(57)【要約】      （修正有）【課題】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規化合物の提供。【解決手段】  下記一般式（１）2010013354.tif 000353で表される２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体（具体例：６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010013354.tif 000346
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルカンで置換されていてもよい炭素数１〜６のメチレン鎖を、
Ｂは単結合又は酸素原子を、
Ｃは炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１若しくは２以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環を、
Ｄは下記一般式、
【化２】
2010013354.tif 000347
[式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義に同じ、
【化３】
2010013354.tif 000348
は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式
【化４】
2010013354.tif 000349
[式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義に同じ]で表される置換基を、
【化５】
2010013354.tif 000350
は単結合又は二重結合を示す。]
で表されることを特徴とする２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化６】
2010013354.tif 000351
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及び
【化７】
2010013354.tif 000352
は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
である請求項１記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。
【０００４】
ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献４，５，６及び７に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の４位でピリダジノン環と連結し、かつそのピリダジノン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾロン環を有する化合物は知られていなかった。一方、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が特許文献８及び９に開示されているが、本発明化合物は、これらで開示された化合物は本発明と全く構造を異にする新規化合物である。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】再公表ＷＯ９８/１４４４８号公報
【特許文献５】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献６】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献７】特開２００６−１６９１３８号公報
【特許文献８】ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ９９４７５０５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は
一般式（１）
【０００８】
【化１】
2010013354.tif 000002
【０００９】
[式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルカンで置換されていてもよい炭素数１〜６のメチレン鎖を、
Ｂは単結合又は酸素原子を、
Ｃは炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１若しくは２以上の置換基で置換されてもよいベンゼン環又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環を、
Ｄは下記一般式、
【００１０】
【化２】
2010013354.tif 000003
【００１１】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義に同じ、
【００１２】
【化３】
2010013354.tif 000004
【００１３】
は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式
【００１４】
【化４】
2010013354.tif 000005
【００１５】
[式中、Ｒ４及びＲ５は前記定義に同じ]で表される置換基を、
【００１６】
【化５】
2010013354.tif 000006
【００１７】
は単結合又は二重結合を示す。]
で表されることを特徴とする２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００１８】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【００１９】
【化６】
2010013354.tif 000007
【００２０】
[式中、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及び
【００２１】
【化７】
2010013354.tif 000008
【００２２】
は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする上記１）記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【００２３】
３）  前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
である上記１）記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
【００２４】
４）上記１）〜３）の何れかに記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、
【００２５】
５）上記１）〜３）の何れかに記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は、新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機能障害治療薬などとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の一般式（１）、（１ａ）において、「炭素数１〜６のアルキル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルファニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」及び「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」などの「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６の炭化水素であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２８】
「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００２９】
「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキルアミノ基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有するものを挙げることができる。
【００３０】
「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などの炭素数３〜８の環状炭化水素を挙げることができる。
【００３１】
「炭素数２〜４のアルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又は１−プロペニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素を挙げることができる。
【００３２】
「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などを挙げることができる。
【００３３】
「炭素数１〜６のアシルアミノ基」とは直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアシルアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアシルアミノ基である。例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基又はイソブチリルアミノ基などを挙げることができる。
【００３４】
「１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環」とは例えばピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールなどの芳香族５員環単環化合物又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの芳香族６員環単環化合物を挙げることができる。
【００３５】
「１〜２個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの５又は６員環性の単環化合物を挙げることができる。
【００３６】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
【００３７】
本発明によれば、一般式（１）
【００３８】
【化８】
2010013354.tif 000009
【００３９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前述の通り]で表される化合物、及び一般式（１）で表される化合物のうちＢが酸素原子である化合物、即ち一般式（１ｂ）
【００４０】
【化９】
2010013354.tif 000010
【００４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｃ及びＤは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
【００４２】
＜合成経路Ａ＞
【００４３】
【化１０】
2010013354.tif 000011
【００４４】
合成経路Ａにおいて、一般式（３）
【００４５】
【化１１】
2010013354.tif 000012
【００４６】
[式中、ＶはＶ１[Ｖ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示す]又はＶ２[Ｖ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換可能な置換基を示す]を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００４７】
【化１２】
2010013354.tif 000013
【００４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物に、一般式（４）
【００４９】
【化１３】
2010013354.tif 000014
【００５０】
[式中、Ｕは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ａ及びＶは前述のとおり]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる。
【００５１】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５２】
ここで、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換可能な置換基Ｖ２とは、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基などを挙げることができ、Ｖ２をＶ１に変換する方法としては、例えばＶ２をアルコール類への一般的な変換反応に付した後、生じた水酸基を一般的な方法によりＶ１に変換する方法を挙げることができる。ここでアルコール類への一般的な変換反応としては、例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって行うことができる。また、Ｖ２がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させて行うこともできる。生じた水酸基をＶ１に変換する一般的な方法としては、例えばＶ１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、Ｖ１がメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。
【００５３】
合成経路Ａにおいて、一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物（式中のＶがＶ１の場合はその化合物を、また、式中のＶがＶ２の場合は、Ｖ２をＶ１に変換した化合物）に、塩基存在下、一般式（５）
【００５４】
【化１４】
2010013354.tif 000015
【００５５】
[式中、Ｃ及びＤは前述の通り]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる。
【００５６】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００５７】
合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物に塩基存在下、一般式（６）
【００５８】
【化１５】
2010013354.tif 000016
【００５９】
[式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＵは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる。
【００６０】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。
【００６１】
合成経路Ａにおいて、一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子で、
【００６２】
【化１６】
2010013354.tif 000017
【００６３】
が単結合である化合物、即ち一般式（２ｂ）
【００６４】
【化１７】
2010013354.tif 000018
【００６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｂ又はＣにより製造することができる。
【００６６】
＜合成経路Ｂ＞
【００６７】
【化１８】
2010013354.tif 000019
【００６８】
合成経路Ｂで一般式（８）
【００６９】
【化１９】
2010013354.tif 000020
【００７０】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）
【００７１】
【化２０】
2010013354.tif 000021
【００７２】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物にＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-１）。
【００７３】
反応は一般式（７）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【００７４】
合成経路Ｂで一般式（９）
【００７５】
【化２１】
2010013354.tif 000022
【００７６】
[式中、Ｇは炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と一般式（１３）
【００７７】
【化２２】
2010013354.tif 000023
【００７８】
[式中、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-２）。
【００７９】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【００８０】
合成経路Ｂで一般式（１０）
【００８１】
【化２３】
2010013354.tif 000024
【００８２】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を脱メチル化、加水分解及び脱炭酸させるか又は、脱メチル化及び脱カルボニル化させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
【００８３】
脱メチル化、加水分解及び脱炭酸反応又は、脱メチル化及び脱カルボニル化反応を一挙に行う方法としては、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い、加熱還流下に作用させる方法が好ましい。脱メチル化反応は、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素などのルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用い、クロロホルム又は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、０℃〜常温下で行うことができる。加水分解反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸を製造することができる。脱炭酸反応は、加水分解反応で得られたカルボン酸を、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、140℃〜160℃に加熱して反応させるか又は、エタノール又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、2〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するか又は、50％硫酸中で100℃に加熱して行うこともできる。脱カルボニル化反応は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【００８４】
合成経路Ｂで一般式（１１）
【００８５】
【化２４】
2010013354.tif 000025
【００８６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物の水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化後、一般式（１４）
【００８７】
【化２５】
2010013354.tif 000026
【００８８】
[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物とHeck反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−４）。
【００８９】
反応は、まずＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒、好ましくは塩化メチレン中、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を０℃〜常温下に作用させトリフルオロメタンスルホネートを得、得られたトリフルオロメタンスルホネートと一般式（１４）で表される化合物とをHeck反応に付した後、酸加水分解して製造することができる。Heck反応については特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、常温〜150℃にて行うことができる。Heck反応で得られた化合物の酸加水分解反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中、希塩酸を加えて常温〜80℃にて行うことができる。
【００９０】
合成経路Ｂで一般式（１２）
【００９１】
【化２６】
2010013354.tif 000027
【００９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲは前述の通り]で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と一般式（１５）
【００９３】
【化２７】
2010013354.tif 000028
【００９４】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。
【００９５】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として、−78℃〜常温下に行うことができる。
【００９６】
合成経路Ｂで一般式（２ｂ）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物のエステルをカルボン酸とした後にヒドラジンと反応させるか、直接ヒドラジンと反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−６）。
【００９７】
反応は、カルボン酸を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液などを、０℃〜常温下に作用させるか、又は、Ｒがｔ−ブチル基の場合には無溶媒又は塩化メチレンなどを溶媒として、トリフルオロ酢酸などの酸を用いて0℃〜常温にて行うこともできる。得られたカルボン酸を用いる場合は、ベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩と常温〜加熱還流下に反応させて行うことができる。また一般式（１２）で表される化合物を直接ヒドラジン一水和物と反応させる場合には、アルコール溶媒中、酢酸を触媒量添加するか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。
【００９８】
＜合成経路Ｃ＞
【００９９】
【化２８】
2010013354.tif 000029
【０１００】
合成経路Ｃで一般式（１６）
【０１０１】
【化２９】
2010013354.tif 000030
【０１０２】
[式中、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と、一般式（１９）
【０１０３】
【化３０】
2010013354.tif 000031
【０１０４】
[式中、Ｒ’は前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。
【０１０５】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム又は水素化ナトリウムの存在下、一般式（１９）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０１０６】
合成経路Ｃで一般式（１７）
【０１０７】
【化３１】
2010013354.tif 000032
【０１０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
【０１０９】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【０１１０】
合成経路Ｃで一般式（１８）
【０１１１】
【化３２】
2010013354.tif 000033
【０１１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
【０１１３】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃にて行うことができ、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、0℃〜常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸することができる。
【０１１４】
合成経路Ｃで一般式（２ｂ）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
【０１１５】
反応は、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩を、ベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１１６】
合成経路Ｃで化合物（２ｂ）の合成中間体である一般式（１８）で表される化合物は、下記合成経路Ｄによっても製造することができる。
【０１１７】
＜合成経路Ｄ＞
【０１１８】
【化３３】
2010013354.tif 000034
【０１１９】
合成経路Ｄで一般式（２０）
【０１２０】
【化３４】
2010013354.tif 000035
【０１２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
【０１２２】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅などのハロゲン化剤を用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、又は酢酸エチルを溶媒として用い、加熱還流下に行うことができる。
【０１２３】
合成経路Ｄで一般式（２１）
【０１２４】
【化３５】
2010013354.tif 000036
【０１２５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物と一般式（２２）
【０１２６】
【化３６】
2010013354.tif 000037
【０１２７】
[式中、Ｒ５及びＲは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
【０１２８】
反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなど塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用い、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＳＯなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０１２９】
合成経路Ｄで一般式（１８）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｄ−３）。
【０１３０】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸することができる。また、脱炭酸反応は加水分解によって得られたジカルボン酸を、メタノール又はエタノールに溶解し、加熱還流することによっても行うことができる。
【０１３１】
合成経路Ｂ及びＣで一般式（１１）で表される合成中間体は、下記合成経路Ｅによっても製造することができる。
【０１３２】
＜合成経路Ｅ＞
【０１３３】
【化３７】
2010013354.tif 000038
【０１３４】
合成経路Ｅで一般式（２４）
【０１３５】
【化３８】
2010013354.tif 000039
【０１３６】
[式中、Ｒ６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を示し、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２３）
【０１３７】
【化３９】
2010013354.tif 000040
【０１３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
【０１３９】
反応は、一般式（２３）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１４０】
合成経路Ｅで一般式（２５）
【０１４１】
【化４０】
2010013354.tif 000041
【０１４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。
【０１４３】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１４４】
合成経路Ｅで一般式（２６）
【０１４５】
【化４１】
2010013354.tif 000042
【０１４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物に対し、Ｒ６の除去並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又はＲ６の除去並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。
【０１４７】
反応は、Ｒ６が炭素数１〜６のアルキル基又はテトラヒドロピラニル基である場合は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、Ｒ６の除去並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸又はＲ６の除去並びに脱カルボニル化を一挙に行うことができる。Ｒ６の除去反応は、Ｒ６がアセチル基の場合、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させることにより、またＲ６がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ溶媒中作用させることにより、行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルキル基である場合は、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１４８】
合成経路Ｅで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程Ｅ−４)。
【０１４９】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いた酸化反応を挙げることができる。
【０１５０】
合成経路Ｅで一般式（２７）
【０１５１】
【化４２】
2010013354.tif 000043
【０１５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物のＲ６を除去した後、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
【０１５３】
Ｒ６の除去反応は、Ｒ６が炭素数１〜６のアルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を０℃〜常温下にて作用させることが好ましい。Ｒ６がテトラヒドロピラニル基の場合、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｒ６がアセチル基の場合、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させて行うことができる。Ｒ６がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温下作用させることが好ましい。酸化反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いたＤＭＳＯ酸化を挙げることができる。
【０１５４】
合成経路Ｅで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（２７）で表される化合物に対し、エステル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−６）。
【０１５５】
反応は、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させ、加水分解反応と脱炭酸反応を一挙に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。  
【０１５６】
合成経路Ｂ、Ｃ及びＤで一般式（１１）で表される合成中間体は、下記合成経路Ｆによっても製造することができる。
【０１５７】
＜合成経路Ｆ＞
【０１５８】
【化４３】
2010013354.tif 000044
【０１５９】
合成経路Ｆで一般式（２９）
【０１６０】
【化４４】
2010013354.tif 000045
【０１６１】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２８）
【０１６２】
【化４５】
2010013354.tif 000046
【０１６３】
[式中、Ｒ１及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
【０１６４】
反応は一般式（２８）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１６５】
合成経路Ｆで一般式（３０）
【０１６６】
【化４６】
2010013354.tif 000047
【０１６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。
【０１６８】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１６９】
合成経路Ｆで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物に対し、アセタールのカルボニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸反応を行うか又は、アセタールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。
【０１７０】
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、アセタールのカルボニル基への変換反応は、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１７１】
合成経路Ｅで一般式（２６）で表される合成中間体は下記合成経路Ｇに示すように、一般式（３１）又は一般式（３６）で表される化合物から合成することもできる。
【０１７２】
＜合成経路Ｇ＞
【０１７３】
【化４７】
2010013354.tif 000048
【０１７４】
合成経路Ｇで一般式（３２）
【０１７５】
【化４８】
2010013354.tif 000049
【０１７６】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３１）
【０１７７】
【化４９】
