(57)【要約】【課題】アルパルチルプロテアーゼインヒビターである、新規なクラスのスルホンアミドを提供すること。【解決手段】１つの実施形態において、本発明は、特定の構造および物理化学的特性により特徴付けられる、新規なクラスのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するために特に十分に適切であり、そして結果的に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物を使用してＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法、および抗ＨＩＶ活性について化合物をスクリーニングするための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規なクラスのスルホンアミドに関する。一つの実施形態において、本発明は、特異的な構造的特徴および特異的な物理化学的特徴によって特徴付けられる新規なクラスのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、特に、ＨＩＶ−１プロテアーゼ活性およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するのに十分に適し、そして結果的に、ＨＩＶ−１ウイルスおよびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物を使用したＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法および抗ＨＩＶ活性についての化合物をスクリーニングするための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）（日和見感染−−およびその前兆のエイズ関連複合体（「ＡＲＣ」）−−持続性の全身に拡がる、リンパ節症、熱および体重減少のような症状により特徴付けられた症候群、に対する付随する感受性を伴う、免疫系の破壊（特にＣＤ４+  Ｔ細胞の破壊）によって特徴付けられる疾患）に対する原因因子である。
【０００３】
いくつかの他のレトロウイルスの場合のように、ＨＩＶは、感染性ビリオンの形成に必要な過程において、前駆体ポリペプチドの翻訳後切断を実行するプロテアーゼの産生をコードする（Ｓ．Ｃｒａｗｆｏｒｄら、「Ａ  Ｄｅｌｅｔｉｏｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ５’  Ｐａｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｌ  Ｇｅｎｅ  ｏｆ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ  Ｂｌｏｃｋｓ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｇ  ａｎｄ  ｐｏｌ  Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、５３、８９９頁（１９８５））。これらの遺伝子産物としては、ビリオンＲＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶ  プロテアーゼをコードするｐｏｌ、およびビリオンのコアタンパク質をコードするｇａｇが挙げられる（Ｈ．Ｔｏｈら、「Ｃｌｏｓｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｒｅｓｅｍｂｌａｎｃｅ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｔｒａｎｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｌｅｍｅｎｔ  １７．６  ａｎｄ  ｐｏｌ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ」、ＥＭＢＯ  Ｊ．、４、１２６７頁（１９８５）；Ｌ．Ｈ．Ｐｅａｒｌら、「Ａ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、３２９−３５１頁（１９８７）；Ｍ．Ｄ．Ｐｏｗｅｒら、「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ＳＲＶ−１、ａ  Ｔｙｐｅ  Ｄ  Ｓｉｍｉａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３１、１５６７頁（１９８６））。
【０００４】
多数の合成抗ウイルス薬剤は、ＨＩＶの複製サイクルにおける種々のステージを標的化するよう設計されている。これらの薬剤としては、ＣＤ４+  Ｔ−リンパ球に対するウイルス性結合をブロックする化合物（例えば、可溶性ＣＤ４）、およびウイルス性逆転写酵素（例えば、シダノシンおよびジドブジン（ＡＺＴ））を阻害することによりウイルスの複製を妨げ、そして細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡの組み込みを阻害する化合物が挙げられる（Ｍ．Ｓ．Ｈｉｒｓｈ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔ．Ｄ’Ａｑｕｌｉａ、「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８、１６８６頁（１９９３））。しかし、ウイルス複製の初期に主に指向されるこのような薬剤は、慢性的に感染した細胞において、感染性ビリオンの産生を妨げない。さらに有効量でのこれらの薬剤のいくつかの投与は、細胞毒性および望まない副作用（例えば、貧血および骨髄抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ））を導いていた。
【０００５】
さらに最近、抗ウイルス薬物設計の焦点は、ウイルスポリタンパク質前駆体のプロセシングを妨げることにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製に不可欠であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする（Ｋｏｈｌ、Ｎ．Ｅ．ら、「Ａｃｔｉｖｅ  ＨＩＶ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｖｉｒａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５、４６８６頁（１９８８））。ＨＩＶプロテアーゼ阻害の抗ウイルス潜在能は、ペプチジルインヒビターを用いて示されている。しかし、このようなペプチジル化合物は、乏しいバイオアベイラビリティーを示す傾向があり、そして一般的に経口投与と両立しない、代表的に高分子および複合分子である。従って、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置するための薬剤としての使用のために、ウイルスのプロテアーゼの作用を効率的に阻害し得る化合物のための必要性がなお存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ）のインヒビターとして有用である、新規のクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、ウイルス感染の処置または予防のために、単独で、あるいは他の治療的薬剤または予防薬剤（例えば、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤またはワクチン）と組み合わせて使用され得る。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）  式Ｉの化合物：
【化１】
2010184932.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで以下：
Ｅ’は、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ2−であり；
Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、−ＳＯ2−Ｒ2もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換される、−Ｒ1−Ｃ1−Ｃ6アルキル；必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2、もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換される、−Ｒ1−Ｃ2−Ｃ6アルケニル；またはＲ7から選択され、
各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され、
各Ｈｔは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む、５〜７員環の飽和複素環もしくは不飽和複素環から独立して選択され、該アリールもしくは該複素環が、必要に応じて、Ｑに縮合されており；そして該Ｈｔの任意のメンバーが、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）もしくは−Ｎ（Ｒ7）2から独立して選択される１以上の置換基で置換され、
各Ｑは、３〜７員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系；またはＯ、ＮもしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む、５〜７員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の複素環式環から独立して選択され、Ｑは、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＣＦ3から選択される１以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ2は、Ｈ、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択され；そして該アルキルは、Ｑの置換基ではない場合には、Ｑもしくは−ＯＲ3で必要に応じて置換されており；該Ｒ2が−ＯＲ3で置換された部分である場合には、−ＯＲ3中の該Ｒ3は、−ＯＲ2で置換され得ず；
Ｂは、存在する場合、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり；
各ｘは、独立して０もしくは１であり；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃl−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルもしくはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立して選択され；ここで該Ｒ3の任意のメンバーが、Ｈを除いて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、もしくはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されており；
各ｎが独立して１もしくは２であり；
Ｇは、存在する場合、Ｈ、Ｒ7もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか、またはＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて、直接的にもしくはＣ1−Ｃ3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、複素環式環を形成するか；あるいは
Ｇが存在しない場合には、Ｇが結合する窒素は、−ＯＲ7中のＲ7基に直接結合しており、ここでＲ7からの１つの−ＺＭ基の置換が同時に起こり；
Ｄは、Ｑ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱもしくはＱから選択される１以上の基で必要に応じて置換される、Ｃ1−Ｃ6アルキル；−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱもしくはＱから選択される１以上の基で必要に応じて置換される、Ｃ2−Ｃ4アルケニル；必要に応じて、Ｑで置換されるかもしくはＱに縮合される、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；または必要に応じて、Ｑで置換されるかもしくはＱに縮合される、Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニルから選択され、
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され、該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルキニルの各々は、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは  −ＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但しＲ7がＨであり、Ｅ’がＳＯ2であり、ＧがＨもしくはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されるか、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換される、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり得ず；
Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと縮合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必要に応じて置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必要に応じて置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；Ｒ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必要に応じて置換された、Ｃ3−Ｃ6飽和炭素環；またはＲ4もしくはＨｔから選択される１以上の基で必要に応じて置換された、Ｃ5−Ｃ6不飽和炭素環から選択され；
各Ｒ4は、−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2もしくは−ＣＮから独立して選択され；
各Ｒ7は、水素、
【化２】
2010184932.tif 000003
から独立して選択され、ここで各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1−Ｃ12アルキル  Ｃ2−Ｃ12アルケニル、もしくは−Ｒ6から独立して選択され；Ｚに結合している−ＣＨ2以外の、アルキル基もしくはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、もしくはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子基によって置換されており；そして該アルキル、該アルケニルもしくは該Ｒ6中の任意の水素が、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、もしくは−ＮＯ2から選択される置換基で置換され；
Ｍ’は、Ｈ、Ｃ1−Ｃl2アルキル、Ｃ2−Ｃl2アルケニル、もしくは−Ｒ6であり；該アルキル基もしくは該アルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、もしくはＮ（Ｒ2）から選択されるヘテロ原子基によって置換され；該アルキル、該アルケニルもしくは該Ｒ6中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、もしくは−ＮＯ2から選択される置換基で置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、またはＭが存在しない場合には、Ｈであり、
Ｙは、ＰもしくはＳであり；
Ｘは、ＯもしくはＳであり；
Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、ＯもしくはＮ（Ｒ2）であり；そしてＹがＳである場合には、ＺはＳではなく；
Ｒ6は、５〜６員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系もしくは複素環式環系、または８〜１０員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の二環式環系であり；該複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nもしくはＮ（Ｒ2）から選択される１以上のヘテロ原子を含み；そして該環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃl−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を含み；そして
各Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニルもしくはＨｔから独立して選択され、任意のＲ5は、水素を除いて、必要に応じて、−ＣＦ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジドもしくはハロで置換されている、化合物。
（項目２）  項目１に記載の化合物であって、以下の式ＩＡ：
【化３】
2010184932.tif 000004
を有し、
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され；該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−15アルケニルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルキニルの各々は、１〜２個の−ＣＮ基で置換されており、そして該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−15アルケニルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルキニルの各々は、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されている、化合物。
（項目３）  項目２に記載の化合物であって、
Ｄ’がＣ1-15アルキルもしくはＣ2-15アルケニルから選択され；該Ｃ1-15アルキルもしくは該Ｃ2-15アルケニルの各々が、１〜２個の−ＣＮ基で置換されており、そして該Ｃ1-15アルキルもしくは該Ｃ2-15アルケニルの各々が、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されている、化合物。
（項目４）  項目２に記載の化合物であって、
Ｄ’が、１〜２個の−ＣＮ基で置換されているＣ2−Ｃ15アルキニルであり、そして該Ｃ2−Ｃ15アルキニルが、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換されている、化合物。
（項目５）  項目１に記載の化合物であって、以下の式ＩＢ：
【化４】
2010184932.tif 000005
を有し、
Ｄ’が、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され、該Ｃ1−Ｃ15アルキル、該Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルキニルの各々が、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは−ＰＯ2−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み：但しＲ7がＨであり、Ｅ’がＳＯ2であり、ＧがＨもしくはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されるか、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換される、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり得ない、化合物。
（項目６）  項目５に記載の化合物であって、
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃl5アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルもしくはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され、該Ｃ1−Ｃl5アルキルもしくは該Ｃ2−Ｃ15アルケニルの各々が、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくは−ＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；該Ｃ2−Ｃ15アルキニルは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、もしくはＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但しＲ7がＨであり、Ｅ’がＳＯ2であり、ＧがＨもしくは���ルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、もしくは−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されるか、または２個の−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換される、Ｃ1−Ｃ15アルキルではあり得ない、化合物。
（項目７）  項目５に記載の化合物であって、
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキルもしくはＣ2−Ｃ15アルケニルから選択され、該Ｃ1−Ｃ15アルキルもしくはＣ2−Ｃ15アルケニルの各々は、−ＳＨ、−ＳＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2もしくは−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但しＲ7がＨであり、Ｅ’がＳＯ2であり、ＧがＨもしくはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−ＳＲ3から選択される１つの置換基で置換されるＣ1−Ｃ15アルキルではあり得ない、化合物。
（項目８）  上記Ｅ’がＳＯ2である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）  項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１個のＲ7が、以下：
【化５】
2010184932.tif 000006
から選択される、化合物。
（項目１０）  項目８に記載の化合物であって、以下の式ＩＩ：
【化６】
2010184932.tif 000007
を有する、化合物。
（項目１１）  項目１０に記載の化合物であって、
Ａが、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ’が、以下：
【化７】
2010184932.tif 000008
から選択される、化合物。
（項目１２）  項目１０に記載の化合物であって、
Ｄ’が、−ＣＨ2−Ｒ”であり；そして
Ｒ”が、以下：
【化８】
2010184932.tif 000009
から選択され、ここでｍが０〜３である、化合物。
（項目１３）  項目１０に記載の化合物であって、Ｅが、以下：
【化９】
2010184932.tif 000010
から選択される、化合物。
（項目１４）  上記Ｒ7が−ＰＯ32-である、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）  項目１に記載の化合物であって、以下の式ＩＩＩ：
【化１０】
2010184932.tif 000011
を有する、化合物。
（項目１６）  項目１に記載の化合物であって、以下の式ＩＶ：
【化１１】
2010184932.tif 000012
を有し、Ｒ3’がＨ、Ｈｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから選択され；該Ｒ3の任意のメンバーが、Ｈを除いて、必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2−ＯＲ2）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｔ、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１以上の置換基で置換されている、化合物。
（項目１７）  項目１１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物番号：２１０、２２４、２４０、２４８、２５０、２５５、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２４、５３１、５４２、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、および６１６のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目１８）  項目１１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物番号：  １２、１６、２５、２９、３０、３１、３５、３９、４１、４２、４７、１００、１２４、３７５、３７８、４２１、４５９、および４６４のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目１９）  項目１７に記載の化合物であって、該化合物が、以下の化合物番号：  ２２４、２４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４９６、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、および６１６のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目２０）  項目１８に記載の化合物であって、上記化合物が、以下の化合物番号：１２、１６、２５、３５、３９、４２、４７、１００、３７５、３７８、４２１、４５９、および４６４のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目２１）  項目１９に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化合物番号：２２４、２４０、２７２、２９９、および３１４のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目２２）  項目２０に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化合物番号：１６、２５、４２、４７、および１００のいずれか１つから選択される、化合物。
（項目２３）  患者におけるアスパルチルプロテアーゼ活性を検出可能に阻害するに十分な量における、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
（項目２４）  式（Ｉ）の化合物以外のさらなる抗ウイルス剤をさらに含む、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）  上記組成物が薬学的に受容可能な経口で利用可能な錠剤またはカプセル剤として処方されている、項目２３に記載の組成物。
（項目２６）  ヒトのＨＩＶ感染を処置する方法であって、項目２３〜２５のいずれか１項に記載の組成物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。
（項目２７）  項目２６に記載の方法であって、式Ｉの化合物以外のさらなる抗ウイルス剤を上記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該さらなる抗ウイルス剤が、該組成物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与される、方法。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
好ましい実施形態に従って、本発明の化合物は、ヒトＣＤ4+Ｔ細胞におけるＨＩＶウイルスの複製を阻害可能である。これらの化合物は、無症候性感染、エイズ関連複合体（「ＡＲＣ」）、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、または免疫系の類似の疾患を生じ得る、ＨＩＶ−１および関連ウイルスによる感染を処置または予防する治療薬剤および予防薬剤として有用である。
【０００８】
アスパルチルプロテアーゼインヒビターおよび特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼインヒビターである新規なクラスのスルホンアミドを提供することが、本発明の主要な目的である。本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉ：
【０００９】
【化２４】
2010184932.tif 000013
【００１０】
のスルホンアミドであり、ここで：
Ｅ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；
Ａは、Ｈ；ＨＴ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1−Ｃ6アルキル、（必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、  Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される一つ以上の基と必要に応じて置換される）；−ＳＯ2−Ｒ2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−Ｒl−Ｃ2−Ｃ6アルケニル（必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される一つ以上の基と置換される）；またはＲ7から選択され；
各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｈｔは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上の異種原子を含む、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14アリール；または５〜７員の飽和複素環または不飽和複素環から独立して選択され；ここで上記アリールまたは上記複素環は、必要に応じてＱと縮合し；そしてここで上記Ｈｔの任意のメンバーは、以下から独立して選択される１つ以上の置換基と必要に応じて置換され：オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2；
各Ｑは、飽和、部分的飽和または不飽和の３〜７員炭素環式環系；Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の異種原子を含む、飽和、部分的飽和または不飽和の５〜７員複素環式環から独立して選択され；ここで、Ｑは、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＣＦ3から選択される１つ以上の基と必要に応じて置換され；
各Ｒ2は、Ｈ、またはＣl−Ｃ4、アルキルから独立して選択され；そしてここで上記アルキルが、Ｑの置換基でない場合、必要に応じてＱまたは−ＯＲ3と置換され；ここで上記Ｒ2が−ＯＲ3置換部分である場合、−ＯＲ3における上記Ｒ3は、置換された−ＯＲ2ではあり得ず；
存在する場合、Ｂは−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり、；
各ｘは、独立して０または１であり；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃl−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立して選択され；ここでＨを除く上記Ｒ3の任意のメンバーは、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１つ以上の置換基と必要に応じて置換され；
各ｎは、独立して１または２であり；
Ｇが存在する場合、ＧはＨ、Ｒ7またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、また、ＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて直接またはＣ1−Ｃ3リンカーを介してのいずれかで互いに結合し、複素環式環を形成し；また
Ｇが存在しない場合、Ｇが結合する窒素は、Ｒ7由来の１つの−ＺＭ基の同時に生じる置換を伴って、−ＯＲ7においてＲ7基と直接結合し；
Ｄは、以下から選択され：Ｑ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換される、Ｃ1−Ｃ6アルキル；−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されるＣ2−Ｃ4アルケニル；Ｑと必要に応じて置換または縮合されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル；あるいはＱと必要に応じて置換または縮合されるＣ5−Ｃ6シクロアルケニル；
Ｄ’は、Ｃl−Ｃl5アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニルまたはＣ2−Ｃl5アルキニルから選択され、これらの各々は、以下から選択される１つ以上の置換基を含み：オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）nＮ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3；但し、Ｒ7がＨであり、Ｅ’は−ＳＯ2−であり、ＧはＨまたはアルキルであり、そしてＢが存在する場合、またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基と置換されるＣ1−Ｃ15アルキル基、または２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基と置換されるＣ1−Ｃ15置換アルキル基ではないかもしれなず；
Ｅは、以下から選択され：Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと縮合されたＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；Ｒ4またはＨｔから選択された１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ2−Ｃ6アルケニル；Ｒ4またはＨｔから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ3−Ｃ6飽和炭素環；あるいはＲ4またはＨｔから選択される１つ以上の基と必要に応じて置換されるＣ5−Ｃ6不飽和炭素環；
各Ｒ4は、以下から独立して選択され：−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＮ；
各Ｒ7は、水素から独立して選択され、
【００１１】
【化２５】
2010184932.tif 000014
【００１２】
ここで各Ｍは、以下から独立して選択され：Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃl−Ｃl2−アルキル、Ｃ2−Ｃl2−アルケニル、または−Ｒ6；ここでＺと結合する−ＣＨ2以外の、アルキル基またはアルケニル基の１個〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種原子基により必要に応じて置換され；そして、ここで上記のアルキル、アルケニルまたはＲ6における任意の水素は、以下から選択される置換基と必要に応じて置換され：オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2；
Ｍ’は、Ｈ、Ｃl−Ｃl2−アルキル、Ｃ2−Ｃl2−アルケニル、または−Ｒ6であり；ここでアルキル基またはアルケニル基の１〜４個の−ＣＨ2ラジカルは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種原子基により必要に応じて置換され；そしてここで上記アルキル、アルケニルまたはＲ6は、以下から選択される置換基と必要に応じて置換され：オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であり、またはＭが存在しない場合、Ｈである。
【００１３】
Ｙは、ＰまたはＳであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、ＯまたはＮ（Ｒ2）であり；そしてここでＹがＳである場合、ＺはＳではなく；
Ｒ6は、飽和、部分的飽和または不飽和の５〜６員の炭素環式または複素環式環系であるか、あるいは飽和、部分的飽和または不飽和の８〜１０員の二環式環系であり；ここで上記複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）nまたはＮ（Ｒ2）から選択される１つ以上の異種原子をを含み；そしてここで、上記環系のいずれかは、ＯＨ、Ｃl−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃl−Ｃ4アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基を必要に応じて含み；そして
各Ｒ5は、水素、Ｃl−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニルまたはＨｔから独立して選択され、ここで水素原子以外の任意のＲ5は、−ＣＦ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジドまたはハロと必要に応じて置換される。
【００１４】
また、式（Ｉ）のスルホンアミドを含む薬学的組成物およびＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとしてのそれらの使用の方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中に記載される発明はより十分に理解され得るために、以下の詳細な説明が示される。説明において、以下の用語が本明細書中に使用される：
明確に反対のことを述べない限り、本明細書中で使用される場合、用語「−ＳＯ2−」および「−Ｓ（Ｏ）2−」は、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、Ｓと結合する付加基（ａｐｐｅｎｄｅｄ  ｇｒｏｕｐ）の両方）をいい、そしてスルフィナートエステルではない。
【００１６】
分子が延長されたジグザグ表示（式Ｉの化合物について描かれたもののように）で描かれる場合、式１の化合物およびその中間体について、ＯＲ7の立体化学は、隣接する炭素原子に関してＤと関連して規定される。ＯＲ7残基およびＤ残基の両方が、化合物の延長された骨格によって規定される平面の同じ側に存在する場合、ＯＲ7の立体化学は、「シン」といわれる。ＯＲ7残基およびＤ残基がその平面の反対側に存在する場合、ＯＲ7の立体化学は、「アンチ」といわれる。
【００１７】
用語「アルキル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカル（特定の数の炭素原子または数が規定されない場合、好ましくは１〜約１５個およびより好ましくは１〜約１０個の炭素原子を含む）をいう。アルキルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなど。
【００１８】
用語「アルケニル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、直鎖または分枝鎖の、モノ−不飽和脂肪族炭化水素ラジカルまたはポリ−不飽和脂肪族炭化水素ラジカル（特定の数の炭素原子または数が規定されない場合、好ましくは２〜約１８個の炭素原子およびより好ましくは、２〜約８個の炭素原子を含む）をいう。アルケニルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エテニル、プロペニル、イソプロペニル、１，４−ブタジエニル、ペンテニルなど。
【００１９】
用語「アルキニル」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、１つ以上の３重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル（特定の数の炭素原子、または数が規定されない場合、好ましくは２〜約１８個の炭素原子およびより好ましくは、２〜約８個の炭素原子を含む）をいう。アルキニルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、ペンチニルなど。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルをいい、ここで用語「アルキル」は、上記で規定される。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど。
【００２１】
用語「アリール」（単独または任意の他の用語と組み合わせて）は、炭素環式芳香族ラジカル（例えば、フェニルまたはナフチル）（特定の数の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子、およびより好ましくは、６〜約１０個の炭素原子を含む）をいい、これは以下から選択される１つ以上の置換基と必要に応じて置換される：Ｃ１−６アルコキシ、（例えば、メトキシ）、ニトロ、ハロゲン、（例えば、クロロ）、アミノ、カルボキシレートおよびヒドロキシ。アリールラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「複素環式」または「複素環」とは、安定な３〜７員の単環式複素環式環または８〜１１員の二環式複素環式環をいい、この環は、飽和または不飽和のいずれかであり、そして単環式の場合は必要に応じてベンゾ縮合され得る。各複素環は、１以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１〜４の異種原子からなる。本明細書中で使用される場合、用語「窒素および硫黄の異種原子」とは、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化された形態を含む。複素環式ラジカルは、任意の環内炭素または異種原子に結合され、安定な構造の作製を生じ得る。好ましいヘテロ環は、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環を含む。このような基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロニリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル、スルホン、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル（ｔｅｔｒａｄｙｒｏｆｕｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、およびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００２３】
用語「薬学的有効量」とは、単独療法または他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、患者において、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を処置する際に有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「処置する」とは、患者における特定の障害の症状の軽減または特定の障害と関連する確認可能な測定の改善をいう。用語「予防的有効量」とは、患者において、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ感染）を予防するのに有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「患者」とは、ヒトを含む哺乳動物をいう。
【００２４】
用語「ＨＩＶプロテアーゼ」および「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」は、相互交換可能に使用され、そして１型または２型ヒト免疫不全ウイルスによってコードされるアスパルチルプロテアーゼをいう。本発明の好ましい実施形態において、これらの用語は、１型ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼをいう。
【００２５】
用語「チオカルバメート」とは、官能基Ｎ−ＳＯ2−Ｏを含む化合物をいう。
【００２６】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、単に安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」とは、当該分野において公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にするのに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的には、このような化合物は、湿度または他の化学的に反応性である条件の非存在下で、少なくとも１週間の間４０℃以下の温度で安定である。
【００２７】
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の薬剤を用いて四級化され得る。これらには、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド）；およびアラルキルハライド（ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドを含む）が挙げられる。水または油に溶解性または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００２８】
本発明の新規なスルホンアミドは、式Ｉのスルホンアミドである：
【００２９】
【化２６】
2010184932.tif 000015
【００３０】
ここで、
Ｅ’は、−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；
Ａは、Ｈ；Ｈｔ；−Ｒ1−Ｈｔ；−Ｒ1−Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2；−ＳＯ2−Ｒ2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換される）；−Ｒl−Ｃ2−Ｃ6アルケニル（これは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｈｔ、−Ｏ−Ｈｔ、−ＮＲ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ2）2から独立して選択される１以上の基で置換される）；またはＲ7から選択され、；
各Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から独立して選択され；
各Ｈｔは、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル；Ｃ6−Ｃ14アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１以上の異種原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和複素環であり；ここで、上記アリールまたは上記複素環が必要に応じてＱと縮合され；そしてここで、上記Ｈｔの任意のメンバーは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2から独立して選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｑは、３〜７員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である炭素環式系；または、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択される１以上の異種原子を含む、５〜７員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である複素環式環から独立して選択され；ここでＱは、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、ハロ、−ＣＦ3から選択される１以上の基で置換され；
各Ｒ2は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され；そしてここで上記アルキルは、Ｑの置換基でない場合、必要に応じてＱまたは−ＯＲ3で置換され；ここで上記Ｒ2が−ＯＲ3置換部分である場合、−ＯＲ3における上記Ｒ3は、−ＯＲ2置換されないかもしれない；
Ｂは、存在する場合、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｒ3）2−Ｃ（Ｏ）−であり；
各ｘは、独立して、０または１であり；
各Ｒ3は、Ｈ、Ｈｔ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、またはＣ5−Ｃ6シクロアルケニルから独立して選択され；ここで、Ｈ以外の上記Ｒ3の任意のメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１以上の置換基で置換され；
各ｎは、独立して、１または２であり；
Ｇは、存在する場合、Ｈ、Ｒ7、もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから選択されるか、または、ＧがＣ1−Ｃ4アルキルである場合、ＧおよびＲ7は、必要に応じて、直接的にかまたはＣl−Ｃ3リンカーを通してのいずれかで互いに結合して、複素環式環を形成し；あるいは
Ｇが存在しない場合、Ｇが結合する窒素は、Ｒ7からの１つの−ＺＭ基の置換と同時に、−ＯＲ7においてＲ7基に直接結合し；
ＤはＱ；Ｃ1−Ｃ6アルキル（必要に応じて、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱもしくはＱから選択される１以上の基で置換される）；Ｃ2−Ｃ4アルケニル（必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｓ−Ｈｔ、−Ｒ3、−Ｏ−ＱまたはＱから選択される１以上の基で置換される）；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱと縮合される）；またはＣ5−Ｃ6シクロアルケニル（必要に応じて、Ｑで置換されるかまたはＱと縮合される）から選択され；
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニル、またはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但し、Ｒ7がＨであり、Ｅ’が−ＳＯ2−であり、ＧがＨまたはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されたか、または２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルではないかもしれないというという条件を有し；
Ｅは、Ｈｔ；Ｏ−Ｈｔ；Ｈｔ−Ｈｔ；Ｈｔと縮合したＨｔ；−Ｏ−Ｒ3；−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ3）；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択された１以上の基で置換されるＣ1−Ｃ6アルキル；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１以上の基で置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１以上の基で置換されたＣ3−Ｃ6飽和炭素環；あるいは、必要に応じて、Ｒ4またはＨｔから選択される１以上の基で置換されたＣ5−Ｃ6不飽和炭素環から選択され；
