(57)【要約】【課題】本発明の目的は、化学物質または薬物に対する身体的依存性が生じている個人の、血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させる解毒処置に使用するための、オピオイド受容体アゴニストを提供することである。【解決手段】解毒処置は、身体的依存性を引き起こす化学物質もしくは薬物であるオピオイド受容体アゴニストの最初の投薬レジメンを提供する段階、または代替の化学物質もしくは薬物の濃度を安定化させる段階、あらかじめ規定された投薬期間に個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの初期ピーク濃度を滴定する段階、あらかじめ規定された投薬期間の終了直前に、個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルを滴定する段階、および複数の後続の投与期間にオピオイド受容体アゴニストの複数の後続の投薬を提供する段階を包含し、各後続の投薬期間は、ある投薬量のオピオイド受容体アゴニストを投与する段階、および後続の投薬期間における血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルが、先行する投薬期間のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少することを保証するために、投薬期間のピーク濃度および最低濃度レベルを滴定する段階を必要とし、かつ合計された複数の投薬期間は、処置方法を70日間またはそれ以上に延長する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学物質または薬物の濃度を減少させる解毒処置において使用するためのオピオイド受容体アゴニストであって、該解毒処置が以下の段階を含む、オピオイド受容体アゴニスト：
身体的依存性を引き起こす化学物質もしくは薬物であるオピオイド受容体アゴニストの最初の投薬レジメンを提供する段階、または代替の化学物質もしくは薬物の濃度を安定化させる段階；
あらかじめ規定された投薬期間に、個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最初のピーク濃度を滴定する段階；
あらかじめ規定された投薬期間の終了直前に、個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルを滴定する段階；および
複数の後続の投薬期間における、オピオイド受容体アゴニストの複数の後続の投薬を提供する段階であって、各々の後続の投薬期間が、ある用量のオピオイド受容体アゴニストの投与を必要とし、かつオピオイド受容体アゴニストの後続の投薬の各々が、後続の投薬期間における血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルがオピオイド受容体アゴニストの薬学動態学的プロファイルによって決定されたオピオイド受容体アゴニストの予測された血中レベルに基づくものであり、かつ先行する投薬期間のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少する投薬であり、かつ合計された複数の投薬期間が、70日間またはそれ以上であり、該複数の投薬期間が、35またはそれ以上の投薬期間を含む、段階。
【請求項２】
合計された複数の後続の投薬期間が、90日またはそれ以上である、請求項1記載のオピオイド受容体アゴニスト。
【請求項３】
合計された複数の後続の投薬期間が、120日またはそれ以上である、請求項1または2記載のオピオイド受容体アゴニスト。
【請求項４】
オピオイド受容体アゴニストが、ブプレノルフィンである、請求項1から3のいずれか一項記載のオピオイド受容体アゴニスト。
【請求項５】
化学物質または薬物に対する身体的依存性が生じている個人の、血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるための解毒処置キットであって、以下を含むキット：
複数の減少する投薬の系列にまとめられたオピオイド受容体アゴニストの複数の投与様式であって、各々の投薬系列が、投与する場合に先行投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで後続投薬期間における血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルが減少するような投薬量のオピオイド受容体アゴニストを含む投薬期間を規定し、該投与様式の量が、70日間またはそれ以上の投与に関して十分であり、かつ複数の減少する投薬の系列が、35またはそれ以上の投薬系列を含み、かつ該キットが、各投薬期間の血液中のピーク濃度および最低濃度レベルを滴定するための取扱説明書をさらに含む、投薬様式。
【請求項６】
オピオイド受容体アゴニストが、血漿中の元の化学物質または薬物、および同一の受容体部位に関するアゴニストである化合物からなる群より選択され、該化合物が、血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、請求項5記載の解毒処置キット。
【請求項７】
複数の後続する、減少する投薬の系列の施与前に血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるために、複数の投与様式が、代替の化学物質または薬物の一つまたは複数の投与様式を包含する、請求項5または6記載の解毒処置キット。
【請求項８】
投与様式の量が90日間またはそれ以上の投与に関して十分である、請求項5から7のいずれか一項記載の解毒処置キット。
【請求項９】
投与様式の量が120日間またはそれ以上の投与に関して十分である、請求項5から8のいずれか一項記載の解毒処置キット。
【請求項１０】
中枢または末梢神経系における正常な神経伝達物質と同一または類似の受容体を標的とする血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるために策定された複数の投薬レジメンであって、以下を含む投薬レジメン：
複数の投薬レジメンのそれぞれに含まれるある量の化学物質または薬物であって、該複数の投薬レジメンが最初の投薬レジメンおよび複数の後続の投薬レジメンを包含し、各投薬レジメンが、投薬期間を規定し、各投薬期間が、投与する場合に先行投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで後続投薬期間の血漿中の化学物質または薬物の最低濃度レベルが減少するような投薬量の化学物質または薬物を含み、前記化学物質または薬物の量が、70日間またはそれ以上の投与に関して十分であり、かつ複数の投薬レジメンが、35またはそれ以上の投薬レジメンを含む、複数の投薬レジメンのそれぞれに含まれるある量の化学物質または薬物。
【請求項１１】
化学物質または薬物が、血漿中の元の化学物質または薬物、および同一の受容体部位に関するアゴニストである化合物からなる群より選択され、該化合物が血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、請求項10記載の複数の投薬レジメン。
【請求項１２】
複数の後続の投薬レジメンを施す前に血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるために、化学物質または薬物の量が、代替の化学物質もしくは薬物の一つまたは複数の投薬レジメンを包含する、請求項10または11記載の複数の投薬レジメン。
【請求項１３】
化学物質または薬物の量が、90日間またはそれ以上の投与に関して十分である、請求項10から12のいずれか一項記載の複数の投薬レジメン。
【請求項１４】
化学物質または薬物の量が、120日間またはそれ以上の投与に関して十分である、請求項10から13のいずれか一項記載の複数の投薬レジメン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1．発明の分野
本発明は、全体として、身体的依存性に関連する血液中の化学物質または薬物に関連する。本発明は、血液中の化学物質または薬物の除去を制御するための方法および投与量に関連し、その目的は、これらのおよび関連する化学物質または薬物に対する身体的依存性を除去することである。
【背景技術】
【０００２】
2．先行技術の説明
市場で現在入手可能な、多数の合法的および非合法的な化学物質または薬物が存在する。繰り返し摂取される特定の種類の化学物質または薬物は、該化学物質または該薬物に対する身体的依存性を身体に生じさせる。一部の化学物質および薬物に対するこの身体的依存性は、嗜癖と称される。化学物質または薬物に対する身体的依存性が生じている個人が当該物質を中断すると、典型的に、該個人において、不都合な禁断症状が引き起こされる。
【０００３】
