(57)【要約】      （修正有）【課題】エテンザミドを含有する固形製剤において、エテンザミドの昇華が抑制される固形製剤を提供する。【解決手段】エテンザミド、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含有する固形製剤。さらにはエテンザミドを含む内層と、ポリビニルアルコールを含む外層を有することを特徴とする固形製剤。少なくとも外層中にケイ酸を含有することがより好ましい。固形製剤の具体例としては、上記外層を有するフィルムコーティング錠が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エテンザミド、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含有する固形製剤。
【請求項２】
エテンザミドを含む内層と、ポリビニルアルコールを含む外層を有することを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
少なくとも前記外層中にケイ酸を含有することを特徴とする請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
密閉系保存容器に封入され、密閉保存されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エテンザミドを含有する固形製剤であって、エテンザミドの昇華が抑制された固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エテンザミドは、解熱、鎮痛などに有効なサリチル酸系の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として広く使用されている薬物であるが、昇華性であるため、ガラス瓶等の密閉容器に保存した場合、経時的に内壁に曇りが生じる。この昇華を防止する方法についてはこれまでいくつか報告されている（特許文献１−５）。しかしながら、エテンザミドの昇華の抑制を具体的に確認しているのは特許文献２のみであり、この方法は汎用性が無い機械が必要なことから生産効率やコストを考えると現実的な方法ではない。
【０００３】
簡便で実用的なエテンザミドの昇華の防止方法についてはこれまでのところ報告されていない。
【特許文献１】特開昭61-129138号
【特許文献２】国際公開95/13794号
【特許文献３】特開2000-247870号
【特許文献４】特開2002-179559号
【特許文献５】特開2005-162619号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、エテンザミドの昇華が抑制された、エテンザミドを含有する固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはエテンザミドを含む固形製剤にポリビニルアルコール及びケイ酸を配合するとエテンザミドの昇華が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下のものに関する。
（１）エテンザミド、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含有する固形製剤。
（２）エテンザミドを含む内層と、ポリビニルアルコールを含む外層を有することを特徴とする（１）に記載の固形製剤。
（３）少なくとも前記外層中にケイ酸を含有することを特徴とする（２）に記載の固形製剤。
（４）密閉系保存容器に封入され、密閉保存されていることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１つに記載の固形製剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、後記実施例からも明らかなように、エテンザミドの昇華が抑制される、エテンザミドを含む固形製剤を提供することができる。また、密閉系保存容器内にエテンザミドを含む固形製剤を密閉保存することによる保存容器内壁の曇り防止方法も提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の製剤はエテンザミドを含む固形製剤であって、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含有することを特徴とする。
【０００８】
エテンザミドを含有する固形製剤は、固形製剤中のエテンザミドが昇華して、密閉系保存容器の内壁に曇りが生じることが知られているが、ポリビニルアルコール及びケイ酸を配合することにより、エテンザミドの昇華を抑制することができる。昇華とは、固体から気体、又は気体から固体へと、液体を経ずに相転移する現象である。本発明においては、固体から気体、又は気体から固体への相変化のいずれかの抑制であるかにかかわらず、ウイスカーの発生、及び／又は保存容器の内壁の曇りが抑制されれば、「エテンザミドの昇華の抑制」に含まれる。
【０００９】
本発明の固形製剤に含まれるエテンザミドは、公知の方法により製造することができ、また、市販のものを使用することができる。本発明の固形製剤中に含まれるエテンザミドの割合は、エテンザミドの昇華抑制の観点から、固形製剤全体に対してエテンザミドとして１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。本発明の固形製剤中に含まれるエテンザミドの割合が、固形製剤全体に対して１質量％未満の場合、および、７０質量％を超える場合には、エテンザミドの昇華抑制に効果がない。
【００１０】