各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−ＯＲ3、−ＳＲ2、−ＳＯＲ2、−ＳＯ2Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2（ＯＲ2）、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨＲ2、ハロ、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、または−ＣＮから選択され；
各Ｒ7は、独立して、水素、
【００３１】
【化２７】
2010184932.tif 000016
【００３２】
から選択され；
ここで各Ｍは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、−Ｎ（Ｒ2）4、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6から独立して選択され；ここでＺに結合する−ＣＨ2以外のアルキル基またはアルケニル基の１〜４の−ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種原子基によって置換され；そしてここで、上記アルキル、アルケニル、またはＲ6中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、または−ＮＯ2から選択される置換基で置換され；
Ｍ’はＨ、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、または−Ｒ6であり；ここでアルキル基またはアルケニル基の１〜４の−ＣＨ2ラジカルは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、またはＮ（Ｒ2）から選択される異種原子基によって置換され；そしてここで、上記アルキル、アルケニル、またはＲ6中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、Ｎ（Ｒ2）3、−Ｒ2ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、またはＮＯ2から選択される置換基で置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ2）2であるか、または、Ｍが存在しない場合、Ｈであり；
ＹはＰまたはＳであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ9は、Ｃ（Ｒ2）2、Ｏ、またはＮ（Ｒ2）であり；そしてここで、ＹがＳである場合、ＺはＳではなく；
Ｒ6は、５〜６員の、飽和、部分的飽和、または不飽和の炭素環式環系または複素環式環系であるか、あるいは、８〜１０員の飽和、部分的飽和、または不飽和二環式環系であり；ここで上記の複素環式環系のいずれかは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）n、またはＮ（Ｒ2）から選択される１以上の異種原子を含み；そしてここで、上記環系のいずれかは、必要に応じて、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１〜４の置換基を含み；そして
各Ｒ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、またはＨｔから選択され、ここで、水素を除く任意のＲ5は、必要に応じて、−ＣＦ3、−ＰＯ3Ｒ3、アジド、またはハロで置換される。
【００３３】
好ましくは、少なくとも１つのＲ7は、
【００３４】
【化２８】
2010184932.tif 000017
【００３５】
から選択される。
【００３６】
本明細書中に示される式における構成要素ＭまたはＭ’が、ＭまたはＭ’についての実際の選択に依存して、ＺまたはＲ9のいずれかとの共有結合、共有結合／双生イオン結合、またはイオン結合のいずれかを有することが、当業者によって理解される。ＭまたはＭ’が水素、アルキル、アルケニル、またはＲ6である場合、ＭまたはＭ’は、Ｒ9またはＺに共有結合する。Ｍが一価もしくは二価の金属または電荷を有する他の種（すなわち、ＮＨ4+）である場合、ＭとＺとの間にはイオン性の相互作用が存在し、そして得られる化合物は塩である。
【００３７】
ｘが（Ｍ）xにおいて０である場合、Ｚは電荷を有する種であり得る。この場合、他のＭは、逆の電荷を有して、分子上で０の正味の電荷を生じ得る。あるいは、カウンターイオンは、分子中の他の場所に位置し得る。
【００３８】
別の好ましい実施形態に従って、Ｅ’はＳＯ2である。
【００３９】
なお別の好ましい実施形態に従って、Ａ−（Ｂ）xは、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）であり、ここでＲ’は、以下の表１および表２に示されるＲ’基のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｒ’は、
【００４０】
【化２９】
2010184932.tif 000018
【００４１】
から選択される。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、Ｄ’は、−ＣＨ2−Ｒ’’であり、ここでＲ’’は、以下の表１および表２に示されるＲ’’基のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｒ’’は、
【００４３】
【化３０】
2010184932.tif 000019
【００４４】
から選択され、ここでｍは、０〜３である。
【００４５】
別の好ましい実施形態に従って、Ｅは以下の表１および表２に示されるＥ基のいずれかから選択される。より好ましくは、Ｅは、
【００４６】
【化３１】
2010184932.tif 000020
【００４７】
から選択される。
【００４８】
本発明のより好ましい化合物は、式ＩＡ：
【００４９】
【化３２】
2010184932.tif 000021
【００５０】
であり、ここで、
Ｅ’は−ＣＯ−または−ＳＯ2−であり；
Ｄ’は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、またはＣ2-15アルキニルから選択され、ここでＤ’は、１または２の−ＣＮ基で置換され、そして必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換され；そして
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ7およびｘは、式Ｉについて上記に定義された通りである。
【００５１】
式ＩＡによって表される本発明のより好ましい化合物の１つの実施形態において、Ｄ’は、Ｃ1-15アルキルまたはＣ2-15アルケニルから選択され；これらのそれぞれは、１または２の−ＣＮ基で置換され、そしてこれらのそれぞれは、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換される。
【００５２】
式ＩＡによって表される本発明のより好ましい化合物の別の実施形態において、Ｄ’はＣ2-15アルキニルであり、これは、１または２の−ＣＮ基で置換され、そしてこれらのそれぞれは、必要に応じて、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルで置換される。
【００５３】
本発明の別の好ましい化合物は、式ＩＢ：
【００５４】
【化３３】
2010184932.tif 000022
【００５５】
によって表され、ここで、
Ｄ’は、Ｃ1−Ｃ15アルキル、Ｃ2−Ｃ15アルケニル、またはＣ2−Ｃ15アルキニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１以上の置換基を含み；但し、Ｒ7がＨであり、Ｅ’が−ＳＯ2であり、ＧがＨまたはアルキルであり、そしてＢが存在する場合またはＢが存在せずかつＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、から選択される１つの置換基で、または２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換されたＣ1−Ｃ15アルキルではないかもしれないという条件を有し；そして
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ7およびｘは、式Ｉについて上記に定義された通りである。
【００５６】
式ＩＢで表される本発明のより好ましい化合物の１つの実施形態において、Ｄ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキルまたはＣ2〜Ｃ15アルケニル（これらの各々は、オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１つ以上の置換基を含む）；Ｃ2〜Ｃ15アルキニル（オキソ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＮＯ2、アジド、−ＳＨ、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｎ（Ｒ3）2、−（Ｒ3）Ｎ−Ｏ−（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｒ3）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｒ3、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ3、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＲ3、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、＝ＮＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、＝ＮＮＲ3Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）ＯＲ3、−ＮＲ3−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3−Ｃ［＝Ｎ（Ｒ3）］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＮＯ2］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−ＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ［＝Ｎ−ＣＮ］−（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）2、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ3）（Ｒ3）、Ｎ（Ｒ3）−Ｎ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、Ｎ（Ｒ3）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ3）、またはＰＯ3−Ｒ3から選択される１つ以上の置換基を含む）から選択される；ただし、Ｒ7がＨ、Ｅ’が−ＳＯ2−、ＧがＨまたはアルキル、か���Ｂが存在するか、またはＢが存在しないでＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−Ｎ（Ｒ3）2または−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3から選択される１つの置換基で置換されるか、あるいは２つの−Ｎ（Ｒ3）2置換基で置換されるＣ1〜Ｃ15アルキルでなくてもよい。
【００５７】
式ＩＢで表される本発明のより好ましい化合物の別の実施形態において、Ｄ’は、Ｃ1〜Ｃ15アルキルまたはＣ2〜Ｃ15アルケニルから選択され、これらの各々は、−ＳＨ、−ＳＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ3）2または−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択される１つ以上の置換基を含む；ただし、Ｒ7がＨ、Ｅ’が−ＳＯ2−、ＧがＨまたはアルキル、かつＢが存在するか、またはＢが存在しないでＲ1が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｄ’は、−ＳＲ3から選択される１つの置換基で置換されるＣ1〜Ｃ15アルキルでなくてもよい。
【００５８】
式Ｉのより好ましい化合物は、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶで表される化合物である：
【００５９】
【化３４】
2010184932.tif 000023
【００６０】
ここで、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｒ3、Ｒ7、Ｈｔおよびｘは、上記の式Ｉの化合物について定義した通りである。参照の容易のために、式ＩＶに存在する２つのＲ3部分は、Ｒ3およびＲ3'と表され、そしてここで、Ｒ3'はＨ、Ｈｔ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ6シクロアルケニルから選択され；ここで、このＲ3（Ｈを除く）の任意のメンバーは、必要に応じて、−ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ2）、−Ｎ（Ｒ2−ＯＲ2）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｔ、Ｈｔ、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、またはＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００６１】
式ＩＩの化合物について、より好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｈｔであり；
Ｅは、オキソ、−ＯＲ2、ＳＲ2、−Ｒ2、−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ2）2、−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ2、−ＯＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）n−Ｑ、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ2）−Ｓ（Ｏ）2（Ｒ2）、ハロ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｑ、−ＯＱ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｒ7、−Ｎ（Ｒ2）（Ｒ7）または−Ｎ（Ｒ7）2から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるＣ6〜Ｃ10アリールであり；あるいは、１つのＳおよび、さらなるヘテロ原子として、必要に応じてＮを含む５員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、必要に応じて、−ＣＨ3、Ｒ4、またはＨｔから独立して選択される１〜２の基で置換される。
【００６２】
式ＩＩの化合物の別の好ましい実施形態は、以下の化合物である：
Ｅは、１つのＳおよび、さらなるヘテロ原子として、必要に応じてＮを含む５員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、必要に応じて、−ＣＨ3、Ｒ4、またはＨｔから独立して選択される１〜２の基で置換される。
【００６３】
上記の式ＩＩの化合物の、以下の化合物がより好ましい：−ＯＲ7のＲ7が、−ＰＯ（ＯＭ）2またはＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、そして−Ｎ（Ｒ7）2のＲ7の両方がＨであり、ここで、ＭはＨ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋまたは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；あるいは−ＯＲ7のＲ7が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、−Ｎ（Ｒ7）2の１つのＲ7がＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、そしてもう１つがＨである。
【００６４】
本発明に従う化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み、従ってラセミ化合物またはラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含まれる。各々の不斉炭素は、ＲまたはＳの立体配置であり得る。本願において例示される特定の化合物は、特定の立体化学的配置で示されるが、任意の所定のキラル中心での逆の立体化学またはそれらの混合物のいずれかを有する化合物がまた、想定される。
【００６５】
本発明の特定の好ましい化合物は、以下の表１において記載される。
【００６６】
【化３５】
2010184932.tif 000024
【００６７】
ここで、Ｒ7はＨであり；そして
【００６８】
【表１】
2010184932.tif 000025
【００６９】
2010184932.tif 000026
【００７０】
2010184932.tif 000027
【００７１】
2010184932.tif 000028
【００７２】
2010184932.tif 000029
【００７３】
2010184932.tif 000030
【００７４】
2010184932.tif 000031
【００７５】
2010184932.tif 000032
【００７６】
2010184932.tif 000033
【００７７】
2010184932.tif 000034
【００７８】
2010184932.tif 000035
【００７９】
2010184932.tif 000036
【００８０】
2010184932.tif 000037
【００８１】
2010184932.tif 000038
【００８２】
2010184932.tif 000039
【００８３】
2010184932.tif 000040
【００８４】
2010184932.tif 000041
【００８５】
【表２】
2010184932.tif 000042
【００８６】
【表３】
2010184932.tif 000043
【００８７】
2010184932.tif 000044
【００８８】
【表４】
2010184932.tif 000045
【００８９】
2010184932.tif 000046
【００９０】
2010184932.tif 000047
【００９１】
2010184932.tif 000048
【００９２】
2010184932.tif 000049
【００９３】
【表５】
2010184932.tif 000050
【００９４】
2010184932.tif 000051
【００９５】
2010184932.tif 000052
【００９６】
2010184932.tif 000053
【００９７】
2010184932.tif 000054
【００９８】
2010184932.tif 000055
【００９９】
2010184932.tif 000056
【０１００】
2010184932.tif 000057
【０１０１】
2010184932.tif 000058
【０１０２】
2010184932.tif 000059
【０１０３】
【表６】
2010184932.tif 000060
【０１０４】
2010184932.tif 000061
【０１０５】
2010184932.tif 000062
【０１０６】
【表７】
2010184932.tif 000063
【０１０７】
【表８】
2010184932.tif 000064
【０１０８】
【表９】
2010184932.tif 000065
【０１０９】
【表１０】
2010184932.tif 000066
【０１１０】
2010184932.tif 000067
【０１１１】
【表１１】
2010184932.tif 000068
【０１１２】
2010184932.tif 000069
【０１１３】
2010184932.tif 000070
【０１１４】
2010184932.tif 000071
【０１１５】
好ましい化合物は、化合物番号：１２、１６、２５、２９、３０、３１、３５、３９、４１、４２、４７、１００、１２４、２１０、２２４、２４０、２４８、２５０、２５５、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３７５、３７８、３８４、４２１、４５９、４６４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２４、５３１、５４２、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６１６である。
【０１１６】
好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２１０、２２４、２４０、２４８、２５０、２５５、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４９６、５２３、５２４、５３１、５４２、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６１６である。
【０１１７】
好ましい化合物の別の実施形態において、化合物は、番号：１２、１６、２５、２９、３０、３１、３５、３９、４１、４２、４７、１００、１２４、３７５、３７８、４２１、４５９、４６４である。
【０１１８】
化合物番号１２、１６、２５、３５、３９、４２、４７、１００、２２４、２４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３７５、３７８、３８４、４２１、４５９、４６４、４８３、４９４、４９６、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６１６が、より好ましい。
【０１１９】
より好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２２４、２４０、２６３、２７０、２７２、２８０、２９９、３００、３０７、３０９、３１３、３１４、３１５、３１６、３５９、３６０、３８４、４８３、４９４、４９６、５４８、５５３、５５８、５６３、５７０、５７１、５７５、５７９、５８９、５９６、６０６、６０９、６１６である。
【０１２０】
より好ましい化合物の別の実施形態において、化合物は、番号：１２、１６、２５、３５、３９、４２、４７、１００、３７５、３７８、４２１、４５９、４６４である。
【０１２１】
最も好ましい化合物は、化合物番号１６、２５、４２、４７、１００、２２４、２４０、２７２、２９９、３１４である。
【０１２２】
最も好ましい化合物の１つの実施形態において、化合物は、番号：２２４、２４０、２７２、２９９、３１４である。
【０１２３】
最も好ましい化合物の実施形態において、化合物は、番号：１６、２５、４２、４７、１００である。
【０１２４】
本発明の化合物は、当該分野で公知の技術を使用して、容易に調製され得る。スキームＩは、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成経路を図示する。
【０１２５】
【化３６】
2010184932.tif 000072
【０１２６】
スキームＩの工程１において、ラジカルＲ’は、Ｒ’−ＣＨ2−がＤ’であるように選択される。
【０１２７】
スキームＩに図示される合成的アプローチは、本発明の他の化合物を生成するために容易に拡張され得る。上記の合成スキームは、本願に記載または特許請求される化合物が、合成され得る全ての手段の総括的リストを含むことが意図されない。さらなる方法は、当業者に明らかである。
【０１２８】
上記のように、本発明の新規な化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼに対するリガンドとして優れている。従って、これらの化合物は、ＨＩＶ複製の後期の事象をターゲティングおよび阻害（すなわち、ＨＩＶコードプロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質のプロセシング）し得る。このような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することによって、ウイルス性ポリタンパク質前駆体のタンパク分解性プロセシングを阻害する。アスパルチルプロテアーセが、成熟ビリオンの産生に不可欠であるため、このプロセシングの阻害は、特に、慢性的に感染した細胞からの感染性ビリオンの産生を阻害することによって、ウイルスの伝播を効率的にブロックする。本発明に従う化合物は、細胞外ｐ２４抗原（ウイルス複製の特異的マーカー）のアッセイによって決定された日数にわたるＨＩＶ−１ウイルスの不死化ヒトＴ細胞へ感染する能力を有利に阻害する。他の抗ウイルスアッセイは、これらの化合物の効力を確証した。
【０１２９】
本発明の化合物は、ウイルス（例えば、ＨＩＶおよびＨＴＬＶ）の処置のために、従来の様式で使用され得、そのライフサイクルにおける必須の事象についてのアスパルチルプロテアーゼに依存する。このような処置の方法、その用量レベルおよび使用条件は、当業者によって、利用可能な方法および技術から選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式かつウイルス感染の重症度を減少させるための有効量で、ウイルス感染された患者に投与するために、薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ得る。
【０１３０】
あるいは、本発明の化合物は、ワクチンにおいて、および長期間にわたるウイルス感染に対して個体を保護する方法において、使用され得る。この化合物は、このようなワクチンにおいて、単独または本発明の他の化合物と共にのいずれかで、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの従来の利用と一致する様式で、使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて慣習的に使用される薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ、そしてＨＩＶ感染に対して、長時間にわたり個体を保護するために予防的に有効量で投与され得る。そのようなものとして、本発明の新規なプロテアーゼインヒビターは、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の処置または予防のための薬剤として投与され得る。
【０１３１】
式Ｉの化合物、特に、約７００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する化合物は、経口投与において、哺乳動物の血流によって容易に吸収され得る。約６００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する式Ｉの化合物は、経口利用能を最も示しそうである。この驚くほど印象的な口径利用能は、このような化合物を、ＨＩＶ感染に対する経口投与される処置および予防レジメンのための優れた薬剤にする。
【０１３２】
本発明の化合物は、単一の薬剤またはＨＩＶの複製サイクルを妨害する他の抗ウイルス剤と組合わせてのいずれかで、健康な患者またはＨＩＶに感染した患者に投与され得る。ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象を標的する他の抗ウイルス剤を用いる、本発明の化合物の投与によって、これらの化合物の治療効果が増強される。例えば、同時投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルにおける初期事象（例えば、細胞への進入）、逆転写および細胞のＤＮＡへのウイルスＤＮＡの組込みを標的する薬剤であり得る。このような初期ライフサイクル事象を標的する抗ＨＩＶ薬剤としては、ジダノシン（ｄｄＩ）、アルシタビン（ａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、ジドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化多等類、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、ガンシクロビル（ｇａｎｉｃｌｏｖｉｒ）、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウム、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロンおよびトリメノトレキセート（ｔｒｉｍｅｎｏｔｒｅｘａｔｅ）が挙げられる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＴＩＢＯまたはネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））は、本発明の化合物（ウイルス性非コーティングインヒビター、ｔａｔまたはｒｅｖのようなトランス活性化タンパク質のインヒビター、あるいはウイルスインテグラーゼのインヒビターであり得る）の効果を増強するために使用され得る。
【０１３３】
本発明に従う組み合わせ治療は、ＨＩＶ複製の阻害において、相乗効果を発揮する。なぜなら、組合わせの各々の成分薬剤は、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用するためである。このような組み合わせの使用はまた、所望の治療的効果または予防的効果のために必要とされる、従来の所定の抗レトロウイルス剤の用量を、この薬剤が単独療法として投与される場合に比べて、有利に減少させる。これらの組合わせは、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用を低減または除去するが、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害しない。これらの組み合わせは、単一薬剤治療に対する耐性の可能性を減少させるが、付随する任意の毒性を最小化する。これらの組合わせはまた、付随する毒性を増加させることなく、従来の薬剤の有効性を増加し得る。特に、本発明者らは、これらの化合物が、ヒトＴ細胞におけるＨＩＶの複製の予防において、相乗的に作用することを発見した。好ましい組み合わせ治療としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣまたはｄ４Ｔを用いる本発明の化合物の投与が挙げられる。
【０１３４】
あるいは、本発明の化合物はまた、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、Ｒｏ  ３１−８９５９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ−７３５，５２４（Ｍｅｒｃｋ）、ＸＭ  ３２３（Ｄｕ−Ｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）およびＡ−８０，９８７（Ａｂｂｏｔｔ））と共に、種々のウイルス変異体または他のＨＩＶ類似種のメンバーに対する治療または予防の効果を増加するために、同時投与され得る。
【０１３５】
本発明者らは、本発明の化合物を、単一薬剤として、またはレトロウイルス逆転写酵素インヒビター（例えば、ＡＺＴの誘導体または他のＨＩＶアルパラチルプロテアーゼインヒビター）と組合わせて投与することを選択する。本発明者らは、レトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはＨＩＶアスパラチルプロテアーゼインヒビターと本発明の化合物の同時投与が、実質的に相乗効果を発揮し、それによってウイルスの感染力およびそれに付随する症状を予防、実質的に低減、または完全に除去すると考える。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、免疫調節物質（例えば、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）；ならびに抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｉｓｅｔｈｉｏｒａｔｅ））と組合わせて、感染ならびにＡＩＤＳおよびＡＲＣのようなＨＩＶ感染に付随する疾患を予防または闘うために投与され得る。
【０１３７】
本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせた治療において投与される場合、これらは、連続してか、または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明に従って薬学的組成物または予防的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組み合わせから構成され得る。
【０１３８】
本発明は、ＨＩＶ感染を予防および治療するために本明細書中に開示された化合物の使用に焦点を合わせるが、本発明の化合物はまた、ウイルスのライフサイクルにおいて必須の事象のための類似したアスパルチルプロテアーゼに依存する、他のウイルスの阻害剤として使用され得る。これらのウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、サル免疫不全ウイルス）によって生じる、他のＡＩＤＳ様疾患と同様に、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼ、そして特に、エンドセリン前駆体をプロセスするレニンプロテアーゼおよびアスパルチルプロテアーゼを含む、他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するために使用され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとともに本発明の化合物のいずれか、およびその薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本発明の薬学的組成物は、経口に、非経口に、吸入スプレーによって、局所に、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは移植されたレザバーを介して、投与され得る。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。本明細書中で使用される場合、用語非経口（の）としては、皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。
【０１４０】
薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能液体または滅菌注射可能油性懸濁液のような）の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０のような）および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技術に従い処方され得る。この滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような）における滅菌注入可能溶液または滅菌注入可能懸濁液であり得る。中でも使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶剤媒質または懸濁化媒質として因襲的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油が、使用され得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射可能物の調製に有用である。なぜなら、それらは、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはロート油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョン）であるからである。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および水溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）はまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤および／または矯臭剤および／または着色剤が、添加され得る。
【０１４２】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物を適切な無刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。この無刺激性の賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解し、活性成分を放出する。このような物質としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４３】
所望の処置が、局所的適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的な塗布のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏として処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色石油（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローション剤またはクリームとして処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物において下部の腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチはまた、本発明に含まれる。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として調製され得、当該分野で公知のベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸入促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の可溶化剤もしくは分散剤を使用する。
【０１４５】
１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重と約１００ｍｇ／ｋｇ体重との間、好ましくは、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重と約５０ｍｇ／ｋｇ体重との間の活性成分化合物の投薬レベルが、ＨＩＶ感染を含むウイルス感染の予防および処置において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜約５回、あるいは連続的注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単一の投薬形態を作製するためにキャリア物質と組み合わせ得る、活性成分の量は、処置される宿主および投薬の特定の様式に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１４６】
患者の状態の改善に向かって、必要な場合、維持量の本発明の化合物、組成物または複合物が、投与され得る。続いて、投薬量または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の機能として、症状が所望のレベルまで緩和された場合、その改善された状態を維持するレベルまで減少され得、処置は中断されるべきである。しかし、患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて長期間の間欠性処置を必要とし得る。
【０１４７】
当業者に明らかであるように、上記に参照した投薬量より低いかまたは高い投薬量が、必要とされ得る。特定の投薬量および任意の特定の患者についての処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染の重篤性ならびに経過、感染に対する患者の傾向および処置する医者の判断を含む、種々の因子に依存する。
【０１４８】
本発明の化合物はまた、アスパルチルプロテアーゼ（特に、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ）に効果的に結合する、市販の試薬として有用である。市販の試薬の場合、本発明の化合物およびそれらの誘導体が使用されて、標的ペプチドのタンパク質分解をブロックし得るか、または誘導体化されて、アフィニティクロマトグラフィー適用のための係留基質として安定な樹脂に結合し得る。市販のアスパルチルプロテアーゼインヒビターを特徴付ける、これらの使用および他の使用は、当業者によって明らかである。
【０１４９】
本明細書中で使用される場合、本発明に従うこの化合物は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に受容可能な誘導体」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味し、レシピエントへの投与の際に、これらは、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を（直接的にか、または間接的に）提供し得る。このような化合物が哺乳動物に投与される場合（例えば、経口的投与された化合物が血液により容易に吸収されることを可能にすることによる）、または親化合物の親種に関連する生物学的画分（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高める、本発明の化合物の生体利用可能性を上昇する、誘導体およびプロドラッグは特に好ましい。
【０１５０】
本発明に従う化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態において使用され得る。このような酸性塩としては、例えば、以下が含まれる：アセテート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重炭酸塩、ブチレート、シトラート、カンホレート、カンホスルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート、エタンスルホナート、フマレート、フルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素塩、ハイドロヨード、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、オキザラート、パモエート、ペクチアナート、ペルサルフェート、フェニルプロプリオナート、ピクラート（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバラート（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアナート、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）およびウンデカノエート。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用である塩の調製に使用され得る。
【０１５１】
適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよび+ＮＷ４（ここでＷは、Ｃ1〜4アルキルである）が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）の塩および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩は、適切なカチオン（例えば、Ｎａ+、ＮＨ4+、およびＮＷ4+（ここでＷは、Ｃ1〜4アルキルである））と組み合わせた化合物のアニオンを含む。
【０１５２】
薬学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）の塩および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン酸）の塩が挙げられる。
【０１５３】
治療用途に関して、本発明に従う化合物の塩は、薬学的に受容可能である。しかし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製または精製において使用を見出し得る。
【０１５４】
好ましい塩としては、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコルビン酸から形成される塩が挙げられる。
【０１５５】
本発明に従う化合物の好ましいエステルは、以下の群から独立して選択される：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル（エステルグループ分けのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、またはＣ1〜4アルコキシまたはアミノによって置換されたフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ1〜20アルコールまたはその反応性誘導体によってか、または２，３−ジ（Ｃ6〜24）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１５６】
他に特に規定がなければ、このようなエステルに存在する任意のアルキル部分は、１〜１８個の炭素原子、特に１〜６炭素原子個の炭素原子、より特に１〜４の炭素原子を都合よく含み、このようなエステルに存在する任意のシクロアルキル部分は、３〜６個の炭素原子を都合よく含む。このようなエステルに存在する任意のアリール部分は、フェニル基を都合よく含む。
【０１５７】
上記化合物のいずれかの任意の言及はまた、その薬学的に受容可能な塩の言及を含む。
【０１５８】
本発明に従う化合物は、ＡＩＤＳおよび関連する臨床状態（例えば、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ腺症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ）（ＰＧＬ）、カポージ肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ関連神経学的状態（例えば、エイズ痴呆複合症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺（ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｐａｒａｐｅｒｅｓｉｓ））、ならびにまた無症候性患者におけるこのような状態を含む、抗ＨＩＶ抗体陽性状態およびＨＩＶ陽性状態）の処置について特に有用である。
【０１５９】
本発明のさらなる局面において、医学的療法における使用のための（特にＨＩＶ感染のようなウイルス感染の処置または予防のための）本発明に従う化合物が提供される。
【０１６０】
別の局面に従って、本発明は、感染した動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）においてウイルス感染の症状または影響の処置または予防のための方法を提供し、本発明に従う治療的有効量の化合物でこの動物を処置する工程を包含する。本発明のこの局面の特定の実施形態に従って、このウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。本発明のさらなる局面としては、ＨＢＶ感染の症状または影響の処置または予防のための方法を含む。
【０１６１】
本発明に従う化合物はまた、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状もしくは影響（例えば、カポージ肉腫）の処置におけるアジュバント治療において使用され得る。
【０１６２】
本発明は、動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）における臨床状態の処置のための方法をさらに提供し、臨床状態は、本明細書中上記の序論において議論した状態を含み、本発明に従う治療的有効量の化合物を用いてこの動物を処置する工程を包含する。本発明はまた、上述の感染または状態のいずれかの治療または予防のための方法を含む。
【０１６３】
なおさらなる局面において、本発明は、上述のウイルス感染または状態のいずれかを処置または予防するための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物ならびに１つ以上の他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、または非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが、上記薬剤の製造において使用され得ることが明らかである。
【０１６４】
本明細書中で言及される処置は、確立された感染または症状の予防ならびに処置にまで及ぶ。
【０１６５】
本発明に従う上記化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上記感染または状態の処置のための他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明に従う併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および少なくとも１つの他の薬学的活性成分の投与を含む。この活性な成分および薬学的活性剤は、同時に同じ薬学的処方物か、もしくは異なる薬学的処方物かのいずれかで投与され得るか、または連続して任意の順番で投与され得る。活性成分および薬学的活性剤の量ならびに投与の相対的なタイミングが、選択され、所望の複合的な治療効果を達成する。好ましくは、併用治療は、本発明に従う１つの化合物および本明細書中以下に記載の１つの薬剤の投与を含む。
【０１６６】
このようなさらなる治療用薬剤の例として、ウイルス感染または関連した状態の処置について有効である、以下のような薬剤が挙げられる：（１α，２α，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ，ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビア、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル）、非環式ヌクレオシドホスホネート（例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、リボヌクレオチドリダクターゼインヒビター（例えば、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）］チオカルボノヒドラゾン、３’アジド−３’−デオキシチミジン）、他の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（例えば、２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミジン）、プロテアーゼインヒビター（例えば、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル）、［３Ｓ−［３Ｒ★（１Ｒ★，２Ｓ★）］］−［３［［（４−アミノフェニルメチル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（１４１Ｗ９４）、オキサチオランヌクレオシドアナログ（例えば、（−）−シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール、リバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔインヒビター（例えば、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９））、インターフェロン（例えば、α−インターフェロン）、腎性排泄インヒビター（例えば、プロベネシド）、ヌクレオシド輸送インヒビター（例えば、ジピリダモール）；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸ならびに免疫モジュレーター（インターロイキンＩＩまたはチモシン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ4およびそれらの遺伝子操作された誘導体、または非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼインヒビター（ＮＮＲＴＩ）（例えば、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ））、およびホスホノギ酸、および１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン��２−オンＮＮＲＴＩｓ（例えば、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６））、およびキノキサリンＮＮＲＴＩ（例えば、イソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３））。
