(57)【要約】【課題】スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示し、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬として有用な化合物の提供。【解決手段】（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド等の特定化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（３）2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（４）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（５）2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（６）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（７）2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
（８）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
（９）2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド
（10）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
（11）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
（12）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
（13）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
（14）(1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
（15）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
（16）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
（17）{(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセティク アシッド
（18）[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
（19）(1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティック アシッド
（20）メチル 3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（21）2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセチック  アシッド
（22）2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセチック  アシッド
（23）エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（24）2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック  アシッド
（25）3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
（26）3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノイック  アシッド
（27）4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイック  アシッド
（28）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
（29）3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
（30）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル] アセティック  アシッド
（31）1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【請求項２】
請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項３】
高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬である請求項２記載の医薬。
【請求項４】
さらに、薬学的に許容される担体を含有する請求項３記載の医薬。
【請求項５】
医薬製造のための請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項６】
医薬が、高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症である請求項１記載の使用。
【請求項７】
請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な三環性ヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本邦においては、近年、食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、動脈硬化症、これを原因とする虚血性心疾患および虚血性脳疾患の発生が増えている。動脈硬化症における最大の危険因子として、高コレステロール血症が挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬物の投与が有効である。コレステロールの低下においては、ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑えることが好ましく、コレステロール生合成経路において、ファルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのがよい。したがって、ステロールの生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが好ましく、スクアレン合成酵素を阻害する化合物としては、特許文献１〜３等に記載の化合物が知られているが、これらは十分な阻害作用を有するものとは言い難い。
【特許文献１】国際公開パンフレット２００５／０１２２７２
【特許文献２】特開平２００５−６８１３８号公報
【特許文献３】国際公開パンフレット２００５／０６８４７２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療に有用な化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、後記（１）〜（３１）の化合物が、in vitro及びin vivoのいずれにおいても優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症等の予防および治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
【０００６】
（１）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０００７】
【化１】
2010150142.tif 000002
【０００８】
（２）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０００９】
【化２】
2010150142.tif 000003
【００１０】
（３）2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１１】
【化３】
2010150142.tif 000004
【００１２】
（４）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００１３】
【化４】
2010150142.tif 000005
【００１４】
（５）2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１５】
【化５】
2010150142.tif 000006
【００１６】
（６）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００１７】
【化６】
2010150142.tif 000007
【００１８】
（７）2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【００１９】
【化７】
2010150142.tif 000008
【００２０】
（８）2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【００２１】
【化８】
2010150142.tif 000009
【００２２】
（９）2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド
【００２３】
【化９】
2010150142.tif 000010
【００２４】
（10）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【００２５】
【化１０】
2010150142.tif 000011
【００２６】
（11）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
【００２７】
【化１１】
2010150142.tif 000012
【００２８】
（12）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
【００２９】
【化１２】
2010150142.tif 000013
【００３０】
（13）2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
【００３１】
【化１３】
2010150142.tif 000014
【００３２】
（14）(1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
【００３３】
【化１４】
2010150142.tif 000015
【００３４】
（15）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【００３５】
【化１５】
2010150142.tif 000016
【００３６】
（16）[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【００３７】
【化１６】
2010150142.tif 000017
【００３８】
（17）{(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセティク アシッド
【００３９】
【化１７】
2010150142.tif 000018
【００４０】
（18）[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【００４１】
【化１８】
2010150142.tif 000019
【００４２】
（19）(1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティック アシッド
【００４３】
【化１９】
2010150142.tif 000020
【００４４】
（20）メチル 3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００４５】
【化２０】
2010150142.tif 000021
【００４６】
（21）2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセチック  アシッド
【００４７】
【化２１】
2010150142.tif 000022
【００４８】
（22）2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセチック  アシッド
【００４９】
【化２２】
2010150142.tif 000023
【００５０】
（23）エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００５１】
【化２３】
2010150142.tif 000024
【００５２】
（24）2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック  アシッド
【００５３】
【化２４】
2010150142.tif 000025
【００５４】
（25）3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【００５５】
【化２５】
2010150142.tif 000026
【００５６】
（26）3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノイック  アシッド
【００５７】
【化２６】
2010150142.tif 000027
【００５８】
（27）4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイック  アシッド
【００５９】
【化２７】
2010150142.tif 000028
【００６０】
（28）3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【００６１】
【化２８】
2010150142.tif 000029
【００６２】
（29）3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【００６３】
【化２９】
2010150142.tif 000030
【００６４】
（30）2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル] アセティック  アシッド
【００６５】
【化３０】
2010150142.tif 000031
【００６６】
（31）1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【００６７】
【化３１】
2010150142.tif 000032
【００６８】
また、本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また本発明は、医薬製造のための上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする高コレステロール血症、高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００６９】
後記実施例から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を有し、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防、治療用の医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
本発明の化合物は、上記（１）〜（３１）から選ばれる化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物である。
【００７１】
本発明の化合物の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などの薬学的に許容される塩を挙げることができる。
本発明の化合物またはその塩は、水和物または種々の溶媒和物として存在する場合もあり、本発明はこれらも包含する。また、本発明の化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体などの立体異性体が存在する場合もあり、本発明はこれら全ての異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００７２】
本発明の化合物は、後述の参考例及び実施例に従って製造することができる。
【００７３】
後記試験例に示したように、本発明の化合物は、in vitro及びin vivoで優れたスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームなどの予防および／または治療薬等の医薬として有用である。すなわち、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗しょう症、糖尿病、糖尿病合併症、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭窄、腎炎、腎症などの予防および／または治療薬等の医薬として有用である。
【００７４】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、薬物の種類、薬物の投与量、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。通常、成人一日当たり０．１ｍｇ〜１ｇであり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇが好ましいが、これに限定されるべきものではない。一日の投与量は、一日１回、または２〜４回程度に分割して投与してもよい。
【００７５】
本発明の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、薬学的に許容される担体を加え、公知の方法により製剤化することができる。経口投与製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤等の剤形を挙げることができ、非経口投与製剤としては、注射剤、座剤等の剤形を挙げることができる。また、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤等を挙げることができる。
【００７６】
賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。
【００７７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。
【００７８】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００７９】
また、本発明の化合物は、アシピモクス、アシフラン、アスピリン、アタバスタチン、アトルバスチンカルシウム水和物、アバシミブ、ｐ−アミノサリチル酸、アミノシクロデキストリン、イコサペント酸エチル、イスチグマスタニルホスホリルコリン、イマニキシル、イムプリタピド、エゼチミブ、エラスターゼ、オルリスタット、ガンマ−オリザノール、クリノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、コレスチポール、コレスチミド、コレスチラミン、コレセベラム、シプロフィブラート、シンバスタチン、ソイステロール、チクエシド、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、テトラヒドロリプスタチン、ニコチン酸、ニコモール、ニスバスタチン、ニセリトロール、ネオマイシン、パマクエシド、ビサスタチン、ピタバスタチンカルシウム、ビニフィブラート、フィブラート、フェノフィブラート、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、プロブコール、ベザフィブラート、ポリエンホスファチジルコリン、メリナミド、酪酸リボフラビン、リフィブロール、リポスタビル、レシミビデ（ＤＵＰ−１２８）、ロスバスタチンカルシウム、ロバスタチン、ＡＧＩ−１０６７（succinobucol）、ＡＪ−８１４、ＢＭＳ−１８８４９４、ＢＭＳ−２０１０３８（9- [4- [4- [[[4'- (trifluoromethyl)[1,1'- biphenyl]- 2- yl]carbonyl]amino]- piperidin- 1- yl]butyl]- N- (2,2,2- trifluoroethyl)- 9H- fluorene- 9- carboxamide）、ＣＩ−１０２７（gemcabene）、ＣＬ−２７７０８２（N'- (2,4- difluorophenyl)- N- [[4- (2,2- dimethylpropyl)phenyl]methyl]- N-heptylurea ）、ＣＬ−２８３５４６（N'- (2,4,6- trifluorophenyl)- N- (n- heptyl)- N- [4- (4- methylbutyl)- phenylmethyl]urea）、ＤＭＰ−５６５、Ｅ−５０５０（N- [3- [4- (2,6- dimethylheptyl)phenyl]butanoyl]ethanolamine）、ＨＬ−００４（N- (2,6- diisopropylphenyl)tetradecylthioacetamide ）、ＨＭＲ１７４１、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６、ＨＯＥ−４０２（imanixil）、ＪＴＴ−７０５（dalcetrapib）、Ｌ−６５９６９９（3β- [11- carboxy- 6,8,10- trimethyl- undeca- 8,10- dienyl]- 2α- hydroxymethyl- 1- oxo- oxetane ）、ＬＹ２９５４２７（4α- allyl- 5α- cholestan- 3α- ol）、ＭＤ−７００、ＮＢ−５９８（(E)- 3- [(3,3'- bithiophen- 5- yl)methoxy]- N- (6,6- dimethyl- 2- hepten- 4- ynyl)- N- ethylbenzylamine ）、ＮＯ−１８８６（ibrolipim）、ＯＰＣ−１４１１７（7- hydroxy- 1- [2- [4- (3- methoxyphenyl)- 1- piperazinyl]acetamido]- 2,2,4,6- tetramethylindan）、Ｒ−１０３７５７（mitratapide）、ＳＢ−２０４９９０、ＳＣＨ４８４６１（(3R- trans)- 1,4- bis(4- methoxyphenyl)- 3- (3- phenylpropyl)- 2- azetidinone）、ＴＳ−９６２（N- (2,6- diisopropylphenyl)tetradecylthioacetamide）、ＷＡＹ−１２１８９８（4- phenoxyphenyl 4- methylpiperidin- 1- ylcarboxylate ）、米国特許第3983140号に記載の化合物、米国特許第4231938号に記載の化合物、米国特許第4346227号に記載の化合物、米国特許第4448784号に記載の化合物、米国特許第4450171号に記載の化合物、米国特許第5354772号に記載の化合物、米国特許第5006530号に記載の化合物、米国特許第5177080号に記載の化合物、米国特許第4681893号に記載の化合物、米国特許第5273995号に記載の化合物、米国特許第5385929号に記載の化合物、米国特許第5686104号に記載の化合物、米国特許第5011930号に記載の化合物、米国特許第5260440号に記載の化合物、米国特許第5753675号に記載の化合物、米国特許第4613610号に記載の化合物、米国特許第4647576号に記載の化合��、米国特許第4686237号に記載の化合物、米国特許第4499289号に記載の化合物、米国特許第5506219号に記載の化合物、米国特許第5691322号に記載の化合物、米国特許5712396号に記載の化合物、米国特許4871721号に記載の化合物、米国特許4924024号に記載の化合物、米国特許第3674836号に記載の化合物、米国特許第4759923号に記載の化合物、米国特許第4027009号に記載の化合物、米国特許第3692895号に記載の化合物、米国特許第5703188号に記載の化合物、米国特許第6147090号に記載の化合物、米国特許第6121319号に記載の化合物、米国特許第6147250号に記載の化合物、米国特許第5595872号に記載の化合物、米国特許第5739135号に記載の化合物、米国特許第5712279号に記載の化合物、米国特許第5760246号に記載の化合物、米国特許第5827875号に記載の化合物、米国特許第5885983号に記載の化合物、米国特許第5962440号に記載の化合物、国際公開パンフレット86/03488号に記載の化合物、国際公開パンフレット86/07054号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/12615号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/12613号に記載の化合物、国際公開パンフレット96/38144号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/11345号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/57652号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/38727号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/38721号に記載の化合物、欧州特許0221025号に記載の化合物、欧州特許0142146号に記載の化合物、フランス国特許第2596393号に記載の化合物、英国特許第2205837号に記載の化合物、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp1869-1871に記載の化合物、Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40(1996) に記載の化合物、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に記載の化合物、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に記載の化合物、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に記載の化合物、Capson, T.L., PhD学位論文、June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに記載の化合物、Drugs of the Future 24, 9-15(1999) に記載の化合物、Nicolosi et al, Atherosclerosis（Shannon, Irel）．(1998), 137(1), 77-85に記載の化合物、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30に記載の化合物、Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50に記載の化合物、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Flaに記載の化合物、Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25に記載の化合物、Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62記載の化合物、Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) に記載の化合物、J. Med. Chem. 41, 973(1998) に記載の化合物、Drugs of the Future, 24, 425-430(1999）に記載の化合物、Sendobry et al, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206に記載の化合物、Cornicelli et al, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に記載の化合物等の高脂血症用剤および／または脂質代謝改善剤；
【００８０】
米国特許第6028109号に記載の化合物、米国特許第5994554号に記載の化合物、米国特許第5859051号に記載の化合物、米国特許第5093365号に記載の化合物、米国特許第6248781号に記載の化合物、米国特許第6008237号に記載の化合物、米国特許第6166049号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/75103号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/43081号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/05331号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/76488号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/20275号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/38845号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63161号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/00579号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/12612号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/12187号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/31907号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/00603号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/28149号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/04815号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23416号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23415号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23425号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23445号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/23451号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63153号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/25042号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63190号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/21181号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/16120号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63196号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/63209号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/78312号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/78313号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/05331号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/17994号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/25225号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/25226号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/14349号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/14350号に記載の化合物、国際公開パンフレット/01/04351号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/50392号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/53563号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/46232号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/12534号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/15520号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/21578号に記載の化合物、国際公開パンフレット01/40192号に記載の化合物等のＰＰＡＲ作動薬；
【００８１】
アカルボース、アセトヘキサミド、アムリンチド、イサグリタゾン、インスリン、エキセンジン、エクセナチド、エングリタゾン、オキサジアゾリジンジオン、カミグリボーズ、グリアミリド、グリクラジド、グリピジド、グリピリド、グリブゾール、グリブリド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コロソリン酸、サクサグリプチン、ジアゾキサイド、シグリタゾン、リン酸シタグリプチン、ダルグリタゾン、チアジアゾリジンジオン、テサグリタザル、デナグリプチン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ナテグリニド、塩酸ピオグリタゾン、ビグアニジン、ビルダグリプチン、フィダレスタット、フェンホルミン、プラムリンチド、ボグリボース、ミグリトール、ミチグリニドカルシウム水和物、塩酸メトホルミン、メフォルミン、ブフォルミン、ラニレスタット、塩酸リボグリタゾン、リラグルチド、レグリタザル、レパグリニド、ロシグリタゾン、ＡＪ９６７７（2- [3- (7- carboxymethoxyindol- 3-yl)- (2R)- 2- propylamino]- (1R)- 1- (3- chlorophenyl)ethanol）、ＡＪＤ１０１、Ａｍｉｂｅｇｒｏｎ、ＡＶＥ−００１０、ＡＶＥ−２２６８、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、Ｂａｙ２７−９９５５（(+)- 3,5- diisopropyl- 2- (1- hydroxyethyl)- 6- propyl- 4'- fluoro- 1,1'- biphenyl）、ＢＭＳ−２０１６２０（(R)- N- [5- [2- [bis(4- difluoromethoxyphenyl)methylamino]- 1- hydroxyethyl]- 2- hydroxyphenyl]methanesulfonamide）、ＣＪＣ−１１３１、ＣＰ−３６８２９６（5- chloro- N- [(1S,2R)- 1- benzyl- 3- (cis- 3,4- dihydroxypyrrolidin- 1- yl)- 2- hydroxy- 3- oxopropyl]- 1H- indole- 2- carboxamide）、ＣＰＩ−９７５（O- [2- (3,3,3- trimethylammonium- 1- carboxypropyl)]- O- tetradecylphosphate）、ＣＳ−９１７（diethyl N,N'- [5- [2- amino- 5- (2- methylpropyl)- 1,3- thiazol- 4- yl]furan- 2- ylphosphonoyl]di- L- alaninate）、Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ、Ｅ３０３０、ＧＩ２６２５７０、ＧＬ−２６２５７０、ＧＷ１５３６、ＧＷ２３３１（2(S)- (2- benzoylphenylamino)3- [4- [2- [pyridin- 2- yl(methy)amino]ethoxy]phenyl]propionic acid ）、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７、ＨＭＲ１９６４、ＩＤ１１０１、ＩＴＭ−１９０、ＩＴＭ−０７７（ＢＩＭ−５１０７７）、ＪＴＴ−５５１、Ｋ−１１１（2,2- dichloro- 12- (4- chlorophenyl)dodecanoic acid）、ＫＡＤ１１２９、ＫＧＴ−１６８１（ＫＧＴ−１２５１）、ＫＲＰ−１０１（(S)- 2- ethyl- 3- [4- methoxy- 3- [N- [[4- (4- fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]phenyl]propionic acid）、ＫＲＰ−１０４、ＫＲＰ２９７（5- (2,4- dioxothiazolidin- 5- ylmethyl)- 2- methoxy- N- [4- (trifluoromethyl)benzyl]benzamide）、Ｌ−７９６５６８（N- [4- [2- [2(S)- hydroxy- 3- (6- aminopyridin- 3- yloxy)propylamino]ethyl]phenyl- 4- [2- (2- methyl)ethyl]benzenesulfonamide）、Ｌ８９５６４５、ＬＹ３１５９０２、ＬＹ５４８８０６、Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ、ＭＫ−０３５４、ＭＰ−５１３、Ｎ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）（6- [2- (R)- [[2- (R)- (3- chlorophenyl)- 2- hydroxyethyl]amino]propyl]- 2,3- dihydro- 1,4- benzodioxine- 2- (R)- carboxylic acid）、ＮＮ−２３４４（balaglitazone）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａ（1- [[[2- [(5- cyanopyridin- 2- yl)amino]ethyl]amino]acetyl]- 2- cyano- (S)- pyrrolidine）、ＯＮＯ−５１２９、ＯＲＧ−３４５１７（(11β,17β)- 11- (1,3- benzodioxol- 5- yl)- 17- hydroxy- 17- (1- propynyl)estra- 4,9- dien- 3- one）、ＰＨＸ１１４９、ＰＳＮ０１０、ＰＳＮ３５７、ＳＫ−０���０３、Ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ、ＳＴ−１３２６（ｔｅｇｌｉｃａｒ）、ＳＵＮＥ７００１（ＣＳ−８７２）、ＳＹＲ−３２２（6- [(3R)- 3- aminopiperidin- 1- yl]- 1- (2- cyanobenzyl)- 3- methylpyrimidin- 2,4(1H,3H)- dione monobenzoate）、ＴＡ−６６６６、ＴＡＫ−５８３、ＴＳ−０２１、ＴＳ−０３３、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸）、ＶＭ２０２（ＶＭＤＡ−３６０１）、ＹＭ−４４０（(Z)- 1,4- bis[4- [(3,5- dioxo- 1,2,4- oxadiazolidin- 2- yl)methyl]phenoxy]but- 2- ene）、米国出願第09/391053号に記載の化合物、米国仮出願第60/155400号に記載の化合物、米国仮出願第60/127745号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/41097号に記載の化合物、国際公開パンフレット98/08871号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/38501号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/46272号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/67279号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/67278号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/61431号に記載の化合物、国際公開パンフレット00/34331号に記載の化合物、国際公開パンフレット97/26265号に記載の化合物、国際公開パンフレット99/03861号に記載の化合物、Murakami et al, Diabetes 47, 1841-1847(1998)に記載の化合物、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp1163-1166および2745-2748(1996)に記載の化合物等の糖尿病治療剤；
【００８２】
アキソキン、アミフラミン、アンフェタミン、エスプロン、エフェドリン、オルリスタット、カフェイン、カロキサゾン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、セチリスタット、セルクロレミン、テオフィリン、デキサアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、トピラマート、トロキサトン、バジナプリン、パロキセチン、ピルリンドール、フェニルプロパノールアミン、フェノキサチン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、フェンテルミン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ブロファロミン、べフォール、ベフロキサトン、マジンドール、メタンフェタミン、ミラセミド、モクロベミド、ラザベミド、リモナバン、ＡＴＬ−９６２（cetilistat）、ＡＪ９６７７（2- [3- (7-carboxymethoxyindol- 3- yl)- (2R)- 2- propylamino]- (1R)- 1- (3- chlorophenyl)ethanol）、ＣＰ３３１６４８、ＫＲＰ−２０４（6- [2- (R)- [[2- (R)- (3- chlorophenyl)- 2- hydroxyethyl]amino]propyl]- 2,3- dihydro- 1,4- benzodioxine- 2- (R)- carboxylic acid）、Ｌ７５０３５５（N- [4- [2- [2(S)- hydroxy- 3- (6- aminopyridin- 3- yloxy)propylamino]ethyl]phenyl- 4- [2- (2- methyl)ethyl]benzenesulfonamide]、Ｓ−２３６７等の抗肥満薬；
【００８３】
アゼルニジピン、アテノロール、アムロジピン、塩酸アモスラロール、アラセプリル、アラニジピン、アルチアジド、イスラジピン、塩酸イミダプリル、イルベサルタン、インダパミド、ウラジピル、エジドライ、エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル、塩酸エホニジピン、オマパトリラート、オルメサルタンメドキソミル、カドララジン、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、カンデサルタンシレキセチル、塩酸キナプリル、キナプリラート、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、塩酸クロニジン、クロロチアジドナトリウム、ゲモパトリラート、シクロチアジド、シラザプリル、ジルチアゼム、シルニジピン、塩酸ジレバロール、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロノラクトン、ゼフェノプリルカルシウム、塩酸セリプロロール、ソタロール、塩酸チリソロール、テプロチド、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、テラゾシン、テルミサルタン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸トドララジン、トラセミド、トランドラプリル、トリパミド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニフェジピン、ニプラジロール、ニルバジピン、バルサルタン、塩酸パルニジピン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ピンドロール、塩酸フェノキシベンズアミン、フェロジピン、フォシノプリル、ブドララジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プラゾシン、プリミドロール、フロセミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、塩酸ベバントロール、ベラパミル、塩酸ペランセリン、ペリンドプリルエルブミン、ベンズチアジド、硫酸ペンブトロール、マロン酸ブピンドロール、ペントプリル、塩酸マニジピン、メチクラン、メチルドパ、酒石酸メトプロロール、モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ラベタロール、ラミプリル、リシノプリル、リベンザプリル、ロサルタンカリウム等の血圧降下剤；
【００８４】
アセブトロール、アテノロール、塩酸アルプレノロール、ベシル酸アムロジピン、塩酸アルフォゾジン、イスラジピン、塩酸エキサプロロール、塩酸エスモロール、塩酸カルテオロール、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ジアセトロール、塩酸シクロプロロール、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジレバロール、塩酸セタモロール、塩酸セリプロル、塩酸ソタロール、チモロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸テルジピン、トラモロール、塩酸トリプレノロール、ナドロール、ニモジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ネビボロール、硫酸パマトロール、ビソプロロール、フェロジピン、塩酸フェンスピリド、フォステジル、プラクトロール、硫酸フレストロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベラパミル、ベルフォスジル、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸ブノロール、硫酸ペンブトロール、塩酸メタロール、メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール等の心血管疾患治療剤；
【００８５】
アムロジピン、カルベジロール、マレイン酸シネパジド、トシフェン、塩酸ブトプロジン、プリミドロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ベラパミル、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、塩酸ラノラジン等の抗狭心症薬；
【００８６】
塩酸アザクロルジン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸エリスリチル、塩酸オクスプレノロール、クロニトレート、塩酸クロモナール、ジピリダモール、塩酸ジルチアゼム、塩酸テロジリン、トラモロール、ドロプレニラミン、ニコランジル、ニソルジピン、ニトログリセリン、ニフェジピン、フォステジル、プレニラミン、硝酸プロパチル、ベラパミル、マレイン酸ペルヘキシリン、ペントリニトロール、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、リドフラジン等の冠血管拡張薬；
【００８７】
アルガトロバン、ジクマロール、ダルテパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、デシルジン、ナファモスタットメシレート、ビバリルジン、フェンプロクモン、リヤポレートナトリウム、ワルファリンナトリウム等の抗凝血薬；
【００８８】
塩酸アナグレリド、アブシキサマブ、イフェトロバン、エノキサパリンナトリウム、硫酸エフェガトラン、酢酸オルボフィバン、シブラフィバン、シロスタゾール、ゾリモマブアリトックス、塩酸ダゾキシビン、ダナパロイドナトリウム、ダルテパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、ナプサガトラン、ビバリルジン、フルレトフェン、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、酢酸ロキシフィバン等の抗血栓薬；
【００８９】
アスピリン、アナグレリド、アブシキシマブ、イブプロフェン、イドメタシン、エプチフィバチド、エポプロステノール、硫酸クロピドグレル、ジクロフェナク、ジピリダモール、シロスタゾール、スリンデ、スルフィンピラゾン、塩酸チクロピジン、チロフィバン、ドロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、メフェナメート等の血小板阻害剤；
【００９０】
アカデシン、イタジグレル、オキサグレレート、オルボフィバン、キセミロフィバン、シプロステンカルシウム、チロフィバン、フラダフィバン、ベラプロスト、リファジリン、塩酸ロトラフィバン等の血小板凝集阻害剤；
【００９１】
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート等のＶＩＩａ因子阻害剤；
【００９２】
アミジノアゾール、アミジノインドール、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、インダノン、ヘパリノイド、低分子量ヘパリン、ベンズイミダゾリン、ベンズオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン等のＸａ因子阻害剤；
などから選ばれる１種または２種以上の薬物と併用または合剤としてもよい。
【００９３】
以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。
【００９４】
以下、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子ＪＮＭ−ＥＸ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。本明細書中にける室温（常温）とは約２０℃から３０℃の温度を表す。
【００９５】
参考例１
3-(アリルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
【００９６】
【化３２】
2010150142.tif 000033
【００９７】
3-ヒドロキシ-2-クロロベンズアルデヒド(7.98 g)をジメチルホルムアミド(100 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(14.1 g)を加えた後、アリルブロミド(6.62 ml)を加え室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(10.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.69-4.65 (2H, m), 5.32-5.38 (1H, m), 5.46-5.53 (1H, m), 6.02-6.13 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.1, 7.1, 0.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 10.54 (1H, d, J = 0.7 Hz).
【００９８】
参考例２
tert-ブチル 2-[[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニルカルバメート
【００９９】
【化３３】
2010150142.tif 000034
【０１００】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(9.00 g)をテトラヒドロフラン(200 ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、86.1 ml)を滴下した。徐々に-30℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて3-(アリルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド(9.72 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。2時間かけて0℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:1)により精製し、標記化合物(14.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43-1.53 (9H, m), 3.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.65-4.60 (2H, m), 5.29-5.34 (1H, m), 5.44-5.51 (1H, m), 6.02-6.13 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０１０１】
参考例３
[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１０２】
【化３４】
2010150142.tif 000035
【０１０３】
tert-ブチル 2-[[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニルカルバメート(13.5 g)をジオキサン(100 ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(150  ml)を滴下した。室温下13時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩酸と等量の水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:1)により精製し、標記化合物(12.9 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (2H, s), 4.62-4.66 (2H, m), 5.30-5.35 (1H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.03-6.14 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.91 (1H, m), 6.92-6.96 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m).
【０１０４】
参考例４
(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１０５】
【化３５】
2010150142.tif 000036
【０１０６】
(R)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１０７】
【化３６】
2010150142.tif 000037
【０１０８】
ラセミ体の[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール(12.9 g)をCHIRALCEL OD(50 mmΦ×500mm)を用いて光学分割し、異性体Aとして(S)体(4.46 g)、異性体Bとして(R)体(4,30 g)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒:イソプロパノール : n-ヘキサン = 3 : 7
保持時間: isomer A: 35min., isomer B: 65min.
【０１０９】
参考例５
(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール
【０１１０】
【化３７】
2010150142.tif 000038
【０１１１】
(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール(4.40 g)を酢酸(50ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(2.71 g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(1.03 g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物(7.18 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (6H, s), 3.81 (1H, s), 3.84 (1H, s), 4.26 (2H, s), 4.62-4.66 (2H, m), 5.30-5.35 (1H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.03-6.13 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.43-6.48 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.06-7.12 (3H, m), 7.22-7.27 (1H, m).
【０１１２】
参考例６
エチル (E)-4-[2-[(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート
【０１１３】
【化３８】
2010150142.tif 000039
【０１１４】
(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール(7.82 g)をジクロロメタン(70 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(1.94 g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(2.76 g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.70 g)を得た。
【０１１５】
参考例７
エチル 2-[(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０１１６】
【化３９】
2010150142.tif 000040
【０１１７】
エチル (E)-4-[2-[(S)-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート(7.65 g)をエタノール(100 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(880 mg)を加え、室温下にて3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(7.42 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 16.5, 7.7 Hz), 3.60 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.08-4.19 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 7.7, 6.0 Hz), 4.57-4.61 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.26-5.32 (1H, m), 5.39-5.46 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.89 (1H, s), 5.98-6.09 (1H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 6.37-6.42 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１１８】
参考例８
エチル 2-{(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート
【０１１９】
【化４０】
2010150142.tif 000041
【０１２０】
エチル 2-[(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(3.00 g)にアニソール(3.00 ml)を加えた後、室温下トリフルオロ酢酸(30 ml)を加え、58℃で5時間攪拌した。減圧下、揮発性物質を留去した後、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.80 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 4.08-4.17 (2H, m), 4.61-4.69 (3H, m), 5.28-5.33 (1H, m), 5.44-5.50 (1H, m), 6.01-6.13 (1H, m), 6.23 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 9.71 (1H, s).
【０１２１】
参考例９
エチル 2-{(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート
【０１２２】
【化４１】
2010150142.tif 000042
【０１２３】
エチル 2-{(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート(1.80 g)をテトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.01 g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(5.22 g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(2.65 g)を粗体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.1, 6.5 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.61-4.73 (3H, m), 5.29-5.35 (1H, m), 5.43-5.51 (1H, m), 6.02-6.17 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.39 (3H, m), 9.75 (1H, s).
