(57)【要約】【課題】リン酸カルシウム含有層を有するインプラントを開示する。【解決手段】このインプラントは、金属質の特徴物（例えばコバルトクロム合金から作られる）を有することができ、化学的及び／又は物理的改質を結果として生じる１つ以上の製剤に暴露される表面を含むことができる。場合によっては、改質された表面は、複数の表面くぼみを含むように非平滑化される。平均くぼみ開口寸法は、例えば４０ｎｍ〜約１０μｍに及ぶことがあり、場合によっては複数の平均くぼみ寸法を含むことができる。改質された表面は、リン酸カルシウム層の成長を促進することができ、この成長は従来の技術と比べて速めることができる。そのようなインプラント表面の他の変形、及び類似のインプラント表面を生産する方法も開示する。【選択図】図１
2010246927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラントの表面を調製するための方法において、
第１の化学的に改質された非平滑化表面を金属質の基材上に形成するために、前記金属質の基材を第１の製剤に暴露する工程であって、前記第１の非平滑化表面は、約２００ナノメートル〜約１０マイクロメートルの範囲の第１の平均開口寸法を呈する第１の複数の表面くぼみを特徴とする、工程と、
第２の化学的に改質された非平滑化表面を前記金属質の基材上に形成するために、前記金属質の基材を第２の製剤に暴露する工程であって、前記第２の非平滑化表面は、約４０ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の第２の平均開口寸法を呈する第２の複数の表面くぼみを特徴とし、
前記表面は、前記表面を前記第１及び第２の製剤のうちの一方にのみ暴露する場合と比べて、前記表面上のリン酸カルシウムの形成を促進することが可能である、工程と、を含む、方法。
【請求項２】
リン酸カルシウム含有層を前記第１及び第２の非平滑化表面上に形成するために、第３の製剤で前記金属質の基材を処理する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記金属質の基材を前記第１の製剤に暴露する工程は、前記金属質の基材を前記第２の製剤に暴露する工程の前に実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記金属質の基材は、コバルトクロム合金及びチタン合金のうちの少なくとも一方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の製剤は、第１のハロゲン化水素酸と、酸化剤と、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の製剤は第２のハロゲン化水素酸を含み、前記第２の製剤には、実質的に酸化剤が存在しない、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記金属質の基材を暴露する工程の前に前記金属質の基材の表面を機械的に粗面化する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の複数の表面くぼみは、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲の第１の平均深さ寸法を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の複数の表面くぼみは、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の第２の平均深さ寸法を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の製剤に前記金属質の基材を暴露する工程は、少なくとも約５分間の期間にわたって前記金属質の基材を暴露する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、すべて同じ日に出願された以下の３つの出願（ｉ）ウェイドン・トング（Weidong Tong）及びラリー・サルバーティ（Larry Salvati）を発明者とし、代理人整理番号ＪＪＤＯ−００２８（ＤＥＰ  ６１６０）で指定される「マイクロ及びナノスケールの表面非平滑化チタン含有物品及びその製造方法（Micro and Nano Scale Surface Textured Titanium-Containing Articles and Methods of Producing Same）」という名称の米国特許出願、（ｉｉ）ウェイドン・トング（Weidong Tong）及びラリー・サルバーティ（Larry Salvati）を発明者とし、代理人整理番号ＪＪＤＯ−００１７（ＤＥＰ  ６０１５）で指定される「高湿潤性を有するナノ非平滑化コバルトクロム合金及びその製造方法（Nanotextured Cobalt-Chromium Alloy Articles having High Wettability and Method of Producing Same）」という名称の米国特許出願、並びに、（ｉｉｉ）ウェイドン・トング（Weidong Tong）及びラリー・サルバーティ（Larry Salvati）を発明者とし、代理人整理番号１０２７３７−１６（ＤＥＰ  ６０４５）で指定される「骨への付着のための方法及び装置（Methods and Devices for Bone Attachment）」という名称の米国特許出願に関するものである。これら３つすべての出願は、参照によってすべての内容が本願に組み込まれる。
【０００２】
〔発明の分野〕
本出願の技術分野は、広義には、製造された基材に関し、具体的には、医療用のインプラントの一部分として使用するためにそのような基材を改質して特徴を改善することに関する。
【０００３】
〔背景技術〕
置換構造体として患者に使用するための医療用のインプラントが、用途を拡大させつつある。特に、関節又は他の構造体を置換するための整形外科用のインプラントは、商業的にも科学的にも大いに注目されてきた。多くの場合、整形外科用のインプラントは、多孔質の金属表面を有しており、その表面は骨に隣接して置かれる。
【０００４】
セメント又は他の接着剤に代わって、インプラントを早期に固定し、骨がインプラントまで成長するように促進することが重要な検討事項となる。固定は、宿主骨からインプラント表面に向かって骨が成長することによって進行し、これは通常、インプラントが受け手に挿入されてから約３週間後に開始し得る。新たな骨が、インプラント表面と元の隣接する骨表面との間隙を埋めると、インプラントの漸進的安定化が達成される。したがって、インプラントの固定を改善するためには、セメントで結合されていないインプラントへの骨の付着の促進を、例えば新たな骨の成長を促進することによって支援できる新規な方法及び材料を開発することが有利となり得る。
【０００５】
〔概要〕
いくつかの例示的実施形態は、インプラントの表面を調製するための方法に関する。そのような調製により、場合によってはインプラントのリン酸カルシウムコーティングを改善することができる。金属質の基材を第１の製剤に暴露して、第１の化学的に改質された非平滑化表面を金属質の基材に付与することができる。場合によっては、第２の製剤もまた、金属質の基材に暴露して、第２の化学的に改質された非平滑化表面を金属質の基材上に形成することができる。複数の異なる製剤を加える場合、各製剤は別個の改質をもたらすことができる（例えば、ある製剤はより大きなスケールの特徴部をエッチングし、別の製剤は小さなスケールの特徴部をエッチングする）。製剤は任意の順序で加えることができるが、場合によっては、より小さな特徴部を形成するために使用する製剤が、より大きな特徴部を形成するために使用する製剤の後に加えられる。
【０００６】
いくつかの実施形態で使用する金属質の基材は、生物への移植に好適な金属質の合金から作ることができる。例として、チタン合金、及びコバルトクロム合金などのクロム含有合金が挙げられる。いくつかの実施形態において、金属質の基材は、表面改質前には、（例えば、約５０μｍ超の特徴長さを有する）多孔質構造体を有することができ、その多孔質構造体はインプラントの表面に配置することができる。多孔質表面は、１つ以上の機械的粗面化技術を用いて材料を前処理し、かつ／又は複数の要素（例えば、コバルトクロム合金要素）を基材表面に加えて多孔質構造体を形成することによって作ることができる。改質に先立って基材表面に、酸素及び／又はアルゴンを使用したプラズマ処理などの他の前処理を基材表面に施すことができる。
【０００７】
改質された表面を付与するために使用する製剤は、所望の改質を達成するのに好適な任意のものとすることができる。いくつかの実施形態において、製剤はハロゲン化水素酸を含む。ハロゲン化水素酸製剤はまた酸化剤を含むこともでき、酸化剤は、表面にマイクロ非平滑化（microtexture）（例えば、約２００ｎｍ〜約１０μｍの平均開口寸法を有する表面くぼみ）を付与することができる。ハロゲン化水素酸を含む他の製剤は、酸化剤の存在を実質的に排除することができ、それによって表面にナノ非平滑化（nanotexture）（例えば、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍの平均開口寸法を有する表面くぼみ）を付与することができる。約２分間〜約２４時間、若しくは約２分間〜約１２０分間の期間にわたって、又は約５分間を超える期間にわたって、表面を製剤のうちの１つ以上に暴露することができる。
