(57)【要約】【課題】被験体またはヒト患者の血行動態の状態を非侵襲的に測定する。【解決手段】心臓周期、電気機械的間隔、平均動脈圧および駆出間隔を非侵襲的に測定し、測定した電気機械的間隔、平均動脈圧および駆出間隔を、麻酔医が用いる普通の心臓パラメータである前負荷、後負荷および収縮性などの心臓パラメータに変換するステップおよびユニットを含む。変換された患者の血行動態状態は、３つの座標がそれぞれ前負荷、後負荷および収縮性を表す３次元ベクトルとしてスクリーン上に表示される。したがって、医師はそのスクリーンを見れば、重要かつ必要な情報を迅速に得ることができる。【選択図】図３Ａ
2010051818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非侵襲的心臓パラメータをモニタする系であって、
被験体から駆出間隔（ＥＩ）と電気機械的間隔（Ｅ−Ｍ）からなる非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定するための非侵襲的心臓パラメータ測定ユニット；及び、
前記非侵襲的心臓パラメータに基づいて拍出量（SV）の値を決定するために、前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットに接続されたプロセスユニット、
を含む系。ここで、（Ｅ−Ｍ）のＥは電気的イベント、Ｍは機械的イベントを意味する。
【請求項２】
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットが、ヒトから前記所定の非侵襲的心臓パラメータを測定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項３】
前記拍出量（SV）の値を表示するために、前記プロセスユニットに接続されたディスプレイユニットをさらに含む、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項４】
前記プロセスユニットが、ＳＶ∝ＥＩ＊［ｅｘｐ（Ｉ／Ｅ−Ｍ）］という関係に基づいて前記拍出量（SV）の値を決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項５】
前記プロセスユニットが、  ＳＶ＝ＥＩ＊［ｋ４＊ｅｘｐ（１／Ｅ−Ｍ）＋ｃ４］  という関係に基づいて、前記拍出量（SV）の値を決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。ただし、k４とｃ４は経験的比例定数である。
【請求項６】
前記プロセスユニットが、動脈圧の時間に対する二次導関数Ｍ”(ｔ）が最大値に到達した時点を決定することにより、前記Ｅ−Ｍの前記機械的イベントＭを得る、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項７】
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットが、ＥＫＧ機器をさらに含み、当該ＥＫＧ機器が、前記Ｅ−Ｍ中のＥ決定時に、Ｑとして表されるＱ波、Ｒとして表されるＲ波、Ｓとして表されるＳ波、および人工心室ペースメーカースパイクからなる群から選択される電気的イベントを測定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項８】
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットが、ＥＫＧ機器をさらに含み、当該ＥＫＧ機器が、前記Ｅ−Ｍ決定時に、心室脱分極Ｖ(ｔ）に対応するＥＫＧ電圧曲線を時間に対して２回微分し、電気的イベントを、Ｖ”(ｔ）が正の最大値に到達する時点として定義することにより、前記電気的イベントを測定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項９】
前記Ｅ−Ｍ中のＭが、動脈圧と血流速度立ち上がり時間からなる群から選択される、請求項1に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１０】
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットが、ＥＫＧ機器とドプラー超音波機器をさらに含み、前記Ｅ−Ｍを、前記ＥＫＧ機器のＥＫＧ電圧曲線に基づいて決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１１】
前記Ｅ−Ｍ間隔を、ＥＫＧとして表される電圧曲線と、大動脈上に置かれた光ファイバ装置からの情報に基づいて決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１２】
前記プロセスユニットが前記ＳＶ値に基づき、前記被験体の麻酔薬関連処置の管理を行う、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１３】
前記プロセスユニットが前記ＳＶ値に基づき、前記被験体の心臓の異常状態を決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１４】
前記プロセスユニットが、
EI*[ｋ４exp(1/E-M)＋ｃ４]に基づき、前記駆出間隔ＥＩの間の左心室からの平均血液流出速度を決定する、請求項１に記載の心臓パラメータをモニタする系。
ここで、k４とｃ４は経験的比例定数である。
【請求項１５】
非侵襲的心臓パラメータをモニタする系であって、
被験体から駆出間隔（ＥＩ）と拡張期充満間隔（ＤＩ）からなる非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定するための非侵襲的心臓パラメータ測定ユニット；及び、
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットに接続されたプロセスユニット、
を備え、
前記プロセスユニットが、
(T- EI) に基づいて、又は
前記ＤＩと{(Ａ１-Ａ２)/[1+exp{ＬＶＥＤＰ-Ｘ０}/dx]}}+ Ａ２がほぼ等しいこと
に基づいて、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の値を決定するものである系。
ここで、Ｔは前記被験体の特定の一体に関する心臓周期の時間長であり、Ａ１およびＡ２は漸近線であり、Ａ２ > Ａ１であり, Ｘ＝Ｘ０における数量(Ｔ−ＥＩ) は、前記Ａ１ と前記Ａ２の平均値である。
【請求項１６】
前記非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットが、ヒトから前記所定の非侵襲的心臓パラメータを測定する、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１７】
前記左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の値を表示するための、前記プロセスユニットに接続されたディスプレイユニットをさらに含む、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１８】
(T- EI) または前記ＤＩが前記Ａ１ と前記Ａ２の値に近似しないときに、前記プロセスユニットが、前記左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）の値を決定する、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項１９】
前記プロセスユニットが、前記(T- EI) または前記ＤＩをほぼ１次直線的に又は前記ＬＶＥＤＰに対して少なくとも単調に増加するように、前記(T- EI) または前記ＤＩにMAP*(Q-A’’max)を掛け算する、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
ここで、MAP は平均動脈圧であり、 (Q-A’’max) は、ＥＫＧ電圧曲線のQ 波と時間に対する動脈圧の二次導関数が最大値に到達した時点の時間間隔である。
【請求項２０】
前記プロセスユニットが、前記ＬＶＥＤＰ値に基づき、前記被験体の麻酔薬関連処置の管理を行う、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【請求項２１】
前記プロセスユニットが前記ＬＶＥＤＰ値に基づき、前記被験体の心臓の異常状態を決定、請求項１５に記載の心臓パラメータをモニタする系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本発明は、心臓パラメータをモニタするための非侵襲的方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．従来技術の説明
現在、麻酔薬（感覚の喪失を引き起こす薬剤）が外科手術によく使用される。全身麻酔薬は一般に、中枢神経系の漸進的な機能低下を引き起こし、患者に意識を喪失させる。これに対して、局部麻酔薬は、それが適用される部位において感覚に影響を及ぼす。
【０００３】
一般に、患者は手術前に、専門医（麻酔医）により、亜酸化窒素、ハロタン、イソフルラン、セボフルラン、デスフルランなどの１種類または複数種類の揮発性液体またはガスを投与されて麻酔状態となる。あるいは、ペントサル、プロポフォールおよびエトミデートなどの非揮発性鎮静催眠薬を、注射や静脈内注入により投与する場合もある。モルヒネ、フェンタニルまたはサフェンタニルなどのオピオイド鎮痛薬を注射または静脈内注入により同様に投与しても、痛覚閾値を上昇させることにより苦痛を緩和することができる。
【０００４】
正確に投与する全身麻酔薬の目的として、以下の数点が挙げられる。第１に、患者を十分に麻痺させて動かないようにすることである。患者の動きを十分に阻止できていないと、患者が手術中に「痙攣」（不随意筋反射）を起こす危険性があり、そうなると手術を施している領域である手術野を移動させる、または乱すことになりかねない。こうした動きの阻止は、中枢神経系を麻痺させて感覚皮膚を抑制した後に起こる。この麻痺の影響は続いて、脳幹神経節、小脳次いで脊髄へと広がる。呼吸中枢、心臓中枢および血管運動中枢を司る髄は、麻酔薬の投与量に応じて抑制される。呼吸が麻酔薬により完全に抑制される場合には、麻酔医が患者に代わって、ゴム製バッグまたは自動人工呼吸器を用いて呼吸を行わなければならない。
【０００５】
第２に、患者を十分に意識消失状態にして、痛みを感じず、手術していることを意識できない状態にしなければならない。これまでに、手術中に痛みを感じたり、外科処置を感じてしまったりしたために、患者が訴訟を起こしたことがある。意識消失状態に入ってしまえば、強力な脱分極性および非脱分極性筋弛緩剤を投与して、手術野を外科医に対して安定した静止状態に保つことができる。
【０００６】
第３に、麻酔を、大脳虚血および低酸素症を起こすほど脳への血流が低下しかねない程度まで血圧を下げる量で投与してはならない。通常、平均動脈圧（ＭＡＰ）が５０ｍｍＨｇを下回るとこうした危険が起こり、例えば、血圧があまりに低い状態が１０分以上続くと、患者の意識が戻らない場合がある。こうした臨界圧は、患者の身体状態により変化する。例えば、高血圧の患者の場合、それ以下に低下すると障害が起こり得る臨界圧は高くなる。
【０００７】
熟練した麻酔医であれば、患者の呼吸、心拍数および血圧などの生命信号をモニタして、麻酔薬の増減が必要かどうかを決定することができる。多くの場合、麻酔医は、患者の目を調べ、麻酔の効果のレベルまたは深さを示す指標として瞳孔の拡大程度を決定する。麻酔の深さは、「麻酔レベル」とも呼ばれる。しかし、このように麻酔医の技術および認識に完全に依存していると、数多くの問題が生じ得る。たとえば、現在では、目の角膜に剥離や潰瘍形成が起こらないよう、目にテーピングが施されることも多い。また、手術によっては１０〜１５時間に及ぶため、麻酔看護士や麻酔医も疲労し、注意散漫になりかね
ない。したがって、患者の心血管系状態をモニタするための単純な方法を提供することが重要である。
【０００８】
心血管系の状態または機能は、血行動態パラメータを使って説明することができる。こうしたパラメータの１つが心送血量（ＣＯ）である。これまで、ＣＯを測定するための非侵襲的方法開発に多大な努力がなされてきた。（Klein, G., M.D., Emmerich, M., M.D.,
Clinical Evaluation of Non-invasive Monitoring Aortic Blood Flow, (ABF) by a Transesophageal Echo-Doppler-Device. Anesthesiology 1998; V89 No. 3A: A953; Wallace, A.W., M.D, Ph.D., et al., Endotracheal Cardiac Output Monitor, Anesthesiology
2000; 92:178-89参照）。しかし、心送血量は、数多くの起こりえる血行動態の状態を総括したパラメータまたは共通の最終結果にすぎない。臨床診療における輸液投与および血管作用性薬剤の注入治療は、ＣＯ自体の変更を目的にするものではなく、心拍数（ＨＲ）や拍出量（ＳＶ）などのＣＯの成分パラメータを対象としている。このＨＲ、ＳＶおよびＣＯの関係は、次式で与えられる。
【０００９】
ＣＯ＝ＨＲ［ＳＶ］    式１
ＳＶは、３つの構成パラメータの関数である。前負荷（Ｐ）は、拡張期末期における心血管筋肉の「張り」を示し、後負荷（Ａ）は、左心室からの血液流出に対する「抵抗」を示す。収縮性（Ｃ）は、心血管筋肉の「緊張」の上昇率を示す。ＳＶは、ＰおよびＣが上昇すれば上昇し、Ａが上昇すると減少する（Braunwald, E., M.D., ed., Heart Disease,
A Textbook of Cardiovascular Medicine, Fourth Edition, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1992, p. 420参照）。言い換えれば、次式が成立する。
【００１０】
ＳＶ＝ｆ（Ｐ，Ａ，Ｃ）    式２
（式中、ｆ（  ）は所定の関数である。）
式２から、１つの見方として、ＳＶが３次元空間内のベクトル関数になっていることがわかる。このベクトルは単純に（Ｐ，Ａ，Ｃ）である。これらのベクトル空間の軸は互いに直行して、Ｐ、ＡおよびＣを含んでいる。式１により、ＣＯはＨＲを因数としてＳＶに直線的に比例している。このことから、ＨＲがスカラーであり、３次元血行動態ベクトル空間Ｈ内でベクトルに作用していることがわかる。式２を式１に代入すると、次式が得られる。
【００１１】
ＣＯ＝ＨＲ［ｆ（Ｐ，Ａ，Ｃ）］    式３
所与系のあらゆる可能な血行動態が、この（Ｐ，Ａ，Ｃ）空間内の固有な点で表され、ＨＲ倍される。生命と合致する複数の点の部分集合がＨ内にある。被験体は、Ｐと呼ぶことのできる生理学的血行動態ベクトルの部分空間であり、Ｐ全体がＨ内に含まれている。この血行動態ベクトル空間内の血行動態ベクトルの位置をたどれば、つまりその軌線を追跡すれば、手術中における薬理療法および輸液療法の効果をかなり完璧に知ることができ、そのベクトルの位置および、互いに直交している３本の軸それぞれに対するそのベクトルの相対射影の変化に対して、輸液および利尿薬、昇圧薬、後負荷軽減剤、麻酔薬、変力作用（inotropes）および陰性変力作用（negative inotropes）を滴定することができる
。
【００１２】
従来、前負荷、後負荷および収縮性は、侵襲的方法により評価されてきた。前負荷は、肺動脈循環内に挿入される、バルーンを先端に備えたスワンガンツ肺動脈カテーテルで測定した肺毛細管楔入圧（ＰＣＷＰ）により概算されている。前負荷はまた、２−Ｄ超音波心臓検査で拡張末期における左心室画像の面積によっても概算されている。後負荷は、スワンガンツカテーテルを用いて、熱希釈による心送血量と、全身血管抵抗を算出するための平均動脈圧（ＭＡＰ）および中心静脈圧（ＣＶＰ）とを測定して、概算されている。これは、電気抵抗に関するオームの法則と同様の原理で行われる。臨床診療において、収縮
