(57)【要約】【課題】吸収パラメータ及び安定性に関する活性物質の性能を改善しながら、活性物質に付随する技術面、調節面及び財政面のリスクを低減できる新しい分子組成物の使用を可能にする薬物送達系等を提供すること。【解決手段】  活性物質送達系、より特定的には活性物質に対し共有結合している単一アミノ酸又はペプチドといったようなアミノ酸を含む組成物、及び共役した活性物質組成物。より具体的には、キャリアペプチドにＣ末端で共有結合しているか、散在しているか、側鎖付着しているか、又はそれらの組合せである少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、前記キャリアペプチドがさらに５０個未満のアミノ酸を含み、血流中への前記活性物質の放出に適した形態である組成物。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャリアペプチドにＣ末端で共有結合しているか、散在しているか、側鎖付着しているか、又はそれらの組合せである少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、
前記キャリアペプチドがさらに５０個未満のアミノ酸を含み、血流中への前記活性物質の放出に適した形態である組成物。
【請求項２】
前記キャリアペプチドは、単一アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアペプチドは、ジペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ジペプチドは、グルタミン、グルタミン酸、アルパラギン酸、セリン、リジン、システイン、トレオニン、チロシン、アスパラギン又はアルギニンのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記キャリアペプチドは、トリペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記トリペプチドは、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、リジン、システイン、トレオニン、チロシン、アスパラギン、又はアルギニンのうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記キャリアペプチドは、４〜８個のアミノ酸という長さを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記キャリアペプチドは、４〜１５個のアミノ酸という長さを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記キャリアペプチドは、９〜５０個のアミノ酸という長さを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性物質は、表２の中から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
多数の活性物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記キャリアペプチド活性物質組成物は、−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、−ＰｏｌｙＳｅｒ、−Ｌｙｓ、−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ａｌａ−Ａｓｐ、Ａｌａ−Ａｓｎ、Ａｌａ−Ｔｈｒ、Ａｌａ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ｃｙｓ、Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、ＬｅｕＧｌｕ、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ａｓｎ、Ｌｅｕ−Ｔｈｒ、Ｌｅｕ−Ａｒｇ、Ｌｅｕ−Ｃｙｓ、Ｌｅｕ−Ｇｌｎ、Ｌｅｕ−Ｔｙｒ、ＰｈｅＧｌｕ、Ｐｈｅ−Ｓｅｒ、Ｐｈｅ−Ａｓｐ、Ｐｈｅ−Ａｓｎ、Ｐｈｅ−Ｔｈｒ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｃｙｓ、Ｐｈｅ−Ｇｌｎ、Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ｓｅｒ、Ｖａｌ−Ａｓｐ、Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｖａｌ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｃｙｓ、Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｖａｌ−Ｔｙｒに結合された活性物質の群の中から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性物質は、アミノ酸活性物質であり、前記キャリアペプチド内で共有結合により散在させられている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
脂肪酸に対し共有結合している前記キャリアペプチドをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記キャリアペプチドはＰＥＧに対して共有結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記キャリアペプチドは、シクロデキストリンに対し共有結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記キャリアペプチドは、シクロデキストリンに対し非共有結合的に会合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
重合体の処方が活性物質の徐放を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記キャリアペプチドは、吸収を増強する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記キャリアペプチドは、ホモ重合体又はヘテロ重合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記キャリアペプチドは、天然アミノ酸を含むホモ重合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２２】
前記キャリアペプチドは、合成アミノ酸を含むホモ重合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２３】
前記キャリアペプチドは、２つ以上の天然アミノ酸を含むヘテロ重合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２４】
前記キャリアペプチドは、２つ以上の合成アミノ酸を含むヘテロ重合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記キャリアペプチドは、１つ以上の天然アミノ酸と、１つ以上の合成アミノ酸とを含むヘテロ重合体である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記キャリアペプチドに付着した少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記添加剤は、吸収を増強する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記添加剤は、生体接着性を増強させる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項２９】
前記添加剤の前記生体接着性は、消化管内の活性物質の徐放型薬物動態を付与する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記添加剤は、消化管内の特定の場所、体循環内の特定の細胞、又は腸管腔又は刷子縁膜内の特定の酵素に対しキャリアペプチドの送達をターゲティングする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記添加剤は、ペプチド自体である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記キャリアペプチドは、水性溶剤又は有機溶剤中での活性物質の溶解度を増強する形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記溶解性は重合体処方中での均等な分散を可能にする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３４】
前記キャリアペプチドは、親薬物に対する吸収の徐放型動態を提供する形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
ゼロ次動態に従って前記活性物質の放出を可能にするように設計された形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記活性物質の毒性を減少させ、前記活性物質のクリアランス速度を低減させ、前記活性物質の定常状態濃度を増大させ、活性物質の長時間にわたる治療レベルを維持するか又は、前記活性物質の有効レベルの低下を回避することによって又はそれらの組合せによって、前記活性物質の治療的効能を増強する形態であえる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記活性物質のｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を増強する形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記活性物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を増強する形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
Ｎ末端でキャリアペプチドに共有結合している少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、
前記キャリアペプチドは、個々にＧｌｕ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｍｅｔ又はＧｌｙ−Ｇｌｙではなく、５０アミノ酸未満の長さを有する、血流中への前記活性物質の放出に適した形態である組成物。
【請求項４０】
キャリアペプチドに対し共有結合している少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、
前記キャリアペプチドは、１〜５００アミノ酸の長さを有し、消化管から血流内に前記活性物質を放出するのに適した形態である、組成物。
【請求項４１】
１〜５０アミノ酸の長さをもつキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対し共有結合している少なくとも１つの活性物質と、
を含み、小腸内で組成物の薬理的効果の変調に適した形態である組成物。
【請求項４２】
３〜９アミノ酸の長さをもつキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに共有結合している少なくとも１つの活性物質と、
を含む組成物。
【請求項４３】
キャリアペプチドに対して共有結合している少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、アミノ酸がアラニン、グルタミン、チロシン、メチオニンでないことを条件として、前記キャリアペプチドが単一アミノ酸である組成物。
【請求項４４】
キャリアペプチド及びそれに対して共有結合している少なくとも１つの活性物質を含む組成物であって、ジペプチドがｇｌｙ−ｇｌｙでないことを条件として前記キャリアペプチドがジペプチドである組成物。
【請求項４５】
活性物質がサリチル酸でないことを条件としてキャリアペプチドに対して共有結合している少なくとも１つの活性物質を含むキャリアペプチドを含む組成物であって、前記キャリアペプチドが血流中への前記活性物質の放出に適した形態である組成物。
【請求項４６】
１〜５０アミノ酸の長さを有し、被験者の小腸内での薬理的効果に適した形態であるキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対し共有結合しており、血流中に放出される、少なくとも１つの活性物質と、
を含む組成物。
【請求項４７】
１〜５０アミノ酸の長さを有し、血流中への前記活性物質の放出に適した形態であるキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対し共有結合している少なくとも２つの活性物質と、
を含む組成物。
【請求項４８】
前記活性物質が体循環内に送達される形態をした、１〜５０アミノ酸の長さを有するキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対して共有結合している活性物質と、
を含む組成物。
【請求項４９】
薬物吸着メカニズムを受動形から態動形摂取へと転換させる形態での１〜５０アミノ酸の長さを有するキャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対して共有結合している活性物質と
を含む組成物。
【請求項５０】
請求項１に記載の組成物を投与する段階を含む、１つの疾病又は障害の治療方法。
【請求項５１】
キャリアペプチドと、
前記キャリアペプチドに対し共有結合している少なくとも１つの活性物質と、を含み、
前記キャリアペプチドは、５０未満のアミノ酸の長さを有し、前記キャリアペプチドは、血流中への送達に適した形態である組成物を、被験者に対し投与する段階を含む、障害の治療方法。
【請求項５２】
消化管内での変調に適した形態でＰＥＧに対して共有結合している少なくとも１つの活性物質を含む組成物。
【請求項５３】
消化管内での変調に適した形態でシクロデキストリンに共有結合している少なくとも１つの活性物質を含む組成物。
【請求項５４】
消化管内での変調に適した形態で脂肪酸に共有結合している少なくとも１つの活性物質を含む組成物。
【請求項５５】
さらに、前記キャリアペプチドに対し非共有結合している添加剤を含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５６】
共役体−薬物組成物ではなく親薬物が体循環に到達する、請求項４８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、以下の各特許の一部継続出願である：２００２年５月２９日出願の米国特許出願公開第１０／１５６，５２７号明細書；２００１年１１月８日出願の米国特許出願第０９／９８６，４２６号明細書；１９９９年１０月４日に提出され、現在放棄されている米国特許出願第０９／４１１，２３８号明細書；現在放棄されている米国特許出願第０９／２６５，４１５号明細書；２０００年８月２２日出願の米国特許出願第０９／６４２，８２０号明細書；２００１年１１月１４日出願の米国特許出願第０９／９８７，４５８号明細書；２００１年１１月１６日出願の米国特許出願第９／９８８，０７１号明細書；２００１年１１月１６日出願の米国特許出願第０９／９８８，０３４号明細書；２００１年８月２２日出願の米国特許出願第０９／９３３，７０８号明細書；２００１年１１月１４日提出のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４３０８９号明細書；２００１年１１月１６日提出のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４３１１７号明細書；２００１年１１月１６日提出のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４３１１５号明細書及び２００２年３月２２日出願の第６０／３６６，２５８号；２００２年２月２２日出願の第６０／３５８，３８１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２７４，６２２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５９５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５９４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６０６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６０７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６０８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６０９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７００号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９２７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９２６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９３０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９２９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９２８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８００号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５６１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５６０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６１７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６３０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７８０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７４号；第２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７７０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９８１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９８２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９８３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９８４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６２３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９８５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８４０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７３０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７６２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７２０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５１号；第２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７５０号；第２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７４７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７９６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８１０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８０８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８３号；２００１年１１月
１４日出願の第６０／２４７，８８２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８８０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８２６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８３４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９０１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９００号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８９８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９０３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９０２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，９１０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，８７６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８５号；第２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７１０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，７０８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６９５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５６５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５６４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５４５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５４６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５４７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５４８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５６８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５７０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５８０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５４号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５３号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，５５１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８２号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８１号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６８０号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６７９号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６７８号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６７７号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６７６号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６５５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６４５号；２００１年１１月１４日出願の第６０／２４７，６５６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６００号；２０００年１１月１６出願の第６０／２４８，７１２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７０１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７００号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６９１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１０；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７１３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７２１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５４０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５３０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５２４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，５９４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８５０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８４９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８４８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８１号；
２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７７；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６７２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，８３３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７８２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６８５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７７０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７９４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５０；；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６０５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６６１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６５２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６４１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６３３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７６０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７５０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３６号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３５号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３４号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２３号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２２号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２１号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７３７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６２０号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１９号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１８号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，６１７号；２０００年１１月１６日出願の第６０／２４８，７４８号の各仮出願明細書。
【０００２】
（ｉ）発明の分野
本発明は、活性物質送達系に係り、より詳細には、活性物質に共有結合しているペプチドを含む組成物、及び共役した活性物質組成物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（ｉｉ）発明の背景
活性物質送達系は、往々にして生物学的に活性な作用物質（活性物質）の安全で有効な投与にとって非常に重要である。おそらく、これらの系の重要性は、患者のコンプライアンス及び一貫した投薬を考慮に入れる場合に、最も良く実感できる。例えば、１日４回（ＱＩＤ）から１日１回投与量へと１つの薬物の投薬必要条件を減少させると、患者のコンプライアンスを保証するという意味で著しい価値をもつと考えられる。活性物質の安定性を増大させることによって用量再現性が確保されることになり、おそらくは所要投薬回数も削減できる。その上、既存の薬物に対し、変調された吸収が付与できる何らかの恩恵があれば、その薬物の安全性は確実に改善することであろう。最後に、薬物の吸収を改善させることは、その薬物の安全性及び効能に対し有意な影響を有するはずである。
【０００４】
経口投与される活性物質の吸収は、過酷なほどに酸性度の高い胃の環境、胃腸（ＧＩ）管内の強力な消化酵素、脂質２重層を横断しての作用物質の浸透性及び輸送の欠如、によって往々にして遮断される。これらの系は、一部には薬物分子自体の物理化学特性に応答する。親油性（ｌｏｇＰ）及びイオン化力（ｐＫａ）といったような特定の物理化学的特性を記述する物理的定数は、活性物質の分子構造に左右される。一部の薬物は、それらが過度の親水性を有し細胞の血漿膜を有効に横断しないことから、吸収力が低い。また、親水性が過度に高く腸管腔内で不溶であり、粘膜表層まで移動できない薬物もある。全消化及び吸収プロセスは、密に相互依存するものを含めた複雑な一連の事象である。活性物質の生物学的利用能を最大限にする最適な物理化学特性が存在すべきである。しかしながら、治療上の効能を失なうことなくこれらの物性を最適化することは、往々にして困難である。
【０００５】
薬物の生物学的利用能の最適化は、数多くの潜在的な恩恵をもたらす。患者の便宜及びコンプライアンスの強化にとっては、投薬頻度が少ないことが望ましいということが一般に認められている。薬物が吸収される期間を延長することにより、１投与量あたりの作用持続時間が長くなるものと予想される。このことは次に、以前は１日４回の投薬が必要とされていた場合に１日に２回薬物を摂取するといったような投薬パラメータの全体的改善をもたらすことになる。数多くの薬物が現在１日１回の投薬頻度で投与されている。それでも、これらの薬物の全てが正確に２４時間の投薬間隔に適した薬物動態特性を有しているわけではない。これらの薬物が吸収される期間を延長することも同様に有益であろう。
【０００６】
薬物療法における基本的な考慮事項の１つには、血中レベルと治療活性の関係が関与する。大部分の薬物にとっては、血清レベルが最低有効濃度と潜在的毒性レベルの間にとどまるということが最も重要なことである。薬物動態学的な観点語では、薬物の血中レベルの山と谷は理想的には血清濃度の治療域内に充分おさまっている。或る種の治療用物質については、この領域は非常に狭く、従って用量の処方がきわめて重要となる。これは、心機能不全を治療するのに用いられる薬物、ジゴキシンの場合に言えることである。
【０００７】
ジゴキシンの治療用血中レベルは、０．８ｎｇ／ｍＬ（これ以下になると所望の効果が観察されない可能性がある）と約２ｎｇ／ｍＬ（これ以上では、毒性が発生しうる）の間の範囲内にある。臨床的毒性の観察された成人のうち３分の２が２ｎｇ／ｍＬよりも高い血清濃度を有する。その上、この最大レベルよりも高くわずかでも増加すると不利な反応は劇的に増大し得る。たとえば、ジゴキシンが誘発する不整脈は、それぞれ、１．７、２．５及び３．３ｎｇ／ｍＬの血清薬物レベルで、１０％、５０％、及び９０％の割合で発生する。
【０００８】
ジゴキシンの経口投与の後、効果は、通常、１〜２時間以内に明らかとなり、ピーク効果は４〜６時間の間に見られる。充分な時間の後、血漿中の濃度及び全身の蓄えは、単一の一日維持投与量によって左右される。この投与量は各患者について、個別化することがきわめて重要である。従って、投与量間でより一貫性ある血清レベルを提供するジオキシンの剤形を得ることが有用である。
【０００９】
より一貫性のある投薬のもつ恩恵のもう１つの例は、β−ブロッカ−アテノロールによって提供される。この一般に使用されている薬物の効果の持続時間は、通常、２４時間と仮定されている。しかしながら、一日一回投与される２５〜１００ｍｇの通常の投与量範囲では、効果は、次の投与量が作用し始める何時間も前に消失してしまう可能性がある。狭心症、高血圧について又は心臓発作の予防のための治療を受けている患者にとっては、これはきわめてリスクの高いことでありうる。１つの代替的方法は、血清レベルが最低になったときに所望の作用レベルを得るべく必要である以上に多い投与量を与えることである。しかしながら、これは、投薬間隔の最初の数時間における過度の高濃度に関係した副作用をひき起こす可能性がある。これらのより高いレベルでは、アテノロールはその潜在的長所を失なう。β−１選択性及びβ−２受容体の遮断に関係する不利な反応はさらに有意なものとなる。
【００１０】
抗−ＨＩＶヌクレオシド薬物の場合には、血流中への薬物の吸収を計量することには、充分な恩恵がある。例えばＡＺＴのような薬物が有効となるか否かは、リン酸化が吸収後でかつウイルス内への摂取の前に起こるかどうかにかかっている。正規の投薬では、薬物レベルは、吸収の後急速に上昇し、リン酸化反応経路は飽和状態となりうる。さらに、リン酸化速度は血清濃度に左右される。反応は、濃度が低くなるとさらに急速に起こる。従って、より低い血清濃度を保持するヌクレオシド類似体が、その他の急速に吸収される抗ウイルス薬物に比べより効率良く活性薬物へと転換される。
【００１１】
ジゴキシン及びアテノロールの毒性はその所望の活性の延長線にあるとみなすことができるものの、一方スタチンに付随する毒性は、一見したところ薬物の治療的効果とは無関係である。スタチンの毒性副作用としては、中でも、肝臓の問題及び横紋筋融解がある。スタチンで誘発される横紋筋融解及び肝臓毒性の正確な原因は充分理解されていないが、これらは、強力な肝臓酵素に結びつけられてきた。スタチンの治療上の効果は、コレステロール生成を担当する重要な酵素の１つのダウンレギュレーションの結果である。しかしながらスタチンの過剰投薬は、細胞成長にとって重要である非ステロール生成物合成の減少を横紋筋融解に加えてひき起こす可能性がある。従って、スタチンについては、薬物の吸収を変調させることにより、より低い投与量で治療効果を得ることができ、かくして毒性副作用を生み出すリスクは最小限となると主張することができる。
【００１２】
最後に、活性物質の吸収を増大させることは、その安全性に多大な影響を及ぼす可能性がある。再度スタチンの例をとり上げると、スタチンは、１０〜３０％の間のいずれかの割合で吸収され、投薬は、この範囲の平均に基づいており、従って、投与されたスタチンの３０％を吸収する患者については、有害な副作用が起こり得る。これらの副作用を示す危険性は、薬物の生物学的利用能がさらに予測可能なものであったならば大幅に減少することだろう。
【００１３】
生物学的利用能の改善の必要性に対処しようとして、いくつかの薬物放出変調技術が開発されてきた。胃の中の医薬品の保護物として、腸溶性コーティングが使用されてきており、プロテノイドミクロスフェア、リポゾーム又は多糖類を使用して活性物質をマイクロカプセル化することは、活性物質の酵素分解を減少させる上で有効である。酵素分解を防止するために、酵素阻害添加剤も同様に使用されてきた。
【００１４】
広範囲の医薬品処方が、ジカルボン酸、修飾されたアミノ酸又は熱凝縮されたアミノ酸のアミド内の活性物質のマイクロカプセル化を通して徐放を提供すると言われている。徐放性を与える添加物（ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）を錠剤形態でさまざまな活性物質と混合することもできる。例えば、グルタミン酸とアスパラギン酸の共重合体でジアゼパムを処方すると、活性物質の徐放が可能になる。もう１つの例としては、ヒト成長ホルモンの時限放出を提供するためには、乳酸とグルタル酸の共重合体が使用される。治療薬及び診断用薬のマイクロカプセル化については一般に、例えばウオラス（Ｗａｌｌａｃｅ）らに対する米国特許第５，２３８，７１４号明細書の中で記載されている。
【００１５】
マイクロカプセル化及び腸溶性コーティング技術は、活性物質に対して増強された安定性及び時限放出性を付与するものの、これらの技術には、いくつかの欠点がある。活性物質の取込みは多くの場合、マイクロカプセル化マトリクス内への拡散によって左右され、これは定量的でない可能性がありかつ用量再現性を複雑化する可能性がある。さらに、カプセル化された薬物は、マトリクスの外部拡散又はマトリクスの分解に依存し、これは活性物質の水溶性に大きく左右される。換言すると、水溶性ミクロスフェアは、無限に膨張し、残念なことに、徐放のためにわずかな活性物質しか利用可能でない状態で、活性物質を爆発的に放出し得る。その上、一部の技術では、活性物質の放出に必要とされる分解プロセスの制御は、信頼性の低いものである。例えば、腸溶性コーティングされた活性物質は、活性物質を放出するのにｐＨに左右され、かくして放出速度を制御するのがむずかしい。
【００１６】
活性物質は、ペンダント基としてポリペプチドのアミノ酸側鎖に共有結合させられてきた。これらの技術は標準的に、アミノ酸ペンダント基と活性物質との間のスペーサ基の使用を必要とする。静脈内、腹腔内又は動脈内投与されるターゲティングされた時限放出型医薬品の例としては、キャリア及び安定化単位に付着された場合に半減期が改善する例えばポリ−［Ｎ５−（２−ヒドロキシルエチル）−Ｌ−グルタミン］（ＰＨＥＧ）といった高分子担体に対する安定化ペプチドスペーサを介したナイトロジェンマスタードのリンキングが含まれる。
【００１７】
デキサメタゾンは、大腸内に常在する細菌性加水分解酵素によって放出される結腸特異的薬物送達系として、ポリアスパラギン酸のベータカルボキシレートに対し直接共有結合させられてきた。デキサメタゾン活性物質は、大腸疾患を治療するためにターゲティングされ、血流中に吸収されるようには意図されていなかった。その他の例としては、ペプチドリンクされたビオチン、ペプチドリンクされたアクリジン、ＬＨ−ＰＨに対するナフチル酸結合、及びオピオイドペプチドに対するクマリン酸環式結合を形成するための技術が含まれる。
【００１８】
いくつかの植込み型薬物送達系が、薬物に対するポリペプチド付着を利用してきた。一例としては、注入又は外科的処置を介した移植の後、長時間にわたって生物分解するように設計された大型ポリグルタミン酸重合体担体のガンマカルボキシレートに対するヒドロキシプロピルスペーサを介したノルエチンドロンのリンキングが含まれる。さらに、薬物をそのマトリクス内に取込むその他の大型重合体担体が、薬物の漸進的放出のための移植片として使用される。植込み型送達系の例は、一般に、ピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）らに対する米国特許第４，３５６，１６６号明細書及びビション（Ｂｉｃｈｏｎ）らに対する米国特許第４，９７６，９６２号明細書の中で記載されている。さらにもう１つの技術では、活性成分がペプチドリンカーを介して高次脂質薄膜（ＨＡＲとして知られる）に付着されるリポゾーム形成と共有結合による薬物付着の利点が組合わされる。さらなる記載は、ヤガー（Ｙａｇｅｒ）らに対する米国特許第５，８５１，５３６号明細書及び国際公開第９７／３６６１６号パンフレットの中に見い出すことができる。
【００１９】
結合体が特異的酵素又は受容体と接触するまで薬物が分割されないように、特異的アミノ酸配列をもつ細胞毒性作用物質の送達のために設計された系もある。かかる例の１つは、同じく標準的に血中の共役体の早期放出を防ぐべく保護基を含有する細胞毒性作用物質に対する、酵素的に活性な前立腺特異抗原（ＰＳＡ）に向けられたオリゴペプチドの結合である。注射を介した送達のために設計されているもう１つの系は、それ自体細胞により内在化されるべく細胞毒性部分に付着させられた重合体担体に直接リンクされた特異的ペプチドに依存している。この場合、標準的に大きいものである重合体担体が、付着された特異的ペプチドについての受容体が欠如した細胞内に入ることはない。もう１つの例では、ガストリン受容体特異的テトラガストリン及びペンタガストリンアミドが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのテストのために細胞毒性薬物に付着された。これらの系は、ガースキー（Ｇａｒｓｋｙ）らに対する米国特許第５，９４８，７５０号明細書、マイヤーズ（Ｍｙｅｒｓ）らに対する米国特許第５，０８７，６１６号明細書；及びシュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）ら著、ペプチドリンクされた１，３−ジアルキル−３−アシルトリアゼン；ガストリン受容体特異的抗新生物性アルキル化剤、医化学ジャーナル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３７巻、第２２号、ｐ３８１２〜１７（１９９４）の中で記載されている。
【００２０】
腫瘍細胞の治療に対しては、いくつかの系が、向けられてきた。１つのケースでは、静脈内又は腹腔内に送達されるダウノルビシン結合ポリ−Ｌ−アスパラギン酸が、より低い細胞毒性効果を示した。もう１つの例では、ダウノルビシンは、薬物のメチルケトン側鎖を介して、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸及びポリ−Ｌ−リジンの両方に共有結合させられた。共役体は、静脈内及び腹腔内投与のために調製された。ポリ−Ｌ−リジンは無効であることがわかったが、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸共役体は、優先的な腫瘍細胞摂取を示した。もう１つの系においては、長鎖の長さを通して腫瘍の間質内にさらに進入した血管内への導入のために、活性物質に共役された置換度の高いポリペプチドが設計された。腫瘍細胞にターゲティングされた送達系についてのさらなる論述は、ズニノ（Ｚｕｎｉｎｏ）ら著、ポリ−Ｌ−アミノ酸担体に対し共有結合によってリンクされたダウノルビシンの抗腫瘍効果、Ｅｕｒ．Ｊ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，第２０巻、第３号、ｐ４２１〜４２５（１９８４）；ズニノ（Ｚｕｎｉｎｏ）ら、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸にリンクされたダウノルビシンの抗腫瘍活性、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４６５−４７０（１９８２）；及びウズギリス（Ｕｚｇｉｒｉｓ）に対する第５，７６２，９０９号明細書の中で記載されている。
【００２１】
複数の例が、抗ガン薬であるパクリタキセルの送達に関連している。１つの送達系は、膜輸送系を介した細胞内への輸送のために共役体に付着した状態にとどまっている薬物に依存している。もう１つの例では、パクリタキセルは、高分子量のポリグルタミン酸に共役されており、注射を介して送達された。パクリタキセル共役体も同様に、移植片、コーティング及び注入物質と合わせて用いられてきた。これらの系についてはさらに、米国特許第６，３０６，９９３号明細書；リ（Ｌｉ）ら著、新しい水溶性ポリ（Ｌ−グルタミン酸）−パクリタキセル共役体を用いた定着した腫瘍の完全な退行、ｐ２４０４〜２４０９；及びリ（Ｌｉ）らに対する米国特許第５，９７７，１６３号明細書の中で記載されている。
【００２２】
送達系は、専門化された輸送体によって特異的に認識されるか又は特異的ポリペプチド配列を通して標的細胞内への吸着が増強されている化学的部分に対する付着を利用するように設計可能である。輸送される基質の物理的特性に従って分類された７つの既知の腸管輸送系が存在する。これらには、アミノ酸、オリゴペプチド、グルコース、モノカルボン酸、リン酸塩、胆汁酸及びＰ−糖タンパク質輸送系が含まれ、各々は、独自の付随する輸送メカニズムを有する。親水性化合物が受動的拡散によってよりも効率良くこれらの専門化された輸送体を介して腸管上皮を通って吸収される、ということを示唆する証拠が存在する。能動的輸送メカニズムは、水素イオン、ナトリウムイオン、結合部位又はその他の補因子によって左右され得る。これらの輸送体の円滑化は同様に、活性物質の局所的送達、活性物質の吸収の増大又はその両方の何らかの組合せを結果としてもたらすことのできる、或る種の専門化された添加剤にも左右され得る。レゾルシノール、界面活性剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は胆汁酸といったような添加剤を取込むことにより、細胞膜の浸透性が高められる。生物学的利用能の増大は、ペプチドが修飾胆汁酸に結合された時点で見られた。クレーマー（Ｋｒａｍｅｒ）ら著、胆汁酸に対するカップリングによるペプチドの腸内吸収、生化学ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２６９巻、第１４号、ｐ１０６２１〜６２７（１９９４）。吸収を増大するための特異的ポリペプチド配列の使用については、ポリペプチド鎖に対し薬物を付着させることで細胞内への薬物の浸透性が増強されたことを示す文献中で論述されている。例えば、スタンフォード大学のポール・ウェンダー（Ｐａｕｌ  Ｗｅｎｄｅｒ）は、細胞膜を横断した拡散を促進するためのシクロスポリン上のポリアルギニンタグの使用について報告した。ペネトラチン系はもう１つの例を提供している。このクラスの長さ約１６残基のペプチドは、オリゴヌクレオチド及びポリペプチドの吸収を増強することが示された。
【００２３】
活性物質送達系の分子量、分子サイズ及び粒度を制御することも重要である。可変的分子量は、予測不能な拡散速度及び薬物動態を有する。高分子量の担体は、細菌酵素によりほぼ全面的に結腸内で消化されるナプロキセンにリンクされたデキストランの場合がそうであるように、ゆっくりと又は遅く消化される。高分子量のミクロスフェアは通常高い含水率を有し、これは、水に不安定な活性成分について問題を提起する。非共有結合の固有の不安定さのため、活性物質とミクロスフェアの間の結合は通常、組成物の粒度を低減させるのに用いられる活発な条件に耐えられない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
かくして、一般的な体循環の中への活性物質のターゲティングされた送達を伴ってペプチド又はそのペンダント基に活性物質を付着させるという概念を包含する薬学組成物は、これまで報告されたことがない。さらに、胃腸管内の酵素作用によるペプチドからの活性物質の放出を教示する薬学組成物も全く存在しなかった。
【００２５】
活性物質が特異的細胞（例えば腫瘍促進細胞内）で放出されることを必要とせずむしろ一般的全身性送達のための活性物質の放出を結果としてもたらす活性物質送達系に対するニーズが、なおも存在している。
【００２６】
さらに、胃の中で存続しかつ小腸、刷子縁膜内、腸内上皮細胞内の又は血流中の酵素により基準活性物質を放出させることのできる活性物質の経口送達を可能にする活性物質送達系に対するニーズも存在する。本発明は同様に、所望の放出速度を達成するように分子質量及び共役体の物理化学特性を容易に操作できるような形で活性物質ペプチド共役体として活性物質を送達できる活性物質送達系に対するニーズにも対処している。患者の投薬にとって便利である持続的時限にわたり活性物質の放出を可能にする活性物質送達系に対するニーズがなおも存在する。
【００２７】
毎日の投薬必要量を減少させ組成物の時限放出又は制御放出型吸収を可能にする活性物質送達系を得ることに対するニーズも、一般的に認識されている。本発明は、活性物質が吸収される期間を延長し、現在予想されているよりも１回の投与量あたりの作用持続時間をさらに長くすることにより、これを達成している。これは、例えば、以前は１日４回の投薬を必要としていた場合でも１日２回だけ活性物質を摂取するといったような、投薬パラメータの全体的改善を導く。その代わり、現在１日１回の投薬頻度で与えられている数多くの活性物質に、正確に１２又は２４時間の投薬間隔に適した薬物動態特性が欠如している。現行の単一投与量の活性物質についての活性物質吸収の延長期間がなおも存在し、これは有益であると思われる。
【００２８】
従って、上述のようなその吸収パラメータ及び安定性に関する活性物質の性能を改善しながら、活性物質に付随する技術面、調節面及び財政面のリスクを低減できる新しい分子組成物の使用を可能にする薬物送達系に対するニーズがなおも存在している。さらに、ペプチドからの薬物の放出が血流中のペプチド−薬物共役体に対する酵素作用によってか又は消化管内のペプチド−薬物共役体に対する酵素作用とそれに続く腸又は胃を通しての吸収によって発生し得る一般的体循環にターゲティングされた活性物質送達系に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、ペプチドに対する活性物質の共有結合による付着を提供する。本発明は、本書でキャリアペプチドとも呼ばれているアミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドの側鎖又はＣ末端、Ｎ末端に対して例えば薬学的薬物及び栄養素などを含む活性物質を直接共有結合させるという点で、上述の技術と区別することができる。もう１つの実施形態においては、活性物質自体がアミノ酸活性物質である場合、活性物質は、ペプチド結合を通してＣ末端又はＮ末端のいずれかで鎖の一部を成していてもよいし、又は活性物質の両側でペプチド結合を介してポリペプチド内に散在させられていてもよい。
【００３０】
もう１つの実施形態においては、ペプチドは主として胃の中で、立体配座保護を通して活性物質を安定化する。この利用分野においては、活性物質の送達は一部、キャリアペプチドのアンフォールディングの動態により制御される。上部消化管内への進入の時点で、内因性酵素は、キャリアペプチドのペプチド結合を加水分解することにより体が吸収するための活性成分を放出する。この酵素作用は、徐放メカニズムの第２段階を導入する。
【００３１】
もう１つの実施形態においては、本発明は、ペプチド及びペプチドに共有結合している活性物質を含む組成物を提供している。好ましくはペプチドは（ｉ）オリゴペプチド、（ｉｉ）２０の自然に発生するアミノ酸（Ｌ又はＤ異性体）のうちの１つ、又はその異性体、類似体又は誘導体のホモ重合体、（ｉｉｉ）２つ以上の自然に発生するアミノ酸（Ｌ又はＤ異性体）又はその異性体、類似体又は誘導体のヘテロ重合体、（ｉｖ）合成アミノ酸のホモ重合体、（ｖ）２つ以上の合成アミノ酸のヘテロ重合体又は（ｖｉ）１つ以上の自然に発生するアミノ酸及び１つ以上の合成アミノ酸のヘテロ重合体である。
【００３２】
本発明は、キャリアペプチド及びキャリアペプチドに対し共有結合された活性物質を含む組成物を提供する。好ましくは、キャリアペプチドは、（ｉ）アミノ酸、（ｉｉ）ジペプチド、（ｉｉｉ）トリペプチド、（ｉｖ）オリゴペプチド又は（ｖ）ポリペプチドである。キャリアペプチドは同様に、（ｉ）自然に発生するアミノ酸のホモ重合体、（ｉｉ）２つ以上の自然に発生するアミノ酸のヘテロ重合体、（ｉｉｉ）合成アミノ酸のホモ重合体、（ｉｖ）２つ以上の合成アミノ酸のヘテロ重合体又は（ｖ）１つ以上の自然に発生するアミノ酸及び１つ以上の合成アミノ酸のヘテロ重合体でもあり得る。
【００３３】
担体及び／又は共役体のさらなる実施形態は、担体／共役体の未付着部分が自由かつ無保護の状態にあるというものである。
【００３４】
もう１つの実施形態では、本発明はさらに、活性物質が共有結合している状態で、アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチドを含む組成物を提供する。好ましくは、アミノ酸、ジペプチド又はトリペプチドは、（ｉ）２０の自然に発生するアミノ酸（Ｌ又はＤ異性体）のうちの１つ、又はその異性体、類似体又は誘導体、（ｉｉ）２つ以上の自然に発生するアミノ酸（Ｌ又はＤ異性体）又はその異性体、類似体又は誘導体、（ｉｉｉ）合成アミノ酸、（ｉｖ）２つ以上の合成アミノ酸、又は（ｖ）１つ以上の自然に発生するアミノ酸及び１つ以上の合成アミノ酸である。好ましくは、アルキル側鎖を伴う合成アミノ酸は、長さがＣ１〜Ｃ１７、より好ましくは長さがＣ１〜Ｃ６のアルカリから選択される。
【００３５】
１つの実施形態においては、活性物質共役体は、自然に発生するか又は合成のアミノ酸のいずれかである単一アミノ酸に付着されている。もう１つの実施形態においては、活性物質共役体は、自然に発生するアミノ酸及び合成アミノ酸のあらゆる組合せであり得るジペプチド又はトリペプチドに付着させられている。もう１つの実施形態においては、アミノ酸はプロテアーゼによる消化のため、Ｌ−アミノ酸から選択される。
【００３６】
もう１つの実施形態においては、従来の技術を用いて、ペプチド担体を調製することができる。好ましい技術は、アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物の混合物の共重合である。もう１つの実施形態では、組換え型微生物の発酵プロセスとそれに続く適切なペプチドの収獲及び浄化を通してペプチドを調製することができる。代替的には、アミノ酸の特定の配列が望ましい場合、特定の性能特性についての特定の物理化学特性をもつペプチドを生成するために、自動型ペプチド合成装置を使用することができる。
【００３７】
好ましい実施形態では、活性物質は無機酸又はカルボン酸であり、カルボキシレート又は酸性基は、ペプチドのＮ末端に共有結合している。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質はスルフォンアミド又はアミンであり、アミノ基はペプチドのＣ末端に対し共有結合している。もう１つの実施形態においては、活性物質はアルコールであり、アルコール基はペプチドのＣ末端に共有結合している。
【００３８】
もう１つの実施形態においては、活性物質はそれ自体アミノ酸であり、好ましくは、ペプチドリンクされた形でペプチド内に共有結合により散在させられるか又は、ペプチドの側鎖、Ｎ末端又はＣ末端に共有結合している。この実施形態においては、アミノ酸活性物質がＣ末端又はＮ末端に付着している場合、その結果として活性物質は末端アミノ酸となり、それぞれＣ−キャッピング又はＮキャッピングされているとみなされる。
【００３９】
活性物質は、従来の技術を用いてポリペプチドの側鎖に共有結合している可能性がある。好ましい一実施形態においては、それぞれアミド又はエステルを形成するべく、ペプチド側鎖のアミン又はアルコール基に対して活性物質を含有するカルボン酸を付着させることができる。もう１つの好ましい実施形態においては、アミド又は新グアニン基を形成させるべく、側鎖のカルボキシレート、カルバミド又はグアニン基に対して活性物質を含有するアミンを付着させることができる。本発明のさらにもう１つの実施形態においては、ペプチドの事実上あらゆる側鎖を付着させることができるように全ての化学的化合物クラスのグループの中からリンカーを選択することができる。
【００４０】
ポリペプチドに対する活性物質の側鎖付着の好ましい実施形態においては、ホモ重合体又はヘテロ重合体のいずれかにおいて用いられるアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、リジン、システイン、トレオニン、アスパラギン、アルギニン、チロシン及びグルタミンの中から選択される。ペプチドの好ましい例には、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ及びＬｅｕのホモ重合体及び（Ｇｌｕ）ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒのヘテロ重合体が含まれる。
【００４１】
もう１つの実施形態においては、キャリアペプチドに対する活性物質の直接的付着は、安定した化合物を形成しない可能性があり、従って活性物質とペプチドの間のリンカーの取込みが必要とされる。リンカーは、キャリアペプチドに対し共有結合するためにカルボキシレート、アルコール、チオール、オキシム、ヒドラキソン、ヒドラジド、又はアミン基といったような官能ペンダント基を有するべきである。１つの好ましい実施形態においては、活性物質はアルコールであり、アルコール基はリンカーを介してペプチドのＮ末端に対し共有結合されている。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質は、それぞれケタル又はアセタルの形成を通してリンカーに付着しているケトン又はアルデヒドであり、リンカーはキャリアペプチドに付着したペンダント基である。さらにもう１つの好ましい実施形態においては、活性物質はアミド、イミド、イミダゾール又は尿素であり、ここで窒素はリンカーに付着し、リンカーのペンダント基はキャリアペプチドに付着している。
【００４２】
本発明は同様に、ペプチド及びこのペプチドに共有結合している活性物質を含む組成物を調製するための方法をも提供している。該方法は、以下の段階を含んでなる：
（ａ）  活性物質／アミノ酸複合体を形成するべくアミノ酸の側鎖（及び／又はＮ末端及び／又はＣ末端）に対して活性物質を付着させる段階；
（ｂ）  活性物質／アミノ酸複合体から活性物質／アミノ酸複合体ＮＣＡを形成するか又はアミノ酸複合体Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を形成する段階；及び
（ｃ）  活性物質／アミノ酸複合体Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を重合する段階。
【００４３】
好ましい実施形態においては、活性物質は、薬学的作用物質又は添加剤である。もう１つの好ましい実施形態では、ステップ（ｃ）の前に第２の活性物質でステップ（ａ）及び（ｂ）が反復される。ステップ（ａ）及び（ｂ）がステップ（ｃ）に先立って第２の作用物質で反復された時点で、活性物質及び第２の活性物質がステップ（ｃ）で共重合される。ステップ（ｂ）は、活性物質が付着させられることなく、アミノ酸（例えばグリシン、アラニンなど）を内含でき、かくして、ステップ（ｃ）内の生成物は、ペプチドリンクされた形で散在させられたアミノ酸及び活性物質／アミノ酸複合体の共重合体となる。
【００４４】
上述の方法のさらなる実施形態においては、生物活性あるアミノ酸ＮＣＡのＮＣＡとその他のアミノ酸ＮＣＡのＮＣＡを組合わせることで、ペプチドリンクされた形で一般的アミノ酸を伴うペプチド内に散在した生物活性アミノ酸の（ｃ）における生成物が生成されるように、アミノ酸自体が活性物質（例えばチロキシン又はＤＯＰＡ）であり得る。
【００４５】
代替的には、活性物質／アミノ酸複合体は、固相又は溶液相のペプチド合成のための合成モジュールとして役立つことができる。ここでは、α−アミノ基、α−カルボキシレート又は側鎖官能基により、選択されたアミノ酸に対し薬物を付着させることができる。樹脂マウントのペプチド合成を使用することにより、ペプチド組成物、投入度及び薬物の相対的位置づけをよりうまく制御することが可能になる。かくして、これらのモジュールの使用は、ペプチド内の特定の場所において特定された薬物を取込むための唯一のアプローチとなっている。
【００４６】
かくして、本発明のさらなる実施形態は、側鎖で修飾されたアミノ酸から誘導された新規アミノ酸を内含するべく現行のペプチド合成技術の範囲を拡張することにある。さらに、アミノ酸のＮ末端を、Ｎキャッピングされた薬物−ペプチド共役体のために修飾することが可能である。同様にして、アミノ酸のＣ末端を薬物で誘導体化して、究極的にＣキャッピングされたペプチド−薬物共役体を生成することも可能である。
【００４７】
本発明は、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドに対して活性物質を共役させる合成を提供する。本発明のもう１つの実施形態は、剤形信頼性及びバッチ間の再現性である。
【００４８】
もう１つの実施形態においては、活性物質送達は一般的体循環にターゲティングされる。ペプチドからの活性物質の放出は、血流中のペプチド−活性物質共役体に対する酵素作用又は、消化管内のペプチド−活性物質共役体に対する酵素作用とそれに続く規則的進入路による腸又は胃を通しての吸収によって起こり得る。
【００４９】
もう１つの実施形態においては、本発明は同様に、患者に対して活性物質を送達するための方法において、患者がヒト又はヒト以外の動物であり、ペプチド及びペプチドに対し共有結合している活性物質を含む組成物を患者に対して投与する段階を含んでなる方法をも提供している。好ましい実施形態においては、活性物質は、酵素触媒作用によって組成物から放出される。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質は、酵素触媒作用による放出の薬物動態に基づいた時間依存型の要領で放出される。
【００５０】
もう１つの好ましい実施形態においては、一般アミノ酸はグルタミン酸であり、側鎖付着型活性物質／グルタミン酸複合体はペプチドの加水分解の時点でペプチドから放出され、次に活性物質は同時分子内アミノ基転移によりグルタミン酸から放出される。もう１つの好ましい実施形態においては、グルタミン酸は、アスパラギン酸、アルギニン、アスパラギン、システイン、リジン、トレオニン及びセリンからなる群の中から選択されたアミノ酸により置換され、ここで活性物質はアミノ酸の側鎖に付着させられてアミド、チオエステル、エステル、エーテル、チオエーテル、カルボネート、無水物、オルトエステル、ヒドロキサム酸、ヒドラゾン、スルフォンアミド、スルフォンエステル、硫黄のその他の誘導体又はカルバメートを形成する。さらにもう１つの実施形態においては、グルタミン酸は、アミン、アルコール、スルフヒドリル、アミド、尿又は酸官能基を含むペンダント基を伴う合成アミノ酸で置換される。
【００５１】
本発明の組成物には、１つ以上のマイクロカプセル化剤、添加剤及び薬学的に受容可能な賦形剤も含まれる可能性がある。活性物質は、共有結合、イオン、親水性相互作用を通してか又はその他のいくつかの非共有結合手段によって、マイクロカプセル化剤、添加剤又は薬学的に受容可能な賦形剤に対して結合可能である。マイクロカプセル化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アミノ酸、炭水化物又は塩の中から選択可能である。ペプチド消化の遅延が望まれる場合には、タンパク質のアンフォールディングを遅延させるためにマイクロカプセル化剤を使用することができる。もう１つの実施形態においては、組成物内に添加剤が含まれる場合、この添加剤は好ましくは腸膜又は胃膜の浸透性を増強させるか又は腸内輸送体を活性化させることによってより優れた吸収を付与する。
【００５２】
腸壁は、主としてムチンからなる粘膜表層でコーティングされている。ムチンに結合できる数多くの試薬が同定されてきた。もう１つの実施形態においては、本発明は、腸壁に対して全複合体を生物付着させるためペプチド／薬物共役体に対しムチン結合性添加剤を結合させる独特の能力を提供する。腸壁には、ビタミンＫといったような数多くのビタミンを含むさまざまな試薬のための受容体が含浸されている。例えばペプチド−活性物質共役体に対してビタミンＫを結合させると、はるかに長い時間全複合体が腸内に保持されることになる。添加剤が腸の粘膜表層に対し生物付着し、かくして腸内の薬物−ペプチド共役体の輸送時間が延長させペプチド消化ひいては薬物の生物学的利用能を最大にすることができるというのが、本発明のさらなる実施形態である。
【００５３】
もう１つの好ましい実施形態においては、組成物はさらに、マイクロカプセル化剤を含み、活性物質共役体は、マイクロカプセル化剤の膨潤又は溶解、そしてそれに続く、活性物質を放出すべく酵素の作用を次に受けなくてはならない活性物質共役体の拡散によって、組成物から放出される。さらにもう１つの好ましい実施形態においては、組成物はさらに、ペプチドに対し共有結合させられた添加剤を含んで成り、組成物からの添加剤の放出は、ペプチドに対する酵素作用により制御される。添加剤は、活性物質の２相性放出のため、キャリアペプチド活性物質共役体内にマイクロカプセル化され得る。もう１つの好ましい実施形態では、ペプチド−活性物質共役体をマイクロカプセル化させることができ、ここで、ペプチド−活性物質は２相的に放出され、最初は溶媒化又は膨潤といった物理化学的手段を通して放出され、その後活性物質が酵素作用によりペプチド担体から放出される。本発明のさらにもう１つの実施形態においては、活性物質はペプチド結合を介してマイクロカプセル化剤に共有結合され得、ここで活性物質は、まずはペプチダーゼ作用とそれに続くマイクロカプセル化媒質からの活性物質の移動によって放出される。
【００５４】
本発明のもう１つの実施形態は、所望の性能特性を提供するため、分子量、サイズ、官能基、ｐＨ感度、溶解度、３次元構造及び消化性を含めた特定の物理化学特性を共役体に付与するためにさまざまなアミノ酸含有量のペプチドと活性物質を組合せることができる、ということにある。同様にして、特定の性能特性を付与するべく特定の好ましいペプチドと共にさまざまな活性物質を使用することもできる。２０の自然に発生するアミノ酸のうちの１つ以上のものを使用することによって付与される活性物質の安定性、放出及び／又は吸着特性に関する有意な利点が、活性物質と共に形成された共役体に対し特異的な安定性、消化性及び放出特性を付与するペプチドの物理化学特性において明白である。
【００５５】
キャリアペプチドを構成するアミノ酸は、組成物の最大の安定性及び最適な性能が達成されるようにキャリアペプチドが活性物質の薬理学的需要及び化学的構造に適合できるようにするツールセットであるという概念が、本発明のもう１つの実施形態である。
【００５６】
もう１つの好ましい実施形態においては、アミノ酸鎖の長さを、異なる送達基準に合うように変動させることができる。生物学的利用能が増大した送達のためには、活性物質を単一乃至は８個のアミノ酸に付着させることができるが、２〜５個のアミノ酸範囲が好ましい。活性物質の送達の変調又は生物学的利用能の増大のためには、好ましいオリゴペプチド長はアミノ酸２〜５０個の間である。立体配座保護、消化時間の延長及び徐放のためには、好ましいアミノ酸長は８〜４００個のアミノ酸である。もう１つの実施形態においては、本発明の共役体は同様に、大型及び小型分子活性物質の両方について適している。本発明のもう１つの実施形態においては、キャリアペプチドは活性物質−ペプチド共役体の溶解度を制御し、活性物質の溶解度によって左右されない。従って、共役体−薬物組成物により提供される持続型又はゼロ次動態のメカニズムは、標準的な溶解制御型徐放方法で見られる厄介な処方及び放出の不規則性を回避させる。
【００５７】
もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質共役体は、ターゲティングされた送達が達成できるように特定の受容体と相互作用するように組成物が設計されるような形で添加剤を取込むことができない。これらの組成物は、腸内のあらゆる領域内でかつ腸壁に沿った特定の部位においてターゲティングされた送達を提供する。もう１つの好ましい実施形態においては、標的細胞内への進入に先立ちペプチド共役体から基準活性物質として活性物質が放出される。もう１つの好ましい実施形態においては、使用される特定のアミノ酸配列は、特定の細胞受容体にターゲティングされておらず、又特定の遺伝子配列による認識のために設計されてもいない。さらに好ましい実施形態においては、ペプチド担体は、腫瘍促進細胞による認識のために設計されかつ／又はそれによって認識されていない。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質送達系は、活性物質が特定の細胞の内部で又は細胞内で放出されることを必要としない。好ましい実施形態においては、担体及び／又は共役体はまさに体内での特異的認識という結果をもたらす（例えば、ガン細胞による、プライマによる、化学走化性活性を改善するため、血清タンパク質（例えばキニン又はエイコサノイド）のための特定の結合部位についての配列による）。
【００５８】
もう１つの実施形態においては、活性輸送体により認識され取上げられた添加剤に対して活性物質を付着させることができる。より好ましい例においては、活性輸送体は胆汁酸活性輸送体ではない。もう１つの実施形態においては、本発明は、送達のため、活性輸送体により認識され取上げられた添加剤に対する活性物質の付着を必要としない。
【００５９】
ミクロスフェア／カプセルを本発明の組成物と組合せて使用することができるものの、好ましくは、組合せはミクロスフェア／カプセルと共に取込まれず、徐放を改善するためにさらなる添加物を必要としない。
【００６０】
もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質はホルモン、グルタミン、メトトレキセート、ダウノルビシン、トリプシン−カリクレイン阻害剤、インシュリン、カルモジュリン、カルシトニン、ナルトレキソン、Ｌ−ドーパ、インターロイキン、ゴナドリベリン、ノルエチンドロン、トルメチン、バラシクロビル、タキソール、ＧＡＢＡ類似体、Ｌ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、自然に発生するアミノ酸、ビス−（２−クロロエチル）アミン含有ナイトロジェンマスタード、ポリペプチド、４つ以上のアミノ酸を伴って線状オリゴペプチドから誘導されたペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド、シクロファン誘導体、ジエチレントリアミノペンタアセテート誘導体、ヒスタミン、ステロイド又は銀スルファジアジンではない。活性物質がペプチド活性物質である好ましい実施形態においては、活性物質が修飾されていないこと（例えば、アミノ酸構造が置換されていないこと）が好ましい。
【００６１】
好ましい実施形態においては、本発明は、互いに結合されているもののそれ以外には構造の修飾のない担体及び活性物質を提供している。この実施形態はさらに、活性物質のための付着場所以外の遊離カルボキシ及び／又はアミン末端及び／又は側鎖基を有する担体として記載することができる。より好ましい実施形態においては、担体は、単一のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチドのいずれであろうと、自然に発生するアミノ酸のみを含んでなる。
【００６２】
好ましい実施形態においては、担体は、タンパク質輸送体（例えば、ヒストン、インシュリン、トランスフェリン、ＩＧＦ、アルブミン又はプロラクチン）、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ又はＰｈｅ−Ｐｈｅではない。好ましい実施形態においては、担体は同様に好ましくは、ＰＶＰ、ポリ（アルキレンオキシド）、アミノ酸共重合体又はアルキルオキシカルボニル（ポリアスパルテート／ポリグルタメート）又はアリールオキシカルボニルメチル（ポリアスパルテート／ポリグルタメート）といったような非アミノ酸置換体と共重合されたアミノ酸ではない。
【００６３】
好ましい実施形態においては、担体も共役体も、検定精製、結合研究又は酵素分析のために使用できない。
【００６４】
もう１つの実施形態においては、キャリアペプチドは、多数の活性物質が付着され得るようにする。共役体は、活性物質のみならず、その他の活性物質又はさらに送達を修飾する、放出を増強する、送達をターゲティングする及び／又は吸着を増強することのできるその他の修飾済み分子と組合わせた状態の活性物質の多数の付着を可能にするという付加的な恩恵を提供する。さらなる実施形態においては、共役体を同様に添加剤と組合わせることも、又マイクロカプセル化することもできる。
【００６５】
もう１つの実施形態においては、共役体は、薬物送達、細胞ターゲティング、及び生物学的応答性を含めた広範囲薬学的利用分野を提供する。
【００６６】
もう１つの実施形態においては、本発明は活性物質を安定化させて胃内での消化を防ぐことができる。さらに、活性物質の遅延又は徐放により薬理学的効果を延長させることもできる。徐放は、腸粘膜に生体付着する添加剤の付加的な共有結合を通してかつ／又はペプチドに対し活性物質が共有結合していることによって発生し得る。さらに、相乗効果を生み出すべく活性物質を組合わせることもできる。同様に、消化管内の活性物質の吸収は、付加された添加剤の相乗効果を通してか又はペプチドに対し共有結合していることによって、増強させることができる。
【００６７】
もう１つの好ましい実施形態においては、本発明の組成物は、摂取可能な錠剤又はカプセル、静脈内調製物、筋内調製物、皮下調製物、デポ−製剤移植片、経皮調製物、経口懸濁液、舌下調製物、経鼻投与調製物、吸入器又は肛門内座薬の形をしている。もう１つの実施形態においては、ペプチドはｐＨ依存的な形で組成物から活性物質を放出する能力をもつ。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質は、移植及び／又は注入物質以外の手段を通して調製及び／又は投与される。好ましい実施形態においては、活性物質共役体は、固定化された担体に結合せず、むしろ、消化系を通っての輸送及び遷移用に設計される。
【００６８】
本発明の実施形態は、好ましくは活性輸送体により認識されかつ／又は取上げられた添加剤に結合されない。好ましくは、本発明の活性物質共役体は活性輸送体、又は細胞及び腫瘍上に発見される配列を認識する受容体といったような抗原性作用物質に付着していない。好ましくは、本発明の活性物質共役体は、４８時間未満、好ましくは１２〜２４時間の間で生物分解しないような移植可能な重合体に連結されていないか、又はこの重合体を構成する。本発明の活性物質共役体は好ましくは、基準活性物質として、腸からの吸収後血中に活性物質を放出するように設計されている。
【００６９】
もう１つの実施形態においては、経口以外の方法による活性物質共役体の投与の後、初回通過代謝は、そのペプチド構造に起因する肝臓酸化酵素の認識を避けることにより、防止される。
【００７０】
もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質はリンカーを使用することなく直接アミノ酸に付着される。
【００７１】
本発明は同様に、ペプチドが活性物質に対する立体配座保護を付与することになるような形でペプチドに活性物質を共有結合させる段階を含んでなる、活性物質を分解から保護するための方法をも提供する。
【００７２】
本発明は同様に、ペプチドを含む組成物からの活性物質の放出を制御するための方法であって、ペプチドに対し活性物質を共有結合させる段階を含んでなる方法をも提供している。本発明のさらなる実施形態は、さまざまな化学的及び治療上のクラスからの活性物質の性能の増強が、治療域内部での持続的血中レベルの同期を延ばすことによって達成されるということにある。標準的処方が優れた生物学的利用能を生み出す薬物については、血清レベルは、以下に例示されるように最適な臨床的効果について過度に早くかつ過度に急速にピークに達する可能性がある。腸酵素による消化の時点で活性物質を放出する特異的ペプチド共役体を設計しかつ合成することは、放出及び吸収プロフィールを媒介し、かくして、経時的な活性物質の吸収を円滑化しながら曲線より下の匹敵する部域を維持する。
【００７３】
【表１】
2010229140.tif 000003
【００７４】
共役体プロドラッグは、親化合物に対して徐放、又は長時間放出を提供しうる。徐放というのは、標準的に低速一次動態に向かって吸収をシフトさせることを意味する。長時間放出というのは、標準的に、化合物の吸収に対してゼロ次動態を提供することを意味する。生物学的利用能は、腸細胞及び肝臓による初回通過代謝及び腎臓によるクリアランス速度といったような、吸収速度以外の因子による影響も受ける可能性がある。これらの因子が関与するメカニズムは、薬物−共役体が吸収後に無傷であることを必要とする。時限放出のためのメカニズムは、数多くの因子のうちの任意のもの又は全てに起因する可能性がある。これらの因子には、１）管腔消化酵素による親薬物の漸進的酵素的放出、２）腸粘膜の表面関連酵素による漸進的放出、３）腸粘膜細胞の細胞内酵素による漸進的放出、４）血清酵素による漸進的放出、５）薬物吸収を受容体結合のためのＫｍならびに受容体密度に依存するものにする、受動的摂取メカニズムから能動的吸収メカニズムへの転換、６）より漸進的な溶解を結果としてもたらす親薬物の溶解度の低減、７）溶解した薬物の量を増大させ、かくして利用可能な量の増加に起因するさらに長時間にわたる吸収を結果としてもたらす溶解度の増加、が含まれる。
【００７５】
酵素媒介型放出技術の潜在的利点は、以上に記載された例を超えて広がるものである。吸収の増加の恩恵を受け得る活性物質については、この効果が、ペプチドの１つ以上のアミノ酸に対してこれらの活性物質を共有結合させかつ前述のように薬物を患者に投与することによって達成されるというのが本発明の実施形態である。本発明は同様に、活性物質の吸収を容易にするための腸上皮輸送系に対するターゲッティングをも可能にする。より優れた生物学的利用能は、それ自体、所要投与量の削減に寄与する。かくして、放出を変調させ上述の要領で活性物質の生物学的利用能を改善させることにより、活性物質の毒性の低下を達成することができる、というのが、本発明のさらなる実施形態である。
【００７６】
アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドの付着は、アミノ酸受容体及び／又はジ及びトリペプチド受容体（ＰＥＰＴ輸送体）によってアミノ酸−プロドラッグがとり上げられ得るような形で親薬物を重合体−薬物共役体へと転換することを含めて、任意の数のメカニズムにより親薬物の吸収／生物学的利用能を増強することができる、というのが本発明のもう１つの実施形態である。このことは、腸内の酵素活性の副産物が、１〜３個のアミノ酸が付着した状態でプロドラッグを生成できることから、重合体薬物共役体についても言えるかもしれない。その上、プロドラッグの結合及び摂取においてその他の受容体も活性でありうるということが考えられる。薬物吸収のために付加的なメカニズム（単複）を追加すると、特にその付加的なメカニズムが親薬物の吸収メカニズムよりもさらに効率が良い場合に、その生物学的利用能が改善される可能性がある。多くの薬物は、受動的拡散により吸収される。従って、プロドラッグは腸管腔内での酵素活性により漸進的に親薬物へと転換され得ることから、化合物に対してアミノ酸を付着させることで、吸収メカニズムを受動的なものから能動的なものへ又は場合によっては、能動及び受動摂取の組合せへと転換することが可能である。
【００７７】
活性物質の効率が、さらに低い活性物質血清濃度によって増強されるというのが、本発明のもう１つの実施形態である。さらに、キャリアペプチドに対してさまざまな活性物質を共役させかくして活性物質の放出及び吸収を持続させることは、真の１日１回の薬物動態を達成する一助となる、ということも又本発明のもう１つの実施形態である。本発明のもう１つの実施形態においては、例えばペプチド−アテノロール共役体の投与後により恒常なアテノロールレベルで達成できるものといったように、山と谷を改善することができる。
【００７８】
本発明のもう１つの実施形態においては、使用されるアミノ酸は、必要とされる送達に基づいて或る一定のｐＨ又は温度で共役体を多少の差こそあれ不安定にすることができる。さらにもう１つの実施形態においては、アミノ酸の選択は、所望の物理的特性によって左右されることになる。例えば、嵩又は親油性の増加が望まれる場合には、キャリアポリペプチドはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン及びチロシンを内含することになる。一方、ペプチドの疎水性を増大させるためには、極性アミノ酸を選択することができる。もう１つの実施形態においては、同じキャリアペプチドに対する多数の活性物質又は添加剤を伴う付着点のために、反応性側鎖を伴うアミノ酸（例えばグルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、リジン、アスパラギン酸、セリン、トレオニン及びシステイン）を取込むことができる。この実施形態は、２つ以上の活性物質の間での相乗効果を提供するために特に有用である。
【００７９】
もう１つの実施形態では、ペプチドは、腸管腔内で見られるか又は刷子縁膜に付随するいくつかのアミノペプチダーゼのうちのいずれか１つにより加水分解され、従って空腸又は回腸内で活性物質の放出及びその後の吸収が起こり得る。もう１つの実施形態においては、信頼性、再現性及び／又は活性物質投入の増大を提供するために、担体分子の分子量を制御することができる。
【００８０】
もう１つの実施形態においては、本発明はＣａｃｏ−２細胞を用いた共役体のテスト方法を提供する。
【００８１】
以上の一般的記載及び以下の詳細な記載の両方共が本発明の単なる一例であり、それを制限するものではないということを理解すべきである。本発明のこれらの及びその他の態様ならびにさまざまな利点及び有用性は、好ましい実施形態についての詳細な説明及び添付図面を参照することによりさらに明らかになることだろう。
【００８２】
本発明は同様に、製造及び送達を容易にする、保護されていない活性物質に対するニーズにも対処するものである。本発明は又、所望の放出速度を達成するべく共役体の分子質量及び物理化学的特性を容易に操作できるような形で活性物質ペプチド共役体として胃を通して活性物質を送達することのできる活性物質送達系に対するニーズにも対処する。本発明は同様に、患者の投薬にとって利便性の高いものである、長時間にわたる活性物質の放出を可能にする活性物質送達系に対するニーズにも対処する。本発明は同様に、胃を通しての保護を提供することになるものの、この活性物質が特定の細胞内部で又は細胞内で放出されることを必要としない活性物質送達系に対するニーズにも対処する。
【００８３】
本発明の実施形態は好ましくは、抗原応答を生成したりその他の形で宿主内の免疫系を刺激したりしない。もう１つの好ましい実施形態においては、キャリアペプチドに対し付着された活性物質共役体は、投与された時点で免疫応答を作り出すために用いられる。
【００８４】
本発明は、添付図面と結びつけて以下の詳細な説明を読むことによって最も良く理解される。以下の図が図面に含まれている。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】グルタミン酸の分子内のアミノ基転移反応について記載している。
【図２】腸内上皮細胞培養内のポリトロイドのインサイチュ消化を例示す。
【図３】Ｔ４単独に比較したポリＴ４からのＴ４の改善された吸着を例示している。
【図４】Ｃａｃｏ−２単層を交差する無傷のポリトロイドが無い状態で経時的な（４時間）先端側のポリトロイドの量の減少を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
本出願全体を通して、「ペプチド」という語の使用には、単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド又はキャリアペプチドが含まれるものとする。オリゴペプチドには、２個〜７０個のアミノ酸が含まれるものとする。さらに、活性物質共役体のための特定の実施形態を例示するために、本発明は、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドに対して付着された活性物質であるものとして記載されることもある。共役体の好ましい長さ及びその他の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。
【００８７】
変調には、少なくとも、変化に影響を及ぼすこと又はその他の形で全吸収、吸着速度及び／又はターゲット送達を変更することが含まれるものとする。徐放という語には、少なくとも、単独で送達された基準薬物に比べたキャリアペプチド活性物質組成物の送達の後の３６時間までの期間にわたる血流中の基準薬物の量の増大が含まれるものとする。徐放はさらに、類似の送達経路を通しての従来の処方中の活性物質の放出に比べて長い時間にわたる血液体循環内への活性物質の放出として定義づけることができる。
【００８８】
活性物質は、キャリアペプチドのｐＨ依存性アンフォールディングにより組成物から放出されるか、又は酵素触媒作用によって組成物から放出される。好ましい実施形態においては、活性物質は、時間依存型の酵素触媒作用とキャリアペプチドのｐＨ依存性アンフォールディングの組合せにより組成物から放出される。活性物質は組成物から徐放の形で放出される。もう１つの好ましい実施形態においては、組成物からの活性物質の徐放はゼロ次又はほぼゼロ次の薬物動態を有する。
【００８９】
本発明は、活性物質送達のための複数の利点を提供する。まず第１に、本発明は、活性物質を安定化し、胃の中での消化を防ぐことができる。さらに、薬理学的効果は、活性物質の遅延放出又は徐放によって延長可能である。徐放は、活性物質がペプチドに対し共有結合していることによって及び／又は腸粘膜に生体接着する添加剤の付加的な共有結合を通して起こる可能性がある。その上、相乗効果を生成するべく、活性物質を組合わせることができる。同様に、腸管内の活性物質の吸収は、ペプチドに対し共有結合していることによってか又は付加された添加剤の相乗効果を通して増強され得る。本発明は同様に、特異的作用部位への活性物質のターゲット送達をも可能にする。
【００９０】
キャリアペプチドにより活性物質に付与される増強された性能の大部分は、組成物の構造により説明がつく。タンパク質、オリゴペプチド及びポリペプチドは、一次、二次及び三次構造を有するアミノ酸の重合体である。ペプチドの二次構造は、ペプチド鎖の局所的立体配座であり、らせん、プリーツシート及びターンからなる。ペプチドのアミノ酸配列及び鎖の立体配座に対する構造的制約が、分子の空間的配置を決定する。二次構造のフォールディング及び側鎖の空間的配置は三次構造を構成する。
