(57)【要約】【課題】微小量の液体試料を、表面に凹凸を有する平板上に整列状に分注（スポッティング）する方法であって、凹凸によるスポッティング不能や、ノズルの先端の接触による破損を防止し、かつ簡便なノズル移動制御を可能にする方法を提供する。【解決手段】試料溶液１４を平板４１上へノズル３１を介して分注するマイクロシリンジ３と、平板４１の表面の凹凸を測定するセンサ１１と、マイクロシリンジ３およびセンサ１１を移動する移動機構４５，４６，４７とを備える分注装置を用い、分注開始前に平板４１の表面のすべての分注対象点について凹凸を測定して、分注対象点毎に分注時のノズル３１の最適高さを決定し、決定された最適高さへとノズル３１を逐次移動して分注を行う。【選択図】図１
2010127711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分注対象となる平板の表面の凹凸を測定し、前記平板上に１次元又は２次元状に周期的に配列された複数の分注対象点毎の、ノズルの先端の最適高さを決定するステップと、
前記ノズルを有するマイクロシリンジを前記分注対象点のいずれかに水平移動する手順と、該いずれかの分注対象点において、対応する前記最適高さへ前記ノズルの先端の位置を垂直移動する手順と、前記最適高さにおいて、前記ノズルから液体試料を前記分注対象点に排出する手順を、前記複数の分注対象点のそれぞれについて繰り返すステップ
とを含むことを特徴とする分注方法。
【請求項２】
前記ノズルの先端の水平位置と、前記凹凸を測定するセンサの検出位置とが、一定の水平距離を介するように、前記マイクロシリンジと前記センサが同一の移動機構に設置され、
前記平板の表面の凹凸を測定するステップが、
前記複数の分注対象点の一つである代表点において、前記センサを用いずに、前記ノズルの先端の最適高さを決定する手順と、
前記センサの検出位置を前記代表点へ水平移動し、前記ノズルの先端の垂直位置に対する前記センサの検出位置の相対的高さを、前記最適高さに前記ノズルの先端が到達した時に、前記センサが信号を出力するように調整する手順、
とを含み、前記相対的高さが調整されたセンサを前記移動機構により移動し、すべての分注対象点の表面凹凸を測定することを特徴とする請求項１に記載の分注方法。
【請求項３】
前記水平距離が、前記水平移動方向に測った前記平板の一辺の長さよりも大きいことを特徴とする請求項２に記載の分注方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小量の液体試料を凹凸を有する平板上に点状に分注（スポッティング）する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質やＤＮＡ等の分析の分野では、微小量の試料を平板（基板、チップ）上に整列（アレイ）状態でスポッティングし、これに各種物質を反応させてその変化により分析を行うアレイ分析技術の研究が進められている。このような分析の例として、本発明者の一部は、各種タンパク質を基板上にアレイ状に形成し、これに別のタンパク質の溶液を接触させることで溶液中のタンパク質とアレイ上各種タンパク質との相互作用を一度に分析する方法を提案している（特許文献１参照）。このような分析のためには、タンパク質やＤＮＡ等の分子を包含する容量約数μＬ以下の多数の液体試料を、基板上にアレイ状に的確に分注する技術が求められている。
【０００３】
従来、このような基板に液体試料を点状に分注（スポッティング）し、アレイを形成する方法として、任意量の液体試料をノズルから排出する手段を用い、このノズルの先端のチップに対する高さを調整しながら、チップ上の各アレイ内に試料を排出するものがある。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００６／５９７２７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の分注方法は、平板上のいずれの分注対象点にも同一の「高さ」値を適用してノズルを配置し、スポッティングを行うものである。この方法は平板の表面が均一な高さの場合は有効であるが、例えば、基板が液体クロマトグラフに用いる担体の材料（各種ゲル）である場合、条件によっては平板表面において、最大約２０μｍ程度の高低差の凹凸を有する。
【０００５】
このように表面に最大約２０μｍ程度の高低差の凹凸を有する平板を分注対象とする場合、従来のノズル高さ制御では、表面の凹凸によって、ノズルの先端が平板表面から離れすぎていて試料溶液が滴下されない（スポッティング不能）、または逆に、ノズルと平板との接触により破損する、といった不具合が生じる。
【０００６】