性は心駆出分画として概算される。これには核医学または２Ｄ超音波心臓検査の方法が必要である。別法として、収縮性は、収縮期における左心室の圧力（Ｐ）の最大上昇率として概算される。これは、収縮期の駆出期における時間に対する第１の圧力導関数の最大値である。つまり、この近似値がｄＰ／ｄｔｍａｘである。（Braunwald, E., M.D., ed, Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, Fourth Edition, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1992, p. 431参照）ｄＰ／ｄｔｍａｘを測定するには、左心室にカテーテルを挿入する必要がある。この危険な不整脈惹起性（arrythmogenic）処置
は通常、心臓カテーテルの挿入研究室に任される。
【００１３】
スワンガンツカテーテルは侵襲的である。侵襲的を採ると、臨床上の害を与えるきっかけとなる。経験豊かな臨床医であればその大半は、カテーテル挿入が荒療法であることを承知しており、肺動脈破裂、血気胸、肺梗塞、細菌性心内膜炎、大静脈血栓症および心室内結節は、カテーテルの使用により発生することで周知の合併症の数例にすぎない。著者によっては、危険が利益を上回るとして、カテーテルの使用の一時停止を勧めている（Connors, A.F. Jr., M.D., et. al., The Effectiveness of Right Heart Catherization in the Initial Care of the Critically Ill Patients, J. Amer. Med. Assn., 1996; 276: 889-897; Dalen, J.E., Bone R.C.: Is It Time to Pull the Pulmonary Catheter? J. Amer. Med. Assn., 1996; 276: 916-8参照）。２−Ｄ経食道超音波心臓検査装置は非常に高価である上、専門的画像解釈技術が必要であるが、侵襲性は最小限である。同様に、核医学による方法も高価であり、専門的放射性医薬品を生成するためのサイクロトロンと専門的画像解釈技術とが必要である。また、核駆出率は、連続的かつリアルタイムで測定することはできないものである。心臓機能の基線の評価に利用できるが、輸液療法や薬剤注入を刻一刻と滴定するためには利用できない。
【００１４】
より新たな技術として、Arrow Internationalから非観血的血行動態モニタ装置などが
開発されている（Klein, G., M.D., Emmerich, M. M.D., Clinical Evaluation of Non-invasive Monitoring Aortic Blood Flow, (ABF) by a Transesophageal Echo-Doppler-Device. Anesthesiology 1998; V89 No.3a: A953参照）。侵襲性を最小限に抑えたこの装置は、食道内に配置する経食道ドップラーと、一次元Ａモード超音波心臓検査計とを用いる。ドップラーが下行大動脈内の血流速度を測定し、Ａモード超音波は、リアルタイムで下行大動脈径を測定するために使用される。血流速度と大動脈径を掛けたものを駆出間隔に対して積分すると拍出量が得られる。拍出量に心拍数を掛ければ心送血量となる。心送血量を平均動脈圧で割ると体血管抵抗となる。血液のピーク加速度を測定すれば収縮性が得られる。この装置では、下行大動脈内の血流が測定されることから、頭や両腕への血流は無視される。したがって、心送血量全体の約３０％が無視されるため、前負荷の測定は不可能である。また、この装置は胸部食道内に配置されるため、覚醒状態にある人には使用できない。
【００１５】
すでに広範に使用されており比較的価格の低い非侵襲的手段または設備を用いて前負荷、後負荷および収縮性を概算できれば、侵襲的モニタや２Ｄ超音波心臓検査装置を現在使用していない患者のより多くが、高いコストとリスクとを負わずに血行動態モニタ方式の利益を享受することができる。こうした患者の例として、数多くの小児患者、腎臓患者、妊娠中の患者、および、心臓手術を施せない状態の心臓患者が挙げられる。上述した拍動単位の非侵襲的血行動態モニタ方式であれば、従来技術の現状を大幅に改善して、治療費および手術の罹患率をかなり低下させることができる。
【００１６】
多様な心血管状態にある患者の状態をその状態および疾患の制約内にて最適化するために、広範囲の心血管補助薬剤投与および注入を調節する基準となる、低コストかつ低リスクの非侵襲的測定方法が必要である。低コストかつ低リスクであれば、手術室や集中治療室内にて、また従来の手術室や重症管理室以外の場所でも、広範囲の心血管疾患の非侵襲
的臨床モニタが可能となるはずである。また、臨床医は慢性心血管疾患の急性代償不全を引き起こしている成分原因を特定して定量化し、この情報に基づいて、頻繁に必要となる高額な入院を避けるように治療を変更できるようになるはずである。
【００１７】
したがって、非侵襲的測定値に基づく血流量として心送血量に関するリアルタイムな情報を連続的かつ正確に提供する機器類および方法を提供することが必要である。また、予測できない悲劇的結末を回避する可能性を高める、心送血量をモニタするための装置およびその関連方法を提供することが必要である。さらに、感染リスクをなくす、または有意に減らす、心送血量をモニタするための方法を提供することが必要である。
【００１８】
したがって、本発明の１つの目的は、種々の血管状態および不整脈状態の検出、その心臓計時結果の評価、等級付け、診断のための装置および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、患者の血行動態を非侵襲的にモニタし、前負荷、後負荷および収縮性に関するほぼ正確な情報を提供するための装置および方法を提供することである。
【００１９】
本発明の範囲は麻酔分野のみに限定されるものではなく、外来患者用、歩行可能者用、および重症者用薬剤を含む薬剤全体に関するものであることに留意されたい。例えば、本発明により、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の患者における輸液投与の最適化の課題と、利尿剤、変力作用剤（ジギタリスなど）、および後負荷軽減剤カプトプリルなどの後負荷軽減剤の使用法とを解決することができる。輸液が少なすぎると、脳、心臓および腎臓などの生死にかかわる器官を灌流する心送血量が不充分になり、その器官の不全および死という結果となる。輸液が多すぎると、機能の低下した左側心臓のポンプ性能では対処できず、輸液が肺に逆流して酸素注入に対する拡散バリアとなってしまう。こうして輸液が肺に溢れると、患者の溺死の原因となる。こうなれば患者を入院させて、ＩＣＵにて挿管治療および人工呼吸を施さなければならない。前負荷またはその類似状態に対する利尿薬の投与量を調節し、収縮性に対するジギタリス投与量を調節し、ＳＶＲまたはその類似状態に対するカプトプリル投与量を調節することにより、ＣＨＦ患者を長期間にわたり入院させず、費用面および精神面の双方で救うことができるのである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の要旨
第１の側面において、本発明は、心臓パラメータをモニタする方法を提供する。この心臓パラメータモニタ方法は、被験体から複数の所定の非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定する工程と、その非侵襲的心臓パラメータを、１セットの所定の変換式に基づいて複数の侵襲的心臓アナログに変換する工程とを含む。
【００２１】
第２の側面において、本発明は、心臓パラメータをモニタする系を提供する。この心臓パラメータモニタ系は、被験体から複数の所定の非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定するための非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットと、その非侵襲的心臓パラメータを、１セットの所定の変換式に基づいて複数の侵襲的心臓アナログに変換するための非侵襲的心臓パラメータ測定ユニットに接続された変換ユニットとを含む。
【００２２】
第３の側面において、本発明は、侵襲的心臓アナログを生成するように既存の非侵襲的心臓パラメータ測定装置を改良する系を提供する。この既存の非侵襲的心臓パラメータ測定装置を改良する系は、既存の非侵襲的心臓モニタ装置から被験体の所定の非侵襲的心臓パラメータを受信するためのインターフェースユニットと、非侵襲的心臓パラメータを１セットの所定の変換式に基づいて複数の侵襲的心臓アナログに変換するための、インターフェースユニットに接続された変換ユニットとを含む。
【００２３】
第４の側面において、本発明は、患者の心収縮性を決定する方法を提供する。この患者の心収縮性を決定する方法は、所定電波を有する患者の心電計を非侵襲的に測定する工程
と、所定電波に基づいて所定心臓周期内の最小値を示す第１のポイントを決定する工程と、患者の動脈圧を時間に対して非侵襲的に測定する工程と、所定生理機能の時間に対する二次導関数が最大値となる、所定心臓周期内の第２のポイントを決定する工程と、第１のポイントおよび第２のポイントに基づいて心収縮性を得る工程とを含む。
【００２４】
第５の側面において、本発明は、患者の心収縮性を決定する系を提供する。この患者の心収縮性を決定する系は、所定電波を有する患者の心電計を非侵襲的に測定するための心電計ユニットと、患者の動脈圧を時間に対して非侵襲的に測定するための動脈圧測定ユニットと、所定電波に基づいて、所定心臓周期内において最小値を示す第１のポイントを決定し、患者の動脈圧に基づいて、所定生理機能の時間に対する二次導関数が最大値となる、所定心臓周期内の第２のポイントを決定するための、心電計ユニットおよび動脈圧測定ユニットに接続される決定ユニットであって、第１のポイントおよび第２のポイントに基づいて心収縮性を得る決定ユニットとを含む。
【００２５】
第６の側面において、本発明は、虚血イベントをモニタする方法を提供する。この虚血イベントをモニタする方法は、被験体から複数の所定の非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定する工程と、その非侵襲的心臓パラメータを、所定変換式に基づいて、虚血イベントを示す単一の侵襲的心臓アナログに変換する工程とを含む。
【００２６】
第７の側面において、本発明は、虚血イベントをモニタする系を提供する。この虚血イベントをモニタする系は、被験体から複数の所定の非侵襲的心臓パラメータを非侵襲的に測定するための測定ユニットと、その非侵襲的心臓パラメータを、所定変換式に基づいて、虚血イベントを示す単一の侵襲的心臓アナログに変換するための、測定ユニットと接続された変換ユニットとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明による、患者の心臓パラメータを非侵襲的にモニタするための装置の好適な一実施形態を例示する図である。
【図２】本発明による、血行動態の状態を示すディスプレイの第１の実施形態を例示する図である。
【図３Ａ】本発明による、血行動態の状態を示すディスプレイの第２の実施形態を例示する図である。
【図３Ｂ】本発明による、血行動態の状態を示すディスプレイの第３の実施形態を例示する図である。
【図４Ａ】本発明による、遠隔医療を実施するための系の好適な第１の実施形態を例示する図である。
【図４Ｂ】本発明による、遠隔医療を実施するための系の好適な第２の実施形態を例示する図である。
【図５】本発明の第１の実施形態による、第１の被験体の侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図６】本発明の第１の実施形態による、第１の被験体の非侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図７】本発明の第１の実施形態による、第２の被験体の侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図８】本発明の第１の実施形態による、第２の被験体の非侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図９】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）間隔と（Ｑ−Ａ）間隔との関係を例示するグラフである。
【図１０】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における、Ｅ−Ｍ間隔の関数としての左心室駆出間隔平均流出速度を例示するグラフである。
【図１１】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体における、Ｅ−Ｍ間隔の関数としての左心室駆出間隔平均流出速度を例示するグラフである。
【図１２】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における、駆出間隔およびＥ−Ｍ間隔の関数としての拍出量を例示するグラフである。
【図１３】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体における、駆出間隔およびＥ−Ｍ間隔の関数としての拍出量を例示するグラフである。
【図１４】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における、平均収縮期流出速度と収縮性との関係を例示するグラフである。
【図１５】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体における、平均収縮期流出速度と収縮性との関係を例示するグラフである。
【図１６】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体の１／（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を例示するグラフである。
【図１７】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体の１／（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を例示するグラフである。
【図１８】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における、左心室拡張末期圧の関数としての［（駆出間隔）＊（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図１９】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体（実験５〜１５）における、左心室拡張末期圧の関数としての［（駆出間隔）＊（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図２０】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体（実験１〜４）における、左心室拡張末期圧の関数としての［（駆出間隔）＊（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図２１】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体（実験すべて）における、左心室拡張末期圧の関数としての［（駆出間隔）＊（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図２２】本発明の第１の実施形態により、第１の被験体における、体血管抵抗の関数としての［（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図２３】本発明の第１の実施形態により、第２の被験体における、体血管抵抗の関数としての［（平均動脈圧）＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を例示するグラフである。
【図２４】本発明の第２の実施形態により、第１の被験体における、充満期間隔（Ｔ−ＥＩ）とＬＶＥＤＰとのＳ字状関係を例示するグラフである。
【図２５】本発明の第２の実施形態により、第２の被験体における、充満期間隔（Ｔ−ＥＩ）とＬＶＥＤＰとのＳ字状関係を例示するグラフである。
