(57)【要約】      （修正有）【課題】スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体の新たな薬理作用の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物又はその塩はグルココルチコイド受容体アゴニストとして有用である。特にステロイド類等のグルココルチコイド受容体アゴニストが有効とされる疾患、例えば、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患（前眼部又は後眼部炎症性疾患）の治療剤として有用である。2010090117.tif 000072【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【化１】
2010090117.tif 000068
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化２】
2010090117.tif 000069
Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ3は低級アルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し、
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は同一又は異なっていてもよい。]
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化３】
2010090117.tif 000070
Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ3は低級アルキル基を示し；
Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ５はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ６は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ７はハロゲン原子又は低級アルキル基を示し；
ｍ、ｎ又はｐが１又は２を示し、
ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は同一又は異なっていてもよく；
ｑは０又は１を示す請求項１記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ1は下記一般式（２ｂ−１）、（２ｂ−２）、（２ｂ−３）、（３ｂ−１）、（３ｂ−２）、（４ｂ−１）又は（５ｂ−１）を示し；
【化４】
2010090117.tif 000071
Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ3はメチル基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項４】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−ベンジルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−（３−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−（４−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［４−（２−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル］−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロへキシルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−(２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル)−８−（４−メチルベンソイルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−（３−クロロプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−クロロメチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・７−[４−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（３−プロピルアミノプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−（モルホリン−４−イル）プロピルスルホニルオキシ]フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン、および
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−[N−（２−メチルアミノエチル）−N−メチルアミノ]プロピルスルホニルオキシ]フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンからなる群より選択される化合物又はその塩からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分として含有する炎症性疾患治療剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分として含有する眼炎症性疾患治療剤。
【請求項８】
眼炎症性疾患が前眼部炎症性疾患である請求項７記載の眼炎症性疾患治療剤。
【請求項９】
眼炎症性疾患が眼球乾燥症候群又はアレルギー性結膜炎である請求項７記載の眼炎症性疾患治療剤。
【請求項１０】
眼炎症性疾患が後眼部炎症性疾患である請求項７記載の眼炎症性疾患治療剤。
【請求項１１】
眼炎症性疾患が加齢黄斑変性、糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項７記載の眼炎症性疾患治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１記載のグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分として含有する炎症性の骨・関節疾患治療剤。
【請求項１３】
炎症性の骨・関節疾患が関節リウマチ又は変形性関節症である請求項１２記載の炎症性の骨・関節疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なスルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニストに関する。本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは炎症性疾患治療剤、特に眼炎症性疾患および／又は炎症性の骨・関節疾患治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する９４ｋＤａのリガンド−活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等に影響を及ぼすことが知られている。（非特許文献１、特許文献１）。
【０００３】
このグルココルチコイド受容体に結合する薬物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト作用又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト作用を有し、それらの作用は、全く異なるものであり、薬物の微細な化学構造の相違により、どちらの作用を発現するかが決定される。
【０００４】
代表的なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニストやデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニストが知られている（特許文献１）。これらのグルココルチコイド受容体アゴニストは、ステロイド構造を有する為、総称してステロイド類と呼ばれており、種々の疾患の治療に応用されている。
【０００５】
しかし、これらステロイド類は、その使用により、ステロイド消化性潰瘍、ステロイド紫斑、ステロイド膵炎、ステロイド糖尿病、ステロイド白内障、ステロイド緑内障等の副作用を発現する場合があることも知られており（非特許文献２）、それらの副作用を回避する為に、ステロイド構造を有さない薬剤の創生が望まれている。
【０００６】
一方、スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン構造を有する化合物を具体的に開示した文献は知られておらず、当然、その化合物の用途、すなわち、グルココルチコイド受容体アゴニスト作用等も知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−１９３９５５号公報
【特許文献２】国際公開第０４／０１８４２９号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】総合臨床，54(7)，1951-2076（2005）
【非特許文献２】南山堂 医学大辞典 第17版，1038-1040頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体を合成して、かかる誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者等はスルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体の新たな薬理作用を見出す為に鋭意研究した結果、スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体がグルココルチコイド受容体に対して、優れたアゴニスト活性を有し、炎症性疾患治療剤として有用であること見出した。
【００１１】
また、スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体を眼炎症性疾患モデル（マウスのアレルギー性結膜炎モデル、ラット脈絡膜血管新生モデル）に適用したところ、それらの疾患モデルにおいても優れた抑制効果を示し、眼炎症性疾患治療剤として特に有用であることを見出し、さらに、３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体を炎症性の骨・関節疾患モデル（ラットカラゲニン足浮腫モデル）に適用したところ、その疾患モデルにおいても優れた抑制効果を示し、本発明を完成させた。
【００１２】
本発明におけるスルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体とは、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩（以下、「本化合物」とする）を意味し、本化合物からなるグルココルチコイド受容体アゴニストおよびそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物が本発明である。好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする炎症性疾患治療剤、より好ましくは、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする眼炎症性疾患治療剤および／又は炎症性の骨・関節疾患治療剤が本発明である。
【化１】
2010090117.tif 000002
【００１３】
［Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；
【化２】
2010090117.tif 000003
【００１４】
Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；
Ｒ3は低級アルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し；
ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し、
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。]
【発明の効果】
【００１５】
本発明は医薬として有用な本化合物からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする医薬組成物、そのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする炎症性疾患治療剤およびそのグルココルチコイド受容体アゴニストの少なくとも一つを有効成分とする眼炎症性疾患治療剤および／又は炎症性の骨・関節疾患治療剤を提供する。
【００１６】
