(57)【要約】      （修正有）【課題】高精度で簡便かつ再現性のよい疲労度の測定方法を提供する。【解決手段】疲労非自覚時は、疲労自覚時と比較して、酸素化ヘモグロビン濃度変化量、ヘモグロビン酸素飽和度がともに有意に増加する特性を利用した、前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度の変化量、又は前頭葉のヘモグロビン酸素飽和度を指標とした疲労度測定方法である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
前頭葉へ供給される血液中の酸素変化量を指標とする疲労度測定方法。
【請求項２】
前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度の変化量、及び／又はヘモグロビンの酸素飽和度を指標とする請求項１記載の疲労度測定方法。
【請求項３】
請求項１又は２記載の疲労度測定方法において、被験物質の評価のために用いる疲労度測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高精度で簡便かつ再現性のよい疲労度の測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、疲労度の測定方法としては、筋肉や血中の乳酸を測る方法や筋肉中のリン酸化合物の動態を測定する方法などがあった。その他、血液中のアラニン濃度を測定する方法（特許文献１）、クエン酸および／又はリンゴ酸並びにカフェインの摂取量増加を指標とする方法（特許文献２）、心拍や脈派による方法（特許文献３および４）血流阻害を指標とする方法（特許文献５および６）、レーザー光の皮膚からの反射光を測定する方法（特許文献７）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１２３５６５号
【特許文献２】特許第３８６１３００号
【特許文献３】特開平１０−１６５３８０号広報
【特許文献４】特開２００２−２７２７０８号広報
【特許文献５】特開２００５−１６０４９５号広報
【特許文献６】特開２００６−６９４４９号広報
【特許文献７】特開２００１−１１２７４２号広報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の測定方法は、技術の熟練が要求されることが多く、かつデータの分析や解釈も難しいものであった。また、血中の特定成分を指標にした場合、再現性の点で課題もあった。本発明の目的は、精度が高く、簡便かつ再現性のよい疲労度の測定法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、前頭葉へ供給される血液中の酸素変化量を指標とする疲労度測定方法である。
更に詳しくは、前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度の変化量、及び／又はヘモグロビンの酸素飽和度を指標とする疲労度測定方法である。
【０００６】
さて、全身をコントロールする脳細胞は、ブドウ糖と酸素から大量のエネルギーをつくり全身における２０〜３０％ものエネルギーを消費していること、前頭連合野が人間の複雑な感情面、論理性など高度な判断を司っていることは一般的に知られており、疲労と脳血流の関係が種々検討されている。
【０００７】
例えば、疲労と脳血流の関係について、疲労により局所的に血流量が増加するケースもあれば、低下するケースも報告されている。
例えば、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影装置）を用いた評価では、自覚的な疲労感の増加に比例して眼窩前頭野の血流が増加することが知られている一方で、ＳＰＥＣＴ（単光子放射線コンピュータ断層撮影装置）を用いた評価では、自覚的な疲労感が強い人、睡眠障害の著しい人、さらにアルツハイマー病患者は、前頭葉の血流が低下することが知られて
いる。尚、これらＰＥＴやＳＰＥＣＴによる評価では、安静時という積極的に脳を活動させない状態で測定することが一般的である。
【０００８】
一方、近赤外分光法（ＮＩＲＳ）装置では、脳を活動させることによる変化（脳賦活）として、脳酸素代謝と血液循環を連続的に測定するこができる。通常、脳賦活時は前頭葉血流の酸素化ヘモグロビン濃度（Ｏ２Ｈｂ）の増加と脱酸素化ヘモグロビン濃度（ＨＨｂ）の減少が認められ、脳虚血時では酸素化ヘモグロビン濃度が低下し脱酸素化ヘモグロビン濃度が増加することが知られている。
【０００９】
また、うつ病患者においては、言語活動時に前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度の増加と脱酸素化ヘモグロビン濃度の減少の程度が減衰すること、一方アルツハイマー病患者においては言語活動時に頭頂葉の酸素化ヘモグロビン濃度と総ヘモグロビン濃度の両者ともが減少することが確認されるなど、様々な知見が得られている。
【００１０】
さらにＮＩＲＳ装置ではヘモグロビンの酸素飽和度を測定することも可能で、心疾患手術時に循環不全による脳の低酸素状態をモニターする目的で利用されており、ヘモグロビン酸素飽和度の低下因子として、血圧低下、脳圧亢進、低酸素血症、閉塞性脳血管障害などが知られている。
【００１１】
このように多くの知見が得られているが、脳のエネルギー代謝に関し、精神活動時の脳への血流量、酸素量、ヘモグロビン濃度の相互関係やその作用機序、そして疲労感を自覚する場合におけるそれらの変化メカニズムは知られていなかった。
そこで本発明者らは、前頭葉血流に着目し、これらの作用・機序の解明およびその利用について鋭意研究を進めた。
【００１２】
本発明者らは、健常成人を対象に前頭葉血流を近赤外分光法（ＮＩＲＳ）により測定したところ、身心の不調や疲労感がない人では、精神活動時に酸素化ヘモグロビン濃度の比率やヘモグロビンの酸素飽和度が高くなること、すなわち疲労非自覚者はストレス時に酸素が大量に前頭葉へ供給されることを確認した。一方、疲労を自覚する人は、前頭葉への血流量は増加するものの、酸素の絶対供給量は疲労非自覚者と比較し明らかに減少していることを確認した。
【００１３】