【０１２４】
参考例１０
エチル 2-[(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０１２５】
【化４２】
2010150142.tif 000043
【０１２６】
エチル 2-{(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート(1.86 g)のテトラヒドロフラン(35 ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.388 ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(3.89 ml)を加えて、1.5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.89 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 4.60-4.64 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.28-5.33 (1H, m), 5.41-5.48 (1H, m), 5.56 (1H, s), 5.98-6.10 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 7.1, 2.4 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
【０１２７】
参考例１１
2-[(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０１２８】
【化４３】
2010150142.tif 000044
【０１２９】
エチル 2-[(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(30.0 mg)をジオキサン(6.0 ml)に溶解し、濃塩酸(3.0 ml)および水(3.0 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(28.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 4.60-4.64 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.28-5.33 (1H, m), 5.41-5.48 (1H, m), 5.56 (1H, s), 5.99-6.10 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
元素分析値  C22H16Cl2F3N3O4として
計算値: C, 51.38; H, 3.14; N, 8.17.
実測値: C, 51.61; H, 3.28; N, 7.90.
【０１３０】
実施例１
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０１３１】
【化４４】
2010150142.tif 000045
【０１３２】
エチル 2-[(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(700 mg)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン(33.9 mg)およびピロリジン(0.539 ml)を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(74.6 mg)を加え室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(688 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 4.16-4.25 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.47 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.60 (2H, m).
【０１３３】
実施例２
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０１３４】
【化４５】
2010150142.tif 000046
【０１３５】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(130 mg)をジオキサン(6.0 ml)に溶解し、濃塩酸(3.0 ml)および水(3.0 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し乾燥して、標記化合物(121 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.48 (1H, s), 6.78-6.74 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 7.31-7.39 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m).
元素分析値  C19H12Cl2F3N3O4として
計算値: C, 48.12; H, 2.55; N, 8.86.
実測値: C, 47.96; H, 2.68; N, 8.62.
【０１３６】
実施例３
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０１３７】
【化４６】
2010150142.tif 000047
【０１３８】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(50 mg)をジメチルホルムアミド(2.0 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(27.5 mg)を加えた後、ヨウ化エチル(0.0239 ml)を加え室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(46.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.55 (1H, s), 6.73-6.75 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
【０１３９】
実施例４
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０１４０】
【化４７】
2010150142.tif 000048
【０１４１】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(41.0 mg)をジオキサン(6.0 ml)に溶解し、濃塩酸(3.0 ml)および水(3.0 ml)を加え、60℃で24時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物(36.3 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
元素分析値  C21H16Cl2F3N3O4として
計算値: C, 50.22; H, 3.21; N, 8.37.
実測値: C, 50.49; H, 3.37; N, 8.04.
【０１４２】
実施例５
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【０１４３】
【化４８】
2010150142.tif 000049
【０１４４】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド(13.5 mg)をジクロロメタン (2.0 ml) に溶解し、次いで氷冷攪拌下tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(10.8 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(8.29 mg)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(10.4 mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N 塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(18.7 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (2H, m), 1.42-1.47 (12H, m), 1.69-1.86 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.04-3.27 (2H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49-4.59 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m).
【０１４５】
実施例６
2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０１４６】
【化４９】
2010150142.tif 000050
【０１４７】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート(17.8 mg)をジオキサン(5.0 ml)に溶解し、濃塩酸(2.5 ml)および水(2.5 ml)を加え、40℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(15.6 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.28 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71-1.91 (2H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.03-3.30 (2H, m), 3.47-3.67 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.62 (1H, m), 5.06-5.12 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.70-6.73 (1H, m), 6.97-7.03 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m).
元素分析値  C28H27Cl2F3N4O50.5H2O. 0.15n-へキサンとして
計算値: C, 53.45; H, 4.67; N, 8.63.
実測値: C, 53.61; H, 4.47; N, 8.29.
【０１４８】
参考例１２
エチル 2-[(3R,5S)-5-(3-アリルオキシ-2-クロロフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０１４９】
【化５０】
2010150142.tif 000051
【０１５０】
エチル 2-[(3R,5S)-5-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(500 mg)をジメトキシエタン (10 ml) に溶解し、次いでローソン試薬(505 mg)加えて、90℃で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(290 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 16.4, 6.8 Hz), 3.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.57-4.64 (3H, m), 5.28-5.33 (1H, m), 5.39-5.47 (2H, m), 5.84 (1H, s), 6.00-6.11 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (2H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１５１】
参考例１３
tert-ブチル 2-[(3R,5S)-5-(3-アリルオキシ-2-クロロフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]-1-ヒドラジンカルボキシレート
【０１５２】
【化５１】
2010150142.tif 000052
【０１５３】
エチル 2-[(3R,5S)-5-(3-アリルオキシ-2-クロロフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(280 mg)をテトラヒドロフラン (5.0 ml) に溶解し、次いで氷冷攪拌下tert-ブチルカルバゼート(180 mg)および塩化水銀(370 mg)を加えて、室温下3時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと水を加え分液し、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(191 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 16.5, 5.9 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 16.5, 7.3 Hz), 3.63 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.56-4.64 (3H, m), 5.28-5.33 (1H, m), 5.39-5.48 (2H, m), 5.84 (1H, s), 6.00-6.11 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.40 (2H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０１５４】
参考例１４
エチル 2-{(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート
【０１５５】
【化５２】
2010150142.tif 000053
【０１５６】
tert-ブチル 2-[(3R,5S)-5-(3-アリルオキシ-2-クロロフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]-1-ヒドラジンカルボキシレート(70.0 mg)のジクロロメタン(10 ml)溶液にアニソール(0.532 ml)を加えた後、氷冷攪拌下、クロロジフルオロ酢酸無水物(0.0853 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。揮発成分を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(50.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.27-5.34 (1H, m), 5.41-5.49 (1H, m), 5.56 (1H, s), 5.98-6.11 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m).
【０１５７】
実施例７
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０１５８】
【化５３】
2010150142.tif 000054
【０１５９】
エチル 2-{(4R,6S)-6-[3-(アリルオキシ)-2-クロロフェニル]-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート(50.0 mg)をジクロロメタン(2.0 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン(2.35 mg)およびピロリジン(0.0373 ml)を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10.3 mg)を加え室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(46.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.2 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.5 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.47 (1H, s), 5.64 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29-7.38 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０１６０】
実施例８
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０１６１】
【化５４】
2010150142.tif 000055
【０１６２】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(45.0 mg)をジメチルホルムアミド(2.0 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(14.2 mg)を加えた後、ヨウ化エチル(0.0224 ml)を加え室温下2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(47.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, q, J = 6.8 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１６３】
実施例９
2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０１６４】
【化５５】
2010150142.tif 000056
【０１６５】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(45.0 mg)をジオキサン(5.0 ml)に溶解し、濃塩酸(2.5 ml)および水(2.5 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(40.3 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.0, 6.8 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.89 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.56 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz), 7.40-7.31 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz).
元素分析値  C21H16Cl3F2N3O40.05n-へキサンとして
計算値: C, 48.91; H, 3.22; N, 8.03.
実測値: C, 48.87; H, 3.14; N, 7.74.
【０１６６】
実施例１０
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【０１６７】
【化５６】
2010150142.tif 000057
【０１６８】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド(16.5 mg)をジクロロメタン (3.0 ml) に溶解し、次いで氷冷攪拌下tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(25.4 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(19.5 mg)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(24.4 mg)を順に加えて、室温下2時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N 塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(20.5 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.23 (2H, m), 1.42-1.47 (12H, m), 1.68-1.86 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.03-3.27 (2H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 4.50-4.59 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１６９】
実施例１１
2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０１７０】
【化５７】
2010150142.tif 000058
【０１７１】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-エトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート(20.0 mg)をジオキサン(4.0 ml)に溶解し、濃塩酸(2.0 ml)および水(2.0 ml)を加え、室温下15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(16.5 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (6H, t, J = 6.1 Hz), 1.72-1.92 (2H, m), 2.27 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.57-2.70 (1H, m), 3.04-3.31 (2H, m), 3.45-3.66 (1H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz).
元素分析値  C28H27Cl3F2N4O50.1n-へキサンとして
計算値: C, 52.64; H, 4.39; N, 8.59.
実測値: C, 52.49; H, 4.32; N, 8.70.
【０１７２】
参考例１５
アリル 3-(アリルオキシ)-2-メチルベンゾエート
【０１７３】
【化５８】
2010150142.tif 000059
【０１７４】
3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイックアシッド(15.0 g)のジメチルホルムアミド溶液(300 ml)に、氷冷攪拌下炭酸カリウム(51.8 g)を加えた。次いでアリルブロミド (29.9 ml)を滴下し、室温まで昇温しながら15時間攪拌した。反応溶液に、氷冷攪拌下3N塩酸水溶液(500 ml)を加えた後、ジエチルエーテルを加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(26.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 4.54-4.57 (2H, m), 4.78-4.82 (2H, m), 5.26-5.32 (2H, m), 5.37-5.47 (2H, m), 5.98-6.12 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz).
【０１７５】
参考例１６
[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]メタノール
【０１７６】
【化５９】
2010150142.tif 000060
【０１７７】
アリル 3-(アリルオキシ)-2-メチルベンゾエート(22.9 g)のテトラヒドロフラン溶液(300 ml)に、氷冷攪拌下水素化リチウムアルミニウム(5.61 g)を30分かけて加えた。氷冷下3時間攪拌した後、反応溶液に、氷冷攪拌下水(5.61 ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液(5.61 ml)、水(16.8 ml)を順番に滴下した。室温下1.5時間攪拌した後、氷冷攪拌下硫酸マグネシウムを加え、室温下12時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(18.8 g)を粗体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (1H, s), 2.26 (3H, s), 4.53-4.57 (2H, m), 4.69-4.73 (2H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 6.01-6.13 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.9 Hz).
【０１７８】
参考例１７
3-(アリルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド
【０１７９】
【化６０】
2010150142.tif 000061
【０１８０】
[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]メタノール(18.8 g)をDMSO(200 ml) に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン(32.0 ml)、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体(33.5 g)を加え1時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下水を加え、次いで酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標題化合物( 17.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (3H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 5.28-5.33 (1H, m), 5.41-5.48 (1H, m), 6.02-6.13 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 10.33 (1H, s).
【０１８１】
参考例１８
tert-ブチル 2-[[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニルカルバメート
【０１８２】
【化６１】
2010150142.tif 000062
【０１８３】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(10 g)をテトラヒドロフラン(200 ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、96.6 ml)を滴下した。徐々に-25℃まで2時間かけて昇温した後、-78℃以下にて3-(アリルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド(8.90 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を滴下した。2時間かけて-5℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止した後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:1)により精製し、標記化合物(14.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.06 (3H, s), 4.53-4.57 (2H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 6.00-6.02 (1H, m), 6.01-6.12 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m).
【０１８４】
参考例１９
[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１８５】
【化６２】
2010150142.tif 000063
【０１８６】
tert-ブチル 2-[[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニルカルバメート(14.2 g)をジオキサン(100 ml)に懸濁させ、氷冷攪拌下8規定塩酸(150  ml)を滴下した。室温下13時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩酸と等量の水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)およびジエチルエーテルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:1)により精製し、標記化合物(10.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.22 (1H, br s), 4.04 (2H, br s), 4.54-4.59 (2H, m), 5.26-5.32 (1H, m), 5.41-5.49 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.03-6.15 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz).
【０１８７】
参考例２０
(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１８８】
【化６３】
2010150142.tif 000064
【０１８９】
(S)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール
【０１９０】
【化６４】
2010150142.tif 000065
【０１９１】
ラセミ体の[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール(10.7 g)をCHIRALCEL OD(50 mmΦ×500mm)を用いて光学分割し、異性体Aとして(R)体(5.23 g)、異性体Bとして(S)体(4,31 g)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒:イソプロパノール : n-ヘキサン = 2 : 3
保持時間: isomer A: 22min., isomer B: 44min.
【０１９２】
参考例２１
(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール
【０１９３】
【化６５】
2010150142.tif 000066
【０１９４】
(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](2-アミノ-5-クロロフェニル)メタノール(5.23 g)を酢酸(50 ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(3.43 g)を加え、室温下30分攪拌した。氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(1.30 g)を加えて、1時間攪拌した。減圧下酢酸を溜去し、残渣に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、すべての水層を酢酸エチルを用いて抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物(9.25 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.23-4.25 (2H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 5.25-5.31 (1H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 5.94-5.97 (1H, m), 6.02-6.14 (1H, m), 6.37-6.48 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01-7.11 (3H, m), 7.13-7.22 (2H, m).
【０１９５】
参考例２２
エチル (E)-4-[2-[(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート 
【０１９６】
【化６６】
2010150142.tif 000067
【０１９７】
(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール(7.82 g)をジクロロメタン(80 ml)に溶解し、氷冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム(3.62 g)次いで塩化フマル酸モノエチルエステル(4.20 g)を加え、室温にて1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(8.53 g)を得た。
【０１９８】
参考例２３
エチル 2-[(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０１９９】
【化６７】
2010150142.tif 000068
【０２００】
エチル (E)-4-[2-[(R)-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート(8.53 g)をエタノール(150 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(2.0 g)を加え、室温下にて3時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液を1規定塩酸水溶液へ加えた後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(14.2 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.23 (3H, m), 1.40 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.6, 6.1 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.9-4.19 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 7.8, 6.1 Hz), 4.50-4.54 (2H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 5.24-5.29 (1H, m), 5.36-5.43 (1H, m), 5.45-5.51 (1H, m), 5.63 (1H, s), 5.99-6.11 (1H, m), 6.31-6.34 (1H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6.45-6.46 (1H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m).
【０２０１】
参考例２４
エチル 2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート
【０２０２】
【化６８】
2010150142.tif 000069
【０２０３】
エチル 2-[(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(3.00 g)をアセトン(60 ml)に溶解し、氷冷攪拌下硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(8.51 g)の水溶液(7.0 ml)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ加えた後、不溶物をセライトで濾去した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(1.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.26 (3H, m), 2.02 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J = 16.3, 6.3 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 16.3, 6.6 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 4.54-4.59 (3H, m), 5.26-5.32 (1H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 6.14-6.03 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91-6.86 (1H, m), 7.01-6.95 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.09 (1H, s).
【０２０４】
参考例２５
エチル 2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート
【０２０５】
【化６９】
2010150142.tif 000070
【０２０６】
エチル 2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート(1.73 g)をテトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.69 g)を加えた後、氷冷攪拌下五硫化二リン(4.47 g)を加え、攪拌しながら3時間かけて室温まで昇温した。氷冷攪拌下、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、標記化合物(2.33 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.28 (3H, m), 1.93 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 16.4, 6.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.4, 6.5 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.55-4.58 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.26-5.31 (1H, m), 5.39-5.47 (1H, m), 5.97 (1H, s), 6.02-6.13 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.63 (1H, s).
【０２０７】
参考例２６
エチル 2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート 
【０２０８】
【化７０】
2010150142.tif 000071
【０２０９】
エチル 2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート(500 mg)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.109 ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(1.09 ml)を加えて、1.5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(359 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (5H, m), 3.25 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.7, 6.8 Hz), 4.24-4.15 (2H, m), 4.57-4.52 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.24-5.30 (1H, m), 5.36-5.43 (2H, m), 5.99-6.11 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.23-7.31 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m).
【０２１０】
参考例２７
2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０２１１】
【化７１】
2010150142.tif 000072
【０２１２】
エチル 2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(30.0 mg)をジオキサン(6.0 ml)に溶解し、濃塩酸(3.0 ml)および水(3.0 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物(27.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 4.53-4.57 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.23-5.30 (1H, m), 5.37-5.44 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.99-6.11 (1H, m), 6.80-6.82 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
元素分析値  C23H19ClF3N3O40.25H2Oとして
計算値: C, 55.43; H, 3.94; N, 8.43.
実測値: C, 55.45; H, 3.86; N, 8.16.
【０２１３】
実施例１２
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０２１４】
【化７２】
2010150142.tif 000073
【０２１５】
エチル 2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(360 mg)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン(17.5 mg)およびピロリジン(0.279 ml)を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(38.6 mg)を加え室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(363 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 16.6, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.6, 6.7 Hz), 4.15-4.24 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.00 (1H, br s), 5.37 (1H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
【０２１６】
実施例１３
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０２１７】
【化７３】
2010150142.tif 000074
【０２１８】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(100 mg)をジメチルホルムアミド(2.0 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(57.4 mg)を加えた後、ヨウ化エチル(0.0498 ml)を加え室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(51.7 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (3H, d, J = 12.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.99-4.08 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.39 (1H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m).
【０２１９】
実施例１４
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０２２０】
【化７４】
2010150142.tif 000075
【０２２１】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(30.0 mg)をジオキサン(6.0 ml)に溶解し、濃塩酸(3.0 ml)および水3.0 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取し、標記化合物(27.1 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38-1.43 (3H, m), 1.67 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.38 (1H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
元素分析値  C22H19ClF3N3O4として
計算値: C, 54.84; H, 3.97; N, 8.72.
実測値: C, 54.71; H, 4.00; N, 8.50.
【０２２２】
実施例１５
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【０２２３】
【化７５】
2010150142.tif 000076
【０２２４】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド(24.5 mg)をジクロロメタン (3.0 ml) に溶解し、次いで氷冷攪拌下tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(20.3 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(15.6 mg)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19.5 mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N 塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(31.8 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.09 (2H, m), 1.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, d, J = 1.2 Hz), 1.67 (3H, d, J = 3.9 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 3.03-3.29 (2H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.97-4.08 (3H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 5.34 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86-6.93 (1H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【０２２５】
実施例１６
2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０２２６】
【化７６】
2010150142.tif 000077
【０２２７】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート(28.2 mg)をジオキサン(5.0 ml)に溶解し、濃塩酸(2.5 ml)および水(2.5 ml)を加え、40℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(26.0 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.28 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.67 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.73-1.90 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.57-2.69 (1H, m), 3.04-3.33 (2H, m), 3.44-3.63 (1H, m), 3.98-4.09 (3H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.79 (1H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.26-7.28 (3H, m).
元素分析値  C29H30ClF3N4O50.05n-へキサンとして
計算値: C, 57.57; H, 5.02; N, 9.17.
実測値: C, 57.33; H, 5.13; N, 8.82.
【０２２８】
参考例２８
エチル 2-{(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート
【０２２９】
【化７７】
2010150142.tif 000078
【０２３０】
エチル 2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテート(500 mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷冷攪拌下、ヒドラジン・1水和物(0.112 ml)を加え1時間攪拌した。次いで氷冷攪拌下クロロジフルオロ酢酸無水物(1.37 ml)を加えて、1.5時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、水を滴下した後酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(364 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.6, 6.8 Hz), 4.15-4.24 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.23-5.29 (1H, m), 5.36-5.43 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.99-6.10 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０２３１】
実施例１７
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０２３２】
【化７８】
2010150142.tif 000079
エチル 2-{(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート(360 mg)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフィン(17.5 mg)およびピロリジン(0.279 ml)を加えた後、氷冷攪拌下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(38.6 mg)を加え室温下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(378 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.32 (3H, m), 1.69 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 16.6, 7.1 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.6, 6.5 Hz), 4.15-4.24 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 7.1, 6.5 Hz), 5.01 (1H, br s), 5.37 (1H, s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.51-7.62 (2H, m).
【０２３３】
実施例１８
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０２３４】
【化７９】
2010150142.tif 000080
【０２３５】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(100 mg)をジメチルホルムアミド(2.0 ml)に溶解し、氷冷攪拌下炭酸カリウム(55.5 mg)を加えた後、ヨウ化エチル(0.0482 ml)を加え室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に1規定塩酸を加えた後、酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(68.5 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.68 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 3.99-4.08 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.93 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.38 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０２３６】
実施例１９
2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド
【０２３７】
【化８０】
2010150142.tif 000081
【０２３８】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(65.0 mg)をジオキサン(10 ml)に溶解し、濃塩酸(5.0 ml)および水(5.0 ml)を加え、60℃で15時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(59.6 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.67 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.99-4.08 (2H, m), 4.90 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.38 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz).
元素分析値  C28H27Cl3F2N4O5として
計算値: C, 53.03; H, 3.84; N, 8.43.
実測値: C, 53.02; H, 3.88; N, 8.22.
【０２３９】
実施例２０
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【０２４０】
【化８１】
2010150142.tif 000082
【０２４１】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッド(29.4 mg)をジクロロメタン (3.0 ml) に溶解し、次いで氷冷攪拌下tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(23.5 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(18.1 mg)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(22.6 mg)を順に加えて、室温下15時間攪拌した。氷冷攪拌下反応液に酢酸エチルと1N 塩酸を加え分液し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝1:0-1:2)により精製し、標記化合物(39.8 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 5.1 Hz), 1.40 (4H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (9H, d, J = 1.2 Hz), 1.66-1.77 (2H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.13 (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.19 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 3.02-3.29 (2H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.98-4.08 (3H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 5.06 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０２４２】
実施例２１
2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセティックアシッド
【０２４３】
【化８２】
2010150142.tif 000083
【０２４４】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(3-エトキシ-2-メチルフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート(37.5 mg)をジオキサン(5.0 ml)に溶解し、濃塩酸(2.5 ml)および水(2.5 ml)を加え、40℃で1時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加え分液し、次いで飽和食塩水で洗浄後、全ての水層を順次酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、エーテル−n-へキサンを用いて固化後濾取して乾燥し、標記化合物(34.7 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.28 (2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68 (3H, d, J = 5.1 Hz), 1.74-1.90 (2H, m), 2.05 (1H, br s), 2.27 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.57-2.68 (1H, m), 3.03-3.32 (2H, m), 3.44-3.63 (1H, m), 3.98-4.10 (3H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).
元素分析値  C29H30Cl2F2N4O50.05n-へキサンとして
計算値: C, 56.06; H, 4.93; N, 8.92.
実測値: C, 56.02; H, 5.03; N, 8.59.
【０２４５】
参考例２９
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０２４６】
【化８３】
2010150142.tif 000084
【０２４７】
２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（３．６３ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド  （２．４３ｇ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し室温にて２０分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ）を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、標記化合物（４．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．３  Ｈｚ），  ７．０７−７．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）．
【０２４８】
参考例３０
エチル  （Ｅ）−４−［４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート
【０２４９】
【化８４】
2010150142.tif 000085
【０２５０】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（５．４６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．４３ｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（２．４３ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を０℃にて滴下した。反応液を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（６．４８ｇ）を得た。
【０２５１】
参考例３１
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２５２】
【化８５】
2010150142.tif 000086
【０２５３】
エチル  （Ｅ）−４−［４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート  （６．４８ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８７ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、生成した結晶をジエチルエ−テルで濾取して標記化合物（３．８０ｇを得た。母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４−１．２７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．０  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．６  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．０  Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．３７−６．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３１−７．３５  （５Ｈ，  ｍ）．
【０２５４】
参考例３２
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２５５】
【化８６】
2010150142.tif 000087
【０２５６】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート  （４．１６ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（１１．９ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ６．５  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９９−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２５７】
参考例３３
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２５８】
【化８７】
2010150142.tif 000088
【０２５９】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．８２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．７６ｇ）と五硫化二リン（２．０１ｇ）を加えて、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ６．５  Ｈｚ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２７−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２６０】
参考例３４
エチル  ２−［トランス−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２６１】
【化８８】
2010150142.tif 000089
【０２６２】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（６６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．１４７ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加え、無水トリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．３３ｍＬ）を加え室温にて０．５時間攪拌した。反応液を５５℃で２時間攪拌後、トルエン（２０ｍＬ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（６０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．２  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．３  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６．３  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４−６．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．００−７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．５４−７．５６  （２Ｈ，  ｍ）．
【０２６３】
参考例３５
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）
【０２６４】
【化８９】
2010150142.tif 000090
【０２６５】
ラセミ体（６０６ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ；  ５ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍ）にて光学分割して、ｉｓｏｍｅｒＡ（２６１ｍｇ）及びｉｓｏｍｅｒＢ（２４０ｍｇ）をそれぞれ得た。
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  １０％  ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ  -  ｎ−ｈｅｘａｎｅ
保持時間：  ｉｓｏｍｅｒ  Ａ：  ４５ｍｉｎ．  ，  ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ：  ７０ｍｉｎ．
【０２６６】
参考例３６
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０２６７】
【化９０】
2010150142.tif 000091
【０２６８】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （２６１ｍｇ）  を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．１ｍＬ）を加え、６０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ  （メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製し、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．１９−３．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６９−６．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．５２  （２Ｈ，  ｍ）．
【０２６９】
実施例２２
tert-ブチル 4-(4-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノエート
【０２７０】
【化９１】
2010150142.tif 000092
【０２７１】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(135 mg)のジクロロメタン(3.0 ml)溶液に、tert-ブチル 3-オキソ-3-(1-ピペリジニル)ブタノエート (134 mg)、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(106 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(42 mg)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を分取用薄層クロマトグラフィー（展開層10%メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物（176 mg）を得た。
MS (ESI) m/z : 712 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (8H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 3.21 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 3.49-3.75 (9H, m), 4.03 (3H, s), 5.07-5.13 (1H, m), 5.53-5.55 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.54-7.55 (2H, m).
【０２７２】
参考例３７
（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０２７３】
【化９２】
2010150142.tif 000093
【０２７４】
３−メトキシ−２−メチルベンゾイック  アシッド（２９．１  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６９０  ｍＬ）に、氷冷下でボランヒドリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０  ｍｏｌ／ｌ，  ２１０  ｍＬ）を３０分間掛けて滴下した。室温まで昇温しながら、１４時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、蒸留水をゆっくりと加えた。更に混合溶液に酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（２５．３  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ２．２３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２７５】
参考例３８
３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０２７６】
【化９３】
2010150142.tif 000094
【０２７７】
（３−メトキシ−２−  メチルフェニル）メタノール（１５．２  ｇ）のジクロロメタン溶液（２００  ｍＬ）に、二酸化マンガン（純度８５％、１１８  ｇ）を加え、８時間半加熱還流した。反応溶液をセライト５４５で濾過し、ジクロロメタンで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５．１  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  ２．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  １０．２８−１０．３６  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２７８】
参考例３９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート
【０２７９】
【化９４】
2010150142.tif 000095
【０２８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカーバメート（９．００  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０  ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０１  ｍｏｌ／ｌ  シクロヘキサン−へキサン混合溶液、９０．３  ｍＬ）を１５分かけて滴下した。−７８℃で更に１５分間攪拌した後、−３０℃まで昇温して２時間攪拌した。この反応溶液を−７８℃まで冷却し、−２０℃の３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（７．１４  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００  ｍＬ）へと、両針を使って２時間かけながら滴下した。反応溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１０．２  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３０４  （Ｍ  -  ＯＨ）＋，  ４００  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）  δ：  １．５１  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．０３−６．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７８−６．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７−７．８２  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２８１】
参考例４０
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０２８２】
【化９５】
2010150142.tif 000096
【０２８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート（１１．９  ｇ）のジオキサン溶液（３００  ｍＬ）に、氷冷下で蒸留水（１００  ｍＬ）と濃塩酸（１００  ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（８．７  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６０−６．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７９−６．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２８４】
参考例４１
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０２８５】
【化９６】
2010150142.tif 000097
【０２８６】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノールの合成と同様に、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（８．２５  ｇ）より、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．４２  ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．６９  ｇ）より、標題化合物（１２．７  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４２８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．０３−２．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．８２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６３−４．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３８−６．４９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６２−６．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７５−６．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８３−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２５  （１Ｈ，  ｍ）．
【０２８７】
参考例４２
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２８８】
【化９７】
2010150142.tif 000098
【０２８９】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートの合成と同様に、｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１２．７  ｇ）より、炭酸水素ナトリウム（７．４９  ｇ）と塩化フマル酸モノエチルエステル（７．２４  ｇ）を用いてアミド化を行い。続いて、炭酸カリウム（３．７６  ｇ）を用い、標題化合物（３．４６  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５５４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２３−１．２８  （３Ｈ，  ｍ），  １．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７５−２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０８−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４３−４．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８３−４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３０−６．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８２−６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ）．
【０２９０】
参考例４３
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２９１】
【化９８】
2010150142.tif 000099
【０２９２】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートの合成と同様に、エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５．８１  ｇ）より、硝酸二セリウムアンモニウムＩV（１７．３  ｇ）を用い、標題化合物（４．０５  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４０４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２０−１．２５  （３Ｈ，  ｍ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５３−４．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．８８−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２９３】
参考例４４
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０２９４】
【化９９】
2010150142.tif 000100
【０２９５】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−９−メトキシ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートの合成と同様に、エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４．０４  ｇ）より、炭酸水素ナトリウム（２．５２  ｇ）と五硫化二リン（４．４６  ｇ）を用いて、標題化合物（３．２５  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４２０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２２−１．２８  （３Ｈ，  ｍ），  １．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９３−３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１−３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７−４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６５−６．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８７−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０２９６】
実施例５３５
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０２９７】
【化１００】
2010150142.tif 000101
【０２９８】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテートの合成と同様に、エチル２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３．２５  ｇ）より、ヒドラジン一水和物（０．７５  ｍＬ）と、トリフルオロ酢酸無水物（５．３８  ｍＬ）を用いて、標題化合物（２．５４  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４９６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５−１．３１  （３Ｈ，  ｍ），  １．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２２−３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３−４．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９３−４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８９−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．５５  （２Ｈ，  ｍ）．
【０２９９】
参考例４５
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
異性体Ａ
【０３００】
【化１０１】
2010150142.tif 000102
【０３０１】
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
異性体Ｂ
【０３０２】
【化１０２】
2010150142.tif 000103
【０３０３】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３１６  ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学）を装着したＨＰＬＣを用いて光学分割した。溶媒にジクロロメタン−へキサンを用い、毎分１０ｍＬの流速で分取を行い、標題化合物の異性体Ａ（１５８  ｍｇ）と異性体Ｂ（１５８  ｍｇ）を得た。
【０３０４】
参考例４６
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３０５】
【化１０３】
2010150142.tif 000104
【０３０６】
２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−１０−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッドの合成と同様に、エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１６３  ｍｇ）  より、濃塩酸（３．０  ｍＬ）を用いて、標題化合物（１３１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４６８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１４−３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３−４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７６−６．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８３−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５３  （２Ｈ，  ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・１．４Ｈ２Ｏ・０．１ｎ−へキサンとして
計算値：  Ｃ，  ５１．７１；  Ｈ，  ４．２６；  Ｎ，  ８．３８．
実測値：  Ｃ，  ５２．０９；  Ｈ，  ４．０５；  Ｎ，  ７．９８．
【０３０７】
実施例２３
tert-ブチル 4-(4-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノエート
【０３０８】
【化１０４】
2010150142.tif 000105
【０３０９】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(129 mg)のジクロロメタン(3.0 ml)溶液に、tert-ブチル 3-オキソ-3-(1-ピペラジニル)ブタノエート (134 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(106 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(42 mg)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を分取用薄層クロマトグラフィー（展開層10%メタノール−クロロホルム）で精製し、標記化合物（212 mg）を得た。
MS (ESI) m/z : 692 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 3.49-3.74 (9H, m), 3.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.07-5.12 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.53-7.55 (2H, m).
