(57)【要約】【課題】服用に際してコンプライアンス上良好で、カプセル皮膜の軟化や割れが起こりにくい、カプセル充填用のジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液、及び該溶液を充填したカプセル剤の提供。【解決手段】ジフェンヒドラミン又はその塩、及び有機酸を含有する溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジフェンヒドラミン又はその塩、及び有機酸を含有する溶液。
【請求項２】
さらに、カラメルを含有する請求項１記載の溶液。
【請求項３】
さらに、多価アルコールを含有する請求項１又は２記載の溶液。
【請求項４】
有機酸が、酢酸及び乳酸から選ばれる１種以上である請求項１〜３いずれか１項記載の溶液。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１項記載の溶液を、カプセルに充填したカプセル剤。
【請求項６】
ジフェンヒドラミン又はその塩の含有量が、１カプセル当たり２５ｍｇ又は５０ｍｇである請求項５記載のカプセル剤。
【請求項７】
カプセルの皮膜が、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体及びマクロゴールからなる群より選ばれる１種以上の基剤を含有するものである請求項５又は６記載のカプセル剤。
【請求項８】
カプセルの皮膜が、マクロゴール及びゼラチン、又はポリビニルアルコール共重合体を含有するものである請求項５〜７のいずれか１項記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンはアミノアルキルエーテル系の抗ヒスタミン剤であり、経口剤として蕁麻疹、皮膚疾患に伴うアレルギー性鼻炎、そう痒、急性鼻炎等に用いられるほか、近年では、睡眠改善薬として広く用いられている。
しかし、ジフェンヒドラミンをアレルギー性鼻炎等に用いる場合は、１回あたりの服用量が１０ｍｇであるのに対し、睡眠改善薬として用いる場合は、１回あたりの服用量が５０ｍｇであり、服用する製剤数を減らすためには、製剤そのものを大きくするほか無く、ジフェンヒドラミン含有製剤についてのコンプライアンス上の問題が生じた。
【０００３】
一方、医薬の経口剤の態様として、フィルムコーティング錠、糖衣錠などの錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤などのカプセル剤が知られている。
しかし、錠剤は、胃内の環境によって溶出性に差異が生じることが懸念され、また、速やかな薬効発現の点で必ずしも好ましい剤形ではない、という問題がある。
【０００４】
また、カプセル剤については、以下のような技術が既に知られている。
（１）水を含む液体をカプセルに充填すると、カプセル皮膜が軟化するため、軟化を避けるためには充填液の水の質量を２０質量％未満にする必要があることが知られている（特許文献１）。
（２）ジフェンヒドラミン塩酸塩を、マクロゴール４００と水との混液に溶解した状態で充填液４００ｍｇ中１２．５ｍｇ（ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度：３％）配合したカプセル剤が既に知られている（特許文献１）。しかしながら、この濃度で１回あたりの服用量を５０ｍｇとすると、カプセルが大きくなるか（０００号のカプセル）又は服用カプセル数が多くなる（４カプセル）ので、コンプライアンス上問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５５３５６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、ジフェンヒドラミン含有カプセル剤のコンプライアンス上の問題を解決するため、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に含有する溶液をカプセルに充填することを試みた。
まず、カプセルの軟化を抑制すべく、従来技術のように水の量を２０質量％未満にして充填を試みたが、水の量を減少させただけではゼラチンカプセルに割れが生じた。
一方、ジフェンヒドラミン又はその塩を含まない充填液をゼラチンカプセルに充填した場合には、カプセルの割れは生じなかった。従って、ジフェンヒドラミン又はその塩は、ゼラチンカプセルに対して何らかの悪影響を及ぼしていることを見出した。
従って、本発明の課題は、服用に際してコンプライアンス上良好で、カプセル皮膜の軟化や割れが起こりにくい、カプセル充填用のジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液、及び該溶液を充填したカプセル剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記課題を解決すべく検討を進めた結果、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液に、有機酸を配合することにより、ジフェンヒドラミン又はその塩の含有率を高めても、カプセルの軟化や割れが生じなくなることを見出した。
また、さらに検討を進めたところ、意外にも、有機酸の配合によりカプセルの軟化や割れは抑制できるものの、外観変化（変色）とジフェンヒドラミン又はその塩の含有量の低下が発生することを見出した。そこで、これらの問題解決につき検討を進めた結果、上記有機酸配合溶液にさらにカラメルを配合することにより、カプセルの軟化や割れが生じずに、経時的な変色及びジフェンヒドラミン又はその塩の含有量の低下を抑制できることを見出した。
【０００８】
１）すなわち、本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩、及び有機酸を含有する溶液を提供するものである。
２）また、ジフェンヒドラミン又はその塩、有機酸及びカラメルを含有する溶液を提供するものである。
３）さらに、本発明は、上述１）又は２）の溶液を、カプセルに充填したカプセル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、服用しやすく、安定性に優れた、商品価値の高いジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることができる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【００１１】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、睡眠改善薬として服用する場合のコンプライアンス向上の点から、１カプセル中に５０ｍｇ又は２５ｍｇ含有するように調整することが好ましい。すなわち、ジフェンヒドラミン又はその塩の溶液中の含有量は、溶液中４〜４０質量％が好ましく、５〜２５質量％が特に好ましい。
