(57)【要約】      （修正有）【課題】整形外科用組成物の提供。【解決手段】生体適合性ポリマー及び５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する生物活性な微粒子セラミックの均質な混合体を含む、整形外科用組成物であり、該組成物は、脊柱スペーサ、椎骨体間融合ケージ、骨プレート及び骨ねじを含む、骨セメント又は色々な脊柱インプラントを形成するために使用することができる。脊柱を安定化させる方法、骨の欠陥部を修復する方法、隣接する椎骨の融合を促進する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性ポリマー及び５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する、生物活性微粒子セラミックの均質な混合体を備える、整形外科用組成物であって、
前記生体適合性ポリマーはポリエーテルエーテルケトンを備えており、
前記セラミックはヒドロキシアパタイトを備えている、
整形外科用組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物において、前記微粒子セラミックの少なくとも３０％が１００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する、組成物。
【請求項３】
請求項１の組成物において、前記セラミックが１００ｎｍの平均粒子寸法を有する、組成物。
【請求項４】
請求項１の組成物において、前記セラミックが１ｎｍ乃至５００ｎｍの平均粒子寸法を有する、組成物。
【請求項５】
請求項４の組成物において、前記セラミックが１ｎｍ乃至１００ｎｍの平均粒子寸法を有する、組成物。
【請求項６】
請求項５の組成物において、前記セラミックが１ｎｍ乃至５０ｎｍの平均粒子寸法を有する、組成物。
【請求項７】
請求項１の組成物において、前記組成物が、体積比で１％乃至４９％の前記セラミック及び重量比で５１％乃至９９％の前記ポリマーを備える、組成物。
【請求項８】
請求項１の組成物において、前記ポリマーが、更に、ポリエチレン、ポリメチルメタアクリレート、ポリ（Ｌ―ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ―ラクチド）、ポリ（Ｌ―共―Ｄ、Ｌ―ラクチド）、ポリグリコライド、ポリ（ラクチド―共―グリコライド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシヴァラレート）、チロシン誘導ポリカーボネート、及びその組合わせ体を備える組成物。
【請求項９】
請求項１の組成物で形成された所要形状の物品。
【請求項１０】
請求項９の物品において、荷重支承部材である、物品。
【請求項１１】
請求項１０の物品において、前記部材が、椎間板インプラントである、物品。
【請求項１２】
請求項９の物品において、骨プレート、骨ねじ及び荷重支承の椎間板インプラントから成る群から選ばれた構造体を形成し得るような形状とされた、物品。
【請求項１３】
請求項１の組成物から形成された骨セメント。
【請求項１４】
請求項１の組成物において、前記生物活性微粒子セラミックは、前記生体適合性ポリマーのマトリックス内に埋め込まれている、整形外科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、整形外科の目的のため多岐に亙る補綴具を形成し得るように整形することのできる複合材料に関する。具体的には、生体適合性ポリマー及び約５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する微粒子セラミックの複合材である組成物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
椎間板は、脊柱を安定化させ且つ椎骨体の間にて力を分配する機能を果たす。正常な椎間板は、ゼラチン状の髄核と、線維輪と、２つの椎骨端板とを有している。髄核は、線維輪によって取り巻かれ且つ封込められている。
【０００３】
椎間板は、外傷又は病気によって偏位し又は損傷を受けることがある。線維輪が損傷したとき、髄核が脊柱管内に突き出すことがあり、これは、一般に、椎間板のヘルニア又は裂傷と称される状態である。押し出された髄核は、脊柱神経を圧迫し、その結果、神経の損傷、痛み、無感覚、筋肉の弱体化及び麻痺を生じることがある。椎間板は、また、正常な老化の過程によって劣化することもある。椎間板が水分を失い且つ硬くなると、椎間板の空間の高さが低くなり、脊柱の不安定さ、可動性の低下及び痛みを引き起こすことになる。
【０００４】
