(57)【要約】【課題】本発明は、放射線に被曝した患者を治療、または照射線治療をうけようとしている患者を治療する方法に関する。【解決手段】該方法は、明細書に記載された構造式に関して、治療に必要な有効的な量のチオールまたは還元性ジスルヒド化合物を患者に投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
電離放射線被曝ヒト被験体に処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010184936.tif 000005
（ここで、式中の、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、含硫黄アミノ酸、または、
【化２】
2010184936.tif 000006
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立な、ＳＯ３−Ｍ＋、ＰＯ３２−Ｍ２２＋、または、ＰＯ２Ｓ２−Ｍ２２＋
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、または、スルフヒドリル基であり、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ３はスルフヒドリル基ではない。
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０、１，２，３，または４であり、ただし、ｍまたはｎが０の場合、Ｒ３は水素原子であり、及び、
Ｍは、水素原子またはアルカリ金属イオンである。）
またはその薬学的に許容される塩であり、かつ
前記被験体が電離放射線被曝した後に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤。
【請求項２】
前記構造式（Ｉ）の化合物の有効量は、前記被験体の体重に対して０．１ｍｇ／ｋｇから体重に対して１，０００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
電離放射線被曝を受けるヒト被験体に予め処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2010184936.tif 000007
（ここで、式中の、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、含硫黄アミノ酸、または、
【化４】
2010184936.tif 000008
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立な、ＳＯ３−Ｍ＋、ＰＯ３２−Ｍ２２＋、または、ＰＯ２Ｓ２−Ｍ２２＋
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、または、スルフヒドリル基であり、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ３はスルフヒドリル基ではない。
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０、１，２，３，または４であり、ただし、ｍまたはｎが０の場合、Ｒ３は水素原子であり、及び、
Ｍは、水素原子またはアルカリ金属イオンである。）
またはその薬学的に許容される塩であり、かつ
前記電離放射線に被曝される１５分から１時間前に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤。
【請求項４】
電離放射線被曝を受けるヒト被験体に予め処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2010184936.tif 000009
（ここで、式中の、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、含硫黄アミノ酸、または、
【化６】
2010184936.tif 000010
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立な、ＳＯ３−Ｍ＋、ＰＯ３２−Ｍ２２＋、または、ＰＯ２Ｓ２−Ｍ２２＋
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、または、スルフヒドリル基であり、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ３はスルフヒドリル基ではない。
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０、１，２，３，または４であり、ただし、ｍまたはｎが０の場合、Ｒ３は水素原子であり、及び、
Ｍは、水素原子またはアルカリ金属イオンである。）
またはその薬学的に許容される塩であり、かつ
前記電離放射線に被曝される１５分から１時間前に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤であり、
ここで、前記構造式（Ｉ）の化合物の追加する場合の効果的な投薬は、前記放射線被曝の実施後約２時間で投与されることを特徴とする薬剤。
