(57)【要約】      （修正有）【課題】乳癌の処置において有用な、腫瘍細胞の増殖を抑制するための薬剤の組み合わせ物及び製薬学的組成物を提供する。【解決手段】乳癌を処置するための、抗エストロゲン剤とファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物、もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであり、抗エストロゲン剤がタモキシフェンである、上記組み合わせ物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌を処置するための、抗エストロゲン剤と（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ物、もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩であって、抗エストロゲン剤がタモキシフェンである、上記組み合わせ物。
【請求項２】
抗エストロゲン剤と前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とを１つもしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物の形態の請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
医学療法における使用のための請求項１−２のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項４】
腫瘍細胞の増殖を抑制するための請求項３に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
腫瘍細胞の増殖を抑制するための製薬学的組成物の製造における請求項１−２のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍細胞の増殖を抑制するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び抗エストロゲン剤の組み合わせに関し、そして癌の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
癌遺伝子は、細胞増殖及び有糸分裂誘発の刺激をもたらすシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードすることが多い。培養細胞における癌遺伝子発現は、軟寒天において増殖する細胞の能力及び非トランスフォーム細胞によって示される接触阻止を欠く密集したフォーカスとしての細胞の増殖を特徴とする細胞のトランスフォーメーションを引き起こす。ある種の癌遺伝子の突然変異及び／もしくは過剰発現は、しばしば、ヒト癌と関連する。癌遺伝子の特定の群は、哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌及び酵母において同定されているｒａｓとして知られている。哺乳動物ｒａｓ癌遺伝子のファミリーは、３つの主要なメンバー（「アイソフォーム」）：Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ癌遺伝子からなる。これらのｒａｓ癌遺伝子は、総称的にｐ２１ｒａｓとして知られている非常に関連するタンパク質をコードする。ｐ２１ｒａｓの突然変異体もしくは発癌型は、いったん形質膜に結合すると、悪性腫瘍細胞のトランスフォーメーション及び制御されない増殖のシグナルを与える。このトランスフォーミング能力を獲得するためには、ｐ２１ｒａｓ癌タンパクの前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチドに位置するシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。それ故、この修飾を触媒する酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１ｒａｓの膜結合を防ぎ、そしてｒａｓでトランスフォームされる腫瘍の異常な増殖を阻止する。従って、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓがトランスフォーメーションに寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用であり得ることは当該技術分野において一般に認められている。
【０００３】
ｒａｓの突然変異した発癌型は、多数のヒト癌において、最も顕著には５０％より多くの結腸癌及び膵臓癌において頻繁に見出されるので（非特許文献１）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、これらのタイプの癌に対して非常に有用であり得ることが示唆されている。さらなる研究の後に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓ遺伝子突然変異を有する及び有さない様々なヒト腫瘍細胞系においてインビトロで抗増殖性作用そしてインビボで抗腫瘍作用を実証できることが見出されている。
【０００４】
特許文献１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害（イミダゾリル−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体の製造、製剤及び製薬学的性質、並びに式（Ｉ）の化合物にインビボにおいて代謝される式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間体を記述する。式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、
【０００５】
【化１】
2010047589.tif 000002
【０００６】
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、によって表され、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ１６は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、または
隣接する位置である場合、Ｒ６及びＲ７は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−２）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１９は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０００７】
特許文献２は、式（ＩＶ）のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物の
製造、製剤及び製薬学的性質、並びに式（ＩＶ）の化合物にインビボにおいて代謝される式（Ｖ）及び（ＶＩ）の中間体に関する。式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、
【０００８】
【化２】
2010047589.tif 000003
【０００９】
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、によって表され、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニルであるか；または
隣接する位置である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【００１０】
特許文献３は、式（ＶＩＩ）
【００１１】
【化３】
2010047589.tif 000004
【００１２】
のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体の製造、製剤及び製薬学的性質に関し、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−４）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−５）、
−ＣＨ２−Ｓ−                  （ａ−６）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−          （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ−                    （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ−                      （ａ−９）もしくは
−ＣＯ−ＮＨ−                  （ａ−１０）
の二価の基であり；
ここで、場合により、１個の水素原子はＣ１−４アルキルもしくはＡｒ１で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２−オキシ、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；または隣接する位置である場合、Ｒ１及びＲ２は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ｂ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または隣接する位置である場合、Ｒ３及びＲ４は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｃ−２）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−３）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ５は式
【００１３】
【化４】
2010047589.tif 000005
