(57)【要約】      （修正有）【課題】除草剤の製造中間体並びにその製造法の提供。【解決手段】下記化合物（４）を（５）から製造する。2010090124.tif 000025（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子，シアノ基，アミド基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ５は、水素原子，シアノ基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｑはイソオキサゾリル基等を表す。）2010090124.tif 000026【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）
2010090124.tif 000021
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、 Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、 Ｒ３は、水素原子，シアノ基，アミド基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ５は、水素原子，シアノ基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｑは、次のＱ１，Ｑ２またはＱ３
2010090124.tif 000022
（ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表すか，またはｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成してもよい）のいずれかの基を表す。）で表される化合物。
【請求項２】
一般式（５）
2010090124.tif 000023
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるエノールラクトンと、一般式 Ｑ−ＣＨ２Ｒ５（式中、Ｑ，Ｒ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（４）
2010090124.tif 000024
（式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬特に除草剤の製造中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物の製造中間体、並びに製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明化合物であるヘテロ環置換チオフェノール化合物の中間体は、例えば、ＷＯ９６／２６２０６号、ＷＯ９７／４１１１８号及びＷＯ９７／４６５３０号公報等に記載の除草活性ベンゾイルピラゾール化合物の製造中間体として重要である。
【０００３】
本発明化合物であるシクロヘキセノン化合物の製造法に類似の、エノールラクトンからシクロヘキセノン誘導体を合成する反応に関しては、例えば、エノールラクトンと、酢酸エステルのリチウム塩との反応（下記反応式Ａ）が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１，３４２１（１９９０）に、又エノールラクトンとグリニャ試薬との反応（下記反応式Ｂ）が、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４，４７０４（１９８９））に記載されている。
【０００４】
2010090124.tif 000002
【０００５】
しかしながら、エノールラクトンとイソオキサゾールなどの含窒素ヘテロ環化合物との直接反応に関しての報告はない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、農薬・医薬等、特に除草活性を有する化合物の製造中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物の製造中間体並びに、多段階にわたる工程が必要なヘテロ環置換チオフェノール化合物を、より簡便かつ経済的に有利に製造することのできる方法を提供することを目的とする。
本発明は、１．一般式（４）
【０００７】
2010090124.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を表し、 Ｒ２は、水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、 Ｒ３は、水素原子，シアノ基，アミド基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ５は、水素原子，シアノ基，Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表し、Ｑは、次のＱ１，Ｑ２またはＱ３
【０００８】
2010090124.tif 000004
（ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−４アルキル基を表すか，またはｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成してもよい）のいずれかの基を表す。）で表される化合物。
２．一般式（５）
【０００９】
2010090124.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、前記と同じ意味を表す。）で表されるエノールラクトンと、一般式 Ｑ−ＣＨ２Ｒ５（式中、Ｑ，Ｒ５は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１０】
2010090124.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ５およびＱは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法関するものである。
【００１１】
本発明の概要は下記の反応式で示すことができる。
【００１２】
2010090124.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ５，ｎ及びＱは、前記と同じ意味を表す。）
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
前記一般式（１）、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）および一般式（５）で表される化合物の定義において、 Ｒ１は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、 Ｒ２は、水素原子、又はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、 Ｒ３は、水素原子、シアノ基、アミド基、 アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイルなどのＣ１−４アルキルカルボニル基、 メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，ｓ−ブトキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−４アルコキシカルボニル基を、 Ｒ４は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を、 Ｑは、次のＱ１，Ｑ２又はＱ３のいずれかの基を表す。
【００１４】
2010090124.tif 000008
ここで、ｒ１〜ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基を表す。またｒ３とｒ５は一緒になって結合を形成せいしてもよい。これらの内、ｒ１〜ｒ９は、水素原子，メチル又はエチル基であるのがより好ましい。
より好ましいＱで表されるヘテロ環としては、イソオキサゾール−３−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジメチルイソオサゾール−３−イル、４−エチル−イソオキサゾール−３−イル、５−エチル−イソオキサゾール−３−イル、４，５−ジエチルイソオサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、４−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３，４−ジメチルイソオサゾール−５−イル、３−エチル−イソオキサゾール−５−イル、４−エチル−イソオキサゾール−５−イル、３，４−ジエチルイソオサゾール−５−イル等のイソオキサゾリル基、 イソオキサゾリン−３−イル、４−メチル−イソオキサゾリン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾリン−３−イル、４−エチル−イソオキサゾリン−３−イル、５−エチル−イソオキサゾリン−３−イル等のイソオキサゾリン基 ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−エチルピラゾール−３−イル、１−プロピルピラゾール−３−イル、１，５−ジメチルピラゾール−３−イル等のピラゾリル基等を挙げることができる。
本発明化合物は、次の方法によって製造することができる。
（製造法１）一般式（５）で表されるエノールラクトン化合物から一般式（４）で表される化合物を製造する方法。
【００１５】
2010090124.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ３，Ｒ５，Ｑは、前記と同じ意味を表す。）
エノールラクトン（５）とヘテロ環誘導体（６）とを不活性溶媒中、０℃から用いられる溶媒の沸点までの間の温度で、塩基の存在下に反応させることにより、本発明化合物（４）を製造することができる。
【００１６】
