(57)【要約】      （修正有）【課題】緑内障に関連する眼内圧を低下させるのに特に有用な、プロスタグランジン活性物質を含む、改良された眼用組成物の提供。【解決手段】選択された非イオン性界面活性剤、保存料、及び非イオン性張度調整剤と共に、プロスタグランジン活性物質（例えば、Ｆ系プロスタグランジンの代謝物である、イソプロピルウノプロストン）を含む組成物であって、好ましい実施態様において本組成物は、（１）プロスタグランジン活性物質、（２）第１の非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、（３）第２の非イオン性界面活性剤［例えば、ブリジ（BRIJ）界面活性剤］及び（４）非イオン性張度増強剤、（５）キレート化剤（例えば、エデト酸ナトリウム）を含む。開示された組成物を利用することにより、ＩＯＰ低下効力の改善、保存効力の改善及び添加物濃度の低下が達成される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、プロスタグランジン活性物質；
（ｂ）眼用保存料；
（ｃ）非イオン性張度調整剤（ここで、該非イオン性張度調整剤は、
（ｉ）組成物の張度を調整し、かつ
（ii）保存有効性を増大させるのに充分な濃度で存在する）；及び
（ｄ）眼用に許容し得る担体、
を含む、組成物。
【請求項２】
更にキレート化剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
０．１〜１０重量パーセントの非イオン性張度調整剤及び０．０１〜０．１０重量パーセントのキレート化剤を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
該活性物質が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
０．００１〜０．３０重量パーセントの活性物質を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
０．０６〜０．２４重量パーセントの活性物質を含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
０．１０〜０．２０重量パーセントの活性物質を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
更に非イオン性界面活性剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．１〜５．０重量パーセントの非イオン性界面活性剤を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であり、かつ約０．３〜２．０重量パーセントの濃度で存在する、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
硫酸ポリミキシンＢ；第四級アンモニウム化合物；ポリ（第四級アンモニウム）化合物；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；ある種のフェノール及び置換アルコール；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゾオキソニウム；塩化セチルピリジニウム；塩化ベンゼトニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム；クロルヘキシジン；ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）；１−オクタンスルホン酸（一ナトリウム塩）；９−オクタデセン酸（スルホン化）；シプロフロキサシン；ドデシルジフェニルオキシド−ジスルホン酸；ドデシルベンゼンスルホン酸のアンモニウム、カリウム、又はナトリウム塩；脂肪酸又はトール油のナトリウム塩；ナフタレンスルホン酸；スルホン化オレイン酸のナトリウム塩；チメロサールのような有機水銀；チメルホネートナトリウム；２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン；３−メチル−４−クロロフェノール；８−ヒドロキシキノリン；ベンジルアルコール；ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類；ビスフェノール類；クロロブタノール；クロロキシレノール；ジクロロフェン［２，２’−メチレン−ビス（４−クロロフェノール）］；パラ−ブロモフェノール及びパラ−クロロフェノールのオルト−アルキル誘導体；オキシキノリン；オルト−クロロフェノール及びオルト−ブロモフェノールのパラ−アルキル誘導体；ラウリン酸ペンタクロロフェニル；２−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２−シクロペンチル−４−クロロフェノール、４−ｔ−アミルフェノール、４−ｔ−ブチルフェノール、ならびに４−及び６−クロロ−２−ペンチルフェノールのようなフェノール系誘導体；フェノキシ脂肪酸ポリエステル；フェノキシエタノール；フェニルエチルアルコール；これらの誘導体及び混合物よりなる群から選択される、約０．００１〜約０．０５重量パーセントの眼用保存料を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
更に、過酸化物、過酸化物生成種及びこれらの混合物よりなる群から選択される、弱い保存料を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
更に、ＥＤＴＡ、ホウ酸塩及びリン酸塩よりなる群から選択される、眼用に許容し得る緩衝化剤を含む（ここで、該緩衝化剤は、貯蔵１年までの期間にわたり５．５〜８．５のpHに組成物を維持するのに充分な量で存在する）、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ソルビトール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．１〜１０重量パーセントの眼用に許容し得る非イオン性張度調整剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ）眼圧降下剤として有効な約０．００１〜０．３０重量パーセントの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．１〜５．０重量パーセントの非イオン性界面活性剤；
（ｃ）約０．００５〜約０．２重量パーセントの眼用保存料；及び
（ｄ）眼用に許容し得る担体、
を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１７】
（ａ）眼圧降下剤として有効な約０．０６〜約０．２４重量パーセントの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステル；
（ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．１〜
約５．０重量パーセントの非イオン性界面活性剤；
（ｃ）約０．０１〜約０．０１５重量パーセントの塩化ベンザルコニウム；
（ｄ）約０．０１〜約０．１０重量パーセントのＥＤＴＡ又はその塩；
（ｅ）マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ソルビトール及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約３〜５重量パーセントの眼用に許容し得る非イオン性張度調整剤；
（ｆ）眼用に許容し得る担体、
を含む（ここで、該組成物は、約４．５〜約８．０のpHを有する）、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
（１）プロスタグランジン活性物質；
（２）第１の非イオン性界面活性剤；及び
（３）第２の非イオン性界面活性剤；及び
（４）眼用に許容し得る担体、
を含む組成物であって、総界面活性剤濃度が、個々の非イオン性界面活性剤がプロスタグランジン活性物質を可溶化するのに必要な界面活性剤濃度よりも低い組成物。
【請求項１９】
該非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
該第１の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、かつ該第２の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンアルキルエーテルである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
該第１の非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート化合物であり、かつ該第２の非イオン性界面活性剤が、ブリジ化合物である、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
組成物中の総非イオン性界面活性剤濃度が、約０．３〜２．０重量パーセントである、請求項２１記載の組成物。
【請求項２３】
（１）プロスタグランジン活性物質；
（２）強力な保存料；
（３）プロスタグランジン活性物質の溶解度を増大させるが、強力な保存料の保存有効性を低下させる、非イオン性界面活性剤；
（４）強力な保存料の有効性を増大させる、保存増強剤；及び
（５）眼用に許容し得る担体、
を含む組成物。
【請求項２４】
該保存増強剤が、マンニトール、エチレンジアミン四酢酸、その塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
該保存増強剤が、マンニトールである、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
該保存増強剤が、エチレンジアミン四酢酸である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
