(57)【要約】      （修正有）【課題】細菌感染および新生物などの多くのテトラサイクリン化合物反応状態等を治療するために有用な、新規の置換テトラサイクリン化合物を提供する。【解決手段】下記式の化合物。2010090138.tif 000096式中ＸはＣＨ２、ＣＨ−アルキル等を、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は水素等を、Ｒ４はジメチルアミノ基等を、Ｒ５は水素等を、Ｒ７は水素、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、置換していてもよいフェニル基、複素環基等を、Ｒ８は水素等を、Ｒ９は水素、アルキル基、アミノ基等を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩：
2010090138.tif 000076
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、ニトロ、複素環、アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR8cC(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり;
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【請求項２】
R4が、NR4'R4''、Xが、CR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12が、それぞれ水素であり；R4'およびR4''が、低級アルキルであり；かつR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項1記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３】
R4'およびR4''が、それぞれメチルであり、R5が水素である、請求項2記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４】
R7がフラニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５】
フラニルが、置換または非置換アルキル基で置換された、請求項4記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】
フラニル基が、1つまたは複数の複素環基でさらに置換されたアルキル基で置換された、請求項5記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】
R7が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８】
R7が、式-(C=O)-R7jであって、式中、R7jは、アルクカルボニル（alkcarbonyl）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、またはアラルキルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】
R7jが、置換または非置換アルキルである、請求項8記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１０】
R7jが、アルキルであり、かつ複素環によって置換された、請求項9記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１１】
複素環が、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである、請求項10記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１２】
R7が、スルホニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノで置換されたフェニルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１３】
R7が置換ピロール（pyrolle）である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１４】
ピロールが、カルボニル部分で置換された、請求項13記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１５】
カルボニル部分が、アルコキシカルボニルである、請求項14記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１６】
R7が置換ピラジンである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１７】
置換ピラジンが、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ基、置換もしくは非置換アルカミノカルボニルアミノ基、または置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニル基で置換された、請求項16記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１８】
R7が、-C(=W')WR7aであって、式中、W'はNR7f、WはCR7dR7e、およびR7aは水素である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１９】
R7fがアルコキシである、請求項18記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２０】
R7が、-NR7cC(=W')WR7aであって、式中、R7cは水素であり、W'はNHであり、WはNR7bであり、かつR7aおよびR7bは共に複素環である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２１】
R7が、ボロン酸である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２２】
R7が、-B(ORb1)(ORb2)であって、式中、Rb1およびRb2は、それぞれ水素またはアルキルであり、かつ任意に結合して環を形成する、請求項21記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２３】
R7がスルホン酸である、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４】
R7が-SO3Hである、請求項23記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５】
R7がイソオキサゾリルである、請求項3記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２６】
式IIの置換テトラサイクリン化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩：
2010090138.tif 000077
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【請求項２７】
Xが、CR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；R4がNR4'R4''であり；R4'およびR4''が低級アルキルであり；かつR5がヒドロキシまたは水素である、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２８】
R4'およびR4''が、それぞれメチルであり、かつR5が水素である、請求項27記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２９】
R7がフラニルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３０】
R7が、エチルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３１】
R7が、-CH2O-アルキルであり、かつR9がアルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３２】
R7が、ピリジニルであり；かつR9がピペリジンまたはアルキルアミノで置換されたアルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３３】
R7が、ヨードまたはクロロである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３４】
R9が、アルキル、-CH2-S-R9h、-CH2-S(=O)-アルキル、-CH2-S(=O)2-アルキル、-SO3H、アミノ、ニトロ、または-CH2O-アルキルである、請求項26記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３５】
R9hが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、複素環、または水素である、請求項19記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３６】
式IIIのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ：
2010090138.tif 000078
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、NR9f、O、またはSであり；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【請求項３７】
R4が、NR4'R4''であり；Xが、CR6R6'であり；R7が、NR7'R7''であり、R2、R2'、R5、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；かつR4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれ低級アルキルである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３８】
R4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれメチルである、請求項37記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３９】
R7が水素である、請求項37記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４０】
R9が、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルで置換されたアミノである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４１】
R9がフラニルである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４２】
フラニルが、1つまたは複数の複素環基で置換された、請求項41記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４３】
R9が、-C(=Z')R9aであって、式中、Z'はNR9fであり、かつR9aは水素である、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４４】
R9fがアルコキシである、請求項43記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４５】
複素環が、2,3-ジヒドロ-イソインドールである、請求項36記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４６】
式IVのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ：
2010090138.tif 000079
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9e、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【請求項４７】
Xが、CR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；R4が、NR4'R4''であり；R4'およびR4''が低級アルキルであり；かつR5が、ヒドロキシまたは水素である、請求項46記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４８】
R8がハロゲンである、請求項47記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４９】
R8がアリールである、請求項47記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５０】
R8がフラニルである、請求項49記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５１】
R8がフェニルである、請求項49記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５２】
R9が、置換または非置換アミノである、請求項48または49記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５３】
R7が、置換または非置換アミノである、請求項48または49記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５４】
以下からなる群より選択されるテトラサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容されるエステル、鏡像異性体、アミド、プロドラッグ、および塩。
2010090138.tif 000080
2010090138.tif 000081
2010090138.tif 000082
2010090138.tif 000083
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2010090138.tif 000088
2010090138.tif 000089
2010090138.tif 000090
2010090138.tif 000091
2010090138.tif 000092
2010090138.tif 000093
2010090138.tif 000094
2010090138.tif 000095
【請求項５５】
被検者におけるテトラサイクリン反応状態を治療するための方法であって、該被検者が治療されるように、請求項1、26、36、46、または54のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物を該被検者に投与する段階を含む方法。
【請求項５６】
テトラサイクリン反応状態が細菌感染症である、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
細菌感染症が大腸菌に関係する、請求項56記載の方法。
【請求項５８】
細菌感染症が黄色ブドウ球菌に関係する、請求項56記載の方法。
【請求項５９】
細菌感染症が大便連鎖球菌に関係する、請求項56記載の方法。
【請求項６０】
細菌感染症が、その他のテトラサイクリン系抗生物質耐性である、請求項56記載の方法。
【請求項６１】
被検者が、ヒトである、請求項55記載の方法。
【請求項６２】
テトラサイクリン化合物が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項55記載の方法。
【請求項６３】
請求項1、26、36、46、または54のいずれか1項記載のテトラサイクリン化合物の治療的有効量、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2003年1月14日に出願された、表題「置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/440,305号；2002年7月12日に出願された、表題「置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/395,468号；2002年3月21日に出願された、表題「7-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/367,045号；2002年3月21日に出願された、表題「7,9-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/366,915号；および2002年3月21日に出願された、表題「9-置換されたミノサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/367,048号の優先権を主張する。上述したそれぞれの出願の全ての内容は、その全体が参照として本明細書に組み入れられるものとする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界の多くの地域から収集した土壌標本を、殺菌および／または静菌組成物を産生することができる微生物の有無に関して系統的にスクリーニングした直接の産物であった。これらの新規化合物の最初のものは、1948年にクロルテトラサイクリンの名前で紹介された。2年後、オキシテトラサイクリンが利用できるようになった。これらの化合物の化学構造の解明によって、それらが類似であることが確認され、1952年にこのグループの第三のメンバー、すなわちテトラサイクリンが産生される分析的基礎となった。初期のテトラサイクリンには存在した環結合メチル基が存在しない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物は、1957年に調製され、1967年に販売されるようになり、1972年にはミノサイクリンが用いられるようになった。
【０００３】
最近、多様な治療条件および投与経路で有効な新規テトラサイクリン抗生物質組成物を開発するために研究努力が集中して行われている。最初に導入されたテトラサイクリン化合物と同等またはそれより有効であることが証明される可能性がある新規テトラサイクリン誘導体も同様に研究されている。例として、米国特許第2,980,584号（特許文献１）；第2,990,331号（特許文献２）；第3,062,717号（特許文献３）；第3,165,531号（特許文献４）；第3,454,697号（特許文献５）；第3,557,280号(特許文献６）：第3,674,859号（特許文献７）；第3,957,980号（特許文献８）；第4,018,889号（特許文献９）；第4,024,272号（特許文献１０）；および第4,126,680号（特許文献１１）が含まれる。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体組成物の範囲の代表的なものである。
【０００４】
歴史的に、その最初の開発および導入後まもなく、テトラサイクリンは、リケッチア：多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌；ならびに鼠径リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎およびオウム病の起因菌に対して薬理学的に非常に有効であることが判明した。したがって、テトラサイクリンは、「広域スペクトル」抗生物質として知られるようになった。その後、そのインビトロ抗菌活性、実験的感染症における有効性および薬理学的特性が確立されて、テトラサイクリンは一つのクラスとして、治療目的に広く用いられるようになった。しかし、主要なおよび少数の病気および疾患にテトラサイクリンをこのように幅広く使用したことから、共生および病原性の双方（例えば、肺炎球菌（pneumococci）とサルモネラ）の非常に感受性の高い細菌種においてもこれらの抗生物質に対する耐性が直ちに出現した。テトラサイクリン耐性菌の出現によって、選択される抗生物質としてのテトラサイクリンとテトラサイクリン類似体組成物の使用は全般的に減少した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第2,980,584号
【特許文献２】米国特許第2,990,331号
【特許文献３】米国特許第3,062,717号
【特許文献４】米国特許第3,165,531号
【特許文献５】米国特許第3,454,697号
【特許文献６】米国特許第3,557,280号
【特許文献７】米国特許第3,674,859号
【特許文献８】米国特許第3,957,980号
【特許文献９】米国特許第4,018,889号
【特許文献１０】米国特許第4,024,272号
【特許文献１１】米国特許第4,126,680号
【発明の概要】
【０００６】
1つの態様において、本発明は、少なくとも一部において、式Iの置換テトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、鏡像異性体、およびプロドラッグに関する：
2010090138.tif 000002
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、ボロン酸部分、イソキサゾリル、スルホン酸複素環、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ（たとえば、-N=S）、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【０００７】
ある態様において、本発明は、式IIの7,9-置換されたテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、鏡像異性体、プロドラッグ、およびアミドに関する：
2010090138.tif 000003
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【０００８】
本発明は、少なくとも一部において、式IIIのミノサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、アミド、鏡像異性体、エステル、およびプロドラッグに関する：
2010090138.tif 000004
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、NR9f、O、またはSであり；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【０００９】
また、本発明は、式IVの8置換されたテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する：
2010090138.tif 000005
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9e、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも一部において、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば式I、II、III、IVの化合物、または本明細書に記述した別のテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することによって、テトラサイクリン反応状態のために被検者を治療するための方法に関する。
【００１１】
発明の詳細な説明：
