(57)【要約】      （修正有）【課題】肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の調節剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式（ＩＩ−Ａ）：2010047582.tif 000084で示される化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそれらの化合物を含有する医薬組成物が開示される。式（ＩＩ−Ａ）の化合物、塩および溶媒和物はＬＸＲアゴニストとして有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010047582.tif 000083
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｑはフェニルまたは単環式複素環であり；ここで、当該フェニルおよび単環式複素環は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１４、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１４または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
ｐは０−４であり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは２−４であり；
ｑは０または１であり；
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここで当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−複素環、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−複素環、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−複素環、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、複素環、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−複素環、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
ただし、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、ｋが０であり、ｎが３であって、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９が各々Ｈであり、Ｑが置換されていないフェニルあるいは４−メトキシフェニルまたは２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであり、Ｗ１が置換されていないフェニルであり、Ｗ２が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、Ｒ１０はＨまたはメチル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々、Ｈであり；Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｓｅｃ−ブチルであるか、またはＲ１およびＲ２の両方がメチルまたはエチルであり；Ｒ１０がＨまたはメチルであり；Ｑが２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｗ１およびＷ２の両方が置換されていないフェニルであるか、またはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであり、Ｗ１またはＷ２の他方がシクロペンチルであるか、あるいはＷ１およびＷ２の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、またはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであって、Ｗ１またはＷ２の他方がクロロ−置換のフェニルであり；ＺがＣＨであり；ｐが０、１または２であり；ｎが３であり；ｑが１であり；ｋが０または１であって、Ｒ３がＣｌ、Ｂｒまたはメチルである、請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々、Ｈであり；Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈまたはメチルであり；Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方がメチルであり；Ｒ１０がＨまたはメチルであり；Ｑが−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１、２または３個の置換基を含有する置換されたフェニル基であり；Ｗ１およびＷ２が置換されていないフェニルであり；ＺがＣＨであり；ｐが１であり；ｎが３であり；ｑが１であり；およびｋが０である、請求項１記載の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［６−メチル−ピリジン−２−イルメチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（３−｛（Ｒ）−［（２,２−ジフェニル−エチル）−（４−イソプロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸；
（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
（３−｛３−［［２,２−（ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
ｒａｃ−（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ペンタン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ヘキサン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸メチルエステル；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸；
２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸；
２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸；
（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン；
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシフェノキシ）プロピルアミン；
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸；
（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；
（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
から選択される請求項１記載の化合物あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＸＲは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（集合的にＬＸＲと称する）はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８：５７１−５７５（１９９８）を参照のこと。加えて、ＬＸＲはＡＴＰ結合カセットトランスポーター−１（ＡＢＣＡ１）遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてＡＢＣＡ１蛋白の増加がもたらされる。ＡＢＣＡ１はコレステロールの肝外細胞から発生期ＨＤＬ粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異は、ＨＤＬコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５（１９９９）；ボドジオックら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）；およびルストら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）を参照のこと。ＡＢＣＡ１遺伝子における変異と同型接合のＡＢＣＡ１ノックアウトマウスは実質的には血漿中ＨＤＬがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のＨＤＬの５０％を産生する。オルソら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２４：１９２−１９６（２０００）およびマックネイシュら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：４２４５−４２５０（２０００）を参照のこと。ＡＢＣＡ１の発現増加はＨＤＬコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。ＬＸＲアゴニストはまた、アポリポ蛋白ＥおよびＡＢＣＧ１（共に細胞コレステロールの流出に関与する）のマクロファージ発現をアップレギュレートする。ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびａｐｏＥの発現をアップレギュレートしてマクロファージのコレステロール流出を刺激し、さらにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼを含む他の標的遺伝子の発現を増加させることで、ＬＸＲアゴニストは血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ピートら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８：５７１−５７５（１９９８）
【非特許文献２】ブルックス−ウィルソンら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５（１９９９）
【非特許文献３】ボドジオックら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）
【非特許文献４】ルストら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）
【非特許文献５】オルソら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２４：１９２−１９６（２０００）
【非特許文献６】マックネイシュら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：４２４５−４２５０（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、ＬＸＲ調節物質として、特にＬＸＲアゴニストとして機能する化合物が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１およびアポリポ蛋白Ｅ発現を増加させ、末梢細胞からのコレステロール流出を増加させ、そして心臓血管疾患および炎症などのＬＸＲ介在疾患を治療する方法にて有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010047582.tif 000002
（Ｉ）
【０００６】
［式中：
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり；ＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、ＺがＮである場合、ｋは０−３である；
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｑは０または１であり；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは単環式Ｈｅｔから選択され；ここで該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択され、ここで当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【０００８】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【０００９】
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
ただし、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、ｋが０であり、ｎが３であり、Ｒ４の各々およびＲ５がＨであり、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９が各々Ｈであり、Ｑが置換されていないフェニルあるいは４−メトキシフェニルまたは２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであり、Ｗ１が置換されていないフェニルであって、Ｗ２が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、Ｒ１０はＨまたはメチル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１０】
本発明はまた、ＬＸＲ介在疾患または症状のの予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉ−Ａ：
【化２】
2010047582.tif 000003
（Ｉ−Ａ）
【００１１】
［式中：
ＺはＣＨ、ＣＲ３またはＮであり；ここで、ＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、ＺがＮである場合、ｋは０−３である；
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｑは０または１であり；
ＱはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは単環式Ｈｅｔから選択され；ここで、当該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１２】
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は各々同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
【００１４】
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
ただし、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、ｋが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり、Ｑが置換されていないフェニルあるいは４−メトキシフェニルまたは２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであり、Ｗ１が置換されていないフェニルであって、Ｗ２が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、Ｒ１０はＨ以外の基である］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【００１５】
本発明の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を調製する方法も本発明の範囲内に含まれる。
特に限定しない限り、本明細書におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（いずれの３−５員、４−７員、５−６員または５−７員の炭素環または複素環式環あるいは環部分をも含む）は、各々独立して、置換されていなくても、後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
ＬＸＲ介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な記載）
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数１ないし１０の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
もう一つ別の置換基（例えば、アルキル−Ａｒまたはアルキルシクロアルキルにあるアリールまたはシクロアルキル）と組み合わされている場合、本明細書中の「アルキル」なる語は、炭素数１ないし１０のアルキレン部分、すなわち、置換されていない二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素部分をいうが、これに限定されるものではない。例えば、「−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ」なる語（炭素数は０ないし６である）は、−アルキル−アリール基（例えば、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール）を意図とするものであり、ベンジル基にあるような結合配置により表される。−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒなどの部分の「Ｃ０アルキル」なる語は、アルキル／アルキレン基がその部分にないことを意味する。すなわち、Ｃが０の場合、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒは−Ａｒに等しく、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒは−Ｏ−Ａｒに等しい。
【００１８】
本明細書で用いられる、「アルケニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。アルケニル基は置換されていなくても後記する１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルおよびその構造異性体を包含する。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。本明細書中のいずれの「アルケニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で用いられる、「アルキニル」なる語は、特記しない限り、炭素数２ないし１０の、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有し、所望により１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有してもよい、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいう。本発明の化合物中に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内に含まれるものである。代表的なアルキニルは、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルおよびその構造異性体を包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキニル」もハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）（置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル）、置換されていない−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の目的のために、アルケニルまたはアルキニル基が酸素、窒素または硫黄原子上にある置換基（例えば、オキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲ）、アミノ（−ＮＲＲ）またはアミド（−ＣＯＮＲＲ）部分にあるような置換基）である場合、アルケニルまたはアルキニル基の二重または三重結合は、酸素、窒素または硫黄原子に対してα，βにある炭素上にはない。エン−アミノまたはエノール−型部分（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含有する化合物は本発明の範囲内とすることを目的とするものではない。
【００２１】
「シクロアルキル」は、炭素数３ないし１０の、置換されていなくても、後記する１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和の、非芳香族の単環、二環または三環式炭化水素をいう。代表的なシクロアルキルは、炭素数３−７、好ましくは３−６の単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを包含する。本明細書中のいずれの「シクロアルキル」もハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、各々独立してＨまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書でほとんど同義的に用いられる「Ａｒ」または「アリール」なる語は置換または非置換の炭素環式芳香族基を意味し、所望によりもう一つ別の置換されていてもいなくてもよい炭素環式芳香族基の部分またはシクロアルキル基の部分に縮合していてもよい。適当なＡｒまたはアリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本明細書におけるいずれの「Ａｒ」、「アリール」または「フェニル」も置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００２３】
