(57)【要約】      （修正有）【課題】細菌の付着およびバイオフィルムの形成を含む増殖を防止し得る生体適合性ポリマー組成物の提供。【解決手段】血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含む。また、その製造方法、本生体適合性ポリマー組成物を含む製品およびその用途。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量で該ポリマー組成物中に含むことを特徴とする生体適合性ポリマー組成物。
【請求項２】
前記ポリマー組成物が、ビスマス錯体を含むナノ粒子をさらに含有することを特徴とする請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項３】
前記ビスマス錯体が、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項４】
前記ビスマス錯体が、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマス、好ましくは二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１または２に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項５】
前記ポリマー組成物が、フィルム形成性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項６】
前記フィルム形成性ポリマーが、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーであることを特徴とする請求項５に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項７】
前記ポリマー組成物が、反応性末端基を有する疎水性ポリマーブロックをさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項８】
前記フィルム形成性ポリマーが、ポリウレタン、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリビニルピロリドンおよびポリ塩化ビニルからなる群の中から選ばれ、前記疎水性ブロックが、シロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレン繰りコース−ポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステルおよびポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーの群の中から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項９】
前記フィルム形成性ポリマーがポリウレタンであり、前記疎水性ポリマーブロックが１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項８に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１０】
生体適合性ポリマー組成物の製造方法であって、ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量で該ポリマー組成物中に含めることを特徴とする方法。
【請求項１１】
ビスマスを含有するナノ粒子を前記ポリマー組成物中に含めることを特徴とする請求項１０に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記ビスマス錯体が、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれることを特徴とする請求項１０または１１に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記ビスマス錯体が、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマス、好ましくは二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１０または１１に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１４】
溶媒の存在下に、フィルム形成性ポリマー組成物とビスマス錯体を、全ての成分が前記溶媒に溶解するように組み合わせる工程、
前記溶媒中に溶解した前記成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする工程、および
前記溶液を、前記溶媒を蒸発させる条件下で、塗工すべき表面に展延する工程
を特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造
方法。
【請求項１５】
前記フィルム形成性ポリマーが、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーであり、前記ビスマス錯体が、二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１６】
溶媒の存在下に、フィルム形成性ポリマー組成物およびビスマス錯体を、前記フィルム形成性ポリマー成分と反応性の末端基を有する疎水性ポリマーブロックと、全ての成分が前記溶媒に溶解するように、組み合わせる工程、
前記溶媒中に溶解した前記成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする工程、および
前記溶液を、前記溶媒を蒸発させる条件下で、塗工すべき表面に展延する工程
を特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１７】
前記フィルム形成性ポリマーがポリウレタンであり、前記ビスマス錯体が二塩化トリフェニルビスマスであり、前記疎水性ポリマーブロックが１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１８】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、ポリマー組成物であってビスマス錯体を該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量で含むところのポリマー組成物の少なくとも１つの、該製品を被覆するフィルムを有することを特徴とする製品。
【請求項１９】
前記製品が、前記ポリマー組成物の多層塗膜を有することを特徴とする請求項１８に記載の製品。
【請求項２０】
前記製品が、前記ポリマー組成物の塗膜を有し、前記ポリマー組成物がビスマス錯体を含むナノ粒子をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の製品。
【請求項２１】
前記ポリマー組成物が、フィルム形成性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項２０に記載の製品。
【請求項２２】
前記フィルム形成性ポリマーが、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーであることを特徴とする請求項２１に記載の製品。
【請求項２３】
前記ポリマー組成物が、１またはそれ以上の反応性末端基を有する疎水性ポリマーブロックをさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の製品。
【請求項２４】
前記フィルム形成性ポリマーが、ポリウレタン、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリビニルピロリドンおよびポリ塩化ビニルからなる群の中から選ばれ、前記疎水性ブロックが、シロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレン繰りコース−ポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステルおよびポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーの群の中から選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の製品。
【請求項２５】
前記フィルム形成性ポリマーがポリウレタンであり、前記疎水性ポリマーブロックが１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項２４に記載の製品。
【請求項２６】
