(57)【要約】      （修正有）【課題】アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用することができる化合物、それを含有する医薬製剤、およびその使用方法を提供する。【解決手段】下式IIで表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。2010150266.tif 000019｛式中、Ｒ１１およびＲ１２は、アルコキシ、ニトロ、アミノ、等からなる群より選択され；Ｒ１３およびＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、等からなる群より選択され；または、Ｒ１１とＲ１３または、Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；Ｒ１７は、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２０はアルキレンであり、Ｒ２１はＨまたはアルキルである。）であり；Ｘ３およびＸ４は、ＮまたはＣである。｝【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで表される化合物。
【化１】
2010150266.tif 000011
｛式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８（式中、Ｒ７は低級アルキレンであり、Ｒ８はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１とＲ３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ２とＲ４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｘ１はＮである、またはＸ１は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ２はＮである、またはＸ２は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである。｝
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジメチルアミノからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ３とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ４とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、およびニトロからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下式で表される請求項１に記載の化合物。
【化２】
2010150266.tif 000012
【請求項７】
下式で表される請求項１に記載の化合物。
【化３】
2010150266.tif 000013
【請求項８】
下式IIで表される化合物。
【化４】
2010150266.tif 000014
｛式中、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中、Ｒ１８は低級アルキレンであり、Ｒ１９はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｒ１７は、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２０はアルキレンであり、Ｒ２１はＨまたはアルキルである。）であり；
Ｘ３はＮである、またはＸ３は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ４はＮである、またはＸ４は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである。｝
【請求項９】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジメチルアミノからなる群より選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、およびニトロからなる群より選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
下式で表される請求項８に記載の化合物。
【化５】
2010150266.tif 000015
【請求項１４】
下式で表される請求項８に記載の化合物。
【化６】
2010150266.tif 000016
【請求項１５】
下式IIIで表される化合物。
【化７】
2010150266.tif 000017
（式中、
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれアルコキシであり；
Ｒ３１はＨまたは低級アルキルである。）
【請求項１６】
下式で表される請求項１５に記載の化合物。
【化８】
2010150266.tif 000018
【請求項１７】
請求項１、８または１５に記載の化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬製剤。
【請求項１８】
前記担体が水性担体である請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
治療を必要とする被験体に、治療有効量の請求項１、８または１５に記載の化合物を投与するステップを含む癌の治療方法。
【請求項２０】
前記癌が、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌から成る群より選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が前立腺癌である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が大腸癌である請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が抗アンドロゲン離脱症候群に罹患している請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１、８または１５に記載の化合物と細胞を接触させるステップを含む方法。
【請求項２５】
前記細胞が癌細胞である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記接触ステップがインビボで実施される請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記接触ステップがインビトロで実施される請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
アンドロゲン関連疾患に罹患している被験体のアンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１、８または１５に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
前記被験体が脱毛症に罹患している請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験体が多毛症に罹患している請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験体が行動障害に罹患している請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記被験体がアクネに罹患している請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記被験体が男性被験体であり、前記アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１、８または１５に記載の化合物が精子形成を抑制する請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［連邦政府の支援に関する言明］
本発明は、助成金番号CA-17625号および助成金番号CA-55639号の下で連邦政府の支援を受けている。連邦政府は本発明に関して一定の権利を有する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用することができる化合物、それを含有する医薬製剤、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ:androgen receptor）は、ステロイド受容体スーパーファミリーとして知られているリガンド依存性転写因子の大きなファミリーの大きなファミリーの一員である。Chang et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,7211-7215(1988)。Beato,M.,Cell,56,335-344(1989)。アンドロゲンおよびＡＲは、正常な前立腺および前立腺癌の増殖において重要な役割を果たしている。前立腺癌は、アメリカ合衆国において最も一般的な男性の悪性疾患となっている。Landis et al,Cancer J.Clin.,48,6-29(1998)。近年、ヒドロキシフルタミド（ＨＦ）などの抗アンドロゲンと、外科的または内科的去勢との併用が、前立腺癌の治療のために広く実施されている。Crawford et al,New Engl.J.Med.,321、419-424(1989)。サイプロステロン(cyprosterone)、ＨＦ、およびビカルタミド（下に示している）を含む数種類の化合物が、前立腺癌の治療において臨床的に使用されている。
