(57)【要約】【課題】初期薬物溶出量を抑制または低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を低減可能な、経口投与用粒子状医薬組成物と、該医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】前記経口投与用粒子状医薬組成物は、薬物含有粒子を、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有粒子が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項２】
さらに被膜物質に流動化剤を含有する、請求項１に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項３】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、およびポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１または２に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項４】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項５】
水溶性高分子物質の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項６】
流動化剤が、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩類、金属酸化物類、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項７】
流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化鉄、酸化チタン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項８】
流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項９】
流動化剤の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上５００重量％以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項１０】
水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項１１】
薬物が酸性薬物またはその塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項１２】
薬物が不快な味を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物において、（１）（ｉ）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質からなる被膜物質による被覆層の内側に、または（ii）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、水溶性高分子物質、および流動化剤からなる被膜物質による被覆層の内側に、（２）１種または２種以上の水溶性の不溶化促進剤、及び１種または２種以上の水溶性の不溶化物質を含有する層を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠。
【請求項１５】
薬物含有粒子が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆することを特徴とする、経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
さらに被膜物質に流動化剤を含有する、請求項１５に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、およびポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１５または１６に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
流動化剤が、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩類、金属酸化物類、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物からなる群より選択される１種または２種以上である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法であって、（１）薬物含有粒子の外側に、水溶性の不溶化促進剤及び水溶性の不溶化物質を含有する層を形成する工程、（２）得られた粒子を、（ｉ）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質からなる被膜物質、または（ii）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、水溶性高分子物質、および流動化剤からなる被膜物質により被覆する工程を含む、前記製造方法。
【請求項２０】
メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体とともに、薬物含有粒子を被覆し、圧縮成形後も放出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するための水溶性高分子物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有してなる経口投与用粒子状医薬組成物に関する。
詳細には、本発明は、薬物含有粒子を、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、経口投与用粒子状医薬組成物、および該経口投与用粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠に関するものである。
また、本発明は、薬物含有粒子に被覆し、圧縮成形後も溶出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するためのメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体および水溶性高分子物質の使用に関するものである。
更に、本発明は、薬物含有粒子に被覆し、圧縮成形後も溶出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口粒子状医薬組成物は、錠剤やカプセル剤よりもサイズが小さいため、錠剤、カプセル剤の嚥下が困難な患者でも服用が容易な剤形である。しかし、経口投与用粒子状医薬組成物は、そのサイズが小さいため比表面積が増加することにより、服用後薬物が口腔内で速やかに放出されてしまい、種々の問題を引き起こす。例えば、薬物が不快な味を有する場合、口腔内で速やかに放出された薬物が患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させることがある。
【０００３】
当該問題を回避するため、経口粒子状医薬組成物においては、一定時間口腔内で薬物放出を抑制あるいは低減することが必要となる。例えば、薬物が不快な味を有する場合には、口腔内に経口粒子状医薬組成物が存在する一定時間の間、薬物の放出を低減する手段等を採用することができる。
【０００４】
一方近年、口腔内崩壊錠は水なしでも服用することが出来、かつ嚥下困難な患者でも服用が比較的容易になることから、患者が薬を服用する際の利便性を高めた剤形として注目されている。
【０００５】
該口腔内崩壊錠に関する技術として、例えば、成形性の低い糖類に対し、成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆および／または造粒することを特徴とし、錠剤強度をさらに必要とするときには、加湿乾燥されてなる口腔内崩壊錠（特許文献１）、薬物、稀釈剤、および薬物と稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、薬物および／または稀釈剤粒子を、融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成してなる口腔内崩壊錠（特許文献２）、また、薬物、α化度が３０％以上６０％以下である加工したデンプン類、及び糖類を含有してなる口腔内崩壊錠（特許文献３）等が知られている。
【０００６】
これらの口腔内崩壊錠に、例えば苦味を有する薬物が適用される場合、例えば、結晶セルロースからなる核に対し、薬物溶液を噴霧して薬物含有粒子を調製した後、該粒子に適切な高分子物質でフィルムコーティングを施す方法が採用される。被覆する高分子物質の種類や打錠する際の圧力によっては、フィルムが断裂し、薬物が漏出するため、口腔内における薬物の苦味を抑制することは技術的に非常に難しい。逆に、被覆されたフィルムの打錠による破断を回避するために低圧で打錠した際には、製造工程、輸送工程におけるハンドリングに適した錠剤硬度が得られないなどの問題が懸念される。
【０００７】
不快な味を抑制する方法としてアクリル酸系高分子の使用が知られている。
薬物を含有する核と、２種類の水溶性成分である、不溶化促進剤および不溶化物質を含有する中間層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入制御層を含有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が知られており、水浸入制御層に用いる素材としてアクリル酸系高分子が例示されている（特許文献４）。しかしながら、選択される薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減し、かつその後の速やかな薬物放出性を達成するためには更なる改善の余地がある。
【０００８】
また、噛む事が出来、味がマスクされている製剤を調製するため、薬物、並びに少なくとも５重量％の高温フィルム形成ポリマー及び少なくとも５重量％の低温フィルム形成ポリマーの混合物を含んでなるコアをコートするポリマー混合物を含んで成る味がマスクされた医薬組成物に関する発明が知られている（特許文献５）。
また、メチルセルロースとモノマー単位にメタクリル酸エステルおよび／又はアクリル酸エステルを含むアクリル酸系ポリマーとを含むフィルムコートにより固形製剤の苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ溶出性に優れるフィルムコーティング剤が開示されている（特許文献６）。
しかしながら、特許文献５又は６のいずれもコーティング顆粒を圧縮成形する際の溶出変化については記載されておらず、圧縮成形による溶出速度の変化が懸念される。
【０００９】
一方、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を被覆した粒子状組成物を圧縮した際に溶出制御機能が失われるが、アルコール系溶媒で処理することにより、圧縮成形物の内部で溶出制御機能を再生させる方法が開示されている（特許文献７）。
さらに、圧縮による衝撃を吸収する賦形剤とともに圧縮する方法として、薬物含有被膜粒子に、平均粒子径２０μｍ以下の被膜保護剤を物理混合し、圧縮成形した製剤が記載されている。薬物含有被覆粒子の圧縮成形時における被膜の損傷を低減した圧縮成形製剤を提供するため、薬物含有被膜粒子を含み、かつ平均粒子径が約５０μｍ以上で初期溶出速度比が４以上を示す物質の微粒子を被膜保護剤として含む圧縮成形製剤に関する発明が開示されている（特許文献８）。
しかしながら、特許文献７又は８のいずれも、選択された薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減しても、その後の速やかな薬物放出が達成されない、また、アルコール処理が可能な特別な装置の使用が必要とされる課題が考えられる。
【００１０】
以上のように、簡便な処方・製造法で調製でき、公知の口腔内崩壊錠に容易に適用可能な圧縮成形時の溶出の変化を抑えたメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体からなる被膜を施した粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠は知られておらず、初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能な、経口投与用粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠は、医療の現場において、現在も技術開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９５／２０３８０号パンフレット（対応米国特許５，５７６，０１４号明細書）
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／９２０５７号パンフレット（対応米国特許６，８７２，４０５号明細書）
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００８／０３２７６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００５／１０５０４５号パンフレット（対応米国特許出願公開ＵＳＰ２０００５／０２８７２１１号明細書）
【特許文献５】特表平１−５０２５８９号公報
【特許文献６】特開２００１−１９２３４４号公報
【特許文献７】特開２００６−４５１３４号公報
【特許文献８】特開平８−３３３２４２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、初期薬物溶出量を抑制または低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を低減可能な、経口投与用粒子状医薬組成物と、該医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を提供するものである。
