(57)【要約】【課題】慢性閉塞性肺病（ＣＯＰＤ）の患者における気管支痙攣を緩和する気管支拡張剤吸入溶液を提供すること。【解決手段】１容器に、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和するための、治療有効濃度の１単位用量のアルブテロール０．０２重量％~０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．００１重量％〜０．０１７重量％からなる既調合、既測量の水性処方物を含み、該溶液が滅菌で抗菌性保存剤非含有溶液であり、さらに、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、該溶液中に初めに存在する前記アルブテロールの９５％超、および前記臭化イプラトロピウムの９５％超が、依然として該溶液中に残存するような比較的長期の安定性を有することを特徴とする吸入溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１容器に、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和するための、治療有効濃度の１単位用量のアルブテロール０．０２重量％〜０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．００１重量％〜０．０１７重量％からなる既調合、既測量の水性処方物を含み、該溶液が滅菌で抗菌性保存剤非含有溶液であり、さらに、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、該溶液中に初めに存在する前記アルブテロールの９５％超、および前記臭化イプラトロピウムの９５％超が、依然として該溶液中に残存するような比較的長期の安定性を有することを特徴とする吸入溶液。
【請求項２】
前記吸入溶液は、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後、アルブテロールの分解に関連する分解産物を含有せず、該分解産物が、５−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、ビス−（２−ヒドロキシ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチルエーテル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシメチルフェニル）−エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルアセトフェノン、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４−ヒドロキシメチルアセトフェノン、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールで構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項３】
前記吸入溶液は、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後、臭化イプラトロピウムの分解に関連する分解産物を含有せず、該分解産物が、トロパ酸、８Ｓ−イプラトロピウムブロミド、Ｎ−イソプロピル−ノルアトロピン、イプラトロピウムアルコール、およびアトロパ酸で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項４】
前記吸入溶液は、塩化ベンザルコニウム非含有溶液であることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項５】
前記吸入溶液のｐＨは、３．０〜４．０の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項６】
前記吸入溶液のｐＨは、４．０であることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項７】
前記アルブテロールは、酸添加塩の形であることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項８】
前記アルブテロールの酸添加塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする請求項７記載の吸入溶液。
【請求項９】
前記アルブテロールは、ラセミ混合物の形であることを特徴とする請求項１記載の吸入溶液。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支痙攣を緩和するためのキットであって、
治療有効濃度の１単位用量のアルブテロール０．０２重量％〜０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．００１重量％〜０．０１７重量％からなる既調合、既測量の噴霧可能な吸入水溶液をそれぞれが含む１つ以上の単一投薬容器を含み、
該溶液が滅菌で抗菌性保存剤非含有溶液であり、さらに、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、該溶液中に初めに存在する前記アルブテロールの９５％超、および前記臭化イプラトロピウムの９５％超が、依然として該溶液中に残存するような比較的長期の安定性を有することを特徴とするキット。
【請求項１１】
前記吸入溶液は、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、アルブテロールの分解に関連する分解産物を含有せず、該分解産物が、５−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、ビス−（２−ヒドロキシ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチルエーテル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシメチルフェニル）エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルアセトフェノン、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４−ヒドロキシメチルアセトフェノン、１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、および１−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールで構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１２】
前記吸入溶液は、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、臭化イプラトロピウムの分解に関連する分解産物を含有せず、該分解産物が、トロパ酸、８Ｓ−イプラトロピウムブロミド、Ｎ−イソプロピル−ノルアトロピン、イプラトロピウムアルコール、およびアトロパ酸で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１３】
前記吸入溶液は、塩化ベンザルコニウム非含有溶液であることを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１４】
前記吸入溶液を使用して慢性閉塞性肺疾患を患う患者における気管支痙攣を緩和できることを示すラベルを、さらに有することを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１５】
前記吸入溶液を使用して慢性閉塞性肺疾患に伴う気管支痙攣を緩和するための指示書をさらに有することを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１６】
前記１つ以上の容器は、同一の袋または箱内に包装されることを特徴とする請求項１０記載のキット。
【請求項１７】
前記１つ以上の容器は、半透性の合成樹脂からなり、アルミニウム箔の袋内に包装されることを特徴とする請求項１６記載のキット。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支痙攣を治療するための既調合、既測量の吸入溶液を中に有する１容器を作成する方法であって、
（ａ）治療有効濃度の１単位用量のアルブテロール０．０２重量％〜０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．００１重量％〜０．０１７重量％を媒介物に入れ、吸入溶液を生成する、入れるステップと、
（ｂ）前記吸入溶液が滅菌で抗菌性保存剤非含有溶液であり、さらに、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、該溶液中に初めに存在する前記アルブテロールの９５％超、および前記臭化イプラトロピウムの９５％超が、依然として残存するような比較的長期の安定性を有するように、該吸入溶液を１容器で提供するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
塩酸を添加して前記吸入溶液のｐＨを３．０〜４．０のレベルに調整するステップをさらに有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
