(57)【要約】      （修正有）【課題】下図に例示化合物を示す特定の置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。2010043097.tif 000050【解決手段】当該化合物は、終末糖化物質に対するレセプター（ＲＡＧＥ）とそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン）との間の相互作用のモジュレーターとして有用であり、そしてＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の処理、処置、制御または補助処置として有用である。このような疾患または疾患状態としては、急性炎症および慢性炎症、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症）、アルツハイマー病の発生、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移が挙げられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表された化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化１】
2010043097.tif 000039
（式中、ｍは０〜３の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１はアリールからなり、
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）式−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９の化合基、
ｂ）式−ＯＲ９の化合基、
ｃ）式−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）の化合基、
（ここでＲ９およびＲ１０は独立して以下のいずれかからなり、
１）−Ｈ；
２）−アリール；
３）以下のいずれかからなる化合基；
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｄ）
【化２】
2010043097.tif 000040
ｅ）−アリール；
ｆ）−Ｃ１〜６アルキル；あるいは
ｇ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ３およびＲ４は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）Ｈ；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｐ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
ｑ）−Ｙ−アリール；
ｒ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｓ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４；または
ｔ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ１５；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３】
2010043097.tif 000041
のいずれかからなり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、Ｒ１５は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、
Ｒ１３およびＲ１４は統合されて、Ｒ１３およびＲ１４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、そして／またはＲ１１およびＲ１２は独立して統合されて、Ｒ１１およびＲ１２が結合される原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化４】
2010043097.tif 000042
のいずれかからなり、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｚ−アリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１；および
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ２２；
（ここでＺおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化５】
2010043097.tif 000043
のいずれかからなり、
ここでＲ２０およびＲ２１は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、そして、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ２０およびＲ２１は統合されて、Ｒ２０およびＲ２１が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成し得、ここでｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2010043097.tif 000044
のいずれかからなり、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項２】
以下の式（ＩＩ）によって表されるように、ｍが０〜３の整数であることと、ｎが０であることと、Ｒ３が水素であることとを特徴とする請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【化７】
2010043097.tif 000045
（式中、Ｒ１はアリール基からなり、
Ｒ２は式−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９の化合基からなり、
（ここでＲ９およびＲ１０は独立して以下のいずれかからなり、
１）−Ｈ；
２）−アリール；または
３）−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルキルアリール
のいずれかからなる化合基である。）
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）Ｈ；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｐ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
ｑ）−Ｙ−アリール；
ｒ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｓ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４；または
ｔ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ１５；
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化８】
2010043097.tif 000046
のいずれかからなり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、
Ｒ１５はアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールからなる。）
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールからなり、
Ｒ１３およびＲ１４は統合されて、Ｒ１３およびＲ１４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化９】
2010043097.tif 000047
のいずれかからなり、
そしてここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｚ−アリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１；および
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ２２；
（ここでＺおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０】
2010043097.tif 000048
のいずれかからなり、
ここでＲ２０およびＲ２１は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、そして、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ２０およびＲ２１は統合されて、Ｒ２０およびＲ２１が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成し得、ここでｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１１】
2010043097.tif 000049
のいずれかからなり、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
【請求項３】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール三塩酸塩からなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が２−［２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−エトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−（４−クロロ）フェネトキシ（phenethoxy））フェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−エチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールからなることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物。
【請求項２０】
経口投薬単体または非経口投薬単体の形態であることを特徴とする請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療因子をさらに含んでなることを特徴とする請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法であって、この阻害を必要とする被験体に少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる方法。
【請求項２６】
前記リガンドが、終末糖化物質（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＡＧＥｓ）、Ｓ１００／カルグラニュリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ）から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を処置するための方法であって、この処置を必要とする被験体に治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる方法。
【請求項２８】
ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とするヒトに治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなるＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置の方法であって、治療有効量がＲＡＧＥレセプターに対するリガンドの結合を少なくとも部分的に阻害するのに十分な化合物からなる方法。
【請求項２９】
ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とする被験体に少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療因子を投与するステップをさらに含んでなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療因子が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、急性炎症および／または慢性炎症からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、異常な血管透過性からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腎障害からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アテローム性動脈硬化症からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、網膜症からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アルツハイマー病からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、勃起機能不全からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の陳述）
本出願は、米国特許法第１１９条に基づいて、「Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」という名称の２００１年３月５日に出願された米国仮出願番号第６０／２７３，３７７合に基づいて優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、終末糖化物質（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｅｄ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と結合するレセプター（ＲＡＧＥ）によって引き起こされる疾患の処理、処置、制御または補助処置について、ＲＡＧＥならびにそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ））との相互作用のモジュレーターである化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
タンパク質または脂質のアルドース糖とのインキュベーションは、タンパク質上のアミノ基の非酵素的グリケーションおよび酸化をもたらしてアマドリ付加物を形成する。時間とともにこの付加物は、さらなる転移、脱水および他のタンパク質との架橋を受けて、終末糖化物質（ＡＧＥ）として公知の複合体を形成する。ＡＧＥの形成を促進する因子としては、（例えばアミロイドーシスにおける）タンパク質代謝回転の遅延、高いリジン含量を有する高分子の蓄積、および（例えば糖尿病における）高い血液グルコースレベルが挙げられた（Ｈｏｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２５７５２〜７６１、（１９９５））。ＡＧＥは、糖尿病および正常な老化に関連した合併症を含む種々の障害に関係している。
【０００４】
ＡＧＥは、微小血管構造の内皮細胞、単球およびマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞（ｍｅｓｅｎｇｉａｌ  ｃｅｌｌ）およびニューロン上の細胞表面レセプターとの特異的結合および可飽和結合を示す。終末糖化物質と結合するレセプター（ＲＡＧＥ）は、細胞表面分子の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ末端）ドメインは、３つの免疫グロブリン型領域を含み、１つのＶ（可変）型ドメインの後に２つのＣ型（定常）ドメインが続く（Ｎｅｅｐｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：１４９９８〜１５００４（１９９２））。１つの膜貫通スパニングドメインおよび短い極めて荷電したサイトゾルテイルが、この細胞外ドメインに続く。このＮ末端の細胞外ドメインは、ＲＡＧＥのタンパク質分解によって単離されて、ＶドメインおよびＣドメインから構成される可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）を産生し得る。
【０００５】
