(57)【要約】      （修正有）【課題】特定の置換カルボキサミド誘導体、その調製方法、その化合物からなる薬学的組成物、およびヒトまたは動物の障害の処置におけるその使用を提供する。【解決手段】終末糖化物質に対するレセプター（ＲＡＧＥ）とそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン）との間の相互作用のモジュレーターとして有用であり、そしてＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の処理、処置、制御または補助処置として有用である。このような疾患または疾患状態としては、急性炎症および慢性炎症、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症）、アルツハイマー病の発生、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表された化合物。
【化１】
2010065043.tif 000083
（式中、Ｇ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは（ＣＨ２）ｋからなり、ここでｋは０〜３であり、
Ｇ２は以下のいずれかからなり、
ａ）水素
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）
【化２】
2010065043.tif 000084
（ここでＲ５およびＲ６は独立して以下のいずれかからなる。
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉｉ）−アリール；
ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｖ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｖ）
【化３】
2010065043.tif 000085
ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール）；あるいは
ｆ）以下の式で表された化合基
【化４】
2010065043.tif 000086
（ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素からなり得、または
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉ）−アリール；
ｉｉｉ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ１０およびＲ１１は統合されて、縮合シクロアルキルを、縮合ヘテロシクリルを、またはＲ１０およびＲ１１が結合される原子を含む縮合アリール環を構成し得る。）
Ｒ１は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）以下の式で表された化合基；
【化５】
2010065043.tif 000087
（ここでｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2010065043.tif 000088
のいずれかからなり、
−Ｑ１−はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンのいずれかからなる。）
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールのいずれかからなり、
そしてここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化７】
2010065043.tif 000089
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されて、Ｒ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、そして／またはＲ７およびＲ８は独立して統合されて、Ｒ７およびＲ８が結合される原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化８】
2010065043.tif 000090
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化９】
2010065043.tif 000091
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化１０】
2010065043.tif 000092
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
（）は−ＣＨ２−基または直接共有結合からなり、そしてｘおよびｗが両方０に等しいことができないという条件でｘおよびｗは独立して０〜２に等しくなり、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ６は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基、ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなり、
Ｒ５およびＲ２は統合されて、以下で表された構造の環を形成し、
【化１１】
2010065043.tif 000093
（ここでＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉｉ）−アリール；
ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｖ）式−Ｕ−Ｒ２７の化合基（ここでＵは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ２８−のいずれかからなり、
ここでＲ２７およびＲ２８は独立して−Ｈ、−アリール、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなる。）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１２】
2010065043.tif 000094
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、あるいはここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されて、Ｒ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）Ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１３】
2010065043.tif 000095
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2010065043.tif 000096
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化１５】
2010065043.tif 000097
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
（）は−ＣＨ２−基または直接共有結合からなり、そしてｙおよびｚは独立して０〜３の整数であり、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ６は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基、ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１６】
2010065043.tif 000098
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されて、Ｒ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１７】
2010065043.tif 000099
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、
Ｒ５およびＲ２は統合されて以下で表された構造の環を形成し、
【化１８】
2010065043.tif 000100
ここでＲ２９およびＲ３０は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｐ）式−Ｖ−Ｒ３１の化合基、
（ここでＶは式−Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ３２）−の化合基のいずれかからなり、
ここでＲ３１およびＲ３２は以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉｉ）−アリール；
ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ここでＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２には必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｌ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｌ−アリール；
−Ｌ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４；
−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｑ２−Ｒ３５；あるいは
（ここでＬおよびＱ２は独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１９】
2010065043.tif 000101
のいずれかからなり、
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして
Ｒ３３およびＲ３４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
ここで、Ｒ３３およびＲ３４は統合されて、Ｒ３３およびＲ３４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｅ−Ｊ−（ＣＨ２）ｋ−を有する環を形成し得、ここでｅおよびｋは独立して１、２、３または４であり；Ｊは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化２０】
2010065043.tif 000102
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項４】
以下の式（Ｉｃ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２１】
2010065043.tif 000103
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜３アルキルアリールのいずれかからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換されることを特徴とし、
Ｒ２はＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換されることを特徴とし、
（ここでＹは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２２】
2010065043.tif 000104
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。））
【請求項５】
以下の式（Ｉｄ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２３】
2010065043.tif 000105
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜３アルキルアリールのいずれかからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換されることを特徴とし、
Ｒ２はＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換されることを特徴とし、
（ここでＹは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２４】
2010065043.tif 000106
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
Ｒ３は水素または−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（アルキル）２のいずれかからなり、
Ｒ４は−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（アルキル）２からなり、
（ここでＬは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２５】
2010065043.tif 000107
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。））
【請求項６】
以下の式（Ｉｅ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２６】
2010065043.tif 000108
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は以下で表された式の化合基からなり、
【化２７】
2010065043.tif 000109
（ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり得、または、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉ）−アリール；
ｉｉｉ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；あるいは、
ここで。Ｒ１０およびＲ１１は統合されて縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、もしくはＲ１０およびＲ１１が結合される原子を含む縮合アリール環を構成し得る。）、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｂ）−アリール；または
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２８】
2010065043.tif 000110
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されて、Ｒ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化２９】
2010065043.tif 000111
のいずれかからなり、
ここで、Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項７】
以下の式（Ｉｆ）によって表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化３０】
2010065043.tif 000112
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化３１】
2010065043.tif 000113
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ２は以下の式で表された化合基からなり、
【化３２】
2010065043.tif 000114
（ここでｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化３３】
2010065043.tif 000115
のいずれかからなり、
ここで、−Ｑ１−はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンのいずれかからなり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールのいずれかからなる）、そしてここで、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ５およびＲ６は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基；（ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールおよび−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなる。）；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３４】
2010065043.tif 000116
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）；
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されて、Ｒ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化３５】
2010065043.tif 000117
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項８】
前記化合物が３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−アミノプロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−アミノプロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−アミノプロピオン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドジヒドロクロライドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボン酸２，４−ジ（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドジヒドロクロライドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（１−イミダゾリル）プロピオン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が３−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が３−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が３−イソプロピルアミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ベンジルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−イソプロピルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が３−（ピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノプロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−ベンゾイルアミノプロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が３−（ピペリジン−３−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物。
【請求項４２】
経口投薬単体または非経口投薬単体の形態であることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療剤をさらに含んでなることを特徴とする請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法であって、この阻害を必要とする被験体に少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる方法。
【請求項４８】
前記リガンドが、終末糖化物質（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ）から選択されることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を処置するための方法であって、この処置を必要とする被験体に治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる方法。
【請求項５０】
ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とするヒトに治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなるＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置の方法であって、治療有効量がＲＡＧＥレセプターに対するリガンドの結合を少なくとも部分的に阻害するに十分な化合物からなる方法。
【請求項５１】
ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とする被験体に少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療剤を投与するステップをさらに含んでなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記治療剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択されることを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、急性炎症および／または慢性炎症からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、血管透過性からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腎障害からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アテローム性動脈硬化症からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、網膜症からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アルツハイマー病からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、勃起機能不全からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の陳述）
本出願は、米国特許法第１１９条に基づいて、以下の米国仮出願に基づいて優先権を主張する。「Ａｌｐｈａ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４５４号、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４４５号、「Ａｍｉｎｏ  Ａｌｋａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４２９号、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｚａｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４５５号、「Ｆｕｓｅｄ  Ａｒｙｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４４６号、「Ａｒｙｌａｌｋａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４０４号および「Ａｌｋｙｌ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された出願番号第６０／２７３，４０３号（これらの開示は、本明細書によって本明細書中で援用される）。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、終末糖化物質（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と結合するレセプター（ＲＡＧＥ）によって引き起こされる疾患の処理、処置、制御または補助処置について、ＲＡＧＥならびにそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ））との相互作用のモジュレーターである化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タンパク質または脂質のアルドース糖とのインキュベーションは、タンパク質上のアミノ基の非酵素的グリケーションおよび酸化をもたらしてアマドリ付加物を形成する。時間とともにこの付加物は、さらなる転移、脱水および他のタンパク質との架橋を受けて、終末糖化物質（ＡＧＥ）として公知の複合体を形成する。ＡＧＥの形成を促進する因子としては、（例えばアミロイドーシスにおける）タンパク質代謝回転の遅延、高いリジン含量を有する高分子の蓄積、および（例えば糖尿病における）高い血液グルコースレベルが挙げられた（Ｈｏｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２５７５２〜７６１、（１９９５））。ＡＧＥは、糖尿病および正常な老化に関連した合併症を含む種々の障害に関係している。
【０００４】
ＡＧＥは、微小血管構造の内皮細胞、単球およびマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞（ｍｅｓｅｎｇｉａｌ  ｃｅｌｌ）およびニューロン上の細胞表面レセプターとの特異的結合および可飽和結合を示す。終末糖化物質に対するレセプター（ＲＡＧＥ）は、細胞表面分子の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ末端）ドメインは、３つの免疫グロブリン型領域を含み、１つのＶ（可変）型ドメインの後に２つのＣ型（定常）ドメインが続く（Ｎｅｅｐｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１４９９８〜１５００４（１９９２））。１つの膜貫通スパニングドメインおよび短い極めて荷電したサイトゾルテイルが、この細胞外ドメインに続く。このＮ末端の細胞外ドメインは、ＲＡＧＥのタンパク質分解によって単離されて、ＶドメインおよびＣドメインから構成される可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）を産生し得る。
【０００５】
ＲＡＧＥは、大半の組織において発現され、そして特に、胚発生の間の皮質ニューロンにおいて見出される（Ｈｏｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２５７５２〜７６１（１９９５））。ＲＡＧＥのレベルの増大はまた、老化組織（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９（３）：４５７〜４６８（１９９７））、ならびに糖尿病性網膜、糖尿病性血管構造および糖尿病性腎臓（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１：１００２〜１００４（１９９５））において見出される。異なる組織および器官におけるＲＡＧＥの活性化は、多くの病態生理学的結果を導く。ＲＡＧＥは、以下を含む種々の状態に関係している。急性炎症および慢性炎症（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ  ９７：８８９〜９０１（１９９９））、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大（Ｗａｕｔｉｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：２３８〜２４３（１９９５））、腎障害（Ｔｅｉｌｌｅｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１１：１４８８〜１４９７（２０００））、アテローム性動脈硬化症（Ｖｌａｓｓａｒａら、Ｔｈｅ  Ｆｉｎｎｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ＤＵＯＤＥＣＩＭ、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２８：４１９〜４２６（１９９６））および網膜症（Ｈａｍｍｅｓら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：６０３〜６０７（１９９９）））。ＲＡＧＥはまた、アルツハイマー病（Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６））、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移（Ｔａｇｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：３５４〜３５７（２０００））に関係している。
【０００６】
ＡＧＥに加えて他の化合物がＲＡＧＥに結合し得、そしてＲＡＧＥを調節し得る。正常な発生において、ＲＡＧＥはアンホテリン（培養胚ニューロンにおける神経突起成長を媒介するポリペプチド）と相互作用する（Ｈｏｒｉら、１９９５）。ＲＡＧＥはまた、ＥＮ−ＲＡＧＥ（カルグラニュリンとの実質的類似性を有するタンパク質）と相互作用することが示されている（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ  ９７：８８９〜９０１（１９９９））。ＲＲＡＧＥはまた、βアミロイドと相互作用することが示されている（Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：５８９〜５９５（１９９７）、Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６）、Ｙａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４：５２９６〜５３０１（１９９７））。
【０００７】
リガンド（例えばＡＧＥ、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイド、ＣＭＬ（Ｎε−カルボキシメチルリジン）およびアンホテリン）のＲＡＧＥへの結合は、種々の遺伝子の発現を変更することが示されている。例えば多くの細胞型において、ＲＡＧＥとそのリガンドとの間の相互作用は、酸化ストレスを生成し、これはそれによって遊離基感受性の転写因子であるＮＦ−κＢの活性化、およびＮＦ−κＢ調節遺伝子（例えばサイトカインであるＩＬ−１β、ＴＮＦ−αなど）の活性化をもたらす。さらに、いくつかの他の調節経路（例えばｐ２１ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を伴う経路）が、ＡＧＥおよび他のリガンドのＲＡＧＥへの結合によって活性化されることが示されている。実際に、ＲＡＧＥ自身の転写は、少なくとも部分的にＮＦ−κＢによって調節される。従って、上昇的かつしばしば有害な悪循環が、リガンド結合によって開始される正のフィードバックループによって勢いづく。従って、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合の拮抗が、ＡＧＥ、およびＲＡＧＥに対する他のリガンドの過剰な濃度によって引き起こされる病態生理学的変化のダウンレギュレーションについての本発明者らの目的である。
【０００８】
従って、生理学的リガンドのＲＡＧＥレセプターへの結合を拮抗する化合物の開発についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、アミド部分が少なくとも１つの親油性基から構成されることを特徴とする特定の置換カルボキサミド化合物を提供する。本発明の実施態様は、以下に表されるような式（Ｉ）の化合物、その調製方法、その化合物からなる薬学的組成物およびヒトまたは動物の障害の処置におけるその使用のための方法を提供する。本発明の化合物は、終末糖化物質に対するレセプター（ＲＡＧＥ）とそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン）との相互作用のモジュレーターとして有用である。この化合物は、種々の適用（ＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の処理、処置、制御および／または補助としての適用を含む）において有用である。このような疾患または疾患状態としては、急性炎症および慢性炎症、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症）、アルツハイマー病の発生、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
第一の態様において、本発明は特定の置換カルボキサミド誘導体を提供する。このような化合物は、以下により詳細に議論されるように、ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の調節、好ましくは阻害に有用である。
【００１１】
第二の態様において、本発明は以下の式（Ｉ）で表された化合物を提供する。
【化１】
2010065043.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｇ１はＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは（ＣＨ２）ｋからなり、ここでｋは０〜３であり、
Ｇ２は以下のいずれかからなり、
ａ）水素
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）
【化２】
2010065043.tif 000003
【００１３】
（ここでＲ５およびＲ６は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉｉ）−アリール；
ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｖ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｖ）
【化３】
2010065043.tif 000004
【００１４】
ｘｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール）；あるいは
ｆ）以下の式で表された化合基
【化４】
2010065043.tif 000005
【００１５】
（ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素からなり得、または、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉ）−アリール；
ｉｉｉ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ１０およびＲ１１は統合されて、Ｒ１０およびＲ１１が結合される原子を含む縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクリル環または縮合アリール環を構成し得る。）、
Ｒ１は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）以下の式で表された化合基；
【化５】
2010065043.tif 000006
【００１６】
（ここでｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2010065043.tif 000007
【００１７】
のいずれかからなり、
−Ｑ１−はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンのいずれかからなる。）
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールのいずれかからなり、
そしてここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化７】
2010065043.tif 000008
【００１８】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されてＲ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、そして／またはＲ７およびＲ８は独立して統合されてＲ７およびＲ８が結合される原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化８】
2010065043.tif 000009
【００１９】
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
第三の態様において、本発明は以下の式（Ｉａ）で表された化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【化９】
2010065043.tif 000010
【００２０】
（式中、ｘおよびｗの両方が０ではない条件でｘおよびｗは独立して０、１または２に等しく、ここで０、１および２の値は、必要に応じて１〜４回置換基で置換される直接結合、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなり、ここでこの置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０】
2010065043.tif 000011
【００２１】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、
Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化１１】
2010065043.tif 000012
【００２２】
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ５およびＲ２は統合されて以下で表された構造の環を形成し、
【化１２】
2010065043.tif 000013
【００２３】
Ｒ６は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基、ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなり、
ここでＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉｉ）−アリール；
ｉｖ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｖ）式−Ｕ−Ｒ２７の化合基（ここでＵは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２８−から選択され、
ここでＲ２７およびＲ２８は独立して−Ｈ、−アリール、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなる。）
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１３】
2010065043.tif 000014
【００２４】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されてＲ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１４】
2010065043.tif 000015
【００２５】
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）、
第四の態様において、本発明は以下の式（Ｉｂ）で表された化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【化１５】
2010065043.tif 000016
【００２６】
（式中、ｙおよびｚは独立して０〜３の整数であり、ここで０、１および２の値は、それぞれ必要に応じて１〜４回置換基で置換される直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−のいずれかからなり、ここでこの置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１６】
2010065043.tif 000017
【００２７】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、
Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化１７】
2010065043.tif 000018
【００２８】
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ６は以下のいずれかからなり：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基、ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１８】
2010065043.tif 000019
【００２９】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されてＲ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１９】
2010065043.tif 000020
【００３０】
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、
Ｒ５およびＲ２は統合されて以下で表された構造の環を形成し、
【化２０】
2010065043.tif 000021
【００３１】
ここでＲ２９およびＲ３０は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｐ）式−Ｖ−Ｒ３１の化合基、
（ここでＶは式−Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｒ３２）−の化合基のいずれかからなり、
ここでＲ３１およびＲ３２は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｊ）−ＳＯ２−アリール；
ｋ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール）；
ここでＲ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２には必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基から選択される化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｌ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｌ−アリール；
