(57)【要約】【課題】注入可能徐放性ナルトレキソン配合物を提供する。【解決手段】本発明で提供される注入可能徐放性ナルトレキソン配合物は、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及び少量の残留エチルアセテート中にナルトレキソンを含有している。組成物の筋肉注射によって、長期間にわたってナルトレキソンが制御された様式で放出される。この配合物は、ヘロイン中毒及びアルコール依存症の治療で使用して、乱用物質の摂取を減少させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５〜５０ｗｔ％のナルトレキソン遊離塩基、マトリックスとしてのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、及び約３ｗｔ％未満のエチルアセテートを含有しており、ほ乳類に筋肉注射して投与したときに、２８日間にわたって、生理学的に有効な濃度のナルトレキソンを提供してヘロイン及びアルコールの摂取を減少させることができ、且つ少なくとも９０ｗｔ％の微細球体の直径が２０〜１００μｍである、微細球体組成物。
【請求項２】
前記ナルトレキソンが１５〜２５ｗｔ％の量で存在し、且つ前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が約０．３〜０．４ｄｌ／ｇである、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項３】
前記ナルトレキソンが３５〜４５ｗｔ％の量で存在し、且つ前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が約１．０〜１．１ｄｌ／ｇである、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項４】
前記微細球体がマンニトールでコーティングされている、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項５】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が、異なる内部粘度のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項６】
ナルトレキソンの重量分率及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度の少なくとも一方に関して異なる微細球体の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項７】
前記ナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）のエチルアセテート溶液を、ポリ（ビニルアルコール）の水溶液に導入し、そして得られた微細球体を、水でエチルアセテートを抽出して分離することによって、前記微細球体が調製されている、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項８】
３５〜４５ｗｔ％のナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）マトリックスを含む微細球体組成物であって、４週間にわたって、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌの治療力のある供与量を維持しながら、放出される全ナルトレキソンの約１０〜４０％のナルトレキソンを１週間当たりに被験者の体内で放出することができる、微細球体組成物。
【請求項９】
放出される全ナルトレキソンの約２０％超が放出されるのが、前記４週間の期間のうちの１週間のみである、請求項８に記載の微細球体組成物。
【請求項１０】
請求項１及び８のいずれかに記載の微細球体組成物、カルボキシメチルセルロース、及びマンニトールを含有する、注入用配合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物を保持しているシリンジ。
【請求項１２】
ヘロイン及びアルコールの摂取を抑制する量の、有効量の請求項１に記載の微細球体組成物を筋肉注射で投与し、それによってヘロイン及び／又はアルコールの摂取量を減少させること、
を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方の乱用者によるヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させる方法。
【請求項１３】
前記投与が２〜４ｍｌの投与を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも有効供与量で２８日間を超える期間にわたってナルトレキソンを継続して放出する、有効供与量の請求項１に記載の微細球体組成物を投与すること；
ナルトレキソン濃度が有効供与量未満に低下する前に、前記微細球体組成物の２回目の投与を行って、前記初めの有効量供与とこの２日目の有効量投与の組み合わせが、更に少なくとも２８日間の期間にわたって有効供与量のナルトレキソンを提供すること；並びに
前記投与を反復して、先に投与された前記微細球体組成物と後で投与された微細球体組成物との両方からナルトレキソンを放出させて、有効供与量のナルトレキソンを維持すること；
を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方乱用者によるヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させる方法。
【請求項１５】
前記投与が２〜４ｍｌの投与を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヘロイン及びアルコールの摂取を抑制する量の、有効供与量の請求項８に記載の微細球体組成物を筋肉注射によって投与し、それによってヘロイン及び／又はアルコールの摂取量を減少させること、
を含む、ヘロイン及びアルコールの少なくとも一方の乱用者によるヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