2010013354.tif 000050
【０１７８】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。  
【０１７９】
反応は一般式（３１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１８０】
合成経路Ｇで一般式（３３）
【０１８１】
【化５０】
2010013354.tif 000051
【０１８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３２）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−２）。
【０１８３】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０１８４】
合成経路Ｇで一般式（３４）
【０１８５】
【化５１】
2010013354.tif 000052
【０１８６】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３３）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−３）。
【０１８７】
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【０１８８】
合成経路Ｇで一般式（３５）
【０１８９】
【化５２】
2010013354.tif 000053
【０１９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−４）。
【０１９１】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いたＤＭＳＯ酸化を挙げることができる。
【０１９２】
合成経路Ｇで一般式（３７）
【０１９３】
【化５３】
2010013354.tif 000054
【０１９４】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３６）
【０１９５】
【化５４】
2010013354.tif 000055
【０１９６】
[式中、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−５）。  
反応は一般式（３６）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
【０１９７】
合成経路Ｇで一般式（３８）
【０１９８】
【化５５】
2010013354.tif 000056
【０１９９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３７）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−６）。
【０２００】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。
【０２０１】
合成経路Ｇで一般式（３９）
【０２０２】
【化５６】
2010013354.tif 000057
【０２０３】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３４）、（３５）又は（３８）で表される化合物から製造することができる。
【０２０４】
一般式（３４）で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−７）。
【０２０５】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を挙げることができる。
【０２０６】
また、一般式（３５）で表される化合物から製造する場合、加水分解反応及び脱炭酸反応又は脱カルボニル化反応により製造することができる（工程Ｇ−８）。
【０２０７】
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【０２０８】
さらに一般式（３８）で表される化合物から製造する場合には、アセタールのカルボニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸反応を行うか又は、アセタールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−９）。
【０２０９】
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、アセタールのカルボニル基への変換反応は、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。
【０２１０】
合成経路Ｆで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（３９）で表される化合物と一般式（４０）
【０２１１】
【化５７】
2010013354.tif 000058
【０２１２】
[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg又はIMgを示し、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１０）。
【０２１３】
反応はＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。
【０２１４】
一般式（１１）で表される化合物のうち、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基である化合物、すなわち一般式（１１ａ）
【０２１５】
【化５８】
2010013354.tif 000059
【０２１６】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物でＲ４が水素原子である化合物、すなわち一般式（１１ｂ）
【０２１７】
【化５９】
2010013354.tif 000060
【０２１８】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４１）
【０２１９】
【化６０】
2010013354.tif 000061
【０２２０】
[式中、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。
【０２２１】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【０２２２】
合成経路Ｃで一般式（１６）で表される化合物のうち、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、すなわち一般式（１６ａ）
【０２２３】
【化６１】
2010013354.tif 000062
【０２２４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物でＲ４が水素原子である化合物、すなわち一般式（１６ｂ）
【０２２５】
【化６２】
2010013354.tif 000063
【０２２６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４１）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することもできる。
【０２２７】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【０２２８】
合成経路Ｃで一般式（１７）で表される化合物のうち、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基である化合物、すなわち一般式（１７ａ）
【０２２９】
【化６３】
2010013354.tif 000064
【０２３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）でＲ４が水素原子で表される化合物、すなわち一般式（１７ｂ）
【０２３１】
【化６４】
2010013354.tif 000065
【０２３２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を、一般式（４１）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することもできる。
【０２３３】
反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。
【０２３４】
一般式（１１）及び一般式（３９）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（４２）
【０２３５】
【化６５】
2010013354.tif 000066
【０２３６】
[式中、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基を示し、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈによって合成することもできる。
【０２３７】
＜合成経路Ｈ＞
【０２３８】
【化６６】
2010013354.tif 000067
【０２３９】
合成経路Ｈで一般式（４３）
【０２４０】
【化６７】
2010013354.tif 000068
【０２４１】
[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコールの保護基を示し、Ｒ２及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（２６ａ）
【０２４２】
【化６８】
2010013354.tif 000069
【０２４３】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（３４）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（３４ａ）
【０２４４】
【化６９】
2010013354.tif 000070
【０２４５】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物を、各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
【０２４６】
メトキシメチル基を導入する場合、反応は水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は塩化メチレン好ましくは塩化メチレン中で、０℃〜常温下に作用させて行うことができる。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応はパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジヒドロピランを、塩化メチレン中、０℃〜常温で作用させることが好ましい。アセチル基を導入する場合、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン又はピリジンを溶媒として、０℃〜常温下に行うことができる。
【０２４７】
合成経路Ｈで一般式（４４）
【０２４８】
【化７０】
2010013354.tif 000071
【０２４９】
[式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４３）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。
【０２５０】
反応は、ブチルリチウム、ＬＤＡ又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦなどの溶媒中、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを−78℃〜常温にて作用させることが好ましい。
【０２５１】
合成経路Ｈで、一般式（４２）で表される化合物は、一般式（４４）で表される化合物のＰｒｏを除去し、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−３）。
【０２５２】
Ｐｒｏの除去反応は、Ｐｒｏがメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有のメタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い、０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またＰｒｏがアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。水酸基の酸化反応は、一般的に行われるアルコールのケトンへの酸化反応により行うことができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いた反応を挙げることができる。
【０２５３】
一般式（４２）で表される化合物は、下記合成経路Ｉによっても製造することができる。
【０２５４】
＜合成経路Ｉ＞
【０２５５】
【化７１】
2010013354.tif 000072
【０２５６】
合成経路Ｉで、一般式（４５）
【０２５７】
【化７２】
2010013354.tif 000073
【０２５８】
[式中、Ｒ２及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（１１ｃ）
【０２５９】
【化７３】
2010013354.tif 000074
【０２６０】
[式中、Ｒ２及びＲ４は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（３９）で表される化合物でＲ１が水素原子である化合物、すなわち一般式（３９ａ）
【０２６１】
【化７４】
2010013354.tif 000075
【０２６２】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｉ−１）。
【０２６３】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に行うことが好ましい。
【０２６４】
合成経路Ｉで、一般式（４６）
【０２６５】
【化７５】
2010013354.tif 000076
【０２６６】
[式中、Ｒ２、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４５）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｉ−２）。
【０２６７】
反応は、ブチルリチウム、ＬＤＡ又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦなどの溶媒中、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを−78℃〜常温にて作用させることが好ましい。
【０２６８】
合成経路Ｉで一般式（４２）で表される化合物は、一般式（４６）で表される化合物のアセタールをカルボニル基に変換することによって製造することができる（工程Ｉ−３）。
【０２６９】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素含有のメタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。
【０２７０】
一般式（１１）又は（３９）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつ置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環、置換基を有してもよいフェニル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基又はシアノ基である化合物、すなわち一般式（４７）
【０２７１】
【化７６】
2010013354.tif 000077
【０２７２】
[式中、Ｙは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環、置換基を有しても良いフェニル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基又はシアノ基を、Ｒ２及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４２）で表される化合物を対応する化合物に誘導することによって製造することができる。
【０２７３】
Ｙが置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基の場合、対応するアルコール又はチオールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦを溶媒として用い、常温〜６０℃にて行うことが好ましい。
【０２７４】
Ｙが置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環の場合、対応するアミンをメタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ好ましくはＤＭＦ溶媒中、６０〜７０℃にて反応させることが好ましい。
【０２７５】
Ｙが置換基を有してもよいフェニル基の場合、対応するフェニルホウ酸誘導体をテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０２７６】
Ｙが炭素数１〜６のアシルアミノ基の場合、対応するアシルアミンを、炭酸セシウム存在下、ジベンジリデンアセテートパラジウム及びトリブチルフォスフィンを触媒量加え、１，４−ジオキサン中80℃〜100℃にて行うことが好ましい。
【０２７７】
Ｙがシアノ基の場合、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅を用い、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどを溶媒として用い、80℃〜160℃にて行うことが好ましい。
【０２７８】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３がハロゲン原子、
【０２７９】
【化７７】
2010013354.tif 000078
【０２８０】
が単結合である化合物、即ち一般式（２ｃ）
【０２８１】
【化７８】
2010013354.tif 000079
【０２８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物をハロゲン化して得られる化合物、すなわち一般式（１１ｄ）
【０２８３】
【化７９】
2010013354.tif 000080
【０２８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を合成後、合成経路Ｂ、Ｃ又はＤの経路を利用し製造することができる。
【０２８５】
一般式（１１ｄ）で表される化合物の合成は、１−クロロエチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２，２，２]オクタン  ビス（テトラフルオロボレート）（商品名  Selectfluor）、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳなどをハロゲン化剤として用い、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中、常温にて作用させることができる。
【０２８６】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３が炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、
【０２８７】
【化８０】
2010013354.tif 000081
【０２８８】
が単結合である化合物、即ち一般式（２ｄ）
【０２８９】
【化８１】
2010013354.tif 000082
【０２９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、合成経路Ｅで一般式（２７）で表される化合物のうち、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、すなわち一般式（２７ａ）
【０２９１】
【化８２】
2010013354.tif 000083
【０２９２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を、加水分解並びに脱炭酸をすることなくこのまま合成経路Ｂにのっとり製造することができる。
【０２９３】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子で、
【０２９４】
【化８３】
2010013354.tif 000084
【０２９５】
が２重結合である化合物、即ち一般式（２ｅ）  
【０２９６】
【化８４】
2010013354.tif 000085
【０２９７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊによって製造することができる。
【０２９８】
＜合成経路Ｊ＞
【０２９９】
【化８５】
2010013354.tif 000086
【０３００】
合成経路Ｊで一般式（４９）
【０３０１】
【化８６】
2010013354.tif 000087
【０３０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４８）
【０３０３】
【化８７】
2010013354.tif 000088
【０３０４】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５３）
【０３０５】
【化８８】
2010013354.tif 000089
【０３０６】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物をパラジウム触媒存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。
【０３０７】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム又はビストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、及び臭化銅又はヨウ化銅の存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はジブチルアミンなどの有機塩基を加え、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はベンゼンなどの有機溶媒中、常温〜80℃にて反応させる薗頭反応を利用することができる。
【０３０８】
合成経路Ｊで一般式（５０）
【０３０９】
【化８９】
2010013354.tif 000090
【０３１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４９）で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−２）。  
【０３１１】
反応は一般式（４９）で表される化合物をＴＨＦ、ＤＭＦ、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させた後、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加えて反応させるか、ＭＳＨを作用させた後、アセトニトリル中、塩化パラジウムを加え加熱還流することによって合成することができる。
【０３１２】
合成経路Ｊで一般式（５１）
【０３１３】
【化９０】
2010013354.tif 000091
【０３１４】
[式中、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５０）で表される化合物のＸをメタル化後、一般式（５４）
【０３１５】
【化９１】
2010013354.tif 000092
【０３１６】
[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３）。
【０３１７】
反応はＴＨＦ中、一般式（４５）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−78℃にて作用させるか、又はマグネシウムと加熱還流した後、一般式（５４）で表される化合物と−78℃〜常温にて反応させることが好ましい。
【０３１８】
合成経路Ｊで一般式（５２）
【０３１９】
【化９２】
2010013354.tif 000093
【０３２０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５１）で表される化合物と一般式（５５）
【０３２１】
【化９３】
2010013354.tif 000094
【０３２２】
[式中、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４）。
【０３２３】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【０３２４】
合成経路Ｊで一般式（２ｅ）で表される化合物は、一般式（５２）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。
【０３２５】
反応は、酢酸中８０〜９０℃に加熱して行うことが好ましい。
【０３２６】
また、一般式（２ｅ）で表される化合物は、一般式（５１）で表される化合物を一般式（５６）
【０３２７】
【化９４】
2010013354.tif 000095
【０３２８】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後、加水分解することによっても製造することができる（工程Ｊ−６）。
【０３２９】
反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に反応させた後、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、アンモニア水を0℃〜常温にて作用させることによって行うことがきる。
【０３３０】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基で、
【０３３１】
【化９５】
2010013354.tif 000096
【０３３２】
が二重結合である化合物、即ち一般式（２ｆ）
【０３３３】
【化９６】
2010013354.tif 000097
【０３３４】
[式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造する事ができる。
【０３３５】
反応は、酢酸溶媒中、臭素を作用させ50℃〜60℃にて行うか、又はアセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に作用させて行うことができる。また、水酸化ナトリウム水溶液中、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを常温下〜加熱還流下に作用させることによっても行うことができる。
【０３３６】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基で、
【０３３７】
【化９７】
2010013354.tif 000098
【０３３８】
が単結合である化合物、即ち一般式（２ｇ）
【０３３９】
【化９８】
2010013354.tif 000099
【０３４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｆ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。
【０３４１】
反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことが好ましい。
【０３４２】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３がハロゲン原子である化合物、即ち一般式（２ｈ）
【０３４３】
【化９９】
2010013354.tif 000100
【０３４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物でＲ３が水素原子である化合物、即ち一般式（２ｉ）
【０３４５】
【化１００】
2010013354.tif 000101
【０３４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。
【０３４７】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳをハロゲン化剤として用いＤＭＦ溶媒中、常温にて反応させることが好ましい。また、アセトニトリル中、SelectfluorTMなどのフッ素化剤を常温にて作用させることことが好ましい。
【０３４８】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３がヒドロキシ基である化合物、即ち一般式（２ｊ）
【０３４９】
【化１０１】
2010013354.tif 000102
【０３５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｉ）で表される化合物をヒドロキシ化することによって製造することができる。
【０３５１】
反応は、クロロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒中、過酢酸、又はｍ−クロロ過安息香酸を０℃〜常温下に作用させることが好ましい。
【０３５２】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ３がカルボキシル基である化合物、即ち一般式（２ｋ）
【０３５３】
【化１０２】
2010013354.tif 000103
【０３５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｄ）で表される化合物、又は一般式（２ｆ）で表される化合物のうち、Ｚが炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基である化合物を加水分解することによって製造することができる。
【０３５５】
反応はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を加え、常温〜加熱還流下に行うことができる。
【０３５６】
一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつ置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（２ｌ）
【０３５７】
【化１０３】
2010013354.tif 000104
【０３５８】
[式中、Ｑは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｍ）
【０３５９】
【化１０４】
2010013354.tif 000105
【０３６０】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５７）
【０３６１】
【化１０５】
2010013354.tif 000106
【０３６２】
[式中、Ｑは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。
【０３６３】
反応は、一般式（５７）で表される化合物を溶媒量用いるか、ＴＨＦ又はＤＭＦを溶媒として用い、金属ナトリウム、水素化カリウム又は水素化ナトリウムを加え、常温〜80℃にて行うことができる。
【０３６４】
一般式（１）で表される化合物のうちＲ３が水素原子で、
【０３６５】
【化１０６】
2010013354.tif 000107
【０３６６】
が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）
【０３６７】
【化１０７】
2010013354.tif 000108
【０３６８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前述の通り]で表される化合物は一般式（５１）で表される化合物と一般式（５８）
【０３６９】
【化１０８】
2010013354.tif 000109
【０３７０】
[式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することもできる。
【０３７１】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。
【実施例】
【０３７２】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【０３７３】
＜実施例1＞
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジン
【０３７４】
【化１０９】
2010013354.tif 000110
【０３７５】
水素化リチウムアルミニウム（11.4 g）のＴＨＦ（600 mL）懸濁液に、0℃にて６−メトキシニコチン酸メチルエステル（50.0 g）のＴＨＦ（300 mL）溶液を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応液に10% 水酸化ナトリウム水溶液（25.0 mL）を加えた後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物 (41.1 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.75 (1H, brs), 3.94 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０３７６】
＜実施例2＞
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジニウム  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
【０３７７】
【化１１０】
2010013354.tif 000111
【０３７８】
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (87.8 g) を1,4-ジオキサン(70 mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (31.0 mL) を加え同温にて30分攪拌した。反応液に氷水を加え析出した固体を濾取してジクロロメタンに溶解し、そのジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、実施例1の化合物 (35.7 g) のジクロロメタン溶液 (20 mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物(58.7 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.24 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, brs), 8.16 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz). 