また、本発明は、薬物含有粒子に被覆し、圧縮成形後も溶出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するためのメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体および水溶性高分子物質の使用を提供するものである。
更に、本発明は、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かかる状況下、本発明者らは、苦味を有する薬物を含有する核に対して、圧縮成形時に核部からの薬物の放出を低減する被膜物質について鋭意検討した結果、従来技術では、（１）打錠圧によっては、核部からの薬物の放出が早まることを知った。また、（２）被膜成分の組み合わせによっては一定時間後の速やかな放出が達成できないことを知った。一方、薬物を含有する核にメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質で被覆することにより、圧縮成形後による核部からの薬物放出を低減することが可能であることを知った。また、薬物含有粒子に不溶化促進剤を用いずとも十分なラグタイムを有し、ラグタイムの長さを任意にコントロールすることが可能であることを見出した。さらに、本発明者らは、苦味を有する薬物の他、放出変化に伴い医薬的な有害事象を呈する薬物に適用することができること等を知見して、本願発明を完成させるに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］薬物含有粒子が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、経口投与用粒子状医薬組成物、
［２］さらに被膜物質に流動化剤を含有する、［１］に記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［３］水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、およびポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］または［２］に記載の経口投与用粒子状医薬組成物。
［４］水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［５］水溶性高分子物質の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、［１］〜［４］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［６］流動化剤が、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩類、金属酸化物類、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物からなる群より選択される１種または２種以上である、［１］〜［５］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［７］流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化鉄、酸化チタン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］〜［６］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［８］流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］〜［７］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［９］流動化剤の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上５００重量％以下である、［１］〜［８］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［１０］水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、［１］〜［９］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［１１］薬物が酸性薬物またはその塩である、［１］〜［１０］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［１２］薬物が不快な味を有する、［１］〜［１１］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［１３］［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物において、（１）（ｉ）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質からなる被膜物質による被覆層の内側に、または（ii）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、水溶性高分子物質、および流動化剤からなる被膜物質による被覆層の内側に、（２）水溶性の不溶化促進剤及び水溶性の不溶化物質を含有する層を有する、［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物、
［１４］［１］〜［１３］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠、
［１５］薬物含有粒子が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆することを特徴とする、経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［１６］さらに被膜物質に流動化剤を含有する、［１５］に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［１７］水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、およびポリエチレンオキサイドからなる群より選択される１種または２種以上である、［１５］または［１６］に記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［１８］水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群より選択される１種または２種以上である、［１５］〜［１７］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［１９］水溶性高分子物質の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２０］流動化剤が、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩類、金属酸化物類、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物からなる群より選択される１種または２種以上である、［１５］〜［１９］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２１］流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化鉄、酸化チタン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、［１５］〜［２０］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２２］流動化剤が、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、およびグリセリルモノステアレートからなる群より選択される１種または２種以上である、［１５］〜［２１］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２３］流動化剤の量が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上５００重量％以下である、［１５］〜［２２］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２４］水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、かつメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の量に対して１重量％以上３０重量％以下である、［１５］〜［２３］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２５］薬物が酸性薬物またはその塩である、［１５］〜［２４］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２６］薬物が不快な味を有する、［１５］〜［２５］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法、
［２７］［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物の製造方法であって、（１）薬物含有粒子の外側に、水溶性の不溶化促進剤及び水溶性の不溶化物質を含有する層を形成する工程、（２）得られた粒子を、（ｉ）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質からなる被膜物質、または（ii）メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、水溶性高分子物質、および流動化剤からなる被膜物質により被覆する工程を含む、前記製造方法、
［２８］［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口投与用粒子状医薬組成物を製剤化する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法、
［２９］メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体とともに、薬物含有粒子を被覆し、圧縮成形後も放出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するための水溶性高分子物質の使用
に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、（１）不快な味を有する薬物による不快感を軽減することにより、服用コンプライアンスを向上させることができる、（２）圧縮成形後に粒子状医薬組成物の核部から薬物の放出を口腔内に粒子が存在する一定時間低減することができる、（３）一定時間後に薬物が速やかに放出（薬物が消化管上部において放出）されることにより十分な薬効を発現することができる、（４）幅広い物性を有する薬物に適用することができる等の効果を有する医薬品製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例４の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図２】実施例５の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図３】実施例６の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図４】実施例７の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図５】実施例８の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図６】実施例９の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図７】実施例１０の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図８】実施例１１の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図９】実施例１２の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１０】実施例１３の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１１】実施例１４の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１２】実施例１６の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１３】実施例１７の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１４】実施例１８の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１５】比較例１の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１６】比較例２の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１７】比較例３の粒子状医薬組成物と粒子状医薬組成物を含有する圧縮成形製剤（口腔内崩壊錠）で得られた溶出プロファイルである。
【図１８】比較例４の粒子状医薬組成物で得られた溶出プロファイルである。
【図１９】実施例５、８、および比較例１で製した粒子状医薬組成物（打錠前）及びそれらを含有する口腔内崩壊錠（２kN打錠後）における、第５層中の水溶性高分子物質ＨＰＭＣ含有率とｆ２関数の関係を示すグラフである。
【図２０】実施例５、８、および比較例１で製した粒子状医薬組成物（打錠前）及びそれらを含有する口腔内崩壊錠（２kN打錠後）における、第５層中の流動化剤タルク含有率とｆ２関数の関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の経口投与用粒子状医薬組成物を説明する。
