(57)【要約】      （修正有）【課題】癌患者を治療するためにｍＴＯＲ阻害機能を呈する新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたインドリルであり、Ｒ３はシクロヘキサンカルボキシル酸である化合物。2010065049.tif 000331【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
2010065049.tif 000330
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）キナーゼ（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ、ＦＡＰＴ、ＳＥＰとしても知られる）の阻害剤である３環系化合物に関する。具体的には、本発明は癌治療に有益であるｍＴＯＲ阻害剤である縮合２環系化合物に関する。
【０００２】
国際特許公開第ＷＯ  ２００１  ０１９８２８号は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての複素芳香族アミンの製剤を開示している。国際特許公開第ＷＯ２００５／０４７２８９は、癌治療に有益なピロロピリミジン化合物を開示している。Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６：５５９８−５６０２（１９９１））は、ジスルフィドおよび水銀ヌクレオシドからのＣ−５ピリミジンヌクレオシドチオエーテルのパラジウム介在合成を開示する。
【０００３】
高レベルの無調節ｍＴＯＲ活性は、結節性硬化症症候群、ＰＴＥＮ関連過誤腫症候群およびポイツ・ジェガース症候群を含む、種々のヒト癌およびいくつかの過誤腫症候群に関連するとされてきた。ラパマイシンアナログはｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として癌治療の臨床開発段階にあるが、ＣＣＩ−７７９の臨床結果は乳癌および腎臓癌患者の間である程度の効果しか表していない。これはおそらく、ラパマイシンがｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣｌ）を通してｍＴＯＲの機能を部分的に阻害するためである。乳癌患者の２／３および腎臓癌患者の１／２はラパマイシン治療に耐性を持つことが明らかにされている。ラパマイシン依存的にＰＫアクチン細胞骨格構築の調節に重要な働きをするＰＫＣαの細胞生存および改変の調節に重要な働きをするリン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）に関与するｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）の発見により、ｍＴＯＲ活性の抑制は、幅広い抗腫瘍活性とさらに優れた効能の実現に重要である。従って、ｍＴＯＲＣｌおよびｍＴＯＲＣ２を阻害するｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤となる新種の化合物を開発することが望ましい。
【０００４】
マクロライド抗生物質であるラパマイシンは、生体外および生体内で特にｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害することが複数の研究で発表されている。ラパマイシンがｍＴＯＲ機能を阻害する正確なメカニズムは解読されていないが、ラマパイシンはまずＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質）そしてｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、構造変化を誘発することで基質結合を阻害するｍＴＯＲ活性を抑制することが知られている。形質導入および癌におけるｍＴＯＲの役割を示すために、ラパマイシンは前臨床試験で特定ｍＴＯＲ阻害剤として広く使用されている。ラパマイシンは、ＮＣＩスクリーニングプログラムで重大な抗癌活性が観察されてはいるが、安定性および溶解性の問題により癌治療薬として開発されてこなかった。しかし、優れた溶解性および安定性を有するラパマイシンアナログが合成されることで、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤＯＯｌおよびＡＰ２３５７３を用いた臨床試験が実施された。最新のラパマイシンアナログであるＣＣＩ−７７９は、乳癌、腎癌肉腫およびマントル細胞リンパ腫の第２相臨床試験において適度な抗癌活性を示した。
【０００５】
Ｔｏｒ遺伝子は当初薬剤ラパマイシンの標的タンパク質として酵母内で確認された。構造的および機能的に保存された哺乳類の酵母ＴＯＲ対応物であるｍＴＯＲが後に発見された。ｍＴＯＲは、セリンまたはトレオニン残基のリン酸化ホスホイノシチド、リン酸化タンパク質であるよりは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ（ＰＴＫＫ）ファミリーの１つである。遺伝子研究によって、ｍＴＯＲはショウジョウバエ、線虫および哺乳類の細胞成長および発達に不可欠であり、ｍＴＯＲをコードする遺伝子の破壊は全ての生物において致命的であることが明らかになっている。ｍＴＯＲは細胞成長、拡散および代謝において中心的な役割を持つことがいくつかの研究で示唆されている。ｍＴＯＲは、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格構築および自食作用を含む様々な細胞の機能を調節する。哺乳類細胞には２種のｍＴＯＲ複合体がある。ｍＴＯＲ複合体Ｉ（ｍＴＯＲＣｌ）はｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシン感受性様式で細胞成長を調節する一方、ｍＴＯＲ複合体ＩＩ（ｍＴＯＲＣ２）はｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシン非感受性様式で細胞骨格構築を調節する。
【０００６】
哺乳類細胞でｍＴＯＲが有する最も特徴的な機能は、翻訳の調節である。最も広く研究されているｍＴＯＲの基質であるリボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および真核細胞開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰｌ）は、タンパク質翻訳の主要な調節因子である。Ｓ６Ｋは哺乳類細胞において主要なリボソームタンパク質キナーゼである。Ｓ６ＫによるＳ６タンパク質のリン酸化はピリミジンモチーフの束を含むｍＲＮＡを選択的に翻訳し、これらのｍＲＮＡはリボソームタンパク質やその他の翻訳調節因子をコード化する。従って、Ｓ６Ｋは全体的に細胞の翻訳能力を向上させる。もう一つの特徴的なｍＴＯＲ標的、４Ｅ−ＢＰ１は、真核細胞ｍＲＮＡの５’末端キャップを認識し、真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）を結合および阻害することで翻訳抑制因子の働きをする。ｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化によりｅＩＦ４Ｅから４Ｅ−ＢＰ１が分離するため、ｅＩＦ４Ｅ依存的翻訳開始機構における４Ｅ−ＢＰ１の阻害効果を緩和する。ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、サイクリンＤｌ、ｃ−ＭｙｃおよびＶＥＧＦを含む主要な成長促進タンパク質の翻訳を増加することで、細胞成長を活性させ細胞を形質転換させる。そのため、４Ｅ−ＢＰ１およびＳ６ＫのｍＴＯＲ依存的調節は、ｍＴＯＲが細胞調節を積極的に調節する１つのメカニズムであると言える。ＭＴＯＲは、細胞成長の調節に関与する細胞外および細胞内信号のうち最も重要な２つの信号、つまり成長因子と栄養素を統合する。インスリンまたはＩＧＦｌなどの成長因子およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養素は、Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化の増加により見られる通り、ｍＴＯＲ機能を向上させる。ラパマイシンまたは優勢阻害型ｍＴＯＲはこれらの効果を阻害し、ｍＴＯＲが成長因子および栄養素からの信号の調節を統合することが示唆される。
【０００７】
ｍＴＯＲの上流、下流にあるシグナル伝達経路は、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫を含む様々な癌において調節を受けない。過剰発現受容体チロシンキナーゼおよび構成的活性化変異受容体を含む腫瘍遺伝子は、ＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達経路を活性する。ヒト癌におけるその他のＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路の変更は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットの増幅、ＰＴＥＮホスファターゼ機能の消失、ＡＫＴ２の増幅、ＴＳＣｌまたはＴＳＣ２の変異およびｅＩＦ４ＥまたはＳ６Ｋ１の過剰発現または増幅を含む。ＴＳＣｌまたはＴＳＣ２ヘテロ接合性の変異または消失は、結節硬化症（ＴＳＣ）症候群を引き起こすことが多い。ＴＳＣ患者は明細胞型悪性腎臓癌を罹患する可能性が高いが、ＴＳＣは悪性腫瘍になることはあまりない。ＴＳＣの不活性化はそれ自体が悪性腫瘍を引き起こすことはないが、この経路が調節を受けないことで悪性腫瘍を発達させる血管形成に決定的な影響を及ぼす。ＴＳＣ２は、ｍＴＯＲ依存的および非依存的なＶＥＧＦ生成を調節する。
【０００８】
アクチン細胞骨格構築の調節に重要な働きをするＰＫＣαの細胞生存および改変の調節に重要な働きをするリン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）において、ｍＴＯＲのラパマイシン依存的機能が最近発見され（ｍＴＯＲ２）、ラパマイシンによるｍＴＯＲ機能の抑制は部分的であると考えられる。従って、ｍＴＯＲＣｌおよびｍＴＯＲＣ２の機能を完全に阻害するｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤の発見が、幅広い抗腫瘍活性とさらに優れた効能を実現するのに必須である。ここに、我々はｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤を見出したことについて説明する。これらは乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫を含む様々な癌、および関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤおよび免疫抑制疾患などの適応症の治療に利用することができる。
【０００９】
ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤Ｔａｒｃｅｖａ（ＴＭ）の最近の成功およびＣＭＬ治療におけるＧｌｅｅｖｅｃ（ＴＭ）の以前の成功により、癌の有効な治療方法として選択的キナーゼ阻害剤の開発に期待がかかる。キナーゼ阻害剤を含む抗癌剤はいくつか存在するが、抗癌剤の改良は以前として必要であり、毒性または副作用が軽減された上で優れた選択性や効能を持つ新種の化合物が開発されることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００１／０１９８２８号
【特許文献２】国際公開第２００５／０４７２８９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６：５５９８−５６０２（１９９１））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、癌患者を治療するためにｍＴＯＲ阻害機能を呈する化合物を開発することが望ましい。さらに、これらの化合物は例えばＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、ＫＤＲなど他のキナーゼにおいて活性し、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌またはその他過誤腫症候群においてさらなる効能を与える。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
式（Ｉ）で示される化合物
【００１４】
【化１】
2010065049.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲの阻害剤であり、癌治療に有益である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は式（Ｉ）、で示され、
【００１６】
【化２】
2010065049.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ５がＮ、Ｃ−（Ｅ１）ａａまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がそれぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７の少なくとも１つが独立してＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであって、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換され、
Ｑ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＢ（Ｗ）ｎまたは−Ｂ（Ｇ１１）ｎＡ（Ｙ）ｍであり、
ＡおよびＢはそれぞれ、５および６員の芳香族または複素芳香族環であり、共に縮合して９員の複素芳香族系（５−ベンゾ［ｂ｝フリルおよび３−インドリルを除き、ならびに、Ｘ１およびＸ５がＣＨであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣでありならびにＸ２およびＸ４がＮである場合、２−インドリル、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンゾイミダゾリル、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル、および７−デアザ−７−アデノシニル誘導体を除く。）を形成し、
またはＱ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＡ（Ｙ）ｍであり、各Ａが同じまたは異なる５員芳香族環または複素芳香族環であり、前記２つが縮合して８員複素芳香族系を形成し、
Ｒ１は独立して、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、但しＱ１はＮ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではなく、
Ｗは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＲ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＮＲ３２２Ｒ３３２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、但しＱ１は４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく、
Ｙは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ３１基で置換された）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２２であり、但しＱ１は２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく、
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−ＳＯ２ＮＲ３１２Ｒ３２２、ＮＲ３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２２Ｒ３３２、ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＮＲ３３２Ｒ３４１、ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＯＲ３３２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＳＲ３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１２ＯＲ３２２、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３Ｉ３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で任意に置換され、
また、Ｇ１１はアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルケニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３２３Ｃ（＝ＮＲ３１３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３または−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３で任意に置換され、但しＲ３が４−ピペリジニルの時、Ｇ１１はＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈではなく、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３およびＲ３４２は、どの場合にも、独立して、アリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で任意に置換されるＣ０−８アルキル、または１から６の独立したハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（０）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨまたは任意に置換されたアリール置換基で任意に置換されるＣ０−８アルキルであり、
よって上述のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基は、任意に独立して、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、または１−４の独立したＣ０−８アルキル、シクリル、または置換されたシクリル置換基と任意に置換されたヘテロシクリル、で置換され、
Ｅ１は、どの場合においても、独立してハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で任意に置換され、
また、Ｅ１はどの場合においても独立して、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルあり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で任意に置換され、
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３および−ＮＲ３２３Ｒ３３３の場合、Ｒ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１とおよびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３ならびにＲ３２３およびＲ３３３のそれぞれは、それらが結合している窒素原子とともに任意に３−１０員飽和環または不飽和環を形成するが、前記環は、どの場合においても独立に、１つ以上の独立した−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２置換基と任意に置換され、前記環はそれぞれの場合において独立して、窒素以外の１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
ｍが、０、１、２または３であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ａａは０または１であり、ならびに、
式Ｉはトランス−４−［８−アミノ−１−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキシル酸、ｃｉｓ−３−［８−アミノ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルボキシル酸、トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（３−イソプロピル）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキシル酸、またはトランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（２、５−ｄｉクロロ）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキシル酸ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
本発明の１つの態様によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣで、その他の値は式Ｉについて上述してあるものである。
【００１８】
本発明のこの態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１はＡ（ＲＩ）ｍＢ（Ｗ）ｎであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００１９】
本発明のこの態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は−Ｂ（Ｇ１Ｉ）ｎＡ（Ｙ）ｍであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２０】
本発明のこの態様のまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたインドリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２１】
本発明のこの態様のさらに別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンゾチエニルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２２】
本発明のこの態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンゾイミダゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２３】
本発明のこの態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１およびＸ２がＣＨで、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンゾオキサゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２４】
本発明の２つ目の態様によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、その他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２５】
本発明の前記２つ目の態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は−Ａ（Ｒ１）ｍＢ（Ｗ）ｎであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２６】
本発明の前記２つ目の態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は−Ｂ（Ｇ１１）ｎＡ（Ｙ）ｍであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２７】
本発明の前記２つ目の態様のまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたインドリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２８】
本発明の前記２つ目の態様のさらに別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンゾイミダゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００２９】
本発明の前記２つ目の態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンゾオキサゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００３０】
本発明の前記２つ目の態様のさらにまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１がＣＨで、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がＮで、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７がＣであり、Ｑ１は任意に置換されたベンズチエニルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。
【００３１】
本発明は、以下の化合物、
【００３２】
【化３】
2010065049.tif 000004
2010065049.tif 000005
2010065049.tif 000006
2010065049.tif 000007
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2010065049.tif 000009
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2010065049.tif 000012
2010065049.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３３】
本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体から成る組成物を含む。
【００３４】
本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩、および抗新生物薬、抗癌剤、血管新生阻害剤または化学療法薬から成る組成物を含む。
【００３５】
本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療方法を含む。
【００３６】
本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療方法を含むが、但し過剰増殖性疾患とは、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化器系癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である。
【００３７】
本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤ、多発性硬化症または免疫抑制疾患の治療方法を含む。
【００３８】
本発明は、本発明の化合物の製造に有益な中間体を含む。この中間体は、以下に示される化合物、
【００３９】
【化４】
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2010065049.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４０】
上述の全ての条件において、禁制または不安定価数、Ｎ−Ｓ、Ｎ−ハロゲン結合は除外される。
【００４１】
本明細書において、特に規定がない限り、「アルキル」は例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルおよびそれに類似するものなど接頭辞「ａｌｋ」が付く基と同様に、線状鎖、分鎖またはその組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびそれに類似する基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他類似の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素鎖を有する炭素鎖を含む。
【００４２】
本明細書において、「Ｃ０−４アルキル」は例えば０−４炭素、すなわち０、１、２、３、または４炭素の直鎖または分鎖を有するアルキルを意味することで用いられる。アルキルが末端基である場合、炭素を有さないアルキルは水素である。アルキルが基を架ける（接合する）場合、炭素を有さないアルキルは直接結合である。
【００４３】
「シクロアルキル」、「炭素環」、「環式」または「シクリル」の用語は、３−１０員単環または多環式芳香環、ヘテロ原子を含まない一部の芳香または非芳香環炭素環を指し、単環、２環および３環式飽和炭素環や縮合環および架橋環を含む。これらの縮合環系は、ベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の単環を含む、ベンゾ縮合された炭素環などの縮合環系を形成する。シクロアルキルは、スピロ縮合された縮合環系を含む。シクロアルキルおよび炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびデカヒドロナフタレンなどのＣ３−８シクロアルキル、アダマンタン、インダニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレンおよびそれに類似するものを含む。
【００４４】
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００４５】
「カルバモイル」の用語は、特に規定がない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４６】
「アリール」の用語は、化学者には既知である。望ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００４７】
「ヘタリール」の用語は、化学者には既知である。前記用語は、酸素と硫黄が隣接していない、酸素、硫黄、窒素から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾール、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれる。「ヘタリール」の用語は、ヘタリール環およびベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の縮合炭素環を含む、ベンゾ縮合されたヘタリールを形成する。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。
【００４８】
特に規定がない限り、「複素環式環」、「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」の用語は相当語句であり、環式用に定義され、さらにＮ、ＯおよびＳ（およびＮおよびＳ酸化物）から独立して選択された１つ以上の原子を含むが、但しこれらの誘導体は適切かつ安定した価数を呈する。前記用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４−８員飽和環を含む。複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チエカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゾカン、［ｌ、３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどを含む。複素環の別の例は、酸化型硫黄含有環を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−酸化物、テトラヒドロチオフェン−ｌ、ｌ−二酸化物、チオモルホリン１−酸化物、チオモルホリン１、１−二酸化物、テトラヒドロチオピラン−１−酸化物、テトラヒドロチオピラン−１、１−二酸化物、チアゾリジン−１−酸化物およびチアゾリジン−ｌ、ｌ−二酸化物もまた複素環と認識される。「複素環式」の用語はまた、ｈｅｔ−ｈｅｔ縮合系を含む縮合環系を含み、ベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の炭素環を含み、ベンゾ縮合された複素環を形成する。例えば、３、４、−ジヒドロ−ｌ、４−ベンゾダイオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンなどを含む。
【００４９】
本願に開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むため、ジアステレオマーおよび光学異性体を発生させる。本発明は全てのジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質上純粋に分離された光学異性体、全ての幾何異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。上記式Ｉは、特定の位置における原子の空間的配置を限定することなく示される。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および分離された特定の立体異性体も含まれる。これらの化合物を調製するための合成法の過程において、または当業者には既知であるラセミ化またはエピマー化法を用いると、できあがった生成物は立体異性体の混合物となる。
【００５０】
本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物から成る薬剤組成物を含む。
【００５１】
組成物は、薬学的に許容される担体および上記式Ｉの化合物の治療的な有効量から成る（または薬学的に許容される塩）ことが望ましい。
【００５２】
さらに、望ましい実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲの阻害機能による疾病治療を目的とした薬剤組成物を含み、薬学的に許容される担体および上記式Ｉの化合物の治療的な無毒量かつ有効量から成る（または薬学的に許容される塩）。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」の用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から容易に調製されることができる。これらの無機塩基から派生した塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム（ｉｃおよびｏｕｓ）、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に望ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から派生した塩は、第１、第２、第３アミンと環状アミン、および自然発生的かつ自然合成的置換アミンなどの置換アミンを含む。塩が生成される薬学的に許容される有機非毒性塩基の他の例は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルエチレンジンアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジンアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタンなどのイオン交換樹脂を含む。
【００５４】
本発明の化合物塩基性であるとき、その対応する塩は無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から容易に調製されることができる。これらの酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸および酒石酸が特に望ましい。
【００５５】
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体および任意に治療的成分またはアジュバントを含む。組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈）投与に適切な組成物を含むが、どの場合においても最も適切な投与経路は、活性成分が投与される対象、状態の性質および重度によって決まる。薬剤組成物は、単位剤形で提供することができ都合が良く、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製される。
【００５６】
実際、従来の薬学的配合技術に従って、本発明の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、密な混合物で活性成分として薬剤的担体と結合できる。担体は、経口または非経口（静脈内を含む）投与などを含み投与方法に適切な調剤形によりさまざまな形態をとる。従って、本発明の薬剤組成物は、活性成分の規定量を含有するカプセル、カシェーまたはタブレットなど経口投与に適切な個別単位で提供されることができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液、水性液体または非水性液体の懸濁液、水中油型乳剤、または油中水乳剤として提供されることができる。さらに、上述の一般的剤形に加え、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、放出制御法および／または薬物送達デバイスによって投与されることもある。組成物は、どの薬剤法によっても調製される。一般的に、これらの方法は、これらの製剤または組成物の製造方法は、活性成分と、１つ以上の副成分を含む単体の結合に持ち込むステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体の担体または微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ密に混合することによって調製される。生成物はその後、便宜的に望ましい剤形に仕上げることができる。
【００５７】
従って、本発明の薬剤組成物は薬学的に許容される担体および、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を含む。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、その他の治療的に活性のある化合物を１つ以上組み合わせた薬剤組成物に含まれる。
【００５８】
使用される薬学的担体は例えば、固体、液体または気体である。固体担体の例は、乳糖、石こう、サッカロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【００５９】
経口投薬用の組成物を調製する場合、好都合な薬剤媒体が使用される。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤などが用いられ、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤が生成される一方、でんぷん、砂糖、微結晶性セルロース、賦形剤、象粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用い、粉末、カプセルおよびタブレットなどの経口固体製剤が生成される。投与が容易であるため、薬学的担体が用いられているタブレットおよびカプセルは経口投与に望ましい。任意に、タブレットは標準水性または非水性技術によって塗布できる。
【００６０】
本発明の組成物を含有するタブレットは、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントで圧縮または成形により調製される。圧縮されたタブレットは、適切な機械により、任意に結合剤、骨剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒など自由流動型の活性製剤を圧縮して調製される。成形されたタブレットは、粉末化合物の混合物を不活性希釈剤で湿らせる適切な機械により成形して調製される。各タブレットは、活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含むことが望ましく、各カシェーまたはカプセルは、活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含むことが望ましい。
【００６１】
例えば、ヒトへの経口投与を目的した製剤は、組成物全体の約５から９５パーセントを占める適切かつ好都合の量の担体物質と混合された活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含む。単位容量は概して活性成分を約１ｍｇから２ｇを含むが、一般的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、ｌ００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたはｌ０００ｍｇである。
【００６２】
本発明の非経口投与に適する薬剤組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製される。適切な界面活性剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中でのその混合物で調製される。さらに、保存剤は、有害な微生物の成長を防止するために含有される。
【００６３】
本発明の注射投与に適する薬剤組成物は、無菌水溶液または分散剤を含む。さらに、組成物は、注射水溶液剤または分散剤の即時調製用に無菌粉末として製造することもできる。全ての場合において、最終的な注射剤型は無菌であり、注射を容易にするために有効な液体でなければならない。薬剤組成物は、製造および保存条件下で安定性を保たなければならない。望ましくは、細菌および菌類など微生物の汚染活動から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒である。
【００６４】
本発明の薬剤組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤など局所用に適した剤形を含む。さらに、組成物は経皮的デバイスでの使用に適した剤形にもなる。製剤は、本発明の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用い、従来の処理方法により調製される。例として、望ましい濃度のクリームまたは軟膏を生成するために、化合物の約５ｗｔ％から１０ｗｔ％と併せて親水性材料と水を混合することにより、クリームまたは軟膏が調製される。
【００６５】
本発明の薬剤組成物は、担体が固体であるとき、直腸投与に適する剤形にもなる。混合物は、単位容量座薬であることが望ましい。適切な担体は、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されるその他の材料を含む。座薬は、化合物をまず軟化または溶解した担体と混合させ、その後冷却し成形することで、便宜的に形成される。
【００６６】
上記の担体成分に加え、上述した製剤処方は、適切であれば、賦形剤、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存料（抗酸化物質を含む）など追加で１つ以上の担体成分を含む。さらに、対象の受容者の血液に等張な製剤を溶かすその他のアジュバントを含む。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮した剤形で調製される。
【００６７】
本発明の化合物および組成物は、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫をの治療に有効である。本発明の化合物および組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、および子宮内膜癌を含む癌に有効である。さらに本発明の化合物および組成物は、関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症、および免疫抑制疾患などの適応症の治療に有効である。
【００６８】
概して、１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、上述した症状の治療に効果的である。例えば、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫は、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで効果的に治療できる。
【００６９】
概して、１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、および子宮内膜癌の治療に効果的である、これらは、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで治療できる。
【００７０】
１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症、および免疫抑制疾患の治療に効果的である。これらは、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで治療できる。
【００７１】
特定の患者に投与する実際の用量は、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、複合薬および治療する病気の重度などあらゆる要因によって異なることを考慮する。
【００７２】
ｍＴＯＲ活性の阻害のための生物化学分析：
ｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害する化合物の能力は、基質に組み換え型４Ｅ−ＢＰ１を用いた生体外免疫沈降（ＩＰ）キナーゼアッセイで決定した。アッセイは、ｍＴＯＲの公知の生理学的基質である４Ｅ−ＢＰ１がリン酸化するのを阻害する化合物の能力を決定する。ＨｅＬａ細胞からの免疫捕捉ｍＴＯＲ複合体は、ＡＴＰを添加する前にキナーゼアッセイ緩衝液内で様々な化合物の濃度とＨｉｓ−ｔａｇ  ４Ｅ−ＢＰ１で培養され、ＲＴでの反応を始める。反応は３０分後に終息し、リン酸化されたＨｉｓ−ｔａｇ  ４Ｅ−ＢＰ１が一晩４℃に設定された状態でニッケル−キレートプレート上で捕捉される。次いで、４Ｅ−ＢＰ１のホスホトレオニン含有量は、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）一次抗体および抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ標識、二次抗体を用いて測定される。二次抗体は共有結合したレポーター酵素（例、わさび大根ペルオキシターゼ、ＨＲＰ）を有するため、一次抗体のリン酸化４Ｅ−ＢＰ１への結合が二次抗体のそれと同等になるよう定量的に決定される。二次抗体量は、適切なＨＲＰ基質との培養により決定される。使用される試薬は以下の通りである。
【００７３】
細胞溶解液：
４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、ＩｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、５０ｍＭ  フッ化ナトリウム、１．５ｍＭ  バナジン酸ナトリウムおよび０．３％ＣＨＡＰＳを含むｐＨ７．５。
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｍｉｎｉ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃１１  ８３６  １７０  ００１）
ＨｅＬａ  ｃｅｌｌ  ｐｅｌｌｅｔｓ（Ｐａｒａｇｏｎ  Ｂｉｏｓｅｒｖｉｃｅｓ）
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇ  ｃｏａｔｅｄ  ｐｌａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｎｉｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ（Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃１５１３１）
ｍＴＯＲ（ａｋａ  ＦＲＡＰ）Ｎ−１９  ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃ｓｃ−１５４９）
【００７４】
ＩＰ洗浄緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含むｐＨ７．５
【００７５】
キナーゼ緩衝液：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２を含む４ｍＭ  ＭｎＣ１２、１０ｍＭｂ−ルカプトエタノールおよび２００ｕＭバナジン酸ナトリウム。アッセイ用に清潔に保つこと。
【００７６】
Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ４Ｅ−ＢＰ１（ａｋａ  ＰＨＡＳ  Ｔ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃５１６６７５）
キナーゼアッセイ用緩衝液内で４Ｅ−ＢＰ１（１ｍｇ／ｍＬ）を１２０回希釈し、３０ｕＬで濃度を０．２５ｕｇ／ｗｅｌｌにする。
【００７７】
ＡＴＰ溶液
キナーゼ反応用緩衝液で３３０ｕＭ  ＡＴＰを調製する。
【００７８】
Ｎｉ−ｃｈｅｌａｔｅ  Ｐｌａｔｅ  （Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃１５２４２）
【００７９】
抗体希釈用緩衝液：
５％脱脂乳を含むＴＢＳＴ
【００８０】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体：
抗体希釈用緩衝液でｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体の１：１０００希釈（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃９４５９）
【００８１】
Ｄｏｎｋｅｙ  ａｎｔｉ  ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＨＲＰ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ
抗体希釈用緩衝液でａｎｔｉ  ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ  ＨＲＰ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄを１：１０、０００で希釈（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃａｔａｌｏｇ  ♯ＮＡ９３４）
【００８２】
ＨＲＰ基質：
化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ  ＃３７０７４）
【００８３】
アッセイプロトコル：
ＨｅＬａ細胞溶解物は、６０ｍＬの細胞抽出液で細胞ペレット２５ｇを均質化した後、１２、０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することで、バルクで調製した。上澄液を清潔な管に移し、等分、冷却した後、使用するまで−８０℃で保管された。
【００８４】
Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇをコートされた９６−ウェルプレートを溶解緩衝液で１度洗浄し、希釈したｍＴＯＲ抗体を５０μＬを各ウェルに添加し、室温で３０−６０分培養する。それから、５０μｇのＨｅＬａ細胞溶解物が溶解緩衝液５０μＬ内で各ウェルに添加され、４℃の冷室にあるシェーカー上で２−３時間培養された。溶解物は取り除かれ、プレートはＣｏｍｐｌｅｔｅ溶解緩衝液ｌ００μＬで３回洗浄された。プレートはさらに、高塩濃度洗浄緩衝液ｌ００μＬで２回洗浄された。希釈された４Ｅ−ＢＰ１（基質）が３０μＬで各ウェルに添加される。化合物は、５μＬ内で様々な濃度で各ウェルに添加された。薬剤濃度は、３０μＭから０．ｌμＭで異なった。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＤＭＳＯのみが、陽性対照ウェルに添加された。陰性対照ウェルにはＡＴＰ溶液は添加されない代わりに、キナーゼ反応用緩衝液１５μＬが添加された。１５μＬのＡＴＰがｌ００μＭの最終濃度で、陰性対象ウェルを除いた残りのウェルに添加されると反応が開始した。反応は、室温で３０分間実施された。その後、反応液４５μＬがＮｉ−キレートプレートに移され、４℃で一晩培養された。プレートを溶解緩衝液で１度洗浄し、希釈したｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ抗体５０μＬを各ウェルに添加し、室温で１時間培養した。その後プレートをＴＢＳＴで４度洗浄し、希釈した抗ウサギ二次抗体５０μＬを各プレートに添加し、室温で１時間培養した。プレートは、ＴＢＳＴｌ００μＬで４度洗浄された。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｆｅｍｔｏ化学発光試薬５０μＬが各ウェルに添加され、ビクターマシーンを用いて化学発光が測定された。
【００８５】
化合物の存在により得られるアッセイシグナルと、陽性および陰性対照のシグナルを比較することで、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌリン酸化の阻害度が化合物濃度の範囲で決定することができる。阻害値は、シグモイド型用量反応阻害曲線に整合し、ＩＣ５０値（例、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度）を決定する。
【００８６】
４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化阻害機構を測定するｍＴＯＲ細胞メカニズムアッセイ（Ｔ３７／４６）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を完全成長培地９０ｕｌ内の２ｘ１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに置き、ＣＯ２インキュベータに３７℃  Ｏ／Ｎで培養した。細胞溶解物を生成する前に、細胞は容量反応に従いＣＯ２インキュベータ内に３時間３７℃で様々な化合物と処理し、Ｔ３７／４６で４Ｅ−ＢＰ１リン酸化阻害機構を測定する。細胞溶解物は、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）を捕捉するため、４Ｅ−ＢＰ１抗体でコーティングされた９６ウェルプレートに移され、Ｏ／Ｎで４℃で培養した。各ウェルのｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ量はさらに、抗ウサギｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体および対応するヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ標識を用いてウェルを培養することで測定される。各ウェルのＨＲＰ量は、各ウェルのｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ量に対応する化学発光法で測定される。ＩＣ５０値は、６点容量反応曲線を用いて決定された。
【００８７】
ＩＧＦ−１Ｒ活性阻害剤の生物学分析：
ＩＧＦ−１Ｒ阻害は、Ｓｆ９細胞で発現するヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメインを含む生成されたＧＳＴ溶解タンパク質を用いて、チロシンキナーゼアッセイで観察される。このアッセイは、キナーゼ反応用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１％グリセロール、２００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、および２ｍＭ  ＤＴＴ）で基質ｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（比率４：１）のｌμｇ／ウェルで予めコーティングされたＩｍｍｕｌｏｎ−４  ９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）上に、１−１００ｎＭ（特定活性による）を含む最終的な量９０μＬで実施される。ｌ００μＭの最終的な濃度でＡＴＰを添加すると、酵素反応が始まる。３０分間室温で培養した後、プレートは０．０２％  Ｔｗｅｅｎ−２０の２ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩で洗浄した。その後、プレートはわさび大根ペルオキシターゼ（ＨＲＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共役した抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０と３％ウシ血清アルブミン、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０および２００ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４を含むリン酸緩衝生理食塩（ＰＢＳ）で希釈した１６７ｎｇ／ｍＬを室温で２時間培養する。３Ｘ  ２５０μＬ洗浄後、結合抗ホスホチロシン抗体は、室温で３０分ｌ００μｌ／ウェルＡＢＴＳ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｓ、Ｉｎｃ．）で培養することで検出された。ｌ００μｌ／ウェル１％  ＳＤＳを添加することで反応は終息し、ホスホチロシン依存性シグナルは、４０５／４９０ｎｍでプレートリーダーにより測定された。
【００８８】
本発明の実施例は、以下の少なくとも１つを示す。
【００８９】
Ｉ）ＩＣ５０でのｍＴＯＲ活性の阻害に関する生物化学分析で定義されるように、免疫捕捉ヒトｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１の阻害されたリン酸化は、０．００１μＭから１ｌ．００μＭの間である。ＩＣ５０が１．００μＭ以下であると有益であり、ＩＣ５０が０．１μＭ以下であるとさらに有益である。ＩＣ５０が０．０ｌμＭ以下であるとよりさらに有益である。
【００９０】
ＩＩ）ｍＴＯＲ細胞メカニズムアッセイによる４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）のリン酸化阻害値ＩＣ５０は、４０μＭ以下である。
【００９１】
ＩＩＩ）ＩＧＦ−１Ｒ活性の抑制を測定する生物化学分析におけるＩＧＦ−１Ｒの抑制値ＩＣ５０は１５μＭ以下である。
【実施例】
【００９２】
（実験）
以下の図式、中間体および実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の化合物を合成する方法を示す。さらに、以下の略語が用いられる。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒまたはｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈは４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈはｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈはｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈは４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣは１、３−ジシクロヘキシルカロボジイミド、ＥＤＣはｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔはｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰはテトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩはｌ、ｌ’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボン酸、ＰＳ−ＰＰｈ３はポリスチレントリフェニルホスファイト、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸、ＨＰＦＣは高速フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔまたはＲＴは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル、およびＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム。
【００９３】
さらに、以下はｍＴＯＲ阻害実施例の形成において中間体として有益な本発明の化合物を示す。
【００９４】
本発明の式Ｉに従った化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体は、以下の方法に従って調製される。方法Ａは、式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合に適用される。
【００９５】
【化５】
2010065049.tif 000017
Ｉ−ＡＡは以下の図式１に示される。
【００９６】
方法Ａ：
【００９７】
【化６】
2010065049.tif 000018
【００９８】
式中Ｑ１およびＲ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。
【００９９】
Ｉ−ＡＡの化合物の一般的調製において、式ＩＩの化合物は適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、厚肉ガラス反応槽またはステンレスス鋼Ｐａｒｒ  ｂｏｍｂを含むがこれに限らない密封した反応槽ないで実施されることが望ましい。余剰反応剤、アンモニアが使われることが望ましい。
【０１００】
図式１の式ＩＩの化合物は、以下の図式２に示されるように調製された。
【０１０１】
【化７】
2010065049.tif 000019
Ｑ１およびＲ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。
【０１０２】
式ＩＩの化合物の一般的調製において、式ＩＩＩの中間体はＰＯＣｌ３または適切な反応温度で適切な溶媒にある分離された「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３］で処理された。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、アセニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われることもあれば、溶媒が使われないこともあった。望ましい溶媒は塩化メチレンおよびアセニトリルを含む。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温２０℃から９５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１０３】
図式２の式ＩＩＩＩの化合物は、以下の図式３に示されるように調製された。
【０１０４】
【化８】
2010065049.tif 000020
Ｑ１およびＲ３は式Ｉに対して上記に定義されているとおりであり、およびＡ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはハロゲンまたはイミダゾールなどの離脱基である。
【０１０５】
式ＩＩＩの化合物の一般的調製において、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物は適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＩＶおよび式Ｖの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）をＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせてＤＣＣまたはＥＤＣなど結合試薬で処理することを含むがこれに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンおよびＤＭＦである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。あるいは、式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせてトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの基と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、室温−２０℃から４０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から２５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）と、不足当量のＤＭＡＰが使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物へ変換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ  １９４１−１９４９で参照できる。
【０１０６】
図式３の式ＩＶの化合物は、以下の図式４に示されるように調製された。
【０１０７】
【化９】
2010065049.tif 000021
Ｑ１は、式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１０８】
式ＩＶの化合物の一般的調製において、式ＶＩの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させる。Ａ２＝フタルイミドの場合、適切な条件は、式ＶＩの化合物を適切な溶媒でヒドラジンと処理することを含む。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はエタノールである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式ＶＩの化合物から式ＩＶの化合物の変換において、Ａ２＝Ｎ３である場合、当業者はＰＰｈ３および水またはパラジウムなど金属触媒が存在する水素化を含むがこれに限らない、アジド還元状態が適用されることを理解する。
【０１０９】
図式４の式ＶＩの化合物は、以下の図式５に示されるように調製された。
【０１１０】
【化１０】
2010065049.tif 000022
Ｑ１は、式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１１１】
式ＩＶ（Ａ２＝フタルイミド）の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩの化合物は適切な反応剤が存在する適切な溶媒において典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応下で反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）など塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスで使用される適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがこれに限らない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合リフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）、およびＤＩＡＤである。上記プロセスは、室温−７８℃から１００℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの同等、微過剰、１．１当量が、式ＶＩＩの化合物の同等量に付き使用された。さらに、式ＶＩＩの化合物はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ２と反応させ（ここでヒドロキシ基はそれぞれトシレート、メシラート、トリフレートなどの離脱基、またはクロロなどのハロゲンに転換される。）、次いで、フタルイミド、カリウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどアミン当量と反応させることができる。酸性状態で（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）図式４で示されるようなヒドラジン（フタルイミド）、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）と処理するなど公知の方法によってアミン当量を変換することで、図式４に示される望ましいアミンが得られる。
【０１１２】
図式５の式ＶＩＩの化合物は以下の図式６に示されるように、アルデヒドＱ１−ＣＨＯおよび２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。
【０１１３】
【化１１】
2010065049.tif 000023
Ｑ１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。
【０１１４】
式ＶＩＩの化合物の一般的調製において、式ＶＩＩＩの化合物は式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。適切な条件は、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの基と処理し、続いて式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と処理することを含むがこれに限らない。リチウムテトラメチルピペリジンは、テトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと−７８℃から０℃まで上昇させて反応させて調製される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテルを含むがこれに限らない。ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ｌ、３−ジメチル−３、４、５、６−テトラヒドロ−２（ｌＨ）−ピリミジオン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒が必要であれば加えられる。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、室温−８０℃から２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１１５】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体は、以下の方法に従って調製された。以下の図式７に示されるとおり、方法ＡＡは、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合に適用された。方法ＡＡ：
【０１１６】
【化１２】
2010065049.tif 000024
Ｑ１およびＲ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンおよびＢ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／ボロン酸エステルである。
【０１１７】
式Ｉ−ＡＡの化合物の一般的調製において、式Ｉ−ＡＡＡの化合物は適切な溶媒で一般的なＳｕｚｕｋｉ結合手順に基づきボロン酸／ボロン酸エステルと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温６０℃から１００℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１１８】
当業者は、Ｉ−ＡＡＡから式Ｉ−ＡＡの化合物を調製するために代替の方法が適用されることを理解する。例えば、式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、適切な溶媒で一般的なＳｔｉｌｌｅ結合手順に基づき、適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
【０１１９】
図式７の式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、以下の図式８に示されるように調製された。
【０１２０】
【化１３】
2010065049.tif 000025
Ｒ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０１２１】
式Ｉ−ＡＡＡの化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、厚肉ガラス反応槽またはステンレスス鋼Ｐａｒｒ  ｂｏｍｂを含むがこれに限らない密封した反応槽内で実施されることが望ましい。
余剰反応剤、アンモニアが使われることが望ましい。
【０１２２】
図式８の式ＩＩ−Ｚの化合物は、以下の図式９に示されるように調製された。
【０１２３】
【化１４】
2010065049.tif 000026
Ｒ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０１２４】
式ＩＩ−Ｚの化合物の一般的調製において、中間体ＩＩＩ−Ｚは式ＩＩ−Ｚ’の化合物に転換された。式ＩＩＩ−Ｚの中間体は、適切な反応温度で適切な溶剤でＰＯＣｌ３と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、アセニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われた。望ましい溶媒は塩化メチレンおよびアセニトリルを含む。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温２０℃から９５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式ＩＨ−ＺからＩＩ−Ｚ’へ化合物の転換がされるとき、適切なハロゲン化剤が使われ、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、またはＮ−ヨードコハク酸イミドに限らない。望ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＤＭＦである。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。反応は、室温４０℃から約７５℃の間で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１２５】
図式９の式ＩＨ−Ｚの化合物は、以下の図式１０に示されるように調製された。
【０１２６】
【化１５】
2010065049.tif 000027
Ｒ３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。
【０１２７】
式ＩＩＩ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物および式Ｖの化合物は適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＦＶ−ＺおよびＶ（Ａ１＝ＯＨの場合）の化合物を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせて、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬と処理することを含むがこれに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、式ＩＶ−Ｚの化合物が塩またはビス塩である場合、適切な基が必要となり、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを含むがこれに限らない。あるいは、式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｔの場合）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせてトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの基と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、室温−２０℃から４０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から２５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）、基の実質上の反応物の等モル量、およびＤＭＡＰの不足当量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）をアミデ（式ＥＨ−Ｚの化合物）へ転換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ  １９４１−１９４９で参照できる。
【０１２８】
図式１０の式ＩＶ−Ｚの化合物は、以下の図式１１に示されるように調製された。
【０１２９】
【化１６】
2010065049.tif 000028
Ａ２がフタルイミドまたはＮ３である。
【０１３０】
式ＩＶ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。Ａ２＝フタルイミドの場合、適切な条件は、式ＶＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒でヒドラジンと処理することを含む。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の反応剤が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１３１】
図式１１の式ＩＶ−Ｚの化合物は、以下の図式１２に示されるように調製された。
【０１３２】
【化１７】
2010065049.tif 000029
Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１３３】
式ＶＩ−Ｚ（Ａ２＝フタリミド）の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩ−Ｚの化合物は適切な反応剤が存在する適切な溶媒において典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応下でフタルイミドと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、トリフェニルホスフィンなどアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）とを含むがこれに限らない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合リフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）、およびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１００℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの１．０、１．１当量が、式ＶＴＩ−Ｚの化合物の同等量に付き使用される。さらに、式ＶＩＩ−Ｚの化合物はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ２と反応させ（ここでヒドロキシ基はそれぞれトシレート、メシラート、トリフレートなどの離脱基、またはクロロなどのハロゲンに転換される。）、次いで、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、カリウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどアミン当量と反応させることができる。酸性状態で（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）図式４で示されるようなヒドラジン（フタルイミド）、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）と処理するなど公知の方法によってアミン当量を転換することで、図式４に示される望ましいアミンが得られる。
【０１３４】
図式１２の式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、以下の図式１３に示されるように２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。
【０１３５】
【化１８】
2010065049.tif 000030
【０１３６】
式ＩＶ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。適切な条件は、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの基と処理し、続いてカルボニル等量を含む試薬で処理し、その後適切な還元剤で処理することを含むがこれに限らない。リチウムテトラメチルピペリジンは、テトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと−７８℃から０℃まで上昇させて反応させて調製される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテルを含むがこれに限らない。ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ｌ、３−ジメチル−３、４、５、６−テトラヒドロ−２（ｌＨ）−ピリミジオン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒が必要であれば加えられる。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。適切なカルボニル等量試薬は、ＤＭＦなどのホルムアミドまたはメチルあるいはエチルクロロフォーメートなどのクロロギ酸エステルを含むがこれに限らない。適切なカルボニル等量試薬を添加後、メタノールまたはエタノールを含むがこれに限らない極性プロトン性溶媒と共にチャージされているなら反応物は、その後水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理する。上記プロセスは、室温−８０℃から２０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、室温−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の反応剤が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１３７】
図式６の式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物は、以下の図式１４に示されるように調製された。
【０１３８】
【化１９】
2010065049.tif 000031
Ｑ１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。
【０１３９】
式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物の一般的調製において、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物は適切な酸化剤で適切な反応条件下で反応させた。適切な酸化剤は二酸化セレンを含むが、これに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な反応条件は、二酸化セレンと式ＤＣ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物の混合物をそれだけで加熱、またはクロロベンゼンまたはスルホランを含むがこれに限らない適切な溶媒内で加熱することを含むがこれに限定されない。上記プロセスは、室温１２０℃から１８０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、室温１５０℃から１６５℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。望ましくは、１−１．５当量二酸化セレンが使われたが、必要に応じて量の増減が行なわれた。または、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−Ｈ３）の化合物はまず、適切な溶媒で適切な反応条件下で、ハロゲン化剤およびラジカル開始剤と反応させ、式Ｑ１−ＣＨ２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒ）の化合物を得るが、この化合物はその後適切な反応条件下でＤＭＳＯおよび基と反応させ式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物を得る。適切なハロゲン化剤は臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび塩素を含むが、これに限らない。望ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであった。適切なラジカル開始剤は、２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＪＨＮ）および紫外線を含むがこれに限らない。望ましいラジカル開始剤は、ＡＩＢＮであった。望ましくは、ハロゲン化ステップの溶媒には四塩化炭素が使用されたが、その他のハロゲン化溶媒も加えられる。ハロゲン化は、室温６０℃から１００℃の間で実施される。望ましくは、反応は、８０℃で実施された。適切な基は臭素、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびコリジンを含むが、これに限らない。望ましい基は、炭酸水素ナトリウムであった。望ましい溶媒にはＤＭＳＯが使用されたが、その他の溶媒も加えられる。第２ステップは、室温４０℃から１４０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、９０℃で実施された。さらに、式Ｑ１−ＣＨ３を式Ｑ１−ＣＨＯへ転換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ  １２０５−１２０７および１２２２−１２２４で参照できる。
【０１４０】
図式７の式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、以下の図式１５に示されるように調製された。
【０１４１】
【化２０】
2010065049.tif 000032
Ｑ１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ａ１１１＝Ｏｔｆ、またはＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、およびＢ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／ボロン酸エステルである。
【０１４２】
式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物の一般的調製において、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）の化合物は適切な金属触媒および適切なホウ素化剤で適切な反応条件下で反応させた。適切な金属触媒はｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドが存在するＰｄ（ＯＡｃ）２を含むが、これに限らない。適切なホウ素化剤はビス（ピナコラート）ジボロンを含むが、これに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な反応条件は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド、ＫＯＡｃ、およびビス（ピナコール）ボランの混合物を、ＴＨＦを含むがこれに限らない適切な溶媒内で加熱することを含むがこれに限らない。上記プロセスは、室温２０℃から１００℃の間で実施される。望ましくは、反応は、６０℃から８０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。望ましくは、２−３当量ＫＯＡｃ、ｌ−１．５当量ビス（ピナコール）ボラン、０．０３−ｌ当量Ｐｄ（ＯＡｃ）２、および０．０９−３当量ｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドが使われたが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、Ｑ１−Ａ１１１からＱ１−Ｂ（ＯＲ）２への転換に適切な反応条件は、種々のＱ１−Ａ１１１またはアリール／ヘテロアリールハロゲン化物および種々の条件に関する出版物に記載されている（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３、１２（２２）、４００１；Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３、１３（１８）、３０５９；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）、２００３、２３、２９２４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１７、２５０３；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄ．、２００２、４１（１６）、３０５６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００２、１２４（３）、３９０；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、４（４）、５４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７（４９）、９８１３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、６５（１）、１６４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、６２（１９）、６４５８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、２５９（３）、２６９）．いくつかの場合、ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、入手可能であり、出版物に記載される手順に従い合成される。そのどちらも不可能な場合、ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、本願の実施例の項に開示される手順に従い合成された。
【０１４３】
ある場合には、本願に開示される化合物のＲ３およびＱ１は共に、さらに操作可能な官能基を含む。官能基の操作は主要な中間体または後段の化合物と併せて実施されることを当業者は理解する。このような官能基の変換は以下の図式１６−２６および実施例の項で例示されているが、このような変換の範囲を限定するものではない。さらに、図式１６−２６に例示された化学反応は、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−Ｚ、およびＩＩ−Ｚ’の化合物にも適用される。
【０１４４】
式Ｉ−Ａ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１７に示されるように調製された。
【０１４５】
【化２１】
2010065049.tif 000033
Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ３＝水素、あるいはメチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０１４６】
式Ｉ−Ａの化合物の一般的調製において、Ａ３＝アルキルおよびＲ３１２とＲ３２２が両方ともＨと同等である場合、適切な溶媒内で式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＩＩの化合物）がアンモニアと反応すると式Ｉ−Ａの化合物が得られる。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式Ｉ−Ａの化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ａ（Ａ３＝Ｈの場合）の化合物は適切な溶媒でまずＨＮＲ３１２Ｒ３２２その後アンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈの場合、図式３で開示される一般的結合手順（ＳＯＣｌ２またはシュウ酸クロライドでの処理によるＣＯ２ＨからＣＯＣｌへの転換後、ＨＲ３１２Ｒ３２２との反応またはＣＯ２ＨおよびＨＲ３１２Ｒ３２２をＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、またはＨＯＡｔなどと組み合わせてＥＤＣまたはＤＣＣと処理する）が実施され、カルボキシル酸からアミデへの変換が生じる。Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、エステルをＡｌ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）で処理すると、ＣＯ２Ａ３がＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）へ転換した。その後アンモニアと処理することで、式Ｉ−Ａの化合物が得られた。
【０１４７】
式Ｉ−Ａ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ａ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１７に示されるように調製された。
【０１４８】
【化２２】
2010065049.tif 000034
Ｑ１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０１４９】
式Ｉ−Ａ’の化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ａの化合物は適切な溶媒でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温１００℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。多くの場合、反応は密封された管内で観察された。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。一般的に、エステル成分へかなりの程度のアンモニアが添加されないように、過剰のアンモニアが使用され反応が観察された。さらに、式Ｉ−Ａ’’の化合物の一般的調製において、式Ｉ−Ａ’の化合物はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨのＮａＯＨなど一般的な鹸化状態において反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温から６０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１５０】
式ＩＩ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩの化合物）および式Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１８に示されるように調製された。
【０１５１】
【化２３】
2010065049.tif 000035
Ｑ１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ３＝水素あるいはメチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０１５２】
式Ｉ−Ｂの化合物の一般的調製において、ＩＩ−Ａの化合物は、ＴＨＦなどの適切な溶媒内でリチウムアンモニウム水素化合物などの適切な還元剤と処理されると、式ＩＩ−Ｂの化合物が得られる。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われた。望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から５０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。その後式ＩＩ−Ｂの化合物を前述のアンモノリシス状態（１２０℃に保たれた密封管にあるイソプロパノール内のアンモニア）で処理すると、式Ｉ−Ｂの化合物が得られた。
【０１５３】
式ＩＩ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４である式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｄ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａｓ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１９に示されるように調製された。
【０１５４】
【化２４】
2010065049.tif 000036
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、ならびにＡ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｏｔｆなどの適切な離脱基、あるいはクロロ、臭素あるいはヨウ素などのハロ、ｄ＝０または１、およびＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳである。
【０１５５】
式Ｉ−Ｃの一般的調製において、ＳＯＣｌ２またはＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、またはＴｆ２Ｏと反応させることで、ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基は適切な離脱基、Ａ４、ＣｌまたはＯｔｓなど、ＯＭｓ、またはＯｔｆに転換されＩＩ−Ｃの化合物を得た。式ＩＩ−Ｃの化合物とＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａを反応させることで、式ＩＩ−Ｄの化合物が得られた。式ＩＩ−Ｄの化合物をその後上述したアンモノリシス条件で反応させると、式Ｉ−Ｃの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物は図式１８で上述されたように、式Ｉ−Ｂの化合物へと転換した。さらに、式Ｉ−Ｂの化合物を式Ｉ−Ｃの化合物へと転換するには、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｃの化合物へと変換する場合とさらに式ＩＩ−Ｃの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へと転換する場合（ＯＨからＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａへのネット転換において）に関して上述した条件に従った。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物を種々のアルキル化剤またはフェノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を通して処理し、式ＩＩ−Ｄ（Ｒ３＝ＣＨ２−Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物は、式中Ａ５＝Ｏ、ａａ＝０、およびＲ３１３＝アルキルまたはアリールである）の化合物を得ることで、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へと直接転換できる。
【０１５６】
式Ｉ−Ｃ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｃ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃ’’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式２０に示されるように調製された。
【０１５７】
