(57)【要約】      （修正有）【課題】上部消化管炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）：2010083766.tif 000012で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
2010083766.tif 000011
〔式中、
Ｒ1は、水素原子及びＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、及びＣ6-10アリールＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ1-6アルキレン基を示す〕
で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤。
【請求項２】
上記化合物が、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−（ジブチルアミノ）アセトアミドである、請求項１に記載のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、上部消化管疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
前記上部消化管疾患が、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍若しくは出血性胃炎等に起因する上部消化管出血、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、胃炎、又はびらん、出血、発赤若しくは浮腫に起因する胃粘膜病変である、請求項３に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む、上部消化管疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項６】
前記上部消化管疾患が、胃粘膜又は十二指腸粘膜の炎症性疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ２受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用なピロロキノリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。
【０００３】
Ｈ１受容体は、Ｇq／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ2+の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳などに分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症などを引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジンなど、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。
【０００４】
Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇiを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。
【０００５】
Ｈ４受容体は、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺、肥満細胞等での発現が報告されているが、とりわけ、サイトカインにおけるＨ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが知られており、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待されている。
【０００６】
Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られており、上部消化管における炎症疾患への寄与が知られている。
【０００７】
上部消化管における炎症、とりわけ潰瘍は、酸やペプシン等の攻撃因子と、粘液や重炭酸塩、血流等の防御因子との均衡が崩れることに起因して発症するが、この不均衡を来す原因がピロリ菌や消炎鎮痛剤等であることがわかってきた。しかしながら、胃酸が上部消化管潰瘍の増悪因子であることに変わりはなく、薬物療法としては、主にピロリ菌除菌療法と並行して、攻撃因子抑制を目的としてプロトンポンプ阻害剤やＨ２受容体拮抗薬等の酸分泌抑制剤が使用されている。
【０００８】
プロトンポンプ阻害剤は、胃酸分泌阻害強度が最も高い薬剤であるが、その代謝には薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ１９が関与するため、胃酸分泌抑制効果に個人差が生じることがわかっている。加えて、健常人の４割を占めるといわれるプロトンポンプ阻害剤抵抗性の胃食道逆流症状患者では、プロトンポンプ阻害剤を服用中であっても、夜間の酸分泌が起こっていることがわかっている（非特許文献１）。
【０００９】
このような状況下、ＣＹＰ２Ｃ１９の影響を受けない、夜間の胃酸分泌抑制に効果のある薬剤が求められている。Ｈ２受容体拮抗薬は、酸関連疾患の初期治療及び維持療法における効果が期待されており、作用強度が高い新規なＨ２受容体拮抗薬が依然として強く望まれている。
【００１０】
一方、ピロロキノリン骨格には、トールライクレセプターモジュレータとしての用途が知られているが（特許文献１）、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、ピロロキノリン骨格を持つヒスタミンＨ２受容体拮抗薬は全く知られていない。
【００１１】
【特許文献１】特開２００７−５２４６１５公報
【非特許文献１】胃酸分泌研究会誌，３４，９９−１０３，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ２受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ２受容体拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物が、ヨード１２５（125Ｉ）標識Ａｍｉｎｏｐｏｔｅｎｔｉｄｉｎｅを用いた結合阻害試験において、強力なヒスタミンＨ２受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）：
【００１５】
【化１】
2010083766.tif 000002
【００１６】
〔式中、
Ｒ1は、水素原子及びＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ2、Ｒ3は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、及びハロＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ6-10アリール基、及びＣ6-10アリールＣ1-6アルキル基からなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ1-6アルキレン基を示す〕
で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤。
【００１７】
［２］一般式（１）のピロロキノリン化合物が、Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−（ジブチルアミノ）アセトアミドである、前記［１］に記載のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤。
【００１８】
［３］前記［１］又は［２］に記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、上部消化管疾患の予防及び／又は治療剤。
【００１９】
［４］前記上部消化管疾患が、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍若しくは出血性胃炎等に起因する上部消化管出血、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、胃炎、又はびらん、出血、発赤若しくは浮腫に起因する胃粘膜病変である、前記［３］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２０】
［５］前記［１］又は［２］に記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む、上部消化管疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００２１】
［６］前記上部消化管疾患が、胃粘膜又は十二指腸粘膜の炎症性疾患である、前記［５］に記載の医薬組成物。
【００２２】
［７］ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［１］又は［２］に記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２３】
［８］上部消化管疾患の予防及び／又は治療用製剤を製造するための、前記［１］又は［２］記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２４】
［９］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ２受容体の拮抗方法。
【００２５】
［１０］治療が必要とされる患者に、前記［１］又は［２］記載のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、強力なヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有し、上部消化管疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
【００２８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基であり、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基である。
