(57)【要約】      （修正有）【課題】アルツハイマー病の治療に使用できるγ−セクレターゼを阻害する化合物の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示されるマロンアミドの誘導体、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。2010229153.tif 000035［式（Ｉ）中、Ｒ1は、下記（ａ）の基］2010229153.tif 000036【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９】
2010229153.tif 000030
［式中、
Ｒ1は、下記ａ）：
【化１０】
2010229153.tif 000031
の基であり；
Ｒ2は、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3又は−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2であり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物。
【請求項２】
化合物が、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−ブチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（−）−２−メトキシ−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド又は
２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化１１】
2010229153.tif 000032
で示される化合物を式（III）：
【化１２】
2010229153.tif 000033
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【化１３】
2010229153.tif 000034
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１又は２記載の１つ以上の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2010229153.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、下記ａ）〜ｄ）：
【０００４】
【化２】
2010229153.tif 000003
【０００５】
で示される基の１つであり；
Ｒ2は、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲンであるか、又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキル（場合により、フェニル、ハロゲン又はＣＦ3よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル又は−（ＣＨ2）n−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
Ｒ9は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ2、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により、ハロゲン又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、又は−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3、−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであるか、又は−（ＣＨ2）n−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物に関する。
【０００６】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【０００７】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキニル」という用語は、２〜７個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の三重結合を含む、不飽和の直鎖又は分岐の炭素鎖を意味する。
【０００８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を意味する。
【０００９】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１０】
「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義であり、そして酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１１】
「−（ＣＲ’Ｒ”）n−」という表現は、例えば、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＯＨ）−であってよい。
【００１２】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤であることが見い出されており、その関連化合物は、アルツハイマー病の治療において有用であろう。
【００１４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最大の原因である。病理学的にＡＤは、細胞外プラーク及び細胞内神経線維錯綜におけるアミロイドの脳内沈着を特徴とする。アミロイドプラークは、主として、一連のタンパク質分解的切断工程によりβ−アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）からなる。ＡＰＰの幾つかの形が同定されており、そのうち最も豊富にあるものは６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、スプライシングの差により単一遺伝子から生じる。Ａβペプチド類は、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、主要な種は、４０及び４２アミノ酸長のものである。
【００１５】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２個のタンパク質分解酵素の連続した作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側の細胞外ドメインで切断することにより、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生させる。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であるが、この酵素は、ＴＭ内の幾つかの近接した位置で切断することにより、Ａβペプチド類及び細胞質フラグメントを産生させる。Ａβペプチド類の大部分は、４０アミノ酸長（Ａβ４０）のものであり、少数種の方は、２個の追加アミノ酸をそのＣ末端に有する。後者は、より病原性の高いアミロイドペプチドであると想定される。
【００１６】
β−セクレターゼは、典型的なアスパラギン酸プロテアーゼである。γ−セクレターゼは、幾つかのタンパク質からなるタンパク質分解活性であり、その厳密な組成は完全には理解されていない。しかし、プレセニリン類は、この活性の必須成分であり、そしてＴＭ内でその基質を切断し、かつこれら自体が多所性膜タンパク質である、非定型アスパラギン酸プロテアーゼの新しい群に相当するのであろう。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物であろう。γ−セクレターゼの証明された基質は、ＡＰＰ及びノッチ（Notch）受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、ゆるい基質特異性を持ち、そのためＡＰＰ及びノッチとは無関係の更に別の膜タンパク質を切断することができる。
【００１７】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチド類の産生には絶対に必要とされる。このことは、遺伝学的手段（即ち、プレセニリン遺伝子の除去）及び低分子量阻害化合物の両方により証明されている。アミロイド仮説又はＡＤによるとＡβの産生及び沈着は、その疾患の最大要因であるため、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤はＡＤの予防及び治療に有用であろうと考えられる。
【００１８】
即ち、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を阻害し、そして種々のアミロイド生成性Ａβペプチド類の形成を低減させるか、又は妨害することにより、ＡＤを治療するのに有用であろう。
【００１９】
多数の文献が、γ−セクレターゼ阻害に関する最新の知識を記述しており、例えば、以下の刊行物がある：
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281、
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4、
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383、
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106、
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002、
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462、
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10、
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002及び
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060。
【００２０】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、γ−セクレターゼ阻害に関連する疾患の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、これらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びこれらの製造、並びにアルツハイマー病の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２１】
本発明の更に別の目的は、式（Ｉ）の化合物についての全ての形の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が、ａ）であり、そしてＲ2が、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル（場合によりＣＦ3によって置換されている）であるもの、例えば、以下の化合物：
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−マロンアミド
である。
【００２３】
好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、ａ）であり、そしてＲ2が、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル又は−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキルであるもの、例えば、以下の化合物：
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−メチルチオエチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３−メトキシ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−プロピル−マロンアミド、又は
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
である。
【００２４】
好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、ａ）であり、そしてＲ2が、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3又は−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2であるもの、例えば、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−ブチル）−マロンアミド、
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（−）−２−メトキシ−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ′−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ′−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ′−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル｝−マロンアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ′−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド又は
２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である。
【００２５】
更に別の好ましい化合物の群は、Ｒ1が、ｃ）であり、そしてＲ2が、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3であるもの、例えば、以下の化合物：
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−（（３Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
４−｛（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−（（３Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［５−（（３Ｓ）−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（２−メトキシ−アセチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−５−メタンスルホニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
５−メチル−４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−ベンジル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ′−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である。
【００２６】
好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、ｂ）であるもの、例えば、
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
である。
【００２７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、ｄ）であるもの、例えば、
２−メチル−Ｎ−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、又は
２−メチル−Ｎ−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、一般式（Ｉ−１）：
【００２９】
【化３】
2010229153.tif 000004
【００３０】
［式中、
Ｒ1は、下記ａ）〜ｄ）：
【００３１】
【化４】
2010229153.tif 000005
【００３２】
で示される基の１つであり；
