(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品イバブラジンの重要な合成中間体であるベンゾシクロブテン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】下記式（Ｖ）で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびに有機ホスフィン含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とするベンゾシクロブテンの製造方法。式（Ｖ）：2010047563.tif 000049【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IV）：
【化３３】
2010047563.tif 000034
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
で示される化合物の製造法であって、式（Ｖ）：
【化３４】
2010047563.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。
【請求項２】
パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2およびtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウムから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）2であることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の製造法。
【請求項４】
有機ホスフィンがトリ−ｔ−ブチルホスフィンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項５】
ホスホニウム塩がホスホニウム＝テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
ホスホニウム塩がトリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートであることを特徴とする、請求項５記載の製造法。
【請求項７】
用いられる塩基が、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓから選ばれることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
用いられる塩基がＫ2ＣＯ3であることを特徴とする、請求項７記載の製造法。
【請求項９】
用いられる有機溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
用いられる有機溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
反応温度が１００〜１５０℃であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
式（VIIａ）：
【化３５】
2010047563.tif 000036
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
【化３６】
2010047563.tif 000037
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
【化３７】
2010047563.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物へと、請求項１に記載の方法に従って変換し、次いで、式（IVａ）の化合物を式（VIａ）：
【化３８】
2010047563.tif 000039
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式（VIａ）の化合物を脱炭酸反応によって式（VIIａ）の化合物へと導くことを特徴とする方法。
【請求項１３】
式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）の化合物を製造するための、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式（IVａ）：
【化３９】
2010047563.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、Ｒ7およびＲ8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物。
【請求項１５】
式（VIｂ）：
【化４０】
2010047563.tif 000041
［式中、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
【請求項１６】
式（VIIｃ）：
【化４１】
2010047563.tif 000042
［式中、Ｒ10は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
【請求項１７】
イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式（Ｖｂ）：
【化４２】
2010047563.tif 000043
［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、請求項１３の方法に従って式（VIIｂ）：
【化４３】
2010047563.tif 000044
［式中、Ｒ10は、請求項１２に定義されたとおりである］
で示される化合物へと変換し、次いで、式（VIIｂ）の化合物を、メチルアミンとの反応によって式（VIII）：
【化４４】
2010047563.tif 000045
の化合物へと変換し、それの還元によって式（III）：
【化４５】
2010047563.tif 000046
の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式（II）：
【化４６】
2010047563.tif 000047
の化合物を得て、これを式（Ｉ）：
【化４７】
2010047563.tif 000048
のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、官能化されたベンゾシクロブテンの製造法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物の合成におけるその適用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010047563.tif 000002
【０００４】
で示されるイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的および治療的特性、特に徐脈特性を有することによって、これらの化合物は、心筋虚血の様々な臨床的状況、たとえば狭心症、心筋梗塞および付随する心拍異常の治療または予防はもとより、心拍異常、特に上室性心拍異常を伴う様々な病態や心不全の治療または予防にも有用な化合物である。
【０００５】
イバブラジン、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、より特別にはその塩酸塩の製造および治療的使用は、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号公報（EP 0 534 859）に記載されている。
【０００６】
その特許明細書は、出発材料として、式（II）で示される化合物を用いるイバブラジンの合成を記載している：
【０００７】
【化２】
2010047563.tif 000003