上記化合物（４）を得る反応において用いられる溶媒としては、ｎ−ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，モノクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦ，ジエチルエーテル，ジメトキシエタンなどのエーテル類、ｔ−ブタノール，イソペンチルアルコールなどのアルコール類、ＤＭＦ，Ｎ−メチルピロリドン，Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリ−２−オン（ＤＭＩ）などのアミド類、ＤＭＳＯなどの含イオウエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらは、単独あるいは２種類以上の混合溶媒としても用いることができる。
【００１７】
またこの反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム，水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム，炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム，炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメチラート，カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、水素化ナトリウムなどの金属ヒドリド類、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基類などが挙げられる。用いられる塩基の量は、反応基質に対し、０．１から５倍モルであるのが好ましい。
【００１８】
また、この反応において、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどの第四アンモニウム塩類、１８−クラウン−６などのクラウンエーテル類の添加により、反応をより円滑かつ短時間で終了させることができる。
【００１９】
一般式（５）で表されるエノールラクトン類は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４１０５−４１０７（１９８５）に記載のように、ベンゼン中、ケトカルボン酸と塩化チオニルとの反応により、あるいはＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．５５，１５７−１７２（１９９０）に記載のように、ケトカルボン酸の酸クロリドと炭酸水素ナトリウムとの反応等により合成することができる。
【００２０】
本発明化合物は、反応終了後、通常の後処理を行うことにより得ることができる。
【００２１】
また、本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳなどから決定した。
次に実施例、参考例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する。
【実施例１】
【００２２】
３−メチルイソオキサゾール−５−イル−２，４，８−ノナントリオン（化合物（３）−１）の製造
【００２３】
2010090124.tif 000010
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾール１．３９ｇ、３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン１．６８ｇ及び炭酸セシウム３．４２ｇをアセトニトリル２０ｍｌに添加し、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、塩酸を加えた氷水１００ｍｌ中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粘稠な液体として、目的物２．０３ｇを得た。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），１６．９８（ｓ，１Ｈ）
【実施例２】
【００２５】
２−アセチル−５，７−ジオキソ−６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）オクタン酸エチルエステル（化合物（３）−２）の製造
【００２６】
2010090124.tif 000011
【００２７】
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾール１６．４４ｇをアセトニトリル３００ｍｌに溶解し、そのものに、５−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−２−オン２８．３０ｇのアセトニトリル３０ｍｌに溶液と炭酸セシウム４０．４７ｇを添加し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、２規定塩酸で酸性とした後、エーテルで抽出した。さらに、水層から酢酸エチルで抽出を行い、得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体として、目的物２９．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（ｔ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），１６．９１（ｓ，１Ｈ）
参考例１
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
【００２８】
2010090124.tif 000012
【００２９】
窒素置換した２ｌのフラスコに無水ＴＨＦ１０００ｍｌおよび１．６Ｍｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液５００ｍｌを仕込み、ドライアイス−アセトン浴を用いて、内温−７０℃で、３，５−ジメチルイソオキサゾール６８．０ｇをゆっくりと滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、１２０．０ｇのジメチルアセトアミドのＴＨＦ３００ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに−６０℃〜−６５℃で１時間攪拌した。反応液を塩酸酸性の氷水１ｌにあけ、有機層を分液後、さらに水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留により精製して、無色の液体として目的物６８．５ｇ得た。沸点８５℃／１．０ｍｍＨｇ
参考例２
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
【００３０】
2010090124.tif 000013
【００３１】
５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾール９．７０ｇを酢酸１８ｍｌおよびメタノール３０ｍｌの中に加え、６０℃まで加温して溶解させた。この中に、電解鉄粉３．２０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。さらに反応液に３規定塩酸２０ｍｌを加え、６０℃で２０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、赤褐色液体として表記化合物６．００ｇを得た。
参考例３
５−アセトニル−３−メチルイソオキサゾールの製造
【００３２】
2010090124.tif 000014
【００３３】
５０％ヒドロキシアミン水溶液２０８ｇ及び２８％アンモニア水９１ｍｌを、水３５０ｍｌに加え、そこへ、アセト酢酸メチル３４８ｇを、１５℃以下で５０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し、６日間放置して、粗成５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾールのアンモニウム塩水溶液９００ｍｌを得た。
【００３４】
次に、６規定塩酸６００ｍｌとトルエン３００ｍｌを混合して、８０℃に加熱して、電解鉄粉３９．０ｇを添加した後、前記で得た粗成５−ヒドロキシ−３−メチル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）イソオキサゾールのアンモニウム塩水溶液のうち３００ｍｌを、８０℃で３０分かけて滴下した。さらに同温度で３０分間攪拌したのち、反応液を室温まで冷却した。トルエン層を分取し、水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で水洗、次いで重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、減圧蒸留することにより、淡黄色液体の表記化合物２８．０ｇを得た。
沸点：９８℃／２ｍｍＨｇ
参考例４
５−エトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【００３５】
2010090124.tif 000015
【００３６】
２−アセチルグルタル酸モノエチルエステル５５．２ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、塩化オキザリル５２．０６ｇとＤＭＦ５滴を０℃で加え、室温で２時間反応させた。得られた酸クロリド溶液に塩化メチレン５００ｍｌを加え、１０℃以下でトリエチルアミン３３．１２ｇを滴下して、室温で１時間反応させた。反応液は、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を減圧蒸留法により精製して、無色の液体として目的物２９．３０ｇ得た。沸点１３０−１５０℃／１７ｍｍＨｇ
一般式（４）で表される本発明化合物の代表例を、上記実施例の化合物を含めて、第３表に示す。
【００３７】
2010090124.tif 000016
【００３８】
2010090124.tif 000017
【００３９】
2010090124.tif 000018
【００４０】
2010090124.tif 000019
【００４１】
2010090124.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【００４２】
以上説明したように、本発明によれば、農薬、医薬中間体として有用な新規ヘテロ環置換チオフェノール化合物の製造中間体が提供される。