【図２６】本発明の第２の実施形態により、第１の被験体のＬＶＥＤＰを、周期、ＥＩ、ＭＡＰｃおよびＱ−Ａ”ｍａｘを用いて例示するグラフである。
【図２７】本発明の第２の実施形態により、第２の被験体のＬＶＥＤＰを、周期、ＥＩ、ＭＡＰｃおよびＱ−Ａ”ｍａｘを用いて例示するグラフである。
【図２８】本発明の第２の実施形態により、第１の被験体における、（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）とｅｘｐ（ＬＶＥＤＰ）との間の直線的関係を例示するグラフである。
【図２９】本発明の第２の実施形態により、第２の被験体における、（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）とｅｘｐ（ＬＶＥＤＰ）との間の直線状関係を例示するグラフである。
【図３０】本発明の第２の実施形態により、第１の被験体のＳＶＲｃを、ＭＡＰｃおよびＱ−Ａ”ｍａｘを用いて例示するグラフである。
【図３１】本発明の第２の実施形態により、第２の被験体のＳＶＲｃを、ＭＡＰｃおよびＱ−Ａ”ｍａｘを用いて例示するグラフである。
【図３２】本発明の第２の実施形態による、第１の被験体の侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図３３】本発明の第２の実施形態による、第１の被験体の非侵襲的血行動態ベクトル空間を例示するグラフである。
【図３４】本発明の第２の実施形態による、第２の被験体の侵襲的血行動態ベクトル空間に対する第１の実施形態を例示するグラフである。
【図３５】本発明の第２の実施形態による、第２の被験体の非侵襲的血行動態ベクトル空間に対する第１の実施形態を例示するグラフである。
【図３６】本発明の第２の実施形態による、第２の被験体の侵襲的血行動態ベクトル空間に対する第２の実施形態を例示するグラフである。
【図３７】本発明の第２の実施形態による、第２の被験体の非侵襲的血行動態ベクトル空間に対する第２の実施形態を例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
好ましい態様の具体的な説明
左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、全身血管抵抗（ＳＶＲ）および左心室圧の最大増加率（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）はそれぞれ、前負荷、後負荷および収縮性の、臨床上有用な指標であり、これらの侵襲的心臓アナログ、または概算値である。これらの心臓パラメータをそれぞれ対に組み合わせても互いに完全に直線的比例を示すわけではないが、互いに単調に増加していく。したがって、ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄｐ／ｄｔｍａｘは、輸液および利尿薬、昇圧薬および後負荷軽減剤、麻酔薬、変力作用および陰性変力作用などの心臓用薬剤に反応する心臓パラメータでもある。これこそが、これらのパラメータをさらに制御して患者の血行動態の状態を調節するために適切な投与量の薬剤を投与するのに、臨床医がＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄｐ／ｄｔｍａｘに依存できる理由である。
【００２９】
さらに、心臓の機能状態は４種類のパラメータを用いれば完璧に説明できるというのが、認知された生理学教義であり、そのパラメータが、心拍数、ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄｐ／ｄｔｍａｘである（Braunwald, E., M.D. ed., Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine, Fourth Edition, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1992, p. 374-82参照）。この４種類のうち後者３種は、拍出量を決定するパラメータであり
、これまでは通常患者を侵襲することでしか得られなかった。
【００３０】
前負荷、後負荷および収縮性に適切な代入をすると、式２および式３をそれぞれ、次式として書き換えることができる。
ＳＶ＝ｆ（ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲ、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）    式４
ＣＯ＝ＨＲ［ｆ（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）］    式５
したがって、血行動態系の状態は実質的に、上記４種類のパラメータにより説明される。このうち３種類のパラメータが、３次元ベクトル空間Ｈ’内で１つのベクトルを構成する。Ｈ’の複数本の軸が、適切な単位によるＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄＰ／ｄｔｍａｘ
である。このベクトルの関数「ｆ」が拍出量ＳＶを決定する。第４のパラメータである心拍数ＨＲはスカラーとしてベクトルに直線的に作用して、心送血量ＣＯを決定する。
【００３１】
第１の側面において、本発明は、薬剤に反応する、患者の第１の複数の心臓パラメータをモニタし、第２の複数の心臓パラメータを非侵襲的に測定し、そしてその第２の複数の心臓パラメータを、外用薬に直接反応する第１の複数の心臓パラメータに変換する、非侵襲的方法を提供する。
【００３２】
本発明の好適な一実施形態において、第１の複数の心臓パラメータは、輸液および利尿薬、昇圧薬および後負荷軽減剤、麻酔薬、変力作用および陰性変力作用などの心臓用薬剤に直接反応するＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄＰ／ｄｔｍａｘである。より好ましくは、第１の複数の心臓パラメータには、さらに心拍数（ＨＲ）が含まれる。第２の複数の心臓パラメータは、適切な器具を用いて非侵襲的に直接測定される。非侵襲的に測定される第２の複数のパラメータの例として、平均動脈圧（ＭＡＰ）、駆出間隔（ＥＩ）および電気機械的間隔（Ｅ−Ｍ）が挙げられる。より好ましくは、非侵襲的に測定される第２の複数のパラメータに、心拍数（ＨＲ）をさらに含める。心拍数（ＨＲ）が加われば、ＭＡＰ、ＥＩおよびＥ−Ｍと共に心臓の機能状態を実質的に完全に説明することができる。
【００３３】
ＥＩは、収縮期駆出が起こる時間間隔である。これは、大動脈弁が開いた時点で始まり、大動脈弁が閉じた時点で終了する。通常のドップラー超音波装置を上行大動脈近傍で胸骨上切痕上に配置し、周波数と時間との関係曲線を調べることでＥＩを得ることができる。また、収縮期において僧帽弁が閉じた時点から大動脈弁が開く時点までは駆出間隔に比較すると短いため、聴診器または心音図を用いて測定される第１の心音から第２の心音までの間隔を、任意に、ＥＩに対する有用な概算値とする。
【００３４】
Ｅ−Ｍは、２つの具体的なイベント、すなわち電気的イベントと機械的イベントとの間の時間として定義される。電気的イベントは、ＥＫＧで感知可能な、心室収縮を開始させるイベントであり、Ｑ波、Ｒ波またはＳ波のいずれかである。各々の場合において、Ｑ、ＲまたはＳはそれぞれ、Ｑ波、Ｒ波またはＳ波が波上の最大値、最小値または他の特定ポイントなどの具体的なポイントに到達した時点のポイントとして定義される。このイベントを任意に、心室ペーシングスパイクとする。
【００３５】
パルスを伴う心室性頻脈などの不整脈には、Ｑ波（あるいはＲ波またはＳ波）のないものもある。したがって、Ｅ−Ｍ間隔の「Ｅ」に対する別の実施形態として、心室脱分極を規定するＥＫＧ波形を見て、これを時間に対して２回微分し、電気的脱分極波が「Ｅ」として最大限に上向きに加速する時点のポイントを定義する。これにより、Ｑ波、Ｒ波またはＳ波の認められない場合、すなわち患者が危機的状態にある場合のＥ−Ｍ間隔も定義することができる。例えば、心室性頻脈の場合、その波形は急激な正弦波の様相となる。この別の実施形態による「Ｅ」を用いると、実際のところ、「Ｅ」をより狭い許容範囲内でより正確に定義することにより、より正確にＥ−Ｍを決定することができる。重要なことは、あらゆるＥＫＧ心室脱分極周期内の生理学的同一時点を見出して正確に定義し、これらを互いに比較して、安定して利用可能なＥ−Ｍ間隔を作成することである。
【００３６】
機械的イベントは、心室収縮により発生する触知可能な結果である。これは電気的イベントに関連しており、電気的イベントから遅れて発生する。体内に留置している動脈カテーテルからの動脈トレースの立ち上がりも機械的イベントとして見なされ、動脈圧トレースの立ち上がり加速度が最大に達した時点も同じである。言い換えれば、機械的イベントは、時間に対する圧力の二次導関数が最大値に達した時点で起こる。動脈圧（ＡＢＰ）をＡ（ｔ）とすれば、その機械的イベントは、Ａ”（ｔ）ｍａｘまたは簡単にＡ”ｍａｘとなる。したがって、一実施形態において、Ｅ−Ｍ間隔（Ｅ−Ｍ）はさらに、Ｑ−Ａ”ｍａ
ｘ、Ｒ−Ａ”ｍａｘまたはＳ−Ａ”ｍａｘと定義される。
【００３７】
ドップラー装置を胸骨切痕近傍の胸部上行大動脈などの主要動脈上に配置した場合、収縮期の開始と同時に発生する流動速度立ち上がりの瞬間が機械的イベントである。ドップラー法により検出される流動をＦ（ｔ）とすると、流速加速度が最大値またはＦ”（ｔ）ｍａｘとなる瞬間も有用な機械的イベントである。したがって、別の実施形態において、Ｅ−Ｍ間隔（Ｅ−Ｍ）は、Ｑ−Ｆ”（ｔ）ｍａｘ、Ｒ−Ｆ”（ｔ）ｍａｘまたはＳ−Ｆ”（ｔ）ｍａｘと定義される。
【００３８】
有用な機械的イベントはまた、患者の指、つま先、鼻または耳垂上に配置したパルスオキシメータを用いた光学プレチスモグラフ曲線の立ち上がりから得られる。この場合も、プレチスモグラフ曲線（ＰＭ（ｔ））の立ち上がり加速度が最大となる瞬間が臨床上有用な機械的イベントとなる。したがって、一実施形態において、この機械的イベントは、流動検出前のＰＭ（ｔ）曲線が最小値となる瞬間として定義される。別法として、この機械的イベントは、流動が急速となると共にＰＭ（ｔ）曲線が最大限に加速した瞬間として定義される。ＰＭ（ｔ）曲線を時間に対して２回微分することにより、ＰＭ”（ｔ）が得られる。Ｑ波（またはその代替波）の後にＰＭ”（ｔ）が最大値に到達する瞬間がＱ−ＰＭ”（ｔ）ｍａｘと定義され、これがＥ−Ｍ間隔（Ｅ−Ｍ）の更なる実施形態となる。
【００３９】
僧帽弁が閉じたことを表す第１の心音の開始も、任意に同様に有用な機械的イベントとなる。第１の心音が最大振幅に達した瞬間を、任意に、機械的イベントとして同様に使用する。本発明にしたがえば、Ｅ−Ｍ間隔の定義に用いるイベントによる差異はほとんどない。類推すると、Ｅ−Ｍ間隔は雷光と雷鳴との間の間隔のようなものである。したがって、比較判断する場合に同じイベントを一貫して使用することのみが重要である。
【００４０】
Ｅ−Ｍ間隔を定義するために、Empirical Technologies Corpにて開発された生理学的
センサを用いて特定の機械的イベントを検知する。この技法では、撓骨動脈上に配置されて脈派の到着と同時に振動する光ファイバ装置を用いる。光ファイバエレメントが動脈波により振動することで、その内部を透過する光ビームが変化するのである。
【００４１】
別の実施形態では、光ファイバ地震計装置を大動脈上に配置して、血流方向を横切る動脈壁の変位量を測定することにより、機械的イベントを検知する。時間ｔに対する血流方向を横切る動脈壁の変位量は、ＴＤ（ｔ）と定義される。Ｅ−Ｍ間隔は、類推により、Ｑ−ＴＤ”（ｔ）ｍａｘと定義される。ＴＤ”（ｔ）ｍａｘは、ＴＤ（ｔ）を２回微分したＴＤ”（ｔ）がその最大値に到達した時点である。
【００４２】
ＥＫＧにおけるＱ波の谷と主要動脈における動脈圧波の立ち上がりとの間の間隔を用いて心筋の収縮性を数量化したＱ−Ａ間隔（１種のＥ−Ｍ間隔）について、1974年、Jacksonが最初に、Lancetの編集者に向けて手紙に記している（Jackson, D.M., M.D., A Simple
Non-Invasive Technique for Measuring Cardiac Contractility, [Letter]. Lancet 1974; ii: 1457参照）。Jacksonは、ヒトの有志の協力を得て、イソプロテラノールを注入
している間、１分間隔で基線からのＱ−Ａ間隔の下降状態をグラフにした。注入が平衡状態に達するまで、Jacksonの記述では、Ｑ−Ａ間隔は時間に対して直線状に短縮している
。そこでこの注入速度を２倍にしたところ、Ｑ−Ａ間隔は時間に対してさらに直線状に短縮した。興味深いことに、イソプロテラノール注入の速度が遅いほど、Ｑ−Ａ間隔は基線に比較して有意に短縮したが、心拍数の変化は比較的少なかった。このことから、Ｑ−Ａ間隔の短縮は、心筋の変力状態の増加によるものであり、心拍数の増加によるものではないことが示された。Jacksonはまた、左心室にカテーテルを挿入して麻痺させたビーグル
犬において、ｄＰ／ｄｔｍａｘとＱ−Ａ間隔の短縮との間に正の相関関係があることを記している。彼は、すべてが心筋、チオペンタール、カルシウム、イソプロテラノール、ノ
ルエピネフリンおよびジギタリスの変力状態にすべて効果のある５種類の異なる薬剤を用いて、この相関関係を確認した。
【００４３】
最初の手紙から２カ月後、Lancetの編集者への別の手紙（Rodbard, S., Measuring Cardiac Contractility, [Letter]. Lancet 1975; I: 406-7参照）で、Rodbardが、Jackson
の手法を少なくとも１０年前に、特に甲状腺機能亢進および甲状腺機能低下状態の診断および評価に用いていたことを明らかにした。Rodbardは、主要動脈上におけるＱ波からコ
ロトコフ音までの間隔、すなわちＱ−コロトコフ間隔（Ｑ−Ｋ間隔）の測定について記している。また、Ｑ−Ｄ（ｔ）間隔（またはＱ−Ｄ間隔）を測定するため、ドップラー周波数シフトと時間との関係を示す曲線（Ｄ（ｔ））を生成するように主要動脈上に配置したドップラー超音波装置を用いている。
【００４４】
これに対して、本発明によれば、より好適な機械的イベントは、Ｄ”（ｔ）ｍａｘにより定義される。このとき、時間ｔは、Ｑ波またはその代替波のピーク後、Ｄ”（ｔ）が最大値に到達する時点である。同様に、Ｄ”（ｔ）は、時間ｔに対してＤ（ｔ）を２回微分して導かれる数値である。
【００４５】
一般に、有用な機械的イベントの時間を得るためにＡ（ｔ）、ＰＭ（ｔ）、Ｆ（ｔ）、ＴＤ（ｔ）またはＤ（ｔ）などの生理機能Ｍを２回微分することにより、正確さの高められたＥ−Ｍが得られる。好適な一実施形態において、Ｅ−Ｍの機械的イベントは、Ｅ−Ｍ”ｍａｘとして定義される。このとき、Ｍ”ｍａｘは、生理機能Ｍを時間ｔに対して２回微分して得られる、Ｍ”が特定の最大値に到達した時点として定義される。
【００４６】
Ｅ−Ｍ間隔が短いほど、心筋の収縮性は高まる。Ｑ−Ａ、Ｑ−ＫまたはＱ−Ｄ間隔と収縮性またはｄｐ／ｄｔｍａｘとの関係はかなり以前から知られている（Cambridge, D., Whiting, M., Evaluation of the Q-A interval as an Index of Cardiac Contractility in Anesthetized Dogs: Responses to Changes in Cardiac Loading and Heart Rate. Cardiovascular Research 1986; 20: 444-450参照）。しかし、以下で説明するように、Ｅ
−Ｍ間隔は収縮性と相関しているだけではなく、薬剤に反応する他の心臓パラメータとの相関にも使用される。
【００４７】
要するに、患者の心送血量および心臓状態は、非侵襲的に測定される第２の複数の心臓パラメータであるＨＲ、ＥＩ、ＭＡＰおよびＥ−Ｍに直接的に相関している。したがって、ＣＯがＨＲに対して線形であるとして、次式が得られる。
【００４８】
ＣＯ＝ＨＲ［ｆ（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）］    式６
ＳＶ＝ｆ（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）    式７
