(57)【要約】【課題】過敏性腸症候群、憩室疾患、食道噴門痙攣、慢性閉塞性気道疾患、過活動膀胱（失禁、切迫および頻度の徴候を含む）、尿失禁、神経因性尿意逼迫または頻尿、膀胱機能障害の処置、尿漏れ、神経因性膀胱により引き起こされる排尿痛または排尿困難、痙性または過緊張性膀胱、機能不全性膀胱症候群、胃腸管活動亢進を含む胃腸管障害、および腸平滑筋細胞に対する弛緩作用の処置に有用なムスカリン性レセプターアンタゴニストの安定固体水和物を提供すること。【解決手段】ダリフェナシンの安定固体水和物の提供により上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダリフェナシンの安定固体水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド、別名ダリフェナシン（ＶＩＩ）：
【化１】
2010195828.tif 000002
として知られるムスカリン性レセプターアンタゴニストの安定固体水和物に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、本発明の水和物を含有する医薬組成物、および医薬における当該水和物の使用に関する。かかる医薬組成物は、特にムスカリン性レセプターのアンタゴニストが必要とされる疾患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、食道噴門痙攣（oesophageal achalasia）、慢性閉塞性気道疾患、過活動膀胱（失禁、切迫および頻度の徴候を含む）、尿失禁、神経因性尿意逼迫または頻尿、膀胱機能障害の処置、尿漏れ（urinary leakage）、神経因性膀胱により引き起こされる排尿痛または排尿困難、痙性または過緊張性膀胱、機能不全性膀胱症候群、胃腸管活動亢進を含む胃腸管障害、および腸平滑筋細胞に対する弛緩作用の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
欧州特許第０３８８０５４号は、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしての、ダリフェナシンを含む３−置換ピロリジン誘導体および医薬上許容されるそれらの塩のファミリーを記載している。医薬上許容される塩としては、酸付加塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が挙げられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ダリフェナシンの臭化水素酸塩は、医学的利用のための好適な化合物である。当該塩は、対応する無水遊離塩基から製造される。しかしながら、遊離塩基に関連する問題は、それが非常に不安定であること、１ヶ月しか貯蔵寿命がないことである。さらに、医薬的使用に十分に純粋な形態で遊離塩基を製造することは困難であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、この問題は、臭化水素酸塩を製造するために遊離塩基を使用するよりもむしろ、臭化水素酸塩に変換するためにダリフェナシンの水和物を合成することにより対処され得ることが見いだされた。この固体水和物は、十分に１年以上安定であることが見いだされた。さらに、それは、医薬的使用に適したレベルの純度で得られ得る。当該固体水和物の、医薬上有用な臭化水素酸塩への変換は、容易な変換により達成され得る。
【０００６】
したがって、本発明は、ダリフェナシンの安定固体水和物を提供する。本発明の水和物は、１：０.６から１：１のダリフェナシン：水の化学量論を有する化合物として単離され得ることがＸ線結晶学的に示された。
【０００７】
さらに特に、本発明は、式（ＩＸ）：
【化２】
2010195828.tif 000003
で示される化合物を提供する。
【０００８】
好適な実施態様において、式（ＩＸ）の化合物は、νｍａｘ．（ｃｍ−１）：３６２５、３５１６、３４４０、２９４８、２８０６、１６９９、１６２２、１５９７、１５７８、１４８８、１４７１、１４４５、１３７８、１３５３、１３２５、１３１２、１２８０、１２４２、１１９６、１１５２、１１１９、１１０２、１０８６、１０２４、９８１、９３９、９２５、９００で有意な吸収バンドを示す、単回反射（single reflection）ＡＴＲ（減衰全反射（attenuated total reflectance））を用いて測定される赤外スペクトルにより特徴づけられる。
【０００９】
式（ＩＸ）の化合物は、また、８.３９、１０.５１９、１３.２７２、１３.６９３、１５.９０８、１６.２８９、１６.８５５、１９.６３７、２１.１３５、２１.５５、２１.７２２、２３.００６、および２６.２８４°（２θ）で主要なピークを示す、銅放射（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ得る。
【００１０】
それは、さらに、２０℃／分のスキャン速度で１０１℃にて鋭い吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースにより特徴づけられる。
【００１１】
赤外スペクトル測定は、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３６０ ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用いて行われた。サンプルを、６５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１のスペクトル範囲で走査するスペクトロメーターを有する単回反射ＡＴＲ（減衰全反射）を用いて行われた。
【００１２】
