(57)【要約】      （修正有）【課題】血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体の提供。【解決手段】（式１）で示される化合物及びその塩と、それらの製造方法に関する。2010043091.tif 000125（式１）化合物及びその塩はＶＥＧＦ及びＦＧＦの効果を阻害し、この性質は癌及び慢性関節リウマチを含めた、多くの疾患状態の治療において有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010043091.tif 000114
で示される化合物及びその塩、
上記式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５−６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない；
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1−Ｃ4アルカノイルを表し；
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノスルホニル若しくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノを表す、又は
Ｒ2は下記４群：
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−又は−ＳＯ2Ｒ10−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ4はＲ7、Ｒ9又はＲ10に結合する）を表し、Ｒ4はフェニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ13−（Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ14−（Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］
の１つから選択される；
Ｚが６員複素環の場合には、ｎは０〜３の整数であり、Ｚが５員複素環の場合には、ｎは０〜２の整数である；
ｍは０〜４の整数である；
Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−、−ＮＲ19ＳＯ2−又は−ＮＲ20−（式中、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ15は下記１７群：
（１）水素、又はＣ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもできる）；
（２）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ8ＣＯＲ21［Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ22−（Ｒ22は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ21はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ23Ｒ24−又は−ＯＲ25−（Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表す］；
（３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ9Ｒ26［Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ27ＣＯ−、−ＣＯＮＲ28−、−ＳＯ2ＮＲ29−、−ＮＲ30ＳＯ2−又は−ＮＲ31−（Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ1−Ｃ3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
（４）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ10Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ11Ｒ32［Ｘ10とＸ11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ34−、−ＳＯ2ＮＲ35−、−ＮＲ36ＳＯ2−又は−ＮＲ37−（Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す］；
（５）Ｒ38（Ｒ38はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（６）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（７）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（９）Ｒ39［Ｒ39はピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ40Ｒ41、及び−ＮＲ42ＣＯＲ43−（Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）から選択された５個までの置換基を有することができる］；
（１０）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；  
（１２）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ12Ｒ39［Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−（Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである］；
（１４）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＸ13Ｒ39［Ｘ13は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49ＣＯ−、−ＣＯＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−（Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである］；
（１５）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＸ14Ｒ39［Ｘ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ54ＣＯ−、−ＣＯＮＲ55−、−ＳＯ2ＮＲ56−、−ＮＲ57ＳＯ2−又は−ＮＲ58−（Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57及びＲ58はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである］；
（１６）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ3アルキルＲ39［Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ59ＣＯ−、−ＣＯＮＲ60−、−ＳＯ2ＮＲ61−、−ＮＲ62ＳＯ2−又は−ＮＲ63−（Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62及びＲ63はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである］；及び
（１７）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ3アルキルＲ38（Ｘ15とＲ38とは上記で定義した通りである）
の１つから選択される］を表す。
【請求項２】
環Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｚは１個又は２個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、Ｒ2は基Ｒ4Ｘ1であり、Ｘ1はＣ2−Ｃ4アルカノイル又は−ＳＯ2Ｒ10ではなく、Ｒ4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６員不飽和複素環ではない、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2が下記４群：
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ3メチル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5メチル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ2アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ15Ｘ7であり、Ｘ7は請求項１で定義した通りであり、Ｒ15は下記１５群：
（１）Ｃ1−Ｃ3アルキル（これは非置換であることも、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）若しくはＣ2−Ｃ3アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個若しくは２個の置換基によって置換されてもよい）；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
（３）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ9Ｒ26（Ｘ9は請求項１で定義した通りであり、Ｒ26はＣ1−Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択され、炭素原子を介してＸ9に結合した基であり、Ｃ1−Ｃ2アルキルはヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ10とＸ11は請求項１で定義した通りであり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表
す）；
（５）Ｒ38（Ｒ38は請求項１で定義した通りである）；
（６）Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ67（Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、この基はＣ1−Ｃ2アルキルに炭素原子を介して結合し、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ2−Ｃ3アルキルＲ68（Ｒ68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（７）Ｒ39（Ｒ39は請求項１で定義した通りである）；
（８）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ39（Ｒ39は請求項１で定義した通りである）；
（９）１−Ｒ39ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ39は請求項１で定義した通りである）；
（１０）１−Ｒ39ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ39は請求項１で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ12Ｒ39（Ｘ12及びＲ39は請求項１で定義した通りである）；
（１２）１−（Ｒ39Ｘ13）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ13及びＲ39は請求項１で定義した通りである）；
（１３）１−（Ｒ39Ｘ14）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ14及びＲ39は請求項１で定義した通りである）；
（１４）エチルＸ15メチルＲ39（Ｘ15及びＲ39は請求項１で定義した通りである）；及び
（１５）エチルＸ15メチルＲ38（Ｘ15及びＲ38は請求項１で定義した通りである）
の１つから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａ：
【化２】
2010043091.tif 000115
で示される請求項１記載の化合物、
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りである；
Ｒ3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し；
Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、−ＮＲ6aＲ7a−（Ｒ6a及びＲ7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはＣ1−Ｃ3アルキルである）、又は基Ｒ8a（ＣＨ2）taＸ2a （Ｒ8a はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔａは０〜４の整数であり、Ｘ2a は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＣＯＮＲ10a−、−ＳＯ2ＮＲ11a−、−ＮＲ12aＳＯ2−又は−ＮＲ13a−（Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ12a及びＲ13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し；
Ｘ1aは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＣＯＮＲ15a−、−ＳＯ2ＮＲ16a−、−ＮＲ17aＳＯ2−又は−ＮＲ18a−（Ｒ14a、Ｒ15a、Ｒ16a、Ｒ17a及びＲ18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し；
Ｒ5aは下記１７群：
（１）水素、又はＣ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもできる）；
（２）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ3aＣＯＲ19a（Ｘ3aは−Ｏ−又は−ＮＲ20a−（Ｒ20aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ19aはＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−（Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表す）；
（３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ4aＲ24a［Ｘ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25aＣＯ−、−ＣＯＮＲ26a−、−ＳＯ2ＮＲ27a−、−ＮＲ28aＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（Ｒ25a、Ｒ26a、Ｒ27a、Ｒ28a及びＲ29aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ24aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ1−Ｃ3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
（４）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ5aＣ1−Ｃ5アルキルＸ6aＲ30a［Ｘ5aとＸ
6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31aＣＯ−、−ＣＯＮＲ32a−、−ＳＯ2ＮＲ33a−、−ＮＲ34aＳＯ2−又は−ＮＲ35a−（Ｒ31a、Ｒ32a、Ｒ33a、Ｒ34a及びＲ35aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す］；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（６）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（７）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（９）Ｒ37a［Ｒ37aはピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38aＲ39a、及び−ＮＲ40aＣＯＲ41a−（Ｒ38a、Ｒ39a、Ｒ40a及びＲ41aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）から選択された５個までの置換基を有することができる］；
（１０）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１２）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ7aＲ37a［Ｘ7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42aＣＯ−、−ＣＯＮＲ43a−、−ＳＯ2ＮＲ44a−、−ＮＲ45aＳＯ2−又は−ＮＲ46a−（Ｒ42a、Ｒ43a、Ｒ44a、Ｒ45a及びＲ46aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
（１４）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＸ8aＲ37a［Ｘ8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47aＣＯ−、−ＣＯＮＲ48a−、−ＳＯ2ＮＲ49a−、−ＮＲ50aＳＯ2−又は−ＮＲ51a−（Ｒ47a、Ｒ48a、Ｒ49a、Ｒ50a及びＲ51aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
（１５）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＸ9aＲ37a［Ｘ9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52aＣＯ−、−ＣＯＮＲ53a−、−ＳＯ2ＮＲ54a−、−ＮＲ55aＳＯ2−又は−ＮＲ56a−（Ｒ52a、Ｒ53a、Ｒ54a、Ｒ55a及びＲ56aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
（１６）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ3アルキルＲ37a［Ｘ10aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57aＣＯ−、−ＣＯＮＲ58a−、−ＳＯ2ＮＲ59a−、−ＮＲ60aＳＯ2−又は−ＮＲ61a−（Ｒ57a、Ｒ58a、Ｒ59a、Ｒ60a及びＲ61aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；及び
（１７）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ3アルキルＲ36a（Ｘ10aとＲ36aとは上記で定義した通りである）
の１つから選択される。
【請求項８】
環Ｚが１個〜３個の窒素原子を有する６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された又は置換されない基ではないものとする、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
環Ｚが１個又は２個の窒素原子を有する６員複素環である、但し、Ｒ2は基Ｒ4Ｘ1であり、Ｘ1はＣ2−Ｃ4アルカノイル又は−ＳＯ2Ｒ10ではなく、Ｒ4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６員不飽和複素環ではない、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2が下記４群：
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2Ｒ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ3メチル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5メチル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ2アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3aが水素である、請求項７〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4aが水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はＲ8a（ＣＨ2）taＸ2a［Ｒ8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を含有することができ、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−（Ｒ9aとＲ12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）若しくはＮＨであり、ｔａは１〜３の整数である］である、請求項７〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ1aが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＮＲ17aＳＯ2−（Ｒ14aとＲ17aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨである、請求項７〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5aが下記１５群：
（１）非置換であることも、１個以上のフッ素原子によって置換されることもできるＣ1−Ｃ3アルキル、又は非置換であることも、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個若しくは２個の基によって置換されることもできるＣ2−Ｃ3アルキル；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
（３）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ4aＲ24a（Ｘ4aは請求項７で定義した通りであり、Ｒ24aはＣ1−Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ4aに結合し、該Ｃ1−Ｃ2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5aＣ2−Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（Ｘ5aとＸ6aは請求項７に記載した通りであり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表す）；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aは請求項７で定義した通りである）；
（６）Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ65a（Ｒ65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＣ1−Ｃ2アルキルに結合し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ2−Ｃ3アルキルＲ66a（Ｒ66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有することができる）；
（７）Ｒ37a（Ｒ37aは請求項７で定義した通りである）；
（８）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ37a（Ｒ37aは請求項７で定義した通りである）；
（９）１−Ｒ37aブタ−２−エン−４−イル（Ｒ37aは請求項７で定義する通りである）；
（１０）１−Ｒ37aブタ−２−イン−４−イル（Ｒ37aは請求項７で定義する通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ7aＲ37a（Ｘ7a及びＲ37aは請求項７で定義する通りである）；
（１２）１−（Ｒ37aＸ8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ8a及びＲ37aは請求項７で定義する通りである）；
（１３）１−（Ｒ37aＸ9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ9a及びＲ37aは請求項７で定義する通りである）；
（１４）エチルＸ10aメチルＲ37a（Ｘ10a及びＲ37aは請求項７で定義する通りである）；及び
（１５）エチルＸ10aメチルＲ36a（Ｘ10a及びＲ36aは請求項７で定義する通りである）
の１つから選択される、請求項７〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｂ：
【化３】
2010043091.tif 000116
で示される請求項１記載の化合物、
上記式中、
Ｒ1bは水素を表す；
Ｒ2bはハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2bが下記４群：
（１）Ｒ6bＸ2b［Ｘ2bは−Ｏ−、−ＮＲ7b−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ8bＲ9b−又は−ＳＯ2ＮＲ10bＲ11b−（Ｒ7b、Ｒ8b及びＲ10bはそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ9bとＲ11bとはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ6bはＲ9b又はＲ11bに結合する）を表し、Ｒ6bは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ3bＣ2−Ｃ3アルキルＸ4bメチル［Ｘ3bは−Ｏ−又は−ＮＲ12b−（Ｒ12bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ4bは−Ｏ−、−ＮＲ13b−又は−ＳＯ2−（Ｒ13bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ5bＣ2−Ｃ3アルキルＸ6bメチル［Ｘ5bとＸ6bとは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ14b−又は−ＳＯ2−（Ｒ14bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ7bＣ1−Ｃ2アルキル［Ｘ7bは−Ｏ−、−ＮＲ15b−又は−ＳＯ2−（Ｒ15bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される；
ｎｂは０〜２の整数である；
環Ｚｂは１個又は２個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環であり、キナゾリン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−イル基及び５，７−ジアザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの（Ｒ2b）nbを有する；Ｒ2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の５位置及び／又は６位置に結合するが、Ｒ2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインドール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができる；
Ｒ3bは水素を表す；
Ｒ4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はＲ16b（ＣＨ2）tbＸ8b基（Ｒ16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔｂは１〜３の整数であり、Ｘ8bは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ17bＣＯ−、−ＮＲ18bＳＯ2−（Ｒ17bとＲ18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨである；Ｘ1bは−Ｏ−又は−ＮＲ19bＣＯ−（Ｒ19bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す；Ｒ5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。
【請求項１７】
下記化合物：
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン及び４−（４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
下記化合物：
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザ−６−クロロオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン及び４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
下記化合物：
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン及び４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
製薬的に受容される塩としての請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉ化合物又はその塩（請求項１で定義される）の製造方法であって、
（ａ）式I化合物及びその塩を得るために、式ＩＩＩ：
【化４】
2010043091.tif 000117
［式中、Ｒ3とｍとは請求項１で定義した通りであり、Ｌ1は置換可能な部分である］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化５】
2010043091.tif 000118
［式中、Ｒ1、Ｒ2、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りである］で示される化合物と反応させる工程と；
（ｂ）式Ｖ：
【化６】
2010043091.tif 000119
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びｍは請求項１で定義した通りであり、Ｐ1は保護基を表す］で示される化合物を脱保護する工程と；
（ｃ）式ＶＩ：
【化７】
2010043091.tif 000120
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｙはシアノ、カルボキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を還元し、環化する工程と；
（ｄ）少なくとも１個のＲ2基がヒドロキシであるような式Ｉ化合物及びその塩を製造するためには、式ＶＩＩ：
【化８】
2010043091.tif 000121
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びｍは請求項１で定義した通りであり、Ｐ2はフェノール・ヒドロキシ保護基を表し、ｐｌは保護されたヒドロキシ基の数に等しい、１〜３の整数であり、ｎ−ｐｌは、保護されたヒドロキシではないＲ2置換基の数に等しい］で示される化合物を脱保護する工程と；
（ｅ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｒ15は請求項１で定義した通りであり、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及びその塩を製造するためには、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2010043091.tif 000122
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びＸ7は請求項１で定義した通りであり、ｓは０〜３の整数である］で示される化合物を、式ＩＸ：
Ｒ15−Ｌ1                            （ＩＸ）
［式中、Ｒ15は請求項１で定義した通りであり、Ｌ1は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させる工程と；
（ｆ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｒ15は請求項１で定義した通りであり、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ20−（Ｒ20は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及びその塩を製造するためには、式Ｘ：
【化１０】
2010043091.tif 000123
で示される化合物を式ＸＩ：
Ｒ15−Ｘ7−Ｈ                      （ＸＩ）
［式中、Ｌ1とｓは上記で定義した通りであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ15、ｎ、環Ｚ及びＸ7は全て請求項１で定義した通りである］で示される化合物と反応させる工程と；
（ｇ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｘ7は請求項１で定義した通りであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ5アルキルＲ70（Ｒ70は下記６群：
（１）Ｘ16Ｃ1−Ｃ3アルキル（Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ71ＣＯ−又は−ＮＲ72ＳＯ2−（Ｒ71とＲ72は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である）；
（２）ＮＲ73Ｒ74（Ｒ73とＲ74は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）；
（３）Ｘ17Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ75ＣＯ−、−ＮＲ76ＳＯ2−又は−ＮＲ77−（Ｒ75、Ｒ76及びＲ77は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｘ11とＲ32とは請求項１で定義した通りである）；
（４）Ｒ65（Ｒ65は１個若しくは２個のヘテロ原子を有し、そのうちの１個はＮであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される５員若しくは６員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ2−Ｃ5アルキルに結合し、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（５）Ｘ18Ｒ39（Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ78ＣＯ−、−ＮＲ79ＳＯ2−又は−ＮＲ80−（Ｒ78、Ｒ79及びＲ80は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は請求項１で定義した通りである）；
（６）Ｘ19Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ39（Ｘ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ81ＣＯ−、−ＮＲ82ＳＯ2−又は−ＮＲ83−（Ｒ81、Ｒ82及びＲ83は、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は請求項１で定義した通りである）
の１つから選択される）である］である式Ｉ化合物及びその塩を製造するためには、式ＸＩＩ：
【化１１】
2010043091.tif 000124
［式中、Ｌ1とｓとは上記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ及び環Ｚは請求項１で定義した通りである］で示される化合物を式ＸＩＩＩ：
Ｒ70−Ｈ                            （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ70は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式Ｉ化合物又はその塩を得る工程と；
（ｈ）１個以上の置換基（Ｒ3）mが−ＮＲ84Ｒ85−（Ｒ84とＲ85の一方又は両方がＣ1−Ｃ3アルキルである）によって表されるような式I化合物及びその塩を製造するためには、置換基（Ｒ3）mがアミノ基である式Ｉ化合物をアルキル化剤と反応させる工程と；
置換基Ｒ2又はＲ3の１つ以上がアミノ基であるような式I化合物及びその塩を製造するためには、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）である対応する式I化合物を還元し、式I化合物の塩が必要である場合には、得られた化合物を酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得る工程と
を含む前記製造方法。
【請求項２２】
有効成分としての請求項１で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩を製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２３】
抗血管新生及び／又は脈管透過性低減治療を必要とする温血動物において抗血管新生及び／又は脈管透過性低減効果を発生させる方法であって、前記動物に有効量の請求項１で定義した式I化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法。
【請求項２４】
