(57)【要約】      （修正有）【課題】上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防において有用なイバブラジンの合成中間体を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得る方法の提供。【解決手段】式(I)：2010065032.tif 000022で示される化合物をキラルクロマトグラフィーによって光学的に分割し、ニトリル基を還元後、カルバマートへと変換して還元することにより(III)へと導く。2010065032.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの光学的分割の方法であって、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル、および式（Ｉｂ）の（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルへと分離する方法。
【請求項２】
連続マルチカラム分離法を用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
疑似移動床クロマトグラフィー法を用いることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、官能基化された多糖類を含浸させたシリカゲルを含むことを特徴とする、請求項１〜３のうち一項に記載の方法。
【請求項５】
キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相が、トリス（４−メチルベンゾアート）またはトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のセルロースもしくはアミロース誘導体を含むことを特徴とする、請求項１〜４のうち一項に記載の方法。
【請求項６】
キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相が、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜５のうち一項に記載の方法。
【請求項７】
用いられるアルコールがイソプロパノールであることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
用いられる有機溶媒が、ヘプタンまたはヘキサンであることを特徴とする、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
移動相が、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
移動相が、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
移動相が、５０：５０〜２：９８に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含むことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相を再利用することを特徴とする、請求項１〜１１のうち一項に記載の方法。
【請求項１３】
キラルクロマトグラフィーを１５〜４０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜１２のうち一項に記載の方法。
【請求項１４】
光学的分割を、式（Ｉ）の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物に対して実施することを特徴とする、請求項１〜１３のうち一項に記載の方法。
【請求項１５】
（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの、標的鏡像異性体が、式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルであることを特徴とする、請求項１〜１４のうち一項に記載の方法。
【請求項１６】
（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの式（Ｉｂ）の（Ｒ）鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いることを特徴とする、請求項１〜１５のうち一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉａ）：
【化１１】
2010065032.tif 000012
で示される化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）：
【化１２】
2010065032.tif 000013
で示される化合物。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化１３】
2010065032.tif 000014
で示される化合物を合成する方法であって、式（Ｉａ）：
【化１４】
2010065032.tif 000015
で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする方法。
【請求項２０】
式（Ｉａ）の化合物の還元を、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびＨＣｌの存在下で、または四水素化ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項１９記載の合成法。
【請求項２１】
イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩およびそれらの水和物を合成する方法であって、式（Ｉ）：
【化１５】
2010065032.tif 000016
で示される化合物を、請求項１記載の光学的分割法に付して、式（Ｉａ）：
【化１６】
2010065032.tif 000017
で示される化合物を得て、これを、請求項１９記載の方法に従って、式（Ｖ）：
【化１７】
2010065032.tif 000018
で示される化合物へと転換し、これを、式（VI）：
【化１８】
2010065032.tif 000019
で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式（III）：
【化１９】
2010065032.tif 000020
で示される化合物とし、これを式（II）：
【化２０】
2010065032.tif 000021
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはそれらの水和物へと転換してもよいことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010065032.tif 000002
【０００３】
で示される（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの光学的分割の方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成、その適用に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
式（II）：
【０００５】
【化２】
2010065032.tif 000003
【０００６】
で示されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有するため、これらの化合物を、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常、ならびに心拍異常、特に上室性心拍異常が関与する様々な病態および心不全の治療または予防においても有用にしている。
【０００７】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造と治療的使用とは、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