上記関係は、侵襲的に測定される数量（Ｐ，Ａ，Ｃ）またはその同等物（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）間の関係と数学的および論理的に等しい。
【００４９】
第１の３次元非侵襲的ベクトル空間Ｍは、互いに直交している３本の軸ＥＩ、ＭＡＰおよびＥ−Ｍで構成されているが、これは外用薬に直接反応するものではない。この非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｍ内には、侵襲的血行動態ベクトル空間Ｈ’内の各ポイントについて、それぞれ対応するポイントが存在している。さらに、非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｍ内の各ポイントは、侵襲的血行動態ベクトル空間Ｈ’内に１つの像を有している。線形代数の言い方をすれば、「１つずつ」対応する方法で、非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｍから侵襲的血行動態ベクトル空間Ｈ’への数学的写像が存在している。したがって、一の側面において、本発明は、非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｍと侵襲的血行動態ベクトル空間Ｈ’との間に１対１の相関関係があることを立証する。
【００５０】
（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）空間内の具体的な血行動態状態ベクトルは、（Ｐ，Ａ，Ｃ）または（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）などの侵襲的パラメータの同等物またはアナログを直接示すものではない。（ＥＩ、ＭＡＰ、Ｅ−Ｍ）空間内の非侵襲的に測定したベクトルから（Ｐ，Ａ，Ｃ）または（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）空間内のアナログベクトルを得るには、（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）ベクトルに対する所定の変形が必要である。したがって、本発明の第１の側面は、上述した２つのベクトル間の相関関係を提供すること、あるいは、（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）空間内のベクトルを（Ｐ，Ａ，Ｃ）または（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）空間内の同等ベクトルに変換する方法を提供することを目的としている。この変換は、コンピュータに搭載されたコンピュータプログラムなどのさまざまな形態で実施可能である。
【００５１】
本発明によるこの変形方法の好適な一実施形態において、この変形は、（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）ベクトルに以下に示す対角行列を掛け合わせることにより行う。ｘを、（ＥＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）形態の非侵襲的血行動態空間Ｍ内のベクトルとし、Ａを以下に示す対角行列とする。ｘを垂直方向のある縦列のベクトルとすると、これを行列Ａと掛け合わせてＡｘ＝ｂとすることができる。このｂが、（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）、および、以下の式で表す、外用薬に反応する第１の複数の心臓パラメータの第１の実施形態とほぼ同等の（（ＥＩ＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ），（ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ），１／（Ｅ−Ｍ））という形のベクトルとなる。
【００５２】
【数１】
2010051818.tif 000003
【００５３】
ベクトルに行列を直線的に掛け合わせる上記操作により、ベクトルｘはベクトルｂに変形される。ベクトルｂが、以下で立証するように外用薬に反応する複数の軸を有する新たなベクトル空間Ｎまたは第２の非侵襲的空間を構成するのである。ベクトル空間Ｎの互いに直交している３本の軸は、ＥＩ＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ、ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍおよび１／Ｅ−Ｍである。第１の軸（ＥＩ＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）は、第１の概算値までＬＶＥＤＰに直線的に比例する。第２の軸（ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）は、第１の概算値までＳＶＲに直線的に比例する。第３の軸（１／Ｅ−Ｍ）は、ｄＰ／ｄｔｍａｘまたはｌｎ（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の自然対数に第１の概算値まで直線的に比例する。これらの関係をまとめると以下のようになる。
【００５４】
ＬＶＥＤＰ＝ｋｌ（ＥＩ＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）＋ｃ１    式８
ＳＶＲ＝ｋ２（ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）＋ｃ２    式９
ｌｎ（ｄＰ／ｄｔ）ｍａｘ＝ｋ３（ｌ／Ｅ−Ｍ）＋ｃ３    式１０
式１０をｄＰ／ｄｔｍａｘについて解くと、
ｄＰ／ｄｔｍａｘ＝Ｚ［ｅｘｐ（ｋ３／Ｅ−Ｍ）ただし、Ｚ＝ｅｘｐ（ｃ３）とする。    式１１
このとき、ｋ１、ｋ２、ｋ３およびｃ１、ｃ２、ｃ３は経験的比例定数である。
【００５５】
式８〜式１１は、第１の近似に対してのみ真である。これは、式８〜式１０の左辺の項は右辺の項に対して単調に増加するが、互いに完全に直線的になるとは限らないからである。患者が生理学的基準からさらに逸脱すれば、非線形性量は増加する。これは、式８〜式１０の左辺の項と右辺の項と間の関係が、直線的というより微妙に指数関数的であるためである。したがって、所与の生理学的ポイントを含む、随意の広域近傍内において、こ
の微妙な指数曲線に対する接線が、理論上良好な近似となる。しかし、互いに単調に増加しているため、これらは、適切な薬剤投与の調節に実際のところ有用である。そこで、（ＥＩ＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）、（ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）および１／（Ｅ−Ｍ）を、輸液および薬剤の投与による前負荷、後負荷および収縮性の変化を判断するために用いる。
【００５６】
拍動単位で前負荷、後負荷および収縮性を表す血行動態状態ベクトルのデータストリーム生成に加えて、本発明の方法により、拍出量ＳＶについての同様のデータストリームも得られる。ＳＶは、駆出間隔（ＥＩ）とＥ−Ｍ間隔（Ｅ−Ｍ）という２種類のみの非侵襲的数量の関数である。言い換えれば、以下の式でこの関係を表すことができる。
【００５７】
ＳＶ＝ｆ（ＥＩ，Ｅ−Ｍ）    式１２
駆出間隔内における左心室からの血液平均流出速度を、Ｆｅｉ（単位ｃｃ／秒）とする。すると、定義により、以下の関係が成立する。
【００５８】
Ｆｅｉ＝ＳＶ／ＥＩ    式１３
本発明に開示する実験結果に基づくと、Ｆｅｉは経験的かつ直線的に超越数ｅＩ／Ｅ−Ｍに比例する。数量ｌ／Ｅ−Ｍは、脈波または同様の機械的イベントの電気機械的変換および弾性伝播が起こる時間比率である。したがって、次式が成立する。
【００５９】
Ｆｅｉ＝ｋ４＊ｅｘｐ（Ｉ／Ｅ−Ｍ）＋ｃ４    式１４
このとき、ｋ４およびｃ４は経験的比例定数である。
式１３をＳＶについて解くと、次式が得られる。
ＳＶ＝ＥＩ＊Ｆｅｉ    式１５
式１４を用いてＦｅｉに代入すると、式１５は以下のようになる。
ＳＶ＝ＥＩ＊［ｋ４＊ｅｘｐ（１／Ｅ−Ｍ）＋ｃ４］    式１６
または
ＳＶ∝ＥＩ＊［ｅｘｐ（Ｉ／Ｅ−Ｍ）］    式１６ａ
このとき「∝」は、「比例する」の意味である。ＳＶについては、２本の直交ベクトルの和の長さまたはノルムなど、別の公式化も存在する。こうした２本の直交ベクトルの一方はＥＩの関数であり、もう一方は（Ｅ−Ｍ）の関数である。
【００６０】
第２の実施形態では、ＥＩの代わりに拡張期充満間隔（ＤＩ）を用いる。この第２の実施形態において、第２の複数の非侵襲的に測定した心臓パラメータに属する（ＤＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）と、第１の複数の侵襲的心臓パラメータである（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）または（Ｐ，Ａ，Ｃとの間の改良型相関関係が得られる。拡張期において、左心室の圧力は、左心室容積の指数関数であり、この関係は、拡張末期を含む拡張期充満間隔のいずれの時点においても変化しない。したがって、ＬＶＥＤＰは、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）の指数関数である。
【００６１】
妥当な近似を得るには、以下の式を用いることができる。
ＤＩ＝Ｔ−ＥＩ    式１７
このとき、Ｔは、心臓周期の時間長さである。Ｔは、ＥＫＧのＲ波間の時間間隔を測定することにより非侵襲的に容易に得ることができ、これは心拍数ＨＲ（単位：拍数／分）の逆数に直線的に比例する。すなわち、次式となる。
【００６２】
Ｔ＝（１／ＨＲ）＊６０秒／分    式１８
上記近似計算では、等容性収縮および弛緩にかかる時間が無視されている。しかし、この２つの間隔は、いずれの心臓周期についても比較的わずかな時間であるため、この近似計算は有用である。
【００６３】
左心室の真上に位置する患者の胸表面上に１ＭＨｚドップラー超音波装置を配置することにより、任意に、さらに正確なＤＩ測定値を得ることができる。拡張期充満の血流は特徴的に低速であるため、ドップラー周波数シフトも同様となる。この特徴的に低周波のドップラーシフトの継続時間が実質的に、ＤＩの正確な測定値となる。ＤＩは僧帽弁が開くと同時に始まり、僧帽弁がぴたりと閉まると同時に終了する。普通の聴診器や心音図では一般に、ＤＩの終了時点は、第１の心音、すなわち「とくんとくん」という２音のうちの「とくん」として現れる。特定の病理を患う患者の場合、僧帽弁の開く音を聴診器で聴くことができる。おそらく、大半の患者について、心音図で僧帽弁の開く時点がわかるはずである。別法として、上述した光ファイバセンサを、胸の下胸部上に配置し、低価格な「地震計」として機能させて、拡張期充満による、低周波数振動の継続時間を光ファイバ光信号の振幅として測定することもできる。ドップラー装置の方が価格は高いが、肥満体患者に対しては利点がある。以上より、（ＤＩ，ＭＡＰ，Ｅ−Ｍ）と（ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲ，ｄＰ／ｄｔｍａｘ）または（Ｐ，Ａ，Ｃ）との相関関係は、好適な実施形態において以下の式により定義される。
【００６４】
ＬＶＥＤＰ＝ｋ１’（（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）＋ｃ１’    式１９
ＳＶＲ＝ｋ２’（ＭＡＰ＊Ｅ−Ｍ）＋ｃ２’    式２０
１ｎ（ｄＰ／ｄｔ）ｍａｘ＝ｋ３’（１／Ｅ−Ｍ）＋ｃ３’    式２１
このとき、ｋ１’、ｋ２’、ｋ３’、ｃ１’、ｃ２’およびｃ３’は、特定の患者に対する定数である。
【００６５】
他の血行動態状態のパラメータは等しいとすると、左心室が充満する時間間隔が長いほど、拡張末期の容積は多くなり、圧力は上昇する。つまり、ＤＩが長いほど、ＬＶＥＤＰが増加する。ＥＩ自体がＬＶＥＤＰと共に有効に変化するのであれば、これは、安定状態においてＥＩをＤＩに関連付ける生理学の法則によるものである。ＥＩは、左心室の充満が終了した後に心臓周期内で起こる２つのイベントにより定義されるものであるため、ＥＩ自体にＬＶＥＤＰとの主な因果関係はない。ＤＩ＝Ｔ−ＥＩは、論理的、時間的および生理学的に、ＬＶＥＤＰより前の数量であり、ＥＩ自体は、論理的、時間的および生理学的に、ＬＶＥＤＰより後の数量である。
【００６６】
上述の相関関係を用いると、前負荷、後負荷、収縮性、拍出量、心拍数、心送血量および駆出期平均流出速度を表すために使用できるリアルタイムで非侵襲的な測定値が得られる。上記式から、単位が無次元である左心室駆出分画、左心室１回仕事量（単位：ジュール）、および左心室動力（単位：ワット）に対する有効な式を導くことは比較的簡単である。
【００６７】
第１の複数の心臓パラメータと第２の複数の心臓パラメータとの間に相関関係があることは、第２の複数の非侵襲的心臓パラメータを、別個に侵襲的に測定される第１の複数の心臓パラメータに変換する方法を用いると立証できる。第１の複数の非侵襲的心臓パラメータの測定方法は、当業者に周知である。以下はその代表的な方法である。
【００６８】
平均波形を用いる場合、ＬＶＰ（ｔ）波形を調べて、収縮期によりＬＶＰが急上昇する直前のＬＶＥＤＰ値を求めることにより、ＬＶＥＤＰが得られる。収縮性は、そのＬＶＰ（ｔ）曲線を時間に対して微分し、収縮期駆出内におけるその一次導関数の最大値ｄＰ／ｄｔｍａｘを記録することにより得られる。全身血管抵抗（ＳＶＲ）により概算される後負荷は、周知の公式により得られる（Kaplan, J.A., M.D., Cardiac Anesthesia, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1993, p. 63参照）。
【００６９】
【数２】
2010051818.tif 000004
【００７０】
このとき、ＭＡＰは平均動脈圧（単位：ｍｍＨｇ）であり、ＣＶＰは中心静脈圧（単位：ｍｍＨｇ）である。ＣＯは、心送血量（単位：リットル／分）である。これは、温度時間曲線を描くデジタル積分器に接続されたスワンガンツカテーテルサーミスタを用いた熱希釈法により得られる。値を８０とする定数を用いて、ｍｍＨｇ（リットル／分）をｄｙｎｅ＊ｓｅｃ＊ｃｍ−５に変換する。ＣＶＰは、ＭＡＰと同様、各安定状態にてモニタから手動で記録した。ＨＲ（心拍数／分）は、平均ＥＫＧ時間を測定し、その逆数をとり、６０秒／分を掛け合わせると得られる。こうして得たＨＲをＣＯで割り、拍出量（ＳＶ）を得る。
【００７１】
非侵襲的血行動態状態ベクトルを生成するために以下の手法を用いる。駆出間隔を測定するため、ＬＶＰと動脈圧（ＡＢＰ）とを同時にグラフ化する。ＡＢＰトレースを、ＬＶＰが拡張期の動脈圧と一致する時点まで時間的に後退させる。これが、大動脈弁が開いた時点である。２本の曲線を再度交差するまでたどると、この後者ポイントが、大動脈弁が閉じた時点となる。大動脈弁が開いてから閉じるまでのこの時間が駆出間隔（ＥＩ）である。このモニタ表示から、平均動脈圧（ＭＡＰ）を単純に読み取る。別法として、ＡＢＰ波形を心周期に積分し、その積分値をその周期で割って、ＭＡＰｃで示されるＭＡＰを得る。使用する手法による大きな違いはない。上述したように、ＥＩは、上行大動脈上にて胸骨上切痕内に配置する音響式ドップラー装置により簡単に得られる。ＭＡＰは、血圧カフおよび（ＤＩＮＡＭＡＰ）を用いて簡単に得られる。こうした装置は広範に使用されており、その価格も比較的安価である。
【００７２】
したがって、別の側面において、本発明は、カフと、ＥＫＧ機器から少なくとも２つの電極と、ＥＩを測定する手段と、非侵襲的に測定した心臓パラメータを薬剤に反応する侵襲的心臓パラメータアナログに変換する処理手段とを併用する、薬剤に反応する患者の心臓パラメータをモニタするための系を提供する。
【００７３】