本明細書における「粒子状医薬組成物」とは、サイズが下記の一定値より小さく、１種または２種以上の医薬添加剤と共に、種々の形態として経口投与を行う薬物含有粒子状組成物を意味する。粒子状組成物の形状が球に近似できる場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均粒子径が２ｍｍ以下であると規定する。また、粒子状医薬組成物の形状が球以外の形状の場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均最長径が２ｍｍ以下であると規定する。
なお、下限数値は製薬学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、例えば１μｍ以上、他の態様として１０μｍ以上、更なる態様として２０μｍ以上が挙げられる。
粒子径の測定法としては、第１５改正日本薬局方一般試験法に記載されている顕微鏡法が挙げられる。顕微鏡法は光学顕微鏡を用いて肉眼又は顕微鏡写真によって直接に個々の粒子の外観および形状を観察し、その大きさを測定する方法であり、長軸平均径、三軸平均径や、二軸平均径を粒子径として用いることができる。
【００１８】
「核」は、製薬学的に許容される粒となり得る基になるものであれば特に限定されない。本発明の粒子状医薬組成物を構成し、中間層および本発明で用いられる被膜物質を被覆するための基である。核は、薬物それ自体から構成されたり、また製薬学的に許容される添加物から構成される。粒子［例えば結晶セルロース（粒）（微結晶セルロースとして記載している場合がある）、乳糖・デンプン等］を用いることも出来る。薬物のみや薬物と製薬学的に許容される添加物との混合物を用いることも出来る。公知の技術を用いて１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いても良い。また、適当な核となる添加物粒子に薬物と結合剤を溶解または分散した液を噴霧しても良い。核の大きさとして、例えば１μｍ以上１０００μｍ以下、他の態様として５μｍ以上５００μｍ以下、更なる態様として１０μｍ以上２００μｍ以下を挙げることができる。
【００１９】
「圧縮成形後の放出速度の変化」に関して、医薬組成物にある処理を加えた際の溶出特性の変化を評価する方法としては、Pharmaceutical Developement and Technology（volume 8, No. 3, 277-287, 2003）に記載されているように、例えば、製剤から薬物が５０％放出する時点における時間Ｔ５０％の変化を指標として用いることができる。特に不快な味を有する薬物の放出を制御する場合には、初期薬物溶出量の変化の指標として、例えば、薬物を２％放出する時点における時間Ｔ２％を用いることができる。本発明における「圧縮成形後の放出速度の変化」は、圧縮成形前の医薬組成物からの溶出率が２％及び５０％である時点を、それぞれ、Ｔ２％及びＴ５０％とするとき、それぞれの時点における圧縮成形後の溶出率ＤＴ２％及びＤＴ５０％から算出されるＤＴ２％−２（％）及びＤＴ５０％−５０（％）の２つ指標で示すことができる。
【００２０】
圧縮成形後の放出速度の変化における「低減」とは、例えば、ＤＴ２％−２（％）が、２０％未満であるとき、他の態様として１５％未満、また更に他の態様として１０％未満であるとき、「低減する」と規定する。または、ＤＴ２％−２（％）が、２０％未満であるとき、他の態様として１５％未満、また更に他の態様として１０％未満であり、かつＤＴ５０％−５０（％）が３０％未満であるとき、他の態様として２５％未満、また更に他の態様として２０％未満であるとき「低減する」と規定する。
【００２１】
本発明に用いられる「薬物」としては、治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば特に限定されない。かかる医薬活性成分としては、例えば、催眠鎮静剤、睡眠導入剤、偏頭痛剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮暈剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮咳去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等が挙げられる。かかる薬物として、例えば、ソリフェナシン、トルテロジン等の過活動性膀胱治療薬、ジフェンヒドラミン、ロラゼパム等の睡眠導入薬、インドメタシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、トラマドール等の消炎、解熱、鎮けいまたは鎮痛薬、スマトリプタン等の偏頭痛薬、エトドラック等の抗リウマチ薬、イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン、テルミサルタン等の循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ペルオキセチン、リスペリドン、バルプロ酸ナトリウム等の抗精神薬、イミプラミン等の抗うつ薬、メトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン等の制吐剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、シコチアミン、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチン酸アミド等のビタミン薬、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド等の痛風薬、レボドパ、セレギリン等のパーキンソン病薬、アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラール等の催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパ等の抗悪性腫瘍薬、プソイドエフェドリン、テルフェナジン等の抗アレルギー薬、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン類等の抗うつ血薬、アセトヘキサミド、インシュリン、トルブタミド、デスモプレッシン、グリピジド、ナテグリニド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミノフィリン、フマル酸ホルモテロール、テオフィリン等の気管支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、デキストロメトルファン等の鎮咳薬、硝酸キニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカインアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェニトイン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん薬、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、ランソプラゾール等の消化管用薬、インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、ホパテン酸カルシウム等の中枢神経系用薬、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン等の高脂血症治療剤、塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシン等の抗生物質、タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸テラゾシン等のＢＰＨ治療剤、プランルカスト、ザフィルカスト、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニド、レベルブテロール等の抗喘息剤、ベラプロストナトリウム等プロスタグランジンＩ２誘導体の末梢循環改善剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、皮膚潰瘍治療剤、等が挙げられる。薬物は、フリー体または製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、薬物は、１種または２種以上組合せて用いることもできる。
【００２２】
本発明に用いられる薬物としては、時限放出が求められ、かつラグタイム後速やかに放出することが求められる薬物、特に不快な味（例えば、苦味、収斂味等）を有する薬物や、口腔内における吸収に伴って副作用発現・薬効の個体間格差拡大等の問題を惹起するおそれがある薬物に適用される態様も採用される。不快な味を有する薬物としては特に限定されることはないが、例えば国際公開第WO02/02083号パンフレットに記載の薬物等が挙げられる（但し、本発明に用いられる薬物としては、アトルバスタチンまたはその製薬学的に許容される塩が除かれる態様も採用され得る）。
【００２３】
本発明は、水溶性が低い薬物ほど本願発明の所望の効果が得られる。薬物の溶解度としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えばｐＨ１．２の試験液中で５００μｇ／ｍＬ以下、他の態様として２００μｇ／ｍＬ以下、更なる態様として５０μｇ／ｍＬ以下である。また、本発明に用いられる薬物の態様としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば酸性薬物またはその塩、他の態様としてアトルバスタチンまたはその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】
本発明に用いられるアトルバスタチンまたはその製薬学的に許容される塩としては、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウム水和物であり、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物が含まれる。アトルバスタチンカルシウム水和物は、以下の式：
【化１】
2010083886.tif 000002
により表される、リピトール（Lipitor）（登録商標）として現在販売されている。
【００２５】
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な阻害剤である。製薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属塩、又は有機アミンのようなアミン塩を挙げることができる。他の態様として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウムアルミニウムとの塩を挙げられる。更なる態様として、カルシウムとの塩を挙げられる。アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。また、結晶性形態のアトルバスタチンは、例えばＩ、II、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型が挙げられ、他の態様としてＩ型が挙げられる。「Ｉ型結晶」は、日本特許第３２９６５６４号に開示された結晶性形態Ｉのアトルバスタチン水和物である。
【００２６】
薬物の配合量は、医薬的に予防または治療上有効な量であれば特に制限されないが、通常１日当たり１０ｎｇ以上５０００ｍｇ以下、他の態様として、５００μｇ以上１０００ｍｇ以下、更なる態様として、１ｍｇ以上約１００ｍｇ以下の成人投与レベルで患者に投与される。また、配合割合は、通常薬物の種類、用途（適応症）、年齢（または体重）に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「粒子状医薬組成物」または医薬品製剤当たり０．０００１重量％以上９０重量％以下であり、他の態様としては０．０００１重量％以上８０重量％以下であり、更なる態様としては０．５重量％以上７０重量％以下である。
【００２７】
薬物がアトルバスタチンまたは製薬学的に許容される塩である場合、その配合量は、医薬的に予防または治療上有効な量であれば特に制限されないが、例えば、１日当たり約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下、他の態様として１日当たり約５ｍｇ以上約５００ｍｇ以下、更なる態様として約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下である。または１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ以上約８．０ｍｇ以下の成人投与レベルで患者に投与される。他の態様としては、１日当たりの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以上約２．０ｍｇ／ｋｇ以下の範囲にある。配合量は、効力または適用によって、５ｍｇ以上８０ｍｇ以下、他の態様としては５ｍｇ以上１００ｍｇ以下に変化または調節することが出来る。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い量で開始される。その後、投与量は、状況に応じて最適の作用に達するまで漸増される。必要に応じて、１日当たりの全投与量を分割して１日複数回投与することも出来る。
また、配合割合は、通常薬物の種類、用途（適応症）、年齢（又は体重）に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「粒子状医薬組成物」又は医薬品製剤当たり０．５重量％以上９０重量％以下であり、他の態様としては０．５重量％以上８０重量％以下であり、更なる態様としては０．５重量％以上７０重量％以下である。
【００２８】
本発明に用いられる「メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体」［以下、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、コポリマーＥ、オイドラギット（登録商標）Ｅ（エボニックデグザGmbH）、メタクリル酸メチルメタクリル酸ブチル（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートコポリマー等と記載することがある］とは、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００あるいはオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（いずれもエボニックデグザGmbH社）の商品名で市販されている高分子物質であり、平均分子量は１５０，０００である（医薬品添加物規格、P76-77、1998年、薬事日報社；Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London）。
