(57)【要約】【課題】線維筋痛症候群の治療剤並びに血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤を提供する。【解決手段】ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及びｃ）Ｌ−アスコルビン酸を含む線維筋痛症候群の治療剤又は血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤であって、成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である線維筋痛症候群の治療剤又は血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む線維筋痛症候群の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項２】
前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である請求項１記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項３】
前記質量比が１：０．２〜０．２５である請求項２記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項４】
ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである請求項1ないし３の何れか１項に記載の線維筋痛
症候群の治療剤。
【請求項５】
前記酵母がビール酵母である請求項４記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項６】
更に、鮭由来の白子抽出物を含む請求項１ないし５の何れか１項に記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項７】
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項８】
前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である請求項７記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項９】
前記質量比が１：０．２〜０．２５である請求項８記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１０】
ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである請求項７ないし９の何れか１項に記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１１】
前記酵母がビール酵母である請求項１０記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１２】
更に、鮭由来の白子抽出物を含む請求項７ないし１１の何れか１項に記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物（以下、ＲＮＡ等という）、ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及びｃ）Ｌ−アスコルビン酸（以下，アスコルビン酸という）を含む線維筋痛症候群の治療剤であって、成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０、特に０．２〜０．２５である線維筋痛症候群の治療剤並びに血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、一般に、急性疾患の通常の経過以上または治癒すべき傷害に相応する時間以上持続するか、あるいは数カ月もしくは数年の間隔で再発する疼痛として定義される広範な用語である。慢性疼痛の症状には多数あり、例えば筋骨格または脊椎骨の疼痛、神経学的疼痛、頭痛または血管の疼痛等が挙げられる。
慢性疼痛に分類される線維筋痛症候群（以下、ＦＭＳと略することがある）は、広範で長期間持続する疼痛を最も煩雑に引き起こし、刺激に関する知覚作用が全身的に強められることを特徴とする。該疼痛は、触診時に１８カ所の「圧痛点」のうち１１カ所以上に痛みが生じるものとして分類され、種々の基礎的疾患または障害に関連している。その他の線維筋痛症候群に伴う症状としては、抑うつ、疲労、睡眠障害および記憶障害が挙げられる。
線維筋痛症候群の患者は鎮痛剤、抗鬱薬により、また適度の運動、適切な食事療法及びストレス解消法など、補助的な治療を行うことにより、ある程度の軽減を得ることができるものの、大部分の線維筋痛症患者の有効な治療方法はまだ無いのが現状である。
【０００３】
特開２００４−０８９００４号公報及び特開２００３−３３５６６４号公報には、ＲＮＡの粉末、L-アルギニン粉末及びL-アスコルビン酸粉末から成る栄養補助食品、脳脊髄系神経栄養剤、補完療法のための栄養補助食品が開示され、また、一定量のアスコルビン酸を添加することにより、アルギニンのえぐい味を無くし、えぐい感を軽くできることも記載されている。
また、国際公開第２００５／０８４６６０号パンフレットには、ＲＮＡ、L-アルギニン及びL-アスコルビン酸を含むミトコンドリア病治療剤が記載されている。
しかし、ＲＮＡ、L-アルギニン及びL-アスコルビン酸を含む組成物を、慢性疼痛に分類される線維筋痛症候群の治療に用いることに付いては何らの報告もなされていない。
【特許文献１】特開２００４−０８９００４号公報
【特許文献２】特開２００３−３３５６６４号公報
