(57)【要約】【課題】哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療方法において有用な、シクロヘキサンおよびシクロヘキサン誘導体およびその医薬上許容される誘導体を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：2010031057.tif 000106で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010031057.tif 000104
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＮであり、１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
ＲｖおよびＲｗは水素であるか、またはＲｖおよびＲｗは一緒になって結合であり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（これらはいずれも、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、あるいは、Ｚ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシであってもよい：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外である；
Ｒ２は水素であるか、または１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は水素であるか；あるいは
ＲｖおよびＲｗが結合である場合、Ｒ３は、２−、３−または４−位に存在し、ＲｖおよびＲｗが結合以外である場合、Ｒ３は１−、２−、３−または４−位に存在し、Ｒ３は：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記したいずれかの基、および／または：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から独立して選択される０〜２個のＲ１２基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくはエテニルであるか；または
（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシであるか；または
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノである；
ただし、Ｒ３が４−位に存在する場合、それは置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ以外である；
加えて、Ｒ３が、置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらは一緒になって、それぞれ、環状エステル、アミド結合を形成してもよく；
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル（これらはどちらも上記と同意義のＲ１２基により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は：
（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択されるか；または
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２基であり、ここに、Ｒ５２は、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたは４個までのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化２】
2010031057.tif 000105
（式中、：
（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、Ｒ１４であり；
Ｘ２は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５基であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であるか；または
Ｒ４は−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、ここに：
Ｘ１ａは、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａはＣＲ１４ａＲ１５ａであり
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、Ｒ１４およびＲ１５について上記した基から選択される：ただし、同じ炭素原子上にあるＲ１４ａおよびＲ１５ａは、両方とも、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノ以外から選択される；または
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であるか；または
２個のＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、隣接原子で一緒になって、結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であり；または
２個のＲ１４ａ基および２個のＲ１５ａ基は、Ｘ２ａおよびＸ３ａが三重結合になるように、隣接原子で一緒になって結合を意味し；
Ｘ４ａは、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣもしくはＮ結合単環式芳香族５−または６−員のヘテロサイクルであり：これは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよく；
ｎは０または１であり、ＡＢは、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である：ただし、ＲｖおよびＲｗが結合であり、ｎが０である場合、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外である；
または、ｎは０であり、ＡＢは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外であるか；
または、ｎは０であり、ＡＢは、ＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２であり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外である：ただし、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８およびＲ９は、両方とも、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよい；
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ３およびＲ６の一方、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、Ｒ３がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合、これらは縮合して、環状アミドを形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含んでなる組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４およびＷＯ０１／２５２２７は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０９９／３７６３５
【特許文献２】ＷＯ００／２１９４８
【特許文献３】ＷＯ００／２１９５２
【特許文献４】ＷＯ００／４３３８３
【特許文献５】ＷＯ００／７８７４８
【特許文献６】ＷＯ０１／０７４３３
【特許文献７】ＷＯ０１／０７４３２
【特許文献８】ＷＯ０２／０８２２４
【特許文献９】ＷＯ０２／２４６８４
【特許文献１０】ＷＯ０１／２５２２７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010031057.tif 000002
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＮであり、１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１個はＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
ＲｖおよびＲｗは水素であるか、またはＲｖおよびＲｗは一緒になって結合であり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ（これらはいずれも、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、あるいは、Ｚ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシであってもよい：ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外である；
【０００５】
Ｒ２は水素であるか、または１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
【０００６】
Ｒ３は水素であるか；あるいは
ＲｖおよびＲｗが結合である場合、Ｒ３は、２−、３−または４−位に存在し、ＲｖおよびＲｗが結合以外である場合、Ｒ３は１−、２−、３−または４−位に存在し、Ｒ３は：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０により置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０により置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであるか；または
Ｒ３について上記したいずれかの基、および／または：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；
から独立して選択される０〜２個のＲ１２基により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルもしくはエテニルであるか；または
（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいヒドロキシであるか；または
（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよいアミノである；
ただし、Ｒ３が４−位に存在する場合、それは置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ以外である；
加えて、Ｒ３が、置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらは一緒になって、それぞれ、環状エステル、アミド結合を形成してもよく；
【０００７】
Ｒ１０は（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル（これらはどちらも上記と同意義のＲ１２基により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
【０００８】
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は：
（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択されるか；または
【０００９】
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２基であり、ここに、Ｒ５２は、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたは４個までのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化２】
2010031057.tif 000003
（式中、：
（ａ）および（ｂ）の少なくとも１個は芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、Ｒ１４であり；
Ｘ２は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５基であってもよく；
【００１０】
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または、加えて、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
【００１１】
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
【００１２】
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｒ４は−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、ここに：
Ｘ１ａは、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａはＣＲ１４ａＲ１５ａであり
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、上記したＲ１４およびＲ１５に関する基から選択される：ただし、同じ炭素原子上にあるＲ１４ａおよびＲ１５ａは、両方とも、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノ以外から選択される；または
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）；または
２個のＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、隣接原子で一緒になって、結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であり；または
２個のＲ１４ａ基および２個のＲ１５ａ基は、Ｘ２ａおよびＸ３ａが三重結合になるように、隣接原子で一緒になって結合を意味し；
【００１３】
Ｘ４ａは、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣもしくはＮ結合単環式芳香族５−または６−員のヘテロサイクルであり、これは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよく；
【００１４】
ｎは０または１であり、ＡＢは、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である：ただし、ＲｖおよびＲｗが結合であり、ｎが０である場合、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外である；
または、ｎは０であり、ＡＢは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外であるか；
または、ｎは０であり、ＡＢは、ＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２であり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外である：ただし、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８およびＲ９は、両方とも、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよい；
【００１５】
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
【００１６】
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ３およびＲ６の一方、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、Ｒ３がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合、これらは縮合して、環状アミドを形成してもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
また、本発明は、哺乳類における、細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
また、本発明は、特に哺乳類における細菌感染症の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
一の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを意味することはなく、Ｒ１３は、カルボキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル以外を意味する。
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４は、各々、ＣＨであるか、またはＺ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は、各々、ＣＨである。
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、それは、Ｎ−置換アミノ、グアニジノもしくはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１アルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ１は、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロ；より好ましくはメトキシ、フルオロ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ１ａはＨまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシまたはフルオロであり、Ｒ１ａはＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい。
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、好ましくは、Ｒ１ａは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノもしくは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されている（Ｃ２−４）アルケニルである。最も好ましいＲ２基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは水素である。
【００２１】
Ｒ３の好ましい例としては、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。より好ましいＲ３基は、水素；ヒドロキシ；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えばＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）；置換されていてもよいヒドロキシである。最も好ましくは、Ｒ３は水素またはヒドロキシであり、ヒドロキシである場合、最も好ましくは１−または３−位に置換されている。３−位のＲ３は、好ましくは、立体配置Ｒを有する。
【００２２】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が、一緒になって環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、形成した環が５〜７員環であることが好ましい。エステルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基はＣＨ２であることがさらに好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体配置が好ましい。
好ましくは、ＡはＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ＲｖおよびＲｗが結合以外であり、ｎが１であるか、またはＡＢ（ＣＨ２）ｎがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯである場合、ＡＢ（ＣＨ２）ｎおよびＮＲ２Ｒ４はｃｉｓ型である。
好ましくは、ＲｖおよびＲｗが結合以外であり、ｎが０であり、ＡＢがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯ以外である場合、ＡＢ（ＣＨ２）ｎおよびＮＲ２Ｒ４はｔｒａｎｓ型である。
【００２３】
最も好ましくは：
ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨ、ＣＨ２であり、ＢはＣＨ２であるか、ＡはＮＨであり、ＢはＣＯである。
好ましくは、Ｒ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ４がＣＨ２Ｒ５１である場合、好ましくは、Ｒ５１は（Ｃ６−８）アルキルである。
Ｒ４が−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａである場合：
好ましくは、Ｘ１ａはＣＨ２である。
好ましくは、Ｘ２ａはＣＨ２であるか、またはＸ３ａで一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
好ましくは、Ｘ３ａはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、またはＸ２ａで一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
好ましいリンカー基、−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を含む。
【００２４】
Ｘ４ａの単環式芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンを含む。好ましい芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルを含む。
ヘテロサイクリックＸ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを含む。
フェニルＸ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを含む。
好ましくは、Ｘ４ａは、２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２である。
好ましくは、−Ｕ−基は−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｒ５２は、少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含み、８〜１１環原子を有する、芳香族ヘテロサイクリック環（Ａ）であり、ここに、好ましくは、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、それらの１個はＳであり、１〜２個はＮであり、１個のＮはＸ３に結合している。
【００２６】
別に、および好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３（ここに、Ｒ１３は水素以外である）から選択されるＸ５に結合したヘテロ原子、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯ、またはＸ３に結合したＯを含む３〜５個の原子を有する。環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下のものを含む：
【００２７】
（ａ）および（ｂ）が芳香環である場合
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４、５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル
【００２８】
（ａ）が非芳香族である場合
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
【００２９】
（ｂ）が非芳香族である場合
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１３は、環（ａ）に存在する場合、Ｈであり、または環（ｂ）に存在する場合、付加的な（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）に存在するＲ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合、Ｈであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ１５は水素である。
より好ましくは、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個のＲ１４基は、水素以外の置換基である。
最も好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５はＨである。
【００３２】
最も好ましいＲ５２基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
【００３３】
特に、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
【００３４】
最も特別には、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、
から選択される。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「アルケニル」なる用語はこれに従って解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００３６】
特記しない限り、本明細書で用いられる「ヘテロサイクル」なる用語は、適当には、各々の環中に、酸素、窒素および硫黄から選択される４つまでのヘテロ原子を含有する、芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を含み、該環は、非置換であっても、または、例えば（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含み、少なくとも１個のヘテロサイクリック環を含む必要がある。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて、２個またはそれ以上の互変異性体で存在することができ、かかるすべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
アミノ基が、上記したような単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基の適当な任意の置換基とは、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりさらに置換されていてもよい）を含む。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを含み、これらの各々は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される５個まで、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。
「アシル」なる用語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
【００３９】
本発明の化合物のいくつかは、水溶液および有機溶媒から結晶化または再結晶することができる。この場合、溶媒和物を形成してもよい。本発明は、水和物ならびに凍結乾燥のようなプロセスにより得られる種々の量の水を含有する化合物を含む化学量論的溶媒和物を範囲内に含む。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物において用いることを目的とするので、これらは各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量パーセント）で与えられることは容易に理解できるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いるためのより純粋な形態を調製するために用いることができ；化合物の純度に劣る調製物は、少なくとも１％、より適当に少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００４１】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態、または鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸との塩のような、酸付加塩または４級アンモニウム塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−オキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することができる。本発明はかかるすべての誘導体を範囲内に含む。
【００４２】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものである。この型の適当な群は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
2010031057.tif 000004
【００４３】
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１-（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり；ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、ＲｈおよびＲｉは、一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。
【００４４】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。
【００４５】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2010031057.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
好ましくは、Ｒは水素である。
【００４６】
ある種の上記した式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオマーおよびすべての比の異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明はかかるすべての形態、特に純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体構造である化合物を含み、Ｒ−異性体形態が好ましい。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から１つの形態を分離するか、または分割することができるか、またはいずれの所定の異性体を、慣用的な合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
【００４７】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2010031057.tif 000006
［式中、ｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３またはそれに変換可能な基であり；ＲｖおよびＲｗは式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＲ２およびＲ４またはそれに変換可能な気であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であり、あるいはＱ１およびＱ２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
【００４８】
ＸおよびＹは、以下の組み合わせ：
（ｉ）        ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｉｉ）      ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｉｉ）    ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｖ）      ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３である；
（ｖ）        ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ１１’またはＮＲ１１’ＣＯＷである；
（ｖｉ）      ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、またはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１’である；
（ｖｉｉ）    ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗである；
（ｖｉｉｉ）  ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨである；
（ｉｘ）      ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗである；
（ｘ）        ＸおよびＹの一方は（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここにｐ＋ｑは１である；
（ｘｉ）      ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２である；
（ｘｉｉ）    ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ２である；
（ｘｉｉｉ）  ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ６＝ＣＨ２またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ２である’；
（ｘｉｖ）    ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨ２である；
（ｘｖ）      ＸはＷであり、Ｙは中間体−Ｃ≡Ｃ−基の水素化により得られる−Ｃ≡ＣＨである；
であってもよく、ここに、Ｗは脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＡおよびＮＲ１１であるか、またはそれに変換可能な基であり；オキシランは：
【００４９】
【化６】
2010031057.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させて、ついで、任意にまたは要すれば、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換すること；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換すること；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換すること、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
【００５０】
変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８．またはＣＨＲ６−ＮＨＲ１１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｘ）は、最初に、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を生成する。
変法（ｘ）は、最初に、ＡおよびＢの一方がＣＨ２であり、他方がＮＨＲ１１、ＯまたはＳである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉｉ）は、最初に、ＡＢがＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｉｉｉ）は、最初に、ｎが０であり、ＡＢがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、Ａ’−ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２である化合物を生成する。
変法（ｘｉｖ）は、最初に、ＡＢがＮＲ１１ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｖ）は、最初に、ＡＢが−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成する。
【００５１】
変法（ｖ）および（ｘｉｉｉ）（第２の変法）において、反応は、例えば、下記１、２を含む、標準的なアミドまたは尿素形成反応である：
１．カルボン酸を活性化（例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または別の種に）し、アミンで処理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John WileyおよびSons, 1979), pp 442-8;  Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John WileyおよびSons, 1970), p 73 ff）すること。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；または
【００５２】
２．以下の特定の方法：
ａ．その系で、修飾クルチウス反応法により酸をアミド成分に変換すること（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）、
ｂ．その系で、中性条件下で酸成分を酸クロライドに変換すること（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）。
【００５３】
Ａ’は、例えば、保護ヒドロキシメチレンであってもよい。
変法（ｘｉｉｉ）（第３の変法）は、当業者によく知られた方法を用いる標準的な付加反応である。好ましくは、このプロセスは、極性有機溶媒、例えばアセトン中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００５４】
変法（ｘｉｉｉ）（第４の変法）において、カップリングは、アセトニトリル中、室温で、触媒としての１等量の過塩素酸リチウムの存在下（J.E. Chateauneufら、J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991の一般的方法）、またはより好ましくはジクロロメタン中のイッテルビウムトリフラートと一緒に行うことができる。いくらかの場合、高温、例えば４０〜７０℃が有益でありうる。別法として、式（Ｖ）で示される化合物を、塩基、例えば１等量のブチルリチウムで処理し、得られた塩を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは高温、例えば８０℃でオキシランと反応させることができる。キラルエポキシドの使用により、単独のジアステレオマーが得られるだろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣにより、またはキラル酸から形成された塩の結晶化による慣用的な分割法により分離することができる。
【００５５】
変法（ｘｉｉ）は、イソシアネートとアミンまたはアルコールとの反応からの標準的な尿素またはカルバメート形成反応であり、当業者によく知られた方法（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John WileyおよびSons, 1985), p802-3を参照）により行われる。プロセスは、好ましくは、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。
【００５６】
変法（ｉ）において、このプロセスは、第１に、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いて、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中で縮合させること；第２に、水性有機溶媒中の無機酸、好ましくはＨＣｌを用いて、０〜１００℃で加水分解する二段階の方法である。類似した経路は、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen方法は、Soszkoら、Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載されている。
【００５７】
変法（ｉｉ）において、反応は、塩基、好ましくは有機金属または水素化金属、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中で、−７８〜２５℃で行う（Gutswillerら、(1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576に類似の方法）。
【００５８】
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において、塩基を用いる場合、それは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えばＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えばＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えばジ−イソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許第３９８９６９１号およびM.Gatesら、(1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205ならびに、Taylorら、(1972) JACS 94, 6218に記載されている。
変法（ｖｉ）において、反応は、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化反応である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John WileyおよびSons, 1995), p 4649）。
【００５９】
変法（ｖｉｉ）は、当業者によく知られた標準的なアルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを、塩基の存在下ハロゲン化アルキルで処理する（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John WileyおよびSons, 1985), p364-366およびp342-343を参照のこと）。好ましくは、プロセスは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
変法（ｘｉｉｉ）（第１の変形型）において、反応は、当業者によく知られた標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
【００６０】
ＸがＷ、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである変法（ｖｉｉｉ）において、好ましくは、Ｙ中のヒドロキシ基は、アルコールを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に変換される。好ましくは、塩基は、無機塩基、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙ中のヒドロキシ基は、ミツノブ条件下で活性化される（Fletcherら、J Chem Soc. (1995), 623）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応させることができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997またはAngewante Chemie 1963 75, 377）。
【００６１】
変法（ｉｘ）において、反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、例えばFuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のように行われる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、必要とするアミンから、例えばFuhrmanら、J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載された方法と類似の方法でＳＯ２Ｃｌ２と反応させることにより形成することができる。
【００６２】
ＸおよびＹの一方がＮＨＲ１１を含む変法（ｘ）において、脱離基Ｗはハロゲンであり、反応は、Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.に記載されているような直接アルキル化のような、標準的なアミン形成反応であるか、または芳香族求核置換反応である（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947中に示される（反応のインデックス）引用文献を参照；Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.）。これは、ＧＢ１１７７８４９に記載の方法と類似の方法である。
【００６３】
ＸおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含有する変法（ｘ）において、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。好ましくは、塩基は、無機塩基、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムであるか、またはＳＨである場合、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドである。チオアセテートＳＣＯＲｘを含有するＸ／Ｙ基は、アルコールまたはハロゲン化アルキルを、チオ酢酸またはその塩で、ミツノブ条件下で処理することにより調製する。脱離基Ｖはハロゲンである。反応は、Chapmanら、J. Chem Soc., (1956),1563、Gilliganら、J. Med. Chem., (1992), 35, 4344、Aloupら、Med. Chem. (1987), 30, 24、Gilmanら、J.A.C.S. (1949), 71, 3667およびClintonら、J.A.C.S. (1948), 70, 491、Barluengaら、J. Org. Chem. (1987) 52, 5190に記載のように行うことができる。別法として、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ２Ｖである場合、Ｖは、ミツノブ条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcherら、J Chem Soc. (1995), 623）。
【００６４】
変法（ｘｉ）において、反応は、den Hertzogら、recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),69, 700に記載のものである。
変法（ｘｉｖ）において、脱離基Ｗは、好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、反応は、「Buchwald」反応（J. YinおよびS. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101）として知られているパラジウム触媒法である。
【００６５】
変法（ｘｖ）において、アセチレン化合物（Ｖ）と化合物（ＩＶ）とのカップリングは、標準的なＰｄ−媒介化学を用いて、例えば触媒としてのＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２を単独で用いて、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの混合物中のＣｕＩを添加して行われる。中間体−Ｃ≡Ｃ−基の水素化は、慣用的には、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いて行われ、不完全に−ＣＨ＝ＣＨ−に、または完全に−ＣＨ２−ＣＨ２−に水素化する。
【００６６】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば水性エタノール中のボロヒドリドナトリウム、エーテル性溶液中の水素化リチウムアルミニウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびJ. Gutzwillerら、J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載の方法と類似のものである。
【００６７】
カルボニル基ＡまたはＢは、還元剤、例えばエチレングリコール中のヒドラジンで、例えば１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下で処理することによりＣＨ２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢと有機金属試薬との反応により、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基が得られる。
【００６８】
ＡまたはＢのヒドロキシ基は、当業者によく知られた酸化剤、例えば二酸化マンガン、塩化クロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウムによりカルボニルに酸化することができる。
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を、酸無水物、例えば酢酸無水物で処理することにより脱水素化し、ＣＲ７＝ＣＲ９基を得ることができる。
【００６９】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９に還元することによるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は、当業者によく知られており、例えば触媒としての炭素担持パラジウムでの水素化を用いる。ＣＲ７＝ＣＲ９を変換してＡ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得る方法は、当業者によく知られており、例えばエポキシド化、続いて水素化金属による還元、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による方法である。ＲｖおよびＲｗが一緒になって結合を意味する場合、かかる変換は適用できないことは理解できるだろう。
【００７０】
