(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、温和な条件下、簡便な方法によって、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から、４−シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な４−シアノテトラヒドロピランの製造方法を提供することにある。【解決手段】一般式（１）  【化１】2010083872.tif 000006（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）で示される４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩を、有機酸存在下反応させることを特徴とする、４−シアノテトラヒドロピランの製造方法によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010083872.tif 000005
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で示される４−シアノ−４−カルボン酸アルカリ金属塩を有機酸存在下、反応させることを特徴とする、４−シアノテトラヒドロピランの製造方法。
【請求項２】
有機酸がｐＫａ値３．０以上１０．０以下の酸である請求項１に記載の４−シアノテトラヒドロピランの製造方法。
【請求項３】
有機酸が、有機カルボン酸である請求項１乃至２のいずれかに記載の４−シアノテトラヒドロピランの製造方法。
【請求項４】
有機カルボン酸が、酢酸、プロピオン酸、安息香酸及びアジピン酸からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物である請求項３に記載の４−シアノテトラヒドロピランの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から、４−シアノテトラヒドロピランを製造する方法に関する。４−シアノテトラヒドロピランは、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、シアノカルボン酸金属塩からシアノ化合物を製造する方法としては、例えば、α−シアノ−α−ヘキシル−３，４，５−トリメトキシフェニル酢酸エチルのメタノール溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え２時間還流し、単離収率８４．６％でα−ヘキシル−３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリルを得る方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００３】
また、４−シアノテトラヒドロピランを製造する方法としては、例えば、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸エステルを加水分解させて得られた４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸を、１８０〜２００℃に加熱して、単離収率６６％で４−シアノテトラヒドロピランを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／５１４３８９号パンフレット
【特許文献２】特開昭６２−５９２５０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３０，２５２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から４−シアノテトラヒドロピランを製造するには、少なくとも８０℃以上の反応温度が必要である。したがって、特許文献２の方法では、反応温度が低いため長時間かけても反応が完結せず、更にニトリル基の加水分解による逐次反応も懸念されるという問題点を有している。
また、非特許文献１の方法では、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸を単離するという煩雑な操作や高い反応温度が必要であり、加えてニトリル基の分解を逐次反応的に起こす懸念があるため、４−シアノテトラヒドロピランの工業的に好適な製法としては満足するものではなかった。そのため、工業的により好適な４−シアノテトラヒドロピランの製造方法の開発が望まれていた。
【０００７】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、温和な条件下、簡便な方法によって、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から、４−シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来る、工業的に好適な４−シアノテトラヒドロピランの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００９】
【化１】
2010083872.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で示される４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩を、有機酸存在下反応させることを特徴とする、４−シアノテトラヒドロピランの製造方法によって解決される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から、４−シアノテトラヒドロピランを高収率で製造出来、工業的に好適な４−シアノテトラヒドロピランの製造方法を提供することが出来る。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の反応において使用する４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｍは、アルカリ金属であり、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられるが、好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
【００１３】
なお、原料となる４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩は、市販されているものを使用することも可能であるが、ビス（２−クロロエチル）エーテルとシアノ酢酸エステル（好ましくはシアノ酢酸メチル）とを塩基の存在下に反応させ、４−シアノ−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを合成し、アルカリ金属の水酸化物で加水分解することによっても得ることができる。
【００１４】
本発明で使用する有機酸としては、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩が４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸に遊離されない酸であり、更に好ましくはｐＫａ値が３．０以上１０．０以下の有機酸である。より好ましくは有機スルホン酸、有機リン酸、有機ホウ酸、有機カルボン酸が挙げられ、特に好ましくは、有機カルボン酸が挙げられる。具体的な有機カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸、１−ナフタレンカルボン酸（１−ナフトエ酸とも称する）、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、イソフタル酸、テレフタル酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸、安息香酸、アジピン酸が挙げられる。なお、これらの有機酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
前記有機酸の使用量は、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩１モルに対して、１塩基酸の場合、好ましくは０．１〜１０モル、更に好ましくは０．５〜５モル、特に好ましくは０．７〜３モルである。ｎ塩基酸（有機酸１モル中ｎモルのプロトンを有する）の場合、好ましくは０．１／ｎ〜１０／ｎモル、更に好ましくは０．５／ｎ〜５／ｎモル、特に好ましくは０．７／ｎ〜３／ｎモルである。ただし、ｎは２以上の整数とする。
