(57)【要約】      （修正有）【課題】５−ＨＴ６レセプターアンタゴニスト活性を有し、肥満、ＩＩ型糖尿病および/または中枢神経系の障害の予防および処置に有用な薬物の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される置換スルホンアミド化合物。2010013473.tif 000075［式中、Ｐは、スルホンアミドまたはアミド-置換スルホン酸をであり、ＰおよびＲ３は、互いにメタ-またはパラ-位置に配置され、Ｒ３は、ピペラジン、１，４−ジアゼパン等であり、環Ａ−Ｂは、ナフタレン、イソキノリン、キノリン、１，７−ナフチリジン、ベンゾフラン等である。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2010013473.tif 000054
(I)
［式中、
Bは、
【化２】
2010013473.tif 000055
であり;
Wは、Nまたは-(CH)-であるが、3つ以下の基Wが一体の環AおよびBの両方においてNであるものとし;
Pは、
【化３】
2010013473.tif 000056
または
【化４】
2010013473.tif 000057
であり；
PおよびR3は、互いにメタ-またはパラ-位置に配置され;
R1は、
(a)C1-6アルキル、
(b)C1-6アルコキシアルキル、
(c)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド;または
(e)基Arであり;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、
(d)ベンジル、
(e)シンナミル、
(f)5ないし7-員の、芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和のヘテロ環式環であって酸素、窒素および硫黄より選択される1ないし4つのヘテロ原子を含むもの、あるいは
(g)(f)に記載の少なくとも1つのヘテロ環式環を含む二環式環系であり；
ここで、基Arは、1または2つ以上の位置で
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C2-4アルケニル；
(h)フェニル；
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、
(ab)-S(O)nR4（式中、nは、0、1、2または3である）、
(ac)-S-(C1-6)アルキル、
(ad)-SCF3、あるいは
(ae)5ないし7-員の、芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和の、ヘテロ環式環であって、酸素、窒素または硫黄から選択される1ないし4つのヘテロ原子をそれぞれ含むものにて置換されており；
R2は、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、または
(e)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライドである;
またはR1およびR2が連結して基(CH2)4Oを形成し;
R3の１つは、基
【化５】
2010013473.tif 000058
であり；
XおよびYは、独立的に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C2-4アルケニル;
(h)フェニル;
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、または
(ab)-S(O)nR4（式中、nは、0、1、2または3である）、
(ac)-S-(C1-6)アルキル
(ad)-SCF3であり；
R4およびR5は、独立的に
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C3-7シクロアルキル、または
(d)R1に関して上記で定義されるごときAr；
代替的に、R4およびR5が連結して基(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5を形成し；ならびに
R6は、
(a)H、または
(b)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、ただし該化合物から
3-ベンゼンスルホンアミド-1-(4-エチルピペラジン-1-イル)イソキノリン；および
1-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシベンゼンスルホンアミド)イソキノリン
を除く。
【請求項２】
一般式II
【化６】
2010013473.tif 000059
(II)
［式中、
R3、P、XおよびYは、式(I)に関して定義されるとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式III
【化７】
2010013473.tif 000060
(III)
［式中、
R3、P、XおよびYは、式(I)に関して定義されるとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式IV
【化８】
2010013473.tif 000061
(IV)
［式中、
R3、P、XおよびYは、(I)に関して定義されるとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
一般式V
【化９】
2010013473.tif 000062
(V)
［式中、
R3、P、XおよびYは、(I)に関して定義されるとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1は、
(a)C1-6アルキル、または
(e)基Arであり;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、または
(f)5ないし7-員で、芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和のヘテロ環式環であって酸素、窒素および硫黄より選択される1ないし4つのヘテロ原子を含むものであり;
ここで、基Arは、1または2つ以上の位置で
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C1-4アルケニル;
(l)-OCF3、または
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキルにて置換されており；
R2は、
(a)H、または
(b)C1-3アルキル;
またはR1およびR2が連結して基(CH2)4Oを形成し;
R3は、
【化１０】
2010013473.tif 000063
、
【化１１】
2010013473.tif 000064
または
【化１２】
2010013473.tif 000065
【化１３】
2010013473.tif 000066
（式中、
R6は、
(a)H、または
(b)C1-6アルキルである）；ならびに
XおよびYは、Hである、
請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R6はメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
N-(4-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(2,4-ジメトキシフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3,4-ジ-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-N-フェニル-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル-N-(4-メチルフェニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-N-(4-メチルフェニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(4-メチルフェニル)-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-[4-(2,5-ジアザピシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-1-ナフチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(4-メチルフェニル)-4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(2-ナフチル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(4-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(4-メチルフェニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(3,5-トリメチル-1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-N-(4-メチルフェニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブロモ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,5-ジ-クロロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-クロロ-4-フルオロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,3-ジ-クロロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,4-ジ-クロロ-5-メチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3-トリ-フルオロメチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-トリ-フルオロメチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブロモ-N-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
ナフタレン-1-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
ナフタレン-1-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-クロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-クロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-フルオロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-フルオロ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-フェノキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-ブロモ-4-ヨード-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
チオフェン-2-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
3-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド、
2,4,6-トリメチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド、
2,4,5-トリクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ヨード-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3,4-ジクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-ブロモ-2-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-ブロモ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3-クロロ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,6-ジクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3-クロロ-4-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブロモ-2-フルオロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,4-ジクロロ-6-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブロモ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホン酸(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,5-ジ-クロロチオフェン-3-イル-N-メチル-N-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(2-ナフチル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(1-ナフチル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(4-クロロフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-]ピペラジン-1-イル-1-ナフチル}ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-フルオロ-2-メチル-N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸メチル-ナフタレン-1-イル-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸メチル-(2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸メチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-エチル-フェニル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
4-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸(2-イソプロピル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-イソプロピル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-エチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
N-(2-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
N-(2,4-ジ-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-3-フェノキシフェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-クロロ-5-メチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-クロロ-5-メチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(4-イソプロピル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
N-(3,5-ジ-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
1-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルスルホニル)-1-ナフチル]ピペラジン,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ニトロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ニトロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ニトロ-フェニル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
N-(4-メチルフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,3-ジメチル-フェニル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(4-イソプロピル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(イソプロピル-フェニル)-メチル-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,4-ジメチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-クロロ-5-メチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-アセチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2,4-ジメチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸ビフェニル-2-イルアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ベンジルオキシ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド、
N-(4-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-(3-エチルフェニル)-4-ピペラジン.1.イルナフタレン-1-スルホンアミン,ヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-N-[3-ベンジルフェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-N-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-N-[3-ビフェニルフェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド,ヒドロクロリドである、請求項２または６記載の化合物。
【請求項９】
N-[1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2,4-ジ-フルオロ-N-[1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-ブロモ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド,ヒドロクロリド、
3-クロロ-2-メチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3,4-ジクロロ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
4-メチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3-メトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド,ヒドロクロリド、
N-{2-クロロ-4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イルスルホニル]-フェニル}-アセトアミドヒドロクロリド、
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド,ヒドロクロリド、
N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-4-フェノキシ-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
5-ブロモ-2-メトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
2-メタンスルホニル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド,ヒドロクロリド、
2,4,6-トリメチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド、
3,4-ジメトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
である、請求項３または６記載の化合物。
【請求項１０】
N-(8-{[2-(ジ-メチルアミノ)エチル]アミノ}-5-キノリニル)ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
である、請求項４または６記載の化合物。
【請求項１１】
4-メチル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
4-ブロモ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ナフタレン-1-スルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ブタン-1-スルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
3-トリフルオロメチル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
3,4-ジメトキシ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
2,4-ジクロロ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)チオフェン-2-スルホンアミド,トリフルオロ酢酸、
1-フェニル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)メタンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸
である、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１２】
Pが、
【化１４】
2010013473.tif 000067
である請求項１記載の化合物の製造方法であって、当該方法が、
(a)1-クロロ-3-ニトロナフタレンまたは1-クロロ-4-ニトロナフタレン中の芳香族ハロゲン原子の、脂肪族または芳香族ジアミンでの、求核性芳香族置換；
(b)工程(a)で取得した1-ジアミン-3-ニトロナフタレンまたは1-ジアミン-4-ニトロナフタレン中のニトロ基の、それぞれ1-ジアミン-3-NH2-ナフタレンまたは1-ジアミン-4-NH2-ナフタレンを形成する還元;次いで
(c)工程(b)で取得した1-ジアミン-3-NH2-ナフタレンまたは1-ジアミン-4-NH2-ナフタレンを、好適なスルホニルクロリドと反応させることによるスルホンアミドの合成
の工程を含む方法。
【請求項１３】
工程(a)が、パラジウムで触媒される求核性置換によるものである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Pが、
【化１５】
2010013473.tif 000068
である、請求項１記載の化合物の製造方法であって、当該方法が、
(a)2-トリフルオロメタンスルホネート-5-ニトロキノリン中のトリフルオロメタンスルホネート基の、脂肪族または芳香族ジアミンでの、求核性芳香族置換;
(b)工程(a)で取得した2-ジアミン-5-ニトロキノリン中のニトロ基の還元であって、2-ジアミン-5-NH2-キノリンを形成する還元；次いで
(c)工程(b)で取得した2-ジアミン-5-NH2-キノリンを、好適なスルホニルクロリドと反応させることによるスルホンアミドの合成
の工程を含む方法。
【請求項１５】
Pが、
【化１６】
2010013473.tif 000069
である、請求項１記載の化合物の製造方法であって、当該方法が、
(a)フルオロナフタレンおよびクロロスルホン酸を、酸性条件下で反応させ、スルホニルクロリド基を、フルオロ原子を有する炭素にパラ位で導入し；
(b)工程(a)の生成物を、脂肪族または芳香族第一級アミンと反応させてスルホンアミドを与え；次いで
(c)工程(b)の生成物を、ジアミンと反応させる
工程を含む方法。
【請求項１６】
5-HT6レセプター活性を調節する方法であって、かかる必要のある対象に、有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
肥満、II型糖尿病、および過食障害の処置または予防における使用のための医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
肥満、II型糖尿病および/または過食障害の処置または予防における使用のための医薬製剤であって、活性成分が、式I
【化１７】
2010013473.tif 000070
(I)
［式中、
Bは、
【化１８】
2010013473.tif 000071
であり;
Wは、Nまたは-(CH)-であるが、3つ以下の基Wが一体の環AおよびBの両方においてNであるものとし;
Pは、
【化１９】
2010013473.tif 000072
または
【化２０】
2010013473.tif 000073
であり；
PおよびR3は、互いにメタ-またはパラ-位置に配置され;
R1は、
(a)C1-6アルキル、
(b)C1-6アルコキシアルキル、
(c)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド;または
(e)基Arであり;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、
(d)ベンジル、
(e)シンナミル、
(f)5ないし7-員の、芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和のヘテロ環式環であって酸素、窒素および硫黄より選択される1ないし4つのヘテロ原子を含むもの、あるいは
(g)(f)に記載の少なくとも1つのヘテロ環式環を含む二環式環系であり；
ここで、基Arは、1または2つ以上の位置で
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C2-4アルケニル；
(h)フェニル；
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、または
(ab)-S(O)nR4（式中、nは、0、1、2または3である）、
(ac)-S-(C1-6)アルキル、
(ad)-SCF3、あるいは
(ae)5ないし7-員の、芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和の、ヘテロ環式環であって、酸素、窒素または硫黄から選択される1ないし4つのヘテロ原子をそれぞれ含むものにて置換されており；
R2は、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、または
(e)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライドである;
またはR1およびR2が連結して基(CH2)4Oを形成し;
R3の１つは、基
【化２１】
2010013473.tif 000074
であり；
XおよびYは、独立的に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C2-4アルケニル;
(h)フェニル;
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、または
(ab)-S(O)nR4（式中、nは、0、1、2または3である）、
(ac)-S-(C1-6)アルキル
(ad)-SCF3であり；
R4およびR5は、独立的に
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C3-7シクロアルキル、または
(d)R1に関して上記で定義されるごときAr；
代替的に、R4およびR5が連結して基(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5を形成し；ならびに
R6は、
(a)H、または
(b)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルである］
に記載の化合物であって、5-HT6レセプターアンタゴニスト活性を有するもの、あるいはその薬学的に許容される塩である、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、置換スルホンアミド、これらの化合物を含む医薬組成物、および肥満、II型糖尿病およびCNS障害に関する医学的状態の予防および処置のために化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、許容される規範以上の過剰体重という結果になる体脂肪含量の増加によって特徴付けられる。肥満は、西洋でのもっとも重要な栄養障害であり、そしてすべての先進国で主要な健康問題を示す。この障害は、心臓血管疾患、消化疾患、呼吸疾患、癌およびII型糖尿病のような疾患の増加発生率のため、増加死亡率につながる。体重を減少させる化合物をサーチすることは、何十年も継続された。研究の1系統は、セロトニンレセプターサブタイプの直接的活性化による、またはセロトニン再取りこみを阻害することによるセロトニン発生系の活性化である。要求される正確なレセプターサブタイププロファイルは、しかし知られていない。
【０００３】
セロトニン (5-ヒドロキシトリプトアミンまたは5-HT)は、末梢および中枢神経系のキー伝達物質であって、不安, 睡眠調節,攻撃,喫食および欝を含む生理学的および病理学的機能の広範囲を調節する。多重セロトニンレセプターサブタイプは、同定およびクローン化された。これらの1つ、5-HT6レセプターは、幾つかの群によって1993年にクローン化された (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). このレセプターは、正にアデニルシクラーゼに結合し、そして抗うつ剤例えばクロザピンについて親和性を示す。最近、5-HT6アンタゴニストおよび5-HT6  アンチセンスオリゴヌクレオチドの、ラットの食物摂取を減少させる効果が報告された (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255)。
【０００４】