図１は、本発明による、患者の心臓パラメータを非侵襲的にモニタする系の好適な一実施形態を例示する図である。図１の系３０は、カフ３２と、２つの電極３４および３６と、ＥＩを測定するためのドップラーセンサ３８と、カフ３２、電極３４、３６、およびドップラーセンサ３８からの信号を処理するための処理ユニット４０とを含む。カフ３２、電極３４、３６、およびドップラーセンサ３８はそれぞれ、電気接続４２、４４、４６および４８を介して処理ユニット４０に接続されている。接続４２、４４、４６および４８は、普通の電線でよい。別法として、これらの接続４２、４４、４６および４８を無線接続とすることも可能である。赤外線接続やマイクロ波接続などの無線接続は当業者に周知である。系３０を、任意に、携帯型として製造する。系３０を用いて患者を測定またはモニタする場合、カフ３２を患者の腕や他の適切な身体部分に装着し、電極３４および３６を互いに所定の距離をおいて患者の胸領域の皮膚に装着する。さらに、ドップラーセンサ３８も、上行大動脈または頚動脈上にて胸骨上切痕内に配置する。処理ユニット４０は、データの取得および分析の頻度を制御して、患者の心臓パラメータを出力するものである。医師はこの出力されたパラメータを用いて、患者の心臓状態および機能を決定する。つまり、薬剤の追加が必要かどうかを決定し、必要な薬剤の種類および量を決定する。
【００７４】
より好ましくは、本発明の系に、出力された心臓パラメータをスクリーン上に３次元ベクトルとして表示するモニタ装置を含める。本発明によるディスプレイの好適な一実施形態を、図２に示した図で例示する。モニタ５２は、スクリーン５４を備えている。このス
クリーンは、３次元の軸５８、６０および６２で規定される３次元空間５６を示しており、これらの軸５８、６０および６２がそれぞれ、侵襲的または非侵襲的測定値に基づいた前負荷、後負荷および収縮性またはそれぞれの同等物を表している。心臓パラメータはすべて、ベクトル６４として３次元空間５６内に示される。軸５８、６０および６２に対してベクトル６４の突出した部分６６、６８および７０がそれぞれ、その患者の前負荷、後負荷および収縮性である。スクリーン上に３次元グラフが現れることにより、臨床医は複雑な血行動態情報を一目で処理することができる。このディスプレイにより実質的に、周術期における心血管モニタの警戒レベルを改良することができる。
【００７５】
さらに好ましくは、図３Ａに示すように、本発明によるディスプレイに対する別の好適な実施形態では、この系により、「安全な」または「正常な」血行動態または空間を表すベクトル８０をスクリーン８２上に表示する。例えば、患者が鎮静剤投与を受けた後、手術開始前に、安全な血行動態が決定される。ベクトル９４の標準ベクトル８０に対する動きをリアルタイムで見ることにより、オペレータまたは臨床医は、患者の血行動態プロファイルにおけるわずかな変化を容易かつ視覚的に知ることができる。ベクトル９４は、コンピュータグラフィックとして発生源８６から生ずる光線で表される。前負荷軸８８、後負荷軸９０および収縮性軸９２に対するベクトル９４の突出部分を、任意に、それぞれに色づけして区別する。同様に、標準ベクトル８０の３成分も任意に色づけして、視覚による比較基準を作成する。血行動態ベクトル９４に、対照的な色の平行ベクトル９６をかぶせる。平行ベクトル９６の長さが、拍出量と心拍数との生成物である心送血量の大きさを表している。
【００７６】
任意に、図３Ａにおいて、スクリーン８２上にボックスまたは安全領域８３を描いて、そのボックスの中心をベクトル８０の端部点８１とする。ボックス８３の各縁部は、軸８８、９０および９２に平行か垂直かに位置しており、前負荷軸８８に平行な縁部の長さが、患者の前負荷の安全範囲を表している。同様に、後負荷軸９０に平行な縁部の長さが患者の後負荷の安全範囲を、収縮性軸９２に平行な縁部の長さが患者の収縮性の安全範囲を表している。したがって、ベクトル９４の端部点９５が安全領域ボックス８３内にある限り、生死にかかわる心臓パラメータは所定の許容範囲内にあると考えられる。これに対し、端部点９５がボックス８３から出た場合には、端部点９５をボックス８３内に入れるように、適した薬剤の注入などの適切な行為が必要となる。
【００７７】
血行動態状態ベクトルの生理学的標準からの逸脱量が、生理的ストレスの量を示す。生理的ストレスの量または逸脱量は、「正常な」ベクトル１００と血行動態状態ベクトル１０２との間のベクトル外積により定義され、図３Ｂに示すように、ベクトル１０４がそのベクトル外積を表している。ベクトル外積は、「正常な」ベクトル１００の長さと血行動態状態ベクトル１０２の長さとこの２つのベクトル間の正弦角との生成物であり、元の「正常な」ベクトル１００および血行動態状態ベクトル１０２により規定される平面に垂直な線方向を有する。また、ベクトル外積には、右手の法則にしたがって上記平面に対して上向きまたは下向き信号がある。
【００７８】
ベクトル外積１０４が長いほど、患者の問題は重大である。ベクトル外積の長さは、ベクトル外積とベクトル外積との内積の平方根であり、この数量がまさにスカラーである。ベクトル外積の長さが１セットの所定閾値を超えると、これに対応する警報または警告が、任意に、オペレータまたは臨床医に通知される。酸素飽和度、呼吸終期の二酸化炭素および患者の体温を含む追加軸を実時間で選択的に組み合わせれば、多次元ベクトル外積を作成することができる。必要に応じて、または、麻酔の深さを測定するための処理済ＥＥＧモニタ（ＢＩＳ）などの新様式モニタが開発された場合に、他の軸も追加可能である。どう見ても、３次元を超えるベクトル空間をスクリーン上に表示するのは容易ではないが、多次元ベクトル外積の長さとして表せば、その表示は容易であり、連続状の生命機能基
準と呼ぶのにふさわしい。この標準から随意に大きく逸脱すると、患者の生命が危険にさらされる前にその状況を直ちに修正するよう、臨床医に警報が通知される。上述したディスプレイ２、３Ａおよび３Ｂを用いれば、問題を改善するための関連心臓データが得られるため、臨床医にとって時間的余裕ができる。ベクトル外積の長さが長くなるにつれ、臨床医は、標準からの逸脱程度について少なくとも視覚的に警告を受けることになる。
【００７９】
さらに、コンピュータプログラムを実施して、問題の原因となっている多次元ベクトルの系または成分に臨床医の注意を素早く引き付けることにより、貴重な短い時間を節約し、より長い時間を決定的介入に費やせるようにする。この機能を用いることは、患者の安全性にとって大きな含みがある。上述したディスプレイ２、３Ａおよび３Ｂを用いればさらに、問題の認識に必要な技術レベルを実質的に下げることができる。臨床医だけでなく、医学部の教育を受けていない技術者にも、ディスプレイ２、３Ａおよび３Ｂに表示された情報の重大性を理解できる者がでてくる。この系では難解な解剖学画像や生理学的波形に対する解釈技術を必要としないため、必要な技術レベルを確実に低下させることができる。上述した好適な実施形態は、グラフを読める人であればだれでも短時間の学習曲線で使用できそうである。ディスプレイ２、３Ａおよび３Ｂなどの簡単に学習できる系を用いれば、健康管理費用の削減も実現できる。
【００８０】
血行動態状態ベクトルの機序に応じて、さまざまな血管作用性薬剤が、患者の血行動態を標準に戻すことを目的に、その問題解決に用いられる。フェニレフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシド、ドーパミン、ドブタミンおよびエスモロールなどの薬剤は、手術による多様なストレスを受ける患者を安定させるのに役立つことが多い。血管作用性薬剤注入は、これを利用するために必要なフルメタルジャケットによる侵襲的心血管モニタ系がまだ数多くの患者に行渡っていないため、目下のところ十分に活用されていない。そこで、本発明による系を用いれば、現在は心臓手術中に定期的にしか用いられていないが容易に調節可能な血管作用性薬剤を、より広範囲に使用できるようになる。
【００８１】
さらに、このリアルタイムな血行動態データストリームを用いることにより、適切なコンピュータプログラムを介して血管作用性注入ポンプおよび麻酔自体のレベルを調節することができる。代表的な用途として、本発明のモニタ系を患者の自宅に配置し、インターネットを介してウェブサイトと通信できるようにする。こうすれば、その患者の医師はそのウェブサイトから患者の血行動態プロファイルをダウンロードすることができる。また、この系を、任意に、患者が着用できるほどに小型にすることができる。モニタした情報をこの着用可能な系内に２４時間以上の間格納する。別法として、本発明によるこの系を、高血圧または鬱血性心不全の外来患者の管理に使用することもできる。この系を用いれば、患者が医師のところに来なくても、心臓用薬剤を頻繁に調節することができる。この系を用いて頻繁かつ迅速に薬剤投与を調節することにより、鬱血性心不全の患者の急性代償不全による入院を回避することができる。このように入院を回避できれば、重症管理室における患者の挿管および換気や、スワンガンツカテーテルに伴う輸液管理を始めとする入院関連の支出をかなり抑えることになる。別法として、心筋症や重症鬱血性心不全の患者も、本発明による系を用いれば、心臓移植を待ちつつ、家庭におけるドブタミン注入量を調節することができる。
【００８２】
腎臓透析患者も同様に、上述した技術による援助を受けられる。例えば、自宅にいる腎臓透析患者の前負荷を、臨床医が自分の診察室にいながら、インターネットを介して遠隔式にモニタすることができる。腎臓透析患者の血行動態プロファイルを、その透析中に非侵襲的に評価できるため、この情報を用いて、経口輸液の摂取、制限および点滴輸液投与を制御する。また、この情報により、腎臓透析患者が自分で、糖尿病患者がグルコースレベルをモニタしてインシュリン投与量および炭水化物摂取量を調節するのと同じ方法で、輸液摂取量を調節することができる。
【００８３】
この測定系は、臨床医が窮迫状態にないときの患者を診察し、その自由裁量により「標準」として指定したベクトルを用いることに基づいて、較正される。別法として、この系に、心臓のカテーテルの挿入中に心臓病専門医が測定した侵襲的測定値に対する２または３ポイント較正を行う。カテーテルの挿入は、冠状動脈ステント留置、血管形成術、弁手術、冠状動脈バイパス移植または心臓移植をすべきかどうかを見るために、最も重篤な患者にのみ施される。具体的な患者について、心臓機能の侵襲的測定値と非侵襲的測定値との間に較正がなされたら、この較正を、その患者の解剖学的構造が大幅に変化するまで長期間持続させることが妥当である。したがって、本発明を用いると、心臓手術を受けたことのある重篤な心臓病患者を長期間管理する費用を大幅に削減することになる。その患者の管理に重要な血行動態情報を得るために、患者がさらに侵襲的測定を受ける必要もない。患者は、遠隔医療などの方法により、インターネットを介して医者と相談することができる。このように、この測定系では、遠隔医療を介して医療活動を行うことのできる患者範囲が著しく拡大することが１つの利点である。
【００８４】
図４Ａおよび図４Ｂは、本発明による遠隔医療を行うための系１２０および１３０の好適な実施形態を例示する図である。図４Ａにおいて、図１に示した本発明による系３０の好適な一実施形態は、インターネットネットワーク１１０を介して、モニタおよび制御ユニット１１２に接続されている。例えば、モニタおよび制御ユニット１１２を臨床医のオフィスに配置しながら患者の心臓パラメータを非侵襲的に測定するために、系３０を患者の自宅に遠隔式に配置する。臨床医は、測定結果に基づいて、患者の心臓状態をモニタし、任意に、系３０を制御して追加情報を取得する。図４Ｂにおいて、図１に示した本発明による系３０は、遠隔接続装置１１４を介してモニタおよび制御ユニット１１２に接続されている。これらを接続しているのは、専用または共用ケーブル、無線電気通信ラインまたは他の適した接続である。図４Ｂの系１３０は、図４Ａの系１２０と同様に動作する。
【００８５】
本発明の系を用いて、患者の虚血に関する早期警告を検出することができる。虚血に陥ると、心臓がスターリング曲線に乗って心送血量を維持しようとするため、収縮性が低下し、前負荷が増加する。これは、心送血量と前負荷との間のよく知られた関係である。その場合、後負荷の反射作用の増大が生じる。心臓が心送血量を維持しようとすることにより、心送血量が減少するなかでも身体は生命維持に必要な器官への潅流を維持することができる。こうしたイベントにより、徴候の経時変化とともに、識別可能なプロファイルが形成される。本発明の系は、こうした虚血イベントを非侵襲的に測定したパラメータと相関させることにより、このイベントの型をリアルタイムに識別し、臨床医に虚血イベントの存在およびその程度を警告することができる。虚血と非侵襲的に測定したパラメータとの間の相関関係には数多くの種類があるが、以下の説明では、２つの有用な相関関係の態様を例示する。虚血に伴う収縮性の低下はＥＫＧ変化より前に起こるため、臨床医は、心筋梗塞につながりかねない、生死にかかわる虚血症状の出現を診断および治療するリードタイムをより長く持てるようになる。上記早期診断を基本として、こうした環境ではニトログリセリン点滴を手元に置いておくと有用である。ニトログリセリン点滴の滴定終末点を得るように生理学的リアルタイムな測定値を備えておけば、さらに有用である。本発明は、最終的に心筋梗塞を防止することにより、潜在的な虚血患者の生命を救うことに寄与できる。
【００８６】
本発明は、心臓パラメータを非侵襲的にモニタするために、既存の病院モニタユニットを改良するインターフェースなどの装置を提供する。本発明の改良装置は、ＥＩを測定する手段と、非侵襲的に測定した結果を、薬剤に反応する心臓パラメータに変換する処理手段とを含む。本発明による改良系の好適な一実施形態では、血液カフおよびＥＫＧを使用する。他の現在利用可能な装置にも、手首にて電気機械的に変換された脈派を測定することにより、血圧を非侵襲的に測定できるものがある。こうした装置も、ＭＡＰを測定する
ために現在の系で同様に使用することが可能である。この装置は、ミネソタ州セントポール55112-3923の4382 Round Lake Road WestにあるMEDWAVEから製造されている。この装置は、手首で撓骨動脈上に固定されると、非侵襲的に圧力同調曲線を生成するため、ＭＡＰならびにＥ−Ｍ間隔の「Ｍ」を得ることができる。この装置は完全に非侵襲的であり、その出力値は、体内に留置されている侵襲的動脈カテーテルの圧力トレースから得られるものと視覚的には同一である。この非侵襲的測定データを、所定フォーマットに変換するため、本発明によるインターフェースユニットを介して処理装置に転送する。
【００８７】
より好適な実施形態では、上述した光ファイバセンサを大動脈上に配置して、その信号の低周波成分の振幅を用いることを基本として、ＭＡＰに関する情報を得る。したがって、光ファイバセンサを任意に、ＭＡＰのデータストリームを得るだけに使用するのではなく、時間を単位とするＥ−Ｍ間隔を規定する機械的イベントＭの検出にも使用する。このセンサを、心臓近傍で頚動脈または上行大動脈などの大動脈上に配置した場合、振動する信号の継続時間を用いて、駆出間隔ＥＩを測定する。こうして、光ファイバ装置により、ＭＡＰおよび（Ｅ−Ｍ）間隔におけるイベントＭに関する情報が得られる。この場合、薬剤に反応する心臓パラメータを得る非侵襲的血行動態状態ベクトルの生成に必要な要素はＥＫＧだけである。別の態様において、本発明は、光ファイバセンサおよびＥＫＧを含む心臓パラメータモニタ系を提供する。このモニタパッケージは、大変軽量であるため着用可能であり、安価でもあるため使い捨てが可能であり、さらに機械的に安定であるため、救急室や戦場の最前線でも使用可能である。
【００８８】
別の側面において、本発明は、規則的な時間間隔で非侵襲的血行動態状態ベクトルの軌道をグラフ化することにより、麻酔状態全体をグラフとしてまとめるための方法または系を提供する。別法として、この軌道を連続的に、記録保持の目的および見直し用とする。ｘ、ｙおよびｚ方向の軸をＰ、ＡおよびＣの非侵襲的アナログとする３次元グラフを用いれば、麻酔薬投薬全体または集中治療室での症状の出現を一目で見直し、理解することができる。好ましくは、この非侵襲的血行動態軌道の方向に心拍数情報をグラフ化して重ねる方法を用いる。例えば、各データポイントに、青が低い心拍数、赤が高い心拍数を表すものとして、連続スペクトルに沿って赤から青のカラーである心拍数表示を含める。
【００８９】
別の側面において、本発明は、麻酔薬管理、集中治療室利用、または外来患者の心血管疾病管理間隔に対する、非侵襲的に導き出した記録を作成する方法または系を提供する。不運なイベントまたは残念な成り行きが発生した場合、これを見直す者は、当該技術の現状よりも正確な診断を下せることにより患者の安全性および治療の質を高めることを目的に、（ＨＲ，Ｐ，Ａ，Ｃ）という具体的な時間依存測定値を保持しているため、過去の記録に戻って、その発生に働いた具体的要素となる原因の時間発展を特定することができる。