【０００４】
【化１】
2010150266.tif 000002
【０００５】
合成ステロイド性抗アンドロゲンのサイプロステロンは、欧州で最初に臨床的に使用された抗アンドロゲンの１つである(McLeod,D.,G.,Cancer,71,1046-1049(1993))が、多くの副作用を有する。Neumann et al,J.Clin.Oncol.,1,41-65(1982)。ＨＦおよびビカルタミドはどちらも非ステロイド性抗アンドロゲンである。ビカルタミドは、純粋な抗アンドロゲン活性を有しアゴニスト活性は有さないと当初考えられていた、より新しい非ステロイド性抗アンドロゲンである。これはＨＦよりも半減期が長く（６日）、ＡＲに対する結合親和性が高い。Verhelst et al,Clin.Endocrinol.,41,525-530(1994)。(a)Kelly et al,J.Urol.(1993),149,607-609;(b)Scher et al,Prostate Cancer.J.Clin.Oncol.,11,1566-1572(1993)。
【０００６】
抗アンドロゲンホルモン療法は前立腺癌の治療に広く使用されているが、一部の抗アンドロゲン類はＡＲアゴニストとして作用する場合があり、これによって「抗アンドロゲン離脱症候群(antiandrogen withdrawal syndrome)」が生じることがある。Miyamoto et al、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,7379-7384(1998)。現在認められている仮説は、フルタミドの活性代謝産物であるＨＦが、いかにしてアンドロゲン受容体標的遺伝子を活性化し、前立腺癌の増殖を刺激することができるかが、アンドロゲン受容体の突然変異によって説明できることを想定している。Miyamoto et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,7379-7384(1998)。前立腺特異抗原（ＰＳＡ:prostate-specific antigen）の増加を経験しフルタミドを摂取した患者が、治療の離脱後にＰＳＡが減少するという「フルタミド離脱症候群」の説明にも同じ機構が使用される。実際、最初に同定されたアンドロゲン受容体コアクチベーターであるＡＲＡ７０の存在下で、ＨＦはＰＳＡおよびＭＭＴＶ−ＬＴＲ（アンドロゲン応答要素を発現するレポーター遺伝子）などのアンドロゲン受容体標的遺伝子を活性化させることができる。Yeh et al,The Lancet,349,852-853(1997)。この症候群によってアンドロゲン除去療法が失敗する場合が多いので、アゴニスト活性のない、より良い抗アンドロゲンが開発されることが望ましい。
【０００７】
フェノール系ジアリールヘプタノイドのクルクミン（１）は、ウコン中の主要な色素である。クルクミンおよびその類似体は、強力な酸化防止活性、抗炎症活性(Nurfina et al,Eur.J.Med.Chem.,32,321-328(1997))、腫瘍細胞に対する細胞毒性(Syu et al,J.Nat.Prod、61、1531-1534(1998))、抗腫瘍促進活性(Sugiyama et al,Biochem.Pharmacol.,52,519-525(1996)、Ruby et al,Cancer Lett.,94,79-83(1995))、および抗血管形成活性(J.L.Arbiser et al,Mol.Med 4:376(1998))を示す。
【０００８】
２種類の環状ジアリールヘプタノイドの１３−オキソミリカノール(13-oxomyricanol)およびミリカノン(myricanone)は、ＤＭＢＡによって開始し、ＴＰＡによって誘発されるマウス皮膚発癌現象に対して強力な抗腫瘍促進効果を示すことが報告されている。Ishida et al,Cancer Lett.、159.135-140(2000)。本発明の研究では、多数の新規クルクミン類似体を調製し、２種類のヒト前立腺癌細胞株ＰＣ−３およびＤＵ−１４５を使用してアンドロゲン受容体コアクチベーターＡＲＡ７０の存在下でのＡＲに対するアンタゴニスト活性を評価した。ＰＣ−３細胞は機能的ＡＲを発現しないアンドロゲン非依存性腫瘍細胞である。ＤＵ−１４５細胞も、機能的ＡＲを発現しないアンドロゲン非依存性腫瘍細胞である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の実施形態によると、本発明は、下式Ｉで表される化合物に関する。
【化２】
2010150266.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８（式中、Ｒ７は低級アルキレンであり、Ｒ８はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１とＲ３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ２とＲ４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｘ１はＮである、またはＸ１は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ２はＮである、またはＸ２は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態によると、本発明は、下式IIで表される化合物に関する。
【化３】
2010150266.tif 000004
式中、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中、Ｒ１８は低級アルキレンであり、Ｒ１９はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｒ１７は、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２０はアルキレンであり、Ｒ２１はＨまたはアルキルである。）であり；
Ｘ３はＮである、またはＸ３は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ４はＮである、またはＸ４は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態によると、本発明は、下式IIIで表される化合物に関する。
【化４】
2010150266.tif 000005
式中、
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれアルコキシであり；
Ｒ３１はＨまたは低級アルキルである。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態によると、本発明は、癌の治療方法であって、治療が必要な被験体に治療有効量の上記式で表される化合物を投与するステップを含む方法に関する。治療することができる癌の例としては、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌を挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本発明のさらに別の実施形態によると、本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の上記式で表される化合物と癌細胞を接触させるステップを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の別の実施形態によると、本発明は、アンドロゲン関連疾患に罹患している被験体のアンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法に関する。アンドロゲン関連疾患の例としては、脱毛症(baldness)、多毛症(hirsutism)、行動障害、アクネ、および抑制されない精子形成（精子形成は抑制されることが望ましい場合）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】クルクミン類似体（１〜２０）の構造を示している。
【図２】クルクミン類似体（２１〜４４）の構造を示している。
【図３Ａ】ヒドロキシフルタミド（ＨＦ）および選択された化合物による、ＤＨＴが媒介するＭＭＴＶの転写のＡＲ活性の抑制を示している。
【図３Ｂ】ヒドロキシフルタミド（ＨＦ）および選択された化合物による、ＤＨＴが媒介するＭＭＴＶの転写のＡＲ活性の抑制を示している。
