(57)【要約】【課題】ＮＫ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体を提供すること。【解決手段】多くの障害（嘔吐、うつ病、不安および咳を含む）を処置するのに有用な、式（Ｉ）：2010031053.tif 000255を有するＮＫ１アンタゴニストであって、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、必要に応じて置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり、Ｘ１は、エーテル、チオまたはイミノ結合であり、Ｒ４およびＲ５は、両方がＨまたはアルキルではなく、そして残りの変数は、明細書中に規定の通りである。薬学的組成物。処置方法および他の因子との組み合わせもまた開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、神経ペプチドニューロキニン１（ＮＫ１またはＮＫ−１）レセプターのアンタゴニストに関連する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
タキキニンは、ニューロキニンレセプターについてのペプチドリガンドである。ニューロキニンレセプター（例えば、ＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３）は、種々の生物学的プロセスに関与する。これらは、哺乳動物の神経系および循環系、ならびに末梢組織において見出され得る。結果的に、これらの型のレセプターの調節は、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に処置または予防するために研究されている。例えば、ＮＫ１レセプターは、微細血管漏出および粘液分泌に関与することが報告されている。代表的な型のニューロキニンレセプターアンタゴニストおよびその使用は、特許文献１（１９９８）（疼痛、炎症、片頭痛、および嘔吐）、特許文献２（１９９７）（疼痛、痛覚、および炎症）、特許文献３（１９９５）（同上）、特許文献４（１９９４）（同上）、ならびに特許文献５（１９９４）（同上）に見出され得る。さらなる型のＮＫ１レセプターアンタゴニストが、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に見出され得る。
【０００３】
強力で、選択的であり、かつ有益な治療特性および薬理学的特性、ならびに良好な代謝安定性を保有する、ＮＫ１アンタゴニストを提供することは、有益である。種々の生理的障害、症状、および疾患を、副作用を最小限に抑えつつ処置するために有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することは、さらに有益である。本発明は、これらの利益および他の利益を提供する努力をする。これらの利益および他の利益は、説明が進むにつれて明らかになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献３】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ  ９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ  ９４／１０１６５号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００）５６、３０４３〜３０５１
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）４２、７３９７〜７３９９
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１）５７、８９７１〜８９８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2010031053.tif 000002
【０００８】
もしくはそれらのジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体またはプロドラッグを有する化合物、またはその薬学的受容可能な塩であって、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【０００９】
【化２】
2010031053.tif 000003
【００１０】
からなる群より選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−もしくは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であり；
Ｘ１が、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−もしくは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−である場合：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ６アルキレン環を形成するか；あるいは
Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ３４−である場合：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になってＣ３〜Ｃ６アルキレン環を形成するか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される；
各Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＯＨからなる群より選択される；
各Ｒ７は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
ｎ２は１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇからなる群より選択される、
ここで、
ｎ１は、０〜５である；そして
Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８  シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｒ−アリール、（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１からなる群より独立して選択される１〜４つの置換基によって置換されるヘテロシクロアルケニル、
【００１１】
【化３】
2010031053.tif 000004
【００１２】
である；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、共に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２である；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になって、Ｘ２から独立して選択される１〜３つの基を有する４員環〜８員環のヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルケニル環を形成し、但し、少なくとも１つのＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−でり、該環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１からなる群より独立して選択される１〜６つの置換基によって置換されている；但し、Ｒ４およびＲ５は、両方がＨ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択されるわけではない；さらに、但し、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、−ＯＨである場合、Ｒ４およびＲ５のうちの他方は、アルキルもしくは（Ｒ１９）ｒ−アリールではない；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５、（Ｒ１９）ｒ−アリールおよび（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが共に結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じて、−ＯＲ１２で置換される４員環〜７員環の飽和もしくは不飽和の環を形成し、ここで、環中の炭素原子のうちの１つは、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群より選択されるヘテロ原子によって置換される；
ｎ６は、０、１もしくは２である；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３である；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
各Ｒ１９は、それらが結合されるアリール環もしくはヘテロアリール環上の置換基であり、そして、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５からなる群より選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群より選択される；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが共に結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の４員環〜７員環を形成し、該環中の炭素原子のうちの１つは、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群より選択されるヘテロ原子によって置換される；Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ、必要に応じて、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピル基を形成する；Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択される；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロプロピル基もしくは＝ＮＲ３６を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１５もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−ＳＯ２−Ｒ１５である；
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮもしくはＯＲ１２である；
Ｒ３７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基である；
ｒは、１〜３である；
Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＲ１２Ｆ−である；
Ｘ３は、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＲ１２Ｆ−である；
ｎ３は、１〜５である；そして
ｎ５は、１〜３である、
化合物またはその塩。
（項目２）
Ｘ１が、−Ｏ−である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ
【００１３】
【化４】
2010031053.tif 000005
【００１４】
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目４）
Ａｒ２について、少なくとも２つのＲ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ−ＣＦ３である、項目３に記載の化合物またはその塩。
（項目５）
Ａｒ１について、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される、項目３に記載の化合物またはその塩。
（項目６）
式
【００１５】
【化５】
2010031053.tif 000006
【００１６】
によって示される、項目１に記載の化合物またはその塩であって、
ここで、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ３４−であり；Ａｒ２について、Ｒ８およびＲ９は、独立して、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３および−ＯＲ１２からなる群より選択される；Ａｒ１について、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される；そしてｎ２は、１もしくは２である、化合物またはその塩。
（項目７）
Ｒ４およびＲ５のうちの１つがＨであり、そして他が、−Ｃ（Ｒ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇであり、ｎ１は、０、１もしくは２である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４およびＲ５のうちの１つがＨであり、そして他が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１９−ヘテロアリール、
【００１７】
【化６】
2010031053.tif 000007
【００１８】
からなる群より選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
項目６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１９−ヘテロアリール、
【００１９】
【化７】
2010031053.tif 000008
【００２０】
であり、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−もしくは−ＮＲ３５−であり；そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、化合物。
（項目１０）
Ｒ１２およびＲ２７が、独立してＨおよび−ＣＨ３からなる群より選択され；ｎ３が、２または３であり；そしてｎ５が、１または２である、項目８に記載の化合物またはその塩。
（項目１１）
Ｒ１２およびＲ２７が、Ｈであり；ｎ３が、２または３であり；そしてｎ５が、１または２である、項目９に記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
項目６に記載の化合物またはその塩であって、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それらが共に結合される炭素原子と一緒になって、Ｘ２から独立して選択される１〜３つの基を含む、４員環〜８員環のヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルケニル環を形成し、但し、少なくとも１つのＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、該環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１からなる群より独立して選択される１〜６つの置換基によって置換されている、化合物またはその塩。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物またはその塩であって、
前記４員環〜８員環が、
【００２１】
【化８】
2010031053.tif 000009
【００２２】
2010031053.tif 000010
【００２３】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ｎ５は、１、２または３であり；Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＲ３１は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物またはその塩。
（項目１４）
項目１２に記載の化合物またはその塩であって、
前記４員環〜８員環が、
【００２４】
【化９】
2010031053.tif 000011
【００２５】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ３１は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；各Ｒ３５は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；ｎ４およびｎ７は、独立して、０〜５であり、但し、ｎ４およびｎ７の合計は１〜５である、
化合物またはその塩。
（項目１５）
前記４員環〜８員環が、
【００２６】
【化１０】
2010031053.tif 000012
【００２７】
からなる群より選択される、項目１３に記載の化合物またはその塩。
（項目１６）
前記４員環〜８員環が、
【００２８】
【化１１】
2010031053.tif 000013
【００２９】
からなる群より選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
項目１に記載の化合物またはその塩であって、前記化合物が、実施例３、９、１２ａ、１３、１４、１５、２０、２３、２９、３６、４０、４３ｂ、４４ｂ、４５、５０、５３、５６ｂ、５７、６０ａ、６１、６２、６３、７２ａ、７３ｂ、７４ａ、７５ｂ、７６ａ、８２ａ、８２ｂ、９０、９６、１０５、１０６ｂ、１０９、１１０ａ、１１１ａ、１１２および１１３、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される、化合物またはその塩。
（項目１８）
前記化合物が、
【００３０】
【化１２】
2010031053.tif 000014
【００３１】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目１９）
前記化合物が、
【００３２】
【化１３】
2010031053.tif 000015
【００３３】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２０）
前記化合物が、
【００３４】
【化１４】
2010031053.tif 000016
【００３５】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２１）
前記化合物が、
【００３６】
【化１５】
2010031053.tif 000017
【００３７】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２２）
前記化合物が、
【００３８】
【化１６】
2010031053.tif 000018
【００３９】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２３）
前記化合物が、
【００４０】
【化１７】
2010031053.tif 000019
【００４１】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２４）
前記化合物が、
【００４２】
【化１８】
2010031053.tif 000020
【００４３】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２５）
前記化合物が、
【００４４】
【化１９】
2010031053.tif 000021
【００４５】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２６）
前記化合物が、
【００４６】
【化２０】
2010031053.tif 000022
【００４７】
である、項目１７に記載の化合物またはその塩。
（項目２７）
薬学的に受容可能なキャリア中に、少なくとも１つの項目１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
少なくとも１つの選択的セロトニン再取り込みインヒビターをさらに含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
少なくとも１つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、または少なくとも１つのコルチコステロイドまたは少なくとも１つの置換ベンズアミドをさらに含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
少なくとも１つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
少なくとも１つの置換ベンズアミドおよび少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、項目２７に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
患者における生理学的障害、症状または疾患を処置するための医薬の調製のための項目１に記載の化合物の使用であって、該生理学的障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、咳、炎症性疾患、皮膚障害、眼科障害、うつ病、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、精神活性化物質の濫用、癲癇、痛覚、精神疾患、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡｌＤ関連痴呆、タウン疾患、ストレス関連障害、強迫障害、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、拒食症、過食症、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、繊維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、頭痛、神経痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、泌尿生殖障害、嘔吐または悪心である、使用。
（項目３３）
喘息、嘔吐、悪心、うつ病、不安、咳または片頭痛を処置するための項目３２に記載の使用。
（項目３４）
少なくとも１つの選択的セロトニン再取り込みインヒビターをさらに含む、うつ病または不安を処置するための項目３３に記載の使用。
（項目３５）
少なくとも１つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、または少なくとも１つのコルチコステロイドまたは少なくとも１つの置換ベンズアミドをさらに含む、嘔吐を処置するための項目３３に記載の使用。
（項目３６）
少なくとも１つのセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、嘔吐を処置するための項目３３に記載の使用。
（項目３７）
少なくとも１つの置換ベンズアミドおよび少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、嘔吐を処置するための項目３３に記載の使用。
（項目３８）
ニューロキニン−１レセプター部位でのサブスタンスＰの効果をアンタゴナイズするための医薬または少なくとも１つのニューロキニン−１レセプターをブロッキングするための医薬の調製のための項目１に記載の化合物の使用。
【００４８】
本発明の１つの局面において、式（Ｉ）：
【００４９】
【化２１】
2010031053.tif 000023
【００５０】
を有する化合物、またはその薬学的受容可能な塩が提供され、この式において、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、Ｒ１７−ヘテロアリールおよび
【００５１】
【化２２】
2010031053.tif 000024
【００５２】
からなる群より選択され、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−もしくは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−であり；
Ｘ１が、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−もしくは−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−である場合：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になって化学的に実現可能なＣ３〜Ｃ６アルキレン環を形成するか；あるいは
Ｘ１が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ３４−である場合：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になって化学的に実現可能なＣ３〜Ｃ６アルキレン環を形成するか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３からなる群より選択される；
各Ｒ６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＯＨからなる群より選択される；
各Ｒ７は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
ｎ２は１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、−（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇからなる群より選択される、
ここで、
ｎ１は、０〜５である；そして
Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｒ−アリール、（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１、
【００５３】
【化２３】
2010031053.tif 000025
【００５４】
からなる群より独立して選択される１〜４つの置換基によって置換されたヘテロシクロアルケニルである；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、共に＝Ｏ、＝ＮＯＲ１２である；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になって、Ｘ２から独立して選択される１〜３つの基を有する化学的に実現可能な４員環〜８員環のヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロシクロアルケニル環を形成し、但し、少なくとも１つのＸ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−であり、この化学的に実現可能な環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１からなる群より独立して選択される１〜６つの置換基によって置換されている；
但し、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より共には選択されない；
さらに、但し、Ｒ４およびＲ５のうちの一方が、−ＯＨである場合、Ｒ４およびＲ５のもう一方は、アルキルでも（Ｒ１９）ｒ−アリールでもない；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５、（Ｒ１９）ｒ−アリールおよび（Ｒ１９）ｒ−ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが共に結合された窒素原子と一緒になって、必要に応じて−ＯＲ１２で置換される化学的に実現可能な４員環〜７員環の飽和もしくは不飽和の環を形成し、ここで、その環中の炭素原子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群より選択されるヘテロ原子によって必要に応じて置換される；
ｎ６は、０、１もしくは２である；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３である；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である；
各Ｒ１９は、それらが結合されたアリール環もしくはヘテロアリール環上の置換基であり、そして、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ１５からなる群より選択される；
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群より選択される；あるいは
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが共に結合された窒素原子と一緒になって、化学的に実現可能な飽和もしくは不飽和の４員環〜７員環を形成し、その環中の炭素原子のうちの１つは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３４−からなる群より選択されるヘテロ原子によって必要に応じて置換される；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；あるいは
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏもしくはシクロプロピル基を形成する；
Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ２アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択される；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが共に結合された炭素原子と一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロプロピル環もしくは＝ＮＲ３６を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、アリル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１５もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−ＳＯ２−Ｒ１５である；
Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮもしくはＯＲ１２である；
Ｒ３７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基である；
ｒは、１〜３である；
Ｘ２は、−ＮＲ３５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＲ１２Ｆ−である；
Ｘ３は、−ＮＲ３４−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−もしくは−ＣＲ１２Ｆ−である；
ｎ３は、１〜５である；そして
ｎ５は、１〜３である。
【００５５】
本発明は、式（Ｉ）を有する少なくとも１つの化合物を包含し、この化合物とは、式（Ｉ）を有する化合物の任意かつすべてのジアステレオマー、鏡像異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体またはプロドラッグ、ならびにその対応する塩、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルなどを包含する。式（Ｉ）を有する化合物は、種々の疾患、症状、および生理的障害（例えば、嘔吐、抑鬱、不安、および咳）を処置するために有用であり得る。
【００５６】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を単独でかまたは別の活性因子とともに含み、かつその薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物を包含する。本発明の化合物および組成物は、単独でか、もしくは他の活性因子、および／または種々の疾患、症状、および生理的障害（例えば、本明細書中に開示されるもの）を処置するための方法と組み合わせて使用され得る。
【００５７】
（詳細な説明）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されるか、さもなれければ、当業者に公知である。他のように述べられない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって適用される。これらの定義は、他のように示されない限り、用語が単独で使用されるかまたは他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」に対して適用され、ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に対して適用される。
【００５８】
用語「置換（された）」とは、本明細書中で使用される場合、特定の基から選択される原子またはラジカルを含む所定の構造における、１つ以上の原子（通常は水素原子）の置換を意味する。１つより多くの原子が、同じ特定の基から選択される置換基で置換され得る状況において、その置換基は、他のように特定されない限りは、すべての位置において、同じであっても異なっていてもいずれであってもよい。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」とは、本明細書中で使用される場合、窒素原子、イオウ原子、または酸素原子を意味する。同じ基における複数のヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。
【００６０】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、指定された数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。炭素原子の数が指定されていない場合、その炭素鎖は、１個から２４個までの炭素原子であり、より好ましくは、１個から１２個までの炭素原子であり、最も好ましくは、１個から６個までの炭素原子である。
【００６１】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個から８個までの炭素原子を有する、飽和の安定な非芳香族炭素環式環を意味する。好ましい炭素環式環は、３個から６個までの炭素原子を有する。このシクロアルキルは、安定な構造を生じる任意の環内炭素原子にて結合され得る。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００６２】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、１個から２個の芳香環を有する、芳香族の、単環または二環の、炭素環式環を意味する。そのアリール部分は、一般的には、６個から１４個までの炭素原子を有し、可能な結合点として意図されるそのアリール部分の利用可能な全ての置換可能な炭素原子を含む。代表的な例としては、フェニル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、１個または２個の芳香環と、その芳香環中の１個から４個までの窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子とを含む、単環または二環の、化学的に実現可能な環系を意味する。代表的には、ヘテロアリール基は、５個もしくは６個の原子の環式基、または９個もしくは１０個の原子の二環式基を示し、その原子のうちの少なくとも１つは、炭素であり、芳香族特徴を提供するために十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環式環に割り込んでいる少なくとも１つの酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、およびインドリル基である。このヘテロアリール基は、置換可能な任意の炭素または窒素にて、結合を介してその分子の残り部分に結合され得る。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３員から８員まで、好ましくは５員または６員を有し、かつ２〜７個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、およびＮＲ３５−からなる群より独立して選択される１個から３個のヘテロ原子とを含む、飽和環式環を意味する。代表的なヘテロシクロアルキル環は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどである。このヘテロシクロアルキル環は、置換可能な環炭素または置換可能な環窒素のいずれかを介して、その構造の残り部分に結合され得る。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、３員から８員まで、好ましくは５員または６員を有し、かつ２〜７個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、およびＮＲ３５−からなる群より独立して選択される１個から３個のヘテロ原子とを含み、かつ環中に少なくとも１つの二重結合を有するが芳香族特徴は有さない、環式環を意味する。そのような環の例は、
【００６６】
【化２４】
2010031053.tif 000026
【００６７】
であり、ここで、その環は、置換可能な環炭素または置換可能な環窒素のいずれかを介して、その構造の残り部分に結合され得る（例えば、Ｒ４において、Ｇがヘテロシクロアルケニルである場合、置換可能な環炭素または置換可能な環窒素のいずれかを介して、（ＣＲ２８Ｒ２９）ｎ１基に結合され得る）。
【００６８】
Ｒ４およびＲ５がＸ２から独立して選択される１個、２個、または３個の基を含む環を形成し、かつＸ２のうちの１つまたは２つが炭素である場合、その環の可変のサイズは、ｎ４およびｎ７により規定され得、ｎ４およびｎ７は、０〜５から独立して選択され、但し、ｎ４とｎ７との和は、１〜５である。ヘテロ原子が−ＮＲ３５であり、Ｘ２が−ＣＨ２−であり、Ｒ３０とＲ３１とが一緒になってカルボニル基を形成する代表的な構造は、式
