(57)【要約】      （修正有）【課題】医療装置の開口部に対して、薬物送達マトリックス、例えば治療薬とポリマーの組み合わせの接着を改善するためのプライマー組成物及び配置を提供する。【解決手段】拡張可能な医療装置１０は、複数の細長い支柱を含み、第１の直径から第２の直径まで拡張可能である実質的に円筒形の装置である。複数の異なる有益な薬剤は、組織への送達のために、支柱内で異なる開口部３０の中に充填する。再狭窄等の治療のため、異なる薬剤が、再狭窄に関与する異なる生物学的過程に対処するために装置中の異なる開口部３０の中に充填され、治療された生物学的過程に適合させた異なる放出動態で送達される。また、異なる薬剤を用いて異なる疾患に対処することができる。更に、抗血栓剤は、亜急性血栓症の予防のために医療装置の表面のうちの少なくとも一部分に付着させる。薬剤の付着状態を確実とするために、プライマー層を利用する。【選択図】図１
2010142638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋め込み型医療装置であって、
複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格と、
前記管腔内用骨格の表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、前記第２のコーティングは、前記第１のコーティングと前記少なくとも１つの治療薬との間で中間層として構成される、埋め込み型医療装置。
【請求項２】
前記第１のコーティングは、抗血栓剤を含有する、請求項１に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項３】
前記抗血栓剤は、多糖類を含有する、請求項２に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項４】
前記多糖類は、硫酸化多糖類を含有する、請求項３に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項５】
前記多糖類は、ヘパリンを含有する、請求項３に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項６】
前記第２のコーティングは、高分子カチオンを含有する、請求項１に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項７】
前記高分子カチオンは、オリゴマーアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）及びポリ（エチレンイミン）よりなる群から選択される、請求項６に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項８】
前記第２のコーティングは、高分子複合体を含有する、請求項１に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項９】
前記高分子複合体は、生体吸収性ポリマーを含有する第１の成分を含有し、第２の成分は、オリゴマーアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）及びポリ（エチレンイミン）よりなる群から選択される、請求項８に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ（乳酸共グリコール酸）を含有する、請求項９に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの治療薬は、梗塞組織に対する損傷を最小化するために、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤及び心臓保護剤よりなる群から選択される、請求項１０に記載の埋め込み型医療装置。
【請求項１２】
埋め込み型医療装置であって、
血管内に送達するための第１の直径から、前記血管を拡張するための第２の直径まで拡張可能である実質的に円筒形の管腔内用骨格であって、前記管腔内用骨格は、管腔側表面及び反管腔側表面を有し、前記管腔側表面と前記反管腔側表面との間の距離は、前記管腔内用骨格の壁厚を画定し、前記管腔内用骨格はまた、前記管腔側表面から前記反管腔側表面まで延在する複数の開口部を含む、管腔内用骨格と、
前記反管腔側表面、前記管腔側表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、前記第２のコーティングは、前記第１のコーティングと前記少なくとも１つの治療薬との間で中間結合層として構成される、埋め込み型医療装置。
【請求項１３】
複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格をコーティングする方法であって、
前記方法は、
前記管腔内用骨格の表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に、第１の電荷を有する材料を含有する第１のコーティングを塗布することと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に、第２の電荷を有する材料を含有する第２のコーティングを塗布することであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、塗布することと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つの中に、少なくとも１つの治療薬を塗布することと、を含む、方法。
【請求項１４】
前記第２のコーティングは、高分子ポリカオチンを含有する、請求項１に記載の埋め込み型医療装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、組織を支持する医療装置、より具体的には、臓器を支持し、開通性を維持するために、生きている動物又はヒトの体腔内に埋め込まれ、複数の有益な薬剤の介入部位への送達のための開口部、並びに抗血栓剤の表面コーティングを有する、拡張可能で取り外し不可能な装置に関する。本発明はまた、抗血栓剤コーティングと他の治療薬／ポリマーマトリックスの間で用いるプライマーコーティングに関する。
【０００２】
〔背景技術〕
（関連技術の考察）
従来、恒久的又は生物分解性がある装置は、体の通路の開存性を維持するために、その通路内に埋め込むことを目的として開発されてきた。これらの装置は、一般に、経皮的に挿入され、望まれている場所に配置されるまで経腔的に移送される。これらの装置は、その後、その装置内に配置されたマンドレル又はバルーンを広げること等により、機械的に拡張されるか、あるいは体内での作動により蓄えられたエネルギーを放出することで装置自体を拡張する。一旦、管腔内で拡張すると、ステントと称されるこれらの装置は、体内組織の中に閉じ込められ、恒久的なインプラントとして残る。
【０００３】
公知のステント設計はモノフィラメントワイヤコイルステント（米国特許第４，９６９，４５８号）、溶接金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号及び同第４，７７６，３３７号）並びに最も有名なものとしては、壁部の薄い金属円筒で外周面の周りに軸方向スロット部が形成されたもの（米国特許第４，７３３，６６５号、同第４，７３９，７６２号及び同第４，７７６，３３７号）を含む。ステントで用いる公知の構成材料は、ポリマー、有機繊維及び、ステンレススチール、金、銀、タンタル、チタンのような生体適合性金属、並びにニッケルチタン等の形状記憶合金を含む。
【０００４】
参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国特許第６，２４１，７６２号は、前述のステントのいくつかの性能上の欠点を改善する変断面ステント設計を開示する。更に、この特許で開示された好ましい実施形態は、大きく、かつ変形しない支柱要素及び連結要素を備えたステントであって、支柱要素又は連結要素の機械的特性又は装置の全体としての機械的特性を犠牲にすることなく穴を有することができるステントを提供している。更に、これらの穴は、ステント上に表面コーティングする必要なく、装置埋め込み部位に対して様々な有益な薬剤を送達するための大型の保護された貯蔵部として機能することもできる。
【０００５】
有益な薬剤のステントベースの局所送達を通して対処し得る多くの問題のうちで、最も重要なものの１つは、再狭窄である。再狭窄は、血管形成術及びステントの埋め込み等の血管介入後に生じ得る主な合併症である。簡単に定義するならば、再狭窄とは、傷が治癒するプロセスであって、細胞外マトリックスの沈着及び血管平滑筋細胞の増殖により血管腔直径が狭くなるものであり、最終的に管腔の幅が再び狭くなる又は再閉塞さえ生じ得るものである。改善された外科技術、装置及び医薬品の導入にもかかわらず、剥き出しの金属ステントによる全体の再狭窄率は、それでも、血管形成手術を行った後の６〜１２カ月内で、約２５％〜約５０％の範囲にあると報告されている。この状態を治療するためには、更に血行再建手術を行うことが度々必要となり、このため、患者に対する外傷及び危険性が増大する。
【０００６】
様々な有益な薬剤の表面コーティングを有する従来のステントは、再狭窄の低下に有望な結果を示している。例えば、米国特許第５，７１６，９８１号は、ポリマー担体及びパクリタキセルを含有する組成物で表面コーティングされたステントを開示する。同特許は、噴霧や浸漬のような、ステント表面をコーティングする方法、並びに、コーティング自体の所望の特性の詳細な記載を提供している。それは、「ステントを滑らか、かつ均等にコーティングする」及び「抗血管新生因子の均一で、予測可能な持続放出を提供する」べきである。しかしながら、表面コーティングは、有益な薬剤の放出動力学を実際に制御することはほとんどないと思われる。これらのコーティングは、必然的に非常に薄く、通常深さ５〜８マイクロメートルである。それと比較してステントの表面積は非常に大きいため、有益な薬剤の全容積は周囲組織の中に放出する非常に短い放散経路を有している。得られる累積的な薬物放出プロファイルは、所望の「均一な持続放出」、すなわち線形的な放出ではなく、大きい初期バーストと、その後の漸近線への急速な接近により特徴づけられる。
【０００７】
表面コーティングの厚さの増大は、薬物放出をよりよく制御する能力及び薬物負荷の増加を可能にする能力を含む、薬物放出動力学を改善する有益な効果がある。しかしながら、コーティングの厚さを増大させる結果、ステント壁の全厚が増大する。これは、埋め込み中、血管腔に対する外傷の増加の可能性、埋め込み後の管腔の流量断面の減少並びに拡張及び埋め込み中の、コーティングの機械的破損又は損傷に対する脆弱性の増加を含む、多くの理由から望ましくない。コーティングの厚さは、有益な薬剤の放出動力学に影響を及ぼすいくつかの要因のうちの１つであり、厚さの制限は、それにより、達成され得る放出速度、持続時間等の範囲を制限する。
【０００８】
表面コーティングはまた、１つのステントからの複数の薬物の送達を制限することがある。例えば、複数の薬物が表面コーティングから放出される場合、放出速度、送達期間及び他の放出特性は、簡易な方法で独立して制御することはできない。しかしながら、再狭窄は複数の生物過程を伴うものであり、これらの異なる生物過程に作用するように選択された薬物を組み合わせによって最も効果的に処置し得る。
【０００９】