【図３Ｃ】ヒドロキシフルタミド（ＨＦ）および選択された化合物による、ＤＨＴが媒介するＭＭＴＶの転写のＡＲ活性の抑制を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
これより、本明細書に記載される本発明をより詳細に説明する添付の図面を参照しながら、本発明をより十分に説明する。しかし本発明は、異なる形態で実現することができ、本明細書で説明される実施形態に限定されるように構成されているものではない。むしろ、本開示が徹底的および包括的であり、それによって本発明の範囲が十分に当業者に伝わるようにこれらの実施形態は提供される。
【００１７】
本明細書における本発明の説明に使用される専門用語は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、本発明を限定することを意図するものではない。本発明および添付の特許請求の範囲の記述中に使用される場合、文脈中で他の意味が明確に示されない限りは、単数形の表記は、これらとともに複数形も含むことを意図している。
【００１８】
他に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、参照によりそれらの記載内容全体が組み込まれる。
【００１９】
本明細書において、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、線状または分岐、および飽和または不飽和であってよいＣ１〜Ｃ４、Ｃ６またはＣ８アルキルを意味する。
【００２０】
本明細書では「シクロアルキル」は、本明細書に記載のように特定され、典型的にはＣ３、Ｃ４またはＣ５〜Ｃ６、またはＣ８シクロアルキルである。
【００２１】
本明細書において、「アルケニル」または「低級アルケニル」も同様にＣ１〜Ｃ４アルケニルを意味し、本明細書において、アルコキシまたは低級アルコキシも同様にＣ１〜Ｃ４アルコキシを意味する。
【００２２】
本明細書において、「アルコキシ」は、線状または分岐、飽和または不飽和のオキソ炭化水素鎖を意味し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２３】
本明細書において、用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのＣ３〜Ｃ１０環状芳香族基等を意味し、たとえばトリルなどの置換アリール基が挙げられる。本明細書で使用において、「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードなどのあらゆるハロゲン基を意味する。
【００２４】
本明細書において、用語「ヒドロキシアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４線状または分岐ヒドロキシ置換アルキル、すなわち、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨなどを意味する。
【００２５】
本明細書において、用語「アミノアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４線状または分岐アミノ置換アルキルを意味し、ここで用語「アミノ」は、基ＮＲ'Ｒ''（式中のＲ'およびＲ''は独立に、Ｈまたは上記定義の低級アルキルから選択される。）、すなわち、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などを意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「オキシアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４酸素置換アルキル、すなわち−ＯＣＨ３を意味し、本明細書において、用語「オキシアリール」は、Ｃ３〜Ｃ１０酸素置換環状芳香族基を意味する。
【００２７】
用語「アルキレンジオキシ」は、一般式−ＯＲ'Ｏ−、−ＯＲ'ＯＲ'−、または−Ｒ'ＯＲ'ＯＲ'の基（式中、各Ｒ’は独立にアルキルである。）を意味する。
【００２８】
本明細書において、「治療する」または「治療」とは、（たとえば、１つ以上の症状において）患者の症状の改善、疾患の進行の遅延、発症の防止または遅延など、疾患に罹患した患者に利益をもたらすあらゆる種類の治療を意味する。
【００２９】
本明細書において、「薬学的に許容される」とは、疾患の重篤度および治療の必要性を考慮して、過度に有害な副作用なしに本明細書に記載の治療を実現するために、被験体に投与するのに、その化合物または組成物が好適なことを意味する。
【００３０】
本明細書において、「抑制する」とは、潜在的な作用が部分的または完全になくなることを意味する。
【００３１】
本明細書において、「アンドロゲン」は、当業者に一般的に知られている性ホルモンを意味し、たとえば、テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびアンドロステンジオン、ならびにアンドロゲン受容体アゴニストなどのアンドロゲンと類似の機構で作用することが知られている化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アンドロゲン」は、ホルモンもしくは化合物、またはそれらの組み合わせに関連がある。
【００３２】
本明細書において、「抗アンドロゲン離脱症候群」とは、抗アンドロゲン療法の投与によって血清中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が変化しない、または増加し、続いて抗アンドロゲン療法の離脱(withdrawal)後にＰＳＡ濃度の低下が観察されることを特徴とする現象を意味する。
【００３３】
本明細書において、「アンドロゲン受容体アンタゴニスト」とは、アンドロゲン受容体アゴニストの活性を部分的または完全に抑制する化合物を意味する。
【００３４】
本明細書において、「アンドロゲン関連疾患(androgen-related affliction)」とは、観察される症状においてアンドロゲンまたはアンドロゲン類の組み合わせが役割を果たす症状を意味する。
【００３５】
本発明は主としてヒト被験体の治療に関するが、獣医学的な目的で他の動物の被験体（すなわち、哺乳動物、鳥類）の治療に使用することもできる。哺乳動物が好ましく、ヒトが特に好ましい。
【００３６】
一般に、本発明の活性化合物は、以下の式で表される構造を有する。
【化５】
2010150266.tif 000006
｛式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８（式中、Ｒ７は低級アルキレンであり、Ｒ８はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１とＲ３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ２とＲ４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｘ１はＮである、またはＸ１は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ２はＮである、またはＸ２は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである。｝；
【００３７】
【化６】
2010150266.tif 000007
｛式中、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中、Ｒ１８は低級アルキレンであり、Ｒ１９はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｒ１７は−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２０はアルキレンであり、Ｒ２１はＨまたはアルキルである。）であり；
Ｘ３はＮである、またはＸ３は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ４はＮである、またはＸ４は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣである）；および
【００３８】
【化７】
2010150266.tif 000008
（式中、
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれアルコキシであり；
Ｒ３１はＨまたは低級アルキルである。）
【００３９】
［Ａ．具体的な化合物］
本発明の範囲内にある具体的な化合物として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化８】
2010150266.tif 000009
【００４０】
［Ｂ．化合物の合成］
以下の一般的な合成方法を変形したものは当業者には容易に明らかであろうし、それらは本発明の範囲内にあると考えられる。
【００４１】