これらの状態の症状を緩和する１つの方法は、椎間板の一部分又は全体を外科的に除去することである。損傷し又は不健全な椎間板を除去することは、椎間板空間が潰れるのを許容し、このことは、脊柱の不安定さ、関節機構の異常、神経の損傷及び激しい痛みを生じる可能性がある。このため、椎間板を除去した後、椎間板空間を保存するため、典型的に隣接する椎骨を融合させる。
【０００５】
椎間板空間の潰れを防止し、また、椎間板を取り巻く隣接する椎骨の融合を促進するため、椎間板の全部又は一部分を除去した後、その椎間板空間を充填する幾つかの装置が存在する。椎間板スペーサ、頚椎プレート及び該プレートを所要位置に保持するために利用される骨ねじを含む、インプラントの多くは、骨で出来ている。この材料は剛性であるため、椎間板スペーサのような幾つかの金属製インプラントは、骨を応力遮蔽し、これにより融合に要する時間を長引かせる。また、融合が遅れるならば、椎骨の間に金属製インプラントを植込んだとき、沈下、すなわち装置が骨内に沈み込むこともある。
【０００６】
金属製インプラントに関係した問題点を解決するため、多岐に亙る骨移植体及びその代替物が使用されている。同種移植体を使用することもできるが、骨誘発性があるため、自家移植片がしばしば好まれる。しかし、かかる移植体の供給源には、幾つかの不利益な点がある。自家移植片の利用は、限定された供給源に限られている。更に、追加的な外科手術は、感染及び血液の損失の虞れを増し、また、ドナー側の構造的完全さを低下させる可能性がある。更に、移植片の採取のための外科手術は、融合外科手術よりも短期及び長期のより多くの痛みを生じさせると苦情を訴える患者もある。
【０００７】
同一種のドナーから得られる同種移植片は、より容易に入手できる。しかし、同種骨は、自家移植骨の骨誘発性の可能性がなく、従って、得られる支持力は一時的なものにしか過ぎない。同種移植骨を使用した場合の融合速度が遅いことは、融合が完了する前に椎骨板空間が潰れる可能性につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
金属製インプラント及び骨インプラントの不利益な点を解消する、椎間板インプラント又は、その他の荷重支承構造体のようなインプラントを形成するために使用できる材料を開発すべく幾つかの試みが試されている。リン酸カルシウム系のインプラントが既知であ
るが、多くの場合、脆弱であり、このため、所望の用途に合った十分な荷重支持能力に欠ける。合成ポリマーも既知であるが、その荷重支承能力は小さく且つその骨接合能力が最小か又は欠如することを含む、幾つかの欠点がある。典型的に、マイクロメートルの範囲の寸法とされた、合成ポリマー及びヒドロキシアパタイトの組成物が形成され、ポリマー及びリン酸カルシウム系セラミックの有利な点を組み合わせることはある程度、成功を収めているが、整形外科に適用するための改良された組成物が依然として必要とされている。本発明は、この必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
生体適合性ポリマー及び約５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する生物活性微粒子セラミックの均質な混合体の複合材である整形外科用組成物が提供される。粒子の表面積が増大すること及び粒子が色々なポリマーと相互作用することは、好ましい生物学的及び機械的性質を有する組成物を提供することになる。本発明の好ましい形態において、該組成物は、ポリマーがセラミック粒子がその内部に埋込まれるマトリックスを形成するように、大部分、そのポリマーから成っている。本発明の更に好ましい形態において、生体適合性ポリマーマトリックス内に埋込まれた、約５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する、生物活性微粒子セラミックを有する組成物が提供される。
【００１０】
この組成物は、例えば、整形外科用の所要形状の物品及び骨セメントを形成するために使用することができる。例えば、該組成物は、色々な脊柱スペーサ及びケージ、また、骨プレート及び骨ねじを含む、色々な脊柱インプラントを形成するために使用することができる。本明細書に記載された組成物で出来た所要形状の荷重支承物品を脊柱の椎骨と関係させることを含む、脊柱を安定化させる方法も提供される。本明細書に記載された組成物を骨の欠陥部に施すことを含む、骨の欠陥部を修復する方法が更に提供される。更に、本明細書に記載された組成物で出来たインプラントを提供することと、隣接する椎骨間の椎間板空間内にインプラントを受け入れるべく隣接する椎骨を準備することと、この準備ステップの後、インプラントを椎間板空間内で配置することとを含む、隣接する椎骨の融合を促進する方法が提供される。
【００１１】