特に本発明のグルココルチコイド受容体アゴニストは眼炎症性疾患治療剤および／又は炎症性の骨・関節疾患治療剤として有用であり、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（ドライアイ）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等の前眼部炎症性疾患治療剤；加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷（後眼部の手術を含む）に起因する後眼部の炎症や変性、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等の後眼部炎症性疾患治療剤；および／又は関節リウマチ、若年性関節リウマチ（スチル病を含む）、変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎等の炎症性の骨・関節疾患治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。
【００１８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００１９】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２０】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２１】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２２】
「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３〜５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五又は六員環）又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは，１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７〜１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）から水素１原子を除いた残基を示す。
【００２３】
「飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００２４】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２５】
「不飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
【００２６】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００２７】
「アラルキル基」とは、低級アルキル基の１又は複数個の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２８】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００２９】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」又は「置換基を有してもよいアラルキル基」とは、下記α1群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「低級シクロアルキル基」又は「アラルキル基」を示す。
【００３０】
［α1群］
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基および−ＮＲsＲt。
【００３１】
尚、ＲsおよびＲtは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、−ＮＲuＲｖで置換された低級アルキル基(ＲuおよびＲvは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す)、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はアラルキル基を示す。
【００３２】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。
【００３３】
本発明でいう「グルココルチコイド受容体アゴニスト」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、完全アゴニスト作用又は部分アゴニスト作用を発現するものをいう。
【００３４】
本発明でいう「治療剤」とは、疾病の予防および／又は治療の為に使用する薬剤を意味する。
【００３５】
本発明の「グルココルチコイド受容体アゴニスト」の医薬用途としては、グルココルチコイド受容体アゴニストで治療可能な疾患であれば、特に制限はなく、通常、ステロイド類で治療可能な疾患のすべてに適用することができる。
【００３６】
例えば、慢性副腎皮質機能不全（原発性、続発性、下垂体性、医原性）、急性副腎皮質機能不全（副腎クリーゼ）、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症〔甲状腺（中毒性）クリーゼ〕、甲状腺疾患に伴う悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症、特発性低血糖症等の内分泌疾患； エリテマトーデス（全身性および慢性円板状）、全身性血管炎（大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、多発性動脈炎、ヴェゲナ肉芽腫症を含む）、多発性筋炎（皮膚筋炎）、強皮症等の膠原病；ネフローゼ、ネフローゼ症候群等の腎疾患； うっ血性心不全等の心疾患；気管支喘息、喘息性気管支炎（小児喘息性気管支炎を含む）、薬剤その他の化学物質によるアレルギー・中毒（薬疹、中毒疹を含む）、血清病等のアレルギー性疾患；紫斑病（血小板減少性および血小板非減少性）、再生不良性貧血、白血病（急性白血病、慢性骨髄性白血病の急性転化、慢性リンパ性白血病、皮膚白血病を含む）、溶血性貧血、顆粒球減少症等の血液疾患；潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、重症消耗性疾患の全身状態の改善（癌末期、スプルーを含む）等の消化器疾患；劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等の肝疾患；サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎（肺線維症、放射線肺臓炎を含む）等の肺疾患；重症感染症重症感染症；肺結核、結核性髄膜炎、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎、結核性心のう炎等の 結核性疾患；脳脊髄炎（脳炎、脊髄炎を含む）、末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む）、筋強直症、重症筋無力症、多発性硬化症（視束脊髄炎を含む）、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎等の神経疾患；悪性リンパ腫（リンパ肉腫症、細網肉腫症、ホジキン病、皮膚細網症、菌状息肉症）および類似疾患（近縁疾患）、好酸性肉芽腫、乳癌の再発転移等の悪性腫瘍；抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心・嘔吐）；副腎摘除、副腎皮質機能不全患者に対する外科的侵襲、侵襲後肺水腫、臓器・組織移植、蛇毒・昆虫毒（重症の虫さされを含む）、原因不明の発熱等の外科疾患；卵管整形術後の癒着防止等の産婦人科疾患；前立腺癌、陰茎硬結等の泌尿器科疾患；湿疹・皮膚炎群（急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、アトピー皮膚炎、乳・幼・小児湿疹、ビダール苔癬、その他の神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、進行性指掌角皮症、その他の手指の皮膚炎、陰部あるいは肛門湿疹、耳介および外耳道の湿疹・皮膚炎、鼻前庭および鼻翼周辺の湿疹・皮膚炎等）、痒疹群（小児ストロフルス、蕁麻疹様苔癬、固定蕁麻疹を含む）、蕁麻疹、乾癬および類症（尋常性乾癬（重症例）、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎、疱疹状膿痂疹、ライター症候群）、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、成年性浮腫性硬化症、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑）、アナフィラクトイド紫斑（単純型、シェーンライン型、ヘノッホ型）、ウェーバークリスチャン病、粘膜皮膚眼症候群（開口部びらん性外皮症、スチブンス・ジョンソン病、皮膚口内炎、フックス症候群、ベーチェット病、リップシュッツ急性陰門潰瘍）、レイノー病、円形脱毛症、天疱瘡群（尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、Ｓｅｎｅａｒ‐Ｕｓｈｅｒ症候群、増殖性天疱瘡）、デューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡、妊娠性疱疹を含む）、先天性表皮水疱症、帯状疱疹、紅皮症（ヘブラ紅色粃糠疹を含む）、顔面播種状粟粒性狼瘡、アレルギー性血管炎およびその類症（急性痘瘡様苔癬状粃糠疹を含む）、潰瘍性慢性膿皮症、新生児スクレレーマ等の皮膚科疾患；急性・慢性中耳炎、滲出性中耳炎・耳管狭窄症、メニエル病およびメニエル症候群、急性感音性難聴、血管運動（神経）性鼻炎、アレルギー性鼻炎、花粉症（枯草熱）、進行性壊疽性鼻炎、喉頭炎・喉頭浮腫、耳鼻咽喉科領域の手術後の後療法、嗅覚障害、急性・慢性（反復性）唾液腺炎等の耳鼻咽喉科疾患；難治性口内炎および舌炎等の口腔外科疾患；リウマチ熱（リウマチ性心炎を含む）、リウマチ性多発筋痛、強直性脊椎炎（リウマチ性脊椎炎）等のリウマチ性疾患、さらに、下記の炎症性疾患等が挙げられる。
【００３７】
本発明でいう「炎症性疾患」とは、炎症を伴う疾患であれば、特に制限はない。
【００３８】
例えば、炎症性の骨・関節疾患、眼炎症性疾患、喘息、気管支炎、鼻炎、皮膚炎、炎症性腸疾患等が挙げられ、好ましくは、炎症性の骨・関節疾患および／又は眼炎症性疾患が挙げられる。
【００３９】
ここで、「炎症性の骨・関節疾患」とは、関節部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はなく、例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ（スチル病を含む）、変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎等が挙げられ、好ましくは関節リウマチおよび／又は変形性関節症が挙げられる。
【００４０】
また、「眼炎症性疾患」とは、眼部において炎症を伴う疾患であれば、特に制限はなく、例えば、前眼部炎症性疾患であれば、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症等が挙げられ、好ましくは、眼球乾燥症候群（ドライアイ）又はアレルギー性結膜炎が挙げられる。
【００４１】
また、後眼部炎症性疾患であれば、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷（後眼部の手術を含む）に起因する後眼部の炎症や変性、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎等が挙げられ、好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷（後眼部の手術を含む）に起因する炎症や変性、網膜炎等の網膜疾患が、特に好ましくは、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫が挙げられる。
【００４２】
本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００４３】
本化合物に幾何異性体および／又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。
【００４５】
本化合物に水和物および／又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
本化合物に結晶多形および／又は結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／又は結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件および／又は状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／又はその全体を意味する。
【００４７】
（Ａ）本発明における本化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【化３】
2010090117.tif 000004
【００４８】
（Ａ１）Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；および/又は
【化４】
2010090117.tif 000005
【００４９】
（Ａ２）Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；および/又は
（Ａ３）Ｒ3は低級アルキル基を示し；および/又は
（Ａ４）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し；および/又は
（Ａ５）ｍ、ｎ、ｐ又はｑは、０、１又は２を示し、
