(57)【要約】【課題】      不整脈治療剤の提供。【解決手段】  式（Ｉ）【化１】2010065028.tif 000210〔式中、XはNHなどを意味し、Yは結合、SO又はSO2を意味し、ZはC１−４アルキル基又はフェニル基などを意味し、Wは水素原子、水酸基、C１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、C１−４アルキル基又はC１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝Ｏなどを意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基若しくはピラン、ピペリジン等のヘテロシクリル基などを意味し、R３は水酸基などを意味し、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜４の整数であり、Ｖは単結合、CR７R８、NR９、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２などを意味し、R４は水素原子又はC１−６アルキル基を意味し、R５は水素原子、C１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基、C３−８シクロアルケニル基、C６−１４アリール基又はC２−９ヘテロアリール基などを意味する。〕であるベンゾピラン化合物。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010065028.tif 000205
〔式中、
Xは、NR６（R６は、水素原子又はC１−４アルキル基を意味する。）を意味し、
Yは、結合、SO又はSO2を意味し、
Zは、C１−４アルキル基（該C１−４アルキル基は、1〜５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Wは、水素原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、C１−４アルキル基又はC１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
R１及びR２は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ７（Ｒ７は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０はハロゲン原子、水酸基、C１−６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はC６−１４アリールカルボニル基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｏは１〜３の整数を表し、ｏが２又は３の場合、R１０は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。）を意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化２】
2010065028.tif 000206
（式中、
ｊは０〜７の整数を表し、
ｋは０〜７の整数を表し、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８及びR９はそれぞれ独立して、水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、C１−６アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基若しくはC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、又はC２−９ヘテロアリー���スルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）
を意味し、
R３は、水素原子、水酸基又はメトキシ基を意味し、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｖは、単結合、CR１２R１３（R１２はR８と同様の意味を表し、R１３はR９と同様の意味を表す。）、NR１４（R１４はR１１と同様の意味を表す。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
R４は、水素原子又はC１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
R５は、水素原子、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C３−８シクロアルキル基、C３−８シクロアルケニル基（該C３−８シクロアルキル基及びC３−８シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基又はC２−９ヘテロアリール基（該C６−１４アリール基及びC２−９ヘテロアリール基は、何れもｐ個のR１５（R１５は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基、ウレイド基、C１−６アルキルウレイレン基、C６−１４アリールC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルコキシカルボニルアミノ基、C６−１４アリールオキシ基又はC６−１４アリールカルボニルアミノ基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｐは１〜３の整数を表し、ｐが２又は３の場合、R１５は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。〕であるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R３が水酸基であり、Vが単結合である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
R３が水酸基であり、VがCR７R８である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R３が水酸基であり、VがNR９である請求項１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である請求項２記載のベンゾピラン化合物。
【請求項６】
R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である請求項３記載のベンゾピラン化合物。
【請求項７】
R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である請求項４記載のベンゾピラン化合物。
【請求項８】
Wが水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメタンスルホニルアミノ基である請求項５記載のベンゾピラン化合物。
【請求項９】
Wが水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメタンスルホニルアミノ基である請求項６記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１０】
R５がC１−６アルキル基又はC６−１４アリール基であり、R６が水素原子又はメチル基であり、YがSO2であり、ZがC１−４アルキル基である請求項８記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１１】
R５がC１−６アルキル基又はC６−１４アリール基であり、R６が水素原子又はメチル基であり、Yが結合であり、ZがC１−４アルキル基である請求項８記載のベンゾピラン化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化３】
2010065028.tif 000207
（式中、
ｊは０〜４の整数を表し、
ｋは０〜４の整数を表し、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８及びR９はそれぞれ独立して、水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、C１−６アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基若しくはC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、又はC２−９ヘテロアリー���スルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）で表される請求項２〜１１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化４】
2010065028.tif 000208
（式中、
ｊは１〜４の整数を表し、ｋは１〜４の整数を表し、ｊおよびｋは、ｊ＋ｋ＝４〜６を満たす整数から選択され、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８は水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、若しくはカルボキシル基を意味し、R９は水素原子を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、またはC２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、C２−９ヘテロアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）で表される請求項２〜１１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを示すか又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化５】
2010065028.tif 000209
である請求項２〜１１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項２〜１１記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものである。
【背景技術】
【０００２】
ベンゾピラン誘導体としてはクロマカリムに代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照。）。これらクロマカリムに代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効であることが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈の治療に関しては言及されていない。
