(57)【要約】【課題】本発明は、心房細動等の心不整脈の予防または治療に有用なＩＫｕｒ遮断薬を提供する。【解決手段】式：2010229096.tif 000126（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。Ｒ１は置換アルキルを示す。Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。Ｒ３は水素またはアルキルを示す。Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。Ｒ５は水素またはアルキルを示す。Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2010229096.tif 000124
（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換アルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｒ３は水素またはアルキルを示す。
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
Ｒ５は水素またはアルキルを示す。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項２】
式（１−ａ）：
【化２】
2010229096.tif 000125
（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換アルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｒ３は水素またはアルキルを示す。
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
Ｒ５は水素またはアルキルを示す。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項３】
Ｒ１が水酸基、置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいカルバモイルオキシおよび置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１または２個の基により置換されたアルキルである請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｒ２が置換されていてもよいベンゼンである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ３がアルキルであり、Ｒ４が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ７が水素である請求項１〜８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
ＩＫｕｒ遮断薬である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
心不整脈の予防または治療剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
心房細動の予防または治療剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心房細動などの予防または治療に有用なＩＫｕｒ遮断作用を有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房細動は心房が不規則かつ高頻度に興奮することにより、心房の補助ポンプとしてのまとまった収縮や拡張がなくなる臨床において最も一般的な不整脈の一つであり、特に加齢とともに罹患率が増加する。心房細動は致死的な不整脈ではないが、心機能を悪化させ、うっ血性心不全、血栓塞栓症、心室細動などの合併症を引き起こすことも知られている。
【０００３】
これまで上市された抗不整脈剤は、心室性不整脈及び心房または上室性不整脈の治療薬として開発されたものである。悪性心室性不整脈は直ちに生命を脅かすものであるため緊急治療が必要であり、心室性不整脈の薬剤治療にはクラスＩａ（プロカインアミド、キニジンなど）、クラスＩｃ（フレカイニド、プロパフェノンなど）、クラスＩＩＩ（ドフェチリド、アミオダロンなど）の薬剤が使用されている。また、これらのクラスＩ及びクラスＩＩＩの薬剤は心房細動の再発を予防することが報告されているが（非特許文献１）、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用を有するため、死亡率を増大させる可能性がある（非特許文献２〜４）。
【０００４】
心房細動では心臓の活動電位持続時間（ＡＰＤ）が短縮しているため、理論的には、ＡＰＤを延長させる薬剤は心房細動治療薬と成り得る。心臓のＡＰＤの延長は、内向き電流（すなわち、Ｎａ＋またはＣａ２＋電流、以下、それぞれＩＮａおよびＩＣａと呼ぶ。）を増加させることにより、または外向き再分極カリウムＫ＋電流を減少させることにより生じる。遅延整流（delayed rectifier）（ＩＫ）Ｋ＋電流は、活動電位の再分極プロセスに含まれる主な外向き電流であるが、一過性外向き電流（Ｉｔｏ）および内向き整流（ＩＫ１）Ｋ＋電流が、それぞれ再分極の初期および終末相に係わる。細胞電気生理学的研究では、ＩＫは二つの薬理学的および速度論的に異なるＫ＋電流サブタイプ、すなわちＩＫｒ（迅速活性化）およびＩＫｓ（遅延活性化）からなる（非特許文献５）。
【０００５】
クラスＩＩＩの抗不整脈剤であるドフェチリドは、ヒトの心房及び心室に存在するＩＫの急速な活性化成分であるＩＫｒを遮断することによって抗不整脈作用を示す（非特許文献１）。ＩＫｒ遮断剤は、伝導そのものに影響を与えずに心房と心室の両方でＡＰＤと不応期を延長させるため、理論的には、心房細動のような不整脈の治療に有用な薬剤となる可能性を有する（非特許文献４）。しかし、この薬剤は催不整脈作用を有し、多形性心室頻拍（torsades de pointes）の発現が認められることが報告されている（非特許文献６）。
【０００６】
一方、アミオダロンは、クラスＩＩＩ特性を有することが報告されているが（非特許文献７、８）、複数のイオンチャネルに対する作用を有し、選択的なクラスＩＩＩ薬剤ではないため、その副作用の点から使用は厳しく制限されている（非特許文献９〜１１）。したがって、アミオダロンやドフェチリドなど現在利用できる薬剤は、致死の可能性を持つ心室性催不整脈作用などの重大な副作用を有するため、優れた効能を示し、安全性の高い薬剤が切望されている。
【０００７】
近年、ヒト心房筋細胞で、持続性外向き電流である超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｕｒ）が確認された。ＩＫｕｒはヒトの心室にはなく、心房に特異的に存在する。ヒト心房におけるＩＫｕｒの分子相関は、Ｋｖ１．５と名付けられたカリウムチャネルであり、Ｋｖ１．５  ｍＲＮＡ（非特許文献１２）及びタンパク質（非特許文献１３）が、ヒト心房組織で検出されている。ＩＫｕｒはその急速な活性化と、遅い不活性化により、ヒト心房における再分極に大きく貢献するものと考えられている。したがって、ＩＫｕｒ遮断作用を有する化合物は、心室再分極の遅延を来たさずに心室における不応期を延長することなく、心房における不応性を延長するため、現在のクラスＩＩＩ薬剤で見られる脱分極後の不整脈惹起性ＱＴ延長症候群等の副作用の問題を解決できると考えられる（非特許文献１４、１５）。
【０００８】
一方、リエントリー（興奮旋回）がヒトにおける上室性不整脈の原因となる顕著な機構であることが示されている（非特許文献１６）。すなわち、心房内の種々の場所で興奮旋回が無秩序に生じ、一回の刺激で何度も電気的興奮を繰り返すことにより心房細動を発生させる。したがって、心臓のＡＰＤの延長による心筋不応性の増加は、リエントリー不整脈を予防および／または停止させる。また、心臓のＡＰＤは、再分極相に関わるカリウム電流ＩＫｒ、ＩＫｓ、ＩＫｕｒと、一過性外向き電流Ｉｔｏの貢献度によって決まるため、これらの電流のいずれかに作用する遮断剤は、活動電位持続時間を延長させ、抗不整脈効果をもたらすことが期待される。
【０００９】
また、特許文献１には、ＳＧＫ−１阻害剤として有用なインダゾール誘導体が記載されているが、当該特許文献にはＩＫｕｒ遮断作用については何ら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO 2005/011681
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Circulation, 102:2665-2670
【非特許文献２】Am. J. Cardiol., 65:20B-29B, 1990
【非特許文献３】Lancet, 348:7-12, 1996
【非特許文献４】Expert Opin. Invest. Drugs, 9:2695-2704, 2000
【非特許文献５】J. Gen. Physiol. 1990, 96:195-215
【非特許文献６】Am. J. Cardiol., 72:44B-49B, 1993
【非特許文献７】Br. J. Pharmacol., 39:675-689, 1970
【非特許文献８】Br. J. Pharmacol., 39:657-667, 1970
【非特許文献９】J. Am. Coll. Cardiol., 20:1063-1065, 1992
【非特許文献１０】Circulation, 104:2118-2150, 2001
【非特許文献１１】A. Curr. Opin. Pharmacol. 2:154-159, 2002
【非特許文献１２】Basic Res. Cardiol., 97:424-433, 2002
【非特許文献１３】J. Clin. Invest., 96:282-292, 1995
【非特許文献１４】J. Med. Chem., 46:486-498, 2003
【非特許文献１５】Naunyn-Schmedieberg's Arch. Pharmacol., 366:482-287, 2002
【非特許文献１６】Nature, 415:219-226, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、副作用が少ない優れたＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動などの予防または治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物を有効成分とする医薬が優れたＩＫｕｒ遮断作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式（１）：
【００１５】
【化１】
2010229096.tif 000002
【００１６】
（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換アルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｒ３は水素またはアルキルを示す。
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
Ｒ５は水素またはアルキルを示す。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２．式（１−ａ）：
【００１７】
【化２】
2010229096.tif 000003
【００１８】
（式中、環Ｘはベンゼンまたはピリジンを示す。
Ｒ１は置換アルキルを示す。
Ｒ２は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｒ３は水素またはアルキルを示す。
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す。
Ｒ５は水素またはアルキルを示す。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、それぞれ水素またはハロゲンを示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３．Ｒ１が水酸基、置換されていてもよいアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいカルバモイルオキシおよび置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシから選ばれる１または２個の基により置換されたアルキルである前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
４．Ｒ２が置換されていてもよいベンゼンである前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
５．Ｒ３およびＲ４が水素である前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
６．Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアルキルである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
７．Ｒ３がアルキルであり、Ｒ４が水素である前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
８．Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９．Ｒ６およびＲ７が水素である前記１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１０．前記１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。
１１．前記１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するＩＫｕｒ遮断薬。
１２．前記１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する心不整脈の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
１３．前記１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する心房細動の予防または治療剤、あるいはそれを患者に投与することによる該疾患の治療方法。
【００１９】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。なお、本明細書において使用される略号は、それぞれ以下の意味を表す。
【００２０】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ
Ｂｎ：ベンジル
Ｐｈ：フェニル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルなどがあげられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
【００２１】
「アリール」としては、例えば、３〜１５員の単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環式基などがあげられ、具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられる。
【００２２】
「複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１５員の単環式または二環式の不飽和複素環式基、およびその全部または一部が飽和されている複素環式基などがあげられる。
【００２３】
当該不飽和複素環式基およびその全部または一部が飽和されている複素環式基の具体例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、フリル、ピラニル、オキセピニル、チエニル、チアピラニル、チエピニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサジアジニル、オキサゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゾリル、チアジニル、チアジアジニル、チアゼピニル、チアジアゼピニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジヒドロオキサゼピニル、テトラヒドロオキサゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチアピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモピペリジルなどがあげられる。
【００２４】
「脂環式複素環式基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の単環式飽和複素環式基などがあげられ、具体的には、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、テトラヒドロオキサジニルなどがあげられる。
【００２５】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニルなどがあげられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。このうち、Ｃ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルが好ましい。
【００２６】
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。このうち、塩素、フッ素が好ましい。
【００２７】
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシなどがあげられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシが好ましい。
【００２８】
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルなどがあげられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。このうち、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキルが好ましい。
【００２９】
「アルキルスルホニル」および「アルキルスルホニルアミノ」におけるアルキルスルホニルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどがあげられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルが好ましい。
【００３０】
「アリールスルホニル」としては、例えば、６〜１５員の単環式または二環式の芳香族炭素環式基置換スルホニルなどがあげられ、具体的には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどがあげられる。
【００３１】