【０００８】
式（II）の化合物は、ショウノウスルホン酸を用いて、式（III）の化合物を分割することによって得られる：
【０００９】
【化３】
2010047563.tif 000004
【００１０】
式（II）の化合物は、イバブラジン合成における重要な中間体である。
【００１１】
本発明は、官能化されたベンゾシクロブテンを製造する方法、ならびにイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩およびその水和物を式（II）の化合物を経由して合成する際のその適用に関するものである。
【００１２】
官能化ベンゾシクロブテンの製造は、Angewandte Chemie, Int. Ed., 2003, 42, 5736-5740に記載されている。この刊行物は、パラジウム触媒系を用いた官能化ベンゾシクロブテンの製造へのＣ（sp3）−Ｈ結合活性化の適用の可能性を記載している。
【発明の概要】
【００１３】
より具体的には、本発明は、式（IV）：
【００１４】
【化４】
2010047563.tif 000005
【００１５】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）：
【００１６】
【化５】
2010047563.tif 000006
【００１７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする方法に関するものである。
【００１８】
保護されたヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ官能基は、この官能基のために慣用される保護基で置換されたヒドロキシ官能基を意味する。これらの保護基のうちでは、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル含有基、ならびにテトラヒドロピラン、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、アセチルおよびピバロイル基が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００１９】
保護されたアミン基は、この官能基のために慣用される保護基で置換されたアミン官能基を意味する。これらの保護基のうちでは、ノシル、トシル、メシル、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルおよびフタルイミド基が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００２０】
用いることができるパラジウム触媒のうちでは、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2またはtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウム（ヘルマン触媒）が、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００２１】
用いるのが好ましいパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である。
【００２２】
用いるのが好ましい有機ホスフィンは、トリ−ｔ−ブチルホスフィンである。
【００２３】
用いることができるホスホニウム塩のうちでは、ホスホニウム＝テトラフルオロボラート、＝ヘキサフルオロホスファートおよび＝ヘキサフルオロアンチモナートが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００２４】
用いるのが好ましいホスホニウム塩は、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートである。
【００２５】
用いることができる塩基のうちでは、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００２６】
用いるのが好ましい塩基は、Ｋ2ＣＯ3である。
【００２７】
用いることができる溶媒のうちでは、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンが、いかなる限定も意味せずに列挙され得る。
【００２８】
用いるのが好ましい溶媒は、ＤＭＦである。
【００２９】
反応温度は、好ましくは、１００〜１５０℃である。
【００３０】
好適実施態様によれば、本発明は、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
【００３１】
【化６】
2010047563.tif 000007
【００３２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
【００３３】
【化７】
2010047563.tif 000008
【００３４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物から出発する方法に関する。
【００３５】
もう一つの好適実施態様によれば、本発明は、式（IVａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（IVｂ）：
【００３６】
【化８】
2010047563.tif 000009
【００３７】
［式中、Ｒ7およびＲ8は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（Ｖｂ）：
【００３８】
【化９】
2010047563.tif 000010
【００３９】
［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物から出発する方法に関する。
【００４０】
本発明の方法によって得られる式（IVａ）の化合物は、式（VIａ）：
【００４１】
【化１０】
2010047563.tif 000011
【００４２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって導くことができ、次いで、式（VIａ）の化合物は、式（VIIａ）：
【００４３】
【化１１】
2010047563.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、脱炭酸反応によって導くことができる。
【００４５】
式（IVｂ）の化合物のエステル官能基の加水分解またはケン化は、式（VIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIｂ）：
【００４６】
【化１２】
2010047563.tif 000013
【００４７】
［式中、Ｒ9は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生じる。
【００４８】
そうして、式（VIｂ）の化合物の脱炭酸反応は、式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）：
【００４９】
【化１３】
2010047563.tif 000014
【００５０】
［式中、Ｒ10は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を生じる。
【００５１】
本発明の方法によって得られる式（VIIｂ）の化合物は、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成に有用である。
【００５２】
例示すると、メチルアミンとのその反応は、式（VIII）：
【００５３】
【化１４】
2010047563.tif 000015
【００５４】
の化合物を生じ、その還元は、式（III）：
【００５５】
【化１５】
2010047563.tif 000016
【００５６】