【請求項５】
前記追加した効果的な投薬は、最初に言及した追加した効果的な投薬後に約４時間おきに被験体に投与されることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
前記追加した効果的な投薬は、経口によりまたは静脈注射により行われることを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
構造式（Ｉ）の化合物が、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸またはその二ナトリウム塩であることを特徴とする請求項１、３または４に記載の薬剤。
【請求項８】
構造式（Ｉ）の化合物が、静脈内に投与されることを特徴とする請求項１、３または４に記載の薬剤。
【請求項９】
構造式（Ｉ）の化合物が、静脈注射によって投与されることを特徴とする請求項１、３または４に記載の薬剤。
【請求項１０】
有効量が、前記被験体の体重に対して２０ｍｇ／ｋｇから体重に対して１，０００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項２に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電離放射線に対して被曝した患者を処置する方法に関する。その方法は、電離放射線の外部源または内部源に対して被爆したまたは被爆するであろう患者に効果的な量のジスルフィドまたはチオールを含む化合物を投与することを伴う。
【背景技術】
【０００２】
電離放射線への被爆は、偶然及び治療上の両方において、多くの方法で起こりうる。最もよく知られた放射線被爆は、がん患者がその治療の一部として放射線治療を行う場合である。
【０００３】
電離放射線の効果に対して最も感度が高い組織及び体のシステムは皮膚、細網内皮系及びリンパ系、生殖腺、肺、神経組織、及びGI路を含む。全身を放射線被爆した場合には、全ての組織システムは電離放射線の効果のために被曝するだろう。
【０００４】
放射線による細胞のダメージは、１つ以上のメカニズムが媒介している。特に、細胞のダメージは、様々な細胞分子システム（様々な膜内の脂質、DNA鎖の破損、及びその他のターゲットに関する“直接ヒット”理論）の電離により引き起こされたり、または、反応する他の反応フリーラジカルを形成する連鎖反応を開始するのに十分な量で、フリー“ホット”ラジカル（例えば、スーパーオキサイドまたはヒドロキシルラジカル）の形成により、その影響を受けた細胞は、ダメージを受け、最終的に殺される（“非直接ヒット”理論）。
【０００５】
最も放射線に敏感な組織は、腸、腎臓、及び骨髄の急速に分割する細胞を含んでいる。放射線被爆から発展した状態は、特に、口内乾燥、食堂炎、大腸炎、直腸炎、肺炎、皮膚炎、腎炎、脊髄炎、心膜炎、及び心筋炎、及び、正常な骨髄機能の障害、及び、血中好中球数と血中リンパ数の低下の生命にかかわる第２の感染を含んでいる。
【０００６】
がんのための放射線治療はがんの多くの共通のタイプために幅広く使用される治療法であり、よく外科手術及び／または化学療法と組み合わせて使用される。現在の安全な予防法、及び健全な細胞を傷つけないようにするために、腫瘍へ放射線を放射する改良された方法にかかわらず、放射線療法には、まだ、患者への重大なリスクが存在する。
【０００７】
メスナ（mesna; 2-メルカプトエテンスルホン酸ナトリウム（sodium 2-mercaptoethene sulfonate））およびジメスナ（dimesna; 2,2'-ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム（disodium 2,2'-dithiobis ethane sulfonate））は、公知の治療用化合物であり、広範囲の治療用途を今までに示してきた。さまざまな種類の癌の患者の処置に用いられる細胞障碍性薬（cytotocic agents）の投与に関連する、特定の毒性に対して、メスナおよびジメスナの双方は有効な保護薬として見られている。
【０００８】
特に、メスナは、米国特許第4,220,660号（特許文献１）、発行日1980年09月02日に開示されているように、イホスファミド（ifosfamide）、オキサアザホスホリン（oxazaphosphorine）、メルファラン（melphalane）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、トロフォスファミド（trofosfamide）、スルホスファミド（sulfosfamide）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulfan）、トリエチレンチオホスファミド（triethylene thiophosphamide）、トリアジクオン（triaziquone）やその他の細胞障碍性薬の毒性作用を緩和することに成功している。
【０００９】
ジメスナにほぼ毒性が無いことは、この化合物の有用性をさらに強調しており、保護薬自身の有害な影響のリスクの増大させることなく、患者が多量に服用できることになる。
