(57)【要約】【課題】Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法を提供すること。【解決手段】無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）2010090110.tif 000025（式中、Ｒ１は炭素数７〜２４のアラルキル基または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させることにより、医薬中間体等として有用な式（II−１）2010090110.tif 000026（式中、Ｒ1は上記で定義された通り。）で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールが製造される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）
【化１】
2010090110.tif 000013
（式中、Ｒ１は炭素数７〜２４のアラルキル基または炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させる工程を有する式（II−１）
【化２】
2010090110.tif 000014
（式中、Ｒ1は上記で定義された通り。）
で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法。
【請求項２】
無機リチウム塩が、ハロゲン化リチウムまたは過ハロゲン酸リチウムである請求項１に記載される製造方法。
【請求項３】
無機リチウム塩が、塩化リチウムまたは過塩素酸リチウムである請求項１に記載される製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンが、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2010090110.tif 000015
（式中、Ｒ２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物であり、式（II−１）で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールが、式（II−Ａ）
【化４】
2010090110.tif 000016
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアジド化合物である請求項１〜３のいずれかに記載される製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）および式（II−Ａ）におけるＲ２が、水素原子である請求項４に記載される製造方法。
【請求項６】
無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2010090110.tif 000017
（式中、Ｒ２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させ、式（II−Ａ）
【化６】
2010090110.tif 000018
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアジド化合物を得る工程と、前記式（II−Ａ）で示されるアジド化合物を還元する工程と、を有する式（III−Ａ）
【化７】
2010090110.tif 000019
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアミノ化合物の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ−Ａ）、式（II−Ａ）および式（III−Ａ）におけるＲ２が、水素原子である請求項６に記載される製造方法。
【請求項８】
還元が、硫黄を含むパラジウムカーボンの存在下での式（II−Ａ）で示されるアジド化合物と水素との反応である請求項６に記載される製造方法。
【請求項９】
無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010090110.tif 000020
（式中、Ｒ２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させ、式（II−Ａ）
【化９】
2010090110.tif 000021
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアジド化合物を得る工程と、前記式（II−Ａ）で示されるアジド化合物を還元して式（III−Ａ）
【化１０】
2010090110.tif 000022
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアミノ化合物を得る工程と、前記式（III−Ａ）で示されるアミノ化合物のアミノ基を保護して式（IV−Ａ）
【化１１】
2010090110.tif 000023
（式中、Ｒ２は上記と同じ意味を表し、Ａは炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示されるカーバメート化合物を得る工程と、前記式（IV−Ａ）で示されるカーバメート化合物からピペリジン環を構成する窒素原子上の置換基を除去する工程と、を有する式（Ｖ−Ａ）
【化１２】
2010090110.tif 000024
（式中、Ａは上記で定義された通り。）
で示されるトランス−４−アルコキシカルボニルアミノピペリジン−３−オールの製造方法。
【請求項１０】
式（IV−Ａ）および式（Ｖ−Ａ）におけるＡが、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項９に記載される製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペリジン環上の窒素原子がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基で保護された３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニル−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールを製造する方法が、非特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，３５６３−３５６７（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、この方法によれば、アジド基導入の位置選択性が低く、副生する不要な位置異性体を除去する工程が必要であるという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者らは、上記課題を克服しうる製造方法について鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００６】
即ち、本発明は、無機リチウム塩の存在下に、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2010090110.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数７〜２４のアラルキル基を表す。）
で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジンとアジ化ナトリウムとを反応させることにより、式（II−１）
【０００８】
【化２】
2010090110.tif 000003
（式中、Ｒ1は上記で定義された通り。）
で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールを製造する方法を提供する。
また本発明は、式（II−Ａ）
【０００９】
【化３】
2010090110.tif 000004
（式中、Ｒ２は炭素数７〜１７のアラルキル基、炭素数１〜１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示されるアジド化合物を還元して、式（III−Ａ）
【００１０】
【化４】
2010090110.tif 000005
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示されるアミノ化合物を製造する方法も提供する。
さらに本発明は、式（III−Ａ）で示されるアミノ化合物のアミノ基を保護して式（IV−Ａ）
2010090110.tif 000006
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。Ａは炭素数１〜１２のアルキル基を表す。）
で示されるカーバメート化合物を得た後、式（Ｖ−Ａ）
2010090110.tif 000007
（式中、Ａは上記で定義された通り。）
で示されるトランス−４−アルコキシカルボニルアミノピペリジン−３−オールを製造する方法も提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アジド基導入の位置選択性が高く、医薬中間体として有用な式（II−１）で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールが選択的に得られるため、不要な位置異性体を除去する工程を必要としない。また、アジド基を還元することにより、アミノ化合物に導くことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
