(57)【要約】      （修正有）【課題】エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因する細胞応答が関係する敗血症等の疾患の予防及び／又は治療に優れる医薬を提供する。【解決手段】下記一般式（I）：2010150158.tif 000026｛式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基等を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基等を示し、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキル基等を示す。｝で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2010150158.tif 000018
｛上記式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基、又は、Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、水素原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０分岐アルキル基、又は、Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基を示すか、あるいは、置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を示し、  Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキル基、置換基群β及び置換基群γから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）、置換基群δから選択される基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ２０分岐アルキル基、又は、置換基群εから選択される基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ１０環状アルキル基を示す。
[置換基群α]：
水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよいカルボニルオキシ基、及び、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいカルボニルオキシ基。
[置換基群β]：
Ｃ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及びチエニル基。
[置換基群γ]：
式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ５
（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基を示し、ｎは１乃至５を示す。）で示される基、式（ＩＩ）：
【化２】
2010150158.tif 000019
（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、又は、フェニル基を示し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、又は、ベンジル基を示す。）で示される基、
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010150158.tif 000020
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、シクロヘキシルＣ１−Ｃ４アルキル基、又は、ナフチル基を示すか、あるいは、置換基群ζから選択される基で置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、式：ＯＮａ、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ基を示す。）で示される基、
式（ＩＶ）：
【化４】
2010150158.tif 000021
(式中、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有しており、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、フェニル基、又は、ベンジル基を示し、ｍは０乃至２を示し、ｎは０乃至３を示す。)で示される基、ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル）メチル基、及び、Ｃ２−Ｃ２１アルカノイルオキシ基。
[置換基群δ]：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル基、及び、フェニル基。
[置換基群ε]：水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−カルボニル基、及び、Ｃ１−Ｃ８アルキル−カルボニルオキシ基。
[置換基群ζ]：Ｃ１−Ｃ２０アルキル基，Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、及び、フェニル基。
｝で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化５】
2010150158.tif 000022
｛式中、
Ｒ１は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、フェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基、又は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を示し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ１２直鎖アルキル基、Ｃ３−Ｃ２０分岐アルキル基を示すか、又は、置換基群Β及び置換基群Γから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）を示す。
[置換基群Β]：
Ｃ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいフェニル基。
[置換基群Γ]：
式（ＩＩ）：
【化６】
2010150158.tif 000023
（式中、Ｒ６及びＲ７は、水素原子を示し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基を示す。）で示される基、
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2010150158.tif 000024
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基を示し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ基を示す。）で示される基、
式（ＩＶ）：
【化８】
2010150158.tif 000025
(式中、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有しており、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基を示し、ｍは０乃至２を示し、ｎは０乃至３を示す。)で示される基。｝で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１乃至請求項２から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が水素原子又は直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である医薬組成物。
【請求項４】
請求項１乃至請求項２から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が水素原子又はメチル基である医薬組成物。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基である医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ｎ−プロピル基である医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３がともに、ｎ−プロピル基である医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されてもよいフェニル基で置換されてもよい直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基である医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ベンジル基である化合物、又は、その薬理上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、又は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ｎ−プロピル基又は２−プロペニル基である医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が直鎖（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基、又は、分枝（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル基である医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がドデシル基、２−メチルドデシル基、１−エチルデシル基、又は、１−プロピルオクチル基である医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が置換基群βから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）である医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が４−ヘプチルフェネチル基、又は、４−オクチルフェネチル基である医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がＣ１−Ｃ１１アルコキシプロピル基である医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がウンデシルオキシプロピル基である医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１１アルキル基を示し、Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、又は、ジＣ１−Ｃ１０アルキルアミノ基である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１１アルキル基を示し、Ｒ１１が、メチル基、ドデシル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、又は、ジエチルアミノ基である医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、式（ＩＶ）で示される基であって、ｍが０であり、ｎが０乃至１である医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、式（ＩＶ）で示される基であって、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有し、Ｒ１２及びＲ１３が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり、ｍが０であり、ｎが０乃至１である医薬組成物。
【請求項２２】
エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化を抑制するために用いられる請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【請求項２３】
エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【請求項２４】
エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として用いるための請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【請求項２５】
エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【請求項２６】
エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【請求項２７】
敗血症の予防及び／又は治療剤として用いられる請求項１乃至２1から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドトキシンにより引き起こされる、単球、マクロファージ、血管内皮細胞などの種々の細胞における細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの産生を抑制する作用を有し、敗血症（敗血症性ショック、播種性血管内凝固症候群、多臓器不全など）など種々の疾患の予防及び／又は治療薬として有用な新規化合物、その製造法およびその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
敗血症は、細菌感染に対する生体の過剰な炎症反応がもとでおこる全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ：ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、ショックや臓器障害を伴うと、死に至る疾患である。現在までに敗血症に対する有効な薬剤が少ないことから、予防および治療の難しい疾患と考えられているが、致死率が高いこと、患者数が多いことなどから、その治療薬の開発は極めて重要である（例えば、非特許文献１参照）。  
【０００３】
細菌の膜構成成分であるエンドトキシン（リポポリサッカライド：ＬＰＳ）は、単球、マクロファージ、血管内皮細胞などの細胞に作用し、ＴＮＦ-αなどの様々な炎症性メディエーターの過剰産生等を引き起こし、全身性の炎症反応に加え、急激な血圧低下、血液凝固異常、循環障害などを誘発し、敗血症を呈する（例えば、非特許文献２参照）。リポポリサッカライドおよびその部分構造に相当するリピドＡは、ＣＤ１４との結合を経て、細胞表面の機能的受容体であるＴＬＲ４（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４）を介して細胞内シグナル伝達を活性化する（例えば、非特許文献３参照）ことにより、炎症性メディエーター産生に代表される多様な細胞応答を開始させる。このため、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生に代表される種々の細胞応答を抑制する物質が、敗血症の有効な予防および治療薬となり得ると考えられる（例えば、非特許文献３、非特許文献４、特許文献１、特許文献２参照）。
【０００４】
エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生などの種々の細胞応答は、上述の敗血症に加え、虚血性脳障害、動脈硬化、冠動脈形成術後の予後不良、心不全、糖尿病、糖尿病性合併症、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、細菌感染症、ウイルス感染症、胃炎、膵炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病など種々の疾患の発症や進展をもたらす（例えば、非特許文献５、特許文献３）。
【０００５】
このため、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生などの種々の細胞応答を抑制する作用を有する物質は、これら各種疾患に対しても、予防及び／又は治療薬として有用と考えられており、優れた治療薬の開発が望まれている。
【非特許文献１】Ｉｑｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、第７巻、第１１１頁、２００２年
【非特許文献２】Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４巻、第１１４７頁、２００４年
【非特許文献３】Ｂｅｕｔｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、第４３０巻、第２５７−２６３頁、２００４年
【非特許文献４】Ｋａｋｕｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４８巻、第４６１頁、１９９９年
【非特許文献５】Ｄｏｎａｌｄ  Ｎ．Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第５巻、第９７５−９７９頁、２００４年
【特許文献１】特開２０００−１７８２４６号公報
【特許文献２】特開２００４−２３７０号公報
【特許文献３】国際公開第００／４１６９８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者等はエンドトキシンにより引き起こされる単球、マクロファージ、血管内皮細胞などの種々の細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの産生などの種々の細胞応答を抑制する作用を有する化合物の開発を目指し、種々の置換ジヒドロイソキノリン誘導体の薬理活性について、鋭意研究を行った結果、特異な構造を有する置換ジヒドロイソキノリン誘導体が、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因する炎症性メディエーター産生などの細胞応答に対して優れた抑制作用を有し、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因する種々の細胞応答が関係する敗血症などの各種疾患の予防薬及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生などの細胞応答を抑制する作用を有する置換ジヒドロイソキノリン誘導体、その薬理上許容される塩、それらの製法、及びエンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生を含む種々の細胞応答により引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に優れた、上記置換ジヒドロイソキノリン誘導体を有効成分として含有する医薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、  
（１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2010150158.tif 000002
【００１０】
｛上記式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基、又は、Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、
水素原子、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
Ｃ３−Ｃ１０分岐アルキル基、又は、
Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基を示すか、あるいは、
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、
Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキル基、
置換基群β及び置換基群γから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）、
置換基群δから選択される基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ２０分岐アルキル基、又は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ１０環状アルキル基を示す。
[置換基群α]：
水酸基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよいカルボニルオキシ基、及び、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいカルボニルオキシ基。
[置換基群β]：