【００１６】
本発明の反応は、無溶媒でも実施は可能であるが、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、反応に関与しない物ならば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略記することもある。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡと略記することもある。）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの尿素類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略記することもある。）などのスルホキシド類及びスルホシランなどのスルホン類が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、更に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｍｌ、更に好ましくは１〜５０ｍｌ、特に好ましくは５〜３０ｍｌである。
【００１８】
本発明の反応は、例えば、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩、有機酸及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは８０〜１８０℃、更に好ましくは１００〜１７０℃であり、より好ましくは１１０〜１６０℃であり、特に好ましくは１２０〜１５０℃である。反応圧力は特に制限されない。反応温度が低いと、反応が完結するまでに長時間を要し、反応温度が高いと反応の制御が難しくなるために工業的には上記条件で行うのが望ましい。
【００１９】
本発明によって４−シアノテトラヒドロピランが得られるが、これは、例えば、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製することができる。
【実施例】
【００２０】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩の収率は、ヨウ化メチルを用いて４−シアノテトラヒドロピランカルボン酸メチルに誘導した後に、ガスクロマトグラフィーによる分析（内部標準法）により求めた。
【００２１】
ガスクロマトグラフィー：ＧＣ−２０１４型（島津製作所社製）
カラム：ＴＣ−ＦＦＡＰ  ３０ｍ×１．５μｍ
キャリアガス：ヘリウム
流速：１０ｍｌ／ｍｉｎ．
注入口温度：２００℃
カラム温度；１００℃（保持時間０ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ昇温→２００℃（保持時間２５ｍｉｎ）
検出器；ＦＩＤ
検出口温度：２００℃
注入量：０．２μＬ
【００２２】
参考例１（４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩を含む溶液の合成法）
滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１７ｍｌ及びナトリウムメトキシド８１．０ｇ（１．５０ｍｏｌ）を入れ、内温５℃まで冷却した。次に、シアノ酢酸メチル１４８．６４ｇ（１．５０ｍｏｌ）を内温３５℃以下で滴下し、２時間攪拌した。別途、滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１０００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４３ｍｌ及びビス（２−クロロエチル）エーテル８５．８ｇ（０．６０ｍｏｌ）を入れ、内温７５℃に加熱し、先に合成したシアノ酢酸メチル液を滴下し、７時間反応させた。反応終了後、０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を１０７ｇ滴下し、内温３０℃で３時間攪拌した。次に、内温１５℃に冷却し、３５％塩酸２３．６３ｇでｐＨ６．５〜７．０に調整後、トルエン２６０ｍｌを加え減圧濃縮した。さらに、トルエンを加え減圧濃縮する操作を３回行い、ＤＭＦ２３０ｍｌを加え、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩を含む溶液６７２ｇ（４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩９３．１ｇ含有）を得た（ビス（２−クロロエチル）エーテル基準の取得収率；８７．６％）。
なお、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩をＣＮＡＰ−Ｎａと略記することもある。
【００２３】
実施例１（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍｌ及び純度９９．７％の酢酸４．０１ｇ（６６．６ｍｍｏｌ）を加え、内温１２０℃まで加熱した。次に参考例１と同様の方法で合成した４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩４．７２ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液３４．１ｇ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２４．８ｍｌ含有）を内温１２０℃で滴下し、滴下開始から合計３．５時間加熱攪拌した。この溶液を室温まで冷却後、ガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが２．９２ｇ生成していた（反応収率；９８．６％）。
なお、４−シアノテトラヒドロピランは、ＣＮＰと略記することもある。
【００２４】
実施例２（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍｌ及び純度９９．５％の安息香酸８．１８ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）を加え、内温１２０℃まで加熱した。次に参考例１と同様の方法で合成した４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩４．７２ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液３４．１ｇ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２４．９ｍｌ含有）を内温１２０℃で滴下し、滴下開始から合計３．５時間加熱攪拌した。この溶液を室温まで冷却後、ガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが２．５８ｇ生成していた（反応収率；８７．１％）。
【００２５】
実施例３（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、参考例１と同様の方法で合成した４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩４．７２ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）を含む溶液３４．２ｇ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２４．９ｍｌ含有）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍｌ及び純度９８％のプロピオン酸５．０４ｇ（６６．７ｍｍｏｌ）を加え、内温１２０℃で３．５時間加熱攪拌した。この溶液を２０℃まで冷却し、４０分攪拌後、減圧濾過により無機塩を除去した。濾液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが２．８７ｇ生成していた（反応収率；９６．９％）。
【００２６】
