(57)【要約】【課題】HCV NS3プロテアーゼに対して改良された効果を有するトリペプチド化合物の提供。【解決手段】下記式(Ｉ)の化合物：2010043129.tif 000204（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ3、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ2、Ｒ1及びＲCは本出願で定義される）。本化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療のためのHCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物のラセミ体、ジアステレオ異性体、若しくは光学異性体、又はその医薬的に許容しうる塩又はエステル。
【化１】
2010043129.tif 000203
（式中、
Ｂは、 (Ｃ3-6)シクロアルキルであり、
ＸはＯ又はＮＨであり；
Ｒ3は、tert-ブチルであり；
Ｌ0は、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｌ1は、ハロゲン又は (Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｌ2は、Ｈであり；  Ｒ2は、-ＮＨＣＯＲ20又は-ＮＨＲ21であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル及び(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、
Ｒ21は(Ｃ1-8)アルキルである）、
Ｒ1はビニルであり；
ＲCはヒドロキシである。）
【請求項２】
Ｒ2が、-ＮＨＣＯＲ20である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ0が、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7及び-ＯＣＨ(ＣＨ3)2から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｌ1が、ハロゲン、-ＣＨ3及び-Ｃ2Ｈ5から選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを、医薬的に許容しうる輸送媒体又は補助薬との混合物中に含んでなる医薬組成物であって、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬を含む若しくは含まない、前記医薬組成物。
【請求項６】
哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含有するＣ型肝炎ウイルスの複製阻害用組成物。
【請求項９】
HCV感染を治療するため又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するために有効な組成物が収容されている包装材料を含んでなり、かつ前記包装材料が、前記組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療できることを示すラベルを含む製品であって、前記組成物が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む、前記製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及びHCV感染の治療におけるこれら類似体の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で輸血後肝炎及び院外感染性非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主要な病原学的物質である。世界中で２億を超える人がこのウイルスに感染していると推定される。高割合の保菌者が慢性的に感染するようになり、多くの人々が慢性肝疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎に進行する。この群は、順次肝硬変、肝細胞癌及び死につながる末期肝疾患のような重篤な肝疾患の高いリスクがある。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率の慢性肝疾患を引き起こす機構は完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主免疫系と相互作用し、かつその免疫系をどうやって切り抜けるかは分からない。さらに、HCV感染及びHCV疾患の予防における細胞性及び体液性免疫反応の役割を確立しなければならない。輸血後ウイルス性肝炎の予防のために免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センター(Centers for Disease Control)は、現在この目的の免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御免疫反応の欠如がワクチン又は十分な暴露後予防手段の開発を妨げているので、近い時期での抗ウイルス処置に確固たる望みが託されている。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎に苦しむ患者のHCV感染を効率的に治療できる医薬を同定することを目標とする種々の臨床研究が行われている。これら研究は、インターフェロン-αの単独使用及び他の抗ウィルス薬との併用に関与している。このような研究は、相当数の関係者がこの療法には反応しないことを示し、また有利に反応する関係者の大多数が治療終了後に再発することが分かった。
最近まで、インターフェロン（IFN）が慢性Ｃ型肝炎の患者にとって臨床的に承認されている実証された利益のある唯一の利用可能な療法だった。しかし持続性反応率は低く、インターフェロン治療も危険な副作用（すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）を引き起こし、治療した患者の生活の質を低減する。最近、インターフェロンとリバビリンの併用がIFN単独では反応しない患者に承認された。しかし、この併用療法ではIFNによって引き起こされる副作用は軽減されない。PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)のようなペギレート型のインターフェロンはこの有害な副作用に明らかに焦点を当てているが、抗ウィルス薬はHCVの経口治療用の選択の道を未だに残している。
従って、現存する医薬療法の限界を克服するHCV感染の治療用の有効な抗ウィルス薬の開発が要望されている。
【０００４】
HCVは、フラビウイルス科のエンベロープ型の正鎖RNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは約9600ヌクレオチド長であり、かつ約3000個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染した細胞では、このポリタンパク質が細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼによって複数部位で切断されて構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B)の生成は、２つのウイルス性プロテアーゼによって達成される。１つ目のプロテアーゼは、あまり特徴づけされておらず、NS2-NS3接合部（これからはNS2/3プロテアーゼと称する）で切断し；２つ目のプロテアーゼはNS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ（NS3プロテアーゼ）であり、NS3-NS4A切断部位におけるシス、及び残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位のトランスの両方でNS3の下流における引き続く切断を媒介する。NS4Aタンパク質は、複数機能に貢献するようであり、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、かつおそらくNS3及び他のウイルス性ヘリカーゼ成分の膜局在化で補助する。NS3プロテアーゼのNS4Aとの複合体形成は、すべての部位でのタンパク質分解効率を高めるプロセシング事象に必要と思われる。NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性をも示す。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
抗ウィルス薬の開発の一般的戦略はそのウイルスの複製に必須のウイルス的にコードされている酵素を不活性化することである。
さらに最近、NS3プロテアーゼが、感染細胞内でIFN媒介細胞性抗ウィルス活性を遮断することによるさらなる効果を有する可能性があることが分かった（Foy et al., Science, 17 April 2003）。このことはNS3/NS4Aプロテアーゼが二重治療標的を意味しうるという仮説を信用させ、それを阻害することによってウイルス複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうる。
【０００５】
WO 00/09543には、下記式の化合物がＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ、すなわちＣ型肝炎ウイルスの複製に必須の酵素のインヒビターとして記載されている。
【化１】
2010043129.tif 000002
（式中、Ｒ2の好ましい意味は、当該明細書で定義されているような無置換又は一若しくは二置換キノリニル残基である。）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、HCV NS3プロテアーゼに対して改良された効力を有するトリペプチド化合物を提供する。さらに、細胞培養で高活性の化合物を提供する。
本発明の一局面の利点は、この発明の化合物が特異的にNS3プロテアーゼを阻害し、ヒト白血球エラスターゼ（HLE）のような他のヒトセリンプロテアーゼ、又はヒト肝臓カテプシンB（Cat B）のようなシステインプロテアーゼに対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
WO 00/09543に開示されているような化合物に比し、この発明で提供する化合物は予想外の利点を示す。一般に、本発明の化合物は以下の利点を１つ以上示す。
−NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイでの低いIC50値；
−細胞ベースHCV RNA複製アッセイでの低いEC50値；
−良い溶解性；及び／又は
−ラットに経口投与したときの高い血漿レベル。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
下記式(Ｉ)の化合物のラセミ体、ジアステレオ異性体、若しくは光学異性体、又はその医薬的に許容しうる塩又はエステルが本発明の範囲に包含される。
【化２】
2010043129.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｂは、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、又は(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記各シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-Ｏ-で置換されている（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）１個（4-、5-、6-、若しくは7-員では）又は２個（5-、6-若しくは7-員では）の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基を有していてもよく；
ＸはＯ又はＮＨであり；
Ｒ3は、(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、前記各アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
【０００９】
Ｌ0は、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、-ＯＨ、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2であり；
Ｌ1、Ｌ2は、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＳＯ-(Ｃ1-4)アルキル、又は-ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキルであり、前記各アルキル基は任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつ
Ｌ1又はＬ2のどちらかはＨでもよく（両方同時にＨではない）；或いは
Ｌ0とＬ1又は
Ｌ0とＬ2が共有結合して、それらが結合している２個のＣ原子と一緒に5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（ここで、１又は２個の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基は、それぞれ独立的に-Ｏ-又はＮＲa（ＲaはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）で置換さ
れていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(Ｃ1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよい）；
Ｒ2は、Ｒ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20-ＮＲ22Ｒ21又は-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され（前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよい）、
Ｒ21はＨ又は上記定義どおりのＲ20であり、
Ｒ22及びＲ23はＨ及びメチルから独立的に選択される）、
【００１０】
Ｒ1はエチル又はビニルであり；
ＲCはヒドロキシ又はＮＨＳＯ2Ｒsであり、ここで、Ｒsは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(Ｃ1-4)アルキル-フェニル、(Ｃ1-4)アルキル-ナフチル又は(Ｃ1-4)アルキル-ピリジニルであり；それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル及び-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2（(Ｃ1-4)アルキル及びＯ-(Ｃ1-6)アルキルは任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく；かつそれぞれ任意にニトロで一置換されていてもよく；
或いはＲSは-Ｎ(ＲN2)ＲN1であり、ここで、ＲN1及びＲN2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-アリールから独立的に選択され；前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-アリールは、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；或いは
ＲN2とＲN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-〜7-員の単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環又は9-若しくは10-員の二環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し（それぞれ任意に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい）、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）
【００１１】
抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを、少なくとも１種の医薬的に許容しうる輸送媒体又は補助薬との混合物中に含んでなる医薬組成物が本発明の範囲に包含される。
この態様のさらなる局面により、この発明の医薬組成物は、治療的に有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な局面は、哺乳類に、抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又は上述したような組成物を単独で、或いは少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と併用して一緒に又は別々に投与することによって、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する方法を含む。
本明細書で述べるように、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物の製造のための使用も本発明の範囲に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（好ましい態様の詳細な説明）
（定義）
本明細書では、特に言及しない限り以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式Ｉの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を表す場合については、その指定は、置換基又は不斉中心のみの状況ではなく化合物全体の状況で行う。
本明細書では、指定“P1、P2、及びP3”は、ペプチド類似体のC-末端から始まり、N-末端に向かって伸長するアミノ酸残基の位置を指す（すなわち、P1はC-末端からの位置１を表し、P2：C-末端からの２番目の位置などである）（Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照）。
本明細書では、用語“(1R,2S)-ビニル-ACCA”は下記式の化合物を、すなわち(1R,2S)1-アミノ-2-エテニルシクロプロパンカルボン酸を意味する。
【化３】
2010043129.tif 000004
【００１３】
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“(Ｃ1-n)アルキル”は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。“(Ｃ1-6)アルキル”として、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチ
ル、1-メチルエチル(i-プロピル)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略語Me及びPrは、それぞれメチル基及びn-プロピルを表す。
本明細書では、単独又は別の置換基と組み合わせた用語“(Ｃ3-7)シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、１〜ｎ個の炭素原子を含有するアルキレン基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルエチル及びシクロヘプチルプロピルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた相互交換可能な用語アリール又は“Ｃ6又はＣ10アリール”は、６個の炭素原子を含有する芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含有する芳香族二環式基を意味する。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書では、用語“(Ｃ1-n)アルキル-アリール”は、アリールが結合している、１〜ｎ個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。(Ｃ1-3)アルキル-アリールの例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“Ｏ-(Ｃ1-n)アルキル”又は“(Ｃ1-n)アルコキシ”は、基-Ｏ-(Ｃ1-n)アルキル（アルキルは１〜ｎ個の炭素原子を含有し、
上記定義どおりである）であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。後者の基は一般的にtert-ブトキシとして知られる。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
単独又は別の置換基と組み合わせた用語“医薬的に許容しうるエステル”は、分子のいずれかのカルボキシル官能、好ましくはカルボキシ末端が下記式のアルコキシ官能で置換されている、式Ｉの化合物のエステルを意味する。
【化４】
2010043129.tif 000005
【００１５】
式中、エステルのＲ成分は、アルキル（限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチルが挙げられる）；アルコキシアルキル（限定するものではないが、メトキシメチルが挙げられる）；アルコキシアシル（限定するものではないが、アセトキシメチルが挙げられる）；アルキル-アリール（限定するものではないが、ベンジルが挙げられる）；アリールオキシアルキル（限定するものではないが、フェノキシメチルが挙げられる）；アリール（限定するものではないが、フェニルが挙げられる）から選択され、任意に、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル又は(Ｃ1-4)アルコキシで置換されていてもよい。他の好適なプロドラッグエステルは、Design of prdrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)で見いだすことができる。このような医薬的に許容しうるエステルは、哺乳類に注入されると典型的に生体内で加水分解され、式Ｉの化合物の酸性形態に変換される。上述したエステルに関しては、別に特定しない限り、存在するいずれのアルキル成分も有利には１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有する。このようなエステルに存在するいずれのアリールも有利にはフェニル基を含む。特に、エステルはＣ1-16アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルでよい。
【００１６】
用語“医薬的に許容しうる塩”は、ゾンデ医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しでヒト及び下等動物の組織と接触して使うのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、一般に水溶性若しくは油溶性又は分散性で、その意図した用途に有効な式(Ｉ)の化合物の塩を意味する。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が包含される。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に示されている。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と形成される、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、かつ生物学的又は別の意味でも望ましくなくない当該塩を意味する。
【００１７】
用語“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基と形成される、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持し、かつ生物学的又は別の意味でも望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物が挙げられ、天然に存在する置換アミン、環式アミン及び塩基性のイオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコースアミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００１８】
本明細書では、用語“哺乳類”はヒトのみならずＣ型肝炎ウイルスによる感染に感受性の非ヒト哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコ、並びに家畜以外の動物も包含することを意味する。
本明細書では、“抗ウィルス薬”は、哺乳類内でのウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類内でウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。このような薬剤として以下の薬剤から選択することができる：他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビター。抗ウィルス薬として、例えば、リバビリン、アマンタジン、VX-497（メリメポジブ(merimepodib), Vertex Pharmaceuticals）、VX-498（Vertex Pharmaceuticals）、レボビリン(Levovirin)、ビラミジン(Viramidine)、セプレン(Ceplene)（マキサミン(maxamine)）、XTL-001及びXTL-002（XTL Biopharmaceuticals）が挙げられる。
【００１９】
本明細書では、用語“他の抗-HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症候の進行を軽減又は妨げるために有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤として、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターから選択することができる。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類の免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（α-、β-、δ-、ω-及びτ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロンのような）、クラスIIインターフェロン（γ-インターフェロンのような）及びそれらのペギレート型が挙げられる。
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は、哺乳類のHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099316又はWO 03/099274に記載されている当該化合物、及びVX-950として同定されたVertex開発前候補が挙げられる。
【００２０】
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼのインヒビター”は、哺乳類のHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、例えば、HCV NS5Bポリメラーゼのインヒビターが含まれる。HCVポリメラーゼのインヒビターは非ヌクレオシドを含み、例えば、以下の文献に記載されている当該化合物が挙げられる：
・2003年1月22提出の米国特許出願第60/441,674号（引用によってその全体が本明細書に取り込まれる(Boehringer Ingelheim)）、
・2003年1月22提出の米国特許出願第60/441,871号（引用によってその全体が本明細書に取り込まれる(Boehringer Ingelheim)）、
WO 04/005286 (Gilead)、WO 04/002977 (Pharmacia)、WO 04/002944 (Pharmacia)、WO 04/002940 (Pharmacia)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/099824 (Wyeth)、WO 03/099275 (Wyeth)、WO 03/099801 (GSK))、WO 03/097646 (GSK)、WO 03/095441 (Pfizer)、WO 03/090674 (Viropharma)、WO 03/084953 (B&C Biopharm)、WO 03/082265 (Fujisawa)、WO 03/082848 (Pfizer)、WO 03/062211 (Merck)、WO 03/059356 (GSK)、EP 1321463 (Shire)、WO 03/040112 (Rigel)、WO 03/037893 (GSK)、WO 03/037894 (GSK)、WO 03/037262 (GSK)、WO 03/037895 (GSK)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/002518 (Dong Wha)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、WO 02/100846 A1 (Shire)、WO 02/100851 A2 (Shire)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 02/079187 (Dong Wha)、WO 03/02/20497 (Shionogi)、WO 02/06246 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、WO 01/85172 A1 (GSK)、WO 01/85720 (GSK)、WO 01/77091 (Tularik)、WO 00/18231 (Viropharma)、WO 00/13708 (Viropharma)、WO 01/10573 (Viropharma)WO 00/06529 (Merck)、EP 1 256 628 A2 (Agouron)、WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)及びWO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)。さらにHCVポリメラーゼの他のインヒビターとして、ヌクレオシド類似体、例えば、以下の文献に記載されている当該化合物が挙げられる：WO 04/007512 (Merck/Isis)、WO 04/003000 (Idenix)、WO 04/002999 (Idenix)、WO 04/0002422 (Idenix)、WO 04/003138 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/105770 (Merck)、WO 03/093290 (Genelabs)、WO 03/087298 (Biocryst)、WO 03/062256 (Ribapharm)、WO 03/062255 (Ribapharm)、WO 03/061385 (Ribapharm)、WO 03/026675 (Idenix)、WO 03/026589 (Idenix)、WO 03/020222 (Merck)、WO 03/000713 (Glaxo)、WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/051425 (Mitsubishi)、WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche)、WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 (Merck/Isis)、WO 02/057425 (Merck/Isis)、WO 01/90121 (Idenix)、WO 01/60315 (Shire)及びWO 01/32153 (Shire)。HCVポリメラーゼのインヒビターの具体例として、JTK-002、JTK-003及びJTK-109(Japan Tobacco)が挙げられる。
【００２１】