浸透性調整剤を添加して、前記吸入溶液の等浸透圧性を調整するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記浸透性調整剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、およびこれらの混合物で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記吸入溶液をフィルターに通すことによって滅菌するステップをさらに有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記吸入溶液を蒸気滅菌によって滅菌するステップをさらに有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
塩酸を添加して、前記吸入溶液のｐＨを３．５に調整するステップをさらに有することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
１単位用量の吸入溶液をそれぞれが含む１容器で提供される、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和するための既包装の安定した既測量、既調合の吸入水溶液を作成する方法であって、
ａ）水、ＥＤＴＡ、塩酸、浸透性調整剤、アルブテロール硫酸塩、および臭化イプラトロピウムをステンレス鋼のタンク内で１８℃〜２５℃の間の温度で混合して、以下の特徴：
ｉ）該吸入溶液中のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムの最終濃度はアルブテロール０．０６重量％〜０．１重量％、イプラトロピウム０．０３重量％〜０．１重量％の範囲内であり、
ｉｉ）該溶液のｐＨが３．０〜４．０になるように充分な塩酸が存在し、且つ
ｉｉｉ）該溶液の等浸透圧性が２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇになるように充分な浸透性調整剤が存在する、を有する吸入溶液を生成する、混合するステップと、
ｂ）前記吸入溶液を少なくとも１つの滅菌フィルターを通して製袋充填（ＦＦＳ）機に入れるステップと、
ｃ）前記吸入溶液を１つ以上の低密度ポリエチレン投薬容器に滅菌充填するステップであって、各容器は治療有効濃度の単位用量のアルブテロール０．０２重量％〜０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．００１重量％〜０．０１７重量％からなる３ｍｌの既滅菌、既調合、既測量の吸入水溶液で充填されるステップと、
ｄ）前記吸入溶液が入った前記１つ以上の投薬容器をそれぞれ滅菌密封するステップと
からなり、該１つ以上の投薬容器内の前記吸入溶液が滅菌で抗菌性保存剤非含有溶液であり、さらに、２５℃の温度で１２ヶ月の貯蔵の後でも、該溶液中に初めに存在する前記アルブテロールの９５％超、および前記臭化イプラトロピウムの９５％超が、依然として該溶液中に残存するような比較的長期の安定性を有することを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記アルブテロールは、酸添加塩の形であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記アルブテロールの酸添加塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記アルブテロールは、ラセミ混合物の形であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記浸透性調整剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、およびこれらの混合物で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記浸透性調整剤は、塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
前記浸透性調整剤はマンニトール、グリセロール、ブドウ糖、およびこれらの混合物で構成されるグループから選択されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
前記１つ以上の投薬容器内の吸入溶液は、０．４重量％〜１．０重量％のイオン塩を有することを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
前記１つ以上の投薬容器内の吸入溶液は、０．９％の浸透性調整剤を有することを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
前記１つ以上の投薬容器をアルミニウム箔の袋内に包装するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
前記滅菌フィルターは、０．２ミクロンの滅菌カートリッジフィルターであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３６】
前記吸入溶液を第２の滅菌フィルターに通すステップをさらに有することを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
前記第２の滅菌フィルターは、０．２ミクロンの滅菌カートリッジであることを特徴とする請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、キット、吸入溶液を中に有する１容器を作成する方法、および、吸入溶液を作成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺病（ＣＯＰＤ）は、肺機能に低下を生じる進行の遅い気道疾患であり、十分に可逆的ではない。ＣＯＰＤにおける気道の抑制は、有毒粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応に関連している。米国では、推定１６００万名の米国人が何らかの形のＣＯＰＤであると診断され、症状があっても診断を受けていない人がさらに１６００万名にのぼる。
【０００３】
米国国立疾病防疫センター（U.S. Centers for Disease Control and Prevention）によると、ＣＯＰＤは米国で（心臓病、癌、脳卒中に続く）４番目の主な死因であり、年間１１２，０００名の米国人が死に至っている。医療機関の利用の点では、米国においてＣＯＰＤで通院する患者数は、１９８５年から１９９５年の間に９３０万名から１６００万名に増加している。１９９５年のＣＯＰＤの入院患者数は５００，０００名と推定される。ＣＯＰＤの罹患率、入院および死亡率は女性より男性のほうが高いが、近年女性の死亡率のほうが急激に増加している。明らかにＣＯＰＤは、米国および全世界においてますます健康を脅かしつつある主な要因となっている。
【０００４】
従来技術では、しばしば塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）などの抗菌剤が、ＣＯＰＤ治療に使用される吸入溶液の中に含まれていた。溶液内のＢＡＣの存在は、一般的に短期（１用量）の気管支拡張剤の効果には影響しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、ケースレポートは、ＢＡＣを用いたＣＯＰＤ治療を繰り返し行うと、奇異性気管支収縮を招くおそれがあることを指摘している。また、ＣＯＰＤ患者が吸入した場合、ＢＡＣは用量依存気管支収縮を引き起こす可能性もある。これらの副作用にもかかわらず、市販されている吸入溶液の多くにはＢＡＣが含まれている。
【０００６】
また、ＣＯＰＤ治療薬はしばしば複数の用量単位で販売されており、患者の治療に適した特定の濃度に希釈しなくてはならない。これにはいくつか問題がある。例えば、複数の用量単位から１用量単位を投与する必要があるＣＯＰＤ治療薬は、適切な調合または希釈の指示書を欠いていることがあり、また、ＣＯＰＤ治療薬の準備および使用の指示書は、従いづらかったり紛失しやすかったりする。さらに重大なことは、ＣＯＰＤ治療薬をでたらめに希釈したり調合したりすることであり、誤った用量を投与することになりかねない。これは、喘息治療薬の用量の増量に対して抵抗力の少ない患者には特に有害となりうる。不正確な調合はまた、治療の失敗をひきおこしかねず、さらなる治療が必要となり、これにより治療に伴う時間、費用および人件費が増加する。したがって、ＣＯＰＤに伴う症状を緩和するための吸入溶液、システム、キットおよび方法の改善が必要とされる。
【０００７】
