(57)【要約】      （修正有）【課題】１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成の提供。【解決手段】式（Ｉ）2010043096.tif 000016吸湿性試薬の使用を避けつつ、［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物を優れた収率で得るのを可能にする効果的な方法を合成方法及びイバブラジン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、及びその水和物の合成への適用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
2010043096.tif 000012
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法であって、式（IV）：
【化１２】
2010043096.tif 000013
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１３】
2010043096.tif 000014
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基を表す］
で示される化合物を用い、有機又はヒドロ有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液、炭酸塩及び重炭酸塩から選ばれる塩基の存在下でのアルキル化反応に付して、単離した後に、式（Ｉ）の化合物を得る合成方法。
【請求項２】
Ｘが、ハロゲン原子、又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基を表す、式（Ｖ）の試薬を用いる、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
Ｘが、臭素原子を表す、式（Ｖ）の試薬を用いる、請求項２記載の合成方法。
【請求項４】
有機溶媒が、Ｎ−メチルピロリドンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
水酸化ナトリウム水溶液を用いる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項６】
水酸化ナトリウムの量が、式（IV）の化合物１molあたり１〜２molである、請求項５記載の合成方法。
【請求項７】
反応温度が２０〜１００℃である、請求項５又は６のいずれかに記載の合成方法。
【請求項８】
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムを用いる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
反応温度が８０℃より高い、請求項８記載の合成方法。
【請求項１０】
試薬として、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する式（Ｖ）の化合物を用いる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化１４】
2010043096.tif 000015
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物。
【請求項１２】
イバブラジン、薬学的に許容され得るその塩及びその水和物の合成方法であって、式（IV）の化合物を、請求項１記載の方法に従って、式（Ｉ）の中間体化合物へと変換し、次いで、式（Ｉ）の中間体化合物を、イバブラジンへと変換する合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の合成方法、並びにイバブラジン（ivabradine）及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成へのその適用に関するものである。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010043096.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよく、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法に関するものである。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化２】
2010043096.tif 000003
【０００７】
で示されるイバブラジン、すなわち３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩及びその水和物の合成に役立つ。
【背景技術】
【０００８】
イバブラジン、並びに薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩は、非常に貴重な薬理及び治療特性、特に徐脈特性を有していて、そのため、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び関連する心拍障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況、並びに心拍障害、特に上室性心拍障害が関与する様々な病理の治療又は予防にも役立つ。
【０００９】
イバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、特にその塩酸塩の製造及び治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP0 534 859に記載されている。
【００１０】
この特許明細書は、式（III）で示される化合物から出発することによる、塩酸イバブラジンの合成を記載している：
【００１１】
【化３】
2010043096.tif 000004
【００１２】
式（III）の化合物を得る手段は、刊行物J. Med. Chem. (1990), Vol. 33 (5), 1496-1504、及び特許明細書EP 0 204 349に、カリウムtert−ブトキシドの存在下、ジメチルスルホキシド中で１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いる、式（IV）：
【００１３】
【化４】
2010043096.tif 000005
【００１４】
で示される化合物のアルキル化によるとして記載されている。
【００１５】
特許明細書EP 0 204 349は、３−クロロプロピオンアルデヒドのジエチルアセタールを同じ条件下（カリウムtert−ブトキシド、ジメチルスルホキシド）で用いる、式（IV）の化合物のアルキル化によって、式（Ｉａ）：
【００１６】
【化５】
2010043096.tif 000006
【００１７】
で示されるジエチルアセタールを得る手段も記載している。
【００１８】
カリウムtert−ブトキシドのような強塩基の使用は、アミド官能基の脱プロトン化に要する通常の条件に相当する。
【００１９】
しかし、アルコラート、特にカリウムtert−ブトキシドには、極めて吸湿性であるという短所があって、それがその貯蔵を複雑化し、工業的規模で使用するのに、より扱いにくくさせている。
【００２０】
アミド官能基の脱プロトン化にしばしば用いられるもう一つの試薬は、水素化ナトリウムであって、ジメチルホルムアミド中で用いられる。
【００２１】
しかし、水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドとを対にすることは、それも非常に吸湿性であることに加えて、比較的低い温度で爆発性であるという大きな短所を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