Ｃ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及び
チエニル基。
[置換基群γ]：
式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ５
（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、又はＣ１−Ｃ１０アルキル基を示し、ｎは１乃至５を示す。）で示される基、
式（ＩＩ）：
【００１１】
【化２】
2010150158.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、又は、フェニル基を示し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、又は、ベンジル基を示す。
）で示される基、
式（ＩＩＩ）：
【００１３】
【化３】
2010150158.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基、シクロヘキシルＣ１−Ｃ４アルキル基、又は、ナフチル基を示すか、あるいは、置換基群ζから選択される基で置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ１１は、水酸基、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、式：ＯＮａ、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ基を示す。）で示される基、
式（ＩＶ）：
【００１５】
【化４】
2010150158.tif 000005
【００１６】
(式中、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有しており、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、フェニル基、又は、ベンジル基を示し、ｍは０乃至２を示し、ｎは０乃至３を示す。)で示される基、
ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル）メチル基、及び、
Ｃ２−Ｃ２１アルカノイルオキシ基。
[置換基群δ]：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−カルボニルＣ１−Ｃ３アルキル基、及び、フェニル基。
[置換基群ε]：水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ−カルボニル基、及び、Ｃ１−Ｃ８アルキル−カルボニルオキシ基。
[置換基群ζ]：Ｃ１−Ｃ２０アルキル基，Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、及び、フェニル基。
｝
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（２）一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
2010150158.tif 000006
【００１８】
｛式中、
Ｒ１は、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立に、
フェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基、又は、
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、
Ｃ１−Ｃ１２直鎖アルキル基、
Ｃ３−Ｃ２０分岐アルキル基を示すか、又は、
置換基群Β及び置換基群Γから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）を示す。
[置換基群Β]：
Ｃ１−Ｃ８アルキル基で置換されていてもよいフェニル基。
[置換基群Γ]：
式（ＩＩ）：
【００１９】
【化６】
2010150158.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、水素原子を示し、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基を示す。）で示される基、
式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化７】
2010150158.tif 000008
【００２２】
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基を示し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、又は、ジ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）アミノ基を示す。）で示される基、
式（ＩＶ）：
【００２３】
【化８】
2010150158.tif 000009
【００２４】
(式中、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有しており、Ｒ１２及びＲ１３は、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基を示し、ｍは０乃至２を示し、ｎは０乃至３を示す。)で示される基。
｝
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（３）上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が水素原子又は直鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である医薬組成物、
（４）上記（１）乃至（２）から選択されるいずれか１項において、Ｒ１が水素原子又はメチル基である医薬組成物、
（５）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基である医薬組成物、
（６）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ｎ−プロピル基である医薬組成物、
（７）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３がともに、ｎ−プロピル基である医薬組成物、
（８）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されてもよいフェニル基で置換されてもよい直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基である医薬組成物、
（９）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ベンジル基である医薬組成物、
（１０）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、又は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基である医薬組成物、
（１１）上記（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項において、Ｒ２及びＲ３のいずれか一方が、ｎ−プロピル基又は２−プロペニル基である医薬組成物、
（１２）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が直鎖（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基、又は、分枝（Ｃ３−Ｃ２０）アルキル基である医薬組成物、
（１３）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がドデシル基、２−メチルドデシル基、１−エチルデシル基、又は、１−プロピルオクチル基である医薬組成物、
（１４）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が置換基群βから選択される基（それらの基は、Ｒ４が結合する酸素原子との間に炭素数１乃至１０個のアルキレン基を介して結合していてもよい）である医薬組成物、
（１５）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が４−ヘプチルフェネチル基、又は、４−オクチルフェネチル基である医薬組成物、
（１６）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がＣ１−Ｃ１１アルコキシプロピル基である医薬組成物、
（１７）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４がウンデシルオキシプロピル基である医薬組成物、
（１８）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、
式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１１アルキル基を示し、Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基、又は、ジＣ１−Ｃ１０アルキルアミノ基である医薬組成物、
（１９）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、
式（ＩＩＩ）で示される基であって、Ｒ９及びＲ１０が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１１アルキル基を示し、Ｒ１１が、メチル基、ドデシル基、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ基、又は、ジエチルアミノ基である医薬組成物、
（２０）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、
式（ＩＶ）で示される基であって、ｍが０であり、ｎが０乃至１である医薬組成物、
（２１）上記（１）乃至（１１）から選択されるいずれか１項において、Ｒ４が、
式（ＩＶ）で示される基であって、（ＣＨ２）ｎ上にＲ１２１個を有し、Ｒ１２及びＲ１３が、各々独立に、水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基であり、ｍが０であり、ｎが０乃至１である医薬組成物、
【００２５】
（２２）上記（１）より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物：
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル、
2-(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)ヒドロキシイミノ酢酸ドデシルエステル、
2E-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸ドデシルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}トリデカン酸メチルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}-2-メチルトリデカン酸メチルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ヘキサン酸デシルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ウンデカン酸ブチルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸メチルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸エチルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸プロピルエステル、
(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-(2-メチル-1,3,-ジオキソラン-2-イル)ウンデカンエステル、
(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-プロピルオクチルエステル、
(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-アセチルウンデシルエステル、
(2E)-(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル、
(2E)-(4-アリル-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ペンタン酸デシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-オキソ-2-(ドデシルオキシ)エチルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-1-[(ジプロピルアミノ)カルボニル]ウンデシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-(ヘキシルオキシ)-2-オキソエチルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-1-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ウンデシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ウンデシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-エチルデシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 (2-ドデシル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-オキソテトラデシルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 3-(ウンデシルオキシ)プロピルエステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-メチルドデシルエステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}プロパン酸ウンデシル エステル、
2-{[(2E)-2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ブタン酸デシル エステル、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-(4-ヘプチルフェニル)エチル エステル、
及び、
(2E)-(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-(4-オクチルフェニル)エチル エステル、
【００２６】
（２３）エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化を抑制するために用いられる上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、
（２４）エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる上記上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、
（２５）エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として用いるための上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、
（２６）エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、
（２７）エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、
（２８）敗血症の予防及び／又は治療剤として用いられる上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか1項に記載される医薬組成物、並びに
上記（１）乃至（２２）のいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することからなる、（ｉ）エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達及びそれに起因するＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの過剰産生を抑制する方法、（ｉｉ）斯かる細胞内のシグナル伝達及びそれに起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び／又は治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の一般式（I）を有する置換ジヒドロイソキノリン誘導体は、エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因するＴＮＦ-αなどの炎症性メディエーターの過剰産生を抑制する作用に優れ、医薬、特に、斯かる細胞内シグナル伝達あるいは細胞活性化およびそれらに起因する炎症性メディエーターが介在して引き起こされる、虚血性脳障害、動脈硬化、冠動脈形成術後の予後不良、心不全、糖尿病、糖尿病性合併症、関節炎、骨粗鬆症、骨減少症、敗血症、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、細菌感染症、ウイルス感染症、胃炎、膵炎、腎炎、肺炎、肝炎、白血病等の予防薬及び／又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
Ｒ１、置換基群δ、及び、置換基群εの定義における「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び、ヨウ素原子である。
【００２９】
Ｒ１の定義における「Ｃ１−Ｃ３直鎖アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、及びプロピル基である。好適には、メチル基である。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基」は、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基である。
【００３１】
Ｒ１については、好適には、水素原子又は直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル鎖であり、さらに好適には、水素原子又はメチル基である。
【００３２】
Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、及び、デシル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基であり、さらに好適には、プロピル基である。
【００３３】
Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基であり、好適には、１−プロペニル基、アリル基、であり、さらに好適には、アリル基である。
【００３４】
Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ３−Ｃ１０分岐アルキル基」は、例えば、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチルペンチル基、２―メチルペンチル基、３―メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、１，２−ジメチルヘキシル基、１，３−ジメチルヘキシル基、１，４−ジメチルヘキシル基、１，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、３，４−ジメチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１，１−ジメチルヘプチル基、１，２−ジメチルヘプチル基、１，３−ジメチルヘプチル基、１，４−ジメチルヘプチル基、１，５−ジメチルヘプチル基、１，６−ジメチルヘプチル基、２，２−ジメチルヘプチル基、２，３−ジメチルヘプチル基、２，４−ジメチルヘプチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、２，６−ジメチルヘプチル基、３，３−ジメチルヘプチル基、３，４−ジメチルヘプチル基、３，５−ジメチルヘプチル基、３，６−ジメチルヘプチル基、４，４−ジメチルヘプチル基、４，５−ジメチルヘプチル基、４，６−ジメチルヘプチル基、５，５−ジメチルヘプチル基、５，６−ジメチルヘプチル基、６，６−ジメチルヘプチル基、１−メチルオクチル基、２−メチルオクチル基、３−メチルオクチル基、４−メチルオクチル基、５−メチルオクチル基、６−メチルオクチル基、７−メチルオクチル基、１，１−ジメチルオクチル基、１，２−ジメチルオクチル基、１，３−ジメチルオクチル基、１，４−ジメチルオクチル基、１，５−ジメチルオクチル基、１，６−ジメチルオクチル基、１，７−ジメチルオクチル基、２，２−ジメチルオクチル基、２，３−ジメチルオクチル基、２，４−ジメチルオクチル基、２，５−ジメチルオクチル基、２，６−ジメチルオクチル基、２，７−ジメチルオクチル基、３，３−ジメチルオクチル基、３，４−ジメチルオクチル基、３，５−ジメチルオクチル基、３，６−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、４，４−ジメチルオクチル基、４，５−ジメチルオクチル基、４，６−ジメチルオクチル基、４，７−ジメチルオクチル基、５，５−ジメチルオクチル基、５，６−ジメチルオクチル基、５，７−ジメチルオクチル基、６，６−ジメチルオクチル基、６，７−ジメチルオクチル基、７，７−ジメチルオクチル基、１−メチルノニル基、２−メチルノニル基、３−メチルノニル基、４−メチルノニル基、５−メチルノニル基、６−メチルノニル基、７−メチルノニル基、８−メチルノニル基、等である。
