(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＡＦキナーゼ阻害活性を有し、固体がん、例えばがん腫（例えば肺、脾臓、甲状腺、膀胱または大腸、骨髄の疾患（例えば骨髄白血病））または腺腫（例えば絨毛様大腸腺腫）などの治療に有用であるイソオキサゾリル尿素化合物を提供する。【解決手段】下記式：2010065041.tif 000177で示される化合物：式中、Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選ばれ、Ｂはフェニル、ピリジルまたは−Ｙ−Ａｒで置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010065041.tif 000166
の化合物：
式中Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選ばれ、
Ｂはフェニル、ピリジルまたは−Ｙ−Ａｒで置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり、
ここでＢの環構造はペルハロまでのハロゲンおよびＸ１ｎによって任意に置換され、ここでｎ＝０−２、各Ｘ１は−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−ＯＲ５，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｒ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ、ここでもしＸ１が置換された基であるならば、それは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ５’はＨ，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４アルカリール、Ｃ４−Ｃ２４アルキルヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ５）−，−（ＣＨ２）ｍ，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ２）ｍＯ−，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’−，−ＣＲ５Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−，−（ＣＨ２）ｍＳ−，−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−，−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−，−ＣＨＸａ−，−ＣＸａ２−，−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選ばれ、ｍ＝１−３，Ｘａはハロゲンであり、
Ａｒは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた０−４員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてＺｎ１によって任意に置換された５−１０員の芳香族構造であり、ここでｎ１は０−３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，＝Ｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−ＮＯ２，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２Ｒ５Ｒ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしＺが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，＝Ｏ，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基で置換され、
ただしＲ１がｔ−ブチルである場合、Ｂは
【化２】
2010065041.tif 000167
ではなく、Ｒ6 は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ3 ）2 、−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または
【化３】
2010065041.tif 000168
である。
【請求項２】
Ｂが
【化４】
2010065041.tif 000169
で表され、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＸa 2 、−ＣＸa Ｈ−、−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −からなる群より選ばれ、Ｘa はハロゲンを表し、
Ｑは未置換のまたはペルハロまでのハロ置換フェニルまたはピリジニルであり、
Ｑ１は３−１０個の炭素原子と、Ｎ，ＯおよびＳからなる群より選ばれた０−４個のヘテロ原子を含み、非置換またはペルハロまでのハロゲンで置換された単環または双環芳香族構造であり、Ｘ１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはペルハロまでのハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｚ，ｎおよびｎ１は請求項１で定義したとおりである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
Ｑ１は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、およびベンゾチアゾリルよりなる群から選ばれ、そしてＸ１は請求項８で定義したとおりであり、
Ｚは−Ｒ６，−ＯＲ６および−ＮＨＲ７よりなる群から選ばれ、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そしてＲ７は水素、Ｃ３−Ｃ１０アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選ばれ、そしてＲ６およびＲ７はペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
Ｑ１は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたピリジニル、フェニルまたはベンゾチアゾリルであり、
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＣＨ２Ｓ−，ＳＣＨ２−，−ＣＨ２Ｏ−，−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２−であり、Ｘ１は請求項２で定義したとおりであり、そしてＺは−ＳＣＨ３または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣｐＨ２ｐ＋１であり、ここでｐは１−４，ｎ＝０または１、そしてｎ１＝０，１である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アセチルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−ベンゾイルフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−フェニルオキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチルアミノカルボニルフェニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（１，２−メチレンジオキシ）フェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（３−メチル−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（３−メチル−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチル−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−メチル−３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチル−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（２−メチル−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチルカルバモイル）フェニル）オキシフェニル）尿素；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式
【化５】
2010065041.tif 000170
の化合物：
式中Ｂは５−メチル−２−チエニルか、またはＢはペルハロまでのハロゲンおよびＸｎよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基で置換されたフェニル、ピリジニル、ピラゾニル、ピリダジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、フタルイミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンズイソチアゾリルよりなる群から選ばれ、ここでｎは０−３および各Ｘは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５'，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−ＮＯ２
，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、ペルハロまで置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、ペルハロまで置換されたＣ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまで置換されたＣ１−Ｃ１０アルコキシおよびペルハロまで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ５’はＨ，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ５）−，−（ＣＨ２）ｍ，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ２）ｍＯ−，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’−，−ＣＲ５Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−，−（ＣＨ２）ｍＳ−，−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−，−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−，−ＣＨＸａ−，−ＣＸａ２−，−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選ばれ、ｍ＝１−３，Ｘａはハロゲンであり、
Ａｒは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた０−４員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてＺｎ１によって任意に置換された５−１０員の芳香族構造であり、ここでｎ１は０−３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，＝Ｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５,−ＮＯ２，−ＯＲ５，
−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，−ＮＲ５’Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２Ｒ５Ｒ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでの置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、
ただしＢは
【化６】
2010065041.tif 000171
ではなく、Ｒ6 は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ3 ）2 、−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または
【化７】
2010065041.tif 000172
である。
【請求項７】
式：
【化８】
2010065041.tif 000173
の化合物：
式中Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ペルハロまでの置換Ｃ３−Ｃ１０アルキルおよびペルハロまでの置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選ばれ、
ＢはＸによって置換され、任意にペルハロまでハロゲンによって置換され、そして任意にＸ１ｎによって置換されたフェニル、ピリジニル、インドリニル、イソキノリニル、キノリニルまたはナフチルであり、ここではｎは１−２であり、各Ｘ１はＸの群から独立に選ばれるか、または−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−ＯＲ５，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｒ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ８−Ｃ４アリールおよびＣ７−Ｃ２４アルカリールよりなる群から独立に選ばれ、
Ｘは−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、および−Ｙ−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここでもしＸが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基によって置換され、
Ｒ５およびＲ５’はＨ，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ３−Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４アルカリール、Ｃ４−Ｃ２４アルキルヘテロアリール、ペルハロまでのハロ置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ペルハロまでのハロ置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から独立に選ばれ、
Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ５）−，−（ＣＨ２）ｍ，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ２）ｍＯ−，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’−，−ＣＲ５Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−，−（ＣＨ２）ｍＳ−，−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−，−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−，−ＣＨＸａ−，−ＣＸａ２−，−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−および−Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選ばれ、ｍ＝１−３，Ｘａはハロゲンであり、
Ａｒは窒素、酸素およびイオウからなる群から選ばれた０−４員を含み、ペルハロまでのハロゲンにより任意に置換され、そしてＺｎ１によって任意に置換された５−１０員の芳香族構造であり、ここでｎ１は０−３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，＝Ｏ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，−ＮＯ２，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＳＯ２Ｒ５，−ＳＯ２Ｒ５Ｒ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれ、もしＺが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ２Ｒ５，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’，＝Ｏ，−ＯＲ５，−ＳＲ５，−ＮＯ２，−ＮＲ５Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’，−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’，Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から独立に選ばれた１以上の置換基で置換され、
ただし、Ｒ１が−ＣＨ２−ｔ−ブチルの場合、Ｂは
【化９】
2010065041.tif 000174
ではない。
【請求項８】
Ｂが
【化１０】
2010065041.tif 000175
で表され、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＸa 2 、−ＣＸa Ｈ−、−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −からなる群より選ばれ、
Ｘa はハロゲンを表し、
Ｑは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Ｑ１は３−１０個の炭素原子と、Ｎ，ＯおよびＳからなる群より選ばれる０−４個のヘテロ原子を含み、未置換またはペルハロまでハロゲンで置換された単環または双環芳香族構造であり、
Ｚ，ｎおよびｎｌは請求項７で定義したとおりであり、そしてＸ１はＣ１−Ｃ４アルキルかまたはペルハロまでのハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは未置換またはペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、
Ｑ１は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾリルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選ばれ、Ｘ１は請求項１４で定義したとおりであり、そして
Ｚは−Ｒ６，−ＯＲ６および−ＮＨＲ７よりなる群から選ばれ、ここでＲ６は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選ばれ、ここでＲ６およびＲ７はペルハロまでハロゲンで置換されることができる請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１１】
2010065041.tif 000176
の化合物（式中、Ｂは請求項６の定義に同じ。）。
【請求項１１】
Ｑは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Ｑ１は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたフェニル、ベンゾチアゾリルまたはピリジニルであり、Ｙは−Ｏ−，−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、Ｘ１は請求項８で定義したとおりであり、ｎは０または１，Ｚは−ＣＨ３，−Ｃｌ，−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＨ３，そしてｎ１は０または１である請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−（４−アセチルフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチル−３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロプ−１−イル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロプ−１−イル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素；
およびそれらの薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項７記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｒａｆ媒介疾患の治療におけるアリール尿素一群についての使用および該治療における使用のための薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ２１ras がん遺伝子はヒト固体がんの展開と進行に対する主要な一因であり、ヒトの全がんのうち３０％が突然変異されている（Ｂｏｌｔｏｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ２９，  １６５〜７４；  Ｂｏｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８９，  ４９，  ４６８２〜９）。その正常、非変異型において、ｒａｓタンパク質はほとんど全ての組織における成長因子受容体により支配されるシグナル変換カスケ−ドの鍵要素である（Ａｖｒｕｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．  １９９４，  １９，  ２７９〜８３）。生化学的には、ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化そしてＧＤＰ結合静止型間の循環はｒａｓ内因性ＧＴＰア−ゼ活性とほかの調節タンパク質により厳密にコントロ−ルされている。がん細胞のｒａｓ突然変異体では、内因性ＧＴＰア−ゼ活性が軽減され、そしてそれゆえ、タンパク質は酵素ｒａｆキナーゼのような下流エフェクタ−に対する構成的成長シグナルを送達する。その結果、これらの突然変異体を担持する細胞のがん成長がおこる（Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  １９９４，  ５，  ２４７〜５３）。ｒａｆキナーゼに対する不活性化抗体の投与、優性陰性ｒａｆキナーゼまたは優性陰性ＭＥＫ、ｒａｆキナーゼの基質の同時発現によりｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害すると、結果正常な成長表現型に対する形質転換細胞の復帰がおこり（Ｄａｕｍら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  １９９４，  １９，  ４７４〜８０；  Ｆｒｉｄｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ２６９，  ３０１０５〜８．  Ｋｏｌｃｈら（Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，  ３４９，  ４２６〜２８）を参照）、さらにアンチセンスＲＮＡによるｒａｆ発現の阻害が膜会合がん遺伝子における細胞増殖を阻害することが示されてきた。同様に、ｒａｆキナーゼの（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで様々なヒト腫瘍型の成長阻害と関連していた（Ｍｏｎｉｃａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  １９９６，  ２，  ６６８〜７５）。
【０００３】
発明の要約
本発明は、酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。酵素はｐ２１ras の下流エフェクタ−であるので、本発明の阻害剤はヒトのための薬学的組成物またはｒａｆキナーゼ経路の阻害が示される種々の用途、例えばｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／またはがん細胞成長の治療において、有用である。特に、化合物はヒトまたは動物、例えばマウスがん、の治療に有用であり、なぜならこれらのがんの進行はｒａｓタンパク質シグナル変換カスケ−ドに依存しており、従ってカスケ−ドの分断、例えばｒａｆキナーゼを阻害すること、により治療されうる。従って、本発明の化合物は固体がん、例えばがん腫（例えば肺、脾臓、甲状腺、膀胱または大腸、骨髄の疾患（例えば骨髄白血病））または腺腫（例えば絨毛様大腸腺腫）などの治療に有用である。
【０００４】
従って、本発明は、アリール尿素として一般的に記載し、アリールおよび複素環式アリールの類似体の両者を含む、ｒａｆ経路を阻害する化合物を提供する。また本発明は、ヒトまたはほ乳類におけるｒａｆ媒介疾患症状を治療する方法も提供する。このように、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010065041.tif 000002
（式中、Ｂは一般的に非置換または置換の、三環式までの、窒素、酸素および硫黄からなる群より選ばれる０〜４個の基を含む少なくとも５または６個の芳香族構造を有する炭素原子３０個までのアリールまたは複素環式アリール部分であり、Ａは以下により詳細に記載する複素環式アリール部分である）で示される化合物を投与することからなるｒａｆキナーゼにより媒介されるがん細胞成長の治療のための化合物および方法に関する。
【０００５】
Ｂのアリールまたは複素環式アリール部分は別の環状構造を含んでいてもよく、アリール、複素環式アリールおよび環状アルキル構造の組み合わせを含んでいてもよい。これらのアリールおよび複素環式アリール部分についての置換基は種々の広い範囲でありえ、ハロゲン、水素、水硫化物、シアノ、ニトロ、アミンおよび種々の炭素基部分などが挙げられ、それらが一またはそれ以上の硫黄、窒素、酸素および／またはハロゲンを含むものが挙げられ、より特には以下に記載する。
【０００６】
式ＩのＢについての適切なアリールおよび複素環式アリール部分としては、炭素原子４〜３０個を含む芳香族環状構造および少なくとも１つが５〜６個の芳香環である１〜３個の環が挙げられるが、これらに限定されない。一またはそれ以上のこれらの環が酸素、窒素および／または硫黄原子で置換した１〜４個の炭素原子を有していてもよい。
【０００７】
適切な芳香族環状構造の例としては、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、キノリン、イソキノリン、フタリミジニルおよびそれらの組み合わせ、例えばジフェニルエ−テル（フェニルオキシフェニル）、ジフェニルチオエーテル（フェニルチオフェニル）、ジフェニルアミン（フェニルアミノフェニル）、フェニルピリジニルエ−テル（ピリジニルオキシフェニル）、ピリジニルメチルフェニル、フェニルピリジニルチオエ−テル（ピリジニルチオフェニル）、フェニルベンゾチアゾリルエ−テル（ベンゾチアゾリルオキシフェニル）、フェニルベンゾチアゾリルチオエ−テル（ベンゾチアゾリルチオフェニル）、フェニルピリミジニルエ−テル、フェニルキノリンチオエ−テル、フェニルナフチルエ−テル、ピリジニルナフチルエ−テル、ピリジニルナフチルチオエ−テルおよびフタリミジルメチルフェニルが挙げられる。
【０００８】
適切な複素環式アリール基の例としては、炭素原子５〜１２個の芳香環または１〜３個の環を含む環状系であり、そのうち少なくとも１つが芳香族であり、そのうち一またはそれ以上が、例えば一またはそれ以上の環の１〜４個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよいものが挙げられるが、これらに限定されない。各環は典型的には３〜７個の原子を有する。例えば、Ｂは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−または４−トリアジニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−または−５−イル、１，２，４−オキサチアゾル−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズ−１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−，６−、７−、８−イソキノリニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、または２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、または任意に置換したフェニル、２−または３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルまたは５−チアゾリルなどであればよい。例えば、Ｂは４−メチル−フェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリルまたは５−メチル−１，２，４−チアジアゾル−２−イルであればよい。
【０００９】
適切なアルキル基および基のアルキル部分、例えばアルコキシなど、としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられ、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖および分枝鎖異性体が終始挙げられる。
