(57)【要約】【課題】  重度のヘテロ型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）の治療におけるスタチン系薬剤の新規使用。【解決手段】  本発明は、化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、または医薬的に受容可能なその塩を投与することによる、ヘテロ型家族性高コレステロール血症の治療法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、または医薬的に受容可能なその塩を含有する、ヘテロ型家族性高コレステロール血症の患者の治療に使用するための薬剤。
【請求項２】
患者が重度のヘテロ型家族性高コレステロール血症である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
患者が以下の症状：冠心臓疾患、末梢血管系疾患および糖尿病の一又はそれ以上をさらに有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
治療により達成しようとするヘテロ型家族性高コレステロール血症の患者の標的ＬＤＬ−Ｃ値が、１００ｍｇ/ｄＬまたはそれ未満である、請求項１または請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のカルシウム塩を含有する、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
４０〜８０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸をカルシウム塩の形で含有し、１日１回患者に投与される、請求項５に記載の薬剤。
【請求項７】
８０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸をカルシウム塩の形で含有し、１日１回患者に投与される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
２０〜４０ｍｇの（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸をカルシウム塩の形で含有し、１日１回患者に投与される、請求項５に記載の薬剤。
【請求項９】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、または医薬的に受容可能なその塩を含有する、ヘテロ型家族性高コレステロール血症の患者のＬＤＬ−Ｃ低下、ＨＤＬ−Ｃ上昇、ＡｐｏＢ低下、ＡｐｏＡ−Ｉ上昇に使用するための薬剤。
【請求項１０】
患者の空腹時ＬＤＬ−Ｃ値が５．６９以上１２．９３ｍｍｏｌ/Ｌ未満である、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
患者の空腹時トリグリセライド値が４．５２ｍｍｏｌ/Ｌまたはそれ未満である請求項１０に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は重度のヘテロ型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）の治療における、そして特にベースラインＬＤＬ−Ｃ＞２２０ｍｇ/ｄＬの患者におけるスタチン系薬剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低比重リポタンパク質コレステロールＬＤＬ−Ｃ値を低下する薬剤（特にスタチン系）は、慢性心疾患（ＣＨＤ）のリスクもまた低減することを示す、臨床試験による多くの証拠が現在得られている (Lipid Research Clinics Program 1984, Gould et al 1998)。これらを総合すると今日までに公開された試験は、ＬＤＬ−Ｃ値低下を脂質を変える治療の一次目標とすべきであり (Ansell et al 1999)、またスタチン系による治療中に派生する冠心臓リスクの低減は、これら薬剤のＬＤＬ−Ｃ低下効果に直接関連している(Gould et al1998, Pedersen et al 1998)、という概念を支持する。
【０００３】
原発性高脂血症は、リポタンパク質代謝欠損をいうために使用される用語である。一般に影響を受けるリポタンパク質は、主にコレステロールを運搬するＬＤＬ−Ｃ、および主にＴＧを運搬するＶＬＤＬ−Ｃである。ほとんどの高脂血症の被験者はＬＤＬ代謝に欠損があり、トリグリセライド値の上昇を伴う場合もそうでない場合も、コレステロール値、ＬＤＬ−Ｃ値の上昇を特徴とする；このような被験者を高コレステロール血症(Fredrickson タイプＩＩ)という。家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、コレステロールが細胞内に取り込まれるために重要であるＬＤＬ受容体に関して遺伝的に決定される多数の欠損のうちの、いずれか１つの欠損に起因する。この症状は機能するＬＤＬ受容体数の減少を特徴とし、そのためＬＤＬの増加による血清ＬＤＬ−Ｃ値の上昇を伴う。このヘテロ型（ＨｅＦＨ）に関しては、英国（ＵＫ）、米国（ＵＳ）、および日本では約５００人に１人という頻度で発症する最も一般的な遺伝疾患の１つである(Myant 1981, Mabuchi et al 1979)。
【０００４】
ＬＤＬおよびＶＬＤＬはアテローム発生に関与することが知られており、したがって高コレステロール血症の被験者は、冠心臓疾患（ＣＨＤ）、脳血管系疾患（ＣＶＤ）および末梢血管系疾患（ＰＶＤ）を含む広範な臨床的発現に至る疾患経過をとる、アテローム硬化症の発症リスクが増加する。ＨｅＦＨの被験者では、心疾患の臨床的発現は２０歳代半ばという早期に起こり得る。高コレステロール血症の多くの被験者が結果的に毎年死亡し、また多くがクオリティーオブライフの低下を余儀なくされている；必然的に医療費の財源に非常に重い要求を課すことになる。
【０００５】