【００９０】
上記系はすべて、迅速な医療看護が必要な患者から得た非侵襲的測定値に基づく心筋機能に関する有用なパラメータ情報を提供するだけでなく、心血管に影響するフィットネス業界、生命保険業界、保健維持機構（ＨＭＯ）業界にも、その患者「または顧客」の健康状態をモニタするために適用可能である。例えば、本明細書内に記載した非侵襲的方法を用いれば、単調な生活をする患者が、ブルースプロトコル（Bruce Protocol）による指示など、処方された標準身体作業量をこなした後に静止した時点で、基線に対して発生する心送血量の増加率を決定することができる。このように簡単で患者に対するリスクがゼロの状態で得られる情報には、大手術後の死亡率予測や心血管疾患による死亡率の予測において、心臓予備力の指標として有用な予測価値があると考えられる。特に、所与量の運動により心送血量がより高い比率で増加すると、心臓関連のフィットネス指数も高まる。したがって、生命保険業界ではこの情報を用いて、顧客すべてが心臓のカテーテル挿入術を受けなくとも、個人単位で生命保険料を調整することができる。同様に、フィットネス愛
好者であれば、この情報を用いて自分のジムでの進歩具合を計ることができる。それほど熱心でない人も、運動は絶対に必要であるため、できるだけ頻繁に運動するためのみにでもこの情報を利用することができる。上述した相関関係がゆるぎないものであることをさらに裏付けて立証するため、２種類の被験体について実験を行った。以下に、この実験の経過および結果を説明する。
【００９１】
実験作業
２匹の雌ブタ（ブタ１およびブタ２）に対して別々に実験を行った。２匹のブタにイソフルラン、酸素およびフェンタニルを投与して、普通の麻酔を行った。その後、挿管治療を施し、機械的に人工呼吸を施した。そのモニタを、ＥＫＧ、大腿動脈ライン、およびスワンガンツ熱希釈肺動脈カテーテルで行った。カプノグラフを用いて、呼吸周期の二酸化炭素を測定した。食道用サーミスタを用いて、体温を測定した。パルスオキシメータを用いて酸素飽和度を測定した。さらにカテーテルを針に固定し、前胸壁から左心室に挿入した。蛍光透視鏡により、このカテーテルを誘導し、留置した。静脈内のコントラストおよび圧力の読取り値から、カテーテル先端部が左心室内に入ったことを確認した。
【００９２】
３種類の血管作用性剤を用いて、発生し得る広範囲の血行動態の状態を生成した。この薬剤は、収縮性の増加のためのドブタミン、前負荷および後負荷を低下させるためのニトログリセリン、後負荷を増加させるためのフェニレフリンである。一度に１種類の薬剤を、さまざまな速度で較正済注入ポンプにより注入した。各注入速度において、系を平衡させ、血行動態安定状態を生成した。第１のブタ実験では、ブタ１について１８種類の異なる血行動態状態を生成し、第２のブタ実験では、ブタ２について１５種類の異なる血行動態状態を生成した。安定状態に達したら人工呼吸器を切り、呼吸による変動をなくした。各安定状態において、データをデジタル化し、ラップトップのフロッピー（登録商標）ディスクに保存した。ブタ１に関して、６０秒のデータを平均し、ブタ２に関しては、３０秒のデータを平均した。各血行動態安定状態および各データ取得間隔について、波形を平均して、データ取得間隔に対するデータを表す「平均」波形を生成した。各波形を随意同期させて、ＥＫＧ上でＳ波から開始させた。データ取得間隔の終わりに、室温にて１０ｃｃの生理食塩水を用いて、熱希釈法による心送血量を５回測定した。これらを平均して平均心送血量（単位：リットル／分）を算出した。薬剤注入速度のプロトコルを以下の表に示す。
【００９３】
【表１】
2010051818.tif 000005
【００９４】
【表２】
2010051818.tif 000006
【００９５】
侵襲的血行動態状態ベクトルを生成するため、以下の手法を用いた。平均した波形を用いて、収縮期によるＬＶＰの急速な上昇直前のＬＶＥＤＰ値を求めるためにＬＶＰ（ｔ）波形を調べることにより、ＬＶＥＤＰを得た。収縮性は、ＬＶＰ（ｔ）曲線を時間に対して微分し、収縮期の駆出期中の一次導関数の最大値ｄＰ／ｄｔｍａｘを記録することにより得た。体血管抵抗（ＳＶＲ）により概算される後負荷は、以下の通常の公式により得た（Kaplan, J.A., M.D., Cardiac Anesthesia, Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1993, p. 63参照）。
【００９６】
【数３】
2010051818.tif 000007
【００９７】
このとき、ＭＡＰは平均動脈圧（単位：ｍｍＨｇ）、ＣＶＰは中心静脈圧（単位：ｍｍＨｇ）、ＣＯは心送血量（単位：リットル／分）である。値を８０とする上記定数を用いて、ｍｍＨｇ／（リットル／分）をｄｙｎｅ＊ｓｅｃ＊ｃｍ−５に変換する。ＣＶＰを、ＭＡＰと同様に各安定状態にてモニタから手動で記録した。平均ＥＫＧ時間を測定し、その逆数をとり、６０秒／分を掛け合わせることにより、１分毎の心拍数（ＨＲ）を得た。このＨＲでＣＯを割り、拍出量（ＳＶ）を得た。上記パラメータに基づいて、侵襲的血行動態ベクトルを導き出した。
【００９８】
非侵襲的血行動態状態ベクトルを生成するため、以下の手法を用いた。駆出間隔を測定するため、ＬＶＰおよび動脈圧（ＡＢＰまたはＡ（ｔ））を同時にグラフ化した。ＡＢＰトレースを時間的に後退させて、ＬＶＰを拡張期ＡＢＰと同等にした。これが、大動脈弁が開いた時点であった。この２本の曲線をたどると、再度交差し、この後者ポイントが、大動脈弁が閉じた時点であった。この大動脈弁が開いてから閉じるまでの時間が駆出間隔ＥＩである。モニタのディスプレイから、ＭＡＰを単純に読み取った。別法として、ＡＢＰ波形を心臓周期と積分し、その積分値を周期で割ってＭＡＰを得た。いずれの手法でも大きな違いはなかった。上述したように、ＥＩは、上行大動脈上で胸骨上切痕内に配置した音響式ドップラー装置を用いて簡単に得られる。ＭＡＰも、周知の血圧測定装置であるＤＩＮＡＭＡＰを任意に併用しながら、血圧カフにより簡単に得られる。これらの装置は広範に使用されており、価格も比較的安価である。
【００９９】
Ｅ−Ｍ間隔（さらに具体的にいえばＱ−Ａ間隔）を２通りで測定した。第１のブタ実験では、ＥＫＧ上のＱ波とＡＢＰ立ち上がりとの間の間隔を測定した。第２のブタの場合、拡張期の基線動脈圧トレースにノイズがあり、Ｑ−Ａ間隔の測定はできなかった。Ｑ−Ａ間隔の「Ａ」を定義できなかったことを補償するため、ＡＢＰ曲線の不整をならし、２回微分した。微分した曲線では、ＡＢＰにおける最大上昇加速Ａ”ｍａｘの瞬間が、明らかにそのノイズを上回った。同じ方法を第１のブタからのデータに用いたところ、直線的変形でも同様、またはさらに良好な結果を得た。体内留置型動脈カテーテルを使用することが「非侵襲的」ではないということについては議論の余地があるが、Ｅ−Ｍ間隔末期における「Ｍ」イベントを定義するための安価で非侵襲的方法は数種類ある。
【０１００】
ちなみに、データの処理およびグラフ化はMicrocal ORIGINを用いて行った（Origin, Data Analysis and Technical Graphics, Microcal Software Inc., One Roundhouse Plaza, Northampton, MA, 01060参照）。
【０１０１】
本発明の第１の実施形態において、ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄＰ／ｄｔｍａｘは、上記式８〜１０にしたがって非侵襲的に測定した結果に相関している。以下に、上記相関関係に基づく処理結果または結論を説明する。侵襲的に測定したパラメータと本発明による上記相関方法に基づいて非侵襲的に導き出したパラメータとの間には、密接な相関関係がある。
【０１０２】
図５は、ブタ１について上記侵襲的方法により測定した結果を示しており、図６は、ブタ１について上記非侵襲的方法により測定した結果から導き出した結果を示している。図５は、ブタ１に関する侵襲的血行動態ベクトル空間Ｈ’（ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲ、ｄＰ／ｄｔｍａｘ）を示す。図６は、非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｎにおける同じ１８種類の血行動態安定状態を示している。Ｎの互いに直交している３本の軸は、［ＥＩ＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ），ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ），１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ］として付与され、［ｘ，ｙ，ｚ］に写像されている。ブタ１の場合、どの軸セットにおいても、血行動態状態をそれぞれ示している起点から空間内ポイントまでのベクトル軌道間に真の相関関係がある。実験１〜７では、ドブタミンの注入量と共に収縮性は増加しているが、ＬＶＥＤＰは減少する傾向にある。急速注入の後にドブタミンをとめたところ、実験７と実験８との間で「急落」が起きている。実験９〜１３では、ニトログリセリンの注入量が増加するにつれて、ＬＶＥＤＰもＳＶＲも減少している。基準実験１４〜１８の間では、フェニレフリン注入量が増加するにつれて、ＳＶＲおよびＬＶＥＤＰは安定して増加している。興味深いことに、実験９〜１８における収縮性の変化はわずかである。実験９〜１８ではドブタミンが注入されていない。これらのイベントはすべて、侵襲的ベクトル空間Ｈ’から非侵襲的ベクトル空間Ｎに反映されている。経験的に、式４〜１１で説明したように、２つのベクトル空間間の「１対１」数学的写像が理解できるであろう。
【０１０３】
図７は、ブタ２について上記侵襲的方法で測定した結果を示し、図８は、ブタ２について上記非侵襲的方法で測定した結果から導かれた結果を示す。図７は、ブタ２に関する侵襲的ベクトル空間Ｈ’を示している。血管作用性薬剤注入を用いたところ、ブタ２は、侵襲的血行動態空間内において１５種類の別個の安定状態の値を通る軌道をとった。図８は、非侵襲的血行動態ベクトル空間Ｎ内における同じ１５種類の血行動態安定状態を示す。Ｎの互いに直交している３本の軸は、［ＥＩ＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ），ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ），１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ］として付与され、［ｘ，ｙ，ｚ］に写像されている。状態１と２との間で１リットルの晶質を輸液したところ、ＬＶＥＤＰは増加し、ＳＶＲは減少している。収縮性のこの輸液投与による変動はない。この変化は、非侵襲的ベクトル空間Ｎに反映されている。状態４と状態７との間でフェニレフリン注入量が徐々に増加すると、ＳＶＲおよびＬＶＥＤＰが劇的に増加しているが、収縮性の増加量はあまり大きくない。状態７〜状態８にかけて、フェニレフリンをとめたところ、ＬＶＥＤＰおよびＳＶＲは劇的に減少している。これもＮにはっきり反映されている。ここでドブタミンを注入し、状態９〜状態１３にかけて徐々に増加したところ、収縮性が大幅に増加し、ＬＶＥＤＰは減少している。これは、心臓薬剤としてのドブタミンのよく知られた機能と一致している。（Gilman, A., Goodman L., The Pharmacological Basis of Therapeutics,
Seventh Rd., New York, Macmillan, 1985, p.163参照）。状態１３と状態１４との間では、ドブタミンの停止と共に急落が起きている。ドブタミンが代謝されるにつれ、収縮性は急速に低下し、ＬＶＥＤＰが増加している。
【０１０４】
ブタ２に関するこうした血行動態状態全体を通じて、図７と図８との間には強力な相関関係がある。まるで血行動態状態ベクトルが２つの平行な宇宙を移動しているかのようである。ただし、一方の宇宙は、多大なリスク、費用およびかなりの苦痛を伴って得られる情報によるものであり、もう一方の宇宙は、リスクがなく、低コストで、苦痛なしに得られる情報によるものである。
【０１０５】
本発明の好適な方法により導かれたこの相関関係の正当性をさらに示すために、この相関関係を以下の図および説明で立証する。図９は、（Ｑ波）−（大腿動脈圧波、上昇加速度最大値）間隔、またはＥＫＧ上のＱ波と大腿動脈圧波立ち上がり時間との間の間隔である（Ｑ−Ａ）の関数としての（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を示す。Ａ”ｍａｘは、圧力の時間に対する二次導関数の最大値にて発生する。動脈の立ち上がりおよび最大上昇圧加速度の瞬間のどちらも、収縮期開始後に発生する。圧力波は最大限に加速する前に最低とならなければいけないため、Ａ”ｍａｘは常に、Ａの後に発生する。図９を調べると、１％の誤差で、（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）は係数を１．０６５として（Ｑ−Ａ）より大きいことがわかる。収縮性に対するこの２種類の測定値間における相関係数は、０．９６５である。この相関関係から、（Ｑ−Ａ）および（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）の２つの間隔が、同じ種類（Ｅ‐Ｍ）であるが種が違うだけであること、さらにこれらが実際には相互に置き換え可能であることが明確である。（Ｑ−Ａ）については、1974年Lancet内で説明されている。（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）には、基線にノイズがあっても簡単かつ正確に決定できるという利点がある。基線にノイズがあることは、手術室の１つの自然な現象である。したがって、本発明のもう１つの態様は、非侵襲的に測定した心臓パラメータをＱ−Ａ”ｍａｘを用いて決定する方法を提供する。
【０１０６】
図１０および図１１は、左心室平均流出速度と（Ｅ−Ｍ）間隔との相関関係を示している。どちらの図も、用いた（Ｅ−Ｍ）間隔は（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）間隔である。左心室（ＬＶ）平均流出速度は、定義により拍出量（ＳＶ）を駆出間隔（ＥＩ）で割った値であり、その数量はＳＶ／ＥＩとなり、単位はｃｃ／秒である。図１０および図１１はそれぞれ、ブタ１およびブタ２についての上記関係を示している。どちらの場合も、収縮期駆出の平均流出速度が、Ｅ−Ｍ間隔の逆数乗された「ｅ」に直線的に比例していることが明らかである。ブタ１の場合、その直線的相関係数は０．９８であり、ブタ２の場合、その直線的
相関係数は０．９５である。したがって、本発明のもう１つの態様は、Ｑ−Ａ”ｍａｘと等しい、ＳＶ／ＥＩとＥ−Ｍ間隔との間の相関関係を提供するものである。
【０１０７】
図１２および図１３では、上述した関係を拍出量（ＳＶ）について解明している。左心室平均流出速度、（Ｅ−Ｍ）間隔に基づくＳＶ／ＥＩを予測できれば、式の両辺をＥＩで掛け合わせることにより、有効にＳＶをたどる数量を得ることができる。図１２は、ブタ１についてＥＩ＊ｅｘｐ（１／Ｅ−Ｍ）と拍出量との関係を示すグラフであり、図１３は、ブタ２についての同じデータを示すグラフである。どちらのグラフにおいても、（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）間隔に（Ｅ−Ｍ）間隔を用いた。ブタ１のデータにより、直線的相関係数０．８２５が得られ、ブタ２のデータから直線的相関係数０．９４４が得られる。重要なことに、非観血的血行動態モニタ式食道ドップラー装置の製品カタログでは、その心送血量測定値が直線的相関係数を０．８０として熱希釈法による測定値と相関することが示されている。少なくともある調査者は０．９０との相関係数で相関していることを示している（Klein, G., M.D., Emmerich, M., M.D., Clinical Evaluation of Non-invasive Monitoring Aortic Blood Flow, (ABF) by a Transesophageal Echo-Doppler-Device. Anesthesiology 1998; V89 No.3A: A953, op. cit.参照）。非観血的血行動態モニタの取扱説明
