(57)【要約】      （修正有）【課題】ある一定のプロブコールエステルおよびエーテル誘導体により、これらの化合物の生物学的利用能および薬物動態を増加させる医薬療法を提供する。【解決手段】式Ｉの化合物の有機アミン塩類、およびそれらの製薬上許容し得る塩類、およびその医薬療法により使用する。2010090148.tif 000062【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010090148.tif 000043
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2010090148.tif 000044
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩。
【請求項３】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項２に記載の塩。
【請求項４】
Ｙが（ＣＨ２）２である請求項２に記載の塩。
【請求項５】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項２に記載の塩。
【請求項６】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項２に記載の塩。
【請求項７】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項２に記載の塩。
【請求項８】
式：
【化３】
2010090148.tif 000045
［Ｙが（ＣＨ２）０〜５である。］
によって表されるメグルミン塩。
【請求項９】
Ｙが（ＣＨ２）０である請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
Ｙが（ＣＨ２）２である請求項８に記載の塩。
【請求項１２】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項８に記載の塩。
【請求項１３】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項８に記載の塩。
【請求項１４】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項８に記載の塩。
【請求項１５】
ブタン二酸，モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル、メグルミン塩；酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩；およびブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩からなる群から選択されるメグルミン塩。
【請求項１６】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化４】
2010090148.tif 000046
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化５】
2010090148.tif 000047
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｙが（ＣＨ２）２である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化６】
2010090148.tif 000048
［Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
Ｙが（ＣＨ２）０である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｙが（ＣＨ２）１である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
式：
【化７】
2010090148.tif 000049
（式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の化合物をメグルミンおよび製薬上許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３１】
式：
【化８】
2010090148.tif 000050
（Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の化合物をメグルミン塩および製薬上許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３２】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｙが（ＣＨ２）２である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
式：
【化９】
2010090148.tif 000051
（Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の化合物をメグルミンおよび製薬上許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３８】
Ｙが（ＣＨ２）０である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
Ｙが（ＣＨ２）である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｙが（ＣＨ２）２である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｙが（ＣＨ２）３である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
Ｙが（ＣＨ２）４である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｙが（ＣＨ２）５である請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１に記載の塩の有効治療量を、炎症性障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、炎症性障害の治療方法。
【請求項４５】
前記炎症性障害が関節炎である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記炎症性障害がリウマチ様関節炎である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記炎症性障害が骨関節炎である請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記炎症性障害が喘息である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記炎症疾性患が多発性硬化症である請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記炎症性障害が乾癬である請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
請求項１に記載の塩の有効治療量を、心血管障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、心血管障害の治療方法。
【請求項５２】
前記心血管障害がアテローム硬化症である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記心血管障害が血管形成術後の再狭窄である請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記心血管障害が冠動脈疾患である請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記心血管障害が小動脈疾患である請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記心血管障害がアンギナである請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の塩の有効治療量を、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療方法。
【請求項５８】
請求項１に記載の塩の有効治療量を、免疫応答の治療を必要とする宿主に投与することを含む、免疫応答の治療方法。
【請求項５９】
前記免疫応答が、固形臓器移植拒絶である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
式：
【化１０】
2010090148.tif 000052
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表される有機アミン塩。
【請求項６１】
式：
【化１１】
2010090148.tif 000053
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表される有機アミン塩。
【請求項６２】
式：
【化１２】
2010090148.tif 000054
［Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。］
によって表される有機アミン塩。
【請求項６３】
請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の有効治療量を、炎症性障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、炎症性障害の治療方法。
【請求項６４】
請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の有効治療量を、心血管障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、心血管障害の治療方法。
【請求項６５】
請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の有効治療量を、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療方法。
【請求項６６】
請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の有効治療量を、免疫応答の治療を必要とする宿主に投与することを含む、免疫応答の治療方法。
【請求項６７】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化１３】
2010090148.tif 000055
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表される医薬組成物。
【請求項６８】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化１４】
2010090148.tif 000056
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表される医薬組成物。
【請求項６９】
製薬上許容し得る担体と一緒になった、
式：
【化１５】
2010090148.tif 000057
［Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表される医薬組成物。
【請求項７０】
場合によって製薬上許容できる担体中、有機アミンと一緒になった、
式：
【化１６】
2010090148.tif 000058
［Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
の化合物。
【請求項７１】
場合によって製薬上許容できる担体中、有機アミンと一緒になった、
式：
【化１７】
2010090148.tif 000059
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
の化合物。
【請求項７２】
場合によって製薬上許容できる担体中、有機アミンと一緒になった、
式：
【化１８】
2010090148.tif 000060
［Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。］
の化合物。
【請求項７３】
前記有機アミンが、第一級アミンである請求項７０から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
前記有機アミンが、第二級アミンである請求項７０から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
前記有機アミンが、第三級アミンである請求項７０から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
前記有機アミンが、１つ以上のヒドロキシ基またはヒドロキシアルキル基によって置換されている請求項７０から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
前記ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル置換有機アミンが環式である請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
前記ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル置換有機アミンが非環式である請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
前記ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル置換有機アミンがアミノ糖である請求項７６に記載の化合物。
【請求項８０】
前記アミノ糖が、置換および非置換単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖である請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
前記アミノ糖が、置換および非置換単糖から誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
前記アミノ糖が、アルドースまたはケトースから誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
前記アミノ糖が、ピラノースおよびフラノースから誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
前記アミノ糖が、トレオース、リブロース、ケトース、ゲンチオビオース、アルドース、アルドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ケトテトロース、ケトペントース、エリトロース、トレオース、リボース、デオキシリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、ショ糖、セルロース、アルドース、アミロース、パラチノース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、アミロペクチン、グルコサミン、マンノサミン、フコース、ファムノース、グルクロネート、グルコネート、グルコノ−ラクトン、ムラミン酸、アベクオース、ラムノース、グルコン酸、グルクロン酸、およびガラクトサミンからなる群から誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
前記アミノ糖が、（ＬまたはＤ）−リボースから誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８６】
前記アミノ糖が、置換および非置換アルジトールから誘導される請求項７９に記載の化合物。
【請求項８７】
前記置換および非置換アルジトールが、単糖の還元から誘導される請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
前記単糖が、ピラノースまたはフラノースである請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
前記置換および非置換アルジトールが、式
【化１９】
2010090148.tif 000061
［ＸおよびＺは、独立して、水素であり；非置換Ｃ１〜４アルキルまたは（ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）Ｃ１〜４アルキルであり；または一緒になって炭素環を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１〜８アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４ＯＨであり；