【０００８】
１つ以上の製剤に暴露することによって形成された、改質された表面は、複数の表面くぼみによって特徴付けることができる。表面くぼみは、平均開口寸法などの１つ以上の特徴を呈することができる。任意の特定の製剤によって形成された平均開口寸法は、約４０ｎｍ〜約１０μｍ、又は約４０ｎｍ〜約２００ｎｍ、又は約２００ｎｍ〜約１０μｍに及び得る。表面くぼみはまた、平均くぼみ深さによって特徴付けることもでき、平均くぼみ深さは、例えば、約５ｎｍ〜約５００ｎｍ、又は約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、又は約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲を取ることができる。それに加えて又はそれに代わって、改質された表面は、改質用の製剤のうちのいずれにも暴露されていないコバルトクロム合金と比べて、表面層の少なくとも一部分において（例えば表面の約２５オングストローム以内において）クロムとコバルトの比の増大を呈する。
【０００９】
他の実施形態において、金属質の基材を製剤で処理して、リン酸カルシウム含有層を、改質された表面上に形成することができる。リン酸カルシウム含有層は、ヒドロキシアパタイトを含むことができ、かつ／又は、他のイオンを含むことにより生体模倣性となることができる。この層は、約１００ｎｍ超の平均厚さを（例えば、約１μｍ〜約３０μｍの厚さの範囲内で）有することができる。製剤は、カルシウム及びリン酸塩を有する液体系の混合物を含むことができる。したがって、その混合物は、視野背景（line-of-sight perspective）を越えて多孔質表面と接触し、例えば暴露表面全体を実質的に被覆するリン酸カルシウム層を設けることができる。いくつかの実施形態において、リン酸カルシウム含有層は、約２４時間未満の期間の後に形成することができる。
【００１０】
更なる実施形態は、コバルトクロム合金表面などの金属質表面を含むことができる、リン酸カルシウムでコーティングされたインプラントに関する。金属質の基材は、複数の表面くぼみを有する非平滑化表面を含むことができ、それらの表面くぼみは、本明細書において開示する特性のうちのいずれかで特徴付けることができる。リン酸カルシウム層は、非平滑化表面の少なくとも一部分と接触することができ、この層もまた、本明細書において開示する対応する特性のうちのいずれかを呈する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明の態様は、添付の図面（必ずしも一定の尺度で示されていない）に関連してなされる以下の詳細な説明からより完全に理解されよう。
【図１】いくつかの実施形態に適合する非平滑化表面の概略図。
【図２】いくつかの実施形態に従うマルチ非平滑化表面（multitexturized surface）の概略図。
【図３】いくつかの実施形態に適合する、インプラントの表面を調製するためのプロセスを表す流れ図を示す。
【図４】いくつかの実施形態に適合する、研磨された鍛錬用コバルトクロムモリブデンディスクの原子間力顕微鏡画像。
【図５】いくつかの実施形態に適合する、ナノ非平滑化された鍛錬用コバルトクロムモリブデンディスクの原子間力顕微鏡画像。
【図６】いくつかの実施形態に適合する、マイクロ非平滑化された鍛錬用コバルトクロムモリブデンディスクの原子間力顕微鏡画像を示す。
【図７】いくつかの実施形態に適合する、マルチ非平滑化された鋳造用コバルトクロムモリブデンディスクの原子間力顕微鏡画像を示す。
【図８】いくつかの実施形態に従う、鏡面研磨されたコバルトクロムモリブデンディスクの深さに対する原子濃度のグラフを示す。
【図９】いくつかの実施形態に従う、８ＮのＨＣｌ中に約３０分間にわたって浸漬されたコバルトクロムモリブデンディスクの深さに対する原子濃度のグラフ。
【図１０】いくつかの実施形態に従う、８ＮのＨＣｌ中に約６時間にわたって浸漬されたコバルトクロムモリブデンディスクの深さに対する原子濃度のグラフ。
【図１１】いくつかの実施形態に適合する、コバルトクロムモリブデンディスクのサンプルの８ＮのＨＣｌへの浸漬時間に対する接触角のグラフを示す。
【図１２Ａ】コーティング材料で処理されてリン酸カルシウム含有層を形成した、未エッチングＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔのビーズ状表面を示す走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１２Ｂ】コーティング材料で処理されてリン酸カルシウム含有層を形成した、マイクロエッチングされたＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔのビーズ状表面を示す走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１２Ｃ】コーティング材料で処理されてリン酸カルシウム含有層を形成した、ナノエッチングされたＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔのビーズ状表面を示す走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１３Ａ】リン酸カルシウム含有層でコーティングされた、グリットブラスト仕上げされたＣｏＣｒＭｏ表面を示す走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１３Ｂ】リン酸カルシウム含有層でコーティングされた、グリットブラスト仕上げされナノエッチングされたＣｏＣｒＭｏ表面を示す走査型電子顕微鏡写真を示す。
【００１２】
〔実施形態の詳細な説明〕
本願で開示する装置及び方法の構造体、機能、製造、及び使用の原理が総括的に理解されるように、特定の例示的実施形態について、これから説明することにする。これらの実施形態の１つ以上の例を添付の図面に示す。本明細書で詳細に説明し、添付の図面に示す装置及び方法が、非限定的な例示的実施形態であること、並びに、本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ定義されることは、当業者には理解されよう。ある例示的実施形態に関連して例示又は説明した特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせてもよい。そのような修正及び変形は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００１３】
本発明の実施形態は、構造的置換体（例えば関節置換体）として機能するように患者に挿入できるインプラントを形成する装置及び方法を目的とすることができる。そのようなインプラントは、例えば基材表面と比べて、改質された表面を有することができ、それによって、後にインプラントへの骨の固着を改善するリン酸カルシウム材料が、生体内で固着するのを促進することができる。場合によっては、その改質された表面は、改質された金属表面（例えばコバルトクロムモリブデン合金表面）であることがあり、その金属表面は、リン酸カルシウム材料が上に固着するのを促進するように化学的にかつ／又は物理的に改質することができる。リン酸カルシウム層を、改質された表面に加えることができる。本明細書で更に詳しく議論するように、開示する技術及び構造体は、インプラントへの骨の付着性が改善されること、リン酸カルシウム含有材料がインプラントに付着する能力が改善されること、及び／又は、そのような装置が製造され得る効率が改善されることなど、従来技術にまさる潜在的利点をもたらし得るものである。
【００１４】
改質された表面を有するインプラント
本発明のいくつかの例示的実施形態について、図１及び２に示すように、インプラントの概略図を参照して説明する。インプラントの一部分は改質された表面を含んでおり、その表面は、患者に移植されると骨の一部分に面するように構成することができる。図１を参照すると、インプラント１００は、下方にある元の基材１３０の表面の特性と比べて改質された表面１４０を有することができる。場合によっては、この改質された表面は、化学的に、物理的に、あるいは化学的にも物理的にも改質することができる。そのような変質は、改質された表面１４０上におけるリン酸カルシウム材料１２０の形成を促進するように、及び／又は、インプラント構造体１００の骨との固着を促進するように作用することができる。
【００１５】
