(57)【要約】【課題】本発明は、複数回の転写加工成型を好適に行なうことの出来る針状体製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】針状体形状が形成された針状体原版の針状体形状形成側に充填材料を充填する工程と、前記充填材料を硬化させる工程と、硬化させた前記充填材料を前記針状体原版から剥離して針状体用複製版を得る工程と、前記針状体用複製版の針状形状形成側に電離放射線を照射する工程と、を有することを特徴とする針状体用複製版の製造方法であり、さらに、該複製版を使用して針状体を複製する針状体製造方法である。【選択図】図１
2010184465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細な針状体の製造方法であって、
針状体形状が形成された針状体原版を作製する工程と、
前記針状体原版の針状体形状形成側に充填材料を充填し、該充填材料を硬化させる工程と、
硬化させた前記充填材料を前記針状体原版から剥離し、前記充填材料よりなる針状体複製版を形成する工程と、
前記針状体複製版に、成形材料を充填し、該成形材料を硬化させる工程と、
硬化させた前記成形材料を前記針状体複製版から剥離し、前記成形材料よりなる針状体を製造する工程と、を備え、
前記充填材料は、電離放射線の照射により内部の架橋密度が増加する樹脂であり、
針状体複製版を形成する工程にあたり、前記充填材料を前記針状体原版から剥離後、前記充填材料の針状体形状形成側に電離放射線を照射すること
を特徴とする針状体製造方法。
【請求項２】
前記充填材料は、エポキシ系樹脂、シリコーン系樹脂、からなる群から選択されたひとつ以上の樹脂を含むことを特徴とする請求項１記載の針状体製造方法。
【請求項３】
前記電離放射線は、電子線であることを特徴とする請求項１記載の針状体製造方法。
【請求項４】
針状体形状を有する凹部が形成された針状体複製版であって、
電離放射線の照射により内部の架橋密度が増加する樹脂を主成分とし、
前記凹部形成後、電離放射線を照射されたこと
を特徴とする針状体複製版。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細な針状体を複製するために使用する針状体複製版に関する。
【背景技術】
【０００２】
微細な針状体は、皮膚の角質層と表皮を該針状体を用いて穿刺し、針状体表面に塗布された薬物を皮膚内に直接を投与する方法である経皮吸収法に用いられている。針状体を用いた経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与でき、出血や二次感染が少ないという利点がある（特許文献１参照）。
【０００３】
この際に用いる微細な針状体の針部の形状は、皮膚を穿刺するための細さと先端角、及び皮下の所望の部位に薬液を到達させるための長さを有していることが必要とされ、直径は数μｍから数百μｍ、長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度の錐形のものであることが望ましいとされている。
【０００４】
より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは部位によって若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも３５０μｍ以上の針長が必要となる。
【０００５】
また、所定量の薬剤を体内に注入するために、針状体をアレイ状に複数配列しているのが一般的である。また、被投与者が痛みを伴わないためには、針状体の長さは５００μｍ未満であることが好ましい。
【０００６】
そこで、所望の長さを有したアレイ状の針状体原版の製造方法として、例えば、機械加工鋼板の一面上にワイヤカッティング法で角錐状あるいは円錐状等、錐状の針状体を形成する製造方法が、生産コストを下げ、生産性に優れた方法として挙げられている（特許文献２参照）。
【０００７】
また、針状体成形品を組成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコーン系樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合材料が有望視されている（特許文献３参照）。
【０００８】
前記生体適合樹脂による針状体の製造方法として、樹脂製複製版を用いた製造方法が開示されている（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，１８３，４３４号明細書
【特許文献２】特表２００６−５１３８１１号広報
【特許文献３】特開２００５−２１６７７号広報
【特許文献４】特開２００８−８９８５９号広報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、樹脂製複製版を用いて複製した場合、複数回の転写加工成型により、樹脂製複製版に形成された針状体形状が損なわれ、樹脂製複製版の耐久性が悪化し、生産性が低下することがある。
