(57)【要約】【課題】出発原料としてヒドロキシアルカンカルボン酸エステルを用い、１工程で、簡便に且つ効率よく、高収率でハロアルカンカルボン酸エステルを製造できる方法を提供する。【解決手段】本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド存在下、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、ハロアルカンカルボン酸エステルを製造する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドとしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよく、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルとして３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを用いてもよく、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いてもよい。ハロゲン化反応を、ハロゲン化剤の沸点未満の温度で進行させた後、さらにハロゲン化剤の沸点以上の温度で進行させてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化するハロアルカンカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルが３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、ハロゲン化剤が塩化チオニルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化反応を、ハロゲン化剤の沸点未満の温度で進行させた後、さらにハロゲン化剤の沸点以上の温度で進行させる請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
反応に不活性な溶媒中、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用い、ハロゲン化反応を、５０〜７５℃で進行させた後、さらに８０℃以上であって反応系の沸点以下の温度で進行させる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１モルに対して、ハロゲン化剤の割合が１〜２モルであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの割合が０．０１〜０．２モルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
反応に不活性な芳香族炭化水素溶媒中でハロゲン化する反応工程と、この反応工程の後、反応混合液に水を添加してハロアルカンカルボン酸エステルを有機相に抽出する工程と、抽出したハロアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下、芳香族炭化水素溶媒中、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、反応混合液を中和した後、水を混合して３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、香料などのファインケミカルの中間体などとして有用なハロアルカンカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロアルカンカルボン酸エステル（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）の製造方法として、ハロアルカンカルボン酸ハライド（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドなど）を経由して製造する方法が知られている。
【０００３】
例えば、Yanbian Daxue Xuebao,Ziran Kexueban、２００４年、３０巻、２７０〜２７３頁（非特許文献１）には、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸をピリジンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として、塩化チオニルで塩素化して３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドを得る方法が記載されている。しかし、この方法で、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを得るには、さらにエステル化を行わなければならない。また、触媒としてピリジンも使用されている。
【０００４】
また、Huaxue Yu Shengwu Gongcheng、２００５年、２２巻、５２〜５４頁（非特許文献２）、Huaxue Shijie ２００３年、４４巻、６５１〜６５２、６５５頁（非特許文献３）、Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu ２００４年、１４９１９３２頁（非特許文献４）、Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi ２００３年、３４巻、３７３〜３７４頁（非特許文献５）には、２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドを塩素ガスを用いて塩素化し、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドを得る方法が記載されている。しかし、これらの方法では、毒性ガスの塩素を使用するため、工業的に実施する上で障害となる。また、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを得るには、さらに、エステル化を行わなければならない。
【０００５】
また、非特許文献４には、２，２−ジメチルプロピオン酸を三塩化リンで２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドに導き、続いて塩素ガスにより３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドを得る方法が記載されている。一方、Huaxue Shiji ２００３年、２５巻、９１−９２頁（非特許文献６）には、２，２−ジメチルプロピオン酸を塩素ガスにより３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸に導き、続いて、塩化チオニルにより塩素化して、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロライドを得る方法が記載されている。しかし、これらの方法でも、毒性ガスの塩素を使用するため、工業的に実施する上で障害となる。また、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを得るには、さらに、エステル化を行わなければならない。
【０００６】
このように、酸ハライドを経てヒドロキシアルカンカルボン酸エステル（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）を製造する方法は、２工程の反応が必要となる。また、エステル化に伴って副生する塩化水素などのハロゲン含有ガスを除去することも必要となり、工程が煩雑である。
