(57)【要約】      （修正有）【課題】ヘパリンで被覆された、リザーバ又は開口部を有するステントを提供する。【解決手段】拡張可能な医療デバイス１０は、第一の直径から第二の直径へ拡張可能な実質的に円筒形のデバイスを形成する複数の細長いストラット１８を含む。複数の異なる有益な薬剤がストラット内の異なる開口部内３０ａに充填されて、組織に送達され得る。再狭窄等の病状の処置のために、異なる薬剤がデバイス内の異なる開口部内に充填されて、再狭窄に関与する異なる生物学的過程に対処し、処置される生物学的過程に一致する異なる放出動力学にて送達される。異なる薬剤は、同一の薬物送達デバイスから異なる疾病を処置するために使用することもできる。加えて、抗血栓剤が医療デバイスの表面の少なくとも一部分に付着されて、亜急性血栓症を予防し得る。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部に複数の開口部を有する管腔内骨格を被覆する方法であって、前記方法は、
前記管腔内骨格内の前記複数の開口部の内部表面に遮蔽物を適用することと、
前記管腔内骨格の前記表面に皮膜を適用することであって、前記皮膜は抗血栓材料を含有する、皮膜を適用することと、
前記管腔内骨格内の前記複数の開口部の前記内部表面から、前記遮蔽物及び前記遮蔽物に接着したいずれかの皮膜を除去することと、
前記複数の開口部を一種以上の治療薬で満たすことと、を含む、方法。
【請求項２】
遮蔽物を適用する前記ステップが、前記複数の開口部の前記内部表面を、ポリマーの溶液及び第一の溶媒と少なくとも１回接触させることを含む、請求項１に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
【請求項３】
皮膜を適用する前記ステップが、前記管腔内のステントの前記表面を、前記抗血栓材料のための少なくとも１つのプライマー層と接触させた後、前記プライマー層を前記抗血栓皮膜と接触させることを含む、請求項１に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
【請求項４】
前記遮蔽物を除去する前記ステップが、前記遮蔽物を第二の溶媒と接触させることと、前記複数の開口部内にある間に、超音波エネルギーを前記第二の溶媒に適用することと、を含む、請求項３に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
【請求項５】
前記遮蔽物を除去する前記ステップが、前記遮蔽物を第二の溶媒と接触させることと、前記複数の開口部内にある間に、熱エネルギーを前記第二の溶媒に適用することと、を含む、請求項３に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
【請求項６】
管腔側表面及び反管腔側表面を有する実質的に円筒形の管腔内骨格であって、前記管腔側表面と前記反管腔側表面との間の距離は前記管腔内骨格の壁表面を画定し、前記管腔内骨格は内部表面を画定する複数の開口部も含む、管腔内骨格と、
前記管腔内骨格の前記管腔側表面、前記反管腔側表面及び前記壁表面に付着された抗血栓皮膜と、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つの開口部の中に堆積され、かつその前記内部表面と直接接触している少なくとも一種の治療薬と、を含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項７】
前記抗血栓剤が、多糖を含む、請求項６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項８】
前記多糖が、硫酸化多糖を含む、請求項７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項９】
前記多糖が、ヘパリンを含む、請求項７に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１０】
少なくとも一種の治療薬が、ポリマーと、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤及び心臓保護剤からなる群より選択される少なくとも一種の薬剤との組み合わせを含む、請求項６に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１１】
前記ポリマーが、生体安定性ポリマーを含む、請求項１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１２】
前記生体安定性ポリマーが、ポリメタクリレート、ポリアクレリート及びポリスチレンからなる群より選択される、請求項１１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１３】
前記ポリマーが、生体吸収性ポリマーを含む、請求項１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項１４】
前記生体吸収性ポリマーが、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）及びポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）からなる群より選択される、請求項１３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、組織を支持する医療デバイスに関し、より詳細には、臓器を支持し、開通性を維持するために、生きている動物又はヒトの体腔内に埋め込まれ、複数の有益な薬剤の介入部位への送達のための開口部、並びに抗血栓剤の表面コーティングを有する、拡張可能で固定型デバイスに関する。本発明はまた、医療デバイス内の開口部を画成する壁に対する治療薬／ポリマーマトリックスの接着を促進するための、遮蔽及び脱遮蔽方法にも関する。
【０００２】
〔背景技術〕
（関連技術の考察）
従来、身体通路内に埋め込んで、通路の開通性を維持するための永久又は生分解性デバイスが開発されてきた。これらのデバイスは、通常、経皮的に導入され、所望の位置に配置されるまで、経腔的に移送される。次いで、これらのデバイスは、このデバイスの内部に配置されたマンドレル又はバルーンの拡張等により機械的に、又は身体内で作動により貯蔵エネルギーを放出することによりそれ自体を拡張する。一旦管腔内で拡張したら、ステントと称されるこれらのデバイスは、身体組織内に閉じ込められた状態となり、永久インプラントとして残留する。
【０００３】
公知のステントのデザインは、単繊維ワイヤコイルステント（米国特許第４，９６９，４５８号）、溶接金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号及び同第４，７７６，３３７号）並びに、最も顕著には、周囲に軸方向スロットを有する薄壁金属円筒（米国特許第４，７３３，６６５号、同第４，７３９，７６２号及び同第４，７７６，３３７号）を含む。ステントに使用するための公知の構成材料は、ポリマー、有機織物及び、例えばステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタン等の生体適合性金属、並びに例えばニッケル−チタン等の形状記憶合金を含む。
【０００４】
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２４１，７６２号は、これまでのステントのいくつかの性能不備を改良する非角柱ステントデザインを開示している。加えて、この特許に開示されている好ましい実施形態は、大きい非変形性ストラット及び連結要素を有するステントを提供し、このステントは、ストラット若しくは連結要素、又はデバイス全体の機械的特性を損なわずに孔を含み得る。更に、これらの孔は、ステント上の表面皮膜を必要とすることなく、様々な有益な薬剤をデバイス埋め込み部位に送達するための、大きい保護されたリザーバとしての役割を果たし得る。
【０００５】
有益な薬剤をステントベースにて局所送達することにより対処し得る多数の問題の中でも、最も重要なものの一つは再狭窄である。再狭窄は、例えば血管形成術及びステントの埋め込み等の血管介入後に生じ得る主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄とは、細胞外マトリックス沈着及び血管平滑筋増殖による血管腔径を縮小させる創傷治癒過程であり、最終的に管腔の再狭小化又は再閉塞さえももたらし得る。改良された外科技術、デバイス及び薬剤の導入にも関わらず、地金ステントに関する全再狭窄率は、尚、血管形成術から６〜１２カ月以内で約２５％〜約５０％の範囲にあることが報告されている。この状態を処置するために、高い頻度で、追加の血管再建術が必要であり、それにより患者に対する外傷及び危険性が増大する。
【０００６】
様々な有益な薬剤の表面皮膜を有する従来のステントは、再狭窄の低下に期待できる結果を示している。例えば米国特許第５，７１６，９８１号は、ポリマー担体及びパクリタキセルを含有する組成物で表面被覆されたステントを開示している。同特許は、噴霧及び浸漬等のステント表面を被覆するための方法、並びに皮膜自体の望ましい特徴の詳細な説明を提供している。それは「ステントを滑らか、かつ均等に被覆する」及び「抗血管新生因子の均一で、予想可能な、持続放出を提供する」べきである。しかしながら、表面皮膜は、有益な薬剤の放出動力学を実際に制御することはほとんどないと思われる。これらの皮膜は必然的に非常に薄く、通常深さ５〜８マイクロメートルである。それと比較してステントの表面積は非常に大きいため、有益な薬剤の全容積は周囲組織内に放出する非常に短い放散経路を有している。得られる累積的な薬物放出プロファイルは、所望の「均一な、持続放出」、即ち線形的な放出ではなく、大きい初期バーストと、その後の漸近線への急速な接近により特徴づけられる。
【０００７】
表面皮膜の厚さの増大は、薬物放出をよりよく制御する能力及び薬物負荷の増加を可能にする能力を含む、薬物放出動力学を改善する有益な効果がある。しかしながら、皮膜の厚さを増大させる結果、ステント壁の全厚が増大する。このことは、多数の理由により望ましくなく、この理由には、埋め込み中に血管腔に対する外傷が増大する可能性、埋め込み後の管腔の流断面の減少並びに拡張及び埋め込み中の皮膜の機械的破損又は損傷の受け易さが含まれる。皮膜の厚さは、有益な薬剤の放出動力学に影響を与えるいくつかの要素の一つであり、したがって厚さに対する制限は、達成し得る放出速度、持続時間等の範囲を制限する。
【０００８】
表面皮膜はまた、ステントから多種の薬物の送達を制限することがある。例えば、複数の薬物が表面皮膜から放出される場合、放出速度、送達期間及び他の放出特性は、簡易な方法で独立して制御することはできない。しかしながら、再狭窄は多数の生物学的過程を含み、これら異なる生物過程に作用するよう選択された薬物の組み合わせによって最も効果的に処置し得る。
【０００９】
チャオ・ウェイ・ファン（Chao-Wei Hwang）らによる「生理学上の輸送力はステントベースの送達に関する薬物分布を支配する（Physiological Transport Forces Govern Drug Distribution for Stent-Based Delivery）」と題された論文は、薬物溶出ステントの空間的及び時間的な薬物分布特性と、細胞の薬物輸送機構との間の相互関係が重要であることを明らかにしている。機械的性能及び構造的特性の向上の追求において、ステント設計は、ステントの支柱部の周辺方向及び長手方向の分布における固有の不均一性を有する、より複雑な形状に進化してきた。この傾向の例は、身体の管腔内に配置された際にほぼダイアモンド形又は多角形に拡張する、市販の一般的なステントである。両方が、表面皮膜の形態にて有益な薬剤を送達することに使用されてきた。研究により、支柱のすぐ近傍にある管腔組織部分は、より遠方の、例えば「ダイアモンド」形の支柱セルの中央に位置する組織部分等よりも、遥かに高い濃度の薬物を獲得することが示されている。有意には、この管腔壁内での薬物の濃度勾配は、今日まで最も有効な抗再狭窄剤であると証明されているパクリタキセル又はラパマイシン等の疎水性の有益な薬剤に関して、長期間に亘って高いままであることである。局所薬物濃度と勾配は、生物学的効果に密接に関連するため、有益な薬剤の源（ステント支柱）の最初の空間的分布は有効性の鍵である。
