(57)【要約】      （修正有）【課題】自己免疫疾患などのＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその薬学上許容される塩の提供。【解決手段】式（1）：2010037268.tif 000079［式中、Ｒ1は、水素原子、アルキル基などを表し；Ｒ2は、置換もしくは非置換のアリール基などを表し；Ｘは式（2）：2010037268.tif 000080｛式中、ｍは０〜５の整数を表し；Ｃｙは置換もしくは非置換のフェニルなどを表し；Ｒ4およびＲ5は水素原子などを表す。｝を表し；Ｙは、ＮＨまたは酸素原子などを表し；環Ａは、炭素環またはＮ含有複素環等を表す。］で表される縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）：
【化１】
2010037268.tif 000074
［式中、Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
Ｘは式（2）：
【化２】
2010037268.tif 000075
｛式中、ｍは０〜５の整数を表す。
Ｃｙは置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフリル、またはベンゾチアゾリルを表す。
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のハロアルキル基を表す。またはＲ4とＲ5は結合する炭素原子と一緒になって４〜８員の飽和炭化水素環を形成していてもよい。ｍが２〜５の場合には、複数のＲ4または複数のＲ5はそれぞれ異なる基を表していてもよく、隣接した炭素原子に結合する二つのＲ4が当該二つの炭素原子と一緒になって５〜８員の飽和炭化水素環を形成していてもよい。｝を表す。
当該Ｃｙは、ハロゲン原子、ニトロ、ホルミル、アセチル、シアノ、アルキル基、ハロアルキル基、−ＯＲ7（Ｒ7は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、またはハロアルキル基を表す）、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8（Ｒ8は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基を表す）、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9およびＲ10は独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。またはＲ9とＲ10は、結合する窒素原子（−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10の場合は結合する窒素原子及び炭素原子、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10の場合は結合する窒素原子及び硫黄原子）と一緒になって縮環していてもよい。）からなる群から任意に選ばれる１から５個の基で置換されていてもよい。
Ｙは、Ｎ−Ｒ6または酸素原子を表し、Ｒ6 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
環Ａは、以下の式（3）、(4)および(5)から選ばれるいずれかの環を表す。
【化３】
2010037268.tif 000076
（式中、ｏは、１〜３の整数を表す）
【化４】
2010037268.tif 000077
【化５】
2010037268.tif 000078
（式中、ｐおよびｑは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、且つｐ＋ｑは４以下である整数を表す）
Ｒ3はＡの炭素原子および／または窒素原子に結合する置換基を表す。
ｎは１〜５の整数を表す。
Ａが式（３）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ12、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）またはオキソを表す。
Ａが式（４）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、ハロゲン原子、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ12、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）を表す。
Ａが式（５）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、前記、Ａが式（３）の環を表すときのＲ3と同様である。また、Ａの窒素原子上の置換基Ｒ3は−Ｒ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）または−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
］で表される縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換もしくは非置換のアリール基である請求項１記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ4およびＲ5が水素原子である請求項１または２記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが２である請求項１〜３のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃｙが置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のピリジルである請求項１〜４のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃｙが置換もしくは非置換のフェニルである請求項１〜５のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ2が置換もしくは非置換のフェニル基又は置換もしくは非置換のナフチル基である請求項１〜６のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが式（５）の環である請求項１〜７のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが１または２である請求項１〜８のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＹがＮＨまたは酸素原子である請求項１〜９のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが式（５）の環であり、Ａの窒素原子上の置換基Ｒ3が−Ｒ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）または−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）である請求項１〜１０のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ3が−Ｒ11（式中、Ｒ11は置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基を表す）である請求項１１記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な縮合ピリミジン化合物に関する。より詳しくは、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤として有効な縮合ピリミジン化合物に関する。更にこれらの縮合ピリミジン化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が、体内で持続的に産生されることによって組織障害をきたす疾患であり、大別すると下記に掲げる臓器特異的自己免疫疾患と臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）の２つに分類することができる。
【０００３】
(1) 臓器特異的自己免疫疾患：橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、発作性血色素尿症、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および円板状エリテマトーデス。
【０００４】
(2)臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、強皮症および混合結合組織病。
【０００５】
本発明はこれらの「自己免疫疾患」を予防および／または治療することのできる、医薬として有用な縮合ピリミジン化合物に関する。
【０００６】
関節リウマチ（rheumatoid arthritis）は自己免疫疾患の一つで、多発性関節炎を主徴とし、同時に多臓器を障害する原因不明の全身性炎症疾患であり、寛解と増悪を繰り返しながら慢性に進行し、無治療で放置すると関節の破壊と変形を来し、やがて運動機能障害を呈し、ときには生命をも脅かす可能性もある疾患である。しかしながら現在の医学では関節リウマチを完全に治癒させることも予防することもできないとされている。従って、現時点での治療目標は早期に診断し、早期から積極的治療を開始し、リウマチ性炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止することにより、患者の身体的、精神的、社会的な生活の質（QOL）の向上を図ることである。
【０００７】
関節リウマチの治療に使用されている主な薬物は、非ステロイド系抗炎症薬（以下、「NSAIDs」と記載する）、疾患修飾性抗リウマチ薬（disease modifying anti-rheumatic drugs：以下、「DMARDs」と記載することもある）副腎皮質ステロイド薬、及び生物学的製剤である。しかしながら、
これらの薬物を用いても、自己免疫疾患、特に関節リウマチに対しては、十分効果的な予防剤および／または治療剤がなく、より優れた自己免疫疾患の予防剤および／または治療剤が望まれている。
【０００８】
カルシウム/カルモジュリン依存性リン酸化酵素II（CaMキナーゼII：本明細書において「CaMKII」と略記する）は、ラット脳においてトリプトファンヒドロキシラーゼ（神経伝達物質の一つであるセロトニン生合成の律速酵素）を活性化する新しいタイプのカルモジュリン依存性リン酸化酵素として1980年に発見された酵素である。本酵素は、細胞外刺激により細胞内に増加したCa2+とカルモジュリンの複合体により活性化されることが知られている。最近の研究の進展に伴い、本酵素が記憶などの高次神経機能の制御や種々の細胞機能の調節に重要な役割を果たしていることが明らかにされてきている。本酵素は、１）脳に多量に存在する、２）可溶型と顆粒結合型がある、３）基質特異性が広い、４）臓器特異性アイソフォームが存在する、５）自己リン酸化によって活性を制御する、などの際立った特長を備えている。特に当該酵素は、脳神経系において、神経伝達物質の生合成、神経伝達物質の放出、記憶の基本原理と考えられている長期増強作用、記憶、特に空間記憶に関与していることが示唆されている。
【０００９】
CaMKII阻害作用がある化合物として、例えば特許文献１に記載のイソキサゾール化合物が知られている。特許文献１には、CaMKIIの発現もしくは活性を調節することにより、自己免疫疾患の予防および／または治療が達成できることも記載されている。
【００１０】
また、CaMKII阻害作用がある化合物として、以下に示すKN-93も知られている（特開平６−２９３７３０、非特許文献１）。
・KN-93  N-(2-[N-[4-クロロシンナミル]-N-メチルアミノメチル]フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド  
【００１１】
【化１】
2010037268.tif 000002
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４９２１５号パンフレット
【非特許文献１】Biochem Biophys Res Commun 1991; 181(3):p.968-75
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在、関節リウマチに代表される自己免疫疾患の治療剤、あるいは癌等の疾患の治療に有用な血管新生阻害剤として、さらに有効性が高く、副作用の弱い、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、後述の式（1）で表される縮合ピリミジン化合物が、優れたＣａＭＫII阻害作用を有し、よって自己免疫疾患治療剤および／または血管新生阻害剤として有用な医薬となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（1）：
【００１６】
【化２】
2010037268.tif 000003
［式中、Ｒ1は、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ2は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のハロアルキル基、置換もしくは非置換のハロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキニル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
Ｘは式（2）：
【００１７】
【化３】
2010037268.tif 000004
｛式中、ｍは０〜５の整数を表す。
Ｃｙは置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフリル、またはベンゾチアゾリルを表す。
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のハロアルキル基を表す。またはＲ4とＲ5は結合する炭素原子と一緒になって４〜８員の飽和炭化水素環を形成していてもよい。ｍが２〜５の場合には、複数のＲ4または複数のＲ5はそれぞれ異なる基を表していてもよく、隣接した炭素原子に結合する二つのＲ4が当該二つの炭素原子と一緒になって５〜８員の飽和炭化水素環を形成していてもよい。｝を表す。