アミドカルボニル基は、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢのヒドロキシ基は、活性化および置換により、例えばミツノブ条件下でアジ化水素酸を用いるか、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することによりアジドに変換することができ、ついで、アジド基は、水素化によりアミノに還元することができる。
ＮＲ２Ｒ４に変換することができるＱ１基の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用的なアルキル化法により、アミンＨＮＲ２’Ｒ４’に置換することができる。
【００７１】
Ｑ１Ｑ２が一緒になって保護オキソ基を形成する場合、これは、アセタール、例えばエチレンジオキシであり、これを酸処理することにより除去して、式（ＶＩ）：
【化７】
2010031057.tif 000008
［ここに、可変部は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を得ることができる。
【００７２】
式（ＶＩ）で示される中間体は新規のものであり、本発明の一部を形成する。
式（ＶＩ）で示されるケトンは、変法（ｘ）に上記したような慣用的な還元アルキル化により、アミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応することができる。
【００７３】
本発明の他の新規な中間体は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2010031057.tif 000009
［式中、可変部は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’基の例は、Ｒ１ａ’がＲ１ａに変換できる基であるＣＲ１ａ’である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
【００７４】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。好ましくは、Ｒ１’はメトキシである。好ましくは、Ｒ２’は水素である。Ｒ３’はＲ３であるか、またはより好ましくは水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であるか、またはより好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【００７５】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換、ならびにＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は、慣用的なものである。置換されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を分裂されることなしに除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基である。Ｎ保護基を慣用的な方法により除去することができる。
【００７６】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Irelandら、(1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することにより、Ｒ１ヒドロキシに変換される。アルキル基を、脱離基、例えばハライドおよび保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体でアルキル化し、ついで、変換／脱保護して、Ｎ−置換アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよいＲ１アルコキシを得る。
【００７７】
Ｒ３アルケニルは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのような適当な試薬を用いるヒドロホウ素化、エポキシド化および還元またはオキシ水銀化により、ヒドロキシアルキルに変換される。
Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、Ｒ３’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いるか（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 732-737およびそこに記載されている引用文献を参照）、またはエポキシド化、ついで、加水分解することにより（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 332,333およびそこに記載されている引用文献を参照）調製することができる
Ｒ３ビニルは、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、ついで、アルデヒドに酸化し、ついで、Wittig反応に付すことによる標準的なホモログ化により、鎖を伸長させることができる。
【００７８】
エポキシドＲ３’基をシアニドアニオンで開環して、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基を得る。
Ｒ３’基を含有するエポキシドをアジドアニオンで開環して、アミンに還元することができるアジド誘導体を得る。アミンをカルバメートに変換し、ついで、塩基で閉環して、Ｒ３基を含有する２−オキソ−オキサゾリジニルを得る。
【００７９】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用的な方法により相互変換することができ、例えば、ヒドロキシは、エステル化、アシル化またはエーテル化により誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基に変換し、必要とする基により置換し、必要に応じて加水分解もしくは酸化するか、または活性酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートと反応させることにより、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。一級および二級ヒドロキシ基は、それぞれアルデヒドまたはケトンに酸化することができ、必要に応じて、適当な薬剤、例えば有機金属試薬でアルキル化して二級または三級アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元するこによりヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００８０】
Ｒ３基を含有する置換された２−オキソ−オキサゾリジニルは、グリシンアニオン等価物と慣用的に反応させ、ついで、得られたアミノアルコールを環化することにより、対応するアルデヒドから調製することができる（M Grauertら、Ann Chem (1985) 1817、Rozenbergら、Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、標準的な方法により別のＲ１０基に変換することができるカルボキシ基を含有する。
【００８１】
Ｒ３基中のカルボキシ基は、対応するアルコールＣＨ２ＯＨを、水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いて、ジョーンズ酸化することにより調製することができる（E.R.H. Jonesら、J.C.S. 1946,39）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウム（G.F.Tutwilerら、J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Justら、Synth. Commun. 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E.Reedichら、J. Org. Chem.,1985,50(19),3535）および塩化クロム酸ピリジニウム（D. Askinら、Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277）により触媒される過ヨウ素酸ナトリウムを、この変換に用いることができる。
【００８２】
別法として、カルボキシ基は２段階のプロセスで形成することができる。最初に、アルコールを、例えば塩化オキサリル（N.Cohenら、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）で活性化されたジメチルスルホキシドを用いて対応するアルデヒドに酸化するか、またはルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムで酸化する（Leyら、J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625）。ついで、アルデヒドを、別個に、酸化剤、例えば酸化銀（ＩＩ）（R.Griggら、J. Chem. Soc. Perkin1,1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウム（T.Sakataら、 Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、塩化クロム酸ピリジニウム（R.S.Reddyら、Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R.M.Coatesら、J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198）を用いて、対応する酸に酸化することができる。
【００８３】
また、Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、アセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系で三塩化ルテニウムにより触媒される過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの酸化的開裂から調製することができる（V.S.Martinら、Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）。
【００８４】
また、シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、アルコールを、パラ−トルエンスルホニルクロライド（M.R.Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389）またはヨウ化物と、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾールを用いて反応させることにより、適当な脱離基、例えば対応するトシレートに変換することにより調製することができる（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）。第２の段階は、脱離基を、シアニドアニオンにより置換することである（LA.Paquetteら、J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603；P.A.Griecoら、J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基を酸加水分解して、所望の酸を得る（H.Rosemeyerら、Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。また、加水分解は、塩基、例えば水酸化カリウム（H.Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248）で行うか、または酵素的に行うことができる（T. Beardら、Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）。
【００８５】
Ｒ３中の他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基の慣用的な変換により得ることができる。
テトラゾールは、慣用的には、アジ化ナトリウムをシアノ基と反応させるか（例えば、F. Thomasら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631；K.Kuboら、J. Med. Chem., 1993, 36,2182）、またはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、ついで、酸加水分解に付すことにより調製することができる（P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）。
【００８６】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720）は、以下の手順により調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物を、トリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理して、最初に（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体を、脱臭化水素して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（例えば、この２段階の手順は、D. Grandjeanら、Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529を参照のこと）；（３）ブロモエチンを、４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンでパラジウム触媒カップリングする（Liebeskindら、J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）エチン基を、水素および炭素担持パラジウム触媒の標準的な条件下で−ＣＨ２ＣＨ２−に還元する（Howardら、Tetrahedron, 1980, 36, 171を参照）；および最後に、（４）メチルエトキシエステルを酸加水分解して、対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を生成する（R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757）。
【００８７】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、対応するカルボン酸および２−アミノテトラゾールから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールで脱水素化することにより調製することができる（P. L. Ornsteinら、J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232）。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールで脱水素化することにより調製される（P. L. Ornsteinら、J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232）。
【００８８】
ヒドロキサム酸基は、標準的なアミドカップリング反応、例えばN. R. Patelら、Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375により、対応する酸から調製する。
２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンと縮合させ、ついで、オレフィン二重結合を水素化して除去することにより、調製することができる。
【００８９】
ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製は、Y.Koharaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903に記載されている。
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応する二トリルから、酸性条件下でアルコールと反応させ、ついで、ヒドラジン、ついで、Ｒ１０−置換活性化カルボン酸と反応させることにより、調製することができる（JB Polyaの「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Edition 1 p762、Ed AR KatritzkyおよびCW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984およびJ.J. Aresら、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197参照）。
【００９０】
シクロヘキシルアミンまたはシクロヘキセニルアミンＮＨ２は、慣用的な方法、例えば、塩基の存在下ハロゲン化アルキルまたは別のアルキル誘導体Ｒ４−Ｗでのアルキル化、アシル化／還元またはアルデヒドでの還元アルキル化により、ＵまたはＸ１ａが、ＣＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＲ４が−ＣＨ２Ｒ５１であるか、ＵまたはＸ１ａがＣＨ２である化合物のアシル誘導体で、アミドまたはスルホンアミド形成することにより、ＮＲ２Ｒ４に変換される。
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つが、カルボキシ基を含有し、他の１つがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成することができる。この結合は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングの間、または標準的なペプチドカップリング剤の存在下で、自然に形成されうる。
【００９１】
ある種の環境下で相互変換が妨げられうることは明らかであろう。例えば、ＡまたはＢ中のヒドロキシ基およびシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンは、例えば、ヒドロキシに関しては、カルボキシ−またはシリル−エステル基として、窒素原子に関しては、アシル誘導体として、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’もしくはＲ４’の変換の間、または式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間、保護する必要性があるだろう。
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物（例えば、Smithら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照）であり、例えば上記した引用文献を参照して、同様の方法で調製する。
【００９２】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ahmed El Hadriら、J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631の方法と類似の経路により調製することができる。かくして、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシニミドと反応させ、ついで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えばハロゲンに、慣用的な方法により変換することができる。
【００９３】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、慣用的に、４−アミノ誘導体、例えば４−アミノ−キノリンおよびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から調製することができるか、またはより慣用的に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて「ワンポット（one-pot）」クルチウス反応により４−カルボン酸から調製することができる［T. Shioriら、Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)を参照］。
【００９４】
４−アミノ誘導体は市販されているか、または慣用的な方法により、対応する４−クロロ誘導体から、アンモニア（O.G. Backebergら、J. Chem Soc., 381, 1942）またはプロピルアミン塩酸塩（R. Radinovら、Synthesis, 886, 1986）で処理することにより調製することができる。
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、慣用的な方法により、対応するハロゲノ−誘導体から、例えばOrganic Reactions, 1982, 27, 345に記載のHeck合成により調製することができる。
【００９５】
式（ＩＶ）で示される４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、または当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることにより調製される。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、ＤＭＦ中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることにより調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されている標準的な経路により調製することができる。
【００９６】
式（ＩＶ）で示される活性化カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、Ｘ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から調製することができ、次に、ＣＯ２Ｈ誘導体からホモログ化のような慣用的な方法により調製される。
式（ＩＶ）で示される４−カルボキシ誘導体は市販されているか、または当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族を調製するための慣用的な方法により調製することができる。例えば、キナゾリンは、T.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されている経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な方法、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
【００９７】
エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元することができる。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応により、メシラート誘導体を得る。アジド化合物（Ｘは−ＣＨ＝Ｎ２である）は、４−カルボキシアルデヒドから、トシルヒドラゾンを介して調製することができる。４−カルボキシアルデヒドは、当業者によく知られた標準的な方法により、酸から得ることができる。
【００９８】
式（ＩＶ）で示される４−オキシラン誘導体は、４−カルボン酸から、最初に塩化オキサリルに変換し、ついで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させて、ジアゾケトン誘導体を得ることにより調製することができる。ついで、５Ｍの塩酸と反応させて、クロロメチルケトンを得る。水性メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、クロロヒドリンを得、これを閉環反応に付して、塩基、例えばエタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化カリウムで処理して、エポキシドを得る。
【００９９】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、４−ヒドロキシ化合物から当業者によく知られた別の経路により得ることができる、ブロモメチルケトンから調製することができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、標準的な条件下（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735を参照）で反応させることにより、対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabriら、J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481に従って、パラジウム触媒下で、ブチルビニルエーテルとHeck反応させることにより、活性化させることができる。別法として、等価物中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似のクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとStilleカップリングさせることにより得ることができる（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623）。ついで、アルキルオキシビニルエーテルを、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621およびT. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623の方法と類似の方法で、テトラヒドロフラン中でＮ−ブロモスクシニミドで処理することにより、対応するブロモメチルケトンに変換する。
【０１００】
４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindelら、J. Het. Chem., 1969, 6, 77に記載の方法と類似の方法で、芳香族アミノから、プロピオン酸メチルと反応させ、ついで、結晶化することにより調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンにこの方法を用いて調製することができる。
【０１０１】
（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−クロライド］のようなキラル還元剤を、水素化ホウ素ナトリウムの変わりに用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンは、一般的にｅｅ値８５〜９５％で、キラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolmら、Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992) 参照］。キラルエポキシドを再結晶することにより、高い光学純度（典型的にはｅｅ９５％）で母液中に物質が得られる。
（Ｒ）−エポキシドは、アミン誘導体と反応する場合、ベンジル位で（Ｒ）−立体化学を有する単独のジアスレテオマーとしてエタノールアミン化合物を与える。
【０１０２】
別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨウダイドを用いるWittig法によるか［G.A. EplingおよびK-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857を参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシド化により調製することができる。
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができる。
【０１０３】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、ジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて、４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を生成し、ついで、酸に加水分解し、ついで、キノリン中で熱脱カルボキシル化（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸に関する、J. T. Adamsら、J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317に記載のように）して調製することができる。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、またはそれぞれ、メタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基の存在下で反応させることにより４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ，４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中でｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。
【０１０４】
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた別の方法により調製することができる（例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. KatritzkyおよびC.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照）。
【０１０５】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは当業者によく知られた方法により調製することができる［A.R. OsbornおよびK. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを、硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシノリンを得、これを１，５−ナフチリジンの記載のようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
【０１０６】
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または慣用的な方法により調製することができる。
ＹがＮＨＲ１１’である式（Ｖ）で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する４−置換シクロヘキシル−またはシクロヘキセニル酸またはアルコールから調製することができる。第１の例において、置換基を有する酸を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンをクルチウス転位に付し、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミノ保護基を除去するために用いられる当業者によく知られた標準的な方法により達成される。例えば、酸置換Ｎ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホニルアジドで処理して、加熱し、中間体イソシアネートを、２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T.L. Capson ＆ C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これを、テトラメチルアンモニウムフルオライドで処理して開裂させて、式（Ｖ）で示される４−アミン置換Ｎ−保護化合物を得る。別法として、酸基（ＣＨ２）ｎ−１ＣＯ２Ｈを、活性剤、例えばイソブチルクロロホルメートと反応させることにより（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１に変換し、ついで、アミンＲ１１’ＮＨ２および得られたアミドを、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４で還元する。
【０１０７】
第２の例において、置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、スクシニミドとのミツノブ反応に付し（例えば、MitsunobuのSynthesis, (1981), 1を参照）、フタルイミドエチルシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを得る。例えばメチルヒドラジンで処理することによるフタロイル基を除去することにより、式（Ｖ）で示されるアミンを得る。
【０１０８】
ｎが１である式（Ｖ）で示される化合物は、ｎが０である化合物から、例えばＹがＣＯ２Ｈである式（Ｖ）で示される化合物から開始してホモログ化することにより調製することができる。
−Ｃ≡ＣＨ基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、ケトンから、ジメチルホルムアミド中、低温でトリメチルシリルアセチレンおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで、トリメチルシリル基を、メタノール中の炭酸カリウムまたはフッ素源、例えばＫＦまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドで除去することにより調製することができる。
【０１０９】
−ＣＯＮＨＲ１１基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するニトリルから、濃鉱酸、例えば濃塩酸（M. Brownら、J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537）または濃硫酸（F. Maciasら、Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409）で、外界温度で部分加水分解することにより調製することができる。
−ＯＣＯＮＨ２基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲン、ついで、アンモニアと反応させることにより調製することができる。
【０１１０】
１−または４−位がＲ３により置換されている式（Ｖ）で示される化合物は１−ケト誘導体から、シアノヒドリンを介して、エーテル／水二相系中のシアン化ナトリウム／塩酸と反応させることによるか（J. Marcoら、Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625）、またはジクロロメタン中のトリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛触媒を用いて（A. Abadら、J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193）、ついで、濃塩酸中で加熱することにより加水分解してα−ヒドロキシ酸（ＹがＣＯ２Ｈであり、ｎが０であり、Ｒ３’がＯＨであり、Ｑ１がＮＲ２’Ｒ４’である化合物（Ｖ））を得るか、または上記したようにカルボキサミド−ＣＯＮＨ２に部分加水分解して調製することができる。例えば、アルコールのトリメチルシリル保護がある場合、これは、シアニド加水分解の酸性条件下で除去することができる。アミン保護基、例えばＮ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、酸加水分解工程の間に同時に除去され、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで標準的に再保護することを必要とし、重要な中間体（Ｖ）、例えば（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られることは明らかだろう。シアノヒドリン形成の間、立体化学に関して、立体選択性ハ少ししかないか、または全くなく、このプロセスにおいて生成する（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体異性体の混合物であることは特筆すべきことである。これらの異性体は、慎重にクロマトグラフィーに付すことより分離することができる。
【０１１１】
同一の１−ケト−誘導体を、Ｐｈ３ＰＣＨ＝ＣＯ２ＭｅとWitting反応に付して、α，β−不飽和カルボン酸ＭｅＯ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ＜環を得ることができ、これをエポキシ化して（例えば、クロロペル安息香酸）、α，β−エポキシ−エステルを得ることができる。別法として、これは、ケト−誘導体から、α−ハロゲノ−エステルとグリシド酸エステル縮合を介して、直接形成することができる。塩基加水分解は、α，β−エポキシ−カルボン酸を与え、これを還元(例えば、水素化トリエチルホウ素リチウム（J. Miklefieldら、J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995)を参照）または酸化プラチナでの水素化（Artamonow Zh.Obshch.Khim. 28 1355-1359 (1958)を参照）することによりβ−ヒドロキシ酸（ＹがＣＯ２Ｈであり、ｎが１であり、Ｒ３’がＯＨである化合物（Ｖ））が得られる。別法として、ケト−誘導体とα−ブロモカルボン酸エステルおよび亜鉛をReformatsky反応させ、ついで、酸加水分解することにより、β−ヒドロキシカルボン酸が直接得られる。また、１−ケト−誘導体を、Bucherer-Bergs法によるStrecker型合成（シアン化カリウム／炭酸アンモニウム）［T. Scott Yokumら、Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)を参照］に付して、α−アミノ−カルボン酸（ＹがＣＯ２Ｈであり、ｎが０であり、Ｒ３’がＮＨ２である化合物（Ｖ））を得る。
【０１１２】
１−置換化合物（Ｖ）への別の経路は、アクリル酸ブチルおよびアセトキシブタジエン間のディールス・アルダー反応を含み、（１）が得られる。酢酸を除去し、その系中で生成したアシルニトロソ化合物とヘテロディールス・アルダー反応させて、ビサイクリックヒドロキシルアミン生成物（３）を得る。エステルを２段階でアミドに変換し、触媒水素化を用いて二重結合を還元し、窒素保護基を除去し、ＮＯ結合を開裂させる。アミノ基を再び保護した後、必要とする立体化学を有するシクロヘキサンアミドを得る。
【０１１３】
【化９】
2010031057.tif 000010
【０１１４】
二段階の工程は、アクリルアミドで開始することにより回避することができる：
【化１０】
2010031057.tif 000011
【０１１５】
２−または３−位でＲ３に置換されている式（Ｖ）で示される化合物は、対応する置換フェニル誘導体１−Ｙ（ＣＨ２）ｎＰｈ（−Ｒ３）−４−ＮＲ２（例えば、Ｙはカルボン酸である）から、高温および高圧で、ＰｔまたはＲｕ触媒を用いて水素化することにより調製することができる。
【０１１６】
３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、３，４オキシラン−シクロヘキサンカルボン酸から、アミンＮＨＲ２Ｒ４またはアジド（ついで、アジドをアミノに変換する）と反応させることにより調製することができる［例えば、K. Krajewskiら、Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)を参照］。エステル基は、強塩基中で加熱することによりエピマー化することができ、カルボン酸に加水分解し、慣用的なカップリング剤（ＥＤＣ）を用いてラクトンに環化することができる。また、別の慣用的な試薬、例えばＤＣＣ、Ｉｍ２ＣＯ、ＨＡＴＵ等も用いることができる。ラクトンは、クロマトグラフィーにより容易に精製することができる。ラクトンは、テトラヒドロフラン中の水性アンモニアで容易に開環し、必要とする（ラセミ）アミドを与える。
【０１１７】
【化１１】
2010031057.tif 000012
【０１１８】
３−シクロヘキサンカルボン酸から開始する改良された方法を、単独のエナンチオマーを調製するために用いることができる。３−シクロヘキサンカルボン酸（２）は、α−Ｍｅベンジルアミン塩を介して分解する（Schwartzら、J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)）。高収率のラクトン（３）を、大過剰の試薬を用いることにより得ることができる。アンモニアでラクトンを開環することにより（４）を得、これをアジドで処理して（５）を得、これはアミドおよびＮ−置換基の間の立体化学に必要なｔｒａｎｓ相対立体化学を有する。最終的に、アジド還元し、Ｂｏｃ保護することにより式（Ｖ）で示される（１）化合物を得る。
【０１１９】
【化１２】
2010031057.tif 000013
【０１２０】
Ｒ４−ハライドおよびＲ４−Ｗ誘導体、アシル誘導体またはアルデヒドは市販されているか、または慣用的に調製される。アルデヒドは、対応するエステルを、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジ−イソブチルアルミニウムで部分還元するか、またはより好ましくは、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムでアルコールに還元し（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987を参照)、ついで、二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに酸化するか、または「Sween」法（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ）によるか、またはジクロム酸カリウム（ＰＤＣ）を用いることにより調製することができる。また、アルデヒドは、カルボン酸から、２段階で、混合アルデヒドに変換することにより、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、ついで、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより（R. J. Alabasterら、Synthesis, 598, 1989）、ヒドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族を得、ついで、標準的な酸化剤、例えば二塩化ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。アシル誘導体は、対応するエステルを活性化させることにより調製することができる。Ｒ４−ハライド、例えば臭化物は、アルコールＲ４ＯＨから、ジクロロメタン／トリエチルアミン中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。Ｘ２ａがＣＯであり、Ｘ３ａがＮＲ１３ａである場合、Ｒ４−ハライドは、Ｘ４ａ−ＮＨ２アミンおよびブロモアセチルブロマイドをカップリングさせることにより調製することができる。Ｒ４−Ｗ誘導体、例えばメタンスルホニル誘導体は、アルコールＲ４ＯＨから、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えばハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。別法として、アルデヒドＲ５２ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５２ＳＯ２Ｗは、Ｒ５２Ｈヘテロサイクルを適当な試薬で処理することにより調製することができる。例えば、ベンゾキサジノンまたは、より好ましくはそのＮ−メチル化誘導体は、修飾Duff法で、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサミンでホルミル化することができる［O. I. Petrovら、Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］。また、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化することができ、独占的に、６−ホルミル誘導体を与える。
【０１２１】
Ｒ５２Ｈヘテロサイクルをクロロスルホン酸と反応させて、スルホン酸誘導体を得る（Techerら、C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970と類似の方法による）。
アルデヒドＲ５２ＣＨＯは、Ｒ５２ハロゲンまたはＲ５２トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体をオレフィンに変換し、ついで、標準的な方法により酸化的開裂することにより得ることができる。例えば、パラジウム触媒下での、ｔｒａｎｓ−２−フェニルボロン酸との反応により、スチレン誘導体が得られ、これをオゾン分解して、必要とするＲ５２ＣＨＯを得る（Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth.  (1996), 275-298.  Publisher: Chapman & Hall,  London）。
【０１２２】
Ｒ５２が置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ４’がＲ４である式（Ｖ）で示される化合物は、Ｒ４’シアノメチル基を、部分加水分解により変換して、２−エトキシカルボンイミドイルエチル基を得、ついで、これを適当な置換１，２−ジアミノベンゼンと縮合させて、必要とするベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることにより得ることができる。
【０１２３】
Ｒ５２Ｈヘテロサイクルは市販されているか、または慣用的な方法により調製することができる。例えば、ベンゾキサジノンを必要とする場合、ニトロフェノールは、例えばブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅ（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２／Ｐｄ／ＣまたはＨ２／ラネーＮｉ）により還元することができる。得られたアミンは、自然にベンゾキサジノンに環化するか、または酢酸中で加熱することにより環化を誘発することができる。別法として、ニトロフェノールは、アミノフェノールに還元することができ、これは、クロロアセチルクロライド［X. HuangおよびC. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］、またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチル［Z. Moussaviら、Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］と反応する。同様の一般的な経路を用いて、ベンゾチアジノンを調製することができる［例えば、F. EidenおよびF. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. FennerおよびR Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)を参照］。ベンゾチアジノンのアザ類似物を、重要な対応するアルデヒドを介して調製するために、種々の経路を利用することができる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドを、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaralおよびD. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から、実施例に記載のように、ピリジル環上のチアジノン環を構築し、ついで、メチル置換基を官能基化することにより得ることができる。このアザ置換型のジオキシン類似物、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、コジック酸から、ピロンをピリドンにアミノ分解し、ついで、実験データに記載のように、ジオキシン環に環化する。また、ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環系の別のアザ置換型も実施例に記載するように利用することができる。有利には、オルト−アミノチオフェノールを調製することができ、その亜鉛複合体として反応することができる［例えば、V. Tanejaら、Chem. Ind. 187 (1984)を参照］。ベンゾキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることにより調製することができる。ベンゾキサゾロンを、五硫化二リンと反応させることにより、対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは、対応するアジノンまたはオキサジノンを、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより調製することができる。
【０１２４】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは市販されているか、または慣用的に調製することができる。例えば、アミンは、ブロモ誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でナトリウムアジドと反応させ、ついで、アジドメチル誘導体を炭素担持パラジウムを用いて水素化して調製することができる。別の方法は、フタルイミドカリウム／ＤＭＦを用いて、フタルイミドメチル誘導体を得、ついで、ＤＣＭ中でヒドラジンと反応させて、一級アミンを遊離させる。
【０１２５】
Ｘ２ａがＣＯであり、Ｘ３ａがＮＲ１３ａであるアミンは、Ｎ−保護グリシン誘導体ＨＯ２Ｃ−Ｘ１ａ−ＮＨ２をＸ４ａ−ＮＨ２と、例えばＥＤＣを用いる慣用的なカップリングにより反応させることにより調製することができる。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、これらの反応後の変換に関して上記したものと同じ方法で、式（Ｉ）で示される化合物を生成する反応の前に、式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体において行うことができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口での使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類の細菌感染症の治療に用いることができる。
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは獣医学において用いるためのいずれの慣用的な方法での投与用に処方することができる。
【０１２７】
組成物は、いずれの経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、点眼剤および眼もしくは耳滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供することができ、適当な慣用的添加剤、例えば保存剤、薬剤浸透補助溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【０１２８】