チャオ・ウェイ・ファン（Chao-Wei Hwang）らの「生理学上の輸送力がステントによる送達のための薬剤分布を支配する（Physiological Transport Forces Govern Drug Distribution for Stent-Based Delivery）」という表題の研究論文は、薬剤溶出ステントにおける薬物の時間的及び空間的分布特性と、細胞の薬物輸送メカニズムとの間の重要な相互関係を明らかにしている。機械的性能及び構造的特性の向上の追求において、ステント設計は、ステントの支柱部の周辺方向及び長手方向の分布における固有の不均一性を有する、より複雑な形状に進化してきた。この傾向の例は、身体の管腔内に配置された際にほぼダイアモンド形又は多角形に拡張する、市販の一般的なステントである。双方とも、表面コーティングの形態で有益な薬剤を送達するのに用いられてきた。研究により、支柱のすぐ近傍にある管腔組織部分は、より遠方の、例えば「ダイアモンド」形の支柱セルの中央に位置する組織部分等よりも、遥かに高い濃度の薬物を獲得することが示されている。重要なことは、現在のところ最も効果的な抗再狭窄薬であることが証明されている、パクリタキセル又はラパマイシン等の疎水性の有益な薬剤については、管腔壁内における薬物のこのような濃度勾配が長期間にわたって大きなままであることである。局所的な薬物濃度及び勾配が生物学的効果と密接に関係しているため、有益な薬剤の供給源（ステントの支柱部）の最初の空間分布が有効性の鍵となる。
【００１０】
有益な薬剤の空間分布が準最適ではあることに加え、表面コーティングされたステントには、更に潜在的な欠点がある。装置のコーティングで頻繁に使用される特定の固定マトリックスポリマー担体は、一般に、有意な割合の有益な薬剤をコーティング中にいつまでも保持する。これらの有益な薬剤には、例えば、パクリタキセルは、高い細胞毒性を有する場合があるため、慢性炎症、遅発性血栓症及び血管壁の治癒が遅れる又は完全には治癒しないといった、亜急性及び慢性的な問題が生じることがある。更に、担体ポリマー自体が、しばしば、血管壁の組織に炎症を起こす。他方では、生物分解性ポリマー担体をステントの表面に使用すると、そのポリマー担体が分解した後に、「付着不良」が起きる又はステントと血管壁の組織との間で隙間が生じることがある。この隙間により、ステントと隣接する組織との間で差動運動が可能となる。結果として生じる問題としては、微小な擦過傷及び炎症、ステントの横すべり（drift）及び血管壁を再内皮化（re-endothelialize）できないことがある。
【００１１】
早期ヒト臨床試験は、第一世代の薬物送達装置に関連する特定の不利点があり得ることを示唆している。薬物コーティングされたステントの埋め込み後６〜１８ヶ月目における、臨床試験を行った患者の追跡検査は、かなりの数の患者において、ステント支柱部の動脈壁への付着不良及びエッジ効果による再狭窄が生じ得ることを示している。エッジ効果による再狭窄は、ステントの近位端及び遠位のエッジをちょうど越えたところで生じ、ステントのエッジの周囲及び内側（管腔）空間の中に進行し、患者の血管再生手術を繰り返すことがたびたび必要となる。
【００１２】
別の潜在的な不利点は、ステントの拡張により、その上に重なっているポリマーのコーティングに応力が加わり、コーティングを剥離する、亀裂が入る若しくは破断することがあり、これが薬物放出動力学に影響する又は他の悪影響があり得るということである。これらの影響は、第一世代の薬物コーティングされたステントにおいて、これらのステントがより大きい直径まで拡張したときに見られ、そのため、これまで第一世代の薬物コーティングされたステントを、直径がより大きい動脈で、使用することを妨げていた。また、アテローム性動脈硬化症の血管でこのようなコーティングされたステントを拡張させると、ポリマーのコーティング上に周辺方向のせん断応力が加わり、コーティングが下地のステント表面から剥離する可能性がある。このような剥離もまた、血管閉塞を生じるコーティングの断片の塞栓を含む悪影響を与える可能性がある。
【００１３】
有益な薬剤のステントベースの局所的送達を通して対処し得る別の問題は、血栓症である。ステントは、再狭窄を治療する１つ以上の治療剤に加えて、抗血栓剤でコーティングされ得る。しかしながら、ステントの表面上のコーティングに応じて、例えば、抗血栓症の薬物コーティング、追加の層（複数）又はプライマー層は、ステントのコーティングされた表面に対して他の治療剤の接着を強化するために好ましい。
【００１４】
〔課題を解決するための手段〕
本発明のヘパリンコーティングされた表面に対して接着を促進するプライマーは、上記に簡単に記載される困難を克服する。
【００１５】
一態様に従って、本発明は、埋め込み型医療装置に関する。本埋め込み型医療装置は、複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格と、この管腔内用骨格の表面及び複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、第２の電荷は、第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、第２のコーティングは、第１のコーティングと少なくとも１つの治療薬との間で中間層として構成される。
【００１６】
別の態様に従って、本発明は、埋め込み型医療装置に関する。本埋め込み型医療装置は、血管内に送達するための第１の直径から、この血管を拡張するための第２の直径まで拡張可能である実質的に円筒形の管腔内用骨格であって、管腔内用骨格は、管腔側表面及び反管腔側表面を有し、管腔側表面と反管腔側表面との間の距離は、管腔内用骨格の壁厚を画定し、管腔内用骨格はまた、管腔側表面から反管腔側表面まで延在する複数の開口部を含む、管腔内用骨格と、反管腔側表面、管腔側表面及び複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、第２の電荷は、第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、第２のコーティングは、第１のコーティングと少なくとも１つの治療薬との間で中間結合層として構成される。
【００１７】
別の態様に従って、本発明は、複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格をコーティングする方法に関する。本方法は、管腔内用骨格の表面及び複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングを塗布することと、第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に、第２の電荷を有する材料を含有する第２のコーティングを塗布することであって、第２の電荷は、第１の電荷とは正反対である、塗布することと、複数の開口部のうちの少なくとも１つの中に、少なくとも１つの治療薬を塗布することと、を含む。
【００１８】
従来技術の欠点を考慮すると、ステントの有効な壁厚を増加させることなく、並びにステントの機械的な拡張特性に悪影響を与えることなく、有益な薬剤を含んでいる表面コーティングに関する数多くの潜在的な問題を回避しつつ、血管腔の外傷部位に比較的多量の有益な薬剤を送達できるステントを提供することは有利であろう。
【００１９】
更に、２種以上の有益な薬剤の望ましい空間的分布を達成するために、異なる有益な薬剤を異なる穴に入れた組織支持装置（tissue supporting device）を提供することも有益であろう。
【００２０】
更に、同一の装置から２種の異なる有益な薬剤について望ましい異なる放出動力学を達成するために、異なる有益な薬剤を異なる穴に入れた組織支持装置を提供することも有益であろう。
【００２１】
更に、抗血栓剤でコーティングされたすべての表面を有する組織支持装置を提供し、次いで、穴を充填する１つ以上の有益な薬剤の接着を増加するために、穴又は開口部の内部にプライマーを利用することも有益であろう。
【００２２】
本発明は、医療装置の開口部、例えばヘパリンコーティングを有するステントに対して、薬物送達マトリックス、例えば治療薬とポリマーの組み合わせの接着を改善するためのプライマー組成物及び配置を目的とする。本発明は、このヘパリンコーティングが、医療装置の金属又はポリマー表面に共有結合する場合に、特に有益である。本発明において、プライマーは、好ましくは、高分子量要素又は低分子量要素を含有し、薬物送達マトリックスは、薬物及び／並びに他の有益な薬剤及び賦形剤、好ましくはポリマー賦形剤を含有する。更に、プライマーはまた、好ましくは下層の材料、例えばヘパリンに類似の濃度を有する反対の電荷を有する材料を含有することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明の前述並びに他の特徴及び利点は、添付の図に例示されるように、本発明の好ましい実施形態の以下の更に特定の説明から明らかであろう。
【図１】本発明による、末端で有益な薬剤を備える拡張可能な医療装置の等角図。
【図２】中央部分に有益な薬剤を備え、末端に有益な薬剤を備えていない、本発明による拡張可能な医療装置の等角図。
【図３】本発明による、異なる穴で異なる有益な薬剤を備える拡張可能な医療装置の等角図。
【図４】本発明による、交互の穴で異なる有益な薬剤を備える拡張可能な医療装置の等角図。
【図５】本発明による、架橋要素における開口部に、有益な薬剤を備える拡張可能な医療装置の一部分の拡大された側面図。
【図６】本発明による、分岐開口部を備える拡張可能な医療装置の一部分の拡大された側面図。
【図７】本発明による、第１の複数の穴における抗炎症剤等の第１の薬剤と、第２の複数の穴における抗増殖剤等の第２の薬剤との組み合わせを有する、拡張可能な医療装置の断面図。
【図８】本発明による、図７の拡張可能な医療装置により送達された抗炎症剤及び抗増殖剤の一例の放出速度のグラフ。
【図９Ａ】本発明による、拡張可能な医療装置の代替の例示的な実施形態の部分的な図式による表示。
【図９Ｂ】本発明による、拡張可能な医療装置の代替の例示的な実施形態の部分的な図式による表示。
【図９Ｃ】本発明による、拡張可能な医療装置の代替の例示的な実施形態の部分的な図式による表示。
【図１０】本発明による、カルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと低分子量ＰＥＩとの間の抱合反応を説明する。
【図１１】本発明による、カルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと高分子量又は分枝状のＰＥＩとの間の抱合反応を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図１は、拡張可能な医療装置による、組織への送達のための有益な薬剤を含有する複数の穴を有する拡張可能な医療装置を示す。図１に示される拡張可能な医療装置１０は、管状の材料から切り出され、円筒状の拡張可能な装置を形成している。拡張可能な医療装置１０は、複数の架橋要素１４によって互いに連結されている、複数の円筒部分１２を含む。架橋要素１４によって、組織支持装置は、脈管構造の曲がりくねった経路を配置部位まで通すときに、軸方向に曲げることができ、そして、支持すべき管腔の湾曲に合わせる必要があるとき、軸方向に曲げることができる。円筒管１２のそれぞれは、延性のあるヒンジ部２０及び周方向支柱部２２によって互いに連結された細長い支柱部１８の網状組織によって形成されている。医療装置１０が拡張する間、延性のあるヒンジ部２０は変形するが、その一方で支柱部１８は変形しない。拡張可能な医療装置の一例の詳細は、米国特許第６，２４１，７６２号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２５】