ＲＡＧＥは、大半の組織において発現され、そして特に、胚発生の間の皮質ニューロンにおいて見出される（Ｈｏｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２５７５２〜７６１（１９９５））。ＲＡＧＥのレベルの増大はまた、老化組織（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９（３）：４５７〜４６８（１９９７））、ならびに糖尿病性網膜、糖尿病性血管構造および糖尿病性腎臓（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１：１００２〜１００４（１９９５））において見出される。異なる組織および器官におけるＲＡＧＥの活性化は、多くの病態生理学的結果を導く。ＲＡＧＥは、以下を含む種々の状態に関係している。急性炎症および慢性炎症（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ  ９７：８８９〜９０１（１９９９））、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大（Ｗａｕｔｉｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：２３８〜２４３（１９９５））、腎障害（Ｔｅｉｌｌｅｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１１：１４８８〜１４９７（２０００））、アテローム性動脈硬化症（Ｖｌａｓｓａｒａら、Ｔｈｅ  Ｆｉｎｎｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ＤＵＯＤＥＣＩＭ、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２８：４１９〜４２６（１９９６））および網膜症（Ｈａｍｍｅｓら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４２：６０３〜６０７（１９９９）））。ＲＡＧＥはまた、アルツハイマー病（Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６））、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移（Ｔａｇｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：３５４〜３５７（２０００））に関係している。
【０００６】
ＡＧＥに加えて他の化合物がＲＡＧＥに結合し得、そしてＲＡＧＥを調節し得る。正常な発生において、ＲＡＧＥはアンホテリン（培養胚ニューロンにおける神経突起成長を媒介するポリペプチド）と相互作用する（Ｈｏｒｉら、１９９５）。ＲＡＧＥはまた、ＥＮ−ＲＡＧＥ（カルグラニュリンとの実質的類似性を有するタンパク質）と相互作用することが示されている（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ  ９７：８８９〜９０１（１９９９））。ＲＡＧＥはまた、βアミロイドと相互作用することが示されている（Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：５８９〜５９５（１９９７）；Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６）；Ｙａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９４：５２９６〜５３０１（１９９７））。
【０００７】
リガンド（例えばＡＧＥ、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイド、ＣＭＬ（Ｎε−カルボキシメチルリジン）およびアンホテリン）のＲＡＧＥへの結合は、種々の遺伝子の発現を変更することが示されている。例えば多くの細胞型において、ＲＡＧＥとそのリガンドとの間の相互作用は、酸化ストレスを生成し、これはそれによって遊離基感受性の転写因子であるＮＦ−κＢの活性化、およびＮＦ−κＢ調節遺伝子（例えばサイトカインであるＩＬ−１β、ＴＮＦ−αなど）の活性化をもたらす。さらに、いくつかの他の調節経路（例えばｐ２１ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２を伴う経路）が、ＡＧＥおよび他のリガンドのＲＡＧＥへの結合によって活性化されることが示されている。実際に、ＲＡＧＥ自身の転写は、少なくとも部分的にＮＦ−κＢによって調節される。従って、上昇的かつしばしば有害な悪循環が、リガンド結合によって開始される正のフィードバックループによって勢いづく。従って、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合の拮抗が、ＡＧＥ、およびＲＡＧＥに対する他のリガンドの過剰な濃度によって引き起こされる病態生理学的変化のダウンレギュレーションについての本発明者らの目的である。
【０００８】
従って、生理学的リガンドのＲＡＧＥレセプターへの結合を拮抗する化合物の開発についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、特定の置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。本発明の実施態様は、以下に表されるような式（Ｉ）の化合物、その調製方法、その化合物からなる薬学的組成物およびヒトまたは動物の障害の処置におけるその使用のための方法を提供する。本発明の化合物は、終末糖化物質に対するレセプター（ＲＡＧＥ）とそのリガンド（例えば終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン）との相互作用のモジュレーターとして有用である。この化合物は、種々の適用（ＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の処理、処置、制御および／または補助としての適用を含む）において有用である。このような疾患または疾患状態としては、急性炎症および慢性炎症、糖尿病末期の合併症の発生（例えば血管透過性の増大、腎障害、アテローム性動脈硬化症および網膜症）、アルツハイマー病の発生、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および腫瘍転移が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
第一の態様において、本発明は特定の置換ベンゾイミダゾール化合物を提供する。このような化合物は、以下により詳細に議論されるように、ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の調節、好ましくは阻害に有用である。
【００１１】
第二の態様において、本発明は以下の式（Ｉ）で表された化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【化１】
2010043097.tif 000002
【００１２】
（式中、ｍは０〜３の整数であり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１はアリールからなり、
Ｒ２は以下のいずれかからなり、
ａ）式−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９の化合基、
ｂ）式−ＯＲ９の化合基、
ｃ）式−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨＲ９または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）の化合基、
（ここでＲ９およびＲ１０は独立して以下のいずれかからなり、
１）−Ｈ；
２）−アリール；
３）以下のいずれかからなる化合基；
ａ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキルアリール
ｄ）
【化２】
2010043097.tif 000003
【００１３】
ｅ）−アリール：
ｆ）−Ｃ１〜６アルキル；あるいは
ｇ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
Ｒ３およびＲ４は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）Ｈ；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｐ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
ｑ）−Ｙ−アリール；
ｒ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｓ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４；または
ｔ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ１５；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化３】
2010043097.tif 000004
【００１４】
のいずれかからなり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、Ｒ１５は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、
Ｒ１３およびＲ１４は統合されて、Ｒ１３およびＲ１４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、そして／またはＲ１１およびＲ１２は独立して統合されてＲ１１およびＲ１２が結合される原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化４】
2010043097.tif 000005
【００１５】
のいずれかからなり、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｚ−アリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１；
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ２２；あるいは
（ここでＺおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化５】
2010043097.tif 000006
【００１６】
のいずれかからなり、
ここでＲ２０およびＲ２１は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ２０およびＲ２１は統合されてＲ２０およびＲ２１が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成し得、ここでｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化６】
2010043097.tif 000007
【００１７】
のいずれかからなり、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
好ましい実施態様において本発明は、以下の式（ＩＩ）によって示されるようにｍが０〜３の整数であることと、ｎが０であることと、Ｒ３が水素であることと、を特徴とする化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグからなる。
【化７】
2010043097.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒ１はアリール基からなり、
Ｒ２は式−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９の化合基からなり、
（ここでＲ９およびＲ１０は独立して以下のいずれかからなり、
１）−Ｈ；
２）−アリール；または
３）−Ｃ１〜６アルキルもしくは−Ｃ１〜６アルキルアリールのいずれかからなる化合基
Ｒ４は以下のいずれかからなり、
ａ）Ｈ；
ｂ）−アリール；
ｃ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；または
ｅ）−Ｃ１〜６アルコキシアリール；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して以下のいずれかからなり、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル；
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｐ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキル；
ｑ）−Ｙ−アリール；
ｒ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
ｓ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４；または
ｔ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｗ−Ｒ１５；あるいは
（ここでＹおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化８】
2010043097.tif 000009
【００１９】
のいずれかからなり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、Ｒ１５はアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
ｕ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、
Ｒ１３およびＲ１４は統合されてＲ１３およびＲ１４が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｏ−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−を有する環を形成し得、ここでｏおよびｐは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化９】
2010043097.tif 000010
【００２０】
のいずれかからなり、
そしてここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１〜４回置換基で置換され得、ここで該置換基または置換される用語は、以下のいずれかからなる化合基をいい、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｚ−アリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６アルキルアリール；
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＲ２０Ｒ２１；および
−Ｚ−Ｃ１〜６−アルキル−Ｗ−Ｒ２２；あるいは
（ここでＺおよびＷは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０】
2010043097.tif 000011
【００２１】
のいずれかからなり、
ここでＲ２０およびＲ２１は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなり、そして、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は独立してアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシアリールのいずれかからなる。）
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシル、そして、
Ｒ２０およびＲ２１は統合されてＲ２０およびＲ２１が結合される窒素原子に結合した式−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成し得、ここでｑおよびｒは独立して１、２、３または４であり、Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化１１】
2010043097.tif 000012
【００２２】
のいずれかからなり、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は独立して水素、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアリールのいずれかからなる。）
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物において、示される種々の官能基は、ハイフンを有する官能基において結合点を有することが理解されるべきである。換言すれば、−Ｃ１〜６アルキルアリールの場合において、結合点は、アルキル基であることが理解されるべきであり、例えばベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルアリールのような化合基の場合において、この結合点はカルボニル炭素である。
【００２３】
上記の式（Ｉ）において、下付き文字のｍおよびｎは、３つまでのメチレン結合の存在を示す。換言すれば、ｍが３である場合、Ｒ１基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−結合を介して結合される。ｍが０である場合、Ｒ１基は直接結合される（すなわち共有結合を介して）。
【００２４】
また、上記の式（Ｉ）によって示される化合物の個々の鏡像異性体、ならびにその任意の完全なラセミ混合物または部分的なラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１つ以上の立体中心が逆転されるそのジアステレオ異性体との混合物として、上記の式によって表される化合物の個々の鏡像異性体を含む。
【００２５】
その高い生物学的活性について好ましい本発明の化合物を、以下の表１において名称によって列挙する。
【表１】
2010043097.tif 000013
2010043097.tif 000014
2010043097.tif 000015
2010043097.tif 000016
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物からなる。
【００２７】