当該Ｃｙは、ハロゲン原子、ニトロ、ホルミル、アセチル、シアノ、アルキル基、ハロアルキル基、−ＯＲ7（Ｒ7は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、またはハロアルキル基を表す）、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8（Ｒ8は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基を表す）、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10（Ｒ9およびＲ10は独立して、水素原子または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。またはＲ9とＲ10は、結合する窒素原子（−Ｎ（Ｒ9）ＣＯＲ10の場合は結合する窒素原子及び炭素原子、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ10の場合は結合する窒素原子及び硫黄原子）と一緒になって縮環していてもよい。）からなる群から任意に選ばれる１から５個の基で置換されていてもよい。
Ｙは、Ｎ−Ｒ6または酸素原子を表し、Ｒ6 は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基又は置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
環Ａは、以下の式（3）、(4)および(5)から選ばれるいずれかの環を表す。
【００１８】
【化４】
2010037268.tif 000005
（式中、ｏは、１〜３の整数を表す）
【００１９】
【化５】
2010037268.tif 000006
【００２０】
【化６】
2010037268.tif 000007
（式中、ｐおよびｑは、それぞれ独立して１〜３の整数であり、且つｐ＋ｑは４以下である整数を表す）
Ｒ3はＡの炭素原子および／または窒素原子に結合する置換基を表す。
ｎは１〜５の整数を表す。
Ａが式（３）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ12、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）またはオキソを表す。
Ａが式（４）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、ハロゲン原子、−Ｒ11、−ＯＲ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（Ｒ11）ＣＯＲ12、−Ｎ（Ｒ11）ＳＯ2Ｒ12、−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）を表す。
Ａが式（５）の環を表すとき、Ａの炭素原子上の置換基Ｒ3は、前記、Ａが式（３）の環を表すときのＲ3と同様である。また、Ａの窒素原子上の置換基Ｒ3は−Ｒ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）または−ＣＯＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
］で表される縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２１】
［２］  Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換もしくは非置換のアリール基である上記［１］記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］  Ｒ4およびＲ5が水素原子である上記［１］または［２］記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］  ｍが２である上記［１］〜［３］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］  Ｃｙが置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換のピリジルである上記［１］〜［４］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］  Ｃｙが置換もしくは非置換のフェニルである上記［１］〜［５］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［７］  Ｒ2が置換もしくは非置換のフェニル基又は置換もしくは非置換のナフチル基である上記［１］〜［６］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［８］  Ａが式（５）の環である上記［１］〜［７］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［９］  ｎが１または２である上記［１］〜［８］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１０］  ＹがＮＨまたは酸素原子である上記［１］〜［９］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２２】
［１１］  Ａが式（５）の環であり、Ａの窒素原子上の置換基Ｒ3が−Ｒ11、−ＣＯＲ11、−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｒ11は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）または−ＣＯＮＲ11Ｒ12（式中、Ｒ11は前記と同義であり、Ｒ12は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す）である上記［１］〜［１０］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１２］  ｎが１であり、Ｒ3が−Ｒ11（式中、Ｒ11は置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基を表す）である上記［１１］記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００２３】
［１３］  上記［１］〜［１２］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［１４］  上記［１］〜［１２］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤。
［１５］  上記［１］〜［１２］のいずれか記載の縮合ピリミジン化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の縮合ピリミジン化合物は、ＣａＭＫIIが関連する疾患、すなわち、（１）自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症など）；および（２）血管新生阻害に関係する疾患（固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖または転移等の癌疾患；糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症（特に滲出型加齢黄斑変性症）、血管新生緑内障などの眼科疾患；など）の治療および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
以下の記載において、式（1）で表される化合物を化合物（1）という。他の式番号の化合物についても同様である。
なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または２以上である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
（i）  「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
（ii）  「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数３から８のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５から７のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００２６】
（iii）  「アルケニル基」としては、例えば、直鎖または分枝状または環状の炭素数２から８のアルケニル基が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、アリル、1−プロペニル、ベテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、２，６−オクタジエニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状または環状の炭素数３から６のアルケニル基が挙げられ、具体的には、例えば、アリル、1−プロペニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げられる。
（iv）  「アルキニル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数２から８のアルキニル基が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数２から４のアルケニル基が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００２７】
（v）  「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１４の単環性、二環性、三環性のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数６の単環性、二環性のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
（vi）  「アラルキル基」のアルキレン部分としては、前記アルキル（i）から水素原子を１つ除いたものと同義である。
（vii）  「アラルキル基」のアリール部分としては、前記アリール（v）の定義に加え、例えばシクロアルキルと縮合した二環性縮合基が挙げられ、具体的にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、具体的には、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００２８】
（viii）  「ヘテロアリール基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性ヘテロアリール基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性ヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性ヘテロアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。
（ix）  「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素が挙げられる。
【００２９】
「置換もしくは非置換のアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換もしくは非置換のシクロアルキル基、（６）置換もしくは非置換のアリール基、（７）置換もしくは非置換のヘテロアリール基、（８）置換もしくは非置換のアリールオキシ基、（９）置換もしくは非置換のアルコキシ基、（１０）置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ基、（１１）置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基、（１２）置換もしくは非置換のアミノ基、（１３）置換もしくは非置換のカルバモイル基、または（１４）置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基等が挙げられる。
ここで上記（１）〜（１４）について説明する。
上記（５）「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
【００３０】
上記（７）「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(g)シアノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(k)アリール基、
または(l)アミノ基等が挙げられる。
上記（８）「置換もしくは非置換のアリールオキシ基」における置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
【００３１】
上記（９）「置換もしくは非置換のアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルキル基、
(d)アルコキシ基、
(e)アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシまたはtert-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(f)アルコキシカルボニル基、
(g)アルキル基で置換されたアミノ基、
(h)アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(i)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
(j)テトラヒドロフラニル、
(k)含窒素飽和ヘテロ環基、
(l)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(m)シクロアルキル基、
(n)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、
または(o)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（１０）「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ基」および（１１）「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（９）の「置換もしくは非置換のアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
【００３２】
上記（１２）「置換もしくは非置換のアミノ基」の置換基としては、例えば、
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)アルキルスルホニル基、
(d)置換もしくは非置換のアリール基（置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。）、