本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語は、安定した５−ないし７−員の単環式複素環基、安定した７−ないし１０−員の二環式複素環基または安定した１１−ないし１８−員の三環式複素環基を意味し、そのすべてが飽和または不飽和あるいは芳香族であってもよく、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子とからなり、１またはそれ以上のシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（芳香族Ｈｅｔ）の縮合した環の部分を有する二環または三環式環を包含する。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」なる語はまた、窒素および／または硫黄を含有する複素環基を含むものであり、その窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、その窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。そのヘテロ環基は、安定した構造物の形成をもたらす、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合するものであってもよい。本明細書にて用いられる「Ｈｅｔ」はいずれも置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的にはＣ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。
【００２４】
かかる複素環基の例として、慣用的な化学合成により利用可能であり、安定している、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル（例えば、メチレンジオキシ−置換フェニル）、１,４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明の化合物において有用な４−７員の複素環式環（５−７員の複素環基を包含する）として、例えば、慣用的な化学的合成により利用可能であり、かつ安定している、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２ オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。その４−７員の複素環基は、置換されていなくても、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（具体的には、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”からなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、Ｈまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。
【００２６】
「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「アルコキシ」は、意図的に、−ＯＲａ基（Ｒａはアルキル基であり、アルキルは上記したとおりである）を意味する；ただし−Ｏ−Ｃ１アルキルはハロおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。「フェノキシ」は、意図的に、−ＯＲａｒ基（Ｒａｒはフェニル基である）を意味する。「アセトキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基を意味する。「ベンゾイルオキシ」は、意図的に、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基を意味する。「オキソ」は、意図的に、ピロリジン−２−オン環上にあるような、ケト基、＝Ｏを意味する。
【００２７】
本明細書に記載の置換基が本発明の合成方法と適合しない場合、その置換基はこれらの方法に使用される反応条件に対して安定している適当な保護基で保護されていてもよい。その保護基は該方法の反応経路の適当な時点で除去され、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基ならびにかかる適当な保護基を用いる種々の置換基を保護および脱保護する方法は当該分野における当業者に周知であり；その一例を、出典明示により本明細書の一部とする、T. GreeneおよびP. Wuts、Protecting Groups in Chemical Synthesis（第３版）、John Wiley & Sons,ＮＹ（１９９９）において見いだすことができる。ある場合には、本発明の方法において用いられる反応条件下で反応的であるように具体的に置換基を選択することができる。これらの状況下にて、当該反応条件はその選択された置換基を、本発明の方法における中間体として有用であるか、あるいは標的化合物の所望の置換基である、もう一つ別の置換基に変換する。
【００２８】
「医薬上許容される塩」なる語は、生物学的に不要でなくても、あるいはその逆でも、意図的に、特定された化合物の遊離酸または塩基の生物学的効果を保持している塩を記載する。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック（lactobionic）酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル（pyranosidyl）酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−ジオール酸塩、ヘキシン−１,６−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例（例えば、塩酸塩）は実施例にて提供される。
【００２９】
本発明の化合物が酸であるならば、その遊離酸を過剰量の無機または有機アルカリ性試薬と反応させることを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により所望の塩を調製することができる。適当な塩の代表例として、アンモニア、第一、第二、第三アミン（第二および第三環状アミンを含む）、例えばエチレンジアミン、ジクロロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される塩；グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩；ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの水酸化物、炭酸塩、アルコキシドまたは硫酸塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウムなどから誘導される塩、および例えばＷ４、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４＋カチオンを含有する対応するアルカリ性塩が挙げられる。
【００３０】
「溶媒和物」なる語は、意図的に、本発明の特定の化合物またはその塩の、かかる化合物の生物学的効果を保持したままの、医薬上許容される溶媒和物の形態を意味する。溶媒和物として、例えば、本発明の化合物を、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせたものが挙げられる。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合、当業者であれば、本発明の化合物、塩または溶媒和物が種々の結晶形態にて存在し得、そのすべてが本発明の範囲内にあり、特定の処方であることを理解するであろう。
本発明の化合物は酸および塩基の両方の部分を含有してもよいため、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬と反応させることで調製してもよい。従って、本発明はまた、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば塩酸塩を本発明の化合物の他の医薬上許容される塩、例えばメタンスルホン酸塩またはナトリウム塩に変換することも提供する。
【００３１】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。本発明のエステル化合物（Ｘが−ＯＨ以外の基である）が考え得るプロドラッグであり得る。かかるエステル化合物はＬＸＲモジュレータとして活性な化合物に変換することができ、それ自身がＬＸＲモジュレータとして活性であってもよい。「プロドラッグ」なる語は、意図的に、生理学的条件下、例えば、加溶媒分解または代謝的に、医薬上活性である、本発明に係る化合物に変換される化合物を意味する。プロドラッグは、生理学的条件下、切断することのできるカルボン酸またはリン酸エステルまたはアミド部分を含有する本発明の化合物の一の誘導体であってもよい。かかる部分を含有するプロドラッグは、慣用的操作に従って、例えば、アミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物を適当な誘導化剤、例えばカルボン酸またはリン酸ハライドまたは酸無水物と反応させることにより、あるいは本発明の化合物のカルボキシル部分をエステルまたはアミドに変換することによって調製することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、当該分野にて既知の方法、例えば、代謝実験により決定することができる。例えば、「Design of Prodrugs」（H. Bundgaard編）１９８５、Elsevier Publishers B.V.、Amsterdam、The Netherlandsを参照のこと。
【００３２】
本発明の化合物は少なくとも１つのキラル中心を含有し、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはそのラセミ混合物として存在しうる。かかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて、意図的に、本発明の広い範囲内に含まれる。本明細書にて単一の立体異性体として同定される化合物は、エナンチオマーとして少なくとも９０％純粋な形態にて存在する化合物を意味するものとして記載する。本明細書にて示される化学構造物中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造物は意図的に該化合物に存在しうる各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物をも含むものである。かかる化合物は、光学的に純粋な（エナンチオマーとして純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料を用い、合成的に本明細書に記載の操作に従って得てもよい。別法として、これらの化合物は、慣用的操作に従って、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物を分割／分離することにより得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用な代表的な方法として、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は「Enantiomers、Racemates, and Resolutions」 J. Jacquesら、１９８１、John Wiley and Sons, New York, NYにて見ることができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３３】
本発明の一の具体例において、Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は
【化３】
2010047582.tif 000004
で示される部分上、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタまたはパラの位置に付けられる。好ましくは、該Ｒ１０ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｐ−基は−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分に対してメタの位置に付けられる。
【００３４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化４】
2010047582.tif 000005
（ＩＩ）
【００３５】
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｑはフェニルまたは単環式Ｈｅｔであり；ここで、当該フェニルおよび単環式Ｈｅｔは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
【００３６】
ｐは０−４であり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは２−４であり；
ｑは０または１であり；
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここで当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
【００３７】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
ただし、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、ｋが０であり、ｎが３であって、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９が各々Ｈであり、Ｑが置換されていないフェニルあるいは４−メトキシフェニルまたは２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであり、Ｗ１が置換されていないフェニルであり、Ｗ２が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、Ｒ１０はＨまたはメチル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００３８】
もう一つ別の具体例において、本発明は、治療上有効量の式ＩＩ−Ａ：
【化５】
2010047582.tif 000006
（ＩＩ−Ａ）
【００３９】
［式中：
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｑはフェニルまたは単環式Ｈｅｔであり；ここで該フェニルおよび単環式Ｈｅｔは、置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２Ｒ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２ＣＯＲ１４から独立して選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
【００４０】
ｐは０−４であり；
ｋは０、１または２であり；
ｎは２−４であり；
ｑは０または１であり；
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＲ１１、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＣＯ２Ｈから独立して選択され、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていなくても１個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
【００４１】
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１２および各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合する窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員の複素環式環を形成し；および
Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択される；
ただし、ｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈであり、ｋが０であり、ｎが３であり、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり、Ｑが置換されていないフェニルあるいは４−メトキシフェニルまたは２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６およびＲ７の各々がＨであり、Ｗ１が置換されていないフェニルであり、Ｗ２が置換されていないフェニルまたは置換されていないシクロヘキシルである場合、Ｒ１０はＨ以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法を対象とする。
【００４２】
特記しない限り、本明細書に記載のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔの各々は、独立して、置換されていないか、または上記した１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
本発明の化合物の一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。他の具体例はＲ１およびＲ２の少なくとも一方がＣ１−Ｃ４アルキルである化合物を含む。本発明の化合物の特定の具体例においては、Ｒ１およびＲ２の各々がＨであるか、またはＲ１またはＲ２の一方がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方がＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の両方がＣ１−Ｃ３アルキルである。本発明の化合物のさらに具体的な例においては、Ｒ１およびＲ２の各々がＨであるか、またはＲ１またはＲ２の一方がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方がメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｓｅｃ−ブチルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の両方がメチルまたはエチルである。
【００４３】
【化６】
2010047582.tif 000007
の基は６−員の芳香族環、具体的にはフェニルまたはピリジル環を記載し、それは置換されていなくても（ｋ＝０）、１またはそれ以上の置換基Ｒ３で置換されていてもよい。好ましい具体例において、本発明の化合物はＺがＣＨであると定義される。本発明の化合物中に存在しうるＲ３置換基の総数は「ｋ」で表される。ＺがＣＲ３である場合、ｋは０−４であり、それは６−員の芳香族環上に４個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。ＺがＣＨまたはＮである場合、ｋは０−３であり、それは６−員の芳香族環上に３個までのＲ３置換基があり得ることを意味する。好ましくは、ｋは０または１である。
【００４４】
ｋが１またはそれ以上であるところの具体例において、Ｒ３は各々同一または異なっていてもよい。本発明の具体的な例において、Ｒ３の各々は、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ３のこの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。より具体的には、Ｒ３の各々は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルまたはメトキシから選択される。具体的な例において、ｋが１である場合、Ｒ３はハロまたはＣ１−Ｃ４アルキル、具体的には、Ｃｌ、Ｂｒまたはメチルである。
一の具体例において、本発明の化合物はｐが０−３であると定義される。もう一つ別の具体例において、ｐは０または１である。具体的な例において、ｐは０または１である。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はｎが２−４であると定義される。具体的な例において、ｎは３である。
【００４５】
本発明の化合物のもう一つ別の具体例において、Ｒ４およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、Ｒ４およびＲ５はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキルを包含する。本発明の具体的な例において、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであるか、またはＲ４またはＲ５の一方がメチルである。
本発明の化合物の具体的な例においては、ｑが１であり、Ｒ８およびＲ９の両方がＨである。
本発明の化合物のもう一つ別の具体例においては、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｈｅｔまたは−Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される。本発明の他の具体例においては、Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。具体的な例においては、Ｒ１０はＨまたはメチルである。
【００４６】
Ｑ基はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたは単環式Ｈｅｔから選択される。「シクロアルキル」、「アリール」（フェニルを含む）および「Ｈｅｔ」（単環式Ｈｅｔを含む）なる語について上記した定義によれば、このＱの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で１ないし４回、好ましくは１ないし３回置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔ基を包含する。一の具体例において、Ｑはフェニル基である。一の具体例において、Ｑは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、具体的にはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを含む、１、２または３個の置換基を含有する置換されたフェニル基であるか、またはＱは１個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を含有する置換されたピリジル基である。もう一つ別の具体例において、Ｑは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１、２または３個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはＱは６−メチル−ピリジン−２−イルである。好ましい具体例においては、Ｑは２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基である。
【００４７】
