(57)【要約】【課題】優れたコレステロール低下作用を有する化合物を提供すること、および脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬、または進展予防薬を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその医学上許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬もしくは医薬組成物。【化１】2010083880.tif 000026【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医学上許容される塩。
【化１】
2010083880.tif 000024
［式中、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ２基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ２基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｘは、結合手、−ＣＲ４Ｒ４ａ−、または−ＮＲ４ｂ−を表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＮＲ７Ｒ７ａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｒ７を表し、
Ｙは、結合手、または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、または
Ｒ５とＲ５ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表し、
【化２】
2010083880.tif 000025
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
ここでＲ１０およびＲ１１としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよく、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。］
【請求項２】
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アル
キル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ２基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ２基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｘは、結合手、または−ＣＲ４Ｒ４ａ−を表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｙは、結合手、または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、またはカルボキシル基を表す、請求項１記載の化合物、またはその医学上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＲ４Ｒ４ａ−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジニル基を表し、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医学上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ１が、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、フェニル基を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ０が、ハロゲン原子を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１０】
ｍが０を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基、またはイソオキサゾリル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１５】
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはベンゾチアゾリル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１７】
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１８】
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項１９】
Ａｒ３が、無置換のベンゾフラニル基を表す、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項２０】
Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または
異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項２１】
Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１個以上のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項２２】
Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、または５−ピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項２３】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピル］−１−［４−（２−フリル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−シクロプロピルカルボニルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
［５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）（ピリジン−３−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル、またはその医学上許容される塩である、請求項１または２記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、コレステロール低下剤。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、血中コレステロール濃度を減少させるための医薬。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための医薬。
【請求項２８】
以下を含有する、医薬組成物；
（ａ）少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩。
【請求項２９】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３３】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための請求項２８〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防する薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩の使用。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３４記載の使用。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３４記載の使用。
【請求項３７】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項３４記載の使用。
【請求項３８】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項３４記載の使用。
【請求項３９】
（ａ）第一量の、少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）第二量の、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【請求項４０】
前記少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、請求項３９記載の併用使用。
【請求項４１】
前記少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、請求項３９または４０記載の併用使用。
【請求項４２】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３９〜４１のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４３】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３９〜４１のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４４】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項３９〜４１のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４５】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項３９〜４１のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４６】
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜２３のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂
血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【請求項４７】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項４６記載の薬剤キット。
【請求項４８】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項４６記載の薬剤キット。
【請求項４９】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項４６記載の薬剤キット。
【請求項５０】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項４６記載の薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アゼチジノン化合物及びその製造方法、並びに該化合物を有効成分として含有するコレステロール低下剤に関する。特に、本発明は、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防に有益な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症による冠動脈疾患は、欧米において死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。総コレステロール（ＴＣ）と低比重リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度増大に関連した高脂血症症状は、心臓血管アテローム硬化性疾患に対する主要な危険因子となる。
【０００３】
全身のコレステロールホメオスタシスの制御はコレステロール代謝の内因性経路と外因性経路の総合的なバランスに依存する。内因性経路では肝臓においてコレステロールが生合成されリポ蛋白として循環血中に入り、外因性経路としては食事由来と胆汁由来のコレステロールが腸に吸収され、カイロミクロン成分として循環血中に入る。どちらかの経路に変化が起こると、コレステロールの血中濃度に影響を及ぼす。
【０００４】
高コレステロール血症治療剤としてはスタチン系薬剤が中心をなしている。スタチン系薬剤はコレステロール生合成の律速酵素であるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することにより、ＬＤＬ受容体発現のアップレギュレーションが生じ、血中からのコレステロール除去を促進することにより、強いコレステロール低下作用を示す。しかし冠動脈疾患ハイリスク患者を含めたＬＤＬ−Ｃ管理目標値達成率は必ずしも高くはなく、さらなるコレステロール低下が望まれる。また、血中トリグリセリド（ＴＧ）濃度を低減する活性および高比重リポ蛋白−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増大させる活性はそれほど大きくはない。