また、処方は、互換性のある慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤および、ローション用に関してエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在することができる。より通常には、処方の約８０％までであるだろう。
【０１２９】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与量形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、とうもろこしでんぷん、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトでんぷん；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよくしられた方法によりコートされていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末として提供されてもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳濁剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
【０１３０】
経口投与に関して、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して製造される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクル中に懸濁することも、または溶解することもできる。調製した溶液において、化合物を注射用の水中に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【０１３１】
有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結させ、水を減圧下で除去することができる。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付属の注射用水を加え、液体に復元することができる。局所投与用懸濁液は、実質的には、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、濾過により滅菌を行えないこと以外は、同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分散を促進させるために、組成物中に含ませる。
【０１３２】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を含有していてもよい。組成物が投与量単位からなる場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人のヒトの治療に用いる場合、投与量は、好ましくは、投与の経路および回数に応じて、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇの範囲だろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはそのインビボで加水分解可能なエステルを上記した投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されない。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中で単独の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１３４】
以下の実施例で、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造法、および、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の種々の細菌性生物に対する活性を説明する。
【実施例】
【０１３５】
実施例
実施例１  Ｔｒａｎｓ−４−［（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１３】
2010031057.tif 000014
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオン酸メチル（４０ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、ついで、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、ついで、クロロメタン−ヘキサン（４４．６ｇ、４８％）から再結晶することにより生成した。
暖ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（５０ｍＬ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、還流ダウサムＡに３分間にわたって加え、ついで、さらに２０分間還流し、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿を濾過して固体（６．２６ｇ、７０％）を得た。
【０１３６】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
２，６−ルチジン（９．９４ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍＬ）中のピリドン（１ａ）（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン）で精製して固体（１３．２ｇ）を得た。
【０１３７】
（ｃ）６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン
ピリジン（１２０ｍＬ）中のトリフラート（１ｂ）（８．０ｇ）およびプロピルアミン塩酸塩（１５．８ｇ）の溶液を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、混合物を０．０５Ｍの塩酸（６００ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。混合物を４０％の水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のジクロロメタン中のメタノール）に付して、橙色固体（３．６ｇ、６３％）を得た。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.39 (1H, d,), 8.09 (1H, d,), 7.08 (1H, d,), 6.71 (1H, d,), 5.25 (2H, brs), 4.05 (3H,s)。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ：１７６（ＭＨ＋）。
【０１３８】
（ｄ）［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン（１ｃ）（２．４４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）、４−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（３．３９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．３０ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中にスラリーとして合した。この混合物にトリエチルアミン（３．８８ｍＬ、２７．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を６０℃に１０時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、および硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た（３．３３ｇ、６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）。
【０１３９】
（ｅ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
アミド（１ｄ）（３．３３ｇ、８．３２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍの塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、ついで、クロロホルムおよび１５％のメタノール（２×１５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．５９ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た（１．８２ｇ、７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
（ｆ）標題化合物
アミド（１ｄ）（７９６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に再び溶解した。この溶液に、３Åの活性モレキュラーシーブ（１ｇ）、８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボアルデヒド（２６３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、ついで、水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として（３３ｍｇ、４％）得た。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.46 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.35-7.19 (3H, m), 7.11 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.09 (2H, s), 4.01 (3H, s), 2.61-2.49 (2H, m), 2.14-2.01 (4H, m), 1.45-1.22 (2H, m), 1.37-1.22 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８（ＭＨ＋）。
【０１４１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の油（３３ｍｇ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のシュウ酸（６．５ｍｇ）中に加えて、シュウ酸塩を形成した。遠心分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物単離した。
【０１４２】
実施例２  Ｔｒａｎｓ−４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化１４】
2010031057.tif 000015
（ａ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−メタノール
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を、ついで、クロロギ酸イソブチル（１．６２ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーをさらに３０分間０℃で撹拌し、ついで、氷水（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、２１．８４ｍｏｌ）の混合物中に濾過した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その容量の４分の１まで蒸発させ、ついで、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体（１．５０ｇ、８１％）として得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１４３】
（ｂ）メタンスルホン酸ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチルエステル
アルコール（２ａ）（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、１０％の炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）の水溶液およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（２４１ｍｇ、７０％ｗ／ｗ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１４４】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１６０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびメシラート（２ｂ）（１３０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（７１ｍｇ、３０％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.97 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.13 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.62 (1H, m), 2.46-2.40 (1H, m), 2.21-2.17 (4H, m), 1.71-1.66 (2H, m), 1.38-1.20 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
【０１４５】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の油（７１ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタンおよびメタノール（１：１、１０ｍＬ）中のギ酸（１８ｍｇ）中に加え、フマル酸塩を形成した。標題化合物を減圧下で揮発性物質を除去して単離した。
【０１４６】
実施例３  Ｔｒａｎｓ−４−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化１５】
2010031057.tif 000016
（ａ）７−アザインドール−２−カルボン酸．
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の７−アザインドール（２．０ｇ）の溶液を、−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１１．１ｍｌ）を滴下した。−７０℃で０．５時間後、二酸化炭素を１０分間通気し、ついで、１０分間撹拌した。混合物を０℃に加温し、混合物を減圧下で蒸発させ、約半分の容量にした。新たにテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加え、混合物を−７０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１０．５ｍｌ）を滴下した。−７０℃で１時間の間撹拌した後、二酸化炭素を１０分間通気し、さらに３０分間撹拌した。水（１．２ｍｌ）を加え、混合物を室温に加温し、ついで、飽和塩化アンモニウム中に注いだ。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、ｐＨ３．５に酸性化した。白色沈殿物を回収し、乾燥して酸（２．３８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６３（ＭＨ＋）。
【０１４７】
（ｂ）７−アザインドール−２−カルボン酸メチル
酸（３ａ）（１．０ｇ）を、部分的に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．１ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、エステル（０．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）。
【０１４８】
（ｃ）７−アザインドール−２−カルボキシアルデヒド．
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエステル（３ｂ）（０．３４ｇ）を、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．９ｍｌ）を０℃で滴下して処理した。２時間後、混合物を、８％の水酸化ナトリウム、ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させた。得られた粗アルコールをテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解し、酸化マンガン（ＩＩ）（０．７４ｇ）と４時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒド（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１４７（ＭＨ＋）。
【０１４９】
（ｄ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２４５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３ｃ）（１２０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に溶解した。溶液を３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）と７０℃に５時間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２２ｍｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、蒸発させた。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（７４ｍｇ、２２％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.11 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.64-2.60 (1H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.19-2.17 (4H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により精製した。
【０１５０】
実施例４  Ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドフマル酸塩
【化１６】
2010031057.tif 000017
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、２Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、ついで水（２０ｍＬ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、半分の容量に蒸発させ、２Ｍの塩酸で酸性化した。生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ）−
【０１５１】
（ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ）中の酸（４ａ）を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（４．０２ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌し、ついで、氷／水（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｇ）の撹拌溶液に濾過した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。２Ｍの塩酸で酸性化し、半分の容量に蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０１５２】
（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド
クロロホルム（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のアルコール（４ｂ）（３．５ｇ）の撹拌溶液を、二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて、白色固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０１５３】
（ｄ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２６０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４ｃ）（１６７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）と７０℃に７時間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、２．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（１４５ｍｇ、３５％）。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 10.52 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 8.66 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.99-6.96 (2H, m), 4.14 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.51-2.48 (1H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.24-1.17 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１５４】
実施例５  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化１７】
2010031057.tif 000018
（ａ）（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノール
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド［ＲＮ２９６６８−４４−８］（３．０４ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４１ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、ついで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ついで、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で蒸発させて油を得、これを、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油（３．００ｇ、９７％）を得た。
【０１５５】
（ｂ）メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチルエステル
アルコール（５ａ）（６４０ｍｇ、３．８５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド（０．３６ｍＬ、４．６２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１００ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた（１．００ｇ、６０％ｗ／ｗ）。
【０１５６】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメシラート（５ｂ）（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、クロロメタン（２×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよび酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（７０ｍｇ、３１％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.86-6.79 (3H, m), 4.24 (4H, m), 4.14 (3H, s), 3.79 (2H, m), 2.88-2.61 (1H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.68-1.63 (2H, m), 1.58-1.34 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１５７】
実施例６  Ｔｒａｎｓ−４−［（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化１８】
2010031057.tif 000019
（ａ）ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−メタノール
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、ついで、クロロギ酸イソブチル（２．１５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーをさらに０℃で３０分間撹拌し、ついで、氷水（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に濾過した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その４分の１の容量に蒸発させ、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、減圧下で濃縮して油を得、これを酢酸エチルおよびヘキサン溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色固体として得た（１．４０ｇ、５６％）。
【０１５８】
（ｂ）メタンスルホン酸ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチルエステル
アルコール（６ａ）（１５０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド（０．０７ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０１５９】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびメシラート（６ｂ）（２１８ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（２２ｍｇ、２９％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.11 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.70-2.64 (1H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.23-2.18 (4H, m), 1.76-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１６０】
実施例７  Ｔｒａｎｓ−４−［（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化１９】
2010031057.tif 000020
（ａ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボアルデヒド
３−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２．００ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（３．７６ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、２０時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を氷水（６０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ついで、炭酸ナトリウムで塩基性化した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、ついで減圧下で乾燥した。油を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を白色固体として得た（１．０７ｇ、４５％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.95 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.10 (1H, d), 3.48 (3H, s）。
【０１６１】
（ｂ）標題化合物
アミド（１ｄ）（３１１ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を再び無水ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、活性化した４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）、アルデヒド（７ａ）（１３８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、ついで、水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（５０ｍｇ、１４％）。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.34-7.24 (2H, m), 7.21 (1H, d), 4.22 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.46 (3H, s), 2.80-2.65 (2H, m), 2.24 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.41-1.33 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１６２】
実施例８  Ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化２０】
2010031057.tif 000021
（ａ）（４−ホルミル−２−ニトロ−フェノキシ）−酢酸エチルエーテル
ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（６．９ｇ）およびブロモ酢酸エチル（５．０ｍＬ）の溶液を、無水炭酸カリウム（１０ｇ）で処理し、混合物を６０℃で１８時間加熱し、蒸発させて乾燥した。残渣を水およびジエチルエーテル間で分配し、ジエチルエーテル層を０．５Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄した。ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して油（１．９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）。
【０１６３】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
酢酸（４０ｍＬ）中のエステル（８ａ）（１．９ｇ）を鉄粉末（４．２ｇ）で処理し、混合物を６０℃で０．７５時間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機フラクションをシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して白色固体（０．８８ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７６（Ｍ−Ｈ）−
【０１６４】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（８ｂ）（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）と５時間加熱還流した。ついで、溶媒をエバポレーションにより蒸発させ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）で置き換えた。混合物をさらに１時間還流温度で撹拌した。これらの溶媒を減圧下で除去し、クロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で置き換えた。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を室温で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム（２×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、酢酸エチルおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を無色の固体として得た。酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して、所望の化合物の遊離塩基（６０ｍｇ、１９％）を得た。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.62 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.03-6.93 (3H, m), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.86 (2H, s), 2.75-2.60 (2H, m), 2.20-2.16 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.42-1.28 (2H, m）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１６５】
実施例９ Ｔｒａｎｓ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二シュウ酸塩
【化２１】
2010031057.tif 000022
（ａ）５−アミノ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから、ニトロ化（酢酸中の濃硝酸、４０℃）ついで、エタノール中、１０％のパラジウム／炭素で水素化して標題化合物を調製した。
【０１６６】
（ｂ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボニトリル
Xian HuangおよびCheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984）の一般的方法により標題化合物を調製した。クロロホルム（２０ｍｌ）中のニトリル（９ａ）（１ｇ）、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（１．５ｇ）および重炭酸ナトリウム（２．２２ｇ）の混合物を、０℃で、クロロホルム（５ｍＬ）中のクロロアセチルクロライド（０．６３２ｍＬ）で処理し、ついで、５℃で１時間撹拌し、ついで、５５℃に５時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、水で処理し、濾過して固体を得、エタノールから再結晶して白色固体（０．３５ｇ）を得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム、ついで、メタノール／ジクロロメタン）に付してさらに０．２４ｇを得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９１（Ｍ−Ｈ）−
【０１６７】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
ニトリル（９ｂ）（０．２ｇ）を、水酸化ナトリウム（０．１６７ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で７２時間加熱還流した。２Ｍの塩酸で酸性化し、生成物を回収し、減圧下で乾燥して、白色固体（０．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２１０（Ｍ−Ｈ）−
【０１６８】
（ｄ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
酸（９ｃ）（１．７ｇ）から、実施例４と類似の方法で、混合した無水物から還元することにより標題化合物を調製し、固体（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９６（Ｍ−Ｈ）−
【０１６９】
（ｅ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（９ｄ）（０．７ｇ）から、実施例４の方法に従って二酸化マンガンで酸化することにより標題化合物を調製して、固体（０．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０１７０】
（ｆ）標題化合物
アミン（１ｅ）（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（９ｅ）（２１４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。溶液を３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）と４時間加熱還流した。この後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム（２×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、酢酸エチルおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（４３ｍｇ、９％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 2.16-2.05 (4H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.39-1.25 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１７１】
実施例１０  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化２２】
2010031057.tif 000023
（ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（３．８０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２．３７ｍｌ、０．２６７ｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌し、ついで、５０℃で２４時間撹拌した。蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して固体（１．６６ｇ）を得、この一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。
暖ダウサムＡ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を、３分間にわたって、還流ダウサムＡ（１５ｍｌ）に加え、さらに２０分還流した後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿を濾過して標題化合物（０．５０ｇ、６１％）を得た。
【０１７２】
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）および２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ）中のピリドン（１０ａ）（０．４８ｇ）およびジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）を、トリフリック酸無水物（０．４８ｍｌ）を滴下して処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して黄色固体（０．６９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３２６（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（ｃ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルアミン
ピリジン（１０ｍｌ）中のトリフレート（１０ｂ）（０．６９ｇ）の溶液を、ｎ−プロピルアミン塩酸塩（１．２ｇ）で処理し、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させて、０．０５ＭのＨＣｌ中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで再抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のジクロロメタン中のメタノール）に付して、橙色固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（ｄ）［４−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン（１０ｃ）（１．３３３ｇ、６．９４３ｍｍｏｌ）、４−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．６８ｇ、６．９４３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６４ｇ、６．９４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中のスラリーとして合した。この混合物に、トリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を６０℃に１０時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を灰白色固体として得た（１．６７ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（ｅ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
アミド（１０ｄ）（１．４７ｇ、３．５２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍの塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、ついで、クロロホルムおよび１５％のメタノール（２×１００ｍＬ）の混合物中で炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、灰白色固体として所望の化合物（０．６１５ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（ｆ）標題化合物
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド（１０ｅ）（１８６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチルエステル（５ｂ）（２１５ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルに付して精製した。所望の化合物の遊離塩基を、無色の油として得た（１３０ｍｇ、４８％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.81 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 7.01 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.21 (4H, m), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.12-1.95 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.32-1.25 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１７７】
実施例１１  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドフマル酸塩
【化２３】
2010031057.tif 000024
（ａ）４−アミノ−６−メトキシキノリン
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（ＷＯ９９／３７６３５の実施例５１ａ）（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中８５℃で、ジフェニルホスホリルアジド（４．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）でクルチウス転位させ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ジクロロメタン）に付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメート（２．４７ｇ）を得た。還流温度で塩酸で処理し、ついで、塩基性化し、酢酸エチルで抽出して４−アミノキノリン（０．７４ｇ）を得た。
また、この化合物は、４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリンから、オキシ塩化リンで塩素化して、４−クロロキノリンを得、ついで、ｎ−プロピルアミン塩酸塩で処理することにより調製することもできる。
【０１７８】
（ｂ）［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン（１１ａ）（４．３１ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）、４−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６．０２ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．４１ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中にスラリーとして合した。この混合物に、トリエチルアミン（６．８９ｍＬ、４９．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を６０℃に１０時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た（９．５０ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（ｃ）４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
アミド（１１ｂ）（１３．０ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍの塩酸で処理した。得られた固体を濾過により単離し、クロロホルムおよび１５％のメタノール（２×１５０ｍＬ）の混合物中の炭酸カリウム（１２．６６ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た（６．００ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３００（ＭＨ＋）。
【０１８０】
（ｄ）標題化合物
アミン（１１ｃ）（２００ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）メタンスルホン酸２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチルエステル（５ｂ）（４８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０時間、ついで、６０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルに付して精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（８７ｍｇ、４８％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.30 (1H, bs), 8.00 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 6.84-6.76 (3H, m), 4.25 (4H, s), 3.93 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.58 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.20-2.01 (4H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.25-1.10 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１８１】
実施例１２  Ｔｒａｎｓ−４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドギ酸塩
【化２４】
2010031057.tif 000025
アミン（１１ｃ）（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）メタンスルホン酸ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチルエステル（２ｂ）（１６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（６７ｍｇ、３３％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.95 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.98 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.17 (4H, m), 1.75-1.71 (2H, m), 1.33-1.25 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
フマル酸塩を実施例２の方法により調製した。
【０１８２】
実施例１３  Ｔｒａｎｓ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２５】
2010031057.tif 000026