【０１６７】
より好ましくは、組み合わせの治療は、上記薬剤のうちの１つ、および上記のような式（Ｉ）の好ましいサブ群の１つまたは特に好ましいサブ群の化合物の投与を含む。最も好ましくは、組み合わせ治療は、本明細書中で特に指定された式（Ｉ）の化合物の１つと一緒に上で指定された薬剤の１つの合わせた使用を含む。
【０１６８】
本発明は、本明細書の上で定義されたもののような、少なくとも１つの他の治療用薬剤と同時投与または連続投与のための医薬の製造における本発明に従う化合物の使用を含む。
【０１６９】
本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、単なる例示の目的のためであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するように構成されるべきではない。
【０１７０】
（実施例（化合物１））
（工程１）
【０１７１】
【化３７】
2010184932.tif 000073
【０１７２】
（３，３−ジメチル−４−オキソブチルシアニド）
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（６．３ｍＬ，６９．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（２５ｍｇ）およびアクリロニトリル（５．７ｍＬ，８６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％水酸化ナトリウム（４．６ｍＬ）を添加した。この反応物を６５℃で２．５時間加熱し、次いで、周囲温度で１６時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、この残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）に採取した。このジクロロメタンを水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、次いで、蒸留して無色の液体として表題化合物（５．４ｇ，６３％）を得た；ｂｐ７０℃（０．８ｍｍ）。
【０１７３】
【数１】
2010184932.tif 000074
【０１７４】
（工程２）
【０１７５】
【化３８】
2010184932.tif 000075
【０１７６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の工程１の生成物（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で３．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を２５ｍＬまで濃縮した。この残渣を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム／水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）にかけ、白色固体として表題化合物を得た（２．８ｇ、９０％）；ｍｐ７９〜８０℃；
【０１７７】
【数２】
2010184932.tif 000076
【０１７８】
（工程３）
【０１７９】
【化３９】
2010184932.tif 000077
【０１８０】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０℃で無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の工程２の生成物（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ，０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして、この混合物を窒素雰囲気下で周囲の温度で１８時間撹拌した。この混合物を１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム／水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）にかけ、無色の泡状物として表題化合物（０．３４ｇ、４８％）を得た。
【０１８１】
【数３】
2010184932.tif 000078
【０１８２】
。
【０１８３】
（実施例（化合物２））
（工程１）
（３−メチル−４−オキソブチルシアニド）
【０１８４】
【化４０】
2010184932.tif 000079
【０１８５】
Ｎ−（１−プロペン−１−イル）ピペリジン［Ｍａｎｎｉｃｈ，Ｄ．；Ｂｅｒ．１９３６，６９，２１０６］を実施例（化合物３）の工程１に使用される手順に供し、淡黄色油状物として表題化合物を得た；沸点１２７〜１２９℃（１９ｍｍ）；
【０１８６】
【数４】
2010184932.tif 000080
【０１８７】
（工程２）
【０１８８】
【化４１】
2010184932.tif 000081
【０１８９】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−（４−シアノ−２−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
工程１からの生成物を実施例（化合物１）、工程２で使用される手順に供し、白色固体として表題化合物を得た。
【０１９０】
【数５】
2010184932.tif 000082
【０１９１】
（工程３）
【０１９２】
【化４２】
2010184932.tif 000083
【０１９３】
（ｔｅｒ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−（４−シアノ−２−メチルブチル）］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を上で使用された手順（工程３、実施例（化合物１））に供し、白色泡状物として表題化合物（1Ｈ  ＮＭＲ分光法によりジアステレオマー約１：１混合物）を得た。
【０１９４】
【数６】
2010184932.tif 000084
【０１９５】
。
【０１９６】
（実施例（化合物３））
（工程１）
【０１９７】
【化４３】
2010184932.tif 000085
【０１９８】
（３−エチル−４−オキソブチルシアニド）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＮ−（１−ブテン−１−イル）ピペリジン［Ｍａｎｎｉｃｈ，Ｄ．；Ｂｅｒ．１９３６，６９，２１０６］（４．２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２．１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１８時間加熱還流した。酢酸および水（１０ｍＬ、１：１）を加え、この反応物をさらに４時間加熱した。アセトニトリルを真空下で除去し、そしてこの残渣をエーテル（６０ｍＬ）に採取した。エーテルを水（２×４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム／水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、次いで、蒸留して、表題化合物（１．６ｇ，４２％）を無色液体として得た。沸点１３２℃（１８ｍｍ）；
【０１９９】
【数７】
2010184932.tif 000086
【０２００】
（工程２）
【０２０１】
【化４４】
2010184932.tif 000087
【０２０２】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−（４−シアノ−２−エチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
工程からの生成物を一般的手順（工程２、実施例（化合物１））に供し、白色固体として表題化合物を得た；ｍｐ６７〜６８℃；
【０２０３】
【数８】
2010184932.tif 000088
【０２０４】
（工程３）
【０２０５】
【化４５】
2010184932.tif 000089
【０２０６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−（４−シアノ−２−エチルブチル）］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を一般的手順（工程３，実施例（化合物１））に供し、白色ガラス状物として表題化合物（1Ｈ  ＮＭＲ分光法によりジアステレオマーの約１：１混合物）を得た。
【０２０７】
【数９】
2010184932.tif 000090
【０２０８】
。
【０２０９】
（実施例（化合物４））
（工程１）
【０２１０】
【化４６】
2010184932.tif 000091
【０２１１】
（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピオニトリル）
ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン（５．７ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．８ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（３×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２）によって精製し、淡黄色液体として表題化合物（２．１ｇ、４０％）を得た。
【０２１２】
【数１０】
2010184932.tif 000092
【０２１３】
（工程２）
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の工程１からの生成物（２．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５％塩酸（１７ｍＬ）を加えた。この反応物を７０℃で５時間加熱し、次いで周囲の温度まで冷却した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で約３０ｍＬまで濃縮し、ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびジメチルホルムイアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）、次に氷酢酸（０．８ｍＬ）を加え、この反応物を周囲の温度で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、この濾液を真空下で約２５ｍＬまで濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約１２に調節し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９２：８：１；クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム）によって精製し、白色固体として表題化合物（１．８ｇ、３４％）を得た。
【０２１４】
【数１１】
2010184932.tif 000093
【０２１５】
（工程３）
【０２１６】
【化４７】
2010184932.tif 000094
【０２１７】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を工程３、実施例（化合物１）の一般的手順に供し、白色泡状物として表題化合物を得た。
【０２１８】
【数１２】
2010184932.tif 000095
【０２１９】
。
【０２２０】
（実施例（化合物５））
【０２２１】
【化４８】
2010184932.tif 000096
【０２２２】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シクロ−２，２−ジメチルブチル）［（３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、工程２由来の生成物（実施例（化合物１）；０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１Ｍ  水酸化ナトリウム／水（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で７時間攪拌した。過剰の３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  水酸化ナトリウム／水（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１８時間攪拌を続けた。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）、標題化合物（０．５２ｇ、５５％）を白色泡状物として得た；
【０２２３】
【数１３】
2010184932.tif 000097
【０２２４】
【化４９】
2010184932.tif 000098
【０２２５】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アミノフェニル）スルホニル］（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）−カルバメート）
工程１由来の生成物（０．１９ｇ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）および酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物を、大気圧で１８時間水素添加した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）、泡状物として標題化合物を得た（０．１６ｇ、８５％）；
【０２２６】
【数１４】
2010184932.tif 000099
【０２２７】
。
【０２２８】
（実施例（化合物６））
【０２２９】
【化５０】
2010184932.tif 000100
【０２３０】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０２３１】
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ１2中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、撹拌しながらアルゴン下、周囲温度で処理した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中にとり、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃ１2中、１％  ＭｅＯＨ）によって、０．０８３ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５７４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
（実施例（化合物７））
【０２３３】
【化５１】
2010184932.tif 000101
【０２３４】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０℃のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の工程３の生成物、実施例（化合物１）（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加し、そして混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を、エバポレートし、そしてジクロロメタンで同時エバポレートした（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）。残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、そして０．１Ｍ  水酸化ナトリウム/水、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、そして乾燥した。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．０５９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルバメート（０．０９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）、白色泡状物として標題化合物を得た（０．１８ｇ、８２％）。
【０２３５】
【数１５】
2010184932.tif 000102
【０２３６】
【化５２】
2010184932.tif 000103
【０２３７】
。
【０２３８】
（実施例（化合物８））
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−４−シアノ−２−メチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３由来の生成物、実施例（化合物２）を、実施例（化合物７）に記載の一般的手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た（1Ｈ  ＮＭＲ分光法により、ジアステレオマーの約１：１混合物）；
【０２３９】
【数１６】
2010184932.tif 000104
【０２４０】
。
【０２４１】
（実施例（化合物９））
【０２４２】
【化５３】
2010184932.tif 000105
【０２４３】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２ＲＳ）−４−シアノ−２−エチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３由来の生成物、実施例（化合物３）を実施例（化合物７）に記載の一般的に手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た（1Ｈ  ＮＭＲ分光法により、ジアステレオマーの約１：１混合物）；
【０２４４】
【数１７】
2010184932.tif 000106
【０２４５】
。
【０２４６】
（実施例（化合物１０））
【０２４７】
【化５４】
2010184932.tif 000107
【０２４８】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アミノフェニル）スルホニル］（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０℃のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の工程２由来の生成物、実施例（化合物５）（０．１３ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタンで同時エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０．１Ｍ  水酸化ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮し、そして乾燥させた。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０９ｍＬ、０．０６７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、そして［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］［４−ニトロフェニル］カーボネート（０．０８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）、泡状物として標題化合物を得た（０．０９ｇ、６５％）；
【０２４９】
【数１８】
2010184932.tif 000108
【０２５０】
。
【０２５１】
（実施例（化合物１１））
【０２５２】
【化５５】
2010184932.tif 000109
【０２５３】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物１）の工程３由来の生成物を、実施例（化合物１０）で用いられた手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た；
【０２５４】
【数１９】
2010184932.tif 000110
【０２５５】
。
【０２５６】
（別の合成）
【０２５７】
【化５６】
2010184932.tif 000111
【０２５８】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．０８６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そしてトリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、そして（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル−４−ニトロフェニルカルバメート（０．０２８ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、周囲温度でアルゴン下で添加した。３日後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ，ヘキサン中５０％）により、０．０２８ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６１６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣにより、この材料が９８％純粋であることが示された；保持時間＝１１．８０分。
【０２５９】
（実施例（化合物１２））
【０２６０】
【化５７】
2010184932.tif 000112
【０２６１】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
工程１由来の生成物（実施例（化合物５）、０．２１ｇ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）、メタノール（７ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）の混合物を、大気圧で４８時間水素添加した。この混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）のベッドを通して濾過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）、ガラスとして標題化合物（２５ｍｇ、１３％）を得た；
【０２６２】
【数２０】
2010184932.tif 000113
【０２６３】
【化５８】
2010184932.tif 000114
【０２６４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）−フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
工程１由来の生成物を実施例（化合物１０）で使用した手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た；
【０２６５】
【数２１】
2010184932.tif 000115
【０２６６】
（実施例（化合物１３））
【０２６７】
【化５９】
2010184932.tif 000116
【０２６８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３の生成物（実施例（化合物１）を、エナンチオマー活性化（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ）エステルを利用したことを除いて、実施例（化合物１１）で使用した手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た；
【０２６９】
【数２２】
2010184932.tif 000117
【０２７０】
。
【０２７１】
（実施例（化合物１４））
【０２７２】
【化６０】
2010184932.tif 000118
【０２７３】
（３−（１−ホルミルシクロペンチル）プロパンニトリル）
シクロペンタンカルボキシアルデヒド（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）を実施例（化合物１）の工程１に供して、標題化合物を得た。
【０２７４】
【数２３】
2010184932.tif 000119
【０２７５】
【化６１】
2010184932.tif 000120
【０２７６】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（［１−（２−シアノエチル）シクロペンチル］メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
工程１由来の生成物を手順２（実施例（化合物１））に供して、濃黄色油として標題化合物を得た。
【０２７７】
【数２４】
2010184932.tif 000121
【０２７８】
【化６２】
2010184932.tif 000122
【０２７９】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−（２−シアノエチル）シクロペンチル］メチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２由来の生成物を工程３（実施例（化合物１））に供して、白色固体として標題化合物を得た。
【０２８０】
【数２５】
2010184932.tif 000123
【０２８１】
【化６３】
2010184932.tif 000124
【０２８２】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［１−（２−シアノエチル）シクロペンチル］メチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３由来の生成物を実施例（化合物７）で用いた手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た。
【０２８３】
【数２６】
2010184932.tif 000125
【０２８４】
。
【０２８５】
（実施例（化合物１５））
【０２８６】
【化６４】
2010184932.tif 000126
【０２８７】
（３−（１−ホルミルシクロヘキシルアル）プロパンニトリル）
シクロヘキシルカルボキシアルデヒドを、実施例（化合物１）の工程１の工程に供して、表題化合物を得た。
【０２８８】
【数２７】
2010184932.tif 000127
【０２８９】
【化６５】
2010184932.tif 000128
【０２９０】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（[１−（２−シアノエチル）シクロヘキシル]メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル]カルバメート）
工程１に由来する生成物を、工程２（実施例（化合物１））に供して、濃い黄色の油（状物）として、表題化合物を得た。
【０２９１】
【数２８】
2010184932.tif 000129
【０２９２】
【化６６】
2010184932.tif 000130
【０２９３】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[１−（２−シアノエチル）シクロへキシル]メチル[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２に由来する生成物を、工程３（実施例（化合物１））に供して、白色固体として表題化合物を得た。
【０２９４】
【数２９】
2010184932.tif 000131
【０２９５】
【化６７】
2010184932.tif 000132
【０２９６】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[１−（２−シアノエチル）シクロへキシル]メチル[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３に由来する生成物を、実施例（化合物７）で使用された条件に供して、白色の泡状物として表題化合物を得た。
【０２９７】
【数３０】
2010184932.tif 000133
【０２９８】
。
【０２９９】
（実施例（化合物１６）
【０３００】
【化６８】
2010184932.tif 000134
【０３０１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−アミノフェニル）スルホニル]（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物５）に由来する生成物を、[（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）へキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−３−イル][４−ニトロフェニル]カーボネートを使用して実施例（化合物１１）の一般的手順に供して、白い泡状物として表題化合物を得た。
【０３０２】
【数３１】
2010184932.tif 000135
【０３０３】
。
【０３０４】
（実施例（化合物１７））
【０３０５】
【化６９】
2010184932.tif 000136
【０３０６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ−２，２−ジエチルブチル）アミノ]−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３，３−ジエチル−４−オキソブチルシアニドを、工程２、（実施例（化合物１）に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３０７】
【数３２】
2010184932.tif 000137
【０３０８】
【化７０】
2010184932.tif 000138
【０３０９】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジエチルブチル）[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
上記工程に由来する、生成物を工程３（実施例（化合物１））に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３１０】
【数３３】
2010184932.tif 000139
【０３１１】
【化７１】
2010184932.tif 000140
【０３１２】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジエチルブチル）[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート）
上記工程に由来する生成物を、実施例（化合物１０）において使用された手順に供して、白い泡状物として表題化合物を得た。
【０３１３】
【数３４】
2010184932.tif 000141
【０３１４】
。
【０３１５】
（実施例（化合物１８））
【０３１６】
【化７２】
2010184932.tif 000142
【０３１７】
（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル）
工程２に由来する生成物を、アジ化ナトリウムの代わりにシアン化ナトリウムを使用したことを除いて、工程１（実施例（化合物８））に供して、表題化合物を得た。
【０３１８】
【数３５】
2010184932.tif 000143
【０３１９】
【化７３】
2010184932.tif 000144
【０３２０】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ]−２−ヒドロキシプロピルカーバメート）
工程１に由来する生成物を、工程２（実施例（化合物８））に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３２１】
【数３６】
2010184932.tif 000145
【０３２２】
【化７４】
2010184932.tif 000146
【０３２３】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル)[（４−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート）
上記工程に由来する生成物を、工程３（実施例（化合物））に供して、表題化合物を得た。
【０３２４】
【数３７】
2010184932.tif 000147
【０３２５】
【化７５】
2010184932.tif 000148
【０３２６】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）[（４−メトキシフェニル）スルホニル]アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート）
上記工程に由来する生成物を、実施例（化合物７）において概要を述べられる手順に供して、泡状物として表題化合物を得た。
【０３２７】
【数３８】
2010184932.tif 000149
【０３２８】
。
【０３２９】
（実施例（化合物１９））
【０３３０】
【化７６】
2010184932.tif 000150
【０３３１】
（Ｎ−（２Ｒ，３Ｒ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；ヒドロクロリド）
ＥｔＯＡｃ中の[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃まで冷却して、そして乾燥ＨＣｌガスで３０分間ずっとバブリングした。反応物を周囲温度まで暖めて、そして溶媒を減圧下で除去し、白色固体として所望の生成物を得、次の工程で直接使用した。
【０３３２】
【化７７】
2010184932.tif 000151
【０３３３】
（[（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−[（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸[１，３]ジオキサン−５−イルエステル）
Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．１１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ2ＣＨ2中に溶かし、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．０６６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度でアルゴン下で撹拌しながら処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％〜３％ＭｅＯＨ）による精製によって、０．０８４ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５９０（Ｍ＋１）。
【０３３４】
（実施例（化合物２０））
【０３３５】
【化７８】
2010184932.tif 000152
【０３３６】
（[（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−メトキシベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ]−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロ−フロ[２，３−ｂ]フラン−３−イルエステル）
Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．１１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中に溶かし、そしてトリエチルアミン（７５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．０３４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度でアルゴン下で撹拌しながら処理した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ５０％）による精製によって、０．０３７ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６１６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、その物質が９８％純度であることを示した；保持時間＝１１．５５分。
【０３３７】
（実施例（化合物２１））
【０３３８】
【化７９】
2010184932.tif 000153
【０３３９】
（[（１Ｓ，２Ｒ）−３−[（３−メトキシベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ]−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ[２，３−ｂ]フラン−３−イルエステル）
Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（０．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ[２，３−ｂ]フラン−２−イル  ４−ニトロフェニルカーボネート（０．０３６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度でアルゴン下で撹拌しながら処理した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ  ５０％）によって、０．０４４ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６１６．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、その物質が９８％純度であることを示した；保持時間＝１１．４６分。
【０３４０】
（実施例（化合物２２））
【０３４１】
【化８０】
2010184932.tif 000154
【０３４２】
（１Ｎ−（３−メチルスルホニルイソブチリル）−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［４−メトキシフェニルスルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミン）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミン（１３．４、０．０２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中で、３−メチルスルホニルイソ酪酸（０．００７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と合わせた。トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ）を添加し、続いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．００７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ4およびブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用ＴＬＣ（３：１  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。０．００４ｇの生成物を無色の残渣として単離した。Ｒｆ＝０．４０（３：１  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６０９ａｍｕ。ＨＰＬＣ分析（Ｃ１８）；観測される２つのピーク  Ｔｒ＝１０．８および１１．０７分（αメチルプロプリオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）結合におけるエピマーの混合物に由来する）。
【０３４３】
（実施例（化合物２３））
【０３４４】
【化８１】
2010184932.tif 000155
【０３４５】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
エタノール（３ｍＬ）および３７％  ＨＣＯＨ／水（０．４ｍＬ）中の実施例（化合物５）からの生成物（０．１０ｇ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を用いて、大気圧で、１８時間水素化した。この混合物をベッドセライトを通して濾過し、エバポレートし、そしてジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して、表題化合物を泡状物として得た（９０ｍｇ）。
【０３４６】
【数３９】
2010184932.tif 000156
【０３４７】
工程２：
【０３４８】
【化８２】
2010184932.tif 000157
【０３４９】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物を、実施例（化合物１６）と同様の手順に供して、表題化合物を泡状物として得た。
【０３５０】
【数４０】
2010184932.tif 000158
【０３５１】
。
【０３５２】
（実施例（化合物２４））
【０３５３】
【化８３】
2010184932.tif 000159
【０３５４】
（１，３−ジオキサン−５−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
工程１（実施例（化合物１２））からの生成物を、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルボネートを使用して、実施例（化合物７）で使用した手順に供し、表題化合物を泡状物として得た。
【０３５５】
【数４１】
2010184932.tif 000160
【０３５６】
。
【０３５７】
（実施例（化合物２５））
工程１：
【０３５８】
【化８４】
2010184932.tif 000161
【０３５９】
（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミドトリフルオロアセテート）
ＣＨ2Ｃｌ2中の｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、ＴＦＡで処理した。３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
【０３６０】
工程２：
【０３６１】
【化８５】
2010184932.tif 000162
【０３６２】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミドヒドロクロリド（０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして撹拌しながら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカルボネート（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１％〜２％のＭｅＯＨ）によって精製して、０．０５２ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６３０（Ｍ＋１）。
【０３６３】
【化８６】
2010184932.tif 000163
【０３６４】
。
【０３６５】
（実施例（化合物２６））
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物４）からの生成物を、実施例（化合物７）に記載される一般的な手順に供して、表題化合物を白色のガラス状物として得た。
【０３６６】
【数４２】
2010184932.tif 000164
【０３６７】
。
【０３６８】
（実施例（化合物２８））
【０３６９】
【化８７】
2010184932.tif 000165
【０３７０】
（（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［１，３］ジオキサン−５−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル；ヒドロクロリド（１．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして撹拌しながら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８０ｍｌ、３．９１ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルボネート（０．４２１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．４３０ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５５４（Ｍ＋１）。
【０３７１】
（実施例（化合物２９））
工程１：
【０３７２】
【化８８】
2010184932.tif 000166
【０３７３】
（［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
ＥｔＯＡｃ中の（２Ｓ，３Ｒ）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［３−（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．７４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で、１０％炭素担持パラジウム（０．０７５ｇ）で処理し、そして水素のバルーン下で撹拌した。１６時間撹拌した後、この混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０３７４】
工程２：
【０３７５】
【化８９】
2010184932.tif 000167
【０３７６】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．００６ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６４３（Ｍ＋１）。
【０３７７】
（実施例（化合物３０））
【０３７８】
【化９０】
2010184932.tif 000168
【０３７９】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アセチルアミノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−アセトアミド−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０１３ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６６１（Ｍ＋１）。
【０３８０】
（実施例（化合物３１））
【０３８１】
【化９１】
2010184932.tif 000169
【０３８２】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、アルゴン下、周囲温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（０．０１２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．０１９ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６４３（Ｍ＋１）。
【０３８３】
（実施例（化合物３２））
【０３８４】
【化９２】
2010184932.tif 000170
【０３８５】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（９．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（７．２ｍｇ、１．２当量）と合わせた。溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ（１３．４μＬ、３当量）を添加した。反応物を室温まで加温し、そして５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ4（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。６．１ｍｇ（４１％）の生成物を無色の残渣として回収した。ＭＳ（ＥＳ）：６９２．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１３．１９分。（９４％）。
【０３８６】
（実施例（化合物３３））
【０３８７】
【化９３】
2010184932.tif 000171
【０３８８】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル）
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（１４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１２．０ｍｇ、１．２当量）と合わせた。溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ（１８．４μＬ、３当量）を添加した。反応物を室温まで加温し、そして５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ4（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用ＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。４．２ｍｇ（１８％）の生成物を無色の残渣として回収した。ＭＳ（ＥＳ）：６６６．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１３．２４分。（９８％）。
【０３８９】
（実施例（化合物３５））
【０３９０】
【化９４】
2010184932.tif 000172
【０３９１】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（２Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（１８．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素で５分間脱気し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。反応物をＨ2（１ＡＴＭ）で加圧し、そして３０分間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を減圧下で除去して、１５．２ｍｇ（９７％）の生成物を無色の残渣として残した。ＭＳ（ＥＳ）：６０２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１０．３２分。（１００％）。
【０３９２】
（実施例（化合物３６））
（工程１）
【０３９３】
【化９５】
2010184932.tif 000173
【０３９４】
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル。
【０３９５】
周囲温度にてＥｔＯＡｃ中の（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［１，３］ジオキサン−５−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．４２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素担持パラジウム（０．０５０ｇ）を用いて処理し、そして、水素のバルーン下で攪拌した。１６時間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を無色油として得た。