【０３７９】
＜実施例３＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル
【０３８０】
【化１１１】
2010013354.tif 000112
【０３８１】
実施例2の化合物(66.2 g)をＤＭＦ(300 mL)に溶解し、２−ペンチン酸エチル(16.4 mL)及び炭酸カリウム(51.4 g)を加え、常温で23時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル) にて精製することで目的化合物(6.70 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 278 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０３８２】
＜実施例4＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  
【０３８３】
【化１１２】
2010013354.tif 000113
【０３８４】
実施例3の化合物(6.22 g)をエタノール(150 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(37 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的化合物(4.58 g)を灰色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０３８５】
＜実施例5＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン  
【０３８６】
【化１１３】
2010013354.tif 000114
【０３８７】
実施例4の化合物(4.10 g)をブロモベンゼン(150 mL)に懸濁し、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：２→１：４) にて精製することで目的化合物(2.49 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 206 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H, brs), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.43 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０３８８】
＜実施例6＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド  
【０３８９】
【化１１４】
2010013354.tif 000115
【０３９０】
実施例5の化合物(2.50 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(10.5 g)を加え、常温で24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(2.28 g)を灰色固体として得た。
MS (EI+): 204 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.93 (1H, s).
【０３９１】
＜実施例7＞
２−エチル−４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０３９２】
【化１１５】
2010013354.tif 000116
【０３９３】
アルゴンガス雰囲気下、実施例6の化合物(2.40 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液, 14.5 mL)を加え、0℃から常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的化合物(2.76 g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.90 (2H, q ,J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 4.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０３９４】
＜実施例8＞
２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０３９５】
【化１１６】
2010013354.tif 000117
【０３９６】
アルゴン雰囲気下、実施例7の化合物(1.97 g)をジクロロメタン(45 mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(4.99 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1.5)で精製し、目的物(1.38 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.23 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０３９７】
＜実施例9＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３９８】
【化１１７】
2010013354.tif 000118
【０３９９】
アルゴン雰囲気下、実施例8の化合物(1.45 g)をＴＨＦ（40 mL）に溶解し、―78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L,ＴＨＦ溶液、 6.87 mL)を加え、−20℃付近まで昇温しながら5分攪拌した。反応液にブロモ酢酸t-ブチル(1.20 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、酢酸(2.36 mL)、ヒドラジン一水和物(0.907 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、ＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(697 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.42 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).
【０４００】
＜実施例10＞
３−アセチル−２−エチル−４−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４０１】
【化１１８】
2010013354.tif 000119
【０４０２】
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(39.1 g)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、氷冷撹拌下70％過塩素酸(10 mL)を滴下した。同温にて20分撹拌後、氷水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、水層を除去した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を3-メトキシピリジン(10.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液に氷冷撹拌下加え、常温にて1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた固体をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、３−ヘキシン−２−オン(10.0 mL)及び炭酸カリウム(37.9 g)を加え、常温にて24時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜5：1)で精製し、目的物(8.02 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz、CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０４０３】
＜実施例11＞
３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４０４】
【化１１９】
2010013354.tif 000120
【０４０５】
アルゴンガス雰囲気下、実施例10の化合物(4.00 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素(1 mol/Lジクロロメタン溶液、27.5 mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1→5：1)で精製し、目的物(1.85 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR(400 MHz、CDCl3) δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.6, 6.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.4, 0.9 Hz), 12.98 (1H, s).
【０４０６】
＜実施例12＞
２−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４０７】
【化１２０】
2010013354.tif 000121
【０４０８】
実施例11の化合物(1.85 g)を50％硫酸(70 mL)に懸濁し、150℃にて10時間撹拌した。反応液を放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物(1.42 g)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.68 (1H, brs), 6.41-6.43 (2H, m), 6.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.0 Hz).
【０４０９】
＜実施例13＞
２−エチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４１０】
【化１２１】
2010013354.tif 000122
【０４１１】
アルゴンガス雰囲気下、実施例12の化合物(1.42 g)をジクロロメタン(30 mL)に懸濁し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(2.2 mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.77 mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=20：1)で精製し、目的物(2.58 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.0 Hz).
【０４１２】
＜実施例14＞
４−アセチル−２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４１３】
【化１２２】
2010013354.tif 000123
【０４１４】
アルゴンガス雰囲気下、酢酸パラジウム(II)(65.6 mg)のＤＭＦ(10 mL)溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(241 mg)を加え、常温にて15分撹拌した。これに実施例13の化合物（2.58 g）、ｎ−ブチルビニルエーテル(5.62 mL)及びトリエチルアミン(2.44 mL)のＤＭＦ(30 mL)溶液を加え、80℃にて一終夜撹拌した。反応液を放冷後、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、得られた黄色油状物をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、6 mol/L塩酸(15 mL)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、目的物(1.38 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 8.55 (1H, td, J = 7.0, 0.9 Hz).
【０４１５】
＜実施例15＞
２−エチル−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４１６】
【化１２３】
2010013354.tif 000124
【０４１７】
アルゴンガス雰囲気下、実施例14の化合物(3.35 g)のベンゼン(150 mL)溶液にエチレングリコール(8.00 mL)及びパラトルエンスルホン酸一水和物(170 mg)を加え、Dean-Stark 装置を装着して6時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン(4.00 mL)を加え、溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し、目的物(4.16 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77 (3H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 6.7 Hz).
【０４１８】
＜実施例16＞
２−エチル−７−ヨード−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４１９】
【化１２４】
2010013354.tif 000125
【０４２０】
アルゴンガス雰囲気下、実施例15の化合物 (4.16 g)のＴＨＦ(80 mL)溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.58 mol/L、ヘキサン溶液、14.5 mL)を滴下し、同温で30分撹拌した。これに−78℃にて1,2−ジヨードエタン(7.70 g)のＴＨＦ(80 mL)溶液を加え、常温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(5.80 g)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０４２１】
＜実施例17＞
４−アセチル−２−エチル−７−ヨードピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４２２】
【化１２５】
2010013354.tif 000126
【０４２３】
実施例16の化合物 (5.80 g)のアセトン(100 mL)溶液に水(50 mL)及びパラトルエンスルホン酸(580 mg)を加え、60℃にて3時間撹拌した。アセトンを減圧留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物(4.82 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０４２４】
＜実施例18＞
４−アセチル−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４２５】
【化１２６】
2010013354.tif 000127
【０４２６】
アルゴンガス雰囲気下、実施例17の化合物(900 mg)のメタノール(40 mL)溶液にナトリウムメトキシド(465 mg)を加え、3時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、抽出を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：3)で精製し、目的物(646 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.23 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０４２７】
＜実施例19＞
４−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−４−オキソブタン酸
【０４２８】
【化１２７】
2010013354.tif 000128
【０４２９】
アルゴンガス雰囲気下、実施例18の化合物 (200 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液に、−78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、0.962 mL)を滴下し、-50℃までゆっくりと昇温させた。再び-78℃に冷却後、ブロモ酢酸t-ブチル(197 mg)のＴＨＦ(0.5 mL)溶液を滴下し、徐々に常温まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製した。得られた化合物のジクロロメタン(3 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.611 mL)を加え、常温にて1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸(1.21 mL)を追加して、常温にて2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にした後、析出晶を濾取し、水洗後、乾燥し、目的物(162 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400M Hz、CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０４３０】
＜実施例20＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４３１】
【化１２８】
2010013354.tif 000129
【０４３２】
実施例19の化合物 (162 mg)のエタノール(6 mL)溶液にヒドラジン一水和物(88.1 mg)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(149 mg)を淡橙色粉末として得た。
元素分析：C14H16N4O2,1/5H2Oとして  
計算値：C 60.95% H 5.99% N 20.31%  実測値：C 60.80% H 5.86% N 20.08%.
HRMS (EI+): 272.1242 (-3.1 mmu) [M+].
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
【０４３３】
＜実施例21＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４３４】
【化１２９】
2010013354.tif 000130
【０４３５】
実施例20の化合物(60.0 mg)及びメタニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(49.5 mg)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)に懸濁し、8時間加熱還流した。反応液を希塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣を、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール=10：1)で精製し、目的物(28.9 mg)を淡褐色粉末として得た。
HRMS (EI+): 270.1109 (-0.7 mmu) [M+].
1H-NMR (400 MHz、CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.20 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.69 (1H, brs).
【０４３６】
＜実施例22＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル
【０４３７】
【化１３０】
2010013354.tif 000131
【０４３８】
実施例2の化合物と４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルエステルから、実施例３と同様にして、目的化合物（収率３０％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０４３９】
＜実施例23＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４４０】
【化１３１】
2010013354.tif 000132
【０４４１】
実施例22の化合物を用いて、実施例4及び実施例5と同様の方法により、目的化合物（収率７３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.56 (1H, brs), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m).
【０４４２】
＜実施例24＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド
【０４４３】
【化１３２】
2010013354.tif 000133
【０４４４】
実施例23の化合物を用いて、実施例6と同様の方法により、目的化合物（収率９９％）を白色固体として得た。
LRMS (EI+): 244 [M+]. 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.31 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s),  7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).
【０４４５】
＜実施例25＞
４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０４４６】
【化１３３】
2010013354.tif 000134
【０４４７】
実施例7と同様にして実施例24の化合物とエチルマグネシウムブロミドを反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-1.96 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０４４８】
＜実施例26＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０４４９】
【化１３４】
2010013354.tif 000135
【０４５０】
実施例25の化合物を用い、実施例8と同様にして目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０４５１】
＜実施例27＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４５２】
【化１３５】
2010013354.tif 000136
【０４５３】
実施例26の化合物を用い、実施例9と同様にして目的物を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36−3.46 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.65 (1H, brs).
LRMS (EI+): 326 [M+].
HRMS (EI+): 326.0991 (+3.5 mmu) [M+].
元素分析: C14H13F3N4O2・3/8H2O として
計算値: C 50.49% H 4.16% N 16.82%  実測値: C 50.33% H 3.98% N 17.05%.
【０４５４】
＜実施例28＞
２−トリフルオロメチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０４５５】
【化１３６】
2010013354.tif 000137
【０４５６】
アルゴン雰囲気下にて、実施例24の化合物（1.63 g）をＴＨＦ（70.0 mL）に溶解し、−78℃にて臭化メチルマグネシウム（0.90 mol/L、ＴＨＦ溶液、8.90 mL）を滴下し、−40℃まで徐々に昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（1.64 g）を白色粉末として得た。
LRMS (EI+): 260 [M+] 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), 5.15-5.17 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０４５７】
＜実施例29＞
４−アセチル−２−トリフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０４５８】
【化１３７】
2010013354.tif 000138
【０４５９】
実施例28の化合物（1.64 g）を ジクロロメタン（30.0 mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（5.48 g）を加え、常温にて16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン（5.48 g）を追加し、常温にて10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン（5.48 g）を加え、常温にて10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン（2.74 g）を追加し、13.5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.08 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 258[M+] 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 4.28 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０４６０】
＜実施例30＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４６１】
【化１３８】
2010013354.tif 000139
【０４６２】
実施例29の化合物を用いて、実施例19及び実施例20と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
元素分析：C13H11F3N4O2・1/5 H2Oとして
計算値 C 49.44% H 3.64% N 17.94%  実測値 C 49.52% H 3.63% N 17.82%.
HRMS (EI+): 312.0817 (-1.7 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.63 (1H, brs).
【０４６３】
＜実施例31＞
６−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４６４】
【化１３９】
2010013354.tif 000140
【０４６５】
実施例30の化合物（79.8 mg）及びメタニトロスルホン酸ナトリウム（57.6 mg）を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5.00 mL）に懸濁し、加熱還流下にて8時間攪拌した。反応液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（23.1 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI+): 310.0681 (+0.3 mmu) [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.8 (1H, brs).
【０４６６】
＜実施例32＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル
【０４６７】
【化１４０】
2010013354.tif 000141
【０４６８】
実施例2の化合物(44.9 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン酸エチルエステル (17.8 g)及び炭酸カリウム(34.8 g)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)にて精製し、目的物 (17.4 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.73 (6H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.85 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０４６９】
＜実施例33＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸
【０４７０】
【化１４１】
2010013354.tif 000142
【０４７１】
実施例32の化合物（4.64 g）をエタノール(60 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（2.51 g）と水(19.2 mL)を加え、加熱還流下にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(70 mL)で希釈し、希塩酸(35 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物(3.60 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.57-1.81 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.81-4.86 (2H, m), 4.81-4.86 (2H, m), 4.92-4.94 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０４７２】
＜実施例34＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン
【０４７３】
【化１４２】
2010013354.tif 000143
【０４７４】
実施例33の化合物(15.9 g)をo-ジクロロベンゼン（480 mL）に懸濁し、150℃で13時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、目的物（3.83 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０４７５】
＜実施例35＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド
【０４７６】
【化１４３】
2010013354.tif 000144
【０４７７】
実施例34の化合物（1.02 g）をクロロホルム（35 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（1.51 g）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(876 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).
【０４７８】
＜実施例36＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−（テトラヒドロピラニル−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０４７９】
【化１４４】
2010013354.tif 000145
【０４８０】
実施例35の化合物を用い、実施例7及び実施例8と同様な方法により、目的物を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3,) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48−1.80 (5H, m), 1.81−1.95 (1H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53−3.61 (1H, m), 3.91−4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.81−4.84 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０４８１】
＜実施例37＞
６−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４８２】
【化１４５】
2010013354.tif 000146
【０４８３】
実施例36の化合物を用い、実施例9と同様な方法により、目的化合物を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00-2.11 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.46 (1H, m),4.21 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s),7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62 (1H, s).
【０４８４】
＜実施例38＞
６−（２−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルー３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０４８５】
【化１４６】
2010013354.tif 000147
【０４８６】
実施例37の化合物(150 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に活性二酸化マンガン(226 mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、目的物（90.6 mg）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35−3.46 (1H, m), 4.27 (3H, s), 6.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.32 (1H, s).
【０４８７】
＜実施例39＞
６−[２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４８８】
【化１４７】
2010013354.tif 000148
【０４８９】
実施例38の化合物 (90.6 mg) のTHF(15 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃でメチルマグネシウムブロマイド (0.90 mol/L、ＴＨＦ溶液、0.878 mL)を滴下し、徐々に常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、THF(100 mL) で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液を減圧下に濃縮後、残渣を再結晶(メタノール−酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物を（38.0 mg）淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 302 [M+].