【００１１】
したがって、本発明は、複数回の転写加工成型を好適に行なうことの出来る針状体製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の課題を達成するための請求項１に記載の発明は、
微細な針状体の製造方法であって、
針状体形状が形成された針状体原版を作製する工程と、
前記針状体原版の針状体形状形成側に充填材料を充填し、該充填材料を硬化させる工程と、
硬化させた前記充填材料を前記針状体原版から剥離し、前記充填材料よりなる針状体複製版を形成する工程と、
前記針状体複製版に、成形材料を充填し、該成形材料を硬化させる工程と、
硬化させた前記成形材料を前記針状体複製版から剥離し、前記成形材料よりなる針状体を製造する工程と、を備え、
前記充填材料は、電離放射線の照射により内部の架橋密度が増加する樹脂であり、
針状体複製版を形成する工程にあたり、前記充填材料を前記針状体原版から剥離後、前記充填材料の針状体形状形成側に電離放射線を照射すること
を特徴とする針状体製造方法としたものである。
【００１３】
請求項２に記載の発明は、前記充填材料は、エポキシ系樹脂、シリコーン系樹脂、からなる群から選択されたひとつ以上の樹脂を含むことを特徴とする請求項１記載の針状体製造方法としたものである。
【００１４】
請求項３に記載の発明は、前記電離放射線は、電子線であることを特徴とする請求項１記載の針状体製造方法としたものである。
【００１５】
請求項４に記載の発明は、針状体形状を有する凹部が形成された針状体複製版であって、
電離放射線の照射により内部の架橋密度が増加する樹脂を主成分とし、
前記凹部形成後、電離放射線を照射されたこと
を特徴とする針状体複製版としたものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の針状体の製造方法では、電子線照射により、樹脂製複製版内部の樹脂の架橋密度が増加することから、樹脂製複製版の耐久性を向上させることができる。このため、複数回の転写加工成型により、樹脂製複製版に形成された針状体形状が損なわれることを抑制することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（ａ）〜（ｅ）本発明になる針状体用複製版の製造工程とそれを用いて針状体を複製する工程を説明する工程図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
次に、本発明の製造方法について説明する。
【００１９】
生体適合材料で針状体を大量複製する工程は、樹脂製複製版の母型となる針状体の原
版を作製する工程と、原版から樹脂製複製版（実用版）を作製する工程と、樹脂複製版から生体適合材料にて針状体を成形する工程からなるが、本発明は樹脂製複製版を作製する工程に関する。そこで、先ず、全工程の概要を説明する。
【００２０】
＜針状体原版形成工程＞
まず、針状体原版を形成する。針状体原版の形成方法としては、適宜公知の微細加工技術を用いた針状体製造方法を用いて行って良い。例えば、（１）基板に対し、研削加工や切削加工など微細機械加工を用いた針状体製造方法、（２）リソグラフィ法やエッチング法など微細加工技術を用いた針状体製造方法、など、が挙げられる。
針状体原版の作成するための基板材料は、加工方法に応じて適宜選択することができる。例えば、カーボン、セラミックス、シリコン、石英、金属、樹脂などの基板材料を用いても良い。
【００２１】
針状体原版に形成する針状体の形状および寸法については、適宜設計し、決定してよい。例えば、具体的には、円錐、角錐、円柱、角柱、円錐台形、角錐台形、などであっても良い。
【００２２】
また、針状体の形状は、基板に複数の単位針状体が林立した針状体形状であっても良い。基板に複数の単位針状体が林立した針状体形状の場合、各単位針状体の長さは各単位針状体間において、同一であっても良いし、同一でなくとも良い。各単位針状体同士の長さが異なる場合、例えば、（１）アレイ状の外周のみ長い単位針状体とすることで、曲面に対し、好適に接触することが出来る、（２）アレイ状の外周のみ短い単位針状体とすることで、破損しやすい外周部の針状体の機械的強度を補強することが出来る、などの利点が挙げられる。
また、各単位針状体間の距離であるピッチ寸法は仕様に応じて適宜設計および決定して良い。
【００２３】
また、針状体の寸法は、皮膚を穿刺するための十分な細さおよび神経層へ到達しない長さを有していることが望ましく、具体的には、針状体の直径は数μｍから数百μｍ程度、針状体の長さは数μｍから数百μｍ程度、であることが望ましい。
【００２４】
また、特に、穿孔を「角質層を貫通しかつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、針状体の長さは、具体的には、２００μｍ以上７００μｍ以下、より好適には２００μｍ以上５００μｍ以下、更には、２００μｍ以上３００μｍ以下程度の範囲内にあることが好ましい。
【００２５】