本発明は、少なくとも一部において、新規の置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、細菌感染症および新生物などの多数のテトラサイクリン化合物反応状態を治療するために、並びにテトラサイクリン流出の阻止および遺伝子発現の調整などの、一般にその他の既知のミノサイクリンおよびテトラサイクリン化合物の適用のために使用することができる。
【００１２】
「テトラサイクリン化合物」という用語は、テトラサイクリンと同様の環構造を有する多くの化合物を含む。テトラサイクリン化合物の例は：クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン（chelocardin）、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン；クロモサイクリン、ガメサイクリン（guamecycline）、メグルサイクリン（meglucycline）、メフィルサイクリン（mepylcycline）、ペニメピサイクリン（penimepicycline）、ピパサイクリン（pipacycline）、エタモサイクリン（etamocycline）、ペニモサイクリン（penimocycline）、その他を含む。また、同様の4環構造を含むその他の誘導体および類似体が含まれる（Rogalski, “Chemical Modification of Tetracyclines,”を参照されたい、この全ての内容は、参照として本明細書に組み入れるものとする）。表1は、テトラサイクリンおよびいくつかの既知のその他のテトラサイクリン誘導体を表す。
【００１３】
【表１】
2010090138.tif 000006
【００１４】
本発明の方法を使用して修飾してもよいその他のテトラサイクリン化合物は、6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノ-ピラゾール；7-クロロ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；12α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；5-ヒドロキシ-6α-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-デジメチルアミノ-12α-デオキシ無水テトラサイクリン；7-ジメチルアミノ-6-デメチル-6-デオキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリノニトリル；4-オキソ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン4,6-ヘミケタール；4-オキソ-11a Cl-4-デジメチルアミノテトラサイクリン-4,6-ヘミケタール；5a,6-無水-4-ヒドラゾン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドロキシイミノ-4-デジメチルアミノ 5a,6-無水テトラサイクリン；4-アミノ-4デジメチルアミノ-5a,6-無水テトラサイクリン；4-メチルアミノ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；4-ヒドラゾノ-11a-クロロ-6-デオキシ-6-デメチル-6-メチレン-4-デジメチルアミノテトラサイクリン；テトラサイクリン四級アンモニウム化合物；無水テトラサイクリンベタイン；4-ヒドロキシ-6-メチルプレテトラミド（pretetramides）；4-ケトテトラサイクリン；5-ケトテトラサイクリン；5a,1laデヒドロテトラサイクリン；11a Cl-6,12ヘミケタールテトラサイクリン；11a Cl-6-メチレンテトラサイクリン；6,13ジオールテトラサイクリン；6-ベンジルチオメチレンテトラサイクリン；7,11a-ジクロロ-6-フルオロ-メチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ（α)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-フルオロ（β)-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-αアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；6-βアセトキシ-6-デメチルテトラサイクリン；7,13-エピチオテトラサイクリン；オキシテトラサイクリン；ピラゾロテトラサイクリン；テトラサイクリンの11aハロゲン；テトラサイクリンの12aホルミルおよびその他のエステル；テトラサイクリンの5,12aエステル；テトラサイクリンの10,12a-ジエステル；イソテトラサイクリン；12-a-デオキシ無水テトラサイクリン；6-デメチル-12a-デオキシ-7-クロロ無水テトラサイクリン；B-ノルテトラサイクリン；7-メトキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-デメチル-6-デオキシ-5a-エピテトラサイクリン；8-ヒドロキシ-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；モナルデン（monardene）；クロモサイクリン；5aメチル-6-デメチル-6-デオキシテトラサイクリン；6-オキサテトラサイクリン、および6チアテトラサイクリンを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
1. 7-置換されたテトラサイクリン化合物
1つの態様において、本発明は、新規の7-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
【００１６】
「7-置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、7位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、7位の置換は、テトラサイクリン化合物が、その企図された機能を実施する能力（たとえば、テトラサイクリン反応状態）を増強する。ある態様において、7-置換されたテトラサイクリン化合物とは、7-置換されたテトラサイクリン（たとえば、式中、R4はNR4'R4''であり、R4'およびR4''は、メチルであり；R5は、水素であり、かつXは、CR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、かつR6'はヒドロキシである）；7-置換されたドキシサイクリン（たとえば、式中、R4はNR4'R4''であり、R4'およびR4''は、メチルであり；R5はヒドロキシルであり、かつ、XはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、R6'は水素である）；7-置換されたテトラサイクリン化合物（式中、XはCR6R6'であり、R4、R5、R6'、およびR6は水素である）；または7-置換されたサンサイクリン（式中、R4は、NR4'R4''であり、R4'およびR4''はメチルであり；R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6およびR6'は水素原子である）である。
【００１７】
本発明は、少なくとも一部において、式Iの7-置換されたテトラサイクリン化合物およびこれらの薬学的に許容される塩に関する：
2010090138.tif 000007
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、C=CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、ボロン酸部分、イソキサゾリル、スルホン酸複素環、カルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、水素、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ（たとえば、-N=S）、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【００１８】
特定の態様において、R7は、ニトロまたはアミンではない。
【００１９】
ある態様において、XはCR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素であり；R4は、NR4'R4''であり；R4'およびR4''は、低級アルキルであり（たとえば、メチル）；およびR5は、ヒドロキシまたは水素である。
【００２０】
さらなる態様において、R7fは、水素またはアルキルである。もう1つの態様において、R7gは、アルキル、複素環、またはアラルキル、たとえば、ベンジルである。
【００２１】
特定の態様において、R7gおよびR7fは、結合して環を形成する。R7gおよびR7fは鎖に結合して、炭素（たとえば、ピペリジニル環を形成する）、酸素（たとえば、モルホリニル、その他）、窒素（たとえば、ピラジニル、ピペラジニル、その他）などの3〜8原子の環を形成することができる。
【００２２】
もう1つの態様において、R7はフラニルである。さらなる態様において、フランは、置換または非置換アルキル基で置換され、これはそれ自身が、1つまたは複数の複素環基によって置換されてもよい。
【００２３】
さらにもう1つの態様において、R7は非芳香族複素環である。さらなる態様において、複素環R7基は、いかなる二重結合も含まず、たとえば複素環R7は飽和されている。飽和した複素環R7基の例は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、その他を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
さらなるもう1つの態様において、R7はカルボニル基を含む。たとえば、さらなる態様において、R7は式-(C=O)-R7jであって、R7jは、アルクカルボニル（alkcarbonyl）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、またはアラルキルである。さらなる態様において、R7jは、置換または非置換アルキルである。もう1つの態様において、アルキルR7j基は、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン（しかし、これらに限定されない）などの複素環で置換されている。
【００２５】
一つの態様において、R7はアリールである。アリールR7基の例として、置換または非置換フェニルが含まれる。フェニルR7基は、テトラサイクリン化合物がその意図される機能を行うことができる如何なる置換基にも置換することができる。置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある態様において、R7はスルホニルアミノ基またはアルキルカルボニルアミノ基で置換されたフェニルである。
【００２６】
さらなる態様において、フェニルR7基は置換または非置換アルキルによって置換される。アルキルの置換基の例として、モルフォリン、ピペリジン、およびピロリジンのような複素環が含まれる。もう一つのさらなる態様において、フェニルR7基はアミノ基によって置換される。またアミノ基を、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、アルコキシ、またはアリール（例えば、置換または非置換ヘテロアリール、フェニル等）基によってさらに置換してもよい。フェニルアミノ置換基は、その意図される機能を行うことができる如何なる置換基または置換基の組み合わせによって置換してもよい。そのような置換基の例として、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アミノ（例えばアルキル、カルボニル、アルケニル、アルキニル、またはアリール部分によって置換することができる）、およびアリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）が含まれる。
【００２７】
R7フェニル基はまた、アルコキシ基によって置換してもよい。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペルフルオロメトキシ、ペルクロロメトキシ、メチレンジオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものではない。フェニル基はまた、カルバメート部分（例えば、アルコキシカルボニルアミノ基）のようなアミド基によって置換してもよい。
【００２８】
アリールR7基は、置換または非置換バイアリール、例えばナフチル、フルオレニル等であってもよい。バイアリールR7はその意図される機能を行うことができる如何なる置換基によっても置換することができる。置換基の例として、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
一つの態様において、置換基はアミノまたはホルミルである。
【００３０】
アリールR7基はまたヘテロアリールであってもよい。ヘテロアリールR7部分の例として、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピラゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびデアザプリニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の態様において、ヘテロアリールR7基は、チアゾリル、チオフェニル、またはフラニルである。
【００３１】
R7はまた、置換または非置換アルキルであってもよい。アルキル基は直鎖または分岐鎖（例えば、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）となりうる。アルキル基はまた、環、例えばシクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチル）を含んでもよい。アルキルR7基は、化合物がその意図される機能を実行することができる如何なる置換基または置換基の組み合わせによって置換してもよい。置換基の例として、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
特定の態様において、アルキル基はアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル（例えば、置換カルボニル、例えばモルフォリニルカルボニル）、複素環またはアリール基によって置換する。複素環基の例として、例えば、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナプスリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびデアザプリニルが含まれる。さらなる態様において、アリール基はピリジニルである。
【００３３】
さらなる態様において、アラルキルR7基は、置換または非置換フェニルを含む。このフェニル基はまた、その意図される機能を行うことができる如何なる置換基によって置換してもよい。置換基の例として、スルホンアミド、アルキル、およびアルキルR7基に関して先に記載した他の置換基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
R7はまた、置換または非置換アルケニルであってもよい。置換基の例として、化合物がその意図される機能を行うことができる置換基が含まれる。置換基の例として、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリール部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
さらなる態様において、アルケニルR7基は、アミノカルボニル（例えば、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル）またはアルコキシカルボニルによって置換される。アルケニルR7基はまた、一つまたは複数のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシ基、ヘテロアリール基（例えば、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフストジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、デアザプリニル等）によって置換してもよい。一つの態様において、ヘテロアリール置換基はチアゾリルである。
【００３６】
さらなる態様において、アルケニルR7基は、置換または非置換フェニルによって置換される。フェニルは、その意図される機能を行うことができる如何なる置換基によっても置換することができる。置換基の例として、他のフェニル部分に関して先に記述した置換基が含まれる。その他の置換基の例として、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペルフルオロメチル、ペルクロロメチル等）、ヒドロキシ、またはアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
R7基のもう一つの例として置換および非置換アルキニルが含まれる。アルキニル部分は、本発明のテトラサイクリン化合物がその意図される機能を行うことができる如何なる置換基または置換基の組み合わせによっても置換されうる。置換基の例として、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリール部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
一つの態様において、アルキニルR7部分はアリール、例えば置換または非置換ヘテロアリール、フェニル等によって置換される。このアリール部分は、アルキニルR7部分に関して先に記述した如何なる置換基、または置換基の組み合わせによって置換してもよい。都合のよい置換基の例として、カルボニルアミノ（例えば、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ等）、およびスルホンアミド基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
もう一つの態様において、アルキニルR7基は、テトラサイクリン部分によって置換される。「テトラサイクリン部分」という用語には、上記の四環テトラサイクリン系が含まれる。これは、原子1〜20個のリンカーによってアルキニルR7基に連結してもよい。リンカーは、都合のよい、または化合物がその意図される機能を行うことができるその環系上の如何なる位置でテトラサイクリン部分に結合してもよい。特定の態様において、テトラサイクリン部分は、その7位でリンカーに結合する。
【００４０】
R7部分の他の例として、置換および非置換アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、イミノおよびカルボニル部分が含まれる。カルボニル部分は、置換または非置換アルキル基によって置換してもよい。アルキル基に関して考えられる置換基の例として、フェニルおよびヘテロアリールのようなアリール部分（例えば、ピリジニル等）が含まれるが、これらに限定されるものではない。イミノ置換基の例として、ヒドロキシおよびアルコキシ基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
もう一つの態様において、R7はNR7c(C=W')WR7aである。本発明のテトラサイクリン化合物の例として、R7cが水素、W'が酸素およびWが酸素である化合物が含まれる。特定の態様において、R7aは、置換または非置換フェニルである。置換基の例として、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールおよびヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されるものではない。さらなる態様において、R7aは置換または非置換アルキルである。
【００４２】
さらなる態様においてR4は、NR4'R4''であり、Xは、CR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素であり；R4'およびR4''は、低級アルキルであり；かつR5はヒドロキシまたは水素である。R4'およびR4''は、メチルであってもよく、たとえばR5は水素であってもよい。
【００４３】
さらなる態様において、R7は置換されたピロールである。ピロールは、たとえば置換または非置換アルコキシカルボニルなどのカルボニル部分で置換されていてもよい。
【００４４】
もう1つの態様において、R7は、置換されたピラジンである。置換基の例は、置換または非置換アルコキシカルボニルアミノ基、置換または非置換アルカミノカルボニルアミノ基、および置換または非置換アルキルアミノカルボニル基を含む。
【００４５】
もう1つの態様において、R7は、置換されたピリジンである。置換基の例は、ハロゲンを含む。もう1つの態様において、R7は、アルケニルであり、かつハロゲン（たとえば、フッ素）で置換されたか、またはカルボニル基である。もう1つの態様において、R7はピラゾリルである。
【００４６】
もう1つの態様において、R7は、-C(=W')WR7aであり、かつW'は、NR7fであり、Wは、CR7dR7eであり、かつR7aは、水素である。さらなる態様において、R7fは、アルコキシである。
【００４７】
さらにもう1つの態様において、R7は-NR7cC(=W')WR7aであり、R7Cは水素であり、W'はNHであり、WはNR7bであり；かつR7aおよびR7bは共に複素環、たとえばピロリジンである。
【００４８】
もう1つの態様において、R7はボロン酸である。ボロン酸の例は、式中、R7は-B(ORb1)(ORb2)であり、かつRb1およびRb2はそれぞれ水素またはアルキルであり、選択的に結合されて環を形成する化合物を含む。
【００４９】
もう1つの態様において、R7は、スルホン酸、またはこれらのエステルもしくはプロドラッグである。スルホン酸の例は、-SO3Hを含む。
【００５０】
さらにもう1つの態様において、R7はイソオキサゾリルである。R7は、置換されていても、または非置換であってもよい。1つの態様において、イソオキサゾリルは、たとえば、アルキル基で置換される。
【００５１】
テトラサイクリン化合物のその他の例は、以下のもの、並びにこれらの薬学的に許容される鏡像異性体、アミド、塩、プロドラッグ、およびエステルを含む：
2010090138.tif 000008
2010090138.tif 000009
2010090138.tif 000010
2010090138.tif 000011
2010090138.tif 000012
2010090138.tif 000013
2010090138.tif 000014
2010090138.tif 000015
2010090138.tif 000016
2010090138.tif 000017
2010090138.tif 000018
2010090138.tif 000019
【００５２】
2. 7,9-置換されたテトラサイクリン化合物
また、本発明は、少なくとも一部には、7,9-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
【００５３】
