(57)【要約】 【課題】体内での代謝状態の影響も受けることなく血糖値の測定を行う。【解決手段】近赤外光を生体組織に照射するとともに生体組織内を拡散した近赤外光を測定する測定プローブ９を用いた血糖測定方法である。体深部温度測定手段２３で測定された体深部温度とほぼ同じ温度に上記測定プローブ９の温度を保持し、この状態で生体組織内を拡散した近赤外光を測定する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
近赤外光を生体組織に照射するとともに生体組織内を拡散した近赤外光を測定する測定プローブを用いた血糖測定方法において、体深部温度測定手段で測定された体深部温度とほぼ同じ温度に上記測定プローブの温度を保持し、この状態で生体組織内を拡散した近赤外光を測定することを特徴とする血糖測定方法。
【請求項２】
近赤外光を生体組織に照射するとともに生体組織内を拡散した近赤外光を測定する測定プローブを備えた血糖測定装置において、体深部温度を測定する体深部温度測定手段と、体深部温度測定手段で測定された体深部温度とほぼ同じ温度に上記測定プローブの温度を保持する温度制御手段とを備えていることを特徴とする血糖測定装置。
【請求項３】
前記体深部温度測定手段が測定する体深部温度は、鼓膜温度、直腸温度、口腔温度、あるいは腋窩温度のいずれかであることを特徴とする請求項２記載の血糖測定装置。
【請求項４】
上記温度制御手段は、上記測定プローブを測定された体深部温度の±1℃の範囲に保持するものであることを特徴とする請求項２または３記載の血糖測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、近赤外分光法を用いた血糖測定方法及びその装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近赤外分光法は、分子振動による光の基準振動波長の倍音およびその結合音が観察される波長が８００〜２５００ｎｍの近赤外光を用いる分析手法であり、生体での透過性に優れる上に非破壊、非侵襲、リアルタイムで定量・定性分析を行えるといった点から生体成分の分析に広く用いられており、特に、パルスオキシメータに代表される血中酸素濃度測定については実用化されて既に広く利用されている。
【０００３】
ところで、生体成分濃度測定に近赤外分光法を用いる場合、生体組織に照射されて生体組織内を拡散した近赤外光を測定し、該測定結果から得られるスペクトル信号を基に生体組織の定性・定量分析を行うわけであるが、血糖値測定への応用については、特開２００６‐８７９１３号公報（特許文献１）に開示されている。
【０００４】
図３は、特許文献１に開示された非侵襲式の光学式血糖値測定システムを示しており、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。光ファイババンドル５には測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続されており、測定用光ファイバ７の他端は基準板１８に対向する測定用プローブ９に接続され、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定プローブ９およびリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１，リファレンス側出射体１２にそれぞれ接続されている。
【０００５】
測定プローブ９とリファレンスプローブ１０は、その端面に図１(b)に示すように、円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０と中心に配置された１本の受光ファイバ１９で構成されており、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌは例えば０．６５ mmに設定されている。
【０００６】
人体の前腕部などの生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源１から光ファイババンドル５に入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、図３(b)に示すような測定用プローブ９の先端から同心円周上に配置された多数本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。
【０００７】
