(57)【要約】【課題】  感染症、炎症等の予防又は処置用（特に、歯科処置における局部使用の消毒薬）として使用する薬剤組成物及び医薬品を提供すること。【解決手段】  （ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む薬剤組成物、その調製法および感染症、炎症等の予防又は処置用医薬品としてのその使用。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む薬剤組成物。
【請求項２】
タウリンＮ−ハロアミンのハロゲンは、フッ素、ヨウ素、臭素及び塩素からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
次亜塩素酸アルカリ金属塩は、次亜塩素酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
タウリンＮ−ハロアミンは、タウリンＮ−クロラミンであることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記組成物の次亜塩素酸ナトリウムの滴定量は、活性塩素の１モル／リットル〜１ピコモル／リットルであることを特徴とする請求項３又は４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記組成物のタウリンＮ−クロラミンの滴定量は、５モル／リットル〜０．０１フェムトモル／リットルであることを特徴とする請求項４又は５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
次亜塩素酸アルカリ金属塩及びタウリンＮ−ハロアミンは、賦形剤で組成物中に結合されることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
賦形剤は、精製水であることを特徴とする請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
次亜塩素酸アルカリ金属塩及びタウリンＮ−ハロアミンと薬剤上適合でき、剤の付加によって、表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調及び水−エクタノール分配係数からなる群から選択される組成物の物理化学特性を変更することを可能にする剤を更に含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び
（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミン、及び場合により、少なくとも１つの賦形剤を混合することを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１１】
賦形剤は、精製水であることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１２】
タウリンＮ−ハロアミンのハロゲンは、フッ素、ヨウ素、臭素及び塩素からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１３】
タウリンＮ−ハロアミンは、タウリンＮ−クロラミンであることを特徴とする請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１４】
次亜塩素酸アルカリ金属塩は、次亜塩素酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１５】
次亜塩素酸ナトリウムの滴定量は、６モル／リットル〜１０００．０１フェムトモル／リットルであることを特徴とする請求項１４に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１６】
タウリンＮ−クロラミンの滴定量は、５モル／リットル〜０．０１フェムトモル／リットルであることを特徴とする請求項１３から１５のいずれか１項に記載の薬剤組成物の調製法。
【請求項１７】
ヒト又は動物において、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、菌性感染および非通常型伝染剤（ＡＴＮＣ）による感染からなる群から選択される１種またはそれ以上の感染症の処置用又は予防用の医薬品を調製するための、（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む混合物の使用。
【請求項１８】
ヒト又は動物において、慢性、進行性及び急性炎症からなる群から選択される１種またはそれ以上の炎症の処置用の医薬品を調製するための、（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む混合物の使用。
【請求項１９】
ヒト又は動物において、免疫調節処置用の医薬品を調製するための、（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む混合物の使用。
【請求項２０】
ヒト又は動物において、組織癒着の増進用の医薬品を調製するための、（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む混合物の使用。
【請求項２１】
ヒト又は動物において、外科手術前、外科手術中、又は外科手術後のすすぎ用の医薬品を調製するための、（ｉ）少なくとも１つの次亜塩素酸アルカリ金属塩、及び（ｉｉ）少なくとも１つのタウリンＮ−ハロアミンを含む混合物の使用。
【請求項２２】
前記医薬品は、歯周炎に関連した病変及び感染の局部治療に有用であることを特徴とする請求項１７から２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬品は、ヘルペスウイルス科のウイルスに関連した病変及び感染の局部治療に有用であることを特徴とする請求項１７から２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
次亜塩素酸アルカリ金属塩は、次亜塩素酸ナトリウムであり、タウリンＮ−ハロアミンは、タウリンＮ−クロラミンであることを特徴とする請求項１７から２３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス、細菌、寄生虫、菌性又は非通常型伝染剤（ＡＴＮＣ）による感染、及び慢性、進行性又は急性炎症の処置用、免疫調節、及び／又は組織癒着の増進処置用、並びに外科手術前、及び／又は中、及び／又は後のすすぎのハロゲン化化合物を主成分とする新規な組成物に関する。本発明の組成物は、局部使用の消毒薬としてとりわけ有用である。
【０００２】
本発明の組成物は、一方が少なくとも１つのハロゲン化化合物を含む消毒薬、好ましくは次亜塩素酸アルカリ金属、かつ他方が双性イオン化合物族及び／又はアミノ酸族の１つ又は幾つかの分子のＮ−ハロゲン化誘導体の、２つのタイプの作用物質の結合に基づく。
【背景技術】
【０００３】
発明者は、次亜塩素酸及びＮ−クロラミンの特性、並びに本発明の消毒化合物を明確にするように、炎症の際に用いられるメカニズムを理解することに関心を抱いた。
【０００４】
１）次亜塩素酸アルカリ金属。
【０００５】
次亜塩素酸アルカリ金属、及びとりわけ次亜塩素酸カリウム、かつ特にナトリウム（ＮａＯＣｌ）は、その消毒特性により、１９世紀初頭から使用されている。次亜塩素酸アルカリ金属は、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）のアルカリ金属塩である。次亜塩素酸ナトリウムを含む消毒溶液の活性塩素の滴定量は、ＨＯＣｌ及びＯＣｌ−の濃度の和に等しい（非特許文献１）。次亜塩素酸塩の活性形、次亜塩素酸は、哺乳類の防御系において非常に重要な役割を有する、非常に強力な酸化剤である。ミエロペルオキシダーゼの作用で塩素及び過酸化水素の間の反応による酸化呼吸の際に、好中球多核白血球及び単球中で主に合成される（非特許文献２）。次亜塩素酸は、非常に不安定であり、特に第１及び第２アミンと迅速に反応し、多様なクロラミンを与える（非特許文献３）。
【０００６】