【非特許文献１】Yanbian Daxue Xuebao,Ziran Kexueban、２００４年、３０巻、２７０〜２７３頁
【非特許文献２】Huaxue Yu Shengwu Gongcheng、２００５年、２２巻、５２〜５４頁
【非特許文献３】Huaxue Shijie ２００３年、４４巻、６５１〜６５２、６５５頁
【非特許文献４】Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu ２００４年、１４９１９３２項
【非特許文献５】Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi ２００３年、３４巻、３７３〜３７４頁
【非特許文献６】Huaxue Shiji ２００３年、２５巻、９１−９２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、１工程でハロアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を達成するために鋭意検討した結果、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが触媒として作用するとともに、ヒドロキシアルカンカルボン酸を遊離の酸の形態ではなくエステルの形態で用い、ハロゲン化剤でハロゲン化すると、１工程で、純度の高いハロアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。また、反応温度について、反応温度をハロゲン化剤の沸点未満に設定して反応中間体を生成させ、反応温度をハロゲン化剤の沸点以上に設定して反応中間体からハロアルカンカルボン酸エステルに変換すると、反応中間体で反応が停止することなく、ハロアルカンカルボン酸エステルを簡便にかつ効率よく製造できることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明の方法では、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、ハロアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１０】
この方法において、前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、前記ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルが３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルであり、前記ハロゲン化剤が塩化チオニルであってもよい。
【００１１】
ハロゲン化反応を、ハロゲン化剤の沸点未満の温度で進行させた後、さらにハロゲン化剤の沸点以上の温度で進行させる方法であってもよい。例えば、反応に不活性な溶媒中、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用い、ハロゲン化反応を、５０〜７５℃で進行させた後、さらに８０℃以上であって反応系の沸点以下の温度で進行させる方法であってもよい。
【００１２】
各成分の割合は、例えば、前記ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１モルに対して、ハロゲン化剤の割合が１〜２モルであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの割合が０．０１〜０．２モルであってもよい。
【００１３】
前記製造方法は、反応に不活性な芳香族炭化水素溶媒中でハロゲン化する反応工程と、この反応工程の後、反応混合液に水を添加してハロアルカンカルボン酸エステルを有機相に抽出する工程と、抽出したハロアルカンカルボン酸エステルを減圧蒸留によって単離する工程とを含む方法であってもよい。
【００１４】
前記製造方法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、芳香族炭化水素溶媒中、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、反応混合液を中和した後、水を混合して３−ハロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを有機相に抽出し、抽出液を濃縮し、減圧蒸留する方法であってもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明では、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下、ヒドロキシアルカンカルボン酸をカルボン酸エステルの形態でハロゲン化剤によるハロゲン化反応に供するので、１工程でハロアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。また、工業的な規模であっても、簡便に且つ効率よく、ハロアルカンカルボン酸エステルで製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明では、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下、ヒドロキシアルカンカルボン酸をカルボン酸エステルの形態で用い、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、ハロアルカンカルボン酸エステルを製造する。
【００１７】
ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルとしては特に制限されず、例えば、下記式（Ｉ）で表される化合物などが挙げられる。
【００１８】
【化１】
2010047551.tif 000002
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、又はアルキル基を表す。Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表す。
【００２０】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などのＣ１−４アルキル基が例示される。好ましいＲ１及びＲ２は、水素原子又はＣ１−２アルキル基（特にメチル基）である。
【００２１】
Ｒ３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基などの直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−２０アルキル基（好ましくはＣ１−１０アルキル基、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ４−１０シクロアルキル基（好ましくはＣ４−８シクロアルキル基）などが挙げられる。Ｒ３のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６−１２アリール基などが挙げられる。Ｒ３のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基などのＣ６−１２アリール−Ｃ１−４アルキル基などが挙げられる。Ｒ３のなかでも、直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−６アルキル基、特に直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−４アルキル基（例えば、イソブチル基など）が好ましい。エステルの形態で使用すると、副生成物の生成の抑制ができるとともに、目的化合物の分離を工業的に有利に行うことができ、有用な中間体のハロアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。