生体組織６に照射されたこの測定光は、生体組織内で拡散反射した後に拡散反射光の一部が測定プローブ９の先端に配置されている受光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光側光ファイバ１９を介して、測定側出射体１１から出射され、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出され、受光素子１５からの光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力され、演算装置では得られたスペクトルデータを解析することで血糖値を算出する。図中２２はシャッター、２６はレンズである。
【０００８】
ここで、発光ファイバ２０と受光ファイバ１９の中心間距離Ｌを上記値に設定しているのは、表面より表皮、真皮、皮下組織の層状構造を有する皮膚組織のうち、真皮部分のスペクトルを選択的に測定するためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００６‐８７９１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ところで、水の近赤外スペクトルは温度によって水分子間の水素結合の状態が変化する。生体組織の近赤外スペクトルにおいても、生体組織の主要な構成成分が水であるために、温度変化の影響を強く受ける。従って、生体組織で血糖値を精度良く測定するには、近赤外スペクトルを測定する部位の温度を一定とする操作を行う必要があるが、環境や生理状態に応じて変化する熱代謝を有する生体組織においては、その設定温度が測定期間を通じて安定に近赤外スペクトルを測定するため重要となる。
【００１１】
一方、皮膚組織の近赤外スペクトルを測定する場合、体表面温度は体深部温度に比較して低く、環境温度や体内での代謝状態の影響を強く受ける。このために設定温度が不適切な場合は、スペクトルが不安定になったり、生体組織に作用して余計な発汗を誘発させたりすることで測定精度を劣化させてしまったり、末梢の血液循環を阻害し血液中のグルコース濃度に対する皮膚組織のグルコース濃度の追随性を劣化させてしまうことがある。たとえば、医療における手術時の血糖値測定においては、その手技において体温を通常より低くコントロールする場合があり、近赤外スペクトルを測定する部位の温度を不用意に設定すると、精度良い血糖値測定が行えないという場合がある。
【００１２】
本発明はこのような点に鑑みなされたものであって、環境温度だけでなく、体内での代謝状態の影響も受けることなく血糖値の測定を行うことができる血糖測定方法及びその装置を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明に係る血糖測定方法は、近赤外光を生体組織に照射するとともに生体組織内を拡散した近赤外光を測定する測定プローブを用いた血糖測定方法において、体深部温度測定手段で測定された体深部温度とほぼ同じ温度に上記測定プローブの温度を保持し、この状態で生体組織内を拡散した近赤外光を測定することに特徴を有しており、本発明に係る血糖測定装置は、近赤外光を生体組織に照射するとともに生体組織内を拡散した近赤外光を測定する測定プローブを備えた血糖測定装置において、体深部温度を測定する体深部温度測定手段と、体深部温度測定手段で測定された体深部温度とほぼ同じ温度に上記測定プローブの温度を保持する温度制御手段とを備えていることに特徴を有している。
【００１４】
体深部温度は、核心温度あるいは深部体温と呼ばれるもので、環境温度の影響を受けにくい身体深部の温度を示す。これに対して、環境影響を受けやすい表層の温度を体表面温度（外殻温度あるいは皮膚温度）という。体深部温度は、環境の変動によっても温度が変化しない生体の核心部（頭腔、胸腹腔など身体深部）の温度で、体表面温度と異なり体温調節により一定に調節されている。体深部温度としては通常、直腸温度、口腔温度、腋窩温度、鼓膜温度、食道温度が測定されるが、特殊な温度センサーつきのカテーテル類を用いることで膀胱温度や肺動脈血温度などでも測定される。通常、直腸温度は腋窩温度よりも０．５℃高いと言われている。
【００１５】
本発明は、生体組織内で拡散反射した近赤外光（近赤外スペクトル）の測定に際し、測定対象部位の温度を、体深部温度に設定することの有用性を見出したものである。すなわち、体深部温度は環境温度の変化に対して温度が変化しないとされているが、生体での分布が変化することが知られており、環境温度が低いときには体躯のコア部分に体深部温度が分布するのに対し、環境温度が高いときは体深部温度の分布が広がり、場合によっては上肢、下肢の深部にまでその分布を広げる。
