(57)【要約】【課題】新規な抗アデノウイルス剤、並びにアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物を提供する。【解決手段】  本発明者は、鋭意研究を行った結果、抗アレルギー剤である、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスに優れた抗アデノウイルス作用が発現するという驚くべき効果を見出した。これらの薬剤は、夏風邪、プール熱或いは角結膜炎等の原因ウイルスであるアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。【選択図】図１
2010083871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗アレルギー剤を含有する抗アデノウイルス剤。
【請求項２】
抗アレルギー剤が、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスである請求項１に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の抗アデノウイルス剤を含有する、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の抗アデノウイルス剤を含有する、夏風邪、プール熱或いは角結膜炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
【請求項５】
さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗コリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗アデノウイルス剤、並びに、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェキソフェナジン塩酸塩（塩酸フェキソフェナジン）は、（１）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、（２）Ｉ型アレルギー反応抑制作用、（３）好酸球、炎症性サイトカイン、細胞接着分子の抑制、（４）ケミカルメディエータ遊離抑制、等の作用を有し、本邦では、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚掻痒症、アトピー性皮膚炎）に伴う掻痒の効能・効果が認められている。
【０００３】
エバスチンは、（１）抗アレルギー作用、（２）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、（３）ヒスタミン遊離抑制作用、等を有し、本邦では、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚掻痒症、アレルギー性鼻炎の効能・効果が認められている。
【０００４】
アンレキサノクスは、（１）ヒスタミン遊離抑制作用、（２）ロイコトリエン生成抑制作用、（３）抗ロイコトリエン作用、等の作用を有し、本邦では、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の効能・効果が認められている（以上、例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
以上の薬剤は、いずれも抗アレルギー剤として分類されている（例えば、非特許文献１参照）が、承認されている効能・効能から、臨床現場において感冒時にその治療目的で処方されることはないものと考えられる。
【０００６】
一方、上記の抗アレルギー薬を配合した感冒用組成物が開示されている（特許文献１〜６参照）が、これらはあくまでも感冒時における鼻水・鼻閉等の鼻炎症状を抑える目的、すなわち、対症療法として配合したに過ぎないものと言える。
【０００７】
これまでに、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスの抗ウイルス作用は知られておらず、抗アデノウイルス作用についても不明であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平９−５２８４９号公報
【特許文献２】特開２００２−２１２０６７号公報
【特許文献３】特開２００２−２５５８１６号公報
【特許文献４】特開２００２−３３８４８６号公報
【特許文献５】特開２００２−３４８２４０号公報
【特許文献６】特開２００８−１４３８０７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】日本医薬品集  医療薬  ２００７年版  じほう（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、抗アレルギー剤のフェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、及びアンレキサノクスの新たな薬理作用を見出すことを目的としたものであり、より詳しくは、アデノウイルスによってもたらされる諸疾患の予防及び／又はそれらの根治療法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、鋭意研究を行った結果、従来より抗アレルギー剤として使用されているフェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスに、優れた抗アデノウイルス作用が発現するという驚くべき効果を見出した。その結果、これらの薬剤が夏風邪、プール熱又は角結膜炎等の原因ウイルスであるアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療用として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、
１．抗アレルギー剤を含有する抗アデノウイルス剤、
２．抗アレルギー剤が、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスである１に記載の抗アデノウイルス剤、
３. １又は２に記載の抗アデノウイルス剤を含有する、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物、
４. １又は２に記載の抗アデノウイルス剤を含有する、夏風邪、プール熱或いは角結膜炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物、
５.さらに、解熱鎮痛薬、中枢神経興奮薬、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗コリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する３又は４に記載の医薬組成物、
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の、抗アレルギー剤を含有する医薬組成物、特に、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスを含有する医薬組成物は、優れた抗アデノウイルス作用を有するため有用である。さらには、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有するため、夏風邪、プール熱或いは角結膜炎の予防及び／又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】フェキソフェナジン塩酸塩投与におけるアデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移との関係を記したグラフである。
【図２】エバスチン投与におけるアデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移との関係を記したグラフである。