【００３５】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、及び、ヘキソキシ基である。
【００３６】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、及び、ヘキシル基である。
【００３７】
置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」は、例えば、上記の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」の具体例に加え、ヘプチル基、オクチル基である。
【００３８】
Ｒ２及びＲ３の定義における「置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０直鎖アルキル基」は、好適には、プロピル基及びベンジル基である。
【００３９】
Ｒ２及びＲ３については、好適には、プロピル基、ベンジル基、及び、アリル基である。
【００４０】
Ｒ４の定義における「Ｃ１−Ｃ２０直鎖アルキル基」は、例えば、上記のＲ２及びＲ３の定義における「Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基」の具体例に加え、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、及び、イコシル基であり、好適には、ドデシル基である。
【００４１】
Ｒ４の定義における「炭素数１乃至１０個のアルキレン基」は、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基等であり、好適には、メチレン基、エチレン基であり、さらに好適には、メチレン基である。
【００４２】
Ｒ４の定義における「Ｃ４−Ｃ１０環状アルキル基」は、例えば、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ４−Ｃ８環状アルキル基」の具体例に加え、シクロノニル基、シクロデシル基である。
【００４３】
Ｒ４の定義における「Ｃ3−Ｃ２０分岐アルキル基」は、例えば、Ｒ２及びＲ３の定義における「Ｃ３−Ｃ１０分岐アルキル基」の具体例に加え、１，１−ジメチルノニル基、１，２−ジメチルノニル基、１，３−ジメチルノニル基、１，４−ジメチルノニル基、１，５−ジメチルノニル基、１，６―ジメチルノニル基、１，７―ジメチルノニル基、１，８−ジメチルノニル基、２，２−ジメチルノニル基、２，３−ジメチルノニル基、２，４−ジメチルノニル基、２，５−ジメチルノニル基、２，６−ジメチルノニル基、２，７−ジメチルノニル基、２，８―ジメチルノニル基、３，３−ジメチルノニル基、３，４−ジメチルノニル基、３，５−ジメチルノニル基、３，６−ジメチルノニル基、３，７−ジメチルノニル基、３，８−ジメチルノニル基、４，４−ジメチルノニル基、４，５−ジメチルノニル基、４，６−ジメチルノニル基、４，７−ジメチルノニル基、４，８−ジメチルノニル基、５，５−ジメチルノニル基、５，６−ジメチルノニル基、５，７−ジメチルノニル基、５，８−ジメチルノニル基、６，６−ジメチルノニル基、６，７−ジメチルノニル基、６，８−ジメチルノニル基、７，７−ジメチルノニル基、７，８−ジメチルノニル基、８，８−ジメチルノニル基、１−メチルデシル基、２−メチルデシル基、３−メチルデシル基、４−メチルデシル基、５−メチルデシル基、６−メチルデシル基、７−メチルデシル基、８−メチルデシル基、９−メチルデシル基、１，１−ジメチルデシル基、１，２−ジメチルデシル基、１，３−ジメチルデシル基、１，４−ジメチルデシル基、１，５−ジメチルデシル基、１，６−ジメチルデシル基、１，７−ジメチルデシル基、１，８−ジメチルデシル基、１，９−ジメチルデシル基、２，２−ジメチルデシル基、２，３−ジメチルデシル基、２，４−ジメチルデシル基、２，５−ジメチルデシル基、２，６−ジメチルデシル基、２，７−ジメチルデシル基、２，８−ジメチルデシル基、２，９−ジメチルデシル基、３，３−ジメチルデシル基、３，４−ジメチルデシル基、３，５−ジメチルデシル基、３，６−ジメチルデシル基、３，７−ジメチルデシル基、３，８−ジメチルデシル基、３，９−ジメチルデシル基、４，４−ジメチルデシル基、４，５−ジメチルデシル基、４，６−ジメチルデシル基、４，７−ジメチルデシル基、４，８−ジメチルデシル基、４，９−ジメチルデシル基、５，５−ジメチルデシル基、５，６−ジメチルデシル基、５，７−ジメチルデシル基、５，８−ジメチルデシル基、５，９−ジメチルデシル基、６，６−ジメチルデシル基、６，７−ジメチルデシル基、６，８−ジメチルデシル基、６，９−ジメチルデシル基、７，７−ジメチルデシル基、７，８−ジメチルデシル基、７，９−ジメチルデシル基、８，８−ジメチルデシル基、８，９−ジメチルデシル基、９，９−ジメチルデシル基、１−メチルウンデシル基、２−メチルウンデシル基、３−メチルウンデシル基、４−メチルウンデシル基、５−メチルウンデシル基、６−メチルウンデシル基、７−メチルウンデシル基、８−メチルウンデシル基、９−メチルウンデシル基、１０−メチルウンデシル基、１，１−ジメチルウンデシル基、１，２−ジメチルウンデシル基、１，３−ジ��チルウンデシル基、１，４−ジメチルウンデシル基、１，５−ジメチルウンデシル基、１，６−ジメチルウンデシル基、１，７−ジメチルウンデシル基、１，８−ジメチルウンデシル基、１，９−ジメチルウンデシル基、１，１０−ジメチルウンデシル基、２，２−ジメチルウンデシル基、２，３−ジメチルウンデシル基、２，４−ジメチルウンデシル基、２，５−ジメチルウンデシル基、２，６−ジメチルウンデシル基、２，７−ジメチルウンデシル基、２，８−ジメチルウンデシル基、２，９−ジメチルウンデシル基、２，１０−ジメチルウンデシル基、３，３−ジメチルウンデシル基、３，４−ジメチルウンデシル基、３，５−ジメチルウンデシル基、３，６−ジメチルウンデシル基、３，７−ジメチルウンデシル基、３，８−ジメチルウンデシル基、３，９−ジメチルウンデシル基、３，１０−ジメチルウンデシル基、４，４−ジメチルウンデシル基、４，５−ジメチルウンデシル基、４，６−ジメチルウンデシル基、４，７−ジメチルウンデシル基、４，８−ジメチルウンデシル基、４，９−ジメチルウンデシル基、４，１０−ジメチルウンデシル基、５，５−ジメチルウンデシル基、５，６−ジメチルウンデシル基、５，７−ジメチルウンデシル基、５，８−ジメチルウンデシル基、５，９−ジメチルウンデシル基、５，１０−ジメチルウンデシル基、６，６−ジメチルウンデシル基、６，７−ジメチルウンデシル基、６，８−ジメチルウンデシル基、６，９−ジメチルウンデシル基、６，１０−ジメチルウンデシル基、７，７−ジメチルウンデシル基、７，８−ジメチルウンデシル基、７，９−ジメチルウンデシル基、７，１０−ジメチルウンデシル基、８，８−ジメチルウンデシル基、８，９−ジメチルウンデシル基、８，１０−ジメチルウンデシル基、９，９−ジメチルウンデシル基、９，１０−ジメチルウンデシル基、１０，１０−ジメチルウンデシル基、１−メチルドデシル基、２−メチルドデシル基、３−メチルドデシル基、４−メチルドデシル基、５−メチルドデシル基、６−メチルドデシル基、７−メチルドデシル基、８−メチルドデシル基、９−メチルドデシル基、１０−メチルドデシル基、１１−メチルドデシル基、１，１−ジメチルドデシル基、１，２−ジメチルドデシル基、１，３−ジメチルドデシル基、１，４−ジメチルドデシル基、１，５−ジメチルドデシル基、１，６−ジメチルドデシル基、１，７−ジメチルドデシル基、１，８−ジメチルドデシル基、１，９−ジメチルドデシル基、１，１０−ジメチルドデシル基、１，１１−ジメチルドデシル基、２，２−ジメチルドデシル基、２，３−ジメチルドデシル基、２，４−ジメチルドデシル基、２，５−ジメチルドデシル基、２，６−ジメチルドデシル基、２，７−ジメチルドデシル基、２，８−ジメチルドデシル基、２，９−ジメチルドデシル基、２，１０−ジメチルドデシル基、２，１１−ジメチルドデシル基、３，３−ジメチルドデシル基、３，４−ジメチルドデシル基、３，５−ジメチルドデシル基、３，６−ジメチルドデシル基、３，７−ジメチルドデシル基、３，８−ジメチルドデシル基、３，９−ジメチルドデシル基、３，１０−ジメチルドデシル基、３，１１−ジメチルドデシル基、４，４−ジメチルドデシル基、４��５−ジメチルドデシル基、４，６−ジメチルドデシル基、４，７−ジメチルドデシル基、４，８−ジメチルドデシル基、４，９−ジメチルドデシル基、４，１０−ジメチルドデシル基、４，１１−ジメチルドデシル基、５，５−ジメチルドデシル基、５，６−ジメチルドデシル基、５，７−ジメチルドデシル基、５，８−ジメチルドデシル基、５，９−ジメチルドデシル基、５，１０−ジメチルドデシル基、５，１１−ジメチルドデシル基、６，６−ジメチルドデシル基、６，７−ジメチルドデシル基、６，８−ジメチルドデシル基、６，９−ジメチルドデシル基、６，１０−ジメチルドデシル基、６，１１−ジメチルドデシル基、７，７−ジメチルドデシル基、７，８−ジメチルドデシル基、７，９−ジメチルドデシル基、７，１０−ジメチルドデシル基、７，１１−ジメチルドデシル基、８，８−ジメチルドデシル基、８，９−ジメチルドデシル基、８，１０−ジメチルドデシル基、８，１１−ジメチルドデシル基、９，９−ジメチルドデシル基、９，１０−ジメチルドデシル基、９，１１−ジメチルドデシル基、１０，１０−ジメチルドデシル基、１０，１１−ジメチルドデシル基、１１，１１−ジメチルドデシル基、１−メチルトリデシル基、２−メチルトリデシル基、３−メチルトリデシル基、４−メチルトリデシル基、５−メチルトリデシル基、６−メチルトリデシル基、７−メチルトリデシル基、８−メチルトリデシル基、９−メチルトリデシル基、１０−メチルトリデシル基、１１−メチルトリデシル基、１２−メチルトリデシル基、１，１−ジメチルトリデシル基、１，２−ジメチルトリデシル基、１，３−ジメチルトリデシル基、１，４−ジメチルトリデシル基、１，５−ジメチルトリデシル基、１，６−ジメチルトリデシル基、１，７−ジメチルトリデシル基、１，８−ジメチルトリデシル基、１，９−ジメチルトリデシル基、１，１０−ジメチルトリデシル基、１，１１−ジメチルトリデシル基、１，１２−ジメチルトリデシル基、２，２−ジメチルトリデシル基、２，３−ジメチルトリデシル基、２，４−ジメチルトリデシル基、２，５−ジメチルトリデシル基、２，６−ジメチルトリデシル基、２，７−ジメチルトリデシル基、２，８−ジメチルトリデシル基、２，９−ジメチルトリデシル基、２，１０−ジメチルトリデシル基、２，１１−ジメチルトリデシル基、２，１２−ジメチルトリデシル基、３，３−ジメチルトリデシル基、３，４−ジメチルトリデシル基、３，５−ジメチルトリデシル基、３，６−ジメチルトリデシル基、３，７−ジメチルトリデシル基、３，８−ジメチルトリデシル基、３，９−ジメチルトリデシル基、３，１０−ジメチルトリデシル基、３，１１−ジメチルトリデシル基、３，１２−ジメチルトリデシル基、４，４−ジメチルトリデシル基、４，５−ジメチルトリデシル基、４，６−ジメチルトリデシル基、４，７−ジメチルトリデシル基、４，８−ジメチルトリデシル基、４，９−ジメチルトリデシル基、４，１０−ジメチルトリデシル基、４，１１−ジメチルトリデシル基、４，１２−ジメチルトリデシル基、５，５−ジメチルトリデシル基、５，６−ジメチルトリデシル基、５，７−ジメチルトリデシル基、５，８−ジメチルトリデシル基、５，９−ジメチルト��デシル基、５，１０−ジメチルトリデシル基、５，１１−ジメチルトリデシル基、５，１２−ジメチルトリデシル基、６，６−ジメチルトリデシル基、６，７−ジメチルトリデシル基、６，８−ジメチルトリデシル基、６，９−ジメチルトリデシル基、６，１０−ジメチルトリデシル基、６，１１−ジメチルトリデシル基、６，１２−ジメチルトリデシル基、７，７−ジメチルトリデシル基、７，８−ジメチルトリデシル基、７，９−ジメチルトリデシル基、７，１０−ジメチルトリデシル基、７，１１−ジメチルトリデシル基、７，１２−ジメチルトリデシル基、８，８−ジメチルトリデシル基、８，９−ジメチルトリデシル基、８，１０−ジメチルトリデシル基、８，１１−ジメチルトリデシル基、８，１２−ジメチルトリデシル基、９，９−ジメチルトリデシル基、９，１０−ジメチルトリデシル基、９，１１−ジメチルトリデシル基、９，１２−ジメチルトリデシル基、１０，１０−ジメチルトリデシル基、１０，１１−ジメチルトリデシル基、１０，１２−ジメチルトリデシル基、１１，１１−ジメチルトリデシル基、
１１，１２−ジメチルトリデシル基、１２，１２−ジメチルトリデシル基、１−メチルテトラデシル基、２−メチルテトラデシル基、３−メチルテトラデシル基、４−メチルテトラデシル基、５−メチルテトラデシル基、６−メチルテトラデシル基、７−メチルテトラデシル基、８−メチルテトラデシル基、９−メチルテトラデシル基、１０−メチルテトラデシル基、１１−メチルテトラデシル基、１２−メチルテトラデシル基、１３−メチルテトラデシル基、１，１−ジメチルテトラデシル基、１，２−ジメチルテトラデシル基、１，３−ジメチルテトラデシル基、１，４−ジメチルテトラデシル基、１，５−ジメチルテトラデシル基、１，６−ジメチルテトラデシル基、１，７−ジメチルテトラデシル基、１，８−ジメチルテトラデシル基、１，９−ジメチルテトラデシル基、１，１０−ジメチルテトラデシル基、１，１１−ジメチルテトラデシル基、１，１２−ジメチルテトラデシル基、１，１３−ジメチルテトラデシル基、２，２−ジメチルテトラデシル基、２，３−ジメチルテトラデシル基、２，４−ジメチルテトラデシル基、２，５−ジメチルテトラデシル基、２，６−ジメチルテトラデシル基、２，７−ジメチルテトラデシル基、２，８−ジメチルテトラデシル基、２，９−ジメチルテトラデシル基、２，１０−ジメチルテトラデシル基、２，１１−ジメチルテトラデシル基、２，１２−ジメチルテトラデシル基、２，１３−ジメチルテトラデシル基、３，３−ジメチルテトラデシル基、３，４−ジメチルテトラデシル基、３，５−ジメチルテトラデシル基、３，６−ジメチルテトラデシル基、３，７−ジメチルテトラデシル基、３，８−ジメチルテトラデシル基、３，９−ジメチルテトラデシル基、３，１０−ジメチルテトラデシル基、３，１１−ジメチルテトラデシル基、３，１２−ジメチルテトラデシル基、３，１３−ジメチルテトラデシル基、４，４−ジメチルテトラデシル基、４，５−ジメチルテトラデシル基、４，６−ジメチルテトラデシル基、４，７−ジメチルテトラデシル基、４，８−ジメチルテトラデシル基、４，９−ジメチルテトラデシル基、４，１０−ジメチルテトラデシル基、４，１１−ジメチルテトラデシル基、４，１２−ジメチルテトラデシル基、４，１３−ジメチルテトラデシル基、５，５−ジメチルテトラデシル基、５，６−ジメチルテトラデシル基、５，７−ジメチルテトラデシル基、５，８−ジメチルテトラデシル基、５，９−ジメチルテトラデシル基、５，１０−ジメチルテトラデシル基、５，１１−ジメチルテトラデシル基、５，１２−ジメチルテトラデシル基、５，１３−ジメチルテトラデシル基、６，６−ジメチルテトラデシル基、６，７−ジメチルテトラデシル基、６，８−ジメチルテトラデシル基、６，９−ジメチルテトラデシル基、６，１０−ジメチルテトラデシル基、６，１１−ジメチルテトラデシル基、６，１２−ジメチルテトラデシル基、６，１３−ジメチルテトラデシル基、７，７−ジメチルテトラデシル基、７，８−ジメチルテトラデシル基、７，９−ジメチルテトラデシル基、７，１０−ジメチルテトラデシル基、７，１１−ジメチルテトラデシル基、７，１２−ジメチルテトラデシル基、７，１３−ジメチルテトラデシル基、８，８−ジメチルテトラデシル基、８，９−ジメチルテトラデシル基、８，１０−ジメチルテトラデシル基、８，１１−ジメチルテトラデシル基、８，１２−ジメチルテトラデシル基、８，１３−ジメチルテトラデシル基、９，９−ジメチルテトラデシル基、９，１０−ジメチルテトラデシル基、９，１１−ジメチルテトラデシル基、９，１２−ジメチルテトラデシル基、９，１３−ジメチルテトラデシル基、１０，１０−ジメチルテトラデシル基、１０，１１−ジメチルテトラデシル基、１０，１２−ジメチルテトラデシル基、１０，１３−ジメチルテトラデシル基、１１，１１−ジメチルテトラデシル基、１１，１２−ジメチルテトラデシル基、１１，１３−ジメチルテトラデシル基、１２，１２−ジメチルテトラデシル基、１２，１３−ジメチルテトラデシル基、１３，１３−ジメチルテトラデシル基、１−メチルペンタデシル基、２−メチルペンタデシル基、３−メチルペンタデシル基、４−メチルペンタデシル基、５−メチルペンタデシル基、６−メチルペンタデシル基、７−メチルペンタデシル基、８−メチルペンタデシル基、９−メチルペンタデシル基、１０−メチルペンタデシル基、１１−メチルペンタデシル基、１２−メチルペンタデシル基、１３−メチルペンタデシル基、１４−メチルペンタデシル基、２，２−ジメチルペンタデシル基、２，３−ジメチルペンタデシル基、２，４−ジメチルペンタデシル基、２，５−ジメチルペンタデシル基、２，６−ジメチルペンタデシル基、２，７−ジメチルペンタデシル基、２，８−ジメチルペンタデシル基、２，９−ジメチルペンタデシル基、２，１０−ジメチルペンタデシル基、２，１１−ジメチルペンタデシル基、２，１２−ジメチルペンタデシル基、２，１３−ジメチルペンタデシル基、２，１４−ジメチルペンタデシル基、３，３−ジメチルペンタデシル基、３，４−ジメチルペンタデシル基、３，５−ジメチルペンタデシル基、３，６−ジメチルペンタデシル基、３，７−ジメチルペンタデシル基、３，８−ジメチルペンタデシル基、３，９−ジメチルペンタデシル基、３，１０−ジメチルペンタデシル基、３，１１−ジメチルペンタデシル基、３，１２−ジメチルペンタデシル基、３，１３−ジメチルペンタデシル基、３，１４−ジメチルペンタデシル基、４，４−ジメチルペンタデシル基、４，５−ジメチルペンタデシル基、４，６−ジメチルペンタデシル基、４，７−ジメチルペンタデシル基、４，８−ジメチルペンタデシル基、４，９−ジメチルペンタデシル基、４，１０−ジメチルペンタデシル基、４，１１−ジメチルペンタデシル基、４，１２−ジメチルペンタデシル基、４，１３−ジメチルペンタデシル基、
【００４４】
４，１４−ジメチルペンタデシル基、５，５−ジメチルペンタデシル基、５，６−ジメチルペンタデシル基、５，７−ジメチルペンタデシル基、５，８−ジメチルペンタデシル基、５，９−ジメチルペンタデシル基、５，１０−ジメチルペンタデシル基、５，１１−ジメチルペンタデシル基、５，１２−ジメチルペンタデシル基、５，１３−ジメチルペンタデシル基、５，１４−ジメチルペンタデシル基、６，６−ジメチルペンタデシル基、６，７−ジメチルペンタデシル基、６，８−ジメチルペンタデシル基、６，９−ジメチルペンタデシル基、６，１０−ジメチルペンタデシル基、６，１１−ジメチルペンタデシル基、６，１２−ジメチルペンタデシル基、６，１３−ジメチルペンタデシル基、６，１４−ジメチルペンタデシル基、７，７−ジメチルペンタデシル基、７，８−ジメチルペンタデシル基、７，９−ジメチルペンタデシル基、７，１０−ジメチルペンタデシル基、７，１１−ジメチルペンタデシル基、７，１２−ジメチルペンタデシル基、７，１３−ジメチルペンタデシル基、７，１４−ジメチルペンタデシル基、８，８−ジメチルペンタデシル基、８，９−ジメチルペンタデシル基、８，１０−ジメチルペンタデシル基、８，１１−ジメチルペンタデシル基、８，１２−ジメチルペンタデシル基、８，１３−ジメチルペンタデシル基、８，１４−ジメチルペンタデシル基、９，９−ジメチルペンタデシル基、９，１０−ジメチルペンタデシル基、９，１１−ジメチルペンタデシル基、９，１２−ジメチルペンタデシル基、９，１３−ジメチルペンタデシル基、９，１４−ジメチルペンタデシル基、１０、１０−ジメチルペンタデシル基、１０，１１−ジメチルペンタデシル基、１０，１２−ジメチルペンタデシル基、１０，１３−ジメチルペンタデシル基、１０、１４−ジメチルペンタデシル基、１１，１１−ジメチルペンタデシル基、１１，１２−ジメチルペンタデシル基、１１，１３−ジメチルペンタデシル基、１１，１４−ジメチルペンタデシル基、１２，１２−ジメチルペンタデシル基、１２，１３−ジメチルペンタデシル基、１２，１４−ジメチルペンタデシル基、１３，１３−ジメチルペンタデシル基、１３，１４−ジメチルペンタデシル基、１４，１４−ジメチルペンタデシル基、１−メチルヘキサデシル基、２−メチルヘキサデシル基、３−メチルヘキサデシル基、４−メチルヘキサデシル基、５−メチルヘキサデシル基、６−メチルヘキサデシル基、７−メチルヘキサデシル基、８−メチルヘキサデシル基、９−メチルヘキサデシル基、１０−メチルヘキサデシル基、１１−メチルヘキサデシル基、１２−メチルヘキサデシル基、１３−メチルヘキサデシル基、１４−メチルヘキサデシル基、１５−メチルヘキサデシル基、１，１−ジメチルヘキサデシル基、１，２−ジメチルヘキサデシル基、１，３−ジメチルヘキサデシル基、１，４−ジメチルヘキサデシル基、１，５−ジメチルヘキサデシル基、１，６−ジメチルヘキサデシル基、１，７−ジメチルヘキサデシル基、１，８−ジメチルヘキサデシル基、１，９−ジメチルヘキサデシル基、１，１０−ジメチルヘキサデシル基、１，１１−ジメチルヘキサデシル基、１，１２−ジメチルヘキサデシル基、１，１３−ジメチルヘキサデシル基、１，１４−ジメチルヘキサデシル基、１，１５−ジメチルヘキサデシル基、２，２−ジメチルヘキサデシル基、２，３−ジメチルヘキサデシル基、２，４−ジメチルヘキサデシル基、２，５−ジメチルヘキサデシル基、２，６−ジメチルヘキサデシル基、