薬物乱用による疾病は社会的な問題である。中毒になるのにはかなりの遺伝的な要因があることは比較的明らかになってきているので、薬物の乱用を道徳上の問題として扱うのではなく、中毒の人を助けて、それらの人の依存を終わらせること又は少なくとも社会の一員としての役割を行えるようにすることは、段々と受け入れられる考えとなってきている。公的又は私的な施設において、様々なプログラムが行われている。私的な分野では、そのような組織としてアルコール依存症者自主治療協会（Ａｌｃｈｏｌｉｃｓ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ）及び麻薬依存症者自主治療協会（Ｎａｒｃｏｔｉｃｓ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ）があり、これらは心理社会的支援の重要な役割を果たしている。更に多くの私的なクリニックがあり、これらは、入手可能な何らかの制限された一連の薬剤を使用して、心理社会的支援及び治療的支援の両方で重要な役割を担っている。公共の分野では、薬物乱用の弊害に若い人及び両親を注目させ、また若い人が薬物を使用しないようにするために、費用のかかるプログラムを行っている。また、主に公費によって支援されているメタドンプログラムも存在する。
【０００２】
米国の薬物中毒者の数は、非常に恐ろしく、アルコールの乱用者は約１，５００万人、コカイン類の乱用者は約１３０万人、アンフェタミンの乱用者は約８０万人、ヘロインの乱用者は約５０〜８０万人であると見積もられている。これに加えて、幻覚剤のような他の薬剤も使用されている。薬物及びアルコールの常用者の数を減らす努力が継続して行われてきているが、その効果はあまり出ていない。プログラムを行った人の多くは残念ながら再発する。したがってプログラムを開始し、そしてプログラムの完了後にも長期間にわたって薬物等の使用を止められる人は少数である。
【０００３】
継続性の欠如及び再発の１つの重要な要素は、指示の遵守である。毎日錠剤を飲むような反復的な行動は、錠剤を飲むことが被験者にとって面倒でなくても、簡単ではない。乱用薬物を生理学的及び感情的に必要としていることがある薬物乱用者では、治療手順を持続することは、実質的に比較的困難である。被験者に忍耐を要求する治療技術は、処置の成功率を低下させる。従って医療的処置を行うときに、被験者が関与する程度、特に頻繁な計画的な行為、指示の遵守、及び特定の習慣の維持の要求を減少させることが、非常に重要である。
【０００４】
指示遵守の変化を減少させるために、持続放出法を使用する試みが行われてきた。これらは、ポンプ、パッチ、デポット等に関する。被験者が放出具にふれられる場合、この放出具を除去したいという誘惑が常につきまとう。しかしながら、意志力の表示でもあるこの機会には、被験者がこの誘惑に負ける危険性がある。体内に埋め込まれる徐放性薬剤を提供することによって、この誘惑が避けられ、所定の期間にわたって所定のスケジュールに従って薬剤が放出される。手術によって埋め込んで手術によって取り出さなければならない埋め込み可能棒状体、又は所定の様式で長期間にわたって薬剤を放出するようにされている注射可能微細球体が入手可能である。
【０００５】
様々な徐放性微細球体（又は微細粒子）が、様々な薬剤のために研究されてきており、いくらかのものは商業化されている。満足な徐放性注入可能組成物には多くのことが求められている。これは例えば、薬剤の放出を長期間にわたって行わなければならないこと；処理の期間にわたって被験体中で薬剤の濃度を有効な濃度に保ち、また危険な濃度に達しないようにしなければならないこと；最悪の薬剤の急激な放出をもたらさずに、薬剤をゆっくりと放出しなければならないこと；微細球体のために使用されるポリマーマトリックスが生体適合性で生物分解性でなければならないこと；全ての残留化学物質が、許容できる最大濃度未満であること；微細球体が小さく、被験体が許容できる針を有する注射器で投与できなければならないこと；結果が再現可能であり、プロセスを正確に制御でき、且つ条件のわずかな変化に対して過度に感受性ではないこと；注入可能組成物が殺菌できること；生成される代謝物が許容される濃度であること；並びに一般的な又は特定の医療に特定な特徴を有することである。微細球体の性質は、薬剤及びマトリックスの多くの性質、並びに微細球体を調製及び処理する条件及び方法の選択に対して感受性である。
【背景技術】
【０００６】
非特許文献１は、徐放性ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）粒子注入可能配合物でのアルコール依存症の治療を報告している。Ｒｅｕｎｉｎｇｓ研究所によって、ナルトレキソン及び徐放性の形でのその使用に関して多くの研究がなされてきた。これについては非特許文献２〜６がある。また、非特許文献７〜１６を参照。
【０００７】
アルコール依存症の治療でのナルトレキソンの使用は、非特許文献１７及び他の多くの文献で説明されている。
【０００８】
関連のある特許明細書としては、特許文献１〜４を挙げることができる。特許文献５では、本発明で使用される方法に適用可能な方法が説明されている。
【０００９】
薬剤含有微細球体の調製でのポリラクチドの使用は、非特許文献１８〜２０で説明されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，５６８，５５９号
【特許文献２】米国特許第４，６２３，５８８号
【特許文献３】米国特許第４，８９７，２６７号
【特許文献４】米国特許第５，４８６，３６２号
【特許文献５】米国特許第５，４０７，６０９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｒａｎｔｚｌｅｒ等のＡｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ、１９９８、２２、ｐ．１０７４〜１０７９
【非特許文献２】Ｒｅｕｎｉｎｇ等のＮＩＤＡ  Ｒｅ  ：  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９７６年１月、（４）、ｐ４３〜５
【非特許文献３】Ｒｅｕｎｉｎｇ等のＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  Ｂｉｏｐｈａｒｍ、１９８３年８月、（４）、ｐ３６９〜８７
【非特許文献４】Ｒｅｕｎｉｎｇ等のＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ、１９８９年１１〜１２月、１７（６）、ｐ．５８３〜９
【非特許文献５】ＭａｃＧｒｅｇｏｒ等のＪ．  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８３年１月、３５（１）ｐ．３８〜４２
【非特許文献６】Ｒｅｕｎｉｎｇ等のＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９８０年、２８、ｐ．１７２〜８４