【００１０】
適切なアリール基としては、例えばフェニルおよび１−および２−ナフチルが挙げられる。
【００１１】
適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本明細書中用いる用語「シクロアルキル」とは、アルキル置換基を有するまたは有しない環状構造を意味し、例えば「Ｃ4 シクロアルキル」としては、シクロブチル基だけでなくメチル置換シクロプロピル基が挙げられる。また用語「シクロアルキル」としては、飽和複素環式基が挙げられる。      
【００１２】
適切なハロゲンとしては、一から過ハロ置換（すなわち、基についての全てのＨ原子がハロゲン原子で置換される）までの、可能な、与えられる部分についてハロゲン原子タイプの混合した置換も可能であるＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩが挙げられる。
【００１３】
前記のように、これらの環状系は過ハロ置換までのハロゲンなどの置換基により非置換または置換していてもよい。Ｂの部分についてのほかの適切な置換基としては、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、複素環式アリール、シアノ、水酸基およびアミンが挙げられる。本明細書中、ＸおよびＸ' として一般的に記載されるこれらのほかの置換基としては、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−ＮＯ2 、−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールおよび−Ｙ−Ａｒなどが挙げられる。
【００１４】
置換基ＸおよびＸ' が置換された基である場合は、好ましくは−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＯＲ5 ，−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＯ2 、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'および過ハロ置換までのハロゲンからなる群より独立して選ばれる一またはそれ以上の置換基により置換される。
【００１５】
Ｒ5 およびＲ5'の部分は好ましくはＨ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキル、過ハロ置換までのＣ2 〜Ｃ10アルケニル、過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ10シクロアルキル、過ハロ置換までのＣ6 〜Ｃ14アリールおよび過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ13複素環式アリールから独立して選ばれる。
【００１６】
架橋基Ｙは好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5 ）−、−（ＣＨ2 ）−m 、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2 ）m Ｏ−、−（ＣＨ2 ）m Ｓ−、−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ5 ）−、−Ｏ（ＣＨ2 ）m −、−ＣＨＸa −、−ＣＸa 2 −、−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −および−Ｎ（Ｒ5 ）（ＣＨ2 ）m −であり、式中ｍは１−３，Ｘa はハロゲンである。
【００１７】
Ａｒの部分は好ましくは窒素、酸素および硫黄からなる群の０〜４個の基を含む５〜１０個の芳香族構造であり、過ハロ置換までのハロゲンにより非置換または置換され、任意にはＺn1により置換され、ｎｌは０〜３である。
【００１８】
各Ｚ置換基は好ましくは−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ5 、−ＮＯ2 、−ＯＲ5 、−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、＝Ｏ、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、−ＳＯ2 Ｒ5 、−ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ5'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリールおよび置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールからなる群より独立して選ばれる。Ｚが置換された基である場合は、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＯＲ5 、−ＳＲ5 、−ＮＯ2 、−ＮＲ5 Ｒ5'、＝Ｏ、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリールからなる群より独立して選ばれる一またはそれ以上の置換基により置換される。
【００１９】
式ＩのＢのアリールおよび複素環式アリールの部分は好ましくは
【化２】
2010065041.tif 000003
であって、過ハロ置換までのハロゲンにより非置換または置換されている基からなる群より選ばれる。Ｘは前記と同様であり、およびｎは０〜３である。
【００２０】
Ｂのアリールおよび複素環式アリールの部分はより好ましくは式：
【化３】
2010065041.tif 000004
で表され、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＸa 2 、−ＣＸa Ｈ−、−ＣＨ2 Ｏ−および−ＯＣＨ2 −を表し、Ｘa はハロゲンを表す。
【００２１】
Ｑは０〜２個の窒素を含む６個の芳香族構造を表し、過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換され、Ｑ1 は３〜１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群のうち０〜４個の基の一環式または二環式芳香族構造を表し、過ハロ置換までのハロゲンにより非置換または非置換される。Ｘ、Ｚ、ｎおよびｎｌは前記と同様であり、およびｓは０または１である。
【００２２】
好ましい実施態様においては、Ｑはフェニルまたはピリジニルを表し、過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換され、Ｑ1 は、フェニル、ピリジニル、ナフチル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、イミダゾールおよびベンゾチアゾリルからなる群より選ばれ、過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換され、またはＹ−Ｑ1 が過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換されたフタリミジニルを表す。ＺおよびＸは好ましくは−Ｒ6 、−ＯＲ6 、−ＳＲ6 および−ＮＨＲ7 からなる群より独立して選ばれ、Ｒ6 は水素、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルまたはＣ3 〜Ｃ10シクロアルキルを表し、Ｒ7 は好ましくは水素、Ｃ3 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキルおよびＣ6 〜Ｃ10アリールからなる群より選ばれ、Ｒ6 およびＲ7 は過ハロ置換までのハロゲンにより置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉの複素環式アリール部分Ａは好ましくは
【化４】
2010065041.tif 000005
からなる群より選ばれる。
【００２４】
置換基Ｒ1 は好ましくはハロゲン、Ｃ3 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ6 〜Ｃ13アリール、Ｃ1 〜Ｃ24アルクアリール、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキルおよび過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ10シクロアルキル、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ13複素環式アリール、過ハロ置換までのＣ6 〜Ｃ13アリールおよび過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ24アルクアリールからなる群より選ばれる。
【００２５】
置換基Ｒ2 は好ましくはＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 、−ＣＯ2 Ｒ4 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 Ｒ3'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリールおよび置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールからなる群より選ばれる。Ｒ2 が置換した基である場合、好ましくは−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ4 、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3 Ｒ3'、−ＮＯ2 、−ＯＲ4 、−ＳＲ4 および過ハロ置換までのハロゲンからなる群より独立して選ばれる一またはそれ以上の置換基により置換される。
【００２６】
Ｒ3 およびＲ3'は好ましくはＨ、−ＯＲ4 、−ＳＲ4 、−ＮＲ4 Ｒ4'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 、−ＣＯ2 Ｒ4 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4 Ｒ4'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキル、過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ10シクロアルキル、過ハロ置換までのＣ6 〜Ｃ14アリールおよび過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ13複素環式アリールからなる群より独立して選ばれる。
【００２７】
Ｒ4 およびＲ4'は好ましくはＨ、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキル、過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ10シクロアルキル、過ハロ置換までのＣ6 〜Ｃ14アリールおよび過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ13複素環式アリールからなる群より独立して選ばれる。
【００２８】
Ｒa は好ましくはＣ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキルおよび過ハロ置換までのＣ3 〜Ｃ10シクロアルキルを表す。
【００２９】
Ｒb は好ましくは水素またはハロゲンを表す。
【００３０】
Ｒc は水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、過ハロ置換までのＣ1 〜Ｃ10アルキルを表すか、またはＲ1 およびＲc が結合してＯ、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個の基を有する５または６個のシクロアルキル、アリールまたはヘタリール環を形成するＲ1 と環状炭素原子との結合を表す。
【００３１】
本発明はまた、前記一般式Ｉで示される化合物に関し、ピラゾール、イソキサゾール、チオフェン、フランおよびチアジアゾールが挙げられる。これらとしてはより特には、式：
【化５】
2010065041.tif 000006
（式中、Ｒ2 、Ｒ1 およびＢは前記と同様）で示されるピラゾリル尿素；  
および式：
【化６】
2010065041.tif 000007
!9式中、Ｒ1 およびＢは前記と同様）で示される５，３−および３，５−イソキサゾリル尿素の両者が挙げられる。
【００３２】
これらの化合物についての成分Ｂは
【化７】
2010065041.tif 000008
からなる群より選ばれる１〜３個の環の芳香族環状構造であり、過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換される。この場合、Ｒ5 およびＲ5'は前記と同様であり、ｎは０〜２であり、および各Ｘ1 置換基はＸの群または−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＯＲ5 、−ＮＯ2 、−ＮＲ5 Ｒ5'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリールおよびＣ7 〜Ｃ24アルクアリールからなる群の基より独立して選ばれる。
【００３３】
置換基Ｘは−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6 〜Ｃ14アリール、置換Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、置換Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールおよび−Ｙ−Ａｒからなる群より選ばれ、ＹおよびＡｒは前記と同様である。Ｘが置換された基である場合、前記に示したように、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＯＲ5 、−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、ＮＯ2 、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'および過ハロ置換までのハロゲンからなる群より独立して選ばれる一またはそれ以上の置換基により置換され、Ｒ5 およびＲ5'は前記と同様である。
【００３４】
Ｂの成分は以下の条件で与えられ、ピラゾリル尿素について、Ｒ1 がｔ−ブチル、Ｒ2 がメチルの場合、Ｂは
【化８】
2010065041.tif 000009
ではない。
【００３５】
５，３−イソキサゾリル尿素について、Ｒ1 がｔ−ブチルを表す場合、Ｂは
【化９】
2010065041.tif 000010
（式中、Ｒ6 は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ペンチル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ3 ）2 、−ＯＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 または−Ｏ−ＣＨ2 −フェニルを表す）ではない。３，５−イソキサゾリル尿素について、Ｒ1 がｔ−ブチルを表す場合、Ｂは
【化１０】
2010065041.tif 000011
ではなく、また３，５−イソキサゾリル尿素について、Ｒ1 が−ＣＨ2 −ｔ−ブチルを表す場合、Ｂは
【化１１】
2010065041.tif 000012
ではない。
【００３６】
好ましいピラゾリル尿素、３，５−イソキサゾリル尿素および５，３−イソキサゾリル尿素はＢが式：
【化１２】
2010065041.tif 000013
（式中、Ｑ、Ｑ1 、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｎ、ｓおよびｎｌは前記と同様）で表されるものである。
【００３７】
好ましいピラゾール尿素としてより特には、Ｑがフェニルまたはピリジニルを表し、Ｑ1 がピリジニル、フェニルまたはベンゾチアゾリルを表し、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＳＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＯＣＨ2 −または−ＣＨ2 −を表し、およびＺがＨ、−ＳＣＨ3 または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃp Ｈ2p+1（式中、ｐは１〜４、ｎは０、ｓは１およびｎｌは０〜１である）を表すものが挙げられる。好ましいピラゾリル尿素の具体例としては、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−フェニルオキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（３−メチルアミノカルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−フェニルオキシフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（（４−（４−ピリジニル）チオメチル）フェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（（４−（４−ピリジニル）メチルオキシ）フェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジル）オキシフェニル）尿素、および
Ｎ−（１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）オキシフェニル）尿素が挙げられる。
【００３８】
好ましい３，５−イソキサゾリル尿素としてより特には、Ｑがフェニルまたはピリジニルを表し、Ｑ1 がフェニル、ベンゾチアゾリルまたはピリジニルを表し、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2 を表し、Ｚが−ＣＨ3 、Ｃｌ、−ＯＣＨ3 または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3 を表し、ｎは０、ｓは１、およびｎｌは０〜１である。好ましい３，５−イソキサゾリル尿素の具体例としては、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−アセチルフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチル−３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロプ−１−イル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロプ−１−イル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、および
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素が挙げられる。
【００３９】
好ましい５，３−イソキサゾリル尿素としてより特には、Ｑがフェニルまたはピリジニルを表し、Ｑ1 がフェニル、ベンゾチアゾリルまたはピリジニルを表し、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ2 −を表し、ＸがＣＨ3 を表し、およびＺが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃp Ｈ2p+1を表すものが挙げられ、ｐは１〜４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3 、−ＣＨ3 、−ＯＨ、−ＯＣ2 Ｈ5 、−ＣＮ、フェニルまたは−ＯＣＨ3 であり、ｎは０または１、ｓは０または１、およびｎｌは０または１である。好ましい５，３−イソキサゾリル尿素の具体例としては、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アセチルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−ベンゾイルフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−フェニルオキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチルアミノカルボニルフェニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（１，２−メチレンジオキシ）フェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（３−メチル−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（３−メチル−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチル−４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−メチル−３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチル−４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（２−メチル−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−カルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、およびＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−メチルカルバモイル）フェニル）オキシフェニル）尿素が挙げられる。
【００４０】
さらに、式：
【化１３】
2010065041.tif 000014
（式中、Ｒ1 、Ｒb およびＢは前記と同様）で示されるチエニル尿素が挙げられる。本発明のチエニル尿素についての好ましいＢ成分は
【化１４】
2010065041.tif 000015
からなる群より選ばれる芳香族環状構造を有する。
【００４１】
これらの芳香族環状構造は過ハロ置換までのハロゲンにより置換または非置換されてよい。Ｘ1 置換基はＸからなる群または−ＣＮ、−ＯＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、Ｃ1 〜Ｃ10アルキルからなる群より独立して選ばれる。Ｘ置換基は−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−ＮＯ2 、−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、および置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6 〜Ｃ14アリール、置換Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、置換Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールおよび−Ｙ−Ａｒからなる群より独立して選ばれる。Ｘが置換された基である場合、−ＣＮ、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＯＲ5 、−ＳＲ5 、−ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＯ2 、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）ＯＲ5'および過ハロ置換までのハロゲンからなる群より独立して選ばれる一またはそれ以上の置換基により置換される。Ｒ5 、Ｒ5'、ＹおよびＡｒの部分は前記と同様であり、ｎは０〜２である。
【００４２】
Ｂの成分は以下の条件で与えられ、３−チエニル尿素について、Ｒ1 がｔ−ブチル、Ｒb がＨを表す場合、Ｂは式：
【化１５】
2010065041.tif 000016
ではない。
【００４３】
好ましいチエニル尿素としては、Ｂが式：
【化１６】
2010065041.tif 000017
（式中、Ｑ、Ｑ1 、Ｙ、Ｘ、Ｚ、ｎ、ｓおよびｎｌは前記と同様）で表されるものが挙げられる。好ましいチエニル尿素としてより特には、Ｑがフェニルを表し、Ｑ1 がフェニルまたはピリジニルを表し、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｚが−Ｃｌ、−ＣＨ3 、−ＯＨまたは−ＯＣＨ3 を表し、ｎは０、ｓは０または１、およびｎｌは０〜２のものが挙げられる。好ましいチエニル尿素の具体例としては、
Ｎ−（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−（４−アセチルフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチル−３−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−（２−（４−メトキシフェニル）オキシ）ピリジニル）尿素、
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、および
Ｎ−（３−（１−メチル−１−エチルプロピル）−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素が挙げられる。
【００４４】
好ましいチオフェンとしては、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（３−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素、および
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素が挙げられる。
【００４５】
また、式：
【化１７】
2010065041.tif 000018
で示されるチアジアゾリルおよびフリル尿素も挙げられ、Ｒa 、Ｒb 、Ｒ1 およびＢは前記と同様である。チアジアゾリルおよびフリル尿素は、前記のピラゾリル、チエニルおよびイソキサゾリル尿素と同じＢの好ましい芳香族環状構造を有する。このような環状構造は過ハロ置換までのハロゲンにより非置換または置換していてもよく、および各Ｘ1 置換基はＸの群または−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＯＲ5 およびＣ1 〜Ｃ10アルキルからなる群から独立して選ばれる。Ｘ置換基は−ＳＲ5 、−ＣＯ2 Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｒ5'、−ＮＲ5 Ｃ  （Ｏ）ＯＲ5'、−ＮＲ5 Ｃ（Ｏ）Ｒ5'、置換Ｃ2 〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1 〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 〜Ｃ14アリール、Ｃ7 〜Ｃ24アルクアリール、Ｃ3 〜Ｃ13複素環式アリール、Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリール、および置換Ｃ1 〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ3 〜Ｃ10シクロアルキル、置換アリール、置換アルクアリール、置換複素環式アリール、置換Ｃ4 〜Ｃ23アルク複素環式アリールおよび−Ｙ−Ａｒからなる群より選ばれる。Ｒ5 、Ｒ5'およびＡｒはそれぞれ前記と同様であり、ｎは０〜２であり、およびＸが置換された基である場合、Ｘについての置換基はピラゾリル、イソキサゾリルおよびチエニル尿素についての記載と同様である。
【００４６】
また本発明は、前記の化合物および生理学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物をも含む。
【００４７】
好ましいフリル尿素およびチアジアゾル尿素としては、Ｂが式：
【化１８】
2010065041.tif 000019
で表されるものが挙げられ、およびＱ、Ｑ1 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｓおよびｎｌは前記と同様である。好ましいチアジアゾリル尿素としてより特には、Ｑがフェニル、Ｑ1 がフェニルまたはピリジニル、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ｎは０、ｓは１、およびｎｌは０であるものが挙げられる。好ましいチアジアゾリル尿素の具体例としては、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（３−（４−ピリジニル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（３−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（３−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（２−クロロ−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（３−（４−ピリジル）チオフェニル）尿素、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（２−メチル−４−（４−（２−メチルカルバモイル）ピリジル）オキシフェニル）尿素、および
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルプロプ−１−イル）−２−（１−チア−３，４−ジアゾリル））−Ｎ' −（４−（３−カルバモイルフェニル）オキシフェニル）尿素が挙げられる。
【００４８】
