(57)【要約】      （修正有）【課題】さらなる精製操作なしで薬剤における活性化合物として直接用いられるべきニフェジピンを得ることを可能にする、高純度及び高収率でそして同時に短い反応時間でニフェジピンを製造するための新規方法の提供。【解決手段】溶媒としての少なくとも１種の（Ｃ２−Ｃ３）アルカノール中において２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルを、３−アミノクロトン酸メチルと反応させることを含んでなり、該反応を加圧下に７０〜１１０℃の温度で行うことを特徴とするニフェジピンの製造法。好ましくは７５〜９５℃の温度、特に好ましくは約８５℃においてメタノール中で反応を行う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒としての少なくとも１種の（Ｃ２−Ｃ３）アルカノール中において２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルを３−アミノクロトン酸メチルと反応させることを含んでなり、反応を加圧下に７０〜１１０℃の温度で行うことを特徴とするニフェジピンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はニフェジピンの製造のための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式
【０００３】
【化１】
2010065051.tif 000002
【０００４】
の化合物１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルは製薬学的に活性な化合物ニフェジピンとして既知である（特許文献１）。
【０００５】
ニフェジピンは世界中で薬用に多量に用いられている承認された製薬学的に活性な化合物である。そのような製薬学的に活性な化合物に関して、高純度及び高収率で活性化合物を与える経済的な製造法に特に興味がある。
【０００６】
特許文献１は、アセト酢酸メチル、２−ニトロベンズアルデヒド及びアンモニアからのその製造を記載している。この場合は理論値の約７２％という収率が達成される。
【０００７】
しかしながら、この方法により得られるニフェジピンは製薬学的に活性な化合物として用いるために要求される純度を有していない。
【０００８】
かくして、特許文献２及び特許文献３は、（Ｉ）のための特別な精製法を記載しており、その方法が初めて製薬学的に活性な化合物としての使用を可能にする。
そのような精製操作には収率の損失が伴い、純粋なニフェジピンの収率は合成法の収率より有意に低い。
【０００９】
特許文献１の方法の欠点を見て、特許文献４（特許文献５）の発明者等は、１，４−ジヒドロピリジンがもっと高い純度で得られる１，４−ジヒドロピリジンの製造のための改良法を得られるようにすることを自らに課した。この目的で、特許文献４は、２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル及び３−アミノクロトン酸メチルの反応によるニフェジピンの製造法を開示しており、この方法では出発物質である２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルが特定の触媒法により製造される。２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルと３−アミノクロトン酸メチルの反応は、実施例において還流下の（約６５℃）メタノール中で行われている。高収率を達成するために、この方法に従うと非常に長い反応時間が必要である。かくして、ベンジリデン化合物及びアミノクロトン酸エステルが還流下で３６時間加熱される。この場合、理論値の約８０〜８７％の収率が得られる。しかしながら、特許文献４に従って得られる（Ｉ）はまだ、製薬学的に活性
な化合物として用いるために要求される純度を示さない。かくして、ＨＰＬＣ分析手段により、パーセントの範囲の原子価異性体（ｖａｌｅｕｃｅ  ｉｓｏｍｅｒ）（ＩＩ）の存在を検出することができ、その除去／転位は追加の純粋な結晶化を必要なものとする。その場合の収率は理論値のわずか７０〜７５％である。
【００１０】
【化２】
2010065051.tif 000003
【００１１】
特許文献６は、上記の特許文献４（特許文献５）の欠点を克服するという目的に基づいていた。特許文献６は、溶媒としてのメタノール中で４０〜１００℃の温度における２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル及び３−アミノクロトン酸メチルの反応によるニフェジピンの製造法を記載しており、触媒量の低級カルボン酸の存在下で反応を行うことを特徴としている。特許文献６の実施例では、反応を煮沸メタノール（６４．５℃）中で行い、ニフェジピンの単離を約０℃で行っている。
【００１２】
特許文献６の方法は、触媒の使用により、明白に反応時間の短縮に導くが、得られる生成物はやはり製薬学的に活性な化合物として用いるには不十分な純度を示す。かくして得られる生成物中に、上記の原子価異性体（ＩＩ）の他に、ピリミジン誘導体及びラクトン類が存在し、それは純粋な結晶化を必要とし、理論値の約８０％未満という全収率に導く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第３  ４８５  ８４７号明細書
【特許文献２】東独国特許第２９４  ３９２号明細書
【特許文献３】東独国特許第２９０  ８７８号明細書
【特許文献４】西独国特許出願公開第３３  １２  ２１６号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０  １２４  ７４２号明細書