ｍ、ｎ、ｐ又はｑが２を示す場合、各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は同一又は異なっていてもよい。
【００５０】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）および（Ａ５）から選択される各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５１】
（Ｂ）本発明における好ましい本化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５２】
（Ｂ１）Ｒ1は下記一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）又は（５ａ）を示し；および/又は
【化５】
2010090117.tif 000006
【００５３】
（Ｂ２）Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；および/又は
（Ｂ３）Ｒ3は低級アルキル基を示し；および/又は
（Ｂ４）Ｒ４はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示し；および/又は
（Ｂ５）Ｒ５はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
（Ｂ６）Ｒ６は低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；および/又は
（Ｂ７）Ｒ７はハロゲン原子又は低級アルキル基を示し；および/又は
（Ｂ８）ｍ、ｎ又はｐが１又は２を示し、
ｍ、ｎ又はｐが２を示す場合、各Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は同一又は異なっていてもよく；および/又は
（Ｂ９）ｑは０又は１を示す。
【００５４】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、（Ｂ５）、（Ｂ６）、（Ｂ７）、（Ｂ８）および（Ｂ９）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００５５】
尚、この（Ｂ）の条件と前記（Ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物又はその塩も本発明の範囲である。
【００５６】
（Ｃ）本発明におけるより好ましい本化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００５７】
（Ｃ１）Ｒ1は下記一般式（２ｂ−１）、（２ｂ−２）、（２ｂ−３）、（３ｂ−１）、（３ｂ−２）、（４ｂ−１）又は（５ｂ−１）を示し；および／又は
【化６】
2010090117.tif 000007
【００５８】
（Ｃ２）Ｒ2は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を示し；および／又は
（Ｃ３）Ｒ3はメチル基を示す。
【００５９】
すなわち、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、上記（Ｃ１）、（Ｃ２）および（Ｃ３）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。
【００６０】
尚、この（Ｃ）の条件と前記（Ａ）および／又は（Ｂ）の条件との組み合わせを充足する化合物又はその塩も本発明の範囲である。
【００６１】
（Ｄ）本発明における特に好ましい本化合物の具体例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
【００６２】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６４】
・７−(２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６５】
・７−（４−ベンジルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６６】
・７−（４−ブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６７】
・７−（４−エチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６８】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００６９】
・７−[４−（３−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７０】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（４−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７１】
・７−[４−（４−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７２】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７４】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７５】
・７−［４−（２−クロロベンジルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル］−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７６】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（２−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７７】
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７８】
・７−（４−シクロへキシルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００７９】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３−メチルベンジルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８０】
・７−(４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８１】
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８２】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８３】
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８４】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８５】
・７−(４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル)−８−（５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８６】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８７】
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８８】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００８９】
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９０】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９１】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９２】
・８−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９３】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９４】
・７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９５】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９６】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９７】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９８】
・７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メチル−５−ニトロフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【００９９】
・７−(２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル)−８−（４−メチルベンソイルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１００】
・７−[４−（３−クロロプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０１】
・７−（４−クロロメチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０２】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０３】
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０４】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０５】
・７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０６】
・７−（４−シクロプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０７】
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−［２−メトキシ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０８】
・７−（４−イソブチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１０９】
・７−（４−イソプロピルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１０】
・７−（４−シクロペンチルスルホニルオキシ−２−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１１】
・８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−７−（２−メトキシ−４−プロピルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１２】
・７−[４−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１３】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−（３−プロピルアミノプロピルスルホニルオキシ）フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１４】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−（モルホリン−４−イル）プロピルスルホニルオキシ]フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１５】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−（ピペリジン−１−イル）プロピルスルホニルオキシフェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１６】
・８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−[２−メトキシ−４−[３−[N−（２−メチルアミノエチル）−N−メチルアミノ]プロピルスルホニルオキシ]フェニル]−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン。
【０１１７】
本化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例『製造例の項』で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているＨａｌはハロゲン原子を、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、ＰＧは、汎用される適切な保護基を意味する。
【０１１８】