一実施態様において、この薬学的組成物は、経口投薬単体または非経口投薬単体の形態にある。好ましくは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与される。より好ましくは、この化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与される。なおより好ましくは、この化合物は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与される。
【００２８】
一実施態様において、この薬学的組成物は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療因子をさらに含んでなる。
【００２９】
別の態様において、本発明は、ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法からなり、この方法は、その阻害を必要とする被験体に少なくとも１つの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与するステップからなる。
【００３０】
一実施態様において、このリガンドは、終末糖化物質（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラニュリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリンから選択される。
【００３１】
なお別の態様において、本発明は、急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を処置するための方法からなり、この方法は、この処置を必要とする被験体に治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与するステップからなる。
【００３２】
なお別の態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置を必要とするヒトに治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなるＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置のための方法からなり、ここで治療有効量がＲＡＧＥレセプターに対するリガンドの結合を少なくとも部分的に阻害するに十分な化合物からなる。
【００３３】
一実施態様において、この方法は、この疾患の予防および／または処置を必要とする被験体に少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療因子を投与するステップを含む。好ましくは、この治療因子は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される。
【００３４】
また好ましくは、このＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患は、急性炎症および／または慢性炎症、異常な血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる。
【００３５】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキル」の例としては、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチルおよびイソプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３６】
本明細書中において使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合した指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をいう。本明細書中において使用される場合の「アルコキシ」の例としては、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソブトキシおよびイソプロポキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
本明細書中において使用される場合、用語「アリール」は、５員〜７員の芳香族環、または必要に応じて置換されるベンゼン環系（必要に応じて１つ以上の窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を含む）をいい、ここでＮ−酸化物ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容される置換である。このような環は、１つ以上の５員〜７員の芳香族環（必要に応じて１つ以上の窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子を含む）に縮合され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、フェナントリル、１−アントラセニル、ピリジル、フリル、フラニル、チオフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾインドリル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これに関して、特に好ましいアリール基としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、ならびにｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシおよびフェノキシによって必要に応じて置換される類似の環系が挙げられる。
【００３８】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキレン」は、指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３９】
本明細書中において使用される場合、用語「アルケニレン」は、指定の炭素原子数および１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルケニレン」の例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書中において使用される場合、用語「アルキニレン」は、指定の炭素原子数および１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素遊離基をいう。本明細書中において使用される場合の「アルキニレン」の例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書中において使用される場合、用語「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象が生じるかもしれないしまた生じないかもしれないことを意味し、そして生じる事象および生じない事象の両方を含む。
【００４２】
本明細書中において使用される場合、用語「置換される」は、指定の置換基（単数または複数）での置換をいい、別段の通知がない限り複数の程度の置換が容認される。
【００４３】
本明細書中において使用される場合、化学構造用語「含む」または「含んでいる」は、１つ以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮまたはＮ−アルキル（例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などを含む。）のいずれかにおいて上記で規定される置換基に沿った任意の位置でのインライン置換をいう。
【００４４】
本明細書中において使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明においては式（Ｉ）の化合物）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体である。本発明の目的についてのこのような溶媒は、この溶質の生物学的活性を妨げないかもしれない。溶媒は、例えば水、エタノールまたは酢酸であり得る。
【００４５】
本明細書中において使用される場合、用語「生物的に加水分解可能なエステル」は、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、インビボでこの物質に有利な性質（例えば作用の持続、作用の開始など）を得るか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によってインビボで生物学的に活性な素に容易に転換されるかのいずれかの薬物物質（本発明においては式（Ｉ）の化合物）のエステルである。この利点は、例えば生物的に加水分解可能なエステルが、消化管から経口によって吸収され、そして血漿において（Ｉ）に変換されることである。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、そして例えば低級アルキルエステル（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステルおよびコリンエステルが挙げられる。
【００４６】
本明細書中において使用される場合、用語「生物的に加水分解可能なアミド」は、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、インビボでこの物質に有利な性質（例えば作用の持続、作用の開始など）を得るか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、被験体によってインビボで生物学的に活性な素に容易に転換されるかのいずれかの薬物物質（本発明においては一般式（Ｉ）の化合物）のアミドである。この利点は、例えば生物的に加水分解可能なアミドが、消化管から経口によって吸収され、そして血漿において（Ｉ）に変換されることである。このようなものの多くの例が当該分野で公知であり、そして例えば低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【００４７】
本明細書中において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生物的に加水分解可能なアミドおよび生物的に加水分解可能なエステルを含み、そしてまたａ）このようなプロドラッグにおいて生物的に加水分解可能な官能基が式（Ｉ）の化合物に包含される化合物（例えばＲ２におけるカルボキシル基およびＲ４におけるアミンによって形成されるラクタム）、ならびにｂ）所定の官能基において生物学的に酸化または還元されて、式（Ｉ）の薬物物質を生じ得る化合物を包含する。これらの官能基の例としては、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
用語「薬理学的に有効な量」は、研究者または臨床家によって追求されている組織、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する薬物または薬学的因子の量を意味するべきである。この量は、治療有効量であり得る。
【００４９】
用語「アルキル」または「アリール」あるいはこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつも（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）、これらは「アルキル」および「アリール」について上記で得られるこれらの限定を含むように解釈されるべきである。アルキル置換基は、１以上の程度の不飽和を有する置換基と機能的に等価であるように認識されるべきである。指定の炭素原子数（例えばＣ１〜６）は、独立して、アルキル部分における炭素原子数をいうか、または用語「アルキル」がその接頭語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分をいうべきである。同様に、用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」および「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、それぞれ２〜８の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基、または２〜８の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する基をいう。
【００５０】
本明細書中において使用される場合、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏをいうべきである。
【００５１】
本明細書中において使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むべきである。
【００５２】
本明細書中において使用される場合、用語「メルカプト」は、置換基−ＳＨをいうべきである。
【００５３】
本明細書中において使用される場合、用語「カルボキシ」は、置換基−ＣＯＯＨをいうべきである。
【００５４】
本明細書中において使用される場合、用語「シアノ」は、置換基−ＣＮをいうべきである。
【００５５】
本明細書中において使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２をいうべきである。
【００５６】
本明細書中において使用される場合、用語「カルバモイル」は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいうべきである。
【００５７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に加えて、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成のための方法を提供する。
【００５８】
例えば、アルデヒド（１）は、摂氏２５〜１００度の温度で、溶媒（例えばエタノール）においてフェニレンジアミン化合物（２）と縮合されて、生成物ベンゾイミダゾール（３）を獲得し得、ここでこの中間体付加物は、自発的酸化を受ける（スキーム１）。
【００５９】
（スキーム１）
【化１２】
2010043097.tif 000017
【００６０】
別の実施態様において、このアルデヒド（１）（スキーム２）は、溶媒（例えばＴＨＦ）における塩基（例えばＮＭＭ）の存在下でのクロロギ酸イソブチルとの酸（４）の処理、その後のＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンとの処理によって合成されて、中間体Ｏ，Ｎ−ジメチルアミドを形成し得る。このアミドは単離され、そして０℃でＴＨＦまたはエーテルにおいてＬＡＨと処理されて、アルデヒド（１）得うる。あるいはこのアルデヒド（１）は、溶媒（例えばＴＨＦ）における塩基（例えばＮＭＭ）の存在下でのクロロギ酸イソブチルとの酸（４）の処理、その後の水素化ホウ素ナトリウムとの処理によって合成されて、中間体として第一級アルコールを得うる。このアルコールは、試薬（例えばＤＭＳＯ／塩化オキサリル）と酸化され、その後−７８℃〜０℃でＤＣＭにおいてトリエチルアミンと処理されて、アルデヒド（１）を得る。あるいはこのアルコール中間体は、０℃〜２５℃の温度で、ＤＣＭにおいて二クロム酸ピリジニウムとの処理によって酸化されて、アルデヒド（１）を得うる。
【００６１】
（スキーム２）
【化１３】
2010043097.tif 000018
【００６２】
スキーム３は、置換アリーレンジアミンの合成を記載する。
【００６３】
（スキーム３）
【化１４】
2010043097.tif 000019
【００６４】
従って一実施態様において、オルト−フルオロニトロフェノール（例えば（５））は、溶媒（例えばＤＭＦまたはアセトニトリル）において、塩基としてアルカリ金属炭酸塩の存在下で、ハロゲン化アルキルまたは他のアルキル化剤、Ｒ２８−ＬＧ１とアルキル化され得る。ＬＧ１は、脱離基（例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホナートなど）を表し得る。この変換において、Ｒ２８は、アルキル、またはＬＧ１を保有する炭素で求核置換を受け得る基である。この中間体は、０℃〜１００℃の温度で、溶媒（例えばＴＨＦ）において第三級アミン塩基の存在下でアミンＲ４−ＮＨ２と処理されて、（６）を得うる。（６）におけるニトロ基の還元は、２５℃〜１００℃の温度での中性または酸性のエタノールにおける塩化第一スズとの（６）の処理によって果たされて、アニリン（７）を得うる。あるいは（６）は、２５℃〜８０℃の温度で、溶媒（例えばエタノール）における木炭に対する貴金属触媒（例えばパラジウム）との（６）の処理、および水素供給源（例えば気体水素またはギ酸アンモニウム）との（６）の処理によって還元されて、（７）を得うる。この芳香族ジフルオロニトロ化合物（８）は、類似の様式で利用され得、（８）の場合においては、１つのフルオロが、ニトロ基に対してオルトである。１当量のアミンＲ４−ＮＨ２との（８）の処理は、このオルトフッ素の選択的置換を得る。この中間体における第二のフッ素は、アルコールＲ２８−ＯＨによって置換されて、（９）を得うる。この場合において、Ｒ２８はアルキルまたはアリールであり得る。上記のように塩化第一スズを用いた（９）におけるニトロ基の還元は、（７）を提供する。
【００６５】
スキーム４は、フェニルエーテル（１１）の合成を記載する。
【００６６】
（スキーム４）
【化１５】
2010043097.tif 000020
【００６７】
従って一実施態様において、フェノール（１０）は、−７０℃〜２５℃の温度で溶媒（例えばＴＨＦ）において、アルコールＲ２９−ＯＨ、トリフェニルホスフィンまたは他の適切なホスフィン試薬、およびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）と処理されて、（１１）を得うる。Ｒ２９は、アルキル基（好ましくは事実上第一級または第二級）である。あるいは（１０）は、２５℃〜１００℃の温度で、溶媒（例えばＤＭＦ、アセトンまたはアセトニトリル）においてアルカリ金属炭酸塩または他の適切な塩基の存在下でＲ２９−ＬＧ１と処理されて、（１１）を提供し得る。