【非特許文献７】Ｓｃｈｗｏｐｅ等のＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９７５年、（４）、ｐ．１３〜８
【非特許文献８】Ｙｏｌｌｅｓ等のＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１９７５年２月、６４（２）、ｐ．３４８〜９
【非特許文献９】ＴｈｉｅｓのＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９７５年、（４）、ｐ．１９〜２０
【非特許文献１０】Ｓｃｈｗｏｐｅ等のＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９７６年１月、４、ｐ．１３〜１８
【非特許文献１１】Ｃｈｉａｎｇ等のＣｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、１９８４年１１月、３６（５）、ｐ．７０４〜８
【非特許文献１２】Ｐｉｔｔ等のＮＩＤＡ  Ｒｅｓ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  Ｓｅｒｉｅｓ、１９８１年、２８、ｐ２３２〜５３
【非特許文献１３】Ｃｈｉａｎｇ等のＤｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ  （スイス国）、１９８５年７月、１６（１）、ｐ．１〜８
【非特許文献１４】Ｙｏｂｕｒｎ等のＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、１９８６年４月、２３７（１）、ｐ．１２６〜１３０
【非特許文献１５】Ｃｈａ及びＰｉｔｔのＪ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１９８９年、８  （３）、ｐ．２５９〜２６５
【非特許文献１６】Ｙａｍａｇｕｃｈｉ及びＡｎｄｅｒｓｏｎのＪ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１９９２年、１９（１〜３）、ｐ．２９９〜３１４
【非特許文献１７】Ｏ＝Ｍａｌｌｅｙ等のＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｎｎａｌｓ、１９９５年１１月、１１、ｐ．６８１〜６８８
【非特許文献１８】Ｂｅｎｉｔａ等のＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１９８４年１２月、７３（１２）、ｐ．１２７１〜４
【非特許文献１９】Ｓｐｅｎｉｅｈａｕｅｒ等のｉｂｉｄ、１９８６年８月、７５（８）、ｐ．７５０〜５
【非特許文献２０】Ｎｉｈａｎｔ等、１９９４年１０月、１１（１０）、ｐ．１４７９〜８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明では、注入可能な徐放性ナルトレキソン配合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明で提供される注入可能な徐放性ナルトレキソン配合物は、長期間にわたって放出される治療に有効的な量のナルトレキソンと、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ポリマーからなるマトリックスとを含んでいる。微細球体は、直径が１００μｍ未満であり、容易に筋肉注射することができる。ポリマーの分子量、ポリマーの分子重量均質性、微細球体のマトリックスサイズ、及びナルトレキソンの重量分率に依存して、異なる放出特性が得られる。微細球体は水中油タイプのエマルションの溶媒抽出によって調製される。ここで分散油相は、ナルトレキソンとポリマーとの有機溶液である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明では、アルコール依存症及びヘロイン中毒、並びにナルトレキソンが有効であることが分かっているそのような他の徴候の治療で使用するために、注入可能な徐放性ナルトレキソン配合物を提供する。小さい殺菌された粒子、すなわち殺菌された微細球体を提供する。これは、注射器の針を通すこと及び筋肉内に投与することができ、また長期間にわたって注入箇所に維持させて、少なくとも２８日間にわたって、治療に関して有効な量のナルトレキソンを連続的に放出及び維持することができる。放出特性は、微細球体中のナルトレキソンの量、塩と比較される遊離塩基の使用、並びにポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度及び均一性（分子量分布）に感受性であることが分かっている。放出分布は、マイクロカプセル化プロセスを行う条件、組成物が実質的に２０〜１００μｍの粒子からなっている場合の微細球体のサイズ分布、及びポリマー溶媒の量が約３ｗｔ％未満である場合の保持されているポリマー溶媒の量に対しては、比較的感受性でないと考えられる。
【００１５】
ＳＥＭによって観察される微細球体は、マトリックスに分散している薬剤に関して実質的に均一である。微細球体は約３ｗｔ％未満のエチルアセテートを含有する。ここでエチルアセテートは、微細球体の調製で使用される有機溶媒である。微細球体中のナルトレキソン含有率は５〜５０ｗｔ％であり、これは、微細球体のポリマーマトリックスを作っているポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度に依存して変化してよい。ポリマーの内部粘度は、約０．３〜１．２ｄｌ／ｇの範囲である（キャピラリー粘度測定法、クロロホルム、ポリマー濃度０．５ｇ／ｄｌ、３０℃）。マトリックスの内部粘度が約０．３〜０．４ｄｌ／ｇである場合、ナルトレキソンの量は約５〜４５ｗｔ％、通常１０〜４０ｗｔ％、特に１０〜３０ｗｔ％である。これに対して、マトリックスの内部粘度が約１．０〜１．２ｄｌ／ｇ、通常１．０〜１．１ｄｌ／ｇである場合、ナルトレキソンの量は約３５〜５０ｗｔ％、通常３５〜４５ｗｔ％である。たいていの場合、内部粘度が０．４５〜０．９５ｄｌ／ｇのポリマーは、マトリックスとして使用されない。ポリマーの混合物及び／又は微細球体を使用して、所望の期間にわたって所望の量のナルトレキソンを投与することができる。したがって、異なる内部粘度の２種類のポリマーを混合する場合（マイクロカプセル化の前に）、２種類の異なるポリマーの重量分率は、１：９９〜９９：１、より一般的には１０：９０〜９０：１０の範囲でよく、ここでは内部粘度が比較的小さいポリマー（すなわち分子量が比較的小さいポリマー）が、内部粘度が比較的大きいポリマー（分子量が比較的大きいポリマー）よりも少量である。同様に、低分子量ポリマーでできているナルトレキソン微細球体を、高分子量ポリマーでできている微細球体と混合することができる。ここでは、混合される２又はそれよりも多い種類の微細球体で、薬剤含有量（微細球体配合物中のナルトレキソンの重量分率）が異なっていてよい。２種類の異なる微細球体配合物では、混合物の重量比は５：９５〜９５：５であり、ここでは比較的低分子量のポリマーでできた微細球体が通常、約１０〜６５ｗｔ％の量で存在する。