【００１２】
なお、ジフェンヒドラミン又はその塩は、その一部又は全部を他の抗ヒスタミン剤に代替することも可能である。代替可能な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジル、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン、エメダスチン等及びこれらの塩が挙げられる。このうち、ドキシラミンコハク酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、エメダスチンフマル酸塩が好ましい。
【００１３】
本発明において、有機酸としては、酸そのもの又は酸の水溶液として、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解し、かつ、カプセルに充填した際に、カプセルの軟化や割れを生じさせないようなものであれば、特に限定されるべきものではないが、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸等が挙げられる。このうち、酢酸、乳酸が好ましい。なお、有機酸は１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１４】
本発明において、有機酸の含有量としては、溶液全量に対して、５〜５０質量％が好ましく、８〜４０質量％がより好ましく、１０〜３０質量％が特に好ましい。
ジフェンヒドラミン又はその塩と有機酸との含有比率は、ジフェンヒドラミン又はその塩１質量部に対して有機酸が０．２〜３質量部が好ましく、０．３〜２．７質量部が特に好ましい。
【００１５】
本発明において、有機酸として酢酸を用いた場合、可塑剤をさらに配合することが好ましい。酢酸のにおいが服用者等にとって、コンプライアンス等の問題となりうることがあるが、本発明者は、さらに可塑剤を配合することにより、この問題を解決し得ることを見出している。
【００１６】
当該可塑剤としては、ジフェンヒドラミン又はその塩の溶解へ悪影響を及ぼさず、カプセルの軟化や割れを生じさせず、酢酸のにおいを抑制できるものであれば、特に限定されるべきものではないが、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、綿実油・ダイズ油混合物、モノステアリン酸グリセリン、流動パラフィン等が挙げられ、このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。これらのうち、本発明においては、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。
【００１７】
ここで、グリセリン脂肪酸エステルとは、グリセリンの水酸基の１つ以上を同種又は異種の脂肪酸でエステル化して得られるものであれば、特に限定されるものではない。グリセリン脂肪酸エステルは、当業者であれば、容易に理解できるものである。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、グリセリンモノ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステル、グリセリントリ脂肪酸エステル及びこれらの混合物が挙げられ、主成分がグリセリンモノ脂肪酸エステル及び／又はグリセリンジ脂肪酸エステルであるものが好ましい。
また、当該脂肪酸部分としては、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の飽和又は不飽和の炭素数６〜３０のものが挙げられ、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の飽和又は不飽和の炭素数６〜１８のものが好ましい。
すなわち、グリセリン脂肪酸エステルの好適な具体例としては、モノヘキサン酸グリセリン、モノオクタン酸グリセリン、モノデカン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、ジオクタン酸グリセリン、ジデカン酸グリセリン、デカン酸オクタン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等が挙げられ、これらを主成分とするものが好ましい。
【００１８】
また、本発明においては、グリセリン脂肪酸エステルに換えて、グリセリン脂肪酸エステルの誘導体、脂肪酸とポリグリセリンのエステル及びその誘導体を用いることもできる。これらの具体例としては、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。
【００１９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベートともいい、ソルビットの分子内脱水で得られる脱水物であるソルビタンの水酸基の１つ以上を脂肪酸でエステル化して得られるソルビタン脂肪酸エステルに、エチレンオキサイドを付加重合させることで得られるポリオキシエチレンエーテルをいう。ポリソルベートは、当業者であれば、容易に理解できるものである。
【００２０】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレン数が５〜４０、好ましくは１０〜３０、より好ましくは１５〜２５で、脂肪酸部分の炭素数が６〜１８のものが挙げられる。好ましい脂肪酸部分としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられ、これら脂肪酸は同種又は異種いずれでもよい。エステル化される水酸基の数は、１つ又は３つが好ましい。
【００２１】