5-HT6レセプターについての増強親和性および選択性を有する化合物が、例えばWO00/34242およびIsaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperadinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective  5-HT6 reseptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)によって同定された。
【０００５】
情報開示
J. Med. Chem. 1970, 13(4), 592-598は、N-(4-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-1-ナフチル)アミド; N-{5,6,7,8-テトラヒドロ-4-[(3-ピペリジノプロピル)アミノ]-1-ナフチル}アミドおよび関連アミドおよびウレア誘導体をschistosomicidesとして記載する。
【０００６】
WO99/42465は、スルホンアミド誘導体であって5-HT6レセプターに結合しかつCNS障害、例えば、不安,欝、epilexy、窮迫神経障害、認知障害、ADHD、食欲不振および過食症統合失調症、薬物濫用の処置に使用できるものを開示する。
【０００７】
WO01/32646A1は、5-HT6レセプターに結合し、かつCNS障害の処置に使用できかつとりわけ喫食障害の処置に使用できる化合物を開示する。
【０００８】
WO99/37623A2は、5-HT6レセプターに結合しかつCNS障害の処置に使用できかつとりわけ喫食障害の処置に使用し得る化合物を開示する。
【０００９】
WO99/42465A3は5-HT6レセプターに結合しCNS障害の処置に使用され、かつとりわけ喫食障害の処置に使用し得る化合物を開示する。
【００１０】
EP0815861A1は5-HT6レセプターに結合し、かつCNS障害の処置に使用し得る化合物を開示する。
【００１１】
WO99/02502A2は、5-HT6レセプターに結合しかつCNS障害の処置に使用し得およびとりわけ喫食障害の処置に使用し得る化合物を開示する。
【００１２】
WO98/27081A1は、5-HT6レセプターに結合し、かつCNS障害の処置に使用し得、かつ喫食障害の処置に使用し得る化合物を開示する。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、式(I)の化合物が、アンタゴニストとして低ナノモル幅で5-HT6レセプターについてのアフィニティを示すことが見出された。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、5-HT6レセプターアンタゴニスト活性を有し、肥満およびII型糖尿病の処置または予防並びに中枢神経系の障害、例えば不安、欝、恐慌発作、記憶障害、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、binge障害、窮迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および/または統合失調症、注意欠損活動過多障害(ADHD)、薬物濫用の処置または予防に有用であると信じられる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
特に言及または指摘しないかぎり、用語「C1-6アルキル」は1から6までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。当該低級アルキルの例はメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよび直鎖-および分枝-鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００１５】
特に言及または指摘しないかぎり、用語「C1-6アルコキシ」は、1から6までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう.当該低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシおよび直鎖-および分枝鎖-鎖ペントキシおよびヘキサオキシを含む。
【００１６】
特に言及または指摘しないかぎり、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
【００１７】
用語「C3-7シクロアルキル」はC3ないしC7の環サイズを有する環式アルキル基である。当該シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００１８】
用語「ヘテロ環式」は、少なくとも1ヘテロ原子(例えばS、N、またはO)を環の一部として有する4ないし8環員を含む炭化水素環系をいう。それは飽和、不飽和、芳香族、および非芳香族ヘテロ環を含む。好適なヘテロ環式基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピペラジニル基を含む。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は少なくとも1つのヘテロ原子、例えばO、N、Sを含む少なくとも1芳香族環を有する炭化水素環系をいう。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、およびインドリル基を含む。
【００２０】
一般式Iの化合物
第1側面で、本発明は、一般式Iの化合物:
【化１】
2010013473.tif 000002
(I)
または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで:
Wは、Nまたは-(CH)-である；ただし、3を超えることはない基Wは、Nである;
Pは、
【化２】
2010013473.tif 000003
または
【化３】
2010013473.tif 000004
である；
ただし、PおよびR3は互いにメタまたはパラ位置のみである;
R1は、
(a)C1-6アルキル、
(b)C1-6アルコキシアルキル、
(c)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド;または
(e)基Arである;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、
(d)ベンジル、
(e)シンナミル、
(f)5ないし7-員、酸素、窒素および硫黄より選択される1ないし4ヘテロ原子を含む所望により、部分的に飽和または完全に飽和の芳香族、ヘテロ環式環、、または
(g)(f)にしたがう少なくとも1ヘテロ環式環を含む二環式環系である。
【００２１】
ここで、基Arは
(a)H、XまたはY、または
(b)a5ないし7-員、所望により芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和される、モノ-またはビ-環式ヘテロ環式環であってそれぞれ酸素、窒素または硫黄より選択される1ないし4ヘテロ原子を含むもの
で1または2以上の位置で置換される；
R2は、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C1-6アルコキシアルキル、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、または
(e)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライドである；
R3は、基
【化４】
2010013473.tif 000005
である；
XおよびYは、独立的に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C1-4アルケニル;
(h)フェニル;
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンジル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(p)-NH2、
(q)-NHR4、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR6COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、または
(ab)-S(O)nR4;ここで、nは、0、1、2または3、
(ac)S-(C1-6)アルキル
(ad)SCF3である；
R4およびR5は、独立的に
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C3-7シクロアルキル、または
(d)R1について前定義のようなAr、;
代替的に、R4およびR5は、連結して(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5、を形成するものであり;かつ
R6は、
(a)H、または
(b)C1-6アルキルである。
【００２２】
1側面では、この発明式(I)の化合物:
【化５】
2010013473.tif 000006
(I)
または薬学的に許容されるその塩を特徴とし、ここで、:
環Bは、
【化６】
2010013473.tif 000007
または
【化７】
2010013473.tif 000008
である;ここでDは、5-員ヘテロ環式またはヘテロアリール環であって、当該環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される1または2つの原子を含む；ただし、Dが酸素原子を含むとき、Dは、ヘテロアリールである;
Wは、Nまたは-(CH)-である；ただし、AおよびBはともに両方の環で3を超えることはない基Wは、Nである;
Pは、
【化８】
2010013473.tif 000009
または
【化９】
2010013473.tif 000010
である;
PおよびR3は同じ環に結合し、互いにメタ-またはパラ-位置で配置される;
R1は、
(a)C1-6アルキル、
(b)C1-6アルコキシアルキル、
(c)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド;または
(e)基Arである;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、
(d)ベンジル、
(e)シンナミル、
(f)5ないし7-員の、所望により芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和ヘテロ環式環であって酸素、窒素および硫黄より選択される1ないし4ヘテロ原子を含むもの、または
(g)(f)にしたがう少なくとも1ヘテロ環式環を含む二環式環系である。
【００２３】
ここで、基Arは、
(a)H、XまたはY、または
(b)5ないし7-員の、所望により芳香族の、部分的に飽和または完全に飽和の、ヘテロ環式環であってそれぞれ酸素、窒素または硫黄より選択される1ないし4ヘテロ原子を含むもの;
で1または2以上の位置で置換される；
R2は、
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、または
(e)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライドである;
またはR1およびR2は、連結して、(CH2)4Oを形成する;
R3のいずれかは、基
【化１０】
2010013473.tif 000011
である。
【００２４】
XおよびYは、独立的に
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(e)ヒドロキシ、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C1-4アルケニル;
(h)フェニル;
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンジル、
(l)-OCF3、
(m)-CN、
(n)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル、
(o)直鎖または分枝鎖C1-6アルキルハライド、
(p)-NH2、
(q)-NHR4、
(r)-NR4R5、
(s)-NO2、
(t)-CONR4R5、
(u)-NHSO2R4、
(v)-NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4、
(aa)-CO2R4、または
(ab)-S(O)nR4;ここで、nは、0、1、2または3;
(ac)-S-(C1-6)アルキル
(ad)-SCF3
である；
R4およびR5は、独立的に
(a)H、
(b)C1-6アルキル、
(c)C3-7シクロアルキル、または
(d)R1について前定義のようなAr、;
代替的に、R4およびR5は、連結して、(CH2)2O、(CH2)4Oまたは(CH2)3-5を形成する;かつ
R6は、
(a)H、または
(b)直鎖または(of)分枝鎖C1-6アルキルである。
【００２５】
好ましい形態では、本発明は式(II)のナフタレン化合物、式IIIのイソキノリン化合物、式（IV）のキノリン化合物、式(V)の1、7-ナフチリジン化合物、および式(IV)のベンゾフラン、ベンゾチオフェン、またはインドール化合物を提供する:
【化１１】
2010013473.tif 000012
(II)
【化１２】
2010013473.tif 000013
(III)
【化１３】
2010013473.tif 000014
(IV)
【化１４】
2010013473.tif 000015
(V)
【化１５】
2010013473.tif 000016
(VI)
ここで、R3、P、XおよびYは、式(I)について定義のとおりであり;およびここで、式(VI)のDは、5-員ヘテロ環式またはヘテロアリール環であって、当該環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される1または2つの原子を含み、ただし、D酸素原子を含むとき、Dは、ヘテロアリールである。基YはD中の任意の非置換炭素原子に付着されることができる。ヘテロアリール環が1または2つの窒素原子を含むとき、基R6は第二級窒素で付着され得る。
【００２６】
一般式(I)、(II)、(III)、および(IV)、(V)、(VI)の好ましい化合物はここで：
R1は、
(a)C1-6アルキル、または
(e)基Arである;
Arは、
(a)フェニル、
(b)1-ナフチル、
(c)2-ナフチル、または
(f)5ないし7-員の、部分的にまたは完全に飽和の、モノ-またはビ-環式ヘテロ環式環であってそれぞれ酸素、窒素または硫黄より選択される1ないし4ヘテロ原子を含むものである;
ここで、基Arは、XまたはYで1または2以上の位置で置換される;ここで、XまたはYは、
(a)H、
(b)ハロゲン、
(c)C1-6アルキル、
(d)-CF3、
(f)C1-6アルコキシ、
(g)C1-4アルケニル;
(l)-OCF3、または
(m)直鎖または分枝鎖C1-6ヒドロキシアルキル
(n)フェニルオキシ
(o)ベンジルオキシ
(ab)-S(O)nR4;ここで、nは、0、1、2または3、
(ac)S-(C1-6)アルキル
(ad)SCF3
(v)NR4COR5、
(x)-SO2NR4R5、
(z)-C(=O)R4である。
【００２７】
R2は、
(a)H、または
(b)C1-3アルキル、特に、メチル;
またはR1およびR2は、連結して、(CH2)4Oを形成する;
R3は、
【化１６】
2010013473.tif 000017
【化１７】
2010013473.tif 000018
または
【化１８】
2010013473.tif 000019
である;
ここで、R6は、
(a)H、または
(b)C1-6アルキル、特に、メチルである;
XおよびYは、Hである;および/または
Dは、フラニルである。
【００２８】
式IIの好ましい化合物は、パラ-置換されるナフタレン化合物であってここで、Pは、
【化１９】
2010013473.tif 000020
であり、ここでR1およびR2は、式(I)について定義の通りであり;およびXおよびYは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、(cf.表I)である。特に好ましいそのような化合物は、ここで、R1は、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、フルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジクロロチエニル、クロロチエニル、トリフルオロメチルフェニル、またはメトキシメチルフェニルであり;R2は、Hまたはメチルであり;かつR3は、ピペラジニルまたはホモピペラジニル、3、5-ジメチルピペラジン、4-ピペリジン、4-(4、3)-ジヒドロピリジン、4-(1、2、3、6)-テトラヒドロピリジンであり;R6は、H、メチル、エチル、は、イソプロピルである。
【００２９】
さらなる式IIの好ましい化合物は、基Pおよび基R3がパラ-位置であるものである。
【００３０】
さらなる好ましい式IIの化合物は、基Pおよび基R3がパラ-位置であり、ここで、Pは、
【化２０】
2010013473.tif 000021
であり、ここで、R1およびR2は、式(I)について定義の通りであり(cf.表III);およびXまたはYは、H、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、チオメチル、1-ナフチル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロチエニルである(cf.表II).特に好ましいそのような化合物は、ここで、R1は、フェニル、1-ナフチル、フェニルオキシ、フェニル、ジメトキシフェニル、ジメチルフェニル、メチルクロロフェニル、イソプロピルフェニル、フルオロフェニル、1(2H)-3、4-ジヒドロキノリンであり、R2は、Hまたはメチルであり、R3は、ピペラジニルであり、かつR6は、Hであるものである。
【００３１】
好ましい式IIIの化合物は、イソキノリン化合物であってここで、Pは、
【化２１】
2010013473.tif 000022
であり、かつ環の3位を占め、ここで、R1およびR2は、式(I)について定義の通りであり;かつXまたはYは、H、メチル、ブロモ、メトキシ、アセチルアミノ(cf.表IV)である。特に好ましいそのような化合物は、ここで、R1は、フェニル、ブロモフェニル、メチルクロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリメチルフェニル、ジメトキシフェニル、ブロモメトキシフェニル;R2は、Hまたはメチル;およびR3は、メチルピペラジニルであるものである。
【００３２】
好ましい式IVの化合物は、キノリン化合物であってここで、Pは、
【化２２】
2010013473.tif 000023
でありかつ、環の5位を占め、ここで、R1およびR2は、式(I)について定義の通りであり;かつX、Yは、H(cf.表V)である。特に好ましいそのような化合物は、ここで、R1は、フェニル;R2は、Hまたはメチル;およびR3は、ピペリジニルであるものである。
【００３３】
好ましい式Vの化合物は、1、7-ナフチリジン化合物であってここで、Pは、
【化２３】
2010013473.tif 000024
であり、かつ環の8位を占め、ここで、R1およびR2は、式(I)について定義の通りであり;かつXおよびYは、ハロゲン、メトキシ(cf.表V)である。特に好ましいそのような化合物は、ここで、R1は、フェニル、ジメトキシフェニル、1-ナフチル;R2は、Hまたはメチル;およびR3は、ピペリジニルであるものである;
好ましい化合物式VIは、ベンゾフラン化合物であってここで、Pは、
【化２４】
2010013473.tif 000025
であり、かつ環の5位を占め、ここで、R1およびR2は、式(I)について定義のとおりであり、かつここで、式(VI)のＤは、5-員ヘテロ環式またはヘテロアリール環であって、当該環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される1または2原子を含む；ただし、Dが酸素原子を含むとき、Dは、ヘテロアリールである。基YはＤ中の非置換炭素原子に付着され得る。ヘテロアリール環は1または2窒素原子を含むとき、基R6は第二級窒素で置換される;かつXおよびYは、ハロゲン、メトキシである(cf.表V).特に好ましいそのような化合物はここで、R1は、フェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジクロロメチルフェニル、1-ナフチル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、チオフェニル、クロロチオフェニル;R2は、Hまたはメチル;およびR3は、ピペリジニルまたはN-メチルピペリジニルであるものである。
【００３４】
【表１】
2010013473.tif 000026
【００３５】
【表２】
2010013473.tif 000027
【００３６】
【表３】
2010013473.tif 000028
【００３７】
【表４】
2010013473.tif 000029
【００３８】
【表５】
2010013473.tif 000030
【００３９】
【表６】
2010013473.tif 000031
【００４０】
【表７】
2010013473.tif 000032
【００４１】
【表８】
2010013473.tif 000033
【００４２】
【表９】
2010013473.tif 000034
【００４３】
【表１０】
2010013473.tif 000035
【００４４】
【表１１】
2010013473.tif 000036
【００４５】
【表１２】
2010013473.tif 000037
【００４６】
【表１３】
2010013473.tif 000038
【００４７】
【表１４】
2010013473.tif 000039
【００４８】
【表１５】
2010013473.tif 000040
【００４９】
【表１６】
2010013473.tif 000041
【００５０】
【表１７】
2010013473.tif 000042
【００５１】
【表１８】
2010013473.tif 000043
【００５２】
【表１９】
2010013473.tif 000044
【００５３】
【表２０】
2010013473.tif 000045
【００５４】
製造方法
本発明の化合物(表I、II、IV、V、VI)を、ハロ−ニトロ置換二環式芳香族環から出発し、塩基(炭酸カリウム）触媒の、中央二環式環の望まれる位置のハロゲンの、選択のジアミン(R3)での芳香族求核性置換によって製造できる。Raney-Ni触媒性反応による中央二環式環上の妥当に位置したニトロ基の還元は、選択のアルキルまたはアリール−スルホニルクロリド（R1-SO2Cl)でのスルホニル化によってさらに置換されるアニリンにつながる。スキーム１およびスキーム３
本発明の化合物(表III)を、フルオロ置換二環式芳香族環から出発して製造でき、ここにスルホニルクロリド官能性は、酸触媒スルホニル化によって導入される。スルホニル基はさらに、選択のアニリン(R1-NH2)と反応させる。ジアミン基(R3)を、塩基触媒芳香族求核性置換によって導入する。スキーム２
本発明の化合物(表VII)をヨード置換される二環式芳香族環から出発して製造できる。ジアミン基(R3)を、パラジウム触媒性求核性置換によって導入する。中央の二環式環上に妥当に位置したニトロ基の、Raney-Ni触媒性反応による還元は、選択のアルキルまたはアリールクロリド(R1-SO2-Cl)でのスルホニル化によってさらに置換されるアニリンへつながる。スキーム4
【００５５】
前記合成経路において使用される化学物質は、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬をふくみうる。前記方法はまた、追加的に、ここに特異的にキシの工程の前または後に工程を含み得、式（Ｉ）の化合物の合成を究極的に可能にするために好適な保護基を付加または除去し得る。加えて、種々の合成工程を、所望の化合物を与えるためまたは代替的配列で実施し得る。化合物に適用可能な合成で有用な、合成化学トランスフォーメーションはおよび保護基方法論（保護および脱保護）は、当業界で既知でありそして例えば、R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective group in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後の版を含む。
【００５６】
工程条件に依存して、式(I)の最終生成物を、中性または塩形態で取得する。これらの最終生成物の遊離および塩基および塩は、発明範囲内である。
【００５７】
新規化合物の酸付加塩は、自体公知の態様で、塩基性剤例えばアルカリを使用してまたはイオン交換によって遊離塩基に変換し得る。取得遊離塩基はまた、有機または無機酸と塩を形成し得る。
【００５８】
酸付加塩の製造において、このましくはそのような酸を、使用し、好適に治療的に許容される塩を形成する。そのような酸の例は、硫酸、リン酸、硝酸脂肪酸、脂環式、芳香族、または複素環式カルボンまたはスルホン酸、たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、p-ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マンデル酸、またはナフタレンスルホン酸である。
【００５９】
明細書および添付クレームを通じて、所定の化学式または名称は、そのような異性体が存在する場合、立体および光学的異性体およびラセミ体の全てを包含するものとする。可能なすべてのジアステレオ異性体形態（純粋エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物および2種エネンチオマーの不等混合物）は、発明範囲内である。そのような化合物はまた、シスまたはトランス、ＥまたはＺ二重結合異性体形態で存在し得る。すべての異性体形態は、企図される。
【００６０】
医薬製剤は、活性物質をまたは薬学的に許容されるその塩を、慣行薬学的賦形剤と混合することによって通常製造する。製剤は、既知方法によってさらに製造でき、例えば顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、噴霧被覆等である。
【００６１】
この発明は肥満、ＩＩ型糖尿病、および/または中枢神経系の障害の予防または処置に関する。この方法はその必要のある対象(例えば哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ）に前記有効量の1または2以上の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【００６２】
本発明はまた、体重減少の方法（例えば体重障害を処置すること）を特徴とする。該方法は、その必要な対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。ここに使用するように、用語「体重障害」は、エネルギー取りこみおよびエネルギー消費の間のアンバランスによって引き起こされる障害をいい、異常体重（例えば過剰）という結果となる。そのような体重障害は、肥満を含む。
【００６３】
また本発明範囲内は、5-HT6レセプター活性を調節（例えば阻害）する方法である。該方法は必要のある対象に、有効量の式（I)の化合物を投与することを含む。
【００６４】
ここに概説の方法はまた、肥満、II型糖尿病、中枢神経系の障害の処置に必要なまたは体重減少の必要な対象を同定する工程を含み得る。
【００６５】
「有効量」は、処置対象に治療的影響を付与する化合物の量を言う。治療的効果は、客観的（すなわちいくつかのテストまたはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち対象が有効と指摘または感じる）であり得る。臨床的使用のために、発明化合物を、経口、経腸、非経腸、または投与の他の様式のための薬学的製剤に製剤化し得る。通常は活性化合物の量は、非経腸使用のために調製品の0.1-95重量%、好ましくは調製品の0.2-20重量%、および経口投与のために調製品の1と50重量%の間である。
【００６６】
活性物質の典型的1日用量は、広範内で変化し種々のファクター、例えばそれぞれの患者の個体要求および投与の経路に依存する。一般に経口および非経腸投与は、5と1000mg/日の活性物質、このましくは50ないし150mMg/日である。
【００６７】
以下特異的例は、単に例示的のみであると考え、そしてとくにかく開示の残りの限定的ではない。さらなる労作なく、当業者は、この記載に基づいて、充分な程度に本発明を利用できる。ここに引用のすべての刊行物は、その全体を引用により含める。
【００６８】
実施例
合成例および表Iの中間体
スキーム1
【化２５】
2010013473.tif 000046
スキーム1で、以下の記号を使用する:(i)K2CO3、DMF、選択のジアミン;(ii)H2、Raney-NiまたはPd/C、THF:エタノール;(iii)(BOC)2O、NaOH;(iv)R1-SO2-Cl、Py、CH2Cl2;(v)ジエチルエーテル中のHCl;(vi)アルキルハライド.TfO=トリフルオロメタンスルホネート。
【００６９】
一般方法A
ニトロナフタレン誘導体の、ナフチルアミン誘導体への還元
ニトロナフタレン誘導体(1当量)のEtOH:THF(4:1)中の溶液に、Raney-Ni(EtOH中の〜1.0mL懸濁液)次いでヒドラジンモノヒドレート(6当量)を添加した。混合物を3時間強く撹拌し次いで、水で予備処理したセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、次いでトルエンを添加した。精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%および2部の軽油)によって実施し遊離塩基のナフチル（ナフチル）アミン誘導体を取得した。
【００７０】
一般方法B
4-ニトロ-クロロナフタレンのジアミンとの反応
ジアミン(1.2当量)を、クロロナフタレン誘導体(1当量)およびK2CO3(3.5)のDMF中の懸濁物に添加した。懸濁物は65℃で16時間撹拌し、次いでろ過した。揮発物の排除は粗残さを与える。残さは、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3→CHCl3/10%MeOH/0.4%aq.NH3)によって精製し対応生成物を遊離塩基として与える。
【００７１】
(a)スキーム1にしたがう表I、II、IVおよびV中の化合物の製造のための中間体
中間体1
1-メチル-4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1,4-ジアゼパン-1-クロロ-4-ニトロナフタレン(1.0g,4.82mmol)およびK2CO3(2.0g,14.46mmol)のDMF(10mL)中の懸濁物に、1-メチル-1,4-ジアゼパン(0.66g,5.78mmol)を添加した。懸濁物を、65℃で16時間撹拌し、次いでろ過した。揮発物の排除は粗残さを与える。残さをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/10%MeOH/0.4%aq.NH3)によって精製し0.79g(57%)の遊離塩基を与える: 1H NMR (CDCl3) δ 8.85-8.75 (m, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 4H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 157.47, 139.13, 129.26, 127.82, 127.66, 126.53, 125.69, 125.40, 123.94, 111.22, 58.37, 57.37, 55.44, 54.71, 46.97, 27.88; MS (posES-FIA) m/z = found 285.1463, calc 285.1477.