ｎは、１、２、３、４または５である。］
によって表される請求項８６に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが４である請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
請求項６７から９０のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を、炎症性障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、炎症性障害の治療方法。
【請求項９２】
請求項６７から９０のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を、心血管障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、心血管障害の治療方法。
【請求項９３】
請求項６７から９０のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療方法。
【請求項９４】
請求項６７から９０のいずれか一項に記載の化合物の有効治療量を、免疫応答の治療を必要とする宿主に投与することを含む、免疫応答の治療方法。
【請求項９５】
炎症性障害の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の塩の使用。
【請求項９６】
前記炎症性障害が関節炎である請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記炎症性障害がリウマチ様関節炎である請求項９５に記載の使用。
【請求項９８】
前記炎症性障害が骨関節炎である請求項９５に記載の使用。
【請求項９９】
前記炎症性障害が喘息である請求項９５に記載の使用。
【請求項１００】
前記炎症性障害が多発性硬化症である請求項９５に記載の使用。
【請求項１０１】
前記炎症性障害が乾癬である請求項９５に記載の使用。
【請求項１０２】
心血管障害の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１０３】
前記心血管障害がアテローム硬化症である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
前記心血管障害が血管形成術後の再狭窄である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０５】
前記心血管障害が冠動脈疾患である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０６】
前記心血管障害が小動脈疾患である請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０７】
前記心血管障害がアンギナである請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０８】
ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１０９】
免疫応答の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１１０】
前記免疫応答が、固形臓器移植拒絶である請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
炎症性障害の治療用薬剤の製造における請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１２】
心血管障害の治療用薬剤の製造における請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１３】
ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療用薬剤の製造における請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１４】
免疫応答の治療用薬剤の製造における請求項６０から６２のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１５】
炎症性障害の治療用薬剤の製造における請求項６７から９０のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１６】
心血管障害の治療用薬剤の製造における請求項６７から９０のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１７】
ＶＣＡＭ−１により媒介される障害の治療用薬剤の製造における請求項６７から９０のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項１１８】
免疫応答の治療用薬剤の製造における請求項６７から９０のいずれか一項に記載の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロブコールのある一定のジ−およびモノエステル類は、Ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃｓに譲渡されている米国特許第５，２６２，４３９（‘４３９）号に開示されている。プロブコールのモノエステル類およびモノエーテル類もまた、やはりＡｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃｓに譲渡されている米国特許第６，１４７，２５０（‘２５０）号および米国特許第６，１２１，３１９（‘３１９）号に開示されている。これらのモノエステル類およびモノエーテル類は、心血管障害および炎症性障害に対する重要な生物活性を有することが示されている。‘２５０特許のこれらの化合物およびその他が、水に容易に溶解することは知られていない。薬物吸収の完全で精確な尺度ではないが、低水溶性は、薬剤吸収および生物学的利用能の低さに関連することが多い。
【０００２】
一連の仏国特許は、ある一定のプロブコール誘導体が、低コレステロール血症剤および低脂血症剤であることを開示している：仏国特許第２１６８１３７号（ビス４ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル類）；仏国特許第２１４０７７１号（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカン酸エステル類）；仏国特許第２１４０７６９号（プロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体）；仏国特許第２１３４８１０号（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン類；仏国特許第２１３３０２４号（ビス−（４−ニコチノイルオキシフェニルチオ）プロパン類）；仏国特許第２１３０９７５号（ビス（４−フェノキシアルカノイルオキシ）フェニルチオ）アルカン類）。
【０００３】
Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル−４−シリルフェノール類が抗アテローム硬化症薬剤であることを開示している。同じ化合物が、１９９５年６月１５日に公表されたＰＣＴ公開第ＷＯ９５／１５７６０号に血清コレステロール低下剤として開示されている。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号は、アルキル化−４−シリル−フェノール類が、ＬＤＬの過酸化を阻害し、血漿コレステロールを低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、したがってアテローム硬化症の治療に有用であることを開示している。
【０００４】
塩野義製薬株式会社に対する一連の欧州特許出願は、動脈硬化症治療の使用のためにフェノールエステル類を開示している。欧州特許出願第３４８  ２０３号は、ＬＤＬの変性およびマクロファージ類によるＬＤＬの取り込みを阻害するフェノール性チオエーテル類を開示している。前記化合物は、抗動脈硬化症剤として有用である。これらの化合物のヒドロキサム酸誘導体は、欧州特許出願第４０５  ７８８号に開示されており、動脈硬化症、潰瘍、炎症およびアレルギーの治療に有用である。フェノール性チオエーテル類のカルバモイルおよびシアノ誘導体は、Ｋｉｔａらの米国特許第４，９５４，５１４号に開示されている。
【０００５】
ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ社により出願され、２００１年９月２７日に公表されたＷＯ０１／７０７５７は、下式のある一定のチオエーテル類、およびそれらの製薬上許容し得る塩類の使用を開示している。
【０００６】
【化１】
2010090148.tif 000002
式中、
ａ）Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラルキルなど、分子の所望の性質に有害な影響を及ぼさない任意の基であり；
ｂ）Ｚは、（ｉ）置換または非置換炭水化物、（ｉｉ）置換または非置換アルジトール、（ｉｉｉ）末端がスルホン酸であるＣ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキル、（ｉｖ）末端がホスホン酸であるＣ１〜１０アルキルまたは置換Ｃ１〜１０アルキル、（ｖ）置換または非置換Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｖｉ）直鎖ポリヒドロキシ化Ｃ３〜１０アルキル；（ｖｉｉ）Ｒが独立して、水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシであり、Ｒ置換基の少なくとも１つが水素ではない−（ＣＲ２）１−６−ＣＯＯＨ；または（ｖｉｉｉ）Ｘが、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、およびＲが独立して、水素、ハロ、アミノ、またはヒドロキシである−（ＣＲ２）１−６−Ｘである。
【０００７】
Ｍｅｎｇらは、抗酸化特性および脂質調整特性を同時に有する血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）のＴＮＦ−α−誘導発現の有効な阻害剤として発見された一連のフェノール性化合物を開示している。開示された化合物は、アテローム硬化症および高脂血症の動物モデルにおいて有効性を立証している。（Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  Ａｓ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．１２（１８）、２５４５〜２５４８頁、２００２年）。
【０００８】
Ｓｕｎｄｅｌｌらは、プロブコールから誘導された新規な代謝的に安定なフェノール性抗酸化剤化合物を開示している。（［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸）は、ＩＣＡＭ−１超の範囲でリウマチ様関節炎（ＲＡ）の関節に対して白血球の漸増に重要な２つのレドックス−感受性炎症遺伝子であるＶＣＡＭ−１およびＭＣＰ−１のＴＮＦ−α−刺激内皮発現を阻害する。（ＡＧＩＸ−４２０７：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ＩＩ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｒａｔ、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １６巻、１１月４日、Ａ１８２頁、２００２年３月２０日。２００２年４月２０〜２４日、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＩＳＳＮ  ０８９２〜６６３８頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２６２，４３９号
【特許文献２】米国特許第６，１４７，２５０号
【特許文献３】米国特許第６，１２１，３１９号
【特許文献４】仏国特許第２１６８１３７号
【特許文献５】仏国特許第２１４０７７１号
【特許文献６】仏国特許第２１４０７６９号
【特許文献７】仏国特許第２１３４８１０号
【特許文献８】仏国特許第２１３３０２４号
【特許文献９】仏国特許第２１３０９７５号
【特許文献１０】米国特許第５，１５５，２５０号
【特許文献１１】国際公開第９５／１５７６０号
【特許文献１２】米国特許第５，６０８，０９５号
【特許文献１３】欧州特許出願第３４８  ２０３号
【特許文献１４】欧州特許出願第４０５  ７８８号
【特許文献１５】米国特許第４，９５４，５１４号
【特許文献１６】国際公開第０１／７０７５７号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｎｏｖｅｌ  Ｐｈｅｎｏｌｉｃ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  Ａｓ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｏｆ  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｕｓｅ  Ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．１２（１８）、２５４５〜２５４８頁、２００２年
【非特許文献２】ＡＧＩＸ−４２０７：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ＩＩ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｒａｔ、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １６巻、１１月４日、Ａ１８２頁、２００２年３月２０日
【非特許文献３】２００２年４月２０〜２４日、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ  ｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＩＳＳＮ  ０８９２〜６６３８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ある一定のプロブコールエステルおよびエーテル誘導体が、ヒトにおける心血管病態および炎症病態の治療のために商業上大きな重要性を有するのであれば、これらの化合物の生物学的利用能および薬物動態を増加させることは有用であると考えられる。
【００１２】
したがって、治療的に有用なプロブコールエステル類およびエーテル類の生物学的利用能を増加させることが、本発明の一目的である。
【００１３】
治療的に有用なプロブコールエステル類およびエーテル類の薬物動態特性を増強させることが本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
治療的に有用なプロブコールエステル類およびエーテル類の生物学的利用能および薬物動態は、有機アミンの塩形態における化合物を送達することにより増強され得ることが発見された。したがって、本発明は、式：
【００１５】
【化２】
2010090148.tif 000003
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し、およびＹは、Ｃ０〜Ｃ５アルキル（Ｃ０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５を含む）であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、ＹはＣ１〜Ｃ５アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５を含む）である。］
の化合物を含む。これらの新規な塩類は、単純な金属塩類または親化合物と比較して驚くべきことにより水溶性である。
【００１６】
第２の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【００１７】
【化３】
2010090148.tif 000004
［Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
の有機アミン塩によって表される。
【００１８】
第３の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）１である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００１９】