身体的依存性をもたらし得る化学物質または薬物の例は、アルコール、オピオイド（モルヒネ、コデイン、テバイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネまたはヘロイン、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール、プロポキシフェン）、アンフェタミンならびにMDMA（3,4-メチレンジオキシ-N-メタンフェタミン）およびメタンフェタミン等の誘導体、バルビツレート（アロバルビタール、アモバルビタール、アプロバルビタール、アルフェナール、バルビタール、ブラロバルビタール、フェノバルビタール）、催眠性（エスタゾラム、フルラゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、テマゼパム、ニメタゼパム、ブロチゾラム、フルニトラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、およびニトラゼパム）および抗不安薬性（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、およびブロマゼパム）双方のベンゾジアゼピン、γ-ヒドロキシ酪酸、メタカロン、コカイン、抗けいれん薬（アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプレックスナトリウム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、メフェニトイン、メタルビタール、メトスクシミド、メタゾラミド、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、フェンスクシミド、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、ビガバトリン、およびゾニサミド）；気分安定剤（リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプレックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、およびトピラマート）、抗精神病薬（第一世代 - ハロペリドール等のブチロフェノン、クロルプロマジン等のフェノチアジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロメタジン、トリフルプロマジン、ならびにレボメプロマジン、例えばクロルプロチキセン、チオチキセン、フルペンチキソール、およびズクロペンチキソール等のチオキサンテン）；第二世代 - クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、および誘導体；第三世代 - アリピプラゾール；ならびにテトラベナジンおよびカナビノイド等の他の薬物；抗うつ剤（セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 - SSRI、フルオキセチン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラムおよびセルトラリンを含む；セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 - SNRI、ベンラファキシンおよびデュロキセチンを含む；ノルアドレナリン作動性および特定のセロトニン作動性抗うつ薬剤-NASSA-ミルタザピン等；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 - NRI、レボキセチン等；ブプロピオン等のノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤；三環系抗うつ剤 - TCA、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、トラゾドンおよびノルトリプチリン等；モノ���ミン酸化酵素阻害剤 - MAOI、フェネルジン、モクロベミド等；ブスピロン）；カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミン等のメチルキサンチン；ニコチン；メチルフェニデート；ならびに中枢もしくは末梢の神経系のいずれかまたはその両方に対して作用する他の薬物を包含する。とりわけβ遮断剤のような抗高血圧薬、および糖質ステロイドを含む、主として中枢神経系に対しては作用しない他の化学物質または薬物も、禁断症状を引き起こし得る。
【０００４】
これらの化学物質および薬物の多数に関して、中枢神経系の影響がより顕著である。それらは、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の正常な神経伝達物質の取り込みを妨げることによって作用し、かつ神経伝達および細胞機能のための新規経路を確立する。しかしながら、心臓または消化管系のような身体の異なる部分を含む末梢神経系も、影響を受ける。
【０００５】
繰り返し行われた長期の曝露の後、ホメオスタシスの新規の状態を得ようとするため、身体系は、投与された化学物質または薬物の取り込みに順応することによって身体的依存性を生じる。新規のホメオスタシスに対する急激な変化が生じる場合、不快でかつ時には命にかかわる禁断症状が、投薬の迅速な中止に付随する。禁断症状は、めまい、頭のふらつき、眩暈症または気が遠くなる感覚、ショック様の感覚または知覚異常、不安症、下痢、倦怠、不安定性、頭痛、不眠症、過敏症、吐き気または嘔吐、動悸、震え、および視覚障害を含む可能性がある。習慣性の化学物質または薬物の場合における渇望は、摂取の中止後早期または後期に起こり得る。退薬のより深刻な影響は、痙攣、幻覚、緊張病、昏睡、自殺性癖、過温症、暴力および精神病を含む可能性がある。心拍停止により媒介されるような特定の状況下では、致死が起こる可能性がある。
【０００６】
具体的には、神経伝達物質はモノアミン（ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネルフィン、セロトニンおよびメラトニン）、アミノ酸（グルタミン酸、γアミノ酪酸、アスパラギン酸およびグリシン）、ペプチド（バソプレシン、ソマトスタチン等）、および受容体への結合によって神経伝達を媒介するアデノシン、ヒスタミン等のような他の物質を含む様々な化学物質である。身体的依存性を引き起こす化学物質または薬物が特定の受容体に競合的に結合する場合、特定の神経伝達物質の蓄積が生じ得る。例えば、ドーパミンのレベルが側坐核において増加し得て、かつオピエートの使用に関連して多幸感を引き起こし得る。化学物質または薬物の通常の用量によって、受容体が飽和される可能性がある。長期間の反復的な投薬の後に化学物質または薬物を突然に退薬することによって、放出されていた神経伝達物質が枯渇し、禁断症状が突然に引き起こされ得る。
【０００７】
依存性の処置のための慣習的な方法は、例えば、喫煙中止のためのニコチン経皮パッチ（ハビトロール）のような、薬物の非常に迅速な漸減か、または、置換治療、例えば持続的な比較的高い用量のメタドンおよびブプレノルフィン（Suboxone（登録商標）／Subutex（登録商標））による方法かのいずれかを包含する。
【０００８】
オピオイド習慣性の処置のための従来の治療は、他のオピオイドアゴニストを使用する置換治療である。メタドンおよびブプレノルフィン置換治療は、完全な中止ではなく、典型的には維持療法を目標とする。一つの例として、メタドンを用いた維持処置中の患者は、オピオイド症状が24時間防止され、薬物欲求または渇望が減少され、自己投与したオピオイドの多幸感効果が遮断されるかまたは軽減され、かつ患者がメタドンの鎮静作用を許容する用量に滴定されるべきである。最も一般的には、臨床安定性は80〜120 mg／日の用量で達成される。
【０００９】
ブプレノルフィンの場合、目標は最適維持用量を達成することである。その段階は、維持用量が達成されるまで用量を調整することを包含する。Suboxone（登録商標）の推奨される標的用量は、16 mg／日である。臨床試験によって、16 mgのSubtex（登録商標）またはSuboxone（登録商標）は、プラセボと比較して臨床的に効果的な用量であることが示されており、かつ一部の患者においては、12 mg／日まで少ない用量が効果的である場合があることが示されている。Suboxone（登録商標）の投与量は、患者を処置状態に保持しかつオピオイドの退薬の影響を抑制するレベルへと、2 mgまたは4 mgの増加／減少で進行的に調整されるべきである。これは、個人により、一日当たり4 mg〜24 mgの範囲である可能性が高い。
【００１０】
禁断症状を防ぐ一つの方法が、最初に患者に身体的依存性をもたらした薬剤を漸減によってやめさせることであることは、多数の人々によって認識されているが、実践は様々で、かつ通常は不完全である。現状の漸減の実践での不適切な点の例は、以下に記載される。