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrieら、J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍＬ）で処理し、溶液室温で１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中のエステル（１３ａ）（１．０ｇ）を、鉄粉末（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（０．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）。
【０１８４】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
エステル（１３ｂ）（２．８ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例（４ａ）の方法により加水分解して固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８５】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
カルボン酸（１３ｃ）（２．４８ｇ）をクロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと、実施例（４ｂ）の方法により反応させて、クロロホルム−メタノール（９：１）から再結晶して固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（１３ｄ）（１．２２ｇ）を、二酸化マンガンで、実施例（４ｃ）の方法により酸化して固体（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８７】
（ｆ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２００ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（１３ｅ）（１２９ｍｇ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製し、所望の化合物を無色の固体として得た（１３８ｍｇ）。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.15 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.40 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１８８】
実施例１４  Ｔｒａｎｓ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２６】
2010031057.tif 000027
アミン（１１ｃ）（２００ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（１３ｅ）（１２９ｍｇ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製し、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（４３ｍｇ）。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.55 (1H,d), 8.07 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.60 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.30 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１８９】
実施例１５  Ｔｒａｎｓ−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２７】
2010031057.tif 000028
（ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のカルボキシアルデヒド（８ｂ）（１．４５ｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（２４ｍＬ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムで処理し、混合物を１８時間加熱還流した。冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。クロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体（０．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６４（Ｍ−Ｈ−）。
【０１９０】
（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドおよび４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール（１５ａ）（０．２２ｇ）の溶液を、二酸化マンガン（０．６ｇ）と６時間撹拌した。ついで、濾過し、蒸発させ、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、２つのアルデヒドの混合物を油として得た（９０ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６２および１６４（ＭＨ＋）
【０１９１】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１６５ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（１５ｂ）（９０ｍｇ）の混合物から、実施例（４ｄ）の方法により調製した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中の生成物を水素化シアノホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）で１８時間処理した。混合物を蒸発させ、水で処理し、クロロホルム−メタノール（９９：１）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム、ついで、メタノール−ジクロロメタン）に付して、標題化合物（遊離塩基）無色の固体として調製した（５５ｍｇ）。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H,d), 8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.75 (2H, m), 6.60 (1H, dd), 4.25 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.00 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.25 (4H, m), 1.70 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１９２】
実施例１６  Ｔｒａｎｓ−４−［（チアゾロ［５，４−ｂ］−ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化２８】
2010031057.tif 000029
（ａ）５−アミノ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
硫化ナトリウム九水和物（２．１７ｇ）および硫黄（０．２９ｇ）の混合物を、沸騰した水（２０ｍＬ）中で、溶液が均質化するまで加熱し、メタノール（５０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（実施例１３ａを参照）（３．１０ｇ）の溶液に加えた。混合物を１５分間沸騰させ、冷却した。得られたジスルフィドを回収し、水で洗浄して黄色固体（２．４６ｇ）を得た。酢酸（１００ｍＬ）中の固体（５ｇ）およびジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、亜鉛粉（１２ｇ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥した。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を暖クロロホルムで抽出し、クロロホルム、ついで、メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して黄色固体（２．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１８５（ＭＨ＋）
【０１９３】
（ｂ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（１６ａ）（０．７ｇ）を、ギ酸（３０ｍＬ）中で、還流温度で３０分間加熱し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して固体（０．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９５（ＭＨ＋）
【０１９４】
（ｃ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール
−４５℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のエステル（１６ｂ）（２００ｍｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（１．５５ｍＬ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、混合物を１８時間加熱還流した。冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）
【０１９５】
（ｄ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１０ｍＬ）中のアルコール（１６ｃ）（６５ｍｇ）を、二酸化マンガン（２００ｍｇ）と５時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン、ついで、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体（６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
【０１９６】
（ｅ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１８１ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（１６ｄ）（９０ｍｇ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製して、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（８９ｍｇ）。
δH (CDCl3 250MHz), 9.50 (1H, br.s) 9.15 (1H, s), 8.70 (2H, m), 8.55 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.12 (3H, s), 4.10 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.40 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０１９７】
実施例１７  Ｔｒａｎｓ−４−［（８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化２９】
2010031057.tif 000030
（ａ）エチル２−メトキシメトキシ−６−メチル安息香酸
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（４．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却した。クロロメチルメチルエーテル（３．８３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃になるまで静置し、室温にゆっくりと加温した。３６時間後、クロロメチルメチルエーテル（１．９ｍＬ）を部分的に加え、混合物を一晩室温に維持した。ついで、混合物を１０％のクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物（６．３４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）。
【０１９８】
（ｂ）８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルボン酸エチルエーテル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０１ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加えた。１０分後、乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のエステル（１７ａ、５．１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、初期温度＜−６０℃を維持しながら滴下した。深紅色の溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（３．１０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。混合物を−７８℃で６．５時間撹拌し、ついで、１０％のクエン酸で処理した。室温に加温した後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（２０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（２．０５ｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋からのメトキシメチルの欠如）。
【０１９９】
（ｃ）８−メトキシメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエーテル
イソクロメン（１７ｂ、２．０４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（４．９９ｇ）と、２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、純粋でない生成物を得、イソクロメンを回収した。後者を、再び還流エタノール（５０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（１．３ｇ）で４８時間処理し、ついで、前記したように処理した。粗物質を最初の純粋でない生成物と合し、シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付した。溶出した物質を、再びクロマトグラフィー（５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物（０．８７ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
【０２００】
（ｄ）８−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
エステル（１７ｃ、０．６６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、還流ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中で加熱し、その間、メタノール（０．６ｍＬ）を１時間にわたって滴下した。加熱を２時間続け、ついで、冷却した混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を再び酢酸エチルで抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物（０．５１ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋）。
【０２０１】
（ｅ）８−メトキシメトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリン−３−カルボキシアルデヒド
アルコール（１７ｄ、０．５１ｇ、２．１７ｍｏｌ）を、１：１のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の酸化マンガン（ＩＶ）（３．１２ｇ）と、室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒド（０．３２ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３２（Ｍ−Ｈ−）。
【０２０２】
（ｆ）４−［（８−メトキシメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
アルデヒド（１７ｅ、０．２３ｇ、０．９９ｍｏｌ）およびアミン（１ｅ、０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）を、３Åのモレキュラーシーブと、乾燥クロロホルム（８ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中で、還流温度で７時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、水相を炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して標題化合物（０．１５７ｇ、３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５１８（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（ｇ）標題化合物
メトキシメチル化合物（１７ｆ、０．１５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、部分的に、５Ｍの塩酸（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で３．５時間撹拌した。蒸発させて乾燥し、標題化合物（０．１６ｇ、９８％）を得た。
δH (CDCl3, 250MHz), 12.88 (1H, br s), 11.92 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.69 (1H, br s), 8.91 1H, d), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.86 (1H, d), 4.24 (3H,s), 4.16 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.59 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ：４７４（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例１８  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化３０】
2010031057.tif 000031
（ａ）２−（２−ヨウド−６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−エタノール
２−ヨウド−６−メチル−ピリジン−３−オール（６．４９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）中に溶解した。２−ブロモエタノール（３．９１ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、溶液を１００℃に３時間加熱した。得られた混合物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出し、ついで、合した有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去して、所望の生成物（５．２６ｇ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（ｂ）６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
アルコール（１８ａ）（６．５２ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。これに、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１．１２ｇ、２８．０４ｍｍｏｌ）、粉末銅（０．６２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１．８７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１００℃に１８時間加熱し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を褐色結晶固体として得た（４８０ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１５２（ＭＨ＋）。
【０２０６】
（ｃ）６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
ピリジルジオキシン（１８ｂ）（１９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、メタ−クロロペル安息香酸（３８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物を白色固体として得た（１４６ｍｇ、６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（ｄ）酢酸２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチルエステル
Ｎ−オキシド（１８ｃ）（１４６ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。溶液を１０時間加熱還流し、この後、揮発性物質を除去した。所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０２０８】
（ｅ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール
エステル（１８ｄ）（１８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび水の混合物（１：１、４ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去した。この方法で得られた生成物をさらに精製することなしに用いた。
【０２０９】
（ｆ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
アルコール（１８ｅ）（１４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（１５１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを室温で撹拌し、５時間後、さらに二酸化マンガン（１５１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーをさらに１０時間撹拌し、ついで、セライトを通して濾過し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物（９５ｍｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。
【０２１０】
（ｇ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２６０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）およびカルボキシアルデヒド（１８ｆ）（９５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製して、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（２２０ｍｇ、８５％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.91 (1H, d), 4.45 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.99 (2H, s), 2.76 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.74-1.51 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２１１】
実施例１９  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化３１】
2010031057.tif 000032
（ａ）４，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエーテル
４，５−ジヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸（８４４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。塩化水素ガスを、氷浴で冷却した混合物に５分間通気した。ついで、溶液を２時間加熱還流した。この方法をさらに２回繰り返し、ついで、混合物を２４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。また、これを減圧下で除去した。所望の生成物の塩酸塩をこの方法で生成し、さらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
（ｂ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエーテル
エステル（１９ａ）（５４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中に溶解し、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を激しく撹拌してスラリーとし、１，２−ジブロモエタン（０．５１ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に１０時間加熱し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を褐色固体として得た（２８４ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
【０２１３】
（ｃ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
ピリジルジオキシン（１９ｂ）（２８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、−３０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を、２時間にわたって室温まで加温し、この後、反応を水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／クロロホルム（２×２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物を無色の油として得た（９８ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。
【０２１４】
（ｄ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
アルコール（１９ｃ）（９８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（１５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを室温で３時間撹拌し、ついで、さらに二酸化マンガン（１５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに室温で１０時間撹拌した後、酸化剤をセライトを通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得、さらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（ｅ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１７６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１９ｆ）（６５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）から、実施例（４ｄ）の方法により、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（１２０ｍｇ、６８％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.47 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, s), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, s), 4.40-4.30 (4H, m), 4.13 (3H, s), 4.04 (2H, s), 2.77 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.30-2.06 (4H, m), 1.69-1.57 (4H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２１６】
実施例２０  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化３２】
2010031057.tif 000033
（ａ）５−ブロモ−ピリジン−２，３−ジオール
Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736の方法に従って、２−フルアルデヒドからこの化合物を調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９０／１９２（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（ｂ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
ジオール（２０ａ）（１３．５０ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ）を、実施例（１９ｂ）と同様の方法で処理して、所望の化合物を褐色油性固体として得た（１．１４ｇ、７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１６／２１８（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ブチルエステル
臭化物（２０ｂ）を、室温でブタノール中に懸濁し、一酸化炭素ガス流で１０分間脱気した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］アンデク−７−エン（０．５０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１３９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００℃で１２時間加熱した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で再び除去し、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油として得た（０．４３６ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８（ＭＨ＋）。
【０２１９】
（ｄ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−メタノール
エステル（２０ｃ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１Ｍ、３．６８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、ついで、水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、濃縮して、所望の化合物を得、さらに精製することなしに用いた（３２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（ｅ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
アルコール（２０ｄ）を、実施例（１９ｄ）で用いた方法にしたがってアルデヒドに変換した。所望の化合物を無色の油として得た（２８２ｍｇ、８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。
【０２２１】
（ｆ）標題化合物
アミン（１ｅ）（２５２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２０ｅ）（１３８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製し、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（１９５ｍｇ、５２％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.15 (1H, d), 4.50 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.73 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.55-1.40 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２２２】
実施例２１  Ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４−Ｈ−ベンゾ［１、４］チアジン−３−オンシュウ酸塩
【化３３】
2010031057.tif 000034
（ａ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−３−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
（４−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）中の、リチウムヘキサメチルジシラジドを滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ついで、６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応を水（２ｍＬ）を添加することによりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。水相のｐＨを１０に調節して、有機相に抽出される物質を最大限にした。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を吸引して除去した。得られた残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油として得た（１９０ｍｇ、１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５７（ＭＨ＋）。
【０２２３】
（ｂ）２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン塩酸塩
ケトン（２１ａ）（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、塩酸溶液（５Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下で５時間還流し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。所望の生成物を塩酸塩として得た（１５４ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
【０２２４】
（ｃ）｛４−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘキシル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミン塩酸塩（２１ｂ）（２．７７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、ついで、トリエチルアミン（３．４６ｍＬ、２４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（１．８０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（ｄ）｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ケトン（２１ｃ）（８６２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。所望の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）。
【０２２６】
（ｅ）標題化合物
アルコール（２１ｄ）をジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸で処理した。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で処理し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、アルデヒド（４ｃ）（１７０ｍｇ；０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）と１２時間加熱還流した。ついで、スラリーを冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で４８時間撹拌した。スラリーをセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を白色固体として得た（２２６ｍｇ、５７％）。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.44-7.33 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.36-2.19 (3H, m), 1.91-1.65 (4H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 1.25-1.05 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２２７】
実施例２２  Ｔｒａｎｓ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールシュウ酸塩
【化３４】
2010031057.tif 000035
（ａ）２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノン
アミン塩酸塩（２１ｂ）（２３３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ついで、メシラート（５ｂ）（２５６ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を無色の油として出た（４２ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
【０２２８】
（ｂ）標題化合物
ケトン（２２ａ）をイソプロパノール（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０時間撹拌し続け、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（２５ｍｇ、５０％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.76 (3H, m), 5.42 (1H, dd), 4.22 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.59-2.50 (2H, m), 2.21-2.08 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.85-1.60 (4H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17-1.00 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法に従って調製した。
【０２２９】
実施例２３  Ｔｒａｎｓ−４−［（６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化３５】
2010031057.tif 000036
クロロホルム／メタノール（２ｍｌ／１ｍｌ）中のアミン（１ｅ）（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）および６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌した。得られた沈殿（イミン）をさらにメタノール（３ｍｌ）を添加することにより溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物をクロロホルムおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得た（０．４ｇ）。メタノール−酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基（０．１６ｇ、３３％）を得た。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）。
これを実施例１の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
【０２３０】
実施例２４  Ｔｒａｎｓ−４−［（６−アミノ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二シュウ酸塩
【化３６】
2010031057.tif 000037
ニトロ化合物（２３ａ）（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）から、１０％の炭素担持パラジウム金属（２０ｍｇ）の存在下で水素化することにより調製した。５時間後、触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒の勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た（５６ｍｇ、６０％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.29 (1H, d), 5.86 (2H, s), 4.12 (3H, m), 3.78 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.21-2.15 (4H, m), 1.75-1.61 (2H, m), 1.32-1.26 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
二シュウ酸塩を実施例１の方法と類似の方法より調製した。
【０２３１】
実施例２５  Ｔｒａｎｓ−４−［（ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミドシュウ酸塩
【化３７】
2010031057.tif 000038
（ａ）ベンゾチアゾール−５−イルカルボン酸
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（２２ｇ、０．１１ｍｏｌ）を水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム（４．３３ｇ、０．１１ｍｏｌ）および硫化ナトリウム水和物（３２ｇ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。５Ｍの塩酸で酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。この反応からの生成物（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をフマル酸中に溶解し、亜鉛（０．１ｇ）の存在下６時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。テトラヒドロフランおよび酢酸エチル（１：１）で抽出して、淡黄色固体（０．４８ｇ）を得、メタノールジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。
【０２３２】
（ｂ）ベンゾチアゾール−５−イルカルボアルデヒド．
カルボン酸２３（ｂ）から、４（ｂ）および（ｃ）の方法により標題化合物を調製した。
δH (CDCl3, 250 MHz), 10.17 (1H,d), 9.14 (1H,s), 8.60 (1H, d), 8.12 (1H, d),  8.00 (1H, dd)
【０２３３】
（ｃ）標題化合物
アミン（１ｅ）（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゾール−５−イルカルボアルデヒド（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）およびクロロホルム（４ｍＬ）中、３Åのシーブスの存在下で８時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を加えた。２４時間後、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を加え、さらに０．２ｇを８時間後に加えた。１４時間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを加えた。０．２５時間撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させた。メタノールジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．１４３ｇ、４８％）。
δH (CDCl3, 250 MHz), 9.45 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.58-8.39 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.20-4.07 (2H, m), 4.13 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.53-237 (1H, m), 2.33-2.00 (4H, m), 1.72-1.49 (4H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２３４】
実施例２６  Ｔｒａｎｓ−４−［（４−オキソ−４Ｈピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化３８】
2010031057.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のアミン（１ｅ）（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）（W. BoehmeおよびK. Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26の方法により調製)および炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。メタノール−酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を油として得た（０．１７ｇ、２２％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 9.00 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.20-7.10 (2H, m), 6.55 (1H, s), 4.10 (3H, s), 3.90 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ＋）。
これを実施例１の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
【０２３５】
実施例２７  Ｔｒａｎｓ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノンシュウ酸塩
【化３９】
2010031057.tif 000040
アミン塩酸塩（２１ｂ）（２３３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびメシラート（５ｂ）（２５６ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で４８時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を無色の油として得た（４２ｍｇ、１４％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.85 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.87-6.82 (3H, m), 4.23 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.57-2.48 (1H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 1.37-1.25 (2H, m), 1.15-1.01 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
これを実施例１の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
【０２３６】
実施例２８  Ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
【化４０】
2010031057.tif 000041