また、不応期延長作用を有するベンゾピラン化合物として、２位が無置換であるか又は独立した置換基でモノ又はジ置換されたベンゾピラン化合物等が報告されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、本願記載化合物について具体的な記述はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５８-６７６８３号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０８０３６８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３群に属するｄ−ソタロール、ドフェチライドなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が治療上の課題になっており、より副作用の少ない薬剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（Ｉ）で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、
１．  式（Ｉ）
【化１】
2010065028.tif 000002
〔式中、
Xは、NR６（R６は、水素原子又はC１−４アルキル基を意味する。）を意味し、
Yは、結合、SO又はSO2を意味し、
Zは、C１−４アルキル基（該C１−４アルキル基は、1〜５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
Wは、水素原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、C１−４アルキル基又はC１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味し、
R１及びR２は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ７（Ｒ７は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０はハロゲン原子、水酸基、C１−６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はC６−１４アリールカルボニル基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｏは１〜３の整数を表し、ｏが２又は３の場合、R１０は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。）を意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化２】
2010065028.tif 000003
（式中、
ｊは０〜７の整数を表し、
ｋは０〜７の整数を表し、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８及びR９はそれぞれ独立して、水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、C１−６アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基若しくはC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、又はC２−９ヘテロアリー���スルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）
を意味し、
R３は、水素原子、水酸基又はメトキシ基を意味し、
ｍは、０〜４の整数であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｖは、単結合、CR１２R１３（R１２はR８と同様の意味を表し、R１３はR９と同様の意味を表す。）、NR１４（R１４はR１１と同様の意味を表す。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
R４は、水素原子又はC１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、
R５は、水素原子、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C３−８シクロアルキル基、C３−８シクロアルケニル基（該C３−８シクロアルキル基及びC３−８シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、カルボキシル基又は水酸基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基又はC２−９ヘテロアリール基（該C６−１４アリール基及びC２−９ヘテロアリール基は、何れもｐ個のR１５（R１５は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルキル基（該C１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基又はC１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルコキシ基（該C１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基、ウレイド基、C１−６アルキルウレイレン基、C６−１４アリールC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルコキシカルボニルアミノ基、C６−１４アリールオキシ基又はC６−１４アリールカルボニルアミノ基を意味する。）により任意に置換されていてもよく、ｐは１〜３の整数を表し、ｐが２又は３の場合、R１５は同じでも異なっていてもよい。）を意味する。〕であるベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
２．  R３が水酸基であり、Vが単結合である１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
３．  R３が水酸基であり、VがCR７R８である１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
４．  R３が水酸基であり、VがNR９である１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
５．  R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である２．記載のベンゾピラン化合物。
６．  R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である３．記載のベンゾピラン化合物。
７．  R５がC１−６アルキル基、C３−８シクロアルキル基又はC６−１４アリール基である４．記載のベンゾピラン化合物。
８．  Wが水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメタンスルホニルアミノ基である５．記載のベンゾピラン化合物。
９．  Wが水素原子、水酸基、メトキシ基、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基又はメタンスルホニルアミノ基である６．記載のベンゾピラン化合物。
１０．  R５がC１−６アルキル基又はC６−１４アリール基であり、R６が水素原子又はメチル基であり、YがSO2であり、ZがC１−４アルキル基である８．記載のベンゾピラン化合物。
１１．  R５がC１−６アルキル基又はC６−１４アリール基であり、R６が水素原子又はメチル基であり、Yが結合であり、ZがC１−４アルキル基である８．記載のベンゾピラン化合物。
１２．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化３】
2010065028.tif 000004
（式中、
ｊは０〜４の整数を表し、
ｋは０〜４の整数を表し、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８及びR９はそれぞれ独立して、水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい）、C１−６アルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はスルホニル基で任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、C１−６アルキルカルボニルアミノ基、C１−６アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基若しくはC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、C２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C３−８シクロアルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、又はC２−９ヘテロアリー���スルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、カルボキシル基、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）で表される２．〜１１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１３．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを意味するか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化４】
2010065028.tif 000005
（式中、
ｊは１〜４の整数を表し、ｋは１〜４の整数を表し、ｊおよびｋは、ｊ＋ｋ＝４〜６を満たす整数から選択され、
Ｇは、単結合、CR８R９（R８は水酸基、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、アミノ基、C１−６アルキルアミノ基、ジC１−６アルキルアミノ基、アミノカルボニル基、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、若しくはカルボキシル基を意味し、R９は水素原子を意味するか又はＲ８及びＲ９が一緒になって=O又は=Sを意味する。）、NR１１（R１１は水素原子、C１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C１−６アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい。）、水酸基、C６−１４アリール基、またはC２−９ヘテロアリール基（該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）、C１−６アルキルアミノカルボニル基、ジC１−６アルキルアミノカルボニル基、C１−６アルキルカルボニル基、C１−６アルコキシカルボニル基、C１−６アルキルスルホニル基、C６−１４アリールスルホニル基、C２−９ヘテロアリールスルホニル基（該アリールスルホニル基及びヘテロアリールスルホニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）、C６−１４アリールカルボニル基又はC２−９ヘテロアリールカルボニル基（該アリールカルボニル基及びヘテロアリールカルボニル基は何れもｏ個のR１０（R１０及びｏは、前記と同様の意味を表す。）により任意に置換されていてもよい。）を意味する。）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を意味する。）で表される２．〜１１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１４．  Ｒ１及びＲ２が一緒になって＝Ｏを示すか、又は結合する炭素原子と一緒になって、