当該ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体例としては、ポリソルベート２０（別名：モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート４０（別名：モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート６０（別名：モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート６１（別名：モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（６Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート６５（別名：トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート８０（別名：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート８１（別名：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（６Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート８５（別名：トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））が挙げられるが、ポリソルベート８０が特に好ましい。
【００２２】
カプセル充填用の溶液における可塑剤の含有量は、溶液全量に対して、０．１〜１５質量％が好ましく、０．１５〜１２質量％がより好ましく、０．２〜１０質量％が特に好ましい。また、有機酸と可塑剤との含有比率は、有機酸１質量部に対して可塑剤が０．００５〜１質量部が好ましく、０．０１〜０．８質量部が特に好ましい。
【００２３】
本発明で用いるカラメルは、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マルトース、ショ糖、白糖、転化糖、水アメ、デンプン加水分解物、糖ミツその他の糖類等の炭水化物を熱処理して得ることができる。また、池田糖化工業株式会社製や仙波糖化工業株式会社製等の市販品を用いることもできる。
カプセル充填用の溶液におけるカラメルの濃度は、溶液中２０〜１５００質量ｐｐｍが好ましく、４０〜１２００質量ｐｐｍが好ましい。
また、ジフェンヒドラミン又はその塩とカラメルの配合質量比は、変色抑制及びジフェンヒドラミンの含有量低下抑制の点から、１：０．００００５〜１：１が好ましく、１：０．０００１〜１：０．５が好ましい。
【００２４】
また、本発明においては、液体をカプセルに充填する際に用いられる通常の溶媒を加えることができる。
上記通常の溶媒としては、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性又は非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類等）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール；ケトン、アミン、エステル類等）が挙げられる。これらのうち、コンプライアンス向上及びカプセル皮膜の軟化抑制等の点で、多価アルコール、水と多価アルコールとの混液が好ましい。なお、これら通常の溶媒は、１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００２５】
上記多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴール、グリセリンがより好ましく、マクロゴールがさらに好ましい。
【００２６】
また、マクロゴールの平均分子量としては、特に限定されないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましい。このうち、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が好ましく、マクロゴール４００が特に好ましい。
【００２７】
また、カプセル充填用の溶液に多価アルコールを含有せしめる場合、溶液における多価アルコールの含有量は、溶液全量に対して、１０〜９０質量％が好ましく、１５〜８５質量％がより好ましく、２０〜８０質量％が特に好ましい。
有機酸と多価アルコールとの含有比率は、有機酸１質量部に対して多価アルコールが１．５〜４０質量部が好ましく、３〜３０質量部が特に好ましい。
【００２８】
また、本発明の溶液には、さらにｐＨ調節剤等を添加することができる。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム等の塩基が挙げられる。本発明において、カプセル軟化や割れ抑制作用の点で、溶液のｐＨは３〜９が好ましく、３〜６がより好ましく、３．３〜５．８がさらに好ましく、３．６〜５．６が特に好ましい。
【００２９】
本発明のカプセルに用いられる、カプセル皮膜の基剤としては、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣと略される）、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体（好ましくは、ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）、マクロゴール等が挙げられ、ポリビニルアルコール共重合体、マクロゴール、ゼラチンが好ましい。これらは１種だけでも、複数の混合物としてもよい。
【００３０】
カプセル皮膜には、基剤の他に、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、グァーガム、グルコマンナン、ジェランガム、タマリンドガム、ファーセレラン、ペクチン、ローカストビーンガム等のゲル化剤を含有させてもよく、また必要に応じて、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム等のゲル化助剤を含有させることができる。
また、本発明に用いられるカプセル皮膜には、例えば、法定色素等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、グリセリン等の可塑剤、マンニトールやソルビトール等の糖アルコール等を、本発明の効果を損なわない範囲内で含有させてもよい。
【００３１】
すなわち、本発明のカプセル皮膜としては、マクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜、必要に応じてカラギーナン及び塩化カリウムを含有せしめたポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜が好ましい。
【００３２】
本発明において、カプセル皮膜としてマクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いる場合、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００３３】