【０３１０】
実施例２４
4-(4-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノイック アシッド
【０３１１】
【化１０５】
2010150142.tif 000106
【０３１２】
tert-ブチル 4-(4-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-クロロフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノエート(176 mg)を塩化メチレン(4 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（展開層10%メタノール−クロロホルム）で精製した。得られた残渣を1,4-ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物(139 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 656 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 15.7, 5.4 Hz), 3.48-3.85 (9H, m), 3.92 (3H, s), 5.07-5.13 (1H, m), 5.54-5.55 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.54-7.56 (2H, m).
元素分析値  C28H26Cl2F3N5O6. 1.0 CHCl3, 1.0ジオキサンとして
計算値: C, 46.57; H, 4.14; N, 7.99.
実測値: C, 46.79; H, 4.13; N, 8.03.
【０３１３】
実施例２５
4-(4-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノイック アシッド
【０３１４】
【化１０６】
2010150142.tif 000107
【０３１５】
tert-ブチル 4-(4-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-1-ピペラジニル)-4-オキソブタノエート(212 mg)を塩化メチレン(4 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（展開層10%メタノール−クロロホルム）で精製した。得られた残渣を1,4-ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物(168 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 636 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 15.7, 5.4 Hz), 3.48-3.85 (9H, m), 3.92 (3H, s), 5.07-5.13 (1H, m), 5.54-5.55 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.54-7.56 (2H, m).
元素分析値  C29H29ClF3N5O6. 2.25 H2O・1.75 CHCl3・0.50 ジオキサンとして
計算値: C, 43.51; H, 4.34; N, 7.34.
実測値: C, 43.35; H, 4.35; N, 7.55.
【０３１６】
参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）  フェニルカーバメート
【０３１７】
【化１０７】
2010150142.tif 000108
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメトキシ）フェニルカーバメート  （２．７７  ｇ）  のテトラヒドロフラン溶液  （５  ｍＬ）に、−７８℃で１規定ｓｅｃ−ブチルリチウム  ｃ−ヘキサン、ヘキサン溶液（２３．００  ｍＬ）を滴下し、−２５℃で２．５時間撹拌した。同温で２，３−ジメトキシベンズアルデヒド  （１．８３  ｇ）  を加えて３時間半撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液、蒸留水、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物（４．８０  ｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３７０  （Ｍ  −  ｔＢｕ−ＯＨ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．２  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ７．０６−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）．
【０３１９】
参考例４８
［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０３２０】
【化１０８】
2010150142.tif 000109
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）  フェニルカーバメート（４．４３  ｇ）を１，４−ジオキサン（５０  ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２０  ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．３０）にて精製し、標記化合物（２．０７  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３４４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．８７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ６．８８  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【０３２２】
参考例４９
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）  メタノール
【０３２３】
【化１０９】
2010150142.tif 000110
【０３２４】
［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（２．０７  ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．２０  ｇ）を酢酸（２０  ｍＬ）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８  ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（３．０３  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４９４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０３２５】
参考例５０
エチル  ２−［３，５−トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３２６】
【化１１０】
2010150142.tif 000111
【０３２７】
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］（２，３−ジメトキシフェニル）  メタノール（２．９７  ｇ）をジクロロメタン（３０  ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６５８  ｍｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（１．１７  ｇ）を０℃にて加えた。反応液を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣をエタノール（２０  ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロウンデック−７−エン（１．３５  ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４，  Ｒｆ＝０．１０）にて精製し、標記化合物（２．２３  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ６２０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ５．７  Ｈｚ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．９  Ｈｚ），  ３．１７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．７  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３９−６．４４  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ７．１３−７．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．
【０３２８】
参考例５１
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３２９】
【化１１１】
2010150142.tif 000112
【０３３０】
エチル  ２−［３，５−トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．２３  ｇ）をアセトン（６０  ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（５．９２  ｇ）の水溶液（１５  ｍＬ）を加え室温にて１６時間撹拌した。その後０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（３．９５  ｇ）の水溶液（１０  ｍＬ）を加え室温にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．２７）にて精製し、標記化合物（１．０３  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４７０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．６  Ｈｚ），  ３．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．６  Ｈｚ），  ３．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．７  Ｈｚ），  ７．０５−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１３−７．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ８．０９−８．１６  （１Ｈ，  ｍ）．
【０３３１】
参考例５２
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３３２】
【化１１２】
2010150142.tif 000113
【０３３３】
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０３  ｇ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．３９  ｇ）と五硫化二リン（１．０２  ｇ）を加えて、室温にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．５５）にて精製し、標記化合物（０．７４  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．６  Ｈｚ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．６  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １．７  Ｈｚ），  ４．７２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．８  Ｈｚ），  ７．１０−７．１９  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ）．
【０３３４】
参考例５３
エチル  ２−［４，６−トランス−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０３３５】
【化１１３】
2010150142.tif 000114
【０３３６】
エチル  ２−［３，５−トランス−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（７９３  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．１１９  ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸（１．１５  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善自動精製装置、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２，  Ｒｆ＝０．５５）にて精製し、標記化合物（７３６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．８  Ｈｚ），  ３．４１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．８  Ｈｚ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．５９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１７−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９−７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）．
【０３３７】
参考例５４
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）
【０３３８】
【化１１４】
2010150142.tif 000115
【０３３９】
エチル  ２−［４，６−トランス−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテートをＨＰＬＣにて光学分割した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  （５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：２０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン
液量：５０ｍＬ／ｍｉｎ
溶出時間：ｉｓｏｍｅｒＡ，３４ｍｉｎ、ｉｓｏｍｅｒＢ，５３ｍｉｎ
【０３４０】
参考例５５
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３４１】
【化１１５】
2010150142.tif 000116
【０３４２】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−８−（トリフルオロメトキシ）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３５７  ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０  ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２  ｍＬ）を加え、６０℃で１５．６時間、７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の有機層）で精製し、標記化合物（２７７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５３４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．１８−３．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．４２−３．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ５．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１５−７．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ３Ｏ５・０．７５  Ｈ２Ｏとして
計算値：  Ｃ，  ４８．３２；  Ｈ，  ３．４１；  Ｎ，  ７．６８．
実測値：  Ｃ，  ４８．２２；  Ｈ，  ３．１０；  Ｎ，  ７．４７．
【０３４３】
参考例５６
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０３４４】
【化１１６】
2010150142.tif 000117
【０３４５】
１−クロロ−２−メトキシベンゼン（７．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−１００℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、５０ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間攪拌後、−１００℃以下にて６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を滴下した。徐々に室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。放冷後、溶液を濃縮して飽和重曹水でアルカリ性として酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、粗製の標題化合物（４．０２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．０４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．２８−７．３８  （３Ｈ，  ｍ）．
【０３４６】
参考例５７
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０３４７】
【化１１７】
2010150142.tif 000118
【０３４８】
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン（４．０２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ）を加えた。一晩攪拌後、反応液を濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、標題化合物（２．４０ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３２６（Ｍ−ＯＨ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【０３４９】
参考例５８
｛５−ブロモ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０３５０】
【化１１８】
2010150142.tif 000119
【０３５１】
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（３．１０ｇ）を酢酸エチルに溶解し、氷水浴下、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（１．６５ｇ）を加えた。同温にて３０分攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５１３ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を重曹水−塩化メチレンに分配し、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標題化合物（３．９２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．３  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．０６−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【０３５２】
参考例５９
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３５３】
【化１１９】
2010150142.tif 000120
【０３５４】
｛５−ブロモ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（４．３２ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（２．２１ｇ）および塩化フマル酸モノエチルエステル（２．１８ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６８ｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン−水に分配し、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を濃縮した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾取して、標題化合物（３．８７ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ６１８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ５．８  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．７  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．８  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．２６−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
【０３５５】
参考例６０
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３５６】
【化１２０】
2010150142.tif 000121
【０３５７】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．４８ｇ）  をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（６．６０ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。原料の残存を確認したため、更に０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（３．３０ｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、２回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）にて精製し、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．４  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０３５８】
参考例６１
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０３５９】
【化１２１】
2010150142.tif 000122
【０３６０】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６１１ｍｇ）および五硫化二リン（１．４７ｇ）を加えて、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ６．７  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９２−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．５１−７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０３６１】
参考例６２
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０３６２】
【化１２２】
2010150142.tif 000123
【０３６３】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．３７ｇ）を得た。ヒドラゾン体（１．３７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（１．２ｍＬ）を加えて、３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．２ｍＬ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【０３６４】
参考例６３
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０３６５】
【化１２３】
2010150142.tif 000124
【０３６６】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０３６７】
【化１２４】
2010150142.tif 000125
【０３６８】
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２５５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８）にて光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ９８ｍｇ）およびエチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  １０７ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  ２０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３７ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ５２ｍｉｎ．
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．４  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．４  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
【０３６９】
参考例６４
［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０３７０】
【化１２５】
2010150142.tif 000126
【０３７１】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（９７ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、溶媒を留去して、残渣をジオキサン、塩化メチレンにて共沸した。残渣をクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え、溶媒を留去した。ヘキサンを加え、不溶物を濾取して、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．９  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．９  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・０．１ヘキサンとして
計算値：  Ｃ，  ４４．９６；  Ｈ，  ３．００；  Ｎ，  ７．６４；  Ｂｒ，  １４．５２；  Ｃｌ，  ６．４４；  Ｆ，  １０．３５．
実測値：  Ｃ，  ４５．１７；  Ｈ，  ２．９０；  Ｎ，  ７．７４；  Ｂｒ，  １４．２０；  Ｃｌ，  ６．２５；  Ｆ，  ９．９９．
【０３７２】
実施例２６
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート 
【０３７３】
【化１２６】
2010150142.tif 000127
【０３７４】
2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド (126 mg)を塩化メチレン(1 ml) に溶解し、塩酸  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (115 mg)、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(72 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール  1水和物(46 mg)を加え室温で14時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物 (187 mg) を得た。
MS (ESI) m/z 715 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.04-3.23 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.98-4.07 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０３７５】
実施例２７
2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド
【０３７６】
【化１２７】
2010150142.tif 000128
【０３７７】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-(トリフルオロメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (187 mg)を塩化メチレン(1 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を1,4-ジオキサンにて凍結乾燥し、標記化合物(155 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 659 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.28 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.27 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 2.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.63 (1H, td, J = 12.9, 2.3 Hz), 3.06-3.30 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.51-3.67 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz).
元素分析値  C29H28F6N4O7・0.75 H2Oとして
計算値: C, 51.83; H, 4.42; N, 8.34.
実測値: C, 51.59; H, 4.18; N, 8.51.
【０３７８】
参考例６５
3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
【０３７９】
【化１２８】
2010150142.tif 000129
【０３８０】
3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(3.07 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)に溶解し、炭酸カリウム(6.97 g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(7.69 g)、水(4 ml)を加え、100℃で13時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4, Rf=0.46)にて精製し、標記化合物(2.13 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.03 (3H, s), 6.57 (1H, t, J = 73.9 Hz), 7.20 (1H, td, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 10.40 (1H, s).
【０３８１】
参考例６６
tert-ブチル 4-クロロ-2-[[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル](ヒドロキシ)メチル]フェニルカルバメート 
【０３８２】
【化１２９】
2010150142.tif 000130
【０３８３】
tert-ブチル 4-クロロフェニルカーバメート（2.39 g）のテトラヒドロフラン溶液（15 ml）に、-78℃で1規定sec-ブチルリチウム（26.25 ml）を滴下し、-20℃で0.5時間撹拌した。-20℃で、3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド(2.12 g)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4, Rf=0.30)にて精製し、標記化合物(2.73 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 412 (M -OH)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.81 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.51 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
【０３８４】
参考例６７
(2-アミノ-5-クロロフェニル)[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]メタノール 
【０３８５】
【化１３０】
2010150142.tif 000131
【０３８６】
tert-ブチル 4-クロロ-2-[[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル](ヒドロキシ)メチル]フェニルカルバメート(2.73 g)を1,4-ジオキサン(27 ml)に溶解し、8規定塩酸(18ml)を加え、室温で21時間撹拌した。35%水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物(2.08 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 330 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, br s), 6.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.52 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.23 (5H, m).
【０３８７】
参考例６８
エチル 2-[(7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル)アセテート 
【０３８８】
【化１３１】
2010150142.tif 000132
【０３８９】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]メタノール(2.08 g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.15 g)を酢酸エチル(35 ml)に溶解し、酢酸(0.72 ml)を加え、室温で35分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.31g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(25.24 ml)を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(1.23 g)を0℃にて加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣をエタノール(30 ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(0.94 ml)を加え、18時間60℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.36)にて精製し、標記化合物(3.07 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 606 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 7.6, 6.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.96 (1H, s), 6.39-6.42 (2H, m), 6.46 (1H, t, J = 74.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m).
【０３９０】
参考例６９
エチル 2-{7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート
【０３９１】
【化１３２】
2010150142.tif 000133
【０３９２】
エチル 2-[(7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル)アセテート(3.12 g)をアセトン(40 ml)-水(7.50 ml)に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(11.29 g)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1, Rf=0.51)にて精製し、標記化合物(1.74 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 456 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.96-4.01 (1H, m), 4.09-4.14 (2H, m), 4.63 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.25 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.64 (1H, br s).
【０３９３】
参考例７０
エチル 2-{7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート 
【０３９４】
【化１３３】
2010150142.tif 000134
【０３９５】
エチル 2-{7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート(1.74 g)をテトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.92 g)と五硫化二リン(4.23 g)を氷冷下加えて、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物(1.91 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 472 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.65 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.12 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 74.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 9.54 (1H, br s).
【０３９６】
実施例２８
エチル 2-[8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート 
【０３９７】
【化１３４】
2010150142.tif 000135
【０３９８】
エチル 2-{7-クロロ-5-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート (1.80 g)をテトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.28 ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸(2.69 ml)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.54)にて精製し、標記化合物（1.58 g）を得た。
MS (ESI) m/z : 548 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.6, 6.9 Hz), 3.47-3.53 (1H, m), 3.47 (3H, s), 4.19 (2H, qd, J = 7.1, 1.5 Hz), 4.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.54 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.81-6.82 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m).
【０３９９】
実施例２９
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)
【０４００】
【化１３５】
2010150142.tif 000136
【０４０１】
エチル 2-[8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(1.58 g)をHPLCにて光学分割した。
カラム：Chiralpak  AD  （５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：15％イソプロパノール-n-ヘキサン
液量：50 ml/min
溶出時間：異性体Ａ，40 min、異性体Ｂ，62 min
収量：異性体Ａ, 749 mg、異性体Ｂ, 644 mg
【０４０２】
実施例３０
2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０４０３】
【化１３６】
2010150142.tif 000137
【０４０４】
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(749 mg)を酢酸(8 ml)に溶解し、濃塩酸(2 ml)を加え、60℃で6.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、標記化合物(645 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 520 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 4.91 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.54 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 73.9 Hz), 6.82-6.84 (1H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.56-7.58 (2H, m).
元素分析値  C21H15ClF5N3O5・0.5H2Oとして
計算値: C, 47.70; H, 3.05; N, 7.95.
実測値: C, 47.85; H, 2.89; N, 7.81.
【０４０５】
実施例３１
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０４０６】
【化１３７】
2010150142.tif 000138
【０４０７】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(644 mg)を酢酸(8 ml)に溶解し、濃塩酸(2 ml)を加え、60℃で6.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、標記化合物(525 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 520 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (1H, dd, J = 17.2, 6.7 Hz), 3.47 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 17.2, 6.7 Hz), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.55 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 73.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.23-7.25 (2H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m).
元素分析値  C21H15ClF5N3O5・0.25H2Oとして
計算値: C, 48.11; H, 2.98; N, 8.01.
実測値: C, 47.97; H, 2.91; N, 7.86.
【０４０８】
実施例３２
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル) アセテート
【０４０９】
【化１３８】
2010150142.tif 000139
【０４１０】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド (52 mg)を塩化メチレン(1 ml) に溶解し、塩酸  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (38 mg)、tert-ブチル2-(4-ピペリジニル)アセテート (24 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール  1水和物(15 mg)を加え室温で14時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物 (70 mg) を得た。
MS (ESI) m/z 701 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.21 (2H, m), 1.44-1.46 (9H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 3.04-3.23 (2H, m), 3.45-3.47 (3H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.46 (1H, td, J = 74.0, 2.0 Hz), 6.80-6.82 (1H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.51-7.58 (3H, m).
【０４１１】
実施例３３
2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
【０４１２】
【化１３９】
2010150142.tif 000140
【０４１３】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-(ジフルオロメトキシ)-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル) アセテート (70 mg)を塩化メチレン(2 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を1,4-ジオキサン-水にて凍結乾燥し、標記化合物(55 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 645 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.27 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.27-2.30 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.59-2.68 (1H, m), 3.06-3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.51-3.64 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.07-5.12 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.46 (1H, td, J = 74.0, 2.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.51-7.59 (3H, m).
元素分析値  C28H26ClF5N4O6・0.75 H2O, 0.2CHCl3として
計算値: C, 49.80; H, 4.11; N, 8.18.
実測値: C, 49.97; H, 3.90; N, 7.99.
【０４１４】
参考例７１
tert-ブチル 4-クロロ-2-[(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニルカーバメート
【０４１５】
【化１４０】
2010150142.tif 000141
【０４１６】
tert−ブチル ４−クロロフェニルカーバメート（1.94 g）のテトラヒドロフラン溶液（15 ml）に、-78℃で1規定sec−ブチルリチウム（21.3 ml）を滴下し、-20℃で0.5時間撹拌した。-20℃で、3-エトキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.72 g)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4, Rf=0.30)にて精製し、標記化合物(2.12 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 408 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45-1.51 (12H, m), 3.85 (3H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, br s).
【０４１７】
参考例７２
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)メタノール
【０４１８】
【化１４１】
2010150142.tif 000142
【０４１９】
tert-ブチル 4-クロロ-2-[(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニルカーバメート (2.12 g)を1,4-ジオキサン(21 ml)に溶解し、8規定塩酸(14 ml)を加え、室温で21時間撹拌した。35%水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物(1.80 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 308 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.02 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.01-7.07 (3H, m).
【０４２０】
参考例７３
エチル 2-[7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート 
【０４２１】
【化１４２】
2010150142.tif 000143
【０４２２】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)メタノール(1.80 g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.07 g)を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、酢酸(0.67 ml)を加え、室温で35分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.31g, 8.20 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(23.4 ml)を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(1.14 g)を0℃にて加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール(30 ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(0.87 ml)を加え、18時間60℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.36)にて精製し、標記化合物(3.42 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 584 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.5, 5.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 16.5, 7.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 7.7, 5.9 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.96 (1H, s), 6.39-6.43 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.24-7.32 (3H, m).
【０４２３】
参考例７４
エチル 2-[7-クロロ-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート 
【０４２４】
【化１４３】
2010150142.tif 000144
【０４２５】
エチル 2-[7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (1.50 g)をアセトン(16 ml)-水(4 ml)に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(5.50 g)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1, Rf=0.51)にて精製し、標記化合物(0.58 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 434 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.67 (3H, s), 4.07-4.13 (4H, m), 4.64 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.20 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.74 (1H, s).
【０４２６】
参考例７５
エチル 2-[7-クロロ-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート 
【０４２７】
【化１４４】
2010150142.tif 000145
【０４２８】
エチル 2-[7-クロロ-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (584 mg)をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(678 mg)と五硫化二リン(1500 mg)を氷冷下加えて、室温にて2時間撹拌し、さらに五硫化二リン(150 mg)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物(641 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 450 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.66 (3H, s), 4.06-4.16 (4H, m), 4.71 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.12 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 9.59 (1H, br s).
【０４２９】
実施例３４
エチル 2-[8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート 
【０４３０】
【化１４５】
2010150142.tif 000146
【０４３１】
エチル 2-[7-クロロ-5-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (607 mg)をテトラヒドロフラン(20 ml)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.10 ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸(0.95 ml, 6.75 mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.56)にて精製し、標記化合物（581 mg）を得た。
MS (ESI) m/z : 526 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.7, 6.9 Hz), 3.47 (3H, s), 3.47-3.53 (1H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.19 (2H, qd, J = 7.1, 1.7 Hz), 4.93 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.53 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.51-7.54 (2H, m).
【０４３２】
実施例３５
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)
【０４３３】
【化１４６】
2010150142.tif 000147
【０４３４】
エチル 2-[8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(581mg)をHPLCにて光学分割した。
カラム：Chiralpak  AD  （５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：35％イソプロパノール-n-ヘキサン
液量：50 ml/min
溶出時間：異性体Ａ，61min、異性体Ｂ，92min
収量：異性体Ａ，256 mg、異性体Ｂ，228 mg
【０４３５】
実施例３６
2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０４３６】
【化１４７】
2010150142.tif 000148
【０４３７】
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (256 mg)を酢酸(4 ml)に溶解し、濃塩酸(1 ml)を加え、60℃で6.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、得られた固体を逆相HPLC（水-アセトニトリル）にて精製し、ジオキサン-水にて凍結乾燥をし、標記化合物(36 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 498 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.90 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.53 (1H, s), 6.85-6.86 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.52-7.53 (2H, m).
元素分析値  C22H19ClF3N3O5・0. 75H2Oとして
計算値: C, 51.67; H, 4.04; N, 8.22.
実測値: C, 51.49; H, 3.76; N, 7.90.
【０４３８】
実施例３７
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
【０４３９】
【化１４８】
2010150142.tif 000149
【０４４０】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシ-2-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (228 mg)を酢酸(4 ml)に溶解し、濃塩酸(1 ml)を加え、60℃で6.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、得られた固体を逆相HPLC（水-アセトニトリル）にて精製し、ジオキサン-水にて凍結乾燥をし、標記化合物(36 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 498 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.47 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.90 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.84-6.86 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.52-7.54 (2H, m).
元素分析値  C22H19ClF3N3O5・0. 5H2Oとして
計算値: C, 52.13; H, 3.98; N, 8.29.
実測値: C, 51.99; H, 3.84; N, 7.95.
【０４４１】
実施例３８
tert-ブチル 2-(1-(2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル) アセテート
【０４４２】
【化１４９】
2010150142.tif 000150
【０４４３】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド (10 mg)を塩化メチレン(1 ml) に溶解し、塩酸  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (7.7 mg)、tert-ブチル2-(4-ピペリジニル)アセテート (4.8 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール  1水和物(3.0 mg)を加え室温で14時間撹拌した。反応液を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (ESI) m/z 679 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (2H, m), 1.41-1.46 (12H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.49-3.62 (1H, m), 3.98-4.10 (3H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.51 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.81-6.83 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m).
【０４４４】
実施例３９
2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック アシッド 
【０４４５】
【化１５０】
2010150142.tif 000151
【０４４６】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-[3-エトキシ-2-メトキシフェニル]-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル) アセテート (13 mg)を塩化メチレン(1 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を1,4-ジオキサン-水にて凍結乾燥し、標記化合物(13 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 623 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.27 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.75-1.89 (2H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.26-2.29 (1H, m), 2.35 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.58-2.67 (1H, m), 3.06-3.33 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.48-3.63 (1H, m), 4.00-4.10 (3H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 5.04-5.08 (1H, m), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.84 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m).
元素分析値  C29H30ClF3N4O6・1.1 H2O, 0.1CHCl3として
計算値: C, 53.46; H, 4.98; N, 8.54.
実測値: C, 53.18; H, 4.76; N, 8.87.
【０４４７】
参考例７６
N-{2-[[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}-2,2-ジメチルプロパンアミド
【０４４８】
【化１５１】
2010150142.tif 000152
【０４４９】
N-（4-クロロフェニル）-2,2-ジメチルプロパナミド（7.09 g）のテトラヒドロフラン溶液（100 ml）に、-78℃で2.6規定n-ブチルリチウム（32.8 ml）を滴下し、室温で2時間撹拌した。-20℃で、3-ベンジルオキシベンズアルデヒド(8.23 g)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4〜1:3)にて精製し、標記化合物(9.14 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 423 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 5.02 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.84-6.94 (3H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.22-7.41 (7H, m), 8.11-8.16 (1H, m), 8.65 (1H, br s).
【０４５０】
参考例７７
(2-アミノ-5-クロロフェニル)[3-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール
【０４５１】
【化１５２】
2010150142.tif 000153
【０４５２】
N-{2-[[3-(ベンジルオキシ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}-2,2-ジメチルプロパンアミド (9.14 g)をイソプロパノール(55 ml)に溶解し、50%水酸化カリウム水溶液(4.22 ml)を加え、90℃で14.5時間撹拌した。水(150 ml)を加え1規定塩酸でpH=7.5に調製した後、1時間氷冷下撹拌した。析出した黄色固体をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.24)にて精製し、標記化合物(4.84 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 340 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.05 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.91-7.09 (5H, m), 7.27-7.46 (6H, m).
【０４５３】
参考例７８
エチル 2-[5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート
【０４５４】
【化１５３】
2010150142.tif 000154
【０４５５】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)[3-(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール (4.84 g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(2.60 g)を酢酸エチル(70 ml)に溶解し、酢酸(0.98 ml)を加え、室温で40分間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.03 g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(70 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(56.9 ml)を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(3.01 g)を0℃にて加えた。反応液を室温で0.5時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。得られた残渣をエタノール(70 ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(1.06 ml)を加え、13時間60℃で撹拌し、さらに1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(1.06 ml)を加え、7時間60℃で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.48)にて精製し、標記化合物(7.03 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 616 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 16.7, 8.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 4.85 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.04 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.48 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70-6.82 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.27-7.45 (9H, m).
【０４５６】
参考例７９
エチル 2-{5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート
【０４５７】
【化１５４】
2010150142.tif 000155
【０４５８】
エチル 2-[5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (6.29 g)をアセトン(80 ml)-水(20 ml)に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(22.40 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1, Rf=0.54)にて精製し、標記化合物(2.69 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 466 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 4.08-4.15 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.08 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87-6.90 (1H, m), 6.95-7.01 (3H, m), 7.27-7.44 (7H, m), 8.08 (1H, br s).
【０４５９】
参考例８０
エチル 2-{5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート
【０４６０】
【化１５５】
2010150142.tif 000156
【０４６１】
エチル 2-{5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート (2.69 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.91 g)と五硫化二リン(6.03 g)を氷冷下加えて、室温にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、標記化合物(2.66 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 482 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.70 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.08 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.45 (7H, m), 9.86 (1H, br s).
【０４６２】
参考例８１
エチル 2-[6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート 
【０４６３】
【化１５６】
2010150142.tif 000157
【０４６４】
エチル 2-{5-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル}アセテート (2.66 g)をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、ヒドラジン1水和物(0.40 ml)を加えて、室温で2時間撹拌し、さらにヒドラジン1水和物(0.40 ml)を加えて、室温で2時間撹拌した。氷冷下、反応液に無水トリフルオロ酢酸(4.68 ml)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.64)にて精製し、標記化合物（2.38 g）を得た。
MS (ESI) m/z : 558 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 4.15-4.21 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.08 (2H, s), 5.32 (1H, s), 6.85-6.90 (2H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 7.31-7.44 (6H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【０４６５】
参考例８２
エチル 2-[(4R,6R)-6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)
エチル 2-[(4S,6S)-6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)
【０４６６】
【化１５７】
2010150142.tif 000158
【０４６７】
エチル 2-[6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(2.38 g)をHPLCにて光学分割した。
カラム：Chiralcel  OD  （５ｘ５０ｃｍ）
溶出液：30％イソプロパノール-n-ヘキサン
液量：50 ml/min
溶出時間：異性体Ａ，30min、異性体Ｂ，67min
収量：異性体Ａ，1026 mg、異性体Ｂ，822 mg
【０４６８】
実施例４０
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート 
【０４６９】
【化１５８】
2010150142.tif 000159
【０４７０】
エチル 2-[(4R,6R)-6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (100 mg)を酢酸エチル(2 ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(50 mg)を加え、常温常圧で1.5時間接触水素添加を行った。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去して標記化合物(96 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 468 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (4H, t, J = 7.1 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.31 (1H, s), 6.82-6.98 (4H, m), 7.43-7.68 (3H, m).
【０４７１】
実施例４１
エチル 2-[(4S,6S)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート
【０４７２】
【化１５９】
2010150142.tif 000160
【０４７３】
エチル 2-[(4S,6S)-6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (100 mg)を酢酸エチル(2 ml)に溶解し、10%パラジウム−炭素(50 mg)を加え、常温常圧で1.5時間接触水素添加を行った。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧留去して標記化合物(96 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 468 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.96 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.31 (1H, s), 6.80-6.91 (4H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.48-7.56 (2H, m).
【０４７４】
実施例４２
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート
【０４７５】
【化１６０】
2010150142.tif 000161
【０４７６】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (81 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、ヨードエタン(0.04 ml)と炭酸カリウム(72 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で精製し、標記化合物(71 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 496 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.22 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.32 (1H, s), 6.84-6.94 (4H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.56 (2H, m).
【０４７７】
実施例４３
エチル 2-[(4S,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート
【０４７８】
【化１６１】
2010150142.tif 000162
【０４７９】
エチル 2-[(4S,6S)-8-クロロ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (84 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、ヨードエタン(0.04 ml)と炭酸カリウム(74 mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)で精製し、標記化合物(89 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 496 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 16.7, 6.7 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.32 (1H, s), 6.83-6.95 (4H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49-7.57 (2H, m).