【化５】
2010065028.tif 000006
である２．〜１１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１５．  Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である２．〜１１．記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容される塩。
１６．  １．〜１５．の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
１７．  １．〜１５．の何れかに記載のベンゾピラン化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有することを特徴とする不整脈治療薬。
に関するものである。
本発明化合物は、強い不応期延長作用を有し、不整脈治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具体的に説明する。
なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Me」はメチルを、「Et」はエチルを、「Pr」はプロピルを、「Ms」はメタンスルホニルを、「Ts」はパラトルエンスルホニルを、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニルを、「Ph」はフェニルを、「Ac」はアセチルを意味する。
C１−３アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル及びi-プロピル等が挙げられる。
C１−４アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられる。
C１−６アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル及び3,3-ジメチル-n-ブチル等が挙げられる。
好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びn-ブチルが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
C１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げられる。
好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びi-プロポキシが挙げられる。
C６−１４アリール基としては、フェニル、o-ビフェニリル、m-ビフェニリル、p-ビフェニリル、α-ナフチル、β-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル及び9-フェナントリル等が挙げられる。
好ましくは、フェニルが挙げられる。
Ｃ2-9ヘテロアリール基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５〜７員環までのＣ2-6単環式複素環基及び構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基が含まれる。
５〜７員環までのＣ2-6単環式複素環基としては、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−１，３，４−チアジアゾリル基、３−１，２，４−オキサジアゾリル基、５−１，２，４−オキサジアゾリル基、３−１，２，４−チアジアゾリル基、５−１，２，４−チアジアゾリル基、３−１，２，５−オキサジアゾリル基及び３−１，２，５−チアジアゾリル基等が挙げられる。
構成原子数が８〜１０までのＣ5-9縮合二環式複素環基としては、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾフラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベンゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−インドリジニル基、２−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−インドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル基、２−イソインドリル基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル基、６−フタラジニル基、１−２、７−ナフチリジニル基、３−２,７−ナフチリジニル基、４−２,７−ナフチリジニル基、１−２,６−ナフチリジニル基、３−２,６−ナフチリジニル基、４−２,６−ナフチリジニル基、２−１,８−ナフチリジニル基、３−１,８−ナフチリジニル基、４−１,８−ナフチリジニル基、２−１,７−ナフチリジニル基、３−１,７−ナフチリジニル基、４−１,７−ナフチリジニル基、５−１,７−ナフチリジニル基、６−１,７−ナフチリジニル基、８−１,７−ナフチリジニル基、２−１,６−ナフチリジニル基、３−１,６−ナフチリジニル基、４−１,６−ナフチリジニル基、５−１,６−ナフチリジニル基、７−１,６−ナフチリジニル基、８−１,６−ナフチリジニル基、２−１,５−ナフチリジニル基、３−１,５−ナフチリジニル基、４−１,５−ナフチリジニル基、６−１,５−ナフチリジニル基、７−１,５−ナフチリジニル基、８−１,５−ナフチリジニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−プテリジニル基、４−プテリジニル基、６−プテリジニル基及び７−プテリジニル基等が挙げられる。
好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル及び基４−ピリジル基が挙げられる。
C１−６アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチルアミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられる。
ジC１−６アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルアミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルアミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)アミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブチル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)アミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブチル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)アミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブチル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられる。
C１−６アルキルカルボニルアミノ基としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルアミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
C１−６アルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスルホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。
C１−６アルキルアミノカルボニル基としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノカルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノカルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
ジC１−６アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカルボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルアミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカルボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルアミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。
C１−６アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブチルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシルカルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピルカルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。
C１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘキシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。
C１−６アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。
C６−１４アリールカルボニル基としては、ベンゾイル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メトキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベンゾイル、p-シアノベンゾイル、o-ビフェニリルカルボニル、m-ビフェニリルカルボニル、p-ビフェニリルカルボニル、α-ナフチルカルボニル、β-ナフチルカルボニル、1-アントリルカルボニル、2-アントリルカルボニル、9-アントリルカルボニル、1-フェナントリルカルボニル、2-フェナントリルカルボニル、3-フェナントリルカルボニル、4-フェナントリルカルボニル及び9-フェナントリルカルボニルが挙げられる。
好ましくは、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。
C１−６アルキルウレイレン基としては、メチルウレイレン、エチルウレイレン、n-プロピルウレイレン、i-プロピルウレイレン、n-ブチルウレイレン、i-ブチルウレイレン、s-ブチルウレイレン、t-ブチルウレイレン、1-ペンチルウレイレン、2-ペンチルウレイレン、3-ペンチルウレイレン、i-ペンチルウレイレン、ネオペンチルウレイレン、2,2-ジメチルプロピルウレイレン、1-ヘキシルウレイレン、2-ヘキシルウレイレン、3-ヘキシルウレイレン、1-メチル-n-ペンチルウレイレン、1,1,2-トリメチル-n-プロピルウレイレン、1,2,2-トリメチル-n-プロピルウレイレン及び3,3-ジメチル-n-ブチルウレイレン等が挙げられる。
