(57)【要約】【課題】アデノシンＡ１レセプター・アゴニストとしてのプリン誘導体およびその使用方法を提供する。【解決手段】本発明は、プリン誘導体、有効な量のプリン誘導体を含んでなる組成物、ならびに、動物の代謝速度を低減させる方法、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法、または、心疾患、神経障害、虚血状態、再潅流傷害、肥満、消耗病もしくは糖尿病を治療または予防する方法であって、有効な量のプリン誘導体を投与の必要のある動物に投与することからなる方法、に関する。【選択図】  図９
2010090177.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2010090177.tif 000095
（式中、
Ａは‐ＣＨ２ＯＳＯ２ＮＨ２であり；
ＢおよびＣは‐ＯＨであり；
Ｄは、
【化２】
2010090177.tif 000096
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ８、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式
複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）であり；
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
次式：
【化３】
2010090177.tif 000097
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化４】
2010090177.tif 000098
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケ
ニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
次式：
【化５】
2010090177.tif 000099
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＮＨＲ５であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化６】
2010090177.tif 000100
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
次式：
【化７】
2010090177.tif 000101
（式中、
Ａは−Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化８】
2010090177.tif 000102
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＮＯまたは−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
次式：
【化９】
2010090177.tif 000103
（式中、
Ａは−ＣＨ２Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化１０】
2010090177.tif 000104
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、または−ＯＳＯ２ＮＨ−アリールであって、Ｃ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれ独立であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ
２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
次式：
【化１１】
2010090177.tif 000105
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化１２】
2010090177.tif 000106
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルであり；かつ
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
次式：
【化１３】
2010090177.tif 000107
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化１４】
2010090177.tif 000108
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
次式：
【化１５】
2010090177.tif 000109
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化１６】
2010090177.tif 000110
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいは、両方のＲ１基が結合している炭素原子とともに−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ５およびＲ６が結合している炭素原子とともにＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル
）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
次式：
【化１７】
2010090177.tif 000111
（式中、
Ａは−ＣＨ２Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化１８】
2010090177.tif 000112
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいは２つのＲ１が、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＯＮＯ２、−ＯＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＯＳＯ２ＮＨ−アリール、または−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
次式：
【化１９】
2010090177.tif 000113
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化２０】
2010090177.tif 000114
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
次式：
【化２１】
2010090177.tif 000115
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【化２２】
2010090177.tif 000116
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいはＲ１およびＲ１ａが、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ１ａは、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０〜３の整数であり；  ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる組成物。
【請求項１３】
神経障害を治療する方法であって、投与を必要とする動物に、神経障害を治療するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。ことからなる方法。
【請求項１４】
心疾患を治療する方法であって、投与を必要とする動物に、心疾患を治療するのに有効な量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項１５】
虚血状態を治療する方法であって、投与を必要とする動物に、虚血状態を治療するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。とからなる方法。
【請求項１６】
糖尿病を治療する方法であって、投与を必要とする動物に、糖尿病を治療するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項１７】
心筋保護剤と、有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる組成物。
【請求項１８】
心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法であって、投与を必要とする動物に、心筋保護剤と、有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩とを投与することからなる方法。
【請求項１９】
動物の代謝速度を低減させる方法であって、投与を必要とする動物に、動物の代謝速度を低減させるのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項２０】
動物の酸素消費速度を低減させる方法であって、投与を必要とする動物に、動物の酸素消費速度を低減させるのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項２１】
肥満を治療する方法であって、投与を必要とする動物に、肥満を治療するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項２２】
消耗病を治療または予防する方法であって、投与を必要とする動物に、消耗病を治療または予防するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項２３】
再潅流傷害を治療または予防する方法であって、投与を必要とする動物に、再潅流傷害を治療または予防するのに有効な量の、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩を投与することからなる方法。
【請求項２４】
次式：
【化２３】
2010090177.tif 000117
を有するかまたは薬学的に許容可能なその塩である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、プリン誘導体；有効な量のプリン誘導体を含む組成物；ならびに、動物の代謝速度を低減させる方法、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法、または、心疾患、神経障害、虚血状態、再潅流傷害、肥満、消耗病もしくは糖尿病を治療または予防する方法であって、有効な量のプリン誘導体を投与の必要のある動物に投与することからなる方法、に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、２００４年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／５７４，８０５号および２００４年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／５８８，２６３号（いずれもその開示全体を参照によって本願に援用する）の利益を要求する。
【０００３】
２．発明の背景
アデノシンは哺乳動物の細胞の種類に関わらず遍在する天然のプリンヌクレオシドである。アデノシンは、細胞表面レセプターＡ１、Ａ２（さらにＡ２ＡおよびＡ２Ｂとして下位分類される）およびＡ３との相互作用により、重要な生理的プロセスを調整する生物学的作用を発揮する。
【０００４】
レセプターのサブタイプＡ１およびＡ２Ａは、アデノシンによる細胞エネルギー供給の調整において相補的役割をすると考えられている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは細胞から拡散し、局所において酸素要求量を減少させるためにＡ１レセプターを活性化するか、または酸素供給量を増加させるためにＡ２Ａレセプターを活性化することによって、組織内のエネルギーの供給と需要のバランスを回復させる。Ａ１サブタイプおよびＡ２サブタイプのこの共同作用は、組織が利用できる酸素の量を増加させ、短期的な酸素のアンバランスによって引き起こされる損傷から細胞を保護する。内在性アデノシンの重要な機能のうちの１つは、低酸素、虚血状態、低血圧および発作活動のような外傷性損傷の際に組織の損傷を防ぐことである。
【０００５】
さらに、Ａ１レセプターの変調は、心臓の房室結節中の伝導速度を低下させ、その結果心房細動および心房粗動の際に上室性頻拍の正常化および心拍数の制御をもたらす。Ａ２Ａレセプターの変調も冠状動脈の拡張を調整する。
【０００６】
アデノシンは神経修飾物質でもあり、中枢抑制作用を調節することにより、脳の生理学的機能の様々な側面の基礎となる分子のメカニズムを調整する。神経伝達物質の放出の増加は、低酸素、虚血および発作のような外傷性損傷に続いて起こる。神経伝達物質は最終的には神経の変性および神経の死滅の原因となり、神経の変性および死滅は脳の損傷または脳死を引き起こす場合がある。アデノシンは、興奮性神経および神経発火からのグルタミン酸放出を抑制する内在性の抗痙攣薬であると思われる。したがって、アデノシン・アゴニストは抗てんかん薬として有用である。
【０００７】
アデノシンは、心保護薬として重要な役割を果たす。内在性アデノシンのレベルは、虚血および低酸素に応答して増加し、外傷性損傷時およびその後で心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。このようにアデノシン・アゴニストは、心保護薬として有用である。
【０００８】
多くのアデノシンＡ１レセプター・アゴニストの調製および使用について、報告がなされている（モース（Ｍｏｏｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２８巻、ｐ．１３８３−１３８４（１９８５）；トムプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３４巻、ｐ．３３８８−３３９０（１９９１）；ビットーリ（Ｖｉｔｔｏｒｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４３巻、ｐ．２５０−２６０（２０００）；ローレン（Ｒｏｅｌｅｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、第３９巻、ｐ．ｌ４６３−１４７１（１９９６）；ファンデルウェンデン（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｅｎｄｅｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４１巻、ｐ．１０２−１０８（１９９８）；ダルピアツ（Ｄａｌｐｉａｚ）ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．第１８巻、ｐ．５３１−５３６（２００１）、ビーカーズ（Ｂｅａｋｅｒｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４６巻、ｐ．１４９２−１５０３（２００３）；ラウ（Ｌａｕ）らの米国特許第５，５８９，４６７号明細書；ラム（Ｌｕｍ）らへの米国特許第５，７８９，４１６号明細書；ならびにシー．イー．ミュラー（Ｃ．Ｅ．Ｍｕｌｌｅｒ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第７巻、ｐ．１２６９−１２８８）。
【０００９】
ヌクレオシド５’硝酸エステルは、リヒテンタラー（Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ）ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９−２０１（１９７４）ならびにドキンスキー（Ｄｕｃｈｉｎｓｋｙ）らの米国特許第３８３２３４１号において報告されている。
【００１０】
本願の「発明の背景」におけるいずれの参照文献の引用も、該参照文献が本願の先行技術であることを承認するものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、アデノシンＡ１レセプター・アゴニストとしてのプリン誘導体およびその使用方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
３．発明の要約
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
【００１３】
【化１】
2010090177.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ａは‐ＣＨ２ＯＳＯ２ＮＨ２であり；
ＢおよびＣは‐ＯＨであり；
Ｄは、
【００１５】
【化２】
2010090177.tif 000004
【００１６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ８、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ（８〜１２員二環式複素環）であり；
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化３】
2010090177.tif 000005
【００１９】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００２０】
【化４】
2010090177.tif 000006
【００２１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ
２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）：
【００２３】
【化５】
2010090177.tif 000007
【００２４】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＮＨＲ５であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００２５】
【化６】
2010090177.tif 000008
【００２６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケ
ニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００２７】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）：
【００２８】
【化７】
2010090177.tif 000009
【００２９】
（式中、
Ａは−Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００３０】
【化８】
2010090177.tif 000010
【００３１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＮＯまたは−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）：
【００３３】
【化９】
2010090177.tif 000011
【００３４】
（式中、
Ａは−ＣＨ２Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００３５】
【化１０】
2010090177.tif 000012
【００３６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、または−ＯＳＯ２ＮＨ−アリールであって、Ｃ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれ独立であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、または−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）であり；かつ
ｎはそれぞれ独立に１〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｆ）：
【００３８】
【化１１】
2010090177.tif 000013
【００３９】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００４０】
【化１２】
2010090177.tif 000014
【００４１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルであり；かつ
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｇ）：
【００４３】
【化１３】
2010090177.tif 000015
【００４４】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００４５】
【化１４】
2010090177.tif 000016
【００４６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｈ）：
【００４８】
【化１５】
2010090177.tif 000017
【００４９】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００５０】
【化１６】
2010090177.tif 000018
【００５１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、シクロペンタ−１−オール−２−イル、あるいはシクロペンタ−１−オール−３−イルである）を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００５３】
【化１７】
2010090177.tif 000019
【００５４】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００５５】
【化１８】
2010090177.tif 000020
【００５６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいは、両方のＲ１基が結合している炭素原子とともに−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；  Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ５およびＲ６が結合している炭素原子とともにＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたはＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルを形成し；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００５８】
【化１９】
2010090177.tif 000021
【００５９】
（式中、
Ａは−ＣＨ２Ｒ３であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００６０】
【化２０】
2010090177.tif 000022
【００６１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいは２つのＲ１は、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ３は、−ＯＮＯ２、−ＯＮＯ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＯＳＯ２ＮＨ−アリール、または−Ｎ（Ｒ５）２であり；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ
８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
【００６３】
【化２１】
2010090177.tif 000023
【００６４】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００６５】
【化２２】
2010090177.tif 000024
【００６６】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
【００６８】
【化２３】
2010090177.tif 000025
【００６９】
（式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは
【００７０】
【化２４】
2010090177.tif 000026
【００７１】
であり；
ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり；
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｍ−アリールであるか、あるいはＲ１およびＲ１ａが、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ１ａは、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルまたは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ２は、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１
０アルキル）であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、結合している炭素原子とともに、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０〜３の整数であり；
ｎはそれぞれ独立に０〜５の整数である）
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００７２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、（「プリン誘導体」）は、（ｉ）心疾患、神経障害、虚血状態、再潅流傷害、肥満、消耗病または糖尿病（各々「病態」である）を治療または予防すること；（ｉｉ）動物の代謝速度を低減させること；あるいは、（ｉｉｉ）心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること、のために有用である。
【００７３】
本発明は、有効な量のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる組成物も提供する。該組成物は、（ｉ）病態を治療または予防すること；（ｉｉ）動物の代謝速度を低減させること；あるいは、（ｉｉｉ）心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること、のために有用である。
【００７４】
本発明はさらに、（ｉ）病態を治療または予防する方法；（ｉｉ）動物の代謝速度を低減させる方法；あるいは、（ｉｉｉ）心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法であって、有効な量のプリン誘導体を投与の必要のある動物に投与することからなる方法、を提供する。
【００７５】
本発明の詳細を、以下に添付される記載において説明する。本発明の他の特徴、対象および利点は、該記載および特許請求の範囲から明白になるであろう。本明細書に引用された特許文献、特許出願明細書および出版物はすべて、あらゆる目的について参照により本明細書に組込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】オスのＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、リポ多糖類により誘発される血漿中ＴＮＦおよびＭＩＰ産生に対する化合物１７の効果を示す図。網掛けのない棒グラフは、ＬＰＳが用量１ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与されたものを表し、網掛けされた棒グラフは、化合物１７が用量０．０３ｍｇ／ｋｇで経口投与された３０分後にＬＰＳが用量１ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与されたものを表す。ＴＮＦおよびＭＩＰのレベルはＬＰＳ投与の９０分後に測定された。
【図２】オスのＢＡＬＢ／ｃマウスの生存実験において、化合物１７の効果を、１０時間間隔で、生存している動物の割合（％）として表す図。白抜きの四角を有するラインはＬＰＳが用量５５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与されたものを表し、黒色の菱形を有するラインは、化合物１７が用量０．０３ｍｇ／ｋｇで経口投与された３０分後にＬＰＳが用量５５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与されたものを表す。
【図３】単離され潅流されたラット心臓における、虚血により誘発される不整脈の持続期間に対する効果を示す図。棒グラフは左から右にそれぞれ：対照の非治療群、化合物１７を１０ｐＭ投与、化合物１７を３０ｐＭ投与、および化合物１７を１００ｐＭ投与、を表す。
【図４】単離され潅流されたラット心臓における、３０分間の潅流停止による虚血とその後の４０分間の再潅流の後の機能回復に対する化合物１７の効果を示す図。黒色の三角を有するラインは、対照の非治療群（ｎ＝１３）を表し、黒色の四角を有するラインは、虚血の誘導の１０分前に１ｎＭの濃度で化合物１７が投与されたもの（ｎ＝９）を表す。
【図５】テールフリック式アッセイを使用して、マウスの急性疼痛モデルにおける、化合物１７およびブプレノルフィンのうち少なくともいずれかの効果を示す図。Ｘ軸は最大限の考えられる効果（ＭＰＥ）を表し、Ｙ軸は化合物１７および／またはブプレノルフィン投与後の時間を表す。黒色の丸を有するラインは、ブプレノルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）および化合物１７（３．０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表し、黒色の四角を有するラインはブプレノルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を表し、黒色の三角を有するラインは化合物１７（３．０ｍｇ／ｋｇ）を表し、×印を有するラインはブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）および化合物１７（３．０ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表し、＊印を有するラインはブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を表す。
