(57)【要約】【課題】  本発明は、体における通路、例えば、心臓の卵円孔開存を閉鎖するための装置に関連し、そして当該通路を封止するためにかかる装置を使用する方法に関連する。【解決手段】  心臓において卵円孔開存（PFOトラック）によって形成された通路を封止するための装置及び方法が提供されている。PFOトラックの壁に接着性を塗布するためにPFOトラックの内部に置かれて良い装置が提供されている。装置は、PFOトラックの内部に置きっぱなしにされても良いし又は置きっぱなしにされなくても良い。もし装置がPFOトラックの内部に残されなければ、接着剤で覆われたPFOトラックは併置されるかあるいは一緒に接着される。もし装置がPFOトラックの内部に残されれば、前記装置は拡張した形状から扁平化し、扁平化形状になり、前記装置の外表層に接着するPFOトラックの壁は、当該装置が扁平化するにつれて互いに引かれる。この装置は、当該装置を扁平化形状に維持するための内部構造を伴っても良い。【選択図】図６
2010227586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の一次中隔と二次中隔の間の通路を封止するためのシステムであって：
カテーテル；
前記通路の壁に対して接着剤を塗布する手段；そして
前記通路の壁の部分を互いに、前記接着剤の少なくとも部分的な硬化が可能になる十分な時間に渡り押しやる手段、
を含んで成るシステム。
【請求項２】
前記通路の壁に対して接着剤を塗布する手段が、多孔質バルーンを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記多孔質バルーンが、前記接着剤を受けるようされた可膨張性内層及び外層を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記通路の壁の部分を研磨するための研磨装置を更に含んで成る、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記通路の壁の部分を互いに押しやる手段が、右心房に対する静脈還流を減らす手段を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記右心房に対する静脈還流を減らす手段が下大静脈を閉塞せしめる手段を含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記下大静脈を閉塞せしめる手段が可膨張性バルーンを含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記通路の壁の部分を互いに押しやる手段が、前記一次中隔に対して真空を適用する手段を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記真空を適用する手段が、カテーテルを、前記真空を介して前記一次中隔に対して定着せしめる手段を含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記真空を適用する手段が、前記カテーテルの管腔と流体連絡しているシリンジを含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
心臓の通路を封止するシステムであって：
延長可能末端、及び、少なくとも２つの縫合糸管腔を有するデリバリー装置であり、各々の縫合糸管腔は、該縫合糸管腔の開口末端から展開可能な縫合糸−定着媒体集成体を有する、デリバリー装置；
該デリバリー装置の延長可能末端を延長する手段；
各縫合糸−定着媒体集成体の定着媒体に前記通路を形成する組織を貫通せしめる手段；そして
定着した縫合糸で閉鎖させた前記通路を引く手段、
を含んで成るシステム。
【請求項１２】
前記通路を形成する組織の表層の部分を研磨するための研磨装置を更に含んで成る、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記デリバリー装置の拡張可能末端が、可膨張性バルーンを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
心臓の一次中隔と二次中隔の間の通路を封止するシステムであって：
デリバリーカテーテル；
該デリバリーカテーテルに配置された崩れた定着媒体と縫合糸の集成体；
を含み、
前記定着媒体と縫合糸の集成体は少なくとも２つの歯を含み、前記デリバリーカテーテルが前記二次中隔の組織又は前記一次中隔の組織を通過することなく、前記崩れた定着媒体と縫合糸の集成体は前記二次中隔の組織、続いて前記一次中隔の組織を通過するようにされ、前記少なくとも２つの歯は、前記二次中隔の組織及び前記一次中隔の組織を通過した後に展開された状態まで自己延長するようにされ、その結果、前記縫合糸を前記二次中隔の組織及び前記一次中隔の組織に通して固定する、システム。
【請求項１５】
前記定着媒体と縫合糸の集成体の縫合糸を取り囲むサポートチューブを更に含む、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記通路を研磨するための研磨装置を更に含んで成る、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１７】
前記二次中隔と前記デリバリーカテーテルの間に延びる縫合糸の部分に沿って動かすことができる固定化装置を更に含んで成る、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１８】
前記縫合糸を前記固定化装置と前記デリバリーカテーテルの間で切断するための切断装置を更に含んで成る、請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体における通路、例えば、心臓の卵円孔開存を閉鎖するための装置に関連し、そして当該通路を封止するためにかかる装置を使用する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