好ましいフリル尿素としてより特には、Ｑがフェニル、Ｑ1 がフェニルまたはピリジニル、Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−、Ｚが−Ｃｌまたは−ＯＣＨ3 を表し、ｓは０または１、ｎは０、およびｎｌは０〜２であるものが挙げられる。
【００４９】
また本発明は、式Ｉの薬学的に許容しうる塩にも関する。適切な薬学的に許容しうる塩は当該技術分野の者に既知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン硫酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸または有機酸の塩基塩が挙げられる。さらに、薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ陽イオン（例えば、Ｌｉ+ 、Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類陽イオン（例えば、Ｍｇ+2、Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウム陽イオンなどを含む塩などの無機塩基の酸の塩だけでなく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化または過アルキル化により生じるような脂肪族および芳香族置換アンモニウム、ならびに４級アンモニウム陽イオンが挙げられる。
【００５０】
多数の式Ｉで示される化合物は、不斉炭素を有し、従ってラセミ体および光学活性型で存在していてもよい。鏡像異性体およびジアステレオマ−の混合物の分離方法は、当該技術分野の者に既知である。本発明は、Ｒａｆキナーゼ阻害活性を有する式Ｉで示される化合物のいかなる単離されたラセミ体または光学活性型をも包含する。
【００５１】
一般的製造方法
式Ｉで示される化合物は、既知の化学反応および操作、それらのうちのいくつかは商業的に入手しうるものを使用することにより、製造されるであろう。しかしながら、阻害剤を合成するに際し、当該技術分野の者の助けとなるよう、実際の実施例を記載する実施例の項目に記載したより詳細な実施例を用いて、以下に一般的な製造方法を記載する。
【００５２】
複素環式アミンは既知の方法を用いて合成される（Ｋａｔｒｉｔｚｙら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｐｅｒｍａｇｏｎ  出版：Ｏｘｆｏｒｄ、英国（１９８４）３月  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：ニュ−ヨ−ク（１９８５））。例えば、３−置換−５−アミノイソキサゾール（３）は略図Ｉに示すように、ヒドロキシルアミンとα−シアノケトン（２）との反応により得られる。また、シアノケトン２は、アセトアミデ−ト（ａｃｅｔａｍｉｄａｔｅ）イオンと、エステル、酸ハロゲン化物または酸無水物などの適切なアシル誘導体との反応により得られる。シアノケトンとヒドラジン（Ｒ2 ＝Ｈ）または一置換ヒドラジンとの反応は、３−置換または１，３−二置換−５−アミノピラゾール（５）を与える。Ｎ−１（Ｒ2 ＝Ｈ）で非置換のピラゾールはＮ−１でアシル化されてもよく、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩を用いて、ピラゾール７を得る。同様に、ニトリル８とチオ酢酸のエステルとの反応は、５−置換−３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸塩（９、イシザキら、ＪＰ６０２５２２１）を与える。エステル９の脱炭酸は、アミン、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ（ＢＯＣ）カルバミン酸塩（１０）の保護、続くけん化および酸処理により達成される。ＢＯＣ保護を用いる場合は、脱炭酸には置換した３−チオフェンアンモニウム塩１１を与える脱保護を行ってもよい。また、アンモニウム塩１１は直接エステル９のけん化、続く酸処理により製造してもよい。
【００５３】
【化１９】
2010065041.tif 000020
【００５４】
置換したアニリンは標準的な方法により製造するとよい（３月、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：ニュ−ヨ−ク（１９８５）；Ｌａｒｏｃｋ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ出版：ニュ−ヨ−ク  （１９８９））。略図IIに示すように、アリールアミンはＮｉ、ＰｄまたはＰｔ
などの金属触媒および蟻酸塩、シクロヘキサジエンまたはホウ化水素などのＨ2 または水素化物変換剤を用いたニトロアリールの還元により通常合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ．  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ出版：ロンドン、英国（１９８５））。またニトロアリールは、ＬｉＡｌＨ4 などの強水素化物源を用いて（Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ．  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ出版：ニュ−ヨ−ク（１９９１））、またはＦｅ、ＳｎまたはＣａなどのゼロ価金属を頻繁には酸性媒体の中で用いて、直接還元するとよい。
【００５５】
【化２０】
2010065041.tif 000021
【００５６】
ニトロアリールは通常、ＨＮＯ3 または二者択一的にはＮＯ2 + 源を用いて、求電子芳香族ニトロ化により形成される。ニトロアリールは還元に先立ちさらに合成を経てもよい。
【化２１】
2010065041.tif 000022
このように、電位遊離基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）で置換したニトロアリールは、チオレ−ト（略図IIIに例示する）またはフェノキシドなどの求核基での
処理で置換反応をうける。またニトロアリールは、Ｕｌｌｍａｎ型カップリング反応をうけてもよい（略図IV）。
【００５７】
【化２２】
2010065041.tif 000023
【００５８】
略図IVに示すように、尿素形成はイソシアン酸複素環式アリール（１７）のア
リールアミン（１６）との反応を含んでいてもよい。イソシアン酸複素環式アリールは、複素環式アリールアミンからトリクロロメチルクロロホルマ−ト（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カ−ボネ−ト（トリホスゲン）またはＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲンまたはホスゲン当量での処理により合成されてもよい。またイソシアン酸塩は、複素環式カルボン酸誘導体、例えばエステル、酸ハロゲン化物または無水物などから、Ｃｕｒｔｉｕｓ型再配置により誘導するとよい。このように、酸誘導体２１とアジ化物源との反応は、次に再配置によりイソシアン酸塩を与える。また対応するカルボン酸  （２２）を、Ｃｕｒｔｉｕｓ型再配置に、ジフェニルホスホリルアジ化物（ＤＰＰＡ）または同様の試薬を用いて供してもよい。また尿素は、イソシアン酸アリール（２０）と複素環式アミンとの反応から製造してもよい。
【００５９】
【化２３】
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【００６０】
１−アミノ−２−複素環式カルボン酸エステル（チオフェン９と例示する、略図Ｖ）はけん化、続くホスゲンまたはホスゲン当量との処理によりイサトイック  （ｉｓａｔｏｉｃ）様無水物（２５）に変換されてもよい。無水物２５のアリールアミンとの反応により、けん化脱炭酸してもよく、または単離されてもよい酸２６を生じる。単離する場合は、酸２６の脱炭酸は加熱により誘発するとよい。
【００６１】
【化２４】
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【００６２】
最後に、尿素をさらに、当該技術分野の者に慣用の方法を用いて処理してもよい。
【００６３】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩、ならびに生理学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物にも関する。
【００６４】
化合物は、吸入またはスプレーにより、または単位投与量の製剤として、舌下、直腸または膣により経口、局所、非経口で、投与するとよい。用語「注射投与」とは、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射だけでなく、点滴技術の使用も意味する。皮膚投与としては、局所適用または経皮投与が挙げられるであろう。一またはそれ以上の化合物が、一またはそれ以上の無毒性の薬学的に許容しうる担体、および所望によりほかの有効成分とともにあってもよい。
【００６５】
経口使用に適した組成物は、薬学的組成物製造についての当該技術に知られるいかなる適切な方法により製造してもよい。このような組成物は、嗜好性のよい製剤とするために、希釈剤、甘味料、香料、着色料および保存料からなる群より選ばれる一またはそれ以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物として、有効成分を含む。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化および崩壊剤；ならびに例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの結合剤が挙げられよう。錠剤は被覆しなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために既知の技術により被覆し、それによりより長期にわたり活性を維持してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延化材料を用いてもよい。またこれらの化合物を固体、即効放出型として調製してもよい。
【００６６】
また経口使用の製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と有効成分を混合した硬質ゼラチンカプセル剤として、または例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルなどの水または油状媒体と有効成分を混合した軟質ゼラチンカプセル剤としてもよい。
【００６７】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物において有効成分を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁剤；例えばレシチンなどの天然ホスファチド分散または湿潤剤、または例えばステアリン酸ポリオキシエリレンなどの濃縮生成物または脂肪酸を有するアルキレンオキシド、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールを有するエチレンオキシドの濃縮生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸およびヘキシトール由来の不完全エステルを有するエチレンオキシドの濃縮生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の不完全エステルを有するエチレンオキシドの濃縮生成物が挙げられる。また水性懸濁剤は、例えばエチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの一またはそれ以上の保存料、一またはそれ以上の着色料、一またはそれ以上の香料、およびスクロースまたはサッカリンなどの一またはそれ以上の甘味料を含有してもよい。
【００６８】
水添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一またはそれ以上の防腐剤との混合物として有効成分を与えてもよい。適切な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤はすでに前記により例示した。また、例えば甘味料、香料および着色料といったさらなる賦形剤を用いてもよい。
【００６９】
また化合物は、例えばアラキス（ａｒａｃｈｉｓ）オイル、オリーブオイル、ゴマ油もしくはピーナッツオイルといった野菜の油または液体パラフィンなどのミネラルオイル中に有効成分を懸濁することにより形成されるであろう油状懸濁剤といった非水性液体製剤の剤型であってもよい。油状懸濁剤は、例えば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールといった増粘剤を含有してもよい。前記のような甘味料および香料を嗜好性のある経口製剤を与えるために加えてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【００７０】
また本発明の薬学的組成物は、オイルインウォーターのエマルジョンの型であってもよい。油相は、例えばオリーブオイルもしくはアラキスオイルといった野菜の油、または例えば液体パラフィンといったミネラルオイル、またはこれらの混合物であるとよい。適切な乳化剤としては、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムといった天然ゴム、例えば大豆、レシチンといった天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンといった脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは不完全エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンといったエチレンオキシドとの該不完全エステルの濃縮生成物が挙げられる。またエマルジョンは、甘味料および香料を含有していてもよい。
【００７１】
シロップ剤およびエリクシール剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味料と製剤化されるとよい。またこのような製剤は、粘滑剤、保存料および香料および着色料を含有していてもよい。
【００７２】
また化合物は、薬剤の直腸または膣投与のための坐剤の剤型で投与されてもよい。これらの組成物は、薬剤と、通常の温度では固体であるが直腸または膣内温度では液体となり、それ故直腸または膣内で溶けて薬剤を放出する適切な無毒の賦形剤とを混合することにより調製される。このような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７３】
また本発明の化合物は、当該技術分野の者に既知の方法を用いて、経皮投与されてもよい（例えば、Ｃｈｉｅｎ；" Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ" ；  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．；１９８７．  Ｌｉｐｐら、ＷＯ９４／０４１５７３Ｍａｒ９４を参照）。例えば、式Ｉで示される化合物の、任意には浸透促進剤を含有する適切な揮発性溶媒における溶液または懸濁液は、マトリックス材料および殺菌剤などの、当該技術分野の者に知られるさらなる添加剤と組み合わせてもよい。滅菌後、得られた混合物を既知の方法により投与剤型に製剤化するとよい。さらに、式Ｉで示される化合物の、乳化した薬剤および水、溶液および懸濁液を用いた治療については、ローション剤または軟膏に製剤化してもよい。
【００７４】
経皮送達系を進行するために適切な溶媒としては、当該技術分野の者に知られるもの、ならびにエタノールまたはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級ケトン、酢酸エチルなどの低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランなどの極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンなどの低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンまたはトリクロロフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。また適切な溶媒としては、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれる一またはそれ以上の材料の混合物が挙げられる。
【００７５】
経皮送達系に適した浸透を高める材料としては、当該技術分野の者に知られるもの、ならびに例えばエタノール、プロピレングリコールまたはベンジルアルコールなどのモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールまたはセチルアルコールなどの飽和または不飽和Ｃ8 〜Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸などの飽和または不飽和Ｃ8 〜Ｃ18脂肪アルコール、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチルなどの炭素２４個までを有する飽和または不飽和脂肪エステル、または酢酸、カプロン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のモノグリセリンエステル、またはアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピルまたはフマル酸ジイソプロピルなどの合計炭素２４個までを有する飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステルが挙げられる。また適切な浸透促進製剤としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和Ｃ8 〜Ｃ18脂肪アルコール、飽和または不飽和Ｃ8 〜Ｃ18脂肪酸、炭素２４個までの飽和または不飽和エステル、合計炭素２４個までの飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、およびエーテルから選ばれる一またはそれ以上の材料の混合物が挙げられる。
【００７６】
経皮送達系に適した結合剤としては、当該技術分野の者に知られるもの、ならびにポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレンブタジエン共重合体、および天然および合成ゴムが挙げられる。ポリエチレン由来のセルロースエーテルおよび珪酸塩もマトリックス成分として用いられよう。ビスコース樹脂またはオイルなどの、さらなる添加剤をマトリックスの粘着性を高めるために加えてもよい。
【００７７】
式Ｉで示される化合物についての本明細書中に開示した使用の全ての処方については、一日当たりの経口投与の処方では、好ましくは総体重Ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射といった注射ならびに点滴技術の使用による投与の一日当たりの投与量は、好ましくは総体重Ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。一日当たりの直腸投与の処方は、好ましくは総体重Ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。一日当たりの膣投与の処方は、好ましくは総体重Ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。一日当たりの局所投与の処方は、好ましくは０．１〜２００ｍｇを、一日１〜４回投与とすればよい。経皮濃度は、好ましくは一日の投与量０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇを維持することが要求されるであろう。一日当たりの吸入投与の処方は、好ましくは総体重Ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇであろう。
【００７８】
特別な投与方法は種々の要因により、その全ては治療を施す際に慣用としてみなされ、当該技術分野の者に考えられるであろう。
【００７９】
しかしながら、供される患者についての特別な投与レベルは、採用される特異的化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性別、患者の摂食、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬物組み合わせおよび治療を受ける症状の重篤度といった種々の要因により考えられるであろう。
【００８０】
さらに、治療の最適コース、すなわち治療モードおよび式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の一日当たりの投与量および回数は通常の治療試験により当該技術分野の者により確かめることができる。
【００８１】
しかしながら、いかなる特別な患者に特異的な投与量レベルであっても、採用する特異的化合物の活性、体重、一般的な健康、性別、摂食、投与時間、投与経路および排泄の割合、薬物の組み合わせおよび治療を受ける症状の重篤度といった種々の要因に依存するであろう。
【００８２】
前記および以下に引用した全出願、特許および公報の開示は全て、Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  ＢＡＹＥＲ  ８  Ｖ１、Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．０８／９９６，３４３として１９９７年１２月２２に出願され、１９９８年１２月２２日に変換された仮出願を含み、参考文献により本明細書に取り入れられる。
【００８３】
化合物は、既知化合物から（または、それもまた既知化合物から製造することができる開始化合物から）、例えば以下に示す一般的製造方法により製造することができる。ｒａｆキナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、慣用で、例えば以下に記載した手順に従い、アッセイすることができる。以下の実施例は、説明目的のためのみにあり、ともかく発明を制限するよう意図したものでもなければ、そのように解釈されるべきものでもない。
【００８４】
実施例
反応は全て、特に記載していなければ、火炎乾燥またはオーブン乾燥したガラス容器で、乾燥アルゴンおよび乾燥窒素の実際の圧力下実施し、磁石により撹拌した。不安定な液体および溶液はシリンジまたはカニューレを用いて移し、ゴム壁を通して反応容器に導入した。特に記載していなければ、用語「減圧下の濃度」とは、約１５ｍｍＨｇでのＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターの使用を意味する。
【００８５】
温度は全て、摂氏温度（℃）として報告し、修正していない。また特に記載していなければ、部およびパーセンテージは全て、重量による。
【００８６】
市販のグレードの試薬および溶媒を、さらに精製せずに用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎ（登録商標）の前被覆したガラス背面シリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレートを用いて行った。プレートの可視化は、以下の技術：（ａ）紫外線放射、（ｂ）ヨウ素蒸気にあてること、（ｃ）プレートのリンモリブデン酸のエタノール１０％溶液への浸漬後加熱、（ｄ）プレートの硫酸セリウム溶液への浸漬後加熱、および／または（ｅ）プレートの２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液への浸漬後加熱の一またはそれ以上によりならしめた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、２３０〜４００メッシュＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）シリカゲルを用いて行った。
【００８７】
融点（ｍｐ）はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点計またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点計を用いて行い、修正しなかった。フーリエ変換赤外スペクトルは、Ｍａｔｔｓｏｎ  ４０２０  Ｇａｌａｘｙ  Ｓｅｒｉｅｓ分光光度計を用いて得た。プロトン（1 Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００  （３００ＭＨｚ）スペクトロメーターを用いて、標準的にＭｅ4 Ｓｉ（δ０．００）または残余プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3   δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）により測定した。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−Ｏｍｅｇａ  ３００  （７５ＭＨｚ）スペクトロメーターを用いて、標準的に溶媒（ＣＤＣｌ3   δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6   δ３９．５）により測定した。低分割質量スペクトル（ＭＳ）および高分割質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はどちらも、電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルまたはファスト原子ボンバードメント（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得た。電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、試料の導入部にＶａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９Ａ質量スペクトロメーターを用いて得た。イオン源は２５０℃に維持した。電子衝撃イオン化は、７０ｅＶの電子エネルギーおよび３００μＡのトラップ電流により行った。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）、ファスト原子ボンバードメントの改良版は、Ｋｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １−Ｈスペクトロメーターを用いて得た。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳ−Ｅｎｇｉｎｅ  （５９８９Ａ）を用いて、反応ガスとしてメタン（１×１０-4ｔｏｒｒ〜２．５×１０-4ｔｏｒｒ）により得た。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、試料の全トレースが消滅しない限り（〜１〜２分）、１０秒間で０〜１．５ａｍｐｓから傾斜させ、１０ａｍｐｓで保った。スペクトルをスキャン当たり２秒で５０〜８００ａｍｕからスキャンした。ＨＰＬＣ−電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、クォーターナリーポンプ、可動波長検出器、Ｃ−１８カラムを備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ、およびＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量スペクトロメーターを用いて電子スプレーイオンにより得た。スペクトルは、源のイオン数に従い、可動イオン時間を用いて１２０〜８００ａｍｕからスキャンした。ガスクロマトグラフィー−イオン選択質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭ被覆；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０ガスクロマトグラフおよびＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７１質量選択検出器（イオン化エネルギー  ７０ｅＶ）を用いて得た。
【００８８】
要素的分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ、マディソン  ＮＪにより行った。尿素は全て、指定した構造と一致するＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび要素的分析またはＨＲＭＳを示した。
【００８９】
略語および頭字後のリスト
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｎｈ        無水
ＢＯＣ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ      濃縮
ｄｅｃ        分解
ＤＭＰＵ      １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ      ジフェニルホスホリルアジ化物
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ      ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ      トリエチルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ      石油エーテル（沸点範囲３０−６０℃）
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
Ｔｆ          トリフルオロメタンスルホニル
【００９０】
Ａ．  複素環式アミン合成の一般的方法