アミン（１１ｃ）（３８９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４ｃ）（２５０ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）およびクロロホルム（４ｍＬ）中、３Åのシーブスの存在下で８時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．８３ｇ）を加えた。２４時間後、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５５ｇ）を加えた。４８時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。メタノールジクロロメタン混合物を用いるシリカゲルにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（３１１ｍｇ、５６％）。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 9.98 (1H, s), 8.62 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.69 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.09-1.90 (4H, m), 1.56-1.49 (2H, m), 1.37-1.23 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例２９  Ｔｒａｎｓ−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸［６−（３−アミノ−プロポキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−アミドジオキサレート
【化４１】
2010031057.tif 000042
（ａ）８−アミノ１−Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン臭化水素酸塩
濃塩酸（３５ｍＬ）中のアミン（１ｃ）（４．２０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間加熱した。混合物を２時間冷蔵庫中に置き、ついで、濾過し、少量の氷水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（６．１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６２（ＭＨ＋）。
【０２３８】
（ｂ）［３−（８−アミノ−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の塩酸塩（２９ａ）（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび希塩化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油（２．２ｇ）を得た。これをメタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、透明油として生成物を得た（１．０ｇ、５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３５３（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（ｃ）｛４−［６−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル］−シクロヘキシル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、０．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のアミン（２９ｂ）（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２２時間加熱した。混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび希塩化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油（２．１ｇ）を得た。これをメタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して透明油として生成物を得た（０．９、５５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５７８（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（ｄ）［３−（８−｛［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタノイル］−アミノ｝−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の（２９ｃ）（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温に０．２５時間維持し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油（０．１５ｇ、６０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（ｅ）（３−｛８−［（１−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−メタノイル）−アミノ］−［１，５］ナフチリジン−２−イルオキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
メタノール／ジクロロメタン（０．３ｍＬ／２．７ｍＬ）中の（２９ｄ）（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、新たに活性化した３Åのモレキュラーシーブで処理し、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１ｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色油を得た。メタノール／酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油（１０５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ６２６（ＭＨ＋）。
【０２４２】
（ｆ）標題化合物
エタノール（１０ｍＬ）中の（２９ｅ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（水を含む５０％の分散液、６０ｍｇ）で処理し、２時間水素化した。さらに１０％の炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を２時間水素化した。濾過し、蒸発させて、生成物の遊離塩基を白色固体として得た（７５ｍｇ、９０％）。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.65(1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.00-6.80 (3H, m), 4.75 (2H, t), 4.25 (4H, s), 3.90  (2H, s), 3.20 (2H, t), 2.90-2.70 (2H, m), 2.40-2.10 (7H, m), 1.80-1.40 (3H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９２（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩（９０ｍｇ）を実施例１の方法により調製した。
【０２４３】
実施例３０  Ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４２】
2010031057.tif 000043
アミン（１０ｅ）（２２５ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（４ｃ）（１３７ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）と、実施例４ｄの方法に従って反応させた。所望の化合物の遊離塩基を白色固体として得た（７４ｍｇ、２１％）。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 8.64 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 6.98-6.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.43 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.98-1.90 (4H, m), 1.50-1.46 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２４４】
実施例３１Ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４３】
2010031057.tif 000044
（ａ）６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の２−アミノ−６−メチル−ピリジン−３−オール（５．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）（J. Kaminskiら、［J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987)）の方法に従って、６−メチル−２−ニトロ−ピリジン−３−オールを還元することにより調製した）の溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（４４ｍｍｏｌ）で処理した。０．２５時間後、クロロ酢酸メチル（４ｍＬ、５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ついで、ジクロロメタンおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色結晶性固体として生成物を得た（４．７ｇ、６２％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（ｂ）６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンＮ−オキシド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（３１ａ）（４．５８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメタ−クロロペル安息香酸（８．７５ｇ、純度約５５％、約２８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１時間後、さらにメタ−クロロペル安息香酸（１．７ｇ）を加えた。さらに２時間後、混合物をシリカゲルのカラムに直接充填した。水性アンモニア：メタノール：酢酸エチル（３：２７：７０）の溶媒混合物で溶出するクロマトグラフィーに付して、白色結晶性固体として生成物を得た（３．５ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０２４６】
（ｃ）酢酸３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル
無水酢酸（２０ｍＬ）中の（３１ｂ）（３．０ｇ）の溶液を、塩化アセチル（０．１４ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して油を得た（１．０ｇ）。この物質を分析することにより、生成物と出発物質（３１ｂ）の２：１の混合物であることが示され、これは所望の化合物（３１ｃ）の収率が１９％であることと等価である。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２３（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（ｄ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
水／ジオキサン（１７ｍＬ／３０ｍＬ）中の純粋でない（３１ｃ）（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌと等価）および水酸化ナトリウム（３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した。ジクロロメタン中の０〜１００％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色泡沫体として生成物（０．２ｇ、３２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム／ジオキサン／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中の（３１ｄ）（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（１．５ｇ）と、４０℃に２時間加熱した。濾過し、蒸発させて、生成物を白色固体として得た（０．１４ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７９（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（ｆ）標題化合物
クロロホルム／メタノール（３ｍＬ／０．５ｍｌ）中のアミン（１ｅ）（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、アルデヒド（３１ｅ）（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブの混合物を、５時間加熱還流し、ついで、４０℃で安定化させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、得られた白色固体を濾過により単離した。この固体を、酢酸エチルおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（１４０ｍｇ、４３％）。
δH (d6-DMSO, 250MHz): 8.65(1H, d), 8.35 ( 1H, d), 8.20 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.08 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (4H, m), 1.40 (2H, m), 1.20 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）。
遊離塩基を、実施例１の方法によりシュウ酸塩（１７０ｍｇ）に変換した。
【０２５０】
実施例３２  Ｔｒａｎｓ−４−［（［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４４】
2010031057.tif 000045
【０２５１】
（ａ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アミン（１６ａ）（１．３ｇ）を、０．５Ｍの塩酸（２００ｍＬ）中に溶解し、−３℃に冷却した。水（３ｍＬ）中の硝酸ナトリウムの溶液（４８７ｍｇ）を、１０分間で滴下し、混合物を２時間撹拌し、ついで、固体生成物を回収し、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム）に付して固体（０．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９６（ＭＨ＋）
【０２５２】
（ｂ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
エステル（３２ａ）（０．９４ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例（４ａ）の方法により加水分解して固体を得た（０．８４ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１８０（Ｍ−Ｈ−）。
【０２５３】
（ｃ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−メタノール
カルボン酸（３２ｂ）（０．８２ｇ）を、クロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと、実施例（４ｂ）の方法により反応させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム）に付した後、半固体（０．１２ｇ）を得た。
【０２５４】
（ｄ）［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（３２ｃ）（０．１０ｇ）を、二酸化マンガンで、実施例（４ｃ）の方法により酸化して、固体（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（メタノール中、＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋メタノールに関する付加）
【０２５５】
（ｅ）標題化合物
アミン（１ｅ）（１０２ｍｇ）およびカルボキシアルデヒド（３２ｄ）（５１ｍｇ）から、実施例（４ｄ）の方法により調製して（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで、そのイミンの混合物をゆっくりと還元し、生成物を過剰のアセトキシボロヒドリドナトリウムで、７２時間再び処理した）、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た（４４ｍｇ）。
δH (CDCl3 250MHz), 9.50 (1H, br.s) 8.95 (1H, d), 8.89 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H,d), 7.15 (1H, d), 4.16 (2H, s), 4.11 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.45-2.15 (5H, m), 1.70 (2H, m), 1.35 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２５６】
実施例３３  Ｔｒａｎｓ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化４５】
2010031057.tif 000046
【０２５７】
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロライド
粉末４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（７．０ｇ）を、氷で冷却したクロロスルホン酸（１５ｍＬ）に注意深く滴下（２０分にわたって）した。１時間後、青色溶液を室温に加温し、４５℃で２時間加熱し、冷却し、氷に注いだ。固体を回収し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（７．０ｇ）を得た。
【０２５８】
（ｂ）標題化合物
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のアミン（１ｅ）（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、塩化スルホニル（３３ａ）（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を、沸騰したメタノールから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、２％）。
δH (d6-DMSO, 250MHz): 10.85 (1H, bs), 9.70 (1H, bs), 8.62(1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.60 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.75 (2H, m) 1.50 -1.20 (4H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例３４  Ｔｒａｎｓ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドシュウ酸塩
【化４６】
2010031057.tif 000047
（ａ）２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチルエーテル
２，４−ジフルオロ安息香酸エチルエーテル（５．３３ｇ）を０℃に冷却し、濃硫酸（３．５ｍＬ）、ついで、発煙硝酸（３．５ｍＬ）で処理した。混合物を２時間０℃で撹拌し、ついで、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分配した。有機相を水（２５ｍＬ）で逆抽出し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の化合物を白色固体（５．００ｇ）として得、これをさらに精製することなしに用いた。
【０２６０】
（ｂ）２−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸エチルエーテル
エステル（３４ａ）（２．８２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．０４ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、メチルチオグリコレート（０．９８ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３時間撹拌し続け、その後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を黄色固体として得た（２．０５ｇ）。
【０２６１】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸エチルエーテル
実施例（１３ｂ）と同様の方法を用いて、ニトロ化合物（３４ｂ）をイオン媒介還元的環化することにより調製した。所望の化合物を白色固体として得た（１．０２ｇ）。
【０２６２】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エチルエーテル（３４ｃ）を、実施例（４ａ）の方法を用いて加水分解することにより調製して白色固体（１．００ｇ）を得た。
【０２６３】
（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
混合酸無水物（３４ｄ）を、実施例（４ｂ）の方法に従って還元して調製してアルコール（０．９３ｇ）を得た。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２１４（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
実施例（４ｃ）の方法に従って、アルコール（３４ｅ）を二酸化マンガンで酸化して、アルデヒド（１．００ｇ）を得た。
【０２６５】
（ｇ）標題化合物
実施例（４ｄ）と同様の方法で、アミン（１ｅ）をアルデヒド（３４ｆ）で還元アルキル化した。シリカゲルで精製した後、所望の化合物の遊離塩基（３０ｍｇ）を得た。
シュウ酸塩を実施例１と同様の方法により生成した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋）
δH (d6-DMSO, 250MHz) 10.60 (1H, bs), 9.76 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.22 (1H, bm), 7.11 (1H, d), 4.14 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.30 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.05 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.10 (2H, m）。
ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４９６（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例３５  Ｔｒａｎｓ−４−［（８−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４７】
2010031057.tif 000048
（ａ）８−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
カルボキシアルデヒド（８ｂ）（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を撹拌し、氷で冷却し、発煙硝酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜１％のジクロロメタン中のメタノール）に付して固体（０．１６ｇ、７１％）を得た。
【０２６７】
（ｂ）標題化合物
メタノール（２ｍＬ）およびクロロホルム（８ｍＬ）中のアミン（１ｅ）（０．３０ｇ１．０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３５ａ）の溶液を、５６℃で７時間、３Åのモレキュラーシーブと撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０４ｇ）を加え、混合物を室温で７日間、ついで、５６℃で７日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、固体重炭酸ナトリウムを加えた。１５分間撹拌した後、混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜１０％のジクロロメタン中のメタノール）に付した。かくして、イミンおよびアミンの混合物（０．１０３ｇ）を得、メタノール（２ｍＬ）およびクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し。さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１３ｇ）を加え、２４時間撹拌し続けた。混合物を処理し、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜７．５％のメタノール）に付して、遊離塩基として標題化合物（０．０３６ｇ、７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５０７（ＭＨ＋）
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, d), 4.62 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.15 (3H, s), 2.63-2.20 (4H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.78 (4H, m）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
また、標題化合物および４−［（８−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−６−イルメチル）−イミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ）−［１、５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（０．０５９ｇ）の混合物もクロマトグラフィーの間に得た。
【０２６８】
実施例３６  Ｔｒａｎｓ−４−［（８−アミノ−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ）−［１、５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４８】
2010031057.tif 000049
実施例（３５）の化合物および実施例（３５ｂ）から得た４−［（８−ニトロ−３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１、４］オキサジン−６−イルメチル）−イミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ）−［１、５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（０．０５９ｇ）の混合物をエタノール中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウムで１８時間水素化した。混合物をキーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）を通して濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５〜１０％のメタノール／ＤＣＭ、ついで、０．５〜１％のＮＨ４ＯＨを含有する５〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．１３ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）
δH (CDCl3 + MeOD, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.57 (1H, s), 6. 33 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.79 (2H, s), 2.61 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.19 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (2H, m）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２６９】
以下の実施例を類似の方法により調製した。
Ａ：実施例２９の方法による
Ｂ：実施例４の方法による
【表１】
2010031057.tif 000050
【０２７０】
【表２】
2010031057.tif 000051
【０２７１】
実施例１５０  （Ｒ／Ｓ）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化４９】
2010031057.tif 000052
（ａ）（Ｒ／Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸
水（３０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２５ｇ、４４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ブロモホルム（２５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノン（１３．５３ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に０℃で滴下した。発熱反応が生じ、内部温度が８０〜９０℃に達し、ついで、温度が下がった。外部冷却するために、１時間撹拌を続けた。水およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、ついで氷で冷却し、ｐＨ４（希塩酸）に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて酸（７．７８ｇ、４７％）を得た。
【０２７２】
（ｂ）（Ｒ／Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
方法Ａ．乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の酸（１５０ａ）（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン（実施例１ｃ）［ＲＮ２４９８８９−６９−８］（２．４９ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）を加え、混合物を１００℃に４８時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を再び抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して純粋でない生成物を得、これを再びクロマトグラフィー（シリカ、１〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付してアミド（１．１５ｇ．２９％）を得た。
【０２７３】
方法Ｂ．乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の酸（１５０ａ）（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．９８ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間室温で撹拌した後、６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン（実施例１ｃ）（３．６４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４８時間撹拌した。方法Ａのように処理し、シリカゲルのクロマトグラフィー（１〜３％のメタノール／ジクロロメタン）に付してアミド（５．７３ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３９９（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（ｃ）（Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
アミド（１５０ｂ）（０．８３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を２時間静置して室温にし、ついで、蒸発させた。残渣を少量の重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、４０％の水酸化ナトリウムでｐＨ１０〜１１に塩基性化し、１０％のメタノール／ジクロロメタン（総量１２５ｍＬ）で完全に抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させてアミン（０．６９ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２９９（ＭＨ＋）。
【０２７５】
（ｄ）標題化合物
乾燥クロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中のアミン（１５０ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（実施例４ｃ）（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３Åのモレキュラーシーブと１５時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５〜７％のメタノール／ジクロロメタン）に付して標題化合物を遊離塩基として得た（０．０８ｇ、５１％）。
δH (d6-DMSO, 400MHz), 10.49 (1H, s), 9.88 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.00-6.97 (2H, m), 6.91 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.67-2.37 (3H, m), 2.08 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.51 (1H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２７６】
実施例１５１  （Ｒ／Ｓ）−４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化５０】
2010031057.tif 000053
（ａ）ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボキシアルデヒド
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−メタノール（２ａ）を、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで、実施例（４ｃ）の方法により酸化して調製した。
【０２７７】
（ｂ）標題化合物
乾燥クロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中のアミン（１５０ｃ）（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびカルボキシアルデヒド（５１ａ）（０．０５５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３Åのモレキュラーシーブと１５時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０７９ｇ、５３％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.37 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.92-8.03 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 4.08 (2H, s), 3.06-2.91 (1H, m), 2.80-2.39 (2H, m), 2.32-2.07 (2H, m), 1.79-1.45 (3H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２７８】
実施例１５２  （Ｒ／Ｓ）−４−［（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミドオキサレート
【化５１】
2010031057.tif 000054
（ａ）ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボキシアルデヒド
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−メタノール（６ａ）を、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで、実施例（４ｃ）の方法により酸化して調製した。
【０２７９】
（ｂ）標題化合物
カルボキシアルデヒド（１５２ａ）から、実施例１５１（０．７５ｇ、４７％）の方法により調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.85 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.54 (1H,d), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.14 (2H,s), 4.09 (3H,s), 3.08-2.94 (1H, m), 2.80-2.43 (2H, m), 2.33-2.08 (2H, m), 1.82-1.53 (3H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２８０】
実施例１５３  （Ｒ／Ｓ）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化５２】
2010031057.tif 000055
乾燥クロロホルム（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中のアミン（１５０ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（実施例１３ｅ）（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、３Åのモレキュラーシーブと１５時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。さらに、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、一晩撹拌し続けた。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタン／メタノールで抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール／ジクロロメタン）に付して標題化合物を遊離塩基として得た（０．０５５ｇ、３５％）。
δH (CDCl3/CD3OD, 250MHz), 9.93 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (1H, br s), 7.23-7.19 (2H, m), 6.94 (1H, br s), 4.12 (3H, s), 3.84(2H, s), 3.55 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.80-2.45 (3H, m), 2.16 (2H, m), 1.67 (1H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２８１】
実施例１５４  （Ｒ／Ｓ）−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化５３】
2010031057.tif 000056
アミン（１５０ｃ）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（実施例９ｅ）（０．０６５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、実施例１５３の方法により調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０７１ｇ、３９％）。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.86 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.93 (1H, br s), 6.84 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.60 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.84(2H, s),  2.90 (1H, m), 2.78-2.43 (3H, m), 2.24-2.00 (2H, m), 1.63 (m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２８２】
実施例１５５  （Ｒ／Ｓ）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドオキサレート
【化５４】
2010031057.tif 000057
（ａ）６−エトキシカルボニルメトキシ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
氷で冷却した乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中のグリオキシル酸エチル（２．８０ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液；１．３０ｇ）で処理し、混合物を５０℃で３０分間加熱し、氷で冷却した。ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（５．２５ｇ）［A.H. Berrieら、J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製］の溶液を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、重炭酸ナトリウム水溶液を、ｐＨ７になるまで加え、混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて半固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）、ついで、ジクロロメタン］に付して生成物（４．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（８０ｍＬ）中のエステル（１５５ａ）（１．０ｇ）を鉄粉末（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で２．５時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、無水炭酸ナトリウムで処理し、暖クロロホルム−メタノール（９８：２）で抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（５．２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０９（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸
エステル（１５５ｂ）（４．５ｇ）を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例（４ａ）の方法により加水分解して固体（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）。
【０２８５】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン
相対的に不溶性のカルボン酸（１５５ｃ）（１．２０ｇ）を、初期溶媒がテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）であること以外は実施例（４ｂ）の方法により、クロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。反応混合物を４分の１の容量まで蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、水性フラクションを蒸発させて乾燥し、メタノール−クロロホルム（１：３）中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー［メタノール−ジクロロメタン（１：９）］に付して固体（０．４３ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７９（Ｍ−Ｈ−）。
【０２８６】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシアルデヒド
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）中のアルコール（１５５ｄ）（０．４２ｇ）を、実施例（４ｃ）の方法により過剰の二酸化マンガンで酸化し、ＮＭＲで１７％のアルコール（５５ｄ）を含有する必要な生成物（０．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７７（Ｍ−Ｈ−）。
【０２８７】
（ｆ）標題化合物
アミン（１５０ｃ）（０．１３２ｇ）および粗カルボキシアルデヒド（１５５ｅ）（０．０９０ｇ）から、実施例１５３の方法により調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基として固体（０．０９０ｇ）を得た。
δH (CD3OD, 250MHz),  8.55 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.84 (2H, s), 4.17 (3H, s), 4.02 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.70 (1H, m) 2.25 (4H, m), 1.75 (2H, m) 1.45 (2H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）。
シュウ酸塩を実施例１の方法により調製した。
【０２８８】
実施例１５６  （Ｒ／Ｓ）−４−［カルボキシメチル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化５５】
2010031057.tif 000058
（ａ）（Ｒ／Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミン（１５０ｃ）（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムで処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付してエステル（０．０９３ｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）。
【０２８９】
（ｂ）（Ｒ／Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシ−１−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
乾燥１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のエステル（１５６ａ）（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（実施例４ｃ）（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、４Åのモレキュラーシーブと７．５時間加熱還流した。室温に冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１７５ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩加熱還流する間に、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．９２ｇ）およびアルデヒド（０．１４ｇ）を加えた。重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、アルキル化生成物（０．０１２ｇ）、加えて生成物と出発物質の２：１の混合物（０．０４６ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５９０（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（ｃ）標題化合物
純粋なエステル（１５６ｂ）（０．０１２ｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中に混合し、溶液を室温で２時間撹静置した。蒸発させて乾燥して標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。
δH (CD3OD, 250MHz) 8.88 (1H, d), 8.83 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.04 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.23 (3H, s), 4.06 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.00-2.85 (2H, m), 2.85-2.55 (2H, m),2.44 (1H, m), 1.95 (1H, m）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５３４（ＭＨ＋）。