図１は、房室溝に対して一般に平行な平面における、心臓の右心房（RA）及び左心房（LA）のレベルでの、そして大動脈弁のレベルでの短軸図を示す。この図は、尾の方から頭の方に見ている。図１は一次中隔（SP）、通常、心臓の二次中隔（SS）における開口部の卵円孔を覆うフラップ様構造をも示す。子宮内で、卵円孔は、胎児心臓において血液を右から左へ分流させるための生理的水路として働く。生後、肺循環が確立されると共に、左心房血流及び血圧の増加により一次中隔（SP）が二次中隔（SS）の壁に対して押され、卵円孔を変形し、そして卵円孔の機能的閉鎖がもたらされる。この閉鎖には通常、二次中隔（SP）が一次中隔（SS）に対して融合することが理由による卵円孔の解剖学的閉鎖が続く。
【０００３】
卵円孔の解剖学的閉鎖が生じない場合、卵円孔開存が生じる。卵円孔開存は永続性であり、通常、心臓の心房一次中隔（SP）と二次中隔（SS）の間でのフラップ様の開口部である。卵円孔開存は、一次中隔（SP）が二次中隔（SS）に対して部分的融合するかあるいは融合しない場合のいずれかにてもたらされる。部分融合又は融合が無い場合、永続性通路（PFOトラック）が一次中隔（SP）と二次中隔（SS）の間に存在する。この開口部又は通路は典型的にSPの面に対して平行であり、そして丸い形状である口を有する。図２はPFOトラック（PFO track）の末端から見たトラックの開口部である。この開口部は通常、比較的高さはあるのだが、非常に狭い。この開口部は、RAより典型的に高いLAにおける普通の圧が理由で閉じたままになっている。このようにして、SPは一方向弁のように作用し、左心房と右心房のPFOトラックを介する流体連絡を防ぐ。しかし、時としてRAで圧が一時的により高まり、図３に示されるように、PFOトラックが開いて、RAからLAに対して流体がいくらか通過することが可能になる。往々にしてPFOトラックは閉鎖されたままになっているが、PFOトラックを形成する組織の内皮化した表層が、組織を一緒に治癒し、そして永続的にPFOトラックを閉鎖するのを妨げる。図４に見られるように（図１の「C-C」線から見ている）、SPは卵円窩の境界線の周囲の大部分にしっかりと接着するが、一方に開口部を有する。SPは、示されるように、PFOトラックの側に沿って組織が２以上延びることによって、通常連結されている。
【０００４】
研究により比較的大%の成人が卵円孔開存を有することが示された。PFOを介する塞栓症は、有意な数の虚血性脳卒中の、とくに比較的若い患者における原因でありうる。潜源性の発作の５０%において、PFOが存在すると推定されている。静脈循環（例えば脚の）において形成される血液凝固は、塞栓を形成し、そしてPFOを介して動脈循環に入り、引き続いて脳循環に入り、塞栓性脳卒中をもたらしうる。血液凝固は、PFOの近傍においても形成され、そして動脈循環及び脳循環に入って塞栓を形成しうる。PFOの存在下での虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作を患う患者は、塞栓形成事象が再発する危険を減らすために医療療法が考えられている。
【０００５】
薬理療法は、往々にして経口抗凝固剤又は抗血小板剤を伴う。これらの療法は所定の副作用、例えば出血などをもたらしうる。もし薬理療法が不適切であるならば、PFOを例えば縫合して閉鎖するために開心術がとられて良い。他の外科的な開術治療同様、この手術は非常に侵襲性、危険性があり、全身麻酔を必要とし、そして長期保養が必要となる。
【０００６】
PFOの非外科的な閉鎖は、心房中隔欠損症（ASD）（一次中隔（SP）の発達不十分の症状）の経皮的閉鎖をするために開発された傘様装置で可能である。ADSのために使用されてきた多くのこれら常用の装置は、技術的に複雑であり、嵩高く、そして正確な位置に配置することが難しい。加えて、かかる装置は、回収すること及び/又は再配置することが難しいかあるいは不可能であり、最初の位置合わせが満足行かない。更に、これらの装置はASDのために特別に設計されており、それ故、PFOを閉鎖及び封止するためには適しておらず、その理由は、特に一次中隔（SP）が二次中隔（SS）と重複するからだ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明によれば、体における通路を閉鎖するための装置、そして詳細には、卵円孔開存（PFO）を閉鎖するための方法及び装置が提供されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの観点によれば、心臓における通路を封止する方法が提供されている。この方法は、研磨装置を封止されるべき通路に進ませ、当該通路を形成する組織表層の少なくとも一部分を研磨させ、当該研磨装置を当該通路から引き出し、そして当該通路の組織表層の研磨した部分をある時間に渡り他の部分に対して押しやることを含む。
【０００９】
本発明の他の観点によれば、ヒトの体における通路を封止するための装置が提供されている。この装置は、遠位部分を有するカテーテル、及び１以上の縫合糸管腔を含んで成り、当該１以上の縫合糸管腔は当該縫合糸の一端にて定着媒体有する縫合糸を含む。
【００１０】
本発明の更に他の観点によれば、ヒトの体における通路を封止するための集成体が提供されている。この集成体は、デリバリーカテーテル、有刺定着媒体に連結した縫合糸、及び当該縫合糸を取り囲みそして支持するように形成されたサポートチューブを含む。
【００１１】
本発明の更なる観点によれば、心臓における通路を封止する方法が提供されている。この方法は、中空チューブ状構造体を封止されるべき通路中へと進め、当該通路の壁を当該中空チューブ状構造体とかみ合わせ、そして当該チューブ状構造体を扁平化することを含んで成る。
【００１２】
本発明の他の観点によれば、心臓の通路を封止する方法は、カテーテルを当該通路中へと進め、接着剤を当該通路の壁に対して塗布し、当該通路からカテーテルを引き出し、そして当該通路の壁の部分を他の部分に対して、当該接着剤が少なくとも部分的に硬化を可能にする時間に渡り押しやることを含む。
【００１３】
本発明の更なる他の観点によれば、心臓における通路を封止する方法が供されている。この方法は、拡張可能末端を有するデリバリー装置を前記通路中へと進めることを含んで成り、ここで当該デリバリー装置は２以上の縫合糸管腔を含み、開末端を有す各縫合糸管腔は、当該デリバリー装置が当該通路中に進められた場合に当該通路中に配置され、前記拡張可能末端を拡張し、各縫合糸管腔の末端から縫合糸−定着媒体集成体を進め、各縫合糸−定着媒体集成体の定着媒体を前記通路を形成する組織に侵入させ、そして閉鎖された当該通路を定着した縫合糸で引く。