HRMS (EI+): 302.1362 (-1.7 mmu) [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (1H, brs), 2.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.34−3.47 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.24 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).
【０４９０】
＜実施例40＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０４９１】
【化１４８】
2010013354.tif 000149
【０４９２】
実施例39の化合物(315 mg)のDMSO(10 mL)溶液にトリエチルアミン(1.46 mL)を加え、常温攪拌下、三酸化硫黄−ピリジン錯体(829 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。水(100 mL)を加えて、析出結晶を濾取し、目的物（187 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 300 [M+].
HRMS (EI+): 300.1193 (-2.9 mmu) [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.79 (3H, s), 3.33−3.45 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.60 (1H, s).
【０４９３】
＜実施例41＞
２−ブロモ−６−メトキシピリジン
【０４９４】
【化１４９】
2010013354.tif 000150
【０４９５】
窒素雰囲気下、市販の２，６−ジブロモピリジン（93.0g）のメタノール（200 mL）溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（36.6 g）を加えた。その後、５時間加熱還流し、冷後析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（69.5 g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz).
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 53.91, 109.29, 120.04, 138.48, 140.22, 163.59.
【０４９６】
＜実施例42＞
２，３−ジブロモ−６−メトキシピリジン
【０４９７】
【化１５０】
2010013354.tif 000151
【０４９８】
実施例41の化合物（295 g）のアセトニトリル（575 mL）溶液にＮＢＳ（302 g）を加え、窒素雰囲気下、80〜90℃にて１日撹拌した。冷後、析出した固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：石油エーテル＝１：１）で精製後、冷却した石油エーテルで結晶化して、目的物（223g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+): 264 [M+].
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.91(3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 54.40, 111.10, 113.69, 139.68, 143.29, 162.01.
【０４９９】
＜実施例43＞
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（３−メチル−１−ブチニル）ピリジン
【０５００】
【化１５１】
2010013354.tif 000152
【０５０１】
実施例42の化合物（131 g）のＴＨＦ（150 mL）溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（5.15 g）、ヨウ化銅（5.95 g）、ジイソプロピルアミン（15 mL）及び３−メチル−２−ブチン（38.1 g）を加え、密封し70℃にて21時間撹拌した。析出した固体を濾去し、濾液にシリカゲルをまぶして濃縮後、このシリカゲルをそのまま利用して溶出（エーテル：石油エーテル＝５：95）し、溶出部分を集め再蒸留し（93℃、0.1 mmHg）目的物（121 g）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz),  3.88 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 21.29, 22.42, 53.73, 78.60, 100.84, 111.73, 115.06, 140.23, 141.72, 162.37.
【０５０２】
＜実施例44＞
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０５０３】
【化１５２】
2010013354.tif 000153
【０５０４】
ＭＳＨ（26.1 g）の塩化メチレン（250 mL）溶液に、実施例43の化合物（28.9 g）を常温にて加え同温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣にＤＭＦ（250 mL）及び炭酸カリウム（65.1 g）を加え、常温にて２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し、抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10〜30％塩化メチレン／石油エーテル）にて精製後、石油エーテルにて固化し、目的物（5.14 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.11 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.43 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 23.09, 28.36, 56.81, 87.87, 95.20, 100.99, 126.55, 142.20, 150.61, 163.15.
【０５０５】
＜実施例45＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−ホウ酸
【０５０６】
【化１５３】
2010013354.tif 000154
【０５０７】
アルゴン雰囲気下、実施例44の化合物（1.60 g）をＴＨＦ（60 mL）に溶解し、−78℃にて、n−ブチルリチウム（2.5 mol/Lヘキサン溶液、2.62 mL）を加えた。同温で15分攪拌後、トリメチルボーレイト（1.7 mL）を加え、同温にて１時間、常温にて15分間撹拌した後、エタノール（5 mL）を加えた。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝10：0.3）にて精製し、目的物（899 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.65 (2H, brs), 1.46 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.34 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz)．
【０５０８】
＜実施例46＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−イソプロピルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
【０５０９】
【化１５４】
2010013354.tif 000155
【０５１０】
実施例45の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを用い実施例173と同様の方法により目的物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.30 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ 23.14, 28.49, 56.96, 87.78, 95.58, 117.16, 126.07, 126.56, 128.16, 140.40, 152.28, 154.85, 157.33, 164.41.             
【０５１１】
＜実施例47＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン
【０５１２】
【化１５５】
2010013354.tif 000156
【０５１３】
実施例46の化合物（50 mg）を酢酸（2 mL）に溶解し、90℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）にて精製し、目的物（26.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 1.31 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.21 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz)．
13C NMR (50 MHz, CDCl3-CD3OD) δ 22.90, 28.24, 56.75, 87.45, 95.70, 116.34, 124.53, 129.79, 131.97, 139.72, 144.10, 151.54, 161.19, 163.89.
【０５１４】
＜実施例48＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５１５】
【化１５６】
2010013354.tif 000157
【０５１６】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L  ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H, brs).
【０５１７】
＜実施例49＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５１８】
【化１５７】
2010013354.tif 000158
【０５１９】
実施例48の化合物 (26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
【０５２０】
＜実施例50＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５２１】
【化１５８】
2010013354.tif 000159
【０５２２】
実施例49の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０５２３】
＜実施例51＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５２４】
【化１５９】
2010013354.tif 000160
【０５２５】
実施例50の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+) ：m/z 202 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５２６】
＜実施例52＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５２７】
【化１６０】
2010013354.tif 000161
【０５２８】
実施例51の化合物 (300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).
【０５２９】
＜実施例53＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５３０】
【化１６１】
2010013354.tif 000162
【０５３１】
アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０５３２】
＜実施例54＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５３３】
【化１６２】
2010013354.tif 000163
【０５３４】
アルゴン雰囲気下、実施例53の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０５３５】
＜実施例55＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸  ｔ−ブチルエステル
【０５３６】
【化１６３】
2010013354.tif 000164
【０５３７】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz).
【０５３８】
＜実施例56＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５３９】
【化１６４】
2010013354.tif 000165
【０５４０】
実施例55の化合物(27.4 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : m/z 204 [M+].
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, brs).
【０５４１】
＜実施例57＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５４２】
【化１６５】
2010013354.tif 000166
【０５４３】
実施例56の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : m/z 190 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, s), 10.73 (1H, s).
【０５４４】
＜実施例58＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５４５】
【化１６６】
2010013354.tif 000167
【０５４６】
実施例57の化合物(8.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : m/z 188 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, brs).
【０５４７】
＜実施例59＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５４８】
【化１６７】
2010013354.tif 000168
【０５４９】
実施例58の化合物を用いて、実施例52と同様な方法により、目的物（収率65%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 10.0 Hz).
【０５５０】
＜実施例60＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５５１】
【化１６８】
2010013354.tif 000169
【０５５２】
実施例59の化合物を用いて、実施例53と同様な方法により、目的物（収率41%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【０５５３】
＜実施例61＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５５４】
【化１６９】
2010013354.tif 000170
【０５５５】
実施例60の化合物を用いて、実施例54と同様な方法により、目的物（収率38%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4 Hz), 9.93 (1H, s).
【０５５６】
＜実施例62＞
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０５５７】
【化１７０】
2010013354.tif 000171
【０５５８】
４−メトキシアセトフェノン(7.00 g)を炭酸ジメチル(100 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(9.70 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.75 (3H ,s), 3.88 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).
【０５５９】
＜実施例63＞
５−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０５６０】
【化１７１】
2010013354.tif 000172
【０５６１】
アルゴン雰囲気下、実施例62の化合物(9.70 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した後、再度0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(6.70 mL)を加え、加熱還流条件下9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をヘキサンにて洗浄し、目的物 (6.60 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.51 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.2 Hz).
【０５６２】
＜実施例64＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０５６３】
【化１７２】
2010013354.tif 000173
【０５６４】
実施例63の化合物(6.60 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(80.6 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して目的物(5.10 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 6.93 (6H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.91 (1H, s).
【０５６５】
＜実施例65＞
３、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５６６】
【化１７３】
2010013354.tif 000174
【０５６７】
３−メトキシ安息香酸(10.0 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.00 g)、トリエチルアミン(11.9 mL)及びN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(14.5 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.98-7.01 
(1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).
【０５６８】
＜実施例66＞
３−メトキシプロピオフェノン
【０５６９】
【化１７４】
2010013354.tif 000175
【０５７０】
アルゴン雰囲気下、実施例65の化合物(5.86 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(0.96 mol/L、ＴＨＦ溶液、100 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.00 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3 .00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０５７１】
＜実施例67＞
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５７２】
【化１７５】
2010013354.tif 000176
【０５７３】
実施例66の化合物(3.00 g)を酢酸(35 mL)に溶解し、臭素(0.938 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン酸ジエチル(3.1 mL)をＤＭＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(752 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した後、先に得られた残渣をＤＭＦ(10 mL)に溶解して加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1)にて精製した。得られた油状物を6.0 mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.93 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1)で精製し、目的物(1.44 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.96-6.98 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.53 (1H, brs).
【０５７４】
＜実施例68＞
６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５７５】
【化１７６】
2010013354.tif 000177
【０５７６】
アルゴン雰囲気下、実施例67の化合物(1.44 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ボラン (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、13.2 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(630 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1)で精製し、目的物(508 mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 9.16 (1H, s), 10.55 (1H, s).
【０５７７】
＜実施例69＞
３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０５７８】
【化１７７】
2010013354.tif 000178
【０５７９】
実施例66の化合物(2.00 g)を炭酸ジメチル(20 ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.50 g)及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下2.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.00 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０５８０】
＜実施例70＞
３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０５８１】
【化１７８】
2010013354.tif 000179
【０５８２】
アルゴン雰囲気下、実施例69の化合物 (2.00 g)をＤＭＦ(45 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(432 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.673 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H ,s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).
【０５８３】
＜実施例71＞
５−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０５８４】
【化１７９】
2010013354.tif 000180
【０５８５】
実施例70の化合物 (1.84 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.51 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去することで目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.53 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.56 (1H, brs).
【０５８６】
＜実施例72＞
５−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０５８７】
【化１８０】
2010013354.tif 000181
【０５８８】
アルゴン雰囲気下、実施例71の化合物(1.84 g)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて26時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(825 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(290 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.05 (6H, s), 6.52-6.55 (1H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 9.31 (1H, s), 11.20 (1H, s).
【０５８９】
＜実施例73＞
３−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン
【０５９０】
【化１８１】
2010013354.tif 000182
【０５９１】
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド (5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液40.6 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ(7.6 mL)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、ジクロロメタン(20 mL)に溶解した塩化オギザリル(6.2 mL)を−78℃にて滴下し、同温で15分攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン(40 mL)溶液を、−78℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、同温でトリエチルアミン(18 mL)を滴下し、ゆっくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(3.88 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m).
【０５９２】
＜実施例74＞
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸
【０５９３】
【化１８２】
2010013354.tif 000183
【０５９４】
アルゴン雰囲気下、実施例73の化合物(1.90 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、11.5 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にてブロモ酢酸メチル(0.825 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.98 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H, m).
【０５９５】
＜実施例75＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５９６】
【化１８３】
2010013354.tif 000184
【０５９７】
実施例74の化合物(1.98 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.26 mL)及び酢酸(2.68 mL)を加え、加熱還流条件下7.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.70 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H, brs).
【０５９８】
＜実施例76＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０５９９】
【化１８４】
2010013354.tif 000185
【０６００】
アルゴン雰囲気下、実施例75の化合物(1.70 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (19.2 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.33 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H, s), 10.51 (1H, s).
【０６０１】
＜実施例77＞
２−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン
【０６０２】
【化１８５】
2010013354.tif 000186
【０６０３】
市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液、40.6 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して油状物を得た。得られた油状物をジメチルスルフォキシド(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(6.80 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.27 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.6 Hz).
【０６０４】
＜実施例78＞
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６０５】
【化１８６】
2010013354.tif 000187
【０６０６】
アルゴン雰囲気下、実施例77の化合物(670 mg)をＴＨＦ(35 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、4.0 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.591 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール(35 mL)に溶解し、酢酸(1.85 mL)及びヒドラジン一水和物(0.714 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1-1)で精製し、目的物(585 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).
【０６０７】
＜実施例79＞
６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６０８】
【化１８７】
2010013354.tif 000188
【０６０９】
アルゴン雰囲気下、実施例78の化合物(584 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (7.20 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : m/z 222 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.23 (1H, s), 10.89 (1H, s).
【０６１０】
＜実施例80＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
【０６１１】
【化１８８】
2010013354.tif 000189
【０６１２】
アルゴン雰囲気下、バニリン(5.00 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.36 g)及び、クロロt-ブチルジメチルシラン(5.45 g)を加え、常温にて2.5 時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧に留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 18：1)で精製し、目的物(8.30 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.86 (1H, s).
【０６１３】
＜実施例81＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロピオフェノン
【０６１４】
【化１８９】
2010013354.tif 000190
【０６１５】
アルゴン雰囲気下、実施例80の化合物(8.30 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液、35.3 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＤＭＳＯ(150 mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.6 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(24.8 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、ヘキサン：酢酸エチル(1：4)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1)で精製し、目的物(4.32 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０６１６】
＜実施例82＞
４−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル]−３−メチル−４−オキソブタン酸  メチルエステル
【０６１７】
【化１９０】
2010013354.tif 000191
【０６１８】
アルゴン雰囲気下、実施例81の化合物(4.32 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、16.9 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてブロモ酢酸メチル(1.81 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1→2：1)で精製し、目的物(3.27 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H, m).
【０６１９】
＜実施例83＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６２０】
【化１９１】
2010013354.tif 000192
【０６２１】
実施例82の化合物 (1.50 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、酢酸(0.718 mL)及びヒドラジン一水和物(0.609 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、5.43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：3)で精製し、目的物(691 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.97 (1H, s).
【０６２２】
＜実施例84＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６２３】
【化１９２】
2010013354.tif 000193
【０６２４】
アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、31.2 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(4.61 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4.33 mL)を加え、加熱還流条件下3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)で精製し、目的物(3.88 g, 57%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H, brs).
【０６２５】
＜実施例85＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６２６】
【化１９３】
2010013354.tif 000194
【０６２７】
アルゴン雰囲気下、 実施例84の化合物(3.88 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.3 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(3.42 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H, brs), 10.81 (1H, brs).
【０６２８】
＜実施例86＞
２，４，５−トリフルオロ安息香酸  ｔ−ブチルエステル
【０６２９】
【化１９４】
2010013354.tif 000195
【０６３０】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸(5.00 g)をt-ブタノール(140 mL)に溶解し、ジt-ブチルジカーボネート(12.4 g)及び、N,N-ジメチルアミノピリジン(347 mg)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(6.04 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.59 (9H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).