【００１４】
の基であり、
ここで、Ｒ１３は水素、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカ
ルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ５、Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７                      （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ７                      （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９                  （ｅ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ６、Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ７もしくはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ８、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ８−カルボニル、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ９もしくはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１０もしくはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１１もしくはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａｒ１〜Ａｒ１１はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから各々独立して選択される。
【００１５】
特許文献４は式（ＶＩＩＩ）
【００１６】
【化５】
2010047589.tif 000006
【００１７】
のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体の製造、製剤及び製薬学的性質に関し、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリ
ハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；
Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または
式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ａ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は式
【００１８】
【化６】
2010047589.tif 000007
【００１９】
の基であり、
ここで、Ｒ１６は水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキ
ルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ただし、点線は結合を表さず；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ２ＣＨ２もしくはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであるか；またはＲ８及びＲ９は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｃ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｃ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｃ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｃ−４）もしくは
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−５）
の二価の基を形成し；
Ａｒ１はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピリジニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである。
【００２０】
特許文献５は式（ＩＸ）
【００２１】
【化７】
2010047589.tif 000008
【００２２】
のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害化合物、もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体の製造、製剤及び製薬学的性質に関し、ここで、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−          （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−              （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−        （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                  （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−              （ｘ−５）、
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−      （ｘ−６）、
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−          （ｘ−７）、
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−    （ｘ−８）もしくは
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−              （ｘ−９）
の三価の基であり；
ここで、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールチオまたはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−              （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ−                      （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ９−                （ｙ−３）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−                  （ｙ−４）
の三価の基であり；
ここで、各Ｒ９は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールであり；
ｒ及びｓは各々独立して０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；または
フェニル環上の相互に隣接する２個のＲ１もしくはＲ２置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を独立して形成することができ；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−ＮＲ１１Ｒ１２                （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル成分は、アリールもしくはＣ１−３アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は式
【００２３】
【化８】
2010047589.tif 000009
【００２４】
の基であり、
ここで、Ｒ１６は水素、ハロ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６はまた式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環における窒素原子の一つに結合していることもでき、この場合、Ｒ１６の意味は、窒素に結合している場合、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定され；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
アリールはフェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル
オキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００２５】