薬剤として用いるための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヘテロ芳香族オキシインドール誘導体、それらの製造方法、それらを有効成分として含有する薬剤組成物、血管新生及び／又は脈管透過性増強に関連した疾患状態の治療方法、薬剤としてのそれらの使用並びに例えばヒトのような温血動物における抗血管新生及び／又は脈管透過性低減効果の発生に用いるための薬剤の製造へのそれらの使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発達、創傷治癒、雌生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望ましくない又は病的な血管新生は糖尿病性網膜症、乾せん、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫及び血管腫を含めた疾患状態に関連付けられている（Ｆａｎ等、１９９５、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７〜６６；Ｆｏｌｋｍａｎ、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：２７〜３１）。脈管透過性の変化は正常と病的の両方の生理的プロセスに関係すると考えられる（Ｃｕｌｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ等、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８２９〜８３７；Ｓｅｎｇｅｒ等、１９９３、Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１２：３０３〜３２４）。酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦとｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とを含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ内皮細胞増殖促進活性を有する幾つかのポリペプチドが同定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現のために、該ＦＧＦの増殖因子活性とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常と病的の両方の血管新生の重要な促進剤（Ｊａｋｅｍａｎ等、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３３：８４８〜８５９；Ｋｏｌｃｈ等、１９９５、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３６：１３９〜１５５）及び血管透過性の重要な促進剤（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ等、１９８９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７〜２００２４）であることを実証している。抗体によるＶＥＧＦの封鎖(sequestration)によってＶＥＧＦ作用に拮抗すると、腫瘍増殖の抑制が生じうる（Ｋｉｍ等、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２，８４１〜８４４）。塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は血管新生の強力な促進剤であり（例えば、Ｈａｙｅｋ等、１９８７、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４７：８７６〜８８０）、癌を有する患者の血清中（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等、１９９１、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８０：３８６〜３９２）及び尿中（Ｎｇｕｙｅｎ等、１９９３、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．８５：２４１〜２４２）に上昇したレベルのＦＧＦが検出されている。
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）は細胞の形質膜を横切っての生化学的シグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、細胞内チロシンキナーゼ・ドメインに形質膜内のセグメントを通って連結した細胞外リガンド結合・ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合が受容体関与チロシンキナーゼ活性を刺激することになり、この刺激が受容体と他の細胞内分子との両方上のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシン・リン酸化におけるこれらの変化がシグナリング・カスケードを開始させて、多様な細胞応答をもたらす。今までに、アミノ酸配列の相同性によって確認された、少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つが現在、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１と、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）と、他のＦｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４とによって構成されている。これらの関連ＲＴＫのうちの２つ、ＦｌｔとＫＤＲとは高いアフィニティでＶＥＧＦを結合することが実証されている（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ等、１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：９８９〜９９１；Ｔｅｒｍａｎ等、１９９２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９２、１８７：１５７９〜１５８６）。異種細胞中に発現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシン・リン酸化状態とカルシウム・フラックスとの変化に関連付けられている。
【０００４】
本発明はＶＥＧＦ及びＦＧＦの作用を予想外に抑制する化合物の発見、例えば癌、糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜血管増殖を付随する眼病のような、血管新生及び／又は血管透過性増強に関連した疾患状態の治療に重要な性質の発見に基づいている。本発明の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼとに対して、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼに対するよりも高い効力を有する。さらに、本発明の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼとに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも実質的に高い効力を有する。試験された本発明の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼとに対して活性を有するので、
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼとを阻害するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては有意な活性を示さないような、充分な量で用いることができる。したがって、本発明の化合物は良好なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性と良好なＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性とを有する。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性とを有する化合物は、血管新生及び／又は血管透過性増強に関連した疾患状態の治療に特に重要であると考えられる。
【０００５】
本発明の１態様によると、式Ｉ：
【化１２】
2010043091.tif 000002
で示される化合物及びその塩を提供する：
【０００６】
上記式中、
環Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５−６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない；
【０００７】
Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1−Ｃ4アルカノイルを表し；
Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノスルホニル若しくはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノを表す、又は
Ｒ2は下記４群：
【０００８】
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−又は−ＳＯ2Ｒ10−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ4アルキルを表し、Ｒ4はＲ7、Ｒ9又はＲ10に結合する）を表し、Ｒ4はフェニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ13−（Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ14−（Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである）である］
の１つから選択される；
Ｚが６員複素環の場合には、ｎは０〜３の整数であり、Ｚが５員複素環の場合には、ｎは０〜２の整数である；
ｍは０〜４の整数である；
【０００９】
Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、
−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−、−ＮＲ19ＳＯ2−又は−ＮＲ20−（式中、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）、Ｒ15は下記１７群；
【００１０】
（１）水素、又はＣ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもできる）；
（２）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ8ＣＯＲ21（Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ22−（Ｒ22は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ21はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ23Ｒ24−又は−ＯＲ25−（Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表す）；
（３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ9Ｒ26（Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ27ＣＯ−、−ＣＯＮＲ28−、−ＳＯ2ＮＲ29−、−ＮＲ30ＳＯ2−又は−ＮＲ31−（Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30及びＲ31はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ1−Ｃ3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ10Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ10とＸ11は同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ33ＣＯ−、−ＣＯＮＲ34−、−ＳＯ2ＮＲ35−、−ＮＲ36ＳＯ2−又は−ＮＲ37−（Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す）；
（５）Ｒ38（Ｒ38はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００１１】
（６）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（７）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
（９）Ｒ39（Ｒ39はピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ40Ｒ41、及び−ＮＲ42ＣＯＲ43−（Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42及びＲ43は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）から選択された５個までの置換基を有することができる）；
【００１２】
（１０）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１２）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ12Ｒ39（Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ44ＣＯ−、−ＣＯＮＲ45−、−ＳＯ2ＮＲ46−、−ＮＲ47ＳＯ2−又は−ＮＲ48−（Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47及びＲ48はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１４）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＸ13Ｒ39（Ｘ13は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ49ＣＯ−、−ＣＯＮＲ50−、−ＳＯ2ＮＲ51−、−ＮＲ52ＳＯ2−又は−ＮＲ53−（Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52及びＲ53はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１５）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＸ14Ｒ39（Ｘ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ54ＣＯ−、−ＣＯＮＲ55−、−ＳＯ2ＮＲ56−、−ＮＲ57ＳＯ2−又は−ＮＲ58−（Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｒ57及びＲ58はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１６）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ3アルキルＲ39（Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ59ＣＯ−、−ＣＯＮＲ60−、−ＳＯ2ＮＲ61−、−ＮＲ62ＳＯ2−又は−ＮＲ63−（Ｒ59、Ｒ60、Ｒ61、Ｒ62及びＲ63はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）；及び
（１７）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ3アルキルＲ38（Ｘ15とＲ38とは上記で定義した通りである）
の１つから選択される］を表す。
【００１３】
本発明の他の態様によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎが上記で定義した通りであり、環Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない式I化合物及びその塩を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎが上記で定義した通りであり、環Ｚが１個又は２個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、Ｒ2は基Ｒ4Ｘ1であり、Ｘ1はＣ2−Ｃ4アルカノイル又は−ＳＯ2Ｒ10−ではなく、Ｒ4は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６員不飽和複素環ではない式I化合物及びその塩を提供する。
【００１５】
有利には、環Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基若しくは置換されない基ではないか、又はＺはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環である。
好ましくは、Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない。より好ましくは、Ｚは１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である。
【００１６】
本発明の特定の態様では、Ｚは１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環であり、キナゾリン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−イル基及び５，７−ジアザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの（Ｒ2）ｎを有する。
【００１７】
好都合には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2が下記４群：
【００１８】
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該複素環基は環の窒素若しくは環の硫黄ヘテロ原子上に１個又は２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）である］
の１つから選択される。
【００１９】
有利には、Ｒ2はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ2−Ｃ3アルカノイル、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2は下記４群：
【００２０】
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素環基を表し、該複素環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される。
【００２１】
好ましくは、Ｒ2はハロゲノ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2は下記４群：
【００２２】
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ3アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される。
【００２３】
より好ましくは、Ｒ2はハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2は下記４群：
【００２４】
（１）Ｒ4Ｘ1［Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ5−、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7−又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9−（Ｒ5、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ7とＲ9とはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ4はＲ7又はＲ9に結合する）を表し、Ｒ4は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ2Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ3メチル［Ｘ2は−Ｏ−又は−ＮＲ11−（Ｒ11は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ3は−Ｏ−、−ＮＲ12−又は−ＳＯ2−（Ｒ12は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5メチル［Ｘ4とＸ5とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ13−又は−ＳＯ2−（Ｒ13は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ6Ｃ1−Ｃ2アルキル［Ｘ6は−Ｏ−、−ＮＲ14−又は−ＳＯ2−（Ｒ14は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される。
【００２５】
特に、Ｒ2はハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノである。
より詳しくは、Ｒ2はハロゲノ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニルである。
本発明の特定の態様では、Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環であるが、キナゾリン環の４位置の基が４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない場合に、Ｒ2は、Ｒ2がフルオロでないかぎり、ヘテロ芳香族オキシインドール環の４位置に結合しない。
【００２６】
本発明の他の特定の態様では、Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環であるが、キナゾリン環の４位置の基が４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない場合に、Ｒ2はヘテロ芳香族オキシインドール環の５−及び／又は６−位置に結合するが、Ｒ2がフルオロである場合には、Ｒ2はヘテロ芳香族オキシインドール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができる。
【００２７】
本発明の他の特定の態様では、Ｚが１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である場合に、Ｒ2はヘテロ芳香族オキシインドール環の５−及び／又は６−位置に結合するが、Ｒ2がフルオロである場合には、Ｒ2はヘテロ芳香族オキシインドール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができる。
【００２８】
好ましくは、ｎは０〜２の整数である。
好ましくは、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）メチル又はＣ1−Ｃ4アルカノイルを表し、特に水素を表す。
好ましくは、ｍは０〜２の整数であり、最も好ましくは１〜２の整数である。
有利には、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＮＲ19ＳＯ2−又は−ＮＲ20−（Ｒ16、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ16ＣＯ−、−ＮＲ19ＳＯ2−（Ｒ16とＲ19とはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。より好ましくは、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ16ＣＯ−（Ｒ16は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又は−ＮＨ−を表す。
【００２９】
特に、Ｘ7は−Ｏ−又は−ＮＲ16ＣＯ−（Ｒ16は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表し、より詳しくは、−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に，−Ｏ−を表す。
有利には、Ｘ8は−Ｏ−又は−ＮＲ22−（Ｒ22は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
【００３０】
有利には、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ27ＣＯ−、−ＮＲ30ＳＯ2−又は−ＮＲ31−（Ｒ27、Ｒ30及びＲ31はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ9は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ31−（Ｒ31は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
より好ましくは、Ｘ9は−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ31−（Ｒ31は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００３１】
有利には、Ｘ10とＸ11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ37−（Ｒ37は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ10とＸ11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ37−（Ｒ37は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
より好ましくは、Ｘ10とＸ11とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＨ−を表す。
【００３２】
有利には、Ｘ12は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ48−（Ｒ48は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ12は−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ48−（Ｒ48は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００３３】
有利には、Ｘ13は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ53−（Ｒ53は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ13は−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ53−（Ｒ53は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利には、Ｘ14は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ58−（Ｒ58は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ14は−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ58−（Ｒ58は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００３４】
有利には、Ｘ15は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ63−（Ｒ63は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ15は−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ63−（Ｒ63は水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。Ｒ38は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ38は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−メチルピペラジニル又は１−エチルピペラジニルであり、この基は１個又は２個のオキソ置換基を有することができる。Ｒ39は好ましくはピリドン基又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
【００３６】
Ｒ39が５員又は６員芳香族複素環基である場合には、該複素環基は好ましくはＯ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有し、より好ましいヘテロ原子はＮであり、該複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
Ｒ39は特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル又はピリミジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基であり、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。本発明の１実施態様では、Ｒ39はピリドン、フェニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基群から選択された置換基を好ましくは２個まで、より好ましくは１個まで有することができる。
【００３７】
Ｒ39の定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選択される。
好都合には、Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15は下記１７群：
【００３８】
（１）Ｃ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ5アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の置換基によって置換されてもよい）；
（２）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ8ＣＯＲ21（Ｘ8は上記で定義した通りであり、Ｒ21はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ23Ｒ24−又は−ＯＲ25−（Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は同じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す）；
（３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ9Ｒ26（Ｘ9は上記で定義した通りであり、Ｒ26は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ1−Ｃ3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ3アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ10とＸ11は上記で定義した通りであり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す）；
（５）Ｒ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
【００３９】
（６）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ64（Ｒ64はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基であり、該複素環基は炭素原子を介してＣ1−Ｃ4アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）又はＣ2−Ｃ5アルキルＲ65（Ｒ65は、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個はＮであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される５員若しくは６員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ2−Ｃ5アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（７）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ66（Ｒ66は上記で定義した通りのＲ64又はＲ65を表す）；
（８）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ66（Ｒ66は上記で定義した通りのＲ64又はＲ65を表す）；
（９）Ｒ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
【００４０】
（１０）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１２）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ12Ｒ39（Ｘ12とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１４）Ｃ4−Ｃ5アルケニルＸ13Ｒ39（Ｘ13とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１５）Ｃ4−Ｃ5アルキニルＸ14Ｒ39（Ｘ14とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１６）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ39［Ｘ15とＲ39は上記で定義した通りである）；及び
（１７）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ38（Ｘ15とＲ38とは上記で定義した通りである）
の１つから選択される］を表す。
【００４１】
有利には、Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15は下記１７群：
【００４２】
（１）Ｃ1−Ｃ4アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ4アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の置換基によって置換されてもよい）；
（２）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ8ＣＯＲ21（Ｘ8は上記で定義した通りであり、Ｒ21は−ＮＲ23Ｒ24−又は−ＯＲ25−（Ｒ23、Ｒ24及びＲ25は同じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）を表す）；
（３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ9Ｒ26（Ｘ9は上記で定義した通りであり、Ｒ26はＣ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ9に結合する、このうちＣ1−Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ10とＸ11は上記で定義した通りであり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す）；
（５）Ｒ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
【００４３】
（６）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ67（Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＣ1−Ｃ4アルキルに結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）又はＣ2−Ｃ4アルキルＲ68（Ｒ68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（７）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ69（Ｒ69は上記で定義した通りのＲ67又はＲ68を表す）；
（８）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ69（Ｒ69は上記で定義した通りのＲ67又はＲ68を表す）；
（９）Ｒ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
【００４４】
（１０）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１１）１−Ｒ39プロパ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ39ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ39は上記で定義した通りである、但し、Ｒ15が１−Ｒ39プロパ−１−エン−３−イルである場合には、Ｒ39は炭素原子を介してアルケニル基に結合する）；
（１２）１−Ｒ39プロパ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ39ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ39は上記で定義した通りである、但し、Ｒ15が１−Ｒ39プロパ−１−イン−３−イルである場合には、Ｒ39は炭素原子を介してアルキニル基に結合する）；
（１３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ12Ｒ39（Ｘ12とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１４）１−（Ｒ39Ｘ13）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ13とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１５）１−（Ｒ39Ｘ14）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ14とＲ39は上記で定義した通りである）；
（１６）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ39［Ｘ15とＲ39は上記で定義した通りである）；及び
（１７）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ38（Ｘ15とＲ38とは上記で定義した通りである）
の１つから選択される］を表す。
【００４５】
好ましくは、Ｒ3はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15は下記１５群：
【００４６】
（１）Ｃ1−Ｃ3アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ3アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の置換基によって置換されてもよい）；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
（３）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ9Ｒ26（Ｘ9は上記で定義した通りであり、Ｒ26はＣ1−Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ9に結合する、該Ｃ1−Ｃ2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ10とＸ11は上記で定義した通りであり、Ｒ32は水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表す）；
（５）Ｒ38（Ｒ38は上記で定義した通りである）；
【００４７】
（６）Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ67（Ｒ67はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、該基はＣ1−Ｃ2アルキルに炭素原子を介して結合し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ2−Ｃ3アルキルＲ68（Ｒ68はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００４８】
（７）Ｒ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ39（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（９）１−Ｒ39ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１０）１−Ｒ39ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ39は上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ12Ｒ39（Ｘ12及びＲ39は上記で定義した通りである）；
（１２）１−（Ｒ39Ｘ13）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ13及びＲ39は上記で定義した通りである）；