本化合物（Ｉ）は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）と対応するハロゲン化物（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、本化合物（Ｉ）を得ることができる。
【化７】
2010090117.tif 000008
【０１１９】
本化合物（Ｉ）−（ａ）（一般式（１）において、Ｒ１が（３ａ）である化合物）は合成経路２に従い合成することもできる。すなわち、化合物（ＩV）と対応するハロゲン化物（ＩＩＩ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（V）が得られる。得られる化合物（V）をＤＭＦ、ジクロロメタン等の有機溶媒中、ピペリジン等の塩基存在下、０度から５０度で、５分間から２４時間処理することにより、本化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【化８】
2010090117.tif 000009
【０１２０】
化合物（ＩＩ）−（ａ）（前記の化合物（ＩＩ）において、Ｒ１が（２a）である化合物）は合成経路３に従い合成することができる。すなわち、化合物（VＩ）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０度から１２０度で、１０分間から４８時間反応することにより、化合物（VＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（VＩＩＩ）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(ＩＩ)−（ａ）を得ることができる。
【化９】
2010090117.tif 000010
【０１２１】
化合物（VＩ）は合成経路４に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩX）と対応するフェノール（X）をベンゼン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等の光延試薬存在下、室温で１時間から２日間反応させることにより化合物（VＩ）を得ることができる。
【化１０】
2010090117.tif 000011
【０１２２】
化合物（ＩＩ）−（ｂ）（前記の化合物（ＩＩ）において、Ｒ１が（４ａ）又は（５ａ）である化合物）は合成経路５に従い合成することができる。すなわち、化合物（XＩ）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０度から１２０度で、１０分間から４８時間反応することにより、化合物（XＩＩ）が得られる。得られる化合物（XＩＩ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（XＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（XＩＩＩ）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０度から室温で、３０分間から２４時間反応させた後、対応するカルボン酸（XＩV）をＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０度から１００度で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XV）が得られる。得られる化合物（XV）とヨウ化メチルをＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（XVＩ）が得られる。得られる化合物（XVＩ）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(ＩＩ)−（ｂ）を得ることができる。
【化１１】
2010090117.tif 000012
【０１２３】
化合物（ＩV）は合成経路６に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩX）と塩化メタンスルホニルをジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０度から室温で、３０分間から２４時間反応させた後、対応するアミン（XVＩＩ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、０度から１００度で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XVＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（XVＩＩＩ）と対応するボロン化合物（VＩＩ）をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)等の触媒存在下、５０度から１２０度で、１時間から４８時間反応することにより、化合物（XＩX）が得られる。得られる化合物（XＩX）と塩化９−フルオレニルメトキシカルボニルを１，４−ジオキサン、水等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（XX）が得られる。得られる化合物（XX）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(ＩV)を得ることができる。
【化１２】
2010090117.tif 000013
【０１２４】
前記の化合物（ＩX）および（XＩ）は合成経路７に従い合成することができる。すなわち、化合物（XXＩ）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、塩化スズ（ＩＩ）、鉄等の還元剤存在下、５０度から１２０度で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXＩＩ）と塩化アセチル、無水酢酸等のアセチル化剤をジクロロメタン、ＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXＩＩＩ）と硝酸を水等の溶媒中、硫酸等の酸存在下、−２０度から室温で、３０分間から１２時間反応させることにより、化合物（XXＩV）が得られる。得られる化合物（XXＩV）をメタノール等の有機溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等の酸存在下、５０度から還流下で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XXV）が得られる。得られる化合物（XXV）と対応するハロゲン化物（XXVＩ）を炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、５０度から１２０度で、１時間から１２０時間反応することにより、化合物（XXVＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXVＩＩ）をメタノール、エタノール、ＤＭＦ等の有機溶媒中、塩化スズ（ＩＩ）、鉄等の還元剤存在下、５０度から１２０度で、１時間から１２時間処理することにより、化合物（XＩ）を得ることができる。得られる化合物（XＩ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間処理することにより、化合物（XXVＩＩＩ）が得られる。得られる化合物（XXVＩＩＩ）とヨウ化メチルをＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、化合物（ＩX）を得ることができる。
【化１３】
2010090117.tif 000014
【０１２５】
本化合物（Ｉ）−（ａ）は合成経路８に従い合成することもできる。すなわち、化合物（XＩX）の保護基を適切な条件で脱保護することにより、化合物(XXＩ)が得られる。得られる化合物（XXＩ）と対応するハロゲン化物（ＩＩＩ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、０度から５０度で、１時間から２４時間反応することにより、本化合物（Ｉ）−（ａ）を得ることができる。
【化１４】
2010090117.tif 000015
【０１２６】
本化合物のグルココルチコイド受容体(以下、「GR」とする)アゴニストとしての有用性を見出すために、まず、GR競合アッセイキット（インビトロジェン社製、Cat No.P2816）を使用した、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施し、本化合物のGRに対する結合活性について検討した。その結果、本化合物は、GRに対して、８０％以上のGR結合率を示した。
【０１２７】
つぎに、Lipopolysaccharide（以下、「LPS」とする）刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるIL-6産生抑制作用を検討した。その結果、本化合物は優れたＩL-6産生抑制作用、すなわち、GRアゴニストとしての作用を示した。
【０１２８】
以上から、本化合物はGRアゴニストとして有用であり、ステロイド類等のGRアゴニストが有効とされる疾患、特に炎症性疾患(骨・関節疾患、炎症性眼疾患等)の治療剤として有用であることが確認された。
【０１２９】
また、本化合物の前眼部炎症性疾患治療剤としての可能性を評価するために、マウスのアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の色素漏出量抑制効果を検討した。その結果、本化合物は血管透過性亢進抑制作用を示した。
【０１３０】
従って、本化合物は前眼部炎症性疾患治療剤、特にアレルギー性結膜炎等のアレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが確認された。
【０１３１】
次いで、本化合物の後眼部炎症性疾患治療剤としての可能性を評価するため、ラット脈絡膜血管新生モデルに対する本化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を検討した。その結果、本化合物は新生血管抑制作用を示した。
【０１３２】
従って、本化合物は後眼部炎症性疾患治療剤、特に加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の網膜疾患の治療剤として有用であることが確認された。
【０１３３】
さらに、本化合物の炎症性の骨・関節疾患治療剤としての可能性を評価するため、ラットカラゲニン足浮腫モデルに対する本化合物の足浮腫抑制作用を検討した。その結果、本化合物は優れた足浮腫抑制作用を示した。
【０１３４】
従って、本化合物は炎症性の骨・関節疾患治療剤、特に関節リウマチ、変形性関節症の治療剤として有用であることが確認された。
【０１３５】
また、これらの詳細については、後述の実施例の「薬理試験」の項でも、より具体的に説明する。
【０１３６】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤（吸入剤含む）等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１３７】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて適宜選択・組み合わせて、また、必要量を使用して、調製することができる。
【０１３８】
注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて適宜選択・組み合わせて、また、必要量を使用して、調製することができる。
【０１３９】
本化合物の投与量は、疾患の種類、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１４０】
以下に本発明における本化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４１】
［製造例］
参考例１
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１）
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（１））
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２５．３ｇ、９７．３ｍｍｏl）を無水メタノール（５００ｍL）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（９３．３ｇ、４８７ｍｍｏl）を加え、２時間加熱還流した。反応液を放冷し、酢酸エチル（５００ｍL）および水（１００ｍL）を加え、４規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２００ｍL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍL、２回）、水（２００ｍL）および飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（２１．０ｇ）を黄色油状物として得た。（収率９４％）
【表１】
2010090117.tif 000016
【０１４２】
５−アセチルアミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（２））