(e)アルコキシカルボニルメチル（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または(f)アラルキル基等が挙げられる。
上記（１３）「置換もしくは非置換のカルバモイル基」における置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換もしくは非置換のカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。
【００３３】
上記（１４）「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基」の置換基としては、、例えば、
(a)  ハロゲン原子、
(b)  アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基、または
(e)置換もしくは非置換のアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。
【００３４】
「置換もしくは非置換のアルケニル基」または「置換もしくは非置換のアルキニル基」の置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（７）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基またはアロイル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（８）シアノ基、
（９）カルボキシ基、
（１０）アルコキシカルボニル基、
（１１）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１２）アルキルスルホニル基、または
（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。
【００３５】
「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（５）「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００３６】
「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）Ｃ1〜3アルキレンジオキシ基、
（１２）ホルミル基、
（１３）置換もしくは非置換のフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイオプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換もしくは非置換の含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２３）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
（２４）アルキルチオ基、
（２５）アルキルスルフィニル基、
（２６）置換もしくは非置換のヘテロアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、
【００３７】
「置換もしくは非置換のフェニル」および「置換もしくは非置換のナフチル」における置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００３８】
「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（７）「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
【００３９】
化合物（1）の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
【００４０】
化合物（1）の製造法について以下に述べる。化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）または（Ig）は化合物（1）に含まれる化合物である。化合物（1）は、下記の反応式１、２または３で示される方法またはそれに準じた方法等により得られる。以下の反応式１、２または３の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（1）の塩と同様のもの等が挙げられる。
製造法１：
化合物（1）のうち、Ａが飽和炭素環式である化合物（Ia）、（Ib）および（Ic）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
反応式１
【００４１】
【化７】
2010037268.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｏは前記と同義である）
〔工程１〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）、５７７９頁（１９５８） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（II）を、反応に不活性な溶媒中、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは２〜１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（III）を得ることができる。
【００４３】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ,Ｎ -ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、Ｎ, Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ） 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
【００４４】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ の間の温度で、通常１〜６０時間行われる。
〔工程２〕
工程１で得られる化合物（III）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰量の塩素化剤と反応させることにより、化合物（IV）を得ることができる。
【００４５】
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば１,２-ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
【００４６】
反応は０℃ から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１１０℃ の間の温度で、通常１〜２４時間行われる。
〔工程３〕
工程２で得られる化合物（IV）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは１当量の化合物（V）と反応させることにより、化合物（VI）を得ることができる。
【００４７】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＮ-メチルピロリドンまたは２-プロパノールが好ましい。
【００４８】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
〔工程４〕
【００４９】
工程３で得られる化合物（VI）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは２または３当量の化合物（VII）と反応させることにより、化合物（Ia）を得ることができる。
【００５０】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサンが好ましい。
【００５１】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
製造法２：
化合物（1）のうち、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ11であり、かつＲ11が水素原子である化合物（Ib）は、例えば化合物（Ia）のうち、Ｒ11がメチル基である化合物（Ia-a）より、以下に示す製造法により得ることができる。
反応式２
【００５２】
【化８】
2010037268.tif 000009
【００５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙおよびｏは前記と同義である）
〔工程５〕
製造法１で得られる化合物（Ia-a）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から過剰量、好ましくは２〜５当量の塩基で処理することにより、化合物（Ib）を得ることができる。
【００５４】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、メタノール、水が好ましい。
【００５５】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基性塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
製造法３：
化合物（1）のうち、Ｒ3が−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、かつＲ11およびＲ12がそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のアルキル基である化合物（Ic）は、例えば化合物（Ia）のうち、Ｒ11がメチル基である化合物（Ia-a）より、以下に示す製造法により得ることができる。
反応式３
【００５６】
【化９】
2010037268.tif 000010
【００５７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙおよびｏは前記と同義である）
〔工程６〕
製造法１で得られる化合物（Ia-a）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、０当量から過剰量、好ましくは０〜２当量の塩基存在下、１当量から過剰量、好ましくは１〜１０当量のＨＮＲ11Ｒ12で処理することにより、化合物（Ic）を得ることができる。
【００５８】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサンまたは水が好ましい。
【００５９】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１２０℃ の間の温度で、通常０．５〜６０時間行われる。
製造法４：
化合物（1）のうち、Ａが不飽和炭素環式である化合物（Id）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
反応式４
【００６０】
【化１０】
2010037268.tif 000011
【００６１】
〔工程７〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・ケミカル・ソサイエティー（J. Chem. Soc.）、１５１２頁（１９５９） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物 （VIII） を、反応に不活性な溶媒中、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは２〜１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（IX）を得ることができる。
【００６２】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ 、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
【００６３】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ の間の温度で、通常１〜６０時間行われる。
〔工程８〕
工程７で得られる化合物（IX）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰量の塩素化剤と反応させることにより、化合物（X）を得ることができる。
【００６４】
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば１,２-ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
【００６５】
反応は０℃ から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１１０℃ の間の温度で、通常１〜２４時間行われる。
〔工程９〕
工程８で得られる化合物（X）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の塩基の存在下、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の化合物（V）と反応させることにより、化合物（XI）を得ることができる。
【００６６】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。
【００６７】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも水素化ナトリウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
〔工程１０〕
【００６８】
工程９で得られる化合物（XI）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、０当量から過剰量、好ましくは０〜５当量の塩基の存在下、１当量から過剰量、好ましくは１０〜２０当量の化合物（VII）と反応させることにより、化合物（Id）を得ることができる。
【００６９】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサンまたはエタノールが好ましい。
【００７０】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも非存在下またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
製造法５：
化合物（1）のうち、Ａが飽和複素環式である化合物（Ie）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
反応式５
【００７１】
【化１１】
2010037268.tif 000012