本明細書では、用語“HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター”は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害することによって以外に、哺乳類のHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類内でHCVの形成及び／又は複製に必要な宿主機構又はHCVウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、例えば、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム浸入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤が挙げられる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターの具体例としてISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類のHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類内でHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類のHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類内でHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチン、例えば、Havrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
【００２２】
本明細書では、用語“HBVインヒビター”は、哺乳類のHBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類内でHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主機構又はウイルス機構のどちらかを妨げる薬剤が含まれる。HBVインヒビターとして、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの具体例として、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標))、Adefovir Dipivoxil、Entecavir、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、一価-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eli Lilly)、Racivir(RCV)、フルオロ-L及びDヌクレオシド, Robustaflavone, ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、Imino-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及び以下のような免疫調節薬品：α2b, HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、Thymosinα-1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗-Ｂ型肝炎薬(Cangene)；及び以下のようなHBVワクチン製剤：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
【００２３】
本明細書では、用語“クラスＩインターフェロン”は、すべてＩ型受容体に結合するインターフェロン群から選択されるインターフェロンを意味する。これには天然に存在するクラスＩインターフェロンと合成されるクラスＩインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンの例として、α-、β-、δ-、ω-及びτ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びそれらのペギレート型が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロン群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
これら薬剤の好ましい具体例を以下に列挙する：
・抗ウイルス薬：リバビリン又はアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン又はそのペギレート型；
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド；
・NS3ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボソーム浸入部位(IRES)から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター：
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター又はインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンである薬剤。
【００２４】
上述したように、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される少なくとも１種の追加薬と一緒に投与する併用療法が考慮される。このような薬剤の例は上記定義セクションで提供した。これら追加薬をこの発明の化合物と組み合わせて単回医薬剤形をつくることができる。或いは、これら追加薬を複数回剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別々に投与してもよい。このような追加薬は、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与することができる。
本明細書では、用語“治療”は、本発明の化合物又は組成物を投与して、Ｃ型肝炎の症候を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を減らすことを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体のウイルスへの暴露後であるが、その疾患の症候の出現前、及び／又は血中に該ウイルスが検出され前に本発明の化合物又は組成物を投与して、疾患の症候の出現を妨げることを意味する。
【００２５】
本明細書では、置換基Ｒへの結合が、例えば下記式のように環の中心から出るように引き出されている場合、別に特定しない限り、置換基Ｒが、そうでなければ水素原子と置換されるであろう、その環内のいずれのフリーな位置にも結合しうることを意味する。
【化５】
2010043129.tif 000006
サブ式内で相互交換可能に用いられる次の記号 - - - 又は → は、定義した分子の残基に連結される結合を表す。
【００２６】
（好ましい実施態様）
以下の好ましい実施態様で、この発明の化合物の基及び置換基について詳述する。
Ｂは、好ましくは、(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基は、フッ素で一、二又は三置換されていてもよく、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記各シクロアルキル基は5-、6-又は7-員であり、相互に直接結合していない１又は２個の-ＣＨ2-基が-Ｏ-で置換されていてもよい（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｂは、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、ここで、
ａ）前記各基は、任意に、メチル及びエチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｂ）前記各基は、任意に、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基は、フッ素で一、二又は三置換されていてもよく、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記各シクロアルキル基は5-、6-又は7-員であり、相互に直接結合していない１又は２個の-ＣＨ2-基が-Ｏ-で置換されていてもよい（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）。
【００２８】
Ｂは、なおさらに好ましくは、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1-(1-メチルエチル)-2-メチルプロピル、1-エチル-2,2-ジメチルプロピル、ブチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2,2-トリメチルブチル、1,2,3-トリメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル及び2,2,3-トリメチルブチルから選択され、これらアルキル基は、塩素若しくは臭素、又は１、２若しくは３個のフッ素置換基で置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基の例として、限定するものではないが、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル及び3,3,3-トリフルオロプロピルが挙げられる。
また、なおさらに好ましくは、Ｂはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、或いは下記式から選択される。
【化６】
2010043129.tif 000007
【００２９】
（式中、シクロアルキル基の１又は２個のＣＨ2-基は酸素で置換されている）。
上記リストから、任意に１又は２個のＯ原子を含みうるシクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、任意に、１、２又は３個のメチル基で置換されていてもよい。特に、α-Ｃ原子がメチルで置換されている、任意に１又は２個のＯ原子を含みうるシクロアルキル基が好ましい。
好ましい置換環式基のさらなる例は下記式である。
【化７】
2010043129.tif 000008
【００３０】
最も好ましくは、Ｂは、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、2-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシル、並びに下記式から選択される基から選択される。
【化８】
2010043129.tif 000009
なお、さらに好ましくは、Ｂはエチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、1-メチルシクロペンチル、2-フルオロエチル又は3-フルオロプロピルから選択される。
この発明の一実施態様では、ＸはＯである。
この発明の別の実施態様では、ＸはＮＨである。
【００３１】
Ｒ3は、好ましくは(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、それぞれ任意に、(Ｃ1-4)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ3は、さらに好ましくはエチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルから選択され、それぞれ任意に、メチル、エチル及びプロピルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、Ｒ3は、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、(1-メチルシクロペンチル)メチル及び(1-メチルシクロヘキシル)メチルから選択される。
Ｒ3は、最も好ましくは1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択される。
なお、Ｒ3は、最も好ましくは1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択される。
【００３２】
Ｌ0は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5、-Ｎ(ＣＨ3)Ｃ3Ｈ7及び-Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)2から選択される。
最も好ましくはＬ0はＨ、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、ハロゲン及び-Ｎ(ＣＨ3)2から選択される。
さらに最も好ましくは、Ｌ0はＨ、-ＯＨ又は-ＯＣＨ3である。
なお、最も好ましくは、Ｌ0はＨ又は-ＯＣＨ3である。
Ｌ1及びＬ2は、好ましくはそれぞれ独立的に、ハロゲン、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、-ＳMe、-ＳＯMe、及びＳＯ2Meから選択され、Ｌ1又はＬ2のどちらかがＨでもよい。
さらに好ましくは、Ｌ1とＬ2のどちらか一方が-ＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、Ｌ1とＬ2の他方がＨである。
最も好ましくは、Ｌ1がＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、かつＬ2がＨである。
従って、好ましくは、Ｌ0がＨ、-ＯＨ及び-ＯＣＨ3から選択され；Ｌ1とＬ2の一方がＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、かつＬ1とＬ2の他方がＨである。
さらに好ましくは、Ｌ0がＨ、-ＯＨ及び-ＯＣＨ3から選択され；Ｌ1が-ＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり；かつＬ2がＨである。
最も好ましくは、Ｌ0がＨ又は-ＯＣＨ3であり；Ｌ1が-ＣＨ3、Cl又はBrであり；かつＬ2がＨである。
【００３３】
Ｌ0とＬ1が共有結合し、それらが結合しているキノリン残基と一緒に環系を形成している場合、この環系は、好ましくは下記式から選択される。
【化９】
2010043129.tif 000010
（式中、
Ｘa、Ｘbは、ＣＨ2、Ｏ及びＮＲaから独立的に選択され；最も好ましくはＯであり；
Ｒaは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｒbは、それぞれ独立的に(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｌ2は、定義どおりであり；好ましくはＨ又はメチル、特にＨである。）
【００３４】
Ｌ0とＬ2が共有結合し、それらが結合しているキノリン残基と一緒に環系を形成している場合、この環系は、好ましくは下記式から選択される。
【化１０】
2010043129.tif 000011
（式中、
Ｘa、Ｘbは、ＣＨ2、Ｏ及びＮＲaから独立的に選択され；最も好ましくはＯであり；
Ｒaは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｒbは、それぞれ独立的に(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｌ2は、定義どおりであり；好ましくはＨ又はメチル、特にＨである。）
【００３５】
さらに好ましくは、Ｌ0とＬ1が共有結合し、それらが結合しているキノリン残基と一緒に環系を形成している場合、この環系は、好ましくは下記式から選択される。
【化１１】
2010043129.tif 000012
（式中、各Ｒbは、独立的に(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＬ2は定義どおりであり；好ましくはＨ又はメチル、特にＨである。）
【００３６】
最も好ましくは、Ｌ0とＬ1が共有結合し、それらが結合しているキノリン残基と一緒に、下記式から選択される環系を形成している。
【化１２】
2010043129.tif 000013
（式中、Ｌ2はＨ又は-ＣＨ3、特にＨである。）
【００３７】
Ｒ2は、好ましくはＲ20、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21及び-ＮＨＣＯＮＲ21Ｒ23であり、
ここで、
Ｒ20は、(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
Ｒ21は、Ｈ又は上記定義どおりのＲ20であり；かつ
Ｒ23は、Ｈ又はメチル；最も好ましくはＨである。
さらに好ましくは、Ｒ2はＲ20、ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21-及び-ＮＨＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルから選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、任意に、メチル及びエチル、特にメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ21はＨ又は上記定義どおりのＲ20であり；かつ
Ｒ23はＨ又はメチルであり：最も好ましくはＨである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ2は以下の基から選択される：
ａ）アミノ、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ、N-(1-メチルエチル)アミノ、N-(1,1-ジメチルエチル)アミノ、N-(2-メチルプロピル)アミノ、N-(1-メチルプロピル)アミノ、N-(2,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,2-ジメチルプロピル)アミノ、N-(1,1-ジメチルプロピル)アミノ、N-シクロプロピルアミノ、N-シクロブチルアミノ-、N-
シクロペンチルアミノ-、N-シクロヘキシルアミノ-、N-(シクロプロピルメチル)アミノ、N-(シクロブチルメチル)アミノ、N-(シクロペンチルメチル)アミノ、及びN-(シクロヘキシルメチル)アミノ；
ｂ）メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、1-メチルエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、2-メチルプロピルカルボニルアミノ、1-メチルプロピルカルボニルアミノ、2,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,2-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,1-ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ；及び
ｃ）メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、1-メチルエトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ、シクロブチルメトキシカルボニルアミノ、シクロペンチルメトキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ；
ここで、すべての前記シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル基は、メチルで一又は二置換されていてもよい。
【００３９】
最も好ましくは、Ｒ2は、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、又は-ＮＨＲ21であり、Ｒ20及びＲ21は、ここで定義されるとおりである。
好ましくは、Ｒ20及びＲ21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから独立的に選択され、前記各シクロアルキル又はアルキル-シクロアルキル基は、任意にメチル又はエチルで一又は二置換されていてもよい。
さらに好ましくは、Ｒ20及びＲ21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択される。
【００４０】
部分P1において、置換基Ｒ1とカルボニルはシン(syn)配向を取る。
従って、Ｒ1がエチルの場合、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は、下記サブ式に従うR,R配置を取る。
【化１３】
2010043129.tif 000014
Ｒ1がビニルの場合、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は下記サブ式に従うR,S配置を取る。
【化１４】
2010043129.tif 000015
Ｒ1は好ましくはビニルである。
【００４１】
ＲCは、好ましくはヒドロキシ又はＮＨＳＯ2ＲSから選択され、
ここで、ＲSは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、フェニルメチル(ベンジル)、ナフチルメチル又はピリジニルメチルであり；
ａ）それぞれ任意に、フッ素及びメチルから選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）それぞれ任意に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）それぞれ任意に、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨＣＨ3、-ＣＯ-Ｎ(ＣＨ3)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(ＣＨ3)及び-Ｎ(ＣＨ3)2から選択される置換基で一置換されていてもよい。
【００４２】
或いは、好ましくは、ＲCはＮＨＳＯ2ＲSで、ＲSは-Ｎ(ＲN2)ＲN1であり、ここで、ＲN1及びＲN2は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、及び(Ｃ1-3)アルキル-フェニルから独立的に選択され；前記(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル及び(Ｃ1-3)アルキル-フェニルは、任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、ＲN2とＲN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環（飽和若しくは不飽和でよく、任意に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、かつ任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）を形成している。
好ましくは基ＲCは、ヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-エチル、ＮＨＳＯ2-(1-メチル)エチル、ＮＨＳＯ2-プロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-ＣＨ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-シクロブチル、ＮＨＳＯ2-シクロペンチル、又はＮＨＳＯ2-フェニルである。
さらに好ましくは、ＲCは、ヒドロキシ、又はＮＨＳＯ2-シクロプロピルである。
最も好ましい実施態様によれば、基ＲCはヒドロキシである。最も好ましい選択的実施態様によれば、基ＲCはＮＨＳＯ2-シクロプロピルである。別の最も好ましい選択的実施態様によれば、基ＲCはＮＨＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2である。
【００４３】
また、以下の式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルも本発明の範囲に包含される。
Ｂが(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、又は(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）すべての前記アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｄ）すべての前記シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-Ｏ-で置換されている（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）１個（4-、5-、6-、若しくは7-員では）又は２個（5-、6-若しくは7-員では）の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基を有していてもよく；
ＸがＯ又はＮＨであり；
Ｒ3が(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
【００４４】
Ｌ0がＨ、-ＯＨ、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2であり；
Ｌ1、Ｌ2がそれぞれ独立的にハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル（ＳＯ又はＳＯ2のようないずれの酸化状態でもよい）であり；かつ
Ｌ1又はＬ2のどちらかはＨでもよく（両方同時にＨではない）；或いは、
Ｌ0とＬ1又は
Ｌ0とＬ2が共有結合し、それが結合している２個のＣ原子と一緒に5-又は6-員炭素環式環 を形成していてもよく、ここで、１又は２個の相互に直接結合していないＣＨ2-基は、それぞれ独立的にＯ-又はＮＲa（ＲaはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）で置換されていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に、(Ｃ1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよく；
Ｒ2がＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の意味の１つを有し、
Ｒ22及びＲ23は、独立的にＨ及びメチルから選択され、
Ｒ1がエチル又はビニルであり；
ＲCがヒドロキシ又はＮＨＳＯ2ＲSで、ＲSは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(Ｃ1-4)アルキル-フェニル、(Ｃ1-4)アルキル-ナフチル又は(Ｃ1-4)アルキル-ピリジニルであり；すべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル及び-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2から選択される置換基で一、二又は三
置換されていてもよく；かつすべて任意に、ニトロで一置換されていてもよく；
或いはＲSはさらに-ＮＨ(Ｃ1-6)アルキル、Ｎ((Ｃ1-6)アルキル)2、-Het、
【化１５】
2010043129.tif 000016
から選択されうる。
【００４５】
好ましくは、
Ｂが(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基はフッ素で一、二又は三置換され、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記5-、6-又は7-員の各シクロアルキル基中、１又は２個の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基は-Ｏ-で置換されていてもよく（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘに連結されるように）；
ＸがＯ又はＮＨであり；
【００４６】
Ｒ3が(Ｃ2-6)アルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキルであり（両方とも任意に、(Ｃ1-4)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｌ0がＨ、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、ハロゲン又は-Ｎ(ＣＨ3)2であり；
Ｌ1及びＬ2がそれぞれ独立的に、ハロゲン、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、-ＳMe、-ＳＯMe、及びＳＯ2Meから選択され、Ｌ1
又はＬ2のどちらかはＨでもよく；
Ｒ2がＲ20、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21及び-ＮＨＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
Ｒ21はＨ又は上記定義どおりのＲ20であり；かつ
Ｒ23はＨ又はメチルであり；
Ｒ1がエチル又はビニルであり；かつ
ＲCがヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-エチル、ＮＨＳＯ2-(1-メチル)エチル、ＮＨＳＯ2-プロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-ＣＨ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-シクロブチル、ＮＨＳＯ2-シクロペンチル又はＮＨＳＯ2-フェニルである。
【００４７】
さらに好ましくは、Ｂがエチル、n-プロピル、tert-ブチル、2-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシル、並びに下記式から選択される基から選択される。
【化１６】
2010043129.tif 000017
【００４８】
Ｒ3が1、1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択され；Ｌ0がＨ、-ＯＨ又は-ＯＣＨ3であり；Ｌ1がＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり；Ｌ2がＨであり；
Ｒ2が-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20又は-ＮＨＲ21（Ｒ20及びＲ21はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択される）であり；
Ｒ1がビニルであり；かつＲCがヒドロキシ又はＮＨＳＯ2-シクロプロピルである。
最も好ましくは、Ｂがエチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、1-9メチルシクロペンチル、2-フルオロエチル及び3-フルオロプロピルから選択され；Ｒ3が1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択され；Ｌ0がＨ又は-ＯＣＨ3であり；Ｌ1が-ＣＨ3、-Cl、又は-Brであり；Ｌ2がＨであり；かつＲCがヒドロキシである。
【００４９】
この発明の好ましい実施態様の例は、以下の表１、２、３、４、５及び６に列挙する各単一化合物である。
選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種の他の抗-HCV薬をさらに含みうる。抗-HCV薬の例として、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)又はτ-(タウ)インターフェロン、ペギレート化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種のHCV NS3プロテアーゼの他のインヒビターをさらに含みうる。
別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種のHCVポリメラーゼのインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の選択的実施態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種の、HCVライフサイクルの他の標的（限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又は内部リボゾーム侵入部位(IRES)が挙げられる）のインヒビターをさらに含みうる。