図１に示されているように、細長い支柱部１８及び周方向支柱部２２は、開口部３０が含まれ、これらのいくつかは、拡張可能な医療装置が埋め込まれた管腔に送達するための有益な薬剤を含有する。更に、架橋要素１４等の装置１０の他の部分もまた、図５に関して後述するように、開口部を含んでもよい。開口部３０は、支柱部１８等の装置１０の変形しない部分に提供され、装置が拡張する際に、開口部が変形せず、また、有益な薬剤が、破断、放出ないしは他の方法で損傷を受ける危険性を伴わずに、送達されるようにすることが好ましい。有益な薬剤を開口部３０内に充填することができる方法の一例に関する更なる説明は、２００１年９月７日に出願された米国特許出願第０９／９４８，９８７号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本発明の例示的な実施形態は、有限要素解析（Finite Element Analysis）及び他の手法を用いて、更に改良され、開口部３０内での有益な薬剤の配置を最適化してもよい。基本的には、開口部３０の形状及び位置は、延性のあるヒンジ部２０に対して、相対的に高い支柱部の強度及び剛性を維持しつつ、空隙の体積を最大にするように改良することができる。本発明の好ましい例示的な一実施形態によれば、開口部の面積は少なくとも３２２５．８μｍ２（５×１０-6平方インチ）であり、好ましくは少なくとも４５１６．１μｍ２（７×１０-6平方インチ）である。通常、開口部は、有益な薬剤で約５０％〜約９５％充填される。
【００２７】
定義
本明細書で使用する「薬剤」、「治療薬」又は「有益な薬剤」という用語は、可能な限り広く解釈されることを意図し、また、任意の治療薬又は薬物並びに障壁層、担体層、治療層又は保護層のような不活性薬剤を含むよう用いられるものである。
【００２８】
「薬物」及び「治療薬」という用語は、互いに同義的に用いられ、通常有益である、所望の効果を生じるための、生物の体の管腔に送達される、任意の治療的に活性な物質を指す。有益な薬剤には、１種以上の薬物又は治療薬が含まれ得る。
【００２９】
本発明は、抗新生物薬、血管新生阻害剤（antiangiogenics）、血管形成因子、抗炎症剤、ラパマイシン等の免疫抑制剤、抗再狭窄剤、抗血小板薬、血管拡張神経剤、抗血栓剤、例えばパクリタキセル等の増殖抑制剤及び、例えばヘパリン等の抗トロンビンの送達に、特によく適するものである。
【００３０】
「侵食」という用語は、媒体又はマトリックスの構成要素が、化学的若しくは物理的又は酵素が介在するプロセスにより、生体再吸収される及び／又は分解される及び／又は破壊されるプロセスを意味する。例えば、生物分解性ポリマーマトリックスに関していうと、侵食は、開裂又はポリマー鎖の加水分解により生じることがあり、これによりマトリックス及び懸濁させた有益な薬剤の溶解度が増大する。
【００３１】
「侵食速度」という用語は、侵食のプロセスが生じるのに要する時間の長さの尺度であり、通常、単位時間当りの単位面積で報告される。
【００３２】
「マトリックス」又は「生体再吸収性マトリックス（bioresorbable matrix）」という用語は、互いに同義的に用いられ、対象内に埋め込んだときに、そのマトリックスが拒絶されるほどの有害な反応を顕在化させることがない媒体又は材料を指す。マトリックスは、一般に、治療上の反応自体は起こさないが、本明細書で定義されているように、有益な薬剤を含む又は包み込むことができる。マトリックスはまた、単に支持、構造的一体性又は構造的障壁を与えることができる媒体でもある。マトリックスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性等であってもよい。更に、生体再吸収性マトリックスはまた、経時的な、身体によるマトリックスの完全吸収を意味することを理解されたい。
【００３３】
「開口部」という用語は、貫通した開口部と凹部の両方を含む。
【００３４】
「薬剤的に許容できる」という用語は、宿主又は、患者に対して毒性がなく、有益な薬剤の安定性を維持するのに適しており、有益な薬剤を標的とする細胞又は組織に送達可能にする特性を指す。
【００３５】
「ポリマー」という用語は、モノマーと呼ばれる２つ以上繰り返す単位の化学結合より形成された分子を指す。よって、「ポリマー」という用語には、例えば二量体、三量体及びオリゴマーが含まれ得る。ポリマーは、合成されたもの、天然のもの又は半合成のものであってもよい。好ましい形態では、「ポリマー」という用語とは、一般に、ＭWが約３０００よりも大きく、好ましくは約１０，０００よりも大きく、ＭWが約１０００万よりも小さく、好ましくは約１００万よりも小さく、より好ましくは約２０万よりも小さい分子を指す。ポリマーの例としては、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸共グリコール酸（polylactic-co-glycolic acid）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸共カプロラクトン（polylactic acid-co-caprolactone）］等のポリαヒドロキシ酸エステル；ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−ラクチド共グリコリド）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ；ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド、ポリ（ブロック−エチレンオキシド−ブロック−プロピレンオキシド−ブロック−エチレンオキシド）；ポリビニルピロリドン；ポリオルトエステル；例えば、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン及びβシクロデキストリンスルホブチルエーテル等の置換シクロデキストリン等の多糖類及び多糖誘導体；例えば、ポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミン等のポリペプチド及びタンパク質；ポリ無水物；例えばポリヒドロキシ吉草酸塩（polyhydroxy valerate）、ポリヒドロキシ酪酸塩（polyhydroxy butyrate）等のポリヒドロキシアルコネート（polyhydroxy alkonoates）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
指向性送達（directional delivery）に関する「主として（primarily）」という用語は、血管に供給した治療薬の全量の約５０％を超える量が主方向に供給されることを指す。
【００３７】
本明細書に記載される本発明の様々な例示的な実施形態では、拡張可能装置での異なる開口部において異なる有益な薬剤が入れられるか、又は、一部の開口部において有益な薬剤が入れられて、他の開口部には入れられない。拡張可能な医療装置の特定の構造は、本発明の趣旨から逸脱することなく、変えることができる。それぞれの開口部は独立して充填されるので、それぞれの開口部における有益な薬剤に、別々の化学組成及び薬物動力学特性を与えることができる。
【００３８】
拡張可能な医療装置での異なる開口部において異なる有益な薬剤があること又は一部の開口部において有益な薬剤があるが、他の開口部にはないことの用途の一例は、エッジ効果による再狭窄を扱うことである。上述のように、現世代のコーティングされたステントには、エッジ効果による再狭窄又はステントのエッジのすぐ先で生じ、ステントの周り及び内側管腔空間の中に進行する再狭窄に関する重大な問題がある。
【００３９】
第一世代の薬物送達ステントにおけるエッジ効果による再狭窄の原因は、現在のところよく分かっていない。恐らく、この原因は、血管形成術及び／又はステントの埋め込みにより組織損傷の領域が、組織に強力に分配される傾向のある、パクリタキセル等の現世代の有益な薬剤の拡散範囲を超えて広がることである。同様の現象は放射線治療でも観察されており、ステントのエッジにおける放射線量が低いことにより、損傷がある場合に刺激を与えることが判明している。このような場合、損傷のない組織が照射されるまで、より長期間にわたって放射線を照射することにより問題は解決する。薬物送達ステントの場合、ステントのエッジに沿ってより多量の、又はより高濃度の有益な薬剤を配置すること、ステントのエッジに組織の中をより拡散しやすい異なる薬剤を配置すること若しくは装置のエッジに異なる有益な薬剤又は異なる組み合わせの有益な薬剤を配置することが、エッジ効果による再狭窄の問題の改善に役立つことができる。
【００４０】
図１は、「ホットエンド（hot ends）」又は、エッジ効果による再狭窄を治療しかつ減少させるために、装置の端部にある開口部３０ａにおいて有益な薬剤を備える、拡張可能な医療装置１０を説明する。装置の中央部分にある残りの開口部３０ｂは、（図示のように）空であってもよいし、より低い濃度の有益な薬剤が入っていてもよい。
【００４１】
エッジ効果による再狭窄の他のメカニズムとしては、特定の薬物又は薬物の組み合わせの細胞障害が関係していることがある。このようなメカニズムは、上皮瘢痕組織形成で見られるのと同様の組織の物理的な又は機械的な収縮を含んでもよく、ステントはそれ自体の境界内では収縮反応を防ぎ得るが、ステントのエッジより先では防ぐことはできない場合がある。更に、再狭窄の後者の形態のメカニズムは、薬物自体がもはや壁部に存在しなくなった後であっても発生する大動脈壁への持続的又は局所的な薬物送達の後遺症に関連している場合がある。すなわち、再狭窄は、薬物及び／又は、薬物担体に関連した有害な損傷という形態に対する反応であり得る。このような状況では、特定の薬剤を装置のエッジから排除することが有益であり得る。
【００４２】
図２は、拡張可能な医療装置２００の代替の例示的な実施形態を説明しており、複数の開口部２３０を有し、そのうち、装置の中央部分にある開口部２３０ｂには有益な薬剤が充填されており、装置のエッジにある開口部２３０ａは空のままである。図２の装置は、「クールエンド（cool ends）」を有するものと称される。
【００４３】
エッジ効果による再狭窄を抑制するという用途に加え、図２の拡張可能な医療装置２００は、最初のステント留置術を追加のステントで補わなければならない場合には、図１の拡張可能な医療装置１０、又は、別の薬物送達ステントと共に使用することもできる。例えば、場合によっては、「ホットエンド」を備える図１の装置１０又は薬物が均一分布している装置が不適切に埋め込まれ得る。装置が管腔の十分な部分を被覆していないとの結論を医師が下した場合、補足装置を既存の装置の一端に付け加え、その既存の装置に若干重ね合わせることができる。補足装置を埋め込む場合、図２の装置２００を使用し、医療装置２００の「クールエンド」により、装置１０、２００の重なった部分において有益な薬剤が二重に投与されないようにする。
【００４４】
図３は、異なる有益な薬剤が、拡張可能な医療装置３００の異なる穴に配置される、本発明の更に代替の例示的な実施形態を説明する。第１の有益な薬剤は、装置の端部にある穴３３０ａに供給され、第２の有益な薬剤は、装置の中央部分にある穴３３０ｂに供給される。有益な薬剤は、異なる薬物を含んでもよく、同一の薬物を異なる濃度で含んでもよく又は同一の薬物の異なるバリエーションを含んでもよい。図３の例示的な実施形態は、「ホットエンド」又は「クールエンド」のいずれかを有する拡張可能な医療装置３００を提供するのに用いてもよい。
【００４５】
好ましくは、第１の有益な薬剤を含有する穴３３０ａを含む装置３００のそれぞれの末端部は、エッジから少なくとも穴１個分から約１５個分まで広がっている。この距離は、拡張させていない装置のエッジから約１２７〜約２５４０μｍ（０．００５〜約０．１インチ）に対応している。第１の有益な薬剤を含む装置３００のエッジからの距離は、約１つ分の節であることが好ましく、節とは、架橋要素の間と定義される。
【００４６】