図１および２は、クルクミン類似体および１，３−ジアリール−１，３−ジケトプロパン誘導体の構造を示している。クルクミン（１）、デメトキシクルクミン（２）、およびビスデメトキシクルクミン（３）は、２および３を微量成分として含有する市販のクルクミン（アルドリッチ(Aldrich)）のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）によって得た。１をジアゾメタンで処理すると、ジメチル化クルクミン（４）およびモノメチル化クルクミン（９）が得られた。ヨウ化メチルおよびＫ２ＣＯ３を使用して１をメチル化すると、トリメチル化誘導体１０が得られ、これはＣ−４位にもメチル基が導入された。化合物５〜８は、１〜４をヒスチジンヒドラジン、ＡｃＯＨ、およびｐ−ＴｓＯＨとともに終夜加熱することによって合成した。１０％Ｐｄ−Ｃを使用して１を水素化して、１１〜１３の混合物を得た。同様に、化合物１４〜１６および１７〜１８は、それぞれ４および１０を水素化することによって得た。１を、クロロ酢酸メチル、ＮａＩ、およびＫ２ＣＯ３とともにアセトン中で加熱することによって、モノメトキシカルボニルメチルエーテル１８とビスメトキシカルボニルメチルエーテル１９との混合物が得られ、これらを分取ＴＬＣ（ＰＬＣ:preparative TLC）によって分離した。化合物２１〜２３は、当分野において公知の方法によって、ベンゼンまたはバニリンと、４−アセチル−５−オキソヘキサン酸エチルとから調製した。Pedersen et al,Liebigs Ann.Chem.,1557-1569(1985)。化合物２１〜２３は、ケト−エノール互変異性体の分離不可能な混合物を構成している。２４〜３８の合成は、本発明者らの以前の論文に記載されている。Ishida et al,Cancer Lett.,159.135-140(2000)。Ishida et al,細胞毒性物質としてのクルクミン類似体の合成および評価(Synthesis and Evaluation of Curcumin Analogues as Cytotoxic Agents)。未発表データ。化合物３９〜４４はアルドリッチ・インコーポレイテッド(Aldrich、Inc)（ウィスコンシン州ミルウォーキー(Milwaukee,WI)）より購入した。
【００４２】
［Ｃ．薬学的に許容される塩］
本明細書において、用語「活性剤(active agent)」には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果は得られない塩である。このような塩の例は、（ａ）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などから生成される酸付加塩；およびたとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などの有機酸から生成される塩、ならびに（ｂ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素陰イオンから生成される塩である。
【００４３】
あるいは、本発明のための組成物を調製するために使用される活性剤は、活性剤の薬学的に許容される遊離塩基の形態であってもよい。本発明の化合物の遊離塩基は塩よりも溶解性が低いので、遊離塩基の組成物は、目標領域に活性剤をより持続的に放出させるために使用される。目標領域において溶解せずに存在する活性剤は、生理学的応答を誘導するためには使用されないが、徐々に溶解する生物が利用可能な薬物の貯蔵所として機能する。
【００４４】
［Ｄ．医薬製剤］
本発明のクルクミン類似体は、薬学的活性剤として有用であり、バルクの形態(bulk form)で使用することができる。しかし、より好ましくは、これらの化合物は投与のための医薬製剤に調剤される。本発明の化合物を投与するために、多数のあらゆる好適な医薬製剤を賦形剤として使用することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、種々の症状の治療のための投与用に調剤することができる。本発明による医薬製剤の製造においては、本発明の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩、またはいずれかの酸誘導体（以降、「活性化合物」と記載する）は、典型的には、特に許容される担体と混合される。当然ながら、担体は、製剤中の他のあらゆる成分と適合しているという意味で許容される必要があり、患者に対して有害となってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってよく、化合物を使用して単位投与量の製剤、たとえば０．５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる錠剤として製剤されると好ましい。各活性化合物の１種類以上を、本発明の製剤中に組み込むことができ、これは、必要に応じて１種類以上の副成分も含む成分を混合することから実質的になる、あらゆる周知の調剤技術によって調製することができる。
【００４６】
本発明の製剤としては、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与（たとえば、舌下投与）、非経口投与（たとえば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、または静脈内投与）、および経皮投与に適した製剤が挙げられるが、所与の場合で最も好適な経路は、治療される症状の性質および重篤度、ならびに使用される個々の活性化合物の性質に依存する。
【００４７】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含有する分離した単位、たとえば、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油乳剤または油中水乳剤として提供することができる。このような製剤は、活性化合物および好適な担体（これは前述の１種類以上の副成分を含むことができる）を会合させるステップを含む調剤に好適なあらゆる方法によって調製することができる。
【００４８】
一般に、本発明の製剤は、活性化合物を液体担体もしくは微粉砕された固体担体、またはその両方と均質かつ密接に混合した後、必要であれば得られた混合物を成形することによって調製される。たとえば錠剤は、活性化合物と、場合によっては１種類以上の副成分を含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合された粉末または顆粒などの易流動性形態の化合物を、好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体バインダーでぬらした粉末化合物を好適な装置中で成形することによって製造することができる。
【００４９】
口腔内（舌下）投与に好適な製剤としては、通常はショ糖とアラビアゴムまたはトラガカントゴムとである風味が付けられた基剤中に本発明の活性化合物を含むロゼンジ；ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤中に本発明の化合物を含む香錠が挙げられる。
【００５０】
非経口投与に好適な本発明の製剤は、本発明の活性化合物の滅菌水性薬剤を含むと好都合であり、この薬剤は意図する受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの薬剤は、皮下、静脈内、筋肉内、または皮内への注入によって投与することができる。このような薬剤は、本発明の化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られる混合を滅菌し血液と等張性にすることによって調製すると好都合である。
【００５１】
直腸投与に好適な製剤は、単位投与量の坐剤として提供されることが好ましい。これらは、本発明の活性化合物をカカオバターなどの１種類以上の従来の固体担体と混合した後、得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【００５２】
皮膚への局所適用に好適な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤の形態を取ることが好ましい。使用可能な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール類、経皮吸収促進剤、およびそれらの２種類以上の組み合わせが挙げられる。
【００５３】
経皮投与に好適な製剤は、受容者の表皮と長時間密接に接触して残留するように適合された分離したパッチとして提供することができる。経皮投与に好適な製剤は、イオン導入法（たとえば、Pharmaceutical Research 3(6):318(1986)を参照されたい）によって送達することもでき、通常は、場合によっては緩衝化された本発明の活性化合物の水溶液の形態をとることができる。好適な製剤は、クエン酸緩衝液またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．０１〜０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００５４】
［Ｅ．使用方法］