Ｒ2は、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲンであるか、又は−（ＣＨ2）n−シクロアルキル（場合により、フェニル、ハロゲン又はＣＦ3よりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎと独立に、かつ相互に独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立に、水素、低級アルキル、フェニル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、低級アルキル又は−ＣＨ2−シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ7は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ8は、水素、低級アルキル、低級アルキニル又は−ＣＨ2−シクロアルキルであり；
Ｒ9は、水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（場合により、ハロゲン又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている）であるか、又は−ＣＨ2−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であり；
ｎは、０、１、２、３又は４である］で示される化合物、及びその薬剤学的に適切な酸付加塩、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物である。
【００３３】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述のプロセスにより調製することができるが、このプロセスは、
ａ）  式（II）：
【００３４】
【化５】
2010229153.tif 000006
【００３５】
で示される化合物を式（III）：
【００３６】
【化６】
2010229153.tif 000007
【００３７】
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：
【００３８】
【化７】
2010229153.tif 000008
【００３９】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、上記と同義である］で示される化合物にすること、そして
必要であれば、得られる化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする。
【００４０】
詳細な説明は、以下に、及び実施例１〜１２１に見い出すことができる。式（IV）の出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。式（VI）及び（III）のアミンは、市販されている製品であるか、又は文献に記載されている方法により調製することができる。
【００４１】
【化８】
2010229153.tif 000009
【００４２】
このスキームにおいて、Ｒ1及びＲ2は、後述されており、そしてＲ10及びＲ11は、独立に低級アルキルである。
【００４３】
スキーム１によると、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり調製することができる：
ＴＨＦ中の式（Ｖ）の化合物（例えば、２−メチル−マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）及び式（VI）のアミン（例えば、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン）の冷却溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジイソプロピルエチルアミン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を留去し、残渣を通常のやり方で洗浄し、乾燥して精製する。
【００４４】
次にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を、得られたジクロロメタン中の式（VII）（例えば、２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の溶液に加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。次いでこの混合物を追加のジクロロメタンにとり、洗浄して乾燥した。溶媒の留去後、式（II）の化合物（例えば、２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸を得る。この得られた化合物と式（III）の化合物（例えば、シクロプロピルメチルアミン）を使い捨てのポリプロピレンチューブに入れて、ＤＭＦに溶解する。ＴＰＴＵ（２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）を加え、そしこの混合物を室温で一晩振盪した。得られた式（Ｉ）の化合物を、従来法で単離及び精製する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解し、そして酸を同様の溶媒中で加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は極性の低い溶媒で溶液から取りだすことができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物はγ−セクレターゼを阻害できることが見い出された。
【００４８】
本化合物は、本明細書に後述の試験により調査した。
【００４９】
γ−セクレターゼ測定法の説明
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解的切断を測定する測定法において評価することができる。これらは、例えば、γ−セクレターゼの基質が、その細胞質ドメインにおいて転写因子に融合している、細胞測定法であってよい。細胞を、この融合遺伝子、及び転写因子によりその発現が増強されるレポーター遺伝子（例えば、ホタルルシフェラーゼ）でトランスフェクトする。γ−セクレターゼによる融合基質の切断がレポーター遺伝子の発現を引き起こすが、これは、適切な測定法でモニターすることができる。γ−セクレターゼ活性はまた、無細胞のインビトロ測定法においても測定することができ、ここでは、例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解物を、Ａβペプチドへと切断される適切なＡＰＰ由来基質と一緒にインキュベートする。産生ペプチドの量は、特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる。神経細胞起源の細胞株は、Ａβペプチドを分泌するが、これは特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物での処理により、分泌Ａβが減少し、これによって阻害の尺度が提供される。
【００５０】
γ−セクレターゼ活性のインビトロ測定法には、γ−セクレターゼの供給源としてＨＥＫ２９３膜画分と、組換えＡＰＰ基質を利用する。後者は、精製のための６×ヒスチジンテールに融合したヒトＡＰＰのＣ末端の１００アミノ酸よりなり、これを調節可能な発現ベクター（例えば、ｐＥｔ１５）に入れて大腸菌（E. coli）で発現させる。この組換えタンパク質は、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ切断後に生じ、かつγ−セクレターゼ基質を構成する、切断型ＡＰＰフラグメントに対応する。測定法原理は、Li YMら, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に説明されている。Ｈｅｋ２９３細胞は、機械的に破砕し、分画遠心分離法によりミクロソーム画分を単離する。膜を洗剤（０．２５％  ＣＨＡＰＳＯ）に可溶化して、ＡＰＰ基質と一緒にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ切断により産生するＡβペプチドは、報告されているように特異的ＥＬＩＳＡ測定法により検出する（Brockhaus Mら, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)）。
【００５１】
好ましい化合物は、ＩＣ50＜０．１μMを示す。下記リストにγ−セクレターゼ阻害に関する幾つかのデータを記載する：
【００５２】
【表１】
2010229153.tif 000010
2010229153.tif 000011
【００５３】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００５５】
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な担体とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、またその製造方法も同様であるが、この方法は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩を、所望であれば１つ以上の他の治療上有益な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする。
【００５７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病のような、γ−セクレターゼの阻害に基づく病気の制御又は予防において有用である。
【００５８】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に応じて調整しなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬剤学的に許容しうるその塩の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして投与することができ、更に上限もまた、必要が見い出されればこれを超えてもよい。
【００５９】
【表２】
2010229153.tif 000012
【００６０】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  この顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  適切な粉砕装置にこの顆粒を通す。
４．  品目５を加え、３分間混合する；適切な圧力で打錠する。
【００６１】
【表３】
2010229153.tif 000013
【００６２】
製造手順
１．  品目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【００６３】
実施例１
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）  ２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８ml）中の２−メチル−マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、５．７９mmol）及び７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１．１５ｇ、４．８３mmol）の冷却溶液（０℃）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５２mg、４．８３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（６２４mg、４．８３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２５mg、４．８３mmol）を加え、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにとり、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒の留去後、標題化合物、ＭＳ：m/e＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ+）、（９２０mg、４８％）を、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2）により得た。
【００６４】
ｂ）  ２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸
ＴＦＡ（３ml）を、ジクロロメタン（３ml）中の２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０mg、２．３３mmol）の溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次にこの混合物を追加のジクロロメタンにとり、水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒の留去後、標題化合物、ＭＳ：m/e＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ+）、（５８０mg、７３％）を、残渣のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2）により得た。
【００６５】
ｃ）  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸（２０mg、０．０５９mmol）及びシクロプロピルメチルアミン（５mg、０．０５９mmol）を使い捨てポリプロピレンチューブに入れて、ＤＭＦ（２ml）に溶解した。ＴＰＴＵ（２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、１９mg、０．０６５mmol）を加え、そしこの混合物を室温で一晩振盪した。標題化合物、ＭＳ：m/e＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ+）を、自動分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣコンビプレップＣ１８（YMC CombiPrep C18）カラム５０×２０mm、０．１％  ＴＦＡ（水溶液）中の溶媒勾配５〜９５％  ＣＨ3ＣＮ  ６．０分間、λ＝２３０nm、流量４０ml/分）により反応混合物から単離した。
【００６６】
実施例２
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−エチル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ+）は、エチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００６７】
実施例３
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−プロパルギル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ+）は、プロパルギルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００６８】
実施例４
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３９６．３（Ｍ＋Ｈ+）は、２−メトキシエチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００６９】
実施例５
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−プロピル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３８０．３（Ｍ＋Ｈ+）は、プロピルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７０】
実施例６
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−メチルチオエチル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ+）は、２−メチルチオエチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７１】
実施例７
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−シクロブチル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ+）は、シクロブチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７２】
実施例８
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３−メトキシ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ+）は、３−メトキシプロピルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７３】
実施例９
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−シアノメチル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３７７．３（Ｍ＋Ｈ+）は、アミノアセトニトリルから実施例１と同様に調製した。