（１３）１−（Ｒ39Ｘ14）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ14及びＲ39は上記で定義した通りである）；
（１４）エチルＸ15メチルＲ39（Ｘ15及びＲ39は上記で定義した通りである）；及び
（１５）エチルＸ15メチルＲ38（Ｘ15及びＲ38は上記で定義した通りである）の１つから選択される］を表す。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15は２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、
２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す］を表す。
【００５０】
特に、Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15はメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す］を表す。
【００５１】
より詳しくは、Ｒ3はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ又はＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す］を表す。
【００５２】
Ｒ3置換基の１つがＲ15Ｘ7である場合に、置換基Ｒ15Ｘ7は好ましくはキナゾリン環の６又は７位置に、より好ましくはキナゾリン環の７位置に存在する。
【００５３】
本発明の特定の態様では、式Ｉａ：
【化１３】
2010043091.tif 000003
で示される化合物及びその塩を提供する：
【００５４】
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである；
Ｒ3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し；
Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルチオ、−ＮＲ6aＲ7a−（Ｒ6a及びＲ7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはＣ1−Ｃ3アルキルを表す）、又は基Ｒ8a（ＣＨ2）taＸ2a （Ｒ8a はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔａは０〜４の整数であり、Ｘ2a は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＣＯＮＲ10a−、−ＳＯ2ＮＲ11a−、−ＮＲ12aＳＯ2−又は−ＮＲ13a−（Ｒ9a、Ｒ10a、Ｒ11a、Ｒ12a及びＲ13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す））を表し；
【００５５】
Ｘ1aは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＣＯＮＲ15a−、−ＳＯ2ＮＲ16a−、−ＮＲ17aＳＯ2−又は−ＮＲ18a−（Ｒ14a、Ｒ15a、Ｒ16a、Ｒ17a及びＲ18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し；
【００５６】
Ｒ5aは下記１７群：
（１）水素、又はＣ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもできる）；
（２）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ3aＣＯＲ19a（Ｘ3aは−Ｏ−又は−ＮＲ20a−（Ｒ20aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ19aはＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−（Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表す）；
（３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ4aＲ24a［Ｘ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ25aＣＯ−、−ＣＯＮＲ26a−、−ＳＯ2ＮＲ27a−、−ＮＲ28aＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（Ｒ25a、Ｒ26a、Ｒ27a、Ｒ28a及びＲ29aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ24aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ1−Ｃ3アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
【００５７】
（４）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ5aＣ1−Ｃ5アルキルＸ6aＲ30a［Ｘ5aとＸ6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31aＣＯ−、−ＣＯＮＲ32a−、−ＳＯ2ＮＲ33a−、−ＮＲ34aＳＯ2−又は−ＮＲ35a−（Ｒ31a、Ｒ32a、Ｒ33a、Ｒ34a及びＲ35aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す］；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００５８】
（６）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（７）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
（９）Ｒ37a［Ｒ37aはピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アミノアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ38aＲ39a、及び−ＮＲ40aＣＯＲ41a−（Ｒ38a、Ｒ39a、Ｒ40a及びＲ41aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）から選択された５個までの置換基を有することができる］；
【００５９】
（１０）Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１２）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ7aＲ37a［Ｘ7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ42aＣＯ−、−ＣＯＮＲ43a−、−ＳＯ2ＮＲ44a−、−ＮＲ45aＳＯ2−又は−ＮＲ46a−（Ｒ42a、Ｒ43a、Ｒ44a、Ｒ45a及びＲ46aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
（１４）Ｃ2−Ｃ5アルケニルＸ8aＲ37a［Ｘ8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ47aＣＯ−、−ＣＯＮＲ48a−、−ＳＯ2ＮＲ49a−、−ＮＲ50aＳＯ2−又は−ＮＲ51a−（Ｒ47a、Ｒ48a、Ｒ49a、Ｒ50a及びＲ51aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
【００６０】
（１５）Ｃ2−Ｃ5アルキニルＸ9aＲ37a［Ｘ9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ52aＣＯ−、−ＣＯＮＲ53a−、−ＳＯ2ＮＲ54a−、−ＮＲ55aＳＯ2−又は−ＮＲ56a−（Ｒ52a、Ｒ53a、Ｒ54a、Ｒ55a及びＲ56aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；
（１６）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ3アルキルＲ37a［Ｘ10aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ57aＣＯ−、−ＣＯＮＲ58a−、−ＳＯ2ＮＲ59a−、−ＮＲ60aＳＯ2−又は−ＮＲ61a−（Ｒ57a、Ｒ58a、Ｒ59a、Ｒ60a及びＲ61aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表し、Ｒ37aは上記で定義した通りである］；及び
（１７）Ｃ1−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ3アルキルＲ36a（Ｘ10aとＲ36aとは上記で定義した通りである）
の１つから選択される。
【００６１】
好ましくは、Ｒ3aは水素、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表すが、特に水素を表す。
有利には、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−又は−ＮＲ13a−（Ｒ9a、Ｒ12a及びＲ13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−（Ｒ9aとＲ12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）、又はＮＨを表す。
より好ましくは、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−（Ｒ9aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）、又はＮＨを表す。
【００６２】
特に、Ｘ2aは−Ｏ−又は−ＮＲ9aＣＯ−（Ｒ9aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表し、より詳しくは−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表す。
好ましくは、ｔａは１〜３の整数である。
好ましくは、Ｒ8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる。
【００６３】
有利には、Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、アミノ又はＲ8a（ＣＨ2）taＸ2a（Ｒ8a、Ｘ2a及びｔａは上記で定義した通りである）を表す。
好ましくは、Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ8a（ＣＨ2）taＸ2a（Ｒ8a、Ｘ2a及びｔａは上記で定義した通りである）を表す。
より好ましくは、Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ8a（ＣＨ2）taＸ2a（Ｒ8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を含有することができ、Ｘ2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ9aＣＯ−、−ＮＲ12aＳＯ2−（Ｒ9aとＲ12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨであり、ｔａは１〜３の整数である）である。
特に、Ｒ4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はＲ8a（ＣＨ2）taＸ2a（Ｒ8a、Ｘ2a及びｔａは上記で定義した通りである）を表す。
より詳しくは、Ｒ4aは水素又はメトキシを表す。
【００６４】
Ｒ4aは特にメトキシを表す。
有利には、Ｘ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＮＲ17aＳＯ2−又は−ＮＲ18a−（Ｒ14a、Ｒ17a及びＲ18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル又はＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−、−ＮＲ17aＳＯ2−（Ｒ14a及びＲ17aはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
より好ましくは、Ｘ1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ14aＣＯ−（Ｒ14aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨを表す。
【００６５】
特に、Ｘ1aは−Ｏ−若しくは−ＮＲ14aＣＯ−（Ｒ14aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）、より詳しくは−Ｏ−若しくは−ＮＨＣＯ−，特に−Ｏ−を表す。
有利には、Ｘ3aは−Ｏ−又はＮＲ20a（Ｒ20aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
【００６６】
有利には、Ｘ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ25aＣＯ−、−ＮＲ28aＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（Ｒ25a、Ｒ28a及びＲ29aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（Ｒ29aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
より好ましくは、Ｘ4aは−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ29a−（Ｒ29aは水素、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００６７】
有利には、Ｘ5aとＸ6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ35a−（Ｒ35aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ5aとＸ6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ35a−（Ｒ35aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
より好ましくは、Ｘ5aとＸ6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＨ−を表す。
【００６８】
有利には、Ｘ7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ46a−（Ｒ46aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ7aは−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ46a−（Ｒ46aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利には、Ｘ8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ51a−（Ｒ51aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ8aは−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ51a−（Ｒ51aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００６９】
有利には、Ｘ9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ56a−（Ｒ56aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ9aは−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ56a−（Ｒ56aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
有利には、Ｘ10aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ61a−（Ｒ61aは水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルを表す）を表す。
好ましくは、Ｘ10aは−Ｏ−、−ＳＯ2−又は−ＮＲ61a−（Ｒ61aは水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す。
【００７０】
Ｒ36aは好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる。
【００７１】
より好ましくは、Ｒ36aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−メチルピペラジニル又は１−エチルピペラジニルであり、該基は１個又は２個のオキソ置換基を有することができる。
Ｒ37aは好ましくは、ピリドン基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。
Ｒ37aが５員若しくは６員芳香族複素環基である場合には、これは好ましくはＯ、Ｎ及びＳから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し（より好ましくは、ヘテロ原子の１つはＮである）、上記で定義したように置換されることができる。
【００７２】
Ｒ37aは特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル又はピラジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。
【００７３】
本発明の１実施態様では、Ｒ37aはピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基の群から選択された好ましくは２個までの置換基、より好ましくは１個までの置換基を有することができる。
【００７４】
Ｒ37aの定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選択される。
【００７５】
好都合には、Ｒ5aは下記１７群：
（１）Ｃ1−Ｃ5アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ5アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の基によって置換されてもよい）；
（２）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ3aＣＯＲ19a［Ｘ3aは上記で定義した通りであり、Ｒ19aはＣ1−Ｃ3アルキル、−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−（Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）を表す］；
（３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ4aＲ24a（Ｘ4aは上記で定義した通りであり、Ｒ24aは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、該Ｃ1−Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ3アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5aＣ2−Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（Ｘ5aとＸ6aは上記で定義した通りであり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す）；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
【００７６】
（６）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ62a（Ｒ62aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員飽和複素環基であり、該複素環基は炭素原子を介してＣ1−Ｃ4アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）又はＣ2−Ｃ5アルキルＲ63a（Ｒ63aは、１個又は２個のヘテロ原子を有し、ヘテロ原子の１個はＮであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される５員又は６員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ2−Ｃ5アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００７７】
（７）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ64a（Ｒ64aは上記で定義した通りのＲ62a又はＲ63aを表す）；
（８）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ64a（Ｒ64aは上記で定義した通りのＲ62a又はＲ63aを表す）；
（９）Ｒ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
【００７８】
（１０）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１２）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ7aＲ37a（Ｘ7aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１４）Ｃ4−Ｃ5アルケニルＸ8aＲ37a（Ｘ8aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１５）Ｃ4−Ｃ5アルキニルＸ9aＲ37a（Ｘ9aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１６）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ2アルキルＲ37a（Ｘ10aとＲ37aは上記で定義した通りである）；及び
（１７）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ2アルキルＲ36a（Ｘ10aとＲ36aとは上記で定義した通りである）
の１つから選択される。
【００７９】
有利には、Ｒ5aは下記１７群：
（１）Ｃ1−Ｃ4アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ4アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個若しくは２個の基によって置換されてもよい）；
（２）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ3aＣＯＲ19a［Ｘ3aは上記で定義した通りであり、Ｒ19aは−ＮＲ21aＲ22a−又は−ＯＲ23a−（Ｒ21a、Ｒ22a及びＲ23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ1−Ｃ2アルキル若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシエチルである）を表す］；
【００８０】
（３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ4aＲ24a（Ｘ4aは上記で定義した通りであり、Ｒ24aはＣ1−Ｃ3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ4aに結合し、該Ｃ1−Ｃ3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ3アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5aＣ2−Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（Ｘ5aとＸ6aは上記で定義した通りであり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ3アルキルを表す）；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
【００８１】
（６）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ65a（Ｒ65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、該基はＣ1−Ｃ4アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）、又はＣ2−Ｃ4アルキルＲ66a（Ｒ66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００８２】
（７）Ｃ3−Ｃ4アルケニルＲ67a（Ｒ67aは上記で定義した通りのＲ65a又はＲ66aを表す）；
（８）Ｃ3−Ｃ4アルキニルＲ67a（Ｒ67aは上記で定義した通りのＲ65a又はＲ66aを表す）；
（９）Ｒ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
【００８３】
（１０）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１１）１−Ｒ37aプロパ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ37aブタ−２−エン−４−イル（Ｒ37aは上記で定義した通りである、但し、Ｒ5aが１−Ｒ37aプロパ−１−エン−３−イルである場合には、Ｒ37aは炭素原子を介してアルケニル基に結合する）；
（１２）１−Ｒ37aプロパ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ37aブタ−２−イン−４−イル（Ｒ37aは上記で定義した通りである、但し、Ｒ5aが１−Ｒ37aプロパ−１−イン−３−イルである場合には、Ｒ37aは炭素原子を介してアルキニル基に結合する）；
【００８４】
（１３）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ7aＲ37a（Ｘ7aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１４）１−（Ｒ37aＸ8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ8aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１５）１−（Ｒ37aＸ9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ9aとＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１６）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ2アルキルＲ37a（Ｘ10aとＲ37aは上記で定義した通りである）；及び
（１７）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ10aＣ1−Ｃ2アルキルＲ36a（Ｘ10aとＲ36aとは上記で定義した通りである）
の１つから選択される。
【００８５】
好ましくは、Ｒ5aは下記１５群：
（１）Ｃ1−Ｃ3アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子によって置換されてもよい）、又はＣ2−Ｃ3アルキル（これは非置換であっても、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の基によって置換されてもよい）；
（２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル；
【００８６】
（３）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ4aＲ24a（Ｘ4aは上記で定義した通りであり、Ｒ24aはＣ1−Ｃ2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ4aに結合する、該Ｃ1−Ｃ2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）；
（４）Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5aＣ2−Ｃ3アルキルＸ6aＲ30a（Ｘ5aとＸ6aは上記で定義した通りであり、Ｒ30aは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表す）；
（５）Ｒ36a（Ｒ36aは上記で定義した通りである）；
【００８７】
（６）Ｃ1−Ｃ2アルキルＲ65a（Ｒ65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基であり、該基はＣ1−Ｃ2アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ2−Ｃ3アルキルＲ66a（Ｒ66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）；
【００８８】
（７）Ｒ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（８）Ｃ1−Ｃ4アルキルＲ37a（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（９）１−Ｒ37aブタ−２−エン−４−イル（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１０）１−Ｒ37aブタ−２−イン−４−イル（Ｒ37aは上記で定義した通りである）；
（１１）Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ7aＲ37a（Ｘ7a及びＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１２）１−（Ｒ37aＸ8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ8a及びＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１３）１−（Ｒ37aＸ9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ9a及びＲ37aは上記で定義した通りである）；
（１４）エチルＸ10aメチルＲ37a（Ｘ10a及びＲ37aは上記で定義した通りである）；及び
（１５）エチルＸ10aメチルＲ36a（Ｘ10a及びＲ36aは上記で定義した通りである）
の１つから選択される。
【００８９】
より好ましくは、Ｒ5aは２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチ���を表す。
【００９０】
特に、Ｒ5aはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。
【００９１】
より詳しくは、Ｒ5aは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。
【００９２】
本発明の他の態様では、式Ｉｂ：
【化１４】
2010043091.tif 000004
で示される化合物及びその塩を提供する：
【００９３】
上記式中、
Ｒ1bは水素を表す；
Ｒ2bはハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノスルホニル又はＣ1−Ｃ3アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ2bは下記４群：
【００９４】
（１）Ｒ6bＸ2b［Ｘ2bは−Ｏ−、−ＮＲ7b−，Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯＮＲ8bＲ9b−又は−ＳＯ2ＮＲ10bＲ11b−（Ｒ7b、Ｒ8b及びＲ10bはそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表し、Ｒ9bとＲ11bとはそれぞれ独立的にＣ1−Ｃ3アルキルを表し、Ｒ6bはＲ9b又はＲ11bに結合する）を表し、Ｒ6bは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］；
【００９５】
（２）Ｘ3bＣ2−Ｃ3アルキルＸ4bメチル［Ｘ3bは−Ｏ−又は−ＮＲ12b−（Ｒ12bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）であり、Ｘ4bは−Ｏ−、−ＮＲ13b−又は−ＳＯ2−（Ｒ13bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；
（３）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ5bＣ2−Ｃ3アルキルＸ6bメチル［Ｘ5bとＸ6bとは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ14b−又は−ＳＯ2−（Ｒ14bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］；及び
（４）Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ7bＣ1−Ｃ2アルキル［Ｘ7bは−Ｏ−、−ＮＲ15b−又は−ＳＯ2−（Ｒ15bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルである）である］
の１つから選択される；
【００９６】
ｎｂは０〜２の整数である；
環Ｚｂは１個又は２個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環であり、キナゾリン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−イル基及び５，７−ジアザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの（Ｒ2b）nbを有する；Ｒ2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の５位置及び／又は６位置に結合するが、Ｒ2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインドール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができる；
【００９７】
Ｒ3bは水素を表す；
Ｒ4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ又はＲ16b（ＣＨ2）tbＸ8b基（Ｒ16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル及びＣ1−Ｃ2アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔｂは１〜３の整数であり、Ｘ8bは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ17bＣＯ−、−ＮＲ18bＳＯ2−（Ｒ17bとＲ18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ1−Ｃ2アルキルを表す）又はＮＨである）；
Ｘ1bは−Ｏ−又は−ＮＲ19bＣＯ−（Ｒ19bは水素又はＣ1−Ｃ2アルキルを表す）を表す；
【００９８】
Ｒ5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。
【００９９】
好ましい化合物を以下に挙げる：
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン、及び
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、並びに
これらの塩、特に、これらの塩酸塩。
【０１００】
より好ましい化合物を以下に挙げる：
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン及び
４−（４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン並びに
これらの塩、特にこれらの塩酸塩。
【０１０１】
他のより好ましい化合物を以下に挙げる：
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザ−６−クロロオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン及び
４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン
並びにこれらの塩、特にこれらの塩酸塩。
【０１０２】
本発明の特定の態様では、好ましい化合物は４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン及びその塩、特にその塩酸塩である。
本発明の他の特定の態様では、好ましい化合物は４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン及び４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン並びにその塩、特にその塩酸塩である。
【０１０３】
疑念を避けるために、本明細書で基を“上記で定義した”又は“前記で定義した”によって限定する場合に、前記基が最初に発生する広範囲な定義と、該基に関する好ましい定義の各々及び全てを包含することを理解すべきである。
【０１０４】
本明細書では、他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は、例えば“プロピル”のような個々のアルキル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方を包含する。同様な取り決めは他の包括的な用語にも適用される。他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は有利には炭素数１〜６の鎖を、好ましくは炭素数１〜４の鎖を意味する。本明細書で用いられる“アルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アルキル”が上記で定義した通りである“アルキル”−Ｏ−基を包含する。本明細書で用いられる“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、必要な場合には、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（この場合、アルキルとアルコキシとは上記で定義した通りである）から選択された１個以上の置換基を有することができるＣ6−Ｃ10アリールの意味を包含する。本明細書で用いられる“アリールオキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アリール”が上記で定義した通りである“アリール”−Ｏ−基を包含する。本明細書で用いられる“スルホニルオキシ”なる用語は、“アルキル”と“アリール”とが上記で定義した通りであるアルキルスルホニルオキシとアリールスルホニルオキシとを包含する。本明細書で用いられる“アルカノイル”なる用語は、他に指定しない限り、“アルキル”が上記で定義した通りであるホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例えば、Ｃ2アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ3Ｃ＝Ｏを意味する。Ｃ1アルカノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、他に指定しない限り、“アルケニル”なる用語は、例えば２−ブテニルのような個々のアルケニル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方のアルケニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルケニル”なる用語は有利には炭素数２〜５の鎖を、好ましくは炭素数３〜４の鎖を意味する。本明細書では、他に指定しない限り、“アルキニル”なる用語は、例えば２−ブチニルのような個々のアルキニル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方のアルキニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルキニル”なる用語は有利には炭素数２〜５の鎖を、好ましくは炭素数３〜４の鎖を意味する。