本発明に用いられるカプセル皮膜中にマクロゴールを含む場合、マクロゴールの平均分子量は、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜４０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。なお、マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００３４】
本発明に用いられるカプセル皮膜中にゼラチンを含む場合、ゼラチンとしては、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００３５】
本発明に用いられるカプセル皮膜中にポリビニルアルコール共重合体（ポリビニルアルコールとメチルメタクリレートとアクリル酸又はその塩の共重合体）を含む場合、ポリビニルアルコール共重合体は、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを共重合すれば得ることができる。ポリビニルアルコールは、けん化度が７８ｍｏｌ％以上であればよく、また、部分けん化物（けん化度：７８〜９６ｍｏｌ％）でも、完全けん化物（けん化度：９７ｍｏｌ％以上）でもよい。本発明においては、平均重合度３００〜３０００のポリビニルアルコール（部分けん化物）、メチルメタクリレート及びアクリル酸とを質量比６０〜９０：７〜３８：０．５〜１２の割合で共重合させて得られるものが好ましく、２５℃における該共重合体の５質量％水溶液の粘度が５〜４０ｍＰａ・ｓであるものがより好ましい。ポリビニルアルコール共重合体は、国際公開ＷＯ０２／０１７８４８パンフレットや特開２００７−９１６７０号公報等の記載にしたがって、製造することができる。
【００３６】
本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれるが、速やかな薬効発現の点から、硬カプセル剤が好ましい。
【００３７】
また、本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、充填された内溶液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。特にジフェンヒドラミンを睡眠改善薬として用いる場合、製剤がカラメル由来の色に基づき、微黄色ないし褐色を呈することもあるため、カプセルに充填する場合、カプセルを透明又は半透明であると、充填液を目視可能となり、カラメル由来の色により、落ち着きがあって、安定感・安心感のイメージをもたらし、リラックスして心地よく睡眠に導くこともできる。
【００３８】
本発明のカプセル剤は、常法に従って製することができる。
例えば、マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜を用いたカプセル剤を製造する場合、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いて本発明にかかるカプセルに成形し、これに本発明の溶液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法に従って、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。
【００３９】
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により、グリセリン等の多価アルコールやソルビトール等の糖アルコール等の可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明の溶液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００４０】
また、カプセル皮膜としてポリビニルアルコール共重合体を含有する皮膜を用いる場合、ポリビニルアルコール共重合体を水に溶解し、所望によりゲル化助剤、色素や防腐剤等を添加し、加温溶解する。これと別途ゲル化剤を水に加温溶解したものとを合わせ、ディッピング液を調製する。これを用いてディッピング成形を行い、本発明にかかるカプセルに成形し、これに本発明の溶液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。
【００４１】
また、本発明のカプセル剤に用いられるカプセルは、上記常法に従って製造することもできるが、市販の硬カプセルを用いることもできる。市販品としては、例えば、ＰＥＧ（マクロゴール）を配合した日本薬局方ゼラチンカプセル（クオリカプス株式会社）ポリビニルアルコール共重合体を基剤とするＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）、ＨＰＭＣを基剤とするクオリーＶ（クオリカプス株式会社）、プルランを基剤とするＮＰｃａｐｓ（登録商標）（カプスゲル・ジャパン株式会社）等が挙げられる。
これら市販の硬カプセルを用いて、本発明の溶液を充填することで、本発明のカプセル剤を製することができ、さらに、常法にしたがって、バンド方式や熱着方式等によりカプセルにシールを施すこともできる。当該シールを施すことにより、カプセルからの充填液の液漏れ、充填液に由来するにおいの防臭や充填液の安定性に寄与する。
【００４２】
本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００４４】
参考例１：硬カプセルの製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ３号のカプセルを成形した。
【００４５】
参考例２：硬カプセルの製造
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は参考例１と同様にして、カプセルを成形した。
【００４６】
参考例３：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を、参考例１に記載のカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００４７】
参考例４：硬カプセル剤
参考例２に記載のカプセルを用いる以外は参考例３と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００４８】