【特許文献３】国際公開第２００５／０８４６６０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、安全性に優れる慢性疼痛の治療剤、特に、線維筋痛症候群の治療剤並びに血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＲＮＡ等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物及びアスコルビン酸を含む組成物が、線維筋痛症候群に対して優れた治療効果を示すことを見出した。
また、上記組成物が、筋肉（例えば瞼）の攣縮を伴う線維筋痛症にも優れた治療効果を
示したことから、血管平滑筋攣縮による疼痛にも治療効果を示すことが示唆され、また、実際に上記疼痛（例えば、狭心痛）にも優れた治療効果を示すことを確認し、本発明を完成させた。
尚、ＲＮＡ等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物及びアスコルビン酸を含む本発明の組成物は、非常に安全性が高いものである。
【０００６】
即ち、本発明は、
（１）
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む線維筋痛症候群の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である線維筋痛症候群の治療剤、
（２）前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である前記（１）記載の線維筋痛症候群の治療剤、
（３）前記質量比が１：０．２〜０．２５である前記（２）記載の線維筋痛症候群の治療剤、
（４）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである前記（１）ないし（３）の何れか１つに記載の線維筋痛症候群の治療剤、
（５）前記酵母がビール酵母である前記（４）記載の線維筋痛症候群の治療剤、
（６）更に、鮭由来の白子抽出物を含む前記（１）ないし（５）の何れか１つに記載の線維筋痛症候群の治療剤、
（７）
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
（８）前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である前記（７）記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
（９）前記質量比が１：０．２〜０．２５である前記（８）記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
（１０）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである前記（７）ないし（９）の何れか１つに記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
（１１）前記酵母がビール酵母である前記（１０）記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
（１２）更に、鮭由来の白子抽出物を含む前記（７）ないし（１１）の何れか１つに記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、安全性に優れる慢性疼痛の治療剤、特に、線維筋痛症候群の治療剤並び
に血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤を提供することができる。
上記の通り、線維筋痛症候群は、診断方法は確立しているものの、それらの疾患を引き起こす機序は、必ずしも明確になっておらず、従って、何故本発明で使用するＲＮＡ等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物及びアスコルビン酸を含む組成物が線維筋痛症候群に対して優れた治療効果を示すかについては、明確ではないが、例えば、以下示す各成分単独の作用及び／又は複数成分の相互作用が複合的にその一因となっていることが考えられる。
（ａ）ＲＮＡ等は、神経栄養素として有用であるが、該ＲＮＡ等の利用がアルギニン併用により促進されること。
（ｂ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、鎮静効果を示すＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加すること。
（ｃ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、鎮痛効果を示すジペプチドであるキヨトルフィン（Ｔｙｒ−Ａｒｇ）が生成され、痛みに対して抑制的に作用すること。
（ｄ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、筋肉の攣縮が改善されること。
（ｅ）アスコルビン酸の併用により、大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去され、アルギニン起因のＮＯラジカルの細胞障害が消去されること。
【０００８】
また、血管平滑筋攣縮による疼痛は、線維筋痛症候群における筋肉（骨格筋）での疼痛が、血管の筋肉（平滑筋）での疼痛に置き換わったものと考えることができ、そのため、線維筋痛症候群と同様に、例えば、上記の種々の作用の結果として、優れた治療効果が示されたものと考えられる。
加えて、本発明の治療剤は、血管平滑筋攣縮による疼痛だけでなく、横紋筋の攣縮による疼痛に対しても治療効果を示す。