【０００５】
エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン）は、腸管において、食事由来及び胆汁由来のコレステロール吸収を抑制し、スタチン系薬剤とは異なるメカニズムで血中コレステロールの低下をもたらす高脂血症治療剤であることが知られている（特許文献１、および非特許文献１）。腸管からのコレステロール吸収が減少すると、肝臓へのコレステロール供給が減少する。この結果、肝臓による超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の産生が減少し、ＬＤＬ低下作用を発揮すると考えられている。単剤でのコレステロール低下作用と共にスタチン系薬剤との併用薬としての有効性も示されている。なお、エゼチミブは、単剤処方でもスタチンとの併用処方でも、約１５〜２０％という限定的なＬＤＬ低下作用を示す（非特許文献２）。
【０００６】
高ＴＧ血症治療剤としてはフィブラート系薬剤が用いられている。フィブラート系薬剤は肝臓でのＴＧ合成および分泌を抑制することにより、ＬＤＬ−ＣおよびＴＧを低下させるとともにＨＤＬ−Ｃを上昇させる活性を有している。しかし血中の総コレステロール低減活性はそれほど大きくない。また副作用の問題からスタチン系薬剤との併用は注意を要する。
【０００７】
高コレステロール血症患者のかなりの割合が、目標とするコレステロールレベルに達することができず、あるいは薬物相互作用または薬物の安全性の点から、目標レベルに達す
るのに必要な長期にわたる使用ができない。したがって、より効力が高く且つより許容度の高い薬剤を開発することが依然として求められている。また現在のスタチン系薬剤が中心となっている高脂血症治療において、冠動脈疾患発症に対する阻止効果は３０％程度である。その原因として冠動脈疾患の発症においてＬＤＬ−Ｃ以外の因子すなわち血中ＴＧの上昇やＨＤＬ−Ｃ濃度の減少が関与していることがわかっており（非特許文献３、４）、これらの因子に対する治療効果も求められている。
【０００８】
最近、アゼチジノン誘導体が、コレステロール吸収低下作用を有することが報告されている（特許文献１〜１５）。しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
【０００９】
また、特許文献８には、アゼチジノン環１位のフェニル基がさらにアリール基で置換されたアゼチジノン誘導体が、アゼチジノン環１位のフェニル基が無置換またはハロゲン原子で置換されたアゼチジノン誘導体に比べ、減弱したコレステロール吸収低下作用を示すデータが記載されている。
【００１０】
さらに、エゼチミブは、スタチン系薬剤、フィブラート系薬剤との併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている。
【００１１】
スタチン系薬剤とエゼチミブとを併用することが、血中コレステロール低下及びアテローム性動脈硬化症の治療に有効であることが開示されている（特許文献１６）。また、スタチン系薬剤とエゼチミブとの併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている（非特許文献５）。
【００１２】
フィブラート系薬剤とエゼチミブとの併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている（非特許文献６）。
しかしながら１−ビアリールアゼチジノン誘導体とスタチン系薬剤もしくはフィブラート系薬剤とを併用した場合に、脂質異常症に対してどのような併用効果があるかは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００７−２９１００４号公報
【特許文献２】国際公開第１９９５／１９６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／８０３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／８１００２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／８１００３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／８１００４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／２１４９５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０４７２４８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／６１４５１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／６１２３８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／６８９９０号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／５９８７１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／３９８２９号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００８／６１２３８号パンフレット
【特許文献１５】米国特許第５５６１２２７号明細書
【特許文献１６】国際公開第９５／０８５３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ａｎｄｒe  Ｊ．  Ｔｒｅｍｂｌａｙ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２６，  １１０１−１１０６，  ２００６
【非特許文献２】Ｖ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ−Ｍｅｎｙｓ，  Ｅｘｐ.  Ｐｈｙｓｉｏｌ.  ９３,  １，２７−４２，２００７
【非特許文献３】Ｈ  Ｉｓｏ,  Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１５３，４９０−４９９，２００１
【非特許文献４】Ｔ  Ｇｏｒｄｏｎ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４１，１１２８−１１３１，１９８１
【非特許文献５】Ｈａｒｒｙ  Ｒ．Ｄａｖｉｓ  Ｊｒ，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５０，１０，１２３４−１２４１，２００１
【非特許文献６】Ｍｉｃｈｅｌ  Ｆａｒｎｉｅｒ,  Ｅｕｒｏ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２６，８９７−９０５，２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明が解決しようとする課題は、優れたコレステロール低下作用を有する化合物を提供することである。
本発明のもう１つの課題は、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防に有益な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明者らはコレステロール低下作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）
【化１】
2010083880.tif 000002
で表される、アゼチジノンの１位のフェニレンに、ヘテロアリール（Ａｒ２）が結合することを化学構造上の特徴を有する化合物およびその塩が、予想外にも優れたコレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有するものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１７】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１）  下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医学上許容される塩。
【化２】
2010083880.tif 000003
【００１８】
［式中、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ
２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ２基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ２基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｘは、結合手、−ＣＲ４Ｒ４ａ−、または−ＮＲ４ｂ−を表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｒ４ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ
１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＮＲ７Ｒ７ａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｒ７を表し、
Ｙは、結合手、または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、または
Ｒ５とＲ５ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表し、
【化３】
2010083880.tif 000004
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
ここでＲ１０およびＲ１１としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよく、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ
基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。］
【００１９】
（２）  Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ２基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ２基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原
子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｘは、結合手、または−ＣＲ４Ｒ４ａ−を表し、
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、  
Ｙは、結合手、または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、または
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、またはカルボキシル基を表す、（１）記載の化合物、またはその医学上許容される塩。
【００２０】
（３）  Ｘが、−ＣＲ４Ｒ４ａ−を表す、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２１】
（４）  Ｙが、−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表す、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２２】
（５）  Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２３】
（６）  Ａｒ１が、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジニル基を表し、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、また
はその医学上許容される塩。
【００２４】
（７）  Ａｒ１が、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、フェニル基を表す、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２５】