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルカノイルなどがあげられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。このうち、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルが好ましい。
【００３２】
「アラルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルにアリール（好ましくはベンゼン、ナフタレン）が置換したものがあげられ、具体的には、ベンジル、ナフチルメチル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどがあげられる。
【００３３】
「ハロアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜６個のハロゲンが置換したものなどがあげられ、具体的には、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがあげられる。
【００３４】
「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルに１〜３個の水酸基が置換したものなどがあげられ、具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどがあげられる。
【００３５】
Ｒ１における「置換アルキル」の置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）アルキルスルホニル、
（４）アリールスルホニル、
（５）シアノ、
（６）アルコキシ、
（７）置換されていてもよい複素環式基、
（８）置換されていてもよいシクロアルキル、
（９）置換されていてもよいウレイド、
（１０）置換されていてもよいカルバモイル、
（１１）置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
（１２）複素環式基置換カルボニル、
（１３）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ、
（１４）置換されていてもよいアミノスルホニル、
（１５）アルコキシカルボニル、
（１６）カルボキシ
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
【００３６】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノ」における置換基としては、例えば、以下の（Ａ）〜（Ｋ）から選ばれる１または２個の基があげられる。
（Ａ）アルコキシで置換されていてもよいアルキル、
（Ｂ）ａ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルカノイル、
（Ｃ）アルカノイルアミノ、
（Ｄ）ｂ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル、
（Ｅ）ｃ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、
（Ｆ）ｄ群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい複素環式基置換スルホニル、
（Ｇ）アリールカルボニル、
（Ｈ）アラルキルカルボニル、
（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、
（Ｊ）水酸基またはシアノで置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、または
（Ｋ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルカルボニル
などがあげられる。
〔ａ群〕
（ａ）アルコキシ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ハロゲン、シアノ、水酸基、アルコキシカルボニル、ならびにハロゲンおよびアルコキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいアルキルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい複素環式基、
（ｄ）以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ、
（ｉ）アルコキシ、シアノおよびアルキルスルホニル、ならびにアルキルスルホニルおよびアルキルから選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（ｉｉ）アルコキシカルボニル、および
（ｉｉｉ）アルコキシ、シアノおよびアルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル
（ｅ）アルキルスルホニル、
（ｆ）水酸基、および
（ｇ）ハロゲン
〔ｂ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）水酸基
〔ｃ群〕
（ａ）アルコキシ、および
（ｂ）水酸基
〔ｄ群〕
（ａ）水酸基、
（ｂ）アルキル、
（ｃ）ハロアルキル、および
（ｄ）アルコキシカルボニル
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基」における置換基としては、例えば、（Ａ）オキソ、（Ｂ）アルコキシカルボニル、（Ｃ）シアノで置換されていてもよいアルカノイル、（Ｄ）水酸基で置換されていてもよいアルキル、（Ｅ）アルキルスルホニルアミノ、（Ｆ）アルキルスルホニル、（Ｇ）複素環式基置換カルボニル、（Ｈ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノスルホニル、（Ｉ）アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいカルバモイルまたは（Ｊ）ハロゲンなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３７】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）アルコキシまたは（Ｂ）水酸基などがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００３８】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、例えば、アルコキシおよび水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００３９】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基としては、例えば、同一または異なる１〜２個のアルキルなどがあげられる。
【００４０】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基としては、例えば、
（Ａ）複素環式基、
（Ｂ）（ａ）アルコキシ、（ｂ）水酸基、（ｃ）シアノ、（ｄ）同一または異なる１または２個のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアルキル
などがあげられる。
【００４１】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルオキシ」における置換基としては、例えば、（Ａ）水酸基、（Ｂ）アルキル、（Ｃ）ヒドロキシアルキル、（Ｄ）アルカノイルなどがあげられる。
【００４２】
上記「置換アルキル」の置換基のうち、「置換されていてもよいアミノスルホニル」における置換基としては、例えば、水酸基で置換されていてもよいアルキルなどがあげられ、同一または異なる１〜２個の基で置換されていてもよい。
【００４３】
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、それぞれ、例えば、
（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいアルコキシ、
（３）ハロゲン、
（４）複素環式基、または
（５）アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
（６）水酸基
などがあげられ、これら同一または異なる置換基を１〜３個有していてもよい。
【００４４】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば、（Ａ）ハロゲン、（Ｂ）アルコキシカルボニルなどがあげられ、同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい。
【００４５】
上記Ｒ２の置換基のうち、「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲンなどがあげられる。
【００４６】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアリールが好ましく、特に置換されていてもよいフェニルが好ましい。Ｒ２が置換フェニルである場合は、少なくとも１つの置換基がメタ位に置換されたものが好ましい。当該置換基としては、置換されていてもよいアルコキシが好ましく、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがより好ましく、とりわけメトキシが好ましい。
【００４７】
Ｒ１の置換基である「複素環式基」、ならびに「複素環式基置換カルボニル」および「複素環式基置換カルボニルオキシ」における複素環式基としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゼピニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾール、ピラゾール、テトラヒドロピランなどがあげられる。
【００４８】
Ｒ１の置換基である「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における置換基である「複素環式基」ならびに「複素環式基置換スルホニル」および「複素環式基置換カルボニル」における複素環式基としては、好ましくは上記複素環式基があげられる。
【００４９】
Ｒ２の「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基または当該複素環式基とベンゼン環が縮合したものなどがあげられ、具体的には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルなどがあげられる。
【００５０】
Ｒ２の置換基である「複素環式基」としては、好ましくは４〜７員の単環式複素環式基などがあげられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどがあげられる。
【００５１】
Ｒ４がハロゲンである場合はフッ素が好ましく、特にＲ４がフッ素であり、かつ、Ｒ３が水素である組み合わせが好ましい。
【００５２】
Ｒ５としては、特に水素が好ましい。
【００５３】
本発明の有効成分化合物の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
【００５４】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
【００５５】
本発明の有効成分化合物（１）には不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明の有効成分化合物（１）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明の有効成分化合物（１）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明の有効成分化合物（１）にはカルボニルなどの不飽和結合に基づく互変異性体が存在しうるが、本発明の有効成分化合物（１）は、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００５６】
本発明の有効成分化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。なお、特に言及しない限り、化合物（１−ａ）を用いて以下の方法を説明するが、対応する原料化合物を用いることにより、化合物（１）が調製される。
方法１：化合物（１−ａ）は、以下の方法により調製される。
【００５７】
【化３】
2010229096.tif 000004
【００５８】
（式中、Ｈａｌ１は臭素、ヨウ素などのハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（３）は、例えば、Tetrahedron 55 (1999) 6917-6922に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２）を溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）または有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、氷冷下から室温で３０分〜５時間、ハロゲン（臭素、ヨウ素など）と反応させることにより、化合物（３）が得られる。
【００５９】
化合物（１−ａ）は、例えば、Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366およびJournal of the American Chemical Society, 1968, 90, 5518-5526に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（３）と化合物（４）とを、溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノールなど）中、触媒（酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）など）および塩基（トリエチルアミン、テトラブチルアンモニウムヨーダイドなど）の存在下で反応させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
方法２：化合物（１−ａ）は、以下の方法によっても調製される。
【００６０】
【化４】
2010229096.tif 000005
【００６１】
（式中、ＲＡはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（３）と化合物（５）との反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００６２】
化合物（６）を溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中または無溶媒で、酸（塩酸、硫酸など）の水溶液または塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の水溶液と処理することにより、化合物（７）が得られる。
【００６３】
化合物（７）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、ハロゲン化剤（Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなど）およびトリフェニルホスフィンおよび塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）と処理した後、同温度条件下で、化合物（８）と１〜１２時間反応させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
方法３：化合物（１−ａ）は、以下の方法によっても調製される。
【００６４】
【化５】
2010229096.tif 000006
【００６５】
（式中、ＲＢはアルキルまたはアリールを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（９）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（１０−Ａ）と反応させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
【００６６】
また、化合物（９）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、塩基（水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムなど）の存在下、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間、化合物（１０−Ｂ）と反応させることにより、化合物（１−ａ）が得られる。
方法４：化合物（６）は、以下の方法によっても調製される。
【００６７】
【化６】
2010229096.tif 000007
【００６８】
（式中、ＲＢはアルキルまたはアリールを示し、ＲＣおよびＲＤはそれぞれアルキルを示し、Ｑは水素、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲＥ）（ＯＲＦ）または−Ｓｎ（ＲＧ）３を示し、ＲＥおよびＲＦはそれぞれアルキルを示すか、またはＲＥおよびＲＦが結合して直鎖または分枝鎖状のアルキレンを形成する基を示し、ＲＧはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（９）は、以下の方法（１）〜（３）により調製される。
（１）化合物（３）を化合物（１４）と溶媒（ＤＭＥ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物など）中、パラジウム触媒〔テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート等のパラジウム触媒〕の存在下、室温から溶媒の還流温度で１時間〜３日間反応させた後、酸（塩酸、硫酸など）と処理することにより、Ｒ４がメチルである化合物（９）が得られる。
【００６９】
なお、Ｑが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲＥ）（ＯＲＦ）である化合物（１４）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
【００７０】
Ｑが水素である化合物（１４）を用いる場合は、配位子及び塩または塩基を加えるのが好ましい。配位子としては、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、メチルジフェニルホスフィン等を、塩または塩基としては、例えば硝酸銀、酢酸タリウム等の金属塩や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。
（２）化合物（１１）、または化合物（１１）と化合物（１２）とを常法により縮合剤（ＤＣＣ、ＷＳＣなど）などを用いて縮合させることにより得られる化合物（１３）を、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、０〜１００℃で１〜２４時間、還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、Ｒ４が水素である化合物（９）が得られる。