本発明のもう一つ別の具体例において、Ｗ１およびＷ２は同一または異なり、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールのいずれかである。「シクロアルキル」および「アリール」なる語について前記した定義によれば、Ｗ１およびＷ２はまた、上記した定義にて特定される置換基で独立して置換されていてもよい上記した環を包含する。本発明の一の具体例において、Ｗ１およびＷ２の各々はアリールであるか、またはＷ１またはＷ２の一方がアリールであり、Ｗ１またはＷ２の他方がシクロペンチルである。もう一つ別の具体例においては、Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、置換されていないフェニルまたは１ないし３個の置換基を含む置換フェニルから選択される。さらにもう一つ別の具体例において、Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、置換されていないシクロペンチル、置換されていないフェニルまたは一置換されているフェニル（該フェニルはハロゲンで置換されている）から選択される。限定されるものでない、具体的な例においては、Ｗ１およびＷ２の両方が置換されていないフェニルであるか、またはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであり、Ｗ１またはＷ２の他方がシクロペンチルであるか、またはＷ１およびＷ２の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、あるいはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであり、Ｗ１またはＷ２の他方がクロロ−置換のフェニルである。
【００４８】
−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−部分が置換されており、少なくとも一つの（ＣＲ４Ｒ５）部分上にあるＲ４およびＲ５が異なる場合（例えば、Ｒ４またはＲ５の一方がメチルであり、Ｒ４およびＲ５の他方が水素である場合）、キラル化合物が得られる。かかるキラル化合物は、以下の立体化学構造
【化７】
2010047582.tif 000008
（ここで、置換基Ｒ４は水素以外の置換基（例えば、メチル）の立体化学配置を説明するためにだけ用いられたものである）
の、少なくとも一つのＲ４またはＲ５置換基を有することが好ましい。
【００４９】
本発明の他の具体例において、本明細書に記載の置換基の−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分は、各々、置換されていない−Ｃ０−Ｃ６アルキル−および置換されていない−Ｃ０−Ｃ４アルキル−部分である。
本発明は上記した特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを含むと理解すべきである。
本発明の特定の具体例は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり；Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がＣ１−Ｃ４アルキルであり、および／またはＲ４またはＲ５の少なくとも一方がＣ１−Ｃ３アルキルであり、および／またはＷ１およびＷ２が各々独立して置換されていないシクロペンチル、置換されていないフェニルまたは一置換されたフェニル（該フェニルはハロゲンで置換されている）から選択され；Ｒ１０がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｑがハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、具体的にはＣ１−Ｃ４ハロアルキルを含む、１、２または３個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはＱが１個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を含有する置換ピリジル基であり；ＺがＣＨであり；ｐが０、１または２であり；ｎが３であり；ｑが１であり；ｋが０または１であり；Ｒ３がハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、ところの本発明の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５０】
本発明の他の具体的な例は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり；Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がメチル、エチル、プロピル ブチルまたはｓｅｃ−ブチルであるか、またはＲ１およびＲ２の両方がメチルまたはエチルであり；Ｒ１０がＨまたはメチルであり；Ｑが２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｗ１およびＷ２の両方が置換されていないフェニルであるか、またはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであり、Ｗ１またはＷ２の他方がシクロペンチルであるか、またはＷ１およびＷ２の両方がフルオロ−置換のフェニルであるか、またはＷ１またはＷ２の一方が置換されていないフェニルであり、Ｗ１またはＷ２の他方がクロロ−置換のフェニルであり；ＺがＣＨであり；ｐが０、１または２であり；ｎが３であり；ｑが１であり；ｋが０または１であって、Ｒ３がＣｌ、Ｂｒまたはメチルである、ところの本発明の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５１】
本発明の具体的な例は、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々がＨであり；Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈまたはメチルであり；Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方がメチルであり；Ｒ１０がＨまたはメチルであり；Ｑが−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択される１、２または３個の置換基を含有する置換フェニル基であり；Ｗ１およびＷ２が置換されていないフェニルであり；ＺがＣＨであり；ｐが１であり；ｎが３であり；ｑが１であって；ｋが０である、ところの本発明の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５２】
本発明の個々の具体例は、上記した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の少なくとも一つは以下のとおりであり：Ｒ４またはＲ５の少なくとも一つはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ６またはＲ７の少なくとも一つはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲ８またはＲ９の両方は独立してＣ１−Ｃ４アルキルである）で示される化合物を対象とする。本発明の他の具体例は、上記した式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ（式中、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一つがＣ１−Ｃ４アルキル、具体的にはＲ４またはＲ５の少なくとも一つがメチルである）で示される化合物を対象とする。
【００５３】
本発明のもう一つ別の特定の具体例は、上記した式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩまたはＩＩ−Ａ：
式中、
ＺはＣＨまたはＣＲ３であって、ｋは０−４であるか、またはＺはＮであって、ｋは０−３であり；
ｐは０−８であり；
ｎは２−８であり；
ｑは０または１であり；
Ｑは置換されていなくても置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔから選択され；
Ｗ１およびＷ２は、各々独立して、置換されていなくても置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
【００５４】
Ｒ３は、各々、同一または異なり、独立してハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＲ１４、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯＲ１４、−ＯＣＯＲ１４、置換されていなくても置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、５−６員−Ｈｅｔ、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１またはＣ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３から選択され；
ここで、置換されていなくても置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルおよび単環式Ｈｅｔ；置換されていなくても置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、５−６員−Ｈｅｔ、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１１またはＣ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３およびＲ１４は本明細書の記載と同意義である場合、
Ｒ４またはＲ５のいずれか一方はＨ以外の基であるか、Ｒ６またはＲ７のいずれか一方はＨ以外の基であるか、またはＲ８およびＲ９の各々はＣ１−Ｃ４アルキルである、
ところの化合物を対象とする。
【００５５】
本発明の化合物は：
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
【００５６】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［６−メチル−ピリジン−２−イルメチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
【００５７】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
【００５８】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；
（３−｛（Ｒ）−［（２,２−ジフェニル−エチル）−（４−イソプロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
【００５９】
本発明の他の化合物は：
３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸；
（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
（３−｛３−［［２,２−（ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
ｒａｃ−（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ペンタン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ヘキサン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸；
【００６０】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸メチルエステル；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸；
２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル；
３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸；
２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸；
（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン；
【００６１】
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシフェノキシ）プロピルアミン；
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸；
（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；
（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は：
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸；２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（３−｛３−［［２,２−（ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩；ｒａｃ−（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩；（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸；（３−｛（Ｒ）−［（２,２−ジフェニル−エチル）−（４−イソプロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；および２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸・塩酸塩；あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００６３】
本明細書中に用いられる「ＬＸＲ調節剤」は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの生物学的活性を調節する小分子を意味する。さらに詳しくは、かかるＬＸＲ調節物質はＬＸＲの生物学的活性を亢進するか阻害するかのいずれかである。かかる調節物質がＬＸＲの生物学的活性を部分的または完全に亢進する場合、その化合物は、各々、部分的または完全なＬＸＲアゴニストである。かかる調節物質がＬＸＲの生物学的活性を部分的または完全に阻害する場合、その化合物は、各々、部分的または完全なＬＸＲアンタゴニストである。本発明のＬＸＲ調節化合物はＬＸＲアゴニストであることが好ましい。本明細書で用いられる場合、「ＬＸＲアゴニスト」なる語は、後記した試験方法１のＨＴＲＦ検定にて適当な陽性の対照である、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールと比べて少なくとも２０％の活性化を達成する化合物をいう。本明細書に記載の特定の試験方法での活性を証明するためには、ＬＸＲ調節化合物はＬＸＲ核受容体と結合しなければならず、コアクチベーター蛋白から誘導される特定のペプチド、ＳＲＣ１を調節化合物の結合したＬＸＲ複合体に補充しなければならないことに留意すべきである。ＬＸＲ−調節化合物の複合体を形成し、ＳＲＣ１を補充する本発明の化合物はまた、他の８０より多くの既知の異なる核受容体コファクターのうち少なくとも１種またはそれ以上を補充しうる。これらの他の核受容体コファクターのいずれかから誘導される補充ペプチドは既知の操作に従って同様に調製かつ検定することができる。
【００６４】
実施例１−５３の化合物に構造上密接に関連し、ＳＲＣ１から誘導されるペプチドの最低２０％の補充をも示さない化合物を調製した。しかしながら、かかる化合物はＬＸＲに結合すると思われる。さらには、かかるＬＸＲ−調節化合物−複合体は他の８０より多くの既知の異なる核受容体コファクターの少なくとも１種またはそれ以上を補充するであろうと思われる。かかる化合物の例として、Ｑ−（ＣＨ２）−［ここで、Ｑは２−クロロフェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルまたは２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニルである］からなるＱ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−基を有する（３−［（Ｒ）−３−（２,２−ジフェニルエチルアミノ）−１−メチル−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸；Ｑ−（ＣＨ２）−［ここで、Ｑは２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、３−フリル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロパ−１−イルオキシ）フェニルまたは４−アセチルアミノフェニルである］からなるＱ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−基を有する｛３−［（Ｒ）−３−［（２,２−ジフェニルエチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−フェニル｝酢酸；Ｑ−（ＣＨ２）−［ここで、Ｑは２−クロロ−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルまたは２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルである］からなるＱ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−基を有する｛３−（Ｒ）−３−（２,２−ジフェニルエチルアミノ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸；およびＱ−（ＣＨ２）−［ここで、Ｑは２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルまたは２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルである］からなるＱ−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−基を有する（ラセミ）−｛３−［３−［（２,２−ジフェニルエチルアミノ）−ヘキシルオキシ］−フェニル｝−酢酸が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は種々の医薬用化合物として有用である。本発明の化合物はＬＸＲ介在疾患および症状の予防または治療の方法に用いることができる。本発明はさらにはＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療用の医薬の調製において用いるための本発明の化合物を提供する。ＬＸＲ介在疾患または症状は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症を包含する。特に、本発明の化合物は炎症、アテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患および高コレステロール血症の治療および予防にて有用である。
【００６６】
本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。リポ蛋白代謝作用は、肝臓にてトリグリセリドに富む粒子（ＶＬＤＬなど）を産生し、血漿中にあるこれらのリポ蛋白粒子を修飾し（ＶＬＤＬからＩＤＬ、そしてＬＤＬに）、血漿から該粒子をクリアランスし、再び肝臓にて産生することを含む動的な工程である。この工程はトリグリセリドまたは遊離コレステロールの体の細胞への輸送を提供する。コレステロール逆輸送は末梢コレステロールが肝外組織から肝臓に戻されると提案されている機構である。該工程はＨＤＬコレステロールによってなされる。肝臓でのリポ蛋白の産生（ＶＬＤＬ、ＨＤＬ）、血漿中にある（すべての）粒子の修飾およびその後の肝臓へのクリアランスバックを組み合わせることで血漿中で定常状態にあるコレステロール濃度が説明される。特定の理論に拘束されるものではないが、今や、本発明の化合物は動脈からのコレステロール流出を増加させることでコレステロール逆輸送を増大させると考えられている。
【００６７】
加えて、本発明は、コレステロール吸収を阻害する方法、コレステロール吸収を阻害する方法およびコレステロール吸収を阻害する医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させる方法、コレステロール逆輸送を増大させる化合物およびコレステロール逆輸送を増大させる医薬を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６８】
本発明の化合物はまた、炎症および神経変性疾患または神経障害の予防または治療にも有用であり得る。従って、本発明はまた、炎症の予防または治療方法（A.J. Fowlerら、J. Invest. Dermatol.、２００３年２月、１２０（２）：２４６−２５５およびS.B. Josephら、Nat. Med.、２００３年２月、９（２）：２１３−２１９を参照のこと）および神経変性疾患または神経障害、特に神経変性疾患またはニューロン変性、ニューロン損傷または可塑性損傷あるいはＣＮＳにおける炎症により特徴付けられる神経変性疾患または神経障害の予防または治療方法（米国仮出願番号６０／３６８,４２４（２００２年３月２７日出願）に開示されているような方法）を提供する。ニューロン変性および炎症により特徴付けられ、ニューロンの増殖および／または修復で利益を受ける個々の疾患または症状として、発作、アルツハイマー病、前側頭痴呆症（タウロパシー（tauopathies））、末梢神経障害、パーキンソン病、レヴィー小体関連の痴呆症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症が挙げられる。ニューロン変性および／または可塑性損傷により特徴付けられる疾患または症状として、統合失調症および鬱病などの精神障害が挙げられる。ニューロン損傷により特徴付けられる個々の疾患または症状として、脳損傷および／または外傷を含む脊髄損傷に伴うそのような症状が挙げられる。
【００６９】
本発明の方法は、哺乳動物、一般に、および特に、ヒトを含め、動物の治療に有用である。本発明はさらには、コレステロール逆輸送を増大させるための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、ＬＸＲ介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はＬＸＲ介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
【００７０】