【０３９６】
（工程２）
【０３９７】
【化９６】
2010184932.tif 000174
【０３９８】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル。［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（０．０５９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド（０．０３７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて、攪拌しながらアルゴン下で周囲温度にて処理した。１５時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中、１％〜３％  ＭｅＯＨ）による精製によって、０．０６２ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６０４（Ｍ＋１）。
【０３９９】
（実施例（化合物４２））
【０４００】
【化９７】
2010184932.tif 000175
【０４０１】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル。
【０４０２】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（２．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を、窒素を用いて５分間脱気し、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加した。反応を、Ｈ2（１ＡＴＭ）で加圧し、そして３０分間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を真空下で除去すると、２．０ｍｇ（９５％）の生成物が無色残渣として残った。ＭＳ（ＥＳ）：５７６．２（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣ；ｔR＝１０．３９分（８４％）。
【０４０３】
（実施例（化合物４３））
（工程１）
【０４０４】
【化９８】
2010184932.tif 000176
【０４０５】
（３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン）
３−ブロモアニリン（０．５０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ）を、無水ＣＨ2Ｃ１2（１０ｍｌ）中で合わせた。溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで温め、次いで、加熱して１時間還流した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ4およびブラインを用いて洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、そしてその溶媒を、真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ．、１：３次いで１：２まで勾配）によって精製した。１．０１ｇ（８１％）の生成物を、淡黄色固体として回収した。Ｒｆ＝０．６２（１：４、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｂ），１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０４０６】
（工程２）
【０４０７】
【化９９】
2010184932.tif 000177
【０４０８】
（３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアニリン）
３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．８２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０．１４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、その溶液に添加した。その反応を、０℃にて１０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。室温にて３０分後、その反応を０℃まで冷却し、そしてヨウ化エチル（０．２７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、約１分にわたって添加した。その反応を、０℃にて５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。その反応を、室温にて２２時間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、そして飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを用いて（２回）抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ（５回）、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4／Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を、真空下で除去して、０．９３ｇの粗生成物を得、これをそのままで使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝１１．８３分（１００％）。
【０４０９】
（工程３）
【０４１０】
【化１００】
2010184932.tif 000178
【０４１１】
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロスルホニル−Ｎ−エチルアニリン）
３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアニリン（３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、新たに蒸留したＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解した。その溶液を−７８℃まで冷却し、そしてブチルリチウム（１．８ｍｌ、シクロヘキサン中、２．０Ｍ溶液、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、スルフリルクロリド（０．３０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を、約２分にわたって添加した。その反応を、−７８℃にて５分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。室温にて３０分後、その反応を、−７８℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。そのＴＨＦを、エバポレーションによって除去し、そして得られた残渣を、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配した。その水相を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥する前に、Ｈ2Ｏおよびブラインを用いて洗浄した。その溶媒を、真空下で除去して、９００ｍｇの粗生成物を得た。ＨＰＬＣは、その物質が約８０％純粋であることを示し、そしてこの物質をそのままで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：３２０．１（Ｍ＋１）。
【０４１２】
（工程４）
【０４１３】
【化１０１】
2010184932.tif 000179
【０４１４】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノフェニル）スルホニル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−クロロスルホニル−Ｎ−エチルアニリン（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）を添加した。その反応を、Ｎ2下で室温にて２３時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃを用いて（２回）抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー（７０：３０：２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ）による精製によって、０．００１８ｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４９分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）；＝７２９．３（Ｍ＋１）。
【０４１５】
（実施例（化合物４４））
【０４１６】
【化１０２】
2010184932.tif 000180
【０４１７】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−エチルアミノフェニル）スルホニル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノフェニル）スルホニル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．００７ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２５  ｍＬ）を添加し、そしてその反応を、Ｎ2下で室温にて１時間攪拌した。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸溶液との間で分配した。その水相を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そしてその合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥する前に、Ｈ2Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、そして濾過した。その溶媒を真空下で除去して、２．１ｍｇの生成物を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝９．１５６分。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）＝６２９．３（Ｍ＋１）。
【０４１８】
（実施例（化合物４７））
（工程１）
【０４１９】
【化１０３】
2010184932.tif 000181
【０４２０】
（［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−（ジベンジルオキシ−ホスホリルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
ＣＨ2Ｃｌ2中の、｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０７７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（０．０１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０５０ｍｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてアルゴン下で周囲温度にて攪拌した。２時間後、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０７２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインを用いて洗浄した。その有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程において直接使用した。
【０４２１】
（工程２）
【０４２２】
【化１０４】
2010184932.tif 000182
【０４２３】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ホスホノオキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル；二ナトリウム）
［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−（ジベンジルオキシホスホリルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル（０．０８１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（０．０２０ｇ）を用いて処理し、そして水素のバルーン下で攪拌した。１４時間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その粗残渣を、分取用ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中、１５％〜８０％  ＣＨ3ＣＮ）によって精製し、そしてプールした画分を真空下で濃縮して、０．０２９ｇの生成物を得た。これを、０．１０Ｍ重炭酸ナトリウム（２．０当量、０．８１７ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度にて２時間攪拌し、そして凍結乾燥して、０．０２９ｇのその二ナトリウム塩を白色固体として得た。
【０４２４】
（実施例（化合物１００））
（工程１）
【０４２５】
【化１０５】
2010184932.tif 000183
【０４２６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の実施例（化合物６）からの生成物（０．４４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液、およびピリジン（１ｍＬ、０．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、０℃にて、トリフルオロ酢酸無水物（０．４５ｍＬ、０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度にて２時間攪拌した。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして酢酸エチルとともに同時エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）した（３×）。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｍｇ）を添加した。周囲温度にて１時間攪拌後、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、真空下で乾燥して、表題化合物（０．５２ｇ）を泡状体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．０（６Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｄｄ），３．０５−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４（３Ｈ，ｓ），３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｔ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６７７（Ｍ  ＋  ２３）。
【０４２７】
（工程２）
【０４２８】
【化１０６】
2010184932.tif 000184
【０４２９】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチルメチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
工程１からの生成物を、実施例（化合物１０）に概説した手順に供して、表題化合物を泡状体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１４（１Ｈ，ｄｄ），１．３３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｔ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．６５−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），５．１（１Ｈ，ｄ），５．５（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｔ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：７１１（ＭＨ+）。
【０４３０】
（工程３）
【０４３１】
【化１０７】
2010184932.tif 000185
【０４３２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（３−メチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバメート  ビス−アンモニウムホスフェート）
工程２からの生成物を、実施例（化合物１０１）に記載した手順に供して、表題化合物を黄褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．１５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｔ），２．４３（２Ｈ，ｔ），２．６−３．０（８Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔ），３．８（１Ｈ，ｔ），４．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），４．８（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ，５．５（１Ｈ，ｄ），６．７（１Ｈ，ｄ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６９５（ＭＨ+）。
【０４３３】
（実施例（化合物１０１））
（工程１）
【０４３４】
【化１０８】
2010184932.tif 000186
【０４３５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ジベンジルホスファイト−アミノプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例（化合物２１）からの生成物（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラゾール（３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（０．１５１ｍＬ、０．１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で１８時間、周囲温度にて攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム／水を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。その残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン／アセトン、２：１）して、表題化合物を固体（０．２３ｇ）として得た；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．８（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｓ），１．３３（１Ｈ，ｄｄ），１．２８−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔｄ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｑｕａｒｔｅｔ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），３．２−３．３（３Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），４．８−４．９（４Ｈ，ｍ），７．１−７．２（８Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．８（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：８８２（Ｍ  ＋  ２３）。
【０４３６】
（工程２）
【０４３７】
【化１０９】
2010184932.tif 000187
【０４３８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−ジベンジルホスフェート−アミノプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物（０．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム／水で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートした。この残渣をクロマトグラフして（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８．５：１．５）表題化合物を、泡状物（８５ｍｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ０．８３（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ）１．５−１．７（３Ｈ，ｍ），２．２（２Ｈ，ｔ），２．５４（１Ｈ，ｄ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ），３．３８（１Ｈ，ｄｔ）、３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８（１Ｈ，ｔｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｔｄ），４．９７（１Ｈ，四重線），５．０−５．２（４Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ），６．０（１Ｈ，ｄ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．１０−７．２５（６Ｈ，ｍ）７．４（１０Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄ）。
（工程３）
【０４３９】
【化１１０】
2010184932.tif 000188
【０４４０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート−ビス−アンモニウム  ホスフェート）
工程２からの生成物（０．０８ｇ）の２Ｍ  アンモニア／メタノール（５ｍｌ）溶液に、１０Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を添加し、そしてこの混合物を大気圧で４時間水素添加した。この混合物をセライト床に通して濾過した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を減圧下で乾燥して表題化合物を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．９２（３Ｈ、Ｓ），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６（２Ｈ，ｔ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ）２．６（１Ｈ，ｄｄ），２．７−２．９（３Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．７（１Ｈ，ｔｄ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），４．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８（１Ｈ，四重線）、５．５（１ｈ、Ｄ）、７．０５（２ｈ、Ｄ）、７．１０−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：６９４（ＭＨ＋）。
【０４４１】
（実施例（化合物１０２））
【０４４２】
【化１１１】
2010184932.tif 000189
【０４４３】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−４−シアノ−２，２、−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル）
［（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、アルゴン下にて周囲温度で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン（１．７４０ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．６８３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、０．０８３ｇの白色固体を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：５２４（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（実施例（化合物１０３））
（工程１）
【０４４５】
【化１１２】
2010184932.tif 000190
【０４４６】
（［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル；トリフルオロ酢酸塩）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（１．２９１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、周囲温度でＴＦＡで処理した。３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物を白色固体として得、これを直接次の工程で使用した。
【０４４７】
（工程２）
【０４４８】
【化１１３】
2010184932.tif 000191
【０４４９】
（（２Ｓ，３Ｒ）−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−［３−（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−カルバミン酸  ベンジルエステル）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル］−（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸  ベンジルエステル；塩酸塩（２．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．３００ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル  ４−ニトロフェニル  炭酸塩（０．８０１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）で、周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら処理した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して０．７４７ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５８０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
（実施例（化合物１１３））
（工程１）
【０４５１】
【化１１４】
2010184932.tif 000192
【０４５２】
（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−ベンジル−３−アミノ  メチレン  マロニトリル−２−ヒドロキシヒドロキシプロピル］カルバメート）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシ］カルバメート（０．８７ｍｍｏｌ）を、１％の水およびエトキシメチレン  マロニトリル（１０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＭｅＯＨ中に、周囲温度で攪拌しながら溶解した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ５０％／ヘキサン）により精製し、０．２８２ｇをオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）：３５７．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、この物質が９７％の純度であることを示した；保持時間＝１１．６分。
【０４５３】
（工程２）
【０４５４】
【化１１５】
2010184932.tif 000193
【０４５５】
（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（メチレン
マロニトリル）−２−ヒドロキシプロピル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ）カルバメート）
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ  メチレン  マロニトリル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（０．３６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのピリジンに溶解した。ｐ−メトキシベンゼン  スルホニルクロリド（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で３日間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ）、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、５０％／ヘキサンで精製し、０．０１７ｇを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２７．３（Ｍ＋１）、ＨＰＬＣは、この物質が９７％の純度であることを示した；保持時間１２．６分。
【０４５６】
（実施例（化合物１２２））
【０４５７】
【化１１６】
2010184932.tif 000194
【０４５８】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−２−シアノエチル）ブタン］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．５０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。次に、アクリロニトリル（１１８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＮ２下で１５時間攪拌し、そして氷浴が融けるにつれて徐々に室温まで昇温した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。３３９ｍｇの一付加生成物（収率５６％）を単離した。
【０４５９】
（実施例（化合物１２３））
【０４６０】
【化１１７】
2010184932.tif 000195
【０４６１】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル（４−メトキシフェニルスルホニル））ブタン）］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル）ブタン］（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃に冷却した。次にジイソプロピルエチルアミン（１８６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの反応物を室温まで昇温し、１５時間攪拌した。この反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を添加することによりクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で乾燥した。ＳｉＯ2（１：３、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製して０．０３８ｇの生成物を無色オイルとして単離した：収率２０．８％、Ｒｆ＝０．２７（１：１  ＥｔＯＡｃ／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５２１ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６２】
（実施例（化合物１２４））
【０４６３】
【化１１８】
2010184932.tif 000196
【０４６４】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（２−シアノエチル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
（工程１）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル（１−アミノ−（２−シアノエチル（４−メトキシフェニルスルホニル））ブタン］（５２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて１ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して６５５ｍｇの所望の脱保護アミンを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０４６５】
（工程２）
次いで３１．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の保護工程で得られた物質を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、続いて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル混合カーボネート（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、そしてこの反応物を徐々に室温まで昇温しながら３時間攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2  ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製し、０．０２１７ｇの生成物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．２８（２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５６０ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６６】
（実施例（化合物１２５））
【０４６７】
【化１１９】
2010184932.tif 000197
【０４６８】
次いで、３４．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の上記の脱保護工程（工程１、実施例（化合物１２２））で得られた物質を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて１，３−ジオキサン−５−イル誘導混合カーボネート（１２７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、そして反応物を１５時間攪拌した（一晩かけて室温まで昇温した）。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2  ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製し、０．０１２２ｇの生成物を白色固体として単離した：Ｒｆ＝０．３４（２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝５３４ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（実施例（化合物１２６））
【０４７０】
【化１２０】
2010184932.tif 000198
【０４７１】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ）−（２−シアノエチル（３−ニトロフェニルスルホニル））ブタン］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−２−シアノエチル）ブタン］（１００．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で３−ニトロフェニルスルホニルクロリド（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃に冷却した。次にジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を室温まで昇温し、そして１５時間攪拌した。３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を添加して反応をクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ2（１：３、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製し、０．０３８９ｇの生成物を無色オイルとして単離した：収率２４．９％、Ｒｆ＝０．３９（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ／ＳｉＯ2）。
【０４７２】
（実施例（化合物１２７））
【０４７３】
【化１２１】
2010184932.tif 000199
【０４７４】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−（２−シアノエチル（３−アミノフェニルスルホニル））ブタン］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ（２−シアノエチル（３−ニトロフェニルスルホニル））ブタン］（４．０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応容器から空気をパージし、そしてＨ２で約１ＡＴＭに加圧し、そして３時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、そして減圧化で濃縮して、２．１ｍｇの無色フィルムを得た：Ｒｆ＝０．２２（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、／ＳｉＯ２）、ＭＳ（ＥＳ）＝４８９ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０４７５】
（実施例（化合物２０１））
（工程１）
【０４７６】
【化１２２】
2010184932.tif 000200
【０４７７】
（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール）
無水エーテル（２５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９４０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーを、氷浴中で冷却した。エーテル（２５ｍＬ）中の４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタン酸エチル［Ｂｅｎｃｈｉｋｈ−Ｌｅ−Ｈｏｃｉｎｅ、Ｍ．；Ｄｏ  Ｋｈａｃ、Ｄ．；Ｆｅｔｉｚｏｎ、Ｍ．；Ｐｒａｎｇｅ、Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９２，２２，１８７１−１８８２］（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴下した。反応を５℃で２時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチし、続いて１５％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、そしてエーテルですすいだ。このエーテルを乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮して、所望のアルコール（３．６ｇ、９０％）を無色液体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．３０（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．７２（７Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ）．
クロロクロム酸ピリジニウム（７．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）攪拌溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の上記のアルコール（３．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：４）して、表題化合物（１．８ｇ、５０％）を透明な液体として得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．６２−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ），３．８８−３．９８（４Ｈ，ｍ），９．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０４７８】
工程２：
【０４７９】
【化１２３】
2010184932.tif 000201
【０４８０】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート）
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、工程１の生成物（１．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）カルバメートの懸濁液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で３．５時間攪拌した。この混合物をろ過し、そして濾液を２５ｍＬまで濃縮した。残渣を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム／水との間に分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートした。残渣を、クロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５）して、白色結晶として表題化合物を得た。
【０４８１】
工程３：
【０４８２】
【化１２４】
2010184932.tif 000202
【０４８３】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシル−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート）
無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の工程２（０．６３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に０℃にて、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｇ、０．５１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で周囲温度にて１８時間、攪拌した。この混合物を、１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム／水、ブラインを用いて連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラフ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９７：３）して、濃厚な油状物として表題化合物を得た。
【０４８４】
【数４３】
2010184932.tif 000203
【０４８５】
。
【０４８６】
（実施例（化合物２０２））
工程１：
【０４８７】
【化１２５】
2010184932.tif 000204
【０４８８】
（２−エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール）
新鮮に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（テトラヒドロフラン／へキサン中の４０．０ｍｍｏｌ；５０ｍＬ，１：１）に−７８℃で、エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（６．７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を１５分間にわたって添加した。１５分間の撹拌後、エチルヨージド（４．０ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて迅速に添加した。この反応物を、−７８℃で６時間撹拌し、次いで周囲の温度まで緩徐に暖め、そして１６時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン，１：４）にかけて、無色の液体として、エチル２−エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（２．６ｇ、３３％）を得た。
【０４８９】
【数４４】
2010184932.tif 000205
【０４９０】
上記のエステル（２．５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を工程１（実施例（化合物２０１））において用いた条件に供し、透明な液体として、表題の化合物（１．２ｇ，６０％）を得た。
【０４９１】
【数４５】
2010184932.tif 000206
【０４９２】
【化１２６】
2010184932.tif 000207
【０４９３】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からのこの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））の手順に供し、白色固体（1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトルによるとジアステレオマーの混合物）として表題の化合物を得た；
【０４９４】
【数４６】
2010184932.tif 000208
【０４９５】
【化１２７】
2010184932.tif 000209
【０４９６】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−エチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
上の工程２からのこの生成物を、実施例の工程３（化合物２０１）に概要を説明した手順に供し、淡黄色のガラス（1Ｈ  ＮＭＲ  スペクトルによるとジアステレオマーの混合物）として表題の化合物を得た；
【０４９７】
【数４７】
2010184932.tif 000210
【０４９８】
。
【０４９９】
（実施例、化合物２０３）
【０５００】
【化１２８】
2010184932.tif 000211
【０５０１】
（４−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンチル  アジド）
０．７４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−１，１−ジメチルブチル）−１，３−ジオキソランおよび０．５０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドの５ｍＬのＤＭＳＯ溶液を撹拌しながら１００℃に加熱した。１８時間後、この溶液を室温に冷却し、水で稀釈し、そしてエーテル（３×）で混合物を抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、明黄色の液体として０．６９ｇ（９０％）の所望の化合物を得た。
【０５０２】
【数４８】
2010184932.tif 000212
【０５０３】
【化１２９】
2010184932.tif 000213
【０５０４】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンチルアジドの１５ｍＬのＴＨＦ溶液を、３ｍＬの１Ｍ  水性  ＨＣｌで処理し、そしてこの溶液を還流下で撹拌した。４時間後この溶液を室温まで冷却し、そして迅速に撹拌された４０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣｏ3に注いだ。得られた混合物をエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして約３ｍＬの容積まで濃縮した。この溶液を、０．６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの２０ｍＬの１：１ＴＨＦ／ＤＭＦ溶液に添加した。この溶液を１ｇの粉末化４Ａモレキュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を５０℃で加熱した。２時間後、この混合物を氷水浴中で冷却し、そして０．４７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理した。室温での１８時間の撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し、０．５Ｍの水性ＮａＯＨとともに５分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2のさらなる２部で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、透明な粘稠の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供して、白色の泡状物として０．４５ｇ（４９％）の所望の生成物を得た。
【０５０５】
【数４９】
2010184932.tif 000214
【０５０６】
【化１３０】
2010184932.tif 000215
【０５０７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０．４０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、０．２０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンゼン−スルホニルクロライド、０．１７ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および３５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰで処理した。得られた溶液を、室温で撹拌した。２時間後、薄層クロマトグラフィー（「ｔｌｃ」）（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、反応が終了したことを示した。この溶液をシリカゲルの存在下で濃縮し、そしてこの物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８：２〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、粘稠の油状物として０．５０ｇ（８９％）の所望の化合物を得た。
【０５０８】
【数５０】
2010184932.tif 000216
【０５０９】
。
【０５１０】
（実施例（化合物２０４））