（８）  Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表す、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２６】
（９）  Ｒ０が、ハロゲン原子を表す、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２７】
（１０）  ｍが０を表す、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２８】
（１１）  Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００２９】
（１２）  Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基、またはイソオキサゾリル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３０】
（１３）  Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３１】
（１４）  Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表す、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３２】
（１５）  Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および
−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３３】
（１６）  Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはベンゾチアゾリル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３４】
（１７）  Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３５】
（１８）  Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、ハロゲン原子を表す、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３６】
（１９）  Ａｒ３が、無置換のベンゾフラニル基を表す、（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３７】
（２０）  Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３８】
（２１）  Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、ピリジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アル
キル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１個以上のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００３９】
（２２）  Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ２が、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、または５−ピリミジル基を表し、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ３が、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−ＣＨ２−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００４０】
（２３）  （３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（２−フリル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−シクロプロピルカルボニルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
［５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）（ピリジン−３−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル、またはその医学上許容される塩である、（１）または（２）記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【００４１】
（２４）  （１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【００４２】
（２５）  （１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、コレステロール低下剤。
【００４３】
（２６）  （１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、血中コレステロール濃度を減少させるための医薬。
【００４４】
（２７）  （１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、および／またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための医薬。
【００４５】
（２８）  以下を含有する、医薬組成物；
（ａ）少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩。
【００４６】
（２９）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（２８）記載の医薬組成物。
【００４７】
（３０）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、（２８）記載の医薬組成物。
【００４８】
（３１）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項２８記載の医薬組成物。
【００４９】
（３２）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（２８）記載の医薬組成物。
【００５０】
（３３）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための（２８）〜（３２）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００５１】
（３４）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防する薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩の使用。
【００５２】
（３５）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（３４）記載の使用。
【００５３】
（３６）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、（３４）記載の使用。
【００５４】
（３７）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（３４）記載の使用。
【００５５】
（３８）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（３４）記載の使用。
【００５６】
（３９）  （ａ）第一量の、少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、または
フィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）第二量の、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【００５７】
（４０）  前記少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、（３９）記載の併用使用。
【００５８】
（４１）  前記少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、（３９）または（４０）記載の併用使用。
【００５９】
（４２）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（３９）〜（４１）のいずれかに記載の併用使用。
【００６０】
（４３）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、（３９）〜（４１）のいずれかに記載の併用使用。
【００６１】
（４４）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（３９）〜（４１）のいずれかに記載の併用使用。
【００６２】
（４５）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（３９）〜（４１）のいずれかに記載の併用使用。
【００６３】
（４６）  （ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）（１）〜（２３）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【００６４】
（４７）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（４６）記載の薬剤キット。
【００６５】
（４８）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、（４６）記載の薬剤キット。
【００６６】
（４９）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（４６）記載の薬剤キット。
【００６７】
（５０）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（４６）記載の薬剤キット。
【発明の効果】
【００６８】
本発明は、優れたコレステロール低下作用を有する新規な化合物を提供する。
さらに本発明は、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬または進展予防薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、いずれかの変数（例えば、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８等）が、任意の構成要素（Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６等）においてそれぞれ存在するとき、その定義はそれぞれの構成要素において独立している。また、置換基および変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得る。
【００７０】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数が１〜６個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素の異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００７１】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられる。
【００７２】
本発明において「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、二重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、および４−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられる。
【００７３】
本発明において「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、三重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３−メチルプロパルギル基、ブチニル基、２−ブチン−１−イル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基等が挙げられる。
【００７４】