【化２５】
2010065049.tif 000037
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１５８】
式Ｉ−Ｃ’、Ｉ−Ｃ’’およびＩ−Ｃ’’’の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への転換に関して図式５に開示されている手順に従い、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基はＡ２に転換された。図式４で開示されている条件における式Ｉ−Ｃの化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ’’の化合物が得られた。式Ｉ−Ｃ’’の化合物が、限定されないが種々のアルキル化剤、還元アミノ化条件における種々のアルデヒド／ケトン無水酢酸、塩化ベンゾイルなどの種々のアシル化剤、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴを有するＥＤＣまたはＤＣＣが存在下でのカルボキシル酸、あるいはＴｓ２ＯまたはＭｅＳＯ２Ｃｌなどのスルホニル化剤と反応することで、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物が得られた。例えば、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の一般的調製において、式Ｉ−Ｃ’’の化合物は適切な溶媒で適切な基が存在する適切なアシル化剤と処理される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はクロロフォルムであった。上記プロセスにおいて使用される適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、あるいはＰＳ−ＤＩＥＡなどの樹脂結合トリアルキルアミン含むがこれに限らない。望ましい塩基はＰＳ−ＤＩＥＡであった。適切なアシル化剤が無水酢酸である場合、式Ｉ−Ｃ’’の化合物からＲ３１３＝ＨおよびＲ３２３＝ＣＯＣＨ３である式Ｉ−Ｃ’’’の化合物への転換を得た。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、０℃から２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。
【０１５９】
式Ｉ−Ｄ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｈであり、Ｚ２がＨに接続する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式ＩＩ−Ｅ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｒ３１であり、Ｚ２がＲ３１に接続する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、以下の図式２１に示されるように調製された。
【０１６０】
【化２６】
2010065049.tif 000038
Ｑ１およびＲ３１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ｇ９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ６またはＣＯ２Ａ６、ｎ＝０−５、およびＡ６＝アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０１６１】
式Ｉ−Ｅの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物は、Ｎ−Ｇ９９ａをＮ−Ｈに変換可能な適切な試薬で処理されることにより、式Ｉ−Ｄの化合物が生じる。例えば、上述のアンモノリシス条件下における式ＩＩ−Ｅの化合物の処理（Ｇ９９ａがＣＯ２Ｂｎと等しい場合）と、それ続く濃縮ＨＣＩでの処理および適切な基本的精密検査により、式Ｉ−Ｄの化合物が生じる。式Ｉ−Ｄの化合物は、還元的アミノ化、アルキル化およびアリール（ヘタリール）化、およびアミド、尿素、グアニジン、カルバミン酸、チオカルバメート、スルホンアミドを提供するアシル化、およびＮＨからＮＲ２への純変換を提供する多様に置換された窒素付加物を含むがそれらに限定されない、様々な条件下にさらされることができる。
【０１６２】
式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３Ｉ３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２２で示されるように調製された。
【０１６３】
【化２７】
2010065049.tif 000039
式中、Ｑ１、Ｒ３１３、およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、ａａ＝０または１、およびＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳである。
【０１６４】
式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物の一般的な調製において、以下の転換が起こる。式ＩＩ−Ｆの化合物は、式ＩＩ−Ｇの化合物を提供するメタノール中のナトリウム水酸化ホウ素などの適切な溶媒において、適切な還元剤を用いて還元された。式ＩＩ−Ｇの化合物は、式Ｉ−Ｆの化合物を生じる前述のアンモノリシス条件下にさらされた。さらに、式ＩＩ−Ｆの化合物は、式ＩＩ−Ｈ（ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対して上述されたとおり）の化合物を生じるための還元的アミノ化条件下（ＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａのＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３であって、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ３１３およびＲ３２３はそれぞれ式Ｉの化合物に対して前述されたとおりである）において様々なアミンと反応させることができる。アンモノリシス条件にある式ＩＩ−Ｈの化合物（式ＩＩの化合物であって、Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａであり、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、ならびにＲ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対して前述されたとおり）のその後の反応により、式Ｉ−Ｇの化合物を得た。さらに、Ｉ−ＧからおよびＩ−Ｆからの式ＩＩ−Ｈの化合物は、ＩＩ−ＢからＩＩ−ＤおよびＩ−ＢからＩ−Ｃへのそれぞれの転換が説明された図式１９の条件に従って合成されることができる。
【０１６５】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２３で示されるように調製された。
【０１６６】
【化２８】
2010065049.tif 000040
式中、Ｑ１、Ｒ３１３、およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりであり、またＡ４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基である。
【０１６７】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一般的な調製において、以下の転換が起こる。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）は、ＴＥＤＦなどの適切な溶媒においてジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボラン等の適切なヒドロホウ素化反応剤と反応させ、その後ＩＩ−Ｂの化合物を提供するように塩基性水溶液またはＮａＢＯ３−Ｈ２Ｏ中の過酸化水素などの適切な酸化剤で処理された。さらに、前述したアンモノリシス条件下の式ＩＩ−Ｂの化合物の反応により、式Ｉ−Ｂの化合物を生じた。式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基はその後、それぞれＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応によってＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ変換され、式Ｉ−Ｈの化合物を生じた。ＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）の式Ｉ−Ｈ（Ｒ３１３およびＲ３２３が式Ｉの化合物に対して前述されたとおり）の化合物のさらなる反応により、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物を生じた。
【０１６８】
式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２４に示されるように調製された。
【０１６９】
【化２９】
2010065049.tif 000041
【０１７０】
式中、Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に対して前述されたとおりである。
【０１７１】
式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋ（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｌ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）の調製において、式ＩＩ−Ｊの化合物は、（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）下で処理され、シスおよびトランス異性体の混合物として式Ｈ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩ−Ｋの化合物）を生じるためのＴＨＦなどの適切な溶媒にＮＭＯが存在する場合に、四酸化オスミウムなどの適切なジヒドロキシル化剤と反応させた。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、ＮａＩＯ４を含むがそれに限定されない適切な酸化剤で処理され、ジオールをケトン成分に変換し、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）はその後、一般的な還元的アミノ化条件下で処理され、適切なアミン、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ（ＣＮ）３を含むがそれらに限定されない適切な還元剤を含み、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２ある式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）は、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように、１１０℃のステンレススチールボンブにおけるイソプロパノール内のアンモニアを用いたアンモノリシスの条件下で処理された。さらに、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、異性体の混合物として式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように上述のアンモノリシス条件下で処理された。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、ＮａＩＯ４を含むがそれに限定されない酸化剤で処理され、ジオールをケトン成分へ変換し、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように上記の還元的アミノ化条件下で処理された式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。
【０１７２】
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式２５で示されるように調製された。
【０１７３】
【化３０】
2010065049.tif 000042
【０１７４】
ここで、Ｑ１、Ｒ３１３、およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどの適切な脱離基である。
【０１７５】
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一般的な調製において、式Ｉ−Ｊの化合物の一次ヒドロキシル基（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を提供するように、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基ならびにＴＨＦまたは塩化メチレンなどの溶媒が存在する場合に、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応によってＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどの適切な脱離基、Ａ４に変換された。ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒におけるＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）の式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の反応により、式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉの化合物）を生じた。
【０１７６】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、下記の図式２６に示されるように調製された。
【０１７７】
【化３１】
2010065049.tif 000043
ここで、Ｑ１およびＧ１１は、式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりである。
【０１７８】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン成分は、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を生じるように、ＴＨＧなどの適切な溶媒におけるＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核試薬と反応させた。式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）は、１１０℃のステンレススチールボンブにおけるイソプロパノール中のアンモニアを用いたアンモノリシスの条件下で反応させ、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）を生じた。さらに、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒におけるＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核試薬で、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を反応させることによって調製された。
【０１７９】
式Ｉ−ＰＰ’およびＩ−Ｐ’の化合物からそれぞれＩ−ＲＲ、Ｉ−Ｒへ化合物への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（２００２）、４（６）、９７９またはＳｙｎｌｅｔｔ、（２００２）、（３）、４４７に記載されるような所謂「Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ−Ｓｒｏｇｌ」条件を用いてボロン酸エステルと反応することによって達成されてよい。
【０１８０】
式Ｉ−ＡＢの化合物は、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５＝Ｎ、ならびにＸ３、Ｘ６およびＸ７＝Ｃである式Ｉの化合物と等しく、Ｑ１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりであり、Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−ｌ０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換され、またＧ１１は、式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである。
【０１８１】
【化３２】
2010065049.tif 000044
【０１８２】
方法ＡＢは、下記の図式２８に示されるように式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＢ：
【０１８３】
【化３３】
2010065049.tif 000045
ここで、Ｑ１およびＲ３は、式Ｉ−ＡＢの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、およびＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０１８４】
式Ｉ−ＡＢの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介して適切な溶媒中で式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の適切なボロン酸／エステルと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ２）またはクロロホルム（ＣＨＣＩ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記工程は、約２０℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０１８５】
当業者は、式Ｉ−ＡＢの化合物をＩ−ＡＢＡから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。例えば、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介して適切な溶媒における適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３等と反応させることができる。
【０１８６】
Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、それらのうちのいずれも一つ以上の独立Ｇ１１置換基によって任意に置換される、図式２８の式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、下記の図式２９で示されるように調製された。
【０１８７】
【化３４】
2010065049.tif 000046
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、それらのうちのいずれも一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０１８８】
式Ｉ−ＡＢＡ，の化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物は、適切な反応物が存在する場合に適切な溶媒における一般的な光延条件下でアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と、塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩａ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＴＨＦであった。上記の工程で使用される適切な反応物は、トリフェニルホスフィン等、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記工程は、約−７８℃から約１００℃で行われた。好ましくは、反応は約０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの一等価物が、式Ｉ−ＡＢＢの化合物の等価物ごとに使用された。
【０１８９】
あるいは、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、アルキル化剤Ｒ３−ＬＧを用いて式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルキル化することによって調製されてよく、ここでＬＧは、当業者には既知である一般的なアルキル化条件下にあるクロライド、ブロマイド、ヨウ化物、トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがそれらに限定されない脱離基である。
【０１９０】
好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ１１＝ＢｒおよびＩである。これらの化合物は（Ａ１１＝Ｉ：Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６（２２）、３４２４−３４３０；Ａ１１＝Ｂｒ：Ｔ．Ｓ．  Ｌｅｏｎｏｖａら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ．１９８２、（７）、９８２−９８４）において知られている。
【０１９１】
式Ｉ−ＡＣの化合物は、Ｘ１およびＸ５＝ＣＨ、Ｘ２およびＸ４＝Ｎ、およびＸ３、ＸｅおよびＸ７＝Ｃである式Ｉの化合物と等しく、Ｑ１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりであり、Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである。
【０１９２】
【化３５】
2010065049.tif 000047
【０１９３】
方法ＡＣは、下記の図式３０に示されるように式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する時に使用された。
方法ＡＣ：
【０１９４】
【化３６】
2010065049.tif 000048
ここで、Ｑ１およびＲ３は、式Ｉ−ＡＣの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンならびにＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０１９５】
式Ｉ−ＡＣの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介して適切な溶媒中で適切なボロン酸／エステルＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ２）またはクロロホルム（ＣＨＣＩ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。好適な溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記工程は、約２０℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０１９６】
当業者は、式Ｉ−ＡＣの化合物をＩ−ＡＣＡから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。例えば、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介して適切な溶媒における適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３等と反応させることができる。
【０１９７】
図式３０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、下記図式３１に示されるように調製された。
【０１９８】
【化３７】
2010065049.tif 000049
ここで、Ｒ３は式Ｉ−ＡＣの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン。
【０１９９】
式Ｉ−ＡＣＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶの化合物は、最適な溶媒のアンモニアと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、好ましくはガラス製圧力管またはステンレス鋼製反応器内で行われた。好ましくは、過剰のアンモニアが使用された。
【０２００】
式ＸＶＡの化合物（＝図式３１の式ＸＶの化合物であって、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換される）は、下記の図式３２に示されるように調製された。
【０２０１】
【化３８】
2010065049.tif 000050
ここで、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０２０２】
式ＸＶＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物は、適切な反応物が存在する場合に適切な溶媒における一般的な光延条件下でアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＴＨＦであた。上記工程で使用される適切な反応物は、トリフェニルホスフィン等、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記工程は、約−７８℃から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの一等価物が、式ＸＶＩの化合物の等価物ごとに使用された。
【０２０３】
あるいは、式ＸＶＡの化合物は、アルキル化剤Ｒ３−ＬＧを用いて式ＸＶＩの化合物をアルキル化することによって調製されてよく、ここでＬＧは、当業者には既知である一般的なアルキル化条件下にあるクロライド、ブロマイド、ヨウ化物、トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがそれらに限定されない脱離基である。
【０２０４】
式ＸＶＢの化合物（＝図式３１の式ＸＶの化合物であって、Ｒ３は、一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール）は、下記図式３３で示されるように調製された。
【０２０５】
【化３９】
2010065049.tif 000051
ここで、Ｒ３は一つ以上の独立のＧ１１置換基によって任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０２０６】
式ＸＶＢの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物は、一般的な銅（ＩＩ）介在によるカップリング手順を介して、適切な溶媒において式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の適切なボロン酸と反応させる。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリム、１，４−ジオキサンなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ：ＮＭＰ）と、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であった。上記工程で使用される適切な反応物は、銅（ＩＩ）酢酸（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、銅（ＩＩ）トリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）等、および塩基（ピリジン等）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物はＣｕ（ＯＡｃ）２およびピリジンであった。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気下の大気圧で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。概して、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の１．５ｅｑ．の銅（ＩＩ）酢酸、２ｅｑ．のピリジン、および２ｅｑ．のボロン酸が式ＸＶＩの化合物の等価物ごとに使用された。
【０２０７】
式ＸＶＩの全ての化合物は、文献（Ａ１１＝Ｉ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、１９８４−９２；Ａ１１＝Ｂｒ，Ｃｌ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１，２０８６−２０９２）に記載されている。好ましくは、Ａ１１＝ＢｒおよびＩである。
【０２０８】
本明細書で記載される化合物におけるＲ３およびＱ１は、さらに操作することができる官能基を場合によって含有する。当業者は、そのような官能基の操作が主要中間体または後期の化合物を用いて達せされ得ることを理解されたい。そのような官能基の転換は、以下の図式３４〜３５および実験部分に例示されているが、そのような転換の範囲を限定するものではない。
【０２０９】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（＝Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）は、下記の図式３４に示されるように式ＸＶの化合物（＝Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶの化合物）から調製される。
【０２１０】
【化４０】
2010065049.tif 000052
ここで、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物に対して上述したとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ａ３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０２１１】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物の一般的な調製において、Ａ３＝アルキル、ならびにＲ３１２およびＲ３２２がＨに等しい場合、適切な溶媒におけるアンモニアを用いた式ＸＶ’の化合物の反応により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、好ましくはガラス製圧力管またはステンレス鋼製反応器内で行われた。好ましくは、過剰のアンモニアが使用された。さらに、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ’の化合物）は、適切な溶媒においてＨＮＲ３１２Ｒ３２２、その後アンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈの場合、一般的なカップリング手順（ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルでの処理を通じた−ＣＯ２Ｈから−ＣＯＣｌへの変換と、その後のＨＮＲ３１２Ｒ３２２との反応あるいは、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡｔ等を併用したＥＤＣまたはＤＣＣでの−ＣＯ２ＨおよびＨＮＲ３１２Ｒ３２２の処理など）は、カルボン酸からアミドへの転換を生じるように採用される。Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、Ａｌ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）でのエステルの処理により、−ＣＯ２Ａ３から−ＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への変換を生じた。アンモニアを用いたその後の処理により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。
【０２１２】
図式３４に示される化学反応はまた、Ａ１１の代わりにＱ１を伴う化合物に適用することができる。
【０２１３】
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、式ＸＩＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、および式ＸＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）は、下記の図式３５に示されるように調製された。
【０２１４】
【化４１】
2010065049.tif 000053
ここで、Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、ＬＧ＝トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、あるいはクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロなどの適切な脱離基であり、ａａ＝０または１、Ａ３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキル、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ａ１２＝ＣｌまたはＮＨ２、Ａ１３＝Ａ１１またはＱ１、およびＡ５＝Ｎ、ＯまたはＳである。
【０２１５】
下記の表は、式ＸＶＩＩ−ＸＸ、Ａ１２、Ａ１３の化合物、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡの化合物、ならびにＸＶおよびＲ３の関係を示す。
【０２１６】
【化４２】
2010065049.tif 000054
【０２１７】
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）は、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じるように、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒において水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理される。式ＸＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基は、式ＸＩＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）を生じるように、ＳＯＣｌ２もしくはＴｓ２Ｏ、またはＭｓ２ＯもしくはＴｆ２Ｏと反応させることによってＣｌもしくはトシレート、またはメシル酸もしくはトリフレートなどの適切な脱離基に変換された。ＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａ）との式ＸＩＸの化合物の反応により、式ＸＸの化合物を生じた。さらに、式ＸＶＩＩＩの化合物は、様々なアルキル化剤を用いてまたは一般的な光延反応条件下で式ＸＶＩＩＩの化合物を処理することにより、式ＸＸの化合物に直接変換されることができ、式ＸＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物であって、Ａ５＝Ｏ、ａａ＝Ｏ、およびＲ３１３＝アルキルまたはアリール）を生じる。当業者は、該当する場合、図式３５に示される配列中の最も適切な段階を選択して、図式３１に記載されるようにＡ１２＝ＣｌをＡ１２＝ＮＨ２に変換、および図式３０に記載されるようにＡ１３＝Ａ１１をＡ１３＝Ｑ１に変換するであろう。
【０２１８】
式Ｉ−ＡＣの化合物の代替的調製が図式３６に示される。
【０２１９】
【化４３】
2010065049.tif 000055
ここで、Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０２２０】
式ＸＸＩの化合物は、メチルリチウムまたはメチルグリニャール試薬を添加し、生じたアルコールを式ＸＸＩのケトンに酸化させることによって、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ（これらの調製に関しては図式１４参照）から調製されてよい。その他の化合物は、市販されており当業者には既知の方法によって調製することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓの第２版、ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、１１９７ｆｆを参照。一般的なハロゲン化試薬（Ｂｒ２、ＮＢＳ、ピリジニウムペルブロミドまたはＣｕＢｒ２（Ａ１１＝Ｂｒの場合）あるいはＮＣＳまたはＳＯ２Ｃｌ２（Ａ１１＝Ｃｌ）を含むがそれらに限定されず）を用いた一般的なハロゲン化条件下における式ＸＸＩの化合物の反応は、式ＸＸＩＩの化合物を与える。式Ｈ２Ｎ−Ｒ３のアミンとそれらの反応は、基本条件下でマロノニトリルと反応することによって式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールに変換される式ＸＸＩＩＩのアミノケトンを与える。最後に、一般的な環化条件下における式ＸＸＩＶの化合物の反応は、式Ｉ−ＡＣの化合物を与える。この環化条件は、ホルムアミドでの加熱、ホルムアミドおよびアンモニアでの加熱、トリアルキルオルトギ酸、アンモニアおよび塩基での連続処理、ならびにホルムアミドおよびアンモニアでの連続処理を含むがそれらに限定されない。
【０２２１】
上記工程の一つにおいて修正された官能基と同一または同様の反応性を有する置換基は、状況によっては、保護を行い、その後所望の生成物を生じるように再保護をする必要があり、また所望しない副反応を回避する必要があることを当業者は理解されたい。あるいは、本発明の範囲内において記載された別の工程は、官能基の競合を回避するために採用されてよい。適切な保護基およびそれらを追加および除去する方法の例は、参考文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９から入手できる。
【０２２２】
式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５＝Ｎ、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７＝ＣならびにＪ＝ＨまたはＮＨ２である式Ｉの化合物に等しい。
【０２２３】
【化４４】
2010065049.tif 000056
【０２２４】
方法ＡＱは、以下の図式３７に示されるように式Ｉ−ＡＱの化合物を調製する時に使用された。
方法ＡＱ：
【０２２５】
【化４５】
2010065049.tif 000057
ここで、Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルならびにＪ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０２２６】
式Ｉ−ＡＱの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｑの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介し、適切な溶媒において適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、水と、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はグリム／水であった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２２７】
当業者は、式Ｉ−ＡＱの化合物をＩＩ−Ｑから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。式ＩＩ−Ｑの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介し、適切な溶媒において適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３と反応させることができる。
【０２２８】
図式３７の式ＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式３８に示されるように調製された。
【０２２９】
【化４６】
2010065049.tif 000058
ここで、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０２３０】
式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）およびトリアゾール、およびピリジンと続くアンモニア（ＮＨ３）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−２０°Ｃから約５０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から約２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２３１】
図面３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図面３９に示されるように調製された。
【０２３２】
【化４７】
2010065049.tif 000059
ここで、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０２３３】
式ＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、中間体Ｖ−Ｑは、式ＩＶ−Ｑの化合物に変換された。式Ｖ−Ｑの中間体は、適切な温度の適切な溶媒においてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用いて処理された。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと，塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、アセトニトリルと、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。式ＩＩＩ−Ｑの中間体は、適切なハロゲン化剤を用いて式ＩＶ−Ｑの中間体を反応させることにより調製された。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含むがそれらに限定されなかった。好適なハロゲン化剤はＮ−ヨードスクシンイミドであった。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約７５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２３４】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物は、当業者には既知であるジザゾ化工程によって、Ｊ＝Ｈである式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物にそれぞれ変換することができる。一般的な工程は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒における式ＩＶ−ＱまたはＩＩＩ−Ｑの化合物のｔｅｒｔ−ブチルニトリルによる処理を含む。
【０２３５】
図式３９の式Ｖ−Ｑの化合物は、下記の図式４０に示されるように調製された。
【０２３６】
【化４８】
2010065049.tif 000060
ここで、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基であり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２−である。
【０２３７】
式Ｖ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物は、適切なアミドカップリング条件下において反応させた。適切な条件は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ等とともにＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤を用いて、またはＥＥＤＱのような試薬を用いて式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ１＝ＯＨの場合）の化合物を処理することを含むがそれらに限定されない。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は塩化メチレンであった。上記工程は、約０℃から約８０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。あるいは、式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）の化合物は、ＤＭＡＰ等とともにトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンと反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、ピリジンと、クロロフォルムまたは塩化メチレンハロゲン化溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−２０℃から約４０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の式ＶＩ−ＱおよびＶ（ここでＡ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｔ）の化合物および塩基、ならびに準化学量論的な量のＤＭＡＰが好適に使用された。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）からアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）へ変換するためのその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓの第２版、ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１９４１−１９４９から入手できる。
【０２３８】
Ｊ＝Ｈである図式４０の式ＶＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４１に示されるように調製された。
【０２３９】
【化４９】
2010065049.tif 000061
【０２４０】
式ＶＩ−Ｑの一般的な調製において、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において適切な反応条件下で反応させる。適切な条件は、適切な溶媒におけるヒドラジンまたはメチルヒドラジンを伴う式ＶＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒と、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されてよいが、好適な溶媒はエタノールおよび塩化メチレンであった。上記工程は、約０℃から約８０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２４１】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、（１９８４）、２１，６９７に記載される工程に従って調製されてよい。
【０２４２】
図式４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４２に示されるように調製された。
【０２４３】
【化５０】
2010065049.tif 000062
【０２４４】
式ＶＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒においてラネーニッケルと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はエタノールであった。上記工程は、およそ室温から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約８０℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において適切な酸化剤で式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を反応させることにより調製することができる。適切な酸化剤は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などを含むがそれらに限定されない。上記の工程で使用される適切な溶媒は、ＴＨＦ、グリムなどのエーテルと、ＤＭＦと、ＤＭＳＯと、ＣＨ３ＣＮと、ジオミチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＤＭＡ）と、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨＣｌ３などの塩素付加溶媒を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＡであった。上記工程は、約０℃から約１００℃の温度で行われた。好ましくは、反応はおよそ室温から７０℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２４５】
図式４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４３に示されるように調製されてよい。
【０２４６】
【化５１】
2010065049.tif 000063
【０２４７】