【００１６】
微細球体の約９０ｗｔ％超の直径が約２０〜１００μｍであり、且つ微細球体の約５ｗｔ％未満の直径が約１００μｍ超である。
【００１７】
凝集を減少させるために、微細球体に、マンニトールのような凝集防止剤をコーティングすることができる。これは微細球体の約１０ｗｔ％未満、通常は約５ｗｔ％未満の量で使用し、約２ｗｔ％未満の量で使用することもできる。
【００１８】
望ましくは、少なくとも４週間にわたって微細球体がナルトレキソンを放出する。ここでは、被験体中のナルトレキソンの血しょう濃度監視において、曲線の下の面積が、任意の１週間で、約４０％未満、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１２％である。一般に、少なくとも２つの週、好ましくは３つの週における割合が、約２５％以下、一般に２０％以下である。望ましくは曲線の下側の面積によって測定したときに、少なくとも約７５％、好ましくは少なくとも約８０％であって、且つ約９５％以下のナルトレキソンが、初めの４週間で放出される。曲線の下側の面積は、標準の薬物動力学コンピュータープログラムであるＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒ．２．１、カルフォルニア州マウンテンビューのＰｈａｒｓｉｇｈｔ社）によって決定できる。
【００１９】
微細球体を適当なビヒクル中に配合して、約１５０〜３５０ｍｇ、通常２５０〜３５０ｍｇ、特に３００±１５ｍｇのナルトレキソンを投与のために提供する。このビヒクルは殺菌水、ホスフェート緩衝塩水、又は微細球体を投与するための他の従来のビヒクルでよい。添加剤を存在させて、微細球体の付着を減少させること、注入の際の不快感を最少化すること、又は水腫、かゆみ、刺激若しくは他の不快感を減少させることができる。ビヒクルの約２〜１０ｗｔ％、特に４〜７ｗｔ％のマンニトールを存在させることが便利なことがある。他の生理学的に許容できる添加剤としては、非イオン性浄化剤、例えばＴｗｅｅｎ、ポリソルベート等を挙げることができ、存在する場合、これらはビヒクルの約０．０５〜０．２ｗｔ％の量で存在し、粘性促進剤、例えばカルボキシメチルセルロースは、ビヒクルの約０．１〜１ｗｔ％の量で存在し、また適当な場合には他の従来の添加剤も存在していてよい。ビヒクルの量は一般に、約１．５〜５ｍｌ、通常２〜４ｍｌ、特に２〜３ｍｌであり、ここで比較的少ない量は一般に複数回、例えば２回の注入に関連する。微細球体は、使用の直前にビヒクル中に分散させる。一般に微細球体は、隔膜を有する殺菌瓶に殺菌の後で貯蔵し、ここで微細球体をビヒクルと混合し、その後でシリンジで抜き出すことができる。一般に、針の内径は、約１８ゲージ以下である。一回の投与で複数の注入を行う場合、注入を、同じ場所、隣接する場所、又は離れた場所に行うことができる。
【００２０】
実質的に米国特許第５，４０７，６０９号明細書で説明されているマイクロカプセル化プロセスによって、微細球体を調製する。このプロセスはエマルションに基づくプロセスであり、連続水相（水と界面活性剤及び／又は増粘剤）及び疎水性分散相（ポリマー溶媒、ポリマー及び薬剤）を含むエマルションの調製に関する。エマルション調製の直後に、ポリマー溶媒を水性抽出相に抽出する。十分な量のポリマー溶媒を抽出して微細球体を硬化させた後で、微細球体をふるいに集めて洗浄し、微細球体の表面に残っている全ての界面活性剤を除去する。その後で微細球体を、室温での空気乾燥、凍結乾燥、又は他の便利な乾燥方法によって乾燥させる。
【００２１】
目的の微細球体の調製のために、分散相（有機相）は、エチルアセテート中に溶解した約１〜２０ｗｔ％のポリマー及び約１〜１０ｗｔ％のナルトレキソンを含有している。連続相は、ポリ（ビニルアルコール）が約１〜１０ｗｔ％でエチルアセテートが１〜７ｗｔ％の水溶液である。抽出相は水である。一般に、使用されるナルトレキソンの量は、最終的な微細球体中のナルトレキソンの量に対して、約２０〜５０ｗｔ％過剰な量である。温度は周囲温度でよく、一般に約１５〜３０℃である。
【００２２】
微細球体を回収して乾燥させた後で、周囲温度、特に約０〜２０℃の温度の酸素及び水を含まない雰囲気において貯蔵すること、又はアリコートに分けて適当な容器に入れて殺菌することができる。様々な殺菌方法が使用でき、ガンマ線放射が便利である。
【００２３】
比較的単純な装置を使用して、微細球体を製造することができる。様々な液体を保持する貯蔵容器、管路、ポンプ、弁及び均一化機を使用して、容易に装置を組み立てることができる。更に様々な監視装置、例えば流量計、温度計、粒度監視装置等を具備させることができる。有機溶媒を、均一化機に取り付けられた第１の管路に送出する。同様に、水溶液（連続相にするもの）を、均一化機に取り付けられた第２の管路に送出する。均一化機に接続された管路内のこれら２つの流れの流量を制御して、これら２つの流れの比、及び均一化機での滞留時間を制御できる。均一化機からの流出物（水中油型エマルション）を、水が流れている第３の管路に送る。この水は、エマルション滴からポリマーの溶媒であるエチルアセテートを抽出して、微細球体を作る。また、流量比を制御して、第３の管路に導入されるエマルションと水の量を制御する。第３の管路の長さ及び組み合わされた流れの流量を制御して、水による抽出工程の滞留時間を制御する。微細球体は２又はそれよりも多いふるいに通すことによって、大きさによって分類する。これは、所望の大きさの範囲外の微細球体をなくす。
【００２４】
目的とする配合物の第１の用途は、筋肉内注入可能なものであるが、皮下注射することもできるものである。対象者は通常、アルコール及びヘロインのような薬物の乱用者であるが、この組成物は、肥満のような他の症状にも使用できる。適当な量の目的とする組成物を、大臀筋のような便利な場所に直接に注入する。その後、ナルトレキソン血しょう濃度に関して被験体を監視して、この量が、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約２ｎｇ／ｍｌの治療に有効な量であることを確認できる。ナルトレキソン血しょう濃度が、治療に有効な量よりも少なくなったら、次の注入を行うことができ、治療期間の間にこの処置を繰り返すことができる。