Ａ２．  ５−アミノ−３−アルキルイソキサゾールの一般的合成
【００９１】
【化２５】
2010065041.tif 000026
【００９２】
工程１．  ３−オキソ−４−メチルペンタンニトリル：  水酸化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％；１０．３ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５２ｍＬ）スラリーを８０℃に１５分間温め、次にアセトニトリル（１３．５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５２ｍＬ）溶液、続いてイソブチル酸エチル（１５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５２ｍＬ）溶液を添加漏斗を用いて滴下した。反応混合物を一晩加熱し、次に冷水浴にて冷却し、添加漏斗を用いて２−プロパノール（５０ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）の添加により止めた。有機層を分離し、取り除いた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を水層に加え、反応混合物を撹拌しながらｐＨ約１（ｃｏｎｃ．  ＨＣｌ）に酸性化した。得られた水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をもとの有機層と合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そしてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮してシアノケトンを黄色オイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９３】
【化２６】
2010065041.tif 000027
【００９４】
工程２．  ５−アミノ−３−イソプロピルイソキサゾール：  塩酸ヒドロキシルアミン（１０．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をゆっくりとＮａＯＨ（２５．９ｇ、６４５ｍｍｏｌ）の氷冷水（７３ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を撹拌しながら粗３−オキソ−４−メチルペンタンニトリルの溶液に注いだ。得られた黄色溶液を５０℃で２．５時間加熱し、低密黄色オイルを製造した。温めた反応混合物を冷却しながらすぐさまＣＨＣｌ3 （３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。得られた油状黄色固体をシリカパッドにより濾過し（１０％アセトン／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）、目的イソキサゾールを黄色固体として得た（１１．３ｇ、７０％）：ｍｐ  ６３〜６５℃；ＴＬＣ  Ｒf （５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）０．１９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ｄ１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）１２７（（Ｍ＋Ｈ）+ ；６７％）。
【００９５】
Ａ３．  ５−アミノ−１−アルキル−３−アルキルピラゾールの製造の一般的方法
【００９６】
【化２７】
2010065041.tif 000028
【００９７】
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−シアノエチル）ピラゾール：  ４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）および２−シアノエチルヒドラジン（４．６１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を還流温度で一晩加熱し、その後のＴＬＣ分析は不完全な反応を示した。混合物を減圧下濃縮し、残さをシリカパッドにより濾過し（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン−７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンの勾配）、得られた材料を砕いて（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）目的生成物を得た（２．５ｇ、３０％）：ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒf ０．３１；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１３（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
Ａ４．  ３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成
Ａ４ａ．  チオフェンカルボン酸の熱脱炭酸による３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成
【００９９】
【化２８】
2010065041.tif 000029
【０１００】
工程１．  ７−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−チエノ［３．２−ｄ］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン：  ３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェンカルボン酸メチル（７．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（５．９２ｇ）とのＭｅＯＨ（２４ｍＬ）および水（２４ｍＬ）における混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残さを水（６００ｍＬ）に溶解した。ホスゲン  （トルエン中２０％、７０ｍＬ）を２時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿を砕いて（アセトン）目的無水物を得た（５．７８ｇ、７３％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．４８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）２２６（（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０１０１】
【化２９】
2010065041.tif 000030
【０１０２】
工程２．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルボキシ−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素：  ７−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（０．１７６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（０．１４４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を還流温度で２５時間加熱した。室温に冷却した後、得られた固体をＥｔ2 Ｏで砕いて目的尿素を得た（０．２５ｇ、７８％）：ｍｐ  １８７〜１８９℃；  ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）Ｒf ０．０４；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）、１２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）４１０（（Ｍ＋Ｈ）+ ；２０％）。
【０１０３】
【化３０】
2010065041.tif 000031
【０１０４】
工程３．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルボキシ−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素（０．０６８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含有したガラス瓶を１９９℃まで油浴にて加熱した。気体の放出がやんだ後、材料を冷却し、調製ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム；２０％ＣＨ3 ＣＮ／７９．９％Ｈ2 Ｏ／０．１％ＴＦＡ−９９．９％Ｈ2 Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配）により精製し、目的生成物を得た（０．０２４ｇ、４３％）：ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）Ｒf ０．１８；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  （Ｍ+ ）。
【０１０５】
Ａ４ｂ．  ３−アミノ−５−アルキル−２−チオフェンカルボン酸エステルからの３−アミノ−５−アルキルチオフェン合成
【０１０６】
【化３１】
2010065041.tif 000032
【０１０７】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウム塩化物：  ３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェン−カルボン酸メチル（５．０７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。得られた溶液を還流温度で２．２５時間加熱した。ｃｏｎｃ．  ＨＣｌ溶液（約１０ｍＬ）を撹拌しながら滴下し、気体の放出を観察した。撹拌を１時間続け、次に溶液を減圧下濃縮した。白色残さをＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１５０ｍＬ）を加えて溶解した。有機層を水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）および減圧下で濃縮し、目的アンモニウム塩を黄色オイルとして得た（３．６９ｇ、１００％）。この材料をさらに精製することなく尿素形成に直接用いた。
【０１０８】
Ａ４ｃ．  Ｎ−ＢＯＣ  ３−アミノ−５−アルキル−２−チオフェンカルボン酸エステルからの３−アミノ−５−アルキルチオフェンの合成
【０１０９】
【化３２】
2010065041.tif 000033
【０１１０】
工程１．  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル：  ５℃の３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５０ｇ、０．７０ｍｏｌ）のピリジン（２．８Ｌ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７１．０８ｇ、０．７８ｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８６ｇ、０．７０ｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を室温で７日間撹拌した。得られた濃色溶液を減圧下（約０．４ｍｍＨｇ）約２０℃で濃縮した。得られた赤色固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３Ｌ）に溶解し、続いて１Ｍ  Ｈ3 ＰＯ4 溶液（２×７５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（８００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。得られた橙色固体を４９℃に温めてａｂｓ．  ＥｔＯＨ（２Ｌ）に溶解し、次に水（５００ｍＬ）で処理し、目的生成物をオフホワイトの固体として得た（１６３ｇ、７４％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３１４（（Ｍ＋Ｈ）+ 、４５％）。
【０１１１】
【化３３】
2010065041.tif 000034
【０１１２】
工程２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸：  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（９０．０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６３０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（４２．５ｇ、１．０６ｍＬ）の水（６３０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、減圧下約７００ｍＬに濃縮し、そして０℃に冷却した。内部温度を約０℃に維持しながら、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（約１Ｌ）を用いてｐＨを約７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で処理した。１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（５００ｍＬ）を用いてｐＨを約２に調整した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（４×１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下約２００ｍＬに濃縮した。残さをヘキサン（１Ｌ）で処理して明るいピンク色物（４１．６ｇ）を形成した。母液の濃縮沈殿プロトコールへの共試によりさらなる生成物を得た（３８．４ｇ、総収率９３％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．９４（ｓ，９Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３００（  （Ｍ＋Ｈ）+ 、５０％）。
【０１１３】
【化３４】
2010065041.tif 000035
【０１１４】
工程３．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウム塩化物：  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１２．５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌ、５．０当量）で処理し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた曇った溶液を室温に冷却し、沈殿を形成させた。スラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃に冷却した。得られた固体を集め、減圧下一晩乾燥して目的塩をオフホワイト色の固体として得た（１．７２ｇ、９０％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，  １Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０１１５】
Ａ５．  ＢＯＣ−保護ピラゾール合成の一般的方法
【０１１６】
【化３５】
2010065041.tif 000036
【０１１７】
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ' −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール（３．９３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１４０ｍＬ）溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を一部分加えた。得られた溶液を室温で１３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。固体残さを砕き（１００ｍＬヘキサン）、目的カルバミン酸塩を得た（６．２６ｇ、９２％）：ｍｐ  ６３〜６４℃；  ＴＬＣ  Ｒf （５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１１８】
Ａ６．  ２−アミノチアジアゾール合成の一般的方法
【０１１９】
【化３６】
2010065041.tif 000037
【０１２０】
２−アミノ−５−（１−（１−エチル）プロピル）チアジアジン：濃硫酸（９．１ｍＬ）に２−エチルブチル酸（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。この混合物にチアセミカルバジド（６．５６ｇ、７２ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を８５℃で７時間加熱し、次に室温に冷却して、濃縮ＮＨ4 ＯＨ溶液で塩基性となるまで処理した。得られた固体を濾過して２−アミノ−５−（１−（１−エチル）プロピル）チアジアジンを得、生成物を減圧濾過しベージュ色の固体として単離した（６．３ｇ、５１％）：ｍｐ  １５５〜１５８℃；  ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ3 ）Ｒf ０．１４；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１２１】
Ａ７．  ２−アミノオキサジアゾール合成の一般的方法
【０１２２】
【化３７】
2010065041.tif 000038
【０１２３】
工程１．  イソブチルヒドラジド：  イソブチル酸メチル（１０．０ｇ）とヒドラジン（２．７６ｇ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を還流温度で一晩加熱し、次に６０℃で２週間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮してイソブチルヒドラジドを黄色オイルとして得（１．０ｇ、１０％）、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２４】
【化３８】
2010065041.tif 000039
【０１２５】
工程２．  ２−アミノ−５−イソプロピルオキサジアゾール：  イソブチルヒドラジド（０．０９３ｇ）、ＫＨＣＯ3 （０．１０２ｇ）および水（１ｍＬ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、室温で臭化シアノゲン（０．１０ｇ）を加えた。得られた混合物を還流温度で５時間加熱し、室温で２時間撹拌し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）で処理した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して２−アミノ−５−イソプロピルオキサジアゾールを白色固体として得た：ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１２６】
Ａ８．  ２−アミノオキサゾール合成の一般的方法
【０１２７】
【化３９】
2010065041.tif 000040
【０１２８】
工程１．  ３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノン：  １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（３３．３ｇ）のそのままの試料を０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、次に１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ  （５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノンを得（１９ｇ、１００％）、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２９】
【化４０】
2010065041.tif 000041
【０１３０】
工程２．  ２−アミノ−４−イソプロピル−１，３−オキサゾール：  ３，３−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−ブタノン（４．０ｇ）およびシアンイミド（５０％ｗ／ｗ、２．８６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＡｃ溶液  （８ｍＬ）を、次にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水酸化物（０．４Ｍ、３．６ｍＬ）を、そして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．４５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。得られた有機層を分離し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＥｔ2 Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性となるまで処理し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して２−アミノ−４−イソプロピル−１，３−オキサゾールを得た（１．９４ｇ、４１％）：ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１３１】
Ａ９．  置換−５−アミノテトラゾール合成の方法
【０１３２】
【化４１】
2010065041.tif 000042
【０１３３】
：  ５−アミノテトラゾール（５ｇ）、ＮａＯＨ（２．０４ｇ）および水（２５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）溶液に、還流温度で２−ブロモプロパン（５．９ｇ）を加えた。得られた混合物を還流温度で６日間加熱し、次に室温に冷却して、減圧下濃縮した。得られた水性混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２５ｍＬ）で洗浄し、次に凍結により減圧下濃縮して１−および２−イソプロピル−５−アミノテトラゾール（５０％）を得、それをさらに精製することなく用いた：ＨＰＬＣＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１３４】
Ｂ．  置換アニリン合成の一般的方法
Ｂ１．  ニトロアレンの水素化による置換アニリン形成の一般的方法
【０１３５】
【化４２】
2010065041.tif 000043
【０１３６】
４−（４−ピリジニルメチル）アニリン：  ４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（７．０ｇ、３２．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 風囲気下（５０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒシェーカーを用いて振った。１時間後、アリコートのＴＬＣおよび1 Ｈ−ＮＭＲは完全な反応を表した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドにより濾過した。濾過されたものをｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して白色固体を得た（５．４ｇ、９０％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ  ２Ｈ）、７．１６（ｄ  Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８４（Ｍ+ ）。この材料をさらに精製することなく尿素形成反応に用いた。
【０１３７】
Ｂ２．  ニトロアレンの溶解金属還元による置換アニリン形成の一般的方法
【０１３８】
【化４３】
2010065041.tif 000044
【０１３９】
４−（２−ピリジニルチオ）アニリン：  ４−（２−ピリジニルチオ）−１−ニトロベンゼン（Ｍｅｎａｉ  ＳＴ  ３３５５Ａ；  ０．２２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ2 Ｏ（０．５ｍＬ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液に鉄粉（０．１３７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを１６時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＨ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ2 ＣＯ3 を一部分加えてｐＨ１０の塩基性にした（注意：泡立ち）。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さの固体をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し目的生成物を粘性オイルとして得た（０．１３５ｇ、７０％）：ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒf ０．２０。
【０１４０】
Ｂ３ａ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１４１】
【化４４】
2010065041.tif 000045
【０１４２】
工程１．  １−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン：  ＮａＨ  （９５％、１．５０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で４−メトキシフェノール（７．３９ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を１時間撹拌し、次に１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、濃緑色溶液を形成した。反応物を９５℃で一晩加熱し、次に室温に冷却し、Ｈ2 Ｏで止め、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ2 Ｏ（２００ｍＬ）とに分けた。続いて有機層をＨ2 Ｏ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さを砕き（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼンを得た（１２．２ｇ、１００％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．９３〜７．０４（ｍ，６Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ+ ）。
【０１４３】
【化４５】
2010065041.tif 000046
【０１４４】
工程２．  ４−（４−メトキシフェノキシ）アニリン：  １−メトキシ−４−  （４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液に５％Ｐｔ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 風囲気下（５０ｐｓｉ）１８時間振った。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドによりＥｔＯＡｃを用いて濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮してゆっくりと固化するオイルを得た（１０．６ｇ、１００％）：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．５４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９〜６．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ+ ）。
【０１４５】
Ｂ３ｂ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１４６】
【化４６】
2010065041.tif 000047
【０１４７】
工程１．  ３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン：  ４−メルカプトピリジン（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロベンゼントリフッ化物（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を室温でアルゴン風囲気下一晩撹拌した。ＴＬＣは完全な反応を表した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に希釈し、水層をＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。固体残さをＥｔ2 Ｏに砕き、目的生成物を黄褐色の固体として得た（３．８ｇ、５４％）：ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒf ０．０６；  1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４〜８．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】