これら被験者における１つの重要な治療目標は血中コレステロール値低下であるが、そうすることでこの疾患の進行を遅らせ緩解の誘導さえ可能となるからである(Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 1993)。
【０００６】
ＬＤＬ−Ｃ値に関するガイドライン（ＮＣＥＰ、ＥＡＳ）の標的範囲内の値とすることのできた被験者の比率（％）を引用することは、脂質抑制薬の有効性を表わす一つの有用な方法であり、文献ではますます一般的になってきている。National Cholesterol Education Program (NCEP)およびEuropean Atherosclerosis  Society (EAS)のガイドラインは十分に認められ、国際的に受け入れられてきた。
【０００７】
ＨｅＦＨ治療に使用できる治療法にはレジン系、例えばコレスチラミンおよびコレスチポルを含む。レジン系は腸から胆汁酸（食物脂質の吸収に必須）を封鎖し、その再吸収を抑制することによりＬＤＬ−Ｃ値を低下する；しかしこれらは味覚的に不快で被験者の遵守が得られにくいため、その使用が制限される。フィブラート系、例えばフェノフィブラートおよびゲミフィブロジルはＬＤＬ−Ｃへの複合的な作用機序を有し、血中コレステロール値より血中ＴＧ値の低下により有用と思われる；したがってこれらの薬剤はＨｅＦＨの被験者（典型的にはトリグリセライド値の有意な上昇はない）にはあまり有用ではない。フィブラート系薬剤はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を通して作用し、アテロームに関与する多数の遺伝子で遺伝子の活性化に影響を与えると考えられている。フィブラート系薬剤による患者はＬＤＬ亜分画分布の改善（ＶＬＤＬ低下およびＨＤＬ上昇）、ＬＤＬ値低下およびトリグリセライド値低下およびインスリン感受性改善によるメリットの可能性を示す。フィブラート系薬剤の例は、ベザジブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲミフィブロゾル（gemifibrozol）を含む。ニコチン酸およびその誘導体も多少有益であるが、プロスタグランジンを介した副作用、例えば紅潮およびめまいのため使用が制限される。
【０００８】
高コレステロール血症治療の躍進はスタチン系として知られる薬剤に始まった。これらの薬剤はアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンを含むが、肝臓内コレステロール生合成の律速段階に関与する酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することにより、ＬＤＬ−Ｃ値を低下する。肝臓のコレステロール代謝を部分的に阻害することで細胞のＬＤＬ−Ｃ受容体数を増加させ、血中からのＬＤＬ−Ｃの除去を増加させることになると考えられている。
【０００９】
スタチン系治療の有益性にもかかわらず、ＨｅＦＨ患者へのスタチン系の使用による最適な治療結果の達成には至っていない。典型的にはＨｅＦＨの患者の大半は、患者のＬＤＬ−Ｃ値を受容可能なガイドライン限度内に低下させる積極的な試みにおいて、少なくともスタチン系およびフィブラート系、またはスタチン系および胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)、または可能であればこれらすべての薬剤による治療が行われている。ゲミフィブロジルおよびナイアシン（ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (19921) 3, 22-28）と併用してスタチン系を使用すると、ミオパシーおよび横紋筋融解症をきたすことがあるが、これら薬剤がすべてＰ４５０  ３Ａ４の基質で、臨床的に有意な薬剤相互作用をもたらし得ることによる。
【００１０】
このようにＨｅＦＨ患者の有意な例数を、一貫してＮＣＥＰまたはＥＡＳガイドラインの範囲内とする薬剤そのものを使用できる単剤治療は今のところない。
【００１１】
【表１】
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【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM.  the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines（成人治療パネルＩＩガイドライン）のエビデンスに基づいた評価、JAMA 1999; 282: 2051-7。
【非特許文献２】Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P et al.  Helsinki Heart Study:脂質代謝異常の中年男性におけるゲミフィブロジルによる一次予防試験。治療の安全性、リスク因子の変化、および冠心臓に起因する心疾患の発症。N Engl J Med 1987; 317: 1237-45。
【非特許文献３】Gotto AM.  冠心臓疾患のリスク因子としてのトリグリセライド。Am J Cardiol 1998; 82: 22Q-25Q。
【非特許文献４】Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. コレステロール低下が臨床的有益性を生む。スタチン系試験の影響。Circulation 1998; 97: 946-52。
【非特許文献５】Mabuchi H, Tatami R, Veda K, Veda R, Haba T et al. 家族性高コレステロール血症の日本人被験者における血清脂質値および血清リポタンパク質値。  Atherosclerosis 1979; 32: 435-444。
【非特許文献６】Myant NB. Disorders of cholesterol metabolism（コレステロール代謝障害）： the hyperlipoprotinaemias（高リポタンパク質血症） : The biology of cholesterol and related steroids. London: Heinemann Medical, 1981: 689-772.