【００７４】
実施例１０
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−シクロプロピル−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ+）は、シクロプロピルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７５】
実施例１１
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−シアノエチル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ+）は、３−アミノプロピオニトリルから実施例１と同様に調製した。
【００７６】
実施例１２
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−エトキシエチル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ+）は、２−エトキシエチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７７】
実施例１３
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ+）は、２，２，２−トリフルオロエチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７８】
実施例１４
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ+）は、３，３，３−トリフルオロプロピルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００７９】
実施例１５
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ+）は、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００８０】
実施例１６
［２−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ+）は、グリシン酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例１と同様に調製した。
【００８１】
実施例１７
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ+）は、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールから実施例１と同様に調製した。
【００８２】
実施例１８
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−フェニル−シクロプロピルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ+）は、Ｃ−（２，２−ジフルオロ−３−フェニル−シクロプロピル）−メチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００８３】
実施例１９
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物、ＭＳ：m/e＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ+）は、Ｃ−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メチルアミンから実施例１と同様に調製した。
【００８４】
実施例２０
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
ａ）  ２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
エタノール２００ml中の水酸化カリウム６．４４ｇ（１１５mmol）の溶液に、メチル−マロン酸ジエチル２０．０ｇ（１１５mmol）を加えて、この混合物を４時間還流した。冷却後、この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水５０mlを加え、そしてこの混合物をエーテル（２×５０ml）で抽出した。この水溶液を、４Ｍ塩酸で酸性にして、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、更に精製することなく使用した。ＭＳ  m/e（％）：１０１．１（Ｍ−ＥｔＯ、１００）、１４７．１（Ｍ＋Ｈ+，８）。
【００８５】
ｂ）  ２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中のメチルマロン酸モノエチルエステル１．５６ｇ（１０．６mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１．０６ｇ（１０．６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩２．０５ｇ（１０．６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．４４ｇ（１０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．７５ｇ（２１．２mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ml）に注ぎ入れ、その後ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣をカラム濾過（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により精製することによって、標題化合物１．４８ｇ（６１％）を白色の結晶性固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２２６．１（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【００８６】
ｃ）  ２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン４０ml中の２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル１．４８ｇ（６．５２mmol）の溶液に、水２０ml及び水酸化リチウム１．０９ｇ（２６mmol）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空で濃縮後、水（５０ml）を加えて、この混合物をジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。水相を８Ｎ塩酸で酸性にして、ジクロロメタン（４×３０ml）で抽出した。２回目の抽出から合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して、真空で溶媒を留去することにより、標題化合物１．０９ｇ（８４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：１９７．９（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【００８７】
ｄ）  ２−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン２ml中の２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸０．０６６ｇ（０．３mmol）の溶液に、（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン０．０５７ｇ（０．３mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０５８ｇ（０．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０４０ｇ（０．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．１１６ｇ（０．９mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次に０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ml）を加えて、この混合物をジクロロメタン（３×５ml）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製することによって、標題化合物のジアステレオマー混合物０．１０ｇ（８９％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：３７２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００８８】
実施例２１
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン  メチル−マロン酸ジエチルの代わりに（ＲＳ）−３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４４９．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００８９】
実施例２２
Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フェニル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにフェニルマロン酸ジエチルを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９０】
実施例２３
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９１】
実施例２４
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチル−アミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９２】
実施例２５
２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
テトラヒドロフラン８０ml中の（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（１８mmol）の溶液に、−７５℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１８ml（１８mmol）を加えた。−７５℃で３０分間撹拌後、この混合物が室温に達するのを待って、ヨウ化メチル３．０７ｇ（２１．６mmol）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌して真空で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＨＳＯ4溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の留去後、ジクロロメタン２０ml及びトリフルオロ酢酸２０mlを加えて、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルを加えて、この混合物を水で２回抽出した。水相を水酸化ナトリウムで塩基性にして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）により精製することによって、（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン２．１ｇ（６５％）を得た。
ＭＳ  m/e（％）：１９２．２（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【００９３】
ｂ）  ２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチル−アミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４２１．２（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【００９４】
実施例２６
Ｎ−（（３Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ジクロロメタン３ml中の２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．２ｇ（０．４７mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．０９６ｇ（０．９５mmol）及び塩化ベンゾイル０．０８mg（０．５７mmol）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。塩酸（１Ｎ溶液１０ml）を加えて、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、白色の泡状物０．１５ｇ（６０％）を得た。
ＭＳ  m/e（％）：５２７．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９５】
実施例２７
Ｎ−（（３Ｓ）−５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）においてメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２，２−ジメチルマロン酸ジエチルを、そしてペンタフルオロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて、実施例２５に記載された手順にしたがい、続いて実施例２６に記載されたように塩化ベンゾイルとの反応により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４９１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９６】
実施例２８
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−フルオロベンゾイルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５４５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９７】
実施例２９
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５６１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９８】
実施例３０
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化３，５−ジフルオロベンゾイルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００９９】
実施例３１
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりにｒａｃ−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ブタノールを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１００】
実施例３２
２−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２−フルオロエチルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０１】
実施例３３
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０２】
実施例３４
２−フルオロ−Ｎ−（２−ｃｉｓ−フルオロ−シクロプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりにｃｉｓ−２−フルオロシクロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０３】
実施例３５
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミン（対応する臭化物から、Jacobsら：J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能）を用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０４】
実施例３６
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに４，４，４−トリフルオロブチルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４６６．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０５】