本明細書に記載される式の化合物以外に、本発明は有用な治療方法も提供する。たとえば、本発明は、腫瘍細胞に対する細胞毒性、抗腫瘍促進活性、抗炎症活性を誘導する方法を提供する。より詳細には、本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法を提供する。アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性は、アンドロゲンの関連する腫瘍または癌細胞の増殖を抑制する有用な手段である。
【００５５】
抑制することができる癌細胞としては、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌の細胞が挙げられる。
【００５６】
本発明は、癌に罹患した被験体の癌を治療する方法も提供する。これらの被験体には、抗アンドロゲン離脱症候群に罹患した被験体も含まれる。この方法は、癌の治療に有効な量の本発明の式の化合物を被験体に投与するステップを含む。この方法は、限定するものではないが、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌などの種々のガン細胞の治療に有用である。
【００５７】
抗アンドロゲン活性を有する化合物は、脱毛症および多毛症などのアンドロゲンによって増強される毛髪の疾患の治療にも有用となる可能性を有する。抗アンドロゲン性化合物は、男性避妊の形態として治療的に有効となる場合もあり、アンドロゲンは精子形成の維持に必要であることが当業者によって一般に知られ理解されている。さらに、抗アンドロゲン活性を有する化合物は、限定するものではないが攻撃性、暴力行為、および性的攻撃などの行動障害の治療にも有用となる場合がある。抗アンドロゲン性化合物は、アンドロゲンなどのアクネの障害と関連するホルモン量の変化によるアクネの治療にも有用となりうる。
【００５８】
本発明の方法を使用して治療することができる被験体は、典型的にはヒト被験体であるが、本発明の方法は、他の被験体、特に、限定するものではないがウマ、牛、イヌ、ウサギ、ニワトリ、ヒツジなどの哺乳動物の被験体に対する獣医学的目的にも有用となりうる。前述したように、本発明は、本明細書に記載される式の化合物またはそれらの薬学上薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体中に含む医薬製剤であって、限定するものではないが経口投与、直腸投与、局所投与、口腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮内投与、静脈内投与、および経皮投与などのあらゆる好適な投与経路のための医薬製剤を提供する。
【００５９】
あらゆる特定の化合物の治療的有効投与量は、化合物ごと、患者ごとによってある程度変動し、患者の症状および送達経路に依存する。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療的に有効であり、経口および／またはエアロゾル投与にはより多くの投与量を使用することも可能である。より多くの量では毒性が懸念されるので、静脈内投与量は最大約１０ｍｇ／ｋｇなどのより少ない量に制限されることがあり、すべての重量は、塩が使用される場合には活性塩基を含めた重量を基準にして計算される。典型的には、静脈内投与または筋肉内投与では約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量が使用される。経口投与では約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を使用することができる。
【００６０】
以下の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００６１】
［Ａ．材料および方法］
化合物１〜３は、２および３を微量成分として含有する市販のクルクミン（アルドリッチ）のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）によって得た。化合物３９〜４４はアルドリッチ・インコーポレイテッド（ウィスコンシン州ミルウォーキー）より購入した。
【００６２】
ジメチルクルクミン（４）。Ｅｔ２ＯおよびＭｅＯＨ中のクルクミン（１）を、エーテル中の過剰のジアゾメタンで２４時間処理した。溶媒を減圧除去し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＰＬＣにより精製して、黄色針状物の４を得た(収率19.8%);mp129-130℃(MeOH)(Roughley et al、J.Chem.Soc.Perkin I,2379-2388(1973))(128-130℃);1H NMR(300MHz、CDCl3):δ3.93(12H,s,OCH3×4)、5.82(1H,s,1-H)、6.48(2H,d,16Hz)、6.88(2H,d,J=8Hz)、7.08(2H、bs)、7.15(2H、bd)、7.61(2H,J=16Hz);13CNMR(300MHz、CDCl3):δ55.9、56.0、101.3、109.8、111.1、122.0、122.6、128.1、140.4、149.2、151.0、183.2。
【００６３】
ピラゾール誘導体（８）の調製。１〜４をブタノールおよびエタノールに溶解した溶液に、ヒスチジンヒドラジド（１当量）、酢酸、およびｐ−ＴｓＯＨを加えた。この溶液を２４時間還流した後、溶媒を減圧除去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＰＬＣにより精製した。
【００６４】
化合物８。黄色粉末(収率17.5%)、mp166-168℃(MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.92(6H,s,OCH3×2)、3.94(6H,s,OCH3×2)、6.62(1H,s,1-H)、6.86(2H,d,J=8Hz)、6.93(2H,d,J=16Hz)、7.04(2H,dd,J=8,2Hz)、7.06(2H,bs)、7.05(2H,d,J=16Hz);13CNMR(300MHz,CDCl3):δ55.8、55.9、99.6、108.6、111.2,115.8、120.1,129.7、130.6、149.1、149.3;C23H24N2O4・1・1/4H2Oの場合の分析的計算:理論:C,66.57;H,6.44;N,6.75。実測C,66.44;H,6.19;N,6.27。
【００６５】
モノメチルクルクミン（９）。ＭｅＯＨ中のクルクミン（１）をＥｔ２Ｏ中のジアゾメタンで２４時間処理した。溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＰＬＣにより精製して、黄色非晶質固体を得た(収率20%);mp89-91℃、[α]D-3.6(c=1.14,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.93(9H,s,OCH3×3)、5.81(1H,s,1-H)、5.94(1H,bs,OH)、6.49(2H,bd,J=15Hz)、6.93(1H,d,J=8Hz)、6.97(1H,d,J=8Hz)、7.10(4H,m)、7.60(2H,bd,J=15Hz);EIMSm/z382(M*)、HRFABMS 382.1396(M+H+)(C22H22O6で計算:382.1416)。
【００６６】
１、４および１０の水素化（１１〜１８）。ＥｔＯＡｃ中の出発物質の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃを加え、パール(Parr)装置中、Ｈ２（４５ｐｓｉ）雰囲気下で終夜振盪した。その溶液を濾過し、減圧濃縮すると、残留物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＰＬＣで精製した。
【００６７】
テトラヒドロクルクミン（１１）。白色粉末、mp92-93℃(Roughley et al,J.Chem.Soc.Perkin I,2379-2388(1973)、95-96℃)、1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.53-2.58(3H,m)、2.78-2.88(5H,m)、3.87(6H,s,OCH3×2)、5.43(1H,s,1-H)、5.50(2H,s,ArOH)、6.65(2H,d,J=8Hz)、6.69(2H,s)、6.83(2H,d,J=8Hz);13CNMR(300MHz,CDCl3):δ31.3、40.4、55.8、99.8、111.0、114.3、120.8、132.6、144.0、146.4、および193.2。
【００６８】
ヘキサヒドロクルクミン（１２）。白色粉末、mp87-88℃(Roughley,P.J.et al,J.Chem.Soc.Perkin I、2379-2388(1973)、78-80℃)、1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.60-1.81(2H,m)、2.53~2.97(8H,m)、3.85(6H,s,OCH3×2)、4.06(1H,m,2-H)、6.70(4H,m)、6.80(2H,d,J=8Hz);13CNMR(300MHz,CDCl3):δ29.7、31.7、38.8、45.8,49.8、56.3、67.4、111.5、111.6、114.8、114.9、121.2、121.4、133.0、134.2、144.2、144.5、146.9、147.9、および211.9。