本発明の１つの目的は、ＣＯＰＤの患者における気管支痙攣を緩和する２種類の気管支拡張剤吸入溶液を提供することである。本発明の他の目的は、ＣＯＰＤの患者における気管支痙攣を緩和する既包装、既滅菌、既調合、既測量のアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液を提供することである。本発明のさらに他の目的は、ＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を治療するＢＡＣ非含有アルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液を提供することである。本発明のさらに他の目的は、ＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を緩和するアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液の調合薬の投与方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、２種類の気管支拡張剤を投与するキットおよび／またはシステムを提供してＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を緩和することである。本発明のさらに他の目的は、ＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を緩和する際に使用するアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液を作る工程を提供することである。本発明のさらに他の目的は、ＣＯＰＤの症状を緩和する際に使用する装置を含む。本発明の他の目的、特徴、利点は、下記の発明の詳細な説明および添付の図面によって当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の吸入溶液を噴霧器で投与する無制限な例を示す。
【図２】本発明の吸入溶液を噴霧器で投与する無制限な例を示す。
【図３】本発明の吸入溶液を噴霧器で投与する無制限な例を示す。
【図４】本発明の吸入溶液を噴霧器で投与する無制限な例を示す。
【図５】一体包装した本発明のキットまたはシステムの無制限な例を示す。
【図６】本発明の吸入システムからなる１つ以上の既充填容器の無制限な例を示す。
【図７】本発明に使用されるラベルの無制限な例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
アルブテロール
本発明は、ＣＯＰＤに伴う症状を緩和するアルブテロールの気管支拡張効果に依拠する。
【００１０】
ここで使用されるように、「アルブテロール」の用語は、患者に所望の気管支拡張効果を生じ得るあらゆる形のアルブテロールを含むがこれに限定されず、そのような形には、アルブテロールの全ての互変異性形、鏡像異性体、立体異性体、無水物、酸添加塩、塩基塩、溶媒和物、類似体、誘導体が含まれるがこれに限定されない。
【００１１】
本発明において、アルブテロールの許容可能な塩類は、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などを含むことができるが、これに限定されない。これらの塩類は、米国特許第３，６４４，３５３号に記述されており、その全文を本願に引用して援用する。
【００１２】
本発明において、アルブテロールの好ましい塩は、硫酸塩である。代替的実施形態において、本発明の吸入溶液は、ラセミ酸アルブテロールの硫酸塩からなる。アルブテロール硫酸塩は、実験式Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３を持つ比較的選択性の高いベータ２−アドレナリン作動性気管支拡張剤である。アルブテロール硫酸塩の化学名はα１−〔（第３ブチルアミノ）メチル〕−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α、α’−ジオール硫酸塩（２：１）（塩）であり、確立されている化学構造は次の通りである。
【００１３】
【化１】
2010184937.tif 000002
【００１４】
イプラトロピウム
本発明は、ＣＯＰＤに伴う症状を緩和するイプラトロピウムの気管支拡張効果にも依拠する。イプラトロピウムは、抗コリン作動性の気管支拡張剤である。ここで使用されるように、「イプラトロピウム」の用語は、ＣＯＰＤを患う患者に所望の気管支拡張効果を生じ得るあらゆる形のイプラトロピウムを含むがこれに限定されず、そのような形には、イプラトロピウムの全ての互変異性体形、鏡像異性体、立体異性体、無水物、酸添加塩、塩基塩、溶媒和物、類似体、誘導体が含まれるがこれに限定されない。
【００１５】
本発明において、イプラトロピウムの許容可能な塩類には、臭化物、塩化物、ヨウ化物などのハロゲン化合塩類を含むことができるが、これに限定されない。これらおよび他の許容可能な塩類は、米国特許第３，５０５，３３７号に記述されており、その全文を本願に引用して援用する。
【００１６】
本発明の実施形態において、イプラトロピウムの好ましい塩は臭化物であり、化学的には、８−アゾニアビシクロ[３．２．１]−オクタン、３−（３、ヒドロキシル−１−オキソ−２−フェニルプロポキシ）−８メチル−８−（１−メチルエチル）−臭化物、一水和物、（endo, syn）−、（プラスマイナス）−で記述される。臭化イプラトロピウムの分子量は４３０．４であり、その実験式はＣ２０Ｈ３０ＢｒＮＯ3・Ｈ２Ｏである。それは、水および低級アルコールに可溶自在であり、エーテル、クロロホルム、フルオロカーボンなどの脂肪親和性溶剤には不溶である。確立されている臭化イプラトロピウムの化学構造は、次の通りである。
【００１７】
【化２】
2010184937.tif 000003
【００１８】
本発明において、アルブテロールおよびイプラトロピウムは、水または薬事上許容可能な量の浸透性薬剤からなる他の水溶液を含みこれに限定されないさまざまな薬事上許容可能な媒介物で提供できる。
【００１９】
他の実施形態において、本発明の吸入溶剤は、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる。ここで使用されるように、「治療有効量のアルブテロールおよび／またはイプラトロピウム」の表現は、両構成薬剤の業界および／または法的規格に基づいた安全かつ許容可能な量を意味する。このような量は、効果的に気管支拡張を誘発し、かつ／またはＣＯＰＤ患者の気管支痙攣を緩和するのに充分である。
【００２０】
本発明の吸入溶液において、治療有効量のアルブテロールは、約０．６３ｍｇ〜約４．２ｍｇのアルブテロールを有することができる。ここで、アルブテロールの効力は、約０．７５ｍｇ〜約５ｍｇのアルブテロール硫酸塩に相当する。他の実施形態において、治療有効量のアルブテロールは、約２．５ｍｇのアルブテロールを有してもよい。
【００２１】
本発明の他の代替的実施形態において、治療有効量のアルブテロールは、約０．６０ｍｇ〜約５．０ｍｇのアルブテロールを有することができ、これには次の中間領域のアルブテロールが含まれる：約０．６０ｍｇ〜約０．７０ｍｇ、約０．７１ｍｇ〜約０．８０ｍｇ、約０．８１ｍｇ〜約０．９０ｍｇ、約０．９１ｍｇ〜約１．００ｍｇ、約１．０１ｍｇ〜約１．１０ｍｇ、約１．１１ｍｇ〜約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇ〜約１．３０ｍｇ、約１．３１ｍｇ〜約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇ〜約１．５０ｍｇ、約１．５１ｍｇ〜約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇ〜約１．７０ｍｇ、約１．７１ｍｇ〜約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇ〜約１．９０ｍｇ、約１．９１ｍｇ〜約２．００ｍｇ、約２．０１ｍｇ〜約２．１０ｍｇ、約２．１１ｍｇ〜約２．２０ｍｇ、約２．２１ｍｇ〜約２．３０ｍｇ、約２．３１ｍｇ〜約２．４０ｍｇ、約２．４１ｍｇ〜約２．５０ｍｇ、約２．５１ｍｇ〜約２．６０ｍｇ、約２．６１ｍｇ〜約２．７０ｍｇ、約２．７１ｍｇ〜約２．８０ｍｇ、約２．８１ｍｇ〜約２．９０ｍｇ、約２．９１ｍｇ〜約３．００ｍｇ、約３．０１ｍｇ〜約３．１０ｍｇ、約３．１１ｍｇ〜約３．２０ｍｇ、約３．２１ｍｇ〜約３．３０ｍｇ、約３．３１ｍｇ〜約３．４０ｍｇ、約３．４１ｍｇ〜約３．５０ｍｇ、約３．５１ｍｇ〜約３．６０ｍｇ、約３．６１ｍｇ〜約３．７０ｍｇ、約３．７１ｍｇ〜約３．８０ｍｇ、約３．８１ｍｇ〜約３．９０ｍｇ、約３．９１ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０１ｍｇ〜約４．１０ｍｇ、約４．１１ｍｇ〜約４．２０ｍｇ、約４．２１ｍｇ〜約４．３０ｍｇ、約４．３１ｍｇ〜約４．４０ｍｇ、約４．４１ｍｇ〜約４．５０ｍｇ、約４．５１ｍｇ〜約４．６０ｍｇ、約４．６１ｍｇ〜約４．７０ｍｇ、約４．７１ｍｇ〜約４．８０ｍｇ、約４．８１ｍｇ〜約４．９０ｍｇ、約４．９１ｍｇ〜約５．００ｍｇ。
【００２２】