多核白血球のサイトゾル、及び特に好中球中には、アミノ酸である、タウリンが特に豊富であり、かつ特に次亜塩素酸とは非常に良く反応する。この反応は、タウリンクロラミンを与える。このクロラミンは、次亜塩素酸よりも遥かに毒性が低く、かつ反応しない酸化剤であり、かつあらゆるクロラミン類の中で最も安定している（非特許文献３、非特許文献４）。このように、タウリンは、次亜塩素酸分子を捕捉して、細胞内外の培地中で重要な保護する役割を果たすように見える（非特許文献５〜７）。しかしながら、その長い半減期ゆえに、タウリンクロラミン分子は、形成された場所から非常に遠くに運ばれ、かつそこで無視できない酸化及び／又は塩素化作用を及ぼし得る（非特許文献３）。
【０００７】
生理的ｐＨ（７．４）で、タウリン及びＨＯＣｌの反応は、自発的かつ化学量論的（１／１分子）になされ、タウリンＮ−モノクロラミン（ＴａｕＣｌ）を与える。酸性ｐＨで、この反応は、タウリンＮ−モノクロラミン及びタウリンＮ，Ｎ−ジクロラミン（ＴａｕＣｌ２）を与える。細胞外培地中で、次亜塩素酸と最も容易に反応する分子は、タウリン及び特に亜硝酸塩（ＮＯ２−）である。それらのそこでの濃度は、おおよそ等しく、ＴａｕＣｌよりも毒性の低い誘導体を形成してＨＯＣｌを捕捉するのは、本質的に亜硝酸塩である。これらの誘導体の形成により、亜硝酸塩は、ＨＯＣｌの殺菌及び免疫特性を減少させる（非特許文献８）。好中球多核白血球の細胞内培地中で、非常に濃縮された（２０ｍモル／ｌ）タウリンが、ＨＯＣｌを捕捉するために必要になる（非特許文献８）。
【０００８】
２）次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸、及びＮ−クロラミドの特性。
【０００９】
ａ）組織溶解能力。
【００１０】
水溶液の次亜塩素酸ナトリウムが、腐食性であることも同様に知られている；それは、壊死組織を加水分解することが可能な非特異性剤である。この特性は、水酸化ナトリウムＮａＯＨの存在による。濃度の外に、（特に壊死）組織の溶解は、ＮａＯＣｌと接触する表面（非特許文献９）、接触時間及び使用されるＮａＯＣｌ溶液の体積（非特許文献１０）によって決定される。
【００１１】
このように、０．５％未満のＮａＯＣｌ濃度が、壊死組織を完全に溶解させるために不十分だとしても、この低い濃度は、その毒性減少のために興味深い。壊死組織を溶解させるこの低い能力は、次亜塩素酸溶液を３７℃に加熱することによって、この温度でＮａＯＣｌの安定性が２４時間を越えないとしても、補償され得る。
【００１２】
ｂ）水溶液のＨＯＣｌ及びＴａｕＣｌの安定性。
【００１３】
−次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）：
次亜塩素酸ナトリウムは、非常に不安定な分子である。活性塩素の５ｇ／ｌ未満の濃度で、その安定性は、２週間を越えない。幾つかの要素がこの安定性に影響を及ぼす：・光：次亜塩素酸ナトリウムは、光に感受性が高く、その調節方法によってそれから保護されねばならない。
・温度：ＮａＯＣｌは、３０℃を超える温度に感受性が高い。
・金属又は有機物の存在：ＨＯＣｌから形成される（ＮａＯＣｌ＋Ｈ２Ｏ⇔ＨＯＣｌ＋ＮａＯＨ）次亜塩素酸溶液は、有機物との相互作用において消費される。次亜塩素酸溶液が有効であるためには、迅速に作用し得、かつ有機物の量に対して過剰でなければならない。
・ｐＨ：特許文献１で説明されたように、１０〜１０．５のｐＨ値により、次亜塩素酸ナトリウムが、酸化能力の（２４ヶ月を超える）優れた安定性を有することが可能になる。
【００１４】
−タウリンＮ−クロラミン（ＴａｕＣｌ）：
生理的ｐＨ（７．４）、かつ３７℃で、ＴａｕＣｌは、クロラミン類の中で最も安定する［酸化能力の減少は、３７℃で時間当たり５％未満である］（非特許文献１１）。しかしながら、特許文献２が示すように、水溶液で、Ｐｈ＝７−８でのＴａｕＣｌのナトリウム塩の溶解度は、優良であるが、その酸化能力の安定性は、悪い：８．３のＰｈ値で、２週間で約３０％下落し、次に１日当り０．７１％減少する（６５日で〜６１％の低下）。
【００１５】
ｃ）毒性及び細胞生存度。
【００１６】
毒性は、細胞内蛋白の著しい喪失として定義される。このことは、基質への付着力喪失及び細胞変形という形で現れる。
【００１７】
細胞生存度の変化は、ミトコンドリア活性、及びそれ故にエネルギー生成に不可欠な細胞呼吸の、多少不可逆的な減少によって測定される。
【００１８】
ＮａＯＣｌ及びＴａｕＣｌに向いた様々な細胞生物の脆弱性は、以下の多数のファクタに左右される：
・細胞表面の露出率。例えば、（例えば上皮又は菌苔中の）細胞組織を利用する系は、単細胞系（原核生物、哺乳類の可動細胞、又はその他の単細胞要素）よりも脆弱でない（表面の細胞が、深部の層のために犠牲にされる）。
・細胞内要素を保護する膜のタイプ、及びそれ故にその酸化剤透過性レベル。最も有効なものは、ウイルスの蛋白殻である。
・ＤＮＡ（核）のような主要細胞内要素、エネルギー生成（ミトコンドリア）、分泌プロセス（ゴルジ装置）、等を保護する膜の存在。それを有さない原核生物は、それだけ脆弱である。
・細胞のタイプによって異なる（例えばグルタチオン、タウリン、アミノ酸、チオール基等のような）抗酸化剤の細胞内の量。抗酸化剤が最も豊富でないものは、原核生物である。
・（有機物、金属、血液、細胞外マトリックス等のような）抗酸化剤の細胞外の量。
・これらの細胞を洗浄し、かつそれ故に酸化剤の量を希釈する液体の流れ。
・露出時間
・局部物理化学的条件（例えば表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調、水−エクタノール分配係数）。
【００１９】
生体内治療処置の際に、上述のファクタは、活性剤の適切な分量を決定する際に、それらを臨床状況の現実の必要性、及び追求する目標に適応させ得るために、考慮されねばならない。
【００２０】
ｉ）次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）又は次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）：
【００２１】
−ラットのＲＡＷ２６４．７マクロファージ系統細胞に関して。［ＮａＯＣｌ］＝１ｍモル／ｌで、細胞生存度は、非常に激しく影響される（不可逆性）（非特許文献１２）。
【００２２】
−マウスのマクロファージに関して、０．１２５ｍＭを超えるあらゆるＨＯＣｌ濃度で、細胞死亡率の著しい増加がある。この細胞毒性は、亜硝酸塩ＮＯ２−の過剰によって完全に消滅する（ＮＯ２−のみは、細胞毒性活性を有さない）（非特許文献８）。
【００２３】
−ヒトマクロファージ、繊維芽細胞、ケラチノサイトに関する生体外で：
・［ＮａＯＣｌ］＝１３．４３３ｍモル／ｌで、ＮａＯＣｌの毒性は、非常に迅速であるので、抗酸化剤によって中和される時間がない（生理的に適合できる濃度で）。
・［ＮａＯＣｌ］＞６．７１６５ｍモル／ｌで、ＮａＯＣｌは、大きな毒性を有する。
・［ＮａＯＣｌ］＜３．３５８ｍモル／ｌで、毒性は、抗酸化剤の付加によって抑制され得る。
・［ＮａＯＣｌ］＜１．６７９ｍモル／ｌで、毒性は、抗酸化剤の存在下で非常に低い（非特許文献１３）。
【００２４】
−ＨＯＣｌ存在下でのマクロファージの付着力喪失が研究された。［ＮａＯＣｌ］＝１．００７５ｍモル／ｌで、２時間の生体外接触の後、９５％の細胞が生きているが、４０％のみが基質への付着力を保っている。
【００２５】
−生体外ヒト内皮細胞に関して（非特許文献１４）。
・［ＨＯＣｌ］≦２５μモル／ｌで、ＨＯＣｌは、毒性でない。
・［ＨＯＣｌ］＞２５μモル／ｌで、露出時間にも同様に左右される細胞毒性の漸進的増加が観察される。
・［ＨＯＣｌ］＝５０μモル／ｌで、細胞収縮があり、その形は、１０ｍｎ内に丸くなり、かつ細胞は、１時間後に離れ始め、大多数の細胞は、３時間後に離れる。
【００２６】
−生体外ヒト繊維芽細胞に関して。
・（１５分の露出の後、２４時間観察される）［ＮａＯＣｌ］≧１．００７５ｍモル／ｌで、細胞生存度は、影響される。
・［ＮａＯＣｌ］＝１６．７９１ｍモル／ｌで、細胞死亡率は、全体である。
・６７．１６５μモル／ｌ＜［ＮａＯＣｌ］＜６７１．６５５μモル／ｌで、１００％の露出した細胞が生きている。
・［ＮａＯＣｌ］＜６７１．６５５μモル／ｌで、かつ２％のＦＣＳの存在下で、２４時間露出される繊維芽細胞の生存度は影響されず、かつ３３．５８２μモル／ｌで、最大効率で［ＮａＯＣｌ］の減少により増加する繊維芽細胞の増大及び増殖の増進さえも観察される（非特許文献１３）。
・［ＨＯＣｌ］＜５０μモル／ｌで、生体外ヒト皮膚繊維芽細胞の生存度に影響しない。
この濃度で、ＨＯＣｌは、細胞アポトーシスを引き起こさない（非特許文献１５）。