異なる薬物を含有する異なる有益な薬剤を、ステントの異なる開口部に配置することもできる。これは、１つのステントから２種以上の有益な薬剤を任意の所望の送達パターンで送達することを可能にする。あるいは、同一の薬物を異なる濃度で含有する異なる有益な薬剤を、異なる開口部に配置することもできる。これは、均一ではない装置の構造を有する組織に薬物を均一に分配することを可能にする。
【００４７】
本明細書に記載される装置に入れる２種以上の異なる有益な薬剤は、（１）異なる薬物、（２）異なる濃度の同一の薬物、（３）放出動力学が異なる、すなわち、マトリクス侵食速度が異なる同一の薬物又は（４）同一薬物の異なる形態を含有してもよい。放出動力学が異なる同一薬物を含有する異なる有益な薬剤の例は、異なる形状の溶出プロファイルを達成するために異なる担体を用いることであってもよい。同一薬物の異なる形態のいくつかの例としては、様々な親水性又は親油性を有する薬物の形態を含む。
【００４８】
図３の装置３００の一例では、装置の末端部にある穴３３０ａに、親油性の高い薬物を含有する第１の有益な薬剤が充填されており、一方、装置の中央部分にある穴３３０ｂには、親油性の低い薬物を含有する第２の有益な薬剤が充填されている。「ホットエンド」における、親油性の高い第１の有益な薬剤は、周囲の組織の中に、より容易に拡散し、エッジ効果による再狭窄を抑制する。
【００４９】
装置３００には、有益な薬剤が第１の薬剤から第２の薬剤と変わる急激な遷移線を有してもよい。例えば、装置の末端部から１．２７ｍｍ（０．０５インチ）内にあるすべての開口部が、第１の薬剤を含有し、残りの開口部が第２の薬剤を含有してもよい。あるいは、この装置では、第１の薬剤と第２の薬剤との間が徐々に遷移してもよい。例えば、開口部に入っている薬物の濃度が、装置の末端部に向かって次第に増加（又は減少）してもよい。別の例において、装置の末端部の方へ移るに従い、開口部の第１の薬物の量が増加し、開口部の第２の薬物の量が減少する。
【００５０】
図４は、異なる有益な薬剤が装置の異なる開口部４３０ａ、４３０ｂに、交互に又は散在するように配置されている拡張可能な医療装置４００の、更に代替の例示的な実施形態を説明する。この方法において、複数の有益な薬剤を、装置で支持している領域の全体又は一部の組織に送達することができる。この例示的な実施形態は、装置に充填するために複数の薬剤を組み合わせて１つの組成物にすることが、その有益な薬剤間の相互作用又は安定性の問題から不可能である場合に、複数の有益な薬剤を送達するのに有用であろう。
【００５１】
組織の異なる定められた領域において異なる薬物濃度を達成するために異なる開口部で異なる有益な薬剤を用いることに加えて、異なる開口部に異なる有益な薬剤を充填することは、拡張可能な医療装置が拡張した形態で均一ではない開口部の分布を有する場合に、送達する有益な薬剤のより均一な空間分布を提供するために用いることもできる。
【００５２】
散在するように又は交互になるように、異なる開口部の異なる薬物を用いることにより、同一のポリマー／薬物マトリックス組成物内で組み合わせた場合に送達することができない２種の異なる薬物を送達することが可能となる。例えば、薬物自体が望ましくない方法で相互に作用することがある。あるいは、その２種の薬物が、マトリックスを形成するための同一のポリマーと適合可能でない又は、ポリマー／薬物マトリックスを開口部の中に送達するための同一の溶媒と適合可能でない場合がある。
【００５３】
更に、散在させた配置で異なる開口部に異なる薬物を有する図４の例示的な実施形態は、非常に異なった所望の放出動力学で同一の医療装置又はステントから異なる薬物を送達することができ、作用メカニズム及び個々の薬剤の特性により異なる放出動力学を最適化することができる。例えば、薬剤の水溶解度は、ポリマー又は他のマトリックスからの薬剤の放出に大きく影響する。高度に水溶性の化合物は、一般に、ポリマーマトリックスから非常に速く送達されるが、親油性の薬剤は、同じマトリックスからより時間をかけて送達される。よって、親水性の薬剤及び親油性の薬剤を１つの医療装置から２種の薬物の組み合わせとして送達しようとする場合、同一のポリマーマトリックスから送達されたこれらの２種の薬剤について、所望の放出プロファイルを達成することは困難である。
【００５４】
図４のシステムにより、親水性の薬物及び親油性の薬物を同じステントから送達することが容易になる。更に、図４のシステムにより、２種の異なる薬剤を２つの異なる放出動力学及び／又は投与期間で送達することが可能になる。最初の２４時間の初期放出、最初の２４時間の後の放出速度、総投与期間及びその２種の薬物の他のあらゆる放出特性のそれぞれを、別個に制御することができる。例えば、第１の有益な薬剤の放出速度は、送達される薬物の少なくとも４０％（好ましくは少なくとも５０％）が最初の２４時間で送達されるように配置することができ、第２の有益な薬剤は、送達される薬物の２０％未満（好ましくは１０％未満）が最初の２４時間で送達されるように配置することができる。第１の有益な薬剤の投与期間は、約３週間以内（好ましくは２週間以内）であってもよく、第２の有益な薬剤の投与期間は、約４週間以上であってもよい。
【００５５】
再狭窄又は介入後の閉塞の再発は、生物過程の組み合わせ、若しくは、一連の生物過程を伴う。これらのプロセスには、血小板及びマクロファージの活性化が含まれる。サイトカイン及び増殖因子は、平滑筋細胞増殖に寄与し、遺伝子及びメタロプロテイナーゼの上方制御は、細胞増殖、再妨害マトリックスのリモデリング及び平滑筋細胞遊走を誘導する。薬物を組み合わせることによって、これらのプロセスのうちの複数のものに対処する薬物治療が、最も成功する抗再狭窄治療であろう。本発明は、このような成功する複合薬物治療を達成するための手段を提供する。
【００５６】
以下に検討する例は、異なる穴又は開口部に入っている異なる薬物を放出できることから利益を得る組み合わせの薬物システムのいくつかを説明する。散在する又は交互の穴から２種の薬物を送達する有益なシステムの一例は、抗炎症剤又は免疫抑制剤を抗増殖剤若しくは抗遊走剤（anti-migratory agent）と組み合わせて送達することである。また、これらの薬剤の他の組み合わせは、再狭窄に伴う複数の生物過程を標的とするために用いることもできる。抗炎症剤は、血管形成術及びステント留置に対する血管の初期炎症反応を緩和し、炎症反応を刺激するマクロファージの発達のピークに合わせて、最初は速い速度で送達され、その後、約２週間の期間にわたりゆっくりと送達される。抗増殖剤は、平滑筋細胞の移動及び増殖を抑制するために、比較的一様な速度で長い期間にわたって送達される。
【００５７】
以下に提供する例に加えて、次の表は、薬物を医療装置の異なる開口部の中に配置することにより達成できる有用な２種薬物複合治療の一部を説明する。
【００５８】
【表１】
2010142638.tif 000003
【００５９】
薬物を異なる開口部に配置することにより、その薬物が疎水性であるか疎油性であるかにか関わらず、放出動力学をその特定の薬物に合わせることができる。親油性の薬物を実質的に一定の又は線形の放出速度で送達するためのいくつかの配置例が、２００４年１２月２３日に公開された国際公開第０４／１１０３０２号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。親水性薬物を送達するためのいくつかの配置例が、２００４年５月２７日に公開された国際公開第０４／０４３５１０号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。上記に列挙した親水性薬物としては、ＣｄＡ、グリベック、ＶＩＰ、インスリン及びアポリポタンパク質Ａ−Ｉミラノがある。上記に列挙された親油性薬物としては、パクリタキセル、エポシロンＤ、ラパマイシン、ピメクロリムス、ＰＫＣ−４１２及びデキサメタゾンがある。ファルグリタザルは、部分的に親油性であり、部分的に親水性である。
【００６０】
再狭窄に伴う異なる生物過程を対応するために複数の薬物を送達することに加え、本発明は、異なる疾患を治療するために、同一のステントから異なる２種の薬物を送達することができる。例えば、１つのステントで、パクリタキセル又はリムス薬（limus drug）等の抗増殖剤を一組の開口部から再狭窄を治療するために送達しつつ、インスリン等の心筋保護薬（myocardial preservative drug）を他の開口部から送達して急性心筋梗塞を治療してもよい。
【００６１】
公知の拡張可能装置の多くにおいて及び、図５に例示した装置の場合、装置５００の適用範囲は、装置の架橋要素５１４よりも円筒管部分５１２での方が大きい。適用範囲は、装置が展開された管腔の面積に対する装置の表面積の比として定義される。適用範囲が変動する装置を用いてその装置の開口部に入れられている有益な薬剤を送達する場合、円筒管部分５１２に隣接する組織に送達される有益な薬剤の濃度は、架橋要素５１４に隣接する組織に送達される有益な薬剤の濃度よりも高い。装置の構造におけるこのような長手方向の変化及び、有益な薬剤の送達濃度の不均一につながる装置の適用範囲の他の変化に対応するために、装置の一部の開口部における有益な薬剤の濃度を変えて、組織全体での有益な薬剤のより均一な分布を達成してもよい。図５に例示した例示的な実施形態の場合、管状部分５１２における開口部５３０ａは、架橋要素５１４における開口部５３０ｂよりも低い薬物濃度の有益な薬剤を含む。薬剤を均一に送達することは、薬物濃度、開口部の直径若しくは形状、開口部における薬剤の量（すなわち、充填された開口部の割合）、マトリックス材料又は薬物の形態を変えることを含む様々な方法で達成することができる。
【００６２】
異なる開口部に入っている異なる有益な薬剤を使用することの別の応用例は、血管の分岐部で使用するように構成した、図６に例示されるような拡張可能な医療装置６００である。分岐装置（bifurcation devices）は、血管の側枝を通る血流を受けるように配置されている、側方孔６１０を含む。分岐装置の一例は、米国特許第６，２９３，９６７号に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。分岐装置６００は、装置の残りの部分を形成している梁部の規則正しいパターンを中断している側方孔形状６１０を含む。分岐部の周りの領域は、再狭窄にとって特に問題がある領域であるので、装置６００の側方孔６１０を囲んでいる領域にある開口部８３０ａで、抗増殖剤の濃度を高くして、必要なところに高い濃度の薬物を送達するようにすることができる。側方開口部から離れた領域にある残りの開口部６３０ｂには、より濃度が低い抗増殖剤の有益な薬剤が入っている。分岐孔を囲んでいる領域に送達されたより多くの抗増殖剤は、異なる薬物を含有する異なる有益な薬剤によって提供されてもよく、又は同じ薬物でより高濃度を含有する異なる有益な薬剤で提供されてもよい。
【００６３】
血管壁を治療するための、拡張可能な医療装置の壁側又は非管腔側へ異なる有益な薬剤を送達することに加え、有益な薬剤は、血栓症を予防又は減少させるために、拡張可能な医療装置の管腔側へ送達されてもよい。装置の管腔側から血流の中に送り込む薬物は、装置の近位端に配置してもよく、又は装置の遠位端に配置してもよい。
【００６４】
