(57)【要約】      （修正有）【課題】脳疾患の診断に用いポジトロン断層撮影法と、該方法に用いるポジトロン放出化合物の提供。【解決手段】ポジトロン放出源としての化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の使用。2010037232.tif 0000222010037232.tif 000023【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法。
化合物（Ｉ）
【化１】
2010037232.tif 000016
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【請求項２】
ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法において、当該ポジトロン放出源として、化合物（ＩＩ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法。
化合物（ＩＩ）
【化２】
2010037232.tif 000017
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【請求項３】
請求項１記載の化合物（Ｉ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２が１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする請求項１に記載のポジトロン断層撮影法。
【請求項４】
請求項２記載の化合物（ＩＩ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２およびＲ３がそれぞれ独立して、１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする請求項２に記載のポジトロン断層撮影法。
【請求項５】
以下の化学式で表される化合物（Ｉ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
化合物（Ｉ）
【化１】
2010037232.tif 000018
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【請求項６】
以下の化学式で表される化合物（ＩＩ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
化合物（ＩＩ）
【化２】
2010037232.tif 000019
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【請求項７】
以下の化学式で表される化合物（Ｉａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
化合物（Ｉａ）
【化３】
2010037232.tif 000020
【請求項８】
ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、請求項７記載の化合物（Ｉａ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法。
【請求項９】
以下の化学式で表される化合物（ＩＩａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
化合物（ＩＩａ）
【化４】
2010037232.tif 000021
【請求項１０】
ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、請求項９記載の化合物（ＩＩａ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポジトロン断層撮影法と当該方法に用いるポジトロン放出化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源から放出されるポジトロン（陽電子）が消滅するときに生成される一対のγ線（消滅放射線）を電子に変換し、この電子を検知器で同時計数するものである。かかるポジトロン断層撮影法で使用する装置は、例えば、特許文献１や２に開示されている。このポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布や集積濃度を測定できることから、種々の疾病の診断に利用されている。
【０００３】
例えば、１８Ｆで標識されたフルオロデオキシグルコースを体内投与すると、ガン細胞は正常細胞よりも盛んに分裂しグルコースを必要とすることから、ガン細胞へより多く取り込まれる。その様子をポジトロン断層撮影装置により撮影すれば、フルオロデオキシグルコースの分布と集積濃度を測定でき、ガン病巣の有無やその大きさを把握することが可能である。
【０００４】
また、脳細胞も他の細胞よりエネルギー消費量が大きいことから、18Ｆ−フルオロデオキシグルコースを投与すると、脳により多く集積することがポジトロン断層撮影法に明らかとなる。一方、何らかの原因で一部の脳細胞が損傷を受けていると、その部分ではグルコースの取り込み量が低減する。従って、この場合には、脳機能の不全の有無をポジトロン断層撮影法により診断できることとなる。
【０００５】
ポジトロン断層撮影法は、疾病の診断に適用できるものとして、現在では、今後の発展が大いに期待されている。
