(57)【要約】【課題】  神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効な低分子化合物を提供する。【解決手段】一般式2010047517.tif 000187［式中、Ａ１は、１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；Ａ２は、アルキレン鎖を表し；Ａ３は、１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；Ａ４は、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； Ｘ1は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＯを表し；ｎ１は、０から４の整数を表し； Ｙ１およびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、水酸基等を表し；Ｙａは、各出現において、それぞれ独立して、水酸基等を表す。］で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその水和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2010047517.tif 000170
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその水和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤。
【請求項２】
神経栄養因子の活性が関与する疾患が、脳卒中、脳虚血性疾患、多発性脳梗塞性認知症、ビンスワンガー型白質脳症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または網膜変性疾患である請求項１に記載の剤。
【請求項３】
一般式
2010047517.tif 000171
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物
（ただし、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−キノキサリン、
１，２，３−４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−６，７−ジメチル−キノキサリン、
２，３−ジヒドロ−２−（４−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン、
２，３−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンおよび
２，３−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン
は除く。）
、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が、
式
2010047517.tif 000172
［式中、
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、
それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａを表し（但し、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の２つ以上がＣ−ＨまたはＣ−Ｙａである）;
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはＸ２１上のＹａと結合して−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ２はＯまたはＳを表し、ｍは０〜２の整数を表す）で表される２価の鎖状基を形成してもよく；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。
］
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が、
式
2010047517.tif 000173
［式中、
Ｘ３１はＮ−ＹｃまたはＯを表し；
Ｘ３２およびＸ３３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＹａまたはＮを表し（但し、Ｘ３２およびＸ３３のうち少なくとも１つは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａである。）；
Ｙｃは
1)水素原子
2)ハロゲン原子、
3)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基
4)アリール基
5)Ｒ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’は、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２’−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−または−ＮＲ２’−Ｓ（Ｏ）ｑ’−（ｑ’は０〜２の整数を、Ｒ２’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１’はアルキレン鎖を表す。）、または
6)Ｒ１’’−Ｚ２’’−
（式中、
Ｒ１’’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’’は、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２’’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−（ｑ’’は０〜２の整数を、Ｒ２’’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表す。）を表し；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。］
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が
2010047517.tif 000174
［式中、
Ｘ４１およびＸ４３は、
それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙａ、Ｃ（Ｙａ）２またはＮ−Ｙｃを表し；
Ｘ４２は、ＣＨ２、ＣＨ−ＹａまたはＣ（Ｙａ）２を表し；
ｎ２は０〜４の整数を表し、
Ｙｃは
1)水素原子
2)ハロゲン原子、
3)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基
4)アリール基
5)Ｒ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’は、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２’−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−または−ＮＲ２’−Ｓ（Ｏ）ｑ’−（ｑ’は０〜２の整数を、Ｒ２’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１’はアルキレン鎖を表す。）、または
6)Ｒ１’’−Ｚ２’’−
（式中、
Ｒ１’’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’’は、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２’’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−（ｑ’’は０〜２の整数を、Ｒ２’’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表す。）を表し；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。］
で示される化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２がメチレン鎖である請求項３〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａ３が１個以上のＹｂで置換されていてもよいヘテロアリール基である請求項３〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ３が式
2010047517.tif 000175
（Ａ３’は、１個以上のＹｂで置換されていてもよい）で示される、含窒素ヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ４が水素原子である請求項３〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ1がＳである請求項３〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
一般式
2010047517.tif 000176
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
Ｘａ−Ａ２−Ａ３
［式中、
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ｙｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
Ｘａは、
脱離基を表す。］
で表される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物とを反応させることを特徴とする、
一般式
2010047517.tif 000177
（式中の記号は前記と同一の意味を表す。）で示される化合物、薬学上許容される塩またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１３】
一般式
2010047517.tif 000178
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物
（ただし、
１，２−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）−キノキサリン、
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、
３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、および
２，３−ジヒドロ−３−（５−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−４−イリデン）−ベンゾ［１，４］オキサジン
は除く。）
、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
Ｘ1がＳである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式
2010047517.tif 000179
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ３’は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
2010047517.tif 000180
［式中、
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し； 
Ｙ１は、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表す
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物とを反応させることを特徴とする一般式
2010047517.tif 000181
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で表される化合物、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１６】
Ｘ１がＳである請求項１２または１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式
2010047517.tif 000182
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ３’は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール基を表し；
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を極性溶媒で処理することを特徴とする一般式
2010047517.tif 000183
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１８】
極性溶媒が、アルコール溶媒またはスルホキシド溶媒である請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
一般式
2010047517.tif 000184
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
2010047517.tif 000185
［式中、
Ａ３’は、
Ｙｂで置換されていてもよい、窒素原子を含むヘテロアリール基を表し；
Ｙｂは、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表す。］で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と
を反応させることを特徴とする
一般式
2010047517.tif 000186
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項２０】
Ｘ1がＯである請求項１９に記載の製造方法
【請求項２１】
請求項３〜１１のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療用である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
神経栄養因子の活性が関与する疾患が、脳卒中、脳虚血性疾患、多発性脳梗塞性認知症、ビンスワンガー型白質脳症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または網膜変性疾患である請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＤＮＦ、およびＮＧＦ等の神経栄養因子は、中枢および末梢神経系細胞の分化、機能維持、シナプス形成、および損傷時の再生および修復などに重要な役割を演じるタンパク質であり、神経変性疾患、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、脳虚血性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、うつ病、およびがん化学療法等による末梢神経障害等の治療等に有効であることが知られている（非特許文献２、３、４および５）。しかしながら神経栄養因子は分子量１万以上の高分子タンパク質であり、このような高分子タンパク質を治療剤として用いる場合、投与方法上の制約や安全性の問題があることも知られている（非特許文献６および７）ことから、副作用の少ない神経栄養因子の作用を増強する低分子化合物の提供が切望されている。
一方で、神経栄養因子によってある種の転写調節因子の発現が制御されていることが知られており（非特許文献１参照）、神経栄養因子によって発現が制御されている転写調節因子の１つとしてＮＸＦが知られている（特許文献１参照）。
