(57)【要約】【課題】  一工程で、キノキサリン−２−オン誘導体を合成することができる、キノキサリン−２−オン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】  本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物とα−アミノ酸とを銅触媒の存在下で反応させ、キノキサリン−２−オン誘導体を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、
【化１】
2010065015.tif 000010
（式中、ＡはＣＨまたはＮを、Ｘ、Ｙは、アミノ基またはハロゲンを、Ｒ１〜Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、スルフィノ基、ハロゲンを意味する。Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３とは、それぞれ結合して環を形成していてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）で表されるα−アミノ酸と、
【化２】
2010065015.tif 000011
（式中、Ｒ４〜Ｒ６は、水素原子、置換基や分岐を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、スルフィノ基、オキシカルボニル基を示す。Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ結合して環を形成していてもよい。）
を、反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるキノキサリン−２−オン誘導体を製造する、キノキサリン−２−オン誘導体の製造方法。
【化３】
2010065015.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同様である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノキサリン−２−オン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノキサリン誘導体は、医薬品、農薬の原料として注目されている。従来、キノキサリン誘導体は、段階的に合成されている。この合成を一工程で行うことができれば、より好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、一工程で、キノキサリン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００５】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物と、
【化４】
2010065015.tif 000002
（式中、ＡはＣＨまたはＮを、Ｘ、Ｙは、アミノ基またはハロゲンを、Ｒ１〜Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、スルフィノ基、を意味する。Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３とは、それぞれ結合して環を形成していてもよい。）
下記一般式（ＩＩ）で表されるα−アミノ酸と、
【化５】
2010065015.tif 000003
（式中、Ｒ４〜Ｒ６は、水素原子、置換基や分岐を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、スルフィノ基、オキシカルボニル基を示す。Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ結合して環を形成していてもよい。）
を、反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるキノキサリン−２−オン誘導体を製造する。
【化６】
2010065015.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同様である。）
【発明の効果】
【０００６】
本発明の方法を用いれば、一工程で、キノキサリン−２−オン誘導体を合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）で表されるα−アミノ酸とから、一般式（ＩＩＩ）で表されるキノキサリン−２−オン誘導体を製造する。
【０００８】
［キノキサリン−２−オン誘導体の製造方法］
本発明のキノキサリン−２−オン誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物と、一般式（ＩＩ）で表されるα−アミノ酸と、を反応させて、製造する。
【０００９】
（一般式（Ｉ）で表される化合物）
一般式（Ｉ）で表される化合物を、下記に示す。
【化７】
2010065015.tif 000005
【００１０】
式中、ＡはＣＨまたはＮを、Ｘ，Ｙは、アミノ基またはハロゲンを、Ｒ１〜Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、スルフィノ基、を意味する。Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４とは、それぞれ結合して環を形成していてもよい。
【００１１】
Ａは、ＣＨまたはＮである。
【００１２】
Ｘ、Ｙは、それぞれ同一ではなく、アミノ基またはハロゲンである。ハロゲンとしては、ヨード、臭素、塩素が挙げられ、より好ましくはヨード、臭素である。
【００１３】
Ｒ１〜Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、シアノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、スルフィノ基、を意味する。
【００１４】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアルキル基としては、炭素数が１〜２０の、より好ましくは１以上６以下の飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示される。また、これらのアルキル基は、置換基を有していてもよい。置換基としては、特に制限はなく、例えばアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するシクロアルキル基としては、炭素数が３〜２０の飽和脂環式炭化水素基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどのシクロアルキル基が例示される。これらのシクロアルキル基においても、上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００１６】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアルケニル基としては、炭素数が２〜２０の不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。