「7,9-置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、7位および9位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、7位および9位の置換は、テトラサイクリン化合物が、その企図された機能を実施する能力（たとえば、テトラサイクリン化合物反応状態を治療する）を増強する。ある態様において、7、9-置換されたテトラサイクリン化合物とは、7,9-置換されたテトラサイクリン（たとえば、式中R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''はメチルであり、R5は水素であり、かつ、XはCR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、かつR6'はヒドロキシである）；7,9-置換されたドキシサイクリン（たとえば、式中、R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''は、メチルであり、R5はヒドロキシルであり、かつXはCR6R6'であって、式中R6は、メチルであり、かつR6'は水素である）；または7,9-置換されたサンサイクリン（式中、R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''はメチルであり；R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6およびR6'は水素原子である）である。ある態様において、7,9-置換されたテトラサイクリン化合物の7位の置換は、塩素またはトリメチルアミノではない。1つの態様において、R4は水素である。
【００５４】
本発明の7,9-置換されたテトラサイクリン化合物は、式IIの化合物、およびこれらの薬学的に許容される塩を含む：
2010090138.tif 000020
式中、R7およびR9は、両方とも非置換のフェニルでないという条件下で、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R2'、R4'、およびR4''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、それぞれ独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、-CH2NR7aR7b、ハロゲン、-CH2OR7a、置換されたアルケニルフラニル、ピラジニル、ピリジニル、アルキル、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、または-(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-CH2SR9a、-CH2S(=O)R9a、-CH2S(=O)2R9a、-CH2NR9aR9b、SO3H、アミノアルキル、フラニル、置換されたアルキル、-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9a、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)O-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、O、S、またはNR9fであり；
Wは、CR7dR7e、S、NR7b、またはOであり；
W'は、O、NR7fSであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；かつ、
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【００５５】
本発明のテトラサイクリン化合物は、たとえば、式中XがCR6R6'であり；R4がNR4'R4''であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；R4'およびR4''が低級アルキルであり；かつR5がヒドロキシまたは水素である化合物を含む。ある態様において、R4'およびR4''は、それぞれメチルであり、かつR5は水素である。本発明のテトラサイクリン化合物は、以下に議論したR7およびR9置換基のそれぞれの可能な組み合わせを含む。
【００５６】
ある態様において、R7は、アルキルアミノ、たとえば、CH2-NR7gR7fである。さらなる態様において、R7fは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、またはアラルキルである。R7fは、テトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施することができる任意の置換基で置換されてもよい。さらなる態様において、R7gは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、または水素である。
【００５７】
もう1つの態様において、R7は、置換または非置換アリール、たとえば、ヘテロアリール、たとえばフラニルであってもよい。もう1つの態様において、R7は、アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、その他であってもよい。
【００５８】
ある態様において、R7は、アリール（たとえば、ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換フェニル)である。フェニルR7基は、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。フェニルR7基の置換基の例は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含む。特定の態様において、置換基は、置換もしくは非置換アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、その他）、ニトロ、ハロゲン（たとえば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、その他）、アミノ（たとえば、非置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（たとえば、ジメチルアミノ）、またはアルコキシ（メチレンジオキシもしくはメトキシ）である。
【００５９】
また、R7は、置換または非置換アルキル（たとえば、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、n-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、またはヘキシル）であってもよい。アルキルは、分枝鎖または直鎖であってもよく、環、たとえばシクロアルキル環、たとえばシクロヘキシル環を含んでいてもよい。
【００６０】
アルキルR7基は、テトラサイクリン化合物が、その企図された機能を実施することができる任意の置換基で置換されてもよい。置換基の例は、アルケニル、ハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）、ヒドロキシル、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、ペルクロロメトキシ、ペルフルオロメトキシ、その他）、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００６１】
複素環置換基の例は、N-イソインドール-[1,3]-ジオン（たとえば、フタルイミド）を含む。ある態様において、置換基は、アリールカルボニルアミノ、たとえば、ヘテロアリールカルボニルアミノである。ヘテロアリール基は、たとえば、ピリジニルであってもよい。置換基のその他の例は、アミノまたはカルボキシレートを含む。
【００６２】
もう1つの態様において、R7は、アシル、たとえばアセチルである。
【００６３】
さらにもう1つの態様において、R7は、置換または非置換アルキニルである。置換基の例は、テトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施することができるものを含む。置換基の例は、アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、その他）、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
さらなる態様において、アリール置換基は、置換または非置換フェニルである。また、フェニルは、化合物がその企図された機能を実施することができる1つまたは複数の置換基でさらに置換されてもよい。フェニル置換基の例は、アルコキシ（たとえば、メトキシ）を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
上記したR7基はいずれも、R9基として後述する基のいずれと組み合わせてもよい。ある態様において、本発明は、テトラサイクリン化合物であって、R9がアミノアルキルである化合物に関する。アミノアルキルR9基の例は、式：-CH2-NR9gR9fの基を含む。R9f基の例は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、および水素を含む。さらなる態様において、R9fは、テトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施すること、たとえばテトラサイクリンに関連した状態を治療する任意の置換基でさらに置換されてもよい。R9g基の例は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、および水素を含む。さらなる態様において、R9gは、テトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施すること、たとえばテトラサイクリンに関連した状態を治療する任意の置換基でさらに置換されてもよい。
【００６６】
さらなる態様において、R9は、チオアルキル、たとえば、-CH2-S-R9hである。さらなる態様において、R9hは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、またはアラルキルである。1つの態様において、R9hは、アルキルである。
【００６７】
本発明のテトラサイクリン化合物は、R9が置換または非置換アリール（たとえば、炭素環またはヘテロアリール）である化合物を含む。ある態様において、R9は、置換または非置換フェニルである。置換されたフェニル基は、化合物がその企図された機能を実施することができる任意の置換基または置換基の組み合わせで置換することができる。置換基の例は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
さらなる態様において、フェニルR9置換基は、置換または非置換のアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、またはアルコキシ（たとえば、メチレンジオキシ）である。
【００６９】
また、本発明は、R9が置換または非置換アルキル（たとえば、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、i-ブチル、t-ブチル、n-ブチル、ペンチル、ヘキシル、その他）である化合物を含む。アルキル基は、化合物がその企図された機能を実施することができる任意の置換基で置換されてもよい。置換基の例は、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
ある態様において、式中、置換基は、非置換のアミノである。さらなる態様において、R9基は、アミノメチルである。もう1つにおいて、アルキルR9基は、アリールカルボニルアミノに置換されるか（たとえば、ヘテロアリールカルボニルアミノ、たとえば、ピリジニルカルボニルアミノ）またはアルキルカルボニルアミノである。
【００７１】
さらなるもう1つの態様において、R9アルキル基は、イソインドール-[1,3]-ジオン（たとえば、フタルイミド）などの複素環置換基で置換されている。
【００７２】
ある態様において、R7はアシル、たとえばアセチルである。
【００７３】
さらにもう1つの態様において、R9は、置換または非置換アルキニルである。アルキニルR9基は、本発明のテトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施することができる任意の置換基で置換されることができる。置換基の例は、アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、その他）、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００７４】
さらなる態様において、アリール置換されたアルキニルR9部分は、たとえば、置換または非置換フェニルである。フェニルは、たとえば、アルコキシ、たとえば、メトキシで置換されてもよい。アルケニル置換基の例は、シクロヘキセンなどのシクロアルケンを含む。
【００７５】
1つの態様において、R9は、R7が非置換のフェニルである場合、非置換のフェニルではない。
【００７６】
1つの態様において、R7はピリジニルであり、かつR9は、ピペリジンまたはアルキルアミノで置換されたアルキルである。さらなる態様において、R9は、-CH2-S(=O)2-アルキル、-SO3H、ヨード、NO2-CH2S-アルキル、-CH2-S(=O)-アルキル、アミノ、ニトロ、または-CH2O-アルキルである。
【００７７】
もう1つの態様において、R7はフラニルであり、かつR9は置換されたかもしくは非置換のアミノアルキル、または置換されたかもしくは非置換のモルホリンまたはピペリジンで置換されたアルキルである。
【００７８】
さらにもう1つの態様において、R7は、-C(=W')WR7aであって、式中、W'はNR7fであり、Wは、CR7dR7eであり、かつR7aは水素であり、かつR9はアミノアルキルである。R7fの例は、アルコキシを含み、R9の例は、アルキルアミノアルキルを含む。各々のこれらの置換基は、さらに置換されてもよい。
【００７９】
もう1つの態様において、R7は、ヨードまたはクロロである。さらなる態様において、R9はである。
【００８０】
もう1つの態様において、R7は-CH2O-アルキルであり、R9はアルキルである。
【００８１】
本発明の7,9-置換されたテトラサイクリン化合物の例は、以下に列挙されたもの、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、鏡像異性体、プロドラッグ、およびアミドを含む。
2010090138.tif 000021
2010090138.tif 000022
【００８２】
3. 9-置換されたテトラサイクリン化合物
もう1つの態様において、本発明は、9-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
【００８３】
「9-置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、9位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、9位の置換は、テトラサイクリン化合物がその企図された機能（たとえばテトラサイクリン反応状態を治療する）を実施する能力を増強する。ある態様において、9-置換されたテトラサイクリン化合物とは、9-置換されたテトラサイクリン（たとえば、式中R4は、NR4'R4''であり、R4'およびR4''はメチルであり、R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、かつR6'はヒドロキシであり、かつR7は水素である）；9-置換されたドキシサイクリン（たとえば、式中R4は、NR4'R4''であり、R4'およびR4''はメチルであり、R5はヒドロキシルであり、かつXはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、かつR6'は水素であり、かつR7は水素である）；9-置換されたミノサイクリン（式中、R4はNR4'R4''であり、R4'およびR4''はメチルであり；R5は水素であり、かつXはCR6R6'であり、R6およびR6'は、水素原子であり、かつR7はジメチルアミノである）；9-置換された4-デジメチルアミノテトラサイクリン化合物であって、式中、Xは、CR6R6'であり、R4、R5、R6'、R6、およびR7は水素であり；かつ、9-置換されたサンサイクリン（式中、R4はNR4'R4''であり、R4'およびR4''はメチルであり；R5およびR7は水素であり、かつXはCR6R6'であって、R6およびR6'が水素原子である）である。
【００８４】
また、本発明は、少なくとも一部において、式IIIのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する：
2010090138.tif 000023
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、NR9f、O、またはSであり；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【００８５】
ある態様において、本発明は、式中XがCR6R6'であり；R2、R2'、R5、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；R4がNR4'R4''であり；R7がNR7'R7''であり、かつR4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれ低級アルキル、たとえば、メチルである化合物を特徴とする。特定のその他の態様において、R7は、水素であってもよい。
【００８６】
1つの態様において、R9は、アルキルアミノである。R9は、たとえば、-CH2-NR9fR9gであってもよい。R9fの例は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルなどを含むが、これらに限定されない。R9fは、本発明のミノサイクリン化合物がその企図された機能を実施する（たとえば、テトラサイクリン関連した状態またはその他の機能を治療する）ことができる任意の置換基で置換されてもよい。さらなる態様において、R9fは、水素またはアルキルである。
【００８７】
その他の態様において、R9fおよびR9gは、0〜5原子の鎖によって結合される。原子は、炭素、酸素、窒素、硫黄、その他であってもよい。特定の態様において、形成される環は、3、4、5、6、または7員を有する。その他の態様において、形成される環は、モルホリニル、ピペリジニル、またはピラジニルである。環は、置換されたか、または非置換であってもよい。
【００８８】
特定の態様において、R9gは、複素環（たとえば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラゾリル、ピリジニル、その他）である。その他の態様において、R9gは、アラルキルである。R9gは、置換されたかもしくは非置換のヘテロアリール基を含んでもよく、または置換されたかもしくは非置換のフェニル基を含んでもよい。その他の態様において、R9gは、置換または非置換のヘテロアリールまたはフェニルである。
【００８９】
その他の態様において、R9は、置換されたアミノである。特定の態様において、R9は、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニル（しかし、限定されない）などの、複素環基で置換されたアミノである。その他の態様において、R9は、置換または非置換アラルキルアミノ、たとえば、置換または非置換ベンジルアミノである。
【００９０】
さらにその他の態様において、R9は、また、フラニルであってもよい。さらなる態様において、フラニルR9基は、本発明のミノサイクリン化合物がその企図された機能を実施することができる複素環基およびその他の部分（しかし、限定されない）などの、1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００９１】
その他のR9の例は、置換された、および非置換のアリール基を含む。アリール基は、置換された、および非置換のヘテロアリール（たとえば、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、チアゾリル、イソチアゾリル、またはデアザプリニル）、置換または非置換フェニル、およびナフチルなどの複数の芳香環を有する基を含む。
【００９２】
R9の置換基の例は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
さらなる態様において、アリールR9基は、たとえば、カルボキシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、シアノ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルカルボニル、またはニトロなどの1つまたは複数の置換基で置換される。
【００９４】
もう1つの態様において、R9は、置換または非置換アルキニルである。アルキニルR9基は、たとえば、フェニルなどの、置換または非置換アリール基で置換されてもよい。置換されたフェニル基のための可能な置換基は、たとえば、上にアリールR9基について一覧を示したものを含む。さらに、置換されたアルキニルR9基は、ヘテロアリール（たとえば、ピリジニル）、アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、その他）、アルケニル（たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、その他）、カルボキシレート、シリル（たとえばトリアルキルシリル、たとえばトリメチルシリル）、アラルキル、またはアルキルオキシカルボニル基で置換されてもよい。
【００９５】
これらの基のそれぞれは、また、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールなどの置換基で、さらに置換されてもよい。
【００９６】
さらなる態様において、アルキニルR9基は、アミノアルキル基で置換される。次いでアミノアルキル基は、また、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、カルボニル、またはアルキルスルホン基で置換されてもよい。
【００９７】
さらなるもう1つの態様において、アルキニルR9基は、たとえばシクロペンテンなどの、シクロアルケニル基で置換される。
【００９８】
もう1つの態様において、R9は、アルキルである。アルキル基は、置換されたか、または非置換であってもよい。アルキル基の例は、たとえば直鎖、分枝、および環状のアルキル基の両方を含む。たとえば、アルキル基は、メチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、i-ブチル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、その他を含む。環状のアルキル基は、たとえば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、その他などの、1つまたは複数の環を有する基を含む。ある態様において、アルキルR9基は、2-シクロペンチルエチルである。
【００９９】
アルキル基の置換基の例は、たとえば、ハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）、ヒドロキシル、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ペルフルオロメトキシ、ペルクロロメトキシ、その他）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、アルケニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、アルケニル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含む。
【０１００】