【００２２】
なお、本発明で得られたハロアルカンアルカンカルボン酸エステルに、更に金属アルコキシドを反応させてアルコキシアルカンカルボン酸エステルを調製する場合において、アルコキシ部のアルキル基とエステル部のアルキル基とを同一の基にすると、分離が困難な副生成物の生成を防止できる。例えば、ヒドロキシアルカンカルボン酸メチルを使用してハロアルカンカルボン酸メチルを製造した場合、このハロアルカンカルボン酸メチルとナトリウムイソブトキシドとを反応させると、イソブトキシアルカンカルボン酸メチル、イソブトキシアルカンカルボン酸イソブチル、メトキシアルカンカルボン酸メチル及びメトキシアルカンカルボン酸イソブチルが得られ、両化合物の分離が困難となる。一方、ヒドロキシアルカンカルボン酸イソブチルを使用し、ハロアルカンカルボン酸イソブチルを製造した場合、このハロアルカンカルボン酸イソブチルとナトリウムイソブトキシドとを反応させると、イソブトキシアルカンカルボン酸イソブチルのみを調製できる。
【００２３】
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０〜２の整数を表すが、なかでも、ｍは１が好ましく、ｎは０が好ましい。
【００２４】
上記式（Ｉ）で表されるヒドロキシアルカンカルボン酸エステルとしては、例えば、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチル酢酸エステル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステル、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸エステル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル酪酸エステルなどが挙げられる。具体的には、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチル酢酸イソブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸イソブチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル酪酸イソブチルなどが挙げられる。ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのうち、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステル（特に、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル）が好ましい。この場合、反応が円滑に進行し、ハロアルカンカルボン酸エステルを高収率で製造できる。
【００２５】
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン、二塩化オキサリルなどの塩素化剤、臭化チオニル、三臭化リン、臭化オキサリルなどの臭素化剤、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄などのフッ素化剤などを用いることができる。ハロゲン化剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらのハロゲン化剤のうち、塩素化剤（例えば、塩化チオニルなど）が繁用される。塩化チオニルを用いると、目的化合物の収率を高めることができる。
【００２６】
ハロゲン化剤の割合（使用量）は、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１モルに対して１〜２モル、好ましくは１．１〜１．５モル、さらに好ましくは１．０５〜１．４５モル（例えば、１．０５〜１．２モル）程度であってもよい。ハロゲン化剤の割合が多すぎると副生成物が生じる一因となり兼ねない。
【００２７】
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドは、触媒として機能する。そのため、ピリジンなどの塩基性化合物は必ずしも必要ない。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（を使用する場合が多い。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドは単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２８】
反応において、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの割合（使用量）は特に制限されず、反応溶媒として用いてもよいが、収率、反応効率などの点から、例えば、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１モルに対して、０．０１〜０．３モル（例えば、０．０１〜０．２モル）、好ましくは０．０５〜０．２モル、０．０７〜０．１５モル程度であってもよい。
【００２９】
ハロゲン化反応は、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、反応を損なわない範囲で適宜選択でき、例えば、炭化水素類［脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）など］、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの溶媒のうち、反応温度と反応効率、反応後の後処理を考慮すると、トルエンなどの芳香族炭化水素などが好ましい。
【００３０】
前記溶媒の割合（使用量）は、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して、０〜５重量部、好ましくは０．５〜２．５重量部（例えば、１．５〜２．５重量部）、さらに好ましくは１．０〜２．２重量部（例えば、１．８〜２．２重量部）程度であってもよい。
【００３１】
前記のように、本発明では、反応系はピリジンを実質的に含まなくてもよい（ピリジンの使用量は、例えば、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル１重量部に対して、０〜０．０１重量部、好ましくは０〜０．００１重量部程度であってもよい）。すなわち、本発明では、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下でヒドロキシアルカンカルボン酸エステルをハロゲン化剤を用いてハロゲン化すればよく、ピリジンを用いなくても円滑に反応を進行させることができる。
【００３２】
反応は、所定の温度で液相系において、通常、攪拌することにより行われる。ハロゲン化の温度は、ハロゲン化剤の種類に応じて適宜選択できる。例えば、ハロゲン化剤の沸点や、ハロゲン化剤の反応により生成するハロゲン含有ガス（塩化水素ガスなど）と一緒に未反応のハロゲン化剤が系外へ排出されることなどを考慮してハロゲン化の温度を設定してもよい。
【００３３】
反応温度は、ハロゲン化剤や溶媒の種類などに応じて、０〜１２０℃（例えば、１０〜１１０℃、好ましくは２０〜１００℃、さらに好ましくは２５〜９５℃）程度であってもよい。
【００３４】
