(57)【要約】      （修正有）【課題】高アルカリ性環境下で十分な耐性し、かつ液体クロマトグラフィー用充填剤として使用した時に優れた分離能を有する、表面処理されたシリカ、及びその製造方法の提供。【解決手段】表面処理されたシリカの製造方法であって、（１）式（Ｉ）2010052986.tif 000021〔式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、ｍは１〜８の整数である〕で表される化合物、（２）該有機シロキサン化合物をシリカ表面に接触させる工程、を含む、製造方法、及び該製造方法により製造されるシリカ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面処理されたシリカの製造方法であって、
（１）  式（Ｉ）
【化１】
2010052986.tif 000018
〔式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、ｍは１〜８の整数である〕
で表される化合物、又は
式（ＩＩ）
【化２】
2010052986.tif 000019
〔式中、Ｙは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ１は同一又は異なって、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、ｎは１〜８の整数である〕
で表される化合物、
並びに
式（ＩＩＩ）
【化３】
2010052986.tif 000020
〔式中、Ｚは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換基を有することのあるアルキル基、置換基を有することのあるアリール基、置換基を有することのあるアラルキル基、陽イオン交換基、又は陰イオン交換基である〕
で表される化合物とを反応させ有機シロキサン化合物を得る工程、
（２）  該有機シロキサン化合物をシリカ表面に接触させる工程、
を含む、製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）中のＸが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はＣｌ、ＢｒもしくはＩである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）中のＹが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はＣｌ、ＢｒもしくはＩである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）中のＲ１が、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルキル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）中のＺが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はハロゲン原子である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）中のＲが、炭素数１〜４０のアルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、
１，２−ビス（トリクロロシリル）エタン、１，３−ビス（トリクロロシリル）プロパン、１，２−ビス（トリメトキシシリル）エタン、１，２−ビス（トリエトキシシリル）エタン、１，３−ビス（トリメトキシシリル）プロパン、及び１，３−ビス（トリエトキシシリル）プロパンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）で表される化合物が、
１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジメトキシジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジエトキシジシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジメトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジメトキシロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジクロロテトラシロキサン、及び１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジクロロテトラシロキサンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表される化合物が、
オクタデシルトリクロロシラン、ブチルトリクロロシラン、オクチルトリクロロシラン、ドコシルトリクロロシラン、オクタコシルトリクロロシラン、トリアコンチルトリクロロシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ドコシルトリメトキシシラン、オクタコシルトリメトキシシラン、トリアコンチルトリメトキシシラン、オクタデシルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ドコシルトリエトキシシラン、オクタコシルトリエトキシシラン及びトリアコンチルトリエトキシシランからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
さらに、
（３）前記（２）の工程で得られる表面処理されたシリカを、シリル化剤によって処理する工程
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法で製造した、表面処理されたシリカ。
【請求項１２】
請求項１１に記載のシリカからなる、液体クロマトグラフィー用充填剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の充填剤を充填した液体クロマトグラフィー用カラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面処理されたシリカ、及び該シリカの製造方法に関する。より詳細には、液体クロマトグラフィーの充填剤として使用できる、表面処理されたシリカ、及び該シリカの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、液体クロマトグラフィー、特に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）用の充填剤として、シリカが用いられてきた。このような、固定相に高極性のシリカを、移動相に低極性のもの（例えばヘキサン、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒）を用いるタイプのものは順相クロマトグラフィーと呼ばれる。
【０００３】
また、シリカの表面を各種の化学修飾基を有するシラン化合物でシリル化することにより、シリカ表面のシラノール基に化学修飾基を化学結合させたものも広く用いられている。このような、固定相に低極性のもの（例えばシリカにアルキル基を共有結合させたもの）を、移動相に高極性のもの（例えば水や塩類の水溶液、アルコール、アセトニトリルなどの有機溶媒）を用いるタイプのものは、逆相クロマトグラフィーと呼ばれる。
【０００４】
このような、シリカ表面を化学修飾したものの中でも、オクタデシルクロロシラン化合物を用いて、シリカ表面にオクタデシル基を導入したオクタデシルシリカ充填剤（ＯＤＳ）が、最も広く使われている。
【０００５】
ところが、このようなシリカ系充填剤は、アルカリ性で不安定であり、特に約ｐH8以上になると、シリカが分解してしまうという問題がある。
【０００６】
またさらに、このような化学結合型シリカ充填剤は、ＨＰＬＣの実施に際し、基材のシリカ表面に存在するシラノール基の影響が問題となる。すなわち、極性溶質、特に塩基性溶質は残存シラノール基と強く相互作用し、しばしば塩基性溶質が溶出しなかったり、溶出が遅れたり、ピークのテーリング現象が起きたりするため、再現性のよいクロマトグラムが得られない。
【０００７】