【００２９】
メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上３００重量％以下であり、更に他の態様として１０重量％以上１５０重量％以下であることができる。中間層被覆粒子に対して、例えば１重量％以上３００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上２００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上１５０重量％以下であることができる。粒子状医薬組成物中の被覆量の割合が、例えば１重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上５０重量％以下であることができる。
【００３０】
本発明に用いられる「水溶性高分子物質」としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。また、当該高分子物質は、コポリマーＥとともに被膜成分を構成し、当該被膜物質により「粒子状医薬組成物」が被覆されることにより、圧縮成形後に「粒子状医薬組成物」から薬物の溶出を低減する機能を有するものであれば特に制限されない。
前記高分子物質としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイドが挙げられ、他の態様として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド等が挙げられる。更なる態様としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。更に他の態様としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、日本薬局方ヒプロメロース（信越化学）の商品名で市販されている高分子物質（表示粘度３ｍＰａ・ｓ以上１５ｍＰａ・ｓ以下）を挙げることができる。
これらの水溶性高分子物質は１種または２種以上を適宜組合せて使用することができる。
【００３１】
本発明に用いられるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（コポリマーＥ）と水溶性高分子物質との組成比（配合割合）としては、通常薬物の物性、安定性、吸収部位、剤形の種類・用途等の目的に応じて、適宜適当な配合量が選択される。水溶性高分子物質の量はコポリマーＥに対して、例えば１重量％以上３０重量％以下であり、他の態様として５重量％以上２０重量％以下、更なる態様として５重量％以上１５重量％以下である。
【００３２】
本発明におけるコポリマーＥと水溶性高分子物質とを含む被膜物質の被覆量についても、適宜適当な割合が選択される。例えば、薬物を含有する核に対して、１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として５重量％以上３００重量％以下であり、更なる態様として１０重量％以上１５０重量％以下である。被覆量が１重量％より低い場合には、粒子状医薬組成物表面への被覆が均一に行われず、かつ被覆層の厚さが極めて薄いため、圧縮成形による粒子状医薬組成物からの薬物溶出速度の変化の増大が懸念される。
また、中間層被覆粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として５重量％以上２００重量％以下であり、更なる態様として１０重量％以上１００重量％以下である。粒子状医薬組成物中の被覆量の割合が、例えば１重量％以上２００重量％以下である。他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上５０重量％以下である。
【００３３】
本発明の粒子状医薬組成物には、所望により「流動化剤」を配合する態様を採用することができる。流動化剤の配合は、特定の製造方法時に特に限定されるものではないが、例えば、流動層造粒法により本発明の「粒子状医薬組成物」を製造する場合、各成分の混合や粒子の乾燥に伴い、静電気が発生し、流動化の障害となることがある。流動化剤は、発生した静電気を中和する機能等を有するものであり、コーティング時の流動化を改善するものであれば特に限定されない。かかる流動化剤としては、例えば、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩、金属酸化物、アルカリ土類金属塩、金属水酸化物が挙げられ、他の態様として、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化鉄、酸化チタン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレートが挙げられ、更なる態様としては、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、およびグリセリルモノステアレートが挙げられる。流動化剤は１種または２種以上適宜組合せて添加することができる。
【００３４】
流動化剤の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として１重量％以上２００重量％以下であり、更なる態様として５重量％以上１００重量％以下である。コポリマーＥに対して、例えば１重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更なる態様として２０重量％以上６０重量％以下である。
【００３５】
本発明の経口投与用粒子状医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。
【００３６】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸まその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。医薬賦形剤としては、１種または２種以上組合せて適宜適量添加することができる。
これらの各種医薬賦形剤の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上１００重量％以下であり、他の態様として、５重量％以上８０重量％以下、更なる態様として１０重量％以上５０重量％以下である。
【００３７】
本発明の経口投与用粒子状医薬組成物において、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質は、薬物を含有する核に直接被覆しても、また１層または２層以上の層を被覆した後に被覆してもよい。１層または２層以上の層を被覆した後に被覆する場合には、例えば、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質と、薬物を含有する核との間に「中間層」を配置させてもよい。「中間層」とは、１種または２種以上の水溶性の不溶化促進剤と、１種または２種以上の水溶性の不溶化物質を含有する被覆層を意味する。中間層は、直接薬物を含有する核に被覆することが可能である。またラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として、予め薬物を含有する核に被覆した後、中間層を被覆してもよい。中間層は、２種類以上の必須成分（不溶化促進剤及び不溶化物質）を含有するが、これらの複数の必須成分は、１層中に全て含有させて被覆することが可能であり、１層中に均一であってもよく、偏在してあってもよい。また、中間層は、２種類以上の必須成分（不溶化促進剤及び不溶化物質）を２層以上の複数層にそれぞれ分割して被覆することも可能であり、その場合は、成分をどのように分割してもよく、どのような配置にしてもよい。複数層からなる場合でも、複数の必須成分を含有する被覆層をまとめて中間層とよぶ。
【００３８】
前記中間層の被覆量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として１重量％以上３００重量％以下であり、更に他の態様として２０重量％以上２００重量％以下である。また、粒子状組成物の全体の重量に対する中間層の割合は、例えば０．１重量％以上９５重量％以下、他の態様として１重量％以上８５重量％以下、更なる態様として３重量％以上８０重量％以下である。
【００３９】
本発明の粒子状医薬組成物には、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被覆層の外側に、上記医薬賦形剤を更にコーティングする態様も採用することができる。コーティングする添加剤としては、例えば、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、白糖や果糖やマルトースやブドウ糖やシクロデキストリンなどの糖、マンニトールやキシリトールやマルチトールやソルビトールなどの糖アルコールなどが挙げられる。医薬賦形剤からなる前記被覆層（外層）には１種または２種以上の医薬賦形剤を適宜適量添加することができる。
【００４０】
前記外層の被覆量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上２００重量％以下、他の態様として１重量％以上１００重量％以下、更なる態様として５重量％以上４０重量％以下である。また、粒子状組成物の全体の重量に対する外層の割合は、例えば１重量％以上５０重量％以下、他の態様として１重量％以上２５重量％以下、更なる態様として５重量％以上１０重量％以下である。
【００４１】
本発明の粒子状医薬組成物は、各種医薬品製剤とすることができる。医薬品製剤としては、例えば、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、口腔内崩壊錠等が挙げられる。
以下に本発明の粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠に関して説明するが、本発明の医薬品製剤を限定するものではない。
【００４２】
本発明において、「口腔内崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、口腔内で実質的に唾液のみにより２分以内、他の態様として１分以内、更なる態様として４５秒以内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。
本発明の粒子状医薬組成物はこのような口腔内崩壊錠に含有させることができ、例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）、米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書、特許第2807346号（米国対応特許第5466464号明細書）、特開平5-271054号公報（欧州対応特許第553777号明細書）、特開平10-182436号公報（米国対応特許第5958453号明細書）、特許第3412694号（米国対応特許第5223264号明細書）、国際公開第WO98/02185パンフレット（米国対応特許第6287596号明細書）、及び国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として該粒子状医薬組成物を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。このように粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠としては、特許第3412694号明細書（米国対応特許第5223264号明細書）、特開2003-55197号公報に記載された口腔内崩壊錠が挙げられ、本発明の粒子状医薬組成物はこれらの口腔内崩壊錠に含有させることができる。
【００４３】
口腔内崩壊錠は、一般に鋳型タイプ、湿製タイプ、通常打錠タイプに大別され、本発明の粒子状医薬組成物はいずれのタイプの口腔内崩壊錠に含有させてもよい。鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば特許第2807346号明細書（米国対応特許第5466464号明細書）にも開示されているように、賦形剤等の溶液または懸濁液を鋳型に充填し、乾燥して製するものである。本発明の粒子状医薬組成物を含有する鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば本発明の粒子状医薬組成物、糖類などの賦形剤、及びゼラチン、寒天などの結合剤の溶液または懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温乾燥などの方法により水分を除去して製することができる。湿製タイプの口腔内崩壊錠は特許3069458号明細書（米国対応特許第5501861号明細書、米国対応特許第5720974号明細書）に示されているように、糖類等の賦形剤を湿潤させ、低圧で打錠した後、乾燥して製するものである。従って、例えば本発明の粒子状医薬組成物、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ製することができる。
【００４４】