【００２５】
ヘロイン中毒の場合には、ブプレノルフィン、クロニジン、ナルトレキソン等を使用し、ナロキソンで確認する様々な方法のうちの１つで、通常は対象者の中毒を治療する。ナロキソンへの反応は、被験体の中毒が完全に治療されていないことを示す。経口投与ナルトレキソンで試験した人の約１０％が、好ましくない反応を示すことも分かっている。この好ましくない反応によって、ナルトレキソンの使用を止めてしまうこと又は使用を受け付けない場合がある。更に、多量のナルトレキソンの使用が肝臓毒性を有し、また多量の代謝物質６β−ナルトレキソールが肝臓毒性有し、それによって肝臓に問題のある被験体、例えばＣ型肝炎を患っている被験体ではこの治療を行えないことがあることも報告されている。それ以外の場合には、ナルトレキソンは、この組成物で使用される濃度を超える投与濃度で安全であることが分かっている。アルコール中毒の場合には、被験体がナルトレキソンに対して好ましくない反応を示さないことが分かったら、この組成物を被験体に注入できる。ナルトレキソンは、摂取されるアルコールの量及び暴飲の回数に関して、アルコール中毒者の抑制を促進する役割を果たすことが分かっている。
【００２６】
長期間、すなわち２８日間、特に約３２日間にわたって放出する能力を有する微細球体を使用することによって、投与を重ねることが可能になり、それによって定期的に注入を行って、追加の効果を得ることができる。この様式では、初めの投与の後では比較的少量を投与することができる。これは、後から投与した微細球体からの放出に加えて、先に注入した微細球体からの放出を継続して得られることによる。あるいは、投与される微細球体の量を増加させずに、増加したナルトレキソン濃度を利用できる。注入後約２８日間よりも経過した後、頻繁に少なくとも約３６日、より頻繁に少なくとも約４２日経過した後で、血液中において１ｎｇ／ｍｌを超える濃度、好ましくは１．５ｎｇ／ｍｌを超える濃度、より好ましくは２ｎｇ／ｍｌを超える濃度で、継続して放出することができる微細球体を提供する。この様式では、被験者が連続的に保護濃度のナルトレキソンで保護され、またヘロイン５０ｍｇの投与又はフェンタニールのような薬剤の等価量の投与への反応を抑制するナルトレキソン濃度を提供できるので、保護かかなり促進される。
【００２７】
以下の例は説明のためのものであり、限定をするものではない。
【実施例】
【００２８】
マイクロカプセル化プロセスは、溶媒抽出によるマイクロカプセル化に関する。ナルトレキソンの無水物塩基、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、及びエチルアセテートを組み合わせて、水及び界面活性剤を伴う直列均一化機に加えた。エマルションを作り、追加の水を加えて抽出プロセスを開始する。生成物であるナルトレキソン微細球体を、容器内での凍結乾燥によって乾燥した。２．５Ｍｒａｄのガンマ線による殺菌を行い、生物量、静菌作用及び静真菌作用を監視した。
【００２９】
適当な量の乾燥したナルトレキソン微細球体を計量して、空の５ｃｃ瓶に入れ、ゴム栓で閉じ、アルミニウムシールで密封し、そして輸送及び殺菌のためのフィルムの袋に密封した。０．５％のカルボキシメチルセルロース、０．１％のポリソルベート８０及び５％のマンニトールを含有する２ｍｌの希釈剤が入った瓶を使用して、微細球体を再び懸濁させる。このサスペンションを、１８ゲージの針を有する３ｃｃのシリンジに入れる。すぐに筋肉注射を行って、微細球体が沈降するのを防いだ。注入は、２〜４ｍｌの１又は２回の注入を含むことができ、通常は合計で４ｍｌ以下である。
【００３０】
粒度分布は、それぞれのバッチの９０体積％が４０μｍ超で９０μｍ未満であるように制御する。生体外放出特性は、３７℃において初めの７２時間で放出される％として定義される。
【００３１】
ナルトレキソンのマイクロカプセル化は以下の工程を含む。
【００３２】
（工程１）
ＰＴＦＥでコーティングされた撹拌シャフトを具備している８リットルバイオリアクターフラスコ中で、低分子量のポリ（Ｄ．Ｌ−ラクチド）とエチルアセテートとを混合することによって、ポリマーの２．５ｗｔ％溶液を調製する。ポリマーを完全に溶解させるためには少なくとも４時間が必要である。ポリマー溶液及びフラスコの重量を測定し、必要であれば、更なるエチルエチルアセテートを加えて、溶液を所望の重量に戻す。
【００３３】
（工程２）
３〜４バッチで、殺菌水中においてポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を混合し、９０℃で撹拌することによって、２ｗｔ％のＰＶＡ溶液を調製する。それぞれのバッチを室温まで冷却し、その後で水を加えて蒸発損失を調節する。Ｍｉｌｌｉｐａｋ２００リットル装置のろ過前強度試験がうまく行われた後で、溶液をろ過して３６リットルのバイオリアクターフラスコに溜める。このフラスコ及びその内容物を計量し、２．５ｗｔ％のエチルアセテートをＰＶＡ溶液に加えて、モーター駆動ＰＴＦＥインペラーで少なくとも３０分間にわたって溶液を撹拌する。
【００３４】
（工程３）
製造される薬剤生成物１５ｇ毎に、少なくとも８リットルの水を５０ガロンステンレス鋼タンクに入れて、蓋をして貯蔵した。
【００３５】
（工程４）
撹拌しながらポリマー溶液にナルトレキソンを加えることによって、ナルトレキソン分散相溶液を調製する。この溶液を少なくとも１時間にわたって撹拌して、ナルトレキソンを溶解させる。
【００３６】
（工程５）
連続マイクロカプセル化装置を用意するために、分散相、連続相及び抽出相、並びにポンプを、特定の流量、例えばそれぞれ２５ｇ／分、１２５ｇ／分及び２，０００ｇ／分のために較正して、配合物Ｆ−１を調製する。分散相針に分散相溶液を供給し、分散相ポンプ流量をバイパス設定で確認する。抽出相ポンプを始動させて、抽出ラインを満たして泡がないようにする。連続相ポンプを始動させて、ＰＶＡが抽出管路に流入するようにする。均一化機を始動させて、撹拌速度を６５０±２０ｒｐｍに設定する。分散相針の弁を開放し、分散相ポンプを始動させて、分散相溶液を、ＰＶＡ溶液を保持している均一化容器に流入させる。これはバッチ操作の始まりである。均一化の後で、エマルションを直列均一化機から流出させ、微細球体からエチルアセテートを抽出する流水を保持している抽出ラインに入れる。
【００３７】