更に、本発明の治療剤は、血栓の形成を抑制する効果も有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の線維筋痛症候群の治療剤、又は、血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤は何れも、
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む。
【００１０】
上記成分ａ）である、ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物は、ＲＮＡ、リボヌクレオチドまたはリボヌオレオシド;Ｒ
ＮＡおよびリボヌクレオチド;ＲＮＡおよびリボヌクレオシド；リボヌクレオチドおよび
リボヌクレオシド；およびＲＮＡ、リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシドを意味する。
【００１１】
本発明で使用するＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物（以下ＲＮＡ等という。）は、天然起源のものまたは合成物のいずれでもよい。天然起源のＲＮＡ等としては、菌体からのもの、好ましくは、例えばビール酵母、パン酵母、トルラ（Torula）酵母、乳酵母等の酵母から抽出、分別されたＲＮＡ等、更に好ましくはビール酵母から抽出されたＲＮＡ等が挙げられる。
【００１２】
天然起源のＲＮＡ等の取得法については、例えばビール酵母からの取得法として下記の方法がある。即ち、ビールの製造工程から回収されたスラリー状（固形分：約10％）酵母または乾燥酵母から水溶性低分子画分を除去した残査が原料として用いられる。この残査に、食塩水を添加して、ＲＮＡを加熱下抽出し、この抽出液に濃塩酸水を加えて沈澱させ、中和後水で再抽出した後、エタノールのようなＲＮＡ難溶性の有機溶媒を加えてＲＮＡを沈澱せしめて、遠心分離法によつて上澄液を除き、ＲＮＡを主とした沈澱画分を取得する。その後、適当な常法により乾燥することにより取得する。このようにして得られた乾燥後のビール酵母ＲＮＡの概略の組成は下記の通りである。
【００１３】
【表１】
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また、マウスに対する経口毒性は、酵母から抽出したリボ核酸の場合、5250mg/kgでも
無作用なので毒性は非常に低い、即ち、非常に安全性が高いものといえる。
ＲＮＡ等の1日当たりの摂取量は通常、０．０３〜３．０ｇ、好ましくは０．３〜３ｇ
である。
【００１４】
本発明は成分ｂ）として、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物を使用する。
好ましい成分ｂ）としては、Ｌ−アルギニン単独、Ｌ−シトルリン単独又はＬ−アルギニンとＬ−シトルリンの混合物が挙げられる。
本発明に使用されるＬ−アルギニンとしては、天然由来又は合成品の何れも使用することができるが、その純度は、好ましくは、９７％以上である。
Ｌ−アルギニンは、最も毒性の少ないアミノ酸の一つであるので、Ｌ−アルギニンの1
日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。体重７０kgの成人のＬ−アルギニン１日当たり摂取量は、通常０．５〜９ｇであり、好ましくは０．５〜６ｇであるが、これら摂取量の範囲外を用いることも可能である。
本発明に使用されるＬ−シトルリンとしては、天然由来又は合成品の何れも使用することができるが、その純度は、好ましくは、９７％以上である。
Ｌ−シトルリンの1日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。体重７０kgの
成人のＬ−シトルリン１日当たり摂取量は、通常０．５〜９ｇであり、好ましくは０．５〜６ｇであるが、これら摂取量の範囲外を用いることも可能である。
本発明に使用されるＬ−オルニチンとしては、天然由来又は合成品の何れも使用することができるが、その純度は、好ましくは、９７％以上である。
Ｌ−オルニチンの1日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。体重７０kgの
成人のＬ−オルニチン１日当たり摂取量は、通常０．５〜９ｇであり、好ましくは０．５〜６ｇであるが、これら摂取量の範囲外を用いることも可能である。
尚、使用される成分ｂ）１日当たり摂取量の総量は、通常０．５〜９ｇであり、好ましくは０．５〜６ｇであるが、これら摂取量の範囲外を用いることも可能である。
成分ｂ）の摂取量を増やすことは治療効果の点で有効ではあるものの、成分ｂ）の摂取量が多すぎると体内で有害なＮＯxを生じる場合がある。このようにして過剰のＮＯxが生じた場合、それは尿中に排出されるので、尿中のＮＯx量を観察することにより、成分ｂ
）の投与量が過剰となることを容易に防ぐことができる。この尿中のＮＯx量の観察は、
ＮＯ2とＮＯ3とを定量するか、またはテステープで簡単に行うことができる。即ち、成分ｂ）の投与は、最初に３ｇ／日から開始し、所望の効果が得られない場合には、尿中のＮＯx量を観察しつつ投与量を増加させ、該ＮＯx量が増大した場合には投与量を減少させることにより行うことができる。なお、この投与量は経口投与の場合である。
尚、成分ｂ）：成分ａ）の質量比は通常、１：０．００６〜６、好ましくは１：０．２〜６である。
【００１５】
本発明に使用される成分ｃ）としてのアスコルビン酸は、天然由来又は合成品の何れも使用することができるが、その純度は、好ましくは、９７％以上である。
アスコルビン酸の毒性も極めて低い。