【００６９】
【化２５】
2010031053.tif 000027
【００７０】
により示される。
【００７１】
Ｒ４とＲ５とが、それらが結合する炭素と一緒になって、ヘテロシクロアルケニル環を形成する場合、そのような環の例は、
【００７２】
【化２６】
2010031053.tif 000028
【００７３】
である。
【００７４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、炭化水素鎖（例えば、アルキル基またはアルケニル基）に結合した酸素原子（例えば、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、およびイソプロポキシ基が挙げられる。
【００７５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、置換炭化水素鎖、好ましくは、少なくとも１つのヒドロキシ置換基（すなわち、−ＯＨ）を有するアルキル基を意味する。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００７６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードの原子ラジカルを意味する。
【００７７】
反対であると他で知られ、記述されまたは示されない限り、対象の構造に対する複数の用語置換基（単一の部分を同定するために合わされる複数の用語）についての結合点は、複数の用語の最後に名付けられた用語を介する。例えば、「アリーリアルキル」置換基は、置換基の「アルキル」部分を介して、標的構造に結合する。逆に、置換基が、「アルキルアリール」である場合、その置換基は、置換基のアリール部分を介して、標的構造に結合する。同様に、シクロアルキルアルキル置換基は、置換基の後者の「アルキル」部分を介して、標的構造に結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００７８】
変数が、構造式に一度より多く現れる場合、例えば、Ｒ８は、各出現におけるその定義は、全ての他の出現でのその定義とは独立している。
【００７９】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、患者への投与後に、化学的プロセスまたは生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体（例えば、生理学的ｐＨにもたらされるかまたは酵素作用を介してもたらされる際に、プロドラッグは、所望の薬物形態に変換される）である化合物を意味する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ（１９８７）、およびＢｏｉｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）（各々は、その全体が本明細書で参考として援用される）に提供される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる生成物を包含することが意図される。
【００８１】
実施例を行う際に示される以外に、または他に示される場合に、成分の量、反応条件などを表す本明細書および特許請求の範囲で使用される全ての数字は、用語「約」により全ての例において改変されるものとして理解される。
【００８２】
式（Ｉ）を有する化合物：
【００８３】
【化２７】
2010031053.tif 000029
【００８４】
または、薬学的に受容可能なその塩を参照して、以下の化合物が好ましい。
【００８５】
ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々、好ましくは、
【００８６】
【化２８】
2010031053.tif 000030
【００８７】
であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、本発明の要旨において上記のように定義される。より好ましくは、Ａｒ２について、Ｒ１０はＨ、そしてＲ８およびＲ９は、独立して、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３および−ＯＲ１２からなる群より選択され；Ａｒ１について、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される。変数ｎ２は、好ましくは１または２である。
【００８８】
Ｘ１は、好ましくは、−Ｏ−または−ＮＲ３４である。より好ましくは、Ｘ１は、−Ｏ−である。
【００８９】
Ｒ１およびＲ２は、各々好ましくは独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択される。
【００９０】
Ｒ３は、好ましくは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００９１】
各Ｒ６は、好ましくは独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。なおより好ましくは、各Ｒ６は、Ｈである。
【００９２】
各Ｒ７は、好ましくは独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。なおより好ましくは、各Ｒ７は、Ｈである。
【００９３】
式ＩＩの化合物：
【００９４】
【化２９】
2010031053.tif 000031
【００９５】
がより好ましく、
ここで、Ｘ１は、−Ｏ−または−ＮＲ３４であり；Ｒ８およびＲ９は、独立して、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３および−ＯＲ１２からなる群より選択され；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択され；変数ｎ２は、１または２である。
【００９６】
式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、Ｈであり、それ以外は、−Ｃ（Ｒ２８Ｒ２９）ｎ１−Ｇであり、ｎ１が、０、１または２の化合物である。より好ましい化合物としては、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、Ｈであり、それ以外が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１９−ヘテロアリール、
【００９７】
【化３０−１】
2010031053.tif 000032
【００９８】
【化３０−２】
2010031053.tif 000033
【００９９】
からなる群より選択される化合物である。さらにより好ましい化合物は、Ｒ１２およびＲ２７は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、特に、Ｈおよび−ＣＨ３、そしてより特に、両方ともＨであり；ｎ３が、２または３であり；そしてｎ５が、１または２である化合物である。
【０１００】
別の実施形態において、式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ４が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１９−ヘテロアリール、
【０１０１】
【化３１】
2010031053.tif 000034
【０１０２】
であり、ここで、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−ＮＲ３５であり；そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である化合物である。より好ましい化合物は、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ２７は、Ｈであり；ｎ３は、２または３であり；そしてｎ５が、１または２である化合物である。
【０１０３】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物のなお別の好ましい実施形態は、Ｒ４およびＲ５が、それらがともに結合する炭素原子と一緒になって、４〜８員環のヘテロシクロアルキル環またはヘテロシクロアルケニル環を形成し、この環は、Ｘ２から独立して選択される１〜３個の基を含み、但し、少なくとも１つのＸ２は、−ＮＲ３５、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、この環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換される化合物である。より好ましい化合物は、４〜８員環が、以下：
【０１０４】
【化３２】
2010031053.tif 000035
【０１０５】
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｎ５が、１、２または３であり；Ｘ２は、−ＮＲ３５、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；そしてＲ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＲ３１は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである化合物である。特に好ましくは、４〜８員環が、以下：
【０１０６】
【化３３】
2010031053.tif 000036
【０１０７】
からなる群より選択される化合物である。これらの環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１で置換される。
【０１０８】
Ｒ４およびＲ５が環を形成する好ましい化合物のなお別の群は、この環が、以下：
【０１０９】
【化３４】
2010031053.tif 000037
【０１１０】
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；Ｒ３１は、Ｈ、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６であり；各Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；ｎ４およびｎ７が、独立して、０〜５であり、但し、ｎ４およびｎ７の合計は、１〜５である群である。特に好ましくは、４〜８員環が、以下：
【０１１１】
【化３５−１】
2010031053.tif 000038
【０１１２】
からなる群より選択される化合物である。これらの環は、必要に応じて、Ｒ３０およびＲ３１で置換される。
【０１１３】
本発明のなお別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、Ａｒ１置換基に対してｃｉｓ配向であることが好ましい。
【０１１４】
Ｒ１５は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３である。より好ましくは、Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１５】
Ｒ１８は、好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１８は、ＨまたはＣＨ３である。さらにより好ましくは、Ｒ１８は、Ｈである。
【０１１６】
各Ｒ１９は、それが結合するアリール環またはヘテロアリール環上の置換基であり、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆからなる群より独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ１９は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【０１１７】
好ましくは、ｒは、１または２である。より好ましくは、ｒは、１である。
【０１１８】
Ｒ２１およびＲ２２は、各々好ましくは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される。より好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【０１１９】
Ｒ２３およびＲ２４は、各々好ましくは、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、一緒に＝Ｏである。より好ましくは、Ｒ２３およびＲ２４は、各々、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【０１２０】
Ｒ２８およびＲ２９は、好ましくは、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【０１２１】
Ｒ３０およびＲ３１は、好ましくは、ＨおよびＣ１−Ｃ２アルキルからなる群より独立して選択されるか、または、Ｒ３０およびＲ３１は、一緒に＝Ｏである。より好ましくは、Ｒ３０およびＲ３１は、各々、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択される。
【０１２２】
Ｒ３２およびＲ３３は、好ましくは、ＨおよびＣＨ３からなる群より独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３２およびＲ３３は、各々Ｈである。
【０１２３】
Ｒ３６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ３６は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１２４】
Ｒ３７は、好ましくは、Ｈ、−ＣＨ３およびハロゲンからなる群より選択される１または２の置換基である。
【０１２５】
本発明の好ましい化合物は、実施例３、９、１２ａ、１３、１４、１５、２０、２３、２９、３６、４０、４３ｂ、４４ｂ、４５、５０、５３、５６ｂ、５７、６０ａ、６１、６２、６３、７２ａ、７３ｂ、７４ａ、７５ｂ、７６ａ、８２ａ、８２ｂ、９０、９６、１０５、１０６ｂ、１０９、１１０ａ、１１１ａ、１１２および１１３において以下に示される化合物である。実施例１２ａ、４３ｂ、７２ａ、７３ｂ、１０９、１１０ａおよび１１１ａの化合物が、より好ましい。
【０１２６】
式（Ｉ）を有する化合物は、ＮＫ１レセプターの有効なアンタゴニストであり得、そしてＮＫ１レセプター部位において、その内因性アゴニストであるサブスタンスＰの効果のアンタゴニストであり得、そして従って、このレセプターの活性によって引き起こされるか、または悪化される状態を処置する際に有用であり得る。式（Ｉ）を有する化合物のインビトロおよびインビボでのＮＫ１活性、ＮＫ２活性およびＮＫ３活性は、当該分野で公知の種々の手順（例えば、ＮＫ１アゴニストであるサブスタンスＰの活性を阻害する能力についての試験）によって決定され得る。ニューロキニンアゴニスト活性の％阻害は、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）の％と１００％との間の差である。ＭＳＢの％は、以下の式：
【０１２７】
【化３５−２】
2010031053.tif 000039
【０１２８】
により定義され、ここで、「ｄｐｍ」は、「１分あたりの壊変」を表す。次いで、化合物が結合の５０％阻害を生成する濃度を使用して、Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて阻害定数（「Ｋｉ」）を決定する。
【０１２９】
インビボでの活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（これは、その全体が本明細書で参考として援用される）に記載されるように、アレチネズミにおけるアゴニスト誘導性足タップの阻害によって測定され得る。式（Ｉ）を有する化合物は、種々の程度のＮＫ１アンタゴニスト活性を提示し得ることが認識される。例えば、特定の化合物は、他のものと比較して、より強いＮＫ１アンタゴニスト活性を提示し得る。
【０１３０】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ）によって測定されるように、ＮＫ１レセプターに対しての強力な親和性を提示する。本発明の化合物についてのこれらの活性（有効性）は、それらのＫｉ値を測定することによって決定される。Ｋｉ値が小さいほど、ＮＫ１レセプターのアンタゴナイズについての化合物は、より活性がある。本発明の化合物は、広い範囲の活性を提示する。式（Ｉ）を有する化合物についてのＮＫ１平均Ｋｉ値は、一般的に、０．０１ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲であり、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭであり、そして約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの値が、より好ましい。ＮＫ１レセプターに対して０．０１ｎＭ〜約１０ｎＭの平均Ｋｉ値を有する化合物が、さらにより好ましい。最も好ましい化合物は、０．０１ｎＭ〜約３ｎＭのＮＫ１平均Ｋｉ値を有する。上記の好ましい化合物は、以下のＫｉ値を有する。実施例４３ｂ：０．７７ｎＭ；７２ａ：０．６６ｎＭ；７３ｂ：０．２ｎＭ；１０９：０．１ｎＭ；１１０ａ：０．４１ｎＭ；および１１１ａ：０．３８ｎＭ。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、（ｉ）ＮＫ２レセプターおよび／または（ｉｉ）ＮＫ３レセプターをアンタゴナイズするのとは反対に、ＮＫ１レセプターのアンタゴナイズについては高度に選択的である。化合物の選択比が、ＮＫ２レセプターのＫｉに対するＮＫ１レセプターのＫｉ、そして／または独立してＮＫ３レセプターのＫｉに対するＮＫ１レセプターのＫｉについて約１００より大きい場合、化合物は、本明細書において、それぞれＮＫ２レセプターおよび／またはＮＫ３レセプターとは反対に、ＮＫ１レセプターの選択的なアンタゴニストであるとして定義される。
【０１３２】
式（Ｉ）を有する化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し得る。全ての異性体（立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、レジオステレオマー（ｒｅｇｉｏｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、互変異性体および回転異性体が挙げられる）は、本発明の一部であることが意図される。式（Ｉ）を有する化合物またはそれらの前駆体に由来する、プロドラッグ、塩、溶媒和物、エステルなどもまた、本発明の範囲内にある。本発明は、純粋な形態および混合形態（ラセミ混合物が挙げられる）のｄ異性体およびｌ異性体を包含する。異性体は、光学的に純粋もしくは光学的に富化された出発物質を反応させる、または式（Ｉ）を有する化合物の異性体を分離することのいずれかにより、従来の技術を用いて調製され得る。当業者は、式（Ｉ）を有するいくつかの化合物に関して、特定の異性体が、他の異性体よりも高い薬理学的活性を示し得ることを認識する。
【０１３３】
式（Ｉ）を有する化合物に関しては、多くの用途が存在する。例えば、式（Ｉ）を有する化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるニューロキニンレセプター（特に、ＮＫ１レセプター）のアンタゴニストとして有用であり得る。それゆえ、これらは、哺乳動物（ヒトおよび動物）の、例えば、以下の種々の疾患状態（生理学的な障害、症状および疾患）のうちの１以上を処置および予防する際に有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支痙攣）、炎症性疾患（例えば、関節炎および乾癬）、皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、眼科障害（例えば、網膜炎、眼の高血圧（ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）および白内障）、中枢神経系状態（例えば、鬱病（例えば、神経症鬱病）、不安（例えば、一般的不安、社会的不安およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば、社会恐怖）、ならびに双極性障害）、嗜癖（例えば、アルコール依存症および精神活性物質の濫用）、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡＩＤ関連痴呆、タウン病（Ｔｏｗｎｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）、強迫（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ／ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）障害、摂食障害（例えば、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、神経性食欲および過食症）、躁病、月経前症候群、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎および嘔吐）、アテローム性動脈硬化症、線維化障害（例えば、肺線維症）、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛、神経障害疼痛、手術後疼痛、および慢性疼痛症候群））、膀胱および尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、ならびに悪心。特に、式（Ｉ）を有する化合物は、微小血管漏出および粘液分泌に関連した疾患状態を処置するために有用である。その結果、本発明の化合物は、喘息、嘔吐、悪心、鬱病、不安、咳および疼痛関連障害の処置および予防において特に有用である。
【０１３４】
本発明のなお別の局面では、このような処置が必要である哺乳動物における、ニューロキニン−１レセプター部位にてサブスタンスＰの作用を拮抗するための方法または１以上のニューロキニン−１レセプターを遮断するための方法が提供され、これらの方法は、有効量の、式（Ｉ）を有する少なくとも１つの化合物をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１３５】
本発明の別の局面では、有効量の、１以上の本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストを、有効量の、１以上の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）と組み合わせて、鬱病または不安を処置し得る。ＳＳＲＩは、ニューロンから放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積のそれらの阻害によって、セロトニンのシナプス利用可能性を変更する。その全体が本明細書中に参考として援用される、Ｕ．Ｓ．６，１６２，８０５は、ＮＫ１レセプターアンタゴニストおよびＳＳＲＩの組み合わせ治療を用いて肥満を処置するための方法を開示する。式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、単一の薬学的組成物中で、ＳＳＲＩと一緒に組み合わされてもよく、または、式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、ＳＳＲＩと同時に、共に、もしくは引き続いて投与されてもよい。
【０１３６】
多数の化学物質は、ニューロンから放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積の阻害によってセロトニンのシナプス利用可能性を変更することが公知である。代表的ＳＳＲＩとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびそれらの薬学的に受容可能な塩。他の化合物は、セロトニン再取り込みを選択的に阻害する能力を決定するために容易に評価され得る。従って、本発明は、式（Ｉ）を有する少なくとも１つのＮＫ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのＳＳＲＩを含む薬学的組成物、ならびに上記で指定された哺乳動物疾患状態を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要がある患者に、少なくとも１つのＳＳＲＩ（例えば、上記に記載したうちの１つ）と組み合わせた式（Ｉ）の少なくとも１つのＮＫ１レセプターアンタゴニストを含む、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する
別の局面では、本発明は、嘔吐を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要である患者に、式（Ｉ）を有する有効量の少なくとも１つのＮＫ１レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する。本発明の化合物は、遅延発症型嘔吐（例えば、化学療法を施した２４時間後〜数日後に経験する嘔吐）を処置する際に特に有用である。Ｇｏｎｚａｌｅｓら，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，第５版（２００２），５３−５８頁を参照のこと。少なくとも１つのＮＫ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つの他の制吐剤（例えば、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、コルチコステロイドまたは置換されたベンズアミド）の組み合わせを用いて、他の形態の嘔吐（例えば、化学療法、放射線、運動およびアルコール（例えば、エタノール）によって誘発される急性嘔吐、ならびに手術後の悪心および嘔吐）を処置し得る。セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストの例は、パロンセトロン（ｐａｌｏｎｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロンおよびグラニセトロン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。適切なコルチコステロイドの例は、デキサメタゾンである。置換されたベンズアミドの例は、メトクロプラミドである。
【０１３７】
嘔吐の処置のための好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる：式Ｉの化合物およびセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト；式Ｉの化合物およびコルチコステロイド；式Ｉの化合物および置換されたベンズアミド；式Ｉの化合物、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよびコルチコステロイド；ならびに式Ｉの化合物、置換されたベンズアミドおよびコルチコステロイド。
【０１３８】
不活性なＮＫ１レセプターアンタゴニストが、このような処置の必要がある患者へと投与するための、ＳＳＲＩ、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、コルチコステロイドまたは置換されたベンズアミドと組合される場合、２以上の活性成分は、同時に、共に（比較的短い時間内に次々に）、または引き続いて（経時的に、最初に１つが、次いで他方が）投与され得る。
【０１３９】
従って、本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。上記のＮＫ１レセプターアンタゴニスト／ＳＳＲＩまたはセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト組み合わせ治療に加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、以下の他の活性薬剤と組み合わされ得る：他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）レセプターアゴニスト、ローキナーゼインヒビター、多剤耐性タンパク質５のカリウムチャネルモジュレーターおよび／またはインヒビター。本発明の化合物を用いた組み合わせ治療に好ましい治療薬剤は、以下である：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、フェントールアミンメシレート）；ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルフィン）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）およびカンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ））；ならびにＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）およびＡＢＴ−６２７）。他の薬剤についての投薬量範囲は、文献から決定され得る。
【０１４０】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製することに関して、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の調製物はとしては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。
適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出され得る。
【０１４１】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。一例は、非経口注射のための、言及した水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加であり得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与用溶液が挙げられ得る。
【０１４２】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【０１４３】
また挙げられるのは、使用の少し前に、経口投与用または非経口投与用のいずれかの液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、この目的で当該分野で従来行われるように、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１４５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１４６】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬量形態にある。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１４７】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の適用によって、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、好ましくは約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約０．０３ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇに変動し得るかまたは調整され得る。
【０１４８】
用いられる実際の投薬量は、患者の必要要件および処置されるべき状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況での適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総日投薬量は、必要に応じて分割され得、そして１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１４９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されるべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与に関する代表的推奨一日投薬量レジメンは、２〜４回に分割された用量において、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０１５０】
単位用量の調製物中のＳＳＲＩまたはセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（５−ＨＴ３）と組み合わせたＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＳＳＲＩまたは５−ＨＴ３と組み合わされて、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストで変化し得るかまたは調整され得る。単位用量の調製物中の、ＳＳＲＩまたは５−ＨＴ３と組み合わされたＮＫ１レセプターアンタゴニストのさらなる量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのＳＳＲＩまたは５−ＨＴ３と組み合わされて、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストで変化し得るかまたは調整され得る。単位用量の調製物中の、ＳＳＲＩまたは５−ＨＴ３と組み合わされたＮＫ１レセプターアンタゴニストのなおさらなる量は、特定の適用に依存して、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＳＳＲＩまたは５−ＨＴ３と組み合わされて、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストで変化し得るかまたは調整され得る。コルチコステロイドおよび置換されたベンズアミドに関する投薬量レベルは、文献から決定され得る。
【０１５１】
あるいは、別個の投薬量形態の式Ｉの化合物および他の薬剤は、単一のパッケージ中に、患者の便宜のために、キットとして提供され得る。別個の成分が、異なる投薬量形態（例えば、錠剤およびカプセル剤）で、または異なる投薬量スケジュールで投与されねばならない場合、これは特に有用である。
【０１５２】
患者の状態が改善された際には、維持用量の本発明の化合物、組成物または組み合わせが、必要に応じて投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与頻度またはその両方が、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで低減され得る。症状が所望のレベルまで改善された場合、処置は、中止されるべきである。しかし、患者は、疾患症状の何らかの再発の際には、長期にわたって間欠的処置を必要とし得る。
【０１５３】
本発明の化合物は、非溶媒化合物形態でならびに溶媒化合物形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を有する溶媒化合物形態は、本発明の目的のために、非溶媒化合物形態と等価である。
【０１５４】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸とともに、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形態を、充分量の所望の酸と接触させて、従来の様式で塩を生成することによって調製される。これらの遊離塩基形態は、これらの塩を適切な希塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液または希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解度）がそれらのそれぞれの塩形態といくらか異なり得るが、これらの塩はさもなければ、本発明の目的に関しては、それらのそれぞれの遊離塩基形態に等価である。
【０１５５】
本発明の酸性化合物（例えば、カルボキシル基を保有する化合物）は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような型の塩の代表例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩である。また含まれるのは、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を用いて形成される塩である。
【０１５６】
以下は、式（Ｉ）を有する化合物を調製する一般的方法および具体的方法である。本明細書中で用いられる場合、以下の略号は、以下のとおりに定義される：
ＲＢＦは、丸底フラスコである；
ＲＴは、室温である；
Ｍｅは、メチルである；
Ｂｕは、ブチルである；
Ａｃは、アセチルである；
Ｅｔは、エチルである；
Ｐｈは、フェニルである；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＯＡｃは、アセテートである；
（Ｂｏｃ）２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである；
（Ｂｏｃ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；
ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムである；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミンである；
ＣＤＩは、１，１−カルボニルジイミダゾールである；
ＨＯＢＴは、ヒドロキシベンゾトリアゾールである；
ＤＥＣは、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
ＭＴＢＥは、ｔ−ブチルメチルエーテルである；
ＤＩＥＡまたはｉ−Ｐｒ２ＥｔＮは、ジイソプロピルエチルアミンである；
Ｐｒｅｐプレートは、分取薄層クロマトグラフィーである；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＰＵは、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである；
ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシのフリーラジカルである；
ＢｕＬｉは、ブチルリチウムである；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチロシリル）アミド（ｐｏｔａｓｉｕｍ  ｂｉｓ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏ  ｓｉｌｙｌ）ａｍｉｄｅ）である；そして
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。
【０１５７】
式（Ｉ）を有する化合物を、当業者に公知の方法を使用して調製し得る。代表的な手順を以下に記載するが、当業者は、その他の手順が適用可能であり、そしてその手順が、式（Ｉ）の範囲内の他の化合物を調製するために適切に改変され得ることを認識する。
【０１５８】
（一般的調製方法）
式（Ｉ）を有する化合物は、一般的に、以下の条件下で、示されるような対応する保護されたオキサゾリジノン誘導体Ａ１から調製され得、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、それぞれ発明の要旨において定義したとおりであり；Ｘ１は−Ｏ−であり；Ｒ１〜Ｒ３３は、互いに独立して、それぞれ発明の要旨において定義したとおりであり；そしてｎ２は１である。
【０１５９】
保護されたオキサゾリジノンＡ１の立体選択的アルキル化は、保護されたオキサゾリジノンＡ２を与える。還元剤（たとえば、ＬＡＨ）を用いた部分的還元は、ラクトールＡ３を与える。Ｗｉｔｔｉｇ反応は、対応するオレフィンＡ４を与える。このオレフィンＡ４の水素添加および環化は、ラクタムＡ５を与える。窒素上の保護基（Ｐｒ）がＣｂｚである場合、これは、水素添加条件下で切断し得る。ラクタムＡ５の窒素の脱保護、次いで、必要な場合、還元剤（例えば、ＬＡＨまたはＬＡＨ／ＡｌＣｌ３、好ましくは、ＬＡＨ／ＡｌＣｌ３）を用いたラクタムの還元は、置換されたピロリジンＡ６を与える。
【０１６０】
【化３６】
2010031053.tif 000040
【０１６１】
式（Ｉ）を有する化合物（ここで、ｎ２は、１であり、そしてＲ４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）である）はまた、窒素を保護した（ＮＰｒ’）グリシンエステルＷｉｔｔｉｇ試薬（ここでＰｒ’は、Ｂｏｃ保護基またはＣｂｚ保護基であり得、そしてＰｒは、好ましくはＣｂｚ保護基である）を使用するＷｉｔｔｉｇ反応を介して、ラクトールＡ３をオレフィンＡ７に変換することにより調製され得る。オレフィンＡ７のパラジウム触媒水素添加および脱保護（ＰｒがＣｂｚ基である場合）、続く自発的環化は、ラクタムＡ８を与える。Ｐｒが、Ｃｂｚではないか、または保護基が標準的水素添加条件下で容易に切断される場合、オレフィンＡ７の水素添加の後に、−ＮＨＰｒを脱保護し、続く環化によりラクタムＡ８が生じる。Ｎ−Ｐｒ’基の脱保護、次いで、必要な場合、ＬＡＨまたはＬＡＨ／ＡｌＣｌ３のような還元剤（好ましくは、ＬＡＨ／ＡｌＣｌ３）を用いたラクタムの還元は、アミノ−ピロリジンＡ９を与え、これは、標準的条件を使用してさらに官能基化されて、Ｎ−置換ピロリジンＡ１０を生じ得る。
【０１６２】
【化３７】
2010031053.tif 000041
【０１６３】
当業者は、オレフィンＡ７の二重結合の立体選択的水素添加がまた、キラルエステルＡ１１を生じ得るキラル水素添加触媒（例えば、キラルロジウム触媒）を使用して行われ得ることを理解する。標準的水素添加条件下での保護基（Ｐｒ、Ｐｒ’がＣｂｚ基である場合）の脱保護、続く自発的環化は、キラルアミノ−ラクタムＡ１２を与える。ＬＡＨまたはＬＡＨ／ＡｌＣｌ３のような還元剤（好ましくは、ＬＡＨ／ＡｌＣｌ３）を用いたこのキラルアミノ−ラクタムＡ１２の還元は、キラルアミノ−ピロリジンＡ１３を与え、これは、標準的条件を使用してさらに官能基化されて、Ｎ−置換ピロリジンＡ１４を生じ得る。
【０１６４】
【化３８】
2010031053.tif 000042
【０１６５】
式Ｉを有する化合物（ここで、ｎ２は、２、３または４である）は、当業者に公知の慣用的な化学を使用して、ラクトールＡ３を、炭素ホモロゲーション（ｃａｒｂｏｎ  ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）誘導体Ａ１５（ｎは、１、２または３である）に変換することにより調製され得る。この炭素鎖ホモロゲーションに特に有用な試薬としては、以下が挙げられる：メトキシメチルトリフェニルホスホニウムブロミドまたは類似の試薬であるシアノメチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓプロトコルを使用するＷｉｔｔｉｇ化学、ならびにアルドール化学。水素添加およびそれぞれ６員、７員および８員のラクタムＡ１７への環化、ならびに脱保護および６員、７員および８員の還元された置換ラクタムＡ１８への還元は、以前に記載した手順と類似である。
【０１６６】
【化３９】
2010031053.tif 000043
【０１６７】
Ｒ６，Ｒ７＝ＨであるアルデヒドＡ１５を調製するための別の方法は、エチレン誘導体Ａ１９へのラクトールＡ３のＷｉｔｔｉｇホモロゲーションを包含し、このエチレン誘導体Ａ１９は、ヒドロホウ素化（好ましくは９−ＢＢＮを用いる）および続く酸化の際にアルデヒドＡ２０を与える。
【０１６８】
【化４０】
2010031053.tif 000044
【０１６９】
あるいは、ｎ２が２であり、そしてＸ１が−Ｏ−である式Ｉを有する化合物は、Ｃｏｇａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，８８８３（１９９９）に記載されるプロトコルに従って、適切なスルフィナミド（ラセミ体またはキラル）およびチタンイソプロポキシドを使用して、ケトンＡ２１をスルフィナミドに転換することにより調製され得る。次いで、このスルフィナミドＡ２２を、適切なアリルグリニャール試薬で処理し、次いでオゾン分解して、アルデヒドＡ２４を生じる。当業者は、アリルグリニャールの付加によりＲ６，Ｒ７＝ＨであるＡ２３を生じ、これをアリル位置においてさらに改変して、アルキル化およびヒドロキシル化のような慣用の化学を使用してＲ６およびＲ７の定義からの官能基を組み込み得ることを認識する。アルデヒドＡ２４に対するＷｉｔｔｉｇ化学、次いで水素添加、脱保護および環化は、ラクタムＡ２６を与える。ラクタムＡ２６の標準的還元は、置換ピペリジンＡ２７（ここで、ｎ２は２である）を与える。
【０１７０】
【化４１】
2010031053.tif 000045
【０１７１】
Ｘ１が、発明の要旨において定義されたとおりである場合、ケトンＡ２１（Ｘ１は、エーテル、チオまたはイミノ基である）は、市販の材料を使用するいくつかの異なる方法を使用して調製され得る。ケトンＡ２８は、アシル化（Ｑ１は、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＳＨである）、還元的アミノ化（Ｑ１は、−ＮＨ２である）、標準的アルキル化法によるエーテル形成（Ｑ１は、−ＯＨである）、標準的アルキル化法によるチオエーテル形成（Ｑ１は、−ＳＨである）、またはエステル化（Ｑ１は、−ＯＨまたは−ＳＨである）に供され得る。あるいは、対応するアルコールＡ２９を酸化してアルデヒドにし、そしてアリール有機金属試薬またはヘテロアリール有機金属試薬で処理し、次いで酸化して、ケトンＡ２１を得ることができる。
【０１７２】
【化４２】
2010031053.tif 000046
【０１７３】
ケトンＡ２１を調製するための別の方法は、アリールケトンまたはヘテロアリールケトンに隣接する脱離基（例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓおよび−ＯＴｆ）の求核置換を包含する（例えば、ＷＯ０１／４４２００（２００１）（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと）。従って、適切な置換スチレンまたはヘテロアリールエポキシドを、所望のＸ１を得るために適切な求核試薬を用いて開環させ得る。
【０１７４】
【化４３】
2010031053.tif 000047
【０１７５】
ｎ２が２であり、そしてＲ４またはＲ５が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、または−ＮＲ１２（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４）である式Ｉを有する化合物はまた、ピロリジン化合物（ｎ２＝１）について上記したような化学を使用してアルデヒドＡ１５から調製され得る。
【０１７６】
【化４４】
2010031053.tif 000048
【０１７７】
当業者は、オレフィンＡ３２の二重結合の立体選択的水素添加が、キラルエステルＡ３６を与え得る、キラル水素添加触媒（例えば、キラルロジウム触媒）を使用して行われ得ることを理解する。このキラルエステルＡ３６は、キラル官能基化アミノ−ピロリジン化合物（ｎ２＝１）について上記されたような化学を使用して、キラル官能基化アミノ−ピペリジン化合物Ａ３９に変換され得る。
【０１７８】
【化４５】
2010031053.tif 000049
【０１７９】
当業者は、アルデヒドＡ１５のホモロゲーション、続いて上記のようなその後の合成操作が、環状還元ラクタム（ｎ２は３または４である）を生じることを理解する。
【０１８０】
ｎ２が２であり、そしてＸ１が−Ｏ―である式Ｉを有する化合物を調製する別の方法は、適切なハロゲン化置換アリル（好ましくは、臭化２−置換アリル）を用いたアミン誘導体Ａ４０をアルキル化して、ビスオレフィンＡ４１にすることを包含する。このビスオレフィンＡ４１を、標準的なオレフィンメタセシス条件を使用してＧｒｕｂｂ触媒またはＳｃｈｒｏｃｋ触媒で処理することにより、不飽和ピペリジン誘導体Ａ４２を得る。窒素の脱保護および水素添加は、６員環還元ラクタムまたは置換ピペリジンＡ４３を与える。窒素上の保護基（Ｐｒ）がＣｂｚである場合、これは、水素添加条件下で切断し得る。当業者は、末端オレフィンを含む４〜５炭素原子長の適切なハロゲン化置換アルキルを用いたアミンＡ４０のアルキル化、次いで上記のようなその後の合成操作が、置換環状還元ラクタム（ｎ２は３または４である）を生じることを理解する。
【０１８１】
【化４６】
2010031053.tif 000050
【０１８２】
Ｒ４＝ＣＯＯＣＨ３である場合、上記のような化学によりＡ４６が得られ、この場合、エステル基は、標準的な化学を使用して、他の官能基（例えば、アミド（Ｒ４＝ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）およびアルコール（Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨ））にさらに変換され得る。さらに、ピペリジンＡ４６は、アルキル化、必要な場合、次いで窒素の脱保護のような化学を使用してさらに官能基化されて置換ピペリジンＡ４７を与え得る。
【０１８３】
【化４７】
2010031053.tif 000051
【０１８４】
ｎ２が１であり、Ｘ１が−Ｏ−であり、そしてＲ４が−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、または−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４である式（Ｉ）を有する化合物を、ラクトールＡ３から調製する別の方法は、対応するオレフィンエステルＡ４８を与えるためのＷｉｔｔｉｇ化学を包含する。オレフィンエステルＡ４８の水素添加、次いで金属水素化物還元剤（好ましくは、ＬｉＢＨ４）を使用するアルコールへの還元、およびその後の酸化（例えば、Ｓｗｅｒｎまたは漂白（ｂｌｅａｃｈ））によりアルデヒドＡ５０を生じる。アルデヒドＡ５０の環化は、エナミドＡ５１を与え、これは、好ましくはボランを使用するヒドロキシル化の際にアルコールＡ５２を生じる。このアルコールＡ５２は、標準的酸化条件下（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化）で酸化されて、ケトンＡ５３を生じ得る。このケトンを、適切な有機金属試薬で処理すると、３級アルコールＡ５４を与える。例えば、所望のＲ５置換基を、有機金属試薬を用いて直接組み込むことができない場合、Ｒ５位置におけるさらなる官能基化が必要であり得る。アルコールＡ５４のヒドロキシル基は、標準的な化学を使用してさらに官能基化され、次いで脱保護されて、二置換ピロリジンＡ５５を生じ得る。あるいは、標準的条件下での２級アルコールＡ５２のさらなる修飾および窒素の脱保護は、一置換ピロリジンＡ５６を与える。
【０１８５】
【化４８】
2010031053.tif 000052
【０１８６】
式Ｉを有する化合物（ここで、ｎ２は、２であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、そしてＲ４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４または−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４である）を、ラクトールＡ３から調製し得る。Ｗｉｔｔｉｇ化学、続く水素化、および弱酸性条件（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）中での環化によって、エナミンＡ５９を得る。エナミドＡ５１からの、上記のような合成操作を使用して、エナミドＡ５９は、二置換ピペリジンＡ６３および一置換ピペリジンＡ６４を生じる。
【０１８７】
【化４９】
2010031053.tif 000053
【０１８８】
当業者は、ラクトールＡ３のアルデヒドＡ１５（ここで、ｎ２は、２または３である）への同族体化、続く上記のような合成手順が、一置換環状アミンＡ６４または二置換環状アミンＡ６３（ここで、ｎ２は、２または３である）を生じることを理解する。
【０１８９】
式Ｉを有する化合物（ここで、ｎ２は、１、２、３または４であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、そしてＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、化学的に可能な５員環を形成する）を、対応するケトンから調製し得る。ケトンＡ６５を、エタノール／水混合物中でＫＣＮ／アンモニウムカーボネートと共に加熱することによって、または当業者に公知の代替の標準的な条件を使用することによって、対応するヒダントインＡ６６に変換する。このアミンを脱保護して、ヒダントインＡ６７を得、このヒダントインＡ７６を、好ましくはＬＡＨ／ＡｌＣｌ３を用いて還元することによって、対応する尿素アナログＡ６８に変換し得る。あるいは、Ｋｕｂｉｋ，Ｓ．；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｒｅｂｅｋ，Ｊ．Ｔｅｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５，６６３５（１９９４）に記載されるプロトコールを使用して、ヒダントインＡ６６を開列させて、アミノ酸Ａ６９にし得る。カルバメート誘導体（Ｐｒ’）としてのアミノ酸Ａ６９の標準的な保護の後、カルボン酸の活性化が続く。ホスゲンまたはホスゲン等価物、好ましくは、トリホスゲンでの処理は、酸活性化のためのこのような方法の１つである。還元剤（好ましくは、水素化ホウ素リチウム）を用いるＮＢｏｃ−ＵＮＣＡ  Ａ７１の還元により、アルコールＡ７２を得、このアルコールＡ７２を、塩基（好ましくは、ＮａＨ）を使用する分子内環化（Ｐｒ’がカルバメート保護基（例えば、Ｂｏｃ）である場合）によって、５員環環状化合物（例えば、カルバメートＡ７３）に変換し得る。あるいは、標準的な酸化条件（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化）により、当業者に公知の慣用的な化学を使用して、アルコールＡ７２を酸化してＮＢｏｃアルデヒドＡ７４に、その後脱保護し得る。ＮＢｏｃアルデヒドＡ７４を、γ−ラクタムＡ７５のような環状アナログに変換し得る。
【０１９０】
【化５０】
2010031053.tif 000054
【０１９１】
式Ｉを有する化合物（ここで、ｎ２は、１、２、３または４であり、Ｘ１は、−Ｏ−であり、そしてＲ４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）であり、そしてＲ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である）を、アミノ−酸Ａ６９のアミド化によりアミノ−アミドＡ７６を得、続いてアミノ基の官能基化および脱保護によって二置換アナログＡ７７を得ることによって調製し得る。あるいは、ＮＢｏｃ−アミノ−酸Ａ７０を、アミドと反応させ、続いてＮ−Ｐｒ’基を脱保護して、アミノ−アミドＡ７６を得得る。このアミノ−アミドＡ７６をまた、脱保護して、アナログＡ７８（ここで、Ｒ４は、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３、Ｒ１４＝Ｈである）を得得る。
【０１９２】
【化５１】
2010031053.tif 000055
【０１９３】
ｎ２が、１、２、３または４の化合物であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ４が、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＣＯＲ１４、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）である、式Ｉを有する化合物を調製する別の方法は、適切な条件下で保護されたアミンによりケトンＡ６５を処理し、イミンＡ７９を提供することを含む。適合する有機金属試薬（例えば、グリニヤ）の求核試薬の添加またはイミンＡ７９の還元（Ｒ５＝Ｈの場合）に続く、窒素（Ｎ−Ｐｒ’）の脱保護は、アミンＡ８０を提供する。標準条件下でのアミンＡ８０の官能基化および窒素の脱保護は、置換ピロリジンＡ８１を提供する。
【０１９４】
【化５２】
2010031053.tif 000056
【０１９５】
ｎ２が、１、２、３または４であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ５が、Ｈであり、そしてＲ４が、複素環またはヘテロアリール基である、式Ｉを有する化合物は、標準的な酸化条件を使用する、ケトンＡ６５の、ニトリルＡ８７、アルデヒドＡ８２およびアルデヒドＡ８２を介するカルボン酸Ａ８５への変換によって調製され得る。当業者は、シアノ化合物、アルデヒド化合物およびカルボン酸化合物が、標準的な化学物質を使用することで、適切な複素環またはヘテロアリール官能基を提供し得ることを理解する。
【０１９６】
【化５３】
2010031053.tif 000057
【０１９７】
ｎ２が、１、２、３または４であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ５が、Ｈであり、そしてＲ４が、複素環またはヘテロアリール基である、式Ｉを有する化合物を調製する別の方法は、塩基（例えば、ＬＤＡおよび求電子試薬としてのトリフリックアンヒドリド（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ））を使用することによる、ケトンＡ６５のビニルトリフレートＡ８９への変換を含む。トリフレートＡ８９は、適切な有機金属試薬、好ましくは、ボロン酸を用いて結合され、複素環またはヘテロアリール不飽和化合物Ａ９０が得られ得る。二重結合の還元、それに続くアミンの脱保護（必要であれば）は、複素環またはヘテロアリール置換環式のアミンＡ９１を提供する。
【０１９８】
【化５４】
2010031053.tif 000058
【０１９９】
ｎ２が、１、２、３または４であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ４が、−Ｃ（ＯＲ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、ここで、Ｒ１４が、Ｈまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１４）（Ｒ１３）である、式Ｉを有する化合物は、有機金属試薬の添加による、アルデヒドＡ８２のアルコールＡ９２への変換によって調製され得る。アルコールＡ９２は、Ａ９３のようなアナログに変換され得るか、またはアルコールＡ９２は、ケトンＡ９４に酸化され得、これは、標準的な条件を使用して、オキシムＡ９５のようなアナログを提供し得る。
【０２００】
【化５５】
2010031053.tif 000059
【０２０１】
ｎ２が、１、２、３または４であり、Ｘ１が、−Ｏ−であり、そしてＲ５が、Ｈであり、そしてＲ４が、−Ｃ（Ｒ２８Ｒ２９）ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ２８、Ｒ２９が、Ｈまたはメチルである、式Ｉを有する化合物は、Ｗｉｔｔｉｇ化学を使用して、ケトンＡ６５の不飽和エステルＡ９６への変換によって調製され得る。二重結合の水素化および保護基の脱保護（必要であれば）は、エステルＡ９７を提供する。エステルのアミドＡ９８への変換は、アミンを用いる処理、または酸の変換とそれに続く標準方法を用いるアミンとの結合を介して実現され得る。さらに、不飽和エステルＡ９６はまた、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素と一緒になって、５員環（例えば、ラクタムＡ１００）を形成する化合物を提供し得る。
【０２０２】
【化５６】
2010031053.tif 000060
【０２０３】
当業者は、Ｒ４およびＲ５が一緒である場合のＲ４およびＲ５と、これらが結合してヒダントインＡ６７、尿素Ａ６８およびラクタムＡ１００のような環式環を形成する炭素とによって形成される環式環の窒素の官能基化は、適切な塩基での脱保護および必要な求電子試薬の反応による合成の適切な点で実施され、Ｒ３５について定義される置換基を提供し得ることを理解する。当業者は、置換されたアルキルハライドが、対応する置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を提供し、そしてテトラベンジルピロホスフェートでの処理、その後の水素化は、Ｒ３５＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を提供するように作用することを理解する。
【０２０４】
還元されたラクタム窒素の官能基化は、適切な塩基との脱保護および必要な求電子試薬の反応による合成において適切な点で実施され、Ｒ１８について定義される置換基を提供し得る。当業者は、置換されたアルキルハライドが、対応する置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を提供し、そしてテトラベンジルピロホスフェートでの処理、その後の水素化は、Ｒ１８＝−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を提供するように作用することを理解する。
【０２０５】
【化５７】
2010031053.tif 000061
【０２０６】
当業者は、特定のさらなる保護工程および脱保護工程が、異なる官能基を適合するために必要とされ得ることを理解する。従って、合成操作の順は、合成における操作工程と適合性である官能基を維持するように異なり得る。
【０２０７】
（調製の特定の方法−実施例）
【０２０８】
【化５８−１】
2010031053.tif 000062
【０２０９】
（工程１）
【０２１０】
【化５８−２】
2010031053.tif 000063
【０２１１】
化合物１を、Ｍ．Ｊ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｚ．Ｆａｎｇ，Ｘ．ＭａおよびＪ．Ｃ．Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，４６，６１７によって報告される合成手順を使用して調製した。
【０２１２】
（工程２）
【０２１３】
【化５９】
2010031053.tif 000064
【０２１４】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中のオキサゾリジノン化合物１（１０．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１当量）の窒素でパージされた溶液に、−７８℃にてＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、６４ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ、１．１８当量）の溶液を加えた。−７８℃での３０分間の攪拌後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のブロモメチルエーテル（１１．３ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１．１８当量）の溶液を、−７８℃で反応混合物中にカニューレ処置した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌し、その後、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ４溶液でクエンチした。この反応混合物を室温まで加熱し、そして水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濾液中の溶媒を減圧によって除去した。カラムクロマトグラフィーを使用する精製［ヘキサン−トルエン、１：１（ｖ／ｖ）］によって、化合物２（１１．７ｇ、６９％）を無色のオイルとして得た。
【０２１５】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋６４４．１。
【０２１６】
（工程３）
【０２１７】
【化６０】
2010031053.tif 000065
【０２１８】
０℃のＥｔ２Ｏ中のラクトン化合物２（３５．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（１７．８ｍｌ、０．０１８ｍｏｌ、０．３２当量）を添加した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする前に、０℃で３０分間攪拌した。水を添加し、得られた層を、分離した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液中の溶媒を、減圧下で除去して、無色のオイルを得た。このオイルを、室温でＨＯＡｃ（２４０ｍｌ）中に溶解し、水（６０ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、白色の固体を濾過し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥した。再結晶化［ヘキサン−トルエン］により、化合物３（２３ｇ）を白色粉末として得た。全ての濾液を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、黄色オイルを得た。上記の手順［ＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏ、続いて再結晶化］を繰り返して、ラクトール（ｌａｃｔｏｌ）化合物３（３ｇ）の別のバッチを得た。濾液中の溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをカラムクロマトグラフィー供して［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６：１（ｖ／ｖ）］、第３のバッチを得た（４ｇ）。化合物３についての合わせた収量は、３０ｇ、８７％であった。
【０２１９】
エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６４６．２。
【０２２０】
（工程４：）
【０２２１】
【化６１】
2010031053.tif 000066
【０２２２】
２３℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の化合物３（０．９８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＢｏｃ−Ｏ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．２６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＤＢＵ（０．５７ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。この混合物を、２３℃で４時間攪拌し、その後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。Ｅｔ２Ｏを添加し、層を分離した。分離した水層を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。減圧下での溶媒の除去、続いてクロマトグラフィー精製［ヘキサン：エーテル、３：１（ｖ／ｖ）］により、化合物４（５８７ｍｇ、５２％）を白色泡沫物質として得た。
【０２２３】
エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋７４５．１。
【０２２４】
（工程５：）
【０２２５】
【化６２】
2010031053.tif 000067
【０２２６】
ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の化合物４（１．４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ２でフラッシュした。炭素担持パラジウム（１０％、２ｇ）の添加後に、Ｈ２バルーンを、反応フラスコに取り付けた。この反応混合物を、２３℃で１８時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。その残渣を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却し、次いで、ＴＦＡ溶液（４．５ｍｌ、０．０５９ｍｍｏｌ、３０．０当量）で処理した。この反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、２３℃でさらに４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物５（０．８ｇ、９５％）を得た。
【０２２７】
（工程６：）
【０２２８】
【化６３】
2010031053.tif 000068
【０２２９】
フレーム乾燥した２５ｍｌのＲＢＦ中に、ＡｌＣｌ３（０．０８９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。この反応フラスコを０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（２ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ、４．５当量）を、注意深く添加した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物５（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで、２３℃にゆっくりと加温し、１８時間攪拌した。次いで、この反応系を０℃に冷却し、飽和水性酒石酸カリウムナトリウム溶液で注意深くクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中にとり、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物６（１８０ｍｇ、９５％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３３．１。
【０２３０】
（工程７：）
０℃のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の化合物６（０．２１ｇ、０．４８６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジアセチルアニリン（０．１３１ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２３℃に加温し、１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮを用いるＧｉｌｓｏｎを使用して精製し、２つの化合物の混合物を得た（０．１６ｇ）。ＣｈｉｒａｌＰａｋカラムを使用するＨＰＬＣ（９８：２、ヘキサン：ＩＰＡ）により混合物を精製して、より極性の少ないアイソマー実施例１ａ（０．０５０ｇ、２２％）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１およびより極性の高いアイソマー実施例１ｂ（０．０１５ｇ、７％）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１を得た。
【０２３１】
（化合物９の調製：）
【０２３２】
【化６４ａ】
2010031053.tif 000069
【０２３３】
（工程１：）
【０２３４】
【化６４ｂ】
2010031053.tif 000070
【０２３５】
化合物７を、ＰＯ（ＯＭｅ）２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＯ２Ｍｅの代わりに、化合物３およびＰＯ（ＯＥｔ）２ＣＨ（ＮＨＣｂｚ）ＣＯ２Ｍｅを使用して、化合物４についての手順と類似の手順を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋７４５．１。
【０２３６】
（工程２：）
【０２３７】
【化６５】
2010031053.tif 000071
【０２３８】
化合物７（３．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ｐａｒｒ反応ボトル中のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中にとった。この反応ボトルを、１５分間、Ｎ２を使用して脱気した。（＋）−１，２−ビス−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（ｌ）トリフルオロ−メタンスルホネート（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を、グローブボックス中で、この反応混合物に添加し、Ｈ２下で、６０ｐｓｉで９６時間振盪した。この反応混合物を、２００ｍｌのＲＢＦに移した。２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）を、この反応混合物に添加し、これを、Ｈ２下で、２３℃で１８時間攪拌した。この反応系を、ＴＬＣ  ９／１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨによりモニターした。一旦この反応が完了すると、この反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。シリカプラグ９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）を使用して精製を行って、化合物９を得た（１．３ｇ、７２％）。
【０２３９】
エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
【０２４０】
（化合物１０の調製：）
【０２４１】
【化６６】
2010031053.tif 000072
【０２４２】
化合物１０を、化合物５の代わりに、化合物９を使用して、化合物６についての手順と類似の手順を使用して調製した。
【０２４３】
（実施例２）
【０２４４】
【化６７】
2010031053.tif 000073
【０２４５】
−７８℃のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の化合物１０（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１２  ｌ、０．１２７ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。
【０２４６】
この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、２３℃に加温し、１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中にとり、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＢｉｏｔａｇｅでの得られた混合物の精製により、実施例２（０．０４ｇ、６９％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０１。
【０２４７】
（実施例３）
【０２４８】
【化６８ａ】
2010031053.tif 000074
【０２４９】
（工程１：）
【０２５０】
【化６８ｂ】
2010031053.tif 000075
【０２５１】
−７８℃のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の化合物１０（０．０５ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−クロロブチリルクロリド（１４μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を、−７８℃で５分間撹拌し、次いで、２３℃に加温し、１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中にとり、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物１１を得、これを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０２５２】
（工程２：）