C６−１４アリールC１−６アルキル基としては、ベンジル、１-フェネチル、２-フェネチル、１-フェニルプロピル、２-フェニルプロピル、３-フェニルプロピル、４-フェニルブチル、５-フェニルペンチル、６-フェニルへキシル、１-ナフチルメチル、２-ナフチルメチル等が挙げられる。
好ましくは、ベンジル、２-フェネチル、３-フェニルプロピルが挙げられる。
C１−６アルコキシカルボニルアミノ基としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n-プロポキシカルボニルアミノ、i-プロポキシカルボニルアミノ、n-ブトキシカルボニルアミノ、i-ブトキシカルボニルアミノ、s-ブトキシカルボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、1-ペンチルオキシカルボニルアミノ、2-ペンチルオキシカルボニルアミノ、3-ペンチルオキシカルボニルアミノ、i-ペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ、t-ペンチルオキシカルボニルアミノ、1-ヘキシルオキシカルボニルアミノ、2-ヘキシルオキシカルボニルアミノ及び3-ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
C６−１４アリールオキシ基としては、フェノキシ、p-メチルフェノキシ、p-t-ブチルフェノキシ、p-メトキシフェノキシ、p-クロルフェノキシ、p-ニトロフェノキシ、p-シアノフェノキシ、o-ビフェニリルオキシ、m-ビフェニリルオキシ、p-ビフェニリルオキシ、α-ナフトキシ、β-ナフトキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ及び9-フェナントリルオキシが挙げられる。
C６−１４アリールカルボニルアミノ基としては、ベンゾイルアミノ、p-メチルベンゾイルアミノ、p-t-ブチルベンゾイルアミノ、p-メトキシベンゾイルアミノ、p-クロルベンゾイルアミノ、p-ニトロベンゾイルアミノ、p-シアノベンゾイルアミノ、o-ビフェニリルカルボニルアミノ、m-ビフェニリルカルボニルアミノ、p-ビフェニリルカルボニルアミノ、α-ナフチルカルボニルアミノ、β-ナフチルカルボニルアミノ、1-アントリルカルボニルアミノ、2-アントリルカルボニルアミノ、9-アントリルカルボニルアミノ、1-フェナントリルカルボニルアミノ、2-フェナントリルカルボニルアミノ、3-フェナントリルカルボニルアミノ、4-フェナントリルカルボニルアミノ及び9-フェナントリルカルボニルアミノが挙げられる。
C３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
C３−8シクロアルケニル基としては、1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-メチル-２-c-ペンテニル、1-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-２-c-ペンテニル、2-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-２-c-ペンテニル、3-メチル-３-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル、3-c-ヘキセニル、1-c-ヘプチニル、2-c-ヘプチニル、3-c-ヘプチニル、4-c-ヘプチニル、1-c-オクチニル、2-c-オクチニル及び3-c-オクチニル、4-c-オクチニル等が挙げられる。
好ましくは1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニルが挙げられる。
【０００７】
本発明に用いられる化合物の置換基の好ましい具体例について説明する。
R１及びR２の好ましい具体例としては、R１及びR２が一緒になってＣ＝Ｏ及び以下の例が挙げられる。
【化６】
2010065028.tif 000007
R３の好ましい具体例としては、水酸基が挙げられる。
R４の好ましい具体例としては、水素原子が挙げられる。
-X-Y-Zの好ましい具体例としては、-NHSO2Me、-NMeSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2CF3、-NHTs、-NMe2及び-NHMeが挙げられ、より好ましくは、-NHSO2Me及び-NMeSO2Meが挙げられる。
Wの好ましい具体例としては、水素原子、メチル、エチル、i-プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ及びNHSO2Meが挙げられる。さらに好ましいWの置換基としては、ベンゾピラン環の５位である場合は、水素原子が好ましく、６位である場合は、水素原子、メチル、エチル、i-プロピル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ及びNHSO2Meが好ましく、８位である場合は、水素原子及びメチルが好ましい。
Wのより好ましい具体例としては、６位が水素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ及びNHSO2Meであるものが挙げられ、又、８位が水素原子及びメチルであるものが挙げられ、又、６位が水素原子、水酸基及びメトキシであるものが挙げられる。
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5の好ましい具体例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化７】
2010065028.tif 000008
【化８】
2010065028.tif 000009
【化９】
2010065028.tif 000010
【化１０】
2010065028.tif 000011
N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5のより好ましい具体例としては、以下に示すものが挙げられる。
【化１１】
2010065028.tif 000012
【０００８】
以下に、本発明に用いることができる化合物の好ましい具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【表１】
2010065028.tif 000013
【表２】
2010065028.tif 000014
【表３】
2010065028.tif 000015
【表４】
2010065028.tif 000016
【表５】
2010065028.tif 000017
【表６】
2010065028.tif 000018
【表７】
2010065028.tif 000019
【表８】
2010065028.tif 000020
【表９】
2010065028.tif 000021
【表１０】
2010065028.tif 000022
【表１１】
2010065028.tif 000023
【表１２】
2010065028.tif 000024
【表１３】
2010065028.tif 000025
【表１４】
2010065028.tif 000026
【表１５】
2010065028.tif 000027
【表１６】
2010065028.tif 000028
【表１７】
2010065028.tif 000029
【表１８】
2010065028.tif 000030
【表１９】
2010065028.tif 000031
【表２０】
2010065028.tif 000032
【表２１】
2010065028.tif 000033
【表２２】
2010065028.tif 000034
【表２３】
2010065028.tif 000035
【表２４】
2010065028.tif 000036
【表２５】
2010065028.tif 000037
【表２６】
2010065028.tif 000038
【表２７】
2010065028.tif 000039
【表２８】
2010065028.tif 000040
【表２９】
2010065028.tif 000041
【表３０】
2010065028.tif 000042
【表３１】
2010065028.tif 000043
【表３２】
2010065028.tif 000044
【表３３】
2010065028.tif 000045
【表３４】
2010065028.tif 000046
【表３５】
2010065028.tif 000047
【表３６】
2010065028.tif 000048
【表３７】
2010065028.tif 000049
【表３８】
2010065028.tif 000050
【表３９】
2010065028.tif 000051
【表４０】
2010065028.tif 000052
【表４１】
2010065028.tif 000053
【表４２】
2010065028.tif 000054
【表４３】
2010065028.tif 000055
【表４４】
2010065028.tif 000056
【表４５】
2010065028.tif 000057
【表４６】
2010065028.tif 000058
【表４７】
2010065028.tif 000059
【表４８】
2010065028.tif 000060
【表４９】
2010065028.tif 000061
【表５０】
2010065028.tif 000062
【表５１】
2010065028.tif 000063
【表５２】
2010065028.tif 000064
【表５３】
2010065028.tif 000065
【表５４】
2010065028.tif 000066
【表５５】
2010065028.tif 000067
【表５６】
2010065028.tif 000068
【表５７】
2010065028.tif 000069
【表５８】
2010065028.tif 000070
【表５９】
2010065028.tif 000071
【表６０】
2010065028.tif 000072
【表６１】
2010065028.tif 000073
【表６２】
2010065028.tif 000074
【表６３】
2010065028.tif 000075
【表６４】
2010065028.tif 000076
【表６５】
2010065028.tif 000077
【表６６】
2010065028.tif 000078
【表６７】
2010065028.tif 000079
【表６８】
2010065028.tif 000080
【表６９】
2010065028.tif 000081
【表７０】
2010065028.tif 000082
【表７１】
2010065028.tif 000083
【表７２】
2010065028.tif 000084
【表７３】
2010065028.tif 000085
【表７４】
2010065028.tif 000086
【表７５】
2010065028.tif 000087
【表７６】
2010065028.tif 000088
【表７７】
2010065028.tif 000089