書には、この装置により決定されたＣＯは±１５％の精度であると記載されている。
【０１０８】
１次元におけるパラメータ間の相関関係
侵襲的に測定した血行動態状態のベクトルと非侵襲的に測定した血行動態状態のベクトルとの間の明確な相関関係に加えて、侵襲的に測定した血行動態状態の各パラメータと非侵襲的に測定したその各同等パラメータとの間の相関関係を別個に以下の説明で立証する。
【０１０９】
図１４は、ブタ１における、左心室圧の時間に対する一次導関数最大値１ｎ（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の自然対数に対する平均収縮期流出速度ＳＶ／ＥＩの相関関係を示している。この関係により、直線的相関関数Ｒが０．９４９９であることと、この関係が、（Ｐ値）＜０．０００１の偶然によるものである可能性とを示している。同じ関係がブタ２について図１５に示されている。Ｒ値は０．８８３０４であり、Ｐ値は０．０００１未満である。図１０および図１１に示したように、ＳＶ／ＥＩがｅｘｐ（１／（Ｅ−Ｍ））に直線的に相関していることから、ｅｘｐ（１／（Ｅ−Ｍ））は１ｎ（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）にも同様に直線的に相関していなければならない。
【０１１０】
ｅｘｐ（１／（Ｅ−Ｍ））とｄＰ／ｄｔｍａｘとの間の直線的相関関係を、ブタ１およびブタ２に関する図１６および図１７それぞれにおいて、さらに実験により立証する。図１６は、ブタ１の実験における１／（Ｑ−Ａ“ｍａｘ）とｌｎ（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）との間の直線的関係を例示している。図１６に示すように、この直線的相関関係の係数Ｒは０．９７４７２であり、Ｐ値は０．０００１未満である。図１７に示すように、ブタ２について、Ｒは０．９６００９であり、Ｐ値は０．０００１未満である。これらのデータから、第１の時間に関しては、ｄＰ／ｄｔｍａｘと１／（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）との指数関数的関係は、JacksonがほのめかしたｄＰ／ｄｔｍａｘとＱ−Ａとの間の関係とは異なることが
わかる（Jackson, D.M., M.D., A Simple Non-Invasive Technique for Measuring Cardiac Contractility, [Letter]. Lancet 1974; ii: 1457参照）。このｄＰ／ｄｔｍａｘと
１／（Ｑ−Ａ“ｍａｘ）との指数関数的関係が、非侵襲的に測定したパラメータを、薬剤に反応する、侵襲的に測定したパラメータに変換するために本発明の方法に必要な相関関係である。
【０１１１】
Jacksonは「Ｑ−Ａ間隔における変化」については述べているが、Ｑ−Ａ間隔の逆数、
すなわち１／Ｑ−Ａという用語は用いていない。Jacksonのデータは、Δ（Ｑ−Ａ）また
は、基線と比較した（Ｑ−Ａ）の差異を用いてグラフ化されているが、１／（Ｑ−Ａ）は
生理学的にさらに意味のある数量である。大腿動脈内における大動脈弁から動脈圧変換器カテーテルまでの距離Ｌは、実験中、一定とする。また、定義により、数量Ｌ／（Ｑ−Ａ）は、動脈系を伝わる脈波の電気機械的変換および伝播速度である。したがって、このＬ／（Ｑ−Ａ）を変換伝播速度またはＶｔｐと呼ぶことができる。Ｌが一定であるため、１／（Ｑ−Ａ）はＶｔｐと共に直線的に変化する。言い換えれば、次式となる。
【０１１２】
Ｖｔｐ＝Ｌ［１／（Ｑ−Ａ）］    式２４
したがって、１／（Ｑ−Ａ）、さらには推測により（１／（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）が、電気機械的変換および弾性波伝播速度に関する直線的関係の手がかりとなる。
【０１１３】
図１９〜図２１には、ブタ２から得られた具体的実験データを示している。図１８は、ブタ１についてＬＶＥＤＰと（ＥＩ＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ））との関係を示している。図１８では、この直線的相関係数Ｒは０．９２０８８であり、Ｐは０．０００１未満である。図１９は、ブタ２についての具体的実験データを示しているが、示しているのは１５ポイントのうち１１ポイントのみである。これは実験５〜１５に相当するもので、時間的に連続して行われた。この１１種類の時間的に連続したデータポイントにおいて、Ｒは０．９４０４３であり、Ｐは０．０００１未満である。図２０は、ブタ２に関する実験１〜４のデータを示している。この第１の４種類の実験から、Ｒは０．９８４７１であり、Ｐは０．０１５２９となった。しかし、ブタ２に関する全１５データポイントを図２１として一緒に示すと、その相関係数は０．７０６７に、また、Ｐは０．００３２に低下する。
【０１１４】
図２２および図２３はそれぞれ、ブタ１およびブタ２に関する実験データを示している。図２２は、全身血管抵抗ＳＶＲに対する二重積［ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］を示している。ブタ１のデータにおいて、相関係数Ｒは０．８１０５２、Ｐは０．０００１未満であり、ブタ２のデータにおいて、相関係数Ｒは０．９３２５４、Ｐは０．０００１未満である。
【０１１５】
本発明の第２の実施形態において、ＬＶＥＤＰ、ＳＶＲおよびｄＰ／ｄｔｍａｘは、式１９〜２１にしたがって非侵襲的に測定した結果と相関している。この相関関係から、以下の処理結果および結論が導かれる。侵襲的に測定したパラメータと本発明による別の相関方法による非侵襲的測定値から導かれたパラメータとの間には密接な相関関係がある。そこで、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）に対する非侵襲的に導かれたアナログについて、以下に改良式を開示する。拡張期において、左心室の圧力は左心室容積の指数関数となっており、この関係は、拡張末期を含む拡張期充満間隔のいずれの時点でも変わらない。したがって、ＬＶＥＤＰは、左心室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）の指数関数である。ＤＩを拡張期充満間隔としよう。その論理的概算値を得るには次式となる。
【０１１６】
ＤＩ＝Ｔ−ＥＩ    式２５
このとき、Ｔは心臓周期の時間長さである。Ｔは、ＥＫＧのＲ波間の時間間隔を測定することにより非侵襲的に得られ、１分当たりの心拍数（ＨＲ）の逆数に直線的に比例する。すなわち、次式となる。
【０１１７】
Ｔ＝（１／ＨＲ）＊６０秒／分    式２６
この概算では、等容性収縮および弛緩に必要な時間は無視されているが、これらの間隔の心臓周期に占める割合は比較的小さいため、この概算は本発明に有用なものである。式２６に示した方法だけでなく、ＤＩは、左心室の真上において患者の胸表面に配置された１ＭＨｚドップラー超音波装置によっても得られる。拡張期充満における血流は特徴的に低速であるため、ドップラー周波数シフトも同様に低速となる。この低速ドップラーシフトの継続時間が、ＤＩの正確な測定値に役立つ。ＤＩは、僧帽弁が開くと同時に始まり、
僧帽弁がぴたりとしまると同時に終わる。ドップラー装置は比較的高価であるが、肥満体患者に使用するには利点がある。状況によって、ＤＩを普通の聴診器や心音図で任意に得ることもできる。普通の聴診器や心音図では、ＤＩの終了時点は、第１の心音、すなわち「とくんとくん」という２音のうちの「とくん」として示される。特定の病理を患う患者の場合、僧帽弁の開く「ぴたり」という音を聴診器で聴くことができる。おそらく、大半の患者について、心音図で僧帽弁の開く時点がわかるはずである。別法として、上述した光ファイバセンサを、胸の下胸部上に配置して、拡張期充満により発生する、光ファイバ光信号の振幅における低周波数振動の継続時間を測定することによりＤＩを得ることもできる。好ましくは、本発明に用いるＤＩを式２５により導く。
【０１１８】
ＬＶＥＤＰと数量ＤＩ＝Ｔ−ＥＩとの関係を、ブタ１に関する図２４と、ブタ２に関する図２５とに示す。この関係はＳ字状であり、ボルツマンの式により得られる。
（Ｔ−ＥＩ）＝｛（Ａｌ−Ａ２）／［１＋ｅｘｐ（｛ＬＶＥＤＰ−ｘ０）｝／ｄｘ）］｝＋Ａ２    式２７
このとき、Ａ１およびＡ２は漸近線であり、Ａ２＞Ａ１である。ｘ＝ｘ０における数量（Ｔ−ＥＩ）は、この２本の漸近線の平均値であり、「ｄｘ」は、このＳ字状が上昇する急峻度と共に低下する比例定数である。
【０１１９】
図２４および図２５のデータは、収縮性およびＳＶＲの全体範囲を表しており、式２７と見事に一致している。これらのデータを式２７に当てはめると、ブタ１に関するデータでは０．０００２のカイ平方を、ブタ２に関するデータでは０．０００７８のカイ平方を得られる。このように、式２７と実験データとの間が見事に一致していることから、ＬＶＥＤＰと非侵襲的に測定可能な１種類の時間間隔との間の関係が明らかである。ＥＩまたはＴ自体をＬＶＥＤＰに対してグラフ化すると、同様のＳ字状配分図が得られる。ただし、ＬＶＥＤＰの関数としての差ＤＩ＝Ｔ−ＥＩに対するカイ平方値は、いずれの数量単独に対してより小さくなる。普通２つの数量を差し引くと、その誤差は増加する。この場合、ＥＩまたはＴ単独よりも（Ｔ−ＥＩ）を用いると、この誤差は実際のところ減少する。したがって、ＤＩとＬＶＥＤＰとの間のＳ字状関係は、哺乳動物の血行動態における２パラメータ間の全く新しい関係を表している。
【０１２０】
好ましくは、上記Ｓ字状関係を用いて、ＬＶＥＤＰがｘ０付近であり、Ｔ−ＥＩがその漸近線の一方の近傍にない場合に、さらに良好な正確性を実現する。より好ましくは、ＬＶＥＤＰを予測するための予測上有用な範囲の（Ｔ−ＥＩ）は、双方のブタ実験において７〜１１ｍｍＨＧの間のＬＶＥＤＰである。興味深いことに、このＳ字状曲線における変曲点ｘ０は、ブタ１の場合９．４０±０．１２７であり、ブタ２の場合９．１４±０．２８６である。したがって、２匹のブタに関する値ｘ０は、実験誤差限度内では等しいものである。このことから、多数のブタについて実験すれば、数量ｘ０が急峻なベル形曲線を描くことが予想される。関連する従来技術で周知のように、ブタ実験による上記データは、ヒトから侵襲的に測定されるデータと非侵襲的測定されるデータとの間に実質的に同様の相関関係を実証するための強固な根拠である。
【０１２１】
図２４および図２５に示したＳ字状関係をＬＶＥＤＰの予測用により有用とするため、Ｔ−ＥＩを好ましくは、ＬＶＥＤＰに対して直線的または少なくとも単調に増加させ、漸近線を含めないようにする。これは、（Ｔ−ＥＩ）に積ＭＡＹ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を掛け合わせることにより行う。このときＭＡＰは平均動脈圧であり、（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）はＥＫＧのＱ波と動脈圧の時間に対する二次導関数が最大値となる時間ポイントとの間の時間間隔である。この例では、動脈圧を大腿動脈で測定する。
【０１２２】
図２６および図２７はそれぞれ、ブタ１およびブタ２におけるＬＶＥＤＰに対する数量（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を示している。ブタ１において、直線的相関
係数Ｒは０．９２５８６であり、ブタ２における直線的相関係数Ｒは０．８７１１である。この数値から、直線的相関係数Ｒが０．７０６７７であったＥＩ＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）とＬＶＥＤＰとの関係から大きく改良されたことがわかる。したがって、（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）は、ＥＩ＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）に対して改良された、ＬＶＥＤＰの非侵襲的測定相関物である。
【０１２３】
図２６および図２７に示された関係は完全に直線的になってはいない。図２６には特に、やや指数関数的な成分が見られる。ＬＶＥＤＰの指数関数に対する（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）をグラフ化して、この指数関数的な特徴を図２６に示すブタ１の結果から除外すると、図２８に示すようなさらに良好な直線的相関係数Ｒ=０．９５７０
２が得られる。同様に、ｅｘｐＬＶＥＤＰに対する（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）をグラフ化して、この指数関数的な特徴を図２７に示すブタ２の結果から除外すると、図２９に示すようなさらに改良された直線的相関係数Ｒ=０．９１２９７が得られる
。より多くより良好なデータがあればより良好な相関関係が得られると考えられる。
【０１２４】
上述した相関関係だけでなく、非侵襲的に測定した心臓パラメータと通常通り侵襲的に測定される、または測定値を得るのが難しい他の心臓パラメータとの間にも相関関係が形成されている。
【０１２５】
１）ＳＶＲＣと第２の複数の非侵襲的心臓パラメータとの間の相関関係
後負荷に対する別法による概算値がＳＶＲｃである。ＳＶＲｃは、駆出間隔（ＥＩ）に対してのみ定義される体血管抵抗である。すなわち、流動抵抗が血行の細動脈レベルにおいて抵抗血管により呈される間隔である。これに対して、ＳＶＲは、心臓周期全体に対して定義される。ＳＶを駆出間隔ＥＩ（単位：秒）に対する拍出量（単位：ｃｃ）としよう。するとオームの法則により次式が得られる。
【０１２６】
ＳＶＲｃ＝ＭＡＰ／［ＳＶ／ＥＩ］    式２９
上述のように、数量［ＳＶ／ＥＩ］は、ブタ１の場合にはＲ＝０．９７９９７、ブタ２の場合にはＲ＝０．９５４２５として、ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）と相当な直線的相関関係にある。そこで、式２９の［ＳＶ／ＥＩ］にｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を代入すると、次式となる。
【０１２７】
ＳＶＲｃ∝ＭＡＰ／［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］    式３０
このとき「∝」は直線的比例関係を示している。
ただし、式３０を後負荷の指標として用いるには、実際的な問題がある。分母が分子に対して小さくなると、商であるＭＡＰ／［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］の確率的誤差が、（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）が大きくなる曲線の右側部分にて連続関数が導き出せないように拡大してしまう（つまり、（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）が大きくなり、ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）が１に近づく）。この問題は、定数Ｋを分母に加えるだけで簡単に解決できる。Ｋは、分母「Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）」が、生理学的範囲全体について分子ＭＡＰと同程度の大きさとなるように十分に大きな数値でなければならない。そこで次式が得られる。
【０１２８】
ＳＶＲｃ∝ＭＡＰ／［Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］    式３１
ＳＶＲｃ＝Ａ１＊ＭＡＰ／［Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］＋Ａ２    式３１ａ
このとき、Ｋ、Ａ１およびＡ２は経験的比例定数である。Ｋの単位は秒−１であり、ブタ１の場合、Ｋ＝４００秒−１であり、ブタ２の場合Ｋ＝７０秒−１である。式３１から、非侵襲的に測定した結果であるＭＡＰおよびＱ−Ａ”ｍａｘからＳＶＲｃを導けることがわかる。