多数の乳癌はエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の増殖はエストロゲンによって刺激され得る。それ故、抗エストロゲン剤は癌、特に乳癌の処置に提示されそして使用されている。そのような薬剤の最も広く使用されるものの一つは、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の拮抗阻害剤であるタモキシフェンである。タモキシフェンは、ＥＲに結合すると、受容体の三次元形状の変化を引き起こし、ＤＮＡ上のエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）へのその結合を妨げる。通常の生理学的条件下で、エストロゲン刺激は、トランスフォーミンング増殖細胞ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、腫瘍細胞増殖の自己分泌阻害剤の腫瘍細胞生産を増す。これらの経路を遮断することにより、タモキシフェン処置の最終結果は、乳癌増殖の自己分泌刺激を減らすことである。さらに、タモキシフェンは、周囲の組織によるインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）の局所生産を減らし：ＩＧＦ−１は、乳癌細胞のパラクリン増殖因子である（非特許文献２）。タモキシフェンは、転移性の乳癌にかかっているかもしくは疾患からの再発の高い危険にさらされている閉経後の女性にとって最適な内分泌処置である。タモキシフェンはまた、ＥＲ陽性腫瘍を有する閉経前の女性においても用いられる。長期間のタモキシフェン処置の様々な潜在的副作用、例えば、子宮内膜癌の可能性及び血栓塞栓性事象の発生がある。従って、タモキシフェンはヒトにおいて化学療法薬として広く使用されているが、全ての患者においてもしくは全てのタイプの腫瘍に対して治療的に有効とは限らない。他のエストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーターには、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス及びラロキシフェンが包含される。
【００２６】
閉経後の女性において、循環するエストロゲンの主要な源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロン及びエストラジオール）への副腎及び卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオン及びテストステロン）の転化からである。アロマターゼ阻害もしくは不活性化によるエストロゲンの喪失は、ホルモン依存性乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効で且つ選択的な処置である。アロマターゼ阻害剤もしくは不活化物質の例には、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールもしくはボロゾールが包含される。
【００２７】
「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体アンタゴニスト及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく上記に説明するようなアロマターゼ阻害剤も包含するように本明細書において用いる。
【００２８】
特許文献６は、少なくとも一つの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン及び少なくとも一つのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＦＴＩ−２７７を含んでなる組成物を包含する乳癌を処置しそして／もしくは防ぐための組成物及び方法を記述する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】ＷＯ−９７／２１７０１
【特許文献２】ＷＯ−９７／１６４４３
【特許文献３】ＷＯ−９８／４０３８３
【特許文献４】ＷＯ−９８／４９１５７
【特許文献５】ＷＯ−００／３９０８２
【特許文献６】ＷＯ−０１／４５７４０
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ  ２６０，１８３４−１８３７，１９９３
【非特許文献２】Ｊｏｒｄａｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１９９０，１１；５７８−６１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
腫瘍増殖に対する抗エストロゲン剤の抑制効能を高め、そしてまた患者への不都合な有毒副作用の可能性を減らすためにそのような薬剤のいっそう低い投薬量の使用のための手段を提供する必要性がある。
【００３２】
組み合わせの個々の成分によって示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細胞増殖に対する有利な抑制効果を有する抗エストロゲン剤と上記のタイプのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の治療的組み合わせを提供することは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
従って、本発明または関連する発明（以下、「本発明」ということもある）によって、抗エストロゲン剤と上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の組み合わせを提供する：
【００３４】
【化９】
2010047589.tif 000010
【００３５】
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ１６は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、または
隣接する位置である場合、Ｒ６及びＲ７は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−２）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アル
キルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１９は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【００３６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ４もしくはＲ５はまたイミダゾール環における窒素原子の一つに結合していることもできる。この場合、窒素上の水素はＲ４もしくはＲ５で置換され、そしてＲ４及びＲ５の意味は、窒素に結合している場合、水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定される。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
好ましくは、置換基Ｒ１８は、キノリノン成分の５もしくは７位に位置し、そして置換基Ｒ１９は、Ｒ１８が７位である場合に８位に位置する。
【００３８】
興味深い化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
同様に興味深い化合物は、二重結合を形成するように、点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
興味深い化合物の別の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、もしくは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、ここで、Ａｌｋ１がメチレンでありそしてＲ９がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノである式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
興味深い化合物のさらに別の群は、Ｒ３が水素もしくはハロであり；そしてＲ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
興味深い化合物のさらなる群は、Ｒ２及びＲ３が隣接する位置でありそして一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の二価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
興味深い化合物のなおさらなる群は、Ｒ５が水素でありそしてＲ４が水素もしくはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
興味深い化合物のさらに別の群は、Ｒ７が水素であり；そしてＲ６がＣ１−６アルキルもしくはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
化合物の特定の群は、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリル、もしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、ここで、Ｒ１１が水素もしくはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、ここで、Ｒ１３が水素もしくはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
好ましい化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、もしくは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、ここで、Ａｌｋ１がメチレンでありそしてＲ９がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ１であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がイミダゾールの３位の窒素に結合しているメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６がクロロであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリル、もしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、ここで、Ｒ１１が水素もしくはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、ここで、Ｒ１３がＣ１−６アルキルであり；Ｒ１７が水素でありそしてＲ１８が水素である化合物である。