【０４８０】
実施例４４
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０４８１】
【化１６２】
2010150142.tif 000163
【０４８２】
エチル 2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (71 mg)を酢酸(2 ml)に溶解し、濃塩酸(1 ml)、水(1 ml)を加え、60℃で5時間、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の有機層)で精製し、標記化合物(57 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 468 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 5.30 (1H, s), 6.82-6.93 (4H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49-7.54 (2H, m).
元素分析値  C21H17ClF3N3O4・0.75 H2O, 0.25 ジオキサンとして
計算値: C, 52.49; H, 4.10; N, 8.35.
実測値: C, 52.62; H, 3.87; N, 8.32.
【０４８３】
実施例４５
2-[(4S,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０４８４】
【化１６３】
2010150142.tif 000164
【０４８５】
エチル 2-[(4S,6S)-8-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (89 mg)を酢酸(2 ml)に溶解し、濃塩酸(1 ml)、水(1 ml)を加え、60℃で5時間、室温で2日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の有機層)で精製し、標記化合物(58 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 468 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.18-3.28 (1H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.88-4.96 (1H, m), 5.30 (1H, s), 6.82-6.95 (4H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49-7.56 (2H, m).
元素分析値  C21H17ClF3N3O4・1.0 H2Oとして
計算値: C, 51.92; H, 3.94; N, 8.65.
実測値: C, 51.81; H, 3.65; N, 3.65.
【０４８６】
参考例８３
tert-ブチル 2-[(2-クロロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-エトキシフェニルカーバメート
【０４８７】
【化１６４】
2010150142.tif 000165
【０４８８】
tert-ブチル ４-エトキシフェニルカーバメート（4.75 g）のテトラヒドロフラン溶液（50 ml）に、-78℃で1規定sec-ブチルリチウム（50.0 ml）を滴下し、-25℃で0.5時間撹拌した。-25℃で、2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド(3.87 g)を加え、1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4, Rf=0.31)にて精製し、標記化合物(3.22 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 390 (M -OH)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50 (9H, s), 3.87-3.93 (5H, m), 6.20 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.84 (1H, br s), 6.90-6.93 (1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m).
【０４８９】
参考例８４
(2-アミノ-5-エトキシフェニル)(2-クロロ-3-メトキシフェニル)メタノール
【０４９０】
【化１６５】
2010150142.tif 000166
【０４９１】
tert-ブチル 2-[(2-クロロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-エトキシフェニルカーバメート (3.22 g)を1,4-ジオキサン(40 ml)に溶解し、濃塩酸(20 ml)、水(20 ml)を加え、室温で14時間撹拌した。35%水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物(2.60 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 308 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz).
【０４９２】
参考例８５
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-エトキシ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート 
【０４９３】
【化１６６】
2010150142.tif 000167
【０４９４】
(2-アミノ-5-エトキシフェニル)(2-クロロ-3-メトキシフェニル)メタノール(2.60 g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.54 g)を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、酢酸(4.84 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.42 g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(33.8 ml)を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(1.65 g)を0℃にて加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣をエタノール(50 ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(1.26 ml)を加え、11時間60℃で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して標記化合物(4.68 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 584 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.30 (6H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.74-3.92 (8H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 7.6, 6.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.45 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.90 (1H, s), 5.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 7.28-7.33 (4H, m).
【０４９５】
参考例８６
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-エトキシ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート
【０４９６】
【化１６７】
2010150142.tif 000168
【０４９７】
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-エトキシ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート  (4.68 g)をトルエン(80 ml)に溶解し、ローソン試薬(3.34 g)を加えて、2.5時間加熱還流した。反応液を約50mlまで濃縮し、イソプロパノール（50 ml）を加え、0℃で30分間撹拌した。析出物をろ過し、標記化合物(3.37 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.32 (6H, m), 3.00 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.64 (3H, s), 3.74-3.91 (8H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.85 (1H, s), 5.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.34-6.42 (2H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.28-7.35 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０４９８】
実施例４６
エチル 2-[6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート
【０４９９】
【化１６８】
2010150142.tif 000169
【０５００】
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-エトキシ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (1200 mg)をアセトニトリル(12 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート (317 mg)と酢酸銀(I)(835 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。飽和重曹水を加え不溶物を濾別後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残渣を塩化メチレン(10 ml)に溶解し、氷冷下、o-アニソール(2.17 ml),無水トリフルオロ酢酸(5.65 ml)とトリフルオロ酢酸(1.49 ml)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.51)にて精製し、標記化合物（341 mg）を得た。
MS (ESI) m/z : 526 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.4 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 16.7, 6.3 Hz), 3.75-3.83 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.09-4.23 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J = 7.4, 6.3 Hz), 5.55 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m).
【０５０１】
実施例４７
エチル 2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)
エチル 2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)
【０５０２】
【化１６９】
2010150142.tif 000170
【０５０３】
エチル 2-[6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(341 mg)をHPLCにて光学分割した。
カラム：Chiralpak  IA  （２ｘ２０ｃｍ）
溶出液：30％塩化メチレン-n-ヘキサン
液量：15 ml/min
溶出時間：異性体Ａ，11min、異性体Ｂ，14min
収量：異性体Ａ，160 mg、異性体Ｂ，149 mg
【０５０４】
実施例４８
2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０５０５】
【化１７０】
2010150142.tif 000171
【０５０６】
エチル 2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (160 mg)を酢酸(10 ml)に溶解し、濃塩酸(3 ml)と水(3 ml)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1の有機層)で精製し、標記化合物(107 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 498 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.22-6.25 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m).
元素分析値  C22H19ClF3N3O5・1.0H2Oとして
計算値: C, 51.22; H, 4.10; N, 8.15.
実測値: C, 51.08; H, 3.76; N, 7.86.
【０５０７】
実施例４９
2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０５０８】
【化１７１】
2010150142.tif 000172
【０５０９】
エチル 2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-エトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (149 mg)を酢酸(10 ml)に溶解し、濃塩酸(3 ml)と水(3 ml)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:水=20:3:1の有機層)で精製し、標記化合物(107 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 498 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.52 (1H, s), 6.22-6.25 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m).
元素分析値  C22H19ClF3N3O5・1.0H2Oとして
計算値: C, 51.22; H, 4.10; N, 8.15.
実測値: C, 51.53; H, 3.79; N, 7.83.
【０５１０】
参考例８７
tert-ブチル 2-[(2-クロロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-メトキシフェニルカーバメート
【０５１１】
【化１７２】
2010150142.tif 000173
【０５１２】
tert-ブチル ４-メトキシフェニルカーバメート（4.47 g）とテトラメチルエチレンジアミン(6.04 ml)のテトラヒドロフラン溶液（50 ml）に、-78℃で1規定sec-ブチルリチウム（50.0 ml）を滴下し、-15℃で1時間撹拌した。-78℃で、2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド(3.87 g)を加え、-15℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。分液操作を行い、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.46)にて精製し、標記化合物(2.05 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 376 (M -OH)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 3.68 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.84 (1H, br s), 6.90-6.92 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０５１３】
参考例８８
(2-アミノ-5-メトキシフェニル)(2-クロロ-3-メトキシフェニル)メタノール
【０５１４】
【化１７３】
2010150142.tif 000174
【０５１５】
tert-ブチル 2-[(2-クロロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-メトキシフェニルカーバメート (2.05 g)を1,4-ジオキサン(20 ml)に溶解し、8規定塩酸(20 ml)、を加え、室温で3日間撹拌した。35%水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液をアルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し標記化合物(1.70 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 294 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.22 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz).
【０５１６】
参考例８９
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート 
【０５１７】
【化１７４】
2010150142.tif 000175
【０５１８】
(2-アミノ-5-メトキシフェニル)(2-クロロ-3-メトキシフェニル)メタノール(1.53 g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.86 g)を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、酢酸(2.98 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。その後氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.20 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣を酢酸エチル(40 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20.80 ml)を加えた後、別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(1.01 g)を0℃にて加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、有機層を分液した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。
得られた残渣をエタノール(20 ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロウンデック-7-エン(0.78 ml)を加え、15時間60℃で撹拌した。その後、氷冷して1時間撹拌した後、析出物をろ過し、標記化合物(1.96 g)を得た。
MS (ESI) m/z : 570 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.4, 6.2 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.12-4.17 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 7.5, 6.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.91 (1H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.27-7.35 (4H, m).
【０５１９】
参考例９０
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-メトキシ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート
【０５２０】
【化１７５】
2010150142.tif 000176
【０５２１】
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-メトキシ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (1.96 g)をトルエン(40 ml)に溶解し、ローソン試薬(1.29 g)を加えて、2.5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.31)にて精製し、標記化合物(1.74 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.5, 7.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J = 7.4, 6.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.91 (1H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.27-7.35 (4H, m).
【０５２２】
実施例５０
エチル 2-[6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート
【０５２３】
【化１７６】
2010150142.tif 000177
【０５２４】
エチル 2-[5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-メトキシ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンズオキサゼピン-3-イル]アセテート (1.74 g)をアセトニトリル(20 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、tert-ブチル ヒドラジンカルボキシレート (471 mg)と酢酸銀(I)(1.24 g)を加えて、室温で1.5時間撹拌した。飽和重曹水を加え不溶物を濾別後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し得られた残渣をアセトニトリル(20 ml)に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸(4.19 ml)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(山善自動精製装置、酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2, Rf=0.37)にて精製し、標記化合物（880 mg）を得た。
MS (ESI) m/z : 512 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.6, 7.3 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 16.6, 6.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.16-4.22 (2H, m), 4.94 (1H, dd, J = 7.3, 6.3 Hz), 5.55 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.33-7.38 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m).
【０５２５】
実施例５１
エチル 2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)
エチル 2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)
【０５２６】
【化１７７】
2010150142.tif 000178
【０５２７】
エチル 2-[6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート(870 mg)をHPLCにて光学分割した。
カラム：Chiralpak  IA  （5ｘ５０cm）
溶出液：0→112min30％塩化メチレン-n-ヘキサン112min塩化メチレン
液量：50 ml/min
溶出時間：異性体Ａ，44 min、異性体Ｂ，134 min
収量：異性体Ａ，305 mg、異性体Ｂ，430 mg
【０５２８】
実施例５２
2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド 
【０５２９】
【化１７８】
2010150142.tif 000179
【０５３０】
エチル 2-[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (305 mg)を酢酸(10 ml)に溶解し、濃塩酸(3 ml)と水(3 ml)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過し、標記化合物(265 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 484 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 16.9, 6.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.93 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.26-6.28 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値  C21H17ClF3N3O5・0.25 H2Oとして
計算値: C, 51.65; H, 3.61; N, 8.60.
実測値: C, 51.49; H, 3.63; N, 8.35.
【０５３１】
実施例５３
2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
【０５３２】
【化１７９】
2010150142.tif 000180
【０５３３】
エチル 2-[(4S,6R)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンズオキサゼピン-4-イル]アセテート (430 mg)を酢酸(10 ml)に溶解し、6N硫酸(10 ml)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ過し、標記化合物(272 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 498 (M + H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.5, 3.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz).
元素分析値  C21H17ClF3N3O5・0.13 n-ヘキサンとして
計算値: C, 52.84; H, 3.83; N, 8.49.
実測値: C, 52.53; H, 3.58; N, 8.18.
【０５３４】
参考例９１
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン
【０５３５】
【化１８０】
2010150142.tif 000181
【０５３６】
１−クロロ−２−メトキシベンゼン（７．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−１００℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム（１モル溶液、５０ｍＬ）を滴下した。同温にて２時間攪拌後、−１００℃以下にて６−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を滴下した。徐々に室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を塩酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。放冷後、溶液を濃縮して飽和重曹水でアルカリ性として酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）にて精製し、粗製の標題化合物（４．０２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３４２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９７  （３Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ），  ７．０４（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．２８−７．３８  （３Ｈ，  ｍ）．
【０５３７】
参考例９２
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０５３８】
【化１８１】
2010150142.tif 000182
【０５３９】
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノン（４．０２ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ）を加えた。一晩攪拌後、反応液を濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、標題化合物（２．４０ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３２６（Ｍ−ＯＨ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０７  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【０５４０】
参考例９３
｛５−ブロモ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【０５４１】
【化１８２】
2010150142.tif 000183
【０５４２】
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（３．１０ｇ）を酢酸エチルに溶解し、氷水浴下、２，４−ジメトキシベンズアルデヒト（１．６５ｇ）を加えた。同温にて３０分攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５１３ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣を重曹水−塩化メチレンに分配し、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標題化合物（３．９２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４９２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．４８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．３  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．０６−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【０５４３】
参考例９４
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５４４】
【化１８３】
2010150142.tif 000184
【０５４５】
｛５−ブロモ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（４．３２ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム（２．２１ｇ）および塩化フマル酸モノエチルエステル（２．１８ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６８ｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。溶媒を留去して、残渣を塩化メチレン−水に分配し、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を濃縮した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾取して、標題化合物（３．８７ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ６１８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ５．８  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．７  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．８  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ５．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．２６−７．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
【０５４６】
参考例９５
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５４７】
【化１８４】
2010150142.tif 000185
【０５４８】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．４８ｇ）  をアセトン（１００ｍＬ）に懸濁し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（６．６０ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え室温にて３時間攪拌した。原料の残存を確認したため、更に０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（３．３０ｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、２回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）にて精製し、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．４  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０５４９】
参考例９６
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０５５０】
【化１８５】
2010150142.tif 000186
【０５５１】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．５５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６１１ｍｇ）および五硫化二リン（１．４７ｇ）を加えて、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８６  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ６．７  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９２−７．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．５１−７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０５５２】
参考例９７
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０５５３】
【化１８６】
2010150142.tif 000187
【０５５４】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．３７ｇ）を得た。ヒドラゾン体（１．３７ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（１．２ｍＬ）を加えて、３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（１．２ｍＬ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【０５５５】
参考例９８
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０５５６】
【化１８７】
2010150142.tif 000188
【０５５７】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０５５８】
【化１８８】
2010150142.tif 000189
【０５５９】
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２５５ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（イソプロパノール：ヘキサン＝２：８）にて光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ９８ｍｇ）およびエチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  １０７ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  ２０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３７ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ５２ｍｉｎ．
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．４  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．４  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
【０５６０】
参考例９９
［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０５６１】
【化１８９】
2010150142.tif 000190
【０５６２】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（９７ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、６０℃にて一晩攪拌した。放冷後、溶媒を留去して、残渣をジオキサン、塩化メチレンにて共沸した。残渣をクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加え、溶媒を留去した。ヘキサンを加え、不溶物を濾取して、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５３２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．９  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．９  Ｈｚ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ・０．１ヘキサンとして
計算値：  Ｃ，  ４４．９６；  Ｈ，  ３．００；  Ｎ，  ７．６４；  Ｂｒ，  １４．５２；  Ｃｌ，  ６．４４；  Ｆ，  １０．３５．
実測値：  Ｃ，  ４５．１７；  Ｈ，  ２．９０；  Ｎ，  ７．７４；  Ｂｒ，  １４．２０；  Ｃｌ，  ６．２５；  Ｆ，  ９．９９．
【０５６３】
実施例５４
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０５６４】
【化１９０】
2010150142.tif 000191
【０５６５】
[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(56 mg) をジクロロメタン(5 ml) に溶解したのちtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(30 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(30 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(15 mg) を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1-1:1)で精製し、標題化合物(61 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 715 (M+H)+.
【０５６６】
実施例５５
(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
【０５６７】
【化１９１】
2010150142.tif 000192
【０５６８】
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(59 mg) をジクロロメタン(5 ml)に溶解したのち、トリフルオロ酢酸(2 ml)を加え室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール= 9 : 1)にて精製し、標題化合物(45 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 659 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.23 (1H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.28 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.05-3.29 (2H, m), 3.49-3.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.00-4.11 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 7.4, 2.5 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz).
元素分析値 C27H25BrClF3N4O5・0.25H2O, 0.25ジオキサン, 0.1ヘキサンとして
計算値: C, 49.89; H, 4.16; N, 8.14; Br, 11.60; Cl, 5.15; F, 8.27.
実測値: C, 50.19; H, 4.21; N, 7.97; Br, 11.37; Cl, 5.18; F, 8.03.
【０５６９】
参考例１００
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０５７０】
【化１９２】
2010150142.tif 000193
【０５７１】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．３２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．０８ｇ）を得た。ヒドラゾン体（４５４ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロジフルオロ酢酸無水物（０．７ｍＬ）を加えて、３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．７ｍＬ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標題化合物（５３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５７８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．４  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６．４  Ｈｚ），  ５．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３３−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ）．
【０５７２】
参考例１０１
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０５７３】
【化１９３】
2010150142.tif 000194
【０５７４】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０５７５】
【化１９４】
2010150142.tif 000195
【０５７６】
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５３６ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＯＤ；  ５ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍ）にて光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ２３７ｍｇ）およびエチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  ２３４ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  ２０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３０ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ５４ｍｉｎ．
【０５７７】
参考例１０２
［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０５７８】
【化１９５】
2010150142.tif 000196
【０５７９】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２３５ｍｇ）より、［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッドと同様にして標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５５０  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．６  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３３−７．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＣｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．１５ヘキサン・０．０５クロロホルムとして
計算値：  Ｃ，  ４４．３０；  Ｈ，  ２．６８；  Ｎ，  ７．４０；  Ｂｒ，  １４．０７；  Ｃｌ，  １３．３９；  Ｆ，  ６．６９．
実測値：  Ｃ，  ４４．６１；  Ｈ，  ２．８５；  Ｎ，  ７．３３；  Ｂｒ，  １２．８６；  Ｃｌ，  １３．３９；  Ｆ，  ７．０２．
【０５８０】
実施例５６
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０５８１】
【化１９６】
2010150142.tif 000197
【０５８２】
[(4R,6S)-8-ブロモ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(46mg)およびtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(25 mg)より、tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテートと同様にして、標記化合物(56mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 731 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.32 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.69-1.86 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.03-3.28 (2H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 4.51-4.60 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.35-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz).
【０５８３】
実施例５７
(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
【０５８４】
【化１９７】
2010150142.tif 000198
【０５８５】
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(53mg)より、(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッドと同様に合成して、標記化合物(45mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 675 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.51 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 2.28 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.05-3.29 (2H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.01-4.12 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.04-5.10 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.01 (1H, dt, J = 7.6, 2.2 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz).
元素分析値 C27H25BrCl2F2N4O5・0.25H2O, 0.25ジオキサン, 0.25ヘキサンとして
計算値: C, 49.35; H, 4.29; N, 7.80; Br, 11.13; Cl, 9.88; F, 5.29.
実測値: C, 49.15; H, 4.12; N, 7.80; Br, 10.63; Cl, 9.88; F, 5.13.
【０５８６】
参考例１０３
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０５８７】
【化１９８】
2010150142.tif 000199
【０５８８】
エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．０４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．３２ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．０８ｇ）を得た。ヒドラゾン体（６２３ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて２，２−ジフルオロプロピオニック  アシッド  （純度約６０％のもの）  （３１２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９０ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（５３４ｍｇ）を得た。
【０５８９】
参考例１０４
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０５９０】
【化１９９】
2010150142.tif 000200
【０５９１】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０５９２】
【化２００】
2010150142.tif 000201
【０５９３】
エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５３４ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＯＤ；  ５ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍ）にて光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ２７８ｍｇ）および［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  ２５５ｍｇ）を得た。
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  ２０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３３ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ４７ｍｉｎ．
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５５８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．４  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．４  Ｈｚ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．１  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６．４  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ），  ７．３３−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．６９  （２Ｈ，  ｍ）．
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５５８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．４  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．６  Ｈｚ），  ３．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．１  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ），  ７．３３−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．６９  （２Ｈ，  ｍ）．
【０５９４】
参考例１０５
［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０５９５】
【化２０１】
2010150142.tif 000202
【０５９６】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２７５ｍｇ）より、［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッドと同様にして標記化合物（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５３０  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．３２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．２  Ｈｚ），  ３．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．６  Ｈｚ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ２．２  Ｈｚ），  ７．３４−７．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２−７．７０  （２Ｈ，  ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４・０．２ヘキサン・０．０５クロロホルムとして
計算値：  Ｃ，  ４８．４２；  Ｈ，  ３．６１；  Ｎ，  ７．６１；  Ｂｒ，  １４．４７；  Ｃｌ，  ７．３９；  Ｆ，  ６．８８．
実測値：  Ｃ，  ４８．４０；  Ｈ，  ３．５０；  Ｎ，  ７．６４；  Ｂｒ，  １３．４８；  Ｃｌ，  ７．１９；  Ｆ，  ７．０９．
【０５９７】
実施例５８
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル)アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０５９８】
【化２０２】
2010150142.tif 000203
【０５９９】
[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(60mg)およびtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (32 mg)より、tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテートと同様にして、標記化合物(97mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 711 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.34 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.69-1.85 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.13 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.31 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 2.99-3.29 (2H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00-4.09 (1H, m), 4.51-4.61 (1H, m), 5.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.64 (2H, s).
【０６００】
実施例５９
(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセチック  アシッド
【０６０１】
【化２０３】
2010150142.tif 000204
【０６０２】
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(92 mg)より、(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッドと同様に合成して、標記化合物(82 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 655 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.50 (2H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.25-2.37 (5H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.03-3.31 (2H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.02-4.13 (1H, m), 4.54-4.64 (1H, m), 5.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97-7.03 (1H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.63-7.66 (2H, m).
元素分析値 C28H28BrClF2N4O5・0.25H2O, 0.25ジオキサン, 0.1ヘキサンとして
計算値: C, 51.93; H, 4.62; N, 8.18.
実測値: C, 51.97; H, 4.63; N, 8.17.
【０６０３】
参考例１０６
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６０４】
【化２０４】
2010150142.tif 000205
【０６０５】
アルゴン雰囲気下、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４．０ｇ）をアセトニトリル（１６０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（８６６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２０ｍｇ）を加えた。室温にて塩化トリブチルスズ（０．０５Ｍ、ヘキサン溶液）（４．４ｍＬ）を加えた。しばらく攪拌後、８０℃にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（２．１２ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６５  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ５．６  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．８  Ｈｚ），  ３．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０８−４．１９  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．６  Ｈｚ），  ４．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ５．５２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ５．８８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ），  ７．２５−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ）．
【０６０６】
参考例１０７
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６０７】
【化２０５】
2010150142.tif 000206
【０６０８】
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（２．２５ｇ）より、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様にして標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４１５  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．９６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．６６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ６．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１１−７．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．７  Ｈｚ），  ７．７８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６０９】
参考例１０８
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６１０】
【化２０６】
2010150142.tif 000207
【０６１１】
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．４０ｇ）より、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様にして標記化合物（１．２７ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４３１  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．４  Ｈｚ），  ３．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１９−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ９．６０  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６１２】
参考例１０９
エチル  ［（トランス）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０６１３】
【化２０７】
2010150142.tif 000208
【０６１４】
エチル  ［（トランス）−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−シアノ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・１水和物（０．４３ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体（１．３７６ｇ）を得た。ヒドラゾン体（４５５ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物（０．３９ｍＬ）を加えて、３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．３９ｍＬ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標題化合物（４８３ｍｇ）を得た。
【０６１５】
参考例１１０
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０６１６】
【化２０８】
2010150142.tif 000209
【０６１７】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０６１８】
【化２０９】
2010150142.tif 000210
【０６１９】
エチル  ［（トランス）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（４８３ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ；  ５ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍ）にて光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ２４９ｍｇ）およびエチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  ２５３ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  ３０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３６ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ６３ｍｉｎ．
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ７．１  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．７  Ｈｚ）．
エチル  ［（４Ｓ，６Ｒ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５０７  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．９  Ｈｚ），  ３．５３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．６  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．７  Ｈｚ）．
【０６２０】
参考例１１１
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０６２１】
【化２１０】
2010150142.tif 000211
【０６２２】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−８−シアノ−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２４７ｍｇ）より、［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッドと同様にして標記化合物（１７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４７９  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．９  Ｈｚ），  ３．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．９  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３４−７．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏ・０．１ヘキサンとして
計算値：  Ｃ，  ５２．４５；  Ｈ，  ３．３０；  Ｎ，  １１．３３；  Ｃｌ，  ７．１７；  Ｆ，  １１．５２．
実測値：  Ｃ，  ５２．７９；  Ｈ，  ３．３８；  Ｎ，  １１．１５；  Ｃｌ，  ７．５１；  Ｆ，  １１．１４．
【０６２３】
実施例６０
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-シアノ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０６２４】
【化２１１】
2010150142.tif 000212
【０６２５】
[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-シアノ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(60 mg)およびtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (36 mg)より、tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテートと同様にして、標記化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 660 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70-1.88 (2H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.57-2.68 (1H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.97-4.07 (1H, m), 4.49-4.56 (1H, m), 5.06-5.11 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.03-7.07 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz).
【０６２６】
実施例６１
(1-{[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-シアノ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
【０６２７】
【化２１２】
2010150142.tif 000213
【０６２８】
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-8-シアノ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(75 mg)より、(1-{[(4R,6S)-8-ブロモ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッドと同様に合成して、標記化合物(64 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.53 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.35 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.63 (1H, t, J = 12.7 Hz), 3.07-3.29 (2H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.06-5.12 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz).
元素分析値 C28H25ClF3N5O5・0.25H2O, 0.3ジオキサンとして
計算値: C, 55.63; H, 4.38; N, 11.11; Cl, 5.62; F, 9.04.
実測値: C, 55.48; H, 4.50; N, 10.79; Cl, 5.50; F, 8.64.
【０６２９】
参考例１１２
４−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）モルホリン
【０６３０】
【化２１３】
2010150142.tif 000214
【０６３１】
２−エチル−３−メトキシベンゾイック  アシッド（１．４０ｇ）と  モルホリン（１．０１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．６８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．４４−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１６−３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．６０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４−３．７９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．８４  （５Ｈ，  ｍ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．０  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）．
【０６３２】
参考例１１３
Ｎ−［４−クロロ−２−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０６３３】
【化２１４】
2010150142.tif 000215
【０６３４】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．４３ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、塩−エタノール−氷浴下、ブチルリチウム（２．５５Ｍ溶液、６．０８ｍＬ）を滴下した。同条件下、２時間攪拌した後、  ４−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）モルホリン（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。同条件下、１時間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止した後、反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（１．８９ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３７４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．３８  （９Ｈ，  ｓ），  ２．５６  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．７  Ｈｚ），  ８．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  １１．７８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６３５】
参考例１１４
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノン
【０６３６】
【化２１５】
2010150142.tif 000216
【０６３７】
Ｎ−［４−クロロ−２−（２−エチル−３−メトキシベンゾイル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．８９ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３．０ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、エタノール（１０ｍＬ）を加えて、８５℃にて１４時間攪拌した。放冷後、溶液を濃縮して、残渣をクロロホルムおよび水に分配して、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）にて精製し、標記化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ２９０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ２．５５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ６．４１  （２Ｈ，  ｓ），  ６．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．０  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１７−７．２５  （３Ｈ，  ｍ）．
【０６３８】
参考例１１５
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール
【０６３９】
【化２１６】
2010150142.tif 000217
【０６４０】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノン（１．３３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）を室温にて１５時間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ）を加え１時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルに懸濁して水洗した。有機層飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ２９０  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．０７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．５３−２．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６６−２．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８６−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２６  （２Ｈ，  ｓ）．
【０６４１】
参考例１１６
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール
【０６４２】
【化２１７】
2010150142.tif 000218
【０６４３】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール（５８４ｍｇ）より、｛５−ブロモ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノールと同様にして標記化合物（７８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４４２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．００  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．０８  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．４９−２．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６１−２．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．５  Ｈｚ），  ６．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８５−６．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）．
【０６４４】
参考例１１７
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６４５】
【化２１８】
2010150142.tif 000219
【０６４６】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−エチル−３−メトキシフェニル）メタノール（７８０ｍｇ）より、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様にして標記化合物（８７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５６８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．５７  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．７９−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ５．９  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．８  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．４７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．９  Ｈｚ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ），  ５．７１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．５  Ｈｚ），  ７．３４−７．４１  （２Ｈ，  ｍ）．
【０６４７】
参考例１１８
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６４８】
【化２１９】
2010150142.tif 000220
【０６４９】
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（８７７ｍｇ）より、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様にして標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４１８  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．９８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．２２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．２９−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５２−２．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．５  Ｈｚ），  ３．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．５  Ｈｚ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５−４．１６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ６．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．９５−７．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６５０】
参考例１１９
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０６５１】
【化２２０】
2010150142.tif 000221
【０６５２】
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５９５ｍｇ）より、エチル  ［（トランス）−７−ブロモ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様にして標記化合物（４８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４３４  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．２０−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４５−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．５  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ６．５  Ｈｚ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．７１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ６．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ），  ９．４９  （１Ｈ，  ｓ）．
【０６５３】
参考例１２０
エチル  ［（トランス）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０６５４】
【化２２１】
2010150142.tif 000222
【０６５５】
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−５−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５  −テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４８７ｍｇ）より、エチル  ［（トランス）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテートと同様にして標記化合物（５２１ｍｇ）を得た。  
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５１０  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．７１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．２８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．９９−２．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．７  Ｈｚ），  ３．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ６．７  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５１−７．５５  （２Ｈ，  ｍ）．
【０６５６】
参考例１２１
エチル  ［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ）
【０６５７】
【化２２２】
2010150142.tif 000223
【０６５８】
エチル  ［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ）
【０６５９】
【化２２３】
2010150142.tif 000224
【０６６０】
エチル  ［（トランス）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（５２１ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ）により光学分割して、エチル  ［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ａ，  ２３４ｍｇ）、およびエチル  ［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体  Ｂ，  ２３４ｍｇ）を得た。
分離条件
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  １０％  イソプロパノール-  ｎ−へキサン
保持時間：  異性体  Ａ：  ３２ｍｉｎ．，  異性体  Ｂ：  ４０ｍｉｎ．
【０６６１】
参考例１２２
［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０６６２】
【化２２４】
2010150142.tif 000225
【０６６３】
エチル  ［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−エチル−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（２３２ｍｇ）より、［（４Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッドと同様にして標記化合物（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８２  （Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．７１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．００−２．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．７  Ｈｚ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．２，  ６．７  Ｈｚ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．５１−７．５７  （２Ｈ，  ｍ）．
元素分析値  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏ・０．２５ジオキサンとして
計算値：  Ｃ，  ５４．３４；  Ｈ，  ４．２６；  Ｎ，  ８．２６；  Ｃｌ，  ６．９７；  Ｆ，  １１．２１．
実測値：  Ｃ，  ５４．２６；  Ｈ，  ４．１２；  Ｎ，  ８．０９；  Ｃｌ，  ６．９１；  Ｆ，  １１．０７．
【０６６４】
実施例６２
tert-ブチル (1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０６６５】
【化２２５】
2010150142.tif 000226
【０６６６】
[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(60 mg) をジクロロメタン (5 ml) に溶解したのちtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (37 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (36 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (19 mg) を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2〜1：1)にて精製し、標題化合物(86mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.27 (2H, m), 1.43-1.46 (9H, m), 1.67-1.85 (2H, m), 1.93-2.15 (3H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 3.01-3.27 (2H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.96-4.06 (1H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 5.36-5.40 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.52 (2H, s).