【００５０】
この発明の医薬組成物は、経口的、非経口的又はインプラントレザバーを介して投与することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。この発明の医薬組成物は、いずれの通常の無毒の医薬的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルをも含有することができる。場合によって、医薬的に許容しうる酸、塩基又は緩衝液で製剤のpHを調整して製剤化化合物の安定性又はその送達形態を向上させることができる。本明細書では、用語“非経口”には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入法が含まれる。
医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形態、例えば、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液でよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80のような）及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
この発明の医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液を含む経口的に許容しうるいずれの剤形でも経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加される。カプセル形態の経口投与で有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤や懸濁剤と混合する。所望により、特定の甘味料及び／又は調味料及び／又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物に好適な他のビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)で見出すことができる。
【００５１】
HCV媒介疾患の予防及び治療のための単独療法では、１日当たり約0.01〜約100mg/kg(体重)、好ましくは１日当たり約0.1〜約50mg/kg(体重)の本明細書で述べるプロテアーゼインヒビター化合物の投与量レベルが有用である。典型的に、この発明の医薬組成物は１日約１〜約５回投与され、或いは連続的な点滴として投与される。このような投与は慢性又は急性療法として使用することができる。単回剤形を製造するために担体材料と混合しうる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与態様によって変わる。典型的な製剤は、約５％〜約95％の活性化合物（w/w）を含有する。好ましくは、このような製剤は、約20％〜約80％の活性化合物を含有する。
当業者には明らかなように、上述した投与量より少ないか或いは多い投与量を要することがある。いずれかの特定患者の具体的な投与量及び治療計画は、採用する特定化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事制限、投与の回数、排出率、併用薬物、感染の重症度と経過、患者の感染に対する素因及び治療医師の判断を含む種々の因子によって決まる。一般的に、治療は、ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で開始する。その後、その状況下で最適の効果に達するまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用も生じさせずに、抗ウイルス的に有効な結果を一般的に与える濃度レベルで化合物を投与することが最も好ましい。
この発明の組成物が式Ｉの化合物と１種以上の追加の治療薬又は予防薬との組合せを含む場合、化合物と追加薬の両者が、単独療法で普通に投与される用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
【００５２】
医薬的に許容しうる塩及びエステルを含むこれら化合物を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化すると、結果組成物をヒトのような哺乳類にインビボ投与して、HCV NS3プロテアーゼを阻害、又はHCVウイルス感染を治療若しくは予防することができる。このような治療は、他の抗ウイルス薬をこの発明の化合物と併用しても達成することができる。好ましい他の抗ウイルス薬については、定義セクション及びこの発明の好ましい医薬組成物のセクションに記載しており、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、γ-又はτ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター；HCVポリメラーゼのインヒビター；HCVライフサイクルの他の標的（限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ、又は内部リボゾーム侵入部位(IRES)が挙げられる）のインヒビター；又はそれらの組合せが挙げられる。これら追加薬をこの発明の化合物と混合して単回剤形をつくることができる。或いはこれら追加薬を複数回剤形の一部として哺乳類に別々に投与してもよい。
従って、この発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物（その医薬的に許容しうる塩又はエステルを含む）を投与することによって、哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００５３】
好ましい実施態様では、この発明は、哺乳類を感染させるＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低減するのに有用である。
上述したように、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを少なくとも１種の追加の抗ウイルス薬と一緒に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウィルス薬は本明細書で前述しており、このような薬剤の例を定義セクションで提供している。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単回医薬剤形をつくりうる。或いは、これら追加薬剤を複数回剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別々に投与してもよい。このような追加薬は、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを研究試薬として使用することもできる。式(Ｉ)の化合物（その医薬的に許容しうる塩又はエステルを含む）を正対照として用いて代用物の細胞ベースアッセイ又はインビボ若しくはインビトロウイルス複製アッセイを確証することもできる。
【００５４】
（方法論）
異なるキノリン誘導体による式Ｉの化合物の合成を実施するいくつかの方法がWO 00/09558に開示されている。ジペプチド中間体15（スキーム２）及び2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン９（スキーム１）は、WO 00/09543に記載されている一般的方法に従って合成した。
ＲCが本明細書の定義どおりのＮＨＳＯ2ＲSである式Ｉの化合物は、標準的条件下、カップリング剤の存在下で式ＲSＳＯ2ＮＨ2の適切なスルホンアミドと式Ｉの対応する酸（すなわちＲCがヒドロキシ）とカップリングさせて調製する。いくつかの常用カップリング剤を利用しうるが、TBTU及びHATUが実用的であることが分かった。スルホンアミドは商業的に入手可能であり、或いは既知の方法で調製することができる。
【００５５】
以下のスキームは、Ｒ1がビニルで、ＲCがＯＨである式Ｉの化合物を調製するための既知の方法を用いる２つの常法を示す。
（スキーム１）
【化１７】
2010043129.tif 000018
【００５６】
要するに、標準条件下、適当に保護したトランス-ヒドロキシプロリンにP1残基をカップリングさせることによってジペプチド３の合成を行う。パラ-ニトロ安息香酸を用いる周知のMitsunobu反応でヒドロキシル基の立体化学が反転する。ジペプチドのP3成分（標準的方法論を用いて調製され、実施例セクションで例示されている）とのカップリングによってトリペプチド６が生じる。立体化学の反転を有するトリペプチド７のヒドロキシル基へのキノリン成分の導入は、Mitsunobu反応を用いるか、又はフリーなヒドロキシル基を良い脱離基（ブロシレート(brosylate)のような）に変換させ、かつそれヒドロキシルキノリン誘導体９と置換することによって行うことができる。2-(2-アミノ-4-チアゾリル)誘導体の合成のために用いるキノリンは、９に示されるような2-カルボメトキシ基を含有する。カルボキシレート基のアミノチアゾール誘導体への変換は周知の方法論で行われ、WO 00/09543及びWO 00/09598に記載かつ例示されている。最後に、C-末端エステルを塩基性水性条件下で加水分解する。
【００５７】
（スキーム２）
【化１８】
2010043129.tif 000019
【００５８】
スキーム２は、式Ｉの化合物を製造するための別の反応順序を示す。この場合、スキーム１で述べたのと同様の方法でキノリン成分をジペプチドに導入する。最後に、標準条件下でP3成分をジペプチド21にカップリングさせる。結果のトリペプチドの最終化合物への変換はスキーム１で述べたように行う。
【００５９】
（P1フラグメントの合成）
2000年10月12日に公開されたWO 00/59929及び2000年2月24日に公開されたWO 00/09543に概要が述べられているプロトコロルを用いて式(Ｉ)の化合物のP1成分を調製した。特に、1-アミノシクロプロパンカルボン酸P1成分の調製のためWO00/59929の33〜35ページの実施例１、及びWO00/09543の56〜69ページの実施例９〜20を参照する。
（P2置換基の合成）
式９の化合物は、国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,323,180 B1号に記載されている方法を用いて市販材料から調製することができる。
以下のように、異なる2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシキノリン誘導体の合成例を実施した。
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-キノリン誘導体の合成は、Unangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100の手順に従って対応するアニリンから実施した。この手順を下記スキーム３に示す。
【００６０】
（スキーム３）
【化１９】
2010043129.tif 000020
【００６１】
要するに、２、３及び／又は４位で適当に置換されているアニリンをジメチルアセチレンジカルボキシレートと反応させ、その結果のエナミンを高温で加熱して環化させる。
対応アニリンは商業的に入手可能であり、或いは周知の化学変換を要することもある。
例えば、ニトロは商業的に入手可能であり、還元剤を用いて対応するアニリンに変換することができる。また、カルボン酸が商業的に入手可能な場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換することができる。
本発明の特に好ましい実施態様を以下に示す。
［１］
下記式(Ｉ)の化合物のラセミ体、ジアステレオ異性体、若しくは光学異性体、又はその医薬的に許容しうる塩又はエステル。
【化２０】
2010043129.tif 000021
（式中、
Ｂは、(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、又は(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記各シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-Ｏ-で置換されている（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）１個（4-、5-、6-、若しくは7-員では）又は２個（5-、6-若しくは7-員では）の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基を有していてもよく；
ＸはＯ又はＮＨであり；
Ｒ3は、(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
Ｌ0は、Ｈ、ハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、-ＯＨ、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2であり；
Ｌ1、Ｌ2は、それぞれ独立的にハロゲン、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＳＯ-(Ｃ1-4)アルキル、又は-ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキルであり、前記各アルキル基は任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつ
Ｌ1又はＬ2のどちらかはＨでもよく（両方同時にＨではない）；或いは
Ｌ0とＬ1又は
Ｌ0とＬ2が共有結合して、それらが結合している２個のＣ原子と一緒に5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（ここで、１又は２個の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基は、それぞれ独立的に-Ｏ-又はＮＲa（ＲaはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）で置換さ
れていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(Ｃ1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよい）；
Ｒ2は、Ｒ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20-ＮＲ22Ｒ21又は-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり（ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され（前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよい）、
Ｒ21はＨ又は上記定義どおりのＲ20であり、
Ｒ22及びＲ23はＨ及びメチルから独立的に選択される）、
Ｒ1はエチル又はビニルであり；
ＲCはヒドロキシ又はＮＨＳＯ2Ｒsであり、ここで、Ｒsは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(Ｃ1-4)アルキル-フェニル、(Ｃ1-4)アルキル-ナフチル又は(Ｃ1-4)アルキル-ピリジニルであり；それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル及びＮ((Ｃ1-4)アルキル)2（(Ｃ1-4)アルキル及びＯ-(Ｃ1-6)アルキルは任意に１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく；かつそれぞれ任意にニトロで一置換されていてもよく；
或いはＲSは-Ｎ(ＲN2)ＲN1であり、ここで、ＲN1及びＲN2は、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-アリールから独立的に選択され；前記(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール及び(Ｃ1-6)アルキル-アリールは、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく；或いは
ＲN2とＲN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-〜7-員の単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環又は9-若しくは10-員の二環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成し（それぞれ任意に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい）、かつそれぞれ任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ16)アルキルから独立的に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。）
［２］
Ｂが(Ｃ1-10)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、又は(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）すべての前記アルキル基は、ハロゲンで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｄ）すべての前記シクロアルキル基は4-、5-、6-又は7-員であり、任意に、-Ｏ-で置換されている（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）１個（4-、5-、6-、若しくは7-員では）又は２個（5-、6-若しくは7-員では）の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基を有していてもよく；
ＸがＯ又はＮＨであり；
Ｒ3が(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、前記シクロアルキル基は(Ｃ1-4)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
Ｌ0がＨ、-ＯＨ、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2であり；
Ｌ1、Ｌ2がそれぞれ独立的にハロゲン、(Ｃ1-4)アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル又は-Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル（ＳＯ又はＳＯ2のようないずれの酸化状態でもよい）であり；かつ
Ｌ1又はＬ2のどちらかはＨでもよく（両方同時にＨではない）；或いは、
Ｌ0とＬ1又は
Ｌ0とＬ2が共有結合し、それが結合している２個のＣ原子と一緒に5-又は6-員炭素環式環 を形成していてもよく、ここで、１又は２個の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基は、それぞれ独立的に-Ｏ-又はＮＲa（ＲaはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）で置換されていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に、(Ｃ1-4)アルキルで一又は二置換されていてもよく；
Ｒ2がＲ20、-ＮＲ22ＣＯＲ20、-ＮＲ22ＣＯＯＲ20-ＮＲ22Ｒ21及び-ＮＲ22ＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-4)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；
Ｒ21はＨであり、又は上記定義どおりのＲ20の意味の１つを有し、
Ｒ22及びＲ23は、独立的にＨ及びメチルから選択され、
Ｒ1がエチル又はビニルであり；
ＲCがヒドロキシ又はＮＨＳＯ2ＲSであり、ここで、ＲSは(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-6)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、(Ｃ1-4)アルキル-フェニル、(Ｃ1-4)アルキル-ナフチル又は(Ｃ1-4)アルキル-ピリジニルであり；すべて任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル及び-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2から選択される置換基で一、二又は三置換されていてもよく；かつすべて任意に、ニトロで一置換されていてもよく；
或いはＲSはさらに-ＮＨ(Ｃ1-6)アルキル、Ｎ((Ｃ1-6)アルキル)2、-Het、
【化２１】
2010043129.tif 000022
から選択されうる、［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステル。
［３］
Ｂが、(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル及び(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基はフッ素で一、二又は三置換され、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記5-、6-又は7-員の各シクロアルキル基中、１又は２個の相互に直接結合していない-ＣＨ2-基は-Ｏ-で置換されていてもよい（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘに連結されるように）、［１］又は［２］に記載の化合物。
［４］
Ｂが、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、2-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシル、並びに以下の基から選択される基から選択される、［３］に記載の化合物。
【化２２】
2010043129.tif 000023
［５］
Ｂが、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、1-メチルシクロペンチル、2-フルオロエチル又は3-フルオロプロピルから選択される、［４］に記載の化合物。
［６］
ＸがＯである、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物。
［７］
ＸがＮＨである、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物。
［８］
Ｒ3が、(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、それぞれ任意に、(Ｃ1-4)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の化合物。
［９］
Ｒ3が、1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択される、［８］に記載の化合物。
［１０］
Ｌ0が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、-ＮＨＣＨ3、-ＮＨＣ2Ｈ5、-ＮＨＣ3Ｈ7、-ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ3)2、-Ｎ(ＣＨ3)Ｃ2Ｈ5、-Ｎ(ＣＨ3)Ｃ3Ｈ7及び-Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ(ＣＨ3)2から選択される、［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物。
［１１］
Ｌ0が、Ｈ、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、ハロゲン及びＮ(ＣＨ3)2から選択される、［１０］に記載の化合物。
［１２］
Ｌ0が、Ｈ、-ＯＨ又は-ＯＣＨ3から選択される、［１１］に記載の化合物。
［１３］
Ｌ1及びＬ2が、それぞれ独立的に、ハロゲン、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、-ＳMe、-ＳＯMe、及びＳＯ2Meから選択され、Ｌ1又はＬ2のどちらかがＨでもよい、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の化合物。
［１４］
Ｌ1とＬ2のどちらか一方が-ＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、かつＬ1とＬ2の他方がＨである、［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｌ1がＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、かつＬ2がＨである、［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｌ0が、Ｈ、-ＯＨ及び-ＯＣＨ3から選択され；かつＬ1とＬ2のどちらか一方がＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又はＳＯ2Meであり、かつＬ1とＬ2の他方がＨである、［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の化合物。
［１７］
Ｌ0が、Ｈ、-ＯＨ及び-ＯＣＨ3から選択され；Ｌ1が-ＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり、かつＬ2がＨである、［１６］に記載の化合物。
［１８］
Ｌ0がＨ及び-ＯＣＨ3から選択され；Ｌ1が-ＣＨ3、Cl又はBrであり、かつＬ2がＨである、［１７］に記載の化合物。
［１９］
Ｌ0とＬ1が共有結合し、それらが結合しているキノリン残基と一緒に、下記式から選択される環系を形成している、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の化合物。
【化２３】
2010043129.tif 000024
（式中、各Ｒbは、独立的に(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＬ2は［１］で定義したとおりである。）
［２０］
Ｌ2がＨ又はメチルである、［１９］に記載の化合物。
［２１］
Ｒ2が、Ｒ20、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21又は-ＮＨＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は、(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、及び(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
Ｒ21は、Ｈ又は上記定義どおりのＲ20であり；かつ
Ｒ23は、Ｈ又はメチルである、［１］〜［２０］のいずれか１項に記載の化合物。
［２２］
Ｒ2が-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20又はＮＨＲ21である、［２１］に記載の化合物。
［２３］
Ｒ20及びＲ21が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルから独立的に選択され、前記各シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキル基は、任意にメチル又はエチルで一又は二置換されていてもよい、［２２］に記載の化合物。
［２４］
Ｒ20及びＲ21が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択される、［２３］に記載の化合物。
［２５］
Ｒ1がビニルである、［１］〜［２４］のいずれか１項に記載の化合物。
［２６］
ＲCが、ヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-エチル、ＮＨＳＯ2-(1-メチル)エチル、ＮＨＳＯ2-プロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-ＣＨ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-シクロブチル、ＮＨＳＯ2-シクロペンチル又はＮＨＳＯ2-フェニルである、［１］〜［２５］のいずれか１項に記載の化合物。
［２７］
ＲCがヒドロキシである、［２６］に記載の化合物。
［２８］
ＲCがＮＨＳＯ2-シクロプロピルである、［２６］に記載の化合物。
［２９］
ＲCが、ＮＨＳＯ2Ｎ(ＲN2)ＲN1であり、ここで、ＲN1及びＲN2は、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル、及び(Ｃ1-3)アルキル-フェニルから独立的に選択され；前記(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキル、フェニル及び(Ｃ1-3)アルキル-フェニルは任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、
ＲN2とＲN1が、それらが結合している窒素と一緒に結合して5-員若しくは6-員単環式ヘテロ環（飽和若しくは不飽和でよく、任意に、Ｎ、Ｓ及びＯから独立的に選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、かつ任意に、ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＯ-ＮＨ(Ｃ1-4)アルキル、-ＣＯ-Ｎ((Ｃ1-4)アルキル)2、-ＣＯＯＨ、及び-ＣＯＯ(Ｃ1-6)アルキルから独立的に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）を形成している、［１］〜［２５］のいずれか１項に記載の化合物。
［３０］
Ｂが(Ｃ2-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、ここで、
ａ）前記アルキル、シクロアルキル、及びアルキル-シクロアルキルは、(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
ｂ）前記アルキル、シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＯ-(Ｃ1-4)アルキルから選択される置換基で一又は二置換されていてもよく；かつ
ｃ）前記各アルキル基は、フッ素で一、二又は三置換されていてもよく、或いは塩素又は臭素で一置換されていてもよく；かつ
ｄ）前記各シクロアルキル基は5-、6-又は7-員であり、相互に直接結合していない１又は２個のＣＨ2-基が-Ｏ-で置換されていてもよく（該Ｏ原子が少なくとも２個のＣ原子を介して基Ｘと連結されるように）；
ＸがＯ又はＮＨであり；
Ｒ3が(Ｃ2-8)アルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキルであり、両方とも任意に、(Ｃ1-4)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ0がＨ、-ＯＨ、-ＯＣＨ3、ハロゲン又は-Ｎ(ＣＨ3)2であり；
Ｌ1及びＬ2が、それぞれ独立的に、ハロゲン、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-ＯＣＨ3、-ＯＣ2Ｈ5、-ＯＣ3Ｈ7、-ＯＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＦ3、-ＳMe、-ＳＯMe、及びＳＯ2Meから選択され、Ｌ1又はＬ2のどちらかがＨでもよく；
Ｒ2がＲ20、-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20、-ＮＨＲ21-及びＮＨＣＯＮＲ21Ｒ23であり、ここで、
Ｒ20は(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ1-3)アルキル-(Ｃ3-7)シクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル及びアルキル-シクロアルキルは(Ｃ1-3)アルキルで一、二又は三置換されていてもよく；かつ
