(57)【要約】【課題】  本発明は、高血糖を処置するために有用である新規なＳＧＬＴ阻害剤、および糖尿病およびそれに関連する合併症の治療に有用である、当該ＳＧＬＴ阻害剤を含む医薬組成物を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明により、式（Ｉ）：2010090086.tif 000017［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＱは、本明細書に定義したとおりである］で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、ＳＧＬＴ阻害剤；ならびに当該阻害剤を含む医薬組成物、食品および飲料が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010090086.tif 000014
［式中、ｎおよびｍは、独立に、０〜４から選択される整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘ１は、直接結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｑは、Ｃ２−１０アルキレンであり、当該アルキレンは、１または２のフェニレンおよび／またはＸ２が挿入されていてもよく；ここでＱは置換可能な炭素原子上を１以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびオキソから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、ＳＧＬＴ阻害剤。
【請求項２】
Ｘ１が直接結合またはＯである、請求項１に記載のＳＧＬＴ阻害剤。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2010090086.tif 000015
［式中、ｍは０〜３から選択される整数であり；
Ｒ３は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＱは、請求項１に定義したとおりである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１または２に記載のＳＧＬＴ阻害剤。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010090086.tif 000016
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＱは、請求項３に定義したとおりである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＳＧＬＴ阻害剤。
【請求項５】
Ｑが、Ｃ６−８アルキレンまたは−（Ｃ１−２アルキレン）−（フェニレン）−Ｘ３−（フェニレン）−（Ｃ１−２アルキレン）−であり；ここでＱは置換可能な炭素原子上を１以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびオキソから選択され；
Ｘ３は、直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である、請求項１〜４のいずれか１項の記載のＳＧＬＴ阻害剤。
【請求項６】
Ｘ３が直接結合またはＯである、請求項５に記載のＳＬＧＴ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＳＧＬＴ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および肥満の治療または予防に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＳＧＬＴ阻害剤を含む血糖低下剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＳＧＬＴ阻害剤を含む抗糖尿病剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＳＧＬＴ阻害剤を含む食品または飲料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＳＧＬＴ阻害剤、および糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および肥満の治療または予防に使用するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国の糖尿病患者は平成１４年度に行われた厚生労働省の実態調査によると７４０万人とされ、予備軍を含めると１６２０万人を超えると推計されている。中でもインスリン非依存型糖尿病の２型糖尿病の患者は糖尿病発症の９０％以上を占めており、その改善と予防が強く望まれている。糖尿病の治療および予防は、血糖値の適切なコントロールに因るところが大きい。グルコースの吸収および再吸収には、小腸と腎臓の上皮細胞の管腔膜に発現するナトリウム依存性糖輸送体（Ｎａ＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ＳＧＬＴ）が関与している。ＳＧＬＴは基質に対する親和性や遺伝子配列の違いから、ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２、ＳＧＬＴ３、ｒＮａＧＬＴ１の４種類に分類されている。このＳＧＬＴを標的とした医薬品の探索研究が行われている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
日本にのみ自生するカエデ科の植物Ａｃｅｒ  ｎｉｋｏｅｎｓｅ  Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚ（和名：メグスリノキ）は、古来より樹皮が生薬として使用されていた。近年、このＡｃｅｒ  ｎｉｋｏｅｎｓｅ  Ｍａｘｉｍｏｗｉｃｚより環状ジアリールヘプタノイド化合物であるアセロゲニン類が単離され、当該化合物についてリポ多糖体により活性化したマクロファージにおける一酸化窒素生成の阻害活性が報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
【化１】
2010090086.tif 000002
【０００５】