【００７２】
中間体2
4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチルアミン-1-メチル-4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1,4-ジアゼパン(0.793g,2.78mmol)の40mLのEtOH:THF(4:1)中の溶液に、Raney-Ni(EtOH中〜1.0mL懸濁物)を添加した。次いでヒドラジンモノヒドレート(0.696g,13.9mmol)を添加した。混合物を強く3時間撹拌し次いで、水で予備処理したセライトをろ過した。ろ液を濃縮し、次いでトルエンを添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%および2部の軽油)による精製は0.441g(62%)の遊離塩基を与えた: 1H NMR (CDCl3) δ 8.37-8.29 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 256 (M+H).
【００７３】
中間体 3
1-エチル-4-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン-1-クロロ-4-ニトロナフタレン(0.794g,3.82mmol),およびK2CO3(0.791g,5.73mmol)のDMF(3mL)中の混合物に、N-エチルピペラジン(0.486mL,3.82mmol)を添加した。混合物をマイクロウェーブオーブンで100Wで1分加熱した。反応混合物を冷却させおよびこの手法を5回反復した。混合物をろ過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し0.950g(87%)の赤みがかった褐色固体を与えた:1H NMR (CDCl3) δ; 8.75-8.70 (m, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.54 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.17 (tr, J=7.3 Hz, 3); MS (posEI) m/z 385 (M+).
【００７４】
中間体4
(シス)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジンこの化合物を、1-クロロ-4-ニトロナフタレン(0.481g,2.32mmol)およびシス-2,6-ジメチルピペラジン(0.481g,2.32mmol)から前記方法によって製造し、0.554g(84%)の純粋生成物を赤みがかった褐色固体として得た;1HNMR(CDCl3) δ; 8.76-8.71 (m, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23-8.14 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.0 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.17-1.4 (m, 6H); MS (posEI) m/z 385 (M+).
【００７５】
中間体5
3-メチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジンこの化合物を、製造1-クロロ-4-ニトロナフタレン(0.395g,1.90mmol)および2-メチルピペラジン(0.395g,1.90mmol)から前記方法によって製造した:固体としての純粋生成物の収量/収率0.470g(84%);1H NMR (CDCl3) δ 8.75-8.70 (m, 1H), 8.29 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.55 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H) ); MS (EI) m/z 271 (M+). 
【００７６】
中間体6
2-(4-ニトロ-1-ナフチル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-この化合物を1-クロロ-4-ニトロナフタレン(0.306g,1.47mmol)およびオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(0.185g,1.47mmol)から前記方法によって製造し、0.332g(76%)の純粋生成物を黄色オイルとして得た;1HNMR(CDCl3) δ 8.75-8.71 (m, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 1H); MS (posESI) m/z 298 (M+H). 
【００７７】
中間体7
1-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1,4-ジアゼパン-1-クロロ-4-ニトロナフタレン(0.971g,4.68mmol)およびK2CO3(0.973g,7.10mmol)のCH3CN(5.0mL)中の溶液にホモピペラジン(0.711g,7.10mmol)を添加した。反応混合物を閉じたシールした容器中で120℃でマイクロウェーブオーブンで10分加熱した。懸濁物をろ過および濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/MeOH9:1)によって精製し0.952gの純粋生成物を与えた; 1H NMR (CDCl3) δ 8.80-8.74 (m, 1H), 8.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 2H); MS (posEI) m/z 272 (M+).
【００７８】
中間体8
tert-ブチル4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート-1-クロロ-4-ニトロナフタレン(2.7g,13mmol),tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート(2.4g,13mmol)および炭酸カリウム(2g)をDMSO(100mL)中で一緒に90℃終夜.溶液を室温冷却させ水(500mL)に注いだ。生成物をろ過によって収集しメタノール/水から再結晶し2.8g(60%)の表題化合物を与えた; mp 158.2 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 9 H), 3.2 (br, 4 H), 3.75 (br, 4 H), 7.04 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.02 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.02 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.3 (d, J = 8.54 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 8.53 Hz, 1 H).
【００７９】
中間体 9
1-tert-ブチル4-(4-{ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート-エタノール中のtert-ブチル4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(1g,2.8mmol)(200mL)を常圧でPd/C(10%,0.2g)で3時間水素化しその後水素取り込みを停止させた。溶液をろ過および蒸発させた。残さをトルエン(100mL)中に溶解し蒸発させオフホワイト固体を与えた。固体を4-ジメチルアミノピリジン(0.73g)を含むアセトニトリル(50mL)に溶解した。トルエンスルホニルクロリド(1.14g,6mmol)を添加しそして混合物を35℃で終夜撹拌した。塩水を添加し、生成物を酢酸エチル(2x100mL)に抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し蒸発しい褐色固体を与え、これをエタノールから再結晶化した。1.04g(58%)の白色固体収量/収率. Mp 176-178; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9 H), 2.36 (s, 6 H), 3.0 (br , 4 H), 3.6 (br, 4 H), 6.81 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 6.89 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 7.53 Hz, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.54 Hz, 4 H), 8.03 (d, J = 8.03 Hz, 1 H).
【００８０】
中間体10
1-tert-ブチル4-(4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート-1-tert-ブチル4-(4-{ビス[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(1g,1.6mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。水酸化カリウム(85%,0.54g)を添加し溶液を12時間かん流した。溶液を水(100mL)に注ぎ、酢酸(0.6mL)で酸性にした。生成物を沈殿させろ過によって収集し,水で洗浄し乾燥した。収量/収率0.81g;1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 9 H), 2.22 (s, 3 H), 2.8 (br, 4 H), 3.5 (br, 4 H), 6.47 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 7.69 (1, J = 9.04 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.02 Hz, 1 H).
【００８１】
中間体 11
1-tert-ブチル4-(4-{メチル[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート-1-tert-ブチル4-(4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(0.1g,0.2mmol)をDMSO(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.2g)およびメチルイオジド(0.1g)を添加した。混合物を撹拌し85℃で15時間加熱した。溶液を水(50mL)に注ぎ、生成物ろ過によって収集し,水で洗浄し、乾燥した。収量/収率0.078g(78%)の白色 固体. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 9 H), 2.56 (s, 3 H), 3.1 (br, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3.7 (br, 4 H), 6.90 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 6.97 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.29 Hz, 2 H), 8.3 (m, 2 H).
【００８２】
中間体12
5-ニトロ-8-キノリニルトリフルオロメタンスルホネート-5-ニトロ-8-キノリノール(1.89g,9.40mmol)およびEt3N(6.60mL,4.70mmol)のCH2Cl2(125mL)溶液に、N-フェニル-トリフルオロメタンスルホンイミド(5.06g,14.1mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、添加したより多いN-フェニル-トリフルオロメタンスルホンイミド(1.0equiv.)を添加し、混合物をさらなる16時間撹拌した。反応物混合物を10%水性NaHCO3で洗浄し,K2CO3で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗残さをMeOHで磨砕し1.2g(40%)の純粋生成物を与えた:1H NMR (CDCl3) δ 9.20-9.18 (m, 1H), 9.11-9.07 (m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H); MS (posEI-ジP) m/z 321 (M+H).
【００８３】
中間体13
8-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-ニトロキノリン-5-ニトロ-8-キノリニルトリフルオロメタンスルホネート(0.50g,1.56mmol)およびK2CO3(0.43g,3.12mmol)のCH3CN(6.0mL)中の懸濁物に、1-メチルピペラジン(0.19mL,1.71mmol)を添加した。懸濁物を室温で16時間撹拌した。混合物をろ過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)で精製し0.509gの純粋生成物を与えた:逆相HPLC>95%純度; MS (posESI) m/z 273 (M+H).
【００８４】
中間体 14
tert-ブチル (2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート-シス-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン(0.565g,1.98mmol)およびNaOH(0.198g,4.95mmol)のTHF:水(20mL,1:1)中の溶液に、THF(4mL)中のジ-tert-ブチルジカルボネート(1.30g,5.94mmol)を添加した。反応物混合物を室温で4時間撹拌し、次いで3.0当量のジ-tert-ブチルジカルボネートおよび2.5当量のNaOHを添加した。混合物を室温でさらなる3日撹拌した。混合物を濃縮しCHCl3(3x20mL)で抽出した。あわせた有機相をK2CO3で乾燥し,ろ過および濃縮した。粗残さを、溶離剤としてCHCl3を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.200g(26%)の純粋生成物を固体褐色固体として与えた:MS (posESI) m/z 386 (M+H). 
【００８５】
中間体15
tert-ブチル-2-メチル-4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレートを製造3-メチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン(0.436g,1.61mmol)から前記方法によって製造した:黄色オイルとして収量/収率0.552g(92%)の純粋生成物; 1H NMR (CDCl3) δ 8.73-8.70 (m, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.50-4.442 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (posESI) m/z 372 (M+H). 
【００８６】
本発明にしたがう化合物の実施例
実施例1
4-メチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
1-tert-ブチル4-(4-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(中間体10)(0.4g,0.8mmol)をTHF(20mL)に溶解しジエチルエーテル(30mL)中の1NHClの溶液で12時間処理した。生成物を淡い桃色固体として収集した。収量/収率0.2g(60%). mp 181℃ (dec); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80 (s, 3 H), 3.1 (br, 4 H), 3.3 (br, 4 H), 7.00 (q, J = 8.06 Hz, 2 H), 7.27 (ab, J = 8.30 Hz, 2 H), 7.4-7.5 (m, 2 H), 7.53 (ab, J = 8.30 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 9.2 (br, 2 H); C21 H23 N3 O2 SについてのMS (ESI+)  Found m/z 381.1499 M+ Calc. 381.1611.
【００８７】
実施例 2
3,4-ジメトキシ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
エタノール (200mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロ-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(1g,2.8mmol)を、常圧でPd/C(10%,0.2g)で3時間水素化し、その後水素の取り込みを停止した。溶液をろ過および蒸発した。残さをトルエン(100mL)中に溶解し、蒸発し、オフホワイト固体を与えた。固体を4-ジメチルアミノピリジン(0.73g)を含むアセトニトリル(50mL)に溶解した。この溶液を3部に分割した。1部に3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.24g)を添加した。混合物を4時間40℃で窒素下で添加した。酢酸エチル(50mL)を添加し溶液を塩水(2x100mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥しそして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ガソリン:酢酸エチル1:1)によって精製し、ブトキシカルボニル保護生成物を与え、これをメタノール(2mL)に溶解し酢酸エチル(25mL)中の1NHClの溶液で3時間処理した。生成物をエーテル(200mL)で沈殿させ淡い桃色として固体、45mg(12%)を収集した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.17 (br, 4 H), 3.35 (br, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 7.03 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.07 (ab, J = 13.92, 8.06 Hz, 2 H), 7.24 (dd, J = 8.30, 2.19 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.56 Hz, 1 H), 9.2 (br, 2 H), 9.93 (s, 1 H); C22 H25 N3 O4 SについてのMS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
【００８８】
実施例 3
3,4-ジ-フルオロ-N-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
(中間体 2) 4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチルアミン (0.173g,0.676mmol)およびピリジン(0.450mL,4.73mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液に、2,4-ジ-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.158g,0.743mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製した。遊離塩基を、そのHCl-塩およびに変換し、MeOHから再結晶化し、該塩のエーテルを与えた0.227g (79%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 3.65-3.35 (m, 6H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.33-2.10 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z 432 (M+H).
【００８９】
実施例4
3-フルオロ-N-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(方法Aにしたがう還元後の中間体3)4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチルアミン(0.173g,0.676mmol)およびピリジン(450μL,4.73mmol)のCH2Cl2(3.0mL)中の溶液に、3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.145g,0.743mmol)CH2Cl2(1.0mL)中の溶液を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、揮発物を蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製して240mgの生成物を固体として与え、これをMeOH/エーテルで磨砕して、0.180g(64%)の該遊離塩基を得、これをそのHCl-塩に変換した:1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, HDO, 6H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.30-2.05 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 414 (M+H).
【００９０】
実施例 5
N-[4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
表題化合物を(方法Aにしたがう還元後の中間体3)4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチルアミン(0.241g,0.945mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.121mL,0.945mmol)から前記方法によって製造し、HCl-塩0.210g(51%)を与えた;1HNMR (CD3OD) δ 8.19-8.15 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75-3.40 (m, 6H), 3.34 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 1.43 (tr, J=7.6 Hz, 3H); MS(posEI) m/z 387 (M+).
【００９１】
実施例 6
N-(4-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル-1-ナフチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(中間体6)2-(4-ニトロ-1-ナフチル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(0.160g,0.54mmol)の10mLTHF:EtOH(20mL,1:4)中の溶液にRaney-Ni(EtOH中の1.0mL懸濁物)次いで水酸化ヒドラジン(0.135g,2.70mmol)を添加した。混合物を強く室温で16時間撹拌し、次いで、水で予備処理したセライトを経由してろ過した。ろ液を濃縮し残さをCH2Cl2(3mL)に溶解しそしてピリジン(0.35mL,3.78mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(0.13g,0.54mmol)を溶液に添加した。反応物混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィークロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し、0.217g(95%)の該遊離塩基を与え、これをそのHCl塩に変換した:1HNMR (CD3OD) δ 8.21-8.14 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.80-3.0 (m,  溶媒シグナルによって一部不明瞭, 8H), 2.45-2.10 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H); MS (posEI) m/z 421 (M+). 