【００６８】
本発明の方法において使用される一般的手順を以下に記載する。
【００６９】
（一般的実験）
ＬＣ−ＭＳデータを、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０×４．６ｍｍカラムを用いて、２４８７二重波長検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラー上での勾配溶出およびＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを用いて獲得する。２５％  Ｂ（９７．５％  アセトニトリル、２．５％  水、０．０５％  ＴＦＡ）および７５％  Ａ（９７．５％  水、２．５％  アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）から１００％  Ｂの３分間勾配を流す。ＭＳは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ器械である。すべてのデータを、別段の通知がない限りポジティブモードで獲得する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、Ｖａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ分光計上で獲得する。
【００７０】
本実施例において使用される略語は以下の通りである。
【００７１】
ＡＰＣＩ＝気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素（ｄｉｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｕｒｅａ）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝固相酵素免疫検定法
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖類
Ｍ＝モル
ｍ／ｚ＝質量対電荷の比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝正常
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｐ．ｏ．＝経口で
ＰＢＳ＝リン酸緩衝化生理食塩水溶液
ＰＭＡ＝酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ＝百万分率
ｐｓｉ＝１平方インチ当たりのポンド数
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下の
ＳＰＡ＝シンチレーション近接アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ＝保持時間
従って一実施態様において、以下の化合物が、本明細書中に記載されるスキームに従って合成された。
【００７２】
（一般的手順）
（一般的手順Ｉ：置換アルデヒドの合成）
ステップＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５〜１Ｍ）における置換酸の溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＮＭＭ（１〜２当量）およびクロロギ酸イソブチル（１〜２当量）で処理する。この得られる反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、そして固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１〜２当量）で処理する。次いでこの反応混合物を室温まで徐々に温め、そして撹拌をさらに４５分間継続する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。次いでこの溶液を乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、粗製アミドを得る。
【００７３】
ステップＢ：この粗製アミドをジエチルエーテル（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そして−２０℃まで冷却する。ＴＨＦ（０．５〜１当量）における水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、この反応混合物に徐々に添加し、そして撹拌を−２０℃で０．５〜１時間継続する。次いでメタノール（１ｍＬ）を−２０℃でこの反応混合物に添加する。この反応混合物を０℃まで温め、そして１０％  重硫酸カリウム水溶液で処理する。この得られる混合物を分液漏斗に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。この有機層を、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄する。次いでこの抽出物を乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、粗製アルデヒドを得る。
【００７４】
（一般的手順ＩＩ：ヒドロキシ置換されるフェニレンジアミンの合成）
ステップＡ：２−芳香族フルオロニトロ化合物を、ＴＨＦ（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そして第一級アミン（１〜２当量）で処理し、そして６時間還流する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃに再溶解する。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄する。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、アミンを得る。
【００７５】
ステップＢ：上記のように得られる２−芳香族アルキルアミノニトロ化合物をエタノール（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）水和物（２〜１０当量）で処理する。次いでこの中身を一晩還流する。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨが７〜８になるまで撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。形成される沈殿物を濾過で除き、そしてこの濾液をおよそ３分の１量に濃縮し、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。真空中での溶媒除去はアニリンを得る。
【００７６】
（一般的手順ＩＩＩ：アルコキシ置換されるフェニレンジアミンの合成）
ステップＡ：２−フルオロ−４−芳香族ヒドロキシニトロ化合物をＤＭＦ（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そしてハロゲン化アルキルまたはメタンスルホナート（１．２〜１．５当量）およびＫ２ＣＯ３またはＣＳ２ＣＯ３（２当量）で処理し、そして６〜１２時間、７０〜９０℃で加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈して相同混合物を得る。この溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機化合物を水およびブラインで洗浄する。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、４−芳香族アルコキシニトロ化合物を得る。
【００７７】
ステップＢ：上記のように得られる４−芳香族アルコキシニトロ化合物をＴＨＦ（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そして室温で第一級アミン（１〜２当量）で処理する。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃに再溶解する。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄する。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、ニトロアミンを得る。
【００７８】
ステップＣ：このニトロアミン化合物をエタノール（０．０５〜１Ｍ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ／ミリモル）とともに添加する。この反応混合物を１気圧の圧力下、室温で水素化する。セライトパッドを通じてこの中身を濾過し、そしてこの溶媒を真空中で除去して、ジアミンを得る。
【００７９】
あるいはこのニトロアミン化合物を、一般的手順ＩＩ（ステップＢ）において記載されるように、塩化スズ（ＩＩ）を用いて還元する。
【００８０】
（一般的手順ＩＶ：２−置換されるベンゾイミダゾールの合成）
オルト−フェニレンジアミン化合物およびアルデヒド化合物（各々およそ等モル量）をエタノール（０．０５〜２Ｍ）において混合し、そしてこの溶液を一晩還流する。次いでこの中身を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮する。得られる残渣を、５％のメタノール／クロロホルムを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のベンゾイミダゾール生成物を得る。
【００８１】
（一般的手順Ｖ：フェノールのアルキル化）
フェノールを乾燥ＴＨＦ（０．０５〜１Ｍ）において撹拌し、そしてアルコール（１〜２当量）およびトリフェニルホスフィン（１〜２当量）で処理する。この混合物を０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）（１〜２当量）で処理する。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。この有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキル化フェノールを得る。
【００８２】
（実施例１）
【化１６】
2010043097.tif 000021
【００８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＢＯＣ−Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（５５７ｍｇ）の溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３ｍＬ）で処理した。この得られる反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、そして固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ）で処理した。次いでこの反応混合物を室温まで徐々に温め、そして撹拌をさらに４５分間継続する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いでこの溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そしてこの溶媒を真空中で除去して、粗製アミド（７６０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップについて使用した。
【００８４】
上記からの粗製アミドをジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、そして−２０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）における水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を、この反応混合物に徐々に添加し、そして撹拌を−２０℃で４５分間継続した。次いでメタノール（１ｍＬ）を−２０℃でこの反応混合物に添加した。この反応混合物を０℃まで温め、そして１０％  重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。この得られる混合物を分液漏斗に注ぎ、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして層を分離した。この有機層を、０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いでこの抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そしてこの溶媒を真空中で除去して、粗製アルデヒド（５２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【００８５】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（８００ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてｎ−ブチルアミン（１ｍＬ）とともに添加し、そして６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。この残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再溶解し、そして分液漏斗に取った。この中身を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いでこの抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そしてこの溶媒を真空中で除去して、粗製アミン（９５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【００８６】
上記のように得られる３−ｎ−ブチルアミノ−４−ニトロフェノール（４５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）水和物（３ｇ）で処理した。次いでこの中身を一晩還流した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの反応混合物のｐＨが７〜８になるまで撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。形成される沈殿物を濾過で除き、そしてこの濾液を本来の量のおよそ３分の１に濃縮し、そして酢酸エチル（２０）で希釈し、そして層を分離した。この有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過および真空中での溶媒除去は粗製アニリン（３００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【００８７】
２６０ｍｇのジアミノフェノールおよびＢＯＣ−Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシンから上記で得られる３５５ｍｇのアミノアルデヒドをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を一晩還流した。次いでこの中身を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルのカラムに通し、そして５％のメタノール／クロロホルムで溶出して、２４０ｍｇの所望のベンゾイミダゾール生成物を得た。
【００８８】
上記で形成される１７０ｍｇのベンゾイミダゾール生成物を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして３−ジエチルアミノ−１−プロパノール（１５０μＬ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）とともに添加した。この中身を０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２００μＬ）とともに添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、そして層を分離した。この水層を酢酸エチル（５ｍＬ）でさらに抽出した。この有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この得られる粗生成物を、溶離剤としてトリエチルアミン／メタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２：４０：４０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇの実施例１による化合物を得た。ＬＣ：Ｔγ  １．８４分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２９．４（Ｍ＋１）。
【００８９】
（実施例２）
【化１７】
2010043097.tif 000022
【００９０】
４０ｍｇの実施例１による化合物を、ジオキサン（１ｍＬ）における４ＭのＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、淡黄色の固体（３０ｍｇ）としてアミン塩（実施例２による化合物）を得た。ＬＣ：Ｔγ  １．６５分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
（実施例３）
【化１８】
2010043097.tif 000023
【００９２】