基材及び／又は基材表面の成分は、本明細書で説明する実施形態と好適に適合する任意のものとすることができる。金属、セラミックス、ポリマーなどの材料、及び他の材料が、材料の複合物を含めて利用することができる。いくつかの実施形態において、基材表面は金属質とすることができる。一般に、「金属質」という用語は、少なくともある程度の質のバルク金属を有する物体を表すために用いられる。したがって、金属質表面及び基材は、バルク金属の特性と類似した少なくとも１つの特性を呈する。例えば、微量な金属不純物の汚染物を有する非金属質の材料は、金属質表面及び基材を表すものから除外することができる。インプラントに使用する例示的な金属質材料には、チタン系材料、チタン系合金（例えばＴｉ６Ａｌ４Ｖ）、及びクロム系合金（例えばコバルトクロム合金又はコバルトクロムモリブデン合金）など、患者への医療移植に好適な任意のものを挙げることができる。コバルトクロム合金の例には、ＡＳＴＭ規格Ｆ  ３７−００及びＦ  ７５−０１に適合する合金、及び実質的に約２５％超のクロム（例えば約２６％〜約３０％の範囲のクロム）と、約３％超のモリブデン（例えば約５％〜約７％の範囲のモリブデン）と、を有するコバルトクロムモリブデン合金が挙げられる。
【００１６】
改質前の基材表面は、平坦なもの、研磨されたもの、不規則なもの、及び多孔質のものを含めて、多数の形態を有することができる。不規則な又は多孔質の表面は、機械的な技術を用いて平均で約５０μｍ超の間隔がある表面特徴部（例えば孔隙）を設けることによって形成することができる。そのような特徴部は、当業者に知られる技術に適合し得る、グリットブラスト仕上げ及び／若しくは表面摩耗などの機械的方法、並びに／又は、適当な化学的方法を用いて形成することができる。したがって、いくつかの実施形態において、非平滑化表面は、これらのより大きな表面特徴部を呈する、先に調製された基材表面上に置かれ得る。
【００１７】
表面上の多孔質網状組織が、いくつかの実施形態において利用されており、その多孔質網状組織は、本明細書で開示する技術のうちの１つ以上を用いて後に改質することができる。基材の多孔質網状組織は一般に、多様な寸法及び幾何学的形状で実現することができる。いくつかの実施形態において、多孔質網状組織は、３次元網状組織を含み、すなわち網状組織の孔は、任意の次元で方向付けることができる。そのような網状組織は、多様な構造（例えば連続気泡及び／又は独立気泡）を有することができ、また、化学的及び／又は機械的な技術で基材表面をエッチングすることなど、多様な方法で形成することができる。いくつかの実施形態において、基材表面上に多孔質網状組織を形成するために、複数の要素を使用することができる。そのような要素は、任意の材料（例えば、コバルトクロム合金などのクロム含有材料）から作られ得るが、いくつかの実施形態において、それらの要素は金属質材料から作られ、その金属質材料は、要素が付着される基材の元の表面に事実上、類似したものとすることができる。複数の要素は、粒子、メッシュ、ワイヤ、他の要素の構造体、及びそのような要素の組み合わせなど、多様な物体とすることができる。いくつかの実施形態において、要素は、１次元、２次元、又は３次元の要素が、約１０μｍ〜約１ｍｍの範囲の平均寸法を呈するように寸法決めされる。例えば、ビーズ又は不規則な形状の粒子などの粒子が、約２５０μｍの平均有効直径で利用され得る。不規則な形状の粒子の平均有効直径は、各粒子の正確な寸法を測定することとは無関係に値を得る方法（例えば吸着等温線）を含めて、当業者に既知の任意の方法を用いて決定することができる。他の実施形態において、要素は、多孔質網状組織が、その網状組織を含む要素の平均最小寸法の少なくとも２倍の深さを有するように配列される。例えば、ビーズの深さが平均ビーズ直径の少なくとも約３倍となる多孔質表面が形成されるように、ビーズを基材上に分布させることができる。１つの具体例として、コバルトクロム合金でできたＰｏｒｏｃｏａｔ（登録商標）Ｐｏｒｏｕｓ  Ｃｏａｔｉｎｇのビーズを使用して多孔質網状組織を形成することが挙げられる。多孔質網組織はまた、例えば小柱状の組織をなす金属の一部分である、基材と一体的に形成することができる。
【００１８】
本明細書で開示するインプラントは、多様な方式で特徴付けられる物理的に改質された表面を有することができる。いくつかの実施形態において、物理的改質は、非平滑化表面として現れる。非平滑化表面は、多様な方式で、例えば図１に示すような改質された表面１４０上に複数の表面くぼみ１０５が形成されることによって特徴付けることができる。表面くぼみも同様に、多様な方式で特徴付けることができる。例えば、表面くぼみは、例えば図１に示すように、平均開口寸法１１０によって特徴付けることができる。平均開口寸法の範囲は様々となり得るものであり、例えば、約４０ｎｍ〜約１０μｍ、約２００ｎｍ〜約１０μｍ、又は約４０ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲となる。
【００１９】
平均開口寸法は、選択された１組の表面くぼみ開口部の平均特徴長さスケールを指す。すべての表面開口部が完全に円形である場合、平均開口寸法は開口部の平均直径となる。表面開口部が幾何学的に一様でない場合、平均開口寸法は、当業者に理解される値を有することができる。例えば、平均開口寸法は、開口寸法の平均有効直径（例えば、開口部の面積を円周率で除した数の平方根を２倍した値の平均値）とすることができる。
【００２０】
くぼみ開口部の寸法又は他の物理的な表面の特徴（例えば、粗さ、くぼみ深さ、表面積など）を導出するための、１つ以上の表面特徴の測定は、当業者に既知の任意の技術を用いて達成することができる。場合によっては、表面くぼみは、透過型電子顕微鏡法又は走査型電子顕微鏡法などの技術で得られた画像を用いて特徴付けることができる。画像は、くぼみ開口部寸法などの寸法を得るための通常の画像分析を用いて分析することができる。また、走査型力顕微鏡法としても知られる原子力顕微鏡法などの他の技術を用いることもできる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、非平滑化表面は、マルチ非平滑化表面として特徴付けることができる。そのようなマルチ非平滑化表面は、１つ以上のプロセスの結果として得ることができ、それらのプロセスは、複数の別個の平均表面くぼみ寸法を基材に付与することができる（例えば、表面くぼみ寸法のヒストグラムが、多重モード分布を示す）。マルチ非平滑化表面の例を図２に示す。インプラント２００は基材２３０（例えば、チタン合金又はコバルトクロム合金などの金属質の基材）を有しており、基材２３０は、２つ以上の別個の平均表面くぼみ開口寸法で特徴付けることができる表面くぼみ２０５を有している。場合によっては、より小さな平均くぼみ開口寸法２１５（例えば、２００ｎｍ未満及び／又は約４０ｎｍ超の平均寸法を有する）が、より大きな平均くぼみ開口寸法２１０（例えば、約２００ｎｍ超及び／又は約１０μｍ未満の平均寸法を有する）を覆うことができる。
【００２２】
本明細書において開示する実験の一部で実証するように、改質された表面を使用することにより、驚くべきことに、リン酸カルシウム含有材料２２０の堆積が向上することになり得る。例えば、マルチ非平滑化表面は、任意の単一の平均表面くぼみ開口寸法で特徴付けられる非平滑化表面を使用する場合と比べて、リン酸カルシウム含有材料が堆積する速度を増加させることになり得る。いくつかの実施形態において、有効表面積のより小さな表面は、有効表面積のより大きな表面と比べて、リン酸カルシウム含有材料の堆積速度の増加を呈することができる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、そのような堆積性の向上は、必ずしも、単に表面積の拡大による作用として容易に説明されるものではない。例えば、ナノ非平滑化表面は、対応するくぼみの深さがより浅いことが原因で、マイクロエッチング表面よりも小さな表面積を呈することがある。しかしながら、ナノ非平滑化表面は、ナノ構造体の特性により、単位面積当たりの沈積に関し、核形成部位の数をより多くすることができる。したがって、マイクロ非平滑化を利用して表面積を増加させることと、ナノ非平滑化を利用して核形成部位を増加させることと、を組み合わせて、リン酸カルシウムの成長の促進を刺激することができる。一般に、当業者であっても、リン酸カルシウムの装填速度（loading rates）の増加を、特に本出願において提示する結果を用いなくては予想通りに説明できないことは明らかである。
【００２３】
本明細書で説明する表面くぼみは多くの場合、１つ以上の平均開口寸法で特徴付けられるが、くぼみはまた、当業者に理解される尺度を含めて、他のくぼみ尺度で特徴付けできることは理解されよう。例としてくぼみ深さが挙げられる。例えば、平均くぼみ深さは、約５ｎｍ〜約５００ｎｍ、又は約５ｎｍ〜約５０ｎｍ、又は約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲となることがある。平均深さ寸法は、平均くぼみ開口寸法に関連して本明細書で説明する技術を用いて定義し測定することができ、その技術は、当業者の解釈に適合し得るものである。