また、ＮＸＦが欠損したマウスでは、神経変性疾患の原因の一つとして考えられているグルタミン酸毒性を惹起した際に神経変性疾患の症状が重篤にあらわれることから、ＮＸＦが神経保護作用に重要な役割を持つことが知られている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−２８２５０２号公報
【特許文献２】特開２００７−２８２５０１号公報
【非特許文献１】Nature、322、1986年、ｐ．552-555
【非特許文献２】The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics、ｖｏｌ．２、2005年、ｐ．120−128
【非特許文献３】Annual review of neuroscience、24、2001年、ｐ．1217−1281
【非特許文献４】Brain research reviews 、30、1999年、ｐ．176−188
【非特許文献５】Progress in brain research、146、2004年、ｐ．387−401
【非特許文献６】「最新医学」第５４巻、第７号、1999年、８８〜９４頁
【非特許文献７】「インターベンション時代の脳卒中学（改訂第２版）上−超急性期から再発予防まで」、2006年、６４９〜６５４頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のように、神経栄養因子の活性を増強する低分子化合物の開発・提供が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで発明者らは、ＮＸＦ発現の誘導能を指標に、神経栄養因子の活性を増強する化合物を探索した結果、特定の構造を有する縮合６員環体またはその塩が神経栄養因子の活性を増強し、かつ神経細胞保護作用することを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、以下の[１］〜［２３］等を提供するものである。
［１］
一般式
2010047517.tif 000002
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその水和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤。
［２］
神経栄養因子の活性が関与する疾患が、脳卒中、脳虚血性疾患、多発性脳梗塞性認知症、ビンスワンガー型白質脳症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または網膜変性疾患である上記［１］に記載の剤。
【０００６】
［３］
一般式
2010047517.tif 000003
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物
（ただし、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−キノキサリン、
１，２，３−４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−６，７−ジメチル−キノキサリン、
２，３−ジヒドロ−２−（４−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン、
２，３−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンおよび
２，３−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン
は除く。）
、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【０００７】
［４］
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が、
式
2010047517.tif 000004
［式中、
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、
それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａを表し（但し、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の２つ以上がＣ−ＨまたはＣ−Ｙａである）;
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはＸ２１上のＹａと結合して−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ２はＯまたはＳを表し、ｍは０〜２の整数を表す）で表される２価の鎖状基を形成してもよく；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。
］
で示される化合物である、上記［３］に記載の化合物。
【０００８】
［５］
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が、
式
2010047517.tif 000005
［式中、
Ｘ３１はＮ−ＹｃまたはＯを表し；
Ｘ３２およびＸ３３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＹａまたはＮを表し（但し、Ｘ３２およびＸ３３のうち少なくとも１つは、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａである。）；
Ｙｃは
1)水素原子
2)ハロゲン原子、
3)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基
4)アリール基
5)Ｒ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’は、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２’−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−または−ＮＲ２’−Ｓ（Ｏ）ｑ’−（ｑ’は０〜２の整数を、Ｒ２’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１’はアルキレン鎖を表す。）、または
6)Ｒ１’’−Ｚ２’’−
（式中、
Ｒ１’’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’’は、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２’’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−（ｑ’’は０〜２の整数を、Ｒ２’’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表す。）を表し；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。］
で示される化合物である、上記［３］に記載の化合物。
【０００９】
［６］
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物が
2010047517.tif 000006
［式中、
Ｘ４１およびＸ４３は、
それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙａ、Ｃ（Ｙａ）２またはＮ−Ｙｃを表し；
Ｘ４２は、ＣＨ２、ＣＨ−ＹａまたはＣ（Ｙａ）２を表し；
ｎ２は０〜４の整数を表し、
Ｙｃは
1)水素原子
2)ハロゲン原子、
3)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基
4)アリール基
5)Ｒ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’は、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２’−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−または−ＮＲ２’−Ｓ（Ｏ）ｑ’−（ｑ’は０〜２の整数を、Ｒ２’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１’はアルキレン鎖を表す。）、または
6)Ｒ１’’−Ｚ２’’−
（式中、
Ｒ１’’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’’は、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２’’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−（ｑ’’は０〜２の整数を、Ｒ２’’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表す。）を表し；および
その他の記号は前記と同一の意味を表す。］
で示される化合物である、上記［３］に記載の化合物。
【００１０】
［７］
Ａ２がメチレン鎖である上記［３］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］
Ａ３が１個以上のＹｂで置換されていてもよいヘテロアリール基である上記［３］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ａ３が式
2010047517.tif 000007
（Ａ３’は、１個以上のＹｂで置換されていてもよい）で示される、含窒素ヘテロアリール基である、上記［８］に記載の化合物。
［１０］
Ａ４が水素原子である上記［３］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｘ1がＳである上記［３］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
【００１１】
［１２］
一般式
2010047517.tif 000008
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
Ｘａ−Ａ２−Ａ３
［式中、
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ｙｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
Ｘａは、
脱離基を表す。］
で表される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物とを反応させることを特徴とする、
一般式
2010047517.tif 000009
（式中の記号は前記と同一の意味を表す。）で示される化合物、薬学上許容される塩またはその溶媒和物の製造方法。
【００１２】
［１３］
一般式
2010047517.tif 000010
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物
（ただし、
１，２−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）−キノキサリン、
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、
３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、および
２，３−ジヒドロ−３−（５−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−４−イリデン）−ベンゾ［１，４］オキサジン
は除く。）
、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
［１４］
Ｘ1がＳである、上記［１３］に記載の化合物。
【００１３】
［１５］
一般式
2010047517.tif 000011
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ３’は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
2010047517.tif 000012
［式中、
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し； 
Ｙ１は、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表す
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物とを反応させることを特徴とする一般式
2010047517.tif 000013
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で表される化合物、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の製造方法。
［１６］
Ｘ１がＳである上記［１２］または［１５］に記載の製造方法。
【００１４】
［１７］
一般式
2010047517.tif 000014
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ３’は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール基を表し；
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を極性溶媒で処理することを特徴とする一般式
2010047517.tif 000015
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
［１８］
極性溶媒が、アルコール溶媒またはスルホキシド溶媒である上記［１７］に記載の製造方法。
【００１５】
［１９］
一般式
2010047517.tif 000016
［式中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ｘ1は、
Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１およびＹａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と、
一般式
2010047517.tif 000017
［式中、
Ａ３’は、
Ｙｂで置換されていてもよい、窒素原子を含むヘテロアリール基を表し；
Ｙｂは、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表す。］で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物と
を反応させることを特徴とする
一般式
2010047517.tif 000018
（式中の記号は、上記と同一の意味を表す。）
で示される化合物、薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の製造方法。
【００１６】
［２０］
Ｘ1がＯである上記［１９］に記載の製造方法
［２１］
上記［３］〜［１１］のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
［２２］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療用である上記［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］
神経栄養因子の活性が関与する疾患が、脳卒中、脳虚血性疾患、多発性脳梗塞性認知症、ビンスワンガー型白質脳症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または網膜変性疾患である上記［２２］に記載の医薬組成物。
【００１７】