異なる有益な薬剤を拡張可能な医療装置の異なる開口部の中に充填する方法としては、浸漬及びコーティング等公知の手法を含んでよく、更には、公知の圧電式マイクロ噴出法（piezoelectric micro-jetting technique）を含んでもよい。マイクロインジェクション装置（micro-injection devices）は、的確な量の２種以上の液状の有益な薬剤を拡張可能な医療装置の的確な位置に送達するように、公知の方法でコンピュータ制御されてもよい。例えば、二薬噴出装置（dual agent jetting device）は、２種の薬剤を同時に又は順に開口部の中に送達することができる。有益な薬剤を拡張可能な医療装置の貫通している開口部の中に充填する場合は、充填する間、その貫通している開口部の管腔側を弾性のあるマンドレルで塞いで、有益な薬剤を、溶媒等を用いて、液状の形態で送達することができるようにしてもよい。有益な薬剤はまた、手動式注入装置（manual injection device）で充填してもよい。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
図７は、ステントにおける異なる穴から送達される抗炎症剤及び抗増殖剤を有し、特に再狭窄の生物過程に適合するようにプログラムされた２つの薬物の独立した放出動力学を提供する二薬ステント７００を説明する。本実施例によれば、二薬ステントは、第２の組の開口部７２０内の抗増殖剤であるパクリタキセルと組み合わせて、第１の組の開口部７１０内に抗炎症剤であるピメクロリムスを含む。それぞれの薬剤は、図８に説明される放出動力学を達成するように設計される特定のインレー配置で、ステントの穴内にマトリックス材料中で提供される。薬物のそれぞれは、再狭窄の治療のために主として壁面から（murally）に送達される。
【００６６】
図７に説明されるように、ピメクロリムスは、穴の管腔側の障壁７１２を使用することにより、ステントの壁側へ指向的に送達するようにステント内で供給される。障壁７１２は生物分解性ポリマーによって形成される。ピメクロリムスは、二重相を有する放出動力学をもたらすように穴の中に充填される。ピメクロリムスの放出の第１相は、例えば約１０％のポリマーに対して約９０％の薬物等の高率の薬物を含む、ピメクロリムス及び生物分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）を含む急速放出製剤を有するマトリックスの壁面に位置する領域７１６によって提供される。放出の第２相は、ピメクロリムス及び生物分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）が５０％のポリマーに対して約５０％の薬物の比率であるマトリックスの中央領域７１４によって提供される。図８のグラフから分かり得るように、ピメクロリムス放出の第１相は、充填された薬物の約５０％を最初の約２４時間で送達する。放出の第２相は、残りの５０％を約２週間にわたって送達する。この放出は、特に血管形成術及びステント術後の炎症過程の進行に適合するようにプログラムされる。２つの相の放出を達成するために２つの領域の間の薬物濃度を変化させることに加えて、又はその代替として、２つの薬物の異なる領域に異なるポリマー又は同一ポリマーの異なるコモノマー率を使用して、２つの異なる放出速度を達成してもよい。
【００６７】
パクリタキセルは、図８で説明されるように、最初の約２４時間後、実質的に線状の放出を有する放出動力学をもたらすように、開口部７２０内に充填される。パクリタキセルの開口部７２０は、穴の管腔側に最少量の薬物を含む主としてポリマーである基部領域７２２、濃度勾配で提供されるパクリタキセル及びポリマー（ＰＬＧＡ）を含む中央領域７２４並びに主としてパクリタキセルの放出を制御するポリマーを含むキャップ領域７２６を含む、３つの領域で充填される。パクリタキセルは、第１日目に全薬物負荷の約５〜約１５％の初期放出、その後約２０〜９０日間、実質的に線状に放出される。濃度勾配を用いた穴の中のパクリタキセルの配置の更なる実施例が、上記国際公開第０４／１１０３０２号に記載されている。
【００６８】
図７は、説明を容易にするために、開口部内にはっきり異なる領域として薬物、障壁及びキャップ領域を説明する。これらの領域は明瞭ではなく、異なる区域の混合により形成されていることを理解されたい。よって、障壁層は主として薬物を含まないポリマーであるが、利用される製造過程により、次の領域のいくらかの少量の薬物が障壁領域の中に組み込まれる場合がある。
【００６９】
送達される薬物の量は、ステントのサイズに依存して異なる。３ｍｍ×６ｍｍのステントに対して、ピメクロリムスの量は約５０〜約３００マイクログラム、好ましくは約１００〜約２５０マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。一実施例において、約２００マイクログラムのピメクロリムス及び約２０マイクログラムのパクリタキセルが送達される。薬物は、ステント内の交互の穴に充填されてもよい。しかしながら、２つの薬物間で送達される用量に大きな差異があることを考慮すると、パクリタキセルをステントの４つの穴の３つ目ごとに定置することが望ましくあり得る。あるいは、低用量の薬物（パクリタキセル）の送達用の穴を、高用量用の穴よりも小さくしてもよい。
【００７０】
ポリマー／薬物インレーは、２００４年４月１日に公開された国際公開第０４／０２６１８２号に記載されるコンピュータ制御の圧電式注入法によって形成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。まず第１の薬剤のインレーが形成され、その後圧電式注入器を使用して第２の薬剤のインレーを形成する。あるいは、２つの薬剤を同時に分配する圧電式デュアルディスペンサが国際公開第０４／０２１８２号のシステムに備え付けられてもよい。
【００７１】
（実施例２）
本実施例によれば、二薬ステントは、第２の組の開口部７２０内の抗増殖剤であるパクリタキセルと組み合わせて、第１の組の開口部７１０内にグリベックを含む。それぞれの薬剤は、図８に説明される放出動力学を達成するように設計される特定のインレー配置で、ステントの穴内にマトリックス材料中で提供される。
【００７２】
グリベックは、第１日目の初期高放出及びその後の１〜２週間の持続放出を含む２相放出で送達される。グリベック放出の第１相は、最初の約２４時間に充填される薬物の約５０％を送達する。放出の第２相は、残りの５０％を約１〜２週間にわたって送達する。パクリタキセルは、図８で説明され、実施例１で上述されるように、最初の約２４時間後、実質的に線状の放出を有する放出動力学をもたらすように、開口部７２０内に充填される。
【００７３】
送達される薬物の量は、ステントのサイズによって異なる。３ｍｍ×６ｍｍのステントに対して、グリベックの量は約２００〜約５００マイクログラム、好ましくは約３００〜約４００マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。実施例１と同様に、薬物は、ステント内の交互の穴に又は交互ではない様式で散在して位置させてもよい。ポリマー／薬物インレーは、実施例１に記載される様式で形成される。
【００７４】
（実施例３）
本実施例によれば、二薬ステントは、第２の組の開口部内の抗増殖剤であるパクリタキセルと組み合わせて、第１の組の開口部内にＰＫＣ−４１２（細胞増殖制御因子）を含む。それぞれの薬剤は、以下に論じられる放出動力学を達成するように設計される特定のインレー配置で、ステントの穴内にマトリックス材料中で供給される。
【００７５】
ＰＫＣ−４１２は、最初の約２４時間後、約４〜１６週、好ましくは約６〜１２週の期間にわたり、実質的に一定した放出速度で送達される。パクリタキセルは、最初の約２４時間後、約４〜１６週、好ましくは約６〜１２週の期間にわたって放出し、実質的に線状の放出を有する放出動力学をもたらすように、開口部内に充填される。
【００７６】
送達される薬物の量は、ステントのサイズに依存して異なる。３ｍｍ×６ｍｍのステントに対して、ＰＫＣ−４１２の量は約１００〜約４００マイクログラム、好ましくは約１５０〜約２５０マイクログラムである。このステントから送達されるパクリタキセルの量は、約５〜約５０マイクログラム、好ましくは約１０〜約３０マイクログラムである。実施例１と同様に、薬物は、ステント内の交互の穴に、又は交互ではない様式で散在して位置させてもよい。ポリマー／薬物インレーは、実施例１に記載される様式で形成される。
【００７７】
治療薬
本発明は、他の細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤及び微小管安定化剤に加え、パクリタキセル、ラパマイシン、クラドリビン（cladribine）（CdA）及びこれらの誘導体を含む抗再狭窄剤の送達に関する。抗再狭窄剤は、主に本明細書に記載されているが、本発明は、他の薬剤を単独で、又は、抗再狭窄剤と併用して送達するのにもまた使用してよい。主に管腔内に、主に壁面に、あるいはその両方へ送達してもよく、単独又は併用して送達してもよい、本発明と共に用いられるいくつかの治療薬としては、抗増殖剤、抗トロンビン、シロリムを含む免疫抑制剤、抗脂質剤（antilipid agents）、抗炎症剤、抗新生物薬、抗血小板剤、血管形成剤（angiogenic agents）、抗血管形成剤（anti-angiogenic agents）、ビタミン類、抗有糸分裂剤（amtimitotics）、メタロプロテアーゼ阻害剤、一酸化窒素供与体、エストラジオール、抗硬化剤及び血管作用薬（vasoactive agents）、内皮増殖因子、エストロゲン、βブロッカー（beta blockers）、ＡＺブロッカー（AZ blockers）、ホルモン類、スタチン類、インスリン増殖因子、抗酸化剤、膜安定剤、カルシウム拮抗剤、レテノイド（retenoid）、ビバリルジン、フェノクソジオール、エトポシド、チクロピジン、ジピリダモール及びトラピジ単独で若しくは本明細書で言及した任意の治療薬との併用が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、数例挙げると、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク質−薬物、タンパク質複合体薬、酵素、オリゴヌクレオチド及びそれらの誘導体、リボザイム、その他の遺伝物質、細胞、アンチセンス（antisense）、オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、細菌及び内皮細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単球／マクロファージ又は血管平滑筋細胞等の真核細胞も含む。治療薬は、宿主に投与すると、望ましい薬物へ代謝されるプロドラッグ（pro-drug）であってもよい。更に、治療薬は、治療層の中に取り込む前は、マイクロカプセル、ミクロスフェア、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、乳剤、分散剤等として予め調製されてもよい。治療薬はまた、放射性同位元素又は光若しくは超音波エネルギー等の何らかの他のエネルギーの形態により、あるいは、全身投与可能な他の循環分子により活性化される薬剤であってもよい。治療薬は、血管新生、再狭窄、細胞増殖、血栓形成、血小板凝集、凝血及び血管拡張の調整を含む複数の機能を果たしてもよい。
【００７８】
抗炎症剤としては、例えば、ジクロフェナク等のアリール酢酸誘導体、例えば、ナプロキセン（Naproxen）等のアリールプロピオン酸誘導体、及び例えば、ジフルニサル（Diflunisal）等のサリチル酸誘導体などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症剤としては、デキサメタゾン、アスピリン、プレドニゾロン及びトリアムシノロン等の糖質コルチコイド（ステロイド）、パーフェニドン（pirfenidone）、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、トラニラスト（tranilast）並びに非ステロイド性抗炎症剤も含む。抗炎症剤は、抗増殖剤に対する組織の反応を軽減するために、抗増殖剤との併用で使用してもよい。
