(57)【要約】      （修正有）【課題】高湿度下においても錠剤にひび割れがなく、不快な臭いおよび味を低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング錠の提供。【解決手段】素錠中に塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびビタミンＢ１２類を含有し、素錠重量に対して８％（ｗ／ｗ）以上の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを配合したフィルム層でコーティングされたことを特徴としたフィルムコーティング錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
素錠中に塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびビタミンＢ１２類を含有し、素錠重量に対して、８％（ｗ／ｗ）以上の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを配合したフィルム層でコーティングされたことを特徴とするフィルムコーティング錠。
【請求項２】
ビタミンＢ１２類が、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンまたはメコバラミンであることを特徴とする請求項１記載のフィルムコーティング錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ビタミンＢ１２類を配合する錠剤を製造するには、塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味のマスキングが必要であり、かつビタミンＢ１２類を安定化させる必要があった。そのため、従来技術では、例えば糖衣錠とし、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムの不快な臭いおよび味のマスキングを行い、低水分化することによりビタミンＢ１２類を安定化させていた。しかし、このように糖衣錠とすると錠剤が大型化し、服用しにくくなるといった欠点があった。そこで、糖衣層を薄層化した薄層糖衣錠が発明され、錠剤の小型化と低水分化による薬物の安定化が可能となった（特許文献１）。この技術で、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ビタミンＢ１２類を配合する錠剤を製造した。その結果、実際に不快な臭いおよび味は低減し、ビタミンＢ１２類の安定性は良好であった。しかし、得られた薄層糖衣錠を高湿度下に保存すると、コンドロイチン硫酸ナトリウムが吸湿膨張し、錠剤にひび割れが起きた。ひび割れが起きると、外観上の品質が悪くなり、また、不快な臭いおよび味がマスキングされなくなるので、製剤上問題となる。さらに、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ビタミンＢ１２類を配合した錠剤は経時変化で崩壊遅延を起こすことも明らかとなった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００２−１７９５５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、高湿度下においても錠剤にひび割れがなく、不快な臭いおよび味を低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討の結果、驚くべきことに、フィルム基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを、および滑沢剤としてタルクを配合したフィルムコーティング組成物によりコーティングすると高湿度下においても錠剤にひび割れが起きず、不快な臭いおよび味を低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング錠が製造できることを見出し、また、フィルムコーティング錠を平衡相対湿度（ＥＲＨ)４０％以下とすることにより、薬物含量、崩壊時間が経時的に安定な錠剤とすることができることも見出し、本発明を完成させた。本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）素錠中に塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびビタミンＢ１２類を含有し、素錠重量に対して、８％（ｗ／ｗ）以上の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合したフィルム層でコーティングされたことを特徴とするフィルムコーティング錠、
（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合したフィルム層が、さらにタルクを配合したフィルム層であることを特徴とする上記（１）記載のフィルムコーティング錠、
（３）ビタミンＢ１２類が、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミンまたはメコバラミンであることを特徴とする上記（１）記載のフィルムコーティング錠、
（４）平衡相対湿度４０％以下に低水分化したことを特徴とする上記（１）記載のフィルムコーティング錠等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、高湿度下においても錠剤にひび割れがなく、不快な臭いおよび味を低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング錠を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明におけるフィルムコーティング錠においては、フィルム基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる。これにより、塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味を効果的に低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング剤が得られる。フィルム層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、通常５０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは６０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは７５〜８５％（ｗ／ｗ）である。
さらに必要に応じて、フィルム層に通常用いられる量の充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を配合することができる。本発明に使用できる添加剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキなどが挙げられる。
フィルム層に配合するには滑沢剤としては、一般的には、マクロゴール６０００を配合するが、本発明のフィルムコーティング錠においては、外観の経時的安定性の観点からマクロゴール６０００以外の滑沢剤を用いることが好ましい。特に、滑沢剤としてはタルクが好ましい。滑沢剤としてタルクを用いることにより、塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味を効果的に低減でき、かつ経時的に安定なフィルムコーティング剤が得られる。滑沢剤としてタルクを用いる場合も、通常使用される量を用いればよいが、フィルム層中のタルクの含有量は、通常３〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）である。
【０００９】
発明におけるフィルムコーティング錠は、有効成分として塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、およびビタミンＢ１２類を含有する。該ビタミンＢ１２類の例はシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、およびメコバラミン等を包含する。また、本発明におけるフィルムコーティング錠は、必要に応じて、その他の有効成分を含有していてもよい。該有効成分としては、例えばビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＢ２（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ビタミンＥ（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類が挙げられる。
これらの有効成分の量は、特に限定されるものではなく、通常錠剤に用いられる量を用いればよい。
【００１０】
本発明におけるフィルムコーティング錠の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。
本発明においてフィルムコーティングを施す素錠は、例えば、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、およびビタミンＢ１２類等の有効成分、賦形剤、ならびに結合剤を用いて造粒および整粒し、得られた整粒末に崩壊剤、滑沢剤を混合し、製錠することにより素錠を得ることができる。これらの賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤としては、錠剤の製造に慣用されているものを用いればよい。
【００１１】
素錠のフィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤として含有するフィルムコーティング液を素錠に噴霧することにより得ることができる。該素錠は所望によりサブコーティングされていてもよい。該フィルムコーティング液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび所望により配合される上記の添加剤を上記の割合で水中に懸濁・溶解して得られる。フィルムコーティング液の噴霧は市販のフィルムコーティング機を用いるなどの公知の方法により行えばよい。
フィルムコーティングは、好ましくは素錠重量に対してフィルム層が８％（ｗ／ｗ）以上、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）以上となるように行う。