ＰＸＲＤデータは、自動サンプルチェンジャー（automatic sample changer）、シータ−シータ ゴニオメーター、自動ビーム分岐スリット（automatic beam divergence slit）、第２モノクロメーター（secondary monochromator）およびシンチレーションカウンターを取り付けたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて得られた。サンプルを、シリコンウェファー標本マウントに粉末をパッキングすることにより分析用に調製した。個々の標本を、４０ｋＶ／４０ｍＡで走査された銅Ｋ−アルファ１ Ｘ線（波長＝１.５４０６オングストローム）で照射しながら回転させた。分析を、２°〜４５°の２シータ範囲にわたって０．０２°ステップにつき５秒間のステップ−スキャンモードで作動しているゴニオメーターで行った。
【００１３】
ＤＳＣを、自動サンプルチェンジャーを取り付けたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７機器を用いて行った。約３ｍｇのサンプルを、５０マイクロリットルのアルミニウムパンに正確に秤量し、そして穿孔蓋（perforated lid）で圧着密封した。サンプルを、窒素ガスパージで４０℃〜２５０℃の範囲にわたって２０℃／分にて加熱した。
【００１４】
本発明は、さらに、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、上記のような本発明の水和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、上記のような本発明の水和物または医薬として上記のような本発明の水和物を含んでなる医薬組成物の使用を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、ムスカリン性レセプターのアンタゴニストが適用される病状の治療的または予防的処置用医薬の製造のための、上記のような本発明の水和物または本発明の水和物を含んでなる医薬組成物の使用を提供する。かかる病状は、過敏性腸症候群、憩室疾患、食道噴門痙攣（oesophageal achalasia）、慢性閉塞性気道疾患、過活動膀胱（失禁、切迫および頻度の徴候を含む）、尿失禁、神経因性尿意逼迫または頻尿、膀胱機能障害の処置、尿漏れ（urinary leakage）、神経因性膀胱により引き起こされる排尿痛または排尿困難、痙性または過緊張性膀胱、機能不全性膀胱症候群、胃腸管活動亢進を含む胃腸管障害、および腸平滑筋細胞に対する弛緩作用である。
【００１７】
また、本発明により、ムスカリン性レセプターのアンタゴニストが適用される病状を治療または予防するための哺乳類の処置方法であって、当該哺乳類に上記のような本発明の水和物の有効量、または上記のような本発明の水和物を含んでなる医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１８】
本発明は、また、上で記載したような本発明の水和物の、すべての適当な同位体変異物（isotopic variation）を含む。上で記載したような本発明の水和物の同位体変異物は、少なくとも１つの原子が同一の原子番号を有するが、通常天然に見いだされる原子量とは異なる原子量を有する原子により置き換えられたものとして定義される。上で記載したような本発明の水和物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、たとえば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。上で記載したような本発明の水和物の一定の同位体変異物、たとえば３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、特に製造の容易さおよび検出能のために好適である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのような同位体での置換は、より大きい代謝安定性、たとえばインビボ半減期の上昇または必要投与量の減少に由来する一定の治療的利点を提供し得、それ故にいくつかの状況においては好適であり得る。上で記載したような本発明の水和物の同位体変異物は、一般に、例示的方法（illustrative method）のような慣用的手順により、または適当な試薬の適当な同位体変異物を用いる後記の実施例および製造において記載した製造により製造され得る。
【００１９】
上に記載したような本発明の水和物は、単独で投与され得るが、一般に、意図される投与経路および標準的な医薬における慣習を考慮して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与される。たとえば、上で記載したような本発明の水和物は、即時型、遅延型、修飾型、持続型、パルス型または制御型放出の適用のために、錠剤、カプセル剤、多重顆粒剤（multi-particulate）、ゲル剤、フィルム剤、オーブル（ovule）、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口的に、口腔内にまたは舌下に投与され得、これらは、また香料添加剤または着色剤を含有し得る。上で記載したような本発明の水和物は、また、高速分散または高速溶解用量形態として、あるいは高エネルギー分散体（high energy dispersion）の形態でまたは被覆粒子として投与され得る。上で記載したような本発明の水和物の適当な製剤は、要望にしたがって被覆または非被覆形態であり得る。
【００２０】