さらに、各化合物の薬理的な側面は、適切な体調を保持している場合、メスナとジメスナは、早すぎる段階において一次治療薬を充分な程度に不活性化することはないことを示している。したがって、いずれの化合物も、化学療法薬の活性を充分に減らすことはなく、また、多くの場合、対象の癌細胞に対する主薬の効果を増強するように働く。
【００１０】
メスナとジメスナの双方の分子構造を、それぞれ構造式(I)、構造式(II)として以下に示す。
【００１１】
【化１】
2010184936.tif 000002
【００１２】
よく知られているように、ジメスナはメスナのダイマーであり、血漿で見出せるやや塩基性寄り（〜pH7.3）の富酸素環境で最適に酸化する。腎臓内で優勢であるような、弱酸性、貧酸素環境、グルタチオン還元酵素（glutathione reductase）のような還元剤の存在する環境においては、主成分はメスナとなる。
【００１３】
メスナは、多くの細胞障碍性薬を、毒性を持つヒドロキシル基（またはアクア基）を、毒性の無いスルフヒドリル基（sulfhydryl moiety）に置換する保護薬として働く。この作用は、メスナとオキサアザホスホリンとをともに投与したときや、ジメスナを或る白金試薬および／またはカルボプラチン（carboplatin）とともに投与したときに、明示される。
【００１４】
メスナ及びジメスナは、類似体と同様に、哺乳類に対して優れた無毒性を持つ。しかしながら、ジメスナがメスナと比較して、毒性の程度がかなり低いことは我々の早期の発見から明らかである。緊急のまたは常用の放射線毒性の処置と同様に、放射線毒性の適切な予防法を提供するために、ジメスナの常用的なまたは多量の服用は、ある状況において必要となるので、ジメスナの毒性の程度が低いことは、放射線治療のために、さらに本発明に治療価値を与える。実際に、マウスおよび犬に、一般の食卓塩の経口摂取50％致死量（the accepted oral LD50）（3750mg/kg）を超える量を静脈注射で投与しても、まったく有害な影響は見られない。また、ジメスナを人間に１５g/m2を超える量を投与しても、まったく有害な影響は見られない。
【００１５】
メスナと、遊離チオール基を持つ他の類似体は、本明細書中に記述された化合物の２つの型の高生理活性体を形成する。これらの化合物は、適切な構成の末端の脱離基を、遊離チオール基に末端置換することにより活性を示す。
【００１６】
ジメスナおよび他のジスルフィドは、普遍的な酵素であるグルタチオン還元酵素によって細胞内で賦活され、細胞内に高濃度の遊離チオール基を生成する。これらの遊離チオール基は、細胞に損傷を与えることがあるラジカルおよび他の求核性化合物を捕えるように働く。
【００１７】
この特徴は、ジメスナによって、白金錯体の抗腫瘍剤の有毒な影響を、制御および緩和することに成功した理由を十全に説明している。シスプラチン（cisplatin; シス-ジアミンジクロロ白金（cis-diamminedichroro platinum））の場合のこの作用の機構は、米国特許第5,789,000号（特許文献２）に開示されており、この参照により開示に含まれる。
【００１８】
メスナ、ジメスナ、およびこれらの類似体の薬理用途は、米国および全世界の文献および先行特許において開示されている。さらに、細胞障碍性薬からの保護用途において、これらの化合物のうちのひとつまたは複数は、生体外では、多くの生物学的対象物に対して効率的であって、また、生体内では、鎌型血球病、化学物質曝露関する処置、及びその他の使用において有効である。メスナ、ジメスナ、及び類似体は、通常、腎臓、腸、骨髄、及び細胞外空間によく配送される。
【００１９】
メスナ、ジメスナ、およびこれらの類似体は、一般に入手可能な出発物質から、許容されうる公知の経路によって合成される。ある方法は、ふたつのステップを含み、ジメスナおよび以下の構造式を持つ類似化合物の単独容器合成プロセスを含む。
【００２０】
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２
式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｘ−低級アルキル基、またはＸ−低級アルキル基−Ｒ３
Ｒ２は、−低級アルキル基−Ｒ４
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立なＳＯ３ＭまたはＰＯ３Ｍ２
Ｘは存在しない、またはＸは硫黄原子、及び
Ｍは、アルカリ金属である。
【００２１】
前記プロセスは、本質的に、スルホン酸アルケニル塩もしくはスルホン酸アルケニルを、所望の構造式(Ｉ)の化合物に転換する、二段階単独容器合成プロセスを含む。メスナのプロセスは、硫化アルカリ金属もしくは硫化水素との反応によって、スルホン酸アルケニル塩を、メスナもしくはメスナ誘導体に転換する。
【００２２】
所望の最終生成物がジメスナまたはジメスナ類似体であるときは、二段階単独容器プロセスが含まれる。ステップ1は、上述したものである。前記プロセスのステップ2は、ステップ1でつくられたメスナを精製または単離する必要性はなく、同一反応容器で行なう。ステップ2は、前記容器への酸素ガスの導入を含み、圧力と温度が周囲の値よりも高くなり、少なくとも20 pounds per square inch(psi)および少なくとも60℃になる。ジメスナまたはその誘導体は、本質的に定量的な収率で形成される。