生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイスのための、ビスマス錯体を含有するポリマー組成物の使用。
【請求項２７】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触する表面上での、ビスマス錯体を含有するポリマー組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物に関する。
【０００２】
本発明は、また、その製造方法、該生体適合性ポリマー組成物を含む製品およびその用途にも関する。
【０００３】
背景技術
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触して使用される医療デバイスの多くは、生体適合性ではない材料で作られている。したがって、多くのシステムにおいて、当該材料は、それぞれの生物学的システムにおける適用において、不都合な反応を生じさせている。異なるタイプの用途は、例えば、経皮的なもの、腹膜腔におけるもの、脈管系へのアクセスのためのもの、または透析液が調製されるラインにおけるものである。
【０００４】
生体適合性の欠如は、血液の凝固、並びに炎症および組織の活性化をもたらし得、加えて微生物感染がデバイスの表面上に確立しえる。バクテリアのコロニー形成および表面上でのバイオフィルムの形成は、根本的な医療上の問題である。例えば移植ステント、体液排出システムまたは留置カテーテルのような長期の接触のために意図されているデバイスは、ホスト細胞接着のための表面として作用し得、ホスト細胞を活性化させ、増殖させ、または正常な生理学的機能を改変し、およびデバイスの機能または意図された使用を制限する。医療デバイス表面上のバイオフィルムの形成またはバクテリアのコロニー形成は、最終的にデバイスの故障を開始させる慢性炎症状況、および厳しい医学的介入または生命を脅かす状況さえ作り出す。
【０００５】
例えばカテーテルにおける、抗微生物活性とクロット形成の防止の重要性は、ワンらによる論文「スタフィロコッカス・エピダーミスの疎水性バイオメディカルポリマーへの付着は、血小板により媒介される」、感染症誌、１９９３、１６７：３２９〜３６に開示されており、そこでは、血小板沈着とバクテリア増殖の促進との間の強い関係が記述されている。
【０００６】
ＧＢ−１０４１０５８は、真菌またはバクテリアによる攻撃に対し材料を保護するための組成物および方法を開示し、そこでは、ビスマス化合物を、例えばスプレーまたはチッピンングにより表面に適用するか、保護すべき材料内に、その作製中に組み込んでいる。ビスマス化合物は、テキスタイル、塗料および殺菌剤を有する用途に使用され、または真菌および他の微生物による攻撃に対し植物を保護するために使用される。
【０００７】
ＵＳ−Ａ−５９２８６７１には、薬学的使用のための殺バクテリアおよび静菌活性を有する一連のビスマス塩、感染を防止するためおよび表面を殺菌し清浄化するための防腐剤および抗バクテリア剤、バイオフィルム生体を殺生するためおよびバイオフィルムの生成を防止するための保存剤が開示されている。当該組成物は、また、胃腸管のバクテリア感染を治療するためにも用いられる。
【０００８】
一連のビスマス錯体、例えば抗菌およびバイオフィルム阻害特性を有するビスマス−プロパンジチオールまたはビスマス−ピリジオンが、ドメニコ（Ｄｏｍｅｎｉｃｏ）らの「感染の治療および防止のためのビスマス−チオールの可能性」（Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｅｄ．、１７（２）：１２３〜１２７、２０００）に記載されている。この錯体は、例えば留置カテーテルのコーティングのために使用されることが提案されている。さらに、ドメニコらは、「ブドウ球菌およびブドウ球菌バイオフィルムに対するビスマスチオールの活性」（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００１年５月、ｐ．１４１７〜１４２１）を論じている。
【０００９】
ＷＯ００／２１５８５は、ポリカプロラクトン、ＰＤＭＳを、抗菌活性を示し、コーティングの高い生体適合性プロファイル、改善されたトロンボゲン形成性および減少したバクテリア増殖の促進性を維持するさらなる成分を添加することによるポリマーフィルムの一部として開示している。
【００１０】
ＵＳ−Ａ−６２６７７８２は、抗菌性金属を含む医療製品の製造のための、溶液中の金属組成物と生体適合性材料との混合物に関する。生体適合性材料は、生物学的ポリマーを含み得、金属は、ビスマス組成物であり得る。しかしながら、金属組成物は、製品の表面上に堆積し、製品からのビスマスの放出をもたらす。
【００１１】
例えばカテーテル内において、血液と接触することに起因する感染の防止は、公衆の衛生の観点において、すなわち抗生物質戦略に対するバクテリアの増加する耐性、並びに血流感染および敗血症合併症後の後の内科療法に関連するコストに関し、非常に重要である。例えば、血管内カテーテル関連血流感染は、多くの死亡および高いコストを犠牲にして集中治療室内で生じる。
【００１２】
従って、これらの合併症を防止するために、多くの戦略が開発されている。ドラン（Ｄｏｎｌａｎ）らによる「バイオフィルムおよびデバイス関連感染症」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、８９、Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，３月−４月、２００１により記述されているように、例えば銀または他の添加剤または抗生物質によりポリマー材料を含浸させるこれらの戦略は、バクテリアの増殖およびバイオフィルムの生成の効果的でない防除をもたらす。
【００１３】
マーメル（Ｍｅｒｍｅｌ）らによる「血管内カテーテル関連血流感染を防止するための新しい技術」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、８９、Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，３月−４月、２００１により、カテーテル材料を異なる種類のバクテリア剤で含浸することによる技術的介入は効果的でないことが、記述されている。インビトロ研究は、臨床的使用としてこれらカテーテルを含浸するために使用される抗微生物剤に対するバクテリアの耐性についての潜在性はさらに広がってきていることを示唆した。これらの非常にしばしば非技術的な発明に加えて、看護士の訓練、滅菌マスク、滅菌着衣などによる滅菌環境の使用等は、カテーテル関連感染を減少させるために役立っている。
【００１４】
しかしながら、現在、バクテリアの付着および増殖によるバイオフィルムの生成を、カテーテル側で防止する技術的な解決策は、入手できない。薬学教科書の知識から、多くのビスマス化合物が医療および薬理学的実技に用いられている。例えば、炭酸ビスマス、硝酸ビスマス、クエン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス等である。関連する医薬製剤は、Ａｎｇａｓｓ−Ｓ−Ｕｌｃｏｗｉｃｓ、Ｂｉｓｍｏｆｌｋ−Ｖ、Ｊａｄｒｏｘ−６００、Ｕｌｃｏｌｉｎｄ等として知られている。ビスマスの塩およびチオール類は、広い範囲のバクテリアに対して活性である。阻害濃度は、３〜３００マイクロモルビスマス−３の範囲にある。既知のバクテリア株のほとんどは、ビスマス化合物に感受性があり、それらがメチシリン耐性Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）を含むスタフィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ  Ａｕｒｅｕｓ）に対して最も効果的である（ドメニコら）。
【００１５】
主な問題は、ビスマス化合物、特にビスマスチオールが潜在的に毒性であることである。ビスマスがバクテリア増殖を防止するためにどのように作用しているかという機構は、完全には明らかではない。最近、Ｂｉｓ−ＢＡＬが、好中球によるバクリテリアの食細胞吸収を増大し得ることがわかっている。さらに、この化合物が細胞への補体結合を有意に増大させ、これによりオプソシン作用および食作用を促進するということが示されている。しかしながら、この機構は、水溶液におけるバクテリア増殖を防止することには適用できない。したがって、ビスマスの固有の効果は、バクテリアの増殖に対し作用するものであるにちがいない。ビスマスは細胞質中の呼吸酵素を不活性化し、これによりバクテリアにおける莢膜多糖類発現の阻害をもたらす。これらの多糖類は、バクテリアを囲み、抗生物質の作用を防止するゲル様自己層（autolayer）を形成するために必要である。さらに、ビスマスはバクテリアの細胞膜を破壊せず、これにより、特に透析患者または集中治療中に体外治療に依存している患者において、免疫系の重要な刺激因子として知られているエンドトキシンの放出を防止するということは、有利である。