該保存増強剤が、エチレンジアミン四酢酸とマンニトールとの混合物である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２８】
高眼圧の低下方法であって、涙液又は眼組織に、
（ａ）プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、プロスタグランジン活性物質；
（ｂ）眼用保存料；及び
（ｃ）非イオン性張度調整剤（ここで、該非イオン性張度調整剤は、
（ｉ）組成物の張度を調整し、かつ
（ii）保存有効性を増大させるのに充分な濃度で存在する）；及び
（ｄ）眼用に許容し得る担体、
を含む眼用組成物（ここで、該組成物は、眼内圧の低下を必要とする患者に投与するとき、眼内圧を低下させるのに有効である）を投与する方法。
【請求項２９】
高眼圧の低下方法であって、涙液又は眼組織に、
（１）プロスタグランジン活性物質；
（２）第１の非イオン性界面活性剤；及び
（３）第２の非イオン性界面活性剤；及び
（４）眼用に許容し得る担体、
を含む眼用組成物（ここで、総界面活性剤濃度は、個々の非イオン性界面活性剤がプロスタグランジン活性物質を可溶化するのに必要な界面活性剤濃度よりも低い）を投与する方法。
【請求項３０】
高眼圧の低下方法であって、涙液又は眼組織に、
（１）プロスタグランジン活性物質；
（２）強力な保存料；
（３）プロスタグランジン活性物質の溶解度を増大させるが、強力な保存料の保存有効性を低下させる、非イオン性界面活性剤；
（４）強力な保存料の有効性を増大させる、保存増強剤；及び
（５）眼用に許容し得る担体、
を含む眼用組成物を投与する方法。
【請求項３１】
（ａ）プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．０６〜約０．２４重量パーセントのプロスタグランジン活性物質；
（ｂ）眼用保存料；
（ｃ）非イオン性張度調整剤；
（ｄ）非イオン性界面活性剤；及び
（ｅ）眼用に許容し得る担体、
を含む、眼用組成物。
【請求項３２】
高眼圧の治療のための、前記請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３３】
高眼圧の治療における眼用組成物の調製における、前記請求項のいずれか１項記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは眼に関する技術に関する。更に具体的には、本発明は、上昇した眼内圧、例えば、緑内障に関連する上昇した眼内圧を低下させるための、眼又は眼組織の処置に関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
医薬としてのプロスタグランジンの用途は、当該分野において知られている。例えば、米国特許第5,106,869号及び5,221,763号は、多くのＰＧＦでは惹起される血圧の実質的な一過性の低下なしに、血圧を上昇させるための１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧＦ（Ｆ系プロスタグランジン）の使用を開示している。
【０００３】
また、ある種の眼症状を治療するためのプロスタグランジン活性物質の使用が当該分野において知られている。本明細書において使用される「プロスタグランジン活性物質」という用語は、プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、プロスタグランジンのプロドラッグ及びこれらの混合物を意味する。例えば、米国特許第5,001,153号；5,151,444号；5,166,178号及び5,212,200号は、通常プロスタグランジンが引き起こす一時的眼圧低下応答を引き起こすことなしに眼圧を低下させるための、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン代謝物の使用を開示している。これらの特許は、希釈剤としての水、等張化剤としてのＢＡＫ又はＮａＣｌ、ホウ酸又はリン酸緩衝化剤、安定化剤としてのＥＤＴＡ、及びポリソルベート界面活性剤を含んでもよい、洗眼薬（すなわち、洗眼水（eyewash））を考察している。
【０００４】
更には、１９９３年５月４日に発行したRyuji Uenoの米国特許第5,208,256号は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジン、又はその塩もしくはエステルと、ポリオキシエチレン−ソルビタン不飽和高級脂肪酸モノエステルとの組合せを眼内投与することによる、眼低血圧の治療方法を教示している。脂肪酸の好ましい例は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸及びリノール酸を含む。モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンは、ポリソルベート８０としても知られており、特に、ソルレート（SORLATE）、クリレット（CRILLET）、トゥイーン８０、モニタン（MONITAN）及びオロソーブ（OLOTHORB）の名称で販売されている。
【０００５】
眼用界面活性剤に関しては、クレモフォール（CREMOPHOR）が点眼薬中の界面活性剤として使用されてきた（１９９４年１２月１６日に出願された日本特許07316060を参照のこと）。クレモフォールは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とも呼ばれる、エトキシ化された水素化ヒマシ油である。しかし、眼用送達システム中のプロスタグランジンと一緒のクレモフォールの使用は、開示又は示唆されていない。
【０００６】
プロスタグランジン活性物質、特に１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン代謝物は、眼内圧を低下させるのに有利であるが、これらの医薬の効力を改善する必要がある。加えて、良好な効力及び良好な眼耐性を維持しながら、界面活性剤を含む眼用プロスタグランジン組成物の保存有効性を改善する必要がある。更には、眼用プロスタグランジン組成物の貯蔵寿命の改善が望ましい。また、製造上の困難が低減することは常に望ましい。更には、複雑さを最小限にして製造することができ、かつ効力、保存有効性、眼耐性、及び貯蔵寿命の長さのバランスを示す、プロスタグランジン含有眼用組成物に対する需要が存在する。
【０００７】
発明の要約
本発明の目的は、プロスタグランジン含有眼用組成物の効力を改善することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、プロスタグランジン含有眼用組成物の保存有効性を改善することである。
【０００９】
本発明の更に別の目的は、プロスタグランジン含有眼用組成物の貯蔵寿命を改善することである。
【００１０】
本発明の更に別の目的は、プロスタグランジン含有眼用組成物の製造の複雑さを低減することである。
【００１１】
本発明の更なる目的は、効力、保存有効性、眼耐性、及び貯蔵寿命の望ましいバランスを有するプロスタグランジン含有眼用組成物を製造することである。
【００１２】
本発明のこれら及び他の目的及び利点は、本プロスタグランジン含有眼用組成物、使用法及び製造法の種々の実施態様により達成される。本発明の１つの実施態様は、プロスタグランジン、非イオン性界面活性剤（例えば、クレモフォール）及び保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含む眼用組成物である。別の実施態様は、プロスタグランジン、界面活性剤、非イオン性張度調整剤（例えば、マンニトール）及び保存料を含む眼用組成物である。更に別の実施態様は、プロスタグランジン、界面活性剤、強力な保存料（例えば、ＢＡＫ）及び保存増強剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含む眼用組成物である。本発明の更に別の実施態様は、製品の貯蔵寿命を改善し、かつ製造の複雑さを低減させるために緩衝化剤を加えることに関する。
【００１３】
好ましい実施態様の説明
本発明の種々の実施態様は、特に眼内圧を低下させるのに有用なプロスタグランジン組成物における多くの改善点を提示する。本組成物は、緑内障に関連する上昇した眼内圧を処置するのに特に有用である。したがって、本組成物のすべての成分は、使用の濃度及びこれらが適用される条件下で、好ましくは眼に許容性である。本明細書において使用される「眼用に許容し得る」成分とは、指定の濃度で、かつ指定使用時間にわたって、認め得る眼への損傷又は眼への不快を全く引き起こさない成分を意味する。
【００１４】
Ｉ．発明の典型的な実施態様
本発明は、数種の実施態様を包含するが、そのいくつかを、読者の理解を高めるために以下に略述する。本発明の実施態様の１つの群は、眼内圧、特に緑内障に関連する眼内圧を低下させるのに有用な眼用組成物である。本眼用組成物は、上昇した眼内圧を治療するのに有効な、プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの塩、これらの誘導体又はこれらの組合せよりなる群から選択される、ある量のプロスタグランジン活性物質を含む。別の群の実施態様は、眼内圧を低下させる方法、及び上述の眼用組成物の局所適用により緑内障を処置する方法である。しかし当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本実施態様の要素のいくつかを変更することができよう。
【００１５】