本発明の１つの目的は、生体適合性ポリマー及び微粒子セラミックの複合材であり、その複合材が好ましい機械的及び生物学的性質を有する組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、脊柱を安定化させる方法、骨の欠陥を修復する方法、及び本明細書に記載された組成物を利用する、隣接する椎骨の融合を促進する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の上記及びその他の目的並びに有利な点は、本明細書の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の組成物から形成することのできる椎間板インプラントの斜視図である。
【図２】図１のインプラントの側面図である。
【図３】本明細書に記載した組成物から形成することのできる、椎骨体間融合装置のような、別の椎間板インプラントの側面斜視図である。
【図４】本発明の組成物から形成することのできる頚椎プレートの端面図である。
【図５】図４の頚椎プレートの側面図である。
【図６】本発明の組成物から形成することのできる頚椎プレートの端面図である。
【図７】図６の頚椎プレートの側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の原理の理解を促進する目的のため、次に、好ましい実施の形態について説明し、その説明のために特定の用語を使用する。しかし、本発明の範囲がこれにより限定されることを何ら意図するものではなく、本発明の変形例及び更なる改変例、並びに本明細書に記載した本発明の原理の更なる改変例は、本発明が関係する当該技術分野の当業者により通常、案出されることが理解されよう。
【００１５】
本発明は、生物活性なナノ複合材及びそのナノ複合材を整形外科にて使用する方法に関する。本発明の特定の形態において、ナノ複合材は、生体適合性ポリマー及び約５００ｎｍ以下の平均粒子寸法を有する生物活性微粒子セラミックの均質な混合体を含む。本発明の更なる好ましい形態において、セラミック粒子は、ポリマーマトリックス内に埋込まれ、又はその他の方法で分散される。セラミック相の増大した表面積は、２つの相の間の相
互作用を好ましいように向上させ、以下により詳細に説明するように、機械的及び生物学的性質を向上させることができる。骨−骨の固定装置、骨−柔軟な組織の固定装置、組織の置換又はその他の同様の移植体又は装置として有用な所要形状の物品を形成するため、ナノ複合材を好ましいように使用することができる。例えば、ナノ複合材は、荷重支承椎骨間ケージのような所要形状の物品、締まり嵌めねじのような骨ねじ、例えば、頚椎プレートのような骨プレート及び色々な関節置換物又は人工椎間板を形成することができる。更に、ナノ複合材は、関節形成法、頭蓋形成法、椎骨形成法、及びその他の同様の用途にて好ましいように使用される骨セメントを更に形成することができる。本発明の組成物を利用して脊柱を安定化させる方法及び骨の欠陥を修復する方法も提供される。
【００１６】
本発明の１つの側面において、生物活性微粒子セラミック及び生体適合性ポリマーの均質な混合体を含む複合材である組成物が提供される。成分は相互に混交して組成物を形成するように共に十分に混合させる。生物活性微粒子セラミック平均粒子寸法は、約１ｎｍ乃至約５００ｎｍのような、約５００ｎｍ以下であることが好ましい。その他の好ましい寸法は、約２５０ｎｍ以下の平均粒子寸法、好ましくは約１００ｎｍ以下の平均寸法、最も好ましくは約５０ｎｍ以下の平均粒子寸法を含む。典型的な平均粒子寸法は、約１ｎｍ乃至約２５０ｎｍ、約１ｎｍ乃至約１００ｎｍ及び約１ｎｍ乃至約５０ｎｍを含む。
【００１７】
本発明の更なる形態において、微粒子セラミックの少なくとも約３０％、好ましくは、少なくとも約５０％、更に好ましくは、少なくとも約７５％は約４００ｎｍ以下、好ましくは、約３００ｎｍ以下、更に好ましくは、約２００ｎｍ以下、より好ましくは、約１００ｎｍ以下、最も好ましくは、約５０ｎｍ乃至約１００ｎｍの平均粒子寸法を有するようにする。
【００１８】
セラミック相は、その表面にて生物学的応答性を発生させ、その結果、隣接する組織との結合部を形成することができる生物活性材料である。セラミック相は、合成、天然、生体再吸収性又は非再吸収性ポリマーを含む多岐に亙るセラミックから選ぶことができる。例えば、セラミック相は、生物活性ガラス及びリン酸カルシウムを含むセラミックのような色々なカルシウムを含むセラミック及びヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、及びリン酸四カルシウムを含むことができる。カルシウムを含むセラミックは、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムのようなその他の色々なカルシウム及び（又は）上述したセラミックの組み合わせ体を含むことができる。カルシウムを含むセラミックは、当該技術分野にて既知であるように焼結することができ又は焼結しなくてもよい。