もう1つの態様において、本発明のミノサイクリン化合物とは、R9が、-NR9cC(=Z')ZR9a、-CH2NR9cC(=Z')ZR9a、-(CH2)2NR9cC(=Z')ZR9a、または-(CH2)3NR9cC(=Z')ZR9aである化合物である。特定の態様において、R9は、-NR9cC(=Z')ZR9aまたは-CH2NR9cC(=Z')ZR9aである。R9cの例は、水素を含む。Z'は、たとえばS、NH、またはOであってもよい。Zの例は、NR9b（たとえば、R9bが、水素、アルキル、その他である場合）、OまたはSを含む。
【０１０１】
R9a基の例は、置換または非置換フェニルなどのアリール基を含む。アリールR9a基の可能な置換基の例は、アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペルフルオロメトキシ、ペルクロロエチル、その他）、アルケニル、ハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、その他）、ヒドロキシル、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペルフルオロメトキシ、ペルクロロメトキシ、その他）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、アセチル、アルキル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
特定の態様において、置換されたフェニルの置換基のうちの少なくとも1つは、ニトロ、アルコキシ（たとえば、メトキシ、メチレンジオキシ、ペルフルオロメトキシ）アルキル(たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、もしくはペンチル）、アセチル、ハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素）、またはアミノ（たとえば、ジアルキルアミノ）である。特定の態様において、アルコキシ基はペルハロゲン化されており、たとえば、ペルフルオロメトキシである。
【０１０３】
アリールR9a基の例は、非置換のフェニル、パラ-ニトロフェニル、パラ-メトキシフェニル、パラ-ペルフルオロメトキシフェニル、パラ-アセチルフェニル、3,5-メチレンジオキシフェニル、3,5-ジペルフルオロメチルフェニル、パラ-ブロモフェニル、パラ-クロロフェニル、およびパラ-フルオロフェニルを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
アリールR9a基のその他の例は、置換された、および非置換の複素環（たとえば、フラニル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、インドリル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、プリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフトリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはデアザプリニル）、並びにナフチルおよびフルオレンなどの、置換された、および非置換のビアリール基を含む。
【０１０５】
また、R9aは、置換または非置換アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、その他であってもよい。置換基の例は、ハロゲン（たとえば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、その他）、ヒドロキシル、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、その他）、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル（alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、アルケニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール、およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
また、R9aは、置換または非置換アルケニルであることができる。アルケニルR9a基のための置換基の例は、アルキルR9a基について上に一覧を示したものを含む。アルケニルR9a基の例は、ペント-1-エニルを含む。
【０１０７】
ある態様において、Z'はNHであり；ZはNHであり；かつR9aはアルキルである。
【０１０８】
もう1つの態様において、R9は、2,3-ジヒドロイソインドールなどの、複素環で置換されたアルキルである。
【０１０９】
もう1つの態様において、R9は、-C(=Z')R9aであり、Z'はNR9fであり、かつR9aは、水素である。R9fは、アルコキシであってもよい。
【０１１０】
さらなる態様において、R9は、置換されたアミノアルキルである。R9は、たとえば、置換もしくは非置換アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換アルキル基、および/または置換もしくは非置換アラルキル基で置換してもよい。
【０１１１】
もう1つの態様において、本発明は、下記式のテトラサイクリン化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、アミド、鏡像異性体、プロドラッグ、もしくはエステルに関する。
2010090138.tif 000024
2010090138.tif 000025
2010090138.tif 000026
2010090138.tif 000027
【０１１２】
4. 8-置換されたテトラサイクリン化合物
本発明は、少なくとも一部において、8-置換されたテトラサイクリン化合物に関する。
【０１１３】
「8-置換されたテトラサイクリン化合物」という用語は、8位に置換を有するテトラサイクリン化合物を含む。1つの態様において、8位の置換は、テトラサイクリン化合物がその企図された機能を実施する（たとえば、テトラサイクリン反応状態を治療する）能力を増強する。ある態様において、8-置換されたテトラサイクリン化合物とは、8-置換されたテトラサイクリン（たとえば、式中R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''はメチルであり、R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、かつR6はヒドロキシである）；8-置換されたドキシサイクリン（たとえば、式中R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''はメチルであり；R5はヒドロキシルであり、かつ、XはCR6R6'であって、式中R6はメチルであり、かつR6'は水素である）；または8-置換されたサンサイクリン（式中、R4はNR4'R4''であり；R4'およびR4''はメチルであり；R5は水素であり、かつXはCR6R6'であって、式中R6およびR6'は水素原子である）である。ある態様において、8-置換されたテトラサイクリン化合物の7位の置換は、塩素またはトリチルアミノではない。1つの態様において、R4は水素である。
【０１１４】
1つの態様において、8-置換されたテトラサイクリン化合物は、式IVに記載のもの、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ：
2010090138.tif 000028
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、および、R7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR7c)0-1C(=W')WR7aであり；
R8は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3(NR8c)0-1C(=E')ER8aであり；
R9は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または-(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、なし、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
Eは、CR8dR8e、S、NR8b、またはOであり；
E'は、O、NR8f、またはSであり；
Wは、CR7dR7e、S、O、またはNR7bであり；
W'は、O、NR7f、またはSであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、XがCR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；R4がNR4'R4''であり；R4'およびR4''は低級アルキルであり；かつR5がヒドロキシまたは水素である化合物に関する。
【０１１６】
もう1つの態様において、R8はハロゲン、たとえば、クロロまたはブロモである。
【０１１７】
もう1つの態様において、R8は非置換または置換されたアリールである。ヘテロアリール基の例は、フラニルを含む。アリール基の例は、フェニルを含む。
【０１１８】
さらなる態様において、R9またはR7は、置換または非置換アミノである。アミノ基は、たとえば、カルボニル、アルキル、または本明細書に記載されている他の任意の置換基で置換されてもよい。
【０１１９】
8-置換されたテトラサイクリン化合物の例は、以下を含む。
2010090138.tif 000029
【０１２０】
5. 本発明のテトラサイクリン化合物を合成するための方法
本発明のテトラサイクリン化合物は、スキームに記載した方法を使用して、および/または当業者に既知のその他の技術によって合成することができる。
【０１２１】
本発明の置換テトラサイクリン化合物は、実施例1に記載されている方法を使用して、以下のスキームにおいて、および当該技術分野において認識される技術を使用することによって合成することができる。本明細書に記載されている全ての新規の置換テトラサイクリン化合物は、化合物として本発明に含まれる。
【０１２２】
2010090138.tif 000030
9-および7-置換されたテトラサイクリンは、スキーム1に示した方法によって合成することができる。スキーム1に示すように、9-および7-置換されたテトラサイクリン化合物は、テトラサイクリン化合物（たとえば、ドキシサイクリン、1A）を硫酸および硝酸ナトリウムで処理することによって合成することができる。生じる生成物は、7-ニトロおよび9-ニトロ異性体の混合物である（それぞれ、1Bおよび1C）。7-ニトロ（1B）および9-ニトロ（1C）誘導体を水素ガスおよび白金触媒を使用する水素付加によって処理して、アミン1Dおよび1Eを得る。異性体は、従来法によってこの時に分離される。7-または9-置換されたアルケニル誘導体を合成するために、7-または9-アミノテトラサイクリン化合物（それぞれ、1Eおよび1F）をHONOで処理して、ジアゾニウム塩を得る（1Gおよび1H）。塩（1Gおよび1H）を適切な反応試薬で処理して、所望の化合物を得る（たとえば、スキーム1では、7-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン（1H）および9-シクロペント-1-エニルドキシサイクリン（1I））。
【０１２３】
2010090138.tif 000031
スキーム2に示すように、R7がカルバメートまたはウレア誘導体である本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のプロトコールを用いて合成することができる。サンサイクリン（2A）を酸性条件でNaNO2によって処置して、7-ニトロサンサイクリン（2B）を位置異性体の混合物として形成する。次に、7-ニトロサンサイクリン（2B）をH2ガスおよび白金触媒によって処置して、7-アミノサンサイクリン誘導体（2C）を形成する。ウレア誘導体（2E）を形成するために、イソシアネート（2D）を7-アミノサンサイクリン誘導体（2C）と反応させる。カルバメート（2G）を形成するために、適当な酸塩化物エステル（2F）を2Cと反応させる。
【０１２４】
2010090138.tif 000032
スキーム3に示すように、R7が複素環（例えば、チアゾール）置換アミノ基である本発明のテトラサイクリン化合物は、上記のプロトコールを用いて合成することができる。7-アミノサンサイクリン（3A）をFmoc-イソチオシアネート（3B）と反応させて、保護されたチオウレア（3C）を生じる。次に、保護されたチオウレア（3C）を脱保護して活性なサンサイクリンチオウレア（3D）化合物を生じる。サンサイクリンチオウレア（3D）をα-ハロケトン（3E）と反応させて、チアゾール置換7-アミノサンサイクリン（7F）を生じる。
【０１２５】
2010090138.tif 000033
7-アルキニルサンサイクリン（4A）および7-アルケニルサンサイクリン（4B）のような7-アルケニルテトラサイクリン化合物に水素を添加して、アルキル7-置換テトラサイクリン化合物（例えば、7-アルキルサンサイクリン、4C）を形成することができる。スキーム4は、飽和メタノールおよび塩酸水溶液中で、パラジウム／炭素触媒を用いて加圧下で7位の二重または三重結合の選択的水素添加を行うと、産物が得られることを示している。
【０１２６】
2010090138.tif 000034
スキーム5において、7-位のアリール誘導体を合成する一般的な合成スキームを示す。ホウ素酸アリールとヨードサンサイクリン化合物とのスズキカップリングを示す。ヨードサンサイクリン化合物（5B）は、サンサイクリン（5A）を少なくとも1等量のN-ヨードスクシニミド（NIS）によって酸性条件で処置することによって、サンサイクリンから合成することができる。反応を停止させて、得られた7-ヨードサンサイクリン（5B）を当技術分野で既知の標準的な技術を用いて精製することができる。アリール誘導体を形成するために7-ヨードサンサイクリン（5B）を塩基性水溶液（例えば、Na2CO3）および適当なホウ酸（5C）によって不活性大気中で処置する。反応をパラジウム触媒（例えば、Pd(OAc)2）によって触媒する。産物（5D）は、当技術分野で既知の方法（HPLCのような）によって精製することができる。その他の7-アリール、アルケニル、およびアルキニルテトラサイクリン化合物も、類似のプロトコールを用いて合成することができる。
【０１２７】
本発明の7-置換テトラサイクリン化合物はまた、スティルのクロスカップリングを用いて合成することができる。スティルのクロスカップリングは、適当な錫試薬（例えばR-SnBu3）およびハロゲン化テトラサイクリン化合物（例えば、7-ヨードサンサイクリン）を用いて行うことができる。錫試薬とヨードサンサイクリン化合物は、パラジウム触媒（例えば、Pd(PPh3)2Cl2またはPd(AsPh3)2Cl2）および選択的にさらなる銅塩、例えばCuIによって処置することができる。得られた化合物は、当技術分野で既知の方法を用いて精製することができる。
【０１２８】
2010090138.tif 000035
本発明の化合物は、ヘックタイプのクロスカップリング反応を用いても合成することができる。スキーム6に示すように、ヘックタイプのクロスカップリングは、ハロゲン化テトラサイクリン化合物（例えば、7-ヨードサンサイクリン、6A）と適当なパラジウムまたは他の遷移金属触媒（例えば、Pd(OAc)2およびCuI）を適当な溶媒（例えば、脱気したアセトニトリル）に懸濁することによって行うことができる。次に、基質、反応性アルケン（6B）、またはアルキン（6D）およびトリエチルアミンを加えて、混合物を数時間加熱してから室温に冷却する。次に、得られた7-置換アルケニル（6C）または7-置換アルキニル（6E）テトラサイクリン化合物は当技術分野で既知の技術を用いて精製することができる。
【０１２９】
2010090138.tif 000036
7-(2'-クロロ-アルケニル)-テトラサイクリン化合物を調製するために、適切な7-(アルキニル)-サンサイクリン（7A）を飽和したメタノールおよび塩酸に溶解し、撹拌する。次いで、溶媒を除去して、生成物（7B）を得る。
【０１３０】
2010090138.tif 000037
スキーム8に図示したように、9-置換された化合物（8A）を強酸（たとえば、HF、メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸）に溶解することによって9-置換されたテトラサイクリン化合物の5-エステルを形成し、適切なカルボン酸を添加して、対応するエステル（8B）を得ることができる。
【０１３１】
下記のスキーム9に示したように、7および9アミノメチルテトラサイクリンは、ヒドロキシメチル-カルバミン酸ベンジルエステルなどの試薬を使用して合成してもよい。
2010090138.tif 000038
【０１３２】
「アルキル」という用語には、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、t-ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族が含まれる。アルキルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子をさらに含みうるアルキル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有し（例えば、直鎖の場合C1-C6、分岐鎖の場合C3-C6）、より好ましくは4個またはそれ未満を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造に炭素原子3〜8個を有し、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。用語C1-C6には、炭素原子1〜6個を含むアルキル基が含まれる。
【０１３３】
さらに、アルキルという用語には、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基には、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。シクロアルキルはさらに、例えば上記の置換基によって置換することができる。「アルキルアリール」または「アリールアルキル」部分は、アリールによって置換したアルキルである（例えば、フェニルメチル(ベンジル)）。「アルキル」という用語にはまた、天然および非天然のアミノ酸の側鎖が含まれる。
【０１３４】
「アリール」という用語には、ヘテロ原子0〜4個を含んでもよい5-および6-員環の単環式芳香族基を含む基、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が含まれる。さらに、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフスリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」「複素環」、または「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって一つまたは複数の環の位置で置換することができる。アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するために、芳香族でない脂環式または複素環に融合または架橋することができる。
【０１３５】
「アルケニル」という用語には、上記のアルキルと長さおよび可能性がある置換が類似であるが、少なくとも一つの二重結合を含む不飽和脂環式基が含まれる。
【０１３６】
例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル、またはアルケニル置換シクロアルケニル基およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルという用語には、さらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含むアルケニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する（例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に炭素原子3〜8個を有してもよく、より好ましくは環構造に炭素5または6個を有する。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルケニル基が含まれる。
【０１３７】
さらに、アルケニルという用語には、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素原子上の水素の代わりに置換基を有するアルケニル部分を意味する。そのような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分となりうる。
【０１３８】
「アルキニル」という用語には、長さおよび可能性がある置換が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも一つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【０１３９】
例えば、「アルキニル」という用語には、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。アルキニルという用語にはさらに、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、硫黄、または燐原子を含むアルキニル基が含まれる。特定の態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に炭素原子6個またはそれ未満を有する（例えば、直鎖の場合C2-C6、分岐鎖の場合C3-C6）。C2-C6という用語には、炭素原子2〜6個を含むアルキニル基が含まれる。
【０１４０】
さらに、アルキニルという用語には、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の双方が含まれ、後者は炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素の代わりに置換基を有するアルキニル基を意味する。そのような置換基には、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれうる。
【０１４１】
炭素数が明記されていなければ、本明細書において用いる「低級アルキル」は、先に定義したアルキル基であるがその骨格構造に炭素原子1〜5個を有する基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば炭素原子2〜5個の鎖長を有する。
【０１４２】
「アシル」という用語には、アシルラジカル（CH3CO-）またはカルボニル基を含む化合物および部分が含まれる。これには置換アシル部分が含まれる。「置換アシル」という用語には、一つまたは複数の水素原子がアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基が含まれる。
【０１４３】
「アシルアミノ」という用語には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、この用語には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【０１４４】
「アロイル」という用語には、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を有する化合物および部分が含まれる。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等が含まれる。