【００７２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐおよびｑは前記と同義である）
〔工程１１〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、８９５頁（１９８０） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XVI）を、反応に不活性な溶媒中、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは２〜１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（XVII）を得ることができる。
【００７３】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ 、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ 、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
【００７４】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１００℃ の間の温度で、通常１０〜２００時間行われる。
〔工程１２〕
工程１１で得られる化合物（XVII）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰量の塩素化剤と反応させることにより、化合物（XVIII）を得ることができる。
【００７５】
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば１,２-ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
【００７６】
反応は０℃ から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１１０℃ の間の温度で、通常１〜２４時間行われる。
〔工程１３〕
工程１２で得られる化合物（XVIII）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは１当量の化合物（V）と反応させることにより、化合物（XIX）を得ることができる。
【００７７】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦまたはＮ-メチルピロリドンが好ましい。
【００７８】
塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
〔工程１４〕
【００７９】
工程１３で得られる化合物（XIX）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、２当量から過剰量、好ましくは３〜４当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは２または３当量の化合物（VII）と反応させることにより、化合物（Ie）を得ることができる。
【００８０】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサン、２−プロパノールが好ましい。
【００８１】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt e r t-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムt e r t-ブトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０〜１８０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
製造法６：
化合物（1）のうち、Ｒ3が水素原子である化合物（If）は、例えば化合物（Ie）のうち、Ｒ3の１つが窒素原子に置換され、かつベンジル基である化合物（Ie-a）より、以下に示す製造法により得ることができる。
反応式６
【００８２】
【化１２】
2010037268.tif 000013
【００８３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐおよびｑは前記と同義である）
〔工程１５〕
製造法１４で得られる化合物（Ie-a）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１気圧から１０気圧、好ましくは１から４気圧の水素雰囲気下、０．１当量から過剰量、好ましくは０．１から１当量の酸の存在下、０．１等量から過剰量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の触媒で処理することにより、化合物（If）を得ることができる。
【００８４】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１,２ -ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールが好ましい。
【００８５】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒類、ラネーニッケル等のニッケル触媒類、酸化白金等の白金触媒類を用いることができ、中でもパラジウム炭素が好ましい。
【００８６】
酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃ の間の温度で、通常０．５〜２０時間行われる。
製造法７：
化合物（1）のうち、窒素原子に置換されているＲ3が置換もしくは非置換のアルキルである化合物（Ig）および（Ih）は、例えばＲ3の１つが窒素原子に置換され、かつ水素原子である化合物（If）より、以下に示す製造法により得ることができる。
反応式７
【００８７】
【化１３】
2010037268.tif 000014
【００８８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐおよびｑは前記と同義であり、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基を表す。または互いで置換もしくは非置換の炭素数３〜８のアルキル環を形成していてもよい）
〔工程７〕
製造法６で得られる化合物（If）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量から過剰量、好ましくは１から２当量の還元剤の存在下、１当量から過剰量、好ましくは１から５当量の（XX）または（XXI）と反応させることにより、化合物（Ig）または（Ih）を得ることができる。
【００８９】
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、n -プロパノール、２-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，２−ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等、またはそれらが固相に担持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００９０】
反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃ の間の温度で、通常１〜４８時間行われる。
【００９１】
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（1）を得ることができる。
上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【００９２】
上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。例えば、これら原料化合物または中間体を、塩の形態で使用または取得したい場合には、原料化合物または中間体の塩が得られるときはそのまま使用または取得すればよい。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
【００９３】
化合物（1）またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
【００９４】
化合物（1）の塩を取得したい場合は、化合物（1）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（1）が遊離の形で得られる場合は化合物（1）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
【００９５】
また、化合物（1）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
【００９６】
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００９７】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等をあげる事ができる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、セテアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
【００９８】
これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例１】
【００９９】
実施例
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例および参考例における化合物の番号は第１表に具体例として示した化合物の番号に対応する。
【０１００】
実施例において、下記の化合物を使用した。
KN-93：N-(2-[N-[4-クロロシンナミル]-N-メチルアミノメチル]フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（特開平６−２９３７３０号公報に記載の方法に従って合成できる）
【０１０１】
【化１４】
2010037268.tif 000015
【０１０２】
下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
1ＨＮＭＲ：ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００（３００ＭＨｚ）
ＬＣ／ＭＳ：ＡＰＩ１５０ＥＸ（ＡＰＩ法で測定）
以下の実施例、参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）、孔径５μｍ、粒径１２ｎｍ、カラム長５０ｍｍ、カラム内径４．６ｍｍ [商品名YMC CombiScreen Hydroshpere C18 ( S-5μm, 12nm) 50X4.6mm （株式会社ワイエムシィ）]
流速：3.5ml/min
測定波長：220nm
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液；０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ  時間（分）        Ａ液  ：  Ｂ液
１      ０．０−０．５    ９０  ：  １０
２      ０．５−４．２    ９０  ：  １０  →    １  ：  ９９
３      ４．２−４．４      １  ：  ９９
４      ４．４−４．８      １  ：  ９９  →  ９９  ：    １
５      ４．８−６．３    ９９  ：    １
【０１０３】
（参考例１）
メチル  2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート  (化合物1B)
【０１０４】
【化１５】
2010037268.tif 000016
a) メチル  2,4-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート (化合物1A)
J. Am. Chem. Soc. (1958) 5779 に記載された方法に従い合成したメチル  4-オキソ-シクロヘキサン-1,3-ジカルボキシレート (28.2g, 0.132mol) に、28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶液 (38.8g, 0.198mol)、尿素 (12.6g, 0.198mol) を加え、加熱還流した。１日後、反応溶液を減圧濾過し、ろ物を塩酸水で中和した。生じた固体をろ過、水洗することにより化合物1Aの一番晶を得た (3.4g, 12%)。一方、先のろ液を減圧留去し得られた残渣を塩酸水で中和した。生じた固体をろ過、水洗することにより化合物1Aの二番晶を得た (2.7g, 9%)。
b) メチル  2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート (化合物1B)
化合物1A (2.7g, 0.0120mol) に、オキシ塩化リン (20ml) を加え、加熱還流した。4時間後、減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去することにより化合物1B (2.8g, 89%) を得た。
【０１０５】
（参考例２）
N-(6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド  (化合物2C)
【０１０６】
【化１６】
2010037268.tif 000017
a) 6-ベンジル-2,4-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (化合物2A)
エチル  1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボキシレート 塩酸塩 (2.61g, 0.0100mol) のエタノール (40ml) 溶液に、28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶液 (6.75g, 0.125mol)、尿素 (3.00g, 0.0500mol) を加え、加熱還流した。6時間後、反応溶液を塩酸水で中和し、10%-クロロホルム・メタノール−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去することにより化合物2Aを得た (936mg, 36%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 7.33 (5H, m), 3.72 (2H, s), 3.22 (2H, s), 2.75 (2H, m), 2.54 (2H, m).