−Ｌ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４；
−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｑ２−Ｒ３５；ならびに
（ここでＬおよびＱ２は独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２１】
2010065043.tif 000022
【００３２】
のいずれかからなり、
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ３３およびＲ３４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ３３およびＲ３４は統合されてＲ３３およびＲ３４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｅ−Ｊ−（ＣＨ２）ｋ−を有する環を形成し得、ここでｅおよびｋは独立して１、２、３または４であり、Ｊは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化２２】
2010065043.tif 000023
【００３３】
のいずれかからなり、
Ｒ３８およびＲ３９は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
第五の態様において、本発明は以下の式（Ｉｃ）で表された化合物を提供する。
【化２３】
2010065043.tif 000024
【００３４】
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換され、
Ｒ２はＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換され、
（ここでＹは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２４】
2010065043.tif 000025
【００３５】
のいずれかからなり、
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
Ｒ３は式（Ｉ）におけるように規定され、
Ｒ４は式（Ｉ）におけるように規定され、
Ｇ１は式（Ｉ）におけるように規定され、そして、
Ｇ２は式（Ｉ）におけるように規定される。）
第六の態様において、本発明は以下の式（Ｉｄ）で表された化合物を提供する。
【化２５】
2010065043.tif 000026
【００３６】
（式中、Ｒ１は水素またはＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換され、
Ｒ２はＣ１〜３アルキルアリールからなり、ここで該アリールは−Ｙ−Ｃ−１〜６アルキルアリールで置換され、
（ここでＹは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２６】
2010065043.tif 000027
【００３７】
のいずれかからなり、
Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、そして、
Ｒ３は水素または−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（アルキル）２からなり、
Ｒ４は−Ｌ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（アルキル）２からなり、
（ここでＬは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化２７】
2010065043.tif 000028
【００３８】
のいずれかからなり、
Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、そして、
Ｇ１は式（Ｉ）におけるように規定され、そして、
Ｇ２は式（Ｉ）におけるように規定される。）
第七の態様において、本発明は以下の式（Ｉｅ）で表された化合物を提供する。
【化２８】
2010065043.tif 000029
【００３９】
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は以下で表された式の化合基からなり、
【化２９】
2010065043.tif 000030
【００４０】
（ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり得、あるいは
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して以下のいずれかからなり、
ｉ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｉ）−アリール；
ｉｉｉ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘ）−ＳＯ２−アリール；
ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｘｉｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｘｉｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は統合されて、Ｒ１０およびＲ１１が結合される原子を含む縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクリル環または縮合アリール環を構成し得る。）、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｂ）−アリール；または
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３０】
2010065043.tif 000031
【００４１】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されてＲ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化３１】
2010065043.tif 000032
【００４２】
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
第八の態様において、本発明は以下の式（Ｉｆ）で表された化合物を提供する。
【化３２】
2010065043.tif 000033
【００４３】
（式中、Ｇ１は直接結合からなり、
Ｇ２は
【化３３】
2010065043.tif 000034
【００４４】
からなり、
Ｒ１はＨからなり、
Ｒ２は以下の式で表された化合基からなり、
【化３４】
2010065043.tif 000035
【００４５】
（ここでｍおよびｎは独立して１、２、３または４から選択され、Ｘは直接結合、ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化３５】
2010065043.tif 000036
【００４６】
のいずれかからなり、
−Ｑ１−はＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ２〜６アルキニレンのいずれかからなり、
Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールのいずれかからなる。）、
Ｒ３は以下のいずれかからなり、
ａ）水素；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｄ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；または
ｃ）−アリール；
Ｒ５およびＲ６は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２５から選択される化合基、（ここでＲ２５およびＲ２６は独立して−Ｃ１〜６アルキル、アリールまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなる。）、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５；
−Ｙ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ１６；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３６】
2010065043.tif 000037
【００４７】
のいずれかからなり、
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなり、そしてここで、
Ｒ１４およびＲ１５は統合されてＲ１４およびＲ１５が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｚは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化３７】
2010065043.tif 000038
【００４８】
のいずれかからなり、
Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
上記の化合物において、示される種々の官能基は、ハイフンを有する官能基において結合点を有することが理解されるべきである。換言すれば、−Ｃ１〜６アルキルアリールの場合において、結合点は、アルキル基であることが理解されるべきであり、例えばベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリールのような化合基の場合において、この結合点はカルボニル炭素である。
【００４９】
上記の化合物において、下付き文字のｍ、ｎ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚを有する化合基「（）」は、２または３つまでのメチレン結合の存在を示す。換言すれば、ｍが３である場合、これは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−結合を表す。ｍが０である場合、これは、両側の化合基間の直接結合を表す（すなわち共有結合を介して）。
【００５０】
また、上記の式（Ｉ）によって示される化合物の個々の鏡像異性体、ならびにその任意の完全なラセミ混合物または部分的なラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上の立体中心が逆転されるそのジアステレオ異性体との混合物として、上記の式によって表される化合物の個々の鏡像異性体を含む。
【００５１】
その生物学的活性について現在好ましい本発明の化合物を、以下の表１において名称によって列挙する。
【表１】
2010065043.tif 000039
2010065043.tif 000040
2010065043.tif 000041
2010065043.tif 000042
2010065043.tif 000043
【００５２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物からなる。
【００５３】
一実施態様において、この薬学的組成物は、経口投薬単位または非経口投薬単位の形態にある。好ましくは、本発明の化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与される。より好ましくは、この化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与される。なおより好ましくは、この化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与される。
【００５４】
一実施態様において、この薬学的組成物は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療剤をさらに含んでなる。
【００５５】
別の態様において、本発明は、ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法からなり、この方法は、その阻害を必要とする被験体に少なくとも１つの本発明の化合物を投与するステップからなる。
【００５６】
一実施態様において、このリガンドは、終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリンから選択される。
【００５７】
なお別の態様において、本発明は、急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を処置するための方法からなり、この方法は、この処置を必要とする被験体に治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与するステップからなる。
【００５８】
なお別の態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とするヒトに治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなるＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置のための方法からなり、ここで治療有効量がＲＡＧＥレセプターに対するリガンドの結合を少なくとも部分的に阻害するに十分な化合物からなる。
【００５９】
一実施態様において、この方法は、この疾患の予防および／または処置を必要とする被験体に少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療剤を投与するステップを含む。好ましくは、この治療剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される。
【００６０】
また好ましくは、このＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患は、急性炎症および／または慢性炎症、異常な血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる。
【００６１】
本発明の化合物において、示される種々の官能基は、ハイフンを有する官能基において結合点を有することが理解されるべきである。換言すれば、−Ｃ１〜６アルキルアリールの場合において、結合点は、アルキル基であることが理解されるべきであり、例えばベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリールのような化合基の場合において、この結合点はカルボニル炭素である。
【００６２】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルおよびイソプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキレン」は、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
本明細書中において使用される場合、用語「アルケニレン」は、指定の炭素原子数および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキニレン」は、指定の炭素原子数および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６６】
本明細書中において使用される場合、用語「アリール」は、５員〜７員の芳香族環、または必要に応じて置換されるベンゼン環系（必要に応じて１つ以上の窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を含む）をいい、ここでＮ−酸化物ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される置換である。このような環は、１つ以上の５員〜７員の芳香族環（必要に応じて１つ以上の窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を含む）に縮合され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、フェナントリル、１−アントラセニル、ピリジル、フリル、フラニル、チオフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾインドリル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これに関して、特に好ましいアリール基としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシおよびフェノキシによって必要に応じて置換される類似の環系が挙げられる。
【００６７】
本明細書中において使用される場合、用語「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象が生じるかもしれないしまた生じないかもしれないことを意味し、そして生じる事象および生じない事象の両方を含む。
【００６８】
本明細書中において使用される場合、用語「置換される」は、指定の置換基（単数または複数）での置換をいい、別段の通知がない限り複数の程度の置換が容認される。
【００６９】
本明細書中において使用される場合、化学構造用語「含む」または「含んでいる」は、１つ以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮ−アルキル（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などを含む）のいずれかにおいて上記で規定される置換基に沿った任意の位置でのインライン置換をいう。
【００７０】
本明細書中において使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明においては式（Ｉ）の化合物）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体である。本発明の目的についてのこのような溶媒は、この溶質の生物学的活性を妨げないかもしれない。溶媒は、例えば水、エタノールまたは酢酸であり得る。
【００７１】
本明細書中において使用される場合、用語「生物的に加水分解可能なエステル」は、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、インビボでこの物質に有利な性質（例えば作用の持続、作用の開始など）を得るか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によってインビボで生物学的に活性な素に容易に転換されるかのいずれかの薬物物質（本発明においては上記の化合物）のエステルである。この利点は、例えば生物的に加水分解可能なエステルが、消化管から経口によって吸収され、そして血漿において（Ｉ）に変換されることである。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、そして例えば低級アルキルエステル（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中において使用される場合、用語「生物的に加水分解可能なアミド」は、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、インビボでこの物質に有利な性質（例えば作用の持続、作用の開始など）を得るか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によってインビボで生物学的に活性な素に容易に転換されるかのいずれかの薬物物質（本発明においては一般式（Ｉ）の化合物）のアミドである。この利点は、例えば生物的に加水分解可能なアミドが、消化管から経口によって吸収され、そして血漿において（Ｉ）に変換されることである。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、そして例えば低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【００７３】
本明細書中において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生物的に加水分解可能なアミドおよび生物的に加水分解可能なエステルを含み、そしてまたａ）このようなプロドラッグにおいて生物的に加水分解可能な官能基が式（Ｉ）の化合物に包含される化合物、例えばＲ２におけるカルボキシル基およびＲ４におけるアミンによって形成されるラクタム、ならびにｂ）所定の官能基において生物学的に酸化または還元されて、式（Ｉ）の薬物物質を生じ得る化合物を包含する。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７４】
用語「薬理学的に有効な量」は、研究者または臨床家によって追求されている組織、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する薬物または薬学的因子の量を意味するべきである。この量は、治療有効量であり得る。
【００７５】