（３）化合物（１３）を溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）中、氷冷下から室温で１〜１２時間、Ｒ４ＭｇＨａｌ（式中、各記号は前記と同義である。）と反応させることにより、Ｒ４がアルキルである化合物（９）が得られる。
【００７１】
化合物（９）と化合物（１０−Ｃ）または化合物（１０−Ｄ）との反応は、方法３と同様に実施することができる。
方法５：Ｒ４がアルキルであり、Ｒ３が水素である化合物（７）は、以下の方法によっても調製される。
【００７２】
【化７】
2010229096.tif 000008
【００７３】
（式中、Ｒ４ａはアルキルを示し、Ｈａｌ２は塩素または臭素を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（３）と化合物（１５）を溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエンなど）中、ヨウ化第一銅および塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下で、パラジウム触媒（ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなど）と０℃〜１００℃で１〜２４時間処理することにより、化合物（１６）が得られる。
【００７４】
化合物（１６）を溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンなど）中、一価銅塩（ヨウ化第一銅、臭化第一銅、シアノ第一銅など）の存在下、化合物（１７−ａ）または化合物（１７−ｂ）と−７８℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１８）が得られる。
【００７５】
化合物（１８）を溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリルなど）中、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＤＢＵなど）と、室温から溶媒の還流温度で１〜１２時間処理することにより、化合物（１９）が得られる。
【００７６】
化合物（１９）の加水分解反応は、方法２と同様に実施することができる。
方法６：Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ３が水素である化合物（７）は、以下の方法によっても調製される。
【００７７】
【化８】
2010229096.tif 000009
【００７８】
（式中、Ｒ４ｂはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（１６）を溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、ハロゲン化セシウムまたはハロゲン化水素と、室温から溶媒の還流温度で１〜４８時間処理することにより、化合物（２０）が得られる。
【００７９】
なお、本反応は、必要に応じて塩基（フッ化水素カリウム、フッ化水素ナトリウムなど)および水の存在下で実施することができる。
【００８０】
化合物（２０）の加水分解反応は、方法２と同様に実施することができる。
方法７：
方法１において、化合物（４）に代えて、下記化合物（４’）：
【００８１】
【化９】
2010229096.tif 000010
【００８２】
を用いることにより、化合物（１−ｂ）：
【００８３】
【化１０】
2010229096.tif 000011
【００８４】
が調製される。
【００８５】
また、上記と同様に対応する原料化合物を用いて、方法２または方法３と同様に反応・処理することにより、化合物（１−ｂ）を調製することもできる。
方法８：Ｒ５が水素であり、式：
【００８６】
【化１１】
2010229096.tif 000012
【００８７】
が式：
【００８８】
【化１２】
2010229096.tif 000013
【００８９】
である化合物（２）は、以下の方法により調製される。
【００９０】
【化１３】
2010229096.tif 000014
【００９１】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（２２）は、Chem. Pharm. Bull., 50(8), 1066 (2002)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２１）を溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、−７８℃から室温で１〜２４時間、還元剤（水素化ジイソブチルアルミニウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）で還元することにより、化合物（２２）が得られる。
【００９２】
化合物（２−ａ）は、Chemical Communications 293-294 (1966)に記載の方法に準じて調製される。すなわち、化合物（２２）を必要に応じて溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）中、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在下、ヒドラジンまたはその水和物と、室温から加熱下で１〜４８時間反応させることにより、化合物（２−ａ）が得られる。
方法９：上記方法において、本発明の有効成分化合物、中間体化合物、原料化合物等に官能基（水酸基、アミノ、カルボキシ等）を有する場合は、Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999に記載の方法に準じて、有機合成化学において通常用いる保護基で保護し、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。保護基としては、同書に記載された有機合成化学において通常用いる保護基があげられ、例えば、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、メトキシメチル、アセチル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
【００９３】
また、上記方法に従って本発明の有効成分化合物、中間体化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させるか、カルボキシを縮合剤存在下でアミンと反応させることにより、対応するアミドに変換することができる。
（２）カルボキシまたはそのエステルのカルバモイルへの変換
カルボキシまたはその塩をアシルハライドに変換した後アミンと反応させるか、カルボキシまたはその塩に縮合剤の存在下でアミンを反応させるか、あるいはそのエステルにアミンを反応させることにより、対応するカルバモイルに変換することができる。
（３）エステルの加水分解
エステルを水酸化アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）または酸（塩酸、硫酸等）で加水分解する、あるいは金属触媒を用いて水素添加することにより、対応するカルボキシまたはその塩に変換することができる。
（４）Ｎ−アルキル化、Ｎ−フェニル化
アミノをアルキルハライドまたはフェニルハライドと反応させることにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノまたはフェニル置換アミノに変換することができる。また、アミノを還元的アミノ化反応に付することにより、対応するモノまたはジアルキル置換アミノに変換することができる。
（５）Ｎ−スルホニル化
アミノをアルキルスルホニルハライドまたはフェニルスルホニルハライドと反応させることにより、対応するアルキルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノに変換することができる。
（６）アミノのウレイドへの変換
アミノをアルキルイソシアネートと反応させるか、あるいはアミノをカルバモイルハライドと反応させることにより、アルキルウレイドに変換することができる。また、アミノをイソシアネート、あるいはカルバモイルハライド、あるいはカルバメートにした後、アミンと反応させることにより、ウレイドに変換することもできる。
（７）アミノのカルバメートへの変換
アミノをハロ炭酸アルキル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）と反応させるか、あるいはアミノをイソシアネートにした後、アルコールと反応させることにより、カルバメートに変換することができる。
（８）アミノの３−アミノプロピオニル、２−アミノエチルスルホニルへの変換
アミノを２，３−不飽和カルボニル化合物あるいはビニルスルホニル化合物とマイケル反応に付すことにより、対応する３−アミノプロピオニルあるいは２−アミノエチルスルホニルに変換することができる。
（９）芳香族ニトロの芳香族アミンへの変換
芳香族ニトロを、常法により、還元剤〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ、塩化スズ（ＩＩ）、チタン、三塩化チタン等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元〕と処理することにより、芳香族アミンへ変換することができる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
【００９４】
また、上記の製造において、製造される本発明の有効成分化合物および各中間体は、通常の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の有効成分化合物は常法に従って製薬上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【発明の効果】
【００９５】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、哺乳動物の心不整脈、例えば、心房細動、心房粗動、心房不整脈、上室性頻拍症等の予防または治療に有用である。また、本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、血栓塞栓症（卒中など）、心不全（うっ血心不全など）の予防にも有用である。
【００９６】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００９７】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【００９８】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
以下に、実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１００】
実施例１−１
【０１０１】
【化１４】
2010229096.tif 000015
【０１０２】
化合物１（２００ｍｇ）を無水ＴＨＦ７ｍｌに懸濁させ、撹拌下トリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ）を加え、氷冷下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５６ｍｇ）をゆっくり加えた。化合物２（３４５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温に昇温して、３時間撹拌した。混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：３％メタノール−クロロホルム）により精製し、淡黄色結晶として化合物３（１２１ｍｇ）を得た。
MS(APCI): 349 [M+H]+
実施例１−２
【０１０３】
【化１５】
2010229096.tif 000016
【０１０４】
化合物１（２７０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３８５ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に懸濁し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド（２１４ｍｇ）を加え、室温にて１分間撹拌した。氷冷下、化合物２（３５７ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（４６５μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：３％〜１０％メタノール−クロロホルム  グラジエント）にて精製し、減圧濃縮後、得られた混合物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）にて結晶化することにより、化合物３を得た。
MS(APCI) 363 [M+H]+
実施例１−３
【０１０５】
【化１６】
2010229096.tif 000017
【０１０６】
（１）化合物１（１．５０２ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、トリフェニルホスフィン（２．５１０ｇ）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（１．２７９ｇ）を順次加えた。氷冷下６０分撹拌し、化合物２（２．３９１ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７７７ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温に昇温し、２５時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１〜２％メタノール−クロロホルム）にて精製し、淡褐色油状物として化合物３（１．８７７ｇ）を得た。
MS(APCI) 421[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 1.27-1.35(9H,m), 2.74-2.78(3H,m), 3.44(2H,m), 3.89(2H,m), 6.58(1H,m), 7.10 (1H,m), 7.3-7.6(8H,m),7.76(1H,m), 13.41(1H,br.s)
（２）化合物３（１．８７７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（９ｍｌ）を氷冷撹拌下加えた。反応混合物を室温に昇温し、２時間撹拌した。反応混合物にイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：１）混液にて洗浄し、減圧乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物４（１．６５４ｇ）を得た。
MS(APCI) 321[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.62(3H, t, J=5Hz), 3.09(2H, q, J=6Hz), 4.08(2H, t, J=6Hz), 6.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.11(1H, t, J=7.5Hz), 7.37(2H, m), 7.45-7.62(6H, m), 7.80(1H, d, J=15.6Hz), 8.62(2H, m), 13.5(1H, br.s)
（３）化合物４（１３０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に懸濁撹拌し、トリエチルアミン（１５２μｌ）を加えた。氷冷下、クロロギ酸メチル（３２μｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で７．５時間撹拌し、水を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（７μｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノール＝９：１）にて精製することにより、化合物５（１２５．５ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (APCI) 379 [M+H]+
NMR (DMSO-d6) ppm 2.79(3H,s), 3.46(2H,t,J=5.9Hz), 3.51-3.54(3H,m), 3.93(2H,t,J=5.9Hz), 6.58(1H,m), 7.11(1H,t,J=7.5Hz), 7.3-7.6(8H,m), 7.76(1H,m), 13.4(1H,br.s)
実施例１−４
【０１０７】
【化１７】
2010229096.tif 000018
【０１０８】
化合物１（１５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２１４ｍｇ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１９ｍｇ）を加え、室温で２分撹拌した。反応混合物に化合物２（１９８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２５８μｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−２〜９％メタノール）にて精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンにてトリチユレーションすることにより、化合物３（１７６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 363 [M+H]+
実施例１−５〜実施例２−５９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１−５〜実施例２−５９の化合物を得た。
実施例３−１
【０１０９】
【化１８】
2010229096.tif 000019
【０１１０】
（１）化合物１（２．２５ｇ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、トリフェニルホスフィン（３．７８ｇ）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（１．９２３ｇ）を順次加えた。氷冷下、６０分撹拌し、化合物２（３．６０５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１８ｍｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。滴下後、室温に昇温し、１８時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５０％酢酸エチル−ヘキサン〜１％メタノール−クロロホルム）にて精製し、無色固体として化合物３（２．８８ｇ）を得た。
MS(APCI) 421[M+H]+
IR(Nujor) 1709, 1651 cm-1
（２）化合物３（２．８８ｇ）を酢酸エチル（１０．２７ｍｌ）に懸濁し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１７．１３ｍｌ）を氷冷撹拌下滴下した。反応混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して、化合物４（１．８３ｇ）得た。