【０１４５】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素の代わりに酸素、窒素、または硫黄原子をさらに含む、上記のアルキル基が含まれる。
【０１４６】
「アルコキシ」という用語には、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基によって置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等が含まれる。
【０１４７】
「アミン」または「アミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも一つの炭素またはヘテロ原子に共有結合している化合物が含まれる。この用語には、窒素原子が少なくとも一つのさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む「アルキルアミノ」が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも二つのさらなるアルキル基に結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素原子がそれぞれ、少なくとも一つまたは二つのアリール基に結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」という用語には、少なくとも一つのアルキル基および少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基が含まれる。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。
【０１４８】
「アミド（amide）」、「アミド（amido）」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基が含まれる。これには、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基が含まれる。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」は、「アミド」という用語に含まれる。アミドにはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）が含まれる。
【０１４９】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、二重結合によって酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルはさらに、本発明の化合物がその意図される機能を行うことができる如何なる部分によっても置換されうる。例えば、カルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ等によって置換してもよい。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が含まれる。
【０１５０】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語には、二重結合によって硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。
【０１５１】
「エーテル」という用語には、異なる二つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、もう一つのアルキル基と共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する「アルコキシアルキル」が含まれる。
【０１５２】
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基が含まれる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上記の定義の通りである。
【０１５３】
「チオエーテル」という用語には、異なる二つの炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語には、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基がアルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物または部分を意味する。
【０１５４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、-OHまたは-O-を有する基が含まれる。
【０１５５】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。「過ハロゲン化」という用語は一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置換されている部分を意味する。
【０１５６】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」という用語は、二つまたはそれ以上の炭素が二つの隣接する環と共通している、例えば環が「融合環」である二つまたはそれ以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および／またはヘテロシクリル）を意味する。非隣接原子に結合している環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミド、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分によって置換することができる。
【０１５７】
「ヘテロ原子」という用語には、炭素または水素以外の如何なる元素の原子も含まれる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、および燐である。
【０１５８】
「プロドラッグ部分」という用語には、インビボでヒドロキシル基に代謝されうる部分およびインビボで都合よくエステル化されたままである部分が含まれる。好ましくは、プロドラッグ部分は、インビボでエステラーゼまたは他の代謝によってヒドロキシル基または他の都合のよい基に代謝される。プロドラッグおよびその使用例は当業者に周知である（例えば、バージ（Berge）ら、（1977）、「薬学的な塩（Pharmaceutical Salts）」、J. Pharm. Sci. 66：1〜19）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製のあいだにインサイチューで、またはその遊離の酸の形の精製化合物またはヒドロキシルを適したエステル化剤と個々に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処置によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例として、置換および非置換の分岐または非分岐低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。
【０１５９】
本発明のテトラサイクリン化合物のいくつかの構造には、不斉炭素原子が含まれることが注目される。したがって、そうでないことを明記している場合を除き、そのような非対称性に由来する異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれる。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋に得ることができる。さらに、本出願において考察した構造、他の化合物および部分には同様に、その全ての互変異性体が含まれる。
【０１６０】
6. テトラサイクリン反応状態を治療するための方法
本発明はまた、テトラサイクリン反応状態が治療されるように、本発明のテトラサイクリン化合物（例えば、式I、II、III、IVまたはその他明細書に記載された化合物）の有効量を対象に投与することによって、対象におけるテトラサイクリン反応状態を治療する方法にも関する。
【０１６１】
「治療」という用語は、治癒、ならびに、例えばテトラサイクリン反応状態などの状態、疾病、または疾患の、少なくとも一つの症状の改善を含む。
【０１６２】
「テトラサイクリン化合物反応状態」または、「テトラサイクリン反応状態」は、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を投与することにより、治療、予防、またはそうでなければ改善することができる状態を含む。テトラサイクリン化合物反応状態は、細菌、ウイルス、および真菌の感染（その他のテトラサイクリン化合物に耐性であるものを含む）、癌（たとえば、前立腺、胸部、大腸、肺黒色腫、およびリンパ癌、並びに米国特許第6,100,248号に記載されたものを含む（これらに限定されない）不必要な細胞の増殖によって特徴づけられるその他の障害）、関節炎、骨粗鬆症、糖尿病、並びにテトラサイクリン化合物が活性であることが見出されるその他の状態（例えば、米国特許第5,789,395号；第5,834,450号；第6,277,061号、および第5,532,227号を参照されたい（これらのそれぞれは、参照として本明細書に明確に組み入れられる））を含む。本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚構造の感染、耳、鼻端および咽喉の感染、創傷感染、乳腺炎などの重要な哺乳類および獣医学の疾患を予防または制御するために使用されることができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を使用して新生物を治療するための方法も、含まれる（van der Bozertら、Cancer Res.、48：6686-6690（1988））。さらなる態様において、テトラサイクリン反応状態は、細菌感染ではない。別の態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、本質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性テトラサイクリン化合物は、約4μg/mlを上回るMIC値を有しうる（当技術分野で公知のアッセイ法及び/または実施例2に記載のアッセイ法により測定）。
【０１６３】
また、テトラサイクリン化合物反応状態は、炎症性のプロセス関連状態（IPAS）を含む。「炎症性のプロセス関連状態」という用語は、炎症または炎症性の因子（たとえば、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、酸化窒素（NO）、TNF、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞の防御系、サイトカイン、脂質代謝産物、プロテアーゼ、毒性のラジカル、接着分子、その他）に関与するか、または異常な量、たとえば被検者に有益なように変化させるのに有利でありうる量で存在する領域に存在する状態を含む。炎症性のプロセスは、損傷に対する生組織の反応である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織ネクローシス、癌、またはその他の薬剤によるものであってもよい。急性の炎症は、持続が短く、ほんの数日だけ続く。しかし、より長く持続する場合、これは慢性の炎症と称してもよい。
【０１６４】
IPAFは、炎症性の疾患を含む。炎症性の疾患は、一般に熱、発赤、膨潤、疼痛、および機能喪失によって特徴づけられる。炎症性の疾患の原因の例は、微生物の感染（たとえば、細菌性の、および真菌性の感染）、物理的因子（たとえば、熱傷、照射、および傷害）、化学的薬剤（たとえば、毒素および腐食薬物質）、組織ネクローシス、および様々なタイプの免疫反応を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
炎症性の疾患の例は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性および慢性の感染（ジフテリアおよび百日咳を含む細菌性のおよび真菌性のもの）；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含むその他の呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷（熱的な、化学的な、電気的なもの）；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【０１６６】
テトラサイクリン化合物反応状態は、NOに関連した状態を含む。「NOに関連した状態」という用語は、一酸化窒素（NO）または誘導性の一酸化窒素シンターゼ（iNOS）に関与または関連した状態を含む。NOに関連した状態は、異常な量のNOおよび/またはiNOSによって特徴づけられる状態を含む。好ましくは、NOに関連した状態は、本発明のテトラサイクリン化合物、たとえば、3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第6,231,894号；第6,015,804号；第5,919,774号；および第5,789,395号に記載された障害、疾患、および状態も、NOが関連した状態に含まれる。これらの特許のそれぞれの全ての内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０１６７】
NOに関連した状態のその他の例は、マラリア、老化、糖尿、血管発作、神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病およびハンチントン病）、心臓病（たとえば、梗塞形成後の再灌流に関連した傷害）、若年型糖尿病、炎症性疾患、骨関節炎、リウマチ様関節炎、急性、再発性、および慢性の感染症（細菌性の、ウイルス性の、および真菌性のもの）；急性および慢性の気管支炎、静脈洞炎、並びに鼻風邪を含む呼吸器感染；急性および慢性の胃腸炎および大腸炎；急性および慢性の膀胱炎および尿道炎；急性および慢性の皮膚炎；急性および慢性の結膜炎；急性および慢性の漿膜炎（心外膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎、および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性の胆嚢炎；嚢胞性線維症；急性および慢性の膣炎；急性および慢性のブドウ膜炎；薬物反応；昆虫刺症；熱傷（熱的な、化学的な、電気的なもの）；並びに日焼けを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
また、「炎症性プロセス関連状態」という用語は、1つの態様において、マトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態（MMPAS）を含む。MMPASは、異常な量のMMPまたはMMP活性によって特徴づけられる状態を含む。また、これらには、本発明の化合物、たとえば本明細書に記載されているもの、たとえば3、10、および/または12a置換テトラサイクリン化合物を使用して治療されうるテトラサイクリン化合物反応状態を含む。
【０１６９】
マトリックスメタロプロテイナーゼに関連した状態（「MMPAS」）の例は、動脈硬化、角膜の潰瘍形成、気腫、骨関節炎、多発性硬化症（Liedtkeら、Ann. Neurol. 1998、44：35-46；Chandlerら、J. Neuroimmunol. 1997、72：155-71）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺閉塞性疾患、皮膚および目の疾病、歯周炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖、および浸潤（Stetler-Stevensonら、Annu. Rev. Cell Biol. 1993、9：541-73；Tryggvasonら、Biochim. Biophys. Acta 1987、907：191-217；Liら、Mol. Carcinog. 1998、22：84-89）、転移、急性肺傷害、脳卒中、虚血、糖尿、大動脈または血管の動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨の分解（Greenwaldら、Bone 1998、22：33-38；Ryanら、Curr. Op. Rheumatol. 1996、8；238-247）を含むが、これらに限定されない。その他のMMPASは、米国特許第5,459,135号；第5,321,017号；第5,308,839号；第5,258,371号；第4,935,412号；第4,704,383号；第4,666,897号、およびRE第34,656号に記載されたものを含み、これらは参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７０】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、癌である。本発明のテトラサイクリン化合物が治療するために有用でありうる癌の例は、全ての固体腫瘍、すなわち癌腫、たとえば腺癌および肉腫を含む。腺癌は、腺組織に由来するか、または腫瘍細胞が認識できる腺構造を形成する癌腫である。肉腫は、その細胞が原繊維または同種体様の胚性結合組織に包埋されている腫瘍を広く含む。本発明の方法を使用して治療してもよい癌腫の例は、前立腺癌、胸部、卵巣、精巣、肺、大腸、および胸部の癌腫を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、あらゆる器官系に由来するどのような固体腫瘍にも及ぶ。治療可能な癌の例は、大腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺癌、肺癌、およびその他の様々な癌も含むが、これらに限定されない。また、本発明の方法は、たとえば前立腺、胸部、腎臓、卵巣、精巣、および大腸のものなどの腺癌における癌の増殖の阻害を引き起こす。
【０１７１】
ある態様において、本発明のテトラサイクリン反応状態は、癌である。本発明は、癌細胞増殖の阻害が起こるように、すなわち、細胞の増殖、侵襲性、転移、または腫瘍発生率が減少する、遅くなる、もしくは停止するように、テトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、癌に罹患しているか、または罹患する危険のある被検者を治療するための方法に関する。阻害は、炎症性のプロセスの阻害、炎症性のプロセスのダウンレギュレーション、いくつかのその他の機構、または機構の組み合わせから生じてもよい。または、テトラサイクリン化合物は、癌再発を予防するために、たとえば外科的切除もしくは放射線療法後の残留する癌を治療するために有用であってもよい。本発明に従って有用なテトラサイクリン化合物は、これらが、その他の癌治療と組み合わせて実質的に非毒性であるので、特に有利である。さらなる態様において、さらなる態様において、本発明の化合物は、化学療法剤および放射線療法（これらに限定されない）などの標準的な癌治療法と組み合わせて投与してもよい。
【０１７２】
また、神経疾患を含むテトラサイクリン化合物反応状態の例は、アルツハイマー病、アルツハイマー病（ピック病など）に関連した痴呆、パーキンソン病、およびその他のレビ散在性小体疾患、老人性痴呆、ハンチントン病、ジルドラトゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、進行性核上性麻痺、癲癇、およびクロイツフェルト-ヤコブ病などの精神神経性並びに神経変性疾患の両方；高血圧および睡眠障害などの自律神経機能疾患、並びにうつ病、精神分裂症、分裂情動性疾患、コルサコフ精神病、躁病、不安症疾患、または恐怖症疾患などの精神神経性疾患；学習障害または記憶障害、たとえば健忘症もしくは加齢に関連した記憶喪失、注意欠陥障害、情緒異常疾患、主要な抑うつ性疾患、躁病、強迫神経障害、精神賦活性物質の使用による疾患、不安症、恐怖症、恐慌性障害、並びに二極性情動障害、たとえば重篤な二極性感情（気分）疾患（BP-1）、二極性感情神経疾患、たとえば片頭痛および肥満症を含むが、これらに限定されない。さらなる神経疾患は、たとえば精神障害（DSM）であり、アメリカ精神医学連合の診断上および統計学的マニュアルに一覧を示したものを含み、最新のバージョンのものは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７３】
もう1つの治療的薬剤または治療「と組み合わせる」という用語は、テトラサイクリン化合物を他の薬剤または治療とともに同時投与すること（例えばインヒビター）、最初のテトラサイクリン化合物に続いて他の薬剤または治療を投与すること、および最初の他の薬剤または治療に続いてテトラサイクリン化合物を投与することを含む。他の薬剤は、当該分野において既知である、IPAS状態を治療する、予防する、または減少するどのような薬剤であってもよい。さらに、他方の薬剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されるときに、患者に対して有益などのような薬剤であってもよい。1つの態様において、本発明の方法によって治療される癌は、米国特許第6,100,248号；第5,843,925号；第5,837,696号；または第5,668,122号に記載されているものを含み、これらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１７４】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、糖尿病、たとえば若年型糖尿病、真正糖尿病、タイプI糖尿病、またはタイプII糖尿病である。さらなる態様において、タンパク質グリコシル化は、テトラサイクリン化合物の投与による影響を受けない。もう1つの態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、インシュリン療法（しかし、これに限定されない）などの標準的な糖尿病患者の治療法と組み合わせて投与される。さらなる態様において、IPASは、米国特許第5,929,055号；および第5,532,227号に記載された疾患を含み、参照としてこれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７５】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、骨質量疾患である。骨質量疾患は、被検者の骨が、骨形成、修復、またはリモデリングが有利である疾患および状態である疾患を含む。たとえば、骨質量疾患は、骨粗鬆症（たとえば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的手順に関連した骨形成（たとえば、顔の再構成）、骨形成不全症（もろい骨の疾患）、低アルカリフォスファターゼ症、パジェット病、線維性骨異形成症、大理石骨病、骨髄腫骨疾患、および原発性上皮小体機能亢進症に関連するものなどの骨におけるカルシウムの欠乏を含む。骨質量疾患は、骨の形成、修復、またはリモデリングが被検者に有利である全ての状態、並びに本発明のテトラサイクリン化合物で治療することができる被検者の骨または骨格系と関連したその他の全ての疾患を含む。さらなる態様において、骨質量疾患は、米国特許第5,459,135号；第5,231,017号；第5,998,390号；第5,770,588号；RE第34,656号；第5,308,839号；第4,925,833号；第3,304,227号；および第4,666,897号に記載されたものを含み、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７６】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、急性の肺傷害である。急性の肺傷害は、急性呼吸不全症候群（ARDS）、ポスト-ポンプ症候群（PPS）、および外傷を含む。外傷は、外因性の薬剤またはイベントによって引き起こされる生組織に対するあらゆる傷害を含む。外傷の例としては、挫滅傷害、硬い表面との接触、または切断もしくはその他の肺損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