【０６３１】
＜実施例87＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸  ｔ−ブチルエステル
【０６３２】
【化１９５】
2010013354.tif 000196
【０６３３】
メタノール(0.996 mL)を50%水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)に溶解し、硫酸テトラブチルアンモニウム(2.78 g)及び、実施例86の化合物(5.72 g)のトルエン(170 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、目的物(3.43 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.58 (9H, s), 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).
【０６３４】
＜実施例88＞
２，５−ジフルオロ−４、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６３５】
【化１９６】
2010013354.tif 000197
【０６３６】
実施例87の化合物 (3.43 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76 g)、トリエチルアミン(3.14 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(16.6 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(3.15 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 3.34 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz).
【０６３７】
＜実施例89＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノン
【０６３８】
【化１９７】
2010013354.tif 000198
【０６３９】
アルゴン雰囲気下、実施例88の化合物(1.50 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、17.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(1.12 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.60 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).
【０６４０】
＜実施例90＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６４１】
【化１９８】
2010013354.tif 000199
【０６４２】
アルゴン雰囲気下、実施例89の化合物(1.12 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 6.32 mL)を加えて常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.16 mL)を加えて常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.564 mL)及び酢酸(1.46 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(478 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.57-2.59 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H, s).
【０６４３】
＜実施例91＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６４４】
【化１９９】
2010013354.tif 000200
【０６４５】
アルゴン雰囲気下、実施例90の化合物(478 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(5.31 g)を加え、常温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(391 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.85 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H, s), 10.94 (1H, s).
【０６４６】
＜実施例92＞
（２，３−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン
【０６４７】
【化２００】
2010013354.tif 000201
【０６４８】
２，３−ジフルオロフェノール(10.0 g)をＤＭＦ(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(16.5 mL) 及びイミダゾール(5.24 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(21.0 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.12 (19H, t, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 6.72-6.75 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m).
【０６４９】
＜実施例93＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ安息香酸
【０６５０】
【化２０１】
2010013354.tif 000202
【０６５１】
アルゴン雰囲気下、実施例92の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.60 mL)を加えた後、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、5.41 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。反応液に−78℃にて二酸化炭素を吹き込みながら30分攪拌した後、常温で1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(3.94 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (3H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68-7.69 (1H, m).
【０６５２】
＜実施例94＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン
【０６５３】
【化２０２】
2010013354.tif 000203
【０６５４】
実施例93の化合物 (3.11 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.10 g)、トリエチルアミン(1.97 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.71 g)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、25.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1)で精製し、目的物(1.80 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H, m).
【０６５５】
＜実施例95＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０６５６】
【化２０３】
2010013354.tif 000204
【０６５７】
アルゴン雰囲気下、実施例94の化合物(1.80 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、6.30 mL)を加え常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.05 mL)を加え常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.799 mL)及び酢酸(2.07 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(432 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 2.40 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.73 (1H, s), 10.94 (1H, s).
【０６５８】
＜実施例96＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル
【０６５９】
【化２０４】
2010013354.tif 000205
【０６６０】
実施例73の化合物 (1.95 g)を炭酸ジメチル(50 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1)で精製し、目的物(2.20 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H, m).
【０６６１】
＜実施例97＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル
【０６６２】
【化２０５】
2010013354.tif 000206
【０６６３】
アルゴン雰囲気下、実施例96の化合物(2.20 g)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(440 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.685 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.10 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.53 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m).
【０６６４】
＜実施例98＞
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０６６５】
【化２０６】
2010013354.tif 000207
【０６６６】
実施例97の化合物 (2.10 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.20 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.59 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.50 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H, brs).
【０６６７】
＜実施例99＞
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０６６８】
【化２０７】
2010013354.tif 000208
【０６６９】
アルゴン雰囲気下、実施例98の化合物(1.59 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (17.9 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えて、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.30 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H, s), 11.41 (1H, s).
【０６７０】
＜実施例100＞
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル
【０６７１】
【化２０８】
2010013354.tif 000209
【０６７２】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.48 mL)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、3.87 mL)を加え、0℃にて25分攪拌した後、−78℃にてメチルイソブチレート(1.12 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にて市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(1.25 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を加え、0℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた化合物をＤＭＳＯ(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(11.2 mL)及び三酸化硫黄・ピリジン錯体(6.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.23 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.49 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.2 Hz).
【０６７３】
＜実施例101＞
５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０６７４】
【化２０９】
2010013354.tif 000210
【０６７５】
実施例100の化合物 (1.23 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(2.43 mL)及び、ヒドラジン一水和物(940 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた固体をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (10.9 g)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(295 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.19 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.32 (1H, s), 11.42 (1H, s).
【０６７６】
＜実施例102＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアルコール
【０６７７】
【化２１０】
2010013354.tif 000211
【０６７８】
実施例86の化合物 (8.10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(250 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、42.6 mL)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、目的物(5.74 g, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 3.88 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 6.7 Hz).
【０６７９】
＜実施例103＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
【０６８０】
【化２１１】
2010013354.tif 000212
【０６８１】
実施例102の化合物 (5.74 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(28.7 g)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(5.48 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H, d, J = 3.1 Hz).
【０６８２】
＜実施例104＞
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル
【０６８３】
【化２１２】
2010013354.tif 000213
【０６８４】
アルゴン雰囲気下、実施例103の化合物(2.94 g)をジエチルエーテル(150 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(5.22 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.26 mL)を常温で加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(4.24 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.14 (6H, s), 3.36 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz).
【０６８５】
＜実施例105＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０６８６】
【化２１３】
2010013354.tif 000214
【０６８７】
アルゴン雰囲気下、実施例104の化合物(4.24 g)をＤＭＳＯ(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体(13.1 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：1)で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(100 mL)に溶解し、酢酸(10.3 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.399 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1)で精製し、目的物(1.01 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.42 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H, s).
【０６８８】
＜実施例106＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０６８９】
【化２１４】
2010013354.tif 000215
【０６９０】
アルゴン雰囲気下、実施例105の化合物(1.01 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ :  1.21 (3H, s), 1.21 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 10.92 (1H, brs), 11.54 (1H, s).
【０６９１】
＜実施例107＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド
【０６９２】
【化２１５】
2010013354.tif 000216
【０６９３】
アルゴン雰囲気下、実施例93の化合物(3.31 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.0 mL)を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム(75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.70 g)を加え、60℃にて6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、目的物(3.09 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (3H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).
【０６９４】
＜実施例108＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
【０６９５】
【化２１６】
2010013354.tif 000217
【０６９６】
アルゴン雰囲気下、実施例107の化合物(3.09 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.8 mL)を加え、常温にて20分攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセトン(50 mL)及びＤＭＦ(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.72 g)及びヨードメタン(0.918 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.30 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).
【０６９７】
＜実施例109＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
【０６９８】
【化２１７】
2010013354.tif 000218
【０６９９】
アルゴン雰囲気下、実施例108の化合物(1.30 g)をジエチルエーテル(70 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(2.30 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.44 mL)を常温で加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.98 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.75 (1H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).
【０７００】
＜実施例110＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル
【０７０１】
【化２１８】
2010013354.tif 000219
【０７０２】
アルゴン雰囲気下、実施例109の化合物 (1.98 g)をＤＭＳＯ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(5.75 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(1.24 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.50 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).
【０７０３】
＜実施例111＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０７０４】
【化２１９】
2010013354.tif 000220
【０７０５】
実施例110の化合物(1.12 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(1.55 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.60 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(425 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.71-6.85 (2H, m).
【０７０６】
＜実施例112＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０７０７】
【化２２０】
2010013354.tif 000221
【０７０８】
アルゴン雰囲気下、実施例111の化合物(425 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(4.45 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(210 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ :  1.21 (6H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H, s), 11.53 (1H, s).
【０７０９】
＜実施例113＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル
【０７１０】
【化２２１】
2010013354.tif 000222
【０７１１】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.96 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(2.33 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(4.26 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m).
【０７１２】
＜実施例114＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル
【０７１３】
【化２２２】
2010013354.tif 000223
【０７１４】
アルゴン雰囲気下、実施例113の化合物(4.26 g)をＤＭＳＯ(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(13.2 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1→4：1)で精製し、目的物(2.50 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.55 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.57 (1H, dd ,J = 2.4, 8.6 Hz).
【０７１５】
＜実施例115＞
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０７１６】
【化２２３】
2010013354.tif 000224
【０７１７】
実施例114の化合物 (2.50 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.28 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで目的物(2.23 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.52 (6H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H, brs).
【０７１８】
＜実施例116＞
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０７１９】
【化２２４】
2010013354.tif 000225
【０７２０】
アルゴン雰囲気下、実施例115の化合物(2.23 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、14.2 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ(1:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(1.91 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 1.32 (6H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 10.09 (1H, s), 11.48 (1H, s).
【０７２１】
＜実施例117＞
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
【０７２２】
【化２２５】
2010013354.tif 000226
【０７２３】
アルゴン雰囲気下、２−フルオロアニソール(2.24 mL)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.38 mL)、及びN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(4.20 mL)を加え、−78℃にて2時間攪拌した後、−78℃にてＤＭＦ(2.01 mL)を加え常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(2.36 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 3.94 (3H, s), 7.16-7.44 (3H, m), 10.39 (1H, s).
【０７２４】
＜実施例118＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル
【０７２５】
【化２２６】
2010013354.tif 000227
【０７２６】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、6.52 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(1.87 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて実施例117の化合物(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.89 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).
【０７２７】
＜実施例119＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル
【０７２８】
【化２２７】
2010013354.tif 000228
【０７２９】
アルゴン雰囲気下、実施例118の化合物(1.73 g)をＤＭＳＯ(35 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(5.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(970 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1.50 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m).
【０７３０】
＜実施例120＞
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン
【０７３１】
【化２２８】
2010013354.tif 000229
【０７３２】
実施例119の化合物(970 mg)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.552 mL)を加え、加熱還流条件下11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、8.40 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(601 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 1.24 (6H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 10.09 (1H, s), 11.61 (1H, s).
【０７３３】
＜実施例121＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン
【０７３４】
【化２２９】
2010013354.tif 000230
【０７３５】
アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド (11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (2H, m). 
【０７３６】
＜実施例122＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７３７】
【化２３０】
2010013354.tif 000231
【０７３８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例49の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例114の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs). 
【０７３９】
＜実施例123＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７４０】
【化２３１】
2010013354.tif 000232
【０７４１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例122の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m). 
【０７４２】
＜実施例124＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７４３】
【化２３２】
2010013354.tif 000233
【０７４４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例123の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 
【０７４５】
＜実施例125＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７４６】
【化２３３】
2010013354.tif 000234
【０７４７】
実施例124の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 
【０７４８】
＜実施例126＞
（２−ブロモブトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン
【０７４９】
【化２３４】
2010013354.tif 000235
【０７５０】
４−ブロモブタノール(4.00 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、0℃にてt-ブチルジメチルシリルクロリド(5.12 g)及び、イミダゾール(2.67 g)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３５：１)で精製し、目的物(5.33 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.65-1.68 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz).
【０７５１】
＜実施例127＞
２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン
【０７５２】
【化２３５】
2010013354.tif 000236
【０７５３】
３−ヒドロキシピリジン(5.00 g)をメタノール(140 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(7.88 g)及び水酸化ナトリウム(2.10 g)を加え、0℃にて5 % 過塩素酸ナトリウム水溶液(78.3 g)を1時間で滴下した後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1 mol/L 塩酸を加えpH 6〜7とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(2.12 g)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 10.82 (1H, s).
【０７５４】
＜実施例128＞
５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]−２−ヨードピリジン
【０７５５】
【化２３６】
2010013354.tif 000237
【０７５６】
実施例127の化合物(2.06 g)をDMF(80 mL)に溶解し、実施例126の化合物(2.99 g)及び炭酸カリウム(2.58 g)を加え、常温にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４５：１→２５：１)で精製し、目的物(3.27 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.73-1.80 (2H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 4.06-4.08 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).
【０７５７】
＜実施例129＞
５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]−２−プロピオニルピリジン
【０７５８】
【化２３７】
2010013354.tif 000238
【０７５９】
アルゴン雰囲気下、実施例128の化合物(3.18 g)をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド (2.0 mol/LＴＨＦ溶液、4.48 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、0℃にてN,N-ジメチルプロピオンアミド(3.58 mL)を加え、0℃にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１)で精製し、目的物(2.02 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【０７６０】
＜実施例130＞
６−[５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７６１】
【化２３８】
2010013354.tif 000239
【０７６２】
アルゴン雰囲気下、実施例129の化合物(2.02 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/LＴＨＦ溶液、6.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸メチル(0.724 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物 (2.49 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に0℃にて1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去して得られた黄色油状物 (2.25 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.14 mL)を加え、加熱還流下4.5時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し、目的物(1.49 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65-1.70 (2H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 2.45 (1H ,dd, J = 16.8, 4.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.43-3.47 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 8.52 (1H, s).
【０７６３】
＜実施例131＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７６４】
【化２３９】
2010013354.tif 000240
【０７６５】
実施例130の化合物(1.49 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、0℃にてジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート (1.08 g)及び4‐ジメチルアミノピリジン(60.6 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(1.49 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.58 (9H, s), 1.65-1.70 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 5.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.43-3.45 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03-4.08 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【０７６６】
＜実施例132＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７６７】
【化２４０】
2010013354.tif 000241
【０７６８】
実施例131の化合物(1.49 g)をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、3.95 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(779 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H, s), 1.79-1.81 (3H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.2, 4.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.59-3.61 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 3.1 Hz), 8.23 (1H, t, J = 3.1 Hz).
【０７６９】
＜実施例133＞
６−[５−（４−ブロモブトキシ）ピリジン−２−イル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７７０】
【化２４１】
2010013354.tif 000242
【０７７１】
アルゴン雰囲気下、実施例132の化合物(779 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、四臭化炭素(1.03 g)及びトリフェニルホスフィン(648 mg)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(460 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.58 (9H, s), 1.99-2.11 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 4.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.48-3.54 (3H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 7.27-7.28 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz).
【０７７２】
＜実施例134＞
４−（[１，３]ジオキソラン−２−イル）プロピオフェノン
【０７７３】
【化２４２】
2010013354.tif 000243
【０７７４】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の２−（４−ブロモフェニル）−[１，３]ジオキソラン（500 mg）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L  ヘキサン溶液、1.50 mL）を滴下し、同温で1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（0.720 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 9 : 1）にて精製し、目的物（346 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.13 (4H,, m), 5.86 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０７７５】
＜実施例135＞
４−（４−[１，３]ジオキソラン−２−イルフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸  エチルエステル
【０７７６】
【化２４３】
2010013354.tif 000244
【０７７７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例134の化合物（9.34 g）をＴＨＦ（500 mL）に溶解し、−78℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、50.0 mL）を滴下し、−20℃まで徐々に昇温させながら3時間攪拌した。その後、−78℃にてブロモ酢酸エチル（7.50 mL）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（10.7 g）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.0 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.07-4.13 (4H, m), 5.88 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０７７８】
＜実施例136＞
６−（４−[１，３]ジオキソラン−２−イルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７７９】
【化２４４】
2010013354.tif 000245
【０７８０】
実施例135の化合物（2.91 g）をエタノール（50.0 mL）に溶解し、1.00 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（20.0 mL）を加え、常温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた無色油状物（2.86 g）をエタノール（90.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（1.40 mL）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、目的物（2.31 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 4.06-4.14 (4H, m), 5.85 (1H, s), 7.53-7.55 (2H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.49 (1H, brs).