本発明の１つの実施態様は、強力な保存料の濃度を低下させ、これに対応して、眼への刺激が少なくなった組成物である。予期せぬことに、ある種の非イオン性張度調整剤を使用すると、プロスタグランジン活性物質を含有する組成物中の強力な保存料の保存有効性が増強されることが見い出された。これによって、組成物中の強力な保存料の濃度を低下させることができる。加えて、保存効力を更に高め、かつ強力な保存料の必要濃度を低下させるために、キレート化剤を加えることができる。すなわち、本発明の１つの実施態様は、（１）プロスタグランジン活性物質（例えば、イソプロピルウノプロストン（isopropyl unoprostone））、（２）強力な保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）、及び（３）強力な保存料を単独で含む組成物に比較して保存効力を増大させるのに有効な、非イオン性張度増強剤（例えば、マンニトールのような単糖）を含む、組成物である。
【００１６】
詳細には、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の完全な根絶が望ましい。塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は、ほぼすべてのシュードモナス（Pseudomonas）を死滅させるが、ＢＡＫに抵抗性のいくらかが残り得る。時間の経過と共に、ＢＡＫ抵抗性シュードモナス（Pseudomonas）は、許容しがたい濃度まで増殖する。すなわち、ＢＡＫ抵抗性シュードモナス（Pseudomonas）を排除するために、保存効力増強剤を含めることが好ましい。
【００１７】
保存効力増強剤又は第２の保存料は、ＢＡＫとは異なる機作により作用する耐性の高い成分であることが好ましい。強力な保存料（例えば、ＢＡＫ）は、汚染微生物数（bioburden）の大部分を処理する。第２の耐性の高い保存料又は増強剤の使用により、混入微生物の完全な死滅が保証され、その上、異常に高い濃度のＢＡＫの使用に比較すると眼への刺激が小さくなる。これは、作用の機作が、強力な保存料とは異なる、耐性の高い添加剤を選択することにより達成される。
【００１８】
好ましい種類の保存効力増強剤は、カルシウムキレート化剤のようなキレート化剤である。好ましいカルシウムキレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。ＥＤＴＡは、眼適合性又はプロスタグランジン効力を実質的に変えることなく、ＢＡＫ抵抗性シュードモナス（Pseudomonas）の根絶を助けることが証明された。加えて、ＥＤＴＡは、同時に緩衝化剤として作用する利点をも提供する。
【００１９】
すなわち、好ましい実施態様において本組成物は、（１）プロスタグランジン活性物質、（２）強力な保存料、及び（３）非イオン性張度増強剤、（４）キレート化剤（例えば、エデト酸ナトリウム）を含む。これらの組成物は、強力な保存料だけを含有する組成物に比較して保存有効性が改善されているという点で、特に有利である。これにより強力な保存料の必要濃度を低下させることができ、このため眼への刺激が少なくなる。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、総界面活性剤濃度が有利に低下した、プロスタグランジン活性物質を含有する組成物である。添加剤に関連する眼への刺激の可能性を最小にするために、眼用処方への添加剤の濃度を最小にすることは、一般に望ましい。しかしプロスタグランジン活性物質を可溶化するために、典型的には界面活性剤が必要である。単一の界面活性剤とは対照的に、２つ以上の非イオン性界面活性剤を組合せると、プロスタグランジン活性物質の所定レベルの溶解度を達成するのに必要な界面活性剤の総濃度を低下させることができることが、予想外に発見された。すなわち、本発明のこの実施態様は、（１）プロスタグランジン活性物質、（２）第１の非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、（３）第２の非イオン性界面活性剤［例えば、ブリジ（BRIJ）界面活性剤］及び（４）眼用に許容し得る担体を含む組成物に関する。本発明のこの実施態様は、眼への刺激の減少及び必要原料（界面活性剤）の減少という利点を提供する。
【００２１】
本発明の更に別の実施態様は、プロスタグランジン活性物質の可溶性の達成における障害に関する。活性物質を可溶化するために、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート８０が処方に加えられる。すなわち、本明細書に記載される好ましい範囲までプロスタグランジン濃度を上昇させるには、溶液中のプロスタグランジンを維持するために界面活性剤濃度の相当する上昇を必要とする。しかしポリソルベート８０界面活性剤は、通常使用される眼用保存料の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を非活性化する。すなわち、界面活性剤の増大は、保存有効性を減少させる。要するに、活性物質濃度を上昇させることによって達成される治療効力の増大により、ポリソルベート８０濃度の上昇が必要になり、そのため保存有効性が減少する。したがって、引用される処方の保存有効性と効力の両方とも改善することは、達成するのが困難である。
【００２２】
しかし予期せぬことに、非イオン性張度調整剤の使用が、界面活性剤の存在下での保存料の作用をかなり改善することが見い出された。すなわち、上述の保存料の非活性化の問題を最小にするために、好ましい組成物は、（１）プロスタグランジン活性物質、（２）強力な保存料（例えば、ＢＡＫ）、（３）プロスタグランジン活性物質の溶解度を増大させるが、強力な保存料の保存有効性を減少させる非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、及び（４）強力な保存料の有効性を増大させる保存増強剤（例えば、マンニトール又はＥＤＴＡ）、及び（５）眼用に許容し得る担体を含む。すなわち、効力と保存有効性は、本処方では、溶液の形態を維持しながら、活性物質、界面活性剤、非イオン性張度調整剤、及び保存料の濃度を最適化することにより、同時に改善し得る。
【００２３】
対照的に、いくつかの先行技術のプロスタグランジン処方では、塩化ナトリウムのような塩を使用して、眼用に許容し得るレベル（例えば、約０．８〜約１．０mg/ml ＮａＣｌ当量）に張度を調整していた。しかしイオン性張度調整剤は、プロスタグランジン関連活性物質の溶解度を低下させる。すなわち、本発明における非イオン性張度調整剤（例えば、マンニトール）の使用の別の利点は、活性物質の塩の溶解度の増大である。
【００２４】
本発明の更に別の実施態様は、製造効率の改善、貯蔵寿命の改善及び患者の快適さの改善を提供する、緩衝化プロスタグランジン組成物である。直接眼に点眼することが意図される点眼薬では、患者の快適さのためには、ほぼ中性pHが好ましいことが知られている。加えて、製造中のpHの調整は、消費者向けのディスペンサー容器内の溶液の容量が小さいために困難である。更に、経時的な活性プロスタグランジンの分解が処方物の酸性度を上昇させ、そして酸性度の上昇がプロスタグランジン分解の速度の上昇を引き起こす。すなわち、本実施態様は、製造から約１年の貯蔵寿命（好ましくは２年の貯蔵寿命）までの期間にわたり、約４．５〜約８．０（好ましくは約５〜７．５、更に好ましくは約６〜７．５）のpHを維持するのに充分に緩衝化されたプロスタグランジン組成物である。好ましい眼用に許容し得る緩衝化剤は、ＥＤＴＡ、ホウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩及びリン酸塩を含む。
【００２５】
本明細書に開示される本発明のいくつかの好ましい実施態様により、好ましい組成物は、
（ａ）約０．０６〜約０．２４重量パーセントのイソプロピルウノプロストン；
（ｂ）クレモフォールＲＨ、ブリジ９７、ブリジ９８、クレモフォールＥＬ、ポリソルベート８０及びこれらの混合物よりなる群から選択される、約０．３〜約２重量パーセントの２つの非イオン性界面活性剤；
（ｃ）約０．０１〜約０．２０重量パーセントの塩化ベンザルコニウム；
（ｄ）約０．０１〜約０．１重量パーセントのＥＤＴＡ；
（ｅ）約０．１０〜約１０．０重量パーセントのマンニトール；
（ｆ）約０．０１〜約０．０５モルの眼用に許容し得る緩衝化剤；
（ｇ）眼用に許容し得る担体；
を含み、そしてpHが約４．５〜約８．０に調整されている。
【００２６】
II．組成物の成分
Ａ．活性物質
本発明により有用な活性物質は、プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、プロスタグランジンのプロドラッグ及びこれらの混合物よりなる群から選択することができ、本明細書では「プロスタグランジン活性物質」又は単に「活性物質」と呼ばれる。すなわち、活性物質は、活性物質の具体的な形態（すなわち、遊離酸であるか又は塩の形態であるか）に限定されない。むしろプロスタグランジン活性物質は、眼内圧の低下を必要とする患者の眼の周辺に適用されると、眼内圧（ＩＯＰ）の低下を引き起こすという点で活性である。
【００２７】
本明細書において使用されるプロスタグランジンは、プロスタン酸骨格を含み、かつ種々の生理学的活性を示す、一群の脂肪酸を意味する。プロスタグランジンは、ヒト及び動物の組織及び器官に見い出され、そして合成により製造することができる。好ましいプロスタグランジンは、治療的眼用の適用において有用なもの、特に眼内圧を低下させるものである。
【００２８】
眼内圧を低下させるのに有用であることが見い出された一群のプロスタグランジンは、米国特許第4,599,353号；5,296,504号；5,422,368号；及び5,578,618号に開示されている。これらの特許は、眼内圧を低下させるのに有用なプロスタグランジン活性物質の教示及び例として、参照することにより本明細書の一部とする。
【００２９】
特に好ましい群の活性物質は、ある種のプロスタグランジン代謝物である。眼用の適用において有用な好ましいプロスタグランジン代謝物は、更に完全には米国特許第5,106,869号；5,221,763号；5,208,256号；5,001,153号；5,151,444号；5,166,178号及び5,212,200号に記載されているが、これらのそれぞれは、参照することにより本明細書の一部とする。
【００３０】