【化４７】
2010065041.tif 000048
【０１４９】
工程２．  ３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリン：  ３−トリフルオロメチル−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（３．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）および水（１ｍＬ）のスラリーを室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ４に調整した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して減圧下濃縮した。残さをシリカパッドで濾過（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン−６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンの勾配）し、目的生成物を得た（３．３ｇ）：ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒf ０．１０；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．２１（ｓ，２Ｈ）、６．８４〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５０】
Ｂ３ｃ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１５１】
【化４８】
2010065041.tif 000049
【０１５２】
工程１．  ４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼン：  ２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（４．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で、次にＫ2 ＣＯ3 （３．１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約６５℃で一晩加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、続いて水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。固体残さをＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液で砕き、目的生成物を得た（６．１ｇ）：ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）Ｒf ０．４９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３５〜７．４７  （ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５３】
【化４９】
2010065041.tif 000050
【０１５４】
工程２．  ４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオアニリン：  ４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼンを３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造方法に用いた方法と同様にして還元した：ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）Ｒf ０．１８；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
Ｂ３ｄ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１５６】
【化５０】
2010065041.tif 000051
【０１５７】
工程１．  ４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：  ５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６．５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を一部分加えた。混合物を還流温度で撹拌しながら１８時間加熱し、次に室温に冷却した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機物を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）して、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を得た（８．７ｇ、８３％）。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１５８】
【化５１】
2010065041.tif 000052
【０１５９】
工程２．  ４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）アニリン：  ４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物をＨ2 風囲気下（バルーン）におき、１８時間室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過して、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、目的生成物を黄褐色固体として得た（３．２ｇ、９２％）：  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００  （Ｍ+ ）。
【０１６０】
Ｂ３ｅ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１６１】
【化５２】
2010065041.tif 000053
【０１６２】
工程１．  ４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：  ３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７００μＬ、６．４ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫ2 ＣＯ3 （１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を一部分加えた。混合物を還流温度で撹拌しながら１８時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物を、水（３×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を得た（０．８ｇ、５４％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６３】
【化５３】
2010065041.tif 000054
【０１６４】
工程２．  ４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）アニリン：  ４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）に加え、得られた混合物をＨ2 風囲気下（バルーン）におき、１８時間室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を白色固体として得た（０．６ｇ、７５％）：ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５  （Ｍ+ ）。
【０１６５】
Ｂ３ｆ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１６６】
【化５４】
2010065041.tif 000055
【０１６７】
工程１．  ３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：  ３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（５．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＫ2 ＣＯ3 （８．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を一部分加えた。得られた混合物を還流温度で撹拌しながら１８時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。続いて、合わせた有機物を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、目的生成物を得た（２．０ｇ、３２％）。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６８】
【化５５】
2010065041.tif 000056
【０１６９】
工程２．  ３−（３−ピリジニルオキシ）アニリン：３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）に加え、得られた混合物をＨ2 風囲気下（バルーン）におき、１８時間室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を赤色オイルとして得た（１．６ｇ、９４％）：ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６  （Ｍ+ ）。
【０１７０】
Ｂ３ｇ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１７１】
【化５６】
2010065041.tif 000057
【０１７２】
工程１．  ３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：  ３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１２．０ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を一部分加えた。混合物を還流温度で撹拌しながら１８時間撹拌し、次に室温に冷却した。次に、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機物を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製して目的生成物を得た（１．２ｇ、１３％）。
【０１７３】
【化５７】
2010065041.tif 000058
【０１７４】
工程２．  ３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン：  ３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）に加え、得られた混合物をＨ2 風囲気下（バルーン）におき、１８時間室温で撹拌した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を赤色オイルとして得た（０．９ｇ、８６％）：ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０１７５】
２Ｂ３ｈ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１７６】
【化５８】
2010065041.tif 000059
【０１７７】
工程１．  ５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン：  ２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に４−メチルフェノール（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＫ2 ＣＯ3 （８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で処理して沈殿を生じさせた。この混合物を１時間撹拌して、固体を分離し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ（２５ｍＬ）で洗浄して目的生成物を得た（７．０５ｇ、７６％）：  ｍｐ  ８０〜８２℃；  ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）Ｒf ０．７９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３１（ｓ，  ３Ｈ）、７．０８（ｄ，  Ｊ＝８．４６Ｈｚ，  ２Ｈ）、７．１９（ｄ，  Ｊ＝９．２０Ｈｚ，  １Ｈ）、７．２４（ｄ，  Ｊ＝８．０９Ｈｚ，  ２Ｈ）、８．５８（ｄｄ，  Ｊ＝２．９４，  ８．８２Ｈｚ，  １Ｈ）、８．９９（ｄ，  Ｊ＝２．９５Ｈｚ，  １Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）  ２３１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）、１００％）。
【０１７８】
【化５９】
2010065041.tif 000060
【０１７９】
工程２．  ５−アミノ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン二塩酸塩：  ５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン（６．９４ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）溶液をアルゴンにかけ、次に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）で処理した。次に、反応混合物をＨ2 風囲気下におき、激しく２．５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。ＨＣｌのＥｔ2 Ｏ溶液を濾過したものに加え、滴下した。得られた沈殿を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄して目的生成物を得た  （７．５６ｇ、９２％）：  ｍｐ  ２０８〜２１０℃（ｄｅｃ）；  ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ）Ｒf ０．４２；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）（Ｍ+ 、１００％）。
【０１８０】
Ｂ３ｉ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１８１】
【化６０】
2010065041.tif 000061
【０１８２】
工程１．  ４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼン：  ４−ニトロチオフェノ−ル（８０％純度；１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および酸化銅（II）（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ
）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で撹拌しながら４２時間加熱し、次に室温に冷却した。次に、反応混合物を氷および６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）の混合物に注ぎ、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。続いて合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さのオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン−５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンの勾配）により精製し、目的生成物を得た（０．５ｇ、３４％）。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７  （Ｍ+ ）
【０１８３】
【化６１】
2010065041.tif 000062
【０１８４】
工程２．  ４−（３−チエニルチオ）アニリン：  ４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼンを方法Ｂ１に記載の方法と同様の方法によりアニリンに還元した。
【０１８５】
Ｂ３ｊ．    求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１８６】
【化６２】
2010065041.tif 000063
【０１８７】
４−（５−ピリミニニルオキシ）アニリン：  ４−アミノフェノール（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次に５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１８時間、１３０℃で４８時間加熱し、そのＧＣ−ＭＳ分析は開始材料がいくらか残っていることを表した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さの固体をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製して目的アミンを得た（０．６５０ｇ、３８％）。
【０１８８】
Ｂ３ｋ．  求核芳香族置換後還元することによる、ニトロアレン形成を介した置換アニリン形成の一般的方法
【０１８９】
【化６３】
2010065041.tif 000064
【０１９０】
工程１．  ５−ブロモ−２−メトキシピリジン：  ２，５−ブロモピリジン（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（３．７６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物を７０℃で密閉反応容器中で４２時間加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して青白い黄色の揮発性オイルを得た（４．１ｇ、９５％収率）：ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒf ０．５７。
【０１９１】
【化６４】
2010065041.tif 000065
【０１９２】
工程２．  ５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン：  ５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；２８．７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（７．０６ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。明るい橙色の反応混合物を０℃に温め、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ、７１．７７ｍｍｏｌ）および過酸化水素水（３０％；約５０ｍＬ）の混合物で処理した。得られた黄色でわずかに濁った反応混合物を室温に３０分間温め、次に還流温度に１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、次にＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して粘性の黄色オイルを得た（３．５ｇ、６０％）。
【０１９３】
【化６５】
2010065041.tif 000066
【０１９４】
工程３．  ４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼン：  撹拌したＮａＨ（９７％、１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（１００ｍＬ）スラリーに５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（３．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、４−フルオロニトロベンゼン（３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応混合物を９５℃に一晩加熱し、次に水（２５ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さの茶色オイルをＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより結晶化して、黄色結晶を得た（５．２３ｇ、７５％）。
【０１９５】
【化６６】
2010065041.tif 000067
【０１９６】
工程４．  ４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン：  ４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシ−１−ニトロベンゼンを方法Ｂ３ｄ、工程２に記載の方法と同様の方法によりアニリンに還元した。
【０１９７】
Ｂ４ａ．  ハロピリジンを用いた求核芳香族置換により置換アニリンを合成する一般的方法
【０１９８】
【化６７】
2010065041.tif 000068
【０１９９】
３−（４−ピリジニルチオ）アニリン：  ３−アミノチオフェノール（３．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、４−クロロピリジン塩酸塩（５．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を、続いてＫ2 ＣＯ3 （１６．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをシリカパッドにより濾過（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン−７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンの勾配）し、得られた材料をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液に砕いて目的生成物を得た（４．６ｇ、６６％）：ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）Ｒf ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．６４〜６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、７．１４（ｔ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）。
【０２００】
２Ｂ４ｂ．  ハロピリジンを用いた求核芳香族置換により置換アニリンを合成する一般的方法
【０２０１】
【化６８】
2010065041.tif 000069
【０２０２】
４−（２−メチル−４−ピリジニルオキシ）アニリン：  ４−アミノフェノール（３．６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および４−クロロピコリン（５．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＰＵ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（７．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を一部分加えた。反応混合物を１００℃で撹拌しながら１８時間加熱し、次に室温に冷却した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、目的生成物を黄色オイルとして得た（０．７ｇ、９％）：ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２０３】
Ｂ４ｃ．  ハロピリジンを用いた求核芳香族置換により置換アニリンを合成する一般的方法
【０２０４】
【化６９】
2010065041.tif 000070
【０２０５】
工程１．  メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミン：  Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （７．２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（３０ｍＬ）懸濁液に４−クロロピリジン塩酸塩（２．３６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製してメチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミンを得た（０．４２ｇ）。
【０２０６】
【化７０】
2010065041.tif 000071
【０２０７】
工程２．  メチル（４−アミノフェニル）−４−ピリジルアミン：  メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミンを方法Ｂ１に記載した方法と同様の方法により還元した。
【０２０８】
Ｂ５．  フェノールアルキル化を介してニトロアレンの還元により置換アニリンを合成する一般的方法
【０２０９】
【化７１】
2010065041.tif 000072
【０２１０】
工程１．  ４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼン：  ４−  （４−ニトロフェニルーチオ）フェノール（１．５０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、０．２６７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。茶色の懸濁液を０℃でガスの放出がやむまで撹拌し（１５分間）、ヨードブタン（１．１２ｇ、．６９０ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を１５分間にわたり０℃で滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌し、その際ＴＬＣは未反応のフェノールの存在を表し、さらにヨードブタン（５６ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＮａＨ（１３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに６時間室温で撹拌し、次に水（４００ｍＬ）を加えて止めた。反応混合物をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して透明の黄色オイルを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンの勾配）により精製して生成物を黄色固体として得た（１．２４ｇ、６７％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf ０．７５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ａｐｐ  ｈｅｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１１】
【化７２】
2010065041.tif 000073
【０２１２】
工程２．  ４−（４−ブトキシフェニル）チオアニリン：  ３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの製造で用いた方法（方法Ｂ３ｂ、工程２）と同様の方法により４−（４−ブトキシフェノキシ）チオ−１−ニトロベンゼンをアニリンに還元した：ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／７７％ヘキサン）Ｒf ０．３８。
【０２１３】
Ｂ６．  ジアミノアレンのアシル化による置換アニリンの合成の一般的方法
【０２１４】
【化７３】
2010065041.tif 000074
【０２１５】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルベンジル）アニリン：  ４，４' −メチレンジアニリン（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、その際ＴＬＣは未反応のメチレンジアニリンの存在を表した。さらにジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応物を還流温度で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンの勾配）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（２．０９ｇ、４６％）：ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒf ０．４５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９８  （Ｍ+ ）。