【００７９】
薬剤にはまた、抗リンパ球剤（anti-lymphocytes）；抗マクロファージ物質；免疫調節剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；抗酸化剤；コレステロール低下剤；スタチン類及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；線維素溶解剤；内因性凝固カスケード阻害剤；抗高リポタンパク血症薬；及び抗血小板剤；２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ又はクラドリビン）等の代謝拮抗剤；シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、エトポシド及びミトキサントロンを含む免疫抑制剤；２−ＣｄＡ、インターロイキン１阻害剤（IL-1 inhibitors）、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭ又はＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、亜鉛プロトポルフィリン（zinc protoporphyrin）等の抗白血球剤（anti-leukocytes）；一酸化窒素を増加させる薬物等の抗マクロファージ物質；グリタゾンを含むインスリンに対する細胞増感剤；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及びそれらの誘導体；並びにリピトール（lipitor）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、アトルバスタチン（atrvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）及びスタチン誘導体等のＨＤＬ合成複製物；アデノシン及びジピリダモール等の血管拡張剤；一酸化窒素供与体；プロスタグランジン及びそれらの誘導体；抗ＴＮＦ化合物；βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤及びカルシウムチャネルブロッカーを含む高血圧剤；血管活性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）を含む血管作用剤；インスリン；グリタゾン、ＰＰＡＲ作用薬（PPAR agonists）及びメトホルミンを含むインスリンに対する細胞増感剤；タンパク質キナーゼ；レステン−ＮＧを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド；チロフィバ、エプチフィバチド（eptifibatide）及びアブシキシマブ（abciximab）を含む抗血小板剤；ＶＩＰ、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン（cilostaxone）及びチエノピリジン（thienopyridine）を含む心臓保護剤；ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；並びに、オムニパトリラット（omnipatrilat）を含む解糖系代謝を増加させるペプチダーゼ阻害剤（petidose inhibitor）も含まれる。炎症の治療に用いてもよい他の薬物は、脂質低下剤、エストロゲン及びプロゲスチン、エンドセリン受容体作用薬（endothelin receptor agonists）及びインターロイキン−６拮抗薬並びにアディポネクチン（Adiponectin）を含む。治療薬はまた、シラスタゾール（cilastazol）及びアデノシン受容体作用薬等のホスホジエステラーゼ阻害剤（PDEi）、好ましくは、リガデノソン（regadenoson）等のＡ2A受容体作用薬もまた含んでよい。
【００８０】
薬剤は、遺伝子治療に基づいた手段を用いて、拡張可能な医療装置と組み合わせて送達してもよい。遺伝子治療とは、外来遺伝子を細胞又は組織に送達し、これにより、標的細胞に外来遺伝子産物を発現させることを指す。遺伝子は、通常、機械的な方法又はベクターを介した方法（vector-mediated method）で送達される。
【００８１】
本明細書に記載されるいくつかの薬剤は、薬剤の活性を保存する添加剤と組み合わされてもよい。例えば、界面活性剤、制酸剤、抗酸化剤及び洗浄剤を含む添加剤は、タンパク質薬物の変性及び凝集を最小限にするために用いることができる。アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤を使用してもよい。非イオン性賦形剤の例としては、ソルビトール、ショ糖、トレハロースを含む糖；デキストラン、カルボキシメチル（ＣＭ）デキストラン、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）デキストランを含むデキストラン類；Ｄ−グルコサミン酸及びＤ−グルコースジエチルメルカプタール（diethyl mercaptal）を含む糖誘導体；ポリエチレングリコール（ＰＥＯ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む合成ポリエーテル；Ｄ−乳酸、グリコール酸及びプロピオン酸を含むカルボン酸；Ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、Ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコシド、ＰＥＯ−脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸エステル（ｍｙｒｊ  ５９）又はオレイン酸エステル）、ＰＥＯ−ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ツイーン（Tween）８０、ＰＥＯ−２０モノオレイン酸ソルビタン）、ソルビタン−脂肪酸エステル（例えば、ＳＰＡＮ  ６０、ソルビタンモノステアリン酸エステル）、ＰＥＯ−グリセリン脂肪酸エステルを含む、疎水性界面に親和性を持つ界面活性剤；グリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン）、ＰＥＯ−炭化水素エーテル（例えば、ＰＥＯ−１０オレイルエーテル）；トリトンＸ（tritonX）−１００；並びにルブロール（Lubrol）が挙げられるが、これらに限定されない。イオン性洗浄剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛を含む脂肪酸塩；レシチン及びフォスファチジルコリンを含むリン脂質；（ＰＣ）ＣＭ−ＰＥＧ；コール酸；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ドクサート（ＡＯＴ）；並びにタウロコール酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
別の例示的な実施形態によれば、本明細書に記載されるようなステント又は管腔内用骨格は、孔又は開口部に沈着した１種以上の治療薬に加え、抗血栓剤でコーティングされてもよい。例示的な一実施形態において、ステントを、内部に開口部を有するように製作し、開口部の中に他の治療薬を加える又は沈着させる前に、担体媒体物（carrier vehicle）（ポリマー又はポリマーマトリックス）と共に又は担体媒体物なしで、抗血栓剤をステント又はステントの一部に付着させてもよい。この例示的な実施形態において、開口部の壁部の表面だけでなく、ステントの管腔側及び反管腔側表面が、抗血栓剤又は抗血栓コーティングでコーティングされ得る。代替の例示的な実施形態において、ステントは、最初に抗血栓剤又は抗血栓コーティングでコーティングされ、その後、開口部を製作されてもよい。この例示的な実施形態において、管腔側及び反管腔側表面のみに抗血栓剤又はコーティングを有し、開口部の壁部には有さない。これらの実施形態のそれぞれにおいて、任意の数の抗血栓剤をステントの全体又は一部に付着させることができる。更に、公知の手法をいくつでも利用して、コーディス社（Cordis Corporation）のＢｘ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（登録商標）冠状動脈用ステント上のＨＥＰＡＣＯＡＴ（商標）で利用されたようなステントに、抗血栓剤を付着させてもよい。あるいは、ステントは、抗血栓剤コーティングとは独立して又はそれに加えて、細胞接着及び内皮化を高めるために、粗い表面性状で製造されてもよく、又は微細構造を有してもよい。更に、任意の数の治療薬を、開口部の中に沈着させてもよく、異なる薬剤は、ステントの異なる領域で利用してもよい。
【００８３】
前述のように、本発明によれば、任意の数の薬物及び／又は薬剤を利用できる点に留意することは重要であり、それらには、ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを全身で代謝し、自己のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を死滅させるＬ−アスパラギナーゼ）のような天然物を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩbＩＩＩa阻害剤及びビトロネクチン受容体拮抗剤のような抗血小板剤；窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及びその類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホン酸−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びその類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）のような抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤（antimitotic alkylating agent）；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））のような抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解剤（組織型プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン（breveldin））；抗炎症剤：例えば、副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トラリアムシノロン、ベタメタゾン（betamethasone）及びデキサメタゾン（dexamethasone））、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわちアセトアミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク（sulindac）及びエトドラク（etodalac））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン（tolmetin）、ジクロフェナク及びケトロラク（ketorolac））、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及びその誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸、及びメクロフェナム酸（meclofenamic acid））、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム））；免疫抑制剤：（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（mucophenolate mofetil））；血管形成剤：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、赤血球生成促進因子（erythropoietin）；アンジオテンシン受容体ブロッカー；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びそれらの組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤並びに増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤を含む。