２，７−ジメチルヘキサデシル基、２，８−ジメチルヘキサデシル基、２，９−ジメチルヘキサデシル基、２，１０−ジメチルヘキサデシル基、２，１１−ジメチルヘキサデシル基、２，１２−ジメチルヘキサデシル基、２，１３−ジメチルヘキサデシル基、２，１４−ジメチルヘキサデシル基、２，１５−ジメチルヘキサデシル基、３，３−ジメチルヘキサデシル基、３，４−ジメチルヘキサデシル基、３，５−ジメチルヘキサデシル基、３，６−ジメチルヘキサデシル基、３，７−ジメチルヘキサデシル基、３，８−ジメチルヘキサデシル基、３，９−ジメチルヘキサデシル基、３，１０−ジメチルヘキサデシル基、３，１１−ジメチルヘキサデシル基、３，１２−ジメチルヘキサデシル基、３，１３−ジメチルヘキサデシル基、３，１４−ジメチルヘキサデシル基、３，１５−ジメチルヘキサデシル基、４，４−ジメチルヘキサデシル基、４，５−ジメチルヘキサデシル基、４，６−ジメチルヘキサデシル基、４，７−ジメチルヘキサデシル基、４，８−ジメチルヘキサデシル基、４，９−ジメチルヘキサデシル基、４，１０−ジメチルヘキサデシル基、４，１１−ジメチルヘキサデシル基、４，１２−ジメチルヘキサデシル基、４，１３−ジメチルヘキサデシル基、４，１４−ジメチルヘキサデシル基、４，１５−ジメチルヘキサデシル基、５，５−ジメチルヘキサデシル基、５，６−ジメチルヘキサデシル基、５，７−ジメチルヘキサデシル基、５，８−ジメチルヘキサデシル基、５，９−ジメチルヘキサデシル基、５，１０−ジメチルヘキサデシル基、５，１１−ジメチルヘキサデシル基、５，１２−ジメチルヘキサデシル基、５，１３−ジメチルヘキサデシル基、５，１４−ジメチルヘキサデシル基、５，１５−ジメチルヘキサデシル基、６，６−ジメチルヘキサデシル基、
６，７−ジメチルヘキサデシル基、６，８−ジメチルヘキサデシル基、６，９−ジメチルヘキサデシル基、６，１０−ジメチルヘキサデシル基、６，１１−ジメチルヘキサデシル基、６，１２−ジメチルヘキサデシル基、６，１３−ジメチルヘキサデシル基、６，１４−ジメチルヘキサデシル基、６，１５−ジメチルヘキサデシル基、７，７−ジメチルヘキサデシル基、７，８−ジメチルヘキサデシル基、７，９−ジメチルヘキサデシル基、７，１０−ジメチルヘキサデシル基、７，１１−ジメチルヘキサデシル基、７，１２−ジメチルヘキサデシル基、７，１３−ジメチルヘキサデシル基、７，１４−ジメチルヘキサデシル基、７，１５−ジメチルヘキサデシル基、８，８−ジメチルヘキサデシル基、８，９−ジメチルヘキサデシル基、８，１０−ジメチルヘキサデシル基、８，１１−ジメチルヘキサデシル基、８，１２−ジメチルヘキサデシル基、８，１３−ジメチルヘキサデシル基、
８，１４−ジメチルヘキサデシル基、８，１５−ジメチルヘキサデシル基、９，９−ジメチルヘキサデシル基、９，１０−ジメチルヘキサデシル基、９，１１−ジメチルヘキサデシル基、９，１２−ジメチルヘキサデシル基、９，１３−ジメチルヘキサデシル基、９，１４−ジメチルヘキサデシル基、９，１５−ジメチルヘキサデシル基、１０，１０−ジメチルヘキサデシル基、１０，１１−ジメチルヘキサデシル基、１０，１２−ジメチルヘキサデシル基、１０，１３−ジメチルヘキサデシル基、１０，１４−ジメチルヘキサデシル基、１０，１５−ジメチルヘキサデシル基、１１，１１−ジメチルヘキサデシル基、１１，１２−ジメチルヘキサデシル基、１１，１３−ジメチルヘキサデシル基、１１，１４−ジメチルヘキサデシル基、１１，１５−ジメチルヘキサデシル基、１２，１２−ジメチルヘキサデシル基、１２，１３−ジメチルヘキサデシル基、１２，１４−ジメチルヘキサデシル基、１２，１５−ジメチルヘキサデシル基、１３，１３−ジメチルヘキサデシル基、１３，１４−ジメチルヘキサデシル基、１３，１５−ジメチルヘキサデシル基、１４，１４−ジメチルヘキサデシル基、１４，１５−ジメチルヘキサデシル基、１５，１５−ジメチルヘキサデシル基、１−メチルヘプタデシル基、２−メチルヘプタデシル基、３−メチルヘプタデシル基、４−メチルヘプタデシル基、５−メチルヘプタデシル基、６−メチルヘプタデシル基、７−メチルヘプタデシル基、８−メチルヘプタデシル基、９−メチルヘプタデシル基、１０−メチルヘプタデシル基、１１−メチルヘプタデシル基、１２−メチルヘプタデシル基、１３−メチルヘプタデシル基、１４−メチルヘプタデシル基、１５−メチルヘプタデシル基、１６−メチルヘプタデシル基１，１−ジメチルヘプタデシル基、１，２−ジメチルヘプタデシル基、１，３−ジメチルヘプタデシル基、１，４−ジメチルヘプタデシル基、１，５−ジメチルヘプタデシル基、１，６−ジメチルヘプタデシル基、１，７−ジメチルヘプタデシル基、１，８−ジメチルヘプタデシル基、１，９−ジメチルヘプタデシル基、１，１０−ジメチルヘプタデシル基、１，１１−ジメチルヘプタデシル基、１，１２−ジメチルヘプタデシル基、１，１３−ジメチルヘプタデシル基、１，１４−ジメチルヘプタデシル基、１，１５−ジメチルヘプタデシル基、１，１６−ジメチルヘプタデシル基、２，２−ジメチルヘプタデシル基、２，３−ジメチルヘプタデシル基、２，４−ジメチルヘプタデシル基、２，５−ジメチルヘプタデシル基、２，６−ジメチルヘプタデシル基、２，７−ジメチルヘプタデシル基、２，８−ジメチルヘプタデシル基、２，９−ジメチルヘプタデシル基、２，１０−ジメチルヘプタデシル基、２，１１−ジメチルヘプタデシル基、２，１２−ジメチルヘプタデシル基、２，１３−ジメチルヘプタデシル基、２，１４−ジメチルヘプタデシル基、２，１５−ジメチルヘプタデシル基、２，１６−ジメチルヘプタデシル基、３，３−ジメチルヘプタデシル基、３，４−ジメチルヘプタデシル基、３，５−ジメチルヘプタデシル基、３，６−ジメチルヘプタデシル基、３，７−ジメチルヘプタデシル基、３，８−ジメチルヘプタデシル基、３，９−ジメチルヘプタデシル基、３，１０−ジメチルヘプタデシル基、３，１１−ジメチルヘプタデシル基、３，１２−ジメチルヘプタデシル基、３，１３−ジメチルヘプタデシル基、３，１４−ジメチルヘプタデシル基、３，１５−ジメチルヘプタデシル基、３，１６−ジメチルヘプタデシル基、４，４−ジメチルヘプタデシル基、４，５−ジメチルヘプタデシル基、４，６−ジメチルヘプタデシル基、４，７−ジメチルヘプタデシル基、４，８−ジメチルヘプタデシル基、４，９−ジメチルヘプタデシル基、４，１０−ジメチルヘプタデシル基、４，１１−ジメチルヘプタデシル基、４，１２−ジメチルヘプタデシル基、４，１３−ジメチルヘプタデシル基、４，１４−ジメチルヘプタデシル基、４，１５−ジメチルヘプタデシル基、４，１６−ジメチルヘプタデシル基、５，５−ジメチルヘプタデシル基、５，６−ジメチルヘプタデシル基、５，７−ジメチルヘプタデシル基、５，８−ジメチルヘプタデシル基、５，９−ジメチルヘプタデシル基、５，１０−ジメチルヘプタデシル基、５，１１−ジメチルヘプタデシル基、５，１２−ジメチルヘプタデシル基、５，１３−ジメチルヘプタデシル基、５，１４−ジメチルヘプタデシル基、５，１５−ジメチルヘプタデシル基、５，１６−ジメチルヘプタデシル基、６，６−ジメチルヘプタデシル基、６，７−ジメチルヘプタデシル基、６，８−ジメチルヘプタデシル基、６，９−ジメチルヘプタデシル基、６，１０−ジメチルヘプタデシル基、６，１１−ジメチルヘプタデシル基、６，１２−ジメチルヘプタデシル基、６，１３−ジメチルヘプタデシル基、６，１４−ジメチルヘプタデシル基、６，１５−ジメチルヘプタデシル基、６，１６−ジメチルヘプタデシル基、７，７−ジメチルヘプタデシル基、７，８−ジメチルヘプタデシル基、７，９−ジメチルヘプタデシル基、７，１０−ジメチルヘプタデシル基、７，１１−ジメチルヘプタデシル基、７，１２−ジメチルヘプタデシル基、７，１３−ジメチルヘプタデシル基、７，１４−ジメチルヘプタデシル基、７，１５−ジメチルヘプタデシル基、７，１６−ジメチルヘプタデシル基、８，８−ジメチルヘプタデシル基、８，９−ジメチルヘプタデシル基、８，１０−ジメチルヘプタデシル基、８，１１−ジメチルヘプタデシル基、８，１２−ジメチルヘプタデシル基、８，１３−ジメチルヘプタデシル基、８，１４−ジメチルヘプタデシル基、８，１５−ジメチルヘプタデシル基、８，１６−ジメチルヘプタデシル基、９，９−ジメチルヘプタデシル基、９，１０−ジメチルヘプタデシル基、９，１１−ジメチルヘプタデシル基、９，１２−ジメチルヘプタデシル基、９，１３−ジメチルヘプタデシル基、９，１４−ジメチルヘプタデシル基、９，１５−ジメチルヘプタデシル基、９，１６−ジメチルヘプタデシル基、１０，１０−ジメチルヘプタデシル基、１０，１１−ジメチルヘプタデシル基、１０，１２−ジメチルヘプタデシル基、１０，１３−ジメチルヘプタデシル基、１０，１４−ジメチルヘプタデシル基、１０，１５−ジメチルヘプタデシル基、１０，１６−ジメチルヘプタデシル基、
【００４５】
１１，１１−ジメチルヘプタデシル基、１１，１２−ジメチルヘプタデシル基、１１，１３−ジメチルヘプタデシル基、１１，１４−ジメチルヘプタデシル基、１１，１５−ジメチルヘプタデシル基、１１，１６−ジメチルヘプタデシル基、１２，１２−ジメチルヘプタデシル基、１２，１３−ジメチルヘプタデシル基、１２，１４−ジメチルヘプタデシル基、１２，１５−ジメチルヘプタデシル基、１２，１６−ジメチルヘプタデシル基、１３，１３−ジメチルヘプタデシル基、１３，１４−ジメチルヘプタデシル基、１３，１５−ジメチルヘプタデシル基、１３，１６−ジメチルヘプタデシル基、１４，１４−ジメチルヘプタデシル基、１４，１５−ジメチルヘプタデシル基、１４，１６−ジメチルヘプタデシル基、１５，１５−ジメチルヘプタデシル基、１５，１６−ジメチルヘプタデシル基、１６，１６−ジメチルヘプタデシル基、１−メチルオクタデシル基、２−メチルオクタデシル基、３−メチルオクタデシル基、４−メチルオクタデシル基、５−メチルオクタデシル基、６−メチルオクタデシル基、７−メチルオクタデシル基、８−メチルオクタデシル基、９−メチルオクタデシル基、１０−メチルオクタデシル基、１１−メチルオクタデシル基、１２−メチルオクタデシル基、１３−メチルオクタデシル基、１４−メチルオクタデシル基、１５−メチルオクタデシル基、１６−メチルオクタデシル基、１７−メチルオクタデシル基、１，１−ジメチルオクタデシル基、１，２−ジメチルオクタデシル基、１，３−ジメチルオクタデシル基、１，４−ジメチルオクタデシル基、１，５−ジメチルオクタデシル基、１，６−ジメチルオクタデシル基、１，７−ジメチルオクタデシル基、１，８−ジメチルオクタデシル基、１，９−ジメチルオクタデシル基、１，１０−ジメチルオクタデシル基、１，１１−ジメチルオクタデシル基、１，１２−ジメチルオクタデシル基、１，１３−ジメチルオクタデシル基、１，１４−ジメチルオクタデシル基、１，１５−ジメチルオクタデシル基、１，１６−ジメチルオクタデシル基、１，１７−ジメチルオクタデシル基、２，２−ジメチルオクタデシル基、２，３−ジメチルオクタデシル基、２，４−ジメチルオクタデシル基、２，５−ジメチルオクタデシル基、２，６−ジメチルオクタデシル基、２，７−ジメチルオクタデシル基、２，８−ジメチルオクタデシル基、２，９−ジメチルオクタデシル基、２，１０−ジメチルオクタデシル基、２，１１−ジメチルオクタデシル基、２，１２−ジメチルオクタデシル基、２，１３−ジメチルオクタデシル基、２，１４−ジメチルオクタデシル基、２，１５−ジメチルオクタデシル基、２，１６−ジメチルオクタデシル基、２，１７−ジメチルオクタデシル基、３，３−ジメチルオクタデシル基、３，４−ジメチルオクタデシル基、３，５−ジメチルオクタデシル基、３，６−ジメチルオクタデシル基、３，７−ジメチルオクタデシル基、３，８−ジメチルオクタデシル基、３，９−ジメチルオクタデシル基、３，１０−ジメチルオクタデシル基、３，１１−ジメチルオクタデシル基、３，１２−ジメチルオクタデシル基、３，１３−ジメチルオクタデシル基、３，１４−ジメチルオクタデシル基、３，１５−ジメチルオクタデシル基、３，１６−ジメチルオクタデシル基、３，１７−ジメチルオクタデシル基、４，４−ジメチルオクタデシル基、４，５−ジメチルオクタデシル基、４，６−ジメチルオクタデシル基、４，７−ジメチルオクタデシル基、４，８−ジメチルオクタデシル基、４，９−ジメチルオクタデシル基、４，１０−ジメチルオクタデシル基、４，１１−ジメチルオクタデシル基、４，１２−ジメチルオクタデシル基、４，１３−ジメチルオクタデシル基、４，１４−ジメチルオクタデシル基、４，１５−ジメチルオクタデシル基、４，１６−ジメチルオクタデシル基、４，１７−ジメチルオクタデシル基、５，５−ジメチルオクタデシル基、５，６−ジメチルオクタデシル基、５，７−ジメチルオクタデシル基、５，８−ジメチルオクタデシル基、５，９−ジメチルオクタデシル基、５，１０−ジメチルオクタデシル基、５，１１−ジメチルオクタデシル基、５，１２−ジメチルオクタデシル基、５，１３−ジメチルオクタデシル基、５，１４−ジメチルオクタデシル基、５，１５−ジメチルオクタデシル基、５，１６−ジメチルオクタデシル基、５，１７−ジメチルオクタデシル基、６，６−ジメチルオクタデシル基、６，７−ジメチルオクタデシル基、６，８−ジメチルオクタデシル基、６，９−ジメチルオクタデシル基、６，１０−ジメチルオクタデシル基、６，１１−ジメチルオクタデシル基、６，１２−ジメチルオクタデシル基、６，１３−ジメチルオクタデシル基、６，１４−ジメチルオクタデシル基、６，１５−ジメチルオクタデシル基、６，１６−ジメチルオクタデシル基、６，１７−ジメチルオクタデシル基、７，７−ジメチルオクタデシル基、７，８−ジメチルオクタデシル基、
７，９−ジメチルオクタデシル基、７，１０−ジメチルオクタデシル基、７，１１−ジメチルオクタデシル基、７，１２−ジメチルオクタデシル基、７，１３−ジメチルオクタデシル基、７，１４−ジメチルオクタデシル基、７，１５−ジメチルオクタデシル基、７，１６−ジメチルオクタデシル基、７，１７−ジメチルオクタデシル基、８，８−ジメチルオクタデシル基、８，９−ジメチルオクタデシル基、８，１０−ジメチルオクタデシル基、８，１１−ジメチルオクタデシル基、８，１２−ジメチルオクタデシル基、８，１３−ジメチルオクタデシル基、８，１４−ジメチルオクタデシル基、８，１５−ジメチルオクタデシル基、８，１６−ジメチルオクタデシル基、８，１７−ジメチルオクタデシル基、９，９−ジメチルオクタデシル基、９，１０−ジメチルオクタデシル基、９，１１−ジメチルオクタデシル基、９，１２−ジメチルオクタデシル基、９，１３−ジメチルオクタデシル基、９，１４−ジメチルオクタデシル基、９，１５−ジメチルオクタデシル基、９，１６−ジメチルオクタデシル基、９，１７−ジメチルオクタデシル基、１０，１０−ジメチルオクタデシル基、１０，１１−ジメチルオクタデシル基、１０，１２−ジメチルオクタデシル基、１０，１３−ジメチルオクタデシル基、１０，１４−ジメチルオクタデシル基、１０，１５−ジメチルオクタデシル基、１０，１６−ジメチルオクタデシル基、１０，１７−ジメチルオクタデシル基、１１，１１−ジメチルオクタデシル基、１１，１２−ジメチルオクタデシル基、１１，１３−ジメチルオクタデシル基、１１，１４−ジメチルオクタデシル基、１１，１５−ジメチルオクタデシル基、１１，１６−ジメチルオクタデシル基、１１，１７−ジメチルオクタデシル基、１２，１２−ジメチルオクタデシル基、１２，１３−ジメチルオクタデシル基、１２，１４−ジメチルオクタデシル基、１２，１５−ジメチルオクタデシル基、１２，１６−ジメチルオクタデシル基、１２，１７−ジメチルオクタデシル基、１３，１３−ジメチルオクタデシル基、１３，１４−ジメチルオクタデシル基、１３，１５−ジメチルオクタデシル基、１３，１６−ジメチルオクタデシル基、１３，１７−ジメチルオクタデシル基、１４，１４−ジメチルオクタデシル基、１４，１５−ジメチルオクタデシル基、１４，１６−ジメチルオクタデシル基、１４，１７−ジメチルオクタデシル基、１５，１５−ジメチルオクタデシル基、１５，１６−ジメチルオクタデシル基、１５，１７−ジメチルオクタデシル基、１６，１６−ジメチルオクタデシル基、１６，１７−ジメチルオクタデシル基、１７，１７−ジメチルオクタデシル基、１−メチルノナデシル基、２−メチルノナデシル基、３−メチルノナデシル基、４−メチルノナデシル基、５−メチルノナデシル基、６−メチルノナデシル基、７−メチルノナデシル基、８−メチルノナデシル基、９−メチルノナデシル基、１０−メチルノナデシル基、１１−メチルノナデシル基、１２−メチルノナデシル基、１３−メチルノナデシル基、１４−メチルノナデシル基、１５−メチルノナデシル基、１６−メチルノナデシル基、１７−メチルノナデシル基、１８−メチルノナデシル基、等である。
【００４６】
置換基群γにおいて、式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ５の定義におけるＣ１−Ｃ２アルコキシ基は、メトキシ基、及びエトキシ基である。
【００４７】
置換基群γにおいて、式−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ５及び式（ＩＩ）の定義における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」、並びに、式（ＩＩＩ）の定義における「ジＣ１−Ｃ１０アルキルアミノ基」の「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、及び、デシル基である。
【００４８】
置換基群γにおいて式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の定義における「Ｃ１−Ｃ１５アルキル基」は、例えば、上記式（ＩＩ）等の定義における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」の具体例に加えて、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、及び、ペンタデシル基である。
【００４９】
置換基群γにおいて式（ＩＩＩ）の定義における、シクロヘキシルＣ１−Ｃ４アルキル基、及び、置換基ζから選択される基で置換されていてもよいフェニルＣ１−Ｃ４アルキル基の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、及び、ブチル基である。
【００５０】
置換基群γにおいて、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」は、例えば、上記式（ＩＩ）等の定義における「Ｃ１−Ｃ１５アルキル基」の具体例に加え、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基であり、好適には、メチル基、及び、ドデシル基である。
【００５１】
置換基群γにおいて、式（ＩＩＩ）の定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基」は、例えば、上記の置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の具体例に加え、ヘプトキシ基、オクトキシ基、ノノキシ基、デコキシ基、ウンデコキシ基、ドデコキシ基、トリデコキシ基、テトラデコキシ基、ペンタデコキシ基、ヘキサデコキシ基、ヘプタデコキシ基、オクタデコキシ基、オクタデコキシ基、ノナデコキシ基、イコソキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及び、デコキシ基である。
【００５２】
置換基群γの定義におけるジ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル）メチル基の「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、例えば、上記の置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の具体例に加え、ヘプトキシ基、オクトキシ基、ノノキシ基、及び、デコキシ基である。