工程１：
【０５１１】
【化１３１】
2010184932.tif 000217
【０５１２】
（４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール）
無水エーテル（２５ｍＬ）中リチウムアルミニウムヒドリド（９４０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の攪拌したスラリーを、氷浴中にて冷却した。エーテル（２５ｍＬ）中エチル４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタノエート（Ｂｅｎｃｈｉｋｈ−ｌｅ−Ｈｏｃｉｎｅ，Ｍ．；Ｄｏ  Ｋｈａｃ，Ｄ．；Ｆｅｔｉｚｏｎ，Ｍ．；Ｐｒａｎｇｅ，Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９２，２２，１８７１〜１８８２）（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下して加えた。この反応を、５℃で２時間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）、続いて１５％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）をゆっくりと加えることによって停止した。３０分間攪拌した後に、得られた沈殿物をろ過し、そしてエーテルでリンスした。エーテルを乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして真空下で濃縮し、所望のアルコールを無色の液体として得た（３．６ｇ、９０％）。
【０５１３】
【数５１】
2010184932.tif 000218
【０５１４】
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中ピリジニウムクロロクロメート（７．１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中上記アルコールの溶液（３．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後に、この反応物を、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを介してろ過した。このろ液を真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：４）にかけて、表題化合物を透明な液体として得た（１．８ｇ、５０％）。
【０５１５】
【数５２】
2010184932.tif 000219
【０５１６】
工程２：
【０５１７】
【化１３２】
2010184932.tif 000220
【０５１８】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート）
工程からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程２において使用された手順に供して、表題化合物を白色固体として得た；
【０５１９】
【数５３】
2010184932.tif 000221
【０５２０】
工程３：
【０５２１】
【化１３３】
2010184932.tif 000222
【０５２２】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程３において使用される手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た；
【０５２３】
【数５４】
2010184932.tif 000223
【０５２４】
。
【０５２５】
実施例（化合物２０５）
【０５２６】
【化１３４】
2010184932.tif 000224
【０５２７】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（５−オキソヘキシル）アミノ］−プロピルカルバメート）
実施例（化合物２０４）の工程３からの生成物（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に０℃にて溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）および一滴の水を加えた。そしてこの混合液を、周囲温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタンとともに共エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして０．１Ｍ  水酸化ナトリウム／水、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、そして真空下で乾燥させた。得られた淡黄色泡状物を、アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解させ、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８ｍＬ、０．０５９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルボネート（０．０９８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を周囲温度で１時間攪拌して、そして溶媒をエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９８：２）にかけて、表題化合物を白色泡状物として得た；
【０５２８】
【数５５】
2010184932.tif 000225
【０５２９】
。
【０５３０】
実施例（化合物２０６）
【０５３１】
【化１３５】
2010184932.tif 000226
【０５３２】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−エチル−５−オキソヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物２０２）の工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）において使用される手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た（1Ｈ  ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）；
【０５３３】
【数５６】
2010184932.tif 000227
【０５３４】
。
【０５３５】
（実施例（化合物２０７））
工程１：
【０５３６】
【化１３６】
2010184932.tif 000228
【０５３７】
（２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール）
表題化合物を、アルキル化工程においてヨウ化メチルを使用して、実施例（化合物２０２）において使用される手順によって調製した。
【０５３８】
【数５７】
2010184932.tif 000229
【０５３９】
【化１３７】
2010184932.tif 000230
【０５４０】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−メチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキシラン−２−イル）ブチル］アミノプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程２において使用した手順に供し、表題化合物を白色の固体（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）として生成した；
【０５４１】
【数５８】
2010184932.tif 000231
【０５４２】
【化１３８】
2010184932.tif 000232
【０５４３】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［２−メチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキシラン−２−イル）ブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、実施例（化合物２０１）の工程３に供し、表題化合物を黄色の泡状物（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）として得た；
【０５４４】
【数５９】
2010184932.tif 000233
【０５４５】
【化１３９】
2010184932.tif 000234
【０５４６】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチル−５−オキソヘキシル）アミノ］プロピルカルバメート）
工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）の工程２に供し、表題化合物を白色の泡状物（1Ｈ−ＮＭＲ分光法によるとジアステレオマーの混合物）として得た；
【０５４７】
【数６０】
2010184932.tif 000235
【０５４８】
。
【０５４９】
（実施例（化合物２０８））
【０５５０】
【化１４０】
2010184932.tif 000236
【０５５１】
（Ｎ−（２−メチルプロピリデン）−２−メチル−２−プロパンアミン）
ｔ−ブチルアミン（２０．０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２００ｍＬ）の攪拌溶液に、硫酸マグネシウム（２０ｇ）を添加した。次いで、イソブチルアルデヒド（１７．３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を、３０分かけて滴下添加した。３日間室温で攪拌した後、この反応物を濾過し、そしてエーテルを減圧（３００ｍｍ）下で除去した。この残りの液体を蒸留して、表題化合物（１４．０ｇ、５８％）を、無色の液体として得た；沸点５２℃（７５ｍｍ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．０１（６Ｈ、ｄ）、１．１３（９Ｈ、ｓ）、２．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）。
【０５５２】
（２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブタナール）
ジイソプロピルアミドリチウムの新しく調製した溶液を、−２０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、ｎ−ブチルリチウム（１６．２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、１．６Ｍ（ヘキサン中））をジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加することによって生成し、０℃まで昇温させ、そして３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メチルプロピリデン）−２−メチル−２−プロパンアミン（３．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下添加した。０℃で２時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ブロモエチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、１５分かけて添加した。この反応物を、室温まで昇温させ、そして１６時間攪拌しつづけた。氷浴中で冷却下後、シュウ酸水溶液（１００ｍＬ、１０重量％）を添加し、そして反応物を１時間攪拌した。この層を分離し、そして水相をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム／水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／へキサン、１：９）にかけ、表題化合物（１．０ｇ、２３％）を透明な液体として得た；
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．０５（６Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．５２−１．６２（４Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９８（４Ｈ、ｍ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）。
【０５５３】
【化１４１】
2010184932.tif 000237
【０５５４】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を濃厚な油状物として得た；
【０５５５】
【数６１】
2010184932.tif 000238
【０５５６】
【化１４２】
2010184932.tif 000239
【０５５７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を白色固体として得た；
【０５５８】
【数６２】
2010184932.tif 000240
【０５５９】
【化１４３】
2010184932.tif 000241
【０５６０】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２−，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３からの生成物を、実施例（化合物２０５）において使用した手順に供し、表題化合物を白色の泡状物として生成した；
【０５６１】
【数６３】
2010184932.tif 000242
【０５６２】
。
【０５６３】
（実施例（化合物２０９））
【０５６４】
【化１４４】
2010184932.tif 000243
【０５６５】
（２，２−ジメチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタナール）
２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオソランをアルキル化剤として使用して、表題化合物を、実施例（化合物２０２）において使用される手順により調製した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．０５（６Ｈ、ｓ）、１．２４−１．３６（５Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．６５（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９８（４Ｈ、ｍ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）。
【０５６６】
【化１４５】
2010184932.tif 000244
【０５６７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（２−メチル−1，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を濃厚な油状物として生成した；
【０５６８】
【数６４】
2010184932.tif 000245
【０５６９】
【化１４６】
2010184932.tif 000246
【０５７０】
上記手順からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を白色固体として得た；
【０５７１】
【数６５】
2010184932.tif 000247
【０５７２】
【化１４７】
2010184932.tif 000248
【０５７３】
上記手順からの生成物を、実施例（化合物２０５）で使用した工程に供し、表題化合物を濃厚な油状物として得た；
【０５７４】
【数６６】
2010184932.tif 000249
【０５７５】
。
【０５７６】
（実施例（化合物２１０））
【０５７７】
【化１４８】
2010184932.tif 000250
【０５７８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３（実施例（化合物２０８））からの生成物を、実施例（化合物２０５）と（アシル化工程において、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−ｐ−ニトロフェニルカルボネートを使用したことを除き）同様の手順に供し、表題化合物を、泡状物として得た；
【０５７９】
【数６７】
2010184932.tif 000251
【０５８０】
。
【０５８１】
（実施例（化合物（２１１））
【０５８２】
【化１４９】
2010184932.tif 000252
【０５８３】
（Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド）
０．４９ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２０３））のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、１０ｍＬのＴＦＡで処理し、そしてこの溶液を、ＲＴで攪拌した。３時間後、この溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。この溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１×）、水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨ2Ｃｌ2／２ＭのＮＨ3（ＭｅＯＨ中））にかけ、所望の化合物（０．３２ｇ）を白色の泡状物として得た。
【０５８４】
【数６８】
2010184932.tif 000253
【０５８５】
【化１５０】
2010184932.tif 000254
【０５８６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）［（４−メトキシオキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシオキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０．３１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−アジド−２，２−ジメチルフェニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（工程１）、０．２０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４−ニトロフェニル）カルボネートと（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４−ニトロフェニル）カルボネートとの１：１混合物、および０．１８ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミンのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、窒素下５０℃で攪拌した。２４時間後、この溶液をＲＴまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。この溶液を、０．２ＭのＮａＯＨ（４×）、水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、乾固するまで濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけ、所望の生成物（０．２７ｇ（６６％））を白色の泡状物として得た。
【０５８７】
【数６９】
2010184932.tif 000255
【０５８８】
。
【０５８９】
（実施例（化合物２１２））
【０５９０】
【化１５１】
2010184932.tif 000256
【０５９１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
窒素下の４０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アジド−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１１））の１：１の混合物の０．２５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｍｇの５％Ｐｄ（Ｃ）で処置した。得られた混合物を，３０ｐｓｉで水素化に供した。容器を窒素でパージした２時間後、触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通したろ過によって取り除き、そしてろ液を真空中で濃縮して淡い黄色の泡状物として所望の生成物の０．２３ｇ（９６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７５（２Ｈ）、７．３８−７．１２（５Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、５．６５（１Ｈ）、５．０２（１Ｈ）、４．１３−３．４４（８Ｈ）、３．３８−２．５５（１０Ｈ）、２．０２−１．０８（６Ｈ）、１．０７−０．８３（６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
（実施例（化合物２１３））
【０５９３】
【化１５２】
2010184932.tif 000257
【０５９４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート）
１．５ｍｌＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で６．３μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次に２．８μＬ（０．０３６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルで処理した。得られた溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。２．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１６ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７０（２Ｈ）、７．２９−７．１２（５Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、５．４６−５．２１（１Ｈ）、５．１０−４．８８（２Ｈ）、４．２０−３．４２（１２Ｈ），３．２３−２．６１（９Ｈ）、１．９９−１．１３（６Ｈ），０．９１（３Ｈ），０．８３（３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
（実施例（化合物２１４））
【０５９６】
【化１５３】
2010184932.tif 000258
【０５９７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］アミノペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−［（メチルアミノ）カルボニル］アミノペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２．０μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のメチルイソシアナートで処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。２．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１５ｍｇ（６９％）の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７０（２Ｈ）、７．３０−７．１０（５Ｈ）、７．００（２Ｈ）、５．８３−５．４８（２Ｈ）、５．１０−４．５０（２Ｈ）、４．３０−３．４３（１０Ｈ）、３．３０−２．６２（１２Ｈ）、２．１０−１．１８（６Ｈ）、０．９３（３Ｈ）、０．８４（３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
（実施例（化合物２１５））
【０５９９】
【化１５４】
2010184932.tif 000259
【０６００】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
１．５ｍＬの０℃での無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の２０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で６．０μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次に２．５μＬ（０．０３２ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを用いて処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。２．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１５ｍｇ（６８％）の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：７．６９（２Ｈ）、７．３１−７．１０（５Ｈ）、７．００（２Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、５．１８−５．０２（１Ｈ）、４．９２（２Ｈ）、４．０７（１Ｈ）、３．９９−３．３４（８Ｈ）、３．２１−２．６３（１２Ｈ）、２．０４−１．２０（６Ｈ）、０．９３（３Ｈ）、０．８７（３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
（実施例（化合物２１６））
【０６０２】
【化１５５】
2010184932.tif 000260
【０６０３】
（エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート、およびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−オエート）
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ）［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の３３ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を、６．５μＬ（０．０５８ｍｍｏｌ）エチルイソシアナートアセテートで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、白色の泡状物として３１ｍｇ（７８％）の所望の化合物を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（２Ｈ）、７．３５−７．１６（５Ｈ）、７．０４（２Ｈ）、５．８０−５．４２（２Ｈ）、５．０２（１Ｈ）、４．３７−３．４６（１３Ｈ）、３．４０−２．６３（９Ｈ）、２．１８−１．７８（２Ｈ）、１．７０−１．２２（７Ｈ）、１．０１（３Ｈ）、０．９２（３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
（実施例（化合物２１７））
工程１：
【０６０５】
【化１５６】
2010184932.tif 000261
【０６０６】
（Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド）
４０ｍＬの１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１．００ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、この溶液を乾燥するまで濃縮し、そして残留物をＣＨ2Ｃ１2に溶解した。得られた溶液を１Ｍの水性ＮａＯＨ（１×）、水（３×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥し、真空下で濃縮して、濃厚な油として所望のアミン（０．８１ｇ（９４％））を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：７．７６（２Ｈ）、７．４４−７．１９（１５Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、４．００（１Ｈ）、３．９２（３Ｈ）、３．６３（４Ｈ）、３．３４−２．８８（６Ｈ）、２．５３（３Ｈ）、１．６４（２Ｈ）、０．９２（６Ｈ）。
工程２：
【０６０７】
【化１５７】
2010184932.tif 000262
【０６０８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ（（ｌＳ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
２０ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−［４−（ジベンジルアミノ）−（２，２−ジメチルブチル）］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（工程１）の０．８１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カルボネート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カルボネートの１：１混合物の０．４０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの０．３７ｍＬ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で撹拌した。３．５時間後、この溶液を室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＣＨ2Ｃ１2に溶解し、そしてこの溶液を、１Ｍの水性ＮａＯＨ（４×）、水（３×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を，フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色の泡状物としての所望の生成物（０．８５ｇ（８４％））を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７１（２Ｈ）、７．５８−７．１３（１５Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、５．６６（１Ｈ）、５．０７−４．６０（２Ｈ）、４．４０−３．４０（１２Ｈ）、３．２７−２．６３（９Ｈ）、２．４６（１Ｈ）、２．２０−１．４５（４Ｈ）、０．８７（６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：７８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
（工程３：）
【０６１０】
【化１５８】
2010184932.tif 000263
【０６１１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
窒素下の５０ｍＬの５％ギ酸／ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−３−［４−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルボネート（工程２）の１：１の混合物の０．７８ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１．００ｇの１０％Ｐｄ（Ｃ）で処置し、そして得られた混合物を、室温で撹拌した。１８時間後、触媒をセライトを通じたろ過によって取り除き、そしてろ液を、真空下で乾燥するまで濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃ１2に溶解し、そしてこの溶液を１Ｍの水性ＮａＯＨ（１×）、水（２×）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を通じて乾燥して、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、白色の泡状物としての所望の生成物（０．４５ｇ（７５％））を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７０（２Ｈ）、７．２１（５Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、５．６０（１Ｈ）、５．００（１Ｈ）、４．１８−３．４０（８Ｈ）、３．３０−２．６３（１０Ｈ）、２．０２−１．３０（４Ｈ）、１．０１（３Ｈ）、０．８８（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
【化１５９】
2010184932.tif 000264
【０６１３】
。
【０６１４】
（実施例（化合物２１８））
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−ｌ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート）
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１７））の１：１の混合物の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして８．０μＬ（０．０４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次に３．５μＬ（０．０４５ｍｍｏｌ）クロロギ酸メチルで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。１．５時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、白色の泡状物として所望の生成物（１８ｍｇ（６７％））を得る。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７５（２Ｈ）、７．３７−７．１８（５Ｈ）、７．０３（２Ｈ）、５．６５（１Ｈ）、５．３９−４．９０（３Ｈ）、４．２０−３．５０（１２Ｈ）、３．３８−２．６９（９Ｈ）、２．１８−１．３９（４Ｈ）、１．０９（３Ｈ）、０．９５（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
（実施例（化合物２１９））
【０６１６】
【化１６０】
2010184932.tif 000265
【０６１７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］アミノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］アミノブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ）［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート、および（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１７））の１：１の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして２．５μＬ（０．０４３ｍｍｏｌ）のメチルイソシアナートによって処理した。得られた溶液を，撹拌しながら室温まで暖めた。２時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供して、白色の泡状物として１６ｍｇ（５９％）の所望の生成物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７４（２Ｈ）、７．３７−７．１４（５Ｈ）、７．０２（２Ｈ）、５．７５−５．５０（２Ｈ）、５．０１（１Ｈ）、４．１９−３．４９（９Ｈ）、３．４０−２．７０（１２Ｈ）、２．１８−１．２３（４Ｈ）、１．０３（３Ｈ）、０．９７（３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
（実施例（化合物２２０））
【０６１９】
【化１６１】
2010184932.tif 000266
【０６２０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１混合物（実施例（化合物２１７））の２５ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、そして７．０μＬ（０．０４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、次いで３．２μＬ（０．０４１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで温めた。２時間後、この溶液を真空で濃縮し、そしてその残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、２０ｍｇ（７１％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０６２１】
【数７０】
2010184932.tif 000267
【０６２２】
。
【０６２３】
（実施例（化合物２２１））
工程１：
【０６２４】
【化１６２】
2010184932.tif 000268
【０６２５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルブタナール）
表題化合物を、アルキル化剤として２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロモエタンを使用して、実施例（化合物２０２）と類似の手順によって調製した。
【０６２６】
【数７１】
2010184932.tif 000269
【０６２７】
工程２：
【０６２８】
【化１６３】
2010184932.tif 000270
【０６２９】
工程１からの生成物を、工程２（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０６３０】
【数７２】
2010184932.tif 000271
【０６３１】
工程３：
【０６３２】
【化１６４】
2010184932.tif 000272
【０６３３】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、工程３（実施例（化合物２０１））に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０６３４】
【数７３】
2010184932.tif 000273
【０６３５】
工程４：
【０６３６】
【化１６５】
2010184932.tif 000274
【０６３７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の工程３の生成物（３．４７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１５分にわたって、テトラブチルアンモニウムフルオリド（６．２ｍＬテトラヒドロフラン中、１Ｍ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてエーテル／水（１：１；２００ｍＬ）中で分配した。相は分離し、そして水相をエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ（クロロホルム中の４％メタノール）によって精製し、表題化合物（２．７８ｇ、９７％）を白色泡状物として得た。
【０６３８】
【数７４】
2010184932.tif 000275
【０６３９】
工程５：
【０６４０】
【化１６６】
2010184932.tif 000276
【０６４１】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブチル−４−Ｎ’−メチルカルバモイルオキシブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の工程４からの生成物（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルイソシアネート（１．１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４８時間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４６０ｍｇ、８３％）を白色泡状物として得た。
【０６４２】
【数７５】
2010184932.tif 000277
【０６４３】
工程６：
【０６４４】
【化１６７】
2010184932.tif 000278
【０６４５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−Ｎ’−メチルカルバモイルオキシブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程５からの生成物を、実施例（化合物２１０）において使用されたプロトコルと類似のプロトコルに供し、表題化合物を泡状物として得た。
【０６４６】
【数７６】
2010184932.tif 000279
【０６４７】
。
【０６４８】
（実施例（化合物２２２））
工程１：
【０６４９】
【化１６８】
2010184932.tif 000280
【０６５０】
（エチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートおよびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエート）
３ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１混合物（実施例（化合物２１７））の５０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液を、９．０μＬ（０．０８７ｍｍｏ）の酢酸エチルイソシアナートで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。２．５時間後、この溶液を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供し、４７ｇ（７７％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０６５１】
【数７７】
2010184932.tif 000281
【０６５２】
工程２：
【０６５３】
【化１６９】
2010184932.tif 000282
【０６５４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［４−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
密封管において、３ｍＬのＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3中でのエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートおよびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−オエートの１：１混合物の２２ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。５日後、溶液を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９３：７  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供し、１１ｍｇ（５２％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０６５５】
【数７８】
2010184932.tif 000283
【０６５６】
。
【０６５７】
（実施例（化合物２２４））
工程１：
【０６５８】
【化１７０】
2010184932.tif 000284
【０６５９】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（３−（Ｎ−メチル，Ｎ−トリフルオロアセチル）アミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解した工程３の生成物（実施例（化合物２０８））（０．４４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ、０．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロ無水酢酸（０．４５ｍＬ、０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして酢酸エチルを用いて共エバポレート（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）した（３×）。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｍｇ）を添加した。１時間周囲温度で撹拌した後、溶液をエバポレートし、そして残留物をアセトン（１５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、この溶液をエバポレートし、そして残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、乾燥した。
【０６６０】
【数７９】
2010184932.tif 000285
【０６６１】
工程２：
【０６６２】
【化１７１】
2010184932.tif 000286
【０６６３】
工程１からの生成物（０．１６ｇ）を２Ｍアンモニア／エタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートし、表題化合物を泡状物として得た。
【０６６４】
【数８０】
2010184932.tif 000287
【０６６５】
工程３：
【０６６６】
【化１７２】
2010184932.tif 000288
【０６６７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）［（３−メチルアミノフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、実施例（化合物２１０）において使用した手順に供し、表題化合物を泡状物として得た。
【０６６８】
【数８１】
2010184932.tif 000289
【０６６９】
。
【０６７０】
（実施例（化合物２２５）
【０６７１】
【化１７３】
2010184932.tif 000290
【０６７２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１１，１４−ジオキソ−４，１０，１２，１５−テトラアザヘキサデク−１−イルカルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１１，１４−ジオキソ−４，１０，１２，１５−テトラアザヘキデカ−１−イルカルバメート）
２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１混合物（実施例（化合物２１２））の３９ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、７．４μＬ（０．０６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチルイソシアナートで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。２．５時間後、溶液を真空で濃縮した。残留物を、密封管において、３ｍＬのＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＭｅＮＨ2に溶解し、そしてこの溶液を室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９３：７  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供し、２５ｍｇ（５４％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０６７３】
【数８２】
2010184932.tif 000291
【０６７４】
。
【０６７５】
（実施例（化合物２２６））
【０６７６】
【化１７４】
2010184932.tif 000292
【０６７７】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−４−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０６７８】
３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１７））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、そして９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて５．２μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として３１ｍｇ（９２％）の所望の生成物を得た。
【０６７９】
【数８３】
2010184932.tif 000293
【０６８０】
。
【０６８１】
（実施例（化合物２２７））
【０６８２】
【化１７５】
2010184932.tif 000294
【０６８３】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチルブチル−５−ヒドロキシイミノヘキシル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０６８４】
ピリジン（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中の実施例（化合物２１０）由来の生成物（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、エバポレートし、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２：３）に供して、泡状物として表題化合物を得た；
【０６８５】
【数８４】
2010184932.tif 000295
【０６８６】
。
【０６８７】
（実施例（化合物２２８））
【０６８８】
【化１７６】
2010184932.tif 000296
【０６８９】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−４，９，１１，１４−テトラアザペンタデック−１−イルカルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６，６−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−４，９，１１，１４−テトラアザペンタデック−１−イルカルバメート。
【０６９０】
密封管中の２２ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）のエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−エート（ｏａｔｅ）およびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１２−ジオキソ−２，６，１１，１３−テトラアザペンタデカン−１５−エートの１：１の混合物のＭｅＯＨ中の２Ｍメチルアミン（３ｍＬ）溶液を、室温で攪拌した。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として１３ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。
【０６９１】
【数８５】
2010184932.tif 000297
【０６９２】
。
【０６９３】
（実施例（化合物２２９））
【０６９４】
【化１７７】
2010184932.tif 000298
【０６９５】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０６９６】
