(57)【要約】      （修正有）【課題】一定の結晶形を有するイソインドリン誘導体の製造方法、特に、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を選択的に製造する方法を提供すること。【解決手段】2010229098.tif 000019のＡ型の結晶形の製造方法であって、（ａ）上記イソインドリン誘導体の粗体を、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜６のケトンなどからなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を含む溶剤に溶解し、上記イソインドリン誘導体を含有する溶液を調製する工程、および、（ｂ）上記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶の共存下、上記溶液から、上記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を再結晶せしめる工程、を含むことを特徴とするイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。【選択図】図１
2010229098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化１】
2010229098.tif 000012
のＡ型の結晶形の製造方法であって、
（ａ）前記イソインドリン誘導体の粗体を、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜６のケトン、炭素数１〜４の脂肪族ニトリル、炭素数１〜４のカルボン酸のエステル、炭素数２〜６の鎖状または環状エーテル、炭素数１〜４のクロロアルカンからなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を含む溶剤に溶解し、前記イソインドリン誘導体を含有する溶液を調製する工程、および、
（ｂ）前記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶の共存下、前記イソインドリン誘導体を含有する溶液から、前記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を再結晶せしめる工程、
を含むことを特徴とする、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）に用いる有機溶媒が、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項３】
工程（ａ）に用いる有機溶媒が、エタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項４】
前記溶剤が、実質的にエタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる有機溶媒のみからなる、請求項３に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項５】
前記溶剤が、有機溶媒の他に、さらに水を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項６】
前記イソインドリン誘導体の粗体１００ｇに対して、０．０１〜２ｇの前記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を共存させることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項７】
工程（ｂ）の再結晶は、前記イソインドリン誘導体を含有する溶液を、５０℃以上又は有機溶媒の沸点以下の温度にまで加熱した後、０〜３０℃にまで冷却し、当該冷却中もしくは冷却完了後に、前記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を溶液内に投じることによってなされる、請求項１〜６のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項８】
前記イソインドリン誘導体の粗体の、高速液体クロマトグラフにより算出される化学純度が９５％以上である、請求項１〜７のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項９】
前記イソインドリン誘導体の粗体の、高速液体クロマトグラフにより算出される化学純度が９８％以上である、請求項１〜７のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項１０】
工程（ａ）を行う前に、前記イソインドリン誘導体の粗体を溶媒を用いて再結晶する工程をさらに行う、請求項１〜９のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項１１】
前記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、下記の（ｉ）で表される物性データを有する請求項１〜１０のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
（ｉ）：図１で表される粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する。
【請求項１２】
前記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、５．１、１０．２、及び、２２．５の回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する請求項１〜１０のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【請求項１３】
前記イソインドリン誘導体の結晶形は、下記回折角度及び相対強度を示す粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する請求項１〜１０のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法。
【表１】
2010229098.tif 000013
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法によって得られた、式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化２】
2010229098.tif 000014
のＡ型の結晶形。
【請求項１５】
式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化３】