【００１６】
したがって、上肢や下肢の末梢皮膚温度は環境温度や生理状態によって大きく変化することになり、測定プローブを上肢や下肢に設置し血糖値測定を行う場合、前述のように測定プローブの温度設定が安定な血糖値測定を行うために重要となる。
【００１７】
そして上肢、下肢等の末梢での皮膚表面付近の温度を安定させるには、前述のような環境温度の高い場合と低い場合を想定して温度設定が行われるべきで、前述のようは体深部温度分布の変化に対して、ヒーター等の加温手段のみで測定プローブとその接触部分の温度を安定化させるためには、体深部温度付近に設定することが有効である
このために、測定プローブの温度を上述のように体深部温度に合わせた温度に保持することで、測定部分の皮膚温度や皮膚組織中の血流状態等の皮膚状態を安定にし、その結果、皮膚組織より得られる近赤外スペクトルを安定化させることができる。
【００１８】
また、測定プローブの設定温度を体深部温度とすることで、測定プローブが接触する皮膚表面部分の角質水分量の上昇を小さくすることができる。皮膚組織より得られる近赤外スペクトルの安定化は、血糖値の予測を安定化させ、測定精度の向上につながる。
【００１９】
体深部温度測定手段が測定する体深部温度は、鼓膜温度、直腸温度、口腔温度、あるいは腋窩温度のいずれかであることが好ましい。また、上記温度制御手段は、上記測定プローブを測定された体深部温度の±１℃の範囲に保持するものであることが有用である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明においては、皮膚組織に照射された近赤外光の拡散反射光を測定する測定プローブの温度をその使用者の体深度温度とほぼ同じ温度に保持するために、測定部分の皮膚温度や皮膚組織中の血流状態等の皮膚状態を安定させることができ、これに伴って血糖測定の精度も高くすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施の形態の一例を示すもので、(a)は概略図、(b)は測定プローブ部分の破断側面図である。
【図２】同上の血糖値の推定結果を示す説明図である。
【図３】従来例を示すもので、(a)はブロック図、(b)は測定プローブの端面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明を実施の形態の一例に基づいて詳述すると、本発明における血糖測定装置は、特許文献１で示された装置と基本的に同一であり、皮膚組織を対象とした近赤外スペクトル測定を行うことで、皮膚組織における真皮組織中のグルコース濃度変化を代用特性として血糖値を非侵襲的に測定するものである。
【００２３】
ただし、前記装置に対して、体深部温度計２３を備えるとともに、加熱手段（ヒータ）２４と熱電対のような温度測定手段２５とを設けた点において相違する。ここにおける加熱手段２４及び温度測定手段２５は、測定プローブ９を中央に保持する円筒状のホルダー２２内に配されている。
【００２４】
上記ホルダー２２は、皮膚接触面となる一面に両面接着テープ２５が配されて、該両面接着テープ２５で皮膚表面に貼り付けられることで、測定プローブ９の端面を皮膚表面に接触させるものであり、該ホルダー２２に設けた加熱手段２４と温度測定手段２５、そして上記体深部温度計２３は、装置本体３０に内蔵される温度制御部に接続されている。
【００２５】
該温度制御部は、体深部温度計２３で測定された体深部温度と、ホルダー２２に配した温度測定手段２５とが一致するように上記加熱手段２４を動作させるもので、今、体深部温度計２３が直腸温度計であり、被験者の直腸に肛門から６ｃｍ挿入した状態での測定温度が例えば３７．０℃であれば、ホルダー２２も３７．０℃を保持するように加熱手段２４の動作を制御しする。そして、皮膚表面に貼り付けたホルダー２２が上記温度を保持している間に、近赤外スペクトルに基づく血糖測定を行う。この時、測定プローブ９及び皮膚におけるホルダー２２が接する部分もほぼ上記温度に保たれる。
【００２６】