【０７８１】
＜実施例137＞
６−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７８２】
【化２４５】
2010013354.tif 000246
【０７８３】
実施例136の化合物（6.19 g）をアセトン（240 mL）及び水（120 mL）に溶解し、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（619 mg）を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（4.61 g）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.38-3.42 (1H, m), 7.93 (4H, s), 8.62 (1H, brs), 10.1 (1H, s).
【０７８４】
＜実施例138＞
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７８５】
【化２４６】
2010013354.tif 000247
【０７８６】
実施例137の化合物（100 mg）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（19.2 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（97.8 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 218 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, brs).
【０７８７】
＜実施例139＞
６−（４−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７８８】
【化２４７】
2010013354.tif 000248
【０７８９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例138の化合物（83.0 mg）をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（199 mg）及び四臭化炭素（378 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（98.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 280 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 8.54 (1H, brs).
【０７９０】
＜実施例140＞
６−[４−（２−メトキシビニル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７９１】
【化２４８】
2010013354.tif 000249
【０７９２】
アルゴンガス雰囲気下にて、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（1.20 g）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にてカリウムt−ブトキシド（392 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。その後、氷冷下にて実施例137の化合物（500 mg）のＴＨＦ溶液（10.0 mL）を滴下し、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（483 mg、 E : Z = 1 : 0.6）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 244 [M+].
(E)体 :1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 8.50 (1H, brs).
(Z)体 : 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 8.50 (1H, brs).
【０７９３】
＜実施例141＞
６−（４−ホルミルメチル）フェニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７９４】
【化２４９】
2010013354.tif 000250
【０７９５】
実施例140の化合物（35.0 mg）をＴＨＦ（1.50 mL）に溶解し、3.00 mol/L塩酸を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 3）にて精製し、目的物（9.70 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 230 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.72 (1H, brs), 9.78 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０７９６】
＜実施例142＞
６−[４−（２−ブロモエチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７９７】
【化２５０】
2010013354.tif 000251
【０７９８】
実施例141の化合物（40.0 mg）をメタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（7.20 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後に酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた黄色粉末（35.0 mg）をジクロロメタン（3.00 mL）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下にて、トリフェニルホスフィン（91.3 mg）及び四臭化炭素（173 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（28.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 294 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.38 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 8.49 (1H, brs).
【０７９９】
＜実施例143＞
３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]アクリル酸  エチルエステル
【０８００】
【化２５１】
2010013354.tif 000252
【０８０１】
アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（184 mg）をＴＨＦ（15.0 mL）に懸濁し、そこへ氷冷下にてジエチルホスホノ酢酸エチル（0.910 mL）を滴下後、同温で15分間攪拌した。反応液に氷冷下にて実施例137の化合物（830 mg）のＴＨＦ（25.0 mL）溶液を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（1.02 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 286 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J =  16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 3.23-3.41 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, brs).
【０８０２】
＜実施例144＞
３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピオン酸エチルエステル
【０８０３】
【化２５２】
2010013354.tif 000253
【０８０４】
実施例143の化合物（1.02 g）を酢酸エチル（40.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（102 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.02 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 288 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, d, J = 8.6 Hz), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.36 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).
【０８０５】
＜実施例145＞
６−[４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８０６】
【化２５３】
2010013354.tif 000254
【０８０７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例144の化合物（372 mg）をＴＨＦ（8.00 mL）及びエタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて臭化リチウム（337 mg）及び水素化ホウ素ナトリウム（147 mg）を加え、同温で8時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（154 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 246 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.95 (2H, m), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, brs).
【０８０８】
＜実施例146＞
６−[４−（３−ブロモプロピル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８０９】
【化２５４】
2010013354.tif 000255
【０８１０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例145の化合物（157 mg）をジクロロメタン（3.00 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（91.3 mg）及び四臭化炭素（173 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（28.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 308 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).
【０８１１】
＜実施例147＞
３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オール
【０８１２】
【化２５５】
2010013354.tif 000256
【０８１３】
アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（1.57 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、常温にて１，３−プロパンジオール（3.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下した後、同温で1時間攪拌した。その後、反応液に常温にてtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド（10.2 mL）を滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル中に注ぎ、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（10.3 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, s), 1.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.38-7.44 (6H, m), 7.67-7.69 (4H, m).
【０８１４】
＜実施例148＞
[３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル]トリフェニルホスホニウムブロミド
【０８１５】
【化２５６】
2010013354.tif 000257
【０８１６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例147の化合物（10.3 g）をＴＨＦ（100 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（5.55 g）、トリフェニルホスフィン（21.4 g）及びヨウ素（8.28 g）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 9 : 1）にて精製した。得られた化合物（20.3 g）をアセトニトリル（30.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（7.70 g）を加え、加熱還流下にて18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテル（300 mL）中に注ぎ、生じた固体を濾取して、目的物（20.6 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (9H, s), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.38-7.57 (10H, m), 7.72-7.92 (15H, m).
【０８１７】
＜実施例149＞
６−[４−[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブテン−１−イル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８１８】
【化２５７】
2010013354.tif 000258
【０８１９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例148の化合物（4.77 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、氷冷下にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L  ヘキサン溶液、4.40 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例137の化合物（1.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（1.02 g, E : Z = 1 : 1）を無色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB+) : 497 [M+H+].
(E : Z = 1 : 1の混合物として)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, s, isomer), 1.06 (9H, s, isomer), 1.25-1.28 (6H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.76-3.81 (4H, m), 5.80 (1H, td, J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.34 (1H, td, J = 15.9, 7.3 Hz, isomer), 6.44 (1H, d, J = 15.9 Hz, isomer), 6.51 (1H, d, J = 11.6 Hz, isomer), 7.35-7.42 (16H, m), 7.66-7.71 (12H, m), 8.54 (1H, brs, isomer), 8.55 (1H, brs, isomer).
【０８２０】
＜実施例150＞
６−[４−[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８２１】
【化２５８】
2010013354.tif 000259
【０８２２】
実施例149の化合物（1.02 g）を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（102 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（981 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB+) : 499 [M+H+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.63 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.37(1H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.42 (6H, m), 7.64-7.67 (6H, m), 8.53 (1H, brs).
【０８２３】
＜実施例151＞
６−[４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８２４】
【化２５９】
2010013354.tif 000260
【０８２５】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例150の化合物（981 mg）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、2.40 mL）を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（505 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 260 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.73 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67-2.74 (3H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, brs).
【０８２６】
＜実施例152＞
６−[４−（４−ブロモブチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８２７】
【化２６０】
2010013354.tif 000261
【０８２８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例151の化合物（505 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.02 g）及び四臭化炭素（1.93 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（437 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 322 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (4H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.66-2.74 (3H, m), 3.33-3.38(1H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, brs).
【０８２９】
＜実施例153＞
４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−１−オール
【０８３０】
【化２６１】
2010013354.tif 000262
【０８３１】
アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（1.33 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、常温にて１，４−ブタンジオール（3.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下した後、同温で1時間攪拌した。その後、反応液に常温にてtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド（8.60 mL）を滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル中に注ぎ、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（9.68 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (9H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.36-7.43 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
【０８３２】
＜実施例154＞
[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル]トリフェニルホスホニウムブロミド
【０８３３】
【化２６２】
2010013354.tif 000263
【０８３４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例153の化合物（9.68 g）をＴＨＦ（100 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（5.02 g）、トリフェニルホスフィン（19.3）、及びヨウ素（7.49 g）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 9 : 1）にて精製した。得られた化合物（16.7 g）をアセトニトリル（30.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（6.98 g）を加え、加熱還流下にて18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテル（300 mL）中に注ぎ、生じた固体を濾取して、目的物（17.7 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (9H, s), 1.58-1.72 (4H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.35-7.51 (10H, m), 7.72-7.91 (15H, m).
【０８３５】
＜実施例155＞
６−[４−[５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンテン−１−イル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８３６】
【化２６３】
2010013354.tif 000264
【０８３７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例154の化合物（4.87 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、氷冷下にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L  ヘキサン溶液、4.40 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例130の化合物（1.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（1.12 g, E : Z = 1 : 1）を淡黄色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB+) : 511 [M+H+].
(E : Z = 1 : 1の混合物として)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (18H, s), 1.25-1.27 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 5.72 (1H, td, J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.31 (1H, td, J = 15.9, 6.7 Hz, isomer), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz, isomer), 6.41 (1H, d, J = 11.6 Hz, isomer), 7.33-7.42 (16H, m), 7.64-7.70 (12H, m), 8.50 (2H, brs).
【０８３８】
＜実施例156＞
６−[４−[５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンチル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８３９】
【化２６４】
2010013354.tif 000265
【０８４０】
実施例155の化合物（1.11 g）を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（111 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.11 g）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB+) : 513 [M+H+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.44 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.42 (6H, m), 7.64-7.67 (6H, m), 8.47 (1H, brs).
【０８４１】
＜実施例157＞
６−[４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８４２】
【化２６５】
2010013354.tif 000266
【０８４３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例156の化合物（1.11 g）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、2.60 mL）を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（561 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 274 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.45 (6H, m), 2.47 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.64-2.73 (3H, m), 3.33-3.37(1H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, brs).
【０８４４】
＜実施例158＞
６−[４−（５−ブロモペンチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８４５】
【化２６６】
2010013354.tif 000267
【０８４６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例157の化合物（561 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.07 g）及び四臭化炭素（2.03 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（475 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI+) : 336 [M+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.53 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.64-2.74 (3H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, brs).
【０８４７】
＜実施例159＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８４８】
【化２６７】
2010013354.tif 000268
【０８４９】
アルゴン雰囲気下、実施例9の化合物(400 mg)をＤＭＦ(15 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(68.2 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にて1,3-ジブロモプロパンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(319 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.39 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5、1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5、6.7 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.39-3.41 (1H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.21 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０８５０】
＜実施例160＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８５１】
【化２６８】
2010013354.tif 000269
【０８５２】
実施例159の化合物 (318 mg)をＤＭＦ(7.0 mL)に溶解し、実施例49の化合物 (159 mg)及び炭酸カリウム(216 mg)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：1)及びＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝20：1）で精製し、目的物(154 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 531.2734 (+1.5 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22-1.26 (6H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31-2.32 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 4.13-4.15 (4H, m), 4.20 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.39 (1H, s).
【０８５３】
＜実施例161＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８５４】
【化２６９】
2010013354.tif 000270
【０８５５】
アルゴン雰囲気下、実施例9の化合物(100 mg)をＤＭＦ(5.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(16.8 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した後、0℃にて1,4-ジブロモブタン（0.125 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(110 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS(EI+): 420 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.97-1.99 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０８５６】
＜実施例162＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８５７】
【化２７０】
2010013354.tif 000271
【０８５８】
実施例161の化合物 (110 mg)をＤＭＦ(5.0 mL)に溶解し、実施例49の化合物 (53.3 mg)、炭酸カリウム(72.2 mg)及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール）で精製し、目的物(89.4 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 545.2890 (+1.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10-4.15 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.44 (1H, s).
【０８５９】
＜実施例163＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８６０】
【化２７１】
2010013354.tif 000272
【０８６１】
アルゴン雰囲気下、実施例20の化合物(100 mg)をＤＭＦ(2.5 mL)に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム(16.2 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、常温にて1,3-ジブロモプロパンを加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝９：１)で精製し、目的物(121 mg)を黄色固体として得た。
LRMS (FAB+)：393 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.34-2.40 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０８６２】
＜実施例164＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８６３】
【化２７２】
2010013354.tif 000273
【０８６４】
実施例163の化合物（70.0 mg）及び実施例49の化合物 (36.4 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（41.1 mg）を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 517.2584 (+2.0 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.28-2.34 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 7.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.0 Hz), 3.26-3.34 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, brs).
【０８６５】
＜実施例165＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８６６】
【化２７３】
2010013354.tif 000274
【０８６７】
実施例20の化合物（150 mg）を用いて実施例161と同様の方法により、目的物（187 mg）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.39 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.94-1.99 (4H, m), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 3.47-3.50 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
FABMS (+)：407 [M+H]+.
【０８６８】
＜実施例166＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８６９】
【化２７４】
2010013354.tif 000275
【０８７０】
実施例165の化合物（162 mg）及び実施例49の化合物 (81.2 mg)を用いて、実施例162と同様の方法により目的物（194 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析： C29H34N6O4として
計算値 C 65.64%, H 6.46%, N 15.84%  実測値 C 65.27%, H 6.51%, N 15.48%.
HRMS (FAB+) m/z 531.2702 (-1.8 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.87-1.94 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 8.8 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.27-3.36 (1H, m), 4.01-4.08 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, brs).
【０８７１】
＜実施例167＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８７２】
【化２７５】
2010013354.tif 000276
【０８７３】
実施例21の化合物（100 mg）を用いて実施例163と同様の方法により、目的物（127 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI+)：390 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.54 (2H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.20 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.6 Hz).
【０８７４】
＜実施例168＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８７５】
【化２７６】
2010013354.tif 000277
【０８７６】
実施例167の化合物（124.0 mg）及び実施例49の化合物 (64.7 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（47.0 mg）を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 515.2416 (+0.9 mmu) [M+H+].
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.41-2.49 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, brs).
【０８７７】
＜実施例169＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８７８】
【化２７７】
2010013354.tif 000278
【０８７９】
実施例21の化合物（137 mg）を用いて実施例161と同様の方法により、目的物（89.5 mg）を黄褐色固体として得た。
LRMS (FAB+)：405 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.97-2.04 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz).
【０８８０】
＜実施例170＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８８１】
【化２７８】
2010013354.tif 000279
【０８８２】
実施例169の化合物（76.0 mg）及び実施例49の化合物 (38.3 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（78.1 mg）を白色粉末として得た。
HRMS (FAB+) m/z 529.2581 (+1.8 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19-1.98 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.28-3.36 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.41 (1H, brs).
【０８８３】
＜実施例171＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８８４】
【化２７９】
2010013354.tif 000280
【０８８５】
アルゴンガス雰囲気下、６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（352 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（130 mg）を加えて常温で50分攪拌した後、１，４−ジブロモブタン（0.80 mL）のＤＭＦ（10 mL）溶液を加えて常温で18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）で精製し、目的物（462 mg）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.83-2.04 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.8 Hz).
13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 26.9, 29.4, 32.7, 50.7, 131.9, 133.4, 137.4, 158.8.