【非特許文献７】Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, Kjekshus J, Wddel H, Berg K et al.  the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)における重篤な冠心臓疾患イベントの発症におけるリポタンパク質の変化および低下。Circulation 1998; 97: 1453-60。
【非特許文献８】Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al.  高比重リポタンパク質コレステロール低値の男性における冠心臓疾患の二次予防のためのゲミフィブロジル。N Engl J Med 1999; 341: 410-8。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＨｅＦＨ患者への最適な治療結果の達成が本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸、または医薬的に受容可能なその塩（以後ＺＤ４５２２という）−そのカルシウム塩を以下の図１に示す−が、ヘテロ型家族性高コレステロール血症、特に重度のヘテロ型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）の治療に特に有効であることを発見した。
【００１５】
本発明者らは、ＨｅＦＨの被験者におけるＺＤ４５２２の有効性を評価するためにデザインした第ＩＩＩ相試験を行った。１次エンドポイントとしてのＬＤＬ−Ｃ値のベースラインからの変化をパーセントで表わして、ＺＤ４５２２の用量応答性をアトルバスタチンと比較した。ＺＤ４５２２の用量は１日あたり８０ｍｇまでとした。アトルバスタチンは現在市販されているスタチン系で最もＬＤＬ−Ｃ低下活性が高いため、本試験の比較のスタチン系薬剤として選択した。
【００１６】
ＺＤ４５２２の単剤治療で、ヘテロ型家族性高コレステロール血症の患者を、特に高リスクの患者において、他のいかなる治療と比較してもより高い比率でＮＣＥＰまたはＥＡＳガイドラインの範囲内とすることができる。
【００１７】
ＺＤ４５２２は、in vitroおよびin vivoでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害効果を示すスタチン系薬剤である。早期の臨床試験は、ＺＤ４５２２はＬＤＬ−Ｃ値、総コレステロール（ＴＣ）値およびＴＧ値を低下することにより、脂質プロフィールに有効であることを示した。さらにＺＤ４５２２は高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）値を上昇させることが示された。
【００１８】
ヘテロ型家族性高コレステロール血症という用語を用いることにより、このタイプの症状と診断された患者、例えばその遺伝型がＨｅＦＨを示すことが確認された患者を意味する。特にＺＤ４５２２の有益なＨｅＦＨ患者は重度のＨｅＦＨ患者である。“重度のＨｅＦＨ”という用語を用いることにより、ＮＣＥＰガイドライン（JAMA 1993; 269: 3015-23に概説されており、同ガイドラインおよびチャートを参照として援用する）に定義されているように高リスクに分類される患者、例えば標的ＬＤＬ−Ｃ値がより低い、例えば１００ｍｇ/ｄＬ以下である患者を意味する。
【００１９】
目的を明確にするため、ホモ型家族性高コレステロール血症の患者は、本発明の範囲から除外する。
【００２０】
したがって本発明の第一の特徴として、ヘテロ型家族性高コレステロール血症の患者にＺＤ４５２２を投与することを含む、同患者におけるヘテロ型家族性高コレステロール血症の治療法を提供する。
【００２１】
ＺＤ４５２２は、欧州特許出願公開第０５２１４７１およびBioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444に、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害薬として開示されている。好ましくは図１に示したようなカルシウム塩を使用する。好ましくはＺＤ４５２２は１日あたり５から８０ｍｇ、特に１日あたり４０から８０ｍｇの用量で使用する。
【００２２】