本明細書中、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物を、化合物（Ｉ）と称する場合がある。また、本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を、本発明の化合物と称する場合がある。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効な低分子化合物の提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
以下に、本明細書中で用いられる用語を説明する。
【００２１】
「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等が挙げられる。
【００２２】
「非環状炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニレン基があげられる。
「アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル（基）が挙げられる。
「アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、および３−シクロヘキセニル等の炭素数１〜６の非環状または環状のアルケニル（基）が挙げられる。
「アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、および２−ペンテン−４−イニル等の炭素数１〜６のアルキニル（基）が挙げられる。
「アルケニレン（基）」としては、例えば、ビニレン、プロペニレン、および１，３−ブタジエニレン等の炭素数１〜６のアルケニレン（基）が挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル（基）としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン等の炭素数３〜６のシクロアルキル（基）が挙げられる。
「アルコキシ（基）」としては、例えば、酸素原子を介して結合するアルキル（基）が挙げられる。該アルキル（基）としては、上記「アルキル（基）」を参照できる。このようなアルコキシ（基）としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、およびｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
「アルキル（基）」、「アルコキシ（基）」は、「アルケニル（基）」、および「アルキニル（基）」は、それぞれ、直鎖または分枝鎖であってよい。
【００２５】
「アルキレン（鎖）」としては、例えば、メチレン、エチレン、およびトリメチレン等の炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。
【００２６】
「炭素環」としては、例えば、炭素数３〜１０の炭素環が挙げられる。当該「炭素環」は、芳香族炭素環、または非芳香族炭素環であってよい。
「芳香族環状炭素環」としては、例えば、ベンゼンが挙げられる。
「非芳香族炭素環」としては、例えば、
炭素数３〜１０のシクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、
炭素数３〜１０のシクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン）、および
炭素数３〜１０のシクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）が挙げられる。
「複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の複素環が挙げられる。当該「複素環」は、芳香族複素環、または非芳香族複素環であってよい。
「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール．１．３．４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。
「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員（好ましくは４〜６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、ヘキサヒドロピリジン（ピペリジン）、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン、ジオキシン）が挙げられる。当該「非芳香族複素環」は、飽和、または部分飽和であってよい。
【００２７】
「アリール（基）」としては、例えば、炭素数６〜１４のアリール（基）（例、フェニル、ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（基）（例、チエニル、フリル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）ならびに、これらがベンゼン環と縮合している基が挙げられる。
「含窒素ヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、１個の窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のへテロ原子を有する５〜６員の含窒素ヘテロアリール（基）（例、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアジアジリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）が挙げられる。
【００２８】
以下に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中で用いられる記号を説明する。
【００２９】
上記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、
Ａ１は、
１個以上のＹａで置換されていてもよい環を表し；
Ａ２は、
アルキレン鎖を表し；
Ａ３は、
１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基を表し；
Ａ４は、
水素原子またはアルキル基を表すか、あるいは１個のＹａと結合して２価の鎖状基を形成してもよく； 
Ｘ1は、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＯを表し；
ｎ１は、
０から４の整数を表し； 
Ｙ１、ＹａおよびＹｂは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子、
3)カルボキシ基、
4)ニトロ基、
5)シアノ基、
6)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基、
7)アリール基、または
8)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＨ−または−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０〜２の整数を、Ｒ２は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１は結合手またはアルキレン鎖を表す。）を表し；
また、
隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成してもよい；
Ｙａ’は、各出現において、それぞれ独立して、
水酸基、
ハロゲン原子、
カルボキシ基、
ニトロ基、
アルキル基、
シクロアルキル基または
アルコキシ基
を表し、また１個の炭素原子上の２個のＹａ’が、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。
【００３０】
Ａ１で表される「１個以上のＹａで置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、炭素環および複素環が挙げられる。
【００３１】
当該「環」は、１個以上(好ましくは１〜３個)のＹａで置換されていてもよい。
Ｙａで表される「非環状炭化水素基」および「シクロアルキル基」は、ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
Ｙａで表されるＲ１−Ｚ２−Ｚ１−のＲ１で表される「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３２】
Ａ１で表される「１個以上のＹａで置換されていてもよい環」のＹａとして好ましくは、例えば、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
3)非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル、エチル）、および
4)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ１は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｚ２は−Ｏ−を表し、Ｚ１は結合手を表す。）（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、より好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）
である。
【００３３】
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって形成する「１個以上のＹａ’で置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、炭素環および複素環が挙げられる。なかでも、好ましくは、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のへテロ原子を有する５〜６員の非芳香族複素環（好ましくは、１，３−ジオキソラン、ピラン）およびベンゼンが挙げられる。
また、１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成することも好ましい。
【００３４】
また、Ｙａは、窒素原子上に存在する場合、好ましくは、Ｙｃである。
Ｙｃは、
1)水素原子
2)ハロゲン原子、
3)ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい非環状炭化水素基またはシクロアルキル基
4)アリール基
5)Ｒ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−
（式中、
Ｒ１’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’は、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２’−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ２’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ’−ＮＨ−または−ＮＲ２’−Ｓ（Ｏ）ｑ’−（ｑ’は０〜２の整数を、Ｒ２’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表し、
Ｚ１’はアルキレン鎖を表す。）、または
6)Ｒ１’’−Ｚ２’’−
（式中、
Ｒ１’’は、水素原子、または１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｚ２’’は、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ２’’−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ’’−（ｑ’’は０〜２の整数を、Ｒ２’’は水素原子、アルキル基またはシクロアルキル基を表す。）を表す。）を表す。
【００３５】
Ｙｃで表される「非環状炭化水素基」および「シクロアルキル基」は、ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
Ｙｃで表されるＲ１’−Ｚ２’−Ｚ１’−のＲ１’で表される「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３６】
Ａ１で表される「１個以上のＹａで置換されていてもよい環」として、好ましくは、例えば、
一般式
2010047517.tif 000019
で示される環である。
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣ−Ｙａを表す。但し、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の２つ以上がＣ−Ｙａである。
また、下記のように、Ｘ２１上のＹａは、Ａ４と結合して２価の鎖状基を形成してもよい。
当該環（Ｙａを除く部分）として、好ましくは、ベンゼン環、およびピリジン環、特に好ましくは、ベンゼン環である。
特に当該環において、Ｙａとして好ましくは、例えば、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
3)非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル、エチル）、および
4)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ１は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｚ２は−Ｏ−を表し、Ｚ１は結合手を表す。）（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、より好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）
である。
【００３７】
この場合、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、次式で示される。
2010047517.tif 000020
当該化合物には、次式（Ｉ１ｂ）で示される互変異性体が存在し、当該互変異性体もまた本発明の範囲内であるが、（Ｉ１ａ）で示される化合物が優勢的に存在する。
2010047517.tif 000021
【００３８】
また、Ａ１で表される「１個以上のＹａで置換されていてもよい環」としては、好ましくは、例えば、
一般式
2010047517.tif 000022
で示される環である。
Ｘ３１はＮ−ＹｃまたはＯを表し；
Ｘ３２およびＸ３３は、それぞれ独立して、Ｃ−ＹａまたはＮを表す（但し、Ｘ３２およびＸ３３のうち少なくとも１つは、Ｃ−Ｙａである）。
当該環（ＹａおよびＹｃを除く部分）として、特に好ましくは、例えば、３−シクロヘキセン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−オンおよび３，４−ジヒドロピラン−２−オンである。
特に当該環において、Ｙａとして好ましくは、例えば、非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル、エチル）である。
特に当該環において、Ｙｃとして好ましくは、例えば、非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル）である。
【００３９】
この場合、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、次式で示される。
2010047517.tif 000023
当該化合物には、次式（Ｉ２ａ）で示される互変異性体が存在し、当該互変異性体もまた本発明の範囲内であるが、（Ｉ２ｂ）で示される化合物が優勢的に存在する。
2010047517.tif 000024
【００４０】
また、Ａ１で表される「１個以上のＹａで置換されていてもよい環」として、好ましくは、例えば、
一般式
2010047517.tif 000025
で示される環である。
Ｘ４１およびＸ４３は、
それぞれ独立して、ＣＨ２、ＣＨ−Ｙａ、Ｃ（Ｙａ）２またはＮ−Ｙｃを表し；
Ｘ４２は、ＣＨ２、ＣＨ−ＹａまたはＣ（Ｙａ）２を表し；