【０００６】
脳機能に関係し、ニコチン受容体については少なくとも１２個のサブタイプ（α２〜１０とβ２〜４）が知られており、そのうち、α７とアルツハイマー病との関係が疑われている。非特許文献１によれば、アルツハイマー病患者の死後脳を用いた免疫組織化学的手法によって、患者の前頭皮質においてα７ニコチン受容体の密度が減少していることが報告されている。また、アルツハイマー病において重要な役割を有すると考えられているβアミロイドタンパク質が、非常に高い親和性でα７ニコチン受容体に結合する一方で、他のサブタイプ（α４β２）への親和性は、それよりも約５０００倍弱いことも知られている。さらに、α７ニコチン受容体は、統合失調症（精神分裂病）における注意障害や情報処理障害と関係があると考えられている。
【０００７】
このα７ニコチン受容体のリガンドとしては、当然ニコチンが挙げられる。しかし、ニコチンとα７ニコチン受容体との親和性はそれほど高いものではない上に、ニコチンはα７ニコチン受容体に対する特異性も低く、他の受容体にも結合してしまう。そこで前から、α７ニコチン受容体の選択的リガンドが種々検討されてきている。
【０００８】
例えば、特許文献３にはα７ニコチン受容体リガンドが開示されており、当該化合物がアルツハイマー病などの疾患の処置に有用であることが記載されている。その他にも、α７ニコチン受容体へ選択的に結合されるとされている化合物が種々知られている。本発明者は、先に特開２００７−２１７３７０においてポジトロン放出化合物としてのα７ニコチン受容体リガンドを開示した。本願発明は、開示したものとは異なる構造のα７ニコチン受容体リガンドによってポジトロン断層撮影法に適した放射性薬剤並びにその使用方法を、鋭意研究した結果見出したことによるものである。
【特許文献１】特開平６−２７３５２９号公報
【特許文献２】特開平８−２１１１５４号公報
【非特許文献１】橋本謙二，伊豫雅臣，「アルツハイマー病のアミロイド・カスケード仮説とα７ニコチン受容体」，日本神経精神薬理学雑誌，第２２巻，４９〜５３頁（２００２年）
【特許文献３】特表２００２−５４０２０８号公報(特許請求の範囲、段落[００１２]の記載)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これまでにもポジトロン断層撮影法を脳機能検査に用いた例はあったものの、具体的な脳疾患の診断に用いられたことはなかった。そこで、本発明が解決すべき課題は、具体的な脳疾患の診断に適用することができるポジトロン断層撮影法と、当該方法に用いるポジトロン放出化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らはα７ニコチン受容体の選択的リガンドにポジトロンの放出能を有する置換基を導入してポジトロン断層撮影法を実施すれば、種々の疾病に関係するα７ニコチン受容体の脳内における分布と集積濃度を明らかにできるのではとの思想を創出した。ところが、α７ニコチン受容体へ選択的に結合すると謳われている化合物であっても、実際には脳内においてα７ニコチン受容体以外の部位にも結合してしまい、正確な測定ができないものがあることが分かった。さらに、α７ニコチン受容体リガンドの中には、血管内への注射による投与をしても血液脳関門を通過できず、脳のポジトロン断層撮影法に適用できないものがあった。そこで本発明者らは、ポジトロン断層撮影法で使用できる化合物につき鋭意研究を重ねたところ、後述する化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）が血液脳関門の透過性に優れる上に、そのα７ニコチン受容体への選択的結合性が特に優れることから、ポジトロン断層撮影法に極めて適することを見出して、本発明を完成した。
なお、本願の発明に関わる研究は、独立行政法人  医薬基盤研究所の平成18年度「保健医療分野における基礎研究推進事業」の支援を受けて行ったものである。
【００１１】
即ち、本発明のポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものであって、当該ポジトロン放出源として化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を用いることを特徴とする。
【００１２】
本発明は、
１）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
化合物（Ｉ）
【化１】
2010037232.tif 000002
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
また、２）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法において、当該ポジトロン放出源として、化合物（ＩＩ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
化合物（ＩＩ）
【化２】
2010037232.tif 000003
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
さらに、３）１）で述べた化合物（Ｉ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２が１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする上記１）に述べたポジトロン断層撮影法に関わる。