微細球体の水性サスペンションを、撹拌モーター及びインペラーを具備する５０ガロンのステンレス鋼保持タンクに集める。タンクが２５〜５０％まで満たされるまで、微細球体を５００±５０ｒｐｍで撹拌する。微細球体サスペンションを、遠心ポンプを使用して、１２５μｍ及び２０μｍの一連のふるいを有するＲＢＦ−１２  Ｖｏｒｔｉ−Ｓｉｅｖｅ振動ふるいデッキに通す。ふるいが目詰まりしたら、それらを除去して新しい１連の清浄なふるいで置き換える。その後、２０μｍふるいを水すすいで、８０ガロンステンレス鋼洗浄タンクに入れ、残りの試料を回収している間、連続的に撹拌した。最後の分散相溶液を均一化機に通した後で、分散相ポンプを停止させ、分散相針の弁を閉じる。これがバッチ操作の終わりである。最終的な量の分散相溶液を均一化し、抽出し、ふるいを通してろ過する。
【００３８】
その後、１０分間にわたってふるいに水を送って、微細球体を洗浄する。２０μｍふるい上の微細球体をすすいで、８０ガロンのステンレス鋼洗浄タンクにいれ、少なくとも３時間にわたって５００±５０ｒｐｍで連続的に撹拌する。遠心ポンプを使用して、微細球体を、一連の１２５μｍ及び２０μｍふるいを有する他のＲＢＦ−１２  Ｖｏｒｔｉ−Ｓｉｅｖｅ振動ふるいに通す。２０μｍふるい上の微細球体を水ですすいで、回収容器に移す。見積もられる収率に基づいて微細球体を水で希釈して、固体含有率が１５％のサスペンションを作る。サスペンションを連続的に撹拌しながら、１リットルの凍結乾燥フラスコに分け、それぞれのフラスコが、見積もられた量で２０ｇの微細球体を含むようにする。凍結乾燥の後で、１２５μｍふるいに通して微細球体を乾燥ふるい分けする。その後、微細球体を計量して、コハク色のガラスボトルに分ける。
【００３９】
このボトルに蓋をし、密封し、シリカゲル乾燥剤と共にプラスチックバックに入れる。このバックは２〜８℃で貯蔵する。
【００４０】
微細球体が、コア含有量、粒度分布、理論収率及び残留エチルアセテートに関して、所定の許容基準に適合した後で、これらを１投与量として５ｃｃのフリントガラス瓶に入れる。この容器は、ＰＴＦＥでコーティングされたゴム栓で蓋をし、上が開いたアルミニウムシールで密封し、ラベルを付け、そして個別のフィルム袋内で密封する。
【００４１】
調製の細部及び用具の説明を以下に挙げる。
１．１８ゲージ針を使用して、２．０ｃｃの希釈剤を３ｃｃのシリンジに入れ、微細球体を保持している瓶に注入する。この針及びシリンジは廃棄する。
２．瓶を３０秒間にわたって激しく振盪して、微細球体を懸濁させる。
３．新しい３ｃｃのシリンジに新しい１８ゲージの針を取り付ける。
４．瓶を逆さにしながら、微細球体サスペンションをシリンジに吸入する。
５．微細球体を出して瓶に戻す。
６．工程４及び５を更に２回繰り返す。
７．この針及びシリンジを廃棄する。
８．新しい３ｃｃのシリンジに新しい１８ゲージの針を取り付ける。
９．瓶を逆さにしながら、微細球体サスペンションをシリンジに吸入する。瓶から針を引き抜く。
１０．サスペンションから気泡を除去し、可能な限りすぐに投与して、微細球体の沈降を防ぐ。
【００４２】
以下の表は、微細球体の調製に関する特定のパラメータを示し、生体外及び生体内での微細球体の性質及び性能を示す。生体内での試験では、表に示す重量で微細球体を含有する約２ｍｌの溶液を、１８ゲージの針で筋肉注射によって犬に注入した。示している時間で、ナルトレキソンに関して血しょうを監視した。生体外試験では、３７℃でｐＨ７．４の０．０１Ｍのホスフェート緩衝剤中に微細球体を保持し、微細球体中の残留ナルトレキソンを示している時間で測定した。
【００４３】
【表１】
2010031036.tif 000002
【００４４】
【表２】
2010031036.tif 000003
【００４５】
【表３】
2010031036.tif 000004
【００４６】
（犬の血中濃度に関する解析）
ＨＰＬＣ及び電気化学検知を使用して、犬の血しょう中におけるナルトレキソンの解析を行った。標準対照の犬の血しょう及び試験した犬の血しょうを評価した。試料を抽出した後で、ナルトレキソン及び内部標準の測定を妨げる内因性の化合物は血しょう中に存在しなかった。この方法は、直線性、正確さ、精度及び感受性で特徴付けられた。この方法の線形性の範囲は、犬血しょう中のナルトレキソンで０．５〜１０ｎｇ／ｍＬである。標準の逆算濃度と理論濃度との差が１５％未満であるときに、精度が高い。検知の下限は０．５ｎｇ／ｍＬである。犬の全ての薬物動力学的な試験試料は、この方法を使用して試験した。
【００４７】
フェンタニールに関して犬を試験して、フェンタニールに対する反応がナルトレキソンによって鈍くなるかを調べた。ナルトレキソンが０．２ｎｇ／ｍｌ未満の循環濃度では、犬の呼吸への効果は、０．０１、０．０２及び０．０４ｍｇ／ｋｇのフェンタニールで観察された。静脈注射で使用した場合、意識のある犬では、フェンタニールは、０．５〜８ｍｇ／ｋｇのモルヒネと同じ脳電図うつ状態をもたらした。続いてアヘン剤での試験を行って、標準対照の犬に最少の反応をもたらすのに必要とされるアヘン剤の量の増加を、週毎に測定した。この測定された投与量を、徐放性のナルトレキソンで処置した犬に与えた。このアヘン剤の試験では、４つのパラメータを測定した。これら４つのパラメータは、痛みに対する嫌悪性、注意力、呼吸速度及び瞳孔直径である。フェンタニールでのこれら一連の処置は、注意力レベル５に達するために、標準対照の犬で段々と多量の投与を必要とした。初めのフェンタニール投与量は５０μｇで、それぞれの週で投与量は連続的に、６０、７０、１１０、１５０、１８０、２２０、２４０及び２８０μｇとなった。
【００４８】
組成物Ｆ−１でのデータを以下にまとめている。
【００４９】
【表４】
2010031036.tif 000005
【００５０】
【表５】
2010031036.tif 000006
（注）
犬のタイプ１の標準対照は、ナルトレキソンで処置していない標準対照の犬を示す。犬のタイプ１のＦ−１は、１５ｍｇ／ｋｇのナルトレキソン微細球体、つまり組成物Ｆ−１を投与した犬を示す。
注意力２の尺度は、１が興奮、２が活動的、３が覚醒（立っている）、３．５が立っていることはできるが座りたがる、４が眠気を催しているが座っている、５が横たわっている状態を示している。
屈筋反射３の尺度は、＋が明らかな反射、Ｄが鈍い反射、−が無反射を示している。
【００５１】
次の研究では人間の被験体で、複数の異なる配合物でのナルトレキソン放出特性及び異なる投与プロトコルに対する反応を調べた。
【００５２】
【表６】
2010031036.tif 000007
【００５３】
