(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、アルキルエーテル化置換度が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースを提供することである。【解決手段】  カルボキシアルキルセルロース（Ａ）とアルキル化剤（Ｄ）を、アルカリ（Ｅ）を用いて反応させる方法において、特定の溶媒を使用することにより、高収率で目的化合物が得られるだけでなく、有効な純度のものが工業的製造方法で得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）中の水酸基がアルキルエーテル化されたアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースであって、アルキルエーテル化置換度が７０    〜１００％であることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）。
【請求項２】
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）とアルキル化剤（Ｄ）を、アルカリ（Ｅ）と下記一般式（１）で表される有機溶媒（Ｃ）の存在下で反応させて製造され、アルキルエーテル化置換度が７０〜１００％であることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法。
Ｒ１―Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍ−Ｒ２      （１）
［式中、Ｒ1とＲ２はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基を表す。ｍは、１〜５の整数を表す。］
【請求項３】
該有機溶媒（Ｃ）が、エチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルである請求項２記載のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法。
【請求項４】
該カルボキシアルキルセルロース（Ａ）が、カルボキシメチルセルロースである請求項１〜３いずれか記載のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法。
【請求項５】
該カルボキシアルキルセルロース（Ａ）のカルボキシアルキル化置換度が、５〜３５％である請求項１〜４いずれか記載のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法。
【請求項６】
有機溶媒（Ｃ）とカルボキシアルキルセルロース（Ａ）の重量比（Ｃ）／（Ａ）が  ０．３／１〜１０／１である請求項１〜５いずれか記載のアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースに関する。さらに詳しくは、アルキルエーテル化置換度が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースとその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、アルキルエーテル化置換度の高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、医薬品等の薬剤の添加剤として使用されている。
アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの製造方法としては、苛性ソーダなどの強アルカリの存在下、カルボキシアルキルセルロースにアルキルハロゲン化物を反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、カルボキシアルキルセルロースとアルカリとの反応により、まずアルコラートと水が生成し、次に、生成したアルコラートとアルキル化剤との反応により、疎水性が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースと塩が生成するため、反応の進行に伴い反応系の不均一化が増し、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースの凝集が進むため、アルキルエーテル化置換度の高いものが得られにくいという問題があった。
【特許文献１】特開昭５５−１１８９０１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、アルキルエーテル化置換度の高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース、およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は鋭意研究した結果、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）中の水酸基がアルキルエーテル化されたアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースであって、アルキルエーテル化置換度が７０    〜１００％であることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）；およびカルボキシアルキルセルロース（Ａ）とアルキル化剤（Ｄ）を、アルカリ（Ｅ）と下記一般式（１）で表される有機溶媒（Ｃ）の存在下で反応させて製造され、アルキルエーテル化置換度が７０〜１００％であることを特徴とするアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）の製造方法である。