【図６】マウスのホルマリン疼痛モデルにおける化合物１７の効果を示す図。棒グラフは左から右に、試験の第１期（反応無し）および試験の第２期（網掛け棒グラフ）を示す。
【図７】マウスの糖尿病性神経障害モデルにおけるアロディニアに対する化合物１７の効果を示す図。Ｘ軸は動物の痛覚閾値を表し、Ｙ軸は化合物１７投与後の時間を表す。黒色の丸を有するラインは化合物１７（１．０ｍｇ／ｋｇ）を用いた治療を表す。
【図８】ラットのカラギーナン・モデルにおいて、機械的に誘発される痛覚の閾値に対する化合物１７の効果を示す図。Ｘ軸は動物の痛覚閾値を表し、Ｙ軸は化合物１７投与後の時間を表す。白抜きの丸を有するラインはビヒクルを表し、黒色の四角を有するラインは化合物１７（５．０ｍｇ／ｋｇ）を表す。
【図９】マウスの坐骨神経結紮モデルにおける化合物１７および／またはブプレノルフィンの痛覚閾値に対する効果を示す図。Ｘ軸は動物の痛覚閾値を表し、Ｙ軸は化合物１７および／またはブプレノルフィン投与後の時間を表す。左上のグラフはビヒクルの効果を示し、右上のグラフは化合物１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）の効果を示し、左下のグラフはブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の効果を示し、右下のグラフは化合物１７（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の併用投与の効果を示す。黒色の菱形を有するラインは対照の肢の反応を表し、黒色の四角を有するラインは治療された肢の反応を表す。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
５．発明の詳細な説明
５．１  定義
本明細書において使用される用語「Ｃ１−Ｃ１５アルキル」は、直鎖または分岐鎖の、１〜１５個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ１５アルキル基には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルおよびペンタデシルが挙げられる。１つの実施形態では、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、Ｃ１−Ｃ１５アルキルは非置換である。
【００７８】
本明細書において使用される用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、直鎖または分岐鎖の１〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ１０アルキル基には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが挙げられる
。１つの実施形態では、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは非置換である。
【００７９】
本明細書において使用される用語「Ｃ１−Ｃ６」は、直鎖または分岐鎖の１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。表示のない場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換である。
【００８０】
本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を指す。１つの実施形態では、アリール基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、アリールは非置換である。
【００８１】
本明細書において使用される用語「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３員、４員、５員、６員、７員または８員の非芳香族単環式飽和シクロアルキル環である。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。１つの実施形態では、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルは非置換である。
【００８２】
本明細書において使用される用語「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内二重結合を有するが芳香族ではない、３員、４員、５員、６員、７員または８員の非芳香族単環式炭素環である。当然のことであるが、任意の２つの基が、結合している炭素原子と一緒にＣ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、その２つの基が結合している炭素原子は四価のままである。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基には、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルが挙げられる。１つの実施形態では、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルは非置換である。
【００８３】
本明細書において使用される用語「Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員、１０員、１１員または１２員の非芳香族二環式飽和シクロアルキル環構造である。代表的なＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基には、限定するものではないが、デカヒドロ
ナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。１つの実施形態では、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。
【００８４】
表示のない場合は、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルは非置換である。
本明細書において使用される用語「Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内二重結合を有する、８員、９員、１０員、１１員または１２員の非芳香族二環式シクロアルキル環構造である。当然のことであるが、任意の２つの基が、結合している炭素原子と一緒にＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、その２つの基が結合している炭素原子は四価のままである。代表的なＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル基には、限定するものではないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。１つの実施形態では、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルは非置換である。
【００８５】
本明細書において使用される用語「有効な量」は、（ｉ）病態を治療または予防すること；（ｉｉ）動物の代謝速度を低減させること；あるいは（ｉｉｉ）心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること、に有効なプリン誘導体の量を指す。
【００８６】
本明細書において使用される用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
用語「３員〜７員単環式複素環」は、（ｉ）３員または４員の非芳香族単環式シクロアルキルであって環の炭素原子のうちの１つがＮ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されているもの；あるいは（ｉｉ）５員、６員または７員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルであって環の炭素原子のうちの１〜４個が独立にＮ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されているものを指す。非芳香族の３員〜７員単環式複素環は、環の窒素原子、硫黄原子あるいは炭素原子を介して結合しうる。芳香族の３員〜７員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合する。３員〜７員単環式複素環基の代表的な例には、限定するものではないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。１つの実施形態では、３員〜７員単環式複素環基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換される。表示のない場合は、３員〜７員単環式複素環は
非置換である。
【００８７】
用語「８員〜１２員二環式複素環」は、８員〜１２員の芳香族または非芳香族の二環式シクロアルキルであって、二環式環構造の環のうち一方または両方が、Ｎ原子、Ｏ原子あるいはＳ原子によって独立に置換された１〜４個の環内炭素原子を有している。この部類に含まれるのは、ベンゼン環に融合した３員〜７員単環式複素環である。８員〜１２員単環式複素環の非芳香環は、環内の窒素原子、硫黄原子あるいは炭素原子を介して結合する。芳香族の８員〜１２員単環式複素環は、環内炭素原子を介して結合する。８員〜１２員二環式複素環の例には、限定するものではないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトルゾリル（ｂｅｎｚｔｅｔｒｚｏｌｙｌ）、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが挙げられる。１つの実施形態では、８員〜１２員二環式複素環基のそれぞれの環が、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’（前記の基においてＲ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）のうち１つ以上の基で置換されていてもよい。表示のない場合は、８員〜１２員二環式複素環は非置換である。
【００８８】
「フェニレン基」の代表的な例は、以下の：
【００８９】
【化２５】
2010090177.tif 000027
【００９０】
のように表される。
本明細書において使用される語句「薬学的に許容可能な塩」は、プリン誘導体の酸性および塩基性の窒素原子の塩である。実例となる塩には、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸エステル、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、カンファスルホン酸塩であってもよい。用語「薬学的に許容可能な塩」はまた、カルボン酸官能基のような酸性官能基および塩基を有するプリン誘導体の塩を指す。適切な塩基には、限定するものではないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのようなアル
カリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のような他の金属の水酸化物；アンモニア、および有機アミン、たとえば非置換もしくはヒドロキシで置換されたモノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−第三ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸が挙げられる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、プリン誘導体の水和物も含む。
【００９１】
「動物」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、あるいはヒト以外の霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。１つの実施形態では、動物はヒトである。
【００９２】
本明細書において使用される用語「単離および精製された」とは、反応混合物または天然供給源の他の成分から分離していることを意味する。ある実施形態では、単離物は、該単離物の重量に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％のプリン誘導体を含んでいる。１つの実施形態では、単離物は、単離物の重量に対して少なくとも９５％のプリン誘導体を含んでいる。
【００９３】
本明細書において使用される用語「その相対するエナンチオマーを実質的に含まない」とは、プリン誘導体が、その相対するエナンチオマーを約１０重量％以下しか含んでいないことを意味する。１つの実施形態では、その相対するエナンチオマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その相対するエナンチオマーを約５重量％以下しか含んでいない。さらなる実施形態では、その相対するエナンチオマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その相対するエナンチオマーを約１重量％以下しか含んでいない。別の実施形態では、その相対するエナンチオマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その相対するエナンチオマーを約０．５重量％以下しか含んでいない。さらに別の実施形態では、その相対するエナンチオマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その相対するエナンチオマーを約０．１％以下しか含んでいない。
【００９４】
本明細書において使用される用語「その対応する他のアノマーを実質的に含まない」とは、プリン誘導体がその対応する他のアノマーを約１０重量％以下しか含んでいないことを意味する。１つの実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約５重量％以下しか含んでいない。さらなる実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約１重量％以下しか含んでいない。別の実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約０．５重量％以下しか含んでいない。さらに別の実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約０．１重量％以下しか含んでいない。
【００９５】
本明細書内の一部の化学構造は、化学結合を表わすために太線および破線を使用して描かれる。これらの太線および破線は、絶対的立体化学を表す。太線は、炭素原子に結合している置換基が、その炭素原子の面より上方にあることを示し、点線は、炭素原子に結合
している置換基が、その炭素原子の面より下方にあることを示す。例えば、以下の例：
【００９６】
【化２６】
2010090177.tif 000028
【００９７】
においては、基Ａは、基Ａが結合している炭素原子の面より上方にあり、基Ｂは、基Ｂが結合している炭素原子の面より下方にある。
本明細書においては次の略語が使用され、その定義は記載のとおりである。Ａｃ２Ｏは無水酢酸である。ＡＴＰはアデノシン三リン酸である。ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンである。ＣＰＡはＮ６−シクロペンチルアデノシンである。ＣＳＡはカンファスルホン酸である。ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣である。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（３−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸である。ＥｔＮＨ２はエチルアミンである。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。ＥｔＯＨはエタノールである。ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドである。ＭｅＯＨはメタノールである。ＭＳは質量分析法である。ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドである。ＮＭＲは核磁気共鳴である。Ｒ−ＰＩＡはＮ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシン（Ｒ異性体）である。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＴＭＳＯＴｆはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートである。
【００９８】
５．２  プリン誘導体
５．２．１  式（Ｉａ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉａ）：
【００９９】
【化２７】
2010090177.tif 000029
【０１００】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０１０１】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルあるいは−Ｃ８−Ｃ
１２二環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
【０１０３】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
【０１０４】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＲ８、−ＯＲ８または−ＳＲ８である。
さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である。
【０１０６】
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉａ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１０７】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉａ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉａ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０１０８】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉａ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉａ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０１０９】
式（Ｉａ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉａ’）または式（Ｉａ”）：
【０１１０】
【化２８】
2010090177.tif 000030
【０１１１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１１２】
式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１１３】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１１４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１１５】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１１６】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１１７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉａａ’）または式（Ｉａａ”）：
【０１１８】
【化２９】
2010090177.tif 000031
【０１１９】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１２０】
式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１２１】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１２２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１２３】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１２４】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１２５】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体およ
び式（Ｉａａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は式（Ｉａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１２６】
式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１２７】
式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は式（Ｉａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１２８】
式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１２９】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１３０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１３１】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１３３】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１３５】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１３６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１３７】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
５．２．２  式（Ｉｂ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｂ）：
【０１３８】
【化３０】
2010090177.tif 000032
【０１３９】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０１４０】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＲ４である。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である。
【０１４５】
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。  別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１４６】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｂ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０１４７】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０１４８】
式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｂ’）または式（Ｉｂ”）：
【０１４９】
【化３１】
2010090177.tif 000033
【０１５０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１５１】
式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１５２】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｂ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０１５３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂ
”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｂ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０１５４】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１５５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１５６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｂｂ’）または式（Ｉｂｂ”）：
【０１５７】
【化３２】
2010090177.tif 000034
【０１５８】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１５９】
式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１６０】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂｂ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１６１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂｂ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０１６２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１６３】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１６４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体は式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１６５】
式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体は式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１６６】
式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体は式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１６７】
式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体は式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０１６８】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂｂ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１６９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂｂ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１７０】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１７１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｂ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０１７２】
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１７３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１７４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１７５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１７６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（Ｉｂ）のプリン誘導体の例には、以下の化合物：
【０１７７】
【化３３】
2010090177.tif 000035
【０１７８】
が挙げられる。
５．２．３  式（Ｉｃ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｃ）：
【０１７９】
【化３４】
2010090177.tif 000036
【０１８０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０１８１】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１は−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
【０１８２】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｒ１は−３員〜７員単環式複素環または−８員〜１２員二環式複素環である。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
【０１８５】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０１８６】