人で使用するためのＦＤＡ標準に従って、上述のようにして微細球体を調製した。全ての反応体及び生成物を解析して、パッチの組成が適当であり、発熱性でなく、且つ人体で使用できることを確かめた。ＨＰＬＣ／ＭＳを使用して、被験者の体内のナルトレキソンと６β−ナルトレキソールの両方について解析した。ナロキソンを内標準として使用して、エチルエーテル中で血しょう試料を抽出した。４日間にわたって、５つの標準曲線を分析した。日毎の又は同日の再現性、再注入安定性、卓上安定性、凍結／解凍安定性、冷却安定性、及び−２０℃で４日間までの貯蔵安定性を測定した。０．５０〜５０ｎｇ／ｍＬのナルトレキソン及び２〜１００ｎｇ／ｍＬの６β−ナルトレキソールで、直線性が得られた。ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの測定限界は、それぞれ０．５０ｎｇ／ｍＬ及び２．０ｎｇ／ｍＬであった。精度／正確さ及び特殊性も測定した。
【００５４】
使用した６つの組成物の組成及び特徴は以下に示している。
Ｆ−１  ：目標含有率２５％（実際の含有率１７±３％）のナルトレキソンを伴うポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度０．３７ｄｌ／ｇ）ポリマー。
Ｆ−１’：目標含有率５０％（実際の含有率３８％）のナルトレキソンを伴うポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度０．３７ｄｌ／ｇ）ポリマー。
Ｆ−２  ：目標含有率５０％（実際の含有率４０±３％）のナルトレキソンを伴うポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（内部粘度１．０７ｄｌ／ｇ）ポリマー。
Ｆ−３  ：Ｆ−１及びＦ−２の微細球体が５０：５０の組み合わせ（ナルトレキソンの重量による）。
Ｆ−４  ：目標含有率５０％（実際の含有率４０±３％）のナルトレキソンを伴うそれぞれＦ−１及びＦ−２で使用されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の９０：１０の組み合わせ。
【００５５】
粒度分布は、それぞれのパッチの９０体積％が５０μｍ超で７０μｍ未満である粒度分布ある。
【００５６】
（臨床試料からの血中濃度解析）
人間の血しょう中のナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの解析を、ＨＰＬＣ／ＭＳを使用して行った。ナロキソンを内標準として使用して、エチルエーテル中で血しょう試料を抽出した。４日間にわたって、５つの標準曲線を分析した。日毎の又は同日の再現性、再注入安定性、卓上安定性、凍結／解凍安定性、冷却安定性、及び−２０℃で４日間までの貯蔵安定性を測定した。０．５０〜５０ｎｇ／ｍＬのナルトレキソン及び２〜１００ｎｇ／ｍＬの６β−ナルトレキソールで、線形性が得られた。ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの測定限界は、それぞれ０．５０ｎｇ／ｍＬ及び２．０ｎｇ／ｍＬであった。精度／正確さ及び特殊性も測定した。人間による全ての臨床薬物動力学の試験は、この方法を使用して評価した。
【００５７】
配合物Ｆ−１’でのＡＵＣデータの試験は、１日に投与される５０ｍｇの１つの錠剤から得られるＡＵＣデータを、１つの錠剤を３１日間にわたって毎日使用した場合にまで外挿した結果に基づいている。これを、５人の被験者のグループ（グループ３）で得られるＡＵＣの値と比較した。ここでこのグループ３は、４ｍｌでの一回の注入で微細球体配合物Ｆ−１’の３００ｍｇのマイクロカプセル化ナルトレキソンを投与されており、３１日間にわたって血しょう濃度を測定している。
【００５８】
経口投与とＦ−１配合物とでの、ナルトレキソン及び６β−ナルトレキソールの平均ＡＵＣ濃度を以下に示している。
【００５９】
【表７】
2010031036.tif 000008
【００６０】
（ナルトレキソン）
平均比は１．１８（０．７５〜２．９の範囲）である。
【００６１】
（６β−ナルトレキソール）
平均比は０．１７（０．０９〜０．２９の範囲）である。
【００６２】
このデータは、活性ナルトレキソン成分への露出が、毎日５０ｍｇの錠剤を１ヶ月間にわたって飲むのと、１ヶ月に一回微細球体配合物Ｆ−１’を筋肉注射して１回に３００ｍｇのマイクロカプセル化ナルトレキソンを注入するのとで同様であることを示している。
【００６３】
Ｆ−１’配合物及び錠剤の全体の薬物動力学パラメータを、以下の表にまとめている。
【００６４】
【表８】
2010031036.tif 000009
ここで、ＮＡＬはナルトレキソン、６−βＭＥＴＡＢは６β−ナルトレキソール代謝物である。
【００６５】
Ｆ−１で処置した個々の被験者についての薬物動力学パラメータを以下にまとめている。
【００６６】
【表９】
2010031036.tif 000010
【００６７】
Ｆ−１’での血しょう濃度の全てが、１〜４時間の間の初期最大値及び２〜３週間の間の第２の最大値を示している。初期のピークは、注入したときに微細球体の表面又はその近くのナルトレキソンが容易に利用されることを反映していると考えられる。注入されると、微細球体は流体を吸収し、これがナルトレキソンが通る気孔を形成して薬剤の連続的な供給を維持する。２〜３週間の間の第２のピークは、微細球体の生物分解を反映しており、初期の塊が分解されて、蓄積された箇所において露出されるナルトレキソンの表面積を比較的大きくし、ナルトレキソン血しょう濃度を一時的に高くしていると考えられる。投与後１ヶ月の間のナルトレキソンの連続的な放出は、蓄積されている注入箇所から血流を通してオピオイド受容体に達する薬剤の推進力を維持する。この推進力は、１ヶ月の投与間隔にわたって受容体を遮断することを確実にする。
【００６８】
配合物Ｆ−１’の曲線データの下の面積の試験は、１ヶ月間にわたる薬剤の連続的な放出が行われること、及び１ヶ月に１度３００ｍｇの注入を行うこと又は毎日５０ｍｇを経口投与することによるナルトレキソンの作用がかなり同様であることを示している。
【００６９】
このデータは以下のように特徴付けることができる。１つの５０ｍｇ錠剤を摂取した後のＡＵＣを、３２日まで外挿した。これは、中毒の治療での通常投与量が５０ｍｇ／日であるという仮定に基づいている。更に、従来の臨床的な研究で示されているように、１回の投与と複数回の投与の後でのナルトレキソンの薬物動力学的分布及び代謝が異なっていないとする仮定を使用した。Ｆ−１’を注入した後のＡＵＣ０〜３２ｄａｙは、毎日５０ｍｇを３２日間にわたって経口投与した場合のそれと同じである。経口投与の後の代謝物露出は、ナルトレキソン露出よりも２２倍大きい。代謝物／ナルトレキソン露出の比はＦ−１’では３．５であり、経口投与の後のＴｌａｓｔは平均で８．９時間である。持続放出性配合物では、有効な濃度範囲で、血しょう中に一定の割合のナルトレキソンが存在している。
【００７０】
追加のデータを、下記の表及び数値で示す。
【表１０】