比較例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１５ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が３質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００４９】
比較例２：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｇ用いる以外は比較例１と同様にして、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００５０】
試験例１：硬カプセル剤の評価
参考例３、４及び比較例１、２の硬カプセル剤についてカプセル割れの評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、室温にて１日放置後及び４０℃１ヵ月保存後及び４０℃４ヵ月保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。結果を表１及び表２に示した。
【００５１】
【表１】
2010229123.tif 000002
【００５２】
表１から明らかなように、参考例３及び４の硬カプセル剤は、製造直後及び４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヵ月保存後いずれにおいても、カプセル割れは観察されなかった。
【００５３】
【表２】
2010229123.tif 000003
【００５４】
表２から明らかなように、比較例１の硬カプセル剤では製造直後及び４０℃１ヵ月保存後においても、カプセル割れは観察されなかったが、４０℃４ヵ月保存後においては、カプセルの軟化が観察された。また、比較例２の硬カプセル剤では製造直後からカプセル割れが認められた。
【００５５】
従って、試験例１より、通常のゼラチンカプセルを用いてジフェンヒドラミン塩酸塩を溶解した充填液を充填した製品として供給可能なカプセル剤は、ジフェンヒドラミン塩酸塩の濃度が３％までであることがわかった。しかしながら、３％の濃度では、１回服用量を５０ｍｇとすると、カプセルを大きくするか、服用カプセル数を多くする必要があり、コンプライアンス上好ましいものではない。
一方、参考例３及び４の硬カプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヵ月保存後のいずれにおいても、カプセル割れは観察されず、服用カプセルの大きさや数（１カプセルあたりジフェンヒドラミン塩酸塩２５ｍｇ含有）を必要最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
【００５６】
実施例１：硬カプセル剤
３００ｇのマクロゴール４００と酢酸４０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解し、充填液とした。この充填液３９０ｍｇを参考例２に記載の方法と同様に製した１号カプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１２．８質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００５７】
実施例２：硬カプセル剤
ＰＯＮＤＡＣ（登録商標）カプセル（日新化成株式会社）を用いる以外は実施例１と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００５８】
試験例２：硬カプセル剤の評価
実施例１及び２の硬カプセル剤についてカプセル割れの評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、製造直後及び５０℃１日保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。結果を表３に示した。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
表３から明らかなように、実施例１及び２の硬カプセル剤は、ジフェンヒドラミン塩酸塩を比較例１及び２の製剤より高濃度含有するにも関らず、製造直後及び５０℃１日保存後のいずれにおいても、カプセル割れは観察されず、服用カプセルの大きさや数（１カプセルあたりジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇ含有）を最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
【００６１】
実施例３：軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン１ｋｇ及びマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）又は０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１で製した充填液を充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００６２】
実施例４：軟カプセル剤
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は実施例３と同様にして、軟カプセル剤を製造した。
【００６３】
実施例５：硬カプセル剤
１６０ｇのマクロゴール４００と酢酸４０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．４ｇを加えて、ｐＨを約５に調整し、冷却後、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ：日本サーファクタント工業社製）１．６ｇを加え攪拌し、充填液とした。この充填液２６２ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１９．１質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００６４】
実施例６：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をクエン酸トリエチルに換える以外は実施例５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００６５】
実施例７：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をトリアセチンに換える以外は実施例５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００６６】