【００１０】
有益な薬剤の準最適な空間的分布に加えて、表面被覆ステントには更なる潜在的な不都合が存在する。デバイス皮膜に頻繁に使用される所定の固定マトリックスポリマー担体は、通常、有意な割合の有益な薬剤を皮膜内に永久に保持する。これらの有益な薬剤、例えばパクリタキセルは細胞毒性を有する場合があるため、慢性炎症、遅発性血栓症及び血管壁の治癒が遅れる又は完全には治癒しないといった亜急性及び慢性の問題が発生し得る。加えて、担体ポリマー自体が多くの場合、血管壁の組織に対して炎症性を有する。他方では、ステント表面上の生分解性ポリマー担体の使用により、ポリマー担体が分解した後に「不完全密着」がもたらされ、即ちステントと血管壁の組織との間の隙間が生じ得る。この隙間により、ステントと隣接する組織との間で差動運動が可能となる。結果として生じる問題として、ミクロ摩耗及び炎症、ステント移動並びに血管壁の再内皮形成（re-endothelialize）の不成功が挙げられる。
【００１１】
早期ヒト臨床試験は、第一世代の薬物送達デバイスに関連した所定の不都合が存在し得ることを示唆している。薬物被覆されたステント埋め込み後６〜１８ヶ月目における、臨床試験患者のフォローアップ検査は、有意な数の患者にステントストラットの動脈壁に対する不完全密着及び縁効果再狭窄が発生し得ることを示している。縁効果再狭窄は、ステントの基端及び先端を丁度超えた箇所に生じ、ステント縁の周囲及び内部（管腔）空間に進行し、高い頻度で患者の反復血管再開通術を必要とする。
【００１２】
他の潜在的な不都合の一つは、ステントの拡張が覆っているポリマー性皮膜に応力を加えて、皮膜を剥離、亀裂又は断裂させ、それが薬物放出動力学に影響を与え、又は他の悪影響を有し得ることである。これらの影響は、第一世代の薬物被覆ステントがより大きい直径に拡張した際にステントにて観察されており、それ故、それらをより大きい直径の動脈にて使用することが回避されている。更に、アテローム性動脈硬化症血管内でのこのような被覆ステントの拡張は、ポリマー性皮膜上に周囲方向のせん断力を与え、このせん断力は、皮膜をその下のステント表面から分離させ得る。かかる分離は、再度、血管閉塞を生じる皮膜断片の塞栓を含む悪影響を有し得る。
【００１３】
有益な薬剤のステントベースの局所送達を介して対処し得る別の問題の一つは、血栓症である。ステントは、再狭窄を治療するために、一種以上の治療薬に加えて抗凝固剤を被覆され得る。しかしながら、ステント表面上の皮膜、例えば抗血栓薬皮膜に応じて、追加の層（一つ若しくは複数）又はプライマー層（一つ若しくは複数）が、ステントの被覆表面に対する他の治療薬の接着を向上させるために好ましいと思われる。代替的に、プライマー層（一つ又は複数）ではなく、遮蔽及び脱遮蔽方法を使用してもよい。
【００１４】
〔課題を解決するための手段〕
本発明のヘパリン被覆表面のための接着促進一時遮蔽物は、上記に簡単に説明した困難を克服する。
【００１５】
第一の局面によれば、本発明は、内部に複数の開口部を有する管腔内骨格を被覆する方法に関する。同方法は、管腔内骨格内の複数の開口部の内部表面に遮蔽物を適用することと、管腔内骨格の表面に皮膜を適用することであって、この皮膜は抗血栓材料を含有する、皮膜を適用することと、管腔内骨格内の複数の開口部の内部表面から、遮蔽物及び遮蔽物に接着したいずれかの第二の皮膜を除去することと、複数の開口部を一種以上の治療薬で満たすことと、を含む。
【００１６】
別の局面によれば、本発明は、埋め込み型医療デバイスに関する。埋め込み型医療デバイスは、管腔側表面及び反管腔側表面を有する実質的に円筒形の管腔内骨格であって、管腔側表面と反管腔側表面との間の距離は、管腔内骨格の壁表面を画定し、管腔内骨格は内部表面を画定する複数の開口部も含む、管腔内骨格と、管腔内骨格の管腔側表面、反管腔側表面及び壁表面に付着された抗血栓皮膜と、複数の開口部のうちの少なくとも１つの開口部の中に堆積され、かつその内部表面と直接接触している少なくとも一種の治療薬と、を含む。
【００１７】
先行技術の不都合に鑑みて、有効なステントの壁厚を増大させることなく、またステントの機械的拡張特性に悪影響を与えることなく、比較的大量の有益な薬剤を血管管腔内の傷ついた部位に送達できると共に、有益な薬剤を含有する表面皮膜に関連した多数の潜在的問題を回避するステントを提供することは有利であろう。
【００１８】
更に、異なる孔内に提供された異なる有益な薬剤を有する組織支持デバイスを提供して、２つ又はそれ以上の有益な薬剤の所望の空間的配置を達成することは有利であろう。
【００１９】
更に、異なる孔内に提供された異なる有益な薬剤を有する組織支持デバイスを提供して、同一のデバイスからの２つの異なる有益な薬剤に関する所望の異なる放出動力学を達成することは有利であろう。
【００２０】
更に、全表面が抗血栓剤で被覆された後、内部の孔又は開口部内にプライマーを使用して、孔を満たす一種以上の有益な薬剤の接着を増大させる、組織支持デバイスを提供することは有利であろう。
【００２１】
本発明は、内部にリザーバ又は開口部を有するヘパリン被覆ステントを形成するための遮蔽及び脱遮蔽工程に関し、ここでヘパリン皮膜は、ステント内のリザーバ又は開口部の内部壁を除くステントの全表面を覆う。本明細書に記載される遮蔽及び非遮蔽技術を使用することにより、金属、合金及びポリマーを含む任意の好適な生体適合性材料から構成され得るステントは、ストラット及び接続部材の管腔側表面、反管腔側表面又は壁表面及び側部表面等の所定の表面を覆うが、リザーバ又は開口部の内部壁を覆わないヘパリン皮膜が提供され得る。このように、リザーバ又は開口部は、本明細書に記載される方法に従って、更なるプライマーを用いて又は用いずに、満たされることができる。
【００２２】
本発明の一般的概念は、ステントに抗血栓剤、例えばヘパリンを被覆するに先立って、ステント要素内のリザーバ又は開口部の表面にポリマー性遮蔽物を適用し、その後、ポリマー性遮蔽物と、遮蔽物上を覆う任意の接着ヘパリンの一部又は好ましくは全部とを除去し、それにより本質的に地金表面を有する一方、その他の面はヘパリンで被覆されている、リザーバ又は開口部を有するステントを提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の前述並びに他の特徴及び利点は、付随する図面に示される本発明の好ましい実施形態の、以下のより詳細な説明から明らかとなるであろう。
【図１】端部に有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの当尺図。
【図２】中心部分に有益な薬剤を有し、端部に有益な薬剤を有さない、本発明による拡張可能な医療デバイスの当尺図。
【図３】異なる孔内に異なる有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの当尺図。
【図４】交互孔内に異なる有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの当尺図。
【図５】架橋要素内の開口部に有益な薬剤を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの一部分の拡大された側面図。
【図６】分岐開口部を有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの一部分の拡大側面図。
【図７】第一の複数の孔内の、例えば抗炎症剤等の第一の薬剤と、第二の複数の孔内の、例えば抗増殖剤等の第二の薬剤との組み合わせを有する、本発明による拡張可能な医療デバイスの断面図。
【図８】本発明による図７の拡張可能な医療デバイスにより送達される、抗炎症剤及び抗増殖剤の一例の放出速度のグラフ。
【図９Ａ】本発明による拡張可能な医療デバイスの別の例示的な実施形態の部分図表。
【図９Ｂ】本発明による拡張可能な医療デバイスの別の例示的な実施形態の部分図表。
【図９Ｃ】本発明による拡張可能な医療デバイスの別の例示的な実施形態の部分図表。
【図１０】本発明によるカルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと低分子量ＰＥＩとの間の抱合反応を示す図。
【図１１】本発明によるカルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと高分子量又は分枝状ＰＥＩとの間の抱合反応を示す図。
【図１２Ａ】本発明による工程を受けているステントセクションの断面図。
【図１２Ｂ】本発明による工程を受けているステントセクションの断面図。
【図１２Ｃ】本発明による工程を受けているステントセクションの断面図。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、拡張可能な医療デバイスにより組織に送達するための有益な薬剤を含む複数の孔を有する拡張可能な医療デバイスを示す。図１に示す拡張可能な医療デバイス１０では、管から材料を切り、円筒形の拡張可能なデバイスが形成される。拡張可能な医療デバイス１０は、複数の架橋要素１４により相互接続された複数の円筒セクション１２を含む。架橋要素１４は、脈管の曲がりくねった経路を留置部位まで通過する際に、組織支持デバイスが軸方向に屈曲することを可能にし、また支持される管腔の屈曲に一致する必要がある場合、デバイスが軸方向に屈曲することを可能にする。円筒形の管１２のそれぞれは、延性ヒンジ２０により相互接続された細長いストラット１８及び周方向ストラット２２のネットワークから形成されている。医療デバイス１０の拡張中、延性ヒンジ２０は変形する一方、ストラット１８は変形しない。拡張可能な医療デバイスの一例の更なる詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２４１，７６２号に記載されている。
【００２５】
図１に示すように、細長いストラット１８及び周方向ストラット２２は開口部３０を含み、開口部の数個は、内部に拡張可能な医療デバイスが埋め込まれた管腔に送達するための有益な薬剤を含んでいる。加えて、架橋要素１４等のデバイス１０の他の部分は、図５に関して下記に説明する開口部を含んでもよい。開口部３０は、ストラット１８等のデバイス１０の非変形部分に提供されて、それ故、デバイスの拡張中に開口部が変形されず、有益な薬剤は破砕、排出又は別様に損傷される危険性なしで送達されることが好ましい。有益な薬剤が開口部３０内に充填され得る様式の一例の更なる説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００１年９月７日出願の米国特許出願第０９／９４８，９８７号に記載されている。
【００２６】
本発明の例示的な実施形態は、有限要素解析（Finite Element Analysis）及び他の技術を使用することにより更に洗練されて、有益な薬剤の開口部３０内への配置を最適化し得る。基本的に、開口部３０の形状及び位置は、隙間の容積を最大にする一方、延性ヒンジ２０に対する、ストラットの比較的高い強度及び剛性を保つよう修正され得る。本発明の好ましい例示的な一実施形態によれば、開口部は、少なくとも０．００３ｍｍ2（５×１０-6平方インチ）、好ましくは少なくとも０．００５ｍｍ2（７×１０-6平方インチ）の面積を有する。一般に、開口部は、約５０％〜約９５％だけ有益な薬剤で満たされる。
【００２７】
定義
用語「薬剤」、「治療薬」又は「有益な薬剤」は、本明細書で使用されるように、可能な限り広く解釈されることを意図し、任意の治療薬又は薬物、及び例えばバリア層、担体層、治療層又は保護層等の不活性薬剤を含むよう使用される。