かかる固体医薬組成物、たとえば錠剤は、賦形剤、たとえば微晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、たとえばスターチ（好ましくはコーン、ジャガイモまたはタピオカスターチ）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合ケイ酸塩、および造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシア（acacia）を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれ得る。
【００２１】
同様のタイプの固体組成物は、また、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルへの充填用組成物として使用され得る。この点における好適な賦形剤としては、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖（milk sugar）または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤のために、上で記載した本発明の水和物は、さまざまな甘味剤または香料添加剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤、ならびにこれらの組合せと組み合わせられ得る。
【００２２】
上で記載したような本発明の水和物は、また、非経腸的に、たとえば、経静脈的に、動脈内に、腹腔内に、くも膜下腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に、または皮下に投与され得るか、あるいはそれらは、注入または無針（needleless）注射技術により投与され得る。かかる非経腸投与のために、それらは、他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分なグルコースの塩を含有し得る滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。当該水溶液は、必要ならば、適当に（好ましくは３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。滅菌条件下に適した非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的医薬技術により容易に達成される。
【００２３】
ヒト患者への経口および非経腸投与のために、上に記載した本発明の水和物の１日用量レベルは、通常、１.５〜３０ｍｇ（単回または分割用量で）である。いずれにせよ、医師は、任意の個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、そしてそれは、個々の患者の年齢、体重および応答によって変動する。上記の用量は、平均的なケースを例示したものである。もちろん、より多いまたは少ない用量がふさわしい個々の場合も存在し得、そしてそれは本発明の範囲内である。
【００２４】
上で記載したような本発明の水和物は、また、経鼻的にまたは吸入により投与され得、そして簡便には、ドライパウダーインヘラーまたはエアロゾルスプレー形式の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーから、適当なプロペラント、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ（商標））または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ（商標））、二酸化炭素または他の適当なガスにより、またはそれらによらずに送達される。加圧型エアロゾルの場合において、単位用量は、計量された用量を送達するためのバルブを提供することにより決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、たとえば溶媒としてエタノールおよびプロペラントの混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得、これは、さらに、滑沢剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有し得る。インヘラーまたはインサフレーター（insufflator）において使用するための（たとえばゼラチンから作られた）カプセルおよびカートリッジは、上で記載したような本発明の水和物、およびラクトースまたはスターチのような適当なパウダーベースの粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【００２５】
エアロゾルまたはドライパウダー製剤は、好ましくは、個々の定量または「パフ」が患者への送達のために０.２ｍｇ〜３.０ｍｇの上で記載したような本発明の水和物を含有するように設定される。エアロゾルでの総計の１日用量は、０.５ｍｇ〜１０.０ｍｇの範囲の上で記載したような本発明の水和物であり、これは、１回の服用で、または、より一般的には、当日中に分割された服用量で投与され得る。
【００２６】
あるいは、上で記載したような本発明の水和物は、坐剤またはペッサリーの形態で投与され得るか、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または撒布剤（dusting powder）の形態で局所的に適用され得る。上で記載したような本発明の水和物は、また、たとえば皮膚パッチの使用により、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。それらは、また、肺または直腸経路により投与され得る。
【００２７】