実施例３７
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに３−メチル−ブチルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４２６．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０６】
実施例３８
２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルアミン（対応するアルコールから、Jacobsら：J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能）を用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４７８．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０７】
実施例３９
４−｛（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−３−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−（メトキシカルボニル）−ベンゾイルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５８３．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０８】
実施例４０
Ｎ−（（３Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化アセチルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１０９】
実施例４１
２−メチル−Ｎ−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
ａ）  （ＲＳ）−１１−アミノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン塩酸塩
トルエン４ml中の１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン１．８５ｇ（８．７７mmol）の溶液に、−２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．５ｇ（２１．９mmol）を加えた。この溶液をＮ2で飽和させた。１５分間撹拌後、亜硝酸イソアミル１．２ｇ（１０．５mmol）を加えた。室温で一晩撹拌後、この溶液を０℃で１５分間冷却し、水（８０ml）、酢酸（４ml）及び酢酸エチル（８０ml）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。酢酸エチルの留去後、生じたトルエン中のオキシムのスラリーを１時間で０℃に冷却して濾過した。この固体物質をテトラヒドロフラン（２０ml）に溶解し、テトラヒドロフラン中の１Ｍ塩酸８ml及び酸化白金２０mgを加えた。この反応混合物をＮ2でフラッシュして、室温で５０psiの水素雰囲気に曝した。水素雰囲気で一晩撹拌後、生成した沈殿物を濾過により回収し、テトラヒドロフランで洗浄して、メタノール／テトラヒドロフラン混合物から再結晶することにより、白色の結晶０．９ｇを得た（凝固点２１５〜２１７℃）。
【０１１０】
ｂ）  ２−メチル−Ｎ−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−１１−アミノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４０７．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１１】
実施例４２
２−メチル−Ｎ−（１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−１１−アミノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４５７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１２】
実施例４３
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−ブチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシ−ブチルアミン（４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブタンアミドから、Jacobsら：J. Med. Chem. 1994, 37, 1282の水素化アルミニウムリチウム還元を介して入手可能）を用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４７６．３（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１１３】
実施例４４
２−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに３，３，４，４−テトラフルオロブチルアミン（対応する臭化物から、Jacobsら：J. Med. Chem. 1994, 37, 1282のフタルイミド法を介して入手可能）を用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４６４．２（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１１４】
実施例４５
Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに３−イソプロポキシ−プロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４３６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１５】
実施例４６
Ｎ−（（３Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例２５に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４６３．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１６】
実施例４７
Ｎ−（（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン８０ml中の（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ（１８mmol）の溶液に、−７５℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１８ml（１８mmol）を加えた。−７５℃で３０分間撹拌後、この混合物が室温に達するのを待ち、ヨウ化メチル３．０７ｇ（２１．６mmol）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌して真空で濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＨＳＯ4溶液と酢酸エチルとに分液した。合わせた有機層を水で再抽出して乾燥（ＭｇＳＯ4）することにより、（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．９５ｇ（９４％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２９２．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１７】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−１，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
ジメチルホルムアミド（３ml）中の（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２９ｇ（１mmol）に、炭酸カリウム０．４６ｇ（３．３３mmol）及びヨウ化メチル０．１７ｇ（１．２mmol）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ml）を加えて、この混合物を酢酸エチルで２回（各１０ml）抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）してカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製することによって、白色の固体０．１９ｇ（６２％）を得た。この化合物をジクロロメタン２mlとトリフルオロ酢酸２mlとの混合物に溶解して、室温で２．５時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次にジクロロメタンを加え、そしてこの混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去することにより、（Ｓ）−３−アミノ−１，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．１２ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２０６．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１８】
ｃ）  Ｎ−（（３Ｓ）−１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４３７．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１１９】
実施例４８
Ｎ−（（３Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例４７に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４７７．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２０】
実施例４９
Ｎ−［５−（（３Ｓ）−４−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）のヨウ化メチルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用いて、実施例４７に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５３１．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２１】
実施例５０
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの代わりにＮ−（（３Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：６０１．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２２】
実施例５１
Ｎ−（５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ジメチルホルムアミド６ml中の５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．５ｇ（２．４mmol）の溶液に、室温で水素化ナトリウム０．１４３ｇ（３．５８mmol）を加えた。６０℃で１時間撹拌後、臭化シクロプロピルメチル０．９７ｇ（７．２mmol）を加えて６０℃で一晩撹拌を続けた。室温に冷却後、この混合物を水とジクロロメタンとに分液した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム溶液で再抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。真空で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製することによって、５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．６ｇ（９５％）を白色の結晶性化合物として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２６４．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２３】
ｂ）  （ＲＳ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
トルエン５ml中の５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．３ｇ（１．１４mmol）の溶液に亜硝酸イソアミル０．２８５ｇ（２．４４mmol）を加えて、この混合物を０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（トルエン中０．５Ｍ）３．６ml（１．８３mmol）をゆっくり加えて、この温度で１時間撹拌を続けた。硫酸水素ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の留去後、白色の泡状物０．２ｇを得て、これをエタノール（５ml）に溶解した。パラジウム担持炭素（９０mg）を加えて、この混合物を２．５barのＨ2圧で３２時間水素化した。触媒を濾別して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（５ml）と４Ｎ塩酸（２ml）とに分液した。この水溶液を分離して、水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに設定して酢酸エチルで２回抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）及び酢酸エチルの留去後、オフホワイト色の固体物質０．１ｇ（５２％）を得た。
ＭＳ  m/e（％）：２７９．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２４】
ｃ）  Ｎ−（５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５０８．４（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１２５】
実施例５２
Ｎ−（（３Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ５−アセチル−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
無水酢酸１．７ml中の（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．８mmol）の溶液を６５℃で３時間撹拌した。この混合物を水（５ml）に加えて、ジクロロメタンで２回（各１０ml）抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去することにより、明黄色の泡状物０．６ｇを得た。この化合物をジクロロメタン２mlとトリフルオロ酢酸２mlとの混合物に溶解して、室温で２．５時間撹拌した。処理のため、この混合物を真空で濃縮し、次にジクロロメタンを加えて、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）して、溶媒を留去することにより、（Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン０．３１ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２２０．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２６】
ｂ）  Ｎ−（１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−１−アセチル−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１２７】
実施例５３
Ｎ−（（３Ｓ）−５−アセチル−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの代わりにＮ−（（３Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化アセチルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５０３．２（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１２８】
実施例５４
