(57)【要約】      （修正有）【課題】アザカリックス［３］ピリジン類を短時間で収率良く製造する。【解決手段】銅触媒として塩化銅および塩基として炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジン（一般式１）とＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンをニトロベンゼンに溶媒中窒素雰囲気下で１９５℃以上にて環化反応を行うことを特徴とする。Ｎ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンの転嫁率は99％以上であった。2010150166.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅触媒および塩基の存在下、下記一般式（１）で表されるジハロゲン化合物
【化１】
2010150166.tif 000006
（式中、Ｘは塩素、臭素またはよう素であり、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、または下記一般式（２）で表されるアミノ基
【化２】
2010150166.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素原子、または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が互いに結合し、環構造を形成しても良い。）
である。）
と下記一般式（３）で表されるジアミン化合物
【化３】
2010150166.tif 000008
（式中、Ｒ１は一般式（１）のＲ１と同一である。）
との環化反応を１９５℃以上の温度で行うことを特徴とする下記一般式（４）で表されるアザカリックス［３］ピリジン類の製造方法。
【化４】
2010150166.tif 000009
（式中、Ｒ１は一般式（１）のＲ１と同一である。）
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、または炭素数１〜１０のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のアザカリックス［３］ピリジン類の製造方法。
【請求項３】
環化反応の終了後、生成物を無機塩基により処理することを特徴とする請求項１または２に記載のアザカリックス［３］ピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機塩基として利用可能なアザカリックス［３］ピリジン類を高効率で製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アザカリックス［ｎ］ピリジン類は、多彩な分子や金属イオンを包接するホスト分子として注目を集めている（例えば、特許文献１，非特許文献１参照。）。
【０００３】
例えば、アザカリックス［３］ピリジン類は、プロトンを包接するホスト分子、すなわち有機塩基としての特性を有することが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。このアザカリックス［３］ピリジン類の製造方法として、銅触媒および塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジンとＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンを環化反応させる方法が唯一報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。しかしながら、非特許文献３に記載の製造方法では、ジハロゲン化合物の仕込み濃度５ｍｍｏｌ／ｌ、１９０℃の温度で、６日間反応させる必要があり、反応時間が長いという課題を抱えている。一般的に、反応時間を短縮させるためには仕込み濃度を高める必要があるが、ジハロゲン化合物の仕込み濃度を５０ｍｍｏｌ／ｌにして反応を行うと、オリゴマー成分の副生により収率が大幅に低下することも記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−２６１５６８公報
【非特許文献１】オーガニック  レターズ，１０巻，１２号，ｐ．２５６５〜２５６８（２００８）
【非特許文献２】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー，ｐ．３３１４〜３３１６（２００６）
【非特許文献３】シンレット，２巻，ｐ．２６３〜２６６（２００４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アザカリックス［３］ピリジン類を短時間で収率良く製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、１９５℃以上の温度で環化反応させること、および後処理工程で無機塩基による処理を行うことにより、反応時間を大幅に短縮でき、かつ収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち本発明は、銅触媒および塩基の存在下、一般式（１）で表されるジハロゲン化合物
【０００８】
【化１】
2010150166.tif 000002
（式中、Ｘは塩素、臭素またはよう素であり、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、または下記一般式（２）で表されるアミノ基
【０００９】
【化２】
2010150166.tif 000003
（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素原子、または炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が互いに結合し、環構造を形成しても良い。）
である。）
と一般式（３）で表されるジアミン化合物
【００１０】
【化３】
2010150166.tif 000004
（式中、Ｒ１は一般式（１）のＲ１と同一である。）
との環化反応を１９５℃以上の温度で行うこと、さらに、環化反応の終了後、生成物を無機塩基により処理することを特徴とする、一般式（４）で表されるアザカリックス［３］ピリジン類
【００１１】
【化４】
2010150166.tif 000005
（式中、Ｒ１は一般式（１）のＲ１と同一である。）
の製造方法に関するものである。
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明において使用する一般式（１）で表されるジハロゲン化合物は、パラ位にＲ１を有するアニリン誘導体と２，６−ジハロゲノピリジンをクロスカップリング反応させることにより合成することができる。
【００１４】