MS(APCI) 321[M+H]+
IR(Nujor) 3349, 1651 cm-1
（３）化合物４（１６０ｍｇ）をピリジン（１．６ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ−クロロホルム−ＤＭＦ（２ｍｌ−２ｍｌ−２ｍｌ）を加えて溶解し、無水酢酸（０．０５ｍｌ）をゆっくり加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−５％メタノール）により精製し、得られた固体を酢酸エチルにてトリチュレーションすることにより、無色粉末として化合物５（１２７ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 363[M+H]+
IR (Nujor) 3272, 1650, 1618 cm-1
実施例３−２
【０１１１】
【化１９】
2010229096.tif 000020
【０１１２】
化合物１（１２０．５ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）−ＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下トリエチルアミン（６３μｌ）を加え、化合物２（４５μｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。室温にて１時間撹拌し、水を加え激しく撹拌した後、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム〜クロロホルム−メタノール  ２０：１）にて精製し、無色粉末として化合物３（１４５．０ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 423 [M+H]+
実施例３−３
【０１１３】
【化２０】
2010229096.tif 000021
【０１１４】
化合物１（１２０．２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、シアノ酢酸（３３．５ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６６．１ｍｇ）を加え、氷冷撹拌下ＷＳＣ（９３．５ｍｇ）を加えた。室温に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ２０：１）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（１１３ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 388 [M+H]+
実施例３−４
【０１１５】
【化２１】
2010229096.tif 000022
【０１１６】
化合物１（１２０．０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁し、蟻酸エチル（３ｍｌ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水にて数回洗浄し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム〜クロロホルム−メタノール  ９：１グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物２（９３．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 349 [M+H]+
実施例３−５
【０１１７】
【化２２】
2010229096.tif 000023
【０１１８】
化合物１（１１０ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（５３μｌ）を加え、氷冷撹拌下ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（７３．０ｍｇ）を１５分かけて滴下した。１．５時間氷冷下撹拌し、４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００μｌ）を加え、室温に昇温し、１日間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム〜クロロホルム−メタノール  ８０：２０グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物２（８７．１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 448 [M+H]+
NMR(DMSO-d6) ppm 1.21(2H,m), 1.61(2H,q,J=7Hz), 1.64(2H,m), 2.85(2H,m), 3.05(2H,q,J=6.7Hz), 3.58(1H,m), 3.65(2H,dt,13.5,14Hz), 3.80(2H,t,J=7.4Hz), 4.65(1H,d,J=4Hz), 6.48(1H,t,J=5.5Hz), 6.55(1H,d,J=15Hz), 7.10(1H,t,J=7Hz), 7.3-7.6(8H,m), 7.74(1H,d,J=16Hz), 13.4(1H,brs)
実施例３−６および実施例３−７
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例３−６および実施例３−７の化合物を得た。
実施例４−１
【０１１９】
【化２３】
2010229096.tif 000024
【０１２０】
化合物１（５．０ｇ）をＴＨＦ（７２０ｍｌ）に加熱溶解し、室温撹拌下、トリフェニルホスフィン（１１．０９ｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（５．２７ｇ）を加え、５分間撹拌した。室温撹拌下、化合物２（６．６４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．３７ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−０％〜５％メタノール  グラジエント）にて精製することにより、無色結晶性粉末として化合物３（１５．５８８ｇ）を得た。
MS (APCI) 400[M+H]+
（別法）
【０１２１】
【化２４】
2010229096.tif 000025
【０１２２】
化合物１（６３０ｍｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）−ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（６４１μｌ）を加え、氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド（１６０μｌ）を滴下した。氷冷下１時間撹拌し、反応混合物を水にあけ、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム−メタノール  １００：１〜３０：１）にて精製した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、さらにイソプロピルエーテルにてトリチユレーションすることにより、無色粉末として化合物２（５６１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 400[M+H]+
IR (Nujol) 1656 cm-1
実施例４−２〜実施例４−６１
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例４−２〜実施例４−６１の化合物を得た。
実施例５−１
【０１２３】
【化２５】
2010229096.tif 000026
【０１２４】
化合物１（１１０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温撹拌下Ｎ−クロロスクシンイミド（１０１ｍｇ）を加え、氷冷下で１分間撹拌し、化合物２（１６７ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１４８μｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９７：３〜１１：８９  グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（１９６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 409[M+H]+
実施例５−２〜実施例５−３５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例５−２〜実施例５−３５の化合物を得た。
実施例６−１
【０１２５】
【化２６】
2010229096.tif 000027
【０１２６】
化合物１（２５ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液にオキザリルクロリド（３６μｌ）を加え、ＤＭＦを１滴加えた後、１時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（３ｍｌ）に懸濁し、２−アニリノエタノール（５１μｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−１〜８％メタノール  グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物２（１１．５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 309 [M+H]+
実施例６−２
【０１２７】
【化２７】
2010229096.tif 000028
【０１２８】
化合物１（１２．４ｇ）をＴＨＦ（１８６０ｍｌ）に加熱溶解し、室温撹拌下、トリフェニルホスフィン（２７．５ｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１３．１ｇ）を加え、１分間撹拌した。室温撹拌下、化合物２（１４．１ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１６．６ｍｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）と飽和食塩水（９００ｍｌ）の混液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取し、エタノールから再結晶することにより、淡黄色結晶性粉末として化合物３（１５．５８８ｇ）を得た。
MS (APCI) 367 [M+H]+
IR (Nujol) 1651 cm-1
実施例６−３
【０１２９】
【化２８】
2010229096.tif 000029
【０１３０】
化合物１（１５４ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍｌ）−ＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナート（３２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。化合物２（１７８ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水（２．５ｍｌ）および炭酸カリウム（３４６ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  メタノール−酢酸エチル  ３：９７〜１２：８８  グラジエント）により精製することにより、無色油状物として化合物３（９１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 424[M+H]+
実施例６−４〜実施例７−５
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例６−４〜実施例７−５の化合物を得た。
実施例８−１
【０１３１】
【化２９】
2010229096.tif 000030
【０１３２】
（１）化合物１（２００ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下、トリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ）を加え、さらにＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ）を加えて、１分撹拌し、次いで、３−アニリノプロパノール（１０８ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２２５μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−クロロホルム  １：１）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物２（１４３．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 443 [M+H]+
（２）化合物２（１３６．３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）に懸濁し、４．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール〜８％  グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（３５．８ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 323 [M+H]+
実施例８−２〜実施例８−３９
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例８−２〜実施例８−３９の化合物を得た。
実施例９−１
【０１３３】
【化３０】
2010229096.tif 000031
【０１３４】
化合物１（２００ｍｇ）を無水ＴＨＦ７ｍｌに懸濁し、トリフェニルホスフィン（３０７ｍｇ）を加え、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１７０ｍｇ）をゆっくり加えた。化合物２（４０８ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）−塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液を加え、室温に昇温して２時間撹拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２％メタノール）により精製することにより、淡黄色油状物として化合物３（３３８ｍｇ）を得た。
MS (APCI): 384[M+H]+
実施例９−２
【０１３５】
【化３１】
2010229096.tif 000032
【０１３６】
（１）化合物１（４００ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ）のＴＨＦ（１７ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（３４１ｍｇ）を加え、氷冷下で１分間撹拌した。氷冷下、３−フェニルアミノプロピオン酸メチルエステル（６８６ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。氷冷下、トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ）およびＮ−クロロスクシンイミド（５７ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ４０：１）にて精製することにより、無色固体として化合物３（５６５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（２）化合物３（６４８ｍｇ）をメタノール（４．６ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）を加え、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、氷冷下、２Ｎ塩酸水溶液（４．６ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションし、ろ別後、乾燥することにより、無色粉末として化合物４（５３５ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 334[M-H]-
（３）化合物４（１４０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（７３ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎメチルアミン−ＴＨＦ溶液（５２２μｌ）、ＷＳＣ（１０４ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９８：２〜グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物５（１１１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 349[M+H]+
実施例９−３
【０１３７】
【化３２】
2010229096.tif 000033
【０１３８】
化合物１（１２０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１８４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０２ｍｇ）を加え、室温で１分間撹拌した。室温撹拌下、化合物２（１６９ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２２２μｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９８：２）にて精製することにより、無色泡状物として化合物３（１９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 391[M+H]+
実施例９−４〜実施例１０−３２
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例９−４〜実施例１０−３２の化合物を得た。
実施例１１−１
【０１３９】
【化３３】
2010229096.tif 000034
【０１４０】
化合物１（１００ｍｇ）の塩化チオニル（２．９ｍｌ）懸濁液を６０℃にて１．５時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、得られた淡黄色固体をＴＨＦ（４ｍｌ）およびクロロホルム（６ｍｌ）に懸濁し、ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ）を加え、次いで、氷冷下、化合物２（３６３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにメタノール−クロロホルム（１：５）を加えて激しく撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、メタノール−クロロホルム（１：５）にて十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１％〜６％メタノール−クロロホルム  グラジエント）にて精製し、化合物３（６１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS (APCI) 380[M+H]+