あるいは、上で記載したような本発明の水和物は、皮膚、粘膜に局所的に、皮膚にまたは経皮的に、たとえば、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、撒布剤、包帯剤（dressing）、フォーム、フィルム、皮膚パッチ（たとえば、限定されるわけではないが、以下のタイプ、リザーバー、マトリックス、貼付剤（drug-in-adhesive）、マルチラミネートポリマーシステム）、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯（bandage）、ミクロエマルジョンおよびこれらの組合せの形態で投与され得る。かかる適用のために、上で記載したような本発明の水和物を、たとえば、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、グリセリン、シリコンオイル（silicone fluid）、固定油（合成モノ−またはジグリセリドを含む）、および脂肪酸エステル（オレイン酸を含む）、水、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、アルコール、たとえばエタノールの１またはそれ以上と混合して懸濁または溶解させてもよい。あるいは、透過促進剤、たとえば限定されるわけではないが、Journal of Pharm. Sciences, October 1999においてフィニン（Finnin）およびモルガン（Morgan）「Transdermal Penetration Engancers: Applications, Limitations and Potential」に記載されたものが使用され得る。ナノパーティクル（たとえばニオソームまたはリポソーム）の形態のポリマー、炭水化物、タンパク質、リン脂質を使用するか、または懸濁もしくは溶解させてもよい。さらに、それらはイオントフォレーシス（iontophoresis）、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス（phonophoresis）、ソノフォレーシス（sonophoresis）および無針注射を用いて送達され得る。
【００２８】
上で記載したような本発明の水和物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて使用され得る。シクロデキストリンは、医薬分子と包接および非包接錯体を形成することが知られている。医薬−シクロデキストリン錯体の形成は、医薬分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティーおよび／または安定特性を改変し得る。医薬−シクロデキストリン錯体は、一般に、たいていの投与形態および投与経路に有用である。医薬との錯体化を目的とする別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤（auxiliary additive）、たとえば担体、希釈剤または可溶化剤として使用され得る。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンは、最もよく使用され、そして適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８において記載されている。
【００２９】
本発明の化合物は、以下に示すように製造され得る：
【化３】
2010195828.tif 000004
【００３０】
驚くべきことに、ダリフェナシン水和物は、樹脂処理に付し、次いで、トルエン溶媒和物を経由してその水和物に変換されたダリフェナシンの溶液から医薬的に純粋な形態で得られ得ることが見いだされた（スキーム１の工程ＡおよびＢ参照）。ダリフェナシン トルエン溶媒和物は、その臭化水素酸塩へと直接変換され得るが、この変換は製造プラントスケジュールの融通がきかなくなる。というのは、トルエン溶媒和物は、中期から長期間の保存に関して安定でないからである。製造方法に対するこの追加的負担は、ダリフェナシン トルエン溶媒和物をダリフェナシン水和物に変換することにより克服され得、これは長期間にわたって安定であり、それにより、必要なときに、その間に化合物（ＩＸ）の質が低下する恐れなしに、ダリフェナシン臭化水素酸への変換を行い得る。
【００３１】
したがって、本発明は、さらに、ダリフェナシンを樹脂処理に付し、続いてトルエン溶媒和物に変換し、これを水和物に変換することによる、医薬的に純粋な形態の上で記載したような本発明の水和物の製造方法を提供する。適当な有機溶媒または水性有機溶媒混合物中のダリフェナシンの溶液を樹脂と合わせ、そして得られた混合物を周囲温度と還流温度との間で撹拌する。続いて、ダリフェナシン溶液を、濾過により樹脂から分離する。好ましくは、樹脂は第４級アンモニウムヒドロキシド樹脂である。樹脂処理は、バッチ様式（batch mode）または連続製造様式（continuous processing mode）で行われ得る。水和物を、さらに、ダリフェナシンの酸付加塩を与えるために合成され得る。好ましくは、酸付加塩は臭化水素酸塩である。
【００３２】
さらに、本発明は、ダリフェナシンのトルエン溶媒和物の形態の、上で記載したような本発明の水和物の供給のための新規中間体を提供する。ダリフェナシンの他の溶媒和物、たとえば酢酸エチル溶媒和物がトルエン溶媒和物の代わりに使用され得ると思われる。
【００３３】
化合物（ＶＩＩＩ）は、非対称単位（asymmetric unit）中に１：１の化学量論、すなわち１分子のダリフェナシンおよび１分子のトルエンを有することがＸ線結晶学的に示された。
【００３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、νｍａｘ．（ｃｍ−１）：３４６３、３３４２、３２９９、３２８５、３０２２、２９２５、２８２５、１６７３、１６１４、１４９０、１４４０、１３８４、１３３３、１３１９、１２４３、１１９５、１１５２、１１３０、１１１５、１１０２、１０２８、１００３、９８０、９３９、９２６、９０７で有意な吸収バンドを示す、単回反射ＡＴＲ（減衰全反射）を用いて測定される赤外スペクトルにより特徴づけられる。
