(57)【要約】【課題】  反応工程数が少なく効率的にドロキシフェンを製造するための、新規なドロロキシフェンの製造方法を提供する点にある。【解決手段】  反応工程として、３−アルカノイルオキシベンズアルデヒド、トリメチルシンナミルシラン、及び２−ハロエトキシベンゼンを原料化合物とする３成分カップリング反応、アシルオキシ基の除去及びジメチルアミノ基形成反応、並びに２重結合転移反応を順次行うことにより、ドロロキシフェンを得る。【選択図】      図１
2010195832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（４）で表される化合物。
【化１】
2010195832.tif 000017
（但し、式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
以下の式（５）で表される化合物。
【化２】
2010195832.tif 000018
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドロロキシフェンの新規な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タモキシフェンは、ホルモン依存性乳ガンの治療薬として用いられてきた。タモキシフェンは、組織特異的にエストロゲン性、あるいは抗エストロゲン性作用を有し、乳房細胞においては、抗エストロゲン作用を有することが知られている。
エストロゲンは、特に乳ガン細胞のエストロゲン受容体と結合し、ガン細胞の増殖を促進するが、タモキシフェンは、エストロゲンと競合的にエストロゲン受容体と結合することにより、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、ガン細胞の増殖を抑制する。
このような作用を有するタモキシフェンにおいては、現在まで、様々な誘導体が合成されており、これらの誘導体を例示すると、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、４−ブロモタモキシフェン、３−ヨードタモキシフェン、イドキシフェン等が挙げられる。
【０００３】
これらのうち、ドロロキシフェンは、エストロゲン依存性乳ガン培養細胞に対して、タモキシフェンを上回る増殖抑制効果を有し、ガン増殖抑制因子ＴＧＦ−βの分泌誘導作用もタモキシフェンより高い。さらに骨粗鬆症の予防薬としても注目され、有用な化合物であるが、従来の合成法は極めて工程数が多く、効率的な生産を行えない等の問題点を有していた。
例えば、フェニル酢酸クロライドとメトキシベンゼンを原料とするいわゆるアルキル化ルートによるものは、図３に示されるように合計９つの反応工程を要する（特許文献１）。また、３−メトキシフェニル−、４メトキシフェニルケトンを原料とする、いわゆる還元カップリングルートによるものは、図４に示されるように、合計７つの反応工程を経る（非特許文献１参照）。したがって、これらの従来法では、効率的にドロロキシフェンを得ることは困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、反応工程数が少なく、極めて効率的にドロロキシフェンを製造するための、新規なドロロキシフェンの製造方法を提供する点にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記式（１）で示される３−アシルオキシベンズアルデヒド、同式（２）で示されるトリメチルシンナミルシラン、同式（３）で示される２−ハロエトキシベンゼンを原料化合物とする３成分カップリング反応、アシルオキシ基の除去及びジメチルアミノ基形成反応並びに２重結合転移反応を順次行うことにより、極めて簡単かつ短工程でドロロキシフェンを製造しうることを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は以下のとおりである。
１．以下の（ａ）〜（ｄ）の工程を少なくとも含むことを特徴とする、ドロロキシフェンの製造方法。
ａ）以下の式（１）、（２）及び（３）で表される化合物を、酸触媒の存在下反応させて、式（４）で表される化合物を生成させる工程、
【０００７】
【化１】
2010195832.tif 000003
（但し、式中Ｒ１はアシル基を表わす。）
【０００８】
【化２】
2010195832.tif 000004
【０００９】
【化３】
2010195832.tif 000005
（但し、式中Ｘはハロゲン原子を表わす。）
【００１０】
【化４】
2010195832.tif 000006
（但し、式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
ｂ）上記式（４）で表される化合物をジメチルアミンと反応させて、式（５）で表される化合物を生成させる工程、
【００１１】
【化５】
2010195832.tif 000007
ｃ）上記式（５）で表される化合物の二重結合転位反応を行い、式（６）で表されるＥ／Ｚ異性体混合物を生成させる工程、
【００１２】
【化６】
2010195832.tif 000008
ｄ）上記（６）で表される異性体混合物を（Ｅ）ドロロキシフェンと（Ｚ）ドロロキシフェンとに分離する工程。
２．以下の式（１）、（２）及び（３）で表される化合物を、酸触媒の存在下で反応させることを特徴とする、式（４）で表される化合物を生成させることを特徴とする、ドロロキシフェン製造用中間体の製造方法。
【００１３】
【化７】
2010195832.tif 000009
（但し、式中Ｒ１はアシル基を表わす。）
【００１４】
【化８】
2010195832.tif 000010
【００１５】
【化９】
2010195832.tif 000011
（但し、式中Ｘはハロゲン原子を表わす。）
【００１６】
【化１０】
