(57)【要約】【課題】      過活動膀胱の治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】  本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激薬（β３刺激薬）を尿意切迫感に有効な用量を初回用量として投与することを特徴とする、過活動膀胱（OAB)の治療用医薬組成物等を提供する。すなわち、本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激薬（β３刺激薬）を尿意切迫感に有効な用量を初回用量として投与することを特徴とする、副作用が軽減された、ＯＡＢの治療用医薬組成物、切迫性尿失禁を伴わない過活動膀胱の治療用である該医薬組成物等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
β３−アドレナリン受容体刺激薬を尿意切迫感に有効な量を初回用量として投与することを特徴とする、副作用が軽減された、過活動膀胱の治療用医薬組成物。
【請求項２】
切迫性尿失禁を伴わない過活動膀胱の治療用である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
β３−アドレナリン受容体刺激薬が、選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激薬である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過活動膀胱において、尿意切迫感に有効な用量のβ３−アドレナリン受容体刺激薬（以下、「β３刺激薬」ともいう）を投与することを特徴とする、過活動膀胱の治療用医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
過活動膀胱（Overactive bladder、以下、「OAB」ともいう）は、「尿意切迫感」を必須症状とし、通常は「頻尿」を、ときに「切迫性尿失禁」を伴う症候群（非特許文献１参照）であるが、切迫性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ドライOABと称されることもある）患者が約半数存在する。
【０００３】
OABに対する標準的な治療薬として、抗コリン薬が広く使用されているが、口渇や便秘等の副作用により、継続的使用が困難な場合があり、このような副作用のない治療薬の開発が望まれている。更に、従来、抗コリン薬は尿失禁をターゲットとして投与量が設定され、例えば、オキシブチニン（９ｍｇ）については、１４〜１７日間投与ではプラセボ群に対して有意な効果は観察されなかったことが報告され、また、１２週間投与では、トルテロジン（４ｍｇ）は、オキシブチニン（９ｍｇ）より、更に改善傾向は低いことが報告されているように、尿意切迫感に対する有効性は必ずしも明確ではない。。それゆえ、OAB患者、特に、切迫性尿失禁を伴わないOAB患者に対する新規な薬剤の早期開発が待望されている。
【０００４】
β３−アドレナリン受容体（以下、「β３受容体」ともいう）がヒト膀胱に存在することが解明された以降、β3刺激薬は、膀胱を弛緩し蓄尿量を増加させる作用により、OAB治療薬として有用であると期待されており、尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を治療目的とした用量での開発が進められているが未だ製品化されたものはない。β３刺激薬を医薬品として用いる場合には、用量を多くすると、β−アドレナリン刺激作用（以下、「β刺激作用」と表現することもある）等による副作用（心拍数の増加、血糖値上昇、遊離脂肪酸増加等）が懸念されるため、これらの副作用の回避が大きな課題であった。特に、OAB患者には高齢の患者が多いこと（例えば、OABの有病率は、５０代に対して６０代で約２倍、７０代で約３倍である）を考えると、副作用を回避することは重要である。
【０００５】
OAB治療薬としての可能性が検討されているβ３刺激薬が種々知られている（例えば、特許文献１及び２参照）。
特許文献１には、例えば、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル・塩酸塩（以下、「化合物１」ともいう）が、各種過活動膀胱モデルラットにおいて、排尿間隔を延長し、排尿量を増加させ、不随意収縮の大きさ及び頻度を低下させる作用等を示したことが記載されている。
特許文献２には、ＹＭ−１７８（一般名：ミラベグロン、化学名：（Ｒ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４’−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］酢酸アニリド）が、ラット膀胱を弛緩し、過活動膀胱モデルラット排尿間隔を延長させる作用を示したことが記載されている。また、非特許文献２には、ＹＭ−１７８（１００ｍｇ又は１５０ｍｇ１日２回投与）が、OAB患者の尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁に対して、プラセボに比して有意な改善を示したとの報告がある。
【０００６】
しかしながら、いずれの文献においても、β３刺激薬が、OABの主症状（尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁）のうち、尿意切迫感の改善に対して感受性が高いことや、尿意切迫感に有効な用量のβ３刺激薬を投与することにより、副作用を軽減した、OAB治療薬とし得ることに関しては、何らの記載も示唆もない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９８５８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０４１２７６号パンフレット