また、コケ植物Ｐｌａｇｉｏｃｈｉｌａ  ａｃａｎｔｈｏｐｈｙｌｌａ  ｓｕｂｓｐ．ｊａｐｏｎｉｃａ（和名：コハネゴケ）からは、ジアリールエーテル構造およびビフェニル構造を有するプラギオチン類が単離され（非特許文献２）、当該化合物についてリポ多糖体により活性化したマクロファージにおける一酸化窒素生成の阻害活性（非特許文献３）が報告されている。
【０００６】
【化２】
2010090086.tif 000003
【０００７】
また、類似化合物の天然からの単離も報告されており、これらについて肝臓Ｘ受容体に対する作用（特許文献２、非特許文献４）が報告されている。
さらに、アセロゲニン類の化学合成による製造方法についても報告されている（非特許文献５）。
【特許文献１】特開２００６−１１７６５１号公報
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ２００５／０９２３２３Ａ１
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，２００３年、６６巻、１号、８６〜９１頁
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８７年、２８巻、５０号、６２９５〜６２９８頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、２００５年、６８巻、１２号、１７７９〜１７８１頁
【非特許文献４】ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、５７９巻、５２９９〜５３０４頁
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、６４巻、９１４〜９２４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、高血糖を処置するために有用である新規なＳＧＬＴ阻害剤、および糖尿病およびそれに関連する合併症の治療に有用である、当該ＳＧＬＴ阻害剤を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明者らは、種々の化合物について試験、研究を行った結果、天然由来の環状化合物およびその類縁体にＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２の阻害活性を見いだし、本発明を完成させた。
【００１０】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2010090086.tif 000004
【００１２】
［式中、ｎおよびｍは、独立に、０〜４から選択される整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、およびＣ１−６アルキルスルホニルから選択され；
Ｘ１は、直接結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｑは、Ｃ２−１０アルキレンであり、当該アルキレンは、１または２のフェニレンおよび／またはＸ２が挿入されていてもよく；ここでＱは置換可能な炭素原子上を１以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびオキソから選択され；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、ＳＧＬＴ阻害剤が提供される。
【００１３】
本発明の別の側面によれば、式（ＩＩ）：
【００１４】
【化４】
2010090086.tif 000005
【００１５】
［式中、ｍは０〜３から選択される整数であり；
Ｒ３は、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＱは、本明細書に定義したとおりである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含むＳＧＬＴ阻害剤が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面によれば、式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化５】
2010090086.tif 000006
【００１８】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＱは、本明細書に定義したとおりである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩もしくは溶媒和物を含む、ＳＧＬＴ阻害剤が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＸ１は、直接結合またはＯである。
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＱは、Ｃ６−８アルキレンまたは−（Ｃ１−２アルキレン）−（フェニレン）−Ｘ３−（フェニレン）−（Ｃ１−２アルキレン）−であり；ここでＱは置換可能な炭素原子上を１以上の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルおよびオキソから選択され；Ｘ３は、直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。当該態様において、Ｘ３は、特に、直接結合またはＯである。
【００２０】
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるＳＧＬＴ阻害剤を含む医薬組成物、特に１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および肥満の治療または予防に使用するための医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるＳＧＬＴ阻害剤を含む血糖低下剤、または抗糖尿病剤が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義されるＳＧＬＴ阻害剤を含む食品または飲料が提供される。
【００２２】
本明細書において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルなども含まれる。
【００２３】
本明細書において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−３アルコキシなども含まれる。