第４の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２０】
第５の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２１】
第６の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２２】
第７の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２３】
第８の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【００２４】
【化４】
2010090148.tif 000005
［Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。］
の有機アミン塩によって表される。
【００２５】
第９の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）０である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２６】
第１０の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）１である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２７】
第１１の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２８】
第１２の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００２９】
第１３の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００３０】
第１４の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００３１】
本発明の実施形態のいずれかの一態様のあっても良い側面において、用語の有機アミンまたは他の記載されたアミン対イオンは、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、アンモニウム、またはエチレンジアミンを含まない。
【００３２】
別の実施形態において、非塩形態における式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、医薬組成物を形成する有機アミンと混合することができる。他の賦形剤もまた、前記組成物に添加できる。
【００３３】
さらに本発明は、米国特許第６，１４７，２５０号および米国特許第６，１２１，３１９号においてより詳細に開示されているように、種々の心血管障害、炎症性障害および免疫関連疾患の予防または治療においてこれらの塩類の医薬組成物およびそれらの有用性を構成している。
【００３４】
第１の主要実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００３５】
【化５】
2010090148.tif 000006
（Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し、Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の有機アミン塩によって表される。
【００３６】
第２の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【００３７】
【化６】
2010090148.tif 000007
（Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の有機アミン塩によって表される。
【００３８】
第３の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）１である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００３９】
第４の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４０】
第５の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４１】
第６の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４２】
第７の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式ＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４３】
第８の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【００４４】
【化７】
2010090148.tif 000008
（Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。）
の有機アミン塩によって表される。
【００４５】
第９の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）０である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４６】
第１０の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）１である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４７】
第１１の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４８】
第１２の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００４９】
第１３の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００５０】
第１４の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式ＩＩＩの有機アミン塩によって表される。
【００５１】
別個の実施形態において、非塩形態における式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を、医薬組成物を形成する有機アミンと混合することができる。他の賦形剤もまた、前記組成物に添加できる。
【００５２】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【００５３】
【化８】
2010090148.tif 000009
（Ｒ１およびＲ２は独立して、水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
のメグルミン塩によって表される。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【００５５】
【化９】
2010090148.tif 000010
（Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
のメグルミン塩によって表される。
【００５６】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）である式Ｖのメグルミン塩によって表される。
【００５７】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式Ｖのメグルミン塩によって表される。
【００５８】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式Ｖのメグルミン塩によって表される。
【００５９】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式Ｖのメグルミン塩によって表される。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式Ｖのメグルミン塩によって表される。
【００６１】
他の実施形態において、本発明は、式ＶＩ：
【００６２】
【化１０】
2010090148.tif 000011
（Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。）
のメグルミン塩によって表される。
【００６３】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）０である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６５】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）２である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６６】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６７】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）４である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６８】
他の実施形態において、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）５である式ＶＩのメグルミン塩によって表される。
【００６９】
他の実施形態において、前記メグルミン塩として、限定はしないが、ブタン二酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル、メグルミン塩；酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩；およびブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩が挙げられる。
【００７０】
他の実施形態において、本発明は、提供される化合物の有効治療量を、炎症性障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、炎症性障害の治療方法を提供する。炎症疾患としては、限定はしないが、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、喘息、多発性硬化症、および乾癬が挙げられる。
【００７１】
他の実施形態において、本発明は、提供される化合物の有効治療量を、心血管障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、心血管障害の治療方法を提供する。心血管障害としては、限定はしないが、アテローム硬化症、血管形成術後の再狭窄、冠動脈疾患、小動脈疾患、およびアンギナが挙げられる。
【００７２】
他の実施形態において、本発明は、前記化合物の塩類の有効治療量を、ＶＣＡＭ−１によって媒介される障害の治療を必要とする宿主に投与することを含む、ＶＣＡＭ−１によって媒介される障害の治療方法を提供する。
【００７３】
他の実施形態において、本発明は、提供される化合物の塩の有効治療量を、免疫応答の治療を必要とする宿主に投与することを含む、免疫応答の治療方法を提供する。免疫応答としては、限定はしないが、固形臓器移植拒絶が挙げられる。
【００７４】
他の実施形態において、本発明は、式：
【００７５】
【化１１】
2010090148.tif 000012
（Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し、および
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
によって表される有機アミン塩である。
【００７６】
他の実施形態において、本発明は、式
【００７７】
【化１２】
2010090148.tif 000013
（Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の有機アミン塩によって表される。
【００７８】
他の実施形態において、本発明は、式
【００７９】
【化１３】
2010090148.tif 000014
（Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。）
の有機アミン塩によって表される。
【００８０】
他の実施形態において、本発明は、場合によって製薬上許容し得る担体中、有機アミンと一緒にされた、
式：
【００８１】
【化１４】
2010090148.tif 000015
（Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の化合物によって表される。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、場合によって製薬上許容し得る担体中、有機アミンと一緒にされた、式：
【００８３】
【化１５】
2010090148.tif 000016
（Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。）
の化合物によって表される。
【００８４】
他の実施形態において、本発明は、場合によって製薬上許容し得る担体中、有機アミンと一緒にされた、
式：
【００８５】
【化１６】
2010090148.tif 000017
（Ｙは（ＣＨ２）０〜５である。）
の化合物によって表される。
【００８６】
他の実施形態において、本発明の有機アミンは、第一級有機アミンによって表される。
【００８７】
他の実施形態において、本発明の有機アミンは、第二級有機アミンによって表される。
【００８８】
他の実施形態において、本発明の有機アミンは、第三級有機アミンによって表される。
【００８９】
他の実施形態において、本発明の有機アミンは、１つ以上のヒドロキシまたはヒドロキシアルキル基で置換されており、前記ヒドロキシまたはヒドロキシアルキル基は、環式または非環式であってよく、置換または非置換であってもよい。置換部分の非限定例としては、限定はしないが、アミノ糖が挙げられる。
【００９０】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、置換および非置換単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖から誘導される。
【００９１】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、アルドースまたはケトースから誘導される。
【００９２】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、ピラノースまたはフラノースから誘導される。
【００９３】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、限定はしないが、トレオース、リブロース、ケトース、ゲンチオビオース、アルドース、アルドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ケトテトロース、ケトペントース、エリトロース、トレオース、リボース、デオキシリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、ショ糖、セルロース、アルドース、アミロース、パラチノース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、アミロペクチン、グルコサミン、マンノサミン、フコース、ファムノース、グルクロネート、グルコネート、グルコノ−ラクトン、ムラミン酸、アベクオース、ラムノース、グルコン酸、グルクロン酸、およびガラクトサミンなどの群から誘導される。
【００９４】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、（ＬまたはＤ）−リボースから誘導される。
【００９５】
他の実施形態において、前記アミノ糖は、置換または非置換アルジトールから誘導される。
【００９６】
他の実施形態において、前記置換または非置換アルジトールは、単糖の還元から誘導される。
【００９７】
他の実施形態において、前記単糖は、ピラノースまたはフラノースである。
【００９８】
他の実施形態において、前記置換および非置換アルジトールは、式
【００９９】
【化１７】
2010090148.tif 000018
（ＸおよびＺは、独立して、水素であり；非置換Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択される１つ以上の置換基により置換されているＣ１〜４アルキルであり；または一緒になって炭素環を形成し；
Ｒは、水素、Ｃ１〜８アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４ＯＨであり；
