(57)【要約】【課題】優れた脂質異常症治療剤、例えば、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための薬剤を提供すること。【解決手段】（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブリン酸誘導体；ならびに（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する、医薬組成物。【化１】2010083879.tif 000065【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する、医薬組成物；
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）下記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩。
【化１】
2010083879.tif 000063
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｏ−、ただしｒは、０、１、または２を表し、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含ん
でも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ４基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ４基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表し、
【化２】
2010083879.tif 000064
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜
５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
ここでＲ１０およびＲ１１としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよく、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。］
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｏ−、ただしｒは、０、１、または２を表し、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ４基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ４基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、またはカルボキシル基を表す、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジニル基を表し、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アル
キル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、フェニル基またはピリジル基を表す、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表す、
請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２が、ハロゲン原子を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、ｍが０を表す、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）において、Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはベンゾチアゾリル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、無置換のベンゾフラニル基を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１個以上のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医学上許容される塩が、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３
−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
Ｎ−エチル−５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルチオ］−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（５−トリフルオ
ロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、もしくは
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−プロパノイルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−｛４−［５−（シクロプロピルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
またはその医学上許容される塩である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための請求項２３〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩の使用。
【請求項２８】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩の使用。
【請求項３１】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項３０記載の使用。
【請求項３３】
（ａ）第一量の少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）第二量の、請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、請求項３３記載の併用使用。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、請求項３３または３４記載の併用使用。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３３〜３５のいずれかに記載の併用使用。
【請求項３７】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、請求項３３〜３５のいずれかに記載の併用使用。
【請求項３８】
（ａ）第一量の少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）第二量の、請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【請求項３９】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、請求項３８記載の併用使用。
【請求項４０】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、請求項３８または３９記載の併用使用。
【請求項４１】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項３８〜４０のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４２】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項３８〜４０のいずれかに記載の併用使用。
【請求項４３】
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【請求項４４】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、請求項４３記載の薬剤キット。
【請求項４５】
前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、請求項４３記載の薬剤キット。
【請求項４６】
（ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【請求項４７】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート
、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、請求項４６記載の薬剤キット。
【請求項４８】
前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、請求項４６記載の薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を処置するための、新規アゼチジノン化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブリン酸誘導体とを含有する医薬組成物、及びその併用使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症による冠動脈疾患は、欧米において死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示す。低比重リポ蛋白−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度増大に関連した高ＬＤＬ−Ｃ血症は、心臓血管アテローム硬化性疾患に対する主要な危険因子となる。
【０００３】
全身のコレステロールホメオスタシスの制御はコレステロール代謝の内因性経路と外因性経路の総合的なバランスに依存する。内因性経路では肝臓においてコレステロールが生合成されリポ蛋白として循環血中に入り、外因性経路としては食事由来と胆汁由来のコレステロールが腸に吸収され、カイロミクロン成分として循環血中に入る。どちらかの経路に変化が起こると、コレステロールの血中濃度に影響を及ぼす。
【０００４】
高ＬＤＬ−Ｃ血症治療剤としてはスタチン系薬剤が中心をなしている。スタチン系薬剤はコレステロール生合成の律速酵素であるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することにより、コレステロール合成を抑制し、ＬＤＬ受容体発現のアップレギュレーションが生じ、血中からのコレステロール除去を促進することにより、コレステロール低下作用を示す。しかし冠動脈疾患ハイリスク患者を含めたＬＤＬ−Ｃ管理目標値達成率は必ずしも高くはなく、さらなるコレステロール低下が望まれる。また、血中トリグリセリド（ＴＧ）濃度を低減する活性および高比重リポ蛋白−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増大させる活性はそれほど大きくはない。
【０００５】
エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）（（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン）は、腸管において、食事由来及び胆汁由来のコレステロール吸収を抑制し、スタチン系薬剤とは異なるメカニズムで血中コレステロールの低下をもたらす脂質異常症治療剤であることが知られている（特許文献１、および非特許文献１）。腸管からのコレステロール吸収が減少すると、肝臓へのコレステロール供給が減少する。この結果、肝臓による超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の産生が減少し、ＬＤＬ低下作用を発揮すると考えられている。単剤でのコレステロール低下作用と共にスタチン系薬剤との併用剤としての有効性も示されている。なお、エゼチミブは、単剤処方でもスタチンとの併用処方でも、約１５〜２０％という限定的なＬＤＬ−Ｃ低下作用を示す（非特許文献２）。
【０００６】
高ＴＧ血症治療剤としてはフィブラート系薬剤が用いられている。フィブラート系薬剤は肝臓でのＴＧ合成および分泌を抑制することにより、ＬＤＬ−ＣおよびＴＧを低下させるとともにＨＤＬ−Ｃを上昇させる活性を有している。しかしＬＤＬ−Ｃ低減活性はそれほど大きくない。また副作用の問題からスタチン系薬剤との併用は注意を要する。
【０００７】
脂質異常症患者のかなりの割合が、目標とするコレステロールレベルに達することができず、あるいは薬物相互作用または薬物の安全性の点から、目標レベルに達するのに必要な長期にわたる使用ができない。したがって、より効力が高く且つより許容度の高い薬剤を開発することが依然として求められている。また現在のスタチン系薬剤が中心となって
いる脂質異常症治療において、冠動脈疾患発症に対する阻止効果は３０％程度である。その原因として冠動脈疾患の発症においてＬＤＬ−Ｃ以外の因子すなわち血中ＴＧの上昇やＨＤＬ−Ｃ濃度の減少が関与していることがわかっており（非特許文献３、４）、これらの因子に対する治療効果も求められている。
【０００８】
最近、アゼチジノン誘導体が、コレステロール吸収低下作用を有することが報告されている（特許文献１〜１０）。しかしながら、これらの化合物は、本発明における新規アゼチジノン化合物とは構造が異なる。
【０００９】
また、特許文献７には、アゼチジノン環１位のフェニル基がさらにアリール基で置換されたアゼチジノン誘導体が、アゼチジノン環１位のフェニル基が無置換またはハロゲン原子で置換されたアゼチジノン誘導体に比べ、減弱したコレステロール吸収低下作用を示すデータが記載されている。
【００１０】
スタチン系薬剤とエゼチミブとを併用することが血中コレステロール低下及びアテローム性動脈硬化症の治療に有功であることが開示されている（特許文献１）。また、スタチン系薬剤とエゼチミブとの併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている（非特許文献５）。
【００１１】
フィブラート系薬剤とエゼチミブとの併用による血中コレステロール低下作用についても報告されている（非特許文献６）。
しかしながら１−ビアリールアゼチジノン誘導体とスタチン系薬剤もしくはフィブラート系薬剤とを併用した場合に、脂質異常症に対してどのような併用効果があるかは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９５／０８５３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９３／００２０４８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ９５／０２６３３４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ９５／０３５２７７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ９６／０１６０３７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００５／０３３１００号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００５／０４７２４８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００５／１１３４９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００６／１２４７１３号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ２００６／１２１８６１号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ａｎｄｒe  Ｊ．  Ｔｒｅｍｂｌａｙ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２６，  １１０１−１１０６，  ２００６
【非特許文献２】Ｖ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ−Ｍｅｎｙｓ，  Ｅｘｐ.  Ｐｈｙｓｉｏｌ.  ９３,  １，２７−４２，２００７
【非特許文献３】Ｈ  Ｉｓｏ,  Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１５３，４９０−４９９，２００１
【非特許文献４】Ｔ  Ｇｏｒｄｏｎ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４１，１１２８−１１３１，１９８１
【非特許文献５】Ｈａｒｒｙ  Ｒ．Ｄａｖｉｓ  Ｊｒ，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ５０，１０，１２３４−１２４１，２００１
【非特許文献６】Ｍｉｃｈｅｌ  Ｆａｒｎｉｅｒ,  Ｅｕｒｏ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２６，８９７−９０５，２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決しようとする課題は、優れた脂質異常症治療剤、例えば、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明者らはコレステロール低下作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）
【化１】
2010083879.tif 000002
で表される、アゼチジノンの１位のフェニレンに、ヘテロアリール（Ａｒ３）が結合することを化学構造上の特徴を有する化合物およびその塩が、予想外にも優れたコレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有し、かかる化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブリン酸誘導体と併用できることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１）以下を含有する、医薬組成物；
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）下記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩。
【００１７】
【化２】
2010083879.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｏ−、ただしｒは、０、１、または２を表し、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ４基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ４基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表し、
【化３】
2010083879.tif 000004
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表し、
ここでＲ１０およびＲ１１としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよく、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表し、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。］
【００１８】
（２）  前記式（Ｉ）において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｏ−、ただしｒは、０、１、または２を表し、
Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ
７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ１基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、
ｍは、０、１、２、３、または４を表し、
Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ３基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、
同一のＲ４基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
隣り合う２個の独立したＲ４基は結合して、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができ、
Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表し、
Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、
Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７
Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表し、または
Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができ、
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表し、
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、またはカルボキシル基を表す、（１）記載の医薬組成物。
【００１９】
（３）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジニル基を表し、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅからなる群から独立して選択される基を表す、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００２０】
（４）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、フェニル基またはピリジル基を表す、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００２１】
（５）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基を表す、
（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００２２】
（６）  前記式（Ｉ）において、Ｒ２が、ハロゲン原子を表す、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２３】
（７）  前記式（Ｉ）において、ｍが０を表す、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２４】
（８）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２５】
（９）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合
し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、
（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２６】
（１０）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２７】
（１１）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２８】
（１２）  前記式（Ｉ）において、Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）〜（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００２９】
（１３）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、またはベンゾチアゾリル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３０】
（１４）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表す、（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３１】
（１５）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ４が、無置換のベンゾフラニル基を表す、（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３２】
（１６）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を
表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００３３】