【００１６】
これらの知見に基づいて、医療デバイスにおける、特にカテーテル、アクセスデバイスまたはポートシステムにおける、バクテリア増殖およびその後のバイオフィルムの形成を防止し、生体不適合性反応、特にクロットおよびフィブリンの形成または血小板付着を防止する材料または表面を設計するための明らかな医療上の必要性がある。感染耐性医療デバイスを製造するためには、経時的に優れた生体適合性と組み合わされた有効な抗微生物効能が必要である。
【００１７】
発明の概要
本発明の目的は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、上記欠点および問題点が排除され、あるいは少なくとも軽減された組成物を提供することである。
【００１８】
すなわち、本発明の目的は、細菌の付着およびバイオフィルムの形成を含む増殖を防止し得る生体適合性ポリマー組成物を提供することである。
【００１９】
この目的は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量で該ポリマー組成物中に含むことを特徴とする生体適合性ポリマー組成物により達成された。
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、生体適合性ポリマー組成物の製造方法を提供することである。
【００２１】
この目的は、生体適合性ポリマー組成物の製造方法であって、ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量のビスマス錯体をポリマー組成物中に含めることを特徴とする方法により達成された。
【００２２】
本発明のさらに他の目的は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品を提供することである。
【００２３】
この目的は、ビスマス錯体をポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する量で含むポリマー組成物の、上記表面を覆うフィルムを有することを特徴とする製品により達成された。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、生体適合性ポリマー組成物の使用を提供することである。
【００２５】
この目的は、生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイスのための、ビスマス錯体を含有するポリマー組成物の使用により達成された。本発明の生体適合性ポリマーは、例えば、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触する表面上で用いることができる。
【００２６】
本発明は、ポリマーシステム中のビスマス成分により、いずれもの医療デバイスのために抗微生物性生体適合性ポリマー組成物を作る可能性を示すものである。
【００２７】
本発明のもう一つの利点は、Ｂｉの添加が、ポリマーフィルム組成物と表面における物理化学的ドメインの配列に影響を、例えばポリマー生成反応を触媒し、かくして異なる機能を許容することにより、与えるということである。
【００２８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の明細書および添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【００２９】
具体的な利点は、薄い架橋ポリマー層中に活性化合物を含有する医療デバイスの塗装／反応性ポリマーフィルムの作製の方法から得られる。ポリマーフィルム塗膜の厚さに対するベースのポリマー下地の比は、一般的な機能、生体適合性および抗微生物活性に関する医療製品の重要な特性を規定する。
【００３０】
以下、図面により本発明をより詳しく説明する。
【００３１】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、製品の表面上にフィルムとして適用することができて、未処理の製品よりもより生体適合性でありかつより平滑な表面モルホロジーを有する連続表面を形成るポリマー組成物を含む。そのようなポリマーフィルムは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のような疎水性ポリマーブロックに、２またはそれ以上の官能性−ＯＨ末端基を設け、その−ＯＨ末端基を、−ＯＨ基と反応し得るフィルム形成性ポリマーの通常のモノマーもしくはプレポリマーと反応させることにより形成することができる。そのような反応を、反応性ＰＤＭＳとしてポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトン（ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬ）タイプのトリブロックまたはシリコーンポリエステルを用いて例示する。ポリラクトンブロックの−ＯＨ基は、適切な溶媒中で、種々のイソシアネートのいずれかと反応し得て、ＰＤＭＳをその構造中に組み込んだポリマーを生成する。フィルムは、製品を溶媒中の反応混合物で塗布するいずれもの通常の手段により製品の表面に適用することができ、そして溶媒を蒸発させる。
【００３２】
上記コポリマーフィルムは、疎水性ポリマーブロック、例えば反応性−ＯＨ基を有するＰＤＭＳ含有ブロックコポリマーを、フィルム形成性ポリマーのモノマーもしくはプレポリマー、例えば、例えばイソシアナート−ポリオール混合物と反応させることにより製造することができる。好適な疎水性ポリマーブロックには、種々のシロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステル、ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマー、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマーを含むポリオレフィン等が含まれる。基本的に、本発明によるコーティングフィルムには、すべての種類のブロックコポリマーを用いることができる。疎水性ポリマーブロック上の反応性末端基は、フィルム形成性ポリマーのモノマーもしくはプレポリマー単位と反応する。あるいは、疎水性ブロックと反応させ、ついでフィルム形成性ポリマーのモノマーもしくはプレポリマー単位と反応させるために、カップリング剤を用いることができる。
【００３３】
フィルム形成性ポリマーの例には、ポリウレタン、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリビニルピロリドン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、セルロースポリマー、シクロオレフィンコポリマー、シロキサンポリマーおよびシロキサンオリゴマー等が含まれる。ポリウレタン（ＰＵＲ）が好ましく、これはイソシアネートとポリオールとの反応により生成し得る。ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬは、−ＯＨ基を有し、これは遊離イソシアネート基との反応によりポリウレタン中にＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬを内部的に組み込ませる。ＰＵＲシステムのより高次元のまたは多次元の架橋を生じさせるために、２を超えるＯＨ基を有するＰＤＭＳポリマーもしくはコポリマーを適用することができる。このタイプのオリゴマーの一例が、参照によりここに含めるＥＰ０２９４５２５に開示されている。
【００３４】
本発明の好ましい態様において、ポリマー組成物は、１〜６０％のＮＣＯ含有率を有するポリイソシアネートプレポリマーを含有し、ＮＣＯは、１００〜１０００００の範囲内の分子量のポリカプロラクトン−ポリジメチルシロキサン−ポリカプロラクトンのトリブロックコポリマーのような疎水性ドメインを含むポリマーのＯＨ基と反応する。
【００３５】