また、４）２）で述べた化合物（ＩＩ）におけるポジトロン放出源として、Ｒ１が１１ＣであるＣ１−６アルキル基若しくは１８ＦであるＣ１−６フルオロアルキル基、又はＲ２およびＲ３がそれぞれ独立して、１８Ｆ、７６Ｂｒ若しくは１２４Ｉであることを特徴とする上記２）に述べたポジトロン断層撮影法に関わる。
本願発明のポジトロン断層撮影法に関わる化合物は、新規な化合物であり、５）以下の化学式で表される化合物（Ｉ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（Ｉ）
【化１】
2010037232.tif 000004
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
また、６）以下の化学式で表される化合物（ＩＩ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（ＩＩ）
【化２】
2010037232.tif 000005
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
さらに好ましくは、７）以下の化学式で表される化合物（Ｉａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（Ｉａ）
【化３】
2010037232.tif 000006
また、８）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、上記７）で述べた化合物（Ｉａ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
さらに、９）以下の化学式で表される化合物（ＩＩａ）、その塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に関わる。
化合物（ＩＩａ）
【化４】
2010037232.tif 000007
また、１０）ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として、上記９）に述べた化合物（ＩＩａ）を用いることを特徴とするポジトロン断層撮影法に関わる。
【００１３】
なお、当該方法は、特定ポジトロン放出源を使いその崩壊を測定機器により検出する工程を含むものであり、医師の行為や機器による人体に対する作用を含んでいないことから、特許法上の産業上利用できる発明に該当する。
【００１４】
ここで「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基等が挙げられる。このうち、Ｃ１−４アルキル基が好ましく、Ｃ１−２アルキル基がより好ましく、さらにメチル基が好ましい。
【００１５】
ここで「Ｃ１−６フルオロルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐鎖状のフッ素化脂肪族炭化水素を意味する。例えば、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロイソプロピル基、フルオロブチル基、フルオロイソブチル基、ｔｅｒｔ−フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロイソアミル基、フルオロヘキシル基等が挙げられる。このうち、Ｃ１−４フルオロルキル基が好ましく、Ｃ１−２フルオロルキル基がより好ましく、さらにフルオロエチル基が好ましい。
【００１６】
ここで「ポジトロン放出能」を有する放射性同位元素としては、１１Ｃ、１８Ｆ、７６Ｂｒ、１２４Ｉであり、１１Ｃおよび１８Ｆがより好ましく、さらに１１Ｃが好ましい。
【００１７】
上記ポジトロン放出源である化合物（Ｉ）としては、Ｒ１が１１ＣＨ３である化合物（Ｉａ）が好適である。
【化３】
2010037232.tif 000008
【００１８】
上記ポジトロン放出源である化合物（ＩＩ）としては、Ｒ１が１１ＣＨ３である化合物（ＩＩａ）が好適である。
【化４】
2010037232.tif 000009
【００１９】
ポジトロン放出能を有さない上記化合物（Ｉａ）の化学構造およびα７ニコチン受容体リガンドとしての用途はすでに公知であるが、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬としての用途は知られていない。（特許文献４および非特許文献２を参照）
【特許文献４】特表２００７−５２１３２３
【非特許文献２】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２７：１０５７８−１０５８７（２００７）．
【００２０】
ポジトロン放出能を有さない上記化合物（ＩＩａ）の化学構造およびα７ニコチン受容体リガンドとしての用途はすでに公知であるが、その放射性標識化合物ならびに放射性画像診断薬としての用途は知られていない。（非特許文献３参照）
【非特許文献３】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１５３：１０５４−１０６１（２００８）．
【発明の効果】