使用するアスコルビン酸の量は、成分ｂ）との質量比（成分ｂ）：成分ｃ））において、１：０．２〜２０、特に１：０．２〜６、例えば１：０．２〜０．２５、１：０．２〜１／３、１：０．２〜１／２、１：０．２〜１、１：０．２〜４または１：０．２〜６の範囲である。
大部分の人にとって、アスコルビン酸の最適摂取量は、一般に薦められている摂取上限値をはるかに上回っている。個々の摂取者は、快適な健康維持のためにアスコルビン酸の経口摂取量を任意に選択しても良い。かくして、上述の質量比（成分ｂ）：成分ｃ））１：０．２〜０．２５に加えるアスコルビン酸の質量を任意に選択して摂取できる。成分ｃ）／成分ｂ）の質量比の上限値は、〔（成分ｃ）１日当たり経口摂取量の上限値）／（成分ｂ）１日当たり摂取量の下限値）〕の比率により決めることができる。通常は、〔（成分ｃ）１日当たり摂取量の上限値＝１０ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））／（成分ｂ）の１日当たり経口摂取量の下限値＝０．５ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））〕＝２０であり得るので、成分ｃ）／成分ｂ）の質量比の上限値は２０であり得る。また、成分ｃ）（アスコルビン酸）１日当たり常用量は、２〜３ｇと言われている（成分ｃ）（２〜３ｇ）／成分ｂ）（０．５ｇ）の質量比＝４〜６に相当する。）。従って、成分ｂ）：成分ｃ）は、１：０．２〜２０、好ましくは１：０．２〜６である。
尚、Ｌ−アルギニンは、単独では、えぐい味とえぐい感を有するものであるが、上記質量比の範囲内で混合して使用される限りにおいて、Ｌ−アルギニンのえぐい味とえぐい感は問題とならない。
また、Ｌ−シトルリンとＬ−オルニチンは、Ｌ−アルギニンのようなえぐい味とえぐい感を有さない。
【００１６】
アスコルビン酸は、ＲＮＡ等の大量摂取により上昇する血液中の尿酸値を低下する傾向がみとめられる。これにより、ＲＮＡ等の投与によって尿酸値が上昇する傾向のある体質の患者の場合、血中尿酸値の上昇により招くであろう痛風の症状を回避することが可能である。従って、アスコルビン酸は、痛風の発症を回避させることにも効果がある。
【００１７】
成分ａ）ないしｃ）の混合時と混合後の各成分の形態は、成分ｂ）としてＬ−アルギニンを含む場合、固体例えば粉末であることが必須である。Ｌ−アルギニンを含む成分ｂ）を用いて成分ａ）ないしｃ）を含む混合液（水溶液）とする場合、Ｌ−アルギニンとアスコルビン酸両成分の間でメイラード反応を起こして褐変するので好ましくない。
Ｌ−アルギニンを含む成分ｂ）の粉末を用いて得られた成分ａ）ないしｃ）の混合粉末は、1年室温に放置しておいても殆ど乃至は全く褐変しない。
一方、Ｌ−アルギニンを含まない成分ｂ）（即ち、Ｌ−シトルリン又はＬ−オルニチン
単独或いはＬ−シトルリン及びＬ−オルニチンの２化合物の混合物）を用いる場合は、メイラード反応のような不利な反応を引き起こさないため、成分ａ）ないしｃ）を含む混合液（水溶液）として使用することができる。
上記のような混合液（水溶液）は、液剤（例えば、ドリンク剤）として、また、点滴液として好ましく使用され得る。
【００１８】
本発明の線維筋痛症候群の治療剤、又は、血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤は、成分ａ）ないしｃ）の混合物に、医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩を添加するとこれらＲＮＡ等（成分ａ））の薬理的活性が増強される傾向がある。これらの医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩の例としては、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような酸部分が薬理的に殆ど不活性であり、かつ金属イオン部分だけの活性を期待できるものである。これら塩のＲＮＡ等の総質量に対する質量比は、カルシウムおよびマグネシウム部分の質量に依存するものであり、例えば乳酸カルシウムは１〜５質量倍、硫酸マグネシウムは１〜５質量倍である。
【００１９】
成分ｂ）としてＬ−アルギニンを含む場合、上記添加物の他に、固形ポリオール例えば、キシリトールまたはソルビトールの粉末を添加すると、アルギニンとアスコルビン酸の反応による褐変進行を更に抑制すると期待される。
【００２０】
本発明の治療剤は、上記成分ａ）ないしｃ）に加えて、更に、ＤＮＡを添加することもできる。前記ＤＮＡとしては、例えば、鮭由来の白子抽出物等が挙げられる。
【００２１】
本発明の好ましい態様として、成分ａ）ないしｃ）に加えて、更に、鮭由来の白子抽出物を含む線維筋痛症候群の治療剤が挙げられる。
【００２２】
また、別の好ましい態様として、成分ａ）ないしｃ）に加えて、更に、鮭由来の白子抽出物を含む血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤が挙げられる。
【００２３】
成分ｂ）がＬ−アルギニンを含み、そのため、水を用いずに製剤化する場合の、成分ａ）ないしｃ）と上記添加物の形態は，混合するのに適している固形物例えば粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶または微粉末または微結晶に容易に粉砕できる塊である。また、アスコルビン酸（成分ｃ））の形状としては、接着剤例えばコーンスターチを少量例えば３％添加して流動層造粒法により製造した細粒状粉末（例：ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社製の「ビタミン顆粒−９７」）も挙げうる。
