(57)【要約】      （修正有）【課題】肥満症、高脂血症等の予防・治療に有用と考えられる、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害作用を示す、優れた化合物を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。2010043019.tif 000215[式（Ｉ）、Ｙは、Ｏ，ＮＲ4，Ｓ，ＣＨ＝Ｎ又はＮ＝ＣＨであり、Ｒ1は、置換されても良いアリール、ヘテロアリール、アミノ又は含窒素飽和複素環であり、Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3は、置換されても良いアリール又はヘテロアリールであり、又は、Ｒ2及びＲ3は、隣接する炭素原子と一緒になって環、形成しても良くＲ4は、水素原子又はアルキルであり、Ｘは、ＣＯ又はＳＯ2であり、Ａは、置換されても良いアルキル、シクロアルキル、含窒素飽和複素環、等である。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010043019.tif 000214
[式（Ｉ）中、
Ｙは、Ｏ，ＮＲ4，Ｓ，ＣＨ＝Ｎ又はＮ＝ＣＨであり、
Ｒ1は、
（１）アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されても良い）、
（２）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（３）アミノ｛該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール（該アリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、又は
（４）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はオキソで置換されても良い）であり、
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はＣ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い）であり、
Ｒ2は、水素原子であり、
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はカルボキシで置換されても良い）、
又は、Ｒ2及びＲ3は、隣接する炭素原子と一緒になって部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールを形成しても良く
｛該部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い）、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ2であり、
Ａは、
（１）Ｃ1−Ｃ6アルキル（該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（該Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（３）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（４）アリール（該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（５）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（６）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（７）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ（該Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、又は
（８）アミノ（該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されても良い）
である。]で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Ｙが、Ｓであり、
Ｒ１が、
（１）フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されても良い）、
（２）アミノ｛該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、又は
（３）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はオキソで置換されても良い）であり、
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ6及びＲ7が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はＣ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い）であり、
Ｒ2及びＲ3が、隣接する炭素原子と一緒になってフェニル又はピリジルを形成し
｛該フェニル又はピリジルは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い）、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い）、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、
Ｘが、ＣＯであり、
Ａが、
（１）Ｃ1−Ｃ6アルキル（該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（該Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（３）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（４）アリール（該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（５）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（６）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（７）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ（該Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、又は
（８）アミノ（該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されても良い）
である、請求項１記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、哺乳動物の組織におけるトリグリセリド含量低下剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物を含有することを特徴とする、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム若しくはアテローム性動脈硬化症等の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（以下、ＡＣＣ略記する場合もある）阻害作用を有し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の予防・治療に有用な含窒素飽和複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＣＣは、ＡＴＰ依存性の炭酸化反応によりアセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換し、脂肪酸合成を触媒する律速酵素である。マロニル−ＣｏＡは、脂肪酸の新規合成及び炭素鎖延長による長鎖脂肪酸合成における前駆体である。また、マロニル−ＣｏＡは、長鎖脂肪酸アシルＣｏＡをミトコンドリア内に運ぶ酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１(ＣＰＴ−１)をフィードバック阻害することで、ミトコンドリア内で起こる脂肪酸β酸化を阻害する。従って、ＡＣＣ触媒反応産物であるマロニル−ＣｏＡは、食事、ホルモン、又は生理的な因子に応じた脂肪酸合成及び脂肪酸β酸化を調節する重要な制御因子である（非特許文献１、２参照）。
【０００３】
ＡＣＣは、ＡＣＣ１（ＡＣＣ-α、ＡＣＡＣ、ＡＣＡＣＡ、ｔｇｆとしても知られている）と，ＡＣＣ２（ＡＣＣ-β、ＡＣＡＣＢ、ＡＣＣＢ、ＨＡＣＣ２７５としても知られている）の２種類のアイソザイムが存在する。ＡＣＣ１は、主に脂質合成に関わる組織に存在し、たとえば肝臓又は脂肪組織に多く発現する。ＡＣＣ２は、主に脂肪酸のβ酸化に関わる組織に存在し、たとえば肝臓又は骨格筋に多く発現する（非特許文献3参照）。従って、ＡＣＣ１又はＡＣＣ２阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下が、肝臓による長鎖脂肪酸合成の抑制及びトリグリセリド豊富なリポたんぱく質（ＶＬＤＬ）の分泌低下、肝臓又は骨格筋における脂肪酸β酸化の亢進及び脂肪酸利用の増加を促し得る。さらには、ＡＣＣ１又はＡＣＣ２阻害作用を有する化合物の慢性投与は、低脂肪食事を消費する肥満被験体において、肝臓及び脂肪組織のトリグリセリド含量を激減させ、身体脂肪を選択的に減少させることで、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る（非特許文献１、２参照）。
【０００４】
従って、ＡＣＣ１又はＡＣＣ２阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、高脂血症、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症と関連する心血管疾患等の予防及び治療に極めて有用である。
【０００５】
また、ＡＣＣ阻害剤として、含窒素飽和複素環化合物の開示はあるが、いずれの特許文献にも本願記載の化合物の開示はない（特許文献１-４参照）。
【０００６】
【非特許文献１】Harwood HJ Jr.  Expert Opin Ther Targets. 9(2):267-81，2005年
【非特許文献２】Harwood HJ Jr.  Curr Opin Investig Drugs. 5(3):283-289，2004年
【非特許文献３】Abu-Elheiga L et al.  J Biol Chem. 18;272(16):10669-10677 1997年
【特許文献１】ＷＯ２００３／０７２１９７
【特許文献２】特開２００６−１３１５５９
【特許文献３】ＷＯ２００７／０１３６９１
【特許文献４】ＷＯ２００７／１１９８３３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＡＣＣを阻害し、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の治療及び予防に有用であり、さらに優れた薬効、特異性、体内動態、物性、低毒性等医薬品として望まれる特徴を有する含窒素飽和複素環化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、式（I）で表される含窒素飽和複素環化合物がＡＣＣを強く阻害する作用を有していることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2010043019.tif 000002
【００１０】
[式（Ｉ）中、
Ｙは、Ｏ，ＮＲ4，Ｓ，ＣＨ＝Ｎ又はＮ＝ＣＨであり、
Ｒ1は、
（１）アリール（該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシで置換されても良い）、
（２）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（３）アミノ｛該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、アリール（該アリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）及びヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、又は
（４）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はオキソで置換されても良い）であり、
Ｒ5はＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ又はＣ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ及びアリールからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い）であり、
Ｒ2は、水素原子であり、
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はカルボキシで置換されても良い）、
又は、Ｒ2及びＲ3は、隣接する炭素原子と一緒になって部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールを形成しても良く
｛該部分的に飽和された単環式炭化水素環、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル（該Ｃ1−Ｃ3アルキルは、ハロゲン原子で置換されても良い）、
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ3アルコキシは、ハロゲン原子で置換されても良い）、及びオキソからなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されても良い｝、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、
Ｘは、ＣＯ又はＳＯ2であり、
Ａは、
（１）Ｃ1−Ｃ6アルキル（該Ｃ1−Ｃ6アルキルは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（該Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（３）含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル、Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（４）アリール（該アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（５）ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、
（６）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（該Ｃ1−Ｃ6アルコキシは、ハロゲン原子又はヒドロキシで置換されても良い）、
（７）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ（該Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3アルキルで置換されても良い）、又は
（８）アミノ（該アミノは、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されても良い）
である。]で表される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの水和物である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の化合物は優れたＡＣＣ阻害作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００１３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１４】
「アリール」とは、フェニル又はナフチル等のアリール基を意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル又はオキサゾリル等のヘテロアリール基を意味する。
【００１６】
「Ｃ1−Ｃ3アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルの炭素数１−３個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００１７】
「Ｃ1−Ｃ6アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル等の炭素数１−６個の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。
【００１８】
「Ｃ1−Ｃ3アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシの炭素数１−３個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味する。
【００１９】
「Ｃ1−Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシの炭素数１−６個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を意味する。
【００２０】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの炭素数３−６個のシクロアルキル基を意味する。
【００２１】
「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル又はアダマンチル等の炭素数３−１０個のシクロアルキル基を意味する。
【００２２】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ」とは、シクロヘキシルオキシ等の、前記「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」と酸素原子が結合した基を意味する。
【００２３】
「含窒素飽和複素環」とはアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル等の含窒素飽和複素環基を意味する。
【００２４】
「Ｃ2−Ｃ3アルカノイル」とは、アセチル又はプロピオニルの炭素数２−３個のアルカノイル基を意味する。
【００２５】
「Ｃ2−Ｃ7アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を意味する。
【００２６】
本発明において、医薬上許容される塩とは、鉱酸、有機酸又はアミノ酸等との塩が挙げられ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、乳酸、安息香酸、リンゴ酸、ニコチン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸又は硫酸との塩を挙げることができる。
【００２７】
本発明において、水和物とは、本発明化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶すること等により、水分を吸収し、吸着水がつく場合や水和物となる場合がある。本発明化合物には、そのような水和物をも含む。  
【００２８】
本発明化合物の一部が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体として存在する場合があるが、これらも本発明化合物として包含されるとともに、これらの混合物をも含む。
【００２９】
本発明化合物の合成は、化学の分野において自体公知の方法もしくはそれに類似する一つ又は二つ以上のプロセスを経る方法を用いて可能である。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）  第２版  アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）  ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊、ペプチド合成の基礎と実験  丸善株式会社刊  １９８５年、等に記載の方法等が挙げられる。
【００３０】
本発明化合物の合成において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、当業者に周知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  ジョン・ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社）１９８９年刊等に記載の方法に準じて実施することができる。
【００３１】
本発明化合物の一般的な製造法をスキーム１、２、３及び４に示すが、下記製造法は実施例の大部分を占める化合物の一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、カルボニル基やアミノ基に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、Ｒ1・Ｒ2・Ｒ3を本発明を逸脱しない範囲内で他のＲ1・Ｒ2・Ｒ3にそれぞれ工程を経て変更する等の当業者において周知の方法を用いることでも本発明化合物は製造できる。
【００３２】
スキーム１：化合物（II）から化合物（Ｉ）へ変換する工程を示す。
2010043019.tif 000003
【００３３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ及びＡはそれぞれ前記と同意義である。Ｐ1及びＰ2はアミノ基の保護基を示し、Ｑは、ハロゲン原子、水酸基、メチル−1H−イミダゾリウム基を示す。）
化合物（II）及び化合物（III）、(V)、(VIII)は、市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
【００３４】
工程１及び工程２：化合物（IV）の製造方法：化合物（II）と化合物（III）を用いた「アミド化反応」、引き続く保護基Ｐ１の「脱保護反応」を行うことにより化合物（IV）を得ることができる。
【００３５】
「アミド化反応」としては、例えば、（i）０℃乃至６０℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＥＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド又はカルボニルイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化反応、（ii）０℃乃至６０℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化反応、（iii）化合物（II）を、ベンゼン又はトルエン等の不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下又は非存在下、塩化チオニル又はオキサリルクロリド若しくは三塩化リン又は五塩化リン等と反応させて相当する酸塩化物を得た後に、０℃乃至６０℃の温度で、ジクロロメタン又はクロロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適当な塩基存在下又は非存在下、化合物（III）と反応させるアミド化反応が挙げられる。
【００３６】
縮合剤を用いるアミド化反応を行う際、必要に応じて１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の添加剤を使用することができる。縮合剤を用いるアミド化反応において、その条件が、室温下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、ＨＯＢｔ存在下、ＥＤＣ・ＨＣｌを用いる方法が好ましい。
【００３７】
「脱保護反応」としては、例えば、（i）保護基Ｐ１がベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンズヒドリル（ジフェニルメチル）基である場合、０℃乃至８０℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素又はロジウム−活性炭素を触媒量用いた加水素分解反応により除去する方法を挙げることができ、（ii）特に保護基Ｐ１がベンジルオキシカルボニル基の場合には、０℃乃至６０℃の温度で、酢酸中、臭化水素を反応させ除去する方法、（iii）保護基Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、０℃乃至６０℃の温度で、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中若しくは無溶媒で、トリフルオロ酢酸、４Ｍ塩酸−酢酸エチル又は４Ｍ塩酸−ジオキサンを反応させることにより除去する方法が挙げられる。
【００３８】
特に、化合物（III）において、保護基Ｐ１を有さないアミンである化合物を用いた場合においては、前述の「アミド化反応」を用いることにより、直接、化合物（IV）を得ることができる。
【００３９】
工程３：化合物（VI）の製造方法：化合物（IV）と化合物（V）を用いた「還元的アミノ化反応」を行うことにより化合物（VI）を得ることができる。
【００４０】
「還元的アミノ化反応」としては、例えば、０℃乃至５０℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、酸存在下又は非存在化、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた反応が挙げられる。
水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる還元的アミノ化反応において、チタニウム  テトライソプロポキシドを添加することもできる。（Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８９，５５，２２５２参照）。還元的アミノ化反応において、その条件が、クロロホルム溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる方法が好ましい。
【００４１】
工程４：化合物（VII）の製造方法：化合物（IV）の保護基Ｐ２の「脱保護反応」より化合物（VII）を得ることができる。ここで、「脱保護反応」とは、前述の化合物（IV）を得るための「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
【００４２】
工程５：化合物（IＸ）の製造方法：化合物（VII）とＱ−（Ｃ＝Ｏ）−Ａで示される化合物（VIII）を用いた「アミド化反応」又は「カルバメート化反応」若しくは「ウレア化反応」を行うことにより化合物（IX）を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００４３】
「カルバメート化反応」とは、不活性溶媒中、化合物（VII）と化合物（VIII）を塩基の存在下又は非存在下、反応させることによりカルバメートを与える反応が挙げられる。化合物（VIII）を用いなくとも、化合物（VII）とカルボニル化試薬を反応させることにより得られる中間体と所望のアルコールを塩基存在下反応させることによりカルバメート体を得ることもできる。
【００４４】
ここで、カルボニル化試薬とは、トリホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチル、ｐ−クロロギ酸ニトロフェニル等が挙げられる。本反応は、−２０℃乃至８０℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、若しくは無溶媒で行うことができる。本反応は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のそれ自体がカルボニル化合物と反応してウレアを生成しない塩基を添加してもよい。
【００４５】
「ウレア化反応」とは、化合物（VII）と化合物（VIII）を塩基の存在下又は非存在下、反応させることによりウレアを与える反応が挙げられる。化合物（VIII）を用いなくとも、化合物（VII）とカルボニル化試薬を反応させることにより得られる中間体と所望のアミンを塩基存在下反応させることによりウレア体を得ることもできる。
【００４６】
ここで、カルボニル化試薬とは、トリホスゲン、炭酸ビス（トリクロロメチル）、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチル、ｐ−クロロギ酸ニトロフェニル等が挙げられる。本反応は、−２０℃乃至８０℃の温度で、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応不活性溶媒中、若しくは無溶媒で行うことができる。本反応は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のそれ自体がカルボニル化合物と反応してウレアを生成しない塩基を添加してもよい。
【００４７】
工程６：化合物（I）の製造方法：化合物（IX）のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のＲ１に変換することにより製造することができる。
【００４８】
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００４９】
スキーム２：化合物（V）から化合物（I）へ変換する工程を示す。
2010043019.tif 000004
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、及びＡはそれぞれ前記と同意義である。Ｐ１及びＰ２はアミノ基の保護基を示す。）
工程７及び工程８：化合物（X）の製造方法：化合物（V）を用いた「脱保護反応」を行うことにより製造することのできるピペリドンと化合物(VIII)を用い、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」を行うことにより化合物(X)を得ることができる。
【００５１】
ここで、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５２】
工程９及び工程１０：化合物（XI）の製造方法：化合物(X)と化合物（III）を用いた「還元的アミノ化反応」、引き続く保護基Ｐ１の「脱保護反応」を行うことにより化合物（XI）を得ることができる。ここで「還元的アミノ化反応」とは、前述の「還元的アミノ化反応」と同様の反応が挙げられ、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５３】
工程１１：化合物（XII）の製造方法：化合物（XI）と化合物(II)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物（XII）を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５４】
工程１２：化合物（I）の製造方法：化合物（XIII）のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のＲ１に変換することにより製造することができる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５５】
スキーム３：化合物（XII）から化合物（Ｉ）へ変換する工程を示す。
2010043019.tif 000005
【００５６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、及びＡはそれぞれ前記と同意義である。Ｐはアミノ基の保護基を示す。）
工程１３：化合物(XIV)の製造方法：化合物(XIII)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物（XIV）を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５７】
工程１４：化合物(XII)の製造方法：化合物(XIV)を用いた「脱保護反応」を行うことにより化合物（XII）を得ることができる。ここで、「脱保護反応」とは、前述の「脱保護反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５８】
工程１５：化合物（I）の製造方法：化合物（XII）のもつアミノ基を、自体公知の化学反応を行うことにより目的のＲ１に変換することにより製造することができる。
ここで、化学反応とは、例えば、「アミド化反応」「カルバメート化反応」「ウレア化反応」等が挙げられる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「カルバメート化反応」とは、前述の「カルバメート化反応」と同様の反応が挙げられる。ここで、「ウレア化反応」とは、前述の「ウレア化反応」と同様の反応が挙げられる。
【００５９】
スキーム４：化合物（XV）から化合物（Ｉ）へ変換する工程を示す。
2010043019.tif 000006
【００６０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、及びＡはそれぞれ前記と同意義である。）