用語「アルキル」または「アリール」あるいはこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつも（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、これらは「アルキル」および「アリール」について上記で得られるこれらの限定を含むように解釈されるべきである。アルキル置換基は、１以上の程度の不飽和を有する置換基と機能的に等価であるように認識されるべきである。指定の炭素原子数（例えばＣ１〜６）は、独立して、アルキル部分における炭素原子数をいうか、または用語「アルキル」がその接頭語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分をいうべきである。同様に、用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」および「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、それぞれ２〜８の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する化合基、または２〜８の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する化合基をいう。
【００７６】
本明細書中において使用される場合、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏをいうべきである。
【００７７】
本明細書中において使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むべきである。
【００７８】
本明細書中において使用される場合、用語「メルカプト」は、置換基−ＳＨをいうべきである。
【００７９】
本明細書中において使用される場合、用語「カルボキシ」は、置換基−ＣＯＯＨをいうべきである。
【００８０】
本明細書中において使用される場合、用語「シアノ」は、置換基−ＣＮをいうべきである。
【００８１】
本明細書中において使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２をいうべきである。
【００８２】
本明細書中において使用される場合、用語「カルバモイル」は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいうべきである。
【００８３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に加えて、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成のための方法を提供する。
【００８４】
適切に保護されるα−アミノ酸（１）（ここでＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミン保護基である）は、カップリング試薬（例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）が挙げられるがこれに限定されない）の存在下でアミンと処理されて、アミド（２）を形成する。
【００８５】
次いで（２）におけるα−アミノ基が脱保護されて（これはＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合について強酸（例えば塩化水素）を利用する）、遊離塩基または塩のいずれかとして、遊離のＮＨ化合物（３）を得る（スキーム１）。アミノ保護基が存在しない場合、酸（４）の処理がアミド（５）を得る。
【００８６】
（スキーム１）
【化３８】
2010065043.tif 000044
【００８７】
化合物（６）のアミノ基をさらに誘導体化するために、遊離のアミノ化合物またはその適切な塩が、還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でアルデヒドまたはケトンＲ４０Ｃ（Ｏ）Ｒ４１と処理されて化合物（７）を得、ここでＲ４０およびＲ４１は、（７）におけるＲ５が式（Ｉ）についての明記に従うように規定される。あるいは、アミン化合物（６）が、第三級アミン塩基（例えばＤＩＥＡ）、およびモル当量（またはやや過剰）の一般構造Ｒ５−Ｑ３（ここでＱ３は脱離基（例えば臭素）である）のアルキル化剤と処理されて、第二級アミン化合物（７）を形成し得る（スキーム２）。アミン（６）が、第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン）、および２モル当量（またはやや過剰）の一般構造Ｒ５−Ｑ３（ここでＱ３は脱離基（例えば臭素）である）のアルキル化剤と処理されて、アミン化合物（８）を形成し得る。
【００８８】
（スキーム２）
【化３９】
2010065043.tif 000045
【００８９】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するために、遊離のアミノ化合物またはその適切な塩が、塩化スルホニル（例えば塩化ベンゼンスルホニル）と処理されて、スルホンアミド（１０）を形成し得（スキーム３）、ここでＲ４３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアリールまたはアリールである。あるいは、アミンＲ４４−ＮＨ２が塩化スルホニルと処理され、次いでこの中間体が（３）と処理されてスルホニル尿素（８）を得、ここでＲ４５は、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリールである。
【００９０】
（スキーム３）
【化４０】
2010065043.tif 000046
【００９１】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するために、遊離のアミノ化合物またはその適切な塩が、第三級アミン塩基（例えばＴＥＡ）の存在下または非存在下においてイソシアナートＲ４６ＮＣＯと処理されて、尿素（１１）を形成し得（スキーム４）、ここでＲ４６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールであり、そしてＡはＮＨである。あるいは化合物（３）が、Ｒ４６Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌおよび第三級アミン塩基（例えばＴＥＡ）と処理されて尿素（１１）を得、ここでＲ４６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ１〜６アルキルアリールであり、そしてＡはＯである。
【００９２】
（スキーム４）
【化４１】
2010065043.tif 000047
【００９３】
化合物（１２）が、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）のいずれか、およびアルコールＲ４７−ＯＨと処理されて、保護基ＰＧの除去後に化合物（１３）を形成し得る（スキーム５）。Ｒ４７は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキルアリール）３または−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５である（ただしＲ１４もＲ１５も水素ではない）。例えばＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどであり得る。
【００９４】
（スキーム５）
【化４２】
2010065043.tif 000048
【００９５】
化合物（３）またはその適切な塩は、ピリジンまたはＤＭＡＰの存在下または非存在下で酸無水物（Ｒ４８−ＣＯ）２Ｏおよび塩基（例えばＴＥＡ）と処理されて、化合物（１４）を得うる（スキーム６）。置換基Ｒ４８は、化合基Ｒ４８−Ｃ（Ｏ）−が式（Ｉ）におけるＲ６について明記されるように選択され得る。あるいは化合物（３）は、ピリジンまたはＤＭＡＰの存在下または非存在下で酸塩化物Ｒ４８−ＣＯＣｌおよび第三級アミン塩基（例えばＴＥＡ）と処理されて化合物（１４）を得うる。あるいは化合物（３）は、ＨＯＢｔの存在下または非存在下でカルボン酸Ｒ４８−ＣＯ２Ｈおよびカルボジイミド試薬（例えばＥＤＣ、ＤＩＣまたはＤＣＣ）と処理されて化合物（１４）を提供し得る。
【００９６】
（スキーム６）
【化４３】
2010065043.tif 000049
【００９７】
化合物（３）またはその適切な塩は、第三級有機塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で活性アミジン試薬（例えばＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールまたは３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジンニトラート）と処理されて、グアニジン化合物（１５）を生成し得る（スキーム７）。グアニジン置換基の保護基が除去され得る。例えばＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールが利用される場合、この付加物のＢＯＣ基が強酸（例えば塩化水素）を用いて除去されて、遊離グアニジン化合物（１５）を得、ここでＲ７およびＲ８は式（Ｉ）に規定される通りである。
【００９８】
（スキーム７）
【化４４】
2010065043.tif 000050
【００９９】
上記のスキームにおいて、「ＰＧ」はアミノ保護基を表す。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ保護基」は、この化合物上の他の官能基を反応させながら、アミノ官能基をブロックまたは保護するために通常利用されるアミノ基の置換基をいう。このようなアミノ保護基の例としては以下が挙げられ、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基およびヨードアセチル基、ウレタン型保護基（本明細書中において使用されるようなＰＧ）（例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど）、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、ならびに類似のアミノ保護基。利用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化されるアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置上での引き続く反応の状態に安定であり、そしてこの分子の残りを崩壊せずに所望の点で除去され得る限りは重大ではない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド分野において使用される類似のアミノ保護基がまた、上記の用語によって含まれる。上記の用語によって指示されるさらなる化合基の例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章によって記載される。関連用語「保護アミノ」は、上記で議論されるアミノ保護基で置換されるアミノ基を規定する。
【０１００】
（一般的実験）
ＬＣ−ＭＳデータを、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０×４．６ｍｍカラムを用いて、２４８７二重波長検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラー上での勾配溶出およびＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを用いて獲得した。２５％  Ｂ（９７．５％  アセトニトリル、２．５％  水、０．０５％  ＴＦＡ）および７５％  Ａ（９７．５％  水、２．５％  アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）から１００％  Ｂの３分間勾配を流した。ＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ器械であった。すべてのデータを、別段の通知がない限りポジティブモードで獲得した。１Ｈ  ＮＭＲデータを、Ｖａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ分光計上で獲得した。
【０１０１】
本実施例において使用される略語は以下の通りである：
ＡＰＣＩ＝気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素（ｄｉｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｕｒｅａ）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝固相酵素免疫検定法
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖類
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷の比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝正常
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐ．ｏ．＝経口で
ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理食塩水溶液
ＰＭＡ＝酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ＝百万分率
ｐｓｉ＝１平方インチ当たりのポンド数
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下の
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ＝保持時間
以下の化合物をスキームに従って合成した。
【０１０２】
（一般的手順Ａ：２，４−ジアルコキシアニリンの合成）
ステップ１：ＴＨＦ（０．１〜０．５Ｍ）における２，４−芳香族ジフルオロニトロ化合物（１当量）の溶液に、アルコール（２．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃に冷却する。塩基（ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（２．２当量を超える）を部分状に０℃で添加する。この反応混合物を温め、そして２４時間還流する。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、固体塩化アンモニウムで処理し、そして１０分間撹拌する。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して２，４−芳香族ジアルコキシニトロ化合物を得る。あるいはこの反応混合物を室温まで冷却し得、冷水で急冷し得、そしてＥｔＯＡｃで抽出し得る。乾燥および濃縮は、粗製芳香族ニトロ化合物を提供し、これをさらに精製せずに使用し得るか、またはシリカゲルクロマトグラフィーに供し得、次いで次のステップにおいて利用し得る。
【０１０３】
ステップ２：２，４−芳香族ジアルコキシニトロ化合物をエタノール（０．０５〜０．５Ｍ）に溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１〜１．５当量）で処理し、その後ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（５〜１０当量）で処理する。次いでこの得られる反応混合物を、窒素下で一晩還流する。反応の完了後、固体重炭酸ナトリウムを、この反応混合物のｐＨが塩基性になるまで添加する。この混合物を濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて２，４−ジアルコキシアニリンを得る。
【０１０４】
（一般的手順Ｂ：２，４−ジアルコキシアニリンの合成）
ステップ１：ＤＭＦ（６０．１〜０．５Ｍ  ｍＬ）における３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１当量、４ミリモル）の撹拌溶液に、室温で固体Ｋ２ＣＯ３（２当量、８ミリモル）を添加する。ハロゲン化アルキルまたはメシラート（対応するアルコールおよび塩化メシルから調製される）（１．１当量、４．４ミリモル）をこの反応混合物に添加し、そしてＴＬＣまたはＨＰＬＣによって示されるように反応が完了するまで８０℃に加熱する。室温までの冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）に注ぎ、そして水（２×２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてこの乾燥剤の除去後、この溶媒を真空下で除去して所望の生成物を得る。この粗生成物を任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用し得るか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製後に使用し得る。
【０１０５】
ステップ２：上記のように得られる２−フルオロ−４−アルコキシニトロベンゼン（１当量、２ミリモル）の撹拌溶液に、アルコール（１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却する。塩基（ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（１．２当量を超える）を部分状に０℃で添加する。この反応混合物を温め、そして一晩、または反応がＴＬＣもしくはＨＰＬＣによって完結したと判断されるまで還流する。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、固体塩化アンモニウムで処理し、そして１０分間撹拌する。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して２，４−芳香族ジアルコキシニトロ化合物を得る。あるいはこの反応混合物を室温まで冷却し得、冷水で急冷し得、そしてＥｔＯＡｃで抽出し得る。乾燥および濃縮は、粗製芳香族ニトロ化合物を提供し、これをさらに精製せずに使用し得るか、またはシリカゲルクロマトグラフィーに供し得、次いで次のステップにおいて利用し得る。
【０１０６】
ステップ３：２，４−芳香族ジアルコキシニトロ化合物をエタノール（０．０５〜０．５Ｍ）に溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１〜１．５当量）で処理し、その後ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（５〜１０当量）で処理する。次いでこの得られる反応混合物を、窒素下で一晩還流する。反応の完了後、固体重炭酸ナトリウムを、この反応混合物のｐＨが塩基性になるまで添加する。この混合物を濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて２，４−ジアルコキシアニリンを得る。
【０１０７】
（一般的手順Ｃ：アミンまたはアニリンの還元的アミノ化）
アミンおよびアルデヒドまたはケトン（１．５当量）を１５ｍｌの１，２−ジクロロエタン（アミンにおいて０．２〜０．５Ｍ）において混合し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理する。この混合物を一晩窒素下で撹拌する。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで失活させ、そしてエーテルまたはＥｔＯＡｃで抽出する。この有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これは所望であれば、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて生成物を得る。
【０１０８】
（一般的手順Ｄ：カルボン酸およびアミンのカップリング）
ジクロロメタン（０．１〜０．５Ｍ）におけるカルボン酸（１．２５当量）の溶液に、ＤＣＣ（１．２５当量）を添加し、その後適切な保護アニリン（１当量）を添加する。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして濾液をＤＣＭで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄する。次いでこの有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してアミド誘導体を得る。
【０１０９】
（一般的手順Ｅ：シリル保護）
アルコールまたはフェノールをＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）に溶解し、そしてイミダゾール（１．３当量）、その後ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．３当量）を添加する。この反応物を一晩撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で溶媒を除去してシリルエーテルを得る。
【０１１０】
（一般的手順Ｆ：シリル脱保護）
このシリルエーテルをＴＨＦ（０．０５〜０．５Ｍ）において撹拌し、そしてＴＨＦ（３当量）における１Ｎ  テトラブチルアンモニウムフルオリドをこの溶液に添加する。この混合物を一晩撹拌し、そしてこの溶媒を真空中で除去して粗生成物を得る。あるいはこの粗生成物を水で処理し得、そしてＥｔＯＡｃで抽出し得る。この有機層を乾燥させ、そして真空中で濃縮して遊離のアルコールまたはフェノールを得る。
【０１１１】
（一般的手順Ｇ：トリフェニルホスフィン／アゾジカルボキシラートカップリング）