b) 6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (化合物2B)
化合物2A (936mg, 3.64mmol) に、オキシ塩化リン (10ml) を加え、110℃にて加熱攪拌した。12時間後、減圧留去し得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物2Bを得た (389mg、収率37%) 。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.34 (5H, m), 3.77 (2H, s), 3.62 (2H, s), 2.99 (2H, m), 2.81 (2H, m).
c) N-(6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド (化合物2C)
化合物2B (500mg, 1.70mmol) のN-メチルピロリジノン (5ml) 溶液に、ナフタレン-2-スルホンアミド (352mg, 1.70mmol)、炭酸カリウム (352mg, 4.25mmol) を加え、130℃にて加熱攪拌した。6時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、メタノールでリパルプ洗浄することにより化合物2Cを得た (221mg、収率28%) 。
LC/MS ; 保持時間  3.07 分，m/z = 465 (M+1)
【０１０７】
（参考例３）
N-(6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド  (化合物3)
【０１０８】
【化１７】
2010037268.tif 000018
化合物2B (200mg, 0.600mmol) の2-プロパノール (2ml) 溶液に、3-クロロベンゼンスルホンアミド (140mg, 0.730mmol)、炭酸カリウム (55mg, 0.400mmol) を加え、加熱還流した。38時間後、反応溶液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより化合物3を得た (27.3mg、収率10%) 。
LC/MS ; 保持時間  1.85 分，m/z = 449 (M+1)
【０１０９】
（参考例４）
N-(7-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド (化合物4C)
【０１１０】
【化１８】
2010037268.tif 000019
a) 7-ベンジル-2,4-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン (化合物4A)
エチル  1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボキシレート (20g, 0.0672mol) のエタノール (300ml) 溶液に、28%-ナトリウムメトキシド・メタノール溶液 (160g, 2.96mol)、尿素 (30g, 0.500mol) を加え、加熱還流した。１日後、反応溶液を減圧濾過し、ろ物を塩酸水で中和した。生じた不溶物をろ過、水洗することにより化合物4Aを得た (10g, 58%)。
b) 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン (化合物4B)
化合物4A (4.0g, 0.0155mmol) に、オキシ塩化リン (12ml) を加え、加熱還流した。4時間後、減圧留去し得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液でpH=8〜9とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物4Bを得た (4.26g、収率93%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 7.29 (5H, m), 3.70 (2H, s), 3.63 (2H, s), 2.81 (2H, s).
c) N-(7-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド (化合物4C)
化合物4B (500mg, 1.70mmol) のN-メチルピロリジノン (5ml) 溶液に、ナフタレン-2-スルホンアミド (352mg, 1.70mmol)、炭酸カリウム (352mg, 2.55mmol) を加え、100℃にて加熱攪拌した。2時間後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより化合物4Cを得た (390mg、収率49%) 。
LC/MS ; 保持時間  3.47 分，m/z = 465 (M+1)
【０１１１】
（参考例５）
エチル  2,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート  (化合物5B)
【０１１２】
【化１９】
2010037268.tif 000020
a) エチル  2,4-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,8,9-オクタヒドロ-7H-ピリド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート  (化合物5A)
J. Med. Chem. (1980) 895 に記載の方法に従い合成した ジエチル  5-オキソ-アゼピン-1,4-ジカルボキシレート (11g, 0.043mol) のエタノール (100ml) 溶液に、ナトリウムメトキシド (10g, 0.185mol)、尿素 (10g, 0.167mol) を加え、加熱還流した。１週間後、反応溶液に塩酸水を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残査をヘキサン／酢酸エチルでリパルプ洗浄することにより化合物5Aを得た (3.45g、収率32%) 。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6，δ ppm): 11.03 (1H, s), 10.65 (1H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.54 (2H, m), 3.39 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.54 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.1Hz).
b) エチル  2,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート  (化合物5B)
化合物5A (1.8g, 7.11mmol) に、オキシ塩化リン (6.0ml) を加え、加熱還流した。1時間後、反応溶液を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でpH=10とし、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物5Bを得た (1.26g、収率61%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3，δ ppm): 4.21 (3H, q, J = 7.2 Hz), 3.69 (4H, m), 3.14 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2Hz).