【０００８】
その特許明細書は、式（III）：
【０００９】
【化３】
2010065032.tif 000004
【００１０】
で示される化合物から出発するイバブラジンの合成を記載している。
【００１１】
式（III）の化合物は、式（IV）：
【００１２】
【化４】
2010065032.tif 000005
【００１３】
で示される化合物から出発して、ショウノウスルホン酸を用いて分割することによって製造される。
【００１４】
式（III）の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。
【００１５】
式（IV）の第二級アミンの分割は、式（III）の化合物を低収率（４〜５％）で得るのみである。
【００１６】
しかしながら、イバブラジンおよびその塩の薬学的重要性を考慮すると、式（III）の化合物を、効果的な工業的方法を用い、かつ特に良好な収率、ならびに優れた化学的および鏡像異性体純度で得られることは、急務である。
【００１７】
本出願人は、式（Ｉ）の化合物を光学的に分割する方法であって、式（III）の化合物を特徴的に優れた収率ならびに化学的および鏡像異性体純度で得ることを可能にする方法を開発した。本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の、標的とされる鏡像異性体を、用いられる溶媒を節約しつつ、高い生産性および高い収率で及び優れた鏡像異性体過剰率で、得ることを可能にする。
【発明の概要】
【００１８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2010065032.tif 000006
【００２０】
で示される（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルを光学分割して、それぞれ、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：
【００２１】
【化６】
2010065032.tif 000007
【００２２】
で示される、絶対的立体配置が（Ｓ）および（Ｒ）であるその鏡像異性体を得る方法であって、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物、または鏡像異性体が富化された混合物を、キラルクロマトグラフィーによってその二つの鏡像異性体、すなわち式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル、および式（Ｉｂ）の（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルへと分離する方法に関するものである。
【００２３】
光学分割とは、ラセミ混合物、またはこれら二つの鏡像異性体のいかなる混合物を、二つの鏡像異性体に分離することを意味すると解される。
【００２４】
ラセミ混合物とは、二つの鏡像異性体の５５：４５〜４５：５５の比率、好ましくは５０：５０の比率での混合物を意味すると解される。
【００２５】
鏡像異性体が富化された混合物とは、二つの鏡像異性体の、その一方の鏡像異性体を５５：４５〜９０：１０に変化する比率で、有意に多く含有する混合物を意味すると解される。
【００２６】
キラルクロマトグラフィーとは、キラルな固定相、および溶媒または溶媒混合物で構成される移動相を用いて、混合物の鏡像異性体を分離することを可能にする処理を意味すると解される。
【００２７】
本発明の好適な実施態様によれば、連続マルチカラム分離法が用いられる。
【００２８】
本発明のはるかに好適な実施態様によれば、疑似移動床クロマトグラフィー法が用いられる。
【００２９】
疑似移動床クロマトグラフィーとは、移動相の移動と反対の方向に固定相の移動を模倣するのを可能にする、連続的クロマトグラフィー法を意味すると解される。そのような方法は、慣用のクロマトグラフィーの手法によって分離するのが困難であるかまたは不可能である化合物を分離することを可能にする。キラルな固定相を用いたとき、そのような方法は、鏡像異性体の分離に特に役立つ。疑似移動床クロマトグラフィーの使用は、用いられる固定相および移動相の量を不連続的クロマトグラフィー法と比較して、低減しつつ、鏡像異性体混合物の高い生産性での連続的な分割を実施することを可能にする。
【００３０】
本発明の好適な実施態様の一つによれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、官能基化された多糖類を含浸させたシリカゲルを含む。
【００３１】
本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる固定相は、トリス（４−メチルベンゾアート）またはトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバマート）のセルロースもしくはアミロース誘導体を含む。
【００３２】
キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましい移動相は、アルコール、もう一つの有機溶媒、またはアルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。
【００３３】
キラルクロマトグラフィーに用い得るアルコールのうちでは、イソプロパノール、エタノールおよびメタノールが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００３４】
キラルクロマトグラフィーに用いるのが好ましいアルコールは、イソプロパノールである。
【００３５】
キラルクロマトグラフィーに用い得る有機溶媒のうちでは、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、アセトニトリルおよびメチルｔ−ブチルエーテルが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００３６】
用いるのが好ましい有機溶媒は、ヘプタンまたはヘキサンである。
【００３７】
キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、好ましくは、アルコールおよびもう一つの有機溶媒の混合物を含む。
【００３８】
キラルクロマトグラフィーに用いるのがはるかに好ましい移動相は、イソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。
【００３９】
本発明の好適な実施態様では、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、５０：５０〜２：９８に変化する比率でのイソプロパノールおよびヘプタンの混合物、またはイソプロパノールおよびヘキサンの混合物を含む。
【００４０】
本発明の好適な実施態様によれば、キラルクロマトグラフィーに用いられる移動相は、再利用される。
【００４１】
キラルクロマトグラフィーは、好ましくは、１５〜４０℃の温度で実施される。
【００４２】
本発明の好適な実施態様によれば、光学的分割は、式（Ｉ）の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ混合物に対して実施される。
【００４３】
本発明の好適な実施態様の一つによれば、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの、標的とされる鏡像異性体は、式（Ｉａ）の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルである。
【００４４】
本発明の好適な実施態様の一つによれば、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの、式（Ｉｂ）の（Ｒ）鏡像異性体をラセミ化し、光学的分割法における出発材料として用いる。
【００４５】
式（Ｉａ）の化合物は、還元反応によって、式（Ｖ）：