ｎは、１、２、３、４または５である。）
によって表される。
【０１００】
他の実施形態において、本発明は、提供される化合物の医薬組成物、および提供される化合物の医薬療法への使用特に心血管障害または炎症性障害の治療においての使用、を含む。
【０１０１】
立体化学および多型性
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体において、存在し得、また単離し得ることが認識される。いくつかの化合物は多形を示し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多型体、または立体異性体、もしくはこれらの混合物を包含することが解されるべきである。光学活性の調製方法、および本明細書に記載されている標準的な試験を用いる、または当業界によく知られている他の同様な試験を用いる治療活性の判定方法は、当業界によく知られている。本発明の化合物の光学異性体を得るために使用され得る方法の例としては、以下の方法が挙げられる。
【０１０２】
ｉ）  結晶の物理的分離−個々の鏡像異性体の肉眼的結晶を手で分離する技法。この技法は、個別の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち、物質が団塊であり、結晶が視覚的に明瞭である場合に使用できる；
ｉｉ）  同時結晶化−個々の鏡像異性体が、ラセミ体溶液から個別に結晶化される技法。後者が固体状態で団塊である場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）  酵素的分割−酵素による鏡像異性体に対する反応速度が異なることによりラセミ体を部分的にまたは完全に分離する技法；
ｉｖ）  酵素的不斉合成−合成の少なくとも１つのステップにおいて、酵素反応を使用して、所望の鏡像異性体の鏡像的に純粋か、または鏡像的に富む合成前駆体を得る合成法；
ｖ）  化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル助剤を用いて達成できる生成物において不斉（すなわち、キラリティ）を生じる条件下でアキラル前駆体から所望の鏡像異性体を合成する合成法；
ｖｉ）  ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技法。次いで、生じたジアステレオマーは、ここでより明瞭となった構造的相違に基づくクロマトグラフィーまたは結晶化により分離され、後にキラル助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
Ｖｉｉ）  第一次および第二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーを平衡にさせて、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーを溶液中で優勢にするか、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーを優先的結晶化により、原則として最終的に全ての物質が、所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を摂動させる技法。次に、所望の鏡像異性体が、ジアステレオマーから遊離される；
ｖｉｉｉ）  速度論的分割−この技法は、速度論的条件下でキラル試薬、非ラセミ試薬または触媒と鏡像異性体との反応速度が等しくないことによりラセミ体の部分的分割または完全分割（または部分的に分割された化合物のさらなる分割の）の達成に関係する；
ｉｘ）  非ラセミ前駆体からの鏡像異性特異的な合成−所望の鏡像異性体が、非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が、合成過程の間、損なわれないか、最少にのみ損なわれるれる合成法；
ｘ）  キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ体の鏡像異性体が、固定相と相互作用が異なるために液体移動相に分離される技法。固定相が、キラル物質から作製できるか、または移動相は、さらなるキラル物質を含有して、異なる相互作用を引き起こすことができる技法；
ｘｉ）  キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、鏡像異性体がガス状移動相において固定化非ラセミキラル吸着相を含有するカラムと相互作用が異なるために分離される技法；
ｘｉｉ）  キラル溶媒による抽出−鏡像異性体が、特殊なキラル溶媒中への一方の鏡像異性体の優先的解離のために分離される技法；
ｘｉｉｉ）  キラル膜横断輸送−ラセミ体を、薄膜バリアと接触させる技法。バリアは典型的に、一方がラセミ体を含有する２種の混和性液体を分離し、濃度差または圧力差などの駆動力が、膜バリアを横断する優先的輸送を生じさせる。通過するラセミ体の一方の鏡像異性体の通過のみを可能にする膜の非ラセミキラル性の結果、分離が生じる。
【０１０３】
定義
本発明の塩類を形成するために用いられた有機アミン類は、場合によっては置換されている第一級アミン類、第二級アミン類または第三級アミン類であり得、アミン類上の置換基は、線状基、分枝状基または２つ以上のアミン置換基の結合により形成されている環化構造などの環式基であり得る。アルジトールおよび炭水化物部分などの１つ以上のヒドロキシ基またはヒドロキシアルキル基により置換されている有機アミン類が特に興味深い。これらのヒドロキシ置換有機アミン類は、環式または非環式であり得、この双方のクラスは、第一級アミン類、第二級アミン類または第三級アミン類であり得る。環式ヒドロキシ置換アミン類の通常のクラスは、アミノ糖である。
【０１０４】
アミン塩において１つ以上の置換基を含むことができる炭水化物部分としては、置換および非置換単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖から作製されるものが挙げられる。前記糖類は、アルドースまたはケトースであり得、３個、４個、５個、６個、または７個の炭素を含むことができる。一実施形態において、前記炭水化物は単糖である。他の実施形態において、前記炭水化物はピラノース糖およびフラノース糖である。有機アミン塩の部分であり得るピラノースおよびフラノース部分の非限定例としては、トレオース、リブロース、ケトース、ゲンチオビオース、アルドース、アルドテトロース、アルドペントース、アルドヘキソース、ケトヘキソース、ケトテトロース、ケトペントース、エリトロース、トレオース、リボース、デオキシリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、ショ糖、セルロース、アルドース、アミロース、パラチノース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、アミロペクチン、グルコサミン、マンノサミン、フコース、ファムノース、グルクロネート、グルコネート、グルコノ−ラクトン、ムラミン酸、アベクオース、ラムノース、グルコン酸、グルクロン酸、およびガラクトサミンが挙げられる。前記炭水化物部分は、任意の対応するＣ−位で場合によっては脱酸素化され得、および／または水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、またはこの化合物の生理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基など、１つ以上の部分で置換され得る。代表的な置換基としては、アミンおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。置換基または炭水化物は、無保護か、または当業者に知られているように、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に教示されるように必要な場合に保護され得る。一実施形態において、単糖は、（ＬまたはＤ）−リボースなどのフラノースである。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語の「アルキル」とは、他に特定しない限り、飽和の線状、分枝状、または環式、典型的にＣ１からＣ１０の第一級、第二級、または第三級炭化水素を言い、特にメチル、ＣＦ３、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが挙げられる。前記用語は、置換または非置換アルキル基を含み、具体的にハロゲン化アルキル基、さらにより具体的にフッ素化アルキル基を含む。アルキル基が置換され得る部分の非限定例としては、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択され、これらは、無保護、または当業者に知られているように、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に教示されるように必要な場合に保護される。
【０１０６】
用語の「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」とは、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を言う。本出願において他に特に記述されていない限り、アルキルが好適な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合、非置換アルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【０１０７】
本明細書に用いられる用語の「アリール」とは、他に特定しない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを言う。前記用語は、置換および非置換双方の部分を含む。アリール基は、限定はしないが、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される１つ以上の部分など、任意の記載された部分により置換でき、これらは、無保護、または当業者に知られているように、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に教示されるように必要な場合に保護される。
【０１０８】
用語の「アルカリール」または「アルキルアリール」とは、アリール置換基を有するアルキル基を言う。用語のアラルキルまたはアリールアルキルとは、アルキル置換基を有するアリール基を言う。
【０１０９】
本明細書に用いられる用語の「ハロ」としては、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが挙げられる。
【０１１０】
本明細書に用いられる用語の「〜が実質的に存在しない」または「実質的に〜の不在下で」とは、その化合物の指定された鏡像異性体の少なくとも８５重量％または９０重量％、好ましくは９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％を含む化合物組成を言う。好ましい実施形態において、立体化学が指定されている場合の本発明の方法および化合物において、化合物は、それらの逆の鏡像異性体が実質的に存在しない。
【０１１１】
同様に、用語の「単離された」とは、化合物の少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％または１００重量％などの化合物組成を言い、残りは他の化学種または鏡像異性体を含む。
【０１１２】
アルジトール部分とは、アルデヒド基またはケトン基がアルコール部分に還元された炭水化物を言う。本発明のアルジトール類はまた、１つ以上の位置で場合によっては置換または脱酸素化され得る。代表的な置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、アミノ酸、アミノ酸エステル類およびアミド類、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートが挙げられる。特に代表的な置換基としては、アミンおよびハロ、特にフッ素が挙げられる。置換基またはアルジトールは、無保護、または当業者に知られているように、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に教示されるように必要な場合に保護される。前記アルジトールは、３個、４個、５個、６個、または７個の炭素を有することができる。有用なアルジトールの例としては、特にピラノース糖およびフラノース糖の還元から誘導されるものなど、単糖の還元から誘導されるものである。
【０１１３】
用語の「製薬上許容し得る塩類」とは、本発明の化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性学的作用を最少に示す塩類または複合体を言う。このような塩類の非限定例は、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成された酸付加塩、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸で形成された塩類；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドニウム、ナトリウム、カリウムなどの金属カチオン、または、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成されたカチオンで形成された塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の組合わせ；例えば、タンニン酸亜鉛などである。また、この定義は、当業者によって知られている製薬上許容し得る四級塩が含まれ、これらは特に、式−ＮＲ＋Ａ−の四級アンモニウムが含まれる。ここで、Ｒは上記に定義されたとおりであり、Ａは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マリエート、マレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテートなど）などの対イオンである。
【０１１４】
化合物が、安定な非毒性の酸塩または塩基塩類を形成する上で十分に塩基性または酸性である場合において、塩類として化合物の投与が適切であり得る。製薬上許容し得る塩類の例は、生理的に許容し得るアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートを形成する酸で形成される有機酸付加塩であり、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などの好適な無機塩もまた形成し得る。
【０１１５】
製薬上許容し得る塩類は、当業界によく知られた標準的な方法を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性化合物と生理的に許容し得るアニオンを与える好適な酸とを反応させることにより得ることができる。カルボン酸類のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩類またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩類もまた作製できる。
【０１１６】
非環式有機アミン類の中で特に興味深いのは、式
【０１１７】
【化１８】
2010090148.tif 000019
（ＸおよびＺは独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、または一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって場合により置換されている炭素環形成し；Ｒは、水素、Ｃ１〜８アルキル、または−（ＣＨ２）１−４ＯＨであり；ｎは、１、２、３、４、または５である。）
によって表されるアルジトールのサブクラスである。これらの中でヒドロキシルアミン類は、ｎが４である場合に特性化される特殊なクラスである。好適な有機アミンの１つの特定例は、
【０１１８】
【化１９】
2010090148.tif 000020
である。ある特定の立体配位において、この有機アミンは「メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）」と称され、これはまた、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎ）、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎ）、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ＭＧ、および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとして当業界に知られており、構造
【０１１９】
【化２０】