【００１１】
アルコール離脱のための処置は漸減の発想に全く基づいていないが、致命的であり得る副作用を処置するように設計されている。例えばベンゾジアゼピンは、振戦譫妄に関する第一線の処置であり、フェノバルビタール、またはこれの効果が無い場合はプロポフォールの添加を用いる。
【００１２】
実際の漸減の実践に対する調査によって、指導が欠如もしくは曖昧であるかのいずれかであるか、または突然の血中レベルの変化を引き起こすほど大きな減少量で漸減がなされていることが示されている。
【００１３】
ベンラファキシン等のセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤に関して、可能な際には常に、突然の中止よりもむしろゆるやかな用量の減少が推奨される。用量の減少後または処置の中断時に耐え難い症状が生じる場合には、以前に処方された用量を再開することが推奨される。実際に、使用説明書にはEffexor XR（登録商標）、他のSNRIおよびSSRIの中断に関連する症状が報告されていることが記載されている。処置を中断する場合は、患者はこれらの症状に関してモニタリングされるべきである。Effexor XR（登録商標）を用いた臨床治験においては、漸減は1週間間隔で日用量を75 mgずつ減少させることにより達成されたが、漸減を個別的に取り扱うことが必要である可能性がある。
【００１４】
パロキセチンに関して、Paxil（登録商標）を用いた処置の中断に関する使用説明書には、Paxil（登録商標）に関する様々な認可された効能を支持する近年の臨床治験では、処置の突然の中断よりもむしろ漸減段階レジメンが利用されたことが記載されている。GADおよびPTSDの臨床治験において使用された漸減段階レジメンは、週間隔で日用量を10 mg／日ずつ漸増的に減少させること（incremental decrease）を包含した。20 mg／日の日用量が達成された場合、患者は処置が停止される前の一週間の間、この用量で継続された。
【００１５】
さらには、禁断症状を回避するために使用される方法において、試行錯誤の様式が存在する。パロキセチンに関して、PAXIL C（登録商標）を用いた処置の中断のための使用説明書には、即時放出型塩酸パロキセチンまたはPAXIL CR（登録商標）の中断に関連する症状が報告されていることが記載されており、かつ用法注意に留意することがさらに教示されている。使用説明書は、PAXIL CR（登録商標）が処方されている徴候に関わらず、処置を中断する場合には、患者がこれらの症状に関してモニタリングされるべきであることを記載するように続く。セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害剤と同様に、可能な際には常に、突然の中止よりもむしろパロキセチンの用量のゆるやかな減少が推奨される。用量の減少後、または処置の中断の際に耐え難い症状が生じる場合には、以前に処方された用量を再開することが検討されてもよい。その後、医師は、よりゆるやかな速度での用量の減少を継続してもよい。塩酸セルトラリンに関しても同様に、使用説明書には、可能な際には常に、突然の中止よりもむしろ用量のゆるやかな減少が推奨されることが記載されている。用量の減少後、または処置の中断の際に耐え難い症状が生じる場合には、以前に処方された用量を再開することが検討されてもよい。その後、医師は、よりゆるやかな速度での用量の減少を継続してもよい。
【００１６】
アンフェタミンに関して、身体的依存性に対処する、公の実施は現在存在しない。
【００１７】
クロラゼプ酸等のベンゾジアゼピンに関して、使用説明書には、長期の治療後のクロラゼプ酸の突然の中断は一般に回避されねばならず、かつゆるやかな投与量漸減スケジュールが続くべきであることが記載されている。
【００１８】
メタドンに関して、公式の処方情報には、メタドン処置からの医学的に監督された退薬を選択する患者において、メタドンの漸減の適切な速度には相当な変動性が存在することが記載されている。用量の減少は、確立された許容度または維持用量の10%未満であるべきであること、および用量の減少の間に10日〜14日の間隔を置くべきであることが、一般に示唆されている。該情報には、患者は、メタドン維持処置の中断に関連する非合法的な薬物使用の復活に関する高いリスクについて告知されねばならないことが、さらに記載されている。
【００１９】
ブプレノルフィンに関して、公式の処方情報には、投与量の減少および処置の停止に関して以下の様に記載されている：ある維持期間または短い安定期の後に、Suboxone（登録商標）またはSubtex（登録商標）を用いた治療を中断するという決断は、包括的な処置計画の一部として成されるべきである。ゆるやかな中断および突然の中断の双方が使用されているが、処置の終了時に用量を漸減する最適な方法を決定するための、いかなる管理された治験も実施されていない。
【００２０】
フェンタニルに関して、公式の処方情報には、DURAGESIC（登録商標）の中断に関して以下の様に記載されている。オピオイドの中断を必要とする患者に関して、突然の退薬に起因する徴候および症状を生じることなく、どの用量レベルでオピオイドが中断され得るか公知でないため、ゆるやかな下方への滴定が推奨される。
【００２１】
ニコチンを使用した喫煙中止に関して、非常に大規模な減少段階が推奨される。結果として生じる臨床成功率は低く、プラセボの6〜12%超である。
【００２２】
したがって、必要とされるのは、禁断症状を生じることなく、いかなる化学物質または薬物も完全に中止する漸減系である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、化学物質または薬物およびこれらに対する依存性を完全に止める、化学物質または薬物の漸減システムを提供することである。本発明の別の目的は、70%またはより高い成功率を提供する、化学物質または薬物の漸減システムを提供することである。本発明のさらなる目的は、化学物質または薬物およびこれらに対する依存性を完全に止める十分な期間におよぶ、減少する複数の投与量を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、化学物質または薬物の使用中止を達成するための効果的な処置を提供することによって、これらおよび他の目的を達成する。本発明は、例えば90日〜120日またはそれ以上のような長期間に、血中濃度を極めてゆるやかに低下させることを必要とする。最低血中レベルの、先行する最低血中レベルからの減少が、5%を上回り得ないことを保証するために、長い期間が必要とされる。そうでなければ、化学物質または薬物の血中レベルのより迅速な減少によって、脳および身体が、不都合な症状を伴わずに新規のホメオスタシスに順応することができなくなると考えられる。
【００２５】
本発明の一つの態様は、中枢または末梢神経系中の正常な神経伝達物質と同一または類似の受容体を標的とする血液中の化学物質または薬物の濃度を、正常な神経伝達物質およびそれらの受容体にはもはや干渉しないレベルにまで減少させる方法を包含する。該化学物質または該薬物は、オピオイド受容体アゴニストである。本方法は、あらかじめ規定された投薬期間に、血液中の化学物質または薬物の初期ピーク濃度を滴定する段階、化学物質または薬物の最低濃度レベルを測定するために、投薬期間の終了直前に血液中の化学物質または薬物の最低濃度レベルを滴定する段階、および複数の後続投薬期間を提供する段階を包含し、各々の後続投薬期間は、その後続投薬期間の血漿中の化学物質または薬物の最低濃度レベルが、先行する投薬期間の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少することを保証するような投薬量の化学物質または薬物の投与を必要とし、かつ合計された複数の投薬期間は、前記方法を70日間またはそれ以上延長する。投薬量におけるこの減少は、オピオイド受容体アゴニストの薬物動態学的プロファイルによって決定される、オピオイド受容体アゴニストの予測血中レベルに基づく。
【００２６】
好ましい態様によると、各投薬期間は1日または2日の長さである。好ましくは、複数の投薬期間は、35またはそれ以上の投薬期間を含む。
【００２７】
本発明の別の態様において、本方法は、元の化学物質または薬物を使用する代わりに代替の化学物質または薬物を使用する際に、血漿中の化学物質または薬物の濃度を安定化させる段階を包含する。
【００２８】
本発明のまた別の態様において、本方法は、元の化学物質もしくは薬物であるか、またはそれら(と同一の受容体部位に対するアゴニストである化合物である、化学物質または薬物を選択する段階を包含する。
【００２９】