【００６９】
オクタヒドロクルクミン（１３）。無色油、1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.61(2H,m)、1.75(4H,m)、2.53-2.70(4H,m)、3.80(6H,s,OCH3×2)、3.91(2H、brs)、6.13(2H,s,ArOH)、6.65(2H,d,J=8Hz)、6.69(2H、bs)6.82(2H,bd,J=8Hz)、13CNMR(300MHz,アセトン-d6);δ31.1、39.8、42.6、35.6、72.0、111.0、114.3、120.6、133.6、143.6、および146.4。
【００７０】
化合物１４。白色粉末(収率26.0%)、mp60-61℃、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.56(3H,m)、2.86(5H,m)、3.85(12H,s,OCH3×4)、5.44(1H,s,1-H)、6.71(4H,m)、6.78(2H,bd);C23H28O6・1/4H2Oの場合の分析的計算:理論:C,68.21;H,7.09。実測C,68.25;H,7.06。
【００７１】
化合物１５。白色粉末(収率20.0%)、mp94-95℃、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65-1.80(2H,m)、2.53-2.84(8H,m)、3.85(12H,s,OCH3×4)、4.05(1H,bs,2’-H)、6.68-7.23(4H,m)、6.79(2H,bd)。C23H30O6・1/4H2Oの場合の分析的計算:理論:C,67.88;H,7.55。実測C,67.73;H,7.49。
【００７２】
化合物１６。無色油(収率4.2%)、mp60-61℃、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.55-1.65(4H,m)、1.73-1.82(3H,m)、2.60-2.72(3H,m)、3.86(6H,s,OCH3×2)、3.87(8H,bs,OCH3×2,2,2’-H)、6.72-6.78(4H,m)、6.79(2H、bd)、7.27(2H,s,OH×2)、EIMSm/z:404(M+)、HRFAB-MSm/z404.219070(M+H)+(C23H32O6で計算:404.2198891)。
【００７３】
化合物１７。無色油(収率5.9%)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.10(3H,d)、1.80(1H,m)、2.43-2.82(8H,m)、3.86(6H,s,OCH3×2)、3.87(6H,s,OCH3×2)、3.94(1H,bs,2’-H)*.70-6.78(6H,m)、EIMSm/z416(M+)。
【００７４】
化合物１８。無色油(収率6.95%)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(3H,d,1-CH3)、1.52(1H,m)、1.84(2H,m)、2.67(6H,m)、3.83(14H,bs,OCH3×4,2,2’-H)、6.78(6H,m);EIMSm/z:418(M+)、HRFAB-MSm/z418.236618(M+H)+(C24H34O6で計算:418.2355392)。
【００７５】
１９および２０の調製。アセトン（２０ｍＬ）中のクルクミン（１，１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、クロロ酢酸メチル（２ｍＬ）と、ＮａＩ（２０ｍｇ）との混合物に無水炭酸カリウム（１７６ｍｇ）を加え、撹拌しながら２４時間還流した。濾過し、溶媒を除去した後、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、対応するメチルアセテート１９および２０を得た。
【００７６】
化合物１９：黄色粉末(収率20.0%)、mp60-61℃、mp66-67℃、[α]D-2.4(c=2.08,CHCl3);1H NMR(300MHz,アセトン-d6):δ3.73(3H,s,-COOCH3)、3.86(6H,s,OCH3×2)、4.79(2H,s,O-CH2-COO)、5.99(1H,s,1-H)、6.70および6.73(どちらも1H,d,J=15.3Hz)、6.88(1H,d,J=8Hz)、6.94(1H,d,J=8Hz)、7.17(2H,m)、7.33(2H,m)、7.59および7.61(どちらも1H,d,J=15.3Hz)、13CNMR(300MHz,CDCl3):δ51.8、55.9、55.9、65.9、101.4、111.2、111.6、114.3、115.9、121.8、122.6、123.0、123.5、127.6、128.7、129.8、140.3、141.3、148.4、149.8、150.0、150.4、169.4、183.4、184.6;C24H24O8・3/4H2Oの場合の分析的計算:理論:C,63.50;H,5.66。実測C,63.53;H,5.65。
【００７７】
化合物２０：黄色粉末(収率20.0%)、mp141-142℃(MeOH)、[α]D-0.29(c=5.86,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.80(6H,s)、3.93(6H,s)、4.73(4H,s,O-CH2-COO×2)、5.82(1H,s,1-H)、6.50(2H,d,J=16Hz)、6.79(2H,d,J=8Hz)、7.09(4H,bs)、7.58(2H,d,J=16Hz)、13CNMR(300MHz,CDCl3)d52.3、56.0、66.0、101.4、110.7、113.6、122.0、122.7、129.5、140.1、149.0、149.7、169.0、183.1;C27H28O10・1/2H2Oの場合の分析的計算:理論:C,62.18;H,5.60。実測C,62.31;H,5.57。
【００７８】
化合物２１：黄色非晶質固体(収率3.0%)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.58(2H,m)、2.95(2H,m)、7.12(2H,d,J=15Hz)、7.40(6H,m)、7.60(4H,m)、7.81(2H,d,J=15Hz)、12.65(1H,bs);C22H20O4の場合の分析的計算:理論:C,75.84、H,5.79。実測C,75.56、H,5.74。
【００７９】
化合物２２：黄色非晶質固体(収率25.0%)、C26H28O8の場合の分析的計算:理論:C,66.66、H,6.02。実測C,66.38、H,6.16。
【００８０】
化合物２３：黄色粉末(収率45.0%)、mp144-146℃(MeOH)(Pedersen et al,Liebigs Ann.Chem.1557-1569(1985)、71-73℃(CH2Cl2))C24H26O8・2・1/2H2Oの場合の分析的計算:理論:C,59.87;H,5.23。実測C,59.94;H,5.11。
【００８１】
１〜４、１０〜１３、２２、および２３の構造は、文献に報告されているそれらの物理的スペクトルデータと比較することによって確認した。Pedersen et al,Liebigs Ann.Chem.1557-1569(1985)、Roughley et al,J.Chem.Soc.Perkin I,2379-2388(1973)。
【００８２】
［Ｂ．ＤＨＴが媒介する転写活性の抑制］
細胞培養およびトランスフェクション。ヒト前立腺癌ＤＵ１４５およびＰＣ−３の細胞を、ペニシリン（２５単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（２５μｇ／ｍＬ）、および１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。ＡＲ転写促進アッセイの場合、ＰＣ−３細胞にＡＲ発現プラスミドおよびレポーター遺伝子をトランスフェクトした。内因性ＡＲコアクチベーター量が少ないため、ＤＵ−１４５細胞には、ＡＲおよびＡＲＡ７０の発現プラスミド、およびレポーター遺伝子をトランスフェクトした。これらの条件は、前述のMiyamoto et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,7379-7384(1998)に記載のもののわずかな修正を加えたものに従った。
【００８３】