ここで、ハロゲンとしては、特に限定されるものではないが、塩素、臭素またはよう素であれば良い。Ｒ１としては、特に限定されるものではないが、例えば、水素、メチル基、エチル基、ビニル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、アリル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、へプチル基、シクロヘプチル基、オクチル基、シクロオクチル基、ノニル基、シクロノニル基、デシル基、シクロデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基等の炭素数１〜２０のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、インドリル基、イソインドリル基等のアミノ基等を挙げることができる。より好ましいＲ１としては、原料の入手が容易な水素、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基等を挙げることができる。
【００１５】
本発明において使用する一般式（３）で表されるジアミン化合物は、パラ位にＲ１を有するハロゲン化ベンゼン誘導体と２，６−ジアミノピリジンをクロスカップリング反応させることにより合成することができる。
【００１６】
ここで、ハロゲンとしては、特に限定されるものではないが、塩素、臭素またはよう素であれば良い。Ｒ１としては、特に限定されるものではないが、一般式（１）で表されるジハロゲン化合物のＲ１と同一である。
【００１７】
本発明において製造される一般式（４）で表されるアザカリックス［３］ピリジン類のＲ１としては、特に限定されるものではないが、一般式（１）で表されるジハロゲン化合物のＲ１と同一である。
【００１８】
本発明においてジアミン化合物の量は、ジハロゲン化合物１モルに対し、０．５モル以上使用することが好ましい。ジアミン化合物を大過剰に加えてもアザカリックス［３］ピリジン類の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、１．０〜２．０モルの範囲が好ましい。
【００１９】
本発明の環化反応において使用する銅触媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、銅粉、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、よう化銅、酸化第一銅、酸化第二銅、硫酸銅、炭酸銅、水酸化第二銅、酢酸第二銅等を挙げることができる。より好ましい銅触媒は、塩化第一銅、臭化第一銅、よう化銅である。使用する銅触媒の量は、ジハロゲン化合物１モルに対し、０．５モル以上であることが好ましい。銅触媒を大過剰に加えてもアザカリックス［３］ピリジン類の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、１．０〜３．０モルの範囲が好ましい。
【００２０】
本発明の環化反応において使用する塩基としては、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭炭酸ルビジウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、燐酸三リチウム、燐酸三ナトリウム、燐酸三カリウム等のアルカリ金属燐酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドを挙げることができる。より好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩である。使用する塩基の量は、ジハロゲン化合物１モルに対し、１．０モル以上が好ましい。塩基を大過剰に加えてもアザカリックス［３］ピリジン類の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、２．０〜６．０モルの範囲が好ましい。
【００２１】
本発明の環化反応において使用される溶媒としては、特に限定されるものではないが、常気圧において１００℃以上の沸点を有する溶媒を挙げることができる。例えば、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン，ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素化合物、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン等の飽和脂肪族化合物、α−テルピネン、β−テルピネン、γ−テルピネン、テルピノレン等の不飽和脂肪族化合物を挙げることができる。好ましくは芳香族炭化水素化合物である。使用する溶媒の量は、ジハロゲン化合物１ミリモルに対して、１〜１０００ｍｌの範囲が好ましい。副生成物の量を抑制できることから、２０〜２００ｍｌの範囲がより好ましい。
【００２２】
本発明の環化反応は、常圧下、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下で行うことも可能である。より好ましくは、常圧下、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下である。
【００２３】
本発明の環化反応は、１９５℃以上で行われる。１９５℃未満で行うと、ジハロゲン化合物およびジアミン化合物の転化率が低下する。よって、より好ましくは、１９５〜２５０℃の範囲である。
【００２４】
本発明における反応時間は、ジハロゲン化合物、ジアミン化合物、銅触媒、塩基、溶媒の量および反応温度によって適宜選択されるが、１〜４８時間の範囲であれば良い。好ましくは３〜１２時間の範囲である。
【００２５】
本発明においては、反応終了後、触媒および塩基残渣をろ過により除去し、続いて溶媒を減圧下で除去する。さらに、溶媒除去後の残渣をエチレンジアミン四酢酸−ジカリウム水溶液洗浄により除去する。
【００２６】
本発明において、上記洗浄の後、無機塩基による処理を行うことにより、効果的にアザカリックス［３］ピリジンを得ることができる。使用する無機塩基としては、特に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物を挙げることができる。使用する処理液は、０．５〜５０ｗｔ％の範囲の水溶液として用いることができる。副生成物量を抑制するために、１０〜５０ｗｔ％の水溶液として用いることが好ましい。
【００２７】