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（１）、２１．０ｇ、９１．２ｍｍｏl）、トリエチルアミン（１９．０ｍL、１３７ｍｍｏl）を無水ジクロロメタン（４５０ｍL）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（１３．０ｍL、１８２ｍｍｏl）を３０分かけて、その順で滴下後、０度で２時間撹拌した。反応液を水（２００ｍL、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍL、２回）および飽和食塩水（２００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン−酢酸エチル（２０：１）で濾取することにより標記参考化合物（２４．２ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９８％）
【表２】
2010090117.tif 000017
【０１４３】
３−アセチルアミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（３））
０度で濃硫酸（１５０ｍL）に、５−アセチルアミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（参考化合物１−（２）、１８．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、濃硝酸（１５０ｍL）を1時間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、反応液を氷水（１L）に加えて、酢酸エチル（５００ｍL、２回）で抽出した。有機層を水（１L、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１L）および飽和食塩水（１L）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより標記参考化合物（１３．４ｇ）を黄色固体として得た。(収率６２％)
【表３】
2010090117.tif 000018
【０１４４】
３−アミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（４））
３−アセチルアミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（３）、１３．４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍL）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２４．０ｍL、１９０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム（４８ｇ）で反応液を中和した後、反応液を減圧下濃縮した。反応液に酢酸エチル（５００ｍL）および水（７００ｍL）を加えて分配した後、酢酸エチル層を水（７００ｍL）および飽和食塩水（７００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（１１．６ｇ）を橙色固体として得た。（収率１００％）
【表４】
2010090117.tif 000019
【０１４５】
６−ブロモ−３−[（２−エトキシカルボニル）プロパン−２−イル]アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（５））
３−アミノ−６−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考化合物１−（４）、１１．６ｇ、４２．０ｍｍｏl）、２−ブロモイソ酪酸エチル（６０．４ｍL、４１２ｍｍｏl）、よう化カリウム（７．７６ｇ、４６．２ｍｍｏl）および炭酸セシウム（５６．１ｇ、１７２ｍｍｏl）の混合物を、８５度で４日間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（５００ｍL）および水（５００ｍL）を加えて分配し、水層を酢酸エチル（３００ｍL）で抽出した。有機層を合わせて、水（１L、２回）および飽和食塩水（１L）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５．０８ｇ）を橙色油状物として得た。（収率３１％）
【表５】
2010090117.tif 000020
【０１４６】
７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（６））
６−ブロモ−３−[（２−エトキシカルボニル）プロパン−２−イル]アミノ−２−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物１−（５）、１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏl）を無水エタノール（４．５ｍL）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（２４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏl）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル（２５ｍL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を分配した後、水層を酢酸エチル（１０ｍL、２回）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍL、２回）、飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５６．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。（収率７０％）
【表６】
2010090117.tif 000021
【０１４７】
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（７））
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３８．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏl）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍL）に懸濁した。０度で、７−ブロモ−８−メトキシカルボニル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（６）、１０１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏl）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍL）溶液を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）、水（１０ｍL）および１規定塩酸（２ｍＬ）を順次加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（６７．４ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７４％）
【表７】
2010090117.tif 000022
【０１４８】
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１−（７）、６２．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、よう化メチル（６８．６μL、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）に懸濁し、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）および水（１０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（４５．５ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率６９％）
【表８】
2010090117.tif 000023
【０１４９】
参考例２
７−ブロモ−８−クロロメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物２）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１、３７．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．９μL、０．１５０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０．７μL、０．１３８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）および水（１０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２８．７ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７２％）
【表９】
2010090117.tif 000024
【０１５０】
参考例３
７−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物３−１）
７−ブロモ−８−ヒドロキシメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１、８０５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルフェノール（３８２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７４μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を無水テトラヒドロフラン（２５ｍL）に溶解し、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８８３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。５−フルオロ−２−メチルフェノール（３８２μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７４μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８９０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えさらに２０分間攪拌した。反応液にヘキサン（１５ｍＬ）を加え析出する固体を濾去した後、濾液を濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（９００ｍｇ）を無色固体として得た。（収率８２％）
【表１０】
2010090117.tif 000025
【０１５１】
以下、参考化合物１、１２−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２〜３−４を得た。
【表１１】
2010090117.tif 000026
【０１５２】
参考例４
７−ブロモ−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物４−１）
７−ブロモ−８−クロロメチル−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物２、１．８２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（７２８μL、６．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）に懸濁し、８０度で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）およびジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。有機層を水（２００ｍL、１００ｍL）および飽和食塩水（１００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．４５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率６３％）
【表１２】
2010090117.tif 000027
【０１５３】
以下、参考化合物２および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を得た。
【表１３】
2010090117.tif 000028
【０１５４】
参考例５
５−ヒドロキシ−２−ヨードアニソール（参考化合物５）
３−メトキシフェノール（６００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１．０９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍL）およびジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。有機層を１％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍL）、水（１００ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１６７ｍｇ）を無色油状物として得た。（収率１４％）
