(57)【要約】      （修正有）【課題】抗腫瘍活性を保有する新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の提供。【解決手段】式（Ｉ）のキナゾリン誘導体：2010270143.tif 000019又は医薬的に受容可能なその塩。式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２）２基であり、Ｒ２基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１基は、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキルなどであり、そしてＲ３基は、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキルなどのいずれかから選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010270143.tif 000014
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて同一又は別個であることができるそれぞれのＲ２基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、或いは（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され又は分離されず、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシから、又は以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基、ここでＸ４は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ
）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、から、又は以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基、ここでＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）及びＣＯから選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない、
から選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基、ここにおいてＸ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、から、又は以下の式：
−Ｘ７−Ｑ５
の基、ここにおいてＸ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２から選択され、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらはハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＱ５内のい
ずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有しない、から選択される］
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ＺがＮＨである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−、６−又は７−位に位置するか、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルア���ノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−
イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１がビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる１若し
くは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置するか、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ
、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ｚが、Ｏ又はＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−、６−又は７−位に位置し、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポ
キシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチル���ミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１がビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブ
チル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項８】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−
（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；そして
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項９】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジ
ン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１０】
ＺがＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アリルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−プロパ−２−イニルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはｍが２であり、そして第１のＲ１基が、５−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基が、７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−
１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１１】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が、７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１２】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１３】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１４】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−イソプロポキシであり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ及び２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１５】
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリ
ン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１６】
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１７】
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプ
ロポキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン；
から選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１８】
以下の（ａ）〜（ｇ）を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法：
（ａ）Ｚが、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２）基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＩＩ：
【化２】
2010270143.tif 000015
［式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍ及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2010270143.tif 000016
［式中、ＺはＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３及びＲ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との反応であって、その後存在するいずれもの保護基が慣用的な手段で除去される反応；
（ｂ）少なくとも一つのＲ１基が以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、或いは所望により置換された又は置換されていないアルキル基であり、そしてＸ１は、酸素原子である］
の基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式Ｖ：
【化４】
2010270143.tif 000017
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、適当なアルコールとのカップリングであって、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去されるカップリング；
（ｃ）Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ又は置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基或いは（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＶＩ：
【化５】
2010270143.tif 000018
［式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてＺ、ｎ及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体の、適宜にアルコール又はアミンとの反応であって、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去される反応；
（ｄ）Ｒ１が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１が、ハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の、窒素含有ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応；
（ｅ）Ｒ１が、アミノ−ヒドロキシ二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の、ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応；
（ｆ）Ｚが、ＳＯ又はＳＯ２基である式Ｉの化合物の製造のための、ＺがＳ基である式Ｉの化合物の酸化；或いは
（ｇ）Ｒ１基が、Ｎ−アシル化複素環基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１基が、非置換のＮＨ基を有する複素環基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアシル化；
であって、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩を必要とする場合、これは、前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応によって、慣用的な手順を使用して得ることができる、前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的
に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２１】
固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗侵襲剤としての使用のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２２】