３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１７））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、そして９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて５．０μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のジエチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として３０ｍｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
【０６９７】
【数８６】
2010184932.tif 000299
【０６９８】
。
【０６９９】
（実施例（化合物２３０））
【０７００】
【化１７８】
2010184932.tif 000300
【０７０１】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７０２】
３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２３６））の１：１の混合物の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、０℃に冷却し、そして９．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて５．０μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９７：３  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として３０ｍｇ（９４％）の所望の生成物を得た。
【０７０３】
【数８７】
2010184932.tif 000301
【０７０４】
。
【０７０５】
（実施例（化合物２３１））
【０７０６】
【化１７９】
2010184932.tif 000302
【０７０７】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル）］アミノ−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７０８】
３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の、０℃の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、９．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて４．６μＬ（０．０５０ｍｍｏｌ）のジエチルカルバミルクロリドで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらＲＴに温めた。１８時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として２６ｍｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
【０７０９】
【数８８】
2010184932.tif 000303
【０７１０】
。
【０７１１】
（実施例（化合物２３２））
【０７１２】
【化１８０】
2010184932.tif 000304
【０７１３】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［５−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［５−（［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７１４】
密封管中の２７ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−エートおよびエチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］−３−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−８，８−ジメチル−１，１３−ジオキソ−２，６，１２，１４−テトラアザヘキサデカン−１６−エート（実施例（化合物２１６））の１：１の混合物のＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3（６ｍＬ）溶液を、ＲＴで攪拌した。３日後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９３：７  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として１１ｍｇ（４３％）の所望の化合物を得た。
【０７１５】
【数８９】
2010184932.tif 000305
【０７１６】
。
【０７１７】
（実施例（化合物２３３））
【０７１８】
【化１８１】
2010184932.tif 000306
【０７１９】
（２−［（Ｚ）−［（５−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−４，４−ジメチルペンチル）アミノ］（メトキシ）メチリデン］−１−ヒドロキシ−１−オキソヒドラジニウムおよび２−［（Ｚ）−［（５−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（［（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−４，４−ジメチルペンチル）アミノ］（メトキシ）メチリデン］−１−ヒドロキシ−１−オキソヒドラジニウム）
３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（実施例（化合物２１２））の１：１の混合物の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、１０μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて７．０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソウレアで処理し、そして得られた溶液を、ＲＴで攪拌した。２０時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ中の９３：７  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3）に供し、白色泡状物として１９ｍｇ（５６％）の所望の化合物を得た。
【０７２０】
【数９０】
2010184932.tif 000307
【０７２１】
。
【０７２２】
（実施例（化合物２３４））
工程１：
【０７２３】
【化１８２】
2010184932.tif 000308
【０７２４】
（ｔｅｒ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］ブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍＬ）、続いて、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の工程４由来の生成物（実施例（化合物２２１））（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。この混合物を、エチルエーテルで希釈し、そして０．５Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そしてエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、７：３）に供し、白色泡状物（５３０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０７２５】
【数９１】
2010184932.tif 000309
【０７２６】
工程２：
【０７２７】
【化１８３】
2010184932.tif 000310
【０７２８】
（ｔｅｒ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−カルバモイルオキシ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
５℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の工程１由来の生成物（５２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（３０％、２ｍＬ）を添加し、この反応物を、５℃で４０分間攪拌した。この混合物を、エチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そしてエバポレートして、ｐ−ニトロフェノール（約１０％）を含む表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。
【０７２９】
【数９２】
2010184932.tif 000311
【０７３０】
（実施例（化合物２３５））
【０７３１】
【化１８４】
2010184932.tif 000312
【０７３２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−カルバモイルオキシ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物２３４）由来の生成物を、実施例（化合物２１６）に記載される手順に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０７３３】
【数９３】
2010184932.tif 000313
【０７３４】
。
【０７３５】
（実施例（化合物２３６））
【０７３６】
【化１８５】
2010184932.tif 000314
【０７３７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（モルホリノカルボニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−４−［（モルホリノカルボニル）アミノ］ブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、そして９．６μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて６．４μＬ（０．０５５ｍｍｏｌ）の４−モルフォリンカルボニルクロリドで処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。２時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５
ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として３１ｍｇ（８６％）の所望の生成物を得た。
【０７３８】
【数９４】
2010184932.tif 000315
【０７３９】
（実施例（化合物２３７））
【０７４０】
【化１８６】
2010184932.tif 000316
【０７４１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（モルホリノカルボニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−２，２−ジメチル−５−［（モルホリノカルボニル）アミノ］ペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシペンチル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（３０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液（０℃）を、９．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて６．２μＬ（０．０５３ｍｍｏｌ）の４−モルフォリンカルボニルクロリドで処理した。得られた溶液を攪拌しながら室温に温めた。２時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として３１ｍｇ（８９％）の所望の生成物を得た。
【０７４２】
【数９５】
2010184932.tif 000317
【０７４３】
。
【０７４４】
（実施例（化合物２３８））
【０７４５】
【化１８７】
2010184932.tif 000318
【０７４６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルブチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（５０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ））ならびに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３４ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、８８ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、続いて１５０ｍｇの粉末４Ａモレキュラーシーブで処理した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、濾過し、固体を除去し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５〜９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によって精製し、白色泡状物として４０ｍｇ（７５％）の所望の化合物を得た。
【０７４７】
【数９６】
2010184932.tif 000319
【０７４８】
。
【０７４９】
（実施例（化合物２３９））
【０７５０】
【化１８８】
2010184932.tif 000320
【０７５１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［５−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［５−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルペンチル］［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート。
【０７５２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ））ならびに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３３ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、８７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、続いて１５０ｍｇの粉末４Ａモレキュラーシーブで処理した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌し、濾過し、固体を除去し、そしてこの濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））にによって精製し、白色泡状物として３８ｍｇ（７３％）の所望の化合物を得た。
【０７５３】
【数９７】
2010184932.tif 000321
【０７５４】
。
【０７５５】
（実施例（化合物２４０））
工程１：
【０７５６】
【化１８９】
2010184932.tif 000322
【０７５７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２（実施例（化合物２０８））由来の生成物を、手順３（実施例（化合物２０８））と同様に、３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロリドと反応させ、表題化合物を泡状物として得た；
【０７５８】
【数９８】
2010184932.tif 000323
【０７５９】
工程２
【０７６０】
【化１９０】
2010184932.tif 000324
【０７６１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程ａ由来の生成物を、実施例（化合物２０５）と類似の手順に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０７６２】
【数９９】
2010184932.tif 000325
【０７６３】
。
【０７６４】
（実施例（化合物２４１））
【０７６５】
【化１９１】
2010184932.tif 000326
【０７６６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル］［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．１８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ））（実施例（化合物２４５）にちょうど類似するプロトコールを介して得た）および約５０ｍｇのラネーニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した）の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を４０ｐｓｉで水素付加に供した。１．５時間後、容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、そして濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として０．１３ｇ（７２％）の所望のアミンを得た。
【０７６７】
【数１００】
2010184932.tif 000327
【０７６８】
。
【０７６９】
（実施例（化合物２４２））
【０７７０】
【化１９２】
2010184932.tif 000328
【０７７１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−４−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルブチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（７１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液（０℃）を、０．０２２ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて０．１３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  イソプロピルクロロホルメート／トルエン溶液で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、白色泡状物として４８ｍｇ（５８％）の所望の化合物を得た。
【０７７２】
【数１０１】
2010184932.tif 000329
【０７７３】
（実施例（化合物２４３））
【０７７４】
【化１９３】
2010184932.tif 000330
【０７７５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−５−［（イソプロポキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノプロピル）カルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの１：１の混合物（７０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液（０℃）を、０．０２２ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、続いて０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  イソプロピルクロロホルメート／トルエン溶液で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に供し、白色泡状物として７５ｍｇ（９５％）の所望の化合物を得た。
【０７７６】
【数１０２】
2010184932.tif 000331
【０７７７】
。
【０７７８】
（実施例（化合物２４４））
【０７７９】
【化１９４】
2010184932.tif 000332
【０７８０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イリスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例（化合物２４５）にちょうど類似するプロトコールを介して得た）（０．３１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ））および約５０ｍｇのラネーニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した）の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を４５ｐｓｉで水素付加に供した。２．５時間後、容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、そして濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））に供し、白色泡状物として０．２７ｇ（９０％）の所望のアミンを得た。
【０７８１】
【数１０３】
2010184932.tif 000333
【０７８２】
。
【０７８３】
（実施例（化合物２４５））
（工程１：）
（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリル）
５ｍＬのＤＭＳＯ中の、０．７４ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロ−１，１−ジメチルブチル）−１，３−ジオキソラン）および０．５０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを、撹拌しながら１００℃に加熱した。１８時間後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてこの混合物をエーテルで抽出した（３ｘ）。合わせたエーテル抽出物を、水で洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して０．６９ｇ（９０％）の所望の化合物を、淡黄色液体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（６Ｈ，ｓ）、１．４１〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ）、３．８２〜３．９７（４Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）。
【０７８４】
（工程２：）
【０７８５】
【化３０１】
2010184932.tif 000334
【０７８６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
１５ｍＬのＴＨＦ中の、工程１の生成物（０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンチルアジド）を、３ｍＬの１Ｍ水性ＨＣｌで処理し、そしてこの溶液を還流しながら撹拌した。４時間後、この溶液を室温に冷却し、そして４０ｍＬの急速に撹拌している飽和水性ＮａＨＣＯ3に注いだ。得られる混合物を、エーテルで抽出した（３ｘ）。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして約３ｍＬの体積まで濃縮した。この溶液を、２０ｍＬの１：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ中の０．６２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート溶液に添加した。この溶液を１ｇの粉末化した４Ａのモレキュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を５０℃で加熱した。２時間後、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして０．４７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理した。室温で１８時間撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させ、そして０．５Ｍ水性ＮａＯＨと共に５分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水相をさらに２部のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2溶液を水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、透明な粘性のオイルを得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、０．４５ｇ（４９％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．８２（６Ｈ，ｓ）、１．１８〜１．３０（１１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｓ）、２．３８〜２．６２（５Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ）、３．３６〜３．５６（２Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ）、６．７１（１Ｈ，ｄ）、７．０８〜７．２６（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ４０４（ＭＨ＋）。
【０７８７】
（工程３：）
【０７８８】
【化３０２】
2010184932.tif 000335
【０７８９】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．３５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、０．２２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の３，４−エチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド、０．１８ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および１０ｍｇのＤＭＡＰの、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、室温で撹拌した。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６：４  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、０．３９ｇ（７５％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７９０】
（工程４：）
【０７９１】
【化３０３】
2010184932.tif 000336
【０７９２】
（Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド）
０．３９ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの、２５ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。得られた溶液を、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、０．３１ｇ（９５％）の所望のアミンを白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４〜７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ）、１．８０〜１．３０（７Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
（工程５：）
【０７９４】
【化３０４】
2010184932.tif 000337
【０７９５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．３１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド、０．２０ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カーボネートおよび０．２２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、２０ｍＬのＭｅＣＮ中の溶液を、撹拌しながら５０℃に加熱した。１８時間後、この溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。得られた溶液を、１Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｘ）、水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製し、０．３６ｇ（８８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０〜７．１２（ｍ，７Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．７０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６８０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７９６】
（工程６：）
【０７９７】
【化３０５】
2010184932.tif 000338
【０７９８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．３５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび約５０ｍｇのＲａｎｅｙニッケル（水、次いでＭｅＯＨで洗浄した）の、４０ｍＬの２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉでの水素化に供した。３時間後、容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通す濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、０．３１ｇ（８９％）の所望のアミンを白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３０〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
（実施例（化合物２４６））
【０８００】
【化３０６】
2010184932.tif 000339
【０８０１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルヘキシル［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）プロピル］カルバメート）
５５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７．０μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、７．０μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、５５ｍｇ（９２％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、５．０２〜４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．２８〜２．９１（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８９〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．１８（ｍ，８Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】
（実施例（化合物２４７））
【０８０３】
【化３０７】
2010184932.tif 000340
【０８０４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
５５ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．４μＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、４９ｍｇ（８０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２〜７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．９１〜２．６４（ｍ，１２Ｈ）、１．６５〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．２０（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
（実施例（化合物２４８））
【０８０６】
【化３０８】
2010184932.tif 000341
【０８０７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルヘキシルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、８．０μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、５９ｍｇ（８９％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，１Ｈ）、５．１２〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６３（ｍ，５Ｈ）、３．３０〜２．７１（ｍ，９Ｈ）、１．６２〜１．２３（ｍ，８Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８０８】
（実施例（化合物２４９））
【０８０９】
【化３０９】
2010184932.tif 000342
【０８１０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、９．４μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、６０ｍｇ（９０％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．１６（ｍ，６Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．０１（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、２．９０〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
（実施例（化合物２５０））
【０８１２】
【化３１０】
2010184932.tif 000343
【０８１３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）６−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、７．７μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、６５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．１３（ｍ，７Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ）、５．０２〜４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ，５Ｈ）、３．２２〜３．０３（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．１８（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７４２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８１４】
（実施例（化合物２５１））
【０８１５】
【化３１１】
2010184932.tif 000344
【０８１６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中０℃の溶液を、９．２μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供し、５４ｍｇ（８１％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２０（ｍ，５Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
（実施例（化合物２５２））
（工程１：）
【０８１８】
【化３１２】
2010184932.tif 000345
【０８１９】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル）−［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２の生成物（実施例（化合物２０８））を、手順３（実施例（化合物２０１））に従って、１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニルクロリドと反応させ、表題化合物を泡状物として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．９（６Ｈ，ｓ）、１．１（１Ｈ，ｓ）、１．２（９Ｈ，ｓ）、１．３（２Ｈ，ｔ）、１．５（２Ｈ，ｔ）、２．４５〜２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．８（１Ｈ，ｄ）、２．９（１Ｈ，ｄｄ）、３．０（１Ｈ，ｄ）、３．２〜３．４（５Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，四重線）、３．８０〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、５．０（１Ｈ，ｄ）、６．６（１Ｈ，ｄ）、７．０（１Ｈ，ｄ）、７．１〜７．３（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ：６７１．２（ＭＨ+）；Ｃ33Ｈ48Ｎ2Ｏ9Ｓ。
【０８２０】
（工程２：）
【０８２１】
【化１９５】
2010184932.tif 000346
【０８２２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル）（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物を、実施例（化合物２０５））において用いた手順に供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８２３】
【数１０４】
2010184932.tif 000347
【０８２４】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］［（３−ニトロフェニル］スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２（実施例（化合物２０８））からの生成物を、手順３（実施例（化合物２０１））に従って３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、表題化合物を泡状物として得た；
【０８２５】
【数１０５】
2010184932.tif 000348
【０８２６】
（ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（［（３−アミノフェニル）スルホニル］［２，２−ジメチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１からの生成物（１．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）および２Ｍアンモニア／エタノール（４０ｍＬ）の混合物を、大気圧化で４．５時間にわたって水素添加した。この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。溶媒をエバポレートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物（１．６ｇ、８７％）を白色泡状物として得た；
【０８２７】
【数１０６】
2010184932.tif 000349
【０８２８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３（［（３−アミノフェニル）スルホニル］（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程２からの生成物を、実施例（化合物２０５）において用いた手順に供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８２９】
【数１０７】
2010184932.tif 000350
【０８３０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−（［（３−ジメチルアミノフェニル）スルホニル］（２，２−ジメチル−５−オキソヘキシル）アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程１（実施例（化合物２５３））からの生成物を、エタノール（３ｍＬ）中に溶解し（０．１０ｇ）、そして３７％  ＨＣＯＨ／水（０．４ｍＬ）を、大気圧下で１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を用いて１８時間にわたって水素添加した。この混合物を、ベッドセライトを通して濾過し、エバポレートし、そしてジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物（９０ｍｇ）を泡状物として得た。
【０８３１】
【数１０８】
2010184932.tif 000351
【０８３２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）２，２−ジメチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ヘキシルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０℃にて５ｍＬの無水ＴＨＦ中の６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴまで温めた。１８時間後、この溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／  ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して５８ｍｇ（８５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８３３】
【数１０９】
2010184932.tif 000352
【０８３４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）２，２ジメチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０℃にて５ｍＬの無水ＴＨＦ中の６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、７．８μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらＲＴまで温めた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して５８ｍｇ（８７％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８３５】
【数１１０】
2010184932.tif 000353
【０８３６】
（ベンジルＮ−（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルカルボキシメート）
０℃にて１Ｌの４：１：１のジオキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ中の２０．０ｇ（７１．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートの溶液を、１３．７ｍＬ（７８．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。少量の固体がこの時点で沈澱した。混合物を、５分間かけてゆっくりと添加することによって１０．２ｍＬ（７１．３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルで処理し、次いでＲＴに温めた。それによって得られた透明な溶液をＲＴにて攪拌した。１８時間後、この溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁し（溶解しない）、そしてこの混合物を１０％クエン酸水溶液とともに分液漏斗中で振盪した。水性懸濁物を分離し、濾過して固体を取り出し、そして水性濾液を捨てた。この固体を、ＣＨ2Ｃｌ2懸濁物と合わせ、そしてこの混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られる残渣を、ＥｔＯＨ／水から再結晶化させて、２４．１ｇ（８１％）の所望の化合物を白色結晶固体として得た。
【０８３７】
【数１１１】
2010184932.tif 000354
【０８３８】
（ベンジルＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］カルバメート）
１００ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の７．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のベンジルＮ（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルカルボキシメートの溶液を、ＲＴにて攪拌した。２．５時間後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ中に溶解し、そしてこの溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１×）で、続いて水（２×）で洗浄した。この溶液は、乾燥剤は結晶化を誘導したので乾燥剤には曝露しなかったが、その代わりに、減圧下で乾燥するまで直接濃縮した。残余水を、減圧下で一晩保存することにより除去した。これにより、所望のアミンが定量的収率で白色固体として得られた。
【０８３９】
【数１１２】
2010184932.tif 000355
【０８４０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
２５０ｍＬのＭｅＣＮ中の５．３１ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のベンジルＮ［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］カルバメート、４．９９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（４−ニトロフェニル）カルボネートおよび５．９ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、窒素下で攪拌しながら６０℃に加熱した。２４時間後、生成物をこの溶液から沈澱させて、黄色の懸濁物を得た。この混合物をＲＴに冷やし、この時点でさらなる生成物が沈澱した。この固体を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥して４．９ｇの物質を得た。濾液を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をＭｅＣＮから再結晶させて、さらに０．８５ｇの生成物（合計の収量が５．８ｇ（７３％））を得た。
【０８４１】
【数１１３】
2010184932.tif 000356
【０８４２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
２００ｍＬのＭｅＯＨ中の４．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１ベンジル−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートおよび０．５ｇの５％  Ｐｄ（Ｃ）の懸濁物を、４５ｐｓｉにて水素添加に供した。３．５時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通した濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して２．７２ｇ（９５％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【０８４３】
【数１１４】
2010184932.tif 000357
【０８４４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
１７５ｍＬの３：１  ＴＨＦ／氷酢酸中の３．２２ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１．３２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）の４−シアノ−２，２−ジメチルブチルアルデヒドの溶液を２．２３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理し、そして得られる溶液を、ＲＴにて攪拌した。１８時間後、この溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して粘稠な油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）で精製して３．２ｇ（７５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【０８４５】
【数１１５】
2010184932.tif 000358
【０８４６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．５０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート、０．２７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド、０．２３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１３ｍｇのＤＭＡＰをＲＴにて攪拌した。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して０．６３ｇ（９１％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０８４７】
【数１１６】
2010184932.tif 000359
【０８４８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３５ｍＬの２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の０．６３ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび約１５０ｍｇのラネーニッケル（水およびＭｅＯＨで洗浄した）の混合物を、４５ｐｓｉにて水素添加に供した。３時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通した濾過によって触媒を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して０．４９ｇ（７７％）の所望のアミンを白色泡状物として得た。
【０８４９】
【数１１７】
2010184932.tif 000360
【０８５０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．６０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例（化合物２５７））、０．８３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ベンゼンスルホニルクロリド、０．５０ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および１７ｍｇのＤＭＡＰの、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、室温で攪拌した。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３〜９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供することにより、０．３６ｇ（３６％）の所望の生成物を、淡黄色の泡状物として得た。
【０８５１】
【数１１８】
2010184932.tif 000361
【０８５２】
（工程２）
【０８５３】
【化１９６】
2010184932.tif 000362
【０８５４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０．３５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの、２０ｍＬの１：１  ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１×）、ブライン水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧で濃縮して、０．２９ｇ（９５％）の所望の生成物を、無色の粘性油状物として得た。
【０８５５】
【数１１９】
2010184932.tif 000363
【０８５６】
（工程３）
【０８５７】
【化１９７】
2010184932.tif 000364
【０８５８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０．２９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび約５０ｍｇのラネーニッケル（水およびＭｅＯＨで洗浄した）の、６０ｍＬの２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉで水素化反応に供した。１．５時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通す濾過により触媒を除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供して、０．２２ｇ（７６％）の所望のアミンを、白色の泡状物として得た。
【０８５９】
【数１２０】
2010184932.tif 000365
【０８６０】
。
【０８６１】
（実施例（化合物２５９））
【０８６２】
【化１９８】
2010184932.tif 000366
【０８６３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−オキソヘプチル）［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
工程３（実施例（化合物２０９））の生成物を、実施例（化合物２５２）における手順と同様の手順に供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８６４】
【数１２１】
2010184932.tif 000367
【０８６５】
。
【０８６６】
（実施例（化合物２６０））
【０８６７】
【化１９９】
2010184932.tif 000368
【０８６８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシイミノヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物２４０）の生成物を、実施例（化合物２２７）における手順に供して、表題化合物を泡状物として得た；
【０８６９】
【数１２２】
2010184932.tif 000369
【０８７０】
。
【０８７１】
（実施例（化合物２６１））
【０８７２】
【化２００】
2010184932.tif 000370
【０８７３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−メトキシイミノヘキシル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例（化合物２４０）の生成物を、メトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例（化合物２２７）における手順と同様の手順に供し、表題化合物を泡状物として得た；
【０８７４】
【数１２３】
2010184932.tif 000371
【０８７５】
。
【０８７６】
（実施例（化合物２６２））
【０８７７】
【化２０１】
2010184932.tif 000372
【０８７８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．５３ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例（化合物２５７））において概要を記載した方法と直接的に類似の方法で得られた）および約５０ｍｇのラネーニッケル（水およびＭｅＯＨで洗浄した）の、６０ｍＬの２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ中の混合物を、４５ｐｓｉで水素化反応に供した。２．０時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通す濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、０．４６ｇ（８７％）の所望のアミンを白色の泡状物として得た。
【０８７９】
【数１２４】
2010184932.tif 000373
【０８８０】
。
【０８８１】
（実施例（化合物２６３））
【０８８２】
【化２０２】
2010184932.tif 000374
【０８８３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．１μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、６５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０８８４】
【数１２５】
2010184932.tif 000375
【０８８５】
。
【０８８６】
（実施例（化合物２６４））
【０８８７】
【化２０３】
2010184932.tif 000376
【０８８８】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチル［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）プロピル］カルバメート
５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、６．９μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、５４ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色の泡状物として得た。
【０８８９】
【数１２６】
2010184932.tif 000377
【０８９０】
。
【０８９１】
（実施例（化合物２６５））
【０８９２】
【化２０４】
2010184932.tif 000378
【０８９３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）５−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２，２−ジメチルペンチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、６０ｍｇ（９１％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０８９４】
【数１２７】
2010184932.tif 000379
【０８９５】
。
【０８９６】
（実施例（化合物２６６））
【０８９７】
【化２０５】
2010184932.tif 000380
【０８９８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、９．６μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、５５ｍｇ（８２％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０８９９】
【数１２８】
2010184932.tif 000381
【０９００】
。
【０９０１】
（実施例（化合物２６７））
【０９０２】
【化２０６】
2010184932.tif 000382
【０９０３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．２μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、４４ｍｇ（７９％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０９０４】
【数１２９】
2010184932.tif 000383
【０９０５】
。
【０９０６】
（実施例（化合物２６８））
【０９０７】
【化２０７】
2010184932.tif 000384
【０９０８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）（５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、９．４μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、５４ｍｇ（８１％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０９０９】
【数１３０】
2010184932.tif 000385
【０９１０】
。
【０９１１】
（実施例（化合物２６９））
【０９１２】
【化２０８】
2010184932.tif 000386
【０９１３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
６０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０℃の溶液を、８．１μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、６６ｍｇ（９７％）の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
【０９１４】
【数１３１】
2010184932.tif 000387
【０９１５】
。
【０９１６】
（実施例（化合物２７０））
【０９１７】
【化２０９】
2010184932.tif 000388
【０９１８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（（５−［（メチルスルホニル］アミノ−２，２−ジメチルフェニル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中５０ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（５−アミノ−２，２−ジメチルフェニル）［３−（メチルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートおよび１７μＬ（０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、６．９μＬ（０．０８９ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで温めた。１８時間後、その溶液を、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）に供して、５５ｍｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７．３２−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：７１９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９１９】
（実施例（化合物２７１））
【０９２０】
【化２１０】
2010184932.tif 000389
【０９２１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルスルホニル）２，２−ジメチル−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルアミノ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中６０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルフェニル）（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび２０μL（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、７．９μＬ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドで処理した。その溶液を、攪拌しながら室温まで温めた。１８時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）の供して、６４ｍｇ（９４％）の所望の化合物を白色泡として得た。Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：７．３０−７．１３（ｍ，７Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．０１−４．８９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：７４８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９２２】
（実施例（化合物２７２））
（工程１）
【０９２３】
【化２１１】
2010184932.tif 000390
【０９２４】
（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンタナール）
表題の化合物を、手順ｂ（実施例（化合物  ２４））によって、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブロモプロパンをアルキル化剤として使用して調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．０４（６Ｈ，ｓ），１．３８−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），９．４３（１Ｈ，ｓ）；Ｃ13Ｈ28Ｏ2Ｓｉ．
（工程２）
【０９２５】
【化２１２】
2010184932.tif 000391
【０９２６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中にある（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（ｌＳ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にある工程ａからの産物（０．３３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．３２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして０．５Ｎ  水酸化ナトリウム／水（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーにかけ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム、９５：５：１）、表題の化合物を白色固体として得た（０．６１ｇ，８９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８０（６Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．１５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｄｄ），２．４５−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ），２．７６（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），３．０（１Ｈ，ｄｄ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔ），３．８（１Ｈ，ｄｄ），４．８−４．９（２Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２５（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ：５６５．３（ＭＨ+）；Ｃ30Ｈ52Ｎ2Ｏ6Ｓｉ．
【０９２７】
【化２１３】
2010184932.tif 000392
【０９２８】
（工程３）
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２，２−ジメチルペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中にある工程ｂからの産物（０．２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロライド（０．０９４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、周囲温度で７２時間攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，３：２）、表題化合物（０．２２ｇ，８３％）を白色泡として得た；lＨ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ−０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．８８（６Ｈ，ｓ），１．１５（１Ｈ，ｄｄ），１．２０−１．４３（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｄｄ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），３．８（１Ｈ，ｄｄ），４．８（１Ｈ，ｄｔ），５．１（１Ｈ，ｄ），５．４５（１Ｈ，ｄ），６．１５（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１−７．３（７Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ）；Ｃ37Ｈ56Ｎ2Ｏ10ＳＳｉ．
（工程４）
【０９２９】
【化２１４】
2010184932.tif 000393
【０９３０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−５−ヒドロキシペンチル）［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ），酢酸（２ｍＬ），および水（０．６５ｍＬ）中にある工程ｃからの産物（０．１９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム／水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した（３回）。その混合有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、表題の化合物（約０．１９ｇ）を得、この化合物をその次の工程にてさらに精製することなく使用した。
（工程６）
【０９３１】
【化２１５】
2010184932.tif 000394
【０９３２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［２，２−ジメチル−５−（Ｎ’−メチルカルバモイルオキシペンチル）］［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中にある工程ｄからの産物（約０．１９ｇ）およびメチルイソシアネート（０．３６ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で６４時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル，クロロホルム／メタノール，９８：２）、表題化合物（０．１１ｇ，６４％）を白色泡として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．９（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１３（１Ｈ，ｄｄ），１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．２（１Ｈ，ｄｄ），２．５４（３Ｈ，ｄ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９（１Ｈ，ｄｄ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ），３．３０−３．４３（５Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｔｄ），３．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｑｕａｒｔｅｔ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ），３．８８（１Ｈ，ｔ），４．８（１Ｈ，ｄｔ），５．１（１Ｈ，ｄ），５．５（１Ｈ，ｄ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｑｕａｒｔｅｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：６９２．１（ＭＨ+）；Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ11Ｓ。
【０９３３】
（実施例（化合物２７３））
【０９３４】
【化２１６】
2010184932.tif 000395
【０９３５】
（｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボキシアミド−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル）
｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（０．０４２ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１：１  アセトン：水に溶解し、そして過酸化水素尿素（０．２０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）で周囲温度でアルゴン下で攪拌しながら処理した。１５時間後、その反応混合物減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃ１2，ＳｉＯ2中５％  ＭｅＯＨ）による精製によって、０．０１４ｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）：６０８（Ｍ＋１）。
【０９３６】
（実施例（化合物２７４））
【０９３７】
【化２１７】
2010184932.tif 000396
【０９３８】
（｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボメトキシ−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル）
｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−カルボキシアミド−２，２−ジメチル−ブチル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸［１，３］ジオキサン−５−イルエステル（０．００６３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノールに溶解し、そしてジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（０．２０ｍＬ，３当量）で周囲温度でアルゴン下で攪拌しながら処理した。１５時間後、この反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。調製用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ＭｅＯＨ）による精製によって、２．５ｍｇの誘導体化メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ）＝６２３  ａｍｕ（Ｍ＋ｌ）。
【０９３９】
（実施例（化合物２７５））
（工程１）
【０９４０】
【化２１８】
2010184932.tif 000397
【０９４１】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．９４ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中にあるラセミ３，７−ジメチルオクテ−７−ニルカルボキシアルデヒドの溶液に添加した。これに続いて、約１ｍＬの氷酢酸の添加、次いで、ＮａＣＮＢＨ3（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の添加を行った。この反応を、Ｎ2下で１５時間攪拌し、続いて、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この反応混合物を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、０．０５５ｇのこの産物を無色の残渣として単離した：Ｒｆ＝０．５０（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）．
（工程２）
【０９４２】
【化２１９】
2010184932.tif 000398
【０９４３】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン］（２７．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて［２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロライド）（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴＥＡ（２００ｕＬ）を、次いで、添加し、そしてその反応を、１４時間室温にて攪拌した。その反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって停止し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーによる精製（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって、０．００３８ｇの産物を無色の残渣として回収した：Ｒｆ＝０．５０（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＳｉＯ2），ＭＳ（ＥＳ）＝６４７  ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０９４４】
（実施例（化合物２７６））
【０９４５】
【化２２０】
2010184932.tif 000399
【０９４６】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））  ［４−メトキシフェニルスルホニル］ブチルアミン）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクテ−７−ニル）ブチルアミン］（２７．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、続いて、４−メトキシフェニルスルホニルクロライド（１３．７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（２００ｕＬ）を、次いで、添加し、そしてその反応を、１４時間室温にて攪拌した。その反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3の添加によって停止し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ3、次いで、ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその溶媒を、減圧下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、０．００２１ｇの産物を無色の残渣として回収した：Ｒｆ＝０．５０（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＳｉＯ2），ＭＳ（ＥＳ）＝６３３  ａｍｕ  （Ｍ＋１）。
【０９４７】
（実施例（化合物２７７））
【０９４８】
【化２２１】
2010184932.tif 000400
【０９４９】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド）［４−メトキシフェニルスルホニル］ブチルアミン）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［４−メトキシフェニルスルホニル］ブチルアミン（０．９ｍｇ）を、１００ｕＬのＭｅＯＨを含む１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。その反応混合物を、−７８℃までＯ2流下で冷却した。オゾン流を次いで、この反応混合物に５分間通して泡立たせ、青白い色が明らかになるまで行った。この反応を、次いで、０２を５分間泡立たせ、次いで、Ｎ2をさらに５分間泡立たせ、そして２００ｕＬのジメチルスルフィドを添加することによって、オゾンを排除した。３０分間−７８℃で攪拌した後、この反応を、室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混合物を、５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２）により精製し、０．５ｍｇの所望のアルデヒドを単離した；ＭＳ（ＥＳ）＝５６３  ａｍｕ（Ｍ＋１）．オレフィンの移動が、曝露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと。
【０９５０】
（実施例（化合物２７８））
【０９５１】
【化２２２】
2010184932.tif 000401
【０９５２】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（３，７−ジメチルオクト−７−エニル））［２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル］ブチルアミン（４．０ｍｇ）を、１００ｕＬのＭｅＯＨおよび１ｍｇ  Ｋ2ＣＯ3を含む１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。この反応混合物を、−７８℃までＯ2流下で冷却した。オゾン流を、次いで、この反応混合物に５分間通して泡立たせ、青白い色が明らかになるまで行った。この反応を、次いで、Ｏ2を５分間通して泡立たせ、続いて２００ｕＬのジメチルスルフィドを添加することによて、オゾンを排除した。３０分間−７８℃で攪拌した後、この反応を室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混合物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出する調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ2）によって精製して、２．１ｍｇの所望のアルデヒドを単離した。；ＭＳ（ＥＳ）＝５７７  ａｍｕ  （Ｍ＋１），６２１  ａｍｕ  （Ｍ−１＋  ＴＦＡ）。オレフィンの移動が、塩基が存在する場合および存在しない場合の両方で、オゾンへの曝露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと。
【０９５３】
（実施例（化合物２７９））
（工程１）
【０９５４】
【化２２３】
2010184932.tif 000402
【０９５５】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−３−ブタノン）ブタン］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ）ブタン］（０．２６８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに続いて、メチルビニルケトン（７９．９ｕＬ，１．０ｍｍｏｌ）の添加を行った。この反応を、Ｎ2下で１５時間攪拌し、そして氷浴が解けるにつれて、次第に室温まで温めた。この反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２  ％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜９０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜８５／１０／５  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ勾配）によって精製し、未反応の開始材料、モノ（所望の）付加産物、およびビス付加産物の両方を単離した。
【０９５６】
（工程２）
【０９５７】
【化２２４】
2010184932.tif 000403
【０９５８】
（［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル（１−アミノ−（３−ブタノニル（４−メトキシフェニルスルホニル））ブタン］）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（ｌ−アミノ−３−ブタノン）ブタン］（１２４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の４−メトキシフェニルスルホニルクロライド（１４６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と混合し、そして０℃まで冷却した。これに続いて、ジイソプロピルエチルアミン（１８６ｕＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、次いで、室温まで温め、そして１５時間攪拌した。この反応を、３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3の添加、続いて飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインでの洗浄によって停止した。その有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２（１：３，ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ〜２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、０．０３８ｇの産物を無色の油として単離した：２０．８％収率、Ｒｆ＝０．２７（１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，／ＳｉＯ２），ＭＳ（ＥＳ）＝５２１  ａｍｕ  （Ｍ＋１）。
【０９５９】
（実施例（化合物２８０））
【０９６０】
【化２２５】
2010184932.tif 000404
【０９６１】
（｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）−（３−ブタノニル）−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステル）
工程１：
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−（１−アミノ−（３−ブタノニル（４−メトキシフェニルスルホニル））ブタン］（３３．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応を室温で１５分攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、所望の脱保護化アミンを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０９６２】
工程２：
上記の脱保護工程において提供された２５．２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の物質を、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル由来の混合カーボネート（１８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（３３．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１５時間攪拌した（１晩かけて、室温まで暖めた）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ2  ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製した。白色泡状物として０．０１１６ｇの生成物を単離した：Ｒｆ＝０．１６（２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、／ＳｉＯ2）、ＭＳ（ＥＳ）＝５７７  ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０９６３】
（実施例（化合物２８１））
【０９６４】
【化２２６】
2010184932.tif 000405
【０９６５】
上記脱保護化工程（工程１実施例２７９）において提供された１８．８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の物質を、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで１，３−ジオキサン−５−イルを由来の混合カーボネート（１７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン（３３．３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１５時間攪拌した（１晩かけて室温まで暖めた）。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ3、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ2  ２：１、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製した。白色泡状物として０．００６３ｇの生成物を単離した：Ｒｆ＝０．２９（２：１  ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，／ＳｉＯ２），ＭＳ（ＥＳ）＝５５１  ａｍｕ（Ｍ＋１）。
【０９６６】
（実施例（化合物２８２））
工程１：
【０９６７】
【化２２７】
2010184932.tif 000406
【０９６８】
（（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程５に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを４−（Ｎ，Ｎ−ジベンシルアミノ）−２，２−ジメチルブチルアルデヒド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ）での還元的アルキル化に供し、所望の化合物を７０％の収率で濃い油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
工程２：
【０９７０】
【化２２８】
2010184932.tif 000407
【０９７１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ））
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを、８９％の収率で白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８００（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７２】
工程３：
【０９７３】
【化２２９】
2010184932.tif 000408
【０９７４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（ｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を触媒的移動水素化に供し、所望のアミンを６８％の収率で白色泡状物として、得た。
【０９７５】
【数１３２】
2010184932.tif 000409
【０９７６】
。
【０９７７】
（実施例（化合物２８３））
工程１：
【０９７８】
【化２３０】
2010184932.tif 000410
【０９７９】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、６−クロロ−２，２−ジメチルヘキサナールでの還元的アルキル化に供し、所望の化合物を、定量的な収量で粘稠る油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８０】
工程２：
【０９８１】
【化２３１】
2010184932.tif 000411
【０９８２】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホン化に供し、所望のスルホンアミドを７０％の収率で白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０９８３】
工程３：
【０９８４】
【化２３２】
2010184932.tif 000412
【０９８５】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３ｍＬのＤＭＳＯ中の２００ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび４３ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）のＫＣＮの溶液を攪拌しながら８０℃まで加熱した。２時間後、溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×）。合わされた抽出物を、ブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空中で濃縮し、１９６ｍｇ（９９％）の所望の化合物を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８６】
工程４：
【０９８７】
【化２３３】
2010184932.tif 000413
【０９８８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
実施例２４５、工程４および５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、６６％の全体の収率で所望の生成物に変換した。
【０９８９】
【数１３３】
2010184932.tif 000414
【０９９０】
工程５：
【０９９１】
【化２３４】
2010184932.tif 000415
【０９９２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（７−アミノ−２，２−ジメチルヘプチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−シアノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望の１級アミンを８９％の収率で白色泡状物として、得た。
【０９９３】
【数１３４】
2010184932.tif 000416
【０９９４】
。
【０９９５】
（実施例（化合物２８４））
【０９９６】
【化２３５】
2010184932.tif 000417
【０９９７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５８、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を５４％の収率で淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９８】
工程２：
【０９９９】
【化２３６】
2010184932.tif 000418
【１０００】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５８、工程２に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートをＴＦＡ脱保護化に供し、所望の生成物を、９６％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７８６（Ｍ＋Ｈ）。
【１００１】
工程３：
【１００２】
【化２３７】
2010184932.tif 000419
【１００３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル還元に供し、所望の１級アミンを、４５％の収率で白色泡状物として得た。
【１００４】
【数１３５】
2010184932.tif 000420
【１００５】
。
【１００６】
（実施例（化合物２８５））
工程１：
【１００７】
【化２３８】
2010184932.tif 000421
【１００８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを９０％の収率で白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
【１００９】
【化２３９】
2010184932.tif 000422
【１０１０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒的移動水素化に供し、所望の１級アミンを６３％の収率で白色泡状物として得た。
【１０１１】
【数１３６】
2010184932.tif 000423
【１０１２】
。
【１０１３】
（実施例（化合物２８６））
工程１：
【１０１４】
【化２４０】
2010184932.tif 000424
【１０１５】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル（ｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを、８６％の収率の淡黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１６】
工程２：
【１０１７】
【化２４１】
2010184932.tif 000425
【１０１８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２１７、工程３に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−［Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒移動水素化に供し、所望の１級アミンを６３％の収率で白色泡状物として得た。
【１０１９】
【数１３７】
2010184932.tif 000426
【１０２０】
。
【１０２１】
（実施例（化合物２８７））
工程１：
【１０２２】
【化２４２】
2010184932.tif 000427
【１０２３】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２５７、工程５）を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として収率８２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０２４】
工程２：
【１０２５】
【化２４３】
2010184932.tif 000428
【１０２６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望のアミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０２７】
【数１３８】
2010184932.tif 000429
【１０２８】
。
【１０２９】
（実施例（化合物２８８））
工程１：
【１０３０】
【化２４４】
2010184932.tif 000430
【１０３１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２５７、工程５）を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０３２】
工程２：
【１０３３】
【化２４５】
2010184932.tif 000431
【１０３４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（４−シアノ−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望のアミンを白色泡状物として収率９１％で得た。
【１０３５】
【数１３９】
2010184932.tif 000432
【１０３６】
。
【１０３７】
（実施例（化合物２８９））
工程１：
【１０３８】
【化２４６】
2010184932.tif 000433
【１０３９】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３：１ＴＨＦ／氷酢酸を第２工程の溶媒として使用した以外、実施例１８、工程１に従って、２，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート（実施例２５７、工程４）を用いて還元的アミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によって精製し、所望の化合物を濃い半固体として収率５８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４０】
工程２：
【１０４１】
【化２４７】
2010184932.tif 000434
【１０４２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５８、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を白色泡状物として収率３５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０４３】
工程３：
【１０４４】
【化２４８】
2010184932.tif 000435
【１０４５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５８、工程２に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ＴＦＡ脱保護に供し、所望の生成物を収率９４％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４６】
工程４：
【１０４７】
【化２４９】
2010184932.tif 000436
【１０４８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０４９】
【数１４０】
2010184932.tif 000437
【１０５０】
。
【１０５１】
（実施例（化合物２９０））
工程１：
【１０５２】
【化２５０】
2010184932.tif 000438