【００１９】
本発明の１つの特徴は、大きい表面積を有する微粒子セラミックを使用することを含む。例えば、微粒子セラミックの表面積は、少なくとも約１０ｍ2／ｇ、更に好ましくは、
少なくとも約２０ｍ2／ｇであるが、典型的に、少なくとも約４０ｍ2／ｇである。セラミックは複合材中でその微粒子の性質を維持する。更に、リン酸カルシウムを含むセラミック中のカルシウム：リン酸の比は変えることができるが、約１．５０対約２．００、好ましくは、約１．５０対約１．７０、より好ましくは、約１．６０乃至約１．６７とすることができる。更に、微粒子セラミックは、約１％乃至約８０％、更に好ましくは、約１％乃至約５０％の多孔率を有する多孔質とすることが更に可能である。この多孔率は、例えば、以下に更に詳細に説明するように、色々な薬理学的剤を投与する量を制御し得るよう所望に応じて調節することができる。
【００２０】
微粒子セラミックは、米国特許第６，０１３，５９１号、米国特許第５，８５８，３１８号、米国特許第５，６７６，９７６号に記載されているような、当該技術分野にて既知の方法により隔離し又は合成し、又は商業的に購入することができる。例えば、ナノ結晶アパタイト粒子は、ｐＨ約７乃至約１４のリン酸供給源にカルシウム塩を添加することにより溶剤からアパタイトを析出させ、その後、約−２５℃及び１００℃以上の温度にて老
化させ、必要であるならば、湿式研磨を行うことにより形成することができる。
【００２１】
上述した本発明の特定の形態において、ヒドロキシアパタイトと、別のリン酸カルシウムを含む材料のような別のカルシウムを含む材料との組み合わせ体は、微粒子セラミックの成分として機能する。かかる１つの実施の形態においてヒドロキシアパタイトとその他のカルシウムを含む材料との比率は、約１：２乃至約２０：１であることが好ましい。
【００２２】
同様に、補強ポリマーのような生体適合性ポリマーは、天然又は合成供給源から得ることができ、また、生体再吸収性又は非生体再吸収性とすることもできる。生体適合性ポリマーは、例えば、複合材の荷重支承能力を増大させるため複合材を強化する作用を果たすように選ぶことができる。ポリマーを形成することができる天然材料の例は、コラーゲン、エラスティン、絹及び脱鉱物化した骨マトリックスを含む。非再吸収性合成材料の例は、ポリエチレン、ポリメチルメタアクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリウレタンを含む。適宜な生体再吸収性合性ポリマーは、ポリ（Ｌ‐ラクチド）、ポリ（Ｄ、Ｌ‐ラクチド）、ポリ（Ｌ‐共‐Ｄ、Ｌラクチド）、ポリグリコライド、ポリ（ラクチド‐共‐グリコライド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシヴァラレート）、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリフォスファゼン、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（−カプロラクトン）及びポリグリコネートを含む。
当該技術分野において既知のその他の同様のポリマーを使用することができ、また、使用に応じて組成物を調節し得るようポリマーの色々な組み合わせ体を組成物中に含めることができる。
【００２３】
ポリマーの分子量は、所望の用途に依存して変えることが可能であるが、約１×１０6
ダルトン以下であることが好ましい。ポリマーの更に好ましい分子量は、約５０，０００乃至約７５０，０００、約１００，０００乃至約５００，０００及び約２００，０００乃至約４００，０００ダルトンを含む。
【００２４】
ポリマーは、所望の用途に依存して多岐に亙る形態で提供することができる。適宜な形態は、ゲル、粉体、ペレット、顆粒、及び液体を含む。ポリマーは、当該技術分野で既知であるように、モノマーから重合化し、又は商業的に購入することができる。
【００２５】
組成物の成分の各々は、組成物に好ましい性質を付与し又はその性質を向上させるのに十分な量にて存在する。例えば、ポリマーは、微粒子セラミックの脆弱さを少なくし又はセラミックの可撓性を増し又はその可撓性を強化するのに十分な量にて存在するものとすることができる。更なる例として、微粒子セラミックは、ポリマーの剛性を増すのに十分な量にて存在するものとすることができ。成分の各々は、最終的に、組成物の荷重支承能力、展性及び（又は）可撓性を増すのに十分な量にて存在するようにすることができる。
【００２６】