Ｒ21はＨ又は上記定義どおりのＲ20であり；かつ
Ｒ23は、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ1がエチル又はビニルであり；
ＲCがヒドロキシ、ＮＨＳＯ2-メチル、ＮＨＳＯ2-エチル、ＮＨＳＯ2-(1-メチル)エチル、ＮＨＳＯ2-プロピル、ＮＨＳＯ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-ＣＨ2-シクロプロピル、ＮＨＳＯ2-シクロブチル、ＮＨＳＯ2-シクロペンチル又はＮＨＳＯ2-フェニルである、［１］に記載の化合物。
［３１］
Ｂが、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、2-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1メチルシクロペンチル及び1-メチルシクロヘキシル、並びに以下の基：
【化２４】
2010043129.tif 000025
から選択される基から選択され；
Ｒ3が、1,1-ジメチルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び1-メチルシクロヘキシルから選択され；Ｌ0がＨ、-ＯＨ又は-ＯＣＨ3であり；Ｌ1が-ＣＨ3、-Ｆ、-Cl、-Br、-ＯMe、-ＳMe、又は-ＳＯ2Meであり；Ｌ2がＨであり；
Ｒ2が-ＮＨＣＯＲ20、-ＮＨＣＯＯＲ20又はＮＨＲ21であり、ここで、Ｒ20及びＲ21は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル及びシクロペンチルメチルから独立的に選択され；
Ｒ1がビニルであり；かつＲCがヒドロキシ又はＮＨＳＯ2-シクロプロピルである、［３０］に記載の化合物。
［３２］
Ｂが、エチル、n-プロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、1-メチルシクロペンチル、2-フルオロエチル及び3-フルオロプロピルから選択され；Ｒ3が、1,1-ジメチルエチル及びシクロヘキシルから選択され；Ｌ0がＨ又は-ＯＣＨ3であり；Ｌ1が-ＣＨ3、-Cl、又は-Brであり；Ｌ2がＨであり；かつＲCがヒドロキシである、［３１］に記載の化合物。
［３３］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化２５】
2010043129.tif 000026
（式中、Ｂ、Ｌ0、Ｌ1及びＲ2は、下表のように定義される）
【化２６】
2010043129.tif 000027
【化２７】
2010043129.tif 000028
【化２８】
2010043129.tif 000029
【化２９】
2010043129.tif 000030
【化３０】
2010043129.tif 000031
【化３１】
2010043129.tif 000032
【化３２】
2010043129.tif 000033
【化３３】
2010043129.tif 000034
【化３４】
2010043129.tif 000035
【化３５】
2010043129.tif 000036
【化３６】
2010043129.tif 000037
【化３７】
2010043129.tif 000038
【化３８】
2010043129.tif 000039
【化３９】
2010043129.tif 000040
【化４０】
2010043129.tif 000041
【化４１】
2010043129.tif 000042
【化４２】
2010043129.tif 000043
【化４３】
2010043129.tif 000044
【化４４】
2010043129.tif 000045
［３４］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化４５】
2010043129.tif 000046
（式中、Ｂ、Ｌ0、Ｌ1及びＲ2は、下表のように定義される）
【化４６】
2010043129.tif 000047
【化４７】
2010043129.tif 000048
【化４８】
2010043129.tif 000049
［３５］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化４９】
2010043129.tif 000050
（式中、Ｂ、Ｗ1、Ｗ2及びＲ2は、下表のように定義される）
【化５０】
2010043129.tif 000051
【化５１】
2010043129.tif 000052
［３６］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化５２】
2010043129.tif 000053
（式中、Ｂ、Ｌ0、Ｌ2及びＲ2は、下表のように定義される）
【化５３】
2010043129.tif 000054
【化５４】
2010043129.tif 000055
【化５５】
2010043129.tif 000056
［３７］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化５６】
2010043129.tif 000057
（式中、Ｂ、Ｌ0、Ｌ2及びＲ2は、下表のように定義される）
【化５７】
2010043129.tif 000058
【化５８】
2010043129.tif 000059
［３８］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化５９】
2010043129.tif 000060
（式中、Ｂ、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2及びＲ2は、下表のように定義される）
【化６０】
2010043129.tif 000061
【化６１】
2010043129.tif 000062
【化６２】
2010043129.tif 000063
［３９］
下記式の［１］に記載の化合物。
【化６３】
2010043129.tif 000064
（式中、Ｂ、ＲQ及びＲSは、下表のように定義される）
【化６４】
2010043129.tif 000065
［４０］
［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを、医薬的に許容しうる輸送媒体又は補助薬との混合物中に含んでなる医薬組成物。
［４１］
治療的に有効量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む、［４０］に記載の医薬組成物。
［４２］
前記抗ウィルス薬がリバビリンである、［４１］に記載の医薬組成物。
［４３］
前記抗ウィルス薬が、他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される、［４１］に記載の医薬組成物。
［４４］
前記他の抗-HCV薬が、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター及びHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターから選択される、［４３］に記載の医薬組成物。
［４５］
前記免疫調節薬が、α-インターフェロン及びペギレート化α-インターフェロンから選択される、［４４］に記載の医薬組成物。
［４６］
前記HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターが、ヘリカーゼのインヒビター、NS2/3プロテアーゼのインヒビター及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)のインヒビターから選択される、［４４］に記載の医薬組成物。
［４７］
抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを投与することによる、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法。
［４８］
抗Ｃ型肝炎ウイルス的に有効量の［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによる、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防方法。
［４９］
前記抗ウイルス薬がリバビリンである、［４８］に記載の方法。
［５０］
前記他の抗ウイルス薬が、他の抗-HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される、［４８］に記載の方法。
［５１］
前記他の抗-HCV薬が、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター及びHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターから選択される、［５０］に記載の方法。
［５２］
前記免疫調節薬が、α-インターフェロン及びペギレート化α-インターフェロンから選択される、［５１］に記載の方法。
［５３］
前記HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターが、ヘリカーゼのインヒビター、NS2/3プロテアーゼのインヒビター及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)のインヒビターから選択される、［５１］に記載の方法。
［５４］
［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物（その医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む）の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用薬物製造のための使用。
［５５］
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記ウイルスを、Ｃ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量の［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルにさらすことによる前記方法。
［５６］
HCV感染を治療するため又はHCVのNS3プロテアーゼを阻害するために有効な組成物が収容されている包装材料を含んでなり、かつ前記包装材料が、前記組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療できることを示すラベルを含む製品であって、前記組成物が、［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む、前記製品。
以下の実施例で本発明のさらなる詳細について説明するが、これら実施例は添付の特許請求の範囲について非限定と解釈するものとする。この発明の化合物の合成又は分割の他の具体的方法は、WO 00/09543；WO 00/09558及びWO 00/59929並びに同時係属出願09/368,670（すべて引用によって本明細書に取り込まれる）で見出すことができる。
【実施例】
【００６２】
（実施例）
温度は摂氏温度で示す。特に言及しない限り、溶液のパーセンテージは質量−体積関係を表し、かつ溶液比は体積−体積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz分光計で記録し；化学シフト(δ)は百万分率で記録する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(SiO2)上でStillのフラッシュクロマトグラフィー法(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従って行った。
実施例で用いる略語として以下が挙げられる：
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；DCM：ジクロロメタン；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMF：N,N-ジメチルホルムアルデヒド；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DMSO：ジメチルスルホキシド；EtOAc：酢酸エチル；HATU：[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；MS：質量分析(MALDI-TOF：マトリックス補助レーザー脱着イオン化-飛行時間、FAB：高速原子衝撃)；Me：メチル；MeOH：メタノール；Ph：フェニル；R.T.：室温(18〜22℃)；tert-ブチル又はt-ブチル：1,1-ジメチルエチル；Tbg：tert-ブチルグリシン：tert-ロイシン；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；TEA：トリエチルアミン；TFA：トリフルオロ酢酸；及びTHF：テトラヒドロフラン。
【００６３】
（実施例１）
P3誘導体の合成：
カルバメート4aの合成
【化６５】
2010043129.tif 000066
【００６４】
炭酸シクロペンチルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(9.00g;39.6mmol)とtert-ブチルグリシン(6.24g;47.5mmol)を含有するフラスコにTHF(350mL)を添加すると懸濁液になった。激しく撹拌しながら蒸留水(100mL)を添加した。小量の固体が溶けずに残った。トリエチルアミン(16.6mL;119 mmol)を加えると均一溶液となり、これを室温で撹拌した。2.5時間後、THFを蒸発させ、水性残留物を水(100mL)で希釈した。1NのNaOH(25mL)を加えて反応を塩基性にした(最終pH＞10)。この溶液をEtOAc(2×200mL)で洗浄し、水相を1NのHCl(約70mL)で酸性にした(最終pH＜2)。この濁った溶液をEtOAc(200＋150mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートしてカルバメート4aを白色固体として得た(8.68g)。
【００６５】
（尿素5aの調製）
【化６６】
2010043129.tif 000067
【００６６】
THF(20mL)及びピリジン(2.0mL;24.73mmol)中のtert-ブチルグリシンベンジルエステル塩酸塩(2.55g;9.89mmol)の溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液にフェニルクロロホルメート(1.30mL;10.19mmol)を一滴ずつ加えた。結果の懸濁液を５分間０℃で撹拌してから室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製化合物をほとんど無色の油として得た(3.73g;>100%;9.89mmolとみなす)。粗生成物(1.01g;2.97mmol)をDMSO(6.5mL)に溶かし、シクロペンチルアミンを一滴ずつ加えた。反応混合物をR.T.で45分間撹拌してからEtOAcで希釈した。有機相を10%のクエン酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製シクロペンチル尿素-Tbg-OBn 生成物をほとんど無色の油として得た。この粗製物質をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン：EtOAc 9：1を用いて極性の低い不純物を除去して精製し、7:3のヘキサン：EtOAcで無色の濃厚油として溶出させた(936mg;95%)。このベンジルエステル生成物(936mg;2.82mmol)を無水エタノール(15mL)中、10%のPd/C(93.6mg)と共に5.5時間撹拌することによって、水素充填バルーン下で脱保護した。反応混合物を0.45ミクロンフィルターでろ過し、蒸発乾固させて白色固体として尿素5aを得た(669mg;98%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 6.09  (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H),  3.90  (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87-3.77  (m,  1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 4H),  1.30-1.19  (m, 2H),  0.89  (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー)：241.0 (M-H)- 243.0 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA；CH3CN：H2O)：99%。
【００６７】
（実施例２）
チオ尿素８の合成
チオ尿素8aの合成：
【化６７】
2010043129.tif 000068
【００６８】
DCM(200mL)中のtert-ブチルイソチオシアネート(5.0mL;39.4mmoL)の溶液にシクロペンチルアミン(4.67mL;47.3mmoL)を添加後、DIPEAを加え、反応混合物をR.T.で２時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、クエン酸の10%水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)、H2O(2×)及び食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートしてN-tert-ブチル-N'-シクロペンチルチオ尿素を白色固体として得た(3.70g;収率47%)。このN-tert-ブチル-N'-シクロペンチルチオ尿素(3.70g)を濃HCl(46mL)に溶かした。暗黄色溶液を穏やかに還流させながら加熱した。40分後、反応混合物をR.T.に冷ました後、氷中で冷却し、固体NaHCO3とNaHCO3の飽和水溶液でpH9.5まで塩基性にした。生成物をEtOAcに抽出した(3×)。混ぜ合わせたEtOAc抽出液をH2O(2×)と食塩水(1×)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮してベージュ色固体を得た(2.46g粗製)。ろ過後、この粗製物質をヘキサン/EtOAc 95/5中で摩砕してN-シクロペンチルチオ尿素8aを白色固体として得た(2.38g;収率90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (bs, 1H),  7.19 (bs, 1H),  6.76 (bs, 1H),  4.34 (bs, 1H),  1.92-1.79 (m,2H),  1.66-1.55 (m, 2H),  1.55-1.30 (m,4H).  MS; es+ 144.9 (M + H)+, es-: 142.8 (M - H)-。
【００６９】
（チオ尿素8bの調製）
【化６８】
2010043129.tif 000069
チオ尿素(5.0g,66 mmol)をトルエン(50mL)に溶かし、tert-ブチルアセチルクロライド(8.88g,66mmol)を加えた。混合物を14時間加熱還流させて黄色溶液を得た。混合物を濃縮乾固させ、残留物をEtOAcと飽和NaHCO3に分配した。黄色有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して黄色固体を得た。固体を最少量のEtOAcに溶かし、ヘキサンと摩砕し、白色固体として8bを得た(8.52g;75%)。M.S.(エレクトロスプレー):173 (M-H)- 175 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN:H2O):99%。
【００７０】
（チオ尿素8cの調製）
【化６９】
2010043129.tif 000070
tert-ブチルアセチルクロライドの代わりに市販のシクロペンチルアセチルクロライドを用いて上記手順でチオ尿素8cを得た。
【００７１】
（2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシキノリン誘導体の合成）
実施例3A
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-8-メチルキノリン(A5)の合成
工程Ａ：
【化７０】
2010043129.tif 000071
無水エタノール(85mL)中の2-メチル-3-ニトロアニソールA1(5.1g;30.33mmol;溶かすのに約30分要する)の溶液に10% Pd/C触媒(500mg)を加えた。この溶液を大気圧かつ室温で19時間、水素充填バルーン下で水素化した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、すすいで蒸発乾固させて2-メチル-3-メトキシアニリンA2を深いモーブ色の油として得た(4.1g;29.81mmol;収率98%)。
MS 137 (MH)+. 逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
【００７２】
工程Ｂ：
【化７１】
2010043129.tif 000072
MeOH(100mL)中の2-メチル-3-メトキシアニリンA2(3.95g,28.79mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(3.6mL,29.28mmol)を一滴ずつ添加した(反応は発熱を伴う)。混合物を穏やかに還流させながら5時間加熱し、冷まして真空下濃縮した。この粗製物質をヘキサン:EtOAc(95:5)によるシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋フラクションのエバポレーション後、生成物A4を得た(6.5g;23.27mmol;収率81%)。
逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 95%。
【００７３】
工程Ｃ：
【化７２】
2010043129.tif 000073
ジエステルA4(6.5g,23.27mmol)をジフェニルエーテル(12mL)に溶かし、350〜400℃の浴温度で予備加熱した砂浴に反応混合物を置いた。反応混合物が内部温度240℃(230〜240℃でMeOHの放出を観察する)に達したら、６分数えて、浴(終点温度：262℃)を除去して反応を室温に戻した。冷却すると生じた固体をエーテルで希釈し、ろ過し、乾燥させて黄褐色固体を得た(3.48g粗製)。この粗製物質をシリカゲルカラム上ヘキサン:EtOAc 5:5でクロマトグラフ処理して不純物を除去してからヘキサン:EtOAc 2:8、次いで100%のEtOAcで生成物の溶出を完了し、エバポレーション後、淡黄色固体としてA5を得た(2.1g,収率37%)。
MS (M + H)+; 246, and (M - H)-; 248.1. 逆相HPLC均質性 @ 220 nm (0.06 % TFA; CH3CN : H2O): 99 %。
【００７４】
（実施例3B）
2-カルボメトキシ-8-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(B6)の合成
【化７３】
2010043129.tif 000074
【００７５】
工程Ａ：
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1(5g;32.4mmol)をH2O(29.5mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。混合物を加熱還流させ、20分間にわたって臭化水素酸(48%;16.7mL;147mmol)を一滴ずつ加えた。添加が完了したら、還流をさらに15分間維持した。反応を0℃に冷まし(氷浴)、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を30分間にわたって加えた。0℃で15分間撹拌を続けてから混合物をジャケット付滴下ロート(0℃)に移し、H2O(29.5mL)中のCu(I)Br(5.34g;37.2mmol)とHBr(48%;16.7mL;147mmol)の撹拌混合物(0℃)に一滴ずつ加えた。0℃で15分間反応を撹拌し、60℃に温め、さらに15分間撹拌し、室温に冷まして一晩中放置して撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(7.99g)を赤褐色油として得た。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒としてCH2Cl2)で精製して純粋な2-ブロモ-3-ニトロフェノールB2(45%;3.16g)を橙褐色固体として得た。
MS 217.8 (MH)-。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:97%。
【００７６】
工程Ｂ：
ニトロフェノール出発物質B2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。
MS 234 (M+2H)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:98%。
工程Ｃ：
2-ブロモ-3-ニトロアニソールB3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)とエタノール(11.0mL)に溶かした。この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を還流させながら3.5時間撹拌して仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。
MS 201.8 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:95%。
【００７７】
工程Ｄ：
MeOH(7.6mL)中の2-ブロモ-3-メトキシアニリンB4(0.79g;3.9mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(0.53mL;4.3mmol)を0℃で一滴ずつ加えた(注意：反応は発熱を伴う！)。この溶液を一晩中加熱還流させて仕上げた。MeOHを蒸発させて粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色ゴムを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:30超純粋シリカゲル,30-400メッシュ,40-60mm,60Å;4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して付加物B5(86%;1.16g)を淡黄色固体として得た。
MS 344.0 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性：72%。
工程Ｅ：
約440℃(外部温度)で予備加熱した砂浴に、ジフェニルエーテル(3.6mL)中のジエステル付加物B5(1.1g;3.16mmol)を置いた。反応を230℃〜245℃(内部温度;約215℃でMeOHが蒸発し始めた)で7分間撹拌し、その後室温に冷ました。溶液を冷却しながら、反応混合物から生成物を結晶させた。結果の褐色固体をろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて粗製ブロモキノリンB6生成物(74%;0.74g)を褐色固体として得た。NMRによりこの生成物が約１：１の互変異性体混合物であることが判った。
NMR (DMSO; 400 MHz) ok(互変異性体の1:1混合物); MS 311.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
【００７８】
（実施例3C）
2-カルボメトキシ-8-クロロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(C6)の合成
【化７４】
2010043129.tif 000075
【００７９】
工程Ａ：
2-アミノ-3-ニトロフェノールB1(5g;32.4mmol)を濃HCl(75mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。大部分の固体が溶液になるまで混合物を70℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し(氷浴)、この褐色溶液にH2O(5.4mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を3時間にわたって加えた。添加中、温度を10℃未満に維持し、0℃でさらに15分間撹拌を続けた。このジアゾニウム中間体をH2O(18.5mL)と濃HCl(18.5mL)中のCu(I)Cl(3.8g;38.9mmol)の0℃の溶液に注いだ。反応を15分間0℃で撹拌し、60℃に温め、さらに15分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に戻し、一晩中放置して撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、エーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(5.83g)を赤褐色油として得た。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒として3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して純粋な2-クロロ-3-ニトロフェノールC2(48%;2.7g)を橙色固体として得た。
MS 171.8 (MH)- : HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
サンドマイヤー反応の参考文献：J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程Ｂ：
ニトロフェノール出発物質C2(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に、粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。DMFを真空中蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過かつエバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソールC3(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:93%。
【００８０】
工程Ｃ
2-クロロ-3-ニトロアニソールC3(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。3.5時間混合物を還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出液を混ぜ合わせ、飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリンC4(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で用いた。
MS 157.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:86%。
工程Ｄ：
MeOH(15mL)中の2-クロロ-3-メトキシアニリンC4(1.2g;7.61mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(1.0mL;8.4mmol)を一滴ずつ0℃で加えた(注意：反応は発熱を伴う！)。溶液を一晩中加熱還流させて仕上げた。MeOHを蒸発させ、粗生成物を高真空下で乾燥させて赤色ゴムを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:30超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;4:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して付加物C5(74%;1.68g)を黄色固体として得た。