【０１１３】
（実施例１）
N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
【０１１４】
【化２０】
2010037268.tif 000021
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1980) 317 に記載の方法に従い合成した 2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン (142mg, 0.700mmol) の 1-メチル-2-ピロリジノン (1.5ml) 溶液に、ベンゼンスルホンアミド (100mg, 0.636mmol)、炭酸カリウム (132mg, 0.954mmol) を加え、160℃にて加熱攪拌した。1時間後、クロロホルム−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去することによりベンゼンスルホンアミド体を混合物として得た。得られた混合物の1,4-ジオキサン (2ml) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (47.3ul, 1.27mmol)、フェネチルアミン (20.5ul, 0.763mmol) を加え、100℃にて加熱攪拌した。2時間後、150℃に昇温した。4時間後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (3.6mg、収率5%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.34 分，m/z = 409 (M+1)
【０１１５】
（実施例２）
メチル  2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート
【０１１６】
【化２１】
2010037268.tif 000022
参考例1で合成した化合物1B (100mg, 0.383mmol) の1,4-ジオキサン (4ml) 溶液に、ベンゼンスルホンアミド (100mg, 0.636mmol)、炭酸カリウム (100mg, 0.724mmol) を加え、180℃にて加熱攪拌した。4日後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去することにより4-ベンゼンスルホンアミド体を混合物として得た。得られた混合物の1,4-ジオキサン (4ml) 溶液に、フェネチルアミン (100mg, 0.825mmol) を加え、150℃にて加熱攪拌した。2日後、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去した。生じた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (21mg、収率12%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.40 分，m/z = 467 (M+1)
【０１１７】
（実施例３）
2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
【０１１８】
【化２２】
2010037268.tif 000023
実施例２で合成したメチル  2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート (10mg, 0.0214mmol) のメタノール (4ml) 溶液に、水酸化ナトリウム (0.2g, 5.00mmol)、水 (4ml) を加え、終夜攪拌した。塩酸水で中和後、酢酸エチル−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去することにより表題化合物を得た (9.1mg、収率94%)。
LC/MS ; 保持時間 3.26 分，m/z = 453 (M+1)
【０１１９】
（実施例４）
メチル  4-{[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート
【０１２０】
【化２３】
2010037268.tif 000024
実施例２と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.63 分，m/z = 501 (M+1)
【０１２１】
（実施例５）
4-{[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
【０１２２】
【化２４】
2010037268.tif 000025
実施例３と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例４で合成した4-{[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸を用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.47 分，m/z = 487 (M+1)
【０１２３】
（実施例６）
4-{[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-N-メチル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシアミド
【０１２４】
【化２５】
2010037268.tif 000026
実施例４で合成したメチル  4-{[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6-7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート (32mg, 0.0639mmol) の1,4-ジオキサン (4ml) 溶液に、40%-メチルアミン水溶液 (1ml) を加え、100℃にて加熱攪拌した。２日後、反応液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (12mg、収率38%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.42 分，m/z = 500 (M+1)
【０１２５】
（実施例７）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
【０１２６】
【化２６】
2010037268.tif 000027
参考例２b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (200mg, 0.680mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (4ml) 溶液に、ベンゼンスルホンアミド (345mg, 2.20mmol)、炭酸カリウム (304mg, 2.20mmol) を加え、150℃にて加熱攪拌した。1時間後、酢酸エチル−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去することによりベンゼンスルホンアミド体を混合物として得た。得られた混合物 (100mg, 0.241mmol) の1,4-ジオキサン (1ml) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1g, 0.775mmol)、フェネチルアミン (100mg, 0.825mmol) を加え、200℃にて加熱攪拌した。3日後、酢酸エチル−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (5.0mg、収率4.2%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.17 分，m/z = 500 (M+1)
【０１２７】
（実施例８）
N-(6-ベンジル-2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０１２８】
【化２７】
2010037268.tif 000028
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしアミンとしてフェネチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 2.90 分，m/z = 516 (M+1)
【０１２９】
（実施例９）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-N-プロピルベンゼンスルホンアミド
【０１３０】
【化２８】
2010037268.tif 000029
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにN-プロピルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.70 分，m/z = 542 (M+1)
【０１３１】
（実施例１０）
N-(6-ベンジル-2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-プロピルベンゼンスルホンアミド
【０１３２】
【化２９】
2010037268.tif 000030
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにN-プロピルベンゼンスルホンアミドを用い、アミンとしてフェネチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.44 分，m/z = 558 (M+1)
【０１３３】
（実施例１１）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１３４】
【化３０】
2010037268.tif 000031
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに2-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 534 (M+1)
【０１３５】
（実施例１２）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１３６】
【化３１】
2010037268.tif 000032
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 534 (M+1)
【０１３７】
（実施例１３）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１３８】
【化３２】
2010037268.tif 000033
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにN-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.57 分，m/z = 514 (M+1)
【０１３９】
（実施例１４）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１４０】
【化３３】
2010037268.tif 000034
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに2-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.24 分，m/z = 514 (M+1)
【０１４１】
（実施例１５）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-ブロモベンゼンスルホンアミド
【０１４２】
【化３４】
2010037268.tif 000035
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-ブロモベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.36 分，m/z = 578 (M+1)
【０１４３】
（実施例１６）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド
【０１４４】
【化３５】
2010037268.tif 000036
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-2-スルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間  ，m/z = 550 (M+1)
【０１４５】
（実施例１７）
N-(6-ベンジル-2-{[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド
【０１４６】
【化３６】
2010037268.tif 000037
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-2-スルホンアミド、アミンとしてフェネチルアミンの変わりに2-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.34 分，m/z = 580 (M+1)
【０１４７】
（実施例１８）
N-(6-ベンジル-2-{[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１４８】
【化３７】
2010037268.tif 000038
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロベンゼンスルホンアミド、アミンとしてフェネチルアミンの変わりに2-(3-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.13 分，m/z = 550 (M+1)
【０１４９】
（実施例１９）
N-(6-ベンジル-2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１５０】
【化３８】
2010037268.tif 000039
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロベンゼンスルホンアミド、アミンとしてフェネチルアミンの変わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.07 分，m/z = 550 (M+1)
【０１５１】
（実施例２０）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１５２】
【化３９】
2010037268.tif 000040
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに2-フルオロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.13 分，m/z = 518 (M+1)