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：３９６．２（Ｍ−Ｃ4Ｈ9＋Ｈ+、１００）；４５２．２（Ｍ＋Ｈ+、４３）。
【０１２９】
実施例５５
２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のヨウ化メチルの代わりに臭化プロパ−２−イニルを用いて、実施例２５に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４４７．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３０】
実施例５６
Ｎ−（（３Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４９１．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３１】
実施例５７
２−エチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにエチル−マロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３２】
実施例５８
２−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにイソプロピル−マロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４９８．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３３】
実施例５９
Ｎ−（（３Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のヨウ化メチルの代わりに臭化プロパ−２−イニルを、そして工程ｂ）のヨウ化メチルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いて、実施例４７に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３４】
実施例６０
Ｎ−（（３Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドの代わりに２−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ−１−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを用い、そして塩化ベンゾイルの代わりに塩化シクロプロパンカルボニルを用いて、実施例２６に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３５】
実施例６１
Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４５６．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３６】
実施例６２
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）のメチル−マロン酸ジエチルの代わりに２，２−ジメチルマロン酸ジエチルを、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１３７】
実施例６３
Ｎ−（３−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−３−フルオロ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（WO 9932453の２−フルオロ誘導体と同じやり方で調製）を、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８６．４（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１３８】
実施例６４
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−２−フルオロ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４８６．２（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１３９】
実施例６５
２−メチル−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ジメチルホルムアミド１５ml中の５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．８２ｇ（４mmol）の溶液に、室温で油中５５％水素化ナトリウム０．２０ｇ（５mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌後、塩化ｐ−メトキシベンジル０．７５ｇ（５mmol）を加えて、室温で２時間撹拌を続けた。処理のため、この混合物を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を１Ｎ塩酸で再抽出して、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製することによって、５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１．１７５ｇ（９１％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ  m/e（％）：３３０．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４０】
ｂ）  （ＲＳ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
トルエン１５ml中の５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン１．１５ｇ（３．５mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル０．８３６ｇ（７mmol）を加えて、この混合物を０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（トルエン中０．５Ｍ）２１．４ml（１０．５mmol）をゆっくり加えて、この温度で２時間撹拌を続けた。硫酸水素ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で再抽出して乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の留去後、固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製することによって、オキシム１．０３ｇ（８１％）を得た。この化合物をエタノール（５ml）に溶解して、２Ｎ塩酸１．５mlを加えた。パラジウム担持炭素（１０％、デグッサ（Degussa）１８３５、１００mg）を加えて、この混合物を５barのＨ2圧で室温で２４時間水素化した。触媒を濾別して溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（５ml）と４Ｎ塩酸（２ml）とに分液した。水溶液を分離し、水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに設定して酢酸エチルで２回抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）及び酢酸エチルの留去後、白色の固体物質０．８ｇ（６３％）を得た。
ＭＳ  m/e（％）：３４５．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４１】
ｃ）  （ＲＳ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ジクロロメタン８ml中の（ＲＳ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．１ｇ（０．２９mmol）の溶液に、０℃の温度でトリフルオロ酢酸０．６７ml（８．７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸０．２５ml（２．９mmol）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。４０℃で真空での混合物の濃縮後、ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒の留去後、明黄色の油状物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１４２】
ｄ）  （ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ｂ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりに２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンを、そして工程ｄ）の（ＲＳ）−１−アミノ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを用いて、実施例２０に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４５６．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１４３】
実施例６６
Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ラセミ体の（ＲＳ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノール／ヘプタン（１：３）を溶媒とするキラルパックＡＤ（Chiralpak AD）のクロマトグラフィーにより分離することによって、
（Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝−１４６°（ＣＨＣｌ3中１％）、及び
（Ｒ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝＋１４８°（ＣＨＣｌ3中１％）
を得た。
【０１４４】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンのメトキシベンジル基を、実施例６５のｃ）項に記載された方法により脱離して、生じた（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例６５のｄ）項に記載された方法によりＮ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、（Ｓ）−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、［α］５８９＝−７９．７°（ＭｅＯＨ中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４４２．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）を得た。
【０１４５】
実施例６７
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例６５及び６６の記載と同様に２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−Ｎ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、［α］５８９＝−３８．８°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）を得た。
【０１４６】
実施例６８
（−）−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸メチルエステル
２−メトキシ−マロン酸モノメチルエステルを、実施例７３の記載と同様に２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンと結合させることにより、２−メトキシ−Ｎ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸メチルエステルを無色の油状物、ＭＳ  m/e（％）：２８０．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）として得た。
【０１４７】
ｂ）  ２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸メチルエステルを、実施例７５ｂの手順と同様に鹸化することにより、２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸を白色の固体、ＭＳ  m/e（％）：２６６．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）として得た。
【０１４８】
ｃ）  （−）−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例６５及び６６の記載と同様に２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、（−）−２−メトキシ−Ｎ−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体、［α］５８９＝−８７．６°（ＭｅＯＨ中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）として得た。
【０１４９】
実施例６９
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−マロンアミド酸エチルエステル
実施例１ａ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル（９６．９％エナンチオマー過剰率）との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステルは、J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6に記載されている手順にしたがうカンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）加水分解酵素による、対応するジエステルの立体選択的加水分解によって得た。
【０１５１】
ｂ）  （２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−マロンアミド酸
実施例ＷＣ  ｂ）に記載されたやり方と同様に、塩基性条件下での（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−マロンアミド酸エチルエステルの加水分解によって、標題化合物を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝３４１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５２】
ｃ）  （２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１ｃ）に記載されたやり方と同様に、（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−マロンアミド酸と２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンとの縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+；光学的完全性：９６．４％ジアステレオマー過剰率。
【０１５３】
実施例７０
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
実施例７１
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
（ＲＳ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノール／ヘプタン（１：４）でのキラルパックＡＤのＨＰＬＣにより分離することによって、（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝−１６２°（ＭｅＯＨ中１％）、及び（Ｒ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝＋１６３°（ＭｅＯＨ中１％）を得た。
【０１５５】
（−）−（Ｓ）−ナプロキセンでの誘導体化及び誘導体：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミドのＸ線分析による絶対立体配置の帰属。