【００１４】
本発明の他の観点によれば、心臓における一次中隔と二次中隔との間の通路を封止する方法が提供されている。この方法は、デリバリーカテーテルを右心房に進め、定着媒体と縫合糸の集成体を当該デリバリーカテーテルから出し、そして当該定着媒体と縫合糸の集成体を一次中隔及び二次中隔に通すことを含む。
【００１５】
本発明の更なる利点は以下の記載に開示されるだろうし、そして当該記載から幾分明らかであるかある又は本発明の実施によって確認されて良い。本発明の目的及び利点は、付属する特許請求の範囲において特に指摘された要素及び組み合わせによって現実化されて達成されるだろう。
【００１６】
本明細書に組み込まれてその一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施態様を説明し、そして本発明の原理を説明する働きをする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】房室溝に対して全体的に平行な図である心臓の右心房（RA）及び左心房（LA）のレベル、及び大動脈弁のレベルでのPFOトラックを示す、短軸図である。
【図２】図１の線B-Bに沿って採った「閉じた」形状におけるPFOトラックの断面図である。
【図３】図２のPFOトラックの「開いた」形状におけるPFOトラックの断面図である。
【図４】図１の線C-Cに沿ってPFOトラックの断面図である。
【図５】本発明の観点による研磨装置の透視図である。
【図６】本発明の観点に従う、PFOトラック内に配置した、図５の研磨装置の透視図である。
【図７】図６のPFOトラックの、研磨装置を適用した後の断面図であり、本発明の観点により、右心房圧が減りPFOトラックの閉鎖が可能になる。
【図８】本発明により、PFOトラックを閉鎖するために使用したカテーテルの断面図である。
【図９】本発明により、PFOトラックを閉鎖するために使用したカテーテルの断面図である。
【図１０】本発明の観点に従う開形状における自己扁平化閉鎖装置の実施態様の透視図である。
【図１１】閉鎖形状における図１０の自己扁平化閉鎖装置の透視図である。
【図１２】本発明の観点に従う、デリバリーカテーテルを伴いPFOトラック内で展開されている図１０及び１１の自己扁平化閉鎖装置の断面図である。
【図１３】本発明の観点に従う、デリバリーカテーテルを伴いPFOトラック内で展開されている図１０及び１１の自己扁平化閉鎖装置の断面図である。
【図１４】本発明の観点に従う、デリバリーカテーテルを伴いPFOトラック内で展開されている図１０及び１１の自己扁平化閉鎖装置の断面図である。
【図１５】本発明の１つの観点に従う自己扁平化閉鎖装置の実施態様の上面図である。
【図１６】図１５の自己扁平化閉鎖装置の端面図である。
【図１７】図１５の自己扁平化閉鎖装置の側面図である。
【図１８】図１５の自己扁平化閉鎖装置のある程度扁平化した状態における端面図である。
【図１９】図１５の自己扁平化閉鎖装置の扁平化した形状における端面図である。
【図２０】図１５の自己扁平化閉鎖装置の、代替の扁平化形状における端面図である。
【図２１】図１５の自己扁平化閉鎖装置の柱の拡大透視図である。
【図２２】本発明の観点に従う、デリバリーカテーテル上にあり、そして接着剤管腔に接続されている図１５の自己扁平化閉鎖装置の側面図である。
【図２３】本発明の観点に従う、図１５の自己扁平化閉鎖装置の、図２２のデリバリーカテーテルを伴い、そして、PFOトラック内で展開させた断面図である。
【図２４】本発明の観点に従う、図１５の自己扁平化閉鎖装置の、図２２のデリバリーカテーテルを伴い、そして、PFOトラック内で展開させた断面図である。
【図２５】本発明の観点に従う、図１５の自己扁平化閉鎖装置の、図２２のデリバリーカテーテルを伴い、そして、PFOトラック内で展開させた断面図である。
【図２６】本発明の１つの観点に従う多孔質バルーンの側面図である。
【図２７】図２６の多孔質バルーンカテーテルの膨張した状態における断面図である。
【図２８】図２６の多孔質バルーンカテーテルの収縮した状態における断面図である。
【図２９】本発明の１つの観点に従う、図２６の多孔質バルーンカテーテルのPFO内で展開した断面図である。
【図３０】本発明の１つの観点に従う、図２６の多孔質バルーンカテーテルのPFO内で展開した断面図である。
【図３１】本発明の１つの観点に従う、図２６の多孔質バルーンカテーテルのPFO内で展開した断面図である。
【図３２】本発明の１つの観点に従う、図２６の多孔質バルーンカテーテルの、展開した後にPFOトラックを充てんして閉鎖する部分の長軸断面図である。
【図３３Ａ】本発明の他の観点に従う、多孔質バルーンの膨張した状態における代わりの実施態様の断面図である。
【図３３Ｂ】カテーテルに連結させた図３３Aの多孔質バルーンの長軸断面図である。
【図３４】本発明の１つの観点に従う、多孔質バルーンカテーテルの側面図である。
【図３５】図３４のバルーンの第一の長軸断面図である。
【図３６】前記図３４のバルーンの図３５とは逆から採った第二の長軸断面図である。
【図３７】図３４の多孔質バルーンの収縮した状態における多孔質バルーンの断面図である。
【図３８】図３４の多孔質バルーンの収縮した状態における上部断面図であり、図３７の線A-Aに沿っている。
【図３９】本発明の他の観点によるPFO閉鎖装置の断面図である。
【図４０】本発明の１つの観点に従う、PFOトラックを閉鎖するための使用における図３９のPFO閉鎖装置の断面図である。
【図４１】本発明の１つの観点に従う、PFOトラックを閉鎖するための使用における図３９のPFO閉鎖装置の断面図である。
【図４２】本発明の１つの観点に従う、PFOトラックを閉鎖するための使用における図３９のPFO閉鎖装置の断面図である。
【図４３】本発明の観点に従う、右心房内に配置した代替のPFO閉鎖装置の断面図である。
【図４４】本発明の観点に従う、図４３のPFO装置と共に使用した定着媒体と縫合糸の断面図である。