本発明の医薬組成物は標準的な方法、例えば経口投与または非経口投与により、従来の全身性投与形態、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性または油性の溶液または懸濁液、エマルジョン、殺菌した注射可能な水性または油性の溶液または懸濁液を用いて投与することができる。これらの投与形態は必要な担体物質、添加剤、潤剤、緩衝液、補充(bulking)剤、抗酸化剤、分散剤などを含むことになる。例えば国際特許出願公開第ＷＯ  ０１/５４６６８に開示されているように、特に経口投与用の組成物が好ましい。
【００２３】
本発明にしたがって投与することのできるＺＤ４５２２の用量は、いくつかの因子、例えば年齢、体重および治療する症状の重症度、ならびに投与経路、投与形態および投与計画および所望の結果に依存する。重度のヘテロ型家族性高コレステロール血症の治療においては最大の脂質低下効果が所望され、したがって１日あたり少なくとも４０ｍｇ、好ましくは１日あたり８０ｍｇの最大用量が推奨される。
【００２４】
ユニット投与形態、例えば錠剤またはカプセルは、通常例えば１ｍｇから１００ｍｇのＺＤ４５２２を含むものとする。好ましくはユニット投与製剤は５から８０ｍｇＺＤ４５２２を含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ＺＤ４５２２という）のカルシウム塩を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ヘテロ型家族性高コレステロール血症におけるＺＤ４５２２の有効性を試験する臨床プロトコルおよびその結果を以下に述べる。
【００２７】
ヘテロ型家族性高コレステロール血症の被験者の治療における、ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンの有効性および安全性を評価する、２４週無作為抽出二重盲検多施設多国間試験
目標
一次目標はヘテロ型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）の被験者の治療１８週後の低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値の低下について、ＺＤ４５２２（８０ｍｇに漸増）の有効性をアトルバスタチン（８０ｍｇに漸増）と比較することとした。
【００２８】
二次目標は以下の項目に関してＺＤ４５２２の有効性をアトルバスタチンと比較することとした：治療２、６、および１２週後のＬＤＬ−Ｃ値の低下；治療２、６、１２、および１８週後のその他の脂質およびリポタンパク質分画の修飾；治療６、１２、および１８週後の関連する国内および国際的ガイドラインの範囲までのＬＤＬ−Ｃ値の低下；治療１８週後の炎症性マーカー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の修飾。さらなる二次目標はＺＤ４５２２の安全性を決定することとした。
【００２９】
方法
デザイン：２４週無作為抽出二重盲検二群平行群強制漸増多施設多国間試験。６週の食事療法期間後、被験者を６週間のＺＤ４５２２  ２０ｍｇまたはアトルバスタチン  ２０ｍｇのいずれかの治療に無作為抽出した。この最初の治療期間に続いて、ＬＤＬ−Ｃ値＞１．３ｍｍｏｌ/Ｌ（５０ｍｇ/ｄＬ）のすべての被験者に以下のように６週間隔で強制漸増投与を行った；ＺＤ４５２２を２０から４０まで、続いて８０ｍｇまで、およびアトルバスタチンを２０から４０まで、続いて８０ｍｇまで。いずれの治療の１８週後の漸増最大用量も８０ｍｇとした。
【００３０】
母集団：約１２４０例の参加被験者から、ヘテロ型ＦＨと規定された無作為抽出される評価対象となる総計２６５例（ＺＤ４５２２群２００例、アトルバスタチン群６５例）が選抜されることが、ＬＤＬ−Ｃ値のベースラインからの変化（パーセント）について２群間で６％の差を８０％の検出力で検出できるために必要であった。
【００３１】
基本的な登録基準：ヘテロ型ＦＨの１８歳以上の男女；すべてのコレステロール低下薬および食事用サプリメントの中止；空腹時ＬＤＬ−Ｃ値５．６９以上１２．９３ｍｍｏｌ/Ｌ未満（２２０以上５００ｍｇ/ｄＬ未満）；空腹時トリグリセライド（ＴＧ）値４．５２ｍｍｏｌ/Ｌ（４００ｍｇ/ｄＬ）以下；食事療法遵守を示すEating Pattern Assessment Tool(EPAT)スコア２８以下。
【００３２】
基本的な除外基準：活動性肝疾患または肝機能不全（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］またはビリルビン濃度  正常値上限［ＵＬＮ］の１．５×以上）、活動性動脈疾患、悪性疾患（基底細胞癌または扁平上皮癌を除く）の既往、コントロールできない高血圧、およびコントロールできない甲状腺機能低下症；血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）濃度＞３×ＵＬＮ；脂質プロフィールに影響を及ぼすことが知られている、または安全性が懸念される（例えば薬剤相互作用にるり）併用薬剤の使用、を含む様々な付随する疾患。