【００９２】
実施例7
N-(4-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル-1-ナフチル)-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
表題化合物を、前記方法によって(中間体6)2-(4-ニトロ-1-ナフチル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(0.133g,0.447mmol)から製造した、これをそのHClに変換した遊離塩基としての純粋生成物、収量/収率0.160g(76%); 1H NMR (CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.0 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 10H), 3.62 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z 467 (M+). 
【００９３】
実施例8
N-[4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(方法Aにしたがう還元後の中間体3)4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチルアミン0.241g,0.945mmol)およびピリジン(0.534mL,0.945mmol)のCH2Cl2(3.0mL)中の溶液に、CH2Cl2(2.0mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(0.180g,0.945mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いでCH2Cl2(15mL)を添加した。反応物混合物を飽和水性NaHCO3で洗浄し,Na2SO4で乾燥し,ろ過および濃縮した。粗残さをカラムクロマトグラフィー(SiO2.CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し固体を与え、それをそのHCl-塩に変換した: 収量/収率 HCl-塩 0.372 g (88%); 1H NMR (CD3OD) δ 8.20-8.15 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.80-3.10 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 10 H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (tr, J=7.3 Hz, 3H); MS (posEI) m/z 409 (M+).
【００９４】
実施例 9
3,4-ジメトキシ-N-[4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
表題化合物を(中間体8方法Aにしたがう還元後の)tert-ブチル4-(4-アミノ-1-ナフチル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート(0.189g,0.55mmol)および3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.130g,0.55mmol)から前記方法によって製造した:収量/収率HCl-塩0.068g(26%); 1H NMR (CD3OD)
【００９５】
実施例 10
4-メチル-N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]-1-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチルアミン (方法AおよびBにしたがって製造) (0.099g,0.409mmol)およびピリジン(231μL,2.86mmol)のCH2Cl2(3.0mL)中の溶液に、CH2Cl2(1.0mL)中の4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.078g,0.409mmol)溶液を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し次いで、飽和水性NaHCO3で洗浄し,Na2SO4で乾燥し,ろ過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し、その純粋塩基を与え、それをHCl-塩に変換した:収量/収率110mg(62%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.55-3.32 (m, 6H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (posES-FIA) m/z = 395.1665 (M+H)(calc 395.1667).
【００９６】
実施例11
4-メチル-N-[4-(5-メチル-2,5-ジアザピシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イル]-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
4-(5-メチル-2,5-ジアザピシクロ[2,2,1]ヘプタ-2-イル)-1-ナフチルアミン(0.210g,0.829mmol)(方法AおよびBにしたがって製造)、ピリジン(468μL,5.80mmol)の(CH2Cl2(3.0mL)中の溶液に、CH2Cl2(1.0mL)中の4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.158g,0.829mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し次いで、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し純粋塩基を与え、これをそのHCl-塩に変換した:収量/収率 160 mg (43%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.78 (br s, 1H), 9.90-9.88 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 3H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 3H), 2.36 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (posES-FIA) m/z = 407.1655 (M+H)(calc 407.1667).
【００９７】
実施例 12 
4-メチル-N-[4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(方法Aにしたがう還元後の中間体8)tert-ブチル4-(4-アミノ-1-ナフチル)-2-メチル-1-ピペラジンカルボキシレート(0189g,0.55mmol)およびピリジン(0.311mL,3.85mmol)のCH2Cl2(3mL)中の溶液に、トルエンスルホニルクロリド(0.105g,0.55mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し次いで、濃縮した。粗残さをカラムクロマトグラフィー(SiO2,EtOAc:ペンタン3:7)によって精製した。純粋中間体を小量のMeOHに溶解し、HCl-ガスで飽和されたエーテルを使用して脱保護した。沈殿物をろ過によって収集し、MeOHおよびエーテルで磨砕した:収量/収率HCl-塩0.047g(19%); 1H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.20 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.50-7.10 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 5H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.50-4.25 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, H2Oシグナルによって一部不明瞭, 3H); MS (pos-ES) m/z = 395 (M+H).
【００９８】
実施例 13
2-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド
還元性ニトロ化合物の、さらなる部の溶液に、2-ナフタレンスルホニルクロリド(0.23g)を添加した。混合物を4時間40℃で窒素下で撹拌し、前記のワークアップした。取得した生成物を、1-tert-ブチル4-(4-{ビス[(2-ナフタレン)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレートとして同定した。このビススルホンアミドを3時間NaOH(0.1g)を含むエタノール(10mL)下で還流した。この溶液を、HClの酢酸エチル(1N,100mL)中の溶液に添加し終夜撹拌した。溶液を蒸発させ粗生成物を与え、それを分取hplc(CH3CN:H2O10%ないし50%勾配)によって精製した。収量/収率 47mg.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (br, 4 H), 3.3 (br, 4 H), 7.0 (s, 2 H), 7.2-7.5 (m, 2 H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.9-8.1 (m, 5 H), 8.21 (s, 1 H), 8.7 (br, 2 H)
【００９９】
実施例14
N,4-ジメチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
1-tert-ブチル4-(4-{メチル[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレート(方法Aにしたがう還元後の中間体14)(75mg,0.15mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解し、エーテル(20mL)中の1NHClで処理した。終夜撹拌後、生成物を沈殿させ、ろ過によって収集し,エーテルで洗浄し、乾燥した。収量/収率オフホワイト固体の60mg(92%).
【０１００】
実施例15
N-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(中間体7方法Aにしたがう還元後の)4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチルアミン(0.399g,1.17mmol),ピリジン(661μL,8.19mmol)およびEt3N(CH2Cl2(3.0mL)中の329μL,2.34mmol中の溶液に、CH2Cl2(1.0mL)中の4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.223g,1.17mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3→CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し0.360gの該boc-保護化合物を与える。脱保護を、MeOH中に中間体を溶解し、次いでエーテル中に溶解したHCl-ガスを添加することによって達成した。沈殿物を、ろ過によって収集し、0.143g(28%)の該純粋化合物をHCl-塩として与えた:1HNMR(DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 3.42-3.31 (m, 6H), 3.20.3.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2); MS (posES-FIA) m/z = 395.1667 (M+H) (calc 395.1667)
【０１０１】
実施例16
N-[4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチル]-2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(中間体7方法Aにしたがう還元後の)4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-ナフチルアミン(0.399g,1.17mmol),ピリジン(661μL,8.19mmol)およびEt3N(CH2Cl2(3.0mL)中の329μL,2.34mmol）に、CH2Cl2(1.0mL)中の2-メトキシ-4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.258g,1.17mmol)を添加した。溶液室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をEtOHに溶解しそして粉末製KOHを溶液に添加した。混合物70℃で16時間撹拌した。懸濁物を濃縮し水を添加した。溶液を1NHClで中和し、CH2Cl2(2x20mL)で抽出した。あわせた有機相を塩水で洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH(95:5)で0.432gの赤みがかった褐色固体を与えた。HCl-ガスで飽和されたMeOHエーテルを使用する中間体の脱保護で褐色固体を与え、これをろ過によって収集した。生成物をMeOH/エーテルから再結晶化し109mg(20%)の生成物をそのHCl-塩として与える:1HNMR(DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.36(brs,2H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.75-6.74 8m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42-3.27 (m, 6H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.31-(s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 425.1768 (M+H)(calc 425.1774)
【０１０２】
実施例 17
N-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(3,5-トリメチル-1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド,ヒドロクロリド
(方法Aにしたがう還元後の中間体4)4-(2,6-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-ナフチルアミン(0.203g,0.563mmol)およびピリジン(322μL,3.99mmol)のDCM(3.0mL)中の溶液に、DCM(1.0mL)中の4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.107g,0.563mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3で洗浄した,Na2SO4で乾燥し,ろ過および濃縮した。粗中間体を、CHCl3/CHCl3+10%MeOH+0.4%NH3を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し0.230gの該boc-保護中間体を与える。boc-基の除去は、中間体をMeOH中に溶解し次いで、HCl-ガスで飽和したエーテルを添加すること似よって達成した。粗生成物をDCMに溶解し次いでCHCl3/CHCl3+10%MeOH+0.4%NH3を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し156mg(67%)の該純粋塩基を与え、これをそのHCl-塩に変換した: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.86-9.78 (m, 1H), 9.14-9.00 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.60 Hz, 6H); MS (posES-FIA) m/z = 409.1838 (M+H)(calc 407.1824)
【０１０３】
実施例 18
N-[4-(イソプロピル-1-ピペラジニル)-1-ナフチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
4-(イソプロピル-1-ピペラジニル)-1-ナフチルアミン(0.209g,0.776mmol)(方法AおよびBにしたがって製造)およびピリジン(438μL,5.43mmol)のCH2Cl2(3.0mL)中の溶液に、CH2Cl2(1.0mL)中の4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.163g,0.850mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し固体をろ過によって収集し0.236g(66%)のHCl-塩を与えた;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.65 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 3H), 3.37-3.15 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 6H); MS (posES-FIA) m/z = 423.1972 (M+H)(calc 423.1980). 
【０１０４】
実施例 19
4-ブロモ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.21(s,1H), 9.12 (brs, 2H), 8.12 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.16 Hz., 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.10-7.01 (M, 2h), 3.38-3.31 (M, 4H), 3.23-3.10 (M, 4H), MS (posESI) m/z = 446 (M+H) .
【０１０５】
実施例 20
2,5-ジクロロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.2 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 7.09 (s, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.70 (m, 3 H), 8.10 (m, 2 H); MS (ESI+) for C20 H19 Cl2 N3 O2 S m/z 436 (M+H)+. 
【０１０６】
実施例 21
2-クロロ-4-フルオロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.1 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 7.01 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.04 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.27 (dt, J = 3.01, 8.53 Hz, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 2.51, 9.03 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 6.52, 9.03 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 7.03 Hz, 1 H); MS (ESI+) for C20 H19 Cl F N3 O2 S m/z 420 (M+H)+. 
【０１０７】
実施例 22
2,3-ジクロロ-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.1 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 7.01 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.03 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 1.51, 8.03 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 1.51, 8.03 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 6.52, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1 H); MS (ESI+) for C20 H19 Cl2 N3 O2 S m/z 436 (M+H)+. 
【０１０８】
実施例 23
2,4-ジクロロ,5-メチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3 H), 3.15 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 7.07 (s, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H); MS (ESI+) for C21 H21 Cl2 N3 O2 S m/z 450 (M+H)+.
【０１０９】
実施例 24
3-トリフルオロメチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.2 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 7.05 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.10 (AB, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.54 Hz, 1 H); MS (ESI+) for C21 H20 F3 N3 O2 S m/z 436 (M+H)+.
【０１１０】
実施例 25
2-トリフルオロメチル-N-[4-(1-ピペラジニル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.0 (br, 4 H), 3.4 (br, 4 H), 6.93 (s, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.85 (dd, J = 2.01, 7.53 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.01, 7.03 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.54 Hz, 2 H).
【０１１１】
実施例 26
4-ブロモ-N-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 9.12 (brs, 2H), 8.22-8.07 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.74-7.58 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.89 (d, 8.18 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), MS (posESI) m/z = 460 (M+H).
【０１１２】
実施例 27
ナフタレン-1-スルホン酸 (4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 9.00 (brs, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.19-3.05 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 418 (M+H).
【０１１３】
実施例 28
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸 (4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.52 (brs, 1H), 9.02 (brs, 2H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 3.43-3.28 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 3.25-3.10 (m, m, 4H), MS (posESI) m/z = 442 (M+H).
【０１１４】
実施例 29
4-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 9.96 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.12-6.97 (m, 4H), 3.43-3.29 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 398 (M+H).
【０１１５】
実施例 30
4-クロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.25 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.71-7.41 (m, 6H), 7.13-7.01 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 3.24-3.08 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 402 (M+H).
【０１１６】
実施例 31
2-クロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (CDCl3) δ; 8.24-8.12 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 3.12-2.80 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 402 (M+H).
【０１１７】
実施例 32
N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド,  ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.40 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 5 H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 3.23-3.09 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 436 (M+H).
【０１１８】
実施例 33
4-フルオロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.17 (brs, 1H), 9.18 (brs, 2H), 8.15-8.08 (m,1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.55-7.30 (m, 4H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭,), 3.25-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 386 (M+H).
【０１１９】
実施例 34
5-フルオロ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.27 (brs, 1H), 9.19 (brs, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.58-7.33 (m, 5H), 7.12-6.98 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭) 3.24-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 400 (M+H).
【０１２０】
実施例 35
4-フェノキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.08 (s, 1H), 9.11 (brs, 2H), 8.18-8.07 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.07-6.98 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 460 (M+H).
【０１２１】
実施例 36
2-ブロモ-4-ヨード-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.45 (brs, 1H), 9.01 (brs, 2H), 8.28 (d, J = 1.58 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.07 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.23-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 572 (M+H).
【０１２２】
実施例 37
チオフェン-2-スルホン酸 (4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.30 (s, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.56-7.38 (m, 3H), 7.18-7.06 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.25-3.15 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 374 (M+H).
【０１２３】
実施例 38 
5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸 (4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.43 (brs, 1H), 9.11 (brs, 2H), 8.19-8.111 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.25-3.15 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 408 (M+H).
【０１２４】
実施例 39
3-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 8.14-8.07 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.07-6.97 (m, 2H), 3.30-2.98 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 8H), 2.29 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 442 (M+H).
【０１２５】
実施例 40
4-ブチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド ヒドロクロリド:
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.05 (s, 1H), 9.20 (brs, 2H), 8.11 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.62-7.26 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.66-2.55 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 2H), 1.58-1.15 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 3H), MS (posESI) m/z = 427 (M+H).
【０１２６】
実施例 41
2,4,6-トリメチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 9.92 (brs, 1H), 9.01 (brs, 2H), 8.15-8.09 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.09-6.94 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.25-3.15 (m, 4H) 2.85 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 410 (M+H).
【０１２７】
実施例 42
2,4,5-トリクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.68 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.22-8.08 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.25-3.15 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 470 (M+H).
【０１２８】
実施例 43
4-ヨード-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.22 (s, 1H), 9.06 (brs, 2H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.58-7.39 (m, 4H), 7.18-6.98 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 494 (M+H).
【０１２９】
実施例 44
2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド: 
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.13 (s, 1H), 9.15 (brs, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.07-7.63 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H),  7.61-7.23 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 4H), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.55 (s, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 3H), MS (posESI) m/z = 382 (M+H).
【０１３０】
実施例 45
3,4-ジクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
MS (posESI) m/z = 436 (M+H)
【０１３１】
実施例 46
5-ブロモ-2-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.13 (s, 1H), 9.10 (brs, 2H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.22-7.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 476 (M+H).
【０１３２】
実施例 47
2-ブロモ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 9.37 (brs, 1H), 8.22-8.07 (m, 2H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 446 (M+H).
【０１３３】
実施例 48
3-クロロ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 9.11 (brs, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), ), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 416 (M+H).
【０１３４】
実施例 49
2,6-ジクロロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.60 (s, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.66-7.44 (m, 5 H), 7.09 (s, 2H),  3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 436 (M+H).
【０１３５】
実施例 50
3-メトキシ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.13 (s, 1H), 9.07 (brs, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.56-7.36 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 398 (M+H).
【０１３６】
実施例 51
3-クロロ-4-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.20 (brs, 1H), 9.12 (brs, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.58-7.43 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 416 (M+H).
【０１３７】
実施例 52
4-ブロモ-2-フルオロ-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.59 (s, 1H), 9.17 (brs, 2H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.16-7.07 (m, 2H), 3.42-3.28 (, 4H), 3.24-3.08 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 464 (M+H).
【０１３８】
実施例 53
2,4-ジクロロ-6-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 9.08 (brs, 2H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.14-7.04 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 450 (M+H).
【０１３９】
実施例 54
4-ブロモ-2-メチル-N-(4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.24 (brs, 1H), 9.12 (brs, 2H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7.10-6.96 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), 2.53 (s, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 3H), MS (posESI) m/z = 450 (M+H).
【０１４０】
実施例 55
4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホン酸 (4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-イル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 8.97 (brs, 2H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2h), 7.50 (S, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.24-3.09 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 442 (M+H).
【０１４１】
実施例 56
N-メチル-N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド 
1H NMR (DMSO) δ  9.39 (br s, 2H), 8.23-8.13 (m, 1H), 8.09-7.99 (m, 1H), 7.75-7.56 (m, 5H), 7.13-7.02 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS m/z (M+1) 475.
【０１４２】
実施例 57
N-メチル-N-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.21 (br s, 2H), 8.23-8.14 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.64-7.45 (m, 5H), 7.13-7.03 (m, 2H), 3.43-3.17 (m, 8H), 3.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS m/z (M+1) 414.
【０１４３】
実施例 58
N-メチル-N-(2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (CD3OD) δ  8.26-8.19 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 7H), 2.30 (s, 3H); MS m/z (M+1) 396.