工程１６：化合物(I)の製造方法：化合物(XV)と化合物(XI)を用いた「アミド化反応」を行うことにより化合物（I）を得ることができる。ここで、「アミド化反応」とは、前述の「アミド化反応」と同様の反応が挙げられる。
化合物（XV）は市販化合物、公知化合物又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手可能な化合物より合成した化合物として入手できる。
【００６１】
本発明化合物の一般的製造法の反応温度とは、−７８℃乃至２５０℃、好ましくは−２０℃乃至８０℃である。反応時間は５分乃至３日間であり、好ましくは３０分間乃至１８時間である。
【００６２】
本発明化合物の一般的製造法の記載における塩基、酸及び不活性溶媒について、さらに具体的に記載するが、以下の例示に限定されない。また、使用できる単離手法についても具体的に記載する。
【００６３】
「塩基」とは、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド類（リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属とのリン酸塩等の無機塩基（リン酸三カリウム等）、アミン類（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、塩基性複素環化合物（ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）、イミダゾール、２，６−ルチジン等）が挙げられる。
【００６４】
「酸」とは、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸（p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等）が挙げられる。
【００６５】
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、スルホキシド系溶媒、水が挙げられ、これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６６】
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが用いられる。アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す場合もある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。ハロゲン化炭素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。クロロホルムには安定化剤としてアミレン含有のものとエタノール含有のものがあるが、本実施例において、反応を行う際の溶媒として用いる際は、アミレン含有クロロホルムを用いた。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル（以下“エーテル”と略す場合もある。）、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す場合もある。）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが挙げられる。炭化水素系溶媒としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ギ酸エチルが挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールが挙げられる。スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す場合もある。）が挙げられる。
【００６７】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
【００６８】
本発明化合物の一般的製造における化合物が用いることができる保護基を以下に記載するがその例示に限定されず、他にも適当に選択することができる。
【００６９】
アミノ基の保護基としては、例えば、ペプチド合成時に一般的に用いられるＣ１−Ｃ６アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチレノキシカルボニル等）、アリールカルボニル基（ベンゾイル等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（１−アリル等）が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）及びニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基（ベンジル、トリチル等）、フェニル基、置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（１−アリル等）が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）及びニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７１】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル基（ベンジル、トリチル等）、フェニル基、置換シリル基（トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル等）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（１−アリル等）、Ｃ１−Ｃ６アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチレノキシカルボニル等）、アリールカルボニル基（ベンゾイル等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等）、非環状アセタール（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアセタール（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等））が挙げられる。
【実施例】
【００７３】
本発明は、以下の参考例、実施例及び実験例によって、更に詳細に説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【００７４】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、室温にて、２００ＭＨｚ（ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００，  Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）  ３００ＭＨｚ（ＩＮＯＶＡ  ３００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）  ６００ＭＨｚ  （ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＡ６００，日本電子）にて測定した。測定溶媒には、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重メタノール（ＭｅＯＨ−ｄ4）、重アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ−ｄ3）、重水（Ｄ2Ｏ）等の重水素溶媒を用いた。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質（テトラメチルシラン）に対するｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）値で示した。
【００７５】
化合物（I）のようなアミド回転異性体をもつ化合物は、通常、複雑なNMRスペクトルを与えることが当業者において周知の事実となっている。そのため、本実施例化合物が与えるNMRスペクトルの解析は困難を伴う場合がある。本来ならば不完全であるかもしれないが、本実施例中では、通常のNMR測定を行い、得られたNMRスペクトルのうち、読み取ることのできるシグナルを与えた化合物のスペクトルのみについて、そのシグナルの形状と化学シフト値を記載する。
【００７６】
質量スペクトルは、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＩ：電子イオン化法）又は島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  （ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法 / ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法  Ｄｕａｌ）  にて測定した。
【００７７】
反応はＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０、Ｆ２５４；メルク社製）を用いて進行度合を測定した。
【００７８】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、関東化学「シリカゲル６０」もしくは「シリカゲル６０N」、富士シリシア化学  「クロマトレックスNH」  を用いた。特に断りがない限り、関東化学「シリカゲル６０N」を使用した。
生成物をプレパラティブＴＬＣにて精製を行った際は、メルク  シリカゲル６０、１ｍｍ、Ｆ２５４又は富士シリシア化学「クロマトレックスNH、1mm」を使用した。
【００７９】
本参考例、実施例中において、マイクロウェーブを用いた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＳｉｘｔｙTMを用いた。
【００８０】
参考例１  2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000007
【００８１】
2-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(5.24g, 23.6mmol)のエタノール-THF(1:1)溶液(60ml)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え、8時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に氷冷下、水と2M塩酸水溶液を加えpH5とした。析出した桃色固体をろ取し、表題化合物(4.34g, 22.5mmol)を得た。               
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 2 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 12.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (-)  : 191.8[M-H]-.
【００８２】
参考例２  tert-ブチル 4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000008
【００８３】
参考例１で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(4.00g, 20.7mmol)のクロロホルム (60mL)懸濁液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(3.86g, 20.7mmol)、HOBt・H2O(3.36g, 24.8mmol)、EDC・HCl(4.75g, 24.8mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(6.07g, 16.8mmol, 41%)を、桃色アモルファスとして得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9 H), 3.20 - 3.67 (m, 8 H), 5.31 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 362.1[M+H]+.
【００８４】
参考例３   (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン              
2010043019.tif 000009
【００８５】
参考例２で得られたtert-ブチル 4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(6.05g, 17.7mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、氷冷下４M塩酸／酢酸エチル溶液(30ml)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(3.39g, 13.0mmol)を桃色アモルファスとして得た。             
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.78 - 3.02 (m, 4 H), 3.44 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H).
【００８６】
参考例４  tert-ブチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000010
【００８７】
参考例３で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(710mg, 2.71mmol)のクロロホルム（7ml）溶液に1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン(540mg, 2.71mmol)を加え、室温で30分撹拌後、氷冷し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.21g, 5.42mmol)を加え、氷冷下30分、室温で3日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物 (1.08g, 2.43mmol)を淡橙色アモルファスとし得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3)  δ  1.36 - 1.48 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 2.60 - 2.75 (m, 4 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.05 - 4.24 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).        
【００８８】
参考例５   (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン
2010043019.tif 000011
【００８９】
参考例４で得られたtert-ブチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(5.97g, 13.4mmol)の酢酸エチル(30ml)溶液に、氷冷下４M塩酸／酢酸エチル溶液(30ml)を加え、室温で2日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣を水で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(4.24g, 12.3mmol)を灰色アモルファスとして得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 6 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 5.22 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 345.2[M+H]+.
【００９０】
参考例６  ベンジル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000012
【００９１】
参考例５で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン(441mg, 1.68mmol)のクロロホルム (10ml)溶液に、ベンジル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(393mg, 1.68mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(715mg, 3.37mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応系に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物(670mg, 1.40mmol, 83%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.52 - 3.67 (m, 4 H), 4.16 - 4.30 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 7 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 479.3[M+H]+.
【００９２】
参考例７  ベンジル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000013
【００９３】
参考例６で得られたベンジル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg, 0.417mmol)のピリジン(2ml)溶液にイソシアン酸エチル(0.050ml, 0.626mmol)を加え、60℃で4.5時間撹拌した。さらにイソシアン酸エチル(0.050ml, 0.626mmol)を追加し、60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してピリジンを留去後、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、表題化合物(115mg, 0.209mmol, 50%)を無色アモルファスとして得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.09 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.74 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.87 (m, 8 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.53 - 3.69 (m, 4 H), 4.15 - 4.31 (m, 2 H), 5.04 - 5.15 (m, 3 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 6 H), 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.79 Hz, 1 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 550.4[M+H]+.
【００９４】
参考例８  1-エチル-3-(3-{[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素            
2010043019.tif 000014
【００９５】
参考例７で得られたベンジル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(115mg, 0.209mmol)のエタノール(1.5ml)溶液に20wt%水酸化パラジウム(115mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応系の固体をセライトろ過にて除去し、ろ液を濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(60mg, 0.144mmol, 70%)を淡黄色アモルファスとして得た。  
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.50 - 2.71 (m, 7 H), 3.12 - 3.24 (m, 4 H), 3.54 - 3.73 (m, 4 H), 5.33 (br.s., 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.42 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 416.3[M+H]+.
【００９６】
参考例９  1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン          
2010043019.tif 000015
【００９７】
参考例５で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg、0.44mmol)とトリエチルアミン(60μl, 0.44mmol)のクロロホルム(3.0ml)溶液に、０℃でプロピオニルクロリド(38μl、0.44mmol)を加え、10分間撹拌した。反応液を１M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物（123mg, 0.31mmol, 71%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.14 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.34 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 401.2[M+H]+, 423.2[M+Na]+.
【００９８】
参考例１０  1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン          
2010043019.tif 000016
【００９９】
プロピオニルクロリドの代わりにブチリルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物（118mg, 0.28mmol, 65%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 415.2[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
【０１００】
参考例１１   (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン  
2010043019.tif 000017
【０１０１】
プロピオニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物(118mg, 0.286mmol, 66%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  0.72 - 0.77 (m, 2 H), 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.72 - 1.77 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 6 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 413.2[M+H]+.
【０１０２】
参考例１２  1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オン
2010043019.tif 000018
【０１０３】
プロピオニルクロリドの代わりにtert-ブチルアセチルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物(133mg, 0.300mmol, 69%)を無色アモルファスとして得た。     
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.04 (s, 9 H), 1.34 - 1.47 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 2 H), 2.44 - 2.68 (m, 6 H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 - 4.74 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 443.3[M+H]+.
【０１０４】
参考例１３  1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン          
2010043019.tif 000019
【０１０５】
プロピオニルクロリドの代わりにピバロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物(119mg, 0.278mmol, 64%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.27 (s, 9 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 2.45 - 2.54 (m, 3 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 3.52 - 3.68 (m, 4 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 429.3[M+H]+.
【０１０６】
参考例１４        1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン        
2010043019.tif 000020
【０１０７】
プロピオニルクロリドの代わりにイソバレロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物(119mg, 0.278mmol, 64%)を無色アモルファスとして得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  0.96 (d, J=6.88 Hz, 6 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H), 2.45 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 4 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 429.3[M+H]+.
【０１０８】
参考例１５        1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)ペンタン-1-オン              
2010043019.tif 000021
【０１０９】
プロピオニルクロリドの代わりにn-バレロイルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物(82mg, 0.113mmol, 44%)を無色アモルファスとして得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 1.32 - 1.46 (m, 4 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.29 - 2.35 (m, 2 H), 2.46 - 2.68 (m, 6 H), 2.97 - 3.04 (m, 1 H), 3.51 - 3.68 (m, 4 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.71 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 429.3[M+H]+.
【０１１０】
参考例１６        1-(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン        
2010043019.tif 000022
【０１１１】
プロピオニルクロリドの代わりにイソブチルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物（120mg, 0.29mmol, 67%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.08 - 1.15 (m, 6 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 4 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.98 - 3.06 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.02 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 415.3[M+H]+, 437.2[M+Na]+.
【０１１２】
参考例１７   (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン  
2010043019.tif 000023
【０１１３】
プロピオニルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物（125mg, 0.27mmol, 63%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.21 - 1.31 (m, 3 H), 1.33 - 1.58 (m, 4 H), 1.65 - 1.73 (m, 3 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.43 - 2.57 (m, 5 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 4.63 - 4.70 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).  
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 455.3[M+H] +, 477.3[M+Na]+.
【０１１４】
参考例１８         (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン
2010043019.tif 000024
【０１１５】
プロピオニルクロリドの代わりに1−カルボニルアダマンタンクロリドを使用する以外は、実質的に参考例９と同様の反応を実施して、表題化合物（193mg, 0.38mmol, 88%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.45 (m, 2 H), 1.68 - 1.76 (m, 2 H), 1.83 - 1.89 (m, 2 H), 1.91 - 1.93 (m, 4 H), 1.97 - 2.00 (m, 5 H), 2.01 - 2.05 (m, 5 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.78 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.67 (m, 2 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 507.3[M+H]+, 529.4[M+Na]+.
【０１１６】
参考例１９        2,2-ジメチルプロピル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000025
【０１１７】
参考例５で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg、0.44mmol)とトリエチルアミン(61μl, 0.44mmol)のクロロホルム(1.5ml)溶液に、０℃でクロロぎ酸ネオペンチル (150mg、0.44mmol)を加え、５分間撹拌した。反応液を１M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物(186mg, 0.406mmol, 93%)を淡黄色アモルファスとして得た。     
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 4.11 - 4.30 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 459.3[M+H]+.