本発明のさらに別の態様において、本方法は、合計すると、該方法を90日間もしくはそれ以上、または120日間もしくはそれ以上に延長する、複数の後続投薬期間を包含する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、中枢または末梢神経系における正常な神経伝達物質と同一または類似の受容体を標的とする血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるためのキットを包含する。該キットは、複数の減少する投薬の系列にまとめられた、化学物質または薬物の複数の投与様式を包含し、各投薬系列は、一つの投薬期間を規定する。各投薬期間は、投与する場合、後続の投薬期間の血漿中の化学物質または薬物の最低濃度レベルが、先行する投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少することを保証する投薬量の化学物質または薬物を含む。投与様式の量は、70日間またはそれ以上の投与に関して十分である。
【００３１】
本発明のまた別の態様において、キット中の化学物質または薬物は、血漿中の元の化学物質または薬物、および血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、同一の受容体部位に対するアゴニストである化合物からなる群より選択される。
【００３２】
本発明のさらに別の態様において、後続の複数の減少する投薬の系列の施与前に、血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるため、キット中の複数の投与様式は、代替の化学物質もしくは薬物の一つまたは複数の投与様式を包含する。
【００３３】
本発明の別の態様において、キット中の投与様式の量は、90日もしくはそれ以上、または120日もしくはそれ以上の投与に十分である。
【００３４】
本発明の別の態様は、中枢または末梢神経系における正常な神経伝達物質と同一または類似の受容体を標的とする血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるために策定された複数の投薬レジメンを包含する。複数の投薬レジメンは、複数の投薬レジメンのそれぞれに含まれるある量の化学物質または薬物を包含し、この複数の投薬レジメンは、最初の投薬レジメンおよび後続の複数の投薬レジメンを包含する。各々のレジメンによって投薬期間が規定され、かつ各々の投薬期間は、投与する場合、後続投薬期間の血漿中の化学物質または薬物の最低濃度レベルが、先行する投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少することを保証する投薬量の化学物質または薬物を含む。化学物質または薬物の量は、70日間またはそれ以上の投与に十分である。
【００３５】
本発明の別の態様において、複数の投薬レジメンの化学物質または薬物は、血漿中の元の化学物質または薬物、および血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、同一の受容体部位に対するアゴニストである化合物からなる群より選択される。
【００３６】
本発明のまた別の態様において、複数の投薬レジメンにおける化学物質または薬物の量は、後続の複数の投薬レジメンの施与前に血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるため、代替の化学物質または薬物の、一つまたは複数の投薬レジメンを包含する。
【００３７】
本発明のさらに別の態様において、複数の投薬レジメンにおける化学物質または薬物の量は、90日もしくはそれ以上、または120日もしくはそれ以上の投与に十分である。
【００３８】
より具体的には、本発明は以下を提供する。
本発明（１）は、化学物質または薬物の濃度を減少させる解毒処置において使用するためのオピオイド受容体アゴニストであって、該解毒処置が以下の段階を含む、オピオイド受容体アゴニストである：
身体的依存性を引き起こす化学物質もしくは薬物であるオピオイド受容体アゴニストの最初の投薬レジメンを提供する段階、または代替の化学物質もしくは薬物の濃度を安定化させる段階；
あらかじめ規定された投薬期間に、個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最初のピーク濃度を滴定する段階；
あらかじめ規定された投薬期間の終了直前に、個人の血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルを滴定する段階；および
複数の後続の投薬期間における、オピオイド受容体アゴニストの複数の後続の投薬を提供する段階であって、各々の後続の投薬期間が、ある用量のオピオイド受容体アゴニストの投与を必要とし、かつオピオイド受容体アゴニストの後続の投薬の各々が、後続の投薬期間における血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルがオピオイド受容体アゴニストの薬学動態学的プロファイルによって決定されたオピオイド受容体アゴニストの予測された血中レベルに基づくものであり、かつ先行する投薬期間のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで減少する投薬であり、かつ合計された複数の投薬期間が、70日間またはそれ以上であり、該複数の投薬期間が、35またはそれ以上の投薬期間を含む、段階。
本発明（２）は、合計された複数の後続の投薬期間が、90日またはそれ以上である、本発明(1)のオピオイド受容体アゴニストである。
本発明（３）は、合計された複数の後続の投薬期間が、120日またはそれ以上である、本発明(1)または(2)のオピオイド受容体アゴニストである。
本発明（４）は、オピオイド受容体アゴニストが、ブプレノルフィンである、本発明(1)から(3)のいずれか一発明のオピオイド受容体アゴニストである。
本発明（５）は、化学物質または薬物に対する身体的依存性が生じている個人の、血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるための解毒処置キットであって、以下を含むキットである：
複数の減少する投薬の系列にまとめられたオピオイド受容体アゴニストの複数の投与様式であって、各々の投薬系列が、投与する場合に先行投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで後続投薬期間における血漿中のオピオイド受容体アゴニストの最低濃度レベルが減少するような投薬量のオピオイド受容体アゴニストを含む投薬期間を規定し、該投与様式の量が、70日間またはそれ以上の投与に関して十分であり、かつ複数の減少する投薬の系列が、35またはそれ以上の投薬系列を含み、かつ該キットが、各投薬期間の血液中のピーク濃度および最低濃度レベルを滴定するための取扱説明書をさらに含む、投薬様式。
本発明（６）は、オピオイド受容体アゴニストが、血漿中の元の化学物質または薬物、および同一の受容体部位に関するアゴニストである化合物からなる群より選択され、該化合物が、血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、本発明(5)の解毒処置キットである。
本発明（７）は、複数の後続する、減少する投薬の系列の施与前に血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるために、複数の投与様式が、代替の化学物質または薬物の一つまたは複数の投与様式を包含する、本発明(5)または(6)の解毒処置キットである。
本発明（８）は、投与様式の量が90日間またはそれ以上の投与に関して十分である、本発明(5)から(7)のいずれか一発明の解毒処置キットである。
本発明（９）は、投与様式の量が120日間またはそれ以上の投与に関して十分である、本発明(5)から(8)のいずれか一発明の解毒処置キットである。
本発明（１０）は、中枢または末梢神経系における正常な神経伝達物質と同一または類似の受容体を標的とする血漿中の化学物質または薬物の濃度を減少させるために策定された複数の投薬レジメンであって、以下を含む投薬レジメンである：
複数の投薬レジメンのそれぞれに含まれるある量の化学物質または薬物であって、該複数の投薬レジメンが最初の投薬レジメンおよび複数の後続の投薬レジメンを包含し、各投薬レジメンが、投薬期間を規定し、各投薬期間が、投与する場合に先行投薬期間の血漿中の最低濃度レベルの多くとも5パーセントまで後続投薬期間の血漿中の化学物質または薬物の最低濃度レベルが減少するような投薬量の化学物質または薬物を含み、前記化学物質または薬物の量が、70日間またはそれ以上の投与に関して十分であり、かつ複数の投薬レジメンが、35またはそれ以上の投薬レジメンを含む、複数の投薬レジメンのそれぞれに含まれるある量の化学物質または薬物。
本発明（１１）は、化学物質または薬物が、血漿中の元の化学物質または薬物、および同一の受容体部位に関するアゴニストである化合物からなる群より選択され、該化合物が血漿中の元の化学物質または薬物の代替となる化学物質または薬物として使用される、本発明(10)の複数の投薬レジメンである。