固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療によって、そのような治療を必要とする温血動物における抗侵襲効果を生じるための方法であって、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記のキナゾリン誘導体の製造のための方法、これを含有する医薬組成物、及びその治療的方法、例えばヒトのような温血動物の固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用のための製剤の製造における使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖性疾病のための現時点の多くの治療管理は、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を使用する。このような化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、しかし腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対するその毒性の効果は、利益のあるものである。抗腫瘍剤に対する別のアプローチとしてＤＮＡ合成以外の機構によって作用するものは、作用の向上した選択性を示す潜在性を有している。
【０００３】
近年、細胞が、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子への転換、即ち活性化により悪性腫瘍細胞の形成に導く遺伝子への転換の効力によって癌性になり得ることが発見されている（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１）。いくつかのこのような腫瘍遺伝子は、成長因子に対する受容体であるペプチドの生産を生じる。成長因子受容体複合体の活性化は、その後細胞増殖の増加に導く。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、そしてある種の成長因子受容体も更にチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Ｙａｒｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，Ｃｈａｐｔ．１３）。同定すべきチロシンキナーゼの第１の群は、このようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（他にｖ−Ｓｒｃとして知られる）、及び正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（他にｃ−Ｓｒｃとして知られる）から生じた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これらは、細胞膜にまたがる大きい酵素であり、そして表皮成長因子（ＥＦＧ）のような成長因子に対する細胞外結合領域、及びタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能し、そして従って細胞増殖に影響する細胞内部分を保有する。異なった受容体チロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づいて、受容体チロシンキナーゼの各種のクラスが知られている（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３）。分類は、ＥＦＧ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼ、インスリン及びＩＧＦ１受容体並びにインスリン関連受容体（ＩＲＲ）のような受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリーを含んでなるクラスＩＩ受容体チロシンキナーゼ、並びにＰＤＧＦα、ＰＤＧＦβ及びコロニー刺激因子１（ＣＳＦ１）受容体のような受容体チロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーを含んでなるクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼを含む。
【０００５】
ある種のチロシンキナーゼが、細胞内的に位置し、そして腫瘍細胞の運動性、播種、及び侵襲性、並びにその後の転移性の腫瘍の増殖に影響しするもののような生物学的シグナルの伝達に関係する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも更に知られている（Ｕｌｌｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６１，２０３−２１２、Ｂｏｌ
ｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９２，６，３４０３−３４０９、Ｂｒｉｃｋｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９２，３，４０１−４０６、Ｂｏｈｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９３，８，２０２５−２０３１、Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，１９９４，５，２３９−２４６、Ｌａｕｆｆｅｎｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９６，８４，３５９−３６９、Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＥｓｓａｙｓ，１９９６，１９，１３７−１４５、Ｐａｒｓｏｎｓ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７，９，１８７−１９２、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９６，１２８７，１２１−１４９及びＳｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，７１，４３５−４７８）。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリー、Ａｂｌ及びＡｒｇのようなＡｂｌファミリー、並びにＪａｋ  １及びＴｙｋ  ２のようなＪａｋファミリーを含む各種のクラスの非受容体チロシンキナーゼが知られている。
【０００６】
非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーが、正常細胞中で高度に調節され、そして細胞外刺激が存在しない場合、不活性の配座に維持されていることが知られている。然しながら、いくつかのＳｒｃファミリーの一員、例えばｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼは、胃腸癌、例えば大腸、直腸及び胃癌（Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９０，８７，５５８−５６２及びＭａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１５，３０８３−３０９０）、並びに乳癌（Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９５，１１，１８０１−１８１０）のようなヒトの普通の癌においてしばしば有意に活性化される（正常細胞の水準と比較した場合）。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーは、更に肺の腺癌及び扁平上皮癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９２，２８，３７２−７）、膀胱癌（Ｆａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９２，５２，１４５７−６２）、食道癌（Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９２，３３，１０３３−８）、前立腺の癌、卵巣癌（Ｗｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５，２１６４−７０）及び膵臓癌（Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１９９８，２４３，５０３−８）のようなヒトの普通の癌にも位置する。更なるヒトの腫瘍組織が、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して試験されているので、その広範囲な有病率が確立されるものであることが期待される。
【０００７】
更にｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割が、例えば局所接着キナーゼ及びパキシリンを含む多くの細胞質タンパク質との相互作用による局所接着複合体の構築を調節することであることが知られている。更に、ｃ−Ｓｒｃは、細胞の運動性を容易にするアクチン細胞骨格を調節するシグナル経路にカップリングする。同様に、重要な役割は、インテグリン仲介のシグナル伝達及びカドヘリン依存性細胞−細胞結合の破壊においてｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びｃ−Ｆｙｎ非受容体チロシンキナーゼによって演じられる（Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２０００，１１，５１−６４及びＫｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９９，１８，２４５９−２４７１）。細胞の運動性は、局所化された腫瘍が、血流中への播種、他の組織の侵襲及び転移性腫瘍の成長の開始の段階を通して進行するために必然的に必要である。例えば、大腸腫瘍の局所化から播種された侵襲性の転移疾病への進行は、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの活性と関係づけられている（Ｂｒｕｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１４，２８３−２９３、Ｆｉｎｃｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，８１−９２及び
Ｖｅｒｂｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，２４８，５３１−５３７）。
【０００８】
従って、このような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤が、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害剤として、そして転移細胞の増殖の阻害に導く哺乳類の癌細胞の播種及び侵襲の選択的阻害剤としての価値があるべきであることが認識されている。
【発明の開示】
【０００９】
本出願人等は、驚くべきことにある種のキナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明において開示される化合物が、単一の生物学的過程の効果の効力のみによる薬理学的活性を保有することを意味することを望むものではないが、化合物が、一つ又はそれより多い非受容体チロシン特異的タンパク質キナーゼの阻害によって、転移性腫瘍細胞の侵襲及び転位能力に導くシグナル伝達工程に関係する抗腫瘍効果を与えると信じられる。特に、本発明の化合物が、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害、例えば一つ又はそれより多いｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びｃ−Ｆｙｎの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。
【００１０】
ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素が、破骨細胞由来の骨再吸収の制御に関係することも更に知られている（Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９１，６４，６９３−７０２；Ｂｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９２，９０，１６２２−１６２７；Ｙｏｎｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９１，２７９１−２７９５及びＭｉｓｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ，１９９９，２４，４３７−４９）。従ってｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移性疾病及び腫瘍誘導高カルシウム血症のような骨疾病の予防及び治療に価値がある。
【００１１】
本発明の化合物は、炎症性疾病（例えば慢性関節リウマチ及び炎症性腸疾病）、線維性疾病（例えば肝硬変及び肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏反応、血管性疾病（例えばアテローマ性硬化症及び再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症のような各種の非悪性疾病から生じる非制御性細胞増殖を阻害することにおいても更に有用である。