（１７）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１個以上のハロゲン原子で置換されているフェニル基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−を表す、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００３４】
（１８）  前記式（Ｉ）において、Ａｒ１が、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基を表し、
ｍが、０を表し、
Ａｒ３が、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合し、かつ１〜４個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、３−ピリジル基、２−ピラジル基、または５−ピリミジル基を表し、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａからなる群から独立して選択される基を表し、
Ａｒ４が、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されているフェニル基を表し、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選択される基を表し、
Ｘが、−Ｓ−を表し、
Ｙが、−ＣＨ２−を表し、
Ｚが、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＯ−を表す、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００３５】
（１９）  前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医学上許容される塩が、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニ
ル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
Ｎ−エチル−５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル
）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、もしくは
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−プロパノイルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
チオ］−１−｛４−［５−（シクロプロピルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
またはその医学上許容される塩である、（１）または（２）記載の医薬組成物。
【００３６】
（２０）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（１）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３７】
（２１）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、（１）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３８】
（２２）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための（１）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００３９】
（２３）  （ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）（１）〜（１９）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する、医薬組成物。
【００４０】
（２４）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（２３）記載の医薬組成物。
【００４１】
（２５）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（２３）記載の医薬組成物。
【００４２】
（２６）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防のための（２３）〜（２５）のいずれかに記載の医薬組成物。
【００４３】
（２７）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防する薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）（１）〜（１９）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩の使用。
【００４４】
（２８）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（２７）記載の使用。
【００４５】
（２９）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、（２７）記載の使用。
【００４６】
（３０）  コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防する薬剤の製造のための、
（ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）（１）〜（１９）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／ま
たはその医学上許容される塩の使用。
【００４７】
（３１）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（３０）記載の使用。
【００４８】
（３２）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（３０）記載の使用。
【００４９】
（３３）  （ａ）第一量の少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）第二量の、（１）〜（１９）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【００５０】
（３４）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、（３３）記載の併用使用。
【００５１】
（３５）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、（３３）または（３４）記載の併用使用。
【００５２】
（３６）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（３３）〜（３５）のいずれかに記載の併用使用。
【００５３】
（３７）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトロバスタチンからなる群から選ばれる、（３３）〜（３５）のいずれかに記載の併用使用。
【００５４】
（３８）  （ａ）第一量の少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）第二量の、（１）〜（１９）のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む併用使用であって、第一量と第二量は、一緒になって、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するための有効量を構成する、併用使用。
【００５５】
（３９）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩と同時に使用される、（３８）記載の併用使用。
【００５６】
（４０）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体と、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩とが、別々の薬剤中に存在している、（３８）または（３９）記載の併用使用。
【００５７】
（４１）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブ
ラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（３８）〜（４０）のいずれかに記載の併用使用。
【００５８】
（４２）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（３８）〜（４０）のいずれかに記載の併用使用。
【００５９】
（４３）  （ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【００６０】
（４４）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチンからなる群から選ばれる、（４３）記載の薬剤キット。
【００６１】
（４５）  前記少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびアトルバスタチンからなる群から選ばれる、（４３）記載の薬剤キット。
【００６２】
（４６）  （ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含む、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防するための薬剤キット。
【００６３】
（４７）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラレート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラレート、およびリフィブロールからなる群から選ばれる、（４６）記載の薬剤キット。
【００６４】
（４８）  前記少なくとも１種のフィブリン酸誘導体が、フェノフィブラートである、（４６）記載の薬剤キット。
【発明の効果】
【００６５】
本発明は、例えば、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を処置するための、新規アゼチジノン化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブリン酸誘導体とを含有する新規な医薬組成物、及びその併用使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する。前記（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩について、以下に説明する。
【００６７】
また、前記式（Ｉ）で示される化合物に関して、本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語を以下に説明するが、特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、いずれかの変数（例えば、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８等）が、任意の構成要素（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６等）においてそれぞれ存在するとき、その定義はそれぞれの構成要素において独立している。また、置換基および変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基
自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素または異なる炭素に存在し得る。
【００６８】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数が１〜６個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素の異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【００６９】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられる。
【００７０】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、二重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、および４−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられる。
【００７１】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、三重結合をもつ炭素数が２〜６個の直鎖又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、プロパルギル基、３−メチルプロパルギル基、ブチニル基、２−ブチン−１−イル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基等が挙げられる。
【００７２】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等の環状のアルキル基が挙げられる。
【００７３】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
【００７４】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００７５】
前記式（Ｉ）で示される化合物における「Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基のうち炭素数が１〜４個のアルキレンと、１個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基等が挙げら
れる。
【００７６】
前記式（Ｉ）で示される化合物における「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基のうち炭素数が１〜３個のアルキレンと、２個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等が挙げられる。
【００７７】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「炭素数６〜１０のアリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が１個離脱して生じる基を意味する。例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、およびアズレニル基等が挙げられる。
【００７８】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基」とは、炭素数７〜１２の側鎖をもつ芳香族炭化水素の側鎖から水素原子が１個離脱して生じる基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチルおよび２−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００７９】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリールから水素原子を除いて得られる１価の基をいう。また、二環状のヘテロアリールの場合、一方の環が芳香環または芳香族複素環であれば、他方の環は芳香族でない環構造であってもよい。かかるヘテロアリールにおける各へテロ原子の個数やそれらの組み合わせは、所定の員数の環を構成しうるものであり、かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限されない。かかるヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ジヒドロプテリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾジオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾトリアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
【００８０】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ」とは、グルクロン酸誘導体を意味する。前記式（Ｉ）中、Ａｒ１との結合に関与しないヒドロキシ基は当業者に周知の適切な置換基で修飾されていても良く、５位カルボキシル基は低級アルコールでエステル化されていてもよい。好ましいヒドロキシ基の置換基としてはアセトキシ基が挙げられ、好ましいエステルとしてはメチルエステルが挙げられる。
【００８１】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「糖」とは、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１２ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｅｗｉｓ，Ｓｒ．；Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ  Ｃｏ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにおいて定義されるような標準的意味で使用される。それは１又は２個のサッカロース基からなるいずれの炭水化物をも包含する。単糖類の糖（しばしば単糖とよばれる）は２〜７個の炭素原子鎖からなる。炭素原子の一つはアルデヒド又はケトン
の酸素を持っており、アセタール又はケタール形に結合していてもよい。残りの炭素原子は通常、水素原子とヒドロキシル基（又はアセテートのようなヒドロキシル基の保護基）を有する。本出願において意味するような「糖」という用語の範囲内とみなされる単糖類には、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、デオキシリボース、ガラクトース、グルコース、マンノース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコース、キノボース、ラムノース、マンノヘプツロース及びセドヘプツロースがある。二糖類には、スクロース、ラクトース、マルトース、及びセロビオースがある。特に限定しない限り、「糖」という一般的用語は、Ｄ−糖とＬ−糖の両方を指す。糖はまた保護されてもよい。糖は（米国特許第５，７５６，４７０号明細書にあるように）酸素原子を介して又は（ＰＣＴ  ＷＯ２００２０６６４６４にあるように）炭素原子を介して結合されてもよい。前記明細書の開示は両方とも参照することによりここに含まれる。
【００８２】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「多価アルコール」とは、複数の−ＯＨ基を有する化合物又は残基を指す。多価アルコールは、複数のＣ−Ｈ結合をＣ−ＯＨ結合で置き換えたアルキルと考えてもよい。普通の多価アルコール化合物は、例えばグリセロール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びイノシトールを含む。直鎖状ポリオール残基は一般に、式−ＣｙＨ２ｙ＋１Ｏｙで表されるものであり、環状多価アルコール残基は一般に、式−ＣｙＨ２ｙ−１Ｏｙで表されるものである。ｙが３、４、５及び６であるものが好ましい。環状多価アルコール基はまた、グルシトールのような還元糖を含む。
【００８３】
還元したＣ−結合糖又はＣ−グリコシル化合物はまた、本発明に包含される。還元した糖（例えばグルシトール）はまた、「多価アルコール」としてか、または「糖」としてかいずれかに分類され得るが、アルジトールとして知られている。アルジトールは、形式上アルドースからカルボニル基の還元により誘導できる、一般式ＨＯＣＨ２［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＣＨ２ＯＨを有する「多価アルコール」である。
【００８４】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８５】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜６個の同一または異なる−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。  本発明において「１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基」としては、中でも１〜６個の同一または異なるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基が好ましい。
【００８６】
前記式（Ｉ）で示される化合物において「１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基」とは、該アリール基が２〜５個のＲ１基で置換される場合、該アリール基は、同一のＲ１基で置換されていてもよいし、異なるＲ１基で置換されていてもよいことを意味する。また、そのほか「１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい」等も同様に意味する。
【００８７】
前記式（Ｉ）中、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｒ−または−Ｏ−を表し、ｒは、０、１、または２を表す。中でも好ましいＸの具体例は、−Ｓ−である。
【００８８】
前記式（Ｉ）中、Ｙは、結合手または−ＣＲ５Ｒ５ａ−を表し、Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、およびハロゲン原子からなる群より選択される基を表す。中でも好ましいＹの具体例は、−ＣＨ２−である。
【００８９】
前記式（Ｉ）中、Ｚは、−ＣＲ６Ｒ６ａ−を表し、Ｒ６およびＲ６ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、および−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａからなる群より選択される基を表す。
【００９０】
Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基、または１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル基を表す。Ｒ７およびＲ７ａにおいて、「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、好ましい「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、特にフェニル基およびピリジル基が好ましい。また「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、好ましい「Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル基」としては、ベンジル基が挙げられる。
【００９１】
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、−ＰＯ３Ｒ１２ａＲ１２ｂ、糖、または多価アルコールを表す。また、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００９２】
また、Ｒ６とＲ６ａは一緒になってオキソ基を形成することができる。
中でも好ましいＺの具体例は、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−、および−ＣＨ（ＯＣＯＲ７）−であり、特に−ＣＨ（ＯＨ）−が好ましい。
【００９３】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表す。「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ１の好ましい「アリール基」または「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、特にフェニル基およびピリジル基が好ましい。
【００９４】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ１は、１〜５個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜６ＣＯＮＲ７Ｃ（Ｒ７ｂ）２Ｒ７ｃ、糖、多価アルコール、１〜５個の同一または異な
るＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基からなる群から独立して選択される基を表す。Ｒ１におけるＲ７、Ｒ７ａ、およびＲ８の定義は、前記Ｒ６およびＲ６ａ基におけるＲ７、Ｒ７ａ、およびＲ８の定義と同義である。
【００９５】
Ｒ７ｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。
Ｒ７ｃは、式Ａで表される基を表す。
【００９６】
【化４】
2010083879.tif 000005
【００９７】
式（Ａ）中、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。