【非特許文献１】Paul Abrams、外８名、Neurology and Urodynamics、２００２年、第２１巻、ｐ．１６７−１７８
【非特許文献２】Chapple C.R.、外８名、“EAU 2008 - Clinical Proof of Concept Study (BLOSSOM) Shows Novel Beta 3 Adrenoceptor Agonist YM178 is Effective and Well Tolerated in the Treatment of Symptoms of Overactive Bladder”、[Online]、2008年4月4日、European Association of Urology、[2008年4月10日検索]、インターネット＜URL: http://http://www.urotoday.com/287/conference_reports/eau_2008__voiding_dysfunction_highlights/eau_2008__clinical_proof_of_concept_study_blossom_shows_novel_beta_3_adrenoceptor_agonist_ym178_is_effective_and_well_tolerated_in_the_treatment_of_symptoms_of_overactive_bladder.html＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、副作用が軽減された、過活動膀胱の治療用医薬組成物等を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、驚くべきことに、β３刺激薬を過活動膀胱の治療に用いた場合、OABの主症状（尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁）のうち、尿意切迫感の改善に対して、感受性が高く、より低用量から十分な効果を発揮することを初めて見出し、よって、尿意切迫感に有効な量を初回用量とすることにより、副作用を軽減した、過活動膀胱の治療用医薬組成物を提供し得ることを見出し、本発明を成すに至った。更に、OABの必須症状であり、患者のQOLに大きく影響する尿意切迫感を改善することは極めて重要であり、この尿意切迫感を改善することにより、結果的に頻尿及び切迫性尿失禁をも改善し得ることが期待できる。
【００１０】
すなわち、本発明は、
〔１〕  β３−アドレナリン受容体刺激薬を尿意切迫感に有効な量を初回用量として投与することを特徴とする、副作用が軽減された、過活動膀胱の治療用医薬組成物；
〔２〕  切迫性尿失禁を伴わない過活動膀胱の治療用である、前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔３〕  β３−アドレナリン受容体刺激薬が、選択的なβ３−アドレナリン受容体刺激薬である、前記〔１〕又は〔２〕記載の医薬組成物；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の医薬組成物は、OABにおける尿意切迫感に対して強力な治療効果を示し、高齢者のOABや切迫性尿失禁を伴わないOABの治療等にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に用いられるβ３刺激薬としては、例えば、特許文献１記載の化合物（特に、化合物１及び２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸（一般名：リトベグロン、以下、「化合物２」ともいう）等）、ソラベグロン、ミラベグロン（YM-178）、KRP-204、MN-246、アミベグロン、タリベグロン、ファソベグロン等が挙げられる。これらのβ３刺激薬は、それぞれ市販の製剤を用いるか、文献記載の方法又はそれに準じた方法等で製造することができる。
【００１３】
本発明に用いられるβ３刺激薬としては、β１−、β２−アドレナリン受容体刺激作用（以下、それぞれ「β１刺激作用」、「β２刺激作用」ともいう）に関連する好ましくない作用を回避するために、選択的なβ３刺激薬が好ましい。選択的β３刺激薬としては、例えば、β１刺激作用に比してβ３刺激作用が１０倍以上強いものが好ましく、５０倍以上強いものがより好ましく、１００倍以上強いものが最も好ましい。また、β２刺激作用に比してβ３刺激作用が１０倍以上強いものが好ましく、５０倍以上強いものがより好ましく、１００倍以上強いものが最も好ましい。各受容体刺激作用は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法（例えば、国際公開第００／０２８４６号パンフレット記載のラット摘出心房、ラット摘出子宮を用いた方法及び試験例１記載のラット摘出結腸を用いた方法）等により確認することができる。
【００１４】
本発明に用いられるβ３刺激薬には、薬理学的に許容される塩も含まれる。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等のカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等のスルホン酸との塩等、およびナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム等のアルカリ土類金属との塩等の無機塩基との塩；トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩等が挙げられる。
本発明に用いられるβ３刺激薬の薬理学的に許容される塩には、水和物や薬理学的に許容される溶媒（エタノール等）との溶媒和物も含まれる。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、β３刺激薬を、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造することもできる。