ｎ２は０〜４の整数を表す。
ｎ２は、特に好ましくは、１である。
当該環（Ｙａを除く部分）として、特に好ましくは、例えば、シクロヘキサノンおよびヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオンである。
特に当該環において、Ｙａとして好ましくは、例えば、非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル）である。
特に当該環において、Ｙｃとして好ましくは、例えば、非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル）である。
【００４１】
この場合、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物は、次式で示される。
2010047517.tif 000026
当該化合物には、次式（Ｉ３ａ）で示される互変異性体が存在し、当該互変異性体もまた本発明の範囲内であるが、（Ｉ３ｂ）で示される化合物が優勢的に存在する。
2010047517.tif 000027
【００４２】
Ａ２で表される「アルキレン鎖」として、好ましくは、例えばメチレン鎖である。
【００４３】
Ａ３で表される「１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基」の「芳香族基」として、好ましくは、例えば、「アリール基」および「ヘテロアリール基」である。
なかでも好ましくは、（１）フェニル、および（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基(好ましくはピリジル、より好ましくは２−ピリジル）である。
【００４４】
当該「芳香族基」は、１個以上(好ましくは１〜３個)のＹｂで置換されていてもよい。
Ｙｂで表される「非環状炭化水素基」および「シクロアルキル基」は、ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
Ｙｂで表されるＲ１−Ｚ２−Ｚ１−のＲ１で表される「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００４５】
Ｙｂとして好ましくは、例えば、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素）、
3)非環状炭化水素基（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくは、メチル）
および
4)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ１は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｚ２は−ＣＯ−Ｏ−を示し、Ｚ１は結合手を表す。）（好ましくは、炭素数１〜６のアルキル−ＣＯ−Ｏ−、より好ましくはアセチルオキシである。）
Ａ３で表される「１個以上のＹｂで置換されていてもよい芳香族基」としては、無置換の芳香属基もまた好ましい。
【００４６】
Ａ４は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
また、Ａ４が１個のＹａと結合して形成する「２価の鎖状基」として好ましくは、−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ２は結合手、ＮＨ、ＯまたはＳを表し、ｍは０〜２の整数を表す）である。
Ｘ２は、好ましくはＯであり、ｍは、好ましくは１である。当該２価の鎖状基として好ましくは、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−である。
Ａ４が、結合するＹａとしては、次式中に表される位置のＹａが好ましい。
2010047517.tif 000028
【００４７】
Ｘ1としては、Ｓ、およびＯが好ましい。
【００４８】
ｎ１としては、０または１が好ましい。
【００４９】
Ｙ１で表される「非環状炭化水素基」および「シクロアルキル基」は、ハロゲン原子およびアリール基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
Ｙ１で表されるＲ１−Ｚ２−Ｚ１−のＲ１で表される「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｙ１として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子（好ましくは、塩素）、
１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい非環状炭化水素基（好ましくは、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、更に好ましくは、トリフルオロメチル）
である。
【００５０】
化合物（Ｉ）としては、上記の好ましい例、より好ましい例、更に好ましい例等から選択される２以上を組み合わせて用いられているものが、好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）として好ましくは、例えば、以下の具体的態様が挙げられる。
【００５２】
［具体的態様１］
一般式
2010047517.tif 000029
［式中、
Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａ（但し、Ｘ２１、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の２つ以上（好ましくは、３つ）がＣ−ＨまたはＣ−Ｙａである）を表す。
Ａ２は、
炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン鎖（好ましくは、メチレン鎖）を表し；
Ａ３は、
環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは、１個）のへテロ原子を有する５〜６員（好ましくは、６員）のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル、より好ましくは、２−ピリジル）を表し；
Ａ４は、
水素原子を表すか、あるいは１個のＹａと結合して−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ２はＯまたはＳを表し、ｍは０〜２の整数を表す；Ｘ２は好ましくはＯであり、ｍは、好ましくは１である。）（好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−）を形成してもよく； 
Ｘ1は、
ＯまたはＳを表し；
ｎ１は、
０を表し； 
Ｙａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
3)炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）、および
4)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｚ２は−Ｏ−を表し、Ｚ１は結合手を表す。）（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、より好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）
を表す。
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になってオキソ基で置換されていてもよい、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは、１〜２個）のへテロ原子（好ましくは、酸素原子）を有する３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素環（例、１，３−ジオキソラン、ピラン）を形成してもよい。
］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【００５３】
［具体的態様２］
一般式
2010047517.tif 000030
［式中、
Ｘ３１はＮ−ＹｃまたはＯを表し；
Ｘ３２およびＸ３３は、それぞれ独立して、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｙａを表す。
Ａ２は、
炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン鎖（好ましくは、メチレン鎖）を表し；
Ａ３は、それぞれ１〜３個（好ましくは１個）のＹｂで置換されていてもよい（１）フェニル、または（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール基（好ましくは、イミダゾリル、ピリジル；より好ましくは、２−イミダゾリル、２−ピリジル）を表し；
Ａ４は、
水素原子または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（好ましくは、メチル）を表し； 
Ｘ1は、
ＯまたはＳを表し；
ｎ１は、
０〜２（好ましくは、０〜１）の整数を表し； 
Ｙ１は、各出現において、それぞれ独立して、
ハロゲン原子（好ましくは、塩素）、
１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）
を表し
（但し、Ｘ1がＯのとき、Ｙ１は水酸基ではない）；
Ｙａは、各出現において、それぞれ独立して、
炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
を表す。
Ｙｃは、各出現において、それぞれ独立して、
炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）、
を表す。
また、隣接する２個のＹａが、ベンゼン環を形成してもよい。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【００５４】
［具体的態様３］
2010047517.tif 000031
［式中、
Ｘ４１およびＸ４３は、
それぞれ独立して、ＣＨ２、またはＮ−Ｙｃを表し；
Ｘ４２は、
ＣＨ２、ＣＨ−ＹａまたはＣ（Ｙａ）２を表し；
ｎ２は、
１を表し； 
Ａ２は、
炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン鎖（好ましくは、メチレン鎖）を表し；
Ａ３は、
１〜３個（好ましくは、１個）のＹｂで置換されていてもよい、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員（好ましくは、６員）のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル；より好ましくは、２−ピリジル）を表し；
Ａ４は、
水素原子または炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）を表し； 
Ｘ1は、
Ｓを表し；
ｎ１は、
０を表し； 
Ｙａは、各出現において、それぞれ独立して、
炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）、
を表す。
Ｙｃは、各出現において、それぞれ独立して、
炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）、
を表す。
また、１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基またはチオカルボニル基（好ましくは、カルボニル基）を形成してもよい。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【００５５】
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
なかでも、金属塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、互変異性体として、式（Ｉａ）で示される化合物、および式（Ｉｂ）で示される化合物とを有し、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。
本発明の縮合６員環化合物において、Ａ１が縮合環である場合と、そうでない場合の縮合６員環の互変異性体は、それぞれの異なった安定構造を取りうる。例えば、以下に示す実施例２において合成される２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンは、Ｈ−Ｎの２次元ＮＭＲによりエナミン構造を、以下に示す実施例において合成される２−（２−ピリジルメチル）−３−（２−ヒドロキシ−６−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンはイミン構造を主として存在することを確認している。したがって、  化合物（Ｉ）としては、このような安定構造をとる異性体が好ましいが、本発明は、これに限定されるものではなく、他の異性体を排除するものではない。
【００５６】
2010047517.tif 000032
【００５７】
また、化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、結晶であっても非結晶であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物（Ｉ）も、本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよい。
【００５８】
次に本発明化合物の具体的例示を以下の表１〜３に表わす。表１〜３中のＹ１がＨの場合、ｎ１は０である。また、表１〜３中のＹ１の数（Ｈ以外）は、ｎ１の数に一致する。
【００５９】
【表１−１】
2010047517.tif 000033
【００６０】
【表１−２】
2010047517.tif 000034
【００６１】
【表１−３】
2010047517.tif 000035
【００６２】
【表１−４】
2010047517.tif 000036
【００６３】
【表１−５】
2010047517.tif 000037
【００６４】
【表１−６】
2010047517.tif 000038
【００６５】
【表１−７】
2010047517.tif 000039
【００６６】
【表１−８】
2010047517.tif 000040
【００６７】
【表１−９】
2010047517.tif 000041
【００６８】
【表１−１０】
2010047517.tif 000042
【００６９】
【表１−１１】
2010047517.tif 000043
【００７０】
【表１−１２】
2010047517.tif 000044
【００７１】
【表１−１３】
2010047517.tif 000045
【００７２】
【表１−１４】
2010047517.tif 000046
【００７３】
【表１−１５】
2010047517.tif 000047
【００７４】
【表１−１６】
2010047517.tif 000048
【００７５】
【表１−１７】
2010047517.tif 000049
【００７６】
【表１−１８】
2010047517.tif 000050
【００７７】
【表１−１９】
2010047517.tif 000051
【００７８】
【表２−１】
2010047517.tif 000052
【００７９】
【表２−２】
2010047517.tif 000053
【００８０】
【表２−３】
2010047517.tif 000054
【００８１】
【表２−４】
2010047517.tif 000055
【００８２】
【表２−５】
2010047517.tif 000056
【００８３】
【表２−６】
2010047517.tif 000057
【００８４】
【表２−７】
2010047517.tif 000058
【００８５】
【表２−８】
2010047517.tif 000059
【００８６】
【表３−１】
2010047517.tif 000060