【００８４】
ここで図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃを参照すると、ステントの一部分を図表示されたものが示されている。
【００８５】
図９Ａに示されるように、ステント９００は、複数の実質的に円形の開口部９０２を含む。この例示的な実施形態において、複数の実質的に円形の開口部９０２は、ステント９００の壁部を貫通している。換言すれば、複数の実質的に円形の開口部９０２は、ステント９０４の反管腔側表面からステント９０６の反管腔側表面まで延在し、壁厚は、管腔側表面と反管腔側表面との間の距離として定義される。しかしながら、他の実施形態において、開口部がステント９００の壁部を貫通する必要はない。例えば、開口部又は貯蔵部は、管腔側表面若しくは反管腔側の表面の一方又は両方から部分的に延在してもよい。図９Ａのステント９００は、処置しないままの表面９０４及び９０６、並びに空の開口部９０２を有する。
【００８６】
図９Ｂにおいて、少なくとも一方の表面が治療薬９０８でコーティングされている。治療薬は、好ましくは、ヘパリン等の抗血栓剤を含有するが、任意の抗血栓剤を利用してもよい。抗血栓剤は、簡単に前述したように、任意の手法を利用して付着させることができる。この例示的な実施形態において、反管腔側の表面及び管腔側の表面の両方は、そこに付着した抗血栓剤がある。更に、この連結部における複数の、実質的に円形の開口部９０２の中には何もないので、開口部９０２の壁部はまた、そこに付着した多少の抗血栓剤があってもよい。開口部９１０の壁部に付着している抗血栓剤の量は、その薬剤をどのようにして付着させるかにより異なる。
【００８７】
例えば、薬剤をディップコーティングによって付着させる場合、開口部の壁部は、薬剤をスプレーコーティングを利用して付着させる場合よりもそこに付着した多くの薬剤があるであろう。本明細書に記載されるように、この例示的な実施形態において、露出しているすべての表面には、そこに付着した相当量の抗血栓剤コーティングがあるが、別の例示的な実施形態において、特定の表面のみ、そこに付着した抗血栓剤があってもよい。例えば、例示的な一実施形態において、血液と接触する表面だけが抗血栓剤で処理されていてもよい。更に別の例示的な代替的な実施形態において、開口部の壁部はコーティングされていないが、一方又は両方の表面は、抗血栓剤でコーティングされてもよい。このようなことは、コーティングをする前に開口部に栓をする又は抗血栓剤を付着させた後に開口部を形成することを含む、いくつかの方法で行うことができる。
【００８８】
図９Ｃは、この例示的な実施形態による完成したステントを示す。この図に示されるように、複数の実質的に円形の開口部９０２は、再狭窄のような血管疾患及び炎症又は本明細書に記載されるようなあらゆる他の疾患を治療するための、１種以上の治療薬で充填されている。それぞれの開口部９０２は、詳細に前述したように、同一の治療薬又は異なる薬剤で充填されてもよい。図に説明されているように、これらの異なる薬剤９１２、９１４及び９１６は、特定のパターンで用いられているが、詳細に前述したように、異なる濃度の単一の薬剤を利用するのと同様に、あらゆる組み合わせが可能である。ラパマイシン等の薬物は、任意の適切な方法で開口部９０２に沈着させることができる。薬剤を沈着させる手法としては、マイクロピペット法（micro-pippetting method）及び／又はインクジェット式充填法（ink-jet filling method）がある。例示的な一実施形態において、薬物の充填は、開口部内の薬物及び／又は、薬物／ポリマーマトリックスがステント表面の高さより低くなり、周囲組織と接触しないように行なわれ得る。あるいは、開口部は、薬物及び／又は、薬物／ポリマーマトリックスが周囲組織と接触できるように充填されてもよい。更に、薬物のそれぞれの全投与量は、複数の薬物を利用する場合、最大限の柔軟性を考慮して設計されてもよい。更に、それぞれの薬物の放出速度は個別に制御されてもよい。例えば、端部近傍の開口部は、エッジ再狭窄を治療するために、より多くの薬物が入っていてもよい。
【００８９】
この例示的な実施形態によれば、孔又は開口部は、最も効果的な薬物治療のためだけではなく、異なる薬物間の物理的分離をもたらすためにも構成することができる。このように物理的分離は、薬剤が互いに作用するのを防止するのに役立つことができる。
【００９０】
本明細書で使用するラパマイシンは、ラパマイシン及び全類似体、誘導体及びＦＫＢＰ１２と結合する複合体並びに他のイムノフィリンを含み、ＴＯＲの抑制を含むラパマイシンと同一の薬理特性を有する。更に、本明細書に記載のすべての薬物及び薬剤は、それらの類似体、誘導体及び複合体を含む。
【００９１】
本明細書に記載のように、貫通孔、孔、貯蔵部又は内部に開口部を有するステントは、抗血栓剤及び／又は本明細書に記載されるような薬物若しくは薬物の組み合わせでコーティングされてもよく、開口部は、１種以上の治療剤単独又は１種以上のポリマーとの組み合わせで充填される。本質的に、ステントは、内部に開口部を有するように製作されてもよく、又は開口部の中に、１種以上の治療剤単独若しくは１種以上のポリマーとの組み合わせを加える又は沈着させる前に、担体媒体物と共にあるいは担体媒体物なしで、抗血栓剤が、ステント又はステントの一部に付着されてもよい。本明細書に記載されるような例示的な実施形態において、開口部の壁部の表面だけでなく、ステントの管腔側及び反管腔側表面が、抗血栓剤でコーティングされ得る。この例示的な実施形態において、抗血栓剤は、任意の数の適切な抗血栓剤を利用してもよいが、ヘパリン又は低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）等の様々な誘導体を含有する。ヘパリン及び／又はＬＭＷＨは、非常に高い負電荷を有する。
【００９２】
治療薬及び／又はポリマーと治療薬の組み合わせの貯蔵部となる貫通孔又は開口部の内面を含む、本明細書に記載されるステントの全表面は、最初に共有結合したヘパリンコーティングを付与される。ヘパリンコーティング自体は、ＰＥＩの略語で知られる強カチオン性ポリマーのポリ（エチレンイミン）と、高分子アニオンの硫酸デキストランとの交互に重なった層を備え、それ自体のプライマーによりステントの金属表面に結合される。プライマーのこの型の塗布は、当技術分野において周知であり、米国特許第５，２１３，８９８号、同第５，０４９，４０３号、同第６，４６１，６６５号及び同第６，７６７，４０５号を含む、多くの特許に記述されている。更に具体的には、ヘパリンは、ＰＥＩ−硫酸デキストラン層を含む、プライマーに共有結合され、次々に金属表面に結合される。すべての表面がヘパリン混合物でコーティングされると、それぞれの孔又は貯蔵部は、本明細書に記載されるプロセスのうちの１つを利用して充填される。
【００９３】
別の例示的な実施形態によれば、本発明は、医療装置、例えばステントのヘパリンコーティングされた表面への、薬物送達マトリックス、例えば、治療薬とポリマーの組み合わせの接着を改善するためのプライマー組成物及び配置を目的とする。本発明は、このヘパリンコーティングが、医療装置の金属又はポリマー表面に共有結合する場合に、特に有益である。本発明において、プライマーは、好ましくは、高分子量要素又は低分子量要素を含有し、薬物送達マトリックスは、薬物及び／又は、他の有益な薬剤及び賦形剤、好ましくはポリマー賦形剤を含有する。更に、プライマーはまた、好ましくは、下層の材料、例えば、ヘパリンに対して反対の電荷及び類似の電荷密度を有する材料を含有することができる。
【００９４】
一般に、ヘパリン表面を利用して、抗血栓剤を与え、故に、実用に及ばないことを考えると、任意の他のマトリックス又はコーティングに対してヘパリンコーティングされた表面の結合を増加するためのヘパリン層又はコーティングの上層にあるプライマーの概念は、独特である。本発明において、薬物ポリマー貯蔵部を保有し、本発明のプライマーで被覆されるのは、ステントの孔又は開口部の内壁表面のみであり、ひいては、貯蔵部の外でヘパリン表面に実質的に影響を与えることなく、２つの層の間の接着を増加し、薬物ポリマーマトリックスの潜在的な損失を限定する。本発明によれば、ヘパリン遮断プライマーは、それらの元来意図された用途において生体適合性がある点に留意することは重要である。
【００９５】
本発明のプライマーは、任意の型のステントで利用されてもよい。本明細書に記載される例示的な実施形態において、プライマーは、図１、２、３及び４に説明されるステント又はステント類で利用される。
【００９６】
例示的な一実施形態において、プライマーは、ポリマーポリ（エチレンイミン）複合体、例えば、ポリ乳酸共グリコール酸（ＰＬＧＡ）及びポリ（エチレンイミン）ＰＥＩ及び／又は、ＰＬＧＡ−プロタミンを含有する。ポリ（エチレンイミン）は、特定の負の電荷を持つタンパク質又は多糖類に結合する強カチオン性ポリマーである。ＰＥＩに加えて、この複合体に有用な他の材料は、プロタミンである。プロタミンは、ヘパリンに対する解毒剤として利用される、認可された低分子量タンパク質薬物である。それは、希薄な水溶液である。このような方法において、プライマーは、同時に、ヘパリンコーティングと薬物含有のマトリックスの両方と強く相互に作用してもよく、ひいては、２つの物質の間の接着を改善する。ヘパリンは、ポリ（アニオン）種であるため、プロタミン等のポリ（カチオン）種は、ヘパリンにうまく結合するが、その構造の他の部分において十分に疎水性であり、貯蔵部の薬物ポリマーマトリックスのＰＬＧＡ要素を良好に結合させることが予想される。
【００９７】
ＰＬＧＡとＰＥＩ及びＰＥＩとヘパリンとの間の結合反応は、イオン結合又は共有結合反応であってもよい。図１０はＰＬＧＡとＰＥＩとの間で共有結合する一例を説明する。更に具体的には、図１０は、カルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと低分子量ＰＥＩとの間の抱合反応を説明する。あるいは、プライマーは、高分子量ＰＥＩ又は分枝状のＰＥＩを含有する。図１１を参照すると、カルボン酸末端基を有するＰＬＧＡと高分子量又は分枝状のＰＥＩとの間の抱合反応を説明する。説明されるように、反応は、ＰＬＧＡとＰＥＩとが１：１の比で抱合される、又は２：１の比のＰＬＧＡ−ＰＥＩ−ＰＬＧＡの複合体であってもよい。
【００９８】
下表は、ヘパリンコーティングされた表面に対して薬物／高分子複合体の接着を増加するためのプライマーとしてＰＥＩの有効性を説明する。試験ステントを、リン酸緩衝生理食塩水及び生理的流動条件を模擬実験するウシ血清アルブミンを含む、試験培地に浸す。薬物／高分子複合体は、ラパマイシン及びＰＬＧＡを含有する。
【００９９】
【表２】
2010142638.tif 000004
【０１００】