【００９８】
式（Ａ）中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表す。Ｒ１０およびＲ１１のＣ１〜Ｃ６アルキル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）０〜２基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および１〜５個の同一もしくは異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基からなる群から独立して選択される１〜６個の基で置換されてもよい。
【００９９】
また、同一のＲ１基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ１基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ１としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１００】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ１基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１０１】
中でも好ましいＲ１の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、およびＧｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅであり、特にヒドロキシ基が好ましい。
【０１０２】
また、Ａｒ１およびＲ１を組み合わせてなるＡｒ１の好適例としては、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているフェニル基、および少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されているピリジル基が挙げられ、中でも少なくとも４位がヒドロキシ基で置換されているフェニル基がより好ましい。なお、その場合、該フェニル基またはピリジル基は、さらに１〜４個の同一または異なるＲ１基で置換されていてもよい。特にＡｒ１およびＲ１を組み合わせてなるＡｒ１の好適例としては、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル基、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル基、または２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【０１０３】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、および−ＯＲ７からなる群から独立して選択される基を表し、ｍは０、１、２、３、または４を表し、中でも０を表すことが好ましい。Ｒ２におけるＲ７の定義は、前記Ｒ６基におけるＲ７の定義と同義である。
【０１０４】
中でも好ましいＲ２の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子であり、特に、ハロゲン原子が好ましい。
【０１０５】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状または二環状のヘテロアリール基を表す。「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ３の好ましい「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、またはベンズオキサゾリル基が挙げられ、特にピリジル基、ピラジル基、およびピリミジル基が好ましく、３−ピリジル基、２−ピラジル基、および５−ピリミジル基がより好ましく、３−ピリジル基が最も好ましい。
また、Ａｒ３は、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合することが好ましい。
【０１０６】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ３は、１〜５個の同一または異なるＲ３基で置換されていてもよい。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、および−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７からなる群から独立して選択される基を表す。Ｒ３におけるＲ７およびＲ７ａの定義は、前記Ｒ６およびＲ６ａ基におけるＲ７およびＲ７ａの定義と同義である。
【０１０７】
また、同一のＲ３基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ３基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ３としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１０８】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ３基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜
Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１０９】
中でも好ましいＲ３の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａであり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａが好ましい。
【０１１０】
また、Ａｒ３およびＲ３を組み合わせてなるＡｒ３の好適例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａから独立して選ばれる１〜４個の同一または異なる基で置換されていてもよい、ピリジル基、ピラジル基、またはピリミジル基が挙げられる。特に、無置換のピリジル基、無置換のピラジル基、無置換のピリミジル基、または４位、５位、および／もしくは６位が、前記好ましいＲ３基［Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａ］で置換され、３位でフェニレン基と結合するピリジル基が好ましい。より特に、無置換の３−ピリジル基、無置換の２−ピラジル基、無置換の５−ピリミジル基、または５位および／もしくは６位が、前記好ましいＲ３基［Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、および−ＮＲ７Ｒ７ａ］で置換され、３位でフェニレン基と結合するピリジル基が好ましい。また、Ａｒ３は、Ａｒ３が結合するフェニレン基の４位に結合することが好ましい。
【０１１１】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい、炭素数６〜１０のアリール基、または酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基を表す。「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、Ａｒ４の好ましい「アリール基」または「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、およびベンゾチアゾリル基が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。
【０１１２】
前記式（Ｉ）中、Ａｒ４は、１〜５個の同一または異なるＲ４基で置換されていてもよい。Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上の−ＯＲ７で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａ、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７ａ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ７、および１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、ならびに１〜５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、炭素数１〜９の単環状もしくは二環状のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される基を表し、Ｒ４におけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義は、前記Ｒ６およびＲ６ａ基におけるＲ７、Ｒ７ａおよびＲ８基の定義と同義である。また、Ｒ４において、「アリール基」および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」の具体例は、前述の定義の通りであるが、好ましい「アリール基」、および「単環状もしくは二環状のヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基およびピリダジニル基が挙げられ、特にフェニル基
およびピリジル基が好ましい。
【０１１３】
また、同一のＲ４基における独立した２個のＲ７同士またはＲ７とＲ７ａは、Ｒ４基中の一部の結合基とともに、３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。Ｒ４としての「３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造」は、１−ピペリジニル基、１−ピロリジニル基、４−モルホリニル基、１−ピペラジニル基、４−アルキルピペラジニル基、４−アシルピペリジニル基、２−オキソモルホリン−１−イル基を挙げることができる。
【０１１４】
さらに、隣り合う２個の独立したＲ４基は、結合して３個以下の酸素原子または窒素原子を含んでも良い員数３〜８の環構造を形成することができる。具体例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基を挙げることができる。
【０１１５】
中でも好ましいＲ４の具体例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＲ７ＣＯＲ７ａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基であり、特に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基が好ましい。
【０１１６】
また、Ａｒ４およびＲ４を組み合わせてなるＡｒ４の好適例としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンオキシ基、およびＣ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基からなる群から独立して選ばれる１〜５個の同一または異なる基で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、および無置換のベンゾフラニル基が挙げられ、特に、１〜２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基が好ましい。
【０１１７】
前記式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａの組み合わせとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、特に好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
【０１１８】
以下、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましい化合物およびそのその医学上許容される塩（以下、「好適化合物」という。）を列挙する。
【０１１９】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチルチオ）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（インドール−４−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（２−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボン酸エチル、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（３−メトキシピリジン−４−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
６−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［３−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−
イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルチオ｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
４−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−ヒドロキシエチル｝ベンゼンカルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
Ｎ−エチル−５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
３−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−４−カルボニトリル、
４−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３
−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリミジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
Ｎ−エチル−５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル
）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
酢酸４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェニル、
酢酸（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−（４−フルオロフェニル）エチル、
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−４，５−ジアセチルオキシ−２−（メトキシカルボニル）−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３−イル、
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］−２−ヒドロキシエチルチオ｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−プロプ−２−エニルオキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−（４−クロロフェニル）エチル｝アセトアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエトキシ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（フェニルメトキシ）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
安息香酸（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−（４−クロロフェニル）エチル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチルチオ｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−アズレン−２−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−プロパノイルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−｛４−［５−（シクロプロピルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、およびその医学上許容される塩。
【０１２０】
前記好適化合物の中でも、以下の化合物およびその医学上許容される塩がさらに好ましい。
【０１２１】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
Ｎ−エチル−５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェ
ニル）ピリジン−２−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（４−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルバルデヒド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
５−（４−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソアゼチジニル｝フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロ
キシエチルチオ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピラジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（５−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−［４−（６−アセチルピリジン−３−イル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−プロパノイルピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−｛４−［５−（２−メチルプロパノイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アゼチジン−２−オン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−１−｛４−［５−（シクロプロピルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン、およびその医学上許容される塩。
【０１２２】
＜一般的合成法＞
式（Ｉ）の化合物および中間体は、例えば、以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物の上記に定義された置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂについて、使用される条件下でヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基を含む場合、この反応性置換基は当業者に周知の適切な保護基により保護される。またこの保護基は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により順次または同時に除去されうる。
【０１２３】
（１）合成法１
【化５】
2010083879.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｒ２、およびｍは、式（Ｉ）におけるそれぞれの定義と同じである。Ｌ１およびＬ２は、それぞれ、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。］
【０１２４】
式（II）の化合物を、トリエチルアミンや水素化ナトリウムのような塩基存在下で、式（III）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を合成する。得られた式（ＩＶ）の化
合物を水酸化ナトリウムのような塩基を用いてエステルの加水分解を行い、式（Ｖ）の化合物を合成する。式（Ｖ）のカルボキシル基を例えば塩化ピバロイルなどを用いて活性エステルに変換した後、光学活性な式（ＶI）化合物と反応させて、式（ＶII）の化合物を
合成する。得られた式（ＶII）の化合物をＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基および四塩化チタンのようなルイス酸存在下で、式（ＶIII）のイミンと反応させて、式
（ＩＸ）の化合物を得る。ただし、式（ＶIII）のイミン化合物の置換基としてヒドロキ
シ基が存在する場合は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル系保護基で保護しておく。得られた式（ＩＸ）の化合物を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドのようなシリル化剤およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物触媒との反応によって環化し、式（Ｘ）の化合物を得る。次いで環化生成物の式（Ｘ）の化合物に、例えばボロン酸誘導体（Ａｒ３−Ｂ（ＯＲａ）２；ここでＲａは水素原子または低級アルキル基あるいは二つのＲａが一緒になり形成されるピナコリル基を表す。）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような遷移金属触媒存在下で反応させる。また、ヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基が当業者に周知の適切な保護基により保護されていた場合は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような
従来の精製技術を用いて、式（Ｉａ）（トランス異性体）および式（Ｉｂ）（シス異性体）の化合物に分離することができる。
【０１２５】
また式中、Ｘが硫黄原子である式（Ｘ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を、例えばメタクロロ過安息香酸や過硫酸水素カリウム・硫酸水素カリウム・硫酸カリウム混合物（商品名「ＯＸＯＮＥ」）のような酸化剤と反応させることにより、Ｘがスルホキシド基またはスルホニル基の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。この場合、式（Ｘ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物がヒドロキシ基やアミノ基などの反応性置換基を有するときは、変換反応に耐えうる保護基により保護されることが好ましい。
【０１２６】
（２）合成法２
【化６】
2010083879.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ４、Ｒ２、ｍ、Ｌ１、Ｌ２、Ｐｈは、前述したものと同意義である。Ｐｒｏｔはｐ−メトキシベンジルのようなヒドロキシ基やチオール基の適切な保護基を表す。］
【０１２７】
中間体である式（Ｘ）の化合物は、以下のようにして合成することもできる。式（ＶＩ）の化合物を水素化ナトリウムのような塩基存在下で式（ＸＩ）の酸クロライド（ここでＬ１は上記定義と同じである。）と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を合成する。さらにトリエチルアミンのような塩基存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を合成する。得られた式（ＸＩＶ）の化合物をＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基および四塩化チタンのようなルイス酸存在下で、式（ＶＩＩＩ）のイミンと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得る。ただし、式（ＶＩＩＩ）のイミン化合物の置換基としてヒドロキシ基が存在する場合は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル系保護基で保護しておく。得られた式（ＸＶ）の化合物を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドのようなシリル化剤およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のようなフッ化物触媒との反応によって環化し、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。次いで環化生成物の式（ＸＶＩ）のＰｒｏｔ基を保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により除去し、式（ＸＶＩＩ）の化合物を合成する。得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物をトリエチルアミンのような塩基存在下、式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（Ｘ）