【００２４】
使用される際の成分ａ）ないしｃ）と上記添加物の混合は通常は各成分の粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶を，均一な混合物が得られるように十分に攪拌または粉砕することにより行われる。混合は通常粉砕を伴う。
【００２５】
混合は，アスコルビン酸の湿気中での酸化を可能な限り回避するために、４０％以下の低湿度下で行われる。
【００２６】
混合容器の内面の材質が混合成分と不活性でありかつ硬質の材質例えばセラミック例えば陶質であることが好ましい。混合容器の例としてセラミック製例えば陶製の，内面が滑面または粗面の，耐久性の高い乳鉢，臼または筒（円筒または多角筒）が挙げられる。アスコルビン酸は，鉄と反応し易いので，鉄製のカッター刃で切り砕くミル方式の混合機を使用しない方がよい。
【００２７】
混合は通常は常温，好ましくは１０〜０．２℃で，各成分が均一に混合されるように十分に混合または粉砕される。混合時間は，各成分が互いに均一に混合されるのに足りる時
間であればよい。各成分の混合終了後の粉末混合物の粒度は、通常は５０メッシュ、好ましくは１００メッシュ、更に好ましくは２００メッシュのふるいを通過するものである。
また、Ｌ−アスコルビン酸をコーティングで被覆し、その後にＬ−アルギニンと混合することもできる。この場合では、Ｌ−アスコルビン酸がコーティングにより被覆されているため、Ｌ−アルギニンと直接接触せず、メイラード反応が起こらない。該コーティングにより被覆されたＬ−アスコルビン酸としては、油脂で完全にコーティングしたものを用いることができる。
【００２８】
混合後に得られる混合物は、所望により追加の成分を加えて、そのままの形態（粉末）でまたは錠剤，粒剤、顆粒またはカプセル錠に加工して，線維筋痛症候群の治療剤、又は、血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤として使用される。例えば、上記混合物と適宜の薬理的に許容される結合剤（アラビアゴム、ソルビツト、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形物（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビツト、グリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱粉など）、香料、または甘味剤（砂糖、アスパルテーム、サツカリンなど）の一種または二種から適宜選んで混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤などの形態をとることができる。
一方、Ｌ−アルギニンを含まない成分ｂ）（即ち、Ｌ−シトルリン又はＬ−オルニチン単独或いはＬ−シトルリン及びＬ−オルニチンの２化合物の混合物）を用いる場合は、上記に加えて、更に、液剤（ドリンク剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの剤形を採用することもできる。
【００２９】
本発明の線維筋痛症候群の治療剤、又は、血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤は、該疾患の治療のために使用される他の薬剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、ナトリウム保持剤／ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬／ヒスタミン遮断薬、抗鬱薬、アレルギー薬、急性不安薬等と併用して使用することができる。
【００３０】
本発明の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤は、脳血管、肺血管、腸に分布する血管等のあらゆる血管が対象となるため、これらの血管に障害を生じた臓器の疼痛、即ち、脳、肺、腸管、腎臓、心臓における疼痛の治療剤となり得る。
また、ＩＩ型糖尿病における血管障害による疼痛も本発明の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤の対象となり得る。
【実施例】
【００３１】
（ＲＮＡの製造例）
製造例１．ＲＮＡの製造
(1)ビール製造工程から回収したスラリー状の酵母を80〜200メツシユのフルイを通して固形分を除去したのち、0.5〜１％の炭酸ソーダ水溶液で洗滌後、水洗して脱苦味酵母を得
た。
(2)酵母濃度10％、食塩10％となるように加塩、加水し、加熱昇温させ２〜５時間煮沸し
た。この煮沸条件はオートクレーブ１時間処理に代替することができた。
(3)煮沸下でリボ核酸を抽出したのち、冷却し、遠心分離機等で固液分離を行い抽出液を
得た。固形分に残留するＲＮＡは、10％食塩水を加えて洗滌し、この洗滌液を回収して先の抽出液に合わせた。
(4)この抽出液に濃塩酸を加えてpH2とし酸性下で沈澱する画分を得た。これを分離、回収したのち、苛性ソーダを加えて再度沈澱を形成した。この際、沈澱は速やかに形成されるので上澄液を除き、沈澱を遠心分離機等で回収した。得られた抽出物を98％エタノールで脱水洗滌後、適当な方法で乾燥した。
【００３２】
製造例２．ＲＮＡの製造
乾燥ビール酵母90kgに水450Ｌを加え、一定時間攪拌を行い、夾雑物を可溶化し酵母の
洗滌を行った。次いで、遠心処理して、洗滌酵母を回収し、水800Ｌ、食塩90kgを加え加
熱した。２時間煮沸後、遠心分離機で抽出液を得た。残査に残留するリボ核酸は、10％食塩水を加注し、洗滌液を回収した。この抽出液を合わせてＲＮＡの製造例１の(4)以降と
同じ処理を行い、ビール酵母粗ＲＮＡを得た。