通常打錠タイプの場合は、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）、特開平10-182436号公報（米国対応特許第5958453号明細書）、特開平9-48726号公報特開平8-19589号公報（米国対応特許第5672364号明細書）、特許2919771号、特許3069458号（米国対応特許第5501861号明細書、米国対応特許第5720974号明細書）、国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に開示されているように、通常の打錠工程を経て調製するものである。本発明の粒子状医薬組成物を含有する通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、特許2919771号明細書に開示されているように、本発明の粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類などの賦形剤とを、成形性の高い糖類または水溶性高分子の溶液または懸濁液を用いて造粒後、この造粒物を圧縮成形して圧縮成形物とするか、さらに該圧縮成形物を加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製することができる。また、国際公開第WO99/47124号パンフレット（米国対応特許第6589554号明細書）に示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば本発明の粒子状医薬組成物と結晶性の糖類などの賦形剤と、非晶質の糖類を用いて圧縮成形後、加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製することができる。さらに、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）に開示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば本発明の粒子状医薬組成物と賦形剤と、前記賦形剤よりも融点の低い糖類との混合物を圧縮成形後、加熱して、融点の低い糖類が溶融して固化することにより架橋を形成して口腔内崩壊錠を調製することができる。このような加湿乾燥あるいは加熱処理により、口腔内崩壊錠の錠剤強度を向上させることができる。さらに、国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に開示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば、本発明の粒子状医薬組成物と賦形剤と、α化度が３０％以上６０％以下である加工したデンプン類との混合物を圧縮成形して口腔内崩壊錠を調製することが出来る。
【００４５】
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる賦形剤としては、一般的な賦形剤も使用できるが、特に製薬学的に許容される糖類を用いるのが好ましく、糖類の成形性を利用する技術においては成形性の低い糖類、糖類の結晶／非晶質性と加湿乾燥による錠剤強度の向上技術を用いるときは結晶性の糖類、糖類の溶融固化物による架橋化技術を使用する場合は、一般的な賦形剤の他、融点の高い糖類が使用することができる。
【００４６】
ここで「成形性の低い糖類」とは、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０ｋｇ／ｃｍ２以上５０ｋｇ／ｃｍ２以下で打錠したとき、錠剤の硬度が０ｋｐ以上２ｋｐ以下を示すものを意味し、また「成形性の高い糖類」とは同様の方法による硬度が、２ｋｐ以上を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
【００４７】
「結晶性の糖類」は医薬的に許容されるものであり、例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。これらは１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。「非晶質の糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばラクトース、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルトース、トレハロース等が挙げられ、これらの糖類も１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
【００４８】
また、「融点の高い糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。「融点の低い糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
【００４９】
成形性の高い糖類に代えて水溶性高分子を使用するときは、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが好適である。
【００５０】
また、「α化」とは、デンプンに物理的処理を加えることで分子間に水が入り込んで膨潤化（糊化）することを意味し、α化度が増加するとα化が進んだことになる。加工したデンプンとして、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等を挙げることができる。
【００５１】
本発明の粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠に用いられる賦形剤の配合量は、本発明の粒子状医薬組成物の配合量及び／または錠剤の大きさ等に応じて適宜調整されるが、通常１錠当たり２０ｍｇ以上１０００ｍｇ以下が好ましく、他の態様として５０ｍｇ以上９００ｍｇ以下であり、更なる態様として１００ｍｇ以上８００ｍｇ以下が好適である。
【００５２】
また、成形性の高い糖類、水溶性高分子、非晶質の糖類、融点の低い糖類の配合量は、個々の技術によって相違点はあるが、賦形剤の重量に対して０．５重量％以上４０重量％以下が好ましく、他の態様として２重量％以上３０重量％以下であり、更なる態様として５重量％以上２０重量％以下であるか、製剤全体に対し１重量％以上２０重量％以下が好適である。
【００５３】
その他の任意の添加剤の種類、その配合や配合量等については、前記口腔内崩壊錠の特許文献の記載が本明細書の記述として引用される。
【００５４】
また口腔内崩壊錠に本発明の粒子状医薬組成物を含有させる場合、口腔内崩壊錠全体の０．５重量％以上９０重量％以下相当の粒子状医薬組成物を含有させることができる。好ましくは１重量％以上８０重量％以下であり、他の態様として５重量％以上６０重量％以下相当である。
【００５５】
以下に本発明の粒子状医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明の粒子状医薬組成物は、例えば、コーティング、乾燥、熱処理、打錠等、自体公知の方法により製造可能である。
本発明の粒子状医薬組成物を得るには、薬物を含有する核に対して本発明における被膜物質を被覆する。薬物を含有する核としては、薬物のみからなる粒子を用いることもできる。また公知の技術を用いて、薬物と１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いてもよい。薬物と添加物からなる粒子の製造は、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等）とを混合し、必要に応じて結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース等）を加えて、造粒し、整粒、乾燥してもよい。また適当な核となる添加物粒子（例えば結晶セルロース（粒）（微結晶セルロースとして記載している場合がある）、精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒等）に薬物と結合剤を溶解または分散した液を噴霧してもよい。
【００５６】
薬物を含有する核の外側に、本発明における被膜物質を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物に被覆することが可能ないずれの方法を用いてもよい。例えば、流動層側方噴霧式コーティング装置中で、薬物を含有する核を温風で流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被膜成分を含有する液は、必須成分を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
また、薬物を含有する核の外側に中間層を被覆、あるいは本発明の粒子状医薬組成物に更に医薬賦形剤をコーティング後、本発明における被膜物質を被覆してもよい。
【００５７】
好ましいコーティングの噴霧速度は、製造方法または製造するスケールにより異なるが、流動層造粒法により１ｋｇスケールで製造するとき、２ｇ／ｍｉｎ以上８ｇ／ｍｉｎ以下であり、他の態様として、５ｇ／ｍｉｎ以上７ｇ／ｍｉｎ以下である。
薬物を含有する核に対して、中間層あるいは水浸入量制御層を被覆する際の好ましい品温は１５℃以上６０℃以下であり、他の態様として１５℃以上４５℃以下である。
薬物含有粒子に被覆した粒子状医薬組成物は、乾燥、熱処理などを施しても良い。
【００５８】
本発明における粒子状医薬組成物の粒径は、最長径が２ｍｍ以下であれば特に制限されない。口腔内崩壊錠に含有させる場合に関しては、服用時に砂のようなザラツキ感を不快に感じなければ特に限定されないが、好ましくは平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。他の態様として平均粒子径は１μｍ以上３５０μｍ以下であり、更なる態様として２０μｍ以上３５０μｍ以下である。
【００５９】
打錠方法としては、薬物含有粒子と適当な添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、薬物含有粒子と添加剤を混合後に結合剤液を噴霧し造粒する湿式造粒や薬物含有粒子と適当な低融点物質を混合後に加温し造粒する溶融造粒などの後に打錠する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物（好適には錠剤）が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。
【００６０】
本発明のメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体および水溶性高分子物質の使用としては、苦味を有する薬物含有粒子に被覆し、圧縮成形後も放出速度の変化を低減する経口投与用粒子状医薬組成物を製造するためのメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体および水溶性高分子物質の使用であり、発明の詳細な説明については本発明の粒子状医薬組成物の説明を引用する。
【００６１】
以下に本発明の粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠の製造法を説明する。
一例として国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）に記載された口腔内崩壊錠の場合を挙げると、本発明の粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆及び／または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０ＲＨ％以上１００ＲＨ％以下であり、他の態様として５０ＲＨ％以上９０ＲＨ％以下である。このときの温度は１５℃以上５０℃以下であることが好ましく、他の態様として２０℃以上４０℃以下である。処理時間は１時間以上３６時間以下であり、他の態様として１２時間以上２４時間以下である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、１０℃以上１００℃以下を設定でき、他の態様として２０℃以上６０℃以下、更なる態様として２５℃以上４０℃以下を設定することができる。処理時間は、０．５時間以上６時間以下とすることができ、他の態様として１時間以上４時間以下とすることができる。
【００６２】
加えて一例として国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）に記載された口腔内崩壊錠の場合を挙げると、本発明の粒子状医薬組成物、融点の高い賦形剤、融点の低い糖類を混合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被覆及び／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。融点の高い賦形剤と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い糖類の融点以上で高い賦形剤の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、０．５分以上１２０分以下とすることが出来、他の態様として１分以上６０分以下とすることができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。また、各層に番号をつけているが、この番号は本発明を制限するものではない。
【００６４】
実施例１
アトルバスタチンカルシウム三水和物は日本特許第3296564号明細書（WO97/03959）の実施例に従って製造された結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを用いた。
【表１】
2010083886.tif 000003
【００６５】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）（日光ケミカルズ社製、製品名ニッコールSLS、以下同じ）208.3gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（信越化学工業社製、製品名TC-5E、以下記載無い場合同じ）83.4gを精製水 2000gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物（ファイザー社製、以下同じ）208.3gを攪拌下添加して、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名GPCG-1、以下同じ）を用いて、結晶セルロース（粒）（旭化成ケミカルズ社製、製品名CP-102Y、以下同じ）500gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【００６６】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子950.0gに対し、メチルセルロース（信越化学工業社製、製品名 SM-4、以下同じ）47.5gを精製水 1140.0gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.6g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【００６７】
(3)第3層の調製