基質のフェノールまたはカルボン酸をＴＨＦ（０．０５〜０．５Ｍ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。トリフェニルホスフィン（１〜４当量）、アルコール（１〜４当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）（１〜４当量）を順に添加する。この反応物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、そして層を分離する。この水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出する。この有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。この混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してカップリング生成物を得る。
【０１１２】
（一般的手順Ｈ：フルオレニルメチルカルバマート基の除去）
この保護化合物をＤＣＭ中の２０％  ジエチルアミンの溶液において撹拌する。この反応物を５時間撹拌し、溶媒を除去し、そして生成物をヘキサンとともに数回粉砕して所望の化合物を得る。
【０１１３】
（一般的手順Ｉ：ｔ−ブチルカルバマート基の除去）
この保護化合物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンにおいて１時間撹拌する。溶媒を除去し、そして生成物をエーテルとともに数回粉砕して所望の化合物を得る。
【０１１４】
（実施例１）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化４５】
2010065043.tif 000051
【０１１５】
４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（１．６６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解する。臭化ベンジル（３．７６ｇ）をこの反応混合物に添加し、そして０℃まで冷却した。固体ＮａＨ（油中６０％分散；１ｇ）を部分状に０℃で添加した。この反応混合物を徐々に６０℃まで温め、そしてこの温度で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨが中性になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体（２．６ｇ）として生成物エーテル中間体１ａを得た。
【０１１６】
上記のように得られた１ｇの生成物、中間体１ａを１：１のメタノール／水（１０ｍＬ）に溶解し、そして固体ＮａＯＨ（２００ｍｇ）を添加し、そして一晩室温で撹拌した。次いでこの反応物を１０％  ＨＣｌで酸性化してｐＨを２〜３までにした。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体（３５０ｍｇ）として４−ベンジルオキシフェニルプロピオン酸中間体１ｂを得た。
【０１１７】
上記のように得られる３００ｍｇのカルボン酸中間体１ｂをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして塩化チオニル（２５０μＬ）を添加した。次いで得られる混合物を１時間還流し、そして室温まで冷却した。この溶媒を真空中で除去して静置の状態で淡く茶色がかった固体中間体１ｃ（２９０ｍｇ）を提供した。
【０１１８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）における２，４−ジフルオロニトロベンゼン（８００ｍｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジエチルプロパノール（２．２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。固体ＮａＨ（油中６０％分散：ヘキサンでの洗浄：６００ｍｇ）を部分状に０℃で添加した。この反応混合物を徐々に温め、２４時間還流した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、固体塩化アンモニウムを添加し、そして１０分間撹拌した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、そして溶離剤として２：１０：９０のトリエチルアミン／メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇのニトロ生成物中間体１ｄを得た。
【０１１９】
上記のように得られるニトロ生成物中間体１ｄをエタノール（０．０５〜０．５Ｍ）に溶解し、そして４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１〜１．５当量）で処理し、その後ＳｎＣｌ２Ｈ２Ｏ（５ｇ）で処理した。得られる反応混合物を窒素下で一晩還流した。反応の完了後、固体重炭酸ナトリウムをこの反応混合物のｐＨが塩基性になるまで添加した。この溶液を濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥させて茶色がかった樹脂（９５０ｍｇ）として２，４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアニリン中間体１ｅを得た。
【０１２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）において上記のように調製される中間体１ｃの酸塩化物（７０ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、中間体１ｅの２，４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアニリン（８０ｍｇ）を添加した。次いでこの反応混合物を徐々に室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）を添加して、過剰な酸塩化物を消した。得られる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和（ｓａｔｄ）重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、そして５分間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に取り、そして層を分離した。この有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして５％  メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（１２０ｍｇ）として３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
（実施例２）
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化４６】
2010065043.tif 000052
【０１２２】
アセトニトリル（５ｍＬ）における３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（１９２ｍｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１０６ｍｇ）を室温で添加し、その後２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリン（１３７ｍｇ）を添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して２１０ｍｇの３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを得た。ＬＣ：Ｔγ２．１７分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
（実施例３）
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−アミノプロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化４７】
2010065043.tif 000053
【０１２４】
実施例２の化合物（２０ｍｇ）を一般的手順Ｈに記載されるように処理した。この固体生成物を収集し、そして真空下で乾燥させて淡茶色固体（１０．５ｍｇ）のアミンを得た。
【０１２５】
（実施例４）
３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−アミノプロピオン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドジヒドロクロリドを以下の手順に従って調製した。
【化４８】
2010065043.tif 000054
【０１２６】
室温でアセトニトリル（２ｍＬ）におけるＢＯＣ−（４−テトラヒドロピラニル）アラニン（９７ｍｇ）および４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（１２０ｍｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１６０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１７５μＬ）を連続して添加した。得られる混合物を一晩撹拌した。深い赤みを帯びた反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られる粗生成物を、溶離剤としてメタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２０：２０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５ｍｇのアミド生成物中間体４Ａを得た。ＬＣ：Ｔγ１．９０分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
このアミド中間体４Ａを一般的手順Ｉに記載されるように処理する。この固体生成物を収集し、そして乾燥させて淡黄色固体（３０ｍｇ）のアミン塩を得た。
【０１２８】
（実施例５）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボン酸２，４−ジ（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化４９】
2010065043.tif 000055
【０１２９】
５ｍＬのアセトニトリルにおける（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＢＴＵ（１１６ｍｇ：０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。５分後、２，４−ジ（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬのブラインで希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（２×１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。この油性残渣をヘキサンとともに粉砕し、そしてシリカゲルカラム上で精製して固体として１１８ｍｇのアミド中間体５ａを得た。Ｔγ１．８８分：ｍ／ｚ  ７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
２０ｍｇの中間体５ａを一般的手順Ｈに記載されるように処理し、固体として９ｍｇのアミンを得た。
【０１３１】
（実施例６）
（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドジヒドロクロリドを以下の手順に従って調製した。
【化５０】
2010065043.tif 000056
【０１３２】
室温でＤＭＦにおけるＢＯＣ−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．１ｇ）の溶液をＤＣＣ（４１２ｍｇ）で処理し、そして１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、そしてこの濾液を２−ブトキシ−４−ジエチルアミノエトキシカルボニルアニリン塩酸塩（３４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ）で処理した。得られる溶液を一晩室温で撹拌した。次いでこの反応物を酢酸エチルおよび５％  炭酸ナトリウム溶液で希釈した。この中身を分液漏斗中で振盪させ、そして層を分離した。この有機層を水およびブラインで洗浄した。次いでこの抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物中間体６ａを得た。ＬＣ：Ｔγ４．７２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
上記のように得られる生成物を一般的手順Ｉに記載されるように処理した。次いでこの固体生成物を収集し、そして真空下で乾燥させて淡黄色固体（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ３．８３分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
（実施例７）
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（１−イミダゾリル）プロピオン酸４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５１】
2010065043.tif 000057
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）におけるＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．１１ｇ）の溶液に、ＨＯＢＴ（４０６ｍｇ）およびＤＣＣ（６８１ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。２時間後、トリエチルアミン（８４０μＬ）および４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（１．０４ｇ）を添加し、その後ＤＭＡＰ（３６ｍｇ）を添加した。次いでこの反応混合物を室温で３日間撹拌し、そして濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。この濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して１．２ｇの生成物アミド中間体７ａを得た。ＬＣ：Ｔγ２．１８分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
上記のように得られる１６５ｍｇの中間体７ａを一般的手順Ｉに記載されるように処理した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて淡黄色固体の中間体７ｂ（１０５ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ１．７５分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
上記のように得られる３２ｍｇの塩酸塩中間体７ｂを１００μＬの水性グリオキサール、１００μＬの水性ホルムアルデヒドおよび３８ｍｇの酢酸アンモニウムで処理し、そしてこの反応混合物を一晩１００℃まで加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨが７〜８の間になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてクロロホルムにおける５％  メタノールを用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ：Ｔγ１．８０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例８）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５２】
2010065043.tif 000058
【０１３９】
アセトニトリル（１０ｍＬ）における３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニルプロピオン酸（３８４ｍｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ）を室温で添加し、その後２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリン（２７４ｍｇ）を添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して３２５ｍｇの生成物アミドを得た。ＬＣ：Ｔγ２．１９分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例９）
３−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５３】
2010065043.tif 000059
【０１４１】
実施例８の化合物（２００ｍｇ）を一般的手順Ｈに記載されるように処理した。この固体生成物を収集し、そして真空下で乾燥させて淡茶色固体（１０５ｍｇ）としてアミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
（実施例１０）
３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５４】
2010065043.tif 000060
【０１４３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）における３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニルプロピオン酸（３７０ｍｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（３９０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２１２ｍｇ）を室温で添加し、その後２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリン（２６５ｍｇ）を添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して３０５ｍｇの生成物アミドを得た。ＬＣ：Ｔγ２．２３分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ７９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
（実施例１１）
３−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５５】
2010065043.tif 000061
【０１４５】
実施例１０の化合物（７５ｍｇ）を一般的手順Ｈに記載されるように処理した。この固体生成物を収集し、そして真空下で乾燥させて茶色固体（３０ｍｇ）のアミンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例１２）
３−イソプロピルアミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５６】
2010065043.tif 000062
【０１４７】
メタノール（５ｍＬ）における実施例３の化合物（６５０ｍｇ）の溶液に、アセトン（０．０６ｍＬ）を添加した。４０分後、ＴＨＦにおける１．２ｍＬの１Ｍ  シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この反応物を一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去し、そして粗製化合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡＣ、１０％  ＴＥＡ）によって精製して６３７ｍｇを得た。
【０１４８】
ＬＣ：Ｔγ１．８４分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例１３）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ベンジルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５７】
2010065043.tif 000063
【０１５０】
パラ−アミノフェノールを、一般的手順Ｃに従ってベンズアルデヒドを用いて還元的にアミノ化した。このフェノールを、一般的手順Ｅに従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した。この生成物、４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−ベンジルアニリン（２７４ｍｇ）を、一般的手順Ｄに従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジルチロシンとのカップリングについて使用した。この生成物を一般的手順Ｆに従って脱シリル化して１０９ｍｇを得た。ＬＣ：Ｔγ２．３２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１４）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５８】
2010065043.tif 000064
【０１５２】