１つの実施形態では、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２または−ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）である。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０１８８】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１８９】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｃ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０１９０】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０１９１】
式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｃ’）または式（Ｉｃ”）：
【０１９２】
【化３５】
2010090177.tif 000037
【０１９３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１９４】
式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０１９５】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｃ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０１９６】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｃ’）で表される）を実質的
に含んでいない。
【０１９７】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０１９８】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０１９９】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｃｃ’）または式（Ｉｃｃ”）：
【０２００】
【化３６】
2010090177.tif 000038
【０２０１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２０２】
式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２０３】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃｃ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２０４】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃｃ”）を有し、式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２０５】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２０６】
さらなる実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２０７】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体は式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２０８】
式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体は式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２０９】
式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体は式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２１０】
式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体は式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２１１】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃｃ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２１２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃｃ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２１３】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２１４】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｃ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２１５】
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体およ
び式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２１６】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２１７】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２１８】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２１９】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
５．２．４  式（Ｉｄ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｄ）：
【０２２０】
【化３７】
2010090177.tif 000039
【０２２１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０２２２】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１は−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
【０２２３】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０２２４】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
【０２２５】
別の実施形態では、Ｒ１は−３員〜７員単環式複素環または−８員〜１２員二環式複素環である。
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
【０２２６】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０２２８】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である。
【０２２９】
１つの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＮＯである。
別の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０２３０】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２３１】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｄ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０２３２】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０２３３】
式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｄ’）または式（Ｉｄ”）：
【０２３４】
【化３８】
2010090177.tif 000040
【０２３５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２３６】
式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２３７】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｄ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０２３８】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｄ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０２３９】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２４０】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２４１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｄｄ’）または式（Ｉ
ｄｄ”）：
【０２４２】
【化３９】
2010090177.tif 000041
【０２４３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２４４】
式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２４５】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄｄ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２４６】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄｄ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２４７】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２４８】
さらなる実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２４９】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであ
る場合、および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体は式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２５０】
式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体は式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２５１】
式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体は式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２５２】
式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体は式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２５３】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄｄ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２５４】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄｄ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２５５】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２５６】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｄ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２５７】
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２５８】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２５９】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２６０】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および
式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２６１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（Ｉｄ）のプリン誘導体の実例には、以下の化合物：
【０２６２】
【化４０】
2010090177.tif 000042
【０２６３】
ならびに薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
１つの実施形態では、化合物２３はナトリウム塩の形態である。
別の実施形態では、化合物２４はナトリウム塩の形態である。
【０２６４】
５．２．５  式（Ｉｅ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｅ）：
【０２６５】
【化４１】
2010090177.tif 000043
【０２６６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｅ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０２６７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０２６８】
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８−Ｃ１２
二環式シクロアルケニルである。
【０２６９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
別の実施形態では、Ｒ１は−３員〜７員単環式複素環または−８員〜１２員二環式複素環である。
【０２７０】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
【０２７１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＲ４、−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０２７２】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である。
【０２７３】
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｅ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２７４】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｅ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｅ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０２７５】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｅ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｅ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０２７６】
式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｅ’）または式（Ｉｅ”）：
【０２７７】
【化４２】
2010090177.tif 000044
【０２７８】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２７９】
式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２８０】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｅ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０２８１】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｅ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０２８２】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２８３】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２８４】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｅｅ’）または式（Ｉｅｅ”）：
【０２８５】
【化４３】
2010090177.tif 000045
【０２８６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２８７】
式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０２８８】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅｅ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２８９】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅｅ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０２９０】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０２９１】
さらなる実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０２９２】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体は式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２９３】
式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体は式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２９４】
式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体は式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２９５】
式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体は式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０２９６】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅｅ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２９７】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅｅ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２９８】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０２９９】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｅ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３００】
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３０１】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３０２】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ’）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の
量が式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３０３】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｅ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３０４】
別の実施形態では、式（Ｉｅ）のプリン誘導体は、式（Ｉｅ”）のプリン誘導体および式（Ｉｅｅ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
５．２．６  式（Ｉｆ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｆ）：
【０３０５】
【化４４】
2010090177.tif 000046
【０３０６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｆ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０３０７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ５−Ｃ６単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０３０９】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｆ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０３１０】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｆ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｆ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０３１１】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｆ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｆ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０３１２】
式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｆ’）または式（Ｉｆ”）：
【０３１３】
【化４５】
2010090177.tif 000047
【０３１４】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３１５】
式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３１６】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｆ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３１７】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｆ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３１８】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３１９】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３２０】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｆｆ’）または式（Ｉ
ｆｆ”）：
【０３２１】
【化４６】
2010090177.tif 000048
【０３２２】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３２３】
式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３２４】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆｆ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０３２５】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆｆ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０３２６】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３２７】
さらなる実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３２８】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであ
る場合、および式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体は式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３２９】
式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体は式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３３０】
式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体は式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３３１】
式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体は式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３３２】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆｆ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３３３】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆｆ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３３４】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３３５】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｆ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｆ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３３６】
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３３７】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３３８】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ’）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３３９】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体および
式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｆ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３４０】
別の実施形態では、式（Ｉｆ）のプリン誘導体は、式（Ｉｆ”）のプリン誘導体および式（Ｉｆｆ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（Ｉｆ）のプリン誘導体の例には、以下の化合物：
【０３４１】
【化４７】
2010090177.tif 000049
【０３４２】
ならびに薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
５．２．７  式（Ｉｇ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｇ）：
【０３４３】
【化４８】
2010090177.tif 000050
【０３４４】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｇ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０３４５】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
【０３４６】
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｇ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０３４７】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｇ）のプリン誘導体をさらに提供す
る。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｇ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０３４８】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｇ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｇ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０３４９】