ＭｓＣｌ（６．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）において３−ジエチルアミノ−１−プロパノール（６．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下によって添加し、そしてこの混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。真空中での溶媒の除去後、一般的手順ＩＩＩ（ステップＡ）に従って、この固体残渣を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）において４−クロロ−３−ニトロフェノール（５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）と混合した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、２−クロロ−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（１．３ｇ）を得た。
【００９３】
上記のように得られるアルコキシニトロ化合物（１ｍｍｏｌ）を、密閉チューブにおいてｎ−ブチルアミン（２ｍＬ）および塩化銅（Ｉ）（１ｍｍｏｌ）とともに添加し、そして８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして＊Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中での溶媒の除去は、生成物、２−ｎ−ブチルアミノ−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（３００ｍｇ）を得、これを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【００９４】
上記のように得られるニトロアミン（０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−ｎ−ブチルアミノ−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（２００ｍｇ）を得た。
【００９５】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシンの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（実施例１に記載されるように）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．１５分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
（実施例４）
【化１９】
2010043097.tif 000024
【００９７】
４０ｍｇの実施例３を、ジオキサン（１ｍＬ）における４ＭのＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、塩酸塩（３０ｍｇ）としてアミン、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールを得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．０２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
（実施例５）
【化２０】
2010043097.tif 000025
【００９９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）において３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２ｍｍｏｌ）および３−ジエチルアミノ−１−プロパノールのメタンスルホナート（２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（４ｍｍｏｌ）とともに添加し、そして一般的手順ＩＩＩ（ステップＡ）に従って加熱した。この生成物、２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製後に得た（４７０ｍｇ）。
【０１００】
上記のように得られるニトロ化合物（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、そして炭酸アンモニウム（５００ｍｇ）とともに添加した。次いでこの反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）。次いでこの合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中での溶媒の除去は、２−ニトロ−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（３００ｍｇ）を生じ、これを任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１０１】
上記のように得られるニトロアニリン（０．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−アミノ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（２００ｍｇ）を得た。
【０１０２】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｄ−（Ｏ−ベンジル）チロシンの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（実施例１に記載されるように）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  １．９１分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
（実施例６）
【化２１】
2010043097.tif 000026
【０１０４】
３０ｍｇの実施例３を、ジオキサン（１ｍＬ）における４ＭのＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、塩酸塩（２０ｍｇ）として２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールを得た。ＬＣ：Ｔγ  １．８０分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
（実施例７）
【化２２】
2010043097.tif 000027
【０１０６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）におけるＢｏｃ−３−Ｔｙｒ−ＯＨ（４．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１０ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２０ミリモル）で処理し、そして室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そしてこの中身を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、淡黄色の油を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そして一晩撹拌した。反応の完了後、エーテル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、そして激しく撹拌した。エーテル層を捨て、そして水層をクエン酸の添加によって酸性にし、この生成物をエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空中での溶媒の除去は、白色固体として生成物、Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）−３−Ｔｙｒ−ＯＨ（１．６ｇ）を生じた。
【０１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−（Ｏ−ベンジル）−３−Ｔｙｒ−ＯＨ（６００ｍｇ）の溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３ｍＬ）で処理した。この得られる反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、そして固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ）で処理した。この手順の残りは、実施例１に記載される通りであった。得られる粗製アミド（７３０ｍｇ）を、さらに精製せずに次のステップについて使用した。
【０１０８】
ジエチルエーテル（５ｍＬ）における上記からの粗製アミドを、実施例１に記載される手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）における水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を用いて対応するアルデヒドに転換した。この粗製アルデヒド（５００ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０１０９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンの溶液（２ｍｍｏｌ；実施例５に記載される調製）を、室温でｎ−ブチルアミン（２．４当量）で処理した。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、生成物、２−ｎ−ブチルアミノ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（５８０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１１０】
上記のように得られるニトロアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−ｎ−ブチルアミノ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（２６０ｍｇ）を得た。
【０１１１】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−（Ｏ−ベンジル）−３−Ｔｙｒ−ＯＨの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（以前に記載される）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．１２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（実施例８）
【化２３】
2010043097.tif 000028
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−（ＯＥｔ）−Ｔｙｒ−ＯＨ（２ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３ｍＬ）で処理した。この得られる反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、そして固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ）で処理した。この手順の残りは、実施例１に記載される通りであった。得られる粗製アミド（７００ｍｇ）を、さらに精製せずに次のステップについて使用した。
【０１１４】
ジエチルエーテル（５ｍＬ）における上記からの粗製アミドを、実施例１に記載される手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）における水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を用いて対応するアルデヒドに転換した。この粗製アルデヒド（５００ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０１１５】
上記のように形成されるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）および２−ｎ−ブチルアミノ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（０．５ｍｍｏｌ：実施例７により合成された化合物）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−エトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  １．９８分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
（実施例９）
【化２４】
2010043097.tif 000029
【０１１７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ（２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ）とともに添加し、そして室温で撹拌した。反応の完了後、４−クロロフェネチルアルコール（２．２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、その後トリフェニルホスフィン（２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．４ｍｍｏｌ）を添加した。このワークアップは、一般的手順Ｖに記載される通りであった。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｏ−４−クロロフェネチル）−Ｔｙｒ−ＯＢｎ（８００ｍｇ）を得た。
【０１１８】
上記で形成されるベンジルエステル（１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、そして５％  Ｐｄ／Ｃで処理した。この反応混合物を１ａｔｍで１０〜２０分間水素化する。形成される生成物、Ｂｏｃ−Ｄ−（Ｏ−４−クロロフェネチル）−Ｔｙｒ−ＯＨ（３６０ｍｇ）を、任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−Ｄ−（Ｏ−４−クロロフェネチル）−Ｔｙｒ−ＯＨ（１ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３ｍＬ）で処理した。この得られる反応混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、そして固体Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ）で処理した。この手順の残りは、実施例１に記載される通りであった。得られる粗製アミド（４００ｍｇ）を、さらに精製せずに次のステップについて使用した。
【０１２０】
ジエチルエーテル（５ｍＬ）における上記からの粗製アミドを、実施例１に記載される手順に従って、ＴＨＦ（４ｍＬ）における水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液を用いて対応するアルデヒドに転換した。この粗製アルデヒド（３００ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０１２１】
上記のように形成されるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）および２−ｎ−ブチルアミノ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（０．５ｍｍｏｌ；実施例７に記載される合成）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−（４−クロロ）フェネトキシ）フェニル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．２４分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
（実施例１０）
【化２５】
2010043097.tif 000030
【０１２３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンの溶液（２ｍｍｏｌ：実施例５に記載される調製）を、室温で３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、生成物、２−（３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（６２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１２４】
上記のように得られるニトロアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−（３−ジエチルアミノ−１−プロピルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（３００ｍｇ）を得た。
【０１２５】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−（Ｏ−ベンジル）−Ｔｙｒ−ＯＨの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（以前に記載される）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  １．９０分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
（実施例１１）
【化２６】
2010043097.tif 000031