【０６６７】
実施例６３
(1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティク アシッド
【０６６８】
【化２２６】
2010150142.tif 000227
【０６６９】
tert-ブチル (1-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(2-エチル-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(84 mg) をジクロロメタン(5 ml) に溶解したのち、トリフルオロ酢酸(2 ml) を加え室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール= 19 : 1)にて精製し、標題化合物 (69 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 607 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.70 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.11-1.52 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.20-2.37 (3H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 3.03-3.31 (2H, m), 3.46-3.63 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.99-4.09 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.07-5.13 (1H, m), 5.37-5.40 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.52 (2H, s).
元素分析値 C29H30ClF3N4O5・0.25H2Oとして
計算値: C, 56.95; H, 5.03; N, 9.16; Cl, 5.80; F, 9.32.
実測値: C, 56.95; H, 5.06; N, 8.99; Cl, 5.72; F, 9.14.
【０６７０】
参考例１２３
tert-ブチル {2-[(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}カルバメート
【０６７１】
【化２２７】
2010150142.tif 000228
【０６７２】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(3.84 g)をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、32.2 ml)を滴下した。徐々に-25℃まで1時間かけて昇温した後、-78℃以下にて2-ブロモ-3-メトキシベンズアルデヒト(3.3 g)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝15：85)にて精製し、標記化合物(4.81 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.31 (1H, s), 3.92 (3H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０６７３】
参考例１２４
(2-ブロモ-3-メトキシフェニル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール
【０６７４】
【化２２８】
2010150142.tif 000229
【０６７５】
tert-ブチル {2-[(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}カルバメート(4.81g)をジオキサン(20ml)に溶解し、水(5ml)および濃塩酸(10ml)を加え、室温にて8時間攪拌した。反応液を氷水浴下、5規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノールを得た。粗製の(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノールを酢酸エチル(50ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(1.98g)および酢酸(3ml)を加え、室温にて30分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(615mg)を加えて、2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4から1：3)にて精製し、標記化合物(4.40g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (1H, br s), 3.79 (6H, s), 3.93 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.88 (1H, br s), 6.16 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.45 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08-7.10 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz).
【０６７６】
参考例１２５
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０６７７】
【化２２９】
2010150142.tif 000230
【０６７８】
(2-ブロモ-3-メトキシフェニル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール(4.40g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム(2.25g)および塩化フマル酸モノエチルエステル(1.77g)を加え、室温にて3時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール(50ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(2.8ml)を加え、70℃にて2.5時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、2時間攪拌して不溶物を濾取した。イソプロピルアルコールにて洗浄後、60℃にて真空乾燥して、標題化合物(4.82g)を得た。
MS (ESI) m/z: 620 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.5, 6.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 16.5, 7.6 Hz), 3.61 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.11-4.20 (2H, m), 4.46 (1H, dd, J = 7.6, 6.0 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.47 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.37-6.42 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.25-7.41 (5H, m).
【０６７９】
参考例１２６
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０６８０】
【化２３０】
2010150142.tif 000231
【０６８１】
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(2.20g) をトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、アニソール(1ml)を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝1：3）にて精製し、標記化合物(1.44g)を得た。
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.94 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.19 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, s).
【０６８２】
参考例１２７
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０６８３】
【化２３１】
2010150142.tif 000232
【０６８４】
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.44g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(542mg)および五硫化二リン(1.37g)を加えて、室温にて4.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.10 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.58 (1H, s).
【０６８５】
実施例６４
エチル [(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０６８６】
【化２３２】
2010150142.tif 000233
【０６８７】
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.43g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.43ml)を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体(1.51g)を得た。ヒドラゾン体(667mg)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物(0.4ml)を加えて、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.4ml)を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標題化合物(680mg)を得た。
【０６８８】
光学分割
エチル [(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(680mg)をChralPakAD（イソプロパノール：ヘキサン＝2：8）にて光学分割して、エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(297mg, 44%)(異性体A)およびエチル [(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(309mg, 45%)(異性体B)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 20% イソプロパノール- n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 28 min., 異性体 B: 44 min.
【０６８９】
実施例６５
エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０６９０】
【化２３３】
2010150142.tif 000234
【０６９１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.52 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51-7.57 (2H, m).
【０６９２】
実施例６６
エチル [(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０６９３】
【化２３４】
2010150142.tif 000235
【０６９４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.52 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51-7.57 (2H, m).
【０６９５】
実施例６７
[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０６９６】
【化２３５】
2010150142.tif 000236
【０６９７】
エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体A)(295mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、塩化メチレンを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝97：3〜90：10)にて精製して、標記化合物(259mg)を得た。このものを少量のエタノールに溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(190mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (1H, dd, J = 17.2, 6.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 17.2, 6.5 Hz), 3.91 (3H, s), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52-7.61 (2H, m).
元素分析値 C20H14BrClF3N3O4として
計算値: C, 45.09; H, 2.65; N, 7.89; Br, 15.00; Cl, 6.66; F, 10.70.
実測値: C, 44.82; H, 2.64; N, 7.75; Br, 14.78; Cl, 6.91; F, 11.22.
【０６９８】
実施例６８
[(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０６９９】
【化２３６】
2010150142.tif 000237
【０７００】
エチル [(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート (異性体B)(307mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(259mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (1H, dd, J = 17.2, 6.9 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 17.2, 6.5 Hz), 3.91 (3H, s), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52-7.61 (2H, m).
元素分析値 C20H14BrClF3N3O4として
計算値: C, 45.09; H, 2.65; N, 7.89; Br, 15.00; Cl, 6.66; F, 10.70.
実測値: C, 44.86; H, 2.64; N, 7.83; Br, 14.88; Cl, 6.07; F, 9.98.
【０７０１】
実施例６９
エチル [(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７０２】
【化２３７】
2010150142.tif 000238
【０７０３】
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.43g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.43ml)を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体(1.51g)を得た。
ヒドラゾン体(473mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、室温にて2,2-ジフルオロプロピオニック  アシッド(純度約60%のもの)(250mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(284mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(150mg)を加え、一晩攪拌した。反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標題化合物(435mg)を得た。
【０７０４】
実施例７０
エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７０５】
【化２３８】
2010150142.tif 000239
【０７０６】
MS (ESI) m/z : 558 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, t, J = 19.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.7, 7.1 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 16.7, 6.1 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 7.1, 6.1 Hz), 5.53 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０７０７】
実施例７１
エチル [(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７０８】
エチル [(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(473mg)をChralPakAD（イソプロパノール：ヘキサン＝25：75）にて光学分割して、エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(212mg)(異性体A)およびエチル [(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(211mg)(異性体B)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 25% イソプロパノール - n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 30 min., 異性体B: 58 min.
【０７０９】
実施例７２
[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０７１０】
【化２３９】
2010150142.tif 000240
【０７１１】
エチル [(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(1,1-ジフルオロエチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体A)(209mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(177mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, t, J = 19.1 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 17.0, 6.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 17.0, 6.7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.89 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.53 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz).
元素分析値 C21H17BrClF2N3O4・0.25H2O, 0.1HClとして
計算値: C, 46.98; H, 3.30; N, 7.83; Br, 14.88; Cl, 7.26; F, 7.07.
実測値: C, 47.23; H, 3.25; N, 7.74; Br, 14.76; Cl, 7.28; F, 6.92.
【０７１２】
実施例７３
エチル {(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート
【０７１３】
【化２４０】
2010150142.tif 000241
【０７１４】
エチル [(トランス)-5-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.43g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.43ml)を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体(1.51g)を得た。ヒドラゾン体(398mg)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解し、室温にてクロロジフルオロ酢酸無水物(0.15ml)を加えて、2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.15ml)を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標題化合物(460mg)を得た。
【０７１５】
実施例７４
エチル {(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート
【０７１６】
【化２４１】
2010150142.tif 000242
【０７１７】
MS (ESI) m/z: 578 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.7, 7.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.7, 6.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.54 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７１８】
実施例７５
エチル {(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート
【０７１９】
エチル {(トランス)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート(460mg)をChralPakAD（イソプロパノール：ヘキサン＝2：8）にて光学分割して、エチル {(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート(210mg)(異性体A)およびエチル {(4S,6R)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート(211mg,)(異性体B)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 20% イソプロパノール- n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 31 min., 異性体B: 51 min.
【０７２０】
実施例７６
{(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセティク アシッド
【０７２１】
【化２４２】
2010150142.tif 000243
【０７２２】
エチル {(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル}アセテート (異性体A)(209mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて7.5時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、不溶物を濾取した。少量のイソプロパノールにて洗浄し、60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(189mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (1H, dd, J = 17.0, 6.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 17.0, 6.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz).
元素分析値 C20H14BrCl2F2N3O4・0.1イソプロピルアルコールとして
計算値: C, 43.92; H, 2.68; N, 7.56; Br, 14.39; Cl, 12.77; F, 6.84.
実測値: C, 44.36; H, 2.83; N, 7.45; Br, 14.16; Cl, 12.34; F, 6.51.
【０７２３】
参考例１２８
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート
【０７２４】
【化２４３】
2010150142.tif 000244
【０７２５】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(2.27g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、-30から-40℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、20ml)を滴下した。-30℃付近で1時間攪拌した後、-78℃以下にて2-クロロ-3,4-ジメトキシベンズアルデヒト(2.0g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)にて精製し、標記化合物(2.28g)を得た。
MS (ESI) m/z: 310 (M-OH)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.42 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７２６】
参考例１２９
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)メタノール
【０７２７】
【化２４４】
2010150142.tif 000245
【０７２８】
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート(2.28g)をジオキサン(10ml)に溶解し、水(2.5ml)および濃塩酸(5ml)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を氷水浴下、5規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノール(2.01g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.11 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06-7.12 (2H, m).
【０７２９】
参考例１３０
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)メタノール
【０７３０】
【化２４５】
2010150142.tif 000246
【０７３１】
粗製の(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)メタノール(2.01g)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(1.01g)および酢酸(0.3ml)を加え、室温にて30分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(350mg)を加えて、2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.05-7.14 (3H, m).
【０７３２】
参考例１３１
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７３３】
【化２４６】
2010150142.tif 000247
【０７３４】
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)メタノール(1.31g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム(670mg)および塩化フマル酸モノエチルエステル(660mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.10g)を加え、室温にて3日間攪拌した。溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルおよび水に分配して、抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標記化合物(1.36g)を得た。
MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.7, 7.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 7.8, 5.9 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.80 (1H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29-7.38 (4H, m).
【０７３５】
参考例１３２
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７３６】
【化２４７】
2010150142.tif 000248
【０７３７】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.24g)をジメトキシエタン(10ml)に溶解し、ローソン試薬(830mg)を加え、100℃にて8時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4〜1：2)にて精製し、標記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 16.6, 6.0 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 3.63 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J = 7.6, 5.9 Hz), 5.42 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.76 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39-6.43 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.39 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０７３８】
参考例１３３
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【０７３９】
【化２４８】
2010150142.tif 000249
【０７４０】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(600mg)およびカルバジック アシッド tert-ブチル エステル(639mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷水浴下、塩化水銀(788mg)を加え、4時間室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標記化合物(790mg)を得た。
【０７４１】
実施例７７
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７４２】
【化２４９】
2010150142.tif 000250
【０７４３】
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート(788mg)を塩化メチレン(10ml)に溶解して、アニソール(1.2ml)を加えた。氷水浴下、トリフルオロ酢酸無水物(2.3ml)およびトリフルオロ酢酸(0.82ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4〜3：7)にて精製し、標記化合物(505mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.7, 7.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.7, 6.3 Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.94 (1H, t, J = 6.9 Hz), 5.48 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.58 (2H, m).
【０７４４】
実施例７８
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７４５】
実施例７９
エチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７４６】
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(505mg)をChralPakAD（イソプロパノール：ヘキサン＝25：75）にて光学分割して、エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(230mg)(異性体A)およびエチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(250mg)(異性体B)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 10% イソプロパノール- n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 40 min., 異性体B: 55 min.
【０７４７】
実施例８０
[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０７４８】
【化２５０】
2010150142.tif 000251
【０７４９】
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体A)(228mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて1時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝9：1)にて精製して、標題化合物(49mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26-3.37 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.48 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (2H, s).
元素分析値 C21H16Cl2F3N3O5・0.25H2Oとして
計算値: C, 47.83; H, 3.25; N, 7.97; Cl, 13.45; F, 10.80.
実測値: C, 48.18; H, 3.25; N, 7.63; Cl, 13.16; F, 10.33.
【０７５０】
実施例８１
[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０７５１】
【化２５１】
2010150142.tif 000252
【０７５２】
エチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体B)(248mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて1時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣を薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝9：1)にて精製して、標題化合物(81mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.24-3.37 (1H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.47 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, s).
元素分析値 C21H16Cl2F3N3O5・0.25ジオキサンとして
計算値: C, 48.91; H, 3.35; N, 7.78; Cl, 13.12; F, 10.54.
実測値: C, 48.91; H, 3.37; N, 7.50; Cl, 12.91; F, 10.25.
【０７５３】
参考例１３４
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート
【０７５４】
【化２５２】
2010150142.tif 000253
【０７５５】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(2.98g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、25ml)を滴下した。徐々に-25℃まで1時間かけて昇温した後、-78℃にて2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒト(2.03g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(2.80g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.04 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.82 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, br s), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０７５６】
参考例１３５
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-4-メトキシフェニル)メタノール
【０７５７】
【化２５３】
2010150142.tif 000254
【０７５８】
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-4-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート(2.80g)をジオキサン(20ml)に溶解し、水(5ml)および濃塩酸(10ml)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液を氷水浴下、5規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の標題化合物(2.17g)を得た。
MS (ESI) m/z: 280 (M-OH)+.
【０７５９】
参考例１３６
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-4-メトキシフェニル)メタノール
【０７６０】
【化２５４】
2010150142.tif 000255
【０７６１】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-4-メトキシフェニル)メタノール(2.17g)を酢酸エチル(30ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(1.33g)および酢酸(4.4ml)を加え、室温にて30分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(412mg)を加えて、2時間室温にて攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(2.32g, 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35-2.48 (1H, br), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.75-4.90 (1H, br), 6.10 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７６２】
参考例１３７
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７６３】
【化２５５】
2010150142.tif 000256
【０７６４】
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-4-メトキシフェニル)メタノール(2.32g)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム(1.30g)および塩化フマル酸モノエチルエステル(1.03g)を加え、室温にて1時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール(50ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.55ml)を加え、70℃にて2時間攪拌した。溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(2.50g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.4, 6.0 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.4, 7.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.43-4.49 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.79 (1H, s), 6.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７６５】
参考例１３８
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７６６】
【化２５６】
2010150142.tif 000257
【０７６７】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.09g) をアセトン(15ml)に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(3.12g)の水溶液(7ml)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、2回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）にて精製し、標記化合物(648mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.4, 6.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.4, 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.08-4.18 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.15 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, s).
【０７６８】
参考例１３９
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７６９】
【化２５７】
2010150142.tif 000258
【０７７０】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(645mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(268mg)および五硫化二リン(676mg)を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水洗し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(646mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.06 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.50-7.54 (1H, m), 9.52 (1H, s).
【０７７１】
実施例８２
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７７２】
【化２５８】
2010150142.tif 000259
【０７７３】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(644mg)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.22ml)を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体(670mg)を得た。ヒドラゾン体(670mg)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物(0.41ml)を加えて、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.41ml)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標題化合物(673mg)を得た。
【０７７４】
実施例８３
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７７５】
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(673mg)をChralcel OD（イソプロパノール：ヘキサン＝1：4）にて光学分割して、エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(338mg)(異性体A)およびエチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(330mg)(異性体B)を得た。
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 20% イソプロパノール- n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 24 min., 異性体B: 42 min.
【０７７６】
実施例８４
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０７７７】
【化２５９】
2010150142.tif 000260
【０７７８】
MS (ESI) m/z: 516 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.7, 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.15-4.24 (2H, m), 4.94 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.49 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７７９】
実施例８５
[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０７８０】
【化２６０】
2010150142.tif 000261
【０７８１】
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(335mg)を酢酸(4ml)に溶解し、濃塩酸(1ml)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(メタノール：クロロホルム＝1：19)にて精製し、粗製のカルボン酸(196mg)を得た。粗製のカルボン酸(92mg)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.214ml)および臭化アリル(0.106ml)を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水洗して、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)にて精製し、アリルエステル(36mg)を得た。アリルエステル(36mg) テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg)、トリフェニルホスフィン(5mg)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、氷水浴下、ピロリジン(0.1ml)を加え、2時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにて希釈して、1規定塩酸にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(メタノール：クロロホルム＝1：9)にて精製し、標題化合物(26mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (1H, dd, J = 17.6, 6.8 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 17.6, 6.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.91 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.49 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz).
元素分析値 C20H14Cl2F3N3O4・0.25dioxane, 0.25H2Oとして
計算値: C, 49.00; H, 3.23; N, 8.16; Cl, 13.77; F11.06.
実測値: C, 49.15; H, 3.25; N, 7.90; Cl, 13.73; F10.62.
【０７８２】
参考例１４０
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート
【０７８３】
【化２６１】
2010150142.tif 000262
【０７８４】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(2.0g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、18.4ml)を滴下した。徐々に-25℃まで1時間かけて昇温した後、-78℃以下にて2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒト(1.65g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：8)にて精製し、標記化合物(2.09g)を得た。
MS (ESI) m/z: 438 (M+Na)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 3.35 (1H, dd, J = 11.3, 7.6 Hz), 3.94 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 11.8 Hz), 6.63 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.1, 4.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, s).
【０７８５】
参考例１４１
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノール
【０７８６】
【化２６２】
2010150142.tif 000263
【０７８７】
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート(2.09g)をジオキサン(20ml)に溶解し、水(5ml)および濃塩酸(10ml)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を氷水浴下、5規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の標題化合物(1.96g)を得た。
MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+.
【０７８８】
参考例１４２
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノール
【０７８９】
【化２６３】
2010150142.tif 000264
【０７９０】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノール(1.96g)を酢酸エチル(20ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(918mg)および酢酸(3ml)を加え、室温にて30分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(290mg)を加えて、2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(2.06g)を得た。
MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00-3.10 (1H, br), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.63-5.73(1H, br), 6.30 (1H, s), 6.45 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.54-6.57 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 4.7 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０７９１】
参考例１４３
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７９２】
【化２６４】
2010150142.tif 000265
【０７９３】
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノール(2.06g)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム(1.11g)および塩化フマル酸モノエチルエステル(877mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール(50ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.32ml)を加え、70℃にて2.5時間攪拌した。放冷後、氷水浴下、2時間攪拌して不溶物を濾取した。少量のイソプロピルアルコールにて洗浄後、50℃にて真空乾燥して、標題化合物(2.17g)を得た。
【０７９４】
参考例１４４
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７９５】
【化２６５】
2010150142.tif 000266
【０７９６】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.10g) をトリフルオロ酢酸(10ml)に溶解し、アニソール(1ml)を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝3：7）にて精製し、標記化合物(826mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 16.3, 6.2 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 16.3, 7.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.04-4.13 (2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.63 (1H, s).
【０７９７】
参考例１４５
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０７９８】
【化２６６】
2010150142.tif 000267
【０７９９】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(824mg)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(328mg)および五硫化二リン(826mg)を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標記化合物(860mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.3, 5.9 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.3, 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, dd, J = 7.2, 5.9 Hz), 6.44 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 4.7 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 9.44 (1H, s).
【０８００】
実施例８６
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０８０１】
【化２６７】
2010150142.tif 000268
【０８０２】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(858mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.272ml)を加え30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のアミジン体(902mg)を得た。アミジン体(902mg当)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物(0.52ml)を加えて、1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.52ml)を加えて、90℃にて一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標題化合物(887mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 16.5, 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.10-4.22 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.92 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 4.5 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz).
【０８０３】
光学分割
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(887mg)をChralPakOD（イソプロパノール：ヘキサン＝15：85）にて光学分割して、エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(311mg)(異性体A)およびエチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(351mg)(異性体B)を得た。
【０８０４】
分離条件
流速: 50 ml/min
展開溶媒: 15% イソプロパノール- n-ヘキサン
保持時間: 異性体A: 30 min., 異性体B: 38 min.
【０８０５】
実施例８７
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０８０６】
実施例８８
エチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
実施例８９
[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０８０７】
【化２６８】
2010150142.tif 000269
【０８０８】
エチル [(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体A)(311mg)をジオキサン(4ml)に溶解し、濃塩酸(5ml)および水(5ml)を加え、60℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝95：5)にて精製して、標記化合物(259mg)を得た。このものを少量の酢酸に溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(232mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.23 (1H, dd, J = 16.9, 6.6 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 16.9, 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 5.01 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.93 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz).
元素分析値 C20H13Cl2F4N3O4として
計算値: C, 47.45; H, 2.59; N, 8.30; Cl, 14.01; F, 15.01.
実測値: C, 47.79; H, 2.79; N, 8.07; Cl, 13.67; F, 14.70.
【０８０９】
実施例９０
[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド
【０８１０】
【化２６９】
2010150142.tif 000270
【０８１１】
エチル [(4S,6R)-8-クロロ-6-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体B)(351mg)をジオキサン(4ml)に溶解し、濃塩酸(5ml)および水(5ml)を加え、60℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝95：5)にて精製して、標記化合物(317mg)を得た。このものを少量の酢酸に溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標題化合物(272mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.23 (1H, dd, J = 16.8, 6.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 5.01 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.94 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.08 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz).
元素分析値 C20H13Cl2F4N3O4として
計算値: C, 47.45; H, 2.59; N, 8.30; Cl, 14.01; F, 15.01.
実測値: C, 47.86; H, 2.81; N, 7.99; Cl, 13.63; F, 14.61.
【０８１２】
実施例９１
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート
【０８１３】
【化２７０】
2010150142.tif 000271
【０８１４】
[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティク アシッド(45 mg) をジクロロメタン (5 ml) に溶解したのちtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート (28 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (27 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (15 mg) を加えて室温で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈して、水を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-2:3)で精製し、標題化合物 (56 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 715 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.22 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.01-3.28 (2H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53 (2H, s).
【０８１５】
実施例９２
(1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセティック アシッド
【０８１６】
【化２７１】
2010150142.tif 000272
【０８１７】
tert-ブチル (1-{[(4R,6S)-6-(2-ブロモ-3-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)アセテート(56 mg) をジクロロメタン (5 ml) に溶解したのち、トリフルオロ酢酸 (2 ml) を加え室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン : メタノール= 9 : 1)にて精製し、標題化合物 (24 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 659 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.52 (2H, m), 1.74-1.91 (3H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.47-3.65 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.01-4.12 (1H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 5.07-5.12 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.70 (1H, s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s).
元素分析値 C27H25BrClF3N4O5として
計算値: C, 49.29; H, 3.83; N, 8.52.
実測値: C, 49.41; H, 3.90; N, 8.14.
【０８１８】
参考例１４６
tert-ブチル {2-[(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}カルバメート
【０８１９】
【化２７２】
2010150142.tif 000273
【０８２０】
tert-ブチル (4-クロロフェニル)カルバメート(1.79g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、-78℃にてsec-ブチルリチウム(1モル溶液、17ml)を滴下した。徐々に-25℃まで1時間かけて昇温した後、-78℃以下にて3-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒト(4.22g, 純度約40%)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加え反応を停止し、酢酸エチルにて希釈して水洗した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)にて精製し、標記化合物(1.68g)を得た。
MS (ESI) m/z: 464 (M+Na)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.18 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.88 (3H, s), 6.02 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06-7.10 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.85-7.92 (2H, m).
【０８２１】
参考例１４７
(3-ブロモ-2-メトキシフェニル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール
【０８２２】
【化２７３】
2010150142.tif 000274
【０８２３】
tert-ブチル {2-[(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-4-クロロフェニル}カルバメート(1.68g)をジオキサン(20ml)に溶解し、水(5ml)および濃塩酸(10ml)を加え、室温にて3日間攪拌した。反応液を氷水浴下、5規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後に、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濾液を濃縮して、粗製の(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)メタノールを得た。(2-アミノ-5-クロロフェニル)(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)メタノールを酢酸エチル(20ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンズアルデヒト(692mg)および酢酸(2.3ml)を加え、室温にて30分攪拌した。氷水浴下、水素化ホウ素ナトリウム(215mg)を加えて、2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(1.26g)を得た。
MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.97 (1H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.06 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 7.00-7.12 (5H, m).
【０８２４】
参考例１４８
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０８２５】
【化２７４】
2010150142.tif 000275
【０８２６】
(3-ブロモ-2-メトキシフェニル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール(1.25g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、氷水浴下、炭酸水素ナトリウム(639mg)および塩化フマル酸モノエチルエステル(524mg)を加え、室温にて一晩攪拌した。ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮した。残渣をエタノール(20ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1ml)を加え、70℃にて4時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)にて精製し、標記化合物(1.13g)を得た。
MS (ESI) m/z: 620 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.6, 5.9 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 16.6, 7.8 Hz), 3.48 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.46 (1H, dd, J = 7.8, 5.9 Hz), 4.91 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.40 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.84 (1H, s), 6.37-6.42 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz).
【０８２７】
参考例１４９
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０８２８】
【化２７５】
2010150142.tif 000276
【０８２９】
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.13g) をアセトン(15ml)に溶解し、0℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩＶ(3.01g)の水溶液(7ml)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、2回水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝1：3）にて精製し、標記化合物(638mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 16.4, 6.6 Hz), 3.70 (3H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, s).
【０８３０】
参考例１５０
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【０８３１】
【化２７６】
2010150142.tif 000277
【０８３２】
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(636mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(239mg)および五硫化二リン(603mg)を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)にて精製し、標記化合物(644mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.6, 6.6 Hz), 3.67 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.03 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 0.6 Hz), 9.50 (1H, s).
【０８３３】
実施例９３
エチル [(トランス)-6-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【０８３４】
【化２７７】
2010150142.tif 000278
【０８３５】
エチル [(トランス)-5-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(642mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、氷水浴下、ヒドラジン・1水和物(0.2ml)を加え1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈して、水洗した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾液を濃縮して粗製のヒドラゾン体を得た。ヒドラゾン体を塩化メチレン(10ml)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸無水物(0.37ml)を加えて、15分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をトルエン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(0.37ml)を加えて、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)にて精製し、標題化合物(641mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 16.8, 7.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 16.7, 6.5 Hz), 3.57 (3H, s), 4.15-4.23 (2H, m), 4.92 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.46 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.56 (2H, m).
【０８３６】
実施例９４
[(トランス)-6-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック アシッド
【０８３７】
【化２７８】
2010150142.tif 000279
【０８３８】
エチル [(トランス)-6-(3-ブロモ-2-メトキシフェニル)-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(289mg)をジオキサン(6ml)に溶解し、濃硫酸(1ml)および水(6ml)を加え、60℃にて一晩攪拌した。12時間後、濃硫酸(1ml)および水(6ml)を加え、同温にて攪拌した。放冷後、塩化メチレン-水を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝97：5)にて精製した。少量の酢酸に溶解し、水を加えて不溶物を濾取した。60℃にて減圧乾燥して、標記化合物(264mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+. 
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 4.89 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.46 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.58 (2H, m).
元素分析値 C20H14BrClF3N3O4として
計算値: C, 45.07; H, 2.65; N, 7.89.
実測値: C, 45.09; H, 2.58; N, 7.72.
【０８３９】
参考例１５１
２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］スルファニル｝スクシニック  アシッド
【０８４０】
【化２７９】
2010150142.tif 000280
【０８４１】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（７．３２ｇ）とチオリンゴ酸（３．８２ｇ）を濃塩酸（７０ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（９．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８４２】
参考例１５２
２−［７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド
【０８４３】
【化２８０】
2010150142.tif 000281
【０８４４】
２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］スルファニル｝スクシニック  アシッド（９．４１ｇ）をキシレン（２００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、標記化合物（９．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８４５】
参考例１５３
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
メチル  ２−［（シス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
【０８４６】
【化２８１】
2010150142.tif 000282
【０８４７】
２−［７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド（９．０１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加えて、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を一部留去した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン−石油エーテルの混合溶液より再結晶してトランス異性体（４．５１ｇ）を得た。母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、トランス異性体（０．８８ｇ）およびシス異性体（０．５２ｇ）を得た。
トランス異性体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）．
シス異性体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．６Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【０８４８】
実施例９５
メチル 5-({2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート
【０８４９】
【化２８２】
2010150142.tif 000283
【０８５０】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(700 mg) からメチル5-({3-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]プロパノイル}アミノ)-4-オキソペンタノエートと同様の合成法にして標題化合物 (915 mg) を得た。
MS (EI) m/z: 595 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.9, 6.7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.9, 6.7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.14 (1H, dd, J = 18.8, 4.8 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 18.8, 4.8 Hz), 4.98 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.40 (1H, s), 6.69-6.75 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.53 (2H, s).
