(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害する化合物と方法を提供する。細胞増殖性疾患および病態を治療するための組成物および方法を提供する。【解決手段】例えば官能基としてヒドロキサム酸が置換したアルキルフェニル環がＮ位に結合するベンゼンスルホニルアミノ誘導体など、各種の化合物はヒストン脱アセチル化酵素タンパク質阻害剤としての作用を示す。マウスに対してこれらの阻害剤との処理は、コントロールに比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２に記載の阻害剤。
【請求項４】
Y1が、C1-C6アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項５】
Y1が、C1-C3アルキレンである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項６】
Arが、置換または非置換フェニレン（任意のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項７】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項６に記載の阻害剤。
【請求項８】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項９】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項８の阻害剤。
【請求項１０】
mがゼロである、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項１１】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2 は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項１２】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１３】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項１２に記載の阻害剤。
【請求項１４】
Y2が、化学結合である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１５】
Y2が、C1-C3アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１６】
Y2が、C1-C2アルキレンである、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１７】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項１８】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項１７に記載の阻害剤。
【請求項１９】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２０】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項１９に記載の阻害剤。
【請求項２１】
L2における１または２の飽和炭素が、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリルオキシからなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２２】
置換基が、オキソまたはヒドロキシである、請求項２１に記載の阻害剤。
【請求項２３】
アルキレンの炭素原子が、ヘテロ原子部位によって全く置き換えられていない、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２４】
アルキレンの１つの炭素原子が、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって置き換えられている、請求項１１に記載の阻害剤。
【請求項２５】
L2が、-S-(CH2)n、-S(O)-(CH2)n-、および-S(O)2-(CH2)n-（nは0、1、2、3または4）からなる群より選択される、請求項２４に記載の阻害剤。
【請求項２６】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-でない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項２７】
Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項２８】
Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノおよびスルホンアミドからなる群より選択される置換基によって５位が置換されている1,3,4-チアジアゾール-2-イルである、請求項２７に記載の阻害剤。
【請求項２９】
Y3が、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３０】
Arが、置換または非置換フェニレン（アリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環と融合されていてもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよい）である、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３１】
フェニレンが、4-フェニレンである、請求項３０に記載の阻害剤。
【請求項３２】
Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される、請求項２６に記載の阻害剤。
【請求項３３】
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたはキノリルが、置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１または２の置換基によって置換されている、請求項３２に記載の阻害剤。
【請求項３４】
【化１】
2010013443.tif 000126
【化２】
2010013443.tif 000127
および
【化３】
2010013443.tif 000128
からなる群より選択される、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤。
【請求項３５】
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしL1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではなく、そしてさらに、L1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、、該アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2 は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および 
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
以下の
【化４】
2010013443.tif 000129
【化５】
2010013443.tif 000130
および
【化６】
2010013443.tif 000131
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式：Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、 
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L3は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４０】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、 
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、
である、前記方法。
【請求項４１】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Zで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法であって、前記式中、 
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および 
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただし、L3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、該アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3が互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
である、前記方法。
【請求項４２】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に、以下の
【化７】
2010013443.tif 000132
【化８】
2010013443.tif 000133
および
【化９】
2010013443.tif 000134
からなる群より選択されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む、細胞中でのヒストン脱アセチル化酵素の阻害方法。
【請求項４３】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
細胞が、腫瘍細胞である、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
腫瘍細胞が、動物中にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍細胞が、腫瘍性増殖状態にある、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ヒストン脱アセチル化酵素の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させることをさらに含む、請求項３９〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
接触細胞において、細胞増殖が阻害される、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害するための化合物および方法に関するものである。
関連技術の要約
真核細胞においては、核DNAはヒストンと結合して、クロマチンと呼ばれるコンパクトな複合体を形成している。ヒストンは、真核生物種において一般的に高度に保存されている基本的なタンパク質ファミリーを形成している。H2A、H2B、H3およびH4と呼ばれるコアヒストンは、会合してタンパク質コアを形成する。DNAの負に帯電したリン酸基と相互作用するヒストンの塩基性アミノ酸によって、DNAはこのタンパク質コアに巻き付いている。DNAの約146塩基対がヒストンコアの周りを包み、クロマチンの繰り返し構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成している。
【０００２】
Csordas（Biochem. J., 286: 23-38, 1990）は、ヒストンがN-末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化を受けやすく、この反応はヒストンアセチル基転移酵素（HAT1）によって触媒されることを教示している。アセチル化は、リジン側鎖の正の電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。確かに、Taunton et al.（Science, 272: 408-411, 1996）は、ヒストンの過剰アセチル化によって、クロマチン鋳型への転写因子の接近が促進されることを教示している。Taunton et al.はさらに、ゲノムの非転写領域において、低アセチル化ヒストンH4の集積が見出されていることを教示している。
【０００３】
ヒストンアセチル化は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）と呼ばれる一群の酵素によって触媒される脱アセチル化を伴う可逆的な修飾である。Grozinger et al.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873, 1999）は、HDACsが２つのクラスに分類され、その第１は酵母Rpd3様タンパク質で代表され、第２は酵母Hda1様タンパク質で代表されることを教示している。Grozinger et al.はまた、ヒトHDAC1、HDAC2およびHDAC3タンパク質がHDACsの第１クラスのメンバーであることを教示し、そしてHDACsの第２クラスのメンバーである新しいタンパク質HDAC4、HDAC5およびHDAC6を開示している。Kao et al.（Genes & Dev., 14: 55-66, 2000）は、HDACsの第２クラスの新しいメンバーであるHDAC7を開示している。Van den Wyngaert（FEBS, 478: 77-83, 2000）は、HDACsの第１クラスの新メンバーであるHDAC8を開示している。
【０００４】
Richon et al.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007, 1998）は、Streptomyces hygroscopicusから単離された天然物であるトリコスタチンA（TSA）、および合成化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoylanilide hydroxamic acid）（SAHA）によってHDAC活性が阻害されることを開示している。Yoshida and Beppu（Exper. Cell Res., 177: 122-131, 1988）は、TSAがラット線維芽細胞を細胞周期のG1およびG2期で静止させることを教示しており、このことはHDACを細胞周期調節に関連づける。確かに、Finnin et al.（Nature, 401: 188-193, 1999）は、TSAおよびSAHAが細胞増殖を阻害し、末端分化を誘導し、そしてマウスにおける腫瘍形成を防止することを教示している。
【０００５】
これらの知見は、HDAC活性の阻害が、細胞周期調節に介入するための新たなアプローチを示し、HDAC阻害剤が、細胞増殖性疾患や病態の治療における多大な治療的可能性を有することを示唆する。今日まで、この技術分野ではほんの僅かなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が知られているのみである。従って、更なるHDAC阻害剤を同定し、強力なHDAC阻害活性に求められる構造的特徴を同定する必要がある。
【０００６】
発明の簡単な要約
本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための化合物と方法を提供する。特に、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の新しい阻害剤を提供する。
【０００７】
すなわち本発明は、第１の側面において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。１つの態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤は、式 (1): Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)、式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしL1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
によって表される。
【０００８】
第２の態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤は、式(2)： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)、式中、 
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2 は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表される。
【０００９】
第３の態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤は式(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3)、式中、 
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および 
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-でない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子は、アルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
【００１０】
第４の態様において、新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、式(4)〜(6)： 
【００１１】
【化１】
2010013443.tif 000002
【００１２】
によって表される群より選択される。
【００１３】
第２の形態において、本発明は、式(1)-(6)のいずれかによって表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬剤的組成物を提供する。
【００１４】
第３の形態において、本発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法であって、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞にヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤を接触させることを含む方法を提供する。この第３の形態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は式(1)：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z      (1)
式中、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしL1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
で表される。
【００１５】
この第３の形態に係る第２の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は式(2)：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z    (2)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、
で表される。
【００１６】
この第３の形態に係る第３の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は式(3)：
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z      (3)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-でない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
【００１７】
第３の形態に係る第４の態様においては、式(4)〜(6)：
【００１８】
【化２】
2010013443.tif 000003
【００１９】
によって表される群より選択される。
【００２０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻害するための化合物および方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患および病態を治療するための化合物および方法を提供する。本発明およびここで引用する化学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。ここで引用する特許、出願および参考文献は、各々が参考として収録されることが明確かつ個別に指定されているのと同程度に参考としてここに収録される。不一致がある場合には、本発明の開示が優先する。
【００２１】
本発明の目的のために、以下の定義が使用される。
【００２２】
本明細書において、「ヒストン脱アセチル化酵素」および「HDAC」は、ヒストンのN-末端にあるリジン残基のε-アミノ基からアセチル基を除去する酵素ファミリーのいずれかを言う。別の意味が示されていない限りにおいては、「ヒストン」という用語は、何らかのヒストンタンパク質を意味し、これにはあらゆる生物種由来のH1、H2A、H2B、H3、H4、およびH5を含む。好ましいヒストン脱アセチル化酵素は、クラスIおよびクラスII酵素を含む。好ましくは、ヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7およびHDAC-8を含むヒトHDACであるが、これに限定されることはない。幾つかの別の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素は原生動物または真菌給源由来である。
【００２３】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤」という用語は、本明細書で規定されるような構造を有する化合物であって、ヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その酵素活性を阻害することのできる化合物を特定するために使用される。ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の阻害とは、ヒストンからアセチル基を除去するというヒストン脱アセチル化酵素の能力を低減することを意味する。幾つかの好ましい態様において、かかるヒストン脱アセチル化酵素活性の低減は少なくとも約50%であり、より好ましくは少なくとも約75%であり、さらに好ましくは少なくとも約90%である。別の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素活性は、少なくとも95%まで、さらに好ましくは少なくとも99%まで低減される。
【００２４】
好ましくは、かかる阻害は特異的、すなわち、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、別の無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度より低い濃度において、ヒストンからアセチル基を除去するというヒストン脱アセチル化酵素の能力を低減する。好ましくは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性として要求される阻害剤の濃度は、無関係な生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度よりも、少なくとも２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらに好ましくは10倍低く、最も好ましくは、20倍低い。
【００２５】
本明細書において「アルキル」という用語は、1から12の炭素原子、好ましくは1-8の炭素原子、より好ましくは1-6の炭素原子（これらは1、2または3の置換基によって任意に置換されていてもよい）を有する、直鎖および分枝鎖の脂肪族基を言う。文脈から明らかに別のことを意味しない限り、「アルキル」という用語は、飽和、不飽和、および部分的に不飽和の脂肪族基を意味する。特に不飽和基を意図する際には、「アルケニル」または「アルキニル」という用語が使用される。飽和基のみを意図する場合には、「飽和アルキル」という用語が使用される。好ましい飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むがこれらに限定されない。
【００２６】
「アルキレン」基は、上記のとおり、アルキル基であり、他の２つの化学基間に位置し、それらを連結するために働く。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書において「シクロアルキル」という用語は、3から12の炭素、好ましくは3から8の炭素、より好ましくは3から6の炭素を有する、飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を包含し、さらにシクロアルキル基は、任意に置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリール」基は、１から３の芳香族環（これらは任意に置換されていてもよい）を含むC6-C14芳香族部位である。好ましくは、アリール基はC6-C10アリール基である。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルを含むが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合するアリール基を含み、これらのどちらも独立して任意に置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は (C1-C6)アルカ(C6-C10)アリールであり、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルを含むが、これらに限定されない。「アルカリール」または「アルキルアリール」基は、１以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例は、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、tert-ブチルフェニルおよびメチルナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリーレン」基は、上記のとおりアリール基であり、他の２つの化学基間に位置し、それらを連結する働きをする。好ましいアリーレン基は、フェニレンおよびナフチレンを含むが、これらに限定されない。「アリーレン」という用語はまた、ヘテロアリール架橋基をも包含し、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリルおよびインドリルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロシクリル」または「複素環」基は、約３から約８個の原子を有する環構造であり、１以上の原子はN、O、およびSからなる群より選択される。複素環基は、１または２以上の位置において炭素が任意に置換されていてもよい。複素環基はまた、窒素がアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルで独立して置換されていてもよく、または硫黄がオキソまたは低級アルキルで置換されていてもよい。好ましい複素環基は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、およびモルホリノを含むが、これらに限定されない。特定の好ましい態様において、複素環基は何らかのアリールまたはヘテロアリール基と融合される。そのような融合ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、5から14の環原子、好ましくは5、6、9、または10の環原子を有し；環状配列中に6、10、または14のπ電子を共有し；炭素原子に加え、N、O、およびSからなる群より選択される1から約3のヘテロ原子を有する基を言う。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソキサゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書において、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基は、1から約4、好ましくは1から約3、より好ましくは1または2の非水素置換基を有するものである。好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書において、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を言う。