パラ−アミノフェノールを、一般的手順Ｃに従ってシクロペンチルカルボキサルデヒドを用いて還元的にアミノ化した。このフェノールを、一般的手順Ｅに従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した。この生成物、４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−ベンジルアニリン（２７４ｍｇ）を、一般的手順Ｄに従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシンとのカップリングについて使用した。この生成物を一般的手順Ｆに従って脱シリル化して９６ｍｇを得た。ＬＣ：Ｔγ２．２１分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例１５）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−イソプロピルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化５９】
2010065043.tif 000065
【０１５４】
パラ−アミノフェノールを、一般的手順Ｃに従ってイソブチルアルデヒドを用いて還元的にアミノ化した。このフェノールを、一般的手順Ｅに従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した。この生成物、４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−ベンジルアニリン（２７４ｍｇ）を、一般的手順Ｄに従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシンとのカップリングについて使用した。この生成物を一般的手順Ｆに従って脱シリル化して１１４ｍｇを得た。ＬＣ：Ｔγ２．１９分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１６）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロヘキシルメチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６０】
2010065043.tif 000066
【０１５６】
パラ−アミノフェノールを、一般的手順Ｃに従ってシクロヘキサンカルボキサルデヒドを用いて還元的にアミノ化した。このフェノールを、一般的手順Ｅに従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した。この生成物、４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−ベンジルアニリン（２７４ｍｇ）を、一般的手順Ｄに従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシンとのカップリングについて使用した。この生成物を一般的手順Ｆに従って脱シリル化し、次いで得られる生成物を一般的手順Ｉに記載されるように処理して７８ｍｇを得た。ＬＣ：Ｔγ２．０２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例１７）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−シクロペンチルメチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６１】
2010065043.tif 000067
【０１５８】
パラ−アミノフェノールを、一般的手順Ｃに従ってシクロペンタンカルボキサルデヒドを用いて還元的にアミノ化した。このフェノールを、一般的手順Ｅに従ってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護した。この生成物、４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−Ｎ−ベンジルアニリン（２７４ｍｇ）を、一般的手順Ｄに従ってＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシンとのカップリングについて使用した。この生成物を一般的手順Ｆに従って脱シリル化し、次いで得られる生成物を一般的手順Ｉに記載されるように処理して５６ｍｇを得た。ＬＣ：Ｔγ２．２６分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
（実施例１８）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６２】
2010065043.tif 000068
【０１６０】
４−アミノフェノール（５５０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）における酪酸（１．４ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして激しく撹拌した。この溶液にＤＣＣ（２．４８ｇ；１２ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＡＰ（２４ｍｇ）を添加し、そしてこの中身を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてメタノールに再溶解し、１０％  重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そしてジアシル化（ｄｉａｃｙｌａｔｅｄ）副産物が消滅するまで（ＬＣ−ＭＳによって検出されるように）激しく撹拌して、唯一の生成物として４−ブチルアミドフェノールを得た。この生成物をさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１６１】
塩化メシル（６．０ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＤＣＭ（６ｍＬ）におけるＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロパノール（６．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下で添加し、そしてこの混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。真空中での溶媒の除去後、固体残渣を、一般的手順Ｂに従って４−ブチルアミドフェノール（５．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）と混合した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ブチルアニリド（１．４ｇ）を得た。
【０１６２】
上記のように得られるアニリド（２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１Ｍ；４ｍＬ）におけるＬＡＨの溶液をこの反応混合物に添加し、そして室温まで温めた。この中身を６時間還流し、室温まで冷却し、そして水素の発生が終了するまでメタノールを添加した。次いでこの反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３で抽出し、１０％  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、その後水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤の除去後、粗生成物、４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリン（４００ｍｇ）を任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１６３】
アセトニトリル（２ｍＬ）における上記のように得られるアニリン（０．６５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７２ｍｍｏｌ）とともに添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ：Ｔγ２．２１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例１９）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸４−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６３】
2010065043.tif 000069
【０１６５】
実施例１８の化合物（１００ｍｇ）を一般的手順Ｉにおいて記載されるように処理した。最終収量６０ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ１．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例２０）
（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６４】
2010065043.tif 000070
【０１６７】
３−アミノフェノール（５５０ｍｇ；５ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）における酪酸（１．４ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして激しく撹拌した。この溶液にＤＣＣ（２．４８ｇ；１２ｍｍｏｌ）、その後ＤＭＡＰ（２４ｍｇ）を添加し、そしてこの中身を室温で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてメタノールに再溶解し、１０％  重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そしてジアシル化副産物が消滅するまで（ＬＣ−ＭＳによって検出されるように）激しく撹拌して、唯一の生成物として３−ブチルアミドフェノールを得た。この生成物をさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１６８】
上記の実施例１８に記載されるように調製されたＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロパノール（６ｍｍｏｌ）のメシラートを３−ブチルアミドフェノール（５．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）と混合し、そして反応を、一般的手順Ｂに従って行った。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ブチルアニリド（１．３ｇ）を得た。
【０１６９】
上記のように得られるアニリド（２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１Ｍ；４ｍＬ）におけるＬＡＨの溶液をこの反応混合物に添加し、そして室温まで温めた。この中身を６時間還流し、室温まで冷却し、そして水素の発生が終了するまでメタノールを添加した。次いでこの反応混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ３で抽出し、１０％  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、その後水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤の除去後、粗生成物、３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリン（５００ｍｇ）を任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１７０】
アセトニトリル（２ｍＬ）における上記のように得られるアニリン（０．６５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７２ｍｍｏｌ）とともに添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌する。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して、１００ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ：Ｔγ２．１４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例２１）
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピオン酸３−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−Ｎ−ブチルアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６５】
2010065043.tif 000071
【０１７２】
実施例２０の化合物（１００ｍｇ）を一般的手順Ｉにおいて記載されるように処理した。最終収量６０ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ１．７８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例２２）
３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６６】
2010065043.tif 000072
【０１７４】
ＤＭＦにおける３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロパノール（６ｍｍｏｌ）のメシラートおよびＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応をフェノールのアルキル化についての一般的手順に従って行った。この粗生成物、２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ニトロベンゼンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１７５】
上記の生成物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして一般的手順に従ってｎ−ブタノール（６ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（５．５ｍｍｏｌ）とともに０℃で添加した。この粗生成物、２−ブトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ニトロベンゼンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１７６】
上記のニトロ生成物（５ｍｍｏｌ）を上記の一般的手順Ｂのステップ３に記載されるように水素化した。このように得られる生成物、２−ブトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１７７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）における上記のように得られるアニリン（０．５ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−Ａｌａ（４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−ＯＨ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７２ｍｍｏｌ）とともに添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して３００ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ：Ｔγ２．４５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
（実施例２３）
３−（ピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６７】
2010065043.tif 000073
【０１７９】
実施例２２の化合物（１００ｍｇ）を一般的手順Ｉにおいて記載されるように処理した。最終収量５２ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．０２分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例２４）
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６８】
2010065043.tif 000074
【０１８１】
実施例２３の化合物（１００ｍｇ）を一般的手順Ｃにおいて記載されるようにベンズアルデヒドと処理した。最終収量１１０ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．２０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例２５）
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−アミノプロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化６９】
2010065043.tif 000075
【０１８３】
実施例２４の化合物（７５ｍｇ）を一般的手順Ｈにおいて記載されるように処理した。最終収量４８ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．２０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
（実施例２６）
３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化７０】
2010065043.tif 000076
【０１８５】
実施例２３の化合物（６０ｍｇ）をジオキサン（１．５ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）における１Ｍ  炭酸ナトリウムの溶液において、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６０ｍｇ）と処理した。この反応物を４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、そしてこの生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。最終収量５５ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．６０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（実施例２７）
３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化７１】
2010065043.tif 000077
【０１８７】
実施例２３の化合物（４５ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）における塩化ベンジル（５５ｍｇ）と０℃で処理した。この反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。最終収量２７ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．３４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例２８）
３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−ベンゾイルアミノプロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化７２】
2010065043.tif 000078
【０１８９】
実施例２７の化合物（４５ｍｇ）を一般的手順Ｈに従って脱保護した。次いでこの生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）における塩化ベンジル（５５ｍｇ）と０℃で処理した。この反応物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。最終収量２７ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ２．３４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例２９）
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化７３】
2010065043.tif 000079
【０１９１】
ＤＭＦにおける３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロパノール（６ｍｍｏｌ）のメシラートおよびＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応をフェノールのアルキル化についての一般的手順に従って行った。この粗生成物、２−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ニトロベンゼンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１９２】