【００１２】
一般的に本発明の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対して強力な阻害活性を、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓの阻害によって保有し、一方受容体チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、より強力ではない阻害活性を保有する。
【００１３】
更に、本発明のある種の化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓに対して、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するより実質的に良好な効力を保有する。非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリー、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓに対して十分な効力を保有する化合物は、これらが、例えばｃ−Ｓｒｃ及び／又はｃ−Ｙｅｓを阻害するために十分な量で、一方ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してわずかな活性を示すように使用することができる。この活性を有するいくつかの化合物が、例えばヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）でコードされたカリウムチャンネルアッセイで、カリウムチャンネル遮断剤として作用することが見出されているために、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害活性を最小化することが好都合である。このような活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏで心電図（ＥＣＤ）の変化を与えることができる。
【００１４】
本明細書中で以下に定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。殆んど全ての薬物が、ヒト中で一般的に更に容易に腎臓によって排出される脂質により少なく可溶性の化合物に、ある程度代謝されることは公知である。多くの薬物代謝酵素が、肝細胞の小胞体（均質化によってミクロソームを形成する）中に見出されている。肝臓は、肝臓の細胞（肝細胞）が特に高い濃度の薬物代謝性酵素を含有するために薬物代謝の主要な部位である。チトクロームＰ４５０は、肝臓のミクロソーム中に見出されるイソ酵素のファミリーである。６個の特異的Ｐ４５０イソ酵素、即ちＰ４５０  １Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４が、殆んどの普通に使用される薬物の代謝の役割を果たす。組合せの一つ又はそれより多い成分の薬物がチトクロムＰ４５０  ３Ａ４（本明細書中で以下ＣＹＰ  ３Ａ４）によって代謝される場合、組合せ化学療法は問題を含むことができる。このような成分は、ＣＹＰ  ３Ａ４に対する基質であることができるか、或いはこれは、このイソ酵素の誘導物質又は阻害剤であることができる。このような効果は、併用療法の他の成分の薬物動態学に影響し得る。
【００１５】
本発明人等は、本発明のある種の化合物が、このようなＰ４５０イソ酵素、特にＣＹＰ
３Ａ４による代謝に対してより可能性の少ない好都合な特性を有することを確認した。従って、このような化合物を、抗癌併用療法においてより大きい安全性で投与することが可能である。
【００１６】
さらに、本出願人等は、本発明のある種の化合物が、これらが、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対してわずかな活性しか保有せず、そしてこれらが、ＣＹＰ  ３Ａ４のようなＰ４５０イソ酵素によって代謝される傾向をわずかに示すか又は示さないことにおいて二重に好都合であることを確認した。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１中に、ある範囲のキナゾリン誘導体が癌の治療に有用であることが記述されている。化合物が、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する阻害活性を保有することが記述されている。ある種の５−置換された４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリンを含むある種の５−置換されたキナゾリン誘導体の開示がその中にある。４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はその中には全くない。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２中に、ある範囲の４−（２，３−メチレンジオキシアニリノ）キナゾリン誘導体が癌の治療において有用であることが記述されている。化合物は、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーに対する阻害活性を保有すると記述されている。４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン誘導体の開示はその中には全くない。
【００１９】
本発明の一つの側面によれば、以下の式Ｉ：
【００２０】
【化１】
2010270143.tif 000002
【００２１】
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて同一又は別個であることができるそれぞれのＲ２基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、或いは（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１
−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシから、又は以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基から、｛ここでＸ４は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミ
ノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基から、｛ここにおいてＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）及びＣＯから選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない｝、選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基から、｛ここにおいてＸ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、又は以下の式：
−Ｘ７−Ｑ５
の基から、｛ここにおいてＸ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２から選択され、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらはハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＱ５内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有しない｝から選択される］
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２２】
本発明の更なる側面によれば、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＨであり；
ｍが、０、１、２又は３であり；
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、或いは（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキ
ソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシから、又は以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基から、｛ここでＸ４は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝、或いは以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基から、｛ここにおいてＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）及びＣＯから選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない｝、選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せ
ず
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基｛ここにおいてＸ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、又は以下の式：
−Ｘ７−Ｑ５
の基｛ここにおいてＸ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２から選択され、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらはハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＱ５内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し或いは保有していない｝から選択される、本明細書中で先に定義されたとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００２３】
本明細書において、総括的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方、そして更にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル基、そして更にシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基をも含む。然しながら、“プロピル”のような個別のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個別のシクロアルキル基に対する言及は、５員の環のみに対して特定的である。類似の規則は他の総括的用語に適用され、例えば（１−６Ｃ）
アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシを含み；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノを含み；そしてジ−［（１−６Ｃアルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００２４】
上記において定義された式Ｉの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限りにおいて、本発明は、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を、その定義中に含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室の技術を使用して評価することができる。
【００２５】
上記において言及された総括的な原子団に対する適した意義としては、以下に記載されるものが挙げられる。
それがアリールである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ５）のいずれもの一つ、又は‘Ｑ’基内のアリール基に対する適した意義は、例えば、フェニル又はナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００２６】
それが（３−７Ｃ）シクロアルキルである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれもの一つ、又は‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルキル基に対する適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、そしてそれが（３−７Ｃ）シクロアルケニルである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１又はＱ３）のいずれもの一つ、又は‘Ｑ’基内の（３−７Ｃ）シクロアルケニル基に対する適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。
【００２７】