Ｒ１―Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍ−Ｒ２                （１）
［式中、Ｒ1とＲ２はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基を表す。ｍは、１〜５の整数を表す。］
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、特定の溶媒を選択することにより  アルキルエーテル化反応に伴い進行する凝集による反応性の低下が抑制されるため、アルキルエーテル化置換度の高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、アルキルエーテル化置換度が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）；および特定の有機溶媒中で反応させることを特徴とするこのアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）である。
【０００８】
本発明の目的の化合物であるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）は、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）とアルキル化剤（Ｄ）を、アルカリ（Ｅ）と有機溶媒（Ｃ）の存在下で反応させることにより、（Ｂ）のアルキルエーテル化置換度を、７０〜１００％と高くすることができる。好ましくは８０％〜１００％、さらに好ましくは９５％〜１００％である。
【０００９】
ここで、本発明におけるアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）のアルキルエーテル化置換度とは、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）のグルコース環単位当りの水酸基のうち、アルキルエーテル化された官能基数の割合の平均値を百分率で表わした値として定義する。
例えば、グルコース環単位当り０．５個が置換されたカルボキシアルキルセルロース（Ａ）を原料とし、残りの２．５個のうち２．１個がさらにアルキルエーテル化された場合のアルキルエーテル化置換度は、８４％である。
具体的には、（Ｂ）のアルキルエーテル結合およびカルボキシアルキルエーテル結合をヨウ化水素酸で開裂し、生じたヨウ素酸からヨウ素を遊離させ、これをチオ硫酸ナトリウムで測定することで求められる。詳細は後述する。
【００１０】
本発明において、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）のグルコース環単位当りのカルボキシアルキル基の置換基数は、０．２〜１．０、さらに０．３〜０．６が好ましい。
（Ａ）としては例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらのうち、好ましくは、カルボキシメチルセルロースである。
【００１１】
カルボキシアルキル化置換度は、５〜３５％、さらに１０〜２０％が好ましい。
【００１２】
ここで、カルボキシアルキル化置換度とは、セルロースのグルコース環単位当りの水酸基のうち、カルボキシアルキル化された官能基数の割合の平均値を百分率で表わした値として定義する。
カルボキシアルキル化置換度は、上記のアルキルエーテル化置換度の測定方法と同じく、（Ａ）のカルボキシアルキルエーテル結合をヨウ化水素酸で開裂し、生じたヨウ素酸からヨウ素を遊離させ、これをチオ硫酸ナトリウムで滴定することで求められる。
【００１３】
本発明において、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）のアルキルエーテル化のために使用するアルキル化剤（Ｄ）としては、メチルクロライド、エチルクロライド、プロピルクロライド、ブチルクロライド、イソプロピルクロライドなどのアルキルクロライド；メチルブロマイド、エチルブロマイド、プロピルブロマイド、ブチルブロマイド、イソプロピルブロマイドなどのアルキルブロマイド；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸、ジイソプロピル硫酸などのジアルキル硫酸などが挙げられる。
好ましくは、アルキルクロライドであり、特に好ましくは、エチルクロライド、メチルクロライドである。
【００１４】
アルカリ（Ｅ）としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムの固形物が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。これらの固形アルカリ金属水酸化物は単独でも、２種類以上の混合物であっても良い。
これらの固形アルカリ金属水酸化物の形状は、粒状、フレーク状、粉状の何れでも良い。大きさは、粒状物は好ましくは直径１〜５ｍｍ、フレーク状物は好ましくは０．５〜３ｃｍ角、粉状物は好ましくは３０〜１００μｍであるが、本発明はこれに限定されない。作業従事者の取り扱い上、粒状が好ましい。
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）とアルカリ（Ｅ）の重量比（Ａ）／（Ｅ）は、通常１／０．１〜１／２．０であり、１／０．３〜１／１．５が好ましい。
【００１５】
本発明の高いアルキルエーテル化置換度を得るための製造方法で用いることができる有機溶媒（Ｃ）は、下記一般式（１）で表されるものに限られる。
