(57)【要約】      （修正有）【課題】メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）の１以上のリガンドであるペプチド、その医薬的に許容される塩へ、そのようなペプチドを使用して哺乳動物を治療する方法へ、そして前記ペプチドを含んでなる有用な医薬組成物を提供する【解決手段】メラノコルチン受容体の１以上へのリガンドとして作用する式：（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１による化合物とその医薬的に許容される塩へ、そのような化合物を使用して哺乳動物を治療する方法へ、そして前記化合物を含んでなる医薬組成物へ向けられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１
［式中：
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ若しくはＤ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ又は（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５）Ｐｈｅであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−Ｂｉｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ若しくはＤ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ｒ１は、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４又は５であり；
ｓは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｔは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、又はＣＮである；
但し：
（Ｉ）．Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである；
（ＩＩ）．Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルである；
（ＩＩＩ）．Ａ３又はＡ８の一方又は両方が、前記化合物に存在しなければならない；
（ＩＶ）．Ａ２が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎである；
（Ｖ）．Ａ２がＡｓｐ又はＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓである；
（ＶＩ）．Ａ８がＡｌａ又はＧｌｙであるとき、Ａ１は、Ｎｌｅでない；
（ＶＩＩ）．Ａ１が欠失しているとき、Ｒ２とＲ３がともにＨであってはならない；そして
（ＶＩＩＩ）当該化合物はAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2でない］
による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ１が、Ａ６ｃ、Ｇａｂａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ｈＰｈｅ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｈＣｈａ、ｈＰｒｏ、ｈＬｅｕ、Ｎｉｐ、β−ｈＭｅｔ又はＯｉｃであり；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり；
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、又はＡｈｘであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；そして
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失している、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、アシル、ｎ−プロパノイル又はｎ−ブタノイルである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ１が、Ａｃｃ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｇａｂａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、β−ｈＭｅｔ、２−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎｉｐ、Ｎｌｅ、Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ又は３−Ｐａｌであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；そして
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
但し、Ａ３又はＡ８のいずれか一方は欠失しているが、両方は欠失していない、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
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Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH （SEQ ID NO:48）;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）;
である、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:7）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:22）;
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Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH （SEQ ID NO:29）;又は
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH （SEQ ID NO:48）;
である、請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａ１が、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、Ｖａｌであるか又は欠失し；  Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ又は３−Ｐａｌであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、b−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；そして
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現につき独立して、Ｈ又はアシルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:50）;
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Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 （SEQ ID NO:40）;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）;
である、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ１が、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒｇ又はＤ−ｈＡｒｇである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ２が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、b−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり；
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ又はＡｈｘであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失している、請求項９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２とＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、アシル、ｎ−プロパノイル又はｎ−ブタノイルである、請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａ２が、Ｃｙｓ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ａｌａ、Ｇａｂａであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、欠失している、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２とＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｈ又はアシルである、請求項１２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:50）;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:52）;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:52）;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 （SEQ ID NO:53）;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 （SEQ ID NO:53）;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）;
である、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）;
である、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）である、請求項１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）である、請求項１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体、及びヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックからなる群より選択される急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群からなる群より選択される、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
肥満を治療するか、または摂食障害を治療する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
食物摂取を減少させることに有用であるか、体重を減少させることに有用であるか、または食物摂取を減少させることと体重を減少させることに有用である請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:32）、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:50）、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）、 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:7）、D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 （SEQ ID NO:24）、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:22）、及びAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）、又はその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、食物摂取を減少させることに有用であるか、体重を減少させることに有用であるか、または食物摂取を減少させることと体重を減少させることに有用である請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物がAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）又はその医薬的に許容される塩である、食物摂取を減少させることに有用な請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物がAc-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）又はその医薬的に許容される塩である、食物摂取を減少させることに有用な請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗からなる群より選択される、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
皮膚癌及び癌悪液質からなる群より選択される新生物の疾患又は医学的状態を治療するため；子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下からなる群より選択される生殖系又は性的な医学的状態を治療するため；臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失からなる群より選択される、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療するため；出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質からなる群より選択される心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療するため；急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息からなる群より選択される肺の疾患又は医学的状態を治療するため；免疫寛容亢進及びアレルギーからなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するため；乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成からなる群より選択される皮膚科の疾患又は医学的状態を治療するため；不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛からなる群より選択される、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療するため；腎性悪液質及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される腎臓の疾患又は医学的状態を治療するため；卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長を変調させるため；骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療するための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療するための請求項３２に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物中の化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである前記医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物の前記化合物が、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、アルコール消費を阻害することに有用な請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物の前記化合物が、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、あるいはヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、アルコール消費を阻害することに有用な請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、そのような治療の必要な被検者においてアルコール消費を阻害する、そのような治療の必要な被検者においてアルコール消費を抑制する、そのような治療の必要な被検者においてアルコール中毒を治療する、あるいはそのような治療の必要な被検者においてアルコール乱用を治療するのに有用な医薬品の製造への使用。
【請求項３７】
その必要な被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