【図４５】本発明の観点に従う、図４４の定着媒体及び縫合糸の、PFOトラックを閉鎖するため展開した後の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の一般的な記載及び以下の詳細な説明は例示及び説明のためのみであり且つ主張されたように、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１９】
参照は、本発明の実施態様に対して詳細に作成されるだろうし、その例は付随する図面において説明されている。可能である場合、同じような部分を意味する同じ参照番号が図面全体に渡り使用されるだろう。
【００２０】
様々な図が、卵円孔開存（PFO）閉鎖装置の実施態様及びPFOを閉鎖するために当該装置を使用する方法を示す。この装置及び関連する方法は、本明細書中、PFOを封止する際の使用との関連で記載されている。これらの装置は、しかしながら、他の開口部又は通路、例えば、心臓におけるかかる他の開口部、例えば、心房中隔欠損症、心臓中隔欠損症、及び動脈管開存、及び体の部分における動静脈瘻などの他の開口部又は通路を閉鎖するために適している。従って、本発明は、PFOを閉鎖するために本発明の閉鎖装置の使用を限定することはない。
【００２１】
本発明の１つの観点によれば、研磨装置が提供されている。研磨装置１０は本明細書中で具体化され且つ図５に示されているように、PFOトラック（図中でPFOとして言及されている）を閉鎖する方法において使用するために提供されている。前記研磨装置１０は、可膨張性バルーン１２を伴い、当該バルーンの外表層に対しては複数の研磨要素１４が取り付けられている。研磨要素１４は、前記バルーンの外表層１２を越えて突出し、そしてサンドペーパーに類似する表層を形成しうる。前記研磨要素１４は、研磨物質の例えば、マイクロビーズによって形成されて良く、接着剤によりバルーン１２の外表層に対して取り付けられる。代わりに、前記研磨要素は任意の他の適切な物質によって形成されて良い。前記接着剤は、体内の構造体と前記研磨物質が接触する間に前記研磨物質が失われることがないよう確実に十分な強さを有するべきであり、そして膨張及び収縮する当該バルーンの能力を阻害することがないように十分に柔軟であるべきだ。好適な接着剤の例は、ポリウレタン又はエポキシなどの柔軟性のある接着剤である。
【００２２】
代わりに、前記研磨要素は、前記バルーンの外部上で成形した複数の小さな隆起によって形成されて良く、バルーン１２の外表層を膨張させた場合に研磨性質を有する。研磨装置１０は、バルーン１２を使用する必要がないが、研磨性質を有する拡張可能材料でできたもの又は研磨性質を有する拡張不可能性チューブ状要素であって良い。
【００２３】
前記研磨装置１０はカテーテル１６に対して取り付けられており（図６）、当該カテーテルはバルーン１２を膨張及び収縮させるための内腔（示されていない）を含む。前記研磨装置１０はアクセス部位、好適には大腿静脈におけるアクセス部位を通過し、PFOトラックに入る。研磨装置１０は、患者の内部構造に対してダメージを与えることがないように、PFOトラックに向けて通過する間カテーテルの遠位末端内に封入されている。前記研磨装置１０は、一度PFOトラック付近に配置されれば、当業界で公知の任意の適切な手段によってカテーテルの末端に対する遠位が動かされる。次いで、前記研磨装置１０は、図６に示されるように、研磨要素１４を、PFOトラックを規定する組織と接触させるために膨張させられる。次いで、PFOトラックを規定するSP及びSSの部分が研磨装置１０によって研磨され、それは例えば、当該研磨装置１０をPFOトラックの内部で回転させること又は装置１０をPFOトラック中で直線的に後退させること及び前進させる動きによる。PFOトラックの組織表層を研磨させることで、これらの組織表層の内皮が剥き出しになり、組織における治癒反応が立ちあがり、そして時間経過と共にPFOトラックの治癒が生じるようになる。
【００２４】
患者は典型的に血管内手段の間にヘパリン添加され、そしてヘパリン化は組織同士の接着を妨げうるので、プロタミンでヘパリンの抗体に対抗し、患者を一層通常の凝集状態に戻すことが好適である。しかし、もしヘパリンが相殺されれば、下大静脈（IVC）に残るバルーンカテーテルなどの任意の装置をヘパリンなどの適切な抗トロンビンコーティングで覆うことが望ましい。
【００２５】
有害なヘパリンの効果に加えて、他の問題により一次中隔（SP）と二次中隔（SS）の接着が阻害されうる。本明細書中、研磨された組織間の接着を増強又は確保するための様々な方法が提供されている。例えば、心臓の各鼓動の間、RA圧はLAよりも一時的に高くなる可能性があり、潜在的にPFOトラックの剥き出しになった表層が、併置及び閉鎖条件で表層の長期治癒を促すのに十分長く、他に対して接着することが妨げられる。従って、数分以上の時間で、PFOトラックの長期閉鎖を確実にするために、研磨段階と組み合わせになったより一層の活性のあるPFOトラック閉鎖が好適である。
【００２６】
PFOトラックをより一層活性に一時的に閉鎖させるための１つの方法が図７で説明されている。組織研磨段階が行われた後、前記研磨装置１０は取り除かれる。次いで、RAに還流する静脈が一時的に減らされる。静脈還流を減らすための１つの方法は、一時的に下大静脈（IVC）を閉塞させることである。これは、可膨張性バルーンをIVC中に、数分〜数時間に渡り配置することよって行われて良い。静脈還流の減少は、RAにおける圧を、LA圧がRA圧よりも十分に大きくなるように、低下させるだろうし、そしてLAにおけるより大きな圧が強制的にSPをSSに対して押しやり、PFOトラックを閉鎖する。SS及びSPの剥き出しになった表層は互いに拘束されている間に治癒反応の初期段階を迅速に経過し、そしてそれらは、一層通常のRA圧下で行うよりも一層激しく互いに接着し合うだろう。
【００２７】
代わりの活性一時的な閉鎖法が図８及び９で説明されている。この方法において、図８に示すように、ガイドカテーテルなどの中空カテーテル１６が導入されてその遠位末端１６aが、PFOトラック付近の位置で、一次中隔SPと接触するように配置されている。一度配置されれば、真空がカテーテル１６の管腔で作り出される。この真空が一次中隔SPの組織をカテーテル１６の末端中へと吸い込む又は引き込み、当該カテーテル１６が一次中隔SPに対して定着する。この真空は、任意の適切な手段によって、例えば、カテーテルの管腔と流体連絡して連結しているシリンジの使用又は吸引を介して作り出される。一度カテーテル１６が一次中隔SPに対して定着すると、前記PFOトラックは引っぱること、さもなくば図９に示すようにカテーテル１６を操作して一時中隔SPを引いて二次中隔SSとの並列させることによって、一時的に閉鎖される。