2010195832.tif 000012
（但し、式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
３．式（４）で表される化合物をジメチルアミンと反応させて、式（５）で表される化合物を生成させることを特徴とする、ドロロキシフェン製造用中間体の製造方法。
【００１７】
【化１１】
2010195832.tif 000013
４．以下の式（４）で表される化合物。
【００１８】
【化１２】
2010195832.tif 000014
（但し、式中、Ｒ１はアシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
５．以下の式（５）で表される化合物。
【００１９】
【化１３】
2010195832.tif 000015
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、抗ガン剤として有用なドロロキシフェンを、わずか４工程という極めて短い工程で製造することが可能になり、これにより、ドロロキシフェンを安価に大量生産することができ、医薬品製造及びガン治療の分野において極めて有意義である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明のドロロキシフェンの製造工程の概略を示す図である。
【図２】実施例で行ったドロロキシフェン製造の工程図である。
【図３】従来のドロロキシフェンの製造工程の概略を示す図である。
【図４】従来のドロロキシフェンの製造工程の概略を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ドロロキシフェンの構造は、以下に示される。
【００２３】
【化１４】
2010195832.tif 000016
また、このドロロキシフェンを製造するための本発明の製造工程の概要は、図１に示される。
【００２４】
以下に上記各工程について、詳細に説明する。
〔工程１〕
本発明においては、まず、式（１）で示される３−アシルオキシベンズアルデヒド、式（２）で表されるトリメチルシンナミルシラン、及び式（３）で表される２−ハロエトキシベンゼンを原料化合物として用いて、１段階で、式（４）で表される化合物を合成する。
３−アシルオキシベンズアルデヒドとして好ましいものは、例えば、３−アセトキシベンズアルデヒド、３−ビバロイルオキシベンズアルデヒド、３−プロパノイルオキシベンズアルデヒド、３−エトキシカルボニルオキシベンズアルデヒド、３−ベンジルオキシカルボニルオキシベンズアルデヒド等が挙げられる。また、２−ハロエトキシベンゼンとしては、２−クロロエトキシベンゼン、２−ブロモエトキシベンゼンが好ましい。
この反応工程においては、例えば、ＨｆＣｌ４等のルイス酸あるいはプロトン酸等の酸触媒、及び共触媒としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）等を使用する。触媒としては、上記ＴＭＳＯＴｆの他トリメチルシリルクロリド等も使用でき、ルイス酸としては上記の他、Ｈｆ（ＯＴｆ）４，ＴｉＣｌ４，ＴｉＣｌ２（ＯＴｆ）２等の第４属金属塩、ＡｌＣｌ３，ＢＣｌ３，Ｓｃ（ＯＴｆ）３等の第３属金属塩、ＳｎＣｌ２，Ｓｎ（ＯＴｆ）２等の第２属金属塩等が使用できる。またプロトン酸としては塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等も使用可能である。これらは一種単独で使用してもよく、また２種以上併用してもよい。また、反応温度は、１５〜４０℃であり、室温でもよい。反応時間は５〜１０時間である。
この工程により得られる式（４）の化合物は、２−ハロエトキシ基がフェニル基のパラ位に結合した化合物に一部オルト位に結合した化合物が混入した位置異性体混合物である。
但し、このオルト位に結合した化合物は、工程２を経ることにより、除去されるので、特に分離除去する必要はない。
【００２５】
〔工程２〕
ついで、式（４）で表される化合物を、ジメチルアミン−エタノール溶液に溶解し、加熱して、アシルオキシ基の除去及び２−ジメチルアミノエトキシ基の形成を行い、式（５）で表される化合物を生成させる。
この工程は一段階で行い得る。しかし、ジメチルアミノ基形成後に脱アシル化を行ってもよいし、また、脱アシル化後にジメチルアミノ基を形成してもよい。
加熱条件は密閉容器中、１００〜１５０℃の反応温度で、５〜１０時間である。
この後、薄層クロマトグラフィーにより精製を行い、式（５）の化合物を単離する。
得られる化合物は、シン（syn）/アンチ（anti）異性体混合物であるが、シン体であっても、アンチ体であっても、以下の工程３により、共に（Ｅ）−ドロロキシフェンと（Ｚ）−ドロロキシフェンを与えるため、特に必要がなければ分離することなく次の工程に用いることができる。
【００２６】
〔工程３〕
式（５）の化合物に対して、溶媒として、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下、触媒としてより多量のカリウム第３級ブトキシド等を使用して、二重結合の転移反応（マイグレーション）を行ない、一般式（６）の化合物を得る。
この工程の触媒としては、上記カリウム第三級ブトキシドの他、例えば、アルカリ金属あるいはアルカリ金属塩等の塩基性化合物、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、あるいは上記の各種ルイス酸等の酸性化合物、および各種遷移金属塩等の遷移金属触媒が用いられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用しても良い。