【００２４】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、およびシクロプロピルメチルアミノなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−３アルキルアミノなども含まれる。
【００２５】
本明細書において「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、同一であっても異なってもよい既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を２つのアルキル部分として有するジアルキルアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジｔ−ブチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、ｎ−プロピル（メチル）アミノ、ｉ−プロピル（メチル）アミノ、ｎ−ブチル（メチル）アミノ、ｓ−ブチル（メチル）アミノ、ｉ−ブチル（メチル）アミノ、ｔ−ブチル（メチル）アミノ、ジシクロプロピルアミノ、シクロブチル（メチル）アミノ、シクロペンチル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノ、およびシクロプロピルメチル（メチル）アミノなどが含まれ、例えば、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノなども含まれる。
【００２６】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルチオ基（−Ｓ（Ｃ１−６アルキル））を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、およびシクロプロピルメチルチオなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ１−３アルキルチオなども含まれる。
【００２７】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基（−ＳＯ（Ｃ１−６アルキル））を意味し、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、３−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、およびシクロプロピルメチルスルフィニルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルスルフィニルおよびＣ１−３アルキルスルフィニルなども含まれる。
【００２８】
本明細書において「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルスルホニル基（−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル））を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニルル、シクロヘキシルスルホニル、およびシクロプロピルメチルスルホニルなどが含まれ、例えば、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−３アルキルスルホニルなども含まれる。
【００２９】
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。
本発明において、置換基として選択されるオキソ基（＝Ｏ）は、メチレン（ＣＨ２）上の置換基として存在しうる。
【００３０】
本発明の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、酸付加塩であっても塩基付加塩であってもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リシン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物が酸と形成する塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。
【００３１】
本明細書における「溶媒和物」には、水和物、その他医薬として許容される各種溶媒和物が含まれる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のうち特定のものは、植物（Acer nikoense Maximowicz、Plagiochila acanthophylla subsp. japonica、Marchantia polymorpha、Marchantia palmata、Plagiochila barteri、Marchantia pappeana、Plagiochila fruticosa、Ptychanthus striatus、Pellia endiviifolia、Radula perrottetii、Riccardia multifida、Blasia pusilla L.、Mastigophora dicladosなど）から公知の方法により単離することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、２００５年、６８巻、１２号、１７７９〜１７８１頁）。したがって、本発明のＳＧＬＴ阻害剤として、上記植物を乾燥して粉末としたもの、上記植物の抽出物、当該抽出物の精製物などを使用することができ、好ましくは、Acer nikoense、Maximowicz、Myrica nagi、Myrica gale、Myrica esculenta、Myrica rubraの乾燥粉末、抽出物およびその精製物を用いることができる。
【００３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、以下の工程により化学合成で調製することができる：
【００３３】
【化６】
2010090086.tif 000007
【００３４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＱは、本明細書に定義したとおりであり；
Ｘ４は、ヒドロキシ、メルカプト、−ＮＨ−Ｙ１または−ＣＨ２−Ｙ２であり；