第2層を被覆した粒子600.0gに対して、クエン酸ナトリウム二水和物（和光純薬社製、以下同じ）170.9gおよびメチルセルロース150.0gを精製水3964.8gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第3層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.5g/min、噴霧空気圧0.25MPa）。
【００６８】
(4)第4層の調製
第3層を被覆した粒子900.0gに対して、メチルセルロース45.0gを精製水1080.0gに溶解した液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第4層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.6g/min、噴霧空気圧0.25MPa）。
【００６９】
【表２】
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【００７０】
(5)第5層の調製
HPMC 2.0gを精製水171.0gに溶解した液にメタノール 684.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（オイドラギットE）（エボニックデグザGmbH社製、製品名オイドラギットE100、以下同じ）27.4gを添加し溶解させ、タルク（松村産業社製、製品名ハイフィラー、以下同じ）15.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.2MPa）。
【００７１】
マンニトール（ROQUETTE社製、製品名PEARLITOL 50C）557.8gおよびマルトース（林原商事製、製品名サンマルトS）6.5gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液（マルトース 51.6gを含む）258gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物395.9mgと本発明の粒子状医薬組成物99.0mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフ（島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ）を用いて、各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００７２】
実施例２
【表３】
2010083886.tif 000005
【００７３】
HPMC 3.9gを精製水342.0gに溶解した液に、メタノール 1368.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 54.8gを添加し溶解させ、タルク31.3gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.2MPa）。
【００７４】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物447.5mgと本発明の粒子状医薬組成物111.9mgを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて、各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００７５】
実施例３
【表４】
2010083886.tif 000006
【００７６】
HPMC 5.2gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 73.0gを添加し溶解させ、タルク41.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.2MPa）。
【００７７】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物481.9mgと本発明の粒子状医薬組成物120.5mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００７８】
実施例４
【表５】
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【００７９】
HPMC 3.1gを精製水171.0gに溶解した液に、溶解後メタノール684.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 26.7gを添加し溶解させ、タルク15.3gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は230μmであった。
【００８０】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物395.9mgと本発明の粒子状医薬組成物99.0mgとを混合し、この混合物を直径11mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００８１】
実施例５
【表６】
2010083886.tif 000008
【００８２】
HPMC 6.1gを精製水342.0gに溶解した液に、メタノール1368.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 53.4gを添加し溶解させ、タルク30.5gを添加し分散させた。この分散液を、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して、流動層造粒装置を用いて、噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は244μmであった。
【００８３】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物447.5mgと本発明の粒子状医薬組成物111.9mgとを混合し、この混合物を直径11mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００８４】
実施例６
【表７】
2010083886.tif 000009
【００８５】
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１で調製した第4層を薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は251μmであった。
【００８６】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物481.9mgと本発明の粒子状医薬組成物120.5mgとを混合し、この混合物を直径11mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００８７】
実施例７
【表８】
2010083886.tif 000010
【００８８】
HPMC 3.8gを精製水171.0gに溶解した液にメタノール684.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 26.3gを添加し溶解させ、タルク15.0gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は241μmであった。
【００８９】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物395.9mgと本発明の粒子状医薬組成物99.0mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００９０】
実施例８
【表９】
2010083886.tif 000011
【００９１】
HPMC 7.5gを精製水342.0gに溶解した液に、メタノール1368.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 52.5gを添加し溶解させ、タルク30.0gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は240μmであった。
【００９２】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物447.5mgと本発明の粒子状医薬組成物111.9mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００９３】
実施例９
【表１０】
2010083886.tif 000012
【００９４】
HPMC 10.0gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 70.0gを添加し溶解させ、タルク40.0gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は248μmであった。
【００９５】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物481.9mgと本発明の粒子状医薬組成物120.5mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【００９６】
実施例１０
【表１１】
2010083886.tif 000013
【００９７】
(1)第2層の調製
実施例１にて調製した第1層を被覆した粒子300.0gに対し、メチルセルロース 196.1gを精製水 4707.0gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.6g/min、噴霧空気圧0.25MPa）。
【００９８】
(2)第3層の調製
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。得られた粒子状医薬組成物の平均粒子径は247μmであった。
【００９９】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物481.9mgと本発明の粒子状医薬組成物120.5mgとを混合し、この混合物を直径11mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、本発明の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【０１００】
実施例１１
【表１２】
2010083886.tif 000014
【０１０１】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびHPMC 120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）500.0gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒条件：送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１０２】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子670.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物114.5gおよびメチルセルロース100.5gを精製水2656.4gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.28MPa）。
【０１０３】
(3)第3層の調製
HPMC 9.28gを精製水432.0gに溶解した液にメタノール 1727.4gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 81.2gを添加し溶解させ、タルク23.2gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した粒子284.2gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１０４】
(4)第4層の調製
マンニトール15.0gを精製水135.0gに溶解した。このマンニトール溶液を、流動層造粒装置を用いて第3層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物（マスキング粒子）を製造した（流動層造粒条件：送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１０５】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物248.8mg、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）3.1mgおよび調製したマスキング粒子62.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１０６】
実施例１２
【表１３】
2010083886.tif 000015
【０１０７】
(1)第3層の調製
HPMC 7.8gを精製水440.0gに溶解した液にメタノール1760.2gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 84.0gを添加し溶解させ、タルク24.0gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１１で調製した第2層を被覆した粒子289.5gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１０８】
(2)第4層の調製
マンニトール15.0gを精製水135.0gに溶解した。このマンニトール溶液を、流動層造粒装置を用いて第3層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物（マスキング粒子）を製造した（流動層造粒条件：送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１０９】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物248.4mg、ステアリン酸マグネシウム3.2mgおよび調製したマスキング粒子62.1mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１１０】
実施例１３
【表１４】