の化合物を生じ、ショウノウスルホン酸を用いたその分割は、式（II）：
【００５７】
【化１６】
2010047563.tif 000017
【００５８】
の化合物を生じて、これを、式（Ｉ）：
【００５９】
【化１７】
2010047563.tif 000018
【００６０】
のイバブラジン、または３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンへと転換し、これを、場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、ならびにその水和物へと変換してもよい。
【００６１】
イバブラジンへの式（II）の化合物の変換を実施するための公知の方法のうちでは、欧州特許出願公開第０  ５３４  ８５９号および第１  ５８９  ００５号公報（EP 0 534 859およびEP 1 589 005）に記載されたものが列挙され得る。
【００６２】
こうして、式（IVｂ）の化合物を優れた収量で得ることは、イバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成に特に有用である。
【００６３】
式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）の化合物、および式（VIｂ）の化合物はもとより、式（VIIｂ）の化合物のＲ10が直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す特定の場合である、式（VIIｃ）の化合物も、化学または製薬工業界における、特にイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、およびその水和物の合成において合成中間体として有用である新規な生成物であり、それ自体が本発明の不可欠の部分を構成する。
【００６４】
用いた略語のリスト
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
eq.：当量
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６５】
下記の実施例は、本発明を例示する。
【００６６】
Ｃ−Ｈ結合活性化によるベンゾシクロブテンの形成のための一般的手順Ａ
臭化アリール（１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１eq.）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3・ＨＢＦ4（０．２eq.）および無水Ｋ2ＣＯ3（１．３eq.）を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水ＤＭＦ４mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、１４０℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがＧＣ／ＭＳにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト（Celite（登録商標））でろ過した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
【００６７】
Ｃ−Ｈ結合活性化によるベンゾシクロブテンの形成のための一般的手順Ｂ
臭化アリール（１mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０５eq.）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3・ＨＢＦ4（０．１eq.）および無水Ｋ2ＣＯ3（１．３eq.）を、棒磁石を備え、乾燥し、密封されたシュレンク管に導入した。シュレンク管を掃気し、アルゴン下に置いた。アルゴン下で無水ＤＭＦ４mlを加え、シュレンク管を密封し、次いで、１２０℃に予熱した油浴中で、臭化アリールがＧＣ／ＭＳにて完全に消滅するまで、撹拌に付した。環境温度に復帰させた後、反応混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。有機溶液を、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンゾシクロブテンを得た。
【実施例１】
【００６８】
７−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−３，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、３−ブロモ−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を９２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2952, 1714, 1433, 1275, 1146, 1079, 768cm-1
【実施例２】
【００６９】
７−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ａに従い、２−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８１％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2955, 1731, 1315, 1143, 1113, 826, 685cm-1
【実施例３】
【００７０】
７−イソプロピルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２，３−ジメチルブタンニトリルを出発材料として用いて、標記化合物を７２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2964, 1458, 748, 715cm-1
【実施例４】
【００７１】
３−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−２−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を８７％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2952, 1731cm-1
【実施例５】
【００７２】
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルマロン酸ジメチルを出発材料として用いて、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝3007, 2960, 1730, 1591, 1239, 1116, 1090, 878, 758cm-1
【実施例６】
【００７３】
３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルマロン酸ｔ−ブチルメチルを出発材料として用いて、標記化合物を６９％の収量で得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2977, 2936, 1728, 1591, 1464, 1249, 1115, 840cm-1
【実施例７】
【００７４】
７−｛４−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ブチル｝ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ａに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２−メチル−６−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］ヘキサン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８２％の収量で得た。