【００３５】
この化合物は、また、１２.５７２、１２.７５４、１５.９７８、１７.４１９、１８.５３７、１８.８８９、２０.７８、２１.５６２、２２.４３７、２２.７３６、２３.７６７、２４.０７５、２４.２６６、２５.３５、２５.７６２、２７.２１４、および２９.７１６°（２θ）で主要ピークを示す、銅放射（λ＝０.１５４０５ｎｍ）を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられ得る。
【００３６】
それは、さらに、２０℃／分のスキャン速度で９２℃にて鋭い吸熱を示す、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースにより特徴づけられ得る。
【実施例】
【００３７】
以下の実施例は、スキーム１において開示された化合物の製造を説明する。
【００３８】
実施例１：
（Ｓ）−２,２−ジフェニル−２−（３−ピロリジニル）アセトニトリル臭化水素酸塩（ＩＩ）
【化４】
2010195828.tif 000005
【００３９】
（Ｓ）−２,２−ジフェニル−２−（１−トシル−３−ピロリジニル）アセトニトリル（Ｉ）［欧州特許公開第０３８８０５４号参照］（８３.８Ｋｇ、２０１.２モル）、４８％水性臭化水素酸（４１９Ｌ、５Ｌ／Ｋｇの化合物Ｉ）およびフェノール（１６.８Ｋｇ、０.２Ｋｇ／Ｋｇの化合物Ｉ）の混合物を、３時間加熱還流する。混合物を冷却し、そしてジクロロメタン（１×５６０Ｋｇ、１×５２３Ｋｇ）で抽出する。抽出液を合わせ、そして塩化ナトリウム水溶液（１５０Ｋｇの水中１５Ｋｇ）で洗浄する。有機層を濃縮し、そして本質的に酢酸エチルで置き換えて約４４０Ｌの総容積とする。ヘキサン（２７６Ｋｇ）を４０℃にて添加し、そして生成物を濾過により０〜５℃にて集める。（Ｓ）−２,２−ジフェニル−２−（３−ピロリジニル）アセトニトリル臭化水素酸塩を冷酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で６０℃にて乾燥する。収量５２.８Ｋｇ（７６％）。
【００４０】
ν＝３４４１、２９４０、２７４５、２４５５、２２４６、１９７２、１８８６、１８０６、１５９６、１５８５、１５６１、１４９４、１４５０、１３９２、１２８９、１２５５、１２１７、１１５９、１１０４、１０７０、１０３４、１００２、９６７、９１７、８９９、８３３、７６６、７５０、７０２、６６４、６４５、５４６、４９６、４７２ｃｍ−１.
【００４１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ=2.12 (2H, m), 3.15 (1H, m), 2.96 (3H, m), 3.76 (1H, quin, J 8 Hz), 7.25-7.41 (6H, m), 7.47 (4H, t, J 8 Hz), 9.23 (1H, br. s), 9.43 (1H, br).
ＬＲＭＳ （電子スプレー、陽イオン）：m／z ［ＭＨ+］ ２６３.
【表１】
2010195828.tif 000006
【００４２】
実施例２：
（Ｓ）−３−（シアノジフェニルメチル）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセチル］ピロリジン（ＩＶ）
【化５】
2010195828.tif 000007
【００４３】
酢酸エチル（１１５Ｌ）中の２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸（ＩＩＩ）（９.８５Ｋｇ、５５.３モル）の冷却した（０〜５℃）スラリーに、カルボニルジイミダゾール（８.９７Ｋｇ、５５.３モル）を添加する。反応液を５〜１０℃にて１時間撹拌し、その後、（Ｓ）−２,２−ジフェニル−２−（３−ピロリジニル）アセトニトリル臭化水素酸塩（ＩＩ）（１７.２５Ｋｇ、５０.２モル）を添加する。反応液を２０〜２５℃にまで加温し、そしてさらに３時間撹拌する。反応混合物を、２Ｎ水性塩酸（４２Ｌ）、次いで水性炭酸水素ナトリウム（４２Ｌの水中２.１Ｋｇ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮し、そして本質的にトルエンで置き換えると、約４３Ｌの総容積を有するトルエン中の生成物の溶液を得る。（Ｓ）−３−（シアノジフェニルメチル）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセチル］ピロリジンの推定収率は、１００％（２１.２Ｋｇ）であり、そして化合物Ｖの製造において直接使用される。
【００４４】
ν＝３４４８、３０５９、３０２６、２９７３、２９４８、２８７８、２２３６、１９５９、１８９０、１８１１、１７１９、１６４３、１６００、１４９１、１４４９、１４２１、１３６２、１３３６、１２９７、１２４１、１２１９、１１９８、１１５９、１１２５、１１０２、１０３４、１００２、９８３、９４４、９１７、８９２、８３６、８０４、７６４、７５２、７０１、６６７、６４６、６１８、５７６、５５０、４６９、４２４、４０５ｃｍ−１．
【００４５】
この化合物に関して、いくつかの共鳴について「倍加された（doubled-up）」シグナルを与える２つの構造的コンホメーションが存在する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 1.85-2.20 (2H, m), 3.16 & 3.18 (2H, t, J 9 Hz), 3.20-3.85 (7H, m), 4.54 & 4.55 (2H, t, J 9 Hz), 6.68 & 6.70 (1H, d, J 9 Hz), 6.83 & 6.94 (1H, d, J 9 Hz), 7.05 & 7.12 (1H, s), 7.22-7.48 (10H, m).