【１０５３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２８９、工程１）を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として収率８７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０５４】
工程２：
【１０５５】
【化２５１】
2010184932.tif 000439
【１０５６】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７９％で得た。
【１０５７】
【数１４１】
2010184932.tif 000440
【１０５８】
。
【１０５９】
（実施例（化合物２９１））
工程１：
【１０６０】
【化２５２】
2010184932.tif 000441
【１０６１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２８９、工程１）を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収率９０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０６２】
工程２：
【１０６３】
【化２５３】
2010184932.tif 000442
【１０６４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率７８％で得た。
【１０６５】
【数１４２】
2010184932.tif 000443
【１０６６】
。
【１０６７】
（実施例（化合物２９２））
工程１：
【１０６８】
【化２５４】
2010184932.tif 000444
【１０６９】
（［（３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アジド）
５００ｍＬのＤＭＦおよび２５ｍＬの水中の、５３ｇ（２００ｍＭｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）オキシラン−２−イル］−２−フェニルエチルカルバメートおよび２０ｇのアジ化ナトリウム（３００ｍＭｏｌ）の溶液を、９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、生成物を１Ｌの水の添加によって沈澱させた。固体を集め、酢酸エチルに再び溶解させ、そして１Ｎ塩酸で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物のエバポレーションによって、３１ｇの所望のアジド（ｍ／ｅ：３０７（Ｍ＋Ｈ））を白色固体として得、これを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして２００ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。得られた溶液を、室温で３時間攪拌し、揮発物を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を乾燥し、エバポレートして無色シロップとして遊離アミンを得、これを静置して固化させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７０】
工程２：
【１０７１】
【化２５５】
2010184932.tif 000445
【１０７２】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
４０ｍＬのＴＨＦ中の、１．９１ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）の［（３Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アジドおよび２．２８ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  （４−ニトロフェニル）カルボネートの溶液を、２．２０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。得られた溶液を室温で攪拌した。３日後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を、５％クエン酸（３×）、１Ｍ  水性ＮａＯＨ（３×）次いで水（２×）で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して２．２０ｇ（７８％）の所望のカルバメートを淡い黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。上記手順において使用されるニトロフェニルカルボネートは、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（Ｇｈｏｓｈ，Ａｒｕｎ  Ｋ．；Ｃｈｅｎ，Ｙａｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９５）、３６（４）、５０５〜８）を、１．０５当量のピリジンの存在下で、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０５当量の４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理することによって調製された。
【１０７３】
工程３：
【１０７４】
【化２５６】
2010184932.tif 000446
【１０７５】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート）
実施例２５７、工程４に従って、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、触媒的水素化に供した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によって精製し、所望のアミンを淡黄色固体として収率７７％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７６】
工程４：
【１０７７】
【化２５７】
2010184932.tif 000447
【１０７８】
（（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３：１ＴＨＦ／氷酢酸を第２工程の溶媒として使用した以外、実施例１８、工程１に従って、２，４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メチルペンタンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを用いて還元的アミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中））によって精製し、所望の化合物を濃い透明な油状物として収率５２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７９】
（工程５）
【１０８０】
【化２５８】
2010184932.tif 000448
【１０８１】
（（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として得た（収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０８２】
（工程６）
【１０８３】
【化２５９】
2010184932.tif 000449
【１０８４】
（（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程６に従って、（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−ニトロフェニルスルホニル）（５−シアノ−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、定量的な収率で、所望の第１級アミンを得た。
【１０８５】
【数１４３】
2010184932.tif 000450
【１０８６】
。
【１０８７】
（実施例（化合物２９３））
【１０８８】
【化２６０】
2010184932.tif 000451
【１０８９】
（（３Ｓ、３ａＲ、６ａＳ）ヘキサヒドロフロ［２、３-ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ、２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２９２、工程５および６に従って、スルホニル化（４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの代わりでの、３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリドでの）、続いて、ラニーニッケル還元に供して、所望の第１級アミンを白色泡状物として得た。
【１０９０】
【数１４４】
2010184932.tif 000452
【１０９１】
。
【１０９２】
（実施例（化合物２９５））
（工程１）
【１０９３】
【化２６１】
2010184932.tif 000453
【１０９４】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
対応する活性化カルボネートを使用して、実施例２９２、工程２に類似した様式で得られた（ＵＳ５，５８５，３９７を参照のこと）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９５】
（工程２）
【１０９６】
【化２６２】
2010184932.tif 000454
【１０９７】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート）
実施例２５７、工程４に従って、還元を実施し、所望のアミンの白色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９８】
（工程３）
【１０９９】
【化２６３】
2010184932.tif 000455
【１１００】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程５に従って、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを、６−クロロ−２，２−ジメチルヘキサナルを用いて、還元的アルキル化に供し、収率９３％で所望の化合物を、粘性オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０１】
（工程４）
【１１０２】
【化２６４】
2010184932.tif 000456
【１１０３】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、収率６５％で所望のスルホンアミドを白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０４】
（工程５）
【１１０５】
【化２６５】
2010184932.tif 000457
【１１０６】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アジゾ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．３２０ｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−クロロ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび６６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの、４ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を、攪拌しながら、８０℃に加熱した。２．５時間後、この溶液を室温に冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄し（×３）、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭＥＯＨ）によって精製し、０．２２５ｇ（７０％）の所望のアジドを透明な粘性オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０７】
（工程６）
【１１０８】
【化２６６】
2010184932.tif 000458
【１１０９】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程４に従って、（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アジゾ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒水素化に供し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭＥＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、収率４５％で所望のアミンを白色泡状物として得た。
【１１１０】
【数１４５】
2010184932.tif 000459
【１１１１】
。
【１１１２】
（実施例（化合物２９６））
【１１１３】
【化２６７】
2010184932.tif 000460
【１１１４】
（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
表題化合物を、工程４において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用することを除いて、実施例２９５に従って調製した。
【１１１５】
【数１４６】
2010184932.tif 000461
【１１１６】
。
【１１１７】
（実施例（化合物２９７））
【１１１８】
【化２６８】
2010184932.tif 000462
【１１１９】
（［１，３］−ジオキサン−５−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
表題化合物を、工程１において、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルボネート（ＵＳ５，５８５，３９７を参照）を使用することを除いて、実施例２９５に従って調製した。
【１１２０】
【数１４７】
2010184932.tif 000463
【１１２１】
。
【１１２２】
（実施例（化合物２９８））
【１１２３】
【化２６９】
2010184932.tif 000464
【１１２４】
（［１，３］−ジオキサン−５−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノフェニルスルホニル）（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
表題化合物を、工程１において、１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルボネート（ＵＳ５，５８５，３９７を参照）をアシル化剤として使用し、そして工程４において、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドをスルホニル化剤として使用することを除いて、実施例２９５に従って、調製した。
【１１２５】
【数１４８】
2010184932.tif 000465
【１１２６】
。
【１１２７】
（実施例（化合物２９９〜３７２））
【１１２８】
【化２７０】
2010184932.tif 000466
【１１２９】
（第１級アミン足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）と種々の求電子試薬との反応のための一般的手順）
無水ＴＨＦ中の第１級アミンの溶液（０．０２Ｍ）を、０℃で、１．０５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し（実施例３０１、３０６および３１２において、イソシアネートとの反応を省略した）、続いて、１．０５当量の適切な求電子試薬（クロロホーメート、塩化スルホニル、塩化カルバミル、またはイソシアネート）。得られた溶液を、攪拌しながら室温に加温した。ＴＬＣによる分析により、反応が完了した場合、この溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨまたはＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ3）に供して、精製した生成物を得た。
【１１３０】
化合物２９９〜３７２に対する質量スペクトルデータ：
【１１３１】
【表１２】
2010184932.tif 000467
【１１３２】
2010184932.tif 000468
【１１３３】
2010184932.tif 000469
【１１３４】
2010184932.tif 000470
【１１３５】
2010184932.tif 000471
【１１３６】
上記の表から選択された化合物に対するプロトンＮＭＲデータ:
【１１３７】
【数１４９】
2010184932.tif 000472
【１１３８】
2010184932.tif 000473
【１１３９】
2010184932.tif 000474
【１１４０】
。
【１１４１】
（実施例（化合物３７３〜５１９））
【１１４２】
【化２７１】
2010184932.tif 000475
【１１４３】
（スカベンジャー樹脂を使用する、第１級アミン足場と種々の求電子試薬との反応のための一般的手順）
以下の反応を、９〜４８の範囲のセットで、並列して実施し、そして振盪のためのロータリーシェーカーを使用して、テフロン（登録商標）キャップ付きのガラスバイアル中で実施した。５〜１０当量のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦのそれぞれで、２回洗浄して調製し、次いで、真空下６０℃で一晩乾燥した）またはＰＳ−ＤＩＥＡ樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，上記のように調製した）のいずれかを含むバイアルに、無水ＴＨＦまたは無水ＣＨ2Ｃｌ2中の第１級アミン出発物質の１６ｍＭ溶液の２ｍＬを添加した。これらの樹脂は、イソシアネートまたはイソチオシアネートが求電子試薬として使用される場合、使用されなかった。これに、続いて、無水ＣＨ2Ｃｌ2中のニートな溶液または溶液として、３〜５当量の求電子試薬（酸クロリド、クロロホーメート、塩化カルバミル、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間振盪した。次いで、この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で２倍に希釈し、そして、５〜１０当量のＰＳ−トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、上記のように処理した）で処理した。これを、続いて、室温でさらに１８時間振盪した。次いで、樹脂を、濾過によって除去し、そして窒素流下で濾液を乾固するまで、濃縮して、所望の化合物を得た。
【１１４４】
化合物３７３〜５１９に対する質量スペクトルデータ：
【１１４５】
【表１３】
2010184932.tif 000476
【１１４６】
2010184932.tif 000477
【１１４７】
2010184932.tif 000478
【１１４８】
2010184932.tif 000479
【１１４９】
2010184932.tif 000480
【１１５０】
2010184932.tif 000481
【１１５１】
2010184932.tif 000482
【１１５２】
2010184932.tif 000483
【１１５３】
2010184932.tif 000484
【１１５４】
2010184932.tif 000485
【１１５５】
上記の表から選択された化合物に関するプロトンＮＭＲデータを以下に示す。
【１１５６】
【数１５０】
2010184932.tif 000486
【１１５７】
2010184932.tif 000487
【１１５８】
【化２７２】
2010184932.tif 000488
【１１５９】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
０．３００ｇ（０．４８４ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２８２）の溶液および８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．１２７ｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−グリシンを、０．１３９ｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ）と反応させ、そして生じた溶液を室温で攪拌した。１８時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中  ２Ｍ  ＮＨ3）によって精製し、０．３７０ｇ（９８％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【１１６０】
【化２７３】
2010184932.tif 000489
【１１６１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３０ｍＬの１：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中の、３３５ｍｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの溶液を、室温で攪拌した。２．５時間後、その溶液を乾固するまで濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した。その溶液を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で（１×）、ブラインで（２×）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、０．２４７ｇ（８５％）の所望の化合物を白色泡状物として得た。
【１１６２】
【数１５１】
2010184932.tif 000490
【１１６３】
【化２７４】
2010184932.tif 000491
【１１６４】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５２０に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２５７）を白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
【１１６５】
【数１５２】
2010184932.tif 000492
【１１６６】
【化２７５】
2010184932.tif 000493
【１１６７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−［（アミノ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５２０に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２４４）を、白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
【１１６８】
【数１５３】
2010184932.tif 000494
【１１６９】
【化２７６】
2010184932.tif 000495
【１１７０】
スカベンジャー樹脂を用いたアミン５２０、５２１および５２２と種々の求電子剤との反応のための一般的な手順：
以下の反応を並行して実施し、そしてロータリーシェーカーを攪拌のために用いて、テフロン（登録商標）キャップ付きのガラスバイアル中で実施した。１３０ｍｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、実施例３７３〜５１９のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用した場合は、これを使用しなかった）を含むバイアルに、無水ＴＨＦ中の３０ｍＭアミン出発物質溶液を１ｍＬに添加した。続いて、無水ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ  求電子剤（酸塩化物、アルキルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド、メタンスルホニルクロライド、メチルイソシアネート）溶液０．１５ｍＬ（５当量）を、これに添加した。生じた混合物を室温で１８時間振盪した後、これらをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し（３×）、１２５ｍｇのＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（３．７５ｍｍｏｌ／ｇ，Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、実施例３７３〜５１９のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用した場合は、これを使用しなかった）で処理し、そしてさらに１８時間振盪した。樹脂を濾過によって除去し、そして濾過液を窒素流下でエバポレートし、所望の化合物を得た。
【１１７１】
化合物５２３〜５４３の質量スペクトルのデータを以下に示す。
【１１７２】
【表１４】
2010184932.tif 000496
【１１７３】
2010184932.tif 000497
【１１７４】
上記の表から選択された化合物のプロトンＮＭＲデータを以下に示す。
【１１７５】
【数１５４】
2010184932.tif 000498
【１１７６】
【化２７７】
2010184932.tif 000499
【１１７７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
４ｍＬの無水ＴＨＦ（０℃）中、５０ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２８２）および２１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１３．３μＬ（０．０８４）のベンジルオキシアセチルクロライドで処理した。生じた溶液を、攪拌しながら室温まで温めた。２時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、５２ｍｇ（８５％）の所望の中間体を白色泡状物（ｍ／ｅ＝７６８、Ｍ＋Ｈ）として得た。次いで、この物質（４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、そして２５ｍｇの１０％  Ｐｄ（Ｃ）の存在下でバルーン水素化（ｂａｌｌｏｏｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）に供した。２時間後、反応容器を、窒素を用いてパージし、触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通した濾過によって除去し、そしてその濾過液を減圧下で濃縮し、３１ｍｇ（７９％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。
【１１７８】
【数１５５】
2010184932.tif 000500
【１１７９】
【化２７８】
2010184932.tif 000501
【１１８０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
【１１８１】
【数１５６】
2010184932.tif 000502
【１１８２】
。
【１１８３】
（実施例（化合物５４６））
【１１８４】
【化２７９】
2010184932.tif 000503
【１１８５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換し、白色気泡として得た。
【１１８６】
【数１５７】
2010184932.tif 000504
【１１８７】
。
【１１８８】
（実施例（化合物５４７））
【１１８９】
【化２８０】
2010184932.tif 000505
【１１９０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−［（ヒドロキシ）アセチルアミノ］−２，２−ジメチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５４４に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−アミノ−２，２−ジメチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換し、白色の気泡として得た。
【１１９１】
【数１５８】
2010184932.tif 000506
【１１９２】
。
【１１９３】
（実施例（化合物５４８〜５５５））
【１１９４】
【化２８１】
2010184932.tif 000507
【１１９５】
実施例２４５、工程５（Ｎ−スクシンイミジル（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルボネートまたは１，３−ジオキサン−５−イル４−ニトロフェニルカルボネートを、アシル化試薬として使用することを除く）に従って、一級アミン２８２、２５７、２４４および２８３を、アシル化し、所望の生成物を得た。上記の活性カーボネートの合成については、米国特許第５，５８５，３９７号を参照のこと。
【１１９６】
化合物５４８〜５５５についての質量スペクトルデータ
【１１９７】
【表１５】
2010184932.tif 000508
【１１９８】
上記表からの選択された化合物についてのプロトンＮＭＲデータ
【１１９９】
【数１５９】
2010184932.tif 000509
【１２００】
。
【１２０１】
（実施例（化合物５５６））
【１２０２】
【化２８２】
2010184932.tif 000510
【１２０３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３：１のｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の１５ｍＬ中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（４−アミノ−２，２−ジメチルブチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの０．２５０ｇ（０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液を、８４μＬ（０．６０５ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎで処理し、続いて、０．１０６ｇ（０．４４３ｍｍｏｌ）のジフェニルシアノカルボンイミデートで処理し、そして生じた溶液を、室温で撹拌した。３時間後、この溶液を、減圧で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に供し、０．２６９ｇ（８７％）の所望の化合物を白色の気泡として得た。
【１２０４】
【数１６０】
2010184932.tif 000511
【１２０５】
。
【１２０６】
（実施例（化合物５５７））
【１２０７】
【化２８３】
2010184932.tif 000512
【１２０８】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（５−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチルペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５５６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（５−アミノ−２，２−ジメチルペンチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換し、白色の気泡として得た。
【１２０９】
【数１６１】
2010184932.tif 000513
【１２１０】
。
【１２１１】
（実施例（化合物５５８））
【１２１２】
【化２８４】
2010184932.tif 000514
【１２１３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（６−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチルヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５５６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（６−アミノ−２，２−ジメチルヘキシル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換し、白色の気泡として得た。
【１２１４】
【数１６２】
2010184932.tif 000515
【１２１５】
。
【１２１６】
（実施例(化合物５５９））
【１２１７】
【化２８５】
2010184932.tif 000516
【１２１８】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（７−[［（シアノイミノ）（フェノキシ）メチル］アミノ]−２，２−ジメチルへプチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５５６に従って、（３Ｒ，３.ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（７−アミノ−２，２−ジメチルへプチル）（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換し、白色の泡として得た。
【１２１９】
【数１６３】
2010184932.tif 000517
【１２２０】
。
【１２２１】
（実施例（化合物５６０〜５７５））
【１２２２】
【化２８６】
2010184932.tif 000518
【１２２３】
フェノール副産物を除去するための、Ｐ−ＴＢＤ樹脂を用いる、化合物５５６〜５５９と種々のアミンとの反応についての手順：
以下の反応を、同時に実行し、そしてマグネチックスターラーを備えるテフロン（登録商標）でキャップした密封チューブ中で行った。３ｍＬのＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１）中の出発物質５５６、５５７、５５８および５５９の０．０２６ｍｍｏｌの溶液を、過剰の（４０当量）アミンで処理した。アンモニアおよびＭｅＮＨ２を、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ中の２Ｍの溶液としてそれぞれ添加した；Ｍｅ２ＮＨを、ＴＨＦ中の２Ｍの溶液として添加した；そしてｎ−ＰｒＮＨ２をニートで添加した。この容器を、キャップし、そして溶液を、撹拌しながら８０℃まで加熱した。３時間後、この容器を、室温まで冷却し、そしてｔｌｃによって試験した。この試験は、全ての反応が、完了したことを示した。この溶液を、室温まで冷却し、そして窒素流の下で、エバポレートした。生じた残渣を、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてこの溶液を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（Ｐ−ＴＢＤ樹脂、２．６ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を結合した１００ｍｇのポリマーで処理した。この混合物を回転シェーカー上で３時間振盪し、濾過して樹脂を除去し、そして濾液を、窒素流の下で、エバポレートし、所望の生成物を得た。
【１２２４】
化合物５６０〜５７５についての質量スペクトルデータ
【１２２５】
【化３１３】
2010184932.tif 000519
【１２２６】
上記の表からの選択した化合物についてのプロトンＮＭＲのデータ
【１２２７】
【数１６４】
2010184932.tif 000520
【１２２８】
。
【１２２９】
（実施例（化合物５７６））
工程１：
【１２３０】
【化２８７】
2010184932.tif 000521
【１２３１】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程５に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメートを、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチルアルデヒド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（実施例２２１）との還元的アルキル化に供し、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：
【１２３２】
【化２８８】
2010184932.tif 000522
【１２３３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２５７、工程６に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色気泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程３：
【１２３４】
【化２８９】
2010184932.tif 000523
【１２３５】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
３：１：１のＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２５ｍｌ）中の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルＮ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］−２，２−ジメチルブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートの０．６７ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望のアルコール（０．５０ｇ（８９％））を白色気泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２１（Ｍ＋Ｈ）。
【１２３６】
【化２９０】
2010184932.tif 000524
【１２３７】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］ブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２３４、工程１に従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを所望の化合物に変換し、この化合物は、白色気泡として得られた。
【１２３８】
【数１６５】
2010184932.tif 000525
【１２３９】
。
【１２４０】
（実施例（化合物５７７））
【１２４１】
【化２９１】
2010184932.tif 000526
【１２４２】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−５−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］ペンチル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
表題化合物を、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ（ｓｉｌｏｘｙ））−２，２−ジメチルペンタナール（実施例２７２を参照のこと）を、工程１のアルデヒド成分として使用した以外は、実施例５７６に従って調製した。
【１２４３】
【数１６６】
2010184932.tif 000527
【１２４４】
。
【１２４５】
（実施例（化合物５７８））
工程１：
【１２４６】
【化２９２】
2010184932.tif 000528
【１２４７】
（ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例５７６、工程３に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ］ヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート（実施例２２１に類似の様式で調製した）を脱シリル化し、白色気泡としての所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【１２４８】
工程２：
【１２４９】
【化２９３】
2010184932.tif 000529
【１２５０】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
実施例２４５、工程４および５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを所望の生成物に変換し、この生成物は、白色気泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６７１（Ｍ＋Ｎａ）。
【１２５１】
工程３：
【１２５２】
【化２９４】
2010184932.tif 000530
【１２５３】
（（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル  Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（２，２−ジメチル−６−［（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］ヘキシル）アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバメート）
表題化合物を、実施例２３４、工程１に従って調製した。
【１２５４】
【数１６７】
2010184932.tif 000531
【１２５５】
。
【１２５６】
（実施例（化合物５７９〜６０４））
【１２５７】
【化２９５】
2010184932.tif 000532
【１２５８】
４−ニトロフェノール副産物を取り除くための、Ｐ−ＴＢＤ樹脂を用いた化合物５７６〜５７８の種々のアミンとの反応のための手順：
以下の反応を同時に実施し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用して、テフロン（登録商標）でキャップされたバイアル中で行った。１ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．０２５ｍｍｏｌの出発物質５７６、５７７および５７８溶液を、１０当量のアミンで処理した。アンモニアを、ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液として添加した；エチルアミンおよびジメチルアミンを、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液として添加した；そして、残りのアミンを、ニートで添加した。この溶液を短時間振盪し、次いで、ＲＴで静置した。２時間後、ｔｌｃは、すべての反応が完了したことを示した。この溶液を、窒素流の下でエバポレートした。この残留物を、４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で溶解し、そしてこの溶液を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（Ｐ−ＴＢＤ樹脂、２．６ｍｍｏｌ／ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を結合した１００ｍｇのポリマーで処理した。この混合物を、３時間振盪し、樹脂を取り除くために濾過し、そして濾液を、窒素流の下でエバポレートし、所望の生成物を得た。
【１２５９】
化合物５７９〜６０４についての質量スペクトルデータ：
【１２６０】
【表１６】
2010184932.tif 000533
【１２６１】
2010184932.tif 000534
【１２６２】
上記の表からの選択化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：
【１２６３】
【数１６８】
2010184932.tif 000535
【１２６４】
。
【１２６５】
（実施例（化合物６０５〜６１６））
【１２６６】
【化２９６】
2010184932.tif 000536
【１２６７】
水性混合（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を利用した、化合物５７６〜５７８の種々のアミンとの反応についての手順：
以下の反応を同時に実行し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用して、テフロン（登録商標）でキャップされたバイアル中で行った。１ｍＬの無水ＤＭＦ（実施例６０８、６１２および６１６については、ＴＨＦを使用した）中の０．０３８ｍｍｏｌの出発物質５７６、５７７および５７８の溶液を、０．１３ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（実施例６０８、６１２および６１６については省略した）で処理し、その後、１５当量のアミン（ヒドロキシルアミン塩酸塩、メトキシルアミン塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、またはエタノールアミン）で処理した。得られた溶液を、ＲＴで振盪した。１８時間後、この溶液を、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１０％  水性クエン酸（３×）、０．５Ｎ  水性ＮａＯＨ（２×）、水性ブライン（１×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。乾燥剤を、濾過によって取り除き、そして濾液を、窒素流の下でエバポレートした。生成物６０５、６０７、６０９、６１１、６１３および６１５を、調製用ｔｌｃ（２ｍｍ  シリカゲル板、９８：２  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製した。残りの生成物が、生物学的エバポレーションのために十分に純粋であることが見出された。
【１２６８】
化合物６０５〜６１６についての質量スペクトルデータ：
【１２６９】
【表１７】
2010184932.tif 000537
【１２７０】
上記の表からの選択化合物についてのプロトンＮＭＲデータ：
【１２７１】
【数１６９】
2010184932.tif 000538
【１２７２】
。
【１２７３】
（実施例）
（抗ウイルス性活性）
本発明者らは、以下の方法を使用して、ＨＩＶ−１プロテアーゼに対する表Ｉに列挙された化合物の酵素阻害定数を測定した：Ｂ．Ｍａｓｃｈｅｒａら、「Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１、３３２３１−３３２３５頁（１９９６）；およびＭ．Ｖ．Ｔｏｔｈら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．３６、５４４−５５０頁（１９９０）。
【１２７４】
（ＭＴ４細胞における抗ウイルス性活性のアッセイ）
抗ウイルス性ＨＩＶ活性および化合物誘導性細胞傷害性を、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルス形質転換細胞株ＭＴ４において、ヨウ化プロピジウムベースの手順によって同時に測定した。試験化合物のアリコートを、連続的に、Ｃｅｔｕｓ  Ｐｒｏ／Ｐｅｔｔｅを使用して、９６ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）中で、培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）およびゲンタマイシン）で希釈した。指数関数的に増殖するＭＴ４細胞を収集し、そしてＪｏｕａｎ遠心機（モデルＣＲ  ４  １２）において、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを、新鮮な培地（ＲＰＭＩ  １６４０、２０％  ＦＣＳ、２０％  ＩＬ−２およびゲンタマイシン）において、５×１０5細胞／ｍｌの密度まで再懸濁した。細胞アリコートを、希釈したＨＩＶ（菌株ＩＩＩＢ）の添加によって感染させ、１００×ＴＣＩＤ50のウイルス感染多重度を与えた。類似の細胞アリコートを培地で希釈し、偽感染コントロールを提供した。細胞感染を、加湿された５％  ＣＯ2雰囲気で、組織培養インキュベーター中で、３７℃で１時間行った。１時間のインキュベーション後、ウイルス／細胞懸濁液を、６倍の新鮮な培地で希釈し、そして１２５μｌの細胞懸濁液を、希釈前の化合物を含むプレートの各々のウエルに添加した。次いで、プレートを、加湿された５％  ＣＯ2の組織培養インキュベーター中に、５日間置いた。インキュベーション期間の終わりに、２７μｌの５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ−４０を、インキュベーションプレートの各々のウエルに添加した。Ｃｏｓｔａｒマルチチップピペッターで完全に混合した後、６０μｌの混合物を、フィルターボトム（ｆｉｌｔｅｒ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ）の９６ウエルプレートに移した。このプレートを、自動アッセイ機器（Ｓｃｒｅｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ，Ｉｄｅｘｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において分析した。このアッセイは、ヨウ化プロピジウム色素を利用し、各々のウエルのＤＮＡ含量を評価する。
【１２７５】
【表１８】
2010184932.tif 000539
【１２７６】
表１および２に示された化合物のＭＴ−４細胞における抗ウイルス性効力を、上記の技術を使用して測定した。結果を、表１９に示す。
【１２７７】
【表１９】
2010184932.tif 000540
【１２７８】
2010184932.tif 000541
【１２７９】
（化合物２８２〜６１６についての生物学的活性）
１．化合物２９５〜６１６は、すべて、以下で異なると特定されない限り、抗ウイルス性アッセイにおいて、プロテアーゼ酵素およびＩＣ５０＜１００ｎＭ（活性範囲「Ｅ」）に対して、Ｋｉ＜１ｎＭ（活性範囲「Ａ」）を有した。
【１２８０】
２．化合物２９５〜２９７、４０２、５２０、５２３、５２６、５２７、５２８、５４０、５４２、５６３、５６８、６０５は、範囲「Ａ」においてＫｉを有し、そして範囲「Ｆ」においてＩＣ５０を有した。
【１２８１】
３．化合物５２９、５３６、５４３は、範囲「Ａ」においてＫｉを有したが、ＩＣ５０は、有効ではなかった。
【１２８２】
４．化合物５０６、５０７、５０８、５１１、５６０、５６１、５６４は、範囲＞「Ｅ」のＩＣ５０を有した。
【１２８３】
４．化合物５０６、５０７、５０８、５１１、５６０、５６１、５６４は、範囲＞「Ｅ」のＩＣ５０を有した。
【１２８４】
表１９および化合物２８２〜６１６についての生物学的活性において、以下の分類が使用された：
「Ｉ」：０．００５ｐＭ未満のＫｉ；
「Ａ」：１ｎＭ未満のＫｉ；
「Ｂ」：１ｎＭと１０ｎＭとの間のＫｉ；
「Ｃ」：１０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ；
「Ｄ」：１００ｎＭを超えるＫｉ；
「Ｊ」：１．０ｎＭと１０．０ｎＭとの間のＩＣ50；
「Ｅ」：０．１μＭ以下のＩＣ50；
「Ｆ」：０．１μＭと０．５μＭとの間のＩＣ50；
「Ｇ」：０．５μＭと１．０μＭとの間のＩＣ50；
「Ｈ」：１．０μＭを超えるＩＣ50。
【１２８５】
名称「ＮＡ」は、所定の化合物が試験されなかった場合に使用される。
【１２８６】
（実施例）
本発明のニトリルおよびアミド対最良の化合物、すなわち国際公開ＷＯ９４／０５６３９に開示される４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ）についてのＫｉおよびＩＣ50の値の比較を表２０に示す。
【１２８７】
４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物Ａ）は、酵素に対して７５ｐＭのＫｉを有し、そしてＭＴ−４細胞ベースのアッセイにおいて、８０ｎＭのＩＣ５０を有する。
【１２８８】
【表２０】
2010184932.tif 000542