【０１４４】
実施例 59
N-メチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.52 (br s, 2H), 8.23-8.14 (m, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 3.42-3.16 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS m/z (M+1) 430.
【０１４５】
実施例 60
2,5-ジクロロチオフェン-3-イル-メチル-N-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.49 (br s, 1H), 8.24-8.13 (m, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 3.44-3.18 (m, 10H); MS m/z (M+1) 456.
【０１４６】
実施例 61
N-メチル-N-(1-ナフチル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
該化合物を製造した  アセトン (2 ml)中の1-tert-ブチル-4-(4-{ビス[(2-ナフタレン)スルホニル]アミノ}-1-ナフチル)-1-ピペラジンカルボキシレートおよび炭酸カリウム (120 mg, 0.87 mmol)に、ヨードメタン (44μl, 0.7 mmol)を添加し、混合物 を室温 で終夜撹拌した。 混合物を アセトニトリルで溶解し, ろ過および減圧で濃縮した。 残さをDCM (3 ml)に再溶解しそして濃縮し TFA (1 ml) で0℃ で 30分間処理し、次いで室温に達するままにした。溶媒を減圧で除去し、逆相 HPLCによって精製した。次いで  残さをジエチルエーテル中の過剰の 1M HClで処理し, 表題化合物 (70 mg, 58%)を 固体として与えた。 1H NMR (DMSO) δ  9.28 (br s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.07 (m, 5H), 7.80-7.56 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 3.41-3.18 (m, 8H), 3.27 (s, 3H); MS m/z (M+1) 432.
【０１４７】
実施例 62
N-メチル-N-(1-ナフチル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.25 (br s, 2H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.22-8.08 (m, 3H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.72-7.46 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 3H); MS m/z (M+1) 432.
【０１４８】
実施例 63
N-メチル-N-(4-クロロフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.41 (br s, 2H), 8.23-8.05 (m, 2H), 7.73 (s, 4H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 3.42-3.19 (m, 8H), 3.22 (s, 3H); MS m/z (M+1) 416.
【０１４９】
実施例 64
N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-4-(1-ピペラジニル)-1-ナフタレンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO) δ  9.45 (br s, 2H), 8.22-8.11 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.19 (m, 8H), 3.16 (s, 3H); MS m/z (M+1) 412.
【０１５０】
実施例 65
5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-]ピペラジン-1-イル-1-ナフチル}ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド 
(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジンの合成-1-クロロ-4-ニトロナフタレン(400mg,1.9mmol),(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン(800mg,7mmol)および炭酸カリウム(1g,7mmol)のDMSO(4ml)中の混合物を100℃で、次いで追加的48時間室温で終夜撹拌した。反応物混合物を酢酸エチルで溶解し、ろ過した。ろ液を塩水および2MNaOH溶液で洗浄し、次いで、炭酸カリウムで乾燥した。残さを溶離剤としてクロロホルム中の10%メタノールを使用するシリカカラムで精製し,表題化合物(220mg,41%)をオイルとして与える。1H NMR (CDCl3) δ  8.68-8.53 (m, 2H), 8.31-8.26 (m, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.32-3.87 (m, 4H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 3H), 0.99-0.89 (m, 3H); MS m/z (M+1) 286.
tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成-(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン(220mg,0.77mmol)のDCM(2ml)中の撹拌溶液に、0℃で,DCM(2ml)中に溶解したBOC-無水物を添加した。溶液を15分間撹拌し、次いで室温に達するままとした。水を添加し、溶液をDCMで抽出した。有機相を分離し炭酸カリウムで乾燥し表題化合物(300mg,100%)をオイルとして与えた。1H NMR (CDCl3) δ  8.75-8.67 (m, 1H), 8.30-8.17 (m, 2H), 7.70-7.55 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.97-3.65 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.41-1.36 (m, 3H), 0.99-0.87 (m, 3H); MS m/z (M+1) 386. 
【０１５１】
5-フルオロ-2-メチル-N-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-]ピペラジン-1-イル-1-ナフチル}ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド塩の合成-tert-ブチル(2R,5S)-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロ-1-ナフチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg,0.78mmol)および炭素上の10%Pd(近似的に0.1mmol)のメタノール(10ml)中の溶液を、水素雰囲気で終夜撹拌した。混合物をセライトのパッドを経由してろ過し、溶媒を蒸発した。粗アニリンをDCM(2ml)およびピリジン(0.5ml)に溶解し、そして5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(97μl,0.67mmol)をゆっくりと該溶液に添加した。2時間の撹拌後、水を添加し溶液をDCMで抽出した,有機相を分離し、そして炭酸カリウムを使用して乾燥した。溶媒を減圧で除去し、残さを与え、これをDCM(3ml)に溶解し0℃の濃TFA(2ml)で処理した。撹拌溶液を室温に達するままにし、その後溶媒を減圧で除去し、逆相HPLCで精製および過剰のジエチルエーテル中の1MHClで処理し、表題化合物(30mg,9%)を固体として与えた。 1H NMR (CD3OD) δ0.85 (d, J=6.07 Hz, 3 H) 1.31 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.83 (m, 1 H) 3.15 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 7.21 (m, 4 H) 7.47 (m, 3 H) 7.97 (m, J=7.92 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=8.44 Hz, 1 H) MS m/z 428 (M+1).
【０１５２】
実施例 66
5-フルオロ-2-メチル-N-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1 ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
5-フルオロ-2-メチル-N-[4-ブロモ-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド - 4-ブロモ-1-ナフチルアミン (0.96 g, 4.33 mmol) をDCM(10mL)に溶解し、ピリジン(1mL)を添加した。5-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニルクロリドをそのまま（neat）添加し、反応混合物を16時間撹拌した。HCl(1M,1mL)を反応物混合物に添加した。有機相を溶離剤としてDCMを使用するシリカプラを経由してろ過した。溶媒を蒸発させた。取得した粗生成物を、溶離剤としてペンタン中のMeOH(10%)を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物をタールとして与えた。純度を増加するために、生成物を再結晶化(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。これで95%の純度の生成物を与えた。 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J= 8.98 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.84 (br.s, 1H, N-H), 2.55 (s, 3H); MS (ESI+) for C17 H13 Br F N O2 S  m/z 394.263 (M+H)+.  
C17 H13 Br F N O2 S  m/z 394.263 m/z  (M-H)-についてのMS (ESI-).
【０１５３】
5-フルオロ-2-メチル-N-[4-(4-(tert-ブトキシカルボキシル)-1-ヒドロキシピペラジン-1-イル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド - 5-フルオロ-2-メチル-N-[4-ブロモ-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド (0.32g,0.812mmol)を、乾燥THF(1mmL)中に、N2(g)下で添加した。反応フラスコを、n-BuLi(1.5mL,2.4mmol)を添加する前に78℃に冷却した。反応混合物は緑色に変化した。反応混合物を、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(0.34g,1.7mmol)の溶液を10秒間添加する前に、5分間撹拌した。得られた反応混合物をゆっくり撹拌し、3時間後-30℃に達するにまかせた。THFに溶解した水を添加し、反応フラスコをRTにもたらした。塩水およびEtOAcを添加した。相を分離し、有機相を乾燥した(MgSO4).取得した粗生成物を逆-相(勾配40→90を使用する)によって精製した。これは0.17gの所望の生成物を与えた。 純度 95%. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8.91-8.87 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.14 (br.s, 1H, N-H), 6.85 (br.s, 1H, O-H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI+) for C27 H31 F N2 O5 S  m/z 514.615 (M+H)+. なし; MS (ESI-) for C27 H31 F N2 O5 S  m/z 514.615 (M-H)- 513.1.
【０１５４】
最終生成物を以下のように取得した:5-フルオロ-2-メチル-N-[4-(4-(tert-ブトキシカルボキシル)-1-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド(0.022g,0.043mmol)を蟻酸(5mL)に溶解し、RTで24h時間撹拌した。HPLCは複合反応物混合物を示した。反応物混合物を100℃で4時間撹拌した。1化合物はHPLCで見られた。溶媒を蒸発した。粗を所望の生成物のためHCl塩に転換した(0.020g), 純度 98%. 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.05-7.97 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.97 (br.s, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H); MS (ESI+) for C22 H21 F N2 O2 S HCl  m/z 396.13 + 35.98 (M+H)+ 397.2; MS (ESI-) C22 H21 F N2 O2 S HCl  m/z 396.13 + 35.98 (M-H)-. 395.3.
【０１５５】
表 IIの実施例の合成
実施例 67
N-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ナフチル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1-(4-ジメチル-1-ピペラジニル)-3-ナフチルアミン(0.230g,0.951mmol)およびピリジン(537μL,6.66mmol)のDCM(3.0mL)中の溶液に、DCM(1.0mL)中のベンゼンスルホニルクロリド(0.168g,0.951mmol)を添加した。反応物混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗中間体をまずCHCl3/CHCl3+10%MeOH+0.4%NH3を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィー、次いで、分取HPLCによって精製し、純粋塩基を与え、それをそのHCl-塩に変換した(収量/収率HCl-塩として53%):1HNMR(DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.42-3.25 (m, m, HDOシグナルによって一部不明瞭, 4H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.86 (s, 3H); MS (posES-FIA) m/z = 381.15 24 (M+H)(calc 381.1511)
【０１５６】
表IIIの実施例の中間体の合成
スキーム 2
【化２６】
2010013473.tif 000047
【０１５７】
スキーム 2において,以下の試薬を使用した: (i) クロロスルホン酸,トリフルオロ酢酸;(ii)R1-NH2,ピリジン(1:4);(iii)選択のジアミンおよびDMSO。
【０１５８】
中間体16
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホニルクロリド-1-フルオロナフタレン(4.00g,27mmol)のTFA(19.5mL)中の乳化液をアイスバス上で撹拌した。クロロスルホン酸(4.33mL,65mmol)を、滴状に30分間に渡り添加した。アイスバスを除去し、反応スラリーを2時間撹拌した。反応混合物を29mL氷冷水に注ぎ白色沈殿物を与え,それをろ過し、冷水で洗浄した。乾燥後,4.50gの白色固体(67%):1HNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.26 (t, 1H); MS (EI) 244 (M). 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%.
【０１５９】
一般方法 C
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸 フェニルアミド, 4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-メトキシ-フェニル)-アミドおよび4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド-3反応フラスコを、CH2Cl2(2mL)中の4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホニルクロリド(489mg,2.00mmol)をそれぞれアニリン(224mg,2.40mmol),o-アニシジン(296mg,2.40mmol)およびm-クロロアニリン(306mg,2.40mmol)で処理した。ピリジン(0.5mL)を添加し、そして反応混合物を3時間室温で撹拌した。酢酸エチル(50mL)で溶解し、次いで1MHCl(3x50mL)で洗浄し,乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ586mgの4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド(97%),629mgの4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド(95%)および656mgのおよび4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド(97%)を桃色ないし赤色固体として与えた。
【０１６０】
中間体17
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.03-7.15 (m, 4H), 6.89 (d, 2H), 6.60 (bs, 1H); MS (CI) 299.8 (M  H)+; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%.
【０１６１】
中間体 18
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (bs, H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.30 (s, 3H); MS (CI) 330.2 (M  H)+; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%. 
【０１６２】
中間体19
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (bs, 1H); MS (CI) 334.2 (M  H)+; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) >98%.
【０１６３】
一般手法D
実施例68-74にしたがう化合物の製造のための一般手法:
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド(60 mg,0.20mmol),4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド(66mg,0.20mmol)および4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホン酸(3-クロロ-フェニル)-アミド(67mg,0.20mmol)のDMSO(2mL)中の溶液を、8反応組み合わせにおいて、ピペラジン(86mg,1.0mmol),ホモピペラジン(100mg,1.0mmol)およびシス-2,6-ジメチルピペラジン(114mg,1.0mmol)で処理した。反応混合物を100℃で3hで撹拌し、酢酸エチル(50mL)で溶解し,飽和Na2CO3(3x50mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)および過剰のエーテル中のHClと蒸発し、ヒドロクロリドを与えた。化合物20-23のために精製の必要なく、一方で化合物24-27のためにHPLCで精製した(YMCcombiprepODS-AQ,50x20mmI.D.).
【０１６４】
実施例68
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド,ヒドロクロリド
86 mg (95% 収量/収率)の 白色 固体. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.52 (bs, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.90 (t, 1H), 3.35 (bs, 4H), 3.30 (bs, 4H). 13C NMR (DMSO, 101 MHz) δ 153.3, 137.7, 137.6, 130.8, 129.2, 129.0, 128.9, 127.9, 126.5, 124.9, 124.5, 123.3, 118.7, 113.0, 49.1, 42.8; MS (CI) 368.0 (M + H)+, 366.4 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 90%.
【０１６５】
実施例 69
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-メトキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.39 (bs, 4H), 3.29 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H). 13C NMR (DMSO, 101 MHz) δ 152.9, 152.5, 130.6, 129.7, 129.3, 127.9, 127.3, 126.5, 126.3, 125.7, 125.3, 125.2, 124.1, 120.2, 112.8, 111.6, 54.9, 49.2, 43.0. MS (CI) 398.2 (M + H)+, 396.2 (M  H)-; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 96%.
【０１６６】
実施例 70
4-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-メトキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.75-9.81 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.03-9.12 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.63-3.71 (m , 2H), 3.47 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 1.32 (d, 6H). 13C NMR (DMSO, 101 MHz) δ 152.4, 152.3, 130.6, 129.8, 129.3, 127.9, 127.3, 126.5, 126.3, 125.3, 125.2, 125.1, 124.1, 120.2, 113.0, 111.6, 55.0, 54.9, 51.2, 15.5. MS (CI) 426.2 (M + H)+, 424.4 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 96%.
【０１６７】
実施例 71
4-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.80 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H); MS (CI) 430.2 (M + H)+, 428.4 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 98%.
【０１６８】
実施例 72
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (bs, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.48 (bs, 4H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H); MS (CI) 416.0 (M + H)+, 414.2 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 88%.
【０１６９】
実施例 73
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸フェニルアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8,57 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.90 (t, 2H), 6.72-6.82 (m, 3H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 4H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H); MS (CI) 382.2 (M + H)+, 380.4 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 94%.
【０１７０】
実施例 74
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.62 (t,1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.33 (bs, 4H); MS (CI) 402.2 (M + H)+, 400.0 (M  H)- ; 純度 (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm I.D.) 98%.
【０１７１】
一般方法E
【化２７】
2010013473.tif 000048
【０１７２】
4-フルオロ-ナフタレン-1-スルホニルクロリドをDCMに溶解した。アミン(1.2当量)、次いでピリジン(3当量)を添加した。混合物を2時間環境温度で撹拌し,DCMで溶解し、HCl(1M)で２回洗浄した。有機層をシリカプラグを経由してろ過し、スルホニルアミドを得た。
【０１７３】
一般方法F
【化２８】
2010013473.tif 000049
【０１７４】
スルホンアミドおよびアミン(5当量)をDMSOに溶解し、100℃終夜撹拌した。DMSO溶液を滴状に水に添加し沈殿物与えた。遠心分離後、溶媒をデカントし、手法を反復した。残さをMeOHに溶解しエーテル中のHCl(2M)を添加することによってHCl塩に変換し、蒸発させた。
【０１７５】
一般方法G
【化２９】
2010013473.tif 000050
【０１７６】
スルホンアミドのアセトン中の溶液に,K2CO3(3当量)、次いでMeI(1.2当量)を添加した。混合物を終夜撹拌し,短シリカプラグを経由してろ過し、蒸発させメチル化スルホンアミドを与える。
【０１７７】
実施例75
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド
N-(2-メチルスルファニル-フェニル)-4-フルオロスルホンアミド-方法E;収量/収率(84 %)
1H NMR (CDCl3) d 8.74-8.70 (m, 1 H), 8.29-8.24 (m, 1 H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 8.01 (br. s, 1 H), 7.75-7.60 (m, 2 H), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 6.98-6.92 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H); C17 H14 FNO2S2についてのMS(ESI+)m/z348(M+H)+.
最終生成物を方法Fにしたがって製造した;収量/収率0.77g (53%)
1H NMR (DMSO-d6) d 11.13 (s, 1 H), 9.42 (br. s, 2 H), 8.69-8.66 (m, 1 H), 8.21-8.18 (m, 2 H), 7.76-7.62 (m, 2 H), 7.42-7.21 (m, 5 H), 3.421-3.30 (m, 8 H); C21 H23 N3 O2 S2についてのMS (ESI+) m/z 414.2 (M+H)+.
【０１７８】
実施例 76
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 メチル-ナフタレン-1-イル-アミド, ヒドロクロリド
N-(1-ナフチル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド -方法E;収量/収率 (83%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.77-8.74 (m, 1 H), 8.18-8.05 (m, 2 H), 7.75-7.61 (m, 5 H), 7.41-7.35 (m, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.14-7.00 (m, 2 H), 6.93 (br. s, 1 H); C20 H14 F N O2 SについてのMS (ESI+)  m/z 352 (M+H)+.