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の粗製化合物１１の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％分散、０．０１４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、５分間攪拌し、次いで、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（３ｍｌ）で注意深くクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた混合物の、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＢｉｏｔａｇｅでの精製により、実施例３（０．２０ｇ、３４％）を得た。
【０２５３】
エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０１．１。
【０２５４】
（実施例４）
【０２５５】
【化６９】
2010031053.tif 000076
【０２５６】
実施例４（５３％  全収量）を、４−クロロブチリルクロリドの代わりに、５−クロロバレリルクロリドを使用した以外は、実施例３を調製するために使用した様式と類似の様式にて、化合物１０から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０２５７】
（実施例５）
【０２５８】
【化７０】
2010031053.tif 000077
【０２５９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の化合物９（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（３４μｌ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物１２を得、これを、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
【０２６０】
粗製化合物１２を、化合物５からの化合物６の調製に類似の方法を使用して、実施例５（８０ｍｇ、収率５４％、化合物９から２つの工程）に変換した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１１．１。
【０２６１】
（実施例６ａおよび実施例６ｂ）
【０２６２】
【化７１ａ】
2010031053.tif 000078
【０２６３】
（工程１：）
【０２６４】
【化７１ｂ】
2010031053.tif 000079
【０２６５】
０℃のトルエン（７ｍｌ）中のアミノ−ラクタム化合物５（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トルエン中の２Ｍ  ＡｌＭｅ３（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温に加温し、１５分間攪拌した。エチル４−ブロモブチレートを添加し、得られた混合物を１００℃に１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で、連続して洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。（９０／１０）  ヘキサン／ＩＰＡ混合物を使用するＣｈｉｒａｉＣｅｌ  ＯＤカラムでのＨＰＬＣ分離により、化合物１３ａ（４０ｍｇ、３５％）および化合物１３ｂ（２０ｍｇ、１８％）を得た。
【０２６６】
化合物１３ａについては、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０２６７】
化合物１３ｂについては、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０２６８】
実施例６ａおよび実施例６ｂを、化合物５の代わりに、化合物１３ａおよび１３ｂを使用して、化合物６に類似の手順を使用して調製した。
【０２６９】
実施例６ａについては、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１１。
【０２７０】
実施例６ｂについては、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１１。
【０２７１】
（実施例７）
【０２７２】
【化７２】
2010031053.tif 000080
【０２７３】
実施例７（７４％  全収率）を、実施例１３から実施例２９を調製するために使用した様式と類似の様式において化合物１０から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７６．１。
【０２７４】
（実施例８）
【０２７５】
【化７３】
2010031053.tif 000081
【０２７６】
実施例８（９４％  全収率）を、実施例１３から実施例３３を調製するために使用した様式と類似の様式において、化合物１０から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３０．１。
【０２７７】
（実施例９）
【０２７８】
【化７４】
2010031053.tif 000082
【０２７９】
実施例９（５０％  全収量）を、実施例１３から実施例３６を調製するために使用した様式と類似の様式において、化合物１０から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
【０２８０】
（実施例１０）
【０２８１】
【化７５】
2010031053.tif 000083
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の化合物１０（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチルレブリネート（ｍｅｔｈｙｌ  ｌｅｖｕｌｉｎａｔｅ）（０．０４１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この反応混合物を、２３℃で７２時間攪拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。この有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ（１：９、水：ＣＨ３ＣＮ）に対するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０７０ｇ、４７％）。（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０２８３】
（実施例１１）
【０２８４】
【化７６】
2010031053.tif 000084
【０２８５】
化合物１４および化合物１５を調製するための手順は、ＷＯ０１／４４２００に示される。
【０２８６】
（工程２）
【０２８７】
【化７７】
2010031053.tif 000085
【０２８８】
ケトン化合物１５（１．０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．８当量）を含むフラスコに、５分間真空を適用した。次いで、フラスコを、Ｎ２で充填した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１ｍｌ）を、シリンジによって反応混合物に滴下した。反応混合物を、２３℃で３６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ブライン（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に注ぎ、激しく１０分間攪拌した。得られた懸濁物を、セライト５４５のパッドを通過させた。このセライトパッドを、ＥｔＯＡｃで数回洗浄した。合わせた有機溶液を、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物１６を生じた（０．７５ｇ、５６％）。
【０２８９】
（工程３）
【０２９０】
【化７８】
2010031053.tif 000086
【０２９１】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２中のスルフィニミン化合物１６（２．４４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中、６．１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ、１．２当量、１Ｍ）をシリンジによって滴下した。−７８℃で３時間の攪拌後、反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２３℃まで暖めた。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、化合物１７を生じた（１．６７２ｇ、６３％）。
【０２９２】
（工程４）
【０２９３】
【化７９】
2010031053.tif 000087
【０２９４】
１５ｍｌのＲＢＦに、化合物１７（２４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を添加した。この淡オレンジ色溶液を、−７８℃まで冷却し、次いで、Ｏ３を、１．０ｍｌ／分でバブルした。溶液が、淡青色に変化した後、反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ２でフラッシュして、Ｏ３を除去した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加し、複合体を破壊した。次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、次いで、Ｅｔ２Ｏで再び取り、そして濾過した。フィルター上の残渣を、水中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、化合物１８を得た（２４３．５ｍｇ、９９％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２４．１。
【０２９５】
（工程５）
【０２９６】
【化８０】
2010031053.tif 000088
【０２９７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物１８（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）Ｂｏｃ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（８１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。ＲＴで３時間の攪拌後、混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水（１００ｍｌ、２回）で洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた水層をさらに、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗茶色油状物を生じた。これを、カラムによって精製し、化合物１９を得た（８３０ｍｇ、５５％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６９５．２。
【０２９８】
（工程６）
【０２９９】
【化８１】
2010031053.tif 000089
【０３００】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の、化合物１９（８３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ２でフラッシュした。炭素担持パラジウム（１０％、１．２７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の添加後、Ｈ２バルーンを、反応フラスコに取り付けた。反応混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、ほぼ２４時間攪拌した。混合物を、濾過し、そして濃縮し、白色固体として化合物２０を得た（７９０ｍｇ、９５％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６９７．２。
【０３０１】
（工程７）
【０３０２】
【化８２】
2010031053.tif 000090
【０３０３】
無水ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の化合物２０（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃まで冷却し、次いで、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１６ｍｌ）で処理した。０℃で３０分後、これを、ＲＴでさらに３時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、淡茶色固体として化合物２１を生じた。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４９３．１。
【０３０４】
（工程８）
【０３０５】
【化８３】
2010031053.tif 000091
【０３０６】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の化合物２１の溶液中に、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ）を添加した。混合物を、３０分間攪拌し、次いで、濾過し、そして濃縮し、化合物２２を得た（１９９ｍｇ、７６％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．１。
【０３０７】
（工程９）
火炎乾燥された５００ｍｌのＲＢＦに、ＡＬＣｌ３（３７．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応フラスコを、０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）をシリンジで注入した。５分間攪拌後、Ｅｔ２Ｏ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（０．８４ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ、４．５当量）をカニューレで入れた。氷浴を除去し、溶液を、ＲＴで３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を、−７８℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物２２（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で攪拌し、一晩ＲＴまで暖めた。示されたＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）の後、反応を完了し、次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液で注意深くクエンチした。これを、ＲＴで３０分以上攪拌し、２つの層を分離した。水層を、さらに、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、実施例１１を生じた（３４ｍｇ、４１％）。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
【０３０８】
（実施例１２ａおよび実施例１２ｂ）
【０３０９】
【化８４】
2010031053.tif 000092
【０３１０】
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の実施例１１（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（１７．５μｌ、０．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡｃ２Ｏ（６．３μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物（３９ｍｇ）を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用するＨＰＬＣ（２：９８、ＩＰＡ：ヘキサン）によって混合物を精製し、より極性の異性体実施例１２ａ（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８９．１）を生じ、より極性でない異性体実施例１２ｂ（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８９．１）を生じた。
【０３１１】
（実施例１３）
【０３１２】
【化８５】
2010031053.tif 000093
【０３１３】
トルエン（３００ｍｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２１．３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．９５当量）の懸濁液に、０℃窒素下で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１２５ｍｌ、０．０６２ｍｍｏｌ、２．９５当量）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、トルエン（１００ｍｌ）中の化合物３（１３．４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。混合物を、０℃〜２３℃まで１時間攪拌させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。Ｅｔ２Ｏを添加し、層を分離した。分離された水層を、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。溶媒を、減圧下で除去し、黄色油状物として粗エノールエーテルを生じた。
【０３１４】
粗エノールエーテルを、２３℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ水（１００ｍｌ、水中１０％）を添加した。混合物を、一晩攪拌し、飽和ＫＨＣＯ３溶液でクエンチした。Ｅｔ２Ｏを添加し、層を分離した。分離された水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３００ｍｌ×２）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。減圧下での溶媒の除去後、クロマトグラフィー［ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ）］で精製し、黄色油状物として化合物２３（６．９７ｇ、６１％）を生じた。
【０３１５】
（工程２）
【０３１６】
【化８６】
2010031053.tif 000094
【０３１７】
化合物２４を、化合物３からの化合物４の調製と類似する手順を使用して、ＰＯ（ＯＭｅ）２ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）ＣＯ２Ｍｅの代わりにＰＯ（ＯＥｔ）２ＣＨ（ＮＨＣｂｚ）ＣＯ２Ｍｅを使用して、化合物２３から調製した。
【０３１８】
（工程３）
【０３１９】
【化８７】
2010031053.tif 000095
【０３２０】
化合物２５を、化合物９の方法に類似する方法を使用して、化合物７の代わりに化合物２４を使用して、調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．１。
【０３２１】
（工程４）
実施例１３（６．８４ｇ、７３％）を、化合物６の手順に類似の手順を使用して、化合物５の代わりに化合物２５を使用して、調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
【０３２２】
【化８８】
2010031053.tif 000096
【０３２３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の実施例１３（２７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、−７８℃でプロピルクロリド（５２μｌ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応を３０分以内に完了した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の７Ｎのアンモニアでクエンチし、次いで、シリカカラム上に直接ロードし、精製し、実施例１４（２４１．３ｍｇ、８０％）を生じた。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．１。
【０３２４】
（実施例１５）
【０３２５】
【化８９】
2010031053.tif 000097
【０３２６】
実施例１５（収率８９％）を、実施例１４についての類似の手順を使用して、プロピオニルクロリドの代わりにクロロプロパンカルボニルクロリドを使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０３２７】
（実施例１６）
【０３２８】
【化９０】
2010031053.tif 000098
【０３２９】
実施例１６（収率８９％）を、実施例１４についての類似の手順を使用して、プロピオニルクロリドの代わりに実施例１３およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌを使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２．１。
【０３３０】
（実施例１７）
【０３３１】
【化９１】
2010031053.tif 000099
【０３３２】
実施例１７（全収率２３％）を、実施例３についての類似の手順を使用して、化合物１０の代わりに実施例１３を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１５．１。
【０３３３】
（実施例１８）
【０３３４】
【化９２】
2010031053.tif 000100
【０３３５】
実施例１８（全収率４２％）を、実施例４についての類似の手順を使用して、化合物１０の代わりに実施例１３を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５２９．１。
【０３３６】
（化合物２６、２７、２８、および２９の調製）
【０３３７】
【化９３】
2010031053.tif 000101
【０３３８】
化合物２６を、化合物９についての類似する手順を使用して化合物１から調製した。
【０３３９】
【化９４】
2010031053.tif 000102
【０３４０】
化合物２７を、化合物１０についての類似する手順を使用して調製した。
【０３４１】
【化９５】
2010031053.tif 000103
【０３４２】
化合物２８（収率９０％）を、化合物２５についての類似する手順を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４７．１。
【０３４３】
【化９６】
2010031053.tif 000104
【０３４４】
化合物２９を、化合物１３についての類似する手順を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４３３．１。
【０３４５】
（実施例１９）
【０３４６】
【化９７】
2010031053.tif 000105
【０３４７】
実施例１９（４０ｍｇ、収率７０％）を、実施例１ａについての類似の手順を使用して、化合物６の代わりに化合物２７を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６１．１。
【０３４８】
（実施例２０）
【０３４９】
【化９８】
2010031053.tif 000106
【０３５０】
実施例２０（９９ｍｇ、７２％）を、実施例１ａについての類似の手順を使用して、化合物６の代わりに化合物２９を使用して調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１。
【０３５１】
（実施例２１）
【０３５２】
【化９９】
2010031053.tif 000107
【０３５３】
実施例２１（７４ｍｇ、６６％）を、化合物１０からの実施例２についての類似の手順を使用して、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに無水プロピオン酸を使用して、化合物２９から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８９．１。
【０３５４】
（実施例２２）
【０３５５】
【化１００】
2010031053.tif 000108
【０３５６】
実施例２２（７５ｍｇ、７８％）を、化合物１０からの実施例２についての類似の手順を使用して、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用して、化合物２９から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．１。
【０３５７】
（実施例２３）
【０３５８】
【化１０１】
2010031053.tif 000109
【０３５９】
実施例２３（９ｍｇ、３５％）を、化合物２９から、化合物１０からの実施例２についての手順と類似の手順を使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０１．１。
【０３６０】
（実施例２４）
【０３６１】
【化１０２】
2010031053.tif 000110
【０３６２】
実施例２４（３１ｍｇ、７１％）を、化合物２９から、化合物１０からの実施例３についての手順と類似の手順を使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０１．１。
【０３６３】
（実施例２５）
【０３６４】
【化１０３】
2010031053.tif 000111
【０３６５】
実施例２５（６８ｍｇ、６８％）を、化合物２９から、化合物１０からの実施例４についての手順と類似の手順を使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１５．１。
【０３６６】
（実施例２６）
【０３６７】
【化１０４】
2010031053.tif 000112
【０３６８】
実施例１３（０．１４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の溶液に、２３℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３３．９５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、次いで、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６６．１３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を、ＤＭＦ（２．４ｍｌ）で希釈し、そしてＧｉｌｓｏｎを使用して精製して、実施例２６（６６ｍｇ、４０％）を得た。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５３２．１。
【０３６９】
（実施例２７）
【０３７０】
【化１０５】
2010031053.tif 000113
【０３７１】
実施例２７（収率６２％）を、実施例１４についての手順と類似の手順を使用して、塩化プロピオニルの代わりにトリメチルアセチルクロリドを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５３１．１。
【０３７２】
（実施例２８）
【０３７３】
【化１０６】
2010031053.tif 000114
【０３７４】
実施例２８（１０５ｍｇ、７４％）を、実施例１４についての手順と類似の手順を使用して、塩化プロピオニルの代わりにメチルイソシアネートを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０４．１。
【０３７５】
（実施例２９）
【０３７６】
【化１０７】
2010031053.tif 000115
【０３７７】
実施例２９（１４６ｍｇ、７５４％）を、実施例１４についての手順と類似の手順を使用して、塩化プロピオニルの代わりにトリメチルイソシアネートを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４９０．１。
【０３７８】
（実施例３０）
【０３７９】
【化１０８】
2010031053.tif 000116
【０３８０】
実施例１３（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の溶液に、４−モルホリニルカルボニルクロリド（２８．７μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（３９μｌ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。水での後処理およびシリカカラムを使用することによる精製により、実施例３０（５３ｍｇ、４２％）を得た。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５６０．１。
【０３８１】
（実施例３１）
【０３８２】
【化１０９】
2010031053.tif 000117
【０３８３】
実施例３１（収率４０％）を、実施例３０についての手順と類似の手順を使用して、４−モルホリニルカルボニルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１８．１。
【０３８４】
（実施例３２）
【０３８５】
【化１１０】
2010031053.tif 000118
【０３８６】
実施例３２（収率４２％）を、実施例３０についての手順と類似の手順を使用して、４−モルホリニルカルボニルクロリドの代わりに１−ピペリジンカルボニルクロリドを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５８．１。
【０３８７】
（実施例３３）
【０３８８】
【化１１１】
2010031053.tif 000119
【０３８９】
実施例３３（収率４０％）を、実施例３０についての手順と類似の手順を使用して、４−モルホリニルカルボニルクロリドの代わりに１−ピロリジンカルボニルクロリドを使用して調製した。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４４．１。
【０３９０】
（実施例３４）
【０３９１】
【化１１２】
2010031053.tif 000120
【０３９２】
（工程１：）
【０３９３】
【化１１３】
2010031053.tif 000121
【０３９４】
化合物３０（収率４３％）を、実施例１０についての手順と類似の手順を使用して、プロピオニルクロリドの代わりにクロロアセチルクロリドを使用して調製した。
【０３９５】
（工程２：）
化合物３０（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の溶液に、ピロリジン（１７．２μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。水での後処理およびシリカカラムを使用することによる精製によって、実施例３４（４５ｍｇ、４７％）を得た。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５８８．１。
【０３９６】
（実施例３５）  （実施例３６）
【０３９７】
【化１１４】
2010031053.tif 000122
【０３９８】
化合物３１を、実施例１４についての手順と類似の手順を使用して、プロピオニルクロリドの代わりに２−クロロエチルイソシアネートを使用して調製した。
【０３９９】
（工程２：）
化合物３１の、無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．７当量、鉱油中６０％懸濁物）を０℃で添加した。得られた曇った溶液を、６０℃で２時間加熱した。水での後処理によって、組成生成物を得、これを、シリカゲルカラムによって精製して、極性の低い表題化合物である実施例３５（１０ｍｇ、５．４％）（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１６．１）；およびより極性の表題化合物３６（１２２ｍｇ、６６％）（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１６．１）を得た。
【０４００】
（実施例３７）
【０４０１】
【化１１５】
2010031053.tif 000123
【０４０２】
実施例１２ｂ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６９μｌ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を４０分間攪拌し、その後、ＮａＮ３（２６．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２時間にわたって室温まで暖めた。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、分取ＴＬＣ（シリカ）で精製して、実施例３７（４．５ｍｇ、２％）を得た。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１４．１。
【０４０３】
（実施例３８）
【０４０４】
【化１１６】
2010031053.tif 000124
【０４０５】
化合物１７（０．３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下で、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＮａＨ（２７．６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．２当量、鉱油中６０％）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を１時間攪拌した。得られた懸濁物を激しく攪拌しながら、この懸濁物に、エチル−２−ブロモメチルアクリレート（０．０８８ｍｌ、０．６２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。この反応混合物を２３℃まで暖め、そして１８時間攪拌した。この反応を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を、フラッシュシリカゲルカラムを使用して精製して、化合物３２（０．１９９ｇ、５５％）を得た。
【０４０６】
（工程２：）
【０４０７】
【化１１７】
2010031053.tif 000125
【０４０８】
化合物３２（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍｌ）中の溶液に、Ｎ２下で、Ｇｒｕｂｂ触媒であるトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（６．７ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた褐色溶液を２時間にわたって４０〜４５℃で加熱した。次いで、溶媒を除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムで精製しいて、表題の化合物３３（６０ｍｇ、６３％）を得た。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０２．１
（工程３：）
【０４０９】
【化１１８】
2010031053.tif 000126
【０４１０】
化合物３３（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、ジオキサン（０．５ｍｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液を０℃で４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３のショートカラムに通した。化合物３４の残渣を、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
【０４１１】
（工程４：）
【０４１２】
【化１１９】
2010031053.tif 000127
【０４１３】
化合物３４（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０ｐｓｉｇで１８時間水素化した。この触媒を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして得られた残渣の化合物３５を、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
【０４１４】
（工程５：）
メチルアミンＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１２．８当量）の、トルエン（０．２ｍｍｏｌ）中の混合物に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ、０．３６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、３０分間攪拌した。化合物３５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、トルエン（０．５ｍｌ）中の溶液を、この反応混合物に、シリンジを介して添加した。得られた溶液を１００℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を、Ｎａ／Ｋ酒石酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、１０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×１０ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を分種ＴＬＣに供して、極性の低い異性体である実施例３８ａ（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４８９．１）およびより極性の異性体である実施例３８ｂ（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４８９．１）を得た。