トランスフェクションは、製造元の手順に従ってスーパーフェクト(SuperFect)キット（キアゲン(Qiagen)、カリフォルニア州チャッツワース(Chatsworth,CA)）を使用して実施した。簡潔に述べると、トランスフェクションの前に、１×１０５個の細胞を３５ｍｍの皿の上に２４時間置き、続いてＭＭＴＶ−ＬＴＲプロモーターおよびＡＲ−結合要素を含有するレポータープラスミドＭＭＴＶ−ルシフェラーゼを、ＡＲ発現プラスミド（野生型または突然変異体）またはｐＳＧ５ＡＲＡ７０と同時トランスフェクトした。トランスフェクション効率の内部標準としてＰＲＬ−ＴＫを使用した。すべての転写活性アッセイにおいて、ｐＳＧ５を使用してＤＮＡの全量を３．０ｇに調整した。２時間のトランスフェクションの後、培地を、活性炭で血清を除去したＤＭＥＭ−１０％の培地に交換し、１４〜１６時間後、細胞をＤＨＴ、抗アンドロゲン、または試験化合物で処理した。さらに１４〜１６時間後、細胞を収集し、ルシフェラーゼアッセイ（プロメガ(Promega)、デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・システム(Dual Luciferase Assay System)、ウィスコンシン州マディソン(Madison,WI)）でルシフェラーゼ活性を調べた。データは、内部陽性対照のルシフェラーゼと比較した相対的ルシフェラーゼ活性で表した。
【００８４】
［Ｃ．結果および考察］
この研究の目的は、新規クルクミン類似体の抗アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を調べることであった。新規クルクミン類似体の合成、ならびに抗アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび抗癌剤としての評価について本明細書で報告する。
【００８５】
４７種類のクルクミン誘導体（１〜４７）について、２種類の異なるヒト前立腺癌細胞のＰＣ−３およびＤＵ−１４５を使用してＡＲに対するアンタゴニスト活性を試験した（図３Ａ〜Ｃ）。親化合物のクルクミン（１）はすべての場合で不活性であった。しかし、ジメチル化クルクミン（４）は、野生型ＡＲをトランスフェクトしたＰＣ−３細胞で分析した場合に顕著なアンタゴニスト活性を示し（ＤＨＴに誘導されたＡＲ活性が７０％低下）、ＨＦ（ＤＨＴに誘導されたＡＲ活性が１６％低下、図３Ａ）よりも強力であった。化合物４は、突然変異型ＬＮＣａＰ  ＡＲおよびＡＲＡ７０をトランスフェクトしたＤＵ−１４５細胞で分析した場合に最高のアンタゴニスト活性も示し（ＤＨＴに誘導されたＡＲ活性が４５％低下した、図３Ｂ）、これより化合物４は、正常および突然変異の両方のＡＲに対して有効なアンタゴニストであることが分かる。
【００８６】
この一連の化合物におけるＡＲアンタゴニスト活性に対する構造的必要条件を調べるため、構造−活性の関係（ＳＡＲ:structure-activity relationship）の研究を、ＰＣ−３細胞アッセイ系で実施した。４と比較すると、モノメチル化クルクミン（９）は、１つのベンゼン環のｐ位において１つのＯ−メチル基を欠いており、４よりもはるかに活性が低かった（図３Ｂ）。したがって、４のビス（３，４−ジメトキシフェニル）基は、活性にとって重要である。４のＣ−４にメチル基を導入すると（１０）、活性が低下した（図３Ｂ）。４の水素化によって得られた化合物１４および１５は、ＤＨＴに誘導されたＡＲ活性が１８％低下しＨＦと同等の活性であったが、４と比較すると遙かに活性が低かった（図３Ａ）。４のβ−ジケトン部分を対応するピラゾール誘導体８に転化させると、活性が大きく低下した。さらに、４に見られるビスアリール基を含有するが共役二重結合は含まない１，３−ビス（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−プロパンジオン（３９）は４よりも活性が低く（図３Ａおよび３Ｂ）、これより共役二重結合も４の活性に寄与していることがわかる。これらの結果から、ビス（３，４−ジメトキシフェニル）基および共役β−ジケトン部分が、活性にとって非常に重要であると思われる。
【００８７】
図３Ｃのデータは、ある程度異なる細胞アッセイ系を示しており、これは野生型ＡＲおよびＡＲＡ７０をトランスフェクトしたＤＵ−１４５細胞で抗アンドロゲン活性を分析した。化合物４、２０、２２、２３、および３９は、このアッセイ系においてＨＦと同等またはより強い抗アンドロゲン活性を示した。化合物２０および２２はほぼ同じ効力であり（それぞれ５４％および５３．８％の低下）、４（４９．９％）よりもわずかに活性が高かった。クルクミン（１）自体は活性でないため、フェノール性ヒドロキシルへのメトキシカルボニルメチル基の導入（２０）、またはＣ−４におけるエトキシカルボニルエチル基の導入（２２）が、野生型ＡＲおよびＡＲＡ７０の存在するＤＵ−１４５細胞中での抗ＡＲ活性に大きく寄与した。
【００８８】
この研究では、フルオロジアリールヘプタノイド２４〜２９および環状ジアリールヘプタノイド３０〜３８の抗アンドロゲン活性も調べた。化合物２４〜２９は両方のベンゼン環上にフッ素またはトリフルオロメチル置換基を有するが、弱い活性を示すか、不活性かであった。環状ジアリールヘプタノイド３０〜３８の中で、化合物３０は最も活性が高く、ＨＦとほぼ同等の活性であった（図３Ａおよび３Ｃ）。残りの環状ジアリールヘプタノイドは弱いアンタゴニスト活性を示した。
【００８９】
結論として、多数のクルクミン類似体を調製し、ヒト前立腺癌細胞株を使用する３種類の異なるアッセイ条件でそれらの潜在的な抗アンドロゲン活性を評価した。化合物４はすべてのアッセイで有望な抗アンドロゲン活性を示した。化合物４、２０、２２、２３、および３９は新しい部類の抗アンドロゲン剤として同定された。ＳＡＲの研究から、ビス（３，４−ジメトキシフェニル）部分、共役β−ジケトン、およびＣ−４位におけるエトキシカルボニルエチル基がアンタゴニスト活性において重要な役割を果たすことが分かった。
【００９０】
以上が本発明の説明であり、これらは本発明を限定するために構成されたものではない。本発明は、請求項、およびそれらに含まれるべき請求項の同等物によって限定される。
【００９１】
【表１】
2010150266.tif 000010
【図１】
2010150266.tif 000020
【図２】
2010150266.tif 000021
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年2月23日(2010.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式IIで表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化１】
2010150266.tif 000025
｛式中、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、および−ＯＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９（式中、Ｒ１８は低級アルキレンであり、Ｒ１９はアルコキシである。）からなる群より選択され；
または、Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
または、Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものがアルキレンジオキシであり；
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、およびニトロからなる群より選択され；
Ｒ１７は、−Ｒ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（式中、Ｒ２０はアルキレンであり、Ｒ２１はＨまたはアルキルである。）であり；
Ｘ３はＮである、またはＸ３は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり；
Ｘ４はＮである、またはＸ４は、１つのＨ、アルコキシまたはニトロに結合したＣであり、
但し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４がメトキシであり、Ｘ３およびＸ４が１つのメトキシに結合したＣであるとき、Ｒ２０はアルキレンでない。｝
【請求項２】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立に、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびジメチルアミノからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１とＲ１３とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２とＲ１４とを合わせたものが、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、およびニトロからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下式で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2010150266.tif 000026
【請求項７】
下式で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2010150266.tif 000027
【請求項８】
下式IIIで表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【化４】
2010150266.tif 000028