【００３３】
製造例3.ＲＮＡの製造
スラリー状のビール酵母を常法により脱苦味洗滌し、ドラムドライヤーにて120〜140℃で乾燥した。この乾燥ビール酵母に対し、95℃以上の湯を10倍量加え、５分間保持した後固液分離し、固形物を得た。この固形物に食塩と水を加え、ビール酵母固形物濃度10％、食塩濃度10％に調整し、細胞壁を破砕するために吐出圧が600kg/cm2以上になるようにホ
モジナイザーに給した。破砕された酵母を含む処理液を加熱し、２〜５時間煮沸し、ＲＮＡの製造例１の(3)以降と同じ処理を、行いビール酵母粗ＲＮＡを得た。
【００３４】
下表に、これら製造例で得られた粗ＲＮＡの組成の分析結果を示した。
【表２】
2010047519.tif 000003
【００３５】
（ビール酵母粗ＲＮＡの急性毒性試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）のマウス（ICR系、雄と雌、各40匹）に対する経口（強制的投与による。）急性毒性試験
をした。投与前18時間絶食し、〔7500mg（ＲＮＡに換算すると5250mgである。）を50mlの水の懸濁液にしたもの〕/kgの投与量で投与した後、14日間観察したがなんらの異常を認
めなかつた。
【００３６】
製造例４．白子抽出物の製造
鮭由来の白子２１１ｇを粉砕し、次いでろ過し白子の皮等の固形分をろ別した。次いで、ろ液に０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、磨砕、撹拌して乳濁液とした。この乳濁液から、遠心分離により上澄液を除き、これに０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、洗浄、ろ過した。この乳濁化、遠心分離、洗浄、ろ過を２〜３回繰り返した後、さらに、エタノールで洗浄して、エタノール可溶の有機物と水分を除き、減圧下乾燥し、粉末状物として白子抽出物を得た。かくして得られた白子抽出物は淡灰白粉末であって、その化学的，物理的性質は以下のデータを示した。核酸：プロテインの比（Ｗ：Ｗ）＝１．０：１.０〜
２．０:１.０、核酸含有量：２５〜５０％、タンパク含有量：２５〜５０％、灰分含有量：５〜１５％、ニンヒドリン反応：陽性
【００３７】
実施例１
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）粉末１ｇ、アルギニン粉末１ｇとアスコルビン酸粉末０．２ｇを，陶磁製の乳鉢にいれ，均一に混合されるように十分に挽き混合し，粉末が４２号篩（３５０μ）を通るようにして、組成物２．２ｇを得た。
【００３８】
製剤例1．
実施例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇを一包とする。
製剤例２．
製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇにアスコルビン酸ナトリウム３．０ｇを混合して一包とする。
製剤例３．
製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇに、アスコルビン酸ナトリウム３．０ｇ、乳酸カルシウム１．０ｇおよび硫酸マグネシウム１．０ｇを混合して一包とする。
製剤例４．
製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ１．０gに乳酸カルシウム１．０gおよび硫酸マグネシウム１．０gを混合して一包とする。
製剤例５．
製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇにサケ由来の白子抽出物（上述の白子抽出物の製造例に準じて製造した。）２ｇ、アスコルビン酸粉末４ｇを添加し、混合して一包とする。
【００３９】
臨床例１．
４３歳女性（主婦）が数年前から全身の筋肉痛があり、この痛みは徐々に増強して１９８０年に入ってからは動けなくなった。その間いろんな医療機関を訪ねて、神経ブロック（硬膜外神経ブロック）が行われたが効なく、自宅で安静を余儀なくされていた。
家族の方が、当院の噂を聞いたというので外来に来院、恐らく「線維筋痛症」であろうというので、実施例１で製造した組成物を１回量２０ｇで７日間分を処方した。この疾患であれば、動けるようになるであろうと考えて処方した。
特に頚動脈や脊柱に沿って存在していた痛みがかるくなり、歩行可能となったので、本人が来院してきた。来院時の疼痛は面側大腿部に圧痛を遺すのみで歩行は可能である。
２０日間は実施例１で製造した組成物を２０ｇ／日続けたが、痛みは更に軽くなったという。３週間後は隔日毎に経口的に服用し３ヶ月で完治したと思われた。所が、その後通常通りの生活を送っていたが、３ヵ月後、再発の兆がみえたので、再度加療を行い、実施例１で製造した組成物の服用を続けている。
【００４０】
臨床例２．
７０歳女性（主婦）生来元気であったが、一年前から脊部痛があり、通常の生活には特に障害はなかったが、３ヶ月後、右眼瞼の痙攣が発生し、痛みはないが、視力が右側でみるので不自由となった。某有名眼科医院を訪れ、ボツリヌス菌毒素の注射をうけたが、極めて効果的で、その後、３ヶ月ごとに外来を訪れ、ボツリヌス菌毒素注射を続けた。所が、今迄右眼の痙攣に注意が集中してた為か脊部痛は気にかけていなかったが、急に脊部痛を強く感じるようになったという。
当院外来を訪れ、ボツリヌス注射にもかかわらず、胸脊部脊柱に沿って圧痛がある。聖マリアンヌ大学の西岡教授の提唱する大腿部に圧痛点を証明できたので、線維筋痛症と推
定し実施例１で製造した組成物を３０００ｍｇ、ビタミンＣ６０００ｍｇを内服せしめた所、３週間後脊部痛は軽減した。面側大腿部痛は僅かに圧痛点を残すのみである。