（＋）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．０５ｇ（０．１８mmol）のテトラヒドロフラン溶液を、室温で一晩（＋）−（Ｓ）−ナプロキセン０．０４ｇ（０．１８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０３ｇ（０．１８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン０．０６３μl（０．３６mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．０４ｇ（０．１８mmol）と反応させた。１Ｎ塩酸水溶液／ジクロロメタンでの抽出及びシリカゲルのクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド０．０９ｇ（９７％）を白色の固体として得て、これをエタノールから結晶化させた。
融点：１５１〜１５２℃、ＭＳ  m/e（％）：４９１．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５６】
ｂ）  Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．１１ｇ（０．３８mmol）及び３−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミノ）−プロパン酸０．０９ｇ（０．３８mmol）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０６ｇ（０．３８mmol）、ジイソプロピルエチルアミン０．１３ul（０．７６mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．７ｇ（０．３８mmol）と０℃で４時間反応させた。室温で一晩撹拌後、蒸留により溶媒を除去して、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（勾配１００〜０／０〜１００）でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することによって、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．１７ｇ（８９％）を白色の固体として得た。
［α］５８９＝−６３．９°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４９６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１５７】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、及び
【０１５８】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン１３ml中の（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン０．１５ｇ（０．５４mmol）及び２−メチル−３−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミノ）−プロパン酸０．１３ｇ（０．５４mmol）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０７ｇ（０．５４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ul（１．０８mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．１１ｇ（０．５４mmol）と、室温で撹拌しながら一晩反応させた。１Ｎ塩酸水溶液／ジクロロメタンでの抽出及び酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、固体物質０．２２ｇを得て、これを、ヘプタン／イソプロパノール（８０／２０）でのキラルパックＡＤのクロマトグラフィーにより分離することによって、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、［α］５８９＝−７４．６°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）０．１０ｇを白色の固体として、及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、［α］５８９＝−６３．８°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）０．０９ｇを白色の固体として得た。
【０１５９】
実施例７４
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−６０．４°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６０】
実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸エチルエステル
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に（Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステルと結合させることにより、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ  m/e（％）：４２５．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６１】
ｂ）  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン３ml中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸エチルエステル０．２２ｇ（０．５２mmol）を、水１ml中の水酸化リチウム一水和物０．０２ｇ（０．５２mmol）の溶液と室温で２時間反応させた。テトラヒドロフランの留去、ジエチルエーテルでの抽出、１Ｎ塩酸水溶液０．５mlでの酸性化及び酢酸エチルでの抽出によって、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸０．１８ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６２】
ｃ）  （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸を、ＲＪＲ７に記載された手順と同様に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンと結合させることにより、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−４５．７°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５２８．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６３】
実施例７６
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−１０５．５°（ＭｅＯＨ中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５２６．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６４】
実施例７７
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様にＮ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−５７．５°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５１０．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６５】
実施例７８
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
ａ）  ２−メチル−Ｎ−（３，３，３，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸エチルエステル
２−メチル−マロン酸モノエチルエステルを、実施例７３の記載と同様に３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチルアミンと結合させることにより、２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２９２．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６６】
ｂ）  ２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸
２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸エチルエステルを、実施例７５ｂの手順と同様に鹸化することにより、２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸を白色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：２６２．１（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１６７】
ｃ）  Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド（エピマー）を白色の固体として得た。
ＭＳ  m/e（％）：５２４．２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１６８】
実施例７９
Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−シクロプロピルメチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド（エピマー）を白色の固体、［α］５８９＝−６４．９°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５３８．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）として得た。
【０１６９】
実施例８０
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸を、実施例７３に記載された手順と同様に３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチルアミンと結合させることにより、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−シクロプロピルメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−５６．７°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：５４２．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１７０】
実施例８１
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）の塩化ｐ−メトキシベンジルの代わりに２−ヨードプロパンを用いて、一方工程ｃ）を割愛して直接工程ｄ）に続けて、実施例６５に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：４９６．１（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１７１】
実施例８２
Ｎ−（５−イソプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物は、工程ａ）の塩化ｐ−メトキシベンジルの代わりに２−ヨードプロパンを用いて、一方工程ｃ）を割愛し、そして工程ｄ）の２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸を使用して、実施例６５に記載された手順により同等の収率で得た。
ＭＳ  m/e（％）：５１０．３（Ｍ−Ｈ+、１００）。
【０１７２】
実施例８３
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様にＮ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−５２．７°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４５６．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１７３】
実施例８４
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−５３．８°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４８４．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１７４】
実施例８５
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸エチルエステル
実施例１ａ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステルとの縮合により、標題化合物を無色の油状物として得た；
ＭＳ：m/e：３８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル（光学的完全性９１％エナンチオマー過剰率）は、J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6に記載されている手順にしたがうカンジダ・シリンドラセア加水分解酵素による、対応するジエステルの立体選択的加水分解によって得た。
【０１７６】
ｂ）  （２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン１ml中の（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸エチルエステル７５mg（０．２mmol）の溶液を、水０．５ml中の水酸化リチウム一水和物８mg（０．２mmol）の溶液で室温で２時間処理した。処理のため、テトラヒドロフランを減圧下で留去して、残りの水層をジエチルエーテル１０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水５mlで洗浄して、次に合わせた水層を塩酸（２５％）０．０２５mlで酸性にした。そこで水層を酢酸エチル１５mlで３回抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液１５mlで洗浄し、次に合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。標題化合物６９mg（理論値の９９％）を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝３５５（Ｍ−Ｈ）-。
【０１７７】
ｃ）  （２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例１ｃ）に記載されたやり方と同様に、（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸と２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンとの縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+；光学的完全性：９４％ジアステレオマー過剰率。
【０１７８】
実施例８６
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸は、（２ＲＳ）−メチル−マロン酸モノエステルを（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエステルにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た。
【０１８０】
実施例８７
２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と結合させることにより、２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−７１．８°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４８６．４（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１８１】
実施例８８
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様にＮ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−５１．４°（ＣＨＣｌ3中１％）、ＭＳ  m/e（％）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１８２】