【０１５３】
（実施例２１）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化４０】
2010037268.tif 000041
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-フルオロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 518 (M+1)
【０１５５】
（実施例２２）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
【０１５６】
【化４１】
2010037268.tif 000042
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-フルオロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 518 (M+1)
【０１５７】
（実施例２３）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
【０１５８】
【化４２】
2010037268.tif 000043
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-メトキシベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.15 分，m/z = 530 (M+1)
【０１５９】
（実施例２４）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化４３】
2010037268.tif 000044
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.44 分，m/z = 584 (M+1)
【０１６１】
（実施例２５）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
【０１６２】
【化４４】
2010037268.tif 000045
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.13 分，m/z = 560 (M+1)
【０１６３】
（実施例２６）
N-{6-ベンジル-2-[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド
【０１６４】
【化４５】
2010037268.tif 000046
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-2-スルホンアミドを用い、アミンとしてフェネチルアミンの代わりに2-シクロヘキシルエチルアミンを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.57 分，m/z = 556 (M+1)
【０１６５】
（実施例２７）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１６６】
【化４６】
2010037268.tif 000047
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.42 分，m/z = 548 (M+1)
【０１６７】
（実施例２８）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-クロロ-4-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１６８】
【化４７】
2010037268.tif 000048
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロ-4-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.38 分，m/z = 548 (M+1)
【０１６９】
（実施例２９）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１７０】
【化４８】
2010037268.tif 000049
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例2b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンを用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.22 分，m/z = 514 (M+1)
【０１７１】
（実施例３０）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-4-メチルベンゼンスルホンアミド
【０１７２】
【化４９】
2010037268.tif 000050
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例2b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンを用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに4-メチルベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.24 分，m/z = 514 (M+1)
【０１７３】
（実施例３１）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０１７４】
【化５０】
2010037268.tif 000051
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例2b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンを用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.38 分，m/z = 568 (M+1)
【０１７５】
（実施例３２）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-1-スルホンアミド
【０１７６】
【化５１】
2010037268.tif 000052
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例2b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンを用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-1-スルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.36 分，m/z = 550 (M+1)
【０１７７】
（実施例３３）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド
【０１７８】
【化５２】
2010037268.tif 000053
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例2b)で合成した6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンを用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.49 分，m/z = 568 (M+1)
【０１７９】
（実施例３４）
メチル  4-[2-({6-ベンジル-4-[(2-ナフタレンスルホニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート
【０１８０】
【化５３】
2010037268.tif 000054
実施例７と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-2-スルホンアミドを用い、アミンとしてフェネチルアミンの代わりに2-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチルアミン・トシル酸塩を用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.34 分，m/z = 608 (M+1)
【０１８１】
（実施例３５）
4-[2-({6-ベンジル-4-[(2-ナフタレンスルホニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]安息香酸
【０１８２】
【化５４】
2010037268.tif 000055
実施例３４で合成した メチル  4-[2-({6-ベンジル-4-[(2-ナフタレンスルホニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エチル]ベンゾエート (25mg, 0.0411mmol) のメタノール (4ml) 溶液に、水酸化ナトリウム (0.1g, 2.50mmol)、水 (2ml) を加え、3日間攪拌した。塩酸水で中和後、終夜攪拌し、生じた結晶を減圧濾過することにより表題化合物を得た (10mg、収率41%)。
LC/MS ; 保持時間 3.13 分，m/z = 594 (M+1)
【０１８３】
（実施例３６）
N-{6-ベンジル-2-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
【化５５】
2010037268.tif 000056
参考例３で合成した 6-ベンジル-2-クロロ-4-(3-クロロベンゼンスルホンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (20mg, 0.0445mmol) の2-プロパノール (1ml) 溶液に、N-(2-アミノエチル)ピロリジン (100ul, 0.125mmol)、トリエチルアミン (550ul, 0.140mmol) を加え、加熱還流した。8時間後、反応溶液を減圧留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；水：アセトニトリル) で精製することにより表題化合物を得た (7.4mg、収率32%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.69 分，m/z = 527 (M+1)
【０１８５】
（実施例３７）
N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-クロロベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化５６】
2010037268.tif 000057
実施例３６と同様の方法にて合成した。ただしスルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.34 分，m/z = 534 (M+1)
【０１８７】
（実施例３８）
N-[6-ベンジル-2-(2-フェニルエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]ナフタレン-2-スルホンアミド
【０１８８】
【化５７】
2010037268.tif 000058
フェネチルアルコール (78.8mg, 0.645mmol) の1,4-ジオキサン (2ml) 溶液に、t-ブトキシカリウム (72.4mg, 0.645mmol) を加えた。30分攪拌した後、参考例２c)で合成した 6-ベンジル-2-クロロ-4-(ナフタレン-2-スルホンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン (100mg, 0.215mmol) を加え、80℃にて3時間加熱攪拌した。反応液をクロロホルム−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し混合物を得た。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.5%-トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル) で精製することにより表題化合物を得た (11.3mg、収率10%)。
LC/MS ; 保持時間 3.38 分，m/z = 551 (M+1)
【０１８９】
（実施例３９）
2-メチル-N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
【０１９０】
【化５８】
2010037268.tif 000059
実施例１４で合成した N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-2-メチルベンゼンスルホンアミド (50mg, 0.0973mmol) のメタノール (8ml) 溶液に、10%-パラジウム・炭素 (10mg)、トリフルオロ酢酸 (5滴) を加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。4時間後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (8.0mg、収率19%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.32 分，m/z = 424 (M+1)
【０１９１】
（実施例４０）
N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０１９２】
【化５９】
2010037268.tif 000060
実施例１６で合成した N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド (51mg, 0.0928mmol) のメタノール (5ml) 溶液に、10%-パラジウム・炭素 (51mg)、トリフルオロ酢酸 (5滴) を加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。8時間後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残査を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.5%-トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル) で精製することにより表題化合物を得た (24mg、収率45%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.17 分，m/z = 460 (M+1)
【０１９３】
（実施例４１）