【表１４】
2010090117.tif 000029
【０１５５】
参考例６
２−ヨード−５−メトキシメトキシアニソール（参考化合物６）
５−ヒドロキシ−２−ヨードアニソール（参考化合物５、４．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、クロロジメチルエーテル（２．４６ｍL、３２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．９４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍL）に懸濁し、５０度で１．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１００ｍL）およびジエチルエーテル（２００ｍL）を加えて希釈した。水（３００ｍＬ）で洗浄後、水層をジエチルエーテル（１００ｍL）で抽出した。有機層を合わせた後、水（２００ｍL、２回）および飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（９５８ｍｇ）を無色油状物して得た。（収率１９％）
【表１５】
2010090117.tif 000030
【０１５６】
参考例７
２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニルボロン酸（参考化合物７）
２−ヨード−５−メトキシメトキシアニソール（参考化合物６、１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコレート）ジボロン（１１５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）および二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンコンプレックス（１：１）（２７．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）に懸濁し、８０度で２．５時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（１００ｍL）および水（１００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（５７．６ｍｇ）を無色固体して得た。（収率８０％）
【表１６】
2010090117.tif 000031
【０１５７】
参考例８
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−１）
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物３−１、２．３２ｇ、５．７０ｍｍｏl）、２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニルボロン酸（参考化合物７、２．４３ｇ、１１．５ｍｍｏl）、炭酸セシウム（９．４６ｇ、２９．０ｍｍｏl）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏl）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍL）に懸濁し、８０度で５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１５０ｍL）および水（１５０ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２．７３ｇ）を無色固体として得た。（収率９７％）
【表１７】
2010090117.tif 000032
【０１５８】
以下、参考化合物１−（６）、３−２〜３−３、４−１、４−２および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じて、参考化合物８−２〜８−６を得た。
【表１８−１】
2010090117.tif 000033
【表１８−２】
2010090117.tif 000034
【０１５９】
参考例９
８−ヒドロキシメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物９）
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（７５３ｍｇ、１９．８ｍｍｏl）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍL）に懸濁した。−１０度で、８−メトキシカルボニル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−６、４．８７ｇ、１２．２ｍｍｏl）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍL）溶液を滴下し、同温で４０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１０ｍL）、水（１０ｍL）および２規定塩酸（１５ｍL）を順次滴下した後、酢酸エチル（３００ｍL）を加えた。水（３００ｍL）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（４００ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．８６ｇ）を黄色固体として得た。（収率４１％）
【表１９】
2010090117.tif 000035
【０１６０】
参考例１０
８−クロロメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１０）
８−ヒドロキシメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物９、４９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５０μL、１．８０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１１３μL、１．４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２３９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率４６％）
【表２０】
2010090117.tif 000036
【０１６１】
参考例１１
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１１）
８−クロロメチル−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１０、２３８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、５−メチルチオフェンカルボン酸（１３３ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）に懸濁し、８０度で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍL）を加え希釈した。水（１００ｍL）および飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２６４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。（収率８７％）
【表２１】
2010090117.tif 000037
【０１６２】
参考例１２
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１２−１）
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−(５−メチルチオフェン−２−イルカルボニルオキシメチル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１１、１．５８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４００μL、６．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）に懸濁し、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍL）を加えて希釈し、水（１５０ｍL）および飽和食塩水（１５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（１．３８ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。（収率８５％）
【表２２】
2010090117.tif 000038
【０１６３】
以下、参考化合物９および市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１２−１の製造方法に準じて、参考化合物１２−２を得た。
【表２３】
2010090117.tif 000039
【０１６４】
参考例１３
８−［N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−N−（２−メトキシフェニル）アミノメチル］−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１３）
７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−４、１０４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍL）および水（１ｍL）の混合溶液に溶解し、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（６０．３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍL）を加え希釈した。水（５０ｍL）および飽和食塩水（５０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１４９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率９９％）
【表２４】
2010090117.tif 000040
【０１６５】
参考例１４
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−１）
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物８−１、２．７３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍL）およびメタノール（５ｍL）の混合溶液に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（７．０ｍL、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（１３０ｍL）を加え希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍL）および飽和食塩水（１００ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物（２．４１ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９７％）
【表２５】
2010090117.tif 000041
【０１６６】
以下、参考化合物３−４、８−２、８−３、８−５、１２−１および１３を使用し、化合物１４−１の製造方法に準じて、参考化合物１４−２〜１４−７を得た。
【表２６−１】
2010090117.tif 000042
【表２６−２】
2010090117.tif 000043
【０１６７】
［実施例］
実施例１
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物１−１）
８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−１、６１．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（４４μL、０．３１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１３μL、０．１６８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で３時間１５分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（６８．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率９８％）
【表２７】
2010090117.tif 000044
【０１６８】
以下、参考化合物１４−１〜１４−５、１４−７および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−４４を得た。
【表２８−１】
2010090117.tif 000045
【表２８−２】
2010090117.tif 000046
【表２８−３】
2010090117.tif 000047
