(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍転移および癌の治療における５−フルオロウラシルの有効性の増強。【解決手段】タウロリジン（taurolidine）およびタウルルタム（taurultam）のようなメチロール移行剤が、患者への腫瘍転移阻止用および癌治療用の組合せ治療剤において、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の抗腫瘍性効果を実質的に増強または増加することを見出した。また、そのようなメチロール移行剤は、５−ＦＵの毒性の副作用を実質的に減少もする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌患者における結腸直腸癌およびそれらの腫瘍転移を阻害することにおける、同時、別々または逐次投与用医薬品（複数）の製造における、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ならびに、タウロリジン、タウルルタムおよびそれらの混合物からなる群から選択されるメチロール移行剤の使用。
【請求項２】
前記５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）および前記メチロール移行剤が、別々の薬剤投与量単位としてそれぞれ存在する請求項１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参考文献
本出願は、２０００年、１１月２８日出願の米国特許仮出願第６０／２５３，１３８号に基づく権利を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、腫瘍転移および癌の治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
技術背景の説明
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、種々の腫瘍、例えば結腸および直腸、頭部および頸（首）部、肝臓、胸部、および膵臓の癌に臨床活性をもつ抗腫瘍性薬剤である。５−ＦＵのもつ一つの問題は、５−ＦＵの極度の毒性である。５−ＦＵは急速に細胞を分裂するのを標的とするので、主な毒性の副作用は、骨髄、腸粘膜および口腔粘膜に起こる。従って、白血球および血小板の総数は、投与後に実質的に減少する。他の副作用には、口内炎、下痢、吐き気および嘔吐が挙げられる。神経学的副作用には、傾眠および運動失調が挙げられる。他の副作用には、胸部痛、心筋の壊死および虚血が挙げられる。涙管狭窄症および外反症をまねく急性および慢性結膜炎のような炎症性反応もまた起こる。
５−ＦＵ単独で用いる単独治療剤は、患者の約２０〜２５％において腫瘍軽減を生ずるにすぎなく、平均軽減時間は約６〜８ヶ月にすぎない。
５−ＦＵおよび他の抗腫瘍性薬剤を用いる組合せ治療剤は提案されているが、通常、５−ＦＵ単独で用いる治療を上回る実質的な追加的効果が他の抗腫瘍性薬剤では提供されることはない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新規および改善された癌治療剤に対する技術の顕著な要請は残ったままである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明によれば、腫瘍増殖および転移が、有効量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびメチロール移行剤（methylol transfer agent）を含む組合せ治療剤を癌患者に投与することにより、癌患者において阻止される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な記載
本発明は、驚くべきことに、タウロリジン（taurolidine）およびタウルルタム（taurultam）のようなメチロール移行剤が、患者への腫瘍転移阻止用および癌治療用の組合せ治療剤において、５−ＦＵの抗腫瘍性効果を実質的に増強または増加することを見出した。また、そのようなメチロール移行剤は、５−ＦＵの毒性の副作用を実質的に減少もする。
【０００７】
本発明に従って使用する５−ＦＵは、生物学的活性誘導体またはそれらの実質的に同効物を包含する。
【０００８】
メチロール移行剤は、タウロリジンおよびタウルルタムのようなメチロール含有化合物を包含する。タウロリジンおよびタウルルタム化合物は、米国特許第５,２１０,０８３号に開示されている。他の適当なメチロール含有化合物は、とりわけＰＣＴＷＯ０１／３９７６３号公報に見出すことができる。本発明に従って利用するのに特に好ましいメチロール移行剤は、タウロリジン、タウルルタム、それらの生物学的活性誘導体およびそれらの混合物である。