本発明（１２）は、複数の後続の投薬レジメンを施す前に血漿中の代替の化学物質または薬物の濃度を安定化させるために、化学物質または薬物の量が、代替の化学物質もしくは薬物の一つまたは複数の投薬レジメンを包含する、本発明(10)または(11)の複数の投薬レジメンである。
本発明（１３）は、化学物質または薬物の量が、90日間またはそれ以上の投与に関して十分である、本発明(10)から(12)のいずれか一発明の複数の投薬レジメンである。
本発明（１４）は、化学物質または薬物の量が、120日間またはそれ以上の投与に関して十分である、本発明(10)から(13)のいずれか一発明の複数の投薬レジメンである。
【発明の効果】
【００３９】
本発明により、血液中の化学物質を除去するための方法および投薬レジメンが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】およそ70日のレジメンに関する実施例5の実際の投薬レジメンデータのグラフ図である。
【図２】半対数様式でプロットされた実施例5の投薬レジメンデータのグラフ図である。
【図３】90日のレジメンに関して、表7に表示され、かつ半対数様式でプロットされた、血液中の塩酸ブプレノルフィンの算出されたピーク濃度および最低濃度の投薬レジメンデータのグラフ図である。
【図４】120日のレジメンに関して表8に表示され、かつ120日のレジメンに関して半対数様式でプロットされた、血液中の塩酸ブプレノルフィンのピーク濃度および最低濃度の投薬レジメンデータのグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
好ましい態様の詳細な説明
オピオイド薬物等の精神活性物質に対する依存性は、長年の間、世界中で主要な健康問題になっている。使用者の間でHIVおよびC型肝炎の伝染が増加しており、それは実際のところ、使用者のみならず彼らが影響する地域社会に関しても健康管理費用を増加させる。
【００４２】
人は、常用の薬物使用により、身体的および精神的な二つの様式で、精神活性物質に対して依存的になり得る。身体的には、脳が、「正常に」機能するために薬物の存在に慣れてくるかまたは順応する。精神活性薬物は中枢神経系に影響し、脳が正常な機能と見なすものを変化させる。薬物使用の初期には、薬物が側坐核または脳の「快楽中枢」に影響を及ぼすため、使用者は多幸感を経験する場合がある。各々の薬物は側坐核領域に異なる影響を及ぼし、薬物はドーパミン放出を刺激するか、または直接的もしくは間接的にその活性を増強するが、側坐核中のニューロンはドーパミンと同一の神経伝達物質を使用する。当初は、正常に機能しかつ多幸感状態を得るために、身体は最小量の物質のみを必要とするが、次第に慢性的な使用によって身体が薬物に対する耐性を構築し、そのため正常に機能するためにはより多くの薬物を必要とされる。さらに、慢性的な薬物使用によって、最終的には陶酔状態が生じなくなるまで側坐核の刺激が次第に少なくなる。この身体的依存性は、薬物に対する耐性の増加と薬物が機能するための身体的必要性との組み合わせである。
【００４３】
本明細書において記載される血中レベル減少のための方法およびレジメンは、これらの変化の、長期間にわたるゆるやかな正常化をもたらす。化学物質または薬物の慢性的な使用に順応した脳は、ここで、化学物質または薬物のない状態へと再順応する。
【００４４】
禁断症状とは、個人が薬物に対して身体的に依存する状態になり、かつ薬物使用を突然に中断するか、または投与量を減少させると現れる、徴候および症状を指す。禁断症状の出現は、中断の数時間以内または数日後であり得る。その時間は、薬物の除去半減期に依存する。側坐核等の神経領域内の神経伝達物質レベルが低下して正常レベルを下回るため、薬物使用の中断によって不快な状態が生じる可能性がある。これらの正常以下のレベルは、抑うつ、不安および渇望を特徴とする可能性がある。禁断症状の他の共通の徴候は、心拍数および／または血圧の上昇、震え、吐き気、幻覚、体痛、ならびに多汗、下痢、夜驚症、不穏下肢症候群、嘔吐、脱水、蟻走感（皮膚蟻走感）、ならびに薬物使用の鮮明なまたは動揺を招く夢である。幻覚およびてんかん発作等の禁断症状の一部は、それ自体が入院を必要とする。他の潜在的な深刻なリスクは、自身および／または他者への危険性の増大を包含する。
【００４５】
本発明の好ましい態様は、化学物質または薬物の使用の中止を達成するために、薬物の血中レベルを測定する血液滴定と組み合わせた、長期間の制御された薬物の漸減レジメンの使用を組み入れる。処置に対する先行技術のアプローチとは異なり、本発明は、長期間にわたって極めてゆるやかに血中レベルを低下させるレジメンを使用することによって、化学物質または薬物の中止を達成する。本発明の方法およびレジメンの重要な局面では、化学物質または薬物の以前の最低血中レベルからの、最低血中レベルの減少が、5%を上回り得ないことが必要とされる。
【００４６】
この特定の複数回投薬ストラテジーは、第二項に記述されるような、薬剤の突然の中止に関連する禁断症状を阻害するためにも有用である。
【００４７】
身体的な禁断症状を低減させるための変動性複数回投薬処置プロトコールの開発
ブプレノルフィンを使用した数年間の臨床経験の後に、短期間で施されるブプレノルフィンのmgでの単一用量は、薬物の無い状態に至らないであろうことが明確になった。舌下摂取されるブプレノルフィンは、12〜37時間の平均半減期を有する。用量を迅速に減少させる場合には、患者は身体的および感情的双方の禁断症状を伴う反応を示す。用量をゆっくりと減少させることによって、患者は生物学的に利用可能な麻薬がほとんどまたは全く低下しない期間を経験し、したがって彼らは軽微な禁断症状さえも経験しないため、より安全に感じる。
【００４８】
従って、薬物リハビリテーションプロトコールは、より高い固定用量の使用に換えて、用量および血中濃度をゆるやかに減少させるであろう現行のプロトコールと類似するよう改変された。
【００４９】
市販のブプレノルフィン（Suboxone（登録商標）およびSubutex（登録商標））は、8.0 mgおよび2.0 mgの強度で入手可能ある。しかしながら、2.0 mg用量は、大き過ぎかつ急激過ぎるカットオフであったため、これらの薬剤はプログラムの成功のためには事足りないと考えられる。ブプレノルフィンの2.0 mgの用量減少によって、麻薬型薬剤の経験に富む人または慢性的な使用者において、顕著な禁断症状が引き起こされた。結果として、投与量の減少は1.0 mgを下回って漸減され、かつ非常に重度の毎日の麻薬使用パターン（すなわち、毎日240.0 mgを超えるOxyContin（登録商標））を有した患者に関しては、毎日2回のブプレノルフィンの投薬を使用して漸減された。
【００５０】
本発明および現行の技術を使用するに至った複数回投薬処置の開発が始まる間に、オピエート依存性の処置（維持ではない）のためのブプレノルフィントローチが、毎日静注で5〜8袋のヘロインを使用していた21歳の男性患者に対して使用された。彼は、3 mgのブプレノルフィンで開始して、3日間この用量に維持された。オピエート無しで2日後、人が真に薬物のない状態で、かつその状態を維持されることを保証するよう意図されたオピエート遮断剤ナルトレキソンを投与する試みが施された。しかしながら、この処置によって誘発された重篤な禁断症状によって患者が再び薬物を使用するに至ったため、この処置は成功しなかった。
【００５１】
禁断症状を予防するために、多数の改変が処置プロトコールに施された。改変は、次第に減少する量で投与される、8.0〜4.0 mgの範囲にわたる、より多様な用量を包含した。当初は、毎日一回8.0 mgが投与され、一日2.0 mgの減少で4.0 mgまで、続いて2.0 mgまで用量強度が変動した。しかしながら、ブプレノルフィンの最初の使用の間に、3.0 mgまたはさらには2.0 mgの投与から平静の状態へと進むことは、急激過ぎるカットオフ点であること（すなわち、患者は厳しい禁断症状を経験すると考えられる）、および固定用量は患者にあまり役立たないことが理解された。
【００５２】
続いて、6.0 mgの用量がプロトコールへ追加された。これによって、退薬の期間が3日間から7日間へ延長された。この変化は、8.0 mgから4.0 mgへの下降には、禁断症状の顕著な再発および時には使用の復活があまりにも頻繁に伴ったという観察に起因する。
【００５３】
処置プロトコールにおけるこれらの改変にも関わらず、依然として結果は期待されたものではなかった。2.0 mgのカットオフによって、24時間以内に禁断症状の再発が引き起こされ、したがって、ナルトレキソンが開始され得る前に薬物使用の復活の可能性が生じると考えられる観察が成された。本データによって、下方遷移または漸増的減少が、よりスムーズである必要があることが示された。結果として、1.0 mgのロゼンジが投与された。