【０２９１】
以下の実施例を類似の方法により調製した。
【表３】
2010031057.tif 000059
【０２９２】
特記しない限り、以下の化合物を、適当なカルボキシアルデヒドおよびアミンを水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと反応させること（実施例１５３の方法）と類似の方法で調製した。
【表４】
2010031057.tif 000060
【０２９３】
【表５】
2010031057.tif 000061
【０２９４】
実施例３００  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化５６】
2010031057.tif 000062
（ａ）ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−（４−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（４０ｇ）およびシアン化カリウム（２３ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を含有する酢酸エチル（１リットル）および水（７５０ｍｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。２０時間後、相を分離し、有機抽出物を水、ついで、ブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで、蒸発させて淡黄色泡沫体（５５．２ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋）。
【０２９５】
（ｂ）ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩
シアノヒドリン（３００ａ）（２７．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３００ｍｌ）（注−この規模で中程度に発熱反応であり、ＣＯ２を発生する）中に溶解した。２時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、トルエン、ついで、クロロホルム（各々約３回）と共沸させた。粗物質のまま用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１５９（ＭＨ＋）。
【０２９６】
（ｃ）（４−カルバモイル−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（方法Ａ）
アミン（３００ｂ）（約１１５ｍｍｏｌ）を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）中に溶解し、ついで、ジオキサン（１２５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６．７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を２時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を酢酸エチル（約１．５リットル）およびブライン（約１リットル）間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して白色固体（約６．５ｇ）を得、これはｔｒａｎｓ／ｃｉｓの約１：１の混合物であった。０〜１０％のジクロロメタン中のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、単独のカルバメートを白色固体として得た（２．５ｇ）（より遅く溶出される異性体）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）。
【０２９７】
（ｄ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のアミド（３００ｃ）（０．５１ｇ）、炭酸セシウム（０．８１８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ）、およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７７．４ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１０分間超音波処理した。１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１ｂ）（０．６４ｇ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下、８５℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、クロロホルム、ついで、（１〜２％）メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体（０．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のカルバメート（３００ｄ）（０．８５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で２時間処理し、蒸発させた。水および炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた固体を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（０．６４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【０２９９】
（ｆ）標題化合物
クロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（４ｃ）（６９ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（９５ｍｇ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブと３時間加熱還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ）で処理した。室温で４日間撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を再びクロロホルムで溶出し、合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、２〜１０％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.45 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.92 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール（１：１）中の遊離塩基を、ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
【０３００】
実施例（３００ｃ）  （４−カルバモイル−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別の調製法（ＭｅｔｈｏｄＢ）
（ｇ）２−アセトキシシクロヘキサ−３−エンカルボン酸ブチルエステル
１−アエトキシ−１，３−ブタジエン（３０．１ｇ、０．２６８ｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解した。これにアクリル酸ブチル（３７．９ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．１４ｇ）を加えた。無色の溶液を１２０℃に２６時間アルゴン雰囲気下で加熱した。さらにトルエン（２ｍＬ）中の１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（１０．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を加え、さらに６８時間加熱し続けた。ついで、溶液を減圧下で蒸発させて、粘性の黄色油（６９ｇ）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
δH (CDCl3) 0.91-0.95 (3H, m), 1.3-2.2 (11H, m), 2.6-2.72 (1H, m), 4.01-4.16 (2H, m),および5.48-6.07 (3H, m）。
【０３０１】
（ｈ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸ブチルエステル
粗ブチルエステル（３００ｇ）（５５．２５ｇ、最大０．２０７ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）中に溶解し、氷／塩浴で冷却した。この溶液に、ゆっくりと１時間にわたって、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、２２０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、水および石油エーテルを加え、混合物をキーゼルゲルを通して急速に濾過した。相を分離し、水相をさらに石油エーテル（×２）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて移動橙色油（３１．８５ｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
δH (CDCl3) 0.93-0.99 (3H, m), 1.3-1.7 (4H, m), 2.2-2.5 (4H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 6.0-6.2 (2H, m),および6.95-7.02 (1H, m）。
【０３０２】
（ｉ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−ブチルエステル
粗ブチルエステル（３００ｈ）（３１．８４ｇ、最大０．１７６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解した。これにＮ−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル（３０．９ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷／塩浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド（８０．１ｇ、０．１８５ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。さらに１時間冷却しながら撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、ジエチルエーテル（１Ｌ）を加えながら激しく撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。ついで、濾液を重亜硫酸ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。この残渣を、石油エーテル中の２５〜２８％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性淡橙色油（４２．４１ｇ、約６９％）（少量のベンジルアルコールを含有する）を得た。
δH (CDCl3) 0.94 (3H, t), 1.35-1.75 (6H, m), 2.15-2.4 (2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 5.12-5.20 (2H, m), 6.59-6.71 (2H, m),および7.28-7.39 (5H, m）。
【０３０３】
（ｊ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中のジ−エステル（３００ｉ）（４２．１３ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２５０ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０分間撹拌し、ついで、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。水相を５Ｍの塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてクリーム状の固体（２９．５３ｇ、８４％）を得た。
δH (CDCl3/CD3OD) 1.53-1.79 (2H, m), 2.13-2.39 (2H, m), 4.82-4.89 (1H, m), 5.11-5.23 (2H, m), 6.57-6.69 (2H, m),および7.3-7.4 (5H, m）。
【０３０４】
（ｋ）１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ベンジルエステル（３００ｊ）（１２．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．２６ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ついで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．７９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、炭酸水素アンモニウム（８．２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに少量の炭酸水素ナトリウムを７時間にわたって４回加えた。ついで、混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合した有機抽出物を５％のクエン酸水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて灰白色固体を（９．９ｇ、８３％）得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）。
【０３０５】
（ｃ）（４−カルバモイル−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンジルエステル（３００ｋ）（９．７５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（５０％の水性ペースト、３．３ｇ）で、４０℃、５５ｐｓｉで６８時間水素化した。４時間後にさらに触媒（２ｇ）を加えた。ついで、混合物をキーゼルゲルにより濾過し、１，４−ジオキサンおよび水でよく洗浄した。この溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、ついで、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、減圧下で容量を減少させ、ついで、酢酸エチル（×５）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて白色固体（５．９６ｇ）を得、これをシリカのクロマトグラフィーに付した（４００ｇ）。０〜６．５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出して、白色粉末（５．５２ｇ、６３％）を得、初期に生成された物質と一致した。
δH (d6-DMSO) 1.3-1.76 (17H, m), 3.17 (1H, br s), 4.95 (1H, s), 6.71 (1H, d), 7.0 (1H, s),および7.14 (1H, s）。
【０３０６】
１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３００ｋ）の別の調製法
（ｌ）酢酸６−カルバモイル−シクロヘキサ−２−エニルエステル
１−アエトキシ−１，３−ブタジエン（２０．７９ｇ、０．１８５ｍｏｌ）をトルエン（２１ｍＬ）中に溶解した。これにアクリルアミド（１１．９８ｇ、０．１６８ｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．１１１ｇ）を加えた。無色の溶液を１１０℃に１１６時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。ついで、さらに１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（５．６７ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を加え、さらに２４時間加熱し続けた。溶液を冷却し、ついで、ジクロロメタンを加えた。この溶液をシリカゲル（２×４００ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ７５クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を粘性油（２１．７６ｇ、７１％）として得、これを静置して固体化させた。
δH (CDCl3) 1.85 - 2.7 (8H, m),および5.5 - 6.08 (5H, m）。
【０３０７】
（ｍ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸アミド
エステル（３００ｌ）（１６．２８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。これに、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと０．５時間にわたって滴下した。冷却しながら０．５時間、室温で２．５時間撹拌し、酢酸エチルを加え、溶液を少量の水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて褐色油（＞１００％）を得た。これをさらに精製することなしにすぐに用いた。
【０３０８】
（ｋ）１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−カルボン酸ベンジルエステル
粗アミド（３００ｍ）（最大８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解した。これにＮ−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル（１５．６１ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド（４０．４９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５４時間にわたって滴下した。さらに１４時間撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。ついで、混合物を水で洗浄し、飽和重亜硫酸ナトリウム（×３）およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た。残渣を、石油エーテル中の２２〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカ（８００ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ７５クロマトグラフィーにより精製して白色固体（９．４７ｇ、３７％）を得た。
δH (CDCl3) 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.75 - 1.86 (1H, m), 2.12 - 2.24 (2H, m), 4.81 - 4.88 (1H, m), 5.11 - 5.23 (2H, m), 5.6 (1H, br s), 6.51 - 6.64 (3H, m),および7.3 - 7.4 (5H, m）。
【０３０９】
実施例３０１  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化５７】
2010031057.tif 000063
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍｌ）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、約１０ｍｌまで蒸発させた。白色固体を濾過し、１リットルのＥｔＯＡｃで洗浄してエステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３１０】
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（３０１ａ）（７８８ｍｇ）の溶液を、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で２時間にわたって滴下して処理した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍｌ）を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して固体（６３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３１１】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）を含有するＴＨＦ（２４ｍｌ）中のカルボン酸（３０１ｂ）（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルを通して水（８ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液中に濾過し、混合物を３０分間撹拌し、ｐＨを希ＨＣｌで７にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥して白色固体（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）
【０３１２】
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（３０１ｃ）（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらに二酸化マンガンを、１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合わせて２０時間後、混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収し、固体（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）
【０３１３】
（ｅ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（６２ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１００ｍｇ）の溶液を８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をクロロホルムで再び抽出し、合した有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基（１００ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.63 (1H, d)
１：１のクロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル（０．５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋、１００％）
【０３１４】
実施例３０２  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化５８】
2010031057.tif 000064
（ａ）５−フルオロ−２−ピコリンＮ−オキシド
E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaralおよびD.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130に基づいて調製した。エタノール（１０５ｍｌ）および５０％フルオロホウ酸（４４．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−ピコリン（１２．５ｇ）を−５℃で撹拌し、４５分にわたって亜硝酸ｎ−ブチル（３１．２５ｍｌ）を滴下して処理した。溶液をこの段階で３時間維持し、エーテル（１００ｍｌ、−２０℃に予冷した）で処理し、固体を濾過し、すぐにフラスコに移し、ヘキサン（−２０℃に予冷した）で覆った。約２０℃に加温し、３日間静置した後、ヘキサンをデカントし、２ＭのＮａＯＨの溶液を塩基性（ｐＨ１０）になるまで加えた。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン（１０×２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥し、２００ｍｌに蒸発させ、ｍ−クロロペル安息香酸（２６．５ｇ）で処理した。１６時間撹拌した後、溶液を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン（１０×２００ｍｌ）で再び抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、ピリジンＮ−オキシド（５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１２８（ＭＨ＋、１００％）
【０３１５】
（ｂ）５−フルオロ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
ピリジンＮ−オキシド（３０２ａ）（２．１２ｇ）を、発煙硝酸（７．１ｍｌ）および濃硫酸（７．１ｍｌ）の氷冷した混合物で処理し、３５〜４０℃に１時間、および６５〜７０に５．５時間加熱し、冷却し、氷（４５ｇ）を加えた。１０ＭのＮａＯＨをｐＨ１０になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて黄色固体（２．１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋、３０％）、１２７（１００％）
【０３１６】
（ｃ）５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド
ジオキサン（１５．６ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．５１ｇ）を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理し、４時間撹拌した。ピリジンＮ−オキシド（３０２ｂ）（２．１６ｇ）を加え、３日間撹拌を続けた。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥して黄色固体（３．３１ｇ）として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋、８０％）、１２５（１００％）
【０３１７】
（ｄ）２−アエトキシメチル−５−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ニトロピリジン
無水酢酸（４３ｍｌ）中のエステル（３０２ｃ）（３．３１ｇ）の溶液を、８０℃に６時間加熱し、蒸発させて、キシレン（１００ｍｌ）を加え、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付してピリジン（１．０３ｇ）を得た。
【０３１８】
（ｅ）７−アエトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
氷酢酸（２７．５ｍｌ）中のピリジン（３０２ｄ）（１．０３ｇ）の溶液を、鉄粉末（１．７５ｇ）で処理し、６０℃で３時間撹拌し、キーゼルゲルを通して濾過し、蒸発させて乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸（３０ｍｌ）中に再び溶解し、１００℃に２４時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して固体（３４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２３７（［Ｍ−Ｈ］−、９０％）、１９５（１００％）
【０３１９】
（ｆ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
ジオキサン（９ｍｌ）中のピリドチアジノン（３０２ｅ）（３４０ｍｇ）の溶液を、０．５ＭのＮａＯＨ（３．７ｍｌ）を２時間にわたって滴下して処理し、１８時間撹拌し、蒸発させた。水（１０ｍｌ）を加え、生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（２３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３２０】
（ｇ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
ピリドチアジノン（２２６ｍｇ）、二酸化マンガン（６００ｍｇ）、ＴＨＦ（２２．５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（２２．５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下６５℃で１８時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて灰白色固体（１７３ｍｇ）として生成物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３２１】
（ｈ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０２ｇ）（６２ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１００ｍｇ）の混合物を２４時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の２０％のエタノールで３回再抽出し、合した有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して標題化合物の遊離塩基（８８ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.22 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
１：１のクロロホルム／メタノール中の溶液としての物質を、エーテル（０．５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。この固体を減圧下で乾燥して標題化合物（７８ｍｇ）を調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋、１００％）
【０３２２】
実施例３０３  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化５９】
2010031057.tif 000065
（ａ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（４ｍｌ）／メタノール（４ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（１３ｅ）（３７ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（５５ｍｇ）を３時間還流し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）で処理した。室温で７日間撹拌した後、混合物をクロロホルムで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、２〜１０％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.65 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.62 (1H, d)
１：１のクロロホルム／メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン（０．２ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体を減圧下で乾燥して、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋、１００％）
【０３２３】
実施例３０４  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６０】
2010031057.tif 000066
（ａ）６−アミノ−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボン酸メチル
クロロホルム（５７０ｍｌ）中の６−アミノ−３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２０．６２ｇ）（T.R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）の溶液を、クロロホルム（１１５ｍｌ）中の臭素（４．６２ｍｌ）を２時間にわたって滴下して処理し、１６時間撹拌した。溶液を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化してブロモピリジン（１３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０９、３１１、３１３（ＭＨ＋、７０％）、２９５、２９７、２９９（１００％）。
【０３２４】
（ｂ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
メチル６−アミノ−３，５−ジブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．７５ｇ）から、実施例（３０１ａ）の方法により調製して５．８５ｇを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０３、３０５（ＭＨ＋、３０％）、２７１、２７３（１００％）
【０３２５】
（ｃ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この化合物をエステル（３０４ｂ）から実施例（３０１ｂ）の方法により調製した（７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８７、２８９（［Ｍ−Ｈ］−、３％）、２４３、２４５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３２６】
（ｄ）７−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
この化合物をカルボン酸（３０４ｃ）から実施例（３０１ｃ）の方法で調製した（８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７５、２７７（ＭＨ＋、２０％）、２５７、２５９（１００％）
【０３２７】
（ｅ）７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
７−ブロモ−ピリドチアジノン（３０４ｄ）（５１８ｍｇ）、二酸化マンガン（８７０ｍｇ）、ＴＨＦ（４５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（４５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で加熱した。さらに二酸化マンガンを４時間後（８７０ｍｇ）および２０時間後（６００ｍｇ）に加えた。合わせた３０時間後、キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２７１、２７３（［Ｍ−Ｈ］−、４０％）、１５２（１００％）
【０３２８】
（ｆ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（２ｍｌ）／メタノール（２ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０４ｅ）（８７ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１００ｍｇ）の混合物を１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム（２０ｍｌ）で処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の２０％のエタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して標題化合物の遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.17 (3H, s), 7.22 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.63 (1H, d)
１：１のクロロホルム／メタノールの溶液としてのこの物質を、エーテル（０．３５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５７３および５７５（ＭＨ＋、１００％）
【０３２９】
実施例３０５  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６１】
2010031057.tif 000067
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、メタノール（３３ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、０℃で冷却し、臭素（７．２ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、反応を０℃で３０分間撹拌し、ついで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（３０５ａ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加え、ついで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して物質（３８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（３０５ｂ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、鉄粉末（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、９０℃に５時間加熱し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をから再結晶した（１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（３０５ｃ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。固体残渣を新たなシリカゲルのクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（３０５ｄ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを淡青色が現れるまで撹拌しながら通気し、ついで、過剰のオゾンを、１５分間溶液に酸素を通気することにより除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）でトリチュレートした。回収した固体を付加的なＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して固体（７００ｍｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（ｅ）標題化合物
メタノール（３５ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）／酢酸（３．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０５ｅ）（０．５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）およびアミン（３００ｅ）（０．９３ｇ；２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブと一緒に３時間８０℃に加熱し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６ｇ；９．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール−クロロホルム（１：１）で希釈し、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。炭酸ナトリウム水溶液で処理し、メタノール−クロロホルム（１：９）（４×）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール−ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（１．０３ｇ；７４％）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.12 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.38 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.96 (1H, d), 7.25 (2H, m),  8.18 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.62 (1H, d）。
１：１のクロロホルム／メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
【０３３５】
実施例３０６  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６２】
2010031057.tif 000068
（ａ）６−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
酢酸（９００ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２０．０４ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（１３．９６ｇ）を加え、得られた溶液を１２０℃に１時間加熱した。ついで、溶液を蒸発させ、過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて生成物（２１．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２６５および２６７（ＭＨ＋、１００％）
【０３３６】
（ｂ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
エステル（３０６ａ）（２３．８ｇ）から、実施例（３０１ａ）の方法により調製して（５１％）、固体（１１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋、１００％）
【０３３７】
（ｃ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エステル（３０６ｂ）（１１．８４ｇ）から、実施例（３０１ｂ）の方法によりこの化合物を調製して（９６％）、固体（９．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］−、２％）、１９９（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３３８】
（ｄ）７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
カルボン酸（３０６ｃ）から実施例（３０１ｃ）の方法によりこの化合物を調製した（７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋、１００％）
【０３３９】
（ｅ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（３０６ｄ）から実施例（３０４ｅ）の方法によりこの化合物を調製して（４９％）、固体（２．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋、１００％）
【０３４０】
（ｆ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（３ｍｌ）／メタノール（３ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０６ｅ）（１３４ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１８７ｍｇ）の混合物を１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションを１０％のジクロロメタン中のメタノールで再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基（８４ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.4-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.09 (1H,s), 7.33 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, d), 11.09 (2H, br s)
１：１のジクロロメタン：メタノールとしてのこの物質をジオキサン（０．１０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５２９（ＭＨ＋、１００％）。
【０３４１】
実施例３０７  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６３】
2010031057.tif 000069
（ａ）６−アミノ−５−（（Ｅ）−エトキシカルボニル−ビニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１．０６ｇ）、アクリル酸エチル（２．４９ｍｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２８０ｍｇ）、トリエチルアミン（３．１８ｍｌ）の脱気した溶液に、トリス（ジベンジルイデンアセトン）パラジウム（０）（２１１ｍｇ）を加え、得られた溶液を５０℃で７２時間加熱した。一晩撹拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）で処理し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水性フラクションを１０％のジクロロメタン中のメタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（６０〜８０％の石油エーテル−酢酸エチル  ４：１）に付して生成物（３６０ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋、１００％）
【０３４２】
（ｂ）６−アミノ−５−（２−エトキシカルボニル−エチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のエステル（３０７ａ）（３５０ｍｇ）の溶液を、炭素担持パラジウム（１０％）（３５ｍｇ）で２４時間水素化した。懸濁液を濾過し、蒸発させて生成物（３４５ｍｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋、１００％）
【０３４３】
（ｃ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
酢酸（２０ｍｌ）中のアミン（３０７ｂ）（３４５ｍｇ）の溶液を１００℃で１時間加熱した。ついで、酢酸を蒸発させて固体（２７６ｍｇ、９８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０６（ＭＨ＋、１００％）
【０３４４】
（ｄ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸
エステル（３０７ｃ）（２７２ｍｇ）から実施例（３０１ｂ）の方法でこの化合物を調製して（９６％）固体（２６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９１（［Ｍ−Ｈ］−、１％）、１４７（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【０３４５】
（ｅ）７−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
カルボン酸（３０７ｄ）から実施例（３０１ｃ）の方法でこの化合物を調製した（８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７９（ＭＨ＋、１００％）
【０３４６】
（ｆ）７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド
アルコール（３０７ｅ）から実施例（３０４ｅ）の方法によりこの化合物を調製して（２８％）、固体（７２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋、１００％）
【０３４７】
（ｇ）標題化合物
メタノール（５ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）／酢酸（０．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０７ｆ）（７２ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１３０ｍｇ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブと、８０℃で３時間加熱し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．６ｇ；９．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール−クロロホルム（１：１）で希釈し、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。炭酸ナトリウムで処理し、メタノール−クロロホルム（１：９）（４×）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノール−ジクロロメタン）に付して標題化合物（１０２ｍｇ；５２％）を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.4-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, t), 3.17-3.31 (4H, m), 3.75 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.54 (2H, m),  8.27 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.68 (1H, d), 10.32, 11.08.