針状体による穿孔の深さを「角質層を貫通しかつ神経層へ到達しない深さ」に留める場合、送達物を、角質層より深い位置に送達することが出来る。
【００２６】
また、特に、穿孔を角質層内に留める場合、針状体の長さは、具体的には、３０μｍ以上３００μｍ以下、より好適には３０μｍ以上２５０μｍ以下、更には、３０μｍ以上４０μｍ以下、程度の範囲内にあることが好ましい。
【００２７】
針状体による穿孔の深さを「角質層内」に留める場合、送達物を、角質層内に滞留させることが出来る。角質層はたえず新陳代謝により新規に生成されるため、角質層内の送達物は時間と共に体外へ排出される。このため、短期間の薬物除放や、短期間の化粧状態を維持などに好適に用いることが出来る。
【００２８】
＜樹脂製複製版を作製する工程＞
次に、樹脂製複製版（実用版）の作製工程について説明する。上述の方法によって形成
された針状体原版の凹凸部に樹脂材料を充填し、充填層を針状体原版から剥離することで、所望の針状形状の反転形状である凹型の樹脂製複製版を形成する。複製版を使用することで、同一の複製版から多量の針状体を製造することが出来るため、一般的に高価な原版を改めて製造する必要がないので、生産コストを低くすることが可能となる。
次に、樹脂製複製版の凹凸パターン形成面に対して電離放射線を照射する。電離放射線によって樹脂材料の架橋反応を促進させ耐久性を増加させることで、同じ複製版からより多くの針状体が製造できるので、従来よりも生産性を高めることが可能となる。
【００２９】
このとき、充填層に用いる樹脂材料としては、特に限定はされないが母型に対する形状追従性、後述する転写加工成形における転写加工成形における転写性、耐久性及び離型性を考慮した材質を選択すること出来、例えば、ポキシ系樹脂や、シリコーン系樹脂などの熱硬化性樹脂を用いることができる。
【００３０】
また、充填層を針状体原版から剥離する方法としては、物理的な剥離力による剥離または選択的エッチング法などを用いることができる。
【００３１】
樹脂性複製版に照射する電離放射線については特に限定されず、ガンマ線、Ｘ線、または電子線などを含み、その中でも電子線が好適に用いられる。
【００３２】
電子線照射は、電子線加速器により発生させた電子線を照射する。電子線照射装置としては、例えば、コックロフトワルトン型、バンデグラフ型、共振変圧器型、絶縁コア変圧器型、あるいは直線型、ダイナミトロン型、高周波型などの各種電子線加速器などを用いて、エレクトロンカーテン方式、ビームスキャニング方式などで、電子線を照射する。好ましくは、線状のフィラメントからカーテン状に均一な電子線を照射できる装置「エレクトロカーテン」（商品名）を使用して行う。
【００３３】
電子線の照射量は、通常１００ｋｅＶ〜１０ＭｅＶ、好ましくは１〜１０ＭｅＶのエネルギーを持つ電子を、５〜２００ｋＧｙ程度の照射量で照射する。照射量が５ｋＧｙ未満の場合、所望の耐久性を得る為の硬度が得られない恐れがあり、また、照射量が２００ｋＧｙを超えると、架橋密度が高くなり硬化したバインダーが損傷を受ける割合が多くなり、所望の耐久性を得る為の硬度が得られない恐れがある。
【００３４】
電子線を照射する際の雰囲気は、酸素濃度５００ｐｐｍ以下で行われ、通常は２００ｐｐｍ程度で行うのが好ましい。
【００３５】
また、樹脂性複製版の構成としては、針状体のパターンが複数ある多面付けの構成であっても良い。さらには樹脂製である利点を生かし、複製版を円筒状の版に巻きつけ、大量生産に適するロールツーロール法に適した構成とすることも可能である。
【００３６】
＜針状体を成形する工程＞
最後に、樹脂性複製版に成形材料を充填し、転写成型を行ない、針状体を成形する工程について説明する。
【００３７】
本発明の樹脂複製版を用いた転写成型工程を行なう場合、成形材料は生体適合材料であることが好ましい。生体適合材料を用いて作製することで、穿刺時に折れや欠けなどの問題が生じたとしても、人体に悪影響を与えることを抑制することが出来る。
上記生体適合材料としては、例えば、具体的には、（１）医療用シリコーン、（２）マルトースなど多糖類、（３）ポリ乳酸、（４）キチン・キトサン、および（５）それらの誘導体、などが挙げられる。
【００３８】
複製版に成形材料を充填する方法としては、適宜公知の充填方法を用いて良い。充填方法としては、例えば、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法、キャスティング法、などが挙げられる。
【００３９】
次に、針状体材料である成形材料を樹脂製複製版から離型し、転写成形された針状体を得る。
【００４０】
このとき、複製版の剥離性を向上させるために、成形材料の充填前に、複製版の表面上に離型効果を増すための離型層を形成してもよい。離型層としては、例えばフッ素系の樹脂を用いることができる。
【００４１】
また、離型層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、ディップコート法等の薄膜形成手法を好適に用いることができる。