【００２３】
先行技術文献により公知である他のプロセスが、メスナもしくはジメスナ、またはその誘導体もしくは類似体を合成するために用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第4,220,660号
【特許文献２】米国特許第5,789,000号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、本発明の目的は、放射線被爆患者を安全及び効果的に処置する方法を提供することである。
【００２６】
他の目的は以下の詳述を読んでいく上で明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、放射線障害を患っている患者の処置に、以下の構造式(I)の化合物の有効量の投与を含む。
【００２８】
【化２】
2010184936.tif 000003
【００２９】
ここで、式中の、
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、含硫黄アミノ酸、または、
【００３０】
【化３】
2010184936.tif 000004
【００３１】
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立な、ＳＯ３−Ｍ＋、ＰＯ３２−Ｍ２２＋、または、ＰＯ２Ｓ２−Ｍ２２＋
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立な、水素原子、ヒドロキシル基、または、スルフヒドリル基であり、Ｒ１が水素原子の場合、Ｒ３はスルフヒドリル基ではない。
【００３２】
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０、１，２，３，または４であり、ただし、ｍまたはｎが０の場合、Ｒ３は水素原子であり、及び、
Ｍは、水素原子またはアルカリ金属イオン、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、である。
【００３３】
構造式(I)の化合物の、本発明の処置方法において有効であると考えられる化合物は、メスナ、ジメスナ（チエトネート（thiethobate））、メスナまたはチエトネートのリン酸塩、一定のそれらの水酸化誘導体、及びシステイン、ホモシステイン、グルタチオン等のような含硫黄アミノ酸のジスルヒドへテロ共役体を含む。
【００３４】
また、本発明は、電離放射線被曝ヒト被験体に処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、前記構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、かつ前記被験体が電離放射線被曝した後に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤を含む。
【００３５】
構造式（Ｉ）の化合物の有効量は、前記被験体の体重に対して０．１ｍｇ／ｋｇから体重に対して１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００３６】
本発明はまた、電離放射線被曝を受けるヒト被験体に予め処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、かつ前記電離放射線に被曝される１５分から１時間前に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤を含む。
【００３７】
さらに、本発明は、電離放射線被曝を受けるヒト被験体に予め処置を施すための薬剤であって、この薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、かつ前記電離放射線に被曝される１５分から１時間前に、有効量が前記被験体に対して非経口的にまたは経口的に投与される薬剤であり、ここで、構造式（Ｉ）の化合物の追加する場合の効果的な投薬は、前記放射線被曝の実施後約２時間で投与されることを特徴とする薬剤も含む。
【００３８】
前記追加した効果的な投薬は、最初に言及した追加した効果的な投薬後に約４時間おきに被験体に投与されてもよい。また、前記追加した効果的な投薬は、経口によりまたは静脈注射により行われてもよい。
【００３９】
構造式（Ｉ）の化合物は、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸またはその二ナトリウム塩であってもよい。構造式（Ｉ）の化合物は、静脈内に投与されてもよく、例えば、静脈注射によって投与されてもよい。有効量は、前記被験体の体重に対して２０ｍｇ／ｋｇから体重に対して１，０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００４０】
