(57)【要約】      （修正有）【課題】２−メチルスルホニルアミノピリミジン誘導体の新規の結晶形、前記結晶形の製造法。【解決手段】ビス[(E)-7-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸]カルシウム塩と水と1種以上の有機溶媒との混合物から結晶化させる。2010090128.tif 000004【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−シータ（２θ）が４．９２°、１１．５０°、６．９３°、９．３５°、２３．１２°、および１８．７６°において固有のピークを含んだＸ線粉末回折パターンを有する、式Ｉ
【化１】
2010090128.tif 000003
で示される化合物ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩の結晶形または前記結晶形の水和物。
【請求項２】
前記結晶形の水和物である、請求項１記載の結晶形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形を医薬用として許容しうるキャリヤーと共に含んだ医薬用組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物と、（ｉ）容量比１：１の水とアセトニトリル、（ｉｉ）容量比１：１の水とアセトン、または（ｉｉｉ）容量比１：１：１の水とメタノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、との混合物から結晶を形成することを含む、請求項１記載の結晶形または前記結晶形の水和物の製造法。
【請求項５】
請求項１記載の結晶形と医薬用として許容しうるキャリヤーとを混合することを含む、請求項３記載の医薬用組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の結晶質化合物に関し、さらに詳細にはビス[(E)-7-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸]カルシウム塩の結晶形〔以後“エージェント(Agent)”と呼ぶ; 後記の式Iに示す〕に関する。前記化合物は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAレダクターゼ(HMG CoAレダクターゼ)の阻害剤であり、たとえば高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症の治療に対して、ならびにHMG CoAレダクターゼが関与している他の疾患もしくは病気の治療に対して有用である。本発明はさらに、前記結晶形の製造法、前記結晶形を含む医薬用組成物、および前記結晶形を薬物療法において使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパ特許出願公開第521471号(以後EPA521471と記す)(参照により本明細書に含める)は、対応するナトリウム塩を水中に溶解し、塩化カルシウムを加え、そして得られた沈殿物を濾過により捕集することによって製造される、エージェントの非晶(粉末)形を開示している。
【発明の概要】
【０００３】
医薬用として意図されている化合物の非晶形が製造上の問題を引き起こすことがあり、従って、規制当局の認可に必要とされる純度レベルと均一性が得られるよう、化合物の製造や配合を行いやすい非晶形とは異なった物理的特性を有するこのような化合物の結晶形を確認する必要がある。このような化合物の結晶形はさらに、改良された薬理学的特性(たとえば改良されたバイオアベイラビリティ)を有することがある。
【０００４】
予想外でしかも且つ驚くべきことに、エージェントを結晶形にて製造できるということを本発明者らは発見した。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、A形の典型的なサンプルのX線粉末回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明によれば、2-シータが4.92°、11.50°、6.93°、9.35°、23.12°、および18.76°において固有のピークを含んだX線粉末回折パターンを有する、エージェントの結晶形および前記結晶形の水和物が提供される〔以後、A形(Form A)と呼ぶ〕。
【０００７】
X線粉末回折スペクトルは、結晶形のサンプルをシーメンス製のシリコン単結晶(SSC)のウエハーマウント上に据え付け、顕微鏡用スライドによって広げて薄層状にすることによって測定した。サンプルを30rpmで回転し(計数上の統計処理を向上させるために)、銅製のロング-ライン・フォーカス・チューブ(a copper long-fine focus tube)を40kVおよび40mAで作動させて発生したX線(波長1.5406オングストローム)を照射した。平行X線源をV20(パス長20mm)にて設定した自動可変発散スリットに通し、反射されたX線を2mmのアンチスキャッター・スリット(antiscatter slit)と0.2mmのデテクター・スリット(detector slit)を通して方向づけした。サンプルを、シータ-シータ・モード(theta-theta mode)にて2°〜40°の2-シータ範囲にわたって、0.02°の2-シータ増加当たり4秒暴露した。実施時間は2時間6分40秒であった。機器にはシンチレーション・カウンタが検出器として装備されている。制御とデータ収集は、Diffrac AT(Socabim)ソフトウェアで動作するDECpc LPv433sxパーソナルコンピュータを使用して行った。