【００２８】
上記方法のうちの１つで用いられているように、数分〜数時間のある時間が経過した後、前記PFOトラックは、閉鎖状態でPFOトラックの長期治癒を確実にするのに十分に閉鎖されるだろう。この時点で、患者から全ての内在する装置が取り除かれて良い。このPFO閉鎖技術の１つの利点は、患者の中に異物が残らず、異物反応、トロンビン形成、又は疲れ破損の問題が取り除かれることだ。
【００２９】
PFOトラックの組織表層を研磨して当該研磨したPFOトラックを一時的に活発に閉鎖するこれらの技術は、図６〜９との関連で上に記載したように、下に記載した更なる閉鎖装置及び方法と個別に組み合わされて良い。
【００３０】
本発明の他の観点によれば、PFO閉鎖装置が提供されている。本明細書中で具体化して図１０及び１１中の図に総称的に示されたように、当該PFO閉鎖装置はチューブ状自己扁平化閉鎖（SFC）装置５０を含んで成る。このSFC装置５０は、PFOトラックの内部に配置されて残されるように設計されている。このSFC装置５０は、シート状又はチューブ状に作られて良く、そしてポリマー製材料又は好適には金属製材料を含んで成り、例えば、好適な材料は、Ni-Tiの合金である。かかるアロイは、当業界で公知のように、特定の温度で成形されて熱処理された場合、形状記憶特性又は超弾力性のいずれかを有することができる。好適に、SFC５０装置は、親形状を有する装置５０を生み出すためにかかる条件下で成形される。この装置は好適に、扁平親形状、即ち、装置が外力下にない場合、及びそのマルテンサイト−オースチナイト転移温度より上で呈するだろう形状を有するように成形されている。これは、装置５０を扁平形状において成形して熱処理することによって達成される。次いで、装置５０がデリバリー段階の間に非扁平形状に形を変えられている場合、それは、一度変形させる力が取り除かれて扁平形状に戻るだろう。
【００３１】
従って、装置は、図１０に示すように、PFOトラック内での配置の間、環状など、管状である第一形状を有する。SFC５０装置はバルーンカテーテル上に配置されて良く、バルーンカテーテルは膨張した場合、バルーンがSFC５０装置をこの形状で維持する。バルーンが収縮した場合、SFC５０装置は第二の形状に戻り、この親形状は図１１に示すような扁平チューブに似ている。PFOトラック内で、扁平形状体は、緊張して幅を維持し、そしてPFOトラックの厚みを減らし、一過的にRA圧が上昇する時間の間PFOトラックが開くのを妨げるような方向にされている。更に、SFC装置は図１２〜１４に示されているように、PFOトラックの開口部を維持する任意の肉体的栓としても働く。
【００３２】
一般的なSFC装置５０のデリバリー及び配置を図１２〜１４に示している。図１２は、SFC装置が予め配置された状態におけるPFOトラックの端面図を示す。前記SFC５０装置は、バルーンカテーテル７０の膨張されていないバルーン７２の周囲を取り囲んでいる。SFC装置５０を伴うバルーンカテーテル７０は、図に示すように、様々な系内、典型的に大腿静脈のアクセス部位内に導入され、そしてPFOトラック内に配置される。バルーン７２は、図１３に示されるように、SFC装置５０がPFOトラックと接触するよう膨張させられる。バルーン７２が収縮してカテーテル７０がPFOトラックから取り除かれている場合、SFC装置５０は図１４に示されるように、扁平形状をとる。
【００３３】
SFC装置１５０の好適な実施態様が図１５〜２０に示されている。図１５はSFC装置１５０の上面図である。図１６はSFC装置１５０の端面図であり、そして図１７はSFC装置１５０の側面図である。SFC装置１５０は、金属製のチューブから形成されている。脈管ステントのように、このチューブの壁の部分はレーザ−切断することエッチング又は他の方法によって取り除かれ、間隔のある支持体を有する構造体が提供される。
【００３４】
図１５に示すように、SFC装置１５０は複数の周囲支柱１５２を伴う。この支柱１５２は、SFC装置１５０の上部及び底部側の周囲の半分より僅かに少なく成っている。SFC装置１５０には、縦ストリップ１５４が沿っている。好適に、２つのストリップ５４が形成され、互いに１８０度間隔が開き、装置１５０の角の部分は、当該装置が扁平形状にある場合に形成される。図１７に示されるように、上方及び下方の柱１５２は互いに縦方向にオフセットしている。かかる形状はSFC装置１５０に形状を、扁平形状をとらせることを可能にし、従って一度SFC装置１５０が扁平形状を取った場合に、前記上方及び下方の柱１５２は互いに干渉しない。即ち、装置１５０が崩れてチューブ状形状から扁平形状になる場合、チューブの上半分の柱１５２は、当該チューブの下半分の支柱１５２の間にはまり込む。このオフセットにより更に前記SFC装置１５０を親形状において形成されるのが可能になり、従って、支柱１５２は実際に、互いに押し通る（push through）又は転覆する（over-set）（図２０）。SFC装置１５０においてかかる親形状が外力により変形した場合、図１８に示されるように、当該装置１５０は、装置の上半分の支柱１５２が、外力が取り除かれている場合に装置の下半分の支柱１５２の間に交互に配置されることで形状が扁平化（図１９）するようにさせられる。次いで、上方及び下方の支柱１５２は、任意の他の力の不在下で実際に互いに動き（図２０）、即ち、上方支柱１５２は親形状に達するまで下方支柱１５２の間の空間を通過する。かかる転覆親形状を伴うSFC装置１５０を形成することによって、SFC装置１５０は、PFOトラックに置かれた場合、下に記載のように、特に更なる組織を接着させる機構が使用された場合、一層激しく扁平形状をとる。
【００３５】