MS 300 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:90%。
工程Ｅ：
約440℃(外部温度)に予備加熱した砂浴に、ジフェニルエーテル(6.3mL)中のジエステル付加物C5(1.68g;5.6mmol)を置いた。反応を230℃〜245℃(内部温度;約215℃でMeOHが蒸発し始めた)で7分間撹拌し、その後室温に冷ました。溶液を冷却しならが、反応混合物から生成物を結晶させた。結果の茶色がかった固体をろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させてキノリンC6(83%;1.25g)をベージュ色固体として得た。NMRによってこの生成物が約１：１の互変異性体混合物であることが判った(ケト型/フェノール型)。
MS 267.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:92%。
【００８１】
（実施例3D）
2-カルボメトキシ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(D5)の合成
【化７５】
2010043129.tif 000076
【００８２】
工程Ａ：
トルエン(8mL)とt-BuOH(8mL)の混合物中の2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸D1(1.68g,9.87mmol)とDIPEA(2.07mL,11.85mmol,1.2当量)の溶液を活性化4A分子ふるい上で1時間撹拌後、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA,2.55mL,11.85mmol)を添加し、この混合物を一晩中還流させた。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)に取り、H2O(2×30mL)と食塩水(1×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ減圧下濃縮した。この粗生成物D2(2.38g,96%)をそのまま次工程で使用した。MS分析はBoc基の損失を示す：141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)-。
工程Ｂ：
化合物D2(2.28g,9.45mmol)を4N HCl/ジオキサン溶液(Aldrichから)(10mL,40mmol)と60分間処理すると、HPLC分析は出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空中濃縮し、再びEtOAcに溶かし、水、飽和NaHCO3水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。
有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して1.18g(88%)のD3を褐色油として得、そのまま次工程で使用した。MS: 141.9 (M + H)+, 139.9 (M - H)-。
工程Ｃ：
アニリンD3(1.18g,8.36mmol)をジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(1.45mL,10.0mmol)とメタノール(25mL)中で混合した。反応を2時間還流させた後、蒸発乾固させた。この粗製物質を9/1(ヘキサン/EtOAc)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製してマイケル付加物D4を黄色油として得た(1.27g,54%)。
【００８３】
工程Ｄ：
マイケル付加物D4を温ジフェニルエーテル(6mL)に溶かし、約350℃に予備加熱した砂浴に置いた。反応の内部温度をモニターし、約5分間約245℃に維持した(溶液は褐色に変わる)。R.T.に冷却後、所望の4-ヒドロキシキノリンを溶液から分離した。褐色固体をろ過し、数回ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後キノリンD5を褐色固体として得た(0.51g,45%)。
MS: 252 (M + H)+, 249.9 (M - H)-. 互変異性体の1:1混合物, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)  12.04 (s, 1H), 11.02 (s. 1H), 8.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H)。
【００８４】
（実施例3E）
2-カルボメトキシ-6,8-ジメチル-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン(E8)の合成
【化７６】
2010043129.tif 000077
【００８５】
工程Ａ：
アミドE1(5.0g,30.63mmol)を酢酸(5mL)と硫酸(10mL)の混合物に溶かして0℃に冷却した。硝酸(70%,3mL)と硫酸(2mL)の混合物を一滴ずつ添加後、溶液をR.T.に温め、1時間撹拌した。次に、反応混合物を砕氷上に注ぎ、ろ過して(氷が融けたが溶液はまだ冷たい)所望の化合物E2を得(5.8g,91%)、さらに精製せずに次反応に進めた。MS ES+ = 209.0, ES- = 206.9.(参照：Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181)。
工程Ｂ：
化合物E2(5.8g,27.86mmol)をMeOH(10mL)中で6MのHCl溶液(5mL)と処理し、48時間加熱還流させて所望生成物E3を得た(4.6g,99%)。RP-HPLCは出発材料の完全な消費を示す(Rt(E2) = 2.6分; Rt(E3)= 3.9分)。混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の反応で用いた。
工程Ｃ：
水(36mL)中のアニリンE3(4.20g,25.27mmol)の溶液に0℃で硫酸(18mL)を添加後、水(6mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.3g,33.33mmol)を加えた。分離フラスコに水(14mL)と硫酸(1.5mL)の混合物を入れた。この溶液を還流させてから沸騰を維持しながら最初の溶液を一滴ずつ添加した。添加完了後、5分間沸騰を続け、次いでこの混合物を氷浴内で冷却しながら氷/炭酸ナトリウム混合物上に注いだ。生成物をEtOAc水溶液で抽出し、濃縮して暗褐色の粘性液E4(2.00g,47%)を得、さらに精製せずに次の反応で用いた。MS ES- = 210.9。
工程Ｄ：
DMF(25mL)中の出発フェノールE4(1.9g,11.37mmol)と炭酸カリウム(2g)の溶液にR.TでMeI(1.42mL,22.74mmol)を添加した。混合物を2時間50℃で加熱してからR.T.に冷ました。EtOAcを加え、溶液を水で洗浄し(3×)、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望のメチルエーテルE5を得た(2.0g,97%)。1H-NMR (CDCl3,400 MHz)  7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
【００８６】
工程Ｅ：
10パーセント(10%)Pd/C(200mg)をEtOH中のニトロ出発材料E5(2.0g,11.04mmol)の溶液に加え、2.8×105Pa(40psi)のH2雰囲気下で2時間、Parrシェーカー上に置いた。溶液をシリカ/Celiteのパッドでろ過し、MeOHで洗い流し、濃縮して所望のアニリンE6(1.5g,90%)を得、さらに精製せずに使用した。
工程Ｆ：
アニリンE6(1.9g,12.65mmol)をジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(2.32mL,18.85mmol)とエタノール(3mL)中で混ぜ合わせた。反応を2時間加熱還流させた後、蒸発乾固させた。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/EtOAc)で精製してマイケル付加物E7を黄色油として得た(2.8g,76%)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)  9.48, (s, br, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (s. 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
工程Ｇ：
このマイケル付加物E7を温ジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、約350℃に予備加熱した砂浴に置いた。反応の内部温度をモニターし、約5分間約245℃で維持し(溶液は褐色に変わる)、R.T.に冷ますと、所望の4-ヒドロキシキノリンが溶液から沈殿した。この褐色固体をろ過し、数回ジエチルエーテルで洗浄して乾燥後キノリンE8を黄色-褐色固体として得た(1.10g,88%)。1H-NMR (CHCl3, 400 MHz)  8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H)。
【００８７】
（実施例3F）
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-7-メトキシ-6-メチルキノリン(F4)の合成：
工程Ａ：
【化７７】
2010043129.tif 000078
無水エタノール(15mL)中の2-メチル-5-ニトロアニソールF1(1.54g;9.21mmol) の懸濁液に10%のPd/C触媒(249mg)を添加した。この懸濁液を水素充填バルーン下、大気圧かつ室温で6.5時間水素化した。反応混合物をMillex 0.45ミクロンフィルターでろ過し、蒸発乾固させて4-メチル-m-アニシジンF2を得た(1.22g;8.89mmol;収率97%)。
【００８８】
工程Ｂ：
【化７８】
2010043129.tif 000079
MeOH(20mL)中の4-メチル-m-アニシジンF2(1.22g,8.89mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(1.1mL,8.95mmol)を一滴ずつ加えた。反応が発熱を伴うことに注意されたい。混合物を4時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、真空下濃縮した。粗製物質をヘキサン:EtOAc(92.5:7.5)によるシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋フラクションのエバポレーション後、ジエステル付加物F3を得た(1.8g;6.44mmol;収率73%)。
【００８９】
工程Ｃ：
【化７９】
2010043129.tif 000080
ジエステルF3(1.8g,6.44mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、350〜400℃の浴温度で予備加熱した砂浴内に反応混合物を置いた。反応混合物の内部温度が240℃に達したら、５分数えて浴を除去し、反応を夜の間に室温に冷ました。冷めて生じた固体をエーテルで希釈し、ろ過し、乾燥させて、ほぼ同じ比率の位置異性体を含有する褐色固体を得た(0.97g粗製)。この粗製物質をMeOH及びEtOAcと摩砕し、ろ過し、乾燥させてメチルキノリン生成物F4の適切な位置異性体を黄色固体として得た(245mg,収率15%)。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:90%。
【００９０】
（実施例3G）
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン(G5)：
工程Ａ：
【化８０】
2010043129.tif 000081
1,4-ジオキサン(8.0mL)とt-ブタノール(2.5mL)中の市販2,3-メチレンジオキシ安息香酸G1(48 mg;2.92mmol)の還流溶液に、TEA(430μL;3.08mmol)とジフェニルホスホリルアジド(DPPA,630μL;2.92mmol)を加えて10時間還流させた。混合物をエバポレートし、クロロホルムで希釈し、5%のクエン酸(3×)、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ蒸発乾固させて粗生成物を得た。ヘキサン:EtOAc(75:25)によるシリカゲル上フラッシュカラム精製で純粋なBoc-アミノ化合物G2を得た(257mg;37%)。
【００９１】
工程Ｂ：
【化８１】
2010043129.tif 000082
Boc出発材料G2(257mg;1.08mmol)を4M HCl/ジオキサン(5.0mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(数mL)と1M NaOH(1mL)で希釈し、EtOAcで抽出し(2×)、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ蒸発乾固させて粗製2,3-メチレンジオキシアニリンG3を得た(158mg;106%)。
【００９２】
工程Ｃ：
【化８２】
2010043129.tif 000083
MeOH(2.5mL)中の粗製2,3-メチレンジオキシアニリンG3(148mg,1.08mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(130μL,1.06mmol)を一滴ずつ加えた。反応が発熱を伴うことに注意されたい。混合物を3時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、真空下濃縮した。粗製物質をヘキサン:EtOAc(9:1)によるシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋フラクションのエバポレーション後、ジエステル付加物G4を得た(185mg;0.662mmol;収率61%)。
【００９３】
工程Ｄ：
【化８３】
2010043129.tif 000084
ジエステルG4(180mg,0.645mmol)をジフェニルエーテル(2.5mL)に溶かし、350〜400℃の浴温度で予備加熱した砂浴内に反応混合物を置いた。反応混合物の内部温度が250℃に足したら(220〜230℃でMeOH放出を観察する)、６分数えて浴(終点温度：262℃)を除去し、反応を室温に冷ました。冷めて生じた固体をエーテルで希釈し、ろ過し、乾燥させて粗製ジオキシキノリンG5を得た(125mg;78%)。精製は必要なく、この物質をそのまま次の反応で用いた。
MS (M + H)+; 246, 及び (M - H)-; 248.1。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:88%。
【００９４】
（実施例3H）
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8,9-ジヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン(H7)：
工程Ａ：
【化８４】
2010043129.tif 000085
窒素雰囲気下、アミンH1(2.0mL,17.8mmol)とジクロロメタン(100mL)を含有するフラスコにトリエチルアミン(5.0mL,35.6mmol)を添加した。内容物を氷浴で冷却し、トリメチルアセチルクロライド(3.3mL,26.7mmol)を一滴ずつ加えた。反応をゆっくりR.T.に戻し、この温度で14時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1→1:1のヘキサン:EtOAc)で所望生成物H2をオフホワイト固体として得た(3.7g,収率97%)。
【００９５】
工程Ｂ：
【化８５】
2010043129.tif 000086
アルゴン下０℃で、THF中の出発アミドH2(1.6g,7.72mmol)の溶液を含有する炎乾燥させたフラスコにn-BuLi(15.9mL,1.6M,25.5mmol)を一滴ずつ添加した。n-BuLiを加えると、溶液がわずかに黄色/橙色に変わった。溶液をゆっくりR.T.に戻し、24時間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、エチレンオキシド(0.46mL,9.26mmol)を一滴ずつ加えた。溶液をゆっくり23℃まで温め、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥させ、ろ過かつ濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1→1:1のヘキサン:酢酸エチル)で所望生成物H3(1.94g,5.01mmol,収率65%yield)を得た。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
【００９６】
工程Ｃ：
【化８６】
2010043129.tif 000087
0℃のCH2Cl2中のメチル-エーテルH3にBBr3溶液(26mL,1.0M,26.0mmol)を一滴ずつ添加した。溶液をゆっくり23℃に温め、R.T.で14時間撹拌した。反応を1MのNaOH溶液でクエンチし、EtOAcとCH2Cl2で抽出して所望生成物H4といくらかの非環化ジオールの混合物を得た。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
【００９７】
工程Ｄ：
【化８７】
2010043129.tif 000088
MeOH(4.0mL)中のアミドH4(0.27g,1.22mmol)の溶液に23℃でHCl(4.0mL,6.0M)を加えた。
反応を48時間加熱還流させ、NaHCO3(飽和水溶液)を加え、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望のアニリンH5を得、これはさらなる変換で利用するのに十分純粋だった。
【００９８】
工程Ｅ：
【化８８】
2010043129.tif 000089
MeOH(3.0mL)中のアニリンH5(0.18g,1.33mmol)の溶液にR.T.でジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(0.16mL,1.33mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流させ、R.T.に冷まし、飽和NaCl溶液を加えた。混合物をEtOAcで抽出し(3×)、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1→1:1 ヘキサン:EtOAc)で精製して所望のオレフィンH6を得た(0.29g,78%)。
【００９９】
工程Ｆ：
【化８９】
2010043129.tif 000090
ジフェニルエーテル(2.0mL)中の出発オレフィンH6(0.29g,1.04mmol)を含有するフラスコを、予備加熱した砂浴(350℃)内に置いた。反応の内部温度が225℃に達したとき、フラスコを6〜7分間加熱すると、その間に内部温度が240℃に上昇した。反応混合物を砂浴から除去し、ゆっくりR.T.に冷ました。静置すると沈殿が生じた。この溶液にジエチルエーテルを加え、溶液をろ過し、さらなるジエチルエーテルで洗い流して明褐色固体H7を得た(0.20g,77%)。MS 246.0 (MH)+。
【０１００】
（実施例3J）
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メチルチオキノリン(J3)の合成：
工程Ａ：
【化９０】
2010043129.tif 000091
MeOH(100mL)中の2-メチルメルカプトアニリンJ1(5.0g,35.91mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(5.21mL,35.91mmol)を一滴ずつ加えた。反応が発熱を伴うことに注意されたい。混合物を2時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、真空下濃縮した。
ヘキサン:EtOAc(90:10)によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精製し、純粋フラクションのエバポレーション後、ジエステル付加物J2を得た(10.53g;37.43mmol;収率99%)。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:85%。
【０１０１】
工程Ｂ：
【化９１】
2010043129.tif 000092
ジエステルJ2(10.53g,37.43mmol)をジフェニルエーテル(35mL)に溶かし、350〜400℃の浴温度で予備加熱した砂浴内に反応混合物を置いた。反応混合物の内部温度が245℃に達したら６分数えて浴を除去し、反応を室温に冷ました。沈殿が生じ、これをエーテルに懸濁させ、ろ過して再びエーテルで洗浄してC8-SMeキノリン生成物J3を得た(6.15g;66%)。(M + H)+; 250  HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
【０１０２】
（実施例3K）
7-tert-ブチルオキシ-2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メチルキノリン(K6)の合成
工程１：
【化９２】
2010043129.tif 000093
【０１０３】
THF(13mL)中の2-メチル-3-ニトロフェノールK1(1.1g;7.18mmol)の溶液にシクロヘキサン(27mL;溶液が維持された)を加えた。tert-ブチルトリクロロアセトイミダートK2(5.36 mL;28.73mmol)を添加後、触媒量の三フッ化ホウ素エーテラート(143.8μL;1.14mmol)を加え、反応を室温で15時間撹拌した。反応が不完全だったので(分析HPLCで)、追加量のtert-ブチルトリクロロアセトイミダート(1.4mL;7.51mmol)を加えた(反応は溶液の状態のまま
である)。室温で5時間撹拌後、反応が完了した。固体の炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をろ過し、ジクロロメタンですすぎ、蒸発乾固させて白色固体を得た。この固体をジクロロメタンと摩砕した(＝トリクロロアセトイミド)。ろ液を濃縮し、精製のためフラッシュカラム(ヘキサン:EtOAc 9:1)に装填して純粋な2-メチル-3-tert-ブトキシニトロベンゼンK3を得た(1.17g;78%)。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
【０１０４】
工程２：
【化９３】
2010043129.tif 000094
無水エタノール(30mL)中の2-メチル-3-tert-ブトキシニトロベンゼンK3(1.31g;6.26mmol)の溶液に10%のPd/C触媒(130mg)を加えた。大気圧かつ室温で63時間、溶液を水素充填バルーン下で水素化した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、無水EtOHですすぎ、蒸発乾固させて2-メチル-3-tert-ブトキシアニリンK4を得た(1.1g;6.14mmol;収率98%)。M.S. 180 (M+H)+。HPLC(TFA) @220nmによる均質性:96%。
【０１０５】
工程３：
【化９４】
2010043129.tif 000095
MeOH(14mL)中の2-メチル-3-tert-ブトキシアニリンK4(1.07,5.97mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(749μL,5.97mmol)を一滴ずつ加えた。混合物を2時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、真空下濃縮した。粗製物質をヘキサン:EtOAc(95:5)によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なフラクションのエバポレーション後、ジエステル付加物を得た(1.13g;3.52mmol;収率59%)。M.S. 320.0 (M-H)- 322.1 (M+H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:92%。
【０１０６】
工程４：
【化９５】
2010043129.tif 000096
ジエステルK5(1.13g,3.52mmol)をジフェニルエーテル(3.0mL)に溶かし、400〜440℃の浴温度で予備加熱した砂浴内に反応混合物を置いた。反応混合物の内部温度が230℃に達したら(220℃でMeOH放出を観察する)、６分数えて浴(終点温度：242℃)を除去し、反応を室温に冷ました。冷却しても固体が生じなかったので、この粗製混合物をヘキサン:EtOAc(8:2でジフェニルエーテルを除去してから4:6で生成物の溶出を完了する)でフラッシュ精製してC7-O-tert-Bu,C8-MeキノリンK6をベージュ色固体として得た(838mg;82%)。MS 288.0 (M-H)-  290.0 (M+H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
このキノリン成分は、表１の化合物1032及び1033の合成で用いた。表１の化合物1034、1035、1057及び1058の合成でもキノリンK6を使用した。C7-tert-ブチル-エーテル基のヒドロキシル基への変換は、最終化合物をジクロロメタン中の50%TFAで30分間0℃で処理してから30分間R.T.で処理し、蒸発乾固させ、水で希釈して凍結乾燥することによって行った。
【０１０７】
（実施例3L）
2-カルボメトキシ-4-ヒドロキシ-8-メトキシキノリン(L3)の合成：
工程Ａ：
【化９６】
2010043129.tif 000097
MeOH(100mL)中のo-アニシジンL1(5.0mL,44.33mmol)の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレートA3(5.5mL,44.74mmol)を一滴ずつ加えた。反応が発熱を伴うことに注意されたい。混合物を5時間穏やかに加熱還流させ、冷却し、真空下濃縮した。ヘキサン:EtOAc(95:5→90:10)によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精製し、純粋フラクションのエバポレーション後、ジエステル付加物L2を得た(10g;37.70mmol;収率85%)。
HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:82%。
【０１０８】
工程Ｂ：
【化９７】
2010043129.tif 000098
ジエステルL2(10g,37.70mmol)をジフェニルエーテル(15mL)に溶かし、350〜400℃の浴温度で予備加熱した砂浴内に反応混合物を置いた。反応混合物の内部温度が240℃に達したら、６分を数えて浴を除去し、反応を室温に冷ました。冷却時に固体が生じなかったので、この粗製混合物をヘキサン:EtOAc(6:4〜5:5で不純物を除去してから2:8で溶出を完了)でフラッシュカラム精製してC8-OMeキノリン生成物L3を得た(4.56g;52%)。MS  (M - H)-; 231.9  HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
【０１０９】
（実施例４）
ジペプチドの調製
ジペプチド１の合成：
【化９８】
2010043129.tif 000099
DMF(800mL)中のBoc-ヒドロキシプロリンP2(50.0g,216mmol)、ビニル-ACCAメチルエステルP1(42.25g,238mmol,1.1当量)、TBTU(76.36g,238mmol,1.1当量)及びDIPEA(113mL,649mmol,3当量)の混合物を窒素雰囲気下R.T.で撹拌した。3.5時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで抽出した。抽出液を塩酸(10%)、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして油を得た。高真空下で一晩中乾燥後、ジペプチド１を黄色泡として得た(72.0g,94%,HPLCによる純度>95%)。
【０１１０】
ジペプチド３の調製：
【化９９】
2010043129.tif 000100
ジペプチド１(72.0g,203mmol)、トリフェニルホスフィン(63.94g,243.8mmol,1.2当量) 及び4-ニトロ安息香酸(41.08g,245.8mmol,1.2当量)を乾燥THF(1.4L)に溶かした。この撹拌溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(38.4mL,244mmol,1.2当量)を45分にわたって一滴ずつ加え、反応をR.T.に戻した。4時間後、溶媒を蒸発させた。残留物を４部分に分けた。各部分を微細シリカゲル(10-40μmメッシュ,カラム径12cm,カラム長16cm)上クロマトグラフィーで2:1のヘキサン/EtOAc→1:1のヘキサン/EtOAc→純粋なEtOAcの勾配を用いて精製した。この様式では、溶媒のエバポレーション及び残留物の70℃で高真空下1時間の乾燥後、非晶質の白色固体としてBoc-ジペプチドエステル２が得られた(108.1g,定量的)。ジオキサン中の4Nの塩酸をBoc-ジペプチドエステル２(108g,243mmol)に添加すると、無色溶液が生成した。この溶液をR.T.で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下に3時間置いて化合物３の塩酸塩を非晶質固体として得た。この固体をそのまま用いた。
【０１１１】
（実施例５）
トリペプチドの調製
トリペプチド6aの合成：
【化１００】
2010043129.tif 000101
カルバメート4b(6.15g,22.5mmol)とTBTU(7.72g,24.7mmol)をDCMに懸濁させ、懸濁液を迅速に撹拌した。DIPEA(3.92mL,22.5mmol)をR.T.で加え、10分後、反応はほぼ均質になった。DIPEA(4.11mL,23.62mmol)を含有する無水DCM(100mL)中のジペプチド３(10.39g,23.6mmol)の溶液を前記反応に注いだ。生じた黄色溶液を14時間撹拌した。溶媒を蒸発させて得た黄色シロップをEtOAc(300＋150mL)で抽出し、0.05N HCl(2×200mL)、飽和Na2CO3(300mL)及び食塩水(150mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてトリペプチド6aを淡黄色泡として得た(15.68g,定量的)。
【０１１２】
トリペプチド7aの合成：
【化１０１】
2010043129.tif 000102
トリペプチド6a(15.68g)をTHF(200mL)に溶かし、水(30mL)を加えた。結果溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(1.18g,28.12mmol)の溶液を激しく撹拌しながら3分かけて添加した。0℃で3時間後、過剰の塩基を1N HClで中和し(最終pHは約6)、THFを蒸発させると水性懸濁液が生成した(黄色ゴム)。この混合物をEtOAcで抽出し(2×200mL)、飽和NaHCO3(2×300mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色泡を得た。この泡を溶出液としてEtOAcを用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して白色の非晶質固体として7aを得た(9.77g,91%)。
【０１１３】
トリペプチド6bの合成：
【化１０２】
2010043129.tif 000103
シクロペンチル尿素-Tbg5(2.21g,9.10mmol)とTBTU(3.12g,10.0mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解／懸濁させ、DIPEA(1当量)を加えた。溶液がほぼ均質になるまで窒素雰囲気下、周囲温度で反応を撹拌した(約10分)。この反応に無水ジクロロメタン(35mL；1当量のDIPEA含有)中のP1-P2ジペプチド(4.20g,9.56mmol)の溶液を加え、結果黄色溶液を14時間撹拌後、DIPEA(約1.5mL)を添加して反応を塩基性にした。溶媒を蒸発させて黄色シロップを得、酢酸エチル(150＋50mL)で抽出し、0.1N HCl(150mL)、水(100mL,食塩水で軟化したエマルジョン)、飽和Na2CO3(150mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色固体6bを得た(6.21g,HPLC純度95%)。