【００３４】
本明細書において、「アシル」という用語は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を言う。
【００３５】
「アシルアミノ」という用語は、窒素原子に結合したアミド基を言う。「カルボモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基を言う。アシルアミノまたはカルボモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されていてもよい。「スルホンアミド」という用語は、硫黄または窒素原子のどちらかで結合するスルホンアミド置換基を言う。「アミノ」という用語は、NH2、アルキルアミノ、アリールアミノ、および環状アミノ基を含むことを意味する。
「ウレイド」という用語は、本明細書において、置換または非置換の尿素部位を言う。
【００３６】
化合物
第１の形態において、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。第１の態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤は式(1)：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L1は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない、
によって表される。
【００３７】
ある好ましい態様において、CyはC6-C14アリール、より好ましくはC6-C10アリール、最も好ましくはフェニルまたはナフチルであって、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。ある別の好ましい態様において、Cyはヘテロアリールである。幾つかの好ましい態様において、ヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、およびチアゾリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される。特に好ましい態様において、Cyは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、およびキノリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）からなる群より選択される。
【００３８】
L1は-(CH2)m-W-であり、ここでmは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される。好ましくは、mは0、1、または2であり、より好ましくは0または1である。
【００３９】
好ましくは、ArはC6-C14アリーレンであり、より好ましくはC6-C10アリーレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。ある好ましい態様において、Arはフェニレン、好ましくは4-フェニレンである。幾つかの好ましい態様において、フェニレンは任意のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と融合されている。
【００４０】
Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり、これらは任意に置換されていてもよい。幾つかの好ましい態様において、Y1は化学結合であり、基-C(O)NH-Zは直接Arに結合されている。他の幾つかの好ましい態様において、Y1はアルキレンであり、好ましくは飽和アルキレンである。好ましくは、飽和アルキレンは、C1-C8アルキレンであり、より好ましくはC1-C6アルキレンであり、さらに好ましくはC1-C3アルキレンであり、よりさらに好ましくはC1-C2アルキレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。幾つかの特に好ましい態様において、Y1はメチレンである。
【００４１】
置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、１以上、好ましくは1から約3、より好ましくは1または2の置換基を有しており、これらは好ましくは、C1-C6アルキル（好ましくはC1-C4アルキル）、ハロ（好ましくはCl、BrまたはF）、ハロアルキル（好ましくは(ハロ)1-5(C1-C6)アルキル、より好ましくは(ハロ)1-5(C1-C3)アルキル、最も好ましくはCF3）、C1-C6アルコキシ（好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ）、C6-C10アリールオキシ（好ましくはフェノキシ）、C1-C6アルコキシカルボニル（好ましくはC1-C3 アルコキシカルボニル、最も好ましくはカルボメトキシまたはカルボエトキシ）、C6-C10アリール（好ましくはフェニル）、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル（好ましくは(C6-C10)アル(C1-C3)アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチルメチルまたはフェネチル）、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル（好ましくはヒドロキシ(C1-C3)アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル）、アミノ(C1-C6)アルキル（好ましくはアミノ(C1-C3)アルキル、より好ましくはアミノメチル）、(C1-C6)アルキルアミノ（好ましくはメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノ）、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、(C1-C6)アルキルカルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはベンジルカルバモイル）、(C6-C10)アリールカルバモイル（好ましくはフェニルカルバモイル）、(C1-C6)アルカンアシルアミノ（好ましくはアセチルアミノ）、(C6-C10)アレーンアシルアミノ（好ましくはベンゾイルアミノ）、(C1-C6)アルカンスルホニル（好ましくはメタンスルホニル）、(C1-C6)アルカンスルホンアミド（好ましくはメタンスルホンアミド）、(C6-C10)アレーンスルホニル（好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、(C6-C10)アレーンスルホンアミド（好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキルスルホンアミド（好ましくはベンジルスルホンアミド）、C1-C6アルキルカルボニル（好ましくはC1-C3 アルキルカルボニル、より好ましくはアセチル）、(C1-C6)アシルオキシ（好ましくはアセトキシ）、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド、およびニトロからなる群より選択される。アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基の１または２以上の炭素原子は、オキソ基によって任意に置換されていてもよい。
【００４２】
幾つかの特に好ましい態様においては、Cyはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、またはキノリル部位であり、これは置換されていないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)アル(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびアミノからなる群より独立して選択された１または２の置換基によって置換されている。
【００４３】
幾つかの好ましい態様においては、Zはアニリニルまたはピリジル、好ましくは2-アニリニルまたは2-ピリジルである。幾つかの他の好ましい態様においては、Zはチアジアゾリル、好ましくは1,3,4-チアジアゾール-2-イル、より好ましくは5位置換-1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。このチアジアゾリルは、好ましくは、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる群より選択される置換基で置換されている。
【００４４】
さらに別の好ましい態様においては、Zは-O-Mであり、ここでMは水素またはあらゆる薬剤的に許容される陽イオンである。薬剤的に許容される陽イオンの例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
第２の態様において、本発明は、
式(2)：Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL2は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意に置き換えられていてもよく；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZの両方ともがピリジルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。
【００４６】
本発明のこの態様に係る好ましい置換基Cy、Ar、およびZは第１の態様について前記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基Y2は、Y1について上記で規定したものと同様である。幾つかの好ましい態様においては、L2は飽和したC1-C8アルキレン、より好ましくはアルキレン、より好ましくはC1-C6アルキレン、さらに好ましくはC1-C4アルキレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。幾つかの別の好ましい態様においては、L2はC2-C8アルケニレン、より好ましくはC2-C6アルケニレン、さらに好ましくはC2-C4アルケニレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。アルキレンまたはアルケニレン基は、１以上の炭素位置において、上記に引用した好ましい置換基のリストから好ましく選択される置換基によって置換されてもよい。より好ましくは、L2は１つまたは２つの位置において、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリールオキシからなる群より独立して選択される置換基によって置換される。幾つかの特に好ましい態様において、アルキレンまたはアルケニレン基は、１または２のオキソまたはヒドロキシ基で置換される。しかしながら、L2は好ましくは-C(O)-ではなく、Cyが結合する炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは好ましくは両方ともがピリジルではない。
【００４７】
幾つかの好ましい態様においては、L1はC1-C6飽和アルキレンであり、ここで飽和アルキレンの炭素基は、O、NR'（R’はアルキル、アシル、または水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって置き換えられている。好ましくは、Cyに隣接する炭素原子がヘテロ原子部位によって置き換えられている。幾つかの特に好ましい態様においては、L1は-S-(CH2)2-、-S(O)-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S(O)-(CH2)3-、および-S(O)2-(CH2)3-からなる群より選択される。
【００４８】
第３の態様において、本発明は、
式(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z(3)式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および 
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただしL3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただし、Cyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表されるヒストン脱アセチル化酵素の新規阻害剤を提供する。
【００４９】
本発明のこの態様に係る好ましい置換基Cy、Ar、およびZは第１の態様について上記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基L3はL1またはL2について上記で規定したものと同様である。
【００５０】
好ましくは、Y3は、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子が、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、(C1-C6)アルカ(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(C1-C6)アルキルによって任意に置換されていてもよいC2アルケニレンまたはC2 アルキニレンである。より好ましくは、Y3は、アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子が、C1-C4アルキル、C6-C10アリール、(C1-C4)アルク(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(C1-C4)アルキルによって任意に置換されてもよいC2アルケニレンまたはC2 アルキニレンである。さらに好ましくは、Y3は、-C≡C-、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される。
【００５１】
合成
L1が-S(O)2NH-である式Cy-L1-Ar-Y1C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好ましくは、Scheme1〜3に表される合成ルートに従い調製され得る。したがって、ある好ましい態様において、化合物Iは、好ましくはScheme１に表される一般的な合成ルートにより調製される。すなわち、スルホニルクロライド（II）は、塩化メチレン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、アミン（III）で処理される。粗生成物をメタノール等のアルコール溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基で処理することにより、あらゆるジアルキル化物質の開裂が起こり、スルホンアミド（IV）が得られる。IVのエステル官能基の加水分解は、テトラヒドロフランおよびメタノール等の混合溶媒中、水酸化リチウム等の水酸化物塩基で処理することにより行われ、対応する酸（V）が得られる。
【００５２】
【化３】
2010013443.tif 000004
【００５３】
いくつかの態様において、酸Vからのヒドロキサム酸Iへの変換は、Vをテトラヒドロピラニルヒドロキシアミン（NH2OTHP）のような保護されたヒドロキシアミンとカップリングし、保護されたヒドロキサマートVIを得、次いでVIを酸加水分解することにより行われ、ヒドロキサム酸Iが得られる。カップリング反応は、好ましくは、塩化メチレン等の溶媒中、カップリング試薬ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いて（方法Ａ）、または、カップリング試薬1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドをN-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中で用いて（方法Ｄ）行われる。他のカップリング試薬もまた当該技術分野において知られており、これらをこの反応において使用してもよい。VIの加水分解は、好ましくは、メタノール等の非プロトン性溶媒中でカンファースルホン酸等の有機酸で処理することにより行われる。
【００５４】
代替的に、他の態様において、酸Vは、好ましくは、オキサリルクロライド処理により対応する酸塩化物に変換され、次いで塩化メチレン等の溶媒中でO-トリメチルシリル-ヒドロキシアミンのような保護されたヒドロキシアミンを加えることにより、ヒドロキシルアミンIを得る（方法Ｃ）。
【００５５】
さらに他の態様において、エステルIVを、好ましくはメタノール等の溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下において、ヒドロキシルアミンで処理することにより、ヒドロキシルアミンIが直接得られる（方法Ｂ）。
【００５６】
【化４】
2010013443.tif 000005
【００５７】
式XおよびXIVの化合物は、好ましくは、Scheme2に表される一般的方法により調製される。すなわち、アミノアリールハライド（VII）をトリエチルアミンなどの塩基存在下において、スルホニルクロライドで処理し、さらにアルコキシド塩基で処理することによりスルホンアミドVIIIが得られる。当業者であれば、逆スルホンアミド類似体も、ハロアレーンスルホニルハライドをアリールアミンで処理する同様の方法により得られることが理解できるだろう。
【００５８】
化合物VIIIを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)のようなパラジウム触媒存在下、ピロリジン等の溶媒中で末端アセチレンまたはオレフィン化合物とカップリングすることによりIXが得られる。
【００５９】
式IX（X=CH2OH）の化合物を酸化し、得られるアルデヒドをカルボエキシメチレントリフェニルホスホランなどのWittig型試薬を用いてアセトニトリル等の溶媒中でホモログ化することにより、式XIの化合物が得られる。XIの塩基性加水分解、例えば水酸化リチウムのTHFおよび水混合溶液による処理により、酸XIIが得られる。XIIの水素化は、好ましくは、メタノール等のプロトン性溶媒中、Pd/Cのようなパラジウム触媒上で行うことができ、これにより飽和酸XIIIが得られる。酸XIIIのO-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン等のO-保護ヒドロキシアミンとのカップリングは、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HBOT）またはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下、DMFなどの溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬で処理して行われ、次いで脱保護することにより一般式XIVの化合物が得られる。
【００６０】
X=COOHである酸IXをO-テトラヒドロピラニルヒドロキシアミンのようなO-保護ヒドロキシアミンと直接カップリングしてもよく、次いでヒドロキシ保護基を脱保護することにより、ヒドロキサム酸Xが得られる。
【００６１】
L1が-C(O)NH-である式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好ましくは、Scheme1〜2に記載される合成法と類似の、これらのScheme記載のスルホニルクロライドの代わりに、酸クロライドを出発物質とする方法で、調製し得る。
【００６２】
【化５】
2010013443.tif 000006
【００６３】
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好ましくは、Scheme3〜5に表された合成ルートに従って調製される。したがって、ある好ましい態様では、式XIXおよびXXI（L2=-C(O)-CH=CH-又は-C(O)-CH2CH2-）の化合物は、好ましくは、Scheme3記載の方法により調製される。上述のように、置換アリールアセトフェノン（XV）をメタノール等のプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下でアリールアルデヒド（XVI）により処理し、エノンXVIIが得られる。
【００６４】
XVII（R=H）の酸誘導体をO-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（R1=テトラヒドロピラニル）のようなO-保護ヒドロキシアミンとカップリングすることにより、O-保護-N-ヒドロキシベンズアミドXVIIIが得られる。カップリング反応は、好ましくは、酸およびヒドロキシルアミンを塩化メチレンなどの溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドと処理し、または、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドと処理して行われる。当該技術分野においては、他のカップリング試薬も知られており、この反応において適用されてもよい。O-脱保護は、XVIIIをメタノール等の溶媒中、カンファースルホン酸などの酸で処理することにより行われ、ヒドロキサム酸XIX（L2=-C(O)-CH=CH-）が得られる。
【００６５】
式XXI（L2=-C(O)-CH2CH2-）で表される飽和化合物は、好ましくは、XVII（R=Me）をメタノール−テトラヒドロフランなどの溶媒中、10% Pd/Cなどのパラジウム触媒上で水素化して得られる。得られた生成物XIXの水酸化リチウムを用いた塩基加水分解を行い、次いでN-ヒドロキシアミドの生成および酸加水分解を上記のとおりに行うことによりヒドロキサム酸XXIが得られる。
【００６６】
【化６】
2010013443.tif 000007
【００６７】
式XXVI（L2=-(CH2)o+2-）の化合物は、好ましくは、Scheme4および5に記載の一般的方法により合成される。したがって、いくつかの態様において、末端オレフィン（XXII）は、酢酸パラジウムやトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)等の触媒量のパラジウム源、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、およびトリエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中でアリールハライド（XXIII）とカップリングし、カップリング生成物XXIVを得る。上記のとおり、水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成および酸加水分解を行い、ヒドロキサム酸XXVIが得られる。
【００６８】
【化７】
2010013443.tif 000008
【００６９】
代替的に、他の態様において、式XXVIIで表されるホスホニウム塩を、リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で式XXVIIIで表されるアリールアルデヒドで処理し、化合物XXIVが得られる。水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成、そして酸加水分解によりXXVIが得られる。
【００７０】
【化８】
2010013443.tif 000009
【００７１】
LがL1またはL2、YがY1またはY2、Zがアニリニルまたはピリジルである式Cy-L-Ar-Y-C(O)-NH-Zの化合物は、好ましくは、Scheme6で概説される合成ルートにより調製される。Scheme1〜5のいずれかの方法により調製されるCy-L-Ar-Y-C(O)-OH（XXIX）で表される酸は、定法、例えば、水素化ナトリウムおよびオキサリルクロライドにより処理することにより酸クロライドXXXに転換される。XXXを2-アミノピリジンおよびN-メチルモルホリンのような３級塩基で、好ましくはジクロロメタン中低温下で、処理することにより、ピリジルアミンXXXIが得られる。同様に、酸クロライドXXXは1,2-フェニレンジアミンで処理して、アニリニルアミドXXXIIを得てもよい。代替的に、酸クロライドXXXを、2-(t-BOC-アミノ)アニリンなどのモノ保護された1,2-フェニレンジアミンで処理し、次いで脱保護して、XXXIIを得てもよい。
【００７２】
また、他の代替的な方法において、酸XXIXをカルボニルジイミダゾール（CDI）処理によって活性化し、次いで1,2-フェニレンジアミンおよびトリフルオロ酢酸で処理することにより、アニリニルアミドXXXIIを得てもよい。
【００７３】
【化９】
2010013443.tif 000010
【００７４】
式XXXVIII（L2 = -C(O)-アルキレン-）で表される化合物は、好ましくは、Scheme 7に示される一般的方法により調製される。上述のように、ケトンXXXIII（R1=Hまたはアルキル）とアルデヒドXXXIVのアルドール縮合により付加物XXXVが得られる。XXXVは対応するヒドロキサム酸XXXVIに直接転換されてもよいし、最初に水素化し、飽和化合物XXVIIを得た後にヒドロキサム酸XXXVIIIに転換されてもよい。
【００７５】
【化１０】
2010013443.tif 000011
【００７６】
L2中の１つの炭素原子がS、S(O)、またはS(O)2で置換された式(2)の化合物は、好ましくは、Scheme8に示される一般的方法により調製される。上述のように、チオールXXXIXをオレフィンXLに加え、XLIを生成する。反応は、好ましくは、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）または1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)（VAZOTM）のようなラジカル開始剤の存在下に行われる。スルフィド酸化（好ましくはm-クロロ過安息香酸（mCPBA）による処理）により対応するスルホンが得られ、これは、ジアゾメタンで処理することによりメチルエステルに転換した後、簡便に単離することができる。さらに、エステル加水分解により、酸XLIIが得られ、これを上記いずれかの方法によりヒドロキサム酸XLIIIに変換できる。スルフィドXLIは対応するヒドロキサム酸XLIVに直接変換することもでき、これは、例えば過酸化水素およびテルリウムジオキシド処理により、スルホキシドXLVに選択的に酸化される。
【００７７】
薬剤的組成物
