(57)【要約】【課題】  尿失禁治療剤4-（2-メチル-1-イミダゾリル）-2,2-ジフェニルブチルアミド（KRP-197）を工業的に生産するため、製造工程の操作性や収率の改善、純度の向上或いは有害な溶剤等の削減が必要である。【解決手段】  本発明は製造中間体4-（2-メチル-1-イミダゾリル）-2,2-ジフェニルブチロニトリルをリン酸塩又はその水和物として単離し、ついでアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、合成吸着剤を用いて精製すれば、簡便な操作収率良く、かつ高純度のKRP-197が得られることを見出し、工業的スケールの製造方法を確立した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと２−メチルイミダゾールとを反応させ、続いて反応混合物を水及び酢酸で洗浄することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得た後、得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解し、続いて当該エタノール溶液に対してリン酸のエタノール溶液を滴下することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を得ることを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物の製造方法。
【請求項２】
以下の工程を含む、請求項１記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物の製造方法であって、
i）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し５モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させ、続いて反応混合物を水及び酢酸で洗浄することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、及び
ii）工程i）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解した液に、工程i）の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し１モル当量のリン酸をエタノールに溶解した液を滴下することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩を得る工程、
とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物の製造方法。
【請求項３】
４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと２−メチルイミダゾールとを反応させ、続いて反応混合物を水及び酢酸で洗浄することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得た後、得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解し、続いて当該エタノール溶液に対してリン酸のエタノール溶液を滴下することで得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を製造中間体とすることを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。
【請求項４】
以下の工程を含む、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、
i）４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをリン酸と反応させることで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を得る工程、
ii）工程i）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を加水分解することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を得る工程、及び
iii）工程ii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を合成吸着剤で精製することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得ることを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。
【請求項５】
以下の工程を含む、請求項４記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、
i）４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解した液に、リン酸のエタノール溶液を滴下することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を得る工程、
ii）工程i）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物をアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を得る工程、及び
iii）工程ii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を合成吸着剤で精製することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得る工程、
とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。
【請求項６】
以下の工程を含む、請求項４記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、
i）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと２−メチルイミダゾールとを反応させた後、反応混合物を水及び酢酸で洗浄することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、
ii）工程i）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解した液に、リン酸のエタノール溶液を滴下することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を得る工程、
iii）工程ii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物をアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を得る工程、及び
iv）工程iii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を合成吸着剤で精製することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得る工程、
とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。
【請求項７】
以下の工程を含む、請求項４記載の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法であって、
i）４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルと４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し５モル当量の２−メチルイミダゾールとを反応させた後、反応混合物を水及び酢酸で洗浄することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルを得る工程、
ii）工程i）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルをエタノールに溶解した液に、工程i）の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリルに対し１モル当量のリン酸をエタノールに溶解した液を滴下することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物を得る工程、
iii）工程ii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物をアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を得る工程、及び
iv）工程iii）で得られた４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの粗結晶を合成吸着剤で精製することで４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドを得る工程、
とを含むことを特徴とする、４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的なムスカリン受容体拮抗作用薬である4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタンアミド（KRP-197と略す）の製造中間体及びその中間体を用いたKRP-197の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
KRP-197（式（１））
2010013485.tif 000002
は抗コリン作用、とりわけ選択的で強力なムスカリン受容体拮抗作用を有するイミダゾール誘導体であり、過敏性腸症候群、憩室疾患、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であることが知られている（特開平；WO9515951；宮地弘幸ら、Bioorg. Med. Chem. Lett.（1988）8（14），1807-1812；ibid．，（1988），8（16），2163-2168；ibid．，（1989），9（20），3003-3008；宮地弘幸ら、Bioorg. Med. Chem.，（1999），7（6），1151-1161）。
【０００３】
一方、KRP-197の製造方法についても具体的に開示（特開平7-215943；宮地弘幸ら、Bioorg. Med. Chem.，（1999），7（6），1151-1161）されている。しかしながら操作性、精製効率および収率等について改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