実施例１２−１
【０１４１】
【化３４】
2010229096.tif 000035
【０１４２】
化合物１（３０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｍｇ）を加え、氷冷下、１０分間撹拌した。氷冷撹拌下、化合物２（４３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４２ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９８：２〜９２：８）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（５６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 408[M+H]+
実施例１２−２
【０１４３】
【化３５】
2010229096.tif 000036
【０１４４】
化合物１（６２ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（６０ｍｇ）を加え、室温で２分間撹拌した。室温撹拌下、化合物２（７５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７６μｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９８：２〜９２：８）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（７９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 398[M+H]+
実施例１２−３〜実施例１２−１３
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１２−３〜実施例１２−１３の化合物を得た。
実施例１３−１
【０１４５】
【化３６】
2010229096.tif 000037
【０１４６】
（１）化合物１（４００ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（７２３ｍｇ）をＴＨＦ（５８ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（３４２ｍｇ）を加えた。氷冷下、５分間撹拌し、化合物２（７２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５９６ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、６０℃にて１８時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール−クロロホルム  ０：１〜１：９）にて精製し、淡黄色油状物として化合物３（１０１６ｍｇ）を得た。
MS(APCI) 491[M+H]+
（２）化合物３（１０１６ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて撹拌下、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。反応混合物にエタノール（２０ｍｌ）を加え、５０℃にて２０分間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルにてトリチュレーションし、ろ別後、乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物４（８９８ｍｇ）を得た。
MS(APCI) 391[M+H]+
（３）化合物４（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（１８４μｌ）、ジメチルカルバモイルクロライド（３４ｍｇ）を順次加えた。室温にて１８時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール−クロロホルム  ０：１〜１：９）により精製し、無色粉末として化合物５（１０５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 462[M+H]+
実施例１３−２〜実施例１３−１１
対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応、処理することにより、実施例１３−２〜実施例１３−１１の化合物を得た。
参考例１
【０１４７】
【化３７】
2010229096.tif 000038
【０１４８】
（１）J. Prak. Chem. 1924, 297-320に記載の方法に準じ、化合物１（６０．０ｇ）をＤＭＦ（８００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、粒状水酸化カリウム（１１４．０８ｇ）およびヨウ素（２５５．２ｇ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、氷冷した１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３Ｌ）に注ぎ、撹拌した。析出した白色固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥することにより、淡黄色結晶として化合物２（１０７．４ｇ）を得た。
融点１４０．３〜１４１．３℃
また、濾液をジエチルエーテルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、ジエチルエーテルを減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、淡黄色結晶として化合物２（４．９３９ｇ）を得た。
【０１４９】
（２）化合物２（１００ｇ）およびジメチルアミノピリジン（２．５ｇ）をアセトニトリル１２００ｍｌに懸濁した。トリエチルアミン（１１５ｍｌ）を加え、さらに室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（９８．６ｇ）を加え、同温度で１日撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加えたのち、水（１Ｌ）と飽和食塩水（約１Ｌ）にて洗浄した。洗浄した水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、先の酢酸エチル層と合わせた後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、ヘキサンを加えて析出した結晶性粉末を濾取した。さらに、ろ液を濃縮し、ヘキサンを加えて再度析出した結晶性粉末を濾取することにより、淡褐色粉末として化合物３（１１５．２２ｇ）を得た。
【０１５０】
さらに、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン  １：２０〜１：１０）にて精製することにより白色固体として化合物３（１１．９２ｇ）を得た。
MS (APCI) 345[M+H]+
（３）化合物３（１．０ｇ）、酢酸パラジウム（１６．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３８．２ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．２ｍｌ）をジオキサン１５ｍｌに懸濁した。アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル（２．５ｍｌ）を加えた後、８０℃にて加熱撹拌した。１９時間後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：グラジエント溶出）により精製することにより、淡褐色粉末として化合物４（６３４．１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 317[M+H]+
（４）化合物４（２．３１ｇ）をエタノール３６．５ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８．２５ｍｌ）を室温にて加えた。反応混合物を２１時間室温にて撹拌し、氷冷下、塩酸水溶液を加えｐＨ４とした後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロルホルム層で結晶の析出が認められるため、酢酸エチルにて水層を抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、イソプロピルエーテルにてトリチユレーションし、淡黄色粉末として化合物５（１．２５ｇ）を得た。
MS 187[M-H]-
（別法）
【０１５１】
【化３８】
2010229096.tif 000039
【０１５２】
（１）化合物１（２００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（１５．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６５０ｍｌ）を無水ジオキサン３ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル（０．５００ｍｌ）を加えた後、１００℃にて加熱撹拌した。１９時間後、室温まで冷却し、不溶物を濾別した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：グラジエント溶出）により精製することにより、無色粉末として化合物２（５３．４ｍｇ）を得た。
MS (APCI): 217[M+H]+
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.29(3H,t,J=7.2Hz), 4.23(2H,q,J=7.2Hz), 6.76 (1H, d, J=16.4Hz), 7.26(1H,d,J=7.5Hz), 7.43(1H,t,J=7.9Hz), 7.62(1H,d,J=8.34Hz), 7.90(1H,d,J=16.2Hz), 8.11(1H,d,J=8.2Hz), 13.65(1H,brs)
（２）化合物２を参考例１（４）と同様に反応、処理することにより、化合物３が得られた。
参考例２
【０１５３】
【化３９】
2010229096.tif 000040
【０１５４】
（１）化合物１（３．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３５ｇ）およびＨＯＢｔ（３．２５ｇ）をＤＭＦ（３７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３．８７ｍｌ）を加え、更にＷＳＣ（４．６１ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテルによりトリチユレーションすることにより、無色粉末として化合物２（３．６１ｇ）を得た。
MS (APCI) 206 [M+H]+
（２）リチウムアルミニウムヒドリド（２７７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、氷−アセトン浴にて約０℃に冷却し、化合物２（１．００ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。氷冷下、３０分間撹拌した後、水（２７７μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２７７μｌ）、水（８３０μｌ）を順次加えた。酢酸エチルを加えて室温にて５時間撹拌し、不溶物を濾別し、酢酸エチル−クロロホルム−メタノールにて洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール−クロロホルム  １／３０）にて精製することにより、淡褐色粉末として化合物３（６２２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 147: [M+H]+, 161: [M+H+MeOH-H2O]+
（３）化合物３（６２０ｍｇ）をＴＨＦ（２１ｍｌ）に溶解し、化合物４（３．８４ｇ）を加え、４０〜４５℃にて加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−トルエン  １：８）にて精製し、無色粉末として化合物５を５１６ｍｇ得た。また、未反応の化合物３（２７２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 231 [M+H]+
（４）化合物５（５１５ｍｇ）をエタノール（１１．２ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ（５．６ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。氷冷下２Ｎ塩酸（１１．２ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）にてトリチユレーションし、乾燥することにより、化合物６（３３８ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS (ESI-MS) 201[M-H]-
参考例３
【０１５５】
【化４０】
2010229096.tif 000041
【０１５６】
（１）化合物１（１７．６７ｇ）のＴＨＦ（６９０ｍｌ）溶液に、冷却撹拌下、−８℃にてメチルマグネシウムクロライドの３．０ＭＴＨＦ溶液（８６．１ｍｌ）を５０分かけて滴下した。同温にて１時間撹拌し、１０％塩化アンモニウム水溶液（８６０ｍｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−クロロホルム１／７〜１／２）にて精製することにより、無色粉末として化合物２（９．０３ｇ）を得た。
MS (APCI) 161[M+H]+
（２）６０％水素化ナトリウム（３．１１ｇ）をジオキサン（１６０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物３（１３．６ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。室温にて１０分撹拌し、氷冷下、１０分かけて化合物２（５．６７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１０分撹拌後、８０℃にて２４時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、水および食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン  １／４）にて精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションすることにより、淡黄色結晶として化合物４（３．９６ｇ）を得た。
MS (APCI) 231[M+H]+
（３）化合物４（２．８７ｇ）をエタノール（６２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３１ｍｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。氷冷下、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３１ｍｌ）を追加し、室温にて３日間撹拌した。氷冷下、２Ｎ−塩酸水溶液（６２ｍｌ）を滴下し、析出した固体を濾取し、水洗後、乾燥することにより、無色粉末として化合物５（２．１３ｇ）を得た。
MS (APCI) 203[M+H]+
参考例４
【０１５７】
【化４１】
2010229096.tif 000042
【０１５８】
（１）Chemical Communications 293-294(1966)に記載の方法に準じ、化合物１（２０．０ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５．６ｇ）の混合物に氷冷撹拌下、ヒドラジン１水和物（２６．６ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を１３０℃にて２１時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷した後、２５％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ２：１〜１：１）にて精製した。得られた固体を  ヘキサン−酢酸エチル（１：１）にてトリチユレーションすることにより、無色粉末性結晶として化合物２（１２．２７ｇ）を得た。
融点９７．３−９８℃
（２）化合物２（１２．２ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、水酸化カリウム（２６．８６ｇ）を加え、次いでヨウ素（５２．２４ｇ）を少量ずつ加え、ゆっくり室温まで昇温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡黄色結晶として化合物３（２１．０７ｇ）を得た。
融点１８３．７−１８６．３℃
MS (APCI) 246[M+H]+
（３）６０％水素化ナトリウム（１０．８ｇ）を無水ヘキサンにて洗浄し、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）に懸濁した。氷冷撹拌下、化合物３（５５．１１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を約２時間かけて滴下し、氷冷下、１時間撹拌した。混合物にｐ−メトキシベンジルクロリド（３６．６ｍｌ）を加え、その後室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３．５Ｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥した。得られた固体をクロロホルム−イソプロピルエーテル（２：１）にてトリチユレーションし、淡赤色結晶として化合物４（３５．０ｇ）を得た。
【０１５９】
さらに、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−酢酸エチル  １００：１）にて精製し、淡赤色結晶として化合物４（２９．０ｇ）を得た。
融点１３４．３−１３５．５℃
MS (APCI) 366[M+H]+
（４）化合物４（２４．７ｇ）のジオキサン（４３０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．５５ｇ）、酢酸パラジウム（１．５２ｇ）およびトリエチルアミン（１２３ｍｌ）を加えた。アルゴン置換後、アクリル酸エチル（７４ｍｌ）を加え、１００℃にて４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ４：１〜３：１）にて精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションし、乾燥することにより、無色結晶として化合物５（２０．８３８ｇ）を得た。