本発明において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等の環状のアルキル基が挙げられる。
【００７５】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
【００７６】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００７７】
本発明における「Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基のうち炭素数が１〜４個のアルキレンと、１個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基等が挙げられる。
【００７８】
本発明における「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基のうち炭素数が１〜３個のアルキレンと、２個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等が挙げられる。
【００７９】
本発明において「炭素数６〜１０のアリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生じる基を意味する。例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、およびアズレニル基等が挙げられる。
【００８０】
本発明において「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基」とは、炭素数７〜１２の側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水素原子が１個離脱して生じる基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチルおよび２−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００８１】
本発明において「酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリールから水素原子を除いて得られる１価の基をいう。また、二環状のヘテロアリールの場合、一方の環が芳香環または芳香族複素環であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。かかるヘテロアリールにおける各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、所定の員数の環を構成しうるものであり、かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限されない。かかるヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラゾリル基等が挙げられる。また、かかるヘテロアリール基に窒素原子が含まれる場合、該窒素原子が酸素で酸化されたものも、ヘテロアリール基として含まれる。
【００８２】
本発明において「Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ」とは、グルクロン酸誘導体を意味する。前記式（Ｉ）中、Ａｒ１との結合に関与しないヒドロキシ基は当業者に周知の適切な置換基で修飾されていても良く、５位カルボキシル基は低級アルコールでエステル化されていてもよい。好ましいヒドロキシ基の置換基としてはアセトキシ基が挙げられ、好ましいエステルとしてはメチルエステルが挙げられる。
【００８３】
本発明において「糖」とは、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１２ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｓｒ．；Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて定義されるような標準的意味で使用される。それは１又は２個のサッカロース基からなるいずれの炭水化物をも包含する。単糖類の糖（しばしば単糖とよばれる）は２〜７個の炭素原子鎖からなる。炭素原子の一つはアルデヒド又はケトンの酸素を持っており、アセタール又はケタール形に結合していてもよい。残りの炭素原子は通常、水素原子とヒドロキシル基（又はアセテートのようなヒドロキシル基の保護基）を有する。本出願において意味するような「糖」という用語の範囲内とみなされる単糖類には、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース及びセドヘプツロースがある。二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースがある。特に限定しない限り、「糖」という一般的用語は、Ｄ−糖とＬ−糖の両方を指す。糖はまた保護されてもよい。糖は（米国特許第５，７５６，４７０号明細書にあるように）酸素原子を介して又は（ＰＣＴ  ＷＯ２００２０６６４６４にあるように）炭素原子を介して結合されてもよい。前記明細書の開示は両方とも参照することによりここに含まれる。
【００８４】
本発明において「多価アルコール」とは、複数の−ＯＨ基を有する化合物又は残基を指す。多価アルコールは、複数のＣ−Ｈ結合をＣ−ＯＨ結合で置き換えたアルキルと考えてもよい。普通の多価アルコール化合物は、例えばグリセロール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びイノシトールを含む。直鎖状ポリオール残基は一般に、式−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙで表されるものであり、環状多価アルコール残基は一般に、式−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙで表されるものである。ｙが３、４、５及び６であるものが好ましい。環状多価アルコール基はまた、グルシトールのような還元糖を含む。
【００８５】
還元したＣ−結合糖又はＣ−グリコシル化合物はまた、本発明に包含される。還元した糖（例えばグルシトール）はまた、「多価アルコール」としてか、または「糖」としてかいずれかに分類され得るが、アルジトールとして知られている。アルジトールは、形式上アルドースからカルボニル基の還元により誘導できる、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨを有する「多価アルコール」である。
【００８６】
本発明において「１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８７】
本発明において「１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜６個の同一または異なる−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８８】
本発明において「１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜６個の同一または異なるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８９】
本発明において「１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基」とは、該アリール基が２〜５個のＲ１基で置換される場合、該アリール基は、同一のＲ１基で置換されていてもよいし、異なるＲ１基で置換されていてもよいことを意味する。また、そのほか「１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい」等も同様に意味する。
【００９０】
本発明は、前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医学上許容される塩に関する。
前記式（Ｉ）中、Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表す。「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ１の好ましい「アリール基」または「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、特にフェニル基およびピリジル基が好ましい。
【００９１】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい。Ｒ１は、  Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表す。
【００９２】
中でも好ましいＲ１の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅであり、さらに好ましいＲ１の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅであり、特にヒドロキシ基が好ましい。
【００９３】
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表す。
【００９４】
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１
〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。
【００９５】
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表す。
【化４】
2010083880.tif 000005
【００９６】
式（Ａ）中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００９７】
式（Ａ）中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。Ｒ１０およびＲ１１のＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよい。
【００９８】
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表す。また、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００９９】
また、同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ１基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ１としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１００】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ１基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１０１】
また、Ａｒ１およびＲ１を組み合わせてなるＡｒ１の好適例としては、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているフェニル基、および少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているピリジル基が挙げられ、中でも少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基がより好ましい。なお、その場合、該フェニル基またはピリジル基は、さらに１〜４個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい。特にＡｒ１およびＲ１
を組み合わせてなるＡｒ１の好適例としては、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【０１０２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、ｍは０、１、２、３、または４を表し、中でも０を表すことが好ましい。Ｒ０におけるＲ７の定義は、前記Ｒ１基におけるＲ７の定義と同義である。
中でも好ましいＲ０の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、特に、ハロゲン原子が好ましい。
【０１０３】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表す。「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ２の好ましい「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基が挙げられる。さらに、ピリジル基、ピリミジル基、フラニル基、チエニル基、またはイソオキサゾリル基が好ましく、特にピリジル基、ピラジル基、およびピリミジル基が好ましく、３−ピリジル基、２−ピラジル基、および５−ピリミジル基がより好ましく、３−ピリジル基が最も好ましい。