【００２８】
用語「薬物」及び「治療薬」は、交換可能に使用されて、生物の身体管腔に送達されて、所望の、通常有益な効果を生成する任意の治療的に活性な物質を指す。有益な薬剤は、一種以上の薬物又は治療薬を含んでもよい。
【００２９】
本発明は、例えば、抗新生物薬、血管新生阻害剤、血管新生因子、抗炎症剤、例えばラパマイシン等の免疫抑制剤、抗再狭窄剤、抗血小板薬、血管拡張剤、抗血栓剤、パクリタキセル等の抗増殖剤及びヘパリン等の抗トロンビンの送達に特に好適である。
【００３０】
用語「浸食」は、媒体又はマトリックスの成分が、化学的若しくは物理的又は酵素的過程により生体吸収及び／又は分解及び／又は崩壊される過程を意味する。例えば、生分解性ポリマーマトリックスを参照すると、浸食はポリマー鎖の切断又は加水分解により生じ、それによりマトリックス及び浮遊した有益な薬剤の溶解性が増大し得る。
【００３１】
用語「浸食速度」は、浸食工程の発生に要する時間量の尺度であり、通常、単位時間当たりの単位面積で報告される。
【００３２】
用語「マトリックス」又は「生体吸収性マトリックス」は、交換可能に使用されて、対象内に埋め込まれた際にこのマトリックスの拒絶をもたらすに十分な有害な応答を引き出さない媒体又は材料を指す。マトリックスは、通常それ自体で任意の治療応答を提供しないが、本明細書に定義される有益な薬剤を含有又は取り囲むことができる。マトリックスはまた、単に支持、構造的一体性又は構造的バリアを提供する媒体でもある。マトリックスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性等であり得る。加えて、生体吸収性マトリックスは、時間と共に身体により完全に吸収されるマトリックスも意味すると理解されるものとする。
【００３３】
用語「開口部」は、貫通開口部及び凹部の両方を含む。
【００３４】
用語「薬学的に許容され得る」は、宿主又は患者に無毒であり、有益な薬剤の安定性の維持に好適で、また標的細胞又は組織に有益な薬剤を送達することができる特性を指す。
【００３５】
用語「ポリマー」は、モノマーと称される単位の２つ又はそれ以上の繰り返しの化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」には、例えば二量体、三量体及びオリゴマーが含まれ得る。ポリマーは、合成であっても、天然に存在していても、又は半合成であってもよい。好ましい形態において、用語「ポリマー」は、通常約３０００より大きい、好ましくは約１０，０００より大きいＭWを有し、約１０００万より小さい、好ましくは約１００万、より好ましくは約２００，０００より小さいＭWを有する分子を指す。ポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸−コ−カプロラクトン等のポリ−α−ヒドロキシ酸エステル；ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）；ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）；ポリビニルピロリドン；ポリオルトエステル；ポリヒアルロン酸、ポリ（ブドウ糖）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン及び例えばβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテル等の置換シクロデキストリン等の多糖及び多糖誘導体；ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミン等のポリペプチド及びタンパク質；ポリ無水物；ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート等のポリヒドロキシアルカノエートを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
定方向送達に関する用語「主に」は、血管に提供される治療薬の全量の約５０％よりも多い量が、主な方向に提供されることを指す。
【００３７】
本明細書に記載される本発明の様々な例示的な実施形態は、拡張可能なデバイス内の異なる開口部内に異なる有益な薬剤を提供し、又は数個の開口部内に有益な薬剤を提供して他には提供しない。拡張可能な医療デバイスの特定の構造は、本発明の趣旨から逸脱せずに変更することができる。各開口部が独立して満たされるので、各開口部における有益な薬剤に別々の化学組成及び薬物動態学特性を付与することができる。
【００３８】
拡張可能な医療デバイス内の異なる開口部内に異なる有益な薬剤を、又は一部の開口部内にはあるが他の開口部内にはない有益な薬剤の使用の一例は、縁効果再狭窄の扱いにおいてである。上記に説明したように、現世代の被覆ステントは、ステント縁を丁度超えた箇所で生じ、ステントの周囲及び管腔空間内に進行する縁効果再狭窄又は再狭窄による困難を有し得る。
【００３９】
第一世代の薬物送達ステントにおける縁効果再狭窄の原因は、現在よく理解されていない。血管形成術及び／又はステント埋め込みによる組織損傷領域が、パクリタキセル等の現世代の有益な薬剤の放散範囲を超えて拡大し、これが組織内で強く仕切る傾向を有するためであり得る。同様の現象が放射線療法に観察されており、この療法にてステントの縁における低線量の放射線が、傷害の存在下で刺激性を有することが証明されている。この場合、非傷害組織迄、より長い長さに亘り放射することが問題を解決した。薬物送達ステントの場合、より高い用量又はより高い濃度の有益な薬剤をステント縁に沿って配置し、より容易に組織を通して拡散する異なる薬剤をステント縁に配置し、又は異なる有益な薬剤若しくは有益な薬剤の組み合わせをデバイスの縁に配置することは、縁効果再狭窄の問題を改善する助けとなり得る。
【００４０】
図１に、「ホットエンド」又はデバイスの端部の開口部３０ａ内に有益な薬剤を提供して、縁効果再狭窄を処置及び低減する、拡張可能な医療デバイス１０を示す。デバイスの中心部分内のその他の開口部３０ｂは、空（図示するように）であっても、あるいはより低い濃度の有益な薬剤を含んでいてもよい。
【００４１】
縁効果再狭窄の他の機構は、特定の薬物又は薬物の組み合わせの細胞毒性に関するものであり得る。そのような機構は、上皮瘢痕組織形成にて見られるものと同様の組織の物理的又は機械的収縮を含んでもよく、ステントはそれ自体の境界内で収縮応答を防止し得るが、その縁を越えては防止しない。更に、再狭窄のこの後者の形態の機構は、薬物自体がもはや壁内に存在しなくなった後でも発生する動脈壁に対する持続又は局所薬物送達の後遺症に関連している場合がある。即ち、再狭窄は、薬物及び／又は薬物担体に関連した有害な傷害の形態に対する応答であり得る。この状況下で、デバイスの縁から所定の薬剤を排除することは有益であり得る。
【００４２】
図２は、デバイスの中心部分内の開口部２３０ｂが有益な薬剤で満たされ、デバイスの縁の開口部２３０ａが空のままで残留している、複数の開口部２３０を有する拡張可能な医療デバイス２００の別の例示的な実施形態を示す。図２のデバイスは、「クールエンド」を有すると称される。
【００４３】
縁効果再狭窄の低減における使用に加えて、図２の拡張可能な医療デバイス２００は、最初のステント留置の手順が追加のステントを用いて補足される必要がある場合、図１の拡張可能な医療デバイス１０又は他の一つの薬物送達ステントと共に使用することができる。例えば、図１のデバイス１０のいくつかの場合、「ホットエンド」を有する、又は均一な薬物分配を有するデバイスは、不適切に埋め込まれ得る。デバイスが管腔の十分な部分を覆っていないと医者が確定した場合、補足デバイスを現存するデバイスの端部に、この現存するデバイスと僅かに重なって付加することができる。補足デバイスが埋め込まれる際、図２のデバイス２００は、医療デバイス２００の「クールエンド」がデバイス１０とデバイス２００の重なる部分に有益な薬剤が二重に投与されることを防止するように使用される。
【００４４】
図３に、異なる有益な薬剤が拡張可能な医療デバイス３００の異なる孔内に配置されている、更なる別の例示的な実施形態を示す。第一の有益な薬剤はデバイス端部の孔３３０ａ内に提供され、第二の有益な薬剤は、デバイスの中心部分の孔３３０ｂ内に提供されている。有益な薬剤は、異なる薬物、異なる濃度の同一の薬物、又は同一の薬物の異なる変更物を含んでもよい。図３の例示的な実施形態を使用して、「ホットエンド」又は「クールエンド」のいずれかを有する拡張可能な医療デバイス３００を提供することができる。
【００４５】
好ましくは、第一の有益な薬剤を含む孔３３０ａを有するデバイス３００の各端部は、少なくとも１つの孔から、縁から約１５個目の孔まで延びる。この距離は、未拡張デバイスの縁から約０．０１３〜約０．２５ｃｍ（約０．００５〜約０．１インチ）に対応する。第一の有益な薬剤を含むデバイス３００の縁からの距離は、好ましくは約１セクションであり、ここでセクションは架橋要素間で画定される。
【００４６】
異なる薬物を含む異なる有益な薬剤は、ステント内の異なる開口部内に配置され得る。このことは、単一のステントから任意の所望の送達パターンで二種又はそれ以上の有益な薬剤を送達することを可能にする。代替的に、異なる濃度の同一の薬物を含む異なる有益な薬剤を、異なる開口部内に配置してもよい。このことは、非均一なデバイス構造により薬物を組織に均一に分配することを可能にする。
【００４７】
本明細書に記載されるデバイス内に提供される二種又はそれ以上の異なる有益な薬剤は、（１）異なる薬物、（２）異なる濃度の同一の薬物、（３）異なる放出動力学、即ち、異なるマトリックス浸食速度を有する同一の薬物又は（４）異なる形態の同一の薬物を含み得る。異なる放出動力学を有する同一の薬物を含む異なる有益な薬剤の例は、異なる担体を使用して、異なる形状の溶出プロファイルを達成し得る。同一の薬物を含む異なる形態の数個の例は、様々な親水性又は親油性を有する薬物の形態を含む。
【００４８】
図３のデバイス３００の一実施例において、デバイスの端部の孔３３０ａは、高い親油性を有する薬物を含有する第一の有益な薬剤で充填される一方、デバイスの中心部分の孔３３０ｂは、より低い親油性を有する薬物を含む第二の有益な薬剤で充填される。「ホットエンド」の高い親油性を有する第一の有益な薬剤は、より容易に周辺の組織に放散して、縁効果再狭窄を低減する。
【００４９】
デバイス３００は、有益な薬剤が第一の薬剤から第二の薬剤へ変化する突然移行ラインを有していてもよい。例えば、デバイス端部の０．１３ｃｍ（０．０５インチ）以内の全開口部が第一の薬剤を含む一方、その他の開口部は第二の薬剤を含んでいてもよい。代替的に、デバイスは、第一の薬剤と第二の薬剤との間の漸進的な移行を有してもよい。例えば、開口部内の薬物の濃度は、デバイス端部に向かって次第に増大（又は低下）してもよい。別の実施例において、デバイス端部に向かって移動するにつれ、開口部内の第一の薬物の量が増加する一方、開口部内の第二の薬物の量は減少する。
【００５０】
図４に、拡張可能な医療デバイス４００の更なる別の例示的な実施形態を示し、ここで異なる有益な薬剤は、デバイス内の異なる開口部４３０ａ、４３０ｂ内に交互又は散在様式で配置されている。この様式では、デバイスにより支持される全面積又は面積の一部分上の組織に、多数の有益な薬剤を送達することができる。この例示的な実施形態は、有益な薬剤間の相互作用又は安定性の問題により、多数の薬剤を単一の組成物に組み合わせてデバイス内に充填することが不可能な場合、多数の有益な薬剤の送達に有用であろう。
【００５１】
異なる既定組織面積にて異なる薬物濃度を達成するために、異なる開口部内において異なる有益な薬剤の使用に加えて、拡張可能な医療デバイスが拡張形態にて非均一な開口部の分配を有する場合、異なる開口部内に異なる有益な薬剤を充填して、送達される有益な薬剤のより均等な空間分配を提供することができる。