【０１１８】
参考例２０        メチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000026
【０１１９】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物（50mg, 0.12mmol, 59%）を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 5 H), 4.05 - 4.31 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
【０１２０】
参考例２１        エチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート  
2010043019.tif 000027
【０１２１】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロギ酸エチルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物（155mg, 0.372mmol, 86%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.30 (m, 4 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 417.3[M+H]+.
【０１２２】
参考例２２        プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000028
【０１２３】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロギ酸イソプロピルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物（105mg, 0.244mmol, 56%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 2 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.19 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 431.3[M+H]+.
【０１２４】
参考例２３        シクロペンチル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000029
【０１２５】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸シクロペンチルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物(146mg, 0.32mmol, 73%)を、淡黄色アモルファスとして得た。     
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.74 (m, 6 H), 1.74 - 1.89 (m, 4 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.96 - 4.34 (m, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 457.3[M+H]+.
【０１２６】
参考例２４        シクロヘキシル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000030
【０１２７】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにクロロぎ酸シクロヘキシルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物(163mg, 0.346mmol, 80%)を、淡黄色アモルファスとして得た。    
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.33 - 1.47 (m, 6 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 - 3.58 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.11 - 4.27 (m, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.23 (br. s., 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 471.3[M+H]+.
【０１２８】
参考例２５         (1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000031
【０１２９】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりに（−）-(1R)-メンチルクロロフォルメートを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物(200mg, 0.38mmol, 87%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.98 (m, 13 H), 1.02 - 1.11 (m, 1 H), 1.32 - 1.53 (m, 4 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.80 (d, J=10.55 Hz, 2 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.52 (t, J=7.79 Hz, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.10 - 4.27 (m, 2 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 527.4[M+H]+.
【０１３０】
参考例２６        4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド              
2010043019.tif 000032
【０１３１】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにイソシアン酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物（157mg, 0.391mmol, 90%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 2 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 5 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 5.26 (br. s., 2 H), 7.11 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 402.2[M+H]+.
【０１３２】
参考例２７        4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-N-tert-ブチルピペリジン-1-カルボキサミド        
2010043019.tif 000033
【０１３３】
クロロぎ酸ネオペンチルの代わりにイソシアン酸  tert-ブチルを使用する以外は、実質的に参考例１９と同様の反応を実施し、表題化合物（193mg, 0.435mmol, quant.）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 5.24 (br. s., 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 444.3[M+H]+.
【０１３４】
参考例２８        4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-N-tert-ブチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
2010043019.tif 000034
【０１３５】
トリホスゲン(96mg, 0.322mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)にトリエチルアミン(0.400ml, 2.87mmol)、N-メチル-tert-ブチルアミン(0.104ml, 0.870mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。この反応液を、 (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(150mg, 0.435mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1ml)に加え、室温で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物（135mg, 0.295mmol, 68%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 2.49 - 2.58 (m, 2 H), 2.62 - 2.78 (m, 7 H), 3.51 - 3.70 (m, 4 H), 3.80 - 3.89 (m, 2 H), 5.20 - 5.27 (m, 2 H), 7.12 (t, J=7.57 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 458.3[M+H]+.
【０１３６】
参考例２９        1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノン
2010043019.tif 000035
【０１３７】
4-ピペリドンエチレンケタール(11.3g, 78.9mmol)とトリエチルアミン(13.2ml, 94.7mmol)のクロロホルム (200ml)溶液に、ベンゾイルクロリド(13.3g, 94.7ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を１M水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物を含む粗生成物(24.07g, quant.)をこれ以上の精製をせずに次の工程に使用した。 
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 248.2[M;H]+, 270.1[M+Na]+.
【０１３８】
参考例３０        1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オン          
2010043019.tif 000036
【０１３９】
参考例２９で得られた1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンを含む混合物（24g)の水−エタノール（1:2）（150ml)溶液にp-トルエンスルホン酸１水和物(1.52g, 8.0mmol)を加え、加熱還流下、3時間反応を行った。反応溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（11.5g、56.6mmol)を無色油状物として得た。        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 204.1[M+H]+.
【０１４０】
参考例３１        tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000037
【０１４１】
参考例３０で得られた1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オン(11.5g, 56.6mmol) と1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン(10.6g, 57mmol)のクロロホルム（143ml）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(24g, 113.2mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後、3M水酸化ナトリウムを加え、反応液をアルカリ性とした。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(14.83g, 39.7mmol, 70%)を無色油状物として得た。
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 374.3[M+H]+.
【０１４２】
参考例３２        フェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン              
2010043019.tif 000038
【０１４３】
参考例３１で得られたtert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートのメタノール(200ml)溶液に、４M塩酸／酢酸エチル溶液(40ml)を加え、室温で2日間撹拌した。減圧下、溶媒を留去後、残渣に3M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(9.68g, 36.06mmol, 91%)を淡黄色油状物として得た。
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 274.1[M+H]+.
【０１４４】
参考例３３         (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン  
2010043019.tif 000039
【０１４５】
参考例１で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸（100mg, 0.52mmol）と参考例３２で得られたフェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン（140mg, 0.51mmol）とのＤＭＦ（2mL）溶液に氷冷下HOBｔ・H2O（90mg, 0.59mmol）及びEDC・HCl（110mg, 0.57mmol）を加え、氷冷で１５分、室温で4日間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の混合液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（96mg, 0.21mmol）を淡橙色アモルファスとして得た。        
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 3 H), 2.62 - 2.69 (m, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 3.83 (br. s., 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.57 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 6 H), 7.56 (d, J = 7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 449.2[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−)  : 447.0[M-H]-.
【０１４６】
参考例３４         (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン            
2010043019.tif 000040
【０１４７】
参考例３で得られた (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン（135mg, 0.52mmol）と1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-オン（100mg, 0.51mmol）から参考例３１と同様の反応を実施して、表題化合物（160mg, 0.36mmol）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.93 (m, 8 H), 2.46 - 2.60 (m, 4 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 (quin, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.01 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 441.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−)  : 439.2[M-H]-.
【０１４８】
参考例３５        1-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イルカルボニル)ピペリジン-1-イル]エタノン
2010043019.tif 000041
【０１４９】
ベンゾイルクロリドの代わりに１−アセチルピペリジン-4−イルカルボン酸クロリドを使用する以外は実質的に参考例２９と同様の反応を実施して、表題化合物(9.56g, 32.2mmol, 92%)を白色粉末として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.77 (m, 7 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.64 - 2.81 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.64 - 3.76 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 4 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 297.0[M+H]+, 318.9[M+Na]+.
【０１５０】
参考例３６        1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オン              
2010043019.tif 000042
【０１５１】
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンの代わりに、参考例３５で得られた8-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンを使用する以外は実質的に参考例３０と同様の反応を実施して、表題化合物(7.94g, 31.4mmol, 100%)を無色油状物として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.46 - 2.57 (m, 4 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.78 - 3.97 (m, 4 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 252.9[M+H]+.
【０１５２】
参考例３７        tert-ブチル 4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000043
【０１５３】
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに、参考例３６で得られた1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オンを使用する以外は実質的に参考例３１と同様の反応を実施して、表題化合物(9.50g, 22.5mmol, 72%)を無色油状物として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.49 (m, 11 H), 1.60 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.44 - 2.62 (m, 5 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.00 - 3.16 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 4 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.53 - 4.69 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 423.2[M+H]+.
【０１５４】
参考例３８        1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン  
2010043019.tif 000044
【０１５５】
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例３７で得られたtert-ブチル 4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例３２と同様の反応を実施して、表題化合物(6.72g, 20.8mmol, 93%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 - 1.50 (m, 2 H), 1.58 - 1.98 (m, 8 H), 2.10 (s, 3 H), 2.40 - 2.62 (m, 6 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.87 - 2.95 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 4.52 - 4.70 (m, 2 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 323.0[M+H]+, 345.1[M+Na]+.
【０１５６】
参考例３９        1-{4-[(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
2010043019.tif 000045
【０１５７】
フェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに、参考例３８で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノンを使用する以外は、実質的に参考例３３と同様の反応を実施して、表題化合物(592mg, 1.19mmol, 51%)を淡黄色アモルファスとして得た。     
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.35 - 1.47 (m, 2 H), 1.60 - 1.96 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.47 - 2.76 (m, 8 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 4 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 4.54 - 4.67 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.80 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 496.2[M-H]-.
【０１５８】
参考例４０        シクロペンチル(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)メタノン
2010043019.tif 000046
【０１５９】
ベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用する以外は、実質的に参考例２９と同様の反応を実施して、表題化合物（20.17g, quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.51 - 1.87 (m, 12 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 2 H), 3.98 (s, 4 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 240.1[M+H]+
【０１６０】
参考例４１        1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-オン        
2010043019.tif 000047
【０１６１】
WO2007/003934パンフレット記載の方法で、表題化合物を含む粗生成物（14.25g）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.50 - 1.93 (m, 8 H), 2.39 - 2.54 (m, 4 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H).         
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 196.2[M+H]+.
【０１６２】
参考例４２        tert-ブチル 4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000048
【０１６３】
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに参考例４１で得られた1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-オンを使用する以外は、実質的に参考例３１と同様の反応を実施して、表題化合物（14.08g, 38.52mmol, 48%）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.34 - 1.49 (m, 11 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 8 H), 2.44 - 2.58 (m, 6 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.96 - 3.04 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 366.3[M+H]+, 388.3[M+Na]+.
【０１６４】
参考例４３        シクロペンチル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン              
2010043019.tif 000049
【０１６５】
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例４２で得られたtert-ブチル 4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例３２と同様の反応を実施して、表題化合物（10.22g, 38.50mmol, 99%）を淡黄色油状物質として得た。            
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 9 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.58 (m, 5 H), 2.85 - 2.93 (m, 5 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 266.2[M+H]+.
【０１６６】
参考例４４         (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン            
2010043019.tif 000050
【０１６７】
フェニル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンの代わりに参考例４３で得られたシクロペンチル[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノンを使用する以外は、実質的に参考例３３と同様の反応を実施して、表題化合物（583mg, 1.32mmol, 67%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.33 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.92 (m, 8 H), 2.45 - 2.69 (m, 6 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.48 - 3.71 (m, 4 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 441.3[M+H]+.
【０１６８】
参考例４５        3-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-ジアゾニウム 四フッ化ホウ素塩        
2010043019.tif 000051
【０１６９】
2-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル(4.19g, 19mmol)のTHF溶液にBF3・Et2O（9.6ml, 76mmol)を０℃で加えた。この溶液を10分間撹拌した後、亜硝酸t-ブチル(6.78ml, 57mmol)を加え、さらに30分間撹拌した。エーテルを加え、析出した黄色固体をろ取後乾燥し、表題化合物(5.35g, 16.7mmol, 88%)を得た。      
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 4.59 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 - 8.09 (m, 1 H), 8.51 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=8.35 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 233.0[M]+.
【０１７０】
参考例４６        エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000052
【０１７１】
参考例４５で得られた3-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-ジアゾニウム  四フッ化ホウ素塩(100mg, 0.31mmol)と４-メチルフェニルボロン酸(85mg)の１,４-ジオキサン溶液(1.0ml)に、酢酸パラジウム(II)(10mg)を加え、窒素雰囲気下、８０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチルとの混合物（63mg）として得た。1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.11 - 1.23 (m, 3 H), 4.26 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.51 (m, 4 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 297[M+H]+.
【０１７２】
参考例４７        2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000053
【０１７３】
参考例４６で得られたエチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(60mg)のエタノール溶液(1ml)に、３M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水(2ml)と３M塩酸水溶液(2ml)を加えた。析出した淡黄色固体をろ取し、表題化合物(50mg, 0.186mmol)を得た。    
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3 H), 7.23 - 7.56 (m, 6 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 13.00 (br. s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 269[M+H]+. 
MS ESI/APCI Dual (−)  : 266.9[M-H]-.
【０１７４】
参考例４８        エチル 2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート              
2010043019.tif 000054
【０１７５】
４-メチルフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例４６と同様の反応を実施し、表題化合物(784mg, 2.78mmol, 89%)を無色固体として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.12 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.24 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 4 H), 7.45 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.25 Hz, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 283[M+H]+.
【０１７６】
参考例４９        2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000055
【０１７７】
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例４８で得られたエチル 2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例４７と同様の反応を実施し、表題化合物(650mg, 2.57mmol, 93%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.54 (m, 5 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 8.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.05 (br. s., 1 H).          
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 255.1[M]+.
【０１７８】
参考例５０        エチル 2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000056
【０１７９】
４-メチルフェニルボロン酸の代わりに４-メトキシフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例４６と同様の反応を実施し、表題化合物(127mg, 0.41mmol, 52%)を無色固体として得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.34 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.79 Hz, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 313.1[M+H]+.
【０１８０】
参考例５１        2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸              
2010043019.tif 000057
【０１８１】
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに参考例５０で得られたエチル 2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例４７と同様の反応を実施し、表題化合物(100mg, 0.35mmol, 91%)を無色固体として得た。     
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3 H), 7.02 - 7.06 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 8.01 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 13.01 (br. s., 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 285.0[M]+. 
MS ESI/APCI Dual (−)  : 282.9[M-H]-.
【０１８２】
参考例５２        エチル 2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000058
【０１８３】
4-メチルフェニルボロン酸の代わりに3-メチルフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例４６と同様の反応を実施し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチルとの混合物(179mg)として得た。
【０１８４】
参考例５３        2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000059
【０１８５】
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに参考例５２で得られたエチル 2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例４７と同様の反応を実施し、表題化合物をベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸との混合物(147mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual (−)  : 266.9[M-H]-.
【０１８６】
参考例５４        エチル 2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000060
【０１８７】
４-メチルフェニルボロン酸の代わりに４-クロロフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例４６と同様の反応を実施し、表題化合物(227mg, 0.72mmol, 88%)を無色油状物として得た。         
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.08 - 1.24 (m, 3 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.34 - 7.57 (m, 6 H), 7.77 - 7.87 (m, 1 H), 8.32 - 8.44 (m, 1 H).            
【０１８８】
参考例５５        2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000061
【０１８９】
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例５４で得られたエチル 2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例４７と同様の反応を実施し、表題化合物(196mg, 0.68mmol, 95%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.64 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H), 13.11 (br.s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 311.0[M+Na]+.
【０１９０】
参考例５６        エチル 2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000062
【０１９１】
４-メチルフェニルボロン酸の代わりに3-クロロフェニルボロン酸を使用する以外は、実質的に参考例４６と同様の反応を実施し、表題化合物(237mg, 0.75mmol, 92%)を無色油状物として得た。         
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.22 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 2 H), 7.34 - 7.55 (m, 6 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H).  
【０１９２】
参考例５７        2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000063
【０１９３】
エチル 2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりに、参考例５６で得られたエチル 2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例４７と同様の反応を実施し、表題化合物(208mg, 0.72mmol, 96%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.42 - 7.66 (m, 6 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.27 - 8.34 (m, 1 H), 13.15 (br.s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 286.9[M-H]-.