【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は、血液脳関門の存在にも関わらず注射投与により速やかに脳内に到達することができる上に、真にα７ニコチン受容体へ選択的に結合することができる。よって、ポジトロン断層撮影法において当該化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）をポジトロン放出源として用いれば、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布と集積度を正確に測定することができる。従って、本願の発明方法は、α７ニコチン受容体と関係する疾病、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、認知機能障害、多動性障害、不安神経症、うつ病、てんかん、ニコチン依存、薬物依存、無痛覚症、トウレット症候群、パーキンソン氏病、又はハンチントン舞踏病などの診断に適用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明のポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものであって、当該ポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）を用いることを特徴とする。
【００２３】
【化１】
2010037232.tif 000010
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【化２】
2010037232.tif 000011
[式中、Ｒ１はポジトロン放出能を有するＣ１−６アルキル基又はＣ１−６フルオロアルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基、又はポジトロン放出能を有するハロゲン原子を示す。]
【００２４】
本願の発明方法は、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するポジトロン断層撮影法に関する。ポジトロン放出元素は、ポジトロン（陽電子）を放出しつつ徐々に崩壊する。このポジトロンは数ｍｍ以下の距離を進行する間に衝突によってエネルギーを失い、陰電子と結合して消滅する。その際、１対のγ線が互いに１８０°の反対方向へ放出される。ポジトロン断層撮影法では、これらのγ線を電子に変換して同時計測することによって、ポジトロンの消滅した位置を検出し、ポジトロン放出源の分布と集積度を測定するものである。
【００２５】
本願の発明では、ポジトロン放出源として、化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＩ）を用いる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）は血管脳関門に対して高い浸透性を有する上に、脳内においてα7ニコチン受容体へ選択的に結合して他の部分に結合し難いことから、ポジトロン断層撮影法におけるポジトロン放出源として極めて優れたものである。
【００２６】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）において、Ｒ１基としては[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基を例示することができる。Ｒ１基が11ＣＨ３である化合物は、血管脳関門の透過性が特に高い上に、α７ニコチン受容体への選択性が優れることから、本発明方法のポジトロン放出源として極めて優れていた。
【００２７】
化合物(Ｉ)および化合物（ＩＩ）の製造方法としては、ポジトロン放出元素の半減期を考慮すれば、最終合成ステップにおいてポジトロン放出元素であるＲ１基を導入することが好ましい。その例を以下に示す。
【００２８】
上記式において、Ｒ１基を導入する試薬はＲ１基の種類による。例えば、Ｒ１基が[１１Ｃ]Ｃ１−６アルキル基である場合には[１１Ｃ]Ｃ１−６アルキルのヨウ化物もしくは適当な脱離基（トリフレート等）を有するアルキルを用いる。
【化５】
2010037232.tif 000012
【化６】
2010037232.tif 000013
【００２９】
これらの試薬のうち、１１Ｃの半減期は２０分間であるので、Ｒ基が［１１Ｃ］Ｃ１−６アルキル基である化合物を製造するには、［１１Ｃ］Ｃ１−６アルキル基導入直前にそのヨウ化物もしくは適当な脱離基（トリフレート等）を有するアルキルをサイクロトロン等により調製した後、直ちにＲ基導入反応を行ったほうがよい。  
【００３０】
詳しくは、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物を製造するには、サイクロトロンにより加速した陽電子を目的とするポジトロン放出元素に応じたターゲット（ＴＧ）に照射して、ポジトロン放出元素を含む１１ＣＯ２を得る。この１１ＣＯ２を、ＬｉＡｌＨ４等により還元した上でヨウ化水素酸を作用させて１１ＣＨ３Ｉとし、得られた１１ＣＨ３Ｉと前駆体とを反応させることによって、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を合成することができる。
【００３１】
あるいは、得られた１１ＣＨ３Ｉを２００℃に加熱したＡｇＯＴｆカラムを通過させ、１１ＣＨ３ＯＴｆメチルトリフレートを調製し、前駆体とを反応させることによって、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を合成することもできる。