【０１１４】
トリペプチド7bの合成：
【化１０３】
2010043129.tif 000104
上で調製した粗製pNBzエステル6bをTHF(90mL)に溶かし、メタノール(40mL)を加えた。1.0Nの水酸化ナトリウム溶液(12.0mL;12.0mmol)を激しく撹拌しながら10分にわたって添加し(滴下ロート)、周囲温度で加水分解を進行させた。2時間後、慎重に1N HClを加えて(約1.5mL,黄色が消失するまで一滴ずつ添加；最終pHは約6)過剰の塩基を中和した。有機溶媒を蒸発させ、水性残留物を酢酸エチル(150＋50mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(3×150mL)と食塩水(100mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色の非晶質固体を得、高真空下で乾燥させて7bを得た(4.11g,P3-尿素から87%,HPLC純度93%)。
【０１１５】
ブロシレート(Brosylate)誘導体7aBrsの合成：
【化１０４】
2010043129.tif 000105
ジクロロメタン(75mL)に溶かしたトリペプチド(10g;20.85mmol)、塩化ブロシル(11.19g;43.79mmol)及びジメチルアミノピリジン(254mg;2.09mmol)の冷却溶液(0℃)にトリエチルアミン(10.2mL;72.98mmol)を一滴ずつ加えた。黄色溶液を1時間0℃で撹拌してからゆっくり室温に戻し、室温で60時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ蒸発乾固させて粗生成物を得た。60:40→50:50のヘキサン:EtOAcによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗製物質を精製して純粋な生成物7aBrsを白色泡として得た(11.66g;80%)。
M.S. 698 (M+H)+; 700.2 (MH+2)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:99%。
【０１１６】
（実施例６）
トリペプチドへのキノリン成分の導入：
ブロシレート置換による中間体10aの合成：
【化１０５】
2010043129.tif 000106
ブロシレート7aBrs(0.5g;0.71mmol)、ブロモキノリンB6(234mg;0.75mmol)及び粉砕炭酸セシウム(56mg;0.78mmol)をすべて1-メチル-2-ピロリジノン(7.6mL)に溶かし、この溶液を70℃に加熱し、7時間撹拌した。引き続き、溶液を室温に冷まして仕上げた。反応混合物をEtOAc中に注ぎ、H2O(1×)、NaHCO3(飽和;2×)、食塩水(5×)で洗浄し、乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗生成物(0.565g)をオフホワイトの固体として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:30のシリカゲル;7:3のEtOAc/ヘキサン)で精製して純粋な生成物10aを白色固体として得た(77%;0.429g)。
MS 775.2 (M+2H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:96%。
【０１１７】
Mitsunobu反応による中間体10bの合成：
【化１０６】
2010043129.tif 000107
THF(30mL)に溶かしたトリペプチド7a(1.55g;3.23mmol)にヒドロキシキノリンA5(1.08g;4.37mmol)を添加後、THF(13mL;6.46mmol)中の0.5mのトリフェニルホスフィンシリルエステルを加えた。この黄色懸濁液に、DIAD試薬(1.27mL;6.46mmol)を一滴ずつ加え、室温で2時間撹拌し、1M TBAF/THF溶液(11.3mL;11.31mmol)を一滴ずつ添加して仕上げ、室温で一晩中撹拌した。分析用HPLCにより、生成したホスフィンオキシド副生物の切断(水溶性成分へ)が完了していることが明かである。反応をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2×)、水(2×)、冷1N NaOH(2×;過剰キノリンを除去)、水(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートしてベージュ色固体を得た。粗製物質をヘキサン:EtOAc(8:2)でフラッシュカラム精製し、象牙色固体として生成物10bを得た(1.92g;84%)。
M.S. 707.4 (M-H)- 709.4 (M+H)+。HPLC(TFA) @ 220nmによる均質性:94%。
【０１１８】
（実施例７）
化合物1007の合成：
【化１０７】
2010043129.tif 000108
【０１１９】
工程１：エステル10bの選択的単一加水分解：
【化１０８】
2010043129.tif 000109
THF-MeOHの1:1混合物5ml中のトリペプチド10b(149mg,0.210mmol)を0℃に冷却して1N NaOH水溶液(0.24mL,0.240mmol)を加えた。結果溶液を0℃で15分間、R.T.で1.5時間撹拌し、分析用HPLCで不十分であることが分かった。さらに1N NaOH(0.05mL,0.05mmol)を加え、さらに1時間反応を撹拌した。混合物を1M HClでクエンチし、エバポレートしてほぼ乾固させ、水で希釈し、凍結乾燥して酸11bを得た(次工程で粗製物質を用いた;0.210mmolと仮定する)。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA;CH3CN:H2O):89%。
【０１２０】
工程２：ジアゾケトン12bの合成：
【化１０９】
2010043129.tif 000110
ナトリウム塩11b(0.210mmolと仮定する)をTHF(5mL)に溶かし、トリエチルアミン(75μL;0.538mmol)を加え、溶液を0℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(45μL;0.346mmol)を一滴ずつ加え、この白色懸濁液を0℃で1時間撹拌後、ジアゾメタンの溶液(ジエチルエーテル中1M;1mL;0.999mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分、R.T.で1時間撹拌し、エバポレートして濃厚懸濁液を得た。この懸濁液をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3(2×)、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製ジアゾケトン生成物12bを得た(145mg,95%)。
M.S.(エレクトロスプレー):717.4 (M-H)- 719.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06%TFA;CH3CN:H2O):85%。
【０１２１】
工程３：ブロモケトン13bの合成：
【化１１０】
2010043129.tif 000111
0℃で、THF(4mL)中のジアゾケトン12b(145mg,0.201mmol)の溶液に一滴ずつHBr溶液(48%水溶液,0.1mL)を加え、混合物を1.25時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチしてからTHFを蒸発させた。残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液(2×)、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつエバポレートして粗製ブロモケトン13bを得た(139mg,89%)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 773.3 (MH+2)+   771.3 (M+H)+  769 (M-H)-。
【０１２２】
工程４：チアゾリルトリペプチド14bの合成：
【化１１１】
2010043129.tif 000112
α-ブロモケトン13b(49mg,0.0635mmol)とN-ネオペンチルチオ尿素8a(12mg;0.0688mmol)をイソプロパノール(3mL)に溶かし、この黄色溶液を75℃で1時間加熱した。溶液をR.T.に冷まし、蒸発乾固させた。この粗製物質14bを次工程で用いた(0.0635mmolと仮定する)。
M.S.(エレクトロスプレー): 845.5 (M-H)-  847.5 (M+H)+。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 69% (16%の出発チオ尿素を含有)。
【０１２３】
工程５：エステル14bの加水分解：
【化１１２】
2010043129.tif 000113
【０１２４】
THF:H2O(2.5:1)の混合物3.5mL中のメチルエステル14b(53mg,0.0626mmol)の溶液に、固体LiOH-一水和物(27mg,0.643mmol)を加えた。均質溶液を得るために0.5mLのMeOHが必要だった。結果の反応を室温で一晩中撹拌した。この有機溶液を酢酸でクエンチし、濃縮してオフホワイトの懸濁液を得た。この粗製物質を直線勾配及び0.06%TFA CH3CN/H2Oを用いて分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ,50×20mm ID S-5ミクロン,120A;λ=220nm)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮かつ凍結乾燥して生成物1007をTF塩として得た(21mg;収率40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 10H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.5 (M-H)-  833.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性 (0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99 %。
【０１２５】
（実施例８）
化合物5005の合成：
【化１１３】
2010043129.tif 000114
【０１２６】
工程１：
【化１１４】
2010043129.tif 000115
1-メチル-2-ピロリジノン(26mL)中のブロシレート7bBrs(1.89g,2.71mmol)とキノリンF4(670mg,2.71mmol)の溶液に炭酸セシウム(971mg,2.98mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物を70℃で12時間加熱し、周囲温度に冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、1M NaOH(体積の1/5)を含有する飽和NaHCO3溶液(50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗生成物を黄色油として得、EtOAc/ヘキサン(13:7)で溶出するシリカゲルカラム(250-400メッシュ)上フラッシュクロマトグラフィーで精製して1.27gの淡黄色固体を得た(20%の出発キノリンを混入)。この固体をTHF(15mL)に溶かし、懸濁液をCH2N2(5mL)とR.T.で12時間処理してから濃縮した。残留物をEtOAc/CHCl3(12:6)で溶出するシリカゲルカラム(250-400メッシュ)上フラッシュクロマトグラフィーで精製して0.9gの純粋な10cを淡黄色泡として得た(48%)。
【０１２７】
工程２：
10cの2-カルボメトキシ基の13cの2-(1-オキソ-2-ブロモ)エチル基への変換は、実施例７の工程１、２及び３で述べた反応順序で行った。
工程３：
チオ尿素誘導体との反応及び最後の加水分解：
【化１１５】
2010043129.tif 000116
【０１２８】
イソプロパノール(3mL)中の13c(50mg,0.065mmol)の溶液にイソプロピルチオ尿素8g(10mg,0.085mmol)を加えた。反応混合物を70℃で45分間撹拌した。HPLCは出発材料の完全な消費を示した。周囲温度に冷却し、THF(2mL)と1.0Nの水酸化ナトリウム溶液(0.325mL)で希釈した。周囲温度で12時間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をDMSO(2mL)に溶かし、この溶液をCombi-Prep HPLCカラム上に注入した。純粋フラクションをプールし、凍結乾燥して26.1mgの化合物5005を非晶質の黄色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩)(収率50%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60及び8.82 (2s, 1H), 8.01-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 and 7.75 (2s, 1H), 5.90-6.03 (m, 1H), 5.80-5.90 (d, J= 16Hz, 1H), 5.62-5.79 (m, 2H), 5.15-5.26 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.98-4.01 (2s, 6H), 3.27-3.38 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.32及び2.36 (2s, 3H), 1.96-2.09 (q, J = 9 Hz, 17 Hz, 1H), 1.31-1.67 (m, 7H), 1.23-1.30 (m, 7H), 1.02-1.13 (m, 1H), 0.87及び0.94(2s, 9H)。
【０１２９】
（実施例９）
化合物4004の合成：
【化１１６】
2010043129.tif 000117
工程１：
【化１１７】
2010043129.tif 000118
【０１３０】
1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)中のブロシレート7aBrs(0.14g,0.20mmol)とF4(0.06g,0.24mmol)の溶液に炭酸セシウム(0.08g,0.26mmol)を加えた。この混合物を70℃に加熱して7時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(30mL)中に注ぎ、H2O(2×50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)、及び食塩水(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、黄色油に濃縮した。この物質をEtOAc/ヘキサン(2:8)で溶出するシリカゲルカラム(250-400メッシュ)上フラッシュクロマトグラフィーで精製して56mg(収率40%)の生成物10dを淡黄色の半固体として得た。
工程２：
10dの2-カルボメトキシ基の13dの2-(1-オキソ-2-ブロモ)エチル基への変換は、実施例７の工程１、２及び３で述べた反応順序で行った。
【０１３１】
工程３：
チオ尿素誘導体との反応及び最後の加水分解：
【化１１８】
2010043129.tif 000119
イソプロパノール(2mL)中のブロモケトン13d(34mg,0.045mmol)の溶液にシクロペンチルチオ尿素8d(8.4mg,0.06mmol)を加えた。反応混合物を70℃で45分間撹拌してから濃縮乾固させ、残留物をTHF(1.5mL)とメタノール(0.3mL)の混合物に溶かした。この溶液に撹拌しながら緩徐に水(0.45mL)を添加後、LiOH(10.3mg,0.24mmol)を加えた。反応混合物をR.T.で16時間撹拌した。HPLCは、反応が進行して完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をDMSOに溶かし、この溶液をCombi-プレップHPLCカラム上に注入した。純粋フラクションをプールし、凍結乾燥して16.5mg(収率42%)の化合物4004を非晶質の白色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(回転異性体の混合物；8:2): δ 8.59及び8.71 (2s,1H), 8.13 (m,2H), 7.83-7.69 (m,2H), 7.1 (d, J=8.2Hz,0.8H), 6.46 (d, J=8.2Hz,0.2H), 5.76-5.67 (m,2H), 5.21 and 5.17 (2s,1H). 5.05 (d, J=11Hz,1H), 4.53-4.49 (m,2H), 4.25 (br.s,1H), 4.04-3.99 (m,5H), 2.66-2.53 (m,1H), 2.34 (s,4H), 2.07-1.98 (m,3H), 1.76-1.25 (m,16H), 0.95及び0.87 (2s,9H)。
【０１３２】
（実施例10）
ジペプチドの調製：
ジペプチド３の合成：
【化１１９】
2010043129.tif 000120
1-メチル-2-ピロリジノン(25mL)中のブロシレート3Brs(4.2g,7.32mmol)とキノリンA5(1.45g,5.86mmol)の溶液に炭酸セシウム(3.1g,9.5mmol)を加えた。混合物を70℃に12時間加熱した。反応混合物をEtOAc(150mL)中に注ぎ、H2O(2×150mL)、NaHCO3飽和溶液(2×150mL)及び食塩水(2×150mL)で洗浄した。有機相を分け、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、黄色油として粗生成物を得た。この物質をヘキサン中の65%EtOAcで溶出するシリカゲルカラム(250-400メッシュ)上フラッシュクロマトグラフィーで精製して15a(1.8g,42%)を白色固体として得た。
【０１３３】
（実施例11）
化合物2015の合成：
合成は以下の順序で行った。
【化１２０】
2010043129.tif 000121
【０１３４】
E11-1：氷酢酸(1.00mL)中のメチルシクロペンタノール(2.00g,20.0mmol)の溶液にシアン化カリウム(1.43g,22.0mmol)を撹拌溶液に加えると濃厚スラリーとなった。これに、温度を約30〜35℃に維持する速度で一滴ずつ硫酸(3mL,注意：発熱を伴う)を添加した。さらに酢酸(1mL)を加えて濃厚ペーストの撹拌を促進した。混合物を55〜60℃に30分間加熱後、周囲温度で16時間撹拌した。氷冷水(35mL)を加え、混合物をエチルエーテル(2×40mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を5% NaHCO3(5×30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて淡褐色油を得た(1.16g)。混ぜ合わせた水性洗液に固体K2CO3を添加してpH11に高め、その結果生じた固体をろ過し、エチルエーテル(3×40mL)で洗浄した。ろ液をエチルエーテル(2×40mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて追加の生成物(0.355g)を得、上で得た油と混ぜ合わせた(1.52g,60%)。
E11-2：ジオキサン(8.0mL)中のE11-1(1.50g,11.8mmol)の溶液に5Nの塩酸(8mL)を添加するといくらか沈殿が生じた。エタノール(4mL)を加え、溶液を4時間加熱還流させた。反応を冷却し、有機溶媒を蒸発させ、水性残留物をヘキサン(40mL)で洗浄した。水層を蒸発乾固させ(エタノールを用いて最後の痕跡量の水を共沸させ)、残存固体を高真空下で乾燥させてメチルシクロペンチルアミン塩酸塩をベージュ色固体として得た(1.38g,86%)。
E11-3：アセトニトリル(75mL)中のBoc-Tbg-OH(5.00g,21.6mmol)の撹拌氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で臭化ベンジル(2.83mL,23.8mmol)を加えた。約5分かけて少しずつDBU(3.88mL,25.9mmol)を加えた。結果の懸濁液を0℃でさらに30分撹拌してから周囲温度に戻した。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、1N HCl(2×25mL)、5%のNaHCO3水溶液(3×25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてベンジルエステルを無色油として得た(6.83g,98%)。
【０１３５】
E11-4：E11-3(6.80g,21.2mmol)をジオキサン(4mL)に溶かし、ジオキサン中の4N HCl(30mL,120mmol)を加えた。周囲温度で2時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を窒素流下で静置すると緩徐に凝固した。この物質をヘキサン(2×50mL)と摩砕し、ろ過し、30分間空気乾燥させてから高真空下に5日間置いて塩酸塩を白色固体として得た(4.86g,89%)。
E11-5：テトラヒドロフラン(75mL)中のE11-4(4.85g,18.8mmol)の撹拌氷冷溶液にジイソプロピルエチルアミン(8.20mL,47.0mmol)を添加後、アルゴン雰囲気下でフェニルクロロホルメート(2.60mL,20.7mmol)を一滴ずつ加えた。濃厚沈殿が生成し、激しく撹拌すると、微細懸濁液になった。4.5時間後、混合物をその元の体積の1/3に濃縮してから酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(40mL)、0.5M KHSO4(40mL)、5% NaHCO3(2×40mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてフェニルカルバメートを無色油として得、数日にわたって緩徐に結晶化した(6.63g,定量的)。
E11-6：アセトニトリル(1.00mL)を含有するDMSO(2.00mL)中のE11-5(1.00g,2.93mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(817μL)を添加後、アミンE11-2(477mg,3.52mmol)を加えた。反応を周囲温度で2時間撹拌してから70℃に45分間加熱した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、5%のK2CO3水溶液(4×50mL)及び食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を10:1→5:1(勾配)のヘキサン/酢酸エチルを溶出液として用いるTLCグレードのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の結晶性固体として尿素E11-6を得た(798mg,79%)。
E11-7：無水エタノール(10mL)中の尿素E11-6(780mg,2.25mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で10% Pd-C触媒(100mg)を加えた。系をH2で３回パージしてから水素-バルーン下で激しく撹拌した。3時間後、Celite上で触媒をろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物をメタノール(約10mL)に溶かし、Millipore Millex 0.45uMフィルターでろ過し、エバポレートして酸性のE11-7を白色固体として得た(539mg,93%)。
【０１３６】
15b：Boc-ジペプチド15a(1.23g,2.11mmol)を乾燥ジオキサン(2mL)に溶かし、ジオキサン(10mL,40mmol)中の4N HCl溶液を加えると明黄色溶液となり、これを周囲温度で静置した。3時間後、溶媒を蒸発させてゴム状の固体を得、ジクロロメタン(約10mL)と摩砕し、エバポレートして鮮黄色粉末を得、高真空下で乾燥させた(1.23g,定量的)。
E11-8：尿素E11-7(239mg,0.932mmol)とTBTU(3.06mg,0.979mmol)を無水ジクロロメタン (4mL)に溶解/懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(157μL,0.900mmol)を加えた。溶液がほぼ均質になるまで(約5分)窒素雰囲気下、周囲温度で反応を撹拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン(314μL,1.8mmol)を含有するジクロロメタン中のジペプチド15b(494mg,0.888mmol)の溶液を加え、結果の溶液を3時間撹拌後、さらにジイソプロピルエチルアミン(約0.15mL)を加えて反応を塩基性にした。溶媒を蒸発させて黄色シロップを得、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2×50mL)及び食塩水(30mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてトリペプチドE11-8を繊維状の白色固体として得た(650mg,97%)。
E11-9：メタノール(8mL)を含有するテトラヒドロフラン(16mL)にエステルE11-8(645mg,0.894mmol)を溶かし、周囲温度で激しく撹拌しながら1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(900mL,0.900mmol)を一滴ずつ加えた。5時間後、溶液をエバポレート(浴温度を30℃未満に維持しながら)してから一晩中高真空下に置いてカルボン酸塩を淡黄色固体として得(725mg,定量的)、さらに精製せずに使用した(約10%の二酸が存在)。
E11-10：テトラヒドロフラン(10mL)中のナトリウム塩E11-9(0.894mmol)の撹拌氷冷懸濁液にアルゴン雰囲気下でトリエチルアミン(240μL,1.72mmol)を添加後、イソブチルクロロホルメート(174μL,1.34mmol)を一滴ずつ加えた。結果の懸濁液を0℃で3時間撹拌してからエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液(0.7M,10mL,7mmol)を加えた。この黄色懸濁液を30分間0℃で撹拌してから周囲温度に温めた。1時間後、懸濁液の中を通して15分間窒素を泡立て、過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)で抽出し、5%のNaHCO3水溶液(20mL)及び食塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてジアゾケトンE11-10を黄色固体として得た(626mg,96%)。
【０１３７】
E11-11：テトラヒドロフラン(2mL)中のジアゾケトンE11-10(620mg,0.850mmol)の撹拌氷冷溶液に48%の臭化水素酸水溶液(144μL,0.850mmol)を一滴ずつ加え、反応を30分撹拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈かつ抽出し、5%のNaHCO3水溶液(2×20mL)と食塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてブロモケトンE11-11を黄色固体として得た(611mg,92%)。
E11-12：イソプロパノール(0.30mL)中のブロモケトンE11-11(75mg,0.10mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(87μL,0.50mmol)とN-アセチルチオ尿素(18mg,0.15mmol)を加えた。撹拌混合物を70℃に1時間加熱してから酢酸エチル(30mL)で抽出し、5%のNaHCO3水溶液(20mL)と食塩水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして粗製アミノチアゾールを黄色固体として得、さらに精製せずに使用した。
【０１３８】
化合物2015：エステルE11-12(0.10mmol)をテトラヒドロフラン(0.80mL)とメタノール(0.25mL)に溶かし、1.0Nの水酸化リチウム(800μL,0.80mmol)を加えた。周囲温度で2.5時間撹拌後、有機溶媒を蒸発させ、結果の水性残留物をDMSO(1mL)と酢酸(0.7mL)で希釈し、この溶液をCombi-Prep HPLCカラム上に注入した。純粋フラクションをプールし、凍結乾燥し、非晶質黄色固体として最終インヒビター2015を得た(トリフルオロ酢酸塩,16mg,20%)：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87及び0.96 (2 s, 9H), 1.19及び1.28 (2 s, 3H), 1.24-1.90 (m, 9H), 2.03 (app q4, Japp = 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.83-4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 3H), 4.81 (app t, Japp = 7 Hz, 0.2H), 5.03-5.07 (2セットの重なりdd, 1H), 5.16-5.24 (2セットの重なりdd, 1H), 5.38及び5.42 (2 br. s, 1H), 5.67-5.83 (m, 1H), 5.95-6.04 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 0.8H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 0.2H), 7.43-7.55 (br. m, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 0.2 H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H), 8.08 (br. s, 1H), 8.54 (s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37及び12.42 (2 br. s, 1H)。
【０１３９】
（実施例12）
化合物1038の合成：
【化１２１】
2010043129.tif 000122
実施例11の最後の６工程で述べた１つと同様の反応順序によるが、尿素11-7の代わりにカルバメート4c(実施例15)を用いて以下のカルバメートブロモケトンE12-1を調製した。
【化１２２】
2010043129.tif 000123
【０１４０】
ブロモケトンの最終化合物への変換は以下のように行った。
イソプロパノール(3mL)中のブロモケトンE12-1(60mg,0.076mmol)の溶液にイソプロピルチオ尿素8g(11.7mg,0.99mmol)を加えた。反応混合物を70℃で45分間加熱した。HPLCが出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度に冷まし、THF(3mL)で希釈し、1.0Nの水酸化ナトリウム溶液(1mL)を加えた。周囲温度で12時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をDMSO(2mL)に溶かし、この溶液をCombi-Prep HPLCカラム上に注入した。純粋フラクションをプールし、凍結乾燥して9mgの化合物1038を非晶質黄色固体として得た(トリフルオロ酢酸塩)(収率15%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (br s, 1H), 8.56及び8.76 (2 s, 1H), 7.72-8.27 (m, 2H), 7.23-7.68 (m, 2H), 6.68-6.95 (d, J= 9Hz, 0.8H), 6.18-6.34 (d, J= 9Hz, 0.2H), 5.61-5.81 (m, 1H), 5.52 (ブロード s, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 3H), 3.74-4.17 (m, 8H), 2.53-2.60 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.37-1.61, (m, 6H), 1.18-1.32 (m, 9H), 0.87 and 0.96 (2 s, 9H)。