前記化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体、及びヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックからなる群より選択される急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群からなる群より選択される、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
肥満を治療するか、または摂食障害を治療する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
食物摂取を減少させることに有用であるか、体重を減少させることに有用であるか、または食物摂取を減少させることと体重を減少させることに有用である請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:32）、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:50）、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）、 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:7）、D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 （SEQ ID NO:24）、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:22）、及びAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）、又はその医薬的に許容される塩からなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物がAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:49）又はその医薬的に許容される塩である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物がAc-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 （SEQ ID NO:51）又はその医薬的に許容される塩である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗からなる群より選択される、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、皮膚癌及び癌悪液質からなる群より選択される新生物の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下からなる群より選択される生殖系又は性的な医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失からなる群より選択される、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質からなる群より選択される心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息からなる群より選択される肺の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、免疫寛容亢進及びアレルギーからなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成からなる群より選択される皮膚科の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛からなる群より選択される、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、腎性悪液質及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される腎臓の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長を変調させるため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるための請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療するための請求項３７に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、敗血症ショック、慢性関節リウマチ、痛風関節炎、多発性硬化症、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態、肥満、摂食障害、プレーダー・ウィリィ症候群、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態、食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、虚弱高齢者の消耗、皮膚癌、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、女性の性的応答低下、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、心性悪液質、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫寛容亢進、アレルギー、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、ケロイド形成、不安症、うつ病、記憶機能不全、ニューロパシー疼痛、腎性悪液質、及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するのに有用な医薬品の製造への使用。
【請求項５６】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、神経成長、骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるのに有用な医薬品の製造への使用。
【請求項５７】
式ＩＩ：（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−ＮＨ２
［式中：
Ａ１は、Ｎｌｅであるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｇｌｕ又はＤ−Ａｌａであり；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ又はＢａｌであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ又はＡｐｎであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ又はＬｙｓであり；
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アシルからなる群より独立して選択される；
但し：
（Ｉ）．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈであり；そして
（ＩＩ）．Ａ２がＣｙｓであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５８】
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:54）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:54）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:54）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:54）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:54）;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:55）;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:55）;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:56）;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:56）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:57）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:57）;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 （SEQ ID NO:57）;又は
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2 （SEQ ID NO:58）;
である、請求項５７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５９】
請求項５７又は５８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６０】
前記化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックからなる群より選択される急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群からなる群より選択される、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
肥満を治療するか、または摂食障害を治療する、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
食物摂取を減少させることに有用であるか、体重を減少させることに有用であるか、または食物摂取を減少させることと体重を減少させることに有用である請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗からなる群より選択される、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
皮膚癌及び癌悪液質からなる群より選択される新生物の疾患又は医学的状態を治療するため；子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下からなる群より選択される生殖系又は性的な医学的状態を治療するため；臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失からなる群より選択される、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療するため；出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質からなる群より選択される心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療するため；急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息からなる群より選択される肺の疾患又は医学的状態を治療するため；免疫寛容亢進及びアレルギーからなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するため；乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成からなる群より選択される皮膚科の疾患又は医学的状態を治療するため；不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛からなる群より選択される、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療するため；腎性悪液質及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される腎臓の疾患又は医学的状態を治療するため；卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長を変調させるため；骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるための請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療するための請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記医薬組成物中の化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであってアルコール消費を阻害することに有用であるか、前記医薬組成物中の化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであってアルコール消費を抑制することに有用であるか、前記医薬組成物中の化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであってアルコール中毒を治療することに有用であるか、又は前記医薬組成物中の化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであってアルコール乱用を治療するために有用なの請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
前記医薬組成物の前記化合物が、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、アルコール消費を阻害することに有用な請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記医薬組成物の前記化合物が、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストであるか、あるいはヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、アルコール消費を阻害することに有用な請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
請求項５７又は５８に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、そのような治療の必要な被検者においてアルコール消費を阻害する、そのような治療の必要な被検者においてアルコール消費を抑制する、そのような治療の必要な被検者においてアルコール中毒を治療する、あるいはそのような治療の必要な被検者においてアルコール乱用を治療するのに有用な医薬品の製造への使用。
【請求項７５】
その必要な被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発するための請求項５７又は５８に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７６】
前記化合物が選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体、及びヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン−４受容体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックからなる群より選択される急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症からなる群より選択される、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８１】
肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群からなる群より選択される、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８２】
肥満を治療するか、または摂食障害を治療する、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
食物摂取を減少させることに有用であるか、体重を減少させることに有用であるか、または食物摂取を減少させることと体重を減少させることに有用である請求項７５に記載の化合物。
【請求項８４】
食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗からなる群より選択される、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を、メラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって治療するための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８５】
メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、皮膚癌及び癌悪液質からなる群より選択される新生物の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下からなる群より選択される生殖系又は性的な医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失からなる群より選択される、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質からなる群より選択される心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息からなる群より選択される肺の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、免疫寛容亢進及びアレルギーからなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成からなる群より選択される皮膚科の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛からなる群より選択される、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、腎性悪液質及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される腎臓の疾患又は医学的状態を治療するため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長を変調させるため；メラノコルチン受容体からアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を誘発することによって、骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８６】
アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療するための請求項７５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
メラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−３受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とするか、またはメラノコルチン−４受容体アゴニストの機能活性がヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
請求項５７又は５８に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、敗血症ショック、慢性関節リウマチ、痛風関節炎、多発性硬化症、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態、肥満、摂食障害、プレーダー・ウィリィ症候群、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態、食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、虚弱高齢者の消耗、皮膚癌、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、女性の性的応答低下、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、心性悪液質、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫寛容亢進、アレルギー、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、ケロイド形成、不安症、うつ病、記憶機能不全、ニューロパシー疼痛、腎性悪液質、及びナトリウム排泄増加からなる群より選択される疾患又は医学的状態を治療するのに有用な医薬品の製造への使用。
【請求項９１】
請求項５７又は５８に記載のメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、神経成長、骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させるのに有用な医薬品の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）の１以上のリガンドであるペプチド、その医薬的に許容される塩へ、そのようなペプチドを使用して哺乳動物を治療する方法へ、そして前記ペプチドを含んでなる有用な医薬組成物へ向けられる。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンは、プロホルモンのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ；１３１アミノ酸の長さ）の翻訳後プロセシングにより生成される調節ペプチドのファミリーである。ＰＯＭＣは、３つのクラスのホルモン；メラノコルチン、副腎皮質刺激ホルモン、及び様々なエンドルフィン（例、リポトロピン）へプロセシングされる（Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)）。
【０００３】
メラノコルチンは、脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、結腸、小腸、及び膵臓が含まれる、多種多様な正常ヒト組織に見出されてきた（Tatro, J. B. et al., Endocrinol. 121:1900-1907 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science 257:1248-1251 (1992); Chhajlani, V. et al., FEBS Lett. 309:417-420 (1992); Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268:8246-8250 (1993) and Gantz, I. et al., J. Biol. Chem. 268:15174-15179 (1993)）。
【０００４】
メラノコルチンペプチドは、行動及び記憶の制御、神経栄養及び下熱の特性に影響を及ぼすこと、並びに免疫系の変調に影響を及ぼすことが含まれる、多種多様な生理活性を明示することが示されてきた。副腎皮質機能（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）とメラノサイト（メラノサイト刺激ホルモン、ＭＳＨ）に対するよく知られた効果とは別に、メラノコルチンはまた、心臓血管系、痛覚消失、体温調節、並びに、プロラクチン、黄体形成ホルモン、及び生体アミンが含まれる他の神経液性因子の放出を制御することが示されてきた（De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol. 15:167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev. 62:977-1059 (1982); Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R694 (1989); Walker J.M. et al., Science 210:1247-1249 (1980); Murphy, M. T. et al., Science 221:192-193 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol. 130:133-138 (1992) and Versteeg, D. H. G. et al., Life Sci. 38:835-840 (1986)）。
【０００５】
メラノコルチンの結合部位は、涙腺及び顎下腺、膵臓、脂肪、膀胱、十二指腸、脾臓、脳、及び生殖腺組織、並びに悪性メラノーマ腫瘍が含まれる多くの異なる組織種に分布していることも示されてきた。今日まで、５種のメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）が特性決定されている。これらには、メラノサイト特異的受容体（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質特異的ＡＣＴＨ受容体（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４（ＭＣ４−Ｒ）、及びメラノコルチン−５受容体（ＭＣ５−Ｒ）が含まれる。このメラノコルチン受容体のすべてが、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）のペプチドホルモンクラスへ反応する（Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996))。
【０００６】
当該技術分野においてメラノサイト刺激ホルモン受容体（ＭＳＨ−Ｒ）、メラノトロピン受容体、又はメラノコルチン−１受容体として知られているＭＣ１−Ｒは、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する、３１５アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ１−Ｒは、ＭＳＨとＡＣＴＨの両方の受容体である。ＭＣ１−Ｒの活性は、アデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質により仲介される。ＭＣ１−Ｒ受容体は、メラノサイトと副腎皮質組織、並びに、副腎、白血球、胚、リンパ節、卵巣、精巣、下垂体、胎盤、脾臓、及び子宮のような様々な他の組織に見出されている。副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ−Ｒ）としても知られるＭＣ２−Ｒは、メラノサイトと副腎皮質組織に見出される２９７アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ２−Ｒは、ＡＣＴＨの副腎皮質刺激効果に仲介する。ヒトにおいて、ＭＣ３−Ｒは、脳組織に見出される３６０アミノ酸のタンパク質であり、マウス及びラットにおいて、ＭＣＲ−３は、３２３アミノ酸のタンパク質である。ＭＣ４−Ｒは、脳だけでなく胎盤及び腸の組織でも発現される、３３２アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ５−Ｒは、副腎、胃、肺、及び脾臓において発現されて、脳ではごく低いレベルである、３２５アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ＭＣ５−Ｒはまた、副腎皮質の３つの層において、優勢にはアルドステロン産生帯の糸球体細胞において発現される。
【０００７】
しかしながら、この５つの既知のメラノコルチン受容体は、その機能が異なる。例えば、ＭＣ１−Ｒは、ＭＣ１−Ｒの強力なアゴニストであるα−ＭＳＨへ応答して色素沈着を調節するＧ−タンパク質共役受容体である。ＭＣ１−Ｒ受容体のアゴニズム（agonism）はメラノサイトの刺激を生じ、それがユーメラニンを引き起こして、皮膚の癌のリスクを高める。ＭＣ１−Ｒのアゴニズムには、神経系への効果もあり得る。ＭＣ２−Ｒ活性の刺激は、副腎組織の癌を生じる場合がある。最近の薬理学的証拠により、中枢のＭＣ４−Ｒ受容体は、メラノコルチンのアゴニスト及びアンタゴニストについてそれぞれ報告されている食欲減退効果及び食欲増進効果の主要メディエーターであることが確認されている。ＭＣ３−Ｒ及びＭＣ５−Ｒのアゴニズムの効果についてはまだ知られていない。
【０００８】
メラノコルチン（ＭＣ−Ｒ）受容体には、肥満や悪液質のような体重の障害を治療する新規治療薬の設計の標的として多大な関心がある。遺伝学と薬理学の２つの証拠により、中枢のＭＣ４−Ｒ受容体が主要な標的として注目されてきた（Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999)）。受容体選択的なアゴニスト及びアンタゴニストに関する現行の進歩は、メラノコルチン受容体活性化、特にＭＣ４−Ｒの治療ポテンシャルを裏付けるものである。
【０００９】
１以上のメラノコルチン受容体を活性化するアゴニスト、アンタゴニスト、又は他のリガンド化合物は、その必要性があるか又はそのリスク状態にある被検者において多種多様な適応症を治療するのに有用であろうが、それには、一般炎症（米国特許第6,613,874号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、炎症性腸疾患（米国特許第6,713,487号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）脳炎症（Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、敗血症（米国特許第6,613,874号;米国特許第6,713,487号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）及び敗血症ショック（米国特許第6,613,874号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）のような急性及び慢性の炎症性疾患；慢性関節リウマチ（米国特許第6,713,487号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、痛風関節炎（Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004), Getting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:1064-1069 (2001)）及び多発性硬化症（米国特許第6,713,487号）のような自己免疫成分を伴う疾患;肥満（米国特許第6,613,874号; 米国特許第6,600,015号; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039:137-145 (2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-2025 (2005); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Schwartz, M. W., J. Clin. Invest., 108:963-964 (2001), Gura, T., Science, 287:1738-1740 (2000), Raffin-Sanson, M. L., Eu. J. Endo., 144:207-208 (2001), Hamilton, B. S. et al., Obesity Res. 10:182-187 (2002)）、摂食障害（米国特許第6,720,324号; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)）、及びプレーダー・ウィリィ症候群（GE, Y. et al., Brain Research, 957:42-45 (2002)）のような体重増加を伴う代謝性の疾患及び医学的状態;食欲不振（米国特許第6,613,874号; Wisse, B. R. et al., Endo., 142:3292-3301 (2001)）、過食症（米国特許第6,720,324号）、ＡＩＤＳ消耗（Marsilje, T. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3721-3725 (2004); Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005)）、悪液質（米国特許第6,613,874号; Lechan, R. M. et al., Endo., 142:3288-3291 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)）、癌悪液質（米国特許第6,639,123号）、及び虚弱高齢者の消耗（米国特許第6,639,123号）のような体重損失を伴う代謝性の疾患及び医学的状態;糖尿病（米国特許第6,713,487号）、及び糖尿病関連状態と網膜症のような糖尿病合併症（米国特許第6,525,019号）;皮膚癌（Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-894 (2001)）及び前立腺癌（Luscombe, C. J. et al., British J. Cancer, 85:1504-1509 (2001)のような新生物増殖（米国特許第6,713,487号）;子宮内膜症（米国特許第6,713,487号）と女性の子宮出血（米国特許第6,613,874号）、性機能障害（米国特許第6,720,324号; Van der Ploeg, L. H. T. et al., PNAS, 99:11381-11386 (2002), Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 994:96-102 (2003), Hopps, C. V. et al., BJU International, 92:534-538 (2003)）、勃起不全（(米国特許第6,613,874号; Diamond, L. E. et al., Urology, 65:755-759 (2005), Wessells, H. et al., Int. J. Impotence Res., 12:S74-S79 (2000), Andersson, K-E. et al., Int. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002), Bertolini, A. et. al.