式（Ｉ）において、Ｒ１で示される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。炭素数７〜２４のアラルキル基は、これら炭素数１〜１２のアルキル基上に１以上のフェニル基やナフチル基等の芳香族炭化水素基を有する基であり、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−１−メチルプロピル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。Ｒ１としては、炭素数７〜２４のアラルキル基が脱離の容易な点で好ましく、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基等のアルキル基の１位がフェニル基で置換されたアラルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるＮ−置換−３，４−エポキシピペリジン（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）としては、例えば３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−エチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソプロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（３−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−１−メチルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，１−ジフェニルメチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。化合物（Ｉ）は、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等の置換基Ｒ１を容易に除去できるものが好ましく、特に３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ）は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９，３０２６（１９８１）等に記載の公知の方法にしたがって製造することができる。
【００１５】
無機リチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウム等が挙げられる。なかでも塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム等の過ハロゲン酸リチウムが好ましく、塩化リチウム、過塩素酸リチウムがより好ましい。無機リチウム塩は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。
【００１６】
アジ化ナトリウムは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。
【００１７】
無機リチウム塩存在下での化合物（Ｉ）とアジ化ナトリウムとの反応において、無機リチウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．１〜１０モル、より好ましくは１〜５モルである。また、アジ化ナトリウムの使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１〜２モルである。
【００１８】
この反応は、溶媒中で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水が挙げられる。これら溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。ニトリル溶媒が好ましく、なかで���アセトニトリルがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは２〜１５Ｌである。
【００１９】
反応温度は好ましくは０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量等にもよるが、１〜１０時間であることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００２０】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（Ｉ）またはその溶液に、アジ化ナトリウムと無機リチウム塩を、任意の順序で加えるという方法により実施できる。
【００２１】
反応終了後の混合物中には、式（II−１）で示されるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オール（以下、化合物（II−１）と略記する。）が主生成物として含まれている。式（II−２）
【００２２】
【化５】
2010090110.tif 000008
（式中、Ｒ１は上記で定義された通り。）
で示されるＮ−置換−トランス−３−アジドピペリジン−４−オール（以下、化合物（II−２）と略記する。）が副生物として含まれることもあるが、それらの生成比は、好ましくは、化合物（II−１）：化合物（II−２）＝９５：５〜１００：０の範囲内である。
【００２３】
化合物（II−１）を含む反応終了後の混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（II−１）を単独で、または化合物（II−２）との混合物として、取り出すことができる。このとき、化合物（II−１）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（II−１）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。
【００２４】
化合物（II−１）としては、例えば、トランス−４−アジド−１−メチルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−エチルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−プロピルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−イソプロピルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−ブチルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（２−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニル−２−メチルエチル）ピペリジン−３−オール等が挙げられる。化合物（Ｉ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（II−１）もラセミ体であり、化合物（Ｉ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（II−１）も光学活性体である。また、化合物（II−１）がトランス体であるとは、ピペリジン環に対して、アジド基と水酸基とが互いに反対側にあることを意味する。ピペリジン環に対して、アジド基と水酸基とが互いに同じ側にある化合物はシス体であるが、本発明ではシス体は生成しない。
【００２５】
本反応において、化合物（Ｉ）として式（Ｉ−Ａ）
【００２６】
【化６】
2010090110.tif 000009
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する。）を用いれば、化合物（II−１）として式（II−Ａ）で示されるアジド化合物（以下、化合物（II−Ａ）と略記する。）が得られる。
【００２７】
式（Ｉ−Ａ）においてＲ２で示される炭素数１〜１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基等が挙げられる。炭素数７〜１７のアラルキル基は、これら炭素数１〜１１のアルキル基上に、１以上のフェニル基やナフチル基等の芳香族炭化水素基を有する基であり、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。Ｒ２としては、水素原子が好ましい。
【００２８】
化合物（Ｉ−Ａ）としては、例えば、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルブチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，３−ジフェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等が挙げられる。なかでも３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。また、化合物（Ｉ−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