従来はストレスや疲労感を自覚している者のほうが、脳内で多くの酸素を消費しているものと考えていたが、実際には十分な酸素が供給されていないことが分かった。この疲労感と酸素供給量の因果関係について本発明者は、まずストレスや疲労の影響で自律神経の働きに失調が生じ、エネルギー消費が通常よりも活発になるため多くの酸素が消費され、その結果前頭葉への酸素供給が妨げられ、それを脳が察知して身体を休めるように指令を出すので、その結果、疲労感として自覚しているのだと推測している。そこで本発明者は、この作用を利用して本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度の変化量、又は前頭葉のヘモグロビン酸素飽和度を指標とした疲労度測定方法である。疲労非自覚時は、疲労自覚時と比較して、酸素化ヘモグロビン濃度変化量、ヘモグロビン酸素飽和度がともに有意に増加する。
【００１５】
また、前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度変化量或いはヘモグロビンの酸素飽和度を数値化或いは画像化することにより、疲労度を高精度に再現性よく評価することができるようになった。
【００１６】
ここで、「酸素化ヘモグロビンの濃度変化量（ΔＯ２Ｈｂ）」とは、一定時間内（例え
ば精神作業時）に酸素と結合したヘモグロビンの濃度がどれだけ増減したかを示す数値であり、通常μｍｏＬ／Ｌで表わされる。
また「ヘモグロビンの酸素飽和度（ＴＯＩ）」とは、血液中のヘモグロビンの何％が酸素と結合しているかを示す数値であり、通常％で表わされる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、高精度で簡便かつ再現性のよい疲労度の測定方法を提供することが可能となった。具体的には、ヒトの疲労度を医師、薬剤師はもちろんのこと自身でも容易にセルフチェックでき、健康管理ツールとしても有用である。また抗疲労に有効な薬剤や健康食品のスクリーニング手段として、或いは商品販売時における販促ツールとしても利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】疲労自覚者と非自覚者における精神作業（クレペリン検査）による前頭葉ヘモグロビン酸素飽和度（ＴＯＩ）の推移グラフを示す。
【図２】ＮＩＲＯによる前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度（Ｏ２Ｈｂ）変化量を示す。
【図３】ＮＩＲＯによる前頭葉の脱酸素化ヘモグロビン濃度（ＨＨｂ）変化量を示す。
【図４】ＮＩＲＯによる前頭葉の組織中総ヘモグロビン相対値（ｎＴＨＩ）を示す。
【図５】ＮＩＲＯによる前頭葉のヘモグロビンの酸素飽和度（ＴＯＩ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本願発明を実施する形態の一例を紹介する。
まず被験者に対し、脳血流の変化を測定できる装置を頭部に装着し、脳酸素代謝と脳血液循環の変化を記録しながら、一定のストレスを与える。そしてストレス付与終了後、ストレス前後の酸素化ヘモグロビン濃度の変化量、又はヘモグロビンの酸素飽和度（ＴＯＩ）を算出し、その変化量によって疲労状態の有無を測定する。
【００２０】
実験結果より疲労非自覚者は平均で、酸素化ヘモグロビン濃度の変化量が３〜６％増加しており、疲労自覚者は０〜２％程度しか増加していないことから、例えば疲労有無の境界域を２〜３％として判断することが可能である。
またヘモグロビンの酸素飽和度（ＴＯＩ）であれば、７２％付近を疲労有無の境界域として判断することが可能である。
【００２１】
また、抗疲労活性物質や疲労改善剤のスクリーニング時には、脳血流測定開始前に被験物質を付与した後に上記測定を行い、最も酸素化ヘモグロビン濃度が増加した物質を選択すればよい。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
健常成人１５名に対し、組織酸素モニタ（浜松ホトニクス社製ＮＩＲＯ２００）のプローブを額部に装着し、精神作業としてのクレペリン検査（約３０分間）実施中の脳酸素代謝と脳血液循環の変化をモニタリングし、精神作業前後での脳血流変化の違いを測定した。脳血流は、前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度変化量（ΔＯ２Ｈｂ）、前頭葉のヘモグロビン酸素飽和度（ＴＯＩ）、前頭葉の脱酸素化ヘモグロビン濃度変化量（ΔＨＨｂ）又は組織中総ヘモグロビン相対値（ｎＴＨＩ）を測定した。
ここでいう「組織中総ヘモグロビン相対値（ｎＴＨＩ）」とは、組織ヘモグロビン指標で、血流量を示す数値であり、ａ．ｕ．（任意単位）で表わされる。
【００２３】
結果を図１〜５に示す。
図１及び５では、一定のストレスにより疲労非自覚者は、ヘモグロビン酸素飽和度（ＴＯＩ）が有意に高くなった（対応のないｔ―検定：＊：ｐ＜０．０５）。疲労非自覚者は疲労自覚者よりも、血液中における酸素結合ヘモグロビンの比率が高くなっていることが言える。
図２では、一定のストレスにより疲労非自覚者は、酸素化ヘモグロビン濃度（Ｏ２Ｈｂ）の変化量が疲労自覚者よりも有意に増加した。疲労非自覚者は疲労自覚者よりも、脳へ供給される酸素結合ヘモグロビンの絶対量が明らかに多いことが言える。
図３では、一定のストレスにより疲労非自覚者は、脱酸素化ヘモグロビン濃度（ＨＨｂ）の変化量が疲労自覚者よりも有意に低下した。これは図２でのＯ２Ｈｂ値増加結果を考慮すれば当然の結果と考えられる。
図４では、疲労非自覚者においても疲労自覚者においても一定のストレスにより同程度の脳血流量が増加し、両者に増加量の差はないことを示す。
【００２４】
以上の結果より、疲労自覚者も精神作業により前頭葉の酸素化ヘモグロビン濃度（Ｏ２Ｈｂ）が増加するが、これは脳血流増加に伴う相当分であって、一方疲労を感じていない人は、脳血流増加相当分に加え、血液中の酸素化ヘモグロビン濃度自身も上昇し、より多くの酸素が供給されていることが明らかになった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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