【００２７】
ｉｉ）細胞生存度に対するタウリンＮ−クロラミン［ＴａｕＣｌ］の効果：
【００２８】
−生体外のラットのＣ６膠細胞（膠腫細胞）に関して。［ＴａｕＣｌ］＝０〜２ｍモル／ｌで、細胞生存度は、影響しなかった（非特許文献１６）。
【００２９】
−生体外のヒト皮膚繊維芽細胞に関して
［ＴａｕＣｌ］≦１００μモル／ｌで、細胞毒性はない。これらの濃度で、ＴａｕＣｌは、細胞アポトーシスを引き起こさない（非特許文献１５）。
【００３０】
−ヒト滑膜細胞（繊維芽細胞系統）に関して、高濃度のＴａｕＣｌ（４００−５００μモル／ｌ）の存在下で、細胞は、生存度が保たれる（≧９５％）が、形態を変える（〜３０−５０％の細胞は、丸い形を取り、かつプラスチック表面から分離する）（非特許文献１７）。
【００３１】
−マウスのＴリンパ球に関して
・［ＴａｕＣｌ］＝３０−３００μモル／ｌで、ＴａｕＣｌは、（ミトコンドリア活性レベルで証明された）細胞生存度に影響しない。
・３００μモル／ｌで、ＴａｕＣｌは、ＤＯ−１０−１１タイプのリンパ球に対して細胞毒性である（非特許文献６、非特許文献７）。
【００３２】
−ＴａｕＣｌで２４時間インキュベートされた、マウスの樹状細胞に関して：
・０．０５ｍモル／ｌ＜［ＴａｕＣｌ］＜０．５ｍモル／ｌで、ミトコンドリア活性、及びそれ故にこれらの細胞の生存度は、影響されない。
・［ＴａｕＣｌ］＞０．５ｍモル／ｌ、かつ２４時間のインキュベーションで、細胞生存度の著しい減少が観察される（非特許文献１８）。
【００３３】
−マクロファージ又はマクロファージ系統細胞に関して、［ＴａｕＣｌ］＝０．０５〜０．６ｍモル／ｌで、細胞生存度は、影響されない。１ｍモル／ｌから影響される（非特許文献１９）。
【００３４】
ｄ）外因性ＨＯＣｌ及び外因性タウリンクロラミンの細胞同化。
【００３５】
ＨＯＣｌは、親油性酸化剤であり、かつ従って細胞膜を横断することが、極めて容易である。それは非常に迅速である（〜８０％のＨＯＣｌがヒト繊維芽細胞によって１０分で同化される）（非特許文献１５）。生体外培養の内皮細胞に関して、［ＨＯＣｌ］＝３５μモル／ｌで、５０％のＨＯＣｌ分子は１／２分で、全体は〜１５分で、その大多数は１０分で消費される（非特許文献１４）。
【００３６】
ＴａｕＣｌは、特異な膜輸送系により同化される。このように、静止状態のラットのＲＡＷ２６４．７細胞に関して、Ｋｍ及びＶｍａｘの生体外値は、それぞれ２３．３μモル／ｌ及び５１．３ｐモル／分／１０６細胞である（タウリンに関して、Ｋｍ＝２８．１μＭかつＶｍａｘ＝９０．９ｐモル／分／１０６細胞である）。ＬＰＳによって増進されたマクロファージに関して、生体外値は、ＴａｕＣｌに関して、Ｋｍ＝４５．９μモル／ｌかつＶｍａｘ＝８２．６ｐモル／分／１０６細胞であり、かつタウリンに関して、Ｋｍ＝１７．３μＭかつＶｍａｘ＝１１６．３ｐモル／分／１０６細胞である。
【００３７】
ＴａｕＣｌ及びタウリンの膜輸送系は、独立しており、かつ２つの同化系は、活性であり、かつ温度、Ｎａ＋及びエネルギーに依存する。
【００３８】
血液によるＴａｕＣｌ及びタウリンの体内分布は、肺、肝臓、脾臓、胃、腸及び腎臓のレベルでの迅速な同化という形で現れる。炎症性病変に対して存在する細胞のレベルでのタウリン及びＴａｕＣｌの著しい同化が注目される（炎症／血液の比率は、それぞれ６．４３及び４．８４である）（非特許文献２０）。その他のデータは、腎臓、肝臓、脾臓及び骨髄による迅速な同化を示したが、他方この同化は、心臓及び筋のレベルで遅い（非特許文献２１）。
【００３９】
ｅ）消毒特性。
【００４０】
次亜塩素酸ナトリウムは、非常に強力であり、かつ非常に有効な抗菌、抗ウイルス及び抗かび剤である（非特許文献１、非特許文献９、非特許文献２２）。グラム−菌及びグラム＋菌に対する殺菌効果が、３．３６ｍモル／ｌ（０．０２５％）のＮａＯＣｌ濃度まで、生体外で観察された（非特許文献２３）。ＨＩＶウイルスを破壊するための最低濃度は、活性塩素１９．０６２ｍモル／ｌ（０．１％）である。
【００４１】
タウリンクロラミンの研究は、タウリンクロラミンが大腸菌の生存度に著しく影響するが、酸性ｐＨにおいてのみであることを証明し、このことは、殺菌活性を有するのは、ジクロラミンであり、タウリンモノクロラミンでないことを示している（非特許文献８）。従ってＮ−モノクロラミンは、非常に少ない、更にはゼロである消毒活性を有するであろう。
【００４２】
３）炎症。
【００４３】
炎症は、あらゆるタイプの攻撃に対する防御反応である。攻撃者は、マクロファージ及び樹状細胞（ＣＤ）のような前哨細胞によって検出される。応答して、結果として、伝達物質の生成及び放出を経由して免疫系の初期化を招くプロセスが開始されることになる（非特許文献１８）。従ってこれらの伝達物質は、免疫系を活性化させ、その応答を攻撃タイプに適応させ、かつその介入を助長する目的の一連の連鎖反応を開始することになる。攻撃者が除去された時、癒着／修復プロセスが置かれる。
【００４４】
２つのタイプの免疫が認められる：すなわち先天的（天然）及び後天的（適応性）である。
【００４５】
先天的（天然）免疫の細胞成分は、単球（単核食細胞）、好中球多核白血球（ＰＮＮ）及びナチュラルキラー細胞（ＮＫ）からなる。これらの細胞は、幾つもある中で、第１エフェクタ蛋白メカニズムのような補体のカスケードも、反応性Ｃ蛋白及びアミロイド蛋白のような種々の認識蛋白も使用する。これらの蛋白は、細菌上に存在するが、真核細胞上に存在しない炭水化物構造に結合され得る。ＰＮＮは、第１の防御線の一部をなし、かつ免疫系の主要なエフェクタ細胞であるマクロファージと緊密に協働する；ＰＮＮは、急性炎症において非特異性防御の責任を負い、かつマクロファージは、急性及び慢性炎症において同じ役割を有する（非特許文献２４）。
【００４６】
後天的（適応性）免疫は、リンパ球タイプでの幾つかのものを含み、かつエフェクタ蛋白のような抗体を使用する。Ｔ細胞のレセプタ及び抗体は、認識分子である。Ｂリンパ球は、炭水化物、蛋白及び比較的単純な幾つかの化学構造を認識し、他方Ｔリンパ球は、ペプチドのみを認識する。樹状細胞は、そこで無視できない役割を演じる。炎症性伝達物質の作用で、ＤＣは、非リンパ組織のリンパ器官への移動を行い、リンパ器官で、抗原捕獲能力を失い、かつＴリンパ球を刺激するために、増殖能力を獲得することになる（非特許文献２４）。
【００４７】
４）炎症の伝達物質。
【００４８】
サイトカインは、免疫系で最も重要な細胞間メッセンジャ分子である（非特許文献２５）。サイトカインは、活性化免疫細胞によって生成され、オートクリン的にせよ、パラクリン的にせよ、応答標的細胞上のレセプタとの結合後に特殊な生物活性を発生させる。マクロファージ及びＴリンパ球は、サイトカインを生成する主要な細胞であるが、しかしながら多くの他の細胞も同様にそれらを生成し、かつ放出し得る。サイトカインは、体液及び細胞免疫応答の本当のレギュレータである。サイトカインは、一致して働き、かつそれらの活性間のバランスは、免疫系の調整にとって重大である。最も知られているものは、ＴＨ１（ＩＬ−２、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−β及びＩＬ−１２）及びＴＨ２（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３）のＴリンパ球のサイトカイン間の競争である。
【００４９】
ＴＨ１リンパ球は、細胞免疫中に含まれ、かつマクロファージの細胞毒性活性、細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）及び「ナチュラルキラー」細胞（ＮＫ）の原因となる。
【００５０】
ＴＨ２リンパ球は、体液応答と結び付けられる。例えば、ＴＨ２タイプのサイトカインであるＩＬ−１０は、マクロファージ及びＴＨ１細胞の有効機能を強力に阻害する（非特許文献２６〜２８）。
【００５１】
サイトカインのレギュレータ機能は、体液性応答の際に、免疫グロブリンのイソタイプ選択に拡張され得る。このようにしてサイトカインの選択的阻害は、免疫応答の調節という結果になる。
【００５２】
活性化マクロファージによって生成された、エイコサノイド（プロスタグランジン及びロイコトリエン）、及び一酸化窒素（ＮＯ）は、サイトカイン生成の調整に対して大きなインパクトを有する。エイコサノイド（ロイコトリエン、プロスタグランジン）は、組織内で予め形成されない。それらは、細胞膜のリン脂質にそれ自体由来するアラキドン酸から生成される。