【００５４】
禁断症状の重症度を軽減するため、わずかな量のブプレノルフィンが投与された。このストラテジーは、退薬の「終結」またはブプレノルフィンの「最終の」3.0 mg用量に続く、進行中の禁断症状に対応するものであった。禁断症状を緩和するため、1.5 mgのブプレノルフィン用量が患者に投与された。結果として、進行中の禁断症状は再発患者にとってあまりに厳しかったため、この特定の処置は不成功であった。
【００５５】
1.0 mgより少量の用量範囲に進むため、段階的な増加が修正された。今回の漸減は、1.0 mg、0.75 mg、0.5 mgから0.25 mgであって、続いて4日間のブランクトローチ剤、その後ナルトレキソンを含むトローチ剤の漸減を、0.5 mgのナルトレキソンから10.0 mgのナルトレキソンまで上向けた。ブプレノルフィンの0.25 mgの一連の用量では、多数の患者では、認知可能で、かつ一部の例では耐えることができない禁断症状の報告が継続した。
【００５６】
禁断症状についての、客観的な患者の観察および患者の主観的な苦情が継続している結果として、0.1 mgの用量が導入された。さらに、1.5 mgの用量および0.75 mgの用量が、投薬の進行系列に追加された。禁断症状の苦情は限定的であったが、それらは依然として存在し、かつ一般的に処置の後期に存在した。禁断症状の苦情を減少させるためには、用量の増加を2.0 mgより少量の漸減範囲内にさらに減少しなくてはならないことが、データによって示された。患者が4.0 mgの用量範囲に到達した（すなわち、2.0 mgを一日に2回）際に0.1 mgの用量減少のストラテジーが実行され、1.0 mgを下回る範囲では0.01 mgの減少が実行された。この変更の影響は、退薬期間も4週間から約6〜8週間に延長したことであった。長期間の処置によって身体的依存性が沈静化した後に、依存性の精神的側面に対する処置に集中することが可能になった。この処置の延長により、患者が2.0 mgの障壁に近づくにつれて、渇望の出現に対してより焦点を当てることが可能になった。
【００５７】
身体的および精神的禁断症状をさらに減少させるために、ブプレノルフィン用量の漸減または段階的減少の割合は一日おきに1.0 mgに減少され、かつ投薬は一日2回施された。禁断症状の除去においては大部分に関して成功であったが、顕著な禁断症状を有し続けることが見出された、メタドンおよびOxyContin（登録商標）等のより長期作用性の麻薬の大量使用者である患者群が、継続して存在した。処置の誘導期は、退薬プロセスが開始される前3〜5日から5〜10日へ延長される。禁断症状の最終痕跡を除去する試みにおいて、用量を一日おきに5.0 mgに減少するように漸減を変更した。さらに、投与される0.1 mgより少量の用量の回数が増加され、ほぼ100%の本発明者らの患者において、安全でかつ症状のない様式で、オピエートブプレノルフィンから遮断剤ナルトレキソンへの遷移がもたらされた。該変化によって、処置過程が2ヶ月から3ヶ月またはそれ以上へとさらに延長された。処置の長さは、処置に入る前に摂取された麻薬の日用量に依存した。
【００５８】
結果として、個人がナルトレキソンを成功裡に開始した、すなわち個人が完全に麻薬をやめた際に全ての処置が終了した。ロゼンジのブプレノルフィン含有を中断した場合は、プロトコールは以降中止しなかった。その代わりに、患者は日常に戻り、「ブランク」ロゼンジを施された。残存ブプレノルフィンの完全な洗浄を可能にする十分な期間の後、患者はロゼンジ様式で0.5 mgのナルトレキソンへ移行した。続いて、この濃度は10.0 mgへゆるやかに増加された。患者がロゼンジ様式で10.0 mgのナルトレキソンに到達した際に、彼らはナルトレキソンPOへ移った。
【００５９】
本明細書において記載される方法は、毎日1200 mcgm #10の過剰量でのアクティック（Actiq）としてのフェンタニル、ならびにメタドンおよび非合法様式のオピエート（毎日、静注でヘロイン4＋gm）の用量等の、大量の鎮痛剤型の麻薬を使用していた個人において成功している。処置されるべき患者は、以下の例示的薬物使用プロファイルを有する者を包含する：Percocet（登録商標）500／10 mg、一日当たり5〜30錠；Vicodin（登録商標）500／10 mg、一日当たり5〜30錠；OxyContin（登録商標）10〜80 mg、一日当たり1〜25錠；メタドン一日当たり10〜400 mg；MSContin（登録商標）一日当たり100〜400 mg；フェンタニル75一日当たり1200 mcgm；Ultram（登録商標）50〜100 mg、一日当たり10〜50錠；Diluadid（登録商標）一日当たり4〜76 mg；Demerol（登録商標）一日当たり50〜1500 mg；ヘロイン鼻腔内または静脈内投与で一日1「袋」〜4 g；およびSuboxone（登録商標）一日当たり2〜32 mg。
【００６０】
ナルトレキソンは、麻薬の中止に続いて投与されるため、患者の系においていかなる残存の麻薬も存在してはならず、さもなくばナルトレキソンによって患者は禁断症状へと追い込まれると考えられる。したがって麻薬が完全には除去されていない場合には、ホメオパシー的であると見なされるが禁断症状を引き起こすのに十分高いと見なされ得る極端に低い用量であったとしても、患者はナルトレキソンを開始する前に約一週間待機しなければならない。たとえ12.5 mgで投与されても、ナルトレキソンは、ブプレノルフィン処置の終了後最長5日間まで禁断症状の再発を引き起こすという認識によって、余儀なくされた。患者はオピエートの無い状態で、ナルトレキソンが開始され得る前に少なくとも5日間待機しなくてはならない。
【００６１】
精神的禁断症状
プロトコールにおける別の変更は、オピエート依存性の心理状態に対する認識の高まり、または精神的禁断症状に対処した。当初、全ての患者は、彼らが診療所で受けることになっている用量およびその完全な解毒のために提案された投薬スケジュールを毎日告知された。これは、彼らが今日は昨日よりも少ない用量を受けるであろうこと、および彼らの処置が4日間で終了する可能性が高いであろうことを学ぶとパニックまたは不安になると考えられる患者に、明らかに苦痛を引き起こした。患者は、自身の体内のオピオイド量が減少することに関して精神的禁断症状を示していた。
【００６２】
精神的禁断症状を理解し、かつ退薬プロセスがいかに複雑であるかを認識したことから、プロトコールは、（a）全てのロゼンジの見た目と味を同一にし、かつ（b）不要な心配をもたらすため、用量に関する患者との議論は無くすように変更された。その代わり、議論は、禁断症状および渇望型の症状に焦点が当てられた。渇望とは、NVDの非存在下において依存性薬物からの退薬の過程において生じる不快な感情状態であるが、疼痛、倦怠感、不眠、頭痛、アネルギー、食欲不振、または薬物使用の鮮明かつ動揺を招く夢という身体症状を包含する場合がある。
【００６３】
ブプレノルフィントローチを用いる処置を終了し、続いてナルトレキソンを開始する前に5〜7日間患者に待機するよう依頼することは、再発を導く可能性が高いであろうことが、さらなる観察によって示された。したがって、ナルトレキソンは、1.0 mgから開始するわずかな用量で配合された。そのようにすることにより薬剤のない期間が短縮され、かつナルトレキソンによるオピエート残留物の遮断を作り出すことによって、いかなる禁断症状のリスクも減少される。
【００６４】
非オピエートの中止に関連する禁断症状の阻害に関する理論的根拠
依存症の潜在性を有する大多数の薬剤は、それらが効果的であるように、すなわちそれらが疼痛、不安、てんかん発作、抑うつ等の標的症状を解消するよう投薬される。対照的に、複数回投薬アプローチの標的症状は、禁断症状である；治療用量は、禁断症状を引き起こさないものである。突然の中止の際に禁断症状を引き起こす任意の薬剤は、複数回投薬スケジュールに従ってゆっくりと退薬される際に、生理的および／または精神的禁断症状を減少させるか、または除去することによって臨床的利益を与える。
【００６５】
ベンゾジアゼピン（Librium（登録商標）、Valium（登録商標）、Xanax（登録商標）、Klonopin（登録商標）、Ativan（登録商標）等）のような特定の薬剤ファミリーは、それらの禁断症状状態をもたらす周知の経路を有する。突然に中止されるベンゾジアゼピンは、重篤なてんかん発作およびパニック発作を引き起こす。さらに、一部の個人は、この種類の薬剤に対する精神的および身体的依存性を次第に発症する。これらの個人に関しては、中止に向けての微小用量のアプローチが、薬物をやめさせるための最も臨床的に堅実な様式である。ベンゾジアゼピンおよびアルコールは類似していると身体に見なされるため、このアプローチは、この種類の薬剤に依存的になっており、かつアルコール依存性も伴う対象に関してとりわけ適用可能である。
【００６６】