（式中、
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれアルコキシであり；
Ｒ３１はＨまたは低級アルキルであり、
または、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８がＨであり、Ｒ２９がメトキシであり、Ｒ３０がニトロであり、Ｒ３１が臭化物である。）
【請求項９】
下式で表される請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化５】
2010150266.tif 000029
【請求項１０】
下式で表される請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化６】
2010150266.tif 000030
【請求項１１】
請求項１または８に記載の化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬製剤。
【請求項１２】
前記化合物が、下式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の医薬製剤。
【化７】
2010150266.tif 000031
【請求項１３】
前記化合物が、下式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の医薬製剤。
【化８】
2010150266.tif 000032
【請求項１４】
前記化合物が、下式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項１１に記載の医薬製剤。
【化９】
2010150266.tif 000033
【請求項１５】
前記化合物が、下式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項１１に記載の医薬製剤。
【化１０】
2010150266.tif 000034
【請求項１６】
前記担体が水性担体である請求項１１〜１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１または８に記載の化合物、もしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む癌の治療薬。
【請求項１８】
治療有効量の下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む癌の治療薬。
【化１１】
2010150266.tif 000035
【請求項１９】
治療有効量の下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む癌の治療薬。
【化１２】
2010150266.tif 000036
【請求項２０】
治療有効量の下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む癌の治療薬。
【化１３】
2010150266.tif 000037
【請求項２１】
治療有効量の下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む癌の治療薬。
【化１４】
2010150266.tif 000038
【請求項２２】
前記癌が、皮膚癌、小細胞肺癌、睾丸癌、リンパ腫、白血病、食道癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、中枢神経系癌、肝癌、および前立腺癌から成る群より選択される請求項１７〜２１のいずれかに記載の治療薬。
【請求項２３】
前記癌が前立腺癌である請求項２２に記載の治療薬。
【請求項２４】
前記癌が大腸癌である請求項２２に記載の治療薬。
【請求項２５】
抗アンドロゲン離脱症候群に罹患している被験体のための請求項１７〜２１のいずれかに記載の治療薬。
【請求項２６】
アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性を誘導する方法であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１もしくは８に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と細胞を接触させるステップを含む方法。
【請求項２７】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項２６に記載の方法。
【化１５】
2010150266.tif 000039
【請求項２８】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項２６に記載の方法。
【化１６】
2010150266.tif 000040
【請求項２９】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項２６に記載の方法。
【化１７】
2010150266.tif 000041
【請求項３０】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項２６に記載の方法。
【化１８】
2010150266.tif 000042
【請求項３１】
前記細胞が癌細胞である請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記接触ステップがインビトロで実施される請求項２６〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
細胞のアンドロゲン受容体アンタゴニスト活性の誘導剤であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１もしくは８に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む誘導剤。
【請求項３４】
下記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項３３に記載の誘導剤。
【化１９】
2010150266.tif 000043
【請求項３５】
下記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項３３に記載の誘導剤。
【化２０】
2010150266.tif 000044
【請求項３６】
下記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項３３に記載の誘導剤。
【化２１】
2010150266.tif 000045
【請求項３７】
下記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項３３に記載の誘導剤。
【化２２】
2010150266.tif 000046
【請求項３８】
前記細胞が癌細胞である請求項３３〜３７のいずれかに記載の誘導剤。
【請求項３９】
インビボで使用されるための請求項３３〜３７のいずれかに記載の誘導剤。
【請求項４０】
インビトロで使用されるための請求項３３〜３７のいずれかに記載の誘導剤。
【請求項４１】
アンドロゲン関連疾患に罹患している被験体のアンドロゲン受容体アンタゴニスト活性の誘導薬であって、アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の請求項１もしくは８に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む誘導薬。
【請求項４２】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項４１に記載の誘導薬。
【化２３】
2010150266.tif 000047
【請求項４３】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項４１に記載の誘導薬。
【化２４】
2010150266.tif 000048
【請求項４４】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項４１に記載の誘導薬。
【化２５】
2010150266.tif 000049
【請求項４５】
前記化合物が下記構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求項４１に記載の誘導薬。
【化２６】
2010150266.tif 000050
【請求項４６】
前記被験体が脱毛症に罹患している請求項４１〜４５のいずれかに記載の誘導薬。
【請求項４７】
前記被験体が多毛症に罹患している請求項４１〜４５のいずれかに記載の誘導薬。
【請求項４８】
前記被験体が行動障害に罹患している請求項４１〜４５のいずれかに記載の誘導薬。
【請求項４９】
前記被験体がアクネに罹患している請求項４１〜４５のいずれかに記載の誘導薬。
【請求項５０】
前記被験体が男性被験体であり、前記アンドロゲン受容体アンタゴニストに有効な量の化合物が精子形成を抑制する請求項４１〜４５のいずれかに記載の誘導薬。
【外国語明細書】
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