【００４２】
以上が、本発明になる針状体の製造工程の概略であるが、上記記載の例に限定されず、各工程において適用可能な他の方法であっても構わない。
【００４３】
本発明の針状体の製造方法によれば、電子線照射により、樹脂製複製版内部の樹脂の架橋密度が増加することから、樹脂製複製版の耐久性を向上させることができる。
【００４４】
特に、角錐状あるいは円錐状のように先鋭部を有する針状体形状の場合、樹脂製複製版の劣化は該先鋭部の部位が激しく、本発明による樹脂製複製版の耐久性の向上という効果は多大である。
【００４５】
また、上記の樹脂製複製版を用いると、生体適合材料にて針状体を成形することができるので、穿刺時に折れや欠けなどの問題が生じたとしても、人体に悪影響を与えることのない針状体成形品を生産することが可能となる。
【実施例１】
【００４６】
以下、本発明の実施の一例について、工程図である図１ａ〜ｅを用いて説明する。
【００４７】
基板には、５ｍｍ厚さのセラミックス基板を用意した。
【００４８】
この基板を加工するにあたりボール半径０．０１ｍｍの二枚刃のボールエンドミルを用いた。ＸＹＺ軸を持つＮＣ制御フライス盤に、切削工具として上記のボールエンドミルを取り付け、工具を針状体の中心から外周方向へ公転させるにつれ切り込み量を増やすことで、円錐型が形成されるように深彫り加工を行った。
【００４９】
このとき、回転数を５００００ｒｐｍ、送り速度を０．１ｍｍ／ｓとした。また、加工によって形成される円錐底面の直径は２８０μｍ、ピッチを５００μｍ、加工深さを４５０μｍに設計した。また、針状体の無い部分は４５０μｍの深さで均一に切削することで針状体頂点が基板上で最も高くなる構造とした。
【００５０】
以上より作製した針状体部位を走査型電子顕微鏡で観察した。その結果、根元幅２８０μｍ、高さ４４５μｍであり、先端角が３５°の円錐状の突起を有する針状体原版１１が形成できたことを確認した（図１（ａ））。
【００５１】
次に、前記セラミックからなる針状体原版を母型とし、樹脂製複製版１４を作製した。
【００５２】
針状体原版１１に充填材１２として、エポキシ樹脂で充填し、クリーンオーブンを用い
、１００℃にて１時間熱硬化処理を施した（図１（ｂ））。
【００５３】
次に、針状体原版１１から充填材１２を離型し、充填材１２に対して電子線１３を照射することで、樹脂製複製版１４を作製した。電子線の加速電圧は５ＭｅＶ、照射量は１００ｋＧｙ、雰囲気の酸素濃度は１００ｐｐｍとした（図１（ｃ））。
【００５４】
次に、樹脂製複製版１４に対し、インプリント法を用いて針状体の作製を行った。充填する針状体材料１５として、生体適合材料であるポリ乳酸を用いた（図１（ｄ））。
【００５５】
最後に、前記樹脂製複製版１４から針状体材料１５を離型することで、ポリ乳酸からなる根元直径２８０μｍ、高さ４４５μｍであり、先端角が３５°の円錐形状の針状体成形品１６を製造できた（図１（ｅ））。
【００５６】
また、前記樹脂製複製版１４及び、電子線照射処理を施していない樹脂製複製版（図示せず）を用いて、針状体成形品を製造する工程をそれぞれ１００回繰り返し、耐久性を比較した。走査型電子顕微鏡により、両方の樹脂製複製版表面を観察したところ、電子線照射処理を施していない樹脂製複製版表面には多数の亀裂が確認されたのに対し、電子線照射処理を施した樹脂製複製版表面は無傷であった。以上によって、電子線照射の効果が証明された。
【実施例２】
【００５７】
本発明の実施例について、電離放射線としてガンマ線を用いた場合を説明する。
【００５８】
針状体原版の作製工程から充填剤の離型工程については、実施例１と同様の工程とした。
【００５９】
針状体原版から離型した充填剤に対して、ガンマ線を照射することで、樹脂製複製版を作製した。ガンマ線は３７ＴＢｑ以下の線源を有した装置によって照射し、照射量は５０ｋＧｙとした。
【００６０】
前記樹脂製複製版を用い、生体適合材料によって針状体成形品を製造した。針状体成形品の作製工程は、実施例１と同様の工程とした。
【００６１】
前記樹脂製複製版及び、ガンマ線照射処理を施していない樹脂製複製版を用いて、針状体成形品を製造する工程をそれぞれ１００回繰り返し、実施例１と同様な耐久性比較を行ったところ、ガンマ線照射処理を施していない樹脂製複製版表面には多数の亀裂が確認されたのに対し、ガンマ線照射処理を施した樹脂製複製版表面は無傷であった。以上によって、γ線照射の効果が証明された。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の針状体の製造方法は、医療のみならず、微細な針状体を必要とする様々な分野に適用可能であり、例えばＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いる微細な針状体の製造方法としても有用である。
【符号の説明】
【００６３】
１１…針状体原版
１２…充填材
１３…電子線
１４…樹脂製複製版
１５…針状体材料
１６…針状体成形品
【図１】
2010184465.tif 000003