【０１２７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンの溶液（２ｍｍｏｌ；実施例５に記載される調製）を、室温でエチルアミン（４ｍｍｏｌ）で処理した。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、生成物、２−（エチルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（５２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１２８】
上記のように得られるニトロアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−（エチルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（２４０ｍｇ）を得た。
【０１２９】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−（Ｏ−ベンジル）−Ｔｙｒ−ＯＨの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（以前に記載される）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−エチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１４０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．０１分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１２）
【化２７】
2010043097.tif 000032
【０１３１】
５０ｍｇの実施例１０を、ジオキサン（１ｍＬ）における４ＭのＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、塩酸塩（３５ｍｇ）として２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールを得た。ＬＣ：Ｔγ  ０．８５分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（実施例１３）
【化２８】
2010043097.tif 000033
【０１３３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンの溶液（２ｍｍｏｌ；実施例５に記載される調製）を、室温でベンジルアミン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、生成物、２−（ベンジルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（６２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１３４】
上記のように得られるニトロアミン（１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化スズ（ＩＩ）水和物（５ｍｍｏｌ）で処理した。次いでこの中身を、一般的手順ＩＩ（ステップＢ）に従って一晩還流した。この粗製アニリン（２８０ｍｇ）を、任意の精製を伴わずにさらなる変換について使用した。
【０１３５】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−（Ｏ−ベンジル）−Ｔｙｒ−ＯＨの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（以前に記載される）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．０４分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
（実施例１４）
【化２９】
2010043097.tif 000034
【０１３７】
４５ｍｇの実施例１３を、ジオキサン（１ｍＬ）における４ＭのＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、塩酸塩（３０ｍｇ）として２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールを得た。ＬＣ：Ｔγ  １．９７分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例１５）
【化３０】
2010043097.tif 000035
【０１３９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）における２−フルオロ−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼンの溶液（２ｍｍｏｌ：実施例５に記載される調製）を、室温でプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）で処理した。反応の完了後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。次いでこの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、生成物、２−（プロピルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ニトロベンゼン（５４０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにさらなる変換について使用した。
【０１４０】
上記のように得られるニトロアミン（１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）とともに添加した。この反応混合物を、一般的手順ＩＩＩ（ステップＣ）におけるように水素化して、生成物、２−（プロピルアミノ）−４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）アニリン（２７０ｍｇ）を得た。
【０１４１】
上記のように形成されるジアミン（０．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−（Ｏ−ベンジル）−Ｔｙｒ−ＯＨの還元から得られるアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（以前に記載される）の混合物を、一般的手順ＩＶに従って使用して、生成物、２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ）を得た。ＬＣ：Ｔγ  ２．１分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
（実施例１６）
【化３１】
2010043097.tif 000036
【０１４３】
４５ｍｇの実施例１５を、ジオキサン（１ｍＬ）における４Ｍ  ＨＣｌにおいて一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、そして得られる残渣をエーテルとともに粉砕し、そして撹拌した。エーテルをデカントで除き、そしてこのエーテル洗浄を２回以上繰り返した。次いでこの生成物を真空下で乾燥させて、塩酸塩（３５ｍｇ）として２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールを得た。ＬＣ：Ｔγ  １．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
（生物学的アッセイ）
以下のアッセイ方法は、式（Ｉ）の化合物を同定するために利用され、この化合物は、ＲＡＧＥとの結合に有効であり、従ってＲＡＧＥのモジュレーター、好ましくはアンタゴニストとして有用である。この方法はまた、この日に出願された同時係属中の米国出願番号第０９／７９９，１５２号（代理人名簿ＴＴＰ２０００−０２）に記載され、そして主張される。
【０１４５】
（一般的アッセイ手順）
１００ｍＭ  重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．８）におけるＳ１００ｂ、βアミロイドおよびＣＭＬ（１ウェル当たり５００ｎｇ／１００μＬ）を、ＮＵＮＣ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ平底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル上にロードする。このプレートを４℃で一晩インキュベートする。このウェルを吸引し、そして３７℃で２時間、１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む５０ｍＭのイミダゾール緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）（１ｍＭ  ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２を含む）（１ウェル当たり３００μＬ）で処理する。このウェルを吸引し、そして１５５ｍＭのＮａＣｌのｐＨ７．２緩衝化生理食塩水で３回（１ウェル当たり４００μＬ）洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。
【０１４６】
試験化合物を、ナノピュア（ｎａｎｏｐｕｒｅ）水（濃度：１０〜１００μＭ）に溶解する。ＤＭＳＯを共溶媒として使用し得る。２％のＤＭＳＯにおける２５μＬの試験化合物溶液を、７５μＬのｓＲＡＧＥ（４．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ  ＦＡＣ）とともに各々のウェルに添加し、そしてサンプルを３７℃で１時間インキュベートする。このウェルを１５５ｍＭのＮａＣｌのｐＨ７．２緩衝化生理食塩水で３回洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。
【０１４７】
非放射性結合を、０．２％のウシ血清アルブミンおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を含む５ｍＬの５０ｍＭのイミダゾール緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．２）に以下を添加することによって行う。
【０１４８】
１０μＬのビオチン化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ（８．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ＦＡＣ）
１０μＬのアルカリホスファターゼストレプトアビジン（３×１０−３ｍｇ／ｍＬのＦＡＣ）
１０μＬのｓＲＡＧＥに対するポリクローナル抗体（ＦＡＣ  ６．０×１０−３ｍｇ／ｍＬ）。
【０１４９】
この混合物を３７℃で３０分間インキュベートする。１００μＬの複合体を各々のウェルに添加し、そしてインキュベーションを室温で１時間行う。ウェルを洗浄緩衝液で３回洗浄し、そして各々の洗浄の間に１０秒間浸す。１Ｍのジエタノールアミン（ＨＣｌでｐＨを９．８に調整する）における１００μＬの１ｍｇ／ｍＬ（ｐＮＰＰ）を添加する。色を室温で１〜２時間、暗所で顕色する。この反応を、１０μＬの停止溶液（５０％  エタノールにおける０．５ＮのＮａＯＨ）で停止し、そして吸光度を４０５ｎｍにおいてマイクロプレートリーダーで分光光度計によって測定する。
【０１５０】
以下の式１の化合物を、上記のアッセイ方法に従って試験した。
【０１５１】
ＥＬＩＳＡアッセイのＩＣ５０（μＭ）は、５０％のシグナルが阻害されている化合物の濃度を表した。
【表２】
2010043097.tif 000037
【表３】
2010043097.tif 000038
【０１５２】
本発明は、本発明のＲＡＧＥ調節化合物からなる薬学的組成物をさらに提供する。用語「薬学的組成物」は、本明細書中で使用されて、哺乳動物宿主に、例えば経口、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸によって、従来の無毒性キャリア、希釈剤、アジュバント、ビヒクルなどを含む単位投薬処方において投与され得る組成物を意味する。本明細書中で使用されるような用語「非経口」は、皮下注入、静脈内注入、筋肉内注入、槽内注入または注入技術によるものを含む。
【０１５３】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは分散可能顆粒、乳剤、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口使用に適切な形態にあり得る。経口使用について意図される組成物は、任意の公知の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口に合う製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１つ以上の因子を含み得る。錠剤は、無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含み得、これは錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。この錠剤はコーティングされないかもしれないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質（例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル）が利用され得る。これらはまた、本明細書中において参考として援用される米国特許第４，３５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコーティングされて、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成し得る。
【０１５４】
経口使用のための処方物はまた、ハードゼラチンカプセル（ここでこの活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）あるいはソフトゼラチンカプセル（ここでこの活性成分は、水または油媒体（例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合される）として得られ得る。
【０１５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性化合物を含み得る。このような賦形剤は、懸濁剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、あるいはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート）、またはエチレンオキシドの脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。この水性懸濁液はまた、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリン）を含み得る。
【０１５６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）あるいは鉱油（例えば流動パラフィン）に懸濁することによって処方され得る。この油性懸濁液は、濃化剤（例えばみつろう、ハードパラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上記で示されるような甘味剤および香味剤は、口に合う経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）の添加によって保存され得る。
【０１５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散可能粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合して活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記ですでに述べられるものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば甘味剤、香味剤および着色剤）がまた存在し得る。
【０１５８】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油形乳剤の形態にあり得る。この油相は、植物油（例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）、あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、およびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、ならびに上記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。この乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含み得る。
【０１５９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。この薬学的組成物は、滅菌注入可能な水性または油性懸濁液の形態にあり得る。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って処方され得る。この滅菌注入可能製剤はまた、無毒の非経口許容の希釈剤または溶媒における滅菌注入可能溶液または懸濁液（例えば１，３−ブタンジオールにおける溶液として）であり得る。利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として簡便に利用される。この目的について、任意の口当たりのよい不揮発性油が、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを用いて利用され得る。さらに、脂肪酸（例えばオレイン酸）は、注入可能物質の調製における使用を提供する。