測定した体深部温度と、ホルダー２２の温度とは正確に一致していなくてもよく、±１℃の範囲内であれば、精度良い測定が可能である。また、環境温度が２０℃以下であって体深部温度が測定部分の近傍まで分布する可能性の低い場合や、手術等で通常より体温を下げる必要がある場合は、体深部温度をＴ℃とする時、測定した体深部温度に対してホルダー２２に保持させるべき設定温度をＴ℃〜（Ｔ−１）℃の範囲内で低く設定したほうが好ましい。逆に末梢循環の悪い被験者においては、測定した体深部温度Ｔ℃に対してＴ℃〜（Ｔ＋１）℃の範囲内で高く設定した方がよい。
【００２７】
血糖値を求める検量モデルの作成には、前記特許文献１に示されている手法と同様の差分スペクトルデータを用いればよい。つまり、血糖値測定時に測定した初期近赤外スペクトル（通常、測定開始時に測定した近赤外スペクトル）に差分スペクトルデータセットを加算演算し、検量モデル作成のためのスペクトルデータセットを演算的に作成する。血糖値推定に用いる検量モデルは、血糖値を目的変量、検量モデル作成のためのスペクトルデータセットを説明変量とし、ＰＬＳ回帰分析により作成する。血糖値の推定は、この検量モデルに測定した近赤外スペクトルの各波長の吸光度を代入することで行う。
【００２８】
次に測定プローブ９を保持するとともに測定対象部位の皮膚に接触するホルダー２２を、体深部温度とほぼ同じ温度に保持した状態での血糖測定の結果について説明する。
［実施例１］
図３に本例で導き出した血糖値イと、採血により測定した血糖値ロとを比較したグラフを示す。推定血糖値のバイアス補正は測定開始時（キャリブレーション時）の１点で実測血糖値と推定血糖値が一致するようにした。また、ホルダー２２の設定温度もキャリブレーション時に測定した体深部温度（直腸温度：３７．０℃）に設定した。ホルダー２２の温度は約６時間の測定期間中３７．０±０．１℃で制御した。なお、測定期間中の室温（環境温度）は２４．０〜２５．０℃の範囲であった。
【００２９】
本実施例で測定した血糖値イと採血により測定した血糖値ロとの相関係数は０．９３であった。本実施例で測定した血糖値が、採血で測定した血糖値の変化によく追随していることがわかる。
［実施例２］
本実施例においては、環境温度が１８．５℃と２０℃未満であり、体深部温度が測定部分の近傍まで分布する可能性がきわめて低いと考えられることから、測定プローブ９を保持するホルダー２２を、被験者の直腸温度計２３より得られた値（３７．０℃）を基準より−１℃低い値（３６．０℃）に設定した。設定温度の決定は血糖値の測定開始時に行い、測定の終了までこの設定温度は変化させていない。
【００３０】
この場合、本実施例で測定した血糖値と採血により測定した血糖値との相関係数は０．９０であった。実施例１と同様に本実施例で測定した血糖値が、採血で測定した血糖値の変化によく追随していることがわかる。
【００３１】
環境温度だけでなく、被験者の着衣の状況に応じて設定温度を低く設定してもよい。いずれにしても、温度制御手段に過度の負荷をかける必要がなくなって制御温度が安定することに加え、体深部温度を基準に測定部分の温度を決定するので、末梢循環を阻害することなく皮膚組織の安定を保つことができる。
［実施例３］
本実施例において基本的な構成は実施例１と同じであるが、体深部温度計２３として鼓膜温度を測定する鼓膜温度計を用いた。この鼓膜温度計は、装置本体２１と直接接続されておらず、装置に付随する装置として用いられる。
【００３２】
鼓膜温度計での体深部温度測定は、実施例１と同様にキャリブレーション時に行い、その測定値は手動で装置本体に入力した。測定プローブ９の設定温度は、環境温度が２５．０℃であったことから、鼓膜温度計で測定した体深部温度と同じ値（３７．０℃）に設定した。設定温度の決定は血糖値の測定開始時に行い、測定の終了までこの設定温度は変化させていない。
【００３３】
本実施例で測定した血糖値と採血により測定した血糖値の相関係数は０．９２で、他の実施例と同様に本実施例で測定した血糖値が採血により測定した変化によく追随していることがわかる。
【００３４】
体深部温度計２３として、直腸温を測定する直腸温度計と、鼓膜温度を測定する鼓膜温度計を示したが、このほか、口腔温度あるいは腋窩温度を測定するものを用いてもよい。
【符号の説明】
【００３５】
９  測定プローブ
２３  体深部温度計
２４  加熱手段
【図１】
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【図２】
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【図３】
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