4-フルオロ-1- ナフタレン-1-スルホン酸 メチル-ナフタレン-1-イル-アミド -方法 Gにしたがうメチル化, 収量/収率 (97%)
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38-8.35 (m, 1 H), 8.23-8.20 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.99-7.91 (m, 3 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 7.66-7.46 (m, 4 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H)
【０１７９】
最終生成物を方法 Fにしたがって製造した; 収量/収率 (36%)
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.98-7.91 (m, 3 H), 7.68-7.62 (m, 1 H), 7.58-7.43 (m, 3 H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 3.44-3.39 (m, 4 H), 3.29 (br. s, 4 H), 3.25 (s, 3 H); C25 H25 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
【０１８０】
実施例 77
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-4-スルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (96%). 1H NMR (CDCl3) d 8.66-8.63 (m, 1 H), 8.22-8.09 (m, 2 H), 7.77-7.63 (m, 2 H), 7.10 (dd, J = 8.2, 9.5 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.30 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1 H), 4.14 (s, 4 H); MS (ESI+) for C18 H14 F N O4 S m/z 360 (M+H)+.
4-フルオロ-Nl-ナフタレン-1-スルホン酸 -(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-メチル-アミド - 方法Gにしたがうメチル化; 収量/収率 (100%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.19-8.13 (m, 2 H), 8.09 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.75-7.70 (m, 1 H), 7.64-7.58 (m, 1 H), 7.50 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.51-6.47 (m, 1 H), 4.20-4.15 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H)
【０１８１】
最終生成物を方法 Fにしたがって製造した;生成物は MeOHにおいて沈殿; 収量/収率 (57%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.29 (br. s, 2 H), 8.23-8.16 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.64-7.49 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.56-6.48 (m, 2 H), 4.21-4.16 (m, 4 H), 3.38-3.31 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H); C23 H25 N3 O4 SについてのMS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
【０１８２】
実施例 78
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (36%); 1H NMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.32 (m, 8 H) 4.08 (m, 4 H) 6.45 (m, 2 H) 6.61 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 7.67 (m, 2 H) 8.07 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 9.22 (s, 1 H) 10.32 (s, 1 H); MS (ESI+)についてのC22 H23 N3 O4 S m/z 426.2 (M+H)+.
【０１８３】
実施例 79
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 メチル-(2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
4-フルオロ-N-メチル-N-(2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド - 方法Gにしたがうメチル化; 収量/収率 (97%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52-8.49 (m, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.79-7.66 (m, 2 H), 7.52 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.37-7.24 (m, 2 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H).
【０１８４】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; MeCNで磨砕; 収量/収率 (65%) 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.27 (br. s, 2 H), 8.54-8.50 (m, 1 H), 8.27-8.23 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.67-7.56 (m, 2 H), 7.38-7.25 (m, 3 H), 7.07-6.92 (m, 2 H), 3.41-3.33 (m, 8 H), 3.06 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); MS (ESI+)についてのC22 H25 N3 O2 S2 m/z 428 (M+H)+. 
【０１８５】
実施例 80
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 メチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド  
N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (90%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.65-8.62 (m, 1 H), 8.23-8.18 (m, 2 H), 7.78-7.65 (m, 2 H), 7.31-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.08 (m, 3 H); MS (ESI+)についてのC17 H11 F4 N O2 S m/z 370 (M+H)+.
メチル化にしたがう方法 F; 収量/収率 (100%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.19-8.11 (m, 2 H), 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.73-7.62 (m, 2 H), 7.57-7.44 (m, 4 H), 7.35 (br. s, 1 H), 3.21 (s, 3 H).
【０１８６】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; MeCNで磨砕; 収量/収率 0.07g (40%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (br. s, 2 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.06-8.02 (m, 2 H), 7.63-7.42 (m, 5 H), 7.28-7.24 (m, 2 H), 3.39 (br. s, 8 H), 3.21 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H); C22 H22 F3 N3 O2 S についてのMS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
【０１８７】
実施例 81
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (88%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.86 (br. s, 1 H), 8.74-8.71 (m, 1 H), 8.22 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 8.19-8.16 (m, 1 H), 7.89-7.75 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H); 
4-フルオロ-1-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-クロロ-4-メチル-フェニル)-メチル-アミド -方法 Gにしたがうメチル化; 収量/収率 (100%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.07 (m, 3 H), 7.76-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.48 (m, 2 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H);
【０１８８】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (28%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.29 (br. s, 2 H), 8.24-8.15 (m, 2 H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.65-7.47 (m, 2 H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2 H), 7.09-7.08 1 H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 8 H), 3.14 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); C22 H24 Cl N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
【０１８９】
実施例 82
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-エチル-フェニル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
N-(3-エチルフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (85%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20-8.14 (m, 2 H), 7.75-7.62 (m, 2 H), 7.10 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88-6.85 (m, 1 H), 6.72-6.68 (m, 3 H), 2.45 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.03 (t, J = 7.7 Hz, 3 H)
【０１９０】
4-フルオロ-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-エチル-フェニル)-メチル-アミド - 方法Gにしたがうメチル化; 収量/収率 (100%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.18-8.06 (m, 3 H), 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.81-6.80 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.41 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 
【０１９１】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; MeCNで磨砕; 収量/収率  (49%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (br. s, 2 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.62-7.57 (m, 1 H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.27-7.17 (m, 2 H), 7.10-6.95 (m, 2 H), 6.8 (br. s, 1 H), 3.40-3.29 (m, 8 H), 3.15 (s, 3 H), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); C23 H27 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 410 (M+H)+.
【０１９２】
実施例 83
4-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-イソプロピル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (35%); 1H NMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.64 (d, J=6.86 Hz, 6 H) 1.30 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 2.92 (m, 3 H) 3.53 (m, 4 H) 6.86 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.13 (m, 3 H) 7.67 (m, 2 H) 7.86 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.24 (m, 1 H) 8.74 (m, 1 H) 9.08 (m, 1 H) 9.79 (m, 2 H); C25 H31 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 438.01 (M+H)+.
【０１９３】
実施例 84
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-イソプロピル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
N-(2イソプロピルフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (87%)
1H NMR (CDCl3) δ 8.67-8.64 (m, 1 H), 8.22-8.18 (m, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 7.71-7.62 (m, 2 H), 7.15-6.97 (m, 5 H), 2.84-2.73 (m, 1 H), 0.85 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)
【０１９４】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (22%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1 H), 9.37 (br. s, 2 H), 8.74-8.70 (m, 1 H), 8.27.8.24 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68-7.64 (m, 2 H), 7.17-7.11 (m, 3 H), 7.01-6.87 (m, 2 H), 3.82 (br. s, 6 H), 3.51-3.50 (m, 2 H), 3.38-3.28 (m, 2 H), 3.02-2.93 (m, 1 H), 0.65 (s, 3 H), 0.63 (s, 3 H); C24 H29 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 424.02 (M+H)+.
【０１９５】
実施例 85
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-エチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (22%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1 H), 9.24 (br. s, 2 H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.72-7.60 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.83-6.72 (m, 3 H), 3.33 (br. s, 6 H), 2.39 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.12 (br. s, 2 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); C23 H27 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 410.03 (M+H)+.
【０１９６】
実施例 86
N-(2-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
N-(2-フルオロフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (88%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.41 (br. s, 1 H), 8.76-8.69 (m, 1 H), 8.20-8.17 (m, 1 H), 8.08 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1 H), 7.82-7.75 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.20-7.01 (m, 4 H); MS (ESI-)についてのC16 H11 F2 N O2 S m/z 318.2 (M-H)-.
【０１９７】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (22%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1 H), 9.35 (m, 2 H), 8.72-8.68 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.72-7.62 (m, 2 H), 7.22-7.00 (m, 5 H), 4.05 (d, J = 1.3 Hz, 4 H), 3.36 (s, 4 H); C20 H20 F N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
【０１９８】
実施例 87
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (21%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.32 (br. s, 2 H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.19 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.75-7.62 (m, 2 H), 7.42-7.22 (m, 4 H), 3.88 (br. s, 6 H), 3.55-3.53 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H); C22 H22 F3 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 449.95 (M+H)+.
【０１９９】
実施例 88
N-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
N-(2,4-ジ-フルオロフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (81%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1 H), 8.73-8.69 (m, 1 H), 8.21-8.18 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.85-7.76 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.22-7.11 (m, 2 H), 7.01-6.93 (m, 1 H); C16 H10 F3 N O2 SについてのMS (ESI-) m/z 336.2 (M-H)-.
【０２００】
最終生成物 を方法 Fにしたがって製造した; 収量/収率 (27%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1 H), 9.28 (br. s, 2 H), 8.68-8.65 (m, 1 H), 8.25-8.21 (m, 1 H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73-7.62 (m, 2 H), 7.21-7.08 (m, 3 H), 7.0-6.93 (m, 1 H), 3.29 (br. s, 4 H); C20 H19 F2 N3 O2 SについてのMS (ESI+) m/z 403.94 (M+H)+.
【０２０１】
実施例 89
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
N-(2-トリ-フルオロメトキシフェニル)-4-フルオロナフチル（nephthyl）スルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (43%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1 H), 8.80-8.76 (m, 1 H), 8.20-8.17 (m, 1 H), 8.08 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 7.84-7.74 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.32-7.18 (m, 4 H). 
最終生成物を方法Fにしたがって製造した; 収量/収率 (48%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1 H), 9.27 (br. s, 2 H), 8.75-8.72 (m, 1 H), 8.24-8.21 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71-7.62 (m, 2 H), 7.32-7.17 (m, 5 H), 3.38 (br. s, 4 H), 3.28 (br. s, 4 H); C21 H20 F3 N3 O3 SについてのS (ESI+) m/z 451.9 (M+H)+.
【０２０２】
実施例 90
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-フェノキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
N-(3-フェニルオキシフェニル)-4-フルオロナフチル（nephthyl）スルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 0.64g (100%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.80 (br. s, 1 H), 8.71-8.68 (m, 1 H), 8.19-8.16 (m, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 7.85-7.74 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2' H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 6.82-6.73 (m, 3 H), 6.58-6.55 (m, 2 H); C22 H16 F N O3 SについてのMS (ESI-) m/z 392.2 (M-H)-.
【０２０３】
最終生成物を方法Fにしたがって製造した; 収量/収率 0.08g (31%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1 H), 9.37 (br. s, 2 H), 8.67-8.63 (m, 1 H), 8.23-8.20 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73-7.62 (m, 2 H), 7.41-7.35 (m, 2 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.84-6.73 (m, 3 H), 6.60-6.52 (m, 2 H), 3.47-3.37 (m, 8 H); C26 H25 N3 O3 SについてのMS (ESI+) m/z 459.95 (M+H)+.
【０２０４】
実施例 91
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
N-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 (35%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.01 (br.s, 1 H), 8.74-8.71 (m, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.86-7.82 (m, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.02-6.90 (m, 3 H); C17 H11 F4 N O3 SについてのMS (ESI-) m/z 383.8 (M-H)-.
【０２０５】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した; 収量/収率 (35%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 9.63 (br. s, 1 H), 9.31 (br. s, 1 H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.21-8.18 (m, 2 H), 7.75-7.62 (m, 2 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 7.03-6.86 (m, 3 H), 3.32-3.28 (m, 8 H); C26 H25 N3 O3 SについてのMS (ESI+) m/z 451.94 (M+H)+.
【０２０６】
実施例 92
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-クロロ-5-メチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 10.10 (brs, 1H), 9.25 (brs, 2H), 8.76-8.66 (m, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭) 2.17 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 416 (M+H).
【０２０７】
実施例 93
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (イソプロピル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 10.52 (s, 1H), 9.26 (brs, 2H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.27-8.11 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.26.7.17 (m, 1H), 7.06-6.89 (m, 4H),  3.40-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.77-2.61 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.87 Hz, 6H), MS (posESI) m/z = 410 (M+H).
【０２０８】
実施例 94
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド 
最終生成物を方法Ｆにしたがって粗 N-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-フルオロナフタレン-1-スルホンアミド (50 mg, 0.15 mmol)を使用して製造し、表題化合物 (20 mg, 31%)を黄色固体として与えた。 1H NMR (DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 9.35 (br s, 2H), 8.69 (m, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.80-7.61 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.84-6.62 (m, 3H), 3.45-3.24 (m, 8H); MS m/z (M+1) 404.
【０２０９】
実施例 95
1-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルスルホニル)-1-ナフチル]ピペラジン, ヒドロクロリド
4-フルオロナフタレン-1-スルホニルクロリド-1-フルオロナフタレン(8.0g,55mmol)の濃トリフルオロ酢酸(40ml)中の撹拌溶液に、クロロスルホン酸をゆっくりと(15分)0℃で添加した。混合物を室温で追加的2時間撹拌し次いで撹拌氷スラリーにゆっくりと添加した。形成沈殿物をろ別し,冷水で洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物(7.3g)を白色固体として与えた。
【０２１０】
1-[(4-フルオロ-1-ナフチル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-方法E:4-フルオロナフタレン-1-スルホニルクロリド(200mg,0.82mmol)のDCM(1ml)中の撹拌溶液に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(123μl,0.98mmol)次いでピリジン(0.25ml)を添加した。反応物混合物を終夜撹拌し,DCMで溶解し1MHCl(3x3ml)で洗浄した。MgSO4を使用する有機相の乾燥および溶媒の減圧除去の次に、表題化合物(280mg,100%)を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3) δ 8.24-8.10 (m, 3H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 1H); MS m/z (M+1) 342.
【０２１１】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した:1-[(4-フルオロ-1-ナフチル)スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(50mg,0.15mmol)およびピペラジン(80mg,0.9mmol)のDMSO(1ml)中の撹拌溶液に、95℃終夜加熱した。反応混合物を室温に暖めるにまかせ次に水中に滴状に添加した。形成された固体を単離しMeOH中に再-溶解し、過剰のジエチルエーテル中の1MHClで処理した。溶媒を減圧除去し表題化合物(60mg,83%)を白色固体として与えた。 1H NMR (DMSO) δ  9.17 (br s, 2H), 8.23-8.06 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 8H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H); MS m/z (M+1) 408.
【０２１２】
実施例 96
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ニトロ-フェニル)-アミド,ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.68-8.63 (m, 1H), 8.27-8.13 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 3H), 7.35-7.16 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 6H), 3.34-3.27 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 2.22-2.13 (m, 2H), MS (posESI) m/z = 427 (M+H).
【０２１３】
実施例 97
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-ニトロ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.68-8.60 (m, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71-7.53 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), MS (posESI) m/z = 413 (M+H).
【０２１４】
実施例 98
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-ニトロ-フェニル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR (DMSO-d6) δ; 8.21 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 8H), 3.17 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), MS (posESI) m/z = 441 (M+H).
【０２１５】
実施例 99
N-(4-メチルフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
4-フルオロ-N-(4-メチルフェニル)ナフタレン-1-スルホンアミド - 方法 E:  4-メチルアニリンの使用は、表題化合物 (500 mg, 95%)をオイルとして、前記一般手法 Aの適用によって与えた。 1H NMR (CDCl3) δ  8.82-8.75 (m, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS m/z (M+1) 316.
最終生成物を、方法 Eにしたがって製造した: 4-フルオロ-N-(4-メチルフェニル)ナフタレン-1-スルホンアミドの使用は、表題化合物 (200 mg, 30%)を, メタノールでの洗浄の後に、黄色固体として与えた。 1H NMR (DMSO) δ  10.46 (s, 1H), 9.30 (br s, 2H), 8.76-8.65 (m, 1H), 8.25-8.06 (m, 2H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.98-6.83 (4H), 3.41-3.22 (m, 8H), 2.09 (s, 3H); MS m/z (M+1) 382.
【０２１６】
実施例 100
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
最終生成物を、方法Eにしたがって製造した: 収量/収率 100%, 純度 93%
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.74 (m, 4 H), 3.54 (m, 4 H), 7.23 (m, 4 H), 7.83 (m, 2 H), 8.31 (m, 2 H), 8.81 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H, N-H), 10.86 (s, 1 H, N-H); C21 H22 Cl N3 O2 SについてのMS (ESI+) HCl m/z (M+H)+. 416.1; C21 H22 Cl N3 O2 SについてのMS (ESI-) HCl m/z  (M-H)-. 414.1.
【０２１７】
実施例 101
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,3-ジメチル-フェニル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR (DMSO-d6) δ;  8.51-8.41 (m, 1H), 8.39-8.30 (m, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 1H), 7.13-7.02 (M, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.62-6.47 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 8H), 3.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 424 (M+H).
【０２１８】
実施例 102
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (イソプロピル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.74 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.99-6.86 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 6H), MS (posESI) m/z = 424 (M+H).