本発明の他の観点によれば、SFC装置１５０は、接着組織を接着する機構を含んで良い。本明細書中にて具体化されそして図２１に示されるように、少なくとも支柱１５２のいくつかは中空管腔を伴い、そして接着剤デリバリー管腔１６０との流体連絡において配置されて良い（図２２を参照のこと）。支柱１５２の管腔１５６は、SFC装置１５０の縦支柱１５４のうちの１つの中に延びそして接着剤デリバリー管腔と流体連絡している管腔（示されていない）と流体連絡している。支柱１５２は、複数の外側に向いた複数の穴１５８をも伴い、それは支柱１５２から接着剤を、PFOトラックを規定する組織表層へデリバリーすることを担う。好適な接着剤は、水分に曝されることによって硬化するもの、例えば、シアノアクリレートである。他の適切な接着剤、例えば、フィブリンのり、ツーパート（two-part）エポキシ、又はポリウレタンなどが使用されて良い。
【００３６】
使用に際して、前記SFC装置１５０はバルーンカテーテル１７０のバルーン１７２上に配置される。取り外し可能チューブが接着剤デリバリー管腔１６０を規定し、そして支柱１５２の管腔１５４に対して接着剤がデリバリーされることを担う。デリバリー管腔１６０は、当業界で公知の任意の適切な手段によって、カテーテル１７０の最末端で接着剤の源に対して連結されている。SFC装置１５０を担持するバルーンカテーテル上のSFC装置１５０は、アクセス部位、好適には下大静脈におけるアクセス部位を通過し、PFOトラックに入る（図２３）。図２４のように、バルーン１７２が膨らんだ場合、適切な接着剤１６２が管腔１６０を介して注入され、縦軸支柱１５４中の管腔を通過して、それが穴１５８から現われてPFOトラックの壁と接触するまで、中空支柱１５２の管腔１５６へと入る。次いで、管腔１６０を形成する取り外し可能チューブは、SFC装置５０から適切な脱離機構、例えば、捩りによって中断する分離セクションによって取り出される。接着剤が硬化した後、SFC装置１５０は組織に対して堅固に接着する。前記SFC装置１５０がPFOトラックの壁に対して接着しつづけるだろうことを確実にするために一度十分な硬化が生じれば、バルーン１７２がしぼみ、そしてカテーテル１７０が取り除かれ、SFC装置１５０を扁平にすることが可能になる（図２５）。前記親形状は、好適に、上記の転覆扁平化形状であるので、前記SFC装置１５０は、激しく扁平形状を形成するだろうし、SFC装置１５０に対して接着しているPFOトラックの壁を非常に併置させ、そしてPFOトラックを閉鎖する（図２５）。時間が経てば、更なる瘢痕組織（scar tissue）がSFC装置１５０の中と周囲で形成されるだろうし、PFOトラックの長期堅固な封止が生じる。SFC装置１５０の様々な実施態様の埋め込み後の治癒反応は、図５の装置との関連で上に記載されたPFOトラックの前研磨をすることによって更に増強されうる。
【００３７】
代わりに、バルーン１７２とカテーテル１７０を接着剤が硬化する前にしぼませて取り出すことも可能でありうる。かかる場合、SFC装置１５０は、PFOトラックの壁が装置１５０に対して接着する前に扁平にされるだろう。従って、接着剤が硬化する間にPFOトラックの壁をSFC装置１５０へと押しやるためには、図7〜９のについて記載した方法のうちの１つを使用することが望ましいであろう。
【００３８】
本発明の他の観点によれば、代わりのPFO閉鎖装置が提供されている。本明細書中で具体化されそして図２６〜３２に示されるように、PFO閉鎖装置は多孔質バルーンカテーテルを含んで成りうる。図２６は、本明細書中以下多孔質バルーンカテーテル（PBC）１８０に言及される多孔質バルーンを有するバルーンカテーテルの遠位末端を示し、PBC１８０は、バルーン１８２を貫通した複数の小穴１８４を有する可膨張性バルーン１８２を伴う。図２７は、多孔質バルーンの１８２の膨張状態における断面を示し、そして図２８は、多孔質バルーン１８２の収縮した状態での断面図を示す。取り外し可能チューブ１８６は前記バルーン１８２の近接端部に対して連結されている。
【００３９】
PFOトラックを閉鎖する際のPBC１８０の使用が図２９〜３２にて説明されている。PBC１８０が標準的な技術により静脈循環へと導入され、そして図２９に示されるように、バルーン１８２がPFOトラック内に配置される。次いで、バルーン１８２は、一度硬化すると接着剤様性質を示す流体、で膨張させられる。最初に、バルーン１８２が膨張し、PFOトラックを拡張し、そして図３０に示すように、PFOトラックを規定する組織と円周接触をなす。次いで、バルーン１８２の更なる加圧により、液体状接着剤のいくらかが孔から搾り出され、そしてPFOの壁とバルーン１８２の外表層との間に接着性膜１９０を形成する（図３０にも示されている）。一度接着剤がバルーン１８２を離れれば、それはPFOトラックを規定する湿った組織と接触することによって硬化する。接着剤の硬化がPFOの壁からバルーン１８２の内部の液体接着剤の方へ進むと、当該バルーン１８２は収縮し、接着性フィルム１９０を介してバルーン１８２に対して接着したPFOトラックの壁がバルーンに沿う。一度バルーン１８２が収縮すると、バルーン１８２の内部に残る接着剤の薄膜が硬化し、PFOトラックが閉鎖され（図３１）、バルーン１８２と接着剤１９０がそこに残る。次いで、取り外し可能チューブ１８６は、適切な取り外し機構、例えば、SFC装置１５０の取り外し可能チューブとの関係において上に記載したような機構によって取り外される。結合されたバルーン１８２はPFOトラックの後に残ったままになる（図３２）。
【００４０】
結合したバルーン１８２は、しかるべき位置を治癒し、PFOトラックの堅固な長期閉鎖をもたらす。この閉鎖技術は、RA又はLAにおいて事実上血液と接触しない最少量の異物をもたらし、そして本用途の全装置について、機械的疲労による故障が起こる機会又は結果は殆ど皆無だ。そしてまた、PBC１８０及び方法は、図５の装置との関係で先に記載されているように、前研磨段階と組み合わされて良い。
【００４１】
好適に、バルーン１８２は、一度拡張されたらPFOトラックの直径に比較的類似するサイズの直径を有するようにされる。即ち、当該バルーンの周囲がPFOトラックの周囲と比較的等しく、そして長さは、PFOトラックの長さよりも等しいかあるいは幾分短いようにされる。多孔質バルーンのための適切な生物適合性ポリマーは好適に、ポリエチレン、拡張されたポリテトラフルオロエチレン、PET、ナイロン、シリコーン、ポリウレタン、又はPebaxである。前記バルーン１８２は好適に、流体接着剤によって膨張させることができる。好適な接着剤は、水分と接触することによって硬化するもの、例えば、シアノアクリレートである。接着剤はバルーン１８２に対して、例えば、接着剤の表層に対して連結されたチューブ１８６中のルーメンによって提供されて良い。