の化合物を合成することができる。
【０１２８】
（３）合成法３
【化７】
2010083879.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｒ２、ｍ、およびＬ２は、前述したものと同意義である。Ｒａは水素原子または低級アルキル基あるいは二つのＲａが一緒になり形成されるピナコリル基を表す。］
【０１２９】
上述の合成法１または２のような方法により合成した式（Ｘ）の化合物は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような遷移金属触媒存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのようなボロン試薬と反応させることにより、式（Ｘ’）の化合物に変換することができる。次いで式（Ｘ’）の化合物をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような遷移金属触媒存在下、Ａｒ３−Ｌ１と反応させ、ヒドロキシ基やアミノ基のような反応性置換基が当業者に周知の適切な保護基により保護されていた場合は、保護基の性質に応じて当業者に周知の方法により除去して、式（Ｉ）の化合物を合成する。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような従来の精製技術を用いて、式（Ｉａ）（トランス異性体）および式（Ｉｂ）（シス異性体）の化合物に分離することができる。
【０１３０】
本発明においては、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体の医学上許容される塩を用いてもよい。かかる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルチニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩、アンモニウム塩などのような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシルアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェニルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩が挙げられる。
【０１３１】
式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体の医学上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
【０１３２】
本発明においては、式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、ラセミ体、及び可能なす
べての光学活性体も用いることができる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
【０１３３】
本発明における式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、コレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有する。本件明細書において、「コレステロール低下作用」とは、血中（特に、血清中）コレステロール濃度および／または肝臓中コレステロール濃度の低下作用を意味する。なお、本件明細書において言う「コレステロール低下作用」は、総コレステロール（ＴＣ）低下作用、およびＬＤＬ−Ｃ低下作用を含む概念である。
【０１３４】
第１の実施態様において、本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、（ａ）少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ならびに
（ｂ）前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する。また、本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、特に、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防に関する。高脂血症としては、詳細には、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、ホモ接合体性シトステロール血症、高ＬＤＬ−Ｃ血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ−Ｃ血症などが挙げられる。
【０１３５】
本発明において「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、コレステロール生合成の律速酵素であるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害する活性を有する物質をいう。かかる物質としては、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から市販されているＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．から市販されているＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆Ｃｏ．から入手できるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、フルバスタチン（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手できるＬＥＳＣＨＯＬ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから市販されているＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、セリバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから市販されているＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））等のスタチン系薬剤が挙げられる。中でも、本発明においては、シンバスタチンおよびアトルバスタチンが好ましい。
【０１３６】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の種類、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、単一用量か２〜３回に分割した用量で、０．１〜１６０ｍｇの範囲、好ましくは０．２〜８０ｍｇの範囲であり得る。
【０１３７】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲であり得る。
【０１３８】
しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。また、前記種々の医薬組成物、薬剤及び併用使用の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる持続放出投薬量が使用できる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩とが別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではあり得
ず、例えば、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩とが別々の投薬量で投与される場合、その投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。
【０１３９】
第２の実施態様において、本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、（ａ）少なくとも１種のフィブリン酸誘導体；ならびに
（ｂ）前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩を含有する。また、本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用は、特に、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療、発症予防、または進展予防に関する。
【０１４０】
本発明において「フィブリン酸誘導体」とは、核内受容体のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアルファ（ＰＰＡＲ−α）に作用して、脂質合成に関わるタンパク質の合成を制御し、ＬＤＬ−ＣおよびＴＧを低下させるとともにＨＤＬ−Ｃを上昇させる活性を有する物質をいう。かかる物質としては、フェノフィブラート（例えば、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）カプセル（微粉化フェノフィブラート、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸イソプロピル（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）））、クロフィブレート（２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチル、例えば、ＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登録商標）カプセル（これは、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されている））、ゲムフィブロジル（５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、ＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている））、シプロフィブラレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号参照）、ベザフィブラート（（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ
Ｎｏ．４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号参照）、クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号参照）、ビニフィブラレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２）、およびリフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）等が挙げられる。中でも、本発明においては、フェノフィブラートが好ましい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、フィブリン酸誘導体は、フィブリン酸誘導体の種類、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．０５〜１０ｇの範囲、好ましくは０．１〜１．５ｇの範囲であり得る。
【０１４２】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇの範囲で、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４３】
しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。また、前記種々の医薬組成物、薬剤及び併用使用の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる持続放出投薬量が使用できる。フィブリン酸誘導体と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩とが別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではあり得ず、例えば
、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。また、フィブリン酸誘導体と、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体および／またはその医学上許容される塩とが別々の投薬量で投与される場合、その投与回数は、同じ回数としても良いし、異なった回数とすることもできる。
【０１４４】
本発明において、「併用使用」とは、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防するために、２種またはそれ以上の有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）を投与することを意味する。
【０１４５】
このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合で有効成分を含有する単一の錠剤もしくはカプセル剤、または各有効成分について複数の別々の錠剤もしくはカプセル剤）で、有効成分を含有する薬剤を同時投与することを含む。また、このような投与には、各種の有効成分を含有する薬剤を連続様式で使用することも含まれる。
【０１４６】
本明細書において、「有効量」とは、有効成分（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、系、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する病気または疾患の症状の緩和、コレステロールを低下させるか、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症を治療、発症予防、または進展予防することが挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、２種またはそれ以上の有効成分（例えば、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ならびに（ｂ）前記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医学上許容される塩）は、（ａ）および（ｂ）の両有効成分を含む合剤を構成してもよいし、単剤として構成してもよい。ここで合剤とは、１つの製剤に２つ以上の有効成分を配合したものを意味し、単剤とは１つの製剤に１つの有効成分を含むものを意味する。両有効成分が単剤の場合は、両剤を一式として揃えた状態である、キットの形態にしてもよい。代表的なキットの形態としては、一連の投与スケジュールに従って特定の期間（例えば１週間あるいはそれ以上の期間）に相当する両剤を１つのシートにまとめて包装したブリスターパッケージなどが挙げられる。他にも、剤の製造終了段階でＰＴＰ等で同一のパッケージがされたり、病院や薬局等で処方されるときに同一の袋に入れられたりしてもよく、特に限定されない。また、キットの形態とすると、（ａ）（ｂ）それぞれの単剤について異なった投与回数を選択した場合に、利便性の向上が期待される。
【０１４８】
合剤としては、例えば、両有効成分のそれぞれの効果が発揮できる適当量を合わせて、錠剤、カプセル剤、液剤などの剤形を製造することが挙げられる。このとき両有効成分を合わせて配合剤とするタイミングは、合剤として剤型の製造段階で行ってもよいし、投与する直前に配合するものであってもよい。製造段階で行う場合には、例えば各有効成分を適当量混合して、成型したり、詰め合わせたりすればよい。成型する方法としては、例えば、それぞれの剤を混合してもよいし、層状に積み重ねてもよく、特に限定されない。投与する直前に配合剤とする場合は、例えば投与直前までは、各有効成分はそれぞれ独立の状態で保存され、投与する時に、液体状の剤を混合したり、液体状の剤に錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の固体の剤を溶かしたり、顆粒剤又は散剤等の固体の剤同士を混合したりする方法がある。直前に混合するための方法としては、手作業で行ってもよいし、切断したり、引いたり、裂いたり、引き抜く等して、簡単に両剤が混ざるようなパッケージのものを使用してもよい。配合剤の形態としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はカプセル剤等の剤型がある。
【０１４９】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、該医薬組成物、薬剤（合剤及び単剤を含む）は、製薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含有させることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、または直腸内への投与が挙げられる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物、薬剤、及び併用使用において、各成分または両成分を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１５１】
本発明における式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、医薬品として、安全性、安定性、薬効、作用持続性、物性、体内動態、保存性、製造性などにおいて良好な性質を有する。
【０１５２】
また、式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用使用する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤により引き起こされ得る血清中肝障害パラメーターの上昇の抑制が期待できる。
【実施例】
【０１５３】
本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
単離された化合物の構造を、１Ｈ−ＮＭＲにより確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、またはＣＤ３ＯＤ）については、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
【０１５４】
［参考例１］
（１Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エタンの合成
【０１５５】
【化８】
2010083879.tif 000009
【０１５６】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（７．３４ｇ）のジクロロメタン（６５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ジメチルスルフィドボラン（５０．３ｍｌ）を加えた。この溶液に２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（２３４ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、０℃にて３０分撹拌した。反応溶液に水を加えて有機層
を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、０℃にてイミダゾール（２９４ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（３２６ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５／９５）で精製して、無色油状物質として標題化合物（３３８ｇ、収率９４％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１０（ｓ，３Ｈ），
０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．６Ｈｚ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）．
【０１５７】
［参考例２］
２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］酢酸の合成
【０１５８】
【化９】
2010083879.tif 000010
【０１５９】
（１Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エタン（１７２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液に、チオグリコール酸メチル（６９．２ｍｌ）、トリエチルアミン（２１６ｍｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９）で精製して反応生成物（１５３ｇ、収率８３％）を得た。この生成物のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６８ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）を加えて０℃にて２時間撹拌した。２Ｍ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／４）にて精製して無色油状物質として標題化合物（１３０ｇ、定量的収率）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１２（ｓ，３Ｈ），
０．０６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，７．４Ｈｚ），３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ）．
【０１６０】
［参考例３］
（４Ｓ）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］アセチル｝−４−フェニル−１，
３−オキサゾリジン−２−オンの合成
【０１６１】
【化１０】
2010083879.tif 000011
【０１６２】
窒素雰囲気下、２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］酢酸（１３０ｇ）のジクロロメタン(１０００ｍＬ)溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１１３ｍｌ）、塩化ピバロイル（４９．６ｍｌ）を加えて０℃で１５分程度撹拌した。 反応溶液に０℃にて（Ｓ）−
（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（６０．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．９８ｇ）を加えた後、５０℃にて終夜撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９→２／８）にて精製した。得られた固体を更にヘキサンで再結晶化して、白色固体として標題化合物（８９．０ｇ、収率５０％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ），４．６８−４．７２（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．７Ｈｚ），６．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）． 
【０１６３】
［参考例４］
１−｛４−［２−（４−ヨードフェニル）−２−アザビニル］フェノキシ｝−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパンの合成
【０１６４】
【化１１】
2010083879.tif 000012
【０１６５】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２８．１ｇ）の２−プロパノール（４６０ｍＬ）溶液に、４−ヨードアニリン（５０．４ｇ）を加えて５０℃で３０分撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却した。固体を濾取し、２−プロパノールとヘキサンで順次洗浄して、黄緑色固体として反応生成物（６５．７ｇ、収率８８％）を得た。この固体（２．５８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（１．６３ｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．８１ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ヘキサンで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮して標題化合物の粗体を得た。この標題化合物の粗体は精製することなく、そのまま次の反応に使用した。以下にこの粗体のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．２４（ｓ，６Ｈ），１
．００（ｓ，９Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ）.