融点１０５．９−１０６．８℃
MS (APCI) 338[M+H]+
（５）化合物５（１９．２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（８０ｍｌ−１６０ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２Ｎ塩酸（１４０ｍｌ）を加え、さらに水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、無色結晶として化合物６（１６．９ｇ）を得た。さらに、ろ液を酢酸エチル−ＴＨＦ混液にて抽出し、抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルにてトリチユレーションし、無色結晶として化合物６（０．５２ｇ）を得た。先に得られた結晶と合わせて、化合物６（１７．４２ｇ）を得た。
MS (ESI) 308[M-H]-
（６）化合物６（５２２．９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮し、メタノール−酢酸エチルにてトリチユレーションすることにより、淡黄色結晶として化合物７（０．３０３ｇ）を得た。
融点２６９．０−２７１．２℃
MS (APCI) 190[M+H]+
（７）化合物５（４５．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に懸濁し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）および１０％炭酸カリウム水溶液を加えて撹拌した。析出した結晶をろ取し、水、イソプロピルエーテルおよび酢酸エチルにて洗浄し乾燥することにより、無色結晶として化合物８（２８．１２ｇ）を得た。
融点１７０．５−１７１．０℃
MS (APCI) 218[M+H]+
IR (Nujor) 1672 cm-1
（８）化合物８（３３．２２ｇ）のＴＨＦ−エタノール（２００ｍｌ−２００ｍｌ）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３３８ｍｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、氷冷撹拌下、２Ｎ塩酸（３４０ｍｌ）を加えてｐＨ３とした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、クロロホルムにてトリチユレーションすることにより、無色結晶として化合物７（２６．６３ｇ）を得た。
融点２７２．４−２７４℃
MS (APCI) 190[M+H]+
IR (Nujor) 1685cm-1
参考例５
【０１６０】
【化４２】
2010229096.tif 000043
【０１６１】
（１）化合物１（５００ｍｇ）と１−エトキシビニルトリブトキシスズ（６６３ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、さらに１０％フッ化カリウム水溶液を加えて、室温にて１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過により除き、ろ液に水を加え、分液した。有機層に１Ｎ塩酸を加え、室温にて激しく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、有機層を分液し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ９：１〜２：１）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物２（３２１．６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 282[M+H]+
NMR(DMSO-d6)ppm 2.63(3H,s), 3.71(3H,s), 5.75(2H,s), 6.90(2H,d,J=8.5Hz), 7.31(2H,d,J=8.5Hz), 7.47(1H,m), 8.58(1H,d,J=8Hz), 8.71(1H,d,J=3Hz)
（２）ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（１１．９５ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（２．１３ｇ）のジオキサン（４０ｍｌ）懸濁液中に１５分かけて滴下した。混合物を室温にて１時間撹拌し、化合物２（５．００ｇ）を加え、５５〜５８℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にて精製した。得られたフラクション（９．４１ｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、室温にて６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ）を加え、エタノール（１．５６ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を４５〜５５℃にて加熱撹拌し、冷却後、水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（４．８６ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
NMR (DMSO-d6) ppm 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.66(3H,s), 3.70(3H,s), 4.18(2H,q,J=7Hz), 5.66(2H,s), 6.59(1H,s), 6.87(2H,d,J=8.7Hz), 7.27(2H,d,J=8.7Hz), 7.36(1H,dd,J=4.5,8.7Hz), 8.51(1H,d,J=7.9Hz), 8.65(1H,d,J=4.1Hz)
（３）化合物３（４．８６ｇ）をトリフルオロ酢酸（４８．６ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。４時間後、冷却した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（３．３６ｇ）を得た。
MS (APCI) 232[M+H]+
NMR (DMSO-d6)ppm 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.68(3H,s), 4.19(2H,q,J=7Hz), 6.59(1H,s), 7.31(1H,dd,J=4,8Hz), 8.47(1H,d,J=8Hz), 8.58(1H,d,J=4Hz), 14.18(1H,br.s)
（４）化合物４（３．３６ｇ）をＴＨＦ−エタノール（３４ｍｌ−３４ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４．６ｍｌ）を加え、５０℃にて加熱撹拌した。８時間後、反応液を室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、２Ｎ塩酸（３４．５ｍｌ）を加え、ゆっくり冷却した。析出した無色結晶をろ取し、乾燥することにより、無色粉末として化合物５（２．０５ｇ）を得た。
MS (APCI) 204[M+H]+
NMR (DMSO-d6)ppm 2.65(3H,s), 6.58(1H,s), 7.31(1H,dd,J=4, 8Hz), 8.46(1H,d,J=8Hz), 8.57(1H,d,J=4Hz), 12.4(1H,br.s), 14.0(1H,s)
参考例６
【０１６２】
【化４３】
2010229096.tif 000044
【０１６３】
（１）化合物１（４．２０ｇ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（９．２０ｇ）を加え、次いでヨウ素（１７．９ｇ）を少量ずつ加えた。混合物をゆっくり室温まで昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ナトリウムメタビサルファイト水溶液（３５０ｍｌ）中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することにより、淡褐色粉末として化合物２（５．７６ｇ）を得た。
MS (APCI) 246[M+H]+
（２）６０％水素化ナトリウム（２０４ｍｇ）をＤＭＦ（４．３ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物２（１．００ｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を約５分間かけて滴下し、室温にて１時間撹拌した。混合物を氷冷し、ｐ−メトキシベンジルクロリド（６６４μｌ）を加え、その後室温まで昇温し２時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル（１：１）にてトリチユレーションし、生成物をろ取し、淡桃色粉末として化合物３（７４６ｍｇ）を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、イソプロピルエーテルにてトリチユレーションすることにより、淡桃色粉末として化合物３（３０９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 366[M+H]+
（３）化合物３（７４４ｍｇ）のジオキサン（１０．２ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２６．８ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１．４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．２７ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル（１．７７ｍｌ）を加え、混合物を１００℃にて２２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−酢酸エチル  ２：１）にて精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルにてトリチユレーションすることにより、淡黄色粉末として化合物４（３２８ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 218[M+H]+
（４）化合物４（５９０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１７．５ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。２３時間後、反応液を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  メタノール−クロロホルム  １：５０）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物５（３２８ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 218[M+H]+
（５）化合物５（３２７ｍｇ）をＴＨＦ−エタノール（３．８ｍｌ−３．８ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７６ｍｌ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。氷冷撹拌下、２Ｎ塩酸（３．７６ｍｌ）を滴下した。析出した無色結晶をろ取し、水−エタノール（１０：１）およびイソプロピルエーテルにて洗浄し、乾燥することにより、無色粉末として化合物６（２７９ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 188[M-H]-
参考例７
【０１６４】
【化４４】
2010229096.tif 000045
【０１６５】
（１）化合物１（２.００ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（９５３ｍｇ）とプロピオール酸メチル（１.８４ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁した。混合物にアルゴン雰囲気下、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ）を加え、６０℃にて６時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ２０：１〜３：１）にて精製することにより、淡黄色粉末として化合物２（１.０９ｇ）を得た。
MS (APCI) 322[M+H]+
（２）ヨウ化銅（Ｉ）（１.９４ｇ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に懸濁した。０℃にて撹拌下、エチルリチウムの０．５Ｍベンゼン−シクロへキサン溶液（４１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。−７８℃にて撹拌下、化合物２（１.０９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃にて３０分撹拌した後、水（２ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。不溶物をセライト濾過により除き、酢酸エチルにて洗浄した。濾洗液にクエン酸水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ２０：１〜７：３）にて精製することにより、赤色油状物として化合物３（１．１５ｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（３）化合物３（１．００ｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキサイドの２８％メタノール溶液（０．２ｍｌ）を加えた。５０℃にて１時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却した後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ２０：１〜７：３）にて精製することにより、無色粉末として化合物４（２８９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 352[M+H]+
（４）化合物４（２８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に懸濁し、加熱還流した。１８時間後、冷却した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールとエタノールの３：１混合溶媒を加え、不溶物をセライト濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、氷冷下、２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合溶媒にてトリチュレーションし、ろ別後、乾燥することにより、無色粉末として化合物５（１２４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 218[M+H]+
参考例８
【０１６６】
【化４５】
2010229096.tif 000046
【０１６７】
（１）化合物１（８．１１ｇ）のＤＭＦ（３２５ｍｌ）溶液に、フッ化セシウム（１１．５ｇ）、フッ化水素カリウム（２．７６ｇ）、水（３．６３ｍｌ）を加え、８０℃にて２４時間加熱撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加えた後、食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ４：１〜２：１）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物２（４．３４ｇ）を得た。
MS (APCI) 342[M+H]+
（２）化合物２（４．３４ｇ）をトリフルオロ酢酸（８７ｍｌ）に溶解し、３日間加熱還流した。冷却した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。抽出層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−ＴＨＦ−メタノール  １０：１：０〜２０：１：１）にて精製することにより、淡褐色粉末として化合物３（２．７０ｇ）を得た。
MS (APCI) 222[M+H]+
（３）化合物３（２．７０ｇ）をＴＨＦ（３０．５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０．５ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸水溶液（６１ｍｌ）を滴下し、析出した固体を濾取し、水洗後、乾燥することにより、灰白色粉末として化合物４（２．１３ｇ）を得た。
MS (APCI) 208[M+H]+
参考例９
【０１６８】
【化４６】
2010229096.tif 000047
【０１６９】
化合物２（４．８２ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液に化合物１（１１．１ｇ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（２．７７ｇ）を得た。
MS (APCI) 179[M+H]+
参考例１０
【０１７０】
【化４７】
2010229096.tif 000048
【０１７１】
化合物２（１．３８ｇ）のトルエン（１７ｍｌ）溶液に化合物１（４．０１ｇ）を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（１．１０ｇ）を得た。
MS (APCI) 214[M+H]+
参考例１１−１
【０１７２】
【化４８】
2010229096.tif 000049
【０１７３】
化合物２（１．５０ｇ）に化合物１（２．２５ｍｌ）、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（３０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、１００℃にて２日間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル  ２０：１〜４：１）にて精製することにより、オレンジ色油状物として化合物３（５０８ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 269[M+H]+
参考例１１−２
【０１７４】
【化４９】
2010229096.tif 000050
【０１７５】