本発明の他の代替的実施形態において、治療有効量のアルブテロールは、約０．７５ｍｇ〜約５．０ｍｇのアルブテロール硫酸塩を有することができ、これには次の中間量が含まれる：約０．７５ｍｇ〜約０．８０ｍｇ、約０．８１ｍｇ〜約０．９０ｍｇ、約０．９１ｍｇ〜１．００ｍｇ、約１．０１ｍｇ〜約１．１０ｍｇ、約１．１１ｍｇ〜約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇ〜約１．３０ｍｇ、約１．３１ｍｇ〜約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇ〜約１．５０ｍｇ、約１．５１ｍｇ〜約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇ〜約１．７０ｍｇ、約１．７１ｍｇ〜約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇ〜約１．９０ｍｇ、約１．９１ｍｇ〜約２．００ｍｇ、約２．０１ｍｇ〜約２．１０ｍｇ、約２．１１ｍｇ〜約２．２０ｍｇ、約２．２１ｍｇ〜約２．３０ｍｇ、約２．３１ｍｇ〜約２．４０ｍｇ、約２．４１ｍｇ〜約２．５０ｍｇ、約２．５１ｍｇ〜約２．６０ｍｇ、約２．６１ｍｇ〜約２．７０ｍｇ、約２．７１ｍｇ〜約２．８０ｍｇ、約２．８１ｍｇ〜約２．９０ｍｇ、約２．９１ｍｇ〜約３．００ｍｇ、約３．０１ｍｇ〜約３．１０ｍｇ、約３．１１ｍｇ〜約３．２０ｍｇ、約３．２１ｍｇ〜約３．３０ｍｇ、約３．３１ｍｇ〜約３．４０ｍｇ、約３．４１ｍｇ〜約３．５０ｍｇ、約３．５１ｍｇ〜約３．６０ｍｇ、約３．６１ｍｇ〜約３．７０ｍｇ、約３．７１ｍｇ〜約３．８０ｍｇ、約３．８１ｍｇ〜約３．９０ｍｇ、約３．９１ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０１ｍｇ〜約４．１０ｍｇ、約４．１１ｍｇ〜約４．２０ｍｇ、約４．２１ｍｇ〜約４．３０ｍｇ、約４．３１ｍｇ〜約４．４０ｍｇ、約４．４１ｍｇ〜約４．５０ｍｇ、約４．５１ｍｇ〜約４．６０ｍｇ、約４．６１ｍｇ〜約４．７０ｍｇ、約４．７１ｍｇ〜約４．８０ｍｇ、約４．８１ｍｇ〜約４．９０ｍｇ、約４．９１ｍｇ〜約５．００ｍｇ。
【００２３】
本発明の他の代替的実施形態において、治療有効量のアルブテロールは重量で約０．０２０％〜約０．１４％のアルブテロールを有することができ、これには次の中間領域が含まれる：約０．０２０重量％〜約０．０２９重量％、約０．０３０重量％〜約０．０３９重量％、約０．０４０重量％〜約０．０４９重量％、約０．０５０重量％〜約０．０５９重量％、約０．０６０重量％〜約０．０６９重量％、約０．０７０重量％〜約０．０７９重量％、約０．０８０重量％〜約０．０８９重量％、約０．０９０重量％〜約０．０９９重量％、約０．１０重量％〜約０．１４重量％。
【００２４】
本発明のさらに他の代替実施形態において、治療有効量のアルブテロールは重量で約０．０２５％〜約０．１７％のアルブテロール硫酸塩を有することができ、これには次の中間領域が含まれる：約０．０２５重量％〜約０．０２９重量％、約０．０３０重量％〜約０．０３９重量％、約０．０４０重量％〜約０．０４９重量％、約０．０５０重量％〜約０．０５９重量％、約０．０６０重量％〜約０．０６９重量％、約０．０７０重量％〜約０．０７９重量％、約０．０８０重量％〜約０．０８９重量％、約０．０９０重量％〜約０．０９９重量％、約０．１０重量％〜約０．１７重量％。
【００２５】
本発明の他の代替的実施形態において、治療有効量の臭化イプラトロピウムは約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇの臭化イプラトロピウムを有することができる。このような治療有効量には、次の中間領域の臭化イプラトロピウムが含まれる：約０．０１ｍｇ〜約０．０２ｍｇ、約０．０２ｍｇ〜約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ〜約０．１０ｍｇ、約０．１１ｍｇ〜約０．１３ｍｇ、約０．１４ｍｇ〜約０．１６ｍｇ、約０．１７ｍｇ〜約０．１９ｍｇ、約０．２０ｍｇ〜約０．２２ｍｇ、約０．２３ｍｇ〜約０．２５ｍｇ、約０．２６ｍｇ〜約０．２８ｍｇ、約０．２９ｍｇ〜約０．３１ｍｇ、約０．３２ｍｇ〜約０．３４ｍｇ、約０．３５ｍｇ〜約０．３７ｍｇ、約０．３６ｍｇ〜約０．３８ｍｇ、約０．３９ｍｇ〜約０．４１ｍｇ、約０．４２ｍｇ〜約０．４４ｍｇ、約０．４５ｍｇ〜約０．４７ｍｇ、約０．４８ｍｇ〜約０．５０ｍｇ、約０．５１ｍｇ〜約０．５３ｍｇ、約０．５４ｍｇ〜約０．５６ｍｇ、約０．５７ｍｇ〜約０．５９ｍｇ、約０．６０ｍｇ〜約０．６２ｍｇ、約０．６３ｍｇ〜約０．６５ｍｇ、約０．６６ｍｇ〜約０．６８ｍｇ、約０．６９ｍｇ〜約０．７１ｍｇ、約０．７２ｍｇ〜約０．７４ｍｇ、約０．７５ｍｇ〜約０．７７ｍｇ、約０．７９ｍｇ〜約０．８１ｍｇ、約０．８２ｍｇ〜約０．８４ｍｇ、約０．８５ｍｇ〜約０．８７ｍｇ、約０．８８ｍｇ〜約０．９１ｍｇ、約０．９２ｍｇ〜約０．９４ｍｇ、約０．９５ｍｇ〜約０．９７ｍｇ、約０．９８ｍｇ〜約１．００ｍｇ。
【００２６】
本発明の他の代替実施形態において、治療有効量のイプラトロピウムは、重量で約０．００１％〜約０．０３０％の臭化イプラトロピウムを有してもよく、これには、次の中間領域の臭化イプラトロピウムが含まれる：約０．００１重量％〜約０．００５重量％、約０．００６重量％〜約０．０１０重量％、約０．０１１重量％〜約０．０１５重量％、約０．０１６重量％〜約０．０２０重量％、約０．０２１重量％〜約０．０２５重量％、約０．０２６重量％〜約０．０３０重量％。
【００２７】
ほとんどの薬事的な吸入溶液には抗菌剤ＢＡＣが含まれている。これらの溶液の問題の１つは、その溶液が短い間隔で繰り返し投与された場合、ＢＡＣによって奇異性気管支収縮が生じるおそれがあることである。また、患者が吸入した場合、ＢＡＣによって用量依存気管支収縮が生じる可能性もあるという問題もある。本発明の吸入溶液は、ＢＡＣを含まずに提供できるので、吸入溶液が短期間で繰り返し投与される緊急状況下では、特に適切となる。また、ＢＡＣ非含有の吸入溶液を患者に投与することで、ＢＡＣによる有害影響に伴う障害が低減される。さらに、ＢＡＣによる毒性や他の副作用も減少する。
【００２８】
また、本発明の吸入溶液は、既滅菌の単位用量の治療薬として提供できるので、溶液にＢＡＣを含む必要がなくなる。さらに、表１に示すように、（治療有効量のアルブテロール硫酸塩および臭化イプラトロピウムからなる）本発明の調合薬は、既滅菌の形で安定した吸入溶液を提供するため、長期にわたって（例えば棚に）保管できる。
【００２９】
【表１】
2010184937.tif 000004
【００３０】
安定性データ
*ラベルに記載のパーセンテージ（アルブテロール硫酸塩０．０８３重量％および臭化イプラトロピウム０．０１７重量％）
【００３１】
以上述べたように、ここで提供される配合物は安定している。例えば、ここで提供される配合物は、約１５℃〜約３０℃で保存され、比較的長期間安定を保つ。一実施形態において、配合物は２５℃で保存される。他の実施形態において、ここでの安定した配合物は、長期間一定の温度において、例えばアルブテロールやイプラトロピウムといった有効成分の初回量の８０％、８５％、９０％、または９５％より多くを含んでいてもよい。したがって、例えば、２５℃で３０日間安定を保つ配合物は、２５℃での保管後３０日で、配合物内に存在する有効成分の初回量の８０％、８５％、９０％、または９５％より多くを含むことになる。
【００３２】
他の実施形態において、ここでの配合物は、２５℃で１か２または３年を超える期間（すなわち貯蔵寿命）保存された場合にこれを必要とする被験者への投与に適しているという点で、長期保存の期間中安定を保つ。例えば、ここでの他の実施形態において、アレニウスの動力学理論（Arrhemnius Kinetics）を用いた場合、推定＞８０％または＞８５％または＞９０％または＞９５％の気管支拡張剤がこのような保存後に残留する。この配合物の安定した他の成分は、下記の表２および３に示すように、経時的に現われる副生成物または分解生成物の観点で示すことができる。
【００３３】
【表２】
2010184937.tif 000005
【００３４】
ＮＤ＝非検出
【００３５】
【表３】
2010184937.tif 000006
【００３６】
ＮＤ＝非検出
【００３７】
一実施形態において、ここでの配合物は、米国公衆衛生協会（America Public Health Association『ＡＰＨＡ』）が示した色彩測定テストに基づくと、少なくとも実質的に透明である。本発明の他の実施形態において、ここでの配合物の２５℃における２４ヵ月までのＡＰＨＡ色彩結果は、ＡＰＨＡ基準に基づいて０〜５単位（大部分は０単位）であった。
【００３８】
一実施形態において、本発明のプロセスは、１瓶あたり約２．５ｍｇ〜約２．７５ｍｇのアルブテロール内容物を有する配合物を提供する。他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、１瓶あたり約０．４５〜０．５５ｍｇのイプラトロピウム内容物を有する配合物を提供する。さらに他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、各瓶に平均充填量約２．８４〜約３．３０ｍｌを提供する。他の代替的実施形態において、本発明の配合物は、次のものを含むこれに限定されない最小量の汚染物質を含んでいてもよい。
【００３９】
【表４】
2010184937.tif 000007
【００４０】
他の代替的実施形態において、本発明の配合物は、次のものを含むこれに限定されない最小量の粒子状物質を含んでいてもよい。すなわち、ＮＭＴ約１０００〜５０００、好ましくは約３８００粒子／瓶＞２Φｍ、ＮＭＴ約１０〜１００、好ましくは約８０粒子／瓶＞１０Φｍ、またはＮＭＴ約１〜５、好ましくは約３粒子／瓶＞２５Φｍである。
【００４１】
既滅菌吸入溶液の他の恩恵は、投与時に患者の体内に混入物が入り込む可能性を低減し、それによって患者の日和見感染の確率を少なくすることである。
【００４２】
ＣＯＰＤの投薬療法の非遵守や投薬ミスは、無視できない問題である。これらの問題は、ＣＯＰＤ患者に既包装、既調合、既測量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを投与することで大幅に削減することができる。これらの成分をこの方法で投与することにより、適正な用量を準備する際の利便性が向上し、混同することがなくなるので、ＣＯＰＤの治療は簡潔になる。こういった利点は、治療薬がしばしば複数の用量単位で販売され、患者の治療に適した特定の濃度に希釈しなくてはならない場合に特に有意となる。先に述べたように、これは、いくつかの問題を有している。