式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｇ’）または式（Ｉｇ”）：
【０３５０】
【化４９】
2010090177.tif 000051
【０３５１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３５２】
式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３５３】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｇ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３５４】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｇ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３５５】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３５６】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３５７】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｇｇ’）または式（Ｉｇｇ”）：
【０３５８】
【化５０】
2010090177.tif 000052
【０３５９】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３６０】
式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３６１】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇｇ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０３６２】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇｇ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０３６３】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３６４】
さらなる実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３６５】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体は式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３６６】
式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体は式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３６７】
式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体は式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３６８】
式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体は式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０３６９】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇｇ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３７０】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇｇ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３７１】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３７２】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｇ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｇ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０３７３】
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３７４】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３７５】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ’）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３７６】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｇ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３７７】
別の実施形態では、式（Ｉｇ）のプリン誘導体は、式（Ｉｇ”）のプリン誘導体および式（Ｉｇｇ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（Ｉｇ）のプリン誘導体の実例には、以下の化合物：
【０３７８】
【化５１】
2010090177.tif 000053
【０３７９】
ならびに薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
５．２．８  式（Ｉｈ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｉｈ）：
【０３８０】
【化５２】
2010090177.tif 000054
【０３８１】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｈ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０３８２】
１つの実施形態では、Ｒ１はシクロペンタ−１−オール−２−イルである。
別の実施形態では、Ｒ１はシクロペンタ−１−オール−３−イルである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０３８３】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｉｈ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０３８４】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｉｈ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｈ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０３８５】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｈ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｉｈ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０３８６】
式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｈ’）または式（Ｉｈ”）：
【０３８７】
【化５３】
2010090177.tif 000055
【０３８８】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３８９】
式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３９０】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｈ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３９１】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｉｈ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０３９２】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０３９３】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０３９４】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｉｈｈ’）または式（Ｉｈｈ”）：
【０３９５】
【化５４】
2010090177.tif 000056
【０３９６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３９７】
式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ａと同じで
ある場合、および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０３９８】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈｈ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０３９９】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈｈ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０４００】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４０１】
さらなる実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４０２】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体は式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４０３】
式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体は式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４０４】
式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体は式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４０５】
式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体は式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４０６】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈｈ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４０７】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈｈ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４０８】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４０９】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は上述の式（Ｉｈ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｉｈ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４１０】
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４１１】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４１２】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ’）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４１３】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の量が式（Ｉｈ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４１４】
別の実施形態では、式（Ｉｈ）のプリン誘導体は、式（Ｉｈ”）のプリン誘導体および式（Ｉｈｈ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（Ｉｈ）のプリン誘導体の実例には、以下の化合物：
【０４１５】
【化５５】
2010090177.tif 000057
【０４１６】
ならびに薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
５．２．９  式（ＩＩ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（ＩＩ）：
【０４１７】
【化５６】
2010090177.tif 000058
【０４１８】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０４１９】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）である。
【０４２０】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【０４２１】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６である。
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロプロピルである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０４２２】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（ＩＩ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０４２３】
本発明は、単離および精製された形態である式（ＩＩ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０４２４】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０４２５】
式（ＩＩ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＩ’）または式（ＩＩ”）：
【０４２６】
【化５７】
2010090177.tif 000059
【０４２７】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩ’）のプリン誘導体は、式（ＩＩ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４２８】
式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩ”）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４２９】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＩ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０４３０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＩ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０４３１】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４３２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４３３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＩａ’）または式（ＩＩａ”）：
【０４３４】
【化５８】
2010090177.tif 000060
【０４３５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体は、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４３６】
式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体は、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４３７】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０４３８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０４３９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４４０】
さらなる実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４４１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体は式（ＩＩ’）のプリン誘導体の対
応する別のアノマーである。
【０４４２】
式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩ’）のプリン誘導体は式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４４３】
式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体は式（ＩＩ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４４４】
式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩ”）のプリン誘導体は式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４４５】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４４６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４４７】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４４８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４４９】
１つの実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４５０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４５１】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩａ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（ＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４５２】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４５３】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩａ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（ＩＩ）のプリン誘導体の第１のサブクラスは、Ｒ１の１つが−Ｈのものである。
【０４５４】
式（ＩＩ）のプリン誘導体の第２のサブクラスは、両方のＲ１基が結合している炭素原子とともに−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルを形成するものである。
式（ＩＩ）のプリン誘導体の第３のサブクラスは、Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６のものである。
【０４５５】
５．２．１０  式（ＩＩＩ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（ＩＩＩ）：
【０４５６】
【化５９】
2010090177.tif 000061
【０４５７】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０４５８】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）である。
【０４５９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
さらなる実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）である。
【０４６０】
別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−アリールである。
さらに別の実施形態では、２つのＲ１基が、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルを形成する。
【０４６１】
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
１つの実施形態では、ｍは０である。
別の実施形態では、ｍは１である。
【０４６２】
別の実施形態では、ｍは２である。
さらに別の実施形態では、ｍは３である。
１つの実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
【０４６３】
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
【０４６４】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０４６５】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７である。
【０４６６】
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロプロピルである。
１つの実施形態では、Ｒ３は−ＯＮＯ２または−ＯＮＯである。
別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、または−ＯＳＯ２ＮＨ−アリールである。
【０４６７】
別の実施形態では、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ５）２である。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
【０４６８】
本発明はさらに、有効な量の式（ＩＩＩ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、単離および精製された形態である式（ＩＩＩ）のプリン誘導体をさらに提供する。
【０４６９】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
【０４７０】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＩＩ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０４７１】
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＩＩ’）または式（ＩＩＩ”）：
【０４７２】
【化６０】
2010090177.tif 000062
【０４７３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）
のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
【０４７４】
式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４７５】
式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４７６】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＩＩ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０４７７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＩＩ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０４７８】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４７９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４８０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体お
よび式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＩＩａ’）または式（ＩＩＩａ”）：
【０４８１】
【化６１】
2010090177.tif 000063
【０４８２】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）
のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
【０４８３】
式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４８４】
式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０４８５】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０４８６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０４８７】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０４８８】
さらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘
導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４８９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体は式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４９０】
式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体は式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４９１】
式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体は式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４９２】
式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体は式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０４９３】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４９４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４９５】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４９６】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＩＩ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０４９７】
１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４９８】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０４９９】
別の実施形態では、式（ＩＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ’）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（ＩＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５００】
別の実施形態では、式（ＩＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５０１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩａ）のプリン誘導体は、式（ＩＩＩ”）のプリン誘導体および式（ＩＩＩａ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体の第１のサブクラスは、Ｒ１の１つが−Ｈのものである。
【０５０２】
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体の第２のサブクラスは、Ｒ１の一方が−Ｈであり、他方のＲ１が−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルのものである。
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体の第３のサブクラスは、Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６のものである。
【０５０３】