代替の例示的な実施形態において、プライマーは、塩化ベンザルコニウム及び／又は、ポリゴマーアルギニンペプチドを含む、ヘパリンに対して低分子複合カチオン、又はポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート又はポリ（ジメチルアミノエチル）アクリレートを含む、高分子錯化カチオンを含有し得る。
【０１０１】
本発明によれば、ヘパリンに対する薬物複合体の接着を増加するためのプロセスは、接着を促進するプライマー、次いで、ポリマー／薬物充填液の適用、又は接着を促進するプライマー、次いで、カルボキシル末端化ＰＬＧＡ又はカルボキシル末端化ＰＬＧＡと正常なＰＬＧＡ及びＰＬＧＡ／薬物充填液の混合物の適用を含んでもよい。
【０１０２】
本発明のプライマーは、開口部が局所的な薬物送達マトリックスで充填される前に、ステントの孔又は開口部の内部の、ヘパリンコーティングされた壁に適用され得る。換言すれば、完成した薬物溶出ステントにおいて、プライマーは、ヘパリンコーティングの表面と薬物送達マトリックスの主部との間の空間を占め、ヘパリンコーティングと薬物送達マトリックスとの間の接着を増加することができる。接着の強化は、カチオン性プライマーにより電荷中和された後、使用中、ヘパリンコーティングの浸透圧モル濃度／水浸潤の低下、ヘパリン表面のみと比較して、ヘパリン／カチオン性プライマー複合体の水溶解度の低下、イオン結合、共有結合及び表面張力によるプライマーとポリマー／薬物マトリックスとの間のより良好な物理的接着等を含む、複数の要因を通して達成される。
【０１０３】
本発明の別の例示的な実施形態において、本発明のプライマーは、負の帯電したヘパリンコーティングに結合するために正の帯電した分子構造の一部及び、薬物送達マトリックスのポリマー要素に結合するために疎水性、親水性又は均衡の取れた一部を有することが好ましい。プライマーのこの部分は、薬物送達マトリックスの性質により異なるであろう。更に具体的には、プライマーは、ステントが、生理食塩水、血液及び／又は組織間液等の水性の流体と接触する場合、開口部又は貯蔵部のどれも、又は実質的にどれも、それらの内容物を喪失しないように、ステントのヘパリンコーティングされた開口部に対して薬物送達マトリックスの接着を改善するために設計される。
【０１０４】
本発明のプライマーは、ステント貯蔵部のヘパリンコーティングされた内壁と、貯蔵部を充填する薬物／ポリマー混合物との間の接着を増加するために、特に記載されているが、ヘパリンコーティングされた表面の一部に対して任意の基質の付着又は結合のために有用であり得る。例えば、血液接触するプラスチック製の医療装置は、しばしば、ヘパリンでコーティングされ、装置における血栓症を最小化するが、その表面に対して後に結合することが望ましい場合がある。溶媒中の本発明のプライマーの混合物は、装置の選択された領域に適用され、溶媒は蒸着され、ヘパリン表面上にプライマーコーティングされた領域を提供し、その後、新規のサブシステムは、プライマーコーティングされた領域に結合することができた。
【０１０５】
プライマー材料は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中又はその水混合液中でポリマープライマーの水溶液として有利に適用され、本願に記載される充填法のいずれかを用いて貯蔵部の中に導入され得る。このようなプライマー溶液は、その後、乾燥させ、ヘパリンコーティングされた表面上にプライマー層のコーティングを施すことができる。好ましくは、プライマー層の適用は、ステント充填プロセスにおける単一の沈着工程のみを必要とする。カチオン性プライマーの沈着のために適切な溶媒の選択は、プライマーを溶解する能力及び本明細書に記載される充填器具及びプロセスを有する適合性により主として決定される。
【０１０６】
本発明は、埋め込み型医療装置として単に特徴付けられてもよい。医療装置は、複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格と、この管腔内用骨格の表面及び複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、この第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、第２の電荷は、第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、第２のコーティングは、第１のコーティングと少なくとも１つの治療薬との間で中間層として構成される。
【０１０７】
第１のコーティングは、本明細書に記載されるように任意の適切な抗血栓剤を含有してもよい。例えば、ヘパリン等の多糖類を利用してもよい。第２のコーティングは、高分子カチオン又は本明細書に記載されるようにカチオン部分を有する高分子複合体を含有してもよい。高分子カチオンの例としては、オリゴマーアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）、ポリ（エチレンイミン）が挙げられる。高分子カチオン複合体の例としては、ポリ乳酸共グリコール酸等の第１の成分が挙げられ、第２の成分は、上記のカチオンのいずれかを含有する。治療薬は、梗塞組織に対する損傷を最小化するために、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤、薬剤又はこれらのいずれかの組み合わせを含有してもよい。
【０１０８】
更に一般的な意味では、本発明の概念を広げて、親水性表面と疎水性表面との間で接着強度を増加するプライマーを含んでもよい。例えば、着目する他の親水性表面はまた、カテーテルと共に利用されるもののような、いわゆる「潤滑性」コーティングである。これらの親水性表面はまた、しばしば、共有結合されるが、まさに絶縁保護コーティングであり得る。潤滑性コーティングで生じる化学構造の例としては、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリ（エチレンオキシド）、又はポリ（エチレングリコール）等に基づくものがある。
【０１０９】
図示し、記載されたものは、最も実用的で好ましい実施形態と思われるものであるが、記載し、図示された具体的な設計及び方法から逸脱したものは当業者に示唆されることは明らかであり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく使用することができる。本発明は、記載され、例示された特定の構造に限定されないが、添付した特許請求の範囲内に入り得るすべての変更例と一致するように構成されるべきである。
【０１１０】
〔実施態様〕
（１）  埋め込み型医療装置であって、
複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格と、
前記管腔内用骨格の表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、前記第２のコーティングは、前記第１のコーティングと前記少なくとも１つの治療薬との間で中間層として構成される、埋め込み型医療装置。
（２）  前記第１のコーティングは、抗血栓剤を含有する、実施態様１に記載の埋め込み型医療装置。
（３）  前記抗血栓剤は、多糖類を含有する、実施態様２に記載の埋め込み型医療装置。
（４）  前記多糖類は、硫酸化多糖類を含有する、実施態様３に記載の埋め込み型医療装置。
（５）  前記多糖類は、ヘパリンを含有する、実施態様３に記載の埋め込み型医療装置。
（６）  前記第２のコーティングは、高分子カチオンを含有する、実施態様１に記載の埋め込み型医療装置。
（７）  前記高分子カチオンは、オリゴマーアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）及びポリ（エチレンイミン）よりなる群から選択される、実施態様６に記載の埋め込み型医療装置。
（８）  前記第２のコーティングは、高分子複合体を含有する、実施態様１に記載の埋め込み型医療装置。
（９）  前記高分子複合体は、生体吸収性ポリマーを含有する第１の成分を含有し、第２の成分は、オリゴマーアルギニンペプチド、ポリリシン、ポリ（アルギニン）、プロタミン、ポリ（ジメチルアミノエチル）メタクリレート、ポリ（ジメチルアミノエチルアクリレート）及びポリ（エチレンイミン）よりなる群から選択される、実施態様８に記載の埋め込み型医療装置。
（１０）  前記生体吸収性ポリマーは、ポリ（乳酸共グリコール酸）を含有する、実施態様９に記載の埋め込み型医療装置。
（１１）  前記少なくとも１つの治療薬は、梗塞組織に対する損傷を最小化するために、抗再狭窄剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤及び心臓保護剤よりなる群から選択される、実施態様１０に記載の埋め込み型医療装置。
（１２）  埋め込み型医療装置であって、
血管内に送達するための第１の直径から、前記血管を拡張するための第２の直径まで拡張可能である実質的に円筒形の管腔内用骨格であって、前記管腔内用骨格は、管腔側表面及び反管腔側表面を有し、前記管腔側表面と前記反管腔側表面との間の距離は、前記管腔内用骨格の壁厚を画定し、前記管腔内用骨格はまた、前記管腔側表面から前記反管腔側表面まで延在する複数の開口部を含む、管腔内用骨格と、
前記反管腔側表面、前記管腔側表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に付着した、第１の電荷を有する材料を含有する、第１のコーティングと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に付着した、第２の電荷を有する材料を含有する、第２のコーティングであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、第２のコーティングと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つに沈着した少なくとも１つの治療薬と、を含み、前記第２のコーティングは、前記第１のコーティングと前記少なくとも１つの治療薬との間で中間結合層として構成される、埋め込み型医療装置。
（１３）  複数の開口部を内部に有する管腔内用骨格をコーティングする方法であって、
前記方法は、
前記管腔内用骨格の表面及び前記複数の開口部の表面のうちの少なくとも一部分に、第１の電荷を有する材料を含有する第１のコーティングを塗布することと、
前記第１のコーティングのうちの少なくとも一部分に、第２の電荷を有する材料を含有する第２のコーティングを塗布することであって、前記第２の電荷は、前記第１の電荷とは正反対である、塗布することと、
前記複数の開口部のうちの少なくとも１つの中に、少なくとも１つの治療薬を塗布することと、を含む、方法。
（１４）  前記第２のコーティングは、高分子ポリカオチンを含有する、実施態様１に記載の埋め込み型医療装置。
【図１】
2010142638.tif 000005
【図２】
2010142638.tif 000006
【図３】
2010142638.tif 000007
【図４】
2010142638.tif 000008
【図５】
2010142638.tif 000009
【図６】
2010142638.tif 000010
【図７】
2010142638.tif 000011
【図８】
2010142638.tif 000012
【図９Ａ】
2010142638.tif 000013
【図９Ｂ】
2010142638.tif 000014
【図９Ｃ】
2010142638.tif 000015
【図１０】
2010142638.tif 000016
【図１１】
2010142638.tif 000017
【外国語明細書】
2010142638000001.pdf