2010229098.tif 000015
のＡ型の結晶形であって、
下記の（ｉ）で表される物性データを有する、該イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形。
（ｉ）：図１で表される粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する。
【請求項１６】
式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化４】
2010229098.tif 000016
のＡ型の結晶形であって、
５．１、１０．２及び２２．５の回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する、該イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形。
【請求項１７】
式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化５】
2010229098.tif 000017
のＡ型の結晶形であって、
下記回折角度及び相対強度を示す粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する、該イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形。
【表１】
2010229098.tif 000018
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法及びイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。なかでも、水溶性の麻酔薬、特に静脈麻酔薬として使用することができる化合物として、特許文献１に示されている、下記式（１）に示すような、（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オン（以下、イソインドリン誘導体という）、及び、その合成方法が知られている。
【０００３】
【化１】
2010229098.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−１８９７３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の合成方法で上記式（１）に示すイソインドリン誘導体を合成し、回収することにより得られる物質はアモルファス（非晶質）であった。
そして、得られたアモルファスを再結晶により精製操作すると、Ａ型の結晶形及びＢ型の結晶形の２通りの結晶形が得られることを、本発明者らは見出した。
すなわち、本発明者らは、上記式（１）に示すイソインドリン誘導体には結晶多形が存在することを見出した。
【０００６】
さらに、本発明者らは、特許文献１に記載されているような合成方法により得られたアモルファスを再結晶により精製操作するのみでは、Ａ型の結晶形又はＢ型の結晶形のどちらかの結晶形がランダムに得られるか、又は、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶が得られることを見出した。すなわち、特許文献１に記載されているような合成方法では得られる結晶形の再現性が得られず、特定の種類の結晶形のみを選択的に製造することは困難であることを見出した。
【０００７】
一般的に、結晶多形が存在する物質は、結晶形によって種々の性質、例えば溶解度、溶解速度、安定性、吸収性等、が異なることが知られている。そのため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。
医薬品として用いられる化合物としては常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物とすることが望まれているため、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、均一な品質及び一定の作用効果を確保するために、均一の結晶形を有する化合物を安定して提供することが必要となる。
【０００８】
本発明者らが見出したように、上記式（１）に示すイソインドリン誘導体には、上記したように少なくとも２種類の異なる結晶形が存在する。そのため、医薬品としての品質を確保するためには、結晶形が一定となるように制御してイソインドリン誘導体を製造する方法を確立する必要があった。
【０００９】
本発明は、一定の結晶形を有するイソインドリン誘導体の製造方法、特に、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を選択的に製造する方法を提供することを目的とする。またイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、結晶形が一定となるように制御してイソインドリン誘導体を製造する方法について検討した。その結果、結晶形が制御されていないイソインドリン誘導体の粗体を溶剤に溶解させ、イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶の共存下で再結晶を行うことによって、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形のみを選択的に製造することができることを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
（１）式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化２】
2010229098.tif 000004
のＡ型の結晶形の製造方法であって、
（ａ）上記イソインドリン誘導体の粗体を、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜６のケトン、炭素数１〜４の脂肪族ニトリル、炭素数１〜４のカルボン酸のエステル、炭素数２〜６の鎖状または環状エーテル、炭素数１〜４のクロロアルカンからなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を含む溶剤に溶解し、上記イソインドリン誘導体を含有する溶液を調製する工程、および、
（ｂ）上記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶の共存下、上記イソインドリン誘導体を含有する溶液から、上記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を再結晶せしめる工程、
を含むことを特徴とする。
【００１２】
或いは、本発明は、