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体の第４のサブクラスは、Ｒ３が−ＯＮＯ２のものである。
５．２．１１  式（ＩＶ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（ＩＶ）：
【０５０４】
【化６２】
2010090177.tif 000064
【０５０５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＶ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０５０６】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０５０７】
１つの実施形態では、Ｒ２は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は−Ｃｌである。
【０５０８】
別の実施形態では、Ｒ２は−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＲ３または−ＳＲ３である。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、ま
たは−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【０５０９】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）Ｒ５である。
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロプロピルである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０５１０】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（ＩＶ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０５１１】
本発明は、単離および精製された形態である式（ＩＶ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＶ）のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０５１２】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＶ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（ＩＶ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０５１３】
式（ＩＶ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＶ’）または式（ＩＶ”）：
【０５１４】
【化６３】
2010090177.tif 000065
【０５１５】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶ’）のプリン誘導体は、式（ＩＶ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５１６】
式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶ”）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５１７】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＶ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０５１８】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（ＩＶ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０５１９】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＶ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５２０】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＶ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５２１】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、例えば式（ＩＶａ’）または式（ＩＶａ”）：
【０５２２】
【化６４】
2010090177.tif 000066
【０５２３】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体は、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５２４】
式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶａ’）のプリン誘導体
の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体は、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５２５】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０５２６】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０５２７】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５２８】
さらなる実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５２９】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体は式（ＩＶ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５３０】
式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶ’）のプリン誘導体は式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５３１】
式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体は式（ＩＶ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５３２】
式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ａが式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（ＩＶ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（ＩＶ”）のプリン誘導体は式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５３３】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５３４】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５３５】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶ’）を有し、式中、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５３６】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は上述の式（ＩＶ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（ＩＶ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５３７】
１つの実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５３８】
別の実施形態では、式（ＩＶ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の量が式（ＩＶ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５３９】
別の実施形態では、式（ＩＶａ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ’）のプリン誘導体および式（ＩＶａ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（ＩＶａ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ”）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５４０】
別の実施形態では、式（ＩＶａ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ”）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の量が式（ＩＶ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５４１】
別の実施形態では、式（ＩＶａ）のプリン誘導体は、式（ＩＶ”）のプリン誘導体および式（ＩＶａ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
式（ＩＶ）のプリン誘導体の第１のサブクラスは、Ｒ１が−シクロペンチルのものである。
【０５４２】
式（ＩＶ）のプリン誘導体の第２のサブクラスは、Ｒ２が−Ｈのものである。
式（ＩＶ）のプリン誘導体の第３のサブクラスは、Ｒ２が−Ｃｌのものである。
式（ＩＶ）のプリン誘導体の実例には、以下の化合物：
【０５４３】
【化６５】
2010090177.tif 000067
【０５４４】
ならびに薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
５．２．１２  式（Ｖ）のプリン誘導体
上述のように、本発明は式（Ｖ）：
【０５４５】
【化６６】
2010090177.tif 000068
【０５４６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｖ）のプリン誘導体について上記に定義され、かつＡおよびＢは互いにトランス位にあり；ＢおよびＣは互いにシス位にあり；ＣおよびＤは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にある）
を有するプリン誘導体を包含する。
【０５４７】
１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）である。
【０５４８】
別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）である。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）である。
【０５４９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−アリールである。
１つの実施形態では、Ｒ１ａは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１ａは−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０５５０】
特定の実施形態では、Ｒ１ａはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ１ａは、結合している炭素原子とともに、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
【０５５１】
１つの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ４または−ＳＲ４である。
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３である。
【０５５２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６である。
特定の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロプロピルである。
１つの実施形態では、ＣおよびＤは互いにシス位にある。
【０５５３】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式（Ｖ）のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０５５４】
本発明は、単離および精製された形態である式（Ｖ）のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｖ）のプリン誘導体を投与すること
からなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
【０５５５】
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｖ）のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式（Ｖ）のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
【０５５６】
式（Ｖ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｖ’）または式（Ｖ”）：
【０５５７】
【化６７】
2010090177.tif 000069
【０５５８】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）
のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖ’）のプリン誘導体は、式（Ｖ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５５９】
式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖ”）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５６０】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｖ”）で表される）を実質的に含んでいない。
【０５６１】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマー（式（Ｖ’）で表される）を実質的に含んでいない。
【０５６２】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式
（Ｖ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖ’）のプリン誘導体の量が式（Ｖ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５６３】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式（Ｖ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖ”）のプリン誘導体の量が式（Ｖ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５６４】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式（Ｖ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、例えば式（Ｖａ’）または式（Ｖａ”）：
【０５６５】
【化６８】
2010090177.tif 000070
【０５６６】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義される）
のいずれかによって表される単一のエナンチオマーの形態で存在することが可能である。
式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖａ’）のプリン誘導体は、式（Ｖａ”）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５６７】
式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖａ”）のプリン誘導体は、式（Ｖａ’）のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
【０５６８】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖａ’）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０５６９】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖａ”）のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
【０５７０】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖａ’）のプリン誘導体および式
（Ｖａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｖａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５７１】
さらなる実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖａ’）のプリン誘導体および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｖａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５７２】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖａ’）のプリン誘導体および式（Ｖａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖａ’）のプリン誘導体は式（Ｖ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５７３】
式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖ’）のプリン誘導体は式（Ｖａ’）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５７４】
式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖａ”）のプリン誘導体は式（Ｖ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５７５】
式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じである場合、および式（Ｖ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｖａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合、式（Ｖ”）のプリン誘導体は式（Ｖａ”）のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
【０５７６】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖａ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖａ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５７７】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖａ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖａ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５７８】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖ’）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖ’）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５７９】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は上述の式（Ｖ”）を有し、式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは式（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式（Ｖ”）のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
【０５８０】
１つの実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式（Ｖａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖ’）のプリン誘導体の量が式（Ｖａ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５８１】
別の実施形態では、式（Ｖ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式（
Ｖａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖａ’）のプリン誘導体の量が式（Ｖ’）のプリン誘導体の量より多い。
【０５８２】
別の実施形態では、式（Ｖａ）のプリン誘導体は、式（Ｖ’）のプリン誘導体および式（Ｖａ’）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
１つの実施形態では、式（Ｖａ）のプリン誘導体は、式（Ｖ”）のプリン誘導体および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖ”）のプリン誘導体の量が式（Ｖａ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５８３】
別の実施形態では、式（Ｖａ）のプリン誘導体は、式（Ｖ”）のプリン誘導体および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、式（Ｖａ”）のプリン誘導体の量が式（Ｖ”）のプリン誘導体の量より多い。
【０５８４】
別の実施形態では、式（Ｖａ）のプリン誘導体は、式（Ｖ”）のプリン誘導体および式（Ｖａ”）のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
５．３  プリン誘導体を製造する方法
本発明のプリン誘導体は、公表された方法（クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３５巻、ｐ．２３６３−２３６９、１９９２年；クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３７巻、ｐ．１７２０−１７２６、１９９４年；クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、ｐ．１４６２−１４７２、１９９５年；およびカマイオニ（Ｃａｍａｉｏｎｉ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第５巻、ｐ．２２６７−２２７５、１９９７年を参照）に従って、あるいは以降にスキーム１−１２に概要を示した合成法を用いることにより、製造することが可能である。
【０５８５】
スキーム１は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のプリン誘導体を製造するのに有用なヌクレオシド中間体を製造する方法を示す。
【０５８６】
【化６９】
2010090177.tif 000071
【０５８７】
上記スキーム１において、Ｒ２は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のプリン誘導体に関して上記に定義されるとおりである。
【０５８８】
保護された式１のリボース化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフレートを使用して式２のプリン化合物とカップリングした後、トリフルオロ酢酸を使用してアセトニドを除去し、式３のヌクレオシド中間体および式４の対応する他のアノマーを得ることが可能である。同様に、式５のリボースジアセテートを、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフレートを使用して式２の化合物とカップリングして、アセトニドで保護された式６のヌクレオシド中間体および式７の対応する他のアノマーを得ることができる。
【０５８９】
スキーム２は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のプリン誘導体を製造するのに有用な式８のアデノシン中間体を製造するのに有用な方法を示す。
【０５９０】
【化７０】
2010090177.tif 000072
【０５９１】
上記スキーム２において、Ｒ１およびＲ２は、プリン誘導体に関して本明細書において定義されるとおりである。
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体を、カンファスルホン酸の存在下でアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを使用して、該誘導体の２’，３’−アセトニドに変換する。該アセトニドを、塩基の存在下で式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを使用してさらに誘導体化して、式８の化合物を得ることができる。
【０５９２】
スキーム３は、式（Ｉａ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法を示す。
【０５９３】
【化７１】
2010090177.tif 000073
【０５９４】
上記スキーム３において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体をその５’−スルホン酸アナログに変換することが可能であり、次いで該アナログを、塩化チオニルを用いて塩素化して、対応する５’−クロロスルフォナート中間体を得ることが可能である。その後、該クロロスルフォナート中間体をアンモニアと反応させて、対応する５’−スルホンアミド中間体を得ることが可能である。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、式（Ｉａ）のプリン誘導体が得ら
れる。
【０５９５】
式（Ｉｂ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム４に記載されている。
【０５９６】
【化７２】
2010090177.tif 000074
【０５９７】
上記スキーム４において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体を、無水酢酸の存在下で硝酸を使用して、またはＭｓＣｌ／ＯＮＯ３もしくはニトロソニウムテトラフルオロボレートのような他のニトロ化剤を用いて、該中間体の５’−硝酸アナログに変換することが可能である。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、式（Ｉｂ）のプリン誘導体が得られる。
【０５９８】
式（Ｉｃ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論は、以下のスキーム５で概説される。
【０５９９】
【化７３】
2010090177.tif 000075
【０６００】
上記スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体を、ＣＣｌ４−Ｐ（ＮＭｅ２）３を使用した後その反応産物を過塩素酸アンモニウムで処理して、前記中間体の５’−アルコキシホスホニウムペルクロラート・アナログに変換することが可能である。続いて、この５’−アルコキシホスホニウムペルクロラート中間体を式ＮＨ２Ｒ５のアミンと反応させて、５’−アミノ・アナログを得ることが可能である。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、式（Ｉｃ）のプリン誘導体が得られる。
【０６０１】
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論は、スキーム６で概説される。
【０６０２】
【化７４】
2010090177.tif 000076
【０６０３】
上記スキーム６において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体を三酸化硫黄‐ピリジン錯体で処理して、対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることが可能である。次いで、このピリジン塩中間体を、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて中和した後、ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体の、それぞれ対応するナトリウム塩またはカリウム塩を得ることができる。このナトリウム塩またはカリウム塩を、硫酸または塩酸などの強い酸性水溶液で処理することにより、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体が得られる。
【０６０４】
Ｒ３が−ＯＮＯである式（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論は、スキーム７で概説される。
【０６０５】
【化７５】
2010090177.tif 000077
【０６０６】