【０２１６】
Ｂ７．  求電子窒素化を介して、続く還元によりアリールアミンを合成する一般的方法
【０２１７】
【化７４】
2010065041.tif 000075
【０２１８】
工程１．  ３−（４−ニトロベンジル）ピリジン：  ３−ベンジルピリジン（４．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）および７０％硝酸（３０ｍＬ）の溶液を一晩５０℃で加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、次に氷水（３５０ｍＬ）に注いだ。次に、水性混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、次にＥｔ2 Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さのオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、次に結晶化して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）目的生成物を得た（０．１ｇ、２２％）：ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４  （Ｍ+ ）。
【０２１９】
【化７５】
2010065041.tif 000076
【０２２０】
工程２．  ３−（４−ピリジニル）メチルアニリン：  ３−（４−ニトロベンジル）ピリジンを方法Ｂ１に記載した方法と同様の方法によりアニリンに還元した。
【０２２１】
Ｂ８．  ニトロベンジルハロゲン化物を用いた置換を介して還元によりアリールアミンを合成する一般的方法
【０２２２】
【化７６】
2010065041.tif 000077
【０２２３】
工程１．  ４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼン：  イミダゾール（０．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンジル臭化物（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のａｎｈ  アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ2 ＣＯ3 （１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さのオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）により精製し、目的生成物を得た（１．０ｇ、９１％）：ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３  （Ｍ+ ）。
【０２２４】
【化７７】
2010065041.tif 000078
【０２２５】
工程２．  ４−（１−イミダゾリルメチル）アニリン：  ４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼンを方法Ｂ２に記載の方法と同様の方法によりアニリンに還元した。
【０２２６】
Ｂ９．  ニトロベンジル化合物の酸化後還元による置換ヒドロキシメチルアニリンの形成
【０２２７】
【化７８】
2010065041.tif 000079
【０２２８】
工程１．  ４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼン：  ３−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （９０ｍＬ）撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．８０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。続いて反応混合物を１０％  ＮａＨＳＯ3 溶液（５０ｍＬ）、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。得られた黄色固体（２．６８ｇ）をａｎｈ  無水酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、還流温度で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残さをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、２０％ＮＨ3 水溶液（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残さを水（５０ｍＬ）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）により精製して目的生成物を白色固体として得た（０．５３ｇ、８％）：ｍｐ  １１０〜１１８℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）Ｒf ０．１２；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０２２９】
【化７９】
2010065041.tif 000080
【０２３０】
工程２．  ４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチルアニリン：  ４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼンを方法Ｂ３ｄ、工程２に記載の方法と同様の方法でアニリンに還元した。
【０２３１】
Ｂ１０．  Ｍｅｎｉｓｃｉ反応を介した２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジンの形成
【０２３２】
【化８０】
2010065041.tif 000081
【０２３３】
工程１．  ２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン。（注意：非常に危険であり、陽性爆発反応である）。４−クロロピリジン（１０．０ｇ）のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液に、アルゴン風囲気下、周囲温度でｃｏｎｃ．  Ｈ2 ＳＯ4 （３．５５ｍＬ）を加えた（発熱）。これにＨ2 Ｏ2 （１７ｍＬ、水中３０％ｗｔ）を、続いてＦｅＳＯ4   ７Ｈ2 Ｏ（０．５５ｇ）を加え、発熱させた。反応物を暗所で周囲温度で１時間撹拌し、次にゆっくりと４時間かけて４５℃で加熱した。発泡が沈殿すると、反応物を６０℃で１６時間加熱した。不透明の茶色溶液をＨ2 Ｏ（７００ｍＬ）で、続いて１０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出して、有機層を分けて飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルパッドにて濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、茶色残さをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン−８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンの勾配）により精製した。得られた黄色オイルを０℃で７２時間かけて結晶化し、収率として２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジンを得た（０．６１ｇ、５．３％）：ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒf ０．５０；ＭＳ； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＮ）、８．２１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯ）、７．９６（ｂ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，ＣＩＣＨＣＮ）、３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，メチル）；ＣＩ- ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２３４】
Ｂ１１．  ω−スルホニルフェニルアニリン合成の一般的方法
【０２３５】
【化８１】
2010065041.tif 000082
【０２３６】
工程１．  ４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：  ４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりとｍＣＰＢＡ（５７〜８６％、４ｇ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で処理した。続いて有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを固体として得た（２．１ｇ）。
【０２３７】
工程２．  ４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン：  ４−  （４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを方法Ｂ３ｄ、工程２に記載の方法と同様の方法によりアニリンに還元した。
【０２３８】
Ｂ１２．  ω−アルコキシ−ω−カルボキシフェニルアニリン合成の一般的方法      
【０２３９】
【化８２】
2010065041.tif 000083
【０２４０】
工程１．  ４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：  （３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（方法Ｂ３ａ、工程１に記載の方法と同様の方法により調製、１２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ2 ＣＯ3 （５ｇ）および硫酸ジメチル（３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流温度で一晩加熱し、次に室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドにより濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮し、シリカゲル上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを黄色粉として得た（３ｇ）：ｍｐ  １１５〜１１８℃。
【０２４１】
【化８３】
2010065041.tif 000084
【０２４２】
工程２．  ４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン：  ４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）、ＫＯＨ（０．３３ｇ）および水（５ｍＬ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）混合物を、室温で一晩撹拌し、次に還流温度で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残さを水（５０ｍＬ）に溶解し、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ  （５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮して４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを得た（１．０４ｇ）。
【０２４３】
Ｃ．  尿素形成の一般的方法
Ｃ１ａ．  複素環式アミンとイソシアン酸塩との反応
【０２４４】
【化８４】
2010065041.tif 000085
【０２４５】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−フェノキシフェニル）尿素：  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオフェンアンモニウム塩化物（方法Ａ４ｂ．に記載のように調製；７．２８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のａｎｈ  ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にイソシアン酸４−フェノキシフェニル（８．９２ｇ、４２．２１ｍｍｏｌ、０．９当量）を一部分加えた。得られた溶液を５０−６０℃で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。続いて得られた溶液をＨ2 Ｏ（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。得られたオフホワイト色の固体を再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、白色固体を得（１３．７ｇ、８８％）、それはビス（４- フェノキシフェニル）尿素約５％を含有していた。この材料の一部分（４．６７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／２７％ＣＨ2 Ｃｌ2 ／６４％シクロヘキサン）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（３．１７ｇ）。
【０２４６】
Ｃ１ｂ．  複素環式アミンのイソシアン酸塩との反応
【０２４７】
【化８５】
2010065041.tif 000086
【０２４８】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−フェノキシフェニル）尿素：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（８．９３ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ2 Ｃｌ2 （６０ｍＬ）溶液に、イソシアン酸４−フェニルオキシフェニル（１５．４７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を滴下した。混合物を還流温度で２日間加熱し、最後にさらにＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2 Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、次に減圧下濃縮した。残さを再結晶化（ＥｔＯＡｃ）して、目的生成物を得た（１５．７ｇ、７０％）：ｍｐ  １８２〜１８４℃；ＴＬＣ（５０％アセトン／９５％アセトン）Ｒf ０．２７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３５２  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、７０％）。
【０２４９】
Ｃ１ｃ．  イソシアン酸塩を用いた複素環式アミンの反応
【０２５０】
【化８６】
2010065041.tif 000087
【０２５１】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−メチルフェニル）オキシフェニル）尿素：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール（０．１３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびイソシアン酸４−（４−メチルフェノキシ）フェニル（０．２２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を還流温度で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（数ｍＬ）で止めた。３０分間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残さをｐｒｅｐ．  ＨＰＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）により精製し、目的生成物を得た（０．１２１ｇ、３３％）：ｍｐ  ２０４℃；ＴＬＣ（５０％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf ０．９２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （Ｍ+ ）。
【０２５２】
Ｃ１ｄ．  イソシアン酸塩を用いた複素環式アミンの反応
【０２５３】
【化８７】
2010065041.tif 000088
【０２５４】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素：  ピリジン（０．１６３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェンアンモニウム塩化物（方法Ａ４ｃ；０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸２，３−ジクロロフェニル（０．３２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）スラリーに加え混合物を澄まし、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分離した。続いて有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さの一部分を調整ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム；６０％アセトニトリル／４０％水／０．０５％ＴＦＡ）にかけ、目的尿素を得た（０．１８０ｇ、３４％）：ｍｐ  １６９〜１７０℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf ０．５７； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３１．９（３Ｃ）、３４．０、１０３．４、１１６．１、１１９．３、１２０．０、１２３．４、１２８．１、１３１．６、１３５．６、１３８．１、１５１．７、１５５．２；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３４３（（Ｍ＋Ｈ）+ 、８３％）、３４５（（Ｍ＋Ｈ＋２）+ 、５６％）、３４７（（Ｍ＋Ｈ＋４）+ 、１２％）。
【０２５５】
Ｃ１ｅ．  イソシアン酸塩を用いた複素環式アミンの反応
【化８８】
2010065041.tif 000089
【０２５６】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３，４−ジクロロフェニル）尿素：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ' −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール（方法Ａ５；０．１５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸３，４−ジクロロフェニル（０．１１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．１ｍＬ）溶液を５５℃で２日間撹拌した。トルエンをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、固体をＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合物に再溶解した。３０分後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残さをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）にとった。続いて得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン−５５％ＥｔＯＡｃ／５％ヘキサンの勾配）により精製し、目的生成物を得た（０．１０２ｇ、４８％）：ｍｐ  １８２〜１８４℃；ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）Ｒf ０．０５、ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２５７】
Ｃ２ａ．  複素環式アミンのホスゲンとの反応によるイソシアン酸塩形成、その後置換アニリンと反応
【０２５８】
【化８９】
2010065041.tif 000090
【０２５９】
工程１．  イソシアン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル：  ホスゲン（トルエン中２０％、１．１３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）溶液に、０℃でａｎｈ  ピリジン（０．１７６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を、続いて５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（０．３０５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に１時間かけて温め、次に減圧下濃縮した。固体残さをｉｎ  ｖａｃｕｏで０．５時間乾燥した。
【０２６０】
【化９０】
2010065041.tif 000091
【０２６１】
工程２．  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素：  粗イソシアン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソキサゾリルをａｎｈ  トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、４−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．２００ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を速やかに加えた。懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液（４：１、１２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。得られた黄色オイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2 Ｃｌ2 〜４％ＭｅＯＨ／６％ＣＨ2 Ｃｌ2 の勾配）により精製し、泡を得、それを音波処理により砕き（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、目的生成物を白色粉として得た（０．１８ｇ、４９％）：ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf ０．２１； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２６２】
Ｃ２ｂ．  複素環式アミンのホスゲンとの反応によるイソシアン酸塩形成、その後置換アニリンと反応
【０２６３】
【化９１】
2010065041.tif 000092
【０２６４】
工程１．  イソシアン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル：  ホスゲン（１４８ｍＬ、トルエン中１．９３Ｍ、２８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１Ｌ）溶液に、３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（１０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（４６ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩（約１６時間）撹拌し、次に混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをａｎｈ  ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。橙色沈殿（ピリジニウム塩酸塩）を除去し、イソシアン酸塩含有濾液（ＴＨＦ中  約０．２Ｍ）をストック溶液として用いた：ＧＣ−ＭＳ（濃縮前に得たアリコ−ト）  ｍ／ｚ  １６６  （Ｍ+ ）。
【０２６５】
【化９２】
2010065041.tif 000093
【０２６６】
工程２．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素：  イソシアン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル（２４７ｍＬ、ＴＨＦ中０．２Ｍ、４９．４ｍｍｏｌ）に、４−（４−ピリジニルチオ）アニリン（５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、次にピリジン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え残る酸を中和した。混合物を一晩（約１８時間）室温で撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。続いて有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた材料をＭＰＬＣ（２×３００ｇシリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し目的生成物を白色固体として得た（８．２４ｇ、９０％）：ｍｐ  １７８〜１７９℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、９．６１  （ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  （Ｍ+ ）。
【０２６７】
Ｃ２ｃ．  複素環式アミンのホスゲンとの反応によるイソシアン酸塩形成、その後置換アニリンと反応
【０２６８】
【化９３】
2010065041.tif 000094
【０２６９】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素：  ホスゲン（トルエン中１．９Ｍ、６．８ｍＬ）の無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１３ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと５分間かけてピリジン（０．１０５ｍＬ）を加え、次に４−（４−ピリジニルオキシ）アニリン（０．２５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一部分加えて一時的に黄色を表した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温に１時間かけて温めた。得られた溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、次に白色固体をトルエン（７ｍＬ）に懸濁した。このスラリーに、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ' −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール（０．１６０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一部分加え、反応混合物を７０℃で１２時間加熱して白色沈殿を形成させた。固体を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解し、室温で１時間撹拌して新しい沈殿を形成させた。白色固体を洗浄（５０％Ｅｔ2 Ｏ／５０％ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）し、目的尿素を得た（０．１３９ｇ、５９％）：ｍｐ＞２２８℃  ｄｅｃ；ＴＬＣ  （１０％ＭｅｔＯＨ／９０％ＣＨＣｌ3 ）Ｒf ０．２３９；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２４（ｓ，９Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ｒｅｌ多量  ３５１  （Ｍ+ 、２４％）。
【０２７０】
Ｃ３ａ．  複素環式アミンのＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾールとの反応後、置換アニリンとの反応
【０２７１】
【化９４】
2010065041.tif 000095
【０２７２】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（１８９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のａｎｈ．  ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．３Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（２１４ｇ、１．３２ｍｏｌ）を一部分加えた。４−（４−ピリジニルオキシ）アニリンを加える前に、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を３６℃に１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、Ｈ2 Ｏ（８Ｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（４Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さを結晶化により精製し（４４．４％ＥｔＯＡｃ／４４．４％Ｅｔ2 Ｏ／１１．２％ヘキサン、２．５Ｌ）、目的尿素を白色固体として得た（２３０ｇ、５１％）：ｍｐ  １４９〜１５２℃；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＬＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２７３】