本発明のプロスタグランジンは、プロスタグランジン塩、又はエステル化されたカルボキシル基を含むプロスタグランジンであってもよい。適切なプロスタグランジン塩は、眼用に許容し得る塩であって、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リシン及びテトラアルキルアンモニアの塩など、ならびにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切なプロスタグランジンエステルは、眼用に許容し得るエステルであって、不飽和結合を含有してもよい、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、直鎖又は分岐鎖アルキルエステルを含むが、これらに限定されない。適切なエステルは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基のような脂環式基を有するエステル；ベンジル又はフェニル基のような芳香族基（ここで、芳香族基は、１つ以上の置換基を含有してもよい）を含有するエステル；ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ポリヒドロキシイソプロピル、メトキシエチル、エトキシエチル又はメトキシイソプロピル基のような、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルエステル；アルキルシリルエステル（例えば、トリメチルシリル又はトリエチルシリルエステル）；及びテトラヒドロピラニルエステルを含む。
【００３１】
好ましい群のプロスタグランジンは、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧを含むが、これは、本明細書において使用されるとき、１３，１４−位の炭素原子が飽和しており、かつ１５位の炭素原子がカルボニル基を形成するプロスタグランジンを意味する。これらは、ヒト及び動物の代謝物中に見い出される。好ましい１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧの例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ３Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＪ１Ｓ；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＪ２Ｓ；及び１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＪ３Ｓを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
更に好ましいのは、米国特許第5,208,256号（参照することにより本明細書の一部とする）に開示されている、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンである。特に好ましいプロスタグランジンは、イソプロピルウノプロストン又は１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプロピルエステルである。イソプロピルウノプロストンの構造は、以下に与えられ、そして調製方法は、米国特許第5,212,200号（参照することにより本明細書の一部とする）に略述されている。
【００３３】
【化１】
2010043110.tif 000002
【００３４】
好ましいプロスタグランジン濃度は、特に緑内障に罹患した患者において、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇した眼のＩＯＰを実質的に低下させる量である。明らかに必要濃度は、他の成分の存在下でのプロスタグランジンの効力、適用される医薬の容量、ならびに適用の頻度及び期間を含む、多くの要因に依存する。
【００３５】
約０．００１〜約０．３０重量パーセントの範囲の活性物質の濃度が、この範囲より高いか又は低い濃度よりも、眼内圧を低下させるのに有効であることが確認されている。特に、約０．０６〜約０．２４重量パーセントの活性物質の濃度が好ましく、そして約０．１０〜約０．２０の濃度が更に好ましい。しかし、任意の具体的な適用における好ましい濃度は、他の成分の濃度及び化学的性質、ならびに送達方法及び条件のような、多くの要因に依存する。更には、全く予期せぬことに、これらの好ましい範囲を超えて活性物質濃度を更に上昇させると、好ましい範囲の濃度よりも、引き起こされる所望の眼内圧の低下が実のところ少ない。
【００３６】
Ｂ．界面活性剤
本明細書において使用される界面活性剤は、溶媒中の物質（例えば、活性成分又は薬剤）の溶解度を改善する界面活性物質を意味する。本明細書において使用される非イオン性界面活性剤は、容易にイオン化される基を含まない界面活性剤を意味する。
【００３７】
米国特許第5,208,256号は、プロスタグランジン含有眼用組成物のための界面活性剤としてポリソルベート８０の使用を開示している。高濃度のイソプロピルウノプロストンを溶液の形態で使用することができるように、ポリソルベート８０は、イソプロピルウノプロストンの溶解度を改善する。
【００３８】
しかし、ポリソルベート８０濃度を上昇させると溶液中のプロスタグランジン濃度を上昇させることができるが、保存有効性は、ポリソルベート８０濃度の上昇に伴い減少することが発見された。更には、既知のプロスタグランジン含有眼用処方物の効力（例えば、プロスタグランジン濃度を上昇させることによる）と保存有効性の両方を増大させることが望まれる。すなわち、多量のポリソルベート８０を使用すると、保存有効性を減少させる不都合があり、一方ポリソルベート８０を少なくすると、溶液中のプロスタグランジンを減少させ、このため効力を低下させる不都合がある。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、２つ以上の非イオン性界面活性剤の組合せを使用することにより、これらの問題に解決策を提供する。非イオン性界面活性剤のある種の組合せは、同じ濃度のポリソルベート８０単独と同等には保存有効性を減少させることなく、プロスタグランジン活性物質の溶解度を増大させることが見い出された。
【００４０】
好ましい群の非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０単独よりも良好な眼への耐性を示すもの、及び／又は保存有効性を減少させないか、もしくは同じ濃度のポリソルベート８０単独よりも保存有効性を減少させないものである。
【００４１】
第１及び第２の非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート２０、６０及び８０のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ブリジ系（Brij's）（例えば、ＩＣＩサーファクタンツ（ICI Surfactants）、ウィルミントン、デラウェア州からのブリジ９７又はブリジ９８）、クレモフォール系（クレモフォールＲＨ又はクレモフォールＥＬ）、ヴォルポ（Volpo）（例えば、クロダ社（Croda, Inc.）、パーシッパニー（Parsippany）、ニュージャージー州からのヴォルポ１０及びヴォルポ２０）及びその同等物のようなポリオキシエチレンアルキルエーテルを含むが、これらに限定されない、非イオン性界面活性剤よりなる群から選択することができる。好ましい群は、オレイン酸ポリオキシエチレン２０（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシル１０オレイルエーテル（例えば、ブリジ９７）及びポリオキシル２０オレイルエーテル（例えば、ブリジ９８）を含む。
【００４２】
特に好ましい界面活性剤の組合せは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（特に、ポリソルベート８０）とポリオキシエチレンアルキルエーテル（特にブリジ９７又はブリジ９８）との組合せである。
【００４３】
すなわち、少なくとも２つの界面活性剤を一緒に使用すると、目的のプロスタグランジン活性物質の溶解度を達成するのに必要な界面活性剤の総濃度は、個々の界面活性剤について必要とされる濃度よりも小さいという、予期せぬ相乗作用的な結果が得られる。加えて、界面活性剤のある種の組合せは、実際に保存有効性を改善する。具体的には、ポリソルベート８０とブリジ界面活性剤との組合せは、同じ濃度のポリソルベート８０単独に比較してＢＡＫの保存有効性を改善する。更には、この組合せの界面活性剤は、本処方物の乳化安定性を改善する。
【００４４】
使用される界面活性剤の総濃度は、大部分、特定の界面活性剤の可溶化特性、ならびに界面活性剤により可溶化しようとする特定のプロスタグランジン活性物質の濃度及び化学的性質に依存する。一般に、総界面活性剤濃度は、約０．１〜５重量パーセントの範囲であろう。好ましい界面活性剤濃度は、約０．３〜２．０重量パーセントである。更に好ましくは、界面活性剤濃度は、約０．５〜１．５重量パーセントである。
【００４５】
Ｃ．保存料及び保存増強剤
本明細書において使用される「保存料」とは、微生物の増殖を阻害し、かつ環境に暴露されている眼用液剤に偶然に混入している微生物を死滅させる添加物を意味する。保存料は、疎水性又は非荷電保存料、アニオン性保存料、及びカチオン性保存料を含む、種々の周知の保存料から選択することができる。本明細書において使用される「保存増強剤」とは、保存料の保存有効性、又は保存処方物の保存有効性を増大させるが、典型的には眼用処方物を保存するために単独では使用されない、添加物を意味する。
【００４６】
１．強力な保存料