所望の生物学的作用を得るのに必要とされる本発明の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の量は、多くのファクター、例えばその意図する用途、投与手段、レシピエントに依存するであろうし、結局は顧問医または獣医の判断によるであろう。一般に、ヒトのＬＸＲ介在疾患および症状を治療するための典型的な一日用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあると考えられる。この用量は一回の単位用量として、または複数回に分けた単位用量として、あるいは連続的注入として投与してもよい。同様の用量を他の疾患、症状の治療に、およびコレステロール逆輸送の増大およびコレステロール吸収の阻害を含む療法に適用することもできる。
【００７１】
もう一つ別の具体例において、本発明は、活性成分として本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの医薬担体または希釈体を含む医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は上記した疾患または症状の予防および治療に、ならびに上記した心臓血管療法にて用いることができる。担体は医薬上許容されなければならず、組成物中の他の成分と適合、すなわち他の成分に対して有害な作用を有するものであってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、単位用量の処方、例えば、活性成分を０．０５ないし９５重量％にて含有することのできる、錠剤として処方されるのが好ましい。
【００７２】
可能性のある処方は、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口投与（例えば、皮下、筋肉内または静脈内投与）、経直腸投与、経皮投与を含む局所投与、経鼻投与および吸入投与に適するものである。個々の患者に投与する最適手段は、治療される疾患または症状の特性および重度あるいは使用される療法の特性、ならびに活性化合物の特性に依存するであろうが、可能であれば、ＬＸＲ介在疾患および症状を予防および治療するのに経口投与を用いるのが好ましい。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
【００７３】
舌下投与またはバッカル投与に適する処方は、活性化合物と、典型的にはフレーバー基剤、例えばシュガーおよびアカシアまたはトラガカントガムを含むロゼンジ、あるいは不活性基剤、例えばゼラチン中の活性化合物と、グリセリンまたはシュークロース、アカシアとを含むトローチを包含する。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む；その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および／または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
【００７４】
経直腸投与に適する処方は、活性成分を坐薬用ベースを形成する１またはそれ以上の固体担体、例えばカカオバター中に含んでなる単位用量の坐剤として提供されることが好ましい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
【００７５】
例えば、活性成分の粉末または顆粒および１またはそれ以上の任意の成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤を含む密な混合物を圧縮することで、あるいは粉末状の活性成分と不活性な液状希釈体の密な混合物を成型することで、錠剤を調製してもよい。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、０．５−１０μＭ、好ましくは１−５μＭの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、１０−５００μＭの範囲にある粒度が好ましい。
【００７６】
定量吸入器は、典型的には、活性成分の液化噴射剤中懸濁液または溶液を含有する加圧エアロゾル分散器である。これらの装置は、使用の間、バルブを介して典型的には１０ないし１５０μＬの計量された容量をデリバリーするように適合されて該処方を放出し、活性成分を含有する微粉末スプレーを生成する。適当な噴射剤は特定のクロロフルオロ炭素化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物を包含する。該処方は、付加的に、１またはそれ以上の共同溶媒、例えばエタノール、界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、酸化防止剤および適当なフレーバー剤を含有していてもよい。噴霧器は、狭いベンチュリ口を介して圧縮気体、典型的には空気または酸素を加速させるか、超音波攪拌によるかのいずれかにより、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エアロゾルミストに変形する、商業上入手可能な装置である。噴霧器における使用に適する処方は活性成分を液状担体中に処方の４０ｗ／ｗ％まで、好ましくは２０ｗ／ｗ％以下で含んでなる。担体は典型的には水または好ましくは塩化ナトリウムを添加して体液と等張にされた希釈水性アルコール性溶液である。任意の添加剤として、保存剤（該処方が滅菌調製されていない場合）、例えば、メチルヒドロキシベンゾエート、酸化防止剤、フレーバー剤、揮発油、緩衝剤および界面活性剤が挙げられる。
【００７７】
吸入投与に適する処方は、吸入器によりデリバリーされるか、またはスナッフにより鼻腔に摂取される、微粉砕された粉末を包含する。吸入器においては、粉末は、その場で突き刺されるか、または開口されるかのいずれかである、典型的にはゼラチンまたはプラスチックでできているカプセルまたはカートリッジ中に含まれており、その粉末は吸入用装置または手動操作ポンプを介する空気吸引によりデリバリーされる。吸入器に用いられる粉末は活性成分だけを含むか、または活性成分、適当な粉末希釈体、例えば、ラクトースおよび任意の界面活性剤を含む粉末ブレンドからなる。活性成分は典型的には処方の０．１ないし１００ｗ／ｗを含む。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
【００７８】
一般的方法
本発明の一の具体例において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物を調製する方法は、
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
（式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）であるか、脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である）
で示されるアルコールを、式：
【化８】
2010047582.tif 000009
で示されるフェノールと反応させ、式：
【化９】
2010047582.tif 000010
で示されるアリールエーテルを形成させ；
【００７９】
（ｂ）式：
【化１０】
2010047582.tif 000011
で示されるアミンを、式：Ｑ−ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはケトンと反応させて、式：
【化１１】
2010047582.tif 000012
で示される第二アミンを形成させ；
【００８０】
（ｃ）工程（ａ）にて形成されたエーテルを工程（ｂ）にて形成された第二アミンと反応させ、式：
【化１２】
2010047582.tif 000013
で示される本発明の化合物を形成させ、
（ｄ）Ｒ１０がＨ以外の基である場合、工程（ｃ）にて形成された化合物をＲ１０がＨである本発明の化合物に変形してもよい、工程を含む。
【００８１】
もう一つ別の具体例において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物の調製方法は：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）であるか、脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である）
で示されるアルコールを、式：
【化１３】
2010047582.tif 000014
で示されるアミンと反応させ、式：
【化１４】
2010047582.tif 000015
で示される第三アミンを形成させ；
【００８２】
（ｂ）工程（ａ）にて形成された第三アミンを、式：
【化１５】
2010047582.tif 000016
で示されるフェノールとと反応させて、式：
【化１６】
2010047582.tif 000017
で示される本発明の化合物を形成させ；
（ｃ）Ｒ１０がＨ以外の基である場合、その化合物を変形してもよい、工程を含む。
【００８３】
もう一つ別の具体例において、式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａで示される化合物の調製方法は：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ
［式中、Ｌは脱離基、例えばハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）またはスルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）である］
で示されるアルコールを、式：
【化１７】
2010047582.tif 000018
で示されるフェノールと反応させ、式：
【化１８】
2010047582.tif 000019
で示されるエーテル−アルコールを形成させ；
【００８４】
（ｂ）工程（ａ）にて形成されるエーテル−アルコールのアルコール部分をＬ’（ここで、Ｌ’はハロゲン（ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド）、スルホネート（トシレート、メシレート、トリフレートなど）などの脱離基であるか、脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である）に変換し、その得られた化合物を、式：
【化１９】
2010047582.tif 000020
で示されるアミンで処理し、式：
【化２０】
2010047582.tif 000021
で示される本発明の化合物を形成させ、
（ｃ）Ｒ１０がＨ以外の基である場合、工程（ｂ）にて形成された化合物をＲ１０がＨである本発明の化合物に変形してもよい、工程を含む。
【００８５】
具体的方法
２−プロポキシ位にアルキル置換基を有する、本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物を、スキーム１に記載の方法と同様の方法により調製した。
スキーム１
【化２１】
2010047582.tif 000022
【００８６】
フェノール（２）をアルコール（３）とカップリングさせ、アリールエーテル（４）を得た。第一アミン（５）をアルデヒド（６）で還元的アミノ化に付すことにより第二アミン（７）を調製した。ついで、該第二アミン（７）を臭化アルキル（４）と反応させて第三アミン（１−Ａ）を形成させた。所望により、この生成物のエステルをスキーム１に示される反応条件下で加水分解に付し、酸（１）を得た。
【００８７】
１−プロポキシまたは３−プロポキシ位にアルキル置換基を有する、本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物を、スキーム２に記載の方法と同様の方法により調製した。
スキーム２
【化２２】
2010047582.tif 000023
【００８８】
両クラスの化合物に共通の中間体はトシレートアルコール（８）であった。当該トシレートをフェノールとの置換反応に付し、アリールエーテル（９）を得た。第二のトシル基を第二のアルコールで導入させ、ついでそれを第二アミンと置換反応に付して第三アミン（１−Ａ）を形成させた。また、トシレート（８）を第二アミンと置換反応に付し、第三アミンを得ることができる。ついで、フェノール（２）を第二アルコール（１０）にカップリングさせてアリールエーテル（１−Ａ）を得た。所望により、エステル生成物をスキーム１に示されるのと同じ反応条件下で加水分解に付し、酸（１）を得てもよい。
【００８９】
アリール安息香酸上にアルキル置換基を有する本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物をスキーム３に記載の方法と同様の方法により調製した。
スキーム３
【化２３】
2010047582.tif 000024
【００９０】
第二アミン（７）を臭素（１１）と置換反応に付し、第三アミン（１２）を形成させた。ついで、この化合物をフェノール（１３）とカップリングさせ、アリールエーテル（１−Ａ）を得た。これらの生成物のエステルを、所望により、スキーム１に示されるのと同じ反応条件下で加水分解に付し、対応する酸（１）を得てもよい。
【００９１】
所望のアミン（５）が商業上入手できなかった場合には、その化合物はスキーム４に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
スキーム４
【化２４】
2010047582.tif 000025
【００９２】
商業上入手可能な酸（１３）のメチルエステルを酸性条件下で形成させてアルコール（１４）に還元することができる。該アルコールをメシレート基に変換し、それを置換反応に付してアジド（１５）を得ることができる。該アジドを還元して第一アミン（１６）を得、それを本明細書にて示す他のスキームのアミン化合物（５）についての置換基として用いることができる。
【００９３】
Ｗ１および／またはＷ２基にて置換フェニルを含有する本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物をスキーム５に記載の方法に類似する方法にて調製した。
スキーム５
【化２５】
2010047582.tif 000026
【００９４】
ウィッチヒ条件下でケトン（１７）を処理してエノール（１８）を形成させ、それを加水分解してアルデヒド（１９）に変形した（スキーム５）。アミン（２０）で還元的アミノ化に付して第二アミン（２１）を得た。（２１）をアルデヒド（６）でもう一度還元的アミノ化に付してエステル（２２）を形成させ、加水分解に付して酸（２３）を得た。
【００９５】
Ｒ１および／またはＲ２位に置換基を有する本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物を、スキーム６に記載の方法と同様の方法にて調製した。
スキーム６
【化２６】
2010047582.tif 000027
【００９６】
カルボン酸またはエステル（２４）のアルファアルキル類似体は（２４）を塩基（リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムのいずれか）で処理してアニオンを形成させ、その後で異なるアルキルハライドを添加してモノアルキル化された化合物（２５）またはジアルキル化された化合物（２６）を形成させることで合成することができた（スキーム６）。その後のエステル（ＲがＭｅの場合）の酸への加水分解は塩化リチウム／ＤＭＦでエステルを処理することにより行った。
【００９７】
Ｒ１およびＲ２位にスピロ置換基を含有する本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの化合物をスキーム７に記載の方法と同様の方法にて調製した。
スキーム７
【化２７】
2010047582.tif 000028
【００９８】
（２７）のナトリウムアニオンをジエチルオキシレートで処理してトリカルボニル（２８）を形成させた（スキーム２８）。次に、（２８）を塩基および水性ホルムアルデヒドと反応させてアルケン（２９）を形成させた。（２９）をシクロプロパン化に付してジブロミド（３０）を誘導し、それを２段階工程を介してアルコール（３１）に変換した。（３１）をブロミド（３２）でスムーズにアルキル化させてエステル（３３）を形成させ、それを加水分解に付して酸（３４）を形成させた。ブロミド（３２）は（７）をジブロモプロパンでアルキル化に付すことで合成した。
【００９９】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａの選択された、ｐが１である、化合物をスキーム８に記載の方法と同様の方法により調製した。
スキーム８
【化２８】
2010047582.tif 000029
【０１００】
酸（３５）をアシルクロリドに変換し、それをアルンド−エイスタート（Arndt-Eistert）反応に付してエステル（３６）を形成させた（スキーム８）。（３６）をＬｉＯＨで加水分解に付して酸（３７）を得た。
【０１０１】
上記した各々の方法は、さらに、本発明の化合物の医薬上許容される塩を形成する任意の工程、および／または本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物またはその医薬上許容される塩を形成する任意の工程を含む。
以下の中間体は式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩおよびＩＩ−Ａの化合物を製造するための本明細書に記載の方法にて有用である：
（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オール；
（Ｒ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オール；
（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；
（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル；および
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【０１０２】
以下の試験方法および実施例は単なる例示であって、何ら本願発明の範囲を限定するものではない。本発明は特許請求の範囲により限定される。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する：「ｐＲＳＥＴａ」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり；「ＩＰＴＧ」はイソプロピル  β−Ｄ−チオガラクトピラノシドを意味し；「ＰＯ４」はホスフェートを意味し；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝セイラインを意味し；「ＴＢＳ」はトリス緩衝セイラインを意味し；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＤＴＴ」はジチオスレイトールを意味し；「ＦＡＦ−ＢＳＡ」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し；「ＳＲＣ−１」はステロイド受容体コアクチベーター１を意味し；「ＣＳ」はチャコールストリップドを意味し；「ｎＭ」はナノモル濃度を意味し；「μＭ」はマイクロモル濃度を意味し；「ｐＭ」はピコモル濃度を意味し；「ｍＭ」はミリモル濃度を意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｎｇ」はナノグラムを意味し；「ｍｇ／ｍｌ」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し；「μＬ」または「μｌ」はマイクロリットルを意味し；および「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味する。
【実施例】
【０１０３】
試験方法１：ＬＸＲβアゴニスト活性に対するリガンド検出検定（ＬｉＳＡ）
この検定はコアクチベーター蛋白、ＳＲＣ１から由来のペプチドのアゴニスト結合ＬＸＲβへの補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
ＬｉＳＡに適するヒトＬＸＲβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＧ）（配列番号１）をフレームにてヒトＬＸＲβリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ０７１３２のアミノ酸１８５−４６１）に融合させ、ＩＰＴＧ誘発性Ｔ７プロモーターの制御の下、発現ベクターｐＲＳＥＴａ（インビトロゲン）にサブクローンした。ヒトＬＸＲリガンド結合ドメインをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にて発現させた。１０リットルの発酵バッチを、０．１ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＲｉｃｈＰＯ４培地中、２５℃で１２時間増殖させ、９℃に冷却し、ＯＤ６００＝１４の密度になるまで３６時間その温度を保持した。この細胞密度で、０．２５ｍＭ  ＩＰＴＧを添加し、最終のＯＤ６００＝１６まで９℃で２４時間誘導を行った。遠心分離（２０分間、３５００ｇ、４℃）により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをＰＢＳ中−８０℃で貯蔵した。
【０１０４】
典型的には、２５−５０ｇの細胞ペーストを２５０−５００ｍＬのＴＢＳ（ｐＨ８．０（２５ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ））に懸濁させる。細胞をＡＰＶ  Ｒａｎｎｉｅ  ＭＩＮＩ−ｌａｂ  ホモジナイザーに３回通して溶解させ、細胞残屑を遠心分離（３０分間、２００００ｇ、４℃）に付して除去する。透明な上澄液を粗いプレフィルターを介して濾過し、５００ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）を添加して、５０ｍＭの最終イミダゾール濃度を得る。このライゼートをセファロース［Ｎｉ＋＋荷電］キレート化樹脂（ファルマシアより入手可能）を充填し、ＴＢＳ  ｐＨ８．０／５０ｍＭ  イミダゾールで予め平衡にした、カラム（ＸＫ−２６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで平衡緩衝液で洗浄した後、カラムを略１カラム容量の９５ｍＭのイミダゾールを含有するＴＢＳ（ｐＨ−８．０）で洗浄する。ＬＸＲβＬＢＤ（１８５−４６１）を５０から５００ｍＭの勾配のイミダゾールで溶出させる。カラムピークフラクションを直ちにプールし、５倍の２５ｍＭ  トリス（ｐＨ８．０）（５％の１,２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する）で希釈する。ついでその希釈された蛋白のサンプルをＰｏｒｏｓ  ＨＱ樹脂（アニオン交換）を充填したカラム（ＸＫ−１６、１０ｃｍ）にローディングする。吸光度がベースラインとなるまで希釈緩衝液で洗浄した後、蛋白を５０−５００ｍＭの勾配のＮａＣｌで溶出させる。ピークフラクションをプールし、Ｃｅｎｔｒｉ−ｐｒｅｐ１０Ｋ（アミコン）フィルター装置を用いて濃縮して、スーパーデックス−７５樹脂（ファルマシア）を充填し、５％の１，２−プロパンジオール、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍＭのＤＴＴを含有するＴＢＳ（ｐＨ８．０）で予め平衡にしたカラム（ＸＫ−２６、９０ｃｍ）を用いる、サイズ排除に付す。