【０１２９】
図３０および図３１は、基本的にブタ１およびブタ２に関してそれぞれ非侵襲的に導かれたＳＶＲｃであるＭＡＰ／［Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］に対して、侵襲的に測定したＳＶＲｃをグラフ化したものである。ブタ１およびブタ２に対する相関係数Ｒはそれぞれ０．９５９および０．９６４８である。上記相関関係は、ＳＶＲｃが、どちらも患者を侵襲せずに測定されるＭＡＰおよびＱ−Ａ”ｍａｘから導かれることを明確に立証している。
【０１３０】
本発明による第２の好適な実施形態における相関関係の実用性および有効性をさらに立証するため、３次元血行動態侵襲的ベクトル空間内のベクトル軌道を、非侵襲的空間内のベクトル軌道と比較する。侵襲的ベクトル空間を、図３２、図３４および図３６に示し、非侵襲的ベクトル空間を図３３、図３５および図３７に示す。図３２および図３３、図３４および図３５、図３６および図３７の各対は、侵襲的または非侵襲的に得られたベクトルで同じブタにおける同じイベントを示している。したがって、別の実施形態において、複数の侵襲的心臓アナログは、Ｐ、ＡおよびＣのそれぞれ概算であるＬＶＥＤＰ、ＳＶＲｃおよびｄＰ／ｄｔｍａｘとして表される。複数の侵襲的心臓アナログの中で、ＳＶＲｃは式３１ａにより定義されたものである。
【０１３１】
図３２および図３３はブタ１に関する実験データを示している。図３２において、侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にＳＶＲｃ＝ＭＡＰ／［ＳＶ／ＥＩ］として表されている。これは、平均収縮期駆出速度で割った平均動脈圧である。図３３において、非侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にＳＶＲｃ∝ＭＡＰ／［Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］として表されている。図３３にはまた、非侵襲的前負荷が［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］として表されている。図３２と図３３との間の相応関係は、当業者がみれば一目瞭然である。
【０１３２】
図３４および図３５は、ブタ２に関する実験データを示している。図３４において、侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にＳＶＲｃ＝ＭＡＰ／［ＳＶ／ＥＩ］として表されている。これは、平均収縮期駆出速度で割った平均動脈圧である。図３５において、非侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にＳＶＲｃ∝ＭＡＰ／［Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］として表されている。図３５にはまた、非侵襲的前負荷が［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］として表されている。図３４と図３５との間の相応関係は、当業者がみれば一目瞭然である。
【０１３３】
図３６および図３７は、ブタ２に関する実験データを示している。図３６において、侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にスワンガンツデータにより得られたＳＶＲとして表されている。図３７において、非侵襲的後負荷は、「ｙ」軸にＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）として表されている。これは、ＳＶＲの非侵襲的アナログである。非侵襲的前負荷は、［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］として表されている。図３６と図３７との間の相応関係は、当業者がみれば一目瞭然である。
【０１３４】
２）左心室虚血に対する改良型指標
拡張期充満間隔に対する左心室の平均コンプライアンスＣＰは、次式で表される。
ＣＰ＝ΔＶ／ΔＰ    式３２
このとき、ΔＶは拍出量ＳＶである。安定状態では、左心室を充満させる血液量は、左心室から出る血液量と等しいが、上述したように、ＳＶ∝ＥＩ＊ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ））であるため、式３２の分子であるΔＶにＳＶを代入する。拡張期におけるΔＰは、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）から等容性弛緩末期におけるＬＶ圧（Ｐｅｉｖｒ）を差し引いた値である。したがって、ΔＰ＝ＬＶＥＤＰ−Ｐｅｉｖｒとなる。Ｐｅｉｖｒが常に極小さな数またはゼロに近い数となるため、事実上、これを無視することができる。Ｐ
ｅｉｖｒをゼロに近い数とし、式３２について、ΔＶにＥＩ＊ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａｍａｘ）を、ΔＰに（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）を代入すると、次式が得られる。
【０１３５】
ＣＰ∝［ＥＩ＊ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］／［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］    式３３
項を入れ替えると、次式となる。
ＣＰ∝［ＥＩ／（Ｔ−ＥＩ）］＊［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）／（ＭＡＰ＊Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］    式３４
または
ＣＰ＝Ａ３＊［ＥＩ／（Ｔ−ＥＩ）］＊［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）／（ＭＡＰ＊Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］＋Ａ４    式３４ａ
このとき、Ａ３およびＡ４を経験的比例定数とする。
【０１３６】
虚血イベントでは、平均コンプライアンスＣＰ値の急激な低下が起こるはずであり、その後、２−Ｄ超音波心臓検査で局所壁部運動異常が始まり、これがＥＫＧでＳ−Ｔ部分の変化の開始となって現れる。平均コンプライアンスＣＰのこのような診断上の特徴により、非侵襲的左心室拡張期のコンプライアンス測定値は、虚血検出および治療の有効性モニタ用に現在利用可能な診断機器のいずれよりも格段に優れ、感応度が高いものとなる。したがって、本発明による虚血イベントを予測する好適な方法は、Ｔ、ＥＩ、ＭＡＰおよびＱ−Ａ”ｍａｘを測定することにより、現在利用可能な他のモニタより格段に早く虚血イベントを検出する。さらに、別の態様において、本発明は、Ｔ、ＥＩ、ＭＡＰ、Ｑ−Ｄ”（ｔ）ｍａｘおよびＱ−Ａ”ｍａｘなどの複数の所定の非侵襲的に測定したパラメータから少なくとも１つの臨床上有用な心臓パラメータまたは侵襲的心臓アナログを導く方法、系および相関関係を提供する。臨床上有用な心臓パラメータの例として、虚血イベントの予測に有用なＣＰと、患者の心臓状態をモニタしたり、ドブタミン、ニトログリセリン、フェニレフリン、輸液、利尿薬、昇圧薬、後負荷軽減剤、麻酔薬、変力作用および陰性変力作用などの心臓用薬剤の必要性を決定したりするために有用なＰ、Ａ、Ｃ、これらのアナログ、およびこれらの概算値が挙げられる。
【０１３７】
本願発明者は、本発明による［ＥＩ／（Ｔ−ＥＩ）］＊［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）／（ＭＡＰ＊Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］の予測可能性を特定の理論に限定したいわけではないが、虚血イベントを検出するために実現可能な方法を以下に説明する。急性虚血イベントは通常、心臓機能パラメータ１つのみに現れるものではなく、急速に出現するゲシュタルト的性質の事象で、心拍数、前負荷、後負荷および収縮性を含む４種類のパラメータすべてに、特徴的な方法で特徴的な時間的経過をかけて影響を与えるものである。虚血イベントが発生すると、心筋の酸素需要量が供給量を超える。こうなると、グルコース基質の酸化用に酸素を必要とする呼吸酵素により生成されるＡＴＰが十分でなくなる。不十分なＡＴＰは、筋肉の収縮によりアクチンとミオシンとの間に形成された架橋を分解するために必要である。筋肉の弛緩は、エネルギーおよび酸素を必要とするプロセスである。十分な酸素がなければ、アクチンとミオシンとの間に形成された架橋は拡張期末期まで分解されない。分解されずに架橋が残ると、左心室の筋肉は充満期中に硬直する。言い換えれば、左心室拡張期のコンプライアンスが低下する。
【０１３８】
虚血イベントに付随して、収縮性には疾病が発生する。虚血イベントと同時に拍出量および心送血量が低下する。生体が、平滑筋型細動脈を選択的に狭窄することにより体血管抵抗（ＳＶＲ）を上昇させて、同調神経信号に反応するにつれて、後負荷が増加する。このＳＶＲの上昇は、心送血量が低下して、生死にかかわる終末器官における潅流圧が低下することにより部分的に補償される。すぐには生死にかかわらない腸、肝臓および筋肉などの系への血流を血管狭窄させてＳＶＲを広範に上昇させることにより、低下してますま
す不足している広範な心送血量のより多くを、脳、心臓および肺へと短絡させることができる。すばやく、前負荷が増加することにより、心筋のスターリング機構が作動して拍出量を増加させることにより、拍出量の減少を補償する。前負荷の増加は、収縮性の低下により、さらにわずかな左心室拡張末期容積が心拍毎に駆出され、拡張期充満と合わせて左心室内に血液が累積してＬＶＥＤＰが増加するためである。この拡張期充満における左心室の膨張こそが、前負荷における増加の意味するところである。虚血イベント発生時には、ＬＶＥＤＰの割当て分の増加、ＳＶＲの増加、収縮性の低下がほぼ同時に起こる。
【０１３９】
ここで、式３４を参照すると、右辺の項には分子として、収縮性に比例するｅｘｐ（１／（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）が含まれている。したがって、コンプライアンスＣＰが急激に低下すれば、式３４から、収縮性も直線的に低下することがわかる。式３４の右辺の項にはまた、前負荷に比例する［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］が分母として含まれている。したがって、式３４により、コンプライアンスＣＰは前負荷と逆に変化することがわかる。コンプライアンスＣＰが虚血により急激に低下すれば、前負荷は逆に増加する。式３４の右辺の項にはまた、（１／ＳＶＲｃ）に比例する［ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）／ＭＡＰ］が含まれている。したがって、式３４により、ＳＶＲｃが拡張期コンプライアンスＣＰと逆に変化することがわかる。コンプライアンスＣＰが虚血により急激に低下すれば、ＳＶＲｃは増加する。しかし、ＬＶコンプライアンスの突然の減少イベント発生時における、式３４で説明されるＬＶＥＤＰ、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよびＳＶＲｃのこうした変化は、虚血イベントで発生する前負荷、後負荷および収縮性において割当てられた変化そのものである。要約すると、左心室のコンプライアンスＣＰが虚血により突然低下すると、その結果、ＬＶＥＤＰが増加し、ＳＶＲが増加し、収縮性が突然低下する。これは周知の生理学的知識と一致している。
【０１４０】
ここで重要なことは、この具体的生理学的知識の１つを、平均拡張期コンプライアンスＣＰの定義と、平均拡張期コンプライアンスと複数の所定の非侵襲的心臓パラメータとの関係を示す式３４とによる純粋に論理的な結果であることが判明したことである。そしてこの非侵襲的パラメータが、非侵襲的血行動態ベクトル空間「Ｎ」内のポイントの位置を決定するのである。
【０１４１】
非侵襲的に測定され、リアルタイムに算出および表示される、心臓の虚血に対する指標を見出す課題に対するもう１つの手法は、以下の通りである。互いに直交している３つの変数のベクトル関数を以下のように定義する。
【０１４２】
Ｘｉ＝｛ＬＶＥＤＰ，ＳＶＲｃ，１／（Ｉｎ（ｄＰ／ｄｔｍａｘ））｝    式３６
次に、上記ベクトルをその非侵襲的相関物で表す。
Ｘｎ＝｛［（Ｔ−ＥＩ）＊ＭＡＰ＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）］；［ＭＡＰ／（Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ））］，（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）｝    式３７
次に、上記ベクトルのノルム、つまり、ベクトルとベクトルとの内積の平方根を見出す。これにより、虚血関数「Ｉ」が得られる。「Ｉ」は、虚血出現時に突然増加し、次式で表される。
Ｉ＝｛（Ｔ−ＥＩ）２＊ＭＡＰ２＊（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）２＋ＭＡＰ２／｛Ｋ＋ｅｘｐ（１／Ｑ−Ａ”ｍａｘ）｝２＋（Ｑ−Ａ”ｍａｘ）２）｝１／２    式３８
【０１４３】
以上、本発明の好適な実施形態と考えられる内容を記載してきた。当業者であれば、本発明の趣旨を逸脱することなく、上記内容に他の、またはさらなる変更および修正をさまざまに加えられることは明白であろう。本発明は、本発明の真の範囲に当てはまるこうした変更および修正を含めたすべてを請求するものである。
【図１】
2010051818.tif 000008
【図２】
2010051818.tif 000009
【図３Ａ】
2010051818.tif 000010
【図３Ｂ】
2010051818.tif 000011
【図４Ａ】
2010051818.tif 000012
【図４Ｂ】
2010051818.tif 000013
【図５】
2010051818.tif 000014
【図６】
2010051818.tif 000015
【図７】
2010051818.tif 000016
【図８】
2010051818.tif 000017
【図９】
2010051818.tif 000018
【図１０】
2010051818.tif 000019
【図１１】
2010051818.tif 000020
【図１２】
2010051818.tif 000021
【図１３】
2010051818.tif 000022
【図１４】
2010051818.tif 000023
【図１５】
2010051818.tif 000024
【図１６】
2010051818.tif 000025
【図１７】
2010051818.tif 000026
【図１８】
2010051818.tif 000027
【図１９】
2010051818.tif 000028
【図２０】
2010051818.tif 000029
【図２１】
2010051818.tif 000030
【図２２】
2010051818.tif 000031
【図２３】
2010051818.tif 000032
【図２４】
2010051818.tif 000033
【図２５】
2010051818.tif 000034
【図２６】
2010051818.tif 000035
【図２７】
2010051818.tif 000036
【図２８】
2010051818.tif 000037
【図２９】
2010051818.tif 000038
【図３０】
2010051818.tif 000039
【図３１】
2010051818.tif 000040
【図３２】
2010051818.tif 000041
【図３３】
2010051818.tif 000042
【図３４】
2010051818.tif 000043
【図３５】
2010051818.tif 000044
【図３６】
2010051818.tif 000045
【図３７】
2010051818.tif 000046