第２の形態において、本発明は、式(1)-(6)のいずれか１つで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する薬剤的組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野においてよく知られたいずれの方法によって剤形化されてもよく、いずれの経路で投与するために調製してもよく、かかる経路には、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻孔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されない。ある好ましい態様において、本発明の化合物は、臨床場面において静脈内に投与される。ある別の好ましい態様においては、投与は、好ましくは口腔経路にて行われうる。
【００７８】
担体の特性は、投与経路に依存する。本明細書において、「薬剤的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または器官のような生物学的システムに適合し、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しないような非毒性材料を意味する。したがって、本発明に係る組成物は、阻害剤に加え、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で良く知られているその他の材料を含んでよい。薬剤的に許容される製剤の調製は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990に記載されている。
【００７９】
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害
第３の形態において、本発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素を阻害する方法であって、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害が望まれる細胞に本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を接触させることを含む方法を提供する。本発明のこの形態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；
L3は、-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y1は、化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、該アルキレンは任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；
ただし、L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニルではない、
で表される。
【００８０】
この形態に係る第２の態様においては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は式(2)：Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z    (2)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されてもよい）であり；
L2は、任意に置換されていてもよいC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y2は、化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレン（任意に置換されていてもよい）であり、ただし該アルキレンは式-C(O)R（Rはα-アミノアシル部位を含む）の置換基で置換されておらず；
Zは、アニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される、
で表される。
【００８１】
この形態に係る第３の態様いおいては、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は式(3)：Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3)
式中、
Cyは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらのいずれも任意に置換されてもよい）であり、ただしCyは（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではなく；
L3は、
(a)-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；および 
(b)任意に置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレン（ただし、L3は-C(O)-ではない）であり、該アルキレンの炭素原子の１つは、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2によって任意に置き換えられていてもよい、
からなる群より選択され；
Arは、アリーレンであり、該アリーレンはさらに任意に置換されていてもよく、そしてアリールまたはヘテロアリール環、あるいは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれも任意に置換されていてもよい）と任意に融合されていてもよく；
Y3は、C2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、該アルケニレンの１つまたは両方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアラルキルで任意に置換されていてもよく；
Zは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される；
ただしCyが非置換フェニルである場合には、ArはL3およびY3は互いにオルトまたはメタ配向しているフェニルではない、
で表される。
【００８２】
この形態に係る第４の態様においては、式(4)-(6)：
【００８３】
【化１１】
2010013443.tif 000012
【００８４】
によって表される群より選択される。
【００８５】
ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の測定は、知られた方法論を用いて行うことができる。例えば、Yoshidaet al.（J. Biol. Chem., 265: 17174-17179, 1990）は、トリコスタチンAで処理した細胞中のアセチル化ヒストンの検出によってヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を査定することを記載している。Tauntonet al.（Science, 272: 408-411, 1996）は同様に、内在性および組換えHDAC-1を用いてヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を測定する方法を記載している。これらの参考文献の両方が、その全体において参照として本明細書に組み込まれる。
【００８６】
幾つかの好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、細胞中の全てのヒストン脱アセチル化酵素活性と相互作用し、その活性を低減する。本発明のこの形態に係る幾つかの別の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、細胞中の全てよりも少ないヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その活性を低減する。ある好ましい態様においては、阻害剤は、一つのヒストン脱アセチル化酵素 (例えば、HDAC-1)相互作用し、その活性を低減するが、他のヒストン脱アセチル化酵素(例えば、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、およびHDAC-8)とは相互作用せず、またはその活性を低減することもない。以下で論じるように、ある特に好ましいヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、腫瘍形成に関与するヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その酵素活性を低減するようなものである。特定の他の好ましいヒストン脱アセチル化酵素阻害剤阻害剤は、真菌性ヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その酵素活性を低減する。
【００８７】
好ましくは、本発明の第３の形態に係る方法は、接触細胞の細胞増殖の阻害を生じさせる。「細胞増殖を阻害する」という表現は、阻害剤に接触していない細胞に比較して、接触した細胞の生長を抑制するようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の能力を示すために使用される。細胞増殖の査定は、Coulter Cell Counter (Coulter, Miami, FL)または血液細胞測定計（hemacytometer）を用いて接触細胞および非接触細胞を計数することによって行うことができる。細胞が固形成長（solid growth）にある場合（例えば、固形腫瘍または器官）には、カリパスで大きさを計測し、接触細胞と非接触細胞の大きさを比較することによって、かかる細胞増殖の査定を行うことができる。
【００８８】
好ましくは、阻害剤に接触した細胞成長は、非接触細胞の成長と比較して少なくとも50％抑制される。より好ましくは、細胞増殖は100％まで阻害される（すなわち、接触細胞の数が増加しない）。最も好ましくは、「細胞増殖を阻害する」という表現は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数またはサイズが低減することを包含する。したがって、接触細胞の細胞増殖を阻害する本発明に係るヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、また、接触細胞の増殖抑制、成長停止、プログラム化された細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死性細胞死を誘導し得るものである。
【００８９】
本発明に係るヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の細胞増殖阻害能は、非同調的に増殖する細胞集団を同調させられる。例えば、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、in vitroにおいて増殖する非腫瘍細胞の集団を、細胞周期のG1またはG2期で停止させるために使用することができる。かかる同調化は、例えば、細胞周期のG1またはG2期で発現する遺伝子および／または遺伝子産物を同定することを可能とする。培養細胞のかかる同調化はまた、トランスフェクション効率が変化する場合や、トランスフェクション効率がその細胞の特定の細胞周期に依存するような場合において、新しいトランスフェクション方法の効力をテストするためにも有効である。本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の使用は、細胞集団の同調化をもたらすことができ、それによりトランスフェクション効率の増強を検出する助けとなる。
【００９０】
幾つかの好ましい態様において、接触細胞は腫瘍細胞である。「腫瘍細胞（neoplastic cell）」という用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を表すために使用される。好ましくは、腫瘍細胞の異常細胞増殖は増加した細胞増殖である。腫瘍細胞は、過形成細胞、in vitroにおいて増殖の接触阻止の欠如を示す細胞、in vivoにおいて転移が不可能な良性の腫瘍細胞、またはin vivoにおいて転移が可能であり、切除後も再発の恐れがある癌細胞である。「腫瘍形成」という用語は、腫瘍成長の発展につながる細胞増殖の誘導を示すために用いられる。幾つかの態様において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は接触細胞における細胞分化を誘導する。従って、腫瘍細胞は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と接触した場合に分化誘導され、接触細胞よりも系統発生的により進化した娘細胞を生じさせる結果となるかもしれない。
【００９１】
幾つかの好ましい態様においては、接触細胞は動物中にある。従って、本発明は、動物における細胞増殖疾患または病態を治療する方法であって、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とする動物に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは、動物は家畜動物である。最も好ましくは、動物はヒトである。
【００９２】
「細胞増殖性疾患または病態」という用語は、異常な細胞増殖、好ましくは異常に増加した細胞集団によって特徴付けられるあらゆる状態をいう。そのような細胞増殖性疾患または病態の例は、癌、再狭窄（restenosis）および乾癬（psoriasis）を含むが、これらに限定されない。特に好ましい態様において、本発明は、動物における腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、その体内に少なくとも一つの腫瘍細胞を有する動物に、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明の幾つかの化合物は、原生動物由来のヒストン脱アセチル化酵素に対して阻害活性を有することが考えられる。従って、本発明はまた、原性動物性疾患または感染を治療または予防する方法であって、かかる治療を必要とする動物に、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの態様に使用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル化酵素、特にヒトヒストン脱アセチル化酵素を阻害するよりも、原性動物のヒストン脱アセチル化酵素をはるかに強く阻害する。
【００９４】
本発明は、真菌性疾患または感染を治療する方法であって、かかる治療を必要とする動物に、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。好ましくは、本発明のこの態様に使用されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル化酵素、特にヒトヒストン脱アセチル化酵素を阻害するよりも、新菌のヒストン脱アセチル化酵素をはるかに強く阻害する。
【００９５】
「治療的有効量」という用語は、対象細胞のヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害するのに十分な投与量、または対象における細胞増殖の阻害あるいは細胞分化の誘導に十分な投与量を示す。投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻孔内、気管内、または直腸内を含むあらゆる経路によって行い得るが、これらに限定されない。特に好ましい態様において、本発明の化合物は、臨床場面で静脈内に投与される。ある別の好ましい態様においては、経口的な投与が好ましい。
【００９６】
全身性投与の場合、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、阻害剤の血中レベルが約0.01Mから約100M、より好ましくは約0.05Mから約50M、さらに好ましくは約0.1Mから約25M、さらにより好ましくは約0.5Mから約25Mになるのに十分な投与量を投与することが好ましい。局所的な投与の場合には、これよりもずっと低い濃度が有効かもしれないし、さらに高い濃度でも耐え得るかもしれない。当業者は、治療的効果を生じさせるのに必要なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の投与量は、治療対象の組織、器官、あるいは特定の動物または患者に強く依存して、可変とすることができることを理解する。
【００９７】
本発明の第５および第６の形態におけるある好ましい態様において、ヒストン脱アセチル化酵素の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させることをさらに含む。核酸レベルの阻害剤（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパク質レベルの阻害剤（すなわち、ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の阻害剤）との併用は、阻害効果を向上させ、それによっていずれか一方を独立的に使用する場合に必要な量に比べ、所定の阻害効果を得るのに必要な阻害剤の量を低減することができる。本発明のこの形態に係るアンチセンスオリゴヌクレオチドは、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、および／またはHDAC-8をコードするRNAまたは２本鎖DNAの領域に対して相補的である。
【００９８】
本発明の目的では、「オリゴヌクレオチド」という語は、2以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、または2'-O-置換リボヌクレオシド残基、またはそれらのあらゆる組合せのポリマーを含む。かかるオリゴヌクレオチドは、好ましくは約6から約100のヌクレオシド残基、より好ましくは約8から約50のヌクレオシド残基、最も好ましくは約12から約30のヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、よく知られた任意のインターヌクレオシド結合によって、相互に結合する。かかるインターヌクレオシド結合としては、これに限定されるわけではないが、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カルボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオアート、スルホンインターヌクレオチド結合が挙げられる。ある好ましい態様において、これらのインターヌクレオシド結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオアートまたはホスホルアミデート結合、またはその組合せでもよい。オリゴヌクレオチドという語は、化学修飾された塩基もしくは糖を有し、および/または、これに限定されるわけではないが親油基、挿入剤、ジアミンおよびアダマンタンを含む追加の置換基を有するようなポリマーを包含する。本発明の目的では、「2-O-置換」という語は、ペントース部位の2'位を、1〜6の飽和または不飽和炭素原子を含む-O-低級アルキル基、あるいは2-6炭素原子を有する-O-アリールまたはアリル基によって置換することを意味し、ここでかかるアルキル、アリールまたはアリル基は、非置換であってもよく、または例えばハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシもしくはアミノ基で置換されていてもよく；またはかかる2'置換は、（リボヌクレオシドを生成する）水酸基、アミノまたはハロ基によってもよいが、2'-H基にはよらない。「オリゴヌクレオチド」という用語はまた、結合した核酸およびペプチド核酸を包含する。
【００９９】
本発明のこの形態で利用される、特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドには、キメラオリゴヌクレオチドとハイブリッドオリゴヌクレオチドが含まれる。
【０１００】
本発明の目的では、「キメラオリゴヌクレオチド」とは、1種類以上のインターヌクレオシド結合を有するオリゴヌクレオチドのことをいう。かかるキメラオリゴヌクレオチドの好ましい例の1つは、ホスホロチオアート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオアート領域（好ましくは約2から約12のヌクレオチドからなる）およびアルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオアート領域を含むキメラオリゴヌクレオチドである（Pedersonら、米国特許第5,635,377号および第5,366,878号を参照）。好ましくは、かかるキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステルおよびホスホロチオアート、またはその組合せより選択された、少なくとも3つの連続したインターヌクレオシド結合を含む。
【０１０１】
本発明の目的では、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」という語は、1種類以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。かかるハイブリッドオリゴヌクレオチドの好ましい例の1つは、リボヌクレオチドまたは2'-O-置換リボヌクレオチド領域（好ましくは約2から約12の2'-O-置換リボヌクレオチド領域よりなる）およびデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、かかるハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも3つの連続するデオキシリボヌクレオシドを含み、リボヌクレオシド、2'-O-置換リボヌクレオシド、またはその組合せもまた含む（MetelevおよびAgrawal, 米国特許第5,652,355号を参照）。
【０１０２】
本発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド配列および化学構造は、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子の発現を阻害する能力を保持している限り、変化することがある。これは、遺伝子産物をコードするmRNA量の定量、遺伝子産物についてのウエスタンブロッティング分析アッセイ、酵素的に活性な遺伝子産物についての活性アッセイ、軟寒天増殖アッセイ、レポーター遺伝子コンストラクトアッセイ、またはin vivo腫瘍成長アッセイ（これらの全ては本明細書、またはRamchandaniet al.（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689, 1997）に詳細に記述されている）によって特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することによってただちに決定される。
【０１０３】
本発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは従来、H-ホスホネート化学反応、ホスホルアミダイト化学反応、またはH-ホスホネート化学反応およびホスホルアミダイト化学反応の組合せ（すなわち、一部のサイクルについてはH-ホスホネート反応を、その他のサイクルについてはホスホルアミダイト化学反応）を含む周知の化学的手法を用いて、適切な固体支持体上で合成される。適切な固体支持体は、制御孔ガラス（controlled-pore glass：CPG）等の、固相オリゴヌクレオチド合成に使用されるいずれの標準的固体支持体であってもよい（例えば、Pon, R.T. Methods in Molec. Biol. 20: 465-496, 1993参照）。
【０１０４】
特に、好ましいオリゴヌクレオチドは、表1-3に示したヌクレオチド配列を含む約13から約35のヌクレオチド配列を有している。さらに特に好ましいオリゴヌクレオチドは、表1-3に示したヌクレオチド配列の約15から約26のヌクレオチドの配列を有している。
【０１０５】
【表１】
2010013443.tif 000013
【０１０６】
(**)標的参照番号は、HDAC-1（GenBank Accession Number U50079）に基づく。
【０１０７】
【表２】
2010013443.tif 000014
【０１０８】
(**)標的参照番号は、HDAC-2（GenBank Accession Number U31814）に基づく。
【０１０９】
【表３】
2010013443.tif 000015
【０１１０】
(**)標的参照番号は、HDAC-4に基づく。
以下の例は本発明のある好まし態様をさらに説明することを意図するものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０１１１】
アミンの準備
メチル-3-アミノフェニルアセテート (1) 
【化１２】
2010013443.tif 000016
【０１１２】
室温の３−アミノフェニル酢酸（3 g, 19.85 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に濃HCl（37 %, 7.5 mL）を加えた。混合溶液を室温下で６時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液で処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2により数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。得られた粗混合物をヘキサン/AcOEt(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物1を黄色油（3.06 g, 79 %）として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 5H), 3.53 (s, 2H). 
【０１１３】
メチル-4-アミノフェニルベンゾエート (2) 
【化１３】
2010013443.tif 000017
【０１１４】
室温の４−アミノ安息香酸（10 g, 72.92 mmol）のメタノール（200 mL）溶液に濃塩酸（37 %, 25 mL）を加えた。混合溶液を70℃で一晩加熱した。反応溶液が透明（完全に）になったところで反応物を飽和NaHCO3水溶液およびNa2CO3粉末でpH 9となるまで処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗生成物2（9.30 g 85 %）がベージュ色固体として得られ、これはさらなる精製をせずに使用できる程度に清浄であった。。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8Hz, 2H), 4.04 (broad s. 2H), 3.85 (s. 3H). 
【０１１５】
メチル-4-アミノフェニルアセテート (3)
【化１４】
2010013443.tif 000018
【０１１６】
室温の４−アミノフェニル酢酸（10 g, 66.2 mmol）のメタノール（150 mL）溶液に濃HCl（37 %, 25 mL）を加えた。黄色を呈した混合溶液を一晩攪拌した。その後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停止した。メタノールを減圧下で除去した後、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。得られた粗残渣をヘキサン/AcOEt (4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物3を黄色油（9.44 g, 74 %）として得た。1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 10Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (broad s, 2H), 3.51 (s, 2H). 