【０１９４】
参考例５８        エチル 2-ヨード-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート              
2010043019.tif 000064
【０１９５】
ヨウ化カリウム(8.47g, 51mmol)の四塩化炭素(32ml)懸濁液に、3-(エトキシカルボニル)ベンゾ[b]チオフェン-2-ジアゾニウム 四フッ化ホウ素塩(3.29g, 10.2mmol)をゆっくりと加えた。室温で３時間撹拌後、18-クラウン-6(10mg)を加え、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(1.37g, 4.12mmol, 42%)を無色固体として得た。              
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.54 (m, 3 H), 4.50 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 7.29 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 332.9[M+H]+.
【０１９６】
参考例５９        エチル 2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート              
2010043019.tif 000065
【０１９７】
アルゴン雰囲気下、エチル 2-ヨード-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(100mg, 0.30mmol)、１−メチル−２−イミダゾリジノン（42mg, 0.42mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20mg, 0.033mmol)、炭酸セシウム(127mg, 0.4mmol)の１,4-ジオキサン（1ml）懸濁液を、100℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／n-ヘキサン)にて精製し、表題化合物（80mg, 0.26mmol, 88%）を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.94 - 3.99 (m, 2 H), 4.43 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.25 Hz, 1 H).        
【０１９８】
参考例６０        2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸        
2010043019.tif 000066
【０１９９】
参考例５９で得られたエチル 2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを用いて、参考例４７と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(49mg, 0.18mmol, 68%)を灰色固体として得た。       
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 7.23 - 7.47 (m, 2 H), 7.86 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 13.08 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 277[M+H]+.
【０２００】
参考例６１        エチル 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート    
2010043019.tif 000067
【０２０１】
窒素雰囲気下、エチル 2-ヨード-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(100mg, 0.30mmol)、1-(メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(63mg, 0.30mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II） ジクロリド(10mg, 0.014mmol)、炭酸ナトリウム(115mg, 1.08mmol)のアセトニトリル／水（1：1, 2ml）懸濁液を、９０℃で１４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)にて精製し、表題化合物（68mg, 0.24mmol, 79%）を無色油状物質として得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.25 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 287.0[M+H]+.
【０２０２】
参考例６２        2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000068
【０２０３】
参考例６１で得られたエチル 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを用いて、参考例４７と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(50mg, 0.19mmol, 88%)を淡茶色固体として得た。             
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.96 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 13.18 (br.s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 259.1[M+H]+.
【０２０４】
参考例６３        エチル 2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000069
【０２０５】
窒素雰囲気下、2-アミノ-ベンゾ（b）チオフェン-３−カルボン酸エチル（100mg、0.45mmol）、ヨードベンゼン（51μl、0.45mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（4mg、1mol%）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（3mg、1.1mol%）、炭酸セシウム（206mg、0.63mmol）の1,4-ジオキサン（2ml）懸濁液を100℃で29時間攪拌した。クロロホルムで希釈しセライトを通し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（95mg, 0.32mmol, 71%）を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 298.0[M+H]+.
【０２０６】
参考例６４        2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸    
2010043019.tif 000070
【０２０７】
参考例６３で得られたエチル 2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート（95mg）のエタノール（4ml）溶液に2.5M水酸化ナトリウム水溶液（4ml）を加え、2時間加熱還流した。室温まで冷却し、水、1M塩酸水溶液を加えてpH＝5に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、表題化合物を含む粗生成物(83mg)として褐色固体を得た。
MS ESI/APCI Dual (−)  : 267.9[M‐H]-.
【０２０８】
参考例６５        1-メチル-2-フェニル-1H-インドール            
2010043019.tif 000071
【０２０９】
窒素雰囲気下、２−フェニルインドール(1.93g, 10mmol)のTHF(50ml)溶液を１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％）(480mg, 12mmol)を加え１５分間撹拌した。この懸濁液に同温でヨウ化メチル(622μl, 10mmol)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に３M塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.43g, 6.9mmol, 69%)を無色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.64 (d, J=8.25 Hz, 1 H).    
【０２１０】
参考例６６        エチル 2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000072
【０２１１】
シクロヘキサノン（4.91g)、硫黄(1.60g)、シアノ酢酸エチル(5.66g)のエタノール(50ml)懸濁液に、室温下、モルホリン(4.35g)を15分間かけて滴下した。反応液を室温で一昼夜撹拌したのち、溶液量が半分程度になるまで濃縮した。析出した固体をろ過後乾燥し、表題化合物（6.34g, 56%)を無色固体として得た。    
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.36 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 4 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.92 (br. s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 226.0[M+H]+.
【０２１２】
参考例６７        エチル 2-(アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート  
2010043019.tif 000073
【０２１３】
参考例６６で得られたエチル 2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(6.32g、28.1mmol)と無水酢酸(13.2ml)の混合物を、15分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、乾燥し、表題化合物(7.24g, 27.1mmol, 97%)を無色固体として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.74 - 1.82 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.61 - 2.66 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 4.32 (q, J=6.88 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 268.1[M+H]+.
【０２１４】
参考例６８        エチル 2-(アセチルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000074
【０２１５】
参考例６７で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.0g, 3.74mmol) のトルエン(100ml)溶液に、ピリジニウムクロロクロメート(4.03g, 18.7mmol)とセライト(10g)を加え、１００℃で９時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物(590mg, 2.1mmol, 56%)を黄色固体として得た。           
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.43 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.13 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.55 - 2.59 (m, 2 H), 3.05 - 3.09 (m, 2 H), 4.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H). 
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 269.0[M+H]+.
【０２１６】
参考例６９        エチル 2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート  
2010043019.tif 000075
【０２１７】
参考例６８で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(585mg, 2.08mmol)とピロリジン(710mg, 10mmol)のトルエン(5.5ml)溶液を、１１０℃で３時間撹拌後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物(337mg, 1.41mmol, 68%)を茶褐色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  1.33 - 1.42 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.83 (br.s., 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 240.0[M+H]+.
【０２１８】
参考例７０        2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸          
2010043019.tif 000076
【０２１９】
参考例６９で得られたエチル 2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(330mg, 1.38mmol）のエタノール(5.5ml)溶液に３M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、９０℃で1.5時間撹拌した。反応液を半量程度になるまで濃縮し、3M塩酸水溶液(3ml) を加え、溶液を酸性とした。この水溶液をさらに水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(195mg, 0.92mmol, 67%)を淡茶色固体として得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 2 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 212.0[M+H]+.
【０２２０】
参考例７１        エチル  2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000077
【０２２１】
N-ベンジル-4-ピペリドン(18.9g, 100mmol)、硫黄(3.20g, 100mmol)、シアノ酢酸エチル(11.3g、100mmol)、モルホリン(9.70g, 100mmol)のエタノール(50ml)懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。反応液に水(400ml)を加え、エーテル(400ml)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、表題化合物(30.3g, 96.0mmol, 96%)を黄色固体として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 2.80 - 2.84 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.25 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 5.93 (br.s., 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 4 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 319.9[M+H]+.
【０２２２】
参考例７２        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート    
2010043019.tif 000078
【０２２３】
参考例７１で得られたエチル  2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(15.0g, 47.5mmol)と無水酢酸(20ml)の混合物を１１０℃で３０分間加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下留去し、残渣に１０％酢酸エチル／n-ヘキサン溶液を加えた。析出した黄色固体をろ取し、表題化合物(13.2g, 36.8mmol, 77%)を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 2.90 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 4.31 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 4 H), 11.21 (s, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 359.0[M+H]+.
【０２２４】
参考例７３        tert-ブチル 2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000079
【０２２５】
シアノ酢酸エチルの代わりにシアノ酢酸t-ブチルを使用する以外は、実質的に参考例７１と同様の反応を実施し、表題化合物(19.1g)を茶色油状物として得た。        
【０２２６】
参考例７４          tert-ブチル 2-(アセチルアミノ)-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート    
2010043019.tif 000080
【０２２７】
参考例７３で得られたtert-ブチル 2-アミノ-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例７２と同様の反応を実施し、表題化合物(16.0g, 41.4mmol, 83%)を淡黄色固体として得た。             
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.67 - 2.90 (m, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 7.21 - 7.42 (m, 5 H), 11.27 (s, 1 H).        
【０２２８】
参考例７５        tert-ブチル 2-(アセチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート          
2010043019.tif 000081
【０２２９】
参考例７４で得られたtert-ブチル 2-(アセチルアミノ)-6-ベンジル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(12.8g, 33.0mmol)のトルエン(33ml)溶液に、１０％パラジウム-炭素(2.55g)とスチレン(11ml)を加え、３時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(3.1g, 10.5mmol, 32%)を淡黄色固体として得た。            
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  1.71 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 8.04 (dt, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=5.71, 0.88 Hz, 1 H).    
【０２３０】
参考例７６        tert-ブチル 2-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート              
2010043019.tif 000082
【０２３１】
参考例７５で得られたtert-ブチル 2-(アセチルアミノ)チエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(3.57g, 12.2mmol)のトルエン(20ml)溶液にピロリジン(15ml)を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に５％酢酸エチル／n-ヘキサン溶液を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(2.86g, 11.4mmol, 94%)を淡茶色固体として得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.66 (s, 9 H) 6.87 (br. s., 2 H) 7.85 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.71 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H)    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 251.0[M+H]+.
【０２３２】
参考例７７        2-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸  塩酸塩  
2010043019.tif 000083
【０２３３】
参考例７６で得られたtert-ブチル 2-アミノチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(2.50g, 10mmol)に、４M塩酸／酢酸エチル(10ml)を加え室温で一晩撹拌した。さらに４M塩酸／酢酸エチル(10ml)を加え室温で６時間撹拌した。この反応液にエーテル(80ml)を加え、室温で１時間撹拌後、析出した固体をろ取し、乾燥することで表題化合物(2.29g, 9.93mmol, 99%)を淡茶色固体として得た。         
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  8.14 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=6.59 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).    
【０２３４】
参考例７８        エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000084
【０２３５】
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチル(1.78g, 8.92mmol)のDMSO溶液(30ml)に60％水素化ナトリウム(油性、428mg, 10.70mmol)を加え、気体の発生が治まるまで室温で撹拌した。そこへイソチオシアン酸 4-メトキシベンジル(1.49ml, 9.81mmol)を加え室温で1時間撹拌し，その後100℃で1時間撹拌した。放冷後、反応液をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン) で精製し、得られた粉末にジエチルエーテルを加え1晩撹拌した。不溶物をろ取し、乾燥した結果、表題化合物(1.62g, 4.74mmol, 53%)を白色粉末として得た。    
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.44 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.39 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.20 - 8.22 (m, 2 H), 8.78 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 342.9[M+H]+.
【０２３６】
参考例７９        2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000085
【０２３７】
参考例７８で得られたエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート(1.62g, 4.74mmol)のエタノール／テトラヒドロフラン(1：1)溶液(15ml)に1 M水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、100℃で10時間撹拌した。減圧下、有機溶媒を留去し、氷冷下、1 M塩酸水溶液を用いて中和した。析出した不溶物をろ取し、乾燥して得られた粉末にジエチルエーテルを加え懸濁させた。析出物をろ取後、乾燥し、表題化合物（1.25g, 3.98mmol, 84%）を黄色粉末として得た。        
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ  3.73 (s, 3 H), 4.52 (br. s., 2 H), 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 9.05 (br. s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 314.9[M+H]+.
【０２３８】
参考例８０        エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000086
【０２３９】
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに2-(4-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルを使用する以外は実質的に参考例７８と同様に反応を実施して、表題化合物(1.41g, 4.12mmol, 50%)を淡黄色粉末として得た。    
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 342.9[M+H]+.
【０２４０】
参考例８１        2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000087
【０２４１】
エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例７９と同様に反応を実施して、表題化合物(1.28g, 4.06mmol, 98%)を黄色粉末として得た。      
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 315.0[M+H]+.
【０２４２】
参考例８２        エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000088
【０２４３】
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに2-(3-ブロモピリジン-2-イル)酢酸エチルを使用する以外は実質的に参考例７８と同様に反応を実施して、表題化合物(867mg, 2.53mmol, 59%)を淡黄色粉末として得た。  
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ  1.47 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.46 - 4.53 (m, 4 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.57 - 8.61 (m, 1 H), 9.04 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 342.9[M+H]+.
【０２４４】
参考例８３        2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000089
【０２４５】
エチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例７９と同様に反応を実施して、表題化合物(316mg, 1.01mmol, 40%)を灰色粉末として得た。        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 314.9[M+H]+.
【０２４６】
参考例８４        エチル 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレート    
2010043019.tif 000090
【０２４７】
シクロヘキサノンの代わりに1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールを使用する以外は、実質的に参考例６６と同様の反応を実施することにより、表題化合物(7.5g, quant.)を茶色油状物として得た。             
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  1.28 - 1.37 (m, 3 H), 1.64 (br.s., 2 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 2 H), 4.02 (s, 4 H), 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.97 (s, 2 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 284.0[M+H]+.
【０２４８】
参考例８５        エチル 2-(アセチルアミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレート          
2010043019.tif 000091
【０２４９】
エチル 2-(アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートの代わりにエチル 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例６７と同様の反応を実施することにより、表題化合物(7.8g、quant.)を淡茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.86 (br. s., 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 4.01 (s, 4 H), 4.32 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 325.9[M+H]+.
【０２５０】
参考例８６        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000092
【０２５１】
参考例８５で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボキシレート(7.8g, 24.4mmol)の１，４−ジオキサン(75ml)溶液に0.75M塩酸水溶液(25ml)を加え、110℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(100ml)にあけた。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(6.3g, 22.4mmol, 92%)を淡黄色固体として得た。       
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 2 H), 3.18 - 3.29 (m, 2 H), 3.48 - 3.55 (m, 2 H), 4.36 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.26 (br.s., 1 H).      
【０２５２】
参考例８７        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000093
【０２５３】
参考例８６で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート (4.50g, 16.0mmol)の１,４-ジオキサン(145ml)溶液にDDQ(4.36g, 19.2mmol)を加え、100℃で13時間撹拌した。固体をろ別し、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(1.05g, 3.76mmol, 23%)を無色固体として得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  1.51 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 4.48 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 5.11 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.01, 2.42 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.23 Hz, 1 H), 11.62 (br.s., 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  :279.9「M+H]+
【０２５４】
参考例８８        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000094
【０２５５】
参考例８７で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(500mg, 1.79mmol)のアセトン(12ml)溶液に炭酸カリウム（8.30g, 2.15mmol)、ヨウ化メチル(134μl, 2.15mmol)を加え、６０℃で８時間、さらに室温で１２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(325mg, 1.11mmol, 62%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.03 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 11.61 (br. s., 1 H)        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 294.0[M+H]+.
【０２５６】
参考例８９        エチル 2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000095
【０２５７】
参考例８８で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は、実質的に参考例６８と同様の反応を実施することで、表題化合物(215mg, 0.86mmol, 78%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 3 H), 4.40 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.35 (br.s., 2 H), 6.89 - 6.97 (m, 8 H), 7.05 (d, J=2.20 Hz, 8 H), 7.99 (d, J=9.23 Hz, 8 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 252.1[M+H]+.