【００５３】
プロスタグランジン（ＰＧ）は、アラキドン酸を環状エンドペルオキシドに変換するシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によって触媒作用を及ぼされる。ＣＯＸの構成形（ＣＯＸ１）及び誘発形（ＣＯＸ２）が存在する。後者は、炎症誘発剤によって炎症細胞中で活性化される。マクロファージにおいて、このことは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）及びプロスタサイクリンＩ２（ＰＧＩ２）の合成に主に至らせ、かつ肥満細胞において、プロスタグランジンＤ２の合成に至らせる。
【００５４】
プロスタグランジン（特にＰＧＥ２）及びロイコトリエン（特にＬＴＢ４）は、免疫応答を変更し、かつこれら種々のエイコサノイドの効果間の均衡は、免疫系の調和の取れた働きを可能にする。
【００５５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、シンテターゼ一酸化窒素の２つの形、従属カルシウムの構成形（ｃＮＯＳ）及び独立カルシウムの誘発形（ｉＮＯＳ）によってＬ−アルギニンから合成される。ｃＮＯＳは、同時に内皮中及び神経系中の一酸化窒素の基底形の合成の原因である。ｉＮＯＳは、マクロファージ、好中球及び肝細胞を含む多様な細胞中にある。一酸化窒素の生成は、マクロファージの細胞毒性、及びその侵入生物を破壊する能力において、かつそれ故に多数の病原体及び腫瘍細胞に対する宿主の非特異防御において重要な役割を演じる。
【００５６】
炎症のこれら伝達物質の特性は、先行技術において記載された（非特許文献２５〜２９）。
【００５７】
５）炎症性部位のレベルでの次亜塩素酸及びタウリンＮ−クロラミンの影響。
【００５８】
−細菌に関して
非塩素化グラム＋菌（黄色ブドウ球菌、表皮Ｓ、大腸菌）による刺激後に、ラットの腹腔マクロファージは、高濃度の一酸化窒素、ＴＮＦ−α、及びＩＬ−６を放出する。ＨＯＣｌによって塩素化された細菌は、一酸化窒素及びＴＮＦ−αを誘発する能力を失い、他方で、ＩＬ−６生成及び食作用は、影響されない（非特許文献２４）。
【００５９】
−内皮に関して
ＨＯＣｌは、内皮の透過性を増加させ、かつ微小循環の内皮への白血球の付着性を助長する。ＴａｕＣｌは、ＰＮＮの作用により、内皮の透過性増加を軽減する。タウリンのみが、いかなる効果も有さない（非特許文献３０）。
【００６０】
−細胞増殖に関して
培養中のヒト臍静脈の内皮細胞に対する次亜塩素酸の効果が、研究され、非常に低い濃度（１．２×１０５の細胞に対して５ｎモルのＨＯＣｌ）は、細胞死を引き起こさないが、増殖の一過性停止を引き起こすことが証明された（非特許文献３１）。低い分量のＨＯＣｌ及び生理的クロラミンが、ＤＮＡ合成及び培養中の皮膚繊維芽細胞の細胞分裂の阻害に至らせることも証明された（非特許文献１５）。
【００６１】
−（コラーゲン等のような）非遊離蛋白に関して
ＨＯＣｌは、非常に強力な酸化剤である。それは、塩素化によって蛋白を変更し、かつ蛋白を、エンドペプチダーゼによる分解により脆弱にする。この分解は、炎症性部位を取り巻く組織の破壊に寄与する。遥かに強力でない酸化剤であるＴａｕＣｌは、ほとんどこの組織損傷の原因にならないように見える。
【００６２】
−コラゲナーゼに関して
ＴａｕＣｌは、コラゲナーゼの直接阻害／不活性化を行い、他方コラーゲン自体の蛋白分解感受性に対していかなる効果も有さない。比較すれば、アラニン及びロイシンＮ−モノクロラミン、並びにＨＯＣｌは、コラゲナーゼに対していかなる阻害効果も有さない；逆に、アラニン及びロイシンＮ−モノクロラミンは、コラーゲンの蛋白分解感受性を強化する（非特許文献３２）。
【００６３】
−遊離蛋白（オボアルブミン、細菌又はその他の酵素）に関して
遊離蛋白の塩素化は、主にマクロファージ及び樹状細胞（ＤＣ）である「抗原提示細胞」（ＡＰＣ）によってこれら蛋白の処理及び提示をおそらく容易にして、免疫感覚を増加させる。この塩素化は、ＴａｕＣｌよりもＨＯＣｌにとって１０倍重要であるが、生体内では、主にそれの原因となるものは、その安定性によりＴａｕＣｌである（非特許文献１８）。
【００６４】
−樹状細胞（ＤＣ）に関して
２時間ラットのＤＣでプレインキュベートされた、タウリンＮ−モノクロラミン（ＴａｕＣｌ）は、ＴａｕＣｌの濃度に応じて変化する阻害作用を有する。［ＴａｕＣｌ］＝０．５ｍモル／ｌで、ＴａｕＣｌは、一酸化窒素、ＰＧＥ２、酸化呼吸によって生成される反応性酸素剤（ＲＯＳ）、及びサイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のＤＣによる分泌をほぼ完全に阻害する。クラスＩＩＭＨＣ及びＢ７−２分子の、リポ多糖によって誘発される発現も同様に阻害される。この濃度で、ＴａｕＣｌは、ＤＣが長時間露出されるならば、ＤＣにとって毒性であり得る。［ＴａｕＣｌ］＝０．２５ｍモル／ｌで、ＴａｕＣｌは、より選択的な作用を有する。それは、ＩＬ−１２、ＩＬ−１０、ＰＧＥ２、及び一酸化窒素の生成を阻害するが、ＴＮＦ−α及びＲＯＳの生成は阻害しない。その上、ＴａｕＣｌへのＤＣの露出は、ＴＨ１リンパ球応答の発達及びＴｈ２の活性の減少を助長するように見える（非特許文献１８）。
【００６５】
−Ｔリンパ球に関して
ＴａｕＣｌは、Ｔリンパ球が０．１から０．３ｍモル／ｌのＴａｕＣｌ濃度でプレインキュベートされ、かつ分裂促進因子、抗原又はＡＰＣオボアルブミン複合体によって刺激される時に、ＩＬ−２、ＩＬ−６の放出をＴリンパ球によって阻害する（非特許文献６、非特許文献７）。
【００６６】
−食細胞に関して
ＨＯＣｌによって塩素化された抗原、及びＴａｕＣｌの存在下にある抗原は、炎症性伝達物質の生成を、それらに食作用を及ぼす食細胞によって増進しない。
【００６７】
−マクロファージに関して
タウリンモノクロラミン、タウリンジクロラミン、Ｎ−モノクロロエタノールアミン及びＮ−ジクロロホスホエタノールアミンのようなクロラミンも、ＮａＯＣｌ（次亜塩素酸ナトリウム）も、全てが一酸化窒素の放出を用量依存的に阻害する。クロラミンセリンは、調製直後に活性である（０．３ｍモル／ｌのＳｅｒＣｌ、８５％の一酸化窒素の生成阻害）。それは、溶液中で静止状態にして２４時間後に阻害活性を失う（２２％の阻害）。従ってＳｅｒＣｌの活性の半減期は短い。タウリンＮ−モノクロラミンは、０．６ｍモル／ｌのＴａｕＣｌで９８％、一酸化窒素の生成を阻害し、かつ０．１ｍモル／ｌで（細胞のタイプに応じて）８〜２２％阻害する。この阻害は、ｉＮＯＳ遺伝子の転写レベルで行われる。タウリンのみがこの転写に対して効果がない（非特許文献１９）。（おそらくＴａｕＣｌにより）ＨＯＣｌ及びＴａｕＣｌは、ＣＯＸ２の転写後の発現（及びそれ故にＰＧＥ２の生成）を阻害し（ｍＲＮＡの発現反応速度の４時間の遅延）、かつＴＮＦ−αの転写速度を減少させる；０．４ｍモル／ｌのＩＣ５０で用量依存的にである（非特許文献３３）。ＴａｕＣｌは、マクロファージによって、ＩＮＦ−γによるそれらの刺激レベルが何であれ、ＣＯＸ２の発現を阻害する。ＴａｕＣｌは、ＩＮＦ−γにより刺激されたマクロファージによってのみ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６の生成及びｉＮＯＳの発現を阻害する。それは、刺激レベルが何であれ、ＩＬ−１αの生成に関していかなる作用も有さない。天然タウリンのみがこれら全ての伝達物質に対して効果がない。ＨＯＣｌによって酸化される、血漿のリポ蛋白は、ｉＮＯＳのｍＲＮＡの、マクロファージによる合成を減少させる能力、及びそれ故に一酸化窒素の合成を阻害する能力を有する。それらは、アテローム硬化性病変の発達に寄与する（非特許文献３４）。
【００６８】
−好中球ＰＮに関して
ＴａｕＣｌは、一酸化窒素、プロスタグランジンＥ２、インターロイキン−６、ＴＮＦ−αの生成を用量依存的に阻害する。天然タウリンのみが効果がない。ルミノールに依存した化学発光測定（ＬＣＬ）により、以下のことが確認又は証明された（非特許文献６〜８）：
−ＲＯＳは、同時にタウリン及びタウリンＮ−クロラミンによって減少する。しかしながら、タウリンは、高濃度でＬＣＬに影響し、かつその作用は、ＴａｕＣｌの作用よりも遥かに広範でない。