【００９１】
ペプチドは、その上の隣接する原子と溶剤分子の間の関連づけされた力学のためにフォールディングを起こす。ペプチドのフォールディング及びアンフォールディングの熱力学は、特定のモデルに依存するペプチドの特定の条件の自由エネルギーにより定義づけされる。ペプチドフォールディングプロセスには、なかでも、疎水性コア内へのアミノ酸残基のパッキングが関与する。ペプチドコアの内側のアミノ酸側鎖は、アミノ酸結晶と同じ体積を占有している。従ってフォールディングしたペプチドの内部は、油の滴よりはむしろ結晶質固体のようであり、従って、ペプチドの安定性に寄与する力を決定するための最良のモデルは固体基準状態である。
【００９２】
ペプチドフォールディングの熱力学に寄与する主たる力は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、静電気相互作用、配位エントロピー及び疎水性効果である。ペプチド安定性を考慮すると、疎水性効果というのは、ペプチド内部から無極基を除去しそれらを水に露呈することのもつエネルギー面の帰結を意味する。固体基準状態におけるペプチドアンフォールディングとアミノ酸加水分解のエネルギーを比較すると、疎水性効果は優勢な力である。ペプチドフォールディングプロセスの間に水素結合が確立され、水との水素結合を犠牲にして分子内結合が形成される。水分子は、パッキングされた疎水性ペプチドコアから「押し出され」る。これらの力は全て、組合わさって、フォールディングしたペプチドの全体的安定性に寄与し、ここで理想的パッキングが発生する度合がペプチドの相対的安定性を決定する。最大パッキングの結果は、溶剤からの最大の遮へいを有する、残基又は疎水性コアの中心を生成するということにある。
【００９３】
疎水性活性物質がペプチドの疎水性コア内に常在することになる確率は高いことから、活性物質が放出され得る前にペプチドをアンフォールディングするためのエネルギーが必要となる。アンフォールディングプロセスは、アミノ酸を水和するか又はペプチドの溶融温度を達成することにより疎水性効果を克服することを必要とする。水和熱は、ペプチドの不安定化である。標準的には、ペプチドのフォールディング状態は、アンフォールディング状態に比べて約５〜１５ｋｃａｌ／モルだけ有利である。それでも、中性のｐＨ及び室温でアンフォールディングするペプチドには化学的試薬が必要である。実際、不可逆的な化学又は立体配座プロセスの始まる前に、ペプチドの部分的アンフォールディングが往々にして観察される。その上、ペプチド立体配座は、一般に有害な化学反応の速度及び程度を制御する。
【００９４】
ペプチドによる活性物質の立体配座保護は、ペプチドのフォールディング状態の安定性及び作用物質の分解に付随する熱力学によって左右される。作用物質の分解に必要な条件は、ペプチドアンフォールディングとは異なるものであるべきである。
【００９５】
アミノ酸の選択は、望ましい物理的特性により左右されることになる。例えば、嵩又は親油性の増大が望まれる場合には、キャリアペプチドは、嵩高い親油性の側鎖をもつアミノ酸について富化されることになる。一方極性アミノ酸については、ペプチドの親水性を増大させるようにこれを選択することができる。
【００９６】
ｐＨ制御されたペプチドアンフォールディングのために、イオン化アミノ酸を選択することができる。アスパラギン酸、グルタミン酸及びチロシンは、胃の中で中性の電荷を担持するが、腸内に入った時点でイオン化することになる。換言すると、ヒスチジン、リジン及びアルギニンといったような塩基性アミノ酸は胃の中でイオン化し、アルカリ性の環境の中で中性である。
【００９７】
芳香族残基の間のπ−π相互作用、プロリン添加によるペプチド鎖のねじれ、ジスルフィド架橋及び水素結合といったようなその他の因子全てが、所望の性能パラメータのために最適なアミノ酸配列を選択する上で使用可能である。線状配列の順序づけは、これらの相互作用をいかに最大限にできるかに影響を及ぼす可能性があり、ポリペプチドの二次及び三次構造を導く上で重要である。
【００９８】
キャリアペプチドの可変的分子量は、活性物質放出動態に対し深刻な効果をもつ可能性がある。その結果、低分子量の活性物質送達系が好まれる。本発明の１つの利点は、所望の立体配座保護レベルに応じてペプチドの鎖長及び分子量を最適化できるという点にある。この特性は、放出メカニズムの第１段階の動態に合わせて最適化され得る。かくして、本発明のもう１つの利点は、キャリアペプチドの分子量を増大させることによって、長い放出時間を付与することができる、ということにある。
【００９９】
本発明のもう１つの有意な利点は、活性物質の放出の動態が主としてキャリアペプチドと活性物質の間の主要結合の酵素加水分解によって制御される、という点にある。腸の管腔内で、腸の細胞表面上で、そして腸の細胞表層内部でみられる酵素は、血流に到達する前にキャリアペプチドから薬物を完全に除去できる。従って、新規組成物の安全性に関する懸念は無くなる。
【０１００】
結腸特異的薬物送達のための薬物の共有結合用高分子担体として、デキストランが探究されてきた。一般的に、合計薬物−デキストラン共役体重量の１０分の１まで薬物を投入することしか可能ではなかった。前述の通り、多糖類は主として結腸内で消化され、薬物吸収は主として結腸内に限定される。デキストランに比べて、本発明は、少なくとも２つの重要な利点を有している。まず第１に、ペプチドは、腸管腔内に見い出され複数のアミノペプチダーゼのいずれか１つによって加水分解されるか又は刷子縁膜と会合させられ、従って活性物質放出及びその後の吸収は空腸及び回腸内で発生し得る。第２に担体分子の分子量を制御でき、かくして活性物質の投入量も制御可能である。
【０１０１】
実践的な一例として、下表１は、親油性アミノ酸（マイナス１水分子）及び選択された鎮痛剤及びビタミンの分子量を列挙している。
【０１０２】
【表２】
2010229140.tif 000004
【０１０３】
親油性アミノ酸は、胃を通しての立体配座保護が、オリゴペプチドに対する共有結合の容易さに基づいて選択された活性物質について重要であることから好ましい。ペプチド内へのその凝縮が考慮されるようにアミノ酸の分子量から１８個が差し引かれた。例えば、アスピリンにリンクされたグリシンのデカマ−（ＭＷ＝５８８）は、７５０という合計分子量を有することになり、アスピリンは、活性物質送達組成物の合計重量の２４％又はデキストランについての最大薬物投入量の２倍超を占めることになる。これは、Ｎ又はＣ末端利用分野のみについてであり、例えばデカグルタミン酸のペンダント基に対し付着されたこれらの活性物質については、１８０という分子量をもつ薬物は、おそらく５８％の投入量を有し得るが、これは完全に実用的ではないかもしれない。
【０１０４】
１つの実施形態においては、活性物質は、単一アミノ酸と４５０個のアミノ酸の間の長さ範囲をもつペプチドに付着されている。もう１つの実施形態においては、２〜５０個のアミノ酸が好まれ、１〜１２個のアミノ酸範囲がより好ましく、１〜８個のアミノ酸が最も好ましい。もう１つの実施形態においては、アミノ酸の数は１、２、３、４、５、６又は７アミノ酸の中から選択される。本発明のもう１つの実施形態においては、共役体の担体部分の分子量は約２，５００未満、より好ましくは約１０００未満そして最も好ましくは約５００未満である。
【０１０５】
もう１つの実施形態においては、活性物質共役体は、活性物質及び単一アミノ酸の２量体である。もう１つの実施形態においては、活性物質共役体はジペプチド又はトリペプチドに付着している。
【０１０６】
本発明の組成物は、４つの基本的タイプの付着を含む。これらの付着タイプはＣ−キャッピング、Ｎ−キャッピング、側鎖付着そして散在型と呼ばれる。Ｃ−キャッピング型は、直接又はリンカーを通してのペプチドのＣ末端に対する活性物質の共有結合を含む。Ｎ−キャッピング型は、直接又はリンカーを通してのペプチドのＮ末端への活性物質の共有結合を含む。側鎖付着は、直接又はリンカーを通してのペプチドの官能側鎖に対する活性物質の共有結合を含む。散在型は、それ自体アミノ酸である活性物質の付着を含む。この場合、活性物質はアミノ酸鎖の一部分を構成することになる。散在型はここでは、アミノ酸活性物質（薬物）がＣ末端、Ｎ末端にあるか又はペプチド全体を通して散在していることを含むように意図されている。アミノ酸活性物質がＣ末端又はＮ末端に付着している場合、その結果、活性物質は末端アミノとなり、それぞれＣキャッピング又はＮキャッピング型とみなされる。さらに、反応側鎖（例えばグルタミン酸、リジン、アスパラギン酸、セリン、トレオニン及びシステイン）をもつアミノ酸を、同じキャリアペプチドに多数の活性物質又は添加剤を付着させるために取込むこともできる。これは、２つ以上の活性物質の間の相乗効果が望まれる場合に特に有用である。本発明は同様に、多数の活性物質又はペプチド鎖に沿った活性物質の多数の付着部位の使用をも考慮している。本発明のさらなる実施形態は、以下の開示から明らかになることだろう。
【０１０７】
活性物質のアルコール、アミン又はカルボン酸基は、ペプチドのＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に対して共有結合している。付着の場所は幾分か官能基の選択により左右される。例えば、活性薬物がカルボン酸（例えばアスピリン）である場合には、オリゴペプチドのＮ末端が好ましい付着点である。活性物質がアミン（例えばアンピシリン）である場合には、Ｃ末端が、安定したペプチドリンクされた活性物質を達成するための好ましい付着点である。両方のケースつまりＣ末端及びＮ末端の例において、基本的に新しいペプチド結合を形成する１つの単量体単位が１つの分子をペプチドの末端に追加する。
【０１０８】
活性物質がアミンである場合、ペプチドのＣ末端に対してアミンを付着させる代替的方法は、アミンが、アミノ酸ＮＣＡの重合を開始させることができるようにすることにある。活性物質がアルコールである場合には、Ｃ末端又はＮ末端のいずれかが安定した組成物を達成するための好ましい付着点である。例えば、活性物質がアルコールである場合、アルコールは、ホスゲン又はトリホスゲンを伴うアルキルクロロホルメートへと転換され得る。この中間体は次に、カルバミン酸塩を介してリンクされた活性物質ペプチド組成物を生成するべくペプチド担体のＮ末端と反応させられる。カルバミン酸塩活性成分は次に、腸内ペプチダーゼ、アミダーゼ又はエステラーゼによりペプチド担体から放出され得る。
【０１０９】
代替的には、アルコール活性物質は、グルタミン酸のガンマカルボン酸塩に対して選択的に結合され得、次にこの共役体はペプチド担体のＣ末端に対して共有結合させられる。グルタミン酸−薬物共役体は２量体とみなすことができるため、この生成物は、グルタミン酸部分がペプチドと薬物との間のスペーサとして役立っているペプチド担体のＣ末端に対し２つの単量体単位を付加する。主要なペプチド結合の腸内酵素加水分解は、ペプチド担体からグルタミン酸−薬物部分を放出させる。このとき、グルタミン酸残基の新たに形成された遊離アミンは分子内アミン基転移反応を受け、かくして図１に示されているようにピログルタミン酸を同時に形成しながら活性物質を放出する。
【０１１０】
代替的には、グルタミン酸−薬物２量体は、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物のガンマエステルへと転換され得る。この中間体は、このとき、上述の通り、適切なあらゆる開始剤を用いて重合され得る。この重合の生成物は、多数のペンダント基に活性成分が付着されたポリグルタミン酸である。従って、キャリアペプチドの最大薬物投入量を達成することができる。さらにその他のアミノ酸−ＮＣＡをガンマエステルグルタミン酸ＮＣＡと共重合させて薬物送達系に対し特異的な特性を付与することもできる。
【０１１１】
代替的には、実施例の第ＩＩＩ項で示されているように、ポリセリンの側鎖のクロロ蟻酸塩にアルコールを添加することができる。生成物は炭酸塩であり、ここではペプチド結合の加水分解の時点で分子内再配置が起こって、その多くが上述の通りであった薬物を放出する。
【０１１２】
活性物質がケトン又はアルデヒドである場合には、ペプチドのＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に対する付着に適したペンダント基を有するリンカーを伴ってケタルが形成される。例えば、メチルナルトレキソンと反応するグルコースの例の中で示されているようにメチルナルトレキソンとグルコース又はメチルリボフラノシドの反応によってケタルを形成させることができる。このとき、糖部分からの残留遊離ヒドロキシルを、キャリアペプチドの適切な側鎖又はＣ末端に対する付着のためのアルコールとして処理することができる。
【０１１３】
本発明は同様に、官能側鎖を含有するその他のペプチドのために同じ作用メカニズムを付与する方法をも提供している。例としては、ポリリジン、ポリアスパラギン、ポリアルギニン、ポリセリン、ポリシステイン、ポリチロシン、ポリトレオニン、及びポリグルタミンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。このメカニズムは、好ましくはグルタミン酸−活性物質２量体によって終結するペンダント基上のスペーサ又はリンカーを通してこれらのペプチドまで並進することができる。側鎖付着させられたキャリアペプチド活性物質共役体は、好ましくは、必ずしもエステラーゼ活性ではなくペプチターゼを通して活性物質部分を放出する。代替的には、消化管内のその他のいずれかの常在酵素が放出に影響を及ぼしうるペンダント基に対し活性物質を直接付着させることができる。
【０１１４】
活性物質がアミド又はイミドである場合には、活性物質の窒素は、実施例の第ＶＩＩ：Ｄ項で示されているように、ジヒドロピランカルボン酸アルキルエステルにマイケル型で追加できる。Ｒ基は、ペプチドの側鎖とのトランスエステル化が起こるように電子求引基であるか、又はペプチドの側鎖の一部であり得る。リンカーからの活性物質の放出は、ペプチドカルボキシレート結合の加水分解とそれに続く関連する脱カルボキシル化／除去反応により付与される。
【０１１５】
活性物質を、既知の技術を用いてＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に対し共有結合させることができる。活性物質がアミノ酸（例えばチロキシン、トリヨードチロニン、ＤＯＰＡなど）である場合、活性物質を、上述のようにＮ末端、Ｃ末端又は側鎖に共有結合させるのに加え、ペプチドリンクされた形でペプチド鎖の内部で散在させることができる。アミノ酸活性物質と中性アミノ酸の散在型共重合体を、それぞれのアミノ酸ＮＣＡの混合物の重合により生成できるということが、本発明の好ましい実施形態である。
【０１１６】
本発明の組成物は、ペプチド及びペプチドに対して共有結合している活性物質を含んでなる。本発明で使用できる活性物質の例としては、単独で又は表２中に含まれるその他の作用物質と組合せた形で、表２に列挙されている活性物質が含まれるが、これらに制限されるわけではない。当業者であれば容易に理解するように、表２内に列挙された活性物質は、生物学的利用能及び／又は活性を容易にするように修飾を受けた形態で存在し得る（例えば表２中に列挙された活性物質のナトリウム塩、ハロゲン化物含有誘導体又はＨＣｌ形態）。従って、本発明は、表２に列挙された活性物質の変異体（すなわち塩、ハロゲン化誘導体、ＨＣｌ形態）を包含する。
【０１１７】
【表３】
2010229140.tif 000005
【０１１８】
【表４】
2010229140.tif 000006
【０１１９】
【表５】
2010229140.tif 000007
【０１２０】
【表６】
2010229140.tif 000008
【０１２１】
【表７】
2010229140.tif 000009
【０１２２】
【表８】
2010229140.tif 000010
【０１２３】
【表９】
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【０１２４】
【表１０】
2010229140.tif 000012
【０１２５】
【表１１】
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【０１２６】
【表１２】
2010229140.tif 000014
【０１２７】
【表１３】
2010229140.tif 000015
【０１２８】
【表１４】
2010229140.tif 000016
【０１２９】
【表１５】
2010229140.tif 000017
【０１３０】
本発明は、所望の溶解度、ｐＨ又はフォールディングに従って特異的特性を付与するべくさまざまなペプチドと異なる活性物質の組合せを可能にする。同様にして、特異的性能特性を生み出すため、特異的な物理化学特性を付与するためにさまざまなペプチドを使用することができる。本発明は、活性物質（単複）の安定性及び放出及び／又は吸着特性に関して有意な利点を提供している。本発明の共役体は同様に、大分子及び小分子の両方の送達にも適している。
【０１３１】
もう１つの実施形態においては、個々のアミノ酸として、オリゴペプチド内で又はポリペプチド内で２０の自然に発生するアミノ酸のうちの１つ以上のものを使用することによって、活性物質で形成された共役体に対し特異的安定性、消化性及び放出特性が付与される。
【０１３２】
もう１つの実施形態においては、活性物質共役体は、ターゲット送達を達成できるように、特異的常在酵素と相互作用するように設計されている。これらの共役体は、腸の全ての領域内及び腸壁に沿った特異的部位において、ターゲット送達を提供する。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質共役体は、ターゲット送達を達成できるように特異的受容体と相互作用するべく組成物が設計されるような形で、添加剤を取込むことができる。これらの組成物は、腸の全ての領域内及び腸壁に沿った特異的部位において、ターゲット送信を提供する。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質は標的細胞内への進入に先立ちペプチド共役体から基準活性物質として放出される。もう１つの好ましい実施形態においては、使用される特異的アミノ酸配列は特異的細胞受容体にターゲティングされず、又特異的遺伝子配列による認識のために設計されていない。より好ましい実施形態においては、ペプチド担体は認識のために設計されておらずかつ／又は腫瘍促進細胞によって認識されない。もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質送達系は、特異的細胞内部で又は細胞内で活性物質が放出されることを必要としていない。
【０１３３】
もう１つの実施形態においては、活性物質共役体は、多数の活性物質が付着できるようにする。共役体は、活性物質の多数の付着だけではなく、その他の活性物質と又はさらに送達を修飾し、放出を増強し、送達をターゲティングしかつ／又は吸着を増強させることのできるその他の修飾済み分子と組合せた形での活性物質多数の付着を可能にするという付加的な利点を提供する。一例を挙げると、共役体を同様に添加剤と組合せることもでき、又マイクロカプセル化させることもできる。
【０１３４】
本発明のもう１つの実施形態においては、組成物は、活性物質の生物学的利用能を増強させるための１つ以上の添加剤を内含する。そうでなければ吸収レベルの低い活性物質を用いる場合に、添加剤の付加が特に好ましい。例えば適切な添加剤には、管腔内にアミノペプチダーゼ−Ｎの触媒ドメインを放出するための効力ある酵素であるパパイン；刷子縁膜（ＢＢＭ）内の酵素を活性化させる糖認識物質；及びペプチドの吸収を増強するべくペプチドに付着させられた胆汁酸が含まれる。
【０１３５】
もう１つの実施形態においては、アミノ酸、オリゴペプチド又はポリペプチドの選択的付着を通して親薬物の溶解度を増大させることによって、吸収を改善させることができる。溶解度を増大させた結果として、溶出速度は増大する。従って、吸収のために利用できる薬物の合計量の増大が見られる。吸収が発生するためには薬物は溶解状態になくてはならないことから、生物学的利用能は増大させられる。
【０１３６】
もう１つの実施形態においては、組成物は、活性物質送達、細胞ターゲティング及び生物学的応答性の増強を含めた広範な薬学的利用分野を提供する。
【０１３７】
本発明は、活性物質送達のためのいくつかの利点を提供する。第１に、本発明は、活性物質を安定化し胃内での消化を防止できる。さらに、活性物質の遅延又は徐放により、薬理学的効果を延長することができる。徐放は、活性物質がペプチドに対し共有結合することによって、及び／又は腸粘膜に生体付着する添加剤の付加的な共有結合を通して起こり得る。さらに、活性物質は、相乗効果を生み出すために組合せることもできる。
【０１３８】
腸管内の活性物質の吸収は、ペプチドに対し共有結合していることによってか又は追加された添加剤の相乗効果を通して増強させることができる。本発明の好ましい実施形態においては、活性物質の吸収は、キャリアペプチドの専門化された一例である、以下輸送ペプチドと呼ぶべきペプチドへのその共有結合に起因して増大する。さらなる実施形態においては、輸送体ペプチドは、特定のペプチド輸送体を活性化する。さらにもう１つの実施形態においては、ペプチド輸送体は、ＰｅｐＴ１又はＰｅｐＴ２輸送体のいずれかである。好ましい実施形態においては、輸送体ペプチドは２個のアミノ酸を含有する。もう１つの好ましい実施形態においては、輸送体ジペプチドは、ＡｌａＳｅｒ、ＣｙｓＳｅｒ、ＡｓｐＳｅｒ、ＧｌｕＳｅｒ、ＰｈｅＳｅｒ、ＧｌｙＳｅｒ、ＨｉｓＳｅｒ、ＩｌｅＳｅｒ、ＬｙｓＳｅｒ、ＬｅｕＳｅｒ、ＭｅｔＳｅｒ、ＡｓｎＳｅｒ、ＰｒｏＳｅｒ、ＧｌｎＳｅｒ、ＡｒｇＳｅｒ、ＳｅｒＳｅｒ、ＴｈｒＳｅｒ、ＶａｌＳｅｒ、ＴｒｐＳｅｒ、ＴｙｒＳｅｒというリストの中から選択される。
【０１３９】
もう１つの実施形態においては、本発明は、活性輸送体を認識するか又はそれによって取上げられる添加剤に対する活性物質の付着を必要としない。本発明は同様に、特異的作用部位に対する活性物質のターゲット送達をも可能にする。
【０１４０】
もう１つの好ましい実施形態においては、アミノ酸の鎖長を、異なる送達基準に適合するように変動させることができる。一実施形態においては、本発明は徐放での活性物質の送達を可能にする。
【０１４１】
本発明は、活性物質のための標的細胞内への進入に先立ちアミノ酸共役体から基準活性物質として活性物質が放出されている以下の実施形態によってさらに特徴づけされる。もう１つの実施形態では、活性物質は、移植及び／又は注入物質以外の手段を通して調製かつ／又は投与される。本発明の実施形態は好ましくは、抗原性応答を生成せず、又その他の形で宿主内の免疫系を刺激しない。
【０１４２】
本発明のもう１つの実施形態においては、消化管外の方法により投与される組成物については、無傷の共役体は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４による生物形質転換及び輸送体Ｐ−糖タンパク質による流出を含めた腸細胞による初回通過代謝を受ける可能性が比較的低いかもしれない。これらの代謝因子の発現のために血中レベルを閾値未満に維持する組成物の三次元構造の維持又はその他のいくつかの手段を通して、免疫原性及び代謝効果が回避される。
【０１４３】
もう１つの好ましい実施形態においては、活性物質はリンカーを使用せずにアミノ酸に直接付着する。
【０１４４】
経口的に送達される薬物の吸収を予測するために、Ｃａｃｏ−２ヒト腸内上皮細胞の単層が増々使用されている。Ｃａｃｏ−２細胞は、腸の小さいセグメントを表わす集密的単層を形成するべく、２４ウェルのフォーマットでコラーゲンコーティングされた壁の表面上で成長させられる。ウェルは取外し可能であり、先端側を表わす（腸の管腔に面する）上部チャンバと、基底外側を表わす（漿膜薬物吸収部位）下部チャンバを収納している。単層を横断する電気抵抗をテストすることにより、上皮障壁の無欠性が監視される。薬物の吸収は、先端側に標本を付加しインキュベーション後の基底外側チャンバ内の薬物の濃度を検定することにより研究できる。
【０１４５】
小腸は、細胞外及び細胞内の両方の酸素を生成するきわめて専門化された上皮細胞で被覆された極めて大きい表面積を有する。Ｃａｃｏ−２細胞は同様に、小腸の上皮細胞に類似した酵素をも放出する。合成ペプチドを消化するためのモデルとしてＣａｃｏ−２細胞を用いることについては、あまり前例がない。しかしながら、Ｃａｃｏ−２トランスウェル単層の先端側でのペプチドからの薬物放出を測定することが可能である。グルタミン酸及びチロキシンの共重合体は、Ｃａｃｏ−２単層を横断したチロキシンの吸収を増強した。
【０１４６】
もう１つの実施形態では、本発明は、Ｃａｃｏ−２細胞を用いた共役体のテスト方法を提供する。
【０１４７】
表３は、ペプチドに対して共有結合している活性物質のリストを提供している。この表は又、活性物質共役体のための標準的使用部域リストをも提供している。
【０１４８】
【表１６】
2010229140.tif 000018
【０１４９】
【表１７】
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【０１５０】
【表１８】
2010229140.tif 000020
【０１５１】
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の薬学的に受容可能な賦形剤と化合物を組合わせることにより、薬学組成物の形に処方することができる。共役体は、粉末又は結晶質形状、液体溶液又は懸濁液の形で利用することができる。本発明の共役体は、局所投与、経口投与、注射による非経口的投与（静脈内、筋内又は皮下）によって、デポー移植片、鼻腔内調製物、吸入器として又は肛門内座薬として、を含めたさまざまな手段によって投与できる。注入可能な組成物は、水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は油性又はエマルジョンといった形をとることができ、さまざまな調剤用作用物質を含有することができる。代替的には、共役体は、送達時に無菌水といったような適切なビヒクルを用いて再構成するための粉末の形をしていてもよい。注入可能な組成物においては、担体は標準的には、無菌水、食塩水又はもう１つの注入可能な液体、例えば筋内注射のためのピーナッツ油で構成されている。同様に、さまざまな緩衝剤、防腐剤なども内含させることができる。局所施用については、軟こう、クリーム、ローションを形成するべく疎水性又は親水性塩基といったような担体の中で、粉末を形成するべく水性、油性又は乾燥希釈剤中で処方可能である。経口組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液及び経口溶液といった形態をとることができる。経口組成物は、従来の調剤用作用物質といった担体を利用することができ、かつ徐放特性ならびに高速送達形態を内含することができる。投与すべき用量は、処置を受ける被験者の身体条件及びサイズ、投与経路及びその頻度によって、大幅に左右される。共役体の投与方法の１つの実施形態には、経口及び非経口方法、例えば静脈内輸液、静脈内ボーラス及び筋内注射が含まれる。本発明のさらなる実施形態においては、組成物はマイクロカプセル化剤を取込んでいる。好ましくは、本発明の組成物は、摂取可能な錠剤又はカプセル、移植可能なデバイス、皮ふ用パッチ剤、舌下調製物、皮下調製物、静脈内調製物、腹腔内調製物、筋内調製物又は経口懸濁液の形をしている。最も好ましくは、組成物は経口送達用に処方される。
【０１５２】
出願全体を通して、図は、本発明の異なる実施形態を結果としてもたらすさまざまなペプチド共役体に対して異なる官能基を通して活性物質を付着させるための一般的スキームを描写するように意図されている。当業者であれば、制限的な意味のない例であることが意図されている、スキームからその他のペプチドに対しその他の活性物質を共役体するのに必要なその他の試薬、条件及び特性を認識することだろう。図面は、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド及びペプチド活性物質がそれぞれアミノ酸についてはｎ＝０、その他のペプチド実施形態についてはｎ≧１により表わされ得る、活性物質共役体の長さに関する本発明の異なる実施形態をさらに表わしている。
【０１５３】
Ｉ  ペプチドに対する活性物質のＮ末端付着
ペプチドに対する活性物質のＮ末端付着は、複数の活性物質官能基を通して形成され得る。活性物質官能基の制限的意味のない例には、アルコール基、カルボン酸基、アミン基又はその他の反応性置換基が含まれる。ペプチドに対するＮ末端付着のための好ましい活性物質付着用官能基としては、カルボン酸、ケトン及びアルデヒドが含まれる。Ｎ末端での付着をアルコール又はその等価物又はアミン又はその等価物で行なうべきである場合には、官能基と活性物質の間のリンカーの挿入が標準的に必要とされる。
【０１５４】
ペプチド／活性物質共役体のＮ末端として任意のアミノ酸を使用することができる。付着のための好ましいアミノ酸としては、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン及びリジンが含まれる。
【０１５５】
以下のＮ末端に対して付着した活性物質の特定の例は、単なる例として示されているにすぎず、本発明を特定の活性物質、アミノ酸又はそれらの組合せのいずれかに制限することが意図されたものではない。Ｎ末端付着のための好ましい薬物は、標準的にカルボン酸又は共役のための無機官能基を提供する。一例として、Ｎ末端には、イブプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、ナプロキセンを付着させることができる。
【０１５６】
以下のスキームは、Ｎ末端に対して活性物質を付着させる方法を描いている。これらの図及び手順は、ペプチドのＮ末端に対して活性物質を付着させる一般的スキームについて記載している。
【化１】
2010229140.tif 000021
【０１５７】
記述した通り、酸生物活性物質を窒素下でＤＭＦ中に溶解させ、０℃まで冷却することができる。その後、溶液をジイソプロピルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールそしてその後続いてアミンペプチド担体で処理することができる。次に反応を室温で数時間攪拌し、尿素副産物をろ過で除去し、生成物をエーテル内で沈殿させ、ゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）又は透析を用いて精製することができる。
【化２】
2010229140.tif 000022
【０１５８】
上述のように、トリホスゲンとアルコールの組合せは、クロロ蟻酸塩を生成し、これは、ペプチドのＮ末端と反応させた場合にカルバミン酸塩を生成する。これに従って、乾燥ＤＭＦ中で窒素下でアルコール生物活性物質をトリホスゲンで処理することができる。次に、適切に保護されたペプチド担体をゆっくりと添加し、数時間室温で溶液を攪拌する。生成物を次にエーテル中で沈殿させる。粗生成物を適切な形で脱保護し、ＧＰＣを用いて精製する。
【０１５９】
その他の溶剤、活性化剤、共触媒及び塩基も使用可能である。その他の溶剤の例としてはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったエーテル又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）といったような塩素系溶剤が含まれる。その他の活性化剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩化チオニルが含まれる。もう１つの共触媒の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ）がある。塩基の例としては、ピロリジノピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）又はトリブチルアミンが含まれる。
【実施例】
【０１６０】
Ｉ：Ａ−実施例：ポリ（セリン）のＮ末端に対するカルボン酸を介したフロセミドの付着
以下の実施例は、ペプチドのＮ末端に対するアミノ酸活性物質の付着について記載している。実施例では、フロセミドに付着したポリＳｅｒが用いられている。
【化３】
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【０１６１】
【表１９】
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【０１６２】
Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）内のｐＳｅｒ（ＯｔＢｕ）の溶液に対して、フロセミド−ＯＳｕ及びＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。固体材料が残ったため、反応を６０℃で一晩攪拌した。冷却後、反応を水中（５０ｍＬ）に入れ、ろ過により固体を収集し、固体を乾燥させた（０．４８０ｇ、収量８６％）。
【０１６３】
上述の材料に９５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏを添加することで、ｐＳｅｒ（ＯｔＢｕ）の脱保護が進んだ。結果として得た暗い溶液を一晩撹拌した。次に溶剤を除去し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）を添加し、粗生成物を限外ろ過（ＹＭ１）を用いて精製して、暗緑色の固体としてフロセミド−ｐＳｅｒ（０．１０１ｇ）を得た。
【０１６４】
Ｉ：Ｂ−実施例：ＧｌｕＧｌｕのＮ末端に対するカルボン酸を介したエナリプリルの付着
エナリプリル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕの合成
７ｍｌの乾燥ＤＭＦ中のマレイン酸エナリプリル（０．２００ｇ、４０６ｕｍｏｌ）ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６４ｇ、１２１７ｕｍｏｌ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯｔＢｕ（０．５６０ｇ、１２１７ｕｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍｌ、１２１７ｕｍｏｌ）に対して、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４６１ｇ、１２１７ｕｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で１６時間攪拌した後、黒色溶液に対して４０ｍｌの飽和ＮａＣｌ（水性）を添加した。反応を２×１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した（暗色が有機物質に残った）。有機物質を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２１：０−６０：１−４０：１−３０：１−２０：１−１０：１）によって精製して、黄色がかった粘性物質としてエナリプリル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯｔＢｕを得た（０．２３１ｇ、５４％）：Ｒｆ０．４３（９：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＋ＨＯＡｃ１滴）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３）７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．４３−４．０９（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ、１３Ｈ）、１．３５（ｍ、２７Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＭＳ８０３。
【０１６５】
エナリプリル−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯｔＢｕ（０．１７２ｇ、２１４ｕｍｏｌ）を、９．５ｍｌのトリフルオロ酢酸及び０．５ｍｌのＨ２Ｏと共に７．５時間撹拌した。溶剤を回転蒸発によって除去し、残渣を真空下で乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．１３（ｍ、５Ｈ）、４．４３−４．０９（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｍ、７Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ、１３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＭＳｃａｌｃ６３５．２９３、ｏｂ６３５．４９０。
【０１６６】
ＩＩ：ペプチドに対する活性物質のＣ末端付着
ペプチドに対する活性物質のＣ末端付着を、複数の活性物質官能基を通して形成することができた。官能基は、アミン及びその等価物そしてアルコール及びその等価物を内含している。活性物質をＣ末端に連結するために任意のアミノ酸を使用することができるものの、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン及びリジンが好ましいアミノ酸である。Ｃ末端付着のための好ましい活性物質は、アルコール及びアミノ官能基を伴う活性物質である。より好ましい活性物質にはアテノロール、メトロポロール、プロパノロール、メチルフェニデート及びセルトラリンが含まれる。
【０１６７】
以下のスキームは、Ｃ末端に対する活性物質の付着方法について描写している。当業者であれば、制限的意味をもたないものとして意図されている、スキームからその他の活性物質を共役させるのに必要なその他の試薬、条件及び特性を認識することであろう。
【０１６８】
この図及び手順は、ペプチドのＣ末端に対するアミン活性物質の付着の一般的スキームについて記載している。以下のスキームにおいては、ペプチド担体を窒素下でＤＭＦ中に溶解させ、０℃まで冷却させることができる。
その後、溶液をジイソプロピルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールそしてその後続いてアミン生物活性物質で処理することができる。次に反応を室温で数時間攪拌し、尿素副産物をろ過で除去し、生成物をエーテル内で沈殿させ、ＧＰＣ又は透析を用いて精製することができる。
【化４】
2010229140.tif 000025
【０１６９】
以下のＣ末端に付着した活性物質の特定例は、単なる例であるものとして意図されているにすぎず、本発明を特定の活性物質、アミノ酸又はその組合せのいずれかに制限するべく意図されたものではない。
【０１７０】
ＩＩ：Ａ−実施例：Ｌ−グルタミン酸ＮＣＡのアミン開始型重合
この実施例は、アミノ酸ＮＣＡの重合を開始するアミン活性物質のプロセスを包括的に記載するために使用することができるものである。以下の手順をうまく使用してアテノロールのポリグルタミン酸共役体を合成した。同様に、アテノロールが同じくアルコール活性物質であり、同じくアミノ酸ＮＣＡの重合を開始できるということにも留意すべきである。この手順は、本書に記載されているその他のアミン薬物に対しても容易に適用可能である。
【化５】
2010229140.tif 000026
【０１７１】
【表２０】
2010229140.tif 000027
【０１７２】
表２４は、標準的アテノロール調製物の中で使用されることになる相対的割合について記載している。アミノ酸ＮＣＡの重合を開始するのに用いられることになるその他のアミン薬物も類似の割合を利用するものと予想される。
【０１７３】
手順はさらに以下で記載されているが、当業者であれば、所望の結果を達成するために利用可能なその他の溶剤、割合及び反応条件を認識することであろう。ＤＭＦは、無水ジメチルホルムアミドであり、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入された。ガラス製品は、使用に先立ちオーブン乾燥させた。４ｍＬのＤＭＦの中でＧｌｕ−ＮＣＡ（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌｅｓ）を溶解させ、気体注入口管を備えた１５ｍＬ入りの丸底フラスコの中でアルゴン下で撹拌した。このＧｌｕ−ＮＣＡ溶液中に、１ｍＬのＤＭＦ中に溶解したアテノロールを添加し、７２時間室温で撹拌させた。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により遊離アミン開始剤が全く存在しなくなるまで実施できる。この理由で、シリカ平板を用い酢酸エチル中の２０％のメタノールで溶離させながら、ＴＬＣを実施した。水中１０％の重炭酸ナトリウム（ｐＨ＝８）２０ｍＬの中に注ぐことにより、反応を急冷した。３×２０ｍＬの塩化メチレン及び３×２０ｍＬの酢酸エチルを用いて水を洗浄した。組合わさった水性層を６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ６にし、回転蒸発により約２０ｍＬの体積まで減量した。
【０１７４】
その後、この溶液を３時間超の間冷蔵庫内で冷却させた。重合体生成物を沈殿させるために、その後水溶液を６ＮのＨＣｌを用いて約ｐＨ２まで酸性化させ、１〜２時間冷蔵庫内に戻した。懸濁液を１０ｍＬ入りの試験管内に少しずつ注ぎ込み、管の底に沈殿物が固体パックを形成するまで１５分間遠心分離に付し、そこから水を傾潟することができた。（一般的手順内のこの時点で、固体がフィルタ漏斗を通ってろ過され酸性水で洗浄されることが好ましい。固体はろ過するには薄すぎたことから、アテノールについて遠心分離が使用された。）その後固体を酸性水中で再懸濁させ（ｐＨ約２）、再び遠心分離を受けて水が傾潟される前に渦流に付した。合計３回の洗浄についてこの手順をもう一度くり返した。その後、固体を一晩高真空により乾燥させ、重合体を得た２６２ｍｇ（５９％）。ＮＭＲ分析は、Ｇｌｕ／アテノール比が約３０／１であることを示した。
【０１７５】
ＩＩ：Ｂ−実施例：アミン結合を介した（Ｇｌｕ）ｎ−セファレキシンの調製
以下の実施例は、ペプチドのＣ末端に対するアミノ酸活性物質の付着について記載する。この実施例ではセファレキシンに付着したポリＧｌｕを生成するためにグルタミン酸ＮＣＡを用いられる。単一アミノ酸に付着したセファレキシンは、手順に対し過剰量のセファレキシンが添加された場合に以下の方法を介して生成できる。
【０１７６】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中でＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ＮｃＡ（１．０００ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とセファレキシン・ＨＣｌ（０．１０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。次に反応をアルゴン下で室温にて撹拌させた。３日後に溶剤を真空下の回転蒸発により除去した。その後、結果として得た固体をアルゴン下に置き、次にジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中で溶解させ、その後一面のアルゴン下で室温で撹拌させた。１時間後にジオキサン及びＨＣｌを、真空下での回転蒸発により除去した。その後固体をメタノール（２ｍＬ）中で懸濁させ、回転蒸発下でもう一度乾燥させて、残留ＨＣｌ及びジオキサンを除去した。この材料をその後メタノール（２ｍＬ）中で再懸濁させ、水（２０ｍＬ）を添加することによって沈殿させた。その後水性懸濁液を４時間４℃で貯蔵し、固体を遠心分離によって単離した。次にペレット化した材料を一晩中真空下で乾燥させた。このプロセスにより、ＭＡＬＤＩによって決定されるとおり、（Ｇｌｕ）ｎ及び（Ｇｌｕ）ｎ−セファレキシン（４６４ｍｇ）の混合物が得られた。ＭＡＬＤＩというのは、重合体（Ｇｌｕ）７−１３及び（Ｇｌｕ）５−１４−セファレキシンの混合物を表わす。その他の鎖長も存在しうるが、これらはＭＡＬＤＩスペクトル内で明確に目に見えるものではない。逆相ＨＰＬＣ（２６５ｎｍの検出、Ｃ１８カラム、１６％ＭｅＯＨ／４％ＴＨＦ／８０％水、移動相）は、単離した材料中には、遊離セファレキシンが全く存在しないことを示した。ＨＰＬＣ内の「水」は、実際には０．１％のヘプタンスルフォン酸と１．５％のトリエチルアミンの水性緩衝液を意味する。
【０１７７】
ＩＩ：Ｃ−実施例：ポリＧｌｕ−アテノロールの合成
アテノロールのポリグルタミン酸共役体を合成するために、以下の手順をうまく使用した。
【化６】
2010229140.tif 000028
【０１７８】
【表２１】
2010229140.tif 000029
ＤＭＦは無水ジメチルホルムアミドであり、アルドリッチから購入した。ガラス製品は使用前にオーブン乾燥させた。
【０１７９】
Ｇｌｕ−ＮＣＡ（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌｅｓ）を８ｍＬのＤＭＦ中で溶解させ、気体注入口管の備わった２５ｍＬ入り丸底フラスコの中でＡｒ下で攪拌した。２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させたアテノロールをこのＧｌｕ−ＮＣＡ溶液に添加し、９３時間室温で攪拌した。反応の開始時点で泡が観察された。ＤＭＦを回転蒸発によって減少させ、油を１２５ｍＬの三角フラスコ内に移し、丸底ウェルを水で洗い流した。溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌで３に調整した。この溶液（合計体積６０ｍＬ）を次に冷蔵庫で３時間超冷却した。焼結グラス漏斗を通して懸濁液をろ過し、まずはメタノール中の１％のＡｃＯＨ３×３０ｍＬで、次に３×３０ｍＬのエタノールで洗浄した。次に固体を高真空により乾燥させて８９２ｍｇ（６８％）の重合体を得た。ＮＭＲ分析は、Ｇｌｕ／アテノロール比が約１５／１であることを示した。これは、アテノロールのＮイソプロピル置換基（６陽子）及びＧｌｕのβ及びγ陽子（各２つずつ）上のメチル基の相対的組込みに基づいている。
【０１８０】
ＩＩ：Ｄ−実施例：［Ｇｌｕ］１５−カルバドーパの合成
４ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させた５０ｍｇのカルバドーパ（０．２２ｍｍｏｌｅｓ）に対して、５７３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌｅｓ）のＧｌｕＮＣＡを添加する。アルゴン下で一晩撹拌する。１２ｍＬのＨ２Ｏ、ｐＨ＝２．０を添加した後、溶液をさらなる１００ｍＬのＨ２Ｏ、ｐＨ＝２で限外ろ過させた（再生されたセルロース、ミリポア、ＹＭ１、ＮＭＷＬ＝１０００）。結果として得た沈殿物をろ過により収集し３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し室温で真空中で乾燥させて２６８ｍｇの明褐色粉末を得た。カルバドーパ対Ｇｌｕの比を１ＨＮＭＲにより１：４であるものと決定した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ピーク割当ては、以下の通りであった：δ６．６１〜６．５８（芳香族、カルバドーパ）、６．４７〜６．４１（芳香族、カルバドーパ）、４．２５（α、Ｇｌｕ）、２．２５（γ、Ｇｌｕ）、２．００〜１．６５（β、Ｇｌｕ）、１．１１（ＣＨ３、Ｃａｒｂａｄｏｐａ）。
【０１８１】
ＩＩ：Ｅ−実施例：重合用の出発シントンとしての薬物−Ｇｌｕ共役体の調製
以下の実施例は、Ｃ末端付着の記載である。この実施例は、好ましい実施形態の１つである活性物質に対して単一アミノ酸をいかに付着させるかについて記載している。この実施例は同様に、付加的なアミノ酸を添加でき所望のペプチドを結果としてもたらす活性物質／アミノ酸共役体をも提供している。ペプチドの好ましい実施形態には、グルタミン酸及びＮ−アセチルシステインの共重合体が含まれる。
【０１８２】
非一級アミン薬物候補では、活性物質−ポリ−Ｇｌｕ共役体の形成には重合に先立ち活性物質／アミノ酸シントンの形成が必要とされるかもしれない。活性物質がまず第１にＧｌｕに共役され、次にカップリングを開始するべくこのシントンが用いられる、以下のスキームを使用した。このプロトコルの例はさらに、セルトラリン、プロプラノロール及びメトプロロールに対し適用されたものとして記載される。
【０１８３】
ＩＩ：Ｆ−セルトラリンに対してＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをカップリングするためのプロトコル
撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）の中でＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．４４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．８４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、アミノ酸誘導体を１５分間活性化させた。塩酸セルトラリン（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に添加しその後さらに０．３１ｍＬのＤＩＥＡを添加した。混合物を１６時間攪拌させた。溶液をストリッピングし、褐色油を得た。油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果として得た溶液を１０％のＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、４ＭのＮａＨＳＯ４及び食塩水（それぞれ２×３０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧下の回転蒸発により除去し、明褐色油を得た。油を真空マニホルド上で乾燥させ、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５〜１：４の溶剤系を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物画分をプールし、回転蒸発により再び溶剤を除去して最終生成物セルトラリン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｇｌｕ−ＮＨ３＋を０．８５ｇ（９９％）得た。真空マニホルド上で調製物を乾燥させた。
【０１８４】
ＩＩ：Ｇ−ポリＧｌｕ−プロプラノロールの合成
（ｉ）プロプラノロールに対してＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨをカップリングするためのプロトコル
撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）の中でＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．４４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．８４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、アミノ酸誘導体を１５分間活性化させた。塩酸プロプラノロール（０．４３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を攪拌混合物に添加しその後さらに０．３１ｍＬのＤＩＥＡを添加した。混合物を１６時間攪拌させた。溶液をストリッピングし、褐色油を得た。油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果として得た溶液を１０％のＨＣｌ（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、４ＭのＮａＨＳＯ４及び食塩水（それぞれ２×３０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧下の回転蒸発により除去し、明褐色油を得た。油を真空マニホルド上で乾燥させ、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５〜１：４の溶剤系を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物画分をプールし、回転蒸発により再び溶剤を除去して最終生成物プロプラノロール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｇｌｕ−ＮＨ３＋を得た。真空マニホルド上で調製物を乾燥させた。
【０１８５】
（ｉｉ）プロプラノロール−ＧｌｕでＧｌｕ−ＮＣＡ重合を開始するためのプロトコル
上述のシントンを、アテノロールについて提供されたものと類似の反応において使用した。
【０１８６】
ＩＩ：Ｈ−実施例：ＰｏｌｙＧｌｕ−メトロプロロールの合成
この合成は、ＰｏｌｙＧｌｕ−プロプラノロールについて記載されたものと同一であった。
【０１８７】
ＩＩ：Ｉ−実施例：ＰｏｌｙＧｌｕ−プレドニゾンの調製
以下の実施例は、Ｃ末端エステル／薬物共役体を生産するためのＧｌｕ−ＮＣＡの重合を開始させるアルコールについて記載する。
【０１８８】
４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＧｌｕＮＣＡ（０．１２８ｇ、７３８μｍｏｌ）に対して、Ｇｌｕ（２１−プレドニゾン）（０．０４５ｇ、９２μｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下で６８時間撹拌した後、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。１ＮのＨＣｌでｐＨ４まで反応を酸性化した後、真空下で濃縮させた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）分析は、１３：１のＧｌｕ：プレドニゾン比を示した。
【０１８９】
ＩＩ：Ｊ−Ｇｌｕ−フロセミドの調製
これは、ペプチドのＣ末端に付着されたスルフォンアミドの一実施例である。
【化７】
2010229140.tif 000030
【０１９０】
【表２２】
2010229140.tif 000031
【０１９１】
Ｇｌｕ−フロセミド
ジオキサン中のフロセミド溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕを添加した。１８時間周囲温度で溶液を撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）で急冷し、溶剤を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配；７０の０．１％ＴＦＡ−水／３０の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００  ０〜１５分；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。白色粉末として固体を収集した（０．０５４ｇ、収量９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｍ、１８Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｔ、１Ｈ）、１２．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
【０１９２】
ＩＩ：Ｋ−エノール酸ヒドロコドンを介したＡｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドンの調製
【化８】
2010229140.tif 000032
【０１９３】
【表２３】
2010229140.tif 000033
【０１９４】
Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＰｒｏ−ヒドロコドン溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕを添加した。１８時間周囲温度で溶液を撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配；１００の水／０の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。わずかに黄色の粉末（０．３０７ｇ、収量８５％）として固体を収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１９５】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン（０．１００ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ１０ｍｌを添加した。１８時間周囲温度で、結果として得た混合物を攪拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。わずかに黄色がかった固体として固体を収集した（０．５６ｇ、収量７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、１Ｈ）、１．８０−２．２９（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
ＩＩ：Ｌ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【化９】
2010229140.tif 000034
【０１９７】
【表２４】
2010229140.tif 000035
【０１９８】
Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ＴＨＦ内のヒドロコドン溶液に対して注射器を介してＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を添加した。溶液を５分間、周囲温度で撹拌し、次にＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＳｕを添加した。結果として得られた反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。６ＭのＨＣｌでｐＨ７まで反応を中和した。溶剤を除去した。粗製材料をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）内に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶剤を除去した。黄色粉末として固体を収集した（１．９８ｇ、収量９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄｔ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンに対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ２５ｍｌを添加した。１８時間周囲温度で、結果として得た混合物を攪拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。わずかに黄色がかった固体として固体を収集した（１．９６ｇ、収量９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｄ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｔ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．７３ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
ＩＩ：Ｍ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【化１０】
2010229140.tif 000036
【０２０１】
【表２５】
2010229140.tif 000037
【０２０２】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＬｅｕ−ヒドロコドンの溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを添加した。１８時間、周囲温度で溶液を撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配；９０の水／１０の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。わずかに黄色の粉末として固体を収集した（２．０８ｇ、収量７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄｄ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（２．０８ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ５０ｍｌを添加した。１８時間、結果として得た混合物を周囲温度で撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。わずかに黄色い固体として固体を収集した（１．７２ｇ、収量８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄｄ、６Ｈ）、１．５０−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
ＩＩ：Ｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【化１１】
2010229140.tif 000038
【０２０５】
【表２６】
2010229140.tif 000039
【０２０６】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ＤＭＦ中のＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン水溶液に対して、ＮＭＭとそれに続いてＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを添加した。１８時間周囲温度で溶液を撹拌した。溶剤を除去した。粗製材料を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナＣ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配；８５の水／１５の０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→５０／５０；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。わずかに黄色の粉末として固体を収集した（０．３０４ｇ、収量３７％）。
【０２０７】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（０．３０４ｇ）に対して、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ２５ｍｌを添加した。１８時間、結果として得た混合物を周囲温度で撹拌した。溶剤を除去し、最終生成物を真空下で乾燥させた。わずかに黄色い固体として固体を収集した（０．２４７ｇ、収量９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．５１−１．８６（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ、１０Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、２Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２０８】
ＩＩＩ．ペプチドに対する薬物の側鎖付着
共役に用いられるアミノ酸又は活性物質の中から選択され得る官能基の組合せのうちの複数のものを通して、ペプチド側鎖に対する活性物質の付着を形成することができる。アミノ酸の官能基がそれぞれアミン又はカルボキシレート基のいずれかに制限されている、Ｎ末端又はＣ末端に活性物質が共役されている場合とは異なり、側鎖付着は、特異的アミノ酸側鎖官能基の選択における変動を可能にする。さらに、該当する場合には、付着のために利用されるアミノ酸側鎖に適合するように活性物質官能基を選択することができる。官能基は、共役のために利用されるペプチドの側鎖上の官能基によって左右される。側鎖付着の多様性のため、いかなる活性物質でも適切な官能基でアミノ酸の側鎖に直接付着することができる。アルコール、アミン及び／又はカルボン酸を含有する活性物質は、付着の谷の影響を直接受けやすく、選択されたアミノ酸の側鎖を決定することができる。これらの官能基が欠如した活性物質については、リンカーの取込みにアルコール、アミン又はカルボキシル基が含有されることが好ましい。
【０２０９】
付着及び／又はペプチドを作り出すために用いられるより好ましいアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、リジン、システイン、トレオニン及びグルタミンである。ホモ重合体が往々にして使用されるものの、特異的性能パラメータを付与するためにヘテロ重合体を利用することもできる。これらのヘテロ重合体は、さまざまな鎖長及び不均一性のものであり得る。好ましい例としては、Ｌｅｕ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕを含むジペプチド、Ｇｌｕ及びＬｅｕのホモ重合体及び（Ｇｌｕ）ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒのヘテロ重合体が内含されるが、これらに制限されるわけではない。
【０２１０】
酸薬物に対する側鎖付着共役の一例が、以下のスキーム内で描かれている：
【化１２】
2010229140.tif 000040
【０２１１】
以下の例は、酸薬物の側鎖付着共役の描写である。この場合、描かれたアミノ酸はリジンである。
【化１３】
2010229140.tif 000041
【０２１２】
アミン薬物に対する側鎖付着の一例が以下のスキーム内で描かれている：
【化１４】
2010229140.tif 000042
【０２１３】
アルコール薬物に対する側鎖付着共役の一例が以下のスキーム内で描かれている：
【化１５】
2010229140.tif 000043
【０２１４】
以下の実施例は、ペプチドの側鎖に対するアミノ酸活性物質の付着についての一般的手順を記載する。実施例ＩＩＩ：Ａ−ＩＩＩ：Ｇは、アルコール基を通したペプチドに対する活性物質の付着について記載している。実施例のうちの１つがアスパラギン酸に対するナルトレキソンの付着について記載しているのに対し、その他の実施例は、グルタミン酸に付着した異なる活性物質を示す。実施例ＩＩＩ：Ｈ−ＩＩＩ：Ｉは、ＮＣＡ方法を通してか又はペプチド合成装置の使用を通してペプチド内にその後取込まれるための、この場合Ｇｌｕである自然に発生するアミノ酸の１つから、グルタミン酸誘導体への転換を例示している。実施例ＩＩＩ：Ｊはさらに、ＮＣＡ方法を通してか又はペプチド合成装置の使用を通して、線状又は樹状ペプチド内にさらに取込まれ得るグルタミン酸誘導体へのこの場合Ｇｌｕである自然に発生するアミノ酸の１つの転換を例示するものである。実施例ＩＩＩ：Ｋ−ＩＩＩ：Ｎは、アミノ酸の側鎖に対して付着されたカルボン酸を示す。当該実施例においては、活性物質はアミノ基を通してポリリジンに付着されている。実施例ＩＩＩ：Ｏはポリグルタミン酸の側鎖に付着されたスルフォンアミドについて記載している。
【０２１５】
以下の側鎖付着に付着した活性物質の特定の例は、単に例として意図されたものであり、特定の活性物質、アミノ酸又はそれらの組合せのいずれかに対して本発明を制限することを意図したものではない。当業者であれば、本開示から、ペプチドの側鎖に対し付着され得るその他の活性物質を認識することだろう。
【０２１６】
ＩＩＩ：Ａ−ペプチドの側鎖に対するアルコール基を介した活性物質の付着
【化１６】
2010229140.tif 000044
【０２１７】
【表２７】
2010229140.tif 000045
【０２１８】
ＤＭＦ中のポリ（グルタミン酸）溶液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムホキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）を添加した。結果としての混合物を３０〜６０分間室温で攪拌させた。この時間の後、Ｎ−メチルモルフォリン及びＤＭＡＰそしてそれに続いて薬物を添加した。結果として得られた溶液を室温又は６０℃で２４〜４８時間撹拌した。その後、減圧蒸発を用いて溶剤及び余剰の塩基を除去した。その後、水、メタノール又はｉ−プロパノールを添加し、結果として得られた固体を収集し、ＮａＨＣＯ３（飽和）中に溶解させた。限外ろ過を用いて粗生成物を精製した。その後、酸沈殿、メタノール沈殿、アセトン沈殿又は減圧下での水の除去を用いて限外ろ過から生成物を収集した。
【０２１９】
ＩＩＩ：Ｂ−実施例：ナルトレキソン誘導体
【化１７】
2010229140.tif 000046
【０２２０】
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｎａｌ）−ＯｔＢｕ：
以下の実施例は、新規エステル結合を生成するためのグルタミン酸側鎖に対する異なるアルコール活性物質の付着について記載している。
【０２２１】
固体Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（０．９６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ナルトレキソン（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏｐ（１．７３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解させ、アルゴン下で室温にて撹拌した。乾燥Ｎ−メチルモルフォリン（１．０８ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で室温にて反応を継続させた。２日後に、さらなるＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（０．０９６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（０．１７３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（０．１０ｍＬ、０．９８１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２日後に、高真空下で回転蒸発により溶剤を除去した。その後、結果としての残渣をＣＨＣｌ３中で溶解させ、結果としての有機溶液を、２×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ、３×２０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３そして２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水での最終的洗浄によって抽出した。有機溶液を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次にシリカ上に吸着させた。その後、純粋ナルトレキソン共役アミノ酸（０．４８６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２９％）をフラッシュクロマトグラフィそしてＣＨＣｌ３中での０〜１．５％ＣＨ３ＯＨの勾配により単離した。単離された材料の純度をＴＬＣ（６：１  ＣＨ３ＯＨ：ＣＨＣｌ３）により決定し、１Ｈ  ＮＭＲにより、アミノ酸部分及びナルトレキソンの両方の存在を確認した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．８１（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、６．６３（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、４．３〜４．２（ｍ、１Ｈ、グルタミン酸α−陽子）、１．７〜１．３（塩基対、１８Ｈ、Ｂｏｃ及びＯｔＢｕ基）、０．６〜０．４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）及び０．２〜０．０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）。
【０２２３】
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｎａｌ）−ＯｔＢｕ
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｎａｌ）−ＯｔＢｕを調製するのに使用したものと類似のプロトコルを用いて、４１％の分離様収量でＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｎａｌ）−ＯｔＢｕを得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ６．８４（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、６．６６（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、４．６〜４．５（ｍ、１Ｈ、アスパラギン酸α−陽子）、１．６〜１．３（塩基対、１８Ｈ、Ｂｏｃ及びＯｔＢｕ基）、０．７〜０．５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）及び０．４〜０．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）。
【０２２５】
ＮＭＲ特徴づけ
【化１８】
2010229140.tif 000047
【０２２６】
ナルトレキソンは複合ＮＭＲスペクトルを有するものの、全く異なる化学的シフトを有しかつナルトレキソンに独特のものである複数の主要陽子が存在する。
【０２２７】
ＩＩＩ：Ｃ−実施例：Ｇｌｕ（ＡＺＴ）
【化１９】
2010229140.tif 000048
【０２２８】
ジオキサン（７５ｍＬ）中のジドブジン（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕｃ）−ＯｔＢｕ（３．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＭＡＰ（０．１３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（０．８２ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６時間還流するまで加熱し、１２時間７０℃で加熱した。その後溶剤を除去し、シリカゲル（１００％、ＣＨＣｌ３）上で粗生成物を精製して黄色の泡としてＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＺＴ）−ＯｔＢｕ（１．０９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ、３２Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．８６（ｓ、３Ｈ、ＡＺＴＣＨ３）、２．１１（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．３８（ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ及びＡＺＴ２’ＣＨ２）、４．００−４．３１（ｍ、４Ｈ、ＡＺＴ４’ＣＨ、５’ＣＨ２及びＧｌｕ−αＨ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、ＡＺＴ３’ＣＨ）、６．０１（ｔ、１Ｈ、ＡＺＴ１’ＣＨ）、７．１６（ｓ、１Ｈ、ＡＺＴ６ＣＨ）。
【０２３０】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ内のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＡＺＴ）−ＯｔＢｕ（１．０９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌し溶剤を除去した。黄色ガラスとして生成物Ｇｌｕ（ＡＺＴ）（０．８９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、定量）を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．８９（ｓ、３Ｈ、ＡＺＴＣＨ３）、２．２１（ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ及びＡＺＴ２’ＣＨ２）、２．５８（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、３．７０（ｔ、１Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、４．０５−４．４１（ｍ、４Ｈ、ＡＺＴ４’ＣＨ、３’ＣＨ及び５’ＣＨ２）、６．１８（ｔ、１Ｈ、ＡＺＴ１’ＣＨ）、７．５１（ｓ、１Ｈ、ＡＺＴ６ＣＨ）。
【０２３２】
ＩＩＩ：Ｄ−実施例：Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（アシクロビル）
【化２０】
2010229140.tif 000049
【０２３３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｐｏｌｙ−ｇｌｕ１５（０．６００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＥＤＣＩ（２．０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を１時間周囲温度で攪拌した。次に、Ｎ−メチルモルフォリン（０．５１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、アシクロビル（１．７４ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、及びＮ−メチルモルフォリン（０．８５ｍＬ）の混合物を添加した。反応混合物を４日間周囲温度で撹拌した。この後、水（５０ｍＬ）を添加し、全ての溶剤を除去した。乾燥した混合物に対して、水（１００ｍＬ）を加え、反応しなかったアシクロビルの沈殿物が形成した。固体を遠心分離し、限外ろ過（ＹＭ１膜）を用いて上清を精製した。膜に約３００ｍＬの水を通過させた。ＮＭＲは、予想外のアルキル尿素側鎖付着した不純物を示した。明黄色の固体としてＰｏｌｙ−ｇｌｕ（アシクロビル）（０．９７０ｇ）を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．１１（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、尿素）、２．０１（ｂｒ  ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−■Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、２．７２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ、尿素）、３．３２（ｂｒ  ｍ、６Ｈ、アシクロビルＣＨ２及び尿素）、３．８３（ｂｒ  ｍ、３Ｈ、ｕｒｅａ）、４．３８（ｂｒ  ｄ、３Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、５．４７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、アシクロビル１’ＣＨ２）、７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、アシクロビル８ＣＨ）
【０２３５】
ＩＩＩ：Ｅ−実施例：Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（フェキソフェナジン）
【化２１】
2010229140.tif 000050
【０２３６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｐｏｌｙ−ｇｌｕ１５（０．０７８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＥＤＣＩ（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、Ｎ−メチルモルフォリンを添加した（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）。１０分間撹拌した後、注射器を介して、フェキソフェナジン（０．１００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．０７ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を添加した。３日間周囲温度での撹拌反応の後、水（２５ｍＬ）中に標本を溶解させた。薬物−共役体及び遊離フェキソフェナジンの両方である固体沈殿物が形成した。水を酸性化させ、全ての固体が溶解した。限外ろ過（ＹＭ１とそれに続くＹＭ３）を用いた精製及びｐＨ７でセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）−２５を用いたサイズ排除クロマトグラフィにより、白色固体としてｐｏｌｙ−ｇｌｕ（フェキソフェナジン（０．０１０ｇ）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．３７（ｓ、８Ｈ、ｆｅｘ．ＣＨ２及びＣＨ３）、１．５８（ｂｒ  ｍ、５Ｈ、ｆｅｘ．ＣＨ及びＣＨ２）、１．９９（ｂｒ  ｍ、２４Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．３１（ｂｒ  ｍ、２４Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、２．７０（ｂｒ  ｍ、１０Ｈ、ｆｅｘ．ＣＨ及びＣＨ２）、４．１４（ｂｒ  ｍ、２６Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、７．２５（ｂｒ  ｍ、１４Ｈ、ｆｅｘ．芳香族Ｈ）。
【０２３８】
ＩＩＩ：Ｆ−実施例：Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（ザルシタビン）
【化２２】
2010229140.tif 000051
【０２３９】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｐｏｌｙ−ｇｌｕ１５（０．１２３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＥＤＣＩ（０．４０３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、ザルシナビン（０．２００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．１０ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を注射器を介して添加した。結果としての混合物を４８時間周囲温度で撹拌した。溶剤を除去し、残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させた。限外ろ過（ＹＭ１とそれに続くＹＭ３）及びｐＨ７でのセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）−２５を用いたサイズ排除により、明黄色固体としてｐｏｌｙ−ｇｌｕ（ザルシタビン）（０．０８３ｇ）を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ｗ／Ｄ２Ｏ）：δ１．１４（ｂｒ  ｍ、２０Ｈ、尿素）、１．９０（ｂｒ  ｍ、３０Ｈ、ザルシタビン中のＧｌｕ−βＨ、Ｇｌｕ−γＨ及びＣＨ２）、２．６６（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、尿素）、３．２４（ｂｒ  ｍ、３６Ｈ、ザルシタビン中の尿素、ＣＨ及びＣＨ２）、４．２９（ｂｒ  ｍ、８Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、５．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ザルシタビン１’ＣＨ）、７．１８（ｂｒ  ｓ、１．１９Ｈ、ザルシタビンＮＨ２）、８．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ザルシタビン６ＣＨ）
【０２４１】
ＩＩＩ：Ｇ−実施例：Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（スタブジン）
【化２３】
2010229140.tif 000052
（ｉ）  方法Ａ
【化２４】
2010229140.tif 000053
【０２４２】
調製はｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（ザルシタビン）と類似していた。限外ろ過（ＹＭ１）を用いた精製により、白色固体としてｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（スタブジン）（０．０８９ｇ）が得られた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１．８７（ｓ、３Ｈ、スタブジン５ＣＨ３）、２．０６（ｂｒ  ｍ、３８Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ及びＧｌｕ−γＨ）、２．４９（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、３．７５（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ、尿素及びスタブジン５’ＣＨ２）、３．９６（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ、尿素）、４．４５（ｂｒ  ｄ、１３Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、５．９８  （ｄ、１Ｈ、スタブジン１’ＣＨ）、６．４８（ｄ、１Ｈ、スタブジン３’ＣＨ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、スタブジン２’ＣＨ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、スタブジン６ＣＨ）。
（ｉｉ）  方法Ｂ
【化２５】
2010229140.tif 000054
【０２４４】
【表２８】
2010229140.tif 000055