【０１６６】
［参考例５］
（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−３−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−３−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］プロパノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
【０１６７】
【化１２】
2010083879.tif 000013
【０１６８】
窒素雰囲気下、（４Ｓ）−３−｛２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．９６ｇ）と参考例４で得られた１−｛４−［２−（４−ヨードフェニル）−２−アザビニル］フェノキシ｝−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパンのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン （３．４２ｍｌ）を加え、塩化トリメチルシリル
（１．０２ｍｌ）を３０分かけて滴下した。反応溶液を−５℃でさらに３０分撹拌した後、−３５℃に冷却した。四塩化チタン（０．４８３ｍｌ）を３０分かけて滴下した後、−３５℃〜−２５℃で４時間撹拌した。５当量の酒石酸水溶液（５０ｍｌ）を−１０℃以下でゆっくりと滴下後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→１０／９０）にて精製して油状化合物として標題化合物（２．７８ｇ、収率７５％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１８（ｓ，３Ｈ），
−０．０１（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，７．４Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ），４．５８−４．６５（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２８−５．３２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９−７．２９（ｍ，１３Ｈ）．
【０１６９】
［参考例６］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジ
ン−２−オンの合成
【０１７０】
【化１３】
2010083879.tif 000014
【０１７１】
（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−３−［（４−ヨードフェニル）アミノ］−３−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］プロパノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．３９ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．１１ｍｌ）を室温で加え３０分撹拌した後、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１５０ｍｌ）を添加して室温で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５／９５）にて精製して油状化合物として標題化合物（０．５０５ｇ、収率４４％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１７（ｓ，３Ｈ），
−０．０３（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，７．６Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
【０１７２】
［参考例７］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１７３】
【化１４】
2010083879.tif 000015
【０１７４】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（５９．３ｇ）と３−ピリジルボロン酸（１４．３ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９．００ｇ）をトルエン（３８０ｍｌ）とエタノール（１５０ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８→３／７）にて精製して茶褐色固体として標題化合物（４１．６ｇ、収率７５％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１６（ｓ，３Ｈ），
−０．０１（ｓ，３Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），  ０．９８（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１７５】
［合成例１］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１７６】
【化１５】
2010083879.tif 000016
【０１７７】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（５．１３ｇ）をテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）と水（７ｍｌ）に溶解した後、０℃に冷却した。４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１８ｍｌ）を滴下して、０℃で１時間撹拌した後、室温でさらに２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加えてしばらく撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて精製して標題化合物（２．８６ｇ、収率８２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２．９３（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
），６．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０１７８】
［参考例８］  
（４Ｓ）−３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
【０１７９】
【化１６】
2010083879.tif 000017
【０１８０】
水素化ナトリウム（１３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（９２０ｍｌ）溶液中に室温にて（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０ｇ）を少量ずつ加え、１時間撹拌した。この反応溶液をＡとし、異なる反応容器にクロロアセチルクロライド（３６．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、先ほどの反応溶液Ａを５ｍｌ程度ずつ滴下した。０℃にて１時間撹拌後、反応溶液に水（３００ｍｌ）をゆっくり滴下後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、室温にてｐ−メトキシベンジルチオール（４７．２ｇ）を加え、トリエチルアミン（６４ｍｌ）を滴下ロートを用いて１時間３０分かけて滴下した。その後、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水（３００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて有機層を分離した後、飽和食塩水で有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５→１／３→１／２）にて精製し、標題化合物（９０ｇ、２工程収率８２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝３．４９−３．６１（ｍ，
３Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．９Ｈｚ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
【０１８１】
［参考例９］
（４Ｓ）−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ヨードフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−３−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］プロパノイル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
【０１８２】
【化１７】
2010083879.tif 000018
【０１８３】
窒素雰囲気下、（４Ｓ）−３−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］アセチル｝−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３２ｇ）と１−｛４−［（１Ｅ）−２−（４−ヨードフェニル）−２−アザビニル］フェノキシ｝−１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロパン（７８ｇ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）溶液を−５℃に冷却し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン （７６ｍｌ）を加え、塩化トリメチルシ
リル（３６ｍｌ）を３０分かけて滴下した。反応溶液を−５℃でさらに３０分撹拌した後、−３５℃に冷却した。塩化チタン（１０．８ｍｌ）を３０分かけて滴下した後、−３５℃〜−２５℃で３時間撹拌した。４当量の酢酸（２０ｍｌ）と４当量の酒石酸水溶液（５００ｍｌ）を−１０℃以下でゆっくりと滴下後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→１０／９０）にて精製して標題化合物（６４ｇ、収率７５％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．１８（ｓ，６Ｈ），０
．９８（ｓ，９Ｈ），３．５２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ），４．３９−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ），５．２８−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．１７−６．１８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．９７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３１（ｍ，７Ｈ）．
【０１８４】
［参考例１０］
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１８５】
【化１８】
2010083879.tif 000019
【０１８６】
３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（ヨードフェニル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−３−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキ
シ）フェニル］プロパノイル｝（４Ｓ）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（７．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（７．０ｍｌ）を室温で加え１時間撹拌した後、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．９４ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５／９５）にて精製して油状化合物として標題化合物（２．５ｇ、収率４２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．１９（ｓ，６Ｈ），０
．９７（ｓ，９Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０１８７】
［参考例１１］
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−スルファニル−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１８８】
【化１９】
2010083879.tif 000020
【０１８９】
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（２９３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）に溶解させ、０℃で酢酸水銀（ＩＩ）（１４８ｍｇ）を加え０℃で１５分撹拌させた。トルエン（４．６ｍｌ）と水（４．６ｍｌ）を加え２層に分離させた後、有機層をトルエンで抽出した。その後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し標題化合物（２３６ｇ、定量的収率）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．２０（ｓ，６Ｈ），０
．９８（ｓ，９Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０１９０】
［参考例１２］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−オキソエチルチオ）−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１９１】
【化２０】
2010083879.tif 000021
【０１９２】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−スルファニル−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（１．０ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．７ｍｌ）、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ブロモエタン−１−オン（１．０ｇ）を加えて、室温にて終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製して標題化合物（８５０ｍｇ，収率６３％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．１８−０．１９（ｍ，
６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０１９３】
［参考例１３］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１９４】
【化２１】
2010083879.tif 000022
【０１９５】
窒素雰囲気下、（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（１２９ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ジメチルスルフィドボラン（１．２８ｍｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）を加えた。この溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−オキソエチルチオ）−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（８００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、０℃にて３０分撹拌した。反応溶液に水を加えて有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し標題化合物（６５５ｍｇ、収率８２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝０．２１−０．２１（ｍ，
６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．０２−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ）．
【０１９６】
［参考例１４］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０１９７】
【化２２】
2010083879.tif 000023