【００５２】
異なる開口部内に異なる薬物を散在又は交互様式にて使用することにより、同一のポリマー／薬物マトリックス組成物中で組み合わされた場合に送達不可能であり得る二種の異なる薬物を送達することができる。例えば、薬物自体は、望ましくないように相互作用し得る。代替的に、二種の薬物は、マトリックス形成用の同一のポリマー、又はポリマー／薬物マトリックスの開口部内への送達用の同一の溶媒と適合可能でなくてもよい。
【００５３】
更に、異なる開口部内に異なる薬物を有する散在配置の図４の例示的な実施形態は、異なる薬物を同一の医療デバイス又はステントから極めて異なる所望の放出動力学により送達する能力と、個々の薬剤の作用機構及び性質に応じて放出動力学を最適化する能力とを提供する。例えば、薬剤の水溶性は、薬剤のポリマー又は他のマトリックスからの放出に多大に影響する。高い水溶性を有する化合物は、一般にポリマーマトリックスから非常に迅速に送達される一方、親油性薬剤は同一のマトリックスからより長い時間に亘り送達されるであろう。したがって、親水性薬剤及び親油性薬剤が医療デバイスから２重の薬物の組み合わせとして送達される場合、同一のポリマーマトリクスから送達されるこれら二種の薬剤に関する所望の放出プロファイルを達成することは困難である。
【００５４】
図４のシステムにより、同一のステントから親水性薬物及び親油性薬物を容易に送達することができる。更に、図４のシステムにより、二種の薬剤を２つの異なる放出動力学及び／又は投与期間にて送達することができる。各放出の最初の２４時間、最初の２４時間後の放出速度、二種の薬物の総投与期間及び任意の他の放出特性は、独立して制御することができる。例えば、第一の有益な薬剤の放出速度を、最初の２４時間中に送達される薬物の少なくとも４０％（好ましくは、少なくとも５０％）が送達されるようにアレンジし、第二の有益な薬剤は最初の２４時間中に送達される薬物の２０％（好ましくは、１０％より少ない）未満が送達されるようアレンジすることができる。第一の有益な薬剤の投与期間は、約３週間又はそれ未満（好ましくは、２週間又はそれ未満）であってもよく、第二の有益な薬剤の投与期間は、約４週間又はそれ以上であってもよい。
【００５５】
再狭窄、即ち介入後の閉塞の再発は、生物学的過程の組み合わせ又は連続に関連する。これらの過程は、血小板及びマクロファージの活性化を含む。サイトカイン及び増殖因子は、平滑筋細胞増殖に寄与し、遺伝子及びメタロプロテイナーゼの上方制御は、細胞増殖、細胞外マトリックスのリモデリング、及び平滑筋細胞遊走を誘導する。複数のこれらの過程に対処する、薬物の組み合わせによる薬物療法は、最も成功する抗再狭窄療法であり得る。本発明は、そのような成功する組み合わせ薬物療法を達成する手段を提供する。
【００５６】
以下に説明する実施例は、異なる孔又は開口部内の異なる薬物を放出する能力から利益を得る、組み合わせ薬物システムの数個を示す。散在する又は交互の孔から二種の薬物を送達するための有益なシステムの一例は、抗増殖剤又は抗遊走剤と組み合わせた抗炎症剤又は免疫抑制剤の送達である。再狭窄に関与する多数の生物学的過程を標的とするのに、これら薬剤の他の組み合わせも使用することができる。抗炎症剤は血管形成術及びステント留置に対する血管の最初の炎症性応答を緩和し、炎症性応答を刺激するマクロファージの発達のピークに一致させて、最初は速い速度で送達され、その後、約２週間の期間にわたりゆっくりと送達される。抗増殖剤は、より長期間に亘って比較的均等な速度で送達されて、平滑筋細胞の移動及び増殖を低下させる。
【００５７】
以下に示す実施例に加えて、以下の表１内のチャートは、医療デバイス内の異なる開口部に薬物を配置して達成し得る、有用な二種の薬物の組み合わせ療法のうちのいくつかを示す。
【００５８】
【表１】
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表１
【００５９】
異なる開口部内に薬物を配置することにより、薬物が疎水性又は疎油性であるかに関わらず、特定の薬剤に対して放出動力学を誂えることができる。実質的に一定又は線形放出速度における親油性薬物の送達のためのいくつかの配置の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００４年１２月２３日公開の国際公開第０４／１１０３０２号に記載されている。親水性薬物の送達のためのいくつかの配置の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００４年３月２７日公開の国際公開第０４／０４３５１０号に記載されている。上記に列挙した親水性薬物は、ＣｄＡ、グリベック、ＶＩＰ、インスリン、及びアポＡ−１ミラノを含む。上記に列挙した親油性薬物は、パクリタキセル、エポシロンＤ、ラパマイシン、ピメクロリムス、ＰＫＣ−４１２及びデキサメタゾンを含む。ファルグリタザルは、一部親油性で、一部親水性である。
【００６０】
再狭窄に関連した異なる生物学的過程に対処する多数の薬物の送達に加えて、本発明は、同一のステントから二種の異なる薬物を送達して、異なる疾病を処置することができる。例えば、ステントは、例えばパクリタキセル又はリムス（limus）薬等の抗増殖剤を、開口部の一セットから送達して再狭窄を処置する一方、例えばインスリン等の心筋保護剤を他の開口部から送達して、急性心筋梗塞を処置することができる。
【００６１】
公知の拡張可能なデバイスの多数において、また図５に示したデバイスに関して、デバイス５００の適用範囲は、デバイスの円筒形の管部分５１２が架橋要素５１４と比較して大きい。適用範囲は、デバイス表面面積の、デバイスが留置される管腔の面積に対する比として定義される。様々な適用範囲を有するデバイスが、デバイス内の開口部内に含まれる有益な薬剤を送達するのに使用される際、円筒形の管部分５１２に隣接する組織に送達される有益な薬剤の濃度は、架橋要素５１４に隣接する組織に送達される有益な薬剤の濃度よりも高い。有益な薬剤の不均等な送達濃度に繋がるこのデバイス構造の長手方向の変動性及び、デバイス適用範囲内の他の変動性に対処するために、有益な薬剤の濃度を、デバイスの一部分における開口部内で変動させて、組織全体に対する有益な薬剤の均等な分配を達成し得る。図５に示す例示的な実施形態の場合、管部分５１２内の開口部５３０ａは、架橋要素５１４内の開口部５３０ｂと比較して低い薬物濃度を有する有益な薬剤を含む。薬剤送達の均一性は、薬物濃度、開口部の直径若しくは形状、開口部内の薬剤の量（即ち、開口部を満たす（filed）百分率）、マトリックス材料、又は薬物形態の変更を含む様々な方法で達成することができる。
【００６２】
異なる開口部内に異なる有益な薬剤を使用する他の適用の例は、血管内の分岐に使用するよう構成された図６に示す拡張可能な医療デバイス６００である。分岐デバイスは側部孔６１０を含み、この側部孔は、血管の側枝を通して血液を流すように配置されている。分岐デバイスの一例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，２９３，９６７号に記載されている。分岐デバイス６００は、デバイスのその他の部分を形成するビームの規則的なパターンを中断する側部孔の特徴６１０を含む。分岐の周囲の面積は、再狭窄に関して特に問題のある面積のため、抗増殖薬物の濃度は、デバイス６００の側部孔６１０を囲む面積における開口部８３０ａ内で増大され、必要な場所に、増大した薬物濃度を送達することができる。側部孔から離れた範囲内の残りの開口部６３０ｂは、より低い濃度の抗増殖剤を有する有益な薬物を含んでいる。分岐孔を囲む領域への抗増殖剤送達の増大は、異なる薬物を含有する異なる有益な薬剤、又はより高い濃度の同一の薬物を含有する異なる有益な薬剤により提供される。
【００６３】
拡張可能な医療デバイスの壁面又は反管腔側に異なる有益な薬剤を送達して、血管壁を処置することに加えて、有益な薬剤は拡張可能な医療デバイスの管腔側に送達されて、血栓症を予防又は低減することができる。デバイスの管腔側から血液流中に送達される薬物は、デバイスの基端部、又はデバイスの先端部に位置していてもよい。
【００６４】
異なる有益な薬剤を、拡張可能な医療デバイス内の異なる開口部内に充填するための方法は、例えば浸漬及び被覆等の公知の技術、並びに公知の圧電マイクロジェット技術も含み得る。マイクロインジェクション装置は、コンピュータ制御されて、正確な量の二種又はそれ以上の有益な液体薬剤を、公知の方法にて、拡張可能な医療デバイス上の正確な位置へ送達することができる。例えば、二重薬剤噴射デバイスは、二種の薬剤を同時に又は連続的に開口部内に送達することができる。有益な薬剤が、拡張可能な医療デバイス内の貫通開口部内へ充填される際に、貫通開口部の管腔側は、充填中、弾性マンドレルにより遮断されて、有益な薬剤が液体形態で、例えば溶媒と共に送達されることを可能にし得る。有益な薬剤は、手動インジェクション装置によっても充填することができる。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
図７に、ステント内の異なる孔から送達される抗炎症剤及び抗増殖剤を有して、再狭窄の生物学的過程に一致するよう特にプログラムされた二種の薬物の独立した放出動力学を提供する二重薬物ステント７００を示す。この実施例によれば、二重薬物ステントは、抗炎症剤ピメクロリムスを開口部７１０の第一のセット内に、開口部７２０の第二のセット内の抗増殖剤パクリタキセルと組み合わせて含む。各薬剤は、ステント孔内のマトリックス材料内に、図８に示す放出動力学を達成するよう構成された特定のインレー配置にて提供される。各薬物は、再狭窄の処置のために、主として壁面から送達される。
【００６６】
図７に示すように、ピメクロリムスは、孔の管腔側にバリア７１２を用いることにより、ステントの壁面側に定方向送達されるようステント内に提供されている。バリア７１２は、生分解性ポリマーにより形成されている。ピメクロリムスは、二重相を有する放出動力学を形成する様式で孔内に充填される。ピメクロリムス放出の第一相は、マトリックスの壁面に位置する領域７１６により提供され、この領域は急速放出製剤を含み、製剤は、ピメクロリムスと生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）とを含み、ここで薬物は高い割合を有し、例えば約９０％の薬物に対して約１０％のポリマーを含む。放出の第二相は、ピメクロリムスと生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）が、約５０％の薬物に対して５０％のポリマーの比を有するマトリックスの中心領域７１４により提供される。図８のグラフから明らかであり得るように、ピメクロリムス放出の第一相は、ほぼ最初の２４時間にて約５０％の充填薬物を送達する。放出の第二相は、残りの５０％を約２週間かけて放出する。この放出は、血管形成術及びステント留置に続く炎症過程の進行に一致するよう詳細にプログラミングされる。２つの領域間で薬物濃度を変えて二相放出を達成することに加えて、又はそれに代替して、異なるポリマー又は異なるコモノマー比の同一のポリマーを、２つの薬物の異なる領域内で使用して、２つの異なる放出速度を達成することができる。
【００６７】
パクリタキセルは、図８に示すように、最初の約２４時間後に実質的に線形放出を有する放出動力学を形成する様式にて、開口部７２０内に充填される。パクリタキセル開口部７２０は３つの領域で充填され、この領域は、孔の管腔側の最小限の薬物を含む主にポリマーの基部領域７２２、濃度勾配にて提供されるパクリタキセル及びポリマー（ＰＬＧＡ）を有する中心領域７２４、並びにパクリタキセル放出を制御する主にポリマーを有するキャップ領域７２６を含む。パクリタキセルは、第一日目にて全薬物負荷の約５〜約１５％が初期放出された後、約２０〜９０日間、実質的に線形放出される。濃度勾配を有する孔内のパクリタキセルに関する配置の更なる例は、上記の国際公開第０４／１１０３０２号に記載されている。