（２）上記（１）に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
工程（ａ）に用いる有機溶媒が、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする。
【００１３】
或いは、本発明は、
（３）上記（１）に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
工程（ａ）に用いる有機溶媒が、エタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする。
【００１４】
或いは、本発明は、
（４）上記（３）に記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記溶剤が、実質的にエタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる有機溶媒のみからなることを特徴とする。
【００１５】
或いは、本発明は、
（５）上記（１）〜（３）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記溶剤が、有機溶媒の他に、さらに水を含有することを特徴とする。
【００１６】
或いは、本発明は、
（６）上記（１）〜（５）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体の粗体１００ｇに対して、０．０１〜２ｇの上記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を共存させることを特徴とする。
【００１７】
或いは、本発明は、
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
工程（ｂ）の再結晶は、上記イソインドリン誘導体を含有する溶液を、５０℃以上又は有機溶媒の沸点以下の温度にまで加熱した後、０〜３０℃にまで冷却し、当該冷却中もしくは冷却完了後に、上記イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を溶液内に投じることによってなされることを特徴とする。
【００１８】
或いは、本発明は、
（８）上記（１）〜（７）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体の粗体の、高速液体クロマトグラフにより算出される化学純度が９５％以上であることを特徴とする。
【００１９】
或いは、本発明は、
（９）上記（１）〜（７）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体の粗体の、高速液体クロマトグラフにより算出される化学純度が９８％以上であることを特徴とする。
【００２０】
或いは、本発明は、
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
工程（ａ）を行う前に、前記イソインドリン誘導体の粗体を溶媒を用いて再結晶する工程をさらに行うことを特徴とする。
【００２１】
或いは、本発明は、
（１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、下記の（ｉ）で表される物性データを有することを特徴とする。
（ｉ）：図１で表される粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する。
【００２２】
或いは、本発明は、
（１２）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は５．１、１０．２、及び、２２．５の回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有することを特徴とする。
【００２３】
或いは、本発明は、
（１３）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法であって、
上記イソインドリン誘導体の結晶形は、下記表１に示す回折角度及び相対強度を示す粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有することを特徴とする。
【００２４】
【表１】
2010229098.tif 000005
【００２５】
或いは、本発明は、
（１４）上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の方法によって得られた、式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化３】
2010229098.tif 000006
のＡ型の結晶形である。
【００２６】
或いは、本発明は、
（１５）式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化４】
2010229098.tif 000007
のＡ型の結晶形であって、
下記の（ｉ）で表される物性データを有することを特徴とする。
（ｉ）：図１で表される粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する。
【００２７】
或いは、本発明は、
（１６）式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化５】
2010229098.tif 000008
のＡ型の結晶形であって、
５．１、１０．２、及び、２２．５の回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有することを特徴とする。
【００２８】
或いは、本発明は、
（１７）式（１）で表される（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの化学構造を有するイソインドリン誘導体
【化６】
2010229098.tif 000009
のＡ型の結晶形であって、
上記表１に示す回折角度及び相対強度を示す粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００２９】
本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法によると、結晶形が常に一定となるように制御してイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を選択的に製造することができる。
また、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、医薬品用途、とくに静脈麻酔薬として好適に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、式（１）に示すイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図２】図２は、式（１）に示すイソインドリン誘導体のＢ型の結晶形の粉末Ｘ線回折チャートである。