【０１０５】
ＬＸＲβ蛋白をＰＢＳ中略１０μＭにまで希釈し、モル濃度が５倍過剰の最小容量のＰＢＳ中のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（ピアス）を添加した。この溶液をゆっくりと混合しながら外界温度で３０分間インキュベートした。２０００ｘモル濃度過剰のトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８）を添加することでビオチン化修飾反応を停止させた。その修飾ＬＸＲβ蛋白を４つの変形緩衝液、その各々が少なくとも５０倍の容量の、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび２％のシュークロースを含有する、ＰＢＳに対して透析した。そのビオチン化ＬＸＲβ蛋白を質量分光学分析に付し、ビオチニル化試薬による修飾の程度を明らかにした。一般に、蛋白の略９５％が少なくとも一個のビオチニル化の部位を有し；ビオチニル化の全体の程度は複数の部位の正規分布に従っており、１ないし９の範囲にあった。
【０１０６】
ビオチニル化蛋白を、当モル量のストレプトアビジン−ＡｌｌｏＰｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＡＰＣ、モレキュラー・プローブ）と一緒に、検定緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＦ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ−ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＦＡＦ−ＢＳＡ、０．０５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＤＴＴ）中５ｎＭの濃度で２０−２５分間インキュベートした。同時に、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７６−７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号２）を含む１０ｎＭの濃度のビオチニル化ペプチドを１／２モル量のストレプトアビジン標識のユーロピウム（Europium）（ワラック（Wallac））と一緒に検定緩衝液中にて２０−２５分間インキュベートした。最初のインキュベーションが完了した後、２０モル濃度過剰のビオチンを各溶液に加え、結合していないストレプトアビジン試薬を遮断した。室温で２０分経過した後、該溶液を混合して色素標識されたＬＸＲ蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ−１ペプチドについて１０ｎＭの濃度を得た。
【０１０７】
４９μＬの蛋白／ペプチドの混合物を１００％ＤＭＳＯにて連続希釈された１μｌの試験化合物を含有する検定プレートの各ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は０．０５ｍＬであり、色素標識された蛋白およびペプチドのウェル中の濃度は蛋白について５ｎＭおよびＳＲＣ１−ペプチドについて１０ｎＭであった。最終試験化合物の濃度は３３ｐＭと２０μＭの間であった。該プレートを室温で２時間インキュベートし、ついでワレックビクターＶ蛍光プレート読み取り機にて計数した。
この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【０１０８】
試験方法２：ＬＸＲαアゴニスト活性についてのリガンド検出検定
ｈｉｓ標識化ＬＸＲαリガンド結合ドメイン（ジンバンク受け入れ番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７、１４番目のアミノ酸をＡからＲに訂正した）を用いてＬＸＲαについての検定を上記した試験方法１に従って行った。この検定において、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは１００００蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな２００００蛍光単位の測定値を付与した。
【０１０９】
（実施例）
実施例１：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
【化２９】
2010047582.tif 000030
【０１１０】
ａ）（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（４.３ｇ、０.０２８モル）のメタノール（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、その混合物を加熱して２時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４.７ｇ（９９％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  １６７.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
ｂ）（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.７５ｇ、０.００４５モル）の無水トルエン（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール（０.９０ｇ、０.００５９ミリモル）を加えた。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（２.４ｇ、０.００７２ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）を加え、該混合物を１５分間攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１.１ｇ、０.００５６０モル）を滴下方式で添加した。室温にて一夜攪拌した後、該粗反応混合物を濾過し、該固体をトルエンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.８６ｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３０３.０（Ｍ＋２Ｈ＋）。
【０１１２】
ｃ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
２,２−ジフェネチルアミン（２.０ｇ、０.０１０ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２.３３ｇ、０.０１１モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２.３６ｇ、０.０１１ミリモル）および酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、３.０ｇ（７６％收率）の標記化合物を黄色油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ３９０.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
ｄ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミン（１３０ｍｇ、０.３３ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１.０ミリモル）およびＮａＩ（１４９ｍｇ、１.０ミリモル）を添加した。該反応物を加熱還流して一夜攪拌した。室温に冷却して、該反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、濾液を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、２９ｍｇ（１４％收率）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.２（Ｍ＋）。
【０１１４】
実施例２：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３０】
2010047582.tif 000031
【０１１５】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（２２ｍｇ、０.０３６１ミリモル）のＴＨＦ（０.７５ｍｌ）および水（０.２５ｍｌ）中攪拌溶液をＬｉＯＨ（３.０ｍｇ、０.０７２ミリモル）で処理した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮して３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）をそのｐＨが２より小さくなるまで添加した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させ、１８ｍｇ（７８％收率）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１１６】
実施例３：（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３１】
2010047582.tif 000032
【０１１７】
工程１（ｂ）にて（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノールを用いることを除き、実施例１および２の操作に従って、標記化合物を単離し、３７ｍｇ（１２％）の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１１８】
実施例４：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
【化３２】
2010047582.tif 000033
【０１１９】
ａ）トルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル
−２０℃での（Ｓ）−１,３−ブタンジオール（１.０ｇ、０.０１ミリモル）およびトリエチルアミン（１.３９ｇ、０.０１４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴下し、該混合物を２時間攪拌した。ついで、その反応混合物をＲＴに加温し、一夜攪拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。ついで、該有機抽出液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２.６ｇ（９６％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２４４.８（Ｍ＋）。その粗トシレートをさらに精製することなく用いた。
【０１２０】
ｂ）（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オール
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミン（１６０ｍｇ、０.４０９ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０.４０９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１.２３ミリモル）およびＮａＩ（１８４ｍｇ １.２３モル）を添加した。反応混合物を加熱還流して一夜攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、１１０ｍｇ（５８％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４６２.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３６ｍｇ、０.２１７ミリモル）の無水トルエン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オール（１００ｍｇ、０.２１７ミリモル）を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０.３４６ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）を加え、該混合物を１５分間攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５４ｍｇ、０.２６９ミリモル）を滴下方式にて添加した。その反応混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、残りの固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：Ｈ２Ｏ、１０分間の間にＡ：８５から１００％、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、５６ｍｇ（４２％收率）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.０（Ｍ＋）。
【０１２２】
実施例５：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３３】
2010047582.tif 000034
【０１２３】
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を単離し、４８ｍｇの白色固体（９８％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１２４】
実施例６：（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３４】
2010047582.tif 000035
【０１２５】
工程４（ａ）にて（Ｓ）−１,３−ブタンジオールの代わりに（Ｒ）−１,３−ブタンジオールを用いることを除き、実施例４および５の操作に従って、標記化合物を単離し、８６ｍｇの白色固体（全体の２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１２６】
実施例７：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３５】
2010047582.tif 000036
【０１２７】
ａ）（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.９３ｇ、０.００５６ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１.５ｇ、０.００６１モル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２.０ｇ、０.００６ミリモル）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、４時間攪拌した。その混合物をＲＴに冷却して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付し、０.５９ｇ（４４％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ２３９.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ｂ）（Ｓ）−｛３−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
０℃での（Ｓ）−［３−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（５８９ｍｇ、２.４７ミリモル）およびトリエチルアミン（３７６ｍｇ、３.７１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９４４ｍｇ、４.９５ミリモル）を添加した。ついで、該反応物をＲＴで３０分間攪拌し、一夜還流させた。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、溶出液として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、０.６１ｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
２,２−ジフェネチルアミン（１５１ｍｇ、０.７６５ミリモル）および（Ｓ）−｛３−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.７６５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中攪拌溶液を固体のＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２.３０ミリモル）で処理した。反応物を加熱還流して４８時間攪拌した。室温に冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して濾液を濃縮した。粗生成物を、溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる、シリカゲル（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２００ｍｇ（６３％收率）の標記化合物を油状物として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）  ４１８.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
ｄ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０.３５９ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６４ｍｇ、０.７９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、０.７９ミリモル）および酢酸（１０滴）を添加した。反応混合物をＲＴで３日間攪拌した。次に溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、１４０ｍｇ（６４％）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.０（Ｍ＋）。
【０１３１】
ｅ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体（１００ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１３２】
実施例８：（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３６】
2010047582.tif 000037
【０１３３】
工程７（ａ）にてトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステルの代わりにトルエン−４−スルホン酸−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステルを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、標記化合物を単離し、１２０ｍｇの白色固体（全体の１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１３４】
実施例９：３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸・塩酸塩
【化３７】
2010047582.tif 000038
【０１３５】
ａ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン
３−ブロモ−プロパノール（７７μｌ、０.８４ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＮａＩ（０.２５ｇ、１.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.２３ｇ、１.７ミリモル）を添加した。混合物を８５℃で１時間攪拌し、ついでＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン（０.４３ｇ、１.１２ミリモル）を添加した。反応混合物を８５℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、２２５ｍｇ（６０％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４４８.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
ｂ）３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（２.０ｇ、１３.１ミリモル）のメタノール（ＭｅＯＨ、５０ｍｌ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１.５ｍｌ）を添加した。混合物を一夜還流させ、ついで濃縮した。粗エステルをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。標記化合物を単離して白色固体（２.１ｇ、９８％收率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２.３２（ｓ,３Ｈ）、３.９３（ｓ,３Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈｚ）、７.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈｚ）および７.６４（ｓ,１Ｈ）。
【０１３７】
ｃ）３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１０２ｍｇ、０.６１ミリモル）の無水トルエン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミン（２１１ｍｇ、０.４７ミリモル）を添加した。ついで、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０.７５ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１５μｌ、０.５８ミリモル）を滴下方式にて添加した。室温にて一夜攪拌した後、粗反応混合物を濾過し、得られた固体をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、１５０ｍｇ（５４％收率）の標記化合物を粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.０（Ｍ＋）。