【０１９８】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−ヒドロキシエチルチオ）−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（６５５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（１９５ｍｇ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２１５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた固体の残渣をヘキサンで洗浄し標題化合物（６７０ｍｇ、収率８８％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝−０．１６（ｓ，３Ｈ），
０．００−０．００（ｍ，３Ｈ），０．１９−０．１９（ｍ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９９】
［参考例１５］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０２００】
【化２３】
2010083879.tif 000024
【０２０１】
３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−ヨードフェニル）−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（５．５８ｇ）の１，４−ジオキサン（１３０ｍｌ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３．７１ｇ）、酢酸カリウム（２．１５ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（５９７ｍｇ）を加えた。反応溶液を脱気した後、７５℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライトで濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０→１／１５→１／１０）にて精製して無色油状化合物として標題化合物（２．９５ｇ、収率５３％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝−０．２１（s，３Ｈ
），−０．０８（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｍ，６Ｈ），０．７４（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，１２Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０２０２】
［合成例２］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０２０３】
【化２４】
2010083879.tif 000025
【０２０４】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２
，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−４−［２，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヨードフェニル）アゼチジン−２−オン（２．７９ｇ）と３−ピリジルボロン酸（５７５ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３６１ｍｇ）をトルエン（３０ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．１２ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）にて精製して反応生成物（１．１ｇ）を得た。得られた生成物のジクロロメタン（１０．４ｍｌ）溶液を、０℃でピリジン（７．８１ｍｌ）とフッ化水素−ピリジン（２．６０ｍｌ）の混合溶液に加えた。０℃で３０分撹拌後、室温で終夜撹拌した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８／２）にて精製し標題化合物（４７０ｍｇ、２工程収率３２％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ（ｐｐｍ）＝２．９０−２．９８（
ｍ，２Ｈ）， ４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０６−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０２０５】
［合成例３］
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
【０２０６】
【化２５】
2010083879.tif 000026
【０２０７】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）エチルチオ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェニル］アゼチジン−２−オン（３５０ｍｇ）と２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０７ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（触媒量）をトルエン／エタノール＝５／２の混合溶液（８ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４６ｍｌ）を加えた。反応溶液を脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／８）にて精製した。得られた反応生成物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶解した後、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を滴下して、室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製して標題化合物（１４９ｍｇ、２工程収率５９％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７１−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．６５−５．６６（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，４Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．９７−８．９７（ｍ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０２０８】
［合成例４〜１０６］
以下に示す合成例番号４〜１０６の化合物を、それぞれ対応する出発原料および反応剤を使用して、上記の合成例１〜３の合成法に準じて合成した。各化合物の合成例番号、構造および１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）を表１〜２１にまとめた。なお、各化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの冒頭に測定に使用した重溶媒の種類を記載した。
【０２０９】
【表１】
2010083879.tif 000027
【０２１０】
【表２】
2010083879.tif 000028
【０２１１】
【表３】
2010083879.tif 000029
【０２１２】
【表４】
2010083879.tif 000030
【０２１３】
【表５】
2010083879.tif 000031
【０２１４】
【表６】
2010083879.tif 000032
【０２１５】
【表７】
2010083879.tif 000033
【０２１６】
【表８】
2010083879.tif 000034
【０２１７】
【表９】
2010083879.tif 000035
【０２１８】
【表１０】
2010083879.tif 000036
【０２１９】
【表１１】
2010083879.tif 000037
【０２２０】
【表１２】
2010083879.tif 000038
【０２２１】
【表１３】
2010083879.tif 000039
【０２２２】
【表１４】
2010083879.tif 000040
【０２２３】
【表１５】
2010083879.tif 000041
【０２２４】
【表１６】
2010083879.tif 000042
【０２２５】
【表１７】
2010083879.tif 000043
【０２２６】
【表１８】
2010083879.tif 000044
【０２２７】
【表１９】
2010083879.tif 000045
【０２２８】
【表２０】
2010083879.tif 000046
【０２２９】
【表２１】
2010083879.tif 000047
【０２３０】
［合成例１０７］
酢酸４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェニルの合成
【０２３１】
【化２６】
2010083879.tif 000048
【０２３２】
３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−オン（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、無
水酢酸（０．５７１ｍｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８０７ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２／１）にて精製して標題化合物（１．３０ｇ、収率８３％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２．０８―２．０８（
ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１６―３．２２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２５―５．２７（ｍ，１Ｈ），５．８３―５．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２―７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３２―７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９―８．０１（ｍ，１Ｈ），８．５１―８．５２（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
［合成例１０８］
酢酸（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−（４−フルオロフェニル）エチルの合成
【０２３４】
【化２７】
2010083879.tif 000049
【０２３５】
グアニジン塩酸塩（０．７５３ｇ）とナトリウムメトキシド（０．３８３ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解してグアニジン溶液を調製しておく。酢酸４−｛３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェニル（１．２６ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、別途調製したグアニジン溶液（２．８ｍｌ）を非常にゆっくりと滴下して加えた。０℃で１０分程度撹拌した後、酢酸を加えて反応を停止した。反応溶液に酢酸エチルを加えて、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１→２／１）にて精製して標題化合物（０．８６８ｇ、収率６０％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．９６（ｓ，３Ｈ）
，３．１４―３．２１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８２―５．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６―６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．８１−８．８３（ｍ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２３６】
［合成例１０９］
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−オキソ−１−
［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−４，５−ジアセチルオキシ−２−（メトキシカルボニル）−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３−イルの合成
【０２３７】
【化２８】
2010083879.tif 000050
【０２３８】
窒素雰囲気下、酢酸（１Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−３−イルチオ］−１−（４−フルオロフェニル）エチル（５４０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、Ｒｅｌｅ，Ｓ．Ｍ．らの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，９１５９−９１７０，２００４）に従って合成した酢酸（２Ｓ，４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ジアセチルオキシ−２−（メトキシカルボニル）−６−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３−イル（９７８ｍｇ）と少量のモレキュラーシーブス３Ａを加えて−１０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１９４ｍｌ）をゆっくりと滴下した後、０℃で２時間撹拌し、室温でさらに４時間撹拌した。トリエチルアミンを加えて反応を停止した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１→３／１）にて精製して標題化合物（３４４ｍｇ、収率４０％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１．９５−２．００（
ｍ，１２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．０１−５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．８３（ｍ，１Ｈ）．
【０２３９】
［合成例１１０］
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸の合成
【０２４０】
【化２９】
2010083879.tif 000051
【０２４１】
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチルチオ］−４−オキソ−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アゼチジン−２−イル｝フェノキシ）−４，５−ジアセチルオキシ−２−（メトキシカルボニル）−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３−イル（８９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）をゆっくりと滴下して加えた。室温で終夜撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に１Ｎ塩酸を少量加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（４．４ｍｇ、収率５％）を得た。以下にこの化合物のＮＭＲデータを示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝２．９６−３．０９（ｍ，
２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．７３−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．９５（ｍ，７Ｈ），８．５１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．６８（ｍ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボ活性は以下の方法によって測定される（実施例１〜４）。
【０２４３】
［実施例１］
コレステロール吸収阻害アッセイ（インビトロ）
このアッセイは１４Ｃによって放射線標識されたコレステロールをミセル状態として細胞へ添加し、細胞内に取込まれたコレステロールをオレイン酸コレステリルエステルとして測定することにより、コレステロール吸収阻害活性を測定するものである。アッセイはマルチウェルプレートにＣａｃｏ−２細胞を播種し、２週間培養（培地：１０％牛胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％ペニシリン、１％ストレプトマイシン含有ＤＭＥＭ）後に行われる。各ウェルにミセル溶液（最終濃度６００μＭソディウムオリエート、５０μＭフォスファチジルコリン、５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、２．５μＭコレステロール、２．５μＭ１４Ｃ−コレステロールとなすのに必要な量）と被験化合物溶液（最終濃度０．１−２５μＭとなすのに必要な量）または対照である溶媒を添加し、３７℃インキュベーションを開始する。２４時間後培地を除き、ヘキサン／２−プロパノール（３:２、