【０１４１】
（実施例13）
化合物2013の合成：
【化１２３】
2010043129.tif 000124
尿酸E13-1：実施例11で述べたのと同一の反応順序でtert-ブチルアミンとE11-5から尿素-P3酸を調製した。
トリペプチドエステルE13-2：実施例11で述べたとおりに尿素-P3酸をP1-P2フラグメント15bとカップリングさせた。
化合物2013：実施例11で述べた同一の工程順序でE13-2から最終インヒビターを調製した。最後の鹸化の生成物を非晶質の黄色粉末として単離した(トリフルオロ酢酸塩,21mg,28%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 and 0.96 (2 s, 9H), 1.15及び1.21 (2 s, 9H), 1.26 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 0.8H), 1.53 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz, 0.8H), 1.58 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 0.2H), 2.03 (app q4, Japp = 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.80-4.04 (m, 2H), 3.93及び3.96 (2 s, 3H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.83 (app t, Japp = 7 Hz, 0.2H), 5.03-5.07 (2セットの重なり dd, 1H), 5.17-5.24 (2セットの重なり dd, 1H), 5.36及び5.42 (2 br. s, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.86-6.04 (br. m, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 7.4-7.50 (br. m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 0.2 H), 8.03-8.15 (br. m, 1.8H), 8.54 (s, 0.8H), 8.89 (s, 0.2H), 12.38及び12.42 (2 br. s, 1H)。
【０１４２】
（実施例14）
化合物2018の合成：
【化１２４】
2010043129.tif 000125
【０１４３】
E14-2：実施例11で述べたのと同一の反応順序でE11-5とアミンE14-1から尿素-P3酸E14-2を調製した。
E14-3：実施例11で述べたとおりに尿素-P3酸をP1-P2フラグメント15bとカップリングさせた。
実施例11で述べたのと同一の工程順序でE14-3から最終インヒビターを調製した。最後の鹸化の生成物を非晶質の黄色粉末として単離した(トリフルオロ酢酸塩,10mg,21%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-0.97 (m, 21H), 1.25 (dd, J=5, 9Hz, 1H), 1.47 (dd, J=8, 4Hz, 0.2H), 1.53 (dd, J=8, 5Hz, 0.8H), 2.02 (app q4, Japp=8Hz, 0.8H), 2.19 (s, 3H), 2.2-2.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.93及び3.95 (2 s, 3H), 3.98-4.02* (m), 4.22-4.26* (m), 4.35-4.39* (m), 4.82 (app t, Japp=7Hz, 0.2H), 5.01-5.06 (2セットの重なり dd, 1H), 5.16-5.23 (2セットの重なり dd, 1H), 5.35及び5.41 (2 br. s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.87 (d, J=9.4Hz, 0.8H), 5.91 (d, J=9.4Hz, 0.2H), 6.07 (d, J=8.6Hz, 0.8H), 6.14 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 7.24-7.5 (m, 2H), 7.89 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 8.04-8.12 (m, 1.8H), 8.54 (s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37及び12.41 (2 s, 1H). * HODシグナルで不明瞭だった。
【０１４４】
（実施例15）
置換ライブラリー：
下記スキームで示すような化合物の相似合成の置換ライブラリーで18aと18bの両ブロモケトンを用いた。
【化１２５】
2010043129.tif 000126
【０１４５】
工程１：アミノチアゾール環の形成
ACT496合成機(Advanced Chemtech製)から反応ブロックに一連の8-mLバイアルを配置した。各バイアルに問題のチオ-誘導体(8)(0.0688mmole)、ブロモケトン(0.0625mmole)及びイソプロパノール(500μL)を添加した。密閉したバイアルを70℃で1時間加熱した。真空遠心分離機(SpeedVac)で溶媒を蒸発させ、1,2-ジクロロエタンと共に蒸発させた。粗生成物を高真空下で一晩中乾燥させた。
工程２：Boc保護基の除去
すべてのバイアルをDCM中の30%のTFA(500μL)と1時間処理した。すべてのバイアルを真空遠心分離機に移して揮発性物質を除去した。
工程３：カップリング
各バイアルに、500μLのDMSO中の対応するカルバメート(21c〜21g)とカルバミン酸(4b〜4k)(0.0875mmole)、HATU(0.0875mmole,33.27mg)及びDIPEA(0.313mmole,55μL)を加え、反応混合物を一晩中進行させた。
【０１４６】
【化１２６】
2010043129.tif 000127
工程４：鹸化及び精製
すべての反応を400μLのDMSOと200μLのTHFで希釈した。500μLの2NのLiOH水溶液(1mmol)を各バイアルに添加し、一晩中進行させた後、400μLのAcOHを添加して混合物を中和した。すべての化合物をセミ-プレップ逆相HPLC(対称カラム 5cm×19cm,CH3CN/H2O 0.06%TFA勾配)で精製した。
【０１４７】
（実施例16）
上記実施例で述べたとおりの反応順序と方法論で以下の化合物を調製した。
表１の化合物
【化１２７】
2010043129.tif 000128
化合物1006：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.71-1.39 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー)：817.4 (M-H)-   819.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99 %
【０１４８】
【化１２８】
2010043129.tif 000129
化合物1030：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00-7.78 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.70 (m, under H2O, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.70-1.37 (m, 9H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.26 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 839 (M-H)- 841.3 (M-H+2)- 841.3 (M+H)+  843.3 (MH+2)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98 %
【０１４９】
【化１２９】
2010043129.tif 000130
化合物1015：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.32 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 11H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.4 (M-H)-   777.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１５０】
【化１３０】
2010043129.tif 000131
化合物1024：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.77-3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 809.4 (M-H)-  811.4 (M+H)+。 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１５１】
【化１３１】
2010043129.tif 000132
化合物1001：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約7:3の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.01 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 5.03-5.92 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.45 (m, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.34 (m, 9H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 835.4 (M-H)-   837.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１５２】
【化１３２】
2010043129.tif 000133
化合物1011：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 788.4 (M-H)-   790.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 95%
【０１５３】
【化１３３】
2010043129.tif 000134
化合物1023：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.33 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.3 (M-H)-   791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１５４】
【化１３４】
2010043129.tif 000135
化合物1033：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 817.4 (M-H)-   819.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１５５】
【化１３５】
2010043129.tif 000136
化合物1037：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.01 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.43 (m, 9H), 1.33 (br s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 845.5 (M-H)-   847.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
【０１５６】
【化１３６】
2010043129.tif 000137
化合物1051：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 793.3 (M-H)-   795.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１５７】
【化１３７】
2010043129.tif 000138
化合物1053：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.06 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 8H), 1.37-1.2
2 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 811.1 (M-H)-   813.2 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
【０１５８】
【化１３８】
2010043129.tif 000139
化合物1027：
1HNMR( 400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J= 9Hz, 1H), 7.91, 7.89 ( 2s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.40,7.38 (2s, 1H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.20 (d, J=16Hz, 1H), 5.06 (d, J= 11Hz, 1H)), 4.69 (brs, 1H), 4.47 (t, J= 9Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.08 (d, J= 9Hz, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.97 (s,3H), 3.66-3.40 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.28,1.26 (2s, 6H), 0.97 (s, 9H)。
EIMS: (M+H) = 779.3, (M-H) = 777.3
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
【０１５９】
【化１３９】
2010043129.tif 000140
化合物1041：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 11H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.4 (M-H)-   791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%。
【０１６０】
【化１４０】
2010043129.tif 000141
化合物1026：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.51 (m, under H2O, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 833.3 (M-H)-   835.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１６１】
【化１４１】
2010043129.tif 000142
化合物1022：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.81-1.16 (m, 19H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). 
M.S.(エレクトロスプレー) : 857.4 (M-H)-   859.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１６２】
【化１４２】
2010043129.tif 000143
化合物1046：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ11.91 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.22 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 819.4 (M-H)-   821.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１６３】
【化１４３】
2010043129.tif 000144
化合物1036：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 7H), 1.34 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 789.4 (M-H)-   791.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 95%
【０１６４】
【化１４４】
2010043129.tif 000145
化合物1056：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),  7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 2H), 4.13-3.90 (m, under H2O, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 9H), 1.36-1.16 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 869.1 (M-H)-   871.1 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１６５】
【化１４５】
2010043129.tif 000146
化合物1181：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.57 (s, 1H), 8.2-7.96 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.065 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (bd, J = 10 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H)。
MS (エレクトロスプレー): (M+H)+; 763.4及び(M-H)- 761.3。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%。
【０１６６】
表２の化合物
【化１４６】
2010043129.tif 000147
化合物2010：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.56 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, under H2O, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 745.4 (M-H)-   747.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
【０１６７】
【化１４７】
2010043129.tif 000148
化合物2012：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08-5.90 (m, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 10H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 844.5 (M-H)-   846.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１６８】
【化１４８】
2010043129.tif 000149
化合物2002：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.57 (s, 1H), 8.28-7.77 (m, 3H), 7.66-7.30 (m, 2H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.50 (m, under H2O, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)-   776.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
【０１６９】
【化１４９】
2010043129.tif 000150
化合物2007：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, under H2O, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 7H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)-   776.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
【０１７０】
【化１５０】
2010043129.tif 000151
化合物2008：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.34 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.48-4.3
6 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.65 (m, under H2O, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.37 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 5H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 842.5 (M-H)-   844.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 97%
【０１７１】
表３の化合物
【化１５１】
2010043129.tif 000152
化合物3002：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.82-1.22 (m, 11H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.5 (M-H)-   833.6 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１７２】
【化１５２】
2010043129.tif 000153
化合物3007：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.64 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.49-4.81 (m, 2H), 4.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, under H2O, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 11H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 731.3 (M-H)-   733.3 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 94%
【０１７３】
【化１５３】
2010043129.tif 000154
化合物3010：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, under H2O, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.82-1.13 (m, 20H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 841.3 (M-H)-   843.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１７４】
【化１５４】
2010043129.tif 000155
化合物3001：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.55 (s, 1H), 7.95-7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.5 (M-H)-   777.6 (M+H)+。 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１７５】
【化１５５】
2010043129.tif 000156
化合物3004：
回転異性体の混合物(約85:15)、主要回転異性体の1H NMRを示す(400 MHz, DMSO-d6):δ8.57 (s, 1H); 8.10-8.13 (m, 1H); 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.86-7.88 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.5, 1H); 5.68-5.78 (m, 1H); 5.57 (s, 1H); 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H); 4.78-4.82 (m , 2H); 4.58-4.63 (m, 1H); 4.35-4.47 (m, 2H); 3.87-4.08 (m, 8H); 3.58-3.62 (m, 2H); 2.53-2.56 (m, 1H); 2.27-2.33 (m, 1H); 1.99-2.04 (m, 1H); 1.43-1.65 (m, 4H); 1.28-1.30 (m, 1H); 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 775.4 (M+H)+, 773.4 (M-H)-。
均質性 (0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98.8%
【０１７６】
表４の化合物
【化１５６】
2010043129.tif 000157
化合物4005：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.36 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60-8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(エレクトロスプレー) : 844.4 (M-H)-   846.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１７７】
【化１５７】
2010043129.tif 000158
化合物4007：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.59 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4
.00-3.91 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.24 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 788.4 (M-H)-   790.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 98%
【０１７８】
【化１５８】
2010043129.tif 000159
化合物4014：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.61 (s, 1H), 8.33-7.60 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 791.3 (M-H)-   793.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 86%
【０１７９】
【化１５９】
2010043129.tif 000160
化合物4001：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.20 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.72-7.44 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.23 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 831.4 (M-H)-   833.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１８０】
【化１６０】
2010043129.tif 000161
化合物4013：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36-7.96 (m, 1H), 7.70-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.14 (m, 19H), 0.97 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 859.4 (M-H)-   861.4 (M+H)+. 逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 92%
【０１８１】
表５の化合物
【化１６１】
2010043129.tif 000162
化合物5001：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.60 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, under H2O, 1H), 3.05 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。M.S.(エレクトロスプレー) : 746.3 (M-H)-   748.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１８２】
【化１６２】
2010043129.tif 000163
化合物5002：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約8:2の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 2H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.64-5.54 (m, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, under H2O, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.