ポリラクトン（ＰＬ）ブロックを側鎖に有するポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）ブロックを有するトリブロックコポリマーは、ロビンガー（Ｌｏｖｉｎｇｅｒ）らにより（１９９３）、Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．パートＢ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃｓ）３１：１１５〜１２３に記載されている。そのようなトリブロックコポリマーは、ＵＳ−Ａ−５７０２８２３に記載されているように、バルク製剤に組み込まれ、またトロンボゲン形成を減少させるために表面コーティングとして適用されている。ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬトリブロックコポリマーは、例えば、シロキサンがジメチルシロキサンであり、ラクトンがカプロラクトンであるＳＭＡと表示された一連のそのようなポリマーを提供するカリフォルニア州バークレーのＴｈｏｒａｔｅｃ  Ｌａｂａｒａｔｏｒｉｅｓから、またＴＥＧＯＭＥＲ（商品名、ゴールドスミスＡＧ）の名称の下でＴｈ．ＧｏｌｄｓｍｉｔｈＡＧから市販されている。ここで用いて好適なポリシロキサンブロックの公称（nominal）分子量（数平均）は、約１０００〜５０００にわたる一方、カプロラクトンブロックの公称分子量は、約１０００〜約１００００にわたる。ツアイ（Ｔｓａｉ），Ｃ−Ｃ．ら（１９９４）ＡＳＡＩＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４０：Ｍ６１９〜Ｍ８２９は、ポリ塩化ビニルおよび他のベースポリマー中にブレンドされた、またはその上にコーティングとして適用されたＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬを用いた比較研究を報告している。
【００３６】
この反応性混合物において、ビスマス含有塩、チオールまたは他のビスマス錯体が添加され、湿潤空気の存在下に反応してポリマー生成反応を促進する機械的に安定なフィルムを生成させる。ビスマス錯体の濃度は、ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する範囲にあるべきである。
【００３７】
ビスマス錯体は、フィルムの外側層中に蓄積し得る。いずれもの理論により拘束されるものではないが、ビスマス錯体は、フィルム中のビスマス錯体の濃度の均一化を達成するために、フィルム表面から離れた方向に移行し得ることが示唆される。これを防止するために、本発明の好ましい態様において、ビスマス錯体の遅延放出を達成するために、ビスマス錯体を含むナノ粒子を補足剤としてポリマー組成物に添加する。ビスマス錯体を含むナノ粒子の存在により、ポリマーフィルム表面からのビスマス錯体の欠乏化を遅延させることができる。ナノ粒子は、ポリ乳酸から調製することができる。ポリ乳酸の重合度を制御することにより、ナノ粒子からのビスマスの放出速度を制御することができる。
【００３８】
本発明の他の好ましい態様において、カテーテルは、遅延放出のビスマス錯体を含めたナノ粒子を有する第１のフィルムを備える。ついで、第２のフィルムに遊離ビスマス錯体を設ける。そのとき、第１のフィルムからの遅延放出のビスマス錯体は、フィルム表面から離れた方向における、すなわちポリマーフィルム内部に向かう遊離ビスマス錯体の移行を防止する。
【００３９】
本発明は、また、フィルム形成性ポリマー組成物およびビスマス錯体を、溶媒の存在下に、フィルム形成性ポリマー成分と反応性の末端基を有する疎水性ポリマーと、全成分が溶媒中に溶解されるように組み合わせることにより、製品をポリマーフィルムでコーティングする方法を提供する。ついで、溶媒中に溶解した成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする。最後に、溶液を、溶媒を蒸発させる条件下で、コーティングすべき表面上に広げることによりフィルムを形成する。
【００４０】
コーティングすべき表面上に１を超えるフィルムを形成することができる。また、異なるフィルム層が異なる厚さを有することもできる。さらに、異なる層におけるビスマスの濃度も変えることができる。このようにして、ビスマス錯体の所望の分布プロファイルを達成することができる。フィルムの厚さは、約１〜１００μｍの範囲内に、好ましくは約５〜５０μｍの範囲内にあり得る。
【００４１】
本発明は、ＴＥＧＯＭＥＲ  Ｈ−Ｓｉ６４４０（商品名、Ｔｈ．  Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  Ａ．Ｇ．、エッセン、ドイツ）のようなポリカプロラクトン−ポリジメチルシロキサン−ポリカプロラクトンのトリブロックコポリマーである市販のＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬを用い、これにビスマス含有塩、チオールまたは他のビスマス錯体を添加することにより実施される。
【００４２】
代わりの態様において、本発明は、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーを、ビスマス錯体の添加を伴って、用いることにより実施される。
【００４３】
好適なビスマス錯体の例は、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）（bismuth(III)subsalicylate）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれる。ビスマスプロパンジオール、ビスマスピリチオンおよびビスマスジメルカプトトルエン等のようなビスマスチオールも用いることができる。ビスマス錯体の濃度は、０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％に相当する範囲内にあるべきである。本発明の好ましい態様において、ビスマス錯体は、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスである。
【００４４】
次に、Ｂｉ含有ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬトリブロックコポリマーをポリウレタン（ＰＵＲ）プレポリマー（ＤＥＳＤＯＭＵＲ  Ｅ２３、商品名、バイエル社）と反応させるが、ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬブロックは、ＰＵＲポリマー鎖の内に組み込まれるようになる二官能性単位として反応する。
【００４５】
−ＮＣＯ含有率は、１〜６０重量％、より好ましくは５〜２０重量％、最も好ましくは７〜１６重量％の範囲内にあるべきである。
【００４６】
本組成物は、例えばフィルムもしくは塗膜または表面を構成するために用いられ、該フィルムもしくは塗膜は、化学的に架橋され、機械的に安定であり、弾性であり、非毒性であり、ビスマス錯体のないフィルムもしくは塗膜と比較してバクテリア増殖の阻害と未塗工表面と比較して減少したトロンボゲン形成性を示す。
【００４７】
あるいは、ビスマス錯体は、射出成形部品中の添加剤として添加することができる。フィルム、プレートまたは多層管状材料の流し込みまたは押出しのような他の技術的方法は、記述したポリマーフィルムを表面上に形成するために好適である。他の可能性は、スプレー等でポリマーフィルムを形成することである。
【００４８】
本発明による生体適合性ポリマー組成物は、生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイス、好ましくは患者の延長ライン、経皮トンネル例えばカフを含む腹膜カテーテル等の患者の身体への経皮アクセスを得るためのカテーテルのために理想的に用いられるが、透析液が発生されるラインを塗工するために本組成物を使用し得る透析モニターにおいても使用することができる。他の適用分野は、輸液治療、移植技術、静脈内栄養補給、尿道カテーテル等である。
【００４９】
さらに、この開示した発明は、バイオフィルムの形成を防止し、生体適合性および非毒性が以上に重要であるところのいずれもの技術システム、例えば水処理システム、水管システムに、エアフィルターに、プロセスの詰まりを防止するための膜系分離システムに、バイオセンサー、傷の手当ておよび被覆基材媒体、バイオリアクターに、食品加工システムにも有利に使用することができる。開示した特性が明らかな利点を有する他の適用分野は、衛生製品（sanitary products）、傷の手当てを含む皮膚および食品ケア製品、外科器具、内視鏡、テキスタイル、歯ブラシのような衛生物品（hygiene article)、傷ケア製品、プラスター、タンポン、ストーマバッグ、貯蔵容器、冷蔵庫（例えば、薬、医学製品または食品のための）等である。
【００５０】
さて、本発明の理解をさらに促進するために、本発明を好ましい態様の非限定的な例により説明する。
【００５１】
例
例１：
フィルムの調製
工程１：
６０ｇのメチルイソブチルケトン。
【００５２】
５ｇのＴＥＧＯＭＥＲ  Ｈ−Ｓｉ６４４０（ゴールドシュミットＡ．Ｇ．）