構造式(I)の化合物の、本発明の方法による投与の有効量は可変であり、患者の放射線被爆の重症度、投与の割合、その他の要因に依存する。より好ましい投薬方法だけでなくより好ましい投薬量の範囲と投薬スケジュールを以下に示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
ここに詳述する、好ましい実施態様は、本発明を網羅するものではなく、また、本発明を限定するものでもない。実施態様は、本発明の原理とその応用及び実用を説明するために選ばれたものであり、それにより当業者が本発明の教示するところを理解できるようにする。
【００４２】
本発明の方法は、構造式(I)の化合物の有効量を、外部の放射源から、または汚染物質の摂取による電離放射線に被曝した患者へ構造式（Ｉ）の化合物を有効量投与することを伴い。二者択一的に、本発明の方法は、電離放射線に被曝することが予期されるまたはその可能性のある被爆の前の被験者または患者、または反射線治療を受けた患者に対する予防処置として、構造式（Ｉ）の化合物を投与することも伴う。その化合物の投与は、経口または非経口のいずれでもよい。
【００４３】
意図的でない被爆の場合、構造式（Ｉ）の化合物を有効量は、放射線吸収線量のうち蓄積した線量を参照しながら、患者の被爆のタイミング、継続時間、及び重症度に依存することが必要である。５０ラッド（rads）より多いあらゆる線量は、人間に毒性効果をもたらすことができ、一方、体への放射線の総量が２００ラッドより多い放射線量は潜在的に致命的となる。構造式（Ｉ）の化合物は本質的に非毒性であるので、放射線吸収の効果に対抗するために多量な量を安全に投与することができる。
【００４４】
放射線被爆を処置する好ましい投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ以下から１，０００ｍｇ／ｋｇである。より重症であるほどまたは被爆期間が長いほど、効果的な結果を供与するために、構造式（Ｉ）の化合物を用いて投薬量を多くしたり、処置時間を長くする。構造式（Ｉ）の化合物を反復投与は、試薬の最大の保護的及び治療的な洗剤的利点を得るために、構造式（Ｉ）の化合物による効果的な血漿と組織のレベル、及び／またはその活性代謝産物を維持するために投与するのがこのましい。
【００４５】
構造式（Ｉ）の化合物の投与は、非経口または経口経由であるのが好ましい。非経口投薬に関して、構造式（Ｉ）の化合物は適当な溶媒、最も好ましいのは注射用無菌水、に溶解させて、安全に患者に注射または注入する無菌ピロゲン（pyrogen）フリー溶液を精製する。１またはより多くの医薬品賦形剤は、洗練された処方のためにさらに提供してもよい。
【００４６】
経口投与において、構造式(Ｉ)の化合物は、ひとつまたは複数の、薬学的に許容される医薬品添加物、混ぜ物、および／または希釈剤と併せるのが好ましい。経口投薬形態は、丸薬（pill）、細長い錠剤（caplets）、丸い錠剤（tablets）などを含む。構造式(Ｉ)の化合物は、ゼラチンカプセルなどのような生分解性の容器に含むことができる。二者択一的に、構造式(Ｉ)の化合物は、溶液または懸濁液（すなわち、濃縮された液状溶液、懸濁液、またはコロイドとして存在している）の中へ添加して混ぜるための可溶性粉末として提供される。
【００４７】
患者が電離放射線に被曝したと判断された後は、できるだけ早く、構造式(Ｉ)の化合物の投与を指示すべきである。好ましい初期投薬量は、患者の状態と経過に依存した投薬を続けることで、２０ｇ／ｋｇから１，０００ｇ／ｋｇの間である。
【００４８】
また、構造式(Ｉ)の化合物の投薬と他の許容できる方法を組み合わせることもできる。安全性に優れた特徴と早急なクリアランス率のために、構造式(Ｉ)の化合物の追加的投薬は、安全に投与される。
【００４９】
構造式(Ｉ)の化合物が予防薬として使用される場合、好ましい初期投与は、５００ｍｇ／ｍ2−４０ｇ／ｍ2の範囲である。放射線治療の開始１５分前から１時間前に投薬することが好ましい。投与経路は、静脈内注射によって、または経口溶液、懸濁液、コロイド、またはカプセル、またはタブレットによってであることが好ましい。また、望んでいない効果に対抗する予防法として、構造式(Ｉ)の化合物の投与は、一定間隔、好ましくは、処置後２時間経過した後から始めて４時間毎で繰り返されるのがよい。また、１日当たり５００ｍｇ／ｍ2−１２０ｇ／ｍ2の範囲で日々投与しながら、１ヶ月以上投与を続けることにより、投薬が行われるのがよい。
【００５０】
最近、本発明に関しての最も好ましい治療法は、ＩＶ注入により2,2'-ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム（disodium 2,2'-dithiobis ethane sulfonate）を約１０−４０ｇ／ｍ2患者に投与することであり、放射線治療セッションの開始前の約３０−４５分に注入を始めることである。
【００５１】
チオエオネートを１０から８０ｇ／ｍ2の経口からの服用は、処置の後２時間後に行われ、及び処置の後６時間後に行われ、さらに、１０時間後に行われ、以下参照、そのときの患者の体調により決定される。
【００５２】
上記の詳述は、以下の請求項に範囲内で修正できる本発明をいかなる意味でも制限するものではないことを理解されたい。