HRMS (EI+) m/z 263.9653 (-1.2 mmu) [M+].
【０８８６】
＜実施例172＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８８７】
【化２８０】
2010013354.tif 000281
【０８８８】
アルゴンガス雰囲気下、実施例49の化合物（1.02 g）及び炭酸セシウム（4.07 g）をＤＭＦ（40 mL）に懸濁し、常温で5分攪拌後、実施例171の化合物（1.33 g）のＤＭＦ（10 mL）溶液を加えて常温で20時間攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を減圧留去した残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（1.12 g）を白色固体として得た。
融点：120-121℃.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.23 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.78-2.05 (4 H, m), 2.44 (1H, J = 16.9, 1.1 Hz), 2.70 (1H, J = 17.3, 6.8 Hz), 3.32 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.88 (2H,  dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (2H, dt, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.67 (1H, brs).
13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 16.0, 24.8, 25.9, 27.8, 33.6, 51.2, 67.0, 114.3, 126.7, 127.1, 131.7, 133.2, 137.1, 153.6, 158.7, 160.0, 166.4.
HRMS (EI+) m/z 388.1325 (+2.3 mmu) [M+].
【０８８９】
＜実施例173＞
６−（２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８９０】
【化２８１】
2010013354.tif 000282
【０８９１】
アルゴンガス雰囲気下、実施例172の化合物（94.0 mg）、実施例45の化合物（65.0 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（14.0 mg）、2 mol/L 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.40 mL）及びＴＨＦ（2.5 mL）を18時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（75.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.15 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 2.40 (1H, dd, J = 16.7, 1.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.30 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, brs). 
13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 16.1, 23.0, 25.0, 26.3, 27.9, 28.2, 33.7, 51.4, 56.8, 67.3, 87.3, 95.4, 114.4, 116.7, 124.0, 126.8, 127.2, 129.8, 130.1, 139.8, 142.8, 151.5, 153.7, 159.4, 160.2, 163.8, 166.5. 
LRMS (EI+): m/z 542 [M+].
【０８９２】
＜実施例174＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８９３】
【化２８２】
2010013354.tif 000283
【０８９４】
実施例40の化合物 (50.0 mg) を用い、実施例161と同様な方法により、目的物 (55.7 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (FAB+) : 435 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-1.95 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.77 (3H, s), 3.30-3.36 (1H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, brs).
【０８９５】
＜実施例175＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０８９６】
【化２８３】
2010013354.tif 000284
【０８９７】
実施例174の化合物(55.0 mg)及び実施例49の化合物(25.8 mg)を用い、実施例162と同様な方法により、目的物(31.1 mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB+) : 559.2629 (-4.0 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-2.01 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.96-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.45 (1H, brs).
【０８９８】
＜実施例176＞
３−[４−[２−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]エトキシ]フェニル]−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル
【０８９９】
【化２８４】
2010013354.tif 000285
【０９００】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（50.0 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（6.70 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その溶液を、氷冷下にて実施例125の化合物（84.3 mg）のＤＭＦ溶液（1.00 mL）に滴下し、60℃にて1時間、80℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（48.5 g）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB+) : 657 [M+H+].
（1 : 1ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20-1.23 (12H, m), 1.60 (18H, s), 2.53 (2H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 2.73-2.80 (4H, m), 3.31-3.38 (4H, m), 4.24 (6H, s), 4.25-4.30 (2H, m), 4.37 (4H, t, J = 6.1 Hz), 4.50-4.55 (2H, m), 6.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.73 (4H, d, J = 9.2 Hz). 
【０９０１】
＜実施例177＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]エチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９０２】
【化２８５】
2010013354.tif 000286
【０９０３】
実施例176の化合物（48.0 mg）をジクロロメタン（2.00 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.00 mL）を加え、常温にて30分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を分取して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 30 : 1）にて精製し、目的物（19.4 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+) : 557.2164 (+4.0 mmu) [M+H+].
（1 : 1ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12H, m), 2.44 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.57 (2H, dd, J = 16.5, 1.3 Hz), 2.69 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.77 (2H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.27-3.39 (4H, m), 4.24 (6H, s), 4.24-4.31 (2H, m), 4.37 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.49-4.54 (2H, m), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.68 (1H, s, diastereomer), 8.40 (2H, brs).
【０９０４】
＜実施例178＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９０５】
【化２８６】
2010013354.tif 000287
【０９０６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（800 mg）をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（108 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 3−ジブロモプロパン（1.30 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：9  →  酢酸エチル）にて精製し、目的物（826 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 447 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.51 (3H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
【０９０７】
＜実施例179＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９０８】
【化２８７】
2010013354.tif 000288
【０９０９】
アルゴン雰囲気下にて、実施例178の化合物（826 mg）をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、実施例49の化合物（378 mg）、炭酸カリウム（511 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（452 mg）を淡黄色固体として得た。
元素分析：C28H29F3N6O4として
計算値：C 58.94% H 5.12% N 14.73%  実測値：C 58.54% H 5.07% N 14.40%.
HRMS (FAB+): 571.2308 (+2.7 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21-1.26 (6H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 3.28-3.40 (4H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87-6.91 (2H, m), 7.49-7.51 (1H, m), 7.60-7.64 (3H, m), 8.39 (1H, brs).
【０９１０】
＜実施例180＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９１１】
【化２８８】
2010013354.tif 000289
【０９１２】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 4−ジブロモブタン（0.110 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（84.6 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 461 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s).
【０９１３】
＜実施例181＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９１４】
【化２８９】
2010013354.tif 000290
【０９１５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例180の化合物（84.6 mg）をＤＭＦ（5.00  mL）に溶解し、実施例49の化合物（37.4 mg）、炭酸カリウム（50.6 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（76.4 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 585.2462 (+2.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23-1.26 (6H, m), 1.88-2.01 (4H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.94-4.15 (6H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.42 (1H, brs).
【０９１６】
＜実施例182＞
２−（５−ブロモペンチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９１７】
【化２９０】
2010013354.tif 000291
【０９１８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 5−ジブロモペンタン（0.126 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（69.4 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 475 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.43 (3H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s).
【０９１９】
＜実施例183＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９２０】
【化２９１】
2010013354.tif 000292
【０９２１】
アルゴン雰囲気下にて、実施例182の化合物（69.4 mg）をＤＭＦ（5.00  mL）に溶解し、実施例49の化合物（29.8 mg）、炭酸カリウム（40.4 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（59.6 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 599.2640 (+4.7 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23-1.26 (6H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.00 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.06-4.09 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62-7.65 (1H, s), 8.43 (1H, brs).
【０９２２】
＜実施例184＞
２−（６−ブロモヘキシル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９２３】
【化２９２】
2010013354.tif 000293
【０９２４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 6−ジブロモヘキサン（0.142 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（80.0 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB+): 489 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (4H, m), 1.76-1.89 (4H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.86-3.93 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s).
【０９２５】
＜実施例185＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[６−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ヘキシル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９２６】
【化２９３】
2010013354.tif 000294
【０９２７】
アルゴン雰囲気下にて、実施例184の化合物（80.0 mg）をＤＭＦ（5.00  mL）に溶解し、実施例49の化合物（33.5 mg）、炭酸カリウム（45.3 mg）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（39.5 mg）を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+): 613.2762 (+1.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.48-1.61 (4H, m), 1.78-1.86 (4H, m), 2.43-2.56 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.90-4.06 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64-7.67 (1H, s), 8.45 (1H, brs).
【０９２８】
＜実施例186＞
２−（１−ヨードメチルシクロプロピルメチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９２９】
【化２９４】
2010013354.tif 000295
【０９３０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（77.0 mg）をＤＭＦ（2.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（10.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1,1−ビスヨードメチルシクロプロパン（190 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（81.5 mg）を淡黄緑色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.64-0.73 (2H, m), 1.07-1.11 (1H, m), 1.24-1.27 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, s).
【０９３１】
＜実施例187＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[１−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシメチル]シクロプロピルメチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９３２】
【化２９５】
2010013354.tif 000296
【０９３３】
アルゴン雰囲気下にて、実施例186の化合物（22.0 mg）をＤＭＦ（0.4 mL）に溶解し、実施例49の化合物（8.64 mg）及び炭酸カリウム（11.7 mg）を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（8.4 mg）を白色固体として得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+): 597.2471 (+3.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.69-0.76 (4H, m), 0.83-0.87 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 1.21 (3H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 1.31 (3H, d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 2.43 (2H, dd, J = 16.5, 4.3 Hz), 2.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.79 (2H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20-3.28 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 3.87 (1H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 3.93 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.05-4.17 (4H, m), 4.19 (3H, s, diastereomer), 4.21 (3H, s, diastereomer), 6.26 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 6.70 (2H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 6.74 (2H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 7.41-7.52 (6H, m), 7.56 (1H, s, diastereomer), 7.63 (1H, s, diastereomer), 8.35 (1H, brs, diastereomer), 8.36 (1H, brs, diastereomer).
【０９３４】
＜実施例188＞
２−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９３５】
【化２９６】
2010013354.tif 000297
【０９３６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（200 mg）をＤＭＦ（6.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（27.0 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にてｔ−ブチル−（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジメチルシラン（231 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝25:1）にて精製し、目的物（255 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
LRMS (FAB+): 513 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.03 (12H, s), 0.88 (9H, s, diastereomer), 0.89 (9H, s, diastereomer), 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.22-2.32 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz, diastereomer), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz, diastereomer), 2.74 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.43 (2H, m), 3.54-3.64 (4H m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.23 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s, diastereomer), 7.62 (1H, diastereomer).
【０９３７】
＜実施例189＞
２−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９３８】
【化２９７】
2010013354.tif 000298
【０９３９】
実施例188の化合物（250 mg）のＴＨＦ（5.0 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、1.46 mＬ）を加えて常温で19時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9:1）で精製した。得られた化合物（80.0 mg）を塩化メチレン（2.0 mL）に溶解し、四臭化炭素（150 mg）及びトリフェニルホスフィン（119 mg）を加えて常温で2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝19:1）で精製し、目的物（72.0 mg）を淡黄色固体として得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
LRMS (FAB+): 461 [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.12 (3H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.13 (3H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.257 (3H, d, J = 7.3 Hz, diastereomer), 1.261 (3H, d, J = 7.3 Hz, diastereomer), 2.42-2.51 (2H, m), 2.56 (2H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.76 (2H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.48 (6H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.24 (3H, s, diastereomer), 4.25 (3H, s, diastereomer), 6.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.65-7.70 (4H, m).
【０９４０】
＜実施例190＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−メチル−３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９４１】
【化２９８】
2010013354.tif 000299
【０９４２】
実施例189の化合物（67.4 mg）及び実施例49の化合物（29.8 mg）を用いて実施例179と同様な方法により、目的物（9.30 mg）を淡褐色アモルファスとして得た。
（４種類のジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+): 585.2443 (+0.5 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.14-1.29 (36H ([3H+3H+3H]*4), m), 2.43-2.75 (20H ([2H+2H+1H]*4), m), 3.28-3.40 (8H ([1H+1H]*4), m), 3.91-4.25 (28H ([3H+2H+2H]*4), m), 6.29-6.38 (4H ([1H]*4), m), 6.85-6.93 (8H ([2H]*4), m), 7.49-7.51 (4H ([1H]*4), m), 7.56-7.63 (12H ([2H+1H]*4), m), 8.43 (4H ([1H]*4), brs).
【０９４３】
＜実施例191＞
６−[４−[４−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]ブトキシ]フェニル]−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９４４】
【化２９９】
2010013354.tif 000300
【０９４５】
実施例180の化合物(46.1 mg)をＤＭＦ(2.0 mL)に溶解し、実施例54の化合物 (32.2 mg)及び炭酸カリウム(27.6 mg)を加え、60℃にて9時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた油状物をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール、20-1)で精製し、目的物(27.0 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB) m/z 583.2308 (+2.8 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.86-1.92 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s).
【０９４６】
＜実施例192＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９４７】
【化３００】
2010013354.tif 000301
【０９４８】
実施例180の化合物と実施例57の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率48 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 585.2479 (+4.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 1.98-2.00 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.97-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, s).
【０９４９】
＜実施例193＞
６−[４−[４−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]ブトキシ]フェニル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９５０】
【化３０１】
2010013354.tif 000302
【０９５１】
実施例180の化合物と実施例61の化合物から、実施例191と同様の方法により目的物（収率32 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 569.2096 (-2.8 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-2.00 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.92-3.99 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz).
【０９５２】
＜実施例194＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９５３】
【化３０２】
2010013354.tif 000303
【０９５４】
実施例180の化合物と実施例64の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率58 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 571.2299 (+1.8 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.92 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.53-2.61 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.97-4.15 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, s).
【０９５５】
＜実施例195＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[３−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９５６】
【化３０３】
2010013354.tif 000304
【０９５７】
実施例180の化合物と実施例68の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率47 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 585.2317 (-4.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.92 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.4, 1.2 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.4, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.98-4.15 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-6.94 (1H, m), 7.26-7.31 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.43 (1H, s).
【０９５８】
＜実施例196＞
２−[４−[３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９５９】
【化３０４】
2010013354.tif 000305
【０９６０】
実施例180の化合物と実施例72の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率15 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z  585.2479 (+4.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49 (6H, s), 1.88-1.92 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.8, 1.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.96-4.16 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s), 8.85 (1H, s).
【０９６１】
＜実施例197＞
２−[３−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９６２】
【化３０５】
2010013354.tif 000306
【０９６３】
実施例178の化合物(120 mg) 及び実施例76の化合物(63.9 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(79.2 mg)を緑色粉末として得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB+) m/z  589.2184 (-0.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.27 (6H, m), 2.29-2.36 (4H, m), 2.45 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.54 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.72-2.78 (4H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 4.11-4.27 (8H, m), 4.22 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s, diastereomer), 7.55 (1H, d, diastereomer), 8.41 (2H, brs)
【０９６４】
＜実施例198＞
２−[３−[３−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９６５】
【化３０６】
2010013354.tif 000307
【０９６６】
実施例178の化合物 (120 mg)及び実施例79の化合物(63.9 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(90.0 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB+) m/z  589.2183 (-0.3 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.19 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (4H, m), 2.42 (2H, dd, J = 16.8, 2.8 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.72-2.75 (4H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.07-4.15 (6H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 4.24 (6H, s), 6.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.70 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, s, diastereomer), 7.60 (1H, s, diastereomer), 8.44 (2H, brs).
【０９６７】
＜実施例199＞
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９６８】
【化３０７】
2010013354.tif 000308
【０９６９】
実施例178の化合物(150 mg) 及び実施例83の化合物(78.6 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(137 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB+) m/z  615.2548 (-0.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23-1.28 (12H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.45-2.58 (4H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17-4.22 (8H, m), 4.25 (3H, s), 4.25 (3H,s), 6.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.08-7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.58 (1H, s, diastereomer), 7.59 (1H, s, diastereomer), 8.45 (2H, brs).