１：１のクロロホルム／メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）
【０３４８】
実施例３０８  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６４】
2010031057.tif 000070
（ａ）６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル（３４０ｍｌ）中のメチル６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（１９．８ｇ）（T. R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３４．３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、４０℃で１時間、ついで８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水（各々５００ｍｌ）間で分配した後、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で再抽出し、合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（２０％、ついで３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して、種々の副生成物を必要とするエステル（２．０９ｇ）から分離した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４９および２５１（ＭＨ＋、１００％）
【０３４９】
（ｂ）６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメルカプト酢酸エチル（１．１５ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で冷却し、水素化ナトリウム（４２０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理し、すべてが溶液になるまで（約１時間）撹拌した。エステル（３０８ａ）（２．４８ｇ）を加え、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、溶液を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（３０、ついで、４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して、生成物を油として得た（１．７ｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋、１００％）
【０３５０】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
酢酸（１００ｍｌ）中のフルオロピリジン（３０８ｂ）（１．７ｇ）の溶液を、一晩１１０℃で撹拌し、蒸発させて、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（１．５５ｇ、０．３３等量の酢酸を含有）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋、８５％）、２１１（１００％）
【０３５１】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
エステル（３０８ｃ）から実施例（３０１ｂ）（８６％）の方法でこの化合物を調製した。
【０３５２】
（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
カルボン酸（３０８ｄ）から実施例（３０１ｃ）（７３％）の方法でこの化合物を調製した。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２１３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３５３】
（ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
７−フルオロ−ピリドチアジノン（３０８ｅ）（９７１ｍｇ）、二酸化マンガン（３．７２ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、２０時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これを１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして、回収した（６０８ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋、１００％）
【０３５４】
（ｇ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（２．５ｍｌ）／メタノール（２．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０８ｆ）（９４ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１２０ｍｇ）の混合物を１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ）で処理した。６時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の１０％のエタノールで再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基（１１７ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m),2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.16 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.63 (1H, d)
１：１のクロロホルム／エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル（０．５ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋、１００％）
【０３５５】
実施例３０９  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メチル−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
【化６５】
2010031057.tif 000071
（ａ）５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２５ｇ）をクロロホルム（５００ｍｌ）中に懸濁させ、ｍ−クロロペル安息香酸（純度５７〜８６％として記載して５７ｇの物質）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカカラムに注いだ。ＥｔＯＡｃ、ついで、ＥｔＯＡｃ中の２０〜５０％のＥｔＯＨで溶出して副生成物を除去して生成物（２７．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１２６（ＭＨ＋、６０％）、１０９（１００％）
【０３５６】
（ｂ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（３０９ａ）（２１．１２ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２６．２ｇ）水溶液で、３０分後ブロモ酢酸メチル（１６ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ブライン（５００ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（６×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２０％のＥｔＯＨ）に付して生成物（１８．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋、１００％）
【０３５７】
（ｃ）５−カルボキシメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ピリジンＮ−オキシド（３０９ｂ）（１８．５ｇ）を、発煙硝酸（９０ｍｌ）および濃硫酸（９０ｍｌ）の冷混合物中に溶解し、４０℃で１時間、ついで、６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加えた。氷が溶解すると、混合物を振盪し、固体を濾過した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、蒸発させて、残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。濾過した固体を回収し、生成物（８．４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋、７０％）、１５４（１００％）
【０３５８】
（ｄ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のカルボン酸（３０９ｃ）（８．４ｇ）を炭酸カリウム（７．６ｇ）およびヨウドメタン（２．８ｍｌ）で処理し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水（２００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、固体を濾過し、減圧下で乾燥して生成物（５．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋、１００％）
【０３５９】
（ｅ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジン
トリフルオロ無水酢酸（１２０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（３０９ｄ）（３．８ｇ）を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流し、溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムおよびＮａＨＣＯ３水溶液（各々５０ｍｌ）間で分配した。水性フラクションをクロロホルム（３×５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物を（１．８ｇ）得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋、１００％）
【０３６０】
（ｆ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジンおよび２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロピリジンの混合物
物質（３０９ｅ）をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した場合、トリフルオロアセチル基が部分的に損失し、生成物の混合物が得られる。
【０３６１】
（ｇ）７−アエトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
酢酸（５５ｍｌ）中のニトロピリジン（３０９ｆ）（７．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、鉄粉（４．２ｇ）で処理し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液を１１０℃で一晩加熱し、蒸発させて乾燥し、クロロホルムおよびＮａＨＣＯ３水溶液（各々１００ｍｌ）間で分配した。鉄の塩を濾過して除去し、相を分離した後、水性フラクションをクロロホルム（１０×５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物（１．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３６２】
（ｈ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（７５ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中の酢酸塩（３０９ｇ）（１．１７ｇ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を滴下して処理し、一晩静置した。ｐＨを希ＨＣｌで６に減少させ、溶媒を蒸発させた。水（５ｍｌ）を加え、ｐＨを６に調節し、固体を濾過し、減圧下で乾燥して生成物（８７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３６３】
（ｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシアルデヒド
ヒドロキシメチルオキサジノン（３０９ｈ）（５８４ｍｇ）、二酸化マンガン（２．３ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で６０℃に２０時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして、濾過し、乾燥した（３８３ｍｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１７７（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０３６４】
（ｊ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（２．５ｍｌ）／メタノール（２．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０９ｉ）（６８ｍｇ）およびアミン（３００ｅ）（１２０ｍｇ）の混合物を、１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ）で処理した。室温で３時間および６０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションを１０％のクロロホルム中のエタノール（６×１０ｍｌ）で再抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基（９２ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m),2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.17 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.61 (1H, d)
１：１のクロロホルム／エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル（０．４ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋、１００％）
【０３６５】
実施例３１０  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６６】
2010031057.tif 000072
（ａ）７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（実施例３０４ｂ）（１．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１．７１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１２０℃に２４時間加熱した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）に付して標題化合物（１．０ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）
【０３６６】
（ｂ）７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のエステル（３１０ａ）（０．９９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。徐々に透明に形成された混合物を、室温で２４時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで抽出した。重い沈殿を含有する水相をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル／メタノールで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて生成物（０．８７ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０３６７】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
酸（３１０ｂ）（０．８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）から実施例（３０１ｃ）の方法によりこの化合物を調製した。中和した後、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン、ついで、酢酸エチル）に付して固体（０．４８ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋）
【０３６８】
（ｄ）７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルコール（３１０ｃ）（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（２．８ｇ）と、室温で１６時間撹拌した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、蒸発させて、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有する標題化合物（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０９（ＭＨ＋）
【０３６９】
（ｅ）標題化合物
無水クロロホルム／ジメチルホルムアミド／メタノール（１０：５：１、１６ｍＬ）中のアルデヒド（３１０ｄ）（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびアミン（実施例３００ｅ）（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、３Åのモレキュラーシーブと、１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、ナトリウム（トリアセトキシ）ボロヒドリド（０．６０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を１０％のメタノール／ジクロロメタンで数回抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（５〜８％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．１４３ｇ、４５％）を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.9-2.2 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.38 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06(1H, d), 7.31(1H, s), 8.15(1H, d), 8.46 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.04(1H, s)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）
クロロホルム中の遊離塩基を、２等量のジオキサン中の０．４Ｍの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートしてジヒドロクロライド塩を得た。
【０３７０】
実施例３１１  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６７】
2010031057.tif 000073
（ａ）７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（実施例３０４ｂ）（２．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、テトラエチルスズ（３．１７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１２０℃で２４時間加熱した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）に付して、７−エチルおよび７−ビニル化合物の混合物（０．２９ｇ）を得た。この混合物を、メタノール／酢酸エチル（２：１、６０ｍＬ）中で、１０％の炭素担持パラジウム（６０ｍｇ）（１気圧、室温）で、２４時間処理した。濾過し、溶媒を蒸発させたて生成物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋）
【０３７１】
（ｂ）７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６７ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエステル（３１１ａ）（０．２８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、さらに水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣を水中に溶解し、ｐＨ３に酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して固体（０．２５ｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）
【０３７２】
（ｃ）７−エチル−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
酸（３１１ｂ）（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から実施例（３１０ｃ）の方法によりこの化合物を調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付してアルコール（０．１１ｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０３７３】
（ｄ）７−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアルコール（３１１ｃ）（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（０．７ｇ）と、室温で１６時間撹拌した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、蒸発させて、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有する標題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２３（ＭＨ＋）
【０３７４】
（ｅ）標題化合物
ジメチルホルムアミド／メタノール／酢酸（１０：１０：１、１１．５ｍＬ）中のアルデヒド（３１１ｄ）（０．０７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアミン（実施例３００ｅ）（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、３Åのモレキュラーシーブと、８０℃で４時間加熱した。冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、１０％のメタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（０．０８２ｇ、４５％）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.25 (3H, t), 1.68(2H, q), 1.88(2H, d), 1.97(2H, d), 2.08(2H, m), 2.65(2H, q), 2.70 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.90(2H, s), 4.17 (3H, s), 7.24(1H, d), 7.68(1H, s), 8.18(1H, d), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５２３（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノールの遊離塩基を、ジオキサン中の２等量０．４Ｍの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させて、エーテルでトリチュレートしてジヒドロクロライド塩を得た。
【０３７５】
実施例３１２  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化６８】
2010031057.tif 000074
（ａ）４−アミノ−３，６−ジクロロピリダジン
濃アンモニア水溶液（１Ｌ）中の３，４，６−トリクロロピリダジン（B. Kasnarら、Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459の方法により調製した）（１０．０ｇ）の懸濁液を、７５℃で１６時間加熱した。混合物を少量に濃縮して、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して生成物（５．０３ｇ）を得た。
【０３７６】
（ｂ）３−クロロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した懸濁液に、０℃で、メルカプト酢酸メチル（０．７０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のアミン（３１２ａ）（１．２９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、生成物（０．２１ｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２０２／２０４（ＭＨ＋）
【０３７７】
（ｃ）６−オキソ−３−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のピリダジノチアジノン（３１２ｂ）（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物中に、トリブチル（ビニル）スズ（０．３６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０〜１２０℃で１６時間加熱し、ついで、蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジクロロメタン）に付して生成物（４５ｍｇ、３１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋）
【０３７８】
（ｄ）６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−カルボキシアルデヒド
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のビニル化合物（３１２ｃ）（０．６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、四酸化オスミウム（水中４％、２ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、ついで、水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相を１０％のメタノール／ジクロロメタンで２回抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（０〜２％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有するアルデヒド（０．２０６ｇ）を得た。
【０３７９】
（ｅ）標題化合物
１：１のメタノール／クロロホルム（１０ｍＬ）中のアルデヒド（３１２ｄ）（８４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびアミン（３００ｅ）（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、３Åのモレキュラーシーブと、６５℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を、１：１のメタノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ナトリウム（トリアセトキシ）ボロヒドリド（過剰）を加えた。ナトリウム（トリアセトキシ）ボロヒドリドをさらに加えながら、混合物を５日間撹拌した。ついで、混合物をクロロホルムで希釈し、濾過し、少量で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、１０％のメタノール／クロロホルムで４回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（３１ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.61(2H, m), 1.80-2.15(6H, m), 2.65 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.06(2H, s), 4.17(3H, s), 7.04(1H, s), 7.22(1H, d), 8.18(1H, d), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の遊離塩基を、ジオキサン中の２等量の４Ｍの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させて、エーテルでトリチュレートし、ジヒドロクロライド塩を得た。
【０３８０】
実施例３１３  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸［６−（２−メトキシ−エトキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−アミドジヒドロクロライド
【化６９】
2010031057.tif 000075
（ａ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イルアミン
実施例（２９ａ）から、（２９ｂ）の方法に従って、アルキル化剤としての２−ブロモエテニルイルメチルエーテルを用いて、収率４２％（１．９ｇ）で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２２０（ＭＨ＋）。
【０３８１】
（ｂ）８−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−［１，５］ナフチリジン
９Ｍの硫酸／メタノール（３５ｍｌ／１８ｍｌ）中の（３１３ａ）（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、硫化銅（ＩＩ）（４．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（３．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、水（１８ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．９ｇ、１３．１ｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温に戻るまで０．５時間静置し、ついで、４０℃で０．５時間加熱した。混合物を希水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（１．１ｇ、４５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）。
【０３８２】
（ｃ）｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル］−ｃ−シクロヘキシル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３１３ｂ）から実施例（３００ｄ）の方法に従って、ほとんど定量的な収率（１．８ｇ）で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）。
【０３８３】
（ｄ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸［６−（２−メトキシ−エトキシ）−［１，５］ナフチリジン−４−イル］−アミド
（３１３ｃ）から、実施例（３００ｅ）の方法に従って、トリフルオロ酢酸で処理し、ついで、塩基処理して、収率４０％（２８０ｍｇ）で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。
【０３８４】
（ｅ）標題化合物
アミン（３１３ｄ）およびアルデヒド（３０１ｄ）から、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例（３５７）に従って還元アルキル化することにより調製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（６２ｍｇ、２９％）。
δH (CDCl3, 250MHz): 8.62 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.65 (2H, m), 4.00 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.80 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.20-1.50 (8H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５３９（ＭＨ＋）。
これを標題化合物（７０ｍｇ）に実施例３００と同様の方法により変換した。
【０３８５】
実施例３１４  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７０】
2010031057.tif 000076
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン
ジクロロメタン（１リットル）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミン（３２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の臭素（１０．８ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液で、０℃で処理した。添加した後、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、少量の硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得、これを、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（１４．８ｇ、３０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（ｂ）５−［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（７０ｍｌ）中のアニリン（３１４ａ）（１４．８ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１２．７ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（１１．１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流した。１時間後、混合物を室温に冷却し、ついで、濾過し、エタノール、ついで、エーテルで洗浄して、白色固体（２２．９ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）。
【０３８７】
（ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
エナミン（３１４ｂ）（２２．９ｇ）を、還流ダウサムＡ（４５ｍｌ）に３分間にわたって滴下した。さらに３分環還流した後、混合物を室温に冷却した。酢酸エチル／ヘキサン（１０ｍｌ／２０ｍｌ）を加え、黒色固体を濾過により単離した。この残渣をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、キーゼルゲルを通して濾過した。水（８００ｍｌ）を加え、混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して、淡黄色固体（１０．３ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２８１［Ｍ−Ｈ］−
【０３８８】
（ｄ）２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−オン
水／ジオキサン（１５０ｍｌ／８０ｍｌ）中の（３１４ｃ）（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついで、１０％の炭素担持パラジウム（１．５ｇ）で２０分間水素化した。ついで、混合物を５Ｍの塩酸で酸性化した。約１００ｍｌに濃縮すると、固体が結晶化し始めた。混合物を５℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して淡黄色固体（２．８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０２［Ｍ−Ｈ］−
【０３８９】
（ｅ）１０−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン
（３１４ｄ）（２．５ｇ）およびオキシ臭化リン（７．８ｇ）の混合物を、１２０℃で０．７５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で処理し、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油（４７５ｍｇ、１４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）。
【０３９０】
（ｆ）［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３１４ｅ）から、実施例（３００ｄ）の方法に従って、収率２５％（０．２ｇ）で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４４４（ＭＨ＋）。
【０３９１】
（ｇ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−１０−イル）−アミド
カルバメート（３１４ｆ）から、実施例（３００ｅ）の方法に従って、トリフルオロ酢酸で処理し、ついで、塩基処理して、収率５２％（８０ｍｇ）で調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）。
【０３９２】
（ｈ）標題化合物
アミン（３１４ｇ）およびアルデヒド（３０１ｄ）から、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例（３５７）の方法に従って還元アルキル化することにより調製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２１ｍｇ、１７％）。
δH (CD3OD, 250MHz): 8.60 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.05 (1H, d), 4.55 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.50 (2H, s), 2.62 (1H, m), 2.20-1.50 (8H, m)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。
実施例（３００）と同様の方法により、これを標題化合物（１８ｍｇ）に変換した。
【０３９３】
特記しない限り、以下の実施例をアミン（３００ｅ）および適当なカルボキシアルデヒドから、実施例（３００ｆ）と類似の方法により調製した。
【表６】
2010031057.tif 000077
【０３９４】
【表７】
2010031057.tif 000078
【０３９５】
【表８】
2010031057.tif 000079
【０３９６】
【表９】
2010031057.tif 000080
【０３９７】
【表１０】
2010031057.tif 000081
【０３９８】
【表１１】
2010031057.tif 000082
【０３９９】
実施例３５０  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７１】
2010031057.tif 000083
（ａ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
実質的にK. Krajewskiら、Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4591-4598に記載のように調製し、約２０％の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−部位異性体を含有した。
一部をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）およびエーテル−ペンタンから再結晶することにより精製して結晶を得、このＸ−線構造は上記の構造と一致した。
【０４００】
（ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（２００ｍｌ）中の粗エステル（３５０ａ）（２１．１９ｇ）を、２５％のメタノール（３３．５ｍｌ）中のナトリウムメトキシドで処理し、７０℃に３日間加熱した。氷で冷却し、２Ｎの塩酸で中和し、蒸発させて乾燥した。水を加え、得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して生成物（８．０ｇ）を得た。水性フラクションをジクロロメタンで抽出し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（２％のメタノール−ジクロロメタン）に付して、純度に劣る物質をさらに４．３ｇ得た。
【０４０１】
（ｃ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
ジオキサン（１００ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のエステル（３５０ｂ）（２．４ｇ）を２Ｎの水酸化ナトリウム（６．６ｍｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｎの塩酸で酸性化し、４分の１の容量まで蒸発させ、酢酸エチル（５×）で抽出し、１リットルの水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて泡沫体として生成物を得た（２．４ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５８（Ｍ−Ｈ−）
【０４０２】
（ｄ）（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−および−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−４−イル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のカルボン酸（３５０ｃ）（２．６ｇ）を、トリエチルアミン（１．０１ｇ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１１ｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を蒸発させて乾燥し、水および重炭酸ナトリウムを加え、溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０．５〜２％のメタノール−ジクロロメタン）に付して、白色固体（０．９０ｇ）を得た。
λｍａｘ１、７８０ｃｍ−１
【０４０３】
（ｅ）（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）および−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のラクトン（３５０ｄ）（３．１４ｇ）を、３２％のアンモニア水（１００ｍｌ）で処理し、混合物を一晩よく撹拌し、蒸発させて乾燥して固体（３．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２５７（Ｍ−Ｈ−）
【０４０４】
（ｆ）［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸
乾燥ジオキサン（９ｍｌ）中のアミド（３５０ｅ）（０．２１５ｇ）、炭酸セシウム（０．３４４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．３ｍｇ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２．６ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１０分間超音波処理し、１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１ｂ）（０．２７ｇ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で８０〜８５℃に２４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、クロロホルム、ついで、（１〜２％）メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体（０．２１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋）。
【０４０５】
（ｇ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のカルバメート（３５０ｆ）（０．２１ｇ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で２時間処理し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を１０％のメタノール−クロロホルム（５×）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（０．１４８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【０４０６】
（ｈ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（４５ｍｇ）およびアミン（３５０ｇ）（７０ｍｇ）の混合物を、４時間加熱還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）で処理し、４０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムおよびメタノールで希釈し、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、１０％のメタノール−クロロホルム（３×）で抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＮａＳＯ４）し、蒸発させ、２〜１０％のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(250 MHz, CDCl3/CD3OD) 1.2-1.8 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.55 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.17 (3H, s), 6.96 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.65 (1H, d)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール（１：１）中の遊離塩基を、ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
ラセミ体の遊離塩基を分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．；１０ミクロン粒度；溶出：ｎ−ヘキサン−エタノール（両方とも０．１％のＤＥＡを含有）、７０：３０ｖ／ｖ；流速：１５．０ｍｌ／分］に付して、最初に溶出された単独のエナンチオマー［保持時間１３．４分］および後に溶出された単独のエナンチオマー［保持時間１６．９分］を、両方とも１００％ｅｅで得た。
【０４０７】
実施例３５１  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７２】
2010031057.tif 000084
（ａ）（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
（Ｒ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（２．３０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）（［α］Ｄ＝＋８３．８°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）＝８８．２％ｅ．ｅ．、Schwartzら、J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)の方法により分割）を、トリメチルシリルブロマイドおよびＤＭＳＯ（Iwataら、Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法による）と反応させて、白色固体（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５７％）を得た；
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1.68 (1H, dddd), 1.86 (1H, d), 1.98-2.02 (1H, m), 2.20 (1H, dddd), 2.42 (1H, ddd), 2.50-2.56 (1H, m), 2.73 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 4.91 (1H, d）。 
【０４０８】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（３５１ａ）（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、．８８０アンモニア（５．３ｍＬ）で、２０℃で２４時間、撹拌しながら処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を定量的な収率で得た；［α］Ｄ＝＋４０．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.63 (1H, dd), 1.73-1.80 (1H, m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.36 (1H, tt), 3.54 (1H, dt), 4.55 (1H, bs）。 
【０４０９】
（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド（３５１ｂ）（２．３１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、６０℃で１５．５時間、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．３５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体（１．０９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、５７％）を得た；［α］Ｄ＝−１５．５ｏ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30 (1H, dq), 1.42-1.56 (2H, m), 1.83 (1H, dt), 1.99-2.08 (2H, m), 2.30 (1H, tt), 3.16(1H, ddd), 3.41 (1H, ddd）。 
【０４１０】
（ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド酢酸塩
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１、３０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド（３５１ｃ）（７６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加え、混合物を大気圧下２２時間水素化した。反応が完了すると、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合した有機溶液を減圧下で濃縮して、白色固体を定量的な収率で得た。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.42-1.59 (3H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 1.92 (3H, s), 2.07-2.14 (2H, m), 2.37 (1H, tt), 2.84 (1H, dt), 3.50 (1H, dt）。
【０４１１】
（ｅ）（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド、酢酸塩（３５１ｄ）（９０５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６８μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．０８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して白色固体（８０４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７５％）を得た；［α］Ｄ＝−１７．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.18-1.32 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.55 (2H, m), 1.81 (1H, bd), 1.98 (1H, bd), 2.09 (1H, bd), 2.29 (1H, tt), 3.22 (1H, dt), 3.33 (1H, dt）。
【０４１２】
（ｆ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（３５１ｅ）（６７１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、トリフラートエステル（１ｂ）（８０１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）と、実施例（３５０ｆ）の方法により、ただし６０℃で反応させて、白色固体（８８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８２％）を得た；
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.34-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.71 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.24 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.60 (1H, d); 
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋、１００％）。
【０４１３】
（ｇ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−シクロヘキシル］−アミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のカルバメート（３５１ｆ）（８６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。３５分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）０〜１５％）により処理して、白色固体（６２４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９５％）を得た；［α］Ｄ＝−０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30-1.41 (1H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 4.17 (3H, s), 7.26 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.61 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋、１００％）。
【０４１４】
（ｈ）標題化合物
ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）およびＤＭＦ（２１ｍＬ）中のアミン（３５１ｇ）（０．６６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、カルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（０．６６４μｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）、ついで、ＡｃＯＨ（２．１ｍＬ）で処理した。水素化シアノホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２０分後に加えた。反応が完了すると、混合物をＳＣＸカートリッジに吸収させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）で抽出し、溶媒を適当なフラクションから蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）０〜１２％）により精製して、標題化合物（収率７２％）を得た；
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3/CD3OD) 1.23-1.33 (1H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.46-3.53 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.78, 3.95 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 6.93 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.64 (1H, d); 
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋、１００％）。
分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．；１０ミクロン粒度；溶出：ｎ−ヘキサン−エタノール（各々０．１％のＤＥＡを含有する）、２５：７５ｖ／ｖ；流速：１．２ｍｌ／分］は、遅く溶出される単独のエナンチオマー［保持時間５０．９分］に対して副成分である早く抽出される単独のエナンチオマー［保持時間３４．２分］に関してこの物質が６９．８％のｅｅを有することを示した。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４１５】
実施例３５２  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７３】
2010031057.tif 000085
（ａ）（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
（Ｓ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（１．９８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）（［α］Ｄ＝−９２．７°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）＝９７．５％ｅ．ｅ．、Schwartzら、J.Am.Chem.Soc., 100, 5199, (1978)の方法により分割）を、トリメチルシリルブロマイド（４．１０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．２３ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４５ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）（Iwataら、Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法を修飾することにより）で処理して、白色固体（２．９１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1.68 (1H, dddd), 1.86 (1H, d), 1.97-2.06 (1H, m), 2.20 (1H, dddd), 2.42 (1H, ddd), 2.50-2.57 (1H, m), 2.73 (1H, br s), 4.16 (1H, dd), 4.92 (1H, d
【０４１６】
（ｂ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド
（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（３５２ａ）（２．８８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）中に溶解し、２０℃で２４時間撹拌しながら、．８８０アンモニア（７．１ｍＬ）で処理した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を定量的に得た；［α］Ｄ＝−５５．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.64 (1H, dd), 1.74-1.82 (1H, m), 1.85-2.