本発明において、上記処理の後、洗浄、再結晶、またはカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、高純度のアザカリックス［３］ピリジンを得ることができる。例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製において使用する溶出液としては、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の低沸点有機溶媒が挙げられる。好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフランである。使用する溶出液の比率は、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１：９９〜９９：１の範囲であれば良い。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、有機塩基として利用可能なアザカリックス［３］ピリジン類を短時間で収率良く製造することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例により本発明を説明するが、本実施例は何ら本発明を制限するものではない。
【００３０】
（評価・測定方法）
〜ＮＭＲスペクトル〜
核磁気共鳴スペクトル測定装置（日本電子製、商品名：ＧＳＸ２７０ＷＢ）を用い、溶媒に重クロロホルムを用いて測定を行った。
【００３１】
〜ＦＡＢ−ＭＳ〜
質量分析測定装置（日本電子製、商品名：ＪＭＳ−７００）を用い、ＦＡＢエネルギー：５ｋｅＶ、ＦＡＢガス：キセノンを用いて測定を行った。
【００３２】
〜ＥＩ−ＭＳ〜
質量分析測定装置（日本電子製、商品名：ＪＭＳ−７００）を用い、カラムに外径０．２５ｍｍ、長さ３０ｍのキャピラリーカラム（商品名：ＳＵＰＥＬＣＯ  Ｅｑｕｉｔｙ−１）を用いて測定を行った。
【００３３】
〜ガスクロマトグラフィー〜
ガスクロマトグラフィー測定装置（島津製、商品名：ＧＣ−１４Ａ）を用い、カラムに外径０．２５ｍｍ、長さ３０ｍのキャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ製、商品名：ＤＢ−１）を用いて測定を行った。
【００３４】
〜ＴＧ／ＤＴＡ〜
熱分析測定装置（エスアイアイ・ナノテクノロジー製、商品名：ＴＧ／ＤＴＡ６２００）を用い、空気雰囲気下、開始温度４０℃、１０℃／分の昇温スピードで５００℃まで昇温し、測定を行った。
【００３５】
合成例１
磁気回転子を付した２００ｍｌのシュレンクフラスコに、ｐ−ブロモトルエン  ５．１３ｇ（３０ｍｍｏｌ）、２，６−ジアミノピリジン  １．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ターシャリーブトキシナトリウム  ２．８８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム  ４５７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）  ５７９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。その後、トルエン  ７５ｍｌを加え、オイルバスで昇温して内温を８０℃とした。８０℃で加熱攪拌して１５時間反応を継続した。反応終了後、オイルバスを外して室温（２３℃）まで放冷した。生成物をろ過して触媒残渣を除去し、得られた生成物を分液ロートに移液し、アンモニア水でｐＨ＝９〜１１に調整した５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸−ジカリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルム抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターにより減圧除去した。得られた茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー（プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液：ヘキサンおよびクロロホルム）で分離精製し、薄黄色の固体を得た。この固体を再結晶（溶媒：クロロホルムおよびメタノール）で精製し、白色の固体を２．２０ｇ（収率６９％）得た。
【００３６】
この白色の固体は分析の結果、Ｎ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジンであった。
【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ測定：δ（ＣＤＣｌ３）；２．３８（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：４１９（Ｍ）
合成例２
磁気回転子を付した２００ｍｌのシュレンクフラスコに、ｐ−トルイジン  ０．８０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン  ５．３３ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、ターシャリーブトキシナトリウム  ２．１６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム  ３４３ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）  ４３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気とした。その後、トルエン  ５０ｍｌを加え、オイルバスで昇温して内温を８０℃とした。８０℃で加熱攪拌して１５時間反応を継続した。反応終了後、オイルバスを外して室温（２３℃）まで放冷した。生成物をろ過して触媒残渣を除去し、得られた生成物を分液ロートに移液し、アンモニア水でｐＨ＝９〜１１に調整した５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸−ジカリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルム抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターにより減圧除去した。得られた茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー（プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液：ヘキサンおよびクロロホルム）で分離精製し、薄褐色の固体を１．９８ｇ（収率６８％）得た。
【００３８】