医薬品として高品質のKRP-197を工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う製造工程の操作性や収率の改善、純度の向上或いは有害な溶剤等の削減と言った課題を解決する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、製造中間体として4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩またはその塩の水和物を一旦単離し、ついで加水分解することによりKRP-197が簡便な操作で、収率良く製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００６】
すなわち、本発明は4-ブロモ-2,2-ジフェニルブチロニトリルと2-メチルイミダゾールを反応させ、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルを得、これをリン酸塩又はその水和物として単離し、ついでアルカリ金属水酸化物の存在下加水分解した後、合成吸着剤を用いて精製することにより、簡便な操作で収率良く、かつ高純度のKRP-197が得られることを見出し、工業的スケールの製造方法を完成したものである（スキーム）。
2010013485.tif 000003
【０００７】
本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物は具体的開示の無い新規化合物であり、かつその有用性についても知られていなかった。
【０００８】
また、従来、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルの加水分解が高濃度酸溶液（例えば70％硫酸溶液）中、加熱下で行われていたのに対し、そのリン酸塩又はその塩の水和物をアルカリ金属水酸化物存在下で水またはアルコール等の還流下によって行えば、不純物が少なく、収率が向上し、その後の精製も簡便になることを見出し、工業的方法として本発明を完成したものである。
【０００９】
本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩またはその塩の水和物は容易に得られる。すなわち、4-ブロモ-2,2-ジフェニルブチロニトリルと過剰量の2-メチルイミダゾールをジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、60℃から150℃に加温し攪拌することにより4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルを得る。これを酢酸エチルなどの非水溶性溶媒で抽出し、濃縮後エタノールのようなアルコールに溶かし、これに当量のリン酸アルコール溶液を滴下攪拌することにより析出晶として4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその塩の水和物が得られる。次のニトリル基の加水分解反応にはこのまま用いる事ができる。精製品を得るにはさらにエタノールのようなアルコール類で再結晶すると、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩を得ることができる。
【００１０】
4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物の加水分解は硫酸、ポリリン酸等の含水酸性溶液又は含水アルカリ金属水酸化物水溶液中で10℃から150℃に加温し攪拌することによって行われるが、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を含むアルコール等の水溶性有機溶媒である。
【００１１】
加水分解した後、反応液を水で希釈すればKRP-197の粗結晶が収率良く得られる。精製には合成吸着剤を用いるのが簡便である。合成吸着剤としては、ＨＰ−１ＭＧ、ＨＰ−２０、ＳＰ−８００、ＳＰ−８５０  が用いられ、好ましくはＨＰ−２０である。KRP-197粗結晶を塩酸水溶液に溶かし、合成吸着剤ＨＰ−２０に付加し、水で溶出し、溶出液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ9.5〜9.6に調整し、析出晶を得る。これを水洗乾燥すれば、高品質なKRP-197を得ることができる。
【００１２】
本発明の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩又はその水和物を用いれば、加水分解の際、多量の不純物の生成を伴うことなく、高収率で反応が進行し、粗結晶を合成吸着剤により精製するだけで、収率よく、高品質なKRP-197を得ることができる。このように本発明によりKRP-197の優れた工業的生産方法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
KRP-197を製造するにあたり、中間体として4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルをリン酸塩又はその水和物として単離し、精製した後、アルカリ金属水酸化物で加水分解すると、多量の不純物の生成を伴う事無く、高収率で反応が進行することが明らかとなった。次いで粗生成物を合成吸着剤による精製工程だけで高品質なKRP-197を収率良く提供できることが明らかとなった。
【００１４】
本発明により、KRP-197の工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能となった。
【００１５】
＜実施例＞
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
【実施例１】
【００１６】
＜4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリル・リン酸塩＞
ジメチルスルホキシド40mL、4-ブロモ-2,2-ジフェニルブチロニトリル80.8ｇ（0.266mol）及び2-メチルイミダゾール109g（1.33mol）の混合物を内温95〜105℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル160mL及び水160mLを加え、有機層を分離後、水320mL及び2.5％酢酸320mLで洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物をエタノール320mLに溶解し、85％リン酸30.7g（0.266mol）をエタノール160mLに溶解した液を31〜32℃で滴下した。滴下終了後、27〜31℃で15時間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノール160mLで洗浄した。60℃で18時間乾燥し、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩  78.1g（73.3％）を得た。
次の反応には、この段階のものを用いた。
なお、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩は分析のためにさらに次のようにして精製した。
すなわち、1000mL
４頚フラスコ中に、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩35.0g、エタノール875 mLを仕込み、23分間加熱還流した。不溶物を熱時濾去し、濾液を攪拌下徐々に冷却した。液温28℃で析出晶を濾取、エタノール175 mLで洗浄後、60℃で2時間送風乾燥し、再結晶品25.0g(71.5％)を得た。得られた再結晶品及びエタノール875 mLを、1L ４頚フラスコ中に仕込み、還流下溶解させた。徐々に冷却し、液温32℃で析出晶をろ取、エタノール175 mLで洗浄した。得られた結晶を60℃で15時間減圧乾燥、次いで、100℃で8時間減圧乾燥して4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩19.5g(55.7％)を得た。
融点：  180-181℃．
1H NMR(400MHz, d6-DMSO): δ2.17(3H,ｓ,CH3),
2.96-3.00(2H,m,CH2),  3.84-3.88(2H,m,CH2),  6.84(1H,d,J=1.5Hz,imidazole-H), 7.20(1H,d,J=1.5Hz,imidazole-H), 7.33-7.51(10H,m,Ph-H).
MS(EI+):
m/e 301[M]+, 274, 192.
元素分析値:
Calcd. for C20H19N3・H3PO4
; C: 60.15  H: 5.55  N: 10.52
（％）    Found
;                     C: 60.20  H: 5.52  N: 10.50.
【実施例２】
【００１７】
＜4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタンアミド（KRP-197）＞
イソプロピルアルコール375mL、4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩75.0g（0.188mol）及び水酸化カリウム（85％顆粒）124g（1.88mol）の混合物を還流下５時間攪拌した。38℃まで冷却後、反応液を水1875mLに滴下した。15〜30℃で１時間攪拌後、析出結晶を濾取、水洗（375mL）し、KRP-197の粗結晶を得た。
粗結晶を2
mol/L塩酸225mLに溶解して、合成吸着剤(HP-20)  600mLに付加し、水6000mLで溶出した。溶出液を濾過し、水225mLで洗浄した。濾液に1mol/L炭酸ナトリウム水溶液を15℃で添加し、ｐＨ9.5に調整した。15℃で１時間攪拌後、析出結晶を濾取し、水225mLで洗浄、未乾燥結晶57.9gを得た。得られた未乾燥結晶56.2gを水375mLに懸濁し、30分間還流した後、27℃まで冷却した。析出結晶を濾取し、水洗した。60℃で18時間減圧乾燥し、KRP-197  44.7ｇ（74.5％）を得た。
【実施例３】
【００１８】
＜4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩の水和物＞
実施例１の方法により得た4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩 10.0gをエタノール水(80％)
50.0mLに加熱溶解し，液温23℃で析出晶を濾取した。
得られた結晶を60℃で減圧乾燥して4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブチロニトリルのリン酸塩の水和物 7.85ｇを得た。
融点：１７９〜１８０℃
水分：  3.5 ％
元素分析値  :   C20H19N3・H3PO4・1/2H2O  
計算値（％）; C: 58.82  H: 5.68  N: 10.29
測定値（％）; C: 58.81  H: 5.58  N: 10.39