【００３３】
投与量：被験者は１日１回、夕食の約３時間後に試験治療の経口用量を摂取する。治療の用量は以下のとおりである：ＺＤ４５２２  ２０，４０および８０ｍｇ、アトルバスタチン  ２０，４０および８０ｍｇ。被験者は適当な場合は、６週間隔で逐次用量を漸増した。
【００３４】
基本的な評価：
有効性：空腹時ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール（ＴＣ）、高比重リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、およびＴＧを０，２，６，１２および１８週に評価した；空腹時アポリポタンパク質（ＡｐｏＢ）およびアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）を０週および１８週に評価した；Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を０週および１８週に評価した。本試験を通しての食事療法遵守を査定し評価した。
【００３５】
一次エンドポイントはＬＤＬ−Ｃ値のベースラインから１８週までの変化（パーセント）とし、intention-to-treat (ITT)集団よりlast observation carried forward (LOCF)法にて平方偏差分析（ＡＮＯＶＡ）により分析を行った；最初のＡＮＯＶＡモデルには治療、施設、および治療による施設間相互関係(centre-by-treatment interaction)の項目を含めた。ＩＴＴ集団およびpre-protocol (ＰＰ)集団の観察データによるさらなる分析により、主となるＩＴＴの分析の確実性を確認した。
【００３６】
その他の脂質およびリポタンパク質のベースラインからの変化（パーセント）を本試験の２次エンドポイントとし、ＡＮＯＶＡにより分析した。他の２次エンドポイントである、the National Cholesterol Education Program (NCEP)またはthe European Atherosclerosis Society (EAS)により限定されたＬＤＬ−Ｃ値の標的を達成したＩＴＴ集団の被験者の比率、および炎症マーカーＣＲＰのベースラインからの変化（パーセント）については、データをまとめるのみとした。
【００３７】
サブグループの分析および探索的分析を、予め定義したデモグラフィックス群の分類に基づいてＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃデータについて行った。
【００３８】
安全性：標準的な安全性評価は、副作用の報告、臨床検査室データ（肝臓の生化学、ＣＫ、腎臓の生化学、血算、尿検査）、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）および理学的診断を含んだ。
【００３９】
結果
デモグラフィー：５８施設から総計９９９例の被験者が参加し、食事療法期間後、これらのうち５７施設の６２３例（施設０２５４の１例の被験者は無作為抽出とすることはできなかった）の被験者を無作為抽出の評価対象とした。総計４３５例の被験者にＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇを、１８７例の被験者にアトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇを与えた；ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇ治療群に無作為抽出された被験者の１例は試験治療薬を摂取しなかったため、ＩＴＴ集団および安全性評価の集団の双方から除外した。参加被験者数は予定数の１２４０例より少なかったが、食事療法期間中のスクリーニングからの脱落/中止の例数は予想脱落率６０％の約半数であった。無作為抽出基準を満たしたすべての参加被験者には試験を完了する機会を与え、両治療群とも各々約１００例の被験者が結果的に過分に登録されることとなった。デモグラフィックスの背景は、全体として治療群間で十分にバランスが取れていた。被験者の大半は１８から６５歳の白人で、平均ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）は２７．１３ｋｇ/ｍ２であった。食事療法期間中のスクリーニングからの脱落/中止は３７６例で、そのうち大半（８８％）は登録/除外基準を満たさないと定義されたスクリーニングからの脱落であった。治療に無作為抽出された６２３例の被験者のうち、３４例が中止した；副作用が最も一般的な中止理由であった（無作為抽出期間中に中止した被験者の７１％）。安全性評価の集団の被験者は６２２例であり、同６２２例の被験者がＩＴＴ集団に含まれた；ＰＰ集団には５１４例の被験者が含まれた。総計５８９例の被験者が試験を無事完了した。