2010083886.tif 000016
【０１１１】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム3.25kgおよびHPMC 2.17kgを精製水43.36kgに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物5.42kgを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）5.42kgに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒条件：送液量80g/min、噴霧空気圧0.35MPa）。
【０１１２】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子7.8kgに対し、クエン酸ナトリウム二水和物1.33kgおよびメチルセルロース1.17kgを精製水30.96kgに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒条件：送液量90g/min、噴霧空気圧0.35MPa）。
【０１１３】
(3)第3層の調製
精製水15.67kg、メタノール 62.67kgからなる混液にHPMC 0.28kg、オイドラギットE 2.45kgさらにタルク1.4kgを添加し分散液を調製した。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子10.30kgに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量90g/min、噴霧空気圧0.45MPa）。
【０１１４】
(4)第4層の調製
マンニトール0.72kgを精製水6.28kgに溶解した。このマンニトール溶液を、流動層造粒装置を用いて第3層を被覆した粒子14.43kgに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物（マスキング粒子）を製造した（流動層造粒条件：送液量100g/min、噴霧空気圧0.35MPa）。
【０１１５】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物236.9mgおよび調製したマスキング粒子63.1mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１１６】
実施例１４
【表１５】
2010083886.tif 000017
【０１１７】
(1)第2層の調製
実施例１３で調製した第1層を被覆した粒子710.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物121.4gおよびメチルセルロース106.5gを精製水2815gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒条件：送液量 6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１１８】
(2)第3層の調製
HPMC（信越化学工業社製、製品名TC-5S）8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて調製した第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量6.2g/min、噴霧空気圧0.22MPa）。
【０１１９】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物225.0mgおよび調製したマスキング粒子59.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１２０】
実施例１５
【表１６】
2010083886.tif 000018
【０１２１】
(1)第3層の調製
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、製品名HPC-SL）8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１４で調製した第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１２２】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物225.0mgおよび調製したマスキング粒子59.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１２３】
実施例１６
【表１７】
2010083886.tif 000019
【０１２４】
(1)第3層の調製
ポリビニルアルコール（日本合成化学社製、製品名ゴーセノールEG-05）8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１４で調製した第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.22MPa）。
【０１２５】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物225.0mgおよび調製したマスキング粒子59.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１２６】
実施例１７
【表１８】
2010083886.tif 000020
【０１２７】
(1)第3層の調製
ポリビニルアルコール―ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（BASF製、製品名Kollicoat IR）8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１４で調製した第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１２８】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物225.0mgおよび調製したマスキング粒子59.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１２９】
実施例１８
【表１９】
2010083886.tif 000021
【０１３０】
(1)第3層の調製
ポリビニルピロリドン（和光製、製品名 ポリビニルピロリドンK30）8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製した。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１４で調製した第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１３１】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物225.0mgおよび調製したマスキング粒子59.2mgをよく混合し、直径9.5mmの臼に充填後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kN）で打錠し、口腔内崩壊錠を製造した。
【０１３２】
実施例１９
【表２０】
2010083886.tif 000022
【０１３３】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびHPMC 120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、フルルビプロフェン300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製する。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）300.0gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１３４】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子670.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物114.5gおよびメチルセルロース100.5gを精製水2656.4gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.28MPa）。
【０１３５】
(3)第3層の調製
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製する。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させる。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１３６】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物218.4mgおよび調製したマスキング粒子54.6mgをよく混合し、直径9.0mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造する。
【０１３７】
実施例２０
【表２１】
2010083886.tif 000023
【０１３８】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびHPMC 120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、イブプロフェン300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製する。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）300.0gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１３９】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子670.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物114.5gおよびメチルセルロース100.5gを精製水2656.4gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.28MPa）。
【０１４０】
(3)第3層の調製
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製する。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させる。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１４１】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物218.4mgおよび調製したマスキング粒子54.6mgをよく混合し、直径9.0mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造する。
【０１４２】
実施例２１
【表２２】
2010083886.tif 000024
【０１４３】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびHPMC 120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、ナプロキセン300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製する。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）300.0gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１４４】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子670.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物114.5gおよびメチルセルロース100.5gを精製水2656.4gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.28MPa）。
【０１４５】
(3)第3層の調製
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製する。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させる。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１４６】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物218.4mgおよび調製したマスキング粒子54.6mgをよく混合し、直径9.0mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造する。
【０１４７】
実施例２２
【表２３】
2010083886.tif 000025
【０１４８】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム180.0gおよびHPMC 120.0gを精製水2400.0gに溶解した液に、ケトプロフェン300.0gを攪拌下添加し、分散液を調製する。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）300.0gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量6.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１４９】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子670.0gに対し、クエン酸ナトリウム二水和物114.5gおよびメチルセルロース100.5gを精製水2656.4gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.28MPa）。