それがヘテロアリールである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ５）のいずれもの一つ、又は‘Ｑ’基内のヘテロアリール基に対する適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個までの異種原子を伴う芳香族の５−又は６−員の単環式環或いは９−又は１０−員の二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル又はナフチリジニルである。
【００２８】
それがヘテロシクリルである場合の‘Ｑ’基（Ｑ１ないしＱ５）のいずれもの一つ、又は‘Ｑ’基内のヘテロシクリル基に対する適した意義は、例えば、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個までの異種原子を伴う非芳香族の飽和又は部分的に飽和の３ないし１０員の単環式或いは二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドリピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル又はテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するこのような基に対する適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００２９】
それがヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の‘Ｑ’基に対する適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、例えばアリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合の‘Ｑ’基に対する対応する適した意義を含んでなる。
【００３０】
構造式Ｉ中のキナゾリン環の２−位に水素原子があることは理解されることである。これによってＲ１置換基は、キナゾリン環の５−、６−、７−又は８−位にのみ位置することができ、即ち２−位は置換されないまま残る。構造式Ｉ内の２，３−メチレンジオキシピリジル基上に存在することができるＲ３基が、その５−又は６−員の環の部分のいずれかに位置することができ、即ち、Ｒ３基が、ピリジル環上に、又は２，３−メチレンジオキシピリジル基内のメチレン基上に位置することができることは、更に理解されることである。例えば、Ｒ３基は、２，３−メチレンジオキシピリジル基のメチレン基部分上に位置するメチル基であることができ、即ち、ピリジル基上の２−及び３−位は、エチリデンジオキシ基を保有する。好ましくは、構造式Ｉ内の２，３−メチレンジオキシピリジル基上に存在するいずれものＲ３基は、そのピリジル環上に位置する。多数のＲ３基が存在する場合、Ｒ３基は、同一又は別個であることができることは更に理解されることである。
【００３１】
任意の‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ１３）、又はＲ１又はＲ３置換基内の各種の基に対する適した意義としては以下が挙げられる：
ハロゲノに対して：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル及び２−シクロプロピルエチル；
（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに対して：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに対して：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに対して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに対して：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに対して：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに対して：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに対して：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに対して：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに対して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに対して：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに対して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに対して：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに対して：アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに対して：アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに対して：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに対して：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対して：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対して：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対して：アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに対して：Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに対して：プロピオールアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに対して：Ｎ−メチルプロピオールアミド；
アミノ（１−６Ｃ）アルキルに対して：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル及び３−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル及び３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３−メトキ
シプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル及び３−シアノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び２−アセトアミドエチル；並びに
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対して：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル及び２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００３２】
それが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合の（Ｒ１）ｍ、又はＲ１置換基内の（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基に対する適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ又はエチレンジオキシであり、そしてその酸素原子は、隣接した環の位置を占める。
【００３３】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ１−の基を形成し、そして例えば、Ｘ１が、ＯＣ（Ｒ４）２連結基である場合、キナゾリン環に接続するものは、ＯＣ（Ｒ４）２連結基の酸素原子ではなく炭素原子であり、そして酸素原子はＱ１基に接続する。同様に、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を保有し、そして例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基である場合、ＣＨ３基に接続するものはＣ（Ｒ７）２Ｏ連結基の酸素原子ではなく酸素原子であり、そして酸素原子はＱ３基に連結する。同様な規則は、式Ｑ２−Ｘ２−及び−Ｘ７−Ｑ５の基の接続に適用される。
【００３４】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ５）又はＣ≡Ｃのような基の鎖への挿入によって所望により分離されることができる。例えば、２−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃ基の挿入は、４−モルホリノブタ−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００３５】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基が、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｘ２が例えば、ＮＨＣＯであり、そしてＱ２がヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるＱ２−Ｘ２−の基のような置換基を所望により保有する場合、このようにして形成された適したＲ１置換基は、例えば、Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルビニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルビニル基又はＮ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイルエチニルのようなＮ−［ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルエチニル基を含む。
【００３６】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基を所望により保有する場合、それぞれの前記のＣＨ２基上に存在する１若しくは２個のハロゲノ又は（１−６Ｃ）アルキル置換基が適切にあり、そしてそれぞれの前記のＣＨ３基上に存在する１、２又は３個のこのような基が適切にある。
【００３７】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、本明細書中で先に定義したような置換基を所望により保有する場合、このようにして形成された適したＲ１置換基は、例えば、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロポキシ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシで置換されたアミノ−（２−６Ｃ）
アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシで置換されたジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−ピペリジノプロピルアミノ及び２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシエトキシのようなヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシで置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メチルスルホニルエトキシのような（１−６Ｃ）アルキルスルホニルで置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基、並びに２−モルホリノエチルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチル及び３−モルホリノプロピルアミノメチルのようなヘテロシクリルで置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基を含む。
【００３８】