【０４１５】
（実施例３９）
【０４１６】
【化１２０】
2010031053.tif 000128
【０４１７】
化合物３６（収率６３％）を、化合物２３から、化合物３からの化合物２３の調製のための手順と類似の手順を使用し、そして（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドの代わりにメチルトリフェニル−ホスホニウムブロミドを使用して、調製した。
【０４１８】
（工程２：）
【０４１９】
【化１２１】
2010031053.tif 000129
【０４２０】
化合物３７（収率５０％）を、化合物２３についての手順と類似の手順を使用し、化合物１７の代わりに化合物３６を使用して、調製した。
【０４２１】
（工程３：）
【０４２２】
【化１２２】
2010031053.tif 000130
【０４２３】
化合物３７（２．４６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１当量）の、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ２下で、Ｇｒｕｂｂの触媒（３２７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた褐色の溶液を、４０〜４５℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を除去し、そしてその残渣を、シリカゲルカラムで精製して、化合物３８（２．１ｇ、８９％）を得た。
【０４２４】
（工程４：）
【０４２５】
【化１２３】
2010031053.tif 000131
【０４２６】
シクロプロピルアミン（０．２４ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ、４．２当量）の、トルエン（１．０ｍｌ）中の混合物に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ、１．７１ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ、４．２当量）を添加し、そして得られた混合物を、３０分間攪拌した。化合物３８（５１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の、トルエン（２．５ｍｌ）中の溶液を、この反応混合物に、シリンジを介して添加した。得られた溶液を、６０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応混合物を、飽和酒石酸ＮａＫ水溶液に注ぎ、１０分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、シリカカラムで精製して、化合物３９（３６０ｍｇ、６８％）を得た。
【０４２７】
（工程５：）
化合物３９（３６０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（６４１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、そして５０ｐｓｉで６時間水素化した。この触媒を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その残渣をシリカゲルカラムで精製して、極性の低い異性体である実施例３９ａ（５４ｍｇ、１９％）（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１５．１）、およびより極性の異性体である実施例３９ｂ（２２ｍｇ、８％）（電子スプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１５．１）を得た。
【０４２８】
【化１２４】
2010031053.tif 000132
【０４２９】
化合物４０（収率５５％）を、化合物３９についてと類似の手順を使用して、シクロプロピルアミンの代わりにパラ−メトキシベンジルアミンを使用して調製した。
【０４３０】
（工程２：）
【０４３１】
【化１２５】
2010031053.tif 000133
【０４３２】
化合物４０（１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｏｌ）溶液およびｐＨ７の緩衝液（３ｍｌ）を、室温にて２時間、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．１７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、２．９当量）で処理した。水溶性のワークアップは、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムによって精製し、化合物４１（７６０ｍｇ、９１％）を得た。
【０４３３】
（工程３：）
実施例４０ａおよび実施例４０ｂを、化合物３９に代わって化合物４１を使用して、実施例３９ａおよび実施例３９ｂについての手順と類似の手順を使用して調製した。
実施例４０ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１（極性の小さい異性体）；
実施例４０ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１（極性の大きな異性体）。
【０４３４】
（実施例４１）
【０４３５】
【化１２６】
2010031053.tif 000134
【０４３６】
実施例４１ａおよび実施例４１ｂを、メチルアミンに代わってエチルアミンを使用して、実施例３８ａおよび実施例３８ｂについての手順と類似の手順を使用して調製した。
実施例４１ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．１（極性の小さい異性体）；
実施例４１ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０３．１（極性の大きな異性体）。
【０４３７】
（実施例４２）
【０４３８】
【化１２７】
2010031053.tif 000135
【０４３９】
化合物３５の２つの異性体の混合物を、カラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な実施例４２ａおよび実施例４２ｂを得た。
実施例４２ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０４．１（極性の小さい異性体）；
実施例４２ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０４．１（極性の大きな異性体）。
【０４４０】
【化１２８−１】
2010031053.tif 000136
【０４４１】
（工程１：）
【０４４２】
【化１２８−２】
2010031053.tif 000137
【０４４３】
Ｎ２下−７８℃にて、ラクトール化合物３（６０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＷｉｔｔｉｇ試薬（９３．５ｇ、２００．０ｍｍｏｌ、２．１５当量）の撹拌したトルエン懸濁液（８００ｍｌ）に、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ、５５８ｍｌ、２８０．０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、−７８℃にて滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの黄色の混合物を、室温まで温め、赤色の溶液を形成した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチする前に２３℃にてさらに１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、そして層分離した。分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中で溶媒を除去し、次いでＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー［５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン］により白色固体としてアルケン化合物４２（４０．５ｇ、６８％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６３８．１。連続した溶出により、不純な結晶化生成物化合物４３を得た。
【０４４４】
（工程２：）
【０４４５】
【化１２９】
2010031053.tif 000138
【０４４６】
アルケン化合物４２（４０．５ｇ、６４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｔＯ２（１．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１当量）のＥｔＯＨ（４００ｍｌ）懸濁液を、Ｈ２バルーン下で２３℃にて２４時間撹拌した。別のバッチのＰｔＯ２（１．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの混合物を、さらに２４時間２３℃にて撹拌した。触媒をセライトのパッドを通して濾過した。アルケン化合物４４のこの溶液をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４７】
（工程３：）
【０４４８】
【化１３０】
2010031053.tif 000139
【０４４９】
ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．４２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、上記からのアルカン化合物４４のエタノール溶液に添加し、そしてこの溶液を、４時間還流して加熱した。この溶液を室温まで冷却し、Ｅｔ３Ｎで中和した。溶媒を真空中で除去し、そしてＥｔＯＡｃを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、そして層分離した。この分離した水層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去の後、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー［１０％エーテル−ヘキサン］によって、黄色の油状物としてエナミド化合物４５（最初のバッチ）を得た。いくつかの中間体および出発物質を、連続した溶出［５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン］によって黄色の油状物として回収した。この黄色の油状物を、トルエンに溶解し、そして１０ｍｏｌ％ｐ−ＴｓＯＨを添加した。この混合物を、２時間還流して加熱し、室温まで冷却した。上記のようにワークアップし、そしてこの合わせたエナミド化合物４５（２５ｇ、７０％）を、黄色の油状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５６４．１。
【０４５０】
（工程４：）
【０４５１】
【化１３１】
2010031053.tif 000140
【０４５２】
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１３．６ｍｌ、１３３ｍｍｏ、３．０２当量）を、エナミド化合物４５（２５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ溶液に、２３℃にてＮ２下で、添加した。この混合物を、２３℃にて１８時間撹拌し、次いで氷水浴で冷却した。ＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ、２Ｎ）、次いでＨ２Ｏ２（５００ｍｌ、３０％水溶液）をゆっくりと添加した。この混合物を、０℃から２３℃まで１８時間撹拌した。層分離し、そしてこの分離した水層を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ×２）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去の後、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，３：１（ｖ／ｖ）］によって、無色の油状物としてアルコール化合物４６（１９ｇ、７４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５８２．１。
【０４５３】
（工程５：）
【０４５４】
【化１３２】
2010031053.tif 000141
【０４５５】
塩基オキサリル（５．７ｍｌ、６５．３ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃にてＮ２下でＤＭＳＯ（９．３ｍｌ、１３１．０ｍｍｏｌ、４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）溶液に添加した。アルコール化合物４６（１９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を添加する前に、この混合物を、−７８℃にて１５分間撹拌した。この混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌し、そしてＥｔ３Ｎ（３２ｍｌ、２２８．９ｍｍｏｌ、７当量）を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチする前に、冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温まで温めた。層分離し、そしてこの水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ×２）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去後、次いでＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−エーテル、４：１（ｖ／ｖ）］によって、無色の油状物としてケトン化合物４７（１５ｇ、８０％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５８０．１。
【０４５６】
（工程６：）
【０４５７】
【化１３３】
2010031053.tif 000142
【０４５８】
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）を、Ｃｂｚ−ケトン化合物４７（１５ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ、ｌ当量）、次いでＮＨ４（ＣＯ３）２（９．９５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ、４当量）およびＫＣＮ（３．４ｇ、５１．７７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。この得られた混合物を、５８℃にて、Ｎ２下で７２時間加熱した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、出発物質の完全な消費を示した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮し、粗Ｃｂｚ−ヒダントイン化合物４８（１６．５ｇ、９８％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６５０．１。この粗物質を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４５９】
（工程７：）
粗Ｃｂｚ−ヒダントイン化合物４８（１６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（２２０ｍｌ）に溶解し、そして２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（３．６ｇ）を添加した。この反応混合物を、ｐａｒｒ振盪器中で、Ｈ２雰囲気下４０ｐｓｉで１８時間振盪した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、出発物質の完全な消費を示した。この反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、そしてこのセライトを、ＭｅＯＨで洗浄した。この得られた溶液を、真空中で濃縮した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（３：２、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製した。２つの主要なスポットを回収した。この極性の低いスポットは、異性体実施例４３ａ（３ｇ、２工程にわたって全体で２０％）に対応する。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１６．１。より極性の高いスポットは、異性体実施例４３ｂ（４．５ｇ、２工程にわたって全体で３０％）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５１６．１に対応する。
【０４６０】
（実施例４４ａおよび実施例４４ｂ）
【０４６１】
【化１３４】
2010031053.tif 000143
【０４６２】
火炎乾燥した２５ｍｌＲＢＦを、ＡｌＣｌ３（０．０１ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、４当量）で充填した。この反応フラスコを０℃まで冷却し、そして１ＭのＬＡＨのＥｔ２Ｏ（０．５８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ、３当量）溶液を添加した。この混合物を、０℃にて１０分間撹拌し、次いで実施例４３ｂ（０．１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、カニューレを介してゆっくりと添加した。この反応混合物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで温め、１８時間撹拌した。次いで、この反応を０℃まで冷却し、そして飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で慎重にクエンチした。次いで、これを０℃にて３０分間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１：９、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、実施例４４ｂ（０．０６６ｇ、６８％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
【０４６３】
実施例４４ａを、実施例４３ｂからの実施例４４ｂの調製のための上記の手順を使用して、実施例４３ａから調製した。
実施例４４ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
【０４６４】
（実施例４５）
【０４６５】
【化１３５−１】
2010031053.tif 000144
【０４６６】
（工程１：）
【０４６７】
【化１３５−２】
2010031053.tif 000145
【０４６８】
臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（０．３７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）のトルエン懸濁液（５ｍｌ）に、０℃にて、Ｎ２下で、ＫＨＭＤＳ（１．７３ｍｌ、０．８６３ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を添加した。０℃にて１時間の撹拌の後、化合物４７（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液（７ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物４９（０．１９６ｇ、９８％）を得た。
【０４６９】
（工程２：）
化合物４９（０．１９６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）溶液に、０℃にて、クロロスルホニルイソシアネート（０．０４５ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで２３℃まで温めた。別の当量のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そしてこの混合物を、２３℃にて１８時間撹拌した。この反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１２ｍｌ）で希釈し、１０％  Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加し、そして反応混合物のｐＨを２Ｍ  ＫＯＨ水溶液を使用して８に調節した。この混合物を、１．５時間撹拌し、次いでブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、粗ＮＣｂｚ−ラクタム生成物（２０ｍｇ）を得、この生成物を、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製物と類似の手順を使用して、所望の生成物の実施例４５ａおよび４５ｂの混合物に変換した。この２つの生成物の混合物を、調製プレート（５：９５、ＭｅＯＨ；ＥｔＯＡｃ）上で分離し、極性の小さい異性体の実施例４５ａ（０．００６ｇ、４工程にわたって３．５％）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１および極性の大きな異性体の実施例４５ｂ（０．００３ｇ、４工程にわたって１．７９％）、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４８７．１を得た。
（実施例４６）
【０４７０】
【化１３６】
2010031053.tif 000146
【０４７１】
実施例４６ａおよび実施例４６ｂを、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して、化合物４６から調製した。
実施例４６ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４８．１（極性の小さい異性体）；
実施例４６ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４４８．１（極性の大きな異性体）。
【０４７２】
（実施例４７）
【０４７３】
【化１３７】
2010031053.tif 000147
【０４７４】
ＮＣｂｚ−アルコール化合物４６（０．１２５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に、０℃にてＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を、０℃にて２０分間撹拌し、次いでＣＨ３ｌ（０．０４ｍｌ、０．６４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、そしてこの混合物を２３℃にて１８時間撹拌した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてブライン（１００ｍｌ×２）で洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、粗ＮＣｂｚ−メチルエーテル生成物（６９ｍｇ）を得、この生成物を、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して、所望の生成物実施例４７ａおよび４７ｂの混合物へと水素化した。この２つの生成物の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１：４、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、極性の小さい異性体の実施例４７ａ（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６２．１）および極性の大きな異性体の実施例４７ｂ（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４６２．１）を得た。
【０４７５】
（実施例４８）
【０４７６】
【化１３８】
2010031053.tif 000148
【０４７７】
実施例４８ａおよび実施例４８ｂを、実施例４７ａおよび実施例４７ｂの調製と類似する手順を使用して、そしてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、化合物４６から調製した。
実施例４８ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７６．１（極性の小さい異性体）；
実施例４８ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４７６．１（極性の大きな異性体）。
【０４７８】
（実施例４９）
【０４７９】
【化１３９】
2010031053.tif 000149
【０４８０】
ＮＣｂｚ−アルコール化合物４６（０．１１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍｌ）に、０℃にて、乾燥ピリジン（０．０２６ｍｌ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．６当量）、次いで塩化アセチル（０．０２３ｍｌ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この反応混合物を、２３℃まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、粗ＮＣｂｚ−アセテート生成物（１０８ｍｇ）を得、この生成物を、化合物４８からの実施例２３ａおよび実施例２３ｂの調製と類似の手順を使用して所望の粗生成物へと水素化した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、実施例４９（０．０７９ｇ、２工程にわたって７９％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４９０．１。
【０４８１】
（実施例５０ａおよび５０ｂ）
【０４８２】
【化１４０】
2010031053.tif 000150
【０４８３】
ＮＣｂｚ−アルコール化合物４６（０．２２３ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）溶液に、０℃にて、トリクロロアセチルイソシアネート（０．０５５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物を、０℃にて１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、ＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）に溶解し、そして水（５ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を、０℃にて１時間撹拌し、次いで２３℃まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして水（１００ｍｌ）をこの残渣に添加し、そしてこの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ×２）で抽出した。この合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして濃縮し、粗ＮＣｂｚ−カルバメート生成物（２３２ｍｇ）を得、この生成物を、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して、所望の生成物の実施例５０ａおよび５０ｂの混合物へと水素化した。この２つの生成物の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（１：４、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な実施例５０ａおよび純粋な実施例５０ｂを得た。
実施例５０ａについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４９１．１（極性の小さい異性体）；
実施例５０ｂについてエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋４９１．１（極性の大きな異性体）。
【０４８４】
（実施例５１）
【０４８５】
【化１４１】
2010031053.tif 000151
【０４８６】
ＮＣｂｚ−アルコール化合物４６（０．２ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ，１当量）、１，４−ジオキサン（３ｍｌ），１−ピロリジンカルボニルクロライド（０．０７６ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ，２当量）および乾燥ピリジン（０．０８４ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を、密封管中で１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、２３℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。この混合物を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製ＮＣｂｚ−カルバメート生成物（２３２ｍｇ）を得、これを、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、所望の生成物である実施例５１ａおよび５１ｂの混合物へと水素化した。２つの生成物の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（２：３，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、極性の低い異性体である実施例５１ａおよび極性の高い異性体である実施例５１ｂを得た。
【０４８７】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４５．１（実施例５１ａについて）；
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５４５．１（実施例５１ｂについて）。
【０４８８】
（実施例５２）
【０４８９】
【化１４２】
2010031053.tif 000152
【０４９０】
実施例５２ａおよび実施例５２ｂを、実施例５１ａおよび実施例５１ｂの調製に使用したのと類似の手順を使用し、そして１−ピロリジンカルボニルクロライドの代わりに１−ピペリジンカルボニルクロライドを使用して、化合物４６から調製した。
【０４９１】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５５９．１（実施例５２ａ（極性の低い異性体）について）；
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５５９．１（実施例５２ｂ（極性の高い異性体）について）。
【０４９２】
（実施例５３）
【０４９３】
【化１４３】
2010031053.tif 000153
【０４９４】
実施例５３ａおよび実施例５３ｂを、実施例５１ａおよび実施例５１ｂの調製に使用したのと類似の手順を使用し、そして１−ピロリジンカルボニルクロライドの代わりにメチルイソシアネートを使用して、化合物４６から調製した。
【０４９５】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１（実施例５３ａ（極性の低い異性体）について）；
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１（実施例５３ｂ（極性の高い異性体）について）。
【０４９６】
（実施例５４）
【０４９７】
【化１４４】
2010031053.tif 000154
【０４９８】
ＣｅＣｌ３（０．１８６ｇ，０．５ｍｍｏｌ，２．１当量）を、２５ｍｌ  ＲＢＦに添加し、そして減圧下で、１４０℃にて２時間加熱した。このフラスコを、Ｎ２下で２３℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を、２３℃で１８時間攪拌した。この混合物を、１４０℃まで冷却し、そしてＣＨ３Ｍｇｌ（０．１５９ｍｌ，０．４７６ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、そして０℃で１時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中化合物４７（０．１３８ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を滴下し、そしてこの反応混合物を、Ｎ２下で０℃にて、０．５時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（４：１，ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＮＣｂｚ−アルコール化合物５０（０．１１５ｇ，８０％）を得た。
【０４９９】
ＮＣｂｚ−アルコール化合物５０を、化合物４６からの実施例４９の調製と類似の手順を使用して、所望の生成物である実施例５４（２工程で収率６３％）に転換した。
【０５００】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０４．１（実施例５４について）。
【０５０１】
（実施例５５）
【０５０２】
【化１４５】
2010031053.tif 000155
【０５０３】
乾燥ピリジン（１ｍｌ）中の化合物４７（０．１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、塩酸メトキシルアミン（０．０５８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，４当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、２３℃で１８時間攪拌した。この混合物を、水（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、ＮＣｂｚ−オキシム（０．１０２ｇ，９７％）を得、これを、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して（但し、この反応を、４０ｐｓｉのｐａｒｒシェーカーの代わりに、ＲＴにてＨ２バルーン雰囲気中で実施した）、水素化して、粗生成物実施例５５を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（４：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例５５（０．０６３ｇ，７９％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋４７５．１。
【０５０４】
（実施例５６ａおよび実施例５６ｂ）
【０５０５】
【化１４６】
2010031053.tif 000156
【０５０６】
（工程１：）
【０５０７】
【化１４６Ａ】
2010031053.tif 000157
【０５０８】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨ（１．８ｇ，４４．５ｍｍｏｌ，油中６０％）の懸濁物に、Ｎ２下で、０℃にて、メチルジエチルホスホノアセテート（８．２ｍｌ，４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）中ケトン化合物４７（８．６ｇ，１４．８ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、ＲＴまで温め、そして１時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，４：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、不飽和エステル化合物５１（９．２ｇ，９８％）を、無色油状物として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６３６．１。
【０５０９】
（工程２：）
【０５１０】
【化１４７】
2010031053.tif 000158
【０５１１】
ＣＨ３ＮＯ２中の不飽和エステル化合物５１（９．２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１４５ｍ１，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の混合物を、２時間加熱して還流した。この混合物を、ＲＴまで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−アセトン，９：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、無色油状物として、極性の低いアルケン（４．１ｇ，４５％）を得た。同じ溶媒系での連続溶出により、極性の高いニトロエステル化合物５２（５．１ｇ，５０％）を、無色油状物として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６７０．１。