この実施例１で製造した組成物の投与を隔日毎に投与した。
この例でみられるように、局所のボツリヌス毒素の微量注射は眼瞼には効果的であるが、全身の筋肉痛には無効である。
３ヶ月毎に眼瞼注射は、実施例１で製造した組成物内服を続け始めて以降、３ヶ月毎の眼瞼注射は中止しているが、ボツリヌスは不要となり、経過良好である。
臨床例２の結果より、本発明に係る組成物は筋肉の攣縮を改善することが示された。また、本発明に係る組成物が心筋の異常を改善したことから急性の心房細動や右心室粗動をも予防することも予見された。
【００４１】
臨床例３．
４５歳女性（主婦）２０年前から肩こりがあり、頚性頭痛（後頭部痛）を伴う。いろんな治療を行ったが、一時的で効果はない。両腕には疼痛はなく頚腕症候群ではない。胸腹部に圧痛点はないが、下肢大腿部外側に強い圧痛を証明できた。線維筋痛症の一症状と診て実施例１で製造した組成物及びビタミンＣの投与（アルギニン３０００ｍｇ、ビタミンＣ２０００ｍｇ及びＲＮＡを含む）を開始したところ、僅か３日で外来の頭頚痛が軽減した。大腿部圧痛は残存したがかなり好転した。約３週間でこの部の圧痛は消失した。その後、この実施例１で製造した組成物及びビタミンＣを中止しても疼痛はしばらくは隠れていたが、２−３週後に少し肩こりが出始めたので再度服用すると、（アルギニン３ｇその他）１回で消失した。従って、２〜３日毎に服用しているが、アルギニン量は３０００ｍｇ（３ｇ）を維持している。
【００４２】
臨床例４．
６６歳男性、大会社社長、身長１７０ｃｍ、体重７０ｋｇ。十数年前から糖尿病（以下ＤＭ）を指摘されているが、自覚症に乏しい為、食事には気をつけているやにみえるが、あまり熱心ではない。最近になって、不整脈、狭心痛らしき発作があって、来院。外来で診ると、不整脈は心房細動の為に心電図では軽度の冠不全を伴う。多忙と称して入院精査を拒否。ＭＲＩで脳、心、頚部の血管検査で冠動脈前下行枝に中程度の狭窄所見があるがアテローム変性所見なし。恐らく血管攣縮による狭心痛であろうと判断された。
実施例１で製造した組成物を３０００ｍｇ、ビタミンＣ６０００ｍｇを内服せしめた所、不整脈、狭心痛らしき発作は全くみられなくなった。
【００４３】
臨床例４のような血管平滑筋攣縮による臓器の疼痛は、線維筋痛症が内臓器官に起きたものとみなすことができる。そのため、本発明に係る組成物は、線維筋痛症に卓効があるように内臓器官にも優れた効果を示したものと考えられる。
血管障害による臓器の疼痛は悉く血管に分布する平滑筋の攣縮によるものだと考えられるため、本発明に係る組成物が極めて有効であると考えられる。
臨床例４における狭心痛に対する結果から、他の器官、例えば、脳、肺、腸管、腎臓、心臓における種々の疼痛にも、また、ＤＭによる血管系の障害に由来する疼痛にも本発明に係る組成物が効果を示すであろうことが示唆される。
【００４４】
動脈などの平滑筋は本発明に係る組成物によって拡張すると考えられ、そのため全身の小動脈にも拡張作用を示し、脳血管、肺血管、腸に分布する血管は勿論、腎循環を良好にして、これにまつわる疾患例えば、脳梗塞、肺高血圧症、冠動脈に関係する狭心症、心筋梗塞、腸管動脈血行障害による腸管壊死等を予防・治療できることが期待される。
加えて、本発明に係る組成物は全く副作用を有さないという点でも優れている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月1日(2008.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明により、安全性に優れる慢性疼痛の治療剤、特に、線維筋痛症候群の治療剤並びに血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤を提供することができる。
上記の通り、線維筋痛症候群は、診断方法は確立しているものの、それらの疾患を引き起こす機序は、必ずしも明確になっておらず、従って、何故本発明で使用するＲＮＡ等、Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物及びアスコルビン酸を含む組成物が線維筋痛症候群に対して優れた治療効果を示すかについては、明確ではないが、例えば、以下示す各成分単独の作用及び／又は複数成分の相互作用が複合的にその一因となっていることが考えられる。
（ａ）ＲＮＡ等は、神経栄養素として有用であるが、該ＲＮＡ等の利用がアルギニン併用により促進されること。
（ｂ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、鎮静効果を示すＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加すること。
（ｃ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、鎮痛効果を示すジペプチドであるキヨトルフィン（Ｔｙｒ−Ａｒｇ）が生成され、痛みに対して抑制的に作用すること。
（ｄ）大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取により、筋肉の攣縮が改善されること。
（ｅ）アスコルビン酸の併用により、大量のＬ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及び／又はＬ−オルニチンの摂取によるＮＯxの異常発生が消去され、アルギニン起因のＮＯxの細胞障害が消去されること。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤は、脳血管、肺血管、腸に分布する血管等のあらゆる血管が対象となるため、これらの血管に障害を生じた臓器の疼痛、即ち、脳、肺、腸管、腎臓、尿管、心臓における疼痛の治療剤となり得る。