このような従来技術の問題点を鑑み、本発明は、平板表面に最大約２０μｍ程度の高低差の凹凸が存在しても、スポッティング不能や、平板またはノズルの破損といった不具合を伴わず、アレイ状に分注することが可能な分注方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明の態様は、分注対象となる平板の表面の凹凸を測定し、平板上に１次元又は２次元状に周期的に配列された複数の分注対象点毎の、ノズルの先端の最適高さを決定するステップと、ノズルを有するマイクロシリンジを分注対象点のいずれかに水平移動する手順と、このいずれかの分注対象点において対応する最適高さへノズルの先端の位置を垂直移動する手順と、最適高さにおいてノズルから液体試料を分注対象点に排出する手順を、複数の分注対象点のそれぞれについて繰り返すステップとを含む分注方法であることを要旨とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、平板表面に最大約２０μｍ程度の高低差の凹凸が存在しても、スポッティング不能や、平板またはノズルの破損という不具合を伴わず、アレイ状に分注することが可能な分注方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
次に、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。以下の図面において、同一又は類似の部分には同一又は類似の符号を付している。但し、図面は模式的なものであり、縦横の比率等は現実のものとは異なることに留意すべきである。又、図面相互間においても互いの比率が異なる部分が含まれていることは勿論である。
【００１０】
又、以下に示す実施の形態は、この発明の技術的思想を具体化するための装置や方法を例示するものであって、この発明の技術的思想は、構成物品の材質、形状、構造、配置等を下記のものに特定するものでない。この発明の技術的思想は、特許請求の範囲において種々の変更を加えることができる。
【００１１】
（分注システム）
図１に示すように、本発明の実施の形態に係る分注システムは、分注操作を実行する分注装置１と、分注装置１を制御する制御装置２とからなる。分注装置１は、分注対象となる平板４１を搭載する台４２と、試料溶液を平板４１にノズル３１を介して分注するマイクロシリンジ３と、平板４１の表面上の凹凸を検出するセンサ１１と、マイクロシリンジ３およびセンサ１１を固定し、マイクロシリンジ３およびセンサ１１を上下方向（Ｚ方向）に移動するＺ方向移動機構４５、Ｚ方向移動機構４５を搭載し、Ｚ方向移動機構４５を図１の奥行き方向（Ｙ方向）に移動するＹ方向移動機構４６、およびＹ方向移動機構４６を搭載し、Ｙ方向移動機構４６を図１の左右方向（Ｘ方向）に移動するＸ方向移動機構４７と、マイクロシリンジ３が吸引する試料溶液を収納する試料容器８と、連続して異なる種類の試料溶液を分注する際に、各々の試料溶液分注の間にマイクロシリンジ３の内部をすすぐための洗浄液を収納する洗浄液容器９と、洗浄溶液や過剰試料溶液を排出する廃液容器１０とを備える。マイクロシリンジ３は、マイクロシリンジ３の内部に、任意量の液体を吸引および排出するピストン３２と、ピストン３２を上下に動かすピストン駆動機構３４とを備える。
【００１２】
図２に示すように、制御装置２は、分注装置１の動作を制御する演算を行う演算装置（ＣＰＵ）２３と、演算装置２３に接続され、平板４１の上に、１次元又は２次元状に周期的に配列された複数の分注対象点のすべての座標を記憶する座標記憶手段１８と、平板４１の凹凸情報を３次元情報として、平板４１の上に定義された２次元座標に対応させて（或いは、平板４１の凹凸情報を２次元情報として、平板４１の上に定義された１次元座標に対応させて）記憶する凹凸情報記憶手段１９と、後述の分注マップ作成手段２３５が作成したノズル３１の先端の最適高さのマップである分注マップを記憶する分注マップ記憶手段１７と、センサ１１とマイクロシリンジ３との間の水平距離ｄを記憶する水平距離記憶手段１６と、複数の分注対象点の一つである代表点において、ノズル３１の先端の位置に対するセンサ１１の検出位置の相対的高さを調整する際に基準となる、ノズル３１の先端と平板４１との間の最適距離を記憶する最適距離記憶手段１５とを備える。演算装置２３は、Ｚ軸駆動回路５４を介してＺ方向移動機構４５を駆動し，Ｙ軸駆動回路５５を介してＹ方向移動機構４６を駆動し，Ｘ軸駆動回路５６を介してＸ方向移動機構４７を駆動するための信号出力やそれに必要な演算処理を行う位置制御手段２３３と、センサ駆動回路５３を介してセンサ１１の動作制御を行うための信号出力やそれに必要な演算処理を行うセンサ制御手段２３２と、センサ１１から出力された信号を入力し、入力された信号に対し、凹凸情報を作成するために必要な演算処理を行うセンサ信号入力手段２３１と、ピストン駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を制御して、マイクロシリンジ３のピストン３２を上下に動かすための信号出力やそれに必要な演算処理を行うマイクロシリンジ制御手段２３４と、凹凸情報記憶手段１９に記憶された平板４１の凹凸情報から、水平距離記憶手段１６に記憶される水平距離ｄを用いて、周期的に配列された複数の分注対象点のそれぞれにおけるノズル３１の先端の最適高さの情報である分注マップを作成するために必要な演算処理を行う分注マップ作成手段２３５と、位置制御手段２３３、センサ制御手段２３２及びセンサ信号入力手段２３１等と連動して、センサ１１による平板４１の凹凸情報の測定を制御する凹凸測定制御手段２３６と、位置制御手段２３３及びマイクロシリンジ制御手段２３４等と連動して、平板４１の上の複数の分注対象点に対する分注手順の進行を制御するために必要な演算処理を行う分注制御手段２３７とを備える。