【特許文献６】西独国特許出願公開第４４  ２３  ４４５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、発明者等は、さらなる精製操作なしで薬剤における活性化合物として直接用いられるべきニフェジピンを得ることを可能にする高純度及び高収率でそして同時に短い反応時間でニフェジピンを製造するための方法を得られるようにする目的で徹底的研究を行った。この経過で、本発明者らは、特許文献６の方法で用いられる触媒が、ニフェジピンを与える反応の所望の促進に加えて、副生成物の生成の増加にも導くことを見いだした。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール、特にメタノールの沸点より高い温度で、すなわち加圧において触媒の不在下で反応を行うと、所望の生成物であるニフェジピンの生成が促進されるが副生成物の生成は促進されず、短い反応時間の後にさらなる精製なしでそれを単離することができ、製薬学的配合物中の活性化合物として用いることができるような純粋な形態でニフェジピンが得られることを見いだした。
本発明はこれらの発見に基づいて完成されたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、溶媒としての少なくとも１種の（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール中における２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル及び３−アミノクロトン酸メチルの反応を含んでなり、７０〜１１０℃の温度で加圧下において反応を行うことを特徴とするニフェジピンの製造法を得られるようにするものである。加圧下で反応を行うとは大気圧より高い、すなわち約１バールより高い圧力を意味する。
【００１６】
本発明のニフェジピンの製造法は触媒量の低級カルボン酸の不在下で、好ましくはいずれの触媒も不在の下で行われる。
【００１７】
本発明のニフェジピンの製造法は、溶媒としての少なくとも１種の（Ｃ１−Ｃ３）アルカノール中で行われる。（Ｃ１−Ｃ３）−アルカノールにはメタノール、エタノール、ｎ−及びイソ−プロパノールならびにそれらの混合物が含まれる。大気圧より高い圧力で反応を行うので、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノールに関する反応の温度範囲は適宜にそれに従う。
【００１８】
好ましくは７５〜９５℃の温度、特に好ましくは約８５℃においてメタノール中で反応を行う。常圧における溶媒（メタノール）の沸点は約６５℃なので、大気圧より上の加圧において反応を行わなければならない。この場合、７０〜１００℃の温度範囲は大体、約１バール〜約３バールの圧力範囲に対応する。
【００１９】
本発明のニフェジピンの製造法は、好ましくは、２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルと３−アミノクロトン酸メチルを、１〜１．５の２−（２−ニトロベンジリデン）セアト酢酸メチル／３−アミノクロトン酸メチルのモル比で反応させるような方法で行われる。
【００２０】
本発明のニフェジピンの製造法は、好ましくは、２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルの濃度が反応の開始時において最高で反応塊の５５重量％であるように行われる。
【００２１】
本発明のニフェジピンの製造法は、好ましくは、２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル及び３−アミノクロトン酸メチルの反応の反応時間が２〜２０時間であるように行われる。
【００２２】
本発明の特に好ましい態様の場合、反応で生成するニフェジピンを室温（２５℃）より高い温度、好ましくは３０℃〜５０℃、特に好ましくは３５℃〜４５℃そして特別に好ましくは約４０℃で単離する。
【００２３】
本発明のニフェジピンの製造法により生成するニフェジピンは１０００ｐｐｍ未満、好ましくは７００ｐｐｍ未満の副生成物を含有する。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の方法により製造されるニフェジピンの薬剤の製造のための使用に関する。
【００２５】
本発明の方法により製造されるニフェジピンをさらなる精製なしで薬剤の製造に用いるのは、本明細書における好ましい態様である。
【００２６】
本発明の反応混合物は９０℃より高い温度で透明な溶液を形成し、これらの条件下で製
薬学的に活性な化合物の合成において通常行われる濾過を行うことができ、それは示した温度範囲において加圧下で反応させることのさらなる利点を与える。
【００２７】
加圧下に、示した温度枠（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｗｉｎｄｏｗ）内で、本発明の方法は予想外にも反応時間における有意な短縮に導いた。反応は８〜１２時間、好ましくは８〜１０時間後にでも完了する。同時に、先行技術に記載されている方法において副生成物として存在する原子価異性体（ＩＩ）ももう検出できないことは、この場合全く驚くべきことであった。
【００２８】
さらに、驚くべきことに、２５℃より高い温度における懸濁液からの結晶性の（Ｉ）の単離の後、製薬学的に活性な化合物に課せられる要求を完全に満たす純度でニフェジピンが得られることが見いだされた。本発明の方法に従うニフェジピンの製造に精製操作がないことは、先行技術に記載の方法と比較して重要な経済的因子である。特に、特許文献６の生成物がもっと低い全収率で得られ、したがって、本発明の方法は精製操作がないこと及びより高い全収率の両方の故により経済的であることは、ここで考慮に入れられるべきである。
【００２９】
本発明に従うと、理論値の８５％の収率で、以前から既知の合成法に従うと追加の純粋な結晶化を行い、この純粋な結晶化で起こる収率の損失を伴って初めて得ることができる品質で、ニフェジピンが得られる。
【実施例】
【００３０】
実施例
１１８５ｇ（４．７６モル）の２−（２−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルを密閉された撹拌容器において、６００ｇ（５．２２モル）の３−アミノクロトン酸メチルと一緒に１９００ｍｌのメタノール中で８５℃に加熱し、８５℃で１０時間撹拌する。次いで混合物を４０℃に冷却する。結晶を吸引濾過し、メタノール及び水で洗浄する。真空中で乾燥した後、１４００ｇ（＝理論値の８５％）のニフェジピンが得られる。