上記スキーム７において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体をニトロソニウムフルオロボレート錯体で処理して、対応するニトロソオキシ中間体を得ることが可能である。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＮＯである式（Ｉｄ）のプリン誘導体を得る。
【０６０７】
Ｒ３が−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、または−ＯＳＯ２ＮＨ−アリールである式（Ｉｅ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論は、スキーム８で概説される。
【０６０８】
【化７６】
2010090177.tif 000078
【０６０９】
上記スキーム８において、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉｅ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式８のアデノシン中間体を三酸化硫黄‐ピリジン錯体と反応させて、対応する５’−スルホン酸中間体を得ることが可能であり、得られた中間体を続いて塩化チオニルで処理して、５’−クロロスルフォナート中間体を得ることが可能である。次いで、このクロロスルフォナート中間体を、式Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、ＨＮ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２またはＨ２Ｎ−アリールのアミンと反応させて対応する５’−スルホンアミド中間体を得ることができる。ＴＦＡ／水を使用してアセトニドを除去することにより、Ｒ３が−ＯＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）２、または−ＯＳＯ２ＮＨ−アリールである式（Ｉｅ）のプリン誘導体が得られる。
【０６１０】
式（ＩＩ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム９で概説される。
【０６１１】
【化７７】
2010090177.tif 000079
【０６１２】
上記スキーム９において、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体をヒドラジンと反応させると、式９の６−ヒドラジン誘導体に変換することができる。その後、式９の化合物を式１０のカルボニル化合物と反応させて、式（ＩＩ）のプリン誘導体を得ることができる。
【０６１３】
式（ＩＩＩ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム１０で概説される。
【０６１４】
【化７８】
2010090177.tif 000080
【０６１５】
上記スキーム１０において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
有機合成の分野の当業者に良く知られた方法論を用いて、式３ｂの化合物を２’，３’−アセトニド誘導体として保護し、また５’−ＯＨ基をＲ３基に変換することが可能である。続いてＴＦＡを使用してアセトニド・ユニットを除去すると式１２の６−クロロアデノシン化合物が得られ、同化合物を、ヒドラジンを使用して式１３の６−ヒドラジノ誘導体に変換することが可能である。その後、式１３のヒドラジノ化合物を式１０のカルボニル化合物で処理して、式（ＩＩＩ）のプリン誘導体を得ることができる。
【０６１６】
式（ＩＶ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム１１で概説される。
【０６１７】
【化７９】
2010090177.tif 000081
【０６１８】
上記スキーム１１において、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＶ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体をヒドラジンと反応させると、式９の６−ヒドラジン誘導体に変換することができる。その後、式９の化合物を式１４のアルデヒドで処理して、式（ＩＶ）のプリン誘導体を得ることができる。
【０６１９】
式（Ｖ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム１２で概説される。
【０６２０】
【化８０】
2010090177.tif 000082
【０６２１】
上記スキーム１２において、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は、式（Ｖ）のプリン誘導体に関して本明細書において上記に定義されるとおりである。
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体をヒドラジンと反応させると、式９の６−ヒドラジン誘導体に変換することができる。その後、式９の化合物を式１５のカルボニル化合物で処理して、式（Ｖ）のプリン誘導体を得ることができる。
【０６２２】
Ｒ１がシクロペンタ−１−オール−２−イルである式（Ｉｈ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム１３で概説される。
【０６２３】
【化８１】
2010090177.tif 000083
【０６２４】
２−アミノシクロペンタノール（３４）をカルボベンゾイルオキシクロリド（ＣＢＺＣｌ）と反応させて、カルボベンゾイルオキシ誘導体としてアミノ基の官能性を保護する。次いで、カルボベンゾイルオキシ誘導体のＯＨ基を、イミダゾールの存在下でトリエチルシリルクロリドを使用して、対応するトリエチルシリルエーテルに変換する。その後、カルボベンゾイルオキシ保護基を接触水素化によって除去して、アミン化合物３５を得る。
化合物３５を還流エタノール中で化合物３６とカップリングして化合物３７を得る。続いて無水酢酸／硝酸を使用して化合物３７をニトロ化し、次にトリフルオロ酢酸と反応させてアセトニド基を除去し、化合物３８を得る。
【０６２５】
Ｒ１がシクロペンタ−１−オール−３−イルである式（Ｉｈ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論はスキーム１４で概説される。
【０６２６】
【化８２】
2010090177.tif 000084
【０６２７】
３−アミノシクロペンタノール（３９）をＣＢＺＣｌと反応させて、カルボベンゾイルオキシ誘導体としてアミノ基の官能性を保護する。次いで、カルボベンゾイルオキシ誘導体のＯＨ基を、イミダゾールの存在下でトリエチルシリルクロリドを使用して、対応するトリエチルシリルエーテルに変換する。その後、カルボベンゾイルオキシ保護基を接触水素化によって除去して、アミン化合物４０を得る。化合物４０を還流エタノール中で化合物３６とカップリングして化合物４１を得る。続いて無水酢酸／硝酸を使用して化合物４１をニトロ化し、次にトリフルオロ酢酸と反応させてアセトニド基を除去し、化合物４２を得る。
【０６２８】
５．４  本発明の治療的／予防的な投与および組成物
本発明のプリン誘導体は、その活性により、獣医学およびヒトの医学に有利に役立つ。上に記述されるように、本発明のプリン誘導体は：（ｉ）治療または予防の必要のある動物において病態を治療または予防すること；（ｉｉ）動物の代謝速度の低減；あるいは（ｉｉｉ）心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること、に役立つ。
【０６２９】
動物に投与する場合、プリン誘導体は、生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含む組成物の成分として投与可能である。該プリン誘導体を含んでなる本発明の組成物は経口投与することが可能である。該プリン誘導体は、任意のその他の都合のよい経路、例えば、輸液注入またはボーラス注射によって、内膜上皮もしくは内膜の粘膜皮膚（例えば口内、直腸、腸の粘膜）を介した吸収によって投与することも可能であり、別の生理活性物
質と一緒に投与することも可能である。投与は全身投与でも局所投与でもよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセル剤中へのカプセル化を含む様々な既知の送達システムを使用することが可能である。
【０６３０】
投与の方法には、限定するものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮的、直腸内、吸入、または特に耳、鼻、目もしくは皮膚への局所投与が挙げられる。いくつかの実例では、投与の結果プリン誘導体は血流中へ放出されることになる。投与の様式は、投与実施者の裁量に任せることも可能である。
【０６３１】
１つの実施形態では、プリン誘導体は経口投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体は静脈内投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体が動物の代謝速度を低減するために使用される場合、プリン誘導体は持続点滴によって投与されうる。
【０６３２】
他の実施形態では、プリン誘導体を局所投与することが望ましい場合がある。局所投与は、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所への適用（例えば術後の創傷被覆材と併用）、注射、経カテーテル、坐薬もしくは注腸、あるいは、シラスティック膜などの膜またはファイバーを含む、多孔性、非多孔性またはゼラチン状の素材の移植組織によって達成することができる。
【０６３３】
ある実施形態では、プリン誘導体を、中枢神経系、循環系または胃腸管へ、任意の適切な経路、例えば脳室内、髄腔内注射、背髄近傍への注射、硬膜外注射、注腸、および末梢神経近傍への注射によって導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オンマヤ槽のようなリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易になりうる。
【０６３４】
経肺投与も使用可能であり、例えば、ネブライザーの吸入器、およびアエロゾル化剤を用いた製剤の使用によって、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺サーファクタント中の潅流によって使用されうる。ある実施形態では、プリン誘導体は、従来の結合剤およびトリグリセリドのような添加剤と共に、坐薬として調剤することが可能である。
【０６３５】
別の実施形態では、プリン誘導体を、小胞、特にリポソームに入れて送達することが可能である（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻、ｐ．１５２７−１５３３（１９９０）ならびに（Ｔｒｅａｔ  ｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔ）ら、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ
ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ」、ｐ．３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）を参照されたい）。
【０６３６】
さらに別の実施形態では、プリン誘導体は制御放出システムまたは徐放性システムで送達することが可能である（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、既述の「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）の総説、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻、ｐ．１５２７−１５３３（１９９０）において検討された他の制御放出システムまたは徐放性システムを使用することも可能である。１つの実施形態では、ポンプを使用することが可能である（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）の総説、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２４９巻、ｐ．１５２７−１５３３（１９９０）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第１４巻、ｐ．２０１（１９８７）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  第８８巻、ｐ．５０７（１９８０）；およびソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ
．第３２１巻、ｐ．５７４（１９８９））。別の実施形態では、高分子材料を使用することが可能である（「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、１９７４年）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」（スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）編、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２巻、ｐ．６１（１９８３）；レヴィー（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  第２２８巻、ｐ．１９０（１９３５）；デュアリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．  第２５巻、ｐ．３５１（１９８９）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  第７１巻、ｐ．１０５（１９８９）を参照されたい）。
【０６３７】
さらに別の実施形態では、制御放出システムまたは徐放性システムを、プリン誘導体の標的（例えば脊柱、脳、結腸、皮膚、心臓、肺、胃腸管）の近傍に配置することによって、必要量を全身投与量のごく一部にすることも可能である。
【０６３８】
本発明の組成物は、任意選択で、適切な量の生理学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。
そのような生理学的に許容可能な賦形剤は、水および油のような液体、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのような、石油、動物、野菜由来もしくは合成の賦形剤であってよい。生理学的に許容可能な賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することが可能である。１つの実施形態では、動物に投与される場合、生理学的に許容可能な賦形剤は無菌である。プリン誘導体が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤になりうる。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセリン水溶液も、特に注射剤のために液体賦形剤として使用することが可能である。適切な生理学的に許容可能な賦形剤にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コウベイ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本発明の組成物はさらに、望ましい場合には、少量の湿潤化剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことも可能である。
【０６３９】
本発明の組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、タブレット、ピル、ペレット剤、カプセル剤、液体を含んでいるカプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル剤、スプレー、懸濁物、あるいは使用にふさわしい任意のその他の形態をとることが可能である。１つの実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容可能な賦形剤の他の例は、参照により本願に組込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、ｐ．１４４７−１６７６（アフォンソ  アール．ゲンナロ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、第１９版、１９９５年）に記載されている。
【０６４０】
１つの実施形態では、プリン誘導体は、ヒトへの経口投与に適した組成物として日常的な手法により製剤化される。経口送達用組成物は、例えば、タブレット、ロゼンジ、水性または油性の懸濁物、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤の形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に許容可能な調製物を提供するために、１つ以上の物質、例えば、フルクトース、アスパルテームもしくはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーン油あるいは桜のような香料；着色剤；および保存剤を含むことが可能である。さらに、タブレットまたはピルの形態の
場合、組成物を、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることにより、長期間にわたって作用が保持されるようにすることが可能である。プリン誘導体を包囲し浸透活性によりプリン誘導体を作動させる選択的透過膜も、経口投与される組成物に好適である。後者の基盤システムの場合には、カプセルを取り囲む環境からの水分を前記作動化合物が吸収し、同化合物が膨潤して作用薬もしくは作用組成物を孔を介して放出することができる。これらの送達基盤システムにより、即時放出製剤の急激な放出プロファイルとは対照的な実質的に０次放出の送達プロファイルを提供することが可能である。モノステアリン酸グリセロールもしくはステアリン酸グリセロールのような遅延材料を使用することも可能である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含むことが可能である。１つの実施形態では、賦形剤は製薬等級のものである。
【０６４１】
別の実施形態では、プリン誘導体は静脈内投与のために製剤化することが可能である。典型的には、静脈内投与用組成物は無菌の等張緩衝水溶液を含む。必要な場合、組成物はさらに可溶化剤を含むことも可能である。静脈内投与用組成物は、注射部位の痛みを減少させるためにリグノカインのような局所麻酔薬を任意選択で含むことが可能である。組成物の成分は個別または単位投与形態中に混合させて供給可能であり、例えば、プリン誘導体の量が表示されたアンプルもしくはサシェなどの密封容器に入った凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給されうる。プリン誘導体を注入によって投与しようとする場合は、プリン誘導体を、例えば無菌の製薬等級の水または生理食塩水が入った輸液ボトルを用いて調剤することができる。プリン誘導体を注射によって投与する場合は、投与の前に成分を混合することができるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
【０６４２】
プリン誘導体は、制御放出の手段もしくは徐放性の手段によって、または当業者によく知られた送達デバイスによって投与することが可能である。そのような投与形態を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透性システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組み合わせを使用して１つ以上の活性成分の制御放出または徐放を実施して、種々の比率の所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載された製剤などの当業者に周知の適切な制御放出製剤または徐放性製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することが可能である。このように本発明は、経口投与に適した単回投与形態、例えば、限定するものではないが、制御放出または徐放に適合されたタブレット、カプセル剤、ゲルカプセル、およびカプレットを包含する。
【０６４３】
１つの実施形態では、制御放出組成物または徐放性組成物は、最小の時間で病態を治療または予防するための最少量のプリン誘導体を含む。制御放出組成物または徐放性組成物の利点としては、薬物活性の延長、投与頻度の低減、患者のコンプライアンスの増大が挙げられる。さらに、制御放出組成物または徐放性組成物は、作用の開始時間または他の特性、例えばプリン誘導体の血中濃度などに良い影響を与えることが可能であり、よって副作用の発生を低減させることが可能である。
【０６４４】
制御放出組成物または徐放性組成物は、希望の治療効果または予防効果を速やかに生じる量のプリン誘導体を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するための別の量のプリン誘導体を逐次かつ持続的に放出することができる。体内のプリン誘導体を一定レベルに維持するために、プリン誘導体を、代謝されて体内から排泄されるプリン誘導体の量と入れ替わることになる速度でその投与形態から放出させることが可能である。活性成分の制御放出または徐放は、様々な条件、例えば、限定するものではないが、ｐＨの変化、温度変化、酵素の濃度または有効性、水の濃度または
有効性、あるいは他の生理学的条件または化合物によって促進されうる。
【０６４５】
病態を治療または予防し、動物の代謝速度を低減し、または心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護するのに有効なプリン誘導体の量は、標準的な臨床技術によって決定することが可能である。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの分析を任意選択で実施して、最適な用量範囲を特定する助けとすることが可能である。使用すべき正確な用量は、投与経路および治療される病態の重篤度によっても変化する場合があり、医療関係者の判断によって決定することができる。しかしながら、適切な有効投与量は、約４時間につき約１０マイクログラム〜約５グラムであり、典型的には４時間ごとに約５００ｍｇまたはそれ以下である。１つの実施形態では、有効用量は、４時間ごとに、約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇ、および約５．０ｇである。同等の用量を様々な期間で、例えば、限定するものではないが、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヶ月ごと、および約２ヶ月ごとに投与することができる。治療コースの完了に相当する投与回数および投与頻度は、医療関係者の判断によって決定することが可能である。本明細書に記載された有効投与量は、投与される総量；すなわち、２以上のプリン誘導体が投与される場合、有効投与量は投与される総量に相当する。
【０６４６】
病態を治療または予防する、または心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護するのに有効なプリン誘導体の量は、一般には１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、１つの実施形態では、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０６４７】
動物の代謝速度の低減に有効なプリン誘導体の量は、一般には約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、１つの実施形態では、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０６４８】
プリン誘導体が、ｅｘ  ｖｉｖｏでの臓器の生存を維持するのに役立つ溶液の成分である場合、該臓器の生存の維持に有効な溶液中のプリン誘導体の濃度は、約１ｎＭ〜約１ｍＭである。
【０６４９】
プリン誘導体は、ヒトでの使用に先立って所望の治療活性または予防活性についてｉｎ
ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで分析することができる。動物モデルシステムを使用して安全性と効能を実証することが可能である。
【０６５０】
病態を治療または予防する、動物の代謝速度を低減する、あるいは心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する本発明の方法は、プリン誘導体を投与されている動物に別の治療薬を投与することをさらに含んでもよい。１つの実施形態では、別の治療薬は有効な量投与される。
【０６５１】
他の治療薬の有効な量は当業者には周知である。しかしながら、別の治療薬の最適な有効量の範囲の決定は、十分当業者の実施の範囲内にある。本発明の１つの実施形態では、別の治療薬が動物に投与される場合、プリン誘導体の有効量は、別の治療薬が投与されな
い場合の有効量より少ない。この場合、理論に拘束されるものではないが、プリン誘導体および別の治療薬は相乗的に作用すると考えられる。
【０６５２】
１つの実施形態では、別の治療薬は抗炎症剤である。有用な抗炎症剤の例には、限定するものではないが、副腎皮質ステロイド、例えばコルチゾール、コルチゾン、フロオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン；ならびに非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドなどが挙げられる。
【０６５３】
別の実施形態では、別の治療薬は抗糖尿病薬である。有用な抗糖尿病薬の例には、限定するものではないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；スルホニル尿素誘導体、例えばトルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド、グリクラジドおよびグリメピリド；インスリン分泌促進薬、例えばレパグリニドおよびナテグリニド；ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミン；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン；ならびにα−グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボースおよびミグリトール、が挙げられる。
【０６５４】
さらなる実施形態では、別の治療薬は抗心疾患薬である。有用な抗心疾患薬の例には、限定するものではないが、カルニチン；チアミン；リドカイン；アミオダロン；プロカインアミド；メキシレチン；ブレチリウムトシレート；プロパノロール；ソタロール；ならびにムスカリン受容体アンタゴニスト、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン（ｐｉｒｅｎｚｉｐｉｎｅ）、イプラトロピウム、チオトロピウムおよびトルテロジン、が挙げられる。
【０６５５】
別の実施形態では、別の治療薬は鎮痛薬である。有用な鎮痛薬の例には、限定するものではないが、ブプレノルフィン、メペリジン、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、サフェンタニル、エトルフィン塩酸塩、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、ブトルファノール、オキシコドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、アセトアミノフェン、キシラジン、メテドミジン（ｍｅｔｅｄｏｍｉｄｉｎｅ）、カルプロフェン、ナプロシン（ｎａｐｒｏｓｉｎ）およびペンタゾシン、が挙げられる。
【０６５６】
特定の実施形態では、別の治療薬はブプレノルフィンである。
別の実施形態では、別の治療薬は制吐薬である。有用な制吐薬の例には、限定するものではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン・モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、あるいはそれらの混合物、が挙げられる。
【０６５７】
プリン誘導体および別の治療薬は相加的に作用してもよいし、あるいは、１つの実施形態では相乗的に作用してもよい。１つの実施形態では、プリン誘導体は別の治療薬と同時に投与される。１つの実施形態では、有効な量のプリン誘導体と有効な量の別の治療薬とを含む組成物が投与されうる。別例として、有効な量のプリン誘導体を含む組成物と、有効な量の別の治療薬を含む異なる組成物とが、同時に投与されてもよい。別の実施形態では、有効な量のプリン誘導体は、有効な量の別の治療薬の投与の前または後に投与される。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を発揮しているときにプリン誘導体が投与されるか、あるいは、プリン誘導体が病態を治療もしくは予防する、動物の代謝速度を低減する、または心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護するその予防効果もしくは治療効果を発揮しているときに、別の治療薬が投与される。
【０６５８】
本発明の組成物は、プリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤とを混合することからなる方法を使用して、調製することが可能である。混合は、化合物（または塩）と、生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤とを混合するための周知の方法を用いて達成することが可能である。
【０６５９】
５．６  プリン誘導体の治療的または予防的な用途
５．６．１  心疾患の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、心疾患を治療または予防することが可能である。
【０６６０】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な心疾患には、限定するものではないが、粥状動脈硬化症、うっ血性心不全、循環性ショック、心筋症、心臓移植、心臓麻痺、および心不整脈が挙げられる。
【０６６１】
１つの実施形態では、心疾患は、心不整脈、うっ血性心不全、循環性ショックまたは心筋症である。
１つの実施形態では、心不整脈は、頻脈またはイディオトピックな（ｉｄｉｏｔｏｐｉｃ）不整脈である。
【０６６２】
別の実施形態では、心疾患を治療する該方法は、心不整脈を正常洞調律に変換するのに役立つ。