実施例８９
２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ラセミ体（ＲＳ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、イソプロパノール／ヘプタン（１：３）を溶媒とするキラルパックＡＤのクロマトグラフィーにより分離することによって、
（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝−２９°（ＣＨＣｌ3中１％）、及び
（Ｒ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン、［α］５８９＝＋２６°（ＣＨＣｌ3中１％）
を得た。
【０１８３】
ｂ）  （Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（Ｓ）−７−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを、実施例７３の記載と同様に２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸と結合させることにより、（Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを白色の固体として得た。
［α］５８９＝−１３．９°（ＣＨＣｌ3中１．１％）、ＭＳ  m/e（％）：５５０．５（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【０１８４】
実施例９０
（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】
（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸は、（２ＲＳ）−メチル−マロン酸モノエステルを（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエステルにより置換し、そして２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチルアミンにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た［J. Fluorine Chemistry 55(1), 85 (1991)］。
【０１８６】
実施例９１及び９２
（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、及び
（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド（実施例ＷＧ）の２つの異性体０．２ｇの分離は、ｎ−ヘプタンとイソプロパノールの４：１混合物を溶離液として用いる分取キラルＨＰＬＣカラム（キラルパック（CHIRALPAK）（登録商標）ＡＤ、圧力：流量：３５ml/分）で実施した。最初に溶出する異性体（２Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド２３mg［理論値の１１％、光学的完全性＞９９．５％ジアステレオマー過剰率、ＭＳ：m/e＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+］及び遅れて溶出する異性体（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド２２mg［理論値の１１％、光学的完全性＞９９．５％ジアステレオマー過剰率、ＭＳ：m/e＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+］を、それぞれ帯黄色の泡状物として得た。
【０１８７】
実施例９３
（２ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと（２ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝４８４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８８】
（２ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸は、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチルアミンにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た［J. Fluorine Chemistry 55(1), 85 (1991)］。
【０１８９】
実施例９４
２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンと２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝４９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９０】
２，２−ジメチル−Ｎ−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド酸は、（２ＲＳ）−メチル−マロン酸モノエステルを２，２−ジメチル−マロン酸モノエステルにより置換し、そして２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチルアミンにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た。
【０１９１】
実施例９５
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド［実施例２５］とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝５５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】
実施例９６
Ｎ−（（３Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、無水酢酸とギ酸での（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝４５１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】
実施例９７
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（２−フルオロ−アセチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、塩化フルオロアセチルでの（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝４８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
実施例９８
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、トリフルオロ酢酸無水物での（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝５１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】
実施例９９
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（２−メトキシ−アセチル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、塩化メトキシアセチルでの（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドのアシル化により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】
実施例１００
Ｎ−［（Ｓ）−５−メタンスルホニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラートによる（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を黄色の固体として得た。
【０１９７】
ｂ）  （２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９８】
ｃ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−メタンスルホニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドとメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物をオフホワイト色の無定形物質として得た；
ＭＳ：m/e＝５６７（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９９】
実施例１０１
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、標題化合物を白色の無定形物質として得た；
ＭＳ：m/e＝６２３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２００】
実施例１０２
（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２６に記載されたやり方と同様に、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドとトリフルオロ酢酸無水物との反応により、標題化合物を明黄色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝５８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】
実施例１０３
（Ｓ）−Ｎ−（５−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２５ａ）に記載されたように、ヨウ化メチルでの（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化により、ｎ−ヘプタンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー後に、（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝２９２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０２】
ｂ）  ［（Ｓ）−５−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホン酸無水物６２３mg（３．４mmol）とＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．１２ml（０．７mmol）の混合物を０℃に冷却して、ジクロロメタン２ml中の（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００mg（０．７mmol）の溶液で処理した。この反応混合物を室温に温まるまで静置して、１８時間撹拌した。処理のため、反応混合物を０℃に冷却して、炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理した。有機層を分離し、塩酸アンモニウムと水の飽和溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。精製のため、この粗生成物を、ジクロロメタンと酢酸エチルの９６：４混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（（Ｓ）−５−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００mg（理論値の４０％）を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０３】
ｃ）  （Ｓ）−３−アミノ−５−メタンスルホニル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
ジオキサン５ml中の（（Ｓ）−５−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００mg（０．２７mmol）の溶液を塩酸０．２２mlで処理して、密閉フラスコ中で５０℃で１時間加熱した。処理のため、減圧下で溶媒を留去して、残渣をトルエンとの共沸蒸留に付した。減圧下で乾燥後、（Ｓ）−３−アミノ−５−メタンスルホニル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩を明黄色の固体として定量的収率で得た；ＭＳ：m/e＝２７０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】
ｄ）  （Ｓ）−Ｎ−（５−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−５−メタンスルホニル−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝５０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
実施例１０４
Ｎ−［（Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ［（３Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０３ｂ）に記載されたやり方と同様に、塩化ピバロイルでの（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例１０３ｃ）に記載されたやり方と同様に、［（３Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基の開裂により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝２７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】
ｃ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩とＮ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】
Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸は、（２ＲＳ）−メチル−マロン酸モノエステルをマロン酸モノエステルにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た。
【０２０９】
実施例１０５
Ｎ−［（３Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝５０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】
実施例１０６
５−メチル−４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド
ａ）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１０３ａ］３５０mg（１．２mmol）の溶液を、順に固体二酸化炭素  約１ｇ、ブロモメチル−シクロプロパン２３７mg（１．７mmol）、及び炭酸セシウム６２６mg（１．９mmol）で処理した。この反応混合物を密閉フラスコ中で８０℃で週末の間撹拌した。処理のため、減圧下で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル３０mlと水１０mlとの混合物に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。精製のため、粗化合物を、ヘプタンと酢酸エチルの３：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル４１０mg（理論値の８７％）を白色のゴム状物として得た；
ＭＳ：m/e＝５７９（Ｍ＋ＯＡｃ）+。
【０２１１】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩
実施例１０３ｃ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の泡状物として得た。
【０２１２】
ｃ）  ５−メチル−４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルマロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝５７９（Ｍ＋ＯＡｃ）+。
【０２１３】
実施例１０７