軽い攪拌したで約５分間５０℃まで暖める。
【００５３】
ＴＥＧＯＭＥＲ  Ｈ−Ｓｉ６４４０は、それぞれ公称分子量２０００、２０００および２０００を有するポリカプロラクトン−ポリジメチルシロキサン−ポリカプロラクトンブロックのトリブロックコポリマーである。
【００５４】
工程２：
０．００４〜０．１３ｇのビスマスに相当する０．０１〜０．３２ｇの二塩化トリフェニルビスマス（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加する。
【００５５】
室温で約５分間軽く攪拌する。
【００５６】
工程３：
３５ｇのＤＥＳＤＯＭＵＲ  Ｅ２３（バイエル社）を添加する。
【００５７】
気泡の生成を防止するために軽く攪拌する。
【００５８】
気泡を除去するために、脱気が必要とされる。
【００５９】
ＤＥＳＤＯＭＵＲ  Ｅ２３は、ジフェニルメタンジイソシアネートに基づくポリイソシアネートプレポリマーである。−ＮＣＯ含有率は、１５．４重量％である。当量重量は、２７３である。
【００６０】
工程４：
ａ）支持箔例えばＰＥ（ポリエチレン）を有するか、有しないガラスプレートまたはポリウレタン製の射出成形プレート上に種々の厚さでフィルムをキャストするか、あるいは
ｂ）溶液を外側に、カテーテルチューブ（ＩＤ  １〜３ｍｍまたは他の幾何学形状）を通して輸送することによるフィルムの形成。
【００６１】
ついで、重合したフィルムを走査型電子顕微鏡により調べる。
【００６２】
例２
トロンボゲン形成の試験／評価
二塩化トリフェニルビスマスを有するか、有しないＰＵＲプレートおよびフィルム（二塩化トリフェニルビスマスを有するものは、例１に記載したものと同じである）を、新鮮採取ヒト血液を用いて、トロンボゲン形成性の評価のために試験した。血液成分を材料と接触させている間、トロンビン−抗トロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）の動力学的発生を、トロンビン生成の指標として分析した。トロンビンは、凝固回路における主要成分である。トロンビンは、血小板のための強力な活性化剤であり、フィブリンーゲンを、重合化されたフィブリンネットワーク、すなわちクロットを最終的にもたらすフィブリンに分解するからである。ＴＡＴを、市販のＥＬＩＳＡ試験により、製造者（ベーリング社、ドイツ）の指示に従って測定した。材料／表面の比較を変性ポリマーシステムと非変性ポリマーシステムとの直接比較により行う。ＴＡＴについての促進された反応動力学は、より生体適合性でなく、よりトロンボゲン形成性の材料を示す。
【００６３】
トロンボゲン形成性の評価のための方法の詳細について：Ｄｅｐｐｉｓｃｈ  Ｒ．ら（１９９３）Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｓｕｐｐ．３（１９９４）１７〜２３およびＴｓａｉら（１９９４）ＡＳＡＩＯ  Ｊ．４０：Ｍ６１９〜Ｍ６２４。
【００６４】
インビトロ分析を、新鮮採取ヒト全血を用いて行った。例１に従って調製したＴＥＧＯＭＥＲ−ＰＵＲ−Ｂｉフィルムについて、４０分の血液接触後のＴＡＴデータを表１に示す。
【表１】
2010047764.tif 000003
【００６５】
表１に記載されたデータは、表面上のフィルムが、非処理標準ＰＵＲ表面（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ社によるポリウレタン製剤、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）は、血液透析カテーテルでの標準ポリマー材料である）に比べて、全血におけるトロンビン形成の現象を尾もたらすことを示している。ビスマス錯体のないフィルムと比べて、ビスマス錯体二塩化トリフェニルビスマスを加えることによる負の影響はない。これらの実験は、＞２０００μｇ／ｌのＴＡＴ生成をもたらすスチレン（グライナー組織培養プレートで使用されている）である正の対照に対して行った。
【００６６】
例３
細胞毒性の研究
例１で調製したフィルムコーティングの種々の組み合わせの毒性を、細胞成長の阻害（ＩＣＧ）を測定することにより評価した。ＩＣＧは、種々の試験材料の水性溶出物を作り、ついでこの水性溶出物を含有する培地中で成長する哺乳動物細胞にインキュベートした後、中性赤の吸収により細胞の生存率を評価することによって測定した。
【００６７】
ＩＣＧ試験は、９６穴組織培養プレートを、完全イーグル（ＭＥＭ）（細胞培養についての教科書に記載されている最小必須培地）中で４８〜７２時間サブコンフルエンスまで予め成長させた１５００〜２０００のマウスフィブロブラスト細胞（株Ｌ−９２９）を播種することによって開始した。これらプレートを３７℃で２４時間インキュベートした。ついで、培地を除去し、試験溶出物を添加し、インキュベートした。試験溶出物は、試験プレートまたはフィルムを蒸留水（各１０ｃｍ2の試験材料につき１ｍｌ）中で７０℃で２４時間インキュベートすることにより作った。
【００６８】
各プレートについて、２５０μｌの０．４％中性赤溶液を２０ｍｌの完全イーグルＭＥＭと混合した。溶出物インキュベーション培地を除去し、２００μｌ／穴の中性赤含有培地を添加した。ついで、プレートを３７℃で３時間インキュベートした。ついで、溶液を捨て、プレートを２００μｌ／穴ですすいだ。その後、２００μｌ／穴の蒸留水中５０％（ｖ／ｖ）エタノールおよび１％（ｖ／ｖ）酢酸を加えた。１０分間放置後、各穴の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。ＩＣＧ％は、（ＡK−ＡT）／ＡK×１００（ここで、ＡT＝試験溶液における平均吸光度マイナスブランクにおける平均吸光度）として計算した。ウィーズランデルらによる（１９９１）キドニー・インターナショナル４９：７７．７９に記載されているように、ＩＣＧが＜３０％であれば、材料は非毒性であるとみなされる。
【００６９】
以下の材料を用いた：
完全イーグルＭＥＭ：
５００ｍｌのイーグルＭＥＭ
５００ｍｌの子牛血清
５ｍｌの２００ｍＭＬ−グルタミン
５ｍｌの非必須アミノ酸溶液
０．５ｍｌのゲンタマイシン５０ｍｇ／ｍｌ
ＰＢＳ（１０×ストック溶液）
ＮａＣｌ                ８０ｇ
ＫＣｌ                    ２ｇ
ＫＨ2ＰＯ4                ２ｇ
Ｎａ2ＨＰＯ4・Ｈ2Ｏ      １１ｇ
１０００ｍｌ最終堆積までＨ2Ｏに溶かす。
【００７０】
ストック溶液を１０倍希釈し、ｐＨを７．２に調整する。
【００７１】
５０％エタノール、１％酢酸溶液：
５００ｍｌのエタノール（９６％）
４９０ｍｌの水
１０ｍｌの氷酢酸
４％中性赤ストック溶液：
４ｇの中性赤（メルクＮｏ．１３７６）
１００ｍｌの蒸留水
使用前に１０倍希釈する。
【００７２】
調べたフィルム（例１に従って調製）の結果を表２に示す。
【表２】
2010047764.tif 000004
【００７３】
０．０８重量％のビスマスに相当する０．２重量％までの二塩化トリフェニルビスマス濃度を有するフィルム（５〜２０μｍ厚）は、ＩＣＧアッセイにおいて非毒性であった。０．２４重量％およびビスマスに相当する０．６重量％およびそれ以上の二塩化トリフェニルビスマスを有するフィルムは毒性であった。
【００７４】
該表に示されているように、細胞成長の阻害は、ビスマスの濃度＞０．２％においてのみ見られる。これらの結果は、トロンボゲン形成性とともに、ポリウレタンＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬ製剤用の添加剤成分としてのビスマスが、トロンビンの減少した生成に効果を有し、低濃度（＜０．０８％ビスマス）で毒性を持たないことを示している。このことは、臨床状況での血栓形成およびクロット堆積の減少した危険性をもたらし、それによりクロット形成とその後のバクテリア増殖またはその逆という関連事象を有利に取り扱いまたは制限する。クロット層、すなわち捕捉された血小板または他の血液細胞を有するフィブリンネットワークがバクテリア付着およびバイオフィルム展開のための良好な基質を提供することが知られているからである。
【００７５】
例４
バクテリアの付着
バクテリアの付着を、２つの異なる方法、すなわちバクテリア増殖のＭＴＴアッセイおよび走査型電子顕微鏡法により試験した。ＭＴＴ試験は、着色した不溶性のホルマザン塩の生成に基づく迅速で敏感な比色検定である。生成したホルマザンの量は細胞数に直接比例し、したがって、細胞の生存率および増殖を測定するために用いることができる。この検定は、還元反応により黄色の水溶性テトラゾリウム塩（＝ＭＴＴ）を紫色の不溶性ホルマザン生成物に変換するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素の能力に基づく。これらの不溶性結晶は、ＤＭＳＯに溶解し、分光光度計により５５０〜５７０ｎｍで吸光度を読み取る。