【００４３】
本発明は、既包装、既調合、既測量の、かつ／または単位用量に分けられた治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムの両方を投与することで上記の問題を克服している。一実施形態では、本発明は、１つ以上の既充填容器を有する。１つ以上の容器は、それぞれＣＯＰＤ治療のための治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる１単位用量の水溶液を有する。このような方法で吸入溶液を提供することで、ＣＯＰＤ治療薬を希釈または調合して治療用の適切な用量を得る必要性がなくなる。また、特に薬局で調合してもらう必要もないため、投薬ミスの確率を減らすことができる。さらに、既調合かつ即用式の吸入溶液を提供することで、交差汚染の危険性が減少し、投薬の無駄が省ける。
【００４４】
本発明の他の特徴は、従来のＣＯＰＤ治療と比較してユーザ遵守性および生活の質を向上したことである。いかなるＣＯＰＤ治療薬でも、その遵守のレベルはいくぶんユーザのモチベーションや薬剤を投薬する個人の技量に依存しているが、それにもかかわらず、治療薬が投与される際の簡易性や投薬を受ける意欲といった要因を管理することにより、遵守性を向上することができる。
【００４５】
本発明は、簡便、迅速かつ確実なＣＯＰＤ治療薬を提供し、明確に従来のＣＯＰＤ治療薬を改善する。また、本発明は、ＣＯＰＤ治療のために１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる既調合、既測量の吸入溶液を有する１つ以上の投薬容器を提供することで、ユーザ遵守を容易にするよう構成されている。このような容器は、ＣＯＰＤを治療する方法で利用されてもよいし、ＣＯＰＤ治療のためのシステムおよび／またはキットに組み込まれてもよい。
【００４６】
一代替的実施形態において、本発明は、１つの容器に入った１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる既滅菌、既調合、既測量、ＢＡＣ非含有の吸入溶液である。各単位用量容器は、既滅菌水溶液中に３．０ｍｇ／３ｍｌ（アルブテロール２．５ｍｇに相当）のアルブテロール硫酸塩および０．５ｍｇの臭化イプラトロピウムを有する。塩化ナトリウムを添加して溶液をアイソトニックにしてもよいし、また、塩酸を添加して溶液のｐＨを約４．０に調整してもよい。本発明の吸入溶液は、ＥＤＴＡのようなキレート剤を含んでも含まなくてもよい。
【００４７】
他の代替的実施形態において、本発明の吸入溶液は、約０．２０〜約０．５ｍｇの臭化イプラトロピウムおよび約０．７５ｍｇ／３ｍｌ〜約３．０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩からなる３ｍｌの既滅菌、ＢＡＣ非含有の噴霧器用溶液として供給できる。噴霧器用溶液は、単位用量の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に入れられる。単位用量容器をそれぞれ金属箔の袋に収めてもよいし、また、各金属箔の袋には５つ以上の単位用量容器を収めてもよい。単位用量容器を収めた各金属箔の袋は、棚用カートンに収めてもよい。
【００４８】
本発明は、ＣＯＰＤの段階０から３を含むが、これに限定されない様々な段階を治療するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液を提供する。ＣＯＰＤの様々な段階に関連するいくつかの特徴を表５に示す。この表における情報は、説明目的のみに呈示するものである。発明の範囲を制限することは意図されていない。
【００４９】
【表５】
2010184937.tif 000008
【００５０】
本発明では、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムが投与されることにより、気管支拡張を誘発し、かつ／またはＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を緩和する。そのような量のアルブテロールおよびイプラトロピウムは、気管支痙攣の兆候が出た後に患者に投与してＣＯＰＤに起因する呼吸困難を低減してもよい。他の実施形態では、アルブテロールおよびイプラトロピウムを予防的に投与し、ＣＯＰＤの進行を防いでもよい。
【００５１】
投与するアルブテロールおよびイプラトロピウムの分量は、個人ごとに決定され、少なくとも患者の体格、治療する症状の重症度、目標とする結果をいくぶん考慮することによって決定される。実際の用量（１回に投与されるアルブテロールおよびイプラトロピウムの分量）および１日の投与回数は、吸入器、噴霧器、経口投与などの投与方法により異なる。例えば、約２．５ｍｇのアルブテロールおよび約０．５ｍｇの臭化イプラトロピウムを１日４回噴霧器で投与し、必要に応じて１日３ｍｌの用量を２回まで追加することを許可すると、ほとんどの患者に所望の気管支拡張効果を充分生み出すことができるであろう。
【００５２】
さらに本発明のアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液は、１種類以上の他の薬剤とともに投与することができる。例えば、テオフィリンまたはテルブタリンなどの抗喘息薬や、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェンなどの抗ヒスタミン剤や鎮静剤を、治療有効量のアルブテロールの投与と同時に、または近い時間に投与できる。本発明の薬剤および１種類以上の薬剤は、１つの調合薬として投与してもよいし、２つの別の物質として投与してもよい。本発明によると、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムは、単独であれ他の薬剤との組み合わせであれ、必要に応じて個人に定期的に投与してＣＯＰＤの症状を低減することができる。
【００５３】
他の代替的実施形態において、本発明の吸入溶液は、噴霧器で投与できる。このような噴霧器には、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、呼吸作動噴霧器が含まれるが、これに限定されない。噴霧器には、充分な空気流を有するエアコンプレッサに接続されたジェット噴霧器が好ましい。噴霧器には、マウスピースまたは適切なフェースマスクが備え付けられている。特に、ＰＲＯＮＥＢ（商標）コンプレッサに接続された（フェースマスクまたはマウスピース付き）Ｐａｒｉ−ＬＣ−Ｐｌｕｓ（商標）噴霧器を使用して本発明の吸入溶液を患者に供給できる。
【００５４】
代替的実施形態において、本発明のシステムおよび／またはキットは、ＣＯＰＤ治療のための治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる吸入溶液を、既包装、既測量、既調合および／または１単位用量の形で有する。吸入溶液は、既滅菌および／またはＢＡＣ非含有であってもよい。
【００５５】
他の実施形態において、本発明は１つ以上の既充填投薬容器を組み立て、保管するシステムおよび／またはキットを提供し、各容器は既調合、既測量の吸入溶液を有する。吸入溶液は、１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる。このようなシステムおよび／またはキットは、容器を既包装の形で提供してもよい。１つ以上の容器は、ＬＤＰＥなどの半透過性プラスチックを含むがこれに限定されないプラスチックで構成できる。また、容器は、Ｔｗｉｓｔ−Ｆｌｅｘ（商標）の先端を有していてもよく、この先端は握りやすいつまみ状の取っ手からなるので、例えば手で取っ手をひねることにより容器を開けることができる。
【００５６】
Ｔｗｉｓｔ−Ｆｌｅｘ（商標）の先端は、溶液の投薬を容易にし、こぼれを防止し、先端を切り取りとるなどして容器を開ける必要がなくなることで交差汚染を削減する、といった点で有利である。１つ以上の半透過性の１単位用量容器は、アルミニウム箔の袋に包装済みであってもよく、箔は、環境汚染物質や光に対して保護バリアの役割を果たす。このようなバリアは、吸入溶液の貯蔵寿命と安定性を向上させる。
【００５７】
他の代替的実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤ患者に適した既包装吸入システムおよび／またはキットを有する。このような既包装システムおよび／またはキットは、次のものからなる：（ａ）１以上の１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウム、（ｂ）ＣＯＰＤ治療薬として単位用量を使用する上での投与指示書、（ｃ）１以上の単位用量のアルブテロールおよびイプラトロピウムをあらかじめ充填した投薬容器。
【００５８】
他の代替的実施形態において、本発明の既包装吸入システムおよび／またはキットは、ＣＯＰＤに伴う気管支痙攣を治療するための治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを有する１本以上の既調合、既測量の１単位容量瓶、および当該瓶を使用する上での指示書を提供する。
【００５９】