【０１３８】
ｄ）３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−プロポキシ｝−４−メチル−安息香酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体（１０６ｍｇ、９１％收率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８２.０（Ｍ＋）。
【０１３９】
実施例１０：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３８】
2010047582.tif 000039
【０１４０】
ａ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
（Ｓ）−［３−（２−メチル−３−ブロモプロポキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（２.６８ｇ、８.９０ミリモル）および２,２−ジフェネチルアミン（１.７５ｇ、８.９０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（３.６９ｇ、２６.７ミリモル）およびＮａＩ（４.００ｇ、２６.７ミリモル）を添加した。反応物を加熱還流して一夜攪拌した。ＲＴに冷却して、反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、該濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、標記化合物を白色粉末として得た（１.６０ｇ（４３％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４１８.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
ｂ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を単離して白色固体（１.６ｇ（１００％收率））を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４０４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いる以外、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸ををＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ（６８％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例１１：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化３９】
2010047582.tif 000040
【０１４４】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。その得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７２ｍｇ（６７％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例１２：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［６−メチル−ピリジン−２−イルメチル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４０】
2010047582.tif 000041
【０１４６】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（８９ｍｇ（９５％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５０９.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
実施例１３：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４１】
2010047582.tif 000042
【０１４８】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２,４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ（８３％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５５４.６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例１４：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４２】
2010047582.tif 000043
【０１５０】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ（９７％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２４.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例１５：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４３】
2010047582.tif 000044
【０１５２】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９８ｍｇ（９８％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例１６：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４４】
2010047582.tif 000045
【０１５４】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸（実施例３０−工程（ａ−ｂ））および３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９８ｍｇ（９７％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例１７：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４５】
2010047582.tif 000046
【０１５６】
ａ）（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−ブタン−２−オール
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−アミン（１.５０ｇ、７.６１ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ブチルエステル（１.８６ｇ、７.６１ミリモル）［実施例４（ａ）］のアセトニトリル（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（３.１５ｇ、２２.８４ミリモル）およびＮａＩ（３.４２ｇ、２２.８４ミリモル）を添加した。反応混合物を加熱還流して一夜攪拌した。混合物をＲＴに冷却し、濾過して濾液を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、２.１８ｇ（１００％收率）の標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２７０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
ｂ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
工程（ｃ）にて（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）アミノ］−ブタン−２−オールの代わりに（Ｓ）−４−［Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−アミノ］−ブタン−２−オールを用いることを除き、実施例２（ｃ）の操作に従って、標記化合物を白色粉末として得た（１.４６ｇ（４７％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４１８.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
ｃ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を（遊離塩基として）単離し、白色固体（１.４ｇ（１００％收率））を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４０４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ｄ）（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２,４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。その遊離塩基をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ（７１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５５４.６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１８：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４６】
2010047582.tif 000047
【０１６１】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。その得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ（８０％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２４.６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例１９：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４７】
2010047582.tif 000048
【０１６３】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ（８７％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例２０：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４８】
2010047582.tif 000049
【０１６５】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。その粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ（７２％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５６２.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例２１：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化４９】
2010047582.tif 000050
【０１６７】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。その粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ（８４％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２２：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５０】
2010047582.tif 000051
【０１６９】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および３−（トリフルオロメチル）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。その反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ（８８％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例２３：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５１】
2010047582.tif 000052
【０１７１】
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルおよび２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに（Ｒ）−２−（３−｛３−［（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸および３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、対応するカルボン酸を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、遊離塩基を得た。得られたアミン／カルボン酸をＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）に溶かし、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。反応混合物を真空下で濃縮し、減圧下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ（９９％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例２４：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５２】
2010047582.tif 000053
【０１７３】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（８０ｍｇ（１１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２８.４（Ｍ＋）。
【０１７４】
実施例２５：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチルベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５３】
2010047582.tif 000054
【０１７５】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（７６ｍｇ（１０％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５６２.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例２６：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５４】
2010047582.tif 000055
【０１７７】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（８２ｍｇ（１０％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例２７：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５５】
2010047582.tif 000056
【０１７９】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（９０ｍｇ（１２％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８０.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例２８：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５６】
2010047582.tif 000057
【０１８１】
工程７（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２,４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（８７ｍｇ（１１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５５４.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例２９：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５７】
2010047582.tif 000058
【０１８３】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（７６ｍｇ（１１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５２４.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例３０：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５８】
2010047582.tif 000059
【０１８５】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（８９ｍｇ（１２％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例３１：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３,４−ジメトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化５９】
2010047582.tif 000060
【０１８７】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに２−クロロ−３,４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（９３ｍｇ（１１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８８.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例３２：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［３−フルオロ−４−メトキシベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸・塩酸塩
【化６０】
2010047582.tif 000061
【０１８９】
工程（ｄ）にて２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、実施例７（ａ）−（ｅ）の操作に従って、対応するカルボン酸を白色固体として得た（８６ｍｇ（１１％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５４２.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例３３：（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
【化６１】
2010047582.tif 000062
【０１９１】
ａ）１−メトキシ−２,２−ビス（４−フルオロ−フェニル）−プロペン
室温でのＴＨＦ（３００ｍＬ）の攪拌溶液に、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１６.５ｇ、４８.１ミリモル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４.６ｇ、４８.１ミリモル）を添加した。その赤橙色溶液を１時間攪拌し、ついでビス（４−フルオロ）−ベンゾフェノン（７.０ｇ、３２.１ミリモル）を添加し、該混合物を６０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、フリット漏斗を介して濾過した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かした。得られた沈殿物を濾過し、そのエーテル性濾液を濃縮した（エーテル溶液での酸化トリフェニルホスフィンの析出が止むまで、この工程を繰り返した）。ついで、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１％Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンから５％Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンへ）に付し、標記化合物を白色固体として得た（４.３８ｇ（５５％））。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２４７.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
ｂ）ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド
１−メトキシ−２,２−ビス（４−フルオロ−フェニル）−プロペン（０.２２ｇ、０.８１ミリモル）の氷酢酸（２ｍＬ）中攪拌溶液に、過塩素酸（７０％、０.２ｍＬ）を添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して油状物（０.１８ｇ（９６％））を得た。そのアルデヒドをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１９３】
ｃ）［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