また、Ａｒ２は、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合することが好ましい。
【０１０４】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ２は、１〜５個の同一または異なるＲ２基で置換されていてもよい。Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表す。Ｒ３におけるＲ７およびＲ７ａの定義は、前記Ｒ１基におけるＲ７およびＲ７ａの定義と同義である。
【０１０５】
また、同一のＲ２基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ２基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ２としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１０６】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ２基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１０７】
中でも好ましいＲ２の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−
ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａが好ましい。
【０１０８】
また、Ａｒ２およびＲ２を組み合わせてなるＡｒ２の好適例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａから独立して選ばれる１〜４個の同一または異なる基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基が挙げられる。特に、無置換のピリジル基、無置換のピラジル基、無置換のピリミジル基、または４位、５位、および／もしくは６位が、前記好ましいＲ２基［Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａ］で置換され、３位でフェニレン基と結合するピリジル基が好ましい。より特に、無置換の３−ピリジル基、無置換の２−ピラジル基、無置換の５−ピリミジル基、または５位および／もしくは６位が、前記好ましいＲ２基［Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａ］で置換され、３位でフェニレン基と結合するピリジル基が好ましい。また、Ａｒ２は、Ａｒ２が結合するフェニレン基の４位に結合することが好ましい。
【０１０９】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表す。「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ３の好ましい「アリール基」または「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびベンゾチアゾリル基が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。
【０１１０】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、および１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、Ｒ３におけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義は、前記Ｒ１基におけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義と同義である。また、Ｒ３において、「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、好ましい「アリール基」、および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、特にフェニル基およびピリジル基が好ましい。
【０１１１】
また、同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ３基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ３としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を
含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１１２】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ３基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１１３】
中でも好ましいＲ３の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基であり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基が好ましい。
【０１１４】
また、Ａｒ３およびＲ３を組み合わせてなるＡｒ３の好適例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選ばれる１〜５個の同一または異なる基で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、および無置換のベンゾフラニル基が挙げられ、特に、１〜２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基が好ましい。
【０１１５】
前記式（Ｉ）中、Ｘは、結合手、−ＣＲ４Ｒ４ａ−、または−ＮＲ４ｂ−を表す。
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表す。
【０１１６】
Ｒ４ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＮＲ７Ｒ７ａで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＳＯ２Ｒ７を表す。なお、Ｒ４ｂにおけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義は、前記Ｒ１基におけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義と同義である。
中でも好ましいＸの具体例は、結合手、または−ＣＲ４Ｒ４ａ−であり、さらに−ＣＲ４Ｒ４ａ−が好ましく、特に−ＣＨ２−が好ましい。
【０１１７】
前記式（Ｉ）中、Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表す。中でも好ましいＹの具体例は、−ＣＨ２−である。
なお、Ｒ５とＲ５ａは一緒になってオキソ基を形成することができる。
【０１１８】
前記式（Ｉ）中、Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表す。
【０１１９】
また、Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができる。
中でも好ましいＺの具体例は、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−、および−ＣＨ（ＯＣＯＲ７）−であり、特に−ＣＨ（ＯＨ）−が好ましい。
【０１２０】
前記式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８の組合せとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、特に好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
【０１２１】
以下、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましい化合物およびそのその医学上許容される塩（以下、「好適化合物」という。）を列挙する。
【０１２２】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（２−フリル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−チエニル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−シクロプロピルカルボニルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
［５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）（ピリジン−３−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル、またはその医学上許容される塩である、請求項１記載の化合物またはその医学上許容される塩。
【０１２３】
＜一般的合成法＞
式（Ｉ）の化合物および中間体は、例えば、以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物の上記に定義された置換基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂについて、使用される条件下でヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基を含む場合、この反応性置換基は当業者に周知の適切な保護基により保護される。またこの保護基は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により順次または同時に除去されうる。
【０１２４】
（１）合成法１
【化５】
2010083880.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ０、およびｍは、式（Ｉ）におけるそれぞれの定義と同じである。Ｌ１は、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。Ｐｈはフェニル基を表す。］
【０１２５】
式（II）の化合物のカルボキシル基を、例えば塩化ピバロイルなどを用いて活性エステルに変換した後、光学活性な式（III）化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を合成
する。得られた式（ＩＶ）の化合物をＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基および四塩化チタンのようなルイス酸存在下で、式（Ｖ）のイミンと反応させて、式（ＶI）
の化合物を得る。ただし、式（Ｖ）のイミン化合物の置換基としてヒドロキシ基が存在する場合は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル系保護基で保護しておく。得られた式（ＶI）の化合物を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドのよう
なシリル化剤およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物触媒との反応によって環化し、式（ＶII）の化合物を得る。次いで環化生成物の式（ＶII）の化合物に、例えばボロン酸誘導体（Ａｒ２−Ｂ（ＯＲ）２；ここでＲは水素原子または低級アルキル基あるいは二つのＲが一緒になり形成されるピナコリル基を表す。）と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような遷移金属触媒存在下で反応させる。また、ヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基が当業者に周知の適切な保護基により保護されていた場合は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。式（ＶII）や式（Ｉ）のような化合物はさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような従来の精製技術を用いて、それぞれ式（Ｉａ）のようなトランス異性体および式（Ｉｂ）のようなシス異性体の化合物に分離することもできる。
【０１２６】
（２）合成法２
【化６】