また、本発明は、本発明の置換されたテトラサイクリン化合物を投与することによって急性の肺傷害を治療するための方法に関する。
【０１７８】
また、本発明のテトラサイクリン反応状態は、慢性肺疾患を含む。本発明は、本明細書において記載されたものなどのテトラサイクリン化合物を投与することによって慢性肺疾患を治療するための方法に関する。本方法は、慢性肺疾患が治療されるように、被検者にテトラサイクリン化合物の有効な量を投与する段階を含む。慢性肺疾患の例は、喘息、嚢胞性繊維症、および気腫を含むが、これらに限定されない。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第5,977,091号；第6,043,231号；第5,523,297号；および第5,773,430号に記載されたものなどの急性および/または慢性の肺疾患を治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１７９】
さらにもう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。また、本発明は、本発明のテトラサイクリン化合物の有効な量を投与することにより、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中を治療するための方法に関する。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,231,894号；第5,773,430号；第5,919,775号、または第5,789,395号に記載された疾患を治療するために使用され、参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８０】
もう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、皮膚創傷である。本方法は、少なくとも一部において、急性の外傷傷害（たとえば、切断、熱傷、掻爬、その他）に対する上皮化された組織（たとえば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善するための方法に関する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物（これは、抗菌活性を有していてもよく、または有していなくてもよい）を使用して、急性の創傷を治癒するように上皮化された組織の能力を改善する段階を含んでもよい。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大させうる。また、本方法は、MMPのコラーゲン分解活性および/またはゲラチン融解活性を減少させることにより、上皮化された組織のタンパク分解活性を減少させてもよい。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚の表面に（たとえば、局所的に）投与される。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、皮膚創傷、およびたとえば、米国特許第5,827,840号；第4,704,383号；第4,935,412号；第5,258,371号；第5,308,8391号；第5,459,135号；第5,532,227号；および第6,015,804号に記載されたものなどのその他のものを治療するために使用され、これらのそれぞれは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１８１】
さらにもう1つの態様において、テトラサイクリン化合物反応状態は、被検者（たとえば、大動脈のもしくは血管の動脈瘤その他を有するか、またはリスクを有する被検者）の血管組織における大動脈のまたは血管の動脈瘤である。テトラサイクリン化合物は、血管の動脈瘤の大きさを減少させることに有効であってもよく、または動脈瘤が予防されるように、動脈瘤の発症前に被検者に投与されてもよい。1つの態様において、血管組織は、動脈、たとえば大動脈、たとえば腹大動脈である。さらなる態様において、本発明のテトラサイクリン化合物は、米国特許第6,043,225号および第5,834,449号に記載された疾患を治療するために使用され、これらは、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１８２】
細菌感染は、多種多様なグラム陽性およびグラム陰性菌によって引き起こされうる。本発明の化合物は、その他のテトラサイクリン化合物に耐性である生物体に対して、抗生物質として有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗生の活性は、実施例2において、またはWaitz, J. A.、National Commission for Clinical Laboratory Standards、Document M7-A2、第10巻、第8号、pp. 13-20、第二版、Villanova、PA（1990）に記載されているインビトロの標準的なブロース希釈法を使用して決定してもよい。
【０１８３】
また、テトラサイクリン化合物は、たとえば、リケッチア多くのグラム陽性菌およびグラム陰性菌などのテトラサイクリン化合物；および鼠径リンパ肉芽腫、封入体結膜炎、オウム病に応答性の薬剤によって伝統的に治療される感染を治療するために使用されてもよい。テトラサイクリン化合物は、たとえば、肺炎菌（K. pneumoniae,）、サルモネラ菌（Salmonella）、E. ヒラエ（E. hirae）、A. バウマニー（A. baumanii）、B. カタルハリス（B. catarrhalis）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、緑膿菌（P. aeruginosa）、E. フェシウム（E. faecium）、大腸菌（E. coli）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、またはE. フェカリス（E. faecalis）の感染を治療するために使用されてもよい。1つの態様において、テトラサイクリン化合物は、その他のテトラサイクリン系抗生物質化合物に耐性である細菌感染を治療するために使用される。本発明のテトラサイクリン化合物は、薬学的に許容される担体と共に投与されてもよい。
【０１８４】
化合物の「有効量」という用語は、テトラサイクリン化合物反応状態を治療するまたは予防するために必要なまたは十分なその量である。有効な量は、患者の大きさおよび重量、疾患のタイプ、または特定のテトラサイクリン化合物のような要因に依存して変化し得る。たとえば、テトラサイクリン化合物の選択は、「有効な量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者であれば、前述の因子を研究して、過剰な実験をすることなく、テトラサイクリン化合物の有効な量に関する決定を行うことができると考えられる。
【０１８５】
本発明はまた、微生物感染症および関連疾患に対する治療方法にも関する。方法には、対象に一つまたは複数のテトラサイクリン化合物の有効量を投与することが含まれる。対象は、植物、または都合よくは、動物、例えば、哺乳類、例えば、ヒトのいずれかとなりうる。
【０１８６】
本発明の治療的方法において、本発明の一つまたは複数のテトラサイクリン化合物を単独で対象に投与してもよく、またはより典型的に、本発明の化合物は、従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害な反応をせず、そのレシピエントに対して有害でない非経口、経口、または他の所望の投与に適した薬学的に許容される有機もしくは無機担体物質と混合した薬学的組成物の一部として投与される。
【０１８７】
7. 本発明の薬学的組成物
本発明はまた、テトラサイクリン化合物（例えば、式(I)、(II)、または(III)の化合物、ならびに表2、または本明細書に記載の任意の他の化合物）および選択的に薬学的に許容される担体の治療的有効量を含む薬学的組成物にも関する。
【０１８８】
「薬学的に許容される担体」という用語には、その意図される機能を行うことができる、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療または予防する、テトラサイクリン化合物（複数）と同時投与することができる物質が含まれる。適した薬学的に許容される担体の例として、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。薬学的調製物は滅菌して、望ましければ、本発明の活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、着香料、および／または芳香物質等と混合することができる。
【０１８９】
本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。本質的に塩基性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いてもよい酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸燐酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパルモエート[すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]塩のような薬学的に許容される陰イオンを含む塩を形成することができる酸である。そのような塩は、対象、例えば哺乳類に投与するために薬学的に許容されなければならないが、実践においては、反応混合物から薬学的に許容されない塩として本発明のテトラサイクリン化合物をまず単離して、その後アルカリ試薬による処置によって遊離の塩基化合物にしてから、遊離の塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒において、またはメタノールもしくはエタノールのような適した有機溶媒中で選択した無機または有機酸の実質的に等量によって塩基性化合物を処置することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。前述の実験の項に特に説明していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１９０】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１９１】
本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物は、広く多様な塩基との塩を形成することができる。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基性の塩を調製するために試薬として用いてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニアまたはN-グルカミン-(メグルミン)のような水溶性アミン溶液、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルキルアンモニウムおよびその他の塩基性塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。本質的に酸性である本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、従来の方法によって薬学的に許容される陽イオンによって形成してもよい。このように、これらの塩は、所望の薬学的に許容される陽イオンの水溶液によって本発明のテトラサイクリン化合物を処置して、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって容易に調製してもよい。または、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を、所望の金属のアルコキシドと混合させて、その後溶液を蒸発乾固させてもよい。
【０１９２】
前述の実験の項に特に記載していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者に明らかである上記の反応の組み合わせを用いて行うことができる。
【０１９３】
本発明のテトラサイクリン化合物および薬学的に許容されるその塩は、経口、非経口、または局所経路のいずれかによって投与することができる。一般的に、これらの化合物は、最も好ましくは、治療すべき対象の体重および状態、ならびに選択した特定の投与経路に応じて、有効な用量で投与される。治療される対象の種および上記の薬剤に対するその個々の反応と共に、選択した薬学的製剤のタイプならびにそのような投与を行う時点および期間に応じて、容量を変更してもよい。
【０１９４】
本発明の薬学的組成物は、対象、例えば哺乳類におけるテトラサイクリン反応状態を治療するため、単独でまたは他の既知の組成物と併用して投与してもよい。好ましい哺乳類には、ペット（例えば、ネコ、イヌ、フェレット等）、家畜動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等）、実験動物（ラット、マウス、サル等）、および霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）が含まれる。既知との組成物と「併用して」という用語には、本発明の組成物と既知の組成物との同時投与、本発明の組成物を先に投与した後、既知の組成物を投与すること、および既知の組成物を先に投与した後本発明の組成物の投与することが含まれると解釈される。テトラサイクリン応答性状態を治療するための技術分野において既知の如何なる治療的組成物も本発明の方法において用いることができる。
【０１９５】
本発明のテトラサイクリン化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と併用して、これまでに述べた如何なる経路によって投与してもよい。例えば、本発明の新規治療物質は、広く多様な異なる投与剤形において都合よく投与することができる、すなわち、それらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、スプレー（エアロゾルなど）、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ等の形で様々な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。そのような担体には、固体希釈剤、または増量剤、滅菌水性培地および様々な非毒性の有機溶媒等が含まれる。その上、経口薬学的組成物は、適当な甘味料および／または着香料を加えることができる。一般的に、本発明の治療的に有効な化合物は重量で約5.0％〜約70％の範囲の濃度レベルのような投与剤形で存在する。
【０１９６】
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムおよびグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、アルギン酸、および特定の複合シリカのような様々な崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と共に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤はしばしば、打錠目的にとって非常に有用である。類似のタイプの固体組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける増量剤として用いてもよい；これに関連して好ましい材料にはまた、高分子量ポリエチレングリコールと共に乳糖または乳糖（milk sugar）が含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、活性成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびその様々な類似の組み合わせと共に、甘味料または着香料、着色物質または色素、および望ましければ、乳化剤および／または懸濁剤と混合してもよい。投与後一定期間テトラサイクリン組成物が放出されるように、本発明の組成物を調製してもよい。
【０１９７】
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内注射）の場合、本発明の治療化合物のゴマ油もしくはピーナッツ油溶液または水性プロピレングリコール溶液を用いてもよい。水溶液は必要であれば適当に緩衝能を有しなければならず（好ましくはpH8以上）、液体希釈剤を最初に等張にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射の目的として適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射目的にとって適している。滅菌条件でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術によって容易に行われる。非経口投与の場合、適した調製物の例として、溶液、好ましくは油性または水性溶液と共に懸濁液、乳液、または坐剤を含むインプラントが含まれる。治療化合物は、注射剤に関して一般的に用いられる滅菌生理食塩液、または5％生理食塩液デキストロース溶液のような液体担体に分散されるような多数または単一の用量フォーマットで滅菌型として製剤化してもよい。
【０１９８】
さらに、同様に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所に投与することが可能である。局所投与方法の例として、経皮、口腔内、舌下適用が含まれる。局所適用の場合、治療化合物はふさわしくは、ゲル、軟膏、ローション、またはクリームのような薬理学的に不活性な局所担体に混合することができる。そのような局所担体には、水、グリセロール、アルコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱油が含まれる。可能性がある他の局所担体は、流動パラフィン、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、95％エタノール、5％モノラウリン酸ポリオキシエチレン水溶液、5％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液等である。さらに、抗酸化剤、湿潤剤、粘度安定化剤等のような材料も望ましければ加えてもよい。
【０１９９】
腸内適用の場合、特に適しているのは、タルクおよび／または炭化水素担体結合剤等を有する錠剤、ドラジェまたはカプセルであり、担体は好ましくは乳糖、またはコーンスターチ、またはジャガイモデンプン、あるいはその組合せである。甘味媒体を用いる場合には、シロップ、エリキシル等を用いることができる。活性成分が異なるように崩壊するコーティング、例えば、微量封入、多剤コーティング等によって保護されている徐放性組成物を製剤化することができる。
【０２００】
ヒト対象の治療の他に、本発明の治療方法は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ等のような家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等のような家禽；ならびにイヌおよびネコのようなペットを治療するために重要な獣医学応用を有するであろう。同様に、本発明の化合物は、植物のような動物以外の被験体を処置するために用いてもよい。
【０２０１】
所定の治療において用いられる活性化合物の実際の好ましい量は、利用する特定の化合物、処方される特性の組成物、適用様式、特定の投与部位等に従って変化するであろうと認識される。所定の投与プロトコールに関して最適な投与速度は、前述のガイドラインに関して行われた従来の用量決定試験を用いて、当業者によって容易に確認することができる。
【０２０２】
一般的に、治療のための本発明の化合物は、これまでのテトラサイクリン治療において用いられた用量で対象に投与することができる。例えば、「医師用添付文書集（Physicians' Desk Reference）」を参照のこと。例えば、本発明の一つまたは複数の化合物の適した有効量は、1日にレシピエントの体重1kgあたり0.01〜100 mg、好ましくは1日にレシピエントの体重1kgあたり0.1〜50 mg、より好ましくは、1日にレシピエントと体重1kgあたり1〜20 mgの範囲であろう。望ましい用量は、ふさわしくは1日1回、あるいは少量に分けて数回（例えば、少量の2〜5回）を1日を通して適当な間隔で、または他の適当なスケジュールで投与する。同様に通常の使用条件でその有効性を一般的に確実にするために、テトラサイクリンの投与に関して、通常の従来の既知の用法注意が守られることが理解される。インビボでヒトおよび動物の治療的治療のために特に用いる場合、医師は従来の既知の禁忌および毒性効果を防止するために全ての分別のある予防措置をとらなければならない。このように、胃腸の不快感および炎症、腎毒性、過敏反応、血液の変化、ならびにアルミニウム、カルシウム、およびマグネシウムイオンの吸収障害のこれまで認識されている有害反応は、従来のように適切に検討しなければならない。
【０２０３】
さらに、本発明はまた、式I、II、III、IVのテトラサイクリン化合物、または本明細書に記載の任意の他の化合物を薬剤の調製に用いることにも関する。薬剤には、薬学的に許容される担体が含まれてもよく、テトラサイクリン化合物は、有効量、例えばテトラサイクリン反応状態を治療するための有効量である。
【０２０４】
本発明の例示
本発明の化合物は、当業者の範囲内で下記の技法に改変を加えて下記に示すように作製してもよい。
【０２０５】
実施例1：置換テトラサイクリン化合物の合成
7-ヨードサンサイクリン
サンサイクリン1gを、0℃に冷却した（氷中で）TFA（トリフルオロ酢酸）25 mlに溶解した。1.2等量のN-ヨードスクシニミド（NIS）を反応混合物に加えて、40分間反応させた。反応を氷浴から取り出して、室温でさらに5時間反応させた。次に混合物をHPLCおよびTLCによって分析して、NISを段階的に加えて反応を終了させた。反応が終了した後、TFAを真空下で除去してMeOH3mlを加えて残査を溶解した。メタノール溶液を、激しく攪拌しているジエチルエーテル溶液に徐々に加えると、緑がかった茶色の沈殿物が形成された。サンサイクリンの7-ヨウ化異性体は、7-ヨウ化産物を活性炭によって処理することによって精製し、セライトの中を濾過して、溶媒を真空で除去すると7-異性体化合物が収率75％で純粋な黄色の固体として得られた。
MS(M+H)（ギ酸溶媒）541.3
2010090138.tif 000039
【０２０６】
7-フェニルサンサイクリン
7-ヨードサンサイクリン150 mg（0.28 mM）、Pd(OAc)2、およびMeOH 10 mlを攪拌棒を入れたフラスコに加えて、この系をアルゴンを用いて3回脱気した。Na2CO3（87 mg、0.8 mM）を水に溶解して、脱気したアルゴンをシリンジを通して、同様に脱気したフェニルホウ酸（68 mg、0.55 mM）のMeOH溶液と共に加える。反応をHPLCによって2時間追跡して室温に冷却した。溶液を濾過して、乾燥させると粗混合物が得られた。固体をジメチルホルムアミドに溶解して、C18逆相シリカを用いて分離用HPLC系に注入した。36〜38分の分画を単離して、溶媒を真空で除去すると産物プラス塩が得られた。塩を50：25：25の水、ブタノール、酢酸エチルに抽出することによって除去して真空で乾燥させた。この固体をMeOHに溶解して、HClガス中で泡立てることによってHCl塩を作製した。溶媒を除去すると、産物が42％の収率で黄色の固体として得られた。