【００２９】
化合物（II−Ａ）としては、例えばトランス−４−アジド−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニルブチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１−フェニル−2−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アジド−１−（１，３−ジフェニルプロピル）ピペリジン−３−オール等が挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（II−Ａ）もラセミ体であり、化合物（Ｉ−Ａ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（II−Ａ）も光学活性体である。
【００３０】
次に、化合物（II−Ａ）を還元して、式（III−Ａ）で示されるアミノ化合物（以下、化合物（III−Ａ）と略記する。）を得る工程をより詳細に説明する。この工程においては、化合物（II−Ａ）のアジド基が還元されてアミノ基に変換される。
【００３１】
化合物（II−Ａ）として、前述の反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（II−Ａ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（II−Ａ）またはその塩を用いてもよい。
【００３２】
アジド基の還元は、化合物（II−Ａ）と還元剤とを反応させることにより行われる。還元剤としては、例えば水素、金属水素化物（例えば、リチウムアルミニウムハイドライド）、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン）等が挙げられる。水素による還元は、例えばパラジウムカーボン（該パラジウムカーボンには硫黄が含まれていてもよい）の存在下で行われる。なかでも、硫黄を含むパラジウムカーボンの存在下での化合物（II−Ａ）と水素との反応が好ましい。以下、この水素添加（hydrogenation）について説明する。
【００３３】
硫黄を含むパラジウムカーボンは、含水品であっても乾燥品であってもよい。パラジウムカーボン中のパラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜１５重量％であり、硫黄原子の含有量は、好ましくは０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．２重量％である。硫黄を含むパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。硫黄を含むパラジウムカーボンの使用量は、化合物（II−Ａ）１ｋｇに対して、パラジウム原子が好ましくは０．１〜５０ｇ、より好ましくは１〜２０ｇ含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
【００３４】
水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．０５〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜０．５ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
【００３５】
水素添加は、溶媒中で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水が挙げられる。これら溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。アルコール溶媒が好ましく、なかでもエタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（II−Ａ）１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは２〜１５Ｌである。
【００３６】
反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜５時間である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００３７】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（II−Ａ）またはその溶液と硫黄を含むパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下で硫黄を含むパラジウムカーボンに化合物（II−Ａ）を加えていく方法等により実施できる。化合物（II−Ａ）の溶液と硫黄を含むパラジウムカーボンとを混合し、混合物に水素を加える方法が好ましい。
【００３８】
反応終了後の混合物には化合物（III−Ａ）が含まれており、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（III−Ａ）を取り出すことができる。このとき、化合物（III−Ａ）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として単離してもよい。単離された化合物（III−Ａ）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製するこができる。
【００３９】
化合物（III−Ａ）としては、例えばトランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルブチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１，３−ジフェニルプロピル）ピペリジン−３−オール等が挙げられ、トランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールが好ましい。化合物（II−Ａ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（III−Ａ）もラセミ体であり、化合物（II−Ａ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（III−Ａ）も光学活性体である。
【００４０】
次に、化合物（III−Ａ）のアミノ基を保護して上記式（IV−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（IV−Ａ）と略記する。）を得る工程と、該化合物を脱保護して上記式（Ｖ−Ａ）で示されるトランス−４−保護アミノピペリジン−３−オール化合物（以下、化合物（Ｖ−Ａ）と略記する。）を得る工程とについて説明する。
【００４１】
アミノ基を保護する工程に供される化合物（III−Ａ）としては、これを含む前述の反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、前述の後処理後に用いてもよい。もちろん、単離された化合物（III−Ａ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（III−Ａ）またはその塩を用いてもよい。
【００４２】
式（IV−Ａ）においてＡで示される炭素数１〜１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
【００４３】
化合物（III−Ａ）は、化合物（IV−Ａ）に導かれることにより、アミノ基が保護される。化合物（III−Ａ）の化合物（IV−Ａ）への変換は、ハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルと塩基の存在下で反応させることにより行われることが好ましい。ここで、ハロ炭酸アルキルは式（ＶＩ−１）
【００４４】
【化７】
2010090110.tif 000010
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表し、Ａは上記で定義された通り。）
で示され、炭酸ジアルキルは式（ＶＩ−２）
【００４５】
【化８】
2010090110.tif 000011
（式中、Ａは上記で定義された通り。）
で示される。
【００４６】
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド化合物が挙げられる。なかでも、三級アミン化合物が好ましい。
【００４７】
ハロ炭酸アルキルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチルが挙げられる。炭酸ジアルキルとしては、例えば炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。化合物（III−Ａ）をカーバメート化合物に導くのに、炭酸ジアルキルを反応させるのが好ましく、特に炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させるのが好ましい。
【００４８】
塩基の使用量は、化合物（III−Ａ）１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜３モルである。ハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルの使用量は、化合物（III−Ａ）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。これらの試薬は市販のものを用いることもできるし、公知の方法により調製して用いることもできる。