本発明の固形製剤に含まれるポリビニルアルコールは、公知の方法により製造することができ、また、市販のものを使用することができる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また部分けん化物でもよく、完全けん化物でもよい。本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されるものではない。酢酸ビニルの重合度は２００〜１５００が好ましく、特に３００〜１０００が好ましい。また、ポリビニルアルコールのけん化度は８０〜９５ｍｏｌ％が好ましく、特に８５〜９０ｍｏｌ％が好ましい。本発明の固形製剤中に含まれるポリビニルアルコールの割合は、エテンザミドの昇華抑制の観点から、固形製剤全体に対して０．０１〜４０質量％が好ましく、０．１〜２０質量％が更に好ましく、１〜１０質量％が特に好ましい。本発明の固形製剤中に含まれるポリビニルアルコールの割合が、固形製剤全体に対して０．０１質量％未満の場合には、エテンザミドの昇華抑制に効果がなく、４０質量％を超える場合には、製造が困難である。
【００１１】
本発明の固形製剤に含まれるケイ酸は、ケイ酸のみならず、ケイ酸の製薬上許容される塩をも使用することができ、特に限定されるものではない。ケイ酸やケイ酸塩としては、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、ケイ酸カルシウム、ケイ酸カルシウムナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸マグネシウムカルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カオリン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムカリウム、ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸アルミニウムナトリウム等が挙げられる。これらのケイ酸やケイ酸塩は、公知の方法により製造することができ、また市販のものを使用することができ、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されるものではないが、特に軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、無水ケイ酸水加物、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、本発明においては好ましい。本発明の固形製剤中に含まれるケイ酸の割合は、エテンザミドの昇華抑制の観点から、固形製剤全体に対して０．０１〜４０質量％が好ましく、０．０５〜２０質量％が更に好ましく、０．１〜１０質量％が特に好ましい。本発明の固形製剤中に含まれるケイ酸の割合が、固形製剤全体に対して０．０１質量％未満の場合には、エテンザミドの昇華抑制に効果がなく、４０質量％を超える場合には、製造が困難である。
【００１２】
本発明の固形製剤におけるエテンザミドと、ポリビニルアルコール及びケイ酸の配合比は、エテンザミドの昇華抑制の観点から、エテンザミド１質量部に対してポリビニルアルコール及びケイ酸の合計質量が０．０１〜５質量部が好ましく、０．１〜０．５質量部が更に好ましい。エテンザミド１質量部に対してポリビニルアルコール及びケイ酸の合計質量が０．０１質量部未満の場合には、エテンザミドの昇華抑制に効果がなく、５質量部を
超える場合には、製造が困難である。
【００１３】
本発明の固形製剤におけるポリビニルアルコール及びケイ酸の配合比は、エテンザミドの昇華抑制の観点から、ポリビニルアルコール１質量部に対してケイ酸０．１〜１質量部が好ましく、０．２〜１質量部が更に好ましい。ポリビニルアルコール１質量部に対してケイ酸が０．１質量部未満の場合、および、５質量部を超える場合には、エテンザミドの昇華抑制に効果がない。
【００１４】
本発明の固形製剤は、エテンザミド以外の薬効成分、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。
【００１５】
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１６】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、 ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン、ジフェテロールリン酸塩等が挙げられる。
【００１７】
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、フェンジゾ酸クロペラスチン、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられる。
【００１８】
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
【００１９】
気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩や、 ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。
【００２０】
去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２１】
催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。
【００２２】
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。
【００２３】
抗炎症剤としては、塩化リゾチーム、セラプターゼ、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。
【００２４】
胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム等が挙げられる．
【００２５】
生薬類としては、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。
【００２６】
漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００２７】
カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００２８】
本発明の固形製剤には、製剤添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等をさらに含んでいても良い。