上記の生成物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして一般的手順Ａに従ってｎ−ブタノール（６ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（５．５ｍｍｏｌ）とともに０℃で添加する。この粗生成物、２−ブトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）ニトロベンゼンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１９３】
上記のニトロ生成物（５ｍｍｏｌ）を上記の一般的手順Ｂのステップ３に記載されるように水素化した。このように得られる生成物、２−ブトキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１９４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）における上記のように得られるアニリン（０．５ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−Ａｌａ（３−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル）−ＯＨ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７２ｍｍｏｌ）とともに添加した。次いでこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラム上で精製して３００ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ：Ｔγ２．５６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例３０）
３−（ピペリジン−３−イル）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸４−ジエチルアミノプロポキシ−２−ブトキシアニリンアミドを以下の手順に従って調製した。
【化７４】
2010065043.tif 000080
【０１９６】
実施例２９の化合物（１００ｍｇ）を一般的手順Ｉにおいて記載されるように処理した。最終収量５２ｍｇ。ＬＣ：Ｔγ１．９６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（生物学的アッセイ）
以下のアッセイ方法は、式（Ｉ）の化合物を同定するために利用され、この化合物は、ＲＡＧＥとの結合に有効であり、従ってＲＡＧＥのモジュレーター、好ましくはアンタゴニストとして有用である。この方法はまた、２００１年３月５日に出願された同時係属中の米国出願番号第０９／７９９，１５２号に記載され、そして主張されている。
【０１９８】
（一般的アッセイ手順）
１００ｍＭ  重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．８）におけるＳ１００ｂ、βアミロイドおよびＣＭＬ（１ウェル当たり５００ｎｇ／１００μＬ）を、ＮＵＮＣ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ平底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル上にロードする。このプレートを４℃で一晩インキュベートする。このウェルを吸引し、そして３７℃で２時間、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む５０ｍＭ  イミダゾール緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）（１ｍＭ  ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２を含む）（１ウェル当たり３００μＬ）で処理する。このウェルを吸引し、そして１５５ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２緩衝化生理食塩水で３回（１ウェル当たり４００μＬ）洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。
【０１９９】
試験化合物を、ナノピュア（ｎａｎｏｐｕｒｅ）水（濃度：１０〜１００μＭ）に溶解する。ＤＭＳＯを共溶媒として使用し得る。２％  ＤＭＳＯにおける２５μＬの試験化合物溶液を、７５μＬ  ｓＲＡＧＥ（４．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ  ＦＡＣ）とともに各々のウェルに添加し、そしてサンプルを３７℃で１時間インキュベートする。このウェルを１５５ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．２緩衝化生理食塩水で３回洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。
【０２００】
非放射性結合を、０．２％  ウシ血清アルブミンおよび１ｍＭ  ＣａＣｌ２を含む５ｍＬの５０ｍＭ  イミダゾール緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）に以下を添加することによって行う。
【０２０１】
１０μＬのビオチン化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ（８．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ＦＡＣ）
１０μＬのアルカリホスファターゼ（Ａｌｋ−ｐｈｏｓ−）ストレプトアビジン（３×１０−３ｍｇ／ｍＬ  ＦＡＣ）
１０μＬのｓＲＡＧＥに対するポリクローナル抗体（ＦＡＣ  ６．０×１０−３ｍｇ／ｍＬ）。
【０２０２】
この混合物を３７℃で３０分間インキュベートする。１００μＬの複合体を各々のウェルに添加し、そしてインキュベーションを室温で１時間行う。ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。１Ｍ  ジエタノールアミン（ＨＣｌでｐＨを９．８に調整する）における１００μＬの１ｍｇ／ｍＬ（ｐＮＰＰ）を添加する。色を室温で１〜２時間、暗所で顕色する。この反応を、１０μＬの停止溶液（５０％  エタノールにおける０．５Ｎ  ＮａＯＨ）で停止し、そして吸光度を４０５ｎｍにおいてマイクロプレートリーダーで分光光度計によって測定する。
【０２０３】
ＥＬＩＳＡアッセイのＩＣ５０（μＭ）は、５０％のシグナルが阻害されている化合物の濃度を表す。
【表２】
2010065043.tif 000081
【表３】
2010065043.tif 000082
【０２０４】
本発明は、本発明のＲＡＧＥ調節化合物からなる薬学的組成物をさらに提供する。用語「薬学的組成物」は、本明細書中で使用されて、哺乳動物宿主に、例えば経口、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸によって、従来の無毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ベヒクルなどを含む単位投薬製剤において投与され得る組成物を意味する。本明細書中で使用されるような用語「非経口」は、皮下注入、静脈内注入、筋肉内注入、槽内注入または注入技術によるものを含む。
【０２０５】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは分散可能顆粒、乳剤、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口使用に適切な形態にあり得る。経口使用について意図される組成物は、任意の公知の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口に合う製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１つ以上の因子を含み得る。錠剤は、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合して活性成分を含み得、これは錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。この錠剤はコーティングされないかもしれないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル）が利用され得る。これらはまた、本明細書中において参考として援用される米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされて、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成し得る。
【０２０６】
経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセル（ここでこの活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）あるいはソフトゼラチンカプセル（ここでこの活性成分は、水または油媒体（例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合される）として得られ得る。
【０２０７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性化合物を含み得る。このような賦形剤は、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、あるいはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドの脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。この水性懸濁液はまた、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含み得る。
【０２０８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）あるいは鉱油（例えば流動パラフィン）に懸濁することによって製剤化され得る。この油性懸濁液は、濃化剤（例えばみつろう、ハードパラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上記で示されるような甘味剤および香味剤は、口に合う経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【０２０９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散可能粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合して活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記ですでに述べられるものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば甘味剤、香味剤および着色剤）がまた存在し得る。
【０２１０】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油形乳剤の形態にあり得る。この油相は、植物油（例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）、あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、およびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、ならびに上記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。この乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含み得る。
【０２１１】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。この薬学的組成物は、滅菌注入可能な水性または油性懸濁液の形態にあり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤化され得る。この滅菌注入可能製剤はまた、無毒の非経口許容の希釈剤または溶媒における滅菌注入可能溶液または懸濁液（例えば１，３−ブタンジオールにおける溶液として）であり得る。利用され得る許容可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として簡便に利用される。この目的について、任意の口当たりのよい不揮発性油が、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを用いて利用され得る。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸）は、注入可能物質の調製における使用を提供する。
【０２１２】
この組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与についての坐剤の形態にあり得る。これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得、この賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出する。このような物質としては、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１３】
局所使用について、本発明の化合物を含む懸濁液のクリーム、軟膏、ゼリー、溶液などが意図される。この適用の目的について、局所適用は、口内洗浄剤および含嗽剤を含むべきである。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０２１５】
また、本発明によって本発明のプロドラッグが提供される。
【０２１６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩（ここで塩基性基または酸性基がこの構造中に存在する）がまた、本発明の範囲内に含められる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の無毒性塩をいい、これは一般的に遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって調製されるか、あるいは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる。例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩（Ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。酸性置換基（例えば−ＣＯＯＨ）が存在する場合、投薬形態としての使用について、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。塩基性基（例えばアミノまたは塩基性のヘテロアリール遊離基（例えばピリジル））が存在する場合、酸性塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩（ｏｘｌａｔｅ）、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩など）が形成され得、そしてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）、１〜１９頁に列挙される薬学的に許容可能な塩に関連した酸を含む。
【０２１７】
薬学的に許容可能ではない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり得、そしてこれらは本発明のさらなる態様を形成する。
【０２１８】
さらに、本発明の化合物のいくつかが、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物はまた、本発明の範囲内に包含される。
【０２１９】
従ってさらなる実施態様において、本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物が提供される。
【０２２０】
本発明の化合物は、１つの内因性リガンドに結合するＲＡＧＥのモジュレーター、すなわちβアミロイド−ＲＡＧＥ相互作用の選択的モジュレーターとして選択的に作用し、従ってアルツハイマー病および関連する痴呆の処置において特に有利である。
【０２２１】
さらに、本発明の化合物は、他よりむしろ２つ以上の内因性リガンドとのＲＡＧＥ相互作用のモジュレーターとして作用する。このような化合物は、ＲＡＧＥによって媒介される関連病理または非関連病理（すなわちアルツハイマー病および癌）の処置において有利である。
【０２２２】
さらに、本発明の化合物は、そのリガンドのうちのどの１つにも結合するＲＡＧＥのモジュレーターとして作用し、それによって酸化ストレスの発生およびＮＦ−κＢ調節遺伝子（例えばサイトカイン、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の活性化が妨げられる。従って、ＲＡＧＥへの生理学的リガンドの結合の拮抗は、標的される異常生理学的結果を妨げ、そして疾患の処理または処置に有用である（すなわち、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用は、糖尿病の合併症を導き、Ｓ１００／ＥＮ−ＲＡＧＥ／カルグラニュリン−ＲＡＧＥ相互作用は、炎症疾患を導き、βアミロイド−ＲＡＧＥ相互作用は、アルツハイマー病を導き、そしてアンホテリン−ＲＡＧＥ相互作用は、癌を導く）。
【０２２３】
（Ｉ．ＲＡＧＥおよび糖尿病の合併症）
上記のように、本発明の化合物は糖尿病の合併症の処置に有用である。最終的に終末糖化物質（ＡＧＥ）の形成をもたらす高分子の非酵素的グリコシド化（ｇｌｙｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ）が、炎症部位、腎不全、高血糖の存在および全身性または局所性の酸化ストレスに関連した他の状態の存在において増強されることが示されている（Ｄｙｅｒ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９１：２４６３〜２４６９（１９９３）；Ｒｅｄｄｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４：１０８７２〜１０８７８（１９９５）；Ｄｙｅｒ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６：１１６５４〜１１６６０（１９９１）；Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ，Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４４：１１３９〜１１４５（１９９８））。血管構造におけるＡＧＥの蓄積は、限局性に発生し得るか（透析に関連したアミロイドーシスを伴う患者において見出されるＡＧＥ−β２ミクログロブリンから構成される関節のアミロイドにおけるように）（Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９２：１２４３〜１２５２（１９９３）；Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９８：１０８８〜１０９４（１９９６））、または広く発生し得る（糖尿病を伴う患者の血管構造および組織によって例示されるように）（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ−Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、１：１００２〜１００４（１９９５））。糖尿病を伴う患者における経時でのＡＧＥの進歩的な蓄積は、内因性のクリアランス機構が、ＡＧＥ沈着の部位で有効に機能することができないことを示唆している。このような蓄積されるＡＧＥは、多くの機構によって細胞性質を変更する能力を有する。ＲＡＧＥが正常組織および正常な血管構造において低レベルで発現されるが、このレセプターのリガンドが蓄積する環境においては、ＲＡＧＥがアップレギュレートされるようになることが示されている（Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１６４９８〜１６５０６（１９９７）；Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３：３０８７０〜３０８７８（１９９８）；Ｔａｎａｋａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５：２５７８１〜２５７９０（２０００））。ＲＡＧＥ発現は、糖尿病の血管構造における内皮細胞、平滑筋細胞および浸潤性の単核食細胞において増大される。また細胞培養における研究は、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用が、血管のホメオスタシスにおいて重要な細胞性質の変化を引き起こしたことを実証した。
【０２２４】
（ＩＩ．ＲＡＧＥおよびアミロイドーシスにおける細胞機能不全）