【０１１７】
実施例１：
2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (4) 
【化１５】
2010013443.tif 000019
【０１１８】
ステップ１：メチル-2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]-フェニル]-アセテート(5)
【化１６】
2010013443.tif 000020
【０１１９】
室温の3（500 mg, 2.56 mmol）のCH2Cl2（8 mL）溶液にEt3N（712μL, 5.12 mmol）を加え、次いで2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド（712 mg, 3.07 mmol）を加えた。混合溶液を室温下で一晩攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停止した。各相を分離し、水相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。得られたモノおよびビスアルキレート生成物の混合物をメタノール（〜8 mL）に溶解し、NaOMe（691 mg, 12.8 mmol）を添加した。得られた混合物を60℃で30分間加熱し、HCl 1NをpH 2となるまで加えた。そこで、飽和NaHCO3水溶液をpH7〜8となるまで加えた。減圧下で溶媒を除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン/AcOEt 7:3を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびCH2Cl2/アセトン 98:2を溶媒とした第２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物5を黄色粉末（487 mg, 53 %）として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (broad s, 1H) 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H) 
【０１２０】
ステップ２：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]-フェニル]-酢酸 (6) 
【化１７】
2010013443.tif 000021
【０１２１】
室温の、ステップ１で得られた5（451 mg, 1.25 mmol）のTHF（20 mL）およびH2O（20 mL）混合溶媒溶液に、LiOH（524 mg, 12.5 mmol）を加えた。混合溶液を室温下で2時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液で処理した。得られた溶液をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物6（404 mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.44 (s, 2H). 
【０１２２】
ステップ３：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (4) 
【化１８】
2010013443.tif 000022
【０１２３】
方法Ａ： 6（150 mg, 0.432 mmol）のCH2Cl2（10 mL）およびTHF（20 mL）混合溶媒溶液に、室温下で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, 116 mg, 0.563 mmol）を加えた。反応溶液を室温下で30分攪拌した後、NH2OTHP（76 mg, 0.650 mmol）およびジメチルアミノピリジン（DMAP, 5 mg）を添加した。溶液を室温下で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（〜10 mL）に溶解し、10-カンファースルホン酸（CSA, 100 mg, 0.432 mmol）を添加した。混合物を室温下で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去した後、水相をCH2Cl2（3X）およびAcOEt（3X）で抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、水/CH3CN (10-65%)の勾配溶媒を用いた逆相シリカゲル分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物4（70 mg, 45%）を黄色状の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.92- 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H) 3.35 (s, 2H). 
【０１２４】
とくに他の記述がない限り、後述の化合物は、ステップ１における2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライドを示したスルホニルクロライドに置換して、実施例1と同様の方法により調製した。
【０１２５】
実施例２：
2-[4-(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (7) 
【化１９】
2010013443.tif 000023
【０１２６】
スルホニルクロライド：2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：82% 
ステップ２収率：99% 
ステップ３収率：19%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.59 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 7.94 (s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 4H); 3.13 (s, 2H). 
【０１２７】
実施例３：
2-[4-(2.5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (8) 
【化２０】
2010013443.tif 000024
【０１２８】
スルホニルクロライド：2.5-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：66% 
ステップ２収率：96% 
ステップ３収率：66%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (d, 2H, J=8Hz), 3.16 (s, 2H)
【０１２９】
実施例４：
2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (9) 
【化２１】
2010013443.tif 000025
【０１３０】
スルホニルクロライド：4-メチルベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：100%
ステップ２：2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (9)
方法Ｂ： メチル-2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)]フェニルアセテート（459 mg, 1.44 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、室温下でヒドロキシルアミンヒドロクロリド（200 mg, 2.88 mmol）を加え、次いでナトリウムメトキシド（389 mg, 7.19 mmol）を加えた。得られた混合溶液を60℃で一晩加熱した後HCl（1N）でpH 2となるまで処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物9（244 mg, 53 %）を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.68(d, J = 8Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (br. s, 4H), 3.33(s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3 ). 
【０１３１】
以下の化合物は、ステップ１におけるベンゾチオフェンスルホニルクロライドを示したスルホニルクロライドに置換して、実施例１、ステップ１、および実施例４、ステップ２（方法Ｂ）に記載された方法と同様の方法にしたがって調製した。
【０１３２】
実施例５：
2-[4-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ アセトアミド (10) 
【化２２】
2010013443.tif 000026
【０１３３】
スルホニルクロライド：3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド ステップ１収率：70% 
ステップ２収率：49%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ = 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.95 (d, 1H, J=8Hz); 7.77 (t, 1H, J=8Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.13 (d, 2H, J=8Hz); 3.35 (s, 2H, CH2)
【０１３４】
実施例６：
2-[4-(tert-ブチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ アセトアミド (11) 
【化２３】
2010013443.tif 000027
【０１３５】
スルホニルクロライド：4-tert-ブチルスルホニルクロライド 
ステップ１収率：76% 
ステップ２収率：40%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.75 (d, 2H, J=9Hz), 7.56 (d, 2H, J=9Hz); 7.17 (s, 4H); 3.34 (s, 2H), 1.29 (s, 9H) 
【０１３６】
以下の化合物は、ステップ１における2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライドを示されたスルホニルクロライドに置換し、実施例１、ステップ１〜２に記載された方法と同様の方法にしたがって調製し、次いで方法Ｃによりヒドロキサム酸を形成した。
【０１３７】
実施例７：
2-[2[(ナフチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (12) 
【化２４】
2010013443.tif 000028
【０１３８】
スルホニルクロライド：2-ナフチルスルホニルクロライド 
ステップ１収率：100% 
ステップ２収率：100%
ステップ３：2-2[(マフチルスホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (12)
方法Ｃ：室温の2-[2-(ナフチルスルホニルアミノ)]-フェニル酢酸（191 mg, 0.563 mmol）のCH2Cl2（10 mL）溶液に、DMF（1滴）を加え、次いで(COCl)2（250μL, 2.81 mmol）を添加した。混合液は黄色に変化し、凝固が見られた。反応系を室温下で90分間攪拌し、(COCl)2を、気泡が見られなくなるまで（〜1mL）加えた。次に、減圧下で溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2に溶解し、溶液にTMSONH2（3 mL）を加えた。反応は発熱性であり、得られた混合液を室温下で2時間攪拌した後、pH 2となるまでHCl（1N）で処理した。各相を分離し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いた3回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに、水/CH3CN (10-70%)の勾配溶媒を用いた逆相クロマトグラフィを用いた分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物12（29 mg, 15 %）を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, J=9Hz,1.5Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 3.50 (s, 2H) 
【０１３９】
以下の化合物は、ステップ１において2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライドおよび3を示されたスルホニルクロライドとアミンに置換し、実施例１、ステップ１〜２に記載された方法と同様の方法で調製し、次いで方法Ｄによりヒドロキサム酸を形成した。
【０１４０】
実施例８：
N-ヒドロキシ-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]-フェニル]-ベンゼンアミド (13) 
【化２５】
2010013443.tif 000029
【０１４１】
スルホニルクロライド：2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド 
アミン：メチル-4-アミノベンゾエート (2) 
ステップ１収率：80% 
ステップ２収率：69%
ステップ３：N-ヒドロキシ[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]ベンゼンアミド (13)
方法Ｄ：室温の2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]安息香酸（300 mg, .90 mmol）のDMF（20 mL）溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（EDC, 207 mg, 1.08 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 182 mg, 1.35 mmol）を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（158mg, 1.35 mmol）を加えた。得られた混合液を50℃で24時間、次いで室温で24時間攪拌した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、CH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をメタノール（20 mL）に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸（CSA, 100 mg, 0.45 mmol）を加えた。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために、溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに、第２の精製を水/CH3CN (10-85%)の勾配溶媒を用いた分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物13（212 mg, 68%）を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 8.01-7.97 (m, 3H), 7.77 (d, 2H, J=9Hz); 7.55-7.39 (m, 4H).
【０１４２】
実施例９：
2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ-フェニル]N-ヒドロキシ-アセトアミド (14) 
【化２６】
2010013443.tif 000030
【０１４３】
スルホニルクロライド：2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド 
アミン：メチル-3-アミノフェニルアセテート (1) 
ステップ１収率：88% 
ステップ２収率：89% 
ステップ３収率：32%
1H NMR (300 MHz, Acetoned6); δ 10.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.38 (s, 2H)
【０１４４】
実施例１０：
2-[4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセトアミド (15) 
【化２７】
2010013443.tif 000031
【０１４５】
スルホニルクロライド：3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：80% 
ステップ２収率：67% 
ステップ３収率：81%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 7.14 (d, 2H, J=9Hz), 3.36 (s, 2H)
【０１４６】
実施例１１：
2-[4-(2-チオフェンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセトアミド (16) 
【化２８】
2010013443.tif 000032
【０１４７】
スルホニルクロライド：2-チオフェンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：84% 
ステップ２収率：83% 
ステップ３収率：9%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 4H), 7.09 (s, 1H), 3.37 (s, 2H)
【０１４８】
実施例１２：
2-[4-(3-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (17) 
【化２９】
2010013443.tif 000033
【０１４９】
スルホニルクロライド：3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：47% 
ステップ２収率：34% 
ステップ３収率：16%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.85 (t, 1H, J= 8Hz), 7.20-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
【０１５０】
実施例１３：
2-[4-(8-キノリンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (18) 
【化３０】
2010013443.tif 000034
【０１５１】
スルホニルクロライド：8-キノリンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：83% 
ステップ２収率：78% 
ステップ３収率：42%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.21 (d, 1H, J=8Hz), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.05 (broad s., 4H), 3.22 (s, 2H)
【０１５２】
実施例１４：
2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (19) 
【化３１】
2010013443.tif 000035
【０１５３】
スルホニルクロライド：4-ブロモベンゼンスルホニルクロライド 
ステップ１収率：80% 
ステップ２収率：81% 
ステップ３収率：48%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.19-7.14 (m, 4H), 3.35 (s, 2H)
【０１５４】
実施例１５：
N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ]-フェニル]-ベンタンアミド (26) 
【化３２】
2010013443.tif 000036
【０１５５】
ステップ１：3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルヨーダイド (21) 
3-ヨードアニリン（5 mg, 22.8 mmol）のCH2Cl2（100 mL）溶液に、室温下でEt3N（6.97 mL）、次いでベンゼンスルホニルクロライド（5.84 mL）を加えた。混合液を4時間攪拌したところ白色沈殿物が形成した。飽和NaHCO3水溶液を加え、相分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗混合物をMeOH（100 mL）に溶解し、NaOMe（6 g）を添加した後混合液を60℃で1時間加熱した。時間の経過に伴って溶液は透明になり、HCl（1N）を加えた。溶媒を室温下で減圧除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗物質を（100% CH2Cl2）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物21（212 mg, 68%）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (broad s, 1H).
【０１５６】
ステップ２：3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (22) 
室温の21（500 mg, 1.39 mmol）のピロリジン（5 mL）溶液に、Pd(PPh3)4（80 mg, 0.069 mmol）を加え、次いでCuI（26 mg, 0.139 mmol）を加えた。完全に溶解するまで混合物を攪拌した。プロパルギルアルコール（162μL, 2.78 mmol）を加え、室温下で6時間攪拌した。さらに、溶液を飽和NH4Clで処理し、AcOEtで数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン／AcOEt (1:1)を溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物22（395 mg, 99%）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.45 (t, J = 8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
【０１５７】
ステップ３：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンテノエート (23) 
室温の22（2.75 g, 9.58 mmol）のCH3CN（150 mL）溶液に、4-メチルモルホリン N-オキシド（NMO, 1.68 g, 14.37 mmol）を加え、次いでテトラプロピルアンモニウムパールテネート（TPAP, 336 mg, .958 mmol）を加えた。混合液を室温下で3時間攪拌し、セライトパッドを敷いた焼結ガラス漏斗でろ過した。ろ液にカルボエトキシメチレントリフェニル-ホスホラン（6.66 g, 19.16 mmol）を加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NH4Cl溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗物質をヘキサン／AcOEt (1:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物23（1.21 g, 36%）を黄色油として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H).
【０１５８】
ステップ４：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンテン酸 (24) 
室温の23（888 mg, 2.50 mmol）のTHF（10 mL）および水（10 mL）混合溶媒溶液に、LiOH（1.04 g, 25.01 mmol）を加えた。得られた混合液を60℃で2時間攪拌し、pH 2となるまでHCl（1N）で処理した。相分離した後、水相をAcOEtで数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物24（712 mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16 Hz, 1H).
【０１５９】
ステップ５：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸 (25) 
室温の24（100 mg, .306 mmol）のMeOH（6 mL）溶液に、Pd/C（10%, 20 mg, 1 mL MeOH）を加えた。得られた反応溶液を脱気し、最終圧力が60 psiとなるようにH2ガスで数回パージした。混合液を室温下で2時間攪拌し、フリットガラス漏斗付のシリカゲルパッドでろ過した。溶媒を蒸発させて25（68 mg, 96%）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 2.49 (broad s, 2H), 2.25 (broad s, 2H), 1.52 (broads, 4H)
【０１６０】
ステップ６：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ]]]-フェニル]ペンタンアミド (26) 
室温の25（100 mg, 300 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC, 69 mg, .320 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 61 mg, .45 mmol）を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（53mg, .45 mmol）を添加した。得られた混合液を50℃で一晩加熱した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（20 mL）に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸（CSA, 35 mg, 150 mmol）を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物26（62 mg, 60%）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.13-6.89 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.10 (broad s, 2H), 1.53 (broad s, 4H)
【０１６１】
実施例１６：
N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ]-フェニル]-4-イン-2-ペンタンアミド (32) 
【０１６２】
【化３３】
2010013443.tif 000037
【０１６３】
ステップ１：4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルアイオダイド (28) 
化合物28は、実施例１５ステップ１に記載された方法をにおいて、3-ヨードアニリンの代わりに4-ヨードアニリンを用いて調製した。
収率：97%
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (broad s, 1H), 7.82 (d, J = 8Hz, 2H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H)
【０１６４】
ステップ２：4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (29) 
化合物29は、実施例１５ステップ２に記載された方法において、化合物21の代わりに化合物28を用いて調整した。
収率：61%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80 (broad s, 2H).
【０１６５】
ステップ３：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-yn-2-ペンテノエート (30) 
化合物30は、実施例１５、ステップ３に記載された方法において、化合物22の代わりに化合物29を用いて合成された。
収率：16%
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7Hz, 3H).
【０１６６】
ステップ４：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンテン酸 (31) 
化合物31は、実施例１５、ステップ４に記載された方法において、化合物23の代わりに化合物30を用いて合成された。
収率：92%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16Hz, 1H).
【０１６７】
ステップ５：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ]]]-フェニル]ペンタンアミド (32) 
化合物32は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の代わりに化合物31を用いて合成された。
収率：78%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.84 (broad s, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 4H), 6.84 (d, J = 16Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16Hz, 1H).
【０１６８】
実施例１７：
N-ヒドロキシ-5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタンアミド（34)
ステップ１：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸(33) 
化合物33は、実施例１５、ステップ５に記載された方法において、化合物24の代わりに化合物31を用いて合成された。
収率：100%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.56 (broad s, 4H).
【０１６９】
ステップ２：N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタンアミド（34）
化合物34は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の代わりに化合物33を用いて合成された。
収率：62%
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.09 (broad s, 4H), 2.85 (broad s, 1H), 2.53 (broad s, 2H), 2.05 (broad s, 2H), 1.56 (broad s, 4H).
【０１７０】
実施例１８：
N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2-プロペンアミド (36) 
【化３４】
2010013443.tif 000038
【０１７１】
ステップ１：3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペン酸 (35) 
室温の28（500 mg, 1.39 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)（Pd2(dba)3; 38 mg, 1.67 mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（P(o-tol)3, 25 mg, 0.83 mmol）、Et3N（483μL, 3.48 mmol）、そしてアクリル酸（84μL, 1.67 mmol）を順に添加した。得られた混合溶液を脱気し、N2で数回パージした後、100℃で一晩加熱した。セライトパッドを敷いたフリットガラス漏斗で溶液をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeOH (95:5)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物35（415 mg, 99 %）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 6H), 7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
【０１７２】
ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロペンアミド (36) 
3室温の5（200 mg, 0.660 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDCI, 151 mg, 0.79 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 134 mg, 0.99 mmol）を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（10 mL）に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸（CSA, 77 mg, 0.33 mmol）を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物36（116 mg, 55%）を橙色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.79 (s, 1H).