【表２８−４】
2010090117.tif 000048
【表２８−５】
2010090117.tif 000049
【表２８−６】
2010090117.tif 000050
【表２８−７】
2010090117.tif 000051
【表２８−８】
2010090117.tif 000052
【表２８−９】
2010090117.tif 000053
【表２８−１０】
2010090117.tif 000054
【表２８−１１】
2010090117.tif 000055
【表２８−１２】
2010090117.tif 000056
【表２８−１３】
2010090117.tif 000057
【０１６９】
実施例２
７−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルオキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニルアミノメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（化合物２−１）
８−［N−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−N−（２−メトキシフェニル）アミノメチル］−７−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（参考化合物１４−６、３０．９ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（１６μL、０．１１５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５μL、０．０６４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。得られた無色アモルファスをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（３０μＬ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した後、酢酸エチル（３０ｍL）で希釈した。水（３０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１３．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率５６％）
【表２９】
2010090117.tif 000058
【０１７０】
以下、参考化合物１４−６および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２〜２−７を得た。
【表３０−１】
2010090117.tif 000059
【表３０−２】
2010090117.tif 000060
【０１７１】
実施例３
７−[４−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(化合物３−１)
７−[４−（３−クロロプロピルスルホニルオキシ）−２−メトキシフェニル]−８−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシメチル）−１，３，３−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン(化合物１−４０、５０．０ｍｇ、０．０８４６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９２．４μL、０．８４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１６．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍL）に懸濁し、５０度で５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（５０ｍL）を加えた。有機層を水（５０ｍL）および飽和食塩水（３０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（２１．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率３８％）
【表３１】
2010090117.tif 000061
【０１７２】
以下、化合物１−４０および市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２〜３−５を得た。
【表３２−１】
2010090117.tif 000062
【表３２−２】
2010090117.tif 000063
【０１７３】
［製剤例］
本化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１７４】
1)錠剤(150mg中)
本化合物                                        1mg
乳糖                                            100mg
トウモロコシデンプン                            40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム            4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                    4mg
ステアリン酸マグネシウム                        0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本化合物並びに添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１７５】
2)カプセル剤(150mg中)
本化合物                                        5mg
乳糖                                            135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム            4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース                    4mg
ステアリン酸マグネシウム                        1.5mg
本化合物並びに添加剤の種類および／又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１７６】
3)点眼剤(100ml中)
本化合物                                        100mg
塩化ナトリウム                                  900mg
ポリソルベート80                                500mg
水酸化ナトリウム                                適量
塩酸                                            適量
滅菌精製水                                      適量
本化合物および添加物の種類および／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１７７】
［薬理試験］
１．GR結合活性評価試験
本化合物のGRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法によるGR受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(Invitrogen社製、Cat No.P2816)を使用して、本キットに添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０１７８】
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液：10mM リン酸カリウム(pH 7.4)、20mM モリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1mM エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、5mM ジチオスレイトール(DTT)、0.1mM 安定化ペプチドおよび2% ジメチルスルホキシドの緩衝液を調製した。
【０１７９】
4×GS1溶液：蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormoneTM GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4 nMの溶液を調製した。
【０１８０】
4×GR溶液：リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16nMの溶液を調製した。
【０１８１】
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をGRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。
【０１８２】
(試験方法および測定方法)
1) 384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液および4×GR溶液を1ウェルあたり各々5μLずつ添加した。
【０１８３】
2) 暗所かつ室温で2-4時間インキュベートした。
【０１８４】
3) マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT（LJL Biosystems社製）を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液および4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
【０１８５】
4) 被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1)〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
【０１８６】
5) 被験化合物溶液に代えて2mM デキサメタゾンを用いて、他は前記1)〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。
【０１８７】
(GR結合率の算出)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
【０１８８】
GR結合率(%) = 100×｛1−（被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）/（陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光）｝
(試験結果および考察)
被験化合物として、化合物１−１〜化合物１−４４、化合物２−１〜化合物２−７および化合物３−１〜化合物３−５を使用したところ、それらの化合物はいずれも８０%以上のGR結合率を示した。
【０１８９】
２．GRアゴニスト活性の評価試験
本化合物のGRアゴニストとしての作用を評価するために、LPS刺激後のヒト角膜上皮細胞株におけるＩL-6産生抑制作用を検討した。サンプル中のＩL-6産生量の測定にはHTRF法(Boehringer-Ingelheim社製、Cat No.62IL6PEB)を使用し、添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。
【０１９０】
(試薬の調製)
LPS調製液：LPSをPBS（-）に溶解後、培養液で希釈して1 μg/mL LPS溶液を調製した。
【０１９１】
(被験化合物溶液およびデキサメタゾン(以下、「DEX」とする)溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、培養液で希釈して100μMの被験化合物溶液を調製した。また、DEXを同様に溶解して100μM DEX溶液を調製し、DEXのＩL-6産生抑制率を測定し、Efficacy(%DEX)の算出に用いた。
【０１９２】
(使用細胞および培養方法)
使用細胞：ヒト角膜上皮細胞株(HCE-T)（理化学研究所）
培養方法：
1) サブコンフルエントな状態まで増殖したHCE-TをPBS(-)で洗浄し、trypsin-EDTA処理により細胞を剥離した。
【０１９３】
2) SHEM培地(supplemented hormone epithelial medium： 15%FBS、5μg/mL insulin、0.1μg/mL choleratoxin、10ng/mL human EGF、40μg/mL gentamicin含有DMEM/Ham’s F12)を添加し、trypsinを不活性化した。
【０１９４】
3) 上記懸濁液を回収し、1000rpmで5min遠心後の細胞沈渣を得た。
【０１９５】
4) 細胞沈渣をSHEM培地で懸濁し、培養フラスコに播種後、CO2インキュベーター(温度：37℃、CO2濃度：5%)内で培養した。本方法により、継代培養を続けた細胞を試験に使用した。
【０１９６】
(試験方法および測定方法)