この薄褐色の固体は分析の結果、Ｎ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンであった。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ測定：δ（ＣＤＣｌ３）；２．３５（ｓ，６Ｈ）、６．２３（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｂｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，４Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：２８９（Ｍ）
実施例１
磁気回転子、ジムロート、温度計を付した５００ｍｌの四つ口フラスコに、塩化銅  ０．８４ｇ、炭酸カリウム  １．６６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、合成例１により得られたＮ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジン  １．２６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、合成例２により得られたＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジン  ０．８６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン  ２００ｍｌを加えた。この混合物を窒素雰囲気とした後、オイルバスで昇温して２００℃とした。１９５〜２０５℃で加熱攪拌して３時間反応を継続した。反応終了後、ガスクロマトグラフィーにより算出したＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンの転化率は、９９％以上であった。その後、オイルバスを外して室温（２３℃）まで放冷した。生成物をろ過し、触媒残渣を除去した後、１トールの減圧下４０〜８０℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。得られた生成物を分液ロートに移液し、アンモニア水でｐＨ＝９〜１１に調整した５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸−ジカリウム水溶液、続いて１０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルム抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターにより減圧除去した。得られた黒茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー（プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液：クロロホルムおよびテトラヒドロフラン）で分離精製し、薄黄色の固体を１．３４ｇ（収率８２％）得た。
【００４０】
この薄黄色の固体は分析の結果、アザカリックス［３］ピリジンであった。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ測定：δ（ＣＤＣｌ３）；２．４２（ｓ，９Ｈ）、６．０８（ｄ，６Ｈ）、７．１７（ｔ，３Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，１２Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ：５４７（Ｍ）
Ｔｄ５（５％重量損失温度）：４０５℃
比較例１
磁気回転子、ジムロート、温度計を付した２００ｍｌの四つ口フラスコに、塩化銅  ０．３５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  ０．６９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、合成例１により得られたＮ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジン  ０．５２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、合成例２により得られたＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジン  ０．３６ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン  ５０ｍｌを加えた。この混合物を窒素雰囲気とした後、オイルバスで昇温して１９０℃とした。１９０℃で加熱攪拌して３５時間反応を継続した。反応終了後、ガスクロマトグラフィーにより算出したＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンの転化率は、８０％であった。
【００４２】
実施例２
磁気回転子、ジムロート、温度計を付した５００ｍｌの四つ口フラスコに、塩化銅  １．０５ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム  ２．０７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、合成例１により得られたＮ，Ｎ−ビス（６−ブロモピリジル）トルイジン  １．５８ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）、合成例２により得られたＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジン  １．０８ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）、ニトロベンゼン  ２５０ｍｌを加えた。この混合物を窒素雰囲気とした後、オイルバスで昇温して２００℃とした。１９５〜２０５℃で加熱攪拌して３時間反応を継続した。反応終了後、ガスクロマトグラフィーにより算出したＮ，Ｎ’−ジ（ｐ−トルイル）−２，６−ジアミノピリジンの転化率は、９９％以上であった。その後、オイルバスを外して室温（２３℃）まで放冷した。生成物をろ過し、触媒残渣を除去した後、１トールの減圧下４０〜８０℃の範囲でニトロベンゼンを除去した。得られた生成物を分液ロートに移液し、アンモニア水でｐＨ＝９〜１１に調整した５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸−ジカリウム水溶液で洗浄した後、クロロホルム抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒をエバポレーターにより減圧除去した。得られた黒茶色の粘性液体をカラムクロマトグラフィー（プロピルアミン修飾シリカゲル、溶出液：クロロホルムおよびテトラヒドロフラン）で分離精製し、アザカリックス［３］ピリジンを０．３８ｇ（収率１９％）得た。