【０００９】
特に好ましい実施態様は、結腸癌、直腸癌および結腸直腸癌からなる群から選ばれる癌の治療、およびそれらの腫瘍転移の阻止を包含する。
【００１０】
本発明の組合せ治療剤が有効である他の癌は、他の癌腫類、肉腫類またはリンパ腫類、頭部および頸（首）部の癌、肝臓癌、乳癌および膵臓癌を挙げることができる。本発明が適用可能である癌は、神経膠腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫、癌性髄膜炎、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、肺癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌およびそれらの転移を挙げることができる。
【００１１】
５−ＦＵの有効な一日あたりの投与量は、薬剤投与量単位あたり約０．１〜１,０００ｍｇの範囲内であることができる。また、５−ＦＵの有効投与量は、約１００〜５,０００ｍｇ／ｍ2身体表面積、好適には約２００〜１,０００ｍｇ／ｍ2身体表面積、より好適には約５００〜６００ｍｇ／ｍ2身体表面積の範囲内であることができる。５−ＦＵは、通常、注射用の２５０ｍｇまたは５００ｍｇアンプル、または経口投与用の２５０ｍｇカプセルで与えられる。
【００１２】
本発明によるメチロール移行剤の有効投与量は、約０．１〜１,０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の薬剤投与量単位を含むことができる。好ましい投与量は、１投与あたり約１０〜２０グラム範囲内のタウロリジン、タウルルタムまたはそれらの混合物であることができる。
【００１３】
本発明の組合せ治療剤の薬剤投与量単位は、経口投与、局所投与または腹膜投与、例えば皮下、腹膜内、筋肉内または静脈内へ、例えば注入または注射による投与を包含するいずれかの適当な経路により投与することができる。
【００１４】
好ましい実施態様において、約５００〜６００ｍｇ／ｍ2身体表面積の範囲内の好適な投与量で５−ＦＵを投与するのと同時またはその後で、２５０ｍｌのタウロリジン２％溶液を、治療期間中１日あたり約１〜６回、より好適には１日あたり約２〜４回の静脈内注射により投与する。一態様によれば、タウロリジンおよび／またはタウルルタムの投与を含む治療期間中に、１週間あたり１〜３日で合計３週間、５００ｍｇ／ｍ2身体表面積の投与量で５−ＦＵを静脈内ボーラス（bolus）注射により投与する。別の態様において、６００ｍｇ／ｍ2の静脈内ボーラス注射を、上記のタウロリジンおよび／またはタウルルタムの投与と共に、３週間の治療期間中に１週間あたり１〜２回投与する。
【００１５】
本発明は、また、同時、別々または逐次投与用、癌患者腫瘍転移阻止有効量の５−フルオロウラシルおよびメチロール移行剤の組合せ剤に関するものである。本発明は、また、癌患者における腫瘍転移阻止有効量の５−フルオロウラシルおよびメチロール移行剤を含む薬剤投与量単位を包含する薬剤組合せ剤、並びにそのような組合せ剤を含む薬剤組成物に関するものである。
【００１６】
他の抗腫瘍性薬剤との対比において、タウロリジンおよびタウルルタムのようなメチロール移行剤は、驚いたことに、５−ＦＵの抗腫瘍性効果を著しく増強または増加させ、５−ＦＵの極度の毒性副作用を著しく減少させた。従って、５−ＦＵと、タウロリジンおよび／またはタウルルタムのようなメチロール移行剤との組合せ治療剤を用いると、５−ＦＵの量を減らして、５−ＦＵ単独の大量投与と同等の活性を達成し、同時に少ない毒性副作用を生ずる。別の本発明による組合せ治療剤は、５−ＦＵを用いる単独治療剤と同じ５−ＦＵ投与量で利用することができ、より少ない副作用と共に増強した抗腫瘍性効果を達成する。
本発明を、以下の非限定的例によりさらに説明する。
【実施例】
【００１７】
実施例１
ヒト結腸直腸細胞系ＳＷ４８０（初代細胞）、ＳＷ６２０（転移細胞）およびＷ７０７（転移細胞）を、以下を用いてインキュベートした：培地（コントロール）、５、１０、２５、５０および１００μｇ／ｍｌ投与量のタウロリジン、および５、１０、２５、５０および１００μＭ投与量の５フルオロウラシル（５−ＦＵ）。
５−ＦＵを単独、およびタウロリジンと一緒に試験した。細胞増殖、アポトーシスおよび細胞周期を評価した。
【００１８】
２４時間で腫瘍細胞増殖の顕著な減少があった。タウロリジンにより誘導されるアポトーシスの有意な増加はなく、タウロリジンは細胞周期の段階を変えなかった。腫瘍増殖の阻止に関連のあるＬＤＨ放出の増加（ｐ＝.００１１）があった。タウロリジンは、５−ＦＵの所与の投与量の効果（ｐ＝０.０００１）を増加することが見出された。