(57)【要約】【課題】（ａ）免疫、炎症反応、細胞増殖制御、アポトーシスに関連する遺伝子の転写促進の原因であるＮＦ−κＢの活性化を引き起こし、（ｂ）インスリンの細胞内情報伝達の阻害、細胞内への糖取りこみの阻害の原因であるＩＲＳ−１の機能低下（リン酸化）を引き起こす等の性質を備えたＩκＢキナーゼを阻害するＩκＢキナーゼ阻害剤を提供する。【解決手段】マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実又は果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するＩκＢキナーゼ阻害剤及びそれを含有する組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実又は果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン、γ−マンゴスチンから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するＩκＢキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
請求項１記載のＩκＢキナーゼ阻害剤を含有するＩκＢキナーゼ阻害用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩκＢキナーゼ阻害剤及び該阻害剤を含む組成物に関し、該阻害剤又は該組成物はＩκＢキナーゼを阻害し、ＮＦ−κＢの作用を阻害するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＩκＢキナーゼは、ＮＦ−κＢ経路上の重要なキナーゼとして近年同定されたタンパク質で、哺乳類における基礎的免疫応答の本質的な構成要素である。またＮＦ−κＢは細胞内の転写因子として多種多様な遺伝子転写制御を起こすことが知られている。通常、ＮＦ−κＢはＩκＢと結合して細胞質内に留まっているが、細胞がリポポリサッカライド（ＬＰＳ）、ＴＮＦ−αやＩＬ−１などの炎症性サイトカイン、Ｔ細胞活性化シグナル、成長因子、ストレス誘導因子などにより刺激されると、ＩκＢキナーゼが活性化してＩκＢをリン酸化する。リン酸化を受けたＩκＢはＮＦ−κＢから遊離し、ＮＦ−κＢが活性化し核内に移行する。核内に移行した活性型ＮＦ−κＢは特定の遺伝子配列に結合し、免疫、炎症反応、細胞増殖制御、アポトーシスに関連する遺伝子の転写を促進する。従って、ＮＦ−κＢの活性化はリウマチ、喘息、甲状腺機能不全症候群と悪液質、動脈硬化、ＨＩＶ、ＥＢウィルス、アポトーシス、虚血／再灌流脳卒中モデルにおける細胞死、アルツハイマー病、脳卒中、微生物感染、ウィルス発癌、腎臓硬化、糖尿病などの各種の疾患の発生と関係している。ＩκＢキナーゼ阻害剤はこのＩκＢキナーゼの活性を阻害し、これらの疾患の発生を抑制することとなるため、その探索が行われているものの、安全でかつ有効な阻害剤の開発までは至っていない。またＩκＢキナーゼは、インスリンによる細胞内への糖取りこみを阻害し、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病に関与することも報告されている。
【０００３】
一方、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）は、その果実又は果皮の利用法として食品用保存剤（例えば、特許文献１、２を参照）、５α−レダクターゼ阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗菌剤（例えば、特許文献４を参照）、抗ヘリコバクター・ピロリ薬（例えば、、特許文献５を参照）、紫外線吸収剤（例えば、特許文献６を参照）、セリンプロテアーゼ阻害剤（例えば、特許文献７を参照）が知られている。更に、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）果皮の水溶性抽出物については、肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制作用による美白・抗炎症作用（例えば、特許文献８を参照）、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）果皮の極性溶媒抽出物及びその成分であるα−マンゴスチン、γ−マンゴスチンについては、ヒスタミン及びセロトニンに対する拮抗作用による抗アレルギー作用（例えば、特許文献９を参照）が知られている。また更に、マンゴスチン抽出物はプロスタグランジンの産生を抑制すること（例えば、特許文献１０を参照）も知られている。しかしながら本発明のように、ＩκＢキナーゼを阻害することやＮＦ−κＢ活性化を介する遺伝子発現を抑制することについては何ら知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−９８７３８号公報
【特許文献２】特開平７−１４７９５１号公報
【特許文献３】特開平５−１７３６５号公報
【特許文献４】特開平７−２５０６５８号公報
【特許文献５】特開平８−２０８５０１号公報
【特許文献６】特開平９−８７１５５号公報
【特許文献７】特開平１０−１２０５８６号公報
【特許文献８】特開平４−２４４００４号公報
【特許文献９】特開平１０−７２３５７号公報
【特許文献１０】特開２００２−４７１８０公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであり、（ａ）免疫、炎症反応、細胞増殖制御、アポトーシスに関連する遺伝子の転写を促進の原因であるＮＦ−κＢの活性化を引き起こし、（ｂ）インスリンの細胞内情報伝達の阻害、細胞内への糖取りこみの阻害の原因であるＩＲＳ−１の機能低下（リン酸化）を引き起こす等の性質を備えたＩκＢキナーゼを阻害するＩκＢキナーゼ阻害剤及び該阻害剤を含有する組成物を提供するものである。また、本発明では、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実又は果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる植物性抽出物を薬効成分として活用することにより、安全かつ強力なＩκＢキナーゼ阻害剤及び該阻害剤を含有する組成物をも提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行い、オトギリソウ科の植物で、その果実が食用に供されているマンゴスチン（Garcinia mangostana Ｌ．）の果実、果皮から各種溶媒で抽出物を抽出し、さらにその抽出物に含まれる数種の成分を単離し、その抽出物及び数種の成分について鋭意研究の結果、含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られたマンゴスチン抽出物、α−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンがＩκＢキナーゼ阻害作用、ＮＦ−κＢ活性化を介する遺伝子発現阻害作用を有することを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明者らはＩκＢキナーゼ阻害剤としての効果を確認した結果、マンゴスチン果実、果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、次式