Rt 21.6分：MS(M＋H、ギ酸溶媒)：491.3
2010090138.tif 000040
【０２０７】
7-(4'-ヨード-1',3'-カルボエトキシ-1',3'-ブタジエン)サンサイクリン
7-I-サンサイクリン（1gm、1.86mmol）を、25mLのアセトニトリルに溶解し、脱気して、窒素（3回）でパージした。この懸濁液Pd(OAc)2に（20mg、.089mmol）、CuI（10mg、.053mmol）、(o-トリル)3P（56mg、.183mmol）を添加し、窒素でパージした。プロピオル酸エチル（1mL）およびトリエチルアミン（1mL）を懸濁液に添加した。これは、Et3Nの添加によって茶色の溶液に変化した。次いで、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応の進行は、HPLCによってモニタリングした。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒の蒸発によって褐色の固体を得て、次いで、これを調製用HPLCで精製して、黄色の固体を得た。
【０２０８】
7-(2'-クロロエテニル)-サンサイクリン
0.65g（1mmol）の7-ヨードサンサイクリン溶液/懸濁液に、0.05gのテトラキストリフェニルホスフィナートパラデート、0.012gのパラジウムアセテート、0.05gのヨウ化銅(I)の10mLのアセトニトリル溶液、2mLのトリエチルアミン、および0.5gのトリメチルシリルアセチレンを室温で添加した。反応を2時間進行させた後、セライトベッドを通してろ過し、濃縮した。粗生成物を調製用のHPLCによって精製した。収集した画分を濃縮し、残渣を約1mLのメタノールおよび2mLのHCl飽和メタノールに吸収させた。生成物をエーテルで沈殿させた。固形物をろ過して取り除き、減圧下で乾燥した。NMR分光学およびLC-MSでは、化合物が7-(2-クロロエテニル)サンサイクリンであることを示した。
【０２０９】
7-(4'-アミノフェニル)サンサイクリン
200mgの7-(4-ニトロフェニル)サンサイクリンの50mLのメタノール溶液に、木炭触媒上で10mgの10%パラジウムを添加した。反応混合物を40psi水素圧力下で2時間振盪し、次いでろ過し、続いて濃縮した。残渣を調製用のHPLCによってさらに精製した。35mgがHCl塩として単離され、構造は、MNRおよびLC-MSによって7-(4-アミノフェニル)サンサイクリンであることが証明された。
【０２１０】
7-(NN-ジメチルプロピニル)-サンサイクリン
2010090138.tif 000041
25mLのアセトニトリルに取り入れた7-I-サンサイクリン（1gm、1.86mmol）を脱気し、窒素（3回）でパージした。この懸濁液Pd(OAc)2に（20mg、.089mmol）、CuI（10mg、.053mmol）、(o-トリル)3P（56mg、0.183mmol）を添加して、数分間窒素でパージした。NN-ジメチルプロピン（308mg、3.72mmol）およびトリエチルアミン（1mL）を懸濁液に添加した。これは、Et3Nの付加によって茶色の溶液に変化した。次いで、反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応の進行は、HPLCによってモニタリングした。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒の蒸発により、褐色の固体を得て、次いでこれを調製用HPLCで精製して、黄色の固体を得た。この化合物の構造を1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
【０２１１】
7-(2'-クロロ-3-ヒドロキシプロペニル)-サンサイクリン
2010090138.tif 000042
7-(アルキニル)-サンサイクリン（100mg）を20mlの飽和MeOH/HClに取り込んで、20分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて黄色の粉末を得た。この化合物の構造を1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
【０２１２】
7-(3'-メトキシフェニルエチル)-サンサイクリン
2010090138.tif 000043
7-(3'-メトキシフェニルエチニル)-サンサイクリン（1mmol）をMeOH/HClの飽和溶液に取り込んだ。この溶液に10%のPd/Cを添加し、50psiで12時間の水素付加に供した。次いで、これをセライトを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、黄色の粉末を得た。最後に、これをMeOH/ジエチルエーテルから沈殿させた。この化合物の構造は、1H NMR、HPCL、およびMSを使用して特徴づけた。
【０２１３】
（2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-サンサイクリン
2010090138.tif 000044
NN-ジメチルグリシン（1.2mmol）をDMF（5mL）に溶解し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU、1.2mmol）を添加した。次いで、溶液を室温で5分間撹拌した。この溶液に、7-アミノサンサイクリン（1mmol）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（DIEA、1.2mmol）を添加した。次いで、反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒（DMF）を減圧によって除去した。粗材料を5mLのMeOHに溶解し、オートバイアル（autovials）を使用してろ過し、調製用HPLCを使用して精製した。生成物の構造は、1H NMR、HPLC、およびMSを使用して特徴づけた。
【０２１４】
7-(N-メチルスルホンアミドプロパルギルアミン)サンサイクリン
2010090138.tif 000045
清潔な乾いた2首の丸底フラスコにおいて、7-ヨードサンサイクリンモノトリフルオロ酢酸塩（1g；1.53mmol）、パラジウムIIアセテート（17.2mg；0.076mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（176.8mg；0.153mmol）、および銅(I)ヨウ化物（49mg；0.228mmol）の混合物に、試薬等級のアセトニトリルを15ml添加した。反応は、N-メチルスルホンアミドプロパルギルアミン（一部分を固形物として）の添加の前に、アルゴンガスをゆっくりと流してパージし、5分間混合した。スルホンアミドは、当該技術分野において既知の方法によって調製した（J. Med. Chem 31（3） 1988； 577-82）。これは、1ミリリットルのトリエチルアミン（1ml；0.726mg；7.175mmol）を伴い、外界温度で約1.0時間、アルゴン雰囲気下で反応液を撹拌した。反応混合物を珪藻土パッドを通して吸入ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥状態に減らし、残渣は、pHを約2にあわせるために、トリフルオロ酢酸のアセトニトリル希薄溶液で処理した。残渣をトリフルオロ酢酸のアセトニトリル希釈溶液で処理し、沈降を形成させて、これを吸引ろ過を介して除去した。粗濾液を、固相としてDVBを有する逆相HPLC；並びに1：1メタノール/アセトニトリルの1%のトリフルオロ酢酸および1%のトリフルオロ酢酸水溶液の勾配を利用して精製した。適切な画分を減圧下で乾燥状態に減らし、固形物を収集した。生成物を1H NMR、質量スペクトログラム、および逆相LCを介して特徴づけた。
【０２１５】
7-(2'-メトキシ-5'-ホルミルフェニル)サンサイクリン
2010090138.tif 000046
7-ヨード-サンサイクリン（1g、1.53mmol）、Pd(OAc)2（34mg、0.153mmol）、およびメタノール（50mL）を、凝縮器およびアルゴンラインを備えた250mLの2首の丸底フラスコにおいて混合した。次いで、溶液をアルゴン（15分）でパージし、一方で油浴において約70℃に加熱した。炭酸ナトリウム（482mg、4.58mmol）を水（3〜5mL）に溶解し、反応フラスコに添加した。次いで、フラスコをアルゴンで5分間パージした。2-メトキシ-5-ホルミルフェニルボロン酸（333mg、1.83mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、反応フラスコに添加した。次いで、フラスコを10分間アルゴンで再びパージした。反応をモニタリングし、3時間以内に完了させた。フラスコの内容物をろ紙を通してろ過し、残りの溶媒を除いた。塩化水素酸性塩を作製するために、残渣をメタノール（飽和HCl）に溶解してHCl塩を作製した。次いで、溶液をろ過して溶媒を除いた。次いで、生成物を1H NMR、LC-MSによって特徴づけた。
【０２１６】
7-(2'-メトキシ-5'-N,N'-ジメチルアミノメチルフェニル)サンサイクリン
2010090138.tif 000047
7-(2'-メトキシ-5'-ホルミルフェニル)サンサイクリン（1g、1.82mmol）、ジメチルアミンHCl（297mg、3.64mmol）、トリエチルアミン（506μL、3.64mmol）、および1,2-DCE（7mL）を40mLのバイアルにおいて混合した。内容物を数分以内の振盪または攪拌によって溶解した。次いで、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（772mg、3.64mmol）を固形物として添加した。反応は、HPLCおよびLC-MSによってモニタリングし、3時間以内に完了させた。反応をメタノール（20mL）によって停止させ、その後溶媒を除いた。残渣を3mLのDMFに再融解し、C-18カラムで分離した。調製カラムからの画分を真空中で乾燥減少させて、メタノール（飽和HCl）に内容物を溶解することによってHCl塩を作製した。溶媒を減少し、黄色の粉末を形成した。1H NMR、LC-MS、HPLCによって特徴づけた。
【０２１７】
7-フラニルサンサイクリン
2010090138.tif 000048
7-ヨードサンサイクリン（1.3mg）およびPd(OAc)2を100mLのメタノールに取り込み、70℃で5分間アルゴンでパージした。この溶液に、炭酸ナトリウム（44mg）水溶液（事前にアルゴンでパージしたもの）を添加した。黄色の沈降物を得て、混合物をさらに10分間加熱した。次いで、3-フラニルボロン酸（333mg、DMF溶液、アルゴンでパージしたもの）を添加し、混合物をさらに2時間70℃で加熱した。反応は、MPLC/MSによってモニタリングした。反応が完了した時点で、混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去して粗材料を得た。粗材料をエーテル（200ml）でこれを沈殿させることによって精製した。黄色の沈降物をろ過し、調製用HPLCを使用して精製した。メタノール/HClに材料を溶解すること、および乾燥状態に蒸発することによって、塩酸塩を作製した。生じる固形物の同一性は、HPLC、MS、およびNMRを使用して確認した。
【０２１８】
7-シアノサンサイクリン
2010090138.tif 000049
7-ヨードサンサイクリン（1.3g）をNMP（15mL）に溶解し、CuCN（344mg）を添加した。反応混合物を15/16時間で一晩、80℃で撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、遠心して灰白色の沈殿を得た。次いで、反応混合物をセライトを通し、さらなるメタノールで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、エーテルで沈殿させた。次いで、得られた固形物を調製用のHPLCを使用して精製し、エピマーの50/50混合物の7-シアノサンサイクリンを得た。生成物の構造は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
【０２１９】
7,9-ジヨードサンサイクリン
30.0mlの濃硫酸を1.00gの塩酸サンサイクリンの半水加物に、攪拌しながら、溶液を0℃に冷却しながら添加した。1.09gのN-ヨード琥珀酸イミドを溶液に対して部分的に1時間にわたって添加し、反応混合物をHPLCおよびTLCによってモニタリングした。反応混合物を250mLの氷水に注いで、n-ブタノールで3回抽出し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を調製用のHPLCによって精製し、787mg（61%）の7-ヨードサンサイクリンおよび291mg（22%）の7,9-ジヨードサンサイクリンを、それぞれ黄色および暗い黄色の結晶として得た。
2010090138.tif 000050
【０２２０】
7,9-ビス(3,4-メチレンジオキシフェニル)-サンサイクリン
2010090138.tif 000051
577mg（0.74mmol）の7,9-ジヨードサンサイクリンおよび8.3mg（0.37mmol）のパラジウムアセテートを、窒素雰囲気において25mlのメタノールに溶解した。溶液を60℃に温めた。10分間攪拌した後、234mg（2.22mmol）の炭酸ナトリウムを添加し、続いて246mg（1.48mmol）の3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸を添加した。反応は、4時間で完了した。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶出剤A：0.1%TFAの水溶液および溶出剤B：0.1%TFAのアセトニトリル溶液と共にC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。60mgの純粋な生成物を単離した。
【０２２１】
7-テトラメチルシリルエチニル-サンサイクリン
2010090138.tif 000052
6.54g（10mmol）の7-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸、500mgのテトラキス-トリフェニルホスフィノ-パラデート、500mgのヨウ化銅(I)、100mgのパラジウムアセテート、および30mlのトリエチルアミンの溶液に、3mlのトリメチルシリルアセチレンを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでセライトベッドを通してろ過して濃縮した。乾燥材料をメタノール中に拾い、不溶物をろ過した。溶液を濃縮して6.8gの生成物を回収した（10B）。
【０２２２】
7-エチニル-サンサイクリン
2010090138.tif 000053
7-テトラメチルシリルエチニル-サンサイクリン（1OB）を300mlのメタノールに溶解し、6.8gの炭酸カリウムと共に40℃で撹拌した。出発原料を、HPLC（〜3時間）によって検出することができなくなった時点で、反応混合物を氷/水浴中で冷却し、固形物をろ過によって除去した。アルキンの構造（11B）は、LCMSによって確認した。次いで、次の工程において、さらに精製することなく11Bを使用した。
【０２２３】
7-エチル-サンサイクリン
2010090138.tif 000054
木炭（1g）上の10%パラジウム触媒を7-エチニルサンサイクリン（11B）の飽和メタノール塩酸溶媒に添加した。混合物を50psiの水素圧力下で水素化装置に配置した。反応は、〜8時間で完了した。触媒をろ過して取り除き、生じる溶液を濃縮した。粗生成物は、溶出剤A：0.1%TFAの水溶液および溶出剤B：0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。混合した透明な画分を濃縮し、塩酸飽和イソプロパノールを添加した。ジエチルエーテルを添加することによって純粋な生成物を沈殿させて、ろ過して取り除いた。減圧下で乾燥後、3.2gの7-エチル-サンサイクリン（12B）を単離した。
【０２２４】
7-エチル-9-ヨード-サンサイクリン
2010090138.tif 000055
7-エチル-サンサイクリン（12B、6.7mmol、3.2g）を室温で、75mlのメタンスルホン酸に溶解した。N-ヨードスクシンイミド（13B、13.5mmol、3.05g）を、6部分を2時間にわたって添加した。2時間後に、ジエチルエーテルを添加し、沈降物をろ過して取り除き、乾燥させた。粗生成物は、溶出剤A：0.1%TFAの水溶液および溶出剤B：0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。1.5gの純粋な生成物（13C）を単離した。
【０２２５】
7-エチル-9-シクロヘキシルエチニル-サンサイクリン
2010090138.tif 000056
7-エチル-サンサイクリン（500mg、1.13mmol）、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノ-パラデート、50mgのヨウ化銅(I)、10mgのパラジウムアセテート、および3mlのトリエチルアミンの溶液に、0.1mlのシクロヘキセニル-アセチレンを添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、セライトベッドを通してろ過して濃縮した。乾燥材料をメタノールに溶解し、ろ過した。次いで、溶液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィを使用して精製した。分取液体クロマトグラフィは、溶出剤A：0.1%TFAの水溶液および溶出剤B：0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用した。100mgの生成物を単離した。
【０２２６】
7-ヨード-9-t-ブチル-サンサイクリン
2010090138.tif 000057
9-t-ブチル-サンサイクリン（15A、1.13g、2mmol）を5mlのメタンスルホン酸（0.448、2mmol）に溶解した。N-ヨードスクシンイミド（15B）を、4部分を1時間にわたって室温で添加した。生成物（15C）をジエチルエーテルによって沈殿させて、ろ過して取り除き、さらに精製することなくその他の反応に使用した。
【０２２７】
7-(2-メトキシ-5-ジメチルアミノメチルフェニル)-9-t-ブチル-サンサイクリン
2010090138.tif 000058
7-ヨード-9-t-ブチル-サンサイクリン（15B、710mg、1.0mmol）およびパラジウムアセテート（22.4mg、0.1mmol）を窒素雰囲気下で25mlのメタノールに溶解した。炭酸セシウム（3.25g、10mmol）および2-メトキシ-5-ジメチルアミノメチルフェニル-ボロン酸（16B、0.435g、0.15mmol）を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いでセライトベッドを通してろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物は、溶出剤A：0.1%TFAの水溶液および溶出剤B：0.1%TFAのアセトニトリル溶液でC18固相を使用する分取液体クロマトグラフィによって精製した。210mgの生成物（16C）を単離した。
【０２２８】
7-(パラ-tert-ブチルフェニル)-9-アミノメチルサンサイクリン
2010090138.tif 000059
7-パラ-tert-ブチルフェニルサンサイクリン（5.0g）をトリフルオロ酢酸（300mL）に溶解した。HMBCの3つの同等物を添加し、反応液を室温で撹拌した。72時間後に、HPLCでは、反応が完了したことを示した。反応混合物をろ過して褐色の液体を得て、これをその後にメタノールに溶解しジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、固形物をHPLCを使用して精製し、生成物をNMRおよび質量スペクトルを使用して同定した。
【０２２９】
7-フラニル-9-ニトロ-サンサイクリン
2010090138.tif 000060
500ミリグラムの9-NO2サンサイクリンを20mLのTFA溶液に取り込み、氷溶液中で冷却した。この溶液に、NIS（300mg）を部分的に添加し、室温で3時間撹拌した。一旦反応が完了されると、7-ヨード-9-NO2 サンサイクリンをジエチルエーテル中で沈殿させた。次いで、黄色の粉末をろ過して、真空中で乾燥した。
【０２３０】
7-ヨード-9-ニトロサンサイクリン（585mg）およびPD(OAc)2（22mg）を20mLのメタノールに取り込み、5分間アルゴンでパージした。この溶液に、Na2CO3（420mg、5mLのH2O溶液、アルゴンでパージしたもの）を添加し、黄色の沈降物を得た。溶液を55℃〜60℃において5分間撹拌した。この溶液に、3-フラニルボロン酸（5mLのDMF溶液中に160mg、アルゴンでパージしたもの）を添加し、反応混合物を3時間70℃で加熱した。次いで、反応混合物を、セライトに通した。溶媒の蒸発により、褐色の固体得て、次いでこれをメタノールおよびエーテルの混合物を使用して再結晶し、7-フラニル9-ニトロサンサイクリンを得た。
【０２３１】
7-フラニル-9ニトロサンサイクリン（500mg）を30mlのメタノールに取り込んだ。この溶液に、PtO2（15mg）を添加し、3時間40psiで水素付加した。次いで、これをセライトを通してろ過した。粗材料を調製用のHPLCを使用して精製し、7-フラニル9-アミノサンサイクリンを得た。
【０２３２】
9-ヨードミノサイクリンの調製
200mlの97%メタンスルホン酸に、外界温度で部分的に、[30g；56.56mM]のミノサイクリン-ビス-塩酸塩をゆっくりと添加した。次いで、暗い黄褐色の溶液を外界温度で撹拌し、一方で[38g；169.7mM]のN-ヨードスクシンイミドを、6等分を3.0時間にわたって添加した。反応は、解析LCを経てモニタリングし、出発原料の消失を確認した。
【０２３３】
[17.88g；1134.1mM]のチオ硫酸ナトリウムを含む2Lの氷冷水で、迅速に攪拌しながら、ゆっくりと反応を停止させた。この停止では、外界温度で約30分間撹拌した。次いで、水層を6×200mlのエチルアセテートで抽出した後、水相を300mlのn-ブタノールを含む[259.8g；3.08M]の炭酸水素ナトリウムに注いだ。相を分離して、水溶を4×250mlのn-ブタノールで抽出した。有機画分を混合して、3×250mlの水で、および250mlの飽和ブラインで一回洗浄した。生じる有機相を減圧下で乾燥状態に減少させた。残渣をメタノール（〜600ml）に懸濁し、溶液が生じるまでこの混合物中でHCl無水物の気体を泡立てた。この溶液を減圧下で乾燥状態に減少させた。濾液を減圧下で乾燥状態に減少した。生じる物質を300mlのメチルt-ブチルエーテルで粉砕し、ろ過によって単離した。この物質を300mlのメタノールに再融解し、0.5gの木炭で処理し、ろ過して、濾液を減圧下で乾燥状態に減少した。物質を再びメチルt-ブチルエーテル下で粉末にし、吸引ろ過を経て単離して、さらにエーテル、および最後にヘキサンによって洗浄した。物質を減圧乾燥して、22.6gの明るい黄色の褐色の粉末を得た。
【０２３４】
9-アルキニルミノサイクリン化合物の調製のための一般的な手順