【０１６０】
この組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与についての坐剤の形態にあり得る。これらの組成物は、薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得、この賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出する。このような物質としては、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６１】
局所使用について、本発明の化合物を含む懸濁液のクリーム、軟膏、ゼリー、溶液などが意図される。この適用の目的について、局所適用は、口内洗浄剤および含嗽剤を含むべきである。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１６３】
また、本発明によって本発明のプロドラッグが提供される。
【０１６４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩（ここで塩基性基または酸性基がこの構造中に存在する）がまた、本発明の範囲内に含められる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の無毒性塩をいい、これは一般的に遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって調製されるか、あるいは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって調製される。代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシラート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン（Ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩（Ｍｕｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。酸性置換基（例えば−ＣＯＯＨ）が存在する場合、投薬形態としての使用について、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが形成され得る。塩基性基（例えばアミノまたは塩基性のヘテロアリール遊離基（例えばピリジル））が存在する場合、酸性塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩（ｏｘｌａｔｅ）、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩など）が形成され得、そしてＪｏｕｒｎａｌ  
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）、１〜１９頁に列挙される薬学的に受容可能な塩に関連した酸を含む。
【０１６５】
薬学的に受容可能ではない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり得、そしてこれらは本発明のさらなる態様を形成する。
【０１６６】
さらに、本発明の化合物のいくつかが、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物はまた、本発明の範囲内に包含される。
【０１６７】
従ってさらなる実施態様において、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物が提供される。
【０１６８】
本発明の化合物は、１つの内因性リガンドに結合するＲＡＧＥのモジュレーター、すなわちβアミロイド−ＲＡＧＥ相互作用の選択的モジュレーターとして選択的に作用し、従ってアルツハイマー病および関連する痴呆の処置において特に有利である。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物は、他よりむしろ２つ以上の内因性リガンドとのＲＡＧＥ相互作用のモジュレーターとして作用する。このような化合物は、ＲＡＧＥによって媒介される関連病理または非関連病理（すなわちアルツハイマー病および癌）の処置において有利である。
【０１７０】
さらに本発明の化合物は、そのリガンドのうちのどの１つにも結合するＲＡＧＥのモジュレーターとして作用し、それによって酸化ストレスの発生およびＮＦ−κＢ調節遺伝子（例えばサイトカイン、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の活性化が妨げられる。従って、ＲＡＧＥへの生理学的リガンドの結合の拮抗は、標的される異常生理学的結果を妨げ、そして疾患の処理または処置に有用である（すなわち、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用は、糖尿病の合併症を導き、Ｓ１００／ＥＮ−ＲＡＧＥ／カルグラニュリン−ＲＡＧＥ相互作用は、炎症疾患を導き、βアミロイド−ＲＡＧＥ相互作用は、アルツハイマー病を導き、そしてアンホテリン−ＲＡＧＥ相互作用は、癌を導く）。
【０１７１】
（Ｉ．ＲＡＧＥおよび糖尿病の合併症）
上記のように、本発明の化合物は糖尿病の合併症の処置に有用である。最終的に終末糖化物質（ＡＧＥ）の形成をもたらす高分子の非酵素的グリコシド化（ｇｌｙｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ）が、炎症部位、腎不全、高血糖の存在および全身性または局所性の酸化ストレスに関連した他の状態の存在において増強されることが示されている（Ｄｙｅｒ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９１：２４６３〜２４６９（１９９３）；Ｒｅｄｄｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４：１０８７２〜１０８７８（１９９５）；Ｄｙｅｒ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６：１１６５４〜１１６６０（１９９１）；Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ，Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４４：１１３９〜１１４５（１９９８））。血管構造におけるＡＧＥの蓄積は、限局性に発生し得るか（透析に関連したアミロイドーシスを伴う患者において見出されるＡＧＥ−β２ミクログロブリンから構成される関節のアミロイドにおけるように）（Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．、９２：１２４３〜１２５２（１９９３）；Ｍｉｙａｔａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９８：１０８８〜１０９４（１９９６））、または広く発生し得る（糖尿病を伴う患者の血管構造および組織によって例示されるように）（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ−Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、１：１００２〜１００４（１９９５））。糖尿病を伴う患者における経時でのＡＧＥの進歩的な蓄積は、内因性のクリアランス機構が、ＡＧＥ沈着の部位で有効に機能することができないことを示唆する。このような蓄積されるＡＧＥは、多くの機構によって細胞性質を変更する能力を有する。ＲＡＧＥが正常組織および正常な血管構造において低レベルで発現されるが、このレセプターのリガンドが蓄積する環境においては、ＲＡＧＥがアップレギュレートされるようになることが示されている（Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：１６４９８〜１６５０６（１９９７）；Ｌｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３：３０８７０〜３０８７８（１９９８）；Ｔａｎａｋａ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５：２５７８１〜２５７９０（２０００））。ＲＡＧＥ発現は、糖尿病の血管構造における内皮細胞、平滑筋細胞および浸潤性の単核食細胞において増大される。また細胞培養における研究は、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用が、血管のホメオスタシスにおいて重要な細胞性質の変化を引き起こしたことを実証した。
【０１７２】
（ＩＩ．ＲＡＧＥおよびアミロイドーシスにおける細胞機能不全）
また上記のように、本発明の化合物は、アミロイドーシスおよびアルツハイマー病の処置において有用である。ＲＡＧＥは、サブユニットの構成に関係なくβシートの原線維物質（アミロイド−βペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン由来ペプチド）を結合する細胞表面レセプターのようである（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８２：６８５〜６９１（１９９６）；Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、６：６４３〜６５１（２０００））。アミロイドの沈着は、ＲＡＧＥの発現の増強をもたらすことが示されている。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）を伴う患者の脳において、ＲＡＧＥ発現は、ニューロンおよびグリアにおいて増大する（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：６８５〜６９１（１９９６））。ＲＡＧＥとのＡβ相互作用の結果は、ニューロン対小グリア細胞に対して全く異なるようである。小グリア細胞は、Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として活性化されるようになるが、一方運動性の増大およびサイトカインの発現によって反映されるように、早期のＲＡＧＥ媒介性のニューロンの活性化は、より遅い時点で細胞傷害性に取って代わる。Ａβの細胞相互作用におけるＲＡＧＥについての役割のさらなる証拠は、このレセプターがブロックされた場合のＡβ誘導性の大脳血管収縮の阻害および脳実質への血液脳関門を横切るペプチドの移動に関係する（Ｋｕｍａｒ，Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｐｒｏｇｒａｍ、ｐ１４１〜＃２７５．１９（２０００））。ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の阻害は、細胞性ＲＡＧＥの発現および細胞ストレスマーカー（ならびにＮＦ−κＢ活性化）を減少させ、そしてアミロイド沈着を減少させることが示されており（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、６：６４３〜６５１（２０００））、これはアミロイドが豊富な環境（早期の段階であっても）での細胞性質の混乱ならびにアミロイド蓄積での細胞性質の混乱の両方におけるＲＡＧＥ−アミロイド相互作用についての役割を示唆する。
【０１７３】
（ＩＩＩ．ＲＡＧＥおよび免疫／炎症応答の伝播）
上記のように、本発明の化合物は炎症の処置に有用である。例えば、Ｓ１００／カルグラニュリンは、結合ペプチドによって連結される２つのＥＦハンド領域によって特徴付けられる密に関連したカルシウム結合ポリペプチドのファミリーからなることが示されている（Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｂ．ら、ＴＩＢＳ、２１：１３４〜１４０（１９９６）；Ｚｉｍｍｅｒ，Ｄ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．、３７：４１７〜４２９（１９９５）；Ｒａｍｍｅｓ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２：９４９６〜９５０２（１９９７）；Ｌｕｇｅｒｉｎｇ，Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２５：６５９〜６６４（１９９５））。Ｓ１００／カルグラニュリンはシグナルペプチドを欠失するが、嚢胞性線維症および慢性関節リウマチにおけるように、Ｓ１００／カルグラニュリンは、特に慢性の免疫／炎症応答部位で細胞外空間へのアクセスを獲得することが長く公知であった。ＲＡＧＥは、多くのメンバーのＳ１００／カルグラニュリンファミリーに対するレセプターであり、このファミリーは、細胞（例えばリンパ球および単核食細胞）に対するその炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）効果を媒介する。また、遅延型過敏症応答、ＩＬ−１０ヌルマウスにおける大腸炎、コラーゲン誘導性関節炎および実験的自己免疫脳炎モデルに対する研究は、ＲＡＧＥ−リガンド相互作用（おそらくＳ１００／カルグラニュリンとの相互作用）が、炎症カスケードにおいて隣接した役割を有することを示唆する。
【０１７４】
（ＩＶ．ＲＡＧＥおよびアンホテリン）
上記のように、本発明の化合物は、腫瘍および腫瘍転移の処置に有用である。例えばアンホテリンは、高速移動群Ｉの非ヒストン染色体ＤＮＡ結合タンパク質であり（Ｒａｕｖａｌａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２：１６６２５〜１６６３５（１９８７）；Ｐａｒｋｉｋｉｎｅｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１９７２６〜１９７３８（１９９３））、これはＲＡＧＥと相互作用することが示されている。アンホテリンが、神経突起成長を促進し、ならびに線維素溶解系におけるプロテアーゼ複合体の集合のための表面として役立つことが示されている（また細胞移動度に寄与することが公知である）。さらに、ＲＡＧＥをブロックする局所的な腫瘍成長阻害効果が、原発性腫瘍モデル（Ｃ６グリオーマ）、ルイス肺転移モデル（Ｔａｇｕｃｈｉ，Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０５：３５４〜３６０（２０００））、およびｖ−Ｈａ−ｒａｓ導入遺伝子を発現するマウスにおいて自発的に生じる乳頭腫（Ｌｅｄｅｒ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７：９１７８〜９１８２（１９９０））において観察されている。
【０１７５】
アンホテリンは、高速移動群Ｉの非ヒストン染色体ＤＮＡ結合タンパク質である（Ｒａｕｖａｌａ，Ｈ．およびＲ．Ｐｉｈｌａｓｋａｒｉ．１９８７．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ａｎ  ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｔｈａｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１６６２５〜１６６３５．  Ｐａｒｋｉｋｉｎｅｎ，Ｊ．、Ｅ．Ｒａｕｌｏ、Ｊ．Ｍｅｒｅｎｍｉｅｓ、Ｒ．Ｎｏｌｏ、Ｅ．Ｋａｊａｎｄｅｒ、Ｍ．ＢａｕｍａｎｎおよびＨ．Ｒａｕｖａｌａ．１９９３．Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ，ｔｈｅ  ３０  ｋＤａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＨＩＭＧ１−ｔｙｐｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１９７２６〜１９７３８）。
【０１７６】
（Ｖ．ＲＡＧＥおよび勃起機能不全）
海綿状の（ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）小動脈および洞における平滑筋細胞の弛緩は、陰茎への血流の増大をもたらし、これは海綿体圧力を上昇させて、陰茎の勃起を最高潮に至らせる。一酸化窒素は、海綿状の平滑筋弛緩の原理的な刺激因子と考えられる（Ｗｉｎｇａｒｄ  ＣＪ、Ｃｌｉｎｔｏｎ  Ｗ、Ｂｒａｎａｍ  Ｈ、Ｓｔｏｐｐｅｒ  ＶＳ、Ｌｅｗｉｓ  ＲＷ、Ｍｉｌｌｓ  ＴＭ、Ｃｈｉｔａｌｅｙ  Ｋ．  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒａｔ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  ａ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１  Ｊａｎ；７（１）：１１９〜１２２を参照のこと）。ＲＡＧＥ活性化は、ＮＡＤＨオキシダーゼ様酵素を介してオキシダントを産生し（Ｙａｎ，Ｓ−Ｄ．、Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ａ−Ｍ．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．、Ｚｈａｎｇ，Ｊ．、Ｂｒｅｔｔ，Ｊ．、Ｚｏｕ，Ｙ−Ｓ．、Ｐｉｎｓｋｙ，Ｄ．およびＳｔｅｒｎ，Ｄ．  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｏｘｉｄａｎｔ  ｓｔｒｅｓｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ／ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９８８９〜９８８７、１９９４を参照のこと）、従って一酸化窒素の循環を抑制する。場合によってはＡＧＥの細胞内産生を減少させることによるＲＡＧＥシグナリング経路の活性化の阻害によって、オキシダントの発生が弱められる。ＲＡＧＥ遮断薬は、ＲＡＧＥへのリガンドのアクセスをブロックすることによって、陰茎の勃起を促進および容易にし得る。