ｖ／ｖ）で脂質成分を抽出後、薄層シリカゲルプレートに付与する。乾燥させた後、各プレートを８３:１６:１のヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸で溶離する。プレートをイメージングプレートに感光し、ＢＡＳ−２５００（ＦＵＪＩＦＩＬＭ）で解析する。コレステリルエステルに相当する領域の感光量を算出する。プレートの余白からバックグランドを測定し、対照および被験試料の双方からバックグランドを差し引くことにより得られた値から下記式に基づいて阻害率を計算し、対照に対する％として試験値を計算する。
【０２４４】
【数１】
2010083879.tif 000052
【０２４５】
この方法で本発明化合物のコレステロール吸収阻害活性を測定した結果、以下の結果が認められた。なお、以下の結果は、１０μＭおよび／または１２．５μＭの濃度で行った評価により得られた結果である。
１０μＭの濃度において５０％以上のコレステロール吸収阻害活性が認められた化合物：合成例４、５、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２８、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、３９、４３、４５、４７、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８の化合物
１２．５μＭの濃度において６０％以上のコレステロール吸収阻害活性を認められた化合物：
合成例１、４、５、６、１６、２０、２２、３１、３２、４５、４８、５７、５８、５９、６１、８１、８３、８５、８６、８７、８８、９０、９１、９４、９９、１０５の化合物
【０２４６】
［実施例２］
高コレステロール食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定：
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高コレステロール食餌（０．５％コレステロールを含むＣＥ−２；日本クレア）を最大２８日間与える。高コレステロール食負荷開始と共に、被験化合物を１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬのコーンオイルのみ（対照群）又はコーンオイル中の被験化合物の溶液（または懸濁液）を、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇとして行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、血液から血清を分離する。さらに、肝臓を摘出し、肝臓湿重量を秤量し、一部（約０．５ｇ）を切り出し秤量する。切り出した肝湿重量の４倍量の２−プロパノールを加え、ホモジナイズ後遠心し上清を回収し、肝臓由来検体とする。血清中ＴＣ及び肝臓中ＴＣの濃度は、ＬタイプワコーＣＨＯ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはコレステストＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により決定する。血清ＴＧ濃度は、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはオートセラＳ ＴＧ−Ｎ（第一化学薬品）を用いた酵素法、遊離グ
リセリン消去法により決定する。ＬＤＬ−Ｃ濃度は、ＬタイプワコーＬＤＬ−Ｃ・Ｍ（和光純薬工業）もしくはコレステストＬＤＬ（第一化学薬品）を用いた直接法により決定する。血清中ＴＣ及び肝臓中ＴＣの濃度、血清中ＴＧ濃度、血清中ＬＤＬ−Ｃ濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、下記式に基づいて算出される、高コレステロール食負荷による血清中ＴＣの上昇分に対する抑制率（％）、血清中ＴＧに対する低下率（％）、血清中ＬＤＬ−Ｃの上昇分に対する抑制率（％）、肝臓中ＴＣの上昇分に対する抑制率（％）で示す。
【０２４７】
【数２】
2010083879.tif 000053
【０２４８】
【数３】
2010083879.tif 000054
【０２４９】
【数４】
2010083879.tif 000055
【０２５０】
【数５】
2010083879.tif 000056
【０２５１】
この方法で、被験化合物を７日間与えた高コレステロール食負荷ハムスターにおける、血清中のＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、およびＴＧ、ならびに肝臓中ＴＣの低下作用を検討した結果、以下の結果が認められた。
【０２５２】
＜試験例１＞血清中ＴＣ低下作用（投与量：０．０１ｍｇ／ｋｇ）
０．０１ｍｇ／ｋｇにおいて３０％以上の血清ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例２、１８、２０、２２、３１、３２、４８、５1、５５、５６、５８、５９、６３
、６８、６９、７０、７３、７４、７５、７６、８５、８６、８７、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９８、１０４、１０５の化合物
このうち５５％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例２０、２２、３２、４８、５８、７５、８６、９４、９６、９８、１０５の化合物更に６５％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例３２、４８、９６、１０５の化合物
【０２５３】
＜試験例２＞血清中ＴＣ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、６、１０、１６、１８、２０、２２、２４、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３８、４５、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０４、１０５の化合物このうち８０％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、１８、２０、３１、３２、４８、５１、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６８、６９、７０、７４、７５、７６、８５、８６、８７、８８、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９８、９９、１０４、１０５の化合物
更に１１０％以上の血清中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例３２、５５、５６、６９、７６、８６、８７、９２、１０５の化合物
【０２５４】
＜試験例３＞血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用（投与量：０．０１ｍｇ／ｋｇ）
０．０１ｍｇ／ｋｇにおいて３０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
合成例２、１６、１８、２０、２２、３１、３２、３８、４８、５５、５６、５８、６３、６９、７０、７３、７５、８５、８６、８７、９２、９３、９４、９５、９６、９８、１０４、１０５の化合物
このうち５５％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
合成例２、１６、１８、３１、４８、７３、９４、９６、１０５の化合物
更に６５％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
合成例２、１８、７３、９６、１０５の化合物
【０２５５】
＜試験例４＞血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：合成例１、２、１１、１２、１３、１５、１７、１８、２０、２２、２７、３０、３２、３３、３８、４２、４５、４８、４９、５１、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０４、１０５、１０６の化合物
このうち８０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、１１、１３、１７、２０、３２、４８、５１、５５、５６、５８、５９、６９、７０、７５、７６、８５、８６、８７、８８、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９８、９９、１０４、１０５の化合物
更に１１０％以上の血清中ＬＤＬ−Ｃ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、３２、５１、５５、５６、５８、７６、８６、９２、１０５の化合物
【０２５６】
＜試験例５＞肝臓中ＴＣ低下作用（投与量：０．０１ｍｇ／ｋｇ）
０．０１ｍｇ／ｋｇにおいて３０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例２、１６、２０、２２、３１、３２、５５、５６、５８、５９、６３、６８、７０、７３、７４、７５、８６、８７、９４、９６、９８、９９、１０４の化合物
このうち６０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物は以下のとおり。
合成例３１、３２、５９、６８、７０、７３、８６、９４、９８、９９、１０４の化合物更に９０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物は以下のとおり。
合成例６８、７３、８６、９８の化合物
【０２５７】
＜試験例６＞肝臓中ＴＣ低下作用（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて５０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、１４、１５、２０、２１、２２、２４、２８、３０、３１、３２、３８、４８、５１、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６１、６２、６３、７０、７１、７４、７５、８０、８１、８４、８６、９１、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１０２、１０４、１０５の化合物
このうち８０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例１、２、１４、１５、２０、２１、２２、３１、３２、３８、４８、５１、５３、５４、５５、５８、６１、６２、６３、７１、８０、８１、８６、９１、９２、９３、９５、９７、９８、９９、１０５の化合物
更に１１０％以上の肝臓中ＴＣ低下作用が認められた化合物：
合成例１、１４、４８、５１、５３、６３、７１、８０、９２、９５、９７、９８、９９の化合物
【０２５８】
＜試験例７＞血清中ＴＧ低下作用の測定（投与量：０．１ｍｇ／ｋｇ）
０．１ｍｇ／ｋｇにおいて２０％以上の血清中ＴＧ低下作用が認められた化合物：
合成例３、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、１８、３１、３２、３４、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５５、５８、５９、６０、６７、７５、７７、９２、９３、９９、１００、１０３の化合物
このうち２５％以上の血清中ＴＧ低下作用が認められた化合物：
合成例３、６、８、９、１０、１５、３４、４８、４９、５０、５１、５２、５５、５９、６０、６７、７７、９３、９９、１００、１０３の化合物
【０２５９】
また同じ方法で、被験化合物を２８日間与えた高コレステロール食負荷ハムスターにおける、血清中のＴＣ、ＬＤＬ−Ｃの低下作用を検討した結果、血清中のＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの持続した低下作用が認められた。
【０２６０】
［比較例１］
高コレステロール食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定：
アゼチジノン環１位のフェニル基が、アリール基ではなくヘテロアリール基で置換された化合物が、予想外にも増強した脂質低下作用を示すことを、以下に示す。比較化合物として、合成例５１および５５の化合物におけるピリジル基（Ａｒ３）を、フェニル基に置換した化合物を用い、それぞれ比較化合物１および２とした。実施例２と同様にして、比較化合物１および２の血清中ＴＣ抑制率を算出した。以下の表２２に、合成例５１および５５の化合物、ならびに比較化合物１および２の血清中ＴＣ抑制率を示す。
【０２６１】
【表２２】
2010083879.tif 000057
【０２６２】
以上より、アゼチジノン環１位のフェニル基がヘテロアリール基で置換された化合物は、アリール基で置換された場合に比べ、増強した脂質低下作用を示すことが認められた。
【０２６３】
［実施例３］
高脂肪食負荷ハムスターにおける脂質低下作用の測定：
脂質低下作用に関する評価は、以下の方法によっても行うことができる。
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエル
シー）を６匹ずつの群に分け、制御された高脂肪食餌（４５ｋｃａｌ％脂肪を含む；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）を最大２８日間与える。高脂肪食負荷開始と共に、被験化合物を１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬのコーンオイルのみ（対照群）又はコーンオイル中の被験化合物の溶液（または懸濁液）を０．０１−１０ｍｇ／ｋｇとして行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より採血を行い、血清を分離する。血清ＴＣ濃度は、ＬタイプワコーＣＨＯ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはコレステストＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により決定する。血清ＴＧ濃度は、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはオートセラＳ ＴＧ−Ｎ（第一化学薬品）を用いた酵素法、
遊離グリセリン消去法により決定する。血清中ＬＤＬ−Ｃ濃度は、ＬタイプワコーＬＤＬ−Ｃ・Ｍ（和光純薬工業）もしくはコレステストＬＤＬ（第一化学薬品）を用いた直接法により決定する。血清中ＨＤＬ−Ｃ濃度はＬタイプワコーＨＤＬ−Ｃ・Ｍ（和光純薬工業）もしくはコレステストＮ  ＨＤＬ（第一化学薬品）を用いた直接法により決定する。血清中のＴＣ濃度、ＴＧ濃度、ＬＤＬ−Ｃ濃度、およびＨＤＬ−Ｃ濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、実施例２に記載の式および下記式に基づいて算出する。
【０２６４】
【数６】
2010083879.tif 000058
【０２６５】
この方法で被験化合物を検討した結果、被験化合物によるＴＣ低下作用、ＴＧ低下作用、ＬＤＬ−Ｃ低下作用、またはＨＤＬ−Ｃ増加作用が認められた。
【０２６６】
［実施例４］
高コレステロール食負荷ハムスターにおける肝臓中ＬＤＬ受容体発現解析：
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高コレステロール食餌（０．５％コレステロールを含むＣＥ−２；日本クレア）を最大２８日間与える。高コレステロール食負荷開始と共に、被験化合物を１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬのコーンオイルのみ（対照群）又はコーンオイル中の被験化合物の溶液（または懸濁液）を、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇとして行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行ったのち、肝臓を摘出し、摘出した肝臓をアイソジェン（ニッポン・ジーン）中で破砕する。破砕した肝臓より核酸を抽出し、アールエヌイージーキット（キアゲン）用いてトータルＲＮＡを精製する。その後、逆転写反応を行うことによって、コンプリメンタリーＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を合成し、リアルタイムＰＣＲを行う際の鋳型とする。リアルタイムＰＣＲに使用するプライマー（短いＤＮＡ断片）は以下のとおりである。
【０２６７】
ＬＤＬ受容体を特異的に増幅するプライマー：
５‘−ＧＡＴＣＣＣＣＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＣＧ−３’、及び
５‘−ＡＧＴＣＴＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＣＡＴＣＴ−３’
ハウスキーピング遺伝子として用いる１８Ｓ ｒＲＮＡ（リボソームの小サブユニット）
に対するプライマー：
５‘−ＡＣＴＣＡＡＣＡＣＧＧＧＡＡＡＣＣＴＣＡ−３’、及び
５‘−ＡＡＣＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣＧＣＴＣＣＡＣ−３’
【０２６８】