【００２９】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００３０】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、散剤等が挙げられるが、特に錠剤が好ましい。
本発明の固形製剤の形状としては、本発明の固形製剤にかかる成分が均一に固形製剤中に混在していてもよいが、エテンザミドを含有する内層と、ポリビニルアルコールを含有する外層とを有することが望ましく、少なくとも前記外層中にケイ酸を含有させる場合がより好ましい。本発明において内層とは、固形製剤が多層構造をとる場合の内側の層をいい、内層が核であってもかまわない。また、内層が固形製剤であってもよく、その場合には、更に外層を形成することで本発明の固形製剤を構成する。
本発明では、予め製造したエテンザミドを含有する固形製剤を内層とし、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含む外層を更に形成させるのが好ましい。具体的には、糖衣層やフィルムコーティング層として、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含む外層を形成させたり、または核錠中にエテンザミドを含有し、外殻にポリビニルアルコール及びケイ酸を含む有核錠とすること等が挙げられる。
【００３１】
本発明の固形製剤は公知の方法、例えば日本薬局方製剤総則等に記載の方法に従って製造することができる。例えば剤形が錠剤の場合、エテンザミド及び各種薬物や通常用いられる各種製剤添加物を用いて、公知の方法に基づき、混合または造粒し、得られた混合物または造粒物を、所望により滑沢剤を混合した後に打錠して素錠を製造し、ついで、ポリビニルアルコール及びケイ酸を含む糖衣液またはフィルムコーティング液を用いて、公知の方法に基づき、糖衣またはフィルムコーティングを施すことにより、本発明の固形製剤を製造することができる。
【００３２】
また、本発明においては、工程やコストなどの面で製造上優れていることから、フィルムコーティング錠とするのが好ましい。
【００３３】
本発明の固形製剤は、後記実施例からも明らかなように、密閉系保存容器内に封入され、密閉保存しても保存容器内壁に曇りは発生しない。ここで密閉系保存容器としては、密閉可能な保存容器（包装）であれば特に限定されるものではなく、例えば、瓶、缶、箱、袋（ピロー包装、スティック包装など）、ＰＴＰ包装等の形態のものを挙げることができ、例えば、ガラス、樹脂、金属等を材料としたものを挙げることができ、これらの材料を複合構造や多層構造としたものも使用可能である。また、容器は不透明、半透明、又は透明のいずれでもよいが、特に半透明又は透明の容器の場合には、容器内部の固形製剤の形状変化が目視できることから、目に見えて本発明の効果を把握することが可能である。
【００３４】
本発明の固形製剤は、薬効成分としてエテンザミドを含むので、炎症の予防及び／又は治療用、解熱・鎮痛薬や風邪薬として用いられるものである。風邪薬の効能・効果としては、かぜの諸症状（のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みなど）の緩和が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３６】
［実施例１］
エテンザミド９００ｇ（エーピーアイコーポレーション製：商品名  エテンザミド）、ヒドロキシプロピルセルロース１０６．２ｇ、結晶セルロース３３９６．６ｇ、クロスカルメロースナトリウム３６０ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水４６６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４７６２．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム９７．２ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。ポリビニルアルコール（クラレ製：商品名  ポバール２０５Ｓ（重合度５００、けん化度８６．５〜８９．０ｍｏｌ％））４８６ｇ、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製：商品名  アエロジル３００）２４３ｇ、トリアセチン８１ｇ及び精製水１０８００ｇからなるフィルムコーティング液を調製した後、錠剤コーティング機（パウレック製：ドリアコーター６５０ＤＳ）によりコーティングし、１錠の質量が２８０ｍｇのフィルムコーティング錠１５０００錠を得た。
【００３７】
［比較例１］
実施例１の軽質無水ケイ酸の代わりにタルク（日本タルク製：商品名  タルクＭＳ）２４３ｇを添加し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３８】
［比較例２］
実施例１のポリビニルアルコールの代わりにヒプロメロース（信越化学工業製：商品名
ＴＣ−５Ｒ）４８６ｇを添加し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３９】
［試験例１］昇華抑制の評価
実施例１、比較例１及び２で得た錠剤各２０錠ずつガラス瓶（１０Ｋ規格）に入れ、密栓した後、６０℃で２週間保存した。保存期間経過後、目視によって、ガラス瓶内壁の曇りの有無を判定した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
表１から明らかなように、比較例１及び２ではガラス瓶内壁に曇りが認められた。一方、ポリビニルアルコール及びケイ酸を配合した実施例１では、ガラス瓶内壁に曇りは全く認められなかった。したがって、ポリビニルアルコール及びケイ酸を配合することにより、エテンザミドの昇華を抑制することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明によれば、エテンザミドの昇華が抑制されるエテンザミドを含む固形製剤を提供することができる。