一代替的実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和するための既包装治療システムおよび／またはキットを対象とし、既包装治療システムは、（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ、治療有効量の単位用量のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムからなる約３ｍｌの既滅菌で塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、アルブテロールの用量は約２．５ｍｇであり、臭化イプラトロピウムの用量は約０．５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）表示付きの１つ以上のラベルであって、表示は１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する有効用量、投与、禁忌、有害反応のデータを有するラベルとからなり、（ｃ）禁忌のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液がアトロピンおよびその派生物に対して過敏症の者には禁忌であることを示すデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、狭隅角緑内障の促進または悪化、急激な目の痛み、目のかすみ、奇異性気管支痙攣、喘ぎ、慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪、眠気、うずき、紅潮、上部呼吸器感染、動悸、味覚錯乱、心拍の上昇、静脈洞炎、背中痛、咽喉炎が生じうることを示すデータを有する。
【００６０】
用量および投与のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の推奨用量が、噴霧によって１日４回投与される３ｍｌの水溶液においてアルブテロール約２．５ｍｇ、臭化イプラトロピウム約０．５ｍｇであって、必要に応じて１日２回まで推奨用量の追加が許可されることを示すデータを有していもよい。また、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に吸入溶液に対する即時型過敏反応が生じうることを示すデータを有していてもよく、前記過敏反応には、じんましん、血管性浮腫、発疹、掻痒、口咽頭浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーが含まれる。さらに、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に皮膚の発疹、掻痒、じんましんを含むアレルギー型反応が生じうることを示すデータを有していてもよい。有害反応のデータはさらに、吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上の有害事象のリストを示すデータを有していてもよく、前記有害事象には、胸の痛み、下痢、消化不良、吐き気、足の痙攣、気管支炎、肺病、咽頭炎、肺炎、尿路感染症が含まれる。
【００６１】
他の代替的実施形態において、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支痙攣を治療するための本発明の既包装治療システムおよび／またはキットは、（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ３ｍｌの既滅菌で安定した既調合、既測量の塩化ベンザルコニウム非含有の吸入水溶液であらかじめ充填され、吸入溶液は塩化ナトリウム、水、エデト酸二ナトリウム、吸入溶液のｐHを約４に調整するための酸、治療有効量の単位用量のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムで構成され、アルブテロール量は約２．５０ｍｇ、臭化イプラトロピウム量は約０．５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、前記吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）表示付きの１つ以上のラベルであって、表示は１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する有効性、用量、投与、禁忌、有害反応の情報を有する１つ以上のラベルとを備えていてもよく、（ｃ）用量および投与のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の推奨用量が、噴霧によって１日４回投与される３ｍｌの水溶液においてアルブテロール約２．５ｍｇ、臭化イプラトロピウム約０．５ｍｇであって、必要に応じて１日２回まで推奨用量の追加が許可されることを示すデータを有し、（ｄ）禁忌のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液がアトロピンおよびその派生物に対して過敏症の者には禁忌であることを示すデータを有し、（ｅ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に吸入溶液に対する即時型過敏反応が生じうることを示すデータを有し、前記過敏反応には、じんましん、血管性浮腫、発疹、掻痒、口咽頭浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーが含まれ、（ｆ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後にアレルギー型反応が生じうることを示すデータを有し、前記アレルギー型反応には、皮膚の発疹、掻痒、じんましんが含まれ、（ｇ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、狭隅角緑内障の促進または悪化、急激な目の痛み、目のかすみ、奇異性気管支痙攣、喘ぎ、慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪、眠気、うずき、紅潮、上部呼吸器感染、動悸、味覚錯乱、心拍の上昇、静脈洞炎、背中痛、咽喉炎が生じうることを示すデータを有し、（ｈ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上の有害事象のリストを含み、有害事象には、胸の痛み、下痢、消化不良、吐き気、足の痙攣、気管支炎、肺病、咽頭炎、肺炎、尿路感染症が含まれる。
【００６２】
既包装吸入システムおよび／またはキットは、１本以上の既包装の単位用量瓶を収めた箱、または、１本以上の単位用量瓶からなる個々のパッケージまたは袋を収めた箱を含みこれに限定されない数々の形態のうちの１つで提供できる。例えば、一体化されたＣＯＰＤ患者治療用既包装システムおよび／またはキットの実施形態を図５に示す。具体的には、図５は、サポートパッケージ（１０）を示している。サポートパッケージ（１０）は、箱、カートンまたは他の密閉容器を含むことができるが、これに限定されない。サポートパッケージは、１つ以上の既包装、既充填の投薬容器（２１〜２５）を有する。各容器は、既調合、既測量の吸入溶液を有する。吸入溶液は、ＣＯＰＤ治療用の単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる。吸入溶液は既滅菌および／またはＢＡＣ非含有の形で提供してもよい。
【００６３】
また、サポートパッケージ（１０）には、１枚以上のラベル（１３）を組み込むことができる。１枚以上のラベル（１３）は、吸入溶液が気管支痙攣などのＣＯＰＤに伴う症状を緩和するために使用できることを示した表示（１４）を有していてもよい。さらに、ラベルは、そのような症状を緩和するために吸入溶液を使用する上での指示を与える表示（１５）を有していてもよい。ここで使用される「表示」は、文言、写真、図、符号および／または形状を含むが、これに限定されない。１枚以上のラベル（１３）に表示される表示の無制限な例を図７に示す。１枚以上のラベルは、サポートパッケージ（１０）の１面以上の表面か別のシート、またはそれら両方の上に配置することができる。また、サポートパッケージ（１０）には、包装材を中に密封するための蓋（１６）が組み込まれていてもよい。
【００６４】
さらに、本発明のシステムおよび／またはキットは、また、ユーザ遵守を容易にするよう構成されたラベルおよび／または指示書を含むことができる。たとえば、実施形態において、本発明のシステムおよび／またはキットは、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる既滅菌、既調合、既測量の単位用量の吸入溶液を有する１本以上の既包装瓶を収めた包装材を有する。包装材は、さらに、各瓶が気管支痙攣などのＣＯＰＤに伴う症状の緩和のために噴霧器で使用できることを示したラベルを有してもよい。このような指示書には、噴霧器治療１回ごとの用量に関する指示や、噴霧器などによる投与に関する指示も含むことができる。指示書は、包装材の１面以上の表面上に配置されてもよいし、別のシートまたはそれらの両方の上に表示されてもよい。
【００６５】
また、本発明は、気管支痙攣などのＣＯＰＤに伴う症状を治療する方法も対象としており、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを単位用量として投与することができる。このような単位用量は、噴霧器用治療薬の形で提供できる。
【００６６】