【００４０】
有効性：基本的な有効性の所見のまとめを表Ｉに示す。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
ａ強制漸増法は６週間隔で行うように予定されたが、最新のＬＤＬ−Ｃ値の記録が１．３ｍｍｏｌ/Ｌ（５０ｍｇ/ｄｌ）以下のいずれの被験者も、試験薬は現行用量のままとし、予定された次の用量漸増段階には進まなかった。
【００４３】
ｂｐ＜０．００１、
ｎｓ＝アトルバスタチン２０/４０/８０ｍｇに対して有意ではない（ｐ＝０．０５２）。
【００４４】
ＮＣＥＰおよびＥＡＳ標的に関しては統計分析は行わなかった。
ｌｓｍｅａｎ＝最小二乗平均。
【００４５】
一次有効性分析（ＩＴＴのＬＯＣＦデータ）において、ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇは１８週でアトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇに比して、ＬＤＬ−Ｃ値の有意に大きな低下（％）が得られた（ｐ＜０．００１）。治療間の差は、本試験の検出力による差とした６％より大きく、したがって臨床的に適切であると考察された（ＬＤＬ−Ｃの平均低下（％）はＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇ群で５７．８８％、アトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇ群で５０．４１％であった。）ＺＤ４５２２は２，６および１２週で有意な臨床的に大きなＬＤＬ−Ｃ低下（％）が得られた（ｐ＜０．００１）。ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇはまた、すべての時間ポイント（２，６および１２週の観察データ；１８週の観察データおよびＬＯＣＦデータ）でアトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇに比して、ＴＣの有意に大きな低下（％）（ｐ＜０．００１）およびＨＤＬ−Ｃの有意に大きな低下％（ｐ＝０．００３以下）が得られた。ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇおよびアトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇの双方とも、すべての時間ポイントでＴＧ値を低下したが、低下率（％）は両治療群間で類似しており有意差はなかった（ｐ＞０．０５０。２、６および１２週の観察データおよび１８週のＬＯＣＦデータ）。ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇは１８週（ＬＯＣＦ）でアトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇに比して、有意に大きなＡｐｏＢの低下（ｐ＜０．００１）およびＡｐｏＡ−Ｉの上昇が得られた。さらにＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇは、すべての時間ポイントでＬＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ/ＨＤＬ−Ｃおよび非ＨＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃ比の有意に大きな低下（ｐ＜０．００１）が得られた。
【００４６】
同じ所見は１８週（ＬＯＣＦ）のＡｐｏＢ/ＡｐｏＡ−Ｉ比でも認められた。アトルバスタチン  ２０/４０/８０ｍｇ群に比して、ＺＤ４５２２  ２０/４０/８０ｍｇ群のより多くの比率（パーセント）の被験者がＮＣＥＰおよびＥＡＳの標的値を達成し、両治療間の最大差はＮＣＥＰ高リスク群で観察された。ＣＲＰの変化（％）の分析は、明らかな治療に関する差は示さなかった；しかしデータは非常にばらつきがあった。ＰＰ集団の結果は全般にこれらの結果を支持した。ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの低下（％）の探索的分析およびサブグループ分析は次の変数：年齢、ＨＤＬ−ＣのベースラインおよびＴＧのベースライン、の有意な効果を示した。治療効果はまた、ＴＧのベースラインに関する有意な変数でもあった。