【０２５８】
参考例９０        2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000096
【０２５９】
参考例８９で得られたエチル 2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(210mg, 0.84mmol)のエタノール(2ml)溶液に１M水酸化ナトリウム水溶液(2.4ml)を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応液に水(20ml)及び３M塩酸水溶液（0.8ml）を加え、酸性とした。析出した固体をろ取後乾燥し、表題化合物(155mg, 0.69mmol, 83%)を茶色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=8.79, 2.64 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 12.20 (br.s., 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (−)  : 222.0[M-H]-.
【０２６０】
参考例９１        エチル 2-アミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート  
2010043019.tif 000097
【０２６１】
４-メチルシクロヘキサノン（9.40g, 83.8mmol)、硫黄(2.69g, 83.8mmol)、シアノ酢酸エチル(9.48g、83.8mmol)、モルホリン(7.30g, 83.8mmol)のエタノール(30ml)懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応液に水(100ml)を加え、酢酸エチル (200ml)で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に１０％酢酸エチル／n-ヘキサン（200ml)を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取後、乾燥し、表題化合物(20.3g, quant.)を無色固体として得た。         
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.15 Hz, 2 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 1.74 - 1.95 (m, 2 H), 2.03 - 2.23 (m, 1 H), 2.47 - 2.69 (m, 2 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).  
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 240.2[M+H]+.
【０２６２】
参考例９２        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000098
【０２６３】
参考例９１で得られたエチル 2-アミノ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用し、参考例７２と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(18.3g, 65.1mmol, 78%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.33 - 1.43 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 4 H), 2.54 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 282.1[M+H]+.
【０２６４】
参考例９３        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000099
【０２６５】
参考例９２で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(18.0g, 64.0mmol)のフェニルエーテル(64ml)溶液に、パラジウム炭素10%ドライ(18.0g)とα-メチルスチレン(41.6ml)を加え、200℃で６時間激しく撹拌した。反応液を室温まで冷却し、エーテル(200ml)を加え室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取後、エーテルで洗浄して表題化合物(13.7g, 49.3mmol, 77%)を淡黄色固体として得た。       
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ  1.46 - 1.57 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).        
【０２６６】
参考例９４        エチル 2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000100
【０２６７】
参考例９３で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(9.0g, 38.4mmol, 79%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.25 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.41 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (br.s., 1 H), 7.97 (d, J=8.35 Hz, 1 H).MS ESI/APCI Dual (＋)  : 236.0[M+H]+.
【０２６８】
参考例９５        2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000101
【０２６９】
参考例９４で得られたエチル 2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(6.91g, 33.3mmol, 92%)を淡茶色固体として得た。             
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ  3.32 (s, 3 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 206.0[M-H]-.
【０２７０】
参考例９６        エチル 2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート  
2010043019.tif 000102
【０２７１】
４-メチルシクロヘキサノンの代わりに3-メチルシクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例９１と同様の反応を実施し、表題化合物(2.90g, quant.)を茶色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 240.1[M+H]+.
【０２７２】
参考例９７        エチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000103
【０２７３】
参考例９６で得られたエチル 2-アミノ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７２と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(2.88g, 10.2mmol, 86%)を黄色固体として得た。    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 282.0[M+H]+.
【０２７４】
参考例９８        エチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000104
【０２７５】
参考例９８で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例８７と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(369mg, 1.33mmol, 13%)を無色固体として得た。
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 277.9[M+H]+.
【０２７６】
参考例９９        エチル 2-アミノ-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000105
【０２７７】
参考例９９で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(281mg, 1.19mmol, 92%)を淡黄色固体として得た。  
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 236.1[M+H]+.
【０２７８】
参考例１００        2-アミノ-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸  
2010043019.tif 000106
【０２７９】
エチル 2-アミノ-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(62mg, 0.30mmol, 95%)を茶色固体として得た。                  
MS ESI/APCI Dual (−)  : 206.1[M-H]-.
【０２８０】
参考例１０１        エチル 2-アミノ-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000107
【０２８１】
４−メチルシクロヘキサノンの代わりに４−エチルシクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例９１と同様の反応を実施し、表題化合物(13.5g, 53.4mmol, 71%)を無色固体として得た。         
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 - 1.02 (m, 3 H), 1.20 - 1.75 (m, 7 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.26 (m, 1 H), 2.46 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.00 (m, 1 H), 4.26 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.91 (br.s., 2 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 254.0[M+H]+.
【０２８２】
参考例１０２        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート          
2010043019.tif 000108
【０２８３】
参考例１０１で得られたエチル 2-アミノ-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７２と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(10.5g, 35.7mmol, 67%)を無色固体として得た。   
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.91 - 1.02 (m, 3 H), 1.25 - 1.48 (m, 6 H), 1.56 - 1.74 (m, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 4 H), 2.52 - 2.82 (m, 2 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.23 (br. s., 1 H).          
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 296.1[M+H]+.
【０２８４】
参考例１０３        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000109
【０２８５】
参考例１０２で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９３と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(6.72g, 23.1mmol, 65%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.29 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.76 (q, J=7.62 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).
【０２８６】
参考例１０４        エチル 2-アミノ-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000110
【０２８７】
参考例１０３で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.31 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 3 H), 2.69 (q, J=7.76 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H), 6.47 (br. s., 2 H), 7.15 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.35 Hz, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 249.1[M]+.
【０２８８】
参考例１０５        2-アミノ-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸
2010043019.tif 000111
【０２８９】
参考例１０４で得られたエチル 2-アミノ-6-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(3.00g, 13.5mmol, 94%)を淡茶色固体として得た。             
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.23 (m, 3 H), 2.60 (q, J=7.47 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 220.0[M+H]+.
【０２９０】
参考例１０６        エチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000112
【０２９１】
４-メチルシクロヘキサノンの代わりに4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサノンを使用する以外は、実質的に参考例９１と同様の反応を実施し、表題化合物(1.50g, 5.11mmol, 99%)を茶色固体として得た。               
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.34 (t, J=7.18 Hz, 3 H), 1.60 - 1.76 (m, 1 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.33 - 2.83 (m, 4 H), 2.97 - 3.13 (m, 1 H), 4.27 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 5.98 (br.s., 2 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 293.9[M+H]+.
【０２９２】
参考例１０７        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート  
2010043019.tif 000113
【０２９３】
参考例１０６で得られたエチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７２と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(1.28g, 3.81mmol, 75%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.60 - 1.80 (m, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 4 H), 2.31 - 3.19 (m, 5 H), 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 11.25 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 336.0[M+H]+.
【０２９４】
参考例１０８        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000114
【０２９５】
参考例１０７で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例８７と実質的に同様の反応を実施することで、表題化合物(1.13g, 3.41mmol, 90%)を無色固体として得た。 
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 - 1.58 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 4.51 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.79 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 329.9[M-H]-.
【０２９６】
参考例１０９        エチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート      
2010043019.tif 000115
【０２９７】
参考例１０８で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(900mg, 3.11mmol, 92%)を灰色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.69 (br.s., 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 287.9[M-H]-.
【０２９８】
参考例１１０        2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000116
【０２９９】
参考例１０９で得られたエチル 2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(179mg, 0.69mmol, 99%)を黄色固体として得た。             
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 8.04 - 8.23 (m, 4 H), 12.54 (br.s., 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (−)  : 259.9[M-H]-.
【０３００】
参考例１１１        2-アミノ-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸  トリフルオロ酢酸塩
2010043019.tif 000117
【０３０１】
WO2007119833パンフレット記載の方法で合成した2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(362mg, 1.17mmol)のクロロホルム(1.0ml)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(2.0ml)を加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮することで、表題化合物(390mg, quant.)を黄色固体として得た。           
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.46(s, 3H), 7.08 - 7.20 (m, 1 H), 7.96 - 8.15 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 209.0[M+H]+.  
【０３０２】
参考例１１２        エチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000118
【０３０３】
WO2006044524パンフレット記載の方法に従い合成した。
MS ESI/APCI Dual (−)  : 297.9[M-H]-.
【０３０４】
参考例１１３        2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸  
2010043019.tif 000119
【０３０５】
参考例１１２で得られたエチル 2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(86mg, 0.32mmol, 80%)を黄色固体として得た。             
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.99 (br.s., 2 H), 12.42 (br.s., 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (−)  : 269.9[M-H]-.
【０３０６】
参考例１１４        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000120
【０３０７】
参考例１１３で得られたエチル  2-アミノ-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.50g, 5.00mmol)と無水酢酸(2.4ml)の混合物を2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加え攪拌した後、固体をろ取し、乾燥することでエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.51g, 4.41mmol, 89%)を灰色固体として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.44 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 8.14 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 11.36 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 339.9[M-H]-.
得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(1.00g, 2.92mmol)のジメチルスルホキシド(3ml)溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(1.11g, 4.38mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)クロリド(238mg, 0.29mmol)、酢酸カリウム(0.86g, 8.76mmol)を加え、90℃で12時間攪拌した。反応系の固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(956mg, 2.45mmol, 85%)を無色固体として得た。              
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12 H), 1.46 - 1.55 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.50 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 - 8.30 (m, 2 H), 11.79 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 390.1[M+H]+.
【０３０８】
参考例１１５        エチル 2-(アセチルアミノ)-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート        
2010043019.tif 000121
【０３０９】
参考例１１４で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート(600mg, 1.54mmol)のメタノール-水(1:1)溶液(30mL)に塩化銅(II)(620mg, 4.62mmol)を加え、6時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、表題化合物(229mg, 0.77mmol, 50%)を無色固体として得た。     
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.72 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 11.69 (br.s., 1 H).          
MS ESI/APCI Dual (−)  : 295.9[M-H]-.
【０３１０】
参考例１１６        エチル 2-アミノ-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート
2010043019.tif 000122
【０３１１】
参考例１１５で得られたエチル 2-(アセチルアミノ)-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例７６と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(87mg, 0.34mmol, 44%)を無色固体として得た。   
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J=6.88 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=6.88 Hz, 2 H), 6.52 (br.s., 2 H), 7.26 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.71 Hz, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (−)  : 254.1[M-H]-.
【０３１２】
参考例１１７        2-アミノ-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸  
2010043019.tif 000123
【０３１３】
参考例１１６で得られたエチル 2-アミノ-6-クロロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用して参考例９０と実質的に同様の反応を実施し、表題化合物(74mg, 0.33mmol, 96%)を茶色固体として得た。             
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 3 H), 12.41 (br.s., 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (−)  : 226.0[M-H]-.
【０３１４】
参考例１１８        tert-ブチル エチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパンジオアート            
2010043019.tif 000124
【０３１５】
60%水素化ナトリウム(油状、640mg, 16.0mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(10ml)にマロン酸エチル tert-ブチル(3.33ml, 17.6mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。そこへ1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(1.27g, 8.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(6ml)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去し減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.19g, 6.69mmol, 84%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 4.23 - 4.32 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (−)  : 326.3[M‐H]-.
【０３１６】
参考例１１９        エチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセタート
2010043019.tif 000125
【０３１７】
参考例１１８で得られたtert-ブチル エチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)プロパンジオアート(2.19g, 6.69mmol)のトルエン溶液(13ml)に4-メチルベンゼンスルホン酸 1水和物(127mg, 0.669mmol)を4時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮してトルエンを留去し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.14g, 5.03mmol, 75%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.18 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.86 (dd, J=8.48, 2.52 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 226.1[M‐H]-.
【０３１８】
参考例１２０        エチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレート            
2010043019.tif 000126
【０３１９】
2-(2-クロロピリジン-3-イル)酢酸エチルの代わりに参考例１１９で得られたエチル (4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アセタートを使用する以外は実質的に参考例７８と同様に反応を実施して、表題化合物(1.36g, 3.80mmol, 75%)を淡黄色粉末として得た。            
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.34 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.25, 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.98 - 8.06 (m, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 360.0[M+H]+.
【０３２０】
参考例１２１        6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸    
2010043019.tif 000127
【０３２１】
参考例１２０で得られたエチル 2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレートの代わりに参考例１２０で得られたエチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例７９と同様に反応を実施して、表題化合物(384ｍg, 1.15mmol, 83%)を黄色粉末として得た。          
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 3 H), 9.17 (br. s., 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (−)  : 330.3[M‐H]-.
【０３２２】
参考例１２２        プロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート        
2010043019.tif 000128
【０３２３】
ベンゾイルクロリドの代わりにクロロぎ酸イソプロピルを使用する以外は実質的に参考例２９と同様の反応を実施して、表題化合物を含む粗生成物(8.92g, quant.)を無色油状物質として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 3.97 (s, 4 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 230.1[M+H]+.
【０３２４】
参考例１２３         プロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000129
1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル(フェニル)メタノンの代わりに、参考例１２２で得られたプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例３０と同様の反応を実施して、表題化合物を含む粗生成物（4.53g、quant.）を無色油状物質として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 3.72 - 3.80 (m, 4 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 186.0[M+H]+.
【０３２５】
参考例１２４        tert-ブチル 4-{1-[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000130
【０３２６】
1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-オンの代わりに、参考例１２３で得られたプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例３１と同様の反応を実施して、表題化合物(6.32g, 17.78mmol, 82%)を無色油状物として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.21 - 1.25 (m, 6 H), 1.36 - 1.49 (m, 11 H), 1.75 - 1.81 (m, 2 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 4 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 4.08 - 4.30 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 356.2[M+H]+.
【０３２７】
参考例１２５        プロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000131
【０３２８】
tert-ブチル 4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例１２４で得られたtert-ブチル 4-{1-[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例３２と同様の反応を実施して、表題化合物(3.74g, 14.65mmol, 82%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.23 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 4 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 4 H), 4.10 - 4.28 (m, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 256.2[M+H]+.
【０３２９】
参考例１２６        プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート  
2010043019.tif 000132
【０３３０】
参考例９０で得られた2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸(152mg, 0.68mmol)、参考例１２５で得られたプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(174mg, 0.68mmol)とHOBt・H2O(156mg, 1.02mmol)のクロロホルム（2.0ml)溶液にEDC・HCｌ(196mg, 1.02mmo)を加え、室温で２時間撹拌した。１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液をアルカリ性とし、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物(125ｍg, 0.271mmol, 40%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.07 - 4.30 (m, 2 H), 4.90 (dt, J=12.49, 6.36 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.90 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.29 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 461.2[M+H]+.
【０３３１】
参考例１２７〜１３３：参考例１２６と同様の反応を実施して得た。
【０３３２】
【表１−１】
2010043019.tif 000133
【０３３３】
【表１−２】
2010043019.tif 000134
【０３３４】
参考例１３４        5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸            
2010043019.tif 000135
【０３３５】
WO 2007013691パンフレット記載の方法で表題化合物(849mg, 2.64mmol, 94%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9 H), 7.20 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (−)  : 321.9[M-H]-.
【０３３６】
参考例１３５        プロパン-2-イル 4-[4-({5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート                      
2010043019.tif 000136
【０３３７】
2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに参考例１３４で得られた5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸を使用して、実質的に参考例１２６と同様の反応を実施して、表題化合物(707mg, 1.26mmol, 99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.37 - 1.46 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.63 - 3.69 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).         