【００３２】
またＲ１基が１１ＣＨ３Ｉ以外の[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基である化合物を製造するには、11ＣＯ２が得られた段階で、目的とする[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基よりも炭素数が１つ少ないグリニヤール試薬、即ち[11Ｃ]ＣＨ３ＣＨ２を導入したい場合にはＣＨ３ＭｇＢｒを加える。後は同様にして、[11Ｃ]Ｃ１−６アルキル基を導入することができる。
【００３３】
得られたポジトロン放出化合物は、注射剤とすることが好ましい。化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の半減期は短いので、速やかに化合物を脳内に到達させる必要があるからである。注射剤の調製方法は常法に従えばよい。例えば、生理食塩水に溶解または懸濁する。また、その際の濃度は、血管脳関門の透過能や化合物の放射活性等に依存するが、好適には副作用が生じない程度で且つ十分な測定が行える濃度とする。例えば、Ｒ基が11ＣＨ３である注射剤の濃度は０．１〜０．５μｇ/ｍＬ程度、Ｒ基が７６Ｂｒの場合では４〜２０μｇ/ｍＬ程度とすることができる。
【００３４】
本発明のポジトロン断層撮影法は、公知のポジトロン断層撮影装置を用いて実施すればよい。即ち、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を注射剤として被験者に投与した後、公知のポジトロン断層撮影装置により測定を行い、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の体内分布と集積度を測定する。そして、疾患とα７ニコチン受容体との関係に関する情報に基づいて、特定疾患について診断し得る。例えば、前頭皮質における化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の分布が通常より少なく、α７ニコチン受容体の密度が減少していることを把握できれば、アルツハイマー病との診断ができる。
【００３５】
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の投与量は常法に従えばよく、被験者の症状や状態、性別や年齢などにより適宜調整すればよいが、例えば、Ｒ基が１１ＣＨ３の化合物は１．５〜１０ｎｇ／ｋｇ体重程度とすることができ、注射剤の投与量としては１〜１０ｍＬとすればよい。
【００３６】
以上で説明した本発明方法は、α７ニコチン受容体に関係する疾患の診断に役立つ。また、本願の発明に関わるポジトロン放出化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、後述する実施例で示されている通り、静脈投与により血管脳関門を透過して脳へ達し、α７ニコチン受容体へ選択的に結合することによって、α７ニコチン受容体の脳内分布や集積度を測定することができる。
【００３７】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本願の、下記実施例により制限を受けるものではなく、本発明の思想に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００３８】
１．製造例１−１；  １１Ｃメチルトリフレートの合成
サイクロトロン（住友重機械工業製、ＨＭ−１８）を使って１８ＭｅＶに加速した陽子を、純窒素ガスを封入したターゲットへ２０μＡの電流値で照射して、１４Ｎ（ｐ、α）１１Ｃ核反応により１１ＣＯ２を得た。この１１ＣＯ２を、冷却されたＬｉＡｌＨ4の０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５００μＬ）へ導入した。次いで、Ｎ２ガスによりテトラヒドロフランを留去した後、ヨウ化水素酸（０．５ｍＬ）を加えた。生成したＣＨ３Ｉを蒸留し、２００℃に加熱した銀トリフレートカラムを通過させ、１１Ｃメチルトリフレートを調製した。
【００３９】
２．製造例１−２；  オクタヒドロ−２−[１１Ｃ]メチル−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピロロ[３，４−ｃ]ピロール（化合物（Ｉａ））の合成
オクタヒドロ−２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ピロロ[３，４−ｃ]ピロール（化合物（５））（１．０ｍｇ）をアセトン（０．２５ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．４μＬ）を加えて調製した溶液に、製造例１−１で得た１１Ｃメチルトリフレートを導入し、反応容器内の放射能が平衡に達した時点で導入を停止した。得られた反応混合液を下記条件の高速液体クロマトグラフィで精製し、目的化合物（Ｉａ）を得た。得られた化合物（Ｉａ）は、生理食塩水（５〜１０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して注射剤とした。
高速液体クロマトグラフィの条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｐｒｏ  １０´２５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