2010083880.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ０、ｍ、およびＬ１は、前述したものと同意義である。Ｒａは、水素原子または低級アルキル基、あるいは二つのＲａが一緒になり形成されるピナコリル基を表す。］
【０１２７】
上述の合成法１のような方法により合成した式（ＶII）の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような遷移金属触媒存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのようなボロン試薬と反応させることにより、式（ＶIII）の化合物に変換することができる。次いで式（ＶIII）の化合物をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような遷移金属触媒存在下、Ａｒ２−Ｌ１と反応させ、ヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基が当業者に周知の適切な保護基により保護されていた場合は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により除去して、式（Ｉ）の化合物を合成する。式（ＶII）や式（ＶIII）、式（Ｉ）のような化合物はさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような従来の精製技術を用いて、それぞれ式（Ｉａ）のようなトランス異性体および式（Ｉｂ）のようなシス異性体の化合物に分離することもできる。  
【０１２８】
本発明は、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体の医学上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルチニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩、アンモニウム塩などのような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシルアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェニルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩が挙げられる。
【０１２９】
式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体の医学上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
【０１３０】
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も用いることができる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含ま
れる。
【０１３１】
本発明の式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、コレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有する。本件明細書において、「コレステロール低下作用」とは、血中（特に、血清中）コレステロール濃度および／または肝臓中コレステロール濃度の低下作用を意味する。なお、本件明細書において言う「コレステロール低下作用」は、総コレステロール（ＴＣ）低下作用、およびＬＤＬ−Ｃ低下作用を含む概念である。
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、コレステロール低下剤として臨床で応用可能な、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬、または進展予防薬として使用することができる。高脂血症としては、詳細には、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症、高ＬＤＬ−Ｃ血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ−Ｃ血症などが挙げられる。
【０１３３】
前記式（Ｉ）で表される化合物、その製薬学的に許容される塩は、製薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに、医薬組成物とすることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、または直腸内への投与が挙げられる。
【０１３４】
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１３５】
本発明の式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、医薬品として、安全性、安定性、薬効、作用持続性、物性、体内動態、保存性、製造性などにおいて良好な性質を有する。
【０１３６】
本発明の式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、またはその製薬学的に許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは５〜５００ｍｇの範囲で投与することができる。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【０１３７】
本発明の式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、少なくとも１種の、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体とともに使用する、医薬組成物、薬剤、及び併用使用とすることもできる。かかるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはフィブリン酸誘導体とともに使用する、医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、特に、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防に関する。
【０１３８】
本件明細書において「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、コレステロール生合成の律速酵素であるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害する活性を有する物質をいう。かかる物質としては、シンバスタチン（例えば
、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から市販されているＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．から市販されているＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆Ｃｏ．から入手できるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、フルバスタチン（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できるＬＥＳＣＨＯＬ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから市販されているＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから市販されているＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））等のスタチン系薬剤が挙げられる。中でも、本発明においては、シンバスタチンおよびアトルバスタチンが好ましい。
【０１３９】
本件明細書において「フィブリン酸誘導体」とは、核内受容体のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアルファ（ＰＰＡＲ−α）に作用して、脂質合成に関わるタンパク質の合成を制御し、ＬＤＬ−ＣおよびＴＧを低下させるとともにＨＤＬ−Ｃを上昇させる活性を有する物質をいう。かかる物質としては、フェノフィブラート（例えば、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセル（微粉化フェノフィブラート、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸イソプロピル（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）））、クロフィブレート（２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチル、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル（これは、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されている））、ゲムフィブロジル（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、ＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている））、シプロフィブラレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号参照）、ベザフィブラート（（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号参照）、クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号参照）、ビニフィブラレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２）、およびリフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）等が挙げられる。中でも、本発明においては、フェノフィブラートが好ましい。
【０１４０】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の種類、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、単一用量か２〜３回に分割した用量で、０．１〜１６０ｍｇの範囲、好ましくは０．２〜８０ｍｇの範囲であり得る。
【０１４１】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、フィブリン酸誘導体は、フィブリン酸誘導体の種類、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．０５〜１０ｇの範囲、好ましくは０．１〜１．５ｇの範囲であり得る。
【０１４２】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４３】
しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。また、前記種々の医薬組成物、薬剤及び併用使用の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる持続放出投薬量が使用できる。また、各有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩）が別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではあり得ず、例えば、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。また、各有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩）が別々の投薬量で投与される場合、その投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。
【０１４４】
本件明細書において、「併用使用」とは、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するために、２種またはそれ以上の有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）を投与することを意味する。
【０１４５】
このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合で有効成分を含有する単一の錠剤もしくはカプセル剤、または各有効成分について複数の別々の錠剤もしくはカプセル剤）で、有効成分を含有する薬剤を同時投与することを含む。また、このような投与には、各種の有効成分を含有する薬剤を連続様式で使用することも含まれる。