2010090148.tif 000021
を有している。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態において、本発明の任意の上記有機アミン塩類は、組成物として、特に有機アミン塩および製薬上許容し得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物として製剤化できる。
【０１２１】
医薬組成物
本発明の化合物にとって、原料のままの化学物質として投与されることは可能であり得るが、本明細書に記載されたいずれの疾患に対しても医薬組成物として提供することが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物または製薬上許容し得る塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物を、１つ以上の製薬上許容し得るその担体と一緒に、また場合によっては、本明細書に特定されたいずれかの適応症に対する１種以上の他の治療成分と一緒に提供する。
【０１２２】
前記製剤は、限定はしないが、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内など）投与など、任意の所望の投与に好適なものを含むが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの病態および疾患に依存し得る。前記製剤は、単位剤形で都合よく提供でき、製薬業界でよく知られている任意の方法により調製できる。全ての方法は、本発明の化合物または製薬上許容し得る塩またはその溶媒和物（「有効成分」）と、１種以上の補助的成分を構成する担体とを組合わせるステップを含む。一般に、前記製剤は、有効成分と、液体担体または微粉固体担体または双方とを均一にかつ密接に組合わせ、次いで必要ならば、この生成物を所望の製剤に形状化するることにより調製される。
【０１２３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ予め決められた量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；粉剤または顆粒剤として；水溶液または非水溶液中の液剤または懸濁剤として；または水中油液乳化剤または油中水液乳化剤として提供できる。有効成分は、ボーラス、舐剤または糊状剤としても提供できる。
【０１２４】
錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に圧縮または成形によって作製できる。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑表面活性剤または分散剤と混合した散剤または顆粒剤などの易流動性形態中の有効成分を、好適な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成形することにより作製できる。前記錠剤は、場合によってはコーティングされるか、または刻み目がつけられ、その中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化できる。
【０１２５】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤および製剤を指定レシピエントの血液と等張にさせる溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。前記製剤は、単位用量容器または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば、生理食塩水、注射用水の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存できる。即時調合注射溶液および懸濁液は、以前に記載されたような滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【０１２６】
直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を有する座薬として提供できる。
【０１２７】
口腔内、例えば、頬側または舌下の局所投与用製剤としては、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香味づけした基剤に有効成分を含む口内錠、およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基剤中に有効成分を含むパステル剤が挙げられる。
【０１２８】
好ましい単位用量製剤は、有効成分の以下に列挙された有効量、またはその適切な分画を含有するものである。
【０１２９】
特に上記の成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の種類を考慮して当業界に慣習的な他の試剤を含むことができ、例えば、経口投与に好適なものとしては香味剤を挙げることができることを解すべきである。
【０１３０】
本発明の化合物は、例えば、経口または注射（静脈内または皮下）により投与できる。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医の責任となるであろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年令、性別、治療を受けている正確な疾患、およびその重症度など多くの因子に依存するであろう。また、投与経路は、病態およびその重症度に依って変わり得る。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、カテーテルまたはステントを経由して、例えば、腔内ステントの使用により投与できる。ステント類は通常、血管形成術式の一部として使用されるが、腔内ステント類は、任意の身体の管腔開口を維持し、または制御するために使用できる。本発明の化合物は単独に、または治療的に有効な化合物の制御放出を可能にする組成物の一部として使用できる。前記化合物は、ステント上でコーティングでき、またはステントの一部を作製できる。それらは、有効化合物の制限放出を提供するように層化でき、または米国特許出願第２００１００２９６６０号および米国特許出願第２００１００３２０１４号に開示されている当業界に知られた様式で使用できる。
【０１３２】
前記有効化合物または製薬上許容し得るプロドラッグまたはその塩類は、所望の作用を損なわない他の有効物質と共に、または抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、または抗ウイルス化合物など、所望の作用を補う物質と共に投与もできる。前記有効化合物は、プロブコールおよびニコチン酸などの脂質低下剤；アスピリンなどの血小板凝集阻害剤；クーマジンなどの抗血栓薬；バラパミル、ジルチアゼム、およびニフェジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；カプトプリルおよびエナロプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびプロパナロール、テルブタノール、およびラベタロールなどのβ−遮断薬と共に投与できる。前記化合物は、イブプロフェン、インドメタシン、アスピリン、フェノプロフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、スリンダクなどの非ステロイド抗炎症剤と組合わせて投与もできる。前記化合物はまた、コルチコステロイド類と共に投与できる。
【０１３３】
静脈内投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１３４】
前記有効化合物はまた、経皮パッチを通して投与することができる。経皮パッチを調製する方法は、当業者に知られている。例えば、Ｂｒｏｗｎ，Ｌ．、およびＬａｎｇｅｒ，Ｒ．、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３９：２２１〜２２９頁（１９８８）を参照されたい。
【０１３５】
他の実施形態において、有効化合物は、移植およびミクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤など、身体からの急速な排泄に対して化合物を防ぐ担体と共に調製される。酢酸エチレンビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類およびポリ酢酸などの生分解性の生体適合性ポリマー類を使用できる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。前記物質はまた、Ａｌｚａ社およびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から商品として入手できる。リポソーム懸濁液もまた、製薬上許容し得る担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている当業者に知られた方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（類）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を無機溶媒中溶解することにより調製でき、次に溶媒を蒸発させると、容器表面に乾燥脂質の薄膜が残存する。次に有効化合物またはそのモノホスフェート、ジホスフェート、および／またはトリホスフェート誘導体の水溶液を、容器に導入する。次いで前記容器を、容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集物を分散させるために、手で渦巻かせ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０１３６】
併用療法または交互療法
単独または組成物としての本発明の化合物を、任意の数のＶＣＡＭ−１により媒介される疾病を治療するために単独または併用して使用できる。
【０１３７】
本発明の化合物またはそれらの組成物は単独でまたは組み合わせて、限定はしないが、関節炎（関節炎の非限定例としては、リウマチ（軟組織リウマチおよび非関節リウマチ、線維筋痛、繊維組織炎、筋肉リウマチ、筋膜疼痛、上腕上顆炎、五十肩、ティーツェ症候群、筋膜炎、腱炎、腱鞘炎、滑液嚢炎など）、幼若慢性脊椎関節症（強直性脊椎炎）、骨関節炎、高尿酸血症および急性通風関連関節炎、慢性通風および全身性紅斑性狼瘡）などの炎症疾患、喘息、膵嚢胞性繊維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーシス、炎症性腸疾患、自己免疫糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、鼻炎、虚血性再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎炎、グレーブス病、胃腸アレルギー、結膜炎、アテローム硬化症、冠動脈疾患、アンギナ、小動脈疾患、平滑筋細胞の増殖障害、および炎症性皮膚疾患（限定はしないが、乾癬、皮膚炎、湿疹皮膚炎およびカポジ肉腫などのヒト内皮疾患）を治療するために使用できる。
【０１３８】
本発明の化合物またはそれらの組成物は単独または組合わせて、組織または臓器移植拒絶の予防または治療に使用できる。臓器または組織移植拒絶の治療または予防としては、限定はしないが、心臓、肺、心臓−肺の組合わせ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、脾臓、小腸または角膜移植のレシピエントの治療が挙げられる。本発明の化合物またはそれらの組成物は単独または組合わせて、骨髄移植後に時々生じる移植片対宿主疾患の予防または治療に使用することもできる。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明の化合物またはそれらの組成物は単独または組合わせて、心血管疾病の主要な医薬治療および補助的医薬治療の双方に有用であり得る。それらは、アテローム硬化症、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患およびアンギナなどの冠状疾患状態の主要治療に使用できる。それらは、手術または血管形成術によって治療することが困難である小血管疾患、または手術の選択肢のない他の血管疾患を治療するために投与できる。それらはまた、血管再生療法前に患者を安定化させるためにも使用できる。
【０１４０】
本発明の化合物またはそれらの組成物は、他の知られた治療剤との併用または標的疾患または障害に対する有効性を増加させる変化により種々の疾患を治療するために使用できる。
【０１４１】
併用療法において、２つ以上の薬剤の有効用量が、一緒に投与されるが、一方、交互療法期間においては、各薬剤の有効用量が、連続的に投与される。前記用量は、薬物の吸収、不活化および排泄速度ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。用量値はまた、軽減すべき病態の重症度により変化することに注意されるべきである。具体的な被験者に関して、特定の投与計画およびスケジュールが、個々の必要および組成物を投与する人または組成物の投与を管理する人の専門的判定に従って経時的に調整するべきことをさらに解すべきである。
【０１４２】
薬物の有効性は、前記化合物を、主要薬物により生じたものと異なる生物学的経路を誘導する第２の薬剤と組合わせまたは交互に、場合によっては第３の薬剤と組合わせまたは交互に投与することにより持続され、増強され、または回復され得る。あるいは、薬物の薬物動態、体内分布または他のパラメータを、このような併用療法または交互療法により変更することができる。一般に、併用療法は典型的に、病態に対して複数の同時ストレスを誘導することから、交互療法以上に好ましい。
【０１４３】
患者に治療を提供する任意の交互方法を使用することができる。交互パターンの非限定例としては、１つの薬剤の１〜６週の有効量投与、次いで第２の薬剤の１〜６週の有効量投与が挙げられる。前記交互スケジュールは、治療のない期間を含み得る。一般に併用療法は、２つ以上の有効薬剤の有効用量比の同時投与を含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、ヘパリン、フルセミド、ラニチジン、呼吸機能に作用する薬剤（ＤＮＡアーゼ、または免疫抑制剤など）、ＩＶγグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（ネオラール）、メトトレキサート、ＦＫ−５０６、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）などの金化合物、トロンボキサン阻害剤などの血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、アコラート（Ａｃｃｏｌａｔｅ）（ザフィルカスト）、ジフロ（Ｚｉｆｌｏ）（ジロイトン）、ロイコトリエンＣ１またはＣ２アンタゴニストおよび喘息治療用ジロイトンなどのロイコトリエン合成阻害剤、または誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤と併用して、または交互に投与できる。
【０１４５】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他の予防薬（類）と併用して、または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用され得る予防薬の例としては、
限定はしないが、クロモグリク酸ナトリウム、インタール（クロモリンナトリウム、ナサルクロム、オプチクロム、クロロム、眼科用クロロム）、チレード（Ｔｉｌａｄｅ）（ネドクロミル、ネドクロミルナトリウム）およびケトチフェンが挙げられる。