「性行動：薬理学と生化学（Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry）」ラヴェン・プレス、ニューヨーク、p 247-257 (1975); Wessells, H. et al., Neuroscience, 118:755-762 (2003), Wessells, H. et al., Urology, 56:641-646 (2000), Shadiack, A. M. et al., Society for Neuroscience Abstract, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160:389-393 (1998), Rosen, R. C. et al., Int. J. Impotence Res., 16:135-142 (2004), Wessells, H. et al., Peptides, 26:1972-1977 (2005))及び、女性の性的応答低下（米国特許第6,713,487号; Fourcroy, J. L., Drugs, 63:1445-1457 (2003)）のような生殖系又は性的な医学的状態;臓器移植拒絶（米国特許第6,713,487号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、虚血及び再灌流損傷（Mioni, C. et al., Eu. J. Pharm., 477:227-234 (2003); Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、脊髄損傷の治療と創傷治癒を速める治療（Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003); Sharma H.S., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1053: 407-421 (2005); 米国特許第6,525,019号)、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定（Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73:599-608 (2001)）又は透析により引き起こされる体重損失のような生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態;出血性ショック（Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、心原性ショック（米国特許第6,613,874号）、血液量減少性ショック（米国特許第6,613,874号）、心臓血管系障害（米国特許第6,613,874号）、及び心性悪液質（Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005)のような心臓血管系の疾患又は状態;急性呼吸窮迫症候群（米国特許第6,350,430号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）、慢性閉塞性肺疾患（米国特許第6,713,487号）、喘息（米国特許第6,713,487号）、及び肺線維症のような肺の疾患又は医学的状態;免疫寛容を高めること（Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67:318-321 (1999)）とある種のアレルギー（米国特許第6,713,487号）又は臓器移植拒絶（米国特許第6,713,487号; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)）に関連するような免疫系への攻撃と戦うこと;乾癬（米国特許第6,713,487号）、皮膚色素沈着喪失（米国特許第6,713,487号; Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-2025 (2005)）、座瘡（Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116:564-570 (2001); Bohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118:533-539 (2002)）、ケロイド形成（米国特許第6,525,019）、及び皮膚癌（Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-894 (2001))）のような皮膚科の疾患及び状態の治療;不安症（米国特許第6,720,324号; Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)）、うつ病（Chaki, S. et al., Peptides, 26:1952-1964 (2005), Bednarek, M. A. et al., Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-336 (2004);米国特許第6,720,324号）、記憶及び記憶機能不全（米国特許第6,613,874号; Voisey, J. et al., Curr. Drug Targets, 4:586-597 (2003)）のような行動、中枢神経系、又はニューロンの状態及び障害、疼痛知覚を変調させること（米国特許第6,613,874号; Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest., 4:241-251 (1981); Vrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20:8131-8137 (2000)）、及びニューロパシー疼痛を治療すること（Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)）;アルコール消費、アルコール乱用、及び／又はアルコール中毒に関連した状態及び疾患（WO05/060985; Navarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-957 (2005)); 及び、腎性悪液質（Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005)）又はナトリウム排泄増加（米国特許第6,613,874号）の治療のような腎臓の状態又は疾患が含まれる。
【００１０】
１以上のメラノコルチン受容体を活性化するリガンド化合物は、その必要な被検者において、チロキシン放出（米国特許第6,613,874号）、アルドステロンの合成及び放出（米国特許第6,613,874号）、体温（米国特許第6,613,874号）、血圧（米国特許第6,613,874号）、心拍数（米国特許第6,613,874号）、血管緊張（米国特許第6,613,874号）、脳血流（米国特許第6,613,874）、血糖値（米国特許第6,613,874号）、骨代謝、骨形成又は成長（Dumont, L. M. et al., Peptides, 26:1929-1935 (2005)）、卵巣重量（米国特許第6,613,874号）、胎盤発育（米国特許第6,613,874号）、プロラクチン及びＦＳＨ分泌（米国特許第6,613,874号）、子宮内胎児成長（米国特許第6,613,874号）、分娩（米国特許第6,613,874号）、精子発生（米国特許第6,613,874号）、皮脂及びフェロモンの分泌（米国特許第6,613,874号）、神経保護（米国特許第6,639,123号）、及び神経成長（米国特許第6,613,874号）、並びに動機付け（米国特許第6,613,874号）、学習（米国特許第6,613,874号）、及び他の行動（米国特許第6,613,874号）を変調させることが含まれる多種多様な正常化又はホメオスタシス活動を変調させることに有用であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
故に、メラノコルチン受容体に対してネイティブなメラノコルチン受容体リガンドより高い安定性及び選択性を明示する、メラノコルチン受容体のリガンドを提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−Ａ１０−Ｒ１
［式中：
Ａ１は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ若しくはＤ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ又は（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５）Ｐｈｅであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４Ｒ５））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−Ｂｉｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）であるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ａｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）、Ｌ若しくはＤ−アミノ酸であるか又は欠失し；
Ｒ１は、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、及び置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル、又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であり；
ｍは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｎは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４又は５であり；
ｓは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；
ｔは、それぞれの出現につき独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、それぞれ、それぞれの出現につき独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、置換（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、置換（Ｃ２−１０）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、又はＣＮである；
但し：
（Ｉ）．Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニル又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２であるとき、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである；
（ＩＩ）．Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルである；
（ＩＩＩ）．Ａ３又はＡ８の一方又は両方が、前記化合物に存在しなければならない；
（ＩＶ）．Ａ２が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎである；
（Ｖ）．Ａ２がＡｓｐ又はＧｌｕであるとき、Ａ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓである；
（ＶＩ）．Ａ８がＡｌａ又はＧｌｙであるとき、Ａ１は、Ｎｌｅでない；そして
（ＶＩＩ）．Ａ１が欠失しているとき、Ｒ２とＲ３がともにＨであってはならない］による化合物、又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００１３】
直前の式の化合物の好ましい群は：
Ａ１が、Ａ６ｃ、Ｇａｂａ、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ、ｈＰｈｅ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｈＣｈａ、ｈＰｒｏ、ｈＬｅｕ、Ｎｉｐ、β−ｈＭｅｔ又はＯｉｃであり；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり；
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、又はＡｈｘであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；そして
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失している化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
直前の化合物の群の好ましい化合物の群は、Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、ｎ−プロパノイル又はｎ−ブタノイルである化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ａ１が、Ａｃｃ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、Ｄ−Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｇａｂａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｈＬｅｕ、β−ｈＭｅｔ、２−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｎｉｐ、Ｎｌｅ、Ｏｉｃ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ又は３−Ｐａｌであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；そして
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
ここで、Ａ３又はＡ８の少なくとも１つは欠失しているが、両方は欠失していない：式の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
直前の化合物の群の中でより好ましい化合物は、式：
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
n-ブタノイル-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-s-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
n-ブタノイル-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
n-ブタノイル-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D(Et)Tyr-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;2
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;又は
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ａ１が、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｃｈａ、ｈＣｈａ、Ｃｈｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ、Ｖａｌであるか又は欠失し；  Ａ２は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−Ｖａｌであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓ又は３−Ｐａｌであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−２−Ｎａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、b−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失し；
Ｒ２とＲ３のそれぞれは、Ｈ又はアシルからなる群より独立して選択される、式の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ａ１が、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒｇ又はＤ−ｈＡｒｇである、式の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
直前の化合物の群のより好ましい化合物は、
Ａ２が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ３は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、b−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ６は、Ａｒｇ又はｈＡｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ又は２−Ｎａｌであり；
Ａ８は、Ａ６ｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ又はＡｈｘであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、Ｔｈｒであるか又は欠失している、式の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
直前の化合物の群のより好ましい化合物は、Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、ｎ−プロパノイル又はｎ−ブタノイルである化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
直前の化合物の群のより好ましい化合物は、