【０５１２】
（工程３：）
化合物５２（５．１ｇ，７．３２ｍｏｌ）、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持）および触媒量のＲａｎｅｙ  Ｎｉ（水中５０％スラリー）を、５０ｐｓｉにて一晩、Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ中で振とうした。この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、無色油状物として、実施例５６ａおよび５６ｂの混合物（３．５ｇ，９５％）を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ［ヘキサン−イソプロパノール，９：１（ｖ／ｖ）］を使用するＨＰＬＣによって分離して、白色泡状物として、極性の低い異性体である実施例５６ａを得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０１．１。同じ溶媒系での連続溶出により、極性の高い異性体である実施例５６ｂを、無色油状物として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０１．１。
【０５１３】
（実施例５７）
【０５１４】
【化１４８】
2010031053.tif 000159
【０５１５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチルプロピオネート（０．２７ｍｏｌ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、Ｎ２下で、ｔ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ，２．６９ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を添加した。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中化合物４７（５１９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、次いで、−７８℃にてＨＯＡｃでクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，４：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、無色油状物を得た。この油状物を、ＥｔＯＨ中に溶解し、触媒量のパラジウム（１０％炭素担持）を添加した。この混合物を、４５ｐｓｉにて一晩、Ｐａｒｒ水素化器中で振とうした。この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、無色油状物を得た。この油状物を、トルエン中に溶解し、そして触媒量のｐ−ＴｓＯＨを添加した。この混合物を、一晩加熱して還流した。ＲＴまで冷却した後、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、実施例５７ａおよび５７ｂの混合物を、無色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−エーテル，１：２（ｖ／ｖ）］によって分離して、極性の低い微量異性体である実施例５７ａ（６７ｍｇ，１５％）を、白色泡状物として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０２．１。同じ溶媒系での連続溶出により、極性の高い主要な異性体である実施例５７ｂ（１３４ｍｇ，３０％）を、白色固体として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０２．１。
【０５１６】
（実施例５８）
【０５１７】
【化１４９】
2010031053.tif 000160
【０５１８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例５７ａ（１１２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、Ｎ２下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、そしてＣＨ３Ｉ（７０μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、−７８℃で１時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−エーテル，３：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、無色油状物として、実施例５８（９２ｍｇ，７８％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３０．１。
【０５１９】
（実施例５９）
【０５２０】
【化１５０】
2010031053.tif 000161
【０５２１】
実施例５９（７５％）を、実施例５７ａから実施例５８を調製するために使用したのと類似の様式で、実施例５７ｂから調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３０．１。
【０５２２】
（実施例６０ａおよび６０ｂ）
【０５２３】
【化１５１】
2010031053.tif 000162
【０５２４】
（工程１：）
【０５２５】
【化１５１Ａ】
2010031053.tif 000163
【０５２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の化合物４８（０．５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３７ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（０．０３５ｇ，０．２８６ｍｏｌ，０．３７当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、２３℃で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して、シリカの短いパッドを介して濾過し、そして減圧下で濃縮して、ジＢｏｃ−ヒダントイン（０．５９ｇ，９０％）を得た。ジＢｏｃ−ヒダントイン（０．５９ｇ，０．７ｍｍｏｌ，１当量）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５．５６ｍｌ，５．５６ｍｍｏｌ，８当量）を添加した。この反応混合物を、２３℃で１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、この反応混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗化合物５３（０．５２ｇ）を得、これを、さらに精製せずに、次の反応において使用した。
【０５２７】
（工程２：）
ピリジン（３ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中粗化合物５３（０．５２ｇ）の混合物に、０℃にて、塩化アセチル（０．０７２ｍｌ，１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を２３℃まで温め、そして１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅ（５：９５，ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アセチル化生成物の黄色油状物（０．３１ｇ，０．４５６ｍｏｌ，１当量）を得、これを、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＨＦ中ＣＨ３ＮＨ２の２Ｍ溶液（２．３ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ，１０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、２３℃で１８時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗ＮＣｂｚ−アミドを得、これを、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して水素化して、２つの異性体である実施例６０ａおよび６０ｂの混合物を得た。この２つの生成物の混合物を、（１：９，ＩＰＡ：ヘキサン）を使用してＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム」で分離して、極性の高い異性体である純粋な実施例６０ａ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４６．１）、および極性の低い異性体である純粋な実施例６０ｂ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４６．１）を得た。
【０５２８】
（実施例６１）
【０５２９】
【化１５２】
2010031053.tif 000164
【０５３０】
実施例６１を、化合物４８からの実施例６０ａおよび６０ｂの調製と類似の手順を使用して、実施例４３ａから調製した。但し、ＣＨ３ＮＨ２溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）の代わりに、アンモニア溶液（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）を使用した。
【０５３１】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３２．１。
【０５３２】
（実施例６２）
【０５３３】
【化１５３】
2010031053.tif 000165
【０５３４】
（工程１：）
【０５３５】
【化１５３Ａ】
2010031053.tif 000166
【０５３６】
化合物５４を、化合物４８からの化合物５３の調製と類似の手順を使用して、実施例４３ａから調製した。化合物５４を、さらに精製せずに、次の反応において使用した。
【０５３７】
（工程２：）
【０５３８】
【化１５４】
2010031053.tif 000167
【０５３９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中化合物５４（０．５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、その後、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５８ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，２．６当量）を添加した。この反応混合物を、２３℃で１８時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗化合物５５（０．９３ｇ）を得、これを、さらに精製せずに、次の反応において使用した。
【０５４０】
（工程３：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の化合物５５（０．９３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８３ｍｌ，４．７２ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、その後、ＰｙＢＯＰ（１．２３ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。１５分後、１，４−ジオキサン中アンモニアの０．５Ｍ溶液（３１．５ｍｌ，１５．７５ｍｍｏｌ，１０当量）を、この反応混合物に添加し、そして２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を、水（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１：１０：８９，Ｅｔ３Ｎ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＮＢｏｃ−アミドを得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２３℃まで温め、そして２時間攪拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１０：９０，ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である実施例６２（０．１８ｇ，３工程にわたって３５％）を得た、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９０．１。
【０５４１】
（実施例６３）
【０５４２】
【化１５５】
2010031053.tif 000168
【０５４３】
実施例６３を、実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用し、そして塩化プロピニルの代わりにシクロプロピル酸塩化物を使用し、そしてＤＩＥＡ（１．３当量）もまた使用して、実施例６２から調製した。
【０５４４】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５５８．１。
【０５４５】
（実施例６４）
【０５４６】
【化１５６】
2010031053.tif 000169
【０５４７】
実施例６４を、実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用し、そして塩化プロピニルの代わりにｔ−ブチルクロライドを使用して、実施例６２から調製した。
【０５４８】
エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７４．１。
【０５４９】
（実施例６５）
【０５５０】
【化１５７−１】
2010031053.tif 000170
【０５５１】
（工程１）
【０５５２】
【化１５７−２】
2010031053.tif 000171
【０５５３】
実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用するが、塩化プロピオニルの代わりに塩化アセトキシアセチルを使用して、実施例６２から化合物５６を調製した。この粗化合物５６を、さらに精製せずに、次の反応に使用した。
【０５５４】
（工程２）
粗化合物５６をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ＫＨＣＯ３（３等量）を加え、そしてこの反応混合物を２３℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅでのカラムクロマトグラフィー（１０：９０、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物実施例６５を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５４８．１。
【０５５５】
（実施例６６）
【０５５６】
【化１５８】
2010031053.tif 000172
【０５５７】
実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用し、かつ塩化プロピオニルの代わりにＣＨ３ＳＯ２Ｃｌを使用して、実施例６２から実施例６６を調製した。
【０５５８】
実施例６６についてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５６８．１。
【０５５９】
（実施例６７）
【０５６０】
【化１５９】
2010031053.tif 000173
【０５６１】
実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用するが、塩化プロピオニルの代わりに塩化シクロプロピルスルホニルを使用して、実施例６２から実施例６７を調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９４．１。
【０５６２】
（実施例６８）
【０５６３】
【化１６０】
2010031053.tif 000174
【０５６４】
実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用するが、塩化プロピオニルの代わりに無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用して、実施例６２から実施例６８を調製した。
【０５６５】
実施例６８についてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６２２．１。
【０５６６】
（実施例６９）
【０５６７】
【化１６１】
2010031053.tif 000175
【０５６８】
実施例１３からの実施例１４の調製と類似の手順を使用し、塩化プロピオニルの代わりに塩化ニコチノイルを使用して、実施例６２から実施例６９を調製した。
【０５６９】
実施例６９についてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５９５．１。
【０５７０】
（実施例７０ａおよび７０ｂ）
【０５７１】
【化１６２−１】
2010031053.tif 000176
【０５７２】
（工程１）
【０５７３】
【化１６２−２】
2010031053.tif 000177
【０５７４】
化合物５３（４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１等量）、トルエン（４６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１８ｍｌ）の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（ヘキサン中２Ｍの溶液、１３．８ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ、５等量）を加え、得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅでカラムクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、化合物５７（１．８ｇ、４４％）を得た。
【０５７５】
（工程２）
【０５７６】
【化１６３】
2010031053.tif 000178
【０５７７】
乾燥ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の化合物５７（１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１等量）の混合物に、０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（ｎ−ブチルエーテル中の１Ｍ溶液、３．２４ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ、２．４等量）を加え、得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を２３℃まで加熱し、そして１８時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅでカラムクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、極性の高い化合物５８（０．５２ｇ、５６％）および極性の低い化合物５９（０．３１ｇ、３４％）を得た。
【０５７８】
（工程３）
実施例６２の調製に記載される手順を使用して、化合物５９をＴＦＡで脱保護した。得られたＮＣｂｚ−アミノアルコール化合物を水素化して、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、２つの異性体実施例７０ａおよび７０ｂの混合物を得た。２つの生成物の混合物を、（１：９、ＩＰＡ：ヘキサン）を使用して、ＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム」で分離し、極性の低い異性体実施例７０ａ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．１）およびより極性の高い異性体７０ｂ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０５．１）を得た。
【０５７９】
（実施例７１）
【０５８０】
【化１６４】
2010031053.tif 000179
【０５８１】
化合物５８を、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、所望の生成物実施例７１ａおよび７１ｂの混合物に水素化した。２つの生成物の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅでのカラムクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、極性の低い純粋な異性体実施例７１ａ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３１．１）およびより極性の高い純粋な異性体７１ｂ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３１．１）を得た。
【０５８２】
（実施例７２ａおよび７２ｂ）
【０５８３】
【化１６５−１】
2010031053.tif 000180
【０５８４】
（工程１）
【０５８５】
【化１６５−２】
2010031053.tif 000181
【０５８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の粗化合物５３（１９ｇ）の溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（１５ｍｌ、０．０８７ｍｏｌ）を加え、その後トリホスゲン（４．３４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、そしてシリカのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物６０を黄色のオイルとして得、この粗化合物６０を、さらなる精製なしに、次の反応に使用した。
【０５８７】
（工程２）
【０５８８】
【化１６６】
2010031053.tif 000182
【０５８９】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の粗化合物６０に、０℃で、ＬｉＢＨ４（１．２６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を少しの部分ずつ加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃをこの混合物に加えた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ）］で精製して、化合物６１（１２．９ｇ、６２％全体）を、白色の発泡体として得た。
【０５９０】
（工程３）
塩化オキサリル（４．２ｍｌ、０．０４８ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中のＤＭＳＯ（６．８ｍｌ、０．０９６）の溶液に−７８℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物６１（８．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、そしてＥｔ３Ｎ（２３．５ｍｌ）を加えた。冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温まで加熱し、その後それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。減圧下で溶媒を除去し、アルデヒドを黄色のオイルとして得た。ＴＨＦ中のＮａＨ（１．４４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の混合物に、０℃でメチルジエチルホスホンアセテート（６．６ｍｌ、０．０３６ｍｏｌ）加えた。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアルデヒドの溶液を加えた。冷却浴を取り除き、そして混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃをこの混合物に加えた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、白色の発泡体としてエステルを得た。このエステルをＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして触媒量のパラジウム（１．２８ｇ、炭素上で１０％）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２日間振盪した。次いで、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％）をこの混合物に加え、そしてこの混合物を再びＨ２（５０ｐｓｉ）下で５時間振盪した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、白色の発泡体を得た。次いで、この発泡体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（８．９ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌し、そして０℃まで冷却し、その後それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性化した。水およびＥｔＯＡｃを、この混合物に加えた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして黄色のオイルを得た。このオイルをＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして触媒量のＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、２つの異性体実施例７２ａおよび７２ｂ（２．３ｇ、３８％全体）の混合物を、白色の発泡体として得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ［ヘキサン−イソプロパノール、９５：５（ｖ／ｖ）］を使用するＨＰＬＣによる分離によって、極性の低い主要な異性体、実施例７２ａを白色の発泡体として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０１．１。同じ溶媒系による連続溶出によって、より極性の高��微量の異性体７２ｂを無色油状物として得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０１．
（実施例７３ａおよび７３ｂ）
【０５９１】
【化１６７】
2010031053.tif 000183
【０５９２】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の化合物６１（３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、０．１２２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、その混合物を２３℃まで温め、そして４５分間攪拌した。反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅでのカラムクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物を得た。この生成物を水素化して、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、２つの異性体、実施例７３ａおよび７３ｂの混合物を得た。この２つの生成物の混合物を、（５：９５、ＩＰＡ：ヘキサン）を使用して、ＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム」で分離し、極性の低い異性体、実施例７３ａおよびより極性のある異性体、実施例７３ｂを得た。
【０５９３】
実施例７３ａについてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０３．１。
【０５９４】
実施例７３ｂについてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０３．１。
【０５９５】
（実施例７４）
【０５９６】
【化１６８】
2010031053.tif 000184
【０５９７】
化合物６１（１．６８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１等量）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５．４６ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ、３０等量）を加え、そしてこの反応混合物を２３℃で２．５時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）で注意深くクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗アミノ−アルコール生成物（１．４ｇ、９７％）を得た。この生成物（０．３２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１等量）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％、０．０２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２等量を加えた。反応混合物を２３℃で５分間攪拌し、次いでエチルクロロアセテート（０．０６２ｍｌ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、その反応混合物を２．５時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で注意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗精製物をＢｉｏｔａｇｅでのカラムクロマトグラフィー（２：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（０．１ｇ、３２％）を得た。この生成物を水素化して、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、２つの異性体、実施例７４ａおよび７４ｂの混合物を得た。２つの生成物の混合物を、（１：９、ＩＰＡ：ヘキサン）を使用して、ＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラム」で分離し、純粋な実施例７４ａ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１７．１）および純粋な実施例７４ｂ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１７．１）を得た。
【０５９８】
（実施例７５）
【０５９９】
【化１６９−１】
2010031053.tif 000185
【０６００】
（工程１）
【０６０１】
【化１６９−２】
2010031053.tif 000186
【０６０２】
ＰｙＢＯＰカップリング、その後、化合物５５からの実施例６２の調製に記載されるとおりのＴＦＡ脱保護手順であるが、アンモニアのかわりに化合物５７（１当量）および化合物５５のかわりにＮＨ−Ｂｏｃ−グリシン（２等量）を使用して、を使用して、化合物５７を化合物６２（２つの工程にわたって７２％の収量）に転換した。
【０６０３】
（工程２）
化合物６２（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１等量）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解しそしてＥｔ３Ｎ（１ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、１０等量）を加えた、得られた混合物を２３℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＮＣｂｚ−ジケトピペラジン（０．３３ｇ）を得た。このＮＣｂｚ−ジケトピペラジンを水素化して、化合物４８からの実施例４３ａおよび４３ｂの調製と類似の手順を使用して、２つの異性体、実施例７５ａおよび７５ｂの混合物を得た。２つの生成物の混合物を、ＨＰＬＣ（５：９５、ＩＰＡ：ヘキサン）を使用して、ＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム」で分離し、ほとんど極性のない異性体実施例７５ａ（０．０３ｇ、２工程にわたり８％）（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３０．１）およびより極性の高い異性体７５ｂ（０．０４ｇ、２工程にわたり１１％）（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３０．１）を得た。
【０６０４】
（実施例７６ａおよび７６ｂ）
【０６０５】
【化１７０】
2010031053.tif 000187
【０６０６】
化合物５１（３．６６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１等量）を、化合物４８からの実施例４３ａおよび実施例４３ｂの調製と類似の手順を使用して水素化し、そしてこの水素化生成物（２．８５ｇ）をＣＨ３ＮＨ２（ＣＨ３ＯＨ中２Ｍ溶液、２００ｍｌ）で処理し、２３℃で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＢｉｏｔａｇｅでのカラムクロマトグラフィー（１：９、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２つの異性体、７６ａおよび７６ｂを得た。この２つの異性体の混合物を、（５：９５  ＩＰＡ：ヘキサン）ＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム」で分離し、極性の低い異性体実施例７６ｂ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０３．１）およびより極性の高い異性体７６ａ（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５０３．１）を得た。
【０６０７】
（実施例７７）
【０６０８】
【化１７１】
2010031053.tif 000188
【０６０９】
実施例６２（０．０７ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて４−メトキシフェニル（ｐｍｂ）−イソシアネート（０．０２１ｍｌ，０．１４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）で処理し、そしてこの混合物を、０℃まで冷却した。硝酸アンモニウムセリウム（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、そしてこの反応混合物を、０℃で４５分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１５：８５、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例７７（０．０３ｇ、４２％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３３．１。
【０６１０】
（実施例７８ａおよび７６ｂ）
【０６１１】
【化１７２】
2010031053.tif 000189
【０６１２】
フレーム乾燥した１５ｍｌのＲＢＦ中で、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の化合物４８（０．２５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｋ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２当量）に加え、続いて２−ブロモエタノール（０．０３３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で６時間加熱した。この反応を、ＴＬＣ（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。この反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＢｉｏｔａｇｅを使用して精製し、化合物６３を２つの異性体の混合物（０．２５８ｇ、９７％）として溶出した。エレクトロスプレー［Ｍ＋１］＋６９４．１
（工程２）
無水ＭｅＯＨ（５．５ｍｌ）中の化合物６３（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０８ｇ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ２でパージし、続いてＨ２でパージし、そしてＨ２下で１８時間撹拌した。この反応を、ＰＬＣ（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリングした。触媒を、セライトのプラグを通して濾過し、そしてこの溶液を濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（８０：２０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。異性体を分離して、実施例７８ａおよび実施例７８ｂ（０．１３ｇ、６３％）を得た。
【０６１３】