【０２１９】
実施例 103
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (イソプロピル-フェニル)-メチル-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR (DMSO-d6)  δ; 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.38-7.15 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 8H), 3.09 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.60 Hz, 6H), MS (posESI) m/z = 438 (M+H).
【０２２０】
実施例 104
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,4-ジメチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.70-8.61 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.91-7.78 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H),  6.76-6.59 (m, 3H), 3.64-3.40 (m, 6H), 3.35-3.30 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 410 (M+H).
【０２２１】
実施例 105
4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2-クロロ-5-メチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した:  1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.67-8.61 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.52-3.47 8m, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 430 (M+H).
【０２２２】
実施例 106
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,5-ジメトキシ-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.80-8.72 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.74-7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 6.76-6.75 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.20  (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.12 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 428 (M+H).
【０２２３】
実施例 107
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-アセチル-フェニル)-アミド; ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.79-8.72 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.26−7,19 (m, 3H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.39-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.43 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 410 (M+H).
【０２２４】
実施例 108
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (2,4-ジメチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.81-8.72 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.18 hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.44-3.30 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭), 2.16 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), MS (posESI) m/z = 396 (M+H).
【０２２５】
実施例 109
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ; 8.72-8.64 (m, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.81-7.62 (m, 2H), 7.45-7.19 (m, 5H), 3.40-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), MS (posESI) m/z = 436 (M+H).
【０２２６】
実施例 110
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 ビフェニル-2-イルアミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 1H NMR ((DMSO-d6) δ;  9.71 (s, 1H), 944 (brs, 2H), 8.51-8.42 (m, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 2H), 7.29-6.98 (m, 10H), 3.50-3.30 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), MS (posESI) m/z = 444 (M+H).
【０２２７】
実施例 111
4-ピペラジン-1-イル-ナフタレン-1-スルホン酸 (3-ベンジルオキシ-フェニル)-アミド, 
N-(3-フェニルオキシフェニル)-4-フルオロナフタレンスルホンアミド - 方法 E; 収量/収率 9.2g (47%).  1H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23-8.14 (m, 2 H), 7.87-7.73 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 10.2, 8.3 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 5 H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.66-6.56 (m, 3 H), 4.93 (s, 2 H); C23 H18 F N O3 Sについての MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+. 
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 収量/収率 0.6g (78%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1 H), 9.30 (br. s, 2 H), 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75-7.61 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 5 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.68-6.54 (m, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 3.36-3.29 (m, 8 H); C27 H27 N3 O3 SについてのMS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
【０２２８】
実施例 112
N-(4-フルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド4-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)ナフタレン-1-スルホンアミド- 方法 E:  4-メトキシアニリンの使用は、表題化合物 (475 mg, 86%)を オイル として、  前記一般手法 Aの適用によって、与えた。 1H NMR (CDCl3) δ  8.79-8.71 (m, 1H), 8.23-8.10 (m, 2H), 7.75-7.59 (2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.96-6.73 (m, 4H); MS m/z (M+1) 320.
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した:  4-フルオロ-N-(4-フルオロフェニル)ナフタレン-1-スルホンアミドの使用は、表題化合物 (95 mg, 15%),メタノールからの再結晶後、白色固体として、前記一般手法 Bの適用によって与えた。 1H NMR (DMSO) δ  10.60 (s, 1H), 9.37 (br s, 2H), 8.73-8.65 (m, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 4H), 3.43-3.24 (m, 8H); MS m/z (M+1) 386.
【０２２９】
実施例 113
N-(3-エチルフェニル)-4-ピペラジン.1.イルナフタレン-1-スルホンアミン, ヒドロクロリド 
N-(3-エチルフェニル)-4-フルオロナフタレン-1-スルホンアミド 方法 E: 収量/収率 80%, 純度 92%.  1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 2.45 (q, J=7.65 Hz, 2 H), 6.68-6.72 (m, 2 H, N-H), 6.87 (d, J=7.13 Hz, 1 H), 6.99-7.13 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2 H), 8.13-8.20 (m, 2 H), 8.65 (d, J=8.44 Hz, 1 H); C18 H16 F N O2 SについてのMS (ESI+) m/z 329.393 (M+H)+. 330.0; C18 H16 F N O2 SについてのMS (ESI-) m/z 329.393 (M-H)-. 328.1
【０２３０】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 収量/収率 61%, 純度 98%.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.67-8.65 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6-70-6.69 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.34 (q, J= 17 Hz, 2H), 1.94 (tr, J= 17 Hz, 3H); C22 H25 N3 O2 S HClについての MS (ESI+)  m/z 431.98 (M- HCl+H)+. 396.1; C22 H25 N3 O2 S HClについての MS (ESI-) m/z  (M-HCl-H)-. 394.1
【０２３１】
実施例 114
4-ピペラジニル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
【０２３２】
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した:  4-フルオロ-N-(3-トリフルオロメチルチオ（methythio）フェニル)ナフタレン-1-スルホンアミドの使用は、表題化合物 (0.08 g) を与え、0.060gの所望の生成物、収量/収率 85%、純度96%を与えた。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.71 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.32 (br.s, 1H), 7.23-7.14 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H); C21 H20 F3 N3 O2 S2 HClについてのMS (ESI+) m/z 467.09 +35.46 (M+H)+ 468.0; C21 H20 F3 N3 O2 S2 HClについての MS (ESI+) m/z 467.09 +35.46 (M-H)- 466.1.
【０２３３】
実施例 115
4-ピペラジニル-N-[3-ベンジルフェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した:  収量/収率 25%, 純度 97%.
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 4H); C27 H25 N3 O3 S HClについてのMS (ESI+) m/z 471.17 +35.46 (M+H)+ 472.1; C27 H25 N3 O3 S HClについてのMS (ESI+) +) m/z 471.17 +35.46 (M-H)- 470.01.
【０２３４】
実施例 116
4-ピペラジニル-N-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 収量/収率 81%, 純度 96%.
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.74 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.19 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.31-7.25 (m 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 4H); C24 H24 Br N5 O2 S HClについてのMS (ESI+)  m/z 525.08 + 35.46 (M+H)+ 526.0; MS (ESI+) C24 H24 Br N5 O2 S HCl  m/z 525.08 + 35.46 (M-H)- 524.1.
【０２３５】
実施例 117
4-ピペラジニル-N-[3-ビフェニルフェニル]ナフタレン-1-スルホンアミド, ヒドロクロリド
最終生成物を方法Ｆにしたがって製造した: 収量/収率 33%。純度 95%.
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.83-8.80 (m, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H); C26 H25 N3 O2 S HClについてのMS (ESI+)  m/z 443.17 + 36.45 (M+H)+ 444.1; C26 H25 N3 O2 S HClについてのMS (ESI-)  m/z 443.17 + 36.45 (M-H)- 442.2.
【０２３６】
表 IVの実施例および中間体の合成
一般 方法 H
実施例 118
N-[1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニルアミン (商業的入手可能; 0.26 g, 1.07 mmol)およびピリジン (0.60 mL, 7.51 mmol)のCH2Cl2 (3.0 mL)中の溶液に、CH2Cl2中のベンゼンスルホニル クロリド (151μL, 1.18 mmol)添加した (1 mL). 混合物を 室温で16 時間撹拌し、冷蔵庫で24 時間放置した。沈殿物をろ過によって収集し0.255 g (57%) の 純粋 生成物 を HCl-塩として与えた: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.93 (s, 2H), 7.96-7.90 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.70-3.15 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 8H), 2.79 (s, 3H); MS (posEI-DIP) m/z 382 (M+).
【０２３７】
実施例 119
2,4-ジ-フルオロ-N-[1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニル]ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
表題化合物を1-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-イソキノリニルアミン (商業的入手可能; 0.209 g, 0.862 mmol)から、以下の実施例に記載の方法を使用して製造した: 収量/収率 0.152 g (65%); 1H NMR (DMSO-d6) δ; 11.35 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.83-7.35 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.85-2.75 (m, 3H); MS (posESI) m/z 419 (M+H).
【０２３８】
実施例 120
4-ブロモ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ;  11.07 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H), 7.98-7.75 (m, 5H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.00 (brs, 1H), 3.70-3.20 (溶媒シグナルによって一部不明瞭, 8H), 2.85-2.80 (m, 2H), MS (posESI) m/z = 461 (M+H)
【０２３９】
実施例 121
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸 [1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 11.47 (br s,1H), 10.55 (br s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H),  7.47-7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.80-2.73 (m, 3H), ), MS (posESI) m/z = 487 (M+H)
【０２４０】
実施例 122
3-クロロ-2-メチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 11.24 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.53-7.35 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.70-330 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.29-3.10 (m, 4H), 3.85-2.79 (m, 3H), ), MS (posESI) m/z = 431(M+H).
【０２４１】
実施例 123
3,4-ジクロロ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 11.17 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.85-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.87-2.83 (m, 3H), ), MS (posESI) m/z = 451(M+H).
【０２４２】
実施例 124
4-メチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ;  10.88 (m, brs, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 4H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.75-3.45 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭, 4H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.75 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), ), MS (posESI) m/z = 397(M+H).
【０２４３】
実施例 125
3-メトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.93 (brs, 1H), 10.69 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.24-7.13 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭, 8H), 2.81 (d, J = 4.48 Hz, 3H), MS (posESI) m/z = 413(M+H).
【０２４４】
実施例 126
5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸 [1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 7.76-7.21 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.40 (brs, 1H), 6.22 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 溶媒シグナルによって一部不明瞭, 4H), 2.19 (brs, 3H), MS (posESI) m/z = 423(M+H).
【０２４５】
実施例 127
N-{2-クロロ-4-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イルsulfamoyl]-フェニル}-アセトアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.03 (s, 1H), 10.52 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.57-7.51 (dd, J = 2.11および8.44 Hz, 1H),  7.45-7.37 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, 8.44 Hz, 1H), m3.82-3.71 (m, 2H), 3.60-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭)2.84 (d, J = 4.49 hz, 3H), MS (posESI) m/z = 474(M+H).
【０２４６】
実施例 128
2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸 [1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 794-7.89 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.70-2.50 m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 2.32 (brs, 3H), MS (posESI) m/z = 457(M+H).
【０２４７】
実施例 129
N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 11.17 (s, 1H), 10.71 (brs, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.97-7.79 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, m, 溶媒シグナルによって不明瞭), 3.31-3.14 (m, 4H), 2.82 (d, J = 4.75 Hz, 3H), MS (posESI) m/z = 451(M+H).
【０２４８】
実施例 130
N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-4-フェノキシ-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6) δ; 10.91 (s, 1H), 10.79 (brs, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.81-7.74 (m, 1H),  7.66-7.55  (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 6H), 2.82 (d, J = 4.49 Hz, 3H), MS (posESI) m/z = 475 (M+H).
【０２４９】
実施例 131
5-ブロモ-2-メトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.90 (s, 1H), 10.75 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.91 (m, d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.47 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.49 Hz, 3H), MS (posESI) m/z = 491(M+H).
【０２５０】
実施例 132
2-メタンスルホニル-N--[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
MS (posESI) m/z = 461 (M+H).
【０２５１】
実施例 133
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸 [1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-アミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 11.17 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.07 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.49 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H ), MS (posESI) m/z = 402 (M+H).
【０２５２】
実施例 134
2,4,6-トリメチル-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.82 (s, 1H), 10.52 (brs, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 3.60-3.10 (m, 8H), 2.81 (d, J = 4..75 Hz, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.22 (s, 3H ), MS (posESI) m/z = 425 (M+H)..
【０２５３】
実施例 135
3,4-ジメトキシ-N-[1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-イソキノリン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
1H NMR (DMSO-d6)  δ; 10.75 (brs, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.71 Hz, 1H)m 7.05 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, obscured in part by OMe), 3.51-3.19 (m, 6H), 2.82 (d, J = 4.49 Hz, 3H ), MS (posESI) m/z = 443 (M+H).
【０２５４】
表Vの実施例の合成
実施例136
N-[8-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-キノリニル]ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
8-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-ニトロキノリン(0.379g,1.39mmol)のTHF:EtOH1:4溶媒系中の溶液に、Raney-Ni(EtOH中の1.0mL懸濁物)次いで水酸化ヒドラジン(0.348g,6.95mmol)を添加した。混合物を強く室温で16時間撹拌し、次いで水で予備処理したセライトを経由してろ過し、ろ液を濃縮し,残さをカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し、0.337gの8-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5-キノリニルアミンを与えた。アミンをCH2Cl2(6.0mL)中に溶解し、ピリジン(0.785mL,9.73mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド(0.178mL,1.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し,ろ過および濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)によって精製し、0.130gの遊離塩基を与え、それをそのHCl-塩に変換した:1HNMR(DMSO-d6)δ;11.09(brs,1H),10.32(s,1H),8.94-8.89 (m, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 3); MS (posESI) m/z 383 (M+H).
【０２５５】
表 VIの実施例および中間体の合成
スキーム3
【化３０】
2010013473.tif 000051
a)H2O2,CH3COOH,100℃;b)Me3SiCN,トルエン,(Me)2N-CO-Cl,65℃;c)HBr/CH3COOH, rt; d) Boc-ピペラジン, K2CO3, 90 ℃; R-SO2Cl, py, rt.
【０２５６】
中間体 20
3-シアノメチルピリジン-N-オキシド-水素パーオキシド(17ml,30%ww)を、3-シアノメチルピリジン(11g,93mmol)およびガラス状酢酸(55ml)の混合物に添加し、そして100℃終夜加熱した。混合物水(70ml)で溶解し、そしてMnO2(5.0g)を注意深く添加し、そして5時間撹拌した(パーオキシド含量をパーオキシドスティックでチェック)、および小量のみのパーオキシドが残った。混合物を40mlに減圧濃縮し、メタノール(40ml)で希釈し、シリカの短プラグを経由してろ過し、メタノール(400ml)で洗浄した。ろ液を濃縮しクロロホルムおよびヘキサンから再結晶化し表題化合物(9.5g,76%) を与えた。 1H NMR (CDCl3) δ  8.16 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 3.73 (s, 2H); MS m/z (M+1)135.
【０２５７】
中間体 21
3-(シアノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル - トリメチルシリルシアニド (4.2 ml,32mmol)を、3-シアノメチルピリジン-N-オキシド(3.5g,26mmol)のトルエン(35ml)中の懸濁物に添加し、1分後ジメチルカルバミルクロリド(2.4ml,26mmol)を添加し、反応物を終夜65℃で撹拌した。EtOAcおよび1NNaOHを添加し、混合物を水(2x)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発した。粗生成物をエタノール(150ml)に溶解し、終夜撹拌し、ろ過(バイプロダクトを除去)および濃縮した(25ml)。０℃で30分後、黄色粉末をろ過し冷エタノール(1x)で洗浄し、乾燥後、表題化合物(2.15 g, 57%) を与えた。 1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.16, 4.64 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H); MS m/z (M-1) 142.
【０２５８】
中間体22
6-アミノ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-3-(シアノメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(4.0g,28mmol)を酢酸(33%)(25ml)中のrtのHBrに注意深く添加した。赤色懸濁物を1.5時間撹拌し、ろ過した。赤色固体をEtOAc(3x)で洗浄し水に懸濁した。1NNaOHをpH-8まで滴状に添加し、懸濁物45分間撹拌し、ろ過した。赤色固体を水(2x)で洗浄し乾燥した。粗生成物をCH2Cl2中の5%MeOH中に懸濁しシリカの短プラグを経由してろ過し,CH2Cl2中の5%MeOHで洗浄した。次の減圧濃縮は、表題化合物(3.85g,61%)を与えた。 1H NMR (DMSO) δ  8.58 (dd, J = 4.02, 1.51 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.53, 1.51 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.53, 4.02 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 2H); MS m/z (M+1) 226.
【０２５９】
中間体 23
tert-ブチル 4-(6-アミノ-1,7-ナフチリジン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート -  6-アミノ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン (650 mg, 2.9mmol),BOC-ピペラジン(1.1g,5.9mmol)、炭酸カリウム(2g,15mmol)のDMSO(1ml)中の混合物90℃で3日間撹拌した。クロロホルムを添加し,混合物をろ過し、ろ液を塩水(3x100ml)で洗浄した。有機相を炭酸カリウムを使用して洗浄し,ろ過し減圧濃縮し、黄色オイルを与えた。オイルをジエチルエーテルで磨砕し、次いでクロロホルムを使用する短シリカプラグを使用して溶出させた。次の残さの減圧濃縮は、表題化合物(700mg,74%)を黄色オイルとして与えた。 1H NMR (CDCl3) δ  8.43 (dd, J = 4.09, 1.72 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.31, 1.72 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 2 H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.65-3-57 (m, 4H), 1.46 (s, 9 H); MS m/z (M+1) 330.