さらに別の実施形態では、頻脈は、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、発作性上室頻拍、発作性心房頻拍、洞頻脈、房室の結節点のリエントリー頻脈、あるいはヴォルフ＝パーキンソン＝ホワイト症候群によって引き起こされた頻脈である。
【０６６３】
さらなる実施形態では、頻脈を治療する方法は、動物の心拍数を約４０拍／分以上の速度まで低下させるのに役立つ。特定の実施形態では、該方法は、動物の心拍数を約６０拍／分〜約１００拍／分の速度まで低下させるのに役立つ。
【０６６４】
５．６．２  心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること
１つの実施形態では、本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の心筋保護剤およびプリン誘導体を投与することを含む、心筋保護をもたらす方法を提供する。本発明において有用な、心筋保護剤には、限定するものではないが、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ溶液、Ｆｒｅｍｅｓ溶液、２，３−ブタンジオンモノオキシム、およびエスモロールが挙げられる。
【０６６５】
１つの実施形態では、心筋保護剤はリドカインである。
１つの実施形態では、心筋保護剤およびプリン誘導体は同じ組成物中に存在する。心筋
保護をもたらす本発明の方法は、心筋保護の際に心筋傷害が生じるのを予防するかまたは最小限にするのに有用である。
【０６６６】
さらに別の実施形態では、本発明は、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法であって、投与の必要のある動物に、有効な量の
（ａ）心筋保護剤；および
（ｂ）プリン誘導体
を投与することを含む方法を提供する。
【０６６７】
１つの実施形態では、心筋保護剤はプリン誘導体の投与に先立って投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体は心筋保護剤の投与に先立って投与される。
さらなる実施形態では、心筋保護剤およびプリン誘導体は同時に投与される。
【０６６８】
別の実施形態では、心筋保護剤およびプリン誘導体は、プリン誘導体が心筋傷害からの予防的保護効果を発揮する一方、心筋保護剤がその心筋保護効果を発揮するように投与される。
【０６６９】
５．６．３  神経障害の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、神経障害を治療または予防することが可能である。
【０６７０】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な神経障害には、限定するものではないが、てんかんのような発作性疾患；急性の術後痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、外科手術による疼痛、出産中の陣痛、心因性疼痛症候群、および片頭痛や群発性頭痛を含む頭痛；せん妄および認知症、例えばレーヴィ体痴呆、アルツハイマー病、ピック病またはクロイツフェルト−ヤコブ病；睡眠障害、例えば不眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、下肢静止不能症候群または睡眠時随伴症；ベル麻痺のような脳神経障害；運動障害、例えば振戦、異緊張症、トゥーレット症候群、ミオクローヌス、ハンチントン舞踏病、大脳皮質基底核変性症、舞踏病、薬剤性の運動障害、進行性核上性麻痺、パーキンソン病、またはパーキンソン症候群、例えば多系統萎縮症、ウイルソン病もしくは多発性脳梗塞状態；多発性硬化症もしくは筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患；筋ジストロフィーのような神経筋疾患；脳卒中のような脳血管障害；視神経障害；ならびに精神障害、例えば、限定するものではないが、心気症または身体醜形障害のような身体表現性障害；解離障害、例えばパニック障害、恐怖症性障害もしくは強迫性障害；うつまたは双極性障害のような気分障害；人格障害；精神性的障害；自殺行動；統合失調症；一時的精神病性障害；ならびに妄想性障害、が挙げられる。
【０６７１】
１つの実施形態では、治療または予防される神経障害は、てんかん、疼痛または脳卒中である。
１つの実施形態では、疼痛を治療する本発明の方法は、追加の鎮痛薬の投与をさらに含む。特定の実施形態では、追加の鎮痛薬はブプレノルフィンである。
【０６７２】
５．６．４  虚血状態の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、虚血状態を治療または予防することが可能である。
【０６７３】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な虚血状態には、限定するものではないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸管虚血、心筋梗塞、重症虚血肢、慢性の重症虚血肢、エレブラル（ｅｒｅｂｒａｌ）虚血、急性の心虚血、ならびに脳卒中または脳虚血のような中枢神経系の虚血性疾患
が挙げられる。
【０６７４】
１つの実施形態では、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患または脳虚血である。
５．６．５  再潅流傷害の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、再潅流傷害を治療または予防することが可能である。再潅流傷害が生じうるのは、血管内の血流が意図的または非意図的に阻止される、心筋梗塞もしくは脳卒中のような自然に起きる発作の後、または外科手術の際である。
【０６７５】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な再潅流傷害には、限定するものではないが、腸の再潅流傷害、心筋再潅流傷害；ならびに、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤修復手術、頚動脈内膜切除術、または出血性ショックに起因する再潅流傷害が挙げられる。
【０６７６】
１つの実施形態では、再潅流傷害は、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤修復手術、頚動脈内膜切除術または出血性ショックに起因する。
５．６．６  糖尿病の治療あるいは予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、糖尿病を治療または予防することが可能である。
【０６７７】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な糖尿病の種類には、限定するものではないが、１型糖尿病（インスリン依存型糖尿病）、２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）、妊娠性糖尿病、異常インスリン症、膵臓病に起因する糖尿病、別の内分泌疾患（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマなど）に関連した糖尿病、Ａ型インシュリン抵抗性症候群、Ｂ型インシュリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、ならびにβ細胞毒素に誘発された糖尿病が挙げられる。
【０６７８】
１つの実施形態では、糖尿病は１型糖尿病である。
別の実施形態では、糖尿病は２型糖尿病である。
５．６．７  動物の代謝速度を低減させる方法
１つの実施形態では、本発明は、動物の代謝速度を低減させる方法であって、投与の必要のある動物に、該動物の代謝速度を遅くするのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０６７９】
動物の代謝速度の低減は、心臓手術中に動物の心拍数を低下させること；手術、特に心臓または脳の手術中の損傷から動物の組織を保護すること；動物の脳の外傷によって引き起こされた頭蓋内圧亢進を低減すること；あるいは動物の冬眠を誘発すること、において有用である。
【０６８０】
従って、本発明は、心臓手術中に動物の心拍数を低下させる；手術、特に心臓または脳の手術中の損傷から動物の組織を保護する；動物の脳の外傷によって引き起こされた頭蓋内圧亢進を低減する；あるいは、動物の冬眠を誘発する方法であって、投与を要する動物に有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を包含する。
【０６８１】
また、動物の代謝速度の低減は、動物の酸素消費速度を低減するためにも有用である。従って、本発明は、動物の酸素消費速度を低減させる方法であって、投与を要する動物に、該動物の酸素消費速度を低減させるのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。動物の酸素供給が損なわれる原因となりうるのは、（ｉ）医学的処置、例えば心臓外科手術、脳外科手術、臓器移植、血管による供給の機械的な閉鎖、または血
管狭窄；（ｉｉ）障害または病状、例えば虚血、呼吸障害、呼吸不全、肺障害、貧血、アナフィラキシーショック、出血性ショック、脱水、隔壁腔症候群、血管内の血栓、敗血症性ショック、嚢胞性繊維症、肺癌、脳卒中、熱傷または内出血；（ｉｉｉ）外傷、例えば溺水、１つ以上の肢の圧挫、息詰まり、または窒息；（ｉｖ）喘息、腫瘍、肺損傷または気管損傷による気道不全；（ｖ）１つ以上の血管の外部圧迫；あるいは（ｖｉ）１つ以上の血管の内部閉塞である。動物の酸素消費速度を低減は、細胞、組織、臓器または臓器系への不適当な酸素供給から生じる組織損傷または脳卒中を治療または予防するのに有用である。
【０６８２】
１つの実施形態では、動物の酸素消費速度を、負傷した動物の緊急蘇生率を増加させるために低減させる。
別の実施形態では、動物の酸素消費速度を、心臓外科手術の前および手術中に低減させる。特定の実施形態では、該動物は小児科の心臓外科手術を受けるヒト小児である。
【０６８３】
別の実施形態では、動物の酸素消費速度を、動物の呼吸不全を治療するために低減させる。
１つの実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物において組織代謝を援助するために、動物の酸素消費速度を低減させる。特定の実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物は、高齢のヒトである。別の特定の実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物は、ヒト早産児である。
【０６８４】
１つの実施形態では、臓器を、有効な量のプリン誘導体を含む組成物中にて生体外で保存することが可能である。該組成物は、ドナーから取り出された後およびレシピエントに移植された後の臓器の生存能力を保存するのに有用である。１つの実施形態では、ドナーおよびレシピエントは同一である。
【０６８５】
別の実施形態では、有効な量のプリン誘導体を、臓器移植を待っている動物に投与して、臓器移植の前または臓器移植の間の動物の酸素消費速度を低減することが可能である。
さらに、動物の代謝速度の低減は、動物の中核体温を低下させるのにも役立つ。従って、本発明は、動物の中核体温を低下させる方法であって、投与の必要のある動物に該動物の中核体温を低下させるのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０６８６】
１つの実施形態では、動物の中核体温を約４℃〜約３４℃まで低下させる。ある実施形態では、動物の中核体温を約３４℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、または約４℃まで低下させる。
【０６８７】
特定の実施形態では、低体温法を導入するために動物の中核体温を低下させる。
５．６．８  肥満の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、肥満を治療または予防することが可能である。
【０６８８】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な肥満の種類には、限定するものではないが、アンドロイド肥満、ガイノイド肥満、腹部脂胖症、年齢に関連した肥満、食事誘発性肥満、脂肪誘発性肥満、視床下部性肥満、病的肥満、多遺伝子性肥満、および内臓肥満が挙げられる。
【０６８９】
１つの実施形態では、肥満はアンドロイド肥満である。
５．６．９  消耗病の治療または予防
１つの実施形態では、本発明は、消耗病を治療または予防する方法であって、投与の必要のある動物に消耗病を治療または予防するのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０６９０】
有効な量のプリン誘導体の投与によって治療または予防することが可能な消耗病の種類には、限定するものではないが、慢性消耗病、がん性消耗症候群、およびエイズ消耗症候群が挙げられる。
【０６９１】
６．実施例
材料：  ［３Ｈ］ＮＥＣＡは、ドイツ連邦共和国ドライアイヒ（Ｄｒｅｉｅｉｃｈ）所在のデュポンＮＥＮから入手した。未標識の他のアデノシンレセプターアゴニストおよびアンタゴニストは、米国マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）所在のＲＢＩから入手可能である。９６穴マイクロプレート濾過システム（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＭＡＦＣ）は、ドイツ連邦共和国エシュボルン（Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）所在のミリポアから入手した。ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミンおよびＧ−４１８は、ドイツ連邦共和国エッゲンシュタイン（Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ）所在のギブコ−ライフ・テクノロジーズ（Ｇｉｂｃｏ−Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から入手した。その他の材料は、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６０巻、ｐ．１４６５９−１４６６４、１９８５年；ローゼ（Ｌｏｈｓｅ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３３６巻、ｐ．２０４−２１０、１９８７年；およびクロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻、ｐ．１−９、１９９８年）に記載されているようにして得ることができる。
【０６９２】
一般法：  プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをバリアン（Ｖａｒｉａｎ）の３００ＭＨｚ分光光度計から得た。化学シフトはｐｐｍで与えられる。化合物を、ＮＭＲおよび質量スペクトル（ＭＳ）のデータに基づいて特徴解析した。６−クロロアデノシンおよび２’，３’，５’−トリアセトキシ−２，６−ジクロロアデノシンはカナダ国オンタリオ州所在のＴＲＣから購入した。２’，３’−イソプロピリデンアデノシンおよび２−クロロアデノシンは米国所在のアクロス・オーガニック（ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃ）から購入した。
【実施例１】
【０６９３】
６．１  実施例１：化合物１６の合成
【０６９４】
【化８３】
2010090177.tif 000085
【０６９５】
２−クロロ−Ｎ６―シクロペンチルアデノシン：  ２’，３’，５’−トリアセトキシ
−２，６−ジクロロアデノシン（１．５ｇ）およびシクロペンチルアミン（８等量）をエタノール（５０等量）で希釈し、得られた溶液を約１５時間還流して加熱し、次に室温まで冷却し、真空中で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物を酢酸エチルと水の混合物で希釈して分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として８％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）を使用して精製し、２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（０．９４８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：  ２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（前工程で調製されたように９００ｍｇ）および２，２−ジメトキシプロパン（１０等量）をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＤ−カンファスルホン酸（１等量）を加えた。得られた反応物を、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルの混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用）を使用して精製し、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（０．９０５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６６−２．１６（ｍ、９Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）、５．８１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０６９７】
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸：  硝酸溶液（２．０ｍＬ、６０％）を、無水酢酸（１６．０ｍＬ）に、−１０〜１０℃（アセトニトリル−ＣＯ２冷却浴を使用）にて３０分間かけて徐々に加えた。該反応混合物を−１０〜１０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−３０℃に冷却し、次に、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（６５５ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、前工程で準備されたもの）の無水酢酸（８．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加を完了した時、得られた反応物は−５℃に暖まっており、これをＴＬＣ（溶媒は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２または７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を使用して測定した。反応が完了した時、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬの水に３００等量）および酢酸エチル（６０ｍＬ）の氷冷混合物中に徐々に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物をフラッシュカラム・カラム（溶離剤として５％メタノール−ジクロロメタン）を使用して精製し、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸（０．４３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．６６−２．１３（ｍ、９Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
化合物１６：  ２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸（０．４３５ｇ、前工程で準備されたもの）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を真空中で濃縮した。得られた粗製残留物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製残留
物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１０％メタノール−ジクロロメタンを使用）を使用して精製して、化合物１６（０．２５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１．５２−１．９５（ｍ、９Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．８５（ｍ、２Ｈ）
、５．５０（ｂｓ、１Ｈ）、５．６１（ｂｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｂｓ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０６９９】
６．２  実施例２：化合物１７の合成
【０７００】
【化８４】
2010090177.tif 000086
【０７０１】
Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：  ６−クロロアデノシン（４３ｇ）およびシクロペンチルアミン（５等量）のエタノール（５０等量）溶液を還流して３時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）に抽出した。有機層を合わせて水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて固体を得た。該固体をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３．８ｇ）を得た。
【０７０２】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン：  Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）をアセトン（７５等量）で希釈し、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（５等量）、次いでＤ−カンファスルホン酸（１等量）を加え、得られた反応物を室温で３時間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、次いで、濃ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ７．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥させて固体を得た。該固体をヘキサン（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）を得た。
【０７０３】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸：  無水酢酸（２２等量）を、撹拌中の−１０℃（冷却にはアセトニトリル−ＣＯ２浴を使用）の硝酸溶液（５等量、６３％）に４時間かけて徐々に添加し、添加中の反応温度を−５〜５℃に維持した。得られた溶液を−２０℃に冷却し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（１８０．２５０ｇ、０．０４８モル）の無水酢酸（３７ｍＬ、８等量）溶液を徐々に加えた。得られた反応物を−１５〜−５℃で１時間撹拌し、得られた反応混合物を氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬの水に１６８ｇ）および酢
酸エチル（３５０ｍＬ）へ徐々に注いだ。得られた溶液を５分間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を使用して水層を抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、溶離剤として７０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸（１４．９ｇ）を得た。
【０７０４】
化合物１７：  ２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン−５’硝酸（４．８ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、得られた反応物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して白色固形物残留物を得た。該残留物を真空中で乾燥させ、次に冷エタノールから再結晶させて化合物１７（３．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５−４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７、７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８１．３５（Ｍ＋１）；分析  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ６についての計算値：Ｃ、４７．３７；Ｈ、５．３０；Ｎ、２２．１０；実測値：Ｃ、４７．４９；Ｈ、５．１２、Ｎ、２１．９６。
【実施例３】
【０７０５】
６．３  実施例３：化合物１８の合成
【０７０６】
【化８５】
2010090177.tif 000087
【０７０７】
２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン：  アデノシン（４３ｇ）および２，２−ジメトキシプロパン（５等量）のアセトン（７５等量）溶液を、Ｄ−カンファスルホン酸（１等量）で処理し、得られた反応物を３時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）の混合物で希釈した。得られた溶液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水して固形残留物を得た。該固形残留物をヘキサンに懸濁させ、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン（４３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．８５（ｍ、２Ｈ）、５．４９−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン−５’硝酸：  硝酸溶液（１９．８ｍＬ、６０％）を、−１０〜１０℃（アセトニトリル−ＣＯ２冷却浴を使用）の無水酢酸（１００ｍＬ）に３０分間かけて徐々に添加し、この反応混合物を−１０〜１０℃で１０分間撹拌した。該反応混合物を次いで−３０℃に冷却し、次に、２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン（前工程で準備されるように５．９４５ｇ）の無水酢酸（４９．３ｍＬ）溶液を徐々に添加した。添加が完了した時、得られた反応物は−５℃に暖まっており、ＴＬＣ（溶媒は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２または７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を使用して測定した。反応が完了したら、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬの水に３００等量）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）の氷冷混合物中へ徐々に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該粗製残留物を、フラッシュカラム・カラム（溶離剤として５％メタノール−ジクロロメタン）を使用して精製し、２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン−５’硝酸（４．８５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．９６（ｍ、９Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８６（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
化合物１８：  ２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン−５’硝酸（４．８ｇ、前工程で準備したとおり）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の４：１混合物で希釈し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮して残留物を得た。該残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して白色固形物残留物を得た。該残留物をさらに真空中で乾燥させ、次にエタノールから再結晶させて化合物１８（３．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１．５３−１．９６（ｍ、９Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０７１０】
６．４  実施例４：化合物１９の合成
【０７１１】
【化８６】
2010090177.tif 000088
【０７１２】
実施例３に記述された方法を使用して、かつ工程１でアデノシンの代わりに市販の２−
クロロアデノシンを使用して、化合物１９を調製した。
【実施例５】
【０７１３】
６．５  実施例５：化合物２１の合成
【０７１４】
【化８７】
2010090177.tif 000089
【０７１５】
Ｎ６−ヒドラジノアデノシン：  ６−クロロアデノシン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を放置して室温まで冷却し、次に真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させて室温で撹拌した。該懸濁物から分離された固体生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させてＮ６−ヒドラジノアデノシン（９７０ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０７１６】