【００２９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、好ましくは、ｎ−ブチル基である。
【００３０】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子がＣ1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００３１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基であり、好ましくはフェニル基である。
【００３２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基」とは、前記Ｃ6-10アリール基に結合した炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基、６−フェニル−ｎ−ヘキシル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、３−ナフチル−ｎ−プロピル基、４−ナフチル−ｎ−ブチル基、５−ナフチル−ｎ−ペンチル基、６−ナフチル−ｎ−ヘキシル基であり、好ましくは、フェニルＣ1-4アルキル基である。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「フェニルＣ1-4アルキル基」とは、フェニル基に結合した炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基であり、好ましくは、フェニルメチル基である。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基であり、好ましくはＣ1-4アルキレン基である。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素数１〜４の２価の直鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基であり、好ましくは、メチレン基である。
その他、本明細書中に具体的に定義されていない基については、通常の定義に従う。
【００３６】
本発明の一般式（１）の特に好ましい様態として、下記表１に示す構造を挙げることができる。
【００３７】
【表１】
2010083766.tif 000003
【００３８】
本発明の一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物は、特開平１１−１８０９８０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４０，５６４３−５６４６，１９９９等に記載の公知の方法に従って製造することができる。すなわち、化合物（１）は、市販の化合物（２）を出発原料とし、化合物（５）を経由することで製造することができる。なお、化合物（６）、化合物（８）及び化合物（１０）は市販品を用いることができる。
【００３９】
【化２】
2010083766.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＸは上記と同じものを示し、Ｙはハロゲン原子等の脱離基を示す）
【００４１】
市販の２−ピロリジノン誘導体（２）と２-トリフルオロメチルアニリン（３）とを、オキシ塩化リン、五塩化リン、若しくは塩化チオニルなどの縮合剤の存在下で反応させることで、アミジン誘導体（４）を製造することができる。縮合剤としてはオキシ塩化リンが好ましく、溶媒としては、例えばクロロホルム若しくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又はトルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等を、単独又は組み合わせて使用することができるが、クロロホルムが好ましい。反応温度は−８０〜１８０℃、好ましくは０〜６０℃であり、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。
【００４２】
アミジン誘導体（４）に対してナトリウム［ビス（トリメチルシリル）アミド］、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ナトリウムエトキシドなどの塩基を作用させることでピロロキノリン誘導体（５）を製造することができる。塩基としてはナトリウム［ビス（トリメチルシリル）アミド］が好ましい。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と称す）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒を単独又は組み合わせて使用することができるが、特にＴＨＦが好ましい。反応温度は−８０〜１２０℃、反応時間は１分〜５日間であり、−７８℃〜室温、１５分〜１０時間が好ましい。（５）のアミンの窒素が保護された形で得られる場合は、常法にしたがって脱保護を行うことにより、（５）を得ることができる。
【００４３】
アミド誘導体（７）はピロロキノリン誘導体（５）を塩基存在下、適当な酸ハロゲン化物（６）と反応させることで製造することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基等を用いることができるが、特にトリエチルアミンが好ましい。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好ましい。また、溶媒としては、例えばクロロホルム若しくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、又は水等を単独又は組み合わせて使用することができるが、クロロホルムが好ましい。反応温度は−８０〜１８０℃、好ましくは−８０〜３０℃であり、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。
【００４４】
アミン誘導体（９）はアミド誘導体（７）に対して、塩基存在下又は塩基非存在下、適当なアミン誘導体（８）を作用させることで製造することができる。塩基存在下の場合に用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはナトリウム  メトキシド等の金属アルコキシド、又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムが挙げられる。好ましくは、塩基非存在下、アミン誘導体（８）を大過剰に用いるのがよい。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、又は水等を、単独又は組み合わせて使用することができるが、エタノールが特に好ましい。反応温度は−８０〜１８０℃、好ましくは−２０〜８０℃であり、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。
【００４５】
ピロロキノリン化合物（１）は、アミン誘導体（９）に対して適当なハロゲン化アルキル（１０）を塩基存在下に反応させることによって製造することができる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはナトリウム  メトキシド等の金属アルコキシド、又はｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムを使用することができるが、水素化ナトリウムが特に好ましい。溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、又は水等を、単独又は組み合わせて使用することができるが、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応温度は−８０〜１８０℃、好ましくは−２０〜８０℃であり、反応時間は１分〜５日間、好ましくは１５分〜１日間である。
【００４６】
上記製造法に加え、ピロロキノリン化合物（１）を得るために、必要に応じて保護・脱保護をおこなうことができ、その方法は一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。また必要に応じて官能基変換をおこなうこともでき、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
【００４７】
本発明の一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い所望の溶媒和物にすることもできる。
【００４８】
また、一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物は、限定されないが、常法により、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩とすることができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。
【００４９】
また、一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００５０】
さらに、一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。かかる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００５２】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００５３】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００５４】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００５５】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、被験者に該化合物の有効量で投与されることが好ましい。ここで、「有効量」とは、本明細書中で使用するとき、本発明のピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を被験者に投与した場合に、ヒスタミンＨ２受容体を拮抗するのに十分な該化合物等の量、又は上記疾患若しくは該疾患の１以上の症状を予防、遅延、軽減、抑制、除去若しくは治癒させるのに十分な該化合物等の量を意味する。なお、該化合物の投与量は、被験者の年齢、体重、症状等、及び投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００５６】