【０２４５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のポリ（グルタミン酸）（１．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）溶液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン（１．８０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）、及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２．９１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を３０分間室温で撹拌させた。この後、Ｎ−メチルホルフォリン（１．１１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１９１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）（ＤＭＡＰ）とそれに続いてスタブジン（１．５７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を２４時間室温で撹拌した。溶剤及び余剰の塩基を次に、減圧蒸発を用いて除去した。その後水を添加し、結果としての固体を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解させた。粗生成物を限外ろ過を用いて精製した。その後、生成物を、酸沈殿を用いて限外ろ過から収集した（１．１５ｇ、４８％）。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ、スタブジン５ＣＨ３）、１．８９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．２７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、４．１６（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ及びスタブジン５’ＣＨ２）、４．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジン４’ＣＨ）、５．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジン１’ＣＨ）、６．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジン３’ＣＨ）、６．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジン２’ＣＨ）、７．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジン６ＣＨ）、８．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、Ｇｌｕ−ＮＨ）、１１．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、スタブジンＮＨ）、１２．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、Ｇｌｕ  ＯＨ）。
【０２４７】
スタブジンＵＶλｍａｘ（２６６ｎｍ）、ｐｏｌｙ−ｇｌｕ（スタブジン）ＵＶλｍａｘ（２６６ｎｍ）、ｐｏｌｙ−ｇｌｕ（スタブジン）中のスタブジンの平均質量％、３６％；ＭＡＬＤＩ：Ｇｌｕｎ（スタブジン）＋ＮＡｎ＝６−８、Ｇｌｕｎ（スタブジン）２＋ＮＡｎ＝４−７、Ｇｌｕｎ（スタブジン）３＋ＮＡｎ＝２−８、Ｇｌｕｎ（スタブジン）４＋ＮＡｎ＝３−１０、Ｇｌｕｎ（スタブジン）５＋ＮＡｎ＝５−１３、Ｇｌｕｎ（スタブジン）６＋ＮＡｎ＝７−１４、Ｇｌｕｎ（スタブジン）７＋ＮＡｎ＝９−１４
【０２４８】
ＩＩＩ：Ｈ−実施例：Ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（メトロニダゾール）
【化２６】
2010229140.tif 000056
【０２４９】
調製は、ｐｏｌｙ−ｇｌｕ（ザルシタビン）に類似していた。限外ろ過（ＹＭ１）を用いた精製により、黄色固体としてｐｏｌｙ−Ｇｌｕ（メトロニダゾール）（０．３２６ｇ）を得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｂｒ  ｄ、１３Ｈ、尿素）、１．９３（ｂｒ  ｓ、１７Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ及びＧｌｕ−γＨ）、２．７１（ｂｒ  ｓ、１６Ｈ、尿素）、４．０１（ｂｒ  ｍ、１８Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ及びメトロニダゾールＣＨ２）、４．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、メトロニダゾールＣＨ２）、８．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、メトロニダゾール２ＣＨ）。
【０２５１】
ＩＩＩ：Ｉ−実施例：ポリ（グルタミン酸）の側鎖に対するアルコールを介したクエチアピンの付着
【化２７】
2010229140.tif 000057
【０２５２】
【表２９】
2010229140.tif 000058
【０２５３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のポリ（グルタミン酸）（１．００ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）溶液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン（１．８０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）、及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２．５５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を３０分間室温で撹拌させた。この後、Ｎ−メチルモルフォリン（１．１１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１９１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）（ＤＭＡＰ）とそれに続いてクエチアピン（１．７９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を２４時間室温で撹拌した。溶剤及び余剰の塩基を次に、減圧蒸発を用いて除去した。その後水を添加し、結果としての固体を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解させた。粗生成物を限外ろ過を用いて精製した。その後、生成物を、酸沈殿を用いて限外ろ過から収集した（０．９６５ｇ、３５％）。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８７（ｂｒ  ｄ、１２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．３３（ｂｒ  ｍ、１２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、２．７８（ｂｒ  ｍ、８Ｈ、クエチアピン）、３．４９  （ｂｒ  ｍ、６Ｈ、クエチアピン）、４．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、クエチアピン）、４．２２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ、クエチアピン）、６．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、クエチアピン）、７．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、クエチアピン）、７．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、クエチアピン）、７．３８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、クエチアピン）、７．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、クエチアピン）、８．０７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ、Ｇｌｕ  ＮＨ）。
【０２５５】
クエチアピンＵＶλｍａｘ（２５０ｎｍ）、ｐｏｌｙ−ｇｌｕ（クエチアピン）ＵＶλｍａｘ（２５０ｎｍ）、ｐｏｌｙ−ｇｌｕ（クエチアピン）中のクエチアピンの平均質量％４３％。
【０２５６】
ＩＩＩ：Ｊ−実施例：２−アミノ−ペンタン２酸５−（４−アセチルアミノ−フェニル）エステル又はＧｌｕ（アセトアミノフェン）
【化２８】
2010229140.tif 000059
【０２５７】
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（アセトアミノフェン）−ＯｔＢｕの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕｃ）−ＯｔＢｕ（０．５００ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びアセトアミノフェン（０．９４４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮ−メチルモルフォリン（１．４０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流まで加熱させ、一晩還流にて撹拌した。次に溶剤を除去し、シリカゲル上で粗製化合物を精製し（ヘキサン中の５０〜７５％の酢酸エチル）て、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（アセトアミノフェン）−ＯｔＢｕ（０．４３２ｇ、０．９００ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｄ、１８Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．９７（ｍ、１Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．１２（ｓ、３Ｈ、アセトアミノフェンＣＨ３）、２．２５（ｍ、１Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．６０（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、４．２５（ｍ、１Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）、７．４８（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）
【０２５９】
（ｉｉ）Ｇｌｕ（アセトアミノフェン）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中のＢｏｃ−Ｇｌｕ（アセトアミノフェン）−ＯｔＢｕ（０．０９７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を２時間周囲温度で撹拌した。溶剤を除去してＧｌｕ（アセトアミノフェン）（０．９０ｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ、アセトアミノフェンＣＨ３）、２．４１（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、４．１８（ｔ、１Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）、７．５１（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）
【０２６１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．８０、２９．２５、５１．００、６６．２４、１１９．６８、１２１．６９、１３７．００、１４５．３５、１６８．２３、１７０．４２、１７０．７９
【０２６２】
（ｉｉｉ）Ｇｌｕ（アセトアミノフェン）ＮＣＡの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−ペンタン２酸５−（４−アセチルアミノ−フェニル）エステル（１．５４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物に対してトリホスゲン（１．０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を３時間還流にて攪拌した。反応中、生成物が沈殿し、これをろ過でとり除き、オフホワイトの固体としてＧｌｕ（アセトアミノフェン）のＮＣＡ（１．０２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０１（ｓ、３Ｈ、アセトアミノフェンＣＨ３）、２．１５（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．８１（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、３．７６（ｔ、１Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）、７．６３（ｄ、２Ｈ、芳香族アセトアミノフェン）、８．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、アミド）、１０．１９（ｓ、１Ｈ、アミド）。
【０２６４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２３．８１、２９．２５、５２．１３、５４．６２、１１９．６６、１２１．７１、１３６．９８、１４５．３５、１６７．４４、１６８．１９、１７０．４６、１７０．７７。
【０２６５】
ＩＩＩ：Ｋ−実施例：ＰｏｌｙＧｌｕプレドニゾンの調製
（ｉ）ＢｏｃＧｌｕ（２１−プレドニゾン）Ｏ−ｔＢｕ
２０ｍＬのＣＨＣｌ３中のＢｏｃＧｌｕ−Ｏ−ｔＢｕ（０．４００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５４４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間撹拌し、ろ過して不溶性ジシクロヘキシル尿素を除去した。Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．３２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びプレドニゾン（０．４７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０時間撹拌し、ろ過した。回転蒸発により溶剤を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１０：１〜０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明なフィルムとして標的物質を得た（０．２５６ｇ、３１％）
【０２６６】
Ｒｆ＝０．５４（６：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、１Ｈ、１）、６．１６（ｄ、１Ｈ、２）、６．０４（ｓ、１Ｈ、４）、５．１５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０３（ｄ、１Ｈ、２１）、４．７１（ｄ、１Ｈ、２１）、４．０８（ｔ、１Ｈ、α）、１．４０（ｓ、１８Ｈ、ｔ-Ｂｕ）
【０２６７】
（ｉｉ）Ｇｌｕ（２１−プレドニゾン）
１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃＧｌｕ（２１−プレドニゾン）Ｏ−ｔＢｕ（０．０６０ｇ、９３μｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）と共に１時間撹拌した。回転蒸発により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（８：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）により残渣を精製して透明なフィルムを得た。
【０２６８】
Ｒｆ＝０．１３（６：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ、１Ｈ、１）、６．２５（ｄ、１Ｈ、２）、６．１４（ｓ、１Ｈ、４）、５．１４（ｄ、１Ｈ、２１）、４．７５（ｄ、１Ｈ、２１）、４．１０（ｔ、１Ｈ、α）。
【０２７０】
（ｉｉｉ）Ｇｌｕ（２１−プレドニゾン）ＮＣＡ
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＧｌｕ（２１−プレドニゾン）（０．０４４ｇ、９０μｍｏｌ）に対して、トリホスゲン（０．０２１ｇ、７２μｍｏｌ）を添加した。３時間穏やかに還流させた後、回転蒸発により溶剤を除去した。１５ｍＬのヘキサンで残渣を３度洗浄し、真空下で乾燥して白色固体としてＮＣＡを得た。
【０２７１】
Ｒｆ＝０．９８（ＥｔＯＡｃ）
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（１Ｈ）、６．８９（１Ｈ）、６．２５（１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ、４）、５．１４（ｄ、１Ｈ、２１）、４．７５（ｄ、１Ｈ、２１）、４．４９（１Ｈ、α）。
【０２７３】
（ｉｖ）ＰｌｙＧｌｕ（２１−プレドニゾン）
Ｇｌｕ（２１−プレドニゾン）ＮＣＡ（０．０３７ｇ、７２μｍｏｌ）及びＧｌｕ（２１−プレドニゾン）（０．００４ｇ、８μｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で溶解させた。アルゴン下で８８時間撹拌した後、反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ内に注入し、１５ｍＬのＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層を濃縮し、真空乾燥して１：１のプレドニゾン：グルタミン酸比をもつ薬物担持重合体を得た。
【０２７４】
ＩＩＩ：Ｌ−実施例：Ｇｌｕ（ジピリマドール）
【化２９】
2010229140.tif 000060
【０２７５】
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ジピリマドール）−ＯｔＢｕの調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジピリマドール（０．５００ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＳｕｃ）−ＯｔＢｕ（３．９６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＤＭＡＰ（０．０７２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（０．２２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次に溶液を４８時間還流させた。溶剤を次に除去し、粗生成物をシリカゲル上で精製した（ヘキサン中の２５〜５０％の酢酸エチル）。２つの主要生成物を、明黄色の油として、１つはＲｆ＝２−３、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ジピリマドール）−ＯｔＢｕ、（０．５７ｇ）で、もう１つはＲｆ＝３〜４（２．８０ｇ）で単離した。
【０２７６】
Ｒｆ＝  ２−３、１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ、４２Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．６４（ｂｒ  ｓ、５Ｈ、ジピリマドール）、１．８５（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．０７（ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．３７（ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、３．６０−４．２４（ｍ、１２Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ及びジピリマドール）。
【０２７７】
（Ｒｆ＝３〜４についてはδ１．４４（ｓ、５６Ｈ、ｔ−Ｂｕ）を除き上述のものと同じ）
【０２７８】
（ｉｉ）Ｇｌｕ（ジピリマドール）の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｕ（ジピリマドール）−ＯｔＢｕ（Ｒｆ＝２−３、０．５７ｇ）及び４ＮのＨＣｌの溶液を２．５時間周囲温度で撹拌した。溶剤を除去し、生成物（０．２８０ｇ）は明黄色固体であった。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ及びジピリマドール）、２．０４（ｂｒ  ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．４０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、３．７５（ｂｒ  ｍ、８Ｈ、ジピリマドール）、３．９１  （ｂｒ  ｍ、２Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、８．５５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ、アミドＨ）。
【０２８０】
【表３０】
2010229140.tif 000061
ｎｄ：算定されていない；ＮＡ：適用されない
【０２８１】
ＩＩＩ：Ｍ−実施例：ポリ（グルタミン酸）の側鎖に対するスルホンアミドを介したフロセミドの付着
【化３０】
2010229140.tif 000062
【０２８２】
【表３１】
2010229140.tif 000063
【０２８３】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のポリ（グルタミン酸）（０．７００ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）溶液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン（１．２６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２．０４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を３０分間、室温で撹拌した。この後、Ｎ−メチルモルフォリン（０．７８ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（ＤＭＡＰ）とフロセミド（１．６３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を２４時間室温で撹拌した。その後、減圧蒸発を用いて溶剤及び余剰塩基を除去した。次に、水（１００ｍＬ）を添加し、結果としての固体を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３内で溶解させた。粗生成物を限外ろ過を用いて精製した。その後生成物を、緑色固体として酸沈殿を用いて限外ろ過から収集した（０．６７８ｇ、３２％）。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８４（ｂｒ  ｄ、８Ｈ、Ｇｌｕ−βＨ）、２．２７３（ｂｒ  ｍ、８Ｈ、Ｇｌｕ−γＨ）、４．２１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ、Ｇｌｕ−αＨ）、４．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、フロセミド）、６．３７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、フロセミド）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、フロセミド）、７．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、フロセミド）、８．０６（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、Ｇｌｕ  ＮＨ）、８．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、フロセミド）、８．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、フロセミド）、１２．２５（ｂｒ  ｓ、１．５Ｈ、Ｇｌｕ及びフロセミドＣＯＯＨ）。
【０２８５】
ポリ−Ｇｌｕ（フロセミド）中のフロセミドの平均質量％：３９％。
【０２８６】
ＩＩＩ：Ｎ−実施例：ポリ−リジン−イブプロフェンの合成
（ｉ）イブプロフェン−Ｏ−スクシニミド（ＲＩ−１７２）の調製（グラフ＆ホフマン（Ｇｒａｆｅ＆Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５５：２８６〜２９２，２０００）
【化３１】
2010229140.tif 000064
【０２８７】
室温で５ｍＬのジオキサン中のイブプロフェン（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、２５ｍＬのジオキサン中のジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１０分後、１５ｍＬのジオキサン中のＮ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ、１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。室温で５時間反応混合物を撹拌させ、次に焼結ガラス漏斗を通してろ過してジシクロヘキシ尿素（ＤＣＵ）を除去した。回転蒸発の後、生成物を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させて２．３６ｇ（７８％）の無色固体を得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（ｄ、６、ＣＨ３）、１．４９（ｄ、３，α−ＣＨ３）、１．８１（ｍ、１、ＣＨ）、２．４３（ｄ、２、ＣＨ２）、３．３３（ｍ、４、ＣＨ２ＣＨ２）、４．２２（ｑ、１、ＣＨ）、７．１６（ｄ、２、ＡｒＨ）、７．２８（ｄ、ｓ、ＡｒＨ）。
【０２８９】
（ｉｉ）イブプロフェン−Ｏ−スクシニミド（ＲＩ−１９７）とポリ−リジンの共役
【化３２】
2010229140.tif 000065
【０２９０】
重炭酸ナトリウムでｐＨ８にさせた水１ｍＬ内で、ポリ−リジン−ＨＢｒ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍｇ、３４．５ｎｍｏｌ）を溶解させ、室温で攪拌した。この溶液に対して、２ｍＬのジオキサン中のイブプロフェン−Ｏ−スクシニミド（１１６ｍｇ、３８０ｎｍｏｌ）溶液を添加した。一晩攪拌した後、ジオキサンを回転蒸発によって除去し、水中のｐＨ８の重炭酸ナトリウム１０ｍＬで希釈させた。沈殿した生成物を、焼結ガラス漏斗を通してろ過させ、３×１０ｍＬの水及び４×１０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。高真空で一晩乾燥した後、固体生成物をかき出し、１０５ｍｇを得た（６２％）。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（ｂｒ  ｓ、６、ＣＨ３）、１．２７（ｂｒ  ｓ、３、α−ＣＨ３）、１．４０−１．７９（ｍ、５、ｉｂｕのＣＨ及びリジンγ及びδＣＨ２ＣＨ２）、２．３１（ｄ、２、βＣＨ２）、２．４１−２．５２、ｄｍｓｏ下（ｍ、２、βＣＨ２）、２．７３−３．０１（ｍ、２、εＣＨ２）、３．５１−３．８５（ｍ、１  ｉｂｕＣＨ）、４．０１−４．４３（ｍ、１、αＣＨ）、７．１４（ｄ、２、ＡｒＨ）、７．６（ｄ、２、ＡｒＨ）、７．９０−８．０６（ｍ、２、ＮＨ）。
【０２９２】
ＩＩＩ：Ｏ−実施例−ポリリジン−ナプロキセンの合成
（ｉ）ナプロキセン−スクシニミドの合成
５ｍＬのジオキサン中のナプロキセン（２．３０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に対して、１５ｍＬのジオキサン中に溶解したＮ−ヒドロキシスクシニミド（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬのジオキサン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩攪拌し、不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過により除去した。回転蒸発により溶剤を除去し、３０〜４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で残渣を溶解させた。約１０ｍＬのヘキサンを添加し、混合物を４℃まで２時間冷やした。付加的なヘキサンを、小さい平坦な白色結晶が形成し始めるまで滴下により添加し、溶液を一晩冷蔵した。活性化されたエステルを収獲し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた（２．３０ｇ、７０．０％）。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７０（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）２．９（ｓ、４Ｈ、スクシニミド）、３．９１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．１８（ｑ、１Ｈ、メチン）７．７５−７．１２（ｍ、６Ｈ、芳香族）。
【０２９４】
（ｉｉ）ポリリジン−ナプロキセンの合成
１ｍＬのＨ２Ｏ（１０ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＣＯ３を含有する）中の［Ｌｙｓ］１４・１４・ＨＢｒ（０．１００ｇ、３５ｍｍｏｌ）に対して、２ｍＬのジオキサン中のナプロキセン−スクシニミド（０．１２４ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、沈殿物が形成した。（１０ｍｇ／ｍＬのＮａ３ＣＯ３を含有する）３０〜４０ｍＬのＨ２Ｏを添加することで、より多くの沈殿物が形成され、これをろ過によって単離し、５０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。細かい白色粉末を乾燥させた（０．０９５ｇ、５３％）。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１（ｍ、１Ｈ、リジン；アミド）、７．８−７．０（ｍ、６Ｈ、芳香族）、４．４−４．１（ｍ、２Ｈ、α, メチン）、３．３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．８（ｍ、２Ｈ、ε）、１．７−１．０（ｍ、９Ｈ、β、γ、δ、ＣＨ３）
【０２９６】
ＩＩＩ：Ｐ−実施例：ポリリジン−ゲムフィブロジルの合成
（ｉ）ゲムフィブロジル−スクシニミドの合成
３０ｍＬのジオキサン中のゲムフィブロジル（ＧＥＭ）（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に対して、２０ｍＬのジオキサン中のＮ−ヒドロキシスクシニミド（２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬのジオキサン中のジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩撹拌し、不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過により除去した。溶剤を回転蒸発により除去し、１５〜２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に残渣を溶解させた。結晶形成が見えるまでヘキサンを滴下により添加し、混合物を４℃まで一晩冷やした。約３ｍＬの付加的なｎ−ヘキサンを添加し、混合物を−２０℃まで一晩冷やした。活性化されたエステルは小さく平坦な結晶を形成し、これを収獲し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた（５．８ｇ、８０％）。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２、１．３（ｓ、６Ｈ、ＣＨ３）、１．８−１．５（ｍ、６Ｈ、ＧＥＭＣＨ２）、２．３−２．１（ｓ、６Ｈ、芳香族ＣＨ３）、２．８５−２．７（ｄ、４Ｈ、スクシニミドＣＨ２）、７．０−６．６（ｍ、３Ｈ、芳香族）
【０２９８】
（ｉｉ）ポリリジン−ゲムフィブロジルの合成
（１０ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＣＯ３を含有する）１ｍＬのＨ２Ｏ中の［Ｌｙｓ］１１・１１・ＨＢｒ（０．１００ｇ、４３．５μｍｏｌ）に対して、２ｍＬのジオキサン中のゲムフィブロジルスクシニミド（０．０９４ｇ、２６１．１μｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、沈殿物が形成された。（１０ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＣＯ３）を添加することによって、より多くの沈殿物が形成され、これを単離し、５０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。細かい白色粉末を乾燥させた（０．０１９ｇ、１％）。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５−１．０（ｍ、１２Ｈ、β、γ、δ、．．ＣＨ３）、１．８５−１．５（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、２．３、２．１（ｓ、６Ｈ、芳香族ＣＨ３）、３．３５（ｓ、２Ｈ、ε）、３．８５（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）、４．０５（ｓ、１Ｈ、α）、５．６（ｄ、１Ｈ、カルバメート）、７．０−６．７（ｍ、３Ｈ、芳香族）、８．０（ｄ、１Ｈ、アミド）。
【０３００】
ＩＩＩ：Ｑ−実施例：ポリリジンデパコート（バルプロ酸）
（ｉ）パルプロ酸−スクシニミドの合成
１４ｍＬの６：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ中のバルプロ酸（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（０．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を６０時間撹拌し、その時点で溶液をろ過して白色沈殿物を除去し、回転蒸発により溶剤を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（１０：１−２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、透明な油としてスクシニミジルエステルを得た（１．０ｇ、５９％）。
【０３０１】
Ｒｆ＝０．４３（３：１、へキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．７６（ｓ、４Ｈ、スクシニミド）、２．６１（ｍ、１Ｈ、メチン）、１．６５−１．１９（ｍ、８Ｈ、メチレン）、０．８８（ｔ、６Ｈ、メチル）
【０３０３】
（ｉｉ）ポリリジン−バルプロ酸の合成
０．８ｍＬのＨ２ＯｐＨ８中のＬｙｓ１４ＨＢｒ（０．１０６ｇ、３７μｍｏｌ）に対して、０．４ｍＬのＴＨＦ中に溶解したバルプロスクシニミジルエステル（０．１０４ｇ、４３１μｍｏｌ）を添加した。反応を一晩攪拌し、その時点で混合物を６ＭのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。水性層を乾燥させ、残渣を１ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させた。溶液をＳＥＣ（Ｇ−１５、１０ｍＬの乾燥体積）で精製し、水で溶離させた。共役体を含むこれらの画分を組合せ、乾燥させて、白色固体（０．１７６ｍｇ）を得、これは１ＨＮＭＲにより全ての１薬物分子について２８リジンを示した。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：d４．２９（ｍ、１Ｈ、α）、３．００（ｍ、２Ｈ、ε）、１．８７−１．６８（ｍ、４Ｈ、β、δ）、１．４３（ｍ、γ、メチレン）、０．８５（ｔ、メチル）
【０３０５】
ＩＩＩ：Ｒ−実施例：ペプチドの側鎖に対するプラバスタチンの付着
以下の実施例は、ペプチドがｍｉｄｅリンクした薬物／ペプチド共役体を形成するように側鎖にプラバスタチンが付着されている［Ｌｙｓ（プラバスタチン）］１５の調製について記載している。
【０３０６】
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のプラバスタチンナトリウム（０．９９４ｇ、２２２６μｍｏｌ）に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５８ｇ、２２２６μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で３時間攪拌した後、溶液を（不溶性ジシクロヘキシル尿素を除去するべく）グラスウールを通して、１ｍＬのＨ２Ｏ内に溶解させたポリリジンｐＨ８（０．２８８ｇ、１４８μｍｏｌ）溶液中にろ過させた。一晩撹拌した後、グラスウールを通して乳白色反応をろ過させ、回転蒸発により溶剤を除去した。結果として得たシロップを５ｍＬの２−プロパノール中に溶解させ、次に６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈させた。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、３０ｍＬのＣＨＣｌ３で３回抽出した。回転蒸発により有機溶剤を除去し、４５ｍＬのＨ２Ｏ及び５ｍＬの２−プロパノールで置換した。この溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで限外ろ過し（Ａｍｉｃｏｎ  ＹＭ１、１０００ＭＷ）、保留分を真空下で乾燥させて白色固体（１３０ｍｇ）を得た。
【０３０７】
Ｒｆ＝０．７７（６：１、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．９７（１Ｈ、５’）、５．８５（１Ｈ、３’）、５．５０（１Ｈ、４’）、５．１９（１Ｈ、８’）、４．７８（１Ｈ、６’）、４．４０（１Ｈ、α）、４．１５及び４．０１（２Ｈ、３、５）、３．４５（２Ｈ、ε）、２．３０（４Ｈ、２、２、２’、２”）、１．０４（３Ｈ、２”−ＣＨ３）、０．８３（６Ｈ、４”、２’−ＣＨ３）
【０３０９】
ＩＩＩ：Ｓ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｏｃ−シプロフロキサシン）−ＯＣＨ３の調製
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に固体Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ＯＣＨ３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｃｉｐｒｏ（９７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．０５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液／懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン（４１４μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に一晩アルゴン下で室温にて撹拌した。大部分の溶剤をこのとき真空下で回転蒸留によって除去した。残った油をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中に溶解させ、有機溶液をまず最初に飽和ＮａＨＣＯ３（３．２０ｍｌ）で、次に酸性水（ｐＨ３のＨＣｌ、３．２０ｍｌ）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。このとき懸濁液をろ過させ、ＣＨＣｌ３溶液を収集した。その後真空下で回転蒸留により溶剤を除去し、黄色油を得た。これをＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中に再度溶解させ、有機溶液を再び飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍｌ）で、次に０．１ＮのＮａＯＨ（３．２０ｍｌ）で抽出した。その後、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＣＨＣｌ３溶液を収集し、懸濁液をろ過した。溶剤を次に真空下で回転蒸留により除去し、黄色油を得た。この油を最小体積のＣＨＣｌ３内に溶解させ、溶液を分取ＴＬＣ平板上に被着させた。平板を１９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで現像した。第２のバンドを収集し１Ｈ−ＮＭＲにより特徴づけした；（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ０．８６８（ｄ、６Ｈ、Ｌｅｕδ）、１．２８５−１．０９６（ｍ、２Ｈ、Ｃｉｐ）、１．４−１．２（ｍ、１１Ｈ、Ｂｏｃ及びＣｉｐ）、１．５−１．４（ｍ、１１Ｈ、Ｂｏｃ及びＬｅｕ）、１．７−１．６（ｍ、１ＨＬｅｕβ）、３．３−３．１（ｍ、４Ｈ、Ｃｉｐ）、３．６−３．５（ｍ、４Ｈ、Ｃｉｐ）、３．６６０（ｂｓ、４Ｈ、−ＯＣＨ３及びＣｉｐ）、４．０５−４．１５（ｍ１Ｈ、Ｌｅｕα）、４．３５−４．５（ｍ、２Ｈ、Ｓｅｒβ）、４．７−４．８（ｍ、１ＨＳｅｒα）、６．８８５（ｄ、１Ｈ、アミド）、７．４８９（ｄ、１Ｈ、Ｃｉｐ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｃｉｐ）及び８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｃｉｐ）。
【０３１０】
ＩＩＩ：Ｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＡＺＴ）の調製
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕの調製
【化３３】
2010229140.tif 000066
【０３１１】
【表３２】
2010229140.tif 000067
【０３１２】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ
ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＳｕ及びＧｌｕ−ＯｔＢｕの溶液に対して、ＮＭＭ及びＤＭＡＰを添加した。１８時間周囲温度で溶液を撹拌し、次に溶剤を除去した。粗生成物を１００ｍｌのＣＨＣｌ３中に取り上げ、ｐＨ３の水（１００ｍｌ）で３回、水（１００ｍｌ）で１回そして食塩水（１００ｍｌ）で一回洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過した。溶剤を除去し、真空上で固体を乾燥させた。固体を白色粉末として収集した（８．７８ｇ、定量、収量、〜８０％、純度ＴＬＣ）。さらなる特徴づけ無く生成物を直接使用した。
【０３１３】
（ｉｉ）Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＡＺＴ）・ＴＦＡの調製
【化３４】
2010229140.tif 000068
【０３１４】
【表３３】
2010229140.tif 000069
【０３１５】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ
ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕの溶液に対して、ＮＭＭとＰｙＢｒＯＰを添加した。溶液を０．５時間周囲温度で撹拌し、次にＡＺＴ及びＤＭＡＰを添加した。反応混合物を次に１８時間周囲温度で攪拌した。溶剤を除去し、粗生成物を４００ｍｌのＣＨＣｌ３中で取り上げ、ｐＨ３の水（２５０ｍｌ）で３回、水（２５０ｍｌ）で１回そして食塩水（２５０ｍｌ）で一回洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、ろ過した。溶剤を除去し、真空上で固体を乾燥させた。生成物を分取ＨＰＬＣ［フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配；（１００の０．１％ＴＦＡ−水／０．０１％のＴＦＡ−ＭｅＣＮ→８０／２０）０〜１０分、（８０／２０→５０／５０）１０〜２５分、３０ｍｌ／分］を用いて精製した。生成物を１００ｍｌの９５％ＴＦＡ／水を用いて脱保護した。真空上で生成物を乾燥させて、わずかに黄色い固体（２．４５ｇ、４．０４ｍｍｏｌｅｓ、３８％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、１１．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
ＩＶ  アミノ酸活性物質とペプチドに対するその付着
アミノ酸活性物質は、本発明の１つの全く異なる実施形態を可能にする。この実施形態は、活性物質自体がアミノ酸でありかくしてアミン及びカルボキシレートの両方の結合能力を有し、ペプチド鎖の中への活性物質の散在を可能にする場合に発生する。アミノ酸薬物は、上述の手順及びメカニズムに従ってＣ−キャッピング、Ｎ−キャッピング及び側鎖付着型でありうる。アミノ酸薬物の独自の態様として、活性物質は、その両端でペプチド結合を通してペプチド鎖内に散在し得る。
【０３１７】
アミノ酸活性物質の散在型付着のための最も好ましい共役体としてはアモキシリン；アモキシリン及びクラブラネート；バクロフェン；塩酸ベナゼプリル；カンドキサトリル；カプトプリル；カルビドパ／レボダパ；セファクロール；セファドロキシル；セファレキシン；シラスタチンナトリウム及びイミペネヌ；シプロフロキサシン；ジクロフェナクナトリウム；ジクロフェナクナトリウム及びミソプロストール；エナラプリル；マレイン酸エナプリル；ガバペンチン；レボチロキシン；リジノプリル；リジノプリル及びヒドロイクロロチアジド；ロラカルベフ；メサラミン；プレガバリン；塩酸キナプリル；シタフロキサシン；塩酸チロフィバン；トランドラプリル；及び  トロバフロキサシンメシラートが含まれる。
【０３１８】
アミノ酸薬物に対する散在型付着の一例が、以下のスキームの中で記載されている。
【化３５】
2010229140.tif 000070
【０３１９】
ＩＶ：Ａ−活性物質共役体の調製（Ｎ−末端）
以下の実施例では、異なるアミノ酸のＮ末端にアミノ酸活性物質が付着させられる。これらの実施例は、Ｎ末端付着を記載するだけではなく、ジペプチド又はペプチド共役体のいずれかを形成するためのアミノ酸としてのアミノ酸活性物質のペプチドリンケージをも表わしている。
【０３２０】
アミノ酸重合体に共役されたＴ４は、市販のアミノ酸ホモ重合体に対する（保護された）カップリングによって調製されるか又はインサイチュで対応するポリペプチドに対しＴ４−ＮＣＡを付加することで取込まれる。
【０３２１】
（ｉ）市販のポリグリシンに対するＴ４共役
１ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−ＴｅｏｃＴ４（０．０１７ｇ、１７μｍｏｌ）に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．００４ｇ、１８μｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．００４ｇ、３６μｍｏｌ）及びＧｌｙ１８（０．０１７ｇ、１７μｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。曇った溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、４℃まで冷やした。材料を遠心分離により単離し、ペレットを８ｍＬのＨ２Ｏで３回洗浄した。真空内でペレットを乾燥させて、ジシクロヘキシル尿素及びＮ−ＴｅｏｃＴ４−Ｇｌｙ１８を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８（Ｔ４芳香族）、７．１（Ｔ４芳香族）、４．１（α）。
【０３２３】
不純な保護された重合体に対して２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。反応を室温で２時間撹拌し、溶剤を回転蒸留により除去した。残渣を１ｍＬのＤＭＦ中で溶解させ、不溶性材料をろ過により除去した。ＤＭＦを回転蒸留によって除去し、真空下で乾燥させ、白色材料を得た（０．０１２ｇ、４０％）。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＰ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（Ｔ４芳香族）、７．０８（Ｔ４芳香族）、４．１１（ｂｓ、α）。
【０３２５】
（ｉｉ）アミノ酸−ＮＣＡの調製
グルタミン酸について報告したものと類似のプロトコルを用いて、以下に列挙するアミノ酸のＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を調製した。その最終精密検査におけるわずかな変動が以下に記されている。
【化３６】
2010229140.tif 000071
【０３２６】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＴｈｒ−ＯｔＢｕ（０．５００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、トリホスゲン（０．６７７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を３時間還流にて撹拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させて、白色固体としてＴｈｒ−ＮＣＡ（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。さらなる特徴づけ無くＴｈｒ−ＮＣＡを使用した。
【０３２７】
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＬ−アミノ酸（１．５ｇ）に対して、トリホスゲン（０．８当量）を添加した。反応容器には、還流凝縮器及びＮａＯＨトラップが備わり、これを３時間還流に至るまで加熱した。回転蒸留により溶剤を除去し、残渣をヘキサンで洗浄してアミノ酸ＮＣＡを白色残渣として得た。
Ｌｅｕ−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、α）、１．８２（ｍ、２Ｈ、β）、１．６８（ｍ、１Ｈ、γ）、０．９８（ｄｄ、６Ｈ、δ）。 
Ｐｈｅ−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ、α）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ、β）。 
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５９（ｄｄ、１Ｈ、α）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ、β）、３．０７（ｄｄ、１Ｈ、β）、１．６７（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）。 
Ｉｌｅ−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．２５（ｄ、１Ｈ、α）、１．９４（ｍ、１Ｈ、β）、１．４３（ｄｍ、２Ｈ、γ−ＣＨ２）、１．０３（ｄ、３Ｈ、γ−ＣＨ３）、０．９４（ｔ、３Ｈ、δ）。 
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６５（ｂｓ、１Ｈ、ＮｔＨ）、４．６４（ｓ、１Ｈ、カルバメートＮＨ）、４．３１（ｔ、１Ｈ、α）、３．１３（ｓ、２Ｈ、ε）、２．０４（ｍ、２Ｈ、β）、１．８４（ｍ、２Ｈ、δ）、１．４８（ｍ、１１Ｈ、γ、ｔ−Ｂｕ）。 
Ｍｅｔ−ＮＣＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、α）、２．６９（ｔ、２Ｈ、γ）、２．１０（ｍ、１Ｈ、β）、２．０８（ｍ、４Ｈ、β、δ）。
【０３２８】
（ｉｉｉ）その他のアミノ酸−ＮＣＡの例
【化３７】
2010229140.tif 000072
【０３２９】
【表３４】
2010229140.tif 000073
【０３３０】
【表３５】
2010229140.tif 000074
【０３３１】
（ｉｖ）インサイチュでの予備成形されたホモ重合体に対するＴ４共役
Ｔ４−Ａｓｐｎ
以下の実施例は、インサイチュでのペプチド共役体ｐｏｌｙＡｓｐのＮ末端に対するＴ４の付着について描写している。このプロトコルを用いて、ポリセリン及びポリトレオニンも調製された。セリン反応混合物はＮ−メチルモルホリン（１．１当量）を含んでいた。
【０３３２】
ポリアスパラギン酸：Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＡｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＣＡ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）内に溶解させ、溶液を室温でアルゴン下で一晩撹拌させた。翌朝、２．５ｍＬの反応混合物を別のフラスコ（フラスコＢ）に移動した。もとのフラスコ（フラスコＡ）にＴ４−ＮＣＡ（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、両方の溶液をさらに２４時間、アルゴン下で撹拌し続けさせた。その後、各フラスコに水（５０ｍＬ）を添加することにより、重合体を沈殿させた。結果として得た固体をろ過により収集し、真空下で一晩乾燥させた。
【０３３３】
その後、乾燥したＡｓｐ（ＯｔＢｕ）ｎ（フラスコＢ）とＴ４−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ｎ（フラスコＡ）を水（３ｍＬ）中９５％トリフルオロ酢酸内で溶解させ、室温で２時間撹拌させた。その後、脱保護重合体をエチルエーテル（１０ｍＬ）の添加により、沈殿させ、次に２時間４℃で懸濁液を貯蔵した。その後、ろ過によりそれぞれの重合体を収集し、固体を真空下で一晩乾燥させた。こうして４８ｍｇのＡｓｐｎ（フラスコＢ）及び１２ｍｇのＴ４Ａｓｐｎ（フラスコＡ）が得られた。ＭＡＬＤＩは、Ｔ４−Ａｓｐｎ（フラスコＡ）が長さの変動する重合体の混合物Ｔ４−Ａｓｐ３−１２からなることを示した。
【０３３４】
【表３６】
2010229140.tif 000075
【０３３５】
インサイチュでの予備成形されたホモ重合体に対するＴ４共役のその他の実施例が以下で列挙される：
Ｔ４−Ｌｅｕ１５
２．５ｍＬのＤＭＦ中のＩｌｅＮＣＡ（０．２００ｇ、１．３μｍｏｌ）に対して、イソロイシン（０．０１２ｇ、０．１μｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下で一晩撹拌した後、Ｔ４−ＮＣＡ（０．０３７ｇ、０．０５０μｍｏｌ）を添加し、反応をさらに７２時間撹拌した。８ｍＬのＨ２Ｏに対して白色溶液を添加した。不均質溶液を４℃まで冷やし、遠心分離に付し、上清を廃棄し、ペレットを８ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。５０℃まで暖めた５０ｍＬのエタノールで、乾燥した残渣を洗浄し、乾燥後白色粉末を得た（０．１２４ｇ、５５％）。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｓ、Ｔ４芳香族）、７．０８（ｓ、Ｔ４芳香族）、４．１１（ｄｄ、α）、１．７７（ｍ、β）、１．３８（ｍ、β、γ−ＣＨ）、０．９１（ｍ、γ−ＣＨ、γ−ＣＨ３、δ）。
【０３３７】
Ｔ４−Ｐｈｅ１５
白色粉末（５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０−８．１（ＮＨ、芳香族）、４．５（α）、３．０（β）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳはＴ４−Ｐｈｅ１５を示している。
【０３３８】
Ｔ４−Ｍｅｔ１５
白色粉末（１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０−８．５（アミドＮＨ）、４．４（α）２．５（γ）、２．０５（ε）、２．０−１．７（β）。
【０３３９】
Ｔ４−Ｖａｌ１５
白色粉末（１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（Ｔ４芳香族）、７．０８（Ｔ４芳香族）、４．３５（α）、３．４５（β）、１．０５（γ）．
【０３４０】
保護されたＮＣＡを用いたこれらの共役体については、付加的な別々の脱保護段階が必要であった：
Ｔ４−Ｌｙｓ４−１１
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＴ４−［Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］４−１１（０．２５６ｇ、６１μｍｏｌ）を、２時間トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と共に撹拌した。溶剤を回転蒸留によって削除し、残渣を３ｍＬのＨ２Ｏ中で溶解させ、限外ろ過した（Ａｍｉｃｏｎ再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ１０００、３０ｍＬのｐＨ５のＨ２Ｏで洗浄）。保留分を真空下で乾燥させて明褐色残渣を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＰ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｓ、Ｔ４芳香族）、７．４１（ｓ、Ｔ４芳香族）、４．２９（ｂｓ、α）、３．００（ｂｓ、ε）、２．１３−１．７０（ｍ、β、δ、γ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳはＴ４−Ｌｙｓ４−１１範囲を与える。
【０３４２】
Ｔ４−Ｔｒｐ１５
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−６．８０（ｍ、芳香族）、４．５０（ｂｓ、α）、３．４０（ｂｓ、β）、３．００（ｂｓ、β）。
【０３４３】
ＩＶ：Ｂ−活性物質共役体（Ｃ末端）の調製
（ｉ）Ｔ４Ｃ−キャッピング型ホモ重合体の標準的調製
Ｔｒｐ１５−Ｔ４
１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴ４（０．０７８ｇ、１００μｍｏｌ）に対してＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＮＣＡ（０．５００ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下で６４時間撹拌した後、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応を急冷した。濁った白色溶液を４℃まで冷やし、遠心分離に付し、ペレットを３回２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。残渣を真空下で乾燥させて褐色固体としてＴｒｐ（Ｂｏｃ）１５−Ｔ４を得た。この材料をさらに限外ろ過によって精製し（アミコン（Ａｍｉｃｏｎ）再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ１０００、３０ｍＬのｐＨ５のＨ２Ｏで洗浄）、金褐色固体として［Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）］１５−Ｔ４を得た（０．４００ｇ、７９％）。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−６．８０（ｍ、芳香族）、４．５０（ｂｓ、α）、３．４０（ｂｓ、β）、３．００（ｂｓ、β）、１．５０（ｂｓ、ｔ−Ｂｕ）。
【０３４５】
８ｍＬの１：１ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸中の［Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）］１５−Ｔ４（０．５０９ｇ）を、１．５時間撹拌した。溶剤を回転蒸留により除去し、残渣を真空下で乾燥させて褐色固体（０．３４７ｇ、９７％）を得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−６．８０（ｍ、芳香族）、４．５０（ｂｓ、β）、３．４０（ｂｓ、α）、３．００（ｂｓ、β）。
【０３４７】
Ｌｙｓ１５Ｔ４
Ｔｒｐ１５−Ｔ４のために用いたものと類似のプロトコルを用いてＴｙｓ１５−Ｔ４を調製した。
［Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）］１５−Ｔ４：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｓ、Ｔ４芳香族）、７．４１（ｓ、Ｔ４芳香族）、４．２９（ｂｓ、α）、３．００（ｂｓ、ε）、２．１３−１．７０（ｍ、β、δ、γ）。
Ｌｙｓ１５−Ｔ４：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｓ、Ｔ４芳香族）、７．４１（ｓ、Ｔ４芳香族）、４．２９（ｂｓ、α）、３．００（ｂｓ、ε）、２．１３−１．７０（ｍ、β、δ、γ）。
【０３４８】
（ｉｉ）［Ｇｌｕ］１５−Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン又は［Ｇｌｕ］１５−Ｌ−ＤＯＰＡの合成
６ｍＬのＤＭＦ中にＬ−ＤＯＰＡ（０．０５０ｇ、２５４μｍｏｌ）及びＧｌｕＮＣＡ（０．６６６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を溶解させた。アルゴン下で一晩撹拌した後、反応を薄層クロマトグラフィ（９：１  Ｈ２Ｏ：ＨＯＡｃ）で検査し、幾分かの遊離薬物（Ｒｆ＝０．７０）及び重合体であると推定されたより極性の高いスポット（Ｒｆ＝０．２７）を示した。１２ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応を急冷した。１ＮのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ１〜２に調整した。溶剤を回転蒸留により除去し、粘性残渣を真空下で乾燥させた。結果として得たシロップをＨ２Ｏ中で新しい容器に移し、凍結乾燥した。結果として得た結晶は、オフホワイト乃至は明褐色であった。収量：０．４７０ｇ、６２％。１Ｈ  ＮＭＲはピログルタミン酸汚染を示した；従って、材料をＨ２Ｏ中に懸濁させ、限外ろ過し（ミリポア、再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ＝１０００）、保留分を真空乾燥させた。収量：０．２９８グラム。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）はＧｌｕ：Ｌ−ＤＯＰＡの相対的割合３０：１を示している：すなわち、δ６．６（Ｌ−ＤＯＰＡ芳香族）、６．４（Ｌ−ＤＯＰＡ芳香族）、４．１（Ｇｌｕ、α）、１．８５（Ｇｌｕ、β）、２．２５（Ｇｌｕ、γ、Ｌ−ＤＯＰＡ）、２．３（Ｌ−ＤＯＰＡ、ベンジル型）、１２．４−１１．５（Ｇｌｕ、ＣＯ２Ｈ）、８．０（Ｇｌｕ、アミド）。
【０３５０】
（ｉｉｉ）［Ｇｌｕ］１０−Ｌ−ＤＯＰＡの合成
０．４３９グラムのＧｌｕＮＣＡが使用されたという点を除いて［Ｇｌｕ］１５−Ｌ−ＤＯＰＡの合成にある通り。精製された材料の最終収量は０．００７グラムであった。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は８：１のＧｌｕ：Ｌ−ＤＯＰＡを示している。
【０３５２】
ＩＶ：Ｃ−散在型活性物質／ペプチド共役体の調製
（ｉ）Ｔ４及びＴｒｐのランダム共重合の合成
４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で、Ｔ４−ＮＣＡ（０．０６５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＮＣＡ（０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を組合わせた。トリエチルアミン（１１μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をアルゴン下で４４時間撹拌した。１０ｍＬのＨ２Ｏを添加して急冷した後、不均質混合物を４℃まで冷やし、遠心分離した。ペレットを単離し、１０ｍＬのＨ２Ｏで３回洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０３５３】
ランダムＴ４／［Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）］１５重合体に対して、１０ｍＬの１：１、ＣＨ２Ｃｌ２：トリフルオロ酢酸を添加し、反応を１時間撹拌した。回転蒸留により溶剤を除去して、褐色固体として脱保護した重合体を得（０．２６２ｇ、９１％）、これを限外ろ過によりさらに精製した（Ａｍｉｃｏｎ再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ１０００、３０ｍＬのｐＨ５のＨ２Ｏで洗浄）。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−６．８０（ｍ、芳香族）、４．５０（ｂｓ、α）、３．４０（ｂｓ、β）、３．００（ｂｓ、β）。
【０３５５】
（ｉｉ）Ｔ４及びＬｙｓのランダム共重合体の合成
ランダムＴ４／Ｔｒｐを調製するのに用いられたものに類似したプロトコルを用いてランダムＴ４／Ｌｙｓ１５を調製した。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｓ、Ｔ４芳香族）、７．４１（ｓ、Ｔ４芳香族）、４．２９（ｂｓ、α）、３．００（ｂｓ、ε）、２．１３−１．７０（ｍ、β、δ、γ）
【０３５７】
ＩＶ：Ｄ−脂肪酸アシル化
（ｉ）Ｎ−パルミトイル−Ｌ−トリヨードチロニン（Ｃ１６Ｔ３）の調製
５ｍＬのジクロロメタンＣＨ２Ｃｌ２中のパルミチン酸（０．５００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に対して、ＤＣＣ（０．２０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５分間撹拌させ、その時点でそれをＬ−トリヨードチロニン（０．５７８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．１１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有する３ｍＬのＤＭＦ内へとグラスウールを通してろ過して不溶性１，３−ジシクロヘキシル尿素、ＤＣＵを除去した。１８時間撹拌した後、回転蒸留により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（１滴のＨＯＡｃ／１００ｍＬ溶離剤を用いて３０：１−８：１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）により残渣を精製して、白色固体として標的物質を得た（０．２４２ｇ、３１％）：Ｒｆ（６：１、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）０．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３５００ＭＨｚ）８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．０６−６．４８（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｂｓ、１Ｈ、α）、３．１２（ｍ、２Ｈ、β）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．１０（ｂｓ、２４Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）。
【０３５８】
（ｉｉ）Ｎ−オクタノイル−Ｌ−トリヨードチロニン（Ｏ−オクタノイル）（Ｃ８Ｔ３（Ｃ８））の調製
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のオクタン酸（０．３０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）に対して、ＤＣＣ（０．２０１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間撹拌させ、その時点でそれをＬ−トリヨードチロニン（０．５７８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２１７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含有する３ｍＬのＤＭＦ内へとグラスウールを通してろ過して不溶性ＤＣＵを除去した。１６時間撹拌した後、回転蒸留により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（１滴のＨＯＡｃ／１００ｍＬ溶離剤を用いて３０：１−８：１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）により残渣を精製して、白色固体として標的物質を得た（０．４７３ｇ、６４％）：Ｒｆ（６：１ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）０．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３５００ＭＨｚ）８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１１−６．５２（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、α）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ、β）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ、β）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．２０（ｂｓ、１６Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【０３５９】
（ｉｉｉ）オクタン酸トリヨードチロニンＴＦＡ（Ｔ３Ｃ８）の調製
３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴｅｏｃＴ３（０．３００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に対して、ＤＣＣ（０．０８６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−オクタノール（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０５１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２１時間撹拌した後、回転蒸留により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（１２：１−０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して白色固体として標的物質を得た（０．１８７ｇ、５５％）：Ｒｆ（１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．９５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．１１−６．５７（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５７（ｍ、１Ｈ、α）、４．０８（ｍ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アルキル、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２．８８（ｍ、２Ｈ、β）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２アルキル）、１．３０−１．２４（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ、ＳｉＣＨ２）、０．８４（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３６０】
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのトリフルオロ酢酸ＴＦＡの中にＴｅｏｃＴ３Ｃ８材料（０．１８７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を溶解させた。１時間攪拌した後、溶剤を回転蒸留により除去し、白色固体として標的物質を得た（０．１７７ｇ、１００％）：Ｒｆ（１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．７８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ５００ＭＨｚ）７．８３（ｓ、２Ｈ）、６．９５−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ、α）、４．１３（ｍ、２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アルキル）、３．３０（ｍ、１Ｈ、β）、３．０６（ｍ、１Ｈ、β）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１０）、０．８６（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３６１】
（ｉｖ）トリヨードチロニンヘキサデコノエートＴＦＡ（Ｔ３Ｃ１６）の調製
ａ）  ３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴｅｏｃＴ３（０．３００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に対して、ＤＣＣ（０．０８６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヘキサデカノール（０．２７４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０５１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１８．５時間撹拌した後、回転蒸留により溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィ（１２：１−０：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して１−ヘキサデカノールで汚染された白色固体として標的物質を得た（０．３４８ｇ、９０％）：Ｒｆ（３：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．４６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３５００ＭＨｚ）７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．０８−６．６２（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５６（ｍ、１Ｈ、α）、４．１１（ｍ、４Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アルキル、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２．９９（ｍ、２Ｈ、β）、２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２アルキル）、１．３１−１．２４（ｍ、２６Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ、ＳｉＣＨ２）、０．８６（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３６２】
ｂ）  １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのＴＦＡの中に純粋でないＴｅｏｃＴ３Ｃ１６材料（０．３４８ｇ）を溶解させた。１時間攪拌した後、溶剤を回転蒸留により除去し、白色固体として標的物質を得た：Ｒｆ（１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）０．８５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ５００ＭＨｚ）７．８４（ｓ、２Ｈ）、６．９５−６．６４（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ、α）、４．１０（ｍ、２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アルカリ）、３．３０（ｍ、１Ｈ、β）、３．０６（ｍ、１Ｈ、β）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１０）、０．８６（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０３６３】
ＩＶ：Ｅ−ｍＰＥＧ−アミン−トリヨードチロニンの合成
（ｉ）ｍＰＥＧ−Ｔｅｏｃ−Ｔ３の合成
Ａｒ下で３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴｅｏｃ−Ｔ３（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して、ＤＣＣ（２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、不溶性ＤＣＵをろ過し、固体副産物を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した。組合された透明なろ液に対してｍＰＥＧ−アミン（５３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、平均ＭＷ（分子量）＝５３３６）及び３ｍＬの付加的なＤＭＦを添加した。全てのアミンが溶解するまでヒートガンで溶液を短時間加熱した。反応を一晩室温で撹拌した。反応溶液を５０ｍＬのジエチルエーテル中に注ぎ、ろ過された白色固体として生成物を押しつぶした。その後、固体生成物を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、５０ｍＬのエーテル中に再び注ぎ込んだ。このプロセスをさらにもう一度反復し、ろ過した固体を高真空により一晩乾燥させ、吸湿性生成物を３４０ｍｇ（５６％）得た。
【０３６４】
（ｉｉ）ｍＰＥＧ−Ｔｅｏｃ−Ｔ３の脱保護
３ｍＬのＴＦＡ中でＡ部由来の乾燥した生成物を１時間室温で撹拌した。ヘキサンとの共沸混合物の回転蒸留によりＴＦＡを除去した。残渣を３ｍＬのＤＭＦ中で溶解させ、この溶液を５０ｍＬのエーテル内に注ぎ込んだ。この懸濁液を４℃まで冷却し、ろ過し、５時間高真空で乾燥させた。希釈剤として飽和重炭酸ナトリウムを用いて、この材料をさらに限外ろ過（３０００ＭＷ）フィルタにより精製した。生成物を１０ｍＬの希釈剤中に溶解させ、４０ｐｓｉでフィルタを通過させ、類似の要領で４回洗い流した。残渣を３ｍＬの水中に取り上げ、フィルタをさらに２回、３ｍＬの水に洗い流した。組合わさった溶液を凍結させ、凍結乾燥させて、１６２ｍｇ（５５％）の綿毛状の白色粉末を結果として得た。ＵＶ効力（λ３２０、１ＭＮａＯＨ）による共役体内に存在するＴ３数量を合計質量の５．３％まで決定した。
【０３６５】
ＩＶ：Ｆ−トリヨードチロニンシクロデキストリンエステルの調製
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＴｅｏｃＴ３（０．４５７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に対してＤＣＣ（０．２３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下で４０分間攪拌した後、β−シクロデキストリン（０．６５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０７０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下で２６時間懸濁液を撹拌した後、２０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。濁った白色溶液をグラスウールを通してろ過し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水を凍結乾燥によって除去し、オフホワイトの残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃ１８、ＣＨ３ＯＨ）によって精製してＴｅｏｃＴ３−β−ＣＤ（Ｒｆ７：７：５：４ＥｔＯＡｃ：２−プロパノール：ＮＨ４ＯＨ：Ｈ２Ｏ）０．６４）及び未修飾β−ＣＤ（Ｒｆ０．２８）のおおよそ１：１の混合物をオフホワイトの固体として得た（０．０９８ｇ）。
【０３６６】
Ｖ．ペプチド添加剤の一般的調製
活性物質の特異的例では、本発明の異なる実施形態をいかに実施すべきかについて記載されているが、以下ではアミノ酸共役体の一般的調製が記載されており、これは任意の数の活性物質と組合せた形でか又は単独で使用することができる。本発明のペプチド部分の形成は、基本的に酸とアミンからのアミドの形成であり、以下の例によってか又はその他の既知の技術によって調製可能である。
【化３８】
2010229140.tif 000076
【０３６７】
Ｖ：Ａ−側鎖キャリアペプチドの添加剤付着
（ｉ）γ−アルキルグルタメートの調製
上述のスキームを参照すると、３０を超える異なるγ−アルキルグルタメートが調製されており、そのうちのいずれか１つが、選択された薬物アルコールに適したものであり得る。例えば、グルタミン酸の懸濁液、アルコール及び濃塩酸を調製し、数時間加熱することができる。γ−アルキルグルタメート生成物は、アセトン中で沈殿させ、ろ過し、乾燥させ、熱湯から再結晶化させることができる。
【０３６８】
（ｉｉ）γ−アルキルグルタメート−ＮＣＡの調製
γ−アルキルグルタメートを乾燥ＴＨＦ内で懸濁させることができ、ここにトリホスゲンを添加し、混合物を均質になるまで窒素雰囲気下で還流させる。溶液をヘプタン内に注ぎ込んでＮＣＡ生成物を沈殿させ、これをろ過し、乾燥させ、適切な溶剤から再結晶化させることができる。
【０３６９】
（ｉｉｉ）ポリ［γ−アルキルグルタメート］の調製
γ−アルキルグルタメート−ＮＣＡを乾燥ＤＭＦ中で溶解させることができ、ここで触媒量の一級アミンを、粘性になるまで（標準的には一晩）溶液に添加できる。水中に注ぎ、ろ過することによって溶液から生成物を単離できる。ＧＰＣ又は透析を用いて生成物を精製することができる。
【０３７０】
（ｉｖ）γ−アルキルグルタメート／Ｃ−末端共役
再び上述のスキームを参照して、ペプチド担体を窒素下でＤＭＦ中に溶解させ、０℃まで冷却することができる。次に、溶液をジイソプロピルカルボジイミド及びヒドロキシベンゾトリアゾールとそれに続くγ−アルキルグルタメート生物活性物質で処理することができる。次に、反応を室温で数時間撹拌し、尿素副産物をろ過し、エーテル中で生成物を沈殿させ、ＧＰＣ又は透析を用いて精製することができる。
【０３７１】
Ｖ：Ｂ−ポリ−γ−ベンジルグルタミン酸調製の特定例
（ｉ）ベンジルグルタミン酸−ＮＣＡ（添加剤）の調製
窒素下で４００ｍＬの無水酢酸エチル中にベンジルグルタミン酸（２５グラム）を懸濁させた。混合物を還流まで加熱し、そこで３０グラムのトリホスゲンを６回の等分量で添加した。反応を３時間、均質になるまで還流させた。溶液を室温まで冷却し、ろ過し、真空で濃縮した。白色粉末を５０ｍＬの高温無水酢酸エチルから再結晶化させ、１７．４グラム（６３％）の白色粉末を得た。
【０３７２】
（ｉｉ）ポリベンジルグルタミン酸の調製
２３８ｍｇのメトキシドナトリウムを分けて添加された窒素下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中にベンジルグルタミン酸（１７．４グラム）を溶解した。溶液を２日間撹拌させ、粘度は著しく増加した。溶液を１．５Ｌの石油エーテル中に、撹拌しながら注ぎ込んだ。石油エーテルを傾潟し、さらに１Ｌの石油エーテルを添加し戻した。混合物を手で撹拌し、石油エーテルを傾潟させ、プロセスを５００ｍＬの石油エーテルでくり返した。白色固体を空気乾燥させ、その後真空乾燥させて、１４．７（９５％）の白色の綿毛状の紙様固体を得た。
【０３７３】
Ｖ：Ｃ−さまざまなペプチドの調製
（ｉ）ポリグルタミン酸の調整
手で添加した１．９６ｇのポリベンジルグルタミン酸を、酢酸中の３０重量％の臭化水素（ＨＢｒ）１０ｍＬ中で撹拌した。混合物を室温で一日撹拌し、その後５０ｍＬのエーテルに添加した。白色沈殿剤をろ過し、４×３０ｍＬのエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて１．１１グラム（９７％）の白色粉末を得た。
【０３７４】
（ｉｉ）ポリアルギニンの調製
全ての試薬を受領したままで使用した。１Ｈ  ＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ（３００）又はＪＥＯＬ５００ＭＨｚ（５００）ＮＭＲ分光光度計上で、テトラメチルシランを内部標準として用いて実行した。シリカゲル６０Ｆ２５４を予めコーティングした平板を用いて薄層クロマトグラフィを実施した。シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いてフラッシュクロマトグラフィを実施した。
【０３７５】
（ａ）方法１
３．０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中のＨ−Ａｒｇ（Ｚ）２−ＯＨ（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に対して、ジフェニルホスホリルアジド（２１９μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３６μｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応をアルゴン下で４８時間撹拌させ、その時点で溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。結果としての不均質な溶液を遠心分離して白色沈殿物を単離し、これを３×１００ｍＬＨ２Ｏ、３×１００ｍＬＣＨ２ＯＨ及び１００ｍＬＥｔ２Ｏで洗浄し、次に真空乾燥させて１７２ｍｇのオフホワイトの固体を得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１（ｍ、１０Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ、ベンジル型）、５．０１（ｍ、１Ｈ、ベンジル型）、３．８３（ｍ、１Ｈ、α）、３．３４（ｍ、２Ｈ、δ）１．５４（ｍ、４Ｈ、β、γ）。