【００２４】
非平滑化表面を特徴付ける他の例には、Ｒａ、Ｒｑ、Ｒｍａｘなどの粗さの尺度、完全に平坦な表面に対する表面積の増加、又はそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。例えば、ある表面は、約９ｎｍ若しくは約６０ｎｍ、約８０ｎｍ超で、かつ／又は約３０ｎｍの、又は約１１０ｎｍ若しくは約１４０ｎｍ未満の、Ｒａ又はＲｑ値によって特徴付けることができる。また、複数の特徴付けを用いて非平滑化表面を定義することができ、特徴付けの組み合わせには、実施形態のうちの１つ以上と適合する、本明細書で開示する特徴の任意の組み合わせが含まれ得ることは理解されよう。
【００２５】
化学的改質に関して言えば、本明細書における実施形態のうちの少なくともいくつかに適合するインプラントは、そのインプラント上でのリン酸カルシウム材料の成長性又は他の特性を潜在的に促進し得る表面変化を有することができる。化学的改質は、多数の方式で実現されることができ、それらの方式は、化学的改質を生じさせるために用いる製剤（formulation）に依存し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化学的改質は、ある表面層において、改質されていない元の表面層と比べて、１つ以上の成分が増加することを、結果として生じ得る。いくつかの特定の実施形態において、表面改質により、コバルトクロム合金などの金属質材料の元の表面におけるクロム比と比べて、改質された表面の表面層におけるクロム比を増加させることができる。例えば、改質された表面の表面層のうちの少なくとも一部分におけるクロム対コバルトの比は、改質されていない表面層の対応する部分におけるクロム対コバルトの比よりも高くなり得る。改質された表面の層は、表面から所与の深さに延びる領域内に存在することができ、その深さは約１０オングストローム〜約３０オングストロームとすることができる。そのようにクロムを増加させることにより、表面層の化学組成を均質化し、表面の湿潤性を向上させ、かつ／又は、酸化クロムの厚さの増加に伴う化学的劣化特性を改善することができる。１つの成分の別の成分に対する存在量（presence）の増大は、多数の方式で、例えば、特定の成分の存在量を減じること（例えば、層内のコバルトを減じてＣｒ／Ｃｏ比の純増加を実現すること）によって達成することができる。いくつかの化学的改質を本明細書において明示的に開示しているが、本発明の範囲は、それらの開示内容に限定されるものではない。また、本明細書において開示され及び／又は当業者に既知であるプロセスのいくつかに固有のものを含めて、他の化学的改質も企図される。
【００２６】
いくつかの実施形態においてリン酸カルシウム含有材料を使用する場合、そのような材料には、生物体内への移植に好適な、様々な形態のリン酸カルシウムを挙げることができる。リン酸カルシウム含有材料は通常、混入（contamination）に相当する典型的な極微量を超える量でリン酸カルシウムを含有している。したがって、リン酸カルシウムの量は、約０．０１％、０．１％、１％、５％、又は１０％を超えることがある。
【００２７】
いくつかの実施形態において、リン酸カルシウム含有材料は、アパタイトを含むことができる。例えば、アパタイトは、式：Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＯ３）の化合物を含むことができる。他の好適な生体適合性リン酸カルシウム含有材料の他の非限定的な例には、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、同質異像のリン酸カルシウム、及びそのような材料の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態によれば、リン酸カルシウム含有材料は、ヒドロキシアパタイトを含む。
【００２８】
リン酸カルシウム含有材料はまた、様々な他の成分を含むことができる。例えば、１つ以上の塩類又は他の材料が様々な量で添加されることができる。いくつかの実施形態において、その１つ以上の塩類は、患者の体内の生物学的物質（例えば、血液、生体液、骨など）に類似した特性を有することができる。イオンの例には、カルシウム、各種リン酸塩（例えば、ＨＰＯ４−２、Ｈ２ＰＯ４−１）、各種炭酸イオン（例えばＨＣＯ３−１）、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、塩素、硫酸塩、及びケイ酸塩が挙げられる。また、水及び気体（例えばＣＯ２）などの吸着種が存在し得る。考えられる別の成分はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとすることができ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを添加するとコーティング溶液のｐＨを制御することができる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、リン酸カルシウム含有材料は、改質された表面のくぼみに散布され、その改質された表面に付着することができる。この材料は上に層を形成することができ、その層は、様々な非限定的な厚さを有することができる。場合によっては、その厚さは、約１μｍと、約５、１０、２０、３０、４０、５０、若しくは１００μｍとなり得る上限との間の範囲にある。同様に、いくつかの実施形態において、コーティングは、視野背景を越えて延びることができ、例えば、多孔質材料の外表面は、実質的にすべての方向において被覆され得る。
【００３０】
本明細書において開示する実施形態に適合する構造体が、本発明のいくつかの実施形態だけを表すものであることは理解されよう。実際に、本願における図１及び２、並びに他の図及び説明において開示する特徴の任意の置換及び組み合わせをまとめて、本発明のいくつかの態様に適合する実施形態を実施することができる。他の実施形態は、他の特徴、又は、図１及び２の実施形態の特徴に対するこの修正及び／若しくは変形を含むことができる。図１及び２の実施形態の態様のうちのいくつかについて、ここで更に詳細に述べる。要素に関連して議論する多数の態様は、本発明の範囲に合わせて、他の要素と結合するか、あるいは個々に実施することができる。
【００３１】
インプラント表面を形成する方法
本発明のいくつかの実施形態は、インプラントの表面を調製する方法に関連する。そのような方法は、インプラント上でリン酸カルシウム材料の層を成長させるのを支援することができ、この層により、インプラントを患者の体内に挿入すると、インプラントへの骨の付着を支援することができる。例えば、改質された表面上への沈積を促進する方法により、元の基材表面と比べて改質された（例えば、化学的に改質されるか、物理的に改質されるか、あるいは化学的にも物理的にも改質される）表面を得ることができる。この方法は所望により、リン酸カルシウム含有材料の層を改質された表面上に堆積させる工程を含むことができる。いくつかの実施形態において、そのような方法により、本明細書において開示する実施形態に適合するインプラントを得ることができる。しかしながら、これらの方法のうちのいくつかは、本願における明示的に説明するインプラント以外に及ぶ他の構造体及び装置を生み出すために用いることができ、したがってそれらの方法は、そのようなインプラントを生産することに必ずしも限定されないことが理解される。
【００３２】
図３の流れ図は、インプラントを調製するために用い得る方法のいくつかの実施形態を示している。あるプロセスが、基材表面３１０を前処理する工程を含むことができ、その工程は、基材表面を改質する前に実施することができる。用い得る１つ以上の前処理は、改質のために表面を調製できる多数の工程を含む。非限定的な例に、グリットブラスト仕上げ、及び／又は固体及び／又は液体混合物を用いた機械的剥離などの機械的処理が挙げられる。そのような処理により、基材表面上に平均巨視的特徴寸法（例えば、約５０μｍ超の平均特徴部寸法）を有する特徴部を形成することができる。それに加えて又はそれに代わって、当業者には理解されるように、適切な化学的技術を用いることができる。
【００３３】
前処理はまた、例えば、表面から材料が除去され、結果として、所望の特徴を有する多孔質構造体が得られるように基材表面を変化させる機械的及び／又は化学的な技術によって、基材の多孔質表面を作製するために用いることもできる。多孔質表面はまた、個別の要素（例えば、約１０μｍ〜約１ｍｍの最小特徴寸法を有する）を基材表面上に置いて多孔質表面を形成することによって作製することもできる。それらの要素は、本明細書において先に説明したように、様々な形状及び寸法を有することができ、また、表面上に堆積されて多孔質網状組織（例えば３次元の多孔質網状組織）を形成することができる。そのような要素は、当業者に既知の技術を含めて、任意の適当な技術を用いて（例えば接着剤及び／又は熱処理／焼結を用いて）表面に付着させることができる。
【００３４】