これに対し、残存する未反応シラノール基の影響を減少させるため、シリカに化学修飾基を結合させた後、さらに残存するシラノール基をシリル化（エンドキャッピング）することが行われている。しかしながら、エンドキャッピングを行ってもシラノール基はかなり残存しており、依然としてピークのテーリング現象等の問題は解決されていなかった。
【０００８】
このような問題を解決するために、これまでにも種々の研究が行われてきた。例えば、特許文献１には、細孔形状を有する多孔質有機・無機ハイブリッド粒子（例えばポリオルガノアルコキシシロキサンからなる粒子）が開示されており、当該粒子が耐高アルカリ性で分離能に優れた充填剤である旨が記載されている。しかしながら、その耐アルカリ性は優れているが、分離能は必ずしも十分なものではなかった。また、粒子のサイズや表面積に関して大きな粒子や表面積の高い粒子の製造が難しく、非効率な製造しかできない上、粒子の表面積が比較的狭く、効率的な分析には不向きであった。
【０００９】
また、特許文献２には、三官能、二官能性の有機シランの表面重合縮合により化学修飾されたクロマトグラフィー分離用のシリカ吸着剤が開示されており、これが幅広いｐＨ安定性を示すことが記載されている。しかしながら、そのｐＨ安定性の持続は、必ずしも十分なものではなかった。
【特許文献１】国際公開第２００３／０２２３９２号
【特許文献２】国際公開第２００６／０３９５０７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本願は、高アルカリ性環境下で十分な耐性し、かつ液体クロマトグラフィー用充填剤として使用した時に優れた分離能を有する、表面処理されたシリカ、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、驚くべき事に、
表面処理されたシリカの製造方法であって、
（１）  式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2010052986.tif 000002
【００１３】
〔式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、ｍは１〜８の整数である〕
で表される化合物、又は
式（ＩＩ）
【００１４】
【化２】
2010052986.tif 000003
【００１５】
〔式中、Ｙは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ１は同一又は異なって、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、ｎは１〜８の整数である〕
で表される化合物、
並びに
式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化３】
2010052986.tif 000004
【００１７】
〔式中、Ｚは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換基を有することのあるアルキル基、置換基を有することのあるアリール基、置換基を有することのあるアラルキル基、陽イオン交換基、又は陰イオン交換基である〕
で表される化合物とを反応させ有機シロキサン化合物を得る工程、
（２）  該有機シロキサン化合物をシリカ表面に接触させる工程、
を含む、製造方法
で製造した、表面処理されたシリカが、高アルカリ性環境下での十分な耐性を有し、さらに液体クロマトグラフィー用充填剤として使用した時に優れた耐アルカリ性及び分離能を有することを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
【００１８】
すなわち、本発明は特に以下の項１〜１３の表面処理されたシリカ、及びその製造方法、並びに該シリカを用いた液体クロマトグラフィー用充填剤及びカラムに係るものである。
項１．
表面処理されたシリカの製造方法であって、
（１）  式（Ｉ）
【００１９】
【化４】
2010052986.tif 000005
【００２０】
〔式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、ｍは１〜８の整数である〕
で表される化合物、又は
式（ＩＩ）
【００２１】
【化５】
2010052986.tif 000006
【００２２】
〔式中、Ｙは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ１は同一又は異なって、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、ｎは１〜８の整数である〕
で表される化合物、
並びに
式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化６】
2010052986.tif 000007
【００２４】
〔式中、Ｚは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換基を有することのあるアルキル基、置換基を有することのあるアリール基、置換基を有することのあるアラルキル基、陽イオン交換基、又は陰イオン交換基である〕
で表される化合物とを反応させ有機シロキサン化合物を得る工程、
（２）  該有機シロキサン化合物をシリカ表面に接触させる工程、
を含む、製造方法。
項２．
式（Ｉ）中のＸが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はＣｌ、ＢｒもしくはＩである、項１に記載の製造方法。
項３．
式（ＩＩ）中のＹが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はＣｌ、ＢｒもしくはＩである、項１又は２に記載の製造方法。
項４．
式（ＩＩ）中のＲ１が、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルキル基である、項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
項５．
式（ＩＩＩ）中のＺが、同一又は異なって、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基、又はハロゲン原子である、項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
項６．
式（ＩＩＩ）中のＲが、炭素数１〜４０のアルキル基である、項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
項７．
式（Ｉ）で表される化合物が、
１，２−ビス（トリクロロシリル）エタン、１，３−ビス（トリクロロシリル）プロパン、１，２−ビス（トリメトキシシリル）エタン、１，２−ビス（トリエトキシシリル）エタン、１，３−ビス（トリメトキシシリル）プロパン、及び１，３−ビス（トリエトキシシリル）プロパンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
項８．
式（ＩＩ）で表される化合物が、
１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジメトキシジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジエトキシジシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジメトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジメトキシロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジクロロテトラシロキサン、及び１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジクロロテトラシロキサンからなる群より選ばれる少なくとも１種である、項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
項９．
式（ＩＩＩ）で表される化合物が、
オクタデシルトリクロロシラン、ブチルトリクロロシラン、オクチルトリクロロシラン、ドコシルトリクロロシラン、オクタコシルトリクロロシラン、トリアコンチルトリクロロシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ドコシルトリメトキシシラン、オクタコシルトリメトキシシラン、トリアコンチルトリメトキシシランオクタデシルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ドコシルトリエトキシシラン、オクタコシルトリエトキシシラン及びトリアコンチルトリエトキシシランからなる群より選ばれる少なくとも１種である、項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
項１０．
さらに、
（３）前記（２）の工程で得られる表面処理されたシリカを、シリル化剤によって処理する工程
を含む、項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
項１１．
項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法で製造した、表面処理されたシリカ。
項１２．
項１１に記載のシリカからなる、液体クロマトグラフィー用充填剤。
項１３．
項１２に記載の充填剤を充填した液体クロマトグラフィー用カラム。
【発明の効果】
【００２５】
本発明により、高アルカリ性環境下での十分な耐性を有し、さらに液体クロマトグラフィー用充填剤として使用した時には優れた耐アルカリ性及び分離能を有する、表面処理されたシリカを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
【００２７】
本発明に係る表面処理されたシリカは、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物、並びに式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させて、有機シロキサン化合物を製造（（１）工程）し、次いで該有機シロキサン化合物とシリカを接触させる（（２）工程）ことにより、製造される。なお、このようにして得られる表面処理されたシリカは、残存シラノール基の数が少なく、クロマトグラフィーの充填剤として用いた際、残存シラノール基の悪影響が少なくすむものであるが、さらにエンドキャッピング剤（例えばシリル化剤）を用いてシラノール残基のエンドキャッピング処理を行う（（３）工程）ことで、より残存シラノール基の影響を抑えることができる。
【００２８】
当該工程を簡潔にまとめると次のようになる。
（１）工程
式（Ｉ）化合物又は式（ＩＩ）化合物  ＋  式（ＩＩＩ）化合物
→  有機シロキサン化合物
（２）工程
有機シロキサン化合物  ＋  シリカ  →  表面処理されたシリカ
（３）工程
表面処理されたシリカ  ＋  エンドキャッピング剤（例えばシリル化剤）    
→    エンドキャッピング処理済みの表面処理されたシリカ
【００２９】
本発明は、特に、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物、並びに式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させ、一旦有機シロキサン化合物を製造し、こうして得られた該有機シロキサン化合物を用いてシリカを表面処理するところに特徴がある。
【００３０】
以下、各工程ごとに説明する。
＜（１）工程＞
有機シロキサン化合物は、例えば以下のようにして製造できる。すなわち、式（Ｉ）
【００３１】
【化７】
2010052986.tif 000008
【００３２】
〔式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、ｍは１〜８の整数である〕
で表される化合物、又は
式（ＩＩ）
【００３３】
【化８】
2010052986.tif 000009
【００３４】
〔式中、Ｙは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ１は同一又は異なって、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、ｎは１〜８の整数である〕
で表される化合物、
並びに
式（ＩＩＩ）
【００３５】
【化９】
2010052986.tif 000010
【００３６】
〔式中、Ｚは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子であり、Ｒは、置換基を有することのあるアルキル基、置換基を有することのあるアリール基、置換基を有することのあるアラルキル基、陽イオン交換基、又は陰イオン交換基である〕
で表される化合物とを反応させることにより、有機シロキサン化合物を得ることができる。
【００３７】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、式中、Ｘは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子である。
【００３８】
Ｘで示されるアルコキシ基としては、典型的には、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、特に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基である。また、当該アルコキシ基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ基が例示できる。
【００３９】
Ｘで示されるジアルキルアミノ基としては、典型的には、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基が挙げられる。アミノ基に結合するアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、特に好ましくは１又は２である。また、当該アルキル基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。なお、アミノ基に結合する２つのアルキル基は、互いに同一又は異なってよい。
【００４０】
具体的には、Ｘで示されるジアルキルアミノ基を−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２及びＲ３はアルキル基を表す）としたとき、Ｒ２及びＲ３は互いに同一又は異なってよく、直鎖又は分岐を有していてもよく、例えば、Ｒ２及びＲ３の炭素数は１〜１０であり、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、さらに好ましくは炭素数１又は２である。
【００４１】
好ましいＸで示されるジアミノアルキル基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、及びジプロピルアミノ基が例示できる。
【００４２】
Ｘで示されるハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが好ましく、Ｃｌが特に好ましい。
【００４３】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物において、式中、ｍは１〜８の整数であり、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくは２、３又は４であり、特に好ましくは２である。
【００４４】
前記式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、１，２−ビス（トリメトキシシリル）エタン、１，２−ビス（トリエトキシシリル）エタン、１，３−ビス（トリメトキシシリル）プロパン、１，３−ビス（トリエトキシシリル）プロパン、１，３−ビス（トリクロロシリル）プロパン、１，３−ビス（トリクロロシリル）プロパン等が好ましく例示できる。
【００４５】
前記式（ＩＩ）で表される化合物において、式中、Ｙは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子である。
【００４６】