【００１６】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤、膀胱内投与剤等の非経口投与剤；等が挙げられ、経口投与剤が好ましい。
【００１７】
本発明において、尿意切迫感に有効なβ３刺激薬の初回用量は、後述する試験例記載の方法又はそれに準じた方法等により定めることができ、例えば、経口投与の場合、成人１日当たりの投与量（フリー体の量として）は、化合物１では10〜80mg、ミラベグロンでは25〜100mg、KRP-204では1〜10mgとすることができる。なお、個々のβ３刺激薬により、また、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度、遺伝的素因、副作用発現の程度等に応じて適宜増減することもできる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、OABにおける尿意切迫感に有効な量又は尿意切迫感に有効な血中濃度を維持できる量のβ３刺激薬を投与量とすることにより、副作用を軽減しつつOABに対して治療効果を発揮できるため、高齢の患者、特に６０歳以上、更には７０歳以上の患者のOAB治療にも有用である。また、OABの半数を占める切迫性尿失禁を伴わないOABの治療、抗コリン薬が使用しにくいOAB（例えば、前立腺肥大に伴うOAB等）に対しても極めて有用である。
【実施例】
【００１９】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００２０】
試験例１（ラット摘出結腸自動運動に対する抑制作用試験）
〔試験方法〕
ＳＤ系雄性ラットの近位結腸を摘出し、Magnus法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスの混合ガスを通気したKrebs液中に懸垂し０．５ｇの負荷をかけた。結腸自動運動は圧トランスデューサーを介して等尺性に導入し、レクチグラム上に記録した。薬物は５分毎に累積的にマグヌス管内に加えた。薬物評価は、薬物の添加前５分間の結腸収縮高の和と薬物の添加後５分間の結腸収縮高の和とを比較し、５０％抑制する薬物濃度をＥＣ５０値として評価した。
〔結果〕
その結果、ＥＣ５０値は、化合物１の活性体である化合物２では４．３ｘ１０−９ｍｏｌ／Ｌ、ＹＭ−１７８では３．８ｘ１０−８ｍｏｌ／Ｌであった。
【００２１】
試験例２（過活動膀胱患者における臨床試験）
過活動膀胱患者を対象として、二重盲検群間比較法により以下の臨床試験を実施した。
〔選択基準〕
以下の条件を全て満たす患者を対象とした。
１）観察期間中の３日間に、２４時間あたりの平均排尿回数が、８回以上の患者
２）観察期間中の３日間に、２４時間あたり平均１回以上の「尿意切迫感」を有する患者
３）同意取得前１２週以降に切迫性尿失禁の経験を有する患者
〔投与方法及び投与期間〕
１週間の観察の後、プラセボを１日２回、２週間経口投与した（以下、観察期という）。観察期間終了後、化合物１の20、40、60mg（フリー体換算量として）又はプラセボを１日２回、朝夕食後に１２週間経口投与した（以下、治療期という）。
【００２２】
〔評価項目〕
観察期又は治療期に、以下の項目等を評価した。
（１）  排尿回数
（２）  切迫性尿失禁回数
（３）  尿意切迫感の回数
（４）  １回あたりの排尿量
（５）  夜間排尿回数・昼間排尿回数
（６）  QOL（キング健康調査票）
（７）  有害事象及び副作用
（８）  臨床検査
（９）  １２誘導心電図
（１０） 残尿量
（１１） 血中薬物濃度
【００２３】
〔結果〕
上記試験の結果に基づいて、１２週後の各投与群の１日あたりの尿意切迫感の回数、排尿回数及び切迫性尿失禁回数の正常化率（以上、それぞれ平均尿意切迫感が０回、平均排尿回数が８回未満及び平均切迫性尿失禁回数が０回となった患者数の比率）を求め、プラセボ群との差を表１に示した。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
その結果、尿意切迫感においては、最低用量の20mg群からより高用量の投与群と同様に高い改善率を示したのに対し、頻尿（排尿回数）及び切迫性尿失禁においては、高用量のほうがより高い改善率を示し、他の症状に比して、尿意切迫感の改善に感受性が高いことがわかった。
【００２６】
以上のとおり、選択的β３刺激薬である化合物１は、尿意切迫感に対する改善効果の感受性が高く、膀胱平滑筋弛緩作用を発揮する濃度から算定されるより、相当低い用量から尿意切迫感に十分な有効性を示すことが見出された。このことは、β３刺激薬は、尿意切迫感の改善に対して感受性が高く、従来言われてきた膀胱平滑筋の弛緩作用以外の求心性神経系を介した機序の存在をも窺わせるものである。
【００２７】
なお、１２週後の投与後３０分の血漿中薬物濃度は、ほぼ線形的であり、20mg群で379 ng/mL、40mg群で724 ng/mLであった。また、いずれの投与群においても、臨床的に問題となる副作用の発現は認められなかった。
【００２８】
試験例３
健康成人男性８例に、化合物１を１回180mg、健康高齢男女各８例に、化合物１を１回50及び90mgを１日２回１４日間反復経口投与した。臨床検査において、高用量群ほど、血中インスリン及び遊離脂肪酸の上昇が大きい傾向が認められた。
【００２９】
以上から、驚くべきことに、β３刺激薬は、過活動膀胱の主症状の中でも、特に尿意切迫感の改善に対する感受性が高く、低い用量から十分な改善効果を示すことがわかった。従って、本発明の医薬組成物は、尿意切迫感に有効な量を初回用量とすることにより、高用量で認められる副作用を発現せずにOABの諸症状を改善する効果を発揮でき、副作用を軽減したOAB治療剤として極めて有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の医薬組成物は、過活動膀胱の治療に極めて有用である。