式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｑの化合物は、適切な溶媒におけるチオセミカルバジドおよび適切な塩基と反応させた。適切な塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等を含むがそれらに限定されなかった。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジオミチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＤＭＡ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はエタノールであった。上記工程は、およそ室温から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約４０℃から８０℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。式ＩＸ−Ｑの化合物は、文献Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ１：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）、１９８４、２２９−２３８の工程に従って調製することができる。
【０２４８】
上記工程の一つにおいて修正された官能基と同一または同様の反応性を有する置換基は、状況によっては、保護を行い、その後所望の生成物を生じるように再保護をする必要があり、また所望しない副反応を回避する必要があることを当業者は理解されたい。あるいは、本発明の範囲内において記載された別の工程は、競合する官能基を回避するために採用されてよい。適切な保護基およびそれらを追加および除去する方法の例は、参考文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９から入手できる。
【０２４９】
方法ＡＷは、下記の図式４４に示されるように式ＩＩ−Ｑの化合物を調製する時に使用された。
【０２５０】
方法ＡＷ
【０２５１】
【化５２】
2010065049.tif 000064
ここで、Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０２５２】
式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、適切な溶媒においてアンモニアと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約０℃から約５０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２５３】
図式４４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、下記の図式４５に示されるように調製された。
【０２５４】
【化５３】
2010065049.tif 000065
ここで、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。
【０２５５】
式ＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物Ｖ−Ｗは、式ＩＶ−Ｗの化合物に変換された。式Ｖ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒においてオキシ塩化リン（ＴＯＣｌ３）または単離した「ビルスマイヤー塩」（ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３）で処理された。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒と、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、適切なハロゲン化剤を用いて式ＩＶ−Ｗの化合物を反応させることによって調製された。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含むがそれらに限定されなかった。好適なハロゲン化剤はＮ−ヨードスクシンイミドであった。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約７５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。
【０２５６】
図式４５の式Ｖ−Ｗの化合物は、下記の図式４６に示されるように調製された。
【０２５７】
【化５４】
2010065049.tif 000066
ここで、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ｘ１２＝アジド、または単一もしくは二重保護アミノであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。
【０２５８】
式Ｖ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物ＶＩ−Ｗは、適切なアミドカップリング条件下で化合物Ｖと反応させた。適切な条件は、図式１０に示される化合物ＸＩＩＩから化合物ＸＩＩへの変換について記載されたものを含むがそれらに限定されない。式ＶＩ−Ｗの化合物は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＶＩＩ−Ｗの化合物から式ＶＩ−Ｗの化合物へ変換する一般的な工程は、Ｘ１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物を、適切な反応温度の適切な溶媒における接触水素化などを含むがそれに限定されない還元状態に晒すことを含む。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリム等のエーテルと、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステルと、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は酢酸エチルおよびメタノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。あるいは、Ｘ１２＝アジドの場合、式ＶＩ−Ｗの化合物への還元は、適切な反応温度の適切な溶媒における水が存在する場合にトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィン伴う式ＶＩＩ−Ｗの化合物を処理することによって達成され得る。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテルと、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルと、ピリジンとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。
【０２５９】
Ｘ１２＝単一または二重保護アミノの場合、脱保護は、当業者には既知であり、また「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９に開示されているような手順に影響され得る。
【０２６０】
図式４６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物は、下記の図式４７に示されるように調製された。
【０２６１】
【化５５】
2010065049.tif 000067
ここで、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ｘ１２は式ＶＩＩ−Ｗの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ１２＝ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシラートまたはその他の脱離基である。
【０２６２】
Ｘ１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物ＶＩＩＩ−Ｗは、適切な反応温度の適切な溶媒においてリチウムまたはアジ化ナトリウムなどのアジド塩と反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、エタノール、ブタノールなどのアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルと、アセトンＤＭＳＯとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はアセトンおよびＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。あるいは、Ｘ１２＝単一または二重保護アミノの場合、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、窒素の求核性質が保持されるように、あるいは塩基などの試薬作用によって向上することができるように、保護基が選択される適切に保護されたアミンと反応させた。そのような保護基は、ＢＯＣ、ＣＢＺおよびＦＭＯＣなどのベンジル、トリチル、アリールおよびアルキルオキシカルボニル誘導体を含むがそれらに限定されないことを当業者は認識されたい。
【０２６３】
Ａ１２＝ハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製される。一般的な工程において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、好ましくは、適切な反応温度の適切な溶媒中に過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルまたは光線などの一つ以上のラジカル源が存在下に、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ’−１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素およびヨウ素などを含むがそれらに限定されないハロゲン化試薬と反応させる。上記工程で使用される適切な溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの塩素付加溶媒と、ギ酸メチル、酢酸メチルなどのエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒は四塩化炭素およびα，α，α−トリフルオロトルエンであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。
【０２６４】
あるいは、Ａ１２＝トシレートまたはメシル酸である式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、図式４８に示されるように式Ｘ−Ｗの化合物から調製された。式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式Ｘ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒においてＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンを含むがそれらに限定されない塩基が存在する場合に、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の塩素付加溶媒と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエタールと、ＤＭＦと、アセトニトリルとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびジクロロメタンであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。
【０２６５】
【化５６】
2010065049.tif 000068
【０２６６】
式Ｘ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式Ｘ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒において水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどを含むがそれらに限定されない還元剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテルと、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコールとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびメタノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。
【０２６７】
式ＸＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＸＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒において二酸化セレン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどを含むがそれらに限定されない酸化剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの塩素付加溶媒と、水と、酢酸と、スルホランとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。
【０２６８】
式ＩＸ−Ｗの化合物は、例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  Ｉａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ、（１９７３）、（６）（Ｐｔ．２）、２１２６に見られるような文献で開示される手段によって作られてよいことを当業者は理解されたい。
【０２６９】
式Ｉ−ＡＱの化合物および／またはそれらの前駆体は、不適合化学の結果として直接的には導入され得ないいくつかの機能にアクセスするための手段として、様々な官能基の相互変換を受けてよい。式Ｉ−ＡＱの化合物およびそれらの前駆体に該当するそのような官能基操作の例は、式Ｉ−ＡＡ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｐ’、Ｉ−Ｑ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−ＡＢおよびＩ−ＡＣの化合物に関連する図式１６〜２７、３４および３５に説明されているものと同様である。
【０２７０】
実験手段
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−α］ピラジン
【０２７１】
【化５７】
2010065049.tif 000069
【０２７２】
この化合物は、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸塩を使用し、トランスメチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩およびその前駆体トランスメチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩に対して記載されたものと類似した手法を用いて調製された。
【０２７３】
８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン
【０２７４】
【化５８】
2010065049.tif 000070
【０２７５】
無水  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下において６０℃で６時間攪拌した。反応物を、ＤＣＭ（〜４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、かん水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮した。シリカゲル（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗材料の精製により、淡黄色固体として表題化合物１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３２−１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０２７６】
３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−８−アミン
【０２７７】
【化５９】
2010065049.tif 000071
【０２７８】
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中に８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有するパールボンブを、ＮＨ３（ｇ）を用いて０℃で５分間飽和して封着し、その後１１５℃で３８時間加熱した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機留分をかん水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０２７９】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−アミン
【０２８０】
【化６０】
2010065049.tif 000072
【０２８１】
アセトニトリル（２３ｍＬ）中のｌＨ−ｌ，２，４−トリアゾール（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）懸濁液に０℃の塩化ホスホリル（０．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物に７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を一晩還流した。その後、冷却した混合物を、１ＰｒＯＨ（ｐＨ８）内の余剰ＮＨ３で急冷し、室温で３０分攪拌し、その後、ろ過および単離された固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより真空で濃縮および精製することにより、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．９１（ｍ，１０Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．０１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０２８２】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８３】
【化６１】
2010065049.tif 000073
【０２８４】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（７００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２０時間攪拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を、水（４ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムおよびかん水で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンが得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，５Ｈ）、３．０６−３．０８（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．９５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０２８５】
７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８６】
【化６２】
2010065049.tif 000074
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の６−アミノメチル−４Ｈ−［ｌ，２，４］トリアジン−５−オンの懸濁液（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、ｌ，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（３０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に加え、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。その後、混合物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより真空で濃縮し、７−シクロヘキシルイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４−１．９１（ｍ、１０Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）１１．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２１９．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０２８７】
トランス−［４−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【０２８８】
【化６３】
2010065049.tif 000075
【０２８９】
トランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（２６．５０ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのスチールボンブに投入し、イソプロパノール（３００ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２Ｍ  ＮＨ３に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。アンモニアガスを、８分間溶液内へ勢いよく泡立て、その後、ボンブを堅く封着し、２０時間１２０℃まで加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮し、その後、反応残留物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、シリカゲル上に装着した。混合物を、シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから１０％〜７ＮＮＨ３で溶離）により精製し、ベージュ乳白色固体として所望の生成物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０１（１００）［ＭＨ＋］、３７３．９８（５０）［ＭＨ＋２］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）１．５７ｍｉｎを得た。
【０２９０】
トランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル］メタノール
【０２９１】
【化６４】
2010065049.tif 000076
【０２９２】
無水ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中のトランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル］メタノール（１８．００ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１９．８１ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下で６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（〜６００ｍＬ）で希釈し、水およびかん水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）で精製し、淡黄色固体の所望する生成物を得た。１ＨＮＭＲ分析により、生成物は０．３５ｅｑのＮＩＳ不純物で汚染されていた。生成物は、さらに精製されることなく次の反応に持ち込まれた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９２（１００）［ＭＨ＋］、３９３．８８（５０）［ＭＨ＋２］、３９４．８９（１０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．７９ｍｉｎ。
【０２９３】
トランス−［４−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【０２９４】
【化６５】
2010065049.tif 000077
【０２９５】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（２９．７０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中ＩＭ、２５．３ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）で滴下により投入した。３０分後、反応混合物を−７８℃で追加のＬＡＨ（２５．３ｍｍｏｌ）を投入し、その後１時間半−７８℃で攪拌した。反応物を、室温まで徐々に温め、さらに３０分間攪拌した。酢酸エチル、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ、およびシリカゲルを反応混合物に加え、真空で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。粗混合物を、シリカゲルガラスコラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製し、僅かに黄色がかった白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ−，１Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，ｂｒ，−ＯＨ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１／２６８．１７（１００／８９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１（１００）［ＭＨ＋］、２６８．１７（８０）［ＭＨ＋２］，２８９．１８（２０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏρｅｎｌｙｎｘ）２．３６ｍｉｎ。
【０２９６】
カルボキシルエステルの加水分解の基本手順
エタノール（２００ｍＬ）中のカルボキシルエステル（３０．１７ｍｍｏｌ）の溶液／スラリーに、水中（１５．１ｍＬ）の水酸化ナトリウム３．０Ｍを加え、混合物を４０℃で４時間攪拌した。溶媒を４０℃の減圧下で除去し、残留物に水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、スラリーをろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。遊離酸を単離するため、水をこの塩に加え、スラリーをギ酸で酸性化し、室温で１０分間攪拌してろ過した。ろ過ケーキを水およびその後エタノールで洗浄し、カルボン酸を得た。
【０２９７】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０２９８】
【化６６】
2010065049.tif 000078
【０２９９】
トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸塩（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、５５℃の窒素下で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、固形残留物をＤＣＭに溶解し、その後イソプロパノールの２ＭアンモニアでｐＨ１０まで塩基性化した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中で再溶解し、その後、ＴＥＡ−塩基性化されたシリカゲル上に負荷した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）し、黄色い粉末として表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６。１４（１００／８６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３００】
トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０３０１】
【化６７】
2010065049.tif 000079
【０３０２】
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド塩（１６．０Ｏｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＥＰＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を加えた。６℃で２０時間攪拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルガラスコラムクロマトグラフィー（３：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、僅かに黄色がかった乳白色の粉末として所望の純生成物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ，ｂｒ、−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｍ）を得た。
【０３０３】
［３−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］メタノール
【０３０４】
【化６８】
2010065049.tif 000080
【０３０５】
ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の［３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．９ｇ）を、アンモニアのゆっくりとした流れを−２０℃で１０分間通過させることによりＮＨ３（ｇ）で飽和させ、その後、１１０℃のパールボンブで２時間加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、焼結ガラスを介してろ過し、固形残留物およびパール容器をｉ−ＰｒＯＨで何回かすすいだ。濾液を減圧下で濃縮することで、依然ＮＨ４Ｃｌを含有するオレンジ色の固体が提供された。材料を還流ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）内へ溶解し、熱ろ過した。熱ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）の別の部分にこのステップを繰り返した。混合したＭｅＣＮ濾液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体として表題化合物ＨＰＬＣ：（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）０．５３および１．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００、Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、微量異性体）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２９Ｈ、微量異性体と重複）６．６３（ｂｒ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、微量異性体）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．３２Ｈ、微量異性体）、３．５４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）を得た。
【０３０６】
［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル−メタノール］
【０３０７】
【化６９】
2010065049.tif 000081
【０３０８】
Ａｒ下の無水  ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＩＳの溶液（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）に、無水  ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解されたドリ［３−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．６７ｇ）を加えた。［３−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを含有するフラスコを、無水  ＤＭＦ（２０ｍＬ）の別の部分ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応物を６０℃まで加熱（室温→６０℃、〜３０分）し、この温度で３時間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、ＩＭ  ａｑ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）、かん水（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）に分割した。ａｐ層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合された有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２（ＤＣＭ中０−８％ＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、依然ＤＭＦを含有するＴＬＣおよびＨＰＬＣ上のＵＶ別に同種の材料が提供された。材料をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮することで、淡黄色固体として表題化合物ＨＰＬＣ（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）３６４．０（１００，Ｍ＋＋ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．２２Ｈ、微量異性体）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ５Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２３Ｈ、微量異性体）、３．８３−３．８０（ｍ，０．７Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ，１−２Ｈ）が提供された。
【０３０９】
［３−（８−クロロ−イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
【０３１０】
【化７０】
2010065049.tif 000082
【０３１１】
Ａｒ下−７８℃の無水  ＴＨＦ（２５５ｍＬ）の８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を８分間にわたって滴下により加えた（懸濁液）。冷却槽を氷Ｈ２Ｏと交換し、反応物は徐々に室温まで温めることができた。１７時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ，）を加え、その後５分以下後にＮａＢＯ３−Ｈ２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を１ロットに加えた。反応物を５時間室温で攪拌し、その後セリットを介してろ過した。セライトおよび残留物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することによりａｑ溶液を得、これを、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された淡黄色の油が産出され、淡黄色の油として表題化合物ＨＰＬＣ：ｔＲ（質量分析ＨＰＬＣ、ｐｏｌａｒ７ｍｉｎ）２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０を得た。添加は０℃で行われてもよい。懸濁液は、冷却槽の交換後に早急に片付ける。最終生成物は９−ＢＢＮ由来の１，５−シス−オクタンジオールを含有した。１Ｈ  ＮＭＲに基づき、６６％の標的材料と３３％の副生成物を推定した。粗生成物は次のステップで使用され、生成物の立体選択性は１Ｈ  ＮＭＲで判断されたように４−５：１であった。
【０３１２】
（８−クロロ−３−（３−メチルｅｎｅ−シクロブチル）−イミダゾ［ｌ，５ａ］ピラジン）
【０３１３】
【化７１】
2010065049.tif 000083
【０３１４】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を１．０Ｌの無水ＭｅＣＮに溶解した。その後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと泡立てるＮ２を用いて、反応物を３０分間５５℃まで加熱した。反応物をその後真空で濃縮し、ＣＨ２ＣＩ２を伴うＩＰＡ中の２．０Ｍの冷ＮＨ３で塩基性化した。ＩＰＡ／ＣＨ２ＣＩ２を真空で濃縮し、その塩を最小限の水で溶解およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１ｘ）で混合および洗浄された有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶離］を介して精製し、淡黄色の固体として表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔκ＝２．８７ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を生じた。
【０３１５】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アミド
【０３１６】
【化７２】
2010065049.tif 000084
【０３１７】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、４−ディメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＮ２下で加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、生じた残留物を水（２ｘ）、ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、水（１ｘ）およびかん水（１ｘ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、真空で濃縮することで茶色の油として表題化合物を得た。粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃで溶離：Ｈｅｘ１０％→２０％→４０％→７０％］によって精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。さらに、表題化合物を以下の手段によって調製した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（カルボニルジイミダゾール：ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．ｌｅｑ．）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、ｌ．ｌｅｑ．）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、６０℃で２時間攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣ１（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を酸混合物に加え、その反応物を一晩Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ）およびかん水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、茶色の油として表題化合物を生じた。粗材料は、シリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離１０％→２０％→４０％→７０％］で精製され、淡黄色固体として表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄｄ，／＝４．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，−ＮＨ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）を得た。
【０３１８】
３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【０３１９】
【化７３】
2010065049.tif 000085
【０３２０】
パール圧力反応器において、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）内でアンモニアを用いて溶解した。混合物を−２０℃まで冷却し、アンモニアで飽和した。反応物を１１０℃で６３時間加熱し、この時点で冷却して真空で濃縮した。粗生成物を５〜８％ＭｅＯＨで溶離するＨＰＦＣ  Ｊｏｎｅｓ２５ｇのシリカゲルカラムを使用して精製し、表題化合物ｍ／ｚ３３０．８８（１００）［ＭＨ＋］，３３１．８９（１０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔκ＝０．４８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ）４．５１−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｂｒ．ｓ．，Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）を得た。
【０３２１】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【０３２２】
【化７４】
2010065049.tif 000086
【０３２３】
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。溶液混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ガス発生が見られた。４．５時間後、窒素下の室温で反応物を真空で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ（Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＨＰＦＣ  Ｊｏｎｅｓ５０グラムシリカゲルカラムを使用して精製し、淡黄色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）［ＭＨ＋］，３５１．５０（３０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．３２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．７５（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）を得た。
【０３２４】
ｌ−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【０３２５】
【化７５】
2010065049.tif 000087
【０３２６】
１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−ｌ−イル｝エタノン（１３．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）内でパール圧力反応器へ溶解した。容器を−７８℃まで冷却し、アンモニアガスで飽和して封着した。反応物を１１０℃で１９時間加熱し、この時点で反応物を冷却および溶媒を真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル  クロマトグラフィーを介して精製し、灰色がかった白色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．８９（１００）［ＭＨ＋］，４４１．８９（２０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ）２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）を得た。
【０３２７】
１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【０３２８】
【化７６】
2010065049.tif 000088
【０３２９】
ＲＢＦ３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．００ｇ，０．００２９ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３０ｇ、０．００６ｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（６５．０ｍＬ）を溶解し、１，２−ジクロロエタン内の１−アセチルピペラジンの溶液（０．３９ｇ、０．００３ｍｏｌ）を反応物へ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗生成物を真空で濃縮しＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して淡黄色の固体ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．８４（１００）［ＭＨ＋］，４６１．８０（４０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ，６Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）を得た。
【０３３０】
（１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
【０３３１】
【化７７】
2010065049.tif 000089
【０３３２】
イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）中の２Ｎアンモニアの溶液を、パールボンブ中の８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）に加え、−７８℃まで冷却した。アンモニアを８〜１０分間溶液内へ吹込んだ。ボンブを封着、攪拌および３ｄで１１０℃まで加熱した。溶媒をその後真空で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ３で湿潤、シリカで乾燥搭載、ＣＨＣｌ３中８％（７Ｎ  ＮＨ３）ＭｅＯＨで溶離）によって精製し、表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０１），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６４（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。
【０３３３】
（８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）
【０３３４】
【化７８】
2010065049.tif 000090
【０３３５】
１，２−ジクロロエタン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）中の１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびかん水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。生成物をクイックシリカゲルプラグ（１００％ＣＨＣｌ３で湿潤、ＣＨＣｌ３中８％（７Ｎ  ＮＨ３）ＭｅＯＨで溶離）を介して流して、表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ．ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．４４（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。
【０３３６】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０３３７】
【化７９】
2010065049.tif 000091
【０３３８】
窒素雰囲気下−７８℃の無水ＴＨＦ（７７．７８ｍＬ）中３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．９５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中の塩化メチルマグネシウム溶液３．０Ｍでゆっくりと処理した。溶液を−７８℃で３時間攪拌し、その後、４０ｍＬの半飽和の水溶性ＮＨ４Ｃｌ（水との１：１混合物中ＮＨ４Ｃｌ希釈物）を用いて−７８℃で冷却し、室温まで温めることができた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、混合された抽出物をかん水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗固体を、（１：１）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の精製物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）および７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５および２４０．１７［ＭＨ＋］。
【０３３９】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０３４０】
【化８０】
2010065049.tif 000092