【００１３】
Ｚ軸駆動回路５４は、Ｚ方向移動機構４５が有するステップモータや電歪素子、磁歪素子等のアクチュエータを駆動するための駆動信号を生成し，Ｙ軸駆動回路５５は、Ｙ方向移動機構４６が有するアクチュエータ等を駆動するための駆動信号を生成し，Ｘ軸駆動回路５６は、Ｘ方向移動機構４７が有するアクチュエータ等を駆動するための駆動信号を生成する。センサ駆動回路５３は、センサ１１の光源や検出器に電源電圧を供給する等によりセンサ１１を駆動する。ピストン駆動回路５２は、ピストン駆動機構３４が有するアクチュエータ等を駆動するための駆動信号を生成する。ピストン駆動回路５２、センサ駆動回路５３、Ｚ軸駆動回路５４、Ｙ軸駆動回路５５、Ｘ軸駆動回路５６は入出力インターフェイス５１を介して、演算装置２３に接続されている。
【００１４】
ここで平板４１としては、各種のゲルやメンブレン、各種クロマトグラフ分析用の担体、種々のポリマーを塗布したガラスチップ等が用いられる。平板４１の表面は、最大で２０μｍ程度の凹凸をもつ場合もある。マイクロシリンジ３のノズル３１としては、用途に応じて種々のサイズや材質のものが市販されており、それら市販のものが利用可能であるが、タンパク質やＤＮＡ等の微小量の試料の分析では、ノズル３１の内径が０．５ｍｍ以下のものが一般的に用いられる。センサ１１としては、光学センサなどの各種の非接触型位置センサが利用可能である。図１ではレーザ光１２による三角測量を応用した光学センサ（キーエンス製LK-G35など）を意図して例示している。三角測量法は、センサ１１が出射するレーザ光が対象物から拡散反射した光を検出する。すなわち、対象物が移動することにより、対象物からの拡散反射光がセンサ１１の検出器に対して移動することによって、対象物の変位を検出する。その他、センサ１１としては、超音波式変位センサや、渦電流式変位センサ他の変位センサ（測距センサ）でも良い。試料容器８としては、典型的には９６穴マイクロタイタープレートなどの、多数の試料を並列して収納する容器が用いられ、プレート上の各々のウエルから、次々に異なる試料の分注が行われる。
【００１５】
また図２では、センサ信号入力手段２３１、センサ制御手段２３２、位置制御手段２３３、マイクロシリンジ制御手段２３４、分注マップ作成手段２３５、凹凸測定制御手段２３６、および分注制御手段２３７を、同一の演算装置２３の内部に実現するように示しているが、論理構成としての例示であり、別の演算装置（ＣＰＵ）やコンピュータシステムによるハードウェア構成の一部として実現してもよい。図示を省略しているが、演算装置２３には、キーボード、マウス、ライトペン等の入力装置、プリンタ装置及びディスプレイ装置等の出力装置が、最適距離記憶手段１５、水平距離記憶手段１６、分注マップ記憶手段１７、座標記憶手段１８、凹凸情報記憶手段１９等と共に接続され、ノイマン型コンピュータのハードウェア構成をなしている。最適距離記憶手段１５、水平距離記憶手段１６、分注マップ記憶手段１７、座標記憶手段１８、凹凸情報記憶手段１９等は、論理構成としてのメモリー構造を示したものであり、現実には同一のハードウェアである記憶装置に格納されるファイルとしてそれぞれ存在することもできるし、それぞれ別個のハードウェアに格納されても良い。この記憶装置としては、ノイマン型コンピュータの主記憶装置又は補助記憶装置が使用可能である。単一レベル記憶等のメモリー管理技術により、演算装置２３が使う記憶装置のすべてを、アプリケーションソフトウェアに対して主記憶装置と補助記憶装置の区別を意識させずに、ただ一つの巨大なアドレス空間で仮想記憶としてのメモリー管理することも可能である。仮想記憶においては、主記憶装置上の内容の一部を補助記憶装置に退避(ページアウト)、必要とする部分を補助記憶装置から主記憶装置に戻す（ページイン）等の動作が行われる。主記憶装置としては、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ等の揮発性の記憶装置が、補助記憶装置としては、ハードディスク（ＨＤ）等の磁気ディスク、磁気テープ、光ディスク、光磁気ディスク、ＲＡＭディスク、ＩＣカード、フラッシュメモリーカード、ＵＳＢフラッシュメモリー、フラッシュディスク（ＳＳＤ）等が採用可能である。