Ｒ１―Ｏ−（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｍ−Ｒ２      （１）
[式（１）中、Ｒ1とＲ２はそれぞれ独立に、メチル基、エチル基を表す。ｍは、１〜５の整数を表す。]
【００１６】
上記化学式で表される有機溶媒（Ｃ）の両末端はメチル基またはエチル基であり、ｍは通常１〜５、好ましくは１〜３である。
【００１７】
有機溶媒（Ｃ）の具体例としては、エチレングリコールジメチルエーテル（グライム）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグライム）、テトラエチレングリコールジメチルエーテル（テトラグライム）などが挙げられる。
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）およびアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）との親和性、反応後の除去性の観点から、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。
アルキルエーテル化反応開始時の有機溶媒（Ｃ）とカルボキシアルキルセルロース（Ａ）との重量比（Ｃ）／（Ａ）は通常、０．３／１〜１０／１、好ましくは１／１〜４／である。
【００１８】
また、アルキルエーテル化反応の反応温度は通常４０℃〜１８０℃であり、好ましくは６０〜１６０℃であり、より好ましくは８０〜１４０℃である。４０℃未満であると反応の進行が非常に遅く効率的でない。１６０℃を超えると、容器の材質が耐久性の良いＳＵＳ３１６Ｌであっても腐食を起こす可能性がある。
【００１９】
反応は、好ましくは窒素等の不活性ガス雰囲気下（酸素濃度が好ましくは１００ｐｐｍ以下）で行うことが好ましい。
カルボキシアルキルセルロース（Ａ）、有機溶媒（Ｃ）、アルキル化剤（Ｄ）、アルカリ（Ｅ）の投入の順序は、急激な反応が生じなければ特に限定されないが、（Ａ）と（Ｃ）を混合し、（Ｅ）を分散させ、室温で減圧と窒素等による不活性ガスでの置換を繰り返した後、減圧にして（Ｄ）を滴下する方法が好ましい。
（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）を混合し、最後に（Ｅ）を投入する方法では、（Ｅ）の溶解熱で（Ｄ）が突沸したり、急激な発熱により生成物が着色し易くなる。
【００２０】
本発明において、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）を膨潤させて反応を促進する目的で、水を用いることができる。
アルキルエーテル化反応開始時の水とカルボキシアルキルセルロース（Ａ）の重量比［水／（Ａ）］は通常、０／１〜０．３／１、好ましくは０．０１／１〜０．１５／１である。この範囲より多くの水の量になると、不均一性が増してスラリー状反応系を保持できなくなり、凝集を生じるだけではなく、アルキル化剤の主反応への効率が低下する。
【００２１】
本発明において、アルキルエーテル化反応時、必要により、相関移動触媒を用いることができる。
相関移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、第４級アルソニウム塩等が挙げられ、好ましくは第４級アンモニウム塩である。第４級アンモニウム塩には、例えばテトラメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート、トリオクチルアンモニウムクロライド、ｎ−ラウリルピリジニウムクロライド等が挙げられる。これら相間移動触媒を本発明の反応系に添加する場合の添加量は、カルボキシアルキルセルロース（Ａ）に対して、好ましくは８重量％以下であり、より好ましくは５重量％以下である。
【００２２】
本発明において、アルキルエーテル化反応時に、必要により、特定の有機溶媒（Ｃ）以外に、悪影響しない範囲で他の溶媒を共存させて用いることができる。
共存させる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、テトラリンなどの芳香族炭化水素系溶剤；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ミネラルスピリット、シクロヘキサンなどの脂肪族または脂環式炭化水素系溶剤；塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、メチレンジクロライド、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パークロロエチレンなどのハロゲン系溶剤；酢酸エチル、酢酸ブチル、メトキシブチルアセテート、メチルセロソルブアセテート、エチルセロソルブアセテートなどのエステル系またはエステルエーテル系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶剤；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ−ｎ−ブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶剤；ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶剤；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶剤、Ｎ−メチルピロリドンなどの複素環式化合物系溶剤、ならびにこれらの２種以上の混合溶剤が挙げられる。
【００２３】
また、本発明において、アルキルエーテル化後、反応物に水と硫酸、塩酸、燐酸などの酸を加え、析出物をろ過水洗し、乾燥することによって、アルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロース（Ｂ）を精製することができる。