Ａ２が、Ｃｙｓ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｄ−Ａｌａであるか又は欠失し；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−２−Ｎａｌであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐであり；
Ａ８は、Ａｌａ、Ｇａｂａであるか又は欠失し；
Ａ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ又はＬｙｓであり；
Ａ１０は、欠失している、式の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２４】
直前の化合物の群のより好ましい化合物は、Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ又はアシルである化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２５】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;又は
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２７】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２８】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００２９】
１つの側面において、本発明は、式（ＩＩ）：
（Ｒ２Ｒ３）−Ａ１−ｃ（Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ８−Ａ９）−ＮＨ２
［式中：
Ａ１は、Ｎｌｅであるか又は欠失し；
Ａ２は、Ｃｙｓ又はＡｓｐであり；
Ａ３は、Ｇｌｕ又はＤ−Ａｌａであり；
Ａ４は、Ｈｉｓであり；
Ａ５は、Ｄ−Ｐｈｅであり；
Ａ６は、Ａｒｇであり；
Ａ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ又はＢａｌであり；
Ａ８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ又はＡｐｎであり；
Ａ９は、Ｃｙｓ又はＬｙｓであり；
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アシルからなる群より独立して選択される；
但し：
（Ｉ）．Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アシルであるとき、Ｒ３は、Ｈであり；そして
（ＩＩ）．Ａ２がＣｙｓであるとき、Ａ９は、Ｃｙｓである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００３０】
直前の化合物の群の中でより好ましいのは、式：
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;又は
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の別のより好ましい化合物は、本開示の「実施例」の節において本明細書の以下に具体的に列挙するそれぞれの化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供し、ここで前記化合物は、選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストである。
【００３４】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供し、ここで前記化合物は、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体、及びヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。
【００３５】
なお別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供し、ここで前記化合物は、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０、又はヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。
【００３６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックのような急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００３７】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症のような、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００３８】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群のような、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。さらなる側面において、治療する疾患又は状態は、肥満である。なおさらなる側面において、治療する疾患又は状態は、摂食障害である。
【００３９】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食物摂取を減少させることに、体重を減少させることに、又はそれらの組合せに有用な医薬組成物を提供する。好ましい態様において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せに有用である医薬組成物を提供し、ここで有効成分は、以下の化合物：Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2、 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2、又はAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2の１以上である。なお別の好ましい態様において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せに有用である医薬組成物を提供し、ここで有効成分は、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2である。なお別の好ましい態様において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せに有用である医薬組成物を提供し、ここで有効成分は、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2である。なお別の好ましい態様において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せに有用である医薬組成物を提供し、ここで有効成分は、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2である。
【００４０】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、体重を損なわずに食欲を減少させることに有用である医薬組成物を提供する。なお別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、体重を増加させながら食物消費を減少させることに有用な医薬組成物を提供する。
【００４１】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗のような、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。さらなる側面において、治療する疾患又は状態は、食欲不振である。さらなる側面において、治療する疾患又は状態は、過食症である。さらなる側面において、治療する疾患又は状態は、ＡＩＤＳ消耗又は虚弱高齢者の消耗である。さらなる側面において、治療する疾患又は状態は、悪液質又は癌悪液質である。
【００４２】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、皮膚癌及び癌悪液質のような新生物の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４３】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下のような生殖系又は性的な医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４４】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失のような、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４５】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質のような心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息のような肺の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４７】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、免疫寛容を高めてアレルギーを治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４８】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成のような皮膚科の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００４９】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛のような、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００５０】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、腎性悪液質及びナトリウム排泄増加のような腎臓の疾患又は医学的状態を治療することに有用な医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長を変調させることに有用な医薬組成物を提供する。
【００５２】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、骨代謝、骨形成、及び骨成長を変調させることに有用な医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を医薬的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含んでなる、アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療することに有用な医薬組成物を提供する。さらなる側面において、アルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療することに有用な組成物の化合物は、選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。なおさらなる側面において、アルコール消費を阻害することに有用な組成物の化合物は、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン−３受容体、及びヒトメラノコルチン−５受容体に対するよりヒトメラノコルチン−４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩である。なお別の側面において、アルコール消費を阻害することに有用な組成物の化合物は、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０、又はヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のメラノコルチン４受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、そのような治療の必要な被検者においてアルコール消費を阻害することに、アルコール消費を抑制することに、アルコール中毒を治療することに、又はアルコール乱用を治療することに有用な医薬組成物の製造への使用を提供する。
【００５５】
なお別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な被検者へ投与することを含む、前記被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発する方法を提供する。
【００５６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な被検者へ投与することを含む、前記被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発する方法を提供し、ここで前記化合物は、選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。
【００５７】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な被検者へ投与することを含む、前記被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発する方法を提供し、ここで前記化合物は、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。
【００５８】
なお別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量をその必要な被検者へ投与することを含む、前記被検者においてメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発する方法を提供し、ここで前記化合物は、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０、又はヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。
【００５９】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックのような、急性又は慢性の炎症性疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６０】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症のような、自己免疫成分を伴う疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６１】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群のような、体重増加を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。上記方法のさらなる側面において、治療する疾患又は状態は、肥満である。上記方法のなおさらなる側面において、治療する疾患又は状態は、摂食障害である。
【００６２】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せの方法を提供する。好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せの方法を提供し、ここで前記化合物は、Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2、 Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2、D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2、Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2、又はAc-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2である。別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せの方法を提供し、ここで前記化合物は、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2である。別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せの方法を提供し、ここで前記化合物は、Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2である。別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食物摂取を減少させること、体重を減少させること、又はそれらの組合せの方法を提供し、ここで前記化合物は、Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2である。
【００６３】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって、体重を損なわずに食欲を減少させる方法を提供する。別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって、体重を増加させながら食物消費を減少させる方法を提供する。