【０１４６】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他のβ２−アドレナリンアゴニスト（類）（βアゴニスト類）と併用して、または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用され得るβ２−アドレナリンアゴニスト類（βアゴニスト類）の例としては、限定はしないが、アルブテロール（サルブタモール、プロベンチル、ベントリン）、テルブタリン、マキサイル（Ｍａｘａｉｒ）（ピルブテロール）、セレベント（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）（サルメテロール）、エピネフリン、メタプロテレノール（アルペント（Ａｌｕｐｅｎｔ）、メタプレル（Ｍｅｔａｐｒｅｌ））、ブレチン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ）（ブリカニル）、ブレタイレ（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ）、硫酸テルブタリン）、トルナレート（Ｔｏｒｎａｌａｔｅ）（ビトルテロール）、イソプレナリン、臭化イプラトロピウム、塩酸バムブテロール、ビトルテロールメスリエート、ブロキサテロール、塩酸カルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸エフィルモテロール、エフェドラ（アルカロイド源）、エフェドリン（塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン）、塩酸エタフェドリン、塩酸エチルノルアドレナリン、塩酸フェノテロール、塩酸ヘキソプレナリン、塩酸イソエタリン、イソプレナリン、マブテロール、塩酸メトキシフェナミン、塩酸メチルエフェドリン、硫酸オルシプレナリン、酒石酸フェニルエフリン酸、フェニルプロパノールアミン（フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、硫酸フェニルプロパノールアミン）、酢酸ピルブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プロトキロール、プソイドエフェドリン（プソイドエフェドリンポリックスチレックス、タンニン酸プソイドエフェドリン、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン）、塩酸レプロテロール、臭化水素酸リミテロール、塩酸リトドリン、サルメテロールキシナフォアート、硫酸テルブタリン、トレトキノール水和物および塩酸ツロブテロールが挙げられる。
【０１４７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他のコルチコステロイド（類）と併用して、または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用され得るコルチコステロイド類の例としては、限定はしないが、グルココルチコイド類（ＧＣ）、エアロビッド（Ａｅｒｏｂｉｄ）（エアロビッド−Ｍ、フルニソリド）、アズマコート（Ａｚｍａｃｏｒｔ）（トリアムシノロンアセトニド）、ベクロベット（Ｂｅｃｌｏｖｅｔ）（バンセリル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、フロベント（Ｆｌｏｖｅｎｔ）（フルチカゾン）、パルミコート（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ）（ブデゾニド）、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アドレナリン、アルクロメタゾン、ジプロピオネート、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、ベンダコート、ベタメタゾン（酢酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン）、ブデゾニド、シクロメタゾン、シプロシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ピバリン酸クロコルトロン、クロプレドノール、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、酢酸デオキシコルトン（ピバリン酸デオキシコルトン）、デプロドン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（酢酸デキサメタゾン、イソニコチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、酢酸ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、ドモプレドネート、エンドリゾン、フルアザコート、フルクロロロンアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルメタゾン（ピバリン酸フルメタゾン）、フルニゾリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン（ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン）、フルオロメトロン（酢酸フルオロメトロン）、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、モメタゾンフロエート、酢酸パラメタゾン、プレドニカルベート、塩酸プレドニゾラメート、プレドニゾロン（酢酸プレドニゾロン、ヘミコハク酸プレドニゾロン、ヘキサン酸プレドニゾロン、ピバリン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンステアグレート、プレドニゾロンテブテート）、プレドニゾン（酢酸プレドニゾン）、プレドニリデン、プロシノニド、リメキソロン、スプラレナールコルテックス、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニド）が挙げられる。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他の抗ヒスタミン（類）（Ｈ１受容体アンタゴニスト類）と併用して、または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用され得る抗ヒスタミン類（Ｈ１受容体アンタゴニスト類）の例としては、アルキルアミン類、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、ピペラジン類、ピペリジン類またはフェノチアジン類が挙げられる。抗ヒスタミン類の幾つかの非限定例は、クロルトリメトン（Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ）（テルドリン、クロルフェニラミン）、アトロヒスト（Ａｔｒｏｈｉｓｔ）（ブロムフェニラミン、ブロマレスト、ブロムフェド、ジメタン）、アクチジル（Ａｃｔｉｄｉｌ）（トリプロリジン）、デキスクロル（Ｄｅｘｃｈｌｏｒ）（ポラデックス、ポララミン、デキスクロルフェニラミン）、ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）（ジフェン−ヒドラミン）、タビスト（Ｔａｖｉｓｔ）（クレマスチン）、ジメタブス（Ｄｉｍｅｔａｂｓ）（ジメンヒドリネート、ドラマミン、マルミン）、ＰＢＺ（トリペレンナミン）、ピリラミン、マレジン（Ｍａｒｅｚｉｎｅ）（シクリジン）、ジルテク（Ｚｙｒｔｅｃ）（セチリジン）、ヒドロキシジン、アンチバート（Ａｎｔｉｖｅｒｔ）（メクリジン、ボニン）、アレグラ（Ａｌｌｅｇｒａ）（フェキソフェナジン）、ヒスマナール（Ｈｉｓｍａｎａｌ）（アステミゾール）、クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）（ロラタジン）、セルダン（Ｓｅｌｄａｎｅ）（テルフェナジン）、ペリアクチン（Ｐｅｒｉａｃｔｉｎ）（シプロヘプタジン）、ノラミン（Ｎｏｌａｍｉｎｅ）（フェニンダミン、ノラヒスト）、フェナメト（Ｐｈｅｎａｍｅｔｈ）（プロメタジン、フェネルガン）、タカリル（Ｔａｃａｒｙｌ）（メトジラジン）およびテマリル（Ｔｅｍａｒｉｌ）（トリメプラジン）である。
【０１４９】
あるいは、本発明の有機アミン塩は、テオ−２４（テオフィリン、スロ−フィリン、ユニフィリン、スロビド、テオ−デュル）、コレジル（オキシトリフィリン）、アミノフィリンなどのキサンチン類およびメチルキサンチン類；ベラドンナアルカロイド、アトロベント（臭化イプラトロピウム）、アトロピン、臭化オキシトロピウムなどの抗コリン作動薬（抗ムスカリン薬）；ザルダベリンなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；ニフェジピンなどのカルシウムアンタゴニスト類；または喘息治療用のクロマカリムなどのカリウム活性化剤と併用または交互に投与される。
【０１５０】
また、本発明の化合物は、アパゾン、アミトリプチリン、キモパパイン、コレゲナーゼ、シクロベンザプリン、ジアゼパム、フルオキセチン、ピリドキシン、アデメチオニン、ジアセレイン、グルコサミン、ヒラン（ヒアルロネート）、ミゾプロストール、パラセタモール、スーパーオキシドジスムターゼミミック類、ＴＮＦα受容体アンタゴニスト類、ＴＮＦα抗体類、Ｐ３８キナーゼ阻害剤、三環性抗うつ剤、ｃＪｕｎキナーゼ阻害剤または免疫抑制剤、ＩＶγグロブリン、トロレアンドマイシン、シクロスポリン（ネオラール）、メトトレキサート、ＦＫ−５０６、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）などの金化合物、トロンボキサン阻害剤などの血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト類、および誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤と併用して、または交互に投与できる。
【０１５１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）と併用して、または交互に投与される。交互療法または併用療法に使用され得るＮＳＡＩＤＳの例は、カルボン酸類、プロピオン酸類、フェナメート類、酢酸類、ピラゾロン類、オキシカン類、アルカノン類、金化合物および、好ましくは、シクロオキゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害することによってプロスタグランジン合成を阻害するその他のものである。ＣＯＸ−２阻害剤の幾つかの非限定例は、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（セレコキシブ）、ベクストラ（Ｂｅｘｔｒａ）（バルデコキシブ）、ジナスタット（Ｄｙｎａｓｔａｔ）（パレコキシブナトリウム）およびビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（ロファコキシブ）である。ＮＳＡＩＤＳの他の非限定例は、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ドロビド（Ｄｏｌｏｂｉｄ）（ジフルニサール）、ジサルシド（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）（サルサレート、サリチルサリチレート）、トリシレート（Ｔｒｉｓｉｌａｔｅ）（トリサリチル酸コリンマグネシウム）、サリチル酸ナトリウム、クプリミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）（ペニシラミン）、トレクチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）（トルメチン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル、ヌプリンルフェン）、ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）（ナプロキセン、アナプロックス、ナプロキセンナトリウム）、ナルフン（Ｎａｌｆｏｎ）（フェノプロフェン）、オルジス（Ｏｒｕｄｉｓ）（ケトプロフェン）、アンセッド（Ａｎｓａｉｄ）（フルルビプロフェン）、デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ）（オキサプロジン）、メクロフェナメート（メクロファナム酸、メクロメン）、メフェナム酸、インドシン（インドメタシン）、クリノリル（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）（スリンダク）、トルメチン、ボルタレン（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）（ジクロフェナク）、ロジン（Ｌｏｄｉｎｅ）（エトドラク）、ケトロラック、ブタゾリジン（Ｂｕｔａｚｏｌｉｄｉｎ）（フェニルブタゾン）、タンデアリル（Ｔａｎｄｅａｒｉｌ）（オキシフェンブタゾン）、ピロキシカム（フェルデン）、レラフェン（Ｒｅｌａｆｅｎ）（ナブメトン）、ミオクリシン（チオリンゴ酸金ナトリウム）、リダウラ（Ｒｉｄａｕｒａ）（アウラノフィン）、ソルガナール（Ｓｏｌｇａｎａｌ）（アウロチオグルコース）、アセトアミノフェン、コルヒチン、ジロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（アロプリノール）、ベネミド（Ｂｅｎｅｍｉｄ）（プロベネシド）、アンツラン（Ａｎｔｕｒａｎｅ）（スフィンピリゾン）、プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）、アセクロフェナク、アセメタシン、アセトアニリド、アクタリト、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルミニウムアスピリン、アムフェナクナトリウム、アモドピリン、アミノプロピロン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、サリチル酸アミル、アニロラク、アスピリン、アウラノフィン、アウロチオグルコース、アウロチオプロール、アザプロパゾン、ベンダザク（ベンダザクリジン）、ベノリレート、ベノキサプロフェン、べンズピペリロン、塩酸ベンジダミン、サリチル酸ボルニル、ブロムフェナクナトリウム、ブフェキサマク、ブマジゾンカルシウム、ブチブフェンナトリウム、カプサイシン、カルバスピリンカルシウム、カルプロフェン、クロルテノキサジン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、シンメタシン、クロフェキサミド、クロフェゾン、クロメタシン、クロニキシン、クロルアセタゾール、シメン、ジアセレイン、ジクロフェナク（ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム）、サリチル酸ジエチルアミン、ジエチルサリチルアミド、ジフェンピラミド、ジフルニザール、ジピロン、ドロキシカム、エピリゾール、エテンザミド、エテルサレート、サリチル酸エチル、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミック、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン（フルルビプロフェンナトリウム）、ホスホサール、フルプロフェン、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、金ケラチネート、ハルパゴフィツムプロクンベンス、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン（インドメタシンナトリウム）、インドプロフェン、イサミファゾン、イソニキシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタモール、サリチル酸リチウム、ロナゾラクカルシウム、ロルノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、リジンアスピリン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ブテチサリチル酸メチル、メチルゲンチセート、サリチル酸メチル、メチアジン酸、メチフェナゾン、モフェブタゾン、モフェゾラク、塩酸モラゾン、モルニフルルネート（Ｍｏｒｎｉｆｌｕｒｎａｔｅ）、サリチル酸モルホリン、ナブメトン、ナプロキセン（ナプロキセンナトリウム）、ニフェナゾン、ニフルミ酸、ニメスリド、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシインダナク、オキシフェンブタゾン、パルサルミド、フェニルブタゾン、塩酸フェニルアミドール、塩酸ピセナドール、サリチル酸ピコラミン、ピケトプロフェン、ピラゾラク、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プラノサール、リンゴ酸プログルメタシン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、サラセタミド、サラミド酢酸、サリチルアミド、サリックス、サロール、サルサレート、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、ナトリウムゲンチセート、サリチル酸ナトリウム、チオサリチル酸ナトリウム、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ（オルゴテイン、ペゴルゴテイン、スジスマーゼ）、スプロフェン、スキシブゾン、テニダプナトリウム、テノキシカム、テトリダミン、サリチル酸ツルフィル、チアプロフェニク、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、トルフェナム酸、トメチンナトリウム、サリチル酸トリエタノールアミン、ユフェナメート、ザルトプロフェン、ジドメタシンおよびゾメピラクナトリウムである。