【表７８】
2010065028.tif 000090
【表７９】
2010065028.tif 000091
【表８０】
2010065028.tif 000092
【表８１】
2010065028.tif 000093
【表８２】
2010065028.tif 000094
【表８３】
2010065028.tif 000095
【表８４】
2010065028.tif 000096
【表８５】
2010065028.tif 000097
【表８６】
2010065028.tif 000098
【表８７】
2010065028.tif 000099
【表８８】
2010065028.tif 000100
【表８９】
2010065028.tif 000101
【表９０】
2010065028.tif 000102
【表９１】
2010065028.tif 000103
【表９２】
2010065028.tif 000104
【表９３】
2010065028.tif 000105
【表９４】
2010065028.tif 000106
【表９５】
2010065028.tif 000107
【表９６】
2010065028.tif 000108
【表９７】
2010065028.tif 000109
【表９８】
2010065028.tif 000110
【表９９】
2010065028.tif 000111
【表１００】
2010065028.tif 000112
【表１０１】
2010065028.tif 000113
【表１０２】
2010065028.tif 000114
【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
2010065028.tif 000137
【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
2010065028.tif 000141
【表１３０】
2010065028.tif 000142
【表１３１】
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【表１３２】
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【表１３３】
2010065028.tif 000145
【表１３４】
2010065028.tif 000146
【表１３５】
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【表１３６】
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【表１３７】
2010065028.tif 000149
【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
2010065028.tif 000153
【表１４２】
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【表１４３】
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【表１４４】
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【表１４５】
2010065028.tif 000157
【表１４６】
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【表１４７】
2010065028.tif 000159
【表１４８】
2010065028.tif 000160
【表１４９】
2010065028.tif 000161
【表１５０】
2010065028.tif 000162
【表１５１】
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【表１５２】
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【表１５３】
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【表１５４】
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【表１５５】
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【表１５６】
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【表１５７】
2010065028.tif 000169
【表１５８】
2010065028.tif 000170
【表１５９】
2010065028.tif 000171
【表１６０】
2010065028.tif 000172
【表１６１】
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【表１６２】
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【表１６３】
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【表１６４】
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【表１６５】
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【表１６６】
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【表１６７】
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【表１６８】
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【表１６９】
2010065028.tif 000181
【表１７０】
2010065028.tif 000182
【表１７１】
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【表１７２】
2010065028.tif 000184
【表１７３】
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【表１７４】
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【表１７５】
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【表１７６】
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【０００９】
本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトランス異性体である。
又、塩の形成可能な化合物であるときはその医薬的に許容し得る塩も有効成分として用いることができる。
医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等が挙げられる。
好ましくは、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びマレイン酸塩が挙げられる。
次に本発明化合物の製法を説明する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（２）で表される化合物を出発物質として製造することができる。
一般式（２）で表される化合物は、既知の方法（J. M. Evansら、J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem. 1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０号広報及び特開平１１−２０９３６６号広報等に記載の方法）に従って合成することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＹがＳＯ又はＳＯ２である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【化６６】
2010065028.tif 000189
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＺは、前記と同じであり、ｒは、１又は２を意味し、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を意味し、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を意味する。）
即ち、塩基の存在下、式（２）で表される化合物とZ-S(O)r-X1を反応させることにより、Ｒ６が水素原子である（Ｉ−１）を製造することができる。
又、塩基の存在下、（Ｉ−１）とＲ６−Ｘ２を反応させることにより、Ｒ６がＣ１−４アルキル基である（Ｉ−２）を製造することができる。
但し、Ｒ４が水素原子の場合は、式（２）で表される化合物とZ-S(O)r-X1を反応させる前に、Ｒ４の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Z-S(O)r-X1の導入後、又はＲ６−Ｘ２の導入後に脱保護することにより、（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を製造することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル等の保護基の導入及び脱保護は、公知の方法（例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc出版）で行うことができる。
一般式（２）で表される化合物とZ-S(O)r-X1との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃〜８０℃である。
反応原料のモル比は、Z-S(O)r-X1／化合物（２）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピリジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン、プロトンスポンジによって代表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンが挙げられる。
一般式（Ｉ-1）で表される化合物とＲ６−Ｘ２との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくはケトン系溶媒、エーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、２０℃〜反応溶媒の還流温度である。
反応原料のモル比は、Ｒ６−Ｘ２／化合物（Ｉ-1）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピリジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン、プロトンスポンジによって代表されるピリジン系アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが単結合であり、ＺがC１−４アルキル基（該C１−４アルキル基は、1〜５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【化６７】