【０００８】
【化１】
2010195831.tif 000002
【０００９】
で表されるα−マンゴスチン及び次式
【００１０】
【化２】
2010195831.tif 000003
【００１１】
で表されるγ−マンゴスチンに優れたＩκＢキナーゼ阻害作用、ＮＦ−κＢ活性化を介する遺伝子発現抑制作用を有することを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
【００１２】
従って、本発明はマンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実または果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α-マンゴスチン、γ-マンゴスチンから選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するＩκＢキナーゼ阻害剤及びそれを含む組成物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のマンゴスチンの果実、果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン及び／又はγ−マンゴスチンを有効成分とするIκＢキナーゼ阻害剤は、優れたＩκＢキナーゼ阻害作用及びＮＦ−κＢによる遺伝子転写抑制作用を有する。また、本発明のマンゴスチンの果実、果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物は、天然物から調製することができるので副作用がなく安全である。また更に、本発明のＩκＢキナーゼ阻害剤は、呈味性に優れているので、これらを医薬品・飲食品に含有させることで呈味性の優れたＩκＢキナーゼ阻害用組成物を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下本発明について詳細に記載する。
【００１５】
本発明のＩκＢキナーゼ阻害剤の有効成分であるマンゴスチンの果実、果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物は、オトギリソウ科植物のマンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実又は果皮から抽出される。なお、マンゴスチンの果実または果皮はそのまま使用してもよいが、乾燥して破砕した粉末を使用すると抽出効率がよくなり好適である。また、マンゴスチンの果実、果皮を含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出する前に、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の非極性溶剤で脱脂してもよい。
【００１６】
抽出溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、グリセリン、エチルグリコール、プロピルグリコール等の有機溶剤、好ましくは極性溶剤、特にエタノールのようなアルコール類、あるいは有機溶剤に水を混ぜたものを使用するとよい。なお、本発明の阻害剤及び組成物は経口投与剤又は飲食品として用いる場合があることを考慮すると、抽出溶剤としては安全性の面からエタノールのみ、又は水とエタノールとの組み合わせを用いるのが好ましい。水との混合比率は、特に制限はないが、水の割合が好ましくは７０％（ｖ／ｖ）以下、さらに好ましくは６０％（ｖ／ｖ）以下である。抽出温度については、抽出効率を考慮すれば室温から溶媒の還流温度が好適である。抽出時間は、抽出溶媒の種類、果実や果皮の破砕状態及び抽出温度により変化するが、０．５時間〜２４時間が好適である。
【００１７】
上記抽出溶媒で抽出して得られる抽出物は、必要によりエバポレータ等により抽出溶媒を濃縮し、あるいは除去してもよい。また、抽出物は、必要により溶媒分画やクロマトグラフィーにより精製して用いることもできる。
【００１８】
また、本発明のＩκＢキナーゼ阻害剤の有効成分であるα−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンは、例えば、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実等から公知の方法によって抽出・精製して製造することができるが、合成したものを使用することもできる。
【００１９】
なお、現在ＩκＢキナーゼを阻害することにより疾患を治療・予防することが示唆されている製剤としては、Yin MJ, Yamamoto Y, and Gaynor RB (1998) The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of IkB-b. Nature 396: 77-80に開示された「アスピリン及びサリチル酸ナトリウム」が知られている。一方、本発明のＩκＢキナーゼ阻害剤は天然由来のＩκＢキナーゼの活性阻害剤である。従って、ＩκＢキナーゼの活性阻害作用、ＮＦ−κＢによる遺伝子発現を抑制する作用が有効な疾患の治療・予防に安全に使用しうる。ＩκＢキナーゼの活性阻害作用が有効な疾患およびＮＦ−κＢによる転写発現を抑制する作用が有効な疾患とは、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎、春季カタル、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発関節炎、混合結合組織症、シェーグレン症候群、痛風、アルツハイマー型痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、クローン病、橋本病、セリアック病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、全身性エリテマトーデス、ウィルス疾患（ＨＩＶ、ヘルペス、センダイロタウィルス、インフルエンザウィルス、狂犬病ウィルス、水疱性口内炎ウィルス、ライノウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、風疹ウィルスなど）、細菌性疾病、放射線による障害、動脈硬化、再灌流障害、心臓肥大、ガンなどである。
【００２０】
さらにＩκＢキナーゼは直接ＩＲＳ−１をリン酸化する作用が知られており、この働きでＩＲＳ−１の機能を低下し、インスリンの細胞内情報伝達の阻害、細胞内への糖取りこみの阻害が起こる可能性があるため、本発明はインスリン抵抗性、II型糖尿病の治療・予防に使用しうる。
【００２１】
本発明のＩκＢキナーゼ阻害剤は、単独であるいは他の医薬もしくは任意の製剤用担体、希釈剤等と混合し、任意の剤形にして医薬として利用できる。例えば、剤形として錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、エアロゾル剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、経口用液体製剤、注射剤等を例示することができる。
【００２２】