N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０１９４】
【化６０】
2010037268.tif 000061
実施例７で合成した N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド (200mg, 0.400mmol) のメタノール (4ml) 溶液に、10%-パラジウム・炭素 (80mg) を加え、0.45MPaの水素雰囲気下室温にて攪拌した。8時間後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残査を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.5%-トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル) で精製することにより表題化合物を得た (109mg、収率43%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.92 分，m/z = 410 (M+1)
【０１９５】
（実施例４２）
N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-1-スルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０１９６】
【化６１】
2010037268.tif 000062
実施例４１と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例３２で合成した N-{6-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-1-スルホンアミド を用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.13，m/z = 460 (M+1)
【０１９７】
（実施例４３）
N-{6-メチル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド
【０１９８】
【化６２】
2010037268.tif 000063
実施例４１で合成した N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩 (30mg, 0.0471mmol) のメタノール (0.3ml)、１，２-ジクロロエタン (1ml) 溶液に、３５%-ホルマリン水溶液 (11.8ul, 0.141mmol)、水素化トリアセトキシボラン (29.9mg, 0.141mmol) を加え、室温にて攪拌した。3時間後、クロロホルム−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を減圧留去した。生じた残査を分取薄層クロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (7.6mg、収率38%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.88 分，m/z = 424 (M+1)
【０１９９】
（実施例４４）
N-{7-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド
【０２００】
【化６３】
2010037268.tif 000064
実施例７と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例４b)で合成した 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン を用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン-2-スルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.42 分，m/z = 550 (M+1)
【０２０１】
（実施例４５）
N-(7-ベンジル-2-{[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド
【０２０２】
【化６４】
2010037268.tif 000065
参考例４c)で合成した 7-ベンジル-2-クロロ-4-(ナフタレン-2-スルホンアミド)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン (150mg, 0.323mmol) の1-メチル-2-ピロリジノン (1.5ml) 溶液に、2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (51.9ul, 0.355mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (112ul, 0.645mmol) を加え、160℃にて加熱攪拌した。6時間後、反応溶液をクロロホルム−飽和食塩水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製し、メタノールでリパルプ洗浄することにより表題化合物を得た (117mg、収率63%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.49 分，m/z = 580 (M+1)
【０２０３】
（実施例４６）
N-(7-ベンジル-2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド
【０２０４】
【化６５】
2010037268.tif 000066
実施例４５と同様の方法にて合成した。ただしアミンとしてフェネチルアミンの代わりに2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.15 分，m/z = 566 (M+1)
【０２０５】
（実施例４７）
N-{7-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル}ベンゼンスルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０２０６】
【化６６】
2010037268.tif 000067
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例４b)で合成した 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン を用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 500 (M+1)
【０２０７】
（実施例４８）
N-{7-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-3-クロロベンゼンスルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０２０８】
【化６７】
2010037268.tif 000068
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例４b)で合成した 7-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン を用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりに3-クロロベンゼンスルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 3.34 分，m/z = 534 (M+1)
【０２０９】
（実施例４９）
N-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０２１０】
【化６８】
2010037268.tif 000069
実施例４４で合成した N-{7-ベンジル-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル}ナフタレン-2-スルホンアミド (20mg, 0.0364mmol) のメタノール (4ml) 溶液に、10%-パラジウム・炭素 (100mg)、トリフルオロ酢酸 (0.1g) を加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。4時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去することにより表題化合物を得た (20mg、収率96%) 。
LC/MS ; 保持時間 3.21 分，m/z = 460 (M+1)
【０２１１】
（実施例５０）
N-(2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド  ビス(トリフルオロ酢酸)塩
【０２１２】
【化６９】
2010037268.tif 000070
実施例４６で合成した N-(7-ベンジル-2-{[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ナフタレン-2-スルホンアミド (70mg, 0.124mmol) のメタノール (5ml) 溶液に、10%-パラジウム・炭素 (35mg) を加え、0.4MPaの水素雰囲気下室温にて攪拌した。8時間後、セライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残査を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒；0.5%-トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル) で精製することにより表題化合物を得た (27.3mg、収率45%) 。
LC/MS ; 保持時間 2.94 分，m/z = 476 (M+1)
【０２１３】
（実施例５１）
エチル  4-[(2-ナフタレンスルホニル)アミノ]-2-[(2-フェニルエチル)アミノ]-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリミド[4,5-d]アゼパン-7-カルボキシレート
【０２１４】
【化７０】
2010037268.tif 000071
実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として参考例5b)で合成した エチル  2,4-ジクロロ-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリド[4,5-d]アゼピン-7-カルボキシレート を用い、スルホンアミドとしてベンゼンスルホンアミドの代わりにナフタレン−２−スルホンアミドを用い、表題化合物を得た。
LC/MS ; 保持時間 4.09 分，m/z = 546 (M+1)
【０２１５】
（実施例５２）
N-(2-{[2-フェニルエチル]アミノ}-キナゾリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化７１】
2010037268.tif 000072
J. Chem. Soc. (1959) 1512 に記載の方法に従い合成した 2,4-ジクロロキナゾリン (398mg, 2.00mmol) のテトラヒドロフラン (15ml) 溶液に、６０％−水素化ナトリウム (88mg, 2.2mmol)、ベンゼンスルホンアミド (345mg, 2.2mmol)を加え、室温にて攪拌した。終夜攪拌後、反応溶液を酢酸エチル−水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することによりモノクロロ体を得た (235mg、収率37%) 。
得られたモノクロロ体 (25mg, 0.0782mmol) のエタノール (0.5ml) 溶液に、フェネチルアミン (0.5g) を加え、100℃にて加熱攪拌した。10時間後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (17mg、収率54%) 。
LC/MS ; 保持時間 4.30 分，m/z = 405 (M+1)
【０２１７】
次に、代表的な化合物（1）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：ＣａＭＫII阻害能の検討
希釈用緩衝液に関しては以下のように調製した。25mM トリス−塩酸 （pH 7.5）、2mM ジチオスレイトール （ＤＴＴ）、10mM 塩化マグネシウム、1mM 塩化カルシウム、0.1% 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホネート （ＣＨＡＰＳ）により、酵素希釈バッファーを調製した。基質希釈バッファー： 25mM トリス−塩酸 （pH 7.5）、2mM ＤＴＴ、10mM 塩化マグネシウム、1mM 塩化カルシウム、0.1% ＣＨＡＰＳ、0.5μg/ML カルモジュリン、0.1μM ATP、222kBq/ML γ-33P ATP により、基質希釈バッファーを調製した。以上の希釈溶液を用いて化合物評価を以下のように実施した。
９６穴プレートに酵素希釈バッファーで希釈した被験物質（最終濃度：30、6、1.2、0.24、0.048μM 4μLを添加し、酵素希釈バッファーで希釈した18μLのＣａＭＫII（最終濃度：25ng/mL）を各穴に添加し攪拌した。次に、基質希釈バッファーで希釈した18μLのAutocamtide2（最終濃度：1μM）あるいは、基質希釈バッファーのみを各穴に添加後、30℃にて60分間インキュベーションし、反応液の15μLを フィルターマット P30 96 フォーマット (GF/P30) にスポットした。フィルターマットを 0.5% リン酸水溶液で洗浄（5分、3回）し、乾燥後 OmniFilter をセットした。MicroScintO を8μL／穴で添加し TopCount NXT（Perkin Elmer）でカウント／分 （CPM）を測定し、５０％阻害率を算出した。
【０２１８】
被験物質によるＣａＭＫII阻害作用
【０２１９】
【表１】
2010037268.tif 000073
【産業上の利用可能性】
【０２２０】
本発明の縮合ピリミジン化合物は、ＣａＭＫIIが関連する疾患、すなわち、（１）自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症など）；および（２）血管新生阻害に関係する疾患（固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖または転移等の癌疾患；糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症（特に滲出型加齢黄斑変性症）、血管新生緑内障などの眼科疾患；など）の治療および／または予防剤として有用である。