【００４９】
アミノ基の保護は、溶媒中で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；水が挙げられる。これらの溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。エーテル溶媒が好ましく、なかでもテトラヒドロフランがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは２〜１５Ｌである。
【００５０】
反応温度は好ましくは−３０℃〜７０℃、より好ましくは０℃〜５０℃の範囲内である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１〜１０時間である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００５１】
反応試剤の混合順序は特に規定されないが、化合物（III−Ａ）と溶媒との混合物中に塩基を加え、続いてハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルを加えるという順序で混合することが好ましい。
【００５２】
反応終了後の混合物中には化合物（IV−Ａ）が含まれており、これをそのまま後述する脱保護に供してもよいし、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に供してもよい。勿論、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（IV−Ａ）を取り出してから供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製してから供してもよい。また、化合物（IV−Ａ）は、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。
【００５３】
化合物（IV−Ａ）としては、例えばメチル  １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル  １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル  １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート等が挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル  １−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（III−Ａ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（IV−Ａ）もラセミ体であり、化合物（III−Ａ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（IV−Ａ）も光学活性体である。
【００５４】
化合物（IV−Ａ）からピペリジン環を構成する窒素原子上の置換基を除去する工程は、カーバメートに対して不活性でベンジル型の保護基で保護されたアミノ基をフリーにする条件下で行われる。この工程では、水素添加反応が行われることが好ましく、例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（IV−Ａ）と水素とを反応させる方法や水酸化パラジウム存在下で化合物（IV−Ａ）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（IV−Ａ）とナトリウムとを反応させる方法が用いられる。なかでも、パラジウムカーボン存在下で化合物（IV−Ａ）と水素とを反応させる方法が好ましい。
【００５５】
パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（IV−Ａ）１ｋｇに対して、パラジウム原子が好ましくは０．１〜５０ｇ、より好ましくは１〜２０ｇ含まれる範囲の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
【００５６】
水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１〜５ＭＰａ、より好ましくは０．１〜１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
【００５７】
化合物（IV−Ａ）と水素との反応は、溶媒中で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、ｎ−ノナン、イソノナン、ｎ−デカン、イソデカン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、ジｎ−ペンチルエーテル、ジｎ−ヘキシルエーテル、ジｎ−ヘプチルエーテル、ジｎ−オクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水が挙げられる。これら溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。アルコール溶媒が好ましく、なかでもエタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは２〜１５Ｌである。
【００５８】
反応温度は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは２０〜７０℃の範囲内である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１〜２４時間である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
【００５９】
反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、必要により溶媒の存在下で化合物（IV−Ａ）とパラジウムカーボンを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（IV−Ａ）を加えていく方法等により実施される。溶媒の存在下で化合物（IV−Ａ）とパラジウムカーボンを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。
【００６０】
反応終了後の混合物には化合物（Ｖ−Ａ）が含まれており、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（Ｖ−Ａ）を取り出すことができる。このとき、化合物（Ｖ−Ａ）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（Ｖ−Ａ）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法の精製処理により、精製することができる。
【００６１】
化合物（Ｖ−Ａ）としては、例えばメチル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート等が挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル  トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（IV−Ａ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（Ｖ−Ａ）もラセミ体であり、化合物（IV−Ａ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（Ｖ−Ａ）も光学活性体である。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００６３】
参考例１：１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
ピリジン１０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）とトルエン２０ｍＬを混合し、混合物の内温を２０℃に保ちながら、そこにベンジルブロマイド２１．６ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を１１０℃の油浴で加熱しながら１時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷却し、そこにエタノール４００ｍＬを加えて攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム９．６ｇ（２５３ｍｍｏｌ）を５０分かけて分割添加した。添加終了後、得られた混合物を室温で１９．５時間攪拌した。反応混合物に水２００ｍＬを加え、不溶分を濾別した。不溶分を酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液とを合わせ、そこに酢酸エチル２００ｍＬを加えたが有機層と水層が分離しなかった。そこで、得られた混合物が有機層と水層に分離する程度に、該混合物からエタノールを減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを３００ｍＬ加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍＬで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１５．５ｇを得た。収率７１％。