【００４７】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、
４−３−（クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン１塩酸塩１水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；その立体異性体または製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩；及び
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ＷＯ−９７／２１７０１の実験部分の表１における化合物７５）；もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である。最後の化合物が特に好ましい。
【００４８】
本発明のさらに好ましい態様には、以下の制約の一つもしくはそれ以上が当てはまる式（ＩＸ）の化合物が包含される：
・＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基であり、ここで、各Ｒ６が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１
−４アルキルオキシカルボニル、アミノもしくはアリールであり、そしてＲ７が水素である；
・＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ここで、各Ｒ９が独立して水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルである；
・ｒが０、１もしくは２である；
・ｓが０もしくは１である；
・ｔが０である；
・Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルキルであるか、もしくはフェニル環上の相互にオルトの２個のＲ１置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立して形成することができる；・Ｒ２がハロである；
・Ｒ３がハロまたは式（ｂ−１）もしくは（ｂ−２）の基であり、ここで、
Ｒ１０が水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり、
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋがＣ１−６アルカンジイルであり、そしてＲ１３が水素である；
・Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、ここで、
Ｒ１６が水素、ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７が水素もしくはＣ１−６アルキルである；
・アリールがフェニルである。
【００４９】
化合物の特定の群は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルキルであるかもしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ２がハロもしくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素もしくはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０が水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素もしくはＣ１−６アルキルカルボニルであリ、そしてＲ１３が水素である式（ＩＸ）の化合物からなる。
【００５０】
好ましい化合物は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−４）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２がハロ、好ましくは４−クロロもしくは４−フルオロであり、Ｒ３が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が水素である式（ＩＸ）の化合物である。
【００５１】
別の好ましい化合物は、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒ及びｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかもしくはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０及びＲ１１が水素であ
り、そしてＲ１２が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である。
【００５２】
式（ＩＸ）の最も好ましい化合物は、
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体である。
【００５３】
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、特に（−）鏡像異性体、及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩が特に好ましい。
【００５４】
前述の定義及び以下において用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定義し；Ｃ１−６アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素基を定義し；Ｃ１−８アルキルは、Ｃ１−６アルキルにおいて定義するとおりの直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素基並びに例えばヘプチルもしくはオクチルのような７もしくは８個の炭素原子を含有するその高級同族体を包含し；Ｃ１−１２アルキルもまたＣ１−８アルキル及び例えば、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような９〜１２個の炭素原子を含有するその高級同族体を包含し；Ｃ１−１６アルキルもまたＣ１−１２アルキル及び例えばトリデシル、テトラデシル、ペンテデシル及びヘキサデシルのような１３〜１６個の炭素原子を含有するその高級同族体を包含し；Ｃ２−６アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、
１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル及びその分枝異性体のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状及び分枝鎖状の飽和した炭化水素基を定義する。「Ｃ（＝Ｏ）」という用語はカルボニル基をさし、「Ｓ（Ｏ）」はスルホキシドをさし、そして「Ｓ（Ｏ）２」はスルホンをさす。「天然アミノ酸」という用語は、アミノ酸のカルボキシル基及び分子の残りのアミノ基の間で水の分子の喪失によって形成される共有結合アミド結合により結合している天然のアミノ酸をさす。天然アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン及びヒスチジンである。
【００５５】
上記に記載するような製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸及び無毒の塩基付加塩形態を含んでなるものとする。塩基の性質を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物は、適切な酸で該塩基形態を処理することによってそれらの製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００５６】
酸性の性質を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物は、適当な有機もしくは無機塩基で該酸形態を処理することによってそれらの製薬学的に許容しうる塩基付加塩に転化することができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００５７】
酸もしくは塩基付加塩という用語はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物の立体化学的異性体という用語は、上記において用いる場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物が有することができる、同じ順序の結合によって結合している同じ原子で構成されるが互いに交換できない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、該化合物が有することができる全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマー及び／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態もしくは相互との混合物の両方の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在すること
もできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００６０】
以下において用いる場合はいつでも、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び全ての立体異性体も包含するものとする。
【００６１】