カチオン性保存料は、硫酸ポリミキシンＢ、第四級アンモニウム化合物、ポリ（第四級アンモニウム）化合物、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ある種のフェノール及び置換アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾオキソニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、クロルヘキシジン、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ポリ（第四級アンモニウム）化合物は、ブサン（BUSAN）７７、オナマー（ONAMER）Ｍ、ミラポール（MIRAPOL）Ａ１５、イオネンズ（IONENES）Ａ、ポリクォーターニウム（POLYQUATERNIUM）１１、ポリクォーターニウム７、ブラドソール（BRADOSOL）、及びポリクォート（POLYQUAT）Ｄ−１７−１７４２を含む。眼用分野のために好ましい保存料は、塩化ベンザルコニウムである。
【００４７】
アニオン性保存料は、１−オクタンスルホン酸（一ナトリウム塩）；９−オクタデセン酸（スルホン化）；シプロフロキサシン（ciprofloxacin）；ドデシルジフェニルオキシド−ジスルホン酸；ドデシルベンゼンスルホン酸のアンモニウム、カリウム、又はナトリウム塩；脂肪酸又はトール油のナトリウム塩；ナフタレンスルホン酸；スルホン化オレイン酸のナトリウム塩；チメロサール（エチル水銀チオサリチル酸ナトリウム）；チメルホネートナトリウム（ｐ−エチル水銀チオフェニルスルホン酸ナトリウム）のような有機水銀を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
疎水性又は非イオン性保存料は、２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン；３−メチル−４−クロロフェノール（プリヴェントール（PREVENTOL）ＣＭＫ）；８−ヒドロキシキノリン及びその誘導体；ベンジルアルコール；ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類；ビスフェノール類；クロロブタノール；クロロキシレノール；ジクロロフェン［２，２’−メチレン−ビス（４−クロロフェノール）］（パナサイド（PANACIDE））；パラ−ブロモフェノール及びパラ−クロロフェノールのオルト−アルキル誘導体；オキシキノリン；オルト−クロロフェノール及びオルト−ブロモフェノールのパラ−アルキル誘導体；ラウリン酸ペンタクロロフェニル（ミストックス（MYSTOX）ＬＰＬ）；２−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２−シクロペンチル−４−クロロフェノール、４−ｔ−アミルフェノール、４−ｔ−ブチルフェノール、ならびに４−及び６−クロロ−２−ペンチルフェノールのようなフェノール系誘導体；フェノキシ脂肪酸ポリエステル（プリヴェントールＢ２）；フェノキシエタノール；及びフェニルエチルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
１つの実施態様において、保存料は、使用期間中にディスペンサー容器に偶然に入ってくる微生物を死滅させるのに充分な量で溶液中に存在する。望ましい濃度は、保存料の強度、ディスペンサー使用の条件、及びディスペンサーと溶液が使用される時間の長さを含む、多くの要因に依存する。一般に、強力な保存料は、約０．００００５〜約０．２重量パーセントの濃度、更に好ましくは約０．００５〜約０．２重量パーセントの濃度で存在してよく、そして更に好ましくは強力な保存料の濃度は、約０．０１〜約０．０１５重量パーセントである。
【００５０】
２．保存増強剤
保存料の有効性を増強する眼用に許容し得る物質が、有利には本処方物に加えられる。本発明により有用な保存増強剤の例は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、これらの誘導体、これらの塩及びこれらの混合物のような、キレート化剤を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
保存増強剤は、強力な保存料が圧倒できなかった、残った汚染微生物を克服することが意図される。例えば、ＢＡＫは、ほぼすべてのシュードモナス（Pseudomonas）を死滅させるが、幾分の耐性株が残ることがあり、これらが経時的に増殖し得る。すなわち、ＥＤＴＡのような保存増強剤を加えて、残ったＢＡＫ耐性シュードモナス（Pseudomonas）を死滅させることが望ましい。ＥＤＴＡは、Ｃａ＋イオンとのキレート化によりシュードモナス（Pseudomonas）を滅ぼすと考えられる。したがって、好ましい種類の弱い保存料は、キレート化剤、特にカルシウムキレート化剤である。
【００５２】
ＥＤＴＡがＢＡＫ耐性シュードモナス（Pseudomonas）の増殖を妨げるという理由もあって、ＥＤＴＡの使用が特に好ましい。しかし、ＥＤＴＡはまた、その保存増強機能に加えて利点を有することも見い出された。ＥＤＴＡは、目的pHを達成するために本処方物を緩衝化するのに使用することができる。更に、ＥＤＴＡは、プロスタグランジン活性物質のために安定化機能を提供し、これによって分解を阻害して貯蔵寿命を延長する。
【００５３】
好ましい保存増強剤の濃度は、選択した濃度での強力な保存料の効力、及び保存増強剤の保存増強有効性のような、多くの要因に依存する。保存増強剤の濃度は、患者に対して危険な量のシュードモナス（Pseudomonas）を非活性化するのに充分に高い必要があるが、この濃度は、いかなる実質的な眼への不快さをも回避するのに充分に低い必要がある。
【００５４】
ＥＤＴＡのようなキレート化剤を使用するならば、約０．０１〜約０．１重量パーセントの濃度が好ましい。更に好ましくは、濃度は約０．０３％〜約０．０７％である。
【００５５】
全く予想外に、プロスタグランジン活性物質を含有する処方物の保存有効性を増強することが確認された別の添加剤は、マンニトールである。眼適合性を改善するために、例えば、ほぼ等張状態に調整することにより、マンニトールを使用して、溶液の張度を調整することは知られている。しかし、保存増強作用は、プロスタグランジン活性物質を含有する処方物において予想外に見い出された。一般に、他の非イオン性張度調整剤、特に他の単糖は、同じ機能を果たすと考えられる。
【００５６】
すなわち、１つ以上の保存増強剤の使用によって、少なくとも２つの利点が与えられる。第１に、所定レベルの保存を達成するために必要とされる、ある患者に刺激を引き起こし得る強力な保存料の量を減少することができる。第２に、保存増強剤は、処方物の保存性を改善することの他に機能を果たすように選択することができる。
【００５７】
３．弱い保存料
追加の弱い保存料を容器に加えてもよい。弱い保存料は、使用濃度で、溶液が接触する標的組織に刺激を惹起するほど強力であってはならない。本発明に有用な弱い保存料の例は、過酸化水素のような過酸化物；アルカリ過ホウ酸塩、又は過ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、及びホウ酸ナトリウムの組合せのような過酸化物生成種；過酸化尿素；過酸化ナトリウム炭酸塩（sodium peroxide carbonate）；過硫酸ナトリウム；過リン酸ナトリウム；及びポリ（ビニルピロリドン）過酸化水素を含むが、これらに限定されない。好ましい弱い保存料は、過ホウ酸ナトリウムのような過ホウ酸塩である。
【００５８】
過酸化物又は過酸化物生成種を使用する場合、過酸化物濃度は、約０．１重量パーセント未満、好ましくは約０．００４〜０．０５重量パーセント、更に好ましくは約０．００１〜０．０２重量パーセントである。
【００５９】
Ｄ．緩衝化剤及びpH
緩衝化剤の添加には、少なくとも２つの利点がある。第１に、緩衝化剤は、処方物のpHを、眼への直接の点眼のための眼用に許容し得るレベルに維持する助けとなる。第２に、製造プロセスの初期に緩衝化剤を取り込むと、製造中のpH制御の複雑さが低減する。
【００６０】
種々の眼用に許容し得る緩衝化剤を使用することができる。例えば、ホウ酸とホウ酸ナトリウムの組合せのようなホウ酸緩衝化剤、リン酸緩衝化剤、クエン酸塩、乳酸塩、これらの同等物及びこれらの混合物。
【００６１】
また、好ましい弱い保存料である前述のＥＤＴＡも、緩衝化機能を発揮し得る。したがって、少なくとも２つの機能を果たすために、すなわち、pHを調整及び維持し、かつ保存増強剤として作用させるために、有利にはＥＤＴＡを使用することができる。ＥＤＴＡは更に、活性物質の安定化剤として作用し得る（すなわち、（例えば、分解を触媒し得る金属イオンをキレート化するか、又は抗酸化剤として作用することにより）活性物質の分解を阻害する）ことにも注目してよい。
【００６２】
Ｅ．張度調整剤
眼適合性を改善するために、すなわち、張度を涙のそれに近づけるべく調整するために、眼用組成物に張度調整剤を加えてもよい。広範な張度調整剤を使用することができる。有用な眼用張度調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、塩化ベンザルコニウム、塩化フェドリン（phedrine chloride）、塩化プロカイン、クロラムフェニコール、クエン酸ナトリウム、これらの混合物などを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
しかし、非イオン性のプロスタグランジンの溶解度を最大にするためには、非イオン性張度調整剤が好ましい。有用な非イオン性張度調整剤の例は、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ソルビトール及びこれらの混合物を含む。好ましい非イオン性張度調整剤は、マンニトールである。
【００６４】
保存有効性の予期しない増強の他に、ある種の非イオン性張度調整剤は、プロスタグランジン活性物質を含有する眼用処方物中で更に別の機能を発揮する。例えば、マンニトールは、好ましい活性物質であるイソプロピルウノプロストンの溶解度を増大させることが予期せずに発見された。すなわち、適切な非イオン性張度調整剤の使用により、（１）眼への刺激を引き起こし得る強力な保存料の必要量を低下させ、（２）溶解度増強剤の濃度を低下させるか、かつ／又は溶液中の選択された活性濃度を達成するのに必要な活性物質の量を低下させ、そして（３）張度を眼用に許容し得るレベルに調整することができる。