【０２６０】
一般手法 I
tert-ブチル4-(6-アミノ-1,7-ナフチリジン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(63mg,0.19mmol)の無水ジクロロメタン(0.5ml)およびピリジン(0.25ml)中の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(36mg,0.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧濃縮した。残さを逆-相分取HPLCによって精製し対応するtert-ブトキシカルボニル保護ピペラジン中間体を与えた。これをジクロロメタン(1.5ml)に溶解し濃TFA(1ml)で室温で1.5時間処理した。
【０２６１】
実施例137
4-メチル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロ酢酸
表題化合物を、一般手法Iにしたがって、黄色固体(61mg,65%)として製造した。 1H NMR (CD3OD) δ  8.57-8.65 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); MS m/z (M+1) 384.
【０２６２】
実施例 138
4-ブロモ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド, トリフルオロ酢酸
表題化合物を、一般手法Iにしたがって製造した(14mg,13%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.70-8.63 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 4H); MS m/z (M+1) 449.
【０２６３】
実施例 139
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ナフタレン-1-スルホンアミド, トリフルオロ酢酸
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した(66mg,65%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.82-8.76 (m, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.42-8.37 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.71-7.54 (m, 3H), 7.47-7.40 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 4H), 3.24-3.18 (m, 4H); MS m/z (M+1) 420.
実施例 140
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ブタン-1-スルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
【０２６４】
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した(48mg,55%).1H NMR (CD3OD) δ  8.71-8.66 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 4H), 3.51-3.38 (m, 6H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.98-0.86 (m, 3H); MS m/z (M+2) 351.
【０２６５】
実施例 141
3-トリフルオロメチル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した(60 mg, 57%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.70-8.63 (m, 1H), 8.28-8.17 (m, 2H), 8.13-8.05 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 4H); MS m/z (M+1) 438.
【０２６６】
実施例 142
3,4-ジメトキシ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した (65 mg, 63%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.68-8.59 (m, 1H), 8.11-8.01 (m, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 4H); MS m/z (M+1) 430.
【０２６７】
実施例 143
2,4-ジクロロ-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した (56 mg, 53%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.66-8.61 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.36-3.28 (m, 4H); MS m/z (M+2) 439.
【０２６８】
実施例 144
N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)チオフェン-2-スルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した (57 mg, 61%).  1H NMR (CD3OD) δ  8.71-8.64 (m, 1H), 8.14-8.05 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 4H); MS m/z (M+1) 376.
【０２６９】
実施例 145
1-フェニル-N-(8-ピペラジン-1-イル-1,7-ナフチリジン-6-イル)メタンスルホンアミド, トリフルオロ酢酸 
表題化合物を一般手法Iにしたがって製造した (35 mg, 37%). 1H NMR (DMSO) δ  8.83 (br s, 1H), 8.52-8.40 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H); MS m/z (M+1) 384.
【０２７０】
表の実施例および中間体の合成
スキーム 4
【化３１】
2010013473.tif 000052
スキーム 4 a) TMS-アセチレン, Cu2O, Py, 80 ℃; b) tBuO-Na, Pd2(dba)3, キサントフォス, キシレン（xilene）, 120 ℃; c) Raney-Ni, ヒドラジン, THF/エタノール; d) R-SO2-Cl, Py; e) HCl-ジエチルエーテル.
【０２７１】
中間体 24
7-ヨード-5-ニトロ-1-ベンゾフラン-4-ニトロ-2,5-ジヨードフェノール(7.68g,6.86mmol),TMS-アセチレン(0.67g,6.86mmol)およびCu2O(0.59g,4.12mmol)のピリジン(120mL)中の混合物を、80℃に48時間加熱した。混合物をセライト経由してろ過し溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーDCM/ヘプタン1:1は0.35g(18%)の生成物を与えた。1HNMR (CD3OD) δ 8.60 (d, 1H, j = 2.1 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.4 Hz); MS (ESI) 289.8 (M + H)+; 純度 (HPLC, カラム X) 93%.
【０２７２】
中間体25
1-メチル-4-(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-7-ヨード-5-ニトロ-1-ベンゾフラン(94.5mg,0.327mmol),キサントフォス（Xanthpos）(19mg.0.032mmol),Pd2(dba)3(7.4mg,0.025mmol)およびNaOt-Bu(44.0mg,0.458mmol),メチルピペラジン(39.3mg,0.392mmol)のキシレン(3mL)中の混合物を、120℃に終夜加熱した。混合物をDCMで溶解し、シリカを経由してろ過した。生成物をDCM/MeOHx0.4%NH3で溶出させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHx0.4%NH3)は60mg(70%)のBVTを与えた: 1HNMR (CD3OD) δ 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI) 262.0 (M + H)+; 純度 (HPLC, カラム X) 95%.
【０２７３】
中間体26
tert-ブチル4-(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート-表題化合物を、中間体25に使用したのと同じ手法にしたがって、N-tert-ブチル-ピペラジンカルボキシレートを使用して、240mg(64%)の白色固体を与えた:1HNMR(CD3OD)δ8.08(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) 370.0 (M + Na)+; 純度 (HPLC, カラム X) 96%.
【０２７４】
中間体27
1-メチル-4-(5-アミノ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン
【０２７５】
中間体28
tert-ブチル4-(5-アミノ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート-1-メチル-4-(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン(1当量)およびtert-ブチル4-(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(1当量)を、芳香族アミンに、THF/エタノール(1:4)中のRaney-Niおよびヒドラジン(10当量)で、３時間室温で還元した。反応混合物は、セライトパッドを経由してろ過し、揮発物を蒸発させ粗を次の反応で使用した。
【０２７６】
実施例146
3-シアノフェニル-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
tert-ブチル4-(5-アミノ-1-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(43mg0.138mmol)およびピリジン(100μL,1.24mmol)の溶液に、3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(33.4mg,0.166mmol)を添加した。２時間後、PS-トリスアミン（Trisamin）を添加し、反応物を終夜撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/Heptane/MeOH5:4:1)は、24.6mgの固体を与えた。粗生成物をMeOH(2mL)に溶解し、HCl/エーテル2M(4mL)を添加した。0.5時間後、サンプルを濃縮し、19mg(36%)の白色固体を得た: 1HNMR (CD3OD) δ 8.02-7.88 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.76-7.61 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.52-3.41 (m, 8H); MS (ESI) 381.2 (M + H)+; 純度 (HPLC, カラム X) 95%.
【０２７７】
実施例 147
4-フェノキシ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド,ヒドロクロリド
表題化合物を、白色固体の実施例146(21%)の合成について使用した方法にしたがって製造した:1HNMR(CD3OD)δ 7.73 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.53-3.41 (m, 8H); MS (ESI) 450.1 (M + H)+; 純度 (HPLC, カラム X) 90 %.
【０２７８】
実施例 148
1-ナフチル-フェノキシ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
表題化合物を、白色固体の実施例 146(30 %)の合成について使用した方法にしたがって製造した: 1HNMR (CD3OD) δ 8.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.03-7.86 (m, 3H), 7.58-7.49 (m, 3H9, 7.36-7.33 (m, 1H), 6.74 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.52-3.41 (m, 8H); MS (ESI) 408.1 (M + H)+; 純度 (HPLC) 100 %.
【０２７９】
実施例 149
N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
表題化合物を、白色固体の実施例 146(33 %)の合成について使用した方法にしたがって製造した: 1HNMR (CD3OD) δ 7.72-7.69 (m, 3H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 2.1), 3.49-3.39 (m, 8H); MS (ESI) 358.1 (M + H)+; 純度 (HPLC) 96 %.
【０２８０】
実施例 150
5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸 (7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-アミド, ヒドロクロリド
表題化合物を、実施例 146(9 %）の白色固体の合成に使用した方法にしたがって製造した: 1HNMR (CD3OD) δ 7.74-7.73 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.36-3.28 (m, 8H); MS (ESI) 398.2 (M + H)+; 純度 (HPLC¨) 98 %.
【０２８１】
実施例 151
N-[7-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-ベンゾフラン-5-イル]-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
表題化合物を、白色固体の1-メチル-4-(5-ニトロ-1-ベンゾフラン-7-イル)ピペラジンを用いて実施例 146 (45 %)の合成のために使用したにしたがって製造した: 1HNMR (CD3OD) δ 7.74-7.283 (m, 6H), 6.82 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.82-2.95 (m, 8H), 2.87 (s, 3H); MS (ESI) 372.1 (M + H)+; 純度 (HPLC, カラム X) 96 %.
【０２８２】
実施例 152
4-メチル-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
3 mlジクロロメタン中の4-(5-アミノ-ベンゾフラン-7-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (44 mg, 0.139 mmol)を、p-トルエンスルホニル クロリド (32 mg, 0.167 mmol) とピリジン (100μl, 1.25 mmol)を含む管に添加し、週末にわたりシェーカーで放置した。 分取 HPLCによる精製後,得られた Boc-材料を、エーテル中のHClで処理し、塩が形成されるまでシェーカーで放置した。 溶液を遠心分離し上清を除去した。エーテルを添加し, 次いで遠心分離しデカントし (反復 3 回)、過剰の HClを除去した。残りのエーテルを最終的にSpeedVAcコンセントレーターで蒸発させ、10 mgの表題生成物を与えた。 HPLC 純度 = 94%, m/z = 372.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 3.45 (m, 8 H) 6.63 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.58 (m, 2 H) 7.71 (d, J=2.11 Hz, 1 H).
【０２８３】
実施例 153
3,4-ジメトキシ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 92%, m/z = 418.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.45 (m, 8 H) 3.70 (m, 3 H) 3.81 (m, 3 H) 6.62 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.94 (m, 2 H) 7.17 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.44, 2.11 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.38 Hz, 1 H).
【０２８４】
実施例 154
4-ブロモ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド  
HPLC 純度 = 95%, m/z = 436.2 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46 (m, 8 H) 6.62 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.61 (m, 4 H) 7.73 (d, J=2.11 Hz, 1 H).
【０２８５】
実施例 155
2,3-ジクロロ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド 
HPLC 純度 = 96%, m/z = 426.2 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44 (m, 8 H) 6.67 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.18 Hz, 1 H) 7.70 (m, 2 H) 7.94 (dd, J=7.92, 1.58 Hz, 1 H).
【０２８６】
実施例 156
2,4-ジクロロ-5-メチル-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド 
HPLC 純度 = 96%, m/z = 440.2 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.46 (m, 8 H) 6.69 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.71 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).
【０２８７】
実施例 157
4-メトキシ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 93%, m/z = 388.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.45 (m, 8 H) 3.79 (s, 3 H) 6.72 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.93 (m, 3 H) 7.63 (m, 3 H) 7.71 (d, J=2.11 Hz, 1 H). 
【０２８８】
実施例 158
4-クロロ-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 97%, m/z = 392.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46 (m, 8 H) 6.63 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 7.67 (m, 3 H) 7.73 (d, J=2.11 Hz, 1 H).
【０２８９】
実施例 159
N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 91%, m/z = 426.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.47 (m, 8 H) 6.64 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.84 (m, 4 H).
【０２９０】
実施例 160
5-フルオロ-2-メチル-N-(7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 94%, m/z = 390.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.57 (m, 3 H) 3.46 (m, 8 H) 6.63 (m, 1 H) 6.74 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=8.71, 2.64 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.11 Hz, 1 H).
【０２９１】
実施例 161
5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸 (7-ピペラジン-1-イル-ベンゾフラン-5-イル)-アミド, ヒドロクロリド
HPLC 純度 = 94%, m/z = 398.3 (M+H). 1H NMR (270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.48 (m, 8 H) 6.68 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.38 Hz, 1 H).
【０２９２】
生物学的試験
本発明に従う化合物の、5-HT6 レセプターに結合する能力を、および薬学的に有用であるために、当業界既知のin vivoおよびin vitroアッセイを使用して決定できる。
【０２９３】
(a) 5-HT6 固有活性アッセイ
5-HT6 レセプターに対するアンタゴニストを、ヒト5-HT6 レセプターを発現するHEK293細胞におけるcAMPの、5-HT誘導性増加の阻害を測定することによって特徴付けた(Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720参照せよ)。簡単には、HEK293/5-HT6細胞を、25,000 / ウェルの密度で、ポリリジン被覆96ウェルプレートに播種し、そして5%透析Foetal Bovine Serumを含むDMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (フェノールレッドなし) で48時間37℃ で5% CO2 インキュベーターで成長させた。培地を次いで、アスピレートし0.1 ml アッセイ培地 (20 mM HEPES, 1.5 mM イソブチルメチルキサンチンおよび1 mg/ml ウシ血清アルブミンを含むHanks Balance Salt Solution)によって置換した。試験物質をアッセイ培地に溶解した50μlの添加後、細胞を10分間 37℃で 5% CO2 インキュベーターでインキュベートした。培地を再びアスピレートしcAMP含量を、放射活性cAMPキット (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)を使用して決定した。アンタゴニストの潜在性を、式Ki=IC50/(1+[5HT]/EC50)を使用しcAMPの増加を誘起する5-HT ([5-HT]= 8倍EC50で)の50%阻害をひきおこす濃度を決定することによって定量した。
【０２９４】
発明の化合物は、5-HT6 レセプターに対し、0.5nMおよび5μMの間Ki値で、選択的アフィニティを有する。化合物は5-HT1a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2cについてよい選択性を示す。
【０２９５】
(b) 食物摂取の減少のインビボアッセイ
セロトニンおよび食物摂取についてのレビューに関して、Blundell, J.E.およびHalford, J.C.G. (1998)Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity.CNS Drugs 9:473-495参照.
Obese (ob/ob)マウスを、高シグナル対ノイズ比率という結果となる食物の高い量を消費するこの突然変異体マウスとしてスクリーニングするための一次的動物モデルとして選択する。さらなる実体化および効験データを比較するため、化合物の、食物消費に及ぼす影響をまた、野生型 (C57BL/6J) マウスにおいて調べる。化合物の点滴の15時間中に消費された食物の量を記録する。
【０２９６】
オスマウス(obese C57BL/6JBom-Lepobおよびやせた野生型 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark) 8-9週で50 g (肥満)および25 g (やせた)の平均体重を有するものを、すべての研究で使用する。動物を、23±1℃, 40-60 % 湿度のケージに収容し、そして水および標準的実験室飼料を自由接近させる。12/12-時間明/暗サイクルを午後５時にライトオフにセットする。動物を、実験開始少なくとも１週間にわたり馴化する。
【０２９７】
試験化合物を、それぞれの具体的化合物、例えばシクロデキストリン、シクロデキストリン/メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール/メタンスルホン酸、生食水に好適な溶媒中に溶解する。新鮮溶液を、それぞれの研究のために作成する。30、50および100mg kg-1日-1の用量を使用する。 試験化合物の純度は、分析等級である。
【０２９８】
動物を研究の最初に秤量し、体重に基づいて無作為化する。Alzet浸透圧ミニポンプ (Model 2001D; 点滴速度 8 μl/h)を使用し、Alzet技術情報マニュアル(Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976)によって本質的に推奨されたように負荷する。24時間期間の連続皮下点滴を使用する。ミニポンプを、ビヒクルに溶解した種々の濃度の試験化合物またはビヒクル溶液のみで充填し、そして37℃に予備加熱したビヒクル中に維持する（近似的に1時間）。ミニポンプを、即効性麻酔（メトファン/エンフラン）下で、首/背中領域に皮下にインプラントする。この外科手術手法は近似的に5分間続く。化合物の安定状態送達に達するために約3時間かかる。
【０２９９】
食物ペレットの重量を、浸透圧ミニポンプの埋め込みの2日前(ベースライン)および1日後に午後5時および午後8時に測定する。体重増加を、コンピューター援助Mettler Toledo PR 5002バランスで実施した。ときおりのこぼれものは更正した。研究の最後に、動物をネックディスロケーションによって殺し、そして幹血液を、血漿薬物濃度の後の分析のためサンプリングした。
【０３００】
血漿サンプルタンパク質を、メタノールで沈殿させ、遠心分離し、上清をHPLCバイアルに移動し、そして液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリックシステムにインジェクトする。マススペクトロメーターは、エレクトロスプレーポジティブイオンモードおよびMultiple Reaction Monitoring (遷移m/z316=>221でMRM)にセットする。原点を経由させる標準の線形回帰分析を使用して、未知サンプルの濃度を計算する。
【０３０１】
15時間の食物消費を、3連続日について測定し、そして基本レベル値のパーセンテージを、処理の前および後の日からそれぞれの動物について誘導する。値を、用量群あたり8匹動物からの平均±SEMとして表現する。統計的評価を、パーセント基本値を使用してKruskal-Wallis 1元配置ANOVAによって実施する。もし統計的有意性がp<0.05に達するならば、コントロールと処置群の間の統計的比較についてMann-Whitney U-検定を実施する。
【０３０２】
発明の化合物は、50-200 mg/kgの範囲で効果を示す。
【表２１】
2010013473.tif 000053
a 14.8 mg/kg/dの用量で取得した表で報告された食物摂取に及ぼす影響
b 100 mg/kg/dの用量で取得した表で報告された食物摂取に及ぼす影響