【０３７７】
この材料を、１．５ｍＬの乾燥アニソール中で溶解させ、０．３ｍＬの無水メタンスルホン酸と共に３時間撹拌し、その時点でさらに０．３ｍＬの無水メタンスルホン酸を添加し、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を６ｍＬのＥｔ２Ｏに注ぎ込み、１５分間冷蔵した。回転蒸留により０．５ｍＬになるまで不均質２相混合物を濃縮した。付加的な８ｍＬのＥｔ２Ｏを２回添加し、２相混合物を遠心分離に付し、上清を除去すると黄色がかった粘性物質が残った。この残渣を６ｍＬのアセトンで２回洗浄し、遠心分離に付し、上清を廃棄すると黄白色の残渣が残った。残渣を０．３ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００で振とうさせた。樹脂をろ過により除去し、３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。組合わさった溶離剤と洗浄液を真空乾燥させ、黄色のフィルム０．０６３ｇ（収量９０％）を得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．３７（ｍ、１Ｈ、α）、３．２２（ｍ、２Ｈ、δ）１．９４−１．６６（ｍ、４Ｈ、β、γ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳは６〜１４残基の間で変化する重合度を示している。
【０３７９】
（ｂ）方法２
３．０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ）２−ＯＨ（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨ−Ａｒｇ（Ｚ）２−ＯＨ（０．２８０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に対して、ジフェニルホスホリルアジド（２１９μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３６μｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４８時間攪拌し、次に１００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。不均質溶液を遠心分離に付し、沈殿物を３×１００ｍＬのＨ２Ｏ、３×１００ｍＬのＣＨ３ＯＨ及び１００Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に真空乾燥させて、１３２ｍｇの固体を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３１（ｍ、１０Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ、ベンジル型）、５．０１（ｍ、１Ｈ、ベンジル型）、３．８３（ｍ、１Ｈ、α）、３．３４（ｍ、２Ｈ、δ）１．５４（ｍ、４Ｈ、β、γ）
【０３８１】
保護された重合体を１．５ｍＬの乾燥アニソール中で溶解させ、４時間、１．３ｍＬの無水メタンスルフォン酸と共に撹拌した。溶液を回転蒸留により０．５ｍＬまで濃縮させた。Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、２相系を遠心分離に付し上清を廃棄した。１０ｍＬのアセトンを２回添加し、溶液を遠心分離に付し、上清を廃棄した。真空中でペレットを一晩乾燥し、その後０．３ｍＬのＨ２Ｏ中で溶解させ、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００で振とうさせた。樹脂をろ過により除去し、３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。組合わさった溶離剤と洗浄液を真空乾燥させ、黄色のフィルム０．０１９ｇ（収量２４％）を得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．３７（ｍ、１Ｈ、α）、３．２２（ｍ、２Ｈ、δ）１．９４−１．６６（ｍ、４Ｈ、β、γ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳは５〜１１残基の間で変化する重合度を示している。
【０３８３】
ＶＩ．ペプチドに対する活性物質の多重付着
本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、ペプチドに対し複数の活性物質を付着させることができる。オリゴペプチド及びポリペプチドの場合、活性物質を無作為に又は側鎖付着を通して鎖に沿って設定された間隔で分布させること、ならびにＣ−キャッピング及び／又はＮ−キャッピング型活性物質のいずれかで終結させることができる。さらに、アミノ酸活性物質の場合、アミノ酸活性物質は側鎖分布と類似の形で散在させてもよい。分布はさらに、鎖の末端で又はペプチド全体を通して活性物質のまとまった間隔であってもよい。
【０３８４】
以下の実施例は、ペプチドのＣ末端及び側鎖に対する活性物質の付着についての記載を提供する。以下の実施例では、ペプチド鎖はＰｏｌｙＧｌｕを含む。さらに以下の実施例では、活性物質はカルボキシレート基を通して付着されている。
【０３８５】
当業者であれば、選択された活性物質に応じて、その他のペプチドを置換させることもできるということを認識することだろう。同様にして、当業者であれば、活性物質の付着が異なる官能基からであり得るということを認識することだろう。
【０３８６】
アミノ酸の側鎖及びＮ末端に対し活性物質を付着させるための一般的スキームは、さらにセリンに共役されたフロセミドの調製を通して以下で例示される。
【０３８７】
ＶＩ：Ａ−セリンに共役されたフロセミドの調製
以下の実施例は、ポリセリンのＮ末端及び側鎖に対するフロセミドの付着について記載している。
【化３９】
2010229140.tif 000077
【０３８８】
ＮＭＰ中のｐＳｅｒの溶液に対してフロセミド−ＯＳｕ及びＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）を添加した。反応を７０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応をエーテル内に入れ、ろ過により固体を収集した。固体をｐＨ８の水中で懸濁させ、限外ろ過を用いて精製した。生成物をろ過し、乾燥させた。
【０３８９】
以下の実施例では、ペプチドのカルボキシレート側鎖及びＣ末端に対するメバスタチン、プレドニゾン及びプラバスタチンの付着を結果としてもたらす、活性物質ペプチド共役体が生成される。これらの実施例では、アミノ酸ペプチドはｐｏｌｙＧｌｕペプチドである。
【０３９０】
保護／脱保護技術を用いて、当業者であれば、薬物でアミノ酸のＣ末端のみ又は側鎖のみに付着しうるということを認識するだろう。さらに、当業者であれば、アミノ酸がＧｌｕの場合と同様必要とされる官能基を有することを条件として、Ｃ末端及び側鎖の両方において単一アミノ酸に付着できるということをも認識することだろう。
【０３９１】
ＶＩ：Ｂ−ＰｏｌｙＧｌｕメバスタチンの調製
（ｉ）ＡｃＮＧｌｕ１５（３−メバスタチン）２
３ｍＬ乾燥ＤＭＦ中のｐｏｌｙＧｌｕ１５（０．１１６ｇ、６９μｍｏｌ）に対して、１ｍＬのピリジン及び酢酸無水物（２０μｌ、２０７μｍｏｌ）を添加した。２１時間撹拌した後、混合物をｐＨ１まで６ＮのＨＣｌで酸性化し、次に４℃まで冷却した。遠心分離により白色沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、次に真空乾燥させて１１ｍｇのＮ−アセチル化ｐｏｌｙＧｌｕ１５を得た。
【０３９２】
４．８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−アセチル化ｐｏｌｙＧｌｕ１５（０．０１１ｇ、７αｍｏｌ）に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２２ｇ、１０８μｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、不均質溶液をろ過して不溶性ジシクロヘキシル尿素を除去し、メバスタチン（０．０４２ｇ、１０８μｍｏｌ）及びＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０１３ｇ、１０８μｍｏｌ）と組合せる。混合物を２３時間撹拌し、その時点で反応を、２０ｍＬのＨ２Ｏの添加によって急冷した。１０ｍＬのＣＨＣｌ３で２回溶液を抽出する。水性成分を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調整し、４℃まで冷却した。遠心分離により、結果として得た白色沈殿物を単離し、８ｍＬのＨ２Ｏで３回洗浄した。１ｍＬのＨ２Ｏ中に固体を溶解し１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で１回、２ｍＬのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。１ＮのＨＣｌで水性層をｐＨ３まで酸性化し、４℃まで冷却し、沈殿物を遠心分離により単離し、２ｍＬのＨ２Ｏで２回洗浄した。乾燥した共役体（２ｍｇ）は、１Ｈ  ＮＭＲにより、メバスタチン分子２個につき１５個のＧｌｕを含有することが示された。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．９２（５’メバスタチン）、５．７２（３’メバスタチン）、５．１９（４’メバスタチン）、５．１７（８’メバスタチン）、５．１２（３メバスタチン）、４．４１（５メバスタチン）、４．０３（α、Ｇｌｕ）、２．２５（γ、Ｇｌｕ）、１．８８（β、Ｇｌｕ）、０．８２（４”，２’アリル型メチルメバスタチン）、１．１７（２”メバスタチン）。
【０３９４】
（ｉｉ）Ｇｌｕ１５（３−メバスタチン）（１６０）
３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＧｌｕ１５（０．１５１ｇ、７７μｍｏｌ）に対してジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３９ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応をアルゴン下で４時間撹拌した。白色沈殿物を除去し、Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）及びメバスタチン（０．２２２ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨＣｌ３中に溶解した状態で添加した。反応をアルゴン下で２１時間撹拌し、その時点で沈殿物を除去した。回転蒸留により溶液を濃縮し、ｐＨ８に調整された４０ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水性）に対し添加した。均質溶液を２０ｍＬのＣＨＣｌ３で３回抽出し、次に限外ろ過した（Ａｍｉｃｏｎ再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ、１０００）。保留分を真空下で乾燥させ８ｍｇの白色残渣を得たが、これは１Ｈ  ＮＭＲにより１メバスタチンに対し１５のグルタミン酸という比率を示した。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ５．９２（５’メバスタチン）、５．７２（３’メバスタチン）、５．１９（４’メバスタチン）、５．１７（８’メバスタチン）、５．１２（３メバスタチン）、４．４１（５メバスタチン）、４．０３（α、Ｇｌｕ）、２．２５（γ、Ｇｌｕ）、１．８８（β、Ｇｌｕ）、０．８２（４”，２’アリル型メチルメバスタチン）、１．１７（２”メバスタチン）。
【０３９６】
（ｉｉｉ）ＢｏｃＧｌｕ（３−メバスタチン）Ｏ−ｔＢｕ
４０ｍＬのＣＨＣｌ３中のＢｏｃＧｌｕ（ＯＳｕ）Ｏ−ｔＢｕ（０．１８１ｇ、４５３μｍｏｌ）及びメバスタチン（０．１７７ｇ、４５３μｍｏｌ）に対してＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０５５ｇ、４５３μｍｏｌ）を添加した。反応を７時間アルゴン下で還流まで加熱し、次に８時間２０℃で撹拌させた。回転蒸留により溶剤を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（８：１〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して透明なフィルムとして共役体を得た（０．０３８ｇ、１１％）。
【０３９７】
Ｒｆ（３：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）：０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．９７（ｄ、１Ｈ、５’）、５．７３（ｄｄ、１Ｈ、３’）、５．５５（ｓ、１Ｈ、４’）、５．３２（ｓ、１Ｈ、８’）、５．２４（ｄｄ、１Ｈ、３）、５．０９（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．４８（ｍ、１Ｈ、５）、４．２０（ｍ、１Ｈ、α）、２．７８（ｍ、２Ｈ、２）、２．３７（ｍ、４Ｈ、２’、２”、γ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．１２（ｄ、３Ｈ、２”−ＣＨ３）、０．８８（ｍ、６Ｈ、４”、２’−ＣＨ３）。
【０３９８】
ＶＩ：Ｃ−ＰｏｌｙＧｌｕプレドニゾンの調製
３０ｍＬのＤＭＦ中のＧｌｕ１５（０．３５０ｇ）に対してブロモ−トリス−ピロリンジノホスホニウムヘキサンフルオロホスフェート（０．５１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルフォリン（１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間Ａｒ下で撹拌し、その時点でＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０６７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びプレドニゾン（０．４８９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間撹拌した後、溶剤を減圧下で除去した。残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏ中で溶解させ、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化させた。沈殿物をろ過させ、３０ｍＬのＣＨＣｌ３で洗浄した。その後７０ｍＬのＨ２Ｏ、ｐＨ８中に固体を溶解させ、４０ｍＬのＣＨＣｌ３で２回抽出した。水性層を１５０ｍＬのＨ２Ｏで限外ろ過し（Ａｍｉｃｏｎ再生セルロース、ＹＭ１、ＮＭＷＬ、１０００）、保留分を真空乾燥して白色残渣を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）分析は、４：１というＧｌｕ：プレドニゾン比を示した。
【０３９９】
ＶＩ：Ｄ−Ｇｌｕ１５（Ｇｌｙ−プラバスタチン）の調製
この実施例は、単一アミノ酸（グリシン）に対するアルコールのＣ末端付着を、その後のポリグルタミン酸の側鎖及びＣ末端に対する付着と共に記載している。
【０４００】
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．２４７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）に対して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下で１時間攪拌した後、グラスウールを通して溶液をろ過して、不溶性尿素を除去した。プラバスタチンナトリウム（０．３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とそれに続いてＮ−メチルモルフォリン（１４７μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を撹拌した。混合物をさらに２３時間、アルゴン下で撹拌し、その時点で溶液をグラスウールを通してろ過し、回転蒸留により溶剤を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３０：１〜８：１、ＣＨＣｌ３：（ＣＨ３ＯＨ）で精製して、白色固体として、過アシル化スタチンを得た（０．１１８ｇ）。
【０４０１】
Ｒｆ＝０．２３（６：１  ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．９７（ｍ、１Ｈ、５’）、５．８９（ｍ、１Ｈ、３’）、５．５８（ｂｓ、１Ｈ、６’）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ、４’）、５．１６（ｂｓ、１Ｈ、８’）、３．９２（ｍ、６Ｈ、α）、２．６９−２．３４（４Ｈ、２、２、２’、２”）、１．４３（ｓ、１８Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、０．８７（ｍ、６Ｈ）。
ＶＩＩ．ペプチドに対する付着のためのリンカーに関する一般的記載
【０４０２】
Ｃ末端、Ｎ末端又は側鎖を通しての付着に敏感に反応しない薬物については、安定した共有結合のためにリンカーが必要とされる。例えば、ケトンに対するアミノ酸の直接的共有結合は、安定した実体を生成しないと思われる。しかしながら、活性物質とキャリアペプチドの間へのカルボニルの挿入は、活性物質／ペプチド共役体の安定性の増加を提供するはずである。その上、作用物質中の適切な官能基をもつ試薬を用いたケタルの形成は、活性物質とアミノ酸共役体の間のリンクを、所望の安定性を伴って提供する。このタイプのリンカーのもう１つの例がＤＨＰリンカーである。理想的には、これらのリンカーは、インビボで除去可能でなくてはならない。以下の実施例から、当業者であれば、その他のリンカー及び付着官能性をいかに誘導すべきかを認識することであろう。
【０４０３】
ＶＩＩ：Ａ−カルバミン酸塩でリンクしたナルトレキソン重合体共役体の調製
【化４０】
2010229140.tif 000078
【０４０４】
ナルトレキソン塩酸（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）（２０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させた。次に反応を１時間室温でアルゴン下で撹拌させた。グルタミン酸−リジン共重合体（ＧｌｕｎＬｙｓｍ、遊離リジン側鎖２．５ｍｍｏｌ＊）を次に懸濁液として１５ｍＬのＤＭＦ中に添加し、２日間室温でアルゴン下で反応を撹拌し続けさせた。その後溶剤、ＤＭＦ、を高真空下で回転蒸留によって除去すると、緑色固体が残った。水中（２０ｍＬ）で固体を溶解させ、限外ろ過（分子量カットオフ１０００）を用いて水溶液をろ過し濃縮した。水の２つのアリコート（各１０ｍＬ）を添加し、添加毎に溶液をろ過し濃縮して最終体積を〜２ｍＬとした。残りの溶液から回転蒸留により溶剤を取り除き、結果として得た固体を一晩、室温で真空チャンバ内で乾燥させた。こうして、カルバミン酸塩共役体（利用可能なリジン側鎖の飽和を仮定して６４２ｍｇ、収量４３％）を、１Ｈ−ＮＭＲにより推定された通り、１：４（ナルトレキソン／アミノ酸残基）というおおよその投入量で得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７８及び６．６１（ｂｓ、各１Ｈ、ナルトレキソン−芳香族）；２．７４（ｂｓ、〜８Ｈ、γ−Ｇｌｕ）；２．２０（ｂｓ、〜８Ｈ、β−Ｇｌｕ）、０．５０（ｂｓ、２Ｈ、ナルトレキソン−シクロプロピル）及び０．１６（ｂｓ、２Ｈ、ナルトレキソン−シクロプロピル）。
【０４０６】
（＊レジン側鎖のｍｍｏｌは、ＮＭＲにより先に決定された通り、１：１のＧｌｕ／Ｌｙｓ比に基づいて推定されている。この共重合体は、標準的ＮＣＡ重合方法を用いてＬｙｓ（Ｂｏｃ）−ＮＣＡ及びＧｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＮＣＡから調製した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを用いて、結果として得た重合体（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌのＬｙｓ）を脱保護した。
【０４０７】
ＶＩＩ：Ｂ−炭酸塩でリンクされたナルトレキソン重合体共役体の調製
（ｉ）ＣＤＩでのナルトレキソン（遊離基）の反応
【化４１】
2010229140.tif 000079
【０４０８】
アルゴンを充てんしたフラスコ内で２０ｍＬの乾燥塩化メチレン中に室温でＣＤＩ（０．５２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を溶解させた。塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解させたナルトレキソン（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を次に滴下にてＣＤＩ溶液に添加した。ナルトレキソンの入った容器を洗い流すため、さらに１０ｍＬの塩化メチレンを使用し、洗浄液を反応混合物に加えた。反応を５０℃まで加熱し、一晩アルゴン下で４０〜５０℃の間の温度で撹拌させた。その後、溶剤を高真空下で回転蒸留により除去した。１Ｈ−ＮＭＲは、粘着質の固体がイミダゾール、アダクツ１及び未反応出発材料の混合物を含んでいることを示した。イミダゾール及び化合物１が支配的な成分であった。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２７（ｂｍ、１Ｈ、１）；７．７４（ｂｓ、２Ｈ、イミダゾール）；７．５３（ｔ、１Ｈ、１）；７．２４（ｂｓ、１Ｈ、イミダゾール）；７．１４（ｂｍ、１Ｈ、１）；６．９５（ｄ、１Ｈ、１）及び６．７３（ｄ、１Ｈ、１）。
【０４１０】
（ｉｉ）Ｓｅｒｎとのナルトレキソン−ＣＤＩアダクツの反応
【化４２】
2010229140.tif 000080
【０４１１】
段階１からの固体を無水Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中で溶解させ、固体Ｓｅｒｎ（０．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。その後、アルゴン下で６０℃まで反応混合物を加熱し、５０〜６０℃の間の温度で一晩、アルゴン下で撹拌させた。次に１００ｍＬの水中で有機溶液を希釈させた。直ちに沈殿物が形成され、遠心分離機により固体（Ａ）を収集し、次にペレットを真空チャンバ内で一晩乾燥させた。上清中の水を回転蒸留によって除去し、残ったＮＭＰ溶液をエーテル（１００ｍＬ）中に希釈させた。ここでも又、直ちに沈殿物が形成した。この固体（Ｂ）をろ過によって収集し、次に真空チャンバ内で一晩乾燥させた。両方の固体共、吸湿性であり、ＴＬＣ（３：１  ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ）により組成が類似しているように見えた。従って、固体Ａ及びＢを組合せ、〜５０ｍＬの水の中で溶解／懸濁させた。未反応ナルトレキソン及びイミダゾールといった不純物を除去するために限外ろ過（カットオフ分子量１０００）を使用し、Ｓｅｒｎ及びナルトレキソン共役体、Ｓｅｒｎ−ｍ［Ｓｅｒ（Ｎａｌ）］ｍが残った。懸濁した材料を水の５つのアリコート（各１０ｍＬ）で洗浄し、その後遠心分離によりペレット化した。その後重合体共役体を一晩中、真空チャンバ内で乾燥させた。こうして、（１Ｈ−ＮＭＲに基づき）１：１９のナルトレキソン／セリンの推定投入量で、８０ｍｇ（〜５０％の収量）が得られた。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．０３（ｂｓ、〜１９Ｈ、α−Ｓｅｒ）；０．５９（ｂｓ、２Ｈ、ナルトレキソン−シクロプピル）及び０．３４（ｂｓ、２Ｈ、ナルトレキソン−シクロプピル）
【０４１３】
ＶＩＩ：Ｃ−メチルナルトレキソン−グルコースケタル共役体の調製
【化４３】
2010229140.tif 000081
【０４１４】
（ｉ）３−メチルナルトレキソンの調製
１００ｍＬの蒸留水中でナルトレキソン（６．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液を１ＮのＮａＯＨで最終ｐＨ１１．８まで滴下した。滴定中に、中性ナルトレキソンが溶液から沈殿し、次に溶液内に戻った。ｐＨ１１．８に達した時点で、溶剤を高真空下で回転蒸留により除去し、室温で一晩、真空下で、結果として得た固体を保管した。その後固体を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に懸濁／溶解させ、アルゴン下で室温にて撹拌させた。５０ｍＬのテトラヒドロフラン中のヨードメタン（２．１ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたり滴下にて添加した。その後反応をさらに３時間アルゴン下で室温で撹拌した。その後、減圧下で回転蒸留により溶剤を除去した。その後、残留固体を４０ｍＬのＣＨＣｌ３中で溶解させ、有機溶液を３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ、３×３０ｍＬの１ＮのＮａＯＨそして３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水で２回洗浄した。有機溶液を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。回転蒸留による溶剤の除去及び真空下での一晩の乾燥により、褐色残渣として純粋３−メチルナルトレキソン（５．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、収量９６％）を得、ＴＬＣ及び１Ｈ−ＮＭＲにより組成を決定した。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６７７（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、６．５９１（ｄ、１Ｈ、芳香族ナルトレキソン）、３．８７４（ｓ、３Ｈ、メトキシ基）、０．６−０．５（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプピル）及び０．２−０．１（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプピル）。
【０４１６】
（ｉｉ）メチルナルトレキソン−グルコースケタル共役体の調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチルナルトレキソン（０．２００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｄ−α−グルコース（２．０２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１．００ｇ）を添加した。４日間周囲温度で反応混合物を撹拌した。その後反応をろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、再びろ過した。ジオキサン及び水を除去し、ＣＨＣｌ３内で残渣を取り上げ、水で抽出した（３×１００ｍＬ）。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣｌ３中の０〜１０％のＭｅＯＨ）上で精製して、遊離メチルナルトレキソンとの１：１の混合物中でケタル共役体（０．０１０ｇ）を得た。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．１４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ、ナルトレキソンシクロプピル）、０．５３（ｂｒ  ｍ、４Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）、０．９０（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソンシクロプロピル）、１．４８（ｍ、６Ｈ、ナルトレキソン）、２．１９−２．７８（ｍ、１２Ｈ、ナルトレキソン）、３．０３（ｍ、２Ｈ、ナルトレキソン）、３．７５（ｑ、２Ｈ、グルコース）、３．８７（ｍ、８Ｈ、ナルトレキソンＣＨ３及びグルコース）、３．９７（ｑ、２Ｈ、グルコース）、４．１４（ｑ、１Ｈ、グルコース）、４．３３（ｔ、１Ｈ、グルコース）、４．６６（ｓ、１Ｈ、ナルトレキソン）、６．６５（ｍ、４Ｈ、ナルトレキソン）。
【０４１８】
ＶＩＩ：Ｄ−ＤＨＰリンカー化学
【化４４】
2010229140.tif 000082
【０４１９】
全ての試薬を受領したままで使用した。内部標準としてテトラメチルシランを用いてＪＥＯＬ５００ＭＨｚ（５００）ＮＭＲ分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｒｅｒ）上で、１Ｈ  ＮＭＲを実行した。シリカゲル６０Ｆ２５４で予めコーティングさせた平板を用いて、薄層クロマトグラフィを実施した。フラッシュクロマトグラフィはシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施した。
【０４２０】
（ｉ）方法（ａ）
２ｍＬのＣＨＣｌ３中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸［Ｍ．ホウジョウ（Ｈｏｊｏ）、Ｒ．マスダ（Ｍａｓｕｄａ）、Ｓ．サカグチ（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ）、Ｍ．タカガワ（Ｔａｋａｇａｗａ），１９８６、Ｂ−アルコキシ−及びＢ−フェノキシアクリル酸及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−及び２，３−ジヒドロフラン−４−カルボン酸のための便利な合成方法（Ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂ−Ａｌｋｏｘｙ−ａｎｄ  Ｂ−Ｐｈｅｎｏｘｙａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ３，４−Ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−５−ａｎｄ  ２，３−Ｄｙｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ）。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１０１６−１７］（０．０４４ｇ、３４３μｍｏｌ）に対して、五塩化リン（０．１４３ｇ、６８７μｍｏｌ）を添加した。一般撹拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（０．１０１ｇ、３０９μｍｏｌ）を添加した。さらに７２時間撹拌した後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、５ｍＬの飽和ＮａＣｌで混合物を洗浄した。溶剤を回転蒸留によって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（１５：１：０〜１０：１：０〜１００：１０：１、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ）により残渣を精製して、白色固体として標的物質を得た（２３％）。
【０４２１】
Ｒｆ＝０．２３（６：１  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．２５（ｍ、９Ｈ、芳香族及びビニル）、５．６３（ｓ、１Ｈ、カルバメート）、４．６４（ｔ、１Ｈ、ａ）、４．４７（ｍ、２Ｈ、セリンＣＨ２）、４．２３（ｍ、３Ｈ、Ｆｍｏｃ  ＣＨ２及びＣＨ）、４．０４（ｍ、２Ｈ、ＤＨＰのＯＣＨ２）、２．２４（ｍ、２Ｈ、アリル型）、１．８６（ｍ、２Ｈ、ホモアリル型）。
【０４２２】
（ｉｉ）方法（ｂ）
３０ｍＬのＣＨＣｌ３中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸（０．５２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に対して、ジイソプロピルカルボジイミド（０．２６０ｇ、２．１μｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（０．６７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．５０２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに１４時間攪拌した。より多くのジイソプロピルカルボジイミド（０．２６０ｇ）を添加し、さらに２４時間反応を混合し、その時点で付加的なジイソプロピルカルボジイミド（０．１３０ｇ）を添加し、反応をさらに２４時間撹拌させた。回転蒸留によって溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィにより残渣を反復的に精製して白色固体として標的物質を得た（７％）。
【０４２３】
ＶＩＩＩ．さまざまな活性物質及びアミノ酸の共役体のインビトロ性能研究
ＶＩＩＩ：Ａ−ペプチド共役された活性物質テストについてのインビトロ性能研究の材料と方法
エステラーゼ（ＥＣ３．１．１．１：ブタの肝臓由来）、リパーゼ（ＥＣ３．１．１．３：ブタの膵臓由来）、アミダーゼ（ＥＣ３．５．１．４；シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、プロテアーゼ（ＥＣ３．４．２４．３１；ＸＩＶ型、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ）由来；プロナーゼとしても知られている）、パンクレアチン（ＥＣ２３２−４６８−９；ブタの膵臓由来）、ペプシン（ＥＣ３．４．２３．１：ブタの胃粘膜由来）、トリス−ＨＣｌ、メチマゾールは全て、シグマ（Ｓｉｇｍａ）より購入した。消化検定において使用した緩衝液は、以下の通りに調製された：還元用緩衝液［１１０ｍＭの塩化ナトリウム、ＮａＣｌ、５０ｍＭのメチマゾール、４０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１Ｎの水酸化ナトリウムＮａＯＨでｐＨを８．４に調整］、腸内シミュレータ（ＩＳ）緩衝液［１００ｍＭのリン酸２水素カリウム、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．５に調整］、胃内シミュレータ（ＧＳ）緩衝液［６９ｍＭのＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨを１．２に調整］、エステラーゼ緩衝液［１０ｍＭのホウ酸塩緩衝液、ＮａＯＨでｐＨを８に調整］、リパーゼ及びアミダーゼ緩衝液［１００ｍＭのリン酸２水素カリウム、ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整］。
【０４２４】
ペプチド共役体からの活性物質のタンパク質分解放出をさまざまな検定において決定した。ペプチド共役体を、プロナーゼ、パンクレアチン、エステラーゼ、リパーゼ又はアミラーゼの存在下で２４時間又はペプシンの存在下で４時間、３７℃で振とうさせた。各共役体（０．５〜２．０ｍｇ／ｍＬ）及び酵素（プロテアーゼ、還元用緩衝液、６ｍｇ／ｍＬ；パンクレアチン、ＩＳ緩衝液、２０ｍｇ／ｍＬ；ペプシン、ＧＳ緩衝液、６．４０ｍｇ／ｍＬ；エステラーゼ、エステラーゼ緩衝液、１．０２ｍｇ／ｍＬ；リパーゼ、リパーゼ緩衝液、０．１０ｍｇ／ｍＬ；アミダーゼ、アミダーゼ緩衝液、０．１０μｌ／ｍＬ）の原溶液を調製した。プロテアーゼ、パンクレアチン及びペプシン消化については、共役体及び酵素を２ｍＬの最終体積で検定中で２倍に希釈した。各検定についての指示されたインキュベーション時間の後、消化を停止させるべく各標本に対し、１％のリン酸、Ｈ３ＰＯ４を含有するアセトニトリルＭｅＣＮ２ｍＬを添加し、標本を遠心分離に付して大きい粒状物質を除去した。残った粒子状物質をＨＰＬＣ分析の前に０．２μｍのナイロン注射器フィルター（ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））でろ過した。
【０４２５】
以下の条件を用いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、３００Ａ）により未共役活性物質の存在について酵素消化済み共役体を分析した：移動相−ロータス（Ｌｏｔｕｓ）緩衝液（４．５ｍＬのＨ３ＰＯ４、８．８ｍＬのトリエチルアミン、ｐＨ＝３．５）／ＴＨＦ／ＭｅＣＮ［６８．６／４．５／２６．９］又はＴＢＡ−リン酸緩衝液（１０ｍＭの塩酸テトラブチルアンモニウム、１０ｍＭの第１リン酸ナトリウム、ｐＨ＝６．０）／ＭｅＣＮ［６５／３５］：注射体積−２０μｌ；流量−１ｍＬ／分；ＵＶ−２３０ｎｍ。活性物質の保持時間は、酵素放出された活性物質の濃度を計算するために使用された較正曲線内で標準から決定された。
【０４２６】
ＶＩＩＩ：Ｂ−インビトロ性能研究結果
下表８は、胃、腸及びプロナーゼシミュレータでテストした活性物質共役体について記載している。
【０４２７】
【表３７】
2010229140.tif 000083
【０４２８】
ＶＩＩＩ：Ｃ−Ｃａｃｏ−２ヒト腸内上皮細胞研究
経口送達される薬物の吸収を予測するために、Ｃａｃｏ−２ヒト腸内上皮細胞の単層が増々使用される傾向にある。Ｃａｃｏ−２トランスウェル系及びその他のインビトロ検定がポリトロイドの性能を評価するために用いられた。発見事実から、ポリトロイドが甲状腺機能低下性障害の治療のための甲状腺ホルモンの経口送達を増強することがわかった。
【０４２９】
（ｉ）Ｃａｃｏ−２ヒト腸内上皮細胞検定
Ｃａｃｏ−２細胞を、２４ウェルのフォーマットでコラーゲンがコーティングされたウェルの表面上で成長させて、腸の小さな分節を表わす集密的単層を形成させた。ウェルは取り外し可能で、（腸の管腔に向いた）先端側を表わす上部チャンバ及び基底外側の側（漿膜薬物吸収の部位）を表わす下部チャンバを含んでいた。単層を横断した電気抵抗をテストすることによって上皮障壁の無欠性を、監視した。標本を先端側に添加し、インキュベーションの後の基底外側チャンバ内の薬物の濃度を検定することにより、薬物の吸収を研究した。
【０４３０】
（ｉｉ）腸内上皮細胞プロテアーゼがポリトロイドを消化する。
ポリトロイドは、ペプチド結合リンケージによりＴ４及びＴ３が共有結合されている合成のグルタミン酸重合体である。該重合体は、チロイドホルモンのための送達ビヒクルであり、腸内障壁自体を横断するように設計されていない。むしろ、それは、時間依存的にＴ４及びＴ３を放出するように設計された。チロイドホルモンの放出は、グルタミン酸重合体の酵素分割によって左右される。理論的には、これは、１ポリトロイドが、腸管を下降するにつれてタンパク質分解酵素と出合うことの結果としてもたらされることになる。タンパク質は胃内ペプシン及び小腸内に分泌される膵臓酵素により小ペプチドへと消化される。このとき腸内上皮細胞は小ペプチドをさらに崩壊させるように機能する。これらの細胞は、これを細胞表面に付着している刷子縁プロテアーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素を用いて達成する。
【０４３１】
ポリトロイドに対する刷子縁ペプチダーゼの効果を監視するためには、ポリグルタミン酸及びチロイドホルモンからポリトロイドを特異的に区別するための検定を開発する必要があった。従って、本願発明者らは、ポリトロイドを特異的に認識する酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を開発した。該検定は、ポリトロイドを捕捉するためにグルタミン酸重合体に対する抗体をそしてポリトロイドの存在を検出するべくＴ４又はＴ３に対する抗体を利用している。該検定は、ポリグルタミン酸又はチロイドホルモン自体といかなる交叉反応性ももたない。従って、ポリトロイドのタンパク質分解は、重合体からのＴ４及びＴ３放出及びそれに対応するＥＬＩＳＡ反応性の低下を結果としてもたらす。従って、ポリトロイド特異的ＥＬＩＳＡをポリトロイドの崩壊を監視する目的で使用することができる。
【０４３２】
ポリトロイド特異的検定を、Ｃａｃｏ−２細胞培養内のポリトロイドのインサイチュ消化を分析するために使用した。異なる濃度のポリトロイドをＣａｃｏ−２細胞の先端側に添加し、３７℃でＰＢＳ中で４時間インキュベートした（ｎ＝４）。４時間のインキュベーションの前後にポリトロイド特異的ＥＬＩＳＡにより、先端側ポリトロイド濃度を測定した（図２）。１００マイクログラムの比較的高い濃度では２６％のポリトロイドが分解され、一方１０分の１の低い濃度では、８４％のポリトロイドが分離された。０．５マイクログラムの濃度（正常なヒトの投与量で腸が遭遇することになる濃度により近いもの）が添加された時点で、４時間のインキュベーションの後に残るポリトロイドの量は、ＥＬＩＳＡの検出限界（１０ｎｇ）を下回っており、これは基本的に完全な消化を表わしていた。先端チャンバ内の重合体の喪失は、基底外側チャンバがどの実験においても検出可能なポリトロイドを全く含んでいなかったため、単層を横断したポリトロイドの吸収に起因するものではなかった（以下参照）。しかしながら、本願発明者らは、ポリトロイドの細胞摂取を度外視することはできず、酵素消化は、先端側でのポリトロイド濃度の減少の全てとは言わないまでも大部分を説明するものである可能性が高い。より高い濃度では、細胞摂取が、残留ポリトロイドのこのように大きな差異を説明することは困難であると思われる。
【０４３３】
（ｉｉｉ）ＰｏｌｙＴ４が、Ｃａｃｏ−２単層を横断したＴ４の吸収を増強する。
Ｃａｃｏ−２トランスウェル系（ｎ＝４）内でＴ４の吸収を監視した。トランスウェルの先端側にＰｏｌｙＴ４（１０マイクログラム）を添加した。ＰｏｌｙＴ４のＴ４含有量に等しい濃度で、先端側に対しＴ４を添加した。３７℃での４時間のインキュベーションの後基底外側チャンバ内のＴ４のレベルを決定するために、Ｔ４用の商業用ＥＬＩＳＡを用いた（図３）。重合体を含有していたものと同等のＴ４の量でインキュベートされたＣａｃｏ−２細胞に比べて、はるかに大量のＴ４がＰｏｌｙＴ４から吸収された。
【０４３４】
（ｉｖ）ポリトロイドはＣａｃｏ−２単層を横断しない。
ポリトロイド自体がＣａｃｏ−２単層を横断するか否かを見極めるために、我々は、高濃度（１００マイクログラム）でのポリトロイドとのインキュベーションの後基底外側中の重合体の量を測定するべくポリトロイド特異的ＥＬＩＳＡを使用した。４時間のインキュベーションの後、基底外側の側からの標本（ｎ＝４）は、ＥＬＩＳＡ内でいかなる反応性も示さなかった（図４）。ポリトロイドについての検出限界は１０ｎｇであり、従って、１／１０，０００のポリトロイドが吸収された。結論としては、ＥＬＩＳＡ検出の限界内で、ポリトロイドはＣａｃｏ−２単層を横断しない。
【０４３５】
（ｖ）結論と要約
以下の論述は、本発明の特定の実施形態に関して行なわれたインビトロ性能研究を列挙している。これらの性能研究は、本発明の特定の実施形態について記載しているものの、本発明はこれらの実施形態に制限されるわけではない。特に以上の教示に照らして本発明がさらに内包することになる代替的な実施形態及び修正は当業者によって行なうことができる。従って、本発明は、その精神及び範囲に入り得るあらゆる変形実施形態、修正又は等価物を網羅するものと意図されている。
【０４３６】
インビトロ性能検定は、以下の結論を提供する。膵臓及び腸内の細胞プロテアーゼによりペプチド共役体から活性物質が放出される。ポリトロイドから放出されたＴ４及びＴ３は、腸内単層を横断して吸収される。ＰｏｌｙＴ４は、インビトロで腸内上皮組織を横断するＴ４の吸収を増強させる。ポリトロイド自体は、インビトロで腸内上皮障壁を横断しない。時限放出の動態は、ポリトロイド合成方法により制御可能である。
【０４３７】
インビトロ腸内上皮モデルからのデータは、グルタミン酸重合体に対するＴ４の付着が、おそらくは第２の摂取メカニズムを提供すること及び／又はホルモンの溶解度を増強することによって、チロイドホルモンの吸収を増強しうる、ということを示唆している。ポリトロイド自体は、インビトロＣａｃｏ−２モデル内で腸内上皮障壁を横断しない。かくして、重合体の全身性効果についてのあらゆる懸念は、それが血流中に吸収されるはずはないということから、最小限となる。
【０４３８】
ＩＸ：さまざまな活性物質及びアミノ酸共役体のインビボ性能研究
ＩＸ：Ａ−重合体−薬物共役体のインビボ性能研究
さまざまな親薬物及び同等の用量を含むアミノ酸重合体薬物共役体の薬物動態を、雌のスプレーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラットの経口強制飼養によりインビボでテストした。投与量（ｍｇ／ｋｇ）は水又は重炭酸ナトリウム緩衝液中の溶液として与えられた。第１の出血については、頸静脈穿刺により、又、第２の出血については心臓穿刺により麻酔下で血清を収集した。収集は、投与前（頸静脈）及び６時間目（心臓）；１時間目（頸静脈）及び９時間目（心臓）；そして３時間（頸静脈）及び１２時間目（心臓）に、１セットあたり５匹の動物から行なった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ又はＥＬＩＳＡにより血清薬物レベルを決定した。
【０４３９】
ＩＸ：Ｂ−フロセミド（側鎖）のインビボ性能
【０４４０】
【表３８】
2010229140.tif 000084
【０４４１】
【表３９】
2010229140.tif 000085
【０４４２】
研究６８５６−１２０は、同等量のフロセミドを含有するＰｏｌｙＳｅｒ（フロセミド）共役体とフロセミドの血清濃度レベルの関係を示している。フロセミドは、８，２６９のＡＵＣ（親薬物との関係において３９．１％）を有する共役体に比較して、２１，１７４という（ＡＵＣ）を有していた。以上の図は、親薬物とＰｏｌｙＳｅｒ（フロセミド）共役体の関係を表わす血清濃度曲線を示している。ＰｏｌｙＳｅｒ（フロセミド）共役体の９時間血清レベルは、その３時間レベルの９５．５％であり、一方親薬物の９時間血清レベルはその３時間レベルのわずか５９．８％であった。親薬物についての曲線のものに比べた、３時間目と９時間目の間のＰｏｌｙＳｅｒ（フロセミド）共役体血清濃度曲線のこのそして相対的な平坦性は、ＰｏｌｙＳｅｒ（フロセミド）共役体による徐放を例示している。
【０４４３】
ＩＸ：Ｃ−クエチアピンのインビボ性能
【０４４４】
【表４０】
2010229140.tif 000086
【０４４５】
【表４１】
2010229140.tif 000087
【０４４６】
研究６８５６−１１７の結果は、以上の表及び図中で示されている。
【０４４７】
ＩＸ：Ｄ−さまざまな重合体−薬物共役体のインビボ性能研究の要約
【０４４８】
【表４２】
2010229140.tif 000088
【０４４９】
親薬物ＡＵＣに比べたさまざまなアミノ酸重合体薬物共役体の血清濃度曲線（ＡＵＣ）の下の部域の相対百分率は、表９に示されている。相対百分率は９．４％〜４２．６％の範囲内にあり、重合体薬物共役体のアミノ酸含有量に応じて変動した。これらの実施例は、さまざまなアミノ酸の重合体に対してさまざまな薬物を共有結合し、動物に対し経口投与量として与えられた場合に血清内への結合した薬物の放出及び吸収に影響を及ぼす能力を例示している。
【０４５０】
ＩＸ．ポリセリン−ナルトレキソン共役体（炭酸塩リンクされたもの）のインビトロ及びインビボ性能
Ｘ：Ａ−ポリセリン−ナルトレキソン共役体（ラットモデル）のインビボ性能（ロット番号ＢＢ−２７２，１：６のナルトレキソン：セリン比）。
ポリセリン−ナルトレキソン共役体を雄のスプレーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）ラット（〜２５０ｇ）においてテストした。精製された乾燥粉末ポリセリン−ナルトレキソン共役体又はナルトレキソンを含有するゼラチンカプセルの形で、確定投与量が経口的に送達された。カプセルにはいかなる賦形剤も添加されなかった。
【０４５１】
ポリセリン−ナルトレキソン共役体中のナルトレキソンの含有量は、ＮＭＲで決定されたナルトレキソン：セリンの１：６の比率に基づいて３０％であると推定された。４匹のラットに対して、ナルトレキソン３．６ｍｇを含む１２ｍｇの投与量で、ポリセリン−ナルトレキソン共役体を投与した。共役体のナルトレキソン含有量に等しいナルトレキソン投与量（３．６ｍｇ）も同様に４匹のラットに与えた。カプセル秤量注射器を用いて０時でラットに対し経口にてカプセルを送達した。カプセル送達から２、４、６、９及び１２時間後にラットから血清を収集した。市販のキットを用いてＥＬＩＳＡにより血清ナルトレキソン濃度を決定した（ナルブフィン、製品番号＃１０２８１９、ミシガン州ランシングのネオゲンコーポレーション（Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌａｎｓｉｎｇ  ＭＩ））。
【０４５２】
【表４３】
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【０４５３】
【表４４】
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【０４５４】
【表４５】
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【０４５５】
個々の動物の血清レベルが表１０に示されている。平均血清レベルは、表１１に示されている。以上の図で示されているように、血清レベルは、ポリセリン−ナルトレキソン共役体として投与された薬物（４時間）についてよりもナルトレキソン（２時間）の場合の方が早く急上昇を示した。ポリセリン−ナルトレキソン共役体についてのナルトレキソンの血清レベルは、ナルトレキソンの場合よりもはるかに長く上昇した状態にとどまった。さらに、ピークレベルは、ポリセリン−ナルトレキソン共役体の場合の方が著しく低いものであった。２時間の時点がナルトレキソン血清レベルの最初の測定であったことに留意すべきである。これは、ナルトレキソンについて測定されたピークレベルであったことから、レベルがより高い濃度でより早期にピークに達したか否かを見極めることはできない。従って、この実験では、ナルトレキソンについての血清濃度曲線（ＡＵＣ）の下の部域又はＣｍａｘを正確に決定することは不可能であった。
【０４５６】
Ｘ：Ｂ−ポリセリン−ナルトレキソン共役体のインビボ性能
（ロット番号ＢＢ−３０１、１：１０のナルトレキソン：セリン比）
ポリセリン−ナルトレキソン共役体をスプレーグ・ドーリーラット（〜２５０ｇ）においてテストした。精製された乾燥粉末ポリセリン−ナルトレキソン共役体又はナルトレキソンを含有するゼラチンカプセルの形で、確定投与量が経口的に送達された。カプセルにはいかなる賦形剤も添加されなかった。
【０４５７】
ポリセリン−ナルトレキソン共役体ＢＢ−２７２中のナルトレキソンの含有量は、ＮＭＲで決定されたナルトレキソン：セリンの１：６の比率に基づいて３０％であると推定された。５匹のラットに対して、ナルトレキソン３．６ｍｇを含む１２．９ｍｇの投与量で、ポリセリン−ナルトレキソン共役体を投与した。ポリセリン−ナルトレキソンのバッチ（ＢＢ−３０１）内に入ったナルトレキソンと同等の投与量も同じく、５匹のラットに与えた。さらに、同等の投与量（１．８ｍｇ）の半分をゼロ時に与え、その後５匹のラットに６．５時間目に第２の半投与量を与えた。
【０４５８】
カプセル秤量注射器を用いて、０時でラットに対し経口にてカプセルを送達した。ポリセリン−ナルトレキソン（ＢＢ−３０１）及び同等のナルトレキソンが投与されたラットについて、カプセル送達から０．５、１．５、３、５、８、１２、１５及び２４時間後に血清を収集した。０時間及び６．５時間後に同等の投与量の半分を投与されたラットについて、カプセル送達から０．５、１．５、３、５、８、１１．５、１４．５及び２４時間後に血清を収集した。市販のキットを用いてＥＬＩＳＡにより血清ナルトレキソン濃度を決定した（ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、製品番号＃１０２８１９、ミシガン州ランシングのネオゲンコーポレーション（Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌａｎｓｉｎｇ  ＭＩ））。
【０４５９】
【表４６】
2010229140.tif 000092
【０４６０】
【表４７】
2010229140.tif 000093
【０４６１】
【表４８】
2010229140.tif 000094
【０４６２】
個々の動物の血清レベルが表１２に示されている。平均血清レベルは、表１３に示されている。以上の図で示されているように、ナルトレキソンの血清レベルは、ポリセリン−ナルトレキソン共役体として投与された薬物（５時間）についてよりもナルトレキソンの場合の方が早く（０．５時間）急上昇した。ポリセリン−ナルトレキソン共役体についてのナルトレキソンの血清レベルは、単量体ナルトレキソン対照の場合（＜８時間）よりもはるかに長く上昇した状態にとどまった（＞１２時間）。血清濃度曲線は約７時間目で交叉した。さらに、ピークレベル濃度（Ｃｍａｘ）の平均は、共役したナルトレキソンについては著しく低いものであった（表１４）。さらに、ピーク濃度（Ｔｍａｘ）に対する平均時間は、ポリセリン−ナルトレキソン共役体について著しく長いものであった（表１４）。ポリセリン−ナルトレキソン共役体の平均ＡＵＣは、ナルトレキソン平均ＡＵＣの約７５％であった（表５）。統計的には、平均ＡＵＣは、著しく異なっていなかった（Ｐ＜０．０５）。ゼロ時及び６．５時間目における半投与量（１．８ｍｇ）の給餌を受けたラットの血清レベルを、ポリセリン−ナルトレキソン共役体の給餌を受けたラットのものと比較した。濃度レベルは、第２のナルトレキソン投与量についてのものを超えて共役体について高い状態にとどまり、曲線は、約２．５時間目で交叉し、再び約１１時間目で交叉した（血清濃度曲線の２重交叉）。
【０４６３】
【表４９】
2010229140.tif 000095
【０４６４】
Ｘ：Ｃ−ポリセリン−ナルトレキソン−Ｃａｃｏ−２細胞消化のインサイチュ性能
ポリセリン−ナルトレキソン共役体ＢＢ−２７２及びＢＢ−３０１を、リン酸緩衝溶液中で４時間Ｃａｃｏ−２細胞の単層と共にインキュベートした。緩衝液を単層から除去し、ＳＰ−１８カラム上で濃縮した。濃縮した標本を、逆相ＨＰＬＣによりナルトレキソンの存在について分析した。各々のポリセリン−ナルトレキソン共役体は、３つの別々の標本中で重合体共役体からの遊離ナルトレキソンの著しい放出を示した。結論としては、Ｃａｃｏ−２細胞酵素は、ポリセリン−ナルトレキソン共役体ＢＢ−２７２及びＢＢ−３０１からのナルトレキソンの放出に影響を及ぼしていた。腸内細胞酵素による共役体からの炭酸塩リンクした薬物の放出は、経口投与後の薬物吸収についてのメカニズムを提供している。
【０４６５】
Ｘ：Ｄ−腸内酵素を用いたポリセリン−ナルトレキソン共役体の処理
ポリセリン−ナルトレキソン（ＢＢ−２７２及びＢＢ−３０１）を胃及び小腸の管腔の中に見られる酵素で処理した。ペプシン、膵臓リパーゼ及びパンクレアチンを含むテスト対象酵素は、ポリセリン−ナルトレキソン共役体からのナルトレキソンの放出において効果が無かった。プロテアーゼ及びアミダーゼを含めたその他の酵素も、薬物放出に影響を及ぼさなかった。これらの結果は、ポリセリン−ナルトレキソンが胃及び腸の管腔内に見られる酵素に対する耐性をもつことを示唆している。
【０４６６】
Ｘ：Ｅ−結論
結論としては、炭酸塩リンケージを介したセリン重合体に対するナルトレキソンの共役は、経口投与された場合に長時間放出を提供する薬学組成物を構成した。前記共役体は、腸管の管腔流体内に発見される一定数の酵素に対する耐性を有していた。これとは対照的に、Ｃａｃｏ−２ヒト腸内上皮細胞を伴った組成物のインキュベーションは、ナルトレキソンの放出に影響を及ぼした。本発明の特定の実施形態においては、管腔酵素に対する耐性をもちかつ薬物放出のために腸内細胞関連酵素に依存している担体に対して共有結合している薬物からなる薬学組成物は、結合した薬物に対し長時間放出特性を与える。
【０４６７】
ＸＩ．ポリグルタミン酸−アジドチミジン（ＡＺＴ）共役体（エステルリンクされたもの）のインビボ性能
ＸＩ：Ａ−ポリグルタミン酸−アジドチミジン（ＡＺＴ）共役体のインビボ性能
（ロット番号．ＴＭ−１１３、４１％ＡＺＴ含有量）
雄のスプレーグ・ドーリーラット（〜２５０ｇ）において、ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体をテストした。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体又はＡＺＴを含有する重炭酸ナトリウム溶液中で経口で確定した投与量を送達した。
【０４６８】
共役体ＴＭ−１１３中のＡＺＴの含有量は、ＵＶ分光光度検定に基づいて４１％と推定された。１５ｍｇ／ｋｇのＡＺＴを含有する投与量でポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体を５匹のラットに与えた。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−１１３）に含まれたＡＺＴと同等のＡＺＴの投与量も、５匹のラットに与えた。
【０４６９】
投与量は、胃内送達注射器を用いてゼロ時で、ラットに経口的に送達された。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−１１３）及び同等のＡＺＴが投与されたラットへの送達から０．５、１．５、３、５、８、１２及び２４時間後に血漿を収集した。市販のキットを用いてＥＬＩＳＡにより血漿ＡＺＴ濃度を決定した（ＡＺＴ  ＥＬＩＳＡ、製品番号４００１１０、ケンタッキー州レキシントンのネオゲンコーポレーション（Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ））。
【０４７０】
【表５０】
2010229140.tif 000096
【０４７１】
【表５１】
2010229140.tif 000097
【０４７２】
個々の動物の血漿レベルが表１５に示されている。平均血漿レベルが表１６に示されている。以上の図に示されているように、ＡＺＴ血漿レベルは、０．５時間目に急上昇し、１．５時間目までに急降下し、一方、ポリグルタミン酸−ＡＺＴについてのＡＺＴのレベルは、０．５時間目ではかなり低くなり、０．５時間目までは急速に降下しなかった。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体についてのＡＺＴの血漿レベルは、単量体ＡＺＴ対照の場合（＜３時間）よりも長く（＞３時間）高い状態にとどまった。血漿濃度曲線は、約１．５時間目で交叉した。薬物動態パラメータは、表１７の中で要約されている。ピーク濃度レベル（Ｃｍａｘ）の平均は、ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体について著しく低くなった。さらに、ピーク濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）は、ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体について著しく長いものであった。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＮ−１１３）共役体の平均ＡＵＣは、ＡＺＴ平均ＡＵＣの約１２４％であった。
【０４７３】
【表５２】
2010229140.tif 000098
【０４７４】
ＸＩ：Ｂ−ポリグルタミン酸−アジドチミジン（ＡＺＴ）共役体（ラットモデル）のインビボ性能
（ロット番号、ＴＭ−２４８、４３％ＡＺＴ含有量）
雄のスプレーグ・ドーリーラット（〜２５０ｇ）において、ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体をテストした。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体又はＡＺＴを含む重炭酸ナトリウム溶液中で、確定した投与量を経口で送達した。
【０４７５】
共役体ＴＭ−２４８中のＡＺＴの含有量は、ＵＶ分光光度検定に基づいて４３％と推定された。７．５ｍｇ／ｋｇのＡＺＴを含有する投与量でポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体を５匹のラットに与えた。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−２４８）に含まれたＡＺＴと同等のＡＺＴの投与量も、５匹のラットに与えた。
【０４７６】
投与量は、経口強制飼養注射器を用いてゼロ時で、ラットに経口的に送達された。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−２４８）及び同等のＡＺＴが投与されたラットの送達から０．５、１、２、３、４、６及び９時間後に血漿を収集した。市販のキットを用いてＥＬＩＳＡにより血漿ＡＺＴ濃度を決定した（ＡＺＴ  ＥＬＩＳＡ、製品番号４００１１０、ケンタッキー州レキシントンのネオゲンコーポレーション（Ｎｅｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ））。
【０４７７】
【表５３】
2010229140.tif 000099
【０４７８】
【表５４】
2010229140.tif 000100
【０４７９】
個々の動物の血漿レベルが表１８に示されている。平均血漿レベルが表１９に示されている。以上の図に示されているように、ＡＺＴ血漿レベルは、０．５時間目に急上昇し、１時間目までに急降下し、一方、ポリグルタミン酸−ＡＺＴについてのＡＺＴのレベルは、４時間目まで高い状態にとどまった。薬物動態パラメータは、表２０の中で要約されている。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−２４８）のＣｍａｘは、ＡＺＴに比べて１４９％だけ増大した。ポリグルタミン酸−ＡＺＴ（ＴＭ−２４８）の平均ＡＵＣはＡＺＴに比べて５９８％増大した。さらにピーク濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）はポリグルタミン酸−ＡＺＴ共役体について著しく長いものであった。この実施例は、増強した吸収及び徐放の両方を、グルタミン酸重合体に対する共有結合によってＡＺＴに対し与えることができる、ということを明確に例示している。
【０４８０】
【表５５】
2010229140.tif 000101
【０４８１】
ＸＩＩ：活性物質リスト
キャリアペプチドに付着している活性物質は、１つ以上の異なる官能基を有することができる。官能基には、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アミド（又はそれらの化学的等価物）、チオール、又は硫酸塩が含まれる。これらの活性物質、その官能基及びキャリアペプチドに対する付着部位の例は以下の節で提供されている。
【０４８２】
ＸＩＩ：Ａ−アミン又はアミノ基を介して
アデフォビルジピボキシル
アデフォビルジピボキシルは、ＡＩＤＳの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパノイン酸である。その構造は以下の通りである：
【化４５】
2010229140.tif 000102
アデフォビルジピボキシルは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、アデフォビルジピボキシルは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８３】
アレンドロン酸塩
アレンドロン酸塩は、ヒトの骨粗鬆症を制御するために使用されている既知の薬剤である。その化学名は（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸である。その構造は以下の通りである：
【化４６】
2010229140.tif 000103
アレンドロン酸塩は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６２１，０７７；５，３５８，９４１；５，６８１，９５０；５，８０４，５７０；５，８４９，７２６；６，００８，２０７；及び６，０９０，４１０号明細書の主題である。本発明においては、アレンドロン酸塩は、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８４】
アミフォスチン
アミフォスチンは、術後放射線療法を受けている頭部及び頸部癌の治療において用いられる既知の薬剤である。この医薬品は細胞保護剤である。これは癌治療における化学療法及び放射線療法の補助薬として使用されている。その化学名は２−［（３−アミノプロピル）アミノ］エタンチオール２水素ホスフェートである。その構造は以下の通りである：
【化４７】
2010229140.tif 000104
アミフォスチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４２４，４７１；５，５９１，７３１；及び５，９９４，４０９号明細書の主題である。本発明においては、アミフォスチンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８５】
ベシル酸アムロジピン
ベシル酸アムロジピンは、心筋梗塞及び脳卒中の治療と予防に使用されている既知の薬剤である。その化学名は２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸、３−エチル５−メチルエステルモノベンゼンスルホネートである。その構造は以下の通りである：
【化４８】
2010229140.tif 000105
ベシル酸アムロジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、米国特許第４，５７２，９０９及び４，８７９，３０３号明細書の主題である。本発明においては、ベシル酸アムロジピンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８６】
アステミゾール
アステミゾールは、季節性アレルギー性鼻炎及び慢性特発性蕁麻疹の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−アミンである。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４９】
2010229140.tif 000106
本発明においては、アステミゾールは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８７】
アザチオプレン
アザチオプレンは、移植臓器拒否反応の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。
その構造は以下の通りである：
【化５０】
2010229140.tif 000107
本発明においては、アザチオプレンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８８】
胆汁酸輸送阻害剤
本発明の胆汁酸輸送阻害剤は、高コレステロール血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（３Ｒ，５Ｒ）−ｌ−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドである。その構造は以下の通りである：
【化５１】
2010229140.tif 000108
本発明の胆汁酸輸送阻害剤は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許出願公開第２８８５２７号明細書（１９９４）基づく国際公開第９６／５１８８号パンフレット（１９９６）の主題である。本発明においては、、胆汁酸輸送阻害剤は、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４８９】
ビュープロピオン
ビュープロピオンは、禁煙療法及びうつ病治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−ｌ−プロパノンである。その構造は以下の通りである：
【化５２】
2010229140.tif 000109
ビュープロピオンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３５８，９７０；５，４２７，７９８；５，７３１，０００；５，７６３，４９３；及びＲｅ．３３，９９４号明細書の主題である。本発明においては、、ビュープロピオンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９０】
カベルゴリン
カベルゴリンは、パーキンソン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（８β）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（エチルアミノ）カルボニル］−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化５３】
2010229140.tif 000110
カベルゴリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５２６，８９２号の主題である。本発明においては、、カベルゴリンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９１】
カルボプラチン
カルボプラチンは、卵巣癌の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化５４】
2010229140.tif 000111
本発明においては、カルボプラチンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９２】
セフポドキシムプロキセチル
セフポドキシムプロキセチルは、軽度から中程度の上下気道、皮膚及び尿道の感染症及び性感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化５５】
2010229140.tif 000112
セフポドキシムプロキセチルは、該薬物の作り方を記載する本書中に参考として内含された、欧州特許第４９１１８Ｂ号明細書（１９８６）の主題である。本発明においては、セフポドキシムプロキセチルは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９３】
セフプロジル
セフプロジルは、上気道感染症、中耳炎、慢性気管支炎の急性憎悪期及び皮膚感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−［６α，７β（Ｒ＊）］］−７−［［アミノ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ−８−オキソ−３−（１−プロペニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化５６】
2010229140.tif 000113
セフプロジルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、米国特許出願第４６１８３３号（１９８３）に基づく英国特許第２１３５３０５Ｂ号明細書（１９８７）の主題である。本発明においては、セフプロジルは、カルボン酸又は、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９４】
クロロヂアゼポキシド
クロロヂアゼポキシドは、不安と緊張の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化５７】
2010229140.tif 000114
本発明においては、クロロヂアゼポキシドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９５】
コリン作動性チャンネルモジュレータ
コリン作動性チャンネルモジュレータは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンである。その構造は以下の通りである：
【化５８】
2010229140.tif 000115
コリン作動性チャンネルモジュレータは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、優先権米国特許出願公開第４７４８７３号明細書に基づく国際公開第９６／４０６８２号パンフレット（１９９６）の主題である。本発明においては、コリン作動性チャンネルモジュレータは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９６】
シサプリド
シサプリドは、胃腸運動機能疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−２−メトキシベンズアミドである。その構造は以下の通りである：
【化５９】
2010229140.tif 000116
シサプリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９６２，１１５号明細書の主題である。本発明においては、シサプリドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９７】
シスプラチン
シスプラチンは、膀胱及び子宮の癌腫の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化６０】
2010229140.tif 000117
シスプラチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、米国特許第５，５６２，９２５号明細書の主題である。本発明においては、シスプラチンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９８】
クロザピン
クロザピンは、精神障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化６１】
2010229140.tif 000118
本発明においては、クロザピンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０４９９】
コレスチポル
コレスチポルは、高コレステロール血症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。塩酸コレスチポルは、５つのうちおよそ１つのアミノ窒素が塩化物によりプロトン化されている第２級及び第３級アミンを含有する１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとジエチレントリアミンとの共重合体である。本発明においては、コレスチポルは、そのアミノ基の１つを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５００】
クロロホスファミド
クロロホスファミドは、骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患及び固形悪性腫瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化６２】
2010229140.tif 000119
本発明においては、クロロホスファミドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０１】
デスモプレシン
デスモプレシンは、尿失禁の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−（３−メルカプトプロパン酸）−８−Ｄ−アルギニン−バソプレシンである。その構造は以下の通りである：
【化６３】
2010229140.tif 000120
デスモプレシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，０４７，３９８；５，５００，４１３；５，６７４，８５０；及び５，７６３，４０７号明細書の主題である。本発明においては、デスモプレシンはアミノ基とのアミドリンケージを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０２】
デキストロアンフェタミン
デキストロアンフェタミンは、ナルコレプシー及び注意欠陥多動性障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化６４】
2010229140.tif 000121
本発明においては、デキストロアンフェタミンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０３】
メシル酸ドラセトロン
メシル酸ドラセトロンは、化学療法に付随する吐き気及び嘔吐の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化６５】
2010229140.tif 000122
メシル酸ドラセトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９０６，７７５号明細書の主題である。本発明においては、メシル酸ドラセトロンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０４】
ドキサゾシン
ドキサゾシンは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペリジンである。その構造は以下の通りである：
【化６６】
2010229140.tif 000123
ドキサゾシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第ＧＢ２００７６５６Ｂ号明細書（１９８２）の主題である。本発明においては、ドキサゾシンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０５】
ジュロキセチン
ジュロキセチンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｓ）−Ｎ−メチル−γ−（１−ナフタレニルオキシ）−２−チオフェンプロパンアミンである。その構造は以下の通りである：
【化６７】
2010229140.tif 000124
ジュロキセチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、特許第２７３６５８Ｂ号明細書（１９９０）、優先権米国特許第９４５１２２号（１９８６）の主題である。本発明においては、ジュロキセチンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０６】
ファムシクロビル
ファムシクロビルは、ウイルス感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−［２−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１，３−プロパンジオールジアセテートである。その構造は以下の通りである：
【化６８】
2010229140.tif 000125
ファムシクロビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１８２０２４Ｂ号明細書（１９９１）及び米国特許第５，２４６，９３７号明細書の主題である。本発明においては、ファムシクロビルは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０７】
ファモチジン
ファモチジンは、潰瘍及び胸やけの治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化６９】
2010229140.tif 000126
本発明においては、ファモチジンはアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０８】
フェロジピン
フェロジピンは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化７０】
2010229140.tif 000127
フェロジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２６４，６１１及び４，８０３，０８１号明細書の主題である。本発明においては、フェロジピンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５０９】
酢酸フルカイニド
酢酸フルカイニドは、不整脈の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−（２−ピペリジニルメチル）−２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドである。その構造は以下の通りである：
【化７１】
2010229140.tif 000128
酢酸フルカイニドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６４２，３８４号明細書の主題である。本発明においては、酢酸フルカイニドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１０】
フルオキセチン
フルオキセチンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｎ−メチル３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミンである。その構造は以下の通りである：
【化７２】
2010229140.tif 000129
フルオキセチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３２９，３５６号明細書の主題である。本発明においては、フルオキセチンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１１】
マレイン酸フルボキサミン
マレイン酸フルボキサミンは、うつ病及び不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン（Ｅ）−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムである。その構造は以下の通りである：
【化７３】
2010229140.tif 000130
マレイン酸フルボキサミンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５３５２２６号明細書（１９７８）の主題である。本発明においては、マレイン酸フルボキサミンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１２】
ヒドロクロロチアジド及びトリアムテレン
ヒドロクロロチアジド及びトリアムテレンは、浮腫及び高血圧症の治療に併用されている既知の薬剤である。トリアムテレンの化学構造は以下の通りである：
【化７４】
2010229140.tif 000131
ヒドロクロロチアジドの化学構造は以下の通りである：
【化７５】
2010229140.tif 000132
本発明においては、トリアムテレンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１３】
イスラジピン
イスラジピンは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−（４−ベンゾフランザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル３，５−ピリジンジカルボン酸メチル１−メチルエチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化７６】
2010229140.tif 000133
本発明においては、イスラジピンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１４】
ラモトリジン
ラモトリジンは、てんかん、精神病及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンである。その構造は以下の通りである：
【化７７】
2010229140.tif 000134
ラモトリジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６０２，０１７及び５，６９８，２２６号明細書の主題である。本発明においては、ラモトリジンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１５】
Ｄ−メチルフェニデート
Ｄ−メチルフェニデートは、注意力欠如障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（αＲ，２Ｒ）−α−フェニル−２−ピペリジン酢酸メチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化７８】
2010229140.tif 000135
Ｄ−メチルフェニデートは、該薬物の作り方を記載する、各々本書中に参考として内含された米国特許出願公開第９３７６８４号明細書（１９９７）に基づく米国特許第２，５０７，６３１号明細書（１９５０）及び国際公開第９９／１６４３９号パンフレット（１９９９）の主題である。本発明においては、Ｄ−メチルフェニデートは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１６】
メチルフェニデート
メチルフェニデートは、注意力欠如障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化７９】
2010229140.tif 000136
本発明の組成物は、ペプチドに対し電子対供給により付着するメチルフェニデートを含んでなる。本発明においては、メチルフェニデートは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１７】
メトラゾン
メトラゾンは、浮腫及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化８０】
2010229140.tif 000137
本発明の組成物は、ペプチドに対し電子対供給により付着するメトラゾンを含んでなる。本発明においては、メトラゾンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５１８】
ナラトリプタン
ナラトリプタンは、片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化８１】
2010229140.tif 000138
ナラトリプタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４９９７８４１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているナラトリプタンを含んでなる。本発明においては、ナラトリプタンはアミノ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適切であると思われる。
【０５１９】