ＬＲＭＳ （電子スプレー、陽イオン）：m／z ［ＭＨ+］ ４２３.
【表２】
2010195828.tif 000008
【００４６】
実施例３：
（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル（Ｖ）
【化６】
2010195828.tif 000009
【００４７】
トルエン溶液としての（Ｓ）−３−（シアノジフェニルメチル）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセチル］ピロリジン（ＩＶ）（７.４３Ｋｇ活性、１７.５９モル）およびテトラヒドロフラン（２９.７Ｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０.８７Ｋｇ、２３モル）の冷却された（０℃）混合物に、反応温度を１０℃以下に維持するような速度で、三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（４.３１Ｋｇ、３０.８１モル）を添加する。反応液を周囲温度まで加温し、そしてさらに４時間撹拌する。水性ピペラジン溶液を添加し、そして混合物を８時間加熱還流する。水層を分離し、そして４０℃にて１％塩化ナトリウム水溶液（２２.３Ｌ）で洗浄する。有機層を濃縮し、そして本質的に大気圧でイソプロピルアルコールに置き換え、約３０Ｌの総容積とする。冷却すると生成物は結晶化し、そして濾過により０〜５℃にて集める。（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル（Ｖ）を、冷イソプロピルアルコールで洗浄し、そして真空下で５０℃にて乾燥する。収量６.３４Ｋｇ（８８％）。
【００４８】
ν＝３４４１、３０８８、３０５６、３０３２、２９４７、２９２４、２８８４、２８５６、２７９０、２７４４、２２３７、１９５５、１８８３、１８０９、１６１４、１５９６、１４８９、１４４８、１３８５、１３５３、１３３８、１３２２、１２９０、１２４５、１２１６、１１９５、１１４８、１１３０、１１０１、１０７６、１０３３、１０１６、１００３、９８０、９４４、９２１、８９１、８４７、８１９、７９９、７６４、７５０、７０１、６７４、６５８、６４６、５７３、５６３、５４０、５０４、４９１、４２７、４０３ｃｍ−１．
【００４９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 1.86 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.38 (1H, t, J 9 Hz), 2.52 (1H, q, J 8 Hz), 2.59-2.75 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.02 (1H, dt, J 4 & 9 Hz), 3.16 (2H, t, J 9 Hz), 3.47 (1H, m), 4.53 (2H, t, J 9 Hz), 6.67 (1H, d, J 8 Hz), 6.90 (1H, d, J 8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.23-7.40, (6H, m), 7.46 (4H, t, J 8 Hz).