ハロゲン化反応は、各成分を反応系に一括して、又は逐次、連続的に供給してもよい。通常、ハロゲン化剤を反応系に逐次又は間欠的に添加したり、連続的に添加する場合が多い。例えば、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド及び反応に不活性な溶媒の混合物にハロゲン化剤を所定の温度で滴下する場合が多い。
【００３５】
ハロゲン化剤を滴下する温度（混合する温度）は、ハロゲン化剤の沸点未満の温度に設定されてもよい。例えば、ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合、ハロゲン化剤を滴下する温度（混合する温度）は、０℃以上塩化チオニルの沸点未満（例えば、０〜７８℃）、好ましくは１０〜７５℃（例えば、２５〜７５℃）、さらに好ましくは１０〜４０℃（例えば、２５〜３０℃）程度であってもよい。このような滴下温度（混合温度）であると、反応熱を制御でき、効率よく反応が進行する。
【００３６】
反応温度は、ハロゲン化剤の種類などに応じて連続的又は段階的に昇温してもよい。特に、反応温度は段階的に昇温する場合が多い。
【００３７】
ハロゲン化の方法としては、第１の反応温度（低温）に設定して反応中間体を生成させ、さらに反応温度を反応中間体からハロアルカンカルボン酸エステルに変換する第２の反応温度（高温）に設定してハロアルカンカルボン酸エステルを調製することができる。この場合、反応を円滑に進行させることができ、高収率で目的化合物が得られる。
【００３８】
前記方法において、反応中間体が生成する第１の反応温度は、ハロゲン化剤の沸点未満の温度などであってもよい。例えば、ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合、第１の反応温度は、０℃以上塩化チオニルの沸点未満（例えば、０〜７８℃）、好ましくは５０〜７５℃、さらに好ましくは５５〜７５℃（例えば、６０〜７５℃）程度であってもよい。反応中間体は、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルのヒドロキシル基とハロゲン化剤とが反応することにより生成する中間体、例えば、ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いた場合、脱塩化水素により生成した−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃｌ〔ハロスルフィノ基〕を有する中間体であってもよい。
【００３９】
前記方法において、反応中間体からハロアルカンカルボン酸エステルに変換する第２の反応温度は、ハロゲン化剤の沸点以上の温度などであってもよい。例えば、ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合、第２の反応温度は、好ましくは７９℃以上であって反応系の沸点以下の温度（例えば、７９〜１２０℃）、より好ましくは８０℃以上であって反応系の沸点以下の温度（例えば、８０〜１００℃）、さらに好ましくは８５〜９５℃程度であってもよい。
【００４０】
反応時間は特に制限されないが、例えば、３〜３０時間、好ましくは、４〜１０時間、さらに好ましくは、５〜６時間程度であってもよい。反応は撹拌装置を備えた従来公知の装置などを用いて、バッチ式、セミバッチ式、連続式などで実施できる。
【００４１】
前記反応により、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルの水酸基がハロゲン化剤のハロゲン原子に置換されたハロアルカンカルボン酸エステルを製造できる。例えば、上記式（Ｉ）で表されるヒドロキシアルカンカルボン酸エステルとハロゲン化剤とを反応させることにより、水酸基がハロゲン原子（Ｘ）に置換され、下記式（ＩＩ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステル（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）が合成される。
【００４２】
反応時間は特に制限されないが、例えば、３〜３０時間、好ましくは、４〜１０時間、さらに好ましくは、５〜６時間程度であってもよい。反応は撹拌装置を備えた従来公知の装置などを用いて、バッチ式、セミバッチ式、連続式などで実施できる。
【００４３】
前記反応により、ヒドロキシアルカンカルボン酸エステルの水酸基がハロゲン化剤のハロゲン原子に置換されたハロアルカンカルボン酸エステルを製造できる。例えば、上記式（Ｉ）で表されるヒドロキシアルカンカルボン酸エステルとハロゲン化剤とを反応させることにより、水酸基がハロゲン原子（Ｘ）に置換され、下記式（ＩＩ）で表されるハロアルカンカルボン酸エステル（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルなど）が合成される。
【００４４】
【化２】
2010047551.tif 000003
【００４５】
式中のＲ１〜Ｒ３、ｍ及びｎは前記と同様である。
【００４６】
Ｘは、ハロゲン化剤に対応するハロゲン原子を表し、例えば、フッ素、塩素、臭素原子（好ましくは、塩素又は臭素原子、特に塩素原子）などが挙げられる。
【００４７】
反応混合液はそのまま単離工程に供してもよいが、反応終了後、反応混合液を中和した後、単離精製する場合が多い。中和には、強アルカリや弱アルカリを使用することができ、例えば、アルカリ金属化合物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩など）、アルカリ土類金属化合物（水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩など）などが挙げられる。これらのアルカリのうち、特に、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物などが好ましい。
【００４８】
ハロゲン化反応の後、慣用の単離方法、例えば、濃縮、抽出、蒸留、晶析もしくはこれらを組み合わせた操作を用いて、ハロアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。単離は、通常抽出により行われる場合が多く、具体的には、水と水に対して分離可能な有機溶媒とを用いて分液する。前記水としては、中和に用いたアルカリ水溶液（アルカリ金属炭酸塩水溶液など）を用いてもよい。
【００４９】
水に対して分離可能な有機溶媒としては、炭化水素類[脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタンなど）、脂環族炭化水素（シクロヘキサンなど）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、メシチレンなど）、ハロゲン系炭化水素（塩化メチレン、クロロホルムなど）]、ケトン類（メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトンなど）、エステル類（酢酸エチルなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのジアルキルエーテルなど）などが例示できる。これらの有機溶媒は、単独で又は二種以上組み合わせて使用してもよい。これらの有機溶媒のうち、芳香族炭化水素（トルエンなど）が好ましい。特に、反応溶媒として水に対して分離可能な有機溶媒、例えば、トルエンなどの反応に不活性な芳香族炭化水素を使用すると、抽出溶媒を添加する操作が省略でき、数回水洗するだけで、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドを水相に除去することができる。
【００５０】