【００６４】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗のような、体重損失を伴う代謝性の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。さらなる側面において、上記の方法は、食欲不振を治療するために使用する。さらなる側面において、上記の方法は、過食症を治療するために使用する。さらなる側面において、上記の方法は、ＡＩＤＳ消耗又は虚弱高齢者の消耗を治療するために使用する。さらなる側面において、上記の方法は、悪液質又は癌悪液質を治療するために使用する。
【００６５】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、皮膚癌及び癌悪液質のような新生物の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、子宮内膜症、子宮出血、性機能不全、勃起不全、及び女性の性的応答低下のような生殖系又は性的な医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６７】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、創傷及び脊髄損傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定及び透析からなる群より選択される医学的手技による体重損失のような、生物体への処置又は発作より生じる疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６８】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質のような心臓血管系の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００６９】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び喘息のような肺の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００７０】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、免疫寛容を高めるか又はアレルギーを治療する方法を提供する。
【００７１】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、及びケロイド形成のような皮膚科の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００７２】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛のような、行動又は中枢神経系又はニューロンの疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００７３】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、腎性悪液質及びナトリウム排泄増加のような腎臓の疾患又は医学的状態を治療する方法を提供する。
【００７４】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、及び神経成長のような正常化又はホメオスタシス活動を変調させる方法を提供する。
【００７５】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、骨代謝、骨形成、及び骨成長のような正常化又はホメオスタシス活動を変調させる方法を提供する。
【００７６】
別の側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによりメラノコルチン受容体よりアゴニスト又はアンタゴニスト効果を誘発することによって、アルコール消費を阻害すること、アルコール消費を抑制すること、アルコール中毒を治療すること、又はアルコール乱用を治療することの方法を提供する。上記方法のさらなる側面において、化合物は、選択的メラノコルチン４受容体アゴニストである。直前の方法のなおさらなる側面において、アルコール消費を阻害することに有用な組成物の化合物は、ヒトメラノコルチン−１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩である。上記の方法のなお別の側面において、アルコール消費を阻害することに有用な組成物の化合物は、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも９０倍より選択的なＥＣ５０、ヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも２００倍より選択的なＥＣ５０、又はヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも３０００倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性のある選択的メラノコルチン４受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩である。
【００７７】
さらなる側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）によるメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、一般炎症、炎症性腸疾患、脳炎症、敗血症、及び敗血症ショックのような急性又は慢性の炎症性疾患；慢性関節リウマチ、痛風関節炎、及び多発性硬化症のような、自己免疫成分を伴う疾患；肥満、摂食障害、及びプレーダー・ウィリィ症候群のような、体重増加を伴う代謝性の疾患及び医学的状態；食欲不振、過食症、ＡＩＤＳ消耗、悪液質、癌悪液質、及び虚弱高齢者の消耗のような、体重損失を伴う代謝性の疾患及び医学的状態；糖尿病、糖尿病関連状態、及び網膜症のような糖尿病合併症；皮膚癌及び前立腺癌のような新生物増殖；子宮内膜症と女性の子宮出血、性機能障害、勃起不全、及び、女性の性的応答低下のような生殖系又は性的な医学的状態；臓器移植拒絶、虚血及び再灌流損傷、脊髄損傷の治療と創傷、並びに、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の固定又は透析により引き起こされる体重損失；出血性ショック、心原性ショック、血液量減少性ショック、心臓血管系障害、及び心性悪液質のような心臓血管系の疾患又は状態；急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び肺線維症のような肺の疾患又は状態；免疫寛容を高めることと、ある種のアレルギー又は臓器移植拒絶に関連するような免疫系への攻撃と戦うこと；乾癬、皮膚色素沈着喪失、座瘡、ケロイド形成、及び皮膚癌のような皮膚科の疾患及び状態；不安症、うつ病、記憶機能不全、及びニューロパシー疼痛のような行動、中枢神経系、又はニューロンの障害；及び、腎性悪液質又はナトリウム排泄増加の治療のような腎臓の状態又は疾患からなる群より選択される疾患及び／又は医学的状態を治療するのに有用な医薬品の製造への使用を提供する。
【００７８】
さらなる側面において、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）によるメラノコルチン４受容体アゴニスト又はアンタゴニスト化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の、卵巣重量、胎盤発育、プロラクチン分泌、ＦＳＨ分泌、子宮内胎児成長、分娩、精子発生、チロキシン放出、アルドステロン合成及び放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、皮脂分泌、フェロモン分泌、動機付け、学習及び行動、疼痛知覚、神経保護、神経成長、骨代謝、骨形成、及び骨成長のような正常化又はホメオスタシス活動を変調させるのに有用な医薬品の製造への使用を提供する。
【００７９】
メラノコルチン受容体を利用する、正常な生理学的プロセスと病態生理プロセスの両方に対処する治療介入も考慮されると理解されよう。
本発明の追加の目的、利点、及び特徴は、以下の説明と付帯の特許請求項より、付帯の図面を参照して、明らかになろう。
【００８０】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、メラノコルチン受容体（ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ、及びＭＣ５−Ｒ）の少なくとも１つに対するリガンドであり、その選択物について、リガンドとして作用するその能力を下記に記載する in vitro アッセイで試験した。
【００８１】
発明の詳細な説明
ペプチドを定義するために使用する命名法は、当該技術分野で典型的に使用されているものであり、ここでは、Ｎ末端のアミノ基が左に現れて、Ｃ末端のカルボキシル基が右に現れる。アミノ酸が異性体の諸型を有する場合、他に明確に示さなければ、表すのはアミノ酸のＬ型である。他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８２】
命名法と略語
【００８３】
【表１−１】
2010090130.tif 000002
【００８４】
【表１−２】
2010090130.tif 000003
【００８５】
【表１−３】
2010090130.tif 000004
【００８６】
本明細書に使用するいくつかの他の略語は、以下の通りである：
【００８７】
【表２】
2010090130.tif 000005
【００８８】
他に示さなければ、Ｎ末端アミノ酸を例外として、本開示におけるアミノ酸のすべての略語（例、Ａｌａ）は、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖（例、Ａｌａでは、Ｒ＝ＣＨ３で、Ｒ’＝Ｈ）であるか、又はＲとＲ’は、結合して環系を形成してよい。
【００８９】
Ｎ末端アミノ酸では、略語は：
【００９０】
【化１】
2010090130.tif 000006
【００９１】
の構造を表す。
例えば、Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２中の表記：「ＮＨ２」は、このペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）、又あるいは、Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＯＨは、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。
【００９２】
「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」又は「−シクロ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」は、構造：
【００９３】
【化２】
2010090130.tif 000007
【００９４】
を示す。
「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｐｅｎ）−」又は「−シクロ（Ｃｙｓ−Ｐｅｎ）−」は、構造：
【００９５】
【化３】
2010090130.tif 000008
【００９６】
を示す。
「−ｃ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」又は「−シクロ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」は、構造：
【００９７】
【化４】
2010090130.tif 000009
【００９８】
を示す。
「アシル」は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリール、又は置換アルキルアリールである）を意味して、特別な態様の一般式において「Ａｃ」として示される。
【００９９】
「アルキル」は、１以上の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し、ここで多数の炭素原子は、存在するならば、単結合により結合している。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐又は環式基を含有してもよい。
【０１００】
「ヒドロキシアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が１以上のヒドロキシ残基で置換されている、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、等のようなアルキル基を意味する。
【０１０１】
「置換アルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているアルキルを意味し、ここで前記−Ｃ１−２０アルキルは、それぞれの出現につき独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の生成をもたらす。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨを含有するか又はそれからなるアルキル酸の非限定的な例には、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸、３−シクロペンチルプロピオン酸、等が含まれる。
【０１０２】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の炭素原子の１以上が以下の基の１以上で置き換わっているアルキルを意味する：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−又はカルボニル。異なる態様では、１又は２のヘテロ原子が存在する。
【０１０３】
「置換ヘテロアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているヘテロアルキルを意味し、ここで前記−Ｃ１−２０アルキルは、それぞれの出現につき独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【０１０４】
「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合が存在する２以上の炭素からなる炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよい。
【０１０５】
「置換アルケニル」は、１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、及び−Ｃ１−２０アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているアルケニルを意味し、ここで前記−Ｃ１−２０アルキルは、それぞれの出現につき独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。
【０１０６】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環がある、３つまでの共役又は縮合環系を含有する、置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールには、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基が含まれる。好ましくは、アリールは、５若しくは６員環である。複素環式アリールに好ましい原子は、１以上のイオウ、酸素、及び／又は窒素である。アリールの非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、９−アントラセン、等が含まれる。アリール置換基は、−Ｃ１−２０アルキル、−Ｃ１−２０アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、ハロゲンで置換される−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される。異なる態様では、アリールは、０、１、２、３、又は４の置換基を含有する。
【０１０７】
「アルキルアリール」は、「アリール」へ結合した「アルキル」を意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分」には、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが含まれ、アルケニル及びアルキニルの場合は、Ｃ２−Ｃ１２が存在する。
【０１０８】
本明細書に使用するように、用語「正常化する」機能又は活性は、生物体の正常な身体機能又はホメオスタシスに関与するとみなしてよい種類の機能を意味する。そのような機能には、限定されないが、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血糖値、等に影響を及ぼす活動及び機能が含まれる。
【０１０９】
本明細書に使用するように、特別なメラノコルチン受容体に「選択的」であるとみなされる化合物は、あるメラノコルチン受容体に対して、他のあらゆるメラノコルチン受容体に比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７倍、少なくとも約９０倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約３０００倍、又は少なくとも約１００００倍、又はさらに大きいＥＣ５０を特徴とする機能活性のある化合物のことである。例えば、本発明の選択的メラノコルチン４受容体アゴニストは、ヒトメラノコルチン１受容体、ヒトメラノコルチン３受容体、及びヒトメラノコルチン５受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも約１５倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する。また例えば、本発明の選択的メラノコルチン４受容体アゴニストは、ヒトメラノコルチン３受容体に対するよりヒトメラノコルチン４受容体に対して少なくとも１７倍より選択的なＥＣ５０を特徴とする機能活性を明示する。