他の実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和する方法を対象とし、前記方法は、（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ、治療有効量の単位用量のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムからなる約３ｍｌの既滅菌で塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、アルブテロール量は約２．５ｍｇ、臭化イプラトロピウム量は約０．５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器、からなる既包装治療システムを患者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する用量、投与、禁忌、有害反応のデータを患者または既包装治療システムの服用者に提供するステップとからなり、（ｃ）禁忌のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液がアトロピンおよびその派生物に対して過敏症の者には禁忌であることを示すデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、狭隅角緑内障の促進または悪化、急激な目の痛み、目のかすみ、奇異性気管支痙攣、喘ぎ、慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪、眠気、うずき、紅潮、上部呼吸器感染、動悸、味覚錯乱、心拍の上昇、静脈洞炎、背中痛、咽喉炎が生じうることを示すデータを有する。
【００６７】
本発明の方法において、用量および投与のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の推奨用量が、噴霧によって１日４回投与される３ｍｌの水溶液においてアルブテロール約２．５ｍｇ、臭化イプラトロピウム０．５ｍｇであって、必要に応じて１日２回まで推奨用量の追加が許可されることを、患者または服用者に通知してもよい。また、有害反応は、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に吸入溶液に対する即時型過敏反応が生じうることを患者または服用者に通知してもよく、前記過敏反応には、じんましん、血管性浮腫、発疹、掻痒、口咽頭浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーが含まれる。さらに、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、皮膚の発疹、掻痒、じんましんを含むアレルギー型反応が生じうることを患者または服用者に通知してもよい。また、有害反応のデータは、吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上の有害事象のあらかじめ印刷されたリストを含んでいてもよく、前記有害事象には、胸の痛み、下痢、消化不良、吐き気、足の痙攣、気管支炎、肺病、咽頭炎、肺炎、尿路感染症が含まれる。
【００６８】
他の代替的実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を患う患者において気管支拡張を誘発するかまたは気管支痙攣を緩和する方法を対象とし、前記方法は、（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ約３ｍｌの既滅菌で安定した既調合、既測量の塩化ベンザルコニウム非含有の吸入水溶液であらかじめ充填され、吸入溶液は水、エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、吸入溶液のｐＨを約４に調整するための酸、治療有効量の単位用量のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムで構成され、アルブテロール量は約２．５０ｍｇ／３ｍｌ、臭化イプラトロピウム量は約０．５ｍｇ／３ｍｌであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適している１つ以上の投薬容器、からなる既包装治療システムを患者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する有効性、用量、投与、禁忌、有害反応のデータを患者または既包装治療システムの服用者に提供するステップとからなり、（ｃ）用量および投与のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の推奨用量が、噴霧によって１日４回投与される３ｍｌの水溶液においてアルブテロール約２．５ｍｇ、臭化イプラトロピウム０．５ｍｇであって、必要に応じて１日２回まで推奨用量の追加が許可されることを患者または服用者に通知し、（ｄ）禁忌のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液がアトロピンおよびその派生物に対して過敏症の者には禁忌であることを示す情報を有し、（ｅ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に１つ以上の容器内の吸入溶液に対する即時型過敏反応が生じうることを患者または服用者に通知し、前記過敏反応には、じんましん、血管性浮腫、発疹、掻痒、口咽頭浮腫、気管支痙攣、アナフィラキシーが含まれ、（ｆ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、皮膚の発疹、掻痒、じんましんを含む、予想されるアレルギー型反応が生じうることを患者または服用者に通知し、（ｇ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に、狭隅角緑内障の促進または悪化、急激な目の痛み、目のかすみ、奇異性気管支痙攣、喘ぎ、慢性閉塞性肺疾患の症状の増悪、眠気、うずき、紅潮、上部呼吸器感染、動悸、味覚錯乱、心拍の上昇、静脈洞炎、背中痛、咽喉炎が生じうることを患者または服用者に通知し、（ｈ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上の有害事象のあらかじめ印刷されたリストを含み、有害事象には、胸の痛み、下痢、消化不良、吐き気、足の痙攣、気管支炎、肺病、咽頭炎、肺炎、尿路感染症が含まれる。
【００６９】
代替的実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを患者に投与するステップを有する。また、このような溶液は既包装、既調合、既測量であって、ＢＡＣ非含有および／または既滅菌であってもよい。さらに、このような溶液は、１単位用量瓶に収められていてもよい。
【００７０】
他の代替的実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる吸入溶液を必要な患者に投与するステップを有する。吸入溶液は、噴霧器、より好ましくは充分な空気流を有するエアコンプレッサに接続されたジェット噴霧器で投与される。
【００７１】
さらに他の代替的実施形態において、図１〜４を参照すると、本発明の方法は、次のステップからなる：（１）治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる吸入溶液（１）を噴霧器カップ（２）に入れる。噴霧器は、圧縮ガスシリンダまたは電気駆動コンプレッサに取り付けることにより動力を得る。（２）「Ｔ」アダプタ（３）を用いて噴霧器カップの蓋（４）をマウスピース（５）またはフェースマスク（６）に嵌める。（３）吸入溶液（１）をガスジェットの速力で汲み上げ、エアゾール状に細かくする。（４）マウスピース（５）またはフェースマスク（６）を通じてエアゾールを気管支痙攣に苦しむ患者（７）に送り込む。（５）患者は、噴霧器室（８）に霧が形成されなくなるまで呼吸を続ける。これには約５〜１５分かかる。
【００７２】
代替的実施形態において、患者の通常の開始用量は、アルブテロール約２．５０ｍｇおよびイプラトロピウム０．５ｍｇであってもよく、必要に応じて１日３回または４回噴霧にて投与される。これらの量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを投与するために、１本の単位用量瓶の全内容物（例えば、３．０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩および０．５ｍｇ／３ｍｌの臭化イプラトロピウム）が使用できる。アルブテロールおよびイプラトロピウムが５〜１５分間にわたって供給されるように、噴霧器の流量を調整するのが好ましい。
【００７３】
さらに、代替的実施形態において、本発明の方法は、次のステップからなる：（１）イプラトロピウムまたはアルブテロールからなる１種類以上の溶液を希釈することにより、治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる吸入溶液を準備する。（２）吸入溶液を必要とする患者に投与する。
【００７４】