【００１６】
平板４１上への分注対象点のアレイの形成においては、一回のスポッティングで排出される試料溶液の容量は数μＬ以下の微小量であり、また分注でできる各々の試料溶液の点は、一般的に２ｍｍ四方以下で１次元又は２次元状に周期的に配列された微小なマス目の領域に分配されていることから、所望の容量の試料溶液を平板４１上の所望の位置に確実にスポッティングするためには、試料溶液排出時におけるノズル３１の先端の２次元方向又は３次元方向の移動制御が必要となるが、特にノズル３１の高さ制御が重要である。複数の分注対象点が１次元方向に周期的に配列された場合は、ノズル３１の高さ制御を含めると、ノズル３１の先端の位置を２次元空間で移動制御することになり、複数の分注対象点が２次元方向に周期的に配列（マトリクス状に配列）された場合は、ノズル３１の高さ制御を含めると、ノズル３１の先端の位置を３次元空間で移動制御することになることは勿論である。
【００１７】
図３に、ノズル３１の先端から試料溶液１４が排出される際の、平板４１の表面に対する高さの関係を模式的に示す。マイクロシリンジ３に吸引された試料溶液１４は、ピストン３２により押されることにより、図３(ｂ)に示すように、ノズル３１の先端から球状の液滴１４として突出する。図３(ａ)は、ノズル３１の先端から押し出された試料溶液１４のスポッティングが適正に行われる場合の、ノズル３１の先端の平板４１の表面に対する高さの関係を示す。ノズル３１の先端から平板４１の表面までの距離Ｌａが液滴１４の実効的な直径（液滴１４は真球とは限らないので、垂直方向に測った液滴１４の高さを「実効的な直径」と定義する。）Ｄに対し、
０＜Ｌａ＜Ｄ
となる範囲に、ノズル３１の先端の最適高さとなる距離Ｌａの値があり、このようなノズル３１の先端の最適高さでは、液滴１４の表面はノズル３１の先端より先に平板４１の表面に接触し、平板４１の表面の素材により吸収され、周囲に飛散することなくノズル３１の直下に排出される。これに対し図３(ｂ)に示すように、ノズル３１先端と平板４１の表面との距離ＬｂがＤ＜Ｌｂである場合には、微小量の液滴１４は表面張力によりノズル３１先端から落下せず、分注不能となる。逆に図３(ｃ)に示すように、距離Ｌｃが、平板４１の表面をゼロレベルとして、Ｌｃ≦０となる場合には、ノズル３１先端と平板４１が接触し、平板４１の表面やノズル３１を破損する危険性がある。
【００１８】
本発明の実施の形態に係る分注システムでは、適正な分注が行われる高さへのノズル３１の移動制御のために、図１に示すように、マイクロシリンジ３とセンサ１１とをＺ方向移動機構４５に一定の水平距離ｄを介して固定し、Ｚ方向移動機構４５をＹ方向移動機構４６に搭載し、Ｙ方向移動機構４６をＸ方向移動機構４７に搭載して、水平移動させることにより、センサ１１を用いて平板４１の表面の凹凸の２次元分布の検出を行う（なお、複数の分注対象点が２次元方向に周期的に配列される場合は、表面の凹凸の２次元分布の検出することになるが、複数の分注対象点が１次元方向に周期的に配列された場合は、表面の凹凸の１次元分布の検出を行うことになることは勿論である。）。「水平距離ｄ」はノズル３１の先端の水平位置とセンサ１１の検出位置との間の距離である。
【００１９】
平板４１の表面が均一な高さである場合には、ノズル３１の先端と平板４１の表面との間の距離は、ノズル３１の先端の水平位置とセンサ１１の検出位置の水平位置との間に水平距離ｄが存在しても、センサ１１の検出位置の垂直位置と平板４１の表面との間の距離にそのまま反映される。しかし、現実には図４に示すように、センサ１１の検出位置の水平位置Ｐｓ（ｘ０，ｙｊ）とノズル３１の先端の水平位置Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）の間には水平距離ｄ＝（ｘｍ−ｘ０）が存在する場合において、平板４１の表面が凹凸を有する場合は、センサ１１の検出位置の水平位置Ｐｓ（ｘ０，ｙｊ）とノズル３１の先端の水平位置Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）における平板４１の表面の高さはそれぞれ異なる。このため、センサ１１による平板４１の表面凹凸の検出結果は、水平距離ｄだけずれたノズル３１の先端の平板４１の表面に対する高さを反映しない。
【００２０】
これに対応するため、本発明の実施の形態に係る分注システムでは、以下にこの分注システムを用いた分注方法を説明するとおり、分注開始前にあらかじめ、平板４１の表面上に、１次元又は２次元状に周期的に配列されたマス目を構成し、このマス目のそれぞれに分注対象点を配列し、このそれぞれの分注対象点について、凹凸をセンサ１１により測定し、測定された１次元（直線上の一定間隔）または２次元（マトリクス状）の凹凸情報に対応して、ノズル３１と平板４１の表面との間が「最適距離」となる、それぞれの分注対象点の「最適高さ」を決定し、分注対象点の座標と対応させて分注マップを作成する。そして、この分注マップを分注マップ記憶手段１７に保存する。分注に際しては、分注マップ記憶手段１７から分注マップを読み出し、それぞれの分注対象点に決定された「最適高さ」へとノズル３１の先端を移動させ、試料溶液１４の排出を行う。以降の本明細書の記載においては、複数の分注対象点が２次元方向に周期的に配列される場合を前提として説明するが、複数の分注対象点が１次元方向に周期的に配列される場合も適宜次元を一つ減らせば同様であることは容易に理解できるであろう。