2010065028.tif 000190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｗ及びＸ２は、前記と同じであり、Ｚ１は、C１−４アルキル基（該C１−４アルキル基は、1〜５個のハロゲン原子又はフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）で任意に置換されていてもよい。）を意味し、Ｐ１は、ホルミル、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジロキシカルボニル等の保護基を意味する。）
即ち、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ１）を導入して（３）とした後、塩基の存在下、Z1-X2を反応させることにより（４）とし、続いて、脱保護をすることにより、Ｒ６が水素原子である（Ｉ−３）を製造することができる。
又、塩基の存在下、（Ｉ−３）とＲ６−Ｘ２を反応させることにより、Ｒ６がＣ１−４アルキル基である（Ｉ−２）を製造することができる。
但し、Ｒ４が水素原子の場合は、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ１）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ１）を導入するか又は保護基（Ｐ１）を導入する前に、Ｒ４の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Ｚ１−Ｘ２を反応させた後、同時又は順次脱保護することにより、（Ｉ−３）を製造することができる。
Ｒ４が水素原子である（Ｉ−４）は、（Ｉ−３）とＲ６−Ｘ２を反応させる前に、Ｒ４の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Ｒ６−Ｘ２を反応させた後に脱保護することにより製造することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル等の保護基の導入及び脱保護は、公知の方法（例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc出版）で行うことができる。
保護基（Ｐ１）の導入については、例えば、ホルミルの場合は、ギ酸−酢酸  酸無水物やギ酸フェニルを、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルを公知の方法で処理することにより達成される。
塩基の存在下、（３）とZ1-X2から（４）を製造する反応条件は、一般式（Ｉ-1）で表される化合物とＲ６−Ｘ２との反応条件と同様である。
脱保護の反応条件は、酸、塩基、加水素分解等の公知の方法で処理することにより達成される。
塩基の存在下、（Ｉ−３）とR6-X2から（Ｉ−４）を製造する反応条件は、一般式（Ｉ-1）で表される化合物とＲ６−Ｘ２との反応条件と同様である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｙが単結合であり、Ｚがフェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）である化合物は、以下に示す方法により製造することができる。
【化６８】
2010065028.tif 000191
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、Ｖ、Ｐ１、Ｗ及びＸ２は、前記と同じであり、Ｚ２は、フェニル基（該フェニル基は、C１−４アルキル基で任意に置換されていてもよい。）を意味し、Ｘ３は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基を意味する。）
即ち、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ１）を導入して（３）とした後、塩基の存在下、（３）とZ2-X3を反応させることにより（５）とし、続いて、脱保護をすることにより、Ｒ６が水素原子である（Ｉ−５）を製造することができる。
又、塩基の存在下、（Ｉ−５）とＲ６−Ｘ２を反応させることにより、Ｒ６がＣ１−４アルキル基である（Ｉ−６）を製造することができる。
但し、Ｒ４が水素原子の場合は、式（２）で表される化合物に保護基（Ｐ１）を導入する際、２当量以上の試薬を使用し、４位及び７位の二つの窒素原子に保護基（Ｐ１）を導入するか又は保護基（Ｐ１）を導入する前に、Ｒ４の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Ｚ２−Ｘ３と反応させた後、同時又は順次脱保護することにより、（Ｉ−５）を製造することができる。
Ｒ４が水素原子である（Ｉ−６）は、（Ｉ−５）とＲ６−Ｘ２を反応させる前に、Ｒ４の位置にｔ−ブトキシカルボニル等の保護基を導入しておき、Ｒ６−Ｘ２と反応させた後に脱保護することにより製造することができる。
ｔ−ブトキシカルボニル等の保護基の導入及び脱保護は、公知の方法（例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc出版）で行うことができる。
保護基（Ｐ１）の導入については、例えば、ホルミルの場合は、ギ酸−酢酸  酸無水物やギ酸フェニルを、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルの場合は、二炭酸ジ−ｔ−ブチルを、ベンジロキシカルボニルの場合は、クロロギ酸ベンジルを公知の方法で処理することにより達成される。
一般式（３）によって表される化合物とZ2-X3との反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。
ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンによって代表されるケトン系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反応を行うこともできる。好ましくは炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常−８０℃から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、５０℃〜１２０℃である。
反応原料のモル比は、Z2-X3／化合物（３）は０．５〜２０．０の範囲であり、好ましくは１．０〜１０．０の範囲である。
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンによって代表されるトリアルキルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、2,6-ジ-t-ブチルピリジン、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン、プロトンスポンジによって代表されるピリジン系アミン、カリウム-ｔ-ブトキシド、ナトリウム-ｔ-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドによって代表される金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、金属アルコキシド、無機塩基が挙げられる。
反応に金属触媒を加えることもできる。金属触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酸化銅に代表される銅触媒、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノエタン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノプロパン）パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルフォスフィノブタン）パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、パラジウムジベンジリデンアセトンなどのパラジウム触媒等が挙げられる。
金属触媒を用いる場合は配位子を加えることもできる。配位子としては、トリフェニルフォスフィン、トリブチルフォスフィン、ジフェニルフォスフィノエタン、ジフェニルフォスフィノプロパン、ジフェニルフォスフィノブタンに代表されるようなフォスフィン系配位子が挙げられる。
脱保護の反応条件は、酸、塩基、加水素分解等の公知の方法で処理することにより達成される。
塩基の存在下、（Ｉ−５）とR6-X2から（Ｉ−６）を製造する反応条件は、一般式（Ｉ-1）で表される化合物とＲ６−Ｘ２との反応条件と同様である。
一般式（I）により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより達成される。
又、一般式（２）により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３７７号公開公報及び米国特許５４２０３１４号）を利用することにより達成される。
【００１０】
前述したように、本発明者らは一般式（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になっている。
この課題を解決するために本発明者らは，心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されている。以上のことから，本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるいは手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。
本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医薬組成物を提供する。
本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
本発明に係る化合物を含有する上記の医薬的又は獣医薬的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.1〜30％を含有する。
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医薬的に活性な化合物を含ませることができる。
また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましくは、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【実施例】
【００１１】
以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
〔合成例〕
【００１２】
尚、Ph,Phサレンマンガン錯体（XX）、Cyc,Phサレンマンガン錯体（XY）とは以下の構造式で示される光学活性化合物を意味し、特開平７−２８５９８３号公報記載の方法に順次じて合成したものを用いた。
【化６９】
2010065028.tif 000192
合成例１
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−７−イル｝メタンスルホンアミド