また、本発明は、１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる既包装、既滅菌、既調合、既測量および／またはＢＡＣ非含有の吸入溶液を作る工程を提供する。このような実施形態において、本発明の方法は、次のステップのうちの少なくとも１つからなる：（１）水などの担体に少なくとも治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを添加する。（２）溶液を滅菌し、容器を密封する。浸透性調整剤を添加し、溶液の等浸透圧性を調整してもよい。好ましくは、本発明の溶液は、アイソトニックであり、浸透性調整剤を添加して溶液の等浸透圧性を約２８０から約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整してもよい。さらに、酸（例えば、塩酸）を添加することにより、溶液のｐＨを約３．０から約５．０、好ましくは約４．０のレベルに調整してもよい。
【００７５】
他の実施形態において、本発明の吸入溶液を作る工程は、次のステップのうちの少なくとも１つからなる：（１）水などの担体に少なくとも治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを添加する、（２）調合した薬剤を容器に入れ、蒸気滅菌または技術的に周知の他の滅菌方法で滅菌する。アルブテロールおよびイプラトロピウムが調合された薬剤は、それぞれ瓶に充填された後、包装、保管され、かつ／または直接使用される。ここで、完成した調合薬は、安定しており、滅菌済みであるため、必要に応じてそれぞれ１単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムを含む複数の調合薬に分けることが可能である。
【００７６】
使用する浸透性調整剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、およびこれらの混合物が含まれるが、これに限定されない。また、他の浸透性調整剤には、マンニトール、グリセロール、ブドウ糖およびこれらの混合物が含まれるがこれに限定されない。代替的実施形態において、本発明は、約０．４から約１．０重量パーセントのイオン塩を有していてもよい。好ましくは、本発明は０．９重量％の浸透性調整剤を有する。
【００７７】
代替的実施形態において、本発明の吸入溶液は、次のように準備される：（１）ステンレス鋼調合タンクを底部排出管および混合のための３本のミキサーに嵌める。（２）１８℃〜２５℃の温度で必要量の約９５％の米国薬局方（ＵＳＰ）浄化水のタンクを充填する。混ぜながら、（３）米国薬局方（ＵＳＰ）ＥＤＴＡ、塩酸、および少なくとも治療有効量のアルブテロール硫酸塩ＵＳＰおよび臭化イプラトロピウムをタンクに加える。（４）全ての化学物質が融けるまで混ぜ続ける。（５）必要に応じて米国薬局方（ＵＳＰ）浄化水を添加して最終量を調整し、アブテロールおよび臭化イプラトロピウム調合薬を完成させる。
【００７８】
アルブテロールおよびイプラトロピウム調合薬は、調合タンクから清潔な供給ラインを通して形成−充填−密封（ＦＦＳ）マシンに直接汲み出される。アルブテロールおよびイプラトロピウム調合薬は、０．２ミクロンの滅菌カートリッジフィルターを通って貯蔵タンクに入り、第２の０．２ミクロンの滅菌カートリッジフィルターを通って既滅菌エアシャワー室内の充填ノズルに達した後、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）で形成された瓶に入れられる。
【００７９】
アルブテロールおよびイプラトロピウム調合薬は、既滅菌の状態で瓶に充填され、各瓶は１単位用量の治療有効量のアルブテロールを含む。充填された瓶は、次いで密封される。ＦＦＳマシンは、無菌状態の連続作業で瓶を形成、充填、密封することにより、既滅菌製品を完成させる。例えば、１枚が既充填瓶５本からなるシート（図６）が、自動包装機で上包装されて１個の保護ラミネート箔の袋になっていてもよい。次いで、このような袋６〜１２個が１棚用カートンとして包装され、患者のＣＯＰＤ治療のための既包装治療システムを形成することができる。適切なラベルおよび指示書が棚カートン内に加えられてもよい。
【００８０】
また、本発明は、次のステップからなる単位用量噴霧器用溶液を形成する方法も対象としている：（１）治療有効量のアルブテロールおよび臭化イプラトロピウムを含む調合薬を、薬事上許容可能な担体内に準備する。調合薬は噴霧器での噴霧に適している。
【００８１】
代替的実施形態において、本発明は、また、気管支痙攣などのＣＯＰＤに伴う症状を緩和する際に使用する装置を有する。このような装置は、ラベルや書面による指示をはじめ、表示を表面に組み込んだ他のあらゆる形をとることができる。この装置は、ＣＯＰＤに伴う症状に苦しむ患者を１瓶に入った単位用量の治療有効量のアルブテロールおよびイプラトロピウムからなる少なくとも１つの既包装、既滅菌、既調合、既測量および／またはＢＡＣ非含有吸入溶液で治療することができることを示す表示を有していてもよい。吸入溶液は噴霧器での噴霧に適している。また、この装置は、患者の症状を治療するために吸入溶液を利用する上での指示を与える表示を有していてもよい。
【００８２】
例
本発明の吸入溶液の有効性および安全性を評価するため、二重盲目式の無作為陽性比較実験を行った。研究のデザイン、結果および結論は、以下に詳細に述べる。
【００８３】
患者
初めに総計８６３名の患者が実験のために無作為化され登録された。表６に記載された基準を満たす患者を、登録に適格なものとした。
【００８４】
【表６】
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【００８５】
包含／排除基準
【００８６】
管理
個々の薬剤とイプラトロピウムおよびアルブテロールの混合薬の用量は、下の表７に示される通りであった。全ての研究薬剤は、１日４回（理想的には６時間おきに）Ｐａｒｉ ＬＣ Ｐｌｕｓ（商標）噴霧器およびＰａｒｉ Ｐｒｏｎｅｂ（商標）コンプレッサを用いた吸入によって投与された。実験中、気管支拡張剤の併用は制限された。経口および吸入によるステロイドの使用は、服用が一定である場合に限り、実験中にわたって許可された。            
【００８７】
【表７】
2010184937.tif 000010
【００８８】
有効性に関する結果
無作為化され治療を開始した患者８６３名のうち、２８９名が時期尚早に実験から離脱し、うち２８名は包含／排除基準を満たしておらず、不適切に登録されていた。総計６６３名の患者が、本発明の吸入溶液と少なくとも他の１種類の研究薬剤の両方の投与を受け、少なくとも１回の服用後ＦＥＶ１測定を終了した。大部分の患者が３種類の研究薬剤すべての治療を終了したため、被験者の貢献により、主要解析の各ポーションにおいて６４７例の評価可能な比較例が得られた。
【００８９】
主要有効性変数は、実験のクロスオーバーフェーズ中の服用前から服用後３時間以内に測定したピークＦＥＶ１までの変化量であった。表８に見られるように、ＦＥＶ１の平均増加量は、単独で使用されたいずれの薬剤よりもアルブテロールおよびイプラトロピウム混合薬のほうが有意に高かった。混合薬の改善率は、アルブテロール単独に対して２３．６％、イプラトロピウム単独に対して３７．２％であった。ＦＥＶ１反応の時間推移を、表９に示す。
【００９０】
【表８】
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【００９１】
クロスオーバーフェーズにおける有効性の結果
【００９２】
【表９】
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【００９３】
平均ＦＥＶ1変化量−１４日目に測定
【００９４】
実験のパラレルフェーズ中、患者はグループに分かれ、実験の最終６週間、３種類の研究薬剤のうち１種類のみを自己投与した。パラレルフェーズの結果は、クロスオーバーフェーズと本質的に同一の結果となった。アルブテロールおよびイプラトロピウム混合薬のピークＦＥＶ１反応は、クロスオーバーフェーズ中に見られたものと同じ規模で各成分薬剤単独の場合を上回った。
【００９５】
安全性／認容性
アルブテロールおよびイプラトロピウム混合薬に関する有害反応が、上記の臨床実験から評価された。１％以上の患者から報告された治療により発生した有害事象を薬剤ごとに表１０にまとめた。ここに見られるように、患者の体内組織における有害事象の発生率に関して、アルブテロールおよびイプラトロピウム混合薬と個々の薬剤の間に差異はない。
【００９６】
【表１０】
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【００９７】
有害事象報告
（治療グループの１％以上に発生した有害事象で、混合薬が最も高い割合を示した箇所）
【００９８】
アルブテロールおよびイプラトロピウム混合薬を用いて治療したうち１％を超える患者が報告した他の有害反応として、便秘と声変わりがあった。ここに示した図および添付は、説明目的のみに呈示されるものである。これらは、発明の範囲を制限するものではない。さらに、ここに記述した現在の好ましい実施形態の様々な変更や変形は、当該技術における技術者には明白である。かかる変更および変形は本発明の精神および範囲から逸脱することなく、かつ付随する利点を減ずることなく行われる。したがって、かかる変更および変形は、添付のクレームによって網羅されるものとする。また、発明はここに述べた要素を適確にかつ本質的に有し、ここに適切に述べた発明は、ここに具体的に開示していないいかなる要素が不在であっても実施することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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