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 561.1[M+H]+.
【０３３８】
参考例１３６        プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000137
【０３３９】
窒素雰囲気下、参考例１３５で得られたプロパン-2-イル 4-[4-({5-ブロモ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート（569mg, 1.02mmol）、（4-ベンジルオキシカルボニルフェニル）ボロン酸（521mg, 2.03mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液に2.0M炭酸ナトリウム水溶液（1.02ml）及び［1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］パラジウムジクロリド-ジクロロメタン錯体（42mg, 5mol%）を加え80℃で14時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し濃縮後、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（465mg, 0.67mmol, 66%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.24 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 4 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.62 (s, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 691.4[M+H]+
【０３４０】
参考例１３７        プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000138
【０３４１】
参考例１３６で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (420mg, 0.608mmol)にトリフルオロ酢酸(6ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。その結果、表題化合物（359mg, quant.）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ 1.25 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.39 - 1.50 (m, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 2.61 (br. s., 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.70 (br. s., 4 H), 4.14 - 4.30 (m, 2 H), 4.88 - 4.95 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 5.54 - 5.62 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 7 H), 8.03 (d, J=8.71 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 591.3[M+H]+.
【０３４２】
参考例１３８        プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000139
【０３４３】
参考例１３７で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート (359mg, 0.61mmol)のピリジン溶液(6ml)にイソシアン酸エチル(96μl, 1.22mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。そこへイソシアン酸エチル(96μl, 1.22mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してピリジンを留去後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(336mg, 0.508mmol, 84%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ 1.15 - 1.27 (m, 9 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.43 - 2.52 (m, 1 H), 2.56 - 2.67 (m, 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.30 - 3.39 (m, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 4 H), 4.08 - 4.31 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=6.88 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 9.99 (br. s., 1 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 662.3[M+H]+.
【０３４４】
参考例１３９        2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸      
2010043019.tif 000140
【０３４５】
WO2007013691パンフレット記載の方法で表題化合物（313mg, 0.98mmol, 72%）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 9 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 321.0[M+H]+.
【０３４６】
参考例１４０        プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000141
【０３４７】
２−アミノ−６−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-カルボン酸        を使用して、実質的に参考例１２６と同様の反応を実施して、表題化合物（368mg, 0.66mmol, 99%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 8.51 - 8.53 (m, 1 H), 9.67 (brs, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 558.4[M+H]+.
参考例１４１        プロパン-2-イル 4-(4-{[2-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000142
プロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例１４０で得られたプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例１３７と同様の反応を実施して、表題化合物（267mg, 0.58mmol, 89%）を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H), 1.77 - 1.84 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.56 - 2.64 (m, 4 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 4 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 5.61 - 5.68 (m, 2 H), 7.03 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 8.45 - 8.47 (m, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 458.2[M+H]+.
【０３４８】
参考例１４２        プロパン-2-イル 4-{4-[(3-ブロモキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート  
2010043019.tif 000143
【０３４９】
2−アミノ−6−メトキシベンゾチオフェンカルボン酸の代わりに3-ブロモキノリン-4-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例１２６と同様に反応を実施して、表題化合物（68mg, 0.139mmol, 17%）を淡褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 2 H), 4.08 - 4.29 (m, 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.13 (d, J=8.71 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 489.2[M+H]+.
【０３５０】
参考例１４３        プロパン-2-イル 4-{4-[(3-アミノイソキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000144
【０３５１】
3-アミノイソキノリン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(222mg, 0.735mmol)、参考例１２３で得られたプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(225mg, 0.882mmol)、HOBt・H2O(119mg, 0.882mmol)、トリエチルアミン(0.123ml, 0.882mmol)クロロホルム（7ml)溶液にEDC・HCｌ(169mg, 0.882mmo)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を除去して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物（307mg, 0.721mmol, 98%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.96 Hz, 6 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 2.37 - 2.50 (m, 3 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 3.77 - 3.85 (m, 1 H), 4.03 - 4.27 (m, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 4.86 - 4.94 (m, 1 H), 7.30 (t, J=6.88 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H).          
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 426.2[M+H]+.
【０３５２】
参考例１４５        1-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン        
2010043019.tif 000145
【０３５３】
4-ピペリドンエチレンケタール(5.0g, 34.9mmol)とトリエチルアミン(5.42ml, 38.4mmol)のクロロホルム(100ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(5.34ml, 38.4mmol)を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで、表題化合物を含む粗生成物(8.51g, quant.)を得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.85 (m, 4 H), 3.72 (dt, J = 19.89, 5.66 Hz, 4 H), 4.00 (s, 4 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 240.1[M+H]+.
【０３５４】
参考例１４６        1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-オン        
2010043019.tif 000146
【０３５５】
参考例１４５で得られた1-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンを含む粗生成物(8.50g)の１,４−ジオキサン(150ml)溶液に、0.75M塩酸水溶液(50ml)を加え、７０℃で４時間、さらに１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、pH7とした。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで、表題化合物85.85g, 30.0mmol）を無色油状物として得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.58 (dt, J = 9.01, 3.41 Hz, 4 H), 3.86 - 4.01 (m, 4 H). 
【０３５６】
参考例１４７        tert-ブチル 4-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000147
【０３５７】
1-ベンゾイルピペリジン-4-オンの代わりに参考例１４６で得られた1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-オンを使用する以外は実質的に参考例３１と同様の反応を実施して、表題化合物(10.1g, 27.5mmol, 92%)を無色油状物として得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.64 (m, 11 H), 1.84 - 2.01 (m, 2 H), 2.41 - 2.63 (m, 5 H), 2.72 - 2.90 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.46 - 4.61 (m, 1 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 366.1[M+H]+.
【０３５８】
参考例１４８        2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノン          
2010043019.tif 000148
【０３５９】
tert-ブチル 4-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例１４７で得られたtert-ブチル 4-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例３２と同様の反応を実施して、表題化合物(2.31g, 8.70mmol, 32%)を無色油状物として得た。            
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.66 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 - 2.60 (m, 5 H), 2.72 - 2.96 (m, 5 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 3.96 - 4.13 (m, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 266.2[M+H]+.
【０３６０】
参考例１４９        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-オール          
2010043019.tif 000149
【０３６１】
フルオロ酢酸エチル(21.2g, 200mmol)のTHF(200ml)溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M エーテル溶液)(128ml, 414mmol)を−６０℃でゆっくりと滴下した。反応液を同温で１時間撹拌した。その後０℃まで昇温し、同温で４時間撹拌した。反応液に水(100ml)と濃塩酸(36ml)及び塩(20g)を加え、エーテル(200ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた混合物を常圧下蒸留(７１〜１０２℃）することで、表題化合物(123.5mmol, 62%)のTHF溶液を得た。        
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 4.20 (d, J = 47.47 Hz, 2 H).            
【０３６２】
参考例１５０        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000150
【０３６３】
窒素雰囲気下、参考例１４９で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(10,13g, 110mmol)のクロロホルム(220ml)溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (35.67g, 220ml)を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液を水(200ml)にあけ、有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄した。水層をクロロホルム(100ml)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することで表題化合物を含む粗生成物(21.7g)を得た。    
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 4.56 (d, J = 47.47 Hz, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).        
【０３６４】
参考例１５１        1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド    
2010043019.tif 000151
【０３６５】
参考例１５０で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートを含む粗生成物のアセトニトリル(132ml)溶液にヨウ化メチル(29ml)を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を濃縮することで表題化合物を含む粗生成物(39g)を茶色アモルファスとして得た。  
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.75 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 4.31 (s, 3 H), 4.68 (d, J=47.0Hz, 2 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
【０３６６】
参考例１５２        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000152
【０３６７】
1-(tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン(23.9g, 120mmol)のクロロホルム(240ml)溶液にトリフルオロ酢酸(71.3ml)を加え室温で１時間撹拌した。反応液にエーテル(300ml)を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ取後、乾燥し、4-ピペリドン  トリフルオロ酢酸塩(25.3g, 118.5mmol, 99%)を得た。4-ピペリドン トリフルオロ酢酸塩(24.7g, 116mmol)とトリエチルアミン(32.3ml)のクロロホルム(300ml)溶液に、参考例１５１で得た1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド(39g)のクロロホルム(164ml)溶液を０℃で滴下した。反応液を室温に昇温し、２時間撹拌後、水（100ml)にあけた。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(100ml)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン）で精製し、表題化合物(14.5g, 66.8mmol, 73%)を無色固体として得た。      
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 2.45 (t, J=6.15 Hz, 4 H), 3.73 (t, J=6.37 Hz, 4 H), 4.50(d, J=47.4Hz, 2H).        
【０３６８】
参考例１５３        tert-ブチル 4-(1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000153
【０３６９】
参考例１５２で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(14.0g, 64.4mmol)と1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペラジン(12.2g, 65.0mmol)のクロロホルム(322ml)溶液を室温で1.5時間撹拌した。この反応溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(27.6g, 130mmol)を加え、室温で５時間撹拌した後、３M水酸化ナトリウム水溶液(70ml)を加えた。有機層を飽和食塩水(100ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物(19.1g, 49.3mmol, 76%)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.30 - 1.53 (m, 16 H), 1.70 - 1.86 (m, 3 H), 2.31 - 2.55 (m, 5 H), 2.61 - 2.86 (m, 2 H), 3.36 - 3.48 (m, 4 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.7Hz, 2 H).            
【０３７０】
参考例１５４        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート２塩酸塩
2010043019.tif 000154
【０３７１】
参考例１５３で得られたtert-ブチル 4-(1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(18.0g, 46.5mmol)の酢酸エチル(100ml)溶液に４M塩酸／酢酸エチル(200ml)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、エーテル(200ml)を加えた。析出した固体をろ取後、乾燥し、表題化合物(14.2g, 39.5mmol, 85%)を無色固体として得た。        
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.56 (br.s., 2 H), 1.99 - 2.18 (m, 2 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H), 3.20 - 3.75 (m, 10 H), 3.96 - 4.16 (m, 2 H), 4.49 (d, J=47.7Hz, 2H).        
【０３７２】
参考例１５５        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000155
【０３７３】
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(3.28ml, 30.0mmol)のクロロホルム溶液(30ml)にN,N'-カルボニルジイミダゾール(4.86g, 30.0mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.90g, 17.6mg, 59%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.85 (s, 6 H), 7.09 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 223.0[M+H]+.
【０３７４】
参考例１５６        3-メチル-1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド
2010043019.tif 000156
【０３７５】
参考例１５５で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1H-イミダゾール-1-カルボキシレートを使用して参考例１５１と同様の反応を実施して、表題化合物(6.41g, 17.6mmol, quant.)を無色固体として得た。
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.84 (s, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 9.80 (s, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 223.1[M+H]+.
【０３７６】
参考例１５７        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート    
2010043019.tif 000157
【０３７７】
参考例１５６で得られた3-メチル-1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド (6.41g, 17.6mmol)のクロロホルム溶液(35ml)に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.52g, 17.6mmol)、トリエチルアミン(7.35ml, 52.8mmol)を順次加え、室温で3時間、続いて60℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(4.24g, 14.3mmol, 81%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.63 - 1.73 (m, 10 H), 3.52 (br. s., 4 H), 3.98 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 298.1[M+H]+.
【０３７８】
参考例１５８        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000158
【０３７９】
参考例１５７で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (4.24g, 14.3mmol)のエタノール／水(2：1)溶液(60ml)に4-メチルベンゼンスルホン酸 1水和物(272mg, 1.43mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮してエタノールを留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素水溶液／飽和食塩水(1：1)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除去した後に減圧濃縮し、表題化合物(3.62g, quant.)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.73 (s, 6 H), 2.49 (br. s., 4 H), 3.75 (br. s., 4 H).
TOF MS EI (＋)  : 253.1[M]+.
【０３８０】
参考例１５９        tert-ブチル 4-(1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000159
【０３８１】
参考例１５８で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート (3.62g, 14.3mmol)のクロロホルム溶液(70ml)にピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.66g, 14.3mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。そこへ水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(6.06g, 28.6mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に3 M水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を除去し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(2.70g, 6.38mmol, 45%)を白色粉末として得た。        
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.37 - 1.50 (m, 11 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.56 (m, 5 H), 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.43 (br. s., 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H).          
MS ESI/APCI Dual (＋) : 424.2[M+H]+.
【０３８２】
参考例１６０         1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000160
【０３８３】
参考例１５９で得られたtert-ブチル 4-(1-{[(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.70g, 6.38mmol)のメタノール溶液(50ml)に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液(25ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて懸濁させ、不溶物をろ取、乾燥した。得られた残渣を3M水酸化ナトリウム／クロロホルム(1：1)に溶解させ抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(1.74g, 5.38mmol, 84%)を白色粉末として得た。        
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 (br. s., 4 H), 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 2.91 (t, J=4.81 Hz, 4 H), 3.97 - 4.24 (m, 2 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋) : 324.3[M+H]+.
【０３８４】
参考例１６１        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000161
【０３８５】
参考例１で得られた2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(120mg, 0.60mmol)、参考例１６０で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(194mg, 0.60mmol)、HOBt・H2O(97mg, 0.72mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(6ml)にEDC・HCl(138mg, 0.72mmol)を加えて、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(261mg, 0.524mmol, 87%)を無色アモルファスとして得た。         
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.49 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.87 (m, 2 H), 3.50 - 3.70 (m, 4 H), 3.98 - 4.23 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 499.1[M+H]+.
【０３８６】
参考例１６２        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000162
【０３８７】
参考例９５で得られた2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(207mg, 1.0mmol)のDMF(5.0ml)溶液に、参考例１５４で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(360mg, 1.0mmol)、トリエチルアミン(202mg, 2.0mmol)、HOBt・H2O(230mg, 1.5mmol)、EDC・HCl(288mg, 1.5mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(350mg, 0.73mmol, 73%)を、淡茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 2.38 - 2.54 (m, 6 H), 2.59 - 2.82 (m, 4 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 4.04 - 4.22 (m, 2 H), 4.47 (d, J=47.2 Hz, 2 H), 5.12 - 5.17 (m, 2 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).              
MS ESI/APCI Dual (＋) : 477.2[M+H]+.
参考例１６３〜１６７：参考例１６２と同様の反応を実施して得た。
【０３８８】
【表２】
2010043019.tif 000163
【０３８９】
参考例１６８        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000164
【０３９０】
2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸の代わりに参考例７９で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例１６２と同様に反応を実施して、表題化合物(320mg, 0.548mmol, 99%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.38 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.85 (m, 4 H), 3.41 - 3.65 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 4.40 - 4.56 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋) : 584.1[M+H]+.
【０３９１】
参考例１６９        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000165
【０３９２】
参考例１６８で得られた 1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(295ｍg, 0.505mmol)のクロロホルム溶液(3ml)にトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を3 M水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(200mg, 0.431mmol, 85%)を無色アモルファスとして得た。            
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H), 2.37 - 2.86 (m, 7 H), 3.43 - 3.71 (m, 4 H), 3.98 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.21 (dd, J=7.79, 4.58 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H).      
MS ESI/APCI Dual (＋) : 464.1[M+H]+.