ＬＲＭＳ （電子スプレー、陽イオン）：m／z ［ＭＨ+］ ４０９
【表３】
2010195828.tif 000010
【００５０】
実施例４：
（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル臭化水素酸塩（ＶＩ）
【化７】
2010195828.tif 000011
【００５１】
メタノール（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル（Ｖ）（３０.０ｇ、０.０７３モル）のスラリーに、温度を４０℃以下に維持しながら４８％水性臭化水素酸（１３.６ｇ、０.０８１モル）を添加する。混合物を１時間加熱還流する。バッチを０℃に冷却し、そして生成物を濾過により集め、メタノール（６０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で５０℃にて乾燥すると、（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル臭化水素酸塩（ＶＩ）（３３.５ｇ、９３％）を得る。
【００５２】
ν＝３４４０、３０５９、３００２、２９３１、２８９３、２８５６、２６５３、２６２４、２５４８、２４９６、２４７１、２２３９、１９６０、１８８８、１８１２、１６１５、１５９９、１４９３、１４５０、１３９４、１３６３、１３３２、１２９４、１２４２、１１５９、１１２９、１１０６、１０８８、１０７３、１０３５、１００３、９８１、９４１、８８９、８３０、７６６、７５１、７２５、７０３、６６６、６４５、５８２、５４８、５３４、５００、４７６、４２３ｃｍ−１．
【００５３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 2.08 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.75 (1H, q, J 10 Hz), 2.69-3.33 (7H, m), 3.70 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.54 (2H, t, J 9 Hz), 6.69 (1H, d, J 8 Hz), 6.92 (1H, d, J 8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.27-7.50 (10H, m), 12.08 (1H, br).
ＬＲＭＳ （電子スプレー、陽イオン）：m／z ［ＭＨ+］ ４０９.
【表４】
2010195828.tif 000012
【００５４】
実施例５：
（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド トルエン溶媒和物（ＶＩＩＩ）
【化８】
2010195828.tif 000013
【００５５】
方法１：２−メチルブタン−２−オール（１７５ｍｌ）中の水酸化カリウム（４８.７ｇ、０.８７モル）のスラリーを５０〜６０℃に加熱する。１時間後、（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル臭化水素酸塩（ＶＩ）（２５.０ｇ、０.０５１モル）を添加し、そして得られた混合物を２０時間加熱還流する。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして温度を３０℃以下に維持しながら水（１２５ｍＬ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで放置し、そして有機相を分離する。有機相を水性塩化ナトリウム（５％ｗ／ｗ溶液の１２５ｍＬ）で洗浄すると、２−メチルブタン−２−オール（ＶＩＩ）中の溶液として（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミドの溶液を得る。この溶液を、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）（登録商標）樹脂（３７.５ｇ）の存在下で２２時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却する。アンバーライト（登録商標）樹脂を濾過により除去し、そして２−メチルブタン−２−オール（２５ｍｌ）で洗浄する。合わせた２−メチルブタン−２−オール相を濃縮し、そして本質的にトルエンで置き換えて約１４０ｍＬの最終容積とする。トルエン溶液を０℃にまで冷却すると、その間に結晶化が起こる。（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド トルエン溶媒和物（ＶＩＩＩ）を濾過により集め、冷トルエン（２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で３５℃にて乾燥する。収量（２２.２ｇ、８４％）。
【００５６】
方法２：２−メチルブタン−２−オール（１４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４０ｇ、０.７１モル）のスラリーを５０〜６０℃で加熱する。１時間後、（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトニトリル（Ｖ）（２０ｇ、０.０４９モル）を添加し、そして得られた混合物を約２０時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、そして温度を３４℃以下に維持しながら水（１００ｍｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、そして有機相を分離する。有機相を水性塩化ナトリウム（５％ｗ／ｗ溶液の１００ｍＬ）で洗浄すると、２−メチルブタン−２−オール中の溶液として生成物の溶液を得る。溶液を、アンバーライト（登録商標）樹脂（３０ｇ）の存在下で９時間加熱還流し、次いで周囲温度にまで冷却する。アンバーライト（登録商標）樹脂を濾過により除去し、そして２−メチルブタン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた２−メチルブタン−２−オール相を濃縮し、そして本質的にトルエンにより置き換えて最終容積を約８０ｍＬとする。トルエン溶液を０℃にまで冷却すると、その間に結晶化が起こる。（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド トルエン溶媒和物（ＶＩＩＩ）を濾過により集め、トルエン（７０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で３５℃にて乾燥する。収量（１７.２ｇ、６８％）。
【００５７】
ν＝３４６３、３３４２、３２９９、３２８５、３０２２、２９２５、２８２５、１６７３、１６１４、１４９０、１４４０、１３８４、１３３３、１３１９、１２４３、１１９５、１１５２、１１３０、１１１５、１１０２、１０２８、１００３、９８０、９３９、９２６、９０７ｃｍ−１．
【００５８】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ = 1.57 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.3-2.5 (6H, m), 2,82 (1H, t, J 9), 3.11 (2H, t, J 9), 3.62 (1H, m), 4.47 (2H, t, J 9), 6.62 (1H, d, J 8), 6.82 (1H, d, J 8), 6.99 (1H, s), 7.08 (2H, m), 7.2-7.4 (10H, m).