【０１５２】
心血管障害の治療のため、本発明の化合物との組合わせに有用な化合物は、広範囲な治療化合物を包含する。
【０１５３】
例えば、回腸胆汁酸トランスポータ（ＩＢＡＴ）阻害剤は、本発明において有用であり、ＰＣＴ／米国特許出願第９５／１０８６３号に開示されている。さらにＩＢＡＴ阻害剤は、ＰＣＴ／米国特許出願第９７／０４０７６号に開示されている。なおさらに本発明に有用なＩＢＡＴ阻害剤は、米国出願第０８／８１６，０６５号に記載されている。さらに本発明に有用なＩＢＡＴ阻害剤化合物は、ＷＯ９８／４０３７５およびＷＯ００／３８７２５に記載されている。本発明に有用なさらなるＩＢＡＴ阻害剤化合物は、米国出願第０８／８１６，０６５号に記載されている。
【０１５４】
他の態様において、第２の生物活性剤は、スタチンである。スタチン類は、コレステロール生合成経路において主要酵素である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによりコレステロール濃度を低下させる。前記スタチン類は、ＬＤＬ受容体の産生を増加させる肝コレステロール生合成を減少させ、それによって血漿中総ＬＤＬコレステロールを減少させる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１９、２４頁（１９８８）；Ｅｎｄｏ、Ａ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３３、１５６９頁（１９９２））。使用される薬剤および用量に依って、スタチン類は、血漿中トリグリセリド濃度を減少し得、ＨＤＬｃ濃度を増加し得る。現在市販のスタチン類は、ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、シンバスタチン（Ｍｅｒｃｋ）、プロバスタチン（Ｓａｎｋｙｏ  ａｎｄ  Ｓｑｕｉｂｂ）、フルバスタチン（Ｓａｎｄｏｚ）、およびアトルバスタチン（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ）である。これらのスタチン類のいずれも、本発明のカルコン類と併用して使用できる。
【０１５５】
本発明の組合せおよび方法に有用なＭＴＰ阻害剤化合物は、広範囲な構造および機能性を有する。本発明に使用するため特に興味のあるＭＴＰ阻害剤化合物の幾つかは、ＷＯ００／３８７２５に開示されている。これらの治療用化合物の記載は、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１９９８年１０月２３日、７５１〜７５４頁に見ることができる。
【０１５６】
本発明の組合せおよび方法に有用なコレステロール吸収アンタゴニスト化合物は、広範囲な構造および機能性を有する。本発明に使用するため特に興味のあるコレステロール吸収アンタゴニスト化合物化合物の幾つかは、米国特許第５，７６７，１１５号に開示されている。さらに本発明に使用するため特に興味のあるコレステロール吸収アンタゴニスト化合物、およびこのようなコレステロール吸収アンタゴニスト化合物を作製する方法は、米国特許第５，６３１，３６５号に記載されている。
【０１５７】
本発明の併用療法に好適な多くの植物ステロール類は、ＬｉｎｇおよびＪｏｎｅｓにより、「Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５７（３）、１９５〜２０６頁（１９９５）に記載されている。限定はしないが、本発明の組合せに特に使用される植物ステロール類の幾つかは、クロフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジルである。前述の化合物の構造は、ＷＯ００／３８７２５に見ることができる。
【０１５８】
植物ステロール類はまた、Ｎｅｓ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｌｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、ＩＩＩ．、１９９１年、表７−２）により一般に記述されている。本発明の組合せに使用するための植物ステロール類の中に、飽和植物ステロール類またはスタノール類がある。さらなるスタノール類はまた、Ｎｅｓ（Ｉｄ．）により記載されており、本発明の組合せに有用である。本発明の組合せにおいて、植物ステロールは、スタノールを含むことが好ましい。一実施形態において前記スタノールは、カンペスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、コレスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、クリオナスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、コプロスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、２２，２３−ジヒドロブラッシカスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、エピコレスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、フコスタノールである。他の実施形態において前記スタノールは、スチグマスタノールである。
【０１５９】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物とＨＤＬｃ上昇剤との治療用の組合せを包含する。一態様において、第２のＨＤＬｃ上昇剤は、ＣＥＴＰ阻害剤であり得る。本発明に有用な個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、個々にＷＯ００／３８７２５に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ９９／１４１７４、ＥＰ８１８４４８、ＷＯ９９／１５５０４、ＷＯ９９／１４２１５、ＷＯ９８／０４５２８、およびＷＯ００／１７１６６において個々に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ００／１８７２４、ＷＯ００／１８７２３、およびＷＯ００／１８７２１において個々に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ９８／３５９３７ならびに米国特許第６，３１３，１４２号、米国特許第６，３１０，０７５号、米国特許第６，１９７，７８６号、米国特許第６，１４７，０９０号、米国特許第６，１４７，０８９号、および米国特許第６，１４０，３４３号において個々に記載されている。
【０１６０】
他の併用療法において、第２の生物活性剤は、フィブリン酸誘導体であり得る。本発明の組合せおよび方法に有用なフィブリン酸誘導体は、当業界に報告され、また公表されている多種多様の構造および機能性を有する。
【０１６１】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と降圧剤との治療用の組合せを包含する。高血圧は、持続的高血圧として定義される。例えば、前記化合物は、ＡＣＥ阻害剤、βアドレナリン遮断剤、αアドレナリン遮断剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、血管拡張剤および／または利尿剤と併用して投与できる。
【０１６２】
あるいは、本発明の化合物または組成物は、単独または併用して使用でき、下表に例示された多数のＶＣＡＭ−１により媒介される疾患を治療する。
【０１６３】
以下のリストは、これらの好ましいスタチン類およびそれらの好ましい投与量範囲を開示している。
【０１６４】
【表１】
2010090148.tif 000022
【０１６５】
以下のリストは、幾つかの好ましいスタチン類の化学式を記載している：
ロバスタチン：［１Ｓ［１ａ（Ｒ），３α，７β，８β（２Ｓ，４Ｓ），８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−マフタレニル−２−メチルブタノエート
プラバスタチンナトリウム：１−ナフタレン−ヘプタン酸、１，２，６，７，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−エチル−１−オキシブトキシ）−１−、モノナトリウム塩［１Ｓ−［１α（βｓ，δＳ）、２α、６α、８β（Ｒ）、８ａα
シンバスタチン：ブタン酸、２，２−ジメチル−、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニルエステル［１Ｓ−［１α、３α、７β、８β、（２Ｓ，４Ｓ）、−８ａβ
ナトリウムフルバスタチン：［Ｒ，Ｓ−（Ｅ）］−（＋／−）−７−［３（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、一ナトリウム塩
他のスタチン類、およびそれらの記載が由来する引用文献を以下に挙げる。
【０１６６】
【表２】
2010090148.tif 000023
【０１６７】
他のスタチン類としては、リバスタチン、ＳＤＺ−６３，３７０（Ｓａｎｄｏｚ）、ＣＩ−９８１（Ｗ−Ｌ）、ＨＲ−７８０、Ｌ−６４５、１６４、ＣＬ−２７４、４７１、α−、β−、およびγ−トコトリエノール、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６，８−ノナジエン酸、Ｌ−アルギニン塩、（Ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−３−ピリジニル］エテニル］−ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシブタン酸、二ナトリウム塩、ＢＢ−４７６、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ジヒドロコンパクチン、［４Ｒ−［４α，６β（Ｅ）］］−６−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エテニル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、および１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］カルシウム塩［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］が挙げられる。
【０１６８】
しかしながら、本発明は、前述のスタチン類に限定されると考えてはならない。天然スタチン類は、Ｐｙｔｈｉｕｍ  ｕｌｔｉｍｕｍ、Ｍｏｎａｃｕｓ  ｒｕｂｅｒ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｉｔｒｉｎｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｂｒｅｖｉｃｏｍｐａｃｔｕｍおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓから単離された真菌代謝物（ＭＬ−２３６Ｂ／コンパクチン／モノカリンＫ）の誘導体があり、上記に示されているとおりであるが、それらを、合成的に調製することもできる。スタチン誘導体は、文献上よく知られており、米国特許第４，３９７，７８６号に開示されている方法により調製できる。他の方法は、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：５巻、Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓニューヨーク（１９８３）；およびＢｒｉｎｇｍａｎｎらによる、Ｓｙｎｌｅｔｔ（５）、２５３〜２５５頁（１９９０）に引用されている。
【０１６９】
したがって、本明細書に用いられる用語のスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する基質結合部位に関して３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（ＨＭＧ）ＣｏＡと競合することにより３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）レダクターゼを阻害する天然または合成ペプチドを含む。スタチンが、この生物学的経路を通して作用するかどうかを判定するアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号、６欄、およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に開示されている。
【０１７０】
本発明の組合せおよび方法に有用なＭＴＰ阻害剤化合物は、多種多様の構造および機能性を有する。本発明の使用に特に興味のあるＭＴＰ阻害剤化合物の幾つかは、ＷＯ００／３８７２５および米国特許第６，４５８，８５１号および米国特許第６，４５８，８５０号に開示されている。これらの治療用化合物の記載は、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８２、１９９８年１０月２３日、７５１〜７５４頁に見ることができる。
【０１７１】
本発明の組合せおよび方法に有用なコレステロール吸収アンタゴニスト化合物は、多種多様の構造および機能性を有する。本発明の使用に特に興味のあるコレステロール吸収アンタゴニスト化合物の幾つかは、米国特許第５，７６７，１１５号に開示されている。さらに、本発明の使用に特に興味のあるコレステロール吸収アンタゴニスト化合物およびこのようなコレステロール吸収アンタゴニスト化合物を作製する方法は、米国特許第５，６３１，３６５号に記載されている。
【０１７２】
本発明の併用療法に好適な多くの植物ステロール類は、ＬｉｎｇおよびＪｏｎｅｓにより「Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  Ｓｉｄｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５７（３）、１９５〜２０６頁（１９９５）に記載されている。限定はしないが、本発明の組合せに特に使用される幾つかの植物ステロール類は、クロフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジルである。前述の化合物の構造は、ＷＯ００／３８７２５に見ることができる。
【０１７３】
植物ステロール類はまた、Ｎｅｓ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｌｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、ＩＩＩ．、１９９１年、表７−２）により一般に記述されている。本発明の組合せに使用するための植物ステロール類の中では、飽和植物ステロール類またはスタノール類が特に好ましい。さらなるスタノール類はまた、Ｎｅｓ（Ｉｄ．）により記載されており、本発明の組合せに有用である。本発明の組合せにおいて、植物ステロールは、スタノールを含むことが好ましい。１つの好ましい実施形態において前記スタノールは、カンペスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、コレスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、クリオナスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、コプロスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、２２，２３−ジヒドロブラッシカスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、エピコレスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、フコスタノールである。他の好ましい実施形態において前記スタノールは、スチグマスタノールである。