【００６４】
参考例２：３−ベンジル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
参考例１で得た１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）とトルエン７．５ｍＬとを混合し、得られた混合物に水５０ｍＬを加え、さらにトリフルオロ酢酸４．９ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下中、混合物の内温は２４．７〜２８．２℃であった。滴下終了後、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した後に分液して水層を取り出し、有機層を水５ｍＬで抽出処理した。得られた水層を合わせ、１０℃に調整し、そこに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド９．３ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割添加した。添加中、混合物の内温は１２．０〜１６．３℃であった。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した後、４℃まで冷却し、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液２３．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下する間、混合物の内温は４．４〜９．０℃であった。滴下終了後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、トルエン１００ｍＬを加えて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水３０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して３−ベンジル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン３．９ｇを得た。収率７１％。
【００６５】
以下の実施例の化合物番号は、下式に付した番号に対応する。
【００６６】
【化９】
2010090110.tif 000012
【００６７】
実施例１：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アジド−１−ベンジルピペリジン−３−オール（化合物（１））の製造
参考例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．７６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル１５ｍＬを混合し、そこに過塩素酸リチウム０．８５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム０．３４ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合溶液を５５〜６５℃で５時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物に水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル２０ｍＬを２回用いて抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水２０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて脱水処理した。得られた有機層を部分濃縮し、化合物（１）を含む酢酸エチル溶液２．２ｇを得た。
得られた溶液の一部を濃縮し、残渣のＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アジド−１−ベンジルピペリジン−４−オール、即ち、不要な位置異性体に対応するピークは認められなかった。
【００６８】
実施例２：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール（化合物（２））の製造
実施例１で得た化合物（１）を含む酢酸エチル溶液２．２ｇとエタノール２０ｍＬをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、５重量％パラジウムカーボン（５０重量％含水品、ＮＸ型、０．１重量％硫黄含有、エヌ・イー  ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１Ａ−０４０６２９）１８４ｍｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．１〜０．２ＭＰａにて室温で２時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、化合物（２）を含む混合物２．２ｇを得た。これ以上の精製は行わず、該混合物の全量をそのまま実施例３に用いた。
得られた溶液の一部を濃縮し、残渣のＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−１−ベンジルピペリジン−４−オール、即ち、不要な位置異性体に対応するピークは認められなかった。
【００６９】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート（（化合物（３））の製造
実施例２で得た化合物（２）２．２ｇとテトラヒドロフラン１０ｍＬを混合し、得られた混合物を氷冷し、そこにトリエチルアミン０．６７ｍＬおよびジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．０ｍＬを加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。氷冷下で反応混合物に水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチルのみ）により精製し、化合物（３）０．７６ｇを得た。実施例１からの通算収率は、６２％（３−ベンジル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン基準）であった。
【００７０】
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル  （３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート（化合物（４））の製造
実施例３で得た化合物（３）０．７６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５０重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー  ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０１３０２０）０．１５ｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．４〜０．６ＭＰａにて４５〜５５℃で２時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、化合物（４）０．４９ｇを得た。収率９１％。
【００７１】
比較例１
実施例１において、過塩素酸リチウムを使用しない以外は実施例１と同様に反応を行った。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、反応はほとんど進行していなかった。
比較例２
【００７２】
実施例１において、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタンに替えて、同モル量のエチル  ７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを使用した以外は実施例１と同様に反応を行った。反応混合物を濃縮し、残渣のＮＭＲを測定したところ、エチル  トランス−４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとエチル  トランス−３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、即ち、不要な位置異性体との生成比は約１：１であった。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明により得られるＮ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールは、医薬中間体等の各種化学品として有用であり（例えば、国際公開第２００７／０３９４６２号等参照。）、本発明は、その製造方法として産業上利用可能である。