実施例７８ａについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５６０．１（極性が小さい方の異性体）；
実施例７８ｂについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５６０．１（極性が大きい方の異性体）。
【０６１４】
（実施例７９ａおよび７９ｂ）
【０６１５】
【化１７３】
2010031053.tif 000190
【０６１６】
Ｎ−（Ｂｏｃ）−メタンスルホンアミド（０．０４１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてトリフェニルホスフィン（０．２２８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この得られた溶液を、Ｎ２下で撹拌し、そしてＴＨＦ中の化合物６３（０．２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、続いてジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．１２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この反応を、ＴＬＣ（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングした。完了後、この反応混合物を濃縮して、黄色の油状物を得、この油状物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、生成物である化合物６４を、２つの異性体の混合物（０．２４ｇ、９５％）として溶出した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋８７１．１。
【０６１７】
（工程：２）
【０６１８】
【化１７４】
2010031053.tif 000191
【０６１９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物６４（０．２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．７５５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この反応物を、室温まで加温し、そしてＴＬＣ（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリングした。完了後、この反応を、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、粗化合物６５を２つの異性体の混合物（０．２ｇ、８６％）として得た。この粗物質を、全く精製することなく次に進めた。
化合物６５について、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋７７１．１。
【０６２０】
（工程３）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物６５（０．２ｇ０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し、続いてギ酸アンモニウム（０．０８２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応物を、Ｎ２下で３時間還流し、次いで室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この粗物質を、分取用プレートクロマトグラフィーにかけた。異性体の両方を単離して、純粋な実施例７９ａおよび実施例７９ｂ（両方の異性体について、０．０６ｇ、３６％）を得た。
【０６２１】
実施例７９ａについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６３７．１（極性が小さい方の異性体）；
実施例７９ｂについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６３７．１（極性が大きい方の異性体）。
【０６２２】
（実施例８０）
【０６２３】
【化１７５】
2010031053.tif 000192
【０６２４】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の実施例６２（０．０７９ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０８ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そして１５分間撹拌した。ＳＯ２Ｃｌ２（０．０１１ｍｌ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、この反応物に５分間かけてゆっくりと添加した。この反応物を１０時間撹拌し、そしてＴＬＣ（９：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）でモニタリングした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、分取用プレートクロマトグラフィーにかけて、実施例８０（０．０１５ｇ、２０％）を単離した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５５２．１。
【０６２５】
（実施例８１）
【０６２６】
【化１７６】
2010031053.tif 000193
【０６２７】
化合物６６ａおよび６６ｂを、実施例６２〜実施例４３ａの調整と類似の手順を使用して、化合物４８から調整した。
【０６２８】
（工程２）
【０６２９】
【化１７７】
2010031053.tif 000194
【０６３０】
乾燥トルエン（１４ｍｌ）中の化合物６６ａ（０．３４ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．１７ｍｌ）を添加し、続いてトリエチルオルトホルメート（０．３６３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この溶液を１２時間還流し、そしてＴＬＣ（９：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）でモニタリングした。この反応物を、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（６０：４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、化合物６７ａ（０．２７２ｇ、７９％）を溶出した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６３４．１。
【０６３１】
（工程３）
実施例８１を、化合物６５から実施例７９ａおよび７９ｂを調製するための手順と類似の手順を使用して、化合物６７ａから調製した。
【０６３２】
実施例８１について、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５００．１。
【０６３３】
（実施例８２）
【０６３４】
【化１７８】
2010031053.tif 000195
【０６３５】
乾燥ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の化合物６７の２つの異性体の混合物（０．２７ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を、試薬の添加の際にバブリングし、そしてＮ２下で５時間撹拌した。この反応を、ＴＬＣ（６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリングし、完了すると、ＨＯＡｃでクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この粗生成物は、２つの異性体の混合物（化合物６８（０．２５ｇ、９２％）であり、これを全く精製することなく次に進めた。
【０６３６】
化合物６８について、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋６３６．１。
【０６３７】
（工程２）
実施例８２ａ（極性が小さい方の異性体）および実施例８２ｂ（極性が大きい方の異性体）（０．１２ｇ、６１％）を、化合物６５から実施例７９ａおよび７９ｂを調製するための手順と類似の手順を使用して、化合物６８から調製した。
【０６３８】
実施例８２ａについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１；
実施例８２ｂについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５０２．１。
【０６３９】
（実施例８３）
【０６４０】
【化１７９−１】
2010031053.tif 000196
【０６４１】
（工程１）
【０６４２】
【化１７９−２】
2010031053.tif 000197
【０６４３】
２５ｍｌのＲＢＦ中、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中の化合物６６ａ（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アセトン（０．３５２ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、３当量）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物を、１２時間還流し、そして質量スペクトル分析によってモニタリングした。完了した反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、化合物６９（０．１ｇ、９４％）を得た。この粗生成物を、全く精製することなく次に進めた。
【０６４４】
（工程２）
実施例８３（０．０２６ｇ、３３％）を、化合物６５から実施例７９ａおよび７９ｂを調製するための手順と類似の手順を使用して、化合物６９から調製した。
【０６４５】
実施例８３について、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５３０．１。
【０６４６】
（実施例８４ａおよび実施例８４ｂ）
【０６４７】
【化１８０】
2010031053.tif 000198
【０６４８】
２−ブロモエタノールの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを使用する以外は、実施例７８ａおよび７８ｂの手順と類似の手順を使用して、実施例８４ａおよび実施例８４ｂを調製した。
【０６４９】
実施例８４ａについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５７４．１；
実施例８４ｂについて、エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５７４．１。
【０６５０】
（実施例８５）
【０６５１】
【化１８１】
2010031053.tif 000199
【０６５２】
２−ブロモエタノールの代わりにアリルブロミドを使用する以外は、実施例６３と類似の手順を使用して、実施例８５（４６ｍｇ、８８％）を実施例４３ｂから調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋５５６．１。
【０６５３】
（実施例８６ａおよび実施例８６ｂ）
【０６５４】
【化１８２】
2010031053.tif 000200
【０６５５】
２−ブロモエタノールの代わりにパラ−メトキシベンジルクロリドを使用する以外は、化合物６３と類似の手順を使用して、化合物７０（１．１４、９９％）を化合物４８から調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋７７０．２。
【０６５６】
（工程２）
【０６５７】
【化１８３】
2010031053.tif 000201
【０６５８】
１．０ｍｌの無水ＤＭＦ中の化合物７０（０．１９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．０１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。５分後、氷浴を外し、そしてこの反応混合物を、３０分間撹拌し、その後、ブロモメチルクロロプロパン（０．０２９ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２０時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この層を分離し、そしてこの有機層を、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物７１（０．１１ｇ、９９％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋８２４．２。
【０６５９】
（工程３）
【０６６０】
【化１８４】
2010031053.tif 000202
【０６６１】
化合物７２（０．２４ｇ、９０％）を、化合物６３に由来する実施例７８ａおよび７８ｂに関して類似の手順を使用して化合物７１から調製した。
（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋６９０．１）。
【０６６２】
（工程４）
０℃にて５．０ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび１．７ｍｌの水中の化合物７２（０．２４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、アンモニウムセリウムニトレート（０．７９ｇ，１．４ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。５分後に、その氷浴を取り除き、そしてその反応混合物を、室温にて１７時間攪拌したままにした。この反応混合物を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃを用いて希釈した。それらの層を分離し、その有機層を水（１００ｍｏｌ×２）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して黄色油状物を得た。Ｂｉｏｔａｇのクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ、そして、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとする溶媒勾配を用いて溶出することで、実施例８６ａおよび８６ｂのジアステレオマー混合物（１５ｍｌ，８％）、異性体的に不純粋な極性の実施例８６ａ（１４ｍｇ，７％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７０．１）、ならびに異性体的に純粋な極性の実施例８６ｂ（１６ｍｇ，９％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７０．１）を得た。
【０６６３】
（実施例８７）
【０６６４】
【化１８５−１】
2010031053.tif 000203
【０６６５】
（工程１）
【０６６６】
【化１８５−２】
2010031053.tif 000204
【０６６７】
化合物７３（０．２０，６４％）を、化合物６３に関するのと類似の手順を使用して化合物４８から調製した。（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋８１４．１９）。
【０６６８】
（工程２）
【０６６９】
【化１８６】
2010031053.tif 000205
【０６７０】
化合物７４（０．１６ｇ，９６％）を、化合物６３に由来する実施例７８ａおよび７８ｂに関する類似の手順を使用して化合物７４から調製した。（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋６８０．１）。
【０６７１】
（工程３）
実施例８７ａおよび８７ｂを、化合物７２に由来する実施例８６ａおよび８６ｂに関する類似の手順を使用して調製したが、水／ＣＨ３ＣＮを用いたＧｉｌｓｏｎを使用する調製を、Ｂｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーの代わりに使用して、実施例８７ａおよび８７ｂのジアステレオマー混合物（９２ｍｇ，７１％）を単離した。（９０／１０）ヘキサン／ＩＰＡを溶離剤として使用してＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラムで５０ｍｇの混合物のＨＰＬＣ分離することで、実施例８７ａおよび８７ｂのジアステレオマー混合物（１１ｍｇ）、異性体的に純粋な第１の溶離された生成物である実施例８７ａ（１０ｍｇ）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５６０．１）、および異性体的に純粋な第２の溶離された生成物である実施例８７ｂ（１１ｍｇ）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７０．１）を与える。
【０６７２】
（実施例８８）
【０６７３】
【化１８７】
2010031053.tif 000206
【０６７４】
実施例８８ａおよび８８ｂのジアステレオマー混合物（化合物７０から３工程で２２％総収量）を、実施例８６ａおよび８６ｂに関して類似の手順を使用して調製したが、ここで、ブロモメチルシクロプロパンの代わりに２−ブロモエチルメチルエステルを使用した。（９０／１０）ヘキサン／ＩＰＡを溶離剤として使用してＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤカラムで５０ｍｇのジアステレオマー混合物のＨＰＬＣ分離することで、異性体的に純粋な第１の溶離された生成物である実施例８８ａ（１６ｍｇ）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７４．３）、および異性体的に純粋な第２の溶離された生成物である実施例８８ｂ（２９ｍｇ）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７４．３）を与える。
【０６７５】
（実施例８９）
【０６７６】
【化１８８】
2010031053.tif 000207
【０６７７】
０℃にてＤＭＦ（７ｍｌ）中の実施例４３ｂ（０．６８ｇ，１３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中で６０％，０．１０５ｇ，２．６４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、そして、その混合物を０℃にて１５分間攪拌した。テトラベンジルピロホスフェート（１．４２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、そして、その反応混合物を０℃にて１５分間攪拌して、次いで、２３℃まで温め、そして１時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）水溶液でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で溶出した。この組み合わせた有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、濃縮した。その粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（２：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ホスホン酸化ヒダントイン（Ｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｒａｔｅｄ  ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）生成（０．２４ｇ）を与え、ここで、この生成物は、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し；Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン（０．１１９、０．６１９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後１０％のＰｄ−Ｃ（０．０２１ｇ）を添加した。この得られた混合物を、１８時間に亘って４０ｐｓｉでＨ２雰囲気中にてパール（ｐａｒｒ）シェイカー中で振とうさせた。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、そのセライトを、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、そして水（１００ｍｌ）で抽出し、その水層を、凍結乾燥して、所望の生成物である実施例８９をＮ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン塩（０．２２ｇ，２１％，２工程にわたる）として得た。
【０６７８】
（実施例９０）
【０６７９】
【化１８９−１】
2010031053.tif 000208
【０６８０】
（工程１）
【０６８１】
【化１８９−２】
2010031053.tif 000209
【０６８２】
化合物７５を、化合物４８から化合物６６を調製したのと類似の手順を使用して、化合物４８から調製した。
【０６８３】
（工程２）
【０６８４】
【化１９０】
2010031053.tif 000210
【０６８５】
０℃にて、２．０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のジアステレオマー化合物７５の溶液（０．１０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３３ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）および４−クロロブチリルクロリド（０．０１７ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。６時間後に、その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。その層を分離して、その有機層を、ブラインで１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして濃縮して、ジアステレオマー混合物（０．１２ｇ、１００％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋７４２．２）として化合物７６を得た。
【０６８６】
（工程３）
【０６８７】
【化１９１】
2010031053.tif 000211
【０６８８】
室温にて１．０ｍｌ無水ＴＨＦ中の化合物７６（０．１２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中に６０％の分散，０．０１０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３時間後に、その反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。これらの層を分離して、有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物７７（０．１０ｇ，８８％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋７０６．２）を得た。
【０６８９】
（工程４）
実施例９０ａおよび９０ｂを、化合物６９から実施例８３を調製することに関して類似の手順を使用して、化合物７７から調製したが、精製では、Ｐｒｅｐプレートの代わりにＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーを使用した。実施例９０ａおよび９０ｂ（２６ｍｇ，３２％）のジアステレオマー混合物を取得した：極性がより低い生成物である実施例９０ａ（２０ｍｇ，２５％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７２．１）として化合物９０ａ、より極性の生成物である実施例９０ｂ（１４ｍｇ，１７％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５７２．１。
【０６９０】
（実施例９１）
【０６９１】
【化１９２−１】
2010031053.tif 000212
【０６９２】
（工程１）
【０６９３】
【化１９２−２】
2010031053.tif 000213
【０６９４】
−３０℃にて無水エチレングリコールジメチルエーテル（１１ｍｌ）中の化合物４７（１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびトシルメチルイソシアニド（３７４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、無水ＭｅＯＨ（０．１５ｍｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（４２６ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。−３０℃〜−１０℃で７時間攪拌した後に、その反応混合物をセライトに通した。そのセライトパッドを、Ｅｔ２Ｏで徹底的に洗浄した。その濾液を濃縮して、そして、その残渣をシリカゲルカラムで精製して、表題の化合物７８（４７０ｍｇ，４６％）を得た。
【０６９５】
（工程２）
【０６９６】
【化１９３】
2010031053.tif 000214
【０６９７】
Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の化合物７８（１２５．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１当量）およびＮＨ４Ｃ１（６８．３ｍｇ，１／２８ｍｏｌ，６当量）およびＮａＮ３（６９．２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を１１５℃で一晩加熱した。その混合物を濃縮して、次いで、ＨＣｌ（６Ｎ，１０ｍｌ）を用いて酸性し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３）で抽出した。その合わせた有機溶媒を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、減圧下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲルカラムで精製して、化合物７９（６７ｍｇ，５０％）を得た。
【０６９８】
（工程３）
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の化合物７９（６５ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１当量）で処理し、そして、１，４−シクロヘキサジン（０．５ｍｌ，５．２９ｍｍｏｌ，５０当量）で処理した。この混合物を、１０分間に亘って８５℃で加熱して、次いで、セライトに通過させた。そのセライトパッドを、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾過液を、減圧下で濾過し、そして、その残渣をシリカゲルによって精製し、実施例９１（１１ｍｇ，２１％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５００．１）を得た。
【０６９９】
（実施例９２）
【０７００】
【化１９４−１】
2010031053.tif 000215
【０７０１】
（工程１）
【０７０２】
【化１９４−２】
2010031053.tif 000216
【０７０３】
化合物８０（７２％収率）を、化合物３の代わりに化合物４７を使用して化合物２３に関して類似の手順によって調製した。
【０７０４】
（工程２）
【０７０５】
【化１９５】
2010031053.tif 000217
【０７０６】
−７８℃にて無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のトリエチル２−クロロ−２−ホスホノアセテート（７３μｌ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．３５ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ，１．１当量，ＴＨＦ中の１Ｎ溶液）の滴下した。その溶液を、２０分間攪拌した後に、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物８０（１９２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１当量）をカニューレで入れた。それを、−７８℃で２時間攪拌した後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層を、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、化合物８１（１２７ｍｇ，５７％）を得た。
【０７０７】
（工程３）
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の化合物８１（１２７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｈ２ＮＨ２（３５μｌ，１．１ｍｍｏｌ，６当量）を添加した。これを、３時間攪拌して、次いで、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）に再び取り入れ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．２当量）で処理して、そして一晩水素化した。この触媒を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を、濃縮して、粗残渣を得た。その粗残渣をシリカゲルカラムで精製して、より極性の低い異性体である実施例９２ａ（１４．２ｍｇ，１５％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５１４．１）；ならびにより極性の高い異性体である実施例９２ｂ（２８．１ｍｇ，３０％）、（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋５１４．１）を得た。
【０７０８】
（実施例９３）
【０７０９】
【化１９６−１】
2010031053.tif 000218
【０７１０】
（工程１）
【０７１１】
【化１９６−２】
2010031053.tif 000219
【０７１２】
化合物８０（０．７４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１当量）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）および、２−メチル−２−ブタジエン（７ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、２０％（ｖ／ｗ）ＮａＨ２ＰＯ４水溶液中のＮａＣｌＯ２（１．１３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１０当量）の新たな溶液を加えた。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈して、そして、その有機層を分離して、乾燥し、濾過し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、濃縮して、粗化合物８２を得た。その粗生成物８２を、さらなる精製をすることなしに次の反応で使用した。
【０７１３】
（工程２）
【０７１４】
【化１９７】
2010031053.tif 000220
【０７１５】
室温にて２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のジアステレオマー化合物８２（０．３３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＤＥＣ（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２当量）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．１８ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２当量）、ならびにセミカルバジドヒロドロクロリド（０．０７２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．２当量）を連続して添加した。３時間後に、この出発カルボン酸は、ＴＬＣ［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１（ｖ／ｖ）］によって存在して、そして追加量のＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ，１．２当量）を、添加した。２日後に、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。それらの層を分離して、その有機層を、水およびブラインで１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して橙色油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィーで精製して、溶媒勾配（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により溶出して、ジアステレオマー混合物（０．１９ｇ，５４％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋６６７．０７）として化合物８３を得た。
【０７１６】
（工程３）
【０７１７】
【化１９８】
2010031053.tif 000221
【０７１８】
８ｍｌの２．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液中の化合物８３（０．１７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を、加熱して還流させた。１５時間後に、その混合物を、室温まで冷却して、１．０Ｍ  ＨＣｌで中和してｐＨ６とした。この水溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、そして、その層を、分離した。その有機層を、ブラインで１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、そして、濃縮して、黄色油状物（０．１６ｇ）を得た。Ｂｉｏｔａｇｅのにおけるクロマトグラフィーによって精製して、３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、ジアステレオマー混合物（０．１２ｇ，７１％）（エレクトロスプレイＭＳ［Ｍ＋１］＋６４９．２）として化合物８４を得た。
【０７１９】
（工程４）
極性の低い生成物（実施例９３ａ）および極性の高い生成物（実施例９３ｂ）（両方の異性体について、３２ｍｇおよび４４ｍｇ、総量８８％）を、化合物６５から実施例７９ａおよび７９ｂを調製するための手順と類似の手順を使用するが、精製に分取用プレートの代わりにＢｉｏｔａｇｅによるクロマトグラフィーを使用して、化合物８４から調製した。
【０７２０】
実施例９３ａについて、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１５．３。
【０７２１】
実施例９３ｂについて、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１５．３。
【０７２２】
（実施例９４）
【０７２３】
【化１９９】
2010031053.tif 000222
【０７２４】
化合物８０（５５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、−１０℃にて、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中、１．２４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ、４当量、３．０Ｍ溶液）を滴下した。この溶液を、−１０℃〜１０℃にて３０分間撹拌した。水性ワークアップにより粗製生成物を得た。これを、シリカゲルカラムによって精製して、化合物８５（２３６ｍｇ、４２％）を得た。
【０７２５】
（工程２）
【０７２６】
【化２００】
2010031053.tif 000223
【０７２７】
ＤＭＳＯ（０．１１ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ、４当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、塩化オキサリル（０．０６７ｍｏｌ、０．７８ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。この溶液を、１５分間撹拌し、その後、化合物８５（２３６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液を、カニューレ挿入した。これを、−７８℃にて１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ、７当量）を滴下した。−７８℃にて３０分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、そしてこの反応物を、室温まで温めた。これを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。これを、シリカゲルカラムによって精製して、化合物８６（１４０ｍｇ、６０％）を得た。
【０７２８】
（工程３）