別の前処理に、金属質の基材表面をプラズマに暴露することを挙げることができる。例えば、酸素及び／又はアルゴンを含んだプラズマを使用して、表面におけるクロムとコバルトとの比を（例えば、表面の約２５オングストローム以内の層において）処理されていない表面と比べて増加させることができる。そのような高濃度化は、本明細書において開示する実施形態のいずれにも適合し得るものである。プラズマ処理に関する更なる詳細が、２００８年４月２８日に出願された「インプラントの表面及び摩耗軽減のための処理（Implant Surfaces and Treatments for Wear Reduction）」という名称の係属中の米国特許出願第１２／１１０，４０４号において入手可能であり、この特許出願は参照によってすべての内容が本願に組み込まれる。
【００３５】
基材表面を１つ以上の処理製剤に暴露して、改質された表面３２０を基材上に生じることができる。その１つ以上の製剤に暴露することにより、表面を物理的に、化学的に、あるいは物理的にも化学的にも改質することができるが、これは本明細書において議論する特性のいずれにも一致し得るものである。いくつかの実施形態において、製剤は、暴露される基材表面の性質に基づいて、そのような特徴を付与するように選択することができる。例えば、製剤は、化学的／機械的特徴を金属質の基材に付与するように特別に調整することができ、その金属質の基材は、チタン合金及び／又はクロム系合金とすることができる。
【００３６】
いくつかの特定の実施形態は、マイクロエッチング形態を金属質表面上に生じ得る製剤を利用するように変形される（drawn）。例えば、製剤は、チタン合金又はコバルトクロム合金の表面上に、約２００ｎｍ若しくは約５００ｎｍ超、及び／又は、約１０μｍ若しくは約５μｍ若しくは約１μｍ未満の平均くぼみ開口寸法を有する複数のくぼみを生じさせることができる。くぼみは、それに加えて又はそれに代わって、本明細書で説明する実施形態において開示するような平均深さ、例えば約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲の平均深さを呈する。そのような製剤は、説明した基材構造体の達成が可能な任意の適切な組成物を利用することができる。製剤のいくつかの実施形態が、米国特許第７，３６８，０６５号に記載されており、この特許のすべての内容が参照によって本願に組み込まれる。
【００３７】
他の実施形態において、製剤は、ナノエッチング形態を有する改質された表面を生じさせることができる。例えば、製剤は、チタン合金又はコバルトクロム合金の表面上に、約４０ｎｍ、約５０ｎｍ、若しくは６０ｎｍ超、及び／又は、約２００ｎｍ、若しくは約１５０ｎｍ、若しくは約１００ｎｍ未満の平均くぼみ開口寸法を有する複数のくぼみを生じさせることができる。くぼみは、それに加えて又はそれに代わって、本明細書で説明する実施形態において開示するような平均深さ、例えば約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の平均深さを呈する。そのような構造体をもたらすことが可能な任意のタイプの製剤を利用することができる。そのような製剤が、本出願と同時に同じ日に出願された２つの米国特許出願、つまり、（ｉ）ウェイドン・トング（Weidong Tong）及びラリー・サルバーティ（Larry Salvati）を発明者とし、代理人整理番号ＪＪＤＯ−００２８（ＤＥＰ  ６１６０）で指定される「マイクロ及びナノスケール表面組織化チタン含有物品及びその生産方法（Micro and Nano-scale Surface Textured Titanium-Containing Articles and Methods of Producing Same）」という名称の米国特許出願、並びに（ｉｉ）ウェイドン・トング（Weidong Tong）及びラリー・サルバーティ（Larry Salvati）を発明者とし、代理人整理番号ＪＪＤＯ−００１７（ＤＥＰ  ６０１５）で指定される「ナノ非平滑化コバルトクロム合金物品及びその生産方法（Nanotextured Cobalt Chromium Alloy Articles and Method of Producing Same）」という名称の米国特許出願に記載されている。これらの出願は共に、参照によってすべての内容が本願に組み込まれる。
【００３８】
別の実施形態では、連続的に塗布して改質された表面を生じさせ得る複数の製剤を利用することができる。それらの製剤は、任意の適切な順序で塗布することができる。例えば、あるプロセスで、基材をマイクロ非平滑化用の製剤に、続いてナノ非平滑化用の製剤に暴露することができる。これらの製剤を連続的に塗布することにより、マルチ非平滑化表面を得ることができ、このマルチ非平滑化表面は、本明細書において議論する様々な利点と関連付けることができる。
【００３９】
特定の実施形態において、表面改質をもたらすために使用される製剤は、ハロゲン化水素、例えば実質的にフッ化水素酸を含まないハロゲン化水素を含むことができる。同様に、そのような製剤はまた、王水及び／又はメタノールなど、場合によっては危険となる他の成分を実質的に含まないことが可能である。マイクロ非平滑化用の製剤などのいくつかの実施形態において、製剤はまた、過酸化水素、過硫酸アンモニウム、又は他の適当な酸化剤などの酸化体を含むことができる。ナノ非平滑化用の製剤などの他の実施形態において、製剤は、実質的に酸化体を有さないことも可能である。製剤はまた、塩素含有塩又は他の薬剤など、他の成分を含むことができる。
【００４０】
場合によっては、基材表面は、所望の改質（例えば、平均開口寸法及び／又は平均深さ）を生じさせるのに十分な期間にわたって、製剤に暴露することができる。いくつかの実施形態において、任意の単一の製剤の暴露は、約２４時間未満、又は約１２時間未満、又は約６時間未満、又は約２時間未満、又は約１時間未満である。暴露時間は、約２分間超又は約５分間超とすることができる。いくつかの特定の実施形態、例えばマイクロ非平滑化用の製剤の使用法において、暴露期間は、約２分間又は約５分間超とし、かつ約１時間未満又は約２時間未満とすることができる。他の特定の実施形態、例えばナノ非平滑化用の製剤の使用法において、暴露期間は、約５分間又は約３．５時間超とし、かつ約２４時間未満とすることができる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、製剤は、その製剤を安定に（すなわち燃焼しにくく）することができる適切な熱的条件下で利用することができる。例えば、製剤は、約１０℃超であるが約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、又は８０℃未満の温度で使用することができる。例えば、製剤は、暴露の間、約１５℃〜約３０℃、又は約２０℃〜約４０℃の温度に保たれる。
【００４２】
いくつかの実施形態は、基材の表面を改質することに関するが、いくつかのプロセスは、リン酸カルシウム含有材料を、例えば表面に接触する層の形で、改質された表面３３０に添加するために、改質された基材を製剤で処理する更なる工程を含むことができる。
【００４３】
リン酸カルシウム含有材料の堆積は、様々な方式で実施することができる。いくつかの実施形態において、この堆積は、改質された表面を、リン酸カルシウム含有溶液などの液体系のリン酸カルシウム含有材料に接触させることによって実施することができる。液体系のリン酸カルシウム含有組成物は、ミネラル化イオン（mineralization ion）（例えば、カルシウム、リン酸、炭酸、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、塩素、硫酸塩、ケイ酸塩）などの多数の成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、堆積した固体は、生物学的組成と一致するイオン分布を含み、すなわち、リン酸カルシウム含有材料は生体模倣性となる。
【００４４】
場合によっては、改質された表面にリン酸カルシウム含有固形物（例えばヒドロキシアパタイト）が沈積するのを促進するために、リン酸カルシウム溶液は、準安定状態にし、例えばわずかに酸性化させることができる。リン酸カルシウム含有材料の堆積技術のいくつかの例が、「生体活性セラミックコーティング及び方法（Bioactive Ceramic Coating and Method）」という名称の米国特許第６，５６９，４８９号に記載されている。他の有望なリン酸カルシウム含有材料の形成技術が、「インプラント材料（Implant Material）」という名称の米国特許第６，０６９，２９５号、「インプラント材料及びその使用のためのプロセス（Implant Material and Process for Using It）」という名称の米国特許第６，１４６，６８６号、並びに「生理活性物質の組込及び遊離のための装置（Device for Incorporation and Release of Biologically Active Agents）」という名称の米国特許第６，３４４，０６１号に記載されている。この段落で示した特許の各々は、参照によってすべての内容が本願に組み込まれる。