一例として、微粒子セラミックは、組成物の体積比で約１％乃至約４９％の量にて、及び本発明の他の形態において、組成物の体積比で約１％乃至約２５％の量にて存在し、その残量がポリマーから成るものとすることができる。組成物は、セラミックの体積比で約１０％乃至約４０％、更に約２０％乃至約３０％を含み、その残量がポリマーから成るものとすることができる。このように、ポリマーは、組成物中に、体積に基づいて、約５１％乃至約９９％、約７５％乃至約９９％、約６０％乃至約９０％、及び約７０％乃至約８０％の量にて存在するものとすることができる。本発明の好ましい形態において、組成物は、大部分、ポリマーマトリックスから成り、微粒子セラミックは、マトリックス内に埋込まれる。その他の形態において、組成物は、大部分、微粒子セラミックから成っており、所望のポリマー又はポリマーの組み合わせ体がその微粒子セラミック内に埋込まれ又はその他の方法で組み合わされる。
【００２７】
組成物は、ポリマー及びセラミックを互いに混合させることにより作製することができ、また、射出成形、圧縮成形、押出し成形、トランスファー成形、溶液鋳造又は現所での重合化を含む、当該技術分野にて既知の熱可塑性剤及び熱硬化性ポリマーに対する従来の加工方法を使用して加工することができる。２つの成分が十分に互いに混交されるように、２つの相を均質に混合させることは、例えば、ブレンディング、押出し成形及び溶剤懸濁を含む、当該技術分野にて既知のポリマー混合方法を含む、多岐に亙る方法にて実現することができる。例えば、ポリマー、セラミック又はその双方に対する担体としてキャリア溶剤を利用することができ、又は、均質な混合を促進させるため微粒子の表面処理を施すことができる。例えば、テトラヒドロフラン、エタノール又は水を利用することができ、又は、粒子表面を熱、プラズマ又は界面活性剤で処理することができる。所望であるならば、ポリマー及びセラミックの製造時に行われているように、圧力／熱処理、焼鈍、鍛造及び機械加工のような、加工後の処理を組成物に対して行うことができる。加工処理法は、セラミックの粒子の性質が維持され、本発明の特定の形態において、セラミック粒子の大部分、及び好ましくは、その実質的に全てがポリマーによって個別に取り巻かれるようにすることを保証し得るように選ばれる。
【００２８】
一例として、ポリマーと、ヒドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウムを含むセラミックとの均質な混合を実現するために、最初に、ポリマーを混和可能な溶剤中に溶解させることができる。次に、ヒドロキシアパタイトをポリマー溶剤混合体中に添加し、ヒドロキシアパタイト担体溶剤がポリマー溶剤と混和不能であるようにすることができる。ヒドロキシアパタイトは、沈澱してより重いポリマー濃度の濃い溶剤相となり、溶剤／ポリマー／ヒドロキシアパタイトの混合体を形成する。ヒドロキシアパタイト担体溶剤を除去し、混和可能な溶剤、ポリマー及びヒドロキシアパタイトが残るようにしてもよい。溶剤系の低粘度は、ポリマー内でのヒドロキシアパタイトの均一な分散を助ける。その混合体（ポリマー／ヒドロキシアパタイト／溶剤）は、ドライアイス及びメタノール内にて溶液中で急冷することができる。ポリマー及びヒドロキシアパタイトは、溶剤から分離し且つ回収することができる。急冷工程の１つの有利な点は、特に、ポリマーマトリックスが利用されるとき、ポリマーマトリックス内でのヒドロキシアパタイトの分散状態が可能な限り細かに保たれる点である。
【００２９】
ポリマー及びヒドロキシアパタイトの均質な混合を実現する更なる例として、ヒドロキシアパタイトを真空ろ過及び乾燥を通じてその担体溶剤から回収した後、ポリマー及びヒドロキシアパタイトを乾燥混合させることができる。この場合、ヒドロキシアパタイトの凝集物が形成されるのを防止するため、ヒドロキシアパタイト表面をプラズマ処理することが必要となる。かかる方法は、周知であり、シリコーン業界にて開発されたプラズマ処理方法に類似している。
【００３０】
この組成物は、特に、インプラントの１つ又は双方の構成要素が吸収性であるとき、所望の薬理学的剤を好ましいように供給することができる。この薬理学的剤は、融合速度を増し又は、幾つかの有益な効果を有することのできる成長因子を含むことができる。本発明にて多岐に亙る成長因子を好ましいように採用することができる。例えば、成長因子は、骨形態形成タンパク質、ＬＩＭ鉱物化タンパク質（ＬＭＰｓ）、変換成長因子‐＠（ＴＧＦ‐＠）のような、変換成長因子、インシュリン様成長因子、血小板誘導成長因子、線維芽成長因子、又は幾つかの有益な効果を有するその他の同様の成長因子を含むことができる。
【００３１】
成長因子、又はその他の薬理学的剤は、典型的に、治療上有効な量にて組成物中に含まれている。例えば、成長因子は、融合促進に有効な量にて組成物中に含めることができる。これらの量は、特定の場合に依存するが、組成物は、典型的に、成長因子の約５重量％以下、好ましくは、成長因子の約１重量％以下を含むことができる。
【００３２】