【００７６】
ＭＴＴ試験を、トリプカーゼ（trypcase）−ソーヤ（soja）−ブイヨン中１０5／ｍｌ濃度のスタフィロコッカス・エピダーミス（ＡＴＣＣ  １２２２８）を種々のフィルムを有する２４穴プレートに播種することにより開始し、３７℃で４時間、８時間、２４時間、４８時間インキュベートした。インキュベート後、ブイヨンを除去し、プレートをＰＢＳバッファーで洗浄した。ついで、５００μｌ／穴のＭＴＴ溶液（ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍｌ）を加え、３５℃でさらに３０分間インキュベートした。溶液を除去し、５００μｌ／穴の溶解溶液（９９．４ｍｌのＤＭＳＯ；０．６ｍｌの１００％氷酢酸；１０ｇのＳＤＳ）を加えた。マイクロタイターシェーカー上で１０分間のインキュベート後、溶液をピペットで９６穴プレートに入れ、５５ｎｍ（参照の６２０ｎｍに対し）で吸光度を測定した。
【００７７】
以下の材料を用いた：
スタフィロコッカス・エピダーミス  ＡＴＣＣ  １２２２８
プレート−カウント−寒天（plate-count-agar）
トリプカーゼ−ソーヤブイヨン
ＰＢＳバッファー：  ８．０ｇのＮａＣｌ
０．２ｇのＫＣｌ
１．４４ｇのＮａ２ＨＰＯ４  ×  ２Ｈ２Ｏ
０．２ｇのＫＨ２ＰＯ４
１０００ｍｌの蒸留水に溶解；ｐＨ７．２
ＭＴＴ溶液（ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍｌ）
溶解液（９９．４ｍｌのＤＭＳＯ；０．６ｍｌの氷酢酸；１０ｇのＳＤＳ）。
【００７８】
ポリマー組成物中にビスマス錯体を添加することは、ＭＴＴで測定してバクテリアの増殖の完全な阻害をもたらすことが明確に示された（表３）。低濃度、すなわち非毒性、例えば０．０３％のビスマスを添加すること、バクテリアの増殖の阻害は、抽出物の細胞毒性と相関し得ないことは最も重要である。
【表３】
2010047764.tif 000005
【００７９】
他の方法、すなわちビスマス含有ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬ  ＰＵＲ−ポリマーフィルム上にバクテリア増殖の電子顕微鏡試験を行った。これらの実験により、３２時間の時間にわたってＢｉ修飾表面上にバクテリア増殖がないことが明確に確認され得る。バクテリアのコロニー形成またはバイオフィルムの形成は生じなかった。
【００８０】
例５
ビスマスの表面濃度（ＸＰＳ）
表面上のビスマスの存在を調べるために、Ｘ線蛍光分光分析（ＸＰＳ）を適用した。例１におけるように調製したフィルムについての結果を異なるテークオフ（take-off）角（ＴＯＡ）１０°および９０°で受け取った。テークオフ角が大きいほど、この分析の浸透深さ（penetration depth）が高い。データは、二塩化トリフェニルビスマスを含有するフィルムの表面上にビスマスが検出できることを示している。濃度は、ＸＰＳによるビスマスの検出限界に近い。
【表４】
2010047764.tif 000006
【００８１】
本発明の材料を特性決定するために、ビスマスの表面濃度の分析をポリマーフィルムについて行った。０．０８％ビスマスを含有するフィルムにおいて、０．００６原子％が表面上に見いだされた。これは、バクテリアの増殖およびバイオフィルムの形成を防止する上で最高濃度であるべきである。このビスマス濃度は、非常に低く、そうであってさえも驚くべきほど効果的である。
【００８２】
例７
水性溶出物中のビスマス
フィルムを、ビスマスを放出するその能力によりさらに特性決定した。表参照。これらのフィルムは水性環境中で、６００ｃｍ2のビスマス含有ポリマーフィルムに使用したポリマー組成物に加えたビスマスの合計量０．０５％未満である０．０２ｍｇ／ｌの抽出液体を放出することが示された。
【表５】
2010047764.tif 000007
【００８３】
例８
ヒト全血による抽出後のビスマス
塗布したカテーテルを、ヒト血液中にビスマスを放出するその能力により試験した。すなわち、各カテーテルの抽出のために、５０ｍｌのクエン酸塩添加／ヘパリン化全血を用いた。抽出は、処理期間および処理間脈管内位置（inter-treatment intravascular position）のサイクルをシミュレートするために、６時間の再循環およびインキュベーター中で２４時間により行った。測定のために、試料を硝酸で処理して血液成分マトリックスからＢｉを放出させ、分析器具の正確さ内で、ＡＡＳで測定した。全血中のビスマスの測定可能な量は、ビスマス−ＳＭＡコートカテーテル（３つのカテーテルの平均値）ついては、標準のカテーテル（コーティングなし）についてとほぼ同じであった。血液中において測定可能なビスマスの富化はなかった。
【表６】
2010047764.tif 000008
【００８４】
例９
フィルムの調製
工程１：
８０ｇのメチルイソブチルケトン
２０ｇのシリコンＭＥＤ１０１１（Ｎｕｓｉｌ、Ｐｏｌｙｔｅｃ  ＧｍｂＨ）
軽い攪拌下に、室温で約２０分攪拌する。ＭＥＤ−１０１１は一液の自己レベリング性シリコーンである。
【００８５】
工程２：
０．０１ｇビスマスに相当する０．０３ｇの二塩化トリフェニルビスマス（５１１．２１ｇ／モル）（アルドリッチ）を添加する。約１０分間室温で軽く攪拌する。
【００８６】
ａ．支持ホイル、例えばポリエチレンを有するガラスプレート上にフィルムを流延する
ｂ．シリコンカテーテルチューブの外側および内側に上記溶液を通じることによりフィルムを形成する。
【００８７】
フィルムを走査型電子顕微鏡により調べた。
【００８８】
例１０：
バクテリアの付着
バクテリアの付着および増殖を、ＢａｃＴｒａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙ−Ｌａｂ  ＧｍｂＨ、オーストリア）で測定した。このインピーダンス法では、微生物の代謝により引き起こされる栄養媒体のイオン性組成の変化をパラメータとして用い、全ての代謝出力の合計が連続的に検出される。インピーダンスの変化は、試料上の増殖するバクテリアの量と相関する。
【００８９】
この方法は、Ｆｕｔｓｃｈｉｋら（１９９５）：微生物の検出および特性決定のための電極および媒体インピーダンスに記載されている。Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ＲＣ  ＩＥＥＥ−ＥＭＢＳ＆１４ｔｈ  ＢＭＥＳＩ、１．７５〜１．７６。
【００９０】
バクテリアの付着および増殖の測定のために、例９で調製したフィルムを、トリプカーゼ−ソーヤブイヨン中濃度３０＊１０6のスタフィロコッカス・エピダーミディスで３７℃で２４時間インキュベートした。
【００９１】
ついで、予めインキュベートしたフィルムを新鮮なブイヨンで満たしたＢａｃＴｒａｃシステムの測定セルに移した。ＢａｃＴｒａｃによるインピーダンス測定を２０時間に渡って行った。
【００９２】
シリコンポリマー組成物にビスマスを添加することが、ＰＵＲ／ＳＭＡビスマス組成物についてすでに示されているように、増殖の阻害／遅延をもたらすことが示された。
【００９３】
例１１：
シリコーン−ビスマスフィルムのＩＣＧレベル
例１１は、例３に従って例９で製造したシリコン−ビスマスフィルムについて行った。
【００９４】
調べたフィルム（例９に従って製造）の結果を表７に示す。
【表７】
2010047764.tif 000009
【００９５】
０．２重量％ビスマスに相当する０．５重量％の二塩化トリフェニルビスマス濃度を有するフィルム（５〜２０μｍ厚）は、ＩＣＧアッセイで毒性である。ビスマスのないシリコンフィルムおよび０．０６％ビスマスに相当する０．１５重量％の二塩化トリフェニルビスマス濃度を有するフィルムは、細胞増殖の阻害を示さない。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】非塗工製品に対する、０．０３％Ｂｉを含めたＰＵＲ／ＳＭＡにより塗工された製品についてのバクテリア増殖のグラフ。
【図２】非塗工製品に対する、０．０６％Ｂｉを含めたシリコン製品についてのバクテリア増殖、０．０３％Ｂｉを含めたＰＵＲ／ＳＭＡにより塗工された製品と非塗工製品についてのバクテリア増殖のグラフ。
【図１】
2010047764.tif 000010
【図２】
2010047764.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月13日(2009.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含み、前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含むことを特徴とする生体適合性ポリマー組成物。