化合物２１：  Ｎ６−ヒドラジノアデノシン（前工程に記述されるように準備されたもの、５０ｍｇ）およびシクロペンタンアルデヒド（０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中懸濁物を、還流して１５分間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、次に真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン溶離剤）を使用して精製し、化合物２１（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０７１７】
６．６  実施例６：化合物２２の合成
【０７１８】
【化８８】
2010090177.tif 000090
【０７１９】
２，６−ジヒドラジノアデノシン：  ２，６−クロロ−２’，３’５’−トリアセチルアデノシン（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、還流して約８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、室温で１時間
撹拌した。該懸濁物から分離された固体生成物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて２，６−ジヒドラジノアデノシン（６５ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０７２０】
化合物２２：  ２，６−ジヒドラジノアデノシン（前工程で記述されるように準備されたもの、６０ｍｇ）およびシクロペンタンアルデヒド（０．１ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、還流して１５分間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン溶離剤）を使用して精製し、化合物２２（４８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０７２１】
６．７  実施例７：化合物２３（ナトリウム塩）の合成
【０７２２】
【化８９】
2010090177.tif 000091
【０７２３】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（１ｇ、０．００２６ｍｏｌ、実施例１で述べたように調製したもの）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．００３９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中の混合物を、室温で約１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残留物を真空中で乾燥させた。乾燥した該残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を使用してｐＨ７．０に中和し、真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物を、ＴＦＡ溶液（水中の８０％溶液、５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗製化合物を、アセトン−水から再結晶させて化合物２３（ナトリウム塩）（８０５ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００ＭＨｚ）：１．５３−１．９６（ｍ、９Ｈ）、３．７８−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．４３−４．５４（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０７２４】
６．８  実施例８：化合物２４（ナトリウム塩）の合成
【０７２５】
【化９０】
2010090177.tif 000092
【０７２６】
実施例８に記載の方法を用いて、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンの代わりに２’，３’−イソプロピリデン−アデノシン（実施例３で述べたように調製したもの）を用いて、化合物２４（ナトリウム塩）を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：３．８３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ
３４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０７２７】
６．９  実施例９：細胞の培養および膜の調製
ヒトのアデノシンＡ１レセプターが安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍＬ；Ａ２Ｂ、０．５ｍｇ／ｍＬ）を含んだ、ヌクレオシドを含まずＦ１２栄養培地を含んだダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）で、５％ＣＯ２／９５％空気中で３７℃にて増殖および維持した。その後、細胞を週に２、３回、１：５〜１：２０の比率で分配した。
【０７２８】
放射リガンド結合実験用の膜は、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻、ｐ．１−９（１９９８年）に記述されているようにして、新鮮な細胞または冷凍した細胞から調製した。細胞懸濁液をその後氷冷した低張バッファー（５ｍＭトリス／ＨＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、このホモジェネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）遠心した。その後、その上澄みから膜を１００，０００ｇで３０分間処理して沈殿させ、５０ｍＭトリス／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）（Ａ３アデノシン受容体用には、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２５）に再懸濁し、１〜３ｍｇ／ｍＬのタンパク濃度として液体窒素で冷凍して−８０℃で保存した。
【実施例１０】
【０７２９】
６．１０  実施例１０：アデノシンレセプター結合実験
アデノシンＡ１レセプター用に選択されたプリン誘導体の親和性を、ヒト組換えＡ１アデノシンレセプターで安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞における［３Ｈ］２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンの特異的結合の置換をＫｉ（ｎＭ）として測定することにより決定した。
【０７３０】
非標識化合物の解離定数（Ｋｉ値）を、Ａ１選択的なアゴニストである２−クロロ−Ｎ６−［３Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［３Ｈ］ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を用いて、Ａ１レセプターへの結合特性に関する９６穴マイクロプレートでの競合実験で決定した。非特異的な結合については、１００μＭのＲ−ＰＩＡおよび１ｍＭのテオフィリンそれぞれの存在下で測定した。詳細については、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻、ｐ．１−９、１９９８年を参照されたい。結合データはすべてプログラムＳＣＴＦＩＴ（デ・リーン（Ｄｅ  Ｌｅａｎ）ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．、１９８２年、第２１巻、ｐ．５−１６）を使用した非線形回帰分析によって計算された。
【０７３１】
結果を下記の表１に示すが、この結果は、プリン誘導体の例である化合物１６、１７、１８、１９、２３（ナトリウム塩）および２５が、アデノシンＡ１レセプターに対して選択的であり、従って、病態の治療、動物の代謝速度の低減、または心筋保護の際の心筋障害からの動物の心臓の保護に有用であることを示している。
【０７３２】
【表１】
2010090177.tif 000093
【実施例１１】
【０７３３】
６．１１  実施例１１：敗血症性ショックに対する化合物１７の効果
オスのＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を、リポ多糖類に誘発されたサイトカイン産生および生存を調べる実験に使用した。サイトカイン産生については、マウスに化合物１７（０．０３ｍｇ／ｋｇの経口投与）を強制経口投与してから３０分後にリポ多糖類（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を９０分間与え、この後で血液を採取して分析用に血清を得た。血清を１：５に希釈した後、種特異的ＥＬＩＳＡキット（アールアンドディーシステムズ
（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ））を使用して、ケモカインＭＩＰ−１αおよびサイトカインＴＮＦ−αの濃度（ｐｇ／ｍＬとして表示）についてサイトカイン分析を実施した。生存実験については、マウスの化合物１７（０．０３ｍｇ／ｋｇの経口投与）による処理を開始してから３０分後に該マウスにリポ多糖類（５５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を供した。マウスの生存を７２時間にわたって観察し、各時点で生存しているマウスの割合（％）として表現した。０．０３ｍｇ／ｋｇの化合物１７を経口投与することにより、知覚反応のあるマウスにおいてリポ多糖類（６０ｍｇ／ｋｇ）に誘発される死亡が遅延した。１群あたりＮ＝１２〜１４。
【０７３４】
図１は、化合物１７（用量を０．０３ｍｇ／ｋｇとしてＢＡＬＢ／ｃマウスに経口投与）が、ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおいて、リポ多糖類に誘発される血漿中ＴＮＦ−αおよびＭＩＰ−１αの産生を低減することを示している。
【０７３５】
図２は、化合物１７（用量を０．０３ｍｇ／ｋｇとしてＢＡＬＢ／ｃマウスに経口投与）が、ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおいて、リポ多糖類に誘発される死亡を遅延させることを示している。
【０７３６】
上記の実施例は、化合物１７（プリン誘導体の例）が、リポ多糖類に誘発されるＴＮＦ−αおよびＭＩＰ−１αの血漿中濃度を低減し、またマウス中のリポ多糖類に誘発される死亡を遅延させることを示している。
【０７３７】
従って、化合物１７は敗血症性ショックを治療するのに有用である。
【実施例１２】
【０７３８】
６．１２  実施例１２：化合物１７の抗不整脈作用
心臓潅流
オスのスピローグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（体重２５０〜３００ｇ）を、ヘパリンナトリウム（１，０００Ｕ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を使用してヘパリン化し、続いて１０分後にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔を導入した。動物が麻酔されたら胸部を切開し、すぐに心臓を取り出して、ＮａＣｌ（１１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＣｌ（４．７５ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＨ２ＰＯ４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＭｇＳＯ４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＣａＣｌ２（２．５ｍｍｏｌ／リットル）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍｍｏｌ／リットル）およびグルコース（１１ｍｍｏｌ／リットル）で構成されるクレブス−リンガー・バッファーを使用して上行大動脈を通して潅流した。３７℃の９５％Ｏ２および５％ＣＯ２の混合物を潅流液に吹き込んだ。最初は心臓を７０ｍｍＨｇの定圧で潅流した。定圧潅流の約１０分後に、潅流を、マイクロチューブポンプを使用して行う流量一定の潅流に切り替えた。潅流圧は流量の調節により定圧潅流と同じレベルに維持した。流量が決定されたら、その流量を実験全体にわたって維持した。心臓を、刺激単離ユニット（オーストラリア所在のエーディーインスツルメンツ株式会社（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．））から送られる、速度５Ｈｚおよび持続期間２ミリ秒で心拡張期の閾値の２倍の矩形パルスによって刺激した。
【０７３９】
虚血により誘発された不整脈に対する化合物１７の効果
ラットの心臓を、上述のようにペーシングせずに７０ｍｍＨｇの定圧で潅流した。双極性の心外膜の心電図（ＥＣＧ）は、２つの電極を右心耳および心尖部の表面に配置することにより記録した。ステンレス鋼カニューレを不関電極として使用した。ＥＣＧおよび心拍数を連続的にモニターし、データを、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ（登録商標）コンピュータと連動させたＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）データ収集システム（オーストラリア所在のエーディーインスツルメンツ株式会社）を使用して記録し、チャート３コンピュータパッケ
ージを使用して分析した。２０分の平衡期間の後、左前下行枝（ＬＡＤ）冠状動脈の結紮により局所的な虚血を誘発し、結紮糸を閉塞の３０分後に外した。化合物１７を、ＬＡＤの結紮の１０分前に潅流液に入れて、ＬＡＤの結紮中に存在させた。化合物１７を、このモデルにおいて１０、３０および１００ｐＭの濃度で試験した。心室頻脈（ＶＴ）の発生は、対照の非治療群の心臓（１２／１２）と治療群の心臓（２０／２２）とでほとんど同じであった。心室細動（ＶＦ）の発生は、非治療群の心臓では５８％（７／１２）、治療群の心臓では９％（２／２２）であった。ＶＴおよびＶＦの両方の期間の合計は、３０ｐＭおよび１００ｐＭの濃度の化合物１７によって著しく短縮された。
【０７４０】
図３は、化合物１７が、単離され潅流されたラットの心臓において虚血により誘発される不整脈の期間を、対照の非治療群に比べて短縮することを示している。
上記の実施例は、化合物１７（プリン誘導体の例）が心室細動の発生を低減すること、従って心不整脈を治療するのに有用であることを示している。
【実施例１３】
【０７４１】
６．１３  実施例１３：広範囲の虚血／再潅流の後の機能回復に対する化合物１７の効果
虚血／再潅流の後の機能回復に対する化合物１７の効果
第６．１２．１項において上述した手法を使用して、最初にラットの心臓を７０ｍｍＨｇの定圧で潅流した。２０分の安定化期間の後、心臓を３０分間潅流停止させて虚血状態とし、続いて４０分間再潅流させた。治療群の心臓では、虚血の誘導に先立って化合物１７を１０分間注入した。化合物１７は、１ｎＭの濃度で、３０分間の虚血とその後の４０分間の再潅流の後、＋ｄｐ／ｄｔｍａｘを著しく改善した。したがって、このＡ１アゴニスト化合物は、細動の低減に有効であるばかりでなく、潅流された心臓での心筋虚血再潅流モデルにおいて心筋収縮能（ｄｐ／ｄｔ）を改善するのにも有効であった。この観察結果は、虚血および再潅流の様々なモデルにおけるＡ１アゴニズムの心臓保護作用（例えばロスコー（Ｒｏｓｃｏｅ）ら、２０００年；ジャコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）ら、２０００年；リー（Ｌｅｅ）ら、２００３年）、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ゴールデンバーグ（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ）ら、２００３年）およびｉｎ  ｖｉｖｏ（バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、２００１年；ドナート（Ｄｏｎａｔｏ）ら、２００３年；コペッキー（Ｋｏｐｅｃｋｙ）ら、２００３年；ケール（Ｋｅｈｌ）ら、２００３年；アロラ（Ａｒｏｒａ）ら、２００３年；リーガン（Ｒｅｇａｎ）ら、２００３年；ヤン（Ｙａｎｇ）ら、２００３年）におけるＡ１アゴニストの心臓保護作用を示すデータと一致する。
【０７４２】
３０分間の虚血とその後の４０分間の再潅流の後での最大の左室圧発生率（＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）に対する化合物１２（１ｎＭ）の効果。＊Ｐ＜０．０５（対照の値と比較した場合）。
【０７４３】
図４は、化合物１７が虚血再潅流後に心臓保護作用を及ぼすのに有用であることを示している。
上記の実施例は、化合物１７（プリン誘導体の例）が細動の低減および虚血再潅流後の心筋収縮能の改善に有効であり、従って虚血状態または再潅流傷害を治療するのに有用であることを示している。
【実施例１４】
【０７４４】
６．１４  実施例１４：化合物２５の合成
【０７４５】
【化９１】
2010090177.tif 000094
【０７４６】
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−（Ｒ）−（３−テトラヒドロフラニル）アデノシン：  ２’，３’−イソプロピリデン−６−クロロアデノシン（０．７５０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に、Ｒ−（３−アミノテトラヒドロフラニルアミン・ＭｅＳＯ３Ｈ（０．６３０ｇ、０．００３５ｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を添加した。得られた反応物を還流して２日間加熱し、その後室温まで冷却し、得られた反応混合物を真空中で濃縮し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−（Ｒ）−（３−テトラヒドロフラニル）アデノシンを得た（０．６８０ｇ）。
【０７４７】
Ｎ６−（Ｒ）−（３−テトラヒドロフラニル）アデノシン：  無水酢酸（４．６ｍＬ、３０等量）を、アセトニトリル−ＣＯ２浴を使用して約−５℃に予冷した硝酸（０．８ｍＬ、６３％、アクロス（ＡＣＲＯＳ）から購入）の撹拌溶液に約２０分かけてゆっくり添加した。初期の反応は激しいので、添加は温度の上昇を回避するために非常に注意深く行われるべきである。無水酢酸の追加が完了した後、得られた溶液を−２０℃に冷却し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−Ｒ−（３−テトラヒドロフラニル）−アデノシン（０．６０５、０．００１６ｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を薄層クロマトグラフィー（溶媒は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２または７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を使用して測定した。反応が完了したら、該反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。その後、有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して粗製残留物を得た。該粗製残留物をＴＦＡ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を、１０％メタノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物２５（２６５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９７−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．８および４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．１および８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６７  ９ｓ、１Ｈ）、４．７４−４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．４８  ９ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８３．０６（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【０７４８】
６．１５  実施例１５：疼痛に対する化合物１７の効果
オスのマウス（体重２５〜３５グラム）を、次のように群分けした：第１群（ブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与）、第２群（ブプレノルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与）、第３群（化合物１７（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与）、第４群（化合物１７（３ｍｇ／ｋｇ）およびブプレノルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を併用して腹腔内投与）、第５群（化合物１７（３ｍｇ／ｋｇ）およびブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を併用して腹腔内投与）。マウスにおける鎮痛効果を、化合物またはビヒクル処理の処理後０分（ベースラインの対照）、５分、１５分、３０分および６０分（場合によってはさらに９０分および１２０分）において、ＩＩＴＣ３３型テールフリック式鎮痛効果測定装置（米国カリフォルニア州ウッドランドヒルズ所在のＩＩＴＣ社）を使用して測定した。２つの読みとり値の平均した再コード値を、各時点について使用した。各マウスについて、最大限の考えられる鎮痛（％ＭＰＥ）とするために、２〜４秒の待ち時間と１０秒のカットオフ時間との間のベースラインを設定した。％ＭＰＥは次式：
％ＭＰＥ＝［（投薬後の値−ベースライン）／（カットオフ時間−ベースライン）×１００
を使用して計算した。
【０７４９】
図５は、化合物１７が動物において鎮痛効果を及ぼすのに有用であることを示している。
結果は、化合物１７（プリン誘導体の例）が動物において鎮痛効果を及ぼすこと、従って疼痛の治療に有用であることを示している。
【実施例１６】
【０７５０】
６．１６  実施例１６：疼痛に対する化合物１７の効果
オスのマウス（各々体重２０〜３０ｇ）の左後足の背側部位に、ホルムアルデヒド中の１％ホルマリン溶液（市販の４％［ｗ／ｖ］ホルマリン溶液を希釈して調製）２０μｌを皮下投与した。マウスを、ビヒクルを投与する対照群、あるいは化合物１７（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する治療群のいずれかに割り当てた。いずれの群の動物についても、処理後３０分間の反応を観察し、各動物が処理された足をなめている時間を測定した。次いで、対照群（ビヒクルで前処理した動物）において足をなめている時間を、治療群において足をなめている時間と比較して、鎮痛効果を算出した。３０分間の反応期間を、二期、すなわち処理後０〜５分の初期および処理後１０〜３０分の後期に分けた。
【０７５１】
図６は、化合物１７が動物において鎮痛効果を及ぼすのに有用であることを示している。
結果は、化合物１７（プリン誘導体の例）が反応の後期において鎮痛効果を示すこと、従って疼痛を治療するのに有用であることを示している。
【実施例１７】
【０７５２】
６．１７  実施例１７：疼痛に対する化合物１７の効果
ＢＡＬＢ／Ｃマウス（６〜８週齢）にストレプトゾトシンを腹腔内投与し（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回で連続５日間）、糖尿病を誘発した（血中グルコース濃度は２００ｍｇ／ｍＬより高かった）。最初のストレプトゾトシン注射の３週間後に、動物の後足に化合物１７（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、処理後のアロディニアをエレクトロフォンフライ（Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ）知覚計（米国カリフォルニア州９１３６７ウッドランドヒルズ所在のＩＩＴＣ社）を使用して測定した。化合物１７の鎮痛活性を、化合物１７の投与後０分（対照）、１５分、３０分および６０分の時点で測定した。
【０７５３】
図７は、化合物１７が動物において鎮痛効果を及ぼすのに有用であることを示している。
結果は、化合物１７（プリン誘導体の例）が顕著で持続的な鎮痛効果を生むこと、従って動物の疼痛を治療するのに有用であることを示している。
【実施例１８】
【０７５４】
６．１８  実施例１８：疼痛に対する化合物１７の効果
オスのウィスターラット（各々体重２００〜２５０ｇ、２４〜２５℃で病原体のない状態に維持し、標準的なラット食および水を自由摂取として供給）を、ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔し、保定枠内に配置した。環椎後頭膜を露出させ、ＰＥ−１０カテーテル（７．５ｃｍ）を、切り口を通じてクモ膜下腔に挿入した。その後、カテーテルの外部端を頭蓋に固定して、創傷を閉じ、ラットを外科手術後７日間回復させた。神経学的な欠損のない動物を、金属メッシュ表面上のプレキシグラス（登録商標）製観察チャンバ内に置き、足の足底表面の収縮閾値を、ダイナミック足底触覚計（イタリア所在のウーゴ・バジーレ）を以下のように使用して測定した。すなわち、順化させた後、接触刺激ユニットを動物の足の下に配置してフィラメントが足の目標領域の下に位置するようにした。その後、フィラメントを上昇させて動物の足のパッドと接触させ、動物が足を引っ込めるまで持続的に足への上向きの力を増加させた。このようにして足を引っ込める閾値を順々に５回測定し、５つの値の中間が算出された。対照の閾値測定が完了した後、カラギーナン（３％、１００μｌ）を後足に皮下投与し、その結果処理した後足は顕著に腫脹し発赤した。カラギーナン投与の３時間後に、閾値を再び測定した。その後、動物を、対照群（ビヒクルを鞘内投与）および治療群（化合物１７を注射容量１０μｌとして鞘内投与）に分配した。閾値の測定は、ビヒクルまたは化合物１７の投与後１５分、３０分、６０分、９０分、および１２０分において上述のように繰り返した。
【０７５５】
図８は、化合物１７が動物において鎮痛効果を及ぼすことを示している。
結果は、化合物１７（プリン誘導体の例）がラットの疼痛モデルにおいて痛覚の閾値を上昇させるのに有効であること、従って疼痛の治療に有用であることを示している。
【実施例１９】
【０７５６】
６．１９  実施例１９：疼痛に対する化合物１７の効果
オスのＣＤラット（各々体重２２０ｇ〜２５０ｇ）を、ズイー．セルツァ（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ）ら、Ｐａｉｎ、第４３巻、ｐ．２０５−２１８（１９９０）において述べられた手法によって準備した。その後、ラットをペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔した。各ラットの左大腿部の上部１／３および２／３において皮膚切開を実施し、左坐骨神経を露出させて周囲の結合組織から解放した。その後、８−０ナイロン縫合糸を用いて各ラットの左坐骨神経を固く結紮し、該神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮部の中に閉じ込められるようにした。切開を、４−０の無菌縫合糸を使用して閉じた。外科手術の７日後、動物は４群分けた。第１群：ビヒクルを投与（対照群）；第２群：化合物１７を０．１ｍｇ／ｋｇとして投与；第３群：ブプレノルフィンを０．３ｍｇ／ｋｇとして投与；第４群：０．１ｍｇ／ｋｇの化合物１７および０．３ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィンを併用投与。４群すべての動物を、フォンフライ（Ｖｏｎ
Ｆｒｅｙ）の毛髪テスト（ジー．エム．ピッチャー（Ｇ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒ）ら、Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第８７巻、ｐ．１８５−９３（１９９９））を使用して、治療直前および治療後１０分、２０分、３０分および６０分におけるアロディニアについて評価した。
【０７５７】
図９は、化合物１７が、単独またはブプレノルフィンとの併用で、動物において鎮痛効果を及ぼすことを示している。
結果は、化合物１７（プリン誘導体の例）が動物において鎮痛効果を及ぼすこと、従っ
て疼痛を治療するのに有用であることを示している。
【実施例２０】
【０７５８】
６．２０  実施例２０：心拍数に対する化合物１７の効果
オスの成体ウィスターラット（各々体重約３５０ｇ〜約４００ｇ）を、実施例１９のように麻酔し、次に、血圧と心拍数のモニタリングのために準備した。次いで化合物１７を、大腿静脈を介して、用量を１ｎｇ／ｋｇ／分、１０ｎｇ／ｋｇ／分、または１０００ｎｇ／ｋｇ／分として（用量あたりの動物数ｎ＝２）、総投与時間を２０分として静脈内投与した。
【０７５９】
結果は、１０ｎｇ／ｋｇ／分の用量では心拍数が４４０拍／分から３７０拍／分まで低下し、１０００ｎｇ／ｋｇ／分の用量では心拍数が４４０拍／分から１５０拍／分まで低減したことを示している。したがって、化合物１７（プリン誘導体の例）は、心拍数を低下させる効果を及ぼし、従ってプリン誘導体は、動物の心拍数を約４０拍／分以上まで低下させるのに有用である。
【０７６０】
本発明は、実施例において開示された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、実施例は、機能的に等価であり本発明の範囲内にあるいくつかの本発明の態様およびあらゆる実施形態の例示として意図されるものである。実際に、本明細書に示され記述されたもの以外の本発明の様々な変更形態が、当業者には明白であるとともに、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものと意図される。
【０７６１】
本明細書に引用された参照文献はすべて、参照によって全体が本願に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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