ニフェジピン
ニフェジピンは、高血圧症及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化８２】
2010229140.tif 000139
ニフェジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４３２７７２５；４６１２００８；４７６５９８９；４７８３３３７；及び５２６４４４６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているニフェジピンを含んでなる。本発明においては、ニフェジピンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２０】
ニモジピン
ニモジピンは、片頭痛、認知機能障害、アルツハイマー病及び脳虚血の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メトキシエチル１−メチルエチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化８３】
2010229140.tif 000140
ニモジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４４０６９０６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているニモジピンを含んでなる。本発明においては、ニモジピンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２１】
ニソルジピン
ニソルジピンは、狭心症及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２−メチルプロピルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化８４】
2010229140.tif 000141
ニソルジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８９２，７４１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているニソルジピンを含んでなる。本発明においては、ニソルジピンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２２】
ノルアドレナリン及びドーパミン再摂取阻害剤
本発明のノルアドレナリン及びドーパミン再摂取阻害剤は、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＡ）の治療に用いられている。その化学名は［２Ｓ−（２α，３α，５α）］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノヒドロクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化８５】
2010229140.tif 000142
本発明のノルアドレナリン及びドーパミン再摂取阻害剤は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４２６４１６Ｂ号明細書（１９９４）の主題である。本発明においては、ノルアドレナリン及びドーパミン再摂取阻害剤は、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２３】
ノルアステミゾール
ノルアステミゾールは、アレルギーの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンである。その構造は以下の通りである：
【化８６】
2010229140.tif 000143
ノルアステミゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５３１８Ｂ号明細書１９８２、優先権米国特許第８９２５３４号明細書１９７８、国際公開第９４／７４９５号パンフレット１９９４、優先権米国特許第９４００５４号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているノルアステミゾールを含んでなる。本発明においては、ノルアステミゾールは、いずれかのアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２４】
ノルトリプチリン
ノルトリプチリンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化８７】
2010229140.tif 000144
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているノルトリプチリンを含んでなる。本発明においては、ノルトリプチリンは、いずれかのアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２５】
酢酸オクトレオチド
酢酸オクトレオチドは、アルツハイマー病、癌、ウイルス感染症、乾癬、下痢、糖尿病、疼痛及び末端肥大症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｌ−環式システインアミド（２−７）−ジスルフィドである。その構造は以下の通りである：
【化８８】
2010229140.tif 000145
酢酸オクトレオチドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３９５，４０３；５，５３８，７３９；５，６３９，４８０；５，６８８，５３０；５，９２２，３３８；及び５９２２６８２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している酢酸オクトレオチドを含んでなる。本発明においては、酢酸オクトレオチドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２６】
オランザピン
オランザピンは、統合失調症及び精神病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンである。その構造は以下の通りである：
【化８９】
2010229140.tif 000146
オランザピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２２９，３８２；５，６０５，８９７；５，７３６，５４１；及び５，９１９，４８５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオランザピンを含んでなる。本発明においては、オランザピンはアミン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、ジヒドロピラン−３−カルボン酸は適切であると思われる。
【０５２７】
パミドロネート
パミドロネートは、骨粗鬆症及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸である。その構造は以下の通りである：
【化９０】
2010229140.tif 000147
パミドロネートは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７１１，８８０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているパミドロネートを含んでなる。本発明においては、パミドロネートは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２８】
パロキセチン
パロキセチンは、うつ病、強迫性障害、不安症及びパニック障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンヒドロクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化９１】
2010229140.tif 000148
パロキセチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７２１，７２３；４，８３９，１７７；５，４２２，１２３；５，７８９，４４９；５，８７２，１３２；５，９００，４２３；６，０６３，９２７；及び６，０８０，７５９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているパロキセチンを含んでなる。本発明においては、パロキセチンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５２９】
ペモリン
ペモリンは、注意欠如多動性障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化９２】
2010229140.tif 000149
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているペモリンを含んでなる。本発明においては、ペモリンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３０】
ペルゴリド
ペルゴリドは、パーキンソン病及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名、（８β）−８−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリンである。その構造は以下の通りである：
【化９３】
2010229140.tif 000150
ペルゴリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，１６６，１８２；４，７９７，４０５；及び５，１１４，９４８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているペルゴリドを含んでなる。本発明においては、活性物質は、アミノ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３１】
プラミペキソール
プラミペキソールは、パーキンソン病及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）−ベンゾチアゾールである。その構造は以下の通りである：
【化９４】
2010229140.tif 000151
プラミペキソールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８４３，０８６及び４，８８６，８１２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプラミペキソールを含んでなる。本発明においては、プラミペキソールは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３２】
レマセミド
レマセミドは、てんかん、パーキンソン病及び神経変性の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−アミノ−Ｎ−（１−メチル−１，２−ジフェニルエチル）アセタミドである。その構造は以下の通りである：
【化９５】
2010229140.tif 000152
レマセミデは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２７９９３７Ｂ号明細書１９９１、優先権米国特許第１１９８２号明細書１９８７及び国際公開第９３／２１９１０号パンフレット１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレマセミドを含んでなる。本発明においては、レマセミドは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３３】
レピノタン
レピノタンは、脳卒中及びトラウマの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−２−［４−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］アミノ］ブチル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）■オン１，１−ジオキシドである。その構造は以下の通りである：
【化９６】
2010229140.tif 000153
レピノタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１３７，９０１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレピノタンを含んでなる。本発明においては、レピノタンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３４】
リルゾール
リルゾールは、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、６−（トリフルオロメトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミンである。その構造は以下の通りである：
【化９７】
2010229140.tif 000154
リルゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５０５５１Ｂ号明細書１９８４、欧州特許第２８２９７１Ａ号明細書１９８８（優先権米国特許第２６４２８号明細書１９８７）及び欧州特許第３０５２７７Ａ号明細書１９８９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリルゾールを含んでなる。本発明においては、リルゾールは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３５】
リマンタジン
リマンタジンは、ウイルス感染症及びトリパノソーマ症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、α−メチル−１−アダマンタンメチルアミンである。その構造は以下の通りである：
【化９８】
2010229140.tif 000155
リマンタジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１０６９５６３号明細書１９６７、優先権米国特許第２９７２３３号明細書１９６３、欧州特許第１６２４４４Ｂ号明細書１９９０、優先権米国特許第６１３３７４号明細書１９８４の主題である本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリマンタジンを含んでなる。本発明においては、リマンタジンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３６】
安息香酸リザトリプタン
安息香酸リザトリプタンは、片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンである。その構造は以下の通りである：
【化９９】
2010229140.tif 000156
安息香酸リザトリプタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３７１，５１６；５，２９８，５２０；５，４５７，８９５；及び５，６０２，１６２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している安息香酸リザトリプタンを含んでなる。本発明においては、安息香酸リザトリプタンはアミノ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３７】
サトラプラチン
サトラプラチンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、サトラプラチンである。その構造は以下の通りである：
【化１００】
2010229140.tif 000157
サトラプラチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３２８２７４Ｂ号明細書１９９４、優先権米国特許第１５１６７４号明細書１９８８の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているサトラプラチンを含んでなる。本発明においては、サトラプラチンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３８】
セルトラリン
セルトラリンは、うつ病、強迫性障害、不安症、パニック障害、性的機能不全及び肥満症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ｌ−ナフタレンアミンである。その構造は以下の通りである：
【化１０１】
2010229140.tif 000158
セルトラリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５３６，５１８；４，９６２，１２８；及び５，２４８，６９９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているセルトラリンを含んでなる。本発明においては、セルトラリンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５３９】
セベラマー
セベラマーは、腎臓病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（クロロメチル）オキシランとのポリマーである２−プロペン−１−アミンである。その構造は以下の通りである：
【化１０２】
2010229140.tif 000159
セベラマーは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４９６，５４５及び５，６６７，７７５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているセベラマーを含んでなる。本発明においては、セベラマーは、いずれかのアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４０】
ナトリウムチャンネル阻害剤
本発明のナトリウムチャンネル阻害剤は、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（５Ｒ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（フルオロメチル）−２，４−ピリミジンジアミンである。その構造は以下の通りである：
【化１０３】
2010229140.tif 000160
ナトリウムチャンネル阻害剤は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９７／９３１７号パンフレット（１９９７）の主題である。本発明においては、ナトリウムチャンネル阻害剤は、いずれかのアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４１】
スマトリプタン
スマトリプタンは、片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１０４】
2010229140.tif 000161
スマトリプタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４８１６４７０及び５０３７８４５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているスマトリプタンを含んでなる。本発明においては、スマトリプタンはアミン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適切であると思われる。
【０５４２】
タビモレリン
タビモレリンは、ホルモン欠乏症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−１−オキソ−２−ヘキセニル］−Ｎ−メチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｎ，Ｎ−α−ジメチル−Ｄ−フェニルアラニンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１０５】
2010229140.tif 000162
タビモレリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９７／２３５０８号パンフレット１９９７の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているタビモレリンを含んでなる。本発明においては、タビモレリンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４３】
タムスロシン
タムスロシンは、良性前立腺肥大症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＲ−（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１０６】
2010229140.tif 000163
タムスロシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７３１，４７８；４，７０３，０６３；４，７７２，４７５；及び４，８６８，２１６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているタムスロシンを含んでなる。本発明においては、タムスロシンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４４】
テノフォビル
テノフォビル・ジソプロキシルは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｌ−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１０７】
2010229140.tif 000164
テノフォビル・ジソプロキシルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９４／３４６７号パンフレット１９９４、優先権米国特許第９２５６１０号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているテノフォビル・ジソプロキシルを含んでなる。本発明においては、テノフォビル・ジソプロキシルは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４５】
テラゾシン
テラゾシンは、良性前立腺肥大症及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］ピペラジンである。その構造は以下の通りである：
【化１０８】
2010229140.tif 000165
テラゾシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５１７４０３号明細書１９７８、優先権米国特許第６２１９８０号明細書１９７５、英国特許第１５９１４９０号明細書１９８１、優先権米国特許第８２１６７５号明細書１９７７、国際公開第９２／７３号パンフレット１９９２、優先権米国特許第５４６３４９号明細書１９９０、及び米国特許第５２９４６１５号明細書１９９４の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているテラゾシンを含んでなる。本発明においては、テラゾシンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４６】
チラパザミン
チラパザミンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４ジオキシドである。その構造は以下の通りである：
【化１０９】
2010229140.tif 000166
チラパザミンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９１／４０２８号パンフレット１９９１、優先権ＰＣＴ／ＵＳ／４１１２，１９８９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているチラパザミンを含んでなる。本発明においては、チラパザミンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４７】
チザニジン
チザニジンは、筋攣縮の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は５−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミンである。その構造は以下の通りである：
【化１１０】
2010229140.tif 000167
チザニジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１４２９９２６号明細書１９７６及び英国特許第１５５９８１１号明細書１９８０の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているチザニジンを含んでなる。本発明においては、チザニジンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４８】
トモキセチン
トモキセチンは、注意力欠如障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（γＲ）−Ｎ−メチル−γ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプロパンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１１１】
2010229140.tif 000168
トモキセチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４３１４０８１号明細書１９８０及び欧州特許第５２４９２Ｂ号明細書１９８４、優先権米国特許第２０６４９８  １９８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトモキセチンを含んでなる。本発明においては、トモキセチンは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５４９】
トピラメート
トピラメートは、てんかん、精神病及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース・スルファメートである。その構造は以下の通りである：
【化１１２】
2010229140.tif 000169
トピラメートは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５１３，００６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトピラメートを含んでなる。本発明においては、トピラメートは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５０】
トレセミド
トレセミドは、高血圧症及び心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−［［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１１３】
2010229140.tif 000170
トレセミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８６１，７８６号明細書及びＲＥ３４６７２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトレセミドを含んでなる。本発明においては、トレセミドは、アミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５１】
トリアムテレン
トリアムテレンは、浮腫の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１１４】
2010229140.tif 000171
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトリアムテレン含んでなる。本発明においては、トリアムテレンは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５２】
バラシクロビル
バラシクロビルは、ウイルス感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］−Ｌ−バリンエチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化１１５】
2010229140.tif 000172
バラシクロビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９５７，９２４号明細書の主題である。本発明においては、バラシクロビルは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５３】
バルデコキシブ
バルデコキシブは、関節炎及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１１６】
2010229140.tif 000173
バルデコキシブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９６／２５４０５号パンフレット１９９６、優先権米国特許第３８７６８０号明細書１９９５の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているバルデコキシブを含んでなる。本発明においては、バルデコキシブは、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５４】
ゾルミトリプタン
ゾルミトリプタンは、片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（４Ｓ）−４−［［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル］−２−オキサゾリジノンである。その構造は以下の通りである：
【化１１７】
2010229140.tif 000174
ゾルミトリプタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４６６，６９９及び５，８６３，９３５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているゾルミトリプタンを含んでなる。本発明においては、ゾルミトリプタンはアミン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５５】
ＸＩＩ：Ｂ−カルボン酸基を介して
アセチルサリチル酸
アセチルサリチル酸は、軽い痛み及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、アセチルサリチル酸は、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５６】
アシトレチン
アシトレチンは、乾癬の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（ａｌｌ−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１１８】
2010229140.tif 000175
本発明においては、アシトレチンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５７】
カンドキサトリル
カンドキサトリルは、心不全及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−［［［１−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−２−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−オキソプロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１１９】
2010229140.tif 000176
カンドキサトリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２７４２３４Ｂ号明細書（１９９１）の主題である。本発明においては、カンドキサトリルは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５８】
セファゾリン
セファゾリンは、感受性細菌を原因とする気道感染症、尿路感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、胆道感染症、骨及び関節感染症、性器感染症、敗血症及び心内膜炎の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１２０】
2010229140.tif 000177
本発明においては、セファゾリンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５５９】
セフジニル
セフジニルは、急性上顎洞炎、慢性気管支炎、咽頭炎、扁桃炎、市中肺炎及び細菌性皮膚感染症の急性憎悪期の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１２１】
2010229140.tif 000178
セフジニルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された特許出願公開第４２８，９７０号明細書（１９８２）に基づく欧州特許第１０５４５９Ｂ号明細書（１９８９）、及び欧州特許第３０４０１９Ｂ号明細書（１９９５）の主題である。本発明においては、セフジニルは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６０】
セフィキシム
セフィキシムは、気道感染症、淋病、胆道感染症及び小児の中耳炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１２２】
2010229140.tif 000179
セフィキシムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３０３６０Ｂ号明細書（１９８７）の主題である。本発明においては、セフィキシムは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６１】
セフォタキシム
セフォタキシムは、感受性細菌を原因とする、重症の骨及び関節感染症、重症の腹腔内及び婦人科感染症（腹膜炎、子宮内膜炎、骨盤内炎症性疾患を含む）、髄膜炎及びその他のＣＮＳ感染症、重症の下気道感染症（肺炎を含む）、菌血症／敗血症、重症の皮膚及び皮膚組織感染症、及び重症の尿路感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その化学名は、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド］−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、７２（Ｚ）−［Ｏ−（カルボキシメチル）オキシム］である。本発明においては、セフォタキシムは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６２】
セフォテタン
セフォテタンは、敗血症、泌尿生殖器、胆道及び気道感染症の治療及び術後創感染予防において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−（６α、７α）］−７−［［［４−（２−アミノ−１−カルボキシ−２−オキソエチリデン）−１，３−ジチエタン−２−イル］カルボニル］アミノ］−７−メトキシ−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１２３】
2010229140.tif 000180
セフォテタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１６０４７３９号明細書（１９８１）の主題である。本発明においては、セフォテタンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６３】
セフォキシチン
セフォキシチンは、感受性細菌を原因とする、重症の下気道、皮膚及び皮膚組織、骨及び関節、及び尿道感染症；敗血症；婦人科感染症（を含む子宮内膜炎、骨盤内炎症性疾患、及び骨盤内炎症性疾患）；及び腹腔内感染症（腹膜炎及び腹腔内膿瘍を含む）の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１２４】
2010229140.tif 000181
本発明においては、セフォキシチンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６４】
セフタジジム
セフタジジムは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１２５】
2010229140.tif 000182
本発明においては、セフタジジムは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６５】
セフチブテン
セフチブテンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−４−カルボキシ−１−オキソ−２−ブテニル］アミノ］−８−オキソ５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１２６】
2010229140.tif 000183
セフチブテンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１３６７２１Ｂ号明細書（１９９３）の主題である。本発明においては、セフチブテンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６６】
セフロキシム
セフロキシムは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１２７】
2010229140.tif 000184
本発明においては、セフロキシムは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６７】
セチリジン
セチリジンは、アレルギー性鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エトキシ］酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１２８】
2010229140.tif 000185
セチリジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５２５，３５８号明細書の主題である。本発明においては、セチリジンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６８】
クロラゼペート・デポー
クロラゼペート・デポーは、不安障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１２９】
2010229140.tif 000186
本発明においては、クロラゼペート・デポーは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５６９】
コレシストキニン拮抗薬
本発明のコレシストキニン拮抗薬は、不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、［１Ｓ−［１α，２β［Ｓ＊（Ｓ＊）］，４α］］−４−［［２−［［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−１−オキソ−２−［［［（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）オキシ］カルボニル］アミノ］プロピル］アミノ］−１−フェニルエチル］アミノ］−４−オキソブタン酸化合物とメグルミンとの組合せ（１：１）である。その構造は以下の通りである：
【化１３０】
2010229140.tif 000187
コレシストキニン拮抗薬は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９３／８９７号パンフレット１９９３、優先権米国特許第７２９２７１号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているコレシストキニン拮抗薬を含んでなる。本発明においては、コレシストキニン拮抗薬の成分は、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７０】
シロミラスト
シロミラストは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３１】
2010229140.tif 000188
シロミラストは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９３／１９７４９号パンフレット（１９９３）、優先権米国特許出願公開第８６２０３０号明細書（１９９２）の主題である。本発明においては、シロミラストは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７１】
ジバルプロックス
ジバルプロックスは、てんかん、片頭痛、統合失調症及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−プロピルペンタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３２】
2010229140.tif 000189
ジバルプロックスは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９８８，７３１及び５，２１２，３２６号明細書の主題である。本発明においては、ジバルプロックスは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７２】
エプチフィバチド
エプチフィバチドは、血栓症、狭心症、心筋梗塞及び再狭窄の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ６−（アミノイミノメチル）−Ｎ２−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−Ｌ−リシルグリシル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−プロリル−Ｌ−システインアミド環式（１−６）−ジスルフィドである。その構造は以下の通りである：
【化１３３】
2010229140.tif 000190
エプチフィバチドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，６８６，５７０；５，７５６，４５１；及び５，８０７，８２５号明細書の主題である。本発明においては、エプチフィバチドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７３】
エトドラク
エトドラクは、炎症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３４】
2010229140.tif 000191
エトドラクは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９６６，７６８号明細書の主題である。本発明においては、エトドラクは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７４】
エトポシド
エトポシドは、炎症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３５】
2010229140.tif 000192
エトポシドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１３９１００５号明細書（１９７５）、優先権米国特許出願公開第１４８８９５号明細書（１９７１）の主題である。本発明においては、エトポシドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７５】
フェキソフェナジン
フェキソフェナジンは、季節性アレルギー性鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３６】
2010229140.tif 000193
フェキソフェナジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２５４，１２９；５，５７８，６１０；５，８５５，９１２；５，９３２，２４７；及び６，０３７，３５３の主題である。本発明においては、フェキソフェナジンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７６】
フォシノプリル
フォシノプリルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリンである。その構造は以下の通りである：
【化１３７】
2010229140.tif 000194
フォシノプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３３７，２０１；４，３８４，１２３；及び５，００６，３４４号明細書の主題である。本発明においては、フォシノプリルは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７７】
フロセミド
フロセミドは、浮腫及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１３８】
2010229140.tif 000195
本発明においては、フロセミドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７８】
ゲムフィブロジル
ゲムフィブロジルは、高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１３９】
2010229140.tif 000196
ゲムフィブロジルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権米国特許出願公開第７３０４６号明細書（１９６８）に基づく英国特許第１２２５５７５号明細書（１９７１）、の主題である。本発明においては、ゲムフィブロジルは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５７９】
イブプロフェン
イブプロフェンは、疼痛及び関節炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１４０】
2010229140.tif 000197
本発明においては、イブプロフェンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８０】
イソトレチノイン
イソトレチノインは、座瘡の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１４１】
2010229140.tif 000198
イスラジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１５０Ｂ号明細書（１９８１）及び英国特許第２０３７７６６Ｂ号明細書（１９８３）の主題である。本発明においては、イソトレチノインは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８１】
ケトプロフェン
ケトプロフェンは、関節炎及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１４２】
2010229140.tif 000199
本発明においては、ケトプロフェンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８２】
ケトロラック
ケトロラックは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（＋，−）−５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−ピロリジン−１−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４３】
2010229140.tif 000200
ケトロラックは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権出願米国特許第７０４９０９号明細書（１９７６）に基づく英国特許第１５５４０５７号明細書（１９７９）の主題である。本発明においては、ケトロラックは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８３】
レボカルニチン
レボカルニチンは、心循環器疾患及び敗血症性ショックの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ｌ−プロパナミニウムヒドロキシドである。その構造は以下の通りである：
【化１４４】
2010229140.tif 000201
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレボカルニチンを含んでなる。本発明においては、レボカルニチンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８４】
レボセチリジン
レボセチリジンは、鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［２−［４−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−ｌ−ピペラジニル］エトキシ］酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４５】
2010229140.tif 000202
レボセチリジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５８１４６Ｂ号明細書（１９８４）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレボセチリジンを含んでなる。本発明においては、レボセチリジンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８５】
レボフロキサシン
レボフロキサシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４６】
2010229140.tif 000203
レボフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２０６２８３Ｂ号明細書（１９９３）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレボフロキサシンを含んでなる。本発明においては、レボフロキサシンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８６】
メロペネム
メロペネムは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４７】
2010229140.tif 000204
メロペネムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１２６５８７Ｂ号明細書１９９５及び欧州特許第２５６３７７Ｂ号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメロペネムを含んでなる。本発明においては、メロペネムは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８７】
ミチグリニド
ミチグリニドは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［２（Ｓ）−シス］−オクタヒドロ−ガンマ−オキソ−α−（フェニルメチル）−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４８】
2010229140.tif 000205
ミチグリニドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５０７５３４Ｂ号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているミチグリニドを含んでなる。本発明においては、ミチグリニドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８８】
モンテルカスト
モンテルカストは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］−シクロプロパン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１４９】
2010229140.tif 000206
モンテルカストは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５６５，４７３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているモンテルカストを含んでなる。本発明においては、モンテルカストは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５８９】
モンテルカスト及びフェキソフェナジン
モンテルカストは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］−シクロプロパン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５０】
2010229140.tif 000207
【０５９０】
フェキソフェナジンは、季節性アレルギー性鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５１】
2010229140.tif 000208
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているモンテルカスト及びフェキソフェナジンを含んでなる。本発明においてはモンテルカスト及びフェキソフェナジンは、各々のカルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９１】
ナプロキセン
ナプロキセンは、疼痛及び関節炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１５２】
2010229140.tif 000209
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているナプロキセンを含んでなる。本発明においては、ナプロキセンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９２】
オフロキサシン
オフロキサシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５３】
2010229140.tif 000210
オフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４３８２８９２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオフロキサシンを含んでなる。本発明においては、オフロキサシンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９３】
オキサプロジン
オキサプロジンは、炎症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロパン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５４】
2010229140.tif 000211
オキサプロジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１２０６４０３号明細書１９７０の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオキサプロジンを含んでなる。本発明においては、オキサプロジンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９４】
ペメトレキセド
ペメトレキセドは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５５】
2010229140.tif 000212
ペメトレキセドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４３２６７７Ｂ号明細書（１９９６）、優先権米国特許第４４８７４２号明細書（１９８９）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているペメトレキセドを含んでなる。本発明においては、ペメトレキセドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９５】
ペニシリンＶ
ペニシリンＶは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１５６】
2010229140.tif 000213
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているペニシリンＶを含んでなる。本発明においては、ペニシリンＶは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９６】
ピペラシリン
ピペラシリンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１５７】
2010229140.tif 000214
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているピペラシリンを含んでなる。本発明においては、ピペラシリンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９７】
レパグリニド
レパグリニドは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｓ）−２−エトキシ−４−［２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル］安息香酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５８】
2010229140.tif 000215
レパグリニドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５８９８７４Ｂ号明細書１９９９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレパグリニドを含んでなる。本発明においては、レパグリニドは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９８】
チアガビン
チアガビンは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−１−［４，４−ビス（３−メチル−２−チエニル）−３−ブテニル］−３−ピペリジンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１５９】
2010229140.tif 000216
チアガビンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，０１０，０９０及び５，３５４，７６０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているチアガビンを含んでなる。本発明においては、チアガビンは、カルボン酸基又はその水酸基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０５９９】
バルプロン酸
バルプロン酸は、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１６０】
2010229140.tif 000217
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているバルプロン酸を含んでなる。本発明においては、バルプロン酸は、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６００】
バルサルタン
バルサルタンは、高血圧症の治療において併用されている。その化学名はＮ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンである。その構造は以下の通りである：
【化１６１】
2010229140.tif 000218
バルサルタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３９９，５７８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているバルサルタンを含んでなる。本発明においては、バルサルタンは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０１】
ゼナレスタット
ゼナレスタットは、糖尿病、網膜症及び神経障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は３−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化１６２】
2010229140.tif 000219
ゼナレスタットは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２１８９９９Ｂ号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているゼナレスタットを含んでなる。本発明においては、ゼナレスタットは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０２】
ＸＩＩ．Ｃ−水酸基を介して
以下の化合物は、好ましくは水酸基を介して付着されている。
【０６０３】
アカルボース
アカルボースは、ＩＩ型糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＯ−４，６−ジデオキシ−４−［［［１Ｓ−（１α，４α，５β，６α）］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミノ］−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコースである。その構造は以下の通りである：
【化１６３】
2010229140.tif 000220
本発明においては、アカルボースはいずれかの遊離水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。アカルボースは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９０４，７６９号明細書の主題である。
【０６０４】
アセトアミノフェン
アセトアミノフェンは、軽い痛み及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−アセチル−Ｐ−アミノフェノールである。アセトアミノフェンは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、アセトアミノフェンはその水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０５】
コデインを伴うアセトアミノフェン
アセトアミノフェンは、軽い痛み及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−アセチル−Ｐ−アミノフェノールである。これは、コデイン（化学名、７，８−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルメフォルニナン（ｍｅｔｈｙｌｍｅｐｈｏｒｎｉｎａｎ）−６α−オール）と併用されることが多い。両方共市販されているのと同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、アセトアミノフェン及びコデインの両方共、それらの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０６】
アシクロビア
アシクロビアは、単純ヘルペスウイルスの治療に用いられる抗ウイルス薬である既知の薬剤である。アシクロビアは、市販されていると同時に、及び公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その化学名は２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンである。その構造は以下の通りである：
【化１６４】
2010229140.tif 000221
本発明においては、アシクロビアは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０７】
アデノシン
アデノシンは、冠拡張薬として用いられる既知の薬剤である。その化学名は９−α−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミンである。その構造は以下の通りである：
【化１６５】
2010229140.tif 000222
アデノシンは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、アデノシンは、リボースの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０８】
アンプレナビル
プロティナーゼ阻害剤であるアンプレナビルは、ＨＩＶ感染症治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［３Ｓ−３Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルフォニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸テトラヒドロ−３−フラニルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化１６６】
2010229140.tif 000223
アンプレナビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５８５，３９７；５，６４６，１８０；及び５，７２３，４９０号明細書の主題である。本発明においては、アンプレナビルは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６０９】
抗真菌薬
本発明の抗真菌薬は、真菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４，５−ジヒドロキシ−Ｎ−２−［４−［５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−３−イソキサゾリル］ベンゾイル］オルニチルトレオニル−４−ヒドロキシプロリル−４−ヒドロキシ−４−［４−ヒドロキシ−３−（スルホキシ）フェニルトレオニル−３−ヒドロキシグルタミニル−３−ヒドロキシ−４−メチルプロリン環状（６−１）−ペプチドのモノナトリウム塩である。その構造は以下の通りである：
【化１６７】
2010229140.tif 000224
一つの抗真菌薬は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９６／１１２１０号パンフレット１９９６、の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している抗真菌薬を含んでなる。本発明においては、抗真菌薬は、いずれかの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１０】
アンチセンスオリゴヌクレオチド
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、問題のタンパク質を産生するｍＲＮＡに相補的なＲＮＡからなる１クラスの化合物である。その有用性は、まず第１に遺伝子療法にある。個々の使用としては、炎症性腸疾患のための用途がある。これらは、化学的ＲＮＡ合成によって、或いは代替的には問題の遺伝子のアンチセンス配向を含む遺伝子構成体を用い、問題のＲＮＡを単離することにより作られる。本発明においては、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リボースの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１１】
アバレリクス
アバレリクスは、前立腺癌の治療において用いられ、ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬として作用する既知の薬剤である。その化学名はＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−Ｎ−６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。アバレリクスは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１６８】
2010229140.tif 000225
本発明においては、アバレリクスは遊離水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１２】
アトルバスタチン
アトルバスタチンは、高コレステロール症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（βＲ，δＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化１６９】
2010229140.tif 000226
アトルバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６８１，８９３；５，２７３，９９５；５，６８６，１０４；及び５，９６９，１５６号明細書の主題である。本発明においては、アトルバスタチンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１３】
アトバクオン
アトバクオンは、カリニ肺炎の予防に使用されている既知の薬剤である。その化学名は、２−［トランス−４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフタレンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化１７０】
2010229140.tif 000227
アトバクオンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９８１，８７４及び５，０５３，４３２号明細書の主題である。本発明においては、アトバクオンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１４】
アジトロマイシン
アジトロマイシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−１−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２−エチル−３，４，１０−トリヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２−ヘプタメチル−１１−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１５−オンである。その構造は以下の通りである：
【化１７１】
2010229140.tif 000228
アジトロマイシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第２０９４２９３  Ｂ号明細書（１９８５）の主題である。本発明においては、アジトロマイシンは、いずれかの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１５】
ベフロキサトン
ベフロキサトンは、禁煙治療に使用されている既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−５−（メトキシメチル）−３−［４−［（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブトキシ］フェニル］−２−オキサゾリジノンである。その構造は以下の通りである：
【化１７２】
2010229140.tif 000229
ベフロキサトンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４２４２４４Ｂ号明細書（１９９５）の主題である。本発明においては、ベフロキサトンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１６】
ベタメタゾン
ベタメタゾンは、主に抗炎症剤又は免疫抑制剤として使用されている既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１７３】
2010229140.tif 000230
本発明においては、ベタメタゾンは、いずれかの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６１７】
ビカルタミド
ビカルタミドは、ＬＨＲＨと組み合わせた状態で局所的に進行した非転移性前立腺癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（＋，−）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルフォニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１７４】
2010229140.tif 000231
ビカルタミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４７２，３８２；４，６３６，５０５；及び５，３８９，６１３号明細書の主題である。本発明においては、ビカルタミドは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。ＬＨＲＨを、同一のペプチドに付着させて２つの薬剤を組み合わせて提供することもできる。
【０６１８】
ビソプロロール
ビソプロロールは、狭心症、不整脈及び高血圧症の治療に使用される既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１７５】
2010229140.tif 000232
本発明においては、ビソプロロールは、水酸基を介してペプチドに付着している。
【０６１９】
ボセンタン
ボセンタンは、肺高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］ベンゼンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１７６】
2010229140.tif 000233
ボセンタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５２６７０８Ａ号明細書（１９９３）の主題である。本発明においては、ボセンタンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２０】
ブトルファノール
ブトルファノールは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１７７】
2010229140.tif 000234
本発明においては、ブトルファノールは、フェニルヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２１】
カルシトリオール
カルシトリオールは、低カルシウム血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化１７８】
2010229140.tif 000235
カルシトリオールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３０８，２６４及び６，０５１，５６７号明細書の主題である。本発明においては、カルシトリオールは、水酸基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２２】
カペシタビン
カペシタビンは、結腸直腸癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、ペンチル１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジンカルバメートである。その構造は以下の通りである：
【化１７９】
2010229140.tif 000236
カペシタビンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９６６，８９１及び５，４７２，９４９号明細書の主題である。本発明においては、カペシタビンは、水酸基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２３】
カルバペネム系抗生物質
本発明のカルバペネム系抗生物質は、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［４Ｒ−［３（Ｒ＊），４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−３−［（５−オキソ−３−ピロジニル）チオ］−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化１８０】
2010229140.tif 000237
カルバペネム系抗生物質は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５９９５１２Ａ号明細書（１９９４）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているカルバペネム系抗生物質を含んでなる。本発明においては、カルバペネム系抗生物質は、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。  
【０６２４】
シクレゾニド
シクレゾニドは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［１１β，１６α（Ｒ）］−１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。その構造は以下の通りである：
【化１８１】
2010229140.tif 000238
シクレゾニドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許出願公開第５７８９４２号明細書（１９９０）に基づく英国特許第２２４７６８０Ｂ号明細書（１９９４）の主題である。本発明においては、シクレゾニドは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２５】
クラリトロマイシン
クラリトロマイシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は６−Ｏ−メチルエリスロマイシンである。その構造は以下の通りである：
【化１８２】
2010229140.tif 000239
クラリトロマイシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４１３５５Ｂ号明細書（１９８３）及び欧州特許第２９３８８５Ｂ号明細書（１９９３）、及び米国特許出願公開第５８４９９号明細書（１９８７）の主題である。本発明においては、クラリトロマイシンは、水酸基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２６】
コデイン
コデインは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているコデインを含んでなる。本発明においては、コデインは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２７】
共役エストロゲン
女性において、更年期障害に付随する中度から重度の血管運動症状の管理に経口共役エストロゲンＵＳＰ及び合成共役エストロゲンＡが用いられている。共役エストロゲンＵＳＰは、全体又は一部が馬の尿から誘導されたエキリン及びエストロンの水溶性硫酸エステルのナトリウム塩を含む調合物であり、そうでなければエストロンとエキリンから合成的に調製することもできる。共役エストロゲンＵＳＰは同様に、１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、δ８９−デヒドロエストロン、及び１７β−エストラジオールを含む妊馬が排泄するタイプの共役エストロゲン物質も含有する。共役エストロゲンＵＳＰは、５２．５−６１．５％のエストロン硫酸ナトリウム及び２２．５−３０．５％のエキリン硫酸ナトリウムを含有する。共役エストロゲンは、硫酸ナトリウム共役体として、１３．５−１９．５％の１７α−ジヒドロエキリン、２．５−９．５％の１７α−エストラジオール、及び０．５−４％１７β−ジヒドロエキリンを含有する。これらは、天然の供給源から入手することができる。エストロンの構造は以下のとおりである：
【化１８３】
2010229140.tif 000240
本発明においては、共役エストロゲンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６２８】
共役エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロン
共役エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンは、ホルモン置換療法に用いられる既知の薬物である。女性において、更年期障害に付随する中度から重度の血管運動症状の管理に経口共役エストロゲンＵＳＰ及び合成共役エストロゲンＡが用いられている。共役エストロゲンＵＳＰは、全体又は一部が馬の尿から誘導されたエキリン及びエストロンの水溶性硫酸エステルのナトリウム塩を含む調合物であり、そうでなければエストロンとエキリンから合成的に調製することもできる。共役エストロゲンＵＳＰは同様に、１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、１７β−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン、δ８，９−デヒドロエストロン、及び１７β−エストラジオールを含む妊馬が排泄するタイプの共役エストロゲン物質も含有する。共役エストロゲンＵＳＰは、５２．５−６１．５％のエストロン硫酸ナトリウム及び２２．５−３０．５％のエキリン硫酸ナトリウムを含有する。共役エストロゲンは、硫酸ナトリウム共役体として、１３．５−１９．５％の１７α−ジヒドロエキリン、２．５−９．５％の１７α−エストラジオール、及び０．５−４％１７β−ジヒドロエキリンを含有する。これらは、天然の供給源から入手することができる。エストロンの構造は以下のとおりである：
【化１８４】
2010229140.tif 000241
【０６２９】
酢酸メドロキシプロゲステロンは合成プロゲスチンである。酢酸メドロキシプロゲステロンは、６α−メチル基及び１７α−アセテート基の添加による構造的に異なった１７α−ヒドロキシプロゲステロンの誘導体である。その構造は以下の通りである：
【化１８５】
2010229140.tif 000242
本発明においては、共役エストロゲン及び酢酸メドロキシプロゲステロンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３０】
シクロスポリン
シクロスポリンは、腎臓、肝臓又は心臓の同種移植片拒絶の予防治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１８６】
2010229140.tif 000243
本発明においては、シクロスポリンは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３１】
ダピタント
ダピタントは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［３ａＳ−［２（Ｒ＊），３α，４β，７α］］−オクタヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−２−［２−（２−メトキシフェニル）−１−オキソプロピル］−７，７−ジフェニル−１Ｈ−イソインドール−４−オールである。その構造は以下の通りである：
【化１８７】
2010229140.tif 000244
ダピタントは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９３／２１１５５号パンフレット（１９９３）の主題である。本発明においては、ダピタントは、水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３２】
デソゲストレル及びエチニルエストラジオール
デソゲストレル及びエチニルエストラジオールは、避妊薬として併用されている既知の薬剤である。デソゲストレルの化学名は、（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オ−ルである。その構造は以下の通りである：
【化１８８】
2010229140.tif 000245
【０６３３】
エチニルエストラジオールの化学名は、（１７α）−１９−ノルプレグナ−１，２，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオールである。その構造は以下の通りである：
【化１８９】
2010229140.tif 000246
デソゲストレルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１４５５２７０号明細書（１９７６）の主題である。本発明においては、デソゲストレル及びエチニルエストラジオールは、それらの水酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３４】
ジダノシン
ジダノシンは、ＨＩＶの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２’，３’−ジデオキシイノシンである。その構造は以下の通りである：
【化１９０】
2010229140.tif 000247
ジダノシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８６１，７５９及び５，６１６，５６６号明細書の主題である。本発明においては、ジダノシンは、リボースのヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３５】