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラートでの（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化により、ジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー後に、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１４】
ｂ）  ［（Ｓ）−５−アセチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０３ｂに記載されたやり方と同様に、無水酢酸での［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝４１９（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０２１５】
ｃ）  （Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例１０３ｃに記載されたやり方と同様に、塩酸による［（Ｓ）−５−アセチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝３０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１６】
ｄ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝５３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１７】
実施例１０８
Ｎ−［（Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ［（Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０３ｂに記載されたやり方と同様に、塩化シクロプロパン−カルボニルでの［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１０７ｂ］のアシル化により、標題化合物を黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１８】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−５−シクロプロパンカルボニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例１０３ｃに記載されたやり方と同様に、塩酸による［（Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】
ｃ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−シクロプロパンカルボニル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝５５９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】
実施例１０９
４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
ａ）  （Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例１０６ａに記載されたやり方と同様に、［（Ｓ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１０７ｂ］と二酸化炭素及びブロモメチル−シクロプロパンとの炭酸セシウムの存在下での反応により、標題化合物を白色の泡状物として得た；ＭＳ：m/e＝４７５（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０２２１】
ｂ）  （Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩
実施例１０３ｃに記載されたやり方と同様に、塩酸による（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を帯黄色の泡状物として得たが、これを更に精製及び特性決定することなく次の工程に付した。
【０２２２】
ｃ）  ４−オキソ−（３Ｓ）−［（２ＲＳ）−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル塩酸塩と（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を明黄色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝６４７（Ｍ＋ＯＡｃ）+。
【０２２３】
実施例１１０
（２ＲＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  ［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１０３ｂに記載されたやり方と同様に、無水酢酸での（Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［実施例１０３ａ］のアシル化により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２４】
ｂ）  （Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩
実施例１０３ｃに記載されたやり方と同様に、［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝２３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２５】
ｃ）  （２ＲＳ）−Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン塩酸塩と２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の泡状物として得た；
ＭＳ：m/e＝４８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２６】
（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸は、（２ＲＳ）−メチル−マロン酸モノエステルを（２ＲＳ）−２−フルオロ−２−メチル−マロン酸モノエステルにより置換することによって、（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸［実施例２０ｃ）］に至る反応順序と同様にして得た。
【０２２７】
実施例１１１
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−エチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例５２ａ）に記載されたやり方と同様に、無水酢酸での（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアセチル化により、標題化合物を灰色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２８】
ｂ）  （Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、ヨウ化エチルでの（（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を帯黄色のロウ状固体として得て［ＭＳ：m/e＝２４８（Ｍ＋Ｈ）+］、これを更に精製することなく次の工程に付した。
【０２２９】
ｃ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−エチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
実施例１１２
Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−エチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３１】
実施例１１３
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、２−ヨード−プロパンでの（（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を帯黄色のロウ状固体として得て［ＭＳ：m/e＝２６２（Ｍ＋Ｈ）+］、これを更に精製することなく次の工程に付した。
【０２３２】
ｂ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３３】
実施例１１４
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−ベンジル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、臭化ベンジルでの（（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を明黄色の固体として得て［ＭＳ：m/e＝３１０（Ｍ＋Ｈ）+］、これを更に精製することなく次の工程に付した。
【０２３４】
ｂ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−ベンジル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝５５３（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３５】
実施例１１５
Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−ベンジル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：m/e＝５３９（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３６】
実施例１１６
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）  （Ｓ）−５−アセチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
実施例２５ａ）に記載されたやり方と同様に、臭化４−フルオロ−ベンジルでの（（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのアルキル化と、これに続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸触媒開裂により、標題化合物を白色の泡状物として得て［ＭＳ：m/e＝３２８（Ｍ＋Ｈ）+］、これを更に精製することなく次の工程に付した。
【０２３７】
ｂ）  Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝５７１（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３８】
実施例１１７
Ｎ−（（Ｓ）−５−アセチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
実施例２０ｄ）及び２７に記載されたやり方と同様に、（Ｓ）−５−アセチル−３−アミノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンと（２ＲＳ）−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例２５ｂ）を参照のこと］との縮合により、標題化合物を白色の固体として得た；
ＭＳ：m/e＝５５７（Ｍ−Ｈ）-。
【０２３９】
実施例１１８及び１１９
Ｎ−［（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｒ又は２Ｓ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、及び
Ｎ−［（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｓ又は２Ｒ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Ｎ−［（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（実施例５２）の２つの異性体０．２ｇの分離は、ｎ−ヘプタンとイソプロパノールの４：１混合物を溶離液として用いる分取キラルＨＰＬＣカラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、圧力：１５bar、流量：３５ml/分）で実施した。最初に溶出する異性体（＋）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｒ又は２Ｓ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド７７mg［理論値の３５％、光学的完全性＞９９．５％ジアステレオマー過剰率、ＭＳ：m/e＝４４９（Ｍ−Ｈ）-］及び遅れて溶出する異性体（−）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アセチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｓ又は２Ｒ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド７７mg［理論値の３５％、光学的完全性９９．４％ジアステレオマー過剰率、ＭＳ：m/e＝４４９（Ｍ−Ｈ）-］を、それぞれ白色の固体として得た。
【０２４０】
実施例１２０及び１２１
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｒ又は２Ｓ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、及び
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｓ又は２Ｒ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２ＲＳ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（実施例４０）の２つの異性体０．６ｇの分離は、ｎ−ヘプタンとイソプロパノールの４：１混合物を溶離液として用いる分取キラルＨＰＬＣカラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、圧力：１５bar、流量：３５ml/分）で実施した。最初に溶出する異性体（＋）−Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｒ又は２Ｓ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド２２０mg（理論値の３６．７％、光学的完全性＞９９．５％ジアステレオマー過剰率）及び遅れて溶出する異性体（−）−Ｎ−［（Ｓ）−５−アセチル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−（２Ｓ又は２Ｒ）−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド２４７mg（理論値の４１．２％、光学的完全性＞９９．５％ジアステレオマー過剰率）を、それぞれ白色の固体として得た。
【０２４１】
前述の実施例と同様に、以下の化合物を調製した：
【０２４２】
実施例１２２
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド、
ＭＳ：m/e（％）＝４８４．５（Ｍ＋Ｈ）+、１００。
【０２４３】
実施例１２３
（Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−マロンアミド
【０２４４】
実施例１２４
（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−ブチル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
ＭＳ：m/e（％）＝４８８．５（Ｍ＋Ｈ）+、１００。
【０２４５】
実施例１２５
（Ｒ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標題化合物［ＭＳ  m/e（％）：４５２．３（Ｍ＋Ｈ+、１００）］は、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン及び（２Ｓ）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸から実施例１４と同様に調製した。
【０２４６】
【表４】
2010229153.tif 000014
2010229153.tif 000015
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