本発明によれば、本発明の一般式（１）で表されるピロロキノリン化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ２受容体に拮抗作用を有し、前記疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍若しくは出血性胃炎等に起因する上部消化管出血、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、胃炎、又はびらん、出血、発赤若しくは浮腫に起因する胃粘膜病変等を含む。
【実施例】
【００５７】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１  Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−（ジブチルアミノ）アセトアミドの製造：
ａ）Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−２−イリデン）−２−（トリフルオロメチル）アニリンの製造：
【００５９】
【化３】
2010083766.tif 000005
【００６０】
２−トリフルオロメチルアニリン（１．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルピロリジノン（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１．８６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、表題化合物２．７７ｇ（収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００６２】
ｂ）１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−アミンの製造：
【００６３】
【化４】
2010083766.tif 000006
【００６４】
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−２−イリデン）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２．７７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１．９Ｍナトリウム［ビス（トリメチルシリル）アミド］のＴＨＦ溶液（１８．３ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。同温度で１５分攪拌した後、−２０℃で２時間攪拌し、室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）を用いて精製し、表題化合物２．２１ｇ（収率６０．５％）を淡黄色油状物として得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１１（１８Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ）．
【００６６】
ｃ）１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−アミンの製造：
【００６７】
【化５】
2010083766.tif 000007
【００６８】
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−アミン（２．２１ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドＴＨＦ溶液（１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物１．９２ｇ（不純物を含む）を褐色固体として得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．２Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００７０】
ｄ）Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−クロロアセトアミドの製造：
【００７１】
【化６】
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【００７２】
１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−アミン（１００ｍｇ，不純物を含む）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン（１０１μＬ，７２６μｍｏｌ）を加え、さらに塩化クロロアセチル（３４．７μＬ，４３６μｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、表題化合物１４．６ｍｇ（２工程換算収率１５．１％）を淡黄色油状物として得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．２Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００７４】
ｅ）Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）アセトアミド  シュウ酸塩の製造：
【００７５】
【化７】
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【００７６】
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−２−クロロアセトアミド（１４．６ｍｇ，４１．５μｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温でジブチルアミン（０．２ｍＬ，１．１８ｍｏｌ）を加えた。８０℃で８時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）を用いて精製し、表題化合物のフリー体１２．６ｍｇ（収率６８．２％）を淡黄色油状物として得た。これにシュウ酸（１０．６ｍｇ）を加え、メタノール／クロロホルムより再結晶を行うことにより、表題化合物９．１ｍｇ（収率６０．１％）を白色固体として得た。
【００７７】
（フリー体）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），１．５２−１．６１（４Ｈ，ｍ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
【００７８】
試験例１  ヨード１２５（125Ｉ）標識Ａｍｉｎｏｐｏｔｅｎｔｉｄｉｎｅを用いたＨ２受容体結合アッセイ
結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ２受容体高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ（ＥＳ３９１−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入した。細胞はＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（１０％  ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８含有）を用いて９０％コンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，８．１ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4，１．５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロンホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ  Ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡ  ｋｉｔ，Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。
【００７９】
ヨード１２５（125Ｉ）標識Ａｍｉｎｏｐｏｔｅｎｔｉｄｉｎｅ（ＮＥＸ−４３１）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社より購入した。125Ｉ標識Ａｍｉｎｏｐｏｔｅｎｔｉｄｉｎｅを用いた結合アッセイはＲｕａｔらの報告に従って実施した（Ｒｕａｔ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：１６５８−１６６２，１９９０）。１アッセイあたり５０μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物及びリガンド（０．１ｎＭ  125Ｉ標識Ａｍｉｎｏｐｏｔｅｎｔｉｄｉｎｅ）とともに２５℃で２時間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（ＧＦ／Ｂ；あらかじめ０.３%ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4バッファー（ｐＨ７.４））に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄及び乾燥を行い、固体シンチレータを載せて加熱及び溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて放射活性を測定した。
【００８０】
表２に被験化合物１０μＭを加えた時の測定結果を阻害率で示す。
【００８１】
【表２】
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【００８２】
表２に示す通り、本発明のピロロキノリン化合物は、１０μＭにおいて、４３％の強力なヒスタミンＨ２受容体拮抗作用が確認された。したがって、本発明のピロロキノリン化合物は上部消化管の炎症及び潰瘍の治療剤として有効であることが示唆された。