積極的な飲酒者においては、ベンゾジアゼピンの突然の中止によって、アルコール消費の増加が引き起こされ得る。例えば、Xanax（登録商標）退薬の影響が（一つの例として）下記に記載される。他のベンゾジアゼピンとはいくらか異なるように見受けられるXanax（登録商標）について臨床的に明らかになったことは、患者が自己解毒する能力（Klonopin（登録商標）／Valium（登録商標）等の、より長期に作用するベンゾジアゼピン）、または薬剤を徐々に減らしていってやめる能力は、著しくより困難であることである。したがって、Xanax（登録商標）を用いて一度生理的な依存性が生じた場合、患者が自分で成功裡に使用を中断する能力は極めて低く、かつほとんどの場合において医療的補助が著しく必要になる。Xanax（登録商標）および他のベンゾジアゼピン由来の禁断症候群は、Xanax（登録商標）が極めてより高い発生率のパニック発作および著しくより重篤な喪失型（bereavement type）の情動不安定性を有することを除き、極めて類似している。症状が、わずかな身体的または客観的な症状の発現を伴うほとんど内面的なものであるため、その診断は非常に困難である可能性がある。患者は、生じていることをことばで説明するのが困難であり、かつ往々にして、その説明の多くは禁断症状よりもむしろ、彼らが元来Xanax（登録商標）を摂取し始めたことに関する感情的または精神医学的な問題を回顧させる性質または特徴を呈する。
【００６７】
禁断症候群は、以下の様な症状の記載に基づいて診断される。退薬の初期段階において、不安感の表出、ならびに震えおよび軽い両前頭部痛（bifrontal headache）の主観的感覚の増加に関連する懸念が存在する。これは、心頻拍および動悸を伴うパニック様の不安の感覚へと迅速に進行し、その上、改変された現実感である現実感喪失も迅速に進行する。症状は、顕著な驚愕反応、およびほとんどの知覚入力の全般的な増幅にも関連する可能性がある。禁断症候群が進行するにつれて、「めまいがする」および「不安定である」感覚と関連する歩行困難を伴い、自身を安定させるために基準および物理的な対象物の使用を必要とする、顕著な固有感覚障害が存在する。固有感覚問題の重症度が増加すると、嚥下、自分の名を署名する、話す、またはさらにはシャツのボタンをかける等の単純な動作が極めて困難になる可能性がある。この段階の多数の患者は、熱感／冷感および全身性筋痛症を述べる。外部の出来事に明確な関連なく突然始まると考えられる、突然の号泣またはほぼパニックレベルの不安および恐怖を伴う、極度の情動不安定性も進行する。これに関連するのは、心臓発作または脳卒中の恐怖等の、彼らが感じている感覚に由来する病的な結末についての頻繁な心気的恐怖である。患者は、彼らにとってことばで表すのは非常に困難であるが、感情的に非常に痛ましい喪失型の感覚への蓄積的な説明に近い、ある種の感情的な不快感を経験する。さらに、脳に入る味覚以外のほとんど全ての感覚情報の増幅によって、歯槽中で歯が回転する感覚から、彼らの身体の部分が分離するまたは「脱落する」ことにまで範囲が及ぶ、感覚刺激についての多数の奇怪な誤解が生み出され得る。
【００６８】
禁断症状が進行するにつれて、主に視覚的性質の幻想的かつ幻覚的な現象が、初期にはパターンおよび幾何学的形状を伴い、続いて完全形の複合的な視覚性幻覚になって顕在化し始める。これらの症状はまた、往々にして身体の機能不全または統合不全（discorporation）の妄想にも関連するようになる。患者が、目下のプロセスを理解しようとする試みとして、それを禁断症状現象として解釈するのでなく、自分は神経衰弱を患っているかまたは「発狂している」と結論することは頻繁であって、かつ一般的である。さらなる進行に伴い、完全なせん妄を伴う、人および場所に対する見当識障害が生じ、かついくつかの状態のケースが報告されているが、最終的には一般に性質上独特な強直間代性運動発作の活性を伴い、禁断症状が完結すると考えられる。最終的な三つ組の症状である幻覚、せん妄およびてんかん発作は、Xanax（登録商標）退薬の主要な症状、およびこのカテゴリーの薬物の他の症状として分類される。禁断症候群は、完全に解消するまで、数ヶ月間から2年間まで、例えば2〜6ヶ月かかる。
【００６９】
本発明の複数回投薬レジメンを使用して順調に退薬される別のクラスの薬剤は、例えばPaxil（登録商標）およびZoloft（登録商標）のようなSSRI抗うつ剤、ならびに非SSRI抗うつ剤Wellbutrin（登録商標）である。本方法は、安全かつ効果的にセロトニン、ノルエピネフリンおよび／またはドーパミンのニューロンへの取り込みを阻害するもの等である抗うつ剤に対する依存性を減少させ、かつ続いて中止させるために有用である。Paxil（登録商標）に関して列挙される禁断症状は、下記のチャートにおいて記述され、かつ他のSSRI型の抗うつ剤の代表である。この薬剤をやめることを望むが、突然の中止により以下の極めて不快でかつ悪影響を生じる結果を被ることが分かっている人にとって、不眠および「身体的ショック」を訴えることは非常に恐ろしいことである：強度の不眠；異常に鮮明な夢；覚醒時間の間の極端な錯乱状態；正気を喪失することへの強度の恐怖；現実の外部に存在する確固たる感覚（時折の離人症）；記憶および集中の問題；パニック発作；極度な気分変動（高まった過敏性／怒り）；自殺思考；眩暈／眩暈症；衝撃感覚（軽度の電気的衝撃に類似し、身体中を駆け巡る）；不安定歩行；発語不明瞭；頭痛；例えば夜間の大量の発汗；筋痙攣；視覚障害；突然の号泣；動き、音、臭いに対する過敏症；食欲減退；吐き気；腹部痙攣；下痢；食欲喪失；および／または悪寒／のぼせ等。
【００７０】
Effexor（登録商標）は、漸減性の複数回投薬ストラテジーを使用して緩和されるかまたは解消される禁断症候群を伴う別の抗うつ剤である。本発明以前は、薬剤を中止しようと努めている個人は、例えば2年間のように数年間苦闘した。このスケジュールは、数ヶ月間は投薬の間に一日置き、9ヶ月後には間に2日置き、かつ3ヶ月前の時点で間に3日置き、続いて間に4日置くことを含んだ。禁断症状は、眼部または頭部の動作の際の耳鳴りの感覚（電気的衝撃）、吐き気、集中困難、健忘症、脚のしびれ、脚の攣縮、分断される睡眠、寝汗、視力障害、幻覚、ならびに仕事および運転を含む日常活動に伴う困難を包含した。本明細書に記載されるような漸減される複数回投薬によって、就労休暇を一週間取得する必要性がなくなり、かつ個人が著しい苦痛を伴うことなく機能するよう処遇されることが可能になる。往々にして、そのような症状はほとんどか、または全く医師に報告されず、かつ医師は、現在のところ該問題に対処するためのいかなるストラテジーも有しない。漸減される複数回投薬によって、臨床医は、ゆっくりと、安定してかつゆるやかなペースで中断しない場合にかなりの不快感のリスクをもたらす薬剤を、迅速にかつ安全に彼らの患者にやめさせることが可能になる。急速に退薬される場合にはてんかん発作に関連する可能性がある、例えばNardil（登録商標）、Parnate（登録商標）およびMarplan（登録商標）等のモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤クラスの薬物のような他の抗うつ剤に対しても、本ストラテジーは適用可能である。
【００７１】
突然終了される場合には、抗てんかん発作薬剤も、例えばてんかん発作のような禁断症状のリスクをもたらす。しかしながら、フェノバルビタール、Dilantin（登録商標）、Depacote（登録商標）等の、例えばバルビツレートのような薬物のための、漸減される複数回投薬の減少スケジュールによって、薬物中止の副作用のリスクが減少されるかまたは解消される。
【実施例】
【００７２】
実施例1
この患者に、一日に6.0 mgの投与量のブプレノルフィンを4個のロゼンジによって投与する処置を開始した。そこから、ブプレノルフィンの投与量は、投与量が2.0 mgになるまで毎日0.5 mgずつ減少された。そこから、患者の投与量は、投与量が1.0 mgになるまで一日0.2 mgずつ減少された。その時点で投与量は毎日0.1 mgずつ減少され、0.2 mgの投与量が2日間投与された。患者が0.1 mgの投与量に達した際に、投与量は今度は0.05 mgに落とされたが、患者が禁断症状を被ったため、投与量は0.1 mgに増加され、3日間投与された。この時点で、投与量は、2日間の間一日0.05 mgに再度減少された。続いて投与量は0.03 mgに減少され、その後ブプレノルフィンを用いた処置の最終日に0.01 mgに減少された。
【００７３】
次に患者は、1.0 mgの投与量のキニーネを投与された。最終日に、患者は100 mgの投与量のSeroquel（登録商標）を投与された。投与の概要は、下記の表1に見ることができる。
【００７４】
【表１】
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2010047572.tif 000003
【００７５】