【００６８】
図７に、説明を容易にするために、開口部内の区別される領域としての薬物、バリア、及びキャップ領域を示す。これらの領域は区別されず、異なる面積を一体化することにより形成されることを理解するべきである。それ故、バリア層は薬物を有さない主にポリマーであるが、使用する製造工程に応じて、続く領域のある少量の薬物がバリア領域内に組み込まれ得る。
【００６９】
送達される薬物の量は、ステントの寸法に応じて変動する。３ｍｍ×６ｍｍステントに関して、ピメクロリムスの量は、約５０〜約３００マイクログラム、好ましくは約１００〜約２５０マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。一実施例において、約２００マイクログラムのピメクロリムスと約２０マイクログラムのパクリタキセルが送達される。薬物は、ステント内の交互孔内に位置していてもよい。しかしながら、送達される二種の薬物の用量間の大きな相違に鑑みると、パクリタキセルをステント内の４番目の孔の各３番目に配置することが望ましいと思われる。代替的に、低用量の薬物（パクリタキセル）を送達するための孔は、高用量用の孔よりも小さく形成されてもよい。
【００７０】
ポリマー／薬物インレーは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００４年４月１日公開の国際公開第０４／０２６１８２号に記載されている、コンピュータ制御による圧電インジェクション技術により形成される。第一の薬剤のインレーが最初に形成された後、圧電インジェクタを使用して第二の薬剤のインレーが形成され得る。代替的に、国際公開第０４／０２１８２号のシステムに二重圧電ディスペンサーを搭載して、二種の薬剤を同時に分配してもよい。
【００７１】
（実施例２）
この実施例によれば、二重薬物ステントは、開口部７１０の第一セット内のグリベックを、開口部７２０の第二セット内の抗増殖剤パクリタキセルと組み合わせて含む。各薬剤は、図８に示す放出動力学を達成するよう特定のインレー配置にて構成されて、ステントの孔内にてマトリックス材料中に提供される。
【００７２】
グリベックは、二相放出により送達され、この放出は、第１日の高い初期放出と、次の１〜２週間の遅延放出を含む。グリベック放出の第一の相は、ほぼ最初の２４時間で、充填した薬物の約５０％を送達する。放出の第二の相は、残りの５０％を約１〜２週間で送達する。パクリタキセルは、図８に示し、また実施例１にて上述したように、最初の約２４時間後に実質的に線形放出を有する放出動力学を形成するよう、開口部７２０内に充填される。
【００７３】
送達される薬物の量は、ステントの寸法に応じて変動する。３ｍｍ×６ｍｍのステントに関して、グリベックの量は、約２００〜約５００マイクログラム、好ましくは約３００〜約４００マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。実施例１のように、薬物は、ステント内の交互孔内に位置し、又は非交互様式にて散在されていてもよい。ポリマー／薬物インレーは、実施例１に記載した方法で形成される。
【００７４】
（実施例３）
この実施例によれば、二重薬物ステントは、開口部の第一セット内のＰＫＣ−４１２（細胞増殖制御因子）を、開口部の第二セット内の抗増殖剤パクリタキセルと組み合わせて含む。各薬剤は、ステントの孔内でマトリックス材料中に、以下に説明する放出動力学を達成するよう構成された特定のインレー配置にて提供される。
【００７５】
ＰＫＣ−４１２は、実質的に一定の放出速度で送達され、最初に約２４時間放出された後、約４〜１６週間、好ましくは約６〜１２週間の間放出される。パクリタキセルは、最初の約２４時間後、約４〜１６週間、好ましくは約６〜１２週間の間、実質的に線形放出を有する放出動力学を形成するように、開口部内に充填される。
【００７６】
送達される薬物の量は、ステントの寸法に応じて変動する。３ｍｍ×６ｍｍステントに関して、ＰＫＣ−４１２の量は、約１００〜約４００マイクログラム、好ましくは約１５０〜約２５０マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。実施例１のように、薬物は、ステント内の交互孔内に、又は散在して非交互様式にて配置され得る。ポリマー／薬物インレーは、実施例１に記載の方法により形成される。
【００７７】
治療薬
本発明は、パクリタキセル、ラパマイシン、クラドリビン（ＣｄＡ）、及びそれらの誘導体を含む抗再狭窄剤、並びに他の細胞毒性又は細胞分裂阻害剤、及び微小管安定化剤の送達に関する。抗再狭窄剤が主に本明細書に記載されているが、本発明は他の薬剤を単独で、又は抗再狭窄剤と組み合わせて送達するのにも使用することができる。本発明と共に使用するための治療薬のいくつかは、主に管腔側から、主に壁面から、又はその両方で、単独で、又は組み合わせで伝達することができ、それらは抗増殖剤、抗トロンビン、シロリムスを含む免疫抑制剤、抗高脂血薬、抗炎症剤、抗新生物薬、抗血小板薬、血管形成剤、血管新生阻害剤、ビタミン、有糸分裂阻害剤、メタプロテアーゼ阻害剤、ＮＯドナー、エストラジオール、抗硬化剤、及び血管作動薬、内皮増殖因子、エストロゲン、β遮断薬、ＡＺ遮断薬、ホルモン、スタチン、インスリン増殖因子、抗酸化剤、膜安定化剤、カルシウム拮抗剤、レチノイド（retenoid）、ビバリルジン、フェノキソジオール、エトポシド、チクロピジン、ジピリダモール及びトラピジルを含むがこれらに限定されず、これらは単独で、又は本明細書に言及した任意の治療薬と組み合わせて伝達することができる。治療薬は、いくつか例を挙げれば、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク質−薬物、タンパク質コンジュゲート薬、酵素、オリゴヌクレオチド及びそれらの誘導体、リボザイム、他の遺伝子材料、細胞、アンチセンス、オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、細菌、及び内皮細胞等の真核生物細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単球／マクロファージ又は血管平滑筋細胞も含む。治療薬は、宿主に投与された際に、所望の薬物に代謝されるプロ−ドラッグであってもよい。加えて、治療薬は、治療層内に組み込まれるに先立って、マイクロカプセル、ミクロスフェア、微小気泡、リポソーム、ニオゾーム（niosome）、乳剤、分散剤又は同様物として予め調製されてもよい。治療薬は、放射性同位体、又は光若しくは超音波エネルギー等の数種の他の形態のエネルギーにより、又は全身投与し得る他の循環分子により活性化された薬剤であってもよい。治療薬は、血管新生、再狭窄、細胞増殖、血栓症、血小板凝集、血塊、及び血管拡張の調整を含む多数の機能を実行し得る。
【００７８】
抗炎症剤は、例えばアリール酢酸誘導体、例えばジクロフェナク；アリールプロピオン酸誘導体、例えばナプロキセン；及びサリチル酸誘導体、例えばジフルニサル等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含むが、これらに限定されない。抗炎症剤は、デキサメタゾン等のグルココルチコイド（ステロイド）、アスピリン、プレドニゾロン、及びトライアムシナロン、ピルフェニドン、メクロフェナム酸、トラニラスト、並びに非ステロイド性抗炎症剤も含む。抗炎症剤は抗増殖剤と組み合わせて使用されて、抗増殖剤に対する組織反応を緩和し得る。
【００７９】
薬剤は、抗リンパ球；抗マクロファージ物質；免疫調整剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；抗酸化剤；コレステロール降下薬；スタチン及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；線維素溶解剤；内因性凝固カスケード阻害剤；抗高リポタンパク質血症剤；及び抗血小板薬；２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ又はクラドリビン）等の代謝拮抗物質；シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、エトポシド、及びミトキサントロンを含む免疫抑制剤；２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭ又はＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、亜鉛プロトポルフィリン等の抗白血球剤；ＮＯを増加させる薬物等の抗マクロファージ物質；グリタゾンを含むインスリンに対する細胞増感剤；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及び誘導体；並びにリピトール（lipator）、ロバスタチン（lovestatin）、プラバスタチン（pranastatin）、アトルバスタチン、シンバスタチン、及びスタチン誘導体等のＨＤＬ合成複写物；アデノシン及びジピリダモール等の血管拡張剤；一酸化窒素ドナー；プロスタグランジン及びそれらの誘導体；抗ＴＮＦ化合物；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む高血圧薬；血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）を含む血管作動性物質；インスリン；グリタゾン、Ｐｐａｒ作動薬及びメトホルミンを含むインスリンに対する細胞増感剤；タンパク質キナーゼ；レステン−ＮＧを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド；チロフィバン、エプチフィバチド、及びアブシキシマブを含む抗血小板薬；ＶＩＰ、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポリタンタンパク質Ａ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン（cilostaxone）及びチエノピリジン（thienopyridine）を含む心臓保護剤；ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；並びにオムニパトリラット（omnipatrilat）を含む、解糖代謝（glycolitic metabolism）を高めるペプチダーゼ阻害剤（petidose inhibitors）も含む。炎症の処置に使用し得る他の薬物は、脂質低下剤、エストロゲン及びプロゲスチン、エンドセリン受容体作動薬及びインターロイキン−６拮抗薬、並びにアディポネクチンを含む。治療薬は、シラスタゾール（cilastazol）及びアデノシン受容体、好ましくはＡ2A受容体作動薬等のホスホジエステラーゼ阻害薬（ＰＤＥｉ）、リガデノソン等の作動薬も含み得る。
【００８０】
薬剤は、遺伝子療法ベースの手法を、拡張可能な医療デバイスと組み合わせて用いて送達することができる。遺伝子療法は、外来遺伝子を細胞又は組織に送達して、標的細胞に外来遺伝子産物を発現させることを指す。遺伝子は、通常、機械的又はベクター仲介による方法のいずれかで送達される。
【００８１】