【図３】図３は、実施例２において得られたイソインドリン誘導体の粗体の粉末Ｘ線回折チャートの一例である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
下記式（１）に示すイソインドリン誘導体には、少なくともＡ型の結晶形、Ｂ型の結晶形の２種の結晶形が存在する。
【化７】
2010229098.tif 000010
まず、各結晶形について説明する。
【００３２】
各結晶形の特定は、粉末Ｘ線測定を用いて行うことができる。
本明細書において、各結晶形の特定に用いる粉末Ｘ線測定の条件は、以下のとおりとする。
装置：リガク  ＲＩＮＴ２０００
Ｘ線：  Ｃｕ−Ｋα線
装置制御：  平行法
測定角度：  ３〜５０ｄｅｇ
電圧：  ４０ｋＶ
電流：  ４０ｍＡ
【００３３】
イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、粉末Ｘ線測定において得られたチャートにおいて、５．１、１０．２及び２２．５の回折角（２θ）にあるピークにより特徴付けられる結晶形である。
【００３４】
また、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の粉末Ｘ線回折チャートの一例を、図１に示す。
【００３５】
また、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の粉末Ｘ線測定において得られる回折角度及び相対強度の一例を、上記表１に示す。
【００３６】
イソインドリン誘導体のＢ型の結晶形は、例えば図２に示すような粉末Ｘ線回折チャートを示す結晶形である。
図１に示す粉末Ｘ線回折チャートと図２に示す粉末Ｘ線回折チャートを比較すると、各チャートが示すピーク位置がそれぞれ異なることが分かる。そのため、粉末Ｘ線回折測定を行うことによって、イソインドリン誘導体の結晶形を特定することが可能である。
【００３７】
以下、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法の一実施形態について説明する。
始めに、式（１）に示すイソインドリン誘導体の粗体を得る。イソインドリン誘導体の粗体は、従来公知の方法により式（１）に示すイソインドリン誘導体の誘導体を合成することによって得られる。なお、「粗体」とは、結晶形の制御がされていないものを示し、その形態（結晶形）は特に限定されるものではないが、アモルファスであることが多い。
【００３８】
また、上記イソインドリン誘導体の粗体を、溶媒に溶解し、再結晶させることによって精製して、その化学純度（高速液体クロマトグラフにより測定される化学純度）を高めても良い。
得られたイソインドリン誘導体の粗体の化学純度は、９５％以上であることが望ましく、９８％以上であることがより望ましい。
また、得られたイソインドリン誘導体の粗体の光学純度は、９０％ｅ．ｅ．以上であることが望ましく、９６％ｅ．ｅ．以上であることがより望ましく、９９％ｅ．ｅ．以上であることがさらに望ましい。
【００３９】
イソインドリン誘導体の化学純度を高めるために行う再結晶に用いる溶媒の種類は特に限定されるものではないが、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種からなる有機溶媒、又は、これらの有機溶媒にさらに水を適量加えた溶媒を好適に用いることができる。
【００４０】
イソインドリン誘導体の化学純度を高めるために行う再結晶の好ましい条件としては、例えば、溶媒としてアセトン／水＝９／１（体積比）を用い、５５〜６５℃に加温した溶媒中に、上記イソインドリン誘導体の粗体を溶媒１Ｌあたり１１１．０ｇ投入し、攪拌して溶解させ、溶液を１０〜２０時間かけて０〜１０℃まで徐々に冷却する条件が挙げられる。
このような条件とすることによって、不純物を取り除いて化学純度の高いイソインドリン誘導体の粗体を得ることができる。また、イソインドリン誘導体の粗体の収率を６０〜７０％と高くすることができる。
【００４１】
また、得られたイソインドリン誘導体の粗体は、後の工程で有機溶媒を含む溶剤に再度溶解させることとなるため、その結晶形は特に限定されず、Ａ型の結晶形、Ｂ型の結晶形のいずれの結晶形でも良い。また、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶であっても良い。また、アモルファスであってもよい。
【００４２】
なお、本製造方法において、「再結晶」とは、温度差を利用する狭義の再結晶の他に、イソインドリン誘導体を含む溶液に対して、イソインドリン誘導体の溶解度を低減させる溶媒を添加してイソインドリン誘導体の結晶を析出させる方法（晶析）も含まれる。
【００４３】
次に、上記イソインドリン誘導体の粗体を、有機溶媒を含む溶剤に溶解させて、イソインドリン誘導体を含有する溶液を調製する。
有機溶媒としては、炭素数１〜４のアルコール、炭素数２〜６のケトン、炭素数１〜４の脂肪族ニトリル、炭素数１〜４のカルボン酸のエステル、炭素数２〜６の鎖状または環状エーテル、炭素数１〜４のクロロアルカンからなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒を好適に用いることができる。
【００４４】
特に、上記有機溶媒がエタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが望ましく、上記有機溶媒が、エタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより望ましい。また、上記溶剤が、実質的にエタノール、アセトン、酢酸エチルからなる群より選ばれる有機溶媒のみからなるとさらに望ましい。
また、上記溶剤は、上記有機溶媒の他に水を含有していてもよい。
また、溶剤が有機溶媒の他に水を含有していると、溶解度が向上し、使用する溶媒の量を削減することが可能である。
【００４５】
次に、イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶の共存下で、上記イソインドリン誘導体を含有する溶液からイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を再結晶させる。
イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を共存させて再結晶を行うことにより、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形が選択的に得られる。
【００４６】