【００４２】
代わりに、PBC１８０のバルーン１８２は、PFOトラック中に残される必要がない。かかる実施態様において、チューブ１８６は取り外し可能である必要がない。使用に際して、多孔質バルーン１８２は、PFOトラック中に配置され、そして図２９及び３０に示されるように膨張させられる。しかし、バルーン表層がPFOトラックの壁に対して接着しないように、接着剤が硬化する前にバルーン１８２は収縮して取り出される。従って、バルーン１８２を取り出した後、接着剤がPFOトラックの少なくともある部分を覆う。この実施態様において、接着剤がすぐに硬化しないことが好適であるが、幾分数分を要し、バルーン１８２とPFOトラックの壁の間での接着を生じることなく、バルーン１８２とカテーテル１８０を取り出すために十分な時間を供することが好適である。この実施態様のための適切な接着剤は、上で論じられたものに類似しているが、しかし、バルーン１８２がPFOトラック中に尚も存在する間は、硬化することを最小にする十分長い硬化時間を伴う接着剤を選択することが重要である。
【００４３】
加えて、バルーンがPFOトラックに残っていないこの実施態様において、PFOトラックは、上記図７〜９との関係において記載された任意の段階を使用することで強制的に閉鎖されて良い。一度接着剤が十分に硬化すると、もし図７の方法が使用されれば、静脈還流を星状に戻すことができ、又はもし図８及び９において使用された方法がとられれば、真空を伴うカテーテルを取り出すことができ、PFOトラックの堅固な閉鎖がもたらされる。この実施態様において、比較的少量の生物適合性接着剤がPFOトラック中に残されたままになる。そしてかさねて、この実施態様に関して、PFOトラックの壁の前削剥がPFOトラック閉鎖の堅固性を更に増強する。
【００４４】
本発明の他の観点によれば、PFO閉鎖装置の他の実施態様が供されている。本明細書中で具体化されそして図３３A及び３３Bに示されるように、PFO閉鎖装置は、多孔質バルーン２８２を有するバルーンカテーテル２８０を含んで成る。バルーンカテーテル２８０は、可膨張性バルーン２８２の近位末端２８８に対して取り付けられたシャフト２８６を伴う。このシャフト２８６は、取り外し可能であってもなくても良い。バルーン２８２は２つの層、多孔質ではない内層２８３a、及び多孔質である外層２８３を含んで成る。二重層バルーン２８２はカテーテルシャフト２８６に対して連結されており、ここで第一管腔２８６aは内層２８３aの内部と流体連絡しており、そして第二管腔２８６bは内層と外層２８３a、２８３bとの間の空間２８５と流体連絡している。第二管腔２８６ｂは接着剤のデリバリーのために使用され、一方で第一管腔は二重層バルーン２８２の膨張と収縮のために使用される。内層２８３aは非多孔質であるので、この二重層バルーンの膨張及び収縮は、接着剤デリバリーと完全に独立して行われて良い。
【００４５】
使用に際して、バルーン２８２は上記図２６〜３０に類似する方法で使用されて良い。バルーン２８２がPFOトラックに導入され、次いで膨張し、そして接着剤が多孔質外層２８３bを介してPFOトラックの壁に対してデリバリーされる。次いで、バルーン２８２は収縮し、そして取り除かれ、図７〜９との関係で先に記載されたように、任意にPFOトラックの強制的な閉鎖が続く。代わりに、先に図２６〜３２に記載したように、バルーン２８２はカテーテルシャフトから取り外され、そしてPFOトラック中に埋め込まれ残されて良い。
【００４６】
本発明の他の観点によれば、PFO閉鎖装置が提供されている。本明細書中で具体化されそして図３４〜３８に示されるように、図３３A及び３３Bに示されるバルーンに類似する二重層多孔質バルーンが提供されている。この実施態様において、バルーン３８２は取り外し可能シャフト３８６に対して連結されている。バルーン３８２の内部表層３８１は接着機構３９０をも含む。接着機構３９０は好適に、機械的インターロッキング構造のストリップ、例えば、Velcroを伴う。Velcroのストリップは好適に、バルーン３８２の内部表層３８１上にらせん態様で配置されている。ストリップは、「フック」Hの並びが「ループ」Lの並びと交互になるように配置されている。接着機構３９０はバルーン３８２を、膨張溶媒質をバルーン３８２から取り除くことによる収縮状態において維持するように働く。
【００４７】
図３５は、バルーン３８２の一方の半分の内部表層上でのフック（H）とループ（L）の交互性のストリップを示し、そして図３６はバルーン３８２の逆側の半分の内部表層３８１の交互性のストリップを示す。バルーン３８２が収縮している場合、２つの半分バルーンの内部表層３８１が一緒になり、前記Velcroストリップを、それらが交差する少なくとも複数の位置で接触させる（図３７〜３８）。
【００４８】
使用に際して、多孔質バルーンカテーテルは上記図２６〜３３Bに示される段階との関係における記載と類似する方法で使用されて良い。バルーン３８２はPFOトラックに導入され、前記接着機構のVelcroストリップを開放するために十分に高い圧力で膨張させられ、そして接着剤を、多孔質外層３８３bを介してPFOトラックの壁にデリバリーする。次いで、バルーン３８２が収縮し、そしてバルーン３８２の内部３８１上のVelcroの並びを互いに接触させ、バルーン３８２を扁平した形状に維持する。カテーテルシャフト３８６はバルーン３８２から取り外され、そして当該バルーンは、図２６〜３２に関して先に記載されたように、PFOトラック中に埋め込まれ残される。
【００４９】
本発明の他の観点によれば、PFO閉鎖装置の代わりの実施態様が提供されている。本明細書中で具体化されそして図３９〜４２に示されるように、PFO閉鎖装置は、縫合糸−定着媒体集成体４０１を担持するデリバリー装置４００を含む。各縫合糸−定着媒体集成体４０１は、縫合糸タイ４０４に対して連結された有刺定着媒体４０２を伴う。適切な縫合糸タイ材料は、典型的にPFOトラックの外科的閉鎖において使用されているもの、例えば、分解性又は非分解性のタイプの商業上入手可能な縫合糸材料、モノフィラメント又は編まれたタイプの商業上入手可能な縫合糸材料である。有刺定着媒体４０２及び縫合糸タイ４０４は、PFOトラックの管腔内からPFOトラックを機械的に閉鎖するために使用されている。