−次亜塩素酸は、ミエロペルオキシダーゼの活性に対して遡及タイプの用量依存阻害を行う。ＴａｕＣｌ及びＨＯＣｌは、これらの剤が好中球から抽出されたミエロペルオキシダーゼに付加される時、生体外で、ミエロペルオキシダーゼの活性に対して類似した効果を有する。次亜塩素酸は、過酸化水素の生成に対して用量依存阻害を行う。（ＨＯＣｌ＝０．２５ｍモル／ｌでの）この阻害は、タウリン（０．５ｍモル／ｌ）又は亜硝酸塩（０．２５ｍモル／ｌ）によって停止される。ＴａｕＣｌは、この生成に関して効果を有さない
−用量依存の化学発光の減少が、ＨＯＣｌ又はＴａｕＣｌで観察され、ＴａｕＣｌ（ＩＣ５０＝０．５５ｍモル／ｌ）は、ＨＯＣｌ（ＩＣ５０＝０．１ｍモル／ｌ）よりも有効でない。
−タウリン及びＴａｕＣｌは、刺激された好中球によりスーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）を生成することを阻害する。
−Ｏ２−生成のこの阻害は、（ＴａｕＣｌを与えるための）次亜塩素酸とのタウリンの反応とは異なるメカニズムによってなされる。なぜなら、ミエロペルオキシダーゼの特異な阻害因子とのタウリン（又はＴａｕＣｌ）の組み合わせは、協働作用効果を有するからである。この作用メカニズムは、解明すべきこととして残っている。
【００６９】
しかしながら、タウリンは、高濃度でＬＣＬに影響し、かつその作用は、ＴａｕＣｌの作用よりも遥かに広範でない（非特許文献６、非特許文献７）。
【００７０】
−好酸球ＰＮに関して
スルフィドペプチドロイコトリエンＬＴＣ４スルホキシド及び６−トランス−ＬＴＢ４は、ＨＯＣｌによって細胞外培地中でのみ不活性化される（非特許文献３５）。
【００７１】
−ラットのＣ６膠細胞に関して
中枢神経系において、ＴａｕＣｌは、用量依存的に、かつ転写後系を通して単球化学誘引蛋白−１（ＭＣＰ−１）及びマクロファージ炎症性蛋白−２（ＭＩＰ−２）の、活性化膠細胞による生成を阻害する（非特許文献１６）。ＴａｕＣｌは、ｉＮＯＳ遺伝子の転写発現、及びそれ故に一酸化窒素の生成も同様に阻害する。それは、転写後メカニズムによって、ＣＯＸ−２蛋白の発現及びそれ故にＰＧＥ２の生成も同様に阻害する（非特許文献３６）。
【００７２】
−繊維芽細胞に関して
非特許文献１７によれば；ＴａｕＣｌは、リウマチ様関節炎に冒された患者において（繊維芽細胞に似た）滑膜細胞の増殖を阻害する。２０００年に、同じ細胞タイプ及び同じ病理に関して、彼らは、ＴａｕＣｌが、ＩＬ−６（ＩＣ５０値〜２２５μモル／ｌ）及びＩＬ−８（ＩＣ５０値〜４５０μモル／ｌ）の主要な転写ファクタの活性を減少させ、かつそれ故に用量依存的にこれらの遺伝子の転写を減少させる能力を有することを証明した。従ってＴａｕＣｌは、ＩＬ−６により炎症誘発性作用を減少させ、かつ炎症性部位に移動するこれらの免疫細胞の機能を一時的に減少させる（ＩＬ−８の阻害）。ＩＬ−６に関して、この阻害は、（ＴＮＦ−α又はＩＬ−１β又はＩＬ−１７であろうと、）繊維芽細胞を刺激した炎症誘発性伝達物質から独立する。ＩＬ−８に関して、この阻害は、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１βによってなされた刺激に関して行われるが、ＩＬ−１７による刺激に関しては行われない。このことは、形質導入を開始する信号によって辿った道が、ＴＮＦ−α／ＩＬ−１β及びＩＬ−１７の間で異なることを示す（非特許文献１７）。
【００７３】
ＩＬ−１βによりＲＡに冒されたヒト滑膜細胞の刺激に関して、ＴａｕＣｌによるＩＬ−６及びＩＬ−８の形質導入阻害は、それらの転写ファクタの２つのレベルで行われる：すなわちＮＦ−κＢ及びＡＰ−１である。
【００７４】
ＴａｕＣｌは、自発増殖及びＲＡに冒された患者の滑膜細胞のｂＦＧＦによって開始された増殖を同時に阻害する。
【００７５】
少量のＨＯＣｌ及び生理的クロラミン（ＮＨ２Ｃｌ、ＴａｕＣｌ及びＮ−塩素化α−アミノ酸）は、ＤＮＡ合成、及び培養中のヒト皮膚繊維芽細胞の細胞分裂を同時に阻害することに至らせる（非特許文献１５）。
【００７６】
−ＮＦ−κＢ及びＡＰ−１転写ファクタに関して
転写がＮＦ−κＢの作用によって本質的に左右される全ての遺伝子の発現は、高い確率でＴａｕＣｌの作用によって影響される。ＩＬ−１βによるＲＡに冒されたヒト滑膜細胞の刺激に関して、ＴａｕＣｌによるＩＬ−６及びＩＬ−８の形質導入阻害は、それらの転写ファクタの２つのレベルで行われる：すなわちＮＦ−κＢ及びＡＰ−１であり、かつＩＬ−６及びＩＬ−８のＤＮＡとのこれらのファクタの結合機能を減少してなされる。ＩＬ−６の転写は、ＮＦ−κＢの制御下にあり、他方ＩＬ−８に関して、ＡＰ−１及びＮＦ−κＢの作用は必要である。２５０μＭで、ＴａｕＣｌは、ＡＰ−１の接着及びそれ故にＩＬ−８の転写に影響せずに、ＮＦ−κＢの接着及びそれ故にＩＬ−６の転写を選択的に減少させる。５００μＭのＴａｕＣｌで、ＮＦ−κＢ及びＡＰ−１の接着活性は、両方とも減少され、その結果ＩＬ−６及びＩＬ−８の転写が減少する（非特許文献３７）。
【００７７】
この調整は、酸化還元（ｒｅｄｏｘ）メカニズムによって行われる（非特許文献３８〜４０）。Ｋｏｎｔｎｙら、２０００（非特許文献３７）
は、弱い酸化剤であるＴａｕＣｌが、これらの転写ファクタの酸化還元細胞規定（ｓｔａｔｕｔ）に干渉し得るという仮説を発表した。これらの著者は、結論として、ＮＦ−κＢは、強力な抗炎症生理的ファクタを表し得ることを示唆している。
【００７８】
−補体に関して
ヒト補体のＣ５成分は、ヒドロキシル基、次亜塩素酸塩及びクロラミン（ＴａｕＣｌ、及び特にＮＨ２Ｃｌ）のような酸化剤によって活性化され得る。活性化は、ペプチドの卵割なしで冒され、かつＣ５の蛋白中のメチオニン残渣の酸化によって誘発される、Ｃ５の構造変化に基づく。変化により、２つのコンバターゼＣ３／Ｃ５の一方によって、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ中のＣ５の特異卵割後に通常形成されるＣ６結合部位の発現に至る。Ｃ５の酸化生成物が、Ｃ５Ｂに似る限り、膜溶解性複合体Ｃ５−９の組み合わせを始めることが可能である。
【００７９】
走化性断片は、直接生成されないが、活性化された（Ｃ５ｂに似た）Ｃ５が、カリクレインのような酵素によって迅速に攻撃され、このことはＣ５ａに似た、かつ走化性活性を有する断片を生成する。Ｃ５によって形成される複合体Ｃ５６７も、複合体Ｃ５ｂ６７のように、走化性であることは、確実らしい。複合体Ｃ５ｂ−９は、ＰＮＮを毒性でない濃度で刺激することで知られている。（Ｃ５ｂに似た）Ｃ５によって形成されるＣ５−９に対応する複合体は、非常に高い公算で同じ効果を有する。このように、このことは、組織病変を増加する悪循環に至らせ得る（非特許文献４１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０４７１１２９号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第４０４１７０３号明細書
【非特許文献】
【００８１】
【非特許文献１】Bloomfield SF, Miles GA. “The antibacterial properties of sodiumdichloroisocyanurate and sodium hypochlorite formulations.” J Appl. Bacteriol. 1979Feb;46(l):65-73
【非特許文献２】Wright CE, Tallan HH, Lin YY, Gaull GE. “Taurine: biological update.”Annu. Rev. Bioche. 1986;55:427-53
【非特許文献３】Zgliczynski JM, Stelmaszynska T, Domanski J, Ostrowski W. “Chloraminesas intermediates of oxidation reaction of amino acids by myeloperoxidase.”Biochim. Biophys. Acta. 1971 Jun 16;235(3):419-24
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【非特許文献５】Cantin AM. “Taurine modulation of hypochlorous acid-induced lungepithelial cell injury in vitro.  Role of anion transport.” J. Clin. Invest.1994 Feb;93(2):606-14.