【０１７３】
実施例１９：
N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロパンアミド (38)
ステップ１：3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロピオン酸 (37) 
35（350 mg, 1.16 mmol）のMeOH（15 mL）溶液に、室温下でPd/C 10%（50 mg. MeOH〜3 mL中）溶液を添加した。得られた混合溶液を脱気し、H2で数回パージして最終圧力を60 psiとした。溶液を4時間攪拌し、セライトパッドを敷いたフリットガラス漏斗上でろ過した。ろ液を蒸発したところ、残渣の化合物37はさらに精製することなく次工程に使用できる程度に純度が高かった。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.92 (broad s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8Hz, 2H).
【０１７４】
ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロパンアミド (38) 
室温の37（1.16 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC, 266 mg, 1.39 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 235 mg, 1.74 mmol）を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に残渣をMeOH（10 mL）に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸（CSA, 135 mg, 0.58 mmol）を添加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物38（237 mg, 64%,最終3ステップの収率として）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.91 (broad s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.10 (broad s, 4H), 2.82 (broad s, 2H), 2.34 (broad s, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (s, 1H).
【０１７５】
実施例２０：
N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタンアミド (42) 
【化３５】
2010013443.tif 000039
【０１７６】
ステップ１：メチル-4-(4-アミノフェニル)-ブタノエート (40) 
室温の4-(4-アミノフェニル)-ブチル酸（5 g, 27.90 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に濃HCl（37 %, 15 mL）を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液および固体Na2CO3でpH 9となるまで処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2により数回抽出した。組成生物は、CH2Cl2/MeOHを混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物40（4.93 g, 91 %）を橙色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8Hz, 2H), 4.40 (broad s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7Hz, 2H), 1.82 (qt, J = 7 Hz, 2H).
【０１７７】
ステップ２：4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブチル酸 (41) 
室温の40（500 mg, 2.59 mmol）のCH2Cl2溶液にEt3N（901μL, 6.48 mmol）に次いでベンゼンスルホニルクロライド（661μL, 5.18 mmol）を加えた。混合溶液を室温下で一晩攪拌した後、溶液を飽和NH4Cl水溶液で処理した。各相を分離し、有機相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。残渣をTHF（25 mL）および水（25 mL）の混合溶媒に溶解し、次いでLiO（1.08 g, 25.9 mmol）を加えた。混合液を50℃で1時間加熱した後、HCl（1N）でpH 2となるまで処理した。各相を分離し、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (95:5)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物41（800 mg, 96 %）を白色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, s broad), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55-50 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.05-6.97 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7Hz), 2.31 (2H, t, J = 7Hz), 2.17 (1H, s), 1.94-1.84 (2H, m).
【０１７８】
ステップ３：N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタンアミド (42) 
室温の41（800 mg, 2.59 mmol）のDMF（20 mL）溶液に、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（EDC, 593 mg, 3.12 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 524 mg, 3.89 mmol）を加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（455 mg, 3.89 mmol）を添加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、次いでDMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4）で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（30 mL）に溶解し、さらに10-カンファースルホン酸（CSA, 300 mg, 1.30 mmol）を添加した。混合液を50℃で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物42（115 mg, 13%）を黄色固体として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 4H), 2.83 (broad s, 1H), 2.53 (t, J = 7Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.83 (t, J = 7Hz, 2H).
【０１７９】
実施例２１：
N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル)-ベンズアミド (45) 
【化３６】
2010013443.tif 000040
【０１８０】
ステップ：4-(3-オキソ3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (43) 
ナトリウムメトキシド（1.8 g, 33.3 mmol）を、室温下、攪拌した4-カルボキシベンズアルデヒド（2.5 g, 16.6 mmol）およびアセトフェノン（2.0 g uL, 15.5 mmol）のメタノール（50 mL）分散液に添加した。混合溶液を室温下で16時間攪拌し、減圧下でメタノールを除去した。混合液をHCl 1M（50 mL）中（pH=2まで）に注ぎ、酢酸エチルを加えた。分離した水相を酢酸エチル（3 X 30 mL）で抽出し、(無水MgSO4）で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をジクロロメタン-ヘキサン（1:1）で摩砕（triturated）し、3 gの43（収率72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.50-7.87 (m, 7H), 8.04 (d, 2H, J=8Hz), 8.16 (d, 2H, J=8Hz)
【０１８１】
ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニルプロペニル)-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (44) 
カルボン酸43（260 mg, 1.0 mmol）を無水CH2Cl2（10mL）に溶解し、DCC（256 mg, 1.2 mmol）に次いでNH2OTHP（145 mg, 1.2 mmol）を加えた。混合液を室温で2時間攪拌し、飽和NH4Clを加え、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過した後減圧下で溶媒を蒸発させた。（精製は、1 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、標題化合物を得、そのまま直接次工程で使用した。
【０１８２】
ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (45) 
保護したヒドロキサム酸44（234 mg, 0.67 mmol）をMeOH（7 mL）に溶解し、CSA（31 mg, 0.13 mmol）を添加した。混合液を2時間還流下でまたはTLCにて反応終了を確認するまで攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発した。精製は、5 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーにより行い、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.53-8.20 (m, 11H); 9.12 (br. s, 1H); 11.35 (br. s, 1H)
【０１８３】
実施例２２：
N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (50) 
【化３７】
2010013443.tif 000041
【０１８４】
ステップ１：メチル-4-(3-オキソ-3-フェニルプロペニル)ベンゾエート (46) 
4-カルボメトキシベンズアルデヒド（79 mg, 0.48 mmol）およびアセトフェノン（56μL, 0.48 mmol）の無水メタノール（1.6 mL）溶液に無水（neat）のナトリウムメトキシド（26 mg, 0.48 mmol）を加えた。混合液を室温下で一晩攪拌し還流まで1時間加熱し、室温まで冷却した後、HCl 1NおよびEtOAcを加えた。相分離し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた黄色固体をさらにアセトニトリル/水で再結晶し、淡黄色結晶状固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.95 (s, 3H), 7.50-8.12 (m, 11H)
【０１８５】
ステップ２：メチル-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンゾエート (47) 
芳香族エノン46（321 mg, 1.20 mmol）を無水THF（6 mL）および無水MeOH（6 mL）に溶解した。活性C上に担持したPd 10%を小さじ2杯加え、水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。窒素パージし、セライトでろ過し、真空蒸発により溶媒を除去した。ベンジルアルコールは、次の方法によりケトンへ再酸化させた。粗生成物を3Åの分子ふるいにかけて無水CH2Cl2（10 mL）に溶解し、TPAP（1さじ）に次いでNMO（212 mg, 1.8 mmol）を加えた。室温下で30分間攪拌し、シリカゲル栓でろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、10 % EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.92-7.99 (m, 4H).
【０１８６】
ステップ３：4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-安息香酸 (48) 
メチルエステル47（195 mg, 0.73 mmol）の水/THF（1:1, 0.07 M）溶液にLiOH（46 mg, 1.1 mmol）を加えた。得られた溶液を室温下で一晩またはTLCにより出発物質が確認できなくなるまで攪拌した。HCl 1Nを加え、溶液をEtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥した。ろ過、真空下での溶媒蒸発、10 % MeOH/CH2Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製後、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.16 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.33-7.60 (m, 5H), 7.93-8.06 (m, 4H).
【０１８７】
ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (50) 
実施例２１、ステップ２〜３の方法において、化合物48をカルボン酸4の代わりに用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8Hz), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.96 (dd, 2H, J=8Hz, 1Hz), 11.14 (br. s, 1H)
【０１８８】
実施例２３：
N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベンズアミド (53) 
【化３８】
2010013443.tif 000042
【０１８９】
ステップ１：4-カルボキシ-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (51) 
ヒドロキシルアミン-O-THP（3.9 g, 33.2 mmol）を4-ホルミル安息香酸（4.2 g, 27.7 mmol）およびDCC（6.8 g, 33,2 mmol）のジクロロメタン（200 mL）分散液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応を停止した。分離した水相を酢酸エチル（3 X 100ml）で抽出し、回収した有機相を塩水で洗浄、乾燥（無水MgSO4）、ろ過、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中10%メタノール）により(51)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm. 10.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.0 Hz), 5.1 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.60 (m, 6H)
【０１９０】
ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (52) 
n-BuLi（1.4 M/ヘキサン, 1.6 mL, 2.2 mmol）を0℃のジイソプロピルアミン（337μL, 2.4 mmol）の無水THF（15 mL）溶液に加えた。0℃で10分間攪拌し、-78℃に冷却した。アセトフェノンを加え、-78℃で30分間攪拌した。-78℃のアルデヒド9（50 mg, 2.0 mmol）の無水THF（10 mL）溶液にカニューレ挿入（cannulated）した。-78℃で3時間攪拌し、NH4Clを加えた。室温まで加温した後、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。CH3CN:H2O:TFA 0.1%; 10-95%を用いたHPLCにより標題化合物52を得た。
【０１９１】
ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベンズアミド (53) 
化合物44の代わりに化合物52を用い、実施例２１、ステップ３に記載の方法と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=16Hz), 3.42 (dd, 1H=16Hz, 8Hz), 5.20 (m, 1H), 7.44-8.18 (m, 9H), 11.15 (br. s, 1H), 11.32 (br. s, 1H)
【０１９２】
実施例２４：
N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56) 
【化３９】
2010013443.tif 000043
【０１９３】
ステップ１：4-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸／4-(3-フェニル-2-プロペニル)-安息香酸 (54) 
丸底フラスコ中でアリルベンゼン（255μL, 1.9 mmol）、4-ブロモ安息香酸（523 mg, 2.6 mmol）、Et3N（0.91 mL, 6.5 mmol）、酢酸パラジウム(II)（16 mg, 0.052 mmol）、トリフェニルホスフィン（60 mg, 0.21 mmol）およびアセトニトリル（5 mL）を還流下で一晩攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相を無水MgSO4で乾燥した。10% MeOH/CH2Cl2を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、二つの位置異性体54の混合物を90 mg（14%）得た。混合物をさらなる同定をせずに水素化した。
【０１９４】
ステップ２：4-(3-フェニルプロピル)-安息香酸 (55) 
位置異性オレフィン54（100 mg, 0.42 mmol）およびCに担持されたPd 10%のメタノール（4 ML）溶液をH2（14 psi）雰囲気下で激しく攪拌した。混合液を室温下で2時間攪拌し、セライトでろ過し、濃縮して55を油として得た。残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、55（88 mg, 88%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (m, 7H), 2.73 (m, 4H), 2.00 (m, 2H)
【０１９５】
ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56) 
化合物43の代わりに化合物55を用いて、実施例２１、ステップ２〜３に記載の方法により標題化合物をベージュ色固体（24 mg, 26 %収率）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.38-7.05 (m, 7H), 2.63 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)
【０１９６】
実施例２５：
N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル)-ベンズアミド (61) 
【化４０】
2010013443.tif 000044
【０１９７】
ステップ１：4-(1-ブテニル-4-フェニル)-安息香酸／4-(2-ブテニル-4-フェニル)-安息香酸 (57/58) 
窒素雰囲気下で25 mLの丸底フラスコ中で4-フェニル-1-ブテン（568μL, 3.8 mmol）、4-ブロモ安息香酸（634 mg, 3.2 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（87 mg, 0.1 mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（58 mg, 0.2 mmol）、トリエチルアミン（1.1 mL, 7.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL, 0.5 M溶液）を混合した。混合液を100℃で22時間攪拌した。次に、得られた分散液を室温まで冷却し、セライトでろ過して酢酸エチルで洗浄した。ろ液を1N HClにより酸性とし、各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。回収した有機層を水および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固体をヘキサン：ジクロロメタン（9:1）で摩砕し、367 mg（46 %）のベージュ固体57/58を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
【０１９８】
ステップ２：4-(4-フェニルブチル)-安息香酸 (59) 
化合物54の代わりに化合物57/58を用いて、実施例２４、ステップ２に記載の方法により標題化合物を白色固体として92%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.33 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.96 (d, 2H, J=9.0Hz)
【０１９９】
ステップ３：4-(4-フェニルブチル)-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (60) 
窒素雰囲気下、25 mL丸底フラスコ中の4-(4-フェニルブチル)安息香酸59（341 mg, 1.3 mmol）の5 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（0.3 M溶液）に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（308 mg, 1.6 mmol）および1-ヒドロキシベンゾチリアゾールハイドレート（272 mg, 2.0 mmol）を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、2-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシルアミン（235 mg, 2.0 mmol）を加えて混合液を4日間攪拌した。真空下でN,N-ジメチルホルムアミドを除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過、濃縮して粗標題化合物60を95%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.65 (t, 2H, J=9.0 Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0Hz), 3.51 (d, 1H, J=15Hz), 4.05 (t, 1H, J=15Hz), 5.05 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.60 (s, 1H)
【０２００】
ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル)-ベンズアミド (61) 
窒素雰囲気下、25 mLの丸底フラスコ中の粗油に5 mLのメチルアルコール（0.3 M溶液）およびカンファースルホン酸（333 mg, 1.4 mmol）を加えた。混合液を室温下で2時間攪拌した。メチルアルコールを加熱せずに真空下で除去し、得られた油をメチルアルコールとジクロロメタン（1:19）を溶出溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をヘキサン：ジクロロメタン（9:1）で精製し、212 mg（59%）のベージュ色固体61を得た。
1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 1.66 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.18 (broad s, 1H), 10.68 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 31.8 (t), 36.1 (t), 36.2 (t), 2 X 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 143.3 (s), 147.3 (s), 165.9 (s).
【０２０１】
実施例２６：
N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (64)
ステップ１：3-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (62) 
4-ブロモ安息香酸の代わりに3-ブロモ安息香酸を用いて、実施例２４、ステップ１に記載の方法と同様の方法により標題化合物をオレフィン混合物として得た。混合物は精製することなく、次工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 3.6 (dd, 2H, CH2); 6.4 (dd, 2H, vinylic); 7.0-7.5 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)
【０２０２】
実施例２７：
N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68) 
【化４１】
2010013443.tif 000045
【０２０３】
ステップ１：3-(2-フェニルエテニル)-安息香酸 (65/66) 
1.0 Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.3 mL, 3.3 mmol）THF溶液を0℃で攪拌したベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.44 g, 3.6 mmol）のTHF（35 mL）分散液に加えた。得られた橙色溶液をカニューレにより3-カルボキシベンズアルデヒド（500 mg, 3.3mmol）およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（3.3 mL, 3.3 mmol）のTHF（10 mL）混合溶液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌した。1NのHCl（75 mL）溶液および酢酸エチル（75 mL）を加え、分離した水相を酢酸エチル（3 X 50 mL）で抽出し、乾燥（無水MgSO4）、ろ過、濃縮した。残渣をHPLC（10:95 CH3CN:H2O, TFA 0.1%）により精製し、130 mgの標題化合物（17%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) (1:1) E:Z mixture 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90-7.10 (m, 16H), 6.70 (d, 1H, J=15.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.0 Hz)
【０２０４】
ステップ２：3-(2-フェニルエチル)-安息香酸 (67) 
化合物65/66を化合物59の代わりに用い、実施例２４、ステップ２に記載した方法により標題化合物を定量的に得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.98 (m, 4H); 7.30 (m, 7H); 7.99 (m, 2H)
【０２０５】
ステップ３：N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68) 
化合物67を化合物59の代わりに用い、実施例２５、ステップ３および４の方法により表記の化合物を22%の収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 2.82 (s, 4H); 7.03-7.08 (m, 8H); 7.62 (s, 1H); 8.98 (br. s, 1H); 11.15 (br. s, 1H)
【０２０６】
実施例２８：
N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (70) 
【化４２】
2010013443.tif 000046
【０２０７】
ステップ１：4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸 (69) 
文献（Gareau et al. Tet.Lett., 1994, 1837）記載の方法により、窒素雰囲気下で4-ビニル-安息香酸（1.0 g, 6.75 mmoles）の10 mLベンゼン溶液（0.7 M）を導入した50 mLの丸底フラスコにベンゼンチオール（797μL, 7.76 mmoles）、次いでVAZOTM（アルドリッチケミカルカンパニー, 495 mg, 2.02 mmoles）を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により精製し、1.94 g（85 %）の白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.28 (dd, 2H, J = 7.2, 7.8 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.43 (m ,1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
【０２０８】
ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル9-エチルベンズアミド(70) 
窒素雰囲気下で4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸（600 mg, 2.32 mmoles）の12 mLのN,N-ジメチルホルムアミド溶液（0.2M）を含む50 mLの丸底フラスコに、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（579 mg, 3.02 mmoles）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（377 mg, 2.79 mmoles）を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（242 mg, 3.48 mmoles）およびトリエチルアミン（971μL, 6.97 mmoles）を加え、混合液を50℃で12時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により精製し、ベージュ色固体を450 mg（71%）得た。
RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); 純度: 95.8 % (220 nm), 93.2 % (254 nm).