【００２１】
（分注方法）
本発明の実施の形態に係る分注方法を、図５〜８のフローチャートを参照して説明する。図５に概略の流れを示す通り、１枚の平板４１上にマトリクス状に配列されたすべての分注対象点へ、試料溶液を分注（スポッティング）する分注方法は、ステップＳ１のノズル３１の先端の最適高さに対するセンサ１１の検出位置の垂直位置の相対的高さを調整する段階と、相対的高さが調整されたセンサ１１を用いて、ステップＳ２で表面の凹凸情報を測定し、この凹凸情報から各分注対象点の「最適高さ」を決定して分注マップを作成する段階と、この分注マップを用いて、ステップＳ３においてノズル３１の先端の位置を制御し、マトリクス状に配列されたすべての分注対象点に分注する段階とを含む。ステップＳ１の詳細については図６のフローチャートを用いて、ステップＳ２の詳細については図７のフローチャートを用いて、ステップＳ３の詳細については図８のフローチャートを用いて説明する。
【００２２】
本発明の実施形態に係る分注方法では、一例として、表面に凹凸を有する平板４１としてＸ方向の一辺の長さｌｘ＝４０ｍｍ、Ｙ方向の一辺の長さｌｙ＝４０ｍｍである４０ｍｍ四方の石英ガラス製のチップを用いる。このチップは、表面に固定化層形成領域として、周辺部分に対して数十〜数百μｍ低い凹部が加工され、その内部にシリカモノリス層を形成している。また、マイクロシリンジ３としては、ノズル３１の長さ３０ｍｍ、内径０．２５ｍｍ、外径０．４６ｍｍのステンレス製のマイクロシリンジを用い、１回の分注（スポッティング）において、０．１μＬの試料溶液１４を排出する分注について記載する。しかしながら、これらの数値は例示であり、使用する平板４１の表面の凹凸の状態や、マイクロシリンジ３の径、または試料溶液１４の粘性等の条件により変動しうる。
【００２３】
＜センサ高さ調整（ゼロ調整）＞
(ａ)まず図６のステップＳ１１０において、マトリクス状に配列される複数の分注対象点のうちから代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）を選択する。更に、ステップＳ１１０では、図２に示す位置制御手段２３３が、Ｙ軸駆動回路５５およびＸ軸駆動回路５６を介して、図１に示すＹ方向移動機構４６およびＸ方向移動機構４７を駆動して、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）の上にマイクロシリンジ３の先端の水平位置を平板４１のＸＹ方向に沿って水平移動させ、図４（ａ）に示すように配置する。
【００２４】
(ｂ)次にステップＳ１２０において、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）での、分注が成功するノズル３１の最適高さ、すなわちノズル３１の先端の垂直位置と平板４１の表面との間の最適距離の設定を、以下のステップＳ１２１〜Ｓ１２３の手順で行う。まず、ステップＳ１２１において、図３に示すように、平板４１の表面に垂直方向となる分注装置１の横方向から目視により確認しつつ、ノズル３１の先端を徐々に下ろしていく。そして、平板４１の表面とノズル３１の先端とがごく近接し、かつノズル３１の先端が平板４１の表面とが接触する可能性が少ないと思われる十分な高さへ到達したら、試料溶液１４の排出を試行する。この高さは、１回にスポッティングされる試料溶液１４の容量が０．１μＬの場合には、約２００μｍとなる。次に、ステップＳ１２２において、肉眼により平板４１の表面を確認する。分注の成功を、平板４１の表面に試薬溶液の湿った点が存在するか否かを目視で判定し、分注の成功が認められれば、ステップＳ１３０へ進む。確認できない場合は、図３（ｂ）のように試料溶液１４の液滴がいまだ平板４１の表面に到達していない状態であるので、ステップＳ１２３に進む。次にステップＳ１２３において、ノズル３１の先端を、更にわずかに、典型的には約１０μｍ程度下げて、再度試料溶液１４の分注を試行する。分注試行後は、ステップＳ１２２に戻り、分注が成功したか否かを目視により確認する。ステップＳ１２２とＳ１２３の手順を、分注が成功するまで繰り返すことにより、ノズル３１の先端の垂直位置の最適高さを決定する。このようにして決定された代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）における「最適高さ」に対応するノズル３１の先端と平板４１表面との間の最適距離は、内径０．２５ｍｍのノズルを用いて０．１μＬの試料溶液１４を排出する場合には、０〜１５μｍの範囲となる。