【００５３】
置換基群γの定義におけるＣ２−Ｃ２１アルカノイルオキシ基の「Ｃ２−Ｃ２１アルカノイル」は、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基、及び、ヘニコサノイル基である。
【００５４】
置換基群δの定義において、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」は、例えば、上記、式（ＩＩ）等の定義における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」の具体例と同義である。
【００５５】
置換基群δの定義において、「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基」、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシーカルボニル基の「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」、及び、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシーカルボニルＣ１−Ｃ３アルキル基の「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、例えば、上記の置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の具体例に加え、ヘプトキシ基、オクトキシ基、ノノキシ基、及び、デコキシ基である。
【００５６】
置換基群δの定義において、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシーカルボニルＣ１−Ｃ３アルキル基の「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、及び、プロピル基である。
【００５７】
置換基群εにおいて、「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基」及びＣ１−Ｃ８アルコキシーカルボニル基の「Ｃ１−Ｃ８アルコキシ」は、例えば、上記の置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」の具体例に加え、ヘプトキシ基、及び、オクトキシ基である。
【００５８】
置換基群εにおいて、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」は、式（ＩＩ）の定義における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル基」と同義である。
【００５９】
置換基群εにおいて、Ｃ１−Ｃ８アルキル―カルボニルオキシ基の「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」の具体例と同義である。
【００６０】
置換基群ζにおいて、「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」の具体例と同義である。
【００６１】
置換基群ζにおいて、「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基」は、式（ＩＩＩ）の定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基」の具体例と同義である。
【００６２】
置換基群Βの定義における「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」は、例えば、上記の置換基群βの定義における「Ｃ１−Ｃ８アルキル基」の具体例と同義である。
【００６３】
置換基群Γの定義における「Ｃ１−Ｃ１５アルキル基」は、例えば、上記置換基群γの定義における式（ＩＩ）等の「Ｃ１−Ｃ１５アルキル基」の具体例と同義である。
【００６４】
置換基群Γの定義における「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、例えば、上記、置換基群γの定義における式（ＩＩＩ）等の「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」の具体例と同義である。
【００６５】
置換基群Γの定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」は、例えば、上記置換基群γの定義における式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の「Ｃ１−Ｃ２０アルキル基」の具体例と同義である。
【００６６】
置換基群Γの定義における「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基」は、上記置換基群γの定義における式（ＩＩＩ）の「Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ基」の具体例と同義である。好適な例も同義である。
【００６７】
Ｒ４における好適な例は、ドデシル基、トリデカン酸メチルエステル構造をもつ基、ヘキサン酸デシルエステル構造をもつ基、ウンデカン酸ブチルエステル構造をもつ基、ドデカン酸メチルエステル構造をもつ基、ドデカン酸エチルエステル構造をもつ基、ドデカン酸プロピルエステル構造をもつ基、１−プロピルオクチル基、１−アセチルウンデシル基、ペンタン酸デシルエステル構造をもつ基、２−オキソー２−（ウンデシルオキシ）エチルエステル構造をもつ基、２−オキソー２−（ドデシルオキシ）エチルエステル構造をもつ基、１−[（ジプロピルアミノ）カルボニル]ウンデシルエステル構造をもつ基、２−ヘキシルオキシー２−オキソエチルエステル構造をもつ基、２−オキソテトラデシルエステル構造をもつ基、１−（２−メチルー１，３−ジオキソラン−２−イル）ウンデシル基、１−（２−エチルー１，３−ジオキソラン−２−イル）ウンデシル基、１−（２−プロピルー１，３−ジオキソラン−２−イル）ウンデシル基、（２−ドデシルー１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル基、１−エチルーデシル基、２−エチルドデシル基、３−（ウンデシルオキシ）プロピル基、プロパン酸ウンデシルオキシエステル構造をもつ基、ブタン酸デシルエステル構造をもつ基、２−（４−ヘプチルフェニル）エチル基、２−（４−オクチルフェニル）エチル基等がある。
【００６８】
「その薬理上許容される塩」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又はカルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００６９】
塩基性基に基づく塩は、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００７０】
一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて化合物（Ｉ）を合成するか又は合成した化合物（Ｉ）を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体並びにそれら光学異性体の混合物の何れもが本発明に包含される。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
【００７４】
本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００７５】
表中の略号は、以下のとおりである。
Ｈ：水素原子、
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎＰｒ：ｎ−プロピル
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｎＨｅｘ：ｎ−ヘキシル
ｎＨｅｐ：ｎ−ヘプチル
ｎＯｃｔ：ｎ−オクチル
ｎＮｏｎ：ｎ−ノニル
ｎＤｅｃ：ｎ−デシル
ｎＵｎｄ：ｎ−ウンデシル
ｎＤｏｄ：ｎ−ドデシル
【００７６】
【化９】
2010150158.tif 000010
【００７７】
【表１】
2010150158.tif 000011
【００７８】
2010150158.tif 000012
【００７９】
2010150158.tif 000013
【００８０】
2010150158.tif 000014
【００８１】
2010150158.tif 000015
【００８２】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に示す方法に従って容易に製造することができる。  
【００８３】
【化１０】
2010150158.tif 000016
【００８４】
本方法の第1工程は置換フェニルアセトニトリル（１）を溶媒中、塩基存在下にてアルキル化剤（２）と反応させる事によりα位を置換したモノアルキルフェニルアセトニトリル（３）を合成する工程である。
【００８５】
使用されるアルキル化の試薬としては、通常使用されるアルキル化剤であれば特に限定は無いが、好適にはハロゲン化アルキルであり、更に好適にはヨウ化アルキルである。  使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適にはアミド類とエーテル類の混合溶媒あるいはスルホキシド類とエーテル類の混合溶媒であり、更に好適にはN,N-ジメチルホルムアミドとジエチルエーテルの混合溶媒である。
【００８６】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属水素化物類または有機塩基類であり、更に好適には水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００８７】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【００８８】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【００８９】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００９０】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００９１】
本方法の第２工程はモノアルキルフェニルアセトニトリル（３）を溶媒中、塩基存在下にてアルキル化剤（４）と反応させる事によりα位を置換したジアルキルフェニルアセトニトリル（５）を合成する工程である。
【００９２】
使用されるアルキル化の試薬としては、通常使用されるアルキル化剤であれば特に限定は無いが、好適にはハロゲン化アルキルであり、更に好適にはヨウ化アルキルである。  使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適にはアプロティックな溶媒とエーテル類の混合溶媒であり、更に好適にはN,N-ジメチルホルムアミドとジエチルエーテルの混合溶媒である。
【００９３】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属水素化物類または有機塩基類であり、更に好適には水素化ナトリウムまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９４】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【００９５】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【００９６】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【００９７】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００９８】
本方法の第3工程はジアルキルフェニルアセトニトリル（５）のニトリル基を還元することによりフェニルエチルアミン（６）を合成する工程である。
【００９９】
本反応は
(a) 水素化アルミニウム、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウム水素化ホウ素−塩化アルミニウム、ナトリウム水素化ホウ素−4フッ化ホウ素、水素化ホウ素などの還元剤を使用し、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類を溶媒として使用して行う反応。
(b) パラジウム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、メタノール、エタノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒中で、接触還元を行う反応。
などにより、定法に従って達成される。
【０１００】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【０１０１】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１０２】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１０３】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１０４】
第4工程はカルボキシル基が保護されたマロン酸の酸クロリド（７）とフェニルエチルアミン（６）との溶媒中、塩基存在化で縮合させフェニルエチルアミド（８）を合成する工程である。
【０１０５】
Ｚの定義におけるカルボキシル基の「保護基」とは、通常有機合成において汎用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はないが、種々のアルキルエステル、ベンジルエステル、シリルエステルなどを用いる事が出来る。
【０１０６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適にはハロゲン炭化水素と、これと混合しない2層系の溶媒であり、更に好適にはジクロロメタンと水の2層系溶媒である。
【０１０７】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩類であり、更に好適には炭酸カリウムである。
【０１０８】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【０１０９】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１１０】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１１１】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１１２】
第５工程は、第４工程で得られるフェニルエチルアミド（８）のカルボキシル基の保護基を、溶媒中、脱保護し、カルボン酸（９）を製造する工程である。
【０１１３】
本工程は、通常有機合成において汎用されるカルボキシル基の保護基の脱保護工程であり、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis, 2rdedition, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.］に記載された方法またはそれに準じた方法に従い、行われるが、好適には、溶媒中、塩基で処理する事により脱保護する方法で行うことができる。
【０１１４】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類であり、更に好適には、メタノールまたはエタノールである。
【０１１５】
使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、好適にはアルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
【０１１６】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。  
【０１１７】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１１８】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１１９】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１２０】
第６工程は第5工程で得られたカルボン酸（９）とアルコール（１０）を溶媒中、縮合剤存在化で脱水縮合させエステル（１１）を合成する工程である。  
使用される脱水縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、各種の水溶性カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、1−メチルー２−クロロピリジニウムヨージド−トリエチルアミンなどを用いる事が出来る。
【０１２１】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、ジクロロメタンあるいはクロロホルムである。
【０１２２】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【０１２３】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１２４】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１２５】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１２６】
第７工程は第６工程で得られたエステル（１１）を溶媒中、縮合剤存在化で脱水縮合させテトラヒドロイソキノリン（１２）を合成する工程である。  
使用される脱水縮合剤としてはオキシ塩化リン、五酸化二リン、ポリリン酸、ポリリン酸エチルエステル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、五塩化リン、塩化亜鉛などを用いる事ができる。
【０１２７】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、芳香族炭化水素あるいは無溶媒であり、更に好適には無溶媒である。
【０１２８】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【０１２９】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１３０】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１３１】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１３２】
第７工程は第６工程で得られたテトラヒドロイソキノリン（１２）を溶媒中、ニトロソ化剤と反応させる事によりオキシム（I）を合成する工程である。  
使用されるニトロソ化試薬としては亜硝酸、亜硝酸ナトリウム、ニトロソニウム４フッ化ホウ素などを用いる事ができる。
【０１３３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、２−メトキシエタノールのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ギ酸、酢酸のような有機酸類；または、これらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、有機酸類であり、更に好適には酢酸である。
【０１３４】
反応温度は、原料化合物、反応試薬によって異なるが、−１００℃乃至１００℃で行なわれ、好適には、−７８℃乃至５０℃である。
【０１３５】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、１分乃至４８時間で、好適には、５分乃至１２時間である。
【０１３６】
反応終了後、目的化合物は通常行われる方法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、反応液を酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒で抽出し、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【０１３７】
得られた目的化合物は必要ならば、通常行われる方法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１３８】
本発明の反応基質となる原料化合物（１）、（２）、（４）、（７）、及び（１０）等は、公知であるか又は公知の方法に従って容易に製造される。
【実施例】
【０１３９】
以下に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１４０】