本明細書中で先に定義したように、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基が、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において本明細書中で先に定義したような置換基を所望により保有する場合、このような所望による置換基が、Ｒ１置換基内のアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基上に存在することができる本明細書中で先に定義した置換基内のＣＨ２又はＣＨ３基上に存在することができることは理解されることである。例えば、Ｒ１が、（１−８Ｃ）アルキル基によって置換されたアリール又はヘテロアリール基を含む場合、（１−８Ｃ）アルキル基は、それに対して本明細書中で先に定義した置換基の一つによって、そのＣＨ２又はＣＨ３基において所望により置換されていることができる。例えば、Ｒ１が、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基によって置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端のＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によって更に置換されていることができる。例えば、そのＲ１基は、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基によって置換されたチエニル基のようなヘテロアリール基であることができ、Ｒ１は例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基である。更に、例えば、Ｒ１が、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基によってその窒素原子において置換されたピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端のＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によって更に置換されていることができる。例えば、Ｒ１基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であることができる。
【００３９】
式Ｉの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；或いは例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４０】
本発明の特別に新規な化合物は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含み、ここにおいて、他に記述しない限り、それぞれのＺ、ｍ、Ｒ１、ｎ及びＲ３は、本明細書中で先に定義した、又は本明細書中の以下の項目（ａ）ないし（ｏ）中の意味のいずれかを有する：
（ａ）Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＨである；
（ｂ）Ｚは、Ｏである；
（ｃ）Ｚは、ＮＨである；
（ｄ）ｍは、１又は２であり、そして同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ及びＯＣ（Ｒ４）２から選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ６は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いハロゲノ基、或いはヒドロキシ、アミノ、オキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか又はＯ、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ及びＣ（Ｒ７）２Ｏから選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル
、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基｛ここでＸ４は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、及び以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基｛ここにおいてＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）及びＣＯから選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し或いは保有しない｝から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ置換基を所望により保有し又は保有していない；
（ｅ）ｍは１又は２であり、そして同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド及びプロピオールアミドから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ及びＯＣＨ２から選択され、そしてＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−又は４−ピリジルメチル、２−（２−、３−又は４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−又は４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−又は４−テトラヒドロピラニル、１−、２−又は３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−又は４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−又は３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−又は４−ピペリジニルメチル、１−、３−又は４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イ
ルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル或いは３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され又は分離されず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル又は４−ジメチルアミノブチルから、或いは以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、ピリジル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、アミノ、オキソ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジ−メチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチルＮ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか、又はＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ及びＣＨ２Ｏから選択され、そしてＱ３は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２
−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、或いは以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基｛ここにおいてＸ４は、直接結合であるか、又はＯ及びＮＨから選択されそしてＲ８は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルである｝そして以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基｛ここにおいてＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、ＮＨ及びＣＯから選択され、そしてＱ４は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、これらのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない｝から選択される一つの置換基を所望により保有し、又は保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｆ）ｍは１であり、そしてＲ１基は、５−、６−又は７−位に位置するか、或いはｍは２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置するか、又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ
、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１が、ビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−
イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｇ）ｍは１であり、そしてＲ１基は７−位に位置するか、又はｍは２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって
、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｈ）ｍは１であり、そしてＲ１基は５−位に位置するか、或いはｍは２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メ
チル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｉ）ｍは２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基は、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｊ）ｍは２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基は、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキ
シ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない；
（ｋ）ｎは、０である；
（ｌ）ｎは、１又は２であり、そして同一又は別個であることができるＲ３基は、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−及び／又は６−位に位置し、そしてハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｍ）ｎは、１又は２であり、そして同一又は別個であることができるＲ３基は、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−及び／又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、メトキシ及びエトキシから選択される；
（ｎ）ｎは０であるか又は１であり、そしてＲ３基は、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位、特に５−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；並びに
（ｏ）ｎは１であり、Ｒ３基は、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される。
【００４１】
本発明の更に特別な新規の化合物は、例えば、他に記述しない限り、それぞれのＺ、ｍ、Ｒ１、ｎ及びＲ３が、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含み、但し：
（Ａ）Ｒ１置換基は、キナゾリン環上の５−、６−及び／又は７−位にのみ位置することができ、即ち、２−及び８−位は、置換されないままであるか；或いは
（Ｂ）Ｒ１置換基は、キナゾリン環上の６−及び／又は７−位にのみ位置することができ、即ち、２−、５−及び８−位は、置換されないままである；
ことを条件とする。
【００４２】
本発明の特別な化合物は：
Ｚが、Ｏ又はＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−、６−又は７−位に位置するか、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位又は６−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルア���ノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への
挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１がビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択さ
れる；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４３】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、６−及び７−位に位置し、そして６−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４４】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−
ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；そして
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４５】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が６−メトキシ基であり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポ
キシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の６−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４６】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４７】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置し、そしてエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロチエン−３−イルオキシ、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルオキシ、テトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アリルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−プロパ−２−イニルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ
、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４８】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アリルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−プロパ−２−イニルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポ
キシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００４９】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ及びＮ−メチルピペリジン−４−イルオキシから選択され、
或いはｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びシアノから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５０】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５１】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ及びブロモから選択される；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５２】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５３】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−位に位置し、そしてイソプロポキシ及びテトラヒドロピラン−４−イルオキシから選択され、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ及び２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５４】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−イソプロポキシ基であり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ及び２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５５】
本発明の更に特別な化合物は：
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして第１のＲ１基が５−イソプロポキシ基であり、そして第２のＲ１基が７−位に位置し、そして２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ及び２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシから選択され；そして
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてクロロ基である；
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５６】
本発明の特別な化合物は、例えば、本明細書の以下の実施例３、及び実施例６（１）ないし６（７）内で開示される式Ｉのキナゾリン誘導体である。
本発明の特別な化合物は、例えば：
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝キナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン；
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５７】
本発明の更に特別な化合物は、例えば：
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ｝−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン；
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５８】
本発明の更に特別な化合物は、例えば：
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−［２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン、
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン及び
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン；
から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩である。
【００５９】
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製のために適用可能であることが知られている任意の方法によって調製することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示され、これらにおいて他に記述しない限り、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ及びＲ３は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法及び付属する実施例に関係して記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術である例示したものに類似の手順によって得ることが可能である。
【００６０】
（ａ）Ｚが、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２）基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＩＩ：
【００６１】
【化２】
2010270143.tif 000003
【００６２】
［式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍ及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＩＩＩ：
【００６３】
【化３】
2010270143.tif 000004
【００６４】
［式中、ＺはＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３及びＲ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との、その後存在するいずれもの保護基は慣用的な手段で除去される反応。
【００６５】
反応は、適した酸の存在中、又は適した塩基の存在中で都合よく行うことができる。適した酸は、例えば、例えば塩化水素又は臭化水素のような無機酸である。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【００６６】
適した置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール或いはエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは例えば、０ないし２５０℃の範囲、好ましくは０ないし１２０℃の範囲の温度で行われる。
【００６７】
典型的には、式ＩＩのキナゾリンは、式ＩＩＩの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在中で、都合よくは塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在中で、そして例えば、０ないし１５０℃の範囲、好ましくは例えば、０ないし７０℃の範囲の温度で反応させることができる。
【００６８】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形態で得ることができ、或いは別の方法として、これは、式Ｈ−Ｌの酸との塩の形態で得ることができ、ここにおいてＬは、本明細書中で先に定義した意味を有する。塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩は、適した塩基、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することができる。
【００６９】
保護基は、一般的に文献中に記載されている、又は当業者にとって当該基の保護のために適当として知られる基のいずれかから選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献に記載されている、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当として知られるいずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、分子の他の部分の基の最小の障害を伴う保護基の除去を果たすように選択される。
【００７０】
保護基の具体的な例は、便宜のために以下に与えられ、その中で例えば低級アルキルのような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が網羅的ではないことは、理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【００７１】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコール或いはエステル形成シラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基、（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニ
ルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシル保護基の除去のために特別に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素で触媒された開裂を含む。
【００７２】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【００７３】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）及びベンジリデン並びに置換されたベンジリデン基を含む。
【００７４】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する、酸、塩基、金属又は酵素で触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。
【００７５】
反応条件及び試薬に対する一般的な手引きについては、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって刊行されているＪ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２を、そして保護基に対する一般的な手引きについては、これもＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって刊行されているＴ．Ｇｒｅｅｎ等によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎを参照されたい。
【００７６】
式ＩＩのキナゾリン出発物質は、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１及びＷＯ０２／１６３５２中で開示されているもののような慣用的な手順によって得ることができる。例えば、ｍ及びＲ１が、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＶ：
【００７７】
【化４】
2010270143.tif 000005