【０３９３】
参考例１７０        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート    
2010043019.tif 000166
【０３９４】
2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸の代わりに参考例８１で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸を使用する以外は実質的に参考例１６２と同様に反応を実施して、表題化合物(270mg, 0.463mmol, 83%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.37 - 1.51 (m, 8 H), 1.73 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.87 (m, 7 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.01 - 4.27 (m, 2 H), 4.40 - 4.55 (m, 4 H), 6.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).          
MS ESI/APCI Dual (＋) : 584.1[M+H]+.
【０３９５】
参考例１７１        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000167
【０３９６】
参考例１７０で得られた1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例１６９と同様に反応を実施して、表題化合物(140mg, 0.302mmol, 71%)を淡黄色アモルファスとして得た。            
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.35 - 1.50 (m, 8 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.39 - 2.87 (m, 7 H), 3.61 (br.s., 4 H), 4.02 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.23 Hz, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 464.2[M+H]+.
【０３９７】
参考例１７２        2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン              
2010043019.tif 000168
【０３９８】
参考例８３で得られた2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(316mg, 1.01mmol)、参考例１４８で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]エタノン(292mg, 1.01mmol)、HOBt・H2O(150mg, 1.11mmol)のクロロホルム溶液(10ml)にEDC・HCl(213mg, 1.11mmol)を加えて、室温で36時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(333mg, 0.593mmol, 59%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.49 - 1.63 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 5 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋) : 562.2[M+H]+.
【０３９９】
参考例１７３        {2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン            
2010043019.tif 000169
【０４００】
参考例１７２で得られた2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン(330mg, 0.587mmol)のメタノール溶液(6ml)に炭酸カリウム(122mg, 0.881mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し表題化合物(273mg, 0.587mmol, quant.)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.71 (m, 6 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.53 - 3.75 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 466.2[M+H]+.
【０４０１】
参考例１７４         (2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン            
2010043019.tif 000170
【０４０２】
参考例１７３で得られた{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノンを使用して実質的に参考例１６９と同様に反応を実施して、表題化合物(128mg, 0.371mmol, 63%)を無色アモルファスとして得た。            
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.72 (m, 6 H), 3.11 - 3.19 (m, 2 H), 3.41 - 3.93 (m, 4 H), 5.72 (s, 2 H), 6.98 (dd, J=7.79, 5.04 Hz, 1 H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 8.46 (d, J=3.21 Hz, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋) : 346.2[M+H]+.
【０４０３】
参考例１７５        1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000171
【０４０４】
参考例１７４で得られた(2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]メタノン(126mg, 0.365mmol)のクロロホルム溶液(3ml)に参考例１５１で得られた1-{[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム ヨージド(110mg, 0.547mmol)のクロロホルム溶液(1ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(140mg, 0.302mmol, 83%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.36 - 1.50 (m, 8 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.88 (m, 7 H), 3.31 - 3.95 (m, 4 H), 4.02 - 4.27 (m, 2 H), 4.48 (d, J=47.68 Hz, 2 H), 5.72 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).    
MS ESI/APCI Dual (＋) : 464.1[M+H]+.
【０４０５】
参考例１７６        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000172
【０４０６】
参考例１６０で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.50g, 10.8mmol)のDMF(54ml)溶液に、参考例９５で得られた2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(2.24g, 10.8mmol)、HOBｔ・H2O(2.49g, 16.2mmol)、EDC・HCｌ(3.11g, 16.2mmol)を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液に水(150ml)を加え、酢酸エチル(250ml)で抽出した。有機層を水(100ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)及びNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物(3.57g, 6.96mmol, 64%)を、無色アモルファスとして得た。        
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.43 (br.s., 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 5.13 - 5.18 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 513.1[M+H]+.
【０４０７】
参考例１７７〜１８２：参考例１７６と同様の反応を実施し得た。
【０４０８】
【表３】
2010043019.tif 000173
【０４０９】
参考例１８３        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000174
【０４１０】
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例１７６と同様の反応を実施して、表題化合物(365mg, 0.589mmol, 63%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 2.39 - 2.55 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.42 - 3.64 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.23 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H).  
MS ESI/APCI Dual (＋) : 620.1[M+H]+.
【０４１１】
参考例１８４        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000175
【０４１２】
1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに参考例１８３で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用する以外は実質的に参考例１６９と同様に反応を実施して、表題化合物(255mg, 0.510mmol, 92%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.57 (m, 3 H), 2.59 - 2.88 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 4.01 - 4.23 (m, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.58 (d, J=6.42 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=6.42 Hz, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋) : 500.1[M+H]+.
【０４１３】
参考例１８５        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000176
【０４１４】
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例１７６と同様の反応を実施して、表題化合物(473mg, 0.763mmol, 82%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.50 - 2.87 (m, 6 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.00 - 4.24 (m, 2 H), 4.43 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 7.49 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 620.1[M+H]+.
【０４１５】
参考例１８６        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート            
2010043019.tif 000177
【０４１６】
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、参考例１６９と同様に反応を実施して、表題化合物(341mg, 0.683mmol, 95%)を無色アモルファスとして得た。        
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 - 2.88 (m, 6 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 5.51 (br. s., 2 H), 7.50 (d, J=5.96 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.04 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H).            
MS ESI/APCI Dual (＋) : 500.1[M+H]+.
【０４１７】
参考例１８７        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート              
2010043019.tif 000178
【０４１８】
2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸を使用して、参考例１７６と同様の反応を実施して表題化合物(542mg, 0.875mmol, 94%)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 - 2.91 (m, 6 H), 3.56 - 3.74 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 3.99 - 4.24 (m, 2 H), 4.44 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.44 - 8.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 620.1[M+H]+.
【０４１９】
参考例１８８        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノチエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000179
【０４２０】
参考例１８７で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して参考例１６９と同様に反応を実施して、表題化合物(386mg, 0.773mmol, 92%)を淡黄色アモルファスとして得た。  
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.37 - 1.52 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 2 H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.52 - 2.90 (m, 6 H), 3.32 - 3.94 (m, 4 H), 3.99 - 4.25 (m, 2 H), 5.73 (br. s., 2 H), 6.98 (dd, J=8.02, 4.81 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋) : 500.1[M+H]+.
【０４２１】
参考例１８９        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000180
【０４２２】
6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸を使用して、参考例１７６と同様の反応を実施し、表題化合物(590mg, 0.927mmol, 80%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.68 (s, 6 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 2.38 - 2.53 (m, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 3.45 - 3.62 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.00 - 4.21 (m, 2 H), 4.38 (d, J=5.96 Hz, 2 H), 6.86 - 6.91 (m, 3 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H).        
MS ESI/APCI Dual (＋) : 637.1[M+H]+.
【０４２３】
参考例１９０        1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート        
2010043019.tif 000181
【０４２４】
参考例１８９で得られた1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({6-フルオロ-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実質的に参考例１６９と同様に反応を実施し、表題化合物(192mg, 0.372mmol, 40%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ  1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.67 (s, 6 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.38 - 2.57 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 4 H), 3.47 - 3.68 (m, 4 H), 3.98 - 4.24 (m, 2 H), 5.15 (br. s., 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 517.4[M+H]+.
【０４２５】
実施例１  1-{3-[(4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-エチル尿素
2010043019.tif 000182
【０４２６】
参考例３９で得られた1-{4-[(4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン（589mg, 1.18mmol）のピリジン（5mL）溶液にイソシアン酸エチル（140μL）を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（549mg, 0.97mol, 82%）を得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.07 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.58 - 1.96 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.46 - 2.77 (m, 8H), 3.02 - 3.15 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.85 - 3.99 (m, 2H), 4.54 - 4.68 (m, 2H), 5.27 (br. s., 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.40 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 569.5[M+H]+.
【０４２７】
実施例２  1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素  マレイン酸塩
2010043019.tif 000183
【０４２８】
参考例３３で得られた (2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン（90mg, 0.20mmol）のピリジン（1ml）溶液にイソシアン酸エチル（30μl）を加え、60℃で7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）で精製後、さらにNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素（16mg, 0.031mmol）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.38 - 2.01 (m, 5H), 2.52 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 2H), 2.76 - 2.85 (m, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.19 (quin, J = 6.8Hz, 2H), 3.56 - 3.89 (m, 4H), 4.77 (br.s., 1H), 5.36 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.1Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 6H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.41 (br.s., 1 H).
得られた1-エチル-3-[3-({4-[1-(フェニルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素（16mg, 31μmol）の酢酸エチル（0.8ml）溶液に0.1Mマレイン酸−酢酸エチル溶液（0.3ml）を加え、析出後、ジエチルエーテル（1.1mL）を加え、析出物をろ取し、表題化合物（14mg, 0.022mol）を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6)  δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.66 (m, 2H), 1.72 - 2.23 (m, 2H), 2.71 - 3.10 (m, 6H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.21 - 3.71 (m, 7H), 4.46 - 4.70 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 5H), 7.82 (d, J=7.8Hz, 1H), 9.26 - 9.41 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋) : 520.3[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual (−) : 518.3[M-H]-.
【０４２９】
実施例３  tert-ブチル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート 
2010043019.tif 000184
【０４３０】
参考例４で得られた4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（1.06g, 2.38mmol）のピリジン（2ml）溶液にイソシアン酸エチル（290μl）を加え、60℃で4.5時間撹拌した。さらにイソシアン酸エチル（140μl）を加え、60℃で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（0.62g, 1.20mmol）を淡橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9 H), 1.76 - 1.81 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.50 - 2.59 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 4H), 3.17 - 3.25 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 4H), 4.10 - 4.29 (m, 2H), 5.35 (br. s., 1H), 7.21 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 516.3[M+H]+.
【０４３１】
実施例４  1-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素  
2010043019.tif 000185
【０４３２】
参考例４４で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン（150mg, 0.34mmmol）から実施例３と同様にして、表題化合物（85mg, 0.17mmol）を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.69 - 1.92 (m, 8H), 2.48 - 2.60 (m, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 2.90 (quin, J=8.0Hz, 1H), 3.02 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.74 (m, 4H), 4.03 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.9Hz, 1H), 5.13 (br.s., 1H), 7.22 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 1 H), 9.43 (br.s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 512.3[M+H]+.
【０４３３】
実施例５  1-(3-{[4-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
2010043019.tif 000186
【０４３４】
参考例８で得られた1-エチル-3-(3-{[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素(60mg、0.14mmol)のクロロホルム (2ml)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(20μl, 0.14mmol)と塩化アセチル(10μl, 0.14mmol)を加え、５分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(25mg, 0.05mmol, 38%)を白色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.00 (m, 3H), 1.35 - 1.49 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.47 - 2.68 (m, 6H), 3.02 - 3.09 (m, 1H), 3.14 - 3.21 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.80Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 9.39 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 458.3[M+H]+.
【０４３５】
実施例６  2,2-ジメチルプロピル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート 
2010043019.tif 000187
【０４３６】
参考例１９で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(94mg, 0.21mmol)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、トリホスゲン(25mg, 0.08mmol)とトリエチルアミン(57μl, 0.41mmol)を０℃で順次加え、５分間撹拌した。この溶液に７０％エチルアミン水溶液を(1.0ml)加え、同温で５分間撹拌した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）で精製し、表題化合物(62mg, 0.12mmol, 57%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H), 0.97 - 1.05 (m, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.75 - 1.84 (m, 2H), 2.40 - 2.59 (m, 3H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.70 - 2.88 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H), 3.53 - 3.70 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 4.14 - 4.29 (m, 2H), 5.25 - 5.31 (m, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.79Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.41 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 530.4[M+H]+.
【０４３７】
実施例７〜２５：実施例６と同様の反応を実施し得た。
【０４３８】
実施例７  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸メチル
実施例８  1-[3-({4-[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例９  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例１０  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸エチル
実施例１１  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル
実施例１２  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸シクロヘキシル
実施例１３  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(プロパン-2-イル)シクロヘキシル
実施例１４  1-[3-({4-[1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例１５  1-[3-({4-[1-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例１６  1-エチル-3-[3-({4-[1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例１７  1-エチル-3-(3-{[4-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例１８  1-エチル-3-[3-({4-[1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例１９  1-[3-({4-[1-(シクロヘキシルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]-3-エチル尿素
実施例２０  1-エチル-3-(3-{[4-(1-プロパノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)尿素
実施例２１  1-(3-{[4-(1-ブタノイルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-3-エチル尿素
実施例２２  1-エチル-3-[3-({4-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]尿素
実施例２３  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例２４  N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例２５  N-tert-ブチル-4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
【０４３９】
【表４−１】
2010043019.tif 000188
【０４４０】
【表４−２】
2010043019.tif 000189
【０４４１】
【表４−３】
2010043019.tif 000190
【０４４２】
【表４−４】
2010043019.tif 000191
【０４４３】
実施例２６  1-(4-{[4-(4-{[2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
2010043019.tif 000192
【０４４４】
参考例３８で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン(55mg, 0.17mmol)のクロロホルム(1.0ml)溶液に、2-(4-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸(45mg, 0.17mmol)、HOBｔ・H2O(39mg, 0.25mmol)、EDC・HCｌ(49mg, 0.25mmol)を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(33mg, 0.06mmol, 34%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3)  δ  1.15 - 1.37 (m, 2H), 1.47 - 1.90 (m, 7H), 2.06 - 2.18 (m, 4H), 2.32 - 2.43 (m, 4H), 2.44 - 2.60 (m, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.19 (m, 2H), 3.73 - 3.98 (m, 4H), 4.52 - 4.65 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.34Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 573.3[M+H]+.
【０４４５】
実施例２７〜３５：実施例２６と同様の反応を実施して得た。
【０４４６】
実施例２７  1-(4-{[4-(4-{[2-(4-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例２８  1-{4-[(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
実施例２９  1-(4-{[4-(4-{[2-(3-メチルフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例３０  1-(4-{[4-(4-{[2-(3-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例３１  1-(4-{[4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
実施例３２  1-{3-[(4-{1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1-ベンゾチオフェン-2-イル}-3-メチルイミダゾリジン-2-オン
実施例３３  シクロペンチル[4-(4-{[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
実施例３４  シクロペンチル(4-{4-[(2-フェニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)メタノン
実施例３５  シクロペンチル[4-(4-{[2-(フェニルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]メタノン
【０４４７】
【表５−１】
2010043019.tif 000193
【０４４８】
【表５−２】
2010043019.tif 000194
【０４４９】
実施例３６  1-{4-[(4-{4-[(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
2010043019.tif 000195
【０４５０】
２−フェニルインドール(97mg, 0.50mmol)のトルエン(2.0ml)溶液にピリジン(40mg, 0.50mmol)、トリホスゲン(57mg, 0.19mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。この溶液に、参考例３８で得られた1-(4-{[4-(ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン(100mg, 0.31mmol)とトリエチルアミン(130μl, 0.93mmol)のクロロホルム(4.0ml)溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を水にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム)で精製し、表題化合物(100mg, 0.19mmol, 60%)を茶色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.40 (m, 2H), 1.54 - 1.88 (m, 7H), 2.08 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.51 (br.s., 3H), 2.62 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.36 (m, 4H), 3.68 - 3.98 (m, 4H), 4.50 - 4.66 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 4H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.65 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.68 (br.s., 1H)/
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 542.4[M+H]+.