０℃での（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１.６６ｇ,１０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３.１５ｇ、１２ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバメート（２.０５ｍＬ、１２ミリモル）を添加した。次に、ＤＩＡＤ（２.３６ｍＬ,１２ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。ＲＴで一夜攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を順相ＨＰＬＣ（１０ないし６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製した。標記化合物を油状物として得た（２.５５ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ｄ）［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル塩酸塩
［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１.３５ｇ、４.１８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中攪拌混合物に、ＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌して濃縮した。トルエンを添加して該溶液を蒸発させ、共沸蒸留（減圧下）を介してＨ２Ｏが除去しやすいようにした。エーテルを添加して（減圧下で）蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（０.７５ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２４.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
ｅ）（３−｛３−［２,２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル塩酸塩（０.２６ｇ、１ミリモル）、ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド（０.２５５ｇ、１.１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、氷酢酸（０.３ｍＬ）、酢酸ナトリウム（０.０８７ｇ、１.０ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０.０７０ｇ、１.１１ミリモル）を添加した。ＲＴで２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。
得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配して抽出させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮した後、粗生成物を、１％ＭｅＯＨ−０.５％濃ＮＨ４ＯＨ−ジクロロメタンを用いる、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＥＭサイエンス）に付して精製し、０.１８５ｇの油状物（４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
ｆ）（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（３−｛３−［２,２− ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６３２.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
ｇ）（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１８.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
実施例３４：（３−｛３−［［２,２−（ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
【化６２】
2010047582.tif 000063
【０１９９】
ａ）（３−｛３−［２,２− ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
ビス（４−フルオロ）−ベンゾフェノンの代わりにビス（３−フルオロ）−ベンゾフェノンを用いることを除き、上記した実施例３３（ａ−ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４４０.４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
ｂ）（３−｛３−［［２,２−（ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（３−｛３−［２,２− ビス−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６３２.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
ｃ）（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（３−｛３−［［２,２−（ビス−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１８.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
実施例３５：ｒａｃ−（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
【化６３】
2010047582.tif 000064
【０２０３】
ａ）ｒａｃ−（３−｛３−［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
ビス（４−フルオロ）−ベンゾフェノンの代わりに（２−クロロ−フェニル）−２−フェニル−アセトアルデヒドを用いることを除き、上記した実施例３３（ａ−ｅ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ４３８.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
ｂ）（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程（ｄ）にて（Ｒ）−２−（３−｛３−（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−３−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりにｒａｃ−（３−｛３−［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例７（ｄ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６３０.２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
ｃ）（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２,２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステルの代わりに（３−｛３−［［２−フェニル−２−（ｏ−クロロ−フェニル）−エチル ］−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例２の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した（８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１６.０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例３６：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸塩酸塩の調製
【化６４】
2010047582.tif 000065
【０２０７】
ａ）２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸
（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸（７０ｍｇ、０.１２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃に冷却しながら、リチウムジイソプロピルアミド（０.１７ｍＬ、０.３５ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した後、ヨードエタン（４０μｌ）を添加した。その反応物を４時間にわたってＲＴに加温し、つづいて飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配させた。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）に付して精製し、標記化合物を油状物として得た（３７ｍｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ｂ）２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ヘキサン酸・塩酸塩
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ヘキサン酸のジエチルエーテル中溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１.０Ｍ）を添加してアミン塩を沈殿させた。懸濁液を濾過して乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、８０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例３７：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ペンタン酸塩酸塩
【化６５】
2010047582.tif 000066
【０２１０】
ヨードエタンの代わりにヨードプロパンを用いることを除き、実施例３６（工程ａおよびｂ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例３８：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−ヘキサン酸塩酸塩
【化６６】
2010047582.tif 000067
【０２１２】
ヨードエタンの代わりにヨードブタンを用いることを除き、実施例３６（工程ａおよびｂ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た（２５ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例３９：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４−メチル−ペンタン酸塩酸塩
【化６７】
2010047582.tif 000068
【０２１４】
ヨードエタンの代わりに１−ヨード−２−メチル−プロパンを用いることを除き、実施例３６（工程ａおよびｂ）の操作に従って、標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例４０：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸メチルエステル
【化６８】
2010047582.tif 000069
【０２１６】
ａ）（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸（０.５ｇ、３.７ミリモル）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨ＝７に中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、標記化合物を無色油として得た（０.５ｇ、９０％）。ＭＳｍ／ｅ  ５９６.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ｂ）２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸メチルエステル
（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０.１２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１.７ｍＬ、１.２ミリモル）を−７８℃に冷却しながら滴下した。該反応混合物をさらに１時間−７８℃で攪拌した後、ヨードエタン（０.４ｍＬ）を添加した。該反応物を４時間にわたってＲＴに加温し、つづいて飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２０：８０）に付して精製し、標記化合物を油状物として得た（３７ｍｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例４１：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸塩酸塩
【化６９】
2010047582.tif 000070
【０２１９】
２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エチル−酪酸メチルエステル（３０ｍｇ、０.０５ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液をＬｉＣｌ（２０ｍｇ、０.４６ミリモル）で処理した。得られた反応混合物を一夜加熱還流して濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５０ｘ２０ｍｍ、２０ｍＬ／分、Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水、１０分間の間にＡ：６０から１００％に、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物の遊離アミンを油状物として（１５ｍｇ、４５％）得た。該遊離アミンのジエチルエーテル中溶液にＨＣｌ／ジエチルエーテル（１.０Ｍ）を添加し、アミン塩を沈殿させた。この懸濁液を濾過し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例４２：２−（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化７０】
2010047582.tif 000071
【０２２１】
出発物質として（３−｛（Ｒ）−３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−酢酸を用いることを除き、実施例４０および４１の操作に従って、標記化合物を遊離アミンの油状物として得た（２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例４３：３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩
【化７１】
2010047582.tif 000072
【０２２３】
ＲＴでの３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロパン−１−オール（０.６０ｇ、１.３４ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０.２２ｇ、１.４５ミリモル）を添加した。混合物をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（０.８２ｇ、２.５０ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）（０.７１ｇ、２.１４ミリモル、３ミリモル／ｇ、Fluka Chemie）で処理した。１５分間攪拌した後、混合物をＤＩＡＤ（０.３３ｍＬ、１.６７ミリモル）で処理し、ＲＴで一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）を介して精製し、標記化合物（０.２５ｇ、３２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例４４：３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸・塩酸塩
【化７２】
2010047582.tif 000073
【０２２５】
ＲＴでの３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.２００ｇ、０.３４４ミリモル）のＴＨＦ（７.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０２９ｇ、０.６８８ミリモル）を添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌した。ついで、混合物をさらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０５８ｇ、１.３７６ミリモル）で処理し、５０℃で一夜加熱した。反応終了物を０℃に冷却し、最小量のＨ２Ｏでクエンチした。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２にまで酸性化した。ついで、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出して乾燥させ、濾過し、濃縮して泡沫体を得、それを分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）を介して精製し、標記化合物（０.１４ｇ、７２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例４５：２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸・塩酸塩
【化７３】
2010047582.tif 000074
【０２２７】
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル 
−７８℃、アルゴン下での２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２.０ｇ、８.２ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（１８ｍＬ、１８.０ミリモル）をゆっくりと攪拌しながら添加した。一夜攪拌した後でも、反応は終了しなかった。そこでさらにＢＢｒ３（１.５当量）を添加し、該反応物を一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨおよびＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その油状物を順相ＨＰＬＣ（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製し、標記化合物（１.０９６ｇ、５８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ２３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）２−ブロモ−５−｛３−［（クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに２−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを添加することを除き、実施例４３の操作に従って、標記化合物を透明油（６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｃ）２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸
２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.３０ｇ、０.４５ミリモル）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１溶液）中溶液に、ＬｉＯＨのＨ２Ｏ中１Ｎ溶液（１.２当量）を添加し、該混合物をＲＴで一夜攪拌した。ついで、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（５当量）およびＫＯＨ（５当量）を添加し、反応混合物を週末にわたって攪拌した。実施例４４と同様の後処理および精製操作を行った。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例４６：（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
【化７４】
2010047582.tif 000075
【０２３１】
ａ）（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
外界温度、アルゴン下での２−ブロモ−５−｛３−［（クロロ−トリフルオロメチル−ベンジル）−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−安息香酸（０.２０ｇ、０.３５１ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０.０４６ｍＬ、０.６３１ミリモル）を添加した。反応混合物を９５℃で３時間攪拌し、アルゴンをパージした。ＴＭＳＣＨＮ２（０.９４６ｍＬ、０.９４６ミリモル）を添加し、泡立ちが止むまで該混合物を攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、安息香酸銀（触媒量）を添加した。反応混合物を５０℃で０.５時間加熱し、該混合物を濾過し、濃縮して分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）を介して精製し、標記化合物（０.１０９ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｂ）（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸
（２−ブロモ−５−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.０９６ｇ、０.１６１ミリモル）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨ１Ｎ溶液（８ｍＬ）（１：１溶液）に溶かし、該混合物をＲＴで一夜攪拌した。該混合物に、ＫＯＨ（５当量）を添加し、その反応物を５０℃で４８時間にわたって加熱した。実施例４４と同様の後処理および精製操作を行った。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  ６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４７：Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン
【化７５】
2010047582.tif 000076
【０２３４】
ａ）３−（３−クロロプロピルオキシ）−フェニル酢酸メチル
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２.５５ｇ、１５.４ミリモル）および３−クロロ−１−プロパノール（１.４５ｇ、１５.４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をＰｈ３Ｐ（４.０４ｇ、１５.４ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３.４２ｇ、１６.９ミリモル）で処理し、その混合物を１８時間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。該抽出液を０.１Ｎ  ＮａＯＨ、０.１Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄した。抽出液を乾燥させて溶媒を除去した。１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物（１.９４ｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
ｂ）３−（３−ヨードプロピルオキシ）−フェニル酢酸メチル
３−（３−クロロプロピルオキシ）−フェニル酢酸メチル（１.９２ｇ、７.９ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液をＮａＩ（３.６ｇ、２４ミリモル）で処理し、該混合物を２４時間還流した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。該抽出液をＨ２Ｏ、水性ＮａＨＳＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮して標記化合物（２.４８ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
ｃ）２−シクロペンチルフェニル酢酸アミド
２−シクロペンチルフェニル酢酸（２.３ｇ、１１.３ミリモル）およびベンゼン（２５ｍＬ）の溶液（一滴のＤＭＦを含有する）を塩化オキサリル（２.０ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間加熱し、冷却して濃縮した。残渣をアセトン（８ｍＬ）に溶かし、０℃での２８％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の攪拌混合物にゆっくりと添加した。該混合物を１時間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して標記化合物（１.９３ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
ｄ）２−シクロペンチルフェネチルアミン
２−シクロペンチルフェニル酢酸アミド（１.２８g、６.３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を１Ｎ  ＢＨ３（２５ｍＬ）（ＴＨＦ中）で処理し、該溶液を８時間還流した。該反応物を冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間還流した。該混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物（０.４４ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  １９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
ｅ）Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン
２−シクロペンチルフェネチルアミン（２０２ｍｇ、１.０７ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２２２ｍｇ、１.０７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をｐ−トルエンスルホン酸の結晶で処理し、１時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、過剰量のＮａＢＨ４で処理した。１時間経過した後、該反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。該抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物（３５５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
ｆ）Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボメトキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン
Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミン（２１８ｍｇ、０.５７ミリモル）、３−（３−ヨードプロピルオキシ）−フェニル酢酸メチル（１８１ｍｇ、０.５４ミリモル）およびＭｅＣＮ（６ｍＬ）の溶液をＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０.５４ミリモル）で処理し、その混合物を１２時間還流させた。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。該抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物（１５９ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
ｇ）Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン
Ｎ−（２−フェニル−２−シクロペンチルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボメトキシメチレンフェノキシ）プロピルアミン（１５９ｍｇ、０.２７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および２.５Ｎ  ＮａＯＨ（２.５ｍＬ）中溶液を５０℃で１時間加熱した。該反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝５.５にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物（９３ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例４８：Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシフェノキシ）プロピルアミン塩酸塩
【化７６】
2010047582.tif 000077
【０２４２】
ａ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボメトキシフェノキシ）プロピルアミン
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン（１８６ｍｇ、０.４２ミリモル）および３−ヒドロキシ安息香酸メチル（６３ｍｇ、０.４２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をＰｈ３Ｐ（１１０ｍｇ、０.４２ミリモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９３ｍｇ、０.４６ミリモル）で処理した。反応物を１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物（６４ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
ｂ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボキシフェノキシ）プロピルアミン・塩酸塩
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（３−カルボメトキシフェノキシ）プロピルアミン（６５ｍｇ、０.１１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および２.５Ｎ  ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液を５０℃で３時間加熱した。その反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出液を乾燥させて溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物（２７ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例４９：Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸
【化７７】
2010047582.tif 000078
【０２４５】
ａ）２,２−ジメチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸
ジイソプロピルアミン（１.５５ｍＬ、１１.９ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（６.５ｍＬ、１０.４ミリモル）（ヘキサン中１.６Ｍ）で処理した。１０分経過後、イソ酪酸（４３６ｍｇ、４.９６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、つづいてＨＭＰＡ（１.７４ｍＬ、１０ミリモル）を該反応混合物に添加した。該反応物を２３℃に加温し、ついで５５℃で０.５時間加熱した。該反応物を−７８℃に冷却し、３−ベンジルオキシベンジルクロリド（１.１５ｇ、４.９６ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物を２３℃で３０分間加温し、ついで５５℃で３０分間加熱した。該反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物を白色粉末として得た（１.２ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
ｂ）２,２−ジメチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸（４００ｍｇ、１.４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０.５ｍＬ）中溶液を１８時間還流した。該反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏ、水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＭｅＯＨ（５０：５０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して標記化合物（２０８ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
ｃ）２,２−ジメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−（３−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸メチル（２０８ｍｇ、０.７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）中溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、パール振盪器上、５０ｐｓｉのＨ２圧の下で１時間水素処理した。触媒を濾過した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記生成物（１４０ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ２０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
ｄ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸メチル
２,２−ジメチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１３５ｍｇ、０.６５ミリモル）およびＮ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−３−ヒドロキシプロピルアミン（２９０ｍｇ、０.６５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液をＰｈ３Ｐ（１７０ｍｇ、０.６５ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１３５ｍｇ、０.６５ミリモル）で処理し、１６時間攪拌した。その反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物（２００ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
ｅ）Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−２,２−ジメチル−３−（３−アミノプロポキシ）フェニルプロピオン酸メチル（１９５ｍｇ、０.３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および２.５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）中溶液を５時間還流した。該反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５.１にまで酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、該抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて濃縮し、標記化合物（１７２ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例５０：（３−｛（Ｒ）−［（２,２−ジフェニル−エチル）−（４−イソプロピル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸
【化７８】
2010047582.tif 000079
【０２５１】
｛３−［（Ｒ）−３−（２,２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−メチル−プロポキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、２４０マイクロモル）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、酢酸（１０容量％）を、つづいて４−イソプロピル−ベンズアルデヒド（１０６ｍｇ、７１９マイクロモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（４４.５ｍｇ、７１９マイクロモル）を添加した。得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌した後、水を該反応混合物に添加した。該溶液を水酸化ナトリウムを添加することで塩基性にし、３０分間加熱した。サンプルを濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（ＴＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰＤＳ、７５ｘ３０ｍｍ、２５ｍＬ／分、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に付して精製し、標記化合物を固体として得た（４９.９ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例５１：（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化７９】
2010047582.tif 000080
【０２５３】
ａ）（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（０.６８９ｇ、３.７ミリモル）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、該反応混合物を５５℃で一夜攪拌した。混合物を濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、該生成物を透明な油として得た（０.４３５ｇ、５９％）：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｂ）（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの代わりに（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例４３の操作に従って、標記化合物を透明な油として得た（６４.５ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６３０.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例５２：（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸・塩酸塩
【化８０】
2010047582.tif 000081
【０２５６】
（３−クロロ−４−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（４２.８ｍｇ、０.０６８ミリモル）およびＴＨＦ（２.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３.４ｍｇ、０.１４ミリモル）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで数回抽出して濃縮した。得られた油をＥｔ２Ｏで希釈し、１.０Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで酸性にした。ついで、該混合物を濃縮し、生成物を白色固体として得た（３８.９ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ６１６.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例５３：２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩（ａ）および２−（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩（ｂ）
【化８１】
2010047582.tif 000082
【０２５８】
ＮａＨ（９５％）（１０２.１ｍｇ、４.２５ミリモル）を（３−｛３−［（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２,２−ジフェニルエチル−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（９６３.７ｍｇ １.６２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた懸濁液をＲＴで１５分間激しく攪拌し、ついで還流温度に加熱した。ヨウ化メチル（４００μＬ、６.４７ミリモル）を添加し、還流を１８時間続けた。該混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を該残渣に添加し、６Ｎ  ＨＣｌを添加してそのｐＨを３−４に調整した。混合物をＥｔ２Ｏ（取り除けておく）で、ついでＥｔＯＡｃ（取り除けておく）で抽出した。各抽出液を別々に蒸発させた後、そのエーテル性抽出液には未反応の出発物質、ａ、ｂおよびａのメチルエステルの混合物からなるシロップ（４５４．９ｍｇ）が含まれていた。そして酢酸エチル抽出液には未反応の出発物質、ａおよびｂの混合物からなるシロップ（４７４.３ｍｇ）が含まれていた。酢酸エチル抽出液からのシロップを、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出する、クロマトトロン（Chromatotron）（Analtech Rotor Silica Gel、GF、Ｆ２５４、２０００μ）上のクロマトグラフィーに付し、ａをシロップとして得、ついでｎ−ヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶出し、ｂをシロップとして得た。該サンプルをＥｔ２Ｏ  ＨＣｌで処理し、４５ｍｇ（４.５％收率）のａを無定形固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ６１０.４（Ｍ＋Ｈ）＋。そして３５ｍｇ（３.６％收率）のｂを結晶固体として得た。融点：１８３−１８６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）  ５９６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
上記した記載は本発明の製造および使用を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、添付した特許請求の範囲およびその均等の範囲内にあるすべての修飾も包含するものである。当業者であれば慣用的な実験操作を介して本発明の範囲を逸脱することなく種々の変形および修飾を行うことができることを理解するであろう。本明細書中に引用される種々の刊行物、特許および他の特許出願を出典明示により本明細書の一部とする。
【配列表】
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