（実施例１）
3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸
市販の(2-メチルフェニル)アセトニトリル(25g, 0.19mole)および１-ヨウ化プロパン(72g, 0.42mole)の混合物を無水エーテル(500ml)に溶解し滴下ロートを用いて水素化ナトリウム(55%, 25g, 0.58 mole)のジメチルホルムアミド(300ml)懸濁液へと氷冷下で滴下した。
滴下終了後室温へと昇温して１０時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）にて原料の消失を確認後、反応混合物に水を滴下して反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒を留去して粗２-(２-メチルフェニル)-２-プロピルペンタンニトリルを淡黄色の油状物(43g)として得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.41(m, 1H), 7.23-7.10(m, 3H), 2.52(s,3H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.98-1.92(m,2H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.31-1.21(m, 2H), 0.92(t, J=7.8 Hz, 6H)
上記反応で合成した粗２-(２-メチルフェニル)-２-プロピルペンタンニトリルを無水エーテル(700ml)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（15g, 0.39mole）を氷冷下で加えた。添加終了後、昇温して加熱還流条件下で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解して反応を停止した。
有機層をエーテルにて抽出し白色不溶物は濾過により取り除いた。減圧下溶媒を留去して粗２-(２-メチルフェニル)-２-プロピルペンタン-１-アミンを無色油状物(43g)として得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
【０１４１】
上記反応で合成した粗２-(２-メチルフェニル)-２-プロピルペンタン-１-アミンの塩化メチレン(500ml)溶液に炭酸カリウム（45g）の水溶液（150ml）を加えた。これに塩化カルボニル酢酸エチルエステル(34g, 0.22mole)を氷冷下で滴下した。滴下終了後室温に昇温して１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し粗3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸エチルエステルを無色の油状物(70g)として得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.23(d, J=6.8, 1H), 7.17-7.12(m, 3H), 6.76(brs, 1H), 4.11(q, J=7.3 Hz, 4H), 3.73(d, J=5.3Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H), 1.16-1.08(m, 4H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H)
上記反応で合成した粗3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸エチルエステルをメタノール(500ml)に溶解し、これに水酸化カリウム(25g)の水溶液(100ml)を滴下して室温にて２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、濃塩酸を加えて反応液を酸性にした。析出した白色沈殿物（塩化カリウム）を濾過により取り除いた後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで希釈・抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色の油状物(59g)を得た。ヘキサンより再結晶し表記化合物である3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸を白色粉末(50g, 83%, 4 steps)として得た。
MS m/z= 306 (M+1)
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ: 7.24(d, J=6.8, 1H), 7.17-7.12(m, 3H), 6.76(brs, 1H), 3.73(d, J=5.3Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.16-1.08(m, 4H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H)
【０１４２】
（実施例２）  
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル(例示化合物番号２)
・（方法A）
3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸 2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル
公知の方法（Kiik; EKEGAI; Eesti NSV Tead. Akad. Toim. Keem. Geol.; 19; 1; 1970; 42-43）に従い合成したヒドロキシ酢酸ウンデシルエステル(3.8g, 16.8mmole)と実施例１で得た3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸(5.4g, 17.7mmole)を塩化メチレン(150ml)に溶解し、氷冷下でジシクロヘキシルカルボジイミド(4.1g, 19.8 mmole)および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液を濾過して不溶の沈殿物を除去した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製し3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸 2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル(7.9g, 86%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.22(m,2H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.68(brm, 1H), 4.57(s, 2H), 4.14(t, J=6.8Hz, 2H), 3.75(d, J=5.9Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.37-1.25(m, 16H), 1.18-1.05(m, 4H), 0.90-0.85(m, 9H)
・（方法B）
[5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-(1Z)-イソキノリニデン]-酢酸ウンデシルオキシカルボニルメチルエステル
（方法A）に従い合成した3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸 2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル(7.9g, 15.2mmole)を公知の方法（Sano, Takehiro; Toda, Jun; Maehara, Nobuteru; Tsuda, Yoshisuke; CJCHAG; Can. J. Chem.; EN; 65; 1987; 94-98.）に従い合成したポリリン酸エチルエステル(25ml)に溶解し、窒素雰囲気下80℃にて1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=30/1）にて分離精製し[5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-(1Z)-イソキノリニデン]-酢酸ウンデシルオキシカルボニルメチルエステル(3.2g, 42%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 8.99(brs, 1H), 7.60(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.19(brd, J=7.4Hz, 1H), 7.14(brt, J=7.4Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.09(t, J=6.6Hz, 2H), 3.27(d, J=3.5Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.14(m, 2H), 0.89(t, J=7.4Hz, 9H)
・（方法C）
ヒドロキシイミノ-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)-酢酸ウンデシルオキシカルボニルメチルエステル
（方法B）で得た[5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-(1Z)-イソキノリニデン]-酢酸ウンデシルオキシカルボニルメチルエステル(3.2g, 6.4mmole) を酢酸(100ml)に溶解し、８℃で亜硝酸ナトリウム(1.44g)の水溶液(5ml)を滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。水による希釈で析出した白色沈殿物を濾取し酢酸エチルに溶解して抽出した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製して表題化合物である(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-オキソ-2-(ウンデシルオキシ)エチルエステル  (3.1g, 91%)を得た。
Mass : M+ = 543.4  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.19 (m , 3H ) ,  4.74 ( s , 2H ) , 4.13 ( t , J = 7.0 Hz , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.92 ( m , 2H ) , 1.78 ( m , 2H ) ,  1.47 (m , 2H ) , 1.26 ( m , 20H ) , 0.88 ( t , J = 6.6Hz , 9H )
【０１４３】
（実施例３）
(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル(例示化合物３)
・(方法D)
３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸
市販のフェニルアセトニトリル(25g, 0.21mole)および１-ヨウ化プロパン(72g, 0.42mole)の混合物を無水エーテル(500ml)に溶解し滴下ロートを用いて水素化ナトリウム(55%, 25g, 0.58 mole)のジメチルホルムアミド(300ml)懸濁液へと氷冷下で滴下した。滴下終了後室温へと昇温して１０時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）にて原料の消失を確認後、反応混合物に水を滴下して反応を停止した。
有機層をエーテルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒を留去し淡黄色の油状物として粗2-フェニル-２-プロピルペンタンニトリル(40g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.41(m, 1H), 7.23-7.10(m, 4H),2.13-2.04(m, 2H), 1.98-1.92(m,2H), 1.51-1.42(m, 2H), 1.31-1.21(m, 2H), 0.92(t, J=7.8 Hz, 6H)
上記合成法で得た粗2-フェニル-２-プロピルペンタンニトリルを無水エーテル(700ml)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（15g, 0.39mole）を氷冷下で加えた。添加終了後、昇温して加熱還流条件下で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解して反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し白色不溶物は濾過により取り除いた。減圧下溶媒を留去して無色油状物として粗２-フェニル-２-プロピルペンタン-１-アミン (39g)を得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
【０１４４】
上記合成法で得た粗２-フェニル-２-プロピルペンタン-１-アミン塩化メチレン(500ml)溶液に炭酸カリウム（45g）の水溶液（150ml）を加えた。これに塩化カルボニル酢酸エチルエステル(34g, 0.22mole)を氷冷下で滴下した。滴下終了後室温に昇温して１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し無色の油状物として粗3-オキソ-3-[(2-フェニル-2-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸エチルエステル(68g)を得た。
本物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.23(d, J=6.8, 1H), 7.17-7.12(m, 4H), 6.76(brs, 1H), 4.11(q, J=7.3 Hz, 4H), 3.73(d, J=5.3Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H), 1.16-1.08(m, 4H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H)  上記合成法で得た粗3-オキソ-3-[(2-フェニル-2-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸エチルエステルをメタノール(500ml)に溶解し、これに水酸化カリウム(25g)の水溶液(100ml)を滴下して室温にて２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、濃塩酸にて反応液を酸性にした。析出した塩化カリウムを濾過により取り除いた後に、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで希釈・抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して無色の油状物(59g)を得た。ヘキサンより再結晶し白色粉末として３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸  (50g, 80%, 4 steps)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.24(d, J=6.8, 1H), 7.17-7.12(m, 4H), 6.76(brs, 1H), 3.73(d, J=5.3Hz, 2H), 3.23(s, 2H),1.81-1.69(m, 4H), 1.16-1.08(m, 4H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H)
・(方法E)
３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸ドデシルエステル
ドデカノール(2.7g, 16mmole)と（方法D）に従い合成した３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸(4.6g, 16mmole)を塩化メチレン(150ml)に溶解し、氷冷下でジシクロヘキシルカルボジイミド(4.1g, 19.8 mmole)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液を濾過して不溶の沈殿物を除去した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製し３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸ドデシルエステル(5.7g, 85%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.22(m,2H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.68(brm, 1H), 4.57(s, 2H), 4.14(t, J=6.8Hz, 2H), 3.75(d, J=5.9Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 2.51(s, 3H), 1.81-1.69(m, 4H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.37-1.25(m, 16H), 1.18-1.05(m, 4H), 0.90-0.85(m, 9H)
・（方法F）
(2Z)-(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル
（方法E）に従い合成した３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸ドデシルエステル(5.7g, 12.8mmole)を公知の方法（Sano, Takehiro; Toda, Jun; Maehara, Nobuteru; Tsuda, Yoshisuke; CJCHAG; Can. J. Chem.; EN; 65; 1987; 94-98.）に従い合成したポリリン酸エチルエステル(25ml)に溶解し窒素雰囲気下80℃にて1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=30/1）にて分離精製し(2Z)-(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル(2.3g, 42%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 8.99(brs, 1H), 7.60(brd, J=7.8Hz, 1H), 7.19(brd, J=7.4Hz, 1H), 7.14(brt, J=7.4Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.09(t, J=6.6Hz, 2H), 3.27(d, J=3.5Hz, 2H), 1.92(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.14(m, 2H), 0.89(t, J=7.4Hz, 9H)
・（方法G）
(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル
(方法F)に従い合成した３-オキソ-[(2-フェニル-２-プロピルペンチル)アミノ]プロパン酸ドデシルエステル(2.3g, 5.3mmole) を酢酸(100ml)に溶解し、８℃で亜硝酸ナトリウム(1.44g)の水溶液(5ml)を滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。水による希釈で析出した白色沈殿物を濾取し酢酸エチルに溶解して抽出した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製し表題化合物である(4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル (2.2g, 91%)を得た。
融点 : 88℃ ; 