溶出液：アセトニトリル／３０ｍＭ酢酸アンモニウム＝２００／８００
流速：６ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
得られた化合物（Ｉａ）の特性は、表１の通りである。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
３．製造例１−３；  ２−（ヘキサヒドロ−２−[１１Ｃ]メチルピロロ−[３，４−ｃ]ピロール−５（１Ｈ）−イル）８ａＨ−キサンチン−９（１０ａＨ）−オン（化合物（ＩＩａ））の合成
７−（ヘキサヒドロピロロ−[３，４−ｃ]ピロール−２（１Ｈ）−イル）４ａＨ−キサンチン−９（９ａＨ）−オン（化合物（６））（０．５ｍｇ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２μＬ）を加えて調製した溶液に、製造例１−１で得た１１Ｃメチルトリフレートを導入し、反応容器内の放射能が平衡に達した時点で導入を停止した。得られた反応混合液を下記条件の高速液体クロマトグラフィで精製し、目的化合物（ＩＩａ）を得た。得られた化合物（ＩＩａ）は、アスコルビン酸注射液（１００ｍｇ／ｍＬ、ニプロファーマ）を含む生理食塩水（５〜１０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍの滅菌フィルターを通して注射剤とした。
高速液体クロマトグラフィの条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｃ１８  Ｐｒｏ  １０´２５０ｍｍ（ＹＭＣ社製）
溶出液：アセトニトリル／３０ｍＭ酢酸アンモニウム＝４００／６００
流速：６ｍＬ／分
検出波長：２６０ｎｍ
得られた化合物（ＩＩａ）の特性は、表１の通りである。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
４．試験例１；  ポジトロン放出源化合物の取込量試験
測定実施日前夜から絶食させたアカゲザル（雄、体重５．８Ｋｇ）をモンキーチェアに座らせ、頭部固定装置により動物用ＰＥＴカメラ（浜松ホトニクス社製、ＳＨＲ−７７００）のガンドリー内に頭部を固定した。呼吸補正のために、トランスミッション計測を３０分間行なった。その後、上記製造例１−２で製造した注射剤を、１１９９ＭＢｑ静脈より投与し、９０分間のダイナミック計測を行なった。得られた画像を再構成した後、脳の各部位に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、それぞれの領域における放射能動態を求めた。化合物（Ｉａ）の結果を図１に示す。
【００４４】
図１に示した結果の通り、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物（化合物（Ｉａ））は、血管脳関門の透過性に優れており、脳実質細胞へ非常によく取り込まれている。その集積分布は投与から４０〜６０分の加算画像を見る限り、海馬、線条体、視床、帯状回、大脳皮質において高く、小脳では低かった。この結果は、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布とよく一致している。また、化合物（Ｉａ）の脳内動態は比較的早く、比較的動態が遅く投与から４０分後にピーク値が見られる海馬を除けば、大部分の部位において投与からおおよそ１０〜３０分後にピーク値を示した。
【００４５】
５．試験例２；  ポジトロン放出源化合物の取込量試験
測定実施日前夜から絶食させたアカゲザル（雄、体重４．９Ｋｇ）をモンキーチェアに座らせ、頭部固定装置により動物用ＰＥＴカメラ（浜松ホトニクス社製、ＳＨＲ−７７００）のガンドリー内に頭部を固定した。呼吸補正のために、トランスミッション計測を３０分間行なった。その後、上記製造例１−３で製造した注射剤を、１３２５ＭＢｑ静脈より投与し、９０分間のダイナミック計測を行なった。得られた画像を再構成した後、脳の各部位に関心領域（ＲＯＩ）を設定し、それぞれの領域における放射能動態を求めた。化合物（ＩＩａ）の結果を図２に示す。
【００４６】
図２に示した結果の通り、Ｒ１基が１１ＣＨ３である化合物（化合物（ＩＩａ））は、血管脳関門の透過性に優れており、脳実質細胞へ非常によく取り込まれている。その集積分布は投与から４０〜６０分の加算画像を見る限り、海馬、線条体、視床、帯状回、大脳皮質において高く、小脳では低かった。この結果は、脳内におけるα７ニコチン受容体の分布とよく一致している。化合物（ＩＩａ）の脳内動態は比較的遅く、動態が遅く投与から６０分以降にピーク値が見られる海馬、前頭皮質を除けば、大部分の部位において投与からおおよそ４０〜６０分後にピーク値を示した。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】化合物（Ｉａ）を静脈注射投与した後の脳各部における化合物（Ｉａ）分布の経時的変化を示す図である。
【００４８】
【図２】化合物（ＩＩａ）を静脈注射投与した後の脳各部における化合物（ＩＩａ）分布の経時的変化を示す図である。
【図１】
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【図２】
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