また、本発明のＩκＢキナーゼ阻害用組成物としては、例えば、飲料、菓子、冷菓、乳製品、酒類、肉類等のような飲食品を挙げることができる。これらＩκＢキナーゼ阻害用組成物は、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実、果皮の含水有機溶剤又は有機溶剤抽出物、α−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンの１種以上を各種の飲食品に配合することにより得られる。このＩκＢキナーゼ阻害用組成物におけるマンゴスチン抽出物、α−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンの有効含量については、投与方法及び必要な治療によって変化し一概には規定することは困難であるが、マンゴスチン抽出物の投与量として計算するとヒト及び動物体重１ｋｇ当たり乾燥重量で０．５ｍｇ〜５ｇ、好ましくは５ｍｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１ｇ、培養細胞に対しては１ｍｇ／Ｌ〜１００ｍｇ／Lであり、α−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンについてはヒト及び動物体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１ｇの投与量が好ましくは１ｍｇ〜１ｇ、さらに好ましくは２ｍｇ〜２００ｍｇ、培養細胞に対しては１μｍｏｌ／Ｌ〜３０μｍｏｌ／Ｌである。
【００２３】
以下に試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【試験例】
【００２４】
この試験はマンゴスチン（Garcinia mangostana L.）から調製された抽出物、α−マンゴスチン及びγ−マンゴスチンのＩκＢキナーゼ阻害作用、ＩκＢのリン酸化抑制作用、ＮＦ−κＢ活性化を介する遺伝子発現を抑制する作用を調べるために行なった。
【００２５】
（１）試料の調製
この試験には次の試料を使用した。
【００２６】
１）試料１
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の未乾燥果皮１ｋｇを１０Ｌのメタノールに浸漬し、２４時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、８０ｇの抽出物を得た。
【００２７】
２）試料２
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末５００ｇを５Ｌの４０％エタノールに浸漬し、２４時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、１０４ｇの抽出物を得た。
【００２８】
３）試料３
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末４８０ｇを５Ｌの７０％エタノールで４時間（６０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、１２８ｇの抽出物を得た。
【００２９】
４）試料４
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末１．１ｋｇを１１Ｌのエタノールで４時間（６０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、１２８ｇの抽出物を得た。
【００３０】
５）試料５
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実１．１ｋｇを粉砕し、５Ｌのエタノールで０．５時間（７０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し、８８ｇの抽出物を得た。
【００３１】
６）試料６、７
試料１の抽出物８０ｇを３５０ｍｌの酢酸エチルに溶解後、２００ｍｌの水で２回洗浄した。酢酸エチル画分をエバポレータで溶媒を溜去させ２０ｇの乾燥物を得た。この乾燥物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出はヘキサン−酢酸エチル系で漸次、極性をあげるグラジエント溶出を行い、３つの画分を得た。最初に得られた画分（５ｇ）を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１０：９０→３０：７０→５０：５０）で精製し、黄色結晶状の試料６（α−マンゴスチン）２ｇを得た。２つめの画分（２ｇ）を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３０：７０→５０：５０、続いて酢酸エチルのみ、最後に酢酸エチル−メタノール、５０：５０）で精製し、黄色非結晶状の試料７（γ−マンゴスチン）５００ｍｇを得た。
【００３２】
（２）試験方法
１）ＬＰＳ誘導ＩκＢリン酸化試験
Ｃ６細胞を被験サンプルとともに１時間培養し、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを加えて３０分間インキュベートし刺激した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用サンプル緩衝液で細胞を溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。ウサギ抗リン酸化ＩκＢ抗体（０．２μｇ／ｍｌ）を加えて２５℃で２時間インキュベートした。洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギＩｇＧ抗体とインキュベートした。化学発光法によりリン酸化ＩκＢを測定し、ＬＰＳを加えなかったＣ６細胞のリン酸化ＩκＢ量を１とした時の相対値を表１に示す。
【００３３】
【表１】
2010195831.tif 000004
【００３４】
２）インビトロＩκＢキナーゼ試験
Ｃ６細胞をＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）で１０分間刺激し、ＰＢＳで洗浄後、溶解用緩衝液（２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１０μｇ／ｍｌ  アプロチニン、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５）を加えて、細胞抽出液を調製した。６μｇの抗ＩΚＫα／β抗体を加え、免疫複合体をｐｒｏｔｅｉｎＡ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂビーズで回収した。IΚＫ蛋白質結合ビーズを溶解用緩衝液で３回洗浄後、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  β−グリセロリン酸、[γ−３２Ｐ]−ＡＴＰ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５のキナーゼ反応液２５μＬに入れた。被験サンプルを加え、３０℃で１０分間インキュベートした後、ＩκＢαを１μｇを添加し３０分間インキュベートした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用サンプル緩衝液を加えて反応を停止させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により蛋白質を分け、リン酸化ＩκＢαをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｅｒ（ＧＳ３６３、Ｂｉｏ−Ｒａｄ）により定量し、基質のＩκＢを添加していなかった時のリン酸化ＩκＢα量に対する相対値を表２に示す。