また上記のように、本発明の化合物は、アミロイドーシスおよびアルツハイマー病の処置において有用である。ＲＡＧＥは、サブユニットの構成に関係なくβシートの原線維物質（アミロイド−βペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン由来ペプチド）を結合する細胞表面レセプターのようである（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８２：６８５〜６９１（１９９６）；Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、６：６４３〜６５１（２０００））。アミロイドの沈着は、ＲＡＧＥの発現の増強をもたらすことが示されている。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）を伴う患者の脳において、ＲＡＧＥ発現は、ニューロンおよびグリアにおいて増大する（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６））。ＲＡＧＥとのＡβ相互作用の結果は、ニューロン対小グリア細胞に対して全く異なるようである。小グリア細胞は、Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として活性化されるようになるが、一方運動性の増大およびサイトカインの発現によって反映されるように、早期のＲＡＧＥ媒介性のニューロンの活性化は、より遅い時点で細胞傷害性に取って代わる。Ａβの細胞相互作用におけるＲＡＧＥについての役割のさらなる証拠は、このレセプターがブロックされた場合のＡβ誘導性の大脳血管収縮の阻害および脳実質への血液脳関門を横切るペプチドの移動に関係する（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｐｒｏｇｒａｍ、ｐ１４１〜＃２７５．１９（２０００））。ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の阻害は、細胞性ＲＡＧＥの発現および細胞ストレスマーカー（ならびにＮＦ−κＢ活性化）を減少させ、そしてアミロイド沈着を減少させることが示されており（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、６：６４３〜６５１（２０００））、これはアミロイドが豊富な環境（早期の段階であっても）での細胞性質の混乱ならびにアミロイド蓄積での細胞性質の混乱の両方におけるＲＡＧＥ−アミロイド相互作用についての役割を示唆する。
【０２２５】
（ＩＩＩ．ＲＡＧＥおよび免疫／炎症応答の伝播）
上記のように、本発明の化合物は炎症の処置に有用である。例えば、Ｓ１００／カルグラニュリンは、結合ペプチドによって連結される２つのＥＦハンド領域によって特徴付けられる密に関連したカルシウム結合ポリペプチドのファミリーからなることが示されている（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｂ．ら、ＴＩＢＳ、２１：１３４〜１４０（１９９６）；Ｚｉｍｍｅｒ，Ｄ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３７：４１７〜４２９（１９９５）；Ｒａｍｍｅｓ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：９４９６〜９５０２（１９９７）；Ｌｕｇｅｒｉｎｇ，Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２５：６５９〜６６４（１９９５））。Ｓ１００／カルグラニュリンはシグナルペプチドを欠失するが、嚢胞性線維症および慢性関節リウマチにおけるように、Ｓ１００／カルグラニュリンは、特に慢性の免疫／炎症応答部位で細胞外空間へのアクセスを獲得することが広く知られていた。ＲＡＧＥは、多くのメンバーのＳ１００／カルグラニュリンファミリーに対するレセプターであり、このファミリーは、細胞（例えばリンパ球および単核食細胞）に対するその炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）効果を媒介する。また、遅延型過敏症応答、ＩＬ−１０ヌルマウスにおける大腸炎、コラーゲン誘導性関節炎および実験的自己免疫脳炎モデルに対する研究は、ＲＡＧＥ−リガンド相互作用（おそらくＳ１００／カルグラニュリンとの相互作用）が、炎症カスケードにおいて隣接した役割を有することを示唆している。
【０２２６】
（ＩＶ．ＲＡＧＥおよびアンホテリン）
上記のように、本発明の化合物は、腫瘍および腫瘍転移の処置に有用である。例えばアンホテリンは、高速移動群Ｉの非ヒストン染色体ＤＮＡ結合タンパク質であり（Ｒａｕｖａｌａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２：１６６２５〜１６６３５（１９８７）；Ｐａｒｋｉｋｉｎｅｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１９７２６〜１９７３８（１９９３））、これはＲＡＧＥと相互作用することが示されている。アンホテリンが、神経突起成長を促進し、ならびに線維素溶解系におけるプロテアーゼ複合体の集合のための表面として役立つことが示されている（また細胞移動度に寄与することが公知である）。さらに、ＲＡＧＥをブロックする局所的な腫瘍成長阻害効果が、原発性腫瘍モデル（Ｃ６グリオーマ）、ルイス肺転移モデル（Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：３５４〜３６０（２０００））、およびｖ−Ｈａ−ｒａｓ導入遺伝子を発現するマウスにおいて自発的に生じる乳頭腫（Ｌｅｄｅｒ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７：９１７８〜９１８２（１９９０））において観察されている。
【０２２７】
アンホテリンは、高速移動群Ｉの非ヒストン染色体ＤＮＡ結合タンパク質である（Ｒａｕｖａｌａ，Ｈ．およびＲ．Ｐｉｈｌａｓｋａｒｉ．１９８７．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｈａｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１６６２５〜１６６３５．  Ｐａｒｋｉｋｉｎｅｎ，Ｊ．、Ｅ．Ｒａｕｌｏ、Ｊ．Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ、Ｒ．Ｎｏｌｏ、Ｅ．Ｋａｊａｎｄｅｒ、Ｍ．ＢａｕｍａｎｎおよびＨ．Ｒａｕｖａｌａ．１９９３．Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ，ｔｈｅ  ３０  ｋＤａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＨＩＭＧ１−ｔｙｐｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１９７２６〜１９７３８）。
【０２２８】
（Ｖ．ＲＡＧＥおよび勃起機能不全）
海綿状の（ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）小動脈および洞における平滑筋細胞の弛緩は、陰茎への血流の増大をもたらし、これは海綿体圧力を上昇させて、陰茎の勃起を最高潮に至らせる。一酸化窒素は、海綿状の平滑筋弛緩の原理的な刺激因子と考えられる（Ｗｉｎｇａｒｄ  ＣＪ、Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｗ、Ｂｒａｎａｍ  Ｈ、Ｓｔｏｐｐｅｒ  ＶＳ、Ｌｅｗｉｓ  ＲＷ、Ｍｉｌｌｓ  ＴＭ、Ｃｈｉｔａｌｅｙ  Ｋ．  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒａｔ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１  Ｊａｎ；７（１）：１１９〜１２２を参照のこと）。ＲＡＧＥ活性化は、ＮＡＤＨオキシダーゼ様酵素を介してオキシダントを産生し（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．、Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ａ−Ｍ．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．、Ｚｈａｎｇ，Ｊ．、Ｂｒｅｔｔ，Ｊ．、Ｚｏｕ，Ｙ−Ｓ．、Ｐｉｎｓｋｙ，Ｄ．およびＳｔｅｒｎ，Ｄ．  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ／ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９８８９〜９８８７、１９９４を参照のこと）、従って一酸化窒素の循環を抑制する。場合によってはＡＧＥの細胞内産生を減少させることによるＲＡＧＥシグナリング経路の活性化の阻害によって、オキシダントの発生が弱められる。ＲＡＧＥ遮断薬は、ＲＡＧＥへのリガンドのアクセスをブロックすることによって、陰茎の勃起を促進および容易にし得る。
【０２２９】
このカルシウム感作性のＲｈｏキナーゼ経路は、陰茎の弛緩を維持するために、海綿状の血管収縮において相乗作用的役割を果たし得る。Ｒｈｏキナーゼの拮抗作用は、海綿体圧力の増大をもたらし、これは一酸化窒素とは無関係に勃起性応答を開始する（Ｗｉｎｇａｒｄら）。ＲＡＧＥによって活性化されるシグナリング機構のうちの１つは、Ｒｈｏキナーゼファミリー（例えばｃｄｃ４２およびｒａｃ）を伴う（Ｈｕｔｔｕｎｅｎ  ＨＪ、Ｆａｇｅｓ  Ｃ、Ｒａｕｖａｌａ  Ｈ．  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＲＡＧＥ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｕｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９  Ｊｕｌ  ９；２７４（２８）：１９９１９〜２４を参照のこと）。従って、ＲＡＧＥシグナリング経路の抑制を介したＲｈｏキナーゼの活性化の阻害は、一酸化窒素とは無関係に陰茎の勃起を増強および刺激する。
【０２３０】
従ってさらなる態様において、本発明は、ＲＡＧＥの生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法を提供する。この態様の好ましい実施態様において、本発明は、急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態の処置のための方法を提供し、これはこの処置を必要とする被験体に本発明の化合物を好ましくは薬理学的に有効な量で、より好ましくは治療有効量で投与するステップからなる。好ましい実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が、単独または１つ以上の公知の治療剤と組み合わせてのいずれかで利用される。さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置（処置は、この特定の障害についての完全な治癒またはこの障害の発生の予防のために、この障害から生じる１つ以上の症状の緩和からなる）の方法を提供し、この方法は、これを必要とするヒトに治療有効量の本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる。
【０２３１】
この方法において、有効量を構成するものに影響を及ぼす因子は、被験体の寸法および体重、治療剤の生分解性、治療剤の活性、ならびにそのバイオアベイラビリティーに依存する。本明細書中で使用される場合、句「それを必要とする被験体」は、哺乳動物被験体、好ましくはヒトを含み、このヒトは、１つ以上の前述の疾患または疾患状態に罹患するか、あるいはこのような疾患または疾患状態の危険性にあるかのいずれかである。従って、本発明の治療方法の文脈において、この方法はまた、哺乳動物被験体を予防的に、すなわちこのような疾患または疾患状態の診断の開始前に処置するための方法から構成される。
【０２３２】
本発明のさらなる態様において、本発明のＲＡＧＥモジュレーターは、アジュバントの治療処置または他の公知の治療剤との組み合わせ治療処置において利用される。
【０２３３】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」は、患者が患っている所定の障害についての処置の完全なスペクトルをいい、これはこの特定の障害についての完全な治癒またはこの障害の発生の予防のために、この障害から生じるあるすべての症状のうちの大多数の緩和を含む。
【０２３４】
以下は、本発明のＲＡＧＥモジュレーターと組み合わせて利用され得るアジュバントおよびさらなる治療剤の非包括的な一覧表である。
【０２３５】
（抗癌因子の薬理学的分類）：
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素類、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗物質：メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
５．ホルモン：タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物的反応修飾物質：インターフェロン、インターロイキン
（慢性関節リウマチ（炎症）についての処置の薬理学的分類）
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキサート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物的反応修飾物質、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、グルココルチコイド
（真性糖尿病についての処置の薬理学的分類）
１．スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
２．ビグアニド：メトホルミン
３．多種多様の経口因子：アカルボース、トログリタゾン
４．インスリン
（アルツハイマー病についての処置の薬理学的分類）
１．コリンエステラーゼ阻害薬：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．抗鎮痙薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その処置を必要とする被験体に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される治療剤と組み合わせて治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる。さらなる好ましい実施態様において、本発明は上記のような本発明の薬学的組成物を提供し、この方法は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療剤をさらに含んでなる。
【０２３６】
概して、本発明の化合物（好ましくは式（Ｉ））は、１日につき処置されている被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの投薬レベルで投与され、好ましい投薬範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇと２００ｍｇとの間であり、最も好ましくは、１日につき体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。単回投薬を生じるために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、および投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与について意図される製剤は、適切かつ簡便な量の担体物質とともに１ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）の化合物を含み得、この担体物質は、組成物合計の約５パーセント〜９５パーセントに変化し得る。投薬単位形態は、一般的に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の活性成分を含む。この投薬は、処置されている被験体の特定の臨床状態に基づいて、臨床家によって個別化されなければならない。従って、任意の特定の患者についての特定の投薬レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０２３７】
本発明は、その特定の好ましい実施態様に関して記載および例示してきたが、当業者は、種々の変化、改変および置換が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくここにおいてなされ得ることを理解する。例えば、本明細書中に示されるように、好ましい投薬ではなく有効な投薬が、ＲＡＧＥ媒介性疾患について処置されている哺乳動物の反応性における変化の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答が、選択される特定の活性な化合物、または一緒に薬学的担体が存在するか否か、ならびに利用される製剤の型および投与の様式に従って、そしてこれらに依存して変化し得、そしてこの結果におけるこのような期待される変化または差異が、本発明の目的および実施に従って意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月29日(2009.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表された化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩
【化１】
2010065043.tif 000118
［式中、
Ｇ１はメチレンであり、
Ｇ２は
【化２】
2010065043.tif 000119
であり、
ここでＲ５およびＲ６は独立して
ｉ）−Ｈ；
ｉｉ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１アルキルフルオレニル
のいずれかであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はフェニルであり；
そしてここで、
Ｒ２におけるフェニル基は必要に応じて置換基−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルで１回置換されてよく；
Ｒ４におけるフェニル基は置換基−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ１４Ｒ１５で２回置換されてよく；
ここでＹは−Ｏ−であり；
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＣ１〜６アルキルである。］。
【請求項２】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−アミノプロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が３−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が３−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が３−イソプロピルアミノ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）プロピオン酸２，４−ジ−（３−ジエチルアミノプロポキシ）アニリンアミドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
経口投与単位または非経口投与単位の形態であることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＲＡＧＥとその生理学的リガンドとの相互作用を阻害するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
前記リガンドが、終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、およびアンホテリンからなる群より選択されることを特徴とする請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全、ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または治療のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療剤をさらに含むことを特徴とする、ＲＡＧＥ媒介性疾患の治療のための、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２１】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、急性炎症および／または慢性炎症からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、血管透過性からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腎障害からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アテローム性動脈硬化症からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、網膜症からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アルツハイマー病からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、勃起機能不全からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【外国語明細書】
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