実施例８：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をグリセリン脂肪酸エステル（インバイター７４２：Ｓａｓｏｌ社製）に換える以外は実施例５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００６７】
実施例９：硬カプセル剤
１６０ｇのマクロゴール４００と酢酸４０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．４ｇを加えて、ｐＨを約５に調整し、充填液とした。この充填液２６０．４ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１９．２質量％の硬カプセル剤を製造した。
すなわち、本硬カプセル剤は、上記実施例５〜８の各硬カプセル剤から各可塑剤を除いたものである。
【００６８】
試験例３：硬カプセル剤の評価
実施例５〜９の硬カプセル剤についてカプセル割れ及び酢酸のにおいの評価を行った。カプセル割れの評価は、充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、製造直後及び５０℃１日保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。また、製造直後及び５０℃１週間保存後における酢酸のにおいの程度につき、第十五改正日本薬局方の通則に準じ、実施例９の製造直後のにおいを＋＋＋として３段階評価した(程度の説明；＋＋＋：強烈な酢酸のにおいがする、＋＋：やや酢酸のにおいがする、＋：わずかに酢酸のにおいがする)。結果を表４に示した。
【００６９】
【表４】
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【００７０】
表４から明らかなように、いずれの硬カプセル剤（実施例５〜９）も、製造直後及び５０℃１日保存後において、カプセル割れは観察されなかった。酢酸のにおいについては、可塑剤を配合した実施例５〜８の硬カプセル剤は、可塑剤を配合しない実施例９の硬カプセル剤に比して、著しく抑制された。
したがって、実施例５〜８の硬カプセル剤は、コンプライアンス上良好で、服用しやすく、安定性に優れた、商品価値の高いジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤であることがわかった。
【００７１】
実施例１０：硬カプセル剤
１６０ｇのマクロゴール４００と酢酸４０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、カラメル０．０６ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．４ｇを加えて、ｐＨを約５に調整し、充填液とした。この充填液２６０．４ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ含有する硬カプセル剤を製造した。
【００７２】
試験例４：硬カプセル剤の評価
実施例９及び実施例１０の硬カプセル剤について、外観変化の評価を行った。充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、製造直後及び５０℃２週間保存後の外観変化を目視で検査することにより、評価した。結果を表５に示した。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
表５から明らかなように、いずれの硬カプセル（実施例９及び実施例１０）も、製造直後に外観変化は観察されなかった。一方、カラメル未添加の実施例９は外観変化が認められたが、カラメルを添加した充填液を充填した実施例１０の硬カプセル剤には、外観変化が認められなかった。
よって、カラメルは、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化に有効であることが判明した。
したがって、実施例１０の硬カプセル剤は、コンプライアンス上良好で、服用しやすく、より安定性に優れ、商品価値の極めて高い、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤であることが判明した。
【００７５】
実施例１１：硬カプセル剤
３２０ｇのマクロゴール４００と乳酸８０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを加えて、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ（１８．９質量%）含有する硬カプセル剤を製造した。
【００７６】
実施例１２：硬カプセル剤
３２０ｇのマクロゴール４００と乳酸８０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇを加え撹拌し、溶解後、カラメル０．０５ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを加えて、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ（１８．９質量%）含有する硬カプセル剤を製造した。
【００７７】
実施例１３：硬カプセル剤
３２０ｇのマクロゴール４００と乳酸８０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇを加え撹拌し、溶解後、カラメル０．０５ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）及び２０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇを加えて、充填液とした。この充填液２６０ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ（１９．２質量%）含有する硬カプセル剤を製造した。
【００７８】
実施例１４：硬カプセル剤
３２０ｇのマクロゴール４００と乳酸８０ｇを約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１００ｇを加え撹拌し、溶解後、カラメル０．０５ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）及び２０％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを加えて、充填液とした。この充填液２６５ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ（１８．９質量%）含有する硬カプセル剤を製造した。