実施例４（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、参考例１と同様の方法で合成した４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩４．７３ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）を含む溶液３４．２ｇ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２４．９ｍｌ含有）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍｌ及び純度９９％のアジピン酸４．９３ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）を加え、内温１２０℃で３．５時間加熱攪拌した。この溶液を２０℃まで冷却し、４０分攪拌後、減圧濾過により無機塩を除去した。濾液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが２．８９ｇ生成していた（反応収率；９７．４％）。
【００２７】
実施例５（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１７ｍｌ及びナトリウムメトキシド８１．０ｇ（１．５０ｍｏｌ）を入れ、内温５℃まで冷却後、シアノ酢酸メチル１４８．６４ｇ（１．５０ｍｏｌ）を内温３５℃以下で滴下し２時間攪拌した。別途滴下ロート、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１０００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４３ｍｌ及びビス（２−クロロエチル）エーテル８５．８ｇ（０．６０ｍｏｌ）を入れ、内温７５℃に加熱し、先に合成したシアノ酢酸メチル液を滴下し７時間攪拌した。反応終了後０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を１０７ｇ滴下し、内温３０℃で３時間攪拌した。次に、内温１５℃に冷却し、３５％塩酸２３．５５ｇでｐＨ６．５〜７．０に調整後、トルエン２６０ｍｌを加え減圧濃縮した。トルエンを加え、減圧濃縮する操作を計４回行ったあと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５９０ｍｌ及び純度９９．５％のアジピン酸１１０ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加え、内温１２０℃に昇温、５時間加熱攪拌した。反応終了後、２０℃まで冷却し減圧濾過により無機塩を除去、無機塩をアセトン１７２ｍｌで洗浄し、濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮によりアセトンを除去した。この溶液にトリエチレングリコール８７ｍｌを加え、蒸留により純度８２．３％の４−シアノテトラヒドロピラン５１．３ｇを取得した（ビス（２−クロロエチル）エーテル基準の取得収率；６３．３％）。
【００２８】
実施例６（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積１００ｍｌのガラス製四ツ口フラスコに、参考例１と同様の方法で合成した４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩４．６８ｇ（２６．４ｍｍｏｌ））を含む溶液３３．８ｇ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２４．６ｍｌ含有）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍｌ及び純度９９％のアジピン酸４．８７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加え、内温８０℃で５時間加熱攪拌した。この反応溶液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが０．０８７ｇ生成していた（反応収率；３．０％）。
【００２９】
参考例２（４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸３．１１ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１．０８ｇ（２０ｍｍｏｌ）及びメタノール５０ｍｌを加え、攪拌しながら室温にて１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、白色固体として純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩３．８９ｇを得た（取得収率９９．７％）。
なお、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；１．７０〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、３．４１〜３．８１（４Ｈ，ｍ）
【００３１】
実施例７（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩３８９．３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸１２０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが２１４．１ｍｇ生成していた（反応収率；９６．３％）。
【００３２】
実施例８（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩１９４．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが１０７．７ｍｇ生成していた（反応収率；９６．９％）。
【００３３】
実施例９（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩１９４．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド２ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが９１．４ｍｇ生成していた（反応収率；８２．２％）。
【００３４】
比較例１（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩１９４．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが８１．０ｍｇ生成していた（反応収率；７２．９％）。
【００３５】
比較例２（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積３０ｍｌのガラス製フラスコに、純度９１．０％の４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩１９４．６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍｌを加え、攪拌しながら１３０℃にて６時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーにより分析（内部標準法）したところ、４−シアノテトラヒドロピランが９４．７ｍｇ生成していた（反応収率；８５．２％）。
【００３６】
実施例１０〜１３（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
反応温度を変え、実施例６に準じて同様の反応を行った。
その結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
2010083872.tif 000003
【００３８】
実施例１４〜１６（４−シアノテトラヒドロピランの合成）
原料４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩１ｇに対する溶媒（今回はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の使用量を変え、実施例４に準じて同様の反応を行った。その結果を表２に示した。
【００３９】
【表２】
2010083872.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により、４−シアノテトラヒドロピラン−４−カルボン酸アルカリ金属塩から、４−シアノテトラヒドロピランを高い収率で製造することが可能となった。得られる４−シアノテトラヒドロピランは、例えば、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。