【００８７】
【表３−２】
2010047517.tif 000061
【００８８】
【表３−３】
2010047517.tif 000062
【００８９】
【表３−４】
2010047517.tif 000063
【００９０】
【表３−５】
2010047517.tif 000064
【００９１】
【表３−６】
2010047517.tif 000065
【００９２】
【表３−７】
2010047517.tif 000066
【００９３】
【表３−８】
2010047517.tif 000067
【００９４】
【表３−９】
2010047517.tif 000068
【００９５】
【表３−１０】
2010047517.tif 000069
【００９６】
【表３−１１】
2010047517.tif 000070
【００９７】
【表３−１２】
2010047517.tif 000071
【００９８】
【表３−１３】
2010047517.tif 000072
【００９９】
【表３−１４】
2010047517.tif 000073
【０１００】
【表３−１５】
2010047517.tif 000074
【０１０１】
【表３−１６】
2010047517.tif 000075
【０１０２】
【表３−１７】
2010047517.tif 000076
【０１０３】
【表３−１８】
2010047517.tif 000077
【０１０４】
【表３−１９】
2010047517.tif 000078
【０１０５】
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【０１０６】
化合物（Ｉ）の一部は既に公知であり、公知の方法で製造することができる（例えばTetrahedron  (2005),  61(27),  6642-6651、 Magnetc Resonance in Chemistry (2005), 43, 557-562）。
【０１０７】
化合物（Ｉ）およびその中間体の製造法について述べる。先ずはその概略をまとめる。以下のスキームでは、互変異性体の一方のみを示している。また、下記でも説明するが、当該スキーム中の製法２〜４において、Ａ３は、
2010047517.tif 000079
（Ａ３’は、前記と同一の意味を示す。）で示される、含窒素ヘテロアリール基である。
2010047517.tif 000080
【０１０８】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記で示されるいずれかの方法またはこれに準じる方法に従って製造することができる。
特に記載の無い限り、反応式中の化合物の各記号は、上記と同様の意味を表す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
特に記載の無い限り、本明細書中、室温は、約１０℃〜約３５℃である。
【０１０９】
［製法１］
製法１の製造方法として、化合物（Ｉ）を、下記一般式
2010047517.tif 000081
で表される化合物（化合物（ＩＩ））と下記一般式
Ｘａ−Ａ２−Ａ３
（式中、Ｘａは脱離基を表す。）
で表される化合物（化合物（ＩＩＩ））とを、反応させて製造することができる。
Ｘａで表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子；
１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基）；および
ニトロ基およびアルキル基から選択される１個以上（例、１〜３個、好ましくは１個）の置換基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、および２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基）等が好ましい。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
本反応において、反応温度の範囲は、通常−７８度から室温であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。この反応は塩基の存在下で行うことができる。用いられる塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トルメチルシリル)アミド等が挙げられる。その使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常１〜４モルである。所望により、この反応は添加剤の存在下で行ってもよい。用いられる添加剤としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、およびジメチルスルホキシド等が挙げられ、その使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常４〜２０モルが用いられる。本反応は溶媒中で行わせる事ができる。使用しうる溶媒としては、テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル溶媒等が挙げられる。
製法１で使用される、化合物（ＩＩ）（ただし、１，２−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）−キノキサリン、
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、
３−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、および
２，３−ジヒドロ−３−（５−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−オキサゾール−４−イリデン）−ベンゾ［１，４］オキサジンを除く。）は、新規化合物であり、本発明は、該化合物もまた提供する。
【０１１０】
化合物（ＩＩ）のより好ましい様態は、上記式中のＸ1がＳである化合物である。
【０１１１】
化合物（ＩＩ）の好ましい具体的態様は、
一般式
2010047517.tif 000082
Ａ１は、
それぞれ、１〜６個のＹａで置換されていてもよい、（１）炭素数５〜６（好ましくは６）の炭素環（例、ベンゼン、シクロヘキサン）、または（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員（好ましくは６員）の複素環（例、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン）を表し；
Ａ４は、
水素原子、または炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基（好ましくは、メチル）を表すか、あるいは１個のＹａと結合して−Ｘ２−（ＣＨ２）ｍ−（Ｘ２はＯまたはＳを表し、ｍは０〜２の整数を表す；Ｘ２は好ましくはＯであり、ｍは、好ましくは１である。）（好ましくは、−Ｏ−ＣＨ２−）を形成してもよく；
Ｘ1は、
Ｓ、またはＯを表し；
ｎ１は、
０を表し； 
Ｙａは、各出現において、それぞれ独立して、
1)水酸基、
2)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、
3)炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、メチル）、および
4)Ｒ１−Ｚ２−Ｚ１−（Ｒ１は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｚ２は−Ｏ−を表し、Ｚ１は結合手を表す。）（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−Ｏ−、より好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）
を表す。
また、隣接する２個のＹａが、これらが結合している２個の原子と一緒になって、（１）ベンゼン環、または（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは、１〜２個）のへテロ原子（好ましくは、酸素原子）を有する３〜８員（好ましくは５〜６員）の複素環（例、１，３−ジオキソラン）を形成してもよく、および
１個の炭素原子上の２個のＹａが、該炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成してもよい。］
で示される化合物、薬学上許容される塩、またはその水和物である。
製法１の中間体として使用する本発明化合物の具体例を以下の表に表す。
【０１１２】
次に、化合物（ＩＩ）の具体的例示を以下の表４〜６に表す。表４〜６中のＹ１がＨの場合、ｎ１は０である。また、表１〜３中のＹ１の数（Ｈ以外）は、ｎ１の数に一致する。
【０１１３】
【表４−１】
2010047517.tif 000083
【０１１４】
【表４−２】
2010047517.tif 000084
【０１１５】
【表４−３】
2010047517.tif 000085
【０１１６】
【表４−４】
2010047517.tif 000086
【０１１７】
【表４−５】
2010047517.tif 000087
【０１１８】
【表４−６】
2010047517.tif 000088
【０１１９】
【表４−７】
2010047517.tif 000089
【０１２０】
【表４−８】
2010047517.tif 000090
【０１２１】
【表４−９】
2010047517.tif 000091
【０１２２】
【表４−１０】
2010047517.tif 000092
【０１２３】
【表４−１１】
2010047517.tif 000093
【０１２４】
【表４−１２】
2010047517.tif 000094
【０１２５】
【表４−１３】
2010047517.tif 000095
【０１２６】
【表４−１４】
2010047517.tif 000096
【０１２７】
【表４−１５】
2010047517.tif 000097
【０１２８】
【表５−１】
2010047517.tif 000098
【０１２９】
【表５−２】
2010047517.tif 000099
【０１３０】
【表５−３】
2010047517.tif 000100
【０１３１】
【表６−１】
2010047517.tif 000101
【０１３２】
【表６−２】
2010047517.tif 000102
【０１３３】
【表６−３】
2010047517.tif 000103
【０１３４】
【表６−４】
2010047517.tif 000104
【０１３５】
【表６−５】
2010047517.tif 000105
【０１３６】
【表６−６】
2010047517.tif 000106
【０１３７】
【表６−７】
2010047517.tif 000107
【０１３８】
【表６−８】
2010047517.tif 000108
【０１３９】
【表６−９】
2010047517.tif 000109
【０１４０】
【表６−１０】
2010047517.tif 000110
【０１４１】
【表６−１１】
2010047517.tif 000111
【０１４２】
【表６−１２】
2010047517.tif 000112
【０１４３】
化合物（ＩＩ）は、下記で示されるように、ニトロ基の還元に基づく１分子内環化反応、または２分子間環化反応によって製造することができる。
2010047517.tif 000113
１分子内環化反応として、例えば公知の方法（例えばＵＳ６３５０７３３）等に記載の方法に準じて製造可能な下記一般式
2010047517.tif 000114
で表されるニトロ基を有する化合物（化合物（ＩＶ））を、酸存在下で還元剤によって処理することによって下記一般式
2010047517.tif 000115
を製造することができる。
本反応において反応温度の範囲は、室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。還元剤の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、通常１〜１０モルである。還元剤として鉄粉等が用いられ、酸としては、塩酸水溶液、または酢酸等が用いられる。本反応は溶媒中で行わせる事ができる。溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のといったアルコール溶媒、ならびに酢酸等が挙げられる。
【０１４４】
2分子間環化反応において、市販等で入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000116
（Ｘａは脱離基を表す。）
で表される化合物を市販等で入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000117
（式中の記号は、前記と同一の意味を示す。）
の化合物と反応させて下記一般式
2010047517.tif 000118
（式中の記号は、前記と同一の意味を示す。）
の化合物を製造することができる。
Ｘａで表される脱離基としては、化合物（ＩＩＩ）において例示したもの前記と同様のものが挙げられる。
Ｘ１はＳ（硫黄原子）であることが好ましい。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。本反応は溶媒中で行わせる事ができる。溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のアルコール溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；ならびにハロゲン化炭化水素類が用いられる。
【０１４５】
［製法２］
製法２の製造方法として、下記一般式
2010047517.tif 000119
(Ａ３’は１個以上のＹｂで置換されていてもよい、窒素原子を含むヘテロアリール基を表す。）
で表される化合物を、市販品にて、または公知の製造方法（例えば特公昭４１−００１４１２に記載の方法）により入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000120
（Ａ３’は上記と同様の意味を表す。）
で表される化合物（化合物（ＶＩＩ））と、市販品等にて入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000121
で表される化合物（化合物（ＶＩＩＩ））とを反応させて製造することができる。
Ｘ１はＳ（硫黄原子）であることが好ましい。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。この反応は塩基の存在下で行うことができる。用いられる塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウムビス(トルメチルシリル)アミド等の金属塩、ならびにモルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および４−ジメチルアミノピリジンピリジン等の有機アミン等が挙げられる。その使用量は化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；ならびにハロゲン化炭化水素類が用いられる。
本反応に類似する反応として、以下で示すように、3-シンナモイル2-ピロン誘導体（R=2-OMe, 2-OH, 4-OH, 4-NO2,  2,6-diCl, 2-Cl）と2-アミノチオフェノールからベンゾ[１，５]チアゼピン誘導体のような縮合7員環構造が構築されるという報告がある（例えばIndian Journal of Chemistry section B, 1995, 34B, pp. 893-894.）
2010047517.tif 000122
しかし、例えば、以下に示す実施例２において合成した化合物をＨ−Ｃの２次元ＮＭＲおよびＨ−Ｎの２次元ＮＭＲで詳細に解析したところ、当該化合物は、縮合６員環化合物すなわち、２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンであることが判明した。また、同一の化合物を製法１の製造法によって得られたことからも、本反応で得られた生成物が、縮合６員環構造であることを確認している。