【００７９】
試験例５：硬カプセル剤の評価
実施例１１〜１４の硬カプセル剤についてカプセル割れ、外観変化及びジフェンヒドラミン塩酸塩の残存率の評価を行った。
充填後の硬カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、製造直後及び５０℃１日保存後に、目視で検査することにより、割れやひびの有無の評価を行った。
また、得られた硬カプセルをＰＴＰ包装し、更にアルミピロー包装して、５０℃２週間及び４０℃２ヶ月間保存後に、目視で検査することにより、割れやひびの有無、外観変化の有無の評価を行った。結果を表６に示した。
【００８０】
【表６】
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【００８１】
表６から明らかなように、いずれの硬カプセル剤（実施例１１〜１４）も、製造直後、５０℃１日保存後、５０℃２週間保存後及び４０℃２ヶ月間保存後において、カプセル割れは観察されなかった。
したがって、服用カプセルの大きさやカプセル数（１カプセルあたりジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇ含有）を最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
また、カラメル未添加の実施例１１は、５０℃２週間保存後及び４０℃２ヶ月間保存後において、外観変化（変色傾向）が認められたが、カラメルを添加した充填液を充填した実施例１２〜１４のカプセル剤は、外観変化が認められなかった。
よって、カラメルは、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化に有効であることが判明した。
結果から明らかなように、カラメルを添加した実施例１２〜１４の硬カプセル剤は、特にコンプライアンス上良好で、服用しやすく、より安定性に優れ、商品価値の極めて高い、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤であることが判明した。
【００８２】
実施例１５：硬カプセル剤
１６０ｇのマクロゴール４００及び酢酸４０ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、カラメル０．０６ｇ（カラメルＳ：池田糖化工業社製）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液１０．４ｇを加えて、ｐＨを約５に調整した。冷却後、ポリソルベート８０（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０ＭＶ：日本サーファクタント工業社製）１．５ｇを加え攪拌し、充填液とした。この充填液２６２ｍｇを、参考例２で製したサイズ３号のカプセルに充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｍｇ含有する硬カプセル剤を製造した。
【００８３】
実施例１６：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をクエン酸トリエチルに換える以外は実施例１５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００８４】
実施例１７：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をトリアセチンに換える以外は実施例１５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００８５】
実施例１８：硬カプセル剤
ポリソルベート８０をグリセリン脂肪酸エステル（インバイター７４２：Ｓａｓｏｌ社製）に換える以外は実施例１５と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００８６】
試験例６：硬カプセル剤の評価
実施例５及び実施例１５〜１８の硬カプセル剤についてカプセル割れ、酢酸のにおい、外観変化及びジフェンヒドラミン塩酸塩の残存率の評価を行った。
充填後の硬カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、製造直後及び５０℃１日保存後に、目視で検査することにより、割れやひびの有無の評価を行った。
また、製造直後及び５０℃２週間保存後における酢酸のにおいの程度につき、第十五改正日本薬局方の通則に準じ、実施例９の製造直後のにおいを＋＋＋として３段階評価した(程度の説明；＋＋＋：強烈な酢酸のにおいがする、＋＋：やや酢酸のにおいがする、＋：わずかに酢酸のにおいがする)。
【００８７】
さらに、得られた硬カプセルをＰＴＰ包装し、更にアルミピロー包装して、５０℃２週間保存後に、目視で検査することにより、割れやひびの有無、外観変化の有無の評価を行った。あわせて、硬カプセル剤中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含量をＨＰＬＣ法にて測定し、イニシャル時の含量に対する残存率を算出した。結果を表７に示した。
【００８８】
【表７】
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【００８９】
表７から明らかなように、いずれの硬カプセル剤（実施例１５〜１８及び実施例５）も、製造直後、５０℃１日保存後及び５０℃２週間保存後において、カプセル割れは観察されなかった。また、酢酸のにおいについては、いずれの硬カプセル剤もわずかであった。
カラメル未添加の実施例５は外観変化及びジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量の低下が認められたが、カラメルを添加した充填液を充填した実施例１５〜１８のカプセル剤は、外観変化及びジフェンヒドラミン塩酸塩の含有量の低下が認められなかった。
よって、カラメルは、ジフェンヒドラミン又はその塩の安定化に有効であることが判明した。
したがって、実施例１５〜１８の硬カプセル剤は、コンプライアンス上良好で、服用しやすく、より安定性に優れ、商品価値の極めて高い、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤であることが判明した。