(57)【要約】      （修正有）【課題】イバブラジン及びその塩の合成中間体である、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の効果的な工業的製造方法の提供。【解決手段】式（ＶＩ）2010047577.tif 000013で表される化合物を、非酸性溶媒中でパラジウム炭素を触媒とし、水素圧が、１〜２２０バールで接触水素化反応に付し、次いで、反応混合物を濾過して、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物を得る合成方法。［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９】
2010047577.tif 000010
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法であって、式（VI）：
【化１０】
2010047577.tif 000011
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、非酸性溶媒中で接触水素化反応に付し、次いで、反応混合物を濾過して、式（Ｉ）の化合物を得る合成方法。
【請求項２】
式（VI）の化合物の水素化反応のための触媒が、パラジウム炭素である、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
式（VI）の化合物の水素化反応の際の水素圧が、１〜２２０バールである、請求項１又は２のいずれかに記載の合成方法。
【請求項４】
式（VI）の化合物の水素化反応を、アルコール性溶媒中で実施する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
アルコール性溶媒がエタノール、メタノール又はイソプロパノールである、請求項４記載の合成方法。
【請求項６】
温度が２０〜１００℃である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項７】
温度が４０〜８０℃である、請求項６記載の合成方法。
【請求項８】
式（VI）の化合物の特定の場合である、式（VIａ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する）を出発原料として用いる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010047577.tif 000012
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物の合成方法であって、式（VI）の化合物を、請求項１記載の方法に従って、式（Ｉ）の中間体化合物へと変換し、次いで、式（Ｉ）の中間体化合物を、イバブラジンへと変換する合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の合成方法、並びにイバブラジン（ivabradine）、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成へのその適用に関するものである。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010047577.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法に関するものである。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化２】
2010047577.tif 000003
【０００７】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩及びその水和物の合成に役立つ。
【背景技術】
【０００８】
イバブラジン、並びに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に貴重な薬理及び治療特性、特に徐脈特性を有していて、そのため、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防に役立つ。
【０００９】
イバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP0 534 859に記載されている。
【００１０】
この特許明細書は、式（III）：
【００１１】
【化３】
2010047577.tif 000004
【００１２】
で示される化合物と、式（IV）：
【００１３】
【化４】
2010047577.tif 000005
【００１４】
で示される化合物とを反応させて、式（Ｖ）：
【００１５】
【化５】
2010047577.tif 000006
【００１６】
で示される化合物を得て、その接触水素化がイバブラジンを与え、次いでこれをその塩酸塩へと変換することによる、塩酸イバブラジンの合成を記載している。
【００１７】
この方法は、塩酸イバブラジンを、３工程にわたって全体として非常に低い収率、すなわち１７％未満でのみ与えるにすぎないという短所を有する。
【００１８】
この非常に低い収率は、部分的には、式（Ｖ）の化合物の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン官能基の、対応する１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンへの接触水素化の工程が平凡な収率であるためである。
【００１９】
用いられた条件（氷酢酸中、環境温度での１０％水酸化パラジウムを用いて触媒される水素化）下では、この還元反応の収率は、実際、４０％にすぎない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
イバブラジン及びその塩の薬物学的価値に鑑みて、式（Ｉ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物を効果的な工業的方法によって、特に優れた収率で入手できることは緊要であった。
【００２１】
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン官能基の還元のためのEP 0 534 859に記載された平凡な収率を考慮すると、接触水素化は、そのような一揃いの必要条件を満たすことはできないと思われた。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
ところが、驚くべきことに、本出願人は、非常に特異的な反応条件、特に溶媒の選択が、対応する１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンの接触水素化によって、式（Ｉ）の１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物を非常に優れた収率で得るのを可能にすることを見出した。
【００２３】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化６】
2010047577.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法であって、式（VI）：
【００２６】
【化７】
2010047577.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、非酸性溶媒中で接触水素化反応に付し、次いで、反応混合物を濾過して、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする合成方法に関するものである。
【００２８】
本発明の方法に用いることができる好適な非酸性溶媒のうちでも、酢酸エステル、アルコール、好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びキシレンを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００２９】
本発明の方法に用いることができる触媒のうちでも、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム及びそれらの化合物、特に、担持された形態、又は酸化物形態でのそれを、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。好適な触媒は、パラジウム炭素である。
【００３０】
水素化反応の温度は、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは４０〜８０℃、さらに好ましくは４５〜６５℃である。
【００３１】
式（VI）の化合物の水素化反応の際の水素圧は、好ましくは１〜２２０バール、より好ましくは１〜１００バール、さらに好ましくは１〜３０バールである。
【００３２】
本発明による方法では、好ましく用いられる式（VI）の化合物は、式（VI）の化合物の特定の場合である、式（VIａ）の化合物（式中、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する）である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、化学又は製薬工業において、特にイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成中間体として役立つ、新規生成物であり、その限りで、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３４】
例示すると、式（Ｉ）のジアセタールの脱保護は、式（VII）：
【００３５】
【化８】
2010047577.tif 000009
【００３６】
で示されるアルデヒドを与えて、これを、還元的アミノ化の条件下で（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンと反応させて、イバブラジンを得る。
【００３７】
式（Ｉ）の好適化合物は、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成するものである。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００３９】
例：３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
水素化装置内に、３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１００g、イソプロパノール５００ml、及びＰｄ／Ｃ１０gを導入した。窒素、次いで水素で掃気し、６０℃に加熱し、次いで１バールの圧力下、この温度で４時間水素化した。触媒を除去するために、反応混合物を６０℃で濾過した。イソプロパノール２ｘ５０mlで洗浄した。５０℃に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００mlを加えた。２０℃に冷却し、次いで、５℃で１時間０分冷蔵した。得られた結晶を５℃で濾取した。一定の重量になるまで乾燥した。期待された化合物を、８８％の収率、及び９８％より高い化学的純度で得た。
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2010047577.tif 000014
2. Detailed Description of the Invention
2010047577.tif 000015
2010047577.tif 000016
2010047577.tif 000017
2010047577.tif 000018
2010047577.tif 000019
2010047577.tif 000020
1. Claims
2010047577.tif 000021
2010047577.tif 000022
2010047577.tif 000023
1. Abstract
2010047577.tif 000024
2. Representative Drawing
None