【００２５】
(ｃ)次にステップＳ１３０において、分注が成功したこの時点のＺ方向移動機構４５の高さを、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）における「移動機構の最適高さ」として、最適距離記憶手段１５に保存する。この最適距離記憶手段１５に保存する「移動機構の最適高さ」は、Ｚ方向移動機構４５の動作の基本状態（基本垂直位置）から、Ｚ方向移動機構４５をノズルの最適高さに到達するまでに下げた垂直方向（Ｚ方向）に測った距離の値として記録しても良く、種々の演算により、他の値に換算して保存しても構わない。
【００２６】
(ｄ)次にステップＳ１４０において、位置制御手段２３３がＺ軸駆動回路５４を介してＺ方向移動機構４５を駆動し、マイクロシリンジ３を上げる。更に、ステップＳ１４０において、位置制御手段２３３がＸ軸駆動回路５６を介してＸ方向移動機構４７を駆動し、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）とセンサ検出位置Ｐｓ（ｘ０，ｙ０）の間の水平距離ｄの分だけ、マイクロシリンジ３およびセンサ１１を、平板４１に対しＸ方向に水平移動し、センサ１１を代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）に配置する。
【００２７】
(ｅ)次にステップＳ１５０において、最適距離記憶手段１５から代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）における最適距離を読み出し、位置制御手段２３３はＺ軸駆動回路５４を介して、ステップＳ１３０で保存した最適高さまで、Ｚ方向移動機構４５を下ろす。このとき、ノズル３１の先端の垂直位置とセンサ１１の検出位置との間の水平距離ｄが、平板４１の一辺の長さｌｘよりも長ければ、このようなセンサ１１の下降の際に、ノズル３１の先端が平板４１の表面の他の箇所に接触して破損する危険はない。次いでセンサ１１のＺ方向移動機構４５への取り付け位置を、図４（ｂ）に両方向矢印で示すようにＺ方向に移動して、ノズル３１の先端の垂直位置に対する相対的高さを調整する。すなわち、センサ１１の検出位置のＺ方向の位置が、センサ１１の仕様が定める、平板４１の表面からの最適距離において、信号を出力するように、センサ１１のＺ方向に沿った取り付け位置を調整する。図４（ｂ）では、三角測量法によるセンサ１１からのレーザ光１２が平板４１の表面検出に必要な最適位置に来たときに信号を出力するように、センサ１１の取り付け位置や設定を調整することを示す。なお、ステップＳ１５０はセンサ１１のゼロ調節に対応するので、ステップＳ１５０におけるセンサ１１の取り付け位置のＺ方向の調整は、センサの種類により省略可能である。例えばアナログ出力型のセンサであれば、現在のセンサ１１の高さにおけるセンサ１１の出力を維持するようにしたり、センサの出力に調整値を加算または減算する（ゲタをはかせる）といった、他の信号処理を採用することも可能である。
【００２８】
(ｆ)次にステップＳ１６０において、位置制御手段２３３はＺ軸駆動回路５４を介して、Ｚ方向移動機構４５により、センサ１１を引き上げる。このステップＳ１６０の動作により、センサ１１と同じＺ方向移動機構４５に固定されるマイクロシリンジ３も同時に引き上げられる。
【００２９】
これでステップＳ１のノズル３１の先端位置に対する相対的なセンサ高さを調整する段階を終了して、次のステップＳ２の表面の凹凸情報の測定を行う段階に移る。
【００３０】
＜表面の凹凸情報の測定＞
(ａ)あらかじめ、図７のステップＳ２１０において、分注対象となる平板４１の表面の領域を、ステップＳ１１０で先に設定した代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）を含むようにして、分注対象点の間隔によりマス目（例えば１．５ｍｍ四方）に区切っておく。次いで各々のマス目の内部に１つずつ分注対象点を設定し、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）を含めてすべての分注対象点の座標を、座標記憶手段１８に保存する。なお、実際にはステップＳ２１０は、ステップＳ１のセンサ１１の検出位置の垂直位置の相対的高さを調整する段階に先行して行っても構わない。
【００３１】