【０１０５】
本発明の範囲内で、式Ｉ化合物又はその塩が互変異性の現象を示すことができ、本明細書内の式図が可能な互変異性形の１つのみを表すことができるに過ぎないことを理解すべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性
を阻害し、ＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する如何なる互変異性形をも包含し、式図に用いられたいずれか１つの互変異性形のみに限定されないことを理解すべきである。特に、ヘテロ芳香族オキシインドール基は式ＩとＩＩの化合物を生じる少なくとも２つの形で存在しうる：
【０１０６】
【化１５】
2010043091.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、環Ｚ、ｍ及びｎは上記で定義した通りである］
本明細書内の式図が可能な互変異性形の１つのみを表すことができるに過ぎないことを理解すべきであり、本明細書が本明細書の図形によって示すことが可能であったような形のみではなく、示された化合物の全ての可能な互変異性形を包含することを理解すべきである。
【０１０７】
或る一定の式Ｉ化合物とそれらの塩が、例えば水和形のような、溶媒和形でも、非溶媒和形でも存在しうることも理解すべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、ＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する、このような溶媒和形の全てを包含することを理解すべきである。
【０１０８】
如何なる疑念をも避けるために、Ｘ7が例えば式−ＮＲ16ＣＯ−の基である場合には、キナゾリン環に結合するのは、Ｒ16基含有窒素原子であり、カルボニル（ＣＯ）基はＲ15に結合するが、Ｘ7が例えば式−ＣＯＮＲ17−の基である場合には、キナゾリン環に結合するのは、カルボニル基であり、Ｒ17基含有窒素原子がＲ15に結合することを理解すべきである。同様な取り決めが他の２種類の原子Ｘ7結合基、例えば−ＮＲ19ＳＯ2−及び−ＳＯ2ＮＲ18−にも適用される。Ｘ7が−ＮＲ20−である場合には、キナゾリン環とＲ15とに結合するのは、Ｒ20基含有窒素原子である。同様な取り決めが他の基にも適用される。Ｘ7が−ＮＲ20−を表し、Ｒ20がＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルである場合には、Ｘ7の窒素原子に結合するのはＣ2−Ｃ3アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【０１０９】
如何なる疑念をも避けるために、式Ｉ化合物では、Ｒ15が例えば式Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ15Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ39の基である場合には、Ｘ15に結合するのは末端Ｃ1−Ｃ5アルキル部分であり、同様に、Ｒ15が例えば式Ｃ2−Ｃ5アルケニルＲ39の基である場合には、Ｘ7に結合するのはＣ2−Ｃ5アルケニル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。Ｒ15が基１−Ｒ39プロパ−１−エン−３−イルである場合には、基Ｒ39が結合するのは第１炭素であり、Ｘ7に結合するのは第３炭素であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【０１１０】
如何なる疑念をも避けるために、Ｒ39がＣ1−Ｃ4アミノアルキル置換基を有する場合に、Ｒ39に結合するのは、Ｃ1−Ｃ4アルキル部分であり、Ｒ39がＣ1−Ｃ4アルキルアミノ置換基を有する場合に、Ｒ39に結合するのは、アミノ部分であ
り、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【０１１１】
如何なる疑念をも避けるために、Ｘ1がＣ2−Ｃ4アルカノイルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、カルボニル部分であり、Ｒ4に結合するのは、アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【０１１２】
如何なる疑念をも避けるために、Ｒ2が基Ｘ2Ｃ2−Ｃ4アルキルＸ3Ｃ1−Ｃ3アルキルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、Ｘ2であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。Ｒ2が基Ｃ1−Ｃ2アルキルＸ4Ｃ2−Ｃ3アルキルＸ5Ｃ1−Ｃ3アルキルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、Ｃ1−Ｃ2アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。
【０１１３】
本発明は上記で定義した通りの式Ｉ化合物並びにその塩に関する。薬剤組成物に用いるための塩は製薬的に受容される塩であるが、他の塩も式Ｉ化合物及びそれらの製薬的に受容される塩の製造に有用でありうる。本発明の製薬的に受容される塩は、このような塩を形成するほど充分に塩基性である、上記で定義した通りの式Ｉ化合物の酸付加塩を包含しうる。このような酸付加塩は、例えばハロゲン化水素（特に、塩酸又は臭化水素酸、これらのうち塩酸が特に好ましい）による又は硫酸若しくはリン酸による又はトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸によるような、製薬的に受容されるアニオンを生じる無機酸又は有機酸による塩を包含する。さらに、式Ｉ化合物が充分に酸性である場合には、製薬的に受容されるカチオンを生じる無機塩基若しくは有機塩基によって製薬的に受容される塩が形成されうる。無機塩基若しくは有機塩基による、このような塩は、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩を包含する。
【０１１４】
式Ｉ化合物又はその塩、及び本発明の他の化合物（以下で定義する）は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることが知られた任意の方法によって製造することができる。このような方法は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第０５２０７２２号、第０５６６２２６号、第０６０２８５１号、第０６３５４９８号及び第０６３６６０８号に例示された方法を包含する。このような方法はまた固相合成法を包含する。このような方法は本発明の他の態様として提供され、以下に開示される。必要な出発物質は有機化学の標準的方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は添付する非限定的な実施例によって説明する。或いは、必要な出発物質は有機化学者の通常の技術の範囲内である例示操作と同様な操作によって入手可能である。
したがって、下記操作（ａ）〜（ｈ）と（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１５】
式Ｉ化合物の合成
（ａ）式１化合物及びその塩は、式ＩＩＩ：
【化１６】
2010043091.tif 000006
［式中、Ｒ3とｍとは上記で定義した通りであり、Ｌ1は置換可能な部分である］で示される化合物を、式ＩＶ：
【化１７】
2010043091.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式Ｉ化合物及びそれらの塩を得ることによって製造することができる。好都合な置換可能な部分Ｌ1は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシアルキルチオ若しくはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、２−メトキシエチルチオ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１１６】
この反応は塩基の存在下で有利に行われる。このような塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモリホリン若しくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグァニジン、又は例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この反応は好ましくは不活性な溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、例えばトルエンのような芳香族炭化水素溶媒、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は好都合には例えば１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜９０℃の範囲内の温度において行われる。
【０１１７】
酸塩を得ることが望ましい場合には、遊離塩基を例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸のような酸によって慣用的な操作を用いて処理することができる。
【０１１８】
（ｂ）式Ｉ化合物及びそれらの塩は、式Ｖ：
【化１８】
2010043091.tif 000008
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びｍは上記で定義した通りであり、Ｐ1は保護基を表す］で示される化合物を脱保護することによって製造することができる。
【０１１９】
Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエチル、ベンジル）及び特に、アミノアセタール誘導体（例えば、ジエトキシメチル及びベンジルオキシメチル）を含めて、例えば、“有機合成における保護基”（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、１９９１）のような、標準的テキストに含まれるような、インドール保護基Ｐ1を選択することは、有機化学者の標準的知識内である。このような保護基の除去は、上記に示したような標準的テキストに記載されたような反応条件を含めた、このような変換のために知られた操作のいずれかによって、又は関連操作によって行うことができる。例えば、保護基Ｐ1がジエトキシメチルである場合には、この変換は、好ましくは非プロトン性溶媒又は補助溶剤、例えば水又はアルコール、例えばメタノール若しくはエタノールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘導体を酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）によって処理することによって好都合に行われる。このような反応は、付加的な不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には０〜１００℃の範囲内、好都合には２０〜９０℃の範囲内の温度において行うことができる。
【０１２０】
（ｃ）Ｒ1が水素である式Ｉ化合物及びそれらの塩は、式ＶＩ：
【化１９】
2010043091.tif 000009
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りであり、Ｙはシアノ、カルボキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を還元し、環化することによっても製造することができる。ニトロ基の還元は好都合には以下のプロセス（ｉ）に述べるように行うことができる。Ｙがカルボキシ又はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを表す場合には、式Ｉ化合物への環化はニトロ基の還元後に自然に生じるか、又は必要な場合には、例えばキシレン、トルエン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒若しくは希釈剤中で任意に酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下、有利には２０〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜１００℃の範囲内の温度において加熱することによって促進することができる。Ｙがシアノを表す場合には、式Ｉ化合物への環化を、不活性溶媒若しくは希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）中で、酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素のようなハロボラン誘導体）及びアルコール又はチオール（例えば、メタノール、エタノール若しくは２−メチル−２−プロパンチオール）の存在下、−２０〜５０℃の範囲内、好ましくは−５〜１０℃の範囲内の温度において行った後に、酸水溶液（プロセス（ａ）において上記で定義したような）によって、２０〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜１００℃の範囲内の温度において処理することができる。
【０１２１】
（ｄ）少なくとも１個のＲ2基がヒドロキシであるような式Ｉ化合物及びその塩は、式ＶＩＩ：
【化２０】
2010043091.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びｍは上記で定義した通りであり、Ｐ2はフェノール・ヒドロキシ保護基(phenolic hydroxy protecting group)を表し、ｐｌは保護されたヒドロキシ基の数に等しい、１〜３の整数であり、ｎ−ｐｌは、保護されたヒドロキシではないＲ2置換基の数に等しい］で示される化合物を脱保護することによっても製造することができる。エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリル、ベンジル及び、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びニトロから選択された２個までの置換基によって置換されたベンジル）、シリルエーテル（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えば、アセテート及びベンゾエート）及びカーボネート（例えば、メチル、ベンジル及び、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びニトロから選択された２個までの置換基によって置換されたベンジル）を含めて、例えば、“有機合成における保護基”（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、１９９１）のような、標準的テキストに含まれるような、フェノール・ヒドロキシ保護基Ｐ2を選択することは、有機化学者の標準的知識の範囲内である。このようなフェノール・ヒドロキシ保護基の除去は、上記に示したような標準的テキストに記載されたような反応条件を含めた、このような変換のために知られた操作のいずれかによって、又は関連操作によって行うことができる。例えば、保護基Ｐ2がベンジルである場合には、この変換は、好ましくはエーテル又はチオエーテル、例えばチオアニソールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘導体を酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）、特にトリフルオロ酢酸によって処理することによって好都合に行うことができる。このような反応は他の不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には０〜８０℃の範囲内の温度、好都合には約４０℃において行うことができる。
【０１２２】
（ｅ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｒ15は上記で定義した通りであり、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及びその塩は、式ＶＩＩＩ：
【化２１】
2010043091.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びＸ7は上記で定義した通りであり、ｓは０〜３の整数である］で示される化合物を、式ＩＸ：
Ｒ15−Ｌ1                            （ＩＸ）
［式中、Ｒ15とＬ1は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって、好都合には塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、製造することができ、Ｌ1は置換可能な部分、例えば、ハロゲノ若しくはスルホニルオキシ基、例えばブロモ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン−４−スルホニルオキシ基である、又は標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下（“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．１９９２、４２巻、第２章、Ｄａｖｉｄ  Ｌ  Ｈｕｇｈｅｓ）でＬ1をアルコールからその場で発生させることができる。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約５０℃において行われる。
【０１２３】
（ｆ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｒ15は上記で定義した通りであり、Ｘ7は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ20−（Ｒ20は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及びその塩は、式Ｘ：
【化２２】
2010043091.tif 000012
で示される化合物を式ＸＩ：
Ｒ15−Ｘ7−Ｈ                      （ＸＩ）
［式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ15、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＸ7は全て上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約１００℃において行うことができる。
【０１２４】
（ｇ）少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7［Ｘ7は上記で定義した通りであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ5アルキルＲ70（Ｒ70は下記６群：
（１）Ｘ16Ｃ1−Ｃ3アルキル（Ｘ16は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ71ＣＯ−又は−ＮＲ72ＳＯ2−（Ｒ71とＲ72は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）を表す）；
（２）ＮＲ73Ｒ74（Ｒ73とＲ74は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）；
（３）Ｘ17Ｃ1−Ｃ5アルキルＸ11Ｒ32（Ｘ17は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ75ＣＯ−、−ＮＲ76ＳＯ2−又は−ＮＲ77−（Ｒ75、Ｒ76及びＲ77は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｘ11とＲ32とは上記で定義した通りである）；
（４）Ｒ65（Ｒ65は上記で定義した通りである）；
（５）Ｘ18Ｒ39（Ｘ18は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ78ＣＯ−、−ＮＲ79ＳＯ2−又は−ＮＲ80−（Ｒ78、Ｒ79及びＲ80は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）；及び
【０１２５】
（６）Ｘ19Ｃ1−Ｃ5アルキルＲ39（Ｘ19は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ81ＣＯ−、−ＮＲ82ＳＯ2−又は−ＮＲ83−（Ｒ81、Ｒ82及びＲ83は、それぞれ、独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）であり、Ｒ39は上記で定義した通りである）
の１つから選択される）である］である式Ｉ化合物及びその塩は、式ＸＩＩ：
【化２３】
2010043091.tif 000013
［式中、Ｌ1、Ｘ7、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、環Ｚ及びｓとは上記で定義した通りである］で示される化合物を式ＸＩＩＩ：
Ｒ70−Ｈ                            （ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ70は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式Ｉ化合物又はその塩を得ることによって、製造することができる。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、例えば０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約５０℃において行うことができる。プロセス（ａ）〜（ｄ）はプロセス（ｅ）〜（ｇ）よりも好ましい。
【０１２６】
（ｈ）１個以上の置換基（Ｒ3）mが−ＮＲ84Ｒ85−（Ｒ84とＲ85の一方又は両方がＣ1−Ｃ3アルキルである）によって表されるような式I化合物及びその塩は、置換基（Ｒ3）mがアミノ基である式Ｉ化合物とアルキル化剤とを、好ましくは上記で定義したような塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる。このようなアルキル化剤は上記で定義したような置換可能な部分を有するＣ1−Ｃ3アルキル部分であり、例えば、Ｃ1−Ｃ3アルキルクロリド、ブロミド又はヨージドのような、Ｃ1−Ｃ3アルキルハロゲン化物である。この反応は好ましくは不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、好都合にはほぼ周囲温度において行われる。置換基Ｒ2又はＲ3の１つ以上がアミノ基であるような式I化合物及びその塩は、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）である対応する式I化合物を還元することによって製造することができる。この還元は好都合には以下のプロセス（ｉ）で述べるように行うことができる。キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）である式I化合物及びその塩の製造は、プロセス（ａ〜ｇ、（好ましくは、ａ、ｂ又はｄ〜ｇ、より好ましくはａ、ｂ若しくはｄ））と（ｉ〜ｖｉｉｉ）において上記及び以下で述べるプロセスによって、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基のベンズ環の対応する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）である、式（Ｉ〜ＸＸＸＩＶ）化合物から選択した化合物を用いて行うことができる。
【０１２７】
中間体の合成
（ｉ）式ＩＩＩ化合物とその塩は、本発明のさらなる態様を構成する。Ｌ1がハロゲノである、このような化合物は例えば式ＸＩＶ：
【化２４】
2010043091.tif 000014
［式中、Ｒ3とｍは上記で定義した通りである］
で示される化合物をハロゲン化することによって製造することができる。
【０１２８】
好都合なハロゲン化剤は無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）を包含する。ハロゲン化反応は、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、又はベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒のような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことができる、又は反応を溶媒の存在なしに行うことができる。この反応は好都合には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは４０〜１００℃の範囲内の温度において行うことができる。
【０１２９】
本発明の他の態様を構成する式ＸＩＶ化合物及びその塩は例えば、式ＸＶ：
【化２５】
2010043091.tif 000015
［式中、Ｒ3、ｓ及びＬ1は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約１００℃において行うことができる。
【０１３０】
少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7であり、Ｘ7が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20がそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である式ＸＩＶ化合物とその塩は例えば、式ＸＶＩ：
【化２６】
2010043091.tif 000016
［式中、Ｒ3、ｓ及びＸ7は上記で定義した通りである］で示される化合物を
上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記でプロセス（ｅ）に関して述べたように行うことができる。次に、この生成物を例えばアンモニア水溶液、水中のトリエチルアミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドと、好ましくはアンモニア水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のような塩基と、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような極性プロトン性溶媒中で反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切断することができる。この反応は好都合には２０〜１００℃の範囲内の温度、好都合には２０〜５０℃の範囲内の温度において行うことができる。
【０１３１】
式ＸＩＶ化合物及びその塩は、式ＸＶＩＩ：
【化２７】
2010043091.tif 000017
［Ｒ3とｍは上記で定義した通りであり、Ａ1はヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ）又はアミノ基である］で示される化合物を式ＸＩＶ化合物又はその塩を形成するように環化させることによっても製造することができる。この環化を、Ａ1がヒドロキシ又はアルコキシ基である式ＸＶＩＩ化合物を、環化を惹起させるために有効なホルムアミド又はその同等物と反応させることによって行って、例えば［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロパ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのような式ＸＩＶ化合物又はその塩を得ることができる。この環化は好都合には、溶媒としてのホルムアミドの存在下で又はエーテル（例えば１，４−ジオキサン）のような不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下で行われる。この環化は好都合には高温において、好ましくは８０〜２００℃の範囲内の温度において行うことができる。式ＸＩＶ化合物は、Ａ1がアミノ基である式ＸＶＩＩ化合物を、式ＸＩＶ化合物又はその塩が得られるような環化を惹起させるために有効なギ酸又はその同等物によって環化させることによっても製造することができる。環化を惹起させるために有効なギ酸の同等物は、例えばトリ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシメタン、例えばトリエトキシエタン及びトリメトキシメタンを包含する。環化は好都合には触媒量の無水酸、例えばスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下かつ例えばハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行われる。この環化は好都合には例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは２０〜５０℃の範囲内の温度において行うことができる。
【０１３２】
本発明の他の態様を構成する、式ＸＶＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＶＩＩＩ：
【化２８】
2010043091.tif 000018
［式中、Ｒ3、ｍ及びＡ1は上記で定義した通りである］で示される化合物中のニトロ基を還元して、上記で定義した通りの式ＸＶＩＩ化合物を得ることによって製造することができる。該ニトロ基の還元はこのような変換のために知られた操作のいずれかによって好都合に行うことができる。この還元は例えば、上記で定義した通りの不活性溶媒又は希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するために有効な金属、例えばパラジウム又は白金の存在下において１〜４気圧の水素下で該ニトロ化合物の溶液を撹拌することによって行うことができる。他の還元剤は例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希薄な溶液によって鉄粉を洗浄することによって製造）のような活性化金属である。したがって、例えば、この還元は該ニトロ化合物を２気圧の水素下で、活性化金属及び例えば水とアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような溶媒又は希釈剤の存在下、５０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約７０℃において加熱することによって行うことができる。
【０１３３】
本発明の他の態様を構成する、式ＸＶＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＩＸ：
【化２９】
2010043091.tif 000019
［式中、Ｒ3、ｓ、Ｌ1及びＡ1は上記で定義した通りである］で示される化合物を上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩ化合物を得ることによって製造することができる。式ＸＩＸ化合物と式ＸＩ化合物との反応は好都合には上記プロセス（ｆ）に関して述べたような条件下で行われる。
【０１３４】
少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7であり、Ｘ7が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20がそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である式ＸＶＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸ：
【化３０】
2010043091.tif 000020
［式中、Ｒ3、ｓ、Ａ1及びＸ7は上記で定義した通りである］で示される化合物を上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させて、上記で定義した通りの式ＸＶＩＩＩ化合物を得ることによっても製造することができる。式ＸＸ化合物と式ＩＸ化合物との反応は例えば上記でプロセス（ｅ）に関して述べたような条件下で好都合に行うことができる。
【０１３５】
少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7であり、Ｘ7が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20がそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル若しくはＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である式ＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸＩ：
【化３１】
2010043091.tif 000021
［式中、Ｒ3、Ｘ7及びｓは上記で定義した通りであり、Ｌ2は置換可能な保護部分である］で示される化合物を上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させて、Ｌ1がＬ2によって表示される式ＩＩＩ化合物を得ることによっても製造することができる。
【０１３６】
Ｌ2が、必要な場合にはハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択された５個までの置換基、好ましくは２個までの置換基を有することができるフェノキシ基を表す式ＸＸＩ化合物を好都合には用いることができる。この反応は好都合には上記プロセス（ｅ）に関して述べたような条件下で行うことができる。
【０１３７】
本発明の他の態様を構成する式ＸＸＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸＩＩ：
【化３２】
2010043091.tif 000022
［式中、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ7、ｓ及びＬ2は上記で定義した通りである、但し、Ｘ7は−ＣＨ2−ではない］で示される化合物を脱保護することによって製造することができる。脱保護は文献において周知の方法によって行うことができ、例えば、Ｐ2がベンジル基を表す場合には、水素化分解によって又はトリフルオロ酢酸による処理によって脱保護を行うことができる。
【０１３８】
式ＩＩＩ化合物の１つを、必要な場合には、部分Ｌ1が異なる別の式ＩＩＩ化合物に転化させることができる。したがって、例えば、Ｌ1がハロゲノ以外である、例えば置換されてもよいフェノキシである式ＩＩＩ化合物を、Ｌ1がハロゲノである式ＩＩＩ化合物に式ＩＩＩ化合物（Ｌ1がハロゲノ以外である）の水素化分解によって転化させて、上記で定義した通りの式ＸＩＶ化合物を得て、このようにして得られた、上記で定義した通りの式ＸＩＶ化合物にハライドを導入して、Ｌ1がハロゲンを表す式ＩＩＩ化合物を得ることができる。
【０１３９】
（ｉｉ）本発明の他の態様を構成する式ＩＶ化合物及びその塩は、既知方法のいずれかによって製造することができる、参考文献は“インドールの化学”Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、３４１頁、１９７０、Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＧａｓｓｍａｎとＢｅｒｇｅｎ、１９７４、Ｊｎｌ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９６、５５０８と５５１２；ＱｕａｌｌｉｃｈとＭｏｒｒｉｓｓｅｙ、１９９３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、５１；Ｃｈｅｒｅｓｔ等、１９８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０、７１５；Ｍａｒｆａｔ等、１９８７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、４０２７〜４０３０；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等、１９９１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，４８０５；ヨーロッパ特許出願公開第０４３６３３３Ａ２号；Ｄａｉｓｌｅｙ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１、１１（９）、７４３〜７４９；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９６、３３、２８７を包含する。
【０１４０】
特に、５，７−ジアザオキシインドールは、塩基の存在下でのスクシネートジエステルとエチルホルメートとの反応によって開始する一連の工程によって製造することができる。このような塩基は例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくは水素化ナトリウムである。この反応は好ましくは、例えばベンゼン、キシレン、トルエンのような、不活性な溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）中で、好ましくはトルエン中で、例えば２５〜１００℃の範囲内、好ましくは２５〜８０℃の範囲内の温度において行われる。次に、混合物を例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノールのようなアルコール系溶媒中で、好ましくは２−プロパノール中で例えばアルキルアミジンのようなアミジンと反応させる。この反応は好都合には溶媒の還流温度において行われる（参考文献：Ｂｉｇｇｓ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９、１８４９）。次に、生成物のハロゲン化は上記の（ｉ）において述べたような条件下で好都合に行われる。塩素原子の置換は、双極性非プロトン性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定義したような）中で、好都合にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、生成物をアジ化物誘導体（例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド）と、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させることによって行うことができる。この反応は有利には５０〜８０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアジ化物をこのような変換のために知られた方法のいずれかによって還元する。この還元は上記の（ｉ）において述べた方法と同様な方法で行うことができる。したがって、例えば、アジ化物を大気圧の水素下で、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下、アルコール（例えばメタノール、エタノール）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒又は希釈剤の存在下において１５〜５０℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度で撹拌することによって、還元を行うことができる。次に、生成物を例えばトルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧの商標）混合物のような不活性溶媒中で、好ましくはジフェニルエーテル又はＤｏｗｔｈｅｒｍ混合物中で加熱することによって、環化を達成することができる。この環化は好都合には例えば１００〜２５０℃の範囲内、好ましくは１５０〜２００℃の範囲内の温度において行うことができる。
【０１４１】
或いは（Ｓｅｅｌａ等、Ｌｉｅｂｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７５〜２８２及びＳｅｅｌａ等、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９９４、７７，１９４に従って）、５，７−ジアザオキシインドールを、式Ｚ１：
【化３３】
2010043091.tif 000023