Ｙで示されるアルコキシ基としては、典型的には、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、特に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基である。また、当該アルコキシ基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ基が例示できる。
【００４７】
Ｙで示されるジアルキルアミノ基としては、典型的には、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基が挙げられる。アミノ基に結合するアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、特に好ましくは１又は２である。また、当該アルキル基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。なお、アミノ基に結合する２つのアルキル基は、互いに同一又は異なってよい。
【００４８】
具体的には、Ｙで示されるジアルキルアミノ基を−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５はアルキル基を表す）としたとき、Ｒ４及びＲ５は互いに同一又は異なってよく、直鎖又は分岐を有していてもよく、例えば、Ｒ４及びＲ５の炭素数は１〜１０であり、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、さらに好ましくは炭素数１又は２である。
【００４９】
好ましいＹで示されるジアミノアルキル基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、及びジプロピルアミノ基が例示できる。
【００５０】
Ｙで示されるハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが好ましく、Ｃｌが特に好ましい。
【００５１】
また、前記式（ＩＩ）で表される化合物において、式中、Ｒ１は同一又は異なって、アルキル基、アリール基、又はアラルキル基であることが好ましい。
【００５２】
Ｒ１で示されるアルキル基としては、典型的には、炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、特に好ましくは炭素数１又は２のアルキル基である。また、当該アルキル基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル基が例示できる。
【００５３】
Ｒ１で示されるアリール基としては、例えば単環又は２以上の環を有するアリール基が挙げられる。典型的には、フェニル、1−ナフチル、２−ナフチル、o−トリル、m−トリル、p−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、２，５−キシリル、２，６−キシリル、３，４−キシリル、３，５−キシリル基等が例示できる。
【００５４】
Ｒ１で示されるアラルキル基としては、典型的には、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が有する水素原子をアリール基に置換した基が挙げられる。具体例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ジフェニルメチル基等が例示できる。
【００５５】
また、前記式（ＩＩ）で表される化合物において、式中、ｎは１〜８の整数であり、好ましくは１〜６の整数であり、より好ましくは２、３又は４であり、特に好ましくは２である。
【００５６】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジクロロジシロキサン、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジメトキシジシロキサン、１，１，３，３，−テトラエチル−１，３−ジエトキシジシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジメトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジメトキシロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５−ジエトキシトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサメチル−１，５ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，−ヘキサエチル−１，５ジクロロトリシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジメトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７−ジエトキシテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタメチル−１，７ジクロロテトラシロキサン、１，１，３，３，５，５，７，７−オクタエチル−１，７ジクロロテトラシロキサン等が、好ましく例示できる。
【００５７】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物において、式中、Ｚは同一又は異なって、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子である。
【００５８】
Ｚで示されるアルコキシ基としては、典型的には、炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、特に好ましくは炭素数１又は２のアルコキシ基である。また、当該アルコキシ基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。好ましいアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシ基が例示できる。
【００５９】
Ｚで示されるジアルキルアミノ基としては、典型的には、ジ（炭素数１〜１０のアルキル）アミノ基が挙げられる。アミノ基に結合するアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、特に好ましくは１又は２である。また、当該アルキル基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。なお、アミノ基に結合する２つのアルキル基は、互いに同一又は異なってよい。
【００６０】
具体的には、Ｚで示されるジアルキルアミノ基を−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７はアルキル基を表す）としたとき、Ｒ６及びＲ７は互いに同一又は異なってよく、直鎖又は分岐を有していてもよく、例えば、Ｒ６及びＲ７の炭素数は１〜１０であり、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４、さらに好ましくは炭素数１又は２である。
【００６１】
好ましいＺで示されるジアミノアルキル基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、及びジプロピルアミノ基が例示できる。
【００６２】
Ｚで示されるハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが好ましく、Ｃｌが特に好ましい。
【００６３】
また、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物において、式中、Ｒは置換基を有することのあるアルキル基、置換基を有することのあるアリール基、置換基を有することのあるアラルキル基、陽イオン交換基、又は陰イオン交換基である。
【００６４】
Ｒで示される「置換基を有することのあるアルキル基」における、アルキル基としては、典型的には、炭素数１〜４０のアルキル基が挙げられる。該アルキル基は、直鎖又は分岐を有していてもよい。好ましくは炭素数１〜３０、より好ましくは炭素数１〜２５、さらに好ましくは炭素数１〜２０のアルキル基である。特にオクタデシル基、オクチル基、ブチル基、またはトリメチル基が好ましい。
【００６５】
該アルキル基が置換基を有する場合、置換基数は特に制限されないが、好ましくは該アルキル基の炭素数以下の自然数であり、より好ましくは１、２又は３である。典型的な置換基としては、シアノ基、アミノ基、グリシジル基等が挙げられる。複数の置換基を有する場合は、それらの置換基は同一又は異なってよい。また、該アルキル基の同一又は異なった炭素上の水素と置換されてよい。
【００６６】
置換基を有するアルキル基の例としては、シアノアルキル基、アミノアルキル基、グリシジルアルキル基等が挙げられる。具体例としては、シアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基、シアノイソプロピル基、シアノブチル基、シアノイソブチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノイソプロピル基、アミノブチル基、アミノイソブチル基、グリシジルメチル基、グリシジルエチル基、グリシジルプロピル基、グリシジルイソプロピル基、グリシジルブチル基、グリシジルイソブチル基等が例示できる。なかでも、シアノプロピル基、アミノプロピル基、グリシジルプロピル基が好ましい。
【００６７】
Ｒで示される「置換基を有することのあるアリール基」における、アリール基としては、例えば単環又は２以上の間を有するアリール基が挙げられる。典型的には、フェニル基、又は炭素数１〜４０、好ましくは炭素数１〜３０、より好ましくは炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を１又は２以上有するフェニル基が挙げられる。該アリール基の具体例としては、フェニル、1−ナフチル、２−ナフチル、o−トリル、m−トリル、p−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、２，５−キシリル、２，６−キシリル、３，４−キシリル、３，５−キシリル基等が例示できる。
【００６８】
該アリール基が置換基を有する場合、置換基数は特に制限されないが、好ましくは１、２又は３である。典型的な置換基としては、シアノ基、アミノ基、グリシジル基等が挙げられる。複数の置換基を有する場合は、それらの置換基は同一又は異なってよい。また、該アリール基の同一又は異なった炭素上の水素と置換されてよい。
【００６９】
置換基を有するアリール基の例としては、シアノフェニル基、アミノフェニル基、グリシジルフェニル基、シアノナフチル基、アミノフェニル基、グリシジルナフチル基等が例示できる。中でも、シアノフェニル基、アミノフェニル基が好ましい。
【００７０】
Ｒで示される「置換基を有することのあるアラルキル基」における、アラルキル基としては、典型的には、炭素数１〜４０、好ましくは炭素数１〜３０、より好ましくは炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が有する水素原子をアリール基に置換した基が挙げられる。具体例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ジフェニルメチル基等が例示できる。
【００７１】
該アラルキル基が置換基を有する場合、置換基数は特に制限されないが、好ましくは１、２又は３である。典型的な置換基としては、シアノ基、アミノ基、グリシジル基等が挙げられる。複数の置換基を有する場合は、それらの置換基は同一又は異なってよい。また、該アラルキル基の同一又は異なった炭素上の水素と置換されてよい。
【００７２】
置換基を有するアラルキル基の例としては、シアノベンジル基、アミノベンジル基、ニトロベンジル基、ヒドロキシベンジル基、メチルベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ナフチルメチル基、ニトロナフチルメチル基、シアノナフチルメチル基、ヒドロキシナフチルメチル基、メチルナフチルメチル基、トリフルオロメチルナフチルメチル基等が例示できる。中でも、シアノベンジル基、アミノベンジル基、シアノナフチル基が好ましい。
【００７３】
陽イオン交換基としては、通常陽イオン交換用液体クロマトグラフィーの充填剤の官能基として用いられるものであれば、特に制限はされないが、スルホン酸基、カルボン酸基、リン酸基、ホスホン酸基、ヒ酸基、セレン酸基等が例示できる。また、これらの基を置換基として有するアルキル基でもよい。例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基であってもよい。特にカルボキシメチル基が好適である。
【００７４】
陰イオン交換基としては、通常陰イオン交換用液体クロマトグラフィーの充填剤の官能基として用いられるものであれば、特に制限はされないが、例えばトリメチルアンモニウム、β−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム等が挙げられる。また、これらの基を置換基として有するアルキル基でもよい。中でも、トリメチルアンモニウムが好ましい。
【００７５】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例としては、オクタデシルトリクロロシラン、ブチルトリクロロシラン、オクチルトリクロロシラン、ドコシルトリクロロシラン、オクタコシルトリクロロシラン、トリアコンチルトリクロロシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ドコシルトリメトキシシラン、オクタコシルトリメトキシシラン、トリアコンチルトリメトキシシラン、オクタデシルトリエトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ドコシルトリエトキシシラン、オクタコシルトリエトキシシラン、トリアコンチルトリエトキシシラン等が、好ましく例示できる。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより、本発明に係る表面処理されたシリカをコートする有機シロキサン化合物を得ることができる。
【００７７】
当該反応は、式（Ｉ）中のＸ又は式（ＩＩ）中のＹをＯＨ基に置換させることで行うことができる。ＸがＯＨ基となった式（Ｉ）で表される化合物又はＹがＯＨ基となった式（ＩＩ）で表される化合物は、求核試剤として働き、求核置換反応により式（ＩＩＩ）で表される化合物と結合する。具体的には、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）中のＯＨ基のＨ、並びに式（ＩＩＩ）中のＺが脱離し、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）中のＯＨ基のＯ並びに式（ＩＩＩ）中のＳｉが結合する。
【００７８】
またさらに、当該反応は、式（ＩＩＩ）中のＺをＯＨ基に置換させることで行うことができる。式中のＺがＯＨ基となった式（ＩＩＩ）で表される化合物は、求核試剤として働き、求核置換反応により式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物と結合する。具体的には、式（ＩＩＩ）中のＯＨ基のＨ、並びに式（Ｉ）中のＸ又は式（ＩＩ）中のＹが脱離し、式（ＩＩＩ）中のＯＨ基のＯ並びに式（Ｉ）又は式（ＩＩ）中のＳｉが結合する。
【００７９】
式（Ｉ）中のＸ又は式（ＩＩ）中のＹをＯＨ基に置換させる反応、あるいは式（ＩＩＩ）中のＺをＯＨ基に置換させる反応は、例えば、式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物、あるいは式（ＩＩＩ）で表される化合物を、水と反応させることによって行うことができる。
【００８０】
具体的には、例えば、これらの化合物を、含水溶媒に溶解させ、例えば６０〜１００℃で加熱しながら１〜２４時間撹拌することによって行うことができる。なお、Ｘ、ＹあるいはＺが、ハロゲンである場合は、加熱しなくても、室温で撹拌することで当該反応を行うことができる。
【００８１】
また、使用する含水溶媒としては、例えばトルエンに水を混合したものが好適である。
【００８２】
なお、当該ＯＨ基への置換反応終了後に未反応の水が残存すると、有機シロキサン化合物の合成反応を阻害する恐れがあるため、使用する水量が多すぎると好ましくない。水量は、ＯＨに変換させる基（Ｘ、ＹあるいはＺ）を全てＯＨ基に置換でき、なおかつ当該置換反応後に水が残存しない量以下とするのが好ましい。具体的には、水と反応させる化合物（式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物、あるいは式（ＩＩＩ）で表される化合物）の分子量をＭ、該化合物１分子中のＯＨに変換させる基（Ｘ、ＹあるいはＺ）の数をＮ（すなわち、式（Ｉ）で表される化合物はＮ＝６、式（ＩＩ）で表される化合物はＮ＝２、式（ＩＩＩ）で表される化合物はＮ＝３）とした場合、水と反応させる化合物１ｇあたり溶媒に混合する水量は（１８Ｎ／Ｍ）ｇ以下とするのが好ましい。
【００８３】
また、溶媒の水の溶解度を考慮したうえで、ＯＨ置換反応に必要な水量を溶解し得る量の溶媒を使用するのが好ましい。例えば溶媒としてトルエンを用いる場合、トルエンの水の溶解度は0.54g/L〜0.58g/Lであるので、反応に必要な水量を溶解できる量のトルエンを当該値を用いて計算できる。
【００８４】
また、水量をできるだけ厳密に調整するため、使用する溶媒も脱水されたものを用い、ＯＨ置換反応を行う容器についても例えばドライ窒素を反応前〜反応終了まで通気させるなどすることが好ましい。
【００８５】
式（Ｉ）中のＸ又は式（ＩＩ）中のＹをＯＨ基に置換する場合、例えば式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物を含水溶媒に溶解させ、例えば６０〜１００℃で加熱しながら１〜２４時間撹拌し、さらに式（ＩＩＩ）で表される化合物を加えて同様に加熱しながら１〜２４時間反応させることで、有機シロキサン化合物を得ることができる。
【００８６】
また、式（ＩＩＩ）中のＺをＯＨ基に置換する場合、例えば式（ＩＩＩ）で表される化合物を含水溶媒に溶解させ、例えば６０〜１００℃で加熱しながら１〜２４時間撹拌し、さらに式（Ｉ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合を加えて同様に加熱しながら１〜２４時間反応させることで、有機シロキサン化合物を得ることができる。
【００８７】
各化合物を反応させるときの、各化合物の使用量としては、式（ＩＩＩ）で表される化合物１molに対し、式（Ｉ）で表される化合物は１〜６mol、特に2.5〜3.5molを使用するのが好ましい。また、式（ＩＩＩ）で表される化合物１molに対し、式（ＩＩ）で表される化合物は0.3〜３mol、特に0.8〜1.2molを使用するのが好ましい。
【００８８】
（１）工程で得られる有機シロキサン化合物は、各原料化合物中に複数の反応基（Ｘ、Ｙ、Ｚ）を有しており、また、反応に用いる化合物及び水の量によって合成される化合物が異なるため、単純に一般式で表記することは困難である。しかし、有機シロキサン化合物中の有機シロキサン構造及びＳｉ上に、未反応の反応基（Ｘ、Ｙ、Ｚ）や、それらが加水分解されたＯＨ基が存在しているものと考えられる。
【００８９】
その一例としては、例えば次式（ＩＶ）
【００９０】
【化１０】
2010052986.tif 000011
【００９１】
〔式中、Ａ１は
【００９２】
【化１１】
2010052986.tif 000012
【００９３】
［Ｘ、ｍは前記に同じ］
又は
【００９４】
【化１２】
2010052986.tif 000013
【００９５】
［Ｙ、Ｒ１、ｎは前記に同じ］
であり、
Ａ２は、Ａ１、ＯＨ基、又はＺ［Ｚは前記に同じ］であり、
Ｒは、前記に同じである〕
の構造を有するものが例示される。
【００９６】
＜（２）工程＞
上記のようにして得られる有機シロキサン化合物を、シリカ表面に接触させ、表面処理されたシリカを製造する。
【００９７】
本発明において、シリカは、表面にシラノールを有する有孔又は無孔のシリカ粒子、膜、基板等を用いることができる。中でも、有孔又は無孔のシリカ粒子であることが好ましく、有孔のシリカ粒子であることがより好ましい。なお、種々の有孔又は無孔のシリカ粒子を選択して用いることで、様々な表面積を有する、表面処理されたシリカを効率よく製造することが可能である。
【００９８】
有孔のシリカ粒子を用いる場合、その平均細孔径、比表面積、平均粒子径等の条件は、特に制限を受けることなく、表面処理されたシリカの使用用途に応じて、適宜好ましい条件のものを利用できる。特に、液体クロマトグラフィーの充填剤用の表面処理されたシリカを製造する場合は、クロマトグラフィーで分離を行う物質の大きさ、性質に応じて、好ましい条件のシリカを選択することができる。
【００９９】
液体クロマトグラフィーの充填剤用のものを製造する場合、使用するシリカは、典型的には、平均細孔径は３〜１００ｎｍ、好ましくは６〜３０ｎｍであり、比表面積は１０〜７００ｍ２／ｇ、好ましくは１００〜５００ｍ２／ｇであり、平均粒子径は１．７〜５０μｍ、好ましくは１．７〜１０μｍである。なお、当該シリカの形態は、特に制限されないが、球形が好ましい。なお、当該平均細孔径及び比表面積はBET法等で、平均粒子径はコールターカウンター法等で測定することができる。
【０１００】
有機シロキサン化合物を、シリカ表面に接触させるための処理方法としては、例えば有機シロキサン化合物及びシリカを、溶媒中で加熱反応させる方法が挙げられる。溶媒、反応温度、反応時間は特に制限されないが、具体的にはトルエン還流下で１〜４８時間反応させる方法が例示できる。
【０１０１】
また、当該反応には、典型的には、シリカの単位表面積（１ｍ２）に対して有機シロキサン化合物２〜４μmol、好ましくは３μmolを用いる。なお、当該有機シロキサン化合物の分子量はGC/MS法等により測定することができる。当該測定には、例えばJMS-T100GCガスクロマトグラフ飛行時間質量分析計（日本電子(株)）を用いることができる。
【０１０２】
なお、当該反応は、有機シロキサン化合物を製造した容器内へシリカを加えて行うこともでき、このようにして処理を簡便化することが可能である。
【０１０３】
このように有機シロキサン化合物をシリカ表面に接触させて処理することで、シリカの表面が有機シロキサン化合物によってコートされる。
【０１０４】
このようにして得られる表面処理されたシリカは、典型的には、元素分析測定したときに、炭素含有量が５〜３０重量％であり、好ましくは１０〜２０重量％である。なお、元素分析測定は、例えば2400II 全自動元素分析装置（（株）パーキンエルマージャパン）により行うことができる。
【０１０５】
シリカ表面に直接式（ＩＩＩ）で表される化合物等を接触させてから、さらに式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物を結合させてシリカ表面をコートする場合、式（ＩＩＩ）で表される化合物由来の残存シラノール基が多く存在することとなる。これに対し、上記本発明の製造方法では、予め当該有機シロキサン化合物を合成しておくことで、式（ＩＩＩ）で表される化合物由来の残存シラノール基の数を減らすことができる。これにより、表面処理されたシリカをクロマトグラフィーの充填剤として用いた際、残存シラノール基の悪影響（塩基性溶質の不十分な溶出、溶出遅延、ピークのテーリング現象等）を大幅に抑制できる。
【０１０６】
また、本発明の製造方法では、シリカ上で行う反応処理の回数が少なくすむため、シリカあるいは有機シロキサン化合物へ反応処理によるダメージを最小限に抑えることができる。特に、当該シリカを液体クロマトグラフィー用充填剤として用いる場合には、式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲは、充填剤の官能基として働くが、シリカ上で反応処理を行うと当該Ｒが切断されるというダメージを受けるところ、本発明の製造方法ではこれを減らすことができ、有利である。つまり、本発明の製造方法であれば、シリカの単位表面積あたりの官能基数がより多い液体クロマトグラフィー用充填剤を製造することができる。
【０１０７】
さらには、本発明の製造方法で製造した、表面処理されたシリカは、十分な耐アルカリ性を有し、クロマトグラフィーの充填剤として用いた場合には、複数回のアルカリ性溶液による再生処理にも、十分に耐えることができる。
【０１０８】
＜（３）工程  −エンドキャッピング工程−＞
上記の（１）及び（２）工程を経て製造される、表面処理されたシリカは、残存シラノール基の数が少なく、クロマトグラフィーの充填剤として用いた際、残存シラノール基の悪影響が少なくすむものである。これに、さらにシラノール残基に対しエンドキャッピング処理を行うことで、より残存シラノール基の影響を抑えることができる。