化合物２（１２．３ｇ）、化合物１（１２．０ｇ）、酢酸セシウム（２８．２ｇ）およびヨウ化銅（１１．２ｇ）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に懸濁した。アルゴン雰囲気下、９０℃で終夜加熱撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン  グラジエント）にて精製し、無色油状物として化合物３（８．７１ｇ）を得た。
MS (APCI) 251 [M+H]+
IR (Nujol) 3356, 1683 cm-1
参考例１１−３〜１１−６
参考例１１−２と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１７６】
【表１】
2010229096.tif 000051
【０１７７】
参考例１１−７
【０１７８】
【化５０】
2010229096.tif 000052
【０１７９】
酢酸セシウム（７．２９ｇ）とヨウ化銅（２．８９ｇ）をトルエン共沸乾燥し、化合物１（２．４１ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液、ヨードベンゼン（１．９０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍｌ）を順次加え、脱気後、アルゴン置換した。混合物を９０℃にて２０時間加熱撹拌した。氷冷下、アンモニア水（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、抽出層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた褐色油状物（３．６６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５〜２０％酢酸エチル−クロロホルム  グラジエント）にて精製し、淡黄色油状物として化合物２（１５３６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 209[M+H]+
参考例１２
【０１８０】
【化５１】
2010229096.tif 000053
【０１８１】
化合物１（２．９７１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温下、ジｔ−ブチルジカルボネート（４．４６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。混合物を２．５時間撹拌し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ５：１）にて精製することにより、無色粉末として化合物２（２．７１ｇ）を得た。
MS (APCI) 251[M+H]+
参考例１３−１
【０１８２】
【化５２】
2010229096.tif 000054
【０１８３】
化合物１（３．７８ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、化合物２（２．５０ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。析出物をろ別し、５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状物をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した後、水酸化カリウム（５．５５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを加えた。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル  １０：１）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（２．９２ｇ）を得た。
MS (APCI) 152[M+H]+
参考例１３−２〜１３−１２
参考例１３−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１８４】
【表２】
2010229096.tif 000055
【０１８５】
参考例１４
【０１８６】
【化５３】
2010229096.tif 000056
【０１８７】
化合物２（５４．１ｍｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を、化合物１（１９．１８ｇ）酢酸エチル−ヘキサン  １：２０〜１：１０のエタノール（６００ｍｌ）溶液に３℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を７℃で１８．５時間撹拌し、水（６００ｍｌ）を加え、オキソン（５０４．６ｇ）を３℃で加え、同温にて３時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留し、化合物３（３８．０４７ｇ）を得た。
沸点：１１２〜１２３℃／１ｍｍＨｇ
MS (APCI) 176[M+NH4+2]+/174 [M+NH4]+
NMR (DMSO-d6)ppm 2.12-2.17 (2H,m), 3.01 (3H,s), 3.22-3.25 (2H,m), 3.76 (2H,t,J=6.5Hz)
参考例１５−１
【０１８８】
【化５４】
2010229096.tif 000057
【０１８９】
化合物２（１．３８ｇ）をトルエン（１７ｍｌ）に溶解し、化合物１（４．０１ｍｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応混合物を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル  １０：１）にて精製することにより、無色結晶として化合物３（１．１０ｇ）を得た。
MS (APCI) 214[M+H]+
参考例１５−２〜１５−８
参考例１５−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を製造した。
【０１９０】
【表３】
2010229096.tif 000058
【０１９１】
参考例１６
【０１９２】
【化５５】
2010229096.tif 000059
【０１９３】
３−臭化プロピルアミン臭化水素酸塩から合成できる化合物１（１．２８ｇ）とアニリン（１．３８ｇ）をアルゴン雰囲気下１１０℃にて１時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ２：１〜１：１）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物２（１．１０ｇ）を得た。
MS (APCI) 229[M+H]+
参考例１７−１
【０１９４】
【化５６】
2010229096.tif 000060
【０１９５】
過塩素酸リチウム（１４．７６ｇ）をジエチルエーテル（２７．７ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、化合物１（１．３８ｍｌ）および化合物２（１．２３ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した後、水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  グラジエント）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（８９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 166[M+H]+
参考例１７−２〜１７−１０
参考例１７−１と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０１９６】
【表４】
2010229096.tif 000061
【０１９７】
参考例１８−１
【０１９８】
【化５７】
2010229096.tif 000062
【０１９９】
化合物２（５００ｍｇ）と化合物１（８３５μｌ）を混合し、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷し、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノール  １：３０）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物３（６３１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 221[M+H]+
参考例１８−２〜１８−６
上記参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２００】
【表５】
2010229096.tif 000063
【０２０１】
参考例１９
【０２０２】
【化５８】
2010229096.tif 000064
【０２０３】
J. Chem. Soc., 4166 (1957)に記載の方法に準じて、化合物２を製造した。
融点  ３６．０〜３７．５℃
MS (APCI) 180[M+H]+
参考例２０−１
【０２０４】
【化５９】
2010229096.tif 000065
【０２０５】
（１）化合物１（１．５０ｇ）をクロロホルム（２２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（１．３３ｍｌ）を加え、カルボベンゾキシクロリド（１．８７ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を３分間で滴下し、３０分撹拌した。氷冷下で１Ｎ塩酸（２２ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル  ６：１）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（３００６ｍｇ）を得た。
【０２０６】
（２）化合物２（１５００ｍｇ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−スクシンイミジル  カルボナート（１８５６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。さらにＮ，Ｎ’−スクシンイミジル  カルボナート（２８６ｍｇ）を追加し、３時間撹拌した後、２−メチルアミノエタノール（８３１ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−クロロホルム  ３：２）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１８７６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 373[M+H]+
（３）化合物３（１８７４ｍｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（５８３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間激しく撹拌した。パラジウム炭素をセライトろ過により除き、メタノール−酢酸エチルにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ３０：１）により精製することにより、淡黄色油状物として化合物４（９０４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 239[M+H]+
参考例２０−２〜２０−１１
上記参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２０７】
【表６】
2010229096.tif 000066
【０２０８】
参考例２１
【０２０９】
【化６０】
2010229096.tif 000067
【０２１０】
（１）化合物１（３．０ｇ）のＴＨＦ（１８ｍｌ）溶液に氷冷下、２．０ＮジメチルアミンＴＨＦ溶液（１７．８ｍｌ）を滴下した。氷冷下で２０分撹拌した後、反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ３：１）により精製することにより、無色油状物として化合物２（１６４２ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 205/203[M+H]+
（２）化合物２（８２０ｍｇ）をアニリン（１．０３ｇ）に加え、１２０℃にて５時間撹拌した。熱時トルエン（２．２ｍｌ）を加えた後、放冷し、酢酸エチル（４．４ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。析出した不溶物をろ別し、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ３：１〜１：１）にて精製することにより、無色粉末として化合物３（１４１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 291[M+H]+
（３）上記（２）と同様に、化合物２（８２０ｍｇ）とｍ−アニシジン（１．３６ｇ）を反応、処理することにより、淡褐色油状物として化合物４（３２５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 351[M+H]+
参考例２２
【０２１１】
【化６１】
2010229096.tif 000068
【０２１２】
化合物１（６００ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に１．１７Ｍボラン・ＴＨＦコンプレックス（４．８１ｍｌ）を氷冷下３分間かけて滴下した。混合物を室温にて１５時間撹拌し、１．１７Ｍボラン・ＴＨＦコンプレックス（２．４ｍｌ）を追加し、３０℃にて６時間加熱撹拌した。氷冷下、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として化合物２（４９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 200[M+H]+
参考例２３
【０２１３】
【化６２】
2010229096.tif 000069
【０２１４】
（１）チオモルホリン（１１．５５ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．６ｇ）を加え、氷冷下、ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート（２５．７ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。混合物を室温にて４時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層をクエン酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルショートカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム）にて精製し、無色結晶として化合物１（２２．２ｇ）を得た。
【０２１５】
（２）化合物１（１１．１ｇ）をクロロホルム（２２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（２３．６ｇ）を３０分かけて加えた。混合物を氷冷下１時間撹拌し、室温まで昇温した後、２０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液に反応混合物を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  １００：１〜３０：１）にて精製することにより、無色粉末として化合物２（８．９２ｇ）を得た。
MS (APCI) 253[M+NH4+]+
（３）化合物２（２．００ｇ）をクロロホルム（８．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（８．５ｍｌ）を加え、室温まで昇温した後３０分撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え、減圧留去を繰り返し、残渣をジイソプロピルエーテルにてトリチユレーションすることにより、無色粉末として化合物３（２．１０ｇ）を得た。
【０２１６】
（４）化合物３（２．１０ｇ）をエタノール（４３ｍｌ）に懸濁し、室温下、炭酸水素ナトリウム（２．１４ｇ）を加え、５分後に２−臭化エトキシ  ｔ−ブチルジメチルシラン（２．７４ｍｌ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。さらに８０℃まで昇温し、４日間加熱撹拌した。２−臭化エトキシ  ｔ−ブチルジメチルシラン（０．９１ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．７１ｇ）を加え、８０℃にてさらに１日加熱撹拌した。反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−クロロホルム  １：５）にて精製することにより、無色結晶として化合物４（１．９４ｇ）を得た。
MS (APCI) 294 [M+H]+
（５）化合物４（１．９４ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、室温下、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（９．９ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  １００：１）にて精製し、無色結晶として化合物５（１．１００ｇ）を得た。
MS (APCI) 180[M+H]+
（６）化合物５（２．５０ｇ）、化合物６（４．６６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（５．４９ｇ）をクロロホルム（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４０％ＤＥＡＤトルエン溶液（９．１０ｍｌ）を５分間で滴下し、室温まで昇温した後１時間撹拌した。反応混合物にトルエン（５ｍｌ）を加え、析出物をろ別し、クロロホルム−トルエン（５：１）にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−クロロホルム  １：２０）にて精製することにより、無色泡状物として化合物７（６．０７ｇ）を得た。
MS(APCI) 440[M+H]+
〔化合物６の調製〕
アニリン（４．４１ｇ）をＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．５５ｍｌ）を加え、氷冷下、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１０．０ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温した後、３時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化することにより、化合物６（９．５４ｇ）を得た。
MS (ESI) 277[M-H]-