本発明による使用に特に好ましい抗エストロゲン剤はタモキシフェンである。タモキシフェンは、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｌｃから商標Ｎｏｌｖａｄｅｘで市販されており、そして例えばＧＢ特許明細書１０６４６２９及び１３５４９３９に記述されているようにもしくはそれと同様の方法によって製造することができる。他の抗エストロゲン剤には、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｌｃから商標Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔで市販されているファスロデックス、例えばＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙから商標Ｅｖｉｓｔａで市販されているラロキシフェン、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標Ｆａｒｅｓｔｏｎで市販されているトレミフェン、及びタモキシフェン類似体ドロロキシフェンが包含される。アロマターゼ阻害剤には、レトラゾール、例えばＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ｐｌｃから商標Ａｒｉｍｉｄｅｘで市販されているアナストロゾール、例えばＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから商標Ａｒｏｍａｓｉｎで市販されているエキセメスタン、及びボロゾールが包含される。
【００６２】
本発明はまた、例えば腫瘍細胞の増殖を抑制する医学療法における使用のための本発明による組み合わせにも関する。
【００６３】
本発明はまた、腫瘍細胞の増殖を抑制する製薬学的組成物の製造のための本発明による組み合わせの使用にも関する。
【００６４】
本発明はまた、本発明による組み合わせの有効量を被験体に投与することを含んでなるヒト被験体における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法にも関する。
【００６５】
本発明はさらに、本発明による組み合わせの有効量を投与することによって、トランスフォーム細胞を包含する細胞の異常な増殖を抑制する方法を提供する。細胞の異常な増殖は、通常の調節機構に依存しない（例えば、接触阻止の喪失）細胞増殖をさす。これには、（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の発癌性突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が包含される。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は、腫瘍細胞増殖に対する直接作用によってだけでなく、間接的にも、すなわち、腫瘍により誘発される血管新生を促進することによってもインビボにおいて腫瘍の増殖に寄与することが文献において示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０，１９９５）。従って、突然変異体ｒａｓ癌遺伝子を薬理学的に標的とすることは、一つには、腫瘍により誘発される血管新生を抑制することによって、インビボにおける充実性腫瘍増殖をおそらく抑制することができる。
【００６６】
本発明はまた、本発明による組み合わせの有効量をそのような処置を必要とする被験体、例えば哺乳動物（そしてさらに特にヒト）に投与することによって腫瘍増殖を抑制する方法も提供する。特に、本発明は、本発明による組み合わせの有効量の投与によって活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。本発明は、進行した疾患を包含する乳癌の処置に特に適用できる。抑制することができる他の腫瘍の例には、肺癌（例えば腺癌及び非小細胞肺癌を包含する）、膵臓癌（例えば外分泌性膵臓癌のよう
な例えば膵臓癌）、結腸癌（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫のような例えば結腸直腸癌）、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えばケラトアカントーマ）、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌及び表皮癌が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子における発癌性突然変異の結果として異常に活性化される、すなわち、ｒａｓ遺伝子自体は発癌型に突然変異ないし発癌性突然変異によって活性化されない、良性及び悪性の両方の増殖性疾患を抑制する方法も提供し、該抑制は、そのような処置を必要とする被験体への本発明による組み合わせの有効量の投与によって成し遂げられる。例えば、良性の増殖性疾患の神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現のために活性化される腫瘍は、本発明による組み合わせによって抑制することができる。
【００６８】
抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、同時に（例えば別個もしくは単一の組成物において）もしくはいずれかの順序で順次投与することができる。後者の場合、有益なもしくは相乗効果が得られることを保証するために十分な期間内そして量及び方法でこれら２種の化合物を投与する。組み合わせの各成分の投与の好ましい方法及び順序並びにそれぞれの投薬量及び処方計画は、投与する特定の抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、組み合わせの投与の経路、処置する特定の腫瘍、並びに処置する特定の宿主により決まることが理解される。投与の最適な方法及び順序並びに投薬量及び処方計画は、常法を用いてそして本明細書において提示する情報を考慮して当業者が容易に決定することができる。
【００６９】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量で都合よく投与する。さらに特に、成人患者には、投薬量は都合よく１日２回（ｂｉｄ）５０〜５００ｍｇの範囲、都合よく１日２回１００〜４００ｍｇ、そして特に１日２回３００ｍｇである。
【００７０】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置する症状により毎日約１〜１００ｍｇの投薬量で都合よく投与する。タモキシフェンは、１日２回５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与し、治療効果を達成しそして維持するために十分な期間にわたって治療を続ける。トレミフェンは、１日１回約６０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与し、治療効果を達成しそして維持するために十分な期間にわたって治療を続ける。アナストロゾールは、１日１回約１ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。ドロロキシフェンは、１日１回約２０−１００ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。ラロキシフェンは、１日１回約６０ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。エキセメスタンは、１日１回約２５ｍｇの投薬量で経口的に都合よく投与する。
【００７１】
上記に示す範囲の抗エストロゲン剤の投与量と７、１４、２１もしくは２８日間１日２回１００もしくは２００ｍｇの投薬量でファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することが特に好ましい。
【００７２】
本発明による組み合わせの成分、すなわち、抗エストロゲン剤及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、それらの有用な薬理学的性質を考慮すると、投与目的の様々な製薬学的形態に調合することができる。これらの成分は、個々の製薬学的組成物に別個にもしくは両方の成分を含有する単一の製薬学的組成物に調合することができる。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は、当該技術分野において既知である方法によっ
て、そして特に本明細書に記載しそして引用することにより組み込まれる公開特許明細書に記述されている方法に従って製造しそして製薬学的組成物に調合することができ；式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物には、適当な例をＷＯ−９７／２１７０１に見出すことができる。式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ  ９７／１６４４３に記述されている方法を用いて、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ  ９８／４０３８３及びＷＯ  ９８／４９１５７に記述されている方法に従って、そして式（ＩＸ）の化合物は、ＷＯ  ００／３９０８２に記述されている方法に従ってそれぞれ製造しそして調合することができる。
【００７３】