そのため、イバブラジン及びその塩の工業的価値に鑑みて、特に吸湿性試薬の使用を避けつつ、式（Ｉ）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物を優れた収率で得るのを可能にする効果的な方法を見出すことは、緊要であった。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本出願人は、臭素化された化合物による式（IV）の化合物のアルキル化反応は、その取扱いが特に工業的規模ではるかに容易である、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液、炭酸塩又は重炭酸塩、特にナトリウム、カリウム又はセシウムの炭酸塩若しくは重炭酸塩の存在下でも、実施することができることを見出した。このことは、その脱プロトン化が、より強い塩基の使用を必要とするのを常とする、ラクタムの場合に通常観察されるのとは逆に進行することから、驚異的である。
【００２４】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化６】
2010043096.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じであるか、又は異なっていてもよくて、それぞれ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基を表すか、又はそれらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン若しくは１，３−ジオキセパン環を形成する］
で示される化合物の合成方法であって、式（IV）：
【００２７】
【化７】
2010043096.tif 000008
【００２８】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００２９】
【化８】
2010043096.tif 000009
【００３０】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基を表す］
で示される化合物を用い、有機又はヒドロ有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水溶液、炭酸塩及び重炭酸塩から選ばれる塩基の存在下でのアルキル化反応に付して、単離した後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする合成方法に関するものである。
【００３１】
脱離基のうちでも、ハロゲン原子、特に臭素原子、並びにトシラート、メシラート及びトリフラート基を、いかなる限定も意味せずに、列挙し得る。
【００３２】
「ヒドロ有機溶媒」は、水と有機溶媒との混合物を意味すると理解しなければならない。
【００３３】
本発明の方法に用いることができる有機溶媒のうちでも、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、いかなる限定も意味せずに、列挙し得る。
【００３４】
本発明の方法に好適な有機溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンである。本発明の方法に好適なヒドロ有機溶媒は、水とＮ−メチルピロリドンとの混合物である。
【００３５】
水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムは、固体の形態でか、又は水溶液若しくは有機溶液の形態で用いることができる。
【００３６】
塩基が水酸化ナトリウムであるときは、好ましくは、水溶液中で用いる。
【００３７】
水酸化ナトリウムの量は、好ましくは、式（IV）の化合物１molあたり１〜２molである。
【００３８】
水酸化ナトリウムの存在下では、反応温度は、好ましくは、２０〜１００℃である。
【００３９】
好適な炭酸塩又は重炭酸塩は、炭酸又は重炭酸塩ナトリウム、カリウム若しくはセシウムである。
【００４０】
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下では、反応温度は、好ましくは、８０℃より高い。
【００４１】
本発明による方法では、好ましく用いられる式（Ｖ）の化合物は、Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成するものである。
【００４２】
Ｒ1及びＲ2が、それらを担持する炭素原子とともに、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン又は１，３−ジオキセパン環を形成する、式（Ｉ）の化合物は、化学又は製薬工業における合成中間体として役立つ新規生成物であり、その限りで、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００４３】
本発明の方法で得られる式（Ｉ）の化合物は、イバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成における合成中間体として、特に役立つ。
【００４４】
例示すると、式（Ｉ）の化合物の接触水素化は、対応する水素化された式（VII）：
【００４５】
【化９】
2010043096.tif 000010
【００４６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を与え、そのジアセタールの脱保護は、式（VIII）：
【００４７】
【化１０】
2010043096.tif 000011
【００４８】
で示されるアルデヒドを与え、これを、還元的アミノ化の条件下で（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンと反応させて、イバブラジンを得る。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明を例示する。
【００５０】
例１：３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；水酸化ナトリウムの存在下での手順
反応器内に、７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１００g、Ｎ−メチルピロリドン２００ml、及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン１１５gを導入し、次いで、反応混合物の温度を４０℃にし、混合物の温度を４０℃に保ちつつ、３０％水酸化ナトリウム溶液７１gを加えた。次いで、混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで６０℃の水４００ml中に注ぎ、反応混合物を２０℃に、次いで１時間後に２℃に冷却した。得られた沈澱を濾取し、洗浄かつ乾燥した。標記化合物を、８７％の収率で得た。
【００５１】
例２：３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；炭酸カリウムの存在下での手順
反応器内に、７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン１００g、Ｎ−メチルピロリドン２５０ml、及び炭酸カリウム１８０．４gを導入し、次いで、混合物を１３０℃で３時間撹拌した。次いで、活溌に撹拌しつつ、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを、１３０℃で２時間の間隔で３回にわたって加えた（９０．８g、４０．７g、次いで１６．３g）。環境温度に戻した後、水からの沈澱、冷蔵、濾過及び乾燥によって、化合物を単離した。標記化合物を、８０％の収率で得た。