【０３４１】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．２０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６．６ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。混合物をその後真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で再構成した。この溶液を重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２２．５９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，１Ｈ）および７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．９５および３６５．９１［ＭＨ＋］。
【０３４２】
３−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０３４３】
【化８１】
2010065049.tif 000093
【０３４４】
イソプロパノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍアンモニアの溶液を、パール圧力反応器内の３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．７７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、その後アンモニアガスを４〜６分間溶液中へ吹込んだ。反応器を封着し、その後、１１０℃で１５時間加熱した。溶媒をその後真空で除去し、残留物をＤＣＭ中の７％ＭｅＯで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）および７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
（３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン）
【０３４６】
【化８２】
2010065049.tif 000094
【０３４７】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−ハイドロキシメチルシクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を用いて投入した。混合物を室温まで温め、５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後かん水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９４），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８），３．６４（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２および３４９．８５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。
【０３４８】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−ハイドロキシメチルシクロブタノール
【０３４９】
【化８３】
2010065049.tif 000095
【０３５０】
不活性雰囲気下でＮ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ハイドロキシメチルシクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物をダーク油になるまで真空で濃縮し、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するＨＰＦＣ  Ｊｏｎｅｓ２０ｇシリカゲルカラムにより精製し、薄茶色のふわふわした固体を得て、これをジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５および３８１．８０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３５１】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ハイドロキシメチルシクロブタノール
【０３５２】
【化８４】
2010065049.tif 000096
【０３５３】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）に、水（１８ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）中の５０％Ｎ−メチルｍｏｌホリン−Ｎ−酸化物および脱水オスミウム酸カリウム（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌し、この時点で反応物を真空で濃縮した。粗生成物を水溶性ＥｔＯＡｃから抽出した。有機物をかん水で洗浄し、混合された水溶性洗浄液をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。混合された有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、粘着性のある黄褐色／灰色がかった白色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１７（１００）［ＭＨ＋］，２５６．１９（５０）［ＭＨ＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ρｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３５４】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
【０３５５】
【化８５】
2010065049.tif 000097
【０３５６】
エタノール（１．００Ｌ）および水（１．００Ｌ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１００．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２３０．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を還流で７時間加熱し、その後ＥｔＯＨを真空で除去し、溶液を０℃まで冷却し、濃度ＨＣ１からｐＨ＝１で酸性化した（３００．０ｍＬ）。混合物をジエチルエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出し、混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６４−３．４４（ｍ，５Ｈ），４．６０−４．９８（ｍ，２Ｈ）および１０．６４（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）。
【０３５７】
エチル３−メチレンシクロブタンカルボン酸塩
【０３５８】
【化８６】
2010065049.tif 000098
【０３５９】
ヨードエタン（７．５ｍＬ、９３．０ｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムの混合物に加えた。反応物を１６時間核酸し、その後ジエチルエーテル（１Ｌ）およびかん水（１Ｌ）に分割した。水層をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、混合された有機層を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、所望の生成物１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．７１−３．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）および４．５３−４．９６（ｍ，２Ｈ）を得た。
【０３６０】
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
【０３６１】
【化８７】
2010065049.tif 000099
【０３６２】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．２４ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５．７０ｇ，５０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド（１０．０ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３２．３０ｍＬ，１８４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）水Ｈ２Ｏおよびかん水で洗浄した。混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、粗生成物を得た。これを５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ），４．８０−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ）および８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８および２４０［ＭＨ＋］。
【０３６３】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン
【０３６４】
【化８８】
2010065049.tif 000100
【０３６５】
無水ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）中のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロカルボキサミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２暖流下において５５℃で３０分間攪拌した。反応物をその後真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、ＩＰＡ中の２．０Ｍ冷ＮＨ３で処理した。この混合物を真空で濃縮し、水を加えて塩を溶解してＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗材料を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）および７．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８および２２２．３０［ＭＨ＋］。
【０３６６】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド
【０３６７】
【化８９】
2010065049.tif 000101
【０３６８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下において室温でヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を投入した。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液が均質になるまで反応物を加熱した。反応混合物を１９時間攪拌した。形成された白色ｐｐｔ（２，３−ジハイドロフタラジン−１，４−ジオン副生成物）を数回ろ過およびエーテルで洗浄した。透明な濾液を真空で濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、再びろ過して白色ｐｐｔを除去した。すべての溶媒を除去して黄色油が得られ、これをＥｔＯＡｃおよびエーテル中に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を投入した。淡黄色固体の表題化合物は即座に沈殿した。表題化合物を４０℃の乾燥器で７２時間乾燥し、暗い黄色の固体として表題化合物１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）を得た。
【０３６９】
１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
【０３７０】
【化９０】
2010065049.tif 000102
【０３７１】
窒素流を備える５Ｌの反応器およびオーバーヘッド攪拌器に、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド（２５０．０ｇ、２．１７２ｍｏｌ）および３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２４８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加えた。酢酸エチル（３．４Ｌ）を加え、反応物を１６℃まで冷却した。滴下漏斗を介して、７分間におよびＥｔＯＡｃ（２．１７ｍｏｌ）中２５％ＤＣＣの溶液を反応混合物にゆっくりと加え、その後４５℃で加熱した。２時間後、混合物をろ過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ１）で一度洗浄して真空で乾燥物へ蒸着して所望の生成物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｂｓ，４Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）および３．６７−３．７３（ｍ，ＩＨ）。
【０３７２】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
【０３７３】
【化９１】
2010065049.tif 000103
【０３７４】
丸底１つ口フラスコ（５Ｌ）中に、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２１７．２ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミンハイドロクロライド塩（１５３．３ｇ、０．８５２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７６０ｍＬ）を加えた。その後、１０％ΝａＨＣＯ３（１．０７ｋｇ）の溶液を加え、２０分後に層を分離することができ水層が除去された。水層を、ＥｔＯＡｃ（１ｘ７００ｍＬ、１ｘ３００ｍＬ）で逆抽出した。混合された有機物をかん水（３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、表題化合物を得た。この固体を酢酸エチル（９１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１３２ｍＬ）中で再懸濁し、溶液を窒素雰囲気下に置いて１０．５℃まで冷却した。その後、オキシ塩化リン（１５９ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、反応物を４５分間攪拌した。その後、反応溶液を２２％水溶性Ｎａ２ＣＯ３溶液中に１０℃でゆっくりと加えた。水（１Ｌ）を加え、層を分離させた。有機層を除去し、含水物をＥｔＯＡｃ（１ｘ１Ｌ、１ｘ０．５Ｌ）で逆抽出した。混合された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、約０．５Ｌの溶媒が残るまで真空で濃縮した。ヘプタンを加え、スラリーをＥｔＯＡｃの殆どが除去されるまで真空で濃縮した。得られたスラリーをろ過し、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，ＩＨ），７．４０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
【０３７６】
【化９２】
2010065049.tif 000104
【０３７７】
窒素雰囲気下で３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（４７．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、−４℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと反応混合物に加えた。５分後、水（４００ｍＬ）を加え、得られた個体をろ過により単離し、水を含む固体で洗浄し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０３７８】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０３７９】
【化９３】
2010065049.tif 000105
【０３８０】
−７８℃の窒素下における無水ＴＨＦ（５５０ｇ、６２０ｍＬ）中の３−（ｌ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（５１．９８８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）中の塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液で３０分以上におよび処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、冷却槽を除去し、混合物を１４％ＮＨ４Ｃｌ（１３２ｇ）で冷却した。ＥｔＯＡｃを水相へ加え、ｐＨを２０％ＨＣｌで〜５までに調節し、層を分離した。混合された有機相を真空で濃縮し、スラリーに０．５Ｌのトルエンを加え、ＥｔＯＡｃが除去されるまで混合物を真空で濃縮した。スラリーを均質になるまで還流で加熱し、その後冷却して所望の生成物を得た。これをろ過により単離し、真空で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６，９．６，９．６Ｈｚ）、５．１８（ｂｓ，ＩＨ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．２６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３８１】
３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０３８２】
【化９４】
2010065049.tif 000106
【０３８３】
３５％アンモニア溶液（１３２ｍｌ、２．９ｍｏｌ）を、２−ブタノール（８１ｍｌ）中の３−（ｌ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−メチルシクロブタノール（２２．０ｇ、０．０６４６３ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を圧力容器内で９０℃で１５時間加熱し、その後〜１３０ｍｌまでに濃縮し、室温まで冷却し、固体をろ過により収集した。この材料を水（３ｘ２２ｍＬ）洗浄し、真空下において４０℃で乾燥して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、４Ｈ）および１．４（ｓ、３Ｈ）。
【０３８４】
７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−イルアミン
【０３８５】
【化９５】
2010065049.tif 000107
【０３８６】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。混合物に無水ピリジン（１４ｍＬ）中の７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）溶液を滴下により投入（３．５分）し、９０分間撹拌した。反応混合物を、塩基性になるまでイソプロパノール（ＩＰＡ）中の２Ｍ  ＮＨ３で０℃に急速冷却し、次に室温になるまで静置し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をフリットブフナー漏斗でろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、シリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［３０％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで溶離］、灰白色の固形物（１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．９３−２．０４（ｍ，ＩＨ）、２．０５−２．１８（ｍ，ＩＨ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ，ＩＨ）、７．８２（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１６．０８（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）として表記の化合物を得た。
【０３８７】
７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１
【０３８８】
【化９６】
2010065049.tif 000108
【０３８９】
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）溶液と無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、一晩室温にて撹拌した。４等量のＮＩＳをさらに加え、反応物を６時間５５℃まで加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏを分割し分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄し、混合した有機留分をＩＭチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。固形物をＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃとともに粉砕し、フリットブフナー漏斗でろ過すると、灰白色の固形物として表記の化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ，ＩＨ）、１．９８−２．１３（ｍ，ＩＨ）、２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，ＩＨ）、７．８７（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１７．０２（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３９０】
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１
【０３９１】
【化９７】
2010065049.tif 000109
【０３９２】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の粗溶液を５５℃に加熱した。反応物を２時間加熱し、次に真空で濃縮し、粗油を氷浴で０℃に冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）中で２Ｍ  ＮＨ３でやや塩基性になるまで急冷した。この粗反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏを分割し分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、混合した有機留分を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［５％ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離］、灰白色の固形物として表記の化合物（１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ５ＩＨ）、２．００−２．１３（ｍ，ＩＨ）；２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，ＩＨ）；７．７１（ｓ，ＩＨ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，ＩＨ）；１１．７（ｂｒｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９１．２７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３９３】
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド
【０３９４】
【化９８】
2010065049.tif 000110
【０３９５】
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−１（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とＮｓＮ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）と無水ピリジン（２ｍＬ）中にシクロブタン塩化カルボニル（０．４５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により充填し、室温まで温め、さらに９０分間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で急冷し、真空で濃縮し、シリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［ＤＣＭ（２００ｍＬ）中５％ＭｅＯＨで溶離→ＤＣＭ（８００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨ］、表記の化合物１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．７−１．８２（ｍ，ＩＨ）、１．７０−１．９２（ｍ，ＩＨ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，ＩＨ）；４．１９（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）；８．６７（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０９．２５（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。
【０３９６】
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−１
【０３９７】
【化９９】
2010065049.tif 000111
【０３９８】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で充填し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、灰白色の固形物を温かいＣＨＣｌ３とともに粉砕し、フリット漏斗でろ過した。次に、固形物を沸騰したメタノール（ＭｅＯＨ）とともに粉砕し、フリット漏斗でろ過すると、灰白色の固形物を得た。この材料を、前と同じく２度目の粉砕をし、一晩乾燥すると白色の固形物として表記の化合物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，２Ｈ）、８．３１（２，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １２７．０７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３９９】
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
【０４００】
【化１００】
2010065049.tif 000112
【０４０１】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（ｌ．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のスラリーを、過剰Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（３スパチュラ）とともに充填し、還流まで２時間加熱した。反応混合物を熱いまま小さいセリットのパッドでろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）の高温混合液で洗浄し、ろ液を真空で濃縮すると、灰白色の固形物として表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ，２Ｈ）、７．８４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．６６（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］．
【０４０２】
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６イルメチル）インダン−１，３−ジオン
【０４０３】
【化１０１】
2010065049.tif 000113
【０４０４】
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、チオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）とともに１度に充填し、８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）とともに充填し、４０℃まで６時間加熱し、次に室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、固形物は高温ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃとともに粉砕し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固形物を真空オーブン内で一晩乾燥すると（４０℃）、灰白色の固形物として表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］．
【０４０５】
２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４０６】
【化１０２】
2010065049.tif 000114
【０４０７】
エチル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソプロパノエート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５）、５０（１）、９１］（４．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（８５．８ｍＬ）中のアセトアミドラズル塩酸塩（１．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の水溶液は８０℃まで３時間加熱し、次に室温で冷却し、さらに１６時間攪拌した。反応混合物をフリット漏斗でろ過し、白色固形物として３．２８ｇ，（７３％収率）の表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ，３Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、および７．７４−８．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２７１．０８［ＭＨ＋］．
【０４０８】
６−（アミノメチル）−３−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４−Ｈ）−１
【０４０９】
【化１０３】
2010065049.tif 000115
【０４１０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の水溶液は、ヒドラジン（０．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）とともに充填し、室温で８時間攪拌され、次に４５℃までさらに１６時間加熱した。反応物を０．５等量のヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）とともに充填し、４５℃まで４時間加熱した。反応混合物を静置して室温まで冷却し、次にフリット漏斗でろ過し、ケーキを低温の１：１  ＥｔＯΗ／ＤＣＭ（７５ｍＬ）２部で洗浄し、ろ液を濃縮して６２２ｍｇの黄白色の固形物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １４１．０６［ＭＨ＋］．
【０４１１】
トランス−４−（｛［（ベンゾルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０４１２】
【化１０４】
2010065049.tif 000116
【０４１３】
１０％ＮａＯＨ（５５ｍＬ中５．６０ｇ）水溶液中のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０６３６１ｍｏｌ）を０℃に冷却し、１５分以上クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）とともに激しく攪拌して処理した。１時間後、溶液を酸性化し（ＩＭ  ＨＣｌ（水溶液））、得られた白色沈殿物をろ過によって回収し、水とヘキサンで洗浄し、次に真空オーブンで一晩乾燥して、１７．２３ｇの表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，ＩＨ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，ＩＨ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２９２［ＭＨ＋］．
【０４１４】
ベンジル（（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル）カルバメート
【０４１５】
【化１０５】
2010065049.tif 000117
【０４１６】
ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ａ−（｛［（ベンゾルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空で除去した。このように分離した残留物を、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離して、０．１７３ｇの表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，ＩＨ）、３．０５−３．１２（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ，ＩＨ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ，ＩＨ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．１４［ＭＨ＋］．
【０４１７】
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【０４１８】
【化１０６】
2010065049.tif 000118
【０４１９】
０℃のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）とＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の固体を加えた。さらに０℃で１０分、室温で２０分後、混合物を再び０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、０．０９６ｇの表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，３Ｈ）５１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，ＩＨ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｂｒ，ＩＨ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９９．２６［ＭＨ＋］．
【０４２０】
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【０４２１】
【化１０７】
2010065049.tif 000119
【０４２２】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．４９ｇ、０．００３７４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。このように分離した粗混合物を、ヘキサン→：ＥｔＯＡｃ  １：１  １．７ｇヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーにかけ、表記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５．０１［ＭＨ＋］．
【０４２３】
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【０４２４】
【化１０８】
2010065049.tif 000120
【０４２５】
ＩＰＡ（３０ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．７０ｇ、０．００３２４ｍｏｌ）の水溶液を−７８℃に冷却し、アンモニアガスで３分間処理し、次にＰａｒｒ社製容器内で１１０℃で一晩加熱した。反応液を真空で濃縮し、残留物を水で洗浄すると、１．３７ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，ＩＨ）、１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ）５１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，ＩＨ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ，ＩＨ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５．７．３６［ＭＨ＋］．
【０４２６】
ベンジル４−｛［３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０４２７】
【化１０９】
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【０４２８】
ＤＣＭ（２７．０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の水溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、および１−［（ベンゾルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、３．３８ｇの表記の化合物を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，ＩＨ）、２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｂｒ，ＩＨ）、７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８９．１７［ＭＨ＋］．
【０４２９】
ベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０４３０】
【化１１０】
2010065049.tif 000122
【０４３１】
０℃のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）とＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、次に固形のＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を室温で２０分間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮すると、２．０７ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７１．２２［ＭＨ＋］．
【０４３２】
ベンジル４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０４３３】
【化１１１】
2010065049.tif 000123
【０４３４】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（１．３１ｇ、０．００３５４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．６ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を静置し、５５℃で２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）と塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶離し、１．６３ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３４−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９７．０３［ＭＨ＋］．
【０４３５】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０４３６】
【化１１２】
2010065049.tif 000124
【０４３７】
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）混合物を−７８℃に冷却し、アンモニアガスを噴霧して３分間処理した。得られた溶液を、真空で濃縮し、ＤＣＭ中で懸濁し、セライトでろ過する前にＰａｒｒ社製容器内で１１０℃に加熱した。ろ液を真空で濃縮すると、０．５０４ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）５２．９９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．１５ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｂｒ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７９．３３［ＭＨ＋］．
【０４３８】
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン
【０４３９】
【化１１３】
2010065049.tif 000125
【０４４０】
ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９３４ｍｇ、０．０３５８ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）溶液を滴下によりＮ２下で加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次に０℃に冷却し、滴下で［２−（トリメチルシリル）エトキシ］塩化メチル（６．３２ｍＬ、０．０３５７ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硝酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を生じ、これをヘキサン→１：９のＥｔ２Ｏ：ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用してクロマトグラフィー分析すると、６ｇの所望の生成物を得た。
【０４４１】
Ｎ−（２−トリメチルシリル−ｌ−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０４４２】
【化１１４】
2010065049.tif 000126
【０４４３】
−１０℃のＴΗＦ（５ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、０．００２０１２９ｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン（１．２ｍＬ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。−１０℃で１０分間後、混合物を−２０℃に冷却し、塩化トリブチルすず（０．６５ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、５％硫酸アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た材料を、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにかけ、０．７ｇの表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，２Ｈ）５０．９２−０．９４（ｍ，９Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ，６Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，ＩＨ）、７．１６−７．１９（ｍ，ＩＨ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，ＩＨ）．
【０４４４】
３−シクロブチル−ｌ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０４４５】
【化１１５】
2010065049.tif 000127
【０４４６】
Ｎ−（２−トリメチルシリル−ｌ−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流で加熱し、次に混合物を室温に冷却し、セライトのパッドでろ過し、真空で濃縮した。こうして得た残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにかけ、１７．２ｍｇの表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣ１３）δ０．２２（ｓ，９Ｈ）、０．７０（ｔ，２Ｈ）、１．８７−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，ＩＨ）、５．５１（ｂｓ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，ＩＨ）、７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，ＩＨ）、および８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２１［ＭＨ＋］．
【０４４７】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン
【０４４８】
【化１１６】
2010065049.tif 000128
【０４４９】
ｌ−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２２７０ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）とアニリン（３ｍＬ）の混合物とＤＭＦ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で１００℃で７時間加熱し、次に混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン（３０ｍＬ）とともに粉砕し、所望の生成物を得た。ＩＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、および９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０４５０】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
【０４５１】
【化１１７】
2010065049.tif 000129
【０４５２】
４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０２（ｄ，３Ｈ，／＝５．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）５７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、および８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２３１．０５、および２３３．０８［ＭＨ＋］．
【０４５３】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【０４５４】
【化１１８】
2010065049.tif 000130
【０４５５】
４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、および８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４５．０７、および２４７．１１［ＭＨ＋］．
【０４５６】
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロアニリン
【０４５７】
【化１１９】
2010065049.tif 000131
【０４５８】
４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆２．４＆９．２Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、および８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４５．０７、および２４７．１１［ＭＨ＋］．
【０４５９】
４−ブロモ−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン
【０４６０】
【化１２０】
2010065049.tif 000132
【０４６１】
４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、および７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２６３．１７、および２６５．２０［ＭＨ＋］．