Ｃ３ｂ．  複素環式アミンのＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾールとの反応後、置換アニリンとの反応
【０２７４】
【化９５】
2010065041.tif 000096
【０２７５】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素：  ５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−−ブチル−Ｎ' −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール（０．２８２ｇ、１．１８ｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（０．２００ｇ、１．２４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。３−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．２３９ｇ、１．１８ｍｏｌ）を反応溶液に一部分加え、得られた混合物を室温で１日間撹拌した。得られた溶液を１０％クエン酸溶液（２ｍＬ）で処理し、４時間撹拌した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で塩基性とし、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製した。得られた茶色固体を音波処理により砕き（５０％Ｅｔ2 Ｏ／５０％ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）、目的尿素を得た（０．１２２ｇ、２８％）：ｍｐ＞２２４℃  ｄｅｃ；ＴＬＣ  （５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨＣｌ3 ）Ｒｆ  ０．０６７；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｍ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４７  （ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄｍ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３６８  （Ｍ+ 、１００％）。
【０２７６】
Ｃ４ａ．  置換アニリンのＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾールとの反応後、複素環式アミンとの反応
【０２７７】
【化９６】
2010065041.tif 000097
【０２７８】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素：  ４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（０．２００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（０．２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌後、ＴＬＣ分析は開始アニリンが残っていないことを表した。次に、反応混合物を５−アミノ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（０．１６５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、４０〜４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／８０％ＣＨ2 Ｃｌ2 〜６０％アセトン／４０％ＣＨ2 Ｃｌ2 の勾配）により精製し、得られた固体を結晶化（Ｅｔ2 Ｏ）して目的尿素を得た（０．２２７ｇ、５８％）：ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf   ０．１５；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１９（ｓ，９Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５〜８．４２（ｍ，３Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２７９】
Ｃ４ｂ．  置換アニリンのＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾールとの反応後、複素環式アミンとの反応
【０２８０】
【化９７】
2010065041.tif 000098
【０２８１】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（３−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）フェニル）尿素：  ３−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）アニリン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（０．１６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール（０．１３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流温度で一晩加熱した。得られた混合物を水に注ぎ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、ＣＨ2 Ｃｌ2 少量に溶解した。石油エーテルを加え、得られた白色沈殿を結晶化プロトコールに再共試して目的生成物を得た（０．０１５ｇ、４％）：  ｍｐ  １１０〜１１１℃；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf   ０．０５；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２４（ｓ，９Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ+ ）。
【０２８２】
Ｃ４ｃ．  複素環式アミンのホスゲントンとの反応によりイソシアン酸塩を形成した後、置換アニリンとの反応
【０２８３】
【化９８】
2010065041.tif 000099
【０２８４】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素：  ホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、０．９２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）氷冷溶液に、４−（４−ピリジニルオキシ）アニリン（０．３０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２５５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残さをＣＨ2 Ｃｌ2 （５ｍＬ）に溶解し、次に５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェンアンモニウム塩化物（方法Ａ４ｃ；０．２０６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で、続いてピリジン（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（１ｍＬ）で処理し、続いて室温でさらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して目的生成物を得た  （０．３８ｇ、９７％）：ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒf   ０．１３；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，  ４．２４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３２．１（３Ｃ）、３４．４、１０６．２、１１２．０（２Ｃ）、１１６．６、１２１．３（２Ｃ）、１２１．５（２Ｃ）、１３４．９、１３６．１、１４９．０、１５１．０（２Ｃ）、１５４．０、１５６．９、１６５．２；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３６８  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０２８５】
Ｃ５．  置換アニリンのトリホスゲンとの反応後、第二置換アミンとの反応の一般的方法
【０２８６】
【化９９】
2010065041.tif 000100
【０２８７】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５−イソキサゾリル）−Ｎ' −（２−フルオレニル）尿素：  トリホスゲン（５５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、０．３７当量）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液に、５−アミノ−４−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（７７．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、２−アミノフルオレン（３０．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を４０℃で３時間、次に室温で１７時間撹拌し沈殿を得た。固体をＥｔ2 Ｏおよびヘキサンで洗浄して目的尿素をベージュ色の固体として得た（２５ｍｇ、１４％）：ｍｐ  １７９〜１８１℃；1 Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、８．８９  （ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０２８８】
Ｃ６．  Ｃｕｒｔｉｕｓ再配置およびカルバミン酸塩トラッピングによる尿素形成の一般的方法
【０２８９】
【化１００】
2010065041.tif 000101
【０２９０】
工程１．  ５−メチル−２−（アジドカルボニル）チオフェン：  ５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3 Ｎ（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、−１０℃でゆっくりと塩化蟻酸エチル（１．０７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を５℃未満に保った。アジ化ナトリウム（０．８３ｇ、１２．７ｍｍｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。得られた混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）により精製してアジオエステルを得た（０．９４ｇ、７５％）。アジオエステル（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）液を還流温度に１時間加熱し、次に室温に冷却した。この溶液を続く反応のためのストック溶液として用いた。
【０２９１】
【化１０１】
2010065041.tif 000102
【０２９２】
工程２．    イソシアン酸５−メチル−２−チオフェン：  ５−メチル−２−  （アジドカルボニル）チオフェン（０．１００ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のａｎｈ  トルエン（１０ｍＬ）液を還流温度で１時間加熱し、次に室温に冷却した。この溶液を続く反応のためのストック溶液として用いた。
【０２９３】
【化１０２】
2010065041.tif 000103
【０２９４】
工程３．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（５−メチル−２−チエニル）尿素：  イソシアン酸５−メチル−２−チオフェン（０．５９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、室温で３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール（０．０９２ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをＭＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）により精製して目的尿素を得た（０．１５６ｇ、９３％）：ｍｐ  ２００〜２０１℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf ０．２０；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ+ ）。
【０２９５】
Ｃ７．  Ｃｕｒｔｉｕｓ再配置およびイソシアン酸塩トラッピングによる尿素形成の一般的方法
【０２９６】
【化１０３】
2010065041.tif 000104
【０２９７】
工程１．  ３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エナル：  ＰＯＣｌ3 （６７．２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を冷（０℃）ＤＭＦ（６０．６ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）に、内部温度を２０℃未満に保つ速度で加えた。粘性スラリーを固体が溶解するまで加熱し（約４０℃）、次にピナコロン（３７．５ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を一部分加えた。次に、反応混合物を５５℃で２時間、７５℃でさらに２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、次にＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で処理し、激しく３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをシリカパッドにより濾過して（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）、目的アルデヒドを橙色オイルとして得た（１５．５ｇ、３５％）：ＴＬＣ  （５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）Ｒf ０．５４；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）ｄ  １．２６（ｓ，９Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９８】
【化１０４】
2010065041.tif 000105
【０２９９】
工程２．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル：  ３−クロロ−４，４−ジメチルペント−２−エナル（１．９３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のａｎｈ．  ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｎａ2 Ｓ（１．２３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌して白色沈殿を生じさせ、次にスラリーを臭化酢酸メチル（２．４２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理してゆっくりと固体を溶解させた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に１Ｎ  ＮＣｌ溶液（２００ｍＬ）で処理して、１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。続いて有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）により精製し、目的生成物を得た（０．９５ｇ、３６％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf   ０．７９；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．８５（Ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）１９８（Ｍ+ 、２５％）。
【０３００】
【化１０５】
2010065041.tif 000106
【０３０１】
工程３．  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸：  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＫＯＨ溶液（９０％ＭｅＯＨ／１０％水中０．３３Ｍ、２．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を還流温度で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃ  （５ｍＬ）を反応混合物に加え、次に１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを約３に調整した。得られた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下（０．４ｍｍＨｇ）濃縮して目的カルボン酸を黄色固体として得た（０．０６７ｇ、７３％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／７９．５％ヘキサン／０．５％ＡｃＯＨ）  Ｒf   ０．２９；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３２．１（３Ｃ）、３５．２、１２２．９、１２９．２、１３５．１、１６７．５、１６８．２。
【０３０２】
【化１０６】
2010065041.tif 000107
【０３０３】
工程４．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チエニル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素：  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チオフェンカルボン酸  （０．０６６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１０９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3 Ｎ（０．０４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を８０℃に２時間加熱し、２，３−ジクロロアニリン（０．１１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にさらに２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎｓ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサン）により精製して目的尿素を紫色固体として得た（０．０３０ｇ、２４％）：ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）  Ｒf   ０．２８：1 Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３４（ｓ，９Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．９、７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３２．２（３Ｃ）、３４．６、１１７．４、１１９．０7 、１１９．１5 、１１９．２、１２１．５、１２４．４、１２７．６、１３２．６、１３５．２、１３６．６、１５３．４；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３４３  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）、３４５（（Ｍ＋Ｈ＋２）+ 、６７％）、３４７（（Ｍ＋Ｈ＋４））+ 、１４％）。
【０３０４】
Ｃ８．  トリホスゲンを用いたジフェニル尿素合成の組み合わせの方法
【０３０５】
カップリングしたアニリンの一種をジクロロエタン（０．１０Ｍ）に溶解した。この溶液をジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた８ｍＬのガラス瓶（０．５ｍＬ）に加えた。これにトリホスゲン溶液（ジクロロエタン中０．１２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４当量）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（ジクロロエタン中０．３５Ｍ、０．２ｍＬ、１．２当量）を加えた。このガラス瓶にキャップをし、８０℃で５時間加熱し、次に室温に約１０時間冷却した。第二のアニリン（ジクロロエタン中０．１０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０当量）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（ジクロロエタン中０．３５Ｍ、０．２ｍＬ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃に４時間加熱し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を減圧下濃縮して、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３０６】
Ｄ．  尿素合成のＭｉｓｃ．方法
Ｄ１．  求電子ハロゲン化
【０３０７】
【化１０７】
2010065041.tif 000108
【０３０８】
Ｎ−（２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−メチルフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−メチルフェニル）尿素（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （２０ｍＬ）溶液に、室温でゆっくりと、添加漏斗を用いて反応混合物が均一となるようにＢｒ2 （０．０９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （１０ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を２０分間続け、その後ＴＬＣ分析は完全な反応を表した。反応物を減圧下濃縮し、残さを砕き（２×Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）臭化生成物を黄褐色粉として得た（０．４３ｇ、７６％）：ｍｐ  １６１〜１６３℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf   ０．７１；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２０．３、３１．６（３Ｃ）、３４．７、８９．６、１１７．５、１１８．１（２Ｃ）、１２９．２（２Ｃ）、１３０．８、１３６．０，１３６．９、１５１．８、１５５．２；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３６７（（Ｍ＋Ｈ）+ 、９８％）、３６９（Ｍ＋２＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０３０９】
Ｄ２．  ω−アルコキシ尿素の合成
【０３１０】
【化１０８】
2010065041.tif 000109
【０３１１】
工程１．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−ヒドロキシフェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−メトキシフェニル）オキシフェニル）尿素（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ3 （ＣＨ2 Ｃｌ2 中１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をシリンジを介して滴下し処理した。得られた明るい黄色混合物をゆっくりと室温に温め一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残さをＥｔＯＡｃ  （５０ｍＬ）に溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンの勾配）により精製し、目的フェノールを黄褐色の泡として得た（１．１ｇ、９２％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf   ０．２３；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ）、６．７２〜６．８４（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｍ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３８３（（Ｍ＋Ｈ）+ 、３３％）。
【０３１２】
【化１０９】
2010065041.tif 000110
【０３１３】
工程２．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−エトキシフェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チエニル）−Ｎ' −（４−（４−オキシフェニル）尿素（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2 ＣＯ3 （０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）の試薬グレードアセトン（１０ｍＬ）混合物にヨウ化エチル（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジを介して加え、得られたスラリーを還流温度で１７時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を減圧下濃縮し、残さを調整ＨＰＬＣ（６０％ＣＨ3 ＣＮ／４０％Ｈ2 Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）により精製し、目的尿素を無色粉として得た（０．１６ｇ、７３％）：ｍｐ  １５５〜１５６℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒf   ０．４０；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ、３Ｈ）、３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｍ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．４７，１Ｈ）、７．４０（ｄｍ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１４．７、３２．０（３Ｃ）、３３．９、６３．３、１０２．５、１１５．２（２Ｃ）、１１６．３、１１８．４（２Ｃ）、１１９．７（２Ｃ）、１１９．８（２Ｃ）、１３５．０、１３６．３、１５０．４、１５２．１、１５２．４，１５４．４、１５４．７；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）４１１（（Ｍ＋Ｈ）+ 、１５％）。
【０３１４】
Ｄ３．  ω−カルバモイル尿素の合成
【０３１５】
【化１１０】
2010065041.tif 000111