【０１７７】
このカルシウム感作性のＲｈｏキナーゼ経路は、陰茎の弛緩を維持するために、海綿状の血管収縮において相乗作用的役割を果たし得る。Ｒｈｏキナーゼの拮抗作用は、海綿体圧力の増大をもたらし、これは一酸化窒素とは無関係に勃起性応答を開始する（Ｗｉｎｇａｒｄら）。ＲＡＧＥによって活性化されるシグナリング機構のうちの１つは、Ｒｈｏキナーゼファミリー（例えばｃｄｃ４２およびｒａｃ）を伴う（Ｈｕｔｔｕｎｅｎ  ＨＪ、Ｆａｇｅｓ  Ｃ、Ｒａｕｖａｌａ  Ｈ．  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＲＡＧＥ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ｒｅｑｕｉｒｅ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｕｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９９  Ｊｕｌ  ９；２７４（２８）：１９９１９〜２４を参照のこと）。従って、ＲＡＧＥシグナリング経路の抑制を介したＲｈｏキナーゼの活性化の阻害は、一酸化窒素とは無関係に陰茎の勃起を増強および刺激する。
【０１７８】
従ってさらなる態様において、本発明は、ＲＡＧＥの生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための方法を提供する。この態様の好ましい実施態様において、本発明は、急性炎症および慢性炎症、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態の処置のための方法を提供し、これはこの処置を必要とする被験体に本発明の化合物を好ましくは薬理学的に有効な量で、より好ましくは治療有効量で投与するステップからなる。好ましい実施態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が、単独または１つ以上の公知の治療因子と組み合わせてのいずれかで利用される。さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置（処置は、この特定の障害についての完全な治癒またはこの障害の発生の予防のために、この障害から生じる１つ以上の症状の緩和からなる）の方法を提供し、この方法は、これを必要とするヒトに治療有効量の本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる。
【０１７９】
この方法において、有効量を構成するものに影響を及ぼす因子は、被験体の寸法および体重、治療因子の生分解性、治療因子の活性、ならびにそのバイオアベイラビリティーに依存する。本明細書中で使用される場合、句「それを必要とする被験体」は、哺乳動物被験体、好ましくはヒトを含み、このヒトは、１つ以上の前述の疾患または疾患状態に罹患するか、あるいはこのような疾患または疾患状態の危険性にあるかのいずれかである。従って、本発明の治療方法の文脈において、この方法はまた、哺乳動物被験体を予防的に、すなわちこのような疾患または疾患状態の診断の開始前に処置するための方法から構成される。
【０１８０】
本発明のさらなる態様において、本発明のＲＡＧＥモジュレーターは、アジュバントの治療処置または他の公知の治療因子との組み合わせ治療処置において利用される。
【０１８１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置」は、患者が患っている所定の障害についての処置の完全なスペクトルをいい、これはこの特定の障害についての完全な治癒またはこの障害の発生の予防のために、この障害から生じるあるすべての症状のうちの大多数の緩和を含む。
【０１８２】
以下は、本発明のＲＡＧＥモジュレーターと組み合わせて利用され得るアジュバントおよびさらなる治療因子の非包括的な一覧表である：
（抗癌因子の薬理学的分類）：
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素類、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗物質：メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
５．ホルモン：タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物的反応修飾物質：インターフェロン、インターロイキン
（慢性関節リウマチ（炎症）についての処置の薬理学的分類）
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキサート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物的反応修飾物質、ＤＭＡＲＤ：エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、グルココルチコイド
（真性糖尿病についての処置の薬理学的分類）
１．スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
２．ビグアニド：メトホルミン
３．多種多様の経口因子：アカルボース、トログリタゾン
４．インスリン
（アルツハイマー病についての処置の薬理学的分類）
１．コリンエステラーゼ阻害薬：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ薬：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．抗鎮痙薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、ＲＡＧＥ媒介性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その処置を必要とする被験体に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される治療因子と組み合わせて治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップからなる。さらなる好ましい実施態様において、本発明は上記のような本発明の薬学的組成物を提供し、この方法は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療因子をさらに含んでなる。
【０１８３】
概して、本発明の化合物（好ましくは式（Ｉ））は、１日につき処置されている被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの投薬レベルで投与され、好ましい投薬範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇと２００ｍｇとの間であり、最も好ましくは、１日につき体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。単回投薬を生じるためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、および投与の特定の様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与について意図される処方物は、適切かつ簡便な量のキャリア物質とともに１ｍｇ〜２グラムの式（Ｉ）の化合物を含み得、このキャリア物質は、組成物合計の約５パーセント〜９５パーセントに変化し得る。投薬単体形態は、一般的に約５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の活性成分を含む。この投薬は、処置されている被験体の特定の臨床状態に基づいて、臨床家によって個別化されなければならない。従って、任意の特定の患者についての特定の投薬レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することが理解される。
【０１８４】
本発明は、その特定の好ましい実施態様に関して記載および例示してきたが、当業者は、種々の変化、改変および置換が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくここにおいてなされ得ることを理解する。例えば、本明細書中に示されるように、好ましい投薬ではなく有効な投薬が、ＲＡＧＥ媒介性疾患について処置されている哺乳動物の反応性における変化の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答が、選択される特定の活性な化合物、または一緒にいる薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに利用される処方の型および投与の様式に従って、そしてこれらに依存して変化し得、そしてこの結果におけるこのような期待される変化または差異が、本発明の目的および実施に従って意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月26日(2009.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（II）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、若しくは溶媒和物。
【化１】
2010043097.tif 000051
（式中、mは１であり、
Ｒ１は−Ｚ−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｚ−Ｃ−１〜６アルキル−フェニルで置換されたフェニル基であり、
（ここでＺはＯである。）
Ｒ２は式−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ９の化合基であり、
（ここでＲ９は−Ｃ１〜６アルキルである。）
Ｒ４は、以下のいずれかであり、
ａ）Ｈ；
ｂ）−Ｃ１〜６アルキル；または
ｃ）−Ｃ１〜６アルキル−フェニル；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、以下の群から独立して選択され、
ａ）−Ｈ；および
ｂ）−Ｙ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ここでＹは−Ｏ−である。）
Ｒ１３およびＲ１４はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
そしてここでＲ１における該アリール基および／またはアルキル基は必要に応じて１回置換基で置換され得、ここで該置換基は、
ａ）−Ｈ；および
ｂ）−Ｚ−Ｃ１〜６アルキル；
（ここでＺは−Ｏ−である。）そして
ｃ）ハロゲンの群から選択される。）
【請求項２】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾール三塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ブチル−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−６−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が２−［２−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−エトキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−（４−クロロ）フェネトキシ（phenethoxy））フェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ブチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−エチル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−ベンジル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が２−［（１Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−アミノ−１−エチル］−３−プロピル−５−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）ベンゾイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（II）の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤からなる薬学的組成物。
【請求項１９】
経口投薬単体または非経口投薬単体の形態であることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の用量として投与されることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択される１つ以上の治療因子をさらに含んでなることを特徴とする請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＲＡＧＥのその生理学的リガンドとの相互作用の阻害のための薬学的組成物であって、少なくとも１つの請求項１に記載の式（II）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
前記リガンドが、終末糖化物質（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｅｄ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＡＧＥｓ）、Ｓ１００／カルグラニュリン（ｃａｌｇｒａｎｕｌｉｎ）／ＥＮ−ＲＡＧＥ、βアミロイドおよびアンホテリン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｎ）から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
急性炎症および慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起機能不全ならびに腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなる群より選択される疾患状態を処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の式（II）の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（II）の化合物を含むＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患の予防および／または処置のための薬学的組成物であって、治療有効量がＲＡＧＥレセプターに対するリガンドの結合を少なくとも部分的に阻害するのに十分な化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つのアジュバントおよび／またはさらなる治療因子をさらに含んでなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記治療因子が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インスリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗鎮痙薬からなる群より選択されることを特徴とする請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、急性炎症および／または慢性炎症からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、異常な血管透過性からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腎障害からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アテローム性動脈硬化症からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、網膜症からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、アルツハイマー病からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、勃起機能不全からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記ＲＡＧＥ媒介性ヒト疾患が、腫瘍浸潤および／または腫瘍転移からなることを特徴とする請求項２７に記載の薬学的組成物。
【外国語明細書】
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2010043097.tif 000053
2010043097.tif 000054
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