具体的には、ビニル基、アリル基、ブタジエニル基などの二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基が例示される。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００１７】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するシクロアルケニル基としては、炭素数が２〜２０の二重結合を含む不飽和脂環式炭化水素基が挙げられる。具体的には、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などが例示される。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００１８】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアルキニル基としては、炭素数が２〜２０の三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられる。具体的には、エチニル基などが例示される。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００１９】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアルコキシ基としては、炭素数が１〜２０のエーテル結合を介した脂肪族炭化水素基が挙げられる。具体的には、メトキシ基などが例示される。脂肪族炭化水素基は、上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２０】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアルキルチオ基としては、上記アルコキシ基のエーテル結合の酸素原子が硫黄原子に置換されたものである。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２１】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアリール基としては、炭素数が６〜４０の芳香族炭化水素基が挙げられる。具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、ターフェニル基、ピレニル基などが例示される。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２２】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアリールエーテル基としては、炭素数が６〜４０のエーテル結合を介した芳香族炭化水素基が挙げられる。具体的には、フェノキシ基などが例示される。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２３】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアリールチオエーテル基としては、上記アリールエーテル基のエーテル結合の酸素原子が硫黄原子に置換されたものである。上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２４】
Ｒ１〜Ｒ３を構成する複素環基としては、炭素数が３〜２０であり、炭素以外の原子を環内に有する脂肪族環または芳香族環からなる基が挙げられる。具体的には、ピラン環、ピペリジン環、環状アミド、フラニル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、ピリジル基、キノリニル基からなる基が例示される。これらの複素環基においても、上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２５】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するアシル基としては、水素、炭素数が１〜２０の炭化水素などとカルボニル基が結合した基をいう。具体的には、アセチル基、ベンゾイル基からなる基が例示される。これらのアシル基においても、上記アルキル基と同様に、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、スルフィノ基、アミノ基などの置換基を有していてもよい。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ３を構成するオキシカルボニル基には、炭素数が１〜２０の炭化水素などが結合していてもよい。例えば、ｔ−ブチル−オキシカルボニル基などである。
【００２７】
アシル基、シアノ基、カルボキシル基、オキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、スルフィノ基などもＲ１〜Ｒ３を構成することができる。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、２−ハロアニリン、３−ハロ−２−アミノピリジン、２−ハロ−３−アミノピリジン、およびこれらに置換基が付加されているものが挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で表される化合物と反応させるのは、下記一般式（ＩＩ）で表されるα−アミノ酸である。
【化８】
2010065015.tif 000006
【００３０】
式中、Ｒ４〜Ｒ６は、置換基や分岐を有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、アシル基、スルフィノ基、オキシカルボニル基を示す。これらの基は、上記Ｒ１〜Ｒ３を構成する基と同じである。スルフィノ基としては、例えば上記のようなアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などが結合したものが挙げられる。
【００３１】
使用する溶媒は、公知の有機溶媒が使用できる。例えば、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルホル厶アミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などが挙げられる。使用できるアルカリとしては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムのほか、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ピリジンが挙げられる。
【００３２】
上記反応により、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるキノキサリン−２−オン誘導体が製造される。
【化９】
2010065015.tif 000007
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同様である。
【００３３】
使用する一般式（１）で表される化合物とα−アミノ酸の構造を変えることで、種々のキノキサリン−２−オン誘導体を製造することができる。