MS m/z=471.3 (M++1) ;  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ：7.42 ( dt , J =1.2 , 7.3Hz , 1H ) , 7.27 ( d , J =7.3Hz , 1H ) , 7.22 ( dt , J =1.1 , 7.1Hz , 1H ) , 7.15 ( dd , J =1.2 , 7.5Hz , 1H ) , 4.19 ( t, J =6.7Hz , 2H ) , 3.81 ( s,  2H ) , 1.63 ( m , 6H ) , 2.59 ( m , 2H ) , 1.22 ( m , 20H ) , 0.88 ( t , J =7.0Hz , 3H ) , 0.87 ( t , J =7.4Hz , 6H ) 
【０１４５】
（実施例４）
(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル(例示化合物４)
・(方法H)
2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル
市販の(2-メチルフェニル)プロパンニトリル(1g, 7.6 mmole)およびベンジルブロマイド(0.91ml, 7.6 mmole)の混合物を無水エーテル(40ml)に溶解し滴下ロートを用いて水素化ナトリウム(65%, 340mg, 9.2 mmole)のジメチルホルムアミド(40ml)懸濁液へと氷冷下で滴下した。滴下終了後室温へと昇温して１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）にて原料の消失を確認後、反応混合物に水を滴下して反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて分離精製し、無色の油状物として2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル(1.54 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.42(m, 1H), 7.33-7.27(m, 3H), 7.25-7.23(m, 2H), 7.18-7.16(m, 3H) , 4.15(dd J=4.4, 5.9 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=35.3, 13.7, 8.7Hz,2H), 2.26(s, 3H)
・(方法I)
2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタンニトリル
上記合成法(方法H)で得た2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル(300mg) を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、リチウムビストリメチルシリルアミド（1.0M テトラヒドロフラン溶液  1.5 ml, 1.5 mmole）を-78℃で加えた。15分攪拌した後、1-ヨードプロパン (1.5 ml, 13 mmole)を添加した。-78℃でさらに1時間攪拌し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=10/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、1N 塩酸を加え反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して無色油状物として2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタンニトリル(278mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.21-7.11(m, 7H), 6.94(dd, J=7.5, 1.6Hz, 2H), 3.24(dd J=13.0, 13.7 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.27-2.19(m, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.58-1.48(m, 1H), 1.37-1.26(m,1H), 0.95(t, J=8.0, 7.4Hz, 3H)
・（方法J）
2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタン-1-アミン
上記合成法(方法I)で得た2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタンニトリルを無水エーテル(30ml)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（80mg, 2.1 mmole）を氷冷下で加えた。添加終了後、昇温して加熱還流条件下で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=10/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解して反応を停止した。
有機層をエーテルにて抽出し白色不溶物は濾過により取り除いた。減圧下溶媒を留去して無色油状物として粗2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタン-1-アミン(267mg)を得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
【０１４６】
・(方法K)
3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル
公知の方法（Costa, M.; Dalcanale, E.; Dias, F. S.; Graiff, C.; Tiripicchio, A.; Bigliardi, L.;Journal of Organometallic Chemistry (2001), 619(2), 179-193.)に従い合成した 3-(ドデシルオキシ)-3-オキソプロパン酸 (287mg, 1.1mmole)と、（方法J）に従い合成した粗2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンタン-1-アミン(267mg, 1.0mmole )を塩化メチレン(30ml)に溶解し、氷冷下でジシクロヘキシルカルボジイミド(217mg, 1.1 mmole)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液を濾過して不溶の沈殿物を除去した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて分離精製し3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル(163mg)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.19-7.04(m, 7H), 6.97(brm, 1H), 6.79(t, J=4.0, 3.5Hz, 2H), 4.06(t, J=3.1, 6.8Hz,2H), 3.68(ddd, J=32.5, 14.0, 5.8Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 3.09(dd, J=30.0, 13.1Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.86-1.80(m, 1H), 1.70-1.64(m, 1H), 1.61-1.51(m, 1H), 1.29-1.17(m, 21H), 0.8 9-0.86(m, 6H)  ・（方法L）
(2Z)-(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル
（方法K）に従い合成した3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)ペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル(163mg, 0.31mmole)を公知の方法（Sano, Takehiro; Toda, Jun; Maehara, Nobuteru; Tsuda, Yoshisuke; CJCHAG; Can. J. Chem.; EN; 65; 1987; 94-98.）に従い合成したポリリン酸エチルエステル(25ml)に溶解し窒素雰囲気下80℃にて1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて分離精製し(2Z)-(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル(94mg, 60%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 9.13(brm, 1H), 7.62(dd, J=6.7, 2.8Hz, 1H), 7.25-7.21(m, 4H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.07(dd, J=7.6, 1.9Hz, 2H), 5.06(s, 1H), 4.13-4.08(m,2H), 3.35(d, J=14.0Hz, 1H), 3.01(dd, J=13.5, 5.6Hz, 1H), 2.25(dd, J=13.1, 13.4Hz, 2H), 2.24 (s, 2H), 1.70-1.64(m,1H), 1.32-1.23(m, 23H), 0.89-0.85(m, 6H)
・（方法M）
(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル
(方法F)に従い合成した(2Z)-(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル(94mg, 0.19mmole) を酢酸(2ml)に溶解し、８℃で亜硝酸ナトリウム(19mg)の水溶液(0.5ml)を滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。水による希釈で析出した白色沈殿物を濾取しクロロホルムに溶解して抽出した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製し表題化合物である(4-ベンジル-5-メチル-4-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル(82mg, 82%)を得た。
MS m/z=533.3 ( M++1 ) ;  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ：7.24 ( m , 1H ) , 7.22 ( d , J =1.5Hz , 2H ) , 7.19 ( t , J =2.1Hz , 1H ) , 7.17 ( d , J =1.5Hz , 1H ) ,  7.12 ( dd , J =2.8 , 3.3Hz, 1H ) , 7.04 ( d , J =2.8Hz , 1H ) , 7.02 ( d , J =1.5Hz , 1H ) , 4.22 ( t , J =6.5Hz , 2H ) , 3.72 ( dd , J =15.9 , 24.1Hz , 2H ) , 2.88 ( dd , J = 13.7 , 28.5Hz , 2H ) , 2.13 ( s , 3H ) , 1.60 ( t , J =6.39 , 2H ) , 1.22 ( m , 22H ) , 0.92 ( t , J =7.0 , 3H ) , 0.88 ( t , J =7.0, 3H )
【０１４７】
（実施例５）
(4-アリル-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル(例示化合物５)
・(方法N)
2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル
市販の(2-メチルフェニル)プロパンニトリル(1g, 7.6 mmole)およびベンジルブロマイド(0.91ml, 7.6 mmole)の混合物を無水エーテル(40ml)に溶解し滴下ロートを用いて水素化ナトリウム(65%, 340mg, 9.2 mmole)のジメチルホルムアミド(40ml)懸濁液へと氷冷下で滴下した。滴下終了後室温へと昇温して１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）にて原料の消失を確認後、反応混合物に水を滴下して反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて分離精製し、無色の油状物として2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル(1.54 g)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ: 7.42(m, 1H), 7.33-7.27(m, 3H), 7.25-7.23(m, 2H), 7.18-7.16(m, 3H) , 4.15(dd J=4.4, 5.9 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=35.3, 13.7, 8.7Hz,2H), 2.26(s, 3H)
・(方法O)
2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテンニトリル
上記合成法(方法N)で得た2-(2-メチルフェニル)-3-フェニルプロパンニトリル(440mg) を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、リチウムビストリメチルシリルアミド（1.0M テトラヒドロフラン溶液  3.0 ml, 3.0 mmole）を-78℃で加えた。15分攪拌した後、アリルブロマイド (0.86 ml, 10 mmole)を添加した。-78℃でさらに1時間攪拌し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=10/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、1N 塩酸を加え反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して無色油状物として2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテンニトリル(391mg, 75%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.24-7.10(m, 7H), 6.96(dd, J=7.3, 1.6Hz, 2H), 5.82-5.72(m,1H), 5.24(dd, J=17.1, 1.6Hz,1H), 5.18(dd, J=10.3,1.6Hz, 1H),  3.27(d J=2.8 Hz, 2H), 3.01(dd, J=14.7, 6.6Hz,1H), 2.77(dd, J=14.7, 6.6Hz,1H), 2.57(s, 3H)
・（方法P）
2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-アミン
上記合成法(方法O)で得た2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテンニトリル(391mg)を無水エーテル(30ml)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（114mg, 3.0 mmole）を氷冷下で加えた。添加終了後、昇温して加熱還流条件下で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=10/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水、水酸化ナトリウム水溶液を加え未反応の水素化リチウムアルミニウムを分解して反応を停止した。有機層をエーテルにて抽出し白色不溶物は濾過により取り除いた。減圧下溶媒を留去して無色油状物として粗2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-アミン(353mg)を得た。本油状物質は特に精製することなく以下の反応に用いた。
【０１４８】
・(方法Q)
3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-イル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル
公知の方法（Costa, M.; Dalcanale, E.; Dias, F. S.; Graiff, C.; Tiripicchio, A.; Bigliardi, L.;Journal of Organometallic Chemistry (2001), 619(2), 179-193.)に従い合成した 3-(ドデシルオキシ)-3-オキソプロパン酸 (450mg, 1.6mmole)と（方法P）に従い合成した粗2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-アミン(353mg, 1.3mmole )を塩化メチレン(30ml)に溶解し、氷冷下でジシクロヘキシルカルボジイミド(310mg, 1.6 mmole)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液を濾過して不溶の沈殿物を除去した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて分離精製し3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-イル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル(279mg)を得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 7.20-7.14(m,2H), 7.13-7.06(m, 4H), 7.02(d, J=7.7Hz, 1H), 6.98(brm, 1H), 5.78-6.78(m, 1H), 5.14(d, J=17.5Hz, 1H), 5.05(d, J=10.4Hz, 1H), 4.03(t, J=6.7Hz ,2H), 3.81-3.70(m, 2H), 3.21(s, 2H), 3.08(s,2H), 2.77(dd,J=15.1, 6.1Hz, 1H), 2.60(s,3H), 2.53(dd, J=15.0, 7.8Hz, 1H), 1.30-1.24(m, 20H), 0.88(t, J=6.6Hz,3H)
・（方法R）
(2Z)-(4-アリール-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル
（方法Q）に従い合成した3-{[2-ベンジル-2-(2-メチルフェニル)-4-ペンテン-1-イル]アミノ}-3-オキソプロパン酸ドデシルエステル(279mg, 0.54mmole)を公知の方法（Sano, Takehiro; Toda, Jun; Maehara, Nobuteru; Tsuda, Yoshisuke; CJCHAG; Can. J. Chem.; EN; 65; 1987; 94-98.）に従い合成したポリリン酸エチルエステル(3ml)に溶解し窒素雰囲気下80℃にて1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=20/1）にて分離精製し(2Z)-(4-アリール-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル(92mg, 34%)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 9.13(brm, 1H), 7.63(d, J=7.4Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 4H), 7.21-7.15(m, 2H),7.07(d, J=6.6Hz, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 5.08(s, 1H), 5.01(d,J=16.8Hz, 1H), 4.96(d,J=10.0Hz, 1H), 5.03-4.95(m, 2H), 4.16-4.06(m, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 3.17(dd, J=15.9, 4.8Hz, 1H), 3.04-2.97(m,1H), 2.98(dd, J=17.8, 13.7Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.05(dd, J=8.0, 8.6Hz, 1H), 1.17-1.62(m, 2H), 1.42-1.41(m, 18H), 0.88(t, J=7.08Hz, 3H).