【００５０】
デリバリー装置４００は複数の縫合糸管腔４０６を、各縫合糸-定着媒体集成体４０１
一つにいて含む。各縫合糸管腔４０６は、開口部４０８で終わる。図３９に示すように、各縫合糸管腔４０６は、デリバリー装置４００の向かい合う側に配置されており、従って縫合糸管腔は互いに１８０度離れて空間を作っている。デリバリー装置の拡張可能ヘッド、例えば、バルーン４１０は、縫合糸管腔開口部４０８の半径方向外向きの配置を可能にする。これにより、PFOトラックが膨張し、そして緊張した状態に延ばされ、それにより定着媒体がPFOトラックの周辺組織に貫通するのが促される。
【００５１】
使用に際して、デリバリー装置４００は、配置されていない状態において、PFOトラックの中に配置されている。前記縫合糸−定着媒体集成体４０１は、縫合糸管腔４０６の内部に配置され、そして定着媒体４０２も当該縫合糸管腔４０６中にある。一度、前記縫合糸管腔開口部４０８がPFOトラック内の所望な位置に置かれると、拡張可能ヘッド４１０が配置される（即ち、バルーン４１０が膨張する）。次いで、縫合糸−定着媒体集成体４０１は、定着媒体４０２が縫合糸管腔開口部４０８から現われ、そしてPFOトラックを形成する組織を中へと貫通する迄進む。縫合糸−定着媒体集成体４０８が進行して貫通すること支持するのを助けるためには、縫合糸タイ４０４を個別のチューブ状支持メンバー（示されていない）で取り囲むことが有用であり、そのメンバーは、縫合糸定着媒体集成体４０１と共に進められる。チューブ状支持メンバーは、定着媒体４０２が配置された直後に取り除かれる。この手順におけるこの段階は図３９及び４０で説明されている。
【００５２】
一度、定着媒体が組織に堅くはまれば、バルーン４１０は収縮させられ、そしてデリバリー装置４００が取り除かれ、縫合糸４０４が残り患者のアクセス部位の外部に伸びる。２つの縫合糸が示されている一方で、任意の数、２以上の縫合糸、が配置されることが熟考される。縫合糸４０４は図４１に示されるように、任意の適切な方法によってノット４１２で結ばれ、そして当該ノット４１２はノット押し出し装置（示されていない）の助けにより定着媒体４０２の方へと押しやられる。一度ノット４１２がPFOトラックの壁に対して束縛されれば、壁が併置し、そして縫合糸の尻尾が切られ、図４２にて示されたような形状になる。縫合糸の切断は、当業界で周知の任意の適切な血管内切断機構によって達成されて良い。
【００５３】
これら縫合糸と定着媒体集成体４０１は、PFO閉鎖のための単一の機構として使用されて良く、この装置を先に記載された通りPFOトラックの壁を先に研磨することと組み合わせることが好適である。そのように組み合わされた場合、PFOトラックは、治癒され堅固に閉鎖された状態になるだろう。
【００５４】
本発明の他の観点によれば、PFO閉鎖装置の他の実施態様が供されている。本明細書中で具体化されそして図４３〜４５に示されるように、デリバリーカテーテル５００は、先端５００aがPFOトラックに近いSSに隣接するように、RA内に配置される。鉤様定着媒体５０２を伴う縫合糸を含んで成る縫合糸と定着媒体の集成体５０１はSSを通り、そしてSPを通り進められ、PFOトラックをPFOトラックの縦面に対して大まかに垂直な橋がけをする。適切な縫合糸タイ材料は、典型的にPFOトラックの外科的閉鎖において使用されているもの、例えば、分解性又は非分解性のタイプの商業上入手可能な縫合糸材料、モノフィラメント又は編み込まれたタイプの商業上入手可能な縫合糸材料である。鉤様定着媒体５０２は好適に、一度組織から出ると自己延長する歯５０２aを伴う。一度鉤様定着媒体５０２がSPを通過すると、この鉤が開き、そして縫合糸のための強力な固定材として働く。１つの縫合糸と定着媒体の集成体５０１が図４３〜４５に示されているが、PFOトラックの十分な閉鎖を確保するために必須なので複数が使用されても良い。
【００５５】
縫合糸と定着媒体の集成体５０１がSS及びSPを介して進むことを促す助けのために、比較的柔軟な縫合糸５０４に対して更なる支持を供することが欠かせないだろう。図４４は、前記縫合糸を取り囲むサポートチューブ５０６を示す。サポートチューブ５０６は好適に高いカラム支持力を有するが、デリバリーカテーテル５００内の任意のカーブを切り抜けるための側方柔軟性（lateral frexibility）も十分である。適切な材料としては、金属及び比較的固いポリマーが挙げられる。好適な材料としては、Ni-Ti合金及びステンレス鋼が挙げられる。好適なポリマーとしては、ポリイミド及びPEEKが挙げられる。前記サポートチューブ５０６は前記定着媒体５０２及び縫合糸５０４が組織を介して進むのを助け、そして当該定着媒体がSPを介して配置された後に取り除かれる。
【００５６】
鉤様定着媒体５０２が定着した後、固定装置５０８、好適には一方向装置、例えば、リリース可能固定化機構（２００１年１月１日に提出された米国特許出願第09/870,813号に開示されており、そして「Closure Devices、Related Delivery Methods and Tools、and
Related Methods of Use」と命名され、その全体は本明細書中参照によって組み込まれている）が縫合糸５０４に沿って進み、SP及びSSを一緒に引っ張る。次いで、残りの縫合糸が適切な技術で切断される。この縫合糸ベースのコンセプトは、単一療法として行われて良く、PFOの堅固な長期閉鎖を促すために、PFOトラックを形成する組織を先の研磨とこの縫合閉鎖を組み合わせることが好適である。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、本明細書中で開示された本発明の明細書の考え及び実施から当業者には明らかである。この明細書及び例は例示のためであり、本発明の本当の範囲及び精神は以下の請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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