本発明の１つの好ましい形態において、成長因子は、骨形態形成タンパク質である。組換えヒト骨形態形成タンパク質（ｒｈＢＭＰｓ）は、多量に利用可能であり且つ、感染症を伝染させないため、更に好ましい。最も好ましくは、骨形態形成タンパク質はｒｈＢＭＰ‐２、ｒｈＢＭＰ‐４又はそのヘテロダイマーである。しかし、ＢＭＰ‐１及びＢＭＰ‐１８として特定された骨形態形成タンパク質を含む、任意の骨形態形成タンパク質とすることが考えられる。
【００３３】
ＢＭＰｓは、マサチューセッツ州、ケンブリッジのジェネティックス・インスティテュート（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手可能であり且つ、ウェズニィー（Ｗｏｚｎｅｙ）らへの米国特許第５，１８７，０７６号、ウェズニィーらへの米国特許第５，３３６，８７５号、ウェズニィーらへの米国特許第４，８７７，８６４号、ウォング（Ｗａｎｇ）らへの米国特許第５，１０８，９２２号、ウォングらへの米国特許第５，１１６，７３８号、ウォングらへの米国特許第５，０１３，６４９号、ウェズニィーらへの米国特許第５，１０６，７４８号、ウェズニィーらへの国際特許ＷＯ９３／００４３２、セレステ（Ｃｅｌｅｓｔｅ）らへの国際特許ＷＯ９４／２６８９３及びセレステらへの国際特許ＷＯ９４／２６８９２に記載されたように、当該技術分野の当業者によって作製することもできる。全ての骨形態形成タンパク質は、上述のようにして得られるか又は骨から隔離されたものかを問わずに採用することが考えられる。骨形態形成タンパク質を骨から隔離する方法は、ユリヒト（Ｕｒｉｓｔ）に対する米国特許第４，２９４，７５３号及びユリヒトらの８１ＰＮＡＳ３７１，１９８４に記載されている。
【００３４】
本発明のその他の形態において、薬理学的剤は、感染した脊髄、海綿状脊髄、及び骨粗鬆症を含む、色々な脊柱の状態を治療するために使用されるものとすることができる。かかる剤は、抗生物質、鎮痛薬、及びステロイドを含む抗炎症剤を含む。その他のかかる剤は当業者に周知である。これらの剤はまた、色々な状態及びその状態が引き起こす症状を治療する治療上有効な量にて使用される。かかる量は、特定の場合に応じて当業者が決定することができる。
【００３５】
薬理学的剤は、生体内での解放のため、組成物中で分散させることが好ましい。組成物の多孔率は、薬理学的剤を所望の量にて解放するのに適宜な程度の多孔率を実現し得るように調節することができる。所望であるならば、処理状態が剤に悪影響を与えない限り、剤を組成物中に添加することにより、所望の形状の物品に形成される前に、薬理学的剤を組成物中に添加する。これと代替的に、組成物は、以下により詳細に説明するように、所要形状の物品又はその他の物品を形成することができ、また、これらの物品は、剤を含む適宜な溶液中に浸漬させ又は当業者に既知のその他の適宜な方法により処理してもよい。
【００３６】
本発明の組成物には、多岐に亙る用途がある。例えば、組成物は、荷重を支承し且つ融合ケージを含む、椎間板インプラントのような、所要形状の物品を形成する複合材を形成することができる。次に、図１及び図２を参照すると、色々な椎間板インプラントが図示されている。インプラント５０は、工具係合端部５３と、他端である挿入端部５２とを有する本体５１を備える開放チャンバ式のＣ字形スペーサである。本体５１は、ねじ５４と、壁５５とを有し、該壁が２つの端部５２、５３の間に１つのチャンバ５６を画成し且つ該チャンバ５６と連通する開口部５７を有している。図１に図示した本発明の１つの形態において、第一のアーム５８は、第二のアーム５９に対し截頭されており、入口６１及びチャンバ５６と連通する通路６０を形成する。工具係合端部は、調節刻み目マークすなわち溝６１と、工具係合穴又は器具取り付け穴６２とを有している。本発明の別の形態において、第一のアーム５８及び第二のアーム５９の双方は同一の長さである。かかるインプラント、及び本明細書に記載された好ましい組成物を利用して形成することのできるその他のインプラントは、ビアンチェ（Ｂｉａｎｃｈｉ）らに対する米国特許第６，０３３，
４３８号に示され且つ更に記載されている。
【００３７】
次に、図３を参照すると、椎骨体間融合装置１００すなわちケージが図示されている。該装置は、一連の不連続的な外ねじ１０２と、完全なねじ１０３とをインプラントの先端に画成する円錐体１０１である。円錐体１０１、特に、本体壁１０４は、平行な截頭側壁１０５を有している。該装置は、中空の内部１０６と、截頭側壁１０５の各々に画成された血管新生のための開口部１０７、１０８とを有することが好ましい。インプラントのドライバー工具に係合する形態とされた直径方向に対向する切欠き１０９を設けることができる。開口部１０７、１０８は、血管新生のための最適な通路を提供するような寸法とされている。かかる装置及び装置の色々な形態は、米国特許第５，６６９，９０９号及び米国特許第５，７８２，９１９号に示され且つ記載されている。多岐に亙るその他の脊柱インプラントは、ミシェルソン（Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ）に対する米国特許第５，０１５，２４７号に記載されたものを含んで、本明細書に記載された組成物から形成することができる。