【００４６】
【化７】
2010065032.tif 000008
【００４７】
で示される化合物を生じ得る。
【００４８】
式（Ｉａ）の化合物の還元は、好ましくは、水素雰囲気下、炭素担持パラジウムおよびＨＣｌの存在下で、または四水素化ホウ酸ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸の存在下で実施する。
【００４９】
式（Ｉａ）の化合物の還元によって得られる式（Ｖ）の化合物は、式（II）のイバブラジンの合成に役立つ。
【００５０】
例示すると、式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
【００５１】
【化８】
2010065032.tif 000009
【００５２】
で示されるカルバマートへと転換し、これを還元して、式（III）：
【００５３】
【化９】
2010065032.tif 000010
【００５４】
で示される化合物を形成し、これを式（II）：
【００５５】
【化１０】
2010065032.tif 000011
【００５６】
で示されるイバブラジンまたは３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンへと転換して、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩またはそれらの水和物へと転換してもよい。
【００５７】
イバブラジンへの式（III）の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号および第１  ５８９  ００５号公報（EP 0 534 859およびEP 1 589 005）に記載されたものが列挙され得る。
【００５８】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、新規生成物であって、化学または製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびそれらの水和物の合成における合成中間体として役立ち、そのため、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００５９】
使用された略語リスト：
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
eq.：当量
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６０】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００６１】
実施例１
分取キラルクロマトグラフィーによる、（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの鏡像異性体の分割
式（Ｉ）の化合物４８０mgを、メタノール５mlに溶解し、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ相３００gを２５cmに充填したＰｒｏｃｈｒｏｍ  ５０cmｘ５０mmのカラムに８０ml／分の流速で注入し、ヘプタン／イソプロパノール（７０／３０）の混合物中にその流速で溶出させた。式（Ｉａ）の鏡像異性体（（Ｓ）の立体配置）を、４５．６％の収率および９７．６％の鏡像異性体純度で得た。また、式（Ｉｂ）の鏡像異性体（（Ｒ）の立体配置）を、４２．２％の収率および９９．３％の鏡像異性体純度で得た。
【００６２】
実施例２
ＮａＢＨ4の存在下での（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの還元による、［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン
窒素掃気下に置き、冷却器、磁気撹拌子、窒素吸気口にＣａＣｌ2ガード、および温度計を備えた１２５ml入り三ツ口フラスコに、ＮａＢＨ4（３eq.）およびＴＨＦ（１０ml/g）を導入した。ＴＦＡ（２．９７eq.）中に２０〜２５℃で滴加した。ＴＨＦ（４ml/g）中の（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル（１eq.）の溶液を滴加した。２０〜２５℃で一晩撹拌し、次いで、反応混合物を０．３MＨＣｌ水溶液（０．５eq.）に注入し、２０〜２５℃で１時間撹拌した。減圧下のフリット越しにろ過し、ＴＨＦで濯いで、溶媒を減圧下で留去した。未精製の反応生成物をジクロロメタン（２０ml/g）に溶解し、１０ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液（２ml/g）を加えた。１５分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を７８．８％の収率および９４．４％の鏡像異性体純度で得た。
【００６３】
実施例３
炭素担持パラジウムの存在下での（Ｓ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルの還元による、［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタンアミン
（Ｓ）−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル１eq.、１．１２NＨＣｌメタノール溶液１eq.、および０．１重量％の５％炭素担持パラジウムを、１２５mlのオートクレーブに導入した。メタノール（１０ml/g）で濯いだ。窒素、次いで水素で掃気し、２０℃で撹拌し、３０バールの下、その温度で５時間水素化した。オートクレーブの圧力を解き、反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた塩酸塩をジクロロメタン（２０ml/g）に取って、１０ml/gの水および水酸化ナトリウム溶液（２ml/g）を加えた。１５分間撹拌し、次いで分離するのを許し、有機相を水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、標記生成物を９０％の収率および９５．５％の鏡像異性体純度で得た。
【００６４】
実施例４
（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリルのラセミ化による、ラセミ化合物の（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル
（Ｒ）−（３，４−ジメトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）ニトリル１００mg（０．５３mmol）、イソプロパノール５mlおよびＤＢＵ１２１mg（１．５eq.）を、冷却器および磁気撹拌装置を備えたフラスコに導入した。６５℃で２時間加熱し、次いで環境温度に戻るのを許した。ろ過して、標記化合物を得た。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010065032.tif 000024
2. Detailed Description of Invention
2010065032.tif 000025
2010065032.tif 000026
2010065032.tif 000027
2010065032.tif 000028
2010065032.tif 000029
2010065032.tif 000030
2010065032.tif 000031
2010065032.tif 000032
2010065032.tif 000033
1.Claims
2010065032.tif 000034
2010065032.tif 000035
2010065032.tif 000036
2010065032.tif 000037
2010065032.tif 000038
1. Abstract
2010065032.tif 000039
2. Representative Drawing
None