【請求項２】
前記ポリマー組成物が、ビスマス錯体を含むナノ粒子をさらに含有することを特徴とする請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項３】
前記ビスマス錯体が、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれることを特徴とする請求項１または２に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項４】
前記ビスマス錯体が、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１または２に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項５】
前記生体適合性ポリマーが、フィルム形成性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項６】
前記フィルム形成性ポリマー成分が、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーであることを特徴とする請求項５に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーが、反応性末端基を有する疎水性ポリマー成分をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項８】
前記フィルム形成性ポリマー成分が、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリビニルピロリドンおよびポリ塩化ビニルからなる群の中から選ばれ、前記疎水性ポリマー成分が、シロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステルおよびポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーの群の中から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項９】
前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記疎水性ポリマー成分が１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項７に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１０】
前記ポリマー組成物からの水溶液中へのビスマスの放出が、前記ポリマー組成物中に含まれるビスマスの総量の０．０５％未満であり、前記ポリマー組成物中のビスマスの量が０．０３〜０．０８重量％であることを特徴とする請求項９に記載の生体適合性ポリマー組成物。
【請求項１１】
生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含む生体適合性ポリマー組成物の製造方法であって、前記ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含めることを特徴とする方法。
【請求項１２】
ビスマス錯体を含有するナノ粒子を前記ポリマー組成物中にさらに含めることを特徴とする請求項１１に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記ビスマス錯体が、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれることを特徴とする請求項１１または１２に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記ビスマス錯体が、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１１または１２に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１５】
溶媒の存在下に、前記生体適合性ポリマーの構成成分とビスマス錯体を、全ての成分が前記溶媒に溶解するように組み合わせる工程、
前記溶媒中に溶解した前記成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする工程、および
前記溶液を、前記溶媒を蒸発させる条件下で、塗工すべき表面に展延する工程を特徴とする請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１６】
前記生体適合性ポリマーの構成成分がフィルム形成性ポリマー成分を含み、前記フィルム形成性ポリマー成分が、シロキサンポリマーおよび／またはシロキサンオリゴマーであり、前記ビスマス錯体が、二塩化トリフェニルビスマスであることを特徴とする請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１７】
前記生体適合性ポリマーの構成成分が、フィルム形成性ポリマー成分、および前記フィルム形成性ポリマー成分と反応性の末端基を有する疎水性ポリマー成分を含むことを特徴とする請求項１５に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１８】
前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記ビスマス錯体が二塩化トリフェニルビスマスであり、前記疎水性ポリマー成分が１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項１７に記載の生体適合性ポリマー組成物の製造方法。
【請求項１９】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも１つの、該製品を被覆するフィルムを有し、さらに前記製品が、前記ポリマー組成物の多層塗膜を有することを特徴とする製品。
【請求項２０】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも１つの、該製品を被覆するフィルムを有し、さらに前記製品が、前記ポリマー組成物の塗膜を有し、前記ポリマー組成物がビスマス錯体を含むナノ粒子をさらに含むことを特徴とする製品。
【請求項２１】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品であって、該製品は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含む生体適合性ポリマー組成物であって前記ビスマス錯体を該ポリマー組成物の０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で含むところの生体適合性ポリマー組成物の少なくとも１つの、該製品を被覆するフィルムを有し、前記少なくとも1つのフィルムは請求項９に記載の生体適合性ポリマー組成物からなり、前記少なくとも1つのフィルムからのビスマス放出が前記ポリマー組成物中に含まれるビスマスの総量の０．０５％未満であり、前記ポリマー組成物中のビスマスの量が０．０３〜０．０８重量％であることを特徴とする製品。
【請求項２２】
前記生体適合性ポリマーがフィルム形成性ポリマーと、１またはそれ以上の反応性末端基を有する疎水性ポリマー成分とを含み、前記フィルム形成性ポリマー成分がポリイソシアネートプレポリマーであり、前記疎水性ポリマー成分が１、２またはそれ以上の反応性末端基を含有するポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマーであることを特徴とする請求項２０に記載の製品。
【請求項２３】
生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイスのための、請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物の使用。
【請求項２４】
血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触する表面上での、請求項１に記載の生体適合性ポリマー組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