【００３８】
次に、図４乃至図７を参照すると、色々な骨プレートが図示されている。図４及び図５に図示したインプラントは、前方プレーティングシステムすなわち固定組立体１５０である。システム１５０は、細長いプレート１５１と、多数の骨ねじ１５２とを有している。細長いプレート１５１には、図４に図示するように４つの穴パターン１５４のような多岐に亙る配置にて存在するようにすることができる複数のねじ穴１５３が設けられている。プレート１５１の底面１５５は、脊柱の器具装着高さの各々において椎骨体に接触し且つ係合する形態とされることが好ましい。骨ねじ１５２は、複数の回り止め組立体１５６によりプレート１５１に対して保持される。かかるプレートは、例えば、ファーリス（Ｆａｒｒｉｓ）らに対する米国特許第６，１５２，９２７号に記載されている。
【００３９】
次に、図６及び図７を参照すると、骨プレートの更に別の実施例が図示されている。インプラントは、細長い固定プレート２０１を含む頚椎プレート２００である。プレート２０１は、プレートに画成された複数のねじ穴２０２と、ねじ穴凹所２０７とを有している。ねじつき固定穴２０４のようなねじ固定手段２０３は、時間の経過に伴ないねじが緩むのを防止する機能を果たす。プレート２０１は、該プレートの架橋部分２０６に形成されたスロット２０５を更に画成し、スロット２０５又はスロットの長さに沿った軸線Ｓは、プレート２０１は長手方向軸線Ｌに対して鋭角な角度をＴにて方位決めされている。かかるプレートは、ロワリー（Ｌｏｗｅｒｙ）らに対する米国特許第５，３６４，３９９号に記載されている。当該技術分野にて既知の多岐に亙るその他の骨プレート及びねじは、本明細書に記載した組成物から形成することができる。
【００４０】
本明細書に記載された組成物は、ここまで説明しない多数の有利な点を提供する。ポリマーがその他の形態のリン酸カルシウムと組み合わせたヒドロキシアパタイトのような微粒子セラミックと組み合わされたとき、セラミックは好ましいように骨の付着を促進する。更に、かかるケージは２位相性の補強構造体のため、強力であるが、ケージは生体内分解及び最終的な再吸収によってその強度を徐々に失う可能性がある。再吸収性ポリマーと組み合わせてヒドロキシアパタイト及び（又は）その他の形態のリン酸カルシウムで形成されたかかるケージの更なる有利な点として、セラミックのナノ粒子は、再吸収性ポリマーの酸分解生成物を緩衝することが挙げられる。更に、かかるケージは、ヒドロキシアパタイト及び（又は）その他のリン酸カルシウムの存在のため、生体内に放射線画像法を使用して配置することができる。更に、セラミックは、本明細書に記載された組成物において骨の内部成長を向上させる支持構造体として好ましいように作用することができ、また、本発明のその他の形態において、該セラミックと組み合わされるポリマーを補強する機能を果たすことができる。例えば、ナノメートル寸法のセラミック粒子は、約１マイクロメートル以上のものを含んで、より大きい粒子よりも骨の内部成長を促進する点において
より有益である。
【００４１】
本発明の更にその他の形態において、組成物は、骨セメントを形成し得るよう加工することができる。骨セメントは、約３０℃のような哺乳類の体温以下の温度、特に、周囲温度すなわち室温（約１７℃乃至約２５℃）のような温度にて流動可能又は成形可能であり、また、本明細書に記載したように、体温（約３７℃）又は周囲温度にて現所にて硬化することが好ましい。本発明のかかる形態において、利用されるポリマーは、液体、ゲル又はペーストの形態であることが好ましいが、骨セメントが可撓性又は適用するため成形可能なその他の形態である限り、その他の形態とすることも適当である。
【００４２】
本発明の更に別の側面において、脊柱を安定化させる方法が提供される。１つの形態において、方法は、本明細書に記載された組成物で出来た所要形状の荷重支承物品を脊柱の椎骨と関係させることを含む。例えば、骨プレートは、当業者に既知の方法により、隣接する椎骨と関係させるか又はその他の方法で隣接する椎骨に固定することができる。かかる安定化は、例えば、色々な脊柱融合法にて有益であることが判明している。
【００４３】
本発明のその他の側面において、隣接する椎骨の融合を促進する方法が提供される。１つの形態において、方法は、本明細書に記載された組成物で出来た、本明細書に記載した荷重支承インプラントであることが好ましいインプラントを提供することと、該インプラントを隣接する椎骨の椎間板空間内に受け入れ得るように隣接する椎骨を準備することとを含む。かかる準備方法は当該技術分野の当業者に周知であり、髄核の全て又は一部分を含む、椎間板の全部又は、一部分を除去することを含むことができる。次に、準備ステップの後、隣接する椎骨間の椎間板空間内にインプラントを配置することができる。