【００４５】
液体系の技術を使用して、改質された表面にリン酸カルシウム含有層を形成することにより、潜在的な利点を得ることができる。例えば、プラズマ溶射技術は、露出した領域にのみリン酸カルシウム含有材料を堆積させることができる視野技術（line-of-sight technology）である。したがって、改質された表面が多孔質の性質を有する場合、プラズマ溶射では、ある角度が隠されているので、多孔質構造体のすべての表面をコーティングすることはできない。多孔質構造体を液体系の堆積材料に暴露することにより、多孔質基材を３６０°で被覆することが可能となる。したがって、表面全体をリン酸カルシウム含有材料で処理して、骨への付着を促進することができる。しかしながら、本発明の実施形態で所望によりプラズマ溶射技術を利用できることは理解されよう。
【００４６】
先に議論したように、改質された表面に関して本明細書において開示した実施形態は、リン酸カルシウム含有材料の堆積を実質的に促進するものであり得、それによって、堆積速度が実質的に向上することになり得る。例えば、生体模倣性のヒドロキシアパタイト層を形成するためのこれまでの技術は、所望の層を形成するのに約４日〜５日を要していた。対照的に、本明細書において実験により裏付けされるように、本発明のいくつかの実施形態では、約２４時間未満で堆積を完了することが可能となっている。したがって、これらの実施形態は、結果として相当な時間の節約をもたらすことができる。
【００４７】
また、他の化学的技術又は堆積技術を用いて、リン酸カルシウム含有材料を堆積させることもできる。例えば、電気化学的方法を堆積に利用することができる。いくつかの実施形態において、電極と多孔質構造体（例えば金属質）との間に電位を印加することができ、どちらの構造体も、電気の伝導が可能な溶液と接触する。その電位により、リン酸カルシウム含有材料の堆積物を溶液から多孔質構造体へと追いやることができる。また、当業者に既知の変形を含めて、この技術の他の変形を応用することもできる。
【００４８】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を説明するために示すものである。これらの実施例は、利用される特定の実施形態の範囲を制限することを意図したものではない。
【００４９】
実施例１：コバルトクロムモリブデンディスクの原子力顕微鏡観察
それぞれのサンプルの表面を特徴付けるために、原子力顕微鏡（ＡＦＭ）を使用して、多数の金属質ディスクに対して顕微鏡観察を実施した。Ｎａｎｏｐｒｏｂｅ（商標）ＳＰＭ先端（ＲＴＥＳＰ１４、Ｌ＝１２５μｍ）を使用したＮａｎｏＳｃｏｐｅ  ＩＩＩを使用して画像を収集した。ＡＳＴＭ規格Ｆ１５３７に適合する４枚のコバルトクロムモリブデン（ＣｏＣｒＭｏ）ディスクを、以下の手順に従って研磨した。１８０グリット、２４０グリット、３２０グリット、４００グリット、６００グリット、８００グリット、及び１２００グリットのＳｉＣの順に続けて細目となる、回転ホイール（１５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍ）上のグリットペーパーを、水道水と共に使用して表面を研磨した。ディスクを逆浸透水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄し、オーブンに入れて６０℃で乾燥させた。研磨したサンプルのうちの１つの５μｍ×５μｍの切片にＡＦＭを実施して、図４に示す画像を得た。この画像は全体的に、研磨プロセスによる条痕を示している。
【００５０】
研磨したディスクの一表面を処理して、以下の手順によってナノ非平滑化表面を得た。研磨したディスクをガラスビーカー中の３０ｍＬの８ＮのＨＣｌに２４時間、室温で浸漬した。２４時間後にディスクを酸から取り出し、続けてすすぎ、逆浸透（ＲＯ）水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄した。次いで、処理したディスクをオーブンに入れて６０℃で乾燥させた。ナノ非平滑化したサンプルの５μｍ×５μｍの切片にＡＦＭを実施して、図５に示す画像を得た。この画像は全体として、約１００ナノメートルの長さスケールを有する多数のくぼみ状の構造体を示している。
【００５１】
別の研磨したディスクを処理して、以下の手順によってマイクロ非平滑化表面を得た。研磨したディスクをガラスビーカー中の８０ｍＬの８ＮのＨＣｌに３０分にわたって浸漬した。その後、４５℃、０．１５Ｍの過硫酸アンモニウム２０ｍＬをビーカーに加え、６０分後にディスクを取り出した。続いて、ディスクをすすぎ、逆浸透水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄し、オーブンに入れて６０℃で乾燥させた。マイクロ非平滑化したサンプルの５μｍ×５μｍの切片にＡＦＭを実施して、図６に示す画像を得た。この画像は、約１マイクロメートルの長さスケールを有する、図５に見られる構造体よりもはるかに大きな構造を示している。
【００５２】
最後に、研磨したディスクを処理して、以下の手順によってマルチ非平滑化表面を得た。研磨したディスクをガラスビーカー中の８０ｍＬの８ＮのＨＣｌに３０分にわたって浸漬した。その後、４５℃、０．１５Ｍの過硫酸アンモニウム２０ｍＬをビーカーに加え、６０分後にディスクを取り出した。続いて、ディスクをすすぎ、逆浸透水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄した。室温で更に２４時間にわたって、ディスクを３０ｍＬの８ＮのＨＣｌに浸漬して更に処理した。続いて、ディスクをすすぎ、逆浸透水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄し、オーブンに入れて６０℃で乾燥させた。マルチ非平滑化したサンプルの５μｍ×５μｍの切片にＡＦＭを実施して、図７に示す画像を得た。この画像は、略マイクロメートルスケールから１００ナノメートル未満のスケールに及ぶ様々な長さスケールを有する構造体を示している。
【００５３】
また、ＡＦＭ分析ソフトウェア５．１２ｒ２を使用して、図４〜７に示すサンプルの表面を分析し、粗さ、及び完全に平坦な表面との面積の差を測定した。この結果を以下の表に示す。
【表１】
2010246927.tif 000003
Ｒａは、以下の式で定義される。
【数１】
2010246927.tif 000004
上式で、Ｌは測定されるサンプルの長さであり、ｙは所与の位置における高さであり、Ｙはサンプルの長さＬに沿った平均高さである。したがって、Ｒａは、所与のサンプル長さにわたる平均深さの偏差の尺度となる。Ｒｑは以下のように定義される。
【数２】
2010246927.tif 000005
したがって、Ｒｑは、所与のサンプル長さにわたる深さの偏差の二乗平均を与える。面積の差は以下のように定義される。
面積の差＝（測定された面積−理論的な平坦な面積）／理論的な平坦な面積
上式で、測定された面積は、ＡＦＭを用いて測定された面積を表し、理論的な平坦な面積は、表面が完全に平坦である場合にＡＦＭで走査される面積を表す。
【００５４】
表全体から、マイクロ非平滑化処理により、ナノ非平滑化処理と比べて表面積が増加することが示唆される。
【００５５】
実施例２：ＣｏＣｒＭｏ表面の原子濃度特性
多数のＣｏＣｒＭｏ表面サンプルにＸ線光電子分光法（「ＸＰＳ」）を実施して、コバルト、クロム、モリブデン、酸素、及び炭素原子種の濃度を表面からの深さの関数として測定した。２２４．００  ＥＶのパスエネルギー及びステップサイズ０．４ＥＶを用いて、５種類の元素（Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｃｏ２ｐ、Ｃｒ２ｐ、及びＭｏ３ｄ）を調べた。２ｋｖ２×２のアルゴンイオンスパッタリング設定を用いて、２００μｍ×２００μｍ（２００ｕ４５Ｗ１５ＫＶ）の領域を合計２．１分間にわたってスパッタリングした。スパッタリング周期は、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ  Ｓｐｕｔｔｅｒ  Ｍｏｄｅにて０．１分で６周期、０．２分で６周期を含み、５７分間の総分析時間を有するものであった。Ｃｒに富む層（Ｃｏ枯渇）の相対深さは、図８〜１０に矢印で記すように、Ｃｒ及びＣｏの原子濃度分布の深さ特性の交差によって示される。
【００５６】
ＡＳＴＭ規格Ｆ１５３７に適合する４枚のコバルトクロムモリブデン（ＣｏＣｒＭｏ）ディスクを、以下の手順に従って研磨した。回転ホイール（１５０ｒｐｍ〜３００ｒｐｍ）上の１８０グリット、２４０グリット、３２０グリット、４００グリット、６００グリット、８００グリット、１２００グリットのＳｉＣを水道水と共に使用して、続けて表面を研磨した。続けて、ディスクをすすぎ、逆浸透水に入れて５分間、３分間、及び１分間、超音波で洗浄し、その後にオーブンに入れて６０℃で乾燥させた。図８〜１０はそれぞれ、特定の表面タイプに対応している。図の各々において、多数の特性がグラフ化されており、各特性は、対応する凡例表に示すように、炭素、酸素、クロム、コバルト、及びモリブデンの原子種のうちの１つに対応している。図８は、研磨したサンプルから得たＸＰＳ測定値に対応している。図９は、８ＮのＨＣｌに約３０分間にわたって暴露した研磨したサンプルから得たＸＰＳ測定値に対応している。図１０は、８ＮのＨＣｌに約６時間にわたって暴露した研磨したサンプルから得たＸＰＳ測定値に対応している。