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 34.8 (t), 35.9 (t), 126.7 (d), 127.9 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 129.7 (d), 2 X 129.9 (d), 131.3 (s), 137.3 (s), 145.0 (s). 
元素分析; C15H15O2NS x 0.1 H2Oの計算値: % C = 75.31, % H = 7.14, % N = 5.17. 実測値: % C = 75.2 ± 0.1, % H = 7.41 ± 0.07, % N = 5.17 ± 0.01.
【０２０９】
N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73)
ステップ１：4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72) 
Nicolaou et al., J.Am.Chem.SOc., 114: 8897 (1992)記載の方法に従い、窒素雰囲気下、4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸(69)（600 mg, 2.32 mmoles）の20 mLジクロロメタン（0.1 M）溶液を含有する100 mL丸底フラスコに、3-クロロ過安息香酸（アルドリッチケミカルCo., 57-86 %純固体, 2g, 6.98 mmoles）を0℃で加えた。混合液を室温まで昇温し、1時間攪拌した。ジメチルスルフィド（5 mL）を加え、混合液をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去して3 gの白色固体を得た。この3-クロロ安息香酸と目的の4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸の混合物を125 mLの三角フラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンに溶解して、調整したばかりの過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル（0.35 M）溶液で処理した。窒素をバブルして過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体を20%酢酸エチル：80%ヘキサンを溶出溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、341.6 mg（48 %）の対応するエステルを得た。実施例１、ステップ２に記載の方法と同様の方法によりエステルを鹸化し、312.4 mg（96 %）の4-（2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.06-3.11 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (tt, 2H, J = 1.5, 7.2 Hz), 7.76 (tt ,1H, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz).
【０２１０】
ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73)
N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミドについて説明した方法において使用した4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸の代わりに4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸を用い、同様の方法により標題化合物をベージュ色固体として得た。
RP-HPLC (Hewlet-Packard 1100, column C18 HP 1.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95% CH3CN / H2O in 42 min with 0.1% TFA);純度：98.8% (220nm), 97.6% (254nm)
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s).
【０２１１】
N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホキシド)-エチルベンズアミド (71) 
Van Der Borght et al., J. Org. Chem., 65: 288 (2000)に記載された方法により、窒素雰囲気下でN-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (70)（50 mg, 0.18 mmol）の2mLメタノール（0.1 M）溶液を含有する10 mL丸底フラスコにテルリウムジオキシド（3 mg, 0.018 mmol）、次いで35%過酸化水素水溶液（32μL, 0.36 mmol）を加えた。混合液を5日間攪拌し、塩水を加えた。水相を酢酸エチルで3回抽出し、回収された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体（43.3 mg）をアセトニトリルを用いた摩砕により精製し、10 mg（20%）のベージュ色固体を得た。
RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA);純度: 98.8 % (220 nm), 97.9 % (254 nm).
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.76-2.91 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.70 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 57.8 (t), 2 X 124.8 (d), 128.0 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 130.0 (d), 131.5 (d), 144.1 (s), 145.7 (s).
【０２１２】
実施例２９：
N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンアミド (77) 
【化４３】
2010013443.tif 000047
【０２１３】
ステップ１：3-(4-ブロモフェニル)-プロパン酸 (74) 
窒素雰囲気下で4-ブロモケイ皮酸（5.0 g, 22 moles）の45 mL N,N-ジメチルホルムアミド（50 M）溶液を含有する250 mL丸底フラスコにベンゼンスルホニルヒドラジド（7.5 g, 44 mmoles）を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。溶液を室温下で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水素を酢酸エチルで3回抽出した。回収された有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体を5%メタノール：95%ジクロロメタンを溶出溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3.66 g（73%）のベージュ色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
【０２１４】
ステップ２：N-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンアミド (75) 
70の調製について説明した方法と同様の方法により標題化合物を1.54 g（39%）得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.89 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (broad s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).
【０２１５】
ステップ３：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミド (76) 
4-ブロモ安息香酸の代わりにN-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンアミド (75)（250 mg, 1.02 mmol）を、4-フェニル-1-ブテンの代わりにアリルベンゼン（163μL, 1.2 mmol）を用いて実施例２５、ステップ１に記載の方法と同様の方法により155.4 mg（54%）の標題化合物の混合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.32-6.53 (m, 2H), 7.14-7.44 (m, 9H), 8.60 (broad s, 1H), 10.04 (broad s, 1H).
【０２１６】
ステップ４：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンアミド (77) 
オレフィン54の代わりにN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フェニル]-プロパンアミドの混合物（155 mg, 0.55 mmol）を用い、実施例２４、ステップ２に記載の方法により標題化合物を155.4 mg（99%）得た。
RP-HPLC: (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA);純度: 99.9% (220 nm) (2 peaks but same compound proven by LCMS, 99.9% (254 nm). 
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.91 (quintuplet, 2H, J = 8.1 Hz), 2.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.61 (q, 4H, J = 9.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12-7.29 (m, 9H), 8.42 (broad s, 1H), 10.01 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 26.3 (t), 28.7 (t), 29.8 (t), 30.3 (t), 30.7 (t), 121.1 (d), 3 X 123.7 (d), 3 X 123.8 (d), 133.9 (s), 133.4 (s), 137.8 (s), 164.9 (s).
元素分析; C18H21O2N x 0.1 H2Oの計算値: % C = 75.81, % H = 7.49, % N = 4.91.実測値: % C = 75.7 ± 0.3, % H = 7.54 ± 0.02, % N = 4.85 ± 0.03.
【０２１７】
実施例３０：
【化４４】
2010013443.tif 000048
【０２１８】
ステップ１：エチル3-(4-ニトロフェニル),2-イソプロピルプロパノエート (78) 
予め冷却したジイソプロピルアミン（34.7 mmol）のTHF（30 mL）溶液に、窒素下、1.0 Mのn-ブチルリチウム（33.3 mmol）溶液を滴下した。得られた黄色溶液を-78℃で30分間攪拌し、カニューレにより予め冷却された（-78℃）イソ吉草酸エチル（34.7 mmol）THF（50 mL）溶液に導入した。混合液を-78℃で1時間以上攪拌し、エノラート溶液に4-ニトロベンジルブロミド（13.9 mmol）のTHF（20 mL）溶液を室温下カニューレにより滴下したところ、溶液は深赤色に変色した。混合液を15分以上攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウム（NH4Cl）水溶液により停止した。混合液を1時間以上かけて室温まで昇温したところ、茶色に変色した。大量の飽和NH4Cl溶液に注ぎ相分離した。水相をジエチルエーテルで2回抽出し、回収された有機相を塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（10:90）を溶出液としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73%の純標題化合物78を黄色油として得た。
【０２１９】
ステップ２：エチル3-(4-アミノフェニル),2-イソプロピルプロパノエート (79) 
水素を流した（flushed）（真空／H2、3回）1（1.88 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、予め別のフラスコ中でメタノールによりクェンチした炭素担持された10%パラジウム（0.018 mmol）を加えた。得られた黒色不均一混合液を室温下、水素雰囲気中（1 atm）で20時間攪拌した。次に真空下で水素を除去し、空気に置き換えた。混合液をセライトでろ過し、パッドが乾かないようにメタノールで流した。ろ液を濃縮し、赤色油となった。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（30:70）を溶出溶媒としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73 %の純標題化合物79を淡赤色油として得た。
【０２２０】
ステップ３〜５：(81) 
化合物79を、実施例１、ステップ１に記載の方法に基づきトリエチルアミンの存在下、ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングし、スルホンアミド80を得た。エステルの加水分解およびヒドロキシルアミンとのカップリングを実施例２８に記載の方法により行い、ヒドロキサム酸81を得た。
1H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.76 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.83 (sext, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H).
HRMS: 344.1195 (M+ -H2O) (計算値); 344.1200 ±0.0010 (実測値).
【０２２１】
実施例３１： 
【化４５】
2010013443.tif 000049
【０２２２】
化合物82を市販のブロモアミノピリジンを用いたtert-ブチルアクリレートとのパラジウム触媒カップリングにより高い収率で得た。82を4-フェニルベンゼンスルホニルクロライドで処理し、スルホンアミド84とビス-スルホンアミド83の混合物を得、これをクロマトグラフィー単離および塩基性メタノリシスにより84に変換した。t-ブチルエステルの酸分解は、84をギ酸水溶液およびtert-ブチルカチオン捕捉剤で処理することにより行い、アクリル酸85を定量的収率で得た。最後に、85とo-フェニレンジアミンのベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存在下でのカップリングによりアニリド86を得た。
【０２２３】
86のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; CD3OD) : δ (ppm): 8.23 (d, J= 1.9, 1H); 8.03 (bd, J= 8.5; 2H); 7.96 (dd, J= 1.9, 9.1; 1H); 7.76 (bd, J= 8.5, 2H); 7.63 (dd, J= 1.4, 8.2); 7.53 (J= 15.5; 1H), 7.48-7.36 (m, 3H); 7.29 (d, J= 9.1, 1H)7.18 (dd, J=1.4, 8.0, 1H); 7.03 (dt, J=1.4, 7.8, 1H); 6.86 (d, J=1.4, 7.9, 1H) 6.76 (d, J=15.6, 1H) 6.75-6.69 (m, 1H); 4.85 (bs, 4H).
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD)(ppm): 166.4; 154.7; 146.9; 146.2; 143.1; 141.1; 140.6; 138.6; 137.9; 130.1; 129.5; 128.8; 128.5; 128.3; 126.7; 125.6; 125.0; 122.1; 120.8; 119.5; 118.6; 114.9
MS:C26H22O3N4Sの計算値: 470.556; 実測値: [M+H]について 471.5  (low resolution MS). 
【０２２４】
上述の実施例１〜３１と同様の方法により次の化合物を合成した。
【化４６】
2010013443.tif 000050
1H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ = 7.76-7.74 (1H, m), 7.58-7.48 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.41 (1H, d broad, J = 14.7 Hz). 
【０２２５】
【化４７】
2010013443.tif 000051
1H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ = 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.46 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O, X 0.3 TFA 実測値: C=48.26%, H=3.58%, N=6.97%, S=7.86%. 計算値: C=48.19%, H=3.50%, N=7.20%, S=8.25% 
【０２２６】
【化４８】
2010013443.tif 000052
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.85 (1H, s br), 10.70 (1H, s br), 8.99 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C15H13N3O6S X 0.4 H2O, X 0.3 TFA 実測値: C=46.39%, H=3.49%, N=10.44%, S=7.92%. 計算値: C=46.29%, H=3.51%, N=10.38%, S=7.92%. 
【０２２７】
【化４９】
2010013443.tif 000053
【０２２８】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6):δ= 10.70 (1H, s br), 10.33 (1H, s br), 8.99 (1H, s br), 7.44-7.26 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s)分析: C17H18N2O6S X 0.2 H2O 実測値: C=53.56%, H=5.03%, N=7.71%, S=8.01%. 計算値.: C=53.45%, H=4.86%, N=7.33%, S=8.39%. 
【０２２９】
【化５０】
2010013443.tif 000054
1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.78 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.00 (d, J=1.4 Hz, 3H).
13C NMR: (CD3OD) δ(ppm): 135.2, 132.9, 128.1, 127.7, 125.5, 124.6, 124.1, 122.3, 116.8, 115.6, 8.4. 
【０２３０】
【化５１】
2010013443.tif 000055
1H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.86 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HRMS: 334.0987 (計算値.); 334.0991 (0.0010 (実測値) 
【０２３１】
【化５２】
2010013443.tif 000056
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.94 (1H, s broad), 10.65 (1H, s broad), 8.95 (1H, s Broad), 8.73-8.71 (1H, m), 8.24-8.21 (2H, m), 8.05 (1H, m), 7.74-7.63 (3H, m), 7.33-7.23 (2H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.24 (1H, d, J = 15.3).
分析: C19H16N2O4S X 0.5 H2O 実測値: C=60.31%, H=4.58%, N=7.43%. 計算値.: C=60.46%, H=4.54%, N=7.42% 
【０２３２】
【化５３】
2010013443.tif 000057
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.65 (2H, s broad), 8.48 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70-7.62 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz).
分析: C19H16N2O4S X 0.2 H2O, X 0.5 TFA 実測値: C=56.01%, H=3.94%, N=6.60%, S=7.41%. 計算値.: C=55.99%, H=3.97%, N=6.53%, S=7.47%. 
【０２３３】
【化５４】
2010013443.tif 000058
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.69 (1H, s br), 8.06-7.98 (3H, m), 7.57-7.46 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz). 
【０２３４】
【化５５】
2010013443.tif 000059
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 8.69-8.8 (1H, m), 8.02-8.01 (2H, m), 7.61-7.59 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C14H13N3O4S X 0.9 TFA 実測値: C=45.36%, H=3.51%, N=9.77%, S=7.09%. 計算値.: C=44.97%, H=3.32%, N=9.96%, S=7.60 %. 
【０２３５】
【化５６】
2010013443.tif 000060
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.62 (1H, s br), 8.45 (1H, 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65-7.59 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz) 2.80 (6H, s). 
【０２３６】
【化５７】
2010013443.tif 000061
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.82 (1H, s br), 9.95 (1H, s br), 9.12 (1H, s br), 7.70 (4H, s), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (1H, s), 6.56-6.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.62 (3H, s). 
【０２３７】
【化５８】
2010013443.tif 000062
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.63 (1H, s), 10.36 (1H, s br), 9.13-9.12 (1H, m), 8.93 (1H, s br), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 7.30-720 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) 6.21 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C18H15N3O4S X 1.1 H2O 実測値: C=55.72%, H=4.45%, N=10.64%, S=6.93%. 計算値.: C=55.55%, H=4.45%, N=10.80%, S=8.24%. 
【０２３８】
【化５９】
2010013443.tif 000063
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (1H, s br), 10.07 (1H, s), 7.53-7.51 (2H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.19 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.51 (2H, s).
分析: C16H16N2O4S X 0.4 TFA 実測値: C=53.60%, H=4.46%, N=7.36%, S=7.81%. 計算値.: C=53.38%, H=4.37%, N=7.41%,O=20.32%, S=8.48%, F=6.03%. 