【００７８】
の１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のようなハロゲン化剤と反応させることができ、その後存在するいずれもの保護基は慣用的手段によって除去される。
【００７９】
このようにして得られた４−クロロキナゾリンは、必要な場合ペンタフルオロフェニルとの、炭酸カリウムのような適した塩基の存在中の、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した溶媒の存在中の反応によって、４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに転換することができる。
【００８０】
４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン出発物質（式ＩＩＩ、例えばＺがＮＨである場合）は、実施例中に例示したような慣用的手順によって得ることができる。対応する４−ヒドロキシ−及び４−メルカプト−２，３−メチレンジオキシピリジン出発物質（式ＩＩＩ、ＺがそれぞれＯ又はＳである場合）は、慣用的な手順によって得ることができる。
【００８１】
（ｂ）少なくとも一つのＲ１基が、Ｑ１がアリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基、或いは所望により置換された又は置換されていないアルキル基であり、そしてＸ１が酸素原子である以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基である式Ｉの化合物の製造のための、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ及びＲ３が、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式Ｖ：
【００８２】
【化５】
2010270143.tif 000006
【００８３】
のキナゾリンの、必要な場合いずれもの官能基が保護された適当なアルコールとの都合よくは適した脱水剤の存在中の、その後存在するいずれもの保護基が慣用的手段で除去されるカップリング。
【００８４】
適した脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド試薬、或いはアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの混合物である。反応は、都合よくは適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒の存在中で、そして例えば１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【００８５】
反応は、都合よくは適した不活性の溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化された溶媒の存在中で、そして例えば１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【００８６】
（ｃ）Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ又は置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基或いは（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した塩基の存在中の、Ｌが本明細書中で先に定義したような置換可能な基であり、そしてＺ、ｎ及びＲ３が、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、本明細書中で先に定義したような意味のいずれかを有する以下の式ＶＩ：
【００８７】
【化６】
2010270143.tif 000007
【００８８】
のキナゾリン誘導体の、適宜にアルコール又はアミンとの、その後存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去される反応。
反応は、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した不活性希釈剤又は担体の存在中で、そして１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは５０℃又はその近辺で行われる。
【００８９】
（ｄ）Ｒ１が、アミノ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ又は３−ジメチルアミノプロポキシ基のような）である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１が、ハロゲノ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の、窒素含有ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応。
【００９０】
反応は、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した不活性希釈剤又は担体の存在中で、そして１０ないし１８０℃の範囲の温度で、好ましくは６０ないし１２０℃の範囲で行われる。
【００９１】
（ｅ）Ｒ１が、アミノ−ヒドロキシ−二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ又は３−［Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシのような）である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１基が、エポキシ−置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の、ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応。
【００９２】
反応は、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した不活性希釈剤又は担体の存在中で、そして１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【００９３】
（ｆ）Ｚが、ＳＯ又はＳＯ２基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｚが、Ｓ基である式Ｉの化合物の酸化。
硫黄原子のこのような部分又は完全酸化のための慣用的な酸化試薬及び反応条件は、有機化学者にとって公知である。
【００９４】
（ｇ）Ｒ１基が、Ｎ−アシル化された複素環基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、都合よくは本明細書中で先に定義されたような適した塩基の存在中の、Ｒ１基が、置換されていないＮＨ基を有する複素環基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアシル化。
【００９５】
適したアシル化剤は、当業者にとって公知であり、そしてその例は実施例中に例示されている。例えば、Ｒ１基が、置換されていないＮＨ基を有するピペリジニル又はピペラジニル基を含有する式Ｉの化合物を、慣用的な条件下で、所望により置換された又は置換されていないカルボン酸或いは反応性のその誘導体と反応させる。
【００９６】
所望により置換された又は置換されていないカルボン酸の適した反応性の誘導体は、例えば、カルボン酸ハロゲン化物；カルボン酸アミド；混合された酸無水物、例えばカルボン酸及びクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩の反応によって形成される酸無水物；カルボン酸のジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドとの反応の生成物；カルボン酸のアゾジカルボン酸ジエチル又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルのようなアゾ化合物及びトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの混合物との反応の生成物；或いはカルボン酸のヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（Ｖ）のようなウロニウム塩との反応の生成物である。例えば、適したアミノ−置換カルボン酸は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンであり、そしてその適した反応性誘導体は、塩化２−ジメチルアミノアセチルである。
【００９７】
反応は、都合よくは本明細書中で先に定義したような適した不活性希釈剤又は担体の存在中で、そして１０ないし１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度又はその近辺で行われる。
【００９８】
式Ｉの化合物のキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば、前記のキナゾリン誘導体の適した酸との、慣用的な手順を使用した反応によって得ることができる。
【００９９】
本明細書中で定義された多くの中間体は新規であり、そして本これらは、発明の更なる特徴として提供される。例えば、ＺがＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３及びＲ２が本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式ＩＩＩ：
【０１００】
【化７】
2010270143.tif 000008
【０１０１】
の多くの化合物は、新規な化合物である。例えば、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン出発物質（式ＩＩＩ、例えばＺがＮＨである場合）は、実施例中に例示されるような慣用的な手順によって得ることができるが、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンのような化合物は新規な化合物であり、これは、本発明の更なる特徴として提供される。
【０１０２】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤として、ｃ−Ｓｒｃで形質移入された線維芽細胞の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害剤として、Ａ５４９ヒト肺腫瘍細胞の転位のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害剤として、Ａ５４９組織の異種移植のヌードマウスにおける成長のｉｎ  ｖｉｖｏにおける阻害剤として、そしてｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害に対する本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０１０３】
（ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける酵素アッセイ
ポリペプチド基質を含有するチロシンの酵素ｃ−Ｓｒｃキナーゼによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、慣用的なＥｌｉｓａアッセイを使用して評価した。
【０１０４】
基質溶液［１００μｌの、０．２ｍｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２０μｇ／ｍｌのポリアミノ酸、ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１の溶液（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ０２７５）］を、多数のＮｕｎｃ９６ウェル免疫プレート（カタログ番号４３９４５４）のそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを密封し、そして４℃で１６時間保存した。過剰の基質溶液を棄て、そしてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、１５０μｌのＰＢＳ中の５％溶液）のアリコートを、それぞれの基質で被覆されたアッセイのウェルに移し、そして１時間周囲温度でインキュベートして、非特異的結合を遮断した。アッセイプレートのウェルを、今度は０．０５容量／容量％のＴｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で、そしてｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭ、３００μｌ／ウェル）で洗浄してから、乾燥ブロットした。
【０１０５】