従って、本発明はまた、抗エストロゲン剤及び式（Ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を一つもしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明による使用のための製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、塩基もしくは酸付加塩形態の特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口的、直腸的、経皮的、もしくは非経口注入による投与に適当な望ましくは単一剤形である。例えば、経口剤形の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。錠剤及びカプセル剤は、それらの投与の容易さのために最も都合のよい経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液、もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、わずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と場合により組み合わせて、浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）及び／もしくは適当な湿潤剤を場合により含んでなり、これらの添加剤は、皮膚への著しい有害作用を引き起こさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに有用であることができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン剤として、軟膏として投与することができる。
【００７４】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために上記の製薬学的組成物を単位剤形で調合することが特に有益である。単位剤形は、本明細書及び本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算される有効成分の既定量を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠もしくは被覆錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びその分離した倍数である。
【００７５】
組み合わせの各成分の必要な投与量を処置のクールを通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与することが適切であり得る。サブ用量は、例えば、各場合において単位剤形当たり独立して０．０１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜２００ｍｇ、そして特に１〜１００ｍｇの各有効成分を含有する、単位剤形として調合することができる。
【実施例】
【００７６】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び抗エストロゲン剤の組み合わせの抗
腫瘍活性
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、すなわち、上記の化合物７５として特定される化合物（Ｒ１１５７７７）、及び抗エストロゲン剤、すなわち、タモキシフェン（ＴＭＸ）の組み合わせを、以下に記述するように、組み合わせの個々の成分の活性と比較して抗腫瘍活性に関して試験した。
【００７７】
マウス／管理
８週齢のメスＮｕｄｅ−Ｈｏｍｏ  ＮＣＲＮＵ非卵巣摘出マウスに水及び放射線を照射した標準的なげっ歯類の餌を適宜与えた。マウスは、２１−２２℃及び４０−６０％の湿度で１２時間の光周期で安定なミクロアイソレーター（ｍｉｃｒｏｉｓｏｌａｔｏｒ）において飼育した。
【００７８】
腫瘍
マウスに側腹部において１ｘ１０７  ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞を皮下に接種した。腫瘍を最初は週２回、そして次に腫瘍が所望のサイズ、約１００ｍｇに達するにつれて毎日モニターした。癌が計算腫瘍重量において６２−１４４ｍｇの間のサイズに達すると、動物を様々な処置群にペアマッチさせた（ｐａｉｒ  ｍａｔｃｈｅｄ）（群平均腫瘍重量は、８３−８５ｍｇの範囲であった）。
【００７９】
概算腫瘍重量は、式：
【００８０】
【数１】
2010047589.tif 000011
【００８１】
ＭＣＦ７腫瘍のｍｍ単位のｗ＝幅、そしてｌ＝長さ、
を用いて計算した。
【００８２】
エストロゲンペレット剤（０．３６ｍｇ：α−エストラジオール、６０日放出）をＭＣＦ７細胞接種の２日前に各マウスの背側領域にｓ．ｃ．移植した。新しいエストロゲンペレット剤を最初の移植の６４日後に移植した。タモキシフェンを投与した２群（群３及び５）から１日目にエストロゲンペレット剤を取り除いた。群１、２及び４ではペレット剤を所定の位置に残し、そして新しいエストロゲンペレット剤を実験の６２日目に群１、２及び４のマウスに移植した。古いペレット剤は、置換時にこれらの群から取り除かなかった。ＭＣＦ７乳癌異種移植片は、この癌の進行性増殖を維持するために外因性エストロゲンを宿主マウスに供給することを必要とする。
【００８３】
薬剤
賦形剤は、０．１Ｎ  ＨＣｌ中２０％のベータ−シクロデキストリンであった。絶えず攪拌するおおよその容量の０．１Ｎ  ＨＣｌにベータ−シクロデキストリンをゆっくりと加えて４０％ベータ−シクロデキストリン溶液を得た。混合物をアルミホイルで覆い、そして完全に溶解するまで攪拌した（数時間）。次に溶液を最終容量にし、そして濾過した（０．２μｍ）。
【００８４】
Ｒ１１５７７７は、一度に７日の投薬に十分なバッチにおいて溶解した。Ｒ１１５７７７を４℃で１０分間パルス超音波破砕し、濾過し（０．２μｍ）、そして滅菌した１５も
しくは５０ｍｌのバイアルに移した。この溶液をさらに低い濃度用量群には０．１Ｎ  ＨＣｌ中２０％のベータ−デキストリンを用いてさらに希釈した。バイアルをアルミホイルに包み、そして４℃で保存した。投薬容量（０．２ｍｌ／２０ｇマウス）を重量調整した。
【００８５】
タモキシフェンは、１０ｍｇ／ｍｌでトウモロコシ油において再構成した。投薬を体重調整せず；各マウスに１００μＬの溶液（１ｍｇ／マウス）を与えた。
【００８６】
処置計画
ＭＣＦを保有するヌードマウスを１日目に各々１２匹の動物の５群にペアマッチさせた。タモキシフェンは、最後まで毎日（ｑｄ  ｔｏ  ｅｎｄ）１ｍｇ／マウスの用量でｓ．ｃ．で与えた。Ｒ１１５７７７は、最後まで毎日１００ｍｇ／ｋｇで経口的に投与した。組み合わせ治療群は、タモキシフェン及びＲ１１５７７７単一治療群において用いたのと同じ処方計画を使用した。増殖コントロール（未処置群）及び賦形剤コントロール群を研究に含んだ。タモキシフェン抗エストロゲン効果を中和することを防ぐために、エストロゲンペレット剤を１日目にタモキシフェン単一治療及び組み合わせ治療群から取り除いた。
【００８７】
終点
様々な処置の効能を評価するために腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）終点をこの研究に用いた。腫瘍負荷終点は、カリパスによって測定する場合に１．０ｇに定めた。ＴＧＩ値は、処置関連もしくは手続きの原因から終了したものを除いて、全てのマウスが試験下である場合、研究の最終日（５日目）に決定した。マウスを最後に安楽死させ、それらのＭＣＦ７腫瘍を切り出して重さを量り、そしてＴＧＩ値を最終群平均癌実際重量から計算した（腫瘍縮小を受けたもの；ＣＲもしくはＰＲを除く）。
【００８８】
切り出し時に、１日目のそれらのサイズより小さい腫瘍をＰＲ（部分緩解）と称し、そして可視の癌のないマウスをＣＲ（完全緩解）と称した。
【００８９】
ＣＲもしくはＰＲと記録される動物は、ＴＧＩ計算に含まなかった。以下の式をＴＧＩ値を計算するために用いた。
【００９０】
【数２】
2010047589.tif 000012
【００９１】
サンプル収集
終点で、腫瘍を取り除き、そして重さを量った。それらの終点で、２７日目の後、各腫瘍を外科用メスで半分に切断し、そして半分を１５〜２０容量の１０％自然緩衝ホルマリン中に置いた。もう半分を液体窒素においてスナップ凍結させ（ｓｎａｐ−ｆｒｏｚｅｎ）、そして−８０℃で保存した。それらの終点で、３０日目の後、ＣＯ２麻酔下で心臓穿刺によって群３、４及び５の残存マウスから血液を集めた。血清を回収し、そして研究の最後まで−８０℃で保存した。
【００９２】
【表１】
2010047589.tif 000013
【００９３】
これらのデータは、試験する組み合わせが、意外にも、組み合わせの個々の成分の細胞静止効果と比較して細胞傷害性腫瘍緩解を増すことを示す。
【００９４】
【表２】
2010047589.tif 000014
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
【００９５】
１．抗エストロゲン剤と以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物から選択されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ：
【化１０】
2010047589.tif 000015
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、
ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ１６は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり；または
隣接する位置である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、または
隣接する位置である場合、Ｒ６及びＲ７は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−２）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、または式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１９は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；そして
Ａｒ２はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
【化１１】
2010047589.tif 000016
その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、
ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、
ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり、
Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、もしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニルであるか；または
隣接する位置である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキ
シカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル、またはＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである、
【化１２】
2010047589.tif 000017
その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体、
ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
−Ａ−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−４）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−５）、
−ＣＨ２−Ｓ−                  （ａ−６）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−          （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ−                    （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ−                      （ａ−９）もしくは
−ＣＯ−ＮＨ−                  （ａ−１０）
の二価の基であり；
ここで、場合により、１個の水素原子はＣ１−４アルキルもしくはＡｒ１で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロ
キシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ２、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ２−オキシ、Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；または隣接する位置である場合、Ｒ１及びＲ２は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ｂ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−６）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または隣接する位置である場合、Ｒ３及びＲ４は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｃ−２）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−３）
の二価の基を形成することができ；
Ｒ５は式
【化１３】
2010047589.tif 000018
の基であり、
ここで、Ｒ１３は水素、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ５、Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７                      （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ７                      （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９                  （ｅ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ６、Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ７もしくはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ
カルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ８、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ８−カルボニル、Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ９もしくはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１０もしくはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１１もしくはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａｒ１〜Ａｒ１１はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルから各々独立して選択される、
【化１４】
2010047589.tif 000019
その製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体、
ここで、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素もしくは硫黄であり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１オキシまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ａｒ１オキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメトキシであり；Ｒ５は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または
式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ａ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ａｒ１もしくはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は式
【化１５】
2010047589.tif 000020
の基であり、
ここで、Ｒ１６は水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ただし、点線は結合を表さず；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ２ＣＨ２もしくはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであるか；またはＲ８及びＲ９は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｃ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｃ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｃ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｃ−４）もしくは
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−５）
の二価の基を形成し；
Ａｒ１はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはト
リフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピリジニル；ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニルである、
並びに
【化１６】
2010047589.tif 000021
もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩及び立体化学的異性体、ここで、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−          （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−              （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−        （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                  （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−              （ｘ−５）、
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−      （ｘ−６）、
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−          （ｘ−７）、
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−    （ｘ−８）もしくは