本明細書に記載される薬剤のいくつかは、それらの活性を保存する添加剤と組み合わされてもよい。例えば界面活性剤、制酸薬、抗酸化剤、及び洗剤を含む添加剤を使用してタンパク質薬物の変性及び凝集を最小にすることができる。陰イオン性、陽イオン性、又は非イオン性界面活性剤を使用することができる。非イオン性賦形剤の例は、ソルビトール、ショ糖、トレハロースを含む糖；デキストラン、カルボキシメチル（ＣＭ）デキストラン、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）デキストランを含むデキストラン；Ｄ−グルコサミン酸、及びＤ−ブドウ糖ジエチルメルカプタル（mercaptal）を含む糖誘導体；ポリエチレングリコール（ＰＥＯ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む合成ポリエステル；Ｄ−乳酸、グリコール酸、及びプロピオン酸を含むカルボン酸；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、ＰＥＯ−脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸エステル（myrj 59）又はオレイン酸エステル）、ＰＥＯ−ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＰＥＯ−２０モノオレイン酸ソルビタン）、ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮ  ６０、モノステアリン酸ソルビタン）、ＰＥＯ−グリセリル−脂肪酸エステルを含む、疎水性界面のための親和性を伴う界面活性剤；グリセリル脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリル）、ＰＥＯ−炭化水素−エーテル（例えば、ＰＥＯ−１０オレイルエーテル；トリトンＸ−１００；並びにルブロールを含むが、これらに限定されない。イオン性洗剤の例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸亜鉛を含む脂肪酸塩；レシチン及びホスファチジルコリンを含むリン脂質；（ＰＣ）ＣＭ−ＰＥＧ；コール酸；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ドクサート（ＡＯＴ）；並びにタウロコール酸（taumocholic acid）を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
別の例示的な実施形態によれば、ステント又は管腔内骨格は、本明細書に記載されるように、孔又は開口部内に堆積した一種以上の治療薬に加えて、抗血栓剤で被覆され得る。例示的な一実施形態において、ステントは、内部に開口部を製作され、開口部内に他の治療薬を追加又は堆積するに先立って、担体ビヒクル（ポリマー又はポリマー性マトリックス）を伴う又は伴わない抗血栓剤が、ステント又はこのステントの一部分に付着され得る。この例示的な実施形態において、ステントの管腔側及び反管腔側表面を、また開口部の壁の表面を抗血栓剤又は皮膜で被覆し得る。代替的な例示的な実施形態において、ステントは、最初に抗血栓剤又は皮膜を被覆された後、開口部が製作され得る。この例示的な実施形態では、管腔側表面と反管腔側表面のみが抗血栓剤又は皮膜を有し、開口部の壁は皮膜を有さない。これらの各実施形態において、任意の数の抗血栓薬剤を、ステントの全部又は一部に付着させることができる。加えて、例えばコーディス社（Cordis Corporation）製のＢｘベロシティ（Velocity）（登録商標）冠状動脈ステント上のヘパコート（HEPACOAT）（商標）と共に使用されるような任意の数の公知の技術を使用して抗血栓剤をステントに付着させることができる。代替的に、ステントは、抗血栓皮膜とは独立して又はこの皮膜に加えて、粗い表面テクスチャーで加工されてもよく、又はマイクロテクスチャーを有して、細胞取り付け及び内皮化を向上させてもよい。加えて、任意の数の治療薬を開口部内に堆積することができ、また、異なる薬剤をステントの異なる領域内に使用することができる。
【００８３】
上述したように、本発明に従って：ビンカアルカロイド等の天然産物を含む抗増殖剤／有糸分裂阻害剤（即ち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィルロトキシン（即ち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身で代謝し、それら自体のアスパラギン合成能力を有さない細胞を枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）；Ｇ（ＧＰ）ＩＩbＩＩＩa阻害剤及びビトロネクチン受容体拮抗薬等の抗血小板薬；窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラニン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼンス−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）等の抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤（antimitotic alkylating agent）；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連した阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）等の抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ち、エストロゲン）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤（antimigratory）；抗分泌剤（antisecretory）（ブレベルジン（breveldin））；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トライアムシナロン、βメタゾン、及びデキサメタゾン）、非ステロイド性薬剤（サリチル酸誘導体、即ちアスピリン：等の抗炎症剤；パラ−アミノフェノール誘導体、即ちアセトミノフェン（acetominophen）；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸、及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制剤：（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エリトロポエチン（erythropoetin）；アンジオテンシン受容体遮断薬���一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、並びに増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤を含む任意の数の薬物及び又は薬剤を使用できることに留意することが重要である。
【００８４】
図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃを参照すると、ステントの一部分の図表が示されている。
【００８５】
図９Ａに示すように、ステント９００は、実質的に円形の複数の開口部９０２を含む。この例示的な実施形態では、実質的に円形の複数の開口部９０２は、ステント９００の壁を貫通して延びている。換言すれば、実質的に円形の複数の開口部９０２は、ステントの反管腔側表面９０４からステントの反管腔側表面９０６へ延び、ここで壁厚は管腔側表面と反管腔側表面との間の距離として既定される。しかしながら、他の実施形態では開口部はステント９００の壁を貫通して延びる必要はない。例えば、開口部又はリザーバは、管腔側表面又は反管腔側表面のいずれか、又は両方から部分的に延びていてもよい。図９Ａのステント９００は、未処理の表面９０４及び表面９０６並びに空の開口部９０２を有する。
【００８６】
図９Ｂでは、少なくとも１つの表面が、治療薬９０８で被覆されている。治療薬は、好ましくは例えばヘパリン等の抗血栓剤を含む；しかしながら、任意の抗血栓剤を使用することができる。抗血栓剤は、上記に簡略的に記載したように、任意の技術を用いて付着させることができる。この例示的な実施形態では、反管腔側表面及び管腔側表面の両方が、そこに付着された抗血栓剤を有している。加えて、この時点では、複数の実質的に円形の開口部９０２内に何も存在しないため、開口部９０２の壁は、そこに付着された幾分かの抗血栓剤を有し得る。開口部９１０の壁に付着される抗血栓剤の量は、薬物の付着方法に依存する。例えば、薬剤が浸漬被覆により付着される場合、開口部の壁には、薬剤が噴霧被覆技術を用いて付着される場合と比較してより多量の薬剤が付着されるであろう。本明細書に記載するように、この例示的な実施形態において、暴露される全表面は、相当の抗血栓皮膜が付着される；しかしながら、別の例示的な実施形態では、特定の表面のみが抗血栓を付着され得る。例えば、例示的な一実施形態において、血液と接触する表面のみが、抗凝固剤で処理され得る。尚別の例示的な一実施形態では、片方又は両方の表面が抗血栓剤で被覆され得る一方、開口部の壁は被覆されない。このことは、被覆前に開口部を塞ぎ、又は抗血栓剤の付着後に開口部を形成することを含む、多数の方法にて達成することができる。
【００８７】
図９Ｃに、この例示的な実施形態に従った完全なステントを示す。この図に示すように、実質的に円形の複数の開口部９０２は、再狭窄及び炎症等の血管疾病、又は本明細書に記載される任意の他の疾病（dieses）を治療するための一種以上の治療薬で満たされている。各開口部９０２は、上記に詳細に説明したように、同一の治療薬又は異なる薬剤で満たされ得る。図に示すように、これらの異なる薬剤９１２、薬剤９１４及び薬剤９１６は、特定のパターンで使用される；しかしながら、上記に詳細したように、任意の組み合わせが可能であり、一種の薬剤を異なる濃度で使用することも可能である。ラパマイシン等の薬物は、任意の好適な方法にて開口部９０２内に堆積され得る。薬剤を堆積する技術は、マイクロピペッティング及び／又はインクジェット充填方法を含む。例示的な一実施形態において、薬物は、開口部内の薬物及び／又は薬物／ポリマーマトリックスが、ステント表面のレベルの下方となり、周辺の組織と接触しないように満たされ得る。代替的に、開口部は、薬物及び／又は薬物／ポリマーマトリックスが、周辺の組織と接触し得るように満たされ得る。加えて、各薬物の総用量は、多数の薬物が使用される場合、最大の柔軟性をもって構成され得る。加えて、各薬物の放出速度は、個別に制御され得る。例えば、端部付近の開口部は、縁再狭窄を処置するよう、より多量の薬物を含み得る。
【００８８】
この例示的な実施形態によれば、孔又は開口部は、最も有効な薬物療法のためにのみ構成され得ず、異なる薬物間に物理的分離を形成するためにも構成され得る。この物理的分離は、薬剤の相互作用を防止することを助け得る。
【００８９】
本明細書で使用されるように、ラパマイシンは、ラパマイシン及び全類似体、誘導体及びＦＫＢＰ１２に結合するコンジュゲート、並びに他のイムノフィリンを含み、ＴＯＲの阻害を含む、ラパマイシンと同一の薬理学的性質を所有する。加えて、本明細書に記載される全薬物及び薬剤の類似体、誘導体及びコンジュゲート。
【００９０】
本明細書に記載されるように、内部に貫通孔、孔、リザーバ又は開口部を有するステントは、抗血栓剤及び／又は本明細書に記載されるような薬物若しくは薬物の組み合わせを被覆され、開口部が一種以上の治療薬を、単独で、又は一種若しくはそれ以上のポリマーと組み合わせて満たされ得る。本質的に、ステントは、内部の開口部と共に製作されてもよく、開口部内に治療薬を単独で又は一種若しくはそれ以上のポリマーと組み合わせて添加又は堆積されるに先立って、担体ビヒクルを伴う又は伴わない抗血栓剤が、ステント又はその一部分に付着され得る。本明細書に記載される例示的な実施形態において、ステントの管腔側及び反管腔側表面、並びに開口部の壁の表面は、抗血栓剤で被覆され得る。この例示的な実施形態において、抗血栓剤は、ヘパリン又はその様々な誘導体、例えば低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を含むが、任意の数の好適な抗血栓剤を使用することができる。ヘパリン及び／又はＬＭＷＨは、非常に高い負電荷を有する。