化合物８６（１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４当量）を加え、そしてこの混合物を、Ｈ２バルーン雰囲気下で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮して、粗製残渣を得た。これを、シリカゲルカラムにより精製して、極性の低い異性体（実施例９４ａ）（２４ｍｇ、２２％）（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４７４．１）；および、極性の高い異性体（実施例９４ｂ）（３２ｍｇ、２９％）（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４７４．１）を得た。
【０７２９】
（実施例９５）
【０７３０】
【化２０１】
2010031053.tif 000224
【０７３１】
実施例９４ａ（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＥｔＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、７．７当量）、およびＮａＯＡｃ（５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。この反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。この残渣を、Ｅｔ２Ｏで再度溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルカラムによって精製して、実施例９５（１２ｍｇ、７４％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４８９．１。
【０７３２】
（実施例９６）
【０７３３】
【化２０２】
2010031053.tif 000225
【０７３４】
実施例９６（１３ｍｇ、５０％）を、実施例９５についての手順と類似の手順であるが、実施例９４ａの代わりに実施例９４ｂを使用することよって、調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ４８９．１。
【０７３５】
（実施例９７）
【０７３６】
【化２０３】
2010031053.tif 000226
【０７３７】
エチルビニルエーテル（０．５ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ、１２当量）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、ｔＢｕＬｉ（ペンタン中、０．７３ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ、３当量、１．７Ｎ溶液）を滴下した。この溶液を、その橙色が消えるまで、−１０℃の浴槽にて撹拌した。これを、再度−７８℃まで冷却し、そして化合物４７（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、カニューレ挿入した。これを、−７８℃にて１．５時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。これを、ＴＨＦ（６ｍｌ）中に再溶解し、そして１０％  ＨＣｌ水溶液（０．８ｍｌ）で処理した。これを、室温にて一晩撹拌した。アルカリ性の水性ワークアップによって、粗製生成物を得た。これを、シリカゲルカラムによって精製して、化合物８７（１００ｍｇ、３９％）を得た。
【０７３８】
（工程２）
【０７３９】
【化２０４】
2010031053.tif 000227
【０７４０】
化合物８８ａおよび化合物８８ｂを、化合物８６の代わりに化合物８７を使用して、実施例９４ａおよび９４ｂについての手順と類似の手順を使用して、調製した。キラルＨＰＬＣカラムによって分離して、化合物８８ａ（１３ｍｇ、１８％）、および化合物８８ｂ（１０ｍｇ、１４％）を得た。
【０７４１】
（工程３）
【０７４２】
【化２０５】
2010031053.tif 000228
【０７４３】
実施例９７ａ（９．７ｍｇ、７１％）を、実施例９４ａの代わりに化合物８８ａを使用して、実施例９５についての手順と類似の手順を使用して、調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１。
【０７４４】
（工程４）
【０７４５】
【化２０６】
2010031053.tif 000229
【０７４６】
実施例９７ｂ（１０．７ｍｇ、１００％）を、実施例９４ａの代わりに化合物８８ｂを使用して、実施例９５についての手順と類似の手順を使用して、調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋５０５．１。
【０７４７】
（実施例９８および実施例９９）
【０７４８】
【化２０７】
2010031053.tif 000230
【０７４９】
実施例１３（３４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．８ｍｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３７．８ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（７３μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１０２ｍｇ、１．０６５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてフラスコを、Ｎ２で充填した。このプロセスを、１回繰り返した。この暗褐色溶液を、９０℃にて１６時間加熱した。これを、２３℃まで冷却し、そして、２ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）でクエンチした。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＨＰＬＣでの分離によって、実施例９８（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５２４．１）；および、実施例９９（エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ６０１．１）を得た。
【０７５０】
（実施例１００）
【０７５１】
【化２０８】
2010031053.tif 000231
【０７５２】
実施例１００を、２−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモピリミジンを使用して、実施例９８と類似の手順を使用して調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５２５．１。
【０７５３】
（実施例１０１）
【０７５４】
【化２０９】
2010031053.tif 000232
【０７５５】
実施例１０１を、２−ブロモピリジンの代わりに２−クロロ−３−シアノピリジンを使用して、実施例９８と類似の手順を使用して調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５４９．１。
【０７５６】
（実施例１０２）
【０７５７】
【化２１０】
2010031053.tif 000233
【０７５８】
化合物８５（４２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）溶液に、０℃にて、Ｃｌ３ＣＯＮＣＯ（１００ｍｌ、０．８４４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、０℃にて２時間攪拌した。次いで、その溶媒を取り除き、そして残渣を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）を加え、そしてこの懸濁液を、１４時間攪拌した。次いで、この混合物を、３ｍｌの水で希釈し、濃縮して、ＭｅＯＨを取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして短いシリカゲルカラムに通して、生成物（化合物８８（４２０ｍｇ、９１％））を得た。
【０７５９】
（工程２）
【０７６０】
【化２１１】
2010031053.tif 000234
【０７６１】
化合物８８（２９０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１３１ｍｇ、０．６２５ｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１２．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（２６．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、４０℃にて１６時間加熱し、次いで、２３℃まで冷却した。セライト（０．５ｇ）を加え、そして懸濁液を、５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡＣで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、そしてシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、化合物８９（６０ｍｇ、３１％）を得た。
【０７６２】
（工程３）
化合物８９を、５ｍｌ  ＥｔＯＨを使用するＰａｒｒ振盪機に移した。１０％  Ｐｄ−Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を加え、そしてこの懸濁液を、４０ｐｓｉにて一晩水素化した。この反応混合物を、濾過しそして濃縮した。残渣を、１：９  ＩＰＡ／ヘキサンで溶出するＯＤカラムによるＨＰＬＣを使用して分離し、２つの異性体（極性の低い異性体（実施例１０２ａ、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１７．１）および極性の高い異性体（実施例１０２ｂ、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５１７．１）を得た。
【０７６３】
（実施例１０３）
【０７６４】
【化２１２】
2010031053.tif 000235
【０７６５】
メチルジエチルホスホノアセテート（９．５ｍｌ、５１．７７ｍｍｏｌ、３当量）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）混合物に、０℃にてＮ２下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２４ｇ、５１．７７ｍｌ、３当量）を加えた。０℃にて１５分間撹拌した後、化合物３（１０ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を、加えた。この混合物を、２３℃まで温め、そして１時間撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。この粗製生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（４：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、その後１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９０（８．８８ｇ、８６％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５９６．１。
【０７６６】
（工程２）
【０７６７】
【化２１３】
2010031053.tif 000236
【０７６８】
化合物９１を、化合物４２からの化合物４４の調製と類似の手順を使用して、化合物９０から調製した。この粗製化合物９１を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０７６９】
（工程３）
【０７７０】
【化２１４】
2010031053.tif 000237
【０７７１】
化合物９１（８．８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（０．５８ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、そしてその反応混合物を、０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を、氷浴中で０℃まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物９２（８．２ｇ）（エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５７０．１）を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０７７２】
（工程４）
【０７７３】
【化２１５】
2010031053.tif 000238
【０７７４】
化合物９２（８．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｏｌ）溶液に、０℃にて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、０℃にて１０分間撹拌した。ＮａＢｒ（１．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、この反応混合物に加え、続いてＴＥＭＰＯ（０．０２２５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、および漂白剤（Ｈ２Ｏ中５．２５％、２０．４ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を、０℃にて１５分間撹拌した。この反応物を、出発物質の存在を示す１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＴＬＣによってモニタリングした。追加のＮａＯＣｌ（２ｍｌ）を、この反応混合物に加え、そしてこれを、０℃にて１５分間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｏｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、化合物９３（８ｇ）を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
【０７７５】
（工程４）
【０７７６】
【化２１６】
2010031053.tif 000239
【０７７７】
化合物９３（８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨＭＰＡ（５０ｍｌ）との混合物を、１７０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を、２３℃まで冷却し、そして水（５０ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（７：３、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９４（３工程にわたって、３．８ｇ、４０％）を得た。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５５０．１。
【０７７８】
（工程５）
【０７７９】
【化２１７】
2010031053.tif 000240
【０７８０】
化合物９５を、化合物４５からの化合物４７の調製と類似の手順を使用して、化合物９４から調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５６６．１。
【０７８１】
（工程６）
化合物９５を、化合物４７からの実施例４３ａおよび実施例４４ｂの調製と類似の手順を使用して、極性の低い異性体（実施例１０３ａ、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０２．１）、および極性の高い異性体（実施例１０３ｂ、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０２．１）に転換した。
【０７８２】
（実施例１０４）
【０７８３】
【化２１８−１】
2010031053.tif 000241
【０７８４】
（工程１）
【０７８５】
【化２１８−２】
2010031053.tif 000242
【０７８６】
化合物９６を、化合物１からの化合物３の調製と類似の手順を使用して、化合物１から調製した。化合物１０６についてのエレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５６６．１。
【０７８７】
（工程２）
化合物９６を、化合物２からの実施例４３ａおよび４４ｂの調製と類似の手順を使用して、実施例１０４ａと実施例１０４ｂとの混合物に転換した。２つの異性体の混合物を、（５：９５、ＩＰＡ：ヘキサン）を使用するＨＰＬＣ「ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム」によって分離して、純粋な、極性の低い異性体（実施例１０４ａ、エレクトロスプレー
ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０２．１）および極性の高い異性体（実施例１０４ｂ、エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０２．１）を得た。
【０７８８】
（実施例１０５）
【０７８９】
【化２１９】
2010031053.tif 000243
【０７９０】
実施例１０５を、化合物５４からの化合物６２の調製と類似の手順を使用するが、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）の代わりにＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、化合物５４から調製した。エレクトロスプレー  ＭＳ［Ｍ＋１］＋  ５０４．１。
【０７９１】
（実施例１０６ａおよび実施例１０６ｂ）
【０７９２】
【化２２０】
2010031053.tif 000244
【０７９３】
Ｎ２下、−７８℃において、エチルビニルエーテル（２．５１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（６．６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加した。この混合物を０℃に温め、そして溶液の色が淡黄色に変わるまで、攪拌した。次いで、この混合物を−７８℃に再冷却し、そして化合物４７（２．１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水およびＥｔ２Ｏを、この混合物に添加した。層を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物としてアルコールを得た。このアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてオゾンを、溶液を介して−７８℃で、淡い青色が持続するまでバブリングした。（ＣＨ３）２Ｓ（２．７ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＲＴに温めた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２］による精製によって、エステルを無色油状物として得た。エステルをＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させ、そして触媒量のＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％）を添加した。この混合物を４５ｐｓｉで一晩、Ｐａｒｒ水素化器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）において振盪させた。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して無色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ）］による分離によって、無色の油状物として化合物９７を得た。
【０７９４】
（工程２）：
化合物９７を、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、アンモニアを、３０分間、この溶液を通してバブリングした。この混合物をＲＴで一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ［ヘキサン−イソプロパノール、９：１（ｖ／ｖ）］を使用するＨＰＬＣによる分離によって、あまり極性でない多い方の異性体実施例１０６ａ（全体で１５％）を白色泡状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９１．１。同じ溶媒系を用いる連続溶出によって、より極性の、少ない方の異性体実施例１０６ｂ（全体で１０％）を白色泡状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝４９１．１。
【０７９５】
（実施例１０７）
【０７９６】
【化２２１】
2010031053.tif 000245
【０７９７】
Ｎ２下、ＲＴにおいて、シクロプロピルアミン（１７μｌ、０．２０ｍｍｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（０．１ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を添加した。この混合物を２０分間ＲＴで攪拌し、化合物９７（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を６０℃で一晩加熱し、そしてＲＴに冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、そして混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１（ｖ／ｖ）］による精製によって、実施例１０７（１１ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５３１。
【０７９８】
（実施例１０８）
【０７９９】
【化２２２】
2010031053.tif 000246
【０８００】
実施例１０８ａおよび実施例１０８ｂを、シクロプロピルアミンの代わりに、２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、化合物９７からの実施例１０７の調製と類似の手順を使用して、化合物９７から調製した。あまり極性でない異性体実施例１０８ａについてのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７３．１、およびより極性の異性体実施例１０８ｂについてのエレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５７３．１。
【０８０１】
（実施例１０９）
【０８０２】
【化２２３】
2010031053.tif 000247
【０８０３】
ジアミン実施例１３（１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバジン（４４．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１当量）、続いて、ＣＤＩ（６５．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、そして２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そしてビオテージ（ｂｉｏｔａｇｅ）（５：９５  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物９８（１７０ｍｇ、８４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝６０５．３。
【０８０４】
（工程２）：
【０８０５】
【化２２４】
2010031053.tif 000248
【０８０６】
化合物９８（１７０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）の溶液に、０℃で、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．７ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物をＲＴに温め、そして１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物化合物９９を、さらなる精製をしないで、次の反応に使用した。
【０８０７】
（工程３）：
化合物９９（１６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ホルムアミジンアセテート（１６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そして反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（０．０９１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そして反応混合物を８０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ（１：９  Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）で精製して、実施例１０９（５０ｍｇ、３５％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１５．３。
【０８０８】
（実施例１１０ａおよび実施例１１０ｂ）
【０８０９】
【化２２５】
2010031053.tif 000249
【０８１０】
実施例１１、工程２に類似の手順を使用して、化合物４７を、対応するスルフィニミン、化合物１１０に変換した。
【０８１１】
（工程２）：
【０８１２】
【化２２６】
2010031053.tif 000250
【０８１３】
実施例１１、工程３に類似の手順を使用して、化合物１００を、スルフィンアミド、化合物１０１ａおよび１０１ｂに変換した。
【０８１４】
（工程３）：
【０８１５】
【化２２７】
2010031053.tif 000251
【０８１６】
１５ｍｌの西洋ナシ型フラスコに、化合物１０１ｂ（１４０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）を充填した。この淡黄色溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０８４当量）およびアクリル酸メチル（２１μｌ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた赤みがかった溶液を、一晩、４０℃で加熱し、そしてメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）でクエンチした。ＲＴで２０時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカカラムによって精製して、化合物１０２（１００ｍｇ、６６％）を得た。
【０８１７】
（工程４）：
ＲＢＦに、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の化合物１０２（１００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量）、および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（９０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１当量、２０重量％）を充填した。水素バルーンを頂部に取付け、混合物を一晩水素化した。反応混合物を、セライト付き漏斗に注意深く通し、そしてセライトパッドをＭｅＯＨで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に再びとり、ＨＣｌ（２ｍｌ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）で処理し、ＲＴで２時間攪拌し、次いで、再び濃縮して、再び、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中にとり、過剰量のＫ２ＣＯ３で処理し、そして５０℃で３時間加熱し、濾過し、濃縮し、そして得られた残渣をシリカカラムで精製して、実施例１１０ａ（４２ｍｇ、６４％）を得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１５．１。
【０８１８】
実施例１１０ｂ（４９％）を、化合物１０１ａを使用して、類似の手順によって調製した。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１５．１。
【０８１９】
（実施例１１１ａおよび実施例１１１ｂ）
【０８２０】
【化２２８】
2010031053.tif 000252
【０８２１】
ＲＢＦに、化合物１０１ａおよび１０１ｂ（１８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の混合物を充填した。この淡橙色溶液を−７８℃に冷却し、次いで、Ｏ３をバブリングした。溶液が淡青色に変わった後に、反応溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、Ｎ２でフラッシュして、Ｏ３を除いた。次いで、溶媒を注意深く除去した。残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、続いて、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ）を添加した。溶液をＲＴで１２時間攪拌した。これを、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、化合物１０３を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０８２２】
粗製化合物１０３を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させ、そして０℃に冷却し、続いて、ＨＣｌ（６ｍｌ、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。３時間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣を３ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、続いて、ＤＩＥＡ（１７８μｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（３６ｍｇ）を添加し、そして反応物をＲＴに温め、そして３時間攪拌した。これを次いでＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を水素化して、実施例１１１ａおよび１１１ｂの混合物を得た。この混合物を、分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨ）を使用して分離して、実施例１１ａ（あまり極性でない）および実施例１１１ｂ（より極性）を得た。エレクトロスプレーＭＳ実施例１１１ａ［Ｍ＋１］＋＝５１７．１；実施例１１１ｂ［Ｍ＋１］＋＝５１７．１。
【０８２３】
（実施例１１２）
【０８２４】
【化２２９】
2010031053.tif 000253
【０８２５】
Ｎ２下、−７８℃で、プロピオン酸エチル（８３μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（０．４８ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加した。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、化合物４７（１５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、−７８℃でＨＯＡｃでクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを混合物に添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１（ｖ／ｖ）］によって精製して、無色油状物（１１２ｍｇ、６１％）を得た。この油状物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、そして触媒量のパラジウム（チャコールに１０％）を添加した。この混合物をＰａｒ水素化器において４５ｐｓｉで一晩振盪させた。この混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去してエステルを無色の油状物として得た。この油状物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてアンモニアを、この溶液を通して３０分間バブリングした。この混合物をＲＴで一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［ＣＨ３ＯＨ−ＥｔＯＡｃ、１：９（ｖ／ｖ）］による精製によって、実施例１１２を無色油状物（５４ｍｇ、６１％）として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１９．１。
【０８２６】
（実施例１１３ａおよび１１３ｂ）
【０８２７】
【化２３０】
2010031053.tif 000254
【０８２８】
化合物５１（１．９７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。この混合物をＲＴに温め、そして水およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１（ｖ／ｖ）］によって、アリルアルコール（１．６ｇ、８５％）を無色油状物として得た。
【０８２９】
アリルアルコール（１．６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトアセテート（３０ｍｌ）中に溶解し、そして触媒量のプロパン酸を添加した。この混合物を封管中で、１３０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ、５：１（ｖ／ｖ）］によって、アルケン（８９１ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。
【０８３０】
アルケン（８９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。Ｏ３を、この溶液を通して、淡青色が溶液中で続くまで、バブリングした。この混合物を、無色の溶液が得られるまで、Ｎ２でパージした。硫化メチル（１ｍｌ）を添加し、そして混合物をＲＴに温めた。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５：１（ｖ／ｖ）］によって、アルデヒド（８００ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【０８３１】
アルデヒド（２８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、イソプレン（２．４ｍｌ）およびｔ−ブチルアルコール（７ｍｌ）中に、ＲＴで溶解させた。リン酸二水素ナトリウム（４ｍｌ、水中２０重量％）中の亜塩素酸ナトリウム（４１４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物をＲＴで２時間激しく攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の酸を黄色油状物として得た。
【０８３２】
この粗製の酸を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中にＲＴで溶解し、そしてジイソプロピルアミン（０．２２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いて、ＰｙＢＯＰ（３２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで２０分間攪拌し、その後、アンモニアのジオキサン溶液（８ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミドを黄色油状物として得た。
【０８３３】
粗製のアミドをＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）２（炭素に２０％）を添加した。この混合物をＨ２（バルーン）下で４時間攪拌した。固体をセライトのパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミノ−アミドを黄色油状物として得た。
【０８３４】
粗製のアミノ−アミドをＣＨ３ＯＨ中に溶解し、そして過剰のＮａＯＣＨ３を添加した。この混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１（ｖ／ｖ）］によってあまり極性でない異性体実施例１１３ａ（２０ｍｇ、９％、４工程全体）を白色泡状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１５．１。同じ溶媒系での連続溶出によって、より極性の異性体実施例１１３ｂ（２５ｍｇ、１２％、４工程全体）を無色油状物として得た。エレクトロスプレーＭＳ［Ｍ＋１］＋＝５１５．１。
【０８３５】
上記の記載は、本発明の全ての改変およびバリエーションを詳細に記載することを意図しない。本発明の概念から逸脱することなく、変更が上記実施形態に対してなされ得ることが、当業者によって理解される。従って、本発明が、上記の特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲の言葉によって規定されるような、本発明の精神および範囲内にある改変を網羅することが意図されることが理解される。