【０００８】
A形の典型的なサンプルのX線粉末回折スペクトルを図1に示す。言うまでもないが、X線粉末回折パターンの2-シータ値は、機器の種類によって、あるいはA形のサンプルの種類によって幾分変動することがある。従って、本明細書に記載の値は絶対的なものと見なすべきではない。
【０００９】
一般には、A形は水和形として得られ、含水量は例えば約7重量%である。
【００１０】
本発明の他の態様は、エージェントと水と1種以上の有機溶媒との混合物からA形を結晶化させる、というA形の製造法を含む。A形を得るための混合物における有機溶媒と水との最適比は、使用する有機溶媒の特性および使用するプロセス条件に依存する。細部の条件は経験的に決定することができる。たとえば、A形は、補助溶媒〔たとえばアセトニトリル、アセトン、またはメタノールとメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)との混合物〕を含有する水中にエージェントの非晶形を懸濁し、本混合物を加温して完全な溶液とし、溶液を自然冷却し、次いでたとえば濾過によりA形を単離することによって得ることができる。水と補助溶媒との適切な混合物としては、たとえば、容量比にて水/アセトニトリル(1:1)、水/アセトン(1:1)、および水/メタノール/MTBE(1:1:1)などがある。A形を製造するための出発物質として使用するエージェントの非晶形は、たとえばEPA521471に記載の手順に従って得ることができる。
【００１１】
本発明の化合物の有用性は、EPA521471に記載の試験や研究を含めた標準的な試験および臨床研究によって実証することができる。
【００１２】
本発明のさらなる特徴によれば、有効量のエージェントを温血哺乳類に投与することを含み、HMG CoAレダクターゼの作用を阻害することが有用である、疾患状態を処置する方法が提供される。本発明はさらに、疾患状態に適用するための薬剤の製造においてA形を使用することに関する。
【００１３】
本発明の化合物は、HMG CoAレダクターゼが関与する疾患の治療を必要とする温血動物(特にヒト)に、従来の医薬用組成物の形で投与することができる。従って本発明の他の態様においては、A形を医薬用として許容しうるキャリヤーとの混合物の形で含んだ医薬用組成物が提供される。
【００１４】
このような組成物は、治療することが求められる疾患状態に対して標準的な仕方で(たとえば経口投与、局所投与、非経口投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、直腸投与、または吸入によって)投与することができる。これらの目的に適うように、エージェントを当業界に公知の手段によって、たとえば錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー式点鼻薬、坐剤、吸入用の微粉末もしくはエーロゾル、および非経口施用(静脈内投与、筋内投与、および注入投与を含む)のための無菌の水溶液、油性溶液、懸濁液、またはエマルジョンに製剤化することができる。好ましい投与経路は経口である。エージェントは、たとえばEPA521471において設定されている範囲の日用量にてヒトに投与する。日用量は必要に応じて分割用量にて投与することができ、このときエージェントの正確な量と投与経路は、体重、年齢、および治療する患者の性別によって、また当業界に公知の治療方針に従って治療される疾患状態の種類によって異なる。
【００１５】
本発明のさらなる特徴によれば、A形と医薬用として許容しうるキャリヤーとを混合することを含む、A形を活性成分として含有する医薬用組成物の製造法が提供される。
【００１６】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、この実施例によって本発明が限定されることはない。
【実施例】
【００１７】
実施例1
水(5ml)とアセトニトリル(5ml)との混合物に15℃にて非晶形のエージェント(465mg)を加えた。本混合物を40℃に加温して完全な溶液を得た。本混合物を室温に徐々に冷却し、16時間撹拌した。結晶質生成物を周囲温度での濾過によって分離し、減圧下50℃にて乾燥してA形(337mg)を白色結晶として得た。
【００１８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）：
ピーク番号    ２θ    ｄ−スペーシング    カウント／秒    相対強度（＞２０％）
１      ４．９２    １７．９４５      ８２０．２５      １００
２    １１．５０      ７．６８６      ２５８．７５      ３１．５５
３      ６．９３    １２．７５０      ２３０．２５      ２８．０７
４      ９．３５      ９．４５５      ２１３．７５      ２６．０６
５    ２３．１２      ３．８４３      ２１２．７５      ２５．９４
６    １８．７６      ４．７２６        １７７．５      ２１．６４        
含水量  7.1重量%
1H-NMR(d6-DMSO) δ: 7.7(2H,t), 7.3(2H,t), 6.5(1H,d), 5.5(1H,dd), 4.2(1H,m), 3.8(1H,m), 3.5(3H,s), 1.9-2.1(2H,dd), 1.3-1.5(2H,m), 1.2(6H,d)
質量スペクトル: MH+ 482.3
【００１９】
【化１】
2010090128.tif 000002
【図１】
2010090128.tif 000005