Ｙ１は、水素原子、またはアミノ基の保護基（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリールスルホニルなど）であり；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、またはシアノであり；
Ｌは、脱離基（例えば、ハロゲン原子（特にフッ素原子）、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシなど）である］。
【００３５】
スキーム１の環化反応は、塩基（例えば、ブチルリチウムなどの有機金属試薬、水素化ナトリウムなどの水素化物、水酸化ナトリウムなどの水酸化物、炭酸カリウムなどの炭酸塩、フッ化セシウムなどのフッ化物塩など）の存在下、例えば、室温〜１５０℃の反応温度で、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）を使用して行うことができ、必要であれば、適当な触媒（例えば、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）など）を使用してもよい。
【００３６】
化合物がＹ１（アミノ基の保護基）またはＹ２を含む場合は、環化反応後に当該基を除去する工程を行うことにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、６４巻、９１４〜９２４頁に開示された方法（下記のスキーム２）により、アセロゲニンＣおよびアセロゲニンＡを良好な収率で調製することができる。
【００３７】
【化７】
2010090086.tif 000008
【００３８】
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
【００３９】
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
【００４０】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、一般に０．１〜２０００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２０００ｍｇ／日／成人、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば他の薬剤（グリベンクラミドなどのスルホニルウレア、メトホルミンなどのビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体を含む）、プラバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤、α―グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチドー１（ＧＬＰ−１）様製剤など）と組み合わせて使用することもできる。
【００４１】
本発明に係る食品および飲料には、固形および半固形の食品ならびに液体飲料が含まれる。本発明のＳＧＬＴ阻害剤は、食品添加物などとして使用してもよい。また本発明に係る食品および飲料は、機能性食品として使用できるほか、医薬品、医薬部外品、飲食物として使用することができる。当該使用により、本発明のＳＧＬＴ阻害剤を含む食品または飲料の日常的および継続的な摂取が可能となり、糖分の吸収および再吸収または高血糖の効果的な予防または改善、および生活習慣病（例えば、肥満、糖尿病など）の効果的な予防が可能となる。
【００４２】
本発明のＳＧＬＴ阻害剤を含む食品または飲料の例としては、血糖値抑制効果を有する機能性食品、健康食品、健康補助食品、栄養補助食品（栄養ドリンク等）、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、一般食品（ジュース、菓子、加工食品等）などが含まれる。本明細書における食品または飲料は、任意の添加物として、鉄およびカルシウムなどの無機成分、種々のビタミン類、オリゴ糖およびキトサンなどの食物繊維、大豆抽出物などのタンパク質、および甘味料・矯味料を含むことができる。
【００４３】
本発明のＳＧＬＴ阻害剤は、特に、ＳＧＬＴ１および／またはＳＧＬＴ２に対して高い阻害活性を有し、良好な血糖値低下作用を発揮する。さらに、本発明のＳＧＬＴ阻害剤は、高い安全性を有し、天然成分として食品や飲料に添加することもできる。
【００４４】
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
試験方法
１）プラスミドの構築
ヒト由来のＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２遺伝子をＰＣＲにより増幅させた。ヒトの小腸および肝臓のｃＤＮＡライブラリーから作成したテンプレートを使用した。用いたプライマーは、センス側をＮＨ２末端、アンチセンス側をＣＯＯＨ末端の相同な配列とし、ｈＳＧＬＴ１およびｈＳＧＬＴ２の双方について、サブクローンを行うためにプライマーのコード配列がＥｃｏＲ  Ｉサイトを含むように設計した。
【００４６】
ＰＣＲ増幅により得られた核酸をＥｃｏＲ  Ｉを用いて１９９５ｂｐ（ｈＳＧＬＴ１）および２０１９ｂｐ（ｈＳＧＬＴ２）の断片に切断し、ＥｃｏＲ  Ｉで処理したプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＳＫ＋（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ製）の該制限酵素部位にサブクローンを行った。得られた配列を確認した後に、ＥｃｏＲ  Ｉで処理したｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）に再度サブクローンを行い、トランスポータープラスミド（ｐＣＭＶ−ｈＳＧＬＴ−１およびｐＣＭＶ−ｈＳＧＬＴ−２）を得た。
【００４７】
２）ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２を発現させた細胞におけるメチル  α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み試験