(ｂ)次にステップＳ２２０において、ステップＳ２１０で設定された各マス目の分注対象点に対し、以下に説明するステップＳ２２１〜Ｓ２２３の手順を繰り返して、ノズルの先端に対する相対的高さが調整されたセンサ１１により凹凸情報を逐次得れば、ステップＳ２２４において、この凹凸情報を用いて、２次元方向に周期的に配列されたそれぞれの分注対象点におけるノズル３１の先端位置の「最適高さ」を規定する分注マップが決定できる。なお、ステップＳ１２０で分注試行した代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）については既にノズルの最適高さが決定されているため、不要である。代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）を除き、Ｓ２１０で設定したすべて分注対象点について、ステップＳ２２１〜Ｓ２２３の手順を繰り返して行う。
【００３２】
（イ）まずステップＳ２２１において、位置制御手段２３３は、Ｙ軸駆動回路５５を介してＹ方向移動機構４６によりＹ方向に水平移動させ、Ｘ軸駆動回路５６を介してＸ方向移動機構４７によりＸ方向に水平移動させて、センサ１１を平板４１に対しＸＹ方向に移動させ、ステップＳ２１０で設定された分注対象点のうちの、この回の測定対象とする分注対象点の座標上に配置する。次いでＳ２２２において、位置制御手段２３３は、Ｚ軸駆動回路５４を介してＺ方向移動機構４５により、センサ１１を徐々に下ろし、センサ１１から信号が出力される高さまで移動する。この時のＺ方向移動機構４５の高さを、座標値と共に凹凸情報記憶手段１９に保存する。
【００３３】
（ロ）次いでステップＳ２２３において、凹凸測定制御手段２３６は、すべての分注対象点についての表面の凹凸情報の測定が終了しているか否かを確認する。まだ測定すべき分注対象点が残っているならば、ステップＳ２２１へ戻り、次の分注対象点に対する凹凸情報の測定のため、センサ１１を配置する。
【００３４】
（ハ）全分注対象点について表面の凹凸情報の測定が終了しているならば、ステップＳ２２４において、測定された凹凸情報を基礎として、分注マップを作成する。すなわち、ステップＳ２２４において、分注マップ作成手段２３５は、凹凸情報記憶手段１９から凹凸情報を読み出し、水平距離記憶手段１６から水平距離１６を読み出して、凹凸情報を水平距離ｄだけシフトして、ノズル３１の先端が追従すべき分注マップを作成し、分注マップ記憶手段１７に格納する。
【００３５】
ステップＳ２２４が終了すれば、ステップＳ２の表面の凹凸情報の測定の段階は終了となり、凹凸情報を基礎として、次のステップＳ３において、ノズル３１の先端が追従すべき３次元情報としての分注マップが得られる。
【００３６】
＜分注＞
図８のステップＳ３は、ステップＳ２で得られた分注マップに従って、すべての分注対象点に対し、ノズル３１の先端の位置を最適高さになるように移動制御して、分注を行う段階である。ただしステップＳ１２０で分注試行した代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）については、既に分注が行われているため、代表点Ｐｍ以外のすべての分注対象点について、以下に説明するステップＳ３１１〜Ｓ３１６の手順を繰り返し行う。
【００３７】
(ａ)まずステップＳ３１１において、位置制御手段２３３は、Ｙ軸駆動回路５５およびＸ軸駆動回路５６を介して、Ｙ方向駆動機構４６、Ｘ方向駆動機構４７を駆動して、マイクロシリンジ３を洗浄液容器９の上へ移動し、Ｚ軸駆動回路５４を介してＺ方向駆動機構４５を駆動してマイクロシリンジ３の位置を下ろし、マイクロシリンジ制御手段２３４はピストン駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を駆動し、洗浄液を吸引して上げる。次にステップＳ３１２において、位置制御手段２３３はＹ軸駆動回路５５およびＸ軸駆動回路５６を介して、Ｙ方向駆動機構４６およびＸ方向駆動機構４７を駆動して、マイクロシリンジ３を廃液容器１０の上へ移動し、マイクロシリンジ制御手段２３４は駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を駆動して、洗浄液を排出する。次にステップＳ３１３において、位置制御手段２３３はＹ軸駆動回路５５およびＸ軸駆動回路５６を介して、Ｙ方向駆動機構４６およびＸ方向駆動機構４７を駆動して、マイクロシリンジ３を試料容器８の上へ移動し、Ｚ軸駆動回路５４を介してＺ方向駆動機構４５を駆動して下ろし、マイクロシリンジ制御手段２３４は駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を駆動して試料溶液を吸引する。このとき吸引する試料溶液の液量は、実際に１点の分注に要する量よりも相当量多い液量である。次いで位置制御手段２３３はＺ軸駆動回路５４を介してＺ方向駆動機構４５を駆動して、マイクロシリンジ３を上げる。
【００３８】