39-2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 774.4 (M-H)-   776.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 99%
【０１８３】
【化１６３】
2010043129.tif 000164
化合物5004：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ8.60 (s, 1H), 8.31-8.16 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, under H2O, 3H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.94 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 760.4 (M-H)-   762.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96%
【０１８４】
表６の化合物
【化１６４】
2010043129.tif 000165
化合物6016：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：約85:15の回転異性体混合物、主要回転異性体の説明；δ12.28 (s, 2H); 8.56 (s, 1H); 8.04 (s, 1H) 7.79 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 6.96  7.00 (m, 1H); 5.68  5.75 (m, 1H); 5.40 (s, br, 1H); 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H); 4.71  4.76 (m , 2H); 4.43 (t, J = 8.3, 1H); 4.32  4.34 (m, 1H); 4.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.96  4.03 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.67 (s, 3H); 2.40 (d, J = 4.1 Hz, 3H); 2.24  2.36 (m, 3H); 2.03 (q, J = 8.6 Hz, 1H); 1.17 - 1.75 (m, 10H); 1.04 (s, 9H); 0.98 (s, 9H)。
M.S.(エレクトロスプレー) : 845.4 (M-H)-   847.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O) : 96.7%
【０１８５】
ＲCがＮＨＳＯ2ＲSである式Ｉの化合物の合成
（実施例17A）
化合物7001の合成：
【化１６５】
2010043129.tif 000166
【０１８６】
DMF(1.5mL)中の化合物17A1(化合物3004,表３;20mg,0.03mmol)とDIPEA(0.03mL,0.16mmol)の溶液に室温でHATU(20mg,0.05mmol)を加えた。この溶液を1時間撹拌後、DMAP(16mg,0.13mmol)とシクロプロパンスルホンアミド(7.0mg,0.06mmol)を添加した。添加完了後、混合物を15分間撹拌し、DBU(0.02mL,0.14mmol)を一滴ずつ加えた。結果の溶液を16時間23℃で撹拌してからDMSOで希釈して総体積2.5mLにし、プレップHPLC(H2O/CH3CN＋0.06%TFA)で精製した。純粋生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥で溶媒を除去し、黄色固体として17A2を得た(化合物7001,表7,5.4mg,23%)。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98.9% (220 nm)。MS: 878.8 (M+H)+, 876.4 (M-H)-。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.47 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.06 (s, br, 1H); 7.52 (s, br, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.58 (m, 2H); 5.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.09 (d, J = 11.5, 1H); 4.79 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.36-4.52 (m, 2H); 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.00-4.03 (m, 1H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.54-2.57 (m, 1H); 2.10-2.20 (m, 2H); 1.32-1.71 (m, 11H); 1.24 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 6H);  1.00-1.08 (m, 8 H); 0.97 (s, 9H)。
【０１８７】
（実施例17B）
化合物7002の合成：
【化１６６】
2010043129.tif 000167
実施例17Aの手順によるが、化合物17B1(化合物6016,表6)、化合物17B2(化合物7002,表7)で出発し、明黄色固体として調製した(5.4mg,収率16%)。
逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 93.1% (220nm)。
MS: 950.4 (M+H)+, 948.4 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ12.26 (s, 1H); 10.48 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.94-7.00 (m, 1H); 5.56-5.65 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.19 (d, J = 16.9, 1H); 5.07 (d, J = 11.4, 1H); 4.77 (s, 1H); 4.33-4.42 (m, 2H); 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.97 (d, J = 9.6, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.66 (s, 3H); 2.53-2.60 (m, 1H); 2.31-2.33 (m, 1H); 2.11-2.19 (m, 2H); 1.33-1.70 (m, 12H);  1.22 (s, br, 1H); 1.05-1.08 (m, 2H); 1.02 (s, 9H); 0.98 (s, 9H)。
【０１８８】
（実施例17C）
化合物7003の合成：
【化１６７】
2010043129.tif 000168
化合物17C1(化合物1027,表1;35mg,0.045mmol)、N,N-ジメチルスルファミド17C2(22.3mg,0.180mmol)、DIPEA(39.3μl,0.225mmol)及びDMAP(22mg,0.180mmol)をDMF(2.5mL)に溶かし、この混合物にDBU(28.5μl,0.203mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌してからHATU(18.8mg,0.05mmol)を加えた。12時間撹拌を続け、Millexフィルターで残留物をろ過し、プレップHPLC(Combiscreen ODS-AQ,20×50mm)で精製した。純粋フラクションを一緒にプールし、凍結乾燥して14mg(収率35%)の化合物17C3(化合物7003,表7)を黄色固体として得た。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6)：δ 10.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 2H), 5.20 (d, J= 17Hz, 1H), 5.10 (d, J=12Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (s,3H), 2.38-2.32 (m,1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.75-1.45 (m,4H), 1.32-1.14 (m,9H), 1.04-0.86(m, 11H)。
EIMS: (M+H) = 885.4, (M-H) = 883.4
【０１８９】
（実施例18）
NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ
本発明の化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
（実施例19）
細胞ベースHCV RNA複製アッセイ
（細胞培養）
以前に記載されているように(Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113)、サブゲノムHCV複製を安定して維持するHuh7細胞を確立し、S22.3細胞系と命名した。10%のFBS及び1mg/mLのネオマイシンで補充したダルベッコの変性アール培地(Dulbecco's Modified Earle Medium)(DMEM)(標準培地)でS22.3細胞を維持する。アッセイの間は0.5%のDMSOを含有し、ネオマイシンを欠く、10%のFBSで補充したDMEM培地(アッセイ培地)を用いた。化合物添加16時間前、標準培地でS22.3細胞をトリプシン処理し、50,000細胞/mLに希釈した。
96-ウェルプレートの各ウェルに200μL(10,000細胞)を分配した。そして、次の日まで5%のCO2を伴って37℃でプレートをインキュベートした。
【０１９０】
【表１】
2010043129.tif 000169
【０１９１】
（試験化合物の調製）
0.5%の最終DMSO濃度のため2mLのアッセイ培地に10μLの試験化合物(100%のDMSO中)を添加し、この溶液を15分間超音波処理し、0.22μM Milliporeフィルターユニットでろ過した。900μLをポリプロピレンのディープ-ウェルタイタープレートのＡ列に移した。列Ｂ〜Ｈは400μL分量のアッセイ培地(0.5%のDMSOを含有)を含み、列毎に400μLを移すことによって段階希釈(1/2)を調製するために用いた(列Ｈに化合物なしの培地を入れた)。
試験化合物の細胞への適用
S22.3細胞を含有する96-ウェルプレートから細胞培地を吸引した。試験化合物の適宜希釈したアッセイ培地175μLを、化合物プレートの各ウェルから細胞培養プレートの対応するウェルに移した(列Ｈは“阻害なし対照”として使用した)。72時間、5%のCO2を伴って37℃で細胞培養プレートをインキュベートした。
（総細胞RNAの抽出）
72時間のインキュベーション後、RNeasy96キット(Qiagen(登録商標),RNeasy Handbook. 1999.)を用いて総細胞RNAを96-ウェルプレートのS22.3細胞から抽出した。要するに、細胞からアッセイ培地を完全に除去し、96-ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、143mMのβ-メルカプトエタノールを含有する100μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を添加した。
マイクロプレートを20秒間穏やかに振り動かした。100μLの70%エタノールを各マイクロプレートに添加し、ピペット操作で混合した。このライセートを取り出し、Qiagen(登録商標)四角-ウェルブロックの上面に置いたRNeasy96(Qiagen(登録商標))のウェルに適用した。RNeasy96プレートをテープで封止し、四角-ウェルブロックをRNeasy96プレートと共にホルダー内に装填し、4K15C遠心分離機のローターバケット内に置いた。試料を室温で4分間6000rpm(約5600xg)で遠心分離した。プレートからテープを取り除き、RNeasy96プレートの各ウェルに0.8mLの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を加えた。RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。RNeasy96プレートを別のきれいな四角-ウェルブロックの上面に置き、テープを取り除いてRNeasy96プレートの各ウェルに0.8mLの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を添加した。
RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で4分間6000rpmで遠心分離した。テープを取り除き、RNeasy96プレートの各ウェルにさらなる0.8mLの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標)RNeasy96キット)を添加した。RNeasy96プレートを新しいテープ片で封止し、室温で10分間6000rpmで遠心分離した。テープを取り除き、2-mLの収集マイクロチューブを含むRNeasy96プレートをラックの上面に置いた。50μLのRNase-フリー水を各ウェルに添加することによってRNAを溶出し、新しいテープ片でプレートを封止し、室温で1分間インキュベートした。次に、プレートを室温で4分間6000rpmで遠心分離した。この溶出工程を２回目の50μLのRNase-フリー水で繰り返した。総細胞RNAと共にマイクロチューブを-70℃で貯蔵した。
【０１９２】
（総細胞RNAの定量化）
RiboGreen(登録商標)RNA定量化キット(Molecular Probes(登録商標))を用いてSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))でRNAを定量した。要するに、TE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)にRiboGreen試薬を200倍に希釈した。通常、50μLの試薬を10mLのTEに希釈した。リボソームRNAの標準曲線をTE内で2μg/mLに希釈し、所定量(100、50、40、20、10、5、2及び0μL)のリボソームRNA溶液を新しい96-ウェルプレート(COSTAR # 3997)に移し、TEで体積を100μLにした。通常、標準曲線用に96-ウェルプレートのカラム１を用い、定量すべきRNA試料用に他のウェルを使用する。定量する予定の10μLの各RNA試料を96-ウェルプレートの対応するウェルに移し、90μLのTEを添加した。96-ウェルプレートの各ウェルに、ある体積(100μL)の希釈RiboGreen試薬を添加し、室温で2〜5分間インキュベートし、光から保護した(200μLの最終体積中の10μLのRNA試料は20倍希釈を生成する)。各ウェルの蛍光強度をSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で測定した。リボソームRNAの既知量と結果の蛍光強度に基づいて標準曲線を作成した。この標準曲線から実験試料のRNA濃度を決定し、20倍希釈に補正した。
【０１９３】
【表２】
2010043129.tif 000170
【０１９４】
（リアルタイムR.T.-PCR）
TaqMan EZ R.T.-PCRキット(Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標))を用いてABI Prism 7700配列検出システムでリアルタイムR.T.-PCRを行った。以前に記載されている技術(Martell et al., 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)と同様のTaqman技術(Roche Molecular Diagnostics Systems)を用いてHCV RNAの5'IRESの定量化のためにR.T.-PCRを最適化した。系は、AmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'核分解活性を利用する。要するに、この方法は、PCRプライマー(プライマー8125及び7028)間の鋳型に特異的にアニールする二重標識化蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(PUTRプローブ)を利用する。
このプローブの5'末端は蛍光レポーター(6-カルボキシフルオレッセイン[FAM])を含有し、かつ3'末端は蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン[TAMRA])を含有する。FAMレポーターの発光スペクトルは、元のままのハイブリダイゼーションプローブ上のクエンチャーによって抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解がレポーターを放出し、結果として蛍光発光の増加となる。ABI Prism 7700配列検出器は、PCR増幅の間、増幅産物がそのシグナルと比例するように、連続的に蛍光発光の増加を測定する。産物蓄積の対数期に相当する点で反応の初期に増幅プロットを分析した。
配列検出器のPCR産物の指数増殖に伴う蛍光シグナルの増加の被定義検出閾値に相当する点をサイクル閾値(ＣT)と定義した。ＣT値は、入力HCV RNAの量に反比例し；同一のPCR条件下では、HCV RNAの出発濃度が高いほどＣTが低い。各標準希釈の既知のHCV RNA濃度に対してＣT値をプロットすることによって、ABI Prism 7700検出システムで自動的に標準曲線が生成された。
【０１９５】
標準曲線の基準試料は各R.T.-PCRプレートに含まれる。HCVレプリコンRNAをインビトロ合成し(T7転写によって)、精製し、OD260で定量した。このRNAの1μg＝2.15×1011RNAコピーであることを考慮して、108、107、106、105、104、103又は102ゲノムRNAコピー/5μLを有するように希釈を行う。総細胞Huh-7 RNAも各希釈で組み入れた(50ng/5μL)。5μLの各基準スタンダード(HCVレプリコン＋Huh-7 RNA)を45μLの試薬ミックスと組み合わせてリアルタイムR.T.-PCR反応で用いた。
5μLの総細胞RNA試料を45μLの試薬ミックスと組み合わせることによって、RNeasy96-ウェルプレートで精製する実験試料のためのリアルタイムR.T.-PCR反応を設定した。
【０１９６】
【表３】
2010043129.tif 000171
【０１９７】
【表４】
2010043129.tif 000172
【０１９８】
フォワードプライマー配列(配列番号１)：
5' - ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT - 3'
リバースプライマー配列(配列番号２)：
5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG - 3'
注意：当該プライマーは、HCVの5'非翻訳領域内に存在する256-ntの領域を増幅する。
PUTRプローブ配列(配列番号３)：6FAM- TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC -TAMRA  無鋳型対照(NTC)：各プレートにつき、4ウェルを“NTC”として用いる。これら対照では、RNAの代わりに5μLの水をウェルに添加する。
熱循環条件：
50℃で2分
60℃で30分
95℃で5分
2サイクル（95℃で15秒、60℃で1分）
40サイクル（90℃で15秒、60℃で1分）
【０１９９】
R.T.-PCR反応の終了後、データ分析はPCRプレートの閾値蛍光シグナルの設定を必要とし、各基準反応で用いたRNAコピー数に対するＣT値をプロットすることによって標準曲線を構築した。この標準曲線に基づいて、アッセイ試料用に得たＣT値を用いてRNAコピー数を内挿した。
最後に、RNAコピー数を正規化し(細胞培養ウェルから抽出した総RNAのRiboGreen RNA定量化に基づいて)、ゲノム等価物/総RNAのμg[g.e./μg]として表した。
細胞培養プレートの各ウェルのRNAコピー数[g.e./μg]は、種々濃度のインヒビター存在下でのHCV RNAを複製する量の尺度だった。下記式(Ｉ)で阻害％を計算した。 
100−[(g.e./μgインヒビター)/(g.e./μg対照)×100]
Hillモデルによる非線形曲線フィットを阻害濃度データに適用し、SASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて50％有効濃度（EC50）を計算した。
前述の酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイでこの発明の化合物を評価すると、本化合物が高活性であることが分かった。
【０２００】
（実施例20）
特異性アッセイ
この化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、WO 00/09543に記載されている。
この特異性アッセイで本化合物を評価すると、式Ｉの化合物はヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度では活性が測定されない)という点で選択性であることが分かった。
【０２０１】
（実施例21）
薬物速度論特性
本発明は、5mg/kgの経口投与後、1時間及び2時間でラット内で血漿レベルを検出可能というような薬物速度論特性を示す化合物を含む。
さらに明示的には、以下のアッセイ、インビボ経口吸収スクリーンを用いて、経口投与後のラット内における試験化合物の血漿レベルを決定する。
材料及び方法：
１．化合物をプールするために用いる方法（“カセット選択”）：
“カセット”中にプールすべき化合物の選択は、化合物の構造類似性と物理化学的性質に基づく。選択化合物に適用しうる固相抽出法を確立した。各化合物をラット血漿内にスパイクして0.5μMの濃度でHPLC又はHPLC/MSを通す初期試験に基づき、１つの“カセット”に3〜4種の化合物をプールする根拠として、HPLC又はHPLC/MSによる保持時間、イオン質量、及び化合物間で可能な分離を用いた。
２．経口ビヒクル及び化合物の調製：
各“カセット”は、各化合物について5又は4mg/kgの3〜4種の化合物を含有する。0.5%の水性メチルセルロースと0.3％のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween80)中の経口懸濁液としてカセットを調製した。投与量は経口胃管栄養によって10mL/kgだった。
【０２０２】
３．投与及び血漿サンプリング：
オスのSprague Dawleyラットを、10％デキストロース水にアクセスできる個々のケージ内で一晩中絶食させた。２匹のラットに各“カセット”を投与した。この２匹のラットから投与後1時間及び2時間で血漿試料(約1mL)を収集し、抽出及び分析用にプールした。 
４．化合物抽出及び分析：
各カセットから、1時間及び2時間後の血漿試料、ブランク血漿、すべての化合物をそれぞれ0.5μMでスパイクしたブランク血漿を固相抽出法で抽出した。比較目的のため、試料をHPLC及びHPLC/MSで分析した。0.5μM標準の単濃度に基づいて血漿濃度を推定した。
（結果）
前述のスクリーンでアッセイすると、この発明のいくつかの化合物は経口投与後１時間及び２時間の間隔で血漿内で見出され、1.5μMまでの血漿レベルを有する。
【０２０３】
（化合物の表）
この発明の以下の化合物例を下表１〜７に列挙する。表中、Meはメチル、Etはエチル及びtBuはtert-ブチルを定義する。この発明の化合物は、通常、約200nM未満のIC50値及び約300nm未満のEC50値を示す。
（表１）
【表５】
2010043129.tif 000173
【０２０４】
【表６】
2010043129.tif 000174
【０２０５】
【表７】
2010043129.tif 000175
【０２０６】
【表８】
2010043129.tif 000176
【０２０７】
【表９】
2010043129.tif 000177
【０２０８】
【表１０】
2010043129.tif 000178
【０２０９】
【表１１】
2010043129.tif 000179
【０２１０】
【表１２】
2010043129.tif 000180
【０２１１】
【表１３】
2010043129.tif 000181
【０２１２】
【表１４】
2010043129.tif 000182
【０２１３】
【表１５】
2010043129.tif 000183
【０２１４】
【表１６】
2010043129.tif 000184
【０２１５】
【表１７】
2010043129.tif 000185
【０２１６】
【表１８】
2010043129.tif 000186
【０２１７】
【表１９】
2010043129.tif 000187
【０２１８】
【表２０】
2010043129.tif 000188
【０２１９】
【表２１】
2010043129.tif 000189
【０２２０】
【表２２】
2010043129.tif 000190
【０２２１】
（表２）
【表２３】
2010043129.tif 000191
【０２２２】
【表２４】
2010043129.tif 000192
【０２２３】
【表２５】
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【０２２４】
（表３）
【表２６】
2010043129.tif 000194
【０２２５】
【表２７】
2010043129.tif 000195
【０２２６】
（表４）
【表２８】
2010043129.tif 000196
【０２２７】
【表２９】
2010043129.tif 000197
【０２２８】
（表５）
【表３０】
2010043129.tif 000198
【０２２９】
（表６）
【表３１】
2010043129.tif 000199
【０２３０】
【表３２】
2010043129.tif 000200
【０２３１】
【表３３】
2010043129.tif 000201
【０２３２】
（表７）
【表３４】
2010043129.tif 000202
【配列表】
2010043129000001.app