【０４６２】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０４６３】
【化１２１】
2010065049.tif 000133
【０４６４】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（５３２８ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２５．６１ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で、次いでＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）で、ｐＨ＞８となるまで処理した。次に、この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１５０ｍＬ）、混合した抽出物を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．６８（ｓ，３Ｈ）５４．７４（ｂｒｓ，３Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、および６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０１．１０、および２０３．１２［ＭＨ＋］．
【０４６５】
４−ブロモ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０４６６】
【化１２２】
2010065049.tif 000134
【０４６７】
４−ブロモ−Ｎ１メチルベンゼン−１，２−ジアミンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ５ＤＭＳＯ−ｄ６，）δｐｐｍ＝１．１９（ｔ５３Ｈ５Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ）、および６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２１５．０７、および２１７．１６［ＭＨ＋］．
【０４６８】
Ｎ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン
【０４６９】
【化１２３】
2010065049.tif 000135
【０４７０】
４−ブロモ−Ｎ１メチルベンゼン−１，２−ジアミンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、および７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２７７．２０、および２７９．２０［ＭＨ＋］．
【０４７１】
ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４７２】
【化１２４】
2010065049.tif 000136
【０４７３】
ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（３１１．７ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）をＮ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４４５１ｍｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）とトリメチルオルト安息香酸（３０９６μｌ，１７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で４０時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮すると黄色の固体を生じ、これを４０％ＭｅＯＨ／水（３７５ｍＬ）とともに粉砕し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）＋Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で２度および４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、および７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６３．２０、および３６５．２６［ＭＨ＋］．
【０４７４】
５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール
【０４７５】
【化１２５】
2010065049.tif 000137
【０４７６】
ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、および７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２８７．１８、および２８９．１４［ＭＨ＋］．
【０４７７】
５−ブロモ−ｌ−エチル−２−フェニル−ｌ−Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４７８】
【化１２６】
2010065049.tif 000138
【０４７９】
ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ）、７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、および７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０１．１８、および３０３．１１［ＭＨ＋］．
【０４８０】
５−ブロモ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４８１】
【化１２７】
2010065049.tif 000139
【０４８２】
ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．４Ｈｚ）、７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，５Ｈ）、および８．０１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３４９．２０、および３５１．２２［ＭＨ＋］．
【０４８３】
ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙＩ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４８４】
【化１２８】
2010065049.tif 000140
【０４８５】
５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）（５２．６ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）との複合体［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６．８ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＡｃＯＫ（６３８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分間パージし、次に窒素雰囲気下で１００℃で１６時間過熱した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、混合した抽出物を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを３０％（２５０ｍＬ）および４０％（２５０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、白色の固形物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍＬ）で粉砕すると表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２＆８．０Ｈｚ）、７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，３Ｈ）、および８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３５．２９（１００）［ＭＨ＋］．
【０４８６】
ｌ−エチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール
【０４８７】
【化１２９】
2010065049.tif 000141
【０４８８】
ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２８（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、および８．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３４９．３３［ＭＨ＋］．
【０４８９】
ｌ−ベンジル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４９０】
【化１３０】
2010065049.tif 000142
【０４９１】
ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６（ｓ，１２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）、および８．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１１．４２［ＭＨ＋］．
【０４９２】
１，２−ジフェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４９３】
【化１３１】
2010065049.tif 000143
【０４９４】
ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、および７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９７．４３［ＭＨ＋］．
【０４９５】
７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０４９６】
【化１３２】
2010065049.tif 000144
【０４９７】
Ｉｒ（Ｏｍｅ）２（ＣＯＤ）２［Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９８５）、２３，１２６］（８５０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（６８６ｍｇ、０．００２５６ｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ジ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２ｇ、０．０６００ｍｏｌ）の入ったフラスコを空にし、Ａｒ（３ｘ）を入れ、次に、無水ＤＭＥ（４００ｍＬ、３ｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．０８６ｍｏｌ）溶液を充填した。得られた混合物をアルゴン下で１６時間攪拌し、次に濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルを使用してクロマトグラフィーにかけ、ろう様固形物として収率９６％の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、および８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０４９８】
４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０４９９】
【化１３３】
2010065049.tif 000145
【０５００】
４−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５０１】
７−ブロモ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５０２】
【化１３４】
2010065049.tif 000146
【０５０３】
７−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５０４】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５０５】
【化１３５】
2010065049.tif 000147
【０５０６】
７−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
７−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５０７】
【化１３６】
2010065049.tif 000148
【０５０８】
７−フルオロ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５０９】
４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５１０】
【化１３７】
2010065049.tif 000149
【０５１１】
４−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
４−メトキシ−１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５１２】
【化１３８】
2010065049.tif 000150
【０５１３】
４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５１４】
７−エチル−２−（４，４，５，５−テトラ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５１５】
【化１３９】
2010065049.tif 000151
【０５１６】
７−エチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５１７】
４，７−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５１８】
【化１４０】
2010065049.tif 000152
【０５１９】
４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５２０】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルアセテート
【０５２１】
【化１４１】
2010065049.tif 000153
【０５２２】
１Ｈ−インドール−４−イルアセテート使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５２３】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Η−インドール−４−カルボン酸、メチルエステル
【０５２４】
【化１４２】
2010065049.tif 000154
【０５２５】
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、メチルエステル使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５２６】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０５２７】
【化１４３】
2010065049.tif 000155
【０５２８】
７−メトキシ−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０５２９】
【化１４４】
2010065049.tif 000156
2010065049.tif 000157
【０５３０】
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５３１】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０５３２】
【化１４５】
2010065049.tif 000158
【０５３３】
３−メチル−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
７−ブロモ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５３４】
【化１４６】
2010065049.tif 000159
【０５３５】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５３６】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５３７】
【化１４７】
2010065049.tif 000160
【０５３８】
３−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５３９】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０５４０】
【化１４８】
2010065049.tif 000161
【０５４１】
７−メチル−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５４２】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５４３】
【化１４９】
2010065049.tif 000162
【０５４４】
７−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５４５】
７−エトキシ−１Ｈ−インドール
【０５４６】
【化１５０】
2010065049.tif 000163
【０５４７】
アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−ｏｌ（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、続いてヨードエタン（０．４５ｍＬ、５．６３ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に溶剤を減圧下で除去した。こうして得た粗生成物を、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製して、７−エトキシ−１Ｈ−インドール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １６２．２０（ＭＨ＋）を得た。
【０５４８】
７−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５４９】
【化１５１】
2010065049.tif 000164
【０５５０】
７−エトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５５１】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール
【０５５２】
【化１５２】
2010065049.tif 000165
【０５５３】
２−ヨードプロパン使用の７−エトキシ−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って作られた。
【０５５４】
７−イソプロポキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５５５】
【化１５３】
2010065049.tif 000166
【０５５６】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５５７】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５５８】
【化１５４】
2010065049.tif 000167
【０５５９】
ＴΗＦ（５．００ｍＬ）中の攪拌された７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１１６ｍｇ）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．２０５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ホウ酸ナトリウム（７１．４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃で２時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐΗ＝１に酸性化し、室温まで暖め、室温で２０分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をヘキサンで溶解したシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、と８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）を得た。
【０５６０】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６１】
【化１５５】
2010065049.tif 000168
【０５６２】
７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５６３】
エチル−Ｎ−［２（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート
【０５６４】
【化１５６】
2010065049.tif 000169
【０５６５】
２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．２５ｇ、０．０４６６ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物に、エチルクロロギ酸エステル（４．４ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物をエーテルで洗浄し、酸性化し（ｐΗ３）、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）に抽出した。混合した抽出物を水（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空で除去すると、所望の生成物を収率８４％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ，ＩＨ）、７．０４（ｍ，ＩＨ）、７．２３（ｍ，ＩＨ）、７．２８（ｍ，ＩＨ）、および８．２（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２５０．１２［ＭＨ＋］．
【０５６６】
エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート
【０５６７】
【化１５７】
2010065049.tif 000170
【０５６８】
シクロヘキサン（３．０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウム１．４Ｍ溶液を、滴下でＴＨＦ（９ｍＬ）中のエチルＮ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（０．５０００ｇ、０．００２００６ｍｏｌ）溶液に−７０℃で加えた。１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨード溶液（０．５１ｇ、０．００２ｍｏｌ）を滴下で−７０℃で加えた。攪拌をさらに１時間続けた後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。混合された有機相を４０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空で除去すると、所望の生成物を収率７３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ，ＩＨ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．３０（ｍ，ＩＨ）、および７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７５．７８［ＭＨ＋」．
【０５６９】
エチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバミン酸塩
【０５７０】
【化１５８】
2010065049.tif 000171
【０５７１】
トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃ１２（８３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）と銅（Ｉ）ヨード（２３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２０分間加熱し、次に冷却し、エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（４．５０ｇ、０．０１２０ｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、（トリメチルシリル）アセチレン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。溶剤を真空で除去し、残留物を水とジエチルエーテル（各６０ｍＬ）間で分割した。この有機物をＩＮ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶剤を真空で除去した。反応物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析して、所望の生成物を収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３４５．９９［ＭＨ＋］．
【０５７２】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【０５７３】
【化１５９】
2010065049.tif 000172
【０５７４】
ナトリウムエトキシド（０．６５ｍＬ、０．００１７ｍｏｌ，２．６Ｍ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバメート溶液に加え、混合物を２℃で１４時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと水（各３０ｍＬ）間で分割した。エーテル相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥すると、所望の化合物を収率５９％で産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６０−６．６１（ｍ，ＩＨ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．５５−７．５７（ｍ，ＩＨ）、および８．４２（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２０２．１８［ＭＨ＋］．
【０５７５】
７−トリフルオロメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５７６】
【化１６０】
2010065049.tif 000173
【０５７７】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５７８】
７−フェニル−ｌＨ−インドール
【０５７９】
【化１６１】
2010065049.tif 000174
【０５８０】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（１９６ｍｇ、０．００１００ｍｏｌ）懸濁液に、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．００１２０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、０．００３００ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１：１）（８２ｍｇ、０．０００１０ｍｏｌ）［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を加えた。フラスコを空にし、窒素を３回入れ、次に混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤は真空で除去された。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、表記の化合物を得た。（１８０ｍｇ、収率９３％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，ＩＨ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＩＨ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ）、および８．４３（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋．）：１９４［ＭＨ＋］．
【０５８１】
７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５８２】
【化１６２】
2010065049.tif 000175
【０５８３】
７−フェニル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
【０５８４】
７−シクロプロピル−２−（４，４，Ｓ，Ｓ−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５８５】
【化１６３】
2010065049.tif 000176
【０５８６】
フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用して、上記に記載の７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．７５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，ＩＨ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＩＨ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．２５（ｍ，ＩＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３９（ｂｒ  Ｓ，ＩＨ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１５８［ＭＨ＋］．
【０５８７】
６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【０５８８】
【化１６４】
2010065049.tif 000177
【０５８９】
−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニル臭化マグネシウム（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、粘着物質を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製し、純６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５３−６．６２（ｍ，ＩＨ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３６（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２１４．０８［ＭＨ＋］．
【０５９０】
６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０５９１】
【化１６５】
2010065049.tif 000178
【０５９２】
−１０℃  ＴΗＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、６０％分散）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチルを０℃で加え、反応物を１０℃になるまで静置し、２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製し、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，ＩＨ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，ＩＨ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、７．０９−７．１５（ｍ，ＩＨ）、および７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２２８．０４［ＭＨ＋］．
【０５９３】
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５９４】
【化１６６】
2010065049.tif 000179
【０５９５】
６−ブロモ−７−フルオロ−ｌ−メチル−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ポタジウムアセテート（５４２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１複合体，１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）とともに［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体および１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素のバブリングにより３分間脱気した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、次にジオキサンを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、ろ過して無機物を除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製して、純７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（ｓ，１２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ５３Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，ＩＨ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、および７．２８−７．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２７６．０３［ＭＨ＋］．
【０５９６】
７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【０５９７】
【化１６７】
2010065049.tif 000180
【０５９８】
アセトン（５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．０００ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６．０８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．７５７ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を加えた。溶剤を真空で除去しＥｔＯＡｃ中で残留物を懸濁する前に、得られた混合物を４５℃で２時間攪拌した。この無機塩をろ過し、有機相を濃縮すると、粗生成物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。この残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＰＰＡ（１０ｇ）を加え、得られた混合物を９５〜１００℃で２時間攪拌した。混合物を静置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で、次いで塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、油を産した。これをヘキサンで溶解したシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製すると、７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，ＩＨ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、および８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）．
【０５９９】
７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【０６００】
【化１６８】
2010065049.tif 000181
【０６０１】
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．５２ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．４ｍＬ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。反応物をゆっくりと−３０℃に３０分間加熱し、この温度で１０分間攪拌し、次に再度−７８℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩で処理された（０．７２５５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）。次に、反応物をゆっくりと０℃に加熱し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、溶剤を真空で除去した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を、次に水（３０ｍＬ）を加え、次にこの混合物はＤＣＭで抽出された。この水溶液を希硫酸（２Ｎ溶液）を使用して酸性化し、ろ過し、残留物を真空で乾燥すると、７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ５ｓ）、および８．１７（１Ｈ，ｄ３／＝７．８３Ｈｚ）．
【０６０２】
Ｎ−メチルインドール−６−ボロン酸
【０６０３】
【化１６９】
2010065049.tif 000182
【０６０４】
インドール−６−ボロン酸（０．１００ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物が、２０分間室温で攪拌した。次に、ヨウ化メチル（１００ｕＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を静置し、室温にて３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶剤は真空で除去された。粗生成物を、１：９  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１％  ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｍ，ＩＨ）．７．２３（ｍ，ＩＨ）、７．８１（ｍ，ＩＨ）、８．０８（ｍ，ＩＨ）、および８．３４（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １７６．１５［ＭＨ＋］．
【０６０５】
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノル
【０６０６】
【化１７０】
2010065049.tif 000183
【０６０７】
酢酸（４０ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロフェノル（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ブロム（０．７０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、生じた黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥すると、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノルを産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，ＩＨ）、および９．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２１５．００［Ｍ−１７］．
【０６０８】
ｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
【０６０９】
【化１７１】
2010065049.tif 000184
【０６１０】
アセトン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノル（２．２００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．２７６ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．４７ｍＬ、２３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で４時間加熱した。反応物をさらに室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して、粗生成物を得た。粗生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製され、純ｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼンを黄白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５＝２．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）、および７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４７．２６［ＭＨ＋］．
【０６１１】
１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン
【０６１２】
【化１７２】
2010065049.tif 000185
【０６１３】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１．４００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８８４ｍＬ、６．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．５５５ｍＬ、６．６５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残留物をＤＣＭ：メタノール（１：６）混合物から再結晶化して、１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジンを得た。
【０６１４】
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール
【０６１５】
【化１７３】
2010065049.tif 000186
【０６１６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｌ−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液とメタノール（６ｍＬ）に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（≒５００ｍｇ）、続いてヒドラジン（０．１９ｍＬ）を加えた（注意：激しいガス発生による発熱反応）。３０分後と１時間後に、ヒドラジン（０．１９ｍＬ）をさらに２度加えた。反応物を４５℃で２時間攪拌し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで残留物を精製し、純４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，２．４０Ｈｚ，ＩＨ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，ＩＨ）、および８．４７（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２２６．１２［ＭＨ＋］．
【０６１７】
２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
【０６１８】
【化１７４】
2010065049.tif 000187
【０６１９】
５−ブロモ−２−フェニルベンゾチアゾール（０．５００ｇ、０．００１７２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５０８ｇ、０．００２００ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ１，２−イリジン塩酸塩（０．０４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（９．７８ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）中のＡｃＯＫ（０．４２３ｇ、０．００４３１ｍｏｌ）を攪拌した溶液を、アルゴン下で７２℃で２９時間過熱した。混合物を無水硝酸ナトリウム、シリカゲル、セライトの多層パッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮し、固形物をヘキサンで数回粉砕すると、表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォーム−ｄ）δｐｐｍ＝１．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ）、および８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３７．９１［ＭＨ＋］．
【０６２０】
４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０６２１】
【化１７５】
2010065049.tif 000188
【０６２２】
ｎブチルリチウム（４．１８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下で滴下で加えた。１５分後、この温度で溶液を０℃にし、１５分間静置した後、再度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。３０分後、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を静置し室温まで２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、塩水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合した有機物抽出物の濃縮により、黄色の固形物を得た。所望の粗生成物と一致したＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）である。
【０６２３】
メチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−ｌ−イル）オキシ］カルボニル１｝シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６２４】
【化１７６】
2010065049.tif 000189
【０６２５】
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．１８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）とトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０５３７０ｍｏｌ）の水溶液を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．０８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）とともに充填した。この反応物をさらに１６時間室温で攪拌し、次いで４５℃で１時間攪拌した。反応混合物をあたたかいうちにフリット漏斗でろ過した。ケーキをさらに３部のＴＨＦで洗浄し、ろ液を真空で濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）から結晶化し、フリット漏斗でろ過すると、１１．８ｇ，（収率７８％）の表記の化合物を、白色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ１．４５−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ，ＩＨ）、２．５９−２．７１（ｍ，ＩＨ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、および３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２８４．０９［ＭＨ＋］．
【０６２６】
メチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６２７】
【化１７７】
2010065049.tif 000190
【０６２８】