ここで用いるイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶は、不純物を取り除いて得たイソインドリン誘導体の結晶のうち、粉末Ｘ線回折によって得られたチャートがＡ型の結晶形の特徴を示しているものを選別することにより得られる。
【００４７】
再結晶を行う際にイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を共存させる量は、特に限定されるものではないが、溶液中に含まれるイソインドリン誘導体の粗体１００ｇに対して、０．０１〜２ｇのイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を共存させることが望ましい。
【００４８】
なお、再結晶の際にＡ型の種結晶に代えてＢ型の種結晶を投入した場合には、得られる結晶形は、Ａ型の結晶形のみ、Ｂ型の結晶形のみ、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶のいずれかとなる。すなわち、Ｂ型の種結晶を投入した場合には特定の結晶形を選択的に得ることができない。
【００４９】
再結晶を行う方法は特に限定されるものではなく、上述したように温度差を利用する方法、晶析等を用いることができる。
望ましい方法としては、イソインドリン誘導体を含有する溶液を、５０℃以上又は有機溶媒の沸点以下の温度にまで加熱した後、０〜３０℃にまで冷却し、当該冷却中もしくは冷却完了後に、イソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を溶液内に投じる方法が挙げられる。
【００５０】
特に、冷却時間を１０〜２０時間とし、冷却速度を１〜５℃／時間とすることが望ましい。
また、溶液の温度が６５〜７５℃のときにイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を溶液内に投じることが望ましい。
このような条件とすることによって、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形をより安定して得ることができる。
また、有機溶媒の沸点以下の温度まで加熱し、冷却を開始する前にフィルターろ過を実施してもよい。
【００５１】
そして、上記再結晶によって析出した結晶を濾過、乾燥させることによって、イソインドリン誘導体のＡ型の結晶形を得ることができる。
乾燥条件としては、減圧乾燥機を用い、乾燥温度を５０〜６０℃とし、残留している有機溶媒の含有量が０．５重量％以下となるように乾燥時間を調整することが望ましい。
例えば、市販の減圧乾燥機を用いて真空度２０ｍｍＨｇ以下で５〜１５時間乾燥する条件とすることができる。
【００５２】
以下、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形について説明する。
本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法によって得られた結晶形である。
また、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、５．１、１０．２、及び、２２．５の回折角（２θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有する。
【００５３】
また、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の一例としては、図１で表される粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有するもの、及び、上記表１に示す回折角度及び相対強度を示す粉末Ｘ線回折スペクトルデータを有するものが挙げられる。
【００５４】
このような、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形は、結晶形がＡ型の結晶形となるように制御されているため、医薬品用途、とくに静脈麻酔薬として好適に使用することができる。
【実施例】
【００５５】
以下に本発明をより具体的に開示した実施例を示すが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【００５６】
（実施例１）
（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンのＡ型の結晶形の製造
【００５７】
（ａ）工程：（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの粗体３５１ｇ（９０１ｍｍｏｌ）を、アセトン２．８４Ｌ、水３１６ｍＬに加熱溶解した（溶媒比アセトン／水＝９／１）。内温６０℃で完全溶解し終夜撹拌した。さらに氷冷し、スラリーを濾過、乾燥し（−）−２−（２−フェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジル）−２−オキソエチル］−３，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］イソインドリン−１（２Ｈ）−オンの粗体２２７ｇを白色結晶として得た（収率６５％、化学純度９９．９％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）。当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＢ型の結晶形であることが確認できた。なお、粉末Ｘ線回折の測定条件は、上述した通りである。
続いて、得られたイソインドリン誘導体の粗体１０ｇ（２５．７ｍｍｏｌ、結晶形Ｂ型、化学純度９９．９％、光学純度１００％ｅ．ｅ．）をエタノール７０ｍＬに内温７０℃で加温溶解し、該イソインドリン誘導体を含有する溶液を調製した。
【００５８】
（ｂ）工程：（ａ）工程で得られた該イソインドリン誘導体を含有する溶液にイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶を０．０５ｇ添加し、室温まで降温しながら一晩攪拌した。さらに氷冷して結晶を析出させ、析出結晶を濾過、乾燥した（９ｇ、化学純度１００％）。当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＡ型の結晶形であることが確認できた。
【００５９】
なお、上述した（ａ）工程において行った再結晶ではイソインドリン誘導体の粗体としてＢ型の結晶形が得られたが、（ａ）工程において再結晶を複数回行った場合に得られた結晶形はＢ型の結晶形に限られず、ロットによってＡ型の結晶形が得られた場合や、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形の混合結晶が得られた場合があった。