【００４７】
全体の結論
ＺＤ４５２２はアトルバスタチンに比して、アテローム発生に関する脂質プロフィール（ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−ＣおよびＴＣ）の改善において有意に有効であった；ＺＤ４５２２はまた、第一の注目すべき脂質であるＬＤＬ−Ｃ値への効果に関して、臨床的にもアトルバスタチンに勝っていた。ＺＤ４５２２はアトルバスタチンに比して、特に心血管系疾患の高リスクの被験者を含むより多くの被験者において、ＬＤＬ−Ｃのガイドラインの標的値を達成することができた。ＺＤ４５２２はアトルバスタチンに匹敵する、満足できる安全な特性を有していた。
【００４８】
一次エンドポイント
主要な有効性の分析はＩＴＴ（１８週でのＬＯＣＦ）に基づいて行った；ＰＰおよび１８週の観察データの分析はＩＴＴ  ＬＯＣＦ分析の使用を支持する。
【００４９】
・ＺＤ４５２２は１８週でアトルバスタチンに比して、統計的および臨床的に有意にＬＤＬ−Ｃを低下した。
【００５０】
二次エンドポイント
・ＺＤ４５２２は２，６および１２週でアトルバスタチンに比して、統計的および臨床的に有意にＬＤＬ−Ｃを低下した。
【００５１】
・ＺＤ４５２２は２，６，１２および１８週でアトルバスタチンに比して、統計的に有意にＴＣを低下した。
【００５２】
・ＺＤ４５２２は２，６，１２および１８週でアトルバスタチンに比して、統計的に有意にＨＤＬ−Ｃを上昇させた。
【００５３】
・ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンは、すべての時間ポイントでＴＧの低下に類似の有効性を示した。
【００５４】
・ＺＤ４５２２は１８週でアトルバスタチンに比して、統計的に有意にＡｐｏＢを低下しＡｐｏＡ−Ｉを上昇させた。
【００５５】
・ＺＤ４５２２は評価したすべての時間ポイントで、アトルバスタチンに比して統計的に有意に４つの比（６，１２および１８週でのＬＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ/ＨＤＬ−Ｃ、非ＬＤＬ−Ｃ/ＨＤＬ−Ｃおよび１８週でのＡｐｏＢ/ＡｐｏＡ−Ｉ）を低下した。
【００５６】
・ＺＤ４５２２はすべての時間ポイントでアトルバスタチンに比して、より多くの比率の患者をＬＤＬ−ＣのＮＣＥＰおよびＥＡＳガイドラインの標的内とすることができた。これは特に高リスクに分類される患者に明らかであり、治療の進行に伴ってより顕著となった。
【００５７】
・ＣＲＰデータは非常にばらつきがあり、明らかな治療に関する差は認められなかった。
【００５８】
・二治療群の全ＡＥ発症（治療に関連するＡＥ、試験中止およびＳＡＥに至るＡＥを含む）は類似していた（ＺＤ４５２２およびアトルバスタチンで各々６１．８％および６５．８％）。全体として治療に関連する傾向は認められず、用量の増加に伴う発症の増加傾向はなかった。
【００５９】
・いずれに治療においてもＣＫの臨床的に有意な上昇（ＵＬＮの１０倍以上）はなかった。ＡＬＴの臨床的に有意な上昇（ＵＬＮの３倍以上）の発症は、ＺＤ４５２２群では２．３％（患者１０例）およびアトルバスタチン群では１．１％（患者２例）であった。患者数が少ないため比較推測はできない。
【００６０】
・バイタルサインのデータ、ＥＣＧおよび眼科的評価は、治療群間に明らかな差はないことを示唆した。
【００６１】
略語および約束
【００６２】
【表３】
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【００６３】
【表４】
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【００６４】
１、２．５または１０ｍｇのＺＤ４５２２を含むカプセルは、充填重量１０５ｍｇとなるようにラクトースを適宜増減して、同様に得ることができる。
【００６５】
【表５】
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【００６６】
４０ｍｇのＺＤ４５２２を含む錠剤は実施例３に示した量を２倍にして得ることができる。
【図１】
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