(57)【要約】【課題】  有利な薬理特性を示す化合物を提供すること。【解決手段】  本発明は、新規ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、それらの製造、緑内障および近視の処置において使用するための医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩の形態の式ＩＩ
【化１】
2010095550.tif 000005
で示される化合物。
【請求項２】
遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を必須成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、最も類似している先行技術、たとえばＥＰ ９１２'５５３と比べて有利な薬理特性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＥＰ ９１２'５５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉａ
【化１】
2010095550.tif 000002
〔式中、ＡおよびＱはそれぞれＨであるか、または一体となってもう一本の結合を形成し、そして３位の不斉中心はラセミ、または光学活性の形態であり得、
そしてＲは式Ｉｂまたは式Ｉｃ
【化２】
2010095550.tif 000003
で示され、
そしてＲ１はアルキルである。〕
で示される化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
好適な態様において、ＡおよびＱはそれぞれＨである。さらに好適な態様において、ＡおよびＱは一体となってもう一本の結合を形成する。
【０００６】
式Ｉの３位の置換基ＣＨ２−Ｒは、好ましくは、３Ｒの立体配置である（ただし、ＡおよびＱはそれぞれＨであるものとする。）。
【０００７】
Ｒ１は、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選択される。したがって、本明細書において使用されるように、アルキルは、とりわけ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、たとえばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはとりわけメチルもしくはエチルである。
さらに好適な態様において、Ｒ１はＣ１−アルキル、たとえばメチルである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
さらに特に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉおよび式ＩＩ
【化３】
2010095550.tif 000004
〔式中、式ＩにおけるＣＨ２−Ｓ−イミダゾール置換基は、３Ｒの立体配置を表す。〕
で示される化合物からなる群から選択される化合物に関する。
【０００９】
本発明のさらに好適な態様は、上で定義された式Ｉの化合物である。また、上で定義された式ＩＩの化合物も極めて好適である。
【００１０】
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造され、そしてその逆もあり得る。本発明にしたがって使用するのに適した酸付加塩には、たとえば塩酸塩が含まれる。
【００１１】
式Ｉａ、ＩおよびＩＩの化合物ならびにそれらの生理学的に許容される酸付加塩は、以後、本明細書において「本発明の化合物」と呼ばれ、動物試験により価値の高い薬理特性を示し、そしてそれゆえ医薬として有用である。
【００１２】
本発明の化合物は、最も類似している先行技術、たとえばＥＰ ９１２'５５３と比べて有利な薬理特性を示す。
【００１３】
特に、本発明の化合物は、１０〜１００μＭの濃度で、ウサギにおいて眼圧（ＩＯＰ）の低下をもたらす。約２.５ｋｇの雄性ウサギを、頭を自由にしたまま、ケージに固定する。試験されるべき化合物の入った溶液を右目に適用し、そしてプラセボ溶液を左目に適用する（それぞれ２滴、すなわち４０μｌ）。両目を最初にノベシン（Novesine）（０.４％）およびフルオレセイン（Fluorescein）（０.０５％）を含有する溶液で麻酔し、そして眼圧が、ゴールドバーグ（Goldberg）による圧平眼圧計を使用することにより、投与後にさまざまな間隔（１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分）で測定される。
【００１４】
驚くべきことに、本発明の化合物は、強力なＩＯＰ低下作用、優れた耐容性、および長い作用時間を示し、そしてそれゆえ、緑内障および近視の処置に特に有用である。好適な態様において、それは緑内障の処置を意味する。
【００１５】
上記の適応症のために、適当な用量は、もちろん、たとえば使用される化合物、宿主、投与様式および処置される状態の重度に依存して変動する。しかしながら、一般に、満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示される。比較的大型の哺乳動物、たとえばヒトにおいて、指示される１日用量は約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇの化合物の範囲であり、これは１日に４回まで分割された用量でまたは徐放形態で便宜的に投与される。
【００１６】
本発明の化合物は、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態で投与され得る。かかる塩は、慣用的方法で製造され、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示し得る。
【００１７】
したがって、本発明は、たとえば緑内障および近視の処置において、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、少なくとも１つの医薬上許容される希釈剤または担体とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製剤化され得る。単位用量形態は、たとえば、約０.２５〜約５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００１９】
本発明の化合物は、任意の慣用的経路、たとえば非経腸的、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは経腸的、好ましくは経口的、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で投与され得る。
【００２０】
さらに好ましくは、それらは約０.００２〜０.０２％の眼科溶液で目に局所的に適用される。
【００２１】
眼科用ビヒクルとは、化合物を、化合物が目の角膜および内部領域に浸透するのに十分な時間、眼表面との接触状態に維持するものである。
【００２２】
医薬上許容される眼科用ビヒクルは、たとえば軟膏、植物油、または封入材料（encapsulating material）であり得る。
【００２３】
上記にしたがって、本発明は、また、緑内障および近視の処置において医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、緑内障および近視の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、緑内障および近視の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【実施例】
