７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ２およびＲ３は、いずれも独立に水素である。
【００１８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ６およびＲ７は独立に、フッ素および−ＣＦ３から選択される。特に、Ｒ６およびＲ７はいずれも独立に−ＣＦ３である。
【００１９】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ８は水素である。
【００２０】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ１１は水素またはフッ素である。
【００２１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＲ１２およびＲ１３はいずれも独立に水素である。
【００２２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、好ましくはＺは−ＣＨ３である。
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物において、好ましくは脱離基ＬＧは塩素である。
【００２４】
上記の反応で使用される好適な塩基には、有機塩基またはより好ましくは無機塩基などがある。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどがある。好適な無機塩基には、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどがある。
【００２５】
上記の反応で使用される好適な有機溶媒には、ジメチルホルムアミド（特に無機塩基を用いる場合）およびアセトニトリル（特に有機塩基を用いる場合）などがある。
【００２６】
最も好ましくは上記反応は、炭酸カリウムの存在下に、ジメチルホルムアミド中で行う。
【００２７】
簡便には上記反応は室温で行う。
【００２８】
簡便には式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの遊離塩基の形である。好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それの（Ｒ）−カンファースルホン酸塩の形である。さらに好ましくは式（ＩＩ）の化合物、特には上記反応の段階（ｉ）で使用される２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンは、それのｐ−トルエンスルホン酸塩の形である。
【００２９】
本発明のさらに別の態様によれば、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造方法であって、
（ｉ）ショッテン−バウマン条件下にセミカルバジド塩酸塩をベンジルオキシアセチルクロライドで処理して、ベンジルオキシアセチルセミカルバジドを得る段階；
（ｉｉ）塩基性条件下に段階（ｉ）の生成物を環化させて、３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）の生成物を水素化することで、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階；ならびに
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）の生成物を塩素化剤で処理して、３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを得る段階
を有してなる方法が提供される。
【００３０】
本発明のさらに別の態様によれば、前述の段階（ｉ）〜（ｉｉｉ）を有する、３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール−５−オンの製造方法が提供される。
【００３１】
上記の段階（ｉ）で、ショッテン−バウマン条件は好ましくは、エーテル（例：テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中、例えば−１０℃〜＋１０℃、好ましくは０℃という低温でのアルカリ水溶液の使用が関与する。特に好適なアルカリ水溶液は、水酸化ナトリウム水溶液である。
【００３２】
上記の段階（ｉｉ）では、環化は好ましくは、高温で、好ましくは還流下に、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物などの塩基存在下に行う。
【００３３】
上記の段階（ｉｉｉ）では、水素化は、活性炭などの担体上のパラジウムもしくは白金またはそれらの酸化物のような貴金属触媒の存在下、簡便には室温・常圧で、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、水素を用いる接触水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって行うことができる。より好ましくは水素化は、次亜リン酸ナトリウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンなどの水素供与体存在下に、水素化触媒、特にはパラジウム／活性炭を用いて、メタノールのようなアルコールなどの好適な有機溶媒中で、移動水素化によって行う。ギ酸アンモニウム水溶液が特に好ましい。移動水素化は好ましくは、例えば５０℃〜７０℃、好ましくは５５℃〜６０℃の高温で行う。
【００３４】
上記の段階（ｉｖ）では、塩素化剤は例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ３およびＰＯＣｌ３などの無機酸塩化物である。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）が特に好ましい。反応は好ましくは、アセトニトリルなどの有機溶媒中、簡便には室温・常圧で行う。
【００３５】
以下の実施例は本発明による方法を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３６】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの製造。
【００３７】
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３．１８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン（Ｒ）−カンファースルホン酸塩（１５ｇ）および炭酸カリウム（７．７１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中スラリーに２２℃で１時間かけて加えた。反応混合物を２２℃で２０分間熟成させ、水（４００ｍＬ）を３０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、４５〜５０℃で真空乾燥した。収量＝１１．４ｇ：９８．１％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ：９３．２％アッセイ収率：（９７．１Ａ％ＨＰＬＣプロファイル）。
【実施例２】
【００３８】
段階（ｉ）および（ｉｉ）：３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造
セミカルバジド塩酸塩（１５．１ｇ）の水（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で冷却しながら（０℃）高撹拌し、それに水酸化ナトリウムペレット（１０．８３ｇ）を加えた。ベンジルオキシアセチルクロライド（２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、混合物を０℃で２時間熟成させた（ＨＰＬＣで反応完了）。
【００３９】