【００５７】
図８〜１０は概して、表面付近の全コバルト濃度が、未処理の研磨したサンプルと比べて、ＨＣｌ処理と共に減少する傾向があることを示している。表面領域付近でコバルトが枯渇する結果として、Ｃｒ／Ｃｏ比が、未処理のサンプルと比較して高くなっている。例えば、Ｃｒ／Ｃｏ比は、研磨した表面では１０オングストロームで約１であり、ＨＣｌで処理した表面では約３である。
【００５８】
実施例３：ＣｏＣｒＭｏ表面の疎水度
また、水が表面を均一に湿潤できることを示すために、とりわけ図８〜１０に対応するサンプルを試験して接触角を測定した。標準的な接触角測定器具を使用して１滴で５μＬの脱イオン水を１．９ｃｍ（３／４インチ）の鍛錬用ディスク上に盛り、液滴形状分析を行って接触角を導き出すことによって、接触角を測定した。同じ試験を３回繰り返した。一般に、接触角が大きくなることは、表面の疎水性が高くなることに相互に関連している。測定した接触角を、表面が８ＮのＨＣｌに暴露された浸漬時間の関数としたグラフを図１１に示す。測定値は全体として、製剤への暴露が増すと、結果として表面の疎水性が高くなることを示している。
【００５９】
実施例４：ＣｏＣｒＭｏビーズ状表面へのリン酸カルシウムの堆積
ＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔビーズを焼結されたＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔディスクの２．５４ｃｍ（１インチ）径のサンプル９枚を試験した。各サンプル上のビーズは、直径が約１００μｍ〜約３５０μｍのものであった。各ディスク上のビーズ層は約０．７５ｍｍ厚であり、ビーズ層の多孔率は約４０％〜約５０％であった。
【００６０】
サンプルのうちの３枚は、まず６．４ＮのＨＣｌ及び０．１５Ｍの過硫酸アンモニウムを含有する製剤に約１時間にわたって暴露して、結果としてマイクロ非平滑化を得た。他の３枚のサンプルは、まず８ＮのＨＣｌを含有する製剤に約２４時間にわたって暴露して、結果としてナノ非平滑化を得た。残りの３枚のサンプルは、エッチング剤に暴露しなかった。９枚のサンプルをテフロン治具上で垂直に向け、１Ｌのコーティング溶液に約３７℃で約１６時間にわたって浸漬した。コーティング溶液は、ＮａＣｌ（１５０．２ｍＭ）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４ｍＭ）、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．５ｍＭ）、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６ｍＭ）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１７．５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（８ｍＭ）、１ＮのＨＣｌを１８ｍＬ、及び合計１Ｌの溶液を生じるための水を含んでいた。最終的は、サンプルが加えられる前に約６．９の初期ｐＨを有していた。１６時間のコーティングプロセスの後、サンプルをコーティング溶液から取り出し、エタノールで３回ゆすぎ、周囲の室内条件で乾燥させた。
【００６１】
元からエッチングされていないコーティングサンプル、ＨＣｌと過硫酸アンモニウムでエッチングされたコーティングサンプル、及びＨＣｌのみでエッチングされたコーティングサンプルの代表的な走査型電子顕微鏡図を、それぞれ図１２Ａ、１２Ｂ、及び１２Ｃに示す。顕微鏡図にある亀裂は、真空乾燥で水が蒸発した結果であると考えられる。
【００６２】
コーティング溶液への浸漬の前及び乾燥の後に、各サンプルの重量を記録した。したがって、ディスクの投影面積５．１ｃｍ２（０．７９インチ２）当たりの、堆積したリン酸カルシウム含有材料の重量を、各サンプルで算出した。エッチングなし、マイクロエッチング済み、及びナノエッチング済みの各条件について、空気装填密度及び対応する標準偏差を算出した。これらの結果を以下の表に示す。
【表２】
2010246927.tif 000006
【００６３】
一般に、ナノ非平滑化したサンプルは、リン酸カルシウム含有材料の装填量を最大とし、一方で、エッチングしていないサンプルは、リン酸カルシウム含有材料の装填量を最小とする。
【００６４】
実施例５：グリットブラスト仕上げしたＣｏＣｒＭｏ表面へのリン酸カルシウムの装填
アルミナ（６０グリット）とガラスビーズ（６０グリット）を５０：５０の比で使用して、２．５４ｃｍ（１インチ）の直径を有する、研磨した鍛錬用ＣｏＣｒＭｏ（ＡＳＴＭ  Ｆ１５３７）ディスクの６枚のサンプルをグリットブラスト仕上げした。サンプルのうちの３枚は、８ＮのＨＣｌに入れて約２４時間にわたってエッチングして、酸エッチングされた表面を得た。残りの３枚のサンプルは、エッチング剤に暴露しなかった。グリットブラスト仕上げした表面が、実施例４で詳述したように、リン酸カルシウムコーティング溶液中で直立するように、すべてのサンプルをテフロン製の治具に挿入した。１Ｌのコーティング溶液への浸漬は、約３７℃で約１６時間にわたって持続した。残りのコーティングしたサンプルは、エタノールで３回すすぎ、室内条件で乾燥させた。
【００６５】
グリットブラスト仕上げのみ行ったコーティングサンプルの、及びグリットブラスト仕上げしＨＣｌでエッチングしたコーティングサンプルの代表的な走査型電子顕微鏡図を、それぞれ図１３Ａ及び１３Ｂに示す。
【００６６】
コーティング溶液への浸漬の前及び乾燥の後に、各サンプルの重量を記録した。したがって、ディスクの投影面積５．１ｃｍ２（０．７９インチ２）当たりの、堆積したリン酸カルシウム含有材料の重量を、各サンプルで算出した。グリットブラスト仕上げのみ及びグリットブラスト仕上げ後にエッチングという各条件について、空気装填密度及び対応する標準偏差を算出した。これらの結果を以下の表に示す。
【表３】
2010246927.tif 000007
【００６７】
一般に、グリットブラスト仕上げしナノエッチングした表面は、グリットブラスト仕上げのみを行った表面よりも相当に高いコーティング質量を有している。
【００６８】
実施例６：ＣｏＣｒＭｏビーズ状表面へのリン酸カルシウムの堆積の比較
ＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔのビーズを真空で焼結されたＣｏＣｒＭｏ  Ｐｏｒｏｃｏａｔディスクの２．５４ｃｍ（１インチ）径のサンプル４０枚を試験した。各サンプル上のビーズは、直径が１５０μｍ〜約２５０μｍのものであった。各ディスク上のビーズ層は約０．７５ｍｍ厚であった。
【００６９】
サンプルのうちの１７枚は、まず、６．４ＮのＨＣｌ及び０．１５Ｍの過硫酸アンモニウムを含有する製剤に約１時間にわたって暴露して、結果としてマイクロ非平滑化を得た。他の６枚のサンプルは、まず、８ＮのＨＣｌを含有する製剤に約２４時間にわたって暴露して、結果としてナノ非平滑化を得た。６枚のサンプルは、上述したＨＣｌ及び過硫酸アンモニウムによる処理を、続いて上述したＨＣｌのみによる処理を用いてサンプルを処理することによって、２つの非平滑化プロセスにかけた。残りの１１枚のサンプルは、エッチング製剤に暴露しなかった。４０枚すべてのサンプルをテフロン治具上で垂直に向け、実施例４で説明したようにリン酸カルシウムコーティング溶液に約３７℃で約１６時間にわたって浸漬した。次いでサンプルをコーティング溶液から取り出し、エタノールで３回すすぎ、周囲の室内条件で乾燥させた。
【００７０】
コーティング溶液への浸漬の前及び乾燥の後に、各サンプルの重量を記録した。したがって、ディスクの投影面積当たりの、堆積したリン酸カルシウム含有材料の重量を、各サンプルで算出した。エッチングなし、マイクロエッチング済み、ナノエッチング済み、及びマルチエッチング済みという各条件について、空気装填密度及び対応する標準偏差を算出した。これらの結果を以下の表に示す。
【表４】
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【００７１】
全体的に、マルチ非平滑化したサンプルは、最大のリン酸カルシウム含有材料の装填率を有し、ナノ非平滑化したサンプルがそれに続いている。エッチングなしのサンプルは、最小のリン酸カルシウム含有材料の装填率を呈している。
【００７２】
等価物