ＩＲ（薄膜）：ｖ＝2940, 2863, 1731, 1457, 1253, 1103, 881, 678cm-1
【実施例８】
【００７５】
７−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
一般的手順Ｂに従い、２−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを出発材料として用いて、標記化合物を８１％の収量で得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2972, 2952, 2930, 1729, 1457, 1433, 1277, 1140, 740, 711cm-1
【実施例９】
【００７６】
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸
実施例５で得た３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ジメチル６３８mg（２．２８mmol）を、ＤＭＳＯ１８mlに溶解し、ＫＣＮ４４５mg（６．８４mmol）を一どきに加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。環境温度に復帰させた後、１NＨＣｌ水溶液２５mlおよびジエチルエーテル２０mlを反応混合物に注意深く加え（ＨＣＮの形成に注意）、混合物を１時間撹拌した。有機相を、１NＮａＯＨ水溶液で洗浄した（３ｘ１０ml）。水相を併せ、次いで、環境温度で６NＨＣｌ水溶液を用いてpH２に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１５ml）。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留溶媒を減圧下で留去した。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）によって精製して、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝3227, 2842, 2835, 1725, 1593, 1486, 1302, 1160, 1140, 970, 753cm-1
【実施例１０】
【００７７】
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸メチル
実施例６で得た３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７，７−ジカルボン酸ｔ−ブチルメチル４２４mg（１．３１mmol）をトリフルオロ酢酸（９９％）２．１mlに溶解し、混合物を１．５時間還流させた。環境温度に復帰させた後、混合物を減圧下で蒸発させて、モノカルボン酸メチルモノエステルを得た。
【００７８】
未精製化合物をＤＭＦ／ピリジン３０：１混合物４．３４mlに溶解し、溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間加熱し、次いで環境温度に到達させた。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で加水分解し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ml）。有機相を併せ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８／２）によって精製して、標記化合物を得た。
ＩＲ（純粋）：ｖ＝2950, 2834, 1729, 1464, 1207, 1068, 729cm-1
【実施例１１】
【００７９】
（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボキサミド
実施例９で得た（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸２．５g（１２mmol）のメタノール４０ml中の溶液に、硫酸（ｄ＝１．８３）０．０５mlを加えた。混合物を、２時間還流させ、次いで１０℃に冷却した。水中４０％のメチルアミン溶液４０mlを１５分間にわたって加え、混合物を２時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、水４０mlを加えた。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、併せた有機相を、水、１NＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、標記化合物２．２gをベージュ色の固体の形態で得た（収量：８３％）。
融点：１４２〜１４７℃
【実施例１２】
【００８０】
（Ｒ，Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩
実施例１１で得た生成物２．２g（１０mmol）のＴＨＦ４５ml中の混合物に、ＴＨＦ中１モルのＢＨ3溶液２０mlを環境温度で加えた。１時間撹拌した後、ＴＨＦ中のＢＨ3溶液１０mlを加えた。環境温度で一晩撹拌した後、エタノール２０mlを滴下し、混合物を、気体の発生が止まるまで（約１時間）撹拌した。次いで、エタノール中のＨＣｌの溶液２０mlを滴下した。４時間撹拌した後、得られた沈殿（標記化合物１．２g）をろ別した。ろ液を濃縮し、８０：２０のＡｃＯＥｔ／エタノール混合物中での固化によって、標記化合物０．６５gを更に得た。二つの沈殿を併せて、標記化合物１．８５gを得た（収量：７７％）。
融点：１７４〜１７７℃
【００８１】
本発明の態様は、以下のとおりである。
１．式（IV）：
【化１８】
2010047563.tif 000019
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、
Ｒ5は、飽和もしくは不飽和である直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基（ヒドロキシ官能基は保護されている）、またはＣＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表し、
Ｒ6は、シアノ基またはＣＯ2Ｒ8基（Ｒ8は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）を表す］
で示される化合物の製造法であって、式（Ｖ）：
【化１９】
2010047563.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは臭素原子、またはトリフラート基を表す］
で示される化合物を、有機溶媒中、塩基の存在下、パラジウム触媒、ならびにトリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−ビフェニル−ジ−ｔ−ブチルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンおよびトリス（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ホスフィンから選ばれる有機ホスフィン、または該ホスフィンのホスホニウム塩を含む触媒／リガンド系の存在下で環化反応に付すことを特徴とする製造法。
２．パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2、ＰｄＣｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2、ＰｄＢｒ2およびtrans−ジ−（μ−アセタート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィン）ベンジル］二パラジウムから選ばれることを特徴とする、上記１の製造法。