【０１０９】
エンドキャッピング処理は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、シリル化剤を用いて行い得る。なお、エンドキャッピング処理に用いるシリル化剤は、シラノール基と反応するための基以外は、不活性な基を有するものが好ましい。
【０１１０】
剤シリル化剤としては、例えば、シラン（ＳｉＨ４）の２つのＨがアルキル基に置換され残り２つのＨがハロゲンに置換された構造、又は３つのＨがアルキル基に置換され残り１つのＨがハロゲンに置換された構造を有する化合物が挙げられる。該アルキル基は互いに同一又は異なってよく、該アルキル基は典型的には炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数１又は２のアルキル基である。なお、該アルキル基は直鎖又は分岐を有していてもよい。また、ハロゲンは同一又は異なってよい。具体的には、好適な該シリル化剤の例として、トリメチルクロロシラン（TMCS）、ジメチルジクロロシラン（ＤＭＣＳ）、トリエチルクロロシラン、ジエチルジクロロシラン、トリメチルブロモシラン、トリエチルクロロシラン等が例示できる。
【０１１１】
また、他にも、ヘキサメチルジシラザン（HMDS）、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（ＴＭＳＡ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）等が好適な該シリル化剤として例示できる。
【０１１２】
なお、当該（３）工程（すなわち、エンドキャッピング処理工程）を行う場合には、（２）工程後、シリカ表面上にコートされた有機シロキサン化合物中の未反応のＸ又はＹ由来の基（すなわち、例えばアルコキシ基、ジアルキルアミノ基、又はハロゲン原子）を、シラノール基に変換させておくことが好ましい。当該変換は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、酸存在下で、（２）工程で得られる表面処理されたシリカと水を反応させることにより行うことができ、具体的には（メタノール、エタノール又はプロパノール）／（水）／（塩酸、ギ酸又は酢酸溶液）で処理することで、当該置換をなし得る。また、当該反応は、典型的には３０〜７０℃で行い得る。
【０１１３】
シリカに残存するシラノール基、並びに有機シロキサン化合物中の未反応のＸ又はＹ由来の基から変換したシラノール基を、上記のようなシリル化剤で処理することで、エンドキャッピングを行うことができる。当該エンドキャッピング処理条件は、用いるシリル化剤に応じて適宜設定することができるが、例えばシリル化剤還流下１〜４８時間反応させることで行い得る。
【０１１４】
本発明の製造方法によって製造される、表面処理されたシリカは、耐アルカリ性（すなわち耐高アルカリ性）に優れ、クロマトグラフィーの充填剤として用いた場合には、ｐH8〜ｐH11のアルカリ性条件下での分離ができるとともに、複数回のアルカリ性溶液による再生処理にも、十分に耐えることができる。また、残存シラノール基が少ないため、クロマトグラフィー分析時に、ピークがテーリングするなどの悪影響も少ない。
【０１１５】
本発明に係る、表面処理されたシリカを、例えばカラムへ充填し、液体クロマトグラフィー（例えば、HPLC、UPLC等）に用いることができる。カラムへの充填方法は特に制限されず、公知のシリカに化学修飾がなされた充填剤（例えばＯＤＳ）と同様にして、カラムへ充填すればよい。また、カラムのクロマトグラフへの装着、サンプル注入、使用温度、等の各種条件についても、公知のシリカに化学修飾がなされた充填剤を充填したカラムと同様に公知の方法に従って行えばよい。また、装着するクロマトグラフについても、公知のものを適宜選択して使用することができる。
例えば、(株)日立ハイテクノロジーズ社製、(株)島津製作所製、Waters社製等のクロマトグラフを使用できる。
【実施例】
【０１１６】
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
実施例１
（１）：有機シロキサン化合物の調製
有機合成用脱水トルエン250mLを十分に乾燥した500mLの三ツ口フラスコにとった。当該フラスコ内にはドライ窒素を0.5L/minの流量で反応終了まで通気させた。該フラスコ内に純水0.140gを加え撹拌し、トルエンに溶解させた。次にオクタデシルトリクロロシラン1.00gを加え30℃で2時間撹拌し、塩素をOHに置換させた。さらに，1,2-ビス（トリエトキシシリル）エタンを2.70g加え、油浴中トルエン還流下12時間反応させ、目的の有機シロキサン化合物を調製した。
【０１１７】
（２）：シリカゲルへの有機シロキサン化合物の接触
平均細孔径12nm，比表面積340m2/g，平均粒子径5μｍの球形シリカゲルを150℃で2時間以上真空乾燥を行った。このシリカゲル3.00gを、上記実施例１（１）で有機シロキサン化合物を調製したフラスコ内へ投入し，撹拌しながらスラリー状態にし，油浴中トルエン還流下24時間反応させた。次にグラスフィルター（G-4：柴田科学器械工業（株））を用いてろ過し，トルエン100mL，メタノール100mLの順で洗浄ろ過した。
【０１１８】
（３）：エンドキャッピング処理
上記実施例１（２）で得た表面処理されたシリカを、三ツ口フラスコ中でメタノール/水/ギ酸（700:300:1）溶液100mLに分散させスラリー状態にし，撹拌しながら，50℃で2時間保ち，シリカ表面をコートする有機シロキサン化合物に存在する、未反応のエトキシ基をシラノール基に変換させた。グラスフィルター（G-4）を用いてろ過し，メタノール100mLで洗浄ろ過し，150℃で6時間真空乾燥を行い，4.6gのシリカ粒子を得た。なお、当該シリカ粒子を2400II 全自動元素分析装置（（株）パーキンエルマージャパン）を用いて元素分析したところ、炭素含有量は14.5重量%であり、炭素を含有することから、シリカが表面処理されたことが確認できた。
【０１１９】
次に、当該シリカ粒子4gを三ツ口フラスコ内に入れ，ヘキサメチルジシラン20mLを加え，油浴中ヘキサメチルジシラザン還流下24時間反応させ、残存シラノール基をトリメチルシリル化した。次にグラスフィルター（G-4）を用いてろ過し，トルエン100mL，メタノール100mLの順で洗浄ろ過し，150℃で6時間真空乾燥を行い，4.0gの表面処理されたシリカ粒子が得られた。なお、当該シリカ粒子を2400II 全自動元素分析装置（（株）パーキンエルマージャパン）を用いて元素分析したところ、炭素含有量は14.8重量%であり、僅かに炭素含有量が増えていることから、エンドキャッピングがなされたことが確認できた。このようにして得られた当該シリカ粒子を「シリカa」とする。
【０１２０】
実施例２
（１）：有機シロキサン化合物の調製
有機合成用脱水トルエン150mLを十分に乾燥した500mLの三ツ口フラスコにとった。当該フラスコ内にはドライ窒素を0.5L/minの流量で反応終了まで通気させた。このフラスコ内に純水0.053gを加え撹拌し、トルエンに溶解させた。次にオクタデシルトリメトキシシラン1.00gを加え80℃で4時間撹拌し、メトキシをOHに置換させた。さらに，１,1,3,3,5,5,-ヘキサメチル-1,5-ジクロロトリシロキサンを0.83g加え，30℃で2時間反応させ，目的の有機シロキサン化合物を調製した。
【０１２１】
（２）：シリカゲルへの有機シロキサン化合物の接触
平均細孔径12nm、比表面積340m2/g、平均粒子径5μｍの球形シリカゲルを150℃で2時間以上真空乾燥を行った。このシリカゲル3.00gを上記実施例２（１）で有機シロキサン化合物を調製したフラスコ内へ投入し、撹拌しながらスラリー状態にし、油浴中トルエン還流下24時間反応させた。次にグラスフィルター（G-4）を用いてろ過し、トルエン100mL、メタノール100mLの順で洗浄ろ過した。
【０１２２】
（３）：エンドキャッピング処理