［式中、Ｒ86はＣ1−Ｃ3アルキル又はＲ4の意味のいずれかを表す（Ｒ4は上記で定義した通りである）］で示される化合物をエチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブチルカルボキシレートと反応させることによって製造することもできる。この反応は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムエトキシドのような塩基の存在下で好都合に行われる。この反応は好ましくは、例えばアルコール、好都合にはメタノール、エタノール、有利にはＲ86置換基に対応するアルコールのような溶媒の存在下で行われ、例えば、Ｒ86がメトキシである場合には、溶媒は有利にはメタノールである。この反応は好都合には例えば５０〜２００℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアジ化物を例えば塩酸又は硫酸のような無機酸によって処理して、アザインドールを得ることができる。次に、アザインドールのハロゲン化を不活性な溶媒若しくは希釈剤中で、又は芳香族炭化水素溶媒中で、又は芳香族アミン中でハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたような）によって行うことができ、例えば、この反応は有利には塩化メチレン、トリクロロメタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中で、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反応は好都合には例えば５０〜２００℃の範囲内、好ましくは８０〜１５０℃の範囲内の温度において行われる。次に、アザインドールをニトロ基の還元に関して上記（ｉ）で述べた条件と同様な条件下で還元することができる。例えば、この還元はアザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニアのようなアミンを含有する、好ましくはアンモニアを含有するアルコール、メタノール又はエタノールのような溶媒の存在下、好都合には１５〜８０℃の範囲内の温度において、好ましくは周囲温度において撹拌することによって達成することができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、アザインドールを例えばアルコール（例えば、２−メチル−２−プロパノール）のようなプロトン性溶媒中でピリジニウムブロミドペルブロミドによって、２５〜７５℃の範囲内、好ましくは２５〜４５℃の範囲内の温度において処理することによって行うことができる。次に、生成物の還元が上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール又はエタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒又は希釈剤の存在下において撹拌することによって達成することができる。
【０１４２】
或いは（Ｙａｍａｎａｋａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３、４１、８１〜８６に従って）、５，７−ジアザオキシインドールは、式Ｚ２：
【化３４】
2010043091.tif 000024
［式中、Ｒ87は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ又は上記で定義した通りのＲ2の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル及びＣ1−Ｃ4アルキルスルフィニルを除く）を表し、Ｒ88はブロモ又はヨードを表し、Ｒ89はＣ1−Ｃ5アルキル又はフェニルを表す］で示される化合物をトリアルキルスタナンと、好ましくはトリブチルスタナン（例えば、（２−エトキシビニル）トリブチルスズ）と、パラジウム塩、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドのようなアンモニウム塩の存在下で反応させることによって製造することもできる。この反応は双極性非プロトン性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定義したような）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うことができる。この反応は好都合には５０〜２００℃の範囲内の温度において、より好ましくは８０〜１５０℃の範囲内の温度において行われる。生成物を例えばアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような極性プロトン性溶媒中で、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で加熱することによって、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合には５０〜２００℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【０１４３】
４，６−ジアザオキシインドール（Ｙａｍａｎａｋａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３、４１、８１〜８６に従って）は、式Ｚ３：
【化３５】
2010043091.tif 000025
［式中、Ｒ90は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ又は上記で定義した通りのＲ2の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル及びＣ1−Ｃ4アルキルスルフィニルを除く）を表し、Ｒ91はブロモ又はヨードを表す］で示される化合物を、トリアルキルスタナンと、好ましくはトリブチルスタナン（例えば、（２−エトキシビニル）トリブチルスズ）と、パラジウム塩、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドのようなアンモニウム塩の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には双極性非プロトン性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定義したような）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うことができる。この反応は有利には５０〜２００℃の範囲内の温度において、より好ましくは８０〜１５０℃の範囲内の温度において行われる。得られた生成物中のニトロ基の還元は、上記（ｉ）で述べた条件と同様な条件下で、達成することができる。例えば、この反応は好都合には生成物を大気圧の水素下、例えばラネーニッケルのような活性化金属触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はアルコールと例えば塩化メチレンのような塩素化溶媒との混合物のような極性溶媒の存在下で撹拌することによって達成することができる。この反応は好都合には１５〜８０℃の範囲内の温度において、より好ましくは周囲温度において行うことができる。生成物の環化は、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸水溶液のような無機酸を含有する、例えばメタノール又はエタノールのような、アルコール中の生成物の溶液を５０〜１５０℃の範囲内の温度、より好ましくは溶媒の還流温度において加熱することによって、行うことができる。この反応は好都合にはニトロ基の還元と同時に、中間生成物を単離せずに行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【０１４４】
５，６−ジアザオキシインドール（Ｍａｒｑｕｅｔ等、Ｃｈｅｍｉｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ  １９６８、３、３４８）は、式Ｚ４：
【化３６】
2010043091.tif 000026
［式中、Ｒ92はＣ1−Ｃ5アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ又はアリールアミノ、好ましくはＣ1−Ｃ5アルコキシ、特にエトキシを表す］で示される化合物をヒドラジンと反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、３−メチル−１−ブタノールのような極性プロトン性溶媒中で、好ましくはエタノール中で５０〜１２０℃の範囲内の温度において、好ましくは溶媒の還流温度において行うことができる。次に、生成物のハロゲン化は生成物をハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたような）と反応させることによって行うことができる。この反応は好都合には溶媒なしに又は例えばハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素）、又は芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）のような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在中で行われる。この反応は好都合には１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは４０〜１００℃の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールを上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で還元することができる。この反応は好都合には、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、例えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で行うことができる。例えば、この還元は、水酸化ナトリウムを含有するエタノール中で炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下において２気圧の水素下でアザインドール溶液を、好都合には１５〜８０℃の範囲内の温度において、好ましくは周囲温度において加熱することによって達成することができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【０１４５】
４，７−ジアザオキシインドール（Ｐａｒｒｉｃｋ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ  Ｉ  １９７６、１３６１に従って）は、式Ｚ５：
【化３７】
2010043091.tif 000027
［式中、Ｒ93は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ又は上記で定義した通りのＲ2の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ2−Ｃ4アルカノイルを除く）を表す］で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばメタノール、１−プロパノール、２−プロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で行うことができる。この反応は好都合には、５０〜１８０℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアニリン、エチルアニリン、好ましくはメチルアニリンのような、アミン又はアルキルアニリンの存在下で加熱する。この反応は好都合には、１００〜２００℃の範囲内、好ましくは１５０〜１８０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えばナトリウムアミド又はリチウムアミド、好ましくはナトリウムアミドのような、アルカリ金属アミド又はアルカリ土類金属アミドと、例えばメチルアニリン、エチルアニリンのようなアルキルアニリン、好ましくはメチルアニリンの存在下で反応させる。この反応は好都合には、５０〜２００℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法において行われる。例えば、還元を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【０１４６】
４，５−ジアザオキシインドール（Ｐａｒｒｉｃｋ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ  Ｉ  １９７６、１３６３と、Ｐ．Ｃｏｏｋ等、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７３、１０、８０７に従って）は、式Ｚ６：
【化３８】
2010043091.tif 000028
［式中、Ｒ94は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ又は上記で定義した通りのＲ2の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ2−Ｃ4アルカノイルを除く）を表す］で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリジノンのような不活性な溶媒の存在下で、例えばアルコール、例えば、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノールのようなプロトン性溶媒、有利にはメタノール、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で行うことができる。この反応は好都合には、５０〜１８０℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物をジエチルオキサレート又はジメチルオキサレートのカリウム塩と反応させることができる。この反応は好都合には、例えばエタノール、メタノール、エーテル又はテトラヒドラフラン、好ましくはエタノールとエーテルとの混合物のような、溶媒又は希釈剤中で行うことができる。この反応は好都合には、１０〜４０℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えば塩酸又は臭化水素酸のような濃無機酸の水溶液中で周囲温度において撹拌することによって、生成物の環化を達成することができる。次に、酸化窒素基の還元は、酸化窒素の還元に関して文献において既知の任意の方法によって（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ、ＫａｔｒｉｔｓｋｙとＬａｇｏｗｓｋｉ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９７１）、例えば生成物を塩化リン（ＩＩＩ）若しくは塩化リン（Ｖ）と、例えば塩化メチレン若しくはトリクロロメタンのような塩素化溶媒中で反応させることによって、又は生成物を無水トリフルオロ酢酸と、ヨウ化ナトリウム含有アセトニトニル中で反応させることによって行うことができる。次に、生成物を例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液と、例えばメタノール、エタノールのような不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下で、好ましくは水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウムと反応させることによって、アザインドールが製造される。この反応は好都合には、２５〜１００℃の範囲内、好ましくは２５〜５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような濃縮又は希薄な無機酸の溶液によって、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、好ましくは水とエタノールとの混合物のような不活性溶媒の存在下で処理する。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法において行われる。例えば、還元を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチル��ルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することができる。
【０１４７】
本発明の他の態様では、６，７−ジアザオキシインドールを式Ｚ７：
【化３９】
2010043091.tif 000029
［式中、Ｒ95は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ又は上記で定義した通りのＲ2の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ2−Ｃ4アルカノイルを除く）を表す］で示される化合物を、式Ｚ６の化合物の代わりに、４，５−ジアザオキシインドールの製造に関して述べた方法に用いて製造することができる。
【０１４８】
本発明の他の態様では、５，６，７−トリアザオキシインドールを式Ｚ８：
【化４０】
2010043091.tif 000030
［式中、Ｒ96は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシメチル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルコキシ）メチル、アリール、ベンジル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルコキシ）ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はＣ1−Ｃ5アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を例えばポリリン酸のような無機酸と、リン酸中で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、５０〜１５０℃の範囲内、好ましくは１００〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。環化前に、生成物を単離してもしなくてもよい。リン酸中の生成物の溶液を亜硝酸ナトリウムの溶液と混合することによって、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合には、例えば水のような溶媒中で、−５〜１０℃の範囲内の温度、好ましくは０℃において行うことができる。次に、環化生成物のハロゲン化をハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたような）によって、好ましくは塩化リン（Ｖ）によって行うことができる。この反応は好都合には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンのような不活性溶媒若しくは希釈剤中、ベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒中、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような芳香族アミン中、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反応は好都合には、５０〜２００℃の範囲内、より好ましくは８０〜１５０℃の範囲内の温度において行われる。次に、得られたハロゲン化アザインドールを上記（ｉ）で述べたような方法と同様な方法で還元することができる。例えば、この還元は好都合には、アザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニアのようなアミンを含有する、好ましくはアンモニアを含有する、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような溶媒の存在下で１５〜８０℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度において撹拌することによって行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、上述したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下で、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下において撹拌することによって行うことができる。
【０１４９】
本発明の他の態様では、４，５，６−トリアザオキシインドールは、式Ｚ９：
【化４１】
2010043091.tif 000031
［式中、Ｒ97は水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシメチル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルコキシ）メチル、アリール、ベンジル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルコキシ）ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はＣ1−Ｃ5アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を５，６，７−トリアザオキシインドールの製造に関して上述した反応に式Ｚ８化合物の代わりに用いることによって製造することができる。
【０１５０】
アザオキシインドール、ジアザオキシインドール及びトリアザオキシインドールの製造では、ヘテロ芳香族オキシインドール基の置換基はこのために適当であると知られた任意の方法によって製造の任意の段階において加えることができる。
【０１５１】
（ｉｉｉ）式Ｖ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式ＩＩＩ化合物を、式ＸＸＩＩＩ：
【化４２】
2010043091.tif 000032
［式中、Ｒ2、ｎ、環Ｚ及びＰ1は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５２】
式Ｖ化合物及びその塩は式ＸＸＩＶ：
【化４３】
2010043091.tif 000033
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＰ1は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｆ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５３】
少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7であり、Ｘ7が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である式Ｖ化合物及びその塩は、式ＸＸＶ：
【化４４】
2010043091.tif 000034
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ7、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＰ1は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｅ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５４】
式ＸＸＩＶ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、式ＸＸＶＩ：
【化４５】
2010043091.tif 000035
［式中、Ｒ3、ｓ及び各Ｌ1は上記で定義した通りであり、キナゾリン環の４位置のＬ1と他の位置の他のＬ1とは同じでも異なってもよい］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＸＩＩＩ化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５５】
本発明の他の態様を構成する式ＸＸＶ化合物及びその塩は、上記で定義した通りである式ＸＸＩＩ化合物と式ＸＸＩＩＩ化合物とを上記（ａ）で述べた条件下で反応させて、式ＸＸＶＩＩ：
【化４６】
2010043091.tif 000036
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ1、Ｐ2、Ｘ7、ｓ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである、但し、Ｘ7は−ＣＨ2−ではない］で示される化合物を得て、次に式ＸＸＶＩＩ化合物を例えば上記（ｉ）で述べたように脱保護することによって製造することができる。
【０１５６】
（ｉｖ）式ＶＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義した通りの式ＩＩＩ化合物を式ＸＸＶＩＩＩ：
【化４７】
2010043091.tif 000037
［式中、Ｒ2、ｎ、環Ｚ及びＹは上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５７】
（ｖ）式ＶＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式ＩＩＩ化合物を式ＸＸＩＸ：
【化４８】
2010043091.tif 000038
［式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｐｌ、環Ｚ及びＰ2は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５８】
式ＶＩＩ化合物及びその塩は，式ＸＸＸ：
【化４９】
2010043091.tif 000039
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、ｎ、ｐｌ、ｓ、環Ｚ及びＰ2は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｆ）に関して述べたように行うことができる。
【０１５９】
少なくとも１個のＲ3がＲ15Ｘ7であり、Ｘ7が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＲ17−、−ＳＯ2ＮＲ18−又は−ＮＲ20−（Ｒ17、Ｒ18及びＲ20はそれぞれ独立的に水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はＣ1−Ｃ3アルコキシＣ2−Ｃ3アルキルを表す）である式ＶＩＩ化合物及びその塩は、式ＸＸＸＩ：
【化５０】
2010043091.tif 000040
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ7、ｎ、ｓ、ｐｌ、環Ｚ及びＰ2は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｅ）に関して述べたように行うことができる。
【０１６０】
式ＸＸＸ化合物及びその塩は例えば、上記で定義した通りの式ＸＸＶＩ化合物を上記で定義した通りの式ＸＸＩＸ化合物と反応させることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。
【０１６１】
式ＸＸＸＩ化合物及びその塩は、上記で定義した通りである式ＸＸＩＩ化合物と式ＸＸＩＸ化合物とを上記（ａ）で述べた条件下で反応させて、式ＸＸＸＩＩ：
【化５１】
2010043091.tif 000041
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ7、ｐｌ、環Ｚ、ｎ及びｓは上記で定義した通りである、但し、Ｘ7は−ＣＨ2−ではない］で示される化合物を得て、次に式ＸＸＸＩＩ化合物を例えば上記（ｉ）で述べたように脱保護することによって製造することができる。
【０１６２】
（ｖｉ）上記で定義した通りの式ＶＩＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、式ＸＸＸＩＩＩ：
【化５２】
2010043091.tif 000042
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ2、Ｘ7、ｓ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである、但し、Ｘ7は−ＣＨ2−ではない］で示される化合物を例えば上記（ｉ）で述べたようなプロセスによって脱保護することによって製造することができる。
【０１６３】
本発明の他の態様を構成する、式ＸＸＸＩＩＩ化合物及びその塩は、上記で定義した通りの式ＸＸＩＩ化合物と式ＩＶ化合物とを、上記（ａ）で述べた条件下で反応させて、式ＸＸＸＩＩＩ化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。
【０１６４】
（ｖｉｉ）式Ｘ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義した通りの式ＸＸＶＩ化合物と式ＩＶ化合物とを反応させることによって製造することができる、この反応は例えば、上記（ａ）で述べたプロセスによって行うことができる。
【０１６５】
（ｖｉｉｉ）上記で定義した通りの式ＸＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式ＶＩＩＩ化合物を式ＸＸＸＩＶ：
Ｌ1−Ｃ1−Ｃ5アルキル−Ｌ1          （ＸＸＸＩＶ）
［式中、Ｌ1は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式ＸＩＩ化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。この反応は例えば、上記（ｅ）で述べたプロセスによって行うことができる。
【０１６６】
式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩が必要である場合には、該塩は前記化合物を例えば、製薬的に受容されるアニオンを有する酸と慣用的な方法を用いて反応させることによって得ることができる。
例えば式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ，ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩで示されるような、本明細書で定義する中間体の多くは新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。これらの化合物の製造は本明細書に述べる通りである、及び／又は有機化学の分野に熟練した人に周知の方法によって行われる。
【０１６７】
例えばＦｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連した及びＦＧＦ
Ｒ１受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管新生及び／又は血管透過性増強を阻害する化合物の同定が望ましく、本発明の対象である。これらの性質は例えば以下に記載する方法の１つ以上を用いて評価することができる：
【０１６８】
（ａ）ｉｎ  Ｖｉｔｒｏチロシンキナーゼ受容体阻害試験
この分析は、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、総遺伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｍ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂ５（３）、１９〜２５，１９８７）によって、又はクローニングによって得ることができる。次に、これらは、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得るための適当な発現系に発現させることができる。例えば、
昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインが固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｘ５１６０２）の場合には、Ｓｈｉｂｕｙａ等（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０、５：５１９〜５２４）によって述べられている、メチオニン７８３によって開始し、終止コドンを包含する細胞質ドメインの大部分をコードする１．７ｋｂ  ＤＮＡフラグメントをｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス・トランスプレイスメント・ベクター(transplacement vector)中にクローン化した（例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ
Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｇｕｉｄｅ、Ｌ．Ａ．ＫｉｎｇとＲ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９２）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能））。この組換え構築体を昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ２１（Ｓｆ２１））中にウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に同時トランスフェクトして(co-transfected)、組換えバキュロウイルスを作製した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリー方法と、組換えバキュロウイルスの作製及び使用方法とについての詳細は標準的テキスト、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓと、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見出すことができる）。分析に用いるための他のチロシンキナーゼに関しては、メチオニン８０６（ＫＤＲ、Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｘ００５８８）、及びメチオニン３９９（ＥＧＦ  Ｒ１受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｘ５１８０３）から出発する細胞質フラグメントを同様な方法でクローン化して、発現させることができる。
【０１６９】
ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現のために、Ｓｆ２１細胞をプラーク−純粋なｃＦｌｔ組換えウイルスによって３の感染多重度で感染させ、４８時間後に回収した。次に、回収した細胞を氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１０ｍＭ  リン酸ナトリウムｐＨ７．４、１３８ｍＭ  塩化ナトリウム、２．７ｍＭ  塩化カリウム）によって洗浄し、次に、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖグリセロール、１％ｖ／ｖＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）中に再懸濁させた；使用する直前に、細胞１０００万につき１ｍｌ  ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて、新たに調製したメタノール中１００ｍＭ溶液からＰＭＳＦを加える。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍで４℃において１０分間遠心分離し、上澄み液（酵素ストック）を取り出して、アリコートとして−７０℃において貯蔵した。分析においてストック酵素の各新しいバッチを酵素希釈剤（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、０．１％ｖ／ｖＴｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、０．２ｍＭジチオスレイトール）で希釈することによって滴定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈剤によって１／２０００に希釈し、５０μｌの希釈酵素を各分析穴に対して用いる。
【０１７０】
チロシン含有ランダムコポリマー、例えばＰｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ  Ｐ３８９９）から基質溶液のストックを調製して、ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌストックとして−２０℃において貯蔵し、プレート(plate coating)のためにはＰＢＳによって１／５００に希釈した。
分析の１日前に、希釈済基質溶液１００μｌを分析プレート（Ｎｕｎｃ  ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６穴イムノプレート）の総ての穴に移し、これをシールし、４℃において一晩放置した。
【０１７１】
分析の当日に、基質溶液を捨て、分析プレート穴をＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）によって１回、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４によって１回洗浄した。
【０１７２】
試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）によって希釈し、２５μｌの希釈済み化合物を洗浄済み分析プレートの穴に移した。“トータル(total)”対照穴は化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含有した。８μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）２５μｌを“ブランク”対照穴以外の総ての試験穴に加えた、“ブランク”対照穴はＡＴＰを含有しない塩化マンガン（ＩＩ）を含有した。反応を開始させるために、５０μｌの新たに希釈した酵素を各穴に加えて、プレートを室温において２０分間インキュベートした。次に、液体を捨て、穴をＰＢＳＴによって２回洗浄した。１００μｌのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．、製品０５−３２１）を、０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴによって１／６０００濃度に希釈して、各穴に加えて、プレートを室温において１時間インキュベートしてから、液体を捨て、穴をＰＢＳＴによって２回洗浄した。１００μｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品ＮＸＡ９３１）を０．５％ｗ／ｖＢＳＡ含有ＰＢＳＴによって１／５００濃度に希釈して、加え、プレートを室温において１時間インキュベートしてから、液体を捨て、穴をＰＢＳＴによって２回洗浄した。１００μｌの２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液［新たに調製された５０ｍＭリン酸塩−クエン酸塩緩衝剤ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１００ｍｌにつきリン酸塩クエン酸塩緩衝剤＋過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４９２２）１個によって調製）５０ｍｌ中にＡＢＴＳの５０ｍｇ錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  １２０４  ５２１）１個を用いて新たに調製したもの］を各穴に加えた。次に、プレート読み取り分光光度計を用いて４０５ｎｍにおいて測定した、“トータル”対照穴の光学濃度値が約１．０になるまで、プレートを室温において２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰなし）と“トータル”（化合物なし）対照値を用いて、酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１７３】
（ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＵＶＥＣ増殖分析
この分析は、試験化合物がヒトへそ静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子−刺激増殖を阻害する能力を測定する。
ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ  １３１（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、９６穴プレートにおいて１０００細胞／穴の濃度で、ＭＣＤＢ  １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中で培養した（継代数２〜８）。少なくとも４時間後に、これらに適当な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ又はｂ−ＦＧＦ０．３ｎｇ／ｍｌ）と化合物を投与した。次に、培養物を３７℃において７．５％ＣＯ2と共に４日間インキュベートした。４日目に、培養物を１μＣｉ／穴のトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品ＴＲＡ６１）によってパルス標識して、４時間インキュベートした。細胞を９６穴プレート回収器（Ｔｏｍｔｅｋ）を用いて回収し、Ｂｅｔａプレートカウンターによってトリチウムの取り込みに関して評価した。ｃｐｍとして表現される、細胞中への放射能の取り込みを用いて、化合物による増殖因子刺激細胞増殖の阻害を測定した。
【０１７４】
（ｃ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏラット子宮水腫分析
この試験は、化合物がエストロゲン刺激後の最初の４〜６時間内に生じるラット子宮重量の急激な増加を減ずる能力を測定する。子宮重量のこの早期増加は、子宮血管系の透過性増強によって惹起される水腫によるものであることが長い間知られており、最近では、Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅとＫｏｏｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９３，１３３：８２９〜８３７）が子宮におけるＶＥＧＦｍＲＮＡの発現増加との密接な一時的関係を実証している。本発明者らは、ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体によるラットの先行処理が子宮重量の急激な増加を有意に低減することを発見し、重量増加がＶＥＧＦによって実質的に仲介されることを確認した。
【０１７５】
生後２０〜２２日間のラット群を溶媒中の１回皮下投与量のエストラジオール安息香酸（２．５μｇ／ラット）によって、又は溶媒のみによって処理した。後者は無刺激対照として役立った。エストラジオール安息香酸を投与する前の種々な時点において試験化合物を経口投与した。エストラジオール安息香酸を投与した後５時間に、ラットを人によって殺して、それらの子宮を切断し、水気を拭き取り、秤量した。試験化合物とエストラジオール安息香酸によって処理した群と、エストラジオール安息香酸のみによって処理した群とにおける子宮重量の増加をＳｔｕｄｅｎｔ  Ｔ検定を用いて比較した。エストラジオール安息香酸の作用の阻害は、ｐ＜０．０５の場合に、有意であるとみなされた。
【０１７６】
本発明の他の態様によると、上記で定義した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【０１７７】
該組成物は、例えば錠剤若しくはカプセルとして経口投与に適した形態、例えば無菌の溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとして非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入）に適した形態、例えば軟膏若しくはクリームとして局所投与に適した形態、又は例えば座薬として直腸投与に適した形態でありうる。一般に、上記組成物は慣用的な賦形剤を用いて慣用的な方法で製造することができる。
【０１７８】
本発明の組成物は有利には単位投与形として提供される。該化合物は通常、温血動物に、動物の１ｍ2体表面積当り５〜５０００ｍｇ、即ち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量が考えられ、これは通常、治療有効量を提供する。例えば錠剤又はカプセルのような単位投与形は通常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。
【０１７９】
本発明の他の態様によると、療法によるヒト又は動物の身体の治療法に用いるための上記で定義した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
本発明者らは、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性とを阻害し、それ故、それらの抗血管新生効果及び／又はそれらが血管透過性を低減させる能力のために重要であることを発見している。
【０１８０】
本発明の他の態様は、薬剤として用いるための式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩であり、好都合には、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果を発生させるための薬剤として用いるための式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩である。
【０１８１】
したがって、本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果の発生に用いるための薬剤の製造への式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。
【０１８２】
本発明の他の態様によると、抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果を発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果を発生させる方法であって、前記動物に上記で定義した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８３】
上述したように、特定の疾患状態の治療的又は予防的処置に必要な投与量の大きさは治療されるホスト、投与経路及び治療される疾患の重症度に依存して、必然的に変化する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量が用いられる。しかし、該１日量は治療されるホスト、特定の投与経路及び治療される疾患の重症度に依存して、必然的に変化する。したがって、最適投与量は、任意の特定の患者を治療している開業医によって決定されることができる。
【０１８４】
上記で定義した抗血管新生及び／又は血管透過性低減治療は単独療法として適用することができる、又は本発明の化合物の他に、１種類以上の他の物質又は治療を包含することができる。このような複合治療(conjoint treatment)は治療の個々の構成要素を同時、逐次又は別々に投与することによって達成することができる。医療の腫瘍学分野では、各癌患者の治療に種々な治療形式の組み合わせを用いることは、標準的実施である。医療の腫瘍学では、上記で定義した抗血管新生及び／又は血管透過性低減治療の他の、このような複合治療の他の構成要素（単数又は複数）は手術、放射線療法又は化学療法でありうる。このような化学療法は主要な３カテゴリーの治療剤を包括しうる：
【０１８５】
（ｉ）上記で定義した抗血管新生剤とは異なる機構によって作用する他の抗血管新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド）；
（ｉｉ）例えば抗エストロゲンのような細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、イクゼメスタン(exemestane)）、抗プロゲストゲン、抗アントロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子は例えばＥＧＦ、血小板由来増殖因子と、肝細胞増殖因子を包含し、このような阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；及び
【０１８６】
（ｉｉｉ）医療の腫瘍学に用いられる、抗増殖／抗腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えば、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドとテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）。
【０１８７】
上述したように、本発明において定義した化合物はそれらの抗血管新生及び／又は血管透過性低減効果のために重要である。本発明のこのような化合物は癌、糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性のネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫病、急性炎症、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた、広範囲な疾患状態に有用であると期待される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば結腸、胸部、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より詳しくは、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦ及び／又はＦＧＦに関連した原発性及び再発性の固体腫瘍、特に、例えば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部及び皮膚の或る一定の腫瘍を含めた、それらの増殖と進展に関してＶＥＧＦ及び／又はＦＧＦに有意に依存するような腫瘍の増殖を阻害すると期待される。
【０１８８】
式Ｉ化合物及びその製薬的に受容される塩は、治療薬へのそれらの使用の他に、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧＦ  Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性との阻害剤の効果を、新規な治療剤の探求の一部として、評価するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系の開発と標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１８９】
“エーテル”なる用語を本明細書の如何なるところでも用いる場合には、この用語がジエチルエーテルを意味することを理解すべきである。
次に、本発明を以下の非限定的実施例において説明するが、実施例において他に指示しない限り、次のように定める：
【０１９０】
（ｉ）蒸発は真空下での回転蒸発によって実施し、濾過によって例えば乾燥剤のような残留固体を除去した後に、仕上げ処理を実施した；
（ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲内である周囲温度において、例えばアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ操作による）と中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）とは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカ上で実施した；
【０１９１】
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ記載するのであり、必ずしも達成されうる最大値ではない；
（ｖ）融点は未修正であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて測定した；
（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にはプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と質量スペクトル方法とによって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度は次のように表示する：ｓ、一重線；ｄ、二重
線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い；ｑ、四重線、ｑｕｉｎ、五重線；
【０１９２】
（ｖｉｉ）中間体は一般に完全には特徴付けず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉｉ）石油エーテルは４０〜６０℃の範囲で沸騰する石油留分を意味する；
（ｉＸ）下記略号が用いられている：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【０１９３】
実施例１
７−アザオキシインドール臭化水素酸塩（２６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８７、２８、４０２７）をＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）との混合物中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において４０分間撹拌した後に、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃において１時間加熱した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を分離し、２Ｍ塩酸によってｐＨ８に調節した。塩化メチレンによって抽出した後に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール中に溶解して、エーテル中の３Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。エーテルによる希釈後に、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
【数１】
2010043091.tif 000043
【０１９４】
出発物質は次のように製造した：
６Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（ＷＯ９６／３３９８０）の懸濁液を６時間還流加熱した。混合物を０℃に冷却し、冷却しながら、濃アンモニア水溶液を添加することによって細心に中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、希アンモニア水溶液と水とによって    洗浄し、真空下で乾燥させて、７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ、９８％収率）を得た。
【数２】
2010043091.tif 000044
【０１９５】
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃において１．５時間加熱した。冷却後に、トルエンを加え、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をエーテルと共に磨砕して、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、水層を２Ｍ水酸化ナトリウムによってｐＨ７．５に調節した。有機層をブライン(brine)によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（１／９、その後に９５／５）によって溶出した。固体を、ヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６１４ｍｇ、５８％）を得た。
【数３】
2010043091.tif 000045
【０１９６】
実施例２
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、ＴＨＦによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合物中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において３０分間、次に６５℃において１時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、２Ｍ塩酸によってｐＨ４に調節した。沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、次に、これを塩化メチレン／メタノール（１／１）中に懸濁させ、エーテル中の３Ｍ塩化水素を加えた。固体を濾過によって回収し、メタノールによって洗浄し、次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（３８８ｍｇ、６８％）を得た。
【数４】
2010043091.tif 000046
【０１９７】
出発物質は次のように製造した：
アセトン（６０ｍｌ）中のエチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）との混合物を３０時間還流加熱した。混合物を冷却させ、固体を濾過によって除去した。揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣を、ヘキサンと共に磨砕して、エチル  ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（１１．３ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【数５】
2010043091.tif 000047
【０１９８】
エチル  ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０℃の撹拌濃硝酸（７５ｍｌ）に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度に加温し、さらに９０分間撹拌した。混合物を水によって希釈し、塩化メチレンによって抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、ヘキサンと共に磨砕し、エチル  ５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゾエート（１０．６ｇ、９５％）を橙色固体として得た。
【数６】
2010043091.tif 000048
【０１９９】
メタノール（１５０ｍｌ）中のエチル  ５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンゾエート（１０．２４ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、シクロヘキサン（３０ｍｌ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（２．０ｇ）との混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を冷却させ、塩化メチレンによって希釈した。触媒を濾過によって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、エチル  ２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（８．０ｇ）を淡黄褐色固体として得た。ホルムアミド（８０ｍｌ）をこの生成物に加えて、混合物を１７０℃において１８時間加熱した。溶媒の約１／２を高真空下での蒸発によって除去し、残渣を一晩放置した。固体生成物を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ、２工程を通して６２％）を灰色固体として得た。
【数７】
2010043091.tif 000049
【０２００】
塩化チオニル（５０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を３時間、撹拌し、還流加熱し、冷却させ、過剰な塩化チオニルを蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。水相を塩化メチレンによって抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ、５１％）を純白色固体として得た。
【数８】
2010043091.tif 000050
【０２０１】
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール臭化水素酸塩（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８７、２８、４０２７）の懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によってｐＨ９に調節した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にして、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して,塩化メチレン／ヘキサン（９５／５）によって溶出して、７−アザオキシインドール遊離塩基（２３８ｍｇ、４８％）を得た。
【０２０２】
実施例３
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（２８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、石油エーテルによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において２０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合物中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６５℃において１時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、２Ｍ塩酸によってｐＨ７に調節した。水の蒸発後に、沈殿を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（９５／５、その後に９０／１０）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に懸濁させ、エーテル中３Ｍ塩化水素を加えた。溶媒を蒸発によって除去した後に、固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ，５１％）を得た。
【数９】
2010043091.tif 000051
【０２０３】
出発物質は次のように製造した：
４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）と、３−モルホリノプロピルクロリド（９．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６７，７３６に従って調製）と、炭酸カリウム（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（８０ｍｌ）との混合物を１００℃において３時間、撹拌し、加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、混合物を９０℃において２時間加熱した。一部蒸発させた後に、混合物を濃塩酸によって酸性化し、エーテルによって洗浄し、Ｄｉａｉｏｎ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製し、水によって溶出し、次に塩酸（ｐＨ２）中のメタノールの勾配（０〜２５％）によって溶出した。溶媒の一部蒸発と、凍結乾燥とは３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（８.６５ｇ、９７％）を生成した。
【数１０】
2010043091.tif 000052
【０２０４】
ＴＦＡ（２５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（７．７８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（１．５ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）を０℃において徐々に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度において１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、氷を残渣に加えた。沈殿を濾過によって回収して、最低量の水によって洗浄し、次にトルエンとエーテルとによって洗浄した。固体を五酸化リン上で真空下において乾燥させて、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（７．５４ｇ、７１％収率）を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【数１１】
2010043091.tif 000053
【０２０５】
塩化チオニル（１５ｍｌ）とＤＭＦ（０．０５ｍｌ）とを５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（７．５４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を５０℃において１時間加熱し、過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留（ｘ２）とによって除去した。得られた固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物に通してアンモニアを３０分間バブルさせた。沈殿を濾過によって取り出し、ＴＨＦによって洗浄してから、捨てた。濾液を蒸発によって濃縮した後に、生成物が析出し、これを濾過によって回収して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．２５ｇ、９３％収率）を淡黄色結晶として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【数１２】
2010043091.tif 000054
【０２０６】
メタノール（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．６７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃塩酸（３０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミドが溶解したときに、鉄粉（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に加え、次に、反応混合物を６０℃において９０分間加熱した。冷却後に、不溶物を、珪藻土に通す濾過によって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣をＤｉａｉｏｎ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製して、水によって溶出し、次に塩酸（ｐＨ２）によって溶出した。蒸発による画分の濃縮は沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾燥させて、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドをベージュ色結晶の塩酸塩（４．６７ｇ、７５％）として得た。
【数１３】
2010043091.tif 000055
【０２０７】
ジオキサン（３５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミド（４．５７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）とＧｏｌｄ試薬（２.６ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）との混合物を５時間還流加熱した。酢酸（０．５５ｍｌ）と酢酸ナトリウム（１．０ｇ）とを反応混合物に加え、この反応混合物をさらに３時間還流加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムによってｐＨ７に調節し、Ｄｉａｉｏｎ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製して、水中メタノール（０〜６０％の勾配）によって溶出した。蒸発による画分の濃縮は沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾燥させて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３．０４ｇ、７８％）を白色固体として得た。
【数１４】
2010043091.tif 000056
【０２０８】
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（８ｍｌ）との混合物を３０分間還流加熱した。過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留（ｘ２）とによって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの１０％水溶液（５０ｍｌ）をこの混合物に加えた。有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５９０ｍｇ、８７％）を得た。
【数１５】
2010043091.tif 000057
【０２０９】
実施例４
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６０℃において３０分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配した。水層を２Ｍ塩化水素によってｐＨ２に調節した。水層を蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、水層を２Ｍ水酸化ナトリウムによってｐＨ９に調節し、塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。沈殿を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノールの勾配（９／１０〜１／９）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に溶解し、メタノール中２Ｍ塩酸を加えた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（３３ｍｇ，１８％）を得た。
【数１６】
2010043091.tif 000058
【０２１０】
出発物質は次のように製造した：
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０巻、１４６〜１４９）と、Ｇｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物を２４時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）と酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）とを反応混合物に加え、さらに３時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８.７ｇ、８４％）を生成した。
【０２１１】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）と、塩化チオニル（４０ｍｌ）と、ＤＭＦ（０．２８ｍｌ）との混合物を１時間、撹拌し、還流加熱した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸蒸留して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．３５ｇ）を得た。
【０２１２】
７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．３５ｇ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に溶解し、水層がｐＨ８に調節されるまで,炭酸水素ナトリウムによって洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２．９ｇ、９６％）を得た。
水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％懸濁液４００ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中のフェノール（１.２６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を１０分間撹拌した。
【０２１３】
次に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え,反応混合物を１１０℃において２時間加熱した。混合物を冷却させ、水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を次に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインによって洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．６ｇ、８４％）を黄色を帯びた固体として得た。
【数１７】
2010043091.tif 000059
【０２１４】
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３０分間、還流加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液によって処理した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１０５ｍｇ、８８％）を得た。
【数１８】
2010043091.tif 000060
【０２１５】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）に、１−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（１．２７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃において４時間加熱し、冷却させた。混合物を濾過し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）によって溶出して、油状物を得て、これを酢酸エチルと共に磨砕し、６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
【数１９】
2010043091.tif 000061
【０２１６】
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（５６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と２Ｍ塩酸（５ｍｌ）との混合物を９０℃において９０分間加熱し、冷却させた。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液によって中和し、水を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／８／１）によって溶出して、６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４０ｍｇ、９８％収率）を得た。この物質をさらに特徴付けすることなく用いた。
【０２１７】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１２ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９０９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。冷却後に、トルエンを加え、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレンと水とに分配し、水層を炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調節した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（９５／５、次に８５／１５）によって溶出した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（６３８ｍｇ、６６％）を得た。
【数２０】
2010043091.tif 000062
【０２１８】
実施例５
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に滴加した。周囲温度において３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃において３０分間加熱した。冷却後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとに分配した。沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（８／２）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、エーテル中２．２Ｍ塩化水素を加えた。周囲温度において１０分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
【数２１】
2010043091.tif 000063
【０２１９】
出発物質は次のように製造した：
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンズアミド（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０巻、１４６〜１４９）と、Ｇｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物を２４時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）と酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）とを反応混合物に加え、さらに３時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再結晶は７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８.７ｇ、８４％）を生成した。
【０２２０】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間にわたって加え、混合物を１.５時間撹拌した。クロロメチルピバレート（５．６５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度において２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって希釈して、氷／水（４００ｍｌ）と２Ｍ塩酸（４ｍｌ）上に注入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルによって抽出して、一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと石油エーテルの混合物と共に磨砕して、固体を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ、８４％）を得た。
【数２２】
2010043091.tif 000064
【０２２１】
酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及び酢酸（０．７ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（７００ｍｇ）との混合物を大気圧の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと共に磨砕して、濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ、８０％）を得た。
【数２３】
2010043091.tif 000065
【０２２２】
５℃の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、２−（イミダゾル−１−イル）エタノール（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、２５、４０５２〜４０６０）と、トリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との懸濁液に、
ジエチル  アゾジカルボキシレート（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃において１０分間撹拌してから、周囲温度において１時間撹拌した。混合物をシリカカラム上に直接注入して，塩化メチレン／メタノール（９５／５）によって溶出して、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ、８０％）を得た。