【００３５】
【表２】
2010195831.tif 000005
【００３６】
３）デュアルルシフェラーゼ測定によるＮＦκＢシグナル伝達活性化試験
Ｃ６細胞を２４ウェルプレートに播種し、２日後、０．４７５μｇ／ウェルのｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ（繰り返しＮＦκＢ応答配列を含むホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）もしくはｄＮ−Ｌｕｃ（ｐＮＦκＢ−Ｌｕｃの中のＮＦκＢ配列を欠損させたレポータープラスミド、Ｈｉｒａｉら、１９９４）をトランスフェクションした。さらにＣ６細胞に０．０２５μｇのコントロールベクターウミシイタケルシフェラーゼを同時にトランスフェクションした。トランスフェクション後、細胞を１３時間培養し、被験サンプルと３時間インキュベートした。細胞にさらに１μｇ／ｍｌＬＰＳを加えて８時間培養し、細胞を集めた。ホタルルシフェラーゼとウミシイタケルシフェラーゼ活性はＭｉｎｉＬｕｍａｔ  ＬＢ９５０６で測定した。表３に被験サンプルの効果をウミシイタケルシフェラーゼ活性に対するホタルルシフェラーゼ活性の相対値として示す。
【００３７】
【表３】
2010195831.tif 000006
【００３８】
（３）試験結果
この試験例の結果より、マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実または果皮から含水有機溶剤又は有機溶剤で抽出して得られる抽出物、α−マンゴスチン及びγ―マンゴスチンはＩκＢキナーゼ阻害作用を有すること及びＮＦ−κＢの活性化を介する遺伝子発現を抑制することが明確となった。従って、本発明品はＩκＢキナーゼ阻害剤として有用であり、さらに哺乳動物のIκＢキナーゼが関与する疾病ならびにＮＦ−κＢが関与する疾病の治療及び予防に有用でありうる。
【００３９】
次に実施例にて本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４０】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の未乾燥果皮１ｋｇを１０Ｌのメタノールに浸漬し、２４時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し８０ｇのＩκＢキナーゼ阻害剤を得た。
【実施例２】
【００４１】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末５００ｇを５Ｌの４０％エタノールに浸漬し、２４時間室温下抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し１０４ｇのＩκＢキナーゼ阻害剤を得た。
【実施例３】
【００４２】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末４８０ｇを５Ｌの７０％エタノールで４時間（６０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し１２８ｇのＩκＢキナーゼ阻害剤を得た。
【実施例４】
【００４３】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の乾燥果皮粉末１．１ｋｇを１１Ｌのエタノールで４時間（６０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し１２８ｇのＩκＢキナーゼ阻害剤を得た。
【実施例５】
【００４４】
マンゴスチン（Garcinia mangostana L.）の果実１．１ｋｇを粉砕し、５Ｌのエタノールで０．５時間（７０℃）攪拌抽出した。濾過後、濾液をエバポレータで減圧乾燥し８８ｇのＩκＢキナーゼ阻害剤を得た。
【実施例６】
【００４５】
実施例１記載の抽出物８０ｇを３５０ｍｌの酢酸エチルに溶解後、２００ｍｌの水で２回洗浄した。酢酸エチル画分をエバポレータで溶媒を溜去させ２０ｇの乾燥物を得た。この乾燥物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出はヘキサン−酢酸エチル系で漸次、極性をあげるグラジエント溶出を行い、３つの画分を得た。最初に得られた画分（５ｇ）を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１０：９０→３０：７０→５０：５０）で精製し、黄色結晶状のα−マンゴスチン２ｇを得た。２つめの画分（２ｇ）を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３０：７０→５０：５０、続いて酢酸エチルのみ、最後に酢酸エチル−メタノール、５０：５０）で精製し、黄色非結晶状のγ−マンゴスチン５００ｍｇを得た。
【実施例７】
【００４６】
実施例１で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有散剤を調製した。
乳糖                                        ２５部
馬鈴薯でんぷん                              １０部
実施例１で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        ５部
【実施例８】
【００４７】
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有散剤を調製した。
乳糖                                        ２５部
馬鈴薯でんぷん                              １０部
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        ５部
【実施例９】
【００４８】
実施例３で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有散剤を調製した。
乳糖                                        ２５部
馬鈴薯でんぷん                              １０部
実施例３で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        ５部
【実施例１０】
【００４９】
実施例４で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有散剤を調製した。
乳糖                                        ２５部