【０４５１】
実施例３７  1-(4-{[4-(4-{[2-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-イル)エタノン
2010043019.tif 000196
【０４５２】
２-フェニルインドールの代わりに２−（４−クロロフェニル）−１H-インドールを使用する以外は、実質的に実施例３６と同様の反応を実施して、表題化合物(118mg, 0.21mmol, 66%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.22 - 1.36 (m, 2H), 1.55 - 1.87 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.37 - 2.46 (m, 1H), 2.47 - 2.63 (m, 3H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.94 - 3.35 (m, 4H), 3.68 - 3.97 (m, 4H), 4.51 - 4.65 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 3H), 7.45 - 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, J=7.79Hz, 1H), 8.82 - 8.96 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 576.4[M+H]+.
【０４５３】
実施例３８  1-{4-[(4-{4-[(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル}エタノン
2010043019.tif 000197
【０４５４】
２-フェニルインドールの代わりに参考例６５で得られた1-メチル-2-フェニル-1H-インドールを使用する以外は、実質的に実施例３６と同様の反応を実施して、表題化合物(75mg, 0.14mmol, 44%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.55 - 1.94 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.45 - 2.57 (m, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.95 - 3.15 (m, 4H), 3.40 - 3.66 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.79Hz, 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 556.4[M+H]+.
【０４５５】
実施例３９  [3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルバミン酸エチル
2010043019.tif 000198
【０４５６】
参考例４４で得られた(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル){4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}メタノン(100mg, 0.227mmol)のクロロホルム溶液(2ml)にクロロぎ酸エチル(26μl, 0.27mmol)、トリエチルアミン(38μl, 0.27mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物（40mg, 0.078mmol, 34%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.46 (m, 5H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 8H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.86 - 2.93 (m, 1H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 1H), 4.31 (d, J=7.34Hz, 2H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.79Hz, 1H), 9.20 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 513.3[M+H]+.
【０４５７】
実施例４０〜４２：実施例３９と同様の反応を実施して得た。
【０４５８】
実施例４０  N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]ベンズアミド
実施例４１  N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド
実施例４２  N-[3-({4-[1-(シクロペンチルカルボニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-1-ベンゾチオフェン-2-イル]ブタンアミド
【０４５９】
【表６】
2010043019.tif 000199
【０４６０】
実施例４３  プロパン-2-イル 4-(4-{[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000200
【０４６１】
窒素雰囲気下、参考例２２で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート（130mg, 0.30mmol）、2-クロロピリジン（47μl, 0.50mmol）、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン（4mg, 2.2mol%）、炭酸セシウム（148mg, 0.45mmol）の1,4-ジオキサン溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（6mg, 2mol%）を加え、100℃に加熱し19時間撹拌した。セライトを通し濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）及びプレパラティブTLC（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（23mg, 0.045mmol, 15%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.37 - 1.46 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.48 - 2.55 (m, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 4H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.10 - 4.26 (m, 2H), 4.86 - 4.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.1, 5.3Hz, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H) 7.73 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 9.86 (s, 1H). 
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 508.3[M+H]+.
【０４６２】
実施例４４  プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000201
【０４６３】
参考例１４１で得られたプロパン-2-イル 4-(4-{[2-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-3-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（208mg, 0.46mmol）のクロロホルム（9ml）に氷冷下、トリホスゲン（54mg, 0.18mmol）及びトリエチルアミン（126μl, 0.91mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に70%エチルアミン水溶液（108μl, 1.36mmol）を加え、同温で10分間撹拌した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物（77mg, 0.15mmol, 32%）を無色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.17 - 1.32 (m, 9H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.32 - 3.38 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 4H), 4.12 - 4.32 (m, 2H), 4.81 - 4.85 (m, 1H), 4.87 - 4.95 (m, 1H), 7.08 - 7.11 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.51 - 8.53 (m, 1H), 10.07 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 529.4[M+H]+.
【０４６４】
実施例４５  4-{5-[(エチルカルバモイル)アミノ]-4-[(4-{1-[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]チオフェン-2-イル}安息香酸
2010043019.tif 000202
【０４６５】
参考例１３８で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(5-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(336mg, 0.508mmol)のメタノール溶液(10ml)に20%パラジウム−活性炭素(67mg)を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン)で精製し、表題化合物(111mg, 0.194mmol, 38%)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.17 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.24 - 1.34 (m, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 2.41 - 2.56 (m, 6H), 2.67 - 2.82 (m, 2H), 3.13 (dd, J=7.34, 5.50Hz, 2H), 3.58 (br.s., 4H), 3.91 - 4.05 (m, 2H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.71Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.71Hz, 2H), 9.59 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 572.3[M+H]+.
【０４６６】
実施例４６  プロパン-2-イル 4-[4-({3-[(エチルカルバモイル)アミノ]キノリン-4-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート  
2010043019.tif 000203
【０４６７】
酢酸パラジウム(II)(1mg, 0.004mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(5mg, 0.008mmol)の1,4-ジオキサン溶液(2ml)に参考例１４２で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(3-ブロモキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(65mg, 0.133mmol)、1-エチル尿素(23mg, 0.266mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(18mg, 0.186mmol)、水（0.003ml）を加え、窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物（15mg, 0.030mmol, 23%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 3H), 2.58 - 2.78 (m, 4H), 3.09 - 3.22 (m, 4H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 4.00 - 4.26 (m, 3H), 4.86 - 4.94 (m, 1H), 5.38 (br.s., 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.71Hz, 1H), 9.43 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 497.3[M+H]+.
【０４６８】
実施例４７  プロパン-2-イル 4-[4-({3-[(エチルカルバモイル)アミノ]イソキノリン-4-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000204
【０４６９】
参考例１４３で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(3-アミノイソキノリン-4-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg, 0.353mmol)のピリジン溶液(3ml)にイソシアン酸エチル(0.168ml, 2.12mmol)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物（74mg, 0.149mmol, 42%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.28 (t, J=7.34Hz, 3H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 3H), 2.66 - 2.81 (m, 4H), 3.13 - 3.25 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 4.02 - 4.29 (m, 3H), 4.85 - 4.94 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.57Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.25Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.21 - 9.28 (m, 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 497.3[M+H]+.
【０４７０】
実施例４９  プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(メトキシカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000205
【０４７１】
プロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg, 0.372mmol)のクロロホルム溶液(2ml)にトリホスゲン(44mg, 0.149mmol)、トリエチルアミン(0.103ml, 0.744mmol)を加え、そこへメトキシアミン 塩酸塩(62mg, 0.744mmol)、トリエチルアミン(0.103ml, 0.744mmol)のクロロホルム溶液(1ml)を加え、0℃で5分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物（26mg, 0.052mmol, 14%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J=5.96Hz, 6H), 1.37 - 1.48 (m, 2H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.40 - 2.58 (m, 3H), 2.63 - 2.82 (m, 4H), 3.51 - 3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.11 - 4.31 (m, 2H), 4.88 - 4.95 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1H), 10.16 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 504.3[M+H]+.
【０４７２】
実施例５０  プロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000206
【０４７３】
参考例１３１で得られたプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(73mg, 0.16mmol)のピリジン(2.0ml)溶液にイソシアン酸エチル(130μl, 1.6mmol)を加え、６５℃で４時間撹拌した。ピリジンを減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。濃縮後、残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）で精製し、表題化合物(21mg, 0.04mmol, 25%)を、淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J=7.11Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.42Hz, 6H), 1.35 - 1.46 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.40 - 2.52 (m, 3H), 2.53 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 3.26 - 3.34 (m, 2H,) 3.42 - 3.51 (m, 2H), 3.53 - 3.78 (m, 2H), 4.19 (br.s., 2H), 4.90 (quin, J=6.19Hz, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 8.93 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 520.3[M+H]+.
【０４７４】
実施例５１〜７９：参考例５０と同様の反応を実施し得た。
【０４７５】
実施例５１  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５２  4-[4-({6-ブロモ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５３  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５４  4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５５  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５６  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５７  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸プロパン-2-イル
実施例５８  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例５９  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６０  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６１  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６２  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６３  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６４  4-[4-({6-メチル-2-[(プロパン-2-イルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６５  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６６  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６７  4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６８  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例６９  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７０  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７１  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７２  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]チエノ[3,2-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７３  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチルチエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７４  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７５  4-[4-({6-クロロ-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７６  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７７  4-[4-({6-エチル-2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７８  4-{4-[(2-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル]アミノ}チエノ[2,3-c]ピリジン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
実施例７９  4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル
【０４７６】
【表７−１】
2010043019.tif 000207
【０４７７】
【表７−２】
2010043019.tif 000208
【０４７８】
【表７−３】
2010043019.tif 000209
【０４７９】
【表７−４】
2010043019.tif 000210
【０４８０】
【表７−５】
2010043019.tif 000211
【０４８１】
実施例８０  1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
2010043019.tif 000212
【０４８２】
1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-{4-[(2-アミノ-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(3.46g, 6.75mmol)のピリジン(34ml)溶液に、イソシアン酸エチル(2.67ml, 33.8mmol)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)にあけ、酢酸エチル(80ml)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で5回、飽和食塩水(20ml)で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／クロロホルム）で精製して、表題化合物(3.62g, 6.20mmol, 92%)を、無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J=6.88Hz, 3H), 1.36 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 2.48 - 2.57 (m, 2H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.68 - 2.86 (m, 2H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 3.51 - 3.72 (m, 4H), 3.99 - 4.22 (m, 2H), 5.29 (t, J=5.27Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.36 (br.s., 1H).
MS ESI/APCI Dual (＋)  : 584.1[M+H]+.
【０４８３】
実施例８１  1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル 4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート  塩酸塩
2010043019.tif 000213
【０４８４】
4-[4-({2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-6-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(3.62g, 6.20mmol)の酢酸エチル(100ml)溶液に、４M塩酸／酢酸エチル(1.55ml)とエーテル(100ml)を加え室温で一昼夜撹拌した。析出した固体をろ取後乾燥して、表題化合物(3.16g, 5.10mmol)を無色粉末として得た。
イオンクロマト分析  Cl=5.76%, S=5.10%.
【０４８５】
試験例
以下の方法により、本発明化合物又はその塩のＡＣＣ阻害作用を測定した。
【０４８６】
（１）ヒトＡＣＣ酵素の調製
ヒトＡＣＣはヒト肝サイトゾル（ケー・エー・シー社）より精製を行った。凍結保存されたヒト肝サイトゾル９.５ｍＬを氷上で融解後、硫酸アンモニウム１.６７ｇを加え、４℃で一晩攪拌した。硫酸アンモニウム溶液を１８，０００×ｇで１５分間遠心し、得られた沈殿物を緩衝液Ａ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ７．５）、  ２５０ｍＭ  ショ糖、  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ５％グリセロール）５ｍＬに溶解した。得られた溶解液をＰＤ−１０カラム（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社）を用いて脱塩し、あらかじめ緩衝液Ａ  ６０ｍＬで平衡化しておいたＲｅｓｏｕｒｃｅ  Ｑカラム（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社）に流速２ｍＬ／ｍｉｎ．で通した。緩衝液Ａ  １０ｍＬで洗浄した後、緩衝液Ａに対し緩衝液Ｂ（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  （ｐＨ７．５）、  ５００ｍＭ  塩化ナトリウム、  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ、  ２ｍＭ  ＤＴＴ、  ５％グリセロール）を２０％、５０％、１００％の濃度で溶出し、５０％濃度の溶出液からヒトＡＣＣ酵素を得た。得られたヒトＡＣＣ酵素は−８０℃で凍結保存した。
【０４８７】
（２）ＡＣＣ阻害活性の測定
試験化合物(試験化合物は、フリー体又はフリー体を実施例２、８１の方法に従って塩としたものを用いた。)を１０％ジメチルスルホキシドで５００μｇ/ｍＬになるように溶解した。５００μｇ/ｍＬを初濃度とした希釈系列を公比３で１０濃度作製し、各溶液を３８４  ウェル  ａｓｓａｙ  ｐｌａｔｅ（マトリックス社）の各ウェルに３μＬずつ添加した。ついで、上記（１）で得られたＡＣＣを酵素反応緩衝液（９０．９ｍＭ  トリス−酢酸  （ｐＨ７．５）、  １．９８μＭ  β−メルカプトエタノール、  ７．５ｍＭ  酢酸マグネシウム、  １２ｍＭ  硫酸マグネシウム、  １５ｍＭ  クエン酸ナトリウム、  １．５ｍｇ／ｍＬ  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ  ＢＳＡ）を３０μｇ／ｍＬの濃度に希釈後、２０μＬを各ウェルに添加し、３７℃で３０分間反応させた。ついで、各ウェルに基質溶液（９．０９ｍＭ  ＡＴＰ、  ７８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、  ３５．１μＭ  ［１４Ｃ］−アセチル−ＣｏＡ  （１１０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、  ７０．２μＭ  アセチル−ＣｏＡ）を７μＬずつ添加し、３７℃で６０分間反応させた。その後直ちに、各ウェルにカルニチン反応溶液  （２５ｍＭ  カルニチン、  ０．４７ｍＵ／ｍＬ  カルニチンアセチルトランスフェラーゼ（シグマ社））を２０μＬずつ添加し、３７℃で４５分間反応させ、残存している基質（［１４Ｃ］−アセチル−ＣｏＡ及びアセチル−ＣｏＡ）を十分にアセチルカルニチンに変換した。こうして得られた反応液４０μＬを９６ウェルマルチスクリーンＤＶ（ミリポア社）に移し、９０μＬの５０％／ｖｏｌ陽イオン交換樹脂（日本バイオラッドラボラトリーズ社）と混合し室温で３０分間反応させ、アセチルカルニチンを陽イオン交換樹脂に十分に吸着させた。その後、反応液をマルチスクリーンバキュームマニホールド（ミリポア社）で吸引し、陽イオン交換樹脂に吸着しない［１４Ｃ］−マロニル−ＣｏＡ及びマロニル−ＣｏＡをアイソプレート（コーニング社）に移し変え、１２０μＬのシンチレータを加えよく混合した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸ（パーキンエルマー社）で放射活性を測定した（試験化合物添加群）。また、試験化合物を添加せずジメチルスルホキシドのみを蒸留水で希釈した溶液を各ウェルに３μＬずつ添加し、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。さらに試験化合物を添加せず１ｍｇ／ｍＬのアビジンを各ウェルに３μＬずつ添加し上記と同様の反応を行った（コントロール群）。各化合物のＡＣＣ阻害活性を以下の式より算出し、５０％阻害が得られる濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
阻害率（％）＝｛１−（試験化合物添加群の放射活性−コントロール群の放射活性）÷
（試験物質非添加群の放射活性−コントロール群の放射活性）｝ｘ１００
本発明化合物の一部にはＩＣ５０値が１μＭ以下の阻害活性を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０４８８】
本発明の化合物は、肥満症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、心不全、糖尿病性心筋症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症等の治療及び予防に有効である。