【０１１０】
合成
本発明のペプチドは、標準固相ペプチド合成によって製造することができる。例えば、Stewart, J. M., et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」（Pierce Chemical Co．, 第２版、1984）を参照のこと。上記一般式の置換基：Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られた標準法によって、Ｎ末端アミノ酸の遊離（free）アミンへ付加してよい。例えば、還元アルキル化を使用して、アルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付加してよい。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも、還元アルキル化を使用して付加してよく、ここで遊離ヒドロキシル基は、ｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えば、ＣＯＥ１は、遊離酸、例えばＥ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加してよい（遊離酸とジイソプロピルカルボジイミドの両方の３モル当量と処理済の樹脂を塩化メチレンにおいて１時間混合することによって）。遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含有する、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸であれば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢｔとともに実施すべきである。
【０１１１】
Ｒ１が−ＮＨ２であるとき、ペプチドの合成は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸よりはじめて、これをＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂へカップリングする。Ｒ１が−ＯＨであれば、ペプチドの合成は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸よりはじめて、これをＷａｎｇ樹脂へカップリングする。
【０１１２】
Ａ６ｃ及び／又はＡｉｂを含有する本発明のペプチドの合成において、カップリング時間は、これらの残基とその直後にある残基について２時間である。
以下の実施例は、本発明のペプチドを作製するための合成法を記載して、該方法は、当業者によく知られている。他の方法も当業者に知られている。実施例は、例示の目的で提供するのであって、本発明の範囲をいかなるやり方でも制限するものではない。
【０１１３】
実施例
実施例１：Ａｃ−Ｎｌｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ２
表題ペプチドは、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈモデル３９６（登録商標）多重ペプチド合成機（ケンタッキー州ルイスビル、４０２２８）で合成した。Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州サンディエゴ）を０．５８ミリモル／ｇの置換で使用した。使用したＦｍｏｃアミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州、及びＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（登録商標）、イリノイ州）は、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨであった。合成は、０．０３５ミリモルスケールで行った。Ｆｍｏｃ基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中２５％ピペリジンで３０分間の処理により外した。各カップリング工程において、Ｆｍｏｃアミノ酸（１０当量、０．３５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１０当量、０．３５ミリモル）、及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１０当量、０．３５ミリモル）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）において使用した。ＤＭＦで洗浄後、ＤＭＦ（１．２６ｍＬ）中のＦｍｏｃ−アミノ酸（１０当量、０．３５ミリモル）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（８当量、０．２８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０当量、０．３５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２０当量、０．７ミリモル）を用いて、二重カップリングを実施した。ＡＣＴ  ３９６（登録商標）多重ペプチド合成機を、以下の反応サイクルを実施するようにプログラムした：（１）ＤＭＦでの洗浄、（２）ＤＭＦ中２５％ピペリジン、３０分間でＦｍｏｃ保護基を外すこと、（３）ＤＭＦでの洗浄、（４）ＤＩＣ及びＨＯＢＴの存在下に１時間、Ｆｍｏｃアミノ酸とのカップリング、（５）ＤＭＦでの洗浄、（６）ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、及びＤＩＥＡの存在下に１時間、工程４と同じＦｍｏｃアミノ酸との二重カップリング。表題ペプチドの配列に従って、樹脂を連続的にカップリングさせた。ペプチド鎖を組み立てて、最後のＦｍｏｃ−保護基を外した後で、ＤＭＦとジクロロメタン（ＤＣＭ）を使用することによって、樹脂を完全に洗浄した。
【０１１４】
表題ペプチドを切り離すために、樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）（ｖ／ｖ／ｖ：９０／６．２／３．８）の溶液（１．５ｍＬ）で、室温で２時間処理した。樹脂を濾過して除き、濾液を３０ｍＬのエーテルへ注いだ。沈殿を遠心分離により採取した。この粗生成物を水（約７ｍＬ）に溶かして、２Ｎ  ＮＨ４ＨＣＯ３を加えることによって、この水溶液のｐＨを約７．５へ調整した。この溶液を室温で７２時間、空気へ曝した。生じる粗生成物を、Ｃ１８  ＤＹＮＡＭＡＸ−１００（登録商標）Ａ０（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）、カリフォルニア州ウォルナットクリーク）のカラム（４ｘ４３ｃｍ）付きの逆相分取用ＨＰＬＣシステムで精製した。カラムは、８５％  Ａ：１５％  Ｂ〜３０％  Ａ：７０％  Ｂ（ここでＡは、水中０．１％  ＴＦＡであり、Ｂは、アセトニトリル中０．１％  ＴＦＡである）の線形勾配を使用して、ほぼ１時間にわたり溶出させた。分画を分析用ＨＰＬＣにより検査して、純粋な生成物を含有する分画をプールして、凍結乾燥して乾固させて、１０．３ｍｇ（収率２７％）の白い固形物を得た。ＨＰＬＣを使用して純度を検定して、ほぼ８８％であることを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）の分析により、分子量を１０７３．６（１０７４．３の計算分子量と一致）で得た。
【０１１５】
実施例２：Ａｃ−Ｃｈａ−ｃ（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ）−ＮＨ２
表題ペプチドは、加速Ｂｏｃ−化学固相ペプチド合成を行うように改良したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）（カリフォルニア州フォスターシティ）モデル４３０Ａペプチド合成機で合成した。Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180 (1992) を参照のこと。４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ（登録商標）、カリフォルニア州ベルモント）を０．９１ミリモル／ｇの置換で使用した。以下のＢｏｃアミノ酸（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州サンディエゴとＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ（登録商標）、イリノイ州ウッドデール）を使用した：Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｇａｂａ−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ。合成は、０．２０ミリモルスケールで行った。Ｂｏｃ基は、１００％  ＴＦＡで２ｘ１分の処理により外した。Ｂｏｃアミノ酸（２．５ミリモル）を４ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）で予め活性化して、ペプチド−樹脂ＴＦＡ塩を予め中和することなくカップリングさせた。カップリング時間は、５分であった。
【０１１６】
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）−Ｈｉｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）−Ｇａｂａ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＭＢＨＡの組立ての最後に、ペプチド−樹脂をシェーカー上の反応容器へ移した。この樹脂をＤＭＦ中２５％ピペリジンで２回、各セッションにつき１５分間処理し、ＤＭＦで洗浄してから、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒＯＰ）（６当量、０．３ミリモル）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２４ｍｇ）とともに１２時間振り混ぜた。ＤＭＦでの洗浄後、樹脂を１００％  ＴＦＡで２回、各処理につき２分間処理し、ＤＭＦとＤＣＭで洗浄してから、減圧で乾燥させた。ペプチド−樹脂（０．０５ミリモル）の１／４を、ＤＭＦ中のＨＢＴＵ（９当量、０．４５ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）の存在下で１０分間のＢｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ（１０当量、０．５ミリモル）との次のカップリングに使用した。それぞれほぼ２分間続く２回のセッションでの１００％  ＴＦＡでの脱保護化の後で、次いでペプチド−樹脂をＤＭＦで洗浄した。最終のキャッピング工程は、この樹脂をＤＭＦ中の無水酢酸（４０当量、２．０ミリモル）及びＤＩＥＡ（２０当量、１．０ミリモル）とともに１時間振り混ぜることによって行った。ＤＭＦでの洗浄後、樹脂を２０％メルカプトエタノール／１０％  ＤＩＥＡのＤＭＦ溶液で処理し（各処理は、ほぼ３０分続く）、ヒスチジン側鎖上のＤＮＰ基を外した。トリプトファンの側鎖上のホルミル基は、１５％エタノールアミン／１５％水／７０％  ＤＭＦの溶液とともに２回振り混ぜる（各振り混ぜにつき３０分間）ことによって外した。このペプチド−樹脂をＤＭＦとＤＣＭで洗浄して、減圧で乾燥させた。１ｍＬのアニソールとジチオスレイトール（３０ｍｇ）を含有する１０ｍＬのＨＦにおいてペプチド−樹脂を０℃で７５分間撹拌することによって、最終の切断を行った。ＨＦは、窒素のフローによって除去した。残渣をエーテル（６ｘ１０ｍＬ）で洗浄して、４Ｎ  ＨＯＡｃ（６ｘ１０ｍＬ）で抽出した。
【０１１７】
この水性抽出物中のペプチド混合物を、逆相ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｃ１８  カラム（Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ（登録商標）、マサチューセッツ州サウスバラ）を使用する逆相分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。カラムは、１０ｍＬ／分の流速で、線形勾配（１０％〜５０％の溶液Ｂ、４０分にわたる）で溶出させた（溶液Ａ＝０．１％  ＴＦＡを含有する水；溶液Ｂ＝０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル）。分画を採取して、分析用ＨＰＬＣにより検査した。純粋な生成物を含有する分画を合わせて、凍結乾燥して乾固させた。５．１ｍｇの白い固形物を入手した。収率は、８．９％であった。純度は、分析用ＨＰＬＣに基づいて、９４．５％であった。エレクトロスプレー質量分析計（ＭＳ（ＥＳ））Ｓ分析により、分子量を１１４８．５（１１４８．３の計算分子量と一致）で得た。
【０１１８】
本発明の他のペプチドは、上記に概ね開示した手順、及び／又は表１Ａ及び１Ｂに図示した化合物のような先行の実施例において具体的に開示した手順に類似した合成手順を使用して、当業者により製造することができる。
【０１１９】
本発明の他のペプチドは、上記に概ね開示した手順、及び／又は表１Ａ及び１Ｂに図示した化合物のような先行の実施例において具体的に開示した手順に類似した合成手順を使用して、当業者により製造することができる。
【０１２０】
以下の実施例は、上記に記載した適切な手順に従って作製することができる：
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2;
Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;    
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-b-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; 
Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
n-ブタノイル-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-s-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; 
n-ブタノイル-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; 
n-ブタノイル-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2;   
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-b-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; 
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2;
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2;
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH;
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2;
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH;    
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2;    
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2;
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2;
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-Lys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH;
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-b-Ala-D-Cys)-Thr-OH; 
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; 
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; 
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-b-Ala-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; 
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; 
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; 
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; 
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2;
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; 
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; 
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2；及び
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH；