2010047517.tif 000123
【０１４６】
［製法３］
製法３として、下記一般式
2010047517.tif 000124
（Ａ３’は上記と同様の意味を表す。）
で表される縮合６員環化合物を、下記一般式
2010047517.tif 000125
（Ａ３’は上記と同様の意味を表す。）
にて表される縮合７員環化合物（化合物（ＩＸ））を極性溶媒で処理することにより製造することができる。ここで、極性溶媒で処理するとは、化合物（ＩＸ）を極性溶媒と接触させることを意味し、例えば、化合物（ＩＸ）を極性溶媒に溶解させることで実現できる。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約1月である。極性溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のアルコール溶媒、ならびにジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒が用いられる。
本反応の原料および得られた生成物を２次元ＮＭＲで詳細に解析することにより、７員環から６員環への環変換が生じることが確認されている。
【０１４７】
化合物（ＩＸ）は、市販または技術上周知の方法（例えば特公昭41-001412）で入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000126
（Ａ１およびＡ３’は上記と同様な意味を表す）
で表される化合物（化合物（ＶＩＩ’））と、市販等で入手可能な下記一般式
2010047517.tif 000127
（n1、X１、Y１は上記と同様な意味を表す）
で表される市販等で入手可能な化合物（化合物（ＶＩＩＩ））とを反応させて製造することができる。
【０１４８】
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ’）１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。
この製造方法において、反応温度の範囲は、室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、瞬時〜約２４時間である。この製造方法は、通常、酸の存在下で行われる。用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げら、その使用量は化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、0.001〜100モルが用いられる。溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；ならびにハロゲン化炭化水素類が用いられ、先の記載の酸を溶媒として用いてもよい。
【０１４９】
［製法４］
製法４の製造方法として、下記一般式
2010047517.tif 000128
（Ａ３’は上記と同様の意味を表す。）
で表される化合物を、下記一般式
2010047517.tif 000129
にて表される化合物（化合物（Ｘ））と、下記一般式
2010047517.tif 000130
（Ａ３’は上記と同様の意味を表す。）
で表される化合物(化合物（ＸＩ）)とを反応させて製造することができる。
本製法のより好ましい様態は、Ｘ1がＯ（酸素）である製造法である。
化合物（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。この製造方法は塩基の存在下で行われる。用いられる塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トルメチルシリル)アミド等といった金属塩や、モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンピリジンのような有機アミン等が挙げられ、その使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。溶媒としては、例えば、メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；ならびにハロゲン化炭化水素類が用いられ、先の記載の有機塩基を溶媒として用いてもよい。
【０１５０】
所望により、上記の製法１〜４で合成された化合物の置換基を当該技術分野で慣用の方法によって変換するして、目的の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物には、互変異性体が存在しているが、それらを原料化合物あるいは目的化合物とする反応も、本発明の化合物の製造法に含まれ、前記で詳述した反応と同様にして行なうことが出来る。
【０１５１】
以上、化合物（Ｉ）の製造法について説明してきたが、これらの製造法に従って合成される化合物（Ｉ）は、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィー等の公知の手法によって、反応混合物中より分取および精製することができる。
また、化合物（Ｉ）が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする、上記のような塩に変換することができ、逆に化合物（Ｉ）の塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
例えば、精製された化合物（Ｉ）を、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類と反応させることにより、薬剤として許容し得る酸付加塩を容易に得ることが出来る。
また、精製された化合物（Ｉ）を、例えば水酸化リチウム、リチウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブチラートのような無機・有機金属塩と反応させることで、薬剤として許容し得る金属塩を容易に得ることが出来る。
【０１５２】
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩および本発明の化合物のプレドラッグ形およびプロドラッグ形を含む。これらのプレドラッグ形およびプロドラッグ形もまた、本発明の範囲内である。
【０１５３】
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性を増強する作用を有し、特にこれにより、神経の保護に重要な役割を持つＮＸＦ遺伝子発現を誘導する作用を有する。
従って、本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤として使用できる。
本明細書中、疾患は障害およびその症状を含む意味で用いられる。
また、本明細書中、治療は症状の緩和を含む意味で用いられる。
【０１５４】
神経栄養因子の活性が関与する疾患としては、以下の神経疾患および精神疾患ならびにその他の疾患が挙げられる。
例えば、神経疾患および精神疾患としては、
神経変性疾患［例、血管性認知症（例、多発性脳梗塞性痴呆、ビンスワンガー型白質脳症）、アルツハイマー病（アルツハイマー型老年認知症、家族性アルツハイマー病）、軽度認知障害、記憶欠損および注意欠損、認知症に伴う問題行動、進行性核上麻痺、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん（例、難治性てんかん）、アブサンス発作、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症、脊髄小脳変性症、網膜変性疾患］、
中枢神経障害［例、脳血管障害（例、脳虚血、脳卒中）、脳虚血性疾患）、脊髄損傷、外傷性脳傷害］、
末梢神経障害［例、糖尿病性神経障害、がん化学治療法による末梢神経障害、一酸化炭素・鉛・もしくはドウモイ酸中毒による末梢神経障害、創傷による痺れ］、
不安、うつ病、双極性障害、統合失調症、
痙攣、慢性硬膜下血腫、原発性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、辺縁系脳炎、間欠性跛行、偏頭痛、疼痛、慢性疼痛（持続性身体表現性疼痛障害）、脳代謝障害、膠原病、レイノー病、および筋緊張性筋ジストロフィーが挙げられる。
神経疾患および精神疾患以外の疾患としては、例えば、
糖尿病（I型、II型）、高インスリン血症、肥満、過食症、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症、糖尿病性心筋症、ナルコレプシー、心血管疾患、喘息、不整脈、口内乾燥、禿頭症、癌、免疫抑制、分泌性下痢、月経困難症、早産、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、鼻漏、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、および歯周病が挙げられる。
なかでも、本発明の化合物は、脳卒中、脳虚血性疾患、多発性脳梗塞性痴呆、ビンスワンガー型白質脳症、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜変性疾患の治療または予防に有効である。
【０１５５】
本発明の化合物は、毒性が低いので、そのまま、または薬学的に許容される担体等と混合して製剤される組成物（例、医薬組成物）として、神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療のため、ヒト等の哺乳動物に経口的、または非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、および腹腔内などへの投与を含む。
【０１５６】
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物の１種以上と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等を含有する。
本発明の組成物は、その形態に応じて、公知の方法により、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤（例、医薬添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤）等とを混合することにより、製造することができる。
本発明の組成物に用いられる、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等は、前記組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、当該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の化合物を医薬品として用いる場合には、具体的な形態として、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、カプセル剤、懸濁化剤、エマルジョン剤、エキス剤および丸剤等の経口剤、注射剤、外用液剤、軟膏剤等の経皮吸収剤（皮膚外用剤）、坐剤および局所等への非経口剤等をあげることができる。
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の担体や賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、安定化剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は経口の場合にはヒト成人で１日あたり有効成分量として約１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは有効成分量として約５ｍｇ〜約１ｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【０１５７】
非経口剤のうち、注射剤は、生理食塩水、滅菌水リンゲル液等の水溶性溶剤、植物油、脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖、塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。外用液剤、ゲル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等も通常の方法に従って製造することができる。このような非経口剤を投与するには、注射（皮下、静脈内等）、経皮投与、直腸投与すればよい。局所剤は、例えば、本発明の化合物をエチレンビニル酢酸ポリマー等の徐放性ポリマーのペレットに取り込ませて製造することができる。このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植すればよい。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は注射の場合にはヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【０１５８】
本発明の組成物または本発明の化合物を化粧品として用いる場合には、具体的な形態としては、例えば、クリーム、ローション剤等をあげることができる。ローション剤は、例えば、懸濁剤、乳化剤、保存剤等の化粧品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【０１５９】
本発明の組成物または本発明の化合物を食品として用いる場合には、具体的な形態としては、例えば、粉末、錠剤、飲料、摂取可能なゲル若しくはシロップとの混合液状物、例えば、調味料、和菓子、洋菓子、氷菓、飲料、スプレッド、ペースト、漬物、ビン缶詰、畜肉加工品、魚肉・水産加工品、乳・卵加工品、野菜加工品、果実加工品、穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等として用いられる可能性がある。また、家畜、家禽、蜜蜂、蚕、魚等の飼育動物のための飼料や餌料への食品添加物等として用いられる可能性もある。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常ヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【０１６０】
以下、本発明を製造例、実施例、製剤例および試験例等によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
【０１６１】
製造例1：下記実施例４（製法３）に記載の中間体：３、４−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−４−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，５］チアゼピンの合成
Ｎ−メチル−３−（３−（２−ピリジル）−アクリロニル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリドン  71.5 mg、２−アミノチオフェノール 39.8 mg、酢酸0.3mL、エタノール5 ｍLの混合物を1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して濃縮した後に塩酸水溶液100mLを加え、酢酸エチルを用いて洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールで洗浄することで表題化合物62mg（収率 62％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.39 (3H, s), 4.40-4.46 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 12.2, 4.6 Hz ), 5.80 (1H, s), 7.12-7.34 (4H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.6 Hz), 16.93 (1H, s).