【化２９】
2010065028.tif 000193
【００１３】
１−（１−エチニルシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロベンゼン
【化３０】
2010065028.tif 000194
【００１４】
水素化ナトリウム（1.43 g, 37.5 mmol）のジメチルアセトアミド（42 mL）溶液に、0℃で１−エチニルシクロヘキサノール（4.66 g, 37.5 mmol）を加え10分攪拌後、さらに４-フルオロニトロベンゼン (3.18 mL, 30 mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル−ヘキサン混合液（１：１）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、固形物をろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物（収率７８％）を得た。
【００１５】
黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.32-1.46 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 5H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 8.14-8.20 (m, 2H)
MS(ESI+)m/z; 246 [M+1]+
【００１６】
６−ニトロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］
【化３１】
2010065028.tif 000195
【００１７】
１−（１−エチニルシクロヘキシルオキシ）−４−ニトロベンゼン（5.76 g, 23.5 mmol）の１，２−ジクロロベンゼン（11 mL）溶液を１８０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物（定量的収率）を得た。
【００１８】
黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.37-1.41 (m, 1H), 1.50-1.78 (m, 7H), 1.92-2.00 (m, 2H), 5.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H)
MS(ESI+)m/z; 246 [M+1]+
【００１９】
Ｎ−（スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−６−イル）アセタミド
【化３１】
2010065028.tif 000196
６−ニトロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］(5.76 g, 23.5 mmol)のエタノール（58 mL）溶液に、２％白金−炭素（350 mg）およびヒドラジン一水和物（2.73 mL, 56.4 mmol）を加えて、７５℃で５時間攪拌した。その後、さらに２％白金−炭素（115 mg）およびヒドラジン一水和物（0.91 mL, 18.8 mmol）を加えて、７５℃で３時間攪拌した。その後、もう一度２％白金−炭素（115 mg）およびヒドラジン一水和物（0.91 mL, 18.8 mmol）を加えて、７５℃で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン及び水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、固形物をろ過後、溶媒を減圧留去した。続いて、残渣(5.20 g)にトルエン(100 mL)を加え均一溶液をした後、０℃で無水酢酸（2.44 mL, 25.8 mmol）を加えてその温度で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチ後、トルエン及び水にて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥、固形物をろ過し、溶媒を留去して得られた固形物を、トルエン−ヘキサン（１：３）混合液（40 ｍＬ）にて洗浄した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物（収率：８６％）を得た。
【００２０】
淡桃色結晶
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.23-1.41 (m, 1H), 1.43-1.63 (m, 5H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 5.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
MS(ESI+)m/z; 258 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 256 [M-1]-
【００２１】
Ｎ−（７−ニトロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−６−イル）アセタミド
【化３２】
2010065028.tif 000197
【００２２】
Ｎ−（スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−６−イル）アセタミド（4.32 g, 17.76 mmol）の酢酸（13 mL）、無水酢酸（13 mL）混合溶液に、20℃で60％硝酸（1.49 mL, 19.53 mmol）をゆっくり加え３０分攪拌した。その後、反応液にトルエン及び水を加え抽出し、飽和食塩水、水にて順次洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的物（収率：６８％）を得た。
【００２３】
赤色結晶
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.22-1.41 (m, 1H), 1.47-1.81 (m, 7H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 5.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 10.20 (brs, 1H)
MS(ESI+)m/z; 261 (bp), 303 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 301 [M-1]-
【００２４】
Ｎ−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，２’−［７］オキサビシクロ［４，１，０］ヘプタン］−６−イル）アセタミド
【化３２】
2010065028.tif 000198
【００２５】
Ｎ−（７−ニトロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−６−イル）アセタミド（4.20 g, 13.89 mmol）のクロロホルム（100 mL）溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸（5.27 g, 16.81 mmol）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、固形物をろ過し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物（収率：９５％）をラセミ体として得た。
【００２６】
橙色固形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.30-1.90 (m, 9H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.09 (brs, 1H)
MS(ESI+)m/z; 277 (bp), 319 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 317 [M-1]-
【００２７】
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチルアミノ）］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］６−イル｝アセタミド
【化３３】
2010065028.tif 000199
【００２８】
Ｎ−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，２’−［７］オキサビシクロ［４，１，０］ヘプタン］−６−イル）アセタミド（1.00g, 3.14 mmol）、２−フェニルエチルアミン（0.47 mL, 3.77 mmol）、過塩素酸リチウム（400 mg, 3.77 mmol）の１，４−ジオキサン（5 mL）溶液を、７５℃で４時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び水にて抽出し、有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物（収率：８４％）を得た。
【００２９】
黄色非定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.19-2.20 (m, 10H), 2.27 (s, 3H), 2.76-2.98 (m, 4H), 3.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.65 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.95 (brs, 1H)
MS(ESI+)m/z; 122 (bp), 440 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 438 [M-1]-
【００３０】
６−アミノ−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オール
【化３３】
2010065028.tif 000200
【００３１】
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチルアミノ）］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］６−イル｝アセタミド（1.15 g, 2.62 mmol）の１−プロパノール（18 mL）、２規定塩酸水溶液（18 mL）混合溶液を100℃で終夜攪拌した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、目的物（定量的収率）を得た。
【００３２】
赤色非定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.13-1.30 (m, 1H), 1.43-1.95 (m, 9H), 2.66-3.00 (m, 4H), 3.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.48 (brs, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 7.56 (s, 1H)