【０２３９】
【化６０】
2010013443.tif 000064
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.63 (1H, s br), 10.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27 (1H, d, J =15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz). 
【０２４０】
【化６１】
2010013443.tif 000065
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (2H, s), 8.98 (1H, s br), 7.97 (4H, s), 7.55 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz). 
【０２４１】
【化６２】
2010013443.tif 000066
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.75 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, m), 7.53-7.45 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz).
分析: C17H14N2O4S3 X 0.1 H2O, X 1.0 TFA 実測値: C=43.83%, H=3.26%, N=5.73%, S=18.15%. 計算値.: C=43.69%, H=2.93%, N=5.36%, S=18.42%. 
【０２４２】
【化６３】
2010013443.tif 000067
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.80-8.78 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz). 
【０２４３】
【化６４】
2010013443.tif 000068
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.54 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 1.25 (9H, s).
分析: C19H22N2O4S X 0.3 H2O, 0.6 TFA 実測値: C=54.17%, H=5.25%, N=6.32%, S=6.85%. 計算値.: C=54.12%, H=5.22%, N=6.25%, S=7.15%. 
【０２４４】
【化６５】
2010013443.tif 000069
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 11.02 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.99 (1H, s br), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76-7.67 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16.2 Hz).
分析: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O 実測値: C=45.96%, H=3.11%, N=7.21%, S=8.06%. 計算値.: C=45.89%, H=3.23%, N=7.13%, S=8.17%. 
【０２４５】
【化６６】
2010013443.tif 000070
1H NMR: (300 MHz, Acetone d6): δ = 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75-7.59 (4H, m), 7.53-7.41 (4H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz).
分析: C25H21N3O3S X 0.4 H2O, 0.6 TFA 実測値: C=60.68%, H=4.36%, N=8.11%, S=6.15%. 計算値.: C=60.62%, H=4.35%, N=8.09%, S=6.18%. 
【０２４６】
【化６７】
2010013443.tif 000071
【０２４７】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.7 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96 (1H, s br), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.29 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.30 (3H, s).分析: C16H16N2O4S X 1.6 H2O, X 1.6 TFA 実測値: C=42.26%, H=3.62%, N=5.45%, S=6.09%. 計算値.: C=42.42%, H=3.86%, N=5.15%, S=5.9%. 
【０２４８】
【化６８】
2010013443.tif 000072
【０２４９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.71 (1H, s), 10.67 (1H, s), 9.00 (1H, s br), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.4 Hz and 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O, X 0.3 AcOEt 実測値: C=46.30%, H=3.27%, N=6.56%, S=7.57%. 計算値.: C=46.43%, H=3.61%, N=6.68%, S=7.65%. 
【０２５０】
【化６９】
2010013443.tif 000073
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.65 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96 (1H, s br), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.24-4.16 (2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 1.18-1.14 (18H, m).
分析: C24H32N2O4S X 1.10 H2O 実測値: C=62.14%, H=7.17%, N=6.20%, S=6.71%. 計算値.: C=62.07%, H=7.42%, N=6.03%, S=6.9%. 
【０２５１】
【化７０】
2010013443.tif 000074
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 11.18 (1H, s br), 10.69 (2H, m), 7.83-7.82 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C15H12N2O5SCl2 X 0.2 H2O, X 0.2 TFA 実測値: C=43.14%, H=3.04%, N=6.54%, S=7.19%. 計算値.: C=43.05%, H=2.96%, N=6.52%, S=7.46%. 
【０２５２】
【化７１】
2010013443.tif 000075
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.70 (1H, s), 10.65 (1H, s), 9.01 (1H, s br), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, J = 15.6 Hz).
分析: C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA 実測値: C=46.43%, H=3.33%, N=6.22%, S=7.25%. 計算値.: C=46.33%, H=3.13%, N=6.59%, S=7.54%. 
【０２５３】
【化７２】
2010013443.tif 000076
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.66 (1H, s br), 10.37 (1H, s br), 8.56 (1H, s br), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.10-7.03 (4H, m), 6.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77 (3H, s).
分析: C16H16N2O5S X 0.7 H2O 実測値: C=53.32%, H=5.05%, N=7.98%, S=7.78%. 計算値.: C=53.24%, H=4.86%, N=7.76%, S=8.88%. 
【０２５４】
【化７３】
2010013443.tif 000077
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.70 (1H, s), 10.66 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.06-7.98 (3H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
分析: C16H13F3N2O4S 実測値: C=49.64%, H=3.30%, N=7.18%. 計算値.: C=49.74%, H=3.39%, N=7.25% 
【０２５５】
【化７４】
2010013443.tif 000078
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.69 (1H, s, br), 10.47 (1H, s, br), 8.98 (1H, s, br), 7.62 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.44-7.41 (4H, m), 7.32 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.34 (3H, s).
分析: C16H16N2O4S X 0.3 TFA 実測値: C=54.64%, H=4.75%, N=7.92%. 計算値.: C=54.66%, H=4.59%, N=7.82% 
【０２５６】
【化７５】
2010013443.tif 000079
1H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 7.62-6.61 (m, 13H); 3.81 (broad s, 3H, OCH3), 3.80 (broad s, 3H, OCH3),3.26 (broad s, 4H, NH).
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 167.0 (C=O); 154.4; 150.5; 143.1; 141.9; 141.0; 132.5; 132.3; 129.9; 128.2; 126.7; 125.2; 122.4; 121.8; 120.8; 119.6; 118.7; 111.9; 110.9; 56.6 (2C, OCH3).
燃焼分析: 計算値: 60.91% C, 5.11% H, 9.27% N, 7.07% S 実測値: 60.40% C, 5.21% H, 9.16% N, 6.47% 
SHRMS: 計算値: 453.1358; 実測値: 453.1351 
【０２５７】
【化７６】
2010013443.tif 000080
1H NMR: (Acetone-d6) : δ(ppm): 9.25 (bs, 1H), 8.77(bs, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.63 (bs, 2H).
HRMS: 449.1773 (計算値.) : 449.1767±0.0013 (実測値) 
【０２５８】
【化７７】
2010013443.tif 000081
1H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 8.00-6.56 (m, 13H); 3.77 (broad s, 3H, OCH3), 3.74 (broad s, 3H, OCH3), 3.33 (broad s, 2H, NH), 3.00 (broad s, 1H, NH), 2.88 (broad s, 1H, NH).
13C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 166.2 (C=O); 150.7; 148.5; 143.2; 141.7; 140.6; 140.5; 131.9; 129.2; 128.9; 128.4; 126.7; 124.9; 119.5; 118.6; 116.4; 113.2; 108.9; 56.6 (OCH3); 56.4 (OCH3).
MS: 計算値: 453.1358 : 実測値:453.1351 
【０２５９】
【化７８】
2010013443.tif 000082
1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=15.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
HRMS: 407.1304 (計算値.) : 407.1293±0.0012 (実測値) 
【０２６０】
【化７９】
2010013443.tif 000083
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ10.6 (s, OH); 9 (s, NH); 7.1-7.8 (m, 14H, CH Ar); 6.2 (d, 1H, J = 15Hz) 
【０２６１】
【化８０】
2010013443.tif 000084
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): 7.31-6.62 (m, 11H); 3.72 (broad s, 3H); 3.70 (broad s, 3H); 2.91 (t, 2H; J= 7.1Hz); 2.65 (broad t, 2H, J=7.4 Hz)
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): 173.9; 154.0; 150.3; 143.4; 138.6; 137.4; 132.6; 130.2; 128.4; 127.4; 124.6; 123.1; 122.3; 119.3; 118.1; 111.7; 110.9; 56.5 (2C); 38.8; 32.2.
HRMS: 計算値:455.1515 : 実測値: 455.1521 
【０２６２】
【化８１】
2010013443.tif 000085
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.11 (d, 2H, 8.8Hz); 6.94 (t, 1H, J=7.4 Hz); 6.77 (broad d, 2H, J=7.9 Hz); 6.6 (t, 1H, J=7.4Hz), 4.95 (broad s, 1H), 3.83 (s, 3H).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 162.5; 141.5; 139.2; 138.8; 130.9; 130.2; 128.9; 128.6; 125.7; 124.7; 119.4; 116.2; 115.9; 114.5; 55.6.
HRMS: 計算値: 423.1253 : 実測値: 423.1235 
【０２６３】
【化８２】
2010013443.tif 000086
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ7.1-7.8 (m, 14H, CH Ar); 6.8-6.9 (m, 4H, CH Ar); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０２６４】
実施例３２：
【化８３】
2010013443.tif 000087
【０２６５】
スルホンアミド124は、4-ヨードアニリンのベンゼンスルホニルクロリドによる縮合により調製した。化合物125はPd-Cuを触媒とした塩基性溶媒における124とプロパルギルアルコールのカップリング反応ににより定量的に調製した。一級アルコール125はDess-Martin過ヨウ素酸酸化によるアルデヒドの合成とそれに次ぐ緩衝水溶液における塩素捕捉剤存在下での塩化ナトリウム処理を含む２段階反応により酸化してカルボン酸127を得た。酸127は、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、非プロトン性塩基性媒体中でヒドキシアミンヒドロクロリドおよびカップリング剤EDCにより処理し、ヒドロキサム酸128へと誘導した。化合物129は、実施例３１において化合物86について記載したように、酸130とo-フェニレンジアミンをカップリングして得た。
【０２６６】
128のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 9.4 (bs, 2H); 7.93 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.82 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.68 (dd, J= 1.4, 8.2; 2H); 7.48-741 (m, 5H); 7.35-7.32 (m, 2H); 2.90 (bs, 1H)
13C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 153.5; 147.2; 141.3; 140.3; 139.5; 134.6; 130.1; 129.5; 128.8; 128.6; 128.3; 120.8; 116.5; 87.7; 81.0.
MS:, C21H16O4N2Sの計算値: 392.438; 実測値: [M+H]について393.4  (low resolution MS).
【０２６７】
129のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.43 (bs, 1H); 8.02 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.93 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.90 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.65 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.47-7.34 (m, 7H); 7.21-7.17 (m, 2H); 2.80 (bs, 3H)
13C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 167.2; 158.6; 146.3; 141.3; 140.9; 139.8; 139.5; 134.2; 131.0; 129.9; 129.8; 129.3; 128.7; 128.6; 128.4; 128.0; 126.8; 125.1; 122.7; 122.6; 120.1
MS:, C27H21O3N3Sの計算値: 467.552; 実測値: [M+H]について468.5  (low resolution MS).
【０２６８】
実施例３３：
【化８４】
2010013443.tif 000088
【０２６９】
ベンジルアルコール130は、2-リチオフランとスチレンオキシドの付加反応により53%の収率で得た。得られたヒドロキシル基をtert-ブチルジメチルシリルクロライドで保護した後、リチオ化された化合物131をDMFで処理し、ホルミル誘導体132を得た。132をトリメチルホスホノアセテートのエノールナトリウムで処理し、Wadsworth-Horner-Emmonsオレフィン化することにより、鍵となる中間体133を最終の3段階の総収率90%で得た。メチルエステルをLiOHで鹸化することにより、酸134を得、これは、従来法によりHOBt/EDCを用いて活性化し、次いでヒドロキシルアミンと反応させてヒドロキサム酸構造135へと変換した。シリル化エーテルのフッ素誘導開裂によりアルコール136を67%収率で得た。
136のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H); 7.40-7.15 (m; 6H),; 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.24 (d, J=15.3 Hz, 1H); 4.96 (t, J=6.2 Hz, 1 H); 3.00 (d, J=6.2 Hz, 2H)
13C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.6; 156.6; 151.3; 145.2; 129.3; 128.5; 126.9; 116.2; 114.5; 111.0; 73.6; 39.1
【０２７０】
実施例３４：
【化８５】
2010013443.tif 000089
【０２７１】
不飽和ケト酸138を、鹸化（LiOH/H2O/MeOH/THF）、脱シリル化（TBAF/THF）、およびベンジルアルコール137のDess-Martin過ヨウ素酸を用いた酸化を含む3段階により、エステル133から収率73%で得た。アニリン139はBOP-媒体における化合物138とo-フェニレンジアミンの縮合により83%の収率で得た。
【０２７２】
133におけるアクリル酸部位の位置選択的水素化は、NiCl2存在下におけるNaBH4処理により行い、プロピオン酸エステル140を高収率で得た。次に、ケト酸142を133からの138の合成に用いた方法と同様の方法により140から31%の収率で得た。化合物142を用いて、アニリド144は上記の方法（BOP/o-フェニレンジアミン）により得た。精製が困難であったため、低い収率となった。オキシムの生成を防止するために、ヒドロキサム酸143を、BOP-媒体におけるN,O-ビスメチルシリルヒドロキシアミンとのカップリング、次いで酸性条件下（クエン酸/MeOH）でのシリル化基の開裂を含む2段階の反応により、142から73%の収率で合成した。
139のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.42 (series of multiplets, 7H); 7.34 (bs, 1H); 7.06 (m, 1H); 6.80 (d, J=7.8;1H); 6.79 (d, J=8.1;1H); 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.37 (s, 2H); 3.90 (bs, 2H)
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 194.5; 164.4; 150.9; 150.8; 150.5; 140.5; 135.9; 133.7; 128.7; 128.5; 126.9; 125.0; 124.4; 119.4; 118.0; 117.5; 115.7; 111.3; 38.5
【０２７３】
143のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.99 (bs, 1H); 8.09-7.42 (series of multiplets, 5H); 6.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.35 (s, 2H); 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2H); 2.50 (t, J= 3.0 Hz, 1H).
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ(ppm): 196.2; 162.8; 153.2; 146.8; 134.9; 133.7; 128.7; 128.5; 109.3; 107.1; 38.2; 31.7; 24.2
144のデータ：
1H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.99-7.42 (series of multiplets, 5H); 7.36 (bs, 1H); 7.02 (d, J=7.8, 2H); 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.70 (bs, 2H); 3.03 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H).
13C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 195.4; 170.7; 153.6; 147.1; 140.9; 136.1; 133.5; 128.7; 128.5; 127.1; 125.7; 124.0; 119.2; 117.8; 109.1; 107.2; 38.4; 35.7; 24.7
【０２７４】
実施例３５：
尿素化合物の一般的合成法
【化８６】
2010013443.tif 000090
【０２７５】
イソシアネート（1.5 mmol）の15 mL無水ジクロロメタン溶液に、4-アニリンメチルアクリレート（1.5 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を加えた。混合液を室温下で15時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を添加した後、この新しい溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、塩化アンモニウム溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH (9.5:0.5)を溶出液として用いてシリカゲル上でフラッシュした。
【０２７６】
次ぎの化合物を、この一般的方法により得た。
【化８７】
2010013443.tif 000091
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 4H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz) 
【０２７７】
【化８８】
2010013443.tif 000092
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-8.2 (m, 7H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz) 
【０２７８】
【化８９】
2010013443.tif 000093
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 3H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０２７９】
実施例３６：
さらに、以下の化合物についても、上記実施例と同様の方法により合成した。
【化９０】
2010013443.tif 000094
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.99 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.21 (dd, 2H, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.90 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 10.77 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (s), 145.5 (s), 165.8 (s). 
【０２８０】
【化９１】
2010013443.tif 000095
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.66-1.88 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 303 Hz), 4.87 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 1.5, 9.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 8.16 (broad s, 1H), 10.67 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 36.2 (t), 39.8 (t), 74.0 (d), 125.0 (d), 125.3 (d), 126.2 (d), 126.7 (d), 2 X 127.8 (d), 128.4 (d), 128.5 (d), 128.6 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 133.7 (s), 134.3 (s), 144.7 (s), 147.4 (s), 165.9(s). 