３．パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）2であることを特徴とする、上記１または２のいずれかの製造法。
４．有機ホスフィンがトリ−ｔ−ブチルホスフィンであることを特徴とする、上記１〜３のいずれか一の製造法。
５．ホスホニウム塩がホスホニウム＝テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファートまたはヘキサフルオロアンチモナートであることを特徴とする、上記１〜４のいずれか一の製造法。
６．ホスホニウム塩がトリ−ｔ−ブチルホスホニウム＝テトラフルオロボラートであることを特徴とする、上記５の製造法。
７．用いられる塩基が、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＨＣＯ3、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｎａ、ｔ−ＢｕＣＯ2Ｋおよびｔ−ＢｕＣＯ2Ｃｓから選ばれることを特徴とする、上記１〜６のいずれか一の製造法。
８．用いられる塩基がＫ2ＣＯ3であることを特徴とする、上記７の製造法。
９．用いられる有機溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、キシレンおよびメシチレンから選ばれることを特徴とする、上記１〜８のいずれか一の製造法。
１０．用いられる有機溶媒がＤＭＦであることを特徴とする、上記９の製造法。
１１．反応温度が１００〜１５０℃であることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか一の製造法。
１２．式（VIIａ）：
【化２０】
2010047563.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ10は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（Ｖａ）：
【化２１】
2010047563.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、式（IV）の化合物のＲ5＝ＣＯ2Ｒ7かつＲ6＝ＣＯ2Ｒ8である特定の場合である、式（IVａ）：
【化２２】
2010047563.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物へと、上記１の方法に従って変換し、次いで、式（IVａ）の化合物を式（VIａ）：
【化２３】
2010047563.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物へと、エステルケン化または加水分解反応によって変換し、式（VIａ）の化合物を脱炭酸反応によって式（VIIａ）の化合物へと導くことを特徴とする方法。
１３．式（VIIａ）の化合物のＲ1＝Ｒ4＝ＨかつＲ2＝Ｒ3＝ＯＣＨ3である特定の場合である、式（VIIｂ）の化合物を製造するための、上記１２の方法。
１４．式（IVａ）：
【化２４】
2010047563.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、保護されたアミン基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6である）、またはＣＦ3基を表すか、あるいはＲ1＝Ｒ4＝Ｈであり、かつＲ2およびＲ3は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキソラン基を形成し、Ｒ7およびＲ8は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］
で示される化合物。
１５．式（VIｂ）：
【化２５】
2010047563.tif 000026
［式中、Ｒ9は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
１６．式（VIIｃ）：
【化２６】
2010047563.tif 000027
［式中、Ｒ10は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である］
で示される化合物。
１７．イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩、およびその水和物を合成する方法であって、式（Ｖｂ）：
【化２７】
2010047563.tif 000028
［式中、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物を、上記１３の方法に従って式（VIIｂ）：
【化２８】
2010047563.tif 000029
［式中、Ｒ10は、請求項１２に定義されたとおりである］
で示される化合物へと変換し、次いで、式（VIIｂ）の化合物を、メチルアミンとの反応によって式（VIII）：
【化２９】
2010047563.tif 000030
の化合物へと変換し、それの還元によって式（III）：
【化３０】
2010047563.tif 000031
の化合物を得て、ショウノウスルホン酸の存在下でのそれの分割によって式（II）：
【化３１】
2010047563.tif 000032
の化合物を得て、これを式（Ｉ）：
【化３２】
2010047563.tif 000033
のイバブラジンへと変換し、これを、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびショウノウ酸から選ばれる、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、またはその水和物へと変換してもよいことを特徴とする方法。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010047563.tif 000050
2. Detailed Description of Invention
2010047563.tif 000051
2010047563.tif 000052
2010047563.tif 000053
2010047563.tif 000054
2010047563.tif 000055
2010047563.tif 000056
2010047563.tif 000057
2010047563.tif 000058
2010047563.tif 000059
2010047563.tif 000060
2010047563.tif 000061
2010047563.tif 000062
2010047563.tif 000063
2010047563.tif 000064
2010047563.tif 000065
2010047563.tif 000066
2010047563.tif 000067
2010047563.tif 000068
2010047563.tif 000069
2010047563.tif 000070
2010047563.tif 000071
1.Claims
2010047563.tif 000072
2010047563.tif 000073
2010047563.tif 000074
2010047563.tif 000075
2010047563.tif 000076
2010047563.tif 000077
2010047563.tif 000078
1. Abstract
2010047563.tif 000079
2. Representative Drawing
None