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−              （ｘ−９）
の三価の基であり；
ここで、各Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１−４アルキルチオ、アリールチオまたはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−              （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ−                      （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ９−                （ｙ−３）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ９−                  （ｙ−４）
の三価の基であり；
ここで、各Ｒ９は独立して水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールであり；
ｒ及びｓは各々独立して０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ１及びＲ２は独立してヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチ
ル、トリハロメトキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１−６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシもしくはアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；または
フェニル環上の相互に隣接する２個のＲ１もしくはＲ２置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価の基を独立して形成することができ；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−ＮＲ１１Ｒ１２                （ｂ−３）
の基であり、
ここで、Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１２は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル（ここで、アルキル成分は、アリールもしくはＣ１−３アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい）、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は式
【化１７】
2010047589.tif 000022
の基であり、
ここで、Ｒ１６は水素、ハロ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６はまた式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）のイミダゾール環における窒素原子の一つに結合していることもでき、この場合、Ｒ１６の意味は、窒素に結合している場合、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定され；
Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはハロであり；
アリールはフェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００９６】
２．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、Ｘが酸素でありそして点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物である１．の組み合わせ。
【００９７】
３．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルでありそしてＲ３が水素でありそしてＲ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、トリハロメトキシもしくはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物である１．もしくは２．の組み合わせ。
【００９８】
４．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、イミダゾリル、もしくは式−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、ここで、Ｒ１１が水素もしくはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、もしくは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３の基であり、ここで、Ｒ１３が水素もしくはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である前記いずれかの組み合わせ。
【００９９】
５．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が：
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン１塩酸塩１水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、及び
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチルー１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩から選択される１．の組み合わせ。
【０１００】
６．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；もしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である１．の組み合わせ。
【０１０１】
７．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−が式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基であり、＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−２）、（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の三価の基であり、ｒ及びｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ１がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは３−クロロであるかまたはＲ１がＣ１−４アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ２がハロ、好ましくはクロロ、そして最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ３が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ４が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０及びＲ１１が水素でありそしてＲ１２が水素もしくはヒドロキシである式（ＩＸ）の化合物である１．の組み合わせ。
【０１０２】
８．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンもしくはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である１．の組み合わせ。
【０１０３】
９．抗エストロゲン剤がエストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーターである前記いずれかの組み合わせ。
【０１０４】
１０．抗エストロゲン剤がタモキシフェンである９．の組み合わせ。
【０１０５】
１１．抗エストロゲン剤がファスロデックス、ラロキシフェン、トレミフェンもしくはドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）である９．の組み合わせ。
【０１０６】
１２．抗エストロゲン剤がアロマターゼ阻害剤である１．〜８．のいずれかの組み合わせ。
【０１０７】
１３．抗エストロゲン剤がレトラゾール、アナストロゾール、エキセメスタンもしくはボロゾールである１２．の組み合わせ。
【０１０８】
１４．抗エストロゲン剤と式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ
）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物（１において定義するとおり）から選択されるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とを１つもしくはそれ以上の製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物の形態の前記のいずれかの組み合わせ。
【０１０９】
１５．医学療法における使用のための前記のいずれかの組み合わせ。
【０１１０】
１６．腫瘍細胞の増殖を抑制するための１５．の組み合わせ。
【０１１１】
１７．腫瘍細胞の増殖を抑制するための製薬学的組成物の製造における１．〜１４．のいずれかの組み合わせの使用。
【０１１２】
１８．１．〜１４．のいずれかの組み合わせの有効量を被験体に投与することを含んでなるヒト被験体における腫瘍細胞の増殖を抑制する方法。