上記実施例２（２）で得た表面処理されたシリカを三ツ口フラスコ中でメタノール/水/ギ酸（700:300:1）溶液100mLに分散させスラリー状態にし、撹拌しながら50℃で2時間保ち、シリカ表面をコートする有機シロキサン化合物に存在する、未反応のメトキシ基及び塩素をシラノール基に変換させた。グラスフィルター（G-4）を用いてろ過し、メタノール100mL洗浄ろ過し、150℃で6時間真空乾燥を行い、4.2gのシリカ粒子を得た。なお、当該シリカ粒子を2400II 全自動元素分析装置（（株）パーキンエルマージャパン）を用いて元素分析したところ、炭素含有量は16.7%であり、炭素を含有することから、シリカが表面処理されたことが確認できた。
【０１２３】
次に当該シリカ粒子4gを三ツ口フラスコ内に入れ、ヘキサメチルジシラン20mLを加え、油浴中ヘキサメチルジシラザン還流下24時間反応させ、残存シラノール基をトリメチルシリル化した。次にグラスフィルター（G-4）を用いてろ過し、トルエン100mL、メタノール100mLの順で洗浄ろ過し、150℃で6時間真空乾燥を行い、4.0gのシリカ粒子を得た。当該シリカ粒子を2400II 全自動元素分析装置（（株）パーキンエルマージャパン）を用いて元素分析したところ、炭素含有量は16.9%であり、僅かに炭素含有量が増えていることから、エンドキャッピングがなされたことが確認できた。このようにして得られた当該シリカ粒子を「シリカｂ」とする。
【０１２４】
試験例１：耐アルカリ性試験
実施例１で得た「シリカａ」を、液体クロマトグラフィーの充填剤として用いたときの、耐アルカリ性を以下のようにして検討した。すなわち、「シリカａ」を充填したカラムをカラムＡ、外国ｐ社市販ＯＤＳカラムをカラムＢ、国内α社及びβ社市販のＯＤＳカラムを、それぞれカラムＣ、カラムＤとして用意し、これらに下記条件で複数回通液した。カラムＣは炭素含有量15%のミドルカーボン・エンドキャップタイプの一般的なC18カラムであり、カラムＤは炭素含有量1８%のハイカーボン・エンドキャップタイプの比較的耐久性が高いと言われているC18カラムである。
【０１２５】
なお、下記パージ条件は、カラム内に吸着したタンパク質を溶かし、カラム外に溶出させるための条件であり、溶出液に強アルカリ性溶液を用いるものである。また、アルカリ性溶液をシリカカラムに通すと、シリカ自身が溶け出し、また官能基（本試験例ではオクタデシル基）も結合が切断されるため、保持時間が短くなる。従って、保持時間の短縮幅が小さいものほど、耐アルカリ性に優れたシリカ充填剤であることがわかる。
【０１２６】
パージ
溶出液: 0.1mol/L NaOH/CH3CN=30/70                
流速: 1.0 mL/min                   
温度: 40℃                  
【０１２７】
テストコンディション
カラムサイズ: 4.6×150 mm                 
移動相: アセトニトリル/水=75:25                  
温度: 40 ℃                 
検出:UV 250nm               
試料: Amylbenzene                  
【０１２８】
使用機器：日立高速液体クロマトグラフLaChrom Elite
使用解析プログラム（解析モード）：D-2000 Elite形HPLCシステムマネージャー
【０１２９】
「テストコンディション」条件で試料（Amylbenzene）を分離検出し、その後「パージ」を行ってカラムを再生する、という操作を繰り返した。「パージ」溶出液の一回の通液は30分間行なった。１回目の試料の分離検出における保持時間（retention time）を100％として、複数回分析した際の試料検出保持時間の割合を測定した。なお、測定は偶数回分離検出した時に行った。結果を図１に示す。
【０１３０】
保持時間（retention time）が90％になるまでは一般に再使用可能（許容範囲）と考えられていることから、カラムＡ（実施例１）は14回、カラムＢ（外国ｐ社）は６回、カラムＣ（国内α社）は２回、カラムＤ（国内β社）は２回、アルカリ性溶液による再生を行って再使用することが可能であることがわかった。
【０１３１】
このことから、本願の製造方法で製造したシリカは、耐アルカリ性に優れることがわかった。
【０１３２】
試験例２：残存シラノール基評価
実施例２で得た「シリカｂ」を、液体クロマトグラフィーの充填剤として用いたときの、残存シラノール基の影響を以下のようにして検討した。
【０１３３】
すなわち、カラムＡとして、シリカｂを充填したカラムを、また、試験例７で用いたのと同様のカラムＢ、カラムＣ、カラムＤを用意し、これらに下記条件で通液した。
【０１３４】
カラム：4.6i.d. x 150 mm 
移動相：メタノール/20mMリン酸ナトリウムpH6.0=(80:20)
流速：1.0 mL/min
カラム温度：22℃
検出：UV250nm
試料：下記１〜４の試料を混合したもの
1=ウラシル、
2=プロプラノロール（下記式）、
【０１３５】
【化１３】
2010052986.tif 000014
【０１３６】
3=ノルトリプチリン（下記式）、
【０１３７】
【化１４】
2010052986.tif 000015
【０１３８】
4=アミトリプチリン（下記式）、
【０１３９】
【化１５】
2010052986.tif 000016
【０１４０】
使用機器：日立高速液体クロマトグラフLaChrom Elite
使用解析プログラム（解析モード）：D-2000 Elite形HPLCシステムマネージャー
【０１４１】
結果を図２に示す。なお、当該条件で検出に用いた試料の一つ、抗うつ剤であるアミトリプチリン（試料４）は、塩基性化合物であり、液体クロマトグラフィーによる分析時に特にテーリングの起こりやすい化合物として知られている。また、この性質のため、残存シラノール基の評価に広く使用されている。
【０１４２】
図２に示すように、カラムＢ、Ｃ、Ｄでは、いずれも検出ピークにおいてテーリング（特に試料４：アミトリプチリン）が起こったのに対し、カラムＡではテーリングは起こらなかった。
【０１４３】
またさらに、図２に示すクロマトグラムにおける試料４のピークを解析し、表１の結果を得た。
【０１４４】
【表１】
2010052986.tif 000017
【０１４５】
表１に示すように、カラムＡは他の３カラムに比べ、理論段数、USPテーリングファクターとも顕著に優れていた。
【０１４６】
なお、理論段数とは2相間での物質の分配比の差を利用して物質の分離を行う装置の性能を表す指標であり、数値が大きいほど分離性能がよいことを示す。ここでは、理論段数は半値幅法により求めた。
【０１４７】
また、USPテーリングファクターとは、USP（United States Pharmacopeia、米国薬局方）で決められたファクターであり、ピーク頂点を通りベースラインに垂直に下ろした直線と、ベースラインとピーク頂点間の距離の５％の距離だけベースラインの上部にある、ベースラインに平行な直線との交点を基準点とし、前記ベースラインに平行な直線とクロマトグラムとの交点から前記基準点までの距離をa（検出し始め側）及びｂ（検出終わり側）としたときの、（a+b）/（2a）である（図３）。
【０１４８】
従って、USPテーリングファクターが１に近いほどテーリング現象が起きていないことを示す。表１に示されるように、カラムＡはカラムＢ、Ｃ、Ｄに比べ、USPテーリングファクターが小さく、このことから、カラムＡは他のカラムに比べテーリング現象がほとんど起こっていないことが確認できた。
【０１４９】
以上の結果から、本願の製造方法で製造したシリカは、液体クロマトグラフィーの充填剤として用いたときにテーリングを防止する効果に優れていることがわかった。また、このことから、本願の製造法で製造したシリカは、シラノール基残存数が比較的少ないことが確認できた。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】各種カラムの耐アルカリ性の評価を、アルカリ性溶液をカラムへ通液させることで行い、１回目の通液時のサンプル検出までの保持時間（retention time）を100％として、複数回通液した際のサンプル検出保持時間の割合を測定してグラフ化したものを示す。
【図２】各カラムで塩基性化合物を検出した際の、クロマトグラムを示す。
【図３】USPテーリングファクターの算出方法概要を示す。
【図１】
2010052986.tif 000022
【図２】
2010052986.tif 000023
【図３】
2010052986.tif 000024