これらの製造条件は通常のフィルムコーティング錠の製造における条件を採用すればよい。
かくして得られる本発明のフィルムコーティング錠は、通常の錠剤と同様に投与すればよい。
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１２】
塩酸フルスルチアミン４１２．０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２９７３ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４１１．６ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に投入し、０．０４％シアノコバラミン水溶液５２５．２ｇを噴霧後、さらに６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１４００ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。これをＴ群整粒末とする。一方、塩酸ピリドキシン７３．５ｇ、塩酸グルコサミン（粉砕品、粒度１８０μｍ  １００％通過）３５００ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２４５．０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に投入し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１９８３ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。これをＢ群整粒末とする。
得られたＴ群整粒末３６５８ｇ、Ｂ群整粒末３６００ｇ、クロスカルメロースナトリウム２８８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３８．４ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径９．５ｍｍの臼、曲率半径８ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３９５ｍｇ、厚み６．０ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠４２６６ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５  ＭＷ）５７４．５ｇ、タルク７２ｇ、酸化チタン７２ｇ、黄色三二酸化鉄１．５ｇを精製水６４８０ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して１０％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【実施例２】
【００１３】
塩酸フルスルチアミン３９３．０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２８８０．０ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ７６８．４ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に投入し、０．１３％シアノコバラミン水溶液１６６．２ｇを噴霧後、さらに６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液６８０．５ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。これをＴ群整粒末とする。一方、塩酸ピリドキシン７２ｇ、塩酸グルコサミン（粉砕品、粒度１８０μｍ  １００％通過）３６００ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２５６．５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２０２６ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。これをＢ群整粒末とする。
得られたＴ群整粒末３５１５ｇ、Ｂ群整粒末３４８８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２１４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム３６．２７ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径９．５ｍｍの臼、曲率半径８ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３９０ｍｇ、厚み６．０ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠３０４２ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５  ＭＷ）３９８．９ｇ、タルク５０ｇ、酸化チタン５０ｇ、リボフラビン１．１ｇを精製水４５００ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して８％（ｗ／ｗ）コーティングし、フィルムコーティング錠を得た。
【実施例３】
【００１４】
塩酸フルスルチアミン４１２．０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２９７３ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４１１．６ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、０．０４％シアノコバラミン水溶液５２５．２ｇを噴霧後、さらに６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１４００ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得る。これをＴ群整粒末とする。一方、塩酸ピリドキシン７３．５ｇ、乳糖３５００ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２４５．０ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１９８３ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得る。これをＢ群整粒末とする。
得られたＴ群整粒末３６５８ｇ、Ｂ群整粒末３６００ｇ、クロスカルメロ−スナトリウム２８８．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３８．４ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で直径９．５ｍｍの臼、曲率半径８ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３９５ｍｇ、厚み６．０ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠４２６６ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５  ＭＷ）５７４．５ｇ、タルク７２ｇ、酸化チタン７２ｇ、黄色三二酸化鉄１．５ｇを精製水６４８０ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して１０％量コーティングし、フィルムコ−ティング錠を得た。
【比較例１】
【００１５】
実施例２の混合末をロータリー式打錠機で直径８．５ｍｍの臼、曲率半径６．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２６０ｍｇ、厚み５．１ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
得られた素錠３０４２ｇを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５  ＭＷ）２２５ｇ、タルク２５ｇを精製水２２５０ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して４％（ｗ／ｗ）コーティングし、さらにその上に、精製白糖１２１５ｇ、タルク５４０ｇ、酸化チタン１１２．５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１１２．５ｇ、アラビアゴム末２７０ｇを精製水２２５０ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して４０％（ｗ／ｗ）コーティングした。さらにその上に、精製白糖９９８．３ｇ、リボフラビン１．７ｇを精製水２３３３ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）にて、素錠重量に対して１０％（ｗ／ｗ）コーティングし、薄層糖衣錠を得た。
【試験例１】
【００１６】
実施例１、実施例２および比較例１で製造した錠剤各６０錠を、２５℃、７５％ＲＨの条件下でガラス瓶に２ケ月開栓保存した。割れた錠数を数え、割れた錠剤の率を計算した。
結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】
2010013478.tif 000002
【試験例２】
【００１８】
実施例１と同じ組成で、異なる平衡相対湿度（ＥＲＨ）のフィルムコーティング錠を製造した（実施例４、実施例５、比較例２）。実施例３、実施例４、実施例５、比較例２の錠剤を、ガラス瓶に５０℃２Ｍ密栓保存し、薬物残存率（シアノコバラミン、塩酸フルスルチアミン）と崩壊時間（日局１４改正  一般試験法  崩壊試験）を測定した。
結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
2010013478.tif 000003
平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下のフィルムコーティング錠は、５０℃で保存した際に、薬物含量の低下、崩壊遅延も少なかった。すなわち、平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下に低水分化したフィルムコーティング錠は、安定であった。