【０８５１】
参考例１５４
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
【０８５２】
【化２８３】
2010150142.tif 000284
【０８５３】
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート（５１０ｍｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（８３１ｍｇ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）にて精製し、標記化合物（６４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．９Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０Ｈｚ），３．６１−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
【０８５４】
参考例１５５
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール
【０８５５】
【化２８４】
2010150142.tif 000285
【０８５６】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（１０６ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６２．７ｇ）をメタノール（１５００ｍｌ）と酢酸（７５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、粉末モレキュラーシブス３Ａを加え６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物（９７ｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ）．
【０８５７】
参考例１５６
エチル  （Ｅ）−４−｛４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アニリノ｝−４−オキソ−２−ブテノエート
【０８５８】
【化２８５】
2010150142.tif 000286
【０８５９】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（９７ｇ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３７ｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（５３ｇ）の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ）を０℃にて滴下した。反応液を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（１３７ｇ）を得た。
【０８６０】
参考例１５７
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートおよび（シス）−異性体
【０８６１】
【化２８６】
2010150142.tif 000287
【０８６２】
エチル  （Ｅ）−４−｛４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アニリノ｝−４−オキソ−２−ブテノエート（１３７ｇ）をエタノール（１５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、生成した結晶をヘキサンで濾取して標記トランス異性体７５ｇ）を得た。母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、シス異性体（２４ｇ）を得た。
トランス異性体
ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．１Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．４０−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
シス異性体
ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８６３】
参考例１５８
２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセティック  アシッド
【０８６４】
【化２８７】
2010150142.tif 000288
【０８６５】
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（８５９ｍｇ）をメタノール−水−テトラヒドロフラン（８：４：８，２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（１９０ｍｇ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で酸性化後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（９５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８６６】
参考例１５９
メチル  ５−（｛２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート
【０８６７】
【化２８８】
2010150142.tif 000289
【０８６８】
２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセティック  アシッド（３００ｍｇ）と５−アミノレブリニック  アシッド  メチルエステル塩酸塩（１２１ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）を加えて室温で１７時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製し、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８６９】
参考例１６０
メチル  ３−（｛２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］メチル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパノエート
【０８７０】
【化２８９】
2010150142.tif 000290
【０８７１】
メチル  ５−（｛２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート（４７１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．０９８ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、０℃にて飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、標記化合物（４６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．５Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５２−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４０（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６６−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．３２（３Ｈ，ｍ）． 
【０８７２】
実施例９６
メチル 3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノエート
【０８７３】
【化２９０】
2010150142.tif 000291
【０８７４】
メチル 5-({2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}アミノ)-4-オキソペンタノエート(450 mg) からメチル3-({2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノエートと同様の合成法にして標題化合物 (369 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.65-3.72 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 5.01 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz), 5.41 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.54 (2H, s).
【０８７５】
参考例１６１
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−２−［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラゾノ］−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３（３Ｈ）−イル］アセテート
【０８７６】
【化２９１】
2010150142.tif 000292
【０８７７】
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート（８６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボヒドラジド（９９ｍｇ）および塩化水銀（６４ｍｇ）を加えて、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８７８】
参考例１６２
メチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］アセテート
【０８７９】
【化２９２】
2010150142.tif 000293
【０８８０】
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−２−［２−（シクロプロピルカルボニル）ヒドラゾノ］−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３（３Ｈ）−イル］アセテート（９９ｍｇ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．３Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．１Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ）．
【０８８１】
参考例１６３
２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］−１−エタノール
【０８８２】
【化２９３】
2010150142.tif 000294
【０８８３】
水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁し、−１５℃にて攪拌下、メチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］アセテート（７０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、そのまま３０分間攪拌した。反応液に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、濃縮し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し、標記化合物（５９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）．
【０８８４】
参考例１６４
２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート
【０８８５】
【化２９４】
2010150142.tif 000295
【０８８６】
２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］−１−エタノール（５９７ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２７３ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．１５１ｍＬ）を０℃にて加え２時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標記化合物（６８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０８８７】
参考例１６５
３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパンニトリル
【０８８８】
【化２９５】
2010150142.tif 000296
【０８８９】
２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート（６８４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、５０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−１．００（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）．
【０８９０】
参考例１６６
３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパノィック  アシッド
【０８９１】
【化２９６】
2010150142.tif 000297
【０８９２】
３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパンニトリル（５５０ｍｇ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）を加え、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、１Ｎ塩酸を加えて中和した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮して、標記化合物（５７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（３Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）．
【０８９３】
参考例１６７
メチル  ５−（｛３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート
【０８９４】
【化２９７】
2010150142.tif 000298
【０８９５】
３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパノィック  アシッド（３６ｍｇ）と５−アミノレブリニック  アシッド  メチルエステル塩酸塩（１６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７３（８Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ），４．１２−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）．
【０８９６】
参考例１６８
メチル  ３−（２−｛２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパノエート
【０８９７】
【化２９８】
2010150142.tif 000299
【０８９８】
メチル  ５−（｛３−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−４−オキソペンタノエート（２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（２８ｍｇ）を加えて、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝５：９５）にて精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１１（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）．
【０８９９】
参考例１６９
３−（２−｛２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパノイック  アシッド
【０９００】
【化２９９】
2010150142.tif 000300
【０９０１】
メチル  ３−（２−｛２−［（トランス）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾチアゼピン−４−イル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパノエート（２４ｍｇ）をメタノール−水−テトラヒドロフラン（１：０．５：１，２．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（４．９ｍｇ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を酸性樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０Ｂ）で中和後、樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（メタノール：クロロホルム：水＝３：７：１）にて精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．０５−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
【０９０２】
実施例９７
メチル 3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【０９０３】
【化３００】
2010150142.tif 000301
【０９０４】
メチル 3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノエート(364 mg) より3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (220 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 563 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 15.9, 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 15.9, 6.4 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 7.6, 6.4 Hz), 5.41 (1H, s), 6.70 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, s).
元素分析値  C26H22ClF3N4O5・0.5H2Oとして
計算値: C, 54.60; H, 4.05; N, 9.80
実測値C, 54.93; H, 3.93; N, 9.73.
【０９０５】
参考例１７０
（３−メトキシ−２−  メチルフェニル）メタノール
【０９０６】
【化３０１】
2010150142.tif 000302
【０９０７】
３−メトキシ−２−メチルベンゾイック  アシッド（２９．１  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６９０  ｍＬ）に、氷冷下でボランヒドリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０  ｍｏｌ／ｌ，  ２１０  ｍＬ）を３０分間掛けて滴下した。室温まで昇温しながら、１４時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、蒸留水をゆっくりと加えた。更に混合溶液に酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（２５．３  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．２３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．７０  （２Ｈ，  ｓ），  ６．８５−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９７−７．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０９０８】
参考例１７１
３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０９０９】
【化３０２】
2010150142.tif 000303
【０９１０】
（３−メトキシ−２−  メチルフェニル）メタノール（１５．２  ｇ）のジクロロメタン溶液（２００  ｍＬ）に、二酸化マンガン（純度８５％、１１８  ｇ）を加え、８時間半加熱還流した。反応溶液をセライト５４５で濾過し、ジクロロメタンで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５．１  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ７．０６−７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４６−７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  １０．２８−１０．３６  （１Ｈ，  ｍ）．
【０９１１】
参考例１７２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート
【０９１２】
【化３０３】
2010150142.tif 000304
【０９１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカーバメート（９．００  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０  ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．０１  ｍｏｌ／ｌ  シクロヘキサン−へキサン混合溶液、９０．３  ｍＬ）を１５分かけて滴下した。−７８℃で更に１５分間攪拌した後、−３０℃まで昇温して２時間攪拌した。この反応溶液を−７８℃まで冷却し、−２０℃の３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（７．１４  ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００  ｍＬ）へと、両針を使って２時間かけながら滴下した。反応溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１０．２  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ３０４  （Ｍ  -  ＯＨ）＋，  ４００  （Ｍ  ＋  Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５１  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．０３−６．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７８−６．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０７−７．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７−７．８２  （１Ｈ，  ｍ）．
【０９１４】
参考例１７３
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０９１５】
【化３０４】
2010150142.tif 000305
【０９１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカーバメート（１１．９  ｇ）のジオキサン溶液（３００  ｍＬ）に、氷冷下で蒸留水（１００  ｍＬ）と濃塩酸（１００  ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（８．７  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．０１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６０−６．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７９−６．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８５−６．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−７．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．２０  （１Ｈ，  ｍ）．
【０９１７】
参考例１７４
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０９１８】
【化３０５】
2010150142.tif 000306
【０９１９】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノールの合成と同様に、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（８．２５  ｇ）より、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６．４２  ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．６９  ｇ）より、標題化合物（１２．７  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４２８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．０３−２．０９  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．８２  （６Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６３−４．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３８−６．４９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６２−６．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７５−６．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８３−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−７．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．２５  （１Ｈ，  ｍ）．
【０９２０】
参考例１７５
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９２１】
【化３０６】
2010150142.tif 000307
【０９２２】
エチル2-[(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテートの合成と同様に、｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１２．７  ｇ）より、炭酸水素ナトリウム（７．４９  ｇ）と塩化フマル酸モノエチルエステル（７．２４  ｇ）を用いてアミド化を行い。続いて、炭酸カリウム（３．７６  ｇ）を用い、標題化合物（３．４６  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５５４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２３−１．２８  （３Ｈ，  ｍ），  １．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７５−２．８４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６−３．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０８−４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４３−４．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８３−４．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ５．４５−５．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３０−６．４８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８２−６．８６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１５−７．１８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２９−７．４２  （３Ｈ，  ｍ）．
【０９２３】
参考例１７６
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９２４】
【化３０７】
2010150142.tif 000308
【０９２５】
エチル2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテートの合成と同様に、エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５．８１  ｇ）より、硝酸二セリウムアンモニウムＩV（１７．３  ｇ）を用い、標題化合物（４．０５  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４０４  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２０−１．２５  （３Ｈ，  ｍ），  １．９９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６−２．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９５−３．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５３−４．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．８８−６．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４−７．００  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｓ）．
【０９２６】
参考例１７７
エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９２７】
【化３０８】
2010150142.tif 000309
【０９２８】
エチル2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテートの合成と同様に、エチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（４．０４  ｇ）より、炭酸水素ナトリウム（２．５２  ｇ）と五硫化二リン（４．４６  ｇ）を用いて、標題化合物（３．２５  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４２０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２２−１．２８  （３Ｈ，  ｍ），  １．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９３−３．００  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１−３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６７−４．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６５−６．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８７−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０５−７．１１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ９．５８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０９２９】
参考例１７８
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０９３０】
【化３０９】
2010150142.tif 000310
【０９３１】
エチル2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテートの合成と同様に、エチル２−［（トランス）−７−クロロ−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（３．２５  ｇ）より、ヒドラジン一水和物（０．７５  ｍＬ）と、トリフルオロ酢酸無水物（５．３８  ｍＬ）を用いて、標題化合物（２．５４  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４９６  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５−１．３１  （３Ｈ，  ｍ），  １．６６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２２−３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１３−４．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９３−４．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７９−６．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８９−６．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２−７．３３  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５３−７．５５  （２Ｈ，  ｍ）．
【０９３２】
参考例１７９
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
異性体Ａ
【０９３３】
【化３１０】
2010150142.tif 000311
【０９３４】
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
異性体Ｂ
【０９３５】
【化３１１】
2010150142.tif 000312
【０９３６】
エチル  ２−［（トランス）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（３１６  ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学）を装着したＨＰＬＣを用いて光学分割した。溶媒にジクロロメタン−へキサンを用い、毎分１０ｍＬの流速で分取を行い、標題化合物の異性体Ａ（１５８  ｍｇ）と異性体Ｂ（１５８  ｍｇ）を得た。
【０９３７】
参考例１８０
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【０９３８】
【化３１２】
2010150142.tif 000313
【０９３９】
2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッドの合成と同様に、エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（１６３  ｍｇ）  より、濃塩酸（３．０  ｍＬ）を用いて、標題化合物（１３１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４６８  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１４−３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３４−３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８３−４．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７６−６．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．８３−６．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４−７．５３  （２Ｈ，  ｍ）．
元素分析値  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４・１．４Ｈ２Ｏ・０．１ｎ−へキサンとして
計算値：  Ｃ，  ５１．７１；  Ｈ，  ４．２６；  Ｎ，  ８．３８．
実測値：  Ｃ，  ５２．０９；  Ｈ，  ４．０５；  Ｎ，  ７．９８．
【０９４０】
実施例９８
エチル 4-({2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}アミノ)-3-オキソブタノエート
【０９４１】
【化３１３】
2010150142.tif 000314
【０９４２】
特許記載の方法 (WO2005012272)に従い合成したエチル 4-アミノ-3-オキソブタノエート  塩酸塩 (354 mg) を用いて、2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(700 mg) からメチル5-({3-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]プロパノイル}アミノ)-4-オキソペンタノエートと同様の合成法にて標題化合物 (329 mg) を得た。
MS (EI) m/z: 595 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 14.8, 6.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.8, 6.7 Hz), 3.47 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.51 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.10-4.34 (4H, m), 4.97 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.39 (1H, s), 6.70 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m).
【０９４３】
実施例９９
エチル 2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセテート
【０９４４】
【化３１４】
2010150142.tif 000315
【０９４５】
エチル 4-({2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}アミノ)-3-オキソブタノエート (325 mg) からメチル3-({2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)プロパノエートと同様の合成法にして標題化合物 (185 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, s), 3.66-3.74 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 16.1, 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 5.41 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, s).
【０９４６】
実施例１００
2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセチック  アシッド
【０９４７】
【化３１５】
2010150142.tif 000316
【０９４８】
エチル 2-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3-オキサゾール-5-イル)アセテート (180 mg) より3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (114 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 549 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 3.60-3.72 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 16.0, 6.3 Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.40 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.53 (2H, s).
元素分析値  C25H20ClF3N4O5・1.0H2O・0.4CHCl3として
計算値: C, 50.02; H, 3.64; N, 9.04
実測値C, 49.77; H, 3.35; N, 8.84.
【０９４９】
実施例１０１
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-1-エタノール 
【０９５０】
【化３１６】
2010150142.tif 000317
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(4.00 g) からトランス-1-アリル-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2(3H)-オンと同様の方法により、標題化合物 (2.94 g) を得た。
MS (FAB) m/z: 454 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ:1.67 (3H, s), 2.30 (1H, br s), 2.55-2.63 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.40 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m).
【０９５１】
実施例１０２
2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセチック  アシッド
【０９５２】
【化３１７】
2010150142.tif 000318
【０９５３】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-1-エタノール (300 mg) をテトラヒドロフラン (7 ml) に溶解し、トリフェニルホスフィン (312 mg)、1H-テトラゾール-5-酢酸エチル (114 mg) を加えた。溶液にジエチルジアゾジカルボキシレート (125 μl) を加え室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=4:1) により精製し、エチル 2-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)アセテートの粗精製物を得た。この粗精製物を3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (185 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, s), 2.92 (2H, br s), 3.61 (2H, br s), 3.78 (3H, s), 4.58 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.91 (2H, br s), 5.31 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.81-6.86 (1H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.44-7.56 (2H, m).
元素分析値  C24H21ClF3N7O4・1.0H2O・0.5CHCl3として
計算値: C, 46.37; H, 3.66; N, 15.14
実測値C, 46.15; H, 3.36; N, 14.95
【０９５４】
実施例１０３
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート
【０９５５】
【化３１８】
2010150142.tif 000319
【０９５６】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-1-エタノール (1.50 g) から、2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-ピロロ[1,2-a][4,1]ベンゾオキサゼピン-4-イル]エチル  メタンスルホネートと同様の合成法にて標題化合物 (1.75 g) を得た。
MS (FAB) m/z: 532 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.72-2.83 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.52-4.68 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m).
【０９５７】
実施例１０４
エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノエート
【０９５８】
【化３１９】
2010150142.tif 000320
【０９５９】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート(300 mg) からエチル 2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-４H,６H-ピロロ[1,2-a][4,1]ベンゾオキサゼピン-4-イル]エチル}-1H-1,2，4-トリアゾール-3-イル)アセテートと同様の方法により、標題化合物 (206 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.90-5.07 (2H, m), 5.40 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.49-7.56 (2H, m).
【０９６０】
実施例１０５
エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【０９６１】
【化３２０】
2010150142.tif 000321
【０９６２】
エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノエート (202 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (190 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.01 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 4.50 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.91-5.07 (2H, m), 5.40 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.50-7.56 (2H, m).
元素分析値  C25H23ClF3N7O4・1.0H2O・0.3CHCl3として
計算値: C, 48.39; H, 4.01; N, 15.43
実測値: C, 48.40; H, 3.81; N, 15.30
【０９６３】
実施例１０６
エチル 3-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパノエート
【０９６４】
【化３２１】
2010150142.tif 000322
【０９６５】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート(350 mg) からエチル ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセテートと同様の方法により、標題化合物 (133 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 605 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43-4.53 (3H, m), 5.39 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.97 (1H, s).
【０９６６】
実施例１０７
3-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパノイック  アシッド
【０９６７】
【化３２２】
2010150142.tif 000323
【０９６８】
エチル 3-(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)プロパノエート(133 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 577 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82-2.91 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.51-4.57 (2H, m), 5.39 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 8.04 (1H, s).
元素分析値  C26H24ClF3N6O4・1.0H2O・0.3CHCl3として
計算値: C, 50.36; H, 4.18; N, 13.25
実測値C, 50.53; H, 4.01; N, 12.86
【０９６９】
参考例１８１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート
【０９７０】
【化３２３】
2010150142.tif 000324
【０９７１】
４−（トリフルオロメチル）アニリン  （５０．０  ｍＬ）  をｔ−ブタノール  （８００  ｍＬ）  に溶解し、ジｔ−ブチル  ジカーボネート  （１０４  ｇ）  を加え５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残さにヘキサンを加えスラリー洗浄し、標題化合物  （９５．０  ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  １６１  Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５３  （９Ｈ，  ｓ），  ６．６０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．４１−７．５６  （４Ｈ，  ｍ）．
【０９７２】
参考例１８２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカルバメート
【０９７３】
【化３２４】
2010150142.tif 000325
【０９７４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート  （１３．０  ｇ）  を無水テトラヒドロフラン  （２００  ｍＬ）  に溶解し、−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム  （１．００  Ｍ溶液、１１０  ｍＬ）  を滴下した。反応液を−２０℃まで昇温したのち１時間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。この反応液をｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートのリチウム塩溶液とした。一方で、３−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒド  （９．００  ｇ）  を無水テトラヒドロフラン  （１００  ｍＬ）  に溶解した。溶液を−２０℃まで冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメートのリチウム塩溶液を滴下した。反応液を２０分攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ、酢酸エチルを加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１−２０：１）で精製し、標題化合物  （１０．８  ｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ４１１  Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５２  （９Ｈ，  ｓ），  ２．０８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３−７．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．９７  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ）．
【０９７５】
参考例１８３
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
【０９７６】
【化３２５】
2010150142.tif 000326
【０９７７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［ヒドロキシ（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］フェニルカルバメート  （２．４７  ｇ）  から２−アミノ−５−クロロ−３−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジンおよび｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノールと同様の方法により、標題化合物  （１．７４  ｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ４６１  Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ４．３０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．００  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【０９７８】
参考例１８４
エチル  ２−［トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９７９】
【化３２６】
2010150142.tif 000327
【０９８０】
［２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−メトキシ−２−メチルフェニル）メタノール  （１．７４  ｇ）  からエチル（Ｅ）−４−｛４−クロロ（２，４−ジメトキシベンジル）−２−［（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アニリノ｝−４−オキソ−２−ブテノエートおよびエチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様の方法により、標題化合物  （９２７  ｍｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ５８７  Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．３５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ５．５  Ｈｚ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ８．０  Ｈｚ），  ３．５４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１５  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．４４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ５．５  Ｈｚ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ５．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．２２−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【０９８１】
参考例１８５
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９８２】
【化３２７】
2010150142.tif 000328
【０９８３】
エチル  ２−［トランス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート  （９２５  ｍｇ）  からエチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテートと同様の方法により、標題化合物  （５８９  ｍｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２１  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ６．１  Ｈｚ），  ２．９８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ６．１  Ｈｚ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０５−４．１５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ）．
【０９８４】
参考例１８６
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【０９８５】
【化３２８】
2010150142.tif 000329
【０９８６】
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（５８５ｍｇ）からエチル2-{(3R,5R)-5-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-7-クロロ-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル}アセテートの合成と同様の方法により、標題化合物（５２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４５４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．５  Ｈｚ），  ３．２７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．５  Ｈｚ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ４．７０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ６．０７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２０−７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６  Ｈｚ），  ９．６８  （１Ｈ，  ｓ）．
【０９８７】
参考例１８７
エチル  ２−［トランス−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【０９８８】
【化３２９】
2010150142.tif 000330
【０９８９】
エチル  ２−［トランス−５−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−チオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．６８  ｇ）をテトラヒドロフラン  （４０  ｍＬ）  に溶解し、室温でヒドラジン水和物  （２７０μｌ）  を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロロメタン  （４０  ｍＬ）  に溶解したのち２，２−ジフルオロプロピオニック  アシッド  （６１１  ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩  （１．４１  ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  （５６７  ｍｇ）  を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物  （５３５  ｍｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５２６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．８  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．８  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２７−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【０９９０】
参考例１８８
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ａ）
【０９９１】
【化３３０】
2010150142.tif 000331
【０９９２】
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ｂ）
【０９９３】
【化３３１】
2010150142.tif 000332
【０９９４】
エチル  ２−［トランス−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （５３５  ｍｇ）  をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラム  （ダイセル化学工業、ヘキサン：ジクロロメタン  ＝  ３  ：  ２、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）  により光学分割し、エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ａ，  保持時間９分、２５２  ｍｇ）  およびエチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ｂ，  保持時間  １６分、２５８  ｍｇ）  を得た。
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ａ）
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５２６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．８  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．８  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２７−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｓ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （異性体Ｂ）
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ５２６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２８  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  １．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６，  ６．８  Ｈｚ），  ３．４８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．８  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１６−４．２４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ７．２７−７．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
【０９９５】
参考例１８９
２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセチック  アシッド
【０９９６】
【化３３２】
2010150142.tif 000333
【０９９７】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｒ）−１−（１，１−ジフルオロエチル）−６−（３−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート（異性体Ａ，２５２ｍｇ）から2-[(4R,6R)-6-[3-(アリルオキシ)-2-メチルフェニル]-8-クロロ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティックアシッドと同様の方法により、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｚ：  ４９７  Ｍ＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ），  ３．３０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ６．８  Ｈｚ），  ３．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  ６．８  Ｈｚ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８８  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １．７  Ｈｚ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２７−７．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ）．
元素分析値  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４として
計算値：  Ｃ，  ５５．５４；  Ｈ，  ４．０５；  Ｎ，  ８．４５
実測値Ｃ，  ５５．４２；  Ｈ，  ４．１０；  Ｎ，  ８．２２．
【０９９８】
実施例１０８
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート
【０９９９】
【化３３３】
2010150142.tif 000334
【１０００】
2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(200 mg) をジクロロメタン (15 ml) に溶解したのちtert-ブチル 2-(4-ピペリジニル)アセテート(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (100 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (62 mg) を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作をおこなった。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1-2:1)で精製し、標題化合物 (151 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 679 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.63 (1H, s), 1.64 (1H, s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.18 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.56-2.68 (1H, m), 3.02-3.28 (2H, m), 3.45-3.62 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 5.04 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.41 (0.5H, s), 5.42 (0.5H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【１００１】
実施例１０９
2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセチック  アシッド
【１００２】
【化３３４】
2010150142.tif 000335
【１００３】
tert-ブチル 2-(1-{2-[(4R,6R)-1-(1,1-ジフルオロエチル)-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)アセテート (148 mg) をジクロロメタン (9 ml) に溶解したのち、トリフルオロ酢酸 (1.5 ml) を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち水で2回共沸しトリフルオロ酢酸を除去した。残さにエタノール (0.5 ml) を加え溶解したのち、溶液に水 (15 ml) を加え析出した沈殿物をろ取し標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 623 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.53 (2H, m), 1.63 (1.5H, s), 1.64 (1.5H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 2.34 (3H, t, J = 19.0 Hz), 2.56-2.67 (1H, m), 3.03-3.31 (2H, m), 3.44-3.61 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.01-4.10 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 5.05 (1H, br s), 5.41 (0.5H, s), 5.42 (0.5H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz).
元素分析値  C30H31F5N4O5・1.5H2O・0.5CHCl3として
計算値: C, 52.05; H, 4.86; N, 7.83
実測値: C, 51.69; H, 4.49; N, 7.72.
【１００４】
実施例１１０
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセタミド
【１００５】
【化３３５】
2010150142.tif 000336
【１００６】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(2.00 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (40 ml) に溶解し、炭酸水素アンモニウム (1.01 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (2.05 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (655 mg)、トリエチルアミン (1.78 ml) を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さに酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=100:1) により精製し標題化合物 (2.26 g)を得た。
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 14.9, 6.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.9, 6.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.98 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.40 (1H, s), 5.52 (1H, br s), 6.08 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m).
【１００７】
実施例１１１
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル
【１００８】
【化３３６】
2010150142.tif 000337
【１００９】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセタミド(840 mg) をアセトニトリル (10 ml) に溶解し、1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール (696 mg)、臭化アリル (1.46 ml) を加え1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=4:1) により精製し標題化合物 (840 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 482 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.79 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.44 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.91-6.97 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【１０１０】
実施例１１２
エチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート
【１０１１】
【化３３７】
2010150142.tif 000338
【１０１２】
ヒドロキシルアミン塩酸塩 (324 mg) をジメチルスルホキシド (0.7 ml) に懸濁し、トリエチルアミン (646 μl) を加え室温で30分攪拌したのち反応液をキリヤマろ過し不溶物を除去し、ヒドロキシルアミンのジメチルスルホキシド溶液を得た。2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル (419 mg) をこのろ液 (1 ml) に溶解し、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去し2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-N'-ヒドロキシエタンイミダミドの粗精製物を得た。このものをテトラヒドロフラン(10 ml) に溶解し、トリエチルアミン (207 μl) を加えたのち、氷冷下でコハク酸モノエチルクロリド (145μl) を加え室温まで昇温し1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さに水 (3 ml) を加え12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち、酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:酢酸エチル=15:1) により精製し標題化合物 (150 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 3.81-3.87 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 7.8, 5.9 Hz), 5.42 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.55 (2H, s).
【１０１３】
実施例１１３
3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッド
【１０１４】
【化３３８】
2010150142.tif 000339
【１０１５】
エチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート(120 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (91 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 15.6, 7.0 Hz), 3.81-3.87 (4H, m), 4.98 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.41 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.55 (2H, s).
元素分析値  C25H21ClF3N5O5・1.0H2O・0.5CHCl3として
計算値: C, 48.22; H, 3.66; N, 10.81
実測値: C, 48.12; H, 3.42; N, 10.68
【１０１６】
実施例１１４
エチル 2-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アセテート
【１０１７】
【化３３９】
2010150142.tif 000340
【１０１８】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル (416 mg) からエチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエートと同様の合成法にて標題化合物 (96 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64 (3H, s), 3.76-3.90 (5H, m), 3.96 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 7.8, 5.9 Hz), 5.43 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.55 (2H, s).
【１０１９】
実施例１１５
2-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アセチック  アシッド
【１０２０】
【化３４０】
2010150142.tif 000341
【１０２１】
エチル 2-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アセテート (90 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (81 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 550 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (3H, s), 3.46-3.58 (1H, m), 3.66 (2H, br s), 3.75-3.79 (4H, m), 4.87 (1H, br s), 5.31 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz).
元素分析値  C24H19ClF3N5O5・0.5H2O・0.6CHCl3として
計算値: C, 47.46; H, 3.26; N, 10.98
実測値: C, 47.20; H, 3.19; N, 10.75
【１０２２】
実施例１１６
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトヒドラジド
【１０２３】
【化３４１】
2010150142.tif 000342
【１０２４】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(2.00 g) をN,N-ジメチルホルムアミド (40 ml) に溶解し、ヒドラジン1水和物 (644 μl)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (1.64 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (655 mg) を加え室温で4日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さに酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=100:3) により精製し標題化合物 (970 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 482 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92 (2H, br s), 4.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.39 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.50-7.57 (2H, m).
【１０２５】
実施例１１７
エチル 4-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ヒドラジノ)-4-オキソブタノエート
【１０２６】
【化３４２】
2010150142.tif 000343
【１０２７】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトヒドラジド (480 mg) をジクロロメタン (10 ml) に溶解し、炭酸水素ナトリウム (202 mg) を懸濁させた。反応液にコハク酸モノエチルクロリド (198μl) を加え室温で2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=100:3) により精製し標題化合物 (553 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 610 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.28 (3H, m), 1.66 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 15.0, 6.8 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 15.0, 6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.97 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.41 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.53 (2H, s), 8.23 (1H, br s), 8.62 (1H, br s).
【１０２８】
実施例１１８
エチル 3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノエート
【１０２９】
【化３４３】
2010150142.tif 000344
【１０３０】
エチル 4-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ヒドラジノ)-4-オキソブタノエート (550 mg) をジクロロメタン (10 ml) に溶解し、ピリジン (182μl) を加えた。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (304μl) を-20℃で滴下した。反応液を室温まで昇温したのち一晩攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え分液操作を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=2:1) により精製し標題化合物 (224 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 16.1, 7.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 16.1, 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 7.6, 6.3 Hz), 5.43 (1H, s), 6.79-6.80 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 1.5 Hz).
【１０３１】
実施例１１９
3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノイック  アシッド
【１０３２】
【化３４４】
2010150142.tif 000345
【１０３３】
エチル 3-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパノエート (220 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (50 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 16.0, 7.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J = 15.9, 6.6 Hz), 5.05 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.43 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.55 (2H, s).