この目的は、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された表面を有する製品のための生体適合性ポリマー組成物であって、該ポリマー組成物は、生体適合性ポリマーおよびビスマス錯体を含み、ビスマス錯体を、該ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で該ポリマー組成物中に含むことを特徴とする生体適合性ポリマー組成物により達成された。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
この目的は、生体適合性ポリマー組成物の製造方法であって、ポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量のビスマス錯体をポリマー組成物中に含めることを特徴とする方法により達成された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
この目的は、ビスマス錯体をポリマー組成物の０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する量で含むポリマー組成物の、上記表面を覆うフィルムを有することを特徴とする製品により達成された。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
この目的は、生体適合性を向上させ、およびバクテリア増殖を防止するために、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触することが意図された医療デバイスのための、ビスマス錯体を含有するポリマー組成物の使用により達成された。本発明の生体適合性ポリマー組成物は、例えば、血液、組織、皮膚、上皮層、傷、培養液中の細胞、体液、透析液および／または除去もしくは輸液用治療液と接触する表面上で用いることができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、製品の表面上にフィルムとして適用することができて、未処理の製品よりもより生体適合性でありかつより平滑な表面モルホロジーを有する連続表面を形成する生体適合性ポリマー組成物を含む。そのようなポリマーフィルムは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）のような疎水性ポリマー成分に、２またはそれ以上の官能性−ＯＨ末端基を設け、その−ＯＨ末端基を、−ＯＨ基と反応し得るフィルム形成性ポリマー成分の通常のモノマーもしくはプレポリマーと反応させることにより形成することができる。そのような反応を、反応性ＰＤＭＳとしてポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトン（ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬ）タイプのトリブロックまたはシリコーンポリエステルを用いて例示する。ポリラクトンブロックの−ＯＨ基は、適切な溶媒中で、種々のイソシアネートのいずれかと反応し得て、ＰＤＭＳをその構造中に組み込んだポリマーを生成する。フィルムは、製品を溶媒中の反応混合物で塗布するいずれもの通常の手段により製品の表面に適用することができ、そして溶媒を蒸発させる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
上記コポリマーフィルムは、疎水性ポリマー成分、例えば反応性−ＯＨ基を有するＰＤＭＳ含有ブロックコポリマーを、フィルム形成性ポリマーのモノマーもしくはプレポリマー、例えば、例えばイソシアナート−ポリオール混合物と反応させることにより製造することができる。好適な疎水性ポリマー成分には、種々のシロキサンポリマー、シロキサンオリゴマー、フルオロポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリジメチルシロキサンコポリマー、シリコーンポリエステル、ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトントリブロックコポリマー、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリカーボネート、シクロオレフィンコポリマーを含むポリオレフィン等が含まれる。基本的に、本発明によるコーティングフィルムには、すべての種類のブロックコポリマーを用いることができる。疎水性ポリマー成分上の反応性末端基は、フィルム形成性ポリマー成分のモノマーもしくはプレポリマー単位と反応する。あるいは、疎水性ポリマー成分と反応させ、ついでフィルム形成性ポリマーのモノマーもしくはプレポリマー単位と反応させるために、カップリング剤を用いることができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
フィルム形成性ポリマー成分の例には、ポリオレフィン、エラストマー、ポリエチレングリコール、ポリカーボネート、ポリエーテルスルホン、ポリビニルピロリドン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、セルロースポリマー、シクロオレフィンコポリマー、シロキサンポリマーおよびシロキサンオリゴマー等が含まれる。ポリウレタン（ＰＵＲ）はイソシアネートとポリオールとの反応により生成し得る。ＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬは、−ＯＨ基を有し、これは遊離イソシアネート基との反応によりポリウレタン中にＰＬ−ＰＤＭＳ−ＰＬを内部的に組み込ませる。ＰＵＲシステムのより高次元のまたは多次元の架橋を生じさせるために、２を超えるＯＨ基を有するＰＤＭＳポリマーもしくはコポリマーを適用することができる。このタイプのオリゴマーの一例が、参照によりここに含めるＥＰ０２９４５２５に開示されている。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明の好ましい態様において、生体適合性ポリマーは、１〜６０％のＮＣＯ含有率を有するポリイソシアネートプレポリマーを含有し、ＮＣＯは、１００〜１０００００の範囲内の分子量のポリカプロラクトン−ポリジメチルシロキサン−ポリカプロラクトンのトリブロックコポリマーのような疎水性ドメインを含むポリマーのＯＨ基と反応する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明は、また、フィルム形成性ポリマー成分およびビスマス錯体を、溶媒の存在下に、フィルム形成性ポリマー成分と反応性の末端基を有する疎水性ポリマーと、全成分が溶媒中に溶解されるように組み合わせることにより、製品をポリマーフィルムでコーティングする方法を提供する。ついで、溶媒中に溶解した成分を、該成分を溶液中で互いに反応させる条件下でインキュベートする。最後に、溶液を、溶媒を蒸発させる条件下で、コーティングすべき表面上に広げることによりフィルムを形成する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
好適なビスマス錯体の例は、クエン酸ビスマスアンモニウム、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、没食子酸ビスマス（ＩＩＩ）水和物、クエン酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス（ＩＩＩ）、テトラメチルヘプタン二酸ビスマス（ＩＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）ヘキサフルオロアセトネート、サブサリチル酸ビスマス（ＩＩＩ）（bismuth(III)subsalicylate）、トリフェニルビスマス、ビスマス（ＩＩＩ）キプロフロキサシン、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、二塩化トリフェニルビスマス、トリフェニルビスマスカーボネート、二水酸化トリフェニルビスマス、二硝酸トリフェニルビスマス、二サリチル酸トリフェニルビスマス、トリフェニルビスムチン、トリフェニルビスマス（２−クロロアセテート）、トリフェニルビスマスビス（４−アミノベンゾエート）、ビス（アセタト−Ｏ）トリフェニルビスマス、ジブロモトリフェニルビスマスおよびジフルオロトリフェニルビスマスからなる群の中から選ばれる。ビスマスプロパンジオール、ビスマスピリチオンおよびビスマスジメルカプトトルエン等のようなビスマスチオールも用いることができる。ビスマス錯体の濃度は、０．００１〜０．５重量％ビスマス、より好ましくは０．００１〜０．１重量％ビスマス、最も好ましくは０．００２〜０．０８重量％ビスマスに相当する範囲内にあるべきである。本発明の好ましい態様において、ビスマス錯体は、トリフェニルビスマスまたは二塩化トリフェニルビスマスである。
【外国語明細書】
2010047764000001.pdf