【０１４６】
本明細書において、「有効量」とは、有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、系、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する病気または疾患の症状の緩和、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防することが挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、２種またはそれ以上の有効成分（例えば、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに（ｂ）前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）は、（ａ）および（ｂ）の両有効成分を含む合剤を構成してもよいし、単剤として構成してもよい。ここで合剤とは、１つの製剤に２つ以上の有効成分を配合したものを意味し、単剤とは１つの製剤に１つの有効成分を含むものを意味する。両有効成分が単剤の場合は、両剤を一式として揃えた状態である、キットの形態にしてもよい。代表的なキットの形態としては、一連の投与スケジュールに従って特定の期間（例えば１週間あるいはそれ以上の期間）に相当する両剤を１つのシートにまとめて包装したブリスターパッケージなどが挙げられる。他にも、剤の製造終了段階でＰＴＰ等で同一のパッケージがされたり、病院や薬局等で処方されるときに同一の袋に入れられたりしてもよく、特に限定されない。また、キットの形態とすると、（ａ）（ｂ）それぞれの単剤について異なった投与回数を選択した場合に、利便性の向上が期待される。
【０１４８】
合剤としては、例えば、両有効成分のそれぞれの効果が発揮できる適当量を合わせて、錠剤、カプセル剤、液剤などの剤形を製造することが挙げられる。このとき両有効成分を合わせて配合剤とするタイミングは、合剤として剤型の製造段階で行ってもよいし、投与する直前に配合するものであってもよい。製造段階で行う場合には、例えば各有効成分を適当量混合して、成型したり、詰め合わせたりすればよい。成型する方法としては、例えば、それぞれの剤を混合してもよいし、層状に積み重ねてもよく、特に限定されない。投与する直前に配合剤とする場合は、例えば投与直前までは、各有効成分はそれぞれ独立の状態で保存され、投与する時に、液体状の剤を混合したり、液体状の剤に錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の固体の剤を溶かしたり、顆粒剤又は散剤等の固体の剤同士を混合したりする方法がある。直前に混合するための方法としては、手作業で行っても
よいし、切断したり、引いたり、裂いたり、引き抜く等して、簡単に両剤が混ざるようなパッケージのものを使用してもよい。配合剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型がある。また、合剤の製剤化に関しても、前述の通り、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
【実施例】
【０１４９】
本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された化合物の構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、またはＣＤ３ＯＤ）については、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
【０１５０】
［参考例１］
５−（（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル（１，３−オキサゾリジン−３−イル））−１−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１，５−ジオンの合成
【０１５１】
【化７】
2010083880.tif 000008
【０１５２】
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（５．０８ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（６．１１ｍｌ）を加えて室温で１０分撹拌した。塩化ピバロイル（２．９１ｍｌ）をゆっくりと滴下して加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（３．９４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４４３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を加えてから５０℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えて反応を停止した。層を分離して水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノールを加えた。析出した固体を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／１）で精製した。得られた油状化合物をメタノールで結晶化させて固体を濾取した。先の固体と合わせて、白色固体として標題化合物（６．８２ｇ、収率７９％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２．０２−２．０９（ｍ，
２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
［参考例２］
（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（１，１，２，２−テ
トラメチル−１−シラプロポキシ）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
【０１５４】
【化８】
2010083880.tif 000009
【０１５５】
窒素雰囲気下、ジメチルスルフィドボラン（２．１５ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（０．３１４ｇ）を加えて１５分撹拌した。この溶液に５−（（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル（１，３−オキサゾリジン−３−イル））−１−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１，５−ジオン（８．０５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、０℃で２時間撹拌した。メタノール（４ｍｌ）を加えて反応を停止し、１０％過酸化水素水（１０ｍｌ）を加えてから室温で３０分撹拌した。層を分離して水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２→１／１）で精製して、反応生成物（７．５５ｇ、収率９３％）を得た。得られた反応生成物（７．５１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液にイミダゾール（２．１５ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３．８０ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８→１／６→１／４）で精製して、無色油状化合物として標題化合物（８．７８ｇ、収率８９％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１８（ｓ，３Ｈ），
−０．０１（ｓ,３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７２（ｍ，４Ｈ），２
．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７１（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３９（ｍ，７Ｈ）．
【０１５６】
［参考例３］
１−｛４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−アザビニル］フェノキシ｝−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパンの合成
【０１５７】
【化９】
2010083880.tif 000010
【０１５８】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１．６ｇ）および４−ブロモアニリン（１４．８
ｇ）のトルエン（１１０ｍＬ）溶液を５０℃で終夜撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却した。固体を濾取し、トルエンとヘキサンで順次洗浄して、薄緑色固体として反応生成物（２３．３ｇ、収率９８％）を得た。得られた固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（８．６１ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１５．２ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に水とヘキサンを加えて激しく撹拌した後、層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮して標題化合物の粗体を得た。この標題化合物の粗体は更に精製することなく、そのまま次の反応に使用した。以下にこの粗体のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝０．２２（ｓ，６Ｈ）
，０．９５（ｓ，９Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．
【０１５９】
［参考例４］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１６０】
【化１０】
2010083880.tif 000011
【０１６１】
窒素雰囲気下、（４Ｓ）−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．５５ｇ）と１−｛４−［２−（４−ブロモフェニル）−２−アザビニル］フェノキシ｝−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパン（３．５３ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．２８ｍｌ）を加えた。この溶液に四塩化チタン（０．９９３ｍｌ）を３０分かけて滴下した後、０℃で３０分撹拌した。７％酒石酸水溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと加えて室温で３０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８→１／７）にて精製した。得られた油状化合物をメタノールで結晶化させて固体を濾取し、ジアスレテオ混合物の反応生成物（４．１０ｇ、収率６３％）を得た。この反応生成物（２．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２．２２ｍｌ）を室温で加え１時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．０３ｍｌ）を添加して室温で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈した。反応溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１８→１／１５）にて精製して無色油状化合物と
して標題化合物（１．３６ｇ、収率６５％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝−０．２１（ｓ，３Ｈ
），−０．０４（ｓ，３Ｈ），０．１６−０．１６（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
［実施例１］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１６３】
【化１１】
2010083880.tif 000012