Ｈ２Ｏ（６０．０ｍＬ、３．３３ｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−１［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８４）、２１（３）、６９７］（２．００ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）の水溶液を０℃に冷却し、滴下でＨ２Ｏ（２２．５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の１．００Ｍに充填し、静置して室温まで加熱させた。この混合液を、１：１  ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−ｌ−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸塩（３．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）とともに充填した。３０分後、反応物中に沈殿物が生成し始めた。これを静置し、室温でさらに１６時間攪拌し、フリット漏斗でろ過し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）とジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄し、真空で乾燥すると、表記の化合物２．９２ｇ，（収率８４％）を灰白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、および１１．９８（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１０．０５［ＭＨ＋］．
【０６２９】
メチルトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６３０】
【化１７８】
2010065049.tif 000191
【０６３１】
１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸塩（２．００ｇ、０．００６４６ｍｏｌ）の水溶液をＰＯＣＩ３（４．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）とともに充填し、還流まで３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３間で分割し分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃで再抽出し（３ｘ）、混合した有機留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮すると、１．４３ｇ（収率７６％）の表記の化合物を灰白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｑ，Ｊ＝１１．７９Ｈｚ３２Ｈ）、１．６１（ｑ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，ＩＨ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４９（ｓ，ＩＨ）、および１０．９０（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２９２．２５［ＭＨ＋］．
【０６３２】
メチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６３３】
【化１７９】
2010065049.tif 000192
【０６３４】
メチルトランス−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１，ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（０．２００ｇ、０．０００６８６ｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（０．２７８ｇ、０．００１２４ｍｏｌ）の水溶液を室温で４８時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、次にＨ２ＯとＥｔＯＡｃ間で分割した。水性物質をＥｔＯＡｃで再び抽出し（３ｘ）、混合した有機留分をＨ２Ｏ（２ｘ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ）および塩水（Ｉｘ）で洗浄した。この水溶液を再度ＣＨＣｌ３で抽出し、ＥｔＯＡｃ留分と混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空で濃縮すると、２２９ｍｇ（収率７９．９％）の表記の化合物を、薄いオレンジ色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ，ＩＨ）、２．９１−３．０１（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、および１０．８２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１７．８２［ＭＨ＋］．
【０６３５】
メチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６３６】
【化１８０】
2010065049.tif 000193
【０６３７】
無水ＴＨＦ（７４ｍＬ）中のメチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサンカルボン酸塩（０．８８０ｇ、０．００２１１ｍｏｌ）の水溶液とＤＭＦ（１３．２ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．２ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）とともに充填し、室温で２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、［ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨで溶離］シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、５７０ｍｇ（収率６７％）の表記の化合物を、白っぽいオレンジ色の固形物として得た。（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，ＩＨ）、３．０２−３．１４（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、および１１．７９（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０２．８６［ＭＨ＋］．
【０６３８】
メチルトランス−４−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝シクロヘキサンカルボン酸塩
【０６３９】
【化１８１】
2010065049.tif 000194
【０６４０】
ピリジン（３．００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８８１ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）の水溶液を、ＰＯＣｌ３（０．３９６ｍＬ、０．００４２５ｍｏｌ）とともに充填し、室温で１５分間攪拌した。この混合物に、ピリジン（６．００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（０．５７０ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）を滴下で加え、室温でさらに２．４５時間攪拌した。反応物をｉ−ＰｒＯＨ（４０．００ｍＬ）中のＮＨ３過剰２Ｍで０℃に急冷し、静置し、室温でさらに３時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３間で分割し分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄し、混合した有機留分を塩水（Ｉｘ）で洗浄した。この水溶液をＣＨＣＩ３（３ｘ）で再抽出し、有機物をＥｔＯＡｃ留分に加えた。混合した有機物留分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空で濃縮した。茶／赤の粗固形物を［ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨで溶離］シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、４３８ｍｇ（収率７６％）の表記の化合物を黄白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ，ＩＨ）、３．０６−３．１９（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）７．８６（ｓ，ＩＨ）、および８．４４（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０１．８５［ＭＨ＋］．
【０６４１】
ｌ−クロロ−２−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］ベンゼン
【０６４２】
【化１８２】
2010065049.tif 000195
【０６４３】
２−クロロベンゼンチオール（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）アセトン（３５ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（９．５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３時間加熱し、次に室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させると粗生成物を産した。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製して、純１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（７．３，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １８７．１７［Ｍ−７４］．
【０６４４】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
【０６４５】
【化１８３】
2010065049.tif 000196
【０６４６】
トルエン（４０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（３．９５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸（１５ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で４時間加熱し、その後氷水に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、トルエンで抽出した。混合したトルエン抽出物は、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この物質を、ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−クロロベンゾ［６］チオフェン（１．７２ｇ、６７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，ＩＨ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １６９．０６［ＭＨ＋］．
【０６４７】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【０６４８】
【化１８４】
2010065049.tif 000197
【０６４９】
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎブチルリチウム（７．４１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応物を−３０℃にあたたまるまで静置し、−７８℃まで冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩（２．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にあたたまるまで静置し、飽和塩化アンモニウムを加え、有機相を分離し、真空で濃縮した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液、（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）、次いで水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｎ硫酸で酸性化し、得られた沈殿物をろ過して分離し、真空で乾燥すると、７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１．２１ｇ、９６％）を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、８．０３（ｓ，ＩＨ）、８．６３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２１１．８６［Ｍ＋］．
【０６５０】
７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール
【０６５１】
【化１８５】
2010065049.tif 000198
【０６５２】
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＬｉ（１．７Ｍ，３３．８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にあたたまるまで静置した。反応物を再び−７８℃に冷却し、ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を０℃まであたたまるまで静置した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、粗生成物を得た。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，２．０２Ｈｚ，ＩＨ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，ＩＨ）、７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：．ｍ／ｚ  １６４．１５［ＭＨ＋］．
【０６５３】
７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０６５４】
【化１８６】
2010065049.tif 000199
【０６５５】
−４０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍ−クロロ過安息香酸（３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−４０℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を得た。この物質をヘキサン（０→１０％）で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９８７ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．１２（ｓ，ＩＨ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，ＩＨ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，ＩＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，ＩＨ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，ＩＨ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、９．６８（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９６．０８［ＭＨ＋］．
【０６５６】
メチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸塩
【０６５７】
【化１８７】
2010065049.tif 000200
【０６５８】
ＤＣＭ中のトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。得られた溶液を還流で１５分間加熱し、次に０℃で冷却し、ＤＭＦで滴下で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に氷水に注ぎ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。溶剤を真空で除去し、粗生成物をエチルアセテート中で処理し、１ＮｎａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、エチルアセテートを真空で除去した。得られた粗生成物をさらなる精製を経ずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６−１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１８（４Ｈ３ｍ）、２．２４−２．５４（２Ｈ，ｍ）、および３．６８（３Ｈ，ｓ）．
【０６５９】
トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸
【０６６０】
【化１８８】
2010065049.tif 000201
【０６６１】
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のメチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸塩（９９６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中０．５Ｍ水酸化リチウム２０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ＴＨＦを真空で除去し、残留水溶液をｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をエーテル（２ｘ３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、次に混合した抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。この物質をさらなる精製を経ずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４３−１．７３（４Ｈ，ｍ）、２．０５−２．２２（４Ｈ，ｍ）、および２．３６−２．５９（２Ｈ，ｍ）．
【０６６２】
２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−ｏｌ
【０６６３】
【化１８９】
2010065049.tif 000202
【０６６４】
トルエン（３００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の水溶液とＴＨＦ（７０ｍＬ）を０℃に冷却し、エーテル（１４ｍＬ）中のメチル臭化マグネシウム３．０Ｍ溶液で処理し、温度を０℃に保った。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に０℃に冷却し３等量のエーテル中のメチル臭化マグネシウム３．０Ｍを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次に０℃に冷却し、１：１ＮＨ４Ｃｌ飽和：Ｈ２Ｏ（総量５０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、こうして得た粗生成物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー処理を行い、所望の２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−ｏｌを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．１４−１．３９（ｍ，８Ｈ）、１．４１−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７８−３．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、および７．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０６６５】
（実施例１）
【０６６６】
【化１９０】
2010065049.tif 000203
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６６７】
８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の乾燥混合物を、アルゴンで３度パージし、次にテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２度パージし、ＤＭＥの脱気した混合物：水（５：１，２ｍＬ）で処理した。得られた溶液をさらに２度脱気し、８０℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯΗ（１．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製すると、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ）１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ）２．３２−２．４１（４Ｈ，ｍ）３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ）５．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）１１．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０４．１５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ６．１８ｍｉｎ（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ５ｕＭ，４．６ｘ１５ｍｍ，Ａ：ＭｅＣＮ＆Ｂ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ  ｉｎ  ０．０５％  ＨＯＡｃ／ａｑ．，ｍｅｔｈｏｄ  Ｐｏｌａｒｌ５）．
【０６６８】
（実施例２）
【０６６９】
【化１９１】
2010065049.tif 000204
３−シクロブチル−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６７０】
５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。使用された反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい開裂に影響した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１０［ＭＨ＋］．
【０６７１】
（実施例３）
【０６７２】
【化１９２】
2010065049.tif 000205
３−シクロブチル−１−（５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６７３】
５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。使用された反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい開裂に影響した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．０６［ＭＨ＋］．
【０６７４】
（実施例４）
【０６７５】
【化１９３】
2010065049.tif 000206
１−（１−Ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎ−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミド
【０６７６】
５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２１．１０［ＭＨ＋］．
【０６７７】
（実施例５）
【０６７８】
【化１９４】
2010065049.tif 000207
３−シクロブチル−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６７９】
５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１８．０５［ＭＨ＋］．
【０６８０】
（実施例６）
【０６８１】
【化１９５】
2010065049.tif 000208
３−シクロブチル−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６８２】
５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３１Ｓ．０５［ＭＨ＋］．
【０６８３】
（実施例７）
【０６８４】
【化１９６】
2010065049.tif 000209
３−クロロブチル（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６８５】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２ｇ、ｌ０．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）とポタジウムアセテート（３．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）の混合物を３度脱気し、（１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム二塩化物（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２度脱気した。１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、茶／黒の半固形物を得た。これをエーテルとともに粉砕し、茶色の粉末を得、これをＬＣＭＳで識別し、所望のインドール−６−ボロン酸、ピナコールエステルとした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７（ｓ，１２Ｈ）、６．５４−６，５８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４４．２５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６８６】
この材料は、実施例１に記載の条件下において、５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに使用され、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０４．１５［ＭＨ＋］．
【０６８７】
（実施例８）
【０６８８】
【化１９７】
2010065049.tif 000210
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ１−２−イル）−３−クロロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６８９】
３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ｌ００ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）を３度脱気乾燥し、次にメタノール（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を反応混合物の表面下のこの気体の間欠的なバブリングとともに、７０℃で一酸化炭素雰囲気下で加熱した。延長した一酸化炭素による溶液のバブリングと、２日目以降の新しい触媒による３度目の加熱の後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は反応の終了を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、この抽出物を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、オレンジ色の固形物を得、これをアセトニトリルから再結晶化して、メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０６９０】
トルエン（２．０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）懸濁液をトルエン（０．５ｍＬ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液で処理し、桃色の溶液の生成を生じた。５分後、この溶液を固体メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−ｌ−カルボン酸塩（３０ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で３０分間加熱し、次に室温で一晩攪拌した。次に、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分割し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮すると、〜８５％純８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−ｌ−カルボキサミドを得、これをさらなる精製を経ずに使用した。
【０６９１】
酢酸（１．２ｍＬ）に８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジンｅ−ｌ−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた水溶液を、１２０℃で１０分間（３００Ｗ）、電子レンジにかけた。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、１−（１Ｈ−ｂｅｎｚイミダゾｌ−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＩＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０５．１５［ＭＨ＋］．
【０６９２】
（実施例９）
【０６９３】
【化１９８】
2010065049.tif 000211
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６９４】
５−クロロベンゾオキサゾール（０．１２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ポタジウムアセテート（０．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ｂｉｓ（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−イリジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．ｌ０ｍｍｏｌ）とパラジウムアセテート（１ｌｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た残留物を、ＤＣＭで１０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭに溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、１，３−ベンゾオキサゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７−１．３９（ｍ，１２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ２４６．２３［ＭＨ＋］．
【０６９５】
この材料は、実施例１に記載の条件下において、５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに使用され、１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０６．１６［ＭＨ＋］．
【０６９６】
（実施例１０）
【０６９７】
【化１９９】
2010065049.tif 000212
｛トランス−４−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−イル｝シクロヘキシルｌ｝メタノール
【０６９８】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにトランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１２−１．２３（ｍ，），１．３８−１．５４（ｍ，ＩＨ）；１．５８−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１６（ｍ，ＩＨ）；３．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＩＨ）；６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，ＩＨ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＩＨ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，ＩＨ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５２，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，ＩＨ）、１１．４３（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６２．０７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６９９】
（実施例１１）
【０７００】
【化２００】
2010065049.tif 000213
｛シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール
【０７０１】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに［３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．１０［ＭＨ＋］．
【０７０２】
（実施例１２）
【０７０３】
【化２０１】
2010065049.tif 000214
シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノール
【０７０４】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３２０．０３［ＭＨ＋］．
【０７０５】
（実施例１３）
【０７０６】
【化２０２】
2010065049.tif 000215
３−［シス−３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］−１−（１Ｈインドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７０７】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりにｌ−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−ｌ−イル｝エタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３０．０８［ＭＨ＋］．
【０７０８】
（実施例１４）
【０７０９】
【化２０３】
2010065049.tif 000216
｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール
【０７１０】
実施例１に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにトランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６２．０７［ＭＨ＋］．
【０７１１】
（実施例１５）
【０７１２】
【化２０４】
2010065049.tif 000217
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［シス−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７１３】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにｌ−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−イルアミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０２．１０［ＭＨ＋］．
【０７１４】
（実施例１６）
【０７１５】
【化２０５】
2010065049.tif 000218
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７１６】
実施例１に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０５．１６［ＭＨ＋］．
【０７１７】
（実施例１７）
【０７１８】
【化２０６】
2010065049.tif 000219
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７１９】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０５．０７［ＭＨ＋］．
【０７２０】
（実施例１８）
【０７２１】
【化２０７】
2010065049.tif 000220
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７２２】
実施例７に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０５．０７［ＭＨ＋］．
【０７２３】
（実施例１９）
【０７２４】
【化２０８】
2010065049.tif 000221
７−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７２５】
実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ，ＩＨ）６．２６（ｂｓ，２Ｈ）６．７３−６．７４（ｍ，ＩＨ）、７．１３−７．１７（ｍ，ＩＨ）、７．２２−７．２５（ｍ，ＩＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．９１（ｓ，ＩＨ）、９．１８（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３３３．１６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４６ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７２６】
（実施例２０）
【０７２７】
【化２０９】
2010065049.tif 000222
【０７２８】
｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルｌ］シクロヘキシル｝メタノール（４００ｍｇ、０．００ｌｍｏｌ）、フタルイミド（２１１．７ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）およびＴΗＦ（２２ｍＬ、０．２７ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のトリフェニルホスフィン樹脂（２．１４ｍｍｏｌ／ｇ  ｌｏａｄｉｎｇ；１．０３ｇ、０．００２２ｌｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、滴下でジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２９０．９ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）とともに充填した。１６時間後、樹脂をろ過し、クロロホルム（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空で濃縮すると、オレンジ色の油を得、これをクロロフォルム→５％ＭｅＯΗ／クロロフォルムで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、表記の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，ＩＨ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，ＩＨ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，ＩＨ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２，４，２，４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２，４，２，４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０９［ＭＨ＋］．
【０７２９】
（実施例２１）
【０７３０】
【化２１０】
2010065049.tif 000223
ｌ−｛トランス−４−［８−アミノ−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン
【０７３１】
濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（０．１６３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＩＮ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮すると、０．０８５ｇの所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６１．３０［ＭＨ＋］．
【０７３２】
（実施例２２）
【０７３３】
【化２１１】
2010065049.tif 000224
Ｎ−（｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）アセトアミド
【０７３４】
ｌ−｛トランス−４−［８−アミノ−ｌ−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７９８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４２５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＦ（６００ｕＬ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（２４ｕＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次に窒素雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｘ２５ｍＬ）と塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ→ｉｎ  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２％２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、０．０２ｇの表記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０３．３１［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，ＩＨ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｂｒ，ＩＨ）、５．６６（ｂｒ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，ＩＨ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、９．０７（ｂｒ，ＩＨ）．
【０７３５】
（実施例２３）
【０７３６】
【化２１２】
2010065049.tif 000225
Ｎ−（｛４−［８−アミノ−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルホンアミド
【０７３７】
塩化メタンスルホニル（４．４０μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を、４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（２０．５ｍｇ、０．０５７ｍｏｌ）とＤＣＭ（１．１４ｍＬ）中のＰ．Ｓ−ＤＩＥＡ（３．９０ｍｍｏｌ／ｇ  ｌｏａｄｉｎｇ；６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間、室温で１８時間攪拌した。次に、粗反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３９．１０（１００）［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，ＩＨ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＩＨ）、３．１４（ｍ，ＩＨ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，ＩＨ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０７３８】
（実施例２４）
【０７３９】
【化２１３】
2010065049.tif 000226
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈインドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０７４０】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（１．１４９ｇ，０．００２１９１ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．６２９ｇ、０．００２４１ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、０．００４３８ｍｏｌ）の混合物を３度脱気し、次にテトラキス（トリフェニル  ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理した。混合物をもう１度脱気し、次に１００℃で一晩加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ３０ｍＬ）と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃｔヘキサン１：１：０．０５  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，３Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｂｒ，２Ｈ）、６．７９−６．８０（ｍ，ＩＨ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｍ，ＩＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、８．９６（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６７．１２［ＭＨ＋］．
【０７４１】
（実施例２５）
【０７４２】
【化２１４】
2010065049.tif 000227
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４３】
濃縮ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（３．６１ｇ、０．００７７４ｍｏｌ）の水溶液を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、水層を真空で濃縮すると、２．６２ｇの三塩酸塩として所望の生成物を産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２．１９−２．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，ＩＨ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．１０−７．１４（ｍ，ＩＨ）、７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ，ＩＨ）、７．６７（ｍ，ＩＨ）、７．９３（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３３．２７［ＭＨ＋］．
【０７４４】
（実施例２６）
【０７４５】
【化２１５】
2010065049.tif 000228
４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルバルデヒド
【０７４６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．００ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，２Ｖ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ）、１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１０４ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）と塩水（２ｘ２５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして分離したこの物質を、ＥｔＯＡｃから結晶化し、１０．６ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．００（ｍ，ＩＨ）、３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，ＩＨ）、４．４９（ｍ，ＩＨ）５５．７０（ｂｒ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，ＩＨ）、７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、８．１０（ｓ，ＩＨ）、８．９７（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３６１．１６［ＭＨ＋］．
【０７４７】
（実施例２７）
【０７４８】
【化２１６】
2010065049.tif 000229
３−［１−（１Ｈインドール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４９】
ギ酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７６．１８［ＭＨ＋］
【０７５０】
（実施例２８）
【０７５１】
【化２１７】
2010065049.tif 000230
３−（ｌ−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５２】
ギ酸の代わりに酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７５．１７［ＭＨ＋］
【０７５３】
（実施例２９）
【０７５４】
【化２１８】
2010065049.tif 000231
３−［１−（４−メトキシベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５５】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６７．２７［ＭＨ＋］
【０７５６】
（実施例３０）
【０７５７】
【化２１９】
2010065049.tif 000232
３−［１−（４−ブロモベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５８】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１５．１７＆５１７．１７［ＭＨ＋］
【０７５９】
（実施例３１）
【０７６０】
【化２２０】
2010065049.tif 000233
１−（１Ｈ−インドール−２−イル−３−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６１】
ギ酸の代わりに２−メトキシ酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０５．１０［ＭＨ＋］
【０７６２】
（実施例３２）
【０７６３】
【化２２１】
2010065049.tif 000234
３−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６４】
ギ酸の代わりにシクロペンチルカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４２９．０７［ＭＨ＋］
【０７６５】
（実施例３３）
【０７６６】
【化２２２】
2010065049.tif 000235
３−｛１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６７】
ギ酸の代わりに２，５−ジメチルピロールカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５４．１９［ＭＨ＋］
【０７６８】
（実施例３４）
【０７６９】
【化２２３】
2010065049.tif 000236
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７０】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４６．２２［ＭＨ＋］
【０７７１】
（実施例３５）
【０７７２】
【化２２４】
2010065049.tif 000237
３−｛ｌ−［４−（ジメチルアミノ）フェナシル］ピペリジン−４−イル｝−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７３】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）フェノール酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８０．２２［ＭＨ＋］．
【０７７４】
（実施例３６）
【０７７５】
【化２２５】
2010065049.tif 000238
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−，α］ピラジン−８−アミン
【０７７６】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８０．２２［ＭＨ＋］．
【０７７７】
（実施例３７）
【０７７８】
【化２２６】
2010065049.tif 000239
３−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７９】
ギ酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４３．２０［ＭＨ＋］．
【０７８０】
（実施例３８）
【０７８１】
【化２２７】
2010065049.tif 000240
３−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７８２】
ギ酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０１．１９［ＭＨ＋］．
【０７８３】
（実施例３９）
【０７８４】
【化２２８】
2010065049.tif 000241
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７８５】
ギ酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４３．２２［ＭＨ＋］．
【０７８６】
（実施例４０）
【０７８７】
【化２２９】
2010065049.tif 000242
３−［１−（ｌＨ−インドール−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７８８】
ギ酸の代わりにインドール−３−酢酸ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９０．１０［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。
【０７８９】
（実施例４１）
【０７９０】
【化２３０】
2010065049.tif 000243
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェノキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７９１】
ギ酸の代わりに（３−メトキシフェノキシ）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９７．１１［ＭＨ＋］
【０７９２】
（実施例４２）
【０７９３】
【化２３１】
2010065049.tif 000244
３−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７９４】
ギ酸の代わりに１，３−ベンゾジオキソル−５−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８１．０５［ＭＨ＋］．
【０７９５】
（実施例４３）
【０７９６】
【化２３２】
2010065049.tif 000245
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７９７】
ギ酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９１．０４［ＭＨ＋］．
【０７９８】
（実施例４４）
【０７９９】
【化２３３】
2010065049.tif 000246
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８００】
ギ酸の代わりに３−メトキシフェニル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８１．０９［ＭＨ＋］．
【０８０１】
（実施例４５）
【０８０２】
【化２３４】
2010065049.tif 000247
【０８０３】
ギ酸の代わりにベンゾチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９３．０１［ＭＨ＋］．
【０８０４】
（実施例４６）
【０８０５】
【化２３５】
2010065049.tif 000248
３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８０６】
ギ酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９４．０１［ＭＨ＋］．
【０８０７】
（実施例４７）
【０８０８】
【化２３６】
2010065049.tif 000249
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８０９】
ギ酸の代わりに２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５３．０８［ＭＨ＋］．
【０８１０】
（実施例４８）
【０８１１】
【化２３７】
2010065049.tif 000250
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソキノリン−ｌ−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８１２】
ギ酸の代わりにイソキノリン−１−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８８．０１［ＭＨ＋］．
【０８１３】
（実施例４９）
【０８１４】
【化２３８】
2010065049.tif 000251
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（ピリジン−４−イルチオ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８１５】
ギ酸の代わりに（ピリジン−４−イルチオ）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８４．０４［ＭＨ＋］．
【０８１６】
（実施例５０）
【０８１７】
【化２３９】
2010065049.tif 000252
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８１８】
ギ酸の代わりにピリジン−３−イル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５２．０７［ＭＨ＋］．
【０８１９】
（実施例５１）
【０８２０】
【化２４０】
2010065049.tif 000253
４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−ｌ−カルボキサミド
【０８２１】
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルカルバモイル（６．２３μＬ，０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、次に半分取ＨＰＬＣを行い、表記の化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）、７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１５−７．２２（ｍ，ＩＨ）、７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，ＩＨ）、３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３４−３．４２（ｍ，ＩＨ）、２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０４．１４［ＭＨ＋］．
【０８２２】
（実施例５２）
【０８２３】
【化２４１】
2010065049.tif 000254
メチル４−（８−アミノ−１−（ｌ−Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０８２４】
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を、クロロギ酸メチル（５．２５ｕＬ，０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、次に半分取ＨＰＬＣして、表記の化合物を分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）、７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４−７．２２（ｍ，ＩＨ）、７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，ＩＨ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ，ＩＨ）、２．９−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９１．０６［ＭＨ＋］．
【０８２５】
（実施例５３）
【０８２６】
【化２４２】
2010065049.tif 000255
３−［１−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８２７】
４−クロロ−２−メチル安息香酸ギ酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．０５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。
【０８２８】
（実施例５４）
【０８２９】
【化２４３】
2010065049.tif 000256
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（ｌ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８３０】
ギ酸の代わりに１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９１．１１［ＭＨ＋］．
【０８３１】
（実施例５５）
【０８３２】
【化２４４】
2010065049.tif 000257
３−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８３３】
ギ酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０１．０４［ＭＨ＋］．
【０８３４】
（実施例５６）
【０８３５】
【化２４５】
2010065049.tif 000258
１−（５−｛［４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン
【０８３６】
ギ酸の代わりに５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８５．０４［ＭＨ＋］．
【０８３７】
（実施例５７）
【０８３８】
【化２４６】
2010065049.tif 000259
１−（ｌＨ−インドール−２−イル）−３−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８３９】
ギ酸の代わりにチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４３．０４［ＭＨ＋］．
【０８４０】
（実施例５８）
【０８４１】
【化２４７】
2010065049.tif 000260
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−ニトロベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８４２】
ギ酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８２．０７［ＭＨ＋］．
【０８４３】
（実施例５９）
【０８４４】
【化２４８】
2010065049.tif 000261
３−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８４５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３３．２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の水溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）と１ｍＬのＤＭＦ中のｎブタン塩化スルホニル（９．４２ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を静置し、室温で１時間攪拌し、次に分取ＨＰＬＣ／ＭＳを行い、表記の化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６６−．１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ）３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，ＩＨ）、７．００−７．０５（ｍ，ＩＨ）７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５３．２４［ＭＨ＋］．
【０８４６】
（実施例６０）
【０８４７】
【化２４９】
2010065049.tif 000262
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８４８】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりにイソプロパン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３９．２７［ＭＨ＋］．
【０８４９】
（実施例６１）
【０８５０】
【化２５０】
2010065049.tif 000263
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８５１】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに４−フルオロベンゼン塩化スルホニル  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９１．１５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。
【０８５２】
（実施例６２）
【０８５３】
【化２５１】
2010065049.tif 000264
３−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８５４】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに２，５−ジメトキシベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３３．１７［ＭＨ＋］．
【０８５５】
（実施例６３）
【０８５６】
【化２５２】
2010065049.tif 000265
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８５７】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに４−メチルベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８７．９４［ＭＨ＋］．
【０８５８】
（実施例６４）
【０８５９】
【化２５３】
2010065049.tif 000266
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８６０】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３−フルオロベンゼン塩化スルホニル  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９１．９２［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。
【０８６１】
（実施例６５）
【０８６２】
【化２５４】
2010065049.tif 000267
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８６３】
３−シクロブチル−ｌ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌとともに１５分間攪拌した。次に、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．００（ｍ，ＩＨ）、２．０７−２．１４（ｍ，ＩＨ）、２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ，ＩＨ）、６．３５−６．４９（ｂｓ，２Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ，ＩＨ）、７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，ＩＨ）、７．９５−８．００（ｍ，ＩＨ）、８．１８−８．２３（ｍ，ＩＨ）、１１．９１（ｂｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３０５．１７［ＭＨ＋］．
【０８６４】
（実施例６６）
【０８６５】
【化２５５】
2010065049.tif 000268
メチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０８６６】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩から開始して、表記の化合物は上記の実施例１０に記載の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４２（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．３０−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、６．４４（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，ＩＨ）、２．４４（ｍ，ＩＨ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９０．２８［ＭＨ＋］．
【０８６７】
（実施例６７）
【０８６８】
【化２５６】
2010065049.tif 000269
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０８６９】
３７％ＨＣｌ（３０ｍＬ）とメチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（５００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）とエチルアセテート（２ｘ１０ｍＬ）、次いで氷のように冷たいアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、０．３ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、１１．６９（ｓ，ＩＨ）、８．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．１９（ｍ，ＩＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．０６（ｍ，ＩＨ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＩＨ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２，３．２Ｈｚ，ＩＨ）、２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．２，３．２Ｈｚ，ＩＨ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、および１．５８（ｍｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７６．０５［ＭＨ＋］．
【０８７０】
（実施例６８）
【０８７１】
【化２５７】
2010065049.tif 000270
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８７２】
トルエン（１．３ｍＬ）中の３−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）懸濁液を、トリメチルアルミニウム（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液で処理した。２５分後、得られた溶液をメチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］
ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（３０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２０ｍＬ）とともに１０分間攪拌した。次に、有機相を分離して、溶液はＥｔＯＡｃ（３ｘｌ５ｍＬ）を抽出した。混合した有機物抽出物を水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ／ＭＳで処理して、所望の純生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、１０．１２（ｓ，ＩＨ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．１４（ｓ，ＩＨ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．３４（ｍ，ＩＨ）、７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｓ，ＩＨ）、６．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，ＩＨ）、２．４７（ｍ，ＩＨ）、２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、および１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５２．１７［ＭＨ＋］．
【０８７３】
（実施例６９）
【０８７４】
【化２５８】
2010065049.tif 000271
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８７５】
３−アミノピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５２．１７［ＭＨ＋］．
【０８７６】
（実施例７０）
【０８７７】
【化２５９】
2010065049.tif 000272
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８７８】
３−アミノピリジンの代わりにアニリンを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５１．１６［ＭＨ＋］．
【０８７９】
（実施例７１）
【０８８０】
【化２６０】
2010065049.tif 000273
トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０８８１】
トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．ｌ０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：水（５：１）（２ｍＬ）に加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１時間電子レンジにかけた。混合物を真空で濃縮し、ＤＭＳＯ中で処理し、調製ΗＰＬＣ／ＭＳで精製すると、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：Ｄ１１．５０（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、７．７２（ｍ，ＩＨ）、７．５８（ｍ，ＩＨ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、７．１３（ｍ，ＩＨ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、３．１６（ｍ，ＩＨ）、２．２０（ｍ，ＩＨ）、２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、および１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３７５．１７［ＭＨ＋］．
【０８８２】
（実施例７２）
【０８８３】
【化２６１】
2010065049.tif 000274
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８８４】
エチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応の完了後、（ＬＣＭＳで監視しながら）、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物をろ過によって回収し、低温アセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、１３ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４１（ｂｒ  ｓ，ＩＨ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，ＩＨ）、６．４３（ｂｒ  Ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，ＩＨ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，ＩＨ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、および１．０２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４０３．０９［ＭＨ＋］．
【０８８５】
（実施例７３）
【０８８６】
【化２６２】
2010065049.tif 000275
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８８７】
エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用したことを除き、上記の実施例７２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１５．２２［ＭＨ＋］．
【０８８８】
（実施例７４）
【０８８９】
【化２６３】
2010065049.tif 000276
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【０８９０】
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．００ｇ、０．００１８０ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．５１７ｇ、０．００１９８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（７．７ｍＬ）、水（１．４ｍＬ、０．０８ｌｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１７ｇ、０．００３６０ｍｏｌ）の混合物を３回脱気しテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理し、再度脱気した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する前に１００℃で一晩加熱し、水（２Ｘ３０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして分離された粗生成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ  １：１：０．０５中５％２Ｍ  ＮＨ３で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析して、表記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１３−１．２２（ｍ，２  Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２  Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２  Ｈ）、２．１１−２．１３（ｍ，２  Ｈ）、２．８６（ｍ，１  Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，２  Ｈ）、４．８２（ｍ，１  Ｈ）、５．１２（ｓ，２  Ｈ）、５．６９（ｂｒ，２  Ｈ）、６．７８（ｓ，１  Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ，２  Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２  Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，５  Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１  Ｈ）、９．０９（ｂｒ，１  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９５［ＭＨ＋］．
【０８９１】
（実施例７５）
【０８９２】
【化２６４】
2010065049.tif 000277
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−フルアミド
【０８９３】
酢酸の代わりに２−フロイン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４５５．２０［ＭＨ＋］．
【０８９４】
（実施例７６）
【０８９５】
【化２６５】
2010065049.tif 000278
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０８９６】
酢酸の代わりに安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４６５．２５［ＭＨ＋］．
【０８９７】
（実施例７７）
【０８９８】
【化２６６】
2010065049.tif 000279
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８９９】
シクロブタンカルボン酸酢酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４４３．２５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。
【０９００】
（実施例７８）
【０９０１】
【化２６７】
2010065049.tif 000280
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキシ］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０９０２】
３，５−ジメトキシ安息香酸酢酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５．３５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。
【０９０３】
（実施例７９）
【０９０４】
【化２６８】
2010065049.tif 000281
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド
【０９０５】
酢酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２５．３３［ＭＨ＋］．
【０９０６】
（実施例８０）
【０９０７】
【化２６９】
2010065049.tif 000282
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ホルムアミド
【０９０８】
酢酸の代わりにギ酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８９．１０［ＭＨ＋］．
【０９０９】
（実施例８１）
【０９１０】
【化２７０】
2010065049.tif 000283
（ｌＲ，２Ｒ）−Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０９１１】
酢酸の代わりに（ｌＲ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０５．３０［ＭＨ＋］．
【０９１２】
（実施例８２）
【０９１３】
【化２７１】
2010065049.tif 000284
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０９１４】
酢酸の代わりに３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５７３．３５＆５７５．３１［ＭＨ＋］．
【０９１５】
（実施例８３）
【０９１６】
【化２７２】
2010065049.tif 000285
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３イル）シクロヘキシル］メチル｝イソキノリン−２−カルボキサミド
【０９１７】
酢酸の代わりにイソキノリン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１６．４０［ＭＨ＋］．
【０９１８】
（実施例８４）
【０９１９】
【化２７３】
2010065049.tif 000286
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝インドール−３−カルボキサミド
【０９２０】
酢酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５０５．４６［ＭＨ＋］．
【０９２１】
（実施例８５）
【０９２２】
【化２７４】
2010065049.tif 000287
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９２３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用したことを除き、上記の実施例２に記載の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９１−１．９８（ｍ，１  Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１  Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ，４  Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１  Ｈ）、６．４２（ｂｓ，２  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，３  Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２  Ｈ）、および１１．８３（ｂｓ，１  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．２６［ＭＨ＋］．
【０９２４】
（実施例８６）
【０９２５】
【化２７５】
2010065049.tif 000288
１−（１Ｈ−インドール−２−ｙＩ）−３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９２６】
シクロブタンカルボン酸の代わりに４−メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２に記載の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，２  Ｈ）、１．５８（ｓ，２  Ｈ）、３．７６（ｓ，３  Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０  Ｈｚ，２  Ｈ）、６．７７（ｓ，１  Ｈ）、６．８２（ｓ，１  Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１３  Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５２  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２３（ｓ，２  Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）、および９．３６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３９６．１５［ＭＨ＋］．
【０９２７】
（実施例８７）
【０９２８】
【化２７６】
2010065049.tif 000289
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９２９】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりにプロパン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４３９．０６［ＭＨ＋］．
【０９３０】
（実施例８８）
【０９３１】
【化２７７】
2010065049.tif 000290
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９３２】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７３．２９［ＭＨ＋］．
【０９３３】
（実施例８９）
【０９３４】
【化２７８】
2010065049.tif 000291
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９３５】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−ｌ−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９３．１９［ＭＨ＋］．
【０９３６】
（実施例９０）
【０９３７】
【化２７９】
2010065049.tif 000292
トランス−３−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−ｌ−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０９３８】
シクロプロピルアミンの代わりに（１Ｓ）−１−フェニルエタナミンを使用したことを除き、上記の実施例７２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７９．１１［ＭＨ＋］．
【０９３９】
（実施例９１）
【０９４０】
【化２８０】
2010065049.tif 000293
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（３−ブロモフェニル）アセトアミド
【０９４１】
酢酸の代わりに３−ブロモフェニル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５５７、および５５９．２０［ＭＨ＋］．
【０９４２】
（実施例９２）
【０９４３】
【化２８１】
2010065049.tif 000294
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド
【０９４４】
酢酸の代わりに（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５２２．２１［ＭＨ＋］．
【０９４５】
（実施例９３）
【０９４６】
【化２８２】
2010065049.tif 000295
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩
【０９４７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりにインドール−５−ボロン酸を使用したことを除き、上記の実施例２４に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９４．９７［ＭＨ＋］．
【０９４８】
（実施例９４）
【０９４９】
【化２８３】
2010065049.tif 000296
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９５０】
３−アミノピリジンの代わりに２−アミノベンゾイミダゾールを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４９０．９７［ＭＨ＋］．
【０９５１】
（実施例９５）
【０９５２】
【化２８４】
2010065049.tif 000297
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９５３】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルキノリン（１７ｍｇ、０．１ｌｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の水溶液をシアノホウ化水素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理し、３００ワット、１２０℃で２０分間電子レンジにかけた。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ  イオン交換カートリッジに入れ、次にメタノール中で１Ｍ  ＮＨ４ＯＨで溶離する。こうして得られた半純物質に半予備ＨＰＬＣを行い、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．１３−２．３３（ｍ，４  Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８６，９．６０  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１１  Ｈｚ，２  Ｈ）、４．２９（ｓ，２  Ｈ），６．７４（ｓ，１  Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ，２  Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．Ｏ８，７．０７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，３  Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３４，６．８２  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４  Ｈｚ，１  Ｈ）、および８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９  Ｈｚ，１  Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７４．２３［ＭＨ＋］．
【０９５４】
（実施例９６）
【０９５５】
【化２８５】
2010065049.tif 000298
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９５６】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりにチオフェン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７９．１６［ＭＨ＋］
【０９５７】
（実施例９７）
【０９５８】
【化２８６】
2010065049.tif 000299
１−（ｌ−Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９５９】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３−メチルベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４８７．９４［ＭＨ＋］．
【０９６０】
（実施例９８）
【０９６１】
【化２８７】
2010065049.tif 000300
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０９６２】
ｎブタン塩化スルホニルの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７７．２０［ＭＨ＋］．
【０９６３】
次の実施例は、上記に記載の手順と同様の手順に従い、必要に応じて周知の文献の化学反応を使用して調製された。
【０９６４】
【化２８８】
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2010065049.tif 000326
2010065049.tif 000327
【０９６５】
次の化合物は、ｍＴＯＲの阻害剤として活性であることが予測される。Ｘと記載してある場合、ＮでもＣＨでもよい。
【０９６６】
【化２８９】
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