トルエンに関して、２.３に１のモル比に相当するシグナルが観察され、これは（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミドの芳香族領域に重なって存在する。
【表５】
2010195828.tif 000014
【００５９】
実施例６：
（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 水和物（ＩＸ）
【化９】
2010195828.tif 000015
【００６０】
アセトニトリル（３２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド トルエン溶媒和物（ＶＩＩＩ）（１６ｇ、０.０３１モル）の溶液を、減圧下で周囲温度にて濃縮する。得られた泡状物質をアセトニトリル（４８ｍｌ）に溶かし、これに周囲温度にて水（１.１ｍｌ）を滴下する。結晶化が起こるまで溶液を周囲温度にて撹拌し、そして一夜撹拌する。（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 水和物（ＩＸ）を濾過により集め、そして真空下で周囲温度にて乾燥する。収量（１０.４ｇ、７６％）。
【００６１】
ν＝３６２５、３５１６、３４４０、２９４８、２８０６、１６９９、１６２２、１５９７、１５７８、１４８８、１４７１、１４４５、１３７８、１３５３、１３２５、１３１２、１２８０、１２４２、１１９６、１１５２、１１１９、１１０２、１０８６、１０２４、９８１、９３９、９２５、９００ｃｍ−１．
【００６２】
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ = 1.57 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.3-2.5 (6H, m), 2,82 (1H, t, J 9), 3.11 (2H, t, J 9), 3.62 (1H, m), 4.46 (2H, t, J 9), 6.62 (1H, d, J 8), 6.81 (1H, d, J 8), 6.99 (1H, s), 7.07 (2H, m), 7.2-7.4 (10H, m).
カール・フィッシャー（Karl Fischer）法による含水率：２.７％ ｗ／ｗ
【表６】
2010195828.tif 000016
【００６３】
実施例７：
（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 臭化水素酸塩（Ｘ）
【化１０】
2010195828.tif 000017
【００６４】
方法１：ブタン−２−オン（２１３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド トルエン溶媒和物（ＶＩＩＩ）（３０.４ｇ、０.０５９モル）の溶液を３３℃にまで加温すると溶液を得、次いで１５℃にまで冷却する。次いで４８％水性臭化水素酸（９.９ｇ、０.０５９モル）を添加し、そして混合物を１５℃にて１時間および０℃にて２時間撹拌する。（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 臭化水素酸塩（Ｘ）を濾過により集め、ブタン−２−オン（６５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で５０℃にて１８時間乾燥する。収量（２４.６ｇ、８３％）。
【００６５】
方法２：ブタン−２−オン（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 水和物（ＩＸ）（３.６０ｇ、０.００８１モル）の溶液に、４８％水性臭化水素酸（１.３６ｇ、０.００８１モル）を添加する。混合物を、２０℃にて１時間および０℃にて１時間撹拌し、そして（Ｓ）−２−｛１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピロリジニル｝−２,２−ジフェニルアセトアミド 臭化水素酸塩（Ｘ）を濾過により集め、ブタン−２−オン（１０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で５０℃にて１８時間乾燥する。収量（３.９０ｇ、９５％）。融点＝２３２℃。
【００６６】
ν＝３４６８、３２１１、３０５２、２９９５、２８７０、２６９３、２５８６、１６６８、１５８５、１４９２、１４４２、１２４３、９８３、８５０ｃｍ−１．
【００６７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ =2.10-2.23 (1H, m); 2.81-2.99 (2H, m); 3.00-3.15 (4H, m); 3.15 (2H, t); 3.18-3.29 (1H, m); 3.48 (1H, t); 3.69 (1H, s); 3.80-3.95 (1H, m); 4.52 (2H, t); 5.58 (1H, bs); 5.62 (1H, bs); 6.63 (1H, d); 6.84 (1H, d); 7.01 (1H, s); 7.19-7.40 (10H, m); 11.48 (1H, bs).
【表７】
2010195828.tif 000018