【０１５０】
(3)第3層の調製
HPMC 8.1gを精製水456.0gに溶解した液にメタノール1824.0gを添加・混合し、HPMC液（水・アルコール混液）を調製する。このHPMC液に、続いてオイドラギットE 71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させる。この分散液を、流動層造粒装置を用いて第2層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、本発明の粒子状医薬組成物を製造する（流動層造粒条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１５１】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用造粒物218.4mgおよび調製したマスキング粒子54.6mgをよく混合し、直径9.0mmの臼に充填後、オートグラフを用いて圧力 2.0kNで打錠し、口腔内崩壊錠を製造する。
【０１５２】
比較例１
【表２４】
2010083886.tif 000026
【０１５３】
オイドラギットE 30.0gを精製水171.0gおよびメタノール684.0gの混液に溶解させ、タルク15.0gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、比較例１の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.18MPa）。
【０１５４】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物395.9mgと比較例１の粒子状医薬組成物99.0mgとをよく混合し、この混合物を直径11mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、比較例１の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【０１５５】
比較例２
【表２５】
2010083886.tif 000027
【０１５６】
トリアセチン2.7gを精製水171.0gおよびメタノール 684.0gの混合液に添加しトリアセチン液（水・アルコール混液）を調製した。このトリアセチン液にオイドラギットE 26.9gを添加し溶解させ、タルク15.4gを加添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、実施例１で調製した第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧し、比較例２の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量8.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。得られたマスキング粒子の平均粒子径は219μmであった。
【０１５７】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物395.9mgと比較例２の粒子状医薬組成物99.0mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、比較例２の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【０１５８】
比較例３
【表２６】
2010083886.tif 000028
【０１５９】
(1)第1層
コハク酸ソリフェナシン333.3gおよびマクロゴール6000（三洋化成工業製、以下同じ）111.1gをメタノール 552.6gと精製水552.6gの混合液に溶解し薬物溶液を調製した。調製した薬物溶液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）555.6gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.1g/min、噴霧空気圧0.24MPa）。
【０１６０】
(2)第2層
第1層を被覆した粒子666.6gに対し、リン酸二水素ナトリウム二水和物（関東化学製）216.7gおよびメチルセルロース166.7gを精製水4378.1に溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量7.2g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１６１】
(3)第3層
オイドラギットNE30D 33.3gと精製水356.7gの混合液にタルク10.0gを分散させた。この分実気を、流動層造粒装置を用いて、第2層を被覆した粒子200.0gに対して噴霧し、比較例３の粒子状医薬組成物を製造した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１６２】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物255.0mgと比較例３の粒子状医薬組成物45.0mgとを混合し、この混合物を直径9.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて各種圧力（2.0、3.0kN）で打錠して、比較例３の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【０１６３】
比較例４
【表２７】
2010083886.tif 000029
【０１６４】
(1)第1層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム135.0gおよびHPMC 90.0gを精製水 1800.0gに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物225.0gを攪拌下添加して、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）500gに噴霧し、第1層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１６５】
(2)第2層の調製
第1層を被覆した粒子800.0gに対し、メチルセルロース40.0gを精製水960.0gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第2層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.23MPa）。
【０１６６】
(3)第3層の調製
第2層を被覆した粒子400gに対して、クエン酸ナトリウム二水和物114.0gおよびメチルセルロース100.0gを精製水2643.2gに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第3層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量7.0g/min、噴霧空気圧0.25MPa）。
【０１６７】
(4)第4層の調製
第3層を被覆した粒子600.0gに対して、メチルセルロース30.0gを精製水720.0gに溶解した液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第4層を被覆した粒子を調製した（流動層造粒装置条件：送液量6.6g/min、噴霧空気圧0.25MPa）。
【０１６８】
(5)第5層の調製
精製水136.8gおよびメタノール1231.2gからなる混液にオイドラギットE 45.8gを添加し溶解させ、タルク26.2gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第4層を被覆した薬物含有粒子300.0gに対して噴霧した（流動層造粒装置条件：送液量5.2g/min、噴霧空気圧0.22MPa）。
【０１６９】
(6)第6層の調製
HPMC 25.0gを精製水600.0gに添加し溶解させた。このHPMC溶液を、流動層造粒装置を用いて、第5層を被覆した薬物含有粒子250.0gに対して噴霧し比較例４の粒子状医薬組成物を調製した（流動層造粒装置条件：送液量5.0g/min、噴霧空気圧0.20MPa）。
【０１７０】
実施例１で調製した口腔内崩壊錠用の造粒物391.2mgと比較例４の粒子状医薬組成物99.0mgとを混合し、この混合物を直径10.5mmの臼に充填した後、オートグラフを用いて、各種圧力（2.0kN、3.0kNおよび5.0kN）で打錠して、比較例４の粒子状医薬組成物を含有してなる口腔内崩壊錠を製造した。
【０１７１】
実験例１
［粒子状医薬組成物の溶出試験］
実施例４〜１４、１６〜１８または比較例１〜３の粒子状医薬組成物（打錠前）及びそれらを含有する口腔内崩壊錠（打錠後）について自動６連溶出試験機を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った。対照試料として、薬物を10mgを含む粒子を量り取った。試験液は水900mLを用いた。比較例３は日本薬局方崩壊試験第２液（JP2）900mLを用いた。なおパドルの回転数は100回転／分であった。
【０１７２】
試験の結果得られた溶出プロファイルを図１〜図１８に示す。また、溶出プロファイルから算出したT2%、T50%、DT2%、DT50%、DT2%溶出変化、DT50%溶出変化を表２８〜表３６に示す。T2%は溶出率2%までの時間を表し、T50%は溶出率50%を超えるまでの時間を表し、DT2%は打錠前T2%の時点での溶出率を表し、DT50%は打錠前T50%の時点での溶出率を表す。溶出変化については以下の式から算出した。
DT2%溶出変化（％）＝DT2%-2（％）
DT50%溶出変化（％）＝DT5%-50（％）
【０１７３】
【表２８】
2010083886.tif 000030
【０１７４】
【表２９】
2010083886.tif 000031
【０１７５】
【表３０】
2010083886.tif 000032
【０１７６】
【表３１】
2010083886.tif 000033
【０１７７】
【表３２】
2010083886.tif 000034
【０１７８】
【表３３】
2010083886.tif 000035
【０１７９】
【表３４】
2010083886.tif 000036
【０１８０】
【表３５】
2010083886.tif 000037
【０１８１】
【表３６】
2010083886.tif 000038
【０１８２】
実験例２
溶出挙動の同等性を評価する指標としてｆ２関数が知られている。ｆ２関数の値は次の式で表す。
【数１】
2010083886.tif 000039
ただし、Ti及びRiはそれぞれ各時点における試験製剤および標準製剤の平均溶出率、nは平均溶出率を比較する時点の数である。ｆ２関数の値が50以上のとき試験製剤は標準製剤と同等と判定される（出典：医薬品製造販売指針2008（じほう）272−277）。実施例５、８、および比較例１で製した粒子状医薬組成物（打錠前）及びそれらを含有する口腔内崩壊錠（２kN打錠後）について自動６連溶出試験機を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行いｆ２関数で評価した。粒子状医薬組成物は、いずれも第４層までは同一処方であり、第５層中の水溶性高分子物質の配合量が異なるものである。第５層中の水溶性高分子物質ＨＰＭＣ含有率とｆ２関数の関係、または第５層中の流動化剤であるタルク含有率とｆ２関数の関係をそれぞれ図１９、図２０に示す。第５層中のＨＰＭＣ含有率依存的にｆ２関数の増加が認められたのに対し、第５層中のタルク含有率依存的なｆ２関数の変化は認めらなかった。これは圧縮成形後の放出速度の変化の低減が、水溶性高分子物質ＨＰＭＣの添加により達成されることを示唆するものである。
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明は、苦味を有する薬物含有粒子を、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、および水溶性高分子物質を含む被膜物質により被覆されてなる、経口投与用粒子状医薬組成物、及び該粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠、及び該粒子状医薬組成物を製造するためのメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体および水溶性高分子物質の使用に関するものである。
本発明は、不快な味を有する薬物による不快感を軽減し、コンプライアンスを向上させることが出来る。また、圧縮成形による粒子状医薬組成物の核部からの薬物溶出を低減することが出来る。更に、一定時間後に薬物が速やかに放出することによって消化管上部で薬物が放出し薬物が十分な薬効を発現することができる。
本発明は、幅広い物性を有する薬物に適用することが出来る。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
2010083886.tif 000040
【図２】
2010083886.tif 000041
【図３】
2010083886.tif 000042
【図４】
2010083886.tif 000043
【図５】
2010083886.tif 000044
【図６】
2010083886.tif 000045
【図７】
2010083886.tif 000046
【図８】
2010083886.tif 000047
【図９】
2010083886.tif 000048
【図１０】
2010083886.tif 000049
【図１１】
2010083886.tif 000050
【図１２】
2010083886.tif 000051
【図１３】
2010083886.tif 000052
【図１４】
2010083886.tif 000053
【図１５】
2010083886.tif 000054
【図１６】
2010083886.tif 000055
【図１７】
2010083886.tif 000056
【図１８】
2010083886.tif 000057
【図１９】
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【図２０】
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