【００３４】
（触媒）
本発明では触媒として、銅触媒を用いる。銅触媒は、公知の銅触媒を用いることができ、銅（０価）、銅（１価）、銅（２価）のいずれの状態のものであってもよい。例えば、ヨウ化第１銅、臭化第１銅のように、ハロゲン化しているものを用いてもよい。
【００３５】
使用する触媒量は、基質に対し、銅触媒は１〜１０モル％である。
【００３６】
（反応温度）
反応は、１００〜２００℃程度まで加温して行うことが好ましい。
【００３７】
（キノキサリン−２−オン誘導体の製造）
本発明のキノキサリン−２−オン誘導体は、例えば以下のようにして製造される。
【００３８】
反応容器に、アルカリを入れ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの有機溶媒を添加する。
【００３９】
アルカリを入れるのは、生成するヨウ化水素等の酸性物質をトラップ（中和）するためである。使用できるアルカリとしては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００４０】
使用できる有機溶媒としては、ＤＭＳＯに限られず、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。この製造過程では、有機溶媒は、無水化する必要はなく、貯蔵容器から取り出した含水溶媒をそのまま使用できる。
【００４１】
それぞれ所定量の一般式（Ｉ）で表される化合物、α−アミノ酸、触媒（銅触媒、アミノ酸）、アルカリ、有機溶媒を反応容器に入れ、反応容器に窒素気流下で加温しながらで攪拌しながら反応させる。反応混合液に、蒸留水または、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応を停止させる。この液を酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて抽出し、有機層を得る。有機層は、蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて乾燥させる。得られた有機層は、溶媒を減圧留去して、所望のキノキサリン−２−オン誘導体を得る。あるいは、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるキノキサリン−２−オン誘導体により異なる。また、クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。再結晶により生成することもできる（溶媒：エタノールなど）。
【００４２】
本発明の製造方法を用いると、キノキサリン−２−オン誘導体を一工程で、収率よく製造できる。
【００４３】
このように、本発明の製造方法を用いると、種々のキノキサリン−２−オン誘導体を合成することができる。また得られたキノキサリン−２−オン誘導体を原料とすると、種々のさらに進んだ化合物を得ることができる。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００４５】
（合成例１）
２−ハロアニリンに対し、２当量のピコリン酸を、１０モル％のヨウ化第一銅（ＣｕＩ）または臭化第一銅（ＣｕＢｒ）ならびに２当量の塩基（炭酸セシウム（Ｃs２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））の存在下、溶媒中で１２０〜１７５℃、３０分〜１５時間反応をさせ、三環性のキノキサリン−２−オンを合成した。結果を表１に示す。今日１において、Ｘはハロゲンを意味し、それぞれヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）を表す。なお、比較例として、パラジウム触媒を用いたもの、有機溶媒としてジオキサンを用いたもの、アニリンのアミノ基の水素をアセチル基に置換をしたものを用いた。
【表１】
2010065015.tif 000008
【００４６】
表１から、本発明の銅触媒を用いたものは、収率よく三環性のキノキサリン−２−オンが製造できることがわかる。また、パラジウム触媒を用いたものは、三環性のキノキサリン−２−オンの収率が悪かった。さらに、有機溶媒としてジオキサンを用いたもの、アニリンのアミノ基の水素をアセチル基に置換をしたものでは、三環性のキノキサリン−２−オンが得られなかった。また、比較実験として、銅触媒を用いずに反応を行ってみたが、キノキサリン−２−オン体の生成は認められなかった。
【００４７】
［α−アミノ酸の変更例］
（合成例２−１）
２−ブロモアニリン、α−アミノ酸として、Ｒ４、Ｒ５＝−（ＣＨ２）４−、Ｒ６＝Ｈ（Ｒ４、Ｒ５は環を形成している）、１０モル％のＣｕＩ、２当量の炭酸セシウムの存在下ＤＭＳＯ中１２５℃で５時間反応させた。目的とする三環性のキノキサリン−２−オン誘導体が収率７４％得られた。
【００４８】
（合成例２−２）
２−ブロモアニリン、α−アミノ酸として、Ｒ４、Ｒ５＝−（ＣＨ２）３−、Ｒ６＝Ｈ（Ｒ４、Ｒ５は環を形成している）、１０モル％のＣｕＩ、２当量の炭酸セシウムの存在下ＤＭＳＯ中１２５℃で５時間反応させた。目的とする三環性のキノキサリン−２−オン誘導体が収率２６％得られた。
【００４９】
（合成例２−３）
２−ブロモアニリン、α−アミノ酸として、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５、Ｒ６＝−ＣＨ３、１０モル％のＣｕＩ、２当量の炭酸セシウムの存在下ＤＭＳＯ中１２５℃で５時間反応させた。目的とする三環性のキノキサリン−２−オン誘導体が収率３５％得られた。
【００５０】
（合成例２−４）
２−ブロモアニリン、α−アミノ酸として、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝−ｉ−Ｐｒｏ（イソプロピル基）、Ｒ６＝Ｈ、１０モル％のＣｕＩ、２当量の炭酸セシウムの存在下ＤＭＳＯ中１２５℃で５時間反応させた。目的とする三環性のキノキサリン−２−オン誘導体が収率１０％得られた。
（合成例２−２）
２−ブロモアニリン、α−アミノ酸として、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５、Ｒ６＝−（ＣＨ２）５（Ｒ５、Ｒ６は環を形成している）、１０モル％のＣｕＩ、２当量の炭酸セシウムの存在下ＤＭＳＯ中１２５℃で５時間反応させた。目的とする三環性のキノキサリン−２−オン誘導体が収率３６％得られた。
【００５１】
（合成例３）
一般式（Ｉ）で表される化合物として、２−ブロモアニリン、２−ヨードアニリン、４−メチル−２−ブロモアニリン、５−（トリフルオロメトキシ）−２−ブロモアニリン、４−クロロ−２−ブロモアニリン、５−シアノ−２−ブロモアニリン、５−ニトロ−２−ブロモアニリン、４−メチル−３−ブロモ−２−アミノピリジン、２−ブロモ−３−アミノピリジンを用い、一般式（Ｉ）で表されるα−アミノ酸として、ピコリン酸および表２で表される化合物を用い、キノキサリン−２−オン誘導体を合成した。結果を表２に示す。
【表２】
2010065015.tif 000009
【００５２】
表２から、本発明の方法を用いると、キノキサリン−２−オン誘導体が高い収率で合成できることがわかる。