【００９１】
治療薬及び／又はポリマーと治療薬の組み合わせのためのリザーバとなる貫通孔又は開口部の内部表面を含む、本明細書に記載されるステントの全表面は、最初に、共有結合したヘパリン皮膜を付与される。ヘパリン皮膜自体は、それ自体のプライマーによりステントの金属表面に結合され、このプライマーは、略語ＰＥＩにより公知の強い陽イオン性のポリマーであるポリ（エチレンイミン）と、ポリマー性陰イオンである硫酸デキストランとの交互層を含む。この種類のプライマーの適用は、当技術分野にて公知であり、米国特許第５，２１３，８９８号、同第５，０４９，４０３号、同第６，４６１，６６５号及び同第６，７６７，４０５号を含む多数の特許に記載されている。より詳細には、ヘパリンは、ＰＥＩ−硫酸デキストラン層を含むプライマーに共有結合され、このプライマーは、次に金属表面に結合される。全表面がヘパリン混合物で被覆されたら、各孔又はリザーバは、本明細書に記載される工程の一つを用いて満たされる。
【００９２】
別の例示的な実施形態によれば、本発明は、薬物送達マトリックス、例えば治療薬とポリマーとの組み合わせの、医療デバイス、例えばステントのヘパリン被覆表面に対する接着を改善するための、プライマー組成物と構成に関する。本発明は、特に、ヘパリン皮膜が医療デバイスの金属又はポリマー表面に共有結合している場合に有利である。本発明において、プライマーは高分子量成分又は低分子量成分を含み、薬物送達マトリックスは、薬物及び／又は他の有益な薬剤並びに賦形剤、好ましくはポリマー性賦形剤を含むことが好ましい。加えて、プライマーはまた、好ましくは、下にある層、例えばヘパリンと反対の電荷を有し、同様の電荷密度を有する材料を含み得る。
【００９３】
任意の他のマトリックス又は皮膜に対するヘパリン皮膜表面の結合を増大させるヘパリン層又は皮膜上のプライマーの概念は、通常のヘパリン表面が抗血栓性を付与するために使用され、それ故、実際の使用において覆われないことを考えると独特である。本発明において、本発明のプライマーで覆われるのは、薬物−ポリマーリザーバを保持するステント内の孔又は開口部の内部壁表面のみであり、それ故、リザーバ外のヘパリン表面に実質的に影響を与えずに２つの層間の接着を増強し、薬物−ポリマーマトリックスの潜在的な損失を制限する。本発明によるヘパリン遮断プライマーは、元の意図される用途において生体適合性であることに留意することが重要である。
【００９４】
本発明のプライマーは、任意の種類のステントに使用することができる。本明細書に記載される例示的な実施形態において、プライマーは図１、図２、図３及び図４に示されるステント（一つ又は複数）と共に使用される。
【００９５】
例示的な一実施形態によれば、プライマーは、ポリマー−ポリ（エチレンイミン）コンジュゲート、例えばポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）及びポリ（エチレンイミン）ＰＥＩ及び／又はＰＬＧＡ−プロタミンを含む。ポリ（エチレンイミン）は強力な陽イオン性のポリマーであり、負に帯電した所定のタンパク質又は多糖に結合する。ＰＥＩに加えて、このコンジュゲートにて有用な他の材料は、プロタミンである。プロタミンは、ヘパリンに対する解毒剤として使用される承認された低分子量タンパク質薬物である。それは、僅かに水溶性である。このように、プライマーはヘパリン皮膜と薬物含有マトリックスとの両方と強力に同時に相互作用して、２つの物質間の接着を改善することができる。ヘパリンはポリ（陰イオン）種であるため、例えばプロタミン等のポリ（陽イオン性）種はヘパリンに良好に結合するが、その構造の他のセクションにおいては十分に疎水性で、リザーバ内の薬物ポリマーマトリックスのＰＬＧＡ成分に良好に結合することができると予想される。
【００９６】
ＰＬＧＡとＰＥＩ、及びＰＥＩとヘパリンとの間の結合反応は、イオン結合又は共有結合反応であり得る。図１０に、ＰＬＧＡとＰＥＩとの間の共有結合の例を示す。より詳細には、図１０は、ＰＬＧＡとカルボン酸末端基及び低分子量ＰＥＩとの間の結合反応を示す。代替的に、プライマーは、高分子量ＰＥＩ又は分岐状ＰＥＩを含んでいてもよい。図１１を参照すると、ＰＬＧＡとカルボン酸末端基及び高分子量又は分岐状ＰＥＩとの間の結合反応が示されている。図示するように、反応は、１対１の比又はＰＬＧＡ−ＰＥＩ−ＰＬＧＡに関してＰＬＧＡとＰＥＩとの間で２：１の比で結合するよう構成されてもよい。
【００９７】
下記の表、表２は、ヘパリン被覆表面に対する薬物／ポリマー複合体の接着の増大に関する、プライマーとしてのＰＥＩの有効性を示す。試験ステントは、リン酸緩衝生理食塩水と、生理液の状態を刺激するウシ血清アルブミンとを含む試験媒体中に浸漬される。薬物／ポリマー複合体は、ラパマイシン及びＰＬＧＡを含む。
【００９８】
【表２】
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表２
【００９９】
別の例示的な実施形態において、プライマーは、塩化ベンズアルコニウム及び／又はオリゴアルギニンペプチドを含む、ヘパリンに対する低分子量錯化陽イオン、又はポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート又はポリ（ジメチルアミノエチル）アクリレートを含む高分子量錯化陽イオンを含んでもよい。
【０１００】
本発明によれば、薬物複合体のヘパリンへの接着を増大させる工程は、接着促進プライマーの適用と、続くポリマー／薬物充填溶液の適用、又は接着促進プライマーの適用と、次いでカルボキシル末端ＰＬＧＡ又はカルボキシル末端ＰＬＧＡと通常のＰＬＧＡとのブレンド及びＰＬＧＡ／薬物充填溶液の適用を含んでもよい。
【０１０１】
本発明のプライマーは、開口部が局所薬物送達マトリックスで満たされるに先立って、ステント内の孔又は開口部の内部のヘパリン被覆壁に適用される。換言すれば、完成した薬物溶出ステントにおいて、プライマーはヘパリン皮膜表面と薬物送達マトリックス本体との間の空間を占有し、ヘパリン皮膜と薬物送達マトリックスとの間の接着を増強させるであろう。接着の強化は複数の要因により達成され、この要因には陽イオン性プライマーにより電荷中和した後の使用におけるヘパリン皮膜の浸透圧／水浸入の低下、ヘパリン表面単独と比較して低下したヘパリン／陽イオン性プライマー複合体の水性溶解度、イオン結合、共有結合、及びプライマーとポリマー／薬物マトリックスとの間の表面張力によるより良好な物理的接着、並びに同様物が含まれる。
【０１０２】
本発明の別の例示的な実施形態において、本発明のプライマーは、負に帯電したヘパリン皮膜に対して結合するための、その分子構造の正に帯電した部分と、薬物送達マトリックスのポリマー成分に結合するための、疎水性、親水性又は分岐状の部分を有することが好ましいであろう。このプライマーの部分は、薬物送達マトリックスの性質に応じて変動するであろう。より詳細には、プライマーは、ステントのヘパリン被覆開口部に対する薬物送達マトリックスの接着を改善して、ステントが、例えば生理食塩水、血液及び／又は組織間液等の水性流体と接触した際に、開口部又はリザーバがその内容物を少しも、又は実質的に少しも損失しないように構成されている。
【０１０３】
本発明のプライマーは、ステントリザーバのヘパリン被覆内部壁と、リザーバを満たす薬物／ポリマー混合物との間の接着を増大させるものとして詳細に記載されてきたが、このプライマーは、任意の基質をヘパリン被覆表面の部分に取付け又は結合させるのに有用であり得る。例えば、血液と接触するプラスチック医療デバイスは、多くの場合、デバイス上の血栓（thrombosis）を最小にするためにヘパリンで被覆されているが、後にその表面に対して結合することが所望され得る。溶媒中の本発明のプライマー混合物をデバイスの選択された面積に適用し、溶媒を蒸発させてヘパリン表面上にプライマー被覆面積を提供し、次にそれに続いて新しい下位システムをプライマーで覆われた面積に結合させてもよい。
【０１０４】
プライマー材料は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの水混合物等の溶媒中のポリマー性プライマー溶液として有利に適用され、また本願に記載した任意の充填技術を用いてリザーバ内に導入されるであろう。このようなプライマー溶液は、次に乾燥されてヘパリン被覆表面上にプライマー層を提供し得る。プライマー層の適用は、ステント充填プロセス中、堆積ステップを１回のみ必要とすることが好ましい。陽イオン性プライマーの堆積に好適な溶媒の選択は、主としてそのプライマーを溶解する能力と、本明細書に記載される充填装置及び工程に対する適合性とにより決定される。
【０１０５】
本発明は、単に埋め込み型医療デバイスとして特徴付けることができる。医療デバイスは、内部に複数の開口部を有する管腔内骨格と、この管腔内骨格の表面及び複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着される、第一の電荷を有する材料を含有する、第一の皮膜と、この第一の皮膜の少なくとも一部分に付着した、第二の電荷を有する材料を含有する、第二の皮膜であって、第二の電荷は、第一の電荷の反対である、第二の皮膜と、複数の開口部のうちの少なくとも一つの開口部内に堆積された少なくとも一種の治療薬と、を含み、第二の皮膜は、第一の皮膜と少なくとも一種の治療薬との間の中間層として構成されている。
【０１０６】
第一の皮膜は、本明細書に記載される任意の好適な抗血栓剤を含有していてもよい。例えば、ヘパリン等の多糖を使用することができる。第二の皮膜は、ポリマー性陽イオン又は本明細書に記載されるように陽イオン性部分を有するポリマー性コンジュゲートを含有していてもよい。ポリマー性陽イオンの例は、オリゴアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）ポリ（エチレンイミン）が挙げられる。ポリマー性陽イオン性コンジュゲートの例は、ポリ乳酸−コ−グリコール酸等の第一の成分と、上記に挙げた任意の陽イオンを含む第二の成分とを含む。治療薬は、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤、梗塞組織に対する損傷を最小にする薬剤、又はそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。
【０１０７】
より一般的な意味において、本発明の概念は、親水性表面と疎水性表面との間の結合強度を増大させるプライマーの包含に拡大され得る。例えば、興味対象の他の親水性表面は、カテーテルと共に使用されているような、いわゆる「潤滑性」皮膜と称されている。これらの親水性表面も、多くの場合共有結合されているが、単なる絶縁保護（conformal）皮膜であってもよい。潤滑性皮膜で生じる化学構造の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレンオキシド）又はポリ（エチレングリコール）及び同様物に基づくものである。
【０１０８】
本明細書に記載されるように、内部に貫通孔、孔、リザーバ又は任意の種類の開口部を有するステントは、抗血栓剤又は薬剤の組み合わせで被覆され、開口部が一つ又はそれ以上の治療薬を、単独で又はポリマー性材料と組み合わせて満たされ得る。本明細書に記載する例示的な実施形態において、一つ又はそれ以上の治療薬は、ステント内の開口部を、抗血栓剤と直接接触して、又はより好ましくはプライマー層若しくは皮膜を介して満たし得る。しかしながら、別の例示的な実施形態によれば、一つ又はそれ以上の治療薬は、単独で又はポリマー性材料と組み合わせて、リザーバ又は開口部の壁と直接接触される一方、残りのステント表面は、続いて詳細に記載される遮蔽工程の使用により抗血栓皮膜で被覆されてもよい。一つ又はそれ以上の治療薬を単独で、又はポリマーと組み合わせて、リザーバ又は開口部の内部壁と直接接触させることにより、上述したようなプライマー層を必要とすることなく接着の増強がもたらされる。