【００６５】
張度調整剤濃度は、典型的には、患者の快適さを最大にするために、実質的に等張性の処方物を製造するのに充分な張度調整剤を加えることにより決定される。等張性溶液とは、脱イオン水中の約０．９mg/mlの塩化ナトリウムと同等な濃度を有するものとして表される溶液である。本明細書において使用される実質的に等張性とは、約０．８〜１．０mg/mlのＮａＣｌと同等である処方物を意味する。
【００６６】
実質的に等張性の溶液に到達するためには、約０．１〜１０重量パーセントの非イオン性張度調整剤を処方物に加える必要がある。更に好ましくは、本処方物は約１〜７重量パーセントの非イオン性張度調整剤を含む。更にいっそう好ましくは、本処方物は約３〜５重量パーセントの非イオン性張度調整剤を含む。
【００６７】
Ｆ．眼用に許容し得る担体
本発明の好ましい溶媒は、例えば、蒸留水又は生理食塩水の形態の、水である。しかし、その溶媒が、目的とする使用の条件下で眼適合性でなければならないことを除いては、本発明は、特定の溶媒又は希釈剤に限定されるものではない。非水性懸濁液を製造するための希釈剤の他の例は、食用油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカノール、これらの混合物などを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
Ｇ．他の眼用活性物質
本明細書に記載されるプロスタグランジン処方物は、追加の活性物質なしに高眼圧を処置するのに有用であるが、追加の活性物質を含むことが望ましいこともあり、これも本発明の範囲内である。例えば、本処方物は、ピロカルピン（pilocarpin）又はカルバコール（carbachol）のような従来のコリン作動性高眼圧剤；デメカリウム（demecarium）、Ｄ.Ｆ.Ｐ.又はエコチオフェート（echothiophate）のような抗コリンエステラーゼ；サリチル酸フィゾスチグミン又は塩酸ピロカルピンのような縮瞳薬；及びジクロフェナク、ペニシリン、スルホンアミド、クロラムフェニコール、コルチゾン又はクロルフェニラミンのような抗炎症薬を含むことができる。
【００６９】
上述の活性物質は、本発明の種々の実施態様の読者の更なる理解のために挙げるものである。すなわち、本処方物に加えるための上に挙げた活性物質のリストは、網羅的なものではなく、そして本発明はそれに限定されるものではない。
【００７０】
III．組成物の使用方法
本眼用組成物は、多くの方法により眼組織又は涙液に適用することができる。例えば、眼用組成物の溶液又はスラリーは、液滴、噴霧又はミストの形態で眼に直接点眼することができる。あるいは、眼用組成物を保持するリザーバー（例えば、ポリマー網）を伴う薬物送達装置を、眼腔（ocular cavity）（例えば、眼瞼の下）に挿入して、長期に入れておくことができる。本組成物はまた、好ましくは眼の周りの皮膚領域への電気的輸送（electrotransport）を含めて経皮的に適用することができる。皮下又は眼内のいずれかの注射、及び経口投与もまた、有用な送達経路である。
【００７１】
しかし、滴下による涙液への本眼用組成物の適用が、今のところ好ましい方法である。液滴の数及び１日の投与回数は、特に組成物の効力、患者の耐性及び疾患の相対的状態に依存して変化させることができる。
【００７２】
すなわち、本発明の１つの実施態様は、高眼圧を低下させる方法であって、プロスタグランジン、これらの代謝物、これらの誘導体、これらの塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択されるプロスタグランジン活性物質；眼用保存料；非イオン性張度調整剤；及び眼用に許容し得る担体を含む眼用組成物を、涙液又は眼組織に投与することを含む方法である。非イオン性張度調整剤は、好ましくは組成物の張度を調整し、かつ保存有効性を増大させるのに充分な濃度で存在する。本組成物は、眼内圧を低下させる必要のある患者に投与すると、眼内圧を低下させるのに有効である。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、高眼圧を低下させる方法であって、プロスタグランジン活性物質；第１の非イオン性界面活性剤；第２の非イオン性界面活性剤；及び眼用に許容し得る担体を含む眼用組成物を、涙液又は眼組織に投与することを含む方法である。総界面活性剤濃度は、個々の非イオン性界面活性剤がプロスタグランジン活性物質を可溶化するのに必要な界面活性剤濃度よりも低い。
【００７４】
更に別の実施態様は、高眼圧を低下させる方法であって、プロスタグランジン活性物質；強力な保存料；プロスタグランジン活性物質の溶解度を増大させるが、強力な保存料の保存有効性を低下させる、非イオン性界面活性剤；強力な保存料の有効性を増大させる保存増強剤；及び眼用に許容し得る担体を含む眼用組成物を、涙液又は眼組織に投与することを含む方法である。
【００７５】
前記開示により、当業者は本発明を実施することができる。読者が具体的な実施態様及びそれの利点を更に充分に理解できるように、下記実施例を参考にすることが提案される。しかし本発明は、実施例に例示される種々の実施態様に限定されるものではない；本実施例は、読者の本発明の理解を高めるために提供されるに過ぎない。
【００７６】
実施例１
０．１２％イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、以下の手順により調製した。界面活性剤溶液は、ポリソルベート−８０約０．５１７グラム及びブリジ−９７約０．２２１グラムを蒸留水約７０グラムに溶解することにより調製した。この界面活性剤溶液をイソプロピルウノプロストン（ウエノ・ファイン・ケミカルズ（Ueno Fine Chemicals）、大阪、日本）約０．１３２グラムに加えて、一晩撹拌した。約１．０６重量パーセント塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）溶液約１．０３４グラム、０．０１モルのリン酸緩衝液約１１．０グラム、及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）約０．０１１グラムをイソプロピルウノプロストン溶液に加えて、溶解するまで混合した。得られた溶液に蒸留水を加えて、重量を最終目的重量（１１０グラム）の９０％にした。マンニトール約５．１５３グラムをこの溶液に加えて、溶解するまで撹拌した。最後に、蒸留水を加えて溶液を１１０グラムの最終重量とした。
【００７７】
生じた溶液は、重量に基づき：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
０．４７％  ポリソルベート８０、
０．２０％  ブリジ９７、
０．０１１％  ＢＡＫ、
０．０１％  ＥＤＴＡ、及び
４．７％  マンニトール、
という組成であった。
【００７８】
清澄な溶液を観察した。したがって、０．６７％の総重量百分率である界面活性剤が、イソプロピルウノプロストンを完全に可溶化した。
【００７９】
本処方物約３０マイクロリットルを、ウサギの眼に点眼してこの時点をｔ＝０とした。眼内圧（ＩＯＰ）を点眼のｔ＝０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分後に測定した。ＩＯＰは、呼吸圧測定法により測定した。試験した試料の平均値及びｔ＝０の圧力の百分率として表したＩＯＰを表Ｉに示した。
【００８０】
実施例２
イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、この処方物が、重量百分率で０．１８％イソプロピルウノプロストン、０．７０％ポリソルベート８０及び０．３０％ブリジ９７を含むことを除いて、実質的に実施例１の手順により調製した。更には、リン酸緩衝液は必要としなかったが、pHはＮａＯＨで調整した。実施例１と同様にイソプロピルウノプロストンは完全に可溶化した。
【００８１】
本処方物のＩＯＰ低下作用は、実質的に実施例１に記載される手順により試験した。ｔ＝０の圧力の百分率として表した眼内圧を表Ｉに示した。
【００８２】
実施例３
イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、この処方物が、重量百分率で０．２４％イソプロピルウノプロストン、０．９５％ポリソルベート８０及び０．４２％ブリジ９７を含むことを除いて、実質的に実施例１の手順により調製した。実施例１と同様にイソプロピルウノプロストンは完全に可溶化した。
【００８３】
本処方物のＩＯＰ低下作用は、実質的に実施例１に記載される手順により試験した。ｔ＝０の圧力の百分率として表した眼内圧を表Ｉに示した。
【００８４】
実施例１〜３から得られたデータの検討により、０．１８％イソプロピルウノプロストンは、０．１２％又は０．２４％イソプロピルウノプロストン処方物よりも有効であることが判った。したがって、イソプロピルウノプロストン濃度の好ましい範囲は、約０．１２％〜約０．２４％であった。イソプロピルウノプロストンの更に好ましい濃度範囲は、０．１８％前後であった。
【００８５】
【表１】
2010043110.tif 000003
【００８６】
実施例４
イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、成分の相対濃度を変更して、実質的に実施例１の手順により調製した。得られた処方物は、重量百分率で：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
０．４７％  ポリソルベート８０、
０．２０％  ブリジ９７、
０．０１０％  ＢＡＫ、
０．０１％  ＥＤＴＡ、及び
４．４％  マンニトール、
であった。
【００８７】
すなわち、総界面活性剤濃度は０．６７％であった。実施例１と同様にイソプロピルウノプロストンは完全に可溶化した。比較結果は表IIに示した。
【００８８】
実施例５
イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、ブリジ９７をヴォルポ１０に置換することを含めて、成分の相対濃度を変更して、実質的に実施例２の手順により調製した。得られた処方物は、重量百分率で：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
０．４７％  ポリソルベート８０、
０．２０％  ヴォルポ１０、
０．０１３％  ＢＡＫ、
０．０５％  ＥＤＴＡ、及び
４．３％  マンニトール、
であった。
【００８９】
すなわち、総界面活性剤濃度は０．６７％であった。実施例１と同様にイソプロピルウノプロストンは完全に可溶化した。比較結果は表IIに示した。
【００９０】
実施例６
０．１２％イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、以下の手順により調製した。塩化ナトリウム約６グラム及び塩化ベンザルコニウム約０．２グラムを蒸留水約１リットルに溶解した。イソプロピルウノプロストン約０．１２グラム及びポリソルベート８０約１グラムを混合してＢＡＫ溶液に加えた。得られた処方物は、重量百分率で：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
１．０％  ポリソルベート８０、
０．０２０％  ＢＡＫ、
０．６％  塩化ナトリウム、
を含んでいた。
【００９１】
すなわち、総界面活性剤濃度は１．０％であった。イソプロピルウノプロストンは可溶化した（すなわち、溶液は清澄に見えた）。比較結果は表IIに示した。
【００９２】
実施例７
０．１２％イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、ポリソルベート８０の使用量を低下させたことを除いて、実質的に実施例６により調製した。得られた処方物は：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
０．８５％  ポリソルベート８０、
０．０２０％  ＢＡＫ、
０．６％  塩化ナトリウム、
を含んでいた。
【００９３】
すなわち、総界面活性剤濃度は０．８５％であった。イソプロピルウノプロストンは可溶化した（すなわち、溶液は清澄に見えた）。比較結果は表IIに示した。
【００９４】
実施例８
０．１２％イソプロピルウノプロストン眼用処方物を、ポリソルベート８０の使用量を低下させたことを除いて、実質的に実施例７により調製した。得られた処方物は：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン、
０．８０％  ポリソルベート８０、
０．０２０％  ＢＡＫ、
０．６％  塩化ナトリウム、
を含んでいた。
【００９５】
すなわち、総界面活性剤濃度は０．８０％であった。イソプロピルウノプロストンは完全に可溶化しなかった（すなわち、溶液は混濁して見えた）。比較結果は表IIに示した。
【００９６】
イソプロピルウノプロストンは完全に可溶化しなかった（すなわち、相分離を観察した）。比較結果は表IIに示した。
【００９７】
【表２】
2010043110.tif 000004
【００９８】
表IIと共に実施例１及び４〜８により、ポリソルベート８０と、ブリジ９７又はヴォルポ１０との組合せが、ポリソルベート８０単独よりも良好にイソプロピルウノプロストンを可溶化することを示した。実施例８では、ポリソルベート８０単独を含む０．８０％総界面活性剤処方物が、活性成分を充分に可溶化しなかったが、一方界面活性剤の組合せを含む０．６７％総界面活性剤処方物は、完全な可溶性を与えた。すなわち、プロスタグランジン活性物質を含有する処方物において、１つの界面活性剤よりは２つ以上の界面活性剤を使用することにより、低い総界面活性剤濃度を達成することができる。
【００９９】
実施例９
０．１２％イソプロピルウノプロストンを含む眼用処方物約１００グラムを、以下の手順により調製した。イソプロピルウノプロストン約０．１２グラム及びポリソルベート８０約１．０グラムをビーカーに加えて、次いで蒸留水約９０グラムを加えた。この混合物を溶解するまで撹拌した。約１％ ＢＡＫ溶液約１．２グラム及びＥＤＴＡ約０．０５グラムを、得られた溶液に加えた。マンニトール約３．３グラムを加えて、溶解が達成されるまで混合した。
【０１００】
得られた処方物は：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１２％  ＢＡＫ
０．０５％  ＥＤＴＡ
３．３％  マンニトール
を含有していた。
本処方物を、米国薬局方（U.S. Pharmacopia）及びヨーロッパ薬局方基準（European Pharmacopia Criteria）「Ａ」及び「Ｂ」の保存有効性試験に付した。本処方は、３つ全部の試験に合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１０１】
実施例１０
処方物を、マンニトールの代わりに張度調整剤として塩化ナトリウムを使用したことを除いて、実質的に実施例９に記載される手順により調製した。本処方物は、以下の組成：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１２％  ＢＡＫ
０．０５％  ＥＤＴＡ
０．６％  塩化ナトリウム
であった。
【０１０２】
本処方は、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」及び「Ｂ」保存有効性試験には不合格であったが、一方米国薬局方試験には合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１０３】
実施例１１
処方物は、マンニトールの代わりに張度調整剤として塩化ナトリウムを使用し、かつＢＡＫとＥＤＴＡを追加して使用したことを除いて、実質的に実施例９に記載される手順により調製した。本処方は、以下の組成：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１３％  ＢＡＫ
０．１０％  ＥＤＴＡ
０．６％  塩化ナトリウム
であった。
【０１０４】
本処方物は、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」及び「Ｂ」保存有効性試験には不合格であったが、一方米国薬局方試験には合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１０５】
実施例１２
処方物は、実施例９に比較してＢＡＫとＥＤＴＡを追加して使用したことを除いて、実質的に実施例９に記載される手順により調製した。本処方物は、以下の組成：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１３％  ＢＡＫ
０．１０％  ＥＤＴＡ
３．３％  マンニトール
であった。
【０１０６】
本処方物は、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」及び「Ｂ」試験、更には米国薬局方試験に合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１０７】
実施例１３
処方物は、マンニトールを塩化ナトリウムで置き換え、かつ実施例１２に比較してＢＡＫを追加して使用したことを除いて、実質的に実施例１２に記載される手順により調製した。本処方物は、以下の組成：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１４％  ＢＡＫ
０．１０％  ＥＤＴＡ
０．６％  塩化ナトリウム
であった。
【０１０８】
本処方物は、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」及び「Ｂ」保存有効性試験には不合格であったが、一方米国薬局方試験には合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１０９】
実施例１４
処方物は、実施例１３に比較してＢＡＫを追加して使用したことを除いて、実質的に実施例１３に記載される手順により調製した。本処方物は、以下の組成：
０．１２％  イソプロピルウノプロストン
１．０％  ポリソルベート８０
０．０１５％  ＢＡＫ
０．１０％  ＥＤＴＡ
０．６％  塩化ナトリウム
であった。
【０１１０】
本処方物は、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」（ＥＰＡ）及び「Ｂ」（ＥＰＢ）保存有効性試験には不合格であったが、一方米国薬局方（ＵＳＰ）試験には合格した。結果は表IIIに要約した。
【０１１１】
【表３】
2010043110.tif 000005
【０１１２】
実施例９〜１４及び表IIIにより、非イオン性張度調整剤のマンニトールが、イオン性張度調整剤の塩化ナトリウムに比較して保存有効性を増強することを例証した。
【０１１３】
本発明は、読者が、過度の実験を行うことなく本発明を実施することができるように、いくつかの好ましい実施態様を参照しながら詳細に記述した。しかし、当業者であれば、本発明の範囲と精神を逸脱することなく、多くの成分とパラメーターをある程度まで変更又は修飾することができることを容易に認識するであろう。更には、発明の名称、見出し、定義などは、本明細書の読者の理解を深めるために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして読んではならない。したがって、本発明の知的所有権は、以下の請求の範囲及び合理的なその拡大内容と同等内容によってのみ定義される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月5日(2009.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）イソプロピルウノプロストン；
（ｂ）眼用保存料；