【０１６２】
製造例２：製法２、上記製造例１に記載の中間体：Ｎ−メチル−３−（３−（２−ピリジル）−アクリロニル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリドンの合成
N−メチル−３−アセチル―４−ヒドロキシ−6−メチルピリドン  3.46g、2−ピリジンカルバルデヒド2.25g、20%ナトリウムエトキシド/エタノール溶液13.01g、エタノール７０ｍLの混合物を６時間加熱還流した。反応液を濃縮したのちに酢酸3.44g、水100ｍLを加えた。析出した結晶を水で洗浄後、エタノールで再結晶することで表題化合物1.5g（収率29％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.41 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.06 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m),  7.71-7.78 (2H, m), 7.89 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 15.92 (1H, s).
【０１６３】
実施例１：製法１による本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−１）の合成
２，３−ジヒドロ−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン273 mgの無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を−７８℃に冷却し、かき混ぜながら１Ｍ ジイソプロピルアミン  ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液(3 mL)を滴下し、滴下終了後３０分間同温度でかき混ぜた後、さらに室温で１時間攪拌した。次に再び−７８℃に冷却し、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩のＨＭＰＡ懸濁液を滴下して、同温度で３０分間かき混ぜた後、室温で２時間攪拌した。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 mL)を加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、溶媒を留去し、残留した粗結晶をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物66 mg（収率 18％）を得た。
【０１６４】
実施例２：製法２による本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−１）の合成
３−（３−（２−ピリジル）−アクリロニル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピロン200 mg、２−アミノチオフェノール 97.3 mg、ピペリジン１滴、エタノール5 ｍLの混合物を1時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶をろ過し、得られた結晶をエタノールで洗浄することで表題化合物138 mg（収率 49％）を得た。
【０１６５】
実施例３：製法２による本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（Ｎ−メチル−２，４−ジオキソ−６−メチルピリドン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−５５）の合成
上記製造例２で得られたＮ−メチル−３−（３−（２−ピリジル）−アクリロニル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリドン４00 mg、２−アミノチオフェノール 97.3 mg、ピペリジン３滴、エタノール１０ ｍLの混合物を1時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶をろ過し、得られた結晶をエタノールで洗浄することで表題化合物３８２ mg（収率 69％）を得た。
【０１６６】
実施例４：製法３による本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（Ｎ−メチル−２，４−ジオキソ−６−メチルピリドン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−５５）の合成
３，４−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−４−（Ｎ-メチル-２，４−ジオキソ−６−メチルピリドン−３−イリデン）−ベンゾ［１，５］チアゼピン  10mg、エタノール  10ｍLの混合物を80℃で15時間攪拌した。冷却後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物7mg（収率 70％）を得た。
【０１６７】
実施例５：製法４による本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］オキサジン（化合物Ｃ−７８）の合成
３−（１−（２−ヒドロキフェニルイミノ）エチル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピロン500mg、2−ピリジンカルバルデヒド250mｇ、トリエチルアミン１ｍL、エタノール10ｍLの混合物を１時間加熱還流した。反応液を濃縮したのちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残留した粗結晶をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物100mg（収率14％）を得た。
【０１６８】
実施例６：製法１で使用する本発明化合物：２，３−ジヒドロ−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物F−１）の合成
４−ヒドロキシ−６−メチルピロン296 mg、２−（２−ニトロフェニルチオ）−酢酸 500mg、クロロホルム10 ｍLの混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩541 mgと４−ジメチルアミノピリジン402 mgを加えて室温で２４時間かき混ぜた。反応液を10%塩酸 (１０ mL)を加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去することで３−（２−（２−ニトロフェニルチオ）−アセチル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピロン  480 mg（収率64％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.32 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.00 (1H, s), 7.26-7.33 (1H, m), 7.53-7.61 (2H,m), 8.20 (1H, d, J = 6.9 Hz).
ここで得られた３−（２−（２−ニトロフェニルチオ）−アセチル）−４−ヒドロキシ−6−メチルピロン  321 mg、酢酸5ｍL、エタノール 5 mlの混合溶液に鉄紛168 mgを加え、  1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えた後、その懸濁液をろ過し、そのろ液をクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、溶媒を留去し、残留した粗結晶をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物202 mg（収率74％）を得た。
【０１６９】
実施例７：製法１で使用する本発明化合物：２，３−ジヒドロ−３−（２，４−ジオキソクマリン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物F−２３）の合成
３−（2−ブロモアセチル）−４−ヒドロキシクマリン200mg、２−アミノチオフェノール  100mｇ、エタノール2ｍLの混合物を  １時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出する結晶をろ過することで表題化合物40mg（収率 18％）を得た。
【０１７０】
実施例８：本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−２２）の合成
２，３−ジヒドロ−２−（４−アセチルオキシフェニルメチル）−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン  ３５mg、１規定  水酸化ナトリウム水溶液  0.15ｍｌ、クロロホルム  ２ｍｌの二層の溶液を室温で攪拌した。次に二層の溶液が一層になるまでメタノールを加えた。室温で５分間攪拌した後、１規定の塩酸を酸性になるまで加え、クロロホルムとメタノールを留去した。次に得られた結晶をろ取し、水で洗浄、乾燥することによって表題化合物  ２５ｍｇ（収率  ７９％）を得た。
【０１７１】
実施例９：本発明化合物：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンの塩酸塩（化合物Ｃ−１６）の合成
２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン  50mg、ジオキサン５ｍLの混合物に１４％塩化水素−ジオキサン溶液を  0.36ｍLを加え、  室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで表題化合物40mg（収率  72％）を得た。
【０１７２】
実施例１０：本発明化合物：２−（２−ピリジルメチル）−３−（４−ヒドロキシ−６−メチルピロン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンのナトリウム塩
および／または
２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジンのナトリウム塩（化合物Ｃ−１４）の合成
２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン  ５０ｍg、エタノール  １ｍLの混合物に２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液を  0.05ｍLを加え、  室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ過し、減圧乾燥することで表題化合物30mg（収率  54％）を得た。
【０１７３】
実施例１１：２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４-ジヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物A−４）の合成
1-ヒドロキシ-6，7-ジヒドロベンゾピラノ[3,4-b][1,4]ベンゾチアジン（化合物Ｅ−１）269 mgの無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を−７８℃に冷却し、かき混ぜながら1M ジイソプロピルアミン  ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液(3.3 mL)を滴下し、滴下終了後３０分間同温度でかき混ぜた後、室温で１時間攪拌した。次に再び−７８℃に冷却し、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩(304 mg)のHMPA(1 ml)けん濁液を滴下して、同温度で３０分間かき混ぜた後、室温で２時間攪拌した。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 mL)を加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、溶媒を留去し、残留した粗結晶をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物20 mg（収率 5.7％）を得た。