【０２８１】
【化９２】
2010013443.tif 000096
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, CH Ar); 7-7.4 (m, 5H, CH Ar); 2.8 (m, 4H, CH2). 
【０２８２】
【化９３】
2010013443.tif 000097
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 7.7 (m, 6H); 7.34 (m, 5H). 
【０２８３】
【化９４】
2010013443.tif 000098
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, CH Ar); 7-6.8 (m, 4H, CH Ar); 2.9 (s, 6H, 2CH3); 2.8 (m, 4H, CH2). 
【０２８４】
【化９５】
2010013443.tif 000099
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.38 (quintuplet, 2H, J = 7.5 Hz), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.11 (broad s, 1H), 10.68 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.8 (t), 32.1 (t), 36.2 (t), 36.4 (t), 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 143.3 (s). 
【０２８５】
【化９６】
2010013443.tif 000100
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.63 (m, 4H, J = 4.5 Hz), 2.37 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.86 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.28 (m, 9H), 8.01 (broad s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO):δ 31.0 (t), 2 X 31.9 (t), 35.1 (t), 35.8 (t), 36.2 (t), 126.4 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.1 (d), 129.2 (d), 138.8 (s), 141.2 (s), 143.4 (s), 164.1 (s). 
【０２８６】
【化９７】
2010013443.tif 000101
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO):δ1.83-1.98 (m, 4H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 6H), 7.12-7.30 (m, 9H), 9.98 (broad s, 1H). 
【０２８７】
【化９８】
2010013443.tif 000102
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.60-1.68 (m, 4H), 1.87 (quintuplet, 2H, J = 7.5 Hz), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 6H), 7.09-7.28 (m, 9H). 
【０２８８】
【化９９】
2010013443.tif 000103
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ2.37 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.78-2.89 (m, 6H), 7.13-7.29 (m, 9H), 7.84 (broad s, 1H), 9.90 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.6 (t), 35.1(t), 38.2 (t), 38.6 (t), 2 X 126.6 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 139.4 (s), 140.4 (s), 142.8 (s), 170.1 (s). 
【０２８９】
【化１００】
2010013443.tif 000104
1H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.96 (quintuplet, 2H, J = 6.0 Hz), 2.69(t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.19 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0 Hz), 3.38 (s, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.747 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 10.08 (broad s, 1H).
13C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.5 (t), 34.1 (t), 39.9 (t), 55.7 (t), 2 X 128.8 (d), 130.0 (d), 2 X 130.2 (d), 134.4 (s), 139.9 (s), 140.7 (s), 168.5 (s). 
【０２９０】
【化１０１】
2010013443.tif 000105
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ7.77 (broad s, 4H); 7.57 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.35 (d, 1H, J=6.9Hz); 7.03-6.94 (m, 6H); 6.76 (d, 1H, J=7.1 Hz); 6.59 (d, 1H, J=6.9Hz); 4.98 (broad s, 2H); 2.19 (s, 3H).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9; 141.6; 139.8; 139.0; 137.6; 134.8; 133.6; 129.6; 128.1; 127.3; 125.9; 125.4; 124.7; 123.2; 120.7; 116.2; 115.9; 20.3. 
【０２９１】
【化１０２】
2010013443.tif 000106
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ7.91-7.81 (m, 4H); 7.63-7.58 (m, 5H); 7.48-7.43 (m,2H); 7.39-7.33 (m, 2H); 7.24 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.97 (dd, 2H, J=9.9, 7.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J=7.7 Hz)6.61 (dd, 1H, J= 7.7, 7.1 Hz); 5.01 (broad s, 2H).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9;141.9; 141.6; 139.8; 139.2; 137.6; 136.9; 135.8; 128.9; 128.3; 127.4; 127.3; 127.2; 126.3; 126.0; 125.5; 124.8; 123.2; 120.4; 116.2; 115.9. 
【０２９２】
【化１０３】
2010013443.tif 000107
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ7.74-7.54 (m, 5H); 7.07-6.96 (m, 4H); 6.55 (d, 1H, J=15.7); 2.25 (s, 3H).
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ163.5; 141.6; 140.4; 139.5; 136.1; 135.9; 130.6; 129.0; 128.8; 123.1; 121.7; 20.8 
【０２９３】
【化１０４】
2010013443.tif 000108
1H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ7.83-7.19 (m, 14H); 6.56 (d, 1H, J=15.7 Hz).
13C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ165.4; 141.6; 141.4; 140.5; 139.5; 139.0; 137.9; 129.8; 129.2; 128.7; 128.6; 128.2; 127.6; 122.7; 121.7.
【０２９４】
実施例３７：
【化１０５】
2010013443.tif 000109
【０２９５】
上記の方法により調製されたカルボン酸163（131 mg, 0.36 mmol）の6 mL乾燥DMF溶液にEt3N（190μl, 1.37 mmol）を加え、次いで固体BOP（259 mg; 0.59 mmol）を添加した。反応混合液を室温下で10分間攪拌し、固体5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール（58 mg, 0.43 mmol）を加えた。12時間攪拌した後、混合液をメタノールで希釈し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで希釈したところ、粗油からの164の再結晶（150 mg, 87%）が起こった。
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.85 (broad s, 5H); 7.04-6.58 (m, 4H); 3.69 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.38 (broad s, 3H).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 163.3; 161.7; 158.7; 148.7; 146.2; 142.0; 140.7; 137.9; 130.1; 128.7; 127.5; 121.4; 113.7; 112.0; 106.6; 55.5; 55.4. 
【０２９６】
この一般的方法により、次ぎのチアジアゾール誘導体を対応するカルボン酸から得た。
【化１０６】
2010013443.tif 000110
1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6); δ(ppm): 7.89-7.72 (series of multiplets, 7H); 7.50-7.05 (series of multiplets, 6H); 3.32 (broad singlet, 3H)
13C NMR: (75 MHz, DMSO-d6);δ(ppm): 162.6; 162.3; 144.5; 138.3; 138.3; 138.2; 132.5; 130.1; 129.7; 129.1; 128.6; 127.6; 127.3; 127.1; 120.9; 118.7; 116.8.
MS: M+Hの計算値: 493.6. M+Hの観測値: 496.3 
【０２９７】
【化１０７】
2010013443.tif 000111
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.87-7.72 (m, 5 H), 7.57-7.53 (m, 4 H), 7.39 (dd, 2 H, J = 6.9, 7.7 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 15.9 Hz).
MS: cal: 495.61; 実測値: 496.6 
【０２９８】
同様の方法により、ただし、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオールの代わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、次の化合物を合成した。
【化１０８】
2010013443.tif 000112
【０２９９】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.96-7.81 (m, 5H); 7.71-7.48 (m, 4H); 7.38 (dd, 2H, J=7.1, 7.41 Hz); 7.28 (d, 1H, J= 7.1 Hz); 7.19 (d, 2H, J= 8.5 Hz); 6.98 (d, 1H, J=15.7 Hz).
13C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 192.3; 163.6; 161.6; 142.4; 140.9; 139.2; 138.0; 136.8; 135.9; 129.0; 128.8; 127.4; 127.2; 126.2; 121.2; 120.4.
MS: 計算値: 530.55 実測値: 531.5
【０３００】
実施例３８：
【化１０９】
2010013443.tif 000113
【０３０１】
24（実施例１５）のo-フェニレンジアミンとのベンゾチアゾール-1-イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存在下でのカップリングによりアニリド168を得た。
同様の方法により、32（実施例１６）から対応するパラ−置換化合物を得た。
【０３０２】
実施例３９：
【化１１０】
2010013443.tif 000114
【０３０３】
ステップ１：N-メチル-4-ヨウドフェニルベンゼンスルホンアミド (169) 
化合物28（実施例１８）（500 mg, 1.39 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下、K2CO3（962 mg, 6.96 mmol）を添加し、次いでヨウ化メチル（365 mg, 2.78 mmol）を添加した。得られた反応混合液を室温下で16時間攪拌した。溶媒を除去し、水を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、回収された有機相を乾燥、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（8:2）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、510 g（98%）の標題化合物を白色固体として得た。
【０３０４】
化合物169は、実施例１８において、化合物36について記載したとおりの方法によりヒドロキシルアミン酸170へ変換した。
170のデータ：
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.76 (1H, s), 9.04 (1H, s), 7.73-7.68 (1H, m), 7.61-7.51 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.15 (3H, s).
分析: C16H16N2O4S X 0.5 H2O 実測値: C=56.36%, H=5.09%, N=8.69%, S=8.33%. 計算値.: C=56.29%, H=5.02%, N=8.21%, S=9.39%.
【０３０５】
実施例４０：
ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性の阻害
ヒト小細胞肺癌細胞株H446 (ATTC HTB-171)から調製した核抽出物におけるヒストン脱アセチル化酵素、およびバキュウロウイルス昆虫発現システムから発現させ、精製したクローン組換えヒトHDAC-1酵素に対して、HDAC阻害剤をスクリーニングした。
【０３０６】
脱アセチル化酵素アッセイとして、20,000 cpmの[3H]を代謝性標識したアセチル化ヒストン基質 (M. Yoshida等、J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179 (1990))を、30 μgのH446核抽出物、または等量のクローン組換えhHDAC-1と共に37℃で10分間インキュベートした。酢酸（0.04 M、終濃度）およびHCl（250 mM、終濃度）を添加して反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、放出された[3H]-酢酸をシンチレーションカウンターで定量化した。阻害効果の評価のためには、酵素アッセイに先立って、酵素を化合物とともに、4℃で30分間プレインキュベーションした。HDAC酵素阻害剤に対するIC50値は、個々の化合物による量反応カーブを測定し、最大阻害の50％となる阻害剤濃度を測定することによって決定された。
【０３０７】
代表的データを表４に示した。第１欄は、H446細胞からの核抽出物中のヒストン脱アセチル化酵素(pooled HDACs)に対して決定されたIC50値であり、第２欄は、組換えヒトHDAC-1 酵素 (rHDAC-1)に対して決定されたIC50値である。活性がほとんどない化合物については、特定濃度でのパーセント阻害としてデータを示した。
【０３０８】
【表４】
2010013443.tif 000115
【０３０９】
【表５】
2010013443.tif 000116
【０３１０】
【表６】
2010013443.tif 000117
【０３１１】
【表７】
2010013443.tif 000118
【０３１２】
【表８】
2010013443.tif 000119
【０３１３】
【表９】
2010013443.tif 000120
【０３１４】
【表１０】
2010013443.tif 000121
【０３１５】
【表１１】
2010013443.tif 000122
【０３１６】
【表１２】
2010013443.tif 000123
【０３１７】
【表１３】
2010013443.tif 000124
【０３１８】
実施例４１：
細胞全体におけるヒストン脱アセチル化酵素の阻害
１．イムノブロットによる細胞全体のヒストンH4アセチル化
培地中で育成したT24ヒト膀胱癌細胞を、HDAC阻害剤と共に16時間インキュベーションした。培養期間の終了後、M. Yoshidaet al.(J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179, 1990)によって記載されたようにして、細胞からヒストンを抽出した。20μgのヒストンタンパク質をSDS/PAGEに流し、ニトロセルロース膜に転写した。アセチル化したヒストンH-4(Upstate Biotech Inc.)に対して特異的なポリクローナル抗体、次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ結合２次抗体(Sigma)で膜をプローブした。Enhanced Chemiluminescence(ECL) (Amersham)検出は、Kodakフィルム(Eastman Kodak)を用いて行った。アセチル化したH-4シグナルは、デンシトメトリーによって定量化した。
選択した化合物についてのデータを表５に示した。データは、アセチル化H-4シグナルを50% (EC50)まで低減するのに有効な濃度として示した。
【０３１９】
【表１４】
2010013443.tif 000125
【０３２０】
２． ヒストンアセチル化の酸尿素トリトン(AUT)ゲル分析
培地中で育成したヒト癌細胞（T24、293TまたはJurkat細胞）を、HDAC阻害剤と共に24時間インキュベートした。ヒストンは、M. Yoshidaet al.（J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179, 1990）によって記載されているようにして、細胞から抽出した。アセチル化したヒストン分子を検出するために、酸尿素トリトン（AUT）ゲル電気泳動を使用した。ヒストン（全タンパク質の150μg）を、上記M. Yoshidaet al.によって記載されているようにして、室温で16時間、80 Vで電気泳動した。ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色してヒストンを可視化し、乾燥させ、デンシトメトリーで精査してヒストンのアセチル化を定量化した。
【０３２１】
実施例４２：
In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の抗新生効果 
8から10週齢のメスBALB/cヌードマウス(Taconic Labs, Great Barrington, NY)の大腿部に、2 x 106個のあらかじめ馴化したA549ヒト肺癌細胞を皮下注入した。これら細胞の馴化は、同系ヌードマウスに最小量の腫瘍を３回連続移植することによって行った。次いで、約30 mgsの腫瘍断片を作成し、ホレン麻酔(Abbott Labs, Geneve, Switzerland)下で、マウスの大腿部皮下に移植した。腫瘍が中間値100 mm3に達した時に、PBS、DMSO／水、またはTween 80／水のような適当な溶媒を用いたヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の溶液を、初回投与量10 mg/kgで、静脈、皮下または腹腔内投与してマウスを処理した。HDAC阻害剤の最適量は、標準的手順に従った量反応実験によって決定した。腫瘍量は、標準的方法（例えば、Meyer等、Int. J. Cancer 43: 851-856, 1989）に従って、注入後の２日毎に算出した。本発明に係るHDAC阻害剤による処理は、生理食塩水によって処理したコントロール（すなわち、HDAC阻害剤なし）に比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させた。加えて、ヒストン脱アセチル化酵素の活性は、測定した場合には、生理食塩水処理のコントロールと比較して有意に減少していることが期待される。
【０３２２】
実施例４３：
In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびヒストン脱アセチル化酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗的抗腫瘍性効果 
この実施例の目的は、本発明のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの、動物腫瘍成長に対する相乗的阻害能力を説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびHDAC阻害剤は、同一のヒストン脱アセチル化酵素の発現および活性を阻害する。
【０３２３】
実施例１０に示したように、移植したA549腫瘍（中間値100 mm3）を保有するマウスを、kg体重当たり約0.1 mgから約30 mgのヒストン脱アセチル化酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する生理食塩水溶液で毎日処理した。マウス第２群は、kg体重当たり役0.01 mgから約5 mgのHDAC阻害剤を含有する薬剤的に許容される溶液で毎日処理した。
【０３２４】
何匹かのマウスは、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC阻害剤の両方を処理された。これらのマウスのうち、１群のマウスは、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC阻害剤を尾静脈を介して同時に静注処理された。他の群は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを尾静脈に、HDAC阻害剤を皮下に処理された。さらに別の群は、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC阻害剤の両方を静脈注射された。無処理（例えば、生理食塩水のみ）、ミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドのみ、ヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害しないコントロール化合物、およびミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドとコントロール化合物をそれぞれ受けるコントロール群のマウスを、同様に確立した。
【０３２５】
腫瘍の大きさをカリパスで測定した。アンチセンスオリゴヌクレオチドと、本発明のヒストン脱アセチル化酵素タンパク質阻害剤との処理は、コントロールに比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させた。
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月22日(2009.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤であって、前記式において、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれかは任意に置換されてもよく；
L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり；
Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合されてもよく；
Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアルキレンは任意に置換されてもよく；そして
Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；
L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cyは置換されたインドリニルではない。
【外国語明細書】
2010013443000001.pdf