【００２６】
実施例１：式Ｉの化合物
工程（１−ａ）
［３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ］−１−メチル−３β−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−１,２,３,４、４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
１００ｍｌのトルエン中の５.７８ｇ（２０ｍＭ）の［３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ］−１−メチル−３β−メトキシカルボニル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリンの溶液に、１２ｍｌのＳＤＢＡ（ジヒドロ−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム）の溶液（トルエン中７０％、４２ｍＭ）をアルゴン下で室温にて１時間以内に滴下する。次いで、１０ｍｌのＮａＯＨ（３０％）を、氷冷した反応混合物に滴下する。沈澱した結晶を濾過し、水およびトルエンで洗浄し、そして乾燥する。得られる標題の化合物は、１４８℃の融点を有する；［α］２０Ｄ＝−１２０°（ｃ＝０.４２５、エタノール）。
【００２７】
工程（１−ｂ）
［３Ｒ,４ａＲ,１０ａＲ］−１−メチル−３β−メシルオキシメチル−６−メトキシ−１,２,３,４,４ａα,５,１０,１０ａβ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
１２ｍｌ（１５３ｍＭ）のメタンスルホン酸クロライドを、室温にて、１５０ｍｌのピリジン中の２０ｇ（７６.５ｍＭ）の工程（１−ａ）で得られた化合物の溶液に滴下する。温度を、氷冷により４５℃以下に維持する。室温にて２時間撹拌後、溶液を飽和ＫＨＣＯ３溶液で０℃にてｐＨ７〜８に調節し、そして酢酸エチルで希釈する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、および蒸発による濃縮後、標題の化合物をベージュ色の結晶として得、そしてこれを次の工程で直接使用する。
【００２８】
工程（１−ｃ）
３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、工程（１−ｂ）において得られた２ｇ（５.９ｍｍｏｌ）のメシラートおよび１ｇ（８.８ｍＭ）の１−メチル−２−メルカプト−イミダゾールの溶液を、２ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨと混合し、そして６０℃にて３時間撹拌する。得られる懸濁液を真空下での蒸発により濃縮し、次いで、酢酸エチル／イソプロパノール（９：１）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、および真空下での溶媒の除去後、式Ｉの化合物のメチルエーテルを得、これを次の工程に直接使用する。
【００２９】
工程（１−ｄ）  ＝＞  式Ｉの化合物：
１０ｍｌの塩化メチレン中の工程（１−ｃ）で得られた１.７６ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物の溶液に、２５ｍｌの三臭化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ）を、−５０℃にてゆっくりと滴下する。懸濁液を室温で３時間撹拌し、水性アンモニアで中和し、そして酢酸エチル／イソプロパノール（９：１）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去する。過剰量のメタノール中塩酸を、ｐＨ＝１に達するまで添加する。次いで、結晶化が起こるまで溶媒を徐々に除去する。塩酸塩を、メタノール／エタノール（１：１）から再結晶する。融点２７２〜２７４℃。αＤ２０＝−３８°（ｃ＝０.３７５、エタノール／水）。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３ＯＳ （２ ＨＣｌ）、ＭＷ＝４１６.４。
【００３０】
実施例２：式ＩＩの化合物
工程（２−ａ）
４０ｍｌのトルエン中の４ｇ（１５.４ｍＭ）の１,２,４ａＳ−トランス−５,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１−メチル−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｇ］キノリン（ケミカル・アブストラクツ（Chem. Abstr.）登録番号２０１８６９−３２−１参照）に、１.３ｍｌ（１７.９ｍＭ）の塩化チオニルを０℃の温度にてゆっくりと添加する。懸濁液を室温にて１２時間撹拌する。得られるクロライドは自然発生的に結晶化する。濾過およびトルエンでの洗浄後、生成物を次の工程で直接使用する。
【００３１】
工程（２−ｂ）
１００ｍｌのジクロロメタン中の工程（２−ａ）において得られた４ｇ（１７.６ｍＭ）のクロライドの溶液に、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素（５０.５ｍｌ）を−７０℃にてゆっくりと添加する。懸濁液を室温にて３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３にて中和し、そして酢酸エチル／イソプロパノール（９：１）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過および蒸発による濃縮後に、対応する６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体を次の工程において直接使用する。
【００３２】
工程（２−ｃ）＝＞  （式ＩＩの化合物）
３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の工程（２−ｂ）の９３０ｍｇ（３.５ｍＭ）の６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｇ］キノリン誘導体および７０５ｍｇ（４.２ｍＭ）のチアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−チオールを、１０Ｎ ＮａＯＨと混合し、そして室温にて１時間撹拌する。得られる懸濁液を真空下での蒸発により濃縮し、次いで、酢酸エチル／イソプロパノール（９：１）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過、および真空下での溶媒の除去後、得られる残渣を、４０：５５：５の比率のジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールを用いるシリカでのクロマトグラフにかける。次いで、精製された化合物を、エタノール中ＨＣｌの添加およびその後の蒸発により塩酸塩に変換する。メタノール／エタノールから再結晶すると、塩酸塩として融点２４０℃（分解）、αＤ２０＝−１０１°（ｃ＝０.４０５、エタノール／水）、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３ＯＳ２ （ＨＣｌ）、ＭＷ＝４３２.０１を有する式ＩＩの化合物を得る。