【数２４】
2010043091.tif 000066
【０２２３】
飽和メタノール性アンモニア(saturated methanolic ammonia)（１０ｍｌ）中の
７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度において１５時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、固体を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、９０％）を得た。
【数２５】
2010043091.tif 000067
【０２２４】
７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）との混合物を１時間還流加熱した。混合物をトルエンによって希釈し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた沈殿を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２５８ｍｇ、５９％）を得た。
【数２６】
2010043091.tif 000068
【０２２５】
実施例６
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に、５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（１．３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃において１時間加熱した。冷却後に、混合物を水によって希釈し、２Ｍ塩酸によってｐＨ１に調節した。混合物をエーテルによって抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液によって塩基性化し、沈殿を濾過によって回収し、水、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（９０／１０、次に８０／２０）によって溶出して、固体を得た。固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に溶解し、メタノール中の５Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を２ｍｌの全体量になるまで濃縮し、エーテル（１５ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４-（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．２９ｇ、５９％）を得た。
【数２７】
2010043091.tif 000069
【０２２６】
出発物質は次のように製造した：
ホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を氷／水  １／１（２５０ｍｌ）上に注入した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．６ｇ、８２％）を得た。
ナトリウム金属（４．４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１００ｍｌ）に周囲温度において加え、混合物を３０分間撹拌し、次に８０℃において１時間加熱した。次に、混合物を４０℃に冷却して、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃において４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した．溶液を水（８００ｍｌ）によってクエンチし、濃塩酸によってｐＨ３に酸性化した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下で６０℃において４時間乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．０２ｇ，６３％）を得た。
【０２２７】
７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度に戻し、クロロメチルピバレート（４．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加え、混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）中に入れてクエンチし、２Ｍ塩酸によってｐＨ５に調節し、エーテル（３ｘ３００ｍｌ）によって抽出した。一緒にしたエーテル相をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去した。固体残渣を、イソヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９．１ｇ、９０％）を得た。
【０２２８】
７−ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、混合物を３時間還流加熱し、次に、周囲温度に冷却して、１８時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発によって除去して、残渣をエーテルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物中に再懸濁させた。固体を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下で４０℃において３時間乾燥させて、７−ヒドロキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．４２ｇ、９０％）を得た。
【０２２９】
トルエン（７５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（７５ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（９４ｇ、１．０８ｍｏｌ）を滴加し，次に、反応を８０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾過によって除去した。揮発物を濾液から除去し、得られた黄色油状物を０．４〜０．７ｍｍＨｇにおける蒸留によって精製し、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４０ｇ、５０％）を無色油状物として得た。
【数２８】
2010043091.tif 000070
【０２３０】
７−ヒドロキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を，５℃の塩化メチレン（４０ｍｌ）中に懸濁させ、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を５分間撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５℃において５分間にわたって加えた。反応混合物を５℃において３０分間撹拌してから、周囲温度において１時間撹拌した。この溶液を次にカラムフラッシュクロマトグラフィーによって直接，精製し、塩化メチレンによって，次に酢酸エチルによって、アセトニトリル／酢酸エチル（２０／８０）によって、及びアセトニトリル／酢酸エチル／アンモニア（５０／５０／０．５）によって溶出した。精製した生成物をエーテル／イソヘキサンと共に磨砕して，濾過によって回収して、７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７４５ｍｇ、６８％）を得た。
【０２３１】
７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４０℃のメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中で６時間撹拌し、周囲温度において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を、エーテル／イソヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収して、７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、９２％）を得た。
【数２９】
2010043091.tif 000071
【０２３２】
７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（１０ｍｌ）と、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）との混合物を２時間、還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンによって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発によって除去し、４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（４２５ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３３】
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルスクシネート（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、次にエチルホルメート（２１ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を加えた。最初の３０分間中は反応が生じないように見えるが、次に温度を徐々に３５℃に上昇させると、この時点において、強度な発熱が記録され、温度は数分間にわたって９０℃に上昇した。反応混合物が周囲温度に冷却したならば、２−プロパノール（２５０ｍｌ）中のアセトアミジン塩酸塩（２１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えて，この溶液を４時間還流加熱した。反応混合物を１００ｇのシリカに直接吸着させて、溶媒を真空下での回転蒸発によって除去した。この自由流動性粉末を、酢酸エチル中の５％メタノールと予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶媒の極性を酢酸エチル中１５％メタノールまで徐々に高め、エチル（２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテート（２１．３ｇ、５１％）を得た。
【０２３４】
エチル（２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテート（１９．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（７５ｍｌ）とを８０℃において２時間加熱し、橙色溶液を得た。オキシ塩化リンを真空下での回転蒸発によって除去して、残留油状物を塩化メチレン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和溶液２５０ｍｌ）と氷とに分配した。数分間撹拌した後に、ｐＨが依然として約８に留まるまで、さらに多くの炭酸水素ナトリウムを加えた。塩化メチレンを分離し、水相を塩化メチレンによって再び再抽出した。有機相を一緒にし、炭酸水素ナトリウムとブライン（１／１）の飽和溶液によって１回洗浄し、相セパレータ濾紙(phase separator filter paper)（Ｗｈａｔｍａｎ）に通した濾過によって乾燥させた。蒸発による揮発物の除去はエチル（２−メチル−４−クロロピリミジン−５−イル）アセテート（２０．３ｇ、９６％）を橙色油状物として生じた。
【０２３５】
エチル（２−メチル−４−クロロピリミジン−５−イル）アセテート（１９．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６０〜７０℃において３時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発によって除去し、残留油状物を塩化メチレン中に懸濁させ、水（２５０ｍｌ）と、ブライン（２５０ｍｌ）とによって１回洗浄し、相セパレータ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ）に通した濾過によって乾燥させた。蒸発による揮発物の除去はエチル（４−アジド−４−メチルピリミジン−５−イル）アセテート（１９．６ｇ、９５％）を黄色／橙色油状物として生じ、これは一晩経つと結晶化し
た。
【０２３６】
エチル（４−アジド−４−メチルピリミジン−５−イル）アセテート（１９．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）との混合物中に溶解して、炭素付き１０％パラジウム触媒（水中５０％懸濁液１．５ｇ）を加えた。次に，混合物を大気圧の水素下で周囲温度において６時間撹拌した。次に、塩化メチレンを加えて、生成物を溶解して、触媒を濾過によって除去した。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発させ、残渣を、エーテルと共に磨砕して，濾過によって回収して、エチル（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセテートを橙色固体（１６．３ｇ、９５％）として得た。
【０２３７】
エチル（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセテート（７．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（１４ｍｌ）中に懸濁させ、２３０℃において３時間加熱した．反応混合物を約１２０℃に冷却し、トルエン（１００ｍｌ）によって希釈し、混合物が周囲温度に戻るまで撹拌した。得られた褐色の固体を濾過によって回収し、塩化メチレンとメタノール中に再溶解して、シリカ（１５ｇ）を加え、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／０．５／０．５）中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）を用いて溶出した。蒸発による揮発物の除去は、５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（３．８ｇ、７０％）を生じた。
【０２３８】
実施例７
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、真空とアルゴンとを交互に用いて、溶液を注意深く脱気した。周囲温度において１５分間撹拌した後に、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）(実施例３において出発物質に関して述べたように調製）を加えて、反応混合物を再び脱気してから、１００℃において１時間加熱した。周囲温度に冷却したときに、ＤＭＦを蒸発によって除去して、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）中に入れた。この溶液にシリカを加えて、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、１００％塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶出は塩化メチレン／メタノール（１００／０〜１０／１の勾配）を用いて行った。生成物を、メタノールと共に磨砕し、濾過によって回収して、４−（４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３５ｍｇ、１２％）を橙色固体として得た。
【数３０】
2010043091.tif 000072
【０２３９】
出発物質は次のように製造した：
無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のジベンジルマロネート（５．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に周囲温度において水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、２−クロロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ５ｍｌ中）を加えて、反応混合物を周囲温度において１時間撹拌した。次に、暗褐色溶液を氷／水中に注入し、エーテル（５００ｍｌ）によって抽出した。エーテル相を水（４ｘ２５０ｍｌ)、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去して、赤色油状物を得た。イソヘキサン／酢酸エチル（１２／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ジベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）マロネートを白色固体（３．５ｇ、６７％）として生成した。
【０２４０】
ジベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）マロネート（３．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中に溶解し、塩化リチウム（６２０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）と水（１３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１００℃において３時間加熱してから、放置して周囲温度に冷却させた。この溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）によって希釈し、水とブラインとによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。イソヘキサン／酢酸エチル（１７／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アセテート（２．４５ｇ、７０％）をピンク色固体として生成した。
【０２４１】
ベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アセテート（２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、鉄粉（１．５８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃において１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、これをメタノールと酢酸エチルとによって希釈し、鉄塩を濾過によって除去した。シリカを濾液に加え、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン／メタノール（２５／１）を用いて溶出した。蒸発による揮発物の除去、エーテルを用いる固体の磨砕、及び濾過は４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドール（３７６ｍｇ、２６％）を生成した。
【数３１】
2010043091.tif 000073
【０２４２】
実施例８
実施例９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−メチルスルファニル−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の７−アザー６−クロロオキシインドール（１８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）(実施例９において出発物質に関して述べたように調製）と反応させて、４−（７−アザ−６−クロロオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１５０ｍｇ、６４％）を得た。
【数３２】
2010043091.tif 000074
【０２４３】
出発物質は次のように製造した：
五硫化リン（１２．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含有するピリジン（３５０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ、２８ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように調製）の懸濁液を８時間還流加熱した。冷却後に、混合物を水（１リットル）中に注入した。沈殿を濾過によって回収して，水で洗浄した。固体を６Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、溶液を濾過した。濾液を６Ｍ塩酸によってｐＨ２に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、６０℃において真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（７．４２ｇ、９９％）を得た。
【数３３】
2010043091.tif 000075
【０２４４】
１Ｍ水酸化ナトリウム（２５．７ｍｌ）を含有するＴＨＦ（１３ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（３．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（０．９７ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において３０分間撹拌した後に、混合物を２Ｍ塩酸によってｐＨ７に調節した。水による希釈後に、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し，真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（３．３ｇ、９２％）を得た。
【数３４】
2010043091.tif 000076
【０２４５】
ＴＦＡ（３０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流加熱した。冷却後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水中に懸濁させ、固体の炭酸水素ナトリウムを完全に溶解するまで加えた。エーテルによる抽出後に、水層を２Ｍ塩酸によってｐＨ２に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水によって洗浄し，次にエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（２ｇ、定量的）を得た。
【数３５】
2010043091.tif 000077
【０２４６】
７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後に、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（２．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ）（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６２、１１１７）と、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ）とを滴加した。１時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチルとエーテル（２０ｍｌ／２０ｍｌ）と、１Ｍ塩化水素（２０ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ９に調節した。水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を分離し、水、ブラインによって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（６／３／１その後に５／３／２と７５／０／２５）によって溶出して、４−メチルスルファニル−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．０３ｇ、４９％）を得た。
【数３６】
2010043091.tif 000078
【０２４７】
実施例９
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に、７−アザ−６−クロロオキシインドール（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１５分間撹拌した後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルファニルキナゾリン（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃において１．５時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル／エーテル（３ｍｌ／３ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。エマルジョンを濾過した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）によって溶出し、溶媒を蒸発によって除去した。固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に溶解し、エーテル中３Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を加えた。揮発物を除去した後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し，真空下で乾燥させて、４−（７−アザ−６−クロロオキシインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナザリン塩酸塩（９０ｍｇ、５４％）を得た。
【数３７】
2010043091.tif 000079
【０２４８】
出発物質は次のように製造した：
２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｌ）中の７−アザ−６−クロロインドール（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，６６１）の溶液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え，混合物を周囲温度において３．５時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去して、７−アザ−６−クロロ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（２．１ｇ、１００％）を得た。
【数３８】
2010043091.tif 000080
【０２４９】
氷酢酸（４０ｍｌ）中の７−アザ−６−クロロ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（２．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に，亜鉛粉末（４．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら、少量ずつ加えた。３０分間後に、懸濁液を濾過して、残渣を酢酸によって洗浄し、揮発物を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁させ、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによってｐＨ６に調節した。固体を濾過によって回収し、水によって，次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、７−アザ−６−クロロオキシインドール（８２５ｍｇ、７５％）を得た。
【数３９】
2010043091.tif 000081
【０２５０】
７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ)(実施例８において出発物質に関して述べたように製造）を塩化メチレン(１００ｍｌ)中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（８．５１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、次に、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（３．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴加し，次に、ジエチル  アゾジカルボキシレート（５．６６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において１時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去した。残渣をエーテルと１Ｍ塩化水素とに分配した。水層を固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ７に調節した。水層をエーテルと酢酸エチル(１／１)の混合物によって抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）によって溶出して、溶媒の蒸発後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルファニルキナゾリン（４．６９ｇ、６３％）を得た。
【数４０】
2010043091.tif 000082
【０２５１】
実施例１０
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ペンタンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に，５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（１３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を加えた。周囲温度において１時間撹拌した後に、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃において２時間加熱した。冷却後に、混合物を水中に注入して、２Ｍ塩酸によってｐＨ７に調節した。沈殿を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール(９０／１０その後に８０／２０）によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解して、０．５ｍｌのエーテル中３Ｍ塩化水素を加えた。溶媒の除去後に、残渣を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（４０ｍｇ、２０％）を得た。
【数４１】
2010043091.tif 000083
【０２５２】
出発物質は次のように製造した：
塩化メチレン（７０ｍｌ）中の２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エタノール（６０９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｎｔｉｂ．１９９３、４６、１７７）と７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（実施例５において出発物質に関して述べたように製造）との溶液に、トリフェニルホスフィン（２．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え，次に、ジエチルアゾジカルボキシレート(６００μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において２時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９８／２）によって溶出して、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４ｇ、９７％）を得た。
【０２５３】
メタノールの溶液（３０ｍｌ）中の６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中５．１Ｍアンモニア（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度において一晩撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（９４６ｍｇ、９２％）を得た。
【数４２】
2010043091.tif 000084
【０２５４】
ＤＭＦ（０．９ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（９２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃において１時間加熱した。揮発物の蒸発後に、残渣をトルエンと共に共沸蒸留した。残渣を酢酸エチルと水とに分配して、水層を固体炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調節した。有機層を水、ブラインによって洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９６／４）によって溶出して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（６９３ｍｇ、７１％）を得た。
【数４３】
2010043091.tif 000085
【０２５５】
実施例１１
窒素下で、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；ペンタンによって予め洗浄したもの）の溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を滴加した。周囲温度において３０分間撹拌した後に、４−（２−メトキシエチルスルファニル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた．混合物を１００℃において２．５時間加熱した。冷却後に、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）上に注入した。沈殿を濾過によって回収して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９７／３その後に９５／５と９３／７）によって溶出して，固体を得た。この固体をメタノール／塩化メチレン（１／１）中に溶解して、エーテル中３．８Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。揮発物を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し，濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（４７ｍｇ、１５％）を得た。
【数４４】
2010043091.tif 000086
【０２５６】
出発物質は次のように製造した：
炭酸カリウム（４．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ(２７５ｍｌ)中の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（７．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）（実施例８において出発物質に関して述べたように製造）の溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴加した。４時間撹拌した後に、水を加え，沈殿を濾過によって回収し，水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（８ｇ、８９％）を得た。
【数４５】
2010043091.tif 000087
【０２５７】
ＴＦＡ（８０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流させた。冷却し，揮発物を蒸発によって除去した後に、残渣を水と共に磨砕し、濾過によって回収し、水によって、次に酢酸エチルによって洗浄した。残渣を塩化メチレン中に再懸濁させ、濾過し、石油エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（５．８ｇ、定量的）を得た。
【数４６】
2010043091.tif 000088
【０２５８】
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の３−（メチルスルファニル）−１−プロパノール（５ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え，この間、反応混合物を２５℃に維持した。周囲温度において１時間撹拌した後に、固体を濾過によって除去し、濾液を水（２００ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（６．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の水溶液によって希釈した。有機層を分離し、揮発物を蒸発によって除去した。白色残渣をアセトンと共に磨砕し、揮発物を再び蒸発によって除去した。次に、固体を塩化メチレン中に溶解し、酸化アルミニウム（９０Åメッシュ）を加えた。１５分間放置した後に、固体を濾過によって除去し、揮発物を蒸発によって除去して、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノールを無色油状物（４．４６ｇ、６６％)として得た。
【数４７】
2010043091.tif 000089
【０２５９】
トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（０．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）と、ジエチル  アゾジカルボキシレート（１．０５ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）とを含有する塩化メチレン（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（０．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度において３時間撹拌した。塩化メチレンを一部蒸発させた後に，酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（２−メトキシエチルスルファニル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリン（９６０ｍｇ、７１％）を得た。
【数４８】
2010043091.tif 000090
【０２６０】
実施例１２
ＤＭＳＯ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ；ペンタンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中の５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（２１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を滴加した。周囲温度において３０分間撹拌した後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルファニルキナゾリン（１４０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べたように製造）を加えた。１０５℃において２時間加熱した後に、混合物を塩化メチレン／飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ／４０ｍｌ）上に注入した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にし、ブラインによって洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９５／５その後に９４／６）によって溶出した。溶媒を一部除去した後に、エーテル中３．８Ｍ塩化水素（１ｍｌ）を加えた。揮発物を蒸発によって除去した後に、固体をエーテルと共に磨砕し，濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（７２ｍｇ、２８％）を得た。
【数４９】