ＣＯＳ−１細胞を、ダルベッコの改良したＥａｇｌｅ／Ｈａｍ  Ｆ１２培地にウシ胎仔血清を１０％添加した培地を用いて３７℃で培養した。得られた培養細胞を２４ウェルプレートに播き（１×１０５／ウェル）、サブコンフルーエントになったところで、トランスポータープラスミド（１μｇ）およびリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）を加えてトランスフェクションさせた。その後ＣＯＳ−１細胞を２〜３日間培養した後に、前処理用緩衝液［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（２ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）およびＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）］を用いて、３７℃で３０分間インキュベートした。この培養細胞にグルコピラノシド溶液［メチル  α−Ｄ−グルコピラノシド（８０ｍＭ）およびメチル  α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（４μＣｉ／ｍＬ）］を各ウェルに加えて、３７℃で３０分間インキュベートした後、ウェルプレートをｐｈｌｏｒｉｚｉｎ（３００ｍＭ）を含む冷却したストップバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（２ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）およびＨｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５、１０ｍＭ）］で３回洗浄した。洗浄後、細胞を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で溶解させ、放射線量を液体シンチレーションカウンター（３１００ＴＲ、Ｐａｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ製）で測定した。なお、被験物質は、ＤＭＳＯで溶解し、前処理用緩衝液に最終濃度５０μＭとなるように添加した。コントロール群には、前処理用緩衝液にＤＭＳＯを最終濃度０．５％となるように添加した。
【００４８】
阻害率は、コントロール群の糖取り込み量（ＳＧＬＴ発現プラスミドを導入した群）からベースとなる糖取り込み量（ＳＧＬＴ発現プラスミドの代わりにｐｃＤＮＡ３プラスミドのみを導入した群）を差し引いた値を１００％とし、被験物質を加えた群の糖取り込み量からベースとなる糖取り込み量を差し引いた値を上記のコントロール群の値で割った値より算出した。
【００４９】
化合物
以下の化合物を使用して試験を行った。
【００５０】
【化８】
2010090086.tif 000009
【００５１】
【化９】
2010090086.tif 000010
【００５２】
化合物１〜１０は以下の方法により入手した。アセロゲニンＡ（化合物１）およびアセロゲニンＢ（化合物２）は、非特許文献１に記載の方法に従い、Acer. nikoenseの樹皮のメタノール抽出物から単離精製した。化合物３は、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 31, 1917-1922 (1983) に記載の方法に従い調製した。化合物４および５は、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 26, 2805-2810 (1978) に記載の方法で、アセロゲニンＡをメチル化および酸化することにより調製した。化合物６および７は、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28, 1300-1303 (1980) に記載の方法で、アセロゲニンＢをメチル化および酸化することにより調製した。ミリカノン（化合物８）は、Bioorganic & Medical Chemistry 10, 3361-3365 (2002) に記載の方法により調製した。ミリカノール（化合物９）は、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 50 (2), 208-215 (2002) に記載の方法により、Myrica rubra のメタノール抽出物から単離精製した。
【００５３】
化合物１０〜１７は以下の方法により入手した。マルカンチンＤ（化合物１０）、マルカンチンＥ（化合物１１）およびマルカンチンＣ（化合物１５）は、Phytochemistry 26, 1811-1816 (1987) に記載の方法によりMarchantia polymorphaのメタノール抽出物から単離精製した。プラギオチンＢ（化合物１２）は、Plagiochila acanthophylla subsp. japonica のメタノール抽出物から単離精製した（Tetrahedron Letter 28, 6295-6298 (1987)を参照）。リカルジンＣ（化合物１３）およびリカルジンＦ（化合物１４）は、Tetrahedron 52, 14487-14500 (1996) に記載の方法によりBlasia pusilla L.のメタノール抽出物から単離精製した。マルカンチンＢ（化合物１６）は、Chem. Pharm. Bull. 42 (6), 1376-1378 (1994) に記載の方法によりMarchantia paleacea のメタノール抽出物から単離精製した。イソプラギオチンＤ（化合物１７）は、Plagiochila fruticosa のメタノール抽出物から単離精製した（Chemistry Letter 26, 741-742 (1996)を参照）。
【００５４】
各化合物のＳＧＬＴ−１またはＳＧＬＴ−２の阻害活性の測定結果を表１および表２に示す。
【００５５】
【表１】
2010090086.tif 000011
【００５６】
【表２】
2010090086.tif 000012
【００５７】
植物抽出物
メグスリノキ（Acer nikoense）のメタノール抽出物および酢酸エチル抽出物を以下のように調製した。Acer nikoenseの乾燥樹皮（５ｋｇ）を細断し、還流下のメタノールで７回抽出し、溶媒を留去してメタノール抽出物（７０９ｇ）を得た。メタノール抽出物を熱水（１．５Ｌ）に加え、撹拌した。冷却後に、分液漏斗を使用して、エーテル、酢酸エチル、ブタノールの順に抽出し、エーテル抽出物（９４ｇ）、酢酸エチル抽出物（２２０ｇ）、およびブタノール抽出物（２９０ｇ）を得た（Chemical and Pharmaceutical Bulletin 31, 1917-1922(1983)を参照）。
【００５８】
【表３】
2010090086.tif 000013