元素分析値  C25H21ClF3N5O5・0.5H2O・0.5CHCl3として
計算値: C, 48.90; H, 3.55; N, 10.97
実測値: C, 48.91; H, 3.52; N, 10.74
【１０３４】
実施例１２０
エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ヒドラジノ)-3-オキソプロパノエート
【１０３５】
【化３４５】
2010150142.tif 000346
【１０３６】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトヒドラジド (427 mg) から、エチル 4-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ヒドラジノ)-4-オキソブタノエートと同様の合成法にて標題化合物 (530 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 596 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 14.8, 6.7 Hz), 3.41 (3H, s), 3.42-3.46 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.97 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.40 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.89-6.93 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.53 (2H, s), 8.68 (1H, br s), 9.40 (1H, br s).
【１０３７】
実施例１２１
エチル 2-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アセテート
【１０３８】
【化３４６】
2010150142.tif 000347
【１０３９】
エチル 3-(2-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}ヒドラジノ)-3-オキソプロパノエート (138 mg) を1,2-ジメトキシエタン (5 ml) に溶解し、オキシ塩化リン (32μl) を加え一晩加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち分液操作を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残さを薄層シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=1:1) により精製し標題化合物 (51 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, s), 3.78-3.86 (4H, m), 3.95 (1H, s), 3.95 (1H, s), 4.01 (1H, dd, J = 16.2, 6.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.43 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.54-7.57 (2H, m).
【１０４０】
実施例１２２
2-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アセチック  アシッド
【１０４１】
【化３４７】
2010150142.tif 000348
【１０４２】
エチル 2-(5-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アセテート (48 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (24 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 550 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, s), 3.52-3.71 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.80-3.89 (1H, m), 4.90-5.01 (1H, m), 5.32 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.75-6.83 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.14-7.21 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m).
元素分析値  C24H19ClF3N5O5・0.75H2O・0.6CHCl3として
計算値: C, 47.13; H, 3.31; N, 10.90
実測値: C, 47.41; H, 3.48; N, 10.54
【１０４３】
参考例１９０
２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］スルファニル｝スクシニック  アシッド
【１０４４】
【化３４８】
2010150142.tif 000349
【１０４５】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール（７．３２ｇ）とチオリンゴ酸（３．８２ｇ）を濃塩酸（７０ｍＬ）と酢酸（７０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（９．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０４６】
参考例１９１
２−［７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド
【１０４７】
【化３４９】
2010150142.tif 000350
【１０４８】
２−｛［（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］スルファニル｝スクシニック  アシッド（９．４１ｇ）をキシレン（２００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、標記化合物（９．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋＋Ｈ）．
【１０４９】
参考例１９２
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
メチル  ２−［（シス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
【１０５０】
【化３５０】
2010150142.tif 000351
【１０５１】
２−［７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド（９．０１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加えて、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を一部留去した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン−石油エーテルの混合溶液より再結晶してトランス異性体（４．５１ｇ）を得た。母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、トランス異性体（０．８８ｇ）およびシス異性体（０．５２ｇ）を得た。
トランス異性体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ）．
シス異性体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．６Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
【１０５２】
参考例１９３
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート
【１０５３】
【化３５１】
2010150142.tif 000352
【１０５４】
メチル  ２−［（シス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート（５１７ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８５ｍｇ）を加えて、室温にて３日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（３８１ｍｇ）を得た。
【１０５５】
参考例１９４
２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド
【１０５６】
【化３５２】
2010150142.tif 000353
【１０５７】
メチル  ２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセテート（１．０６ｇ）をメタノール−水−テトラヒドロフラン（８：４：８，２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物（０．２１ｇ）を加え、５０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で酸性化後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（１．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．９Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
【１０５８】
参考例１９５
２−［トランス−１−アリル−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド
【１０５９】
【化３５３】
2010150142.tif 000354
【１０６０】
２−［（トランス）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド  （６０．０  ｇ）  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （５００  ｍＬ）  に溶解し、水素化ナトリウム  （１４．７  ｇ）  を加え室温で３０分攪拌した。反応液に臭化アリル  （６４．５  ｍＬ）  を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧化濃縮したのち、残さにテトラヒドロフラン  （１５０  ｍＬ）、水  （３５０  ｍＬ）、メタノール  （７５０  ｍＬ）  を加えた。溶液に水酸化リチウム水和物  （９．６６  ｇ）  を加え５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧化濃縮したのち、残さに酢酸エチル  （６００  ｍＬ）  とテトラヒドロフラン  （２５０  ｍＬ）、１規定塩酸  （２５０  ｍＬ）  を加え分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをヘキサン−エタノールの混合溶媒  （ヘキサン：エタノール＝２０：１）  でスラリー洗浄し標題化合物  （４４．１  ｇ）  を得た。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４４８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ２．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  ３．５  Ｈｚ），  ３．１４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．５，  １０．０  Ｈｚ），  ３．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ３．５  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ６．８  Ｈｚ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ７．４  Ｈｚ），  ５．２０−５．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９３−６．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１２−７．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２３−７．３１  （３Ｈ，  ｍ）．
【１０６１】
参考例１９６
トランス−１−アリル−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【１０６２】
【化３５４】
2010150142.tif 000355
【１０６３】
２−［トランス−１−アリル−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル］アセチック  アシッド  （２２．１  ｇ）  をテトラヒドロフラン  （３００  ｍＬ）  に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン  （１０．８  ｍＬ）を加えた。−２０℃で反応液にクロロギ酸エチル  （６．１２  ｍＬ）  を滴下し−２０℃で１５分攪拌した。−２０℃で反応液に水素化ホウ素ナトリウム  （７．４５  ｇ）  を加えたのち、メタノール  （３０  ｍＬ）  を加え氷冷下で１５分攪拌した。反応液を室温まで昇温し、酢酸エチルと１規定塩酸  （５００  ｍＬ）  を加え分液操作を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：  酢酸エチル  ＝２：１）で精製し、標題化合物  （２０．８  ｇ）  を淡黄色泡状物質として得た。
ＭＳ  （ＦＡＢ）  ｍ／ｚ：  ４３４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８０−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．８  Ｈｚ），  ３．５９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．６２−３．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．２  Ｈｚ），  ４．８７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ５．９  Ｈｚ），  ５．１９−５．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ５．９５−６．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．２  Ｈｚ），  ７．１５−７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５−７．２９  （２Ｈ，  ｍ）． 
【１０６４】
実施例１２３
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-1-エタノール
【１０６５】
【化３５５】
2010150142.tif 000356
【１０６６】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(300 mg) からトランス-1-アリル-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾチアゼピン-2(3H)-オンと同様の方法により、標題化合物 (204 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 474 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51-2.68 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 4.69 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.56 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m).
【１０６７】
参考例１９７
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノン
【１０６８】
【化３５６】
2010150142.tif 000357
【１０６９】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノール  （４８．７  ｇ）をジクロロメタン  （５００  ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン  （７０．５  ｇ）を加えて５０℃で１３時間撹拌した。室温に放冷後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物  （４９．２  ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ６．３８  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６８，  １．５９  Ｈｚ），  ７．００−７．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ），  ７．２４−７．１８  （２Ｈ，  ｍ）．
【１０７０】
参考例１９８
（５−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノン
【１０７１】
【化３５７】
2010150142.tif 000358
【１０７２】
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノン（２．９１ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（２．０７ｍＬ）を加え、３０分加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、酢酸エチルにて希釈、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製し、標記化合物（１．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０２−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ）．
【１０７３】
参考例１９９
１−（４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシベンゾイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ−２−カルバルデヒド
１−（４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシベンゾイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−カルバルデヒド
【１０７４】
【化３５８】
2010150142.tif 000359
【１０７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７１ｍＬ）に氷冷下、オキシ塩化リン（１．６２ｍＬ）を加え、１０分間室温にて攪拌した。その溶液に氷冷下、（５−クロロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）（２，３−ジメトキシフェニル）メタノン（１．８０ｇ）のジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。５０℃に昇温して、２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸ナトリウム３水和物（３．９４ｇ）の水溶液（４０ｍＬ）を加えて、３０分加熱還流した。室温まで冷却後、クロロホルムにて抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）にて精製し、標記化合物（２−アルデヒド）（１．１９ｇ）と標記化合物（３−アルデヒド）（０．５２ｇ）を得た。
２−アルデヒド体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
３−アルデヒド体
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５１−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（２Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
【１０７６】
参考例２００
メチル  （Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−（２，３―ジメトキシベンゾイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−プロペノエート
【１０７７】
【化３５９】
2010150142.tif 000360
【１０７８】
１−（４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシベンゾイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ−２−カルバルデヒド（１．１９ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．１５ｇ）を加えて、一晩１００℃にて加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５５（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．０７−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．４９−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【１０７９】
参考例２０１
メチル  （Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−（（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−プロペノエート
【１０８０】
【化３６０】
2010150142.tif 000361
【１０８１】
メチル  （Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−（２，３―ジメトキシベンゾイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−プロペノエート（１．２０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０（１．５Ｈ，ｓ），３．５３（１．５Ｈ，ｓ），３．６４（１．５Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．８３（１．５Ｈ，ｓ），５．６５−５．７１（１．０Ｈ，ｍ），５．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．１８（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．３６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．４２−６．４５（０．５Ｈ，ｍ），６．４６−６．４８（０．５Ｈ，ｍ），６．６２−６．６６（１．０Ｈ，ｍ），６．７０−６．７７（１．５Ｈ，ｍ），６．８４−６．８４（０．５Ｈ，ｍ），６．８６−６．８６（０．５Ｈ，ｍ），６．９３−６．９５（０．５Ｈ，ｍ），６．９６−７．０１（０．５Ｈ，ｍ），７．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３６−７．３９（１．０Ｈ，ｍ），７．６７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【１０８２】
参考例２０２
メチル２−（８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）アセテート
【１０８３】
【化３６１】
2010150142.tif 000362
【１０８４】
メチル  （Ｅ）−３−（１−（４−クロロ−２−（（２，３−ジメトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−プロペノエート（１．２５ｇ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２７０ｍＬ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）にて精製し、標記化合物（６２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．２Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．２８−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ）．
【１０８５】
参考例２０３
メチル２−（（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）アセテート（異性体Ａ）
メチル２−（（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）アセテート（異性体Ｂ）
【１０８６】
【化３６２】
2010150142.tif 000363
【１０８７】
メチル２−（８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル）アセテート（１２．０ｇ）をＨＰＬＣにて分離精製した［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（ダイセル、５０φ×５００ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン：イソプロパノール＝５０：５０、溶出速度：５０ｍＬ／ｍｉｎ］。保持時間２３分の画分から異性体Ａ（５．９ｇ）を、保持時間３６分の画分から異性体Ｂ（５．９ｇ）をそれぞれ得た。
【１０８８】
参考例２０４
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−１−エタノール
【１０８９】
【化３６３】
2010150142.tif 000364
【１０９０】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］メチルエステル（５．９２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（８５６ｍｇ）を加え３時間撹拌した。氷冷下、水（１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、水（３ｍＬ）を順次加え３時間撹拌した。硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物（４．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．５０（３Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９３−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．３１−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ），６．７２−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．０９−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ）．
【１０９１】
参考例２０５
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチルメタンスルフォネート
【１０９２】
【化３６４】
2010150142.tif 000365
【１０９３】
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］−１−エタノール（４．７９ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．５１ｍＬ）、メタンスルフォン酸クロリド（１．１１ｍＬ）を加えて３時間撹拌した。水、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物（５．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４８−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．３２−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．４６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ）． 
【１０９４】
実施例１２４
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート
【１０９５】
【化３６５】
2010150142.tif 000366
【１０９６】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]-1-エタノール (221 mg) から、2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-ピロロ[1,2-a][4,1]ベンゾオキサゼピン-4-イル]エチル  メタンスルホネートと同様の合成法にて標題化合物 (235 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 552 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75-2.84 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.63-4.67 (2H, m), 5.56 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz).
【１０９７】
実施例１０７
エチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセテート
【１０９８】
【化３６６】
2010150142.tif 000367
【１０９９】
エチル  ２−（１−｛２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセテート
【１１００】
【化３６７】
2010150142.tif 000368
【１１０１】
エチル  ２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセテート（８７．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（５５％，３６．７ｍｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応液に２−［（４Ｒ、６Ｓ）−８−クロロ−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−４Ｈ，６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］エチル  メタンスルホネート（１３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を滴下した。さらにヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０４ｍｇ）を加え、８０℃にて一晩攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、標題化合物の５−異性体（５３．１ｍｇ）及び３−異性体（６８．３ｍｇ）を得た。
５−異性体（低極性画分）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．２６（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．９２（５Ｈ，ｍ），４．１４−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４８（３Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．３１−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８３（１Ｈ，ｍ）．
３−異性体（高極性画分）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２７（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４９（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０２（１Ｈ，ｍ）． 
【１１０２】
実施例１２５
エチル 3-(2-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノエート
【１１０３】
【化３６８】
2010150142.tif 000369
【１１０４】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート(100 mg) からエチル2-(1-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6- (2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-ピロロ[1,2-a][4,1]ベンゾオキサゼピン-4-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アセテートと同様の方法により、標題化合物 (73 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 626 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.91-5.07 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 0.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51-7.56 (2H, m).
【１１０５】
実施例１２６
3-(2-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【１１０６】
【化３６９】
2010150142.tif 000370
【１１０７】
エチル 3-(2-{2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノエート (90 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (56 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 598 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.49 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.91-5.07 (2H, m), 5.56 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50-7.56 (2H, m).
元素分析値  C24H20Cl2F3N7O4・0.5CHCl3として
計算値: C, 45.22; H, 3.11; N, 14.76
実測値: C, 45.60; H, 3.35; N, 14.34
【１１０８】
参考例２０６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニルカルバメート
【１１０９】
【化３７０】
2010150142.tif 000371
【１１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロフェニルカルバメート  （１．４７ｇ）をテトラヒドロフラン  （２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下−７８℃にてｓｅｃ−ブチルリチウム  （ヘキサン溶液）  （１４．８ｍＬ）  を加え−２０℃にて２．５時間攪拌した。そこヘ２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド  （１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液  （１０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。−２０℃にて更に２．５時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム  （酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標記化合物  （２．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．５０  （９Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．９４−６．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ）．
【１１１１】
参考例２０７
（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【１１１２】
【化３７１】
2010150142.tif 000372
【１１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェニルカルバメート  （２．１４ｇ）を１，４−ジオキサン  （４０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸  （２０ｍＬ）を加えて室温にて７時間攪拌した。反応液を５規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物  （１．９５ｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ２８０  （Ｍ−ＯＨ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．０５−７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ）．
【１１１４】
参考例２０８
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール
【１１１５】
【化３７２】
2010150142.tif 000373
【１１１６】
２−アミノ−５−クロロフェニル）（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（３．６３ｇ）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒド  （２．４３ｇ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し室温にて２０分間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ）を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、標記化合物（４．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．７８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．９２  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２６  （２Ｈ，  ｓ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ），  ６．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．３  Ｈｚ），  ７．０７−７．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）．
【１１１７】
参考例２０９
エチル  （Ｅ）−４−［４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート
【１１１８】
【化３７３】
2010150142.tif 000374
【１１１９】
｛５−クロロ−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］フェニル｝（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（５．４６ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．４３ｇ）と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル（２．４３ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を０℃にて滴下した。反応液を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、標記化合物（６．４８ｇ）を得た。
【１１２０】
参考例２１０
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【１１２１】
【化３７４】
2010150142.tif 000375
【１１２２】
エチル  （Ｅ）−４−［４−クロロ−２−［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］（２，４−ジメトキシベンジル）アニリノ］−４−オキソ−２−ブテノエート  （６．４８ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８７ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、生成した結晶をジエチルエ−テルで濾取して標記化合物（３．８０ｇを得た。母液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２４−１．２７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．０  Ｈｚ），  ３．１０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ７．６  Ｈｚ），  ３．６０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．０  Ｈｚ），  ４．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ），  ５．８７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．３７−６．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ），  ７．３１−７．３５  （５Ｈ，  ｍ）．
【１１２３】
参考例２１１
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【１１２４】
【化３７５】
2010150142.tif 000376
【１１２５】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート  （４．１６ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃にて硝酸二セリウムアンモニウムＩV（１１．９ｇ）の水溶液（２０ｍＬ）を加え室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２３  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ６．５  Ｈｚ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．９９−７．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７２  （１Ｈ，  ｓ）．
【１１２６】
参考例２１２
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【１１２７】
【化３７６】
2010150142.tif 000377
【１１２８】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（１．８２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．７６ｇ）と五硫化二リン（２．０１ｇ）を加えて、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．５  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  ６．７  Ｈｚ），  ３．９３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１１−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．６９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ６．５  Ｈｚ），  ６．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．２７−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ９．６２  （１Ｈ，  ｓ）．
【１１２９】
参考例２１３
エチル  ２−［トランス−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート
【１１３０】
【化３７７】
2010150142.tif 000378
【１１３１】
エチル  ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（６６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（０．１４７ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加え、無水トリフルオロ酢酸（１．０７ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．３３ｍＬ）を加え室温にて０．５時間攪拌した。反応液を５５℃で２時間攪拌後、トルエン（２０ｍＬ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物（６０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．２６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ７．２  Ｈｚ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ６．３  Ｈｚ），  ３．９１  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６．３  Ｈｚ），  ５．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．７４−６．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．００−７．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．５４−７．５６  （２Ｈ，  ｍ）．
【１１３２】
参考例２１４
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ａ）
エチル  ２−［（４Ｓ，６Ｒ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ）
【１１３３】
【化３７８】
2010150142.tif 000379
【１１３４】
ラセミ体（６０６ｍｇ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ；  ５ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍ）にて光学分割して、ｉｓｏｍｅｒＡ（２６１ｍｇ）及びｉｓｏｍｅｒＢ（２４０ｍｇ）をそれぞれ得た。
流速：  ５０ｍＬ／ｍｉｎ
展開溶媒：  １０％  ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ  -  ｎ−ｈｅｘａｎｅ
保持時間：  ｉｓｏｍｅｒ  Ａ：  ４５ｍｉｎ．  ，  ｉｓｏｍｅｒ  Ｂ：  ７０ｍｉｎ．
【１１３５】
参考例２１５
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセティック  アシッド
【１１３６】
【化３７９】
2010150142.tif 000380
【１１３７】
エチル  ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−８−クロロ−６−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（トリフルオロメチル）−４Ｈ，６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［４，１］ベンゾオキサゼピン−４−イル］アセテート  （２６１ｍｇ）  を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１．１ｍＬ）を加え、６０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ  （メタノール：クロロホルム＝１：９）にて精製し、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ４８８  （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  ３．１９−３．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４１−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６９−６．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６−６．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１−７．５２  （２Ｈ，  ｍ）．
【１１３８】
実施例１２７
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセタミド
【１１３９】
【化３８０】
2010150142.tif 000381
【１１４０】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(500mg)から2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセタミドと同様の方法により標題化合物 (496 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.15 (1H, dd, J = 14.8, 6.7 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.8, 6.7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.98 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.46 (1H, br s), 5.55 (1H, s), 6.04 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m).
【１１４１】
実施例１２８
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル
【１１４２】
【化３８１】
2010150142.tif 000382
【１１４３】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセタミド (34 mg) から2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリルと同様の方法により標題化合物 (258 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 469 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (1H, dd, J = 16.8, 5.3 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 16.8, 8.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.79 (1H, dd, J = 8.3, 5.3 Hz), 5.61 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz).
【１１４４】
実施例１２９
エチル 3-(3-{[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート
【１１４５】
【化３８２】
2010150142.tif 000383
【１１４６】
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル (240 mg) から、エチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエートと同様の方法により標題化合物 (45 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 612 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 13.7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 15.9, 7.8 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 15.9, 6.0 Hz), 3.91 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 7.8, 6.0 Hz), 5.58 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, br s).
【１１４７】
実施例１３０
3-(3-{[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【１１４８】
【化３８３】
2010150142.tif 000384
【１１４９】
エチル 3-(3-{[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート (106 mg) から3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 584 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 15.7, 7.7 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 15.7, 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.97 (1H, dd, J = 7.7, 6.0 Hz), 5.57 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, s).
元素分析値  C24H18ClF5N5O5・0.75H2O・0.3CHCl3として
計算値: C, 46.37; H, 3.13; N, 10.99
実測値: C, 46.70; H, 3.08; N, 10.70
【１１５０】
実施例１３１
エチル 4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノエート
【１１５１】
【化３８４】
2010150142.tif 000385
【１１５２】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセトニトリル (620 mg) から、エチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエートと同様の方法により標題化合物 (216 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (3H, s), 2.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 16.3, 7.8 Hz), 3.82-3.89 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 7.8, 5.9 Hz), 5.42 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.55 (2H, s).
【１１５３】
実施例１３２
4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイック  アシッド
【１１５４】
【化３８５】
2010150142.tif 000386
【１１５５】
エチル 4-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノエートから3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (161 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (3H, s), 2.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.73 (2H, dd, J = 16.3, 7.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.86 (1H, dd, J = 16.3, 6.0 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 7.8, 6.0 Hz), 5.42 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, s).
元素分析値  C26H23ClF3N5O5・0.75H2O・0.3CHCl3として
計算値: C, 50.64; H, 3.96; N, 11.10
実測値: C, 50.77; H, 3.96; N, 11.12
【１１５６】
実施例１３３
[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メタナミン
【１１５７】
【化３８６】
2010150142.tif 000387
【１１５８】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド(100 mg) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 ml) に溶解し、トリエチルアミン (45μl)、ジフェニルホスホリルアジド (69μl) を氷冷下で順次加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷水 (10 ml) にあけたのち、5% 硫酸水素カリウム水溶液 (2 ml) を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去したのち、残さをトルエン (10 ml) に溶解し60℃で1時間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さを1,4-ジオキサン (5 ml) に溶解し濃塩酸 (2 ml) を加え60℃で2時間加熱攪拌した。反応液に氷水 (10 ml) を加えたのち、35% 水酸化ナトリウム水溶液 (3 ml) を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去したのち、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=10:1) により精製し、標題化合物 (55 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 439 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 3.49-3.61 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.40 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.89-6.95 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【１１５９】
実施例１３４
[(4S,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メタノール
【１１６０】
【化３８７】
2010150142.tif 000388
【１１６１】
[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メタナミン (270 mg) を酢酸 (6 ml) に溶解し、亜硝酸ナトリウム (106 mg) の水溶液 (9 ml) を氷冷下でゆっくり滴下した。反応液を室温で1時間攪拌し、氷水 (30 ml) にあけたのち酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液 で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去したのち、残さをテトラヒドロフラン (10 ml) に溶解し、メタノール (10 ml)、水 (14 ml)、炭酸カリウム (255mg) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水 (50 ml) を加え酢酸エチルで抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=3:1) により精製し、標題化合物 (211 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 440 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 2.82 (1H, br s), 3.84 (3H, s), 4.27-4.35 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.44 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.6, 2.5 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.52-7.57 (2H, m).
【１１６２】
実施例１３５
3-(2-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【１１６３】
【化３８８】
2010150142.tif 000389
【１１６４】
[(4S,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メタノール(130 mg) をテトラヒドロフラン (3 ml) に溶解し、トリフェニルホスフィン (116 mg)、1H-テトラゾール-5-プロピオン酸エチル (55 mg) を加えた。溶液にジイソプロピルジアゾジカルボキシレート (63 μl) を加え室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮したのち、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=16:1-8:1) により精製し、無色カラメル状物質を得た。このものから3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 564 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 5.13 (1H, dd, J = 7.3, 5.4 Hz), 5.46 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, s).
元素分析値  C24H21ClF3N7O4・0.75H2O・0.4CHCl3として
計算値: C, 47.28; H, 3.66; N, 15.56
実測値C, 47.55; H, 3.59; N, 15.25
【１１６５】
実施例１３６
3-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]プロパンニトリル
【１１６６】
【化３８９】
2010150142.tif 000390
【１１６７】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル メタンスルホネート(900 mg) から3-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]プロパンニトリルと同様の方法により、標題化合物 (847 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 463 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67 (3H, s), 2.62-2.85 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.61 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 5.40 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz).
【１１６８】
実施例１３７
エチル  3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート
【１１６９】
【化３９０】
2010150142.tif 000391
【１１７０】
3-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]プロパンニトリル (840 mg) からエチル 3-(3-{[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエートと同様の方法により標題化合物 (202 mg)を得た。
MS (FAB) m/z: 606 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (3H, s), 2.75-2.82 (4H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 5.38 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, s).
【１１７１】
実施例１３８
3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノイック アシッド
【１１７２】
【化３９１】
2010150142.tif 000392
【１１７３】
エチル  3-(3-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパノエート (200 mg) から、3-(2-{2-[(トランス)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾチアゼピン-4-イル]エチル}-1,3-チアゾール-5-イル)プロパノイック  アシッドと同様の合成法にて標題化合物 (138 mg) を得た。
MS (FAB) m/z: 578 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 2.72-2.86 (4H, m), 3.02-3.17 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.54 (1H, dd, J = 7.6, 5.6 Hz), 5.39 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, s).
元素分析値  C26H23ClF3N5O5・0.75H2O・0.6CHCl3として
計算値: C, 48.74; H, 3.77; N, 10.45
実測値: C, 48.96; H, 3.66; N, 10.50
【１１７４】
参考例２１６
N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【１１７５】
【化３９２】
2010150142.tif 000393
【１１７６】
2-アミノ-5-クロロフェノール(75.6 g)のジクロロメタン溶液(3.0 l)に、炭酸水素ナトリウム(133 g)を加えた。この混合溶液をよく攪拌しながら、氷冷でピバロイルクロライド (71.3 ml)を滴下し、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下で1規定塩酸水溶液(80 ml)を加えてpH２とした後、濾紙で不要物を濾去し、更に蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をジクロロメタン−へキサンより固化し、標題化合物(115.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, s), 9.08 (1H, s).
【１１７７】
参考例２１７
N-[4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【１１７８】
【化３９３】
2010150142.tif 000394
【１１７９】
N-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド (35.5 g)のジクロロメタン溶液(1500 ml)に、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン(35.3 ml)、クロロメチルメチルエーテル(13.0 ml)を加えた。室温まで昇温しながら3.5時間攪拌し、蒸留水を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(39.8 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 3.51 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１１８０】
参考例２１８
N-[4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-6-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【１１８１】
【化３９４】
2010150142.tif 000395
【１１８２】
N-[4-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(39.0 g)のテトラヒドロフラン溶液(1000 ml)に、-78℃でsec-ブチルリチウム(1.01 mol/l シクロヘキサン−へキサン溶液,  156 ml)及びtert-ブチルリチウム(1.57 mol/l n-ペンタン溶液, 91.4 ml)を滴下し、-78℃で1時間攪拌した。-78℃を保ったまま、この反応溶液に2,3-ジメトキシベンズアルデヒド (31.0 g)を加え、-40℃まで昇温しながら1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した後、酢酸エチルと蒸留水を加えて分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(29.8 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 420 (M+-OH), 460(M++Na).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.13-5.19 (2H, m), 5.94-5.98 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, brs).
【１１８３】
参考例２１９
[2-アミノ-5-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル](2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
【１１８４】
【化３９５】
2010150142.tif 000396
【１１８５】
N-[4-クロロ-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-6-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチルプロパンアミド(4.19 g)のエタノール溶液(42 ml)に、水酸化カリウム(5.05 g)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(2.93 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (1H, brs), 3.49 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, brs), 5.17 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m).
【１１８６】
参考例２２０
[5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)フェニル](2,3-ジメトキシフェニル)メタノール
【１１８７】
【化３９６】
2010150142.tif 000397
【１１８８】
[2-アミノ-5-クロロ-3-(メトキシメトキシ)フェニル](2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(9.90 g)の酢酸エチル溶液(200 ml)に、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(4.88 g)、酢酸(1.92 ml)を加え、室温で30分間攪拌した。この反応溶液に、氷冷下でホウ水素化ナトリウム(1.59 g)を加え、室温で2時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを反応溶液に加え、分液操作を行った。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、標題化合物(14.1 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 (1H, s), 3.49 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (6H, s), 3.89 (3H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.17 (2H, s), 6.02-6.11 (1H, m), 6.43-6.49 (2H, m), 6.79-6.81 (1H, m), 6.87-6.93 (2H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m).
【１１８９】
参考例２２１
エチル (E)-4-[4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-6-(メトキシメトキシ)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート
【１１９０】
【化３９７】
2010150142.tif 000398
【１１９１】
[5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-3-(メトキシメトキシ)フェニル](2,3-ジメトキシフェニル)メタノール(14.1 g)の酢酸エチル溶液(141 ml)に、氷冷下で1規定水酸化ナトリウム水溶液(112 ml)を加え、続いてエチル  クロロ-4-オキソ-2-ブテノエート(5.91 g)を滴下し、室温まで昇温しながら1.5時間攪拌した。蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジD−L）で精製し、標題化合物(17.6 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29-1.37 (3H, m), 3.46 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.21-4.33 (2H, m), 4.61 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.03 (1H, s), 6.49-6.43 (2H, m), 6.83-7.00 (3H, m), 7.22-7.06 (4H, m), 7.69 (1H, s).
【１１９２】
参考例２２２
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１１９３】
【化３９８】
2010150142.tif 000399
【１１９４】
エチル (E)-4-[4-クロロ(2,4-ジメトキシベンジル)-2-[(2,3-ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-6-(メトキシメトキシ)アニリノ]-4-オキソ-2-ブテノエート(5.16 mg)のエタノール溶液(82 ml)に、炭酸カリウム(1.73 mg)を加え、室温で17時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、蒸留水と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジD−L）により精製し、標題化合物(5.09 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.28 (3H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.99-3.07 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.08-4.21 (2H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.22-5.35 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.82 (1H, s), 6.15-6.17 (1H, m), 6.33-6.39 (1H, m), 6.43-6.49 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 6.99-7.12 (2H, m), 7.15-7.36 (2H, m).
【１１９５】
参考例２２３
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１１９６】
【化３９９】
2010150142.tif 000400
【１１９７】
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.04 g)のアセトン−蒸留水混合溶液(30 ml - 6 ml)に、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(2.71 g)を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジD−L）で精製し、標題化合物(0.52 g)を得た。
MS (ESI) m/z: 480 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 5.20-5.28 (2H, m), 6.23 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.89 (1H, brs).