【非特許文献６】Marcinkiewicz J, Grabowska A, Bereta J, Bryniarski K, Nowak B.“Taurine chloramine down-regulates the generation of murine neutrophi1inflammatory mediators.” Immunopharmacology. 1998 Jul;40(l):27-38
【非特許文献７】Marcinkiewicz J, Grabowska A, Chain BM. “Modulation ofantigen-specific T-cell activation in vitro by taurine chloramine.” Immunology.1998 Jul;94(3):325-30
【非特許文献８】Marcinkiewicz J, Chain B, Nowak B, Grabowska A, Bryniarski K, BaranJ. “Antimicrobial and cytotoxic activity of hypochlorous acid: interactionswith taurine and nitrite.” Inflamm. Res. 2000 Jun;49(6):280-9
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【非特許文献３７】Kontny E, Szczepanska K, Kowalczeswski J, Kurowska M, Janicka I,Marcinkiewicz J, Maslinski W. “The mechanism of taurine chloramine inhibitionof cytokine (interleukin-6, interleukin-8) production by rheumatoid arthritisfibroblasfc-like synoviocytes.” Arthritis Rheum. 2000 Oct;43(10):2169-77
【非特許文献３８】Sen CK, Packer L. “Antioxidant and redox regulation of genetranscription.” FASEB J. 1996 May 10(7): 709-20
【非特許文献３９】Lin N, Karin M. FASEB J. 1999；13：1137-43
【非特許文献４０】Kunsch C, Medford RM. “Oxidative stress as a regulator of geneexpression in the vasculature.” Circ. Res. 1999 Oct 15;85(8):753-66
【非特許文献４１】Vogt w. “Complement activation by myeloperoxidase products released from stimulated polymorphonuclear leukocytes.” Immunobiology. 1996Aug;195(3):334-46
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００８２】
このようにして、先の観察に基づき、顕著な殺菌作用を有するＮａＯＣｌが、炎症において、壊死及び化膿した塊の洗浄段階への移行加速に寄与し、局部免疫を増進し、かつ修復プロセスを活性化することが今や証明される（Lelianov ADら、１９９１）。次亜塩素酸ナトリウムの２つの化合物の結合、（浄化用の）ヒドロキシル基、及び次亜塩素酸、並びに特に後者の塩素化誘導体を原因とする特性である。
本発明は、ウイルス、細菌、寄生虫、菌性又は非通常型伝染剤（ＡＴＮＣ）による感染、及び慢性、進行性又は急性炎症の処置用、免疫調節、及び／又は組織癒着の増進処置用、並びに外科手術前、及び／又は中、及び／又は後のすすぎのハロゲン化化合物を主成分とする新規な組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００８３】
従って、本発明は、（ｉ）少なくとも１つのハロゲン化化合物、及び（ｉｉ）双性イオン化合物及び／又はアミノ酸から選択される少なくとも１つの化合物の少なくとも１つのＮ−ハロゲン化誘導体を含む薬剤組成物を対象とする。
【００８４】
本発明による組成物において、ハロゲン化化合物（ｉ）は、消毒薬である。
【００８５】
本発明による組成物の構成中に入るアミノ酸は、天然アミノ酸、その誘導体又は類似物であり得る。
【００８６】
同一又は異なる、本発明の組成物のハロゲン化化合物及びＮ−ハロゲン化誘導体中のハロゲンとして、フッ素、ヨウ素、臭素及び特に塩素をとりわけ検討する。
【００８７】
好適には、ハロゲン化化合物（ｉ）は、次亜塩素酸アルカリ金属、及び好ましくは次亜塩素酸ナトリウムであり、かつＮ−ハロゲン化誘導体は、（ｉｉ）タウリンのＮ−ハロゲン誘導体、及び好ましくはタウリンＮ−ハロアミン、及び非常に好ましくはタウリンＮ−クロラミンである。
【発明の効果】
【００８８】
本発明の組成物は、ミエロペルオキシダーゼ活性を増進させることなく、非常に広いスペクトルを有する消毒特性、抗炎症特性、免疫調節特性、及び組織癒着増進特性を有することにおいて注目に値する。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明の組成物の次亜塩素酸塩の滴定量は、好ましくは活性塩素の１モル／リットル以下であり、かつ予定される臨床用途に適応せねばならない。好適には、本発明の組成物は、次亜塩素酸アルカリ金属を含む。非常に好ましくは、本発明の組成物は、１ピコモル／リットル以上である活性塩素の最小滴定量のために十分量の次亜塩素酸アルカリ金属を含む。
【００９０】
本発明の組成物のＮ−クロラミンの滴定量は、好ましくは５モル／リットル以下であり、かつ予定される臨床用途に適応せねばならない。好適には、本発明の組成物は、タウリンＮ−クロラミンのようなＮ−ハロゲン化誘導体を含み、５モル／リットル〜０．０１フェムトモル／リットルの濃度を有する。非常に好ましくは、本発明の組成物は、０．０１フェムトモル／リットル以上の滴定量のために十分量のタウリンＮ−クロラミンのようなＮ−ハロゲン化誘導体を含む。
【００９１】
ハロゲン化化合物及びＮ−ハロゲン化誘導体は、治療用途に則した精製水のような賦形剤で本発明による組成物中に結合される。好ましくは浸透（等張）精製水のことである。この賦形剤は、ハロゲン化化合物及びＮ−ハロゲン化誘導体と薬剤上適合でき、本発明の組成物の幾つかの物理化学特性（非限定的な例として、表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調、水−エクタノール分配係数）を変更することを可能にする種々の剤を含むことができる。本発明の組成物は、幾つかの次亜塩素酸アルカリ金属の分子を中和して希釈効果を有するであろうアミノ酸及び／又は抗酸化剤を含んでも良い。これらの抗酸化剤、これらのアミノ酸及びそれらのハロゲン化誘導体は、中性か、追求する治療効果に向けられた薬剤作用を有し、かつ本発明の組成物に入る活性剤の存在下で、ミエロペルオキシダーゼ活性の直接増進を行わない。
【００９２】
本発明は、先に記載した組成物の調製にも関する。実際、この組成物は、ハロゲン化化合物を、Ｎ−ハロゲン化誘導体及び１つ又は幾つかの賦形剤と混合することからなる、使用前に調製する形で商品化され得る。この提示形は、組成物及びそれを構成する生成物の時により良い安定性を保証することが必要ならば検討され得る。しかしながら、それを構成する生成物が結合される提示下でも、本発明の組成物は、治療用途に則した精製水のような賦形剤を伴い、商品化され得る。好ましくは浸透（等張）精製水のことである。この賦形剤は、適切な剤の付加によって、組成物の幾つかの物理化学特性（非限定的な例として、表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調、水−エクタノール分配係数）を変更する目的で、最終治療混合物の分子全体と薬剤上適合できる種々の剤を更に含むことができる。