【０１０９】
この新しい例示的な実施形態に従って、本発明は、内部にリザーバ又は開口部を有するヘパリン被覆ステントを形成するための遮蔽及び脱遮蔽工程に関し、ここでヘパリン皮膜は、ステント内のリザーバ又は開口部の内部壁を除いて、ステントの全表面を覆っている。本明細書全体でヘパリンが使用されているが、任意の好適な抗血栓剤を使用できることに留意することが重要である。本明細書に記載される遮蔽及び非遮蔽又は脱遮蔽技術を使用することにより、金属、合金及びポリマーを含む任意の好適な生体適合性材料から構成され得るステントに、所定の表面、例えば管腔側、反管腔側又は壁面、並びにストラット及び接続部材の側部表面を覆うが、リザーバ又は開口部の内部壁を覆わないヘパリン皮膜が提供され得る。このように、リザーバ又は開口部は、更なるプライマーを伴い又は伴わずに、本明細書に記載される工程に従って満たされ得る。
【０１１０】
本発明の一般的概念は、ステントをヘパリン等の抗血栓剤で被覆するに先立って、ステント要素内のリザーバ又は開口部の表面にポリマー性遮蔽物を適用し、その後ポリマー性遮蔽物及び遮蔽物上の任意の接着ヘパリン皮膜の一部又は好ましくは全部を除去することによりステントを提供し、このステントは、本質的に地金表面を有するリザーバ又は開口部を有する一方で、残りの面はヘパリンで被覆されている。
【０１１１】
ステントの遮蔽及び脱遮蔽、並びにステントの最終構成の工程は、図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃを参照して説明することができる。図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃは、内部に開口部又はリザーバを有するステント要素の断面図である。ステントは、図１、図２、図３及び図４に示したステントのような、任意の好適な構造を有していてもよい。工程の第一ステップは、ステントのリザーバ又は開口部の内部壁にポリマー遮蔽物を適用することを含む。図１２Ａに、ステント１２０６内の開口部の内部表面１２０４上のポリマー遮蔽物１２０２を示す。遮蔽ステップは、本明細書に記載される任意の充填技術を使用して、リザーバ又は開口部を部分的に又は完全に、ポリマー性材料で満たすことを含む。プロセスの次のステップは、ステントの全表面を、例えばヘパリン等の抗血栓皮膜で被覆することを含む。ヘパリン皮膜は、本明細書に記載される任意の技術及び材料を使用して適用することができる。図１２Ｂに、リザーバ又は開口部上のポリマー遮蔽物１２０２上を含む、ステント１２０６の全表面上のヘパリン皮膜１２０８を示す。このプロセスの最終ステップは、脱遮蔽、即ちポリマー遮蔽物１２０２及びポリマー遮蔽物に取付けられた任意のヘパリン皮膜の一部又は好ましくは全部の除去を含む。このステップは、任意の好適な方法で達成することができる。好ましい例示的な実施形態では、遮蔽物１２０２は、アセトン等の好適な溶媒を単独で、又は超音波処理による溶媒の攪拌と組み合わせて用いて、ポリマー遮蔽物を溶解することにより除去され得る。本発明の鍵は、リザーバ又は開口部を除く任意の表面からヘパリン皮膜を除去することではなく、抗血栓剤の生物活性の相当部分を維持することである。遮蔽物を除去した後、本明細書に記載されるように、治療薬を単独で、又はポリマー性材料と組み合わせて、開口部内に堆積し得る。図１２Ｃに、本明細書に記載される治療薬及び／又は治療薬／ポリマー材料マトリックス１２１０で満たされたリザーバ又は開口部を有するステントの最終構造を示す。
【０１１２】
ポリマー性遮蔽物は、生体安定性及び生体吸収性ポリマーの両方を含む任意の好適なポリマー又はポリマーの組み合わせを含んでもよい。ポリマー又はポリマーの組み合わせは、異なる分子量と構成要素を有する成分を含んでもよい。好ましい例示的な実施形態において、ポリマー遮蔽物は、ポリ（乳酸−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を含む。ポリマー遮蔽物は、本明細書に記載される任意の技術に従って堆積することができる。本質的に、ＰＬＧＡはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と混合されて溶液が形成され、これは次に上述したように壁に適用される。リザーバ又は開口部の表面が被覆され、過剰な溶液が除去されたら、次に溶媒を蒸発工程により除去して、ポリマー遮蔽物をリザーバ又は開口部の表面皮膜として残留させる。一般に、２〜５個の層又は溶液の堆積が、最適な厚さの遮蔽物を得るのに十分である。上述したように、次にポリマー遮蔽物を含むステントの全表面が、ヘパリンで被覆される。したがって、ポリマー被覆リザーバ又は開口部は、好ましくないヘパリン皮膜を有するであろう。次に、ステントを、遮蔽物を溶解できる例えばアセトン等の溶媒に暴露し、約５分〜約１時間の範囲の所定時間の間、超音波処理して、リザーバ又は開口部内のポリマー遮蔽物、及びその結合したヘパリン皮膜を除去し、その一方で残りのステント表面上の活性ヘパリンの皮膜を維持する。ポリマー性遮蔽物の除去後のヘパリン生物活性の維持を、下記の表に示す。
【０１１３】
表３は、アセトン中での超音波処理によるポリマー性遮蔽物の除去前及び除去後のヘパリン活性と密度との比較を提供する。
【０１１４】
【表３】
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表３
【０１１５】
結果は、抗トロンビン取込みアッセイにより測定されたヘパリン活性と、表面ヘパリン密度との両方が、アセトン／超音波処理脱遮蔽工程後に維持されることを明白に示している。
【０１１６】
リザーバ又は開口部の内部表面は目下地金表面に戻り、上述した工程を用いて治療薬／ポリマー組成物で満たすことができる。この方法論を用いて準備したステントを試験し、結果を下記の表４に示す。
【０１１７】
【表４】
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表４
【０１１８】
上記の表に示すように、この工程の結果は、リザーバ又は開口部から任意の皮膜を一部又は好ましくは全部除去することにより、治療薬／ポリマーマトリックスの接着が向上することを明白に示している。
【０１１９】
好ましい例示的な実施形態において、リザーバ又は開口部は、シロリムス等のラパマイシンと、ポリマー賦形剤との組み合わせで満たされる。この好ましい例示的な実施形態において、ポリマー賦形剤は、ＰＬＧＡを含む。しかしながら、本明細書に記載されるように、リザーバ又は開口部は、様々な薬剤及びポリマー、並びに様々な構成にて満たすことができる。
【０１２０】
遮蔽物除去工程での超音波エネルギーの使用に加えて、任意の好適な形態のエネルギーを使用できることに留意するべきである。例えば、熱エネルギーを使用することができる。本質的に、溶媒は、脱遮蔽工程中に加熱され得る。
【０１２１】
治療薬は、本明細書に記載される任意の数の好適なポリマーと共に混合されてもよいことに留意するべきである。ポリマーは、ポリメタクリレート、ポリアクリレート及びポリスチレンを含む生体安定性ポリマーであってもよく、又はポリマーは、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）及びポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含む生体吸収性ポリマーであってもよい。
【０１２２】
最も実際的で好ましいと思われる実施形態を示し及び記載したが、記載し及び示した特定の構成及び方法からの逸脱は、それ自体が当業者に示唆され、本発明の趣旨から逸脱することなく使用され得ることは明らかである。本発明は、記載及び図示された特定の構造に限定されず、添付の特許請求の範囲内に含まれ得る全ての変更物と一致するよう構成されるべきである。
【０１２３】
〔実施態様〕
（１）  内部に複数の開口部を有する管腔内骨格を被覆する方法であって、前記方法は、
前記管腔内骨格内の前記複数の開口部の内部表面に遮蔽物を適用することと、
前記管腔内骨格の前記表面に皮膜を適用することであって、前記皮膜は抗血栓材料を含有する、皮膜を適用することと、
前記管腔内骨格内の前記複数の開口部の前記内部表面から、前記遮蔽物及び前記遮蔽物に接着したいずれかの皮膜を除去することと、
前記複数の開口部を一種以上の治療薬で満たすことと、を含む、方法。
（２）  遮蔽物を適用する前記ステップが、前記複数の開口部の前記内部表面を、ポリマーの溶液及び第一の溶媒と少なくとも１回接触させることを含む、実施態様１に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
（３）  皮膜を適用する前記ステップが、前記管腔内のステントの前記表面を、前記抗血栓材料のための少なくとも１つのプライマー層と接触させた後、前記プライマー層を前記抗血栓皮膜と接触させることを含む、実施態様１に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
（４）  前記遮蔽物を除去する前記ステップが、前記遮蔽物を第二の溶媒と接触させることと、前記複数の開口部内にある間に、超音波エネルギーを前記第二の溶媒に適用することと、を含む、実施態様３に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
（５）  前記遮蔽物を除去する前記ステップが、前記遮蔽物を第二の溶媒と接触させることと、前記複数の開口部内にある間に、熱エネルギーを前記第二の溶媒に適用することと、を含む、実施態様３に記載の管腔内骨格を被覆する方法。
（６）  管腔側表面及び反管腔側表面を有する実質的に円筒形の管腔内骨格であって、前記管腔側表面と前記反管腔側表面との間の距離は前記管腔内骨格の壁表面を画定し、前記管腔内骨格は内部表面を画定する複数の開口部も含む、管腔内骨格と、
前記管腔内骨格の前記管腔側表面、前記反管腔側表面及び前記壁表面に付着された抗血栓皮膜と、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つの開口部の中に堆積され、かつその前記内部表面と直接接触している少なくとも一種の治療薬と、を含む、埋め込み型医療デバイス。
（７）  前記抗血栓剤が、多糖を含む、実施態様６に記載の埋め込み型医療デバイス。
（８）  前記多糖が、硫酸化多糖を含む、実施態様７に記載の埋め込み型医療デバイス。
（９）  前記多糖が、ヘパリンを含む、実施態様７に記載の埋め込み型医療デバイス。
（１０）  少なくとも一種の治療薬が、ポリマーと、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤及び心臓保護剤からなる群より選択される少なくとも一種の薬剤との組み合わせを含む、実施態様６に記載の埋め込み型医療デバイス。
（１１）  前記ポリマーが、生体安定性ポリマーを含む、実施態様１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
（１２）  前記生体安定性ポリマーが、ポリメタクリレート、ポリアクレリート及びポリスチレンからなる群より選択される、実施態様１１に記載の埋め込み型医療デバイス。
（１３）  前記ポリマーが、生体吸収性ポリマーを含む、実施態様１０に記載の埋め込み型医療デバイス。
（１４）  前記生体吸収性ポリマーが、ポリラクチド、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）及びポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）からなる群より選択される、実施態様１３に記載の埋め込み型医療デバイス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【外国語明細書】
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