【図３】アンレキサノクス投与におけるアデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移との関係を記したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の、抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、アデノウイルスに感染する怖れのある患者、又はアデノウイルスに感染した患者に投与するものである。アデノウイルスを起因とする疾患としては、例えば、夏風邪、プール熱及び角結膜炎等を挙げることができる。従って、本発明の、抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、これらの疾患の患者に投与されるのが好ましい。
【００１６】
本発明における抗アレルギー剤とは、アレルギー性症状を予防、又は抑制するために用いられている薬剤のことである。本発明における抗アレルギー剤としては、フェノキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、及びアンレキサノクスを挙げることができる。
【００１７】
アンレキサノクスは第１５改正日本薬局方第１追補２００８に収載されている。その他の薬剤（フェキソフェナジン塩酸塩及びエバスチン）も医薬品として市販されており容易に入手できる。
【００１８】
フェキソフェナジン塩酸塩又はアンレキサノクスの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１０〜１００ｍｇであり、これを１日に１〜３回投与する。
【００１９】
エバスチンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、１〜５０ｍｇであり、これを１日に１〜２回投与する。
【００２０】
本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物の剤形が固形製剤の場合において、１回投与量中に含有されるフェキソフェナジン塩酸塩又はアンレキサノクスの含有量は、通常、１０〜１００ｍｇであり、好適には、２０〜８０ｍｇである。
【００２１】
また、エバスチンの含有量は、通常、１〜５０ｍｇであり、好適には、２〜２０ｍｇである。
【００２２】
さらに、剤形が液剤の場合において含有されるフェキソフェナジン塩酸塩又はアンレキサノクスの含有量は、通常、０．５〜１００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１〜８０ｍｇ／ｍＬである。
【００２３】
また、エバスチンの含有量は、通常、０．０５〜５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１〜２０ｍｇ／ｍＬである。
【００２４】
本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、上述の抗アレルギー剤の他に、更に、（１）解熱鎮痛薬、（２）中枢神経興奮薬、（３）抗炎症薬、（４）鎮咳薬、（５）去痰薬、（６）気管支拡張薬、（７）抗コリン剤、（８）ビタミン剤、（９）生薬及び生薬抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。
【００２５】
具体的には、
（１）アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェン等の解熱鎮痛薬、
（２）カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬、
（３）リゾチーム塩酸塩、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等の抗炎症薬、
（４）ジヒドロコデインリン酸塩、コデインリン酸塩、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、チペピジンクエン酸塩、エプラジノン塩酸塩等の鎮咳薬、
（５）Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、カルボシステイン、フドステイン、アンブロキソール塩酸塩等の去痰薬、
（６）メチルエフェドリン、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プソイドエフェドリン等の気管支拡張薬、
（７）ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、イソプロパミドヨウ化物、スコポラミン臭化水素酸塩、ロートエキス、ブチルスコポラミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、チメピジウム臭化物、ピレンゼピン等の抗コリン剤、
（８）ビタミンＡ 、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム等のビタミン剤、
（９）地黄、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等、
を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。
【００２６】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、カプセル剤、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２７】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１錠中（ｍｇ）                            （１ａ）    （１ｂ）    （１ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フェキソフェナジン塩酸塩                    ６０          −          −
アンレキサノクス                              −        ２５          −
エバスチン                                    −          −        １０
乳糖                                      １２０      １２０      １２０
ステアリン酸マグネシウム                      ２          ２          ２
トウモロコシデンプン                        ５０        ５０        ５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００３０】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）                            （２ａ）    （２ｂ）    （２ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フェキソフェナジン塩酸塩                    ６０          −          −
アンレキサノクス                              −        ２５          −
エバスチン                                    −          −        １０
乳糖                                      １００      １００      １００
ステアリン酸マグネシウム                      ４          ４          ４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース        適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００３１】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１カプセル中（ｍｇ）                      （３ａ）    （３ｂ）    （３ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フェキソフェナジン塩酸塩                    ６０          −          −