・（方法S）
(4-アリール-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル
(方法R)に従い合成した(2Z)-(4-アリール-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-イリデン)酢酸ドデシルエステル(110mg, 0.22mmole) を酢酸(2ml)に溶解し、８℃で亜硝酸ナトリウム(23mg)の水溶液(0.5ml)を滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて原料の消失を確認後、反応液に水を加え反応を停止した。水による希釈で析出した白色沈殿物を濾取しクロロホルムに溶解して抽出した。有機層を酢酸エチルにて抽出し、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/1）にて分離精製し表題化合物である(4-アリール-4-ベンジル-5-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)(ヒドロキシイミノ)酢酸ドデシルエステル(77mg, 66%)を得た。
MS m/z=531.4 ( M++1 ) ; 
融点 : 92℃ ;
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ：7.24 ( m , 1H ) , 7.23 ( d , J = 1.8Hz , 2H ) , 7.21 ( m , 1H ) , 7.18 ( d , J = 3.3Hz , 1H ) ,  7.13 ( dd , J = 1.9 , 6.8Hz, 1H ) , 7.04 ( d , J = 3.2Hz , 1H ) , 7.03 ( d , J = 2.0Hz , 1H ) , 5.59 ( m , 1H ) , 5.07 ( d , J = 16.7Hz , 1H ) , 5.02 ( d , J = 10.7Hz , 1H ) ,  4.22 ( t , J = 6.7Hz , 2H ) , 3.70 ( dd , J = 16.4 , 21.0Hz , 2H ) , 2.88 ( dd , J = 13.2 , 33.3Hz , 2H ) , 2.18 ( s , 3H ) , 2.10 ( d , J = 9.2Hz , 1H ) , 2.07 ( d , 8.9Hz , 1H ) , 1.59 ( m , 4H ) , 1.22 ( m , 20H ) , 0.88 ( t , J = 64Hz , 3H )
以下に示す実施例６から実施例３１は実施例１で合成した3-{[2-(2-メチルフェニル)-2-プロピルペンチル]アミノ}-3-オキソプロパン酸と、公知であるか又は公知の方法に従っ
て容易に製造されるアルコールから、実施例２に示された方法A,方法B,方法Cに従う事により合成する事が出来る。
【０１５０】
（実施例６）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸ドデシルエステル(例示化合物６)
MS m/z=485.3 ( M++1 )  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.18 ( d, J =7.2Hz, 1H ) , 7.11( t, J =7.2Hz, 1H ) , 7.01 ( d , J =6.4H z, 1H ) , 4.16 ( t , J =6.7Hz , 2H)  , 3.81 ( s , 2H ) ,  2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( dt , J =13.2Hz , 2H ) , 1.52 ( m, 8H ) , 1.25 ( m , 18H ) , 0.89 （ t , J =7.3Hz , 6H ) , 0.88 ( t , J =6.5Hz , 3H )
【０１５１】
（実施例７）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}トリデカン酸メチルエステル(例示化合物７)
MS m/z=543.6(M++1)  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.21 ( dd , 1.6 , 7.1Hz , 1H ) , 7.16 ( t , 7.3Hz , 1H ) , 7.12 ( dd , 1.6 , 7.4Hz , 1H ) , 5.09 ( t , 6.5Hz , 1H ) , 3.82 ( dd , 11.8 , 16.2Hz , 2H ) , 3.70 ( s , 3H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.96 ( dt , 3.8 , 13.5Hz , 1H ) , 1.86 ( dt , 4.0 , 13.4Hz , 1H ) , 1.79 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 2H ) , 1.22 ( m , 22H ) , 0.90 ( t , 7.0Hz , 3H ) , 0.87 ( t , 7.0Hz , 6H )  
【０１５２】
（実施例８）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}-2-メチルトリデカン酸メチルエステル(例示化合物８)
Mass : M+ = 557.3 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.08 (m , 3H ) , 3.81 ( s , 2H ) , 3.70 ( s , 3H ) , 2.45 ( s , 3H ) ,  1.52 ( m , 26H ) , 1.11 (m , 5H ) , 0.87 ( m , 9H )
【０１５３】
（実施例９）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ヘキサン酸デシルエステル(例示化合物９)
Mass : M+ = 571.3 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.08 ( t , J = 6.8Hz , 1H ) , 4.10 ( m , 2H ) , 3.82 ( dd , J = 7.3 , 16.1Hz  , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.88 ( m , 4H ) , 1.59 ( m , 2H ) , 1.47 (m , 2H ) , 1.25 ( m , 25H ) , 0.88 ( m , 6H ) , 0.83 ( t , J = 6.8Hz , 3H )
【０１５４】
（実施例１０）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ウンデカン酸ブチルエステル(例示化合物１０)
Mass : M+ = 557.3 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.09 ( t , J = 6.2Hz , 1H ) , 4.13 ( m , 2H ) , 3.82 ( dd , J = 5.0 , 16.4Hz  , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.88 ( m , 4H ) , 1.59 ( m , 2H ) , 1.47 (m , 2H ) , 1.29 ( m , 23H ) , 0.89 ( m , 9H ) 
【０１５５】
（実施例１１）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸メチルエステル(例示化合物１１)
Mass : M+ = 529.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.10 ( t , J = 5.8Hz , 1H ) , 3.83 ( dd , J = 5.8 , 16.4Hz , 2H ) , 3.68 ( s , 3H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.88 ( m , 4H ) , 1.45 (m , 2H ) , 1.25 ( m , 20H ) , 0.89 ( m , 9H ) 
【０１５６】
（実施例１２）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸エチルエステル(例示化合物１２)
Mass : M+ = 543.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.07 ( t , J = 5.8Hz , 1H ) , 4.14 ( m , 2H ) , 3.82 ( dd , J = 8.3 , 16.1Hz , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.90 ( m , 4H ) , 1.78 ( m , 2H ) , 1.47 ( m , 2H ) , 1.22 ( m , 21H ) , 0.88 ( m , 9H )
【０１５７】
（実施例１３）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ドデカン酸プロピルエステル(例示化合物１３)
Mass : M+ = 557.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.07 ( t , J = 5.8Hz , 1H ) , 4.03 ( m , 2H ) , 3.82 ( dd , J = 5.4 , 16.4Hz , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 4H ) , 1.58 ( m , 2H ) , 1.46 ( m , 2H ) , 1.25 ( m , 23H ) , 0.88 ( m , 9H ) 
【０１５８】
（実施例１４）
2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-(2-メチル-1,3,-ジオキソラン-2-イル)ウンデカンエステル(例示化合物１４)
Mass : M+ = 557.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.12 (m , 3H ) , 5.03 ( dd , J = 2.9, 7.3Hz , 1H ) , 3.89 ( m , 4H ) , 3.82 ( t , J = 20Hz , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.92 ( t , J = 12.2Hz , 2H ) , 1.47 ( m , 4H ) , 1.24 ( m , 15H ) ,  0.87 ( m , 9H )
【０１５９】
（実施例１５）
2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-プロピルオクチルエステル(例示化合物１５)
Mass : M+ = 471.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.12 (m , 3H ) , 4.97 ( m , 1H ) , 3.84 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.93 ( m , 2H ) , 1.44 ( m , 4H ) , 1.18 ( m , 18H ) , 0.89 ( m , 9H ) , 0.80 ( t , J = 7.4Hz , 3H ) 
【０１６０】
（実施例１６）
2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-アセチルウンデシルエステル(例示化合物１６)
Mass : M+ = 513.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.07 ( d , J = 4.4Hz , 1H ) , 3.83 ( dd , J = 3.4 , 16.1Hz , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.68 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 2H ) , 1.24 ( m , 15H ) , 0.89 ( m , 9H )
【０１６１】
（実施例１７）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ペンタン酸デシルエステル(例示化合物１７)
Mass : M+ = 577.3 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.09 ( t , J = 6.2Hz , 1H ) , 4.08 ( m , 2H ) , 3.82 ( dd , J = 4.7 , 16.4Hz  , 2H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.78 ( m , 2H ) , 1.58 ( m , 2H ) , 1.47 (m , 2H ) , 1.25 ( m , 27H ) , 0.87 ( m , 9H ) 
【０１６２】
（実施例１８）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-オキソ-2-(ドデシルオキシ)エチルエステル(例示化合物１８)
Mass : M+ = 529.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.17 (m , 3H ) ,  4.74 ( s , 2H ) , 4.13 ( t , J = 7.0 Hz , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.60 ( m , 2H ) , 1.48 (m , 2H ) , 1.26 ( m , 22H ) , 0.88 ( t , J = 6.6Hz , 9H )
【０１６３】
（実施例１９）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-1-[(ジプロピルアミノ)カルボニル]ウンデシルエステル(例示化合物１９)
Mass : M+ = 598.5 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) , 5.31 ( dd , J = 4.3 , 8.6Hz , 1H ) , 3.79 ( s , 2H ) , 3.41 ( m , 1H ) , 3.15 ( m , 3H ) , 2.44 ( s , 3H ) , 1.68 ( m , 10H ) , 1.25 ( m , 22H ) , 0.88 ( m , 15H ) 
【０１６４】
（実施例２０）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-2-(ヘキシルオキシ)-2-オキソエチルエステル(例示化合物２０)
Mass : M+ = 529.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.18 (m , 3H ) ,  4.74 ( s , 2H ) , 4.14 ( t , J = 7.0 Hz , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.61 ( m , 2H ) , 1.48 (m , 2H ) , 1.26 ( m , 10H ) , 0.88 ( t , J = 7.0Hz , 9H )
【０１６５】
（実施例２１）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸-1-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ウンデシルエステル(例示化合物２１)
Mass : M+ = 571.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.13 (m , 3H ) , 5.07 ( m , 1H ) , 3.89 ( m , 6H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.51 ( m , 4H ) , 1.24 ( m , 22H ) ,  0.88 ( m , 12H )
【０１６６】
（実施例２２）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ウンデシルエステル(例示化合物２２)
Mass : M+ = 585.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.11 (m , 3H ) , 5.04 ( t , J = 6.6Hz , 1H ) , 3.89 ( m , 6H ) , 2.45 ( s , 3H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 4H ) , 1.24 ( m , 24H ) ,  0.89 ( m , 9H ) , 0.81 ( t , J = 7.0Hz , 3H )
【０１６７】
（実施例２３）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 1-エチルデシルエステル(例示化合物２３)
MS m/z=485.4, 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.19 (m , 3H ) ,  4.82(m, 1H), 4.74 ( s , 2H ) , 4.13 ( t , J = 7.0 Hz , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ), 1.77(m, 4H), 1.51(m, 4H), 1.25(m, 17H), 1.11(m, 4H), 0,86(m, 9H)
【０１６８】
（実施例２４）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 (2-ドデシル-1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルエステル(例示化合物２４)
Mass : M+ = 571.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.14 (m , 3H ) , 4.15 ( s , 2H ) , 3.91 ( m , 4H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.92 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 4H ) , 1.26 ( m , 27H ) ,  0.89 ( m , 9H ) 
【０１６９】
（実施例２５）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-オキソテトラデシルエステル(例示化合物２５)
Mass : M+ = 499.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.19 (m , 3H ) , 4.77 ( s , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 2.35 ( t , J = 7.4Hz , 2H ) , 1.91 ( m , 2H ) , 1.51 ( m , 4H ) , 1.48 ( m , 2H ) , 1.24 ( m , 16H ) , 0.88 ( t , J = 7.0Hz , 9H )
【０１７０】
（実施例２６）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 3-(ウンデシルオキシ)プロピルエステル(例示化合物２６)
MS m/z=529.4 ( M++1 )  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.20 ( d, J =7.7Hz, 1H ) , 7.14 ( t, J =7.5Hz, 1H ) , 7.04 ( d , J =7.5H z, 1H ) , 4.28 ( t , J =6.5Hz , 2H) , 3.82 ( s , 2H ) , 3.28 ( t , J =6.4Hz , 4H ) ,  2.46 ( s , 3H ) , 1.90 ( dt , J =3.8 , 13.5Hz , 2H ) , 1.85 ( t, J =6.3Hz , 2H ) , 1.48 ( m , 4H ) , 1.26 （ m, 20H ) , 0.89 ( t , 7.2Hz , 6H ) , 0.88 ( t , 7.0Hz , 3H )
【０１７１】
（実施例２７）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-メチルドデシルエステル（例示化合物２７）
Mass : M+ = 499.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.13 (m , 3H ) , 4.06 ( m , 1H ) , 3.97 ( m , 1H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.92 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 2H ) , 1.18 ( m , 22H ) , 0.89 ( m , 12H ) 
【０１７２】
（実施例２８）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}プロパン酸ウンデシル エステル(例示化合物２８)
Mass : M+ = 543.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.15 (m , 3H ) ,  4.23 ( t , J = 5.8Hz , 2H ) , 4.04 ( t , J = 7.0 Hz , 2H ) , 3.83 ( s , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 1.92 ( s , 2H ) , 1.51 ( m , 2H ) , 1.26 ( m , 22H ) , 0.88 (m , 9H )
【０１７３】
（実施例２９）
2-{[2-(ヒドロキシイミノ)-2-(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)アセチル]オキシ}ブタン酸デシルエステル(例示化合物２９)
Mass : M+ = 543.4 , 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：7.14 (m , 3H ) ,  4.47 ( t , J = 7.0Hz , 2H ) , 4.02 ( t , J = 6.6 Hz , 2H ) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.85 ( t , J = 6.6Hz , 2H ) , 2.46 ( s , 3H ) , 2.19 ( t , J = 7.4Hz , 2H ) , 1.92 ( m , 4H ) , 1.60 ( m , 2H ) , 1.48 ( m , 2H ) , 1.26 ( m , 20H ) , 0.88 (m , 10H )
【０１７４】
（実施例３０）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-(4-ヘプチルフェニル)エチルエステル(例示化合物３０)
MS m/z=519.3 ( M++1 )  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ：7.20 ( d, J =7.4Hz, 1H ) , 7.11 ( t, J =7.4Hz, 1H ) , 7.01 ( m , 1H ) , 6.99 ( dd , J =8.1 , 8.2Hz , 4H ) , 4.37 ( t , J =7.2Hz , 2H) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.85 ( t , J =7.2Hz , 2H ) , 2.53 ( t , J =7.7Hz , 2H ) ,  2.45 ( s , 3H ) , 1.90 ( dt , J =3.8 , 13.5Hz , 2H ) , 1.51 (m , 2H ) , 1.45 ( dt , J =4.5 , 13.5Hz , 2H ) , 1.29 （ m, 10H ) , 1.17 ( m , 2H ) , 0.88 ( t , J =4.8Hz , 3H ) , 0.87 ( t , J =7.1Hz , 6H )
【０１７５】
（実施例３１）
(ヒドロキシイミノ)(5-メチル-4,4-ジプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸 2-(4-オクチルフェニル)エチルエステル(例示化合物３１)
MS m/z=533.4 ( M++1 )  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）δｐｐｍ：7.20 ( d, J =7.6Hz, 1H ) , 7.11 ( t, J =7.4Hz, 1H ) , 7.01 ( m , 1H ) , 6.99 ( dd , J =8.1 , 8.3Hz , 4H ) , 4.36 ( t , J =7.2Hz , 2H) , 3.82 ( s , 2H ) , 2.85 ( t , J =7.2Hz , 2H ) , 2.53 ( t , J =7.7Hz , 2H ) ,  2.45 ( s , 3H ) , 1.90 ( dt , J =3.8 , 13.5Hz , 2H ) , 1.56 (m , 2H ) , 1.45 ( dt , J =4.5 , 13.5Hz , 2H ) , 1.29 （ m, 12H ) , 1.17 ( m , 2H ) , 0.88 ( t , J =4.8Hz , 3H ) , 0.87 ( t , J =7.1Hz , 6H )
【０１７６】
（試験例）血中ＴＮＦ−α 濃度上昇に対する抑制効果（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
血中ＴＮＦ−α濃度上昇に対する本発明の化合物の抑制効果を検討した。血中ＴＮＦ−α濃度上昇試験はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４７巻、第１６４項（１９９０年）に記載のＰａｒａｎｔ  らの方法に準じて実施した。試験には、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（８〜９ 週齢）を１群３〜４匹として用いた。
ＬＰＳ投与4 時問前に生理食塩液に溶解したムラミルジペプチド（ｌｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ／ｋｇの割合で尾静脈より投与した。ＬＰＳ 投与０．５ 時間前にペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、５％ジメチルアセトアミド／９５％ポリエチレングリコール４００溶液に溶解した本発明の化合物を右大腿静脈より１ｍｇ／ｋｇの割合で投与した。対照群には、５％ジメチルアセトアミド／９５％ポリエチレングリコール４００溶液をｌｍｇ／ｋｇの割合で投与した。生理食塩液に溶解したＬＰＳ（３μｇ／ｍｌ）を１ｍｌ／ｋｇの割合で左大腿静脈より投与した。ＬＰＳ 投与２時間後に抗凝固剤として３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム溶液を用いて採血し、遠心（１０，０００ｇ、５分間、４℃）により血漿を分離した。ＴＮＦ−α定量キット（バイオソースインターナショナル社）を用いて、血漿中のＴＮＦ−α濃度を測定した。対照群の血中ＴＮＦ−α濃度（Ｘ）、本発明の化合物投与群の血中ＴＮＦ−α濃度（Ｙ）より、下記の計算式を用いてＴＮＦ−α産生抑制率を求めた。
ＴＮＦ−α産生抑制率（％）＝{１−Y／X } ×１００    
本試験において、本発明の化合物は、血中ＴＮＦ−α濃度上昇に対して優れた抑制効果を示した(表２参照)。
【０１７７】
【表２】
2010150158.tif 000017