1mmolの9-ヨードミノサイクリン、50mgのテトラキストリフェニルホスフィノパラデート、12mgのパラジウムアセテート、32mgのヨウ化銅(I)を10mlのアセトニトリルに溶解/懸濁する。2〜5mlのトリエチルアミンおよび3〜5mmolアルキニル誘導体を添加する。反応混合物を外界温度〜70℃の間で激しく撹拌する。反応時間は、2〜24時間である。反応が完了した時点で、暗い懸濁液をセライトベッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物を調製用HPLCによって精製する。混合した画分を濃縮し、〜1mlのメタノールに取り込む。〜3mlのHCl飽和メタノールを添加し、生成物をエーテルで沈殿させる。
【０２３５】
9-アリールミノサイクリン化合物調製のための一般的な手順
0.15mmolの9-ヨードミノサイクリン、PdOAc（3.2mg）、229μl 2M Na2CO3、および2当量のボロン酸フェニルを10mlメタノールに溶解/懸濁した。反応フラスコをアルゴンでパージし、最低4時間、またはHPLCモニタリングで出発材料が消費されたことおよび/または生成物が出現したことを示すまで、反応を行う。懸濁液をセライトを通してろ過し、ジビニルベンゼンカラムの調製用HPLCによる精製に供した。
【０２３６】
9-(4-トリフルオロメトキシフェニルウレイド)-メチルミノサイクリン
2010090138.tif 000061
150mg（0.25mmol）の9-メチルアミノミノサイクリントリヒドロクロリドおよび67mL（0.50mmol）のトリエチルアミンを25℃で3mLのジメチルホルムアミドに添加した。攪拌しながら、75mL（0.50mmol）の4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを添加して、生じる反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応は、解析HPLCによってモニタリングした（4.6×50mmの逆相ルーナC18カラム、5分間の直線濃度勾配1〜100% B緩衝液、A緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸の水溶液であり、B緩衝液は0.1%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル溶液であった）。完了したら、反応を1mLの水によって停止させ、pHを濃HClで約2.0にあわせた。溶液をろ過して、化合物を調製用HPLCによって精製した。生成物の収率は、64mg（37%の収率）であった。生成物の純度は、LCMS（M+l = 690）によって95%決定された。
【０２３７】
9-(4'カルボキシフェニルフェニル)ミノサイクリン
2010090138.tif 000062
乾いた清潔な反応容器に、9-ヨードミノサイクリン[500mg；0.762mmol]ビスHCl塩、パラジウム(II)アセテート[17.2mg；0.076mmol]を、10mlの試薬等級のメタノールと共に置いた。溶液は、攪拌しながら、約5分間アルゴンガス流で直ちにパージした。反応容器を還流させて、これに、2Mの炭酸カリウム溶液[1.91ml；3.81mmol]、続くp-カルボキシフェニルボロン酸[238.3mg；1.53mmol]の5mlの試薬DMF溶液を、注射器を経て経時的に添加した。これらの溶液は両方とも、あらかじめアルゴンガスで約5分間脱気した。反応液を45分間加熱し、進行を逆相HPLCを経てモニタリングした。反応液を珪藻土パッドを通して吸引ろ過し、DMFでパッドを洗浄した。濾液を減圧下で油に減少させ、残渣をt-ブチルメチルエーテルで処理した。粗物質を水および1.0%のトリフルオロ酢酸を含むメタノール/アセトニトリルの勾配を利用するDVBの逆相HPLCを経て精製した。質量スペクトルによって生成物を確認した：検出M+1 578.58；構造は、1H NMRで実証した。
【０２３８】
9-(4'-アセチルフェニル)ミノサイクリン
2010090138.tif 000063
乾いた清潔な反応容器に、9-ヨードミノサイクリン（0.762mmol）ビスHCl塩、パラジウム(II)アセテート（0.076mmol）を、10mlの試薬等級のメタノールと共に置いた。溶液は、攪拌しながら、約5分間アルゴンガス流で直ちにパージした。反応容器を還流させて、これに、2Mの炭酸カリウム溶液、続くp-アセチルフェニルボロン酸（1.53mmol）の5mlの試薬DMF溶液を、注射器を経て経時的に添加した。これらの溶液の両方を、あらかじめアルゴンガスで約5分間脱気した。反応液を45分間加熱し、進行を逆相HPLCを経てモニタリングした。反応液を珪藻土パッドを通して吸引ろ過し、DMFでパッドを洗浄した。濾液を減圧下で油に減少させ、残渣をt-ブチルメチルエーテルで処理した。粗物質を水および1.0%のトリフルオロ酢酸を含むメタノール/アセトニトリルの勾配を利用するDVBの逆相HPLCを経て精製した。
【０２３９】
N-ベンジル-9'-ミノサイクリニルグアニジン
2010090138.tif 000064
9-アミノミノサイクリン（1.6mmol）を30mLのアセトニトリル中で撹拌した溶液に、ベンジルシアニミド（6.0mmol）を一部分添加した。反応混合物をまず加熱して、数時間60℃で還流し、4〜5日間室温で続けた。その後、グアニジノ生成物を単離し、MS、NMR、およびHPLCを使用して同定した。
【０２４０】
9-ミノサイクリンメチルエステル
2010090138.tif 000065
Parr装置に、9-ヨードサンサイクリントリフルオロ酢酸塩（0.8g、1.17mmol）、NaOAc（0.64g、4当量）、Pd(dppf)2Cl2、およびCH2Cl2（48mg、5%）を配置した。装置を閉じて、COでパージし、次いで450psi下でCOで満たした。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで、これをTFAで酸性化し、真空中で濃縮した。生成物をHPLCによって精製した。3：1のエピマー混合物が得られた。188mgの生成物が得られた。
【０２４１】
9-N-ピペリジニル-ミノサイクリン
2010090138.tif 000066
濃H2SO4（2mL）をゆっくりとグルタルアルデヒド（1mL）の撹拌した溶液に添加した。水（0.8g）を添加し、18時間室温で撹拌して、70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却した。次いで、溶液を9-アミノミノサイクリンのDMF（5ml）溶液に移し、2日間、HPLCによって示されるように全ての出発原料が消費されるまで、室温で撹拌した。生成物を単離し、標準的な技術を使用して精製した。生成物の構造は、NMRおよび質量スペックによって確認した。
【０２４２】
2-[4-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール
2010090138.tif 000067
Na2CO3（0.64g）の水（5mL）溶液を、脱気した9-ヨード-塩酸ミノサイクリン（1g）およびPd(OAc)2（100mg）のメタノール（10mL）の溶液に添加した。反応液を60℃5分間撹拌した。 次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸（0.3g）のメタノール（10mL）溶液を添加し、反応を4時間進行させた。次いで、混合物をろ過して濃縮し、褐色固体（9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン）を得た。
【０２４３】
褐色固体（9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン、1g）を20mLのメタノールおよび酢酸（2mL）に溶解し、ヒドロキシエチルピペラジン（1mL）を添加して、室温で10分間撹拌した。反応をエーテル（200mL）で停止させ、次いで有機層を洗浄して濃縮し、褐色油を得た。褐色油は、メタノール（10mL）および水に溶解するものであった。混合物を、CH3CNを使用して色層分析し、生成物2-[4-(9-ミノサイクリン-2-イル-フラン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノールを得た。生成物は、MS、NMR、およびHPLCを使用して確認した。
【０２４４】
9-N-モルホリニルミノサイクリン
2010090138.tif 000068
NaCNBH3（200mg）を9-アミノミノサイクリンH2SO4（1g）のメタノール（4.9mL）および酢酸（91mL）の撹拌した溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。（2-オキソ-エトキシ)-アセトアルデヒド（10mL）を滴下して添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を加熱せずに濃縮して、残渣を20mLのメタノールおよびTFA（0.5mL）に溶解した。生成物を調製用HPLCを使用して得て、HCl塩に変換した。生成物は、質量スペクトルおよびNMRを使用して確認した。
【０２４５】
N-ベンジル-N',N'-ジメチル-N-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミン
2010090138.tif 000069
Na2CO3（0.64g）の水（5mL）溶液を、脱気した9-ヨード-塩酸ミノサイクリン（1g）およびPd(OAc)2（100mg）のメタノール溶液（10mL）に添加した。反応液を60℃で5分間攪拌した。次いで、2-ホルミルフラン-5-ボロン酸（0.3g）のメタノール溶液（10mL）を添加し、反応を4時間進行させた。次いで、混合物をろ過し、濃縮して褐色固体の（9-(2'-ホルミルフラニル)-ミノサイクリン）を得た。
【０２４６】
褐色固体（9-(2'ホルミルフラニル)-ミノサイクリン、1g）を20mLのメタノールおよび酢酸（2mL）に溶解し、N'-ベンジル-N,N-ジメチルエチレンジアミン(1 mL）を添加して、室温で10分間撹拌した。反応をエーテル（200mL）で停止させ、次いで、有機層を洗浄し、濃縮して褐色油を得た。褐色油は、メタノール（10mL）および水に溶解した。混合物をCH3CN勾配を使用して色層分析し、生成物（N-ベンジル-N',N'-ジメチル-N-(5-ミノサイクリン-9-イル-フラン-2-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミンを得た。生成物は、MS、NMR、およびHPLCを使用して確認した。
【０２４７】
[4S-(4α,12aα)]-9-アミノ-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ（Octaydro)-ナフタセン-2-カルボキサミド
9-ニトロデオキシサイクリンは、前に記載したとおりに合成した。1.0gを40mlのMeOH、1mlの濃HCl、および100mgの10%Pd/C中で3時間、30psiのH2下で水素化した。溶液をセライトを通してろ過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の固体として0.9gのジヒドロクロリド塩を得た。収率=82%。
2010090138.tif 000070
【０２４８】
[4S-(4α,12aα)]-9-(ジアゾニウム)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボキサミド
フラスコを、100mgの化合物10で満たし、4mLの0.1N HClと共に溶解した。溶液を0℃に冷却し、35μLの亜硝酸ブチルを攪拌しながら添加した。1時間後、明るい赤色の混合物を100mLの冷却Et2O無水物に滴下した。生成物をオレンジの固体としてエーテル下でろ過することによって収集した。
解析Rt= 1.90の方法A. LC/MS（ESI）：472（M+H）。
【０２４９】
一般的なジアゾニウム反応手順
0.1gのインサイチュで作製した9-ジアゾニウム塩（HCl塩）またはテトラフルオロホウ酸塩をメタノールに溶解し、0.05当量のPd(OAc)2を添加して、10%までの酢酸にした。反応混合物を室温で5分間撹拌し、2当量以上の所望の反応物を添加した。反応は、典型的には18時間続けた。触媒を除去し、濾液を活性炭で処理し、乾燥して粗産物を得た。
【０２５０】
[4S-(4α,12aα)]-9-(3-オキソ-プロペニル)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボキサミド
調製C18逆相HPLC。Rt = 17.3。解析Rt = 9.42。
2010090138.tif 000071
【０２５１】
[4S-(4α,12aα)]-9-[1'(E)-(2'-フェニル)エテニル]-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6-メチル-1,-11-ジオキソ-1,4,4a 5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボキサミド
調製C18逆相HPLC。Rt = 27〜30。解析Rt = 19.42。
2010090138.tif 000072
【０２５２】
一般的なアリールまたはヘテロアリールボロン酸の反応手順
ジアゾニウム塩（HClまたはHBF4）14のメタノール（約10mg/mL）溶液を0℃に冷却し、0.1当量のPd(OAc)2を添加した。混合物を5分間撹拌し、1当量以上のフェニルホウ酸または硼素のヘテロアリールを添加して、6時間撹拌し、反応の間に室温に温めた。触媒をセライトを通してろ過して、濾液を乾燥減少させて粗反応生成物をて、これをC18逆相分取クロマトグラフィによってさらに精製した。
【０２５３】
[4S-(4α,12aα)]-9-(4-メトキシ-フェニル)-4-ジメチルアミノ-3,5,10,12,12a-ペンタヒドロキシ-6メチル-1,11-ジオキソ-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-オクタヒドロ-ナフタセン-2-カルボキサミド
精製した生成物を調製C18逆相HPLC、Rt = 33.97、解析Rt = 18.2によって得た。
2010090138.tif 000073
【０２５４】
9-カルバモイル-4-クロロ-7-ジメチルアミノ-1,8,10a,11-テトラヒドロキシ-10,12-ジオキソ-6,6a,7,10,10a,12-ヘキサヒドロ-ナフタセン-2-スルホン酸
2010090138.tif 000074
トリフルオロ酢酸（30ml)、および3mlの硫酸を100mlのフラスコにとり、5分間撹拌した。7-クロロサンサイクリン（4.3mmol）を酸混合物に添加して、室温〜50℃で2〜12時間撹拌した。完了後（LC/MSによってモニタリングした）、混合物を300mlのエーテル中に沈殿させて、ろ過して乾燥させた。次いで、生成物を調製HPLCを使用して精製した。
2010090138.tif 000075
【０２５５】
実施例2：インビトロ最小阻止濃度（MIC）アッセイ
以下のアッセイを用いて、一般的な細菌に対してテトラサイクリン化合物の有効性を決定する。各化合物2mgをDMSO 100 μlに溶解する。次に、溶液を、化合物の最終濃度が200 μg/mlとなるように陽イオン調節ミューラー・ヒントンブロス（CAMHB）に加える。テトラサイクリン化合物溶液を容量50 μlに希釈して、試験化合物濃度は.098 μg/mlとなる。吸光度（OD）測定は、試験株の新鮮な対数期ブロス培養から行う。希釈は、1×106 CFU/mlの最終細胞密度が得られるように希釈する。OD＝1では、異なる属の細胞密度はおよそ以下となるはずである：
大腸菌          1×109 CFU/ml
黄色ブドウ球菌  5×108 CFU/ml
腸球菌種        2.5×109 CFU/ml
【０２５６】
細胞懸濁液50 μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加える。最終的な細胞密度は約5×105 CFU/mlとなるはずである。これらのプレートを35℃でアンビエント・エア・インキュベータ内で約18時間インキュベートする。プレートをマイクロプレートリーダーによって読みとり、必要であれば肉眼で検分した。MICは、増殖を阻害するテトラサイクリン化合物の最小濃度として定義される。
【０２５７】
同等物
当業者は、本明細書に記載の特定の技法に対して、単なる日常的な実験を用いて無数の同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれると見なされる。本明細書において引用した全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、参照として本明細書に組み入れられる。それらの特許、出願、および他の文書の適当な成分、プロセス、および方法を、本発明およびその態様に関して選択してもよい。
【０２５８】
本出願は、2001年6月29日に出願された、表題「7-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許出願第09/895,812号；2001年3月13日に出願された、表題「7-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/275,576号；および、2000年7月7日に出願された、表題「7-置換されたサンサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/216,760号に関し；各々のこれらの出願の全ての内容は、本明細書により参照として本明細書に組み入れられる。
【０２５９】
本出願は、2001年6月29日に出願された、表題「7,9-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許出願第09/895,797号；および、2001年3月13日に出願された、表題「7,9-置換されたテトラサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/275,620号に関する。各々のこれらの出願の全ての内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０２６０】
本出願は、2001年6月29日に出願された、表題「9-置換されたミノサイクリン化合物」の米国特許第09/895,857号；2001年3月13日に出願された、表題「9-置換されたミノサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/275,621号；および、2000年7月7日に出願された、表題「9-置換されたミノサイクリン化合物」の米国特許仮出願第60/216,659号に関する；各々のこれらの出願は、本明細書により参照として本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月3日(2009.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIIのテトラサイクリン化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ：
2010090138.tif 000097
式中、
Xは、CHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、またはOであり；
R2、R4'、R4''、R7'、およびR7''は、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R4は、NR4'R4''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R2'、R3、R10、R11、およびR12は、それぞれ水素またはプロドラッグ部分であり；
R5は、ヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、芳香族複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
R6およびR6'は、独立して、水素、メチレン、なし、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R7は、NR7'R7''、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R9は、-C(=Z')R9a、CH2S(=O)R9a、-CH2OR9a、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、置換されたアルキル、または-(CH2)0-3(NR9c)0-1C(=Z')(Z)0-1R9aであり；
Zは、CR9dR9e、S、NR9b、またはOであり；
Z'は、NR9f、O、またはSであり；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、およびR9fは、それぞれ独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、芳香族複素環、またはプロドラッグ部分であり；
R8は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
R13は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Y'およびYは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである。
【請求項２】
R4が、NR4'R4''であり；Xが、CR6R6'であり；R7が、NR7'R7''であり、R2、R2'、R5、R6、R6'、R8、R9、R10、R11、およびR12がそれぞれ水素であり；かつR4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれ低級アルキルである、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３】
R4'、R4''、R7'、およびR7''がそれぞれメチルである、請求項２記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４】
R7が水素である、請求項２記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５】
R9が、モルホリニル、ピペラジニル、またはピペリジニルで置換されたアミノである、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】
R9がフラニルである、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】
フラニルが、1つまたは複数の複素環基で置換された、請求項６記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８】
R9が、-C(=Z')R9aであって、式中、Z'はNR9fであり、かつR9aは水素である、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】
R9fがアルコキシである、請求項８記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１０】
複素環が、2,3-ジヒドロ-イソインドールである、請求項１記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１１】
以下からなる群より選択されるテトラサイクリン化合物、ならびに、その薬学的に許容されるエステル、鏡像異性体、アミド、プロドラッグ、および塩。
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【請求項１２】
被検者におけるテトラサイクリン反応状態を治療するための方法であって、該被検者が治療されるように、請求項１または１１に記載のテトラサイクリン化合物を該被検者に投与する段階を含む方法。