【０１７４】
実施例１２：２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−エチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物Ｃ−３９）の合成
２，３−ジヒドロ−２−(２−ピリジルメチル)−３−（２，４−ジオキソ−６−メチルピラン−３−イリデン）−ベンゾ［１，４］チアジン（化合物C-1）  200 mgの無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を−７８℃に冷却し、かき混ぜながら1M ジイソプロピルアミン  ヘキサン−テトラヒドロフラン溶液(1.2 mL)を滴下し、滴下終了後３０分間同温度でかき混ぜた後、室温で１時間攪拌した。次に再び−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル(117 mg)のHMPA(0.5ml)溶液を滴下して、同温度で３０分間かき混ぜた後、室温で２時間攪拌した。次に、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 (30 mL)を加えた後にクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、溶媒を留去し、残留した粗結晶をカラムクロマトグラフィーで精製することで表題化合物109 mg（収率 53％）を得た。
【０１７５】
これら製法に準じて合成した一連の化合物の構造とその物性を表７に、その合成法を表８としてまとめる。なお表記載内の合成法として１〜１２の数字は、それぞれ実施例１〜１２の方法に準じて合成したことを意味する。
表８中の出発原料は、複数の原料のうち１の原料のみを示している場合があるが、当業者は、目的化合物および示された出発原料ならびに本明細書の記載から、示されていない出発原料を容易に特定できるであろう。
【０１７６】
【表７−１】
2010047517.tif 000131
【０１７７】
【表７−２】
2010047517.tif 000132
【０１７８】
【表７−３】
2010047517.tif 000133
【０１７９】
【表７−４】
2010047517.tif 000134
【０１８０】
【表７−５】
2010047517.tif 000135
【０１８１】
【表７−６】
2010047517.tif 000136
【０１８２】
【表７−７】
2010047517.tif 000137
【０１８３】
【表７−８】
2010047517.tif 000138
【０１８４】
【表７−９】
2010047517.tif 000139
【０１８５】
【表７−１０】
2010047517.tif 000140
【０１８６】
【表７−１１】
2010047517.tif 000141
【０１８７】
【表７−１２】
2010047517.tif 000142
【０１８８】
【表７−１３】
2010047517.tif 000143
【０１８９】
【表７−１４】
2010047517.tif 000144
【０１９０】
【表７−１５】
2010047517.tif 000145
【０１９１】
【表７−１６】
2010047517.tif 000146
【０１９２】
【表７−１７】
2010047517.tif 000147
【０１９３】
【表７−１８】
2010047517.tif 000148
【０１９４】
【表７−１９】
2010047517.tif 000149
【０１９５】
【表７−２０】
2010047517.tif 000150
【０１９６】
【表７−２１】
2010047517.tif 000151
【０１９７】
【表７−２２】
2010047517.tif 000152
【０１９８】
【表７−２３】
2010047517.tif 000153
【０１９９】
【表７−２４】
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【０２００】
【表７−２５】
2010047517.tif 000155
【０２０１】
【表７−２６】
2010047517.tif 000156
【０２０２】
【表７−２７】
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【０２０３】
【表７−２８】
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【０２０４】
【表７−２９】
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【０２０５】
【表７−３０】
2010047517.tif 000160
【０２０６】
【表７−３１】
2010047517.tif 000161
【０２０７】
【表８−１】
2010047517.tif 000162
【０２０８】
【表８−２】
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【０２０９】
【表８−３】
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【０２１０】
【表８−４】
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【０２１１】
【表８−５】
2010047517.tif 000166
【０２１２】
【表８−６】
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【０２１３】
【表８−７】
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【０２１４】
【表８−８】
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【０２１５】
試験例１：（RT-PCR（TaqMan）によるmRNA定量）
初代培養神経細胞は妊娠18日目のラット胎児の大脳半球より神経細胞分散液（住友ベークライト社製）により調製し、グルタミン、ペニシリン−ストレプトマイシン、B27 Supplement（インビトロジェン社製）を添加したNeurobasal培地（インビトロジェン社製）からなる培養液で、スミロンセルタイトＰＬプレート２４Ｗｅｌｌ（住友ベークライト社製）に約６×１０５細胞／穴になるように播種し、８日間培養した。
次いで、該細胞に、ＤＭＳＯ、またはＤＭＳＯに溶解させた化合物を最終濃度5ng/mlになるように調製したBDNFと共に添加した。添加１時間後にRNeasy Mini Kit ( QIAGEN社製 ) を用いてRNAを調製し、Super ScriptIIRNaseH−Reverse Transriptase（インビトロジェン社製）を用いて逆転写反応を行なった。抽出したRNAは使用するまで−80℃で保存した。
RNA １ μgをオリゴdT（12〜18）プライマー（アマシャムバイオサイエンス社製; 15μg/ml）1μlおよびdNTP Mixture 2.5mM each 1μl とddH2Oと共に全量12 μlにおいて混合して、65℃で5分間加熱した。次に、混合物を氷中に入れて、５×逆転写酵素緩衝液（250 mMトリス塩酸、pH 8.3、375 mM KCl、15 mM MgCl2）4μl、 RNaseOUT Ribonuclease Inhibitor 40u /μl ( インビトロジェン社製 ) 1μl、0.1 Mジチオスレイトール2μl を混合後 42℃で2分間加熱した後、Super ScriptIIRTを1μl混合して42℃で50分間加熱後、70℃で15分間加後、4℃に冷却した。cDNAは使用するまで−20℃で保存した。
TaqMan プローブを用いたリアルタイムPCRはRat GAPDH プライマー&プローブセット( Applied Biosystems社製)を内部対照として用いて、加えたcDNAの量を標準化した。NXF のプライマー&プローブセットはApplied Biosystems社のTaqMan Gene expression Assay ( product, Rn00596522_m1)を使用した。定量的PCR反応に関して以下の成分を総反応容量25μlにおいて用いた。NXFのプライマー&プローブセットは2×TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems社製)12.5μl、ddH2O 9.25μl、20×プライマー&プローブセット1.25μlおよび鋳型cDNA 2μl。GAPDH プライマー&プローブセットは2×TaqMan Universal PCR Master Mix 12.5μl、ddH2O 9.75μl、20×プライマー&プローブセット0.75μlおよび鋳型cDNA 2μl。定量的PCRは、Applied Biosystems社 ABI PRISM 7900HT を用いてOptical 96-Well Reaction Plate（Applied Biosystems社製）において行った。以下の段階からなるPCR反応およびTaqMan法解析（ABI PRISM 7900HT付属標準ソフトウエアによる自動解析）を行った：1）50℃で２分；2）95℃で10分；3）95℃で15秒、60℃で60秒、からなるサイクルを40サイクル。
化合物Ｃ−１の結果（NXF誘導量/Fold）を図１に示す。この様に、本発明の化合物はNXF遺伝子を誘導することを確認した。
【０２１６】
試験例２：（中大脳動脈閉塞・再開通モデルでの神経細胞保護作用）
雄性8週齢C57BL/6J系マウスを12日間通常飼育した後に、あらかじめ左総頚、外総動脈を結紮し、中大脳動脈を90分間閉塞した後に再開通することにより中大脳動脈閉塞・再開通モデルを作成した。同モデルに化合物を閉塞２分前、30分後、24時間後48時間後に10mg/kgで尾静脈内投与した。閉塞・再開通３日後に断頭し、頭骨を小脳側より切断して脳を摘出した。摘出した脳をブアン液（ph3.5〜4.0）にいれ固定した。固定した脳より、冠状断の切り出しを行い、切り出し後、脱水、透徹後、パラフィン包埋した。薄切は、Bregma 1.95mm、Bregma 1.0mm、Bregma -1.40mmおよびBregma -3.8mm付近の4部位とした。厚さ約6μmの切片を作製し、HE染色を行った。梗塞体積の算出は以下のように実施した。
光学顕微鏡 (対物レンズ×1) に取り付けたカメラ (MCD-350、オリンパス株式会社) を用いてデジタル画像を取り込んだ。取り込んだデジタル画像をAdobe Photoshop 2.0に1枚の台紙 (新しいレイヤー) に貼り付けた。台紙に貼り付けた画像を基にして画像解析装置 (Win ROOF V5.6 三谷商事株式会社) で梗塞面積 (S、mm2)、梗塞側 (左) 面積 (mm2) および非梗塞側 (右) 面積 (MR、mm2) を測定し、梗塞側（左）の非梗塞面積（ML、mm2）［梗塞側（左）面積（mm2）-梗塞面積（S、mm2）］を算出した。
以下の式で梗塞体積 (SV、mm3)、梗塞側 (左) の非梗塞体積 (MLV、mm3) および非梗塞側(右) 体積 (MRV、mm3) を算出した。
Bregma（ブレグマ） 1.95mm付近の算出方法
SV=1/3Σ(S1＋S2＋S11/2×S21/2)
MLV=1/3Σ(ML1＋ML2＋ML11/2×ML21/2)
MRV=1/3Σ(MR1+MR2+MR11/2×MR21/2)
Bregma 1.0mm、Bregma - 1.40mmおよびBregma - 3.8mm付近の算出方法
SV＝2/3Σ(Sn＋Sn+1＋Sn1/2×Sn+11/2)
MLV＝2/3Σ(MLn＋MLn+1＋MLn1/2×MLn+11/2)
MRV＝2/3Σ(MRn＋MRn+1＋MRn1/2×MRn+11/2)（n＝2、3、4）
化合物Ｃ−１６の結果（梗塞体積）を図2に示す。この様に本発明化合物投与群において梗塞体積の減少を確認した。
【産業上の利用可能性】
【０２１７】
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】ＮＸＦ誘導量を示すグラフ。
【図２】梗塞体積を示すグラフ。
【図１】
2010047517.tif 000188
【図２】
2010047517.tif 000189