2010043091.tif 000091
【０２６１】
実施例１３
実施例１２の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＦ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（１６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（７０ｍｇ、３２％）を得た。
【数５０】
2010043091.tif 000092
【０２６２】
出発物質は次のように製造した：
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例５において出発物質に関して述べたように製造）を、５℃に冷却した塩化メチレン（７０ｍｌ）中に懸濁させ、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μｌ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とジエチル  アゾジカルボキシレート（８６４μｌ、５．５ｍｍｏｌ）とを滴加した。周囲温度において１．５時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１その後８０／２０）によって溶出して、揮発物の蒸発による除去後に、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイル）メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．６ｇ、９５％）を得た。
【数５１】
2010043091.tif 000093
【０２６３】
塩化メチレン（１５ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）との混合物中の６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイル）メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍｌ）中の飽和アンモニアの溶液を加えた。周囲温度において２４時間撹拌した後に、メタノール（２０ｍｌ）中のアンモニアを加えて、撹拌をさらに２４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）を得た。
【数５２】
2010043091.tif 000094
【０２６４】
ＤＭＦ（１５０μｌ）を含有する塩化チオニル（１５ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン−４−オン（９３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃において１．５時間加熱した。揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、この溶液を５℃に冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８に調節した。有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルによって溶出し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ、８７％)を得た。
【数５３】
2010043091.tif 000095
【０２６５】
実施例１４
実施例１０の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の水素化ナトリウム（４３．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１４７ｍｇ、６６％）を得た。
【数５４】
2010043091.tif 000096
【０２６６】
実施例１５
実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルファニル−キナゾリン（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べたように製造）と１１０℃において４０分間反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（１１８ｍｇ、５６％）を得た。
【数５５】
2010043091.tif 000097
【０２６７】
実施例１６
実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン（１４０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１３８ｍｇ、５７％）を得た。
【数５６】
2010043091.tif 000098
【０２６８】
出発物質は次のように製造した：
塩化メチレン(３０ｍｌ)中の７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）（実施例８において出発物質に関して述べたように製造）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−モルホリノブタ−２−イン−１−オール（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，７９，６１８４）を滴加し、ジエチル  アゾジカルボキシレート（２．４６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において３時間撹拌した後に、揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール（１００／０その後９５／５）によって溶出した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン（１．３ｇ、６３％）を得た。
【数５７】
2010043091.tif 000099
【０２６９】
実施例１７
実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(０．５ｍｌ)中の水素化ナトリウム（４３．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１００ｍｇ、４９％）を得た。
【数５８】
2010043091.tif 000100
【０２７０】
出発物質は次のように製造した：
実施例１６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
４−モルホリノブタ−２−エン−１−オール（１．２７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、１５、１１０〜１１２）を、トリフェニルホスフィン（４．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とジエチル  アゾジカルボキシレート（２．４６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）との存在下の塩化メチレン（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン（１．１５ｇ、５５％）を得た。
【数５９】
2010043091.tif 000101
【０２７１】
実施例１８
ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−アザオキシインドール（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）(実施例６において出発物質に関して述べたように製造）と反応させた。７５℃において４５分間撹拌した後に、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９３／７)によって溶出して、溶媒の蒸発及び塩酸塩形成(実施例３に述べたように）後に、４−（４−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（９３ｍｇ、１０％）を得た。
【数６０】
2010043091.tif 000102
【０２７２】
出発物質を次のように製造した：
水素化ナトリウム（５．６５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチル  マロネート（１９．１５ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。この反応を３０分間撹拌した後に、２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を１回で加えると、反応混合物が即時に赤色になった。周囲温度における３時間後に、ＤＭＦを真空下で留去して、残渣を、最初にイソヘキサン、最後にイソヘキサン／酢酸エチル（３／２）を用いる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、２−（３−ニトロ−２−ピリジル）ジエチルマロネート（１１ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］-２８１
【０２７３】
２−（３−ニトロ−２−ピリジル）ジエチルマロネート(１６ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中に溶解した。塩化リチウム（４．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）と水（１．０２ｇ、５７ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１２０℃において５時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）によって希釈した。有機相をブライン（２ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてイソヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ニトロ−２−ピリジル）エチルアセテート（１１．２ｇ、９４％）を赤色油状物として得た。
【０２７４】
２−（３−ニトロ−２−ピリジル）エチルアセテート（１０．１、４８ｍｍｏｌ）と，塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５４．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）と、酢酸エチルとの混合物を撹拌し、５時間還流加熱した。反応混合物を一晩冷却させ、珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。得られた油状物を、塩化メチレンによって始まり、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で終わる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。蒸発による溶媒の除去は４−アザオキシインドール(２．１ｇ、３３％）を生成した。
【数６１】
2010043091.tif 000103
【０２７５】
実施例１９
水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をペンタンによって洗浄してから、無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドール（２３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．７ｍｌ）中の溶液として加え、混合物をアルゴン下で１０分間撹拌した。次に、４−メチルスルファニル−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べたように製造）を加えて、反応混合物を１００℃において４．５時間撹拌した。次に，溶媒を回転蒸発によって一部除去して、残渣をシリカに吸着させ、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物はやや不純であり、溶離剤として塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。得られた固体を塩化メチレン／メタノール中に懸濁させ、塩化水素のエーテル溶液によって処理した。溶媒を蒸発によって除去して、４−（５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩(１２５ｍｇ、５９％）を得た。
【数６２】
2010043091.tif 000104
【０２７６】
出発物質は次のように製造した：
５℃に冷却した、ブチロニトリル（１０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）と無水エタノール（８．６５ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）との混合物に通して、塩化水素ガス（約７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を４５分間バブルさせた。この溶液を同じ温度にさらに２時間維持してから、低温の室内で４℃に３日間維持すると、粘性な油状物が得られた。この粘性な油状物に、エタノール中のアンモニア溶液（８％ｗ／ｗ、３５ｍｌ）を加えた。反応は発熱を生じ、塩化アンモニウムが析出した。沈殿を濾過によって除去して、さらに多くのエタノール中アンモニアを加えた（１００ｍｌ）。無色溶液を周囲温度において一晩撹拌した．溶液を回転蒸発によって濃縮してから，氷浴中で冷却して、ブタミジン塩酸塩を得て、これを濾過によって回収し、エーテルによって洗浄した（９．８８ｇ、５５％，吸湿性固体）。
【０２７７】
水素化ナトリウム（２．８５ｇ、７１ｍｍｏｌ）をペンタンによって洗浄してから、トルエン（１２８ｍｌ）中に懸濁させた。ジエチル  スクシネート（１１．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え（強く発熱）、５分間後に、エチルホルメート（６．６ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度において４５分間撹拌した。イソプロパノール（７０ｍｌ）とブタミジン塩酸塩（８．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を３時間還流加熱した。溶媒を蒸発によって除去し，残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）とメタノール（６００ｍｌ）中に溶解した。シリカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いて，溶出して、エチル  （４−ヒドロキシ）−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（５．３５ｇ、３６％）を白色固体として得た。
【０２７８】
実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル（４−ヒドロキシ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）をエチル（４−クロロ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（３．２ｇ、９９％）に転化させた。
【０２７９】
実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル（４−クロロ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウムと反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／エーテル、１／１）による精製後に、エチル（４−アジド−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（２．８７ｇ、８８％）を得た。
【０２８０】
実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、エチル（４−アジド−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（２．８５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１．２気圧，周囲温度において１．５時間にわたって水素化して、エチル（４−アミノ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（２．３６ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：[ＭＨ]+２２４
【０２８１】
エチル（４−アミノ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下で２２０〜２４０℃に３時間加熱した。部分的に冷却した溶液（１２０℃）をトルエン(１４ｍｌ)によって希釈してから，周囲温度に戻るまで放置して、石油エーテル（５０ｍｌ）を加えた。形成された沈殿を濾過によって回収し、石油エーテルによって洗浄して、塩化メチレン／メタノール中に再溶解した。この溶液にシリカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をシリカカラムの頂部に注入して、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９６／４）を用いて溶出した。蒸発による溶媒の除去は、５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドール（３０７ｍｇ、３８％）をベージュ色固体として生成した。
【数６３】
2010043091.tif 000105
【０２８２】
実施例２０
実施例１９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−アザ−オキシインドール（１５３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（実施例１８において出発物質に関して述べたように製造）をＤＭＳＯ(４ｍｌ)中の水素化ナトリウム（１２３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を４−メチルスルファニル−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（２２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（４−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（５７ｍｇ、１６％）を得た。
【数６４】
2010043091.tif 000106
【０２８３】
実施例２１
実施例１９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドール（２８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（実施例１９において出発物質に関して述べたように製造）を、４−メチルスルファニル−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（実施例８において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、４−（５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３５ｍｇ、４７％）を得た。
【数６５】
2010043091.tif 000107
【０２８４】
実施例２２
水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ，油中６０％）をＤＭＦ（５ｍｌ）とＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に懸濁させた。５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（２１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を１回で加えて、この溶液を、真空とアルゴンとを交互に用いて、細心に脱気して、アルゴン下、周囲温度において２０分間撹拌した。次に、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１回で加えて、反応混合物を７０℃において５時間撹拌した。次に、反応を完成させるために、温度を１００℃に１２時間かけて上昇させた。冷却後に、真空下での蒸発によってＤＭＦを除去して、残渣をメタノール、ジクロロメタン及びトリエチルアミンを用いて再溶解した。シリカを加えて、溶媒を蒸発によって除去した。得られた粉末を、ジクロロメタン／トリエチルアミン（９５／５）と予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入した。ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（８５／１０／５）までの徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン（１２６ｍｇ、５６％)を生じた。
ジクロロメタン／メタノール中の生成物の溶液に塩化水素のエーテル溶液を加え、次に蒸発によって溶媒を除去し、エーテル中で磨砕することによって塩酸塩を製造した。
【数６６】
2010043091.tif 000108
【０２８５】
出発物質を次のように製造した：
３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ、８．４ｍｍｏｌ）とビニルスルホン（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃において４５分間加熱した。混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール（９５／５）によって溶出して、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（８００ｍｇ、９０％）を得た。
【数６７】
2010043091.tif 000109
【０２８６】
塩化メチレン（６ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１１において出発物質に関して述べたように製造）と、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−プロパノール（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との溶液に、ジエチル  アゾジカルボキシレート（１００μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。４時間撹拌した後に、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とジエチル  アゾジカルボキシレート（１００μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）とを加えて、撹拌を１時間続けた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し，酢酸エチル／メタノール（１００／０その後に９２／８）によって溶出した。蒸発によって溶媒を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（７２ｍｇ、４１％）を得た。
【数６８】
2010043091.tif 000110
【０２８７】
実施例２３
５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（４４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、溶液を脱気し、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。周囲温度における５分間後に、反応混合物を再び脱気して、グリーン(green)溶液を得た。粗４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリンをＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して、この溶液を脱気してから、該オキシインドール・アニオン溶液に加えた。反応混合物を９５℃において９０分間撹拌し、周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）中に再溶解して、シリカ２ｇを加えた。溶媒を蒸発によって再び除去し、自由流動性粉末をシリカカラムの頂部に注入して、上記溶媒系を用いて生成物を溶出した。溶媒を蒸発させて，２１０ｇの遊離塩基を得て、これを塩化水素のエーテル溶液を用いて塩酸塩に転化させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（１４５ｍｇ、２６％）を得た。
【数６９】
2010043091.tif 000111
【０２８８】
出発物質を次のように製造した：
４−ピリジルオキシエタノール（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ  Ｔｒａｎｓ  ２、１９８７、１８６７）を塩化メチレン（７５ｍｌ）とトリエチルアミン（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させて、塩化トシル（４．７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた．反応混合物を周囲温度において１０分間撹拌してから、水によって洗浄し、有機相をＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（Ｖａｒｉａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｃｏｒｐ．の商標）カラムに通して、如何なる残留塩をも除去した。溶媒を蒸発によって除去して，残渣をエーテルと共に磨砕して、２−（４−ピリジルオキシ）エチルパラトルエンスルホネート（３．９４ｇ、５３％収率）を得た。
【０２８９】
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２６ｇ、９１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０巻、１４６〜１４９）をＴＦＡ中に溶解し、２時間還流加熱した。冷却後に、蒸発によってＴＦＡを除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムと共に撹拌して、不溶性物質を濾過によって除去した．赤色水溶液を濃塩酸によってｐＨ１に酸性化して、周囲温度に再び冷却してから、濾過によって生成物を回収した。得られた固体を水とエーテルとによって洗浄し、真空オーブン内で６０℃において乾燥させて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（１１．０４ｇ、６２％）を得た。
【０２９０】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（１．８６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と２−（４−ピリジルオキシ）エチルパラトルエンスルホネート（３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とを炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）との存在下で混合して、８０℃において２時間加熱した。反応混合物を一晩冷却させ、ＤＭＦを蒸発によって除去し，残渣を水（２５０ｍｌ）中にクエンチした。固体を濾過によって除去し、アセトン／エーテル混合物（１／１）によって洗浄して、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミドをクリーム色固体（２．１６ｇ、６８％）として得た。
【０２９１】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミド（２．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と炭素付き１０％パラジウム触媒（１００ｍｇ）とをメタノール（４００ｍｌ）中に懸濁させて、大気圧の水素下に置いた。反応混合物を４０℃において１時間加熱し，周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。沈殿をエーテルによってスラリー化し、濾過によって回収して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミドをクリーム色固体（１．９５ｇ、９９％）として得た。
【０２９２】
２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミド（１．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１０ｍｌ）とを１９０〜２００℃において１時間加熱した．生成物が析出するように、反応混合物を５０℃に冷却させた。水（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収し、さらに多くの水とエーテルとによって洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．９９ｇ、４９％）をクリーム色固体として得た。
【０２９３】
６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）とＤＭＦ(５滴）中で１時間還流加熱し、蒸発乾燥させて、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩化メチレンとに分配した。塩化メチレン相を相セパレータ濾紙に通した濾過によって乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して、粗４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリンを得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０２９４】
実施例２４
実施例２３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）と反応させて、４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリンを得て、次に、これを５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（４４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（８０ｍｇ、１５％）を得た。
【数７０】
2010043091.tif 000112
【０２９５】
出発物質は次のように製造した：
イミダゾール（２０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）とエチレンカーボネート（２８．６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）とを１２５℃において１時間加熱した。ＣＯ2発生が停止したならば、反応混合物を周囲温度に冷却させ、塩化メチレン／メタノール（１０／１、５０ｍｌ）中に懸濁させてから、シリカの短いプラグ上に注入した。塩化メチレン／メタノールの徐々に大きい極性の溶媒混合物（１００／１０から１００／１５まで）を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は粗２−（イミダゾル−１−イル）エタノール（２０．１ｇ、６０％）を生成した。
【０２９６】
粗２−（イミダゾル−１−イル）エタノールの一部（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に溶解して，塩化トシル（１７．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を固体として５分間にわたって加えると、還流するまでの発熱が生じた。反応を周囲温度において３０分間撹拌してから、１Ｍ塩化水素（２５０ｍｌ）と塩化メチレン（２５０ｍｌ）中にクエンチした。有機相をブラインによって洗浄し、相セパレータ濾紙に通して乾燥させた。蒸発による溶媒の除去と、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製とは２−(イミダゾル−１−イル）エチルパラトルエン・スルホネート（１０．９５ｇ、４６％、不純）を生成した。
【０２９７】
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）（実施例２３において出発物質に関して述べたように製造）と２−（イミダゾル−１−イル）エチルパラトルエン・スルホネート（７ｇ、不純）とを、炭酸カリウム（５ｇ、７２ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）との存在下で混合し、１００℃において３時間加熱した．反応混合物を周囲温度に冷却させ、ＤＭＦを蒸発によって除去した．残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）中に再び懸濁させ、シリカ（１５ｇ）を加えた。溶媒を蒸発によって除去し，得られた粉末をシリカゲルカラムの頂部に注入し、最初に塩化メチレンを用い、次に塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）まで溶媒極性を徐々に高めて溶出した。蒸発による溶媒の除去は４−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミドをクリーム色固体（２．５３ｇ、５５％）を生成した。
【０２９８】
実施例２３の主発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のニトロ基を還元して、２−アミノ−４−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシベンズアミド（２．１２ｇ、９８％）を得た。
【０２９９】
２−アミノ−４−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシベンズアミド(２．１０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１０ｍｌ）とを１９０〜２００℃において３時間加熱した．反応混合物を周囲温度に冷却させ、水(２０ｍｌ)中にクエンチした。沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（２−（イミダゾル−１−イル））−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４２ｇ，６５％）を得た。
【０３００】
実施例２５
実施例１８の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、５−アザオキシインドール（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．１９９３，４９，２８８５）を４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（５−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１１２ｍｇ、２７％）を得た。
【数７１】
2010043091.tif 000113
【０３０１】
実施例２６
下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩（以下では化合物Ｘ）を含有する、典型的な製薬的に受容される投与形を例示する：
【０３０２】
（ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        １００
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  １８２．７５
クロスカルメロース・ナトリウム                    １２．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０
【０３０３】
（ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        ５０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  ２２３．７５
クロスカルメロース・ナトリウム                    ６．０
トウモロコシ澱粉                                １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）    ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０
【０３０４】
（ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        １．０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  ９３．２５
クロスカルメロース・ナトリウム                    ４．０
トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                        １．０
【０３０５】
（ｄ）カプセル剤   ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ                                        １０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  ４８８．５
ステアリン酸マグネシウム                        １．５
【０３０６】
（ｅ）注射薬Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                        ５．０％ｗ／ｖ
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液                      １５．０％ｗ／ｖ
０．１Ｎ塩酸                          ｐＨを７．６に調節するため
ポリエチレングリコール４００                    ４．５％ｗ／ｖ
注射用水                                      １００％にするため
【０３０７】
（ｆ）注射薬ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ）
化合物Ｘ                                        １．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム（イギリス薬局方）              ３．６％ｗ／ｖ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液                    １５．０％ｖ／ｖ
注射用水                                      １００％にするため
【０３０８】
（ｇ）注射薬ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化）
化合物Ｘ                                        ０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウム（イギリス薬局方）              ２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸                                        ０．３８％ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００                      ３．５％ｗ／ｖ
注射用水                                      １００％にするため
【０３０９】
注釈
上記製剤は製薬分野において周知の、慣用的な方法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を与えるように慣用的な方法によって腸溶性被覆することができる。