ジヒドロコデイン
ジヒドロコデインは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているジヒドロコデインを含んでなる。本発明においては、ジヒドロコデインは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３６】
ジヒドロモルヒネ
ジヒドロモルヒネは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているジヒドロモルヒネを含んでなる。本発明においては、ジヒドロモルヒネは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３７】
ジゴキシン
ジゴキシンは、ジギタリス剤投与及び維持療法の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１９１】
2010229140.tif 000248
本発明においては、ジゴキシンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３８】
ジピリダモール
ジピリダモールは、心臓弁交換術後の血栓栓塞性合併症の予防においてクマリン抗凝固剤に対する補助薬として用いられる既知の薬物である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化１９２】
2010229140.tif 000249
本発明においては、ジプリダモールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６３９】
ドセタキセル
ドセタキセルは、癌及びマラリアの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はβ−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸［２ａＲ−［２α，４β，４ａβ，６β，９α（αＲ＊，βＳ＊）−１１α，１２α，１２ａα，１２ｂα］］−１２ｂ−（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，６，１１−トリヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オクチ−９−イルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化１９３】
2010229140.tif 000250
ドセタキセルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２５３７３８Ｂ号明細書１９９０及び欧州特許第５９３６５６Ｂ号明細書１９９７の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているドセタキセルを含んでなる。本発明においては、ドセタキセルは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４０】
エコピパム
エコピパムは、肥満症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（６ａＳ，１３ｂＲ）−１１−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン−１２−オールである。その構造は以下の通りである：
【化１９４】
2010229140.tif 000251
エコピパムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２５４７３７Ａ号明細書（１９９０）、優先権米国特許出願公開第８２０４７１号明細書（１９８６）の主題である。本発明においては、エコピパムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４１】
エリスロマイシン
エリスロマイシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，７Ｒ＊，９Ｒ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１３Ｓ＊，１４Ｒ＊）−４−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ）−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｂ−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、エリスロマイシンはヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４２】
エサテノロール
エサテノロールは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼンアセトアミドである。その構造は以下の通りである：
【化１９５】
2010229140.tif 000252
エサテノロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１２８５０３５号明細書（１９７２）の主題である。本発明においては、エサテノロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４３】
エステル化エストロゲン及びメチルテストステロン
エステル化エストロゲン及びメチルテストステロンは、ホルモン補充療法に併用されている既知の薬剤である。エステル化エストロゲンは、妊馬の尿中に分泌されるタイプのものである主としてエストロンといったエストロゲン様物質の硫酸エステルのナトリウム塩の混合物である。エステロン硫酸ナトリウムが、エステル化エストロゲン中の主要活性成分である。エステル化エストロゲンは天然供給源から誘導すること及び／又は合成的に調製することが可能である。エストロンの構造は以下の通りである：
【化１９６】
2010229140.tif 000253
【０６４４】
メチルテストステロンの構造は以下の通りである：
【化１９７】
2010229140.tif 000254
本発明においては、エステル化エストロゲン及びメチルテストステロンは、それらのヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４５】
エストロピペート
エストロピペートは、ホルモン補充療法に使用されている既知の薬剤である。エストロピペートは、硫酸塩として可溶化されかつピペラジンで安定化されたエストロンである。ステロイド核の環Ａ上の３−ヒドロキシ位置での硫酸塩とエストロンの共役の結果として、水溶性誘導体が形成される。薬学的に不活性なペラジン半分は、硫酸エストロンの安定性と均一効能を増強するための緩衝剤として作用する。エストロンの構造は以下の通りである：
【化１９８】
2010229140.tif 000255
本発明においては、エストロピペートは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４６】
エチニルエストラジオール及びドゲストレル
エチニルエストラジオール及びドゲストレルは、避妊薬として併用されている。エチニルエストラジオールの化学名は、（１７α）−１９−ノルプレグナ−１，２，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオールである。その構造は以下の通りである：
【化１９９】
2010229140.tif 000256
【０６４７】
デソゲステレルの化学名は、（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オールである。その構造は以下の通りである：
【化２００】
2010229140.tif 000257
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているエチニルエストラジオール及びドジステレルを含んでなる。本発明においては、エチニルエストラジオール及びドジステレルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６４８】
エチニルエストラジオール及びノルエチンドロン
エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンは、避妊薬として併用されている既知の薬物である。エチニルエストラジオールの構造は以下の通りである：
【化２０１】
2010229140.tif 000258
【０６４９】
ノルエチンドロンの構造は以下の通りである：
【化２０２】
2010229140.tif 000259
本発明においては、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５０】
エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル
エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルは、避妊薬として併用されている既知の薬物である。各々天然の供給源より単離されるか、或いは代替的に当業者により合成され得る。本発明においては、エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５１】
エチニルエストラジオール及びノルエチンドロン
エチニルエストラジオール及びノルエチンドロン２８は、避妊薬として併用されている既知の薬物である。各々天然の供給源より単離されるか、或いは代替的に当業者により合成され得る。本発明においては、エチニルエストラジオール及びノルエチンドロン２８は、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５２】
エチニルエストラジオール及びノルゲスチメート
エチニルエストラジオール及びノルゲスチメートは、避妊薬として併用されている既知の薬物である。各々天然の供給源より単離されるか、或いは代替的に当業者により合成され得る。本発明においては、エチニルエストラジオール及びノルゲスチメートは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５３】
エチニルエストラジオール及びノルゲストレル
エチニルエストラジオール及びノルゲストレルは、避妊薬として併用されている既知の薬物である。各々天然の供給源より単離されるか、或いは代替的に当業者により合成され得る。本発明においては、エチニルエストラジオール及びノルゲステレルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５４】
エチルモルヒネ
エチルモルヒネは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているエチルモルヒネを含んでなる。発明においては、エチルモルヒネは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５５】
エイチドロネート
エイチドロネートは、中度から重度の骨の症候性ページェット病（変形性骨炎）の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２０３】
2010229140.tif 000260
本発明においては、エイチドロネートは、アルコール基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５６】
フェンレチニド
フェンレチニドは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２０４】
2010229140.tif 000261
フェンレチニドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５４３８２４号明細書（１９７９）［−優先権米国特許出願公開第６２８１７７号明細書（１９７５）、米国特許第４，３２３，５８１号明細書（１９８２）及び米国特許第４，６６５，０９８号明細書（１９８７）に基づく］の主題である。本発明においては、フェンレチニドは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５７】
フルコナゾール
フルコナゾールは、真菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はアルファ−（２，４−ジフルオロフェニル）−α−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノールである。その構造は以下の通りである：
【化２０５】
2010229140.tif 000262
フルコナゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４０４，２１６及び４，４１６，６８２号明細書の主題である。本発明においては、フルコナゾールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５８】
フルチカゾン
フルチカゾンは、皮膚炎、鼻炎、喘息、肺性閉塞性疾患及び皮膚疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（６α，１１β，１６α，１７α）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１  ７−（１−オキソプロポキシ）−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸、Ｓ−（フルオロメチル）エステルである。その構造は以下の通りである：
【化２０６】
2010229140.tif 000263
フルチカゾンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第２０８８８７７Ｂ号明細書１９８４の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているフルチカゾンを含んでなる。本発明においては、フルチカゾンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６５９】
フォルモテロール
フォルモテロールは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２０７】
2010229140.tif 000264
フォルモテロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１４１５２５６号明細書（１９７５）の主題である。本発明においては、フォルモテロールは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６０】
ガナクソロン
ガナクソロンは、てんかん及び片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（３α，５α）−３−ヒドロキシ−３−メチル−プレグナン−２０−オンである。その構造は以下の通りである：
【化２０８】
2010229140.tif 000265
ガナクソロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された独国特許第２１６２５５５Ａ号明細書（１９７２）、国際公開第９３／３７３２号パンフレット（１９９３）［優先権米国特許出願公開第７４５２１６号明細書（１９９１）に基づく］、国際公開第９３／５７８６号パンフレット１９９３［優先権米国特許出願公開第７５９５１２号明細書（１９９１）に基づく］及び国際公開第９４／２７６０８（１９９４）号パンフレット［優先権米国特許出願公開第６８３７８号明細書（１９９３）に基づく］の主題である。本発明においては、ガナクソロンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６１】
ガンシクロビル
ガンシクロビルは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者を含む免疫不全患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２０９】
2010229140.tif 000266
ガンシクロビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３５５，０３２；４，４２３，０５０；４，５０７，３０５；及び４，６４２，３４６号明細書の主題である。本発明においては、ガンシクロビルは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６２】
胃運動促進性化合物
本発明の胃運動促進性化合物は、胃腸運動疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は８，９−ジデヒドロ−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−６，１１−ジデオキシ−６，９−エポキシ−１２−０−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１１−オキソエリスロマイシン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）である。その構造は以下の通りである：
【化２１０】
2010229140.tif 000267
胃運動促進性化合物は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第６４３０６８Ａ号明細書１９９５の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している胃運動促進性化合物を含んでなる。本発明においては、胃運動促進性化合物は、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６３】
ハロペリダル
ハロペリダルは、精神異常の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２１１】
2010229140.tif 000268
本発明においては、ハロペリダルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６４】
ヘパリン
ヘパリンは、血塊の治療において用いられる既知の薬剤である。ヘパリンは、抗凝結特性を有するグリコサミノグリカンと呼ばれる直鎖アニオン性ムコ多糖の不均質な群である。他のものが存在する可能性があるものの、ヘパリン中に出現する主たる糖類は以下の通りである；
（１）  ａ−Ｌ−イズロン酸２−スルフェート、
（２）  ２−デオキシ−２−スルフォアミノ−ａ−Ｄ−グルコース６−スルフェート、
（３）  ｂ−Ｄ−グルクロン酸、
（４）  ２−アセトアミド−２−デオキシ−ａ−Ｄ−グルコース、及び
（５）  ａ−Ｌ−イズロン酸。
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヘパリンを含んでなる。本発明においては、ヘパリンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６５】
ヒドロモルフォン
ヒドロモルフォンは、咳及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２１２】
2010229140.tif 000269
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヒドロモルフォンを含んでなる。発明においては、ヒドロモルフォンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６６】
硫酸ヒドロキシクロロキン
硫酸ヒドロキシクロロキンは、マラリアの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２１３】
2010229140.tif 000270
本発明においては、硫酸ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６７】
インジナビル
インジナビルは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２，３，５−トリデオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［（２Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−２−（フェニルメチル）−Ｄ−エリスロ−ペントナミドである。その構造は以下の通りである：
【化２１４】
2010229140.tif 000271
インジナビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５４１１６８Ｂ号明細書（１９９８）、優先権米国特許出願第７８９５０８号明細書（１９９１）及び米国特許第５，４１３，９９９号明細書の主題である。本発明においては、インジナビルは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６６８】
イノシトール及びＤ−チロイノシトール
イノシトール及びＤ−チロイノシトールは、栄養補給剤である。これらは共に市販されている。その構造は以下の通りである：
【化２１５】
2010229140.tif 000272
本発明においては、イノシトール又はＤ−チロイノシトールは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに付着されている。
【０６６９】
イオジキサノール
イオジキサノールは、医療画像形成用の造影剤として用いられる既知の薬剤である。その化学名は５，５’−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス（アセチルアミノ）］ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］である。その構造は以下の通りである：
【化２１６】
2010229140.tif 000273
イオジキサノールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３４９，０８５号明細書の主題である。本発明においては、イオジキサノールは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７０】
イオプロミド
イオプロミドは、Ｘ線造影剤として用いられる既知の薬剤である。その化学名はＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−［（２−メトキシアセチル）アミノ］−Ｎ−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化２１７】
2010229140.tif 000274
イオプロミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３６４，９２１号明細書の主題である。本発明においては、イオプロミドは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７１】
イオキサグレート
イオキサグレートは、Ｘ線造影補助剤として用いられる既知の薬剤である。これは通常、イオキサグレートメグルミンとイオキサグレートナトリウムの組み合わせとして用いられる。両方の構成単位は共に、ペプチド担体に付着させることができる。本発明においては、イオキサグレートは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７２】
イプラトロピウム
イプラトロピウムは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を伴う可逆性気管支攣縮の長期対症療法用に気管支拡張剤として用いられている。その構造は以下の通りである：
【化２１８】
2010229140.tif 000275
本発明においては、イプラトロピウムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７３】
イリノテカン
イリノテカンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボン酸（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２１９】
2010229140.tif 000276
イリノテカンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６０４，４６３号明細書の主題である。本発明においては、イリノテカンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７４】
ケトライド系抗生物質
本発明のケトライド系抗生物質は、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルオクタヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−［［３−（３−キノリニル）−２−プロペニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−（β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，８，１４（１Ｈ，７Ｈ，９Ｈ）−テトロンである。その構造は以下の通りである：
【化２２０】
2010229140.tif 000277
ケトライド系抗生物質は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９８／９９７８号パンフレット（１９９８）、優先権米国特許第７０７７７６号明細書（１９９６）の主題である。本発明においては、ケトライド系抗生物質は、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７５】
ラミブジン
ラミブジンは、肝炎、ウイルス感染症及びＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。その構造は以下の通りである：
【化２２１】
2010229140.tif 000278
ラミブジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，０４７，４０７及び５，９０５，０８２号明細書の主題である。本発明においては、ラミブジンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７６】
ラミブジン及びジドブジン
ラミブジンは、肝炎、ウイルス感染症及びＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（２Ｒ−シス）−４−アミノ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンである。その構造は以下の通りである：
【化２２２】
2010229140.tif 000279
【０６７７】
ジドブジンは、３’−アジド−３’−デオキシチミジンという化学名を有している。その構造は以下の通りである
【化２２３】
2010229140.tif 000280
２つの薬物は、ＨＩＶ感染症の治療のために、逆転写酵素阻害剤ラミブジン及びジドブジンを含有する固定投与量の組み合わせ錠剤として併用されている。ラミブジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，０４７，４０７及び５，９０５，０８２号明細書の主題である。ジドブジンは、欧州特許第１９６１８５Ｂ号明細書（１９８９）により網羅されている。この組み合わせは、本書に参考として内含されている、以下の米国特許第４，７２４，２３２、４，８１８，５３８、４，８２８，８３８、４，８３３，１３０、４，８３７，２０８及び６，１１３，９２０号明細書により網羅されている。本発明においては、ラミブジン及びジドブジンは、各々の上のヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７８】
酢酸リュープロライド
酢酸リュープロライドは、癌及び子宮内膜症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、６−Ｄ−ロイシン−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリナミド）−１０−デグリシナミド黄体ホルモン放出因子（ブタ）である。その構造は以下の通りである：
【化２２４】
2010229140.tif 000281
酢酸リュープロライドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５７１６６４０、５６４３６０７及び５６３１０２１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している酢酸リュープロライドを含んでなる。本発明においては、酢酸リュープロライドは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６７９】
ロペラミド
ロペラミドは、下痢及び眼性疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブタナミドである。その構造は以下の通りである：
【化２２５】
2010229140.tif 000282
ロペラミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１３１９０４０号明細書（１９７３）、優先権米国特許第４２５３０号明細書（１９７０）、欧州特許第５２３８４７Ｂ号明細書（１９９６）、優先権米国特許第７１５９４９号明細書（１９９１）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロペラミドを含んでなる。本発明においては、ロペラミドは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８０】
ロラゼパム
ロラゼパムは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２２６】
2010229140.tif 000283
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロラゼパムを含んでなる。本発明においては、ロラゼパムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８１】
ロサルタン
ロサルタンは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，ｌ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−メタノールである。その構造は以下の通りである：
【化２２７】
2010229140.tif 000284
ロサルタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１３８，０６９及び５，１５３，１９７号明細書の主題である。本発明においては、ロサルタンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８２】
ロバスタチン
ロバスタチンは、高脂血症及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（４Ｒ，６Ｒ）−６−［２−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−１−ナフチル］エチル］テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンとの（Ｓ）−２−メチル酪酸８−エステルである。その構造は以下の通りである：
【化２２８】
2010229140.tif 000285
ロバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２３１，９３８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロバスタチンを含んでなる。本発明においては、ロバスタチンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８３】
マリマスタット
マリマスタットは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ４−［（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］−Ｎ１，，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）ブタンジアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２２９】
2010229140.tif 000286
マリマスタットは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９４／２４４７号パンフレット１９９４及び国際公開第９６／２５１５６号パンフレット１９９６の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているマリマスタットを含んでなる。本発明においては、マリマスタットは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８４】
メチルジヒドロモルフィノン
メチルジヒドロモルフィノンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメチルジヒドロモルフィノンを含んでなる。本発明においては、メチルジヒドロモルフィノンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８５】
メチルプレドニゾロン
メチルプレドニゾロン及びその誘導体は、主として抗炎症剤又は免疫抑制剤として用いられている。メチルプレドニゾロンは最小限の電解質コルチコイド特性しか有していないことから、該薬物は単独では副腎皮質不全の管理に不十分である。この病状の治療にメチルプレドニゾロンが用いられる場合、電解質コルチコイドとの併用療法も同様に必要となる。ステロイド剤であるメチルプレドニゾロンは、脊髄損傷に治療にも同様に用いられる既知の薬物である。その化学名は１１，１７，２１−トリヒドロキシ−６−メチル−，（６α，１１β）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンである。その構造は以下の通りである：
【化２３０】
2010229140.tif 000287
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメチルプレドニゾンを含んでなる。本発明においては、メチルプレドニゾンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８６】
メトロニダゾール
メトロニダゾールは、症候性及び無症候性トリコモナス症の治療に経口で用いられる。その構造は以下の通りである：
【化２３１】
2010229140.tif 000288
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメトロニダゾールを含んでなる。本発明においては、メトロニダゾールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８７】
ミノサイクリン
ミノサイクリンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａテトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化２３２】
2010229140.tif 000289
ミノサイクリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１００３４７４号明細書、優先権米国特許第１４７１３７号明細書１９６１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているミノサイクリンを含んでなる。本発明においては、ミノサイクリンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８８】
ミソプロストール
ミソプロストールは、消化器潰瘍、アレルギーの治療及び陣痛誘発剤において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（１１α，１３Ｅ）−（＋，−）−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスト−１３−エン−１−酸メチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２３３】
2010229140.tif 000290
ミソプロストールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１４９２４２６号明細書１９７４、優先権米国特許第４５４９１３号明細書１９７４、米国特許第５２５２６０２号明細書１９９３、米国特許第４３０１１４６号明細書及び欧州特許第５２７８８７Ｂ号明細書１９９５、優先権米国特許第５１８３５３号明細書１９９０の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているミソプロストールを含んでなる。本発明においては、ミソプロストールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６８９】
ミトキサントロン
ミトキサントロンは、癌及び多発性硬化症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９，１０−アントラセンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化２３４】
2010229140.tif 000291
ミトキサントロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２７８，６８９及び４，８２０，７３８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているミトキサトロンを含んでなる。本発明においては、ミトキサトロンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９０】
モルヒネ
モルヒネは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２３５】
2010229140.tif 000292
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているモルヒネを含んでなる。本発明においては、モルヒネは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９１】
マイコフェニレートモフェチル
マイコフェニレートモフェチルは、移植片拒絶反応、関節リューマチ、喘息、再狭窄、腎臓病、全身性狼瘡及びエリトマトーデスの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（４Ｅ）−６−（１，３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル）−４−メチル−４−ヘキサン酸２−（４−モルフォリニル）エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２３６】
2010229140.tif 000293
マイコフェニレートモフェチルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２８１７１３Ｂ号明細書１９９１、優先権米国特許第８７１７号明細書１９８７の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているマイコフェニレートモフェチルを含んでなる。本発明においては、マイコフェニレートモフェチルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９２】
ナルトレキソン
ナルトレキソンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているナルトレキソンを含んでなる。本発明においては、ナルトレキソンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９３】
メシル酸ネルフィナビル
メシル酸ネルフィナビルは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［３Ｓ−［２（２Ｓ＊，３Ｓ＊），３α，４ａβ，８ａβ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化２３７】
2010229140.tif 000294
メシル酸ネルフィナビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４８４，９２６及び５，９５２，３４３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメシル酸ネルフィナビルを含んでなる。発明においては、メシル酸ネルフィナビルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９４】
酢酸ノルエチンドロン
酢酸ノルエチンドロンは、子宮筋腫又は子宮癌といった内在する器質性病変のない患者におけるホルモン失調を原因とする不正子宮出血の治療及び続発性無月経の治療に用いられている。該薬物は、子宮内膜症の治療にも同様に用いられている。その構造は以下の通りである：
【化２３８】
2010229140.tif 000295
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているノルエチンドロンを含んでなる。本発明においては、ノルエチンドロンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９５】
経口で活性な炭水化物
本発明の経口で活性な炭水化物は、消化器潰瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、参考として本書に内含されている米国特許第５，５１４，６６０号明細書に開示されている通り、ヒトの母乳から単離された天然の産物である。本発明の組成物はペプチドに対し共有結合している、経口で活性な炭水化物を含んでなる。本発明においては、経口で活性な炭水化物は、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９６】
オキサゼパム
オキサゼパムは、不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２３９】
2010229140.tif 000296
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオキサゼパムを含んでなる。本発明においては、オキサゼパムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９７】
塩化オキシブチニン
塩化オキシブチニンは、尿意切迫、急迫性尿失禁、頻尿、夜間多尿症及び失禁といった排尿に付随する症状の軽減を目的として、無抑制性神経因性膀胱又は反射性神経性膀胱患者における鎮痙薬として用いられる。その構造は以下の通りである：
【化２４０】
2010229140.tif 000297
塩化オキシブチニンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５１９，８０１；４，６１２，００８；４，７８３，３３７；５，０８２，６６８；５，６７４，８９５；５，８４０，７５４；及び５，９１２，２６８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している塩化オキシブチニンを含んでなる。本発明においては、塩化オキシブチニンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９８】
オキシモルフォン
オキシモルフォンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオキシモルフォンを含んでなる。本発明においては、オキシモルフォンはヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０６９９】
パクリタキセル
パクリタキセルは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［２ａＲ［２ａα，４β，４ａβ，６β，９α（αＲ＊，βＳ＊），１１β，１２α，１２ａα，１２ｂα］］−β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼンプロパン酸６，１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセチ−９−イルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２４１】
2010229140.tif 000298
パクリタキセルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５８４００１Ｂ号明細書１９９７（優先権米国特許第９２３６２８号明細書１９９２）、欧州特許第６４５１４５Ｂ号明細書１９９７（優先権米国特許第１２８０２６号明細書１９９３）及び欧州特許第７１７０４１Ａ号明細書１９９６（優先権米国特許第３５５１２５号明細書１９９４）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているパクリタキセルを含んでなる。本発明においては、パクリタキセルは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７００】
パリカルシトロール
パリカルシトロールは、副甲状腺機能亢進症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（１α，３β，７Ｅ，２２Ｅ）−１９−ノル−９，１０−セコエルゴスタ−５，７，２２−トリエン−１，３，２５−トリオールである。その構造は以下の通りである：
【化２４２】
2010229140.tif 000299
パリカルシトロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２４６，９２５及び５，５８７，４９７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているパリカルシトロールを含んでなる。本発明においては、パリカルシトロールは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０１】
フィトセテロール
フィトセテロールは、高コレステロール血症の治療及び予防の可能性を秘めた植物由来の製品である。該製品は４種類のフィトステロールの混合物を含んで成り、腸内での吸収について食事性コレステロールと競合することによって作用するものと考えられている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているフィトセテロールを含んでなる。本発明においては、活性物質は、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０２】
ポロキサマー１８８
ポロキサマー１８８は、血栓症、鎌状赤血球貧血及び呼吸窮迫症候群の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はメチルオキシランであり、オキシランとのブロック重合体である。ポロキサマー１８８は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５２３，４９２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているポロキサマー１８８を含んでなる。本発明においては、ポロキサマー１８８は、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０３】
ポサコナゾール
ポサコナゾールは、真菌症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２，５−無水−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−ｌ−イル）−Ｄ−トレオ−ペンチトールである。その構造は以下の通りである：
【化２４３】
2010229140.tif 000300
ポサコナゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９５／１７４０７号パンフレット１９９５、優先権米国特許第１７１０８３号明細書１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているポサコナゾールを含んでなる。本発明においては、ポサコナゾールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０４】
プレドニゾン
プレドニゾンは通常、抗炎症性又は又は免疫抑制効果のために選択される経口グルココルチコイドであると考えられている。その構造は以下の通りである：
【化２４４】
2010229140.tif 000301
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプレドニゾンを含んでなる。本発明においては、プレドニゾンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０５】
プリノマスタット
プリノマスタットは、癌及び網膜症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［［４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル］スルフォニル］−３−チオモルフォリンカルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化２４５】
2010229140.tif 000302
プリノマスタットは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，７５３，６５３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプリノマスタットを含んでなる。本発明においては、プリノマスタットは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０６】
プロポフォル
プロポフォルは、麻酔薬として用いられる既知の薬剤である。その化学名は２，６−ジイソプロピルフェノールである。本発明の一部として、それは、低い毒性と高い患者コンプライアンスが備わった徐放経口バージョンとして提供されている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプロポフォルを含んでなる。発明においては、プロポフォルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０７】
フマル酸クエチアピン
フマル酸クエチアピンは、統合失調症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノールである。その構造は以下の通りである：
【化２４６】
2010229140.tif 000303
フマル酸クエチアピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２４０２２８Ｂ号明細書１９９０及び４８７９２８８の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているフマル酸クエチアピンを含んでなる。本発明においては、フマル酸クエチアピンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０８】
ラロキシフェン
ラロキシフェンは、骨粗鬆症及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエニ−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノンである。その構造は以下の通りである：
【化２４７】
2010229140.tif 000304
ラロキシフェンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４１８，０６８；５，３９３，７６３；５，４５７，１１７；５，４６６，８１０；５，４７８，８４７；５，５１４，８２６；５，５６９，７７２；５，６２９，４２５；５，６４１，７９０；５，６５９，０８７；５，７１０，２８５；５，７３１，３２７；５，７３１，３４２；５，７４７，５１０；５，８０８，０６１；５，８１１，１２０；５，８４３，９８４；及び５，９７２，３８３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているラロキシフェンを含んでなる。本発明においては、ラロキシフェンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７０９】
ラノラジン
ラノラジンは、狭心症及び末梢血管疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（＋，−）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２４８】
2010229140.tif 000305
ラノラジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１２６４４９Ｂ号明細書１９８７、優先権米国特許第４９５９０４号明細書１９８３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているラノラジンを含んでなる。本発明においては、ラノラジンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１０】
リバビリン
リバビリンは、入院中の乳幼児及び小児における呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を原因する重度の下気道感染症（例えば、細気管支炎、肺炎）の治療用に鼻腔及び口腔経由で用いられる。その構造は以下の通りである：
【化２４９】
2010229140.tif 000306
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリバビリンを含んでなる。本発明においては、リバビリンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１１】
リトナビル
リトナビルは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］−１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７．１２−テトラアザトリデカン−１３−酸、５−チアゾリルメチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２５０】
2010229140.tif 000307
リトナビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４８４，８０１；５，５４１，２０６；５，６３５，５２３；５，６４８，４９７；５，６７４，８８２；５，８４６，９８７；５，８８６，０３６；及び６，０３７，１５７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリトナビルを含んでなる。本発明においては、リトナビルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１２】
ロクロニウム
ロクロニウムは、筋肉弛緩薬及び神経筋遮断薬として用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−［（２β，３α，５α，１６β，１７β）−１７−（アセチルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（４−モルフォリニル）アンドロスタン−１６−イル］−１−（２−プロペニル）ピロリジニウムブロミドである。その構造は以下の通りである：
【化２５１】
2010229140.tif 000308
ロクロニウムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８９４，３６９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロクロニウムを含んでなる。本発明においては、ロクロニウムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１３】
ルビテカン
ルビテカンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１０−ニトロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンである。その構造は以下の通りである：
【化２５２】
2010229140.tif 000309
ルビテカンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された日本国特許出願第９１／１２０６９号明細書１９９１、米国特許第５，９２２，８７７号明細書１９９９及び国際公開第９９／３０６８４号パンフレット１９９９（優先権米国特許第９８９２８１号明細書１９９７）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているルビテカンを含んでなる。本発明においては、ルビテカンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１４】
サキナビル
サキナビルは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［３Ｓ−［２［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］，３α，４ａβ，８ａβ］］−Ｎ１−［３−［３−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ブタンジアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２５３】
2010229140.tif 000310
サキナビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１９６，４３８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているサキナビルを含んでなる。本発明においては、サキナビルは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１５】
シンバスタチン
シンバスタチンは、高脂血症及び骨粗鬆症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２，２−ジメチルブタン酸［１Ｓ−［１α，３α，７β，８β（２Ｓ＊，４Ｓ＊）８ａβ］］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１−ナフタレニルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化２５４】
2010229140.tif 000311
シンバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４４４，７８４号明細書、再発行米国特許第Ｒｅ．３６４８１号明細書及び再発行米国特許第Ｒｅ３６５２０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているシンバスタチンを含んでなる。本発明においては、シンバスタチンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１６】
ソタロール
ソタロールは、不整脈の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２５５】
2010229140.tif 000312
ソタロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第９９３５８４号明細書１９６５、優先権米国特許第１６８４９８号明細書１９６２及び欧州特許第１２７４３５Ｂ号明細書１９９１、優先権米国特許第４９７３６８号明細書１９８３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているソタロールを含んでなる。本発明においては、ソタロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１７】
スタブジン
スタブジンは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンである。その構造は以下の通りである：
【化２５６】
2010229140.tif 000313
スタブジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９７８，６５５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているスタブジンを含んでなる。本発明においては、スタブジンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１８】
テマゼパム
テマゼパムは、不眠症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２５７】
2010229140.tif 000314
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているテマゼパムを含んでなる。本発明においては、テマゼパムは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７１９】
テポキサリン
テポキサリンは、喘息、炎症及び炎症性大腸疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−プロパンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化２５８】
2010229140.tif 000315
テポキサリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２４８５９４Ｂ号明細書１９８７、優先権米国特許第８６７９９６号明細書１９８６の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているテポキサリンを含んでなる。発明においては、テポキサリンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２０】
硫酸テルブタリン
硫酸テルブタリンは、喘息及び気管支炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２５９】
2010229140.tif 000316
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している硫酸テルブタリンを含んでなる。本発明においては、硫酸テルブタリンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２１】
テトラサイクリン
テトラサイクリンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２６０】
2010229140.tif 000317
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているテトラサイクリンを含んでなる。本発明においては、テトラサイクリンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２２】
トルテロジン
トルテロジンは、尿失禁の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−２−［３−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−メチル−フェノールである。その構造は以下の通りである：
【化２６１】
2010229140.tif 000318
トルテロジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３８２，６００及び５，５５９，２６９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトルテロジンを含んでなる。本発明においては、トルテロジンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２３】
トポテカン
トポテカンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンである。その構造は以下の通りである：
【化２６２】
2010229140.tif 000319
トポテカンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３２１１２２Ａ号明細書１９８９、優先権米国特許第１２７１４８号明細書１９８７の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトポテカンを含んでなる。本発明においては、トポテカンは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２４】
トラマドール
トラマドールは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２６３】
2010229140.tif 000320
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトラマドールを含んでなる。本発明においては、トラマドールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２５】
トログリタゾン
トログリタゾンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化２６４】
2010229140.tif 000321
トログリタゾンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１３９４２１Ｂ号明細書１９８８の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトログリタゾンを含んでなる。本発明においては、トログリタゾンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２６】
ベンラファキシン
ベンラファキシンは、不安症及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（＋，−）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールである。その構造は以下の通りである：
【化２６５】
2010229140.tif 000322
ベンラファキシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５３５，１８６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているベンラファキシンを含んでなる。本発明においては、ベンラファキシンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２７】
酒石酸ビノレルビン
酒石酸ビノレルビンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチンである。その構造は以下の通りである：
【化２６６】
2010229140.tif 000323
酒石酸ビノレルビンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３０７，１００号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している酒石酸ビノレルビンを含んでなる。本発明においては、酒石酸ビノレルビンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２８】
ビタミンＣ
ビタミンＣは、ビタミンＣ欠乏症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２６７】
2010229140.tif 000324
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているビタミンＣを含んでなる。本発明においては、ビタミンＣは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７２９】
ボリコナゾール
ボリコナゾールは、真菌症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名はα−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−β−メチル−α−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−ピリミジンエタノール［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］である。その構造は以下の通りである：
【化２６８】
2010229140.tif 000325
ボリコナゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許４４０３７２Ｂ第号明細書１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているボリコナゾールを含んでなる。本発明においては、ボリコナゾールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３０】
ワルファリン
ワルファリンは、血栓症及び心筋梗塞の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２６９】
2010229140.tif 000326
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているワルファリンを含んでなる。本発明においては、ワルファリンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３１】
ジドブジン
ジドブジンは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は３’−アジド−３’−デオキシチミジンである。その構造は以下の通りである：
【化２７０】
2010229140.tif 000327
ジドブジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７２４，２３２；４，８１８，５３８；４，８２８，８３８；及び４８３３１３０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているジドブジンを含んでなる。本発明においては、ジドブジンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３２】
ＸＩＩ．Ｄ−多数の付着部位を介して
このカテゴリーに入る活性物質は、多数の付着部位を有する活性物質又は活性物質の組合せのいずれかである。組合せ型薬物製品の一部である活性物質（アセトアミノフェン及びヒドロコドンなど）についての好ましい付着部位は、活性物質独自のカテゴリー（ヒドロキシル、アミンなど）の中に列挙された形で見出すことができる。
【０７３３】
アルプロスタジル
アルプロスタジルは、男性の勃起不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−オキソプロスト−１３−エン−１−酸である。その構造は以下の通りである：
【化２７１】
2010229140.tif 000328
アルプロスタジルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，７４１，５２３号明細書の主題である。本発明においては、アルプロスタジルは、カルボン酸基又は、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３４】
ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤
ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、高血圧症及び心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピンである。その構造は以下の通りである：
【化２７２】
2010229140.tif 000329
ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第５９９４４４Ｂ号明細書（１９９８）、優先権米国特許出願第８８４６６４号明細書（１９９２）の主題である。本発明においては、ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、カルボン酸又はチオール基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３５】
硫酸アバカビル
硫酸アバカビルは、ＨＩＶの治療に用いられる逆転写トランスクリプターゼ阻害剤である既知の薬剤−炭素環２’−デオキシグアノシンヌクレオシド類似体である。その化学名は、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールである。その構造は以下の通りである：
【化２７３】
2010229140.tif 000330
硫酸アバカビルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，０３４，３９４及び５，０８９，５００号明細書の主題である。本発明においては、硫酸アバカビルは、そのアルコール基又は代替的にはそのアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７３６】
アセトアミノフェン及びヒドロコドン
アセトアミノフェン及びヒドロコドンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。アセトアミノフェンの化学名は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノールである。ヒドロコドンの構造は図１に示されている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているアセトアミノフェン及びヒドロコドンを含んでなる。
【０７３７】
ＡＧＩ１０６７
本発明の複合血管保護剤は、アテローム性動脈硬化及び再狭窄の治療において用いられる既知の薬剤である。化合物ＡＧＩ１０６７は、複合血管保護剤でありかつ発病及び病状の進行に関与する炎症性遺伝子ＶＣＡＭ−１及びＭＣＰ−１の生成を遮断する。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している複合血管保護剤を含んでなる。
【０７３８】
アルブテロール
アルブテロールは、可逆性、閉塞性気道疾患を患う患者における気管支攣縮の対症管理用に用いられる既知の薬物である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２７４】
2010229140.tif 000331
本発明においては、アルブテロールは、ヒドロキシル基の一つを介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、アルブテロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していても良い。
【０７３９】
ベシル酸アムロジピン及びベナゼプリル
ベシル酸アムロジピンは、心筋梗塞及び脳卒中の治療と予防に使用されている既知の薬剤である。その化学名は、２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸、３−エチル−５−メチルエステルモノベンゼンスルホネートである。その構造は以下の通りである：
【化２７５】
2010229140.tif 000332
ベシル酸アムロジピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５７２，９０９及び４，８７９，３０３号明細書の主題である。本発明においては、ベナゼプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべく、カルボン酸基又はアミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。ベシル酸アムロジピンは、分散型薬物ペプチド共役体のさらなる例を提供するべく、アミノ基を介してぺプチドに対して付着されている。
【０７４０】
アモキシシリン
アモキシシリンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２７６】
2010229140.tif 000333
本発明においては、アモキシシリンは、分散型薬物ペプチド共役体のさらなる例を提供するべくカルボン酸基又はアミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４１】
アモキシシリン及びクラリスロマイシン
アモキシシリン及びクラリスロマイシンは、十二指腸潰瘍の治療に併用されている。アモキシシリンの構造は以下の通りである：
【化２７７】
2010229140.tif 000334
クラリスロマイシンの構造は以下の通りである：
【化２７８】
2010229140.tif 000335
本発明においては、アモキシシリン及びクラリスロマイシンは、ヒドロキシル及び／又は、アミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４２】
アモキシシリン及びクラブラネート
アモキシシリン及びクラブラネートは、細菌感染症の治療に用いられる既知の薬剤である。各々市販されておりかつ当業者により製造可能である。アモキシシリンの構造は以下の通りである：
【化２７９】
2010229140.tif 000336
クラブラネートの構造は次の通りである：（Ｚ）−（２Ｒ，５Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−２−カルボキシレート。本発明においては、アモキシシリン及びクラブラネートは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４３】
アルギニン
アルギニンは、栄養補給剤及び窒素供給源として用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているアルギニンを含んでなる。本発明においては、アルギニンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４４】
アテノロール
アテノロールは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は１型糖尿病を伴う高血圧症又は慢性安定狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２８０】
2010229140.tif 000337
本発明においては、アテノロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、アテノロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していても良い。
【０７４５】
バクロフェン
バクロフェンは、痙縮の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２８１】
2010229140.tif 000338
本発明においては、バクロフェンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４６】
ベナゼプリル
ベナゼプリルは、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベナゼピン−１−酢酸という化学名を有する。これは市販されているか又は当業者により製造され得る。その構造は以下の通りである：
【化２８２】
2010229140.tif 000339
ベナゼプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４１０，５２０号明細書の主題である。本発明においては、ベナゼプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４７】
ブレオマイシン
ブレオマイシンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化２８３】
2010229140.tif 000340
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているブレオマイシンを含んでなる。本発明においては、ブレオマイシンは、アミノ基又は、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７４８】
ブロモクリプチン
ブロモクリプチンは、性腺機能低下症及び不妊症、；乳汁漏出を伴う又は伴わない、無月経を含む高プロラクチン血症に付随する機能不全の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２８４】
2010229140.tif 000341
本発明においては、ブロモクリプチンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的にはそれは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸）を含む小さい分子であるか、又はアミノ酸又は炭水化物のいずれか短い鎖から成っていても良い。
【０７４９】
カルバペネム系抗生物質
本発明のカルバペネム系抗生物質は、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［４Ｒ−［３（３Ｓ＊，５Ｓ＊），４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−３−［［５−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］−３−ピロジニル］チオ］−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化２８５】
2010229140.tif 000342
カルバペネム系抗生物質は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９３／１５０７８号パンフレット１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているカルバペネム系抗生物質を含んでなる。本発明においては、カルバペネム系抗生物質は、カルボン酸叉はアルコール基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５０】
カルビドパ及びレボドパ
カルビドパ及びレボドパは、パーキンソン病の治療に併用されている既知の薬剤である。各々市販されており、かつ公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。レバドパの構造は以下の通りである：
【化２８６】
2010229140.tif 000343
カルビドパの構造は以下の通りである：
【化２８７】
2010229140.tif 000344
本発明においては、カルビドパ及びレボドパは各々、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５１】
カルベジロール
カルベジロールは、心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−（９Ｈ−カルバゾル−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールである。その構造は以下の通りである：
【化２８８】
2010229140.tif 000345
カルベジロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５０３，０６７；５，７６０，０６９；及び５，９０２，８２１号明細書の主題である。本発明においては、カルベジロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的に、カルベジロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７５２】
カスポファンギン
カスポファンギンは、細菌及び真菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−２−（１０，１２−ジメチル−１−オキソテトラデシル）−４−ヒドロキシル−Ｌ−オルニチン］−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン］ニューモカンジンＢ０である。その構造は以下の通りである：
【化２８９】
2010229140.tif 000346
カスポファンギンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許出願第３２８４７号明細書（１９９３）に基づく国際公開第９４／２１６７７号パンフレット（１９９４）の主題である。本発明においては、カスポファンギンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、カスポファンギンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７５３】
カプトプリル
カプトプリルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンである。その構造は以下の通りである：
【化２９０】
2010229140.tif 000347
カプトプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２３８，９２４号明細書の主題である。本発明においては、カプトプリルは、カルボン酸又はチオール基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５４】
ＣＥＢ９２５