鋳型と上記のプライマーにサイバーグリーンキット（アプライドバイオシステム）を添加し、ＰＣＲ（ＡＢＩ−ｐｒｉｓｍ７０００）によるＤＮＡの増幅を経時的に測定することで、増幅率に基づいた鋳型ＤＮＡの定量を行う。なお、リアルタイムＰＣＲの条件は、５０℃で２分間、９５℃で１０分間、続いて９５℃１５秒、６０℃１分間のサイクルを４０サイクルとする。ＬＤＬ受容体の発現量は、ハウスキーピング遺伝子の発現量よりＲＮＡ量を補正し、算出する。その結果、被験化合物による肝臓中ＬＤＬ受容体発現増強が認められた。
【０２６９】
［実施例５］
高コレステロール食負荷ハムスターにおける、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との組み合わせによる、血清中コレステロールに対する低下効果：
この実施例では、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩として、前記表中の合成例１０５の化合物を用い、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、シンバスタチンを用いた。
【０２７０】
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高コレステロール食餌（０．５％コレステロールを含むＣＥ−２；日本クレア）を最大２８日間与える。高コレステロール食負荷開始と共に、合成例１０５の化合物、シンバスタチンを１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬの０．５質量％メチルセルロールのみ（対照群）、又はそれぞれ０．５質量％メチルセルロールに溶解（または懸濁）した、合成例１０５の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例１０５単独群）、シンバスタチン（３０ｍｇ／ｋｇ）（シンバスタチン単独群）、合成例１０５の化合物とシンバスタチン（合成例１０５の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；シンバスタチン３０ｍｇ／ｋｇ）（合成例１０５／シンバスタチン併用群）として行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、血液から血清を分離する。ＬＤＬ−Ｃ濃度は、ＬタイプワコーＬＤＬ−Ｃ・Ｍ（和光純薬工業）もしくはコレステストＬＤＬ（第一化学薬品）を用いた直接法により決定する。ＬＤＬ−Ｃ濃度の決定のための測定には、ヒト血清を検量用試料として用いる。各投与群の効果は、実施例２に記載の式に基づいて算出する。
【０２７１】
この方法で検討した結果、合成例１０５の化合物及びシンバスタチンをそれぞれ単剤で投与した、合成例１０５化合物単独群及びシンバスタチン単独群に比べ、合成例１０５とシンバスタチンの双方を投与した併用群は、よりＬＤＬ−Ｃが低下した。
【０２７２】
また、高コレステロール食負荷ハムスターにおいて、血清中肝障害パラメーターを検討した結果、シンバスタチン単独群において血清中肝障害パラメーターの上昇、併用群においてシンバスタチンによる血清中肝障害パラメーター上昇に対する抑制が認められた。
【０２７３】
［実施例６］
高コレステロール食負荷モルモットにおける、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤又はフィブリン酸誘導体との組み合わせによる、肝臓中コレステロールに対する低下効果：
この実施例では、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩として、前記表中の合成例３２の化合物を用い、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム塩を、フィブリン酸誘導体としてフェノフィブラートを用いた。
【０２７４】
雄のＨａｒｔｌｅｙ  モルモット（日本エスエルシー）を４〜６匹ずつの群に分け、制
御された高コレステロール食餌（１％コレステロールを含む＃５０２６；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）を最大２８日間与える。高コレステロール食負荷開始と共に、合成例３２の化合物、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム塩、フェノフィブラートを、１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬの０．５質量％メチルセルロールのみ（対照群）、又はそれぞれ０．５質量％メチルセルロールに溶解（または懸濁）させた、合成例３２の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２化合物単独群）、シンバスタチン（１０ｍｇ／ｋｇ）（シンバスタチン単独群）、合成例３２の化合物とシンバスタチン（合成例３２の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；シンバスタチン１０ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２／シンバスタチン併用群）、アトルバスタチンカルシウム塩（１０ｍｇ／ｋｇ）（アトルバスタチンＣａ単独群）、合成例３２の化合物とアトルバスタチンカルシウム塩（合成例３２の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；アトルバスタチンカルシウム塩１０ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２／アトルバスタチンＣａ併用群）、フェノフィブラート（３０ｍｇ／ｋｇ）（フェノフィブラート単独群）、合成例３２の化合物とフェノフィブラート（合成例３２の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；シンバスタチン３０ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２／フェノフィブラート併用群）として行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、肝臓を摘出し、肝臓湿重量を秤量し、一部（約０．５ｇ）を切り出し秤量する。切り出した肝湿重量の４倍量の２−プロパノールを加え、ホモジナイズ後遠心し上清を回収し、肝臓由来検体とする。肝臓中ＴＣの濃度は、ＬタイプワコーＣＨＯ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはコレステストＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により決定する。肝臓中ＴＣの濃度決定のための測定には、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、下記式に基づいて算出される、高コレステロール食餌による肝臓中ＴＣに対する低下率（％）で示す。
【０２７５】
【数７】
2010083879.tif 000059
【０２７６】
測定した結果を、表２３に示す。相対指数は、（各群肝臓中ＴＣ平均値／対照群肝臓中ＴＣ平均値）で算出される値を表すであるここで、併用群で生じる相乗作用は、かかる相対指数により判断することができる。併用群の相対指数が、各単独投与群の相対指数の積の値より小さい値を示す場合、併用により生じる作用は相乗的であることを意味している。
【０２７７】
【表２３】
2010083879.tif 000060
【０２７８】
合成例３２の化合物及びシンバスタチンを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で
投与した群に比べ、肝臓中ＴＣ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．８１）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９１×０．９７＝０．８８））。
合成例３２の化合物及びアトルバスタチンカルシウム塩を併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、肝臓中ＴＣ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．７０）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９１×０．７８＝０．７１））。
合成例３２の化合物及びフェノフィブラートを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、肝臓中ＴＣ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．８１）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９１×０．９６＝０．８７））。
【０２７９】
［実施例７］
高脂肪高コレステロール食負荷ハムスターにおける、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とフィブリン酸誘導体との組み合わせによる、血清中ＴＧに対する低下効果：
この実施例では前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩として、前記表中の合成例３２、５５、１０５の化合物を用い、フィブリン酸誘導体としてフェノフィブラートを用いた。
【０２８０】
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高脂肪高コレステロール食餌（６０kcal％脂肪／０．５％コレステロール／０．２５％コール酸を含む；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）を最大２８日間与える。高脂肪高コレステロール食負荷開始と共に、合成例３２、５５もしくは１０５の化合物、フェノフィブラートを、１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬの０．５質量％メチルセルロールのみ（対照群）、又はそれぞれ０．５質量％メチルセルロールに溶解（または懸濁）させた、合成例３２の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２単独群）、合成例５５の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例５５単独群）、合成例１０５の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例１０５単独群）、フェノフィブラート（２５ｍｇ／ｋｇ）（フェノフィブラート単独群）、合成例３２の化合物とフェノフィブラート（合成例３２の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇ）（合成例３２／フェノフィブラート併用群）、合成例５５の化合物とフェノフィブラート（合成例５５の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇ）（合成例５５／フェノフィブラート併用群）、合成例１０５の化合物とフェノフィブラート（合成例１０５の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇ）（合成例１０５／フェノフィブラート併用群）として行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、血液から血清を分離する。血清中ＴＧ濃度は、ＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはオートセラＳ ＴＧ−Ｎ（第一化学薬品）を用いた酵
素法、遊離グリセリン消去法により決定する。血清中ＴＧ濃度の決定のためのそれぞれの測定に共通して、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、実施例２に記載の式に基づいて算出することができる。
【０２８１】
測定した結果を、表２４に示す。相対指数は、（各群血清中ＴＧ平均値／対照群血清中ＴＧ平均値）で算出される値を表す。ここで、併用群で生じる相乗作用は、かかる相対指数により判断することができる。併用群の相対指数が、各単独投与群の相対指数の積の値より小さい値を示す場合、併用により生じる作用は相乗的であることを意味している。
【０２８２】
【表２４】
2010083879.tif 000061
【０２８３】
合成例３２の化合物及びフェノフィブラートを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、血清中ＴＧ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．３０）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９９×０．３３＝０．３３））。
合成例５５の化合物及びフェノフィブラートを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、血清中ＴＧ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．３３）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９９×０．３６＝０．３６））。
合成例１０５の化合物及びフェノフィブラートを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、血清中ＴＧ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．２４）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９９×０．２６＝０．２６））。
【０２８４】
［実施例８］
高脂肪高コレステロール食負荷ハムスターにおける、前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とフィブリン酸誘導体との組み合わせによる、肝臓中コレステロールに対する低下効果：
この実施例では前記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩として、前記表中の合成例５５の化合物を用い、フィブリン酸誘導体としてフェノフィブラートを用いた。
【０２８５】
雄のゴールデン・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー）を６匹ずつの群に分け、制御された高脂肪高コレステロール食餌（６０kcal％脂肪／０．５％コレステロール／０．２５％コール酸を含む；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）を最大２８日間与える。高脂肪高コレステロール食負荷開始と共に、合成例５５の化合物、フェノフィブラートを、１日１回強制経口投与する。投与は、１００ｇ当たり０．２ｍＬの０．５質量％メチルセルロールのみ（対照群）、又はそれぞれ０．５質量％メチルセルロールに溶解（または懸濁）させた、合成例５５の化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）（合成例５５単独群）、フェノフィブラート（２５ｍｇ／ｋｇ）（フェノフィブラート単独群）、合成例５５の化合物とフェノフィブラート（合成例５５の化合物０．１ｍｇ／ｋｇ；フェノフィブラート２５ｍｇ／ｋｇ）（合成例５５／フェノフィブラート併用群）として行う。一方、同一試験期間内に通常食を負荷した群を正常群とする。最終投与から４時間後にエーテル軽麻酔下に腹部大動脈より全血採血を行い、肝臓を摘出し、肝臓湿重量を秤量し、一部（約０．５ｇ）を切り出し秤量する。切り出した肝湿重量の４倍量の２−プロパノールを加え、ホモジナイズ後遠心し上清を回収し、肝臓由来検体とする。肝臓中ＴＣの濃度は、ＬタイプワコーＣＨＯ・Ｈ（和光純薬工業）もしくはコレステストＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により決定する。肝臓中ＴＣの濃度決定のための測定には、ヒト血清を検量用試料として用いる。被験化合物の効果は、実施例６に記載の式に基づいて算出することができる。
【０２８６】
測定した結果を、表２５に示す。相対指数は、（各群肝臓中ＴＣ平均値／対照群肝臓中
ＴＣ平均値）で算出される値を表す。ここで、併用群で生じる相乗作用は、かかる相対指数により判断することができる。併用群の相対指数が、各単独投与群の相対指数の積の値より小さい値を示す場合、併用により生じる作用は相乗的であることを意味している。
【０２８７】
【表２５】
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【０２８８】
合成例５５の化合物及びフェノフィブラートを併用投与した群は、それぞれの薬剤を単独で投与した群に比べ、肝臓中ＴＣ低下作用が相乗的に増強された（併用投与群の相対指数（０．４１）＜各単剤投与群の相対指数の積（０．９５×０．４８＝０．４６））。
【産業上の利用可能性】
【０２８９】
前記式（Ｉ）で表される１−ビアリールアゼチジノン誘導体、およびその医学上許容される塩は、コレステロール低下作用および／またはＴＧ低下作用を有し、かかる化合物及び／またはその塩と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはフィブリン酸誘導体との組み合わせは、コレステロール低下剤として臨床で応用可能な、脂質代謝障害、高脂血症、もしくはアテローム性動脈硬化症の治療薬、発症予防薬、または進展予防薬として使用することができる。
【配列表】
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