実施例2
この患者に、一日に6.0 mgの投与量のブプレノルフィンを9個のロゼンジによって投与する処置を開始した。そこから、ブプレノルフィンの投与量は、投与量が2.0 mgになるまで毎日0.25 mgずつ減少された。そこから、患者の投与量は、投与量が1.0 mgになるまで一日に0.2 mgずつ減少された。その時点で、投与量が一日0.1 mgずつ減少された。患者が0.1 mgの投与量に到達した際に、投与量は今度は0.05 mgに、続いて投与量は0.03 mgに、最終的にブプレノルフィン処置の最終日に0.01 mgに落とされた。
【００７６】
続いて患者は、1.0 mgの投与量のキニーネを2日間投与された。最終日に、患者は0.5 mgの投与量のナルトレキソンを投与された。投与の概要は、下記の表2に見ることができる。
【００７７】
【表２】
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【００７８】
実施例3
この患者に、一日に7.5 mgの投与量のブプレノルフィンを4個のロゼンジによって投与する処置を開始した。そこから、ブプレノルフィンの投与量は、投与量が2.0 mgになるまで毎日0.5 mgずつ減少された。そこから、患者の投与量は、投与量が1.0 mgになるまで毎日0.2 mgずつ減少された。その時点で、投与量は一日0.1 mgずつ減少された。患者が0.1 mgの投与量に到達した際に、投与量は今度は、投与量が最終的にブプレノルフィン処置の最終日に0.01 mgになるまで、毎日0.02 mgずつ落とされた。
【００７９】
次に患者は、1.0 mgの投与量のキニーネを4日間投与された。最終日に、患者は0.5 mgの投与量のナルトレキソンを投与された。投与の概要は、下記の表3に見ることができる。
【００８０】
【表３】
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【００８１】
実施例4
この患者に、4.0 mgの量のブプレノルフィンを投与する処置を開始した。典型的に、患者は、毎日およそ12時間間隔を開けて、薬剤を2回、ブプレノルフィンが同一量となるように投薬され、かつ各投薬は約2日間施される。そこから、患者の投与量が3回の投与について15%減少された投与量16まで、ブプレノルフィンの新規の投与量はそれぞれ10%ずつ次第に減少された。その時点で、2回の投与過程にわたって、投与量は各投与量に関して20%ずつ減少された。次の2回の投与量は、25%減少された。投与量23〜投与量30の投与量は、投与当たりさらに30%ずつ減少された。投与量の概要は、下記の表4に見ることができる。
【００８２】
【表４】
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【００８３】
実施例5
この患者に、8.0 mgの投与量のブプレノルフィンを一日2回投与する処置を開始した。典型的に、患者は、毎日およそ12時間間隔を開けて、薬剤を2回、ブプレノルフィンが同一量となるように投薬され、かつ各投薬は約2日間施される。各2日間が投薬期間として規定される。6 mgに到達するまで、投薬期間当たりの投薬量の減少は0.5 mgであり、続いて投薬期間当たりの各投薬量は、0.25 mgずつ減少された。4 mgの時点で、期間当たりの投薬量は2 mgに到達するまで0.2 mgずつ減少され、続いて投薬期間当たりの各投薬量は、0.02 mgずつ減少された。続いて0.08 mgの時点で、期間当たりの投薬量は、0.0 mgに到達するまで0.01 mgずつ減少された。減少レジメンの合計日数は、71日であった。ナルトレキソン投与を開始する前の4〜5日間、プラセボが投与された。図1は、投与されたブプレノルフィン量の減少率のグラフを示し、かつ投与量の概要は、下記の表5に見ることができる。
【００８４】
【表５】
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【００８５】
血流中の薬物の濃度レベルに関連する、71日間のレジメンの間に出現したさらなる問題が存在することがさらに発見された。投薬および退薬の事項に伴うこれらの問題は、レジメンのおよそ50日目辺りで生じた。その結果として、表5のデータが半対数にプロットされた。図2は、対数スケールとしてプロットされた投薬レジメンのグラフを示す。曲線は最初の50日間は線形に近いが、その後、より迅速に低下するように見受けられる。投薬データの検討によって、用量の減少および対数曲線の線形性は、先行する投薬期間中の投薬量に対する後続の投薬期間中の投薬量の相対的な差異に密接に関係したことが示された。問題は、次の投薬期間における次の投薬量の前の、血漿中に存在する薬物の最低レベルであることが明らかとなった。
【００８６】
ゆるやかに減少するが調整された特定の用量、およびオピオイドアゴニスト効果を有する代替の麻薬性ブプレノルフィン塩酸塩の薬物動態学的プロファイルに基づいて予測された血中レベルを使用した、オピオイドおよび関連物質に対する身体的依存性からの解放を達成する際の高い成功率（90%またはそれ以上）に基づくデータから、前日からの一日当たり多くとも5%までの血中濃度の減少によって、使用の中止が成功裡にもたらされ得ることが結論された。該データは、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、プロポキシフェン、トラマドール、他のオピエート、およびペンタゾシン等の非オピエートを包含した剤による患者の処置を包含した。本結果によって、薬物の中止における最も高い成功率が、90日を越えて達成されたことが示された。前の期間からの減少が5%を超えない算出血中レベルを達成した、代替の麻薬性化合物であるブプレノルフィン塩酸塩を使用した、処置日数ごとの最終結果が、表6において示される。
【００８７】
【表６】
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【００８８】
これらの知見を確認するために、90日間および120日間のブプレノルフィンを含む複数回投薬に関する数値を表にまとめることによって、中止の成功ために必要とされるゆるやかな血中レベルの変化を確認する。元のデータは、8 mg、12 mg、16 mg、および24 mgの異なる投薬レベルでのデータを含む。8 mgおよび24 mgに関するデータの一部（90日間のデータの最初の15日間）は、90日レジメンに関する表7において示され、一方図3は、90日レジメンに関するピークおよび最低レベルの濃度を示す全てのデータのグラフを示す。血液中の薬物のピーク濃度は摂取の約1時間後に典型的に生じるため、ピーク濃度および最低レベル濃度を得るために、血液濃度レベルは、ある用量の投与の1時間後、および次の用量の投薬の直前の観察に基づくデータから算出された。表5の最初の40〜50日の実際のデータの対数曲線に類似の対数曲線に基づいてゆるやかに減少させる様式で漸減を行う。
【００８９】
【表７】
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【００９０】
上記の表において、現行の投薬期間の用量に関する最低時での血中レベル濃度から、直前の投薬期間の用量に関する最低時（すなわち、トラフ）での血中レベル濃度を引き（傾きの計算において分子を表わす差異）、直前の投与期間と「現行の」投薬期間の差異で割ることによって傾きが算出される。例えば4.5の投薬日を使用すると、算出される傾きは、（0.87-0.89）／（4.5-4.0）に等しい。以前の最低時からの変化は、現行の投薬期間の用量に関する最低時での血中レベル濃度から、直前の投薬期間の用量に関する最低時での血中レベル濃度を引き、算出された差異を直前の投薬期間の用量に関する最低時での血中レベル濃度で割ることによって決定される百分率である。例えば4.5投薬日を使用すると、算出される変化は、（0.87-0.89）／0.89に等しい。全ては当業者に周知であるように、結果は、算出される小数値から百分率に単純に変換される。8 mgおよび24 mgに関するデータの一部（120日のデータの最初の20日）は120日レジメンに関する表8において示され、一方図4は、120日レジメンに関するピークおよび最低レベルの濃度を示す全てのデータのグラフを示す。
【００９１】
【表８】
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【００９２】
本発明の好ましい態様が本明細書において記載されているが、上の記載は例証にすぎない。本明細書において開示される本発明のさらなる改変が、各々の技術分野における当業者であれば思い浮かぶところであり、かつ添付の特許請求の範囲によって定義されるように、そのような改変の全ては本発明の範囲内に存在すると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
2010047572000001.pdf