【００９３】
本発明の組成物は、以下に記載した成分：
−（ｉ）少なくとも１つのハロゲン化化合物、及び
−（ｉｉ）双性イオン化合物及び／又はアミノ酸又はそれらの誘導体から選択される少なくとも１つの化合物の少なくとも１つのＮ−ハロゲン化誘導体を混合して、患者に投与する前に調製されることも同様に可能である。
【００９４】
本発明の組成物のハロゲン化化合物及びＮ−ハロゲン化誘導体の中でハロゲンとして、フッ素、ヨウ素、臭素及び特に塩素をとりわけ検討する。
【００９５】
好適には、ハロゲン化化合物（ｉ）は、次亜塩素酸アルカリ金属、及び好ましくは次亜塩素酸ナトリウムであり、かつＮ−ハロゲン化誘導体（ｉｉ）は、タウリンのＮ−ハロゲン誘導体、及び好ましくはタウリンＮ−ハロアミン、及び非常に好ましくはタウリンＮ−クロラミンである。
【００９６】
前記ハロゲン化化合物は、好適には以下に記載するような賦形剤中で、溶液又はゲルのような半流動体溶液の形を好適には呈する。この、好適には次亜塩素酸塩の溶液は、細胞生存度を尊重しながら、１０〜１０．５のｐＨを得るために、ｐＨ調整剤によって、特許ＥＰ０４７１１２９Ａ１に記載された方法により安定化され得る。
【００９７】
前記ハロゲン化化合物は、好適には以下に記載するような賦形剤中で、溶液又はゲルのような半流動体溶液の形を好適には呈する。
【００９８】
好適には、本発明の組成物は、上記２つの溶液を治療用途に則した精製水のような１つの少なくとも賦形剤と混合して調製される。好ましくは浸透（等張）精製水のことである。この賦形剤は、適切な剤の付加によって、組成物の幾つかの物理化学特性（非限定的な例として、表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調、水−エクタノール分配係数）を変更する目的で、最終混合物の分子全体と薬剤上適合できる種々の剤を更に含むことができる。
【００９９】
上記方法の応用例は、少なくとも１つのハロゲン化化合物及び少なくとも１つのＮ−ハロゲン化誘導体の結合を、全てがミエロペルオキシダーゼを阻害するために治療的な十分量で得るように：
−（ｉ）好適には以上に記載するような賦形剤中で、溶液又はゲルのような半流動体溶液の形を呈する、以上で定義したような、少なくとも１つのハロゲン化化合物、及び
−（ｉｉｉ）好適には以上に記載するような賦形剤中で、溶液又はゲルのような半流動体溶液の形を呈する、以下で「Ｚｗ／Ａａｍ」とも指し示される、少なくとも１つの双性イオン化合物及び／又は少なくとも１つのアミノ酸及び／又は少なくとも１つの第１又は第２アミンを混合することからなる。
【０１００】
この混合物は、以上に定義したような賦形剤で好ましくは作られる。
【０１０１】
Ｚｗ／Ａａｍがアミノ酸である場合、好ましくは、タウリン又はその薬剤類似物のことである。
【０１０２】
この実施態様において、ハロゲン化消毒化合物（ｉ）が、（次亜塩素酸のアルカリ金属塩である）次亜塩素酸塩であるならば、形成される誘導体は、Ｎ−塩素化され、かつとりわけＮ−クロラミンである。
【０１０３】
第１主要活性溶液の次亜塩素酸塩の滴定量は、化学量論及び次亜塩素酸及びＺｗ／Ａａｍ分子の間の反応の反応性率を考慮に入れるべきである。反応が完全でない場合に関して、存続するＺｗ／Ａａｍ分子は、本発明の組成物に入る活性剤の存在下で、ミエロペルオキシダーゼ活性の増進物質であってはならない。
【０１０４】
ｌ／ｌの化学量論及び（次亜塩素酸及びタウリンの間のような）完全な反応の状況で、第１活性溶液の次亜塩素酸塩の滴定量は、好ましくは活性塩素の６モル／リットル以下であり、かつ第２溶液のＺｗ／Ａａｍ分子の量、及び予定される臨床用途に適応せねばならない。好適には、この調製法において、（ｉ）ハロゲン化溶液は、次亜塩素酸アルカリ金属を含む。非常に好ましくは、（ｉ）ハロゲン化溶液は、６モル／リットル〜１０００．０１フェムトモル／リットルの活性塩素の滴定量にのために十分量の次亜塩素酸ナトリウムを含む。本発明のこの調製態様の（ｉｉｉ）第２溶液のタウリンの滴定量は、好ましくは１モル／リットル以下であり、かつ予定される臨床用途に適応せねばならない。好適には、本発明のこの調製態様の（ｉｉｉ）第２溶液は、５モル／リットル〜０．０１フェムトモル／リットルの濃度で、タウリンを含む。非常に好ましくは、本発明のこの調製態様の（ｉｉｉ）第２溶液は、０．０１フェムトモル／リットル以上の滴定量にのために十分量のタウリンＮ−クロラミンを含む。
【０１０５】
好適には上記方法の際に付加される賦形剤は、遭遇する様々な臨床条件に適応する処置を行い得るために、第２希釈溶液として有用である。浸透（等張）精製水のことである。この賦形剤は、好ましくは、混合される誘導体及び化合物の各々に対して使用されるものと同一であり、かつそうでない場合、何よりも臨床用途で一緒に混合され得るために薬剤上適合できる。この賦形剤は、適切な剤の付加によって、組成物の幾つかの物理化学特性（非限定的な例として、表面活性、酸化、嗅覚又は味覚特性、安定性、ｐＨ、ｐＫａ、密度、溶解度、粘度、色調、水−エクタノール分配係数）を変更する目的で、最終治療混合物の分子全体と薬剤上適合できる種々の剤を更に含むことができる。
【０１０６】
この賦形剤は、主要活性溶液の酸化剤、及びとりわけ次亜塩素酸アルカリ金属を中和して希釈効果を有するであろうアミノ酸及び／又は抗酸化剤を含んでも良い。これらの抗酸化剤、これらのアミノ酸及びそれらのハロゲン化誘導体は、主要活性溶液の酸化剤よりも少ない毒性を有しながら、中性か、追求する治療効果に向けられた薬剤作用を有する。あらゆる場合において、これらは、これらの方法で利用される化合物及び誘導体と薬剤上適合できねばならない。
【０１０７】
本発明による組成物は、ゲル又はエアロゾルのような局部投与に適応したあらゆる形を呈し得る。
【０１０８】
先に示したように、本発明の組成物は、ウイルス及び／又は細菌及び／又は寄生虫及び／又は菌性及び／又は非通常型伝染剤（ＡＴＮＣ）による感染；及び／又は慢性、進行性又は急性炎症の処置用；及び／又は免疫調節、及び／又は組織癒着の増進処置用、並びに外科手術前、及び／又は中、及び／又は後のすすぎで、ヒト又は動物においてとりわけ有用である。
【０１０９】
本発明は、ヘルペスウイルス科のウイルスによる感染の局部からの処置にとりわけ関心を有する。
【０１１０】
本発明の生成物は、好適には、アテローム硬化の危険増加のような２次効果を回避するために局部的に使用される。それは、外部又は内部、頬、性器、膣、眼球、視覚、洞、鼻、皮膚等のあらゆる粘膜に塗布され得る。本発明の組成物は、この投与に適応したあらゆる形、及び好ましくは半流動体の形、好ましくはセルロースのような薬剤上適合できる１つ又は幾つかの物質、又はアミノ酸、ペプチド、及び／又は蛋白の付加によるゲルの形を呈し得る。
【０１１１】
本発明の組成物は、臨床条件及び／又は罹患した粘膜に適応させても良い。この適応は、治療溶液の活性生成物の濃度を変更して行われる。
【０１１２】
かかる濃度の非限定的な例として以下のものを挙げることができる：
【０１１３】
ｉ）感染処置用。
【０１１４】
−歯科学処置用で、１〜０．２モル／リットルの次亜塩素酸ナトリウム濃度、及び（例えば、管内に存在する有機物の量に応じた）約１００〜０．００１ピコモル／リットルのＴａｕＣｌが好ましい。
【０１１５】
−［多量の有機物（病原菌、血液、多量かつ種々の分泌物、化膿流出等）の存在下で］非常に汚れた角質化した粘膜に関して、活性塩素の０．１〜０．０２モル／リットルに等しい次亜塩素酸ナトリウム濃度及び１〜０．００１ピコモル／リットルに等しいＴａｕＣｌが好ましくなり得る。
【０１１６】
−［例えば湿布により粘膜を非常に軽くこすった後の可視有機物の存在下で］中位に汚れた角質化した粘膜に関して、活性塩素の２０〜１０ミリモル／リットルに等しい次亜塩素酸ナトリウム濃度及び１〜０．０１ナノモル／リットルに等しいＴａｕＣｌが好ましくなり得る。