（ｃ）マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）及びこれらの混合物よりなる群から選択される、眼用に許容し得る非イオン性張度調整剤； 
（ｄ）眼用に許容し得る担体；及び
（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、０．１〜５．０重量パーセントの非イオン性界面活性剤、
を含む、組成物。
【請求項２】
更にキレート化剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
０．１〜１０重量パーセントの非イオン性張度調整剤及び０．０１〜０．１０重量パーセントのキレート化剤を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
０．００１〜０．３０重量パーセントのイソプロピルウノプロストンを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
０．０６〜０．２４重量パーセントのイソプロピルウノプロストンを含む、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
０．１０〜０．２０重量パーセントのイソプロピルウノプロストンを含む、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０であり、かつ０．３〜２．０重量パーセントの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
硫酸ポリミキシンＢ；第四級アンモニウム化合物；ポリ（第四級アンモニウム）化合物；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；ある種のフェノール及び置換アルコール；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゾオキソニウム；塩化セチルピリジニウム；塩化ベンゼトニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム；クロルヘキシジン；ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）；１−オクタンスルホン酸（一ナトリウム塩）；９−オクタデセン酸（スルホン化）；シプロフロキサシン；ドデシルジフェニルオキシド−ジスルホン酸；ドデシルベンゼンスルホン酸のアンモニウム、カリウム、又はナトリウム塩；脂肪酸又はトール油のナトリウム塩；ナフタレンスルホン酸；スルホン化オレイン酸のナトリウム塩；チメロサールのような有機水銀；チメルホネートナトリウム；２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン；３−メチル−４−クロロフェノール；８−ヒドロキシキノリン；ベンジルアルコール；ビス（ヒドロキシフェニル）アルカン類；ビスフェノール類；クロロブタノール；クロロキシレノール；ジクロロフェン［２，２’−メチレン−ビス（４−クロロフェノール）］；パラ−ブロモフェノール及びパラ−クロロフェノールのオルト−アルキル誘導体；オキシキノリン；オルト−クロロフェノール及びオルト−ブロモフェノールのパラ−アルキル誘導体；ラウリン酸ペンタクロロフェニル；２−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２−シクロペンチル−４−クロロフェノール、４−ｔ−アミルフェノール、４−ｔ−ブチルフェノール、ならびに４−及び６−クロロ−２−ペンチルフェノールのようなフェノール系誘導体；フェノキシ脂肪酸ポリエステル；フェノキシエタノール；フェニルエチルアルコール；これらの誘導体及び混合物よりなる群から選択される、０．００１〜０．０５重量パーセントの眼用保存料を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
更に、過酸化物、過酸化物生成種及びこれらの混合物よりなる群から選択される、弱い保存料を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
更に、ＥＤＴＡ、ホウ酸塩及びリン酸塩よりなる群から選択される、眼用に許容し得る緩衝化剤を含む（ここで、該緩衝化剤は、貯蔵１年までの期間にわたり４．５〜８．５のpHに組成物を維持するのに充分な量で存在する）、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
イソプロピルウノプロストン（ａ）が０．００１〜０．３０重量パーセントの量で存在し；眼用保存料（ｂ）が０．００５〜０．２重量パーセントの量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
（ａ）眼圧降下剤として有効な０．０６〜０．２４重量パーセントのイソプロピルウノプロストン；
（ｂ）０．０１〜０．０１５重量パーセントの塩化ベンザルコニウム； 
（ｃ）マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）及びこれらの混合物よりなる群から選択される、３〜５重量パーセントの眼用に許容し得る非イオン性張度調整剤； 
（ｄ）眼用に許容し得る担体；
（ｆ）０．０１〜０．１０重量パーセントのＥＤＴＡ又はその塩、
を含む（ここで、該組成物は、４．５〜８．０のpHを有する）、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
該非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンアルキルエーテルの混合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
該非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート化合物及びブリジ化合物の混合物である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中の総非イオン性界面活性剤濃度が、０．３〜２．０重量パーセントである、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
更に（ｇ）マンニトール、エチレンジアミン四酢酸、その塩、及びこれらの混合物よりなる群から選択される保存増強剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
該保存増強剤が、マンニトールである、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
該保存増強剤が、エチレンジアミン四酢酸である、請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
該保存増強剤が、エチレンジアミン四酢酸とマンニトールとの混合物である、請求項１７記載の組成物。
【請求項２１】
高眼圧の治療のための、請求項１〜２０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
高眼圧の治療における眼用組成物の調製における、請求項１〜２０のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項２３】
（ａ）イソプロピルウノプロストン；
（ｂ）眼用保存料；
（ｃ）非イオン性張度調整剤；
（ｄ）眼用に許容し得る担体；及び
（ｅ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、及びこれらの混合物よりなる群から選択される、０．１〜５重量パーセントの非イオン性界面活性剤、
を含む組成物において、ヨーロッパ薬局方基準「Ａ」及び「Ｂ」により要求されるようなレベルに保存有効性を増強させる方法であって、使用する非イオン性張度調整剤が、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）及びこれらの混合物よりなる群から選択されるものであることを特徴とする、方法。
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2010043110.tif 000006
2. Detailed Description of Invention
2010043110.tif 000007
2010043110.tif 000008
2010043110.tif 000009
2010043110.tif 000010
2010043110.tif 000011
2010043110.tif 000012
2010043110.tif 000013
2010043110.tif 000014
2010043110.tif 000015
2010043110.tif 000016
2010043110.tif 000017
2010043110.tif 000018
2010043110.tif 000019
2010043110.tif 000020
2010043110.tif 000021
2010043110.tif 000022
2010043110.tif 000023
2010043110.tif 000024
2010043110.tif 000025
2010043110.tif 000026
2010043110.tif 000027
2010043110.tif 000028
2010043110.tif 000029
2010043110.tif 000030
2010043110.tif 000031
1.Claims
2010043110.tif 000032
2010043110.tif 000033
2010043110.tif 000034
2010043110.tif 000035
2010043110.tif 000036
2010043110.tif 000037
1. Abstract
2010043110.tif 000038
2. Representative Drawing
None