【０１７４】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物と他のＨＤＬｃ上昇剤との治療用の組合せを包含する。一態様において、第２のＨＤＬｃ上昇剤は、ＣＥＴＰ阻害剤であり得る。本発明に有用な個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、個々にＷＯ００／３８７２５に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ９９／１４１７４、ＥＰ８１８４４８、ＷＯ９９／１５５０４、ＷＯ９９／１４２１５、ＷＯ９８／０４５２８、およびＷＯ００／１７１６６、および米国特許第６，４６２，０９１号、米国特許第６，４５８，８５２号、米国特許第６，４５８，８５０号、米国特許第６，４５８，８０３号、および米国特許第６，４５８，８４９号において個々に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ００／１８７２４、ＷＯ００／１８７２３、およびＷＯ００／１８７２１において個々に記載されている。本発明に有用な他の個々のＣＥＴＰ阻害剤化合物は、ＷＯ９８／３５９３７において個々に記載されている。本発明による組合せにおける使用に好適な特定のＣＥＴＰ化合物は、Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｓｉｋｏｒｓｋｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆Ｄｅｖ．、４（５）：６０２〜６１３頁（２００１））に記載されている。
【０１７５】
他の態様において、第２のＨＤＬｃ上昇剤は、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体であり得る。本発明の組合せおよび方法に有用なフィブリン酸誘導体は、多種多様の構造および機能性を有する。本発明に関する特定のフィブリン酸誘導体は、表３に記載されている。表３の治療用化合物は、酸形態、塩形態、ラセミ体、鏡像異性体、両性イオン体、および互変異性体など種々の形態で本発明に使用できる。
【０１７６】
【表３】
2010090148.tif 000024
【０１７７】
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と降圧剤との治療用の組合せを包含する。高血圧は、持続的高血圧として定義される。一般に成人は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ超であり、または弛緩期血圧が９０ｍｍＨｇ超である場合、高血圧であると分類される。心血管死に関する長期危険性は、持続血圧と直接的に関連して増加する。（Ｅ．Ｂｒａｕｎｗａｌｄ、Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ、第５版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ＆  Ｃｏ．、フィラデルフィア、１９９７年、８０７〜８２３頁）。血圧は、心拍出と血管系の末梢抵抗との関数であり、以下の式により表すことができ：
ＢＰ＝ＣＯ  ×  ＰＲ
［式中、ＢＰは血圧であり、ＣＯは、心拍出であり、ＰＲは、末梢抵抗である（Ｉｄ．、８１６頁）。］末梢抵抗に影響を及ぼす因子としては、肥満および／または機能的狭窄が挙げられる。心拍出に影響を及ぼす因子としては、静脈狭窄が挙げられる。血管の機能的狭窄は、血管壁の肥厚を含む種々の因子により引き起こされ得、血管の内径を減少させる結果となる。収縮期血圧に影響を及ぼす他の因子は、大動脈の硬直である（Ｉｄ．８１１頁）。
【０１７８】
高血圧とアテローム硬化症または他の高脂血症の病態は、患者に共存することが多い。アテローム硬化症などのある一定の高脂血症病態は、高血圧に対して直接的または間接的影響を有し得ることが可能である。例えば、アテローム硬化症は、血管の内径減少をもたらすことが多い。さらに、アテローム硬化症は、大動脈などの血管の硬直を増大させることが多い。血管の内径減少および血管硬直の双方とも、高血圧に寄与する因子である。
【０１７９】
心筋梗塞は、酸素欠乏から生じる心筋細胞の壊死であり、通常、影響組織に対する血液供給障害により引き起こされる。例えば、高脂血症または高コレステロール血症は、血流障害を生じることにより心筋梗塞を生じ得るアテローム硬化性プラーク形成を生じ得る。（Ｉｄ．１１８５〜１１８７頁）。心筋梗塞に関する他の主要な危険因子は、高血圧である。（Ｉｄ．８１５頁）。言い換えると、アテローム硬化症または高コレステロール血症などの高血圧および高脂血症病態は、協同して作用し心筋梗塞を引き起こす。
【０１８０】
冠心臓疾患は、高脂血症病態および高血圧などの複数因子により生じるか、または悪化させられる他の疾患である。高脂血症および高血圧双方の制御は、冠心臓疾患の症状または疾患進行を制御するために重要である。
【０１８１】
アンギナ鳩胸は、心臓への血液供給が減少することにより生じる急性胸痛である。心臓への血液供給減少は、心筋虚血として知られている。アンギナ鳩胸は、例えば、大動脈の狭窄、肺狭窄および心室肥大の結果であり得る。幾つかの降圧剤、例えば、アムロジピンは、末梢抵抗を減じることによりアンギナ鳩胸を制御する。
【０１８２】
本発明に有用な幾つかの降圧剤は、限定はしないが表４に示される。多種多様の化学構造は、本発明の組合せにおける降圧剤として有用であり、前記薬剤は種々の機構により効果的に作用できる。例えば、有用な降圧剤としては、限定はしないが、アドレナリン遮断剤、混合α／βアドレナリン遮断剤、αアドレナリン遮断剤、βアドレナリン遮断剤、アドレナリン刺激剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、または血管拡張剤を挙げることができる。本発明に有用なさらなる降圧剤は、Ｒ．Ｓｃｏｔｔによる米国特許出願第６０／０５７，２７６号に記載されている（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／１１２６０の先行文書）。
【０１８３】
【表４】
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2010090148.tif 000026
【０１８４】
本発明の組合せに有用であるさらなるカルシウムチャネル遮断剤としては、限定はしないが、表５に示されるものが挙げられる。
【０１８５】
【表５】
2010090148.tif 000027
【０１８６】
本発明の組合せに有用であるさらなるＡＣＥ阻害剤としては、限定はしないが、表６に示されるものが挙げられる。
【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
本発明の組合せに有用であるさらなるβアドレナリン遮断剤としては、限定することなく表７に示されるものが挙げられる。
【０１８９】
【表７】
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【０１９０】
本発明の組合せに有用であるさらなるαアドレナリン遮断剤としては、限定はしないが、表８に示されるものが挙げられる。
【０１９１】
【表８】
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【０１９２】
本発明の組合せに有用であるさらなるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト類としては、限定はしないが、表８に示されるものが挙げられる。
【０１９３】
【表９】
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【０１９４】
本発明の組合せに有用であるさらなる血管拡張剤としては、限定はしないが、表１０に示されるものが挙げられる。
【０１９５】
【表１０】
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【０１９６】
本発明の組合せに有用であるさらなる利尿薬としては、限定はしないが、表１１に示されるものが挙げられる。
【０１９７】
【表１１】
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【０１９８】
以下の実施例は、本発明の調製法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、例示目的のために提供され、本発明の範囲を限定または制限する意図はない。
【実施例１】
【０１９９】
【化２１】
2010090148.tif 000038
ブタン二酸，モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル、メグルミン塩
メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、水（４ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。適量のメタノールをＴＨＦの替わりに置換できる。ブタン二酸，モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル（６．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解してから、蒸発させた。ＴＨＦとヘキサンとからの結晶化によりブタン二酸，モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル、メグルミン塩を白色固体（７．３０ｇ）として得た。融点１０５〜１１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、５．５〜６．０５（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６２〜３．８５（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）、１．２７（ｓ，１８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋）。水溶性：０．３９ｍｇ／ｍＬ。
【実施例２】
【０２００】
【化２２】
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酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩
メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。適量のメタノールをＴＨＦの替わりに置換できる。酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−（５．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（１４ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を蒸発させ、乾燥して、酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩を白色固体（７．０６ｇ）として得た。融点７１〜７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、５．５０〜６．５０（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．Ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，２４Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋）。水溶性：１．０１ｍｇ／ｍＬ。
【実施例３】
【０２０１】
【化２３】
2010090148.tif 000040
ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］−チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩
メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、水（０．４４ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。適量のメタノールをＴＨＦの替わりに置換できる。ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル−エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−（６０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を蒸発させた。ＴＨＦとヘキサンとからの結晶化によりブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−、メグルミン塩を白色固体（５０４ｍｇ）として得た。融点１２４〜１２６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．００〜５．４０（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）、４．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．６２〜３．９０（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，２４Ｈ）、１．４０（ｓ，１８Ｈ）、１．３９（ｓ，１８Ｈ）、１．２５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋）。水溶性：１．９１ｍｇ／ｍＬ。
【実施例４】
【０２０２】
インビトロＶＣＡＭ−１アッセイ
細胞培養および化合物の用量：培養された第一次ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）またはヒト肺内皮細胞（ＨＰＡＥＣ）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ社から入手し、下記の第９節で用いた。細胞が翌日に９０〜９５％集密に到達するように９６ウェルプレートに接種した。翌日までに、ＤＭＳＯの最終濃度が０．２５％以下になるように、ＤＭＳＯに溶解した化合物の存在下または非存在下で、細胞をＴＮＦ−α（１ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。各化合物の用量曲線を確立するために、２倍から５倍の増分量で４つの濃度を用いた。細胞を約１６時間、ＴＮＦ−αと化合物とに曝露した。翌日細胞を顕微鏡下で調べて、毒性または細胞ストレスの可視的徴候を評価した。
【０２０３】
ＴＮＦ−αと化合物とに曝露１６時間後、培地を捨てて、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）／リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１：１）で１回洗浄した。ＶＣＡＭ−１（ＨＢＳＳ／ＰＢＳ＋５％  ＦＢＳ中０．２５μｇ／ｍｌ）に対する一次抗体を加え、３７℃で３０〜６０分間温置した。細胞をＨＢＳＳ／ＰＢＳで３回洗浄し、二次抗体西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役ヤギ抗マウスＩｇＧ（ＨＢＳＳ／ＰＢＳ＋５％  ＦＢＳ中１：５００）を加え、３７℃で３０分間温置した。細胞をＨＢＳＳ／ＰＢＳで４回洗浄し、ＴＭＢ基質を加え、青色の十分な発色となるまで暗所、室温で温置した。温置時間の長さは、典型的には５〜１５分であった。２Ｎ硫酸を加えてカラー発色を中止し、ＢｉｏＲａｄ  ＥＬＩＳＡプレートリーダーによりＯＤ  ４５０ｎｍにおける吸光度を読み取ることによりデータを採取した。この結果は、ＩＣ５０値（ＴＮＦ−αのみで刺激された対照サンプルの最大応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度（マイクロモル））として表される。実施例および実施例の遊離酸のＩＣ５０値を、ＶＣＡＭ−１の表１ａに挙げる。
【０２０４】
【表１２】
2010090148.tif 000041
【実施例５】
【０２０５】
溶解度
実施例および実施例の遊離酸の溶解度は、表２ａに記載されている。
【０２０６】
【表１３】
2010090148.tif 000042
【０２０７】
種々の修飾および変更は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく本発明においてなし得ることは当業者にとって明白であろう。本発明の他の実施形態は、ここに開示された本発明の明細書および実践を考慮することにより当業者にとって明白となるであろう。明細書および実施例は例示的なものとしてのみ考慮されることが意図されており、本発明の範囲または精神は以下の請求項により指定される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010090148.tif 000063
［Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはアルキルであり、または一緒になってカルボニルを形成し；
Ｙは（ＣＨ２）０〜５であり；Ｒ１およびＲ２が一緒になってカルボニルを形成する場合、Ｙは（ＣＨ２）１〜５である。］
によって表されるメグルミン塩。