05 (3H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (1H, tt), 3.53 (1H, dt), 4.55 (1H, bs）。
【０４１７】
（ｃ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド（３５２ｂ）（３．１１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．８２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）で６０℃で１６時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｎ）０〜５％）により精製して、白色固体（１．３０ｇ、７．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た；［α］Ｄ＝＋１７．７ｏ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30 (1H, dq), 1.44-1.57 (2H, m), 1.82 (1H, dt), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (1H, tt), 3.16(1H, ddd), 3.41 (1H, ddd）。
【０４１８】
（ｄ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド（３５２ｃ）（７６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加え、混合物を大気圧下１８時間水素化した。反応が完了すると、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄し、合した有機溶液を減圧下で濃縮して、白色固体を定量的収率で得た；
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.22 (1H, dq), 1.4-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.32 (1H, tt), 2.47 (1H, dt), 3.19 (1H, dt）。
【０４１９】
（ｅ）（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（３５２ｄ）（６５３ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ５〜１０％）により精製して、白色固体（８９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、８４％）を得た；［α］Ｄ＝＋１７．０ｏ（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.21-1.31 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.56 (2H, m), 1.81 (1H, bd), 1.98 (1H, bd), 2.09 (1H, bd), 2.29 (1H, tt), 3.21 (1H, dt), 3.34 (1H, dt）。
【０４２０】
（ｆ）［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カルバメート（３５２ｅ）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、トリフラートエステル（１ｂ）（４７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、実施例（３５０ｆ）の方法により反応させて白色固体（４００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、６２％）を得た；
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.34-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.75 (1H, bt), 3.27-3.34 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.26 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.61 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋、１００％）。
【０４２１】
（ｇ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアミド（３５２ｆ）（６９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した。４５分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）５％）により精製して、白色固体（３７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７２％）を得た；［α］Ｄ＝＋０．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.33-1.46 (1H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 4.17 (3H, s), 7.27 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.61 (1H, d); 
MS (+veイオン 電子スプレー) m/z 317 (MH+, 100%）。
【０４２２】
（ｈ）標題化合物
実施例（３５１ｈ）の方法に従って、０．６５７ｍｍｏｌ規模で、アミド（３５２ｇ）およびアルデヒド（３０１ｄ）から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率５３％で得た；
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1.29-1.41 (1H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.15 (1H, bd), 2.24 (1H, bd), 2.41 (1H, bd), 2.49-2.63 (2H, m), 3.40, 3.44 (2H, ABq), 3.58 (1H, m), 3.85 (1H, d), 4.05 (1H, d), 4.10 (3H, s), 4.5 (1H, b) 6.91 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.67 (1H, d), 9.49 (1H, s);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋、１００％）。
分析ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．；１０ミクロン粒度；溶出；ｎ−ヘキサン−エタノール（両方０．１％のＤＥＡを含有）、２５：７５ｖ／ｖ；流速：１．２ｍｌ／分］は、遅く溶出される単独のエナンチオマー［保持時間５０．９分］に対して主成分である早く溶出される単独のエナンチオマー［保持時間３３．５分］に関して８９．６％ｅｅを示した。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４２３】
実施例３５３  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７４】
2010031057.tif 000086
（ａ）標題化合物
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（３ｍｌ）／メタノール（３ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０６ｅ）（５４ｍｇ）およびラセミ体のアミン（３５０ｇ）（７４ｍｇ）の混合物を、１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションを１０％のジクロロメタン中のメタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）に付して標題化合物の遊離塩基（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.11-1.56 (3H, m), 1.91-2.32 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.7-4.1 (3H, m), 4.12 (3H, s), 4.75 (1H,s), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.2 (1H, d), 8.4 (1H, d), 8.7 (1H, d), 9.7 (1H,s), 11.10 (1H, s）。
１：１のジクロロメタン：メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．１０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５２９（ＭＨ＋、１００％）。
【０４２４】
実施例３５４  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライドおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７５】
2010031057.tif 000087
【０４２５】
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０８ｆ）（４１ｍｇ）およびアミン（３５０ｇ）（６０ｍｇ）の混合物を１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションを、クロロホルム中の１０％のエタノール（２×１０ｍｌ）で再抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して標題化合物の遊離塩基（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.3-1.5 (1H, m), 1.6-1.8 (2H, m),2.13 (1H, ブロード d),2.26 (1H, broad d), 2.41 (1H, broad d), 2.45-2.6 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.93 (1H, d), 4.05-4.15 (4H, m 、 3Hを含む, s at δ 4.09), 7.14 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.68 (1H, d), 9.48 (1H, s)
１：１のクロロホルム／エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル（０．４ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５１３（ＭＨ＋、１００％）
【０４２６】
実施例３５５  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライドおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７６】
2010031057.tif 000088
３Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０９ｉ）（３４ｍｇ）およびアミン（３５０ｇ）（６０ｍｇ）の混合物を１８時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ）で処理した。室温で５時間、および４５℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の１０％のエタノール（３×１０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９５：５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して標題化合物の遊離塩基（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.4 (1H, m), 1.5-1.8 (2H, m),2.1-2.3 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.16 (3H, s ), 4.67 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, d)
１：１のクロロホルム／エタノール中のこの溶液を、エーテル（０．２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋、１００％）
【０４２７】
実施例３５６  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライドおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７７】
2010031057.tif 000089
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）／酢酸（０．１５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０２ｇ）（２０ｍｇ）およびアミン（３５０ｇ）（３３ｍｇ）の混合物を３時間還流し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をクロロホルム中の１０％のメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液で洗浄し、クロロホルム中の１０％のメタノール（４×１０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（９３：７：０．７のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して、標題化合物の遊離塩基（２５ｍｇ）を得た。
クロロホルム中の溶液としてのこの物質を、エーテル（０．１２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
【０４２８】
実施例３５７  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライドおよび（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７８】
2010031057.tif 000090
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）／メタノール（１．５ｍｌ）／酢酸（０．１５ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３１２ｄ）（５５ｍｇ）およびアミン（３５０ｇ）（４０ｍｇ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブと８時間還流し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、混合物をクロロホルム中の１０％のメタノールで希釈し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、クロロホルム中の１０％のメタノール（４×）で抽出し、合した有機フラクションを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３、ついで、２〜１０％のメタノール−ジクロロメタン）に付して標題化合物の遊離塩基（３２ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.4 (1H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.1-2.6 (4H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.7 (2H,s), 4.1 (2H, q), 4.16 (3H, s ), 7.05 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, d）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
【０４２９】
実施例３５８  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化７９】
2010031057.tif 000091
（ａ）４−ブロモ−６，８−ジフルオロ−キノリン
４−ヒドロキシ−６，８−ジフルオロ−キノリンから、ジメチルホルムアミド中の三臭化リンと加熱して調製した。
【０４３０】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
乾燥ジオキサン（１５ｍｌ）中のアミド（３５０ｅ）（０．３４ｇ）、炭酸セシウム（０．５２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．５ｍｇ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４９ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１０分間超音波処理し、ブロモ−キノリン（３５８ａ）（０．３２ｇ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下９５℃に１２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、クロロホルム、ついで、（２〜５％）メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体（０．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）。
【０４３１】
（ｃ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−および（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のカルバメート（３５８ｂ）（０．３４ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で２時間処理し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を、１０％のメタノール−クロロホルム（５×）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（０．２４５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０４３２】
（ｄ）標題化合物
無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（４３ｍｇ）およびアミン（３５８ｃ）（７２ｍｇ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブと８０℃で２時間加熱還流した。冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、残渣を炭酸ナトリウムで塩基性化し、１０％のメタノール／クロロホルムで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（２〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）に付して、標題化合物の遊離塩基（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.8 (3H, m), 2.03 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.5 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.49 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.8 (1H, m), 8.28 (1H, d), 8.75 (1H, d)
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール（１：１）中の遊離塩基を、ジオキサン（０．２ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
【０４３３】
実施例３５９  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８０】
2010031057.tif 000092
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアミン（３５１ｇ）（０．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、カルボキシアルデヒド（３０５ｅ）（０．４７ｍｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）、ついで、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）で処理した。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（０．９４０ｍｍｏｌ）を２０時間後に加えた。反応が完了すると、樹脂を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）０〜１２％）により精製して標題化合物の遊離塩基を収率７９％で得た。
1H NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1.24-1.35 (1H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.32-3.38 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.48-3.52 (1H, m), 3.75, 3.94 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.65 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋、１００％）。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌにより処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３４】
実施例３６０  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８１】
2010031057.tif 000093
実施例（３５９）の方法により、０．４４９ｍｍｏｌの規模で、アミン（３５１ｇ）およびアルデヒド（３１０ｄ）から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率７４％で得た；
1H NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1.28-1.40 (1H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.37-2.43 (1H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.45 (2H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.77, 3.97 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.66 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋、１００％）。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３５】
実施例３６１  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８２】
2010031057.tif 000094
実施例（３５９）の方法により、０．４７０ｍｍｏｌの規模で、アミン（３５１ｇ）およびアルデヒド（３０２ｇ）から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率７９％で得た。
1H NMR δ (400 MHz, CD3OD/CDCl3) 1.25-1.36 (1H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.34-2.40 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.63 (1H, tt), 3.46 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.83, 3.97 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.63 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋，１００％）。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３６】
実施例３６２  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８３】
2010031057.tif 000095
実施例（３５９）の方法により、０．４３２ｍｍｏｌの規模で、アミン（３５２ｇ）およびアルデヒド（３１０ｄ）から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率８５％で得た；
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1.28-1.37 (1H, m), 1.59-1.76 (2H, m), 2.13 (1H, bd), 2.20-2.24 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.38 (1H, bd), 2.51 (1H, dt), 2.65 (1H, tt), 3.45 (2H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.75, 3.95 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.64 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋，１００％）。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３７】
実施例３６３  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８４】
2010031057.tif 000096
実施例（３５９）の方法により、０．４６３ｍｍｏｌの規模で、アミン（３５２ｇ）およびアルデヒド（３０２ｇ）から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率５２％で得た；
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1.25-1.36 (1H, m), 1.59-1.74 (2H, m), 2.15 (1H, bd), 2.18-2.24 (1H, m), 2.38 (1H, bd), 2.47 (1H, dt), 2.65 (1H, tt), 3.45 (2H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.83, 3.97 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.63 (1H, d);
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋，１００％）。
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理して、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
【０４３８】
以下の化合物を実施例（３５０ｈ）の方法により製造した。
【表１２】
2010031057.tif 000097
【０４３９】
実施例３９０  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８５】
2010031057.tif 000098
（ａ）［４−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン中のアミド（３００ｃ）（１．４６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流を５分間通気し、脱酸素化した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、２分間脱酸素化を続けた。混合物を１５分間超音波処理した。トリフラートエステル（１０ｂ）（２．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１０５℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾過した固体を熱クロロホルム／メタノールで抽出した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物を、５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで精製して固体（１．２９ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）。
【０４４０】
（ｂ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中のカルバメート（３９０ａ）（１．２８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウムおよび氷水で塩基性化し、沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体（０．９７ｇ、９８％）を得た。
【０４４１】
（ｃ）標題化合物
メタノール（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）中のアミン（３９０ｂ）（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（０．０９９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、３Åのシーブスと６５℃で１８時間撹拌した。混合物を静置して冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム中の１０％のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、０〜１０％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基（０．２２４ｇ、９１％）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.2 (7H, m), 2.72 (1H, m), 3.4 (2H, d), 3.5 (2H, s), 3.95 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.92 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.7 (1H, d）。
ジオキサン中４Ｍの塩酸を加え、沈殿をエーテルでトリチュレートして標題化合物に変換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋）
【０４４２】
実施例３９１  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８６】
2010031057.tif 000099
（ａ）４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン
これをクロロホルム（４０ｍｌ）中の６−メトキシ−キノリン−４−オール（１ｇ）およびオキシ臭化リン（５ｇ）を１８時間加熱還流することにより調製した。この混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、５％のメタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール−ジクロロメタン）に付して固体（０．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２３８／２４０（ＭＨ＋）
別法として、この物質を、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド中の１等量の三臭化リンで処理することにより、約９０％の収率で調製した。
【０４４３】
（ｂ）［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中のアミド（３００ｃ）（０．８４ｇ）および炭酸セシウム（１．２０）の混合物を、アルゴン流を５分間通気して脱酸素化した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２０ｍｇ）を加え、２分間脱酸素化を続けた。混合物を１０分間超音波処理した。臭化物（３９１ａ）（０．８ｇ）を加え、混合物を一晩１０３℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾過した固体を熱クロロホルム／メタノールで抽出した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物を、クロロホルム、ついで、２％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで精製して固体（１．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０４４４】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中のカルバメート（３９１ｂ）（１．４３ｇ）を室温で２時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウムおよび氷水で塩基性化し、沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体（０．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
【０４４５】
（ｄ）標題化合物
メタノール（８ｍｌ）およびクロロホルム（８ｍｌ）中のアミン（３９１ｃ）（０．１６２ｇ）およびカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（０．１ｇ）を、３Åのシーブスと６５℃で１８時間撹拌した。混合物を静置して冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）を加えた。混合物を２日間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で中和し、５％のクロロホルム中のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、クロロホルム、ついで、２〜１０％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基（０．２ｇ）を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.62 (1H, m), 3.4 (2H, d), 3.5 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.0 (3H, s), 6.98 (2H, m), 7.2 (1H, d),  7.42 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, d）。
ジオキサン中の４Ｍの塩酸を加え、沈殿をエーテルでトリチュレートして、標題化合物に変換した。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
【０４４６】
実施例３９２  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
【化８７】
2010031057.tif 000100
（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルエステル
油中６０％分散液中の水素化ナトリウム（０．０６２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ中に懸濁させた。０℃に冷却した後、６，８−ジフルオロ−キノリン−４−オール（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付してトリフラート（０．３１８ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
【０４４７】
（ｂ）［４−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
カルボキサミド（３００ｃ）（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリフラートエステル（３９２ａ）（０．３１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、混合物を１００〜１０５℃で加熱すること以外は実施例（３９１ｂ）の方法により調製した（０．１６５ｇ、４０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）。
【０４４８】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンカルボン酸（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−アミド
カルバメートをトリフルオロ酢酸で実施例（３９１ｃ）の方法により脱保護した。
【０４４９】
（ｄ）標題化合物
アミン（３９２ｃ）（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）およびクロロホルム（３ｍｌ）中のカルボキシアルデヒド（３０１ｄ）（０．０４９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、３Åのシーブスの存在下、一晩６５℃で反応させた。混合物を静置して冷却し、さらにクロロホルム（５ｍｌ）を加え、透明な溶液を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。シーブスからデカントした後、混合物を蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で処理し、１０％のジクロロメタン中のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、２〜１０％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（０．０７６ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.55-1.7 (2H, m), 1.85-2.2 (6H, m), 2.68 (1H, m), 3.5 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.25-7.4 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.81 (1H, d）。
ジオキサン中の４Ｍの塩酸を加え、エーテルで沈殿をトリチュレートして標題化合物に変換した。
【０４５０】
以下の化合物を類似の方法により調製した。
【表１３】
2010031057.tif 000101
【０４５１】
【表１４】
2010031057.tif 000102
【０４５２】
実施例４３０  ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化８８】
2010031057.tif 000103
（ａ）（４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニル−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（４．１４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２９ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ；ＴＨＦ中の１．６Ｍの溶液）で処理した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ；Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）の溶液を、３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、１時間にわたってゆっくりと室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して灰白色泡沫体（４．３８ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（ｂ）（４−エチニル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のカルバメート（４３０ａ）（４．３８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ、０．４２ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油（２．７ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
（ｃ）［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエチニル）−シクロヘキシル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミンおよびＤＭＦ（１０ｍＬ）の１：１の混合物中のカルバメート（４３０ｂ）（２．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびトリフラートエステル（１ｂ）（３．１３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０．３ｇ；４％ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２４ｇ、８％ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、７０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた油をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して油（２．２４ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
ｄ）｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカルバメート（４３０ｃ）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（触媒）で処理し、Ｐａｒｒボトル中４０ｐｓｉで６時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し黄色油（０．７ｇ、８０％）を得た。生成物をさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ分析は、化合物が５：１の異性体の混合物であることを示した。異性体混合物はさらなる特徴付けを行わず、残りの工程を行った。
【０４５６】
（ｅ）４−アミノ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキサノール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカルバメート（４３０ｄ）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨを加え、溶液を再び濃縮し、過剰のＴＦＡを除去した。残った固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−炭酸樹脂（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．）で処理した。ついで、溶液を濾過し、濃縮して、褐色油（０．３ｇ、７０％）を得た。生成物をさらに精製することなしに用いた。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
（ｆ）標題化合物
アミン（４３０ｅ）（０．１６９ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に溶解したカルボキシアルデヒド（３０５ｅ）（０．１００ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ついで、３Åのモレキュラーシーブを反応混合物に加え、溶液を８０℃で４０時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を外界温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して黄色油を得た。生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）に付して、黄色固体（０．０２５ｇ、１１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオン電子スプレー）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.60( s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.91 (br m, 6H); 1.69 (m, 2H); 1.45 (m, 2H）。
【０４５８】
生物学的活性
試験化合物の種々の生物に対するＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を測定した：
エス・アウレウス  Ｏｘｆｏｒｄ、エス・アウレウス  ＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ１６２９、エス・ニューモニエ  Ｎ１３８７、エス・ニューモニエ  ＥＲＹ２、イー・フェカーリス  Ｉ、イー・フェカーリス  ７、エイチ・インフルエンザ  Ｑ１、エイチ・インフルエンザ  ＮＥＭＣ１、エム・カタラーリス  １５０２。
実施例２〜６、８、９、１２、１３、１９〜２１、２３、２８、３０、３１、３２、３４、３５、１０１、１５０、１５３、１５４、２１０〜２１４、３００〜３０５、３２０〜３３３、３８０、３８１、３９０、３９１、４００、４２２、４２３は、すべての生物に対して、≦４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例１０、１１、１４〜１７、２２、２４、２６、２９、１０２、１０４、１５５、１５６、２１５、３３４〜３３６、３８２は、すべての生物に対して、≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例７、１８、２５、２７、３６、１００、１０３、１０５、３３７および３３８は、すべての生物に対して、≦６４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
【０４５９】
別に選択した生物に対するさらなる試験化合物のＭＩＣ（ｍｇ／ｍｌ）を測定した：
エス・アウレウス  ＷＣＵＨ２９、エス・ニューモニエ  １６２９、エイチ・インフルエンザ  ＡＴＣＣ５１９０７、エム・カタラーリス  Ｒａｖｉｓｉｏ。
実施例３０６〜３１０、３１２、３１４、３５０〜３６３、３９２、４２１、４２４〜４２６、４３０は、すべての生物に対して、≦４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例３１１、３１３、３４０、３４２、３４３、３８３は、すべての生物に対して、≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
実施例１１０、１１１、２０６、３４１は、いくらかの生物に対して、≦１６μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。
１０６および２０３を除く他の実施例は、少なくとも１つの生物に対して、≦６４μｇ／ｍｌのＭＩＣ値を有していた。