（７）氷冷下、６０％水素化ナトリウム（８２９ｍｇ）をＴＨＦ（６９ｍｌ）に懸濁し、１−ドデカンチオール（５．２９ｍｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。氷冷下、化合物７（６．０７ｇ）のＴＨＦ（１０４ｍｌ）溶液を１０分かけて加え、室温にて２時間撹拌した。これに、６０％水素化ナトリウム（２７６ｍｇ）および１−ドデカンチオール（１．９８ｍｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）懸濁液を加え、室温にて１時間撹拌した。再び６０％水素化ナトリウム（２７６ｍｇ）および１−ドデカンチオール（１．９８ｍｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）懸濁液を反応混合物に加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸（１．９８ｍｌ）の食塩水（３６０ｍｌ）溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ２００：１〜７０：１）にて精製し、得られた油状物にヘキサンを加えて結晶化することにより、無色結晶として化合物８（２．８０２ｇ）を得た。
MS (APCI) 255[M+H]+
参考例２４−１
【０２１７】
【化６３】
2010229096.tif 000070
【０２１８】
（１）１−ブロモ−２−クロロエタン（１４．３ｇ）とアニリン（２８．０ｇ）の混合物を６０−７０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ヘキサン  １：１〜２：３）にて精製することにより、淡褐色油状物として化合物１（３．４０ｇ）を得た。
MS (APCI) 156/158 [M+H]+
（２）化合物１（２０２ｍｇ）および１−アセチルピペラジン（４１６ｍｇ）をアセトニトリル（３．９ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３５９ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１９ｍｇ）を加え、９５℃にて２４時間加熱撹拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９９：１〜９１：９）にて精製することにより、無色油状物として化合物２（２５１ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 248[M+H]+
参考例２４−２
【０２１９】
【化６４】
2010229096.tif 000071
【０２２０】
化合物１（３００ｍｇ）および２−ピペラジノン（４８３ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５３３ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２９ｍｇ）を加え、９０℃にて３日間加熱撹拌した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９８：２〜９０：１０）にて精製することにより、無色油状物として化合物１（２３９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 220[M+H]+
参考例２４−３
【０２２１】
【化６５】
2010229096.tif 000072
【０２２２】
（１）化合物１（１．０ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１．３５ｍｌ）を加え、ベンジル  クロロホルメート（１．３８ｇ）を滴下した。ピリジン（７８３μｌ）を加え、ベンジル  クロロホルメート（１．７３ｇ）を滴下し、ゆっくり昇温し、室温にて撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、塩酸および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ９：１）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物２（１．２８４６ｇ）を得た。
MS (APCI) 290/292[M+H]+
（２）水素化ナトリウム（１４４ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍｌ）に懸濁し、７０℃で撹拌した。室温まで冷却し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソピペラジン（６００ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を加え、化合物２（９５６ｍｇ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を室温にて３時間、続いて、５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  １：１〜１：２）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物３（５０５．９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 454[M+H]+
（３）化合物３（１５０ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温常圧にて接触水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  １：１〜１：４）にて精製することにより、無色油状物として化合物４（３９．９ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 320[M+H]+
参考例２５−１
【０２２３】
【化６６】
2010229096.tif 000073
【０２２４】
（１）化合物１（１０．０ｇ）を４８％臭化水素水（１４０ｍｌ）に溶解し、１４０℃にて１５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。分液後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−へキサン−酢酸エチル  ９：１）にて精製し、淡黄色油状物として化合物２（１１．６ｇ）を得た。
MS (APCI) 200/202[M+H]+
（２）化合物２（５．６３ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（９．７５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．４２ｇ）、化合物３（７．８６ｇ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−へキサン−酢酸エチル  ２０：１〜３：２）にて精製することにより、淡黄色油状物として化合物４（７．６９ｇ）を得た。
MS (APCI) 306[M+H]+
参考例２５−２
【０２２５】
【化６７】
2010229096.tif 000074
【０２２６】
（１）化合物１（４７５ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２４ｇ）を加えた。氷冷撹拌下、四臭化炭素（１．５６ｇ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を滴下した。室温にて１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−へキサン−酢酸エチル  ２０：１〜５：１）にて精製し、淡黄色油状物として化合物２（４５６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 214/216[M+H]+
（２）化合物２（３４９ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４５２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２４ｍｇ）および化合物３（４６１ｍｇ）を加え、７５℃にて５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール−クロロホルム  ０：１〜１：１０）にて精製し、淡黄色油状物として化合物４（１６８ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 262[M+H]+
上記参考例と同様に反応、処理することにより、以下の化合物を得た。
【０２２７】
【表７】
2010229096.tif 000075
【０２２８】
参考例２６−１
【０２２９】
【化６８】
2010229096.tif 000076
【０２３０】
（１）化合物１（１．０４１ｇ）、化合物２（１．２０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７０ｇ）をクロロホルム（２１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４０％ＤＥＡＤトルエン溶液（２．８１ｍｌ）を３分間かけて滴下した。室温まで昇温し、混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサンを加え、析出物をろ別し、ヘキサン−クロロホルム（１：１）にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ４：１〜３：１）にて精製することにより、無色油状物として化合物３（１０５５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 479[M+H]+
（２）６０％水素化ナトリウム（５２ｍｇ）をＴＨＦ（５．５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１−ドデカンチオール（３２４μｌ）を加え、室温まで昇温し、混合物を３０分撹拌した。化合物３（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５．５ｍｌ）溶液を氷冷下で加え、室温まで昇温した後、１９時間撹拌した。さらに、６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ）および１−ドデカンチオール（９１μｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液を反応混合物に加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル  ５：１）にて精製することにより、無色油状物として化合物４（２０６ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 277[M+H]+
参考例２６−２
【０２３１】
【化６９】
2010229096.tif 000077
【０２３２】
（１）化合物１（１５０ｍｇ）、化合物２（３００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４２５ｇ）をクロロホルム（５．４ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４０％ＤＥＡＤトルエン溶液（０．７０４ｍｌ）を１分間かけて滴下した。室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ヘキサンを加え、析出物をろ別し、ヘキサン−クロロホルム（１：１）にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル  １：１〜酢酸エチル）にて精製することにより、無色泡状物として化合物３（３９５ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 376[M+H]+
（２）６０％水素化ナトリウム（６３ｍｇ）をＴＨＦ（１０．５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１−ドデカンチオール（４０２μｌ）を加え、室温まで昇温し３０分撹拌した。これに、化合物３（３９４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温まで昇温した後、２時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール  １％〜３％  グラジエント）にて精製することにより、無色アモルファス粉末として化合物４（３３４ｍｇ）を得た。
MS (APCI) 461[M+H]+
以下の表に、上記実施例化合物の化学構造式および物性値などを示す。
【０２３３】
【表８】
2010229096.tif 000078
【０２３４】
【表９】
2010229096.tif 000079
【０２３５】
【表１０】
2010229096.tif 000080
【０２３６】
【表１１】
2010229096.tif 000081
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２３７】
【表１２】
2010229096.tif 000082
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２３８】
【表１３】
2010229096.tif 000083
【０２３９】
【表１４】
2010229096.tif 000084
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２４０】
【表１５】
2010229096.tif 000085
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２４１】
【表１６】
2010229096.tif 000086
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２４２】
【表１７】
2010229096.tif 000087
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２４３】
【表１８】
2010229096.tif 000088
【０２４４】
【表１９】
2010229096.tif 000089
【０２４５】
【表２０】
2010229096.tif 000090
【０２４６】
【表２１】
2010229096.tif 000091
【０２４７】
【表２２】
2010229096.tif 000092
【０２４８】
【表２３】
2010229096.tif 000093
【０２４９】
【表２４】
2010229096.tif 000094
【０２５０】
【表２５】
2010229096.tif 000095
【０２５１】
【表２６】
2010229096.tif 000096
【０２５２】
【表２７】
2010229096.tif 000097
【０２５３】
【表２８】
2010229096.tif 000098
【０２５４】
【表２９】
2010229096.tif 000099
【０２５５】
【表３０】
2010229096.tif 000100
【０２５６】
【表３１】
2010229096.tif 000101
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２５７】
【表３２】
2010229096.tif 000102
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２５８】
【表３３】
2010229096.tif 000103
【０２５９】
【表３４】
2010229096.tif 000104
【０２６０】
【表３５】
2010229096.tif 000105
【０２６１】
【表３６】
2010229096.tif 000106
【０２６２】
【表３７】
2010229096.tif 000107
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２６３】
【表３８】
2010229096.tif 000108
*: MS(ESI) [M+H]+
【０２６４】
【表３９】
2010229096.tif 000109
【０２６５】
【表４０】
2010229096.tif 000110
【０２６６】
【表４１】
2010229096.tif 000111
【０２６７】
【表４２】
2010229096.tif 000112
【０２６８】
【表４３】
2010229096.tif 000113
【０２６９】
【表４４】
2010229096.tif 000114
【０２７０】
【表４５】
2010229096.tif 000115
【０２７１】
【表４６】
2010229096.tif 000116
【０２７２】
【表４７】
2010229096.tif 000117
【０２７３】
【表４８】
2010229096.tif 000118
【０２７４】
【表４９】
2010229096.tif 000119
【０２７５】
【表５０】
2010229096.tif 000120
【０２７６】
【表５１】
2010229096.tif 000121
【０２７７】
【表５２】
2010229096.tif 000122
【０２７８】
実験例１：麻酔犬における心房有効不応期（ＥＲＰ）に及ぼす影響
（１）外科手術
両性雑種交雑イヌを用い、ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与（導入：３０ｍｇ／ｋｇ，持続：５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）にて麻酔し、カニューレを気道に挿入して人工呼吸（１５ｃｃ×２０ｃｙｃｌｅ／ｍｉｎ）を行った。両側前腕正中皮静脈に持続麻酔用および検体投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。左大腿静脈にカテーテルを挿入し、ＫＮ補液３Ｂ（大塚製薬）を持続投与した（５０〜１００ｍｌ／ｈｒ）。左大腿動脈に挿入したカテーテルから圧トランスデューサーを介して圧歪アンプにより血圧を、また脈波をトリガーとして心拍数をそれぞれ測定した。正中開胸した後、心のう膜を切開して心臓を露出させ、心房に電気刺激用電極および心筋電図測定用電極を装着した。体表面に心電図測定用電極を装着した（第ＩＩ誘導）。
（２）ＥＲＰの測定
心房ＥＲＰの測定は、Ｓ１−Ｓ２期外刺激法を用いて行った。基本刺激周期は２００ｍｓとし、興奮を誘発する閾値の２〜４倍、幅２ｍｓの矩形波刺激を加えた。連続した８回のＳ１刺激後、Ｓ２刺激を加え、Ｓ１−Ｓ２連結期は５ｍｓずつ短縮した。Ｓ２刺激に伴う心房興奮が消失する最長のＳ１−Ｓ２間隔をＥＲＰとした。心房興奮の有無は、心房電図から判断した。安静下においてＥＲＰ（ｍｓ）が２回以上安定して得られることを確認した後、検体あるいは溶媒を静脈内投与した。薬物投与から一定時間後にＥＲＰを測定した。薬物投与開始後のＥＲＰを、薬物投与前のＥＲＰと比較し、変化率（％）を算出した。
【０２７９】
その結果、本発明の好ましい有効成分化合物、特に下表に示す化合物は、１ｍｇ／ｋｇ投与により、１０％以上のＥＲＰ延長作用を示した。
【０２８０】
【表５３】
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【産業上の利用可能性】
【０２８１】
本発明の有効成分化合物またはその製薬上許容しうる塩は、ＩＫｕｒ遮断作用を有し、心房細動等の心不整脈の予防または治療に有用である。