(ｂ)次にステップＳ３１４において、位置制御手段２３３は、マイクロシリンジ３を、Ｙ軸駆動回路５５を介しＹ方向移動機構４６を駆動させてＹ方向に水平移動させ、Ｘ軸駆動回路５６を介しＸ方向移動機構４７を駆動させてＸ方向に水平移動させ、この回の対象となる分注対象点の上に配置する。次いで分注マップ記憶手段１７からノズルの最適高さの情報を読み出し、位置制御手段２３３はＺ軸駆動回路５４を介してＺ方向移動機構４５により、マイクロシリンジ３を、この分注対象点におけるノズル３１の先端の最適高さに到達するまで下ろす。このノズル３１の最適高さにおいて、マイクロシリンジ制御手段２３４は駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を駆動し、図３（ａ）に示すように試料溶液１４を排出する。その後、位置制御手段２３３はＺ軸駆動回路５４を介してＺ方向移動機構４５により、ノズル３１を上げる。次いで、ステップＳ３１５において、位置制御手段２３３はＹ軸駆動回路５５およびＸ軸駆動回路５６を介してＹ方向移動機構４６およびＸ方向移動機構４７を駆動させて、ノズル３１を廃液容器１０の上に水平移動し、マイクロシリンジ制御手段２３４は駆動回路５２を介してピストン駆動機構３４を駆動して、マイクロシリンジ３内部に残ったすべての試料溶液を排出する。
【００３９】
（ｃ）次いでステップＳ３１６において、図２に示す分注制御手段２３７は、すべての分注対象点について分注が行われたか否かを確認する。まだ分注すべき分注対象点が残っているならば、ステップＳ３１１に戻り、次の分注対象点での分注を行う。すべての分注対象点について分注が終了しているならば、ステップＳ３の分注の段階は終了となり、平板４１全体への分注の終了となる。
【００４０】
本発明の実施の形態に係る分注方法によれば、代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）においてノズル３１の先端の最適高さを決定し、この代表点Ｐｍ（ｘｍ，ｙｊ）においてノズル３１の先端の垂直位置に対するセンサ１１の相対的位置を調整するだけで、その他のすべての分注対象点における凹凸の２次元情報については取得が自動化されるため、平板表面に凹凸が存在しても、スポッティング不能や、平板またはノズルの破損という不具合を防止し、かつ簡便なノズル移動制御が可能となる。
【００４１】
（その他の実施形態）
本発明は、ここでは記載していない様々な実施の形態等を含むことは勿論である。したがって本発明の技術的範囲は、上記の説明から妥当な特許請求の範囲に係る発明特定事項によってのみ定められるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の実施の形態に係る分注システムを示す模式図である。
【図２】本発明の実施の形態に係る分注システムを構成する制御装置を示す模式図である。
【図３】本発明の実施の形態に係る分注方法において、ノズルの先端から試料溶液の排出時の、平板の表面との位置関係を説明する模式図である。図２（ａ）は試料溶液の分注に成功した場合のノズルと平板の位置関係を、図２（ｂ）はノズルの先端が平板の表面から離れ過ぎ、分注不能の状態の位置関係を、図２（ｃ）はノズルの先端が平板の表面に接触し平板を破損する場合の位置関係を、それぞれ示す。
【図４】本発明の実施形態に係る分注方法において、ステップＳ１のセンサの高さ調整の段階の状態示す模式図である。図４中（ａ）は代表点でのノズルの先端を最適高さに調整するときの状態を、図４（ｂ）はセンサの検出位置のノズルの先端の垂直位置に対する相対的位置を調整するときの状態を表す。
【図５】本発明の実施の形態に係る分注方法の全体の概略を表すフロー図である。
【図６】本発明の実施の形態に係る分注方法のうち、センサ検出位置の相対的高さの調整の段階の詳細を表すフロー図である。
【図７】本発明の実施の形態に係る分注方法のうち、表面の凹凸情報の測定の段階の詳細を表すフロー図である。
【図８】本発明の実施の形態に係る分注方法のうち、分注の段階の詳細を表すフロー図である。
【符号の説明】
【００４３】
１…分注装置
２…制御装置
３…マイクロシリンジ
３１…ノズル
３２…ピストン
３４…ピストン駆動機構
４１…平板
４２…台
４５…Ｚ方向移動機構
４６…Ｙ方向移動機構
４７…Ｘ方向移動機構
８…試料容器
９…洗浄液容器
１０…廃液容器
１１…センサ
１２…レーザ光の光路
１４…試料溶液（液滴）
１５…最適高さ記憶手段
１６…水平距離記憶手段
１７…分注マップ記憶手段
１８…座標記憶手段
１９…凹凸情報記憶手段
２３…演算装置（ＣＰＵ）
２３１…センサ信号入力手段
２３２…センサ制御手段
２３３…位置制御手段
２３４…マイクロシリンジ制御手段
２３５…分注マップ作成手段
２３６…凹凸測定制御手段
２３７…分注制御手段
５１…入出力インターフェイス（Ｉ／Ｆ）
５２…ピストン駆動回路
５３…センサ駆動回路
５４…Ｚ軸駆動回路
５５…Ｙ軸駆動回路
５６…Ｘ軸駆動回路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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