MS(ESI+)m/z; 122 (bp), 179, 277, 440 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 378, 396 [M-1]-
【００３３】
７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オール
【化３３】
2010065028.tif 000201
【００３４】
６−アミノ−７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オール（200 mg, 0.50 mmol）の塩酸（2.0 mL）、酢酸（2.0 mL）及び水（2.0 mL）混合溶液に、−１０℃で亜硝酸ナトリウム（35 mg, 0.50 mmol）の水（0.3 mL）溶液を加え、−１０℃で１０分攪拌した。続いて、４０％次亜燐酸水溶液（1.0 mL）を加えて３０分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えてから室温にして、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出を２回行い、有機相を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的物（収率：１６％）を得た。
【００３５】
赤色非定形物
1H-NMR(CDCl3)δ; 1.15-2.05 (m, 10H), 2.68-2.98 (m, 4H), 3.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
MS(ESI+)m/z; 122 (bp), 383 [M+1]+
【００３６】
（３−ヒドロキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化３３】
2010065028.tif 000202
【００３７】
７−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オール（30 mg, 0.078 mmol）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（26 mg, 0.12 mmol）及びトリエチルアミン（0.016 mL, 0.12 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的物（収率：６７％）を得た。
【００３８】
淡黄色非定形物
MS(ESI-)m/z; 463（bp）, 481 [M-1]-
【００３９】
（７−アミノ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化３３】
2010065028.tif 000203
【００４０】
（３−ヒドロキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（25 mg, 0.053 mmol）のエタノール（1 mL）溶液に、５％パラジウム−炭素（5.1 mg）を加えて、水素雰囲気下終夜攪拌した。セライトろ過して固形物を除去後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、目的物（収率：６８％）を得た。
【００４１】
無色非定形物
MS(ESI+)m/z; 232 (bp), 453 [M+1]+
【００４２】
（３−ヒドロキシ−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【化３３】
2010065028.tif 000204
【００４３】
（７−アミノ−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（16 mg, 0.036 mmol）及びピリジン（0.0058 mL, 0.072 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（0.0036 mL, 0.043 mmol）を加え、さらにピリジン（0.012 mL, 0.14 mmol）を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。その後、反応液に１規定塩酸を加えて酸性とし、続いてクロロホルムで２回抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物（定量的収率）を得た。
【００４４】
淡赤色非定形物
MS(ESI+)m/z; 310 (bp), 475, 531 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 308（bp, 529 [M-1]-
【００４５】
Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−７−イル｝メタンスルホンアミド
【００４６】
（３−ヒドロキシ−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−イル）（２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（19 mg, 0.037 mmol）の１，４−ジオキサン（0.20 mL）溶液に、室温で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（0.20 mL）を加え、６０℃で２時間攪拌した。さらに４規定塩化水素−ジオキサン溶液（0.20 mL）を加え、９０℃で１時間攪拌した。室温に放冷後、スラリー溶液に貧溶媒としてジエチルエーテルを加えて結晶化を追い込み、ろ過、乾燥することで、目的物（収率：６７％）を得た。
【００４７】
無色結晶
1H-NMR(DMSO-d6)δ; 1.15-1.96 (m, 10H), 2.90-3.15 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 9.15 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.95 (s, 1H)
MS(ESI+)m/z; 310 (bp), 431 [M+1]+
MS(ESI-)m/z; 429 [M-1]-
〔製剤例〕
【００４８】
製剤例１
錠剤
本発明化合物                    １０ｇ
乳    糖                      ２６０ｇ
微結晶セルロース              ６００ｇ
コーンスターチ                ３５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇ
ＣＭＣ−Ｃａ                  １５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム        ３０ｇ
全    量                １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。
【００４９】
製剤例２
カプセル剤
本発明化合物                  １０ｇ
乳    糖                    ４４０ｇ
微結晶セルロース        １，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５０ｇ
全    量                １，５００ｇ
上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【００５０】
製剤例３
軟カプセル剤
本発明化合物                      １０ｇ
ＰＥＧ４００                    ４７９ｇ
飽和脂肪酸トリグリセライド  １，５００ｇ
ハッカ油                            １ｇ
ポリソルベート(Polysorbate)80       １０ｇ
全    量                    ２，０００ｇ
上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。
【００５１】
製剤例４
軟膏
本発明化合物                  １．０ｇ
流動パラフィン              １０．０ｇ
セタノール                  ２０．０ｇ
白色ワセリン                ６８．４ｇ
エチルパラベン                ０．１ｇ
ｌ−メントール                ０．５ｇ
全    量                  １００．０ｇ
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。
【００５２】
製剤例５
坐剤
本発明化合物                     １ｇ
ウィッテップゾールＨ１５＊    ４７８ｇ
ウィッテップゾールＷ３５＊    ５２０ｇ
ボリソルベート(Polysorbate)80      １ｇ
全    量                 １，０００ｇ
「＊  トリグリセライド系化合物の商標名
ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」
上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤１，０００個を製造する。
【００５３】
製剤例６
注射剤
本発明化合物                  １ｍｇ
注射用蒸留水                  ５ｍＬ
用時、溶解して用いる。
【００５４】
〔薬理試験例〕
【００５５】
有効不応期に及ぼす影響
試験方法
ビーグルイヌをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、人工呼吸管理下に正中開胸し心膜切開にて心臓を露出した。心電図測定は、右房自由壁、右心耳、右室自由壁の表面に双極電極を留置して行った。迷走神経刺激は、電気刺激装置を用いて、頸部両側迷走神経内に刺入留置したニクロム線を介して行った。迷走神経への電気刺激の条件は、心電図のRR間隔が刺激開始前より約100 msec延長するように設定した。
心房および心室有効不応期は、両側迷走神経刺激下、300 msecの基本刺激周期で、プログラム電気刺激装置を用いてS1-S2期外刺激法により測定した。心臓への電気刺激は、閾値の2倍の電流を用い、基本刺激周期で10回の連続したS1刺激を与えた後、期外刺激S2を加えた。有効不応期測定のため、S1-S2間隔は2 msecずつ短縮していき、期外刺激S2の反応が消失した点を有効不応期とした。
評価は、薬物投与前に心房および心室有効不応期の測定を行い、その後各化合物は0.3mg/kgの用量で静脈内投与し、その5分後より心房および心室有効不応期の測定を行った。
結果は、心房および心室有効不応期の延長時間として、［薬物投与後の有効不応期］−［薬物投与前の有効不応期］(msec)で表した。
結果
本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明化合物は、心房に選択的な有効不応期延長作用を示すため、抗心房細動薬および上室性不整脈治療薬として用いることができ、医薬品として有用である。また、本発明化合物は、心室への影響が小さいことから、上記不整脈病態の安全な治療に貢献できる。