【０１１７】
−（可視有機物がなく）清潔な角質化した粘膜に関して、勧められる濃度は、ＮａＯＣｌでは活性塩素の１０〜２ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは５０〜１ミクロモル／リットルであり得る。
【０１１８】
−非常に汚れた角質化していない粘膜に関して、ＮａＯＣｌでは活性塩素の５０〜１０ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは０．１〜０．００１ピコモル／リットルであり得る。
【０１１９】
−中位に汚れた角質化していない粘膜に関して、ＮａＯＣｌでは活性塩素の１０〜５ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは１〜０．０１ナノモル／リットルであり得る。
【０１２０】
−清潔な角質化していない粘膜に関して、ＮａＯＣｌでは活性塩素の５〜０．８ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは５０〜１ミクロモル／リットルであり得る。
【０１２１】
−重要な、かつ非常に敏感な器官（目）に関して、できるだけ毒性が低くなければならず、かつ多量のすすぎの形で行われねばならない：
・汚れた器官、ＮａＯＣｌでは活性塩素の約５〜０．１ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは約１〜０．０１フェムトモル／リットル。
・汚れていない器官、活性塩素の約０．１〜０．０１ミリモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは約５０〜１ミクロモル／リットル。
【０１２２】
本発明の特殊な実施形によれば、特にＮａＯＨを捕捉する抗酸化剤の付加が、勧められる。
【０１２３】
ｉｉ）免疫及び／又は組織癒着の増進の目的を有する、汚れていない器官の処置に関して、濃度は、非限定的な例として、ＮａＯＣｌでは５００〜１ミクロモル／リットル、かつＴａｕＣｌでは２００〜１０ミクロモル／リットルであり得る。
【０１２４】
本発明による組成物は、慢性及び／又は進行性及び／又は急性炎症性疾病又はプロセスの局部処置に有効である。それは、内部及び／又は外部粘膜の外科手術前、及び／又は中、及び／又は後のすすぎ及び開いた傷口のために同様に示される。本発明は、約２０〜６０秒の時間中、１日当り２〜３回の塗布の薬量で、処置する粘膜を、本発明の組成物、例えば（ＥＮＬ）と接触させることからなる先に記載された、かつすすぎが続かない、病変及び疾患の処置法にとりわけ関する。用いられる組成物の量は、治療活性剤が、方法によって全て中和されないために十分でなければならない。接触は、静的なままであるべきでない。溶液の濃度は、疾病の治癒までの臨床状況の変化に適応せねばならない。
【０１２５】
このようにして、本発明は、慢性及び／又は急性歯周炎に関連した病変及び感染の局所処置にとりわけ関する。
【０１２６】
慢性歯周炎は、主に嫌気細菌の病原作用、及びとりわけアクチノバチルス−アクチノミセテムコミタンス、歯肉ポルフィロモナス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、バクテロイデス−フォルシトゥス（ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ）及び中間プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）による疾病である。これらの細菌は、歯根膜（歯の支持組織）の進行性破壊という結果になる慢性炎症性プロセスを引き起こす。この疾病の最終段階は、支持骨細胞が失われることに続き、歯（ｏｄｏｎｔｅ）が抜けることである。
【０１２７】
慢性歯周炎の処置段階がどのようなものであれ、歯周ポケットの洗浄は、治療溶液が患者によって飲み込まれるまたは吸入されないように、強力な吸引の存在下でなされるべきである。疑わしい場合、ためらわずに多量にすすぐ。
【実施例】
【０１２８】
ｉ）攻撃処置：歯周ポケットの検査で出血がなくなるまでの２〜３週間。
【０１２９】
−Ｊ１：臨床状況の迅速な評価後に、（歯周ポケットが、あろうとなかろうと）口腔の歯の全ての間隙空間の洗浄が行われる。クロルヘキシジン（治療体積の０．１％）及び酸化水（０．３％）の混合物を主成分とするうがいが処方される。薬量は、１０日間（歯磨きとは間隔を置き）１日当り２回、次に永遠に２〜３日毎に１回のうがいである（口臭のある場合には最初の攻撃処置が繰り返されねばならない）。１週間当り２〜３回の診察予定が決めされる。
【０１３０】
−他の期間では、順番に次のことが実施される：歯周衛生の教育、確認及び動機付け；入念な洗浄（ポケット当り最低１ｍｌの溶液）；歯根の入念な歯石取り−表面仕上げ。洗浄は、汚れた角質化した粘膜に対して溶液でなされる。
【０１３１】
−全ての歯根表面が清潔かつ滑らかである時、期間は、疾病の程度を評価するために、洗浄後、歯周ポケットの検査に割かれ、かつ場合により他の例えば生物学的検査が行われ得る。
【０１３２】
ｉｉ）第１治療処置（４週間）
【０１３３】
−１０日毎に歯周ポケットの念入りな洗浄。洗浄は、非常に汚れた角質化した粘膜用の溶液が使用される、菌苔が多量にある領域（例、歯間分岐部）を除き、中位に汚れた角質化した粘膜用の溶液でなされる。
【０１３４】
−第１治療処置の最後の期間で、洗浄後に検査が続き、次に歯根表面の表面仕上げが続く。
【０１３５】
ｉｉｉ）（歯周ポケットが臨床的に消失するまでの）第２治療処置。
【０１３６】
−１０日毎に歯周ポケットの念入りな洗浄。洗浄は、非常に汚れた又は中位に汚れた角質化した粘膜用の溶液が使用される、菌苔が多量にある領域＋又は−（例、歯間分岐部）を除き、清潔な角質化した粘膜用の溶液でなされる。
【０１３７】
−第１治療処置の３期間毎に、洗浄後に検査が続き、次に歯根表面の表面仕上げが続く。
【０１３８】
ｉｖ）保全処置。
【０１３９】
臨床的治癒が診断された後でも、処置は維持されるが、第２治療処置の手術の所定動作の他の特徴を尊重しながら、２つの診断間の間隔は、２から３週間に変化する。
【０１４０】
２ヵ月後に、再発を確認せず、むしろ癒着の強化を確認するなら、最終段階、監視に移る。
【０１４１】
再発が存在すると、臨床条件に応じて、攻撃処置のレベルか、第１又は第２治療段階のレベルで処置を繰り返す。
【０１４２】
ｖ）監視。
【０１４３】
６週間毎に診察を決める。場合により起こり得る再発の調査を伴う入念な検査が行われる。
【０１４４】
−再発がないとき、歯根表面の細心な表面仕上げが続く、中位に汚れた、又は清潔な角質化した粘膜用の溶液による全ての間隙空間の洗浄を行う。
【０１４５】
−再発が存在すると、臨床条件に応じて、攻撃処置のレベルか、治療段階のレベルで処置を繰り返す。
【０１４６】
この特殊な応用において、本発明は、使用される充填医用材料が、本発明の組成物及び／又はこれらの成分の１つに結合する骨充填物による外科的歯周処置も検討する。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
このようにして、本発明の組成物は、消毒、抗炎症、免疫調節及び歯周組織（歯槽骨、歯槽歯靭帯及び歯茎）上の癒着増進作用により、歯周ポケットを除去する目的で、この歯周ポケットの底部の洗浄に使用されるために、注目に値する。
【０１４８】
（参考文献）
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2010174050.tif 000003
2010174050.tif 000004
2010174050.tif 000005
2010174050.tif 000006
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