馬鈴薯でんぷん                              １０部
実施例４で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        ５部
【実施例１１】
【００５０】
実施例５で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有散剤を調製した。
乳糖                                        ２５部
馬鈴薯でんぷん                              １０部
実施例５で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        ５部
【実施例１２】
【００５１】
実施例６で得られたα−マンゴスチンを下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有錠剤を調製した。
Ｄ−マンニトール                            １０部
乳糖                                        １０部
結晶セルロース                                ２部
ヒドロキシプロピルセルロース                  １部
α−マンゴスチン                              ４部
【実施例１３】
【００５２】
実施例６で得られたγ−マンゴスチンを下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有シロップ剤を調製した。
単シロップ                                  １０部
カルボキシメチルセルロース                    １部
γ−マンゴスチン                          ０．３部
【実施例１４】
【００５３】
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有注射剤を調製した。
クロロブタノール                          ０．５部
塩化ナトリウム                            ０．９部
注射用水                                    ８０部
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤      ２０部
【実施例１５】
【００５４】
実施例５で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有軟膏剤を調製した。
ミツロウ                                      ３部
水素添加ラノリン                              ８部
スクワラン                                  ３４部
固形パラフィン                                ２部
マイクロクリスタリンワックス                  ９部
白色ワセリン                                  ５部
アジピン酸ヘキシルデシル                    １３部
セスキオレイン酸ソルビタン                    １部
ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油        １部
グリセリン                                  １０部
エタノール                                    １部
水                                          １０部
実施例５で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤      ３０部
【実施例１６】
【００５５】
実施例６で得られたγ−マンゴスチンを下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有キャンディーを調製した。
グラニュー糖                                ４５部
水飴（Ｄ．Ｅ．４２）                        ５０部
水                                          ２０部
γ−マンゴスチン                          ０．５部
レモン香料                                    １部
【実施例１７】
【００５６】
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有チョコレートを調製した。
カカオビター                                ２０部
カカオバター                                １７部
砂糖                                        ４３部
全脂粉乳                                    ２０部
実施例２で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤        １部
バニラ香料                                ０．１部
【実施例１８】
【００５７】
実施例３で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有チューインガムを調製した。
ガムベース                                  ２０部
砂糖                                        ５６部
水飴                                        １３部
ブドウ糖                                    １０部
軟化剤                                        １部
実施例３で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤    ０．５部
ミント香料                                ０．５部
【実施例１９】
【００５８】
実施例４で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤を下記の処方で配合し、ＩκＢキナーゼ阻害剤含有錠菓を調製した。
砂糖                                        ７５部
ブドウ糖                                    １９部
ショ糖脂肪酸エステル                      ０．２部
実施例４で得られたＩκＢキナーゼ阻害剤    ０．５部
水                                            ４部