この脂質低下剤は、高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。これはＣＥＢ９２５と呼称され、アメリカン・ホーム・プロダクツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）により製造されたコレステロールエステルヒドロラーゼ阻害剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している脂質低下剤を含んでなる。
【０７５５】
セファクロール
セファクロールは、気管支炎の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２９１】
2010229140.tif 000348
本発明においては、セファクロールは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５６】
セファドロキシル
セファドロキシルは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２９２】
2010229140.tif 000349
本発明においては、セファドロキシルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５７】
セファレキシン
セファレキシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２９３】
2010229140.tif 000350
本発明においては、セファレキシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５８】
セリバスタチン
セリバスタチンは、コレステロール血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［Ｓ−［Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）］］−７−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２，６−ビス（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化２９４】
2010229140.tif 000351
セリバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１７７，０８０号明細書の主題である。本発明においては、セリバスタチンは、カルボン酸基又はヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７５９】
クロロフェニルアミン及びヒドロコドン
クロロフェニルアミン及びヒドロコドンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているクロロフェニルアミン及びヒドロコドンを含んでなる。
【０７６０】
コンドロイチン
コンドロイチンは、変形性関節症を治療するために用いる栄養補給剤又は栄養補給食品である。コンドロイチンは市販されている。本発明においては、コンドロイチンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくアルコール又はアミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７６１】
シラスタチン及びイミペネム
シラスタチン及びイミペネムは、細菌感染症の治療において併用される既知の薬剤である。シラスタチンは、抗細菌活性を全く有していないが、イミペネムの有効性を増強する。各々市販されており、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものである。イミペネムの構造は以下の通りである：
【化２９５】
2010229140.tif 000352
本発明においては、イミペネムは、カルボン酸を介してペプチドに対し共有結合している。シラスタチンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７６２】
シプロフロキサシン
シプロフロキサシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化２９６】
2010229140.tif 000353
シプロフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６７０，４４４及び５，２８６，７５４号明細書の主題である。本発明においては、シプロフロキサシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７６３】
コデイン及びグアイフェネシン
コデイン及びグアイフェネシンは、咳の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対しいずれかの活性物質のヒドロキシル基を介して共有結合しているコデイン及びグアイフェネシンを含んでなる。
【０７６４】
コデイン及びプロメタジン
コデイン及びプロメタジンは、咳の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中で特定されている官能基を介してペプチドに対し共有結合しているコデイン及びプロメタジンを含んでなる。
【０７６５】
コデイン、グアイフェネシン及びシュードエフィドリン
コデイン、グアイフェネシン及びシュードエフィドリンは、咳及び感冒の治療に用いられる。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中で特定されている官能基を介してペプチドペプチドに対し共有結合しているコデイン、グアイフェネシン及びシュードエフィドリンを含んでなる。
【０７６６】
コデイン、フェニレフィリン及びプロメタジン
コデイン、フェニレフィリン及びプロメタジンは、咳及び感冒の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中で特定されている官能基を介してペプチドに対し共有結合しているコデイン、フェニレフィリン及びプロメタジンを含んでなる。
【０７６７】
ダルテパリン
ダルテパリン（ヘパリンとしても知られている）は、日常的アスピリン療法を受けている不安定狭心症及び非Ｑ波心筋梗塞患者における凝血塊形成を原因とする虚血性合併症の予防治療において用いられる既知の薬剤である。これは市販されているのと同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によっても容易に製造される天然産物である。ダルテパリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１４１８４Ｂ号明細書（１９８９）の主題である。本発明においては、ダルテパリンは、いずれかの遊離ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシ基を介して或いは代替的に合成リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７６８】
ジクロフェナク
ジクロフェナクは、急性及び慢性関節リューマチの治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その化学名は、酢酸カリウム（ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル）である。その構造は以下の通りである：
【化２９７】
2010229140.tif 000354
本発明においては、ジクロフェナクは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７６９】
ジクロフェナク
ジクロフェナクは、疼痛及び炎症の治療において用いられる既知の薬剤である。ジクロフェナクは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その化学名は、酢酸カリウム（ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル）である。その構造は以下の通りである：
【化２９８】
2010229140.tif 000355
本発明においては、ジクロフェナクは、酸又はアミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７０】
ドーパミン
ドーパミンは、適正な補液の後に存続するショック症状の治療用に補助薬として心拍出量、血圧及び尿流量を増大させるために用いられる既知の薬物である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化２９９】
2010229140.tif 000356
本発明においては、ドーパミンは、アミノ基又はヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７１】
ドキソルビシン
ドキソルビシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３００】
2010229140.tif 000357
ドキソルビシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８３７，０２８号明細書の主題である。本発明においては、ドキソルビシンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、ドキソルビシンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７７２】
エナラプリル
エナラプリルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−１−［Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリンである。その構造は以下の通りである：
【化３０１】
2010229140.tif 000358
エナラプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１２４０１号明細書（１９８４）、優先権米国特許出願公開第９６８２４９号明細書（１９７８）の主題である。本発明においては、エナラプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７３】
エラナプリル及びヒドロクロロチアジド
エラナプリル及びヒドロクロロチアジドは、高血圧症の治療に併用される既知の薬剤である。エラナプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１２４０１号明細書（１９８４）、優先権米国特許出願公開第９６８２４９号明細書（１９７８）、及び米国特許第４，３７４，８２９及び４，４７２，３８０号明細書の主題である。本発明においては、エラナプリルは、カルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している；ヒドロクロロチアジドはそのアミド基を介して付着されている。
【０７７４】
エノキサパリン
エノキサパリンは、血栓症及び心筋梗塞の治療において用いられる既知の薬剤である。これは低分子量のヘパリンであり、かつ本書中に参考として内含される米国特許第４，４８６，４２０；４，６９２，４３５；及び５，３８９，６１９号明細書中に記載されている。本発明においては、エノキサパリンは、任意の遊離アルコール、アミン又はアミド基を介して或いは代替的にリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７５】
エルゴタミン
エルゴタミンは、片頭痛の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３０２】
2010229140.tif 000359
本発明においては、エルゴタミンは、アルコール又はアミン基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７６】
エリスロマイシン及びサルファックス（ｓｕｌｆｘ）
エリスロマイシン及びサルファックスは、合わさって、細菌感染症の治療に用いられる既知の薬剤を構成する。エリスロマイシンの化学名は、（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，７Ｒ＊，９Ｒ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１３Ｓ＊，１４Ｒ＊）−４−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）−オキシ）−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｂ−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンである。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているエリスロマイシン及びサルファックスを含んでなる。
【０７７７】
フルバスタチン
フルバスタチンは、高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−１−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタエン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３０３】
2010229140.tif 000360
フルバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３５４，７７２号明細書の主題である。本発明では、フルバスタチンは、カルボン酸基又はヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７８】
ガバペンチン
ガバペンチンは、てんかん及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸である。その構造は以下の通りである：
【化３０４】
2010229140.tif 000361
ガバペンチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，０８７，５４４、４，８９４，４７６、５，０８４，４７９及び６，０５４，４８２号明細書の主題である。本発明においては、ガバペンチンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７７９】
塩酸ゲムシタビン
ゲムシタビンＨＣｌは、肺及び膵臓癌の治療用に使用されている既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３０５】
2010229140.tif 000362
本発明においては、ゲムシタビンは、ヒドロキシル又はアミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７８０】
ゲンタマイシンアイソトン
ゲンタマイシンアイソトンは、細菌感染症及び筋ジストロフィーの治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３０６】
2010229140.tif 000363
本発明においては、ゲンタマイシンアイソトンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７８１】
グルコサミン
グルコサミンは栄養補給剤である。それは、市販されているか又は容易に合成される。本発明においては、グルコサミンは、アミノ基又はヒドロキシル基の一つ或いはその両方を介してペプチドに付着している。
【０７８２】
グアイフェネシン及びヒドロコドン
グアイフェネシン及びヒドロコドンは、咳の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中に特定的に記載されている官能基を用いてペプチドに対し共有結合しているグアイフェネシン及びヒドロコドンを含んでなる。
【０７８３】
ヒマトロピン（Ｈｉｍａｔｒｏｐｉｎｅ）及びヒドロコドン
ヒマトロピン及びヒドロコドンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中に特定的に記載されている官能基を用いてペプチドに対し共有結合しているヒマトロピン及びヒドロコドンを含んでなる。
【０７８４】
ヒューペルジンＡ
ヒューペルジンＡは、アルツハイマー病及びその他の形態の痴呆を治療するために用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。これは市販されている。その構造は以下の通りである：
【化３０７】
2010229140.tif 000364
本発明においては、ヒューペルジンはケトン又はアミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７８５】
ヒドロコドン及びフェニルプロパノールアミン
ヒドロコドン及びフェニルプロパノールアミンは、咳及び感冒の治療に用いられている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヒドロコドン及びフェニルプロパノールアミンを含んでなる。本発明においては、ヒドロコドン及びフェニルプロパノールアミンは、ヒドロキシル基の一つを介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、フェニルプロパノールアミンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７８６】
イブプロフェン及びヒドロコドン
イブプロフェン及びヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられている。ヒドロコドンの構造は図１に示されている。イブプロフェンの構造は以下の通りである：
【化３０８】
2010229140.tif 000365
本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリー中に特定的に記載されている官能基を用いてペプチドに対し共有結合しているイブプロフェン及びヒドロコドンを含んでなる。
【０７８７】
イダルビシン
イダルビシンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（７Ｓ，９Ｓ）−９−アセチル−７−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化３０９】
2010229140.tif 000366
イダルビシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１４６７３８３号明細書（１９７７）の主題である。本発明においては、イダルビシンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、イダルビシンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７８８】
アイロマスタット
アイロマスタットは、網膜症，糖尿病及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（２Ｒ）−Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（２−メチルプロピル）ブタンジアミドである。その構造は以下の通りである：
【化３１０】
2010229140.tif 000367
アイロマスタットは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９２／９５５６号パンフレット（１９９２）、優先権米国特許出願第６１５７９８号明細書（１９９０）及び米国特許第５，１１４，９５３号明細書の主題である。本発明においては、アイロマスタットは、アミン又はヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７８９】
ヨードチロニン
ヨードチロニンは、甲状腺機能低下症の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヨードチロニンを含んでなる。本発明においては、ヨードチロニンは、ペプチド結合を介してペプチドに対し共有結合している。ヨードチロニン及びチロキシンは、甲状腺機能低下症の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヨードチロニン及びロキシンを含んでなる。本発明においては、ヨードチロニン及びチロキシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９０】
ケトチフェン
ケトチフェンは、アレルギー性結膜炎の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明においては、ケトチフェンは、ヒドロキシル、アミン又はカルボン酸基或いは代替的にリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９１】
ラベタロール
ラベタロールは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３１１】
2010229140.tif 000368
本発明においては、ラベタロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的に、ラベタロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７９２】
レボチロキシン
レボチロキシンは、甲状腺機能低下症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３１２】
2010229140.tif 000369
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているレボチロキシンを含んでなる。本発明においては、レボチロキシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９３】
リシノプリル
リシノプリルは、高血圧症、心不全、心筋梗塞、網膜症、糖尿病及び腎臓病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−１−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリンである。その構造は以下の通りである：
【化３１３】
2010229140.tif 000370
リシノプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１２４０１Ｂ号明細書（１９８４）、優先権米国特許第９６８２４９号明細書（１９７８）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリシノプリルを含んでなる。本発明においては、リシノプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基或いはその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９４】
リシノプリル及びヒドロクロロチアジド
リシノプリル及びヒドロクロロチアジドは、高血圧症の治療に併用されている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているリシノプリル及びヒドロクロロチアジドを含んでなる。
【０７９５】
ロラカルベフ
ロラカルベフは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は７−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−１−アザビシクロ−［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３１４】
2010229140.tif 000371
ロラカルベルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１４４７６Ｂ号明細書１９８３、優先権日本特許第１４５３４号明細書１９７９、欧州特許第３１１３６６Ｂ号明細書１９９４、優先権米国特許第１０５７７６号明細書１９８７の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロラカルベルを含んでなる。本発明においては、ロラカルベルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９６】
ロサルタン及びヒドロクロロチアジド
ロサルタン及びヒドロクロロチアジドは、高血圧症の治療に併用されている。ロサルタン及びヒドロクロロチアジドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１３８，０６９及び５，１５３，１９７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロサルタン及びヒドロクロロチアジドを含んでなる。
【０７９７】
メフロキン
メフロキンは、マラリアの治療と予防において使用されている既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３１５】
2010229140.tif 000372
メフロキンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５７９，８５５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメフロキンを含んでなる。本発明においては、メフロキンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、メフロキンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０７９８】
メサラミン
メサラミンは、炎症性大腸疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸である。その構造は以下の通りである：
【化３１６】
2010229140.tif 000373
メサラミンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５４１，１７０及び５，５４１，１７１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメサラミンを含んでなる。本発明においては、メサラミンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基又はアミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０７９９】
メトプロロール
メトプロロールは、狭心症及び高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、参考として本書に内含されている米国特許第４，９５７，７４５及び５，００１，１６１号明細書中に開示されている。その構造は以下の通りである：
【化３１７】
2010229140.tif 000374
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメトプロロールを含んでなる。本発明においては、メトプロロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、メトプロロールは、アミノ基を介してペプチドに付着されていても良い。
【０８００】
モエキシプリル
モエキシプリルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ＊），３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ３−イソキノリンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３１８】
2010229140.tif 000375
モエキシプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３４４，９４９及び４，７４３，４５０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているモエキシプリルを含んでなる。本発明においては、モエキシプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８０１】
ナドロール
ナドロールは、高血圧症及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３１９】
2010229140.tif 000376
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているナドロールを含んでなる。本発明においては、ナドロールは、ヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、ナドロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０８０２】
ネララビン
ネララビンは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−アミンである。その構造は以下の通りである：
【化３２０】
2010229140.tif 000377
ネララビンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第号２９４１１４Ｂ明細書１９９６の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているネララビンを含んでなる。本発明においては、ネララビンは、ヒドロキシル又はアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８０３】
ノイラミニダーゼ阻害剤
本発明の経口ノイラミニダーゼ阻害剤は、ウイルス感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、化学名ＢＣＸ１８１２と呼ばれている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している経口ノイラミニダーゼ阻害剤を含んでなる。
【０８０４】
ノルフロキサシン
ノルフロキサシンは、淋病及び尿路感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３２１】
2010229140.tif 000378
ノルフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，１４６，７１９及び４，６３９，４５８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているノルフロキサシンを含んでなる。本発明においては、ノルフロキサシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８０５】
オキシコドン及びアセトアミノフェン
オキシコドン及びアセトアミノフェンは、疼痛の治療に併用されている。本発明の組成物は、ペプチドに対し電子対共有により付着していオキシコドン及びアセトアミノフェンを含んでなる。
【０８０６】
カリウムチャンネルモジュレータ
カリウムチャンネルモジュレータは、脳卒中の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、ＢＭＳ２０４３５２と呼ばれている。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているカリウムチャンネルモジュレータを含んでなる。
【０８０７】
プラバスタチン
プラバスタチンは、高脂血症及び心筋梗塞の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［１Ｓ−［１α（βＳ＊，δＳ＊），２α，６α，８β（Ｒ＊），８ａα］］−１，  ２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−１−オキソブトキシ）−１−ナフタレンヘプタン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３２２】
2010229140.tif 000379
プラバスタチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３４６，２２７；５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプラバスタチンを含んでなる。本発明においては、プラバスタチンは、カルボン酸基又はヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０８０８】
プレガバリン
プレガバリンは、てんかん及び疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３２３】
2010229140.tif 000380
プレガバリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９３／２３３８３号パンフレット１９９３、優先権米国特許第８８６０８０号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプレガバリンを含んでなる。本発明においては、プレガバリンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８０９】
プロプラノロール
プロプラノロールは、高血圧症及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３２４】
2010229140.tif 000381
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているプロプラノロールを含んでなる。本発明においては、プロプラノロールは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、プロプラノロールは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０８１０】
シュードエフェドリン
シュードエフェドリンは、アレルギーの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３２５】
2010229140.tif 000382
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているシュードエフェドリンを含んでなる。本発明においては、シュードエフェドリンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、シュードエフェドリンは、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０８１１】
キナプリル
キナプリルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ＊）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３２６】
2010229140.tif 000383
キナプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３４４，９４９；４，７４３，４５０；５，６８４，０１６及び５，７４７，５０４号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているキナプリルを含んでなる。本発明においては、キナプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１２】
キノロン系抗生物質
本発明のキノロン系抗生物質は、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸モノメタンスルフォネートである。その構造は以下の通りである：
【化３２７】
2010229140.tif 000384
キノロン系抗生物質は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第８８２７２５Ａｌ号明細書（１９９８）の主題である。本発明においては、キノロン系抗生物質は、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１３】
ラミプリル
ラミプリルは、高血圧症及び心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸１−エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化３２８】
2010229140.tif 000385
ラミプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５８７，２５８及び５，０６１，７２２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているラミプリルを含んでなる。本発明においては、ラミプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１４】
シタフロキサシン
シタフロキサシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［１Ｒ−［１α（Ｓ＊），２α］］−７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプト−５−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３２９】
2010229140.tif 000386
シタフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３４１４９３Ａ号明細書１９８９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているシタフロキサシンを含んでなる。本発明においては、シタフロキサシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１５】
スパルフォス酸（Ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）
スパルフォス酸は、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているスパルフォス酸を含んでなる。本発明においては、スパルフォス酸は、ヒドロキシル又はカルボン酸基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１６】
ティロフィバン
ティロフィバンは、血栓症及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−（ブチルスルフォニル）−Ｏ−［４−（４−ピペリジニル）ブチル］−Ｌ−チロシンである。その構造は以下の通りである：
【化３３０】
2010229140.tif 000387
ティロフィバンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２９２，７５６；５，６５８，９２９；５，７３３，９１９；５，８８０，１３６；５，９６５，５８１；５，９７２，９６７及び５，９７８，６９８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているティロフィバンを含んでなる。本発明においては、ティロフィバンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１７】
硫酸トブラマイシン
硫酸トブラマイシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３３１】
2010229140.tif 000388
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している硫酸トブラマイシンを含んでなる。本発明においては、硫酸トブラマイシンは、ヒドロキシル又はアミノ基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１８】
トランドラプリル
トランドラプリルは、高血圧症、心不全、及び心筋梗塞の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は［２Ｓ−［１［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２α，３ａα，７ａβ］］−１−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３３２】
2010229140.tif 000389
トランドラプリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２３３，３６１及び５，７４４，４９６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているトランドラプリルを含んでなる。本発明においては、トランドラプリルは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８１９】
メシル酸トロバフロキサシン
メシル酸トロバフロキサシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は（１α，５α，６α）−７−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸である。その構造は以下の通りである：
【化３３３】
2010229140.tif 000390
メシル酸トロバフロキサシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１６４，４０２；５，７６３，４５４；及び６，０８０，７５６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているメシル酸トロバフロキサシンを含んでなる。本発明においては、メシル酸トロバフロキサシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８２０】
ウルソジオール
ウルソジオールは、胆石の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は３α，７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているウルソジオールを含んでなる。発明においては、ウルソジオールは、カルボン酸基又はそのヒドロキシル基のいずれかを介してペプチドに対し共有結合している。
【０８２１】
バンコマイシン
バンコマイシンは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３３４】
2010229140.tif 000391
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているバンコマイシンを含んでなる。本発明においては、バンコマイシンは、分散型薬物ペプチド共役体の一例を提供するべくカルボン酸基、アミノ基又はその両方を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８２２】
ビタミンＢ１２
ビタミンＢ１２は、ビタミンＢ１２欠乏症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３３５】
2010229140.tif 000392
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているビタミンＢ１２を含んでなる。本発明においては、活性物質は、ヒドロキシル基の一つを介してペプチドに対し共有結合している。代替的には、ビタミンＢ１２は、アミノ基を介してペプチドに対し電子対共有により付着していて良い。
【０８２３】
ＸＩＩ．Ｅ−ケトン基を介して
ＡＧＥ架橋分離剤
本発明のＡＧＥ架橋分離剤は、糖尿病及び心循環器疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４，５−ジメチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）チアゾリウムである。その構造は以下の通りである：
【化３３６】
2010229140.tif 000393
本発明においては、ＡＧＥ架橋分離剤は、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。ＡＧＥ架橋分離剤は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９６／２２０９５号パンフレット（１９９６）、優先権米国特許出願第３７５１５５号明細書（１９９５）の主題である。
【０８２４】
アミオダロン
アミオダロン、心不整脈の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（２−ブチル−３−ベンゾフラニル）［４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−３，５−ジヨードフェニル］メタノンである。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３３７】
2010229140.tif 000394
本発明においては、アミオダロンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８２５】
シランセトロン
シランセトロンは、過敏性腸症候群の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾル−１１（８Ｈ）−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３３８】
2010229140.tif 000395
シランセトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２９７６５１号明細書（１９８９）の主題である。本発明においては、シランセトロンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８２６】
ドネペジル
ドネペジルは、アルツハイマー病及び注意力欠如障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３３９】
2010229140.tif 000396
ドネペジルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８９５，８４１号明細書の主題である。本発明においては、ドネペジルは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８２７】
フェノフィブレート
フェノフィブレートは、高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸１−メチルエチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化３４０】
2010229140.tif 000397
フェノフィブレートは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８９５，７２６号明細書の主題である。本発明においては、フェノフィブレートは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８２８】
ヒドロコドン
ヒドロコドンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているヒドロコドンを含んでなる。本発明においては、ヒドロコドンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。代替的には、ヒドロコンはエノレートを通して直接付着していても良い。
【０８２９】
カバラクトン
カバラクトンは、不安症及び睡眠障害を治療するために経口摂取される。構造は以下のとおりである：
【化３４１】
2010229140.tif 000398
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているカバラクトンを含んでなる。本発明においては、カバラクトンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。
【０８３０】
酢酸メドロキシプロゲステロン
酢酸メドロキシプロゲステロンは、エストロゲン補充療法を受ける閉経後の女性のにおける子宮内膜増殖症の発生率及び付帯する子宮内膜癌のリスクを抑えるために経口で用いられる。その構造は以下の通りである：
【化３４２】
2010229140.tif 000399
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している酢酸メドロキシプロゲステロンを含んでなる。本発明においては、酢酸メドロキシプロゲステロンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３１】
酢酸メゲステロール
酢酸メゲステロールは、再発した、手術不能な又は転移性の子宮内膜癌又は乳癌の緩和医療に対して用いられる。この薬物は、外科手術又は放射線療法に対する補助薬としても同様に用いられる。その構造は以下の通りである：
【化３４３】
2010229140.tif 000400
酢酸メゲステロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３３８，７３２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合している酢酸メゲステロールを含んでなる。本発明においては、酢酸メゲステロールは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３２】
メラトニン
メラトニンは、栄養補給剤である。これは市販されている。その構造は以下の通りである：
【化３４４】
2010229140.tif 000401
本発明においては、メラトニンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。
【０８３３】
ナブメトン
ナブメトンは、疼痛及び炎症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノンである。その構造は以下の通りである：
【化３４５】
2010229140.tif 000402
ナブメトンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４２０，６３９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているナブメトンを含んでなる。本発明においては、ナブメトンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３４】
オンダセトロン
オンダセトロンは、嘔吐、認知機能障害及び摂食障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾル−４−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３４６】
2010229140.tif 000403
オンダセトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４６９５５７８、４７５３７８９、５３４４６５８及び５５７８６２８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオンダセトロンを含んでなる。本発明においては、オンダセトロンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３５】
オキシコドン
オキシコドンは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３４７】
2010229140.tif 000404
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているオキシコドンを含んでなる。本発明においては、オキシコドンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。代替的には、オキシコドンは、エノレートを通して直接付着していても良い。
【０８３６】
パゴクロン
パゴクロンは、不安症及びパニック障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３４８】
2010229140.tif 000405
パゴクロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２７４９３０Ｂ号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているパゴクロンを含んでなる。本発明においては、パゴクロンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３７】
ペントキシフィリン
ペントキシフィリンは、末梢血管疾患、脳卒中、アテローム性動脈硬化及び関節リューマチの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３，７−ジメチル−１−（５−オキソ−ヘキシル）キサンチンである。その構造は以下の通りである：
【化３４９】
2010229140.tif 000406
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているペントキシフィリンを含んでなる。本発明においては、ペントキシフィリンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３８】
スピロノラクトン
スピロノラクトンは、浮腫の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３５０】
2010229140.tif 000407
本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているスピロノラクトンを含んでなる。本発明においては、スピロノラクトンは、ケトン基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えば、リンカーとしては、グルコースが適切であると思われる。
【０８３９】
ＸＩＩ．Ｆ−アミド、イミド、イミダゾ、ピラゾロ又はウレイド基及びリンカーを介して
アデノシンＡ１受容体拮抗薬
本発明のアデノシンＡ１受容体拮抗薬は、高血圧及び心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３，７−ジヒドロ−８−（３−オキサトリシクロ［３，２，１，０，２，４］オクト−６−イル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである。その構造は、以下の通りである：
【化３５１】
2010229140.tif 000408
アデノシンＡ１受容体拮抗薬は、この薬物の製造方法を記載する、本書に参考として内含された国際公開第９５／１１９０４号パンフレット１９９５、優先権米国特許第１４４４５９号明細書１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに電子対共有により付着されたアデノシンＡ１受容体拮抗薬を含んでなる。本発明においては、アデノシンＡ１受容体拮抗薬は、イミダゾ基又はリンカーを介してペプチドに電子対共有により付着されている。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４０】
副腎皮質刺激ホルモン
副腎皮質刺激ホルモンは、アジソン病及び副腎皮質の機能性を見極めなくてはならないその他の身体条件の診断において有用な既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。本発明においては、副腎皮質刺激ホルモンは、アミド結合及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４１】
アロプリナル
アロプリナルは、痛風及び選択高尿酸血症の治療において用いられるキサンチンオキシダーゼ阻害物質である既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３５２】
2010229140.tif 000409
本発明においては、アロプリナルは、ピラゾロ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４２】
アナグレリド
アナグレリドは、血小板減少性薬物として用いられる既知の薬剤である。その化学名は、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３５３】
2010229140.tif 000410
アナグレリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、１９７２年に出願された米国特許出願第２２３，７２３号明細書に基づく、英国特許第１４１８８２２号明細書（１９７５）の主題である。本発明においては、アナグレリドは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４３】
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬
本発明のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬は、高血圧症の治療において使用される既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［［４’−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルフォニル］−ベンズアミドである。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を含んでなる。本発明においては、活性物質は、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４４】
カルバマゼピン
カルバマゼピンは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３５４】
2010229140.tif 000411
カルバマゼピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、米国特許第５，２８４，６６２号明細書及び再発行米国特許第Ｒｅ．３４，９９０号明細書の主題である。本発明においては、カルバマゼピンは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４５】
カリソプロドール
カリソプロドールは、骨格筋痙攣において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３５５】
2010229140.tif 000412
本発明においては、カリソプロドールは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４６】
セフロキシムアキセチル
セフロキシムアキセチルは、細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−［［２−フラニル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、１−（アセチルオキシ）エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化３５６】
2010229140.tif 000413
セフロキシムアキセチルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、英国特許第１５７１６８３号明細書（１９８０）の主題である。本発明においては、セフロキシムアキセチルは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４７】
シメチジン
シメチジンは、十二指腸潰瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３５７】
2010229140.tif 000414
本発明においては、シメチジンは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４８】
クロナゼパム
クロナゼパムは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３５８】
2010229140.tif 000415
本発明においては、クロナゼパムは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８４９】
クロニジン
クロニジンは、高血圧の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３５９】
2010229140.tif 000416
本発明においては、クロニジンは、アミノ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５０】
コニバプタン
コニバプタンは、うっ血性心不全及び低ナトリウム血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル−４−［（４，５−ジヒドロ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（１Ｈ）−イル）カルボニル］−ベンズアミドである。その構造は以下の通りである：
【化３６０】
2010229140.tif 000417
コニバプタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許出願公開第７０９３８６Ａ号明細書（１９９６）の主題である。本発明においては、コニバプタンは、窒素含有基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５１】
デュタステリド
デュタステリドは、良性前立腺肥大及び脱毛症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（４ａＲ，４ｂＳ，６ａＳ，７Ｓ，９ａＳ，９ｂＳ，１１ａＲ）−Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０，１１，１１ａ−テトラデカヒドロ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化３６１】
2010229140.tif 000418
デュタステリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９５／７９２７号パンフレット（１９９５）、優先権米国特許第１２３２８０号明細書（１９９３）の主題である。本発明においては、デュタステリドは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５２】
エカドトリル
エカドトリルは、高血圧、心不全及び肝硬変の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］グリシンフェニルメチルエステルである。その構造は以下の通りである；
【化３６２】
2010229140.tif 000419
エカドトリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３１８３７７Ｂ号明細書の主題である。本発明においては、エカドトリルは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５３】
エファビレンツ
エファビレンツは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３６３】
2010229140.tif 000420
エファビレンツは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５１９，０２１；５，６６３，１６９及び５，８１１，４２３号明細書の主題である。本発明においては、エファビレンツは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５４】
エミビリン
エミビリンは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化３６４】
2010229140.tif 000421
エミビリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４２０７６３Ｂ号明細書（１９９９）の主題である。本発明においては、エミビリンは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５５】
エニルウラシル
エニルウラシルは、すい臓癌及び結腸直腸癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−エチニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである。その構造は以下の通りである。
【化３６５】
2010229140.tif 000422
エニルウラシルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９２／１４５２号パンフレット（１９９２）の主題である。本発明においては、エニルウラシルは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５６】
フィナステリド
フィナステリドは、癌、良性前立腺肥大、脱毛症及びにきびの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（５α，１７β）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化３６６】
2010229140.tif 000423
フィナステリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３７７，５８４；４，７６０，０７１；５，５４７，９５７；５，５７１，８１７及び５，８８６，１８４号明細書の主題である。本発明においては、フィナステリドはアミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５７】
フルドロコルチゾン
フルドロコルチゾンは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５，５−ジフェニル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化３６７】
2010229140.tif 000424
フルドロコルチゾンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権出願米国特許第３５６９４８号明細書（１９８９）に基づいた欧州特許第４７３６８７Ｂ号明細書（１９９６）及び米国特許第４，２６０，７６９号明細書（１９８１）の主題である。本発明においては、フルドロコルチゾンは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。例えば、リンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５８】
フルロウラシル
フルロウラシルは、光線性角化症の治療において用いられる既知の薬剤であるである。その構造は以下の通りである：
【化３６８】
2010229140.tif 000425
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているフルロウラシルを含んでいる。本発明においてはフルロウラシルは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び１つ以上のヘテロ原子を伴う２〜６個の原子を含んだ小さな線状又は環状分子でありうる。例えば、リンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８５９】
フルタミド
フルタミドは、前立腺癌の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３６９】
2010229140.tif 000426
本発明においては、フルタミドは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６０】
ホスフェニトイン
ホスフェニトインは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５，５−ジフェニル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］−２，４−イミダゾリジンジオーネである。その構造は以下の通りである：
【化３７０】
2010229140.tif 000427
ホスフェニトインは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された、米国特許第４，２６０，７６９及び４，９２５，８６０号明細書の主題である。本発明においては、ホスフェニトインは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。例えば、リンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６１】
ガントフィバン
ガントフィバンは、血栓症及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−［［（５Ｒ）−３−［４−［イミノ［（メトキシカルボニル）アミノ］メチル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−１−ピペラジン酢酸エチルエステル２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）である。その構造は以下の通りである：
【化３７１】
2010229140.tif 000428
ガントフィバンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許出願公開第７４１１３３Ａ号明細書（１９９６）の主題である。本発明においては、ガントフィバンは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６２】
グリメピリド
グリメピリドは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、トランス−３−エチル−２，５−ジヒドロ−４−メチル−Ｎ−［２−［４−［［［［（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルフォニル］フェニル］エチル］−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化３７２】
2010229140.tif 000429
グリメピリドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３７９，７８５号明細書の主題である。本発明においては、グリメピリドは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６３】
グリピジド
グリピジドは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３７３】
2010229140.tif 000430
本発明においては、グリピジドは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６４】
グリブリド
グリブリドは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化３７４】
2010229140.tif 000431
本発明においては、グリブリドは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６５】
ゴセレリン
ゴセレリンは、癌、子宮内膜症及び不妊症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、６−［Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｄ−セリン］−１−９−黄体形成ホルモン放出因子（ブタ）２−（アミノカルボニル）ヒドラジドである。その構造は以下の通りである：
【化３７５】
2010229140.tif 000432
ゴセレリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５２４７４７号明細書１９７８の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているゴセレリンを含んでなる。本発明においては、ゴセレリンはアミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６６】
グラニセトロン
グラニセトロンは、癌患者における吐き気及び嘔吐の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化３７６】
2010229140.tif 000433
グラニセトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８８６，８０８号明細書の主題である。本発明においては、グラニセトロンは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６７】
ハイドロクロロチアジド
ハイドロクロロチアジドは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。ハイドロクロロチアジドの化学的構造は以下の通りである：
【化３７７】
2010229140.tif 000434
本発明においては、ハイドロクロロチアジドはアミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６８】
イタセトロン
イタセトロンは、嘔吐及び不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、エンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化３７８】
2010229140.tif 000435
イタセトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３０９４２３Ｂ号明細書（１９９４）の主題である。本発明においては、イタセトロンは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８６９】
ランソプラゾール
ランソプラゾールは、潰瘍及び細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トルフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。その構造は以下の通りである：
【化３７９】
2010229140.tif 000436
ランソプラゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６２８，０９８；４，６８９，３３３；５，０２６，５６０；５，０４５，３２１；５，０９３，１３２及び５，４３３，９５９号明細書の主題である。本発明においては、ランソプラゾールは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７０】
メルカプトプリン
メルカプトプリンは、白血病の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３８０】
2010229140.tif 000437
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているメルカプトプリンを含んでなる。本発明においては、メルカプトプリンは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７１】
メタフォルミン
メトフォルミンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドである。その構造は以下の通りである：
【化３８１】
2010229140.tif 000438
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているメトフォルミンを含んでなる。本発明においては、メトフォルミンは、グアニド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７２】
メタキサロン
メタキサロンは、骨格筋痙攣の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３８２】
2010229140.tif 000439
本発明の組成物は、ペプチドに対して電子対共有により付着するメタキサロンを含んでなる。本発明においては、メタキサロンは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７３】
乳酸ミルリノン
乳酸ミルリノンは、心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１，６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−［３，４’−ビピリジン］−５−カルボニトリルである。その構造は以下の通りである：
【化３８３】
2010229140.tif 000440
乳酸ミルリノンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３１３，９５１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している乳酸ミルリノンを含んでなる。本発明においては、乳酸ミルリノン又は修飾乳酸ミルリノンは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０８７４】
モダフィニル
モダフィニルは、神経学的うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセタミドである。その構造は以下の通りである：
【化３８４】
2010229140.tif 000441
モダフィニルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，９２７，８５５及び５，６１８，８４５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているモダフィニルを含んでなる。本発明においては、モダフィニルはアミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７５】
ネビラピン
ネビラピンは、ＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オンである。その構造は以下の通りである：
【化３８５】
2010229140.tif 000442
ネビラピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，３６６，９７２号の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているネビラピンを含んでなる。本発明においては、ネビラピンは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７６】
ニトロフラントイン
ニトロフラントインは、尿路感染症症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３８６】
2010229140.tif 000443
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているニトロフラントインを含んでなる。本発明においては、ニトロフラントインは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７７】
ニザチジン
ニザチジンは、胃腸の潰瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンである。その構造は以下の通りである：
【化３８７】
2010229140.tif 000444
ニザチジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３７５，５４７；４，３８２，０９０及び４，７６０，７７５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているニザチジンを含んでなる。本発明においては、ニザチジンは、ペプチドに対して共有結合している。本発明においては、ニザチジン又は修飾ニザチジンは、シュードウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。例えば、ジヒドロプラン−３−カルボン酸が適切なリンカーであると思われる。
【０８７８】
オメプレゾール
オメプレゾールは、胃腸の潰瘍及び細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。その構造は以下の通りである：
【化３８８】
2010229140.tif 000445
オメプレゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２５５，４３１；４，６３６，４９９；４，７８６，５０５及び４，８５３，２３０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているオメプレゾールを含んでなる。本発明においては、オメプレゾールは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８７９】
オルリスタット
オルリスタットは、肥満、糖尿病及び高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−フォルミル−Ｌ−ロイシン［２Ｓ−［２α（Ｒ＊），３β］］−１−［（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル］ドデシルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化３８９】
2010229140.tif 000446
オルリスタットは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５９８，０８９及び６，００４，９９６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているオルリスタットを含んでなる。本発明においては、オルリスタットは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８０】
フェノバルビタル
フェノバルビタルは、不安症、てんかん及び不眠症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３９０】
2010229140.tif 000447
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているフェノバルビタルを含んでなる。本発明においては、フェノバルビタルは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８１】
フェニトイン
フェニトインは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３９１】
2010229140.tif 000448
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているフェニトインを含んでなる。本発明においては、フェニトインは、ウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８２】
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化３９２】
2010229140.tif 000449
ピオグリタゾンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６８７，７７７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているピオグリタゾンを含んでなる。本発明においては、ピオグリタゾンは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８３】
プリミドン
プリミドンは、てんかんの治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化３９３】
2010229140.tif 000450
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているプリミドンを含んでなる。本発明においては、プリミドンは、アミド基の１つ及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８４】
ラベプラゾール
ラベプラゾールは、胃腸の潰瘍及び細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。その構造は以下の通りである：
【化３９４】
2010229140.tif 000451
ラベプラゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２６８９５６Ｂ号明細書１９９４の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているラベプラゾールを含んでなる。本発明においては、ラベプラゾールは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８５】
ラニチジン
ラニチジンは、胃腸の潰瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エチレンジアミンである。その構造は以下の通りである：
【化３９５】
2010229140.tif 000452
ラニチジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第英国特許第２２２０９３７Ｂ号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているラニチジンを含んでなる。本発明においては、ラニチジン又は修飾ラニチジンはシュードウレイド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０８８６】
ロピニロール
ロピニロールは、パーキンソン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（４−２（−ジプロピルアミノ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン−モノヒドロクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化３９６】
2010229140.tif 000453
ロピニロールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，４５２，８０８及び４，８２４，８６０号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているロピニロールを含んでなる。本発明においては、ロピニロールは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８７】
ロジグリタゾン
マレイン酸ロジグリタゾンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化３９７】
2010229140.tif 000454
マレイン酸ロジグリタゾンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，００２，９５３及び５，７４１，８０３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているマレイン酸ロジグリタゾンを含んでなる。本発明においては、マレイン酸ロジグリタゾンは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び１つ以上のヘテロ原子を伴う２〜６個の原子を含んだ小さな線状又は環状分子でありうる。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８８】
シルデナフィル
クエン酸シルデナフィルは、性機能障害の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチル−ピペラジンである。その構造は以下の通りである：
【化３９８】
2010229140.tif 000455
クエン酸シルデナフィルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２５０，５３４号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているクエン酸シルデナフィルを含んでなる。本発明においては、クエン酸シルデナフィルは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び１つ以上のヘテロ原子を伴う２−６個の原子を含んだ小さな線状又は環状分子でありうる。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８８９】
タリドミド
タリドミドは、悪液質、下痢、ハンセン氏病、関節リウマチ、移植片拒絶、癌及びクローン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）フタルイミドである。その構造は以下の通りである：
【化３９９】
2010229140.tif 000456
タリドミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４６３，０６３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているタリドミドを含んでなる。本発明においては、タリドミドは、イミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８９０】
テオフィリン
テオフィリンは、喘息の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下のとおりである：
【化４００】
2010229140.tif 000457
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているテオフィリンを含んでなる。本発明においては、テオフィリンは、イミダゾ基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８９１】
ヴァルスポダル
ヴァルスポダルは、癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、６−［［Ｒ−（Ｅ）］−６，７−ジデヒドロ−Ｎ，４−ジメチル−３−オキソ−Ｌ−２−アミノオクタン酸］−７−Ｌ−バリン−シクロスポリンＡである。その構造は以下の通りである：
【化４０１】
2010229140.tif 000458
ヴァルスポダルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２９６１２２Ｂ号明細書１９９３の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているヴァルスポダルを含んでなる。本発明においては、ヴァルスポダルは、アミド基の１つ及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８９２】
ザフィルルカスト
ザフィルルカストは、ぜん息及び鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［３−［［２−メトキシ−４−［［［２−メチルフェニル］スルフォニル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化４０２】
2010229140.tif 000459
ザフィルルカストは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１９９５４３Ｂ号明細書１９９１、欧州特許第４９０６４８Ｂ号明細書１９９５、欧州特許出願第４９０６４９Ａ号明細書１９９２及び米国特許第４，８５９，６９２；５，２９４，６３６；５，３１９，０９７；５，４８２，９６３；５，５８３，１５２及び５，６１２，３６７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているザフィルルカストを含んでなる。本発明においては、ザフィルルカストは、アミド基及びリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子及び１つ以上の官能基（アミン、アミド、アルコール又は酸など）を伴う２〜６個の原子を含む小さい線状又は環状分子であり得る。例えばリンカーとして、ジヒドロピラン−３−カルボン酸が適していると思われる。
【０８９３】
ＸＩＩ．Ｇ−チオール基を介して
メスナ
メスナは、イフォスファミドの投与を受けている患者における出血性膀胱炎の罹患率を減少させるための泌尿器系保護剤として予防的に使用される。その構造は以下の通りである：
ＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ３
メスナは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２２０，６６０及び５，６９６，１７２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているメスナを含んでなる。本発明においては、メスナはチオール基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８９４】
ＸＩＩ．Ｈ−サルフェート基を介して
エトリコキシブ
エトリコキシブは、第２世代のシクロオキシゲナーゼＩＩ阻害物質である。その構造は以下の通りである：
【化４０３】
2010229140.tif 000460
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているエトリコキシブである。本発明においては、エトリコキシブは、サルフェート基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８９５】
ポリ硫酸ペントサン
ポリ硫酸ペントサンは、関節炎、狭心症、高脂血症、関節リウマチ、癌及び膀胱炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（１−４）−β−Ｄ−キシラン２，３−ビス（ハイドロゲンサルフェート）である。その構造は以下の通りである：
【化４０４】
2010229140.tif 000461
ポリ硫酸ペントサンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１８０，７１５号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているポリ硫酸ペントサンを含んでなる。本発明においては、ポリ硫酸ペントサンは、サルフェート基を介してペプチドに対し共有結合している。
【０８９６】
ＸＩＩ．Ｉ−タンパク質結合を介して
活性化タンパク質Ｃ
活性化タンパク質Ｃは、血栓の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は周知であり、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。タンパク質に付着されたキャリアペプチドは、通常は標準的な化学反応を用いて形成される。
【０８９７】
アルファ１プロティナーゼ阻害物質
アルファ１プロティナーゼ阻害物質は、気腫の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、当業者にとって既知の方法を用いて、ヒトの血液から単離された天然の産物である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常は、標準的な化学反応を用いてペプチドに付着される。
【０８９８】
アナリチド
アナリチドは、乏尿性急性腎不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−Ｌ−アルギニル−８−Ｌ−メチオニン−２１ａ−Ｌ−フェニルアラニン−２１ｂ−Ｌ−アルギニン−２１ｃ−Ｌ−チロシン−アトリオペプチン−２１である。その構造は以下の通りである：
【化４０５】
2010229140.tif 000462
タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常は、標準的な化学反応を用いて形成される。
【０８９９】
心房性ナトリウム利尿ペプチド
心房性ナトリウム利尿ペプチドは、血管拡張薬及び利尿薬である。その構造はＡｒｇＳｅｒＳｅｒＣｙｓＰｈｅＧｌｙＧｌｙＡｒｇＭｅｔＡｓｐＡｒｇＩｌｅＧｌｙＡｌａＧｌｎＳｅｒＧｌｙＬｅｕＧｌｙＣｙｓＡｓｎＳｅｒＰｈｅＡｒｇＴｙｒである。キャリアペプチドは、標準的なペプチド化学反応を用いてペプチドに付着される
【０９００】
殺菌性／浸透性増加（ＢＰＩ）タンパク質
本発明の殺菌性／浸透性増加（ＢＰＩ）タンパク質誘導体、特にＢＰＩ−２１誘導体は、敗血性ショックの治療において用いられる既知の薬剤である。ＢＰＩは、ヒトの血球から単離された。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している殺菌性／浸透性増加タンパク質誘導体を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０１】
エンドテリンＡ受容体拮抗薬
本発明の選択的エンドテリンＡ受容体拮抗薬は、心不全の治療において用いられる既知の薬剤である（ＢＭＳ１９３８８４として知られている）。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している選択的エンドテリンＡ受容体拮抗薬を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０２】
エポエチン
エポエチンは、貧血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−１６５−エリスロポイエチン（ヒトクローンラムダＨＥＰＯＦＬ１３タンパク質部分）ｇｌｙｃｏｆｏｒｍアルファである。エポエチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１４８６０５Ｂ号明細書（１９９０）、優先権米国特許出願第５６１０２４号明細書（１９８３）の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０３】
エタナーセプト
エタナーセプトは、関節炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２３６−４６７−免疫グロブリンＧ１（ヒトγ１−鎖ＦＣフラグメント）を伴う１−２３５−腫瘍壊死因子受容体（ヒト）融合タンパク質である。エタナーセプトは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権米国特許出願第４０３２４１号明細書（１９８９）に基づく、欧州特許第４１８０１４Ｂ号明細書（１９９５）の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０４】
エキセンジン
エキセンジン−４は、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、アメリカドクトカゲの唾液分泌物から単離されたペプチドの合成形態である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０５】
フィルグラスチム
フィルグラスチムは、癌、ＨＩＶ感染症、肺炎、白血球減少症及び皮膚潰瘍の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−Ｌ−メチオニル−コロニー刺激因子（ヒトクローン１０３４）である。フィルグラスチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権出願米国特許第７６８９５９号明細書（１９８５）に基づく欧州特許第２３７５４５Ｂ号明細書（１９９１）の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０６】
フォリトロピン
フォリトロピンは、不妊症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、卵胞刺激ホルモン（ヒトベータ−サブユニット由来）との卵胞刺激ホルモン（ヒトアルファ−サブユニット由来）複合体である。
フォリトロピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９５／１９９９１号パンフレット（１９９５）及び米国特許第４，５８９，４０２；５，２７０，０５７及び５，７６７，２５１号明細書である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０７】
ガストリン免疫原
ガストリムンは、結腸直腸、胃及び膵臓癌のための成長因子であるガストリン−１７（Ｇ１７）の免疫原性形態である。その用途は、癌及び胃腸潰瘍のためのワクチンである。
ガストリン１７免疫原は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，６２２，７０２；５，７８５，９７０；５，６０７，６７６及び５，６０９，８７０号明細書の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０８】
酢酸グラチラマー
酢酸グラチラマーは、多発性硬化症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン及びＬ−チロシン酢酸塩とのＬ−グルタミン酸重合体である。
酢酸グラチラマーは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第６，０５４，４３０及び５，９８１，５８９号明細書の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９０９】
グルカゴン
グルカゴンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、好ましくは組換え型ＤＮＡ技術を用いて単離又は合成され得る自然に発生するペプチドである。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１０】
ヒト化モノクローナル抗体ｈｕ１１２４
ＣＤ１１ａに対して導かれたヒト化モノクローナル抗体ｈｕ１１２４は、乾鮮及び移植片拒絶の治療において用いられる既知の薬剤である。
ＣＤ１１ａに対して導かれたヒト化モノクローナル抗体ｈｕ１１２４は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５６２２７００号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している、ＣＤ１１ａに対して導かれたヒト化モノクローナル抗体ｈｕ１１２４を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１１】
イロデカキン
イロデカキンは、肺炎、自己免疫疾患及びＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、インターロイキン１０であり、それは天然の供給源から単離することもできるし、当業者により合成され得るものでもある。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１２】
イミグルセラーゼ
イミグルセラーゼは、ゴーシェ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、グルコシル−（ヒト胎盤イソ酵素タンパク質部分）４９５−Ｌ−ヒスチジン−セラミダーゼである。これは、組換え型グルコセレブロシダーゼ酵素である。イミグルセラーゼは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権出願米国特許第２８９５８９号明細書（１９８８）に基づいた欧州特許第４０１３６２Ｂ号明細書（１９９６）の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１３】
インフリキシマブ
インフリキシマブは、関節炎及びＨＩＶ感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、腫瘍壊死因子アルファをターゲティングするモノクローナル抗体である。その化学名は、ヒト−マウスモノクローナルｃＡ２軽鎖２量体を伴う免疫グロブリンＧ、抗−（ヒト腫瘍壊死因子）（ヒト−マウスモノクローナルｃＡ２重鎖）、ジスルフィドである。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１４】
インシュリン
ヒトインシュリンは、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。ヒトインシュリンは、ヒトの膵臓のベータ細胞によって分泌された内因性インシュリンと構造的に同一である生合成又は半合成タンパク質である。内因性ヒトインシュリンと構造的に同一であるものの、市販のヒトインシュリンは、ヒトの膵臓から抽出されず、遺伝的に修飾された大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）又はサッカロマイセスセレビジェ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の培養から生合成的に、又はブタインシュリンのペプチド転移により半合成的に調製される。その構造は以下の通りである：
【化４０６】
2010229140.tif 000463
ヒトインシュリンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４７４，９７８及び５，５１４，６４６号明細書の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１５】
インシュリン類似体
本発明のインシュリン類似体は、糖尿病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、ヒト２９Ｂ−［Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン］−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インシュリンである。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているインシュリン類似体を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１６】
インタフェロンアルファコン−１
インタフェロンアルファコン−１は、ウイルス感染症及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、インタフェロンα１（ヒトリンパ芽球由来）、Ｎ−Ｌ−メチオニル−２２−Ｌ−ａｒｇ−７６−Ｌ−ａｌａ−７８−Ｌ−ａｓｐ−７９−Ｌ−ｇｌｕ−８６−Ｌ−ｔｙｒ−９０−Ｌ−ｔｙｒ−１５６−Ｌ−ｔｈｒ−１５７−Ｌ−ａｓｎ−１５８−Ｌ−ｌｅｕである。
インタフェロンアルファコン−１は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権米国特許出願第３７５４９４号明細書（１９８２）に基づいた欧州特許第４２２６９７Ｂ号明細書（１９９４）の主題である。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１７】
インタフェロンベータ−１ａ
インタフェロンβ−１ａは、多発性硬化症、ウイルス感染症及び癌の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、１４５２５８−６１−３ヒト線維芽細胞タンパク質部分７４８９９−７３−３プレ−（ヒト線維芽細胞タンパク質部分由来）７４８９９−７１−１ヒト線維芽細胞由来である。バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）は、組換え型技術を通したインタフェロンβの産生について欧州特許第４１３１３号を与えられた。この特許は、組換え型ＤＮＡ分子、形質転換された宿主及び組換え型インタフェロンベータタンパク質の産生方法を網羅していた。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１８】
インターロイキン−２
インターロイキン−２は、腎細胞癌腫の治療において用いられる既知の薬剤である。ＩＬ−２は、Ｔ及びＢ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び胸腺細胞の増殖、分化及び漸増を促進する。ＩＬ−２は同様に、リンパ球サブセット内の細胞溶解活性及び、免疫系と悪性細胞の間のその後の相互作用をもひき起こす。ＩＬ−２は、ラック（ＬＡＫ）細胞及び腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）細胞を刺激することができる。（患者由来のリンパ球から誘導されＩＬ−２内でインキュベートされる）ＬＡＫ細胞は、ＮＫ細胞に対し耐性をもつ細胞を溶解させる能力をもつ。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９１９】
インターロイキン−１２
インターロイキン−１２は、食細胞樹状細胞及び皮膚ランゲルハンス細胞といったような本来の抗原提示細胞及びＢ細胞により産生されるヘテロ２量体サイトカインである。インターロイキン−１２の産生は、細菌、細胞内病原体、真菌、ウイルス、又はＴ細胞独立型経路又はＴ細胞依存型経路内のそれらの産物により誘発され、後者は、ＣＤ４０リガンド−ＣＤ４０の相互作用を通して媒介される。インターロイキン−１２は、感染症後に急速に産生され、食細胞を活性化するＴ及びナチュラルキラー細胞によりインターフェロンガンマの産生を惹起する前炎症性サイトカインとして作用する。インターロイキン−１２の産生は、正及び負のフィードバックメカニズムにより厳密に調製される。インターロイキン１２及びインターロイキン１２誘発型インターフェロンガンマが、抗原に応答して早期Ｔ細胞拡張中に存在する場合、Ｔ−ヘルパー１型細胞生成に有利に作用し、Ｔ−ヘルパー２型細胞の生成は阻害される。かくしてインターロイキン−１２は同様に、Ｔ−ヘルパー１型分化を促進する効力のある免疫調節サイトカインであり、細菌、細胞内寄生虫、真菌及び或る種のウイルスによる感染症に対するＴ−ヘルパー１型依存性耐性において役立つ。Ｔ−ヘルパー２型細胞応答を阻害することにより、インターロイキン−１２は、アレルギー応答に対し抑制効果をもつ；Ｔ−ヘルパー１型応答を促進することによりそれは、複数の器官特異的自己免疫疾患の原因となる免疫病理学に参加する。ＨＩＶ及び麻疹といったような永久的又は過渡的な免疫抑制を誘発するウイルスは、部分的に、インターロイキン−１２産生を抑制することによって作用し得る。複数の感染症症に対する耐性を増強しワクチン接種における添加剤として作用する能力のため、そしてインビボでの強力な抗腫瘍効果のため、インターロイキン−１２は、現在、癌患者及びＨＩＶ感染症患者において治験中であり、これは、その他の疾病における治療的用途のために考慮されつつある。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２０】
ＬＦＡ３ＴＩＰ免疫抑制タンパク質
本発明の免疫抑制タンパク質は、乾鮮治療において用いられる既知の薬剤である。それは組換え型融合タンパク質、ＬＦＡ３ＴＩＰである。免疫抑制タンパク質は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５４７，８５３号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している免疫抑制タンパク質を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２１】
リンツズマブ
リンツズマブは、癌治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、ヒトモノクローナルＨｕＭ１９５κ−鎖、２量体を伴う免疫グロブリンＧ１（ヒト−マウスモノクローナルＨｕＭ１９５γ１−鎖抗ヒト抗原ＣＤ３３）、ジスルフィドである。リンツズマブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５５８５０８９号明細書（１９９６）の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているリンツズマブを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２２】
ＬＹＭ１
ＬＹＭ１は、癌治療において用いられる抗体である。本発明の新規の薬学化合物は、以下の最終目的のうちの１つ以上のものを達成する上で有用である：すなわち、もとの化合物の化学的安定性の増強；経口投与される製品の放出プロフィールの改変；消化又は吸収の増強；特定の組織／細胞型に対するターゲット送達；及び全く存在しない場合の経口剤形の提供。新規薬学化合物は、以下のもののうちの１つ以上のものを含有し得る：すなわち、もう１つの活性薬剤、添加剤又は阻害物質。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているＬＹＭ１を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２３】
マクロファージコロニー刺激因子
本発明のマクロファージコロニー刺激因子は、真菌症、高脂血症、創傷及び細菌感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、本書に参考として内含されている米国特許出願第６９８３５９号明細書（１９８５）に基づいた欧州特許第２０９６０１Ｂ号明細書（１９９３）の主題であるヒトクローンｐｃＣＳＦ−１７前駆体タンパク質である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているマクロファージコロニー刺激因子を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２４】
メカセルミン
メカセルミンは、ホルモン障害、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、腎臓疾患及び変形性関節症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、インシュリン様成長因子Ｉ（ヒト）である。メカセルミンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４７６０４４Ｂ号明細書１９９７、優先権米国特許第３６１５９５号明細書１９８９、及び欧州特許第２１９８１４Ｂ号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているメカセルミンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２５】
ネジリチド
ネジリチドは、高血圧及び心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、脳ナトリウム利尿ペプチド−３２であり、天然産物である。ネジリチドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第４１８３０８Ｂ号明細書１９９５、優先権米国特許第２００３８３号明細書１９８８の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているネジリチドを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２６】
オプレルベキン
オプレルベキンは、癌、ＨＩＶ感染症、粘膜炎及びクローン病の治療において用いられる既知の薬剤である。それは組換え型インターロイキン−１１である。オプレルベキンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許出願公開第５０４１７７Ａ号明細書１９９２、優先権米国特許第４４１１００号明細書１９８９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているオプレルベキンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２７】
パリビズマブ
モノクローナル抗体であるパリビズマブは、呼吸器疾患及びウイルス感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、ヒト−マウスモノクローナルＭＥＤＩ−４９３κ−鎖、２量体を伴う、免疫グロブリンＧ１、抗−（呼吸器シンシチウムウイルスタンパク質Ｆ）（ヒト−マウスモノクローナルＭＥＤＩ−４９３γ１−鎖）、ジスルフィドである。
それは、本書に参考として内含されている米国特許第５５８５０８９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているパリビズマブを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２８】
プロウロキナーゼ
プロウロキナーゼは、血栓症の治療において用いられる既知の薬剤である。プロウロキナーゼは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，７４１，６８２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているプロウロキナーゼを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９２９】
組換え型Ｂ型肝炎ワクチン
本発明の組換え型Ｂ型肝炎ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス感染症に対する免疫化のために用いられる。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している組換え型Ｂ型肝炎ワクチンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３０】
リラクシン
リラクシンは、強皮症、瘢痕、不妊症及び末梢血管障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは組換え型天然タンパク質である。リラクシンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１１２１４９Ｂ号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているリラクシンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３１】
ロタウイルスワクチン
ロタウイルスワクチンは、ウイルス感染症の予防において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているロタウイルスワクチンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３２】
ザグラモスチン
ザグラモスチンは、癌及びＨＩＶ感染症の治療のために用いられる顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子である既知の薬剤である。その化学名は、２３−Ｌ−ロイシンコロニー刺激因子２（ヒトクローンｐＨＧ２５タンパク質部分）である。サグラモスチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１８３３５０Ｂ号明細書１９９２、優先権米国特許第６６６０４１号明細書１９８４及び欧州特許第２１２９１４Ｂ号明細書１９９２、優先権米国特許第７６３１３０号明細書１９８５の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているサグラモスチンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３３】
セビルマブ
セビルマブは、巨細胞封入体症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、ヒトモノクローナルＥＶ２−７，κ−鎖、２量体を伴う、免疫グロブリンＧ１、抗−（サイトメガロウイルス）（ヒトモノクローナルＥＶ２−７γ１−鎖）、ジスルフィドである。セビルマブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５７５０１０６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているセビルマブを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３４】
シナプルチド
シナプルチドは、呼吸窮迫症候群の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、胎便吸引症候群の治療のための、ヒト界面活性剤Ｂタンパク質の擬似体である。その構造は以下の通りである：Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ。シナプルチドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９２／２２３１５号パンフレット１９９２、優先権米国特許第７１５３９７号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているシナプルチドを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３５】
可溶性キメラタンパク質ＣＴＬＡ４Ｉｇ
可溶性キメラタンパク質ＣＴＬＡ４Ｉｇは、乾癬及び移植片拒絶の治療において用いられる既知の薬剤である。可溶性キメラタンパク質ＣＴＬＡ４Ｉｇは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第６０６２１７Ｂ号明細書１９９８、優先権米国特許第７２３６１７号明細書１９９１の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している可溶性キメラタンパク質ＣＴＬＡ４Ｉｇを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３６】
テリパラチド
テリパラチドは、甲状腺欠乏症の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、副甲状腺ホルモンである。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているテリパラチドを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３７】
トロンボポエチン
トロンボポエチンは、血小板減少症の治療において用いられるヒトタンパク質である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているトロンボポエチンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３８】
チモシンアルファ
チモシンαは、Ｂ型肝炎の治療において用いられる既知の薬剤である。チモシンαは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，０７９，１２７号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているチモシンαを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９３９】
チファコジン
組織因子経路阻害物質であるチファコジンは、血栓症及び敗血性ショックにおいて用いられる既知の薬剤である。その構造は、Ｎ−Ｌ−アラニル−血液凝固因子ＬＡＣＩ（ヒトクローンラムダＰ９、タンパク質部分由来）である。チファコジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含されたカナダ国特許出願第２１９６２９６号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているチファコジンを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９４０】
ＴＰＡ類似体
ＴＰＡ類似体は、急性心筋梗塞の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、自然に発生する組織プラスミノーゲン活性化因子に関係し、本書に参考として内含されている欧州特許第２９３９３４Ｂ号明細書１９９４、優先権米国特許第５８２１７号明細書１９８７に開示されている。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているＴＰＡ類似体を含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９４１】
トラスツズマブ
トラスツズマブは、転移性乳癌の治療において用いられるモノクローナル抗体である。トラスツズマブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，６７７，１７１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているトラスツズマブを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９４２】
ウロキナーゼ
ウロキナーゼは、成人における急性広範肺塞栓症（２本以上の大葉性肺動脈が関与する閉塞又は実質的陰影欠損又はその他の血管内の同等量の塞栓）の溶解及び不安定な血行動態（すなわち支援措置無しで血圧を維持できない状態）が伴う塞栓溶解のために用いられる。この薬物は、一般に最近形成された血栓を溶解させる上で最も有効である。ウロキナーゼは、腎臓により産生され尿中で排泄される酵素である。市販のウロキナーゼは、ヒトの腎組織培養から単離され、５５，０００ダルトンの高分子量及び３４，０００ダルトンの低分子量形態の両方のウロキナーゼを含有している。該薬物は、水溶性である。ウロキナーゼは、ヒトアルブミン、マンニトール、塩化ナトリウム又はゼラチン、マンニトール、塩化ナトリウム及び無水第一リン酸ナトリウムをも含有する凍結乾燥された白色粉末として市販されている。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているウロキナーゼを含んでなる。タンパク質に付着したキャリアペプチドは、通常、典型的なペプチド化学反応を用いて形成される。
【０９４３】
ＸＩＩ．Ｊ  −  第３アミンを介して
ペプチドとの安定した結合の形成に対し適応性ある官能基が欠如している薬物については、キャリアペプチドからのプロドラッグの放出時点でプロドラッグが基準薬物へと再配置するような形でプロドラッグを形成するべく薬物を修飾することが必要である可能性がある。以下のカテゴリの薬物、つまり、第３アミンは、このカテゴリに入る。
【０９４４】
アルプラザロム
アルプラザロムは、不安障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４０７】
2010229140.tif 000464
本発明においてはアルプラザロム又は修飾アルプラザロムはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９４５】
アルチニクリン
アルチニクリンは、パーキンソン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３−エチニル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］ピリジンである。その構造は以下の通りである：
【化４０８】
2010229140.tif 000465
本発明においては、アルチニクリン又は修飾アルチニクリンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。アルチニクリンは、市販されていると同時に、公開済の合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。
【０９４６】
アナストロゾール
アナストロゾールは、乳癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、α，α，α’，α’−テトラメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イルメチル）−１，３−ベンゼンジアセトニトリルである。その構造は以下の通りである：
【化４０９】
2010229140.tif 000466
アナストロゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第２９６７４９Ｂ明細書（１９９４）、優先権英国特許第１４０１３号明細書（１９８７）の主題である。本発明においては、アナストロゾール又は修飾アナストロゾールは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９４７】
アミトリプチリン
アミトリプチリンはうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４１０】
2010229140.tif 000467
本発明においては、アミトリプチリン又は修飾アミトリプチリンはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９４８】
アリピプラゾール
アリピプラゾールは、急性精神異常患者の陽性及び陰性の両方の症状を低減させる上で用いられる既知の薬剤である。その化学名は、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンである。その構造は以下の通りである
【化４１１】
2010229140.tif 000468
アリピプラゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第３６７１４１Ｂ号明細書（１９９６）（優先権日本特許第２７６９５３号明細書（１９８８））の主題である。本発明においては、アリピプラゾール又は修飾アリピプラゾールは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９４９】
アバジミブ
アバジミブは、高脂血症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ］スルフォニル］−２，４，６−トリス（１−メチルエチル）ベンゼンアセタミドである。その構造は以下の通りである：
【化４１２】
2010229140.tif 000469
アバジミブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９４／２６７０２号パンフレット１９９４（優先権米国特許第６２５１５（１９９３））の主題である。本発明においては、アバジミブ又は修飾アバジミブは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５０】
アゼラスチン
アゼラスチンは、アレルギー性結膜炎に付随する眼のかゆみの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノンである。その構造は以下の通りである：
【化４１３】
2010229140.tif 000470
アゼラスチンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１６４，１９４号明細書の主題である。本発明においては、アゼラスチン又は修飾アゼラスチンはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５１】
メシル酸ベンザトロピン
メシル酸ベンザトロピンは、パーキンソン病様症候の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４１４】
2010229140.tif 000471
本発明においては、メシル酸ベンザトロピン及び修飾メシル酸ベンザトロピンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５２】
ブスピロン
ブスピロンは、アトピー性皮膚炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンヒドロクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化４１５】
2010229140.tif 000472
ブスピロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，１８２，７６３及び５，０１５，６４６号明細書の主題である。本発明においては、ブスピロン又は修飾ブスピロンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５３】
カフェイン
カフェインは、新生児貧血の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４１６】
2010229140.tif 000473
本発明においては、カフェイン又は修飾カフェインは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５４】
カンデサルタン・シレキシチル
カンデサルタン・シレキシチルは、心不全の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸  １−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化４１７】
2010229140.tif 000474
カンデサルタン・シレキシチルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，１９６，４４４；５，５３４，５３４；５，７０３，１１０及び５，７０５，５１７号明細書の主題である。本発明においては、カンデサルタン・シレキシチル又は修飾カンデサルタン・シレキシチルはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５５】
セレコキシブ
セレコキシブは、変形性関節症及び関節リウマチの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。その構造は以下の通りである：
【化４１８】
2010229140.tif 000475
セレコキシブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４６６，８２３；５，５６３，１６５；５，７６０，０６８及び５，９７２，９８６号明細書の主題である。本発明においては、セレコキシブ又は修飾セレコキシブは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５６】
クロルフェニラミン
クロルフェニラミンは、鼻詰まりの治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４１９】
2010229140.tif 000476
本発明においては、クロルフェニラミン又は修正クロルフェニラミンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５７】
ベシル酸シスアトラキュリウム
ベシル酸シスアトラキュリウムは、外科手術における神経筋遮断薬として用いられる既知の薬剤である。その化学名は、［１Ｒ−［１a，２a（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊）］］−２，２’−［１，５−ペンタンジイルビス［オキシ（３−ｏｘｏｏ−３，１−プロパンジイル）］］ビス［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−イソキノリニウムである。その構造は以下の通りである：
【化４２０】
2010229140.tif 000477
ベシル酸シスアトラキュリウムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許５，４５３，５１０及び国際公開第９２／９６５号パンフレット（１９９２）の主題である。本発明においては、シスアトラキュリウム又は修飾シスアトラキュリウムは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５８】
シタロプラム
シタロプラムは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルである。その構造は以下の通りである：
【化４２１】
2010229140.tif 000478
シタロプラムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５２６３３１号明細書（１９７８）、英国特許第１４８６号明細書（１９７６）及び欧州特許第１７１９４３Ｂ号明細書（１９８８）の主題である。本発明においては、シタロプラム又は修飾シタロプラムは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９５９】
クロミプラミン
クロミプラミンは、脅迫神経症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２２】
2010229140.tif 000479
本発明においては、クロミプラミン又は修正クロミプラミンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６０】
クロピドグレル
クロピドグレルは、血栓症及び脳卒中の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｓ）−a−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルエステルサルフェート（１：１）である。その構造は以下の通りである：
【化４２３】
2010229140.tif 000480
クロピドグレルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５２９，５９６；４，８４７，２６５及び５，５７６，３２８号明細書の主題である。本発明においては、クロピドグレル又は修飾クロピドグレルは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６１】
シクロベンザプリン
シクロベンザプリンは、筋肉の痙攣の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンテン−５−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミンである。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２４】
2010229140.tif 000481
本発明においては、シクロベンザプリン又は修飾シクロベンザプリンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６２】
デキストロメトルファン
デキストロメトルファンは、咳の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２５】
2010229140.tif 000482
本発明においては、デキストロメトルファン又は修正デキストロメトルファンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６３】
ジアセチルモルヒネ
ジアセチルモルヒネは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているジアセチルモルヒネを含んでなる。本発明においては、ジアセチルモルヒネ又は修飾ジアセチルモルヒネは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６４】
ジアゼパム
ジアゼパムは、不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２６】
2010229140.tif 000483
本発明においては、ジアゼパム又は修飾ジアゼパムは、リンカーを介してを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６５】
ジシクロミン
ジシクロミンは、過敏性腸症候群といったような胃腸の運動性の機能障害の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２７】
2010229140.tif 000484
本発明においては、ジシクロミン又は修飾ジシクロミンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６６】
ジルチアゼム
ジルチアゼムは、高血圧及び狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２８】
2010229140.tif 000485
ジルチアゼムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５２９，７９１号明細書の主題である。本発明においては、ジルチアゼム又は修飾ジルチアゼムは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６７】
フェンタニル
フェンタニルは、疼痛の治療において用いられる既知の薬剤である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。その構造は以下の通りである：
【化４２９】
2010229140.tif 000486
本発明においては、フェンタニル又は修飾フェンタニルは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６８】
フルマゼニル
フルマゼニルは、うつ病及び肝疾患の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルである。その構造は以下の通りである：
【化４３０】
2010229140.tif 000487
フルマゼニルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３１６，８３９号明細書の主題である。本発明においては、フルマゼニル又は修飾フルマゼニルは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９６９】
ゼピロン
ゼピロンは、不安症及びうつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４，４−ジメチル−１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２，６−ピペリジンジオンである。その構造は以下の通りである：
【化４３１】
2010229140.tif 000488
ゼピロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された優先権米国特許出願第３３４６８８号明細書（１９８１）に基づく英国特許第２１１４１２２Ｂ号明細書（１９８５）の主題である。本発明においては、ゼピロン又は修飾ゼピロンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７０】
イミプラミン
イミプラミンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４３２】
2010229140.tif 000489
本発明においては、イミプラミン又は修飾イミプラミンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７１】
二硝酸イソソルビド
二硝酸イソソルビドは、狭心症の治療において用いられる既知の薬剤である。それは、亜硝酸又は硝酸のエステルである有機硝酸エステル及び亜硝酸エステル、主として亜硝酸アミルからなる。本発明においては、二硝酸イソソルビドは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７２】
イルベサルタン
イルベサルタンは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンである。その構造は以下の通りである：
【化４３３】
2010229140.tif 000490
イルベサルタンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，２７０，３１７号明細書の主題である。本発明においては、イルベサルタン又は修飾イルベサルタンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７３】
イトラコナゾール
イトラコナゾールは、真菌症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。その構造は以下の通りである：
【化４３４】
2010229140.tif 000491
イトラコナゾールは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２６７，１７９；４，７２７，０６４及び５，７０７，９７５号明細書の主題である。本発明においては、イトラコナゾール又は修飾イトラコナゾールは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７４】
ケトコナゾール
ケトコナゾールは、ブラストミセス症、カンジタ感染症症（すなわち、口腔咽頭及び／又は食道カンジタ症、外陰膣カンジタ症、カンジダ尿症、慢性粘膜皮膚カンジタ症）、クロモミコーシス（クロモブラストミコーシス）、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症及びパラコクシジオイデス症の治療において用いられる。その構造は以下の通りである：
【化４３５】
2010229140.tif 000492
本発明においては、ケトコナゾール又は修飾ケトコナゾールは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７５】
レフルノミド
レフルノミドは、関節リウマチの治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソキサゾールカルボキサミドである。その構造は以下の通りである：
【化４３６】
2010229140.tif 000493
レフルノミドは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，６７９，７０９号明細書である。本発明においては、レフルノミド又は修飾レフルノミドは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７６】
レソピトロン
レソピトロンは、不安症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［４−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピペラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］ピリミジンジヒドロクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化４３７】
2010229140.tif 000494
レソピトロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許出願公開第３８２６３７Ａ号明細書（１９９０）の主題である。本発明においては、レソピトロン又は修飾レソピトロンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７７】
リポキシゲナーゼ阻害物質
本発明のリポキシゲナーゼ阻害物質は、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンという化学名をもつ既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているリポキシゲナーゼ阻害物質を含んでなる。本発明においては、リポキシゲナーゼ阻害物質又は修飾リポキシゲナーゼ阻害物質はリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７８】
ロラチジン
ロラチジンは、アレルギー及び鼻炎の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン−１−ピペリジンカルボキシレートである。その構造は以下の通りである：
【化４３８】
2010229140.tif 000495
ロラチジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，２８２，２３３；４，６５９，７１６及び４，８６３，９３１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対し共有結合しているロラチゾン又は修飾ロラチジンを含んでなる。本発明においては活性物質は、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９７９】
ミルタザピン
ミルタザピンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンズアゼピンである。その構造は以下の通りである：
【化４３９】
2010229140.tif 000496
ミルタザピンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された英国特許第１５４３１７１号明細書１９７９の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているミルタザピンを含んでなる。本発明においては、ミルタザピン又は修飾ミルタザピンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８０】
ミバクリウム
ミバクリウムは、神経筋遮断薬及び筋肉弛緩剤として使用される既知の薬剤である。その化学名は、［Ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−２，２’−［（１，８−ジオキソ−４−オクテン−１，８−ジイル）ビス（オキシ−３，１−プロパンジイル）］ビス［１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−イソキノリニウムクロリドである。その構造は以下の通りである：
【化４４０】
2010229140.tif 000497
ミバクリウムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７６１，４１８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているミバクリウムを含んでなる。本発明においては、ミバクリウム又は修飾ミバクリウムは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８１】
ネファゾドン
ネファゾドンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。その構造は以下の通りである：
【化４４１】
2010229140.tif 000498
ネファゾドンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３３８，３１７及び５，２５６，６６４号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているネファゾドンを含んでなる。本発明においては、ネファゾドン又は修飾ネファゾドンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８２】
経口非ステロイド抗エストロゲン
本発明の経口非ステロイド抗エストロゲン化合物は、癌治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、２，２−ジメチルプロパン酸（Ｓ）−４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニルエステルである。
【化４４２】
2010229140.tif 000499
経口非ステロイド抗エストロゲン化合物は、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された国際公開第９６／２６２０１号パンフレット１９９６、優先権米国特許第３８８２０７号明細書１９９５の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合している経口非ステロイド抗エストロゲン化合物を含んでなる。本発明においては、経口非ステロイド抗エストロゲン化合物、又は修飾経口非ステロイド抗エストロゲン化合物はリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８３】
クエン酸オルフェナドリン
クエン酸オルフェナドリンは、骨格筋の痙攣の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４４３】
2010229140.tif 000500
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているクエン酸オルフェナドリン又は修飾クエン酸オルフェナドリンを含んでなる。本発明においては、クエン酸オルフェナドリンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８４】
プレコナリル
プレコナリルは、ウイルス感染症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３−［３，５−ジメチル−４−［３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）プロポキシ］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールである。その構造は以下の通りである：
【化４４４】
2010229140.tif 000501
プレコナリルは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許出願公開第５６６１９９Ａ号明細書１９９３、優先権米国特許第８６９２８７号明細書１９９２の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているプレコナリル又は修飾プレコナリルを含んでなる。本発明においては、プレコナリルは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８５】
マレイン酸プロクロルペラジン
マレイン酸プロクロルペラジンは、悪心及び精神異常の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４４５】
2010229140.tif 000502
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているマレイン酸プロクロルペラジンを含んでなる。本発明においては、マレイン酸プロクロルペラジン又は修飾マレイン酸プロクロルペラジンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８６】
プロメタジン
プロメタジンは、その外科及び産科（陣痛時）における鎮静及び制吐効果のために使用される。該薬物は、手術前の緊張及び不安を軽減し、睡眠を容易にし、手術後の悪心及び嘔吐を低減する。麻酔前投薬として、プロメタジンは、麻薬性鎮痛薬及びベラドンナアルカロイドの減少した用量と合わせて使用される。プロメタジンは同様に、日常的な鎮静剤及び疼痛制御用鎮痛剤に対する付加物としても使用できる。その構造は以下の通りである：
【化４４６】
2010229140.tif 000503
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているプロメタジンを含んでなる。本発明においては、プロメタジン又は修飾プロメタジンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８７】
プロポキシフェン
プロポキシフェンは、疼痛治療において用いられる既知の薬剤である。それは穏やかな麻薬性鎮痛薬である。これは、市販されていると同時に、公開済みの合成スキームを用いて当業者によって容易に製造されるものでもある。プロポキシフェンの構造は以下のとおりである：
【化４４７】
2010229140.tif 000504
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているプロポキシフェンを含んでなる。本発明においては、プロポキシフェン又は修飾プロポキシフェンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８８】
リスペリドン
リスペリドンは、統合失調症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである。その構造は以下の通りである：
【化４４８】
2010229140.tif 000505
リスペリドンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，８０４，６６３及び５，１５８，９５２号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているリスペリドンを含んでなる。本発明においては、リスペリドン又は修飾リスペリドンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９８９】
ロフェコキシブ
ロフェコキシブは、炎症、関節リウマチ、変形性関節症、疼痛、及びアルツハイマー病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は４−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノンである。その構造は以下の通りである：
【化４４９】
2010229140.tif 000506
ロフェコキシブは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，４７４，９９５；５，６９１，３７４及び６０６３８１１号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているロフェコキシブを含んでなる。本発明においては、ロフェコキシブ又は修飾ロフェコキシブは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９０】
セレジリン
セレジリンは、パーキンソン病の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｒ）−Ｎ，a−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルベンゼンエタンアミンである。その構造は以下の通りである：
【化４５０】
2010229140.tif 000507
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているセレジリンを含んでなる。本発明においては、セレジリン又は修飾セレジリンはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９１】
シブトラミン
シブトラミンは、肥満症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−a−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミンヒドロクロリド一水和物である。その構造は以下の通りである：
【化４５１】
2010229140.tif 000508
シブトラミンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，７４６，６８０及び４，９２９，６２９号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているシブトラミンを含んでなる。本発明においては、シブトラミン又は修飾シブトラミンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９２】
タモキシフェン
タモキシフェンは、乳癌の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４５２】
2010229140.tif 000509
タモキシフェンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，５３６，５１６号明細書の主題である。本発明においては、タモキシフェン又は修飾タモキシフェンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９３】
テルビナフィン
テルビナフィンは、真菌症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミンである。その構造は以下の通りである：
【化４５３】
2010229140.tif 000510
テルビナフィンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６８０，２９１及び４，７５５，５３４号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているテルビナフィンを含んでなる。本発明においては、テルビナフィン又は修飾テルビナフィンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９４】
チオテパ
チオテパは、癌治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４５４】
2010229140.tif 000511
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているチオテパを含んでなる。本発明においては、活性物質は、ペプチドに対する付着のために構造的に修飾されている。修飾されたチオテパがペプチドから放出された時点で、チオチパのもとの構造が再生される。
【０９９５】
チクロピジン
チクロピジンは、卒中及び血栓症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、５−［（２−クロロフェニル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンである。その構造は以下の通りである：
【化４５５】
2010229140.tif 000512
チクロピジンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第５，５２９，７９１号明細書である。本発明の組成物はペプチドに対して共有結合しているチクロピジンを含んで成る。本発明においては、チクロピジン又は修飾チクロピジンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９６】
トラザドン
トラザドンは、うつ病の治療において用いられる既知の薬剤である。
【化４５６】
2010229140.tif 000513
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているトラザドンを含んでなる。本発明においては、トラザドン又は修飾トラザドンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９７】
ベクロニウム
ベクロニウムは、骨格筋弛緩のために用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４５７】
2010229140.tif 000514
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているベクロニウムを含んでなる。本発明においては、ベクロニウム又は修飾ベクロニウムはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９８】
ベラパミル
ベラパミルは、高血圧症の治療において用いられる既知の薬剤である。その構造は以下の通りである：
【化４５８】
2010229140.tif 000515
本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているベラパミルを含んでなる。本発明においては、ベラパミル及び修飾ベラパミルは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【０９９９】
キサリプロデン
キサリプロデンは、アルツハイマー病及び筋萎縮性側索硬化症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−［２−（１−ナフタレニル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンである。その構造は以下の通りである：
【化４５９】
2010229140.tif 000516
キサリプロデンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された欧州特許第１０１３８１Ｂ号明細書１９８５の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているキサリプロデンを含んでなる。本発明においては、キサリプロデン又は修飾キサリプロデンは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【１０００】
ザレプロン
ザレプロンは、不眠症治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドである。その構造は以下の通りである：
【化４６０】
2010229140.tif 000517
ザレプロンは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，６２６，５３８号明細書の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているザレプロンを含んでなる。本発明においては、ザレプロン又は修飾ザレプロンはリンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【１００１】
ゾルピデム
ゾルピデムは、不眠症の治療において用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドである。その構造は以下の通りである：
【化４６１】
2010229140.tif 000518
ゾルピデムは、該薬物の作り方を記載する、本書中に参考として内含された米国特許第４，３８２，９３８号明細書、欧州特許第５０５６３Ｂ号明細書１９８４及び欧州特許第２５１８５９Ｂ号明細書１９９０の主題である。本発明の組成物は、ペプチドに対して共有結合しているゾルピデムを含んでなる。本発明においては、ゾルピデム又は修飾ゾルピデムは、リンカーを介してペプチドに対し共有結合している。このリンカーは、（アミン、アミド、アルコール又は酸といったような）１つ以上の官能基及び２〜６個の炭素を含む小さな分子であってもよいし、或いは又、アミノ酸又は炭水化物のいずれかの短鎖から成っていてもよい。
【図１】
2010229140.tif 000519
【図２】
2010229140.tif 000520
【図３】
2010229140.tif 000521
【図４】
2010229140.tif 000522
【手続補正書】
【提出日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経疾患治療用の経口用医薬の製造における、遊離アルコール、カルボン酸、及びアミン基から選択される少なくとも１つの基を有する神経学的に活性な医薬化合物を含む化合物であって、前記少なくとも１つの基を介して、５０個未満の天然アミノ酸を含むペプチドに共有結合により前記ペプチドのＣ末端またはＮ末端に直接に結合している、化合物。
【請求項２】
前記神経疾患は、パーキンソン病、神経障害、不安症、不安障害、緊張、精神病、精神障害、ナルコレプシー、不眠症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、うつ病、神経学的うつ病、片頭痛、悪心、認知機能障害、アルツハイマー病、脳虚血、統合失調症、強迫性障害、パニック症、神経変性、及び痴呆からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記神経学的に活性な医薬化合物は、ａｃｅ中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ジバルプロックス、クエチアピン、ビュープロピオン、トピラメート、チアガビン、ゼナレスタット、オキサゼパム、エルゴタミン、カベルゴリン、クロロヂアゼポキシド、クロザピン、デキストロアンフェタミン、ジュロキセチン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、ラモトリジン、Ｄ−メチルフェニデート、メチルフェニデート、ナラトリプタン、ニモジピン、ノルアドレナリン、ドーパミン再摂取阻害剤、ノルトリプチリン、酢酸オクトレオチド、オランザピン、パロキセチン、ペモリン、ペルゴリド、プラミペキソール、レマセミド、リルゾール、安息香酸リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、トモキセチン、ゾルミトリプタン、クロラゼペート・デポー、コレシストキニン拮抗薬、ジバルプロックス、バルプロン酸、ガナクソロン、ハロペリダル、フマル酸クエチアピン、テマゼパム、ベンラファキシン、カルビドパ、レボドパ、ガバペンチン、ヒューペルジンＡ、及びプレガバリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記神経学的に活性な医薬化合物はデキストロアンフェタミンであり、前記デキストロアンフェタミンは当該デキストロアンフェタミンのアミノ酸を介して前記ペプチドに結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記神経疾患は注意欠陥多動性障害である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記神経疾患はナルコレプシーである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
神経疾患治療用の経口用医薬の製造における、遊離アルコール、カルボン酸、及びアミン基から選択される少なくとも１つの基を有する神経学的に活性な医薬化合物を含む化合物の使用であって、前記化合物は、ａｃｅ中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ジバルプロックス、クエチアピン、ビュープロピオン、トピラメート、チアガビン、ゼナレスタット、オキサゼパム、エルゴタミン、カベルゴリン、クロロヂアゼポキシド、クロザピン、デキストロアンフェタミン、ジュロキセチン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、ラモトリジン、Ｄ−メチルフェニデート、メチルフェニデート、ナラトリプタン、ニモジピン、ノルアドレナリン、ドーパミン再摂取阻害剤、ノルトリプチリン、酢酸オクトレオチド、オランザピン、パロキセチン、ペモリン、ペルゴリド、プラミペキソール、レマセミド、リルゾール、安息香酸リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、トモキセチン、ゾルミトリプタン、クロラゼペート・デポー、コレシストキニン拮抗薬、ジバルプロックス、バルプロン酸、ガナクソロン、ハロペリダル、フマル酸クエチアピン、テマゼパム、ベンラファキシン、カルビドパ、レボドパ、ガバペンチン、ヒューペルジンＡ、及びプレガバリンからなる群から選択され、前記化合物は、前記少なくとも１つの基を介して、５０個未満の天然アミノ酸を含むペプチドに共有結合により前記ペプチドのＣ末端またはＮ末端に直接に結合している、使用。
【請求項８】
神経疾患治療用の経口用医薬の製造における、遊離アルコール、カルボン酸、及びアミン基から選択される少なくとも１つの基を有する神経学的に活性な医薬化合物を含む化合物であって、前記化合物は、ａｃｅ中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ジバルプロックス、クエチアピン、ビュープロピオン、トピラメート、チアガビン、ゼナレスタット、オキサゼパム、エルゴタミン、カベルゴリン、クロロヂアゼポキシド、クロザピン、デキストロアンフェタミン、ジュロキセチン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、ラモトリジン、Ｄ−メチルフェニデート、メチルフェニデート、ナラトリプタン、ニモジピン、ノルアドレナリン、ドーパミン再摂取阻害剤、ノルトリプチリン、酢酸オクトレオチド、オランザピン、パロキセチン、ペモリン、ペルゴリド、プラミペキソール、レマセミド、リルゾール、安息香酸リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、トモキセチン、ゾルミトリプタン、クロラゼペート・デポー、コレシストキニン拮抗薬、ジバルプロックス、バルプロン酸、ガナクソロン、ハロペリダル、フマル酸クエチアピン、テマゼパム、ベンラファキシン、カルビドパ、レボドパ、ガバペンチン、ヒューペルジンＡ、及びプレガバリンからなる群から選択され、前記少なくとも１つの基を介して、５０個未満の天然アミノ酸を含むペプチドに共有結合により前記ペプチドのＣ末端またはＮ末端に直接に結合している、化合物。
【外国語明細書】
2010229140000001.pdf