【１１９８】
参考例２２４
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１１９９】
【化４００】
2010150142.tif 000401
【１２００】
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(110 mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 ml)に、炭酸水素ナトリウム(116 mg)を加え、氷冷下で五硫化二リン(255 mg)を加え、室温まで昇温しながら2時間攪拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジB−L）で精製し、標題化合物(95 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 496 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08-4.16 (2H, m), 4.74-4.80 (1H, m), 5.23-5.29 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.31-6.33 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.09-7.09 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.65 (1H, brs).
【１２０１】
実施例１３９
エチル 2-[(トランス)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【１２０２】
【化４０１】
2010150142.tif 000402
【１２０３】
エチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-9-(メトキシメトキシ)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.67 g)のテトラヒドロフラン溶液(40 ml)に、室温でヒドラジン一水和物(0.33 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。この反応溶液に、氷冷下で無水トリフルオロ酢酸(2.57 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジD−L）で精製し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
MS (ESI) m/z: 572 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.31 (3H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.13-4.26 (2H, m), 4.86-4.91 (1H, m), 5.18-5.26 (2H, m), 5.49 (1H, s), 6.43-6.46 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m).
【１２０４】
実施例１４０
2-[(トランス)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド
【１２０５】
【化４０２】
2010150142.tif 000403
【１２０６】
エチル 2-[(トランス)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(130 mg)の1,4-ジオキサン−蒸留水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml)に、室温で濃塩酸(1.0 ml)を加え、60℃で17時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (113 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 500 (M++H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.72-4.77 (1H, m), 5.40 (1H, s), 5.97-6.00 (1H, m), 7.08-7.13 (3H, m), 7.16-7.22 (1H, m).
元素分析値  C21H17ClF3N3O6.2.0H2Oとして
計算値: C, 47.07; H, 3.95; N, 7.84.
実測値: C, 47.35; H, 3.73; N, 7.75.
【１２０７】
実施例１４１
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート  及び  エチル2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【１２０８】
【化４０３】
2010150142.tif 000404
【１２０９】
エチル 2-[(トランス)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(1.32 g)を、CHIRALPAK AD(内径5cm x 50cm)を装着した高速液体クロマトグラフィー(Shimazu HPLC CR7Aplus, SCL-8A, FCV-100B, 30% 2-プロパノール-n-へキサン溶媒, 流速50 ml/min)を用い、光学分割を行った。保持時間31分をピークとするフラクションよりエチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(0.66 g)、及び保持時間64分をピークとするフラクションよりエチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(0.66 g)を得た。
【１２１０】
実施例１４２
2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル] アセティック  アシッド
【１２１１】
【化４０４】
2010150142.tif 000405
【１２１２】
エチル 2-[(4S,6R)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(122 mg)の1,4-ジオキサン−蒸留水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml)に、室温で濃塩酸(1.0 ml)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (67 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 500 (M++H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.08 (1H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.71-4.77 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.92 (1H, s), 7.04-7.13 (3H, m), 7.16-7.22 (1H, m).
元素分析値  C21H17ClF3N3O6.1.75H2Oとして
計算値: C, 47.47; H, 3.89; N, 7.91.
実測値: C, 47.80; H, 3.68; N, 7.58.
【１２１３】
実施例１４３
2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル] アセティック  アシッド
【１２１４】
【化４０５】
2010150142.tif 000406
【１２１５】
エチル 2-[(4R,6S)-8-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-10-(メトキシメトキシ)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(114 mg)の1,4-ジオキサン−蒸留水混合溶液(2.0 ml - 1.0 ml)に、室温で濃塩酸(1.0 ml)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルと蒸留水を加え、分液操作を行なった。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (79 mg) を得た。
MS (ESI) m/z: 500 (M++H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.08 (1H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.71-4.77 (1H, m), 5.39 (1H, s), 5.92 (1H, s), 7.03-7.13 (3H, m), 7.15-7.21 (1H, m).
元素分析値  C21H17ClF3N3O6.1.75H2Oとして
計算値: C, 47.47; H, 3.89; N, 7.91.
実測値: C, 47.38; H, 3.60; N, 7.73.
【１２１６】
実施例１４４
メチル 1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-アゼチジンカルボキシレート
【１２１７】
【化４０６】
2010150142.tif 000407
【１２１８】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(200 mg)のジクロロメタン溶液(4.5 ml)に、メチル 3-アゼチジンカルボキシレート塩酸塩(98 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(164 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(65 mg)、トリエチルアミン(72 μl)を加え室温で6.5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(186 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 565 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 and 1.67 (3H, s), 2.87-3.29 (2H, m), 3.37-3.51 (1H, m), 3.75 and 3.78(3H, s), 3.84 (3H, s), 4.14-4.29 (2H, m), 4.38-4.44 (1H, m), 4.54-4.75 (1H, m), 5.01 (1H, dd, J = 7.8, 6.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 6.9, 1.7 Hz), 6.90-6.94 (1H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m).
【１２１９】
実施例１４５
1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-アゼチジンカルボキシリック  アシッド
【１２２０】
【化４０７】
2010150142.tif 000408
【１２２１】
メチル 1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-アゼチジンカルボキシレート(180 mg) の1,4-ジオキサン溶液(10.0 ml)に、蒸留水(5.0 ml)と濃塩酸(5.0 ml)を加え、室温で8.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(86 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 551(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 and 1.66 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.17-3.30 (1H, m), 3.35-3.52 (1H, m), 3.83 and 3.83 (3H, s), 4.15-4.23 (2H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 4.62-4.76 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.76-6.79 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m).
元素分析値  C25H22ClF3N4O5・1.0H2O, 0.1n-へキサンとして
計算値: C, 53.24; H, 4.43; N, 9.70.
実測値: C, 53.53; H, 4.18; N, 9.50.
【１２２２】
実施例１４６
メチル 1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシレート
【１２２３】
【化４０８】
2010150142.tif 000409
【１２２４】
1-ベンジル 3-メチル 1,3-ピロリジンカルボキシレート(100 mg)のメタノール溶液(4.0 ml)に、10%パラジウム炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下で16時間攪拌した。触媒をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。得られた溶液を合せて減圧下で濃縮し、メチル 3-ピロリジンカルボキシレートを得た。これをジクロロメタン溶液(6.4 ml)とし、2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(150 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(123 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49 mg)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(147 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 579 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.27 (3H, m), 1.66 (3H, s), 2.10-2.35 (2H, m), 3.03-3.32 (2H, m), 3.39-3.98 (5H, m), 3.84 (3H, s), 5.05-5.11 (1H, m), 5.33-5.40 (1H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m).
【１２２５】
実施例１４７
1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシリック  アシッド
【１２２６】
【化４０９】
2010150142.tif 000410
【１２２７】
メチル 1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-3-ピロリジンカルボキシレート(144 mg) の1,4-ジオキサン溶液(10.0 ml)に、蒸留水(5.0 ml)と濃塩酸(5.0 ml)を加え、室温で7.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(122 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 565 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.66 (3H, s), 2.13-2.37 (2H, m), 3.05-3.33 (2H, m), 3.41-4.10 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.05-5.11 (1H, m), 5.34-5.40 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.52-7.55 (2H, m).
元素分析値  C26H24ClF3N4O5・0.5H2O, 0.15n-へキサンとして
計算値: C, 55.05; H, 4.65; N, 9.55.
実測値: C, 55.30; H, 4.46; N, 9.21.
【１２２８】
実施例１４８
エチル1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-2-アゼチジンカルボキシレート
【１２２９】
【化４１０】
2010150142.tif 000411
【１２３０】
エチル1-ベンズヒドリル-2-アゼチジンカルボキシレート(200 mg)のエタノール溶液(6.8 ml)に、1規定塩酸エタノール(0.68 ml)、10%パラジウム炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下で16時間攪拌した。触媒をセライト545で濾過し、エタノールで洗浄した。得られた溶液を合せて減圧下で濃縮し、エチル 2-アゼチジンカルボキシレートの塩酸塩を得た。これをジクロロメタン溶液(8.5 ml)とし、2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(200 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(164 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(65 mg)、トリエチルアミン(119μl)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(252 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 579 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.29 (3H, m), 1.60-1.66 (3H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.52-2.76 (1H, m), 2.83-3.22 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.12-3.89 (1H, m), 3.82-3.85 (3H, m), 4.16-4.36 (2H, m), 4.37-4.54 (0.5H, m), 4.63-4.83 (0.5H, m), 4.90-5.06 (1H, m), 5.30-5.48 (1H, m), 6.73-6.82 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m).
【１２３１】
実施例１４９
1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-2-アゼチジンカルボキシリック  アシッド
【１２３２】
【化４１１】
2010150142.tif 000412
【１２３３】
エチル1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-2-アゼチジンカルボキシレート(245 mg) の1,4-ジオキサン溶液(10.0 ml)に、蒸留水(5.0 ml)と濃塩酸(5.0 ml)を加え、室温で7.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合物(213 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 551(M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (1H, s), 2.38-2.71 (2H, m), 3.02-3.28 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.07-4.50 (2H, m), 4.89-5.03 (2H, m), 5.37 (1H, s), 6.74-6.81 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.38 (2H, m), 7.58-7.48 (2H, m).
元素分析値  C25H22ClF3N4O5・1.0H2Oとして
計算値: C, 52.78; H, 4.25; N, 9.85.
実測値: C, 53.05; H, 4.02; N, 9.49.
【１２３４】
実施例１５０
tert-ブチル 2-[(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート
【１２３５】
【化４１２】
2010150142.tif 000413
【１２３６】
2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセティック  アシッド(200 mg)のジクロロメタン溶液(8.5 ml)に、tert-ブチル 2-(4-ピペリジニルオキシ)アセテート (138 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(164 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(65 mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、抽出操作を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（山善（株）、カートリッジＢ−Ｌ）で精製し、標題化合物(284 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 665 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.53-2.08 (4H, m), 1.65 (3H, s), 3.10-3.31 (1H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.55-3.87 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.05-5.13 (1H, m), 5.32-5.36 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 7.24-7.37 (2H, m), 7.53-7.52 (2H, m).
【１２３７】
実施例１５１
2-[(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセティック  アシッド
【１２３８】
【化４１３】
2010150142.tif 000414
【１２３９】
tert-ブチル 2-[(1-{2-[(4R,6R)-8-クロロ-6-(3-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチル}-4-ピペリジニル)オキシ]アセテート(280 mg) のジクロロメタン溶液(14.0 ml)に、氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.8 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、得られた残留物にジエチルエーテルとへキサンを加えて固化した。得られた個体を濾取してヘキサンで洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物(231 mg)を得た。
MS (ESI) m/z : 609 (M++H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-2.13 (4H, m), 1.66 (3H, s), 3.16-3.29 (1H, m), 3.30-3.63 (3H, m), 3.64-4.00 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.13-4.17 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 6.77-6.80 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.52-7.54 (2H, m).
元素分析値  C28H28ClF3N4O6・0.25H2O, 0.25n-へキサンとして
計算値: C, 55.79; H, 5.08; N, 8.82.
実測値: C, 55.82; H, 4.89; N, 8.62.
【１２４０】
参考例２２５
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−クロル−３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート
【１２４１】
【化４１４】
2010150142.tif 000415
【１２４２】
エチル  ［（トランス）−７−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２−クロル−３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセテート（０．５０ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（０．５４ｇ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１-４：１-２：１）にて精製し、標題化合物（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ：  １．２５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３２  Ｈｚ），  ２．９９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６０，  ５．８６  Ｈｚ），  ３．３９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４８，  ７．４５  Ｈｚ），  ３．６２  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０９−４．１７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４５，  ５．９８  Ｈｚ），  ５．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １５．１４  Ｈｚ），  ５．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８９  Ｈｚ），  ６．９４−６．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９９−７．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０４−７．０７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１１，  ９．０３  Ｈｚ），  ８．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．６０，  ９．０３  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ：  ５９０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋． 
【１２４３】
参考例２２６
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【１２４４】
【化４１５】
2010150142.tif 000416
【１２４５】
エチル [(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(2-クロル-3-メトキシフェニル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.0g)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、0℃にてtert-ブチルカルバゼート(1.12g), 塩化水銀(0.69g)を順に加え室温にて17時間攪拌した。反応液にさらにtert-ブチルカルバゼート(1.12g), 塩化水銀(0.69g)を順に加え室温にて攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、シリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1 - 3：1 - 1：1)にて精製し、標題化合物(0.55g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.44 (9H, s), 2.96 (1H, dd, J = 16.72, 6.47 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.24, 6.96 Hz), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 4.70-4.82 (3H, m), 6.24 (1H, s), 6.39-6.42 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.20 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.06, 1.71 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.67, 2.56 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 8.81 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 688 (M + H)+.
【１２４６】
実施例１５２
エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【１２４７】
【化４１６】
2010150142.tif 000417
【１２４８】
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート(0.45g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、アニソール(0.71ml)を加えた後、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物(1.82ml)とトリフルオロ酢酸(5ml)を順に滴下し、徐々に室温に戻しながら3.5時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1 - 3：1 - 1：1)にて精製し、標題化合物のラセミ体(0.33g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.83 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 16.71, 7.19 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 16.83, 6.34 Hz), 3.92 (3H, s), 4.17-4.23 (2H, m), 4.96 (1H, t, J = 6.83 Hz), 5.56 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.05 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.05 Hz), 7.54-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 516 (M + H)+.
【１２４９】
参考例２２７
2-クロロ-3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド
【１２５０】
【化４１７】
2010150142.tif 000418
【１２５１】
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)を酢酸(15ml)に溶解し、0℃にて次亜塩素 tert-ブチル(2.70ml)を加え徐々に室温に戻しながら16時間攪拌した。反応が終わっていなかったのでさらに0℃にて次亜塩素 tert-ブチル(1.35ml)を加え徐々に室温に戻しながら2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え結晶化を試みたが結晶が出てこなかったので、さらに酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮し、標題化合物の未精製体 (5.7g)を得た。
MS (ESI) m/z: 173 (M + H)+.
【１２５２】
参考例２２８
5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒド
【１２５３】
【化４１８】
2010150142.tif 000419
【１２５４】
2-クロロ-3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.7g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、炭酸セシウム(21.5g, 66.1mmol)とジブロモエタン(4.27ml)を室温で加え70°Cで18時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 4：1 - 2：1)にて精製し、標題化合物(2.05g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.27-4.48 (4H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.67, 0.85 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.79 Hz), 10.35 (1H, d, J = 0.73 Hz).
MS (ESI) m/z: 199 (M + H)+.
【１２５５】
参考例２２９
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート
【１２５６】
【化４１９】
2010150142.tif 000420
【１２５７】
tert-ブチル 4-クロロフェニルカルバメート(3.44g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、窒素雰囲気下-78℃にてsec-ブチルリチウム(1.0規定ヘキサン溶液)(33.0ml)を加え-20℃にて0.5時間攪拌した。そこヘ5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒド(2.86g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)をゆっくりと滴下した。徐々に0℃に昇温しながら4時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 4：1 - 2：1)にて精製し、標題化合物(4.0g)を得た。
【１２５８】
参考例２３０
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール
【１２５９】
【化４２０】
2010150142.tif 000421
【１２６０】
tert-ブチル {4-クロロ-2-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルバメート(4.0g)をジオキサン(10ml)に溶解し、水(5.0ml)と濃塩酸(10ml)を0°Cで加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 - 2：1 - 1：2)にて精製し、標題化合物(2.47g)を得た。
【１２６１】
参考例２３１
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール
【１２６２】
【化４２１】
2010150142.tif 000422
【１２６３】
(2-アミノ-5-クロロフェニル)(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール(2.47g)と2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.34g)を酢酸エチル(30ml)に溶解し、酢酸(0.50ml)を加え室温にて0.5時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.96g)を0℃にて加え、室温で5.5時間攪拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1 - 3：1 - 1：1)にて精製し、標題化合物(2.84g)を得た。
【１２６４】
参考例２３２
エチル (2E)-4-[{4-クロロ-2-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-4-オキソブト-2-エノエート
【１２６５】
【化４２２】
2010150142.tif 000423
【１２６６】
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル){5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}メタノール(2.84g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(1.0g)と別途調製した塩化フマル酸モノエチルエステル(1.45g)の塩化メチレン溶液(10ml)を0℃にて滴下した。反応液を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1 - 1：1 - 1：3)にて精製し、標題化合物(2.46g)を得た。
【１２６７】
参考例２３３
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１２６８】
【化４２３】
2010150142.tif 000424
【１２６９】
エチル (2E)-4-[{4-クロロ-2-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-4-オキソブト-2-エノエート(2.46g)をエタノール(30ml)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(3.05ml)を加え、24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水に順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 5：1 - 3：1)にて精製し、標題化合物(2.26g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.56 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.34, 5.85 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 17.07, 8.05 Hz), 3.60 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.11-4.17 (2H, m), 4.28-4.46 (4H, m), 4.86 (1H, d, J = 14.88 Hz), 5.47 (1H, d, J = 14.88 Hz), 5.78 (1H, s), 6.32-6.46 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.29-7.37 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 602 (M + H)+.
【１２７０】
参考例２３４
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１２７１】
【化４２４】
2010150142.tif 000425
【１２７２】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.0g)をジメトキシエタン(15ml)に溶解し、ローソン試薬(1.04g)を加えて、10時間100°Cで攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 4：1 - 2：1)にて精製し、標題化合物(1.13g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.36, 5.86 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 16.60, 7.57 Hz), 3.61 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.10-4.16 (2H, m), 4.28-4.40 (4H, m), 4.57 (1H, t, J = 7.08 Hz), 5.41 (1H, d, J = 14.89 Hz), 5.74 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 14.89 Hz), 6.32-6.45 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.37 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.30 Hz), 8.07-8.11 (1H, m).
【１２７３】
参考例２３５
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【１２７４】
【化４２５】
2010150142.tif 000426
【１２７５】
エチル [(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.13g)から、tert-ブチル(2Z)-2-[(3R,5S)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレートと同様に合成し、標題化合物(1.0g)を得た。
【１２７６】
実施例１５３
エチル[(4R,6S)-8-クロロ-6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート
【１２７７】
【化４２６】
2010150142.tif 000427
【１２７８】
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート(1.0g)から、エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテートと同様に合成したのち、光学活性カラム(CHIRALPAK-IA; 5cm x 50cm)にて光学分割して、目的物であるアイソマーＡ(0.14g)およびアイソマーＢ(0.15g)をそれぞれ得た。
流速: 50ml/min
展開溶媒: 30% ジクロロメタン- n-ヘキサン(0-50min.) 50% ジクロロメタン- n-ヘキサン(50min-.)
保持時間: 異性体A: 40min., 異性体B: 60min.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.32 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.72, 7.20 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 16.60, 6.35 Hz), 4.17-4.22 (2H, m), 4.30-4.37 (4H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.48 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.71 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.53-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 544 (M + H)+.
【１２７９】
実施例１５４
[(4R,6S)-8-クロロ-6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
【１２８０】
【化４２７】
2010150142.tif 000428
【１２８１】
エチル[(4R,6S)-8-クロロ-6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(0.14g) を1,4-ジオキサン(8.0ml)に溶解し、濃塩酸(4.0ml)と水(4.0ml)を加え、60℃にて15時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルムとヘキサンから再結晶し、標題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (1H, dd, J = 17.07, 6.83 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 17.07, 6.59 Hz), 4.30-4.39 (4H, m), 4.90 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.48 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.66 Hz), 7.52-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 516 (M + H)+.
元素分析値  C21H14Cl2F3N3O5・0.25H2O として
計算値: C, 48.43; H, 2.81; N, 8.07.
実測値: C, 48.13; H, 2.76; N, 8.00.
【１２８２】
参考例２３６
5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン
【１２８３】
【化４２８】
2010150142.tif 000429
【１２８４】
3-メチルカテコール(3.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、炭酸セシウム(15.8g)とジブロモエタン(4.17ml)を室温で加え70°Cで21時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 4：1 - 2：1)にて精製し、標題化合物(1.65g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 4.23-4.29 (4H, m), 6.70-6.73 (3H, m).
【１２８５】
参考例２３７
6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン
【１２８６】
【化４２９】
2010150142.tif 000430
【１２８７】
5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(1.65g)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(2.35g)を0°Cで加え室温で21時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝10：0 - 9：1 - 5：1)にて精製し、標題化合物(1.62g)を得た。
【１２８８】
参考例２３８
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール
【１２８９】
【化４３０】
2010150142.tif 000431
【１２９０】
6-ブロモ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(1.62g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、窒素雰囲気下-78℃にてn-ブチルリチウム(2.6規定ヘキサン溶液) (3.05ml)を加え-78℃にて2時間攪拌した。そこヘ5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.12g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を-78℃にて滴下した。徐々に0°Cに昇温しながら3時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1 - 4：1 - 2：1)にて精製し、標題化合物(0.92g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 4.22-4.30 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 5.86 Hz), 6.22 (1H, d, J = 4.15 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.79 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.77 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 291 (M - OH)+.
【１２９１】
参考例２３９
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノン
【１２９２】
【化４３１】
2010150142.tif 000432
【１２９３】
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール(0.92g)をジクロロメタン(30ml)に溶解し、二酸化マンガン(2.94g) を加え一晩加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 - 6：1 - 3：1)にて精製し、標題化合物(0.54g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 4.29-4.34 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.91 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 5.98, 2.81 Hz).
MS (ESI) m/z: 307 (M + H)+.
【１２９４】
参考例２４０
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノン
【１２９５】
【化４３２】
2010150142.tif 000433
【１２９６】
(5-クロロ-2-フルオロフェニル)(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノン(0.54g)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、2,4-ジメトキシベンジルアミン1塩酸(0.54g)と炭酸カリウム(0.73g)を加え一晩加熱還流した。さらに2,4-ジメトキシベンジルアミン1塩酸(1.08g)と炭酸セシウム(3.44g)を加え2日間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1 - 3：1 - 1：1)にて精製し、標題化合物(0.71g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.29-4.34 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.86 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.69-6.78 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.91, 2.32 Hz), 9.20 (1H, s).
【１２９７】
参考例２４１
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール
【１２９８】
【化４３３】
2010150142.tif 000434
【１２９９】
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノン(0.71g)をメタノール(20ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.30g)を0℃にて加えて、室温にて一晩攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1 - 3：1 - 1：1)にて精製し、標題化合物(0.75g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.23-4.31 (6H, m), 4.81 (1H, br s), 5.90 (1H, s), 6.40 (1H, dd, J = 8.30, 2.44 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.30 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.54 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.95 Hz), 7.04-7.11 (2H, m).
【１３００】
参考例２４２
エチル (2E)-4-[{4-クロロ-2-[ヒドロキシ(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]フェニル}(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-4-オキソブト-2-エノエート
【１３０１】
【化４３４】
2010150142.tif 000435
【１３０２】
{5-クロロ-2-[(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]フェニル}(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メタノール(0.75g)から、エチル(2E)-4-[{4-クロロ-2-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル}(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-4-オキソブト-2-エノエートと同様に合成し、標題化合物を得た。
【１３０３】
参考例２４３
エチル [(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１３０４】
【化４３５】
2010150142.tif 000436
【１３０５】
エチル (2E)-4-[{4-クロロ-2-[ヒドロキシ(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)メチル]フェニル}(2,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-4-オキソブト-2-エノエート(2.14g)から、エチル[(3R,5S)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテートと同様に合成し、標題化合物(1.76g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, dd, J = 8.54, 5.62 Hz), 1.55 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J = 16.60, 5.86 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.60, 7.81 Hz), 3.57 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.11-4.17 (2H, m), 4.23-4.26 (4H, m), 4.43 (1H, dd, J = 7.69, 5.74 Hz), 4.86 (1H, d, J = 14.65 Hz), 5.46 (1H, d, J = 14.65 Hz), 5.53 (1H, s), 6.31 (1H, d, J = 2.20 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 8.30, 2.20 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.39 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 582 (M + H)+.
【１３０６】
参考例２４４
エチル[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート
【１３０７】
【化４３６】
2010150142.tif 000437
【１３０８】
エチル [(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(0.97g)から、エチル [(3R,5S)-7-クロロ-5-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテートと同様に合成し、標題化合物(1.34g)を得た。
【１３０９】
参考例２４５
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート
【１３１０】
【化４３７】
2010150142.tif 000438
【１３１１】
エチル [(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-チオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-3-イル]アセテート(1.34g)から、tert-ブチル2-[(トランス)-7-クロロ-5-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレートと同様に合成し、標題化合物(1.0g)を得た。
【１３１２】
実施例１５５
エチル [(4R,6R)-8-クロロ-6-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体A)
【１３１３】
【化４３８】
2010150142.tif 000439
【１３１４】
tert-ブチル 2-[(トランス)-7-クロロ-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-5-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,5-ジヒドロ-4,1-ベンゾキサゼピン-2(3H)-イリデン]ヒドラジンカルボキシレート(1.0g)から、エチル [(トランス)-8-クロロ-6-(2-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテートと同様に合成したのち、光学活性カラム(CHIRALPAK-IA; 5cm x 50cm)にて光学分割して、目的物である異性体Ａ(0.3g)およびその光学異性体Ｂ(0.26g)をそれぞれ得た。
流速: 50ml/min
展開溶媒: 30% ジクロロメタン- n-ヘキサン(0-50min.) 50% ジクロロメタン- n-ヘキサン(50min-.)
保持時間: isomer A: 40min., isomer B: 60min.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.66 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 16.83, 7.07 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 16.71, 6.46 Hz), 4.16-4.22 (2H, m), 4.27-4.32 (4H, m), 4.93 (1H, t, J = 6.71 Hz), 5.30 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.51-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 524 (M + H)+.
【１３１５】
実施例１５６
[(4R,6R)-8-クロロ-6-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッド
【１３１６】
【化４３９】
2010150142.tif 000440
【１３１７】
エチル [(4R,6R)-8-クロロ-6-(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセテート(異性体A)(300mg)から、[(4R,6S)-8-クロロ-6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1-(トリフルオロメチル)-4H,6H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][4,1]ベンゾキサゼピン-4-イル]アセチック アシッドと同様に合成し、標題化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (3H, s), 3.30 (1H, dd, J = 17.32, 6.83 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 17.19, 6.71 Hz), 4.22-4.32 (4H, m), 4.90 (1H, t, J = 6.83 Hz), 5.31 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.54 Hz), 7.52-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 496 (M + H)+.
元素分析値  C22H17ClF3N3O5として
計算値: C, 53.29; H, 3.46; N, 8.47.
実測値: C, 52.98; H, 3.63; N, 8.14.
【１３１８】
試験例
本発明の化合物について、ラットスクアレン合成酵素阻害作用およびラット肝臓コレステロール合成阻害作用を、以下に示す方法により確認した。
１．ラットスクアレン合成酵素阻害活性
（１）酵素源の調製
酵素源として、ラット肝臓から調製したミクロソーム画分を用いた。まず、８週令のＳＤ系雄性ラットを、ペントバルビタールナトリウム麻酔下、開腹し、下大動脈より放血後、肝臓を摘出した。摘出した肝臓を、０．３Ｍ  スクロース、１ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、および各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に調整した１０ｍＭ  リン酸緩衝液存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、ロイペプチン、およびアプロチニンをそれぞれ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、および５μｇ／ｍＬになるように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１ｍＭ  ＤＴＴ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および上記プロテアーゼ阻害剤を含む１０ｍＭ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するという操作を二回繰り返して洗浄後、最後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測定に用いた。
【１３１９】
（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定
スクアレン合成酵素活性の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８−８６３５頁（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなった。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明の化合物を、５ｍＭ  還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭフッ化カリウム、１０ｍＭ  塩化マグネシウム、１０ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭ／ｍＬ  ＮＢ−５９８（スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５−１８０７８８頁、１９９０年）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  緩衝液（ｐＨ７．４））、３０μｇ／ｍＬのラット肝臓ミクロソーム画分、および５μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加え、３７℃にて２０分間反応させた（あらかじめ３７℃に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始させた）。この酵素反応液に１Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ９．２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、さらに０．５％スクアレン−エタノール溶液を５μｌ加えた。ここから４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチックシートにスポットし、５％トルエン−９５％ヘキサンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−２（ニューイングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米国）を１０ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。結果を下表に示した。スクアレン合成酵素阻害活性は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表わした。
【１３２０】
【表１】
2010150142.tif 000441
【１３２１】
表１から明らかなように、本発明の化合物は優れたスクアレン合成酵素阻害作用を示した。
【１３２２】
２．ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用
ラット単回投与肝臓コレステロール合成阻害作用を以下のように測定した。
本発明の化合物に対し、使用直前に必要量の０．５％メチルセルロース溶液を加えた後、当モルの水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムを加え、溶解あるいは懸濁した。６週齢ウィスター系雄性ラットに、本発明の化合物を経口投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。１時間後に放射性同位元素１４Ｃにて標識したメバロン酸（５μＣｉ／５ｍＬ／ｋｇ）の生理食塩水を腹腔内投与し、その１時間後に屠殺した。肝臓１ｇを採取し、１５％ＫＯＨエタノール溶液５ｍＬを加え１５時間放置した。ついで７５℃で２時間加熱した後、水５ｍＬ及び石油エーテル１０ｍＬを加え抽出した。石油エーテル層をとり乾固させた後、クロロホルム：アセトン＝２：１の溶液５０μｌに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ａｒｔ．５７４８、トルエン：酢酸エチル＝３：１）により分離し、コレステロールのバンドを切り取った。バイアルへ入れアクアゾル−２（パッカード・バイオサイエンス・カンパニー）を１０ｍＬ加え、液体シンチレ−ションカウンターで放射活性を測定し、対照群との比を求め、肝臓コレステロール合成阻害活性（％）を算出した。
上記方法により測定した実施例化合物の活性を表２に示した。
【１３２３】
【表２】
2010150142.tif 000442
【１３２４】
表２から明らかなように、本発明の化合物は高い肝臓コレステロール合成阻害作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【１３２５】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロール合成阻害作用を示すので、ヒトを含む哺乳動物のための高コレステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症および／または動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬として有用である。