【０９７０】
＜実施例200＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[６−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９７１】
【化３０８】
2010013354.tif 000309
【０９７２】
アルゴン雰囲気下、実施例27の化合物(150 mg)をDMF(5.0 mL)に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム(20.2 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した後、0℃にて実施例133の化合物(223 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.137 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１)で精製し、目的物(103 mg)を黄色アモルファスとして得た。
（1:1 ジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB+) m/z  586.2429 (+3.9 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.12 (6H, m), 1.23-1.24 (6H, m), 1.90-1.92 (4H, m), 2.01-2.02 (4H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.56-2.78 (6H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.09-4.13 (6H, m), 4.24 (6H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 7.25-7.27 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, s), 8.22-8.23 (2H, m), 8.91 (1H, brs, diastereomer), 8.93 (1H, brs, diastereomer).
【０９７３】
＜実施例201＞
２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９７４】
【化３０９】
2010013354.tif 000310
【０９７５】
実施例180の化合物と実施例76の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率58 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2346 (+0.3 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.00 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.44-2.78 (2H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.09-4.15 (3H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.41 (1H, s).
【０９７６】
＜実施例202＞
２−[４−[３−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９７７】
【化３１０】
2010013354.tif 000311
【０９７８】
実施例180の化合物と実施例79の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率49 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z  603.2362 (+1.9 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.69-2.73 (2H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 3.36-3.37 (1H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).
【０９７９】
＜実施例203＞
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９８０】
【化３１１】
2010013354.tif 000312
【０９８１】
実施例180の化合物(150 mg)及び実施例83の化合物(87.6 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(103 mg)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(122 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 615.2548 (+0.5 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.01 (4H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.11-4.13 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.15 (1H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).
【０９８２】
＜実施例204＞
２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９８３】
【化３１２】
2010013354.tif 000313
【０９８４】
実施例85の化合物(67.7 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(131 mg)を黄色アモルファスとして得た。
元素分析  (%)  ：C28H28F4N6O4として
計算値：C 57.14% H 4.80% N 14.28%  実測値：C 56.91% H 4.8807% N 14.07%.
HRMS (FAB+) m/z 589.2196 (+1.0 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.02 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.35-3.42 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.13-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.35-7.37 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 8.44 (1H, s).
【０９８５】
＜実施例205＞
２−[４−[２，５−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９８６】
【化３１３】
2010013354.tif 000314
【０９８７】
実施例91の化合物(73.5 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸エチル）で精製し、目的物(144 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 607.2127 (+3.5 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.00 (4H, m), 2.56 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.98-3.00 (2H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.08-4.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 8.47 (1H, s).
【０９８８】
＜実施例206＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９８９】
【化３１４】
2010013354.tif 000315
【０９９０】
実施例95の化合物 (73.5 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(118 mg)を緑色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 607.2096 (+0.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.00 (4H, m), 2.53-2.61 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.97-2.99 (2H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.13-4,.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.2, 7.9, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.51 (1H, s).
【０９９１】
＜実施例207＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９９２】
【化３１５】
2010013354.tif 000316
【０９９３】
実施例180の化合物と実施例99の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率62 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2362 (+1.9 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H, s), 1.92-2.01 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.99-4.16 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.38 (1H, s).
【０９９４】
＜実施例208＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９９５】
【化３１６】
2010013354.tif 000317
【０９９６】
実施例180の化合物と実施例101の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率49 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2367 (+2.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.89-1.97 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.97-4.12 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 8.40 (1H, s).
【０９９７】
＜実施例209＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０９９８】
【化３１７】
2010013354.tif 000318
【０９９９】
実施例106の化合物(78.1 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(125 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 621.2227 (-2.2 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.95-1.99(4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.8, 1.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.8, 6.4 Hz), 3.37-3.39 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.57 (1H, s).
【１０００】
＜実施例210＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１００１】
【化３１８】
2010013354.tif 000319
【１００２】
実施例112の化合物(78.1 mg)、実施例180の化合物 (150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(130 mg)を白色固体として得た。
元素分析  (%)  ：C29H29F5N6O4として
計算値：C 56.13% H 4.71% N 13.54%  実測値：C 56.00% H 4.93% N 13.14%.
HRMS (FAB+) m/z 621.2241 (-0.7 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.93-2.02 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.6, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.40 (1H, m), 3.99-4.00 (1H, m), 4.12-4.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.52 (1H, s).
【１００３】
＜実施例211＞
２−[４−[５−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１００４】
【化３１９】
2010013354.tif 000320
【１００５】
実施例180の化合物 (200 mg)をＤＭＦ(4.3 mL)に溶解し、実施例116の化合物 (96.4 mg)、炭酸カリウム(120 mg)、ヨウ化カリウム(触媒量)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(123 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB+) m/z 603.2357 (+1.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H, s), 1.78-1.82 (4H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.51-3.55 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.10-4.12 (2H, m), 4.18 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.5 (1H, brs).
【１００６】
＜実施例212＞
２−[４−[３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１００７】
【化３２０】
2010013354.tif 000321
【１００８】
実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、実施例120の化合物 (72.3 mg)、炭酸カリウム(91.2 mg)、ヨウ化カリウム(触媒量)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(52.0 mg)を白色固体として得た。
HRMS (EI+) m/z 602.2287 (+2.2 mmu) [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (4H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (6H, s), 1.95-2.00 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.11-4.13 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.14 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).
【１００９】
＜実施例213＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０１０】
【化３２１】
2010013354.tif 000322
【１０１１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（103 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（15.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例139の化合物（98.0 mg）のＤＭＦ溶液（2.00 mL）を加え、常温にて14時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（52.4 mg）を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C26H25F3N6O3・1/5H2Oとして
計算値：C 58.91% H 4.83% N 15.85%  実測値：C 58.85% H 4.85% N 15.73%.
LRMS (FAB+) : 527 [M+H+].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.23 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.47 (2H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.61 (2H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 17.1, 7.9 Hz), 2.80 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (4H, m), 4.21 (6H, s), 5.14-5.16 (4H, m), 6.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s, diastereomer), 7.23 (1H, s, diastereomer), 7.46-7.49 (6H, m), 7.76 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (2H, brs).
【１０１２】
＜実施例214＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]エチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０１３】
【化３２２】
2010013354.tif 000323
【１０１４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（30.0  mg）をＤＭＦ（1.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（4.10 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例142の化合物（28.5 mg）のＤＭＦ溶液（1.00 mL）を加え、60℃にて20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（2.40 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+) : 541.2203 (+2.8 mmu) [M+H+].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ1.13-1.19 (12H, m), 2.43-2.52 (4H, m), 2.66-2.71 (4H, m), 3.09-3.17 (4H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 4.16-4.36 (4H, m), 4.24 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, s, diastereomer), 7.54 (1H, s, diastereomer), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 8.43 (2H, brs). 
【１０１５】
＜実施例215＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０１６】
【化３２３】
2010013354.tif 000324
【１０１７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（95.9 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（12.9 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例146の化合物（100mg）のＤＭＦ溶液（2.00 mL）を加え、常温下にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（55.3 mg）を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C28H29F3N6O3・1/5H2Oとして
計算値：C 60.25% H 5.31% N 15.06%  実測値：C 60.02% H 5.36% N 14.86%.
LRMS (FAB+) : 555 [M+H+].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24-1.28 (6H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, brs). 
【１０１８】
＜実施例216＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０１９】
【化３２４】
2010013354.tif 000325
【１０２０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（367 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（45.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例152の化合物（435 mg）のＤＭＦ溶液（7.00 mL）を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（201 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+) : 569.2524 (+3.6 mmu) [M+H+].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12H, m), 1.70-1.87 (8H, m), 2.45 (2H, d, J = 15.9 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.67-2.78 (8H, m), 3.29-3.37 (4H, m), 3.88-4.11 (4H, m), 4.23 (3H, s, diastereomer), 4.24 (3H, s, diastereomer), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.49-7.63 (8H, m), 8.44-8.47 (2H, m). 
【１０２１】
＜実施例217＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０２２】
【化３２５】
2010013354.tif 000326
【１０２３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（381 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（46.8 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例158の化合物（473 mg）のＤＭＦ溶液（7.00 mL）を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（194 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB+) : 583.2654 (+0.0 mmu) [M+H+].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.20-1.25 (6H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.67-1.83 (4H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.46-8.49 (1H, m). 
【１０２４】
＜実施例218＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０２５】
【化３２６】
2010013354.tif 000327
【１０２６】
実施例30の化合物 (244 mg)を用いて、実施例178と同様の方法により、目的物(230 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : 432 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.35 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.66 (2H, t,J = 8.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (3H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s).
【１０２７】
＜実施例219＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０２８】
【化３２７】
2010013354.tif 000328
【１０２９】
実施例218の化合物(229 mg)及び実施例49の化合物(108 mg)を用いて、実施例179と同様な方法により、目的物(47.9 mg)を灰白色固体として得た。
HRMS (FAB+): 557.2145 (+2.1 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.64-2.74 (3H, m), 3.01 (2H, dd, J= 8.6, 7.3 Hz), 3.28-3.31 (1H, m), 4.10-4.22 (4H, m), 4.23 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, brs).
【１０３０】
＜実施例220＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０３１】
【化３２８】
2010013354.tif 000329
【１０３２】
実施例31の化合物 (63.6 mg)を用いて、実施例178と同様の方法により、目的物(69.5 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI+) : 430 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.49 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 3.50 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.25 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【１０３３】
＜実施例221＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０３４】
【化３２９】
2010013354.tif 000330
【１０３５】
実施例220の化合物(69.5 mg)及び実施例49の化合物(32.9 mg)を用いて、実施例179と同様な方法により、目的物(47.9 mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB+): 555.1962 (-0.4 mmu) [M+H+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42-2.47 (3H, m), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.52-4.56 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, brs).
【１０３６】
＜実施例222＞
（＋）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０３７】
【化３３０】
2010013354.tif 000331
【１０３８】
実施例27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, eluent: n-hexane / AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体を無色粉末として得た。
【１０３９】
旋光度: [α]D +414  (c 0.454, CHCl3).
元素分析：C14H13F3N4O2として
計算値: C 51.54% H 4.02% N 17.17%  実測値: C 51.30% H 3.89% N 17.19%. 
HRMS(EI+): 326.0982 (-0.8 mmu) [M+].
【１０４０】
＜実施例223＞
（−）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０４１】
【化３３１】
2010013354.tif 000332
【１０４２】
実施例27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, eluent: n-hexane / AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た。
【１０４３】
旋光度: [α]D -410 (c 0.432, CHCl3).
元素分析：C14H13F3N4O2として
計算値: C 51.54%, H 4.02%, N 17.17%  実測値: C 51.48%, H 3.97%, N 17.12%. 
HRMS(EI+): 326.0982 (-0.8 mmu) [M+].
【１０４４】
＜実施例224＞
（＋）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０４５】
【化３３２】
2010013354.tif 000333
【１０４６】
実施例48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出部分から（＋）体を無色粉末として得た。
【１０４７】
旋光度：[α]D23 +449 (c0.53, DMSO).
【１０４８】
＜実施例225＞
（−）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０４９】
【化３３３】
2010013354.tif 000334
【１０５０】
実施例48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た。
【１０５１】
旋光度：[α]D23 -467 (c0.52, DMSO).
【１０５２】
＜実施例226＞
（＋）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０５３】
【化３３４】
2010013354.tif 000335
【１０５４】
実施例224の化合物(150 mg)をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（1.83 g）を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(117 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：12.1 min.（98 %ee）.
【１０５５】
＜実施例227＞
（−）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０５６】
【化３３５】
2010013354.tif 000336
【１０５７】
実施例225の化合物(150 mg)を用いて、実施例226と同様の方法により、目的物 (112 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：21.5 min. (>99 %ee).
【１０５８】
＜実施例228＞
（＋）２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０５９】
【化３３６】
2010013354.tif 000337
【１０６０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例222の化合物 (500 mg)をＤＭＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム（67.3 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて1, 3-ジブロモプロパン（0.780 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（544 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 70 / 30、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：45.3 min.（97 %ee）.
【１０６１】
＜実施例229＞
（−）２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０６２】
【化３３７】
2010013354.tif 000338
【１０６３】
実施例223の化合物(500 mg)を用いて、実施例229と同様の方法により、目的物(549 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 70 / 30、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：41.8 min.（98 %ee）.
【１０６４】
＜実施例230＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０６５】
【化３３８】
2010013354.tif 000339
【１０６６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例228の化合物(110 mg)及び実施例226の化合物(50.0 mg)をＤＭＦ（3.00 mL）に溶解し、炭酸カリウム（68.0 mg）を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル / メタノール = 50 / 1 → 20 / 1）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物 (76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C28H29F3N6O4・1/5H2Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64%  実測値：C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.10-4.15 (3H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.62 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：19.6 min.（97 %ee）.
【１０６７】
＜実施例231＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０６８】
【化３３９】
2010013354.tif 000340
【１０６９】
実施例228 の化合物(110 mg)及び実施例227の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (72.9 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C28H29F3N6O4・1/5H2Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64%  実測値：C 58.51% H 5.17% N 14.38%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.42 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：41.1  min.（97 %ee）.
【１０７０】
＜実施例232＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０７１】
【化３４０】
2010013354.tif 000341
【１０７２】
実施例229 の化合物(110 mg)及び実施例226の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C28H29F3N6O4・1/5H2Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64%  実測値：C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.42 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：16.8  min.（92 %ee）.
【１０７３】
＜実施例233＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【１０７４】
【化３４１】
2010013354.tif 000342
【１０７５】
実施例229 の化合物(110 mg)及び実施例227の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (56.7 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C28H29F3N6O4・1/5H2Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64%  実測値：C 58.60% H 5.06% N 14.71%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.10-4.15 (3H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.62 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：31.0  min.（97 %ee）.
【１０７６】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
【１０７７】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1 unitはpH 7.5、30℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
【１０７８】
なお、IC50値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.001μmol/L（＋＋）、0.001μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。結果を表１に示す。
【１０７９】
【表１】
2010013354.tif 000343
【１０８０】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10 mg/kg, i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5 μg/kg, i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、DMSOに溶解した被検化合物(0.1 mg/kg, i.v.  又は0.3 mg/kg, i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≧90％を（＋＋＋）、90％＞抑制率≧70％を（＋＋）、70％＞抑制率≧30％ を(＋)として表記した。また、[ ]内表示は0.3 mg/kg投与、それ以外は0.1 mg/kg投与の結果を表記した。結果を表２に示す。
【１０８１】
【表２】
2010013354.tif 000344
【１０８２】
＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kg又は10 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧60％  （＋＋）、60％＞抑制率≧40％  （＋）として表記した。また、[ ]内表示は10 mg/kg投与、それ以外は3 mg/kg投与の結果を表記した。結果を表３に示す。
【１０８３】
【表３】
2010013354.tif 000345
【１０８４】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【１０８５】
上述のように、本発明は、新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、精神分裂症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。