また、上記（ｂ）工程において使用したイソインドリン誘導体のＡ型の種結晶は、別ロットの（ａ）工程においてイソインドリン誘導体の粗体として得られたＡ型の結晶形を選別することにより得られたものである。
【００６０】
（実施例２）
（ａ）工程：実施例１の（ａ）工程と同様にしてイソインドリン誘導体の粗体を白色結晶として得た。当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶は主にＡ型の結晶形からなる、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形の混合結晶であった。
【００６１】
図３は、実施例２で得られたイソインドリン誘導体の粗体の粉末Ｘ線回折チャートである。
図３に示す粉末Ｘ線回折チャートは、Ａ型の結晶形の粉末Ｘ線回折チャートとＢ型の結晶形の粉末Ｘ線回折チャートを合成したチャートとなっており、Ａ型の結晶形に特徴的なピークがより強く示されている。すなわち、このイソインドリン誘導体の粗体は、主にＡ型の結晶形からなる、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形の混合結晶であった。
【００６２】
続いて、イソインドリン誘導体の粗体（Ａ型の結晶形及びＢ型の結晶形の混合結晶）１００ｇを用い、溶剤としてエタノールを７００ｍＬ用いた他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体を含有する溶液を調製した。
【００６３】
（ｂ）工程：実施例１と同様にしてＡ型の種結晶の添加、再結晶及び粉末Ｘ線回折測定を行った。析出した結晶をろ過及び乾燥し（８７ｇ、化学純度１００％）、当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＡ型の結晶形であることが確認できた。
また、本実施例ではＡ型の種結晶を０．５ｇ添加した。
【００６４】
（実施例３）
（ａ）工程：実施例１の（ａ）工程と同様にしてイソインドリン誘導体の粗体（Ｂ型の結晶形）を得た。
続いて、イソインドリン誘導体を溶解させる溶剤として、エタノール４５ｍＬ、水４５ｍＬの混合溶剤を用いた他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体を含有する溶液を調製した。
【００６５】
（ｂ）工程：実施例１と同様にしてＡ型の種結晶の添加、再結晶及び粉末Ｘ線回折測定を行った。析出した結晶をろ過及び乾燥し（８．０ｇ、化学純度１００％）、当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＡ型の結晶形であることが確認できた。
【００６６】
（実施例４）
（ａ）工程：実施例１の（ａ）工程と同様にしてイソインドリン誘導体の粗体（Ｂ型の結晶形）を得た。なお、この工程において最初に用いるイソインドリン誘導体の粗体及び溶媒としてのアセトン／水の量を増やすことにより、３００ｇ以上のイソインドリン誘導体の粗体（Ｂ型の結晶形）を得た。
続いて、得られたイソインドリン誘導体の粗体（Ｂ型の結晶形）３００ｇを用い、溶剤としてエタノールを２．１Ｌ用いた他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体を含有する溶液を調製した。
【００６７】
（ｂ）工程：実施例１と同様にしてＡ型の種結晶の添加、再結晶及び粉末Ｘ線回折測定を行った。析出した結晶をろ過及び乾燥し（２７３ｇ、化学純度１００％）、当該結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＡ型の結晶形であることが確認できた。
また、本実施例ではＡ型の種結晶を１．５ｇ添加した。
【００６８】
（実施例５〜１２）
（ａ）工程においてイソインドリン誘導体を溶解させる溶剤として、表２に示す各有機溶媒を使用した他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体の製造及び粉末Ｘ線回折測定を行った。
各実施例で得られた結晶に対し粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、得られた結晶はＡ型の結晶形であることが確認できた。
【００６９】
上記各実施例については、同様の操作を別ロットで５回繰り返して行い、再現性を確認した。その結果、各実施例の全てのロットでＡ型の結晶形が選択的に得られた。
【００７０】
（比較例１）
実施例１の（ｂ）工程において添加する種結晶の種類をＢ型の種結晶に変更した他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体の製造及び粉末Ｘ線回折測定を行った。
この操作を５回繰り返して行った結果、Ａ型の結晶形が得られた場合、Ｂ型の結晶形が得られた場合、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶が得られた場合がそれぞれ存在し、特定の結晶形を選択的に得ることはできなかった。
【００７１】
（比較例２）
実施例１の（ｂ）工程において種結晶を添加せずに再結晶を行った他は、実施例１と同様にしてイソインドリン誘導体の製造及び粉末Ｘ線回折測定を行った。
この操作を５回繰り返して行った結果、Ａ型の結晶形が得られた場合、Ｂ型の結晶形が得られた場合、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶が得られた場合がそれぞれ存在し、特定の結晶形を選択的に得ることはできなかった。
【００７２】
各実施例及び比較例における製造条件及び粉末Ｘ線回折測定の分析結果をまとめて表２に示す。なお、表２中の「分析結果」の項目には、５回の繰り返しにおいてＡ型の結晶形、Ｂ型の結晶形、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶がそれぞれ得られた回数を示す。
【００７３】
【表２】
2010229098.tif 000011
【００７４】
表２に示す結果から明らかなように、種結晶としてＡ型の結晶形を用いた各実施例においては、選択的にＡ型の結晶形が得られた。一方、種結晶としてＢ型の結晶形を用いた比較例１及び種結晶を用いなかった比較例２においてはＡ型の結晶形、Ｂ型の結晶形、Ａ型の結晶形とＢ型の結晶形が混在した結晶が得られた場合がそれぞれ存在し、特定の結晶形を選択的に得ることはできなかった。
このことから、本発明のイソインドリン誘導体のＡ型の結晶形の製造方法は、選択的にＡ型の結晶形を得られる点で優れた製造方法であることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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