【０３１６】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アセトアミノフェニル）メチルフェニル）尿素：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アミノフェニル）メチルフェニル）尿素（０．３００ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）溶液に、０℃でアセチル塩化物（０．０５７ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を、続いて無水Ｅｔ3 Ｎ（０．１１１ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に４時間かけて温め、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。続いて有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１２５ｍＬ）で、次に水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカパッドを用いた濾過により精製し（ＥｔＯＡｃ）、目的生成物を白色固体として得た（０．１６０ｇ、４８％）：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒf ０．３３；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３１７】
Ｄ４．  エステル含有尿素のアルコール含有尿素への変換の一般的方法
【０３１８】
【化１１１】
2010065041.tif 000112
【０３１９】
Ｎ−（Ｎ' −（２−ヒドロキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素：  Ｎ−（Ｎ' −（２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）カルボニルオキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素（方法Ａ３．に記載のように調製；０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８ｍＬ、水中５Ｎ、４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液を、−−６５℃に３時間加熱し、その際ＴＬＣは完全な反応を表した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）で酸性化した。得られた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さを結晶化（Ｅｔ2 Ｏ）して目的生成物を白色固体として得た（０．１７ｇ、６４％）：ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）Ｒf ０．１６；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、８．０６〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３７１  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０３２０】
Ｄ５ａ．  エステル含有尿素のアミド含有尿素への変換の一般的方法
【０３２１】
【化１１２】
2010065041.tif 000113
【０３２２】
工程１．  Ｎ−（Ｎ' −（カルボキシメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素：  Ｎ−（Ｎ' −（エトキシカルボニルメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素（方法  Ａ３．に記載のように調製；０．４６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．２ｍＬ、水中５Ｎ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液を、室温で２時間加熱し、その際ＴＬＣは完全な反応を表した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）で酸性化した。得られた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さを結晶化（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）して目的生成物を白色固体として得た（０．３８ｇ、８９％）：ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf ０．０４；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０９〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．７６  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ    （ｒｅｌ多量）３８５（（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０３２３】
【化１１３】
2010065041.tif 000114
【０３２４】
工程２．  Ｎ−（Ｎ' −（（メチルカルバモイル）メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素：  Ｎ−（Ｎ' −（カルボキシメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピラゾリル）−Ｎ' −（２，３−ジクロロフェニル）尿素（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ' −カルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌し、その際ＴＬＣは対応する無水物（ＴＬＣ（５０％アセトン／５０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf ０．８１）の形成を表した。次に、乾燥メチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（１０％アセトン／９０％ＣＨ2 Ｃｌ2 −４０％アセトン／６０％ＣＨ2 Ｃｌ2 の勾配）により精製し、残さを再結晶（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）して目的生成物を得た（４７ｍｇ、４６％）：ＴＬＣ（６０％アセトン／４０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒf ０．５９；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０２〜８．１２  （ｍ，２Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ多量）３９８（（Ｍ＋Ｈ）+ 、３０％）。
【０３２５】
Ｄ５ｂ．  エステル含有尿素のアミド含有尿素への変換の一般的方法
【０３２６】
【化１１４】
2010065041.tif 000115
【０３２７】
工程１．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−カルボキシフェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−エトキシカルボニルフェニル）オキシフェニル）尿素（０．５２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理して白色沈殿を形成させた。固体を水（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（約０．４ｍｍＨｇ）して目的生成物を得た（０．３６８ｇ、７５％）。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２８】
【化１１５】
2010065041.tif 000116
【０３２９】
工程２．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−  （５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−カルボキシフェニル）オキシフェニル）尿素（０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１４０ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）混合物溶液を室温で一晩撹拌し、次に１Ｍクエン酸溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた抽出物を水（３×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液  （２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、４０％）：ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３３０】
Ｄ６．  ω−アミン含有尿素のアミド含有尿素への変換の一般的方法
【０３３１】
【化１１６】
2010065041.tif 000117
【０３３２】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アミノフェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）オキシフェニル）尿素（方法Ｂ６、次にＣ２ｂと同様の方法により調製；０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のａｎｈ  １，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ｃｏｎｃ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を一部分加え、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を用いて塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。続いて合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して目的生成物を白色固体として得た（２６ｍｇ、６６％）。ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３３３】
Ｄ７．  ピリジン含有尿素の酸化の一般的方法
【０３３４】
【化１１７】
2010065041.tif 000118
【０３３５】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（Ｎ−オキソ−４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ピリジニル）メチルフェニル）尿素（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％純度、０．１５５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）で処理した。５分後、溶液をＣＨＣｌ3 （５０ｍＬ）で希釈した。続いて、有機層を飽和ＮａＨＳＯ3 水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。残さの固体をＭＰＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ−オキシドを得た（０．０８２ｇ、７９％）。
【０３３６】
Ｄ８．  ヒドロキシ含有尿素のアシル化の一般的方法
【０３３７】
【化１１８】
2010065041.tif 000119
【０３３８】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−アセトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−ヒドロキシフェニルオキシ）フェニル）尿素（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3 Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）のａｎｈ  ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０２８ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮して、残さをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。続いて得られた溶液を５％クエン溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下濃縮してオイルを得、それを減圧下（約０．４ｍｍＨｇ）立てたガラスでゆっくりと固化した（０．１０４ｇ、９３％）：ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）  Ｒf ０．５５；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３３９】
Ｄ９．  ω−アルコキシピリジンの合成
【０３４０】
【化１１９】
2010065041.tif 000120
【０３４１】
工程１．    Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン（方法Ｂ３ｋおよびＣ３ｂに記載の方法と同様の方法により調製；１．２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルシリル  （０．８９ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍＬ）溶液を一晩室温で、次に４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン−１５％ＭｅＯＨ／８５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物を得た（０．８７ｇ、７５％）：ｍｐ  １７５〜１８０℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）  Ｒf ０．０５；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０３４２】
【化１２０】
2010065041.tif 000121
【０３４３】
工程２．  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（５−（２−エトキシ）ピリジル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−２（１Ｈ）−ピリジノン−５−イル）オキシフェニル）尿素（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＡｇ2 ＣＯ3 （０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏＬ）のベンゼン（３ｍＬ）スラリーを室温で１０分間撹拌した。ヨ−ドエタン（０．０２３ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流温度で暗所で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグにより濾過し、次に減圧下濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサンの勾配）により精製し、目的生成物を得た（０．０４１ｇ、３８％）：ｍｐ  １４６℃；ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）  Ｒf ０．４９；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  （（Ｍ＋Ｈ）+ 、１００％）。
【０３４４】
Ｄ１０．  アルデヒドまたはケトン含有尿素のヒドロキシド含有尿素への還元
【０３４５】
【化１２１】
2010065041.tif 000122
【０３４６】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（４−（１−アセチルフェニル）オキシフェニル）尿素（方法Ｂ１およびＣ２ｂに記載の方法と同様の方法により調製；０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4 （０．００８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を一部分加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、次にｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。水（２０ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた白色固体を砕いて（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）精製し、目的生成物を得た（０．０２１ｇ、３２％）：ｍｐ  ８０〜８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  （（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３４７】
Ｄ１１．  カルボキシ置換尿素のＣｕｒｔｉｕｓ再配置による窒素置換尿素の合成
【０３４８】
【化１２２】
2010065041.tif 000123
【０３４９】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル）オキシフェニル）尿素：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソキサゾリル）−Ｎ' −（４−（３−カルボキシフェニル）オキシフェニル）尿素（方法Ｂ３ａ、工程２およびＣ２ｂに記載の方法と同様の方法により調製；２．５ｍｍｏｌ）のａｎｈ  トルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3 Ｎ（０．３９５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．６１０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で撹拌しながら１．５時間加熱し、次に室温に冷却した。ベンジルアルコ−ル（０．３７０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で撹拌しながら３時間加熱し、次に室温に冷却した。得られた混合物を１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。粗オイルをカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製して目的生成物を白色固体として得た（０．７ｇ、６０％）：ｍｐ  ７３〜７５℃；1 Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２６（ｓ，９Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，７Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）。
【０３５０】
以下の化合物は前記一般的方法により合成されたものである。
【０３５１】
表１．  ５−置換−３−イソキサゾリル尿素
【０３５２】
【化１２３】
2010065041.tif 000124
【０３５３】
【表１】
2010065041.tif 000125
【０３５４】
【表２】
2010065041.tif 000126
【０３５５】
【表３】
2010065041.tif 000127
【０３５６】
【表４】
2010065041.tif 000128
【０３５７】
【表５】
2010065041.tif 000129
【０３５８】
【表６】
2010065041.tif 000130
【０３５９】
【表７】
2010065041.tif 000131
【０３６０】
【表８】
2010065041.tif 000132
【０３６１】
【化１２４】
2010065041.tif 000133
【０３６２】
【表９】
2010065041.tif 000134
【０３６３】
【表１０】
2010065041.tif 000135
【０３６４】
【表１１】
2010065041.tif 000136
【０３６５】
【表１２】
2010065041.tif 000137
【０３６６】
【表１３】
2010065041.tif 000138
【０３６７】
【表１４】
2010065041.tif 000139
【０３６８】
【表１５】
2010065041.tif 000140
【０３６９】
【化１２５】
2010065041.tif 000141
【０３７０】
【表１６】
2010065041.tif 000142
【０３７１】
【表１７】
2010065041.tif 000143
【０３７２】
【表１８】
2010065041.tif 000144
【０３７３】
【表１９】
2010065041.tif 000145
【０３７４】
【表２０】
2010065041.tif 000146
【０３７５】
【表２１】
2010065041.tif 000147
【０３７６】
【表２２】
2010065041.tif 000148
【０３７７】
【表２３】
2010065041.tif 000149
【０３７８】
【表２４】
2010065041.tif 000150
【０３７９】
【化１２６】
2010065041.tif 000151
【０３８０】
【表２５】
2010065041.tif 000152
【０３８１】
【表２６】
2010065041.tif 000153
【０３８２】
【表２７】
2010065041.tif 000154
【０３８３】
【表２８】
2010065041.tif 000155
【０３８４】
【表２９】
2010065041.tif 000156
【０３８５】
【化１２７】
2010065041.tif 000157
【０３８６】
【表３０】
2010065041.tif 000158
【０３８７】
【表３１】
2010065041.tif 000159
【０３８８】
【表３２】
2010065041.tif 000160
【０３８９】
【化１２８】
2010065041.tif 000161
【０３９０】
【表３３】
2010065041.tif 000162
【０３９１】
【表３４】
2010065041.tif 000163
【０３９２】
【表３５】
2010065041.tif 000164
【０３９３】
【表３６】
2010065041.tif 000165
【０３９４】
生物学的実施例
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ｒａｆキナーゼアッセイ：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキナーゼアッセイにつき、ｒａｆを２ｍＭ  ２−メルカプトエタノールおよび１００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中ＭＥＫ、ｐＨ８．２を用いてインキュベートした。このタンパク質溶液（２０μＬ）を水（５μＬ）またはＤＭＳＯに溶解した化合物の１０ｍＭ  ストック溶液から蒸留水で希釈した化合物とともに混合した。８０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中の２５μＬ［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（１０００〜３０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ）、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．６ｍＭ  ＤＴＴ、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ2 を加えることによりキナーゼ反応を開始した。反応混合物を３２℃で、通常２２分間インキュベートした。33Ｐのタンパク質への取り込みを、ホスホセルロ−スマット上に反応物をおき、１％リン酸溶液で遊離のカウントを洗浄除去し、液体シンチレーションカウンターによりリン酸化をはかることによりアッセイした。高処理量スクリーニングについては、１０μＭ  ＡＴＰおよび０．４μＭ  ＭＥＫを用いた。いくつかの実施例においては、Ｌａｅｍｍｌｉ試料緩衝液を当量加えることによりキナーゼ反応を止めた。試料を３分間沸騰させ、タンパク質を７．５％Ｌａｅｍｍｌｉゲル上で電気泳動して分けた。ゲルを固定、乾燥し、イメージングプレート（Ｆｕｊｉ）にさらした。電気泳動はＦｕｊｉｘ  Ｂｉｏ−Ｉｍａｇｉｎｇ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて解析した。
【０３９５】
例示した化合物は全て、１ｎＭから１０μＭのＩＣ50を表した。
【０３９６】
細胞アッセイ：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長アッセイのために、変異Ｋ−ｒａｓ遺伝子を含有する、ＨＣＴ１１６およびＤＬＤ−１といった、しかしこれらに限定されないヒト腫瘍細胞系について、プラスチック上での足場依存性成長または軟質寒天における足場依存性成長の標準的増殖アッセイに用いた。ヒト腫瘍細胞系をＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）から入手し、１０％熱不活性化仔ウシ血清および２００ｍＭグルタミンを有するＲＰＭＩにて維持した。仔ウシ血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）以外の、細胞培養培地および添加剤はＧｉｂｃｏ／ＢＲＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）から入手した。足場依存性成長についての標準的増殖アッセイでは、３×１０3 個の細胞を９６ウェル組織培養プレートにまき、一晩３７℃で５％ＣＯ2 インキュベーターにおいて付着させた。化合物を希釈系の培地に砕き、９６ウェル細胞培養に加えた。３日ごとに新鮮な培地含有化合物を与え、細胞を５日間典型的に成長させた。ＯＤ４９０／５６０で標準的ＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定し、標準的ＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で代謝活性を測定しながら、または細胞収集具を用いてガラス繊維マット上に細胞をおき、液体シンチレーションカウンターにより3 Ｈ−チミジンの取り込みを測定することにより、１μＣｕ3 Ｈ−チミジンを用いた８時間培養後の3 Ｈ−チミジンのＤＮＡへの取り込みを測定し、増殖をモニターした。  
【０３９７】
足場依存性細胞成長について、ＲＰＭＩ完全培地を用いた０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロ−スに細胞を１×１０3 〜３×１０3 でまき、２４ウェル組織培養プレートでＲＰＭＩ完全培地に０．６４％寒天のみを含有する底の層を重ねた。完全培地と化合物の希釈系とをウェルに加え、３７℃で５％ＣＯ2 インキュベーター中１０〜１４日間インキュベートし、３〜４日間隔で化合物を含有する新鮮培地を繰り返し与えた。コロニー形成をモニターし、細胞塊の総和、平均コロニーサイズおよびコロニー数を、イメージ表現技術およびイメージ解析ソフトウェアを用いてはかった（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ，  ｍｅｄｉａ  ｂｙ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）。
【０３９８】
これらのアッセイは、式Ｉで示される化合物がＲａｆキナーゼ活性を阻害し、がん遺伝子細胞成長を阻害することを立証する。
【０３９９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍（例えば、固体がん）に対する化合物の阻害効果のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、以下のようにおこなわれる。
【０４００】
ＣＤＩ  ｎｕ／ｎｕマウス（６〜８週齢）にヒト大腸腺がん細胞系を１×１０6 細胞個で腿に皮下注射した。マウスにｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．で、腫瘍サイズが５０〜１００ｍｇとなる約１０日に開始して、１０、３０、１００または３００ｍｇ／Ｋｇで投与した。動物に１日１度、１４日間連続して投与し、腫瘍サイズを週に２度カリパスでモニタ−した。
【０４０１】
ｒａｆキナーゼに対する、つまりｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍（例えば、固体がん）に対する化合物の阻害効果をさらに、Ｍｏｎｉｃａらの技術（Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １９９６，  ２，  ６６８〜７５）に従ってｉｎ  ｖｉｖｏで実証した。
【０４０２】
前記実施例は、前記実施例に用いた一般的にまたは特異的に記載した反応体および／または操作条件を本発明のものと置き換えることにより同様の成功をもって繰り返されるであろう。
【０４０３】
前記記載から、当該技術分野の者は本発明の本質的特徴を、その趣旨および範囲を逸脱することなく容易に確かめることができ、種々の利用および条件に合わせて本発明の種々の変更および修飾をすることができよう。
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