また、ＩＩ型糖尿病における細小血管障害による疼痛も本発明の血管平滑筋攣縮による
疼痛の治療剤の対象となり得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
臨床例４のような血管平滑筋攣縮による臓器の疼痛は、線維筋痛症が内臓器官に起きたものとみなすことができる。そのため、本発明に係る組成物は、線維筋痛症に卓効があるように内臓器官にも優れた効果を示したものと考えられる。
血管障害による臓器の疼痛は悉く血管に分布する平滑筋の攣縮によるものだと考えられるため、本発明に係る組成物が極めて有効であると考えられる。
臨床例４における狭心痛に対する結果から、他の器官、例えば、脳、肺、腸管、腎臓、尿管、心臓における種々の疼痛にも、また、ＤＭによる血管系の障害に由来する疼痛にも本発明に係る組成物が効果を示すであろうことが示唆される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月16日(2008.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
臨床例２．
７０歳女性（主婦）生来元気であったが、一年前から脊部痛があり、通常の生活には特に障害はなかったが、３ヶ月後、右眼瞼の痙攣が発生し、痛みはないが、視力が右側でみるので不自由となった。某有名眼科医院を訪れ、ボツリヌス菌毒素の注射をうけたが、極めて効果的で、その後、３ヶ月ごとに外来を訪れ、ボツリヌス菌毒素注射を続けた。所が、今迄右眼の痙攣に注意が集中してた為か脊部痛は気にかけていなかったが、急に脊部痛を強く感じるようになったという。
当院外来を訪れ、ボツリヌス注射にもかかわらず、胸脊部脊柱に沿って圧痛がある。聖マリアンヌ大学の西岡教授の提唱する大腿部に圧痛点を証明できたので、線維筋痛症と推定し実施例１で製造した組成物を３０００ｍｇ、ビタミンＣ６０００ｍｇを内服せしめた所、３週間後脊部痛は軽減した。面側大腿部痛は僅かに圧痛点を残すのみである。
この実施例１で製造した組成物の投与を隔日毎に投与した。
この例でみられるように、局所のボツリヌス毒素の微量注射は眼瞼には効果的であるが、全身の筋肉痛には無効である。
３ヶ月毎に眼瞼注射は、実施例１で製造した組成物内服を続け始めて以降、３ヶ月毎の眼瞼注射は中止しているが、ボツリヌスは不要となり、経過良好である。
臨床例２の結果より、本発明に係る組成物は筋肉の攣縮を改善することが示された。また、本発明に係る組成物が心筋の異常を改善したことから急性の心房細動や心室細動をも予防することも予見された。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月21日(2009.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む線維筋痛症候群の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項２】
前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である請求項１記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項３】
前記質量比が１：０．２〜０．２５である請求項２記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項４】
ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである請求項1ないし３の何れか１項に記載の線維筋痛
症候群の治療剤。
【請求項５】
前記酵母がビール酵母である請求項４記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項６】
更に、鮭由来の白子抽出物を含む請求項１ないし５の何れか１項に記載の線維筋痛症候群の治療剤。
【請求項７】
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である血管平滑筋攣縮による疼痛の治療
剤。
【請求項８】
前記成分ｂ）：前記成分ｃ）の質量比が１：０．２〜６である請求項７記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項９】
前記質量比が１：０．２〜０．２５である請求項８記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１０】
ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物が、酵母から抽出されたものである請求項７ないし９の何れか１項に記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１１】
前記酵母がビール酵母である請求項１０記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１２】
更に、鮭由来の白子抽出物を含む請求項７ないし１１の何れか１項に記載の血管平滑筋攣縮による疼痛の治療剤。
【請求項１３】
ａ）ＲＮＡ、リボヌクレオチド及びリボヌクレオシドからなる群より選択される１種以上の化合物、
ｂ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−シトルリン及びＬ−オルニチンからなる群より選択される１種以上の化合物、及び
ｃ）Ｌ−アスコルビン酸
を含む平滑筋又は横紋筋の攣縮による疼痛の治療剤であって、
成分ｂ）：成分ｃ）の質量比が１：０．２〜２０である平滑筋又は横紋筋の攣縮による疼痛の治療剤。