本発明について、特定の方法、構造体、及び装置の観点から説明してきたが、本発明を考慮すれば、変形及び修正が当業者には思いつくことが理解されよう。例えば、本明細書で議論した方法及び組成物は、いくつかの実施形態におけるインプラント用に金属質の表面を調製すること以外でも利用することができる。同様に、ある実施形態に関連して図示又は説明した特徴を、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。そのような修正及び変形は、本発明の範囲に含まれることを意図したものである。上述の実施形態に基づく本発明の更なる特徴及び利点が、当業者には明らかになり、あるいは単なるルーチン実験を用いて確認が可能となろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって指定する場合を除いて、具体的に図示し説明した内容によって限定されるものではない。
【００７３】
すべての刊行物及び文献は、すべての内容が参照によって明らかに本願に組み込まれる。「ａ」及び「ａｎ」という用語は、同じ意味で用いることができ、また、本出願において用いるとき、「１つ以上の（one or more）」という語句と等価である。「備える（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、及び「含有する（containing）」という用語は、特に明記しない限り、包含的用語と見なされる（すなわち、「含むがそれらに限定するものではない（including, but not limited to）」を意味する）。本願において値の範囲を列挙することは、本明細書に特に明記しない限り、その範囲内に含まれるそれぞれの値を個々に指す省略法として役立つものであり、それぞれの別個の値は、本明細書において個々に列挙されたものとして明細書に組み込まれる。本明細書で説明したすべての方法は、本明細書に特に明記しない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に示すいかなる例、又は例示を示す文言（例えば「など（such as）」）の使用も、本発明をより明確にすることを意図したものであり、特に主張しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる文言も、請求しない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【００７４】
〔実施の態様〕
（１）  インプラントの表面を調製するための方法において、
第１の化学的に改質された非平滑化表面を金属質の基材上に形成するために、前記金属質の基材を第１の製剤に暴露する工程であって、前記第１の非平滑化表面は、約２００ナノメートル〜約１０マイクロメートルの範囲の第１の平均開口寸法を呈する第１の複数の表面くぼみを特徴とする、工程と、
第２の化学的に改質された非平滑化表面を前記金属質の基材上に形成するために、前記金属質の基材を第２の製剤に暴露する工程であって、前記第２の非平滑化表面は、約４０ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の第２の平均開口寸法を呈する第２の複数の表面くぼみを特徴とし、
前記表面は、前記表面を前記第１及び第２の製剤のうちの一方にのみ暴露する場合と比べて、前記表面上のリン酸カルシウムの形成を促進することが可能である、工程と、を含む、方法。
（２）  リン酸カルシウム含有層を前記第１及び第２の非平滑化表面上に形成するために、第３の製剤で前記金属質の基材を処理する工程を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記金属質の基材を処理する工程は、ヒドロキシアパタイト含有層を形成する工程を含む、実施態様２に記載の方法。
（４）  前記金属質の基材を処理する工程は、約２４時間未満の期間にわたって前記金属質の基材を処理する工程を含む、実施態様２に記載の方法。
（５）  前記金属質の基材を前記第１の製剤に暴露する工程は、前記金属質の基材を前記第２の製剤に暴露する工程の前に実施される、実施態様１に記載の方法。
（６）  前記金属質の基材は、コバルトクロム合金及びチタン合金のうちの少なくとも一方を含む、実施態様１に記載の方法。
（７）  前記暴露する工程後の前記表面は、層であって、前記暴露する工程を受けないコバルトクロム合金と比べて前記層の少なくとも一部分においてクロムとコバルトとの比が増大した、層を呈し、前記層は、約２５オングストローム未満の厚さを有する、実施態様６に記載の方法。
（８）  前記第１の製剤は、第１のハロゲン化水素酸と、酸化剤と、を含む、実施態様１に記載の方法。
（９）  前記第２の製剤は第２のハロゲン化水素酸を含み、前記第２の製剤には、実質的に酸化剤が存在しない、実施態様１に記載の方法。
（１０）  前記金属質の基材を暴露する工程の前に前記金属質の基材の表面を機械的に粗面化する工程を更に含む、実施態様１に記載の方法。
【００７５】
（１１）  前記金属質の基材をプラズマにさらす工程であって、前記金属質の基材を暴露する工程が後に続く、工程を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（１２）  前記第１の複数の表面くぼみは、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍの範囲の第１の平均深さ寸法を呈する、実施態様１に記載の方法。
（１３）  前記第２の複数の表面くぼみは、約５ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲の第２の平均深さ寸法を呈する、実施態様１に記載の方法。
（１４）  前記第１の製剤に前記金属質の基材を暴露する工程は、約２分〜約１２０分の範囲の期間にわたって前記金属質の基材を暴露する工程を含む、実施態様１に記載の方法。
（１５）  前記第２の製剤に前記金属質の基材を暴露する工程は、少なくとも約５分間の期間にわたって前記金属質の基材を暴露する工程を含む、実施態様１に記載の方法。
（１６）  インプラントのリン酸カルシウムコーティングを改善するための方法において、
化学的に改質された非平滑化表面を、コバルトクロム合金表面を含む金属質の基材上に付与するために、第１の製剤に前記金属質の基材を暴露する工程であって、前記非平滑化表面は、約４０ナノメートル〜約１０マイクロメートルの範囲の平均開口寸法を呈する複数の表面くぼみを特徴とする、工程と、
リン酸カルシウム含有層を前記非平滑化表面上に形成するために、第２の製剤で前記非平滑化表面を処理する工程であって、前記非平滑化表面は、前記金属質の基材上でのリン酸カルシウムの形成を促進する、工程と、を含む、方法。
（１７）  前記金属質の基材は多孔質構造体を備え、前記非平滑化表面は、前記多孔質構造体の表面の少なくとも一部分である、実施態様１６に記載の方法。
（１８）  前記第１の製剤は、ハロゲン化水素酸と、酸化剤と、を含む、実施態様１６に記載の方法。
（１９）  前記第１の製剤はハロゲン化水素酸を含み、前記第１の製剤には実質的に酸化剤が存在しない、実施態様１６に記載の方法。
（２０）  前記金属質の基材を処理する工程は、約２分間〜約２４時間の範囲の期間にわたって前記金属質の基材を処理する工程を含む、実施態様１６に記載の方法。
【００７６】
（２１）  インプラントの固定を改善する、リン酸カルシウムでコーティングされたインプラントにおいて、
コバルトクロム合金表面を備える金属質の基材であって、前記金属質の基材は、前記コバルトクロム合金と比べてクロムに富む非平滑化表面を更に備え、前記非平滑化表面は、約４０ナノメートル〜約１０マイクロメートルの範囲の平均開口寸法を呈する複数の表面くぼみを特徴とする、金属質の基材と、
前記非平滑化表面の少なくとも一部分と接触するリン酸カルシウム含有層であって、約１００ｎｍ超の平均厚さを有する、層と、を備える、インプラント。
（２２）  前記複数の表面くぼみは、約５ナノメートル〜約５００ナノメートルの範囲の平均深さ寸法を特徴とする、実施態様２１に記載のインプラント。
（２３）  前記層は、約１マイクロメートル〜約３０マイクロメートルの範囲の平均厚さを特徴とする、実施態様２１に記載のインプラント。
（２４）  前記金属質の基材は多孔質構造体を備え、コーティングされた前記非平滑化表面は、前記多孔質構造体の表面の少なくとも一部分である、実施態様２１に記載のインプラント。
（２５）  前記多孔質構造体は複数のコバルトクロム合金要素を備える、実施態様２４に記載のインプラント。
（２６）  前記多孔質構造体は、約５０マイクロメートル超の特徴的な長さを有する孔隙を特徴とする、実施態様２４に記載のインプラント。
（２７）  前記リン酸カルシウム含有層は、視野背景を越えて前記多孔質構造体と接触する、実施態様２４に記載のインプラント。
（２８）  前記層は生体模倣性のヒドロキシアパタイト様の材料を含む、実施態様２１に記載のインプラント。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【外国語明細書】
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