【００２４】
本発明によって得られるアルキルエーテル化セルロース誘導体の用途は特に限定しないが、本品のｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や、フィルム形成能が用いられる用途に使用される。
通常、医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤、あるいは頭髪用セット剤として使用することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例および比較例により本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下、特に記載のないかぎり、「部」は「重量部」、％は重量％を意味する。
【００２６】
アルキルエーテル化置換度および収率の測定法は以下の通りである。
【００２７】
＜アルキルエーテル化置換度＞
（１）試料１５ｍｇとヨウ化水素酸６ｍＬを分解フラスコに入れた後、窒素を通じて、１５０℃で１時間加熱する。生成するヨウ化メチルを気相に追い出し，この後１重量％の赤リン懸濁液で洗浄し、吸収管に送る。吸収管には、酢酸カリウム１５ｇを酢酸／無水酢酸混液（９／１）１５０ｍＬに溶解し、その溶液１４５ｍＬを量り、臭素５ｍＬを加えておく。
（２）酢酸ナトリウム三水和物溶液が入った共栓三角フラスコに、吸収管の内容物を加える。吸着管の内壁に付着した内容物は、水を加えることで流し出す。次に、振り混ぜながら臭素の赤色が消えるまで、ギ酸を加える。
（３）共栓三角フラスコにヨウ化カリウム３ｇと希硫酸１５ｍＬを加え、栓をして軽く振り混ぜ、５分間放置する。遊離したヨウ素を０．１ mol/Lチオ硫酸ナトリウム液で滴定する。
（４）下記式からまずメトキシ基含量（Ｃｍ）を算出し、これを用いて本発明のアルキルエーテル化置換度（ＣＲ）を算出する。
メトキシ基含量（Ｃｍ）（％）＝滴定量（ｍＬ）×５１．７２／試料量（ｍｇ）
アルキルエーテル化置換度（ＣＲ）＝（Ｃｍ×１６２）／（３１００−Ｃｍ×１４）−ＣＡ
但しＣＡ：カルボキシアルキルセルロース（Ａ）のカルボキシアルキル化置換度
【００２８】
＜実施例１＞
オートクレーブ反応容器にジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部、水３．５部、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチル化置換度１８．３％、グルコース環単位当りのカルボキシアルキル基の置換基数０．５５、１％水溶液粘度が１０ｍＰａ・ｓ）（Ａ−１）４５．７部、水酸化ナトリウム（Ｅ−１）２０．８部、テトラメチルアンモニウムクロライド１．８部を投じ、窒素置換後、１２０℃で圧力を見ながらエチルクロライド（Ｄ−１）３３．５部を徐々に加え、１２時間反応した。反応終了後、反応物をグラス容器に移し、水２１５．９部と硫酸１３．３部を加え、析出した粒子を遠心分離機で水洗および脱水し、９０℃で減圧乾燥して、カルボキシメチルエチルセルロースを得た。結果を表１に示した。
【００２９】
＜実施例２＞
実施例１において、有機溶媒をジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部の代わりにエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−２）８０．５部とした以外は実施例１と同様に操作した。
【００３０】
＜比較例１＞
実施例１において、有機溶媒をジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部の代わりにトルエン（Ｃ’−１）８０．５部とした以外は実施例１と同様に操作した。
【００３１】
＜比較例２＞
実施例１において、有機溶媒をジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部の代わりにテトラヒドロフラン  （Ｃ’−２）８０．５部とした以外は実施例１と同様に操作した。
【００３２】
＜比較例３＞
実施例１において、有機溶媒をジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部の代わりにジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｃ’−３）８０．５部とした以外は実施例１と同様に操作した。
【００３３】
＜比較例４＞
実施例１において、有機溶媒をジエチレングリコールジメチルエーテル（Ｃ−１）８０．５部の代わりにエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｃ’−４）８０．５部とした以外は実施例１と同様に操作した。
【００３４】
【表１】
2010031165.tif 000002
【００３５】
以上の結果から明らかな通り、特定の化学構造の有機溶媒を用いた本発明の製造方法は、アルキルエーテル化置換度が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースが得られる。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明によって得られるアルキルエーテル化置換度が高いアルキルエーテル化カルボキシアルキルセルロースは、ｐＨ変化による水への溶解性が変化する性質や、フィルム形成能が用いられる用途に使用される。通常、医薬品等の薬剤の添加剤、特に腸溶性のコーティング剤、苦みマスキング剤、あるいは頭髪用セット剤として使用することができる。