本発明の他のペプチドは、上記に概ね開示した手順、及び／又は表１Ａ及び１Ｂに図示した化合物のような先行の実施例において具体的に開示した手順に類似した合成手順を使用して、当業者により製造することができる。
【０１２１】
表１Ａ及び１Ｂ：選択した態様の分子量及び純度
表１Ａ
【０１２２】
【表３−１】
2010090130.tif 000010
【０１２３】
【表３−２】
2010090130.tif 000011
【０１２４】
【表３−３】
2010090130.tif 000012
【０１２５】
【表３−４】
2010090130.tif 000013
【０１２６】
【表３−５】
2010090130.tif 000014
【０１２７】
【表３−６】
2010090130.tif 000015
【０１２８】
表１Ｂ
【０１２９】
【表４】
2010090130.tif 000016
【０１３０】
実施例３：in vitro 試験
本発明の化合物について、以下の手順に従って、メラノコルチン受容体の１以上のリガンドとしての活性を試験することができて、試験した。当業者は、ここに記載するものに類似した手順を使用して、本発明の化合物のメラノコルチン受容体分子への結合活性を検定し得ることを理解されよう。
【０１３１】
放射リガンド結合アッセイ
in vitro 受容体結合アッセイに使用する細胞膜は、ｈＭＣ−Ｒ受容体サブタイプ１、３、４又は５を安定的に発現するトランスジェニックＣＨＯ−Ｋ１細胞より入手した。望まれるｈＭＣ−Ｒ受容体型を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてｐＨ７．４で音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ（登録商標）設定７，ほぼ３０秒）してから、３９，０００ｇ、ほぼ４℃で１０分間遠心分離させた。ペレットを同じ緩衝液に再懸濁させて、ほぼ４℃で１０分間、５０，０００ｇで遠心分離させた。細胞膜を含有する洗浄済みのペレットをほぼ−８０℃で保存した。
【０１３２】
［１２５Ｉ］（Ｔｙｒ２）−（Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７）α−ＭＳＨ（［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標））結合の競合阻害をポリプロピレン９６ウェルプレートで行った。上記のように調製した細胞膜（１〜１０μｇタンパク質／ウェル）を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、及び０．１ｍｇ／ｍＬバシトラシンを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいて（ｐＨ７．４で）、増加濃度の試験化合物と０．１〜０．３ｎＭ［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨとともに、ほぼ３７℃でほぼ９０〜１２０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）ハーベスターを使用する、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）に通す濾過によって、結合した［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨリガンドを遊離［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨより分離した。フィルターをほぼ０〜４℃の温度で、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で３回洗浄してから、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを使用して、放射活性を検定した。コンピュータ支援非線形回帰分析（ＸＬ  ｆｉｔ；ＩＤＢＳ）により結合データを解析した。
【０１３３】
上記に考察したアッセイを使用して、好ましい態様の選択物を試験して、結合定数（Ｋｉ，ｎＭ）を表２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃに報告する。
表２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ：選択化合物の放射リガンド結合アッセイデータ
表２Ａ
【０１３４】
【表５】
2010090130.tif 000017
【０１３５】
表２Ｂ
【０１３６】
【表６−１】
2010090130.tif 000018
【０１３７】
【表６−２】
2010090130.tif 000019
【０１３８】
【表６−３】
2010090130.tif 000020
【０１３９】
【表６−４】
2010090130.tif 000021
【０１４０】
表２Ｃ
【０１４１】
【表７】
2010090130.tif 000022
【０１４２】
サイクリックＡＭＰバイオアッセイ
細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）、メリーランド州ゲイサースブルグ；以下、ＭＳＤと呼ぶ）により定量した。ｈＭＣ受容体サブタイプを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をＲＭＰ  Ｉ１６４０（登録商標）アッセイ緩衝液（ＲＭＰＩ  １６４０緩衝液は、０．５ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、及び０．２％タンパク質カクテル（ＭＳＤブロッカーＡ）を含有する）に懸濁させた。ｈＭＣ受容体サブタイプ１、３、４又は５を安定的に発現するトランスジェニックＣＨＯ−Ｋ１細胞を、組込み炭素電極を含有して、抗ｃＡＭＰ抗体でコートした３８４ウェルＭｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ（登録商標）プレート（ＭＳＤ）において、ほぼ７，０００細胞／ウェルの密度で分配した。増加濃度の試験化合物を加えて、この細胞をほぼ３７℃でほぼ４０分間インキュベートした。このインキュベーションに続いて、０．２％タンパク質カクテルと２．５ｎＭ  ＴＡＧＴＭルテニウム標識化ｃＡＭＰ（ＭＳＤ）を含有する溶解緩衝液（ＭｇＣｌ２及びＴｒｉｔｏｎＸ−１００（登録商標）を含むＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水溶液、ｐＨ７．３）を加えて、この細胞を室温でほぼ９０分間インキュベートした。二回目のインキュベーション期間の最後に、読み取り緩衝液（ＥＣＬ同時反応体とＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００をｐＨ７．８で含有するＴｒｉｓ緩衝化溶液）を加えて、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００リーダー（登録商標）（ＭＳＤ）でのＥＣＬ検出により、細胞溶解液中のｃＡＭＰレベルをすぐに定量した。コンピュータ支援非線形回帰分析（ＸＬ  ｆｉｔ；ＩＤＢＳ）を使用してデータを解析して、ＥＣ５０値又はＫｂ値のいずれかとして報告した。
【０１４３】
ＥＣ５０は、最大反応応答の５０％（例えば、上記のアッセイを使用して定量されるｃＡＭＰの最大レベルの５０％）を得るために必要とされるアゴニスト化合物の濃度を表す。Ｋｂ値は、アンタゴニストの効力を反映して、Ｓｃｈｉｌｄ分析により定量される。簡潔に言えば、アゴニストの濃度−応答曲線を増加濃度のアンタゴニストの存在下に作成する。Ｋｂ値は、アゴニストの濃度−応答曲線の２倍シフトをもたらすアンタゴニストの濃度である。これは、Ｓｃｈｉｌｄプロットの直線をｙ軸上の０へ外挿することによって算出する。
【０１４４】
上記に考察したアッセイを使用して、化合物の選択物を試験して、結果を表３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄに報告する。
表３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄ：選択化合物のｃＡＭＰバイオアッセイデータ
表３Ａ
【０１４５】
【表８】
2010090130.tif 000023
【０１４６】
表３Ｂ
【０１４７】
【表９】
2010090130.tif 000024
【０１４８】
表３Ｃ
【０１４９】
【表１０】
2010090130.tif 000025
【０１５０】
表３Ｄ
【０１５１】
【表１１】
2010090130.tif 000026
【０１５２】
実施例４：in vivo 試験
本発明の化合物について、以下の手順に従って、食物摂取及び／又は体重に対する効果を試験することができて、試験した。当業者は、ここに記載するものに類似した手順を使用して、本発明の化合物の食物摂取及び／又は体重に対する効果を検定し得ることを理解されよう。
【０１５３】
この in vivo 試験で試験した、メラノコルチン受容体を活性化するリガンド化合物は、以下の通りであった（表４）。
表４
【０１５４】
【表１２】
2010090130.tif 000027
【０１５５】
急性摂食実験（絶食）
雄性スプリーグ・ドーリーラット（２５０ｇ）を個別ケージに収容して、１２：１２時間の明：暗条件下に維持した。ラットは、水は自由に入手可能である実験の開始に先立って、１８時間絶食させた。時点０で、ラットに５００又は１００ナノモル／ｋｇのいずれかの用量の選択化合物、又は担体を皮下（ｓｃ）注射して、食餌を与えた。注射後約１、２、３、４、５及び６時間で、それぞれの食餌消費量を測定した。本発明の選択化合物についてのデータを図１Ａ及び１Ｂに報告する。
【０１５６】
急性摂食実験（非絶食）
雄性スプリーグ・ドーリーラット（２５０ｇ）を個別ケージに収容して、１２：１２時間の明：暗条件下に維持した。食餌と水は、実験を通して自由に入手可能である。時点０で、ラットに５００又は１００ナノモル／ｋｇのいずれかの用量の化合物、又は担体を皮下（ｓｃ）注射する。注射後約１、２、３、４、５及び６時間で、それぞれの食餌消費量を測定する。
【０１５７】
慢性摂食実験
雄性スプリーグ・ドーリーラット（２５０ｇ）を個別ケージに収容して、１２：１２時間の明：暗条件下に維持して、食餌と水は、ともに自由に入手可能とした。ラットに様々な用量の化合物又は担体を１日３回（ほぼ、８時、１２時、及び１６時）、７日間ｓｃ注射した。それぞれの体重と食餌消費量を毎日測定した。本発明の選択化合物についてのデータを図２Ａ及び２Ｂ、図３Ａ及び３Ｂ、並びに図４Ａ及び４Ｂに報告する。
【０１５８】
投与と使用
本発明のペプチドは、医薬的に許容される塩の形態で提供することができる。そのような塩の例には、限定されないが、有機酸（例、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はパモ酸）、無機酸（例、塩酸、硫酸、又はリン酸）、及び高分子の酸（例、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又はポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）と形成されるものが含まれる。本発明のペプチドの塩を作製する典型的な方法は、当該技術分野でよく知られていて、塩交換の標準法により達成することができる。従って、本発明のペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩は、ＴＦＡ含有緩衝溶液で溶出させる分取用ＨＰＬＣを使用することによるペプチドの精製より生じる）は、このペプチドを少量の０．２５Ｎ酢酸水溶液に溶かすことによって、酢酸塩のような別の塩へ変換することができる。生じる溶液を半分取用ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ（登録商標），３００  ＳＢ，Ｃ−８）へ適用する。このカラムを（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）４ｍｌ／分の流速の線形勾配（３０分にわたり２０％〜１００％のＢ溶液）（Ａ溶液は０．２５Ｎ酢酸水溶液であり；Ｂ溶液はアセトニトリル／水（８０／２０）中０．２５Ｎ酢酸である）で溶出させる。ペプチドを含有する分画を採取して、凍結乾燥して乾固させる。
【０１５９】
当業者によく知られているように、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト又はアンタゴニスト活性のあるペプチドの既知の使用と潜在的な使用は、多様で多岐にわたるので、アゴニスト効果を誘発させる目的で本発明の化合物を投与すると、メラノコルチンそのものと同じ効果及び使用を有することができる。
【０１６０】
従って、本発明には、その範囲内に、有効成分として、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明の組成物中の有効成分の投与量は変動してよいが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与の経路、そして治療の期間に依存する。一般に、本発明の活性に有効な投与量は、１ｘ１０−７〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１ｘ１０−４〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは、単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路により投与してよく、それぞれの投与経路に適した剤形を提供するために医薬的に許容される担体とともに製剤化することができる。
【０１６２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される担体とともに活性化合物を混合する。そのような剤形は、通常の実践のように、そのような希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでよい。さらに、錠剤と丸剤は、腸溶コーティング剤とともに製造してよい。
【０１６３】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で通常使用される、水のような不活性希釈液を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈液以外に、組成物には、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味剤、芳香剤、発芳香剤のようなアジュバントが含めることができる。
【０１６４】
本発明による非経口投与用の調製物には、無菌の水性又は非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳剤が含まれる。非水性溶媒又は担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油又はとうもろこし油のような植物油、ゼラチン、及び、オレイン酸エチルのような注射可能の有機エステルである。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントも含有してよい。調製物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、組成物中へ滅菌剤を取り込むことによって、組成物に照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌してよい。調製物は、使用の直前に滅菌水や他の無菌の注射可能な媒体に溶かすことができる無菌の固形組成物の形態で製造してもよい。
【０１６５】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤ワックスのような賦形剤を含有し得る坐剤である。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当該技術分野でよく知られた標準的な賦形剤とともに製造する。
【０１６６】
さらに、本発明の化合物は、以下の特許及び特許出願に記載されるような持続放出組成物において投与してよい。米国特許第５，６７２，６５９号は、生物活性剤及びポリエステルを含んでなる持続放出組成物を教示する。米国特許第５，５９５，７６０号は、生物活性剤をゲル化可能な形態で含んでなる持続放出組成物を教示する。米国特許第５，８２１，２２１号は、生物活性剤及びキトサンを含んでなる、高分子の持続放出組成物を教示する。米国特許第５，９１６，８８３号は、生物活性剤及びシクロデキストリンを含んでなる持続放出組成物を教示する。上記の特許及び出願の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１Ａ】１００ナノモル／Ｋｇの選択化合物の投与後６時間での絶食ラットの食物消費における担体からの平均差。
【図１Ｂ】５００ナノモル／Ｋｇの選択化合物の投与後６時間での絶食ラットの食物消費における担体からの平均差。
【図２Ａ】様々な濃度の化合物Ａを投与後のラットの平均食物摂取における担体からの累積差。
【図２Ｂ】様々な濃度の化合物Ａを投与後のラットにおける担体からの累積平均体重差。
【図３Ａ】選択化合物を投与後のラットの平均食物摂取における担体からの累積差。
【図３Ｂ】選択化合物を投与後のラットの担体からの累積平均体重差。
【図４Ａ】選択化合物を投与後のラットの平均食物摂取における担体からの累積差。
【図４Ｂ】選択化合物を投与後のラットの担体からの累積平均体重差。
【図１Ａ】
2010090130.tif 000028
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
2010090130.tif 000032
【図３Ｂ】
2010090130.tif 000033
【図４Ａ】
2010090130.tif 000034
【図４Ｂ】
2010090130.tif 000035
【配列表】
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