アンレキサノクス                              −        ２５          −
エバスチン                                    −          −        １０
乳糖                                        ２５        ２５        ２５
ステアリン酸マグネシウム                      ３          ３          ３
トウモロコシデンプン                        ４０        ４０        ４０
ヒドロキシプロピルセルロース                適量        適量        適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００３２】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
１０ｍＬ（ｍｇ）                          （４ａ）    （４ｂ）    （４ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
フェキソフェナジン塩酸塩                    ６０          −          −
アンレキサノクス                              −        ２５          −
エバスチン                                    −          −        １０
安息香酸ナトリウム                        １００      １００      １００
ポリビニルアルコール                        ２０        ２０        ２０
白糖                                      ９００      ９００      ９００
精製水                                      残部        残部        残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００３３】
（試験例）抗アデノウイルス効果試験
（１）被験物質
エバスチンはＥｓｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａ社製のものを使用した。
また、フェキソフェナジン塩酸塩はサノフィ・アベンティスのアレグラ（登録商標）錠を、アンレキサノクスは武田薬品工業（株）のソルファ（登録商標）錠を使用し、投与量は、それぞれの製剤を粉砕し１錠当りの含量から算出して使用した。
被験物質は、日本薬局方注射用水を用いて、各被験物質の投与量／１０ｍＬ／Ｋｇになるように調製し、注射器及び胃ゾンデを用いて強制経口投与した。
【００３４】
（２）動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊ雌マウス（日本チャールス・リバー社製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１０％、照明時間８時〜２０時に制御されたＰ３施設にて、オートクレーブ滅菌したポリカーボネート製飼育ケージに５匹ずつ入れて飼育した。飼料は実験動物用特殊固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）および水フィルターを通した水道水をオートクレーブ滅菌したポリカーボネート製給水瓶にいれ、それぞれ自由に摂取させた。
【００３５】
馴化終了後、至近時の体重をもとに１群１５〜１６匹に群分けして次の２つの群で行った。１群は陽性対照群（アデノウイルス摂取かつ被験物質非投与）、２群は被験物質投与群（アデノウイルス摂取かつ被験物質投与）とした。なお、陰性対照群（アデノウイルス未摂取かつ被験物質非投与）については、先行試験により生存率１００％が確認済みのため今回の試験では省略した。
【００３６】
（３）使用ウイルス
使用したアデノウイルス種類は、Ｍｏｕｓｅ  Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｓｔｒａｉｎ  ＦＬ（ＭＡＶ  ＦＬ）で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。５週齢で腹腔内投与とした。投与濃度（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｏｓｅ：ＴＣＩＤ５０／１０μＬ）は１×１０４であった。
【００３７】
ＡＴＣＣより購入した細胞を培養し、顕微鏡下でモノレイヤー状態を確認後、ウイルスを加え、Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）を顕微鏡下で確認した。培養上清を回収し−８０℃以下で保存した。
【００３８】
（４）試験方法
アデノウイルス接種の２週間前から接種後１０日目まで、１日１回、計２４回、被験物質を胃ゾンデと注射器を用いて強制経口投与した。
被験物質投与２週目に、予試験にて死亡例が認められた濃度のウイルスを、腹腔内に接種した。接種後１０日間観察してマウスの生存率を以下の式により算出して求めた。
ウイルス感染後のマウス生存率（％）＝１００×［生存マウス数／総マウス数］
【００３９】
（５）試験結果
得られた生存率の結果を表５及び図１〜図３に示す。
なお、表５はアデノウイルス感染後１０日目における生存率の結果である。
（表５）
群（マウス数）            被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）          生存率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験物質投与群（１６）    フェキソフェナジン塩酸塩（２０）      ９３．８
被験物質投与群（１６）    エバスチン（０．５）                  ８１．３
被験物質投与群（１５）    アンレキサノクス（１０）              ８０．０
陽性対照群（１５）              非投与                          ６０．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
表５より、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、及びアンレキサノクスのいずれの投与によっても、マウスの生存率が顕著に改善することが認められた。
【００４０】
図１〜図３は、横軸にウイルス感染からの経過日数を、縦軸に生存率（％）の推移を記したグラフである。
各図より、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、及びアンレキサノクスのいずれの投与によっても、マウスの生存率の顕著な改善が認められた。
【００４１】
以上のことから、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、及びアンレキサノクスは、いずれも優れた抗アデノウイルス作用を発現することが判った。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の、フェキソフェナジン塩酸塩、エバスチン、又はアンレキサノクスを含有する組成物は、優れた抗アデノウイルス作用を有するため有用である。さらには、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有するため、夏風邪、プール熱又は角結膜炎の予防及び／或いは治療に有用である。
【図１】
2010083871.tif 000003
【図２】
2010083871.tif 000004
【図３】
2010083871.tif 000005