【００４４】
本発明の更なる側面において、骨の欠陥部を修復する方法が提供される。１つの形態において、方法は、本明細書に記載された骨セメントのような、成形可能であり、しかも硬化可能な組成物の形態であることが好ましい、本明細書に記載された組成物を欠陥部に施すことを含む。この組成物は、当該技術分野にて既知の技術により且つ欠陥部を修復するのに十分な量にて施される。
【００４５】
次に、上述の組成物及び方法を示す特定の実施例に関して以下に説明する。実施例は好ましい実施の形態を示すために掲げたものであり、これにより本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではないことを理解すべきである。
【実施例１】
【００４６】
ポリエーテルエーテルケトン／ヒドロキシアパタイト組成物から製造した融合ケージ
椎骨体間融合ケージを形成するため、ポリエーテルケトン（ＰＥＥＫ）／ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）組成物を利用することができる。融合ケージは、ＰＥＥＫ／ＨＡナノ組成物の押出成形棒素材を射出成形し又は機械加工することにより製造することができる。棒素材は、押出成形過程を使用して製造し、この押出成形過程の間、比例する量のＰＥＥＫ樹脂ペレット及びＨＡナノ粒子が同時に、押出成形機内に供給される。ＨＡ１ｇ当たり２ｇのＰＥＥＫの組成物を使用する。ＰＥＥＫポリマーが約３４０℃で溶融するとき、ＨＡナノ粒子は、押出成形機から出る前に、混合され且つポリマー内部で分散される。押出成形したＰＥＥＫ‐ＨＡナノ複合材は、射出成形過程のため、小さいペレットにペレット化し又は切断することもできる。
【実施例２】
【００４７】
骨セメント組成物
ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）及びＨＡから成るナノ複合材の骨セメントは、ＰＭＭＡポリマー粉体及びメチルメタアクリレートモノマー液体を当業者に既知の混合
方法により混合することで作製することができる。ＨＡナノ粒子は、ポリマー粉体、モノマー液体又はその双方にて、得られる骨セメント５ｇ当たり１ｇのＨＡの如き、比例する量にて分散させる。混合後、骨セメントは、流動可能な均質なペーストとなる。骨セメントの粘度は、硬い固体材料に硬化する前に、時間と共に増大する。ＰＭＭＡ‐ＨＡナノ複合材の骨セメントは、椎骨形成法、関節形成法、頭蓋形成法又は同様の方法を含む、その最終用途に依存して、その未硬化段階中の任意の時点で施すことができる。
【００４８】
ＨＡが存在することは、宿主骨に悪影響を与える可能性のある発熱重合化の間、熱の放出量を減少させるのに役立つ。更に、ＨＡは、椎骨形成法にて蛍光透視法の下、セメントの流れを視覚化するための造影媒体としても作用する。
【実施例３】
【００４９】
ポリ（Ｌ‐ラクチド共‐Ｄ、Ｌ‐ラクチド）／ヒドロキシアパタイト組成物から成形した融合ケージ
融合ケージは、ポリ（Ｌ‐ラクチド共‐Ｄ、Ｌ‐ラクチド）（ＰＬＤＬＡ）（Ｌ‐ラクチド対Ｄ、Ｌ‐ラクチドの体積比は、７０：３０）及びＨＡのナノ複合材の押出成形棒素材を射出成形し又は機械加工することを介して製造する。棒素材は、押出成形過程を使用して製造し、その製造過程の間、ＰＬＤＬＡ樹脂粒状物及びＨＡナノ粒子の比例する量が同時に、押出成形機内に供給される。ＰＬＤＬＡ対ＨＡの重量比は２：１とすることができる。押出成形過程の前、比例する量のナノ粒子にて被覆したＰＬＤＬＡ粒状物は、ＰＬＤＬＡ及びＨＡの懸濁物をエタノール中で混合させ、その後、乾燥させることにより得られる。ＰＬＤＬＡポリマーが約１５０℃以上で溶融すると、ＨＡナノ粒子は、押出成形機から出る前に混合され且つポリマー内で分散される。押出成形したＰＬＤＬＡ‐ＨＡナノ複合材は、また、射出成形過程のため、小さいペレットにペレット化し又は切断することができる。
【００５０】
本発明は、図面及び上記の説明にて詳細に図示し且つ説明したが、これは、単に一例にしか過ぎず、特徴を限定するものではなく、好ましい実施の形態のみを示し且つ説明したものであり、本発明の精神に属する全ての変更例及び改変例が保護されることを望むものであることが理解される。更に、本明細書に記載された全ての引用例は、当該技術分野の技術レベルを示すものであり、従って、その内容の全体を参考として引用し本明細書に含めてある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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