【０１６４】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（３０８ｍｇ）、３−ピリジルボロン酸（１０８ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５１ｍｇ）のトルエン／エタノール（５／２）溶液（４．５ｍｌ）に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４４０ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４→１／３）にて精製して薄黄色油状の反応生成物を得た。この反応生成物のアセトン（４．５ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（０．４４０ｍｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて中和した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→３／１）にて精製して標題化合物（１７７ｍｇ、２工程収率８６％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．６４−１．９２（
ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
［参考例５］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１６６】
【化１２】
2010083880.tif 000013
【０１６７】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（３．０３ｇ）の１，４−ジオキサン（６５ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２１ｇ）、酢酸カリウム（１．２８ｇ）および［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（３５５ｍｇ）を加えた。反応溶液を脱気した後、７５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライトで濾過した。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５→１／１２→１／１０）にて精製して白色固体として標題化合物（２．９７ｇ、収率９２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１７（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．０３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０１６８】
［実施例２］
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンの合成
【０１６９】
【化１３】
2010083880.tif 000014
【０１７０】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（４０６ｍｇ）、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１９２ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６３ｍｇ）のトルエン／エタノール（５／２）の溶液（８ｍＬ）に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５４４ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０→１／８→１／６）にて精製して、無色油状化合物として反応生成物（３２９ｍｇ、収率８５％）を得た。得られた反応生成物のアセトン（５ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（０．４６０ｍｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて中和した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２／１）にて精製して標題化合物（２０５ｍｇ、収率９２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．６４−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．７２（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．
【０１７１】
［実施例３］
（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１７２】
【化１４】
2010083880.tif 000015
【０１７３】
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（８１２ｍｇ）、と３−ピリジルボロン酸（２０１ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２６ｍｇ）のトルエン／エタノール（５／２）溶液（１０ｍｌ）に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０９ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／２）にて精製して、薄黄色油状の反応生成物（５６２ｍｇ、収率７４％）を得た。この反応生成物（２１８ｍｇ）とメタクロロ過安息香酸（８１ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１→１／０）にて精製して、反応生成物（２１８ｍｇ）を得た。この反応生成物のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）溶液に２Ｎ硫酸（１ｍｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて中和した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相の分取ＨＰＬＣで精製した。目的物を含むフラクションを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮して、標題化合物（８６ｍｇ、２工程収率５７％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．６８−１．９０（
ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．５１（ｍ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．
【０１７４】
［実施例４〜２０］
以下に示す実施例番号４〜２０の化合物を、それぞれ対応する出発原料および反応剤を使用して、上記の実施例１および２の合成法に準じて合成した。各化合物の実施例番号、構造および１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を表にまとめた。なお、各化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの冒頭に、測定に使用した重溶媒の種類を記載した。
【０１７５】
【表１Ａ】
2010083880.tif 000016
【０１７６】
【表１Ｂ】
2010083880.tif 000017
【０１７７】
【表１Ｃ】
2010083880.tif 000018
【０１７８】
【表１Ｄ】
2010083880.tif 000019
【０１７９】
式Ｉの化合物のインビボ活性は以下の方法によって測定される。
【０１８０】
［実施例２１］
高コレステロール食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定：
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高コレステロール食餌（０．５％コレステロールを含むＣＥ−２；日本クレア）を最大２８日間与える。高コレステロール食負荷開始と共に、被験化合物を１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬのコーンオイルのみ（対照群）又はコーンオイル中の被験化合物の溶液（または懸濁液）を、０．１−１０ｍｇ／ｋｇとして行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、血液から血清を分離する。さらに、肝臓を摘出し、肝臓湿重量を秤量し、一部（約０．５ｇ）を切り出し秤量する。切り出した肝湿重量の４倍量の２−プロパノールを加え、ホモジナイズ後遠心し上清を回収し、肝臓由来検体とする。血清中ＴＣ及び肝臓中ＴＣの濃度は、ＬタイプワコーＣＨＯ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはコレステストＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により決定する。血清ＴＧ濃度は、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはオートセラＳ ＴＧ−Ｎ（第一化学薬品）を用いた酵素法、遊離グリセリン消去法により決定する。ＬＤＬ−Ｃ濃度は、ＬタイプワコーＬＤＬ−Ｃ・Ｍ（和光純薬工業）もしくはコレステストＬＤＬ（第一化学薬品）を用いた直接法により決定する。血清中ＴＣ及び肝臓中ＴＣの濃度、血清中ＴＧ濃度、血清中ＬＤＬ−Ｃ濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、下記式に基づいて算出される、高コレステロール食負荷による血清中ＴＣの上昇分に対する抑制率（％）、血清中ＴＧに対する低下率（％）、血清中ＬＤＬ−Ｃの上昇分に対する抑制率（％）、肝臓中ＴＣの上昇分に対する抑制率（％）で示す。
【０１８１】
【数１】
2010083880.tif 000020
【０１８２】
【数２】
2010083880.tif 000021
【０１８３】
【数３】
2010083880.tif 000022
【０１８４】
【数４】
2010083880.tif 000023
【０１８５】
この方法で、被験化合物を７日間与えた高コレステロール食負荷ハムスターにおける、血清中のＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、およびＴＧ、ならびに肝臓中ＴＣの低下作用を検討した結果、以下の結果が認められた。
【０１８６】
＜試験例１＞血清中ＴＣ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
実施例１、２、８、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１８の化合物
このうち８０％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
実施例１１の化合物
【０１８７】
＜試験例２＞血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：実施例２、８、９、１０、１１、１３、１４、１５、１８の化合物
このうち８０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
実施例１１の化合物
【０１８８】
＜試験例３＞肝臓中ＴＣ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
実施例２、８、１７、１８の化合物
このうち８０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
実施例２、８の化合物
更に１１０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
実施例２、８の化合物
【０１８９】
＜試験例４＞血清中ＴＧ低下作用の測定（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて２０％以上の血清中ＴＧ低下作用が認められた化合物：
実施例８、１０、１５の化合物
このうち２５％以上の血清中ＴＧ低下作用が認められた化合物：
実施例１５の化合物
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明の前記式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、コレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有し、コレステロール低下剤として臨床で応用可能な、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬、または進展予防薬として使用することができる。