ＴＨＦを減圧下に除去し、２Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）を加え、溶液を還流温度まで加熱して５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１８時間静置した。溶液を６Ｍ塩酸で中和し、スラリーを氷浴で１時間冷却した。生成物を濾取し、冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−ベンジルオキシ−メチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１６．７ｇ）を白色結晶固体として収率６０％で得た。
【００４０】
融点：１９０〜１９２℃；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝４．２０（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ２）、４．４２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２＝Ｎ）、７．２５（５Ｈ、ｓ、Ｐｈ）、１１．３４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．５０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ  ＮＭＲ：δ＝６４．１（ＯＣＨ２＝Ｎ）、７２．４（ＰｈＣＨ２Ｏ）、１２８．５（Ｐｈ）、１２８．６（Ｐｈ）、１２９．１（Ｐｈ）、１３８．５（Ｐｈ）、１４５．４（Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ；
質量分析Ｍ＋Ｈ＝２０６、Ｍ＋ＮＨ４＝２２３。
【００４１】
段階（ｉｉｉ）：３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造
３−ベンジルオキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（３１ｇ）および１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を、窒素雰囲気下にメタノール（２００ｍＬ）中でスラリーとした。ギ酸アンモニウム（４７．７ｇ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加え、混合物を高撹拌し、加熱して５５〜６０℃とした。１０％パラジウム／活性炭（３．１ｇ）を２時間後に加え、３時間目に、触媒（１．５５ｇ）およびギ酸アンモニウム（９．５ｇ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を冷却して室温とし、終夜放置した。メタノール溶液を減圧下に溶媒留去して少量とし、５０〜５５℃でメタノール（３リットル）を連続添加することで洗浄して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。熱混合物をソルカフロック（solka floc）（１５ｇ）で濾過し、濾液を濃縮して少量とし、溶媒をアセトニトリルに切り換えた（４００ｍＬで２回）。スラリーを濃縮して約１００ｍＬとし、生成物を濾取し、真空乾燥した。３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１７．１ｇ）を収率９８．３％で得た。
【００４２】
融点：１８７〜１８９℃（文献値＝１８７℃）；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝４．３４（２Ｈ、ｓ、ＨＯＣＨ２）および１１．４２（２Ｈ、ｂｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ  ＮＭＲ：δ＝５６．３（ＨＯＣＨ２）、１４８．５（ＣＨ２Ｃ＝Ｎ）および１５７．１（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ；
質量分析Ｍ＋Ｈ＝１１６、Ｍ＋ＮＨ４＝１３３。
【実施例３】
【００４３】
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンの製造。
【００４４】
３−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン’（１７ｇ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）中スラリーに窒素雰囲気下で２０℃にて、塩化チオニル（１９．９ｇ）を５分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で１８時間熟成した（注：３０分後、原料が全て消失した。１時間目に、生成物が結晶化し始めた。）。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２：酢酸エチル／メタノール（９／１）；Ｉ２）で、反応が完結していることが示された。ヘキサン（５１０ｍＬ）を一気に加え、反応液を氷浴で１時間冷却し、生成物を濾取した。固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１７．２ｇ）を収率８７．４％で白色固体として得た。
【００４５】
融点：１９７〜１９９℃；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１Ｈ  ＮＭＲ：δ＝４．４３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、１１．４８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）および１１．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）ｐｐｍ；
ｄ６ＤＭＳＯ中での１３Ｃ  ＮＭＲ：δ＝３７．０（ＣｌＣＨ２）、１４４．４（ＣＨ２Ｃ＝Ｎ）および１５６．８（ＮＨＣＯＮＨ）ｐｐｍ。
【実施例４】
【００４６】
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンの別途製造。
【００４７】
（１）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ＤＭＦを用いる別途法
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（２．５６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中スラリーに２１℃で１時間かけて加えた。反応液を２１〜２３℃で３０分間熟成させ、水（１２０ｍＬ）を２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（９６ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量＝９．６５ｇ：単離収率９９．７％。
【００４８】
（２）炭酸カリウム／ＤＭＦを用いる別途法
３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オン（１．４０ｇ）のＤＭＦ（１３．５ｍＬ）溶液を、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンｐ−トルエンスルホン酸塩（６．７７ｇ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中スラリーに１９℃で１時間かけて加えた。反応液を１９〜２１℃で３０分間熟成させ、水（８１ｍＬ）を２０分間かけて加えた。結晶性混合物を氷浴で冷却し、３０分間熟成させ、生成物を濾取した。固体標題化合物を水（５４ｍＬ）で洗浄し、風乾し、５０℃で真空乾燥した。収量＝５．３７ｇ：９８．０％ＨＰＬＣｗ／ｗアッセイ；アッセイ収率９６．４％。
【外国語明細書】
2010195808000001.pdf