2010031036.tif 000011
【００７１】
この表は、３１日間にわたるナルトレキソンの放出量が、最初に注入された全ナルトレキソンの大部分にあたることを示す。
【００７２】
この結果から、生理学的に有効な量での長期間のナルトレキソンの供給が生体中で可能であることが明らかである。これによれば、毎日錠剤を飲む要求に関する指示遵守の問題を避けられる。また、これによれば、対象者が毎日錠剤を飲んでいるかを監視することが不要になる。対象者は薬物乱用の問題に取りかかりやすくなり、アルコール依存症の場合には対象者が抑制をしやすくなり、またヘロインから所望の幸福感を得なくなる。対象者はヘロインを使用する気を失い、またアルコール依存症の場合には比較的少量の飲酒で我慢できるので、相談がより効果的に行える。この様式では、対象者は、その家族及び社会に対する役割及び義務を果たすことができる。
【００７３】
本発明の徐放性ナルトレキソンは、６β−ナルトレキソール代謝物に関する肝臓毒性の問題を減少させる。毎日の投与による大きい初期の代謝を避けること及び一定の比較的少ないナルトレキソン供給量を維持することによって、６β−ナルトレキソールの濃度が減少する。また、毎日錠剤を摂取する場合の高い初期ナルトレキソン濃度に起因する大きい初期代謝が避けられる。ナルトレキソンの必要量が減少し、１ヶ月間にわたって人体で維持するのに必要とされる薬剤の量が減少する。
【００７４】
本明細書で言及した全文献及び特許明細書は、個々の文献又は特許明細書を特に及び個々に参照して本明細書の記載に含めるとの同じ程度に、ここで参照して本明細書の記載に含める。
【００７５】
本発明は完全に説明されており、特許請求の範囲で示される本発明の範囲及び本発明の本質の範囲内で、当業者には多くの変更及び変形が明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月10日(2009.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５〜５０ｗｔ％のナルトレキソン遊離塩基、マトリックスとしてのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、及び３ｗｔ％未満のエチルアセテートを含有しており、ほ乳類に筋肉注射して投与したときに、２８日間にわたって、生理学的に有効な濃度のナルトレキソンを提供してヘロイン及びアルコールの摂取を減少させることができ、且つ少なくとも９０ｗｔ％の微細球体の直径が２０〜１００μｍである、微細球体組成物。
【請求項２】
前記ナルトレキソンが１５〜２５ｗｔ％の量で存在し、且つ前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が０．３〜０．４ｄｌ／ｇである、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項３】
前記ナルトレキソンが３５〜４５ｗｔ％の量で存在し、且つ前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度が１．０〜１．１ｄｌ／ｇである、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項４】
前記微細球体がマンニトールでコーティングされている、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項５】
前記ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）が、異なる内部粘度のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項６】
ナルトレキソンの重量分率及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）の内部粘度の少なくとも一方に関して異なる微細球体の混合物である、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項７】
前記ナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）のエチルアセテート溶液を、ポリ（ビニルアルコール）の水溶液に導入し、そして得られた微細球体を、水でエチルアセテートを抽出して分離することによって、前記微細球体が調製されている、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項８】
３５〜４５ｗｔ％のナルトレキソン及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）マトリックスを含む微細球体組成物であって、４週間にわたって、少なくとも１ｎｇ／ｍｌの治療力のある供与量を維持しながら、放出される全ナルトレキソンの１０〜４０％のナルトレキソンを１週間当たりに被験者の体内で放出することができ、且つ少なくとも９０ｗｔ％の微細球体の直径が２０〜１００μｍである、微細球体組成物。
【請求項９】
放出される全ナルトレキソンの２０％超が放出されるのが、前記４週間の期間のうちの１週間のみである、請求項８に記載の微細球体組成物。
【請求項１０】
請求項１及び８のいずれかに記載の微細球体組成物、カルボキシメチルセルロース、及びマンニトールを含有する、注入用配合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物を保持しているシリンジ。
【請求項１２】
対象者がヘロイン及びアルコールの少なくとも一方を乱用することによるヘロイン及びアルコールの消費を減少させるための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれかに記載の微細球体組成物の使用。
【請求項１３】
粘性促進剤を更に含有している、請求項１に記載の微細球体組成物。
【請求項１４】
前記粘性促進剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項１３に記載の微細球体組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９及び１３〜１４のいずれかに記載の微細球体組成物をバイアル中に保持している、対象者がヘロイン及びアルコールの少なくとも一方を乱用することによるヘロイン及びアルコールの少なくとも一方の消費を減少させるためのキット。
【請求項１６】
マンニトール及びカルボキシメチルセルロースを含む希釈剤を更に含む、請求項１５に記載のキット。
【外国語明細書】
2010031036000001.pdf