また、使用する溶媒としては、上記ＤＭＳＯの他、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン等の極性溶媒であってもよく、また、ヘキサン、ベンゼン、ジクロロメタン等の非極性溶媒も用いることができる。これらは一種単独で使用してもよくまた２種以上併用してもよい。反応条件は１０〜１００℃の温度で、０．１〜１０時間である。ここで得られる式（６）の化合物は次工程で分離される。
【００２７】
〔工程４〕
上記工程によって得られる式（６）の化合物は、例えば、薄層クロマトグラフィ等の常法の手段により容易に分離され、（Ｅ）−ドロロキシフェンと（Ｚ）−ドロロキシフェンを与える。
【００２８】
以上の説明から明らかなように、本発明においては、わずか３段階の反応工程でドロロキシフェンを製造することができる。また、上記反応工程においては、得られる各化合物を分離して、次工程の原料化合物として用いてもよく、また分離することなく、反応生成物を次工程における原料化合物として使用することが可能である。
また、上記工程の中間生成物である式（４）及び式（５）で表される化合物はいずれも、文献未記載の新規化合物であり、ドロロキシフェン製造用中間原料として有用である。
【実施例】
【００２９】
以下に、本発明の実施例を、図２を参照しつつ示すが、本発明は特にこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３０】
〔工程１〕
＜１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−［３−（ピバロイルオキシ）フェニル］−２−フェニル−３−ブテン（パラ体）、及び１−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−［３−（ピバロイルオキシ）フェニル］−２−フェニル−３−ブテン（オルト体）の異性体混合物（図２中、（４）の化合物）の製造＞
アルゴン雰囲気下、塩化ハフニウム４９０．１ｍｇ（１．５３０ｍｍｏｌ）をβ−クロロフェネトール（図２中、（３）の化合物）１ｍｌに懸濁し、共触媒としてトリメチルシリルトリフルオロメタンスホネート（３４．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。この混合物に、室温下トリメチルシンナミルシラン図２中、式（２）の化合物５８２．５ｍｇ（３．０６０ｍｍｏｌ）および３−（ピバロイルオキシ）ベンズアルデヒド（図中（１）の化合物）３１５．５ｍｇ（１．５３０ｍｍｏｌ）のβ−クロロフェネトール溶液（図２中、（３）の化合物）１ｍｌをゆっくり滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重曹水５０ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテル３０ｍｌを加えて抽出した。さらにジエチルエーテル１０ｍｌで２回抽出し、有機層を集合して無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ９：１）と引き続き薄層クロマトグラフィー（トルエン−ヘキサン  １７：１）で精製して、無色の固い油状物として標題化合物の異性体混合物を得た（３０７．３ｍｇ、収率４３．４％）。
【００３１】
〔工程２〕
＜１−｛４−［２−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１−［３−ヒドロキシフェニル］−２−フェニル−３−ブテン（パラ体）（図２中、（５）の化合物）の製造。＞
上記工程１で得られた混合物４２０．５ｍｇ（０．９０８２ｍｍｏｌ）３０％ジメチルアミン−エタノール溶液３ｍＬに溶解し、密閉容器中１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  ９：１）で精製して、無色油状の標題化合物を得た（２８４．６ｍｇ、収率８１％）。
【００３２】
〔工程３〕
＜１−｛４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−１−［３−ヒドロキシフェニル］−２−フェニル−１−ブテン（（Ｅ／Ｚ）−ドロロキシフェン（図２中、（６）の化合物）の製造＞
上記工程１で得られた化合物（１０．３ｍｇ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５０．０ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液を１．２ｍｌ加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌに注ぎ、これをジエチルエーテル１０ｍｌで２回抽出した。有機層を集合し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。
【００３３】
〔工程４〕
（Ｅ）体と（Ｚ）体の分離
残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール  １７：１）で精製すると、無色固体として標題化合物である（Ｅ）−ドロロキシフェン（４．５ｍｇ、収率４４％）及び（Ｚ）−ドロロキシフェン（４．３ｍｇ、収率４２％）が得られた。
各１ＨＮＭＲスペクトルはそれぞれ文献値と一致した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】EP54168, Klinge Pharma GmbH & Co.
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】Tetrahedron, 56, 703 (2000).
【図１】
2010195832.tif 000019
【図２】
2010195832.tif 000020
【図３】
2010195832.tif 000021
【図４】
2010195832.tif 000022