前記ハロゲン化反応が反応に不活性な芳香族炭化水素溶媒中で行われた場合、ハロゲン化後の反応混合液に水を添加してハロアルカンカルボン酸エステルを有機相に抽出し、さらに減圧蒸留することで抽出したハロアルカンカルボン酸エステルを単離してもよい。
【００５１】
例えば、反応溶媒としてトルエンなどの反応に不活性な芳香族炭化水素を使用した場合、反応混合液に水を添加して目的化合物を有機相に抽出し、有機相を濃縮して、芳香族炭化水素を１０〜１００ｈＰａ（例えば、３０ｈＰａ）の減圧下、３０〜６０℃（例えば、４５℃）で留去した後、減圧蒸留を行ってハロアルカンカルボン酸エステルを単離することができる。減圧蒸留における減圧は、５〜１００ｈＰａ、好ましくは１０〜８０ｈＰａ、さらに好ましくは２０〜６０ｈＰａ（特に、４５〜５５ｈＰａ）程度で行ってもよい。また、通常、減圧蒸留における温度は、３０〜１３０℃、好ましくは６０〜１２０℃、さらに好ましくは１００〜１１５℃程度であってもよい。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明では，純度の高いハロアルカンカルボン酸エステルが高収率で製造でき、得られたハロアルカンカルボン酸エステルは、医薬，農薬，香料のファインケミカルの中間体などとして利用できる。
【実施例】
【００５３】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５４】
実施例で得られた生成物の特性は、以下の方法により測定した。
【００５５】
（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、溶媒としてＣＤＣｌ３を用いて測定した。
【００５６】
実施例１
（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器に３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１４９．０ｇ、０．８６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）、及びトルエン（１８７ｇ、２．０３ｍｏｌ）を加え、２５±１０℃で塩化チオニル（１３９．１ｇ、１．１１ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した後、６０℃で１時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認した後、さらに９０℃まで加熱し３時間攪拌した。その後、室温（２５℃程度）まで放冷した。次に、１０％炭酸カリウム水溶液を添加し中和した。続いて、分離したトルエン層を水洗し、濃縮してトルエンを３０ｈＰａの減圧下、４５℃で留去した後に、１０５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを７５％の収率で得た。
【００５７】
実施例２
（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器に３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（１５２．１ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．８ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、及びトルエン（１８７ｇ、２．０３ｍｏｌ）を加え、２５±１０℃で塩化チオニル（１５８．５ｇ、１．２７ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した後、６０℃で１時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認した後、さらに９０℃まで加熱し３時間攪拌した。その後、室温（２５℃程度）まで放冷した。次に、１０％炭酸カリウム水溶液を添加し中和した。続いて、分離したトルエン層を水洗し、濃縮してトルエンを３０ｈＰａの減圧下、４５℃で留去した後に、１０５℃、５０ｈＰａで減圧蒸留し、３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルを７９％の収率で得た。
【００５８】
実施例３
（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器に３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（９．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｇ、０．００５ｍｏｌ）を加え、２５±１０℃で塩化チオニル（８．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した後、６０℃で２時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認した後、さらに９０℃まで加熱し４時間攪拌した。その後、室温（２５℃程度）まで放冷した。ＧＣによる反応収率は、９５％であった。
【００５９】
以下に、実施例で得られた３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｄ,６Ｈ,ｊ＝６．７Ｈｚ）,１．３０（ｓ,６Ｈ）,１．９６（ｍ,１Ｈ）,３．６２（ｓ,２Ｈ）,３．９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６．７Ｈｚ）
比較例１
（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの合成）
反応器に３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチル（４．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及びトルエン（１８．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加え、２５±１０℃で塩化チオニル（４．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下した後、６０℃で１時間撹拌した。ＧＣによる反応追跡を行い、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルの消失を確認した後、さらに９０℃まで加熱し７時間攪拌したが、ＧＣによる反応追跡では中間体（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃｌを有する中間体）のピークが多く残ったままであった。その後、室温（２５℃程度）まで放冷した。３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸イソブチルをＧＣによる反応収率は５１％の収率であった。
【００６１】
以上の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータの結果から明らかなように、トルエン溶媒中において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルと塩化チオニルとの反応を、反応温度６０℃（反応系の沸点未満）に設定した後、９０℃（反応系の沸点以上）に設定して進行させることにより、１工程で３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸エステルを簡便にかつ効率よく、高収率で製造することができる。また、トルエン溶媒を用いない場合でも、同様に目的化合物の製造が可能である。