1) 継代培養したHCE-Tを回収し、96穴平底培養プレートに細胞を2.0×104cells/0.1mL/wellずつ播種した。
【０１９７】
2) 一晩培養した後、培地を除去し、10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を80μL/wellずつ添加した。
【０１９８】
3） 各被験化合物溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０１９９】
4） LPS溶液を10μL/wellずつ添加した。
【０２００】
5) 各被験化合物溶液およびLPS溶液の代わりに10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を添加したものを陰性対照とした。
【０２０１】
6) 各被験化合物溶液の代わりに1% DMSO含有10% FBS-DMEM/Ham’s F12培地を10μL/wellずつ添加したものを陽性対照とした。
【０２０２】
7) 4時間の培養終了後、上清を回収し、上清中に遊離しているＩL-6量をHTRF human ＩL-6 Kitを用いて測定した。
【０２０３】
8) 以下の計算式に従いＩL-6産生抑制率を算出した。
【０２０４】
(ＩL-6産生抑制率の算出)
ＩL-6産生抑制率(%)は以下の式により算出した。
【０２０５】
ＩL-6産生抑制率（%） = 100X｛1−(各サンプルのＩL-6産生量−陰性対照群のＩL-6産生量平均値)/(陽性対照群のＩL-6産生量平均値−陰性対照群のＩL-6産生量平均値)｝ (%)
さらに、DEX処置群を100としたときのＩL-6産生抑制率(Efficacy(%DEX))を算出した。
【０２０６】
Efficacy(%DEX) = 100X｛(各サンプルのＩL-6産生抑制率の平均)/(DEX処置群ＩL-6産生抑制率の平均値)｝(%)
（試験結果および考察）
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−２、化合物１−３、化合物１−５、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物１−１５、化合物１−１６、化合物１−１７、化合物１−１９、化合物１−２０、化合物１−２１、化合物１−２２、化合物１−２３、化合物１−２４、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３２、化合物１−３５、化合物１−３６、化合物１−３７、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物１−４０、化合物１−４１、化合物１−４２、化合物１−４３、化合物１−４４、化合物２−２、化合物２−５、化合物２−６、化合物２−７、化合物３−１、化合物３−２および化合物３−３を使用した場合のＩL-6産生抑制率(%DEX)を表Ｉに示す。
【表Ｉ】
2010090117.tif 000064
【０２０７】
表Ｉからわかるように、本化合物は優れたIL-6産生抑制作用を示した。よって、前記１．GR結合活性評価試験の結果と併せ、本化合物はGRアゴニストとして有用であり、ステロイド類等のGRアゴニストが有用とされる疾患、特に炎症性疾患（骨・関節疾患、炎症性眼疾患等）の治療剤として有用であることが確認された。
【０２０８】
３．アレルギー性結膜炎モデルにおける血管透過性亢進抑制効果
本化合物の抗アレルギー作用を評価するため、マウスのアレルギー性結膜炎モデルに対する本化合物の血管透過性亢進抑制効果を検討した。尚、本効果は基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量と被験化合物投与群の色素漏出量とから算出た。
【０２０９】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
被験化合物に0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を加えて、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。
【０２１０】
(アレルギー性結膜炎モデルの作製および評価方法)
1) 水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を生理食塩液に溶解し、6週齢の雄性BALB/c系マウスの腹腔内に500μLずつ注射し、能動感作を行った。
【０２１１】
2) 感作6日目に再度水酸化アルミニウムゲル吸着オブアルブミン(20μg/mL)を500μLずつ注射して追感作を行った。
【０２１２】
3) 初回感作から11日目、12日目、13日目、14日目および15日目に、オブアルブミン15%(W/V)含有50%グリセロール溶液を2μL/眼ずつマウスの右眼に点眼投与して、アレルギー性結膜炎を惹起させた。
【０２１３】
4) 感作15日目のオブアルブミン点眼投与の3時間前、1時間前および15分前(合計3回)に、被験化合物懸濁溶液を、上記マウスの右眼にそれぞれ2μL/眼ずつ点眼投与した。なお、基剤投与群(コントロール群)には被験化合物懸濁溶液に代えて0.5%ポリソルベート80/生理食塩液を用いた。
【０２１４】
5) 感作15日目のオブアルブミン点眼直前に0.1%Evans Blue溶液をマウスの尾静脈より注射し、オブアルブミン点眼30分後に色素漏出部位であるマウスの右眼周辺を摘出し、色素抽出液にて色素を抽出した。ついで、抽出した色素の吸光度を測定し、得られた吸光度より漏出色素量を算出し、計算式１によりアレルギー性結膜炎に伴う血管透過性亢進に対する被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率を算出した。
【０２１５】
(計算式１)
被験化合物投与群の血管透過性亢進抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の色素漏出量
Ax： 被験化合物投与群の色素漏出量
(試験結果および考察)
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−２、化合物１−５、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１６、化合物１−２２、化合物１−２３、化合物１−４４、化合物２−６および化合物２−７を使用した場合の血管透過性亢進抑制率(%)を表ＩＩに示した。
【表ＩＩ】
2010090117.tif 000065
【０２１６】
表ＩＩからわかるように、本化合物は優れた血管透過性亢進阻害作用を示した。よって、本化合物は前眼部炎症性疾患の治療剤、特にアレルギー性結膜炎等のアレルギー性眼疾患の治療剤として有用であることが確認された。
【０２１７】
４．脈絡膜血管新生阻害効果の評価試験
薬物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価する一般的な方法の一つとして、ラット脈絡膜血管新生モデルを用いた新生血管発現試験が知られており、その試験方法がGraefe’s Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235,313-319(1997)に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本化合物の新生血管発現試験を行い、基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率に対する本化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出して、それを指標に本化合物の脈絡膜血管新生阻害効果を評価した。
【０２１８】
(被験化合物懸濁溶液の調製)
点眼投与の場合は、被験化合物を0.5%ポリソルベート80/生理食塩液中に懸濁させ、1%(W/V)の被験化合物懸濁液を調製した。結膜下投与の場合は、被験化合物を0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液中に懸濁させ、20mg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。
【０２１９】
(レーザー誘発ラット脈絡膜血管新生モデルの作製)
1) ラット(Brown Norway雄性ラット（7-8週齢）に5%塩酸ケタミン注射液と2%塩酸キシラジン注射液の7 : 1混合液(1mL/kg)を筋肉内投与し、全身麻酔した。
【０２２０】
2) トロピカミド・塩酸フェニレフリン点眼液(商品名：ミドリンP)を点眼して散瞳させた後、クリプトンレーザー光凝固装置を使用して、ラットのブルーフ膜を光凝固した。
【０２２１】
尚、レーザー照射は、眼底後局部の太い網膜血管を避け、その焦点を網膜深層に合わせて、1眼につき8ヶ所散在状に実施した。また、その光凝固の条件は、スポットサイズ100μm、出力100mM、凝固時間0.1秒とした。
【０２２２】
3) 光凝固後、眼底撮影を行い、光凝固(レーザー照射)部位を確認した。
【０２２３】
(試験方法および測定方法)
1) 点眼投与の場合は、レーザー照射日(1日目)から8日目まで、被験化合物懸濁溶液を1日4回、連日点眼投与した。結膜下投与の場合は、レーザー照射直後に1回50μLを注射した。
【０２２４】
2) 基剤投与群(コントロール群)として被験化合物懸濁溶液に代えて、0.5%ポリソルベート80/生理食塩液又は0.5%硬化ヒマシ油/生理食塩液を使用し、他は1)と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。
【０２２５】
(評価方法)
1) 光凝固7日目に10%フルオロセイン水溶液0.1mLをラットの尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を実施した。
【０２２６】
2) 次いで、蛍光眼底造影で蛍光の漏出が認められなかったスポットを陰性、蛍光漏出が認められたスポットを陽性とし、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが2ヶ所存在した時に陽性と判断した。
【０２２７】
3) 計算式１に従って新生血管発現率を算出した。各投与群の新生血管発現率から計算式２に従い、基剤投与群に対する被験化合物投与群の新生血管発現率の割合を算出した。
【０２２８】
(計算式1)
新生血管発現率(%) = (陽性光凝固部位数/全光凝固部位数)×100
(計算式２)
被験化合物投与群の新生血管抑制率(%) = (1-Ax/Ao)×100
Ao： 基剤投与群(コントロール群)の新生血管発現率
Ax： 被験化合物投与群の新生血管発現率
(試験結果および考察)
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−１３、化合物１−３８、化合物１−４３および化合物２−２を使用した場合の新生血管抑制率(%)を表ＩＩＩに示した。
【表ＩＩＩ】
2010090117.tif 000066
【０２２９】
表ＩＩＩからわかるように、本化合物は基剤と比較して、優れた新生血管抑制作用を示した。よって、後眼部炎症性疾患治療剤、特に加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の網膜疾患の治療剤として有用であることが確認された。
【０２３０】
５．関節等の炎症抑制効果の評価試験
薬物の関節等の炎症抑制効果の評価に汎用される方法の一つとして、ラットカラゲニン足浮腫モデルを用いた足浮腫抑制作用試験が知られている。そこで、本化合物に関して足浮腫抑制作用試験を行ない、その足浮腫抑制率を算出して、それを指標に本化合物の関節等の炎症抑制効果を評価した。以下にその具体的な試験方法を記載する。
【０２３１】
(被験化合物懸濁液の調製)
被験化合物に1% メチルセルロース（基剤）を加え、2mg/mLの被験化合物懸濁液を調製した。
【０２３２】
（実験方法）
1) Lewis系雌性ラット（8〜10週齢）の体重および右後肢の足容積を薬物投与前に測定した。
【０２３３】
2) 薬物投与群には体重1kgあたり10mgの被験化合物懸濁液を投与した。また、Sham処置群および基剤投与群(コントロール群)には基剤を5mL/kg 経口投与した。
【０２３４】
3) 経口投与の30分後に右後肢足蹠に1% w/v カラゲニン/精製水溶液を0.1mL皮下注射した。なお、Sham処置群には精製水を0.1mL皮下注射した。
【０２３５】
4) カラゲニン又は精製水処置の3時間後に右後肢の足容積を測定した。
【０２３６】
（薬効評価に係る計算式）
（計算式1）
足容積増加率（%） = 100 x （カラゲニン又は精製水処置3時間後の右後肢足容積（mL） - 薬物投与前の右後肢足容積 （mL）） / 薬物投与前の右後肢足容積 （mL）
（計算式2）
足浮腫抑制率（%） =100 - 100 x （各薬物投与群の足容積増加率（%） - Sham処置群の足容積増加率（%） ） / （コントロール群の足容積増加率（%） - Sham処置群の足容積増加率（%））
(試験結果および考察)
被験化合物として、化合物１−６、化合物１−７、化合物１−１３、化合物１−３２、化合物１−３８、化合物１−４２、化合物２−２、化合物２−５および化合物２−７を使用した場合のカラゲニン足浮腫抑制効果を表ＩＶに示した。
【表ＩＶ】
2010090117.tif 000067
【０２３７】
表ＩＶからわかるように、本化合物は優れた足浮腫抑制効果を示した。よって、本化合物は関節リウマチ等の炎症性の骨・関節疾患治療剤として有用であることが確認された。