それぞれの試験化合物を、ジメチルスルホキシド中に溶解し、そして蒸留水で希釈して、一連の希釈物（１００μＭから０．００１μＭまで）を得た。試験化合物のそれぞれの希釈物の一部（２５μｌ）を、洗浄されたアッセイプレート中のウェルに移した。“全体”対照ウェルは、化合物の代わりに希釈されたＤＭＳＯを含有していた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ；４０μＭ）を含有する塩化マグネシウム水溶液（８０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、ＡＴＰを伴わない塩化マグネシウムを含有する“ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。
【０１０６】
活性なヒトｃ−Ｓｒｃキナーゼ（Ｓｆ９昆虫細胞中に発現させた組換え酵素；Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．から入手、製品１４−１１７）を、１００ｍＭのｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液、０．２ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭのジチオトレイトール及び０．０２％のＢＳＡを含んでなる酵素希釈物で、１：１０
，０００の係数で使用直前に希釈した。反応を開始するために、新しく希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で２０分間インキュベートした。それぞれのウェルの上清の液体を棄て、そしてウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．製品０５−３２１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：６０００の係数で希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを１時間周囲温度でインキュベートした。上清の液体を棄て、そしてそれぞれのウェルをＰＢＳＴ（×４）で洗浄した。西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で連結されたヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ番号ＮＸＡ  ９３１；１００μｌ）を、０．５重量／容量％のＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１：５００の係数で希釈し、そしてそれぞれのウェルに加えた。プレートを１時間周囲温度でインキュベートした。上清の液体を棄て、そしてウェルをＰＢＳＴ（×４）で洗浄した。
【０１０７】
ＰＣＳＢカプセル（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ４９２２）を蒸留水中に溶解して、０．０３％の過ホウ酸ナトリウムを含有するｐＨ５のリン酸−クエン酸緩衝液（５０ｍＭ）を得た。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒカタログ番号１２０４  ５２１）の５０ｍｇの錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で２０ないし６０分、プレート読取り分光光度計を使用して４０５ｎｍで測定した“全体”対照ウェルの光学密度の値が、概略１．０となるまでインキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰ無し）及び“全体”（化合物無し）対照の値を、酵素活性の５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。
【０１０８】
（ｂ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるｃ−Ｓｒｃで形質移入されたＮＩＨ  ３Ｔ３（ｃ−ｓｒｃ  ３Ｔ３）線維芽細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化変異体（Ｙ５３０Ｆ）で安定して形質移入されたアメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）マウスの３Ｔ３線維芽細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１０９】
Ｓｈａｌｌｏｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８７，４９，６５−７３によって記載されたものと同様な手順を使用して、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞を、ヒトｃ−Ｓｒｃの活性化変異体（Ｙ５３０Ｆ）で形質移入した。得られたｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３細胞を、典型的には、それぞれダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ）並びに、０．５％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン及び０．９％の塩化ナトリウム水溶液中の０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含んでなるアッセイ培地を含有する９６ウェル組織培養用処理済み透明アッセイプレート（Ｃｏｓｔｅｒ）中にウェル当り１．５×１０４細胞で播種した。プレートを加湿（７．５％のＣＯ２：９５％の空気）したインキュベーター中で一晩３７℃でインキュベートした。
【０１１０】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭの原液を形成した。原液のアリコートを先に記載したＤＭＥＭ培地で希釈し、そして適当なウェルに加えた。連続希釈を行って、一定範囲の試験濃度を得た。試験化合物が加えられない対照ウェルをそれぞれのプレートに含めた。プレートを加湿（７．５％のＣＯ２：９５％の空気）したインキュベーター中で一晩３７℃でインキュベートした。
【０１１１】
ＢｒｄＵ標識試薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍカタログ番号６４７  ２２９）を、０．５％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培地中に１：１００の係数で希釈し、そしてアリコート（２０μｌ）をそれぞれのウェルに加えて、１０μＭの最終濃度を得た）。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（Ｆｉ
ｘＤｅｎａｔ溶液、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍカタログ番号６４７  ２２９；５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを周囲温度で４５分間プレート震盪機に置いた。上清をデカントし、そしてウェルをＰＢＳ（ウェル当り２００μｌ）で洗浄した。抗ＢｒｄＵペルオキシダーゼ溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍカタログ番号６４７  ２２９）を、１％のＢＳＡ及び０．０２５％の乾燥脱脂乳（Ｍａｒｖｅｌ（登録商標）、Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＧＢ）を含有するＰＢＳ中に１：１００の係数で希釈し、そして得られた溶液のアリコート（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。プレートを周囲温度で９０分間プレート震盪機に置いた。ウェルをＰＢＳ（×５）で洗浄して、結合していない抗体複合体の除去を確実にした。プレートを乾燥ブロットし、そしてテトラメチルベンジジン基質溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍカタログ番号６４７  ２２９；１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。プレートをプレート震盪機で静かに撹拌し、この間に１０ないし２０分の時間で色が発色した。ウェルの吸光度を６９０ｎｍで測定した。それぞれの試験化合物の濃度の範囲における細胞増殖の阻害の程度を決定し、そして抗増殖のＩＣ５０値を誘導した。
【０１１２】
（ｃ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける微小滴遊走アッセイ
このアッセイは、接着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系Ａ５４９の遊走を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１１３】
１０％のＦＣＳ、１％のＬ−グルタミン及び０．３％のアガロース（Ｄｉｆｃｏカタログ番号０１４２−０１）を含有するＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ）を、湯浴中で３７℃に温めた。原料の２％寒天水溶液をオートクレーブにかけ、そして４２℃で保存した。寒天溶液のアリコート（１．５ｍｌ）を、ＲＰＭＩ培地（１０ｍｌ）に、その使用の直前に加えた。Ａ５４９細胞（寄託番号ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１８５）を、２×１０７細胞／ｍｌの濃度で培地中に懸濁し、そして温度を３７℃に維持した。
【０１１４】
細胞／アガロース混合物の液滴（２μｌ）を、ピペットにより、多くの９６ウェルの平底組織培養用非処理マイクロタイタプレート（Ｂｉｂｂｙ  Ｓｔｅｒｉｌｉｎカタログ番号６４２０００）のそれぞれのウェルの中心に移した。プレートをアガロースを含有する液滴のゲル化を早めるために、短時間氷上に置いた。４℃に冷却した培地のアリコート（９０μｌ）を、微小滴を乱さないように注意しながらそれぞれのウェルに移した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液からＲＰＭＩ培地を使用して先に記載したように希釈した。希釈された試験化合物のアリコート（１０μｌ）を、再び微小滴を乱さないように注意しながらそれぞれのウェルに移した。プレートを３７℃で加湿（７．５％のＣＯ２：９５％の空気）したインキュベーター中で約４８時間インキュベートした。
【０１１５】
遊走を視覚的に評価し、そして遊走距離を寒天の液滴の端から逆に測定した。遊走の阻害ＩＣ５０を、試験化合物の濃度に対する平均の遊走測定値をプロットすることによって得た。
【０１１６】
（ｄ）Ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＡ５４９異種移植成長アッセイ
この試験は、無胸腺のヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系）における腫瘍として成長したＡ５４９ヒト癌腫の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号４０２３４）中の合計約５×１０６のＡ５４９細胞を、それぞれの試験マウスの左横腹に皮下的に注射し、そして得られた腫瘍を約１４日間成長させた。腫瘍の大きさを週２回カリパスを使用して測定し、そして理論的体積を計算した。マウスを、概略等しい平均腫瘍体積の対照及び処理グループを得るために選択した。試験化合物を、１％のポリソルベートベヒクル中にボールミルによる懸濁物として調製し、そして一日１回経口的に約２８日間投与した。腫瘍成長に
対する影響を評価した。
【０１１７】
（ｅ）ｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルアッセイ
このアッセイは、ｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルを通って流れるテール電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１１８】
ｈＥＲＧでコードされたチャンネルを発現しているヒト胚腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％の胎児ウシ血清（Ｌａｂｔｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；製品番号４−１０１−５００）、１０％のＭ１無血清補充物質（Ｅｇｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；製品番号７０９１６）及び０．４ｍｇ／ｍｌのジェネテシンＧ４１８（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；カタログ番号Ｇ７０３４）で補充されたイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｍ２２７９）中で成長させた。それぞれの実験の１ないし２日前に、細胞を組織培養フラスコから、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＴＣＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）で、標準的な組織培養法を使用して剥離した。次いでこれらを１２ウェルプレートのウェル中に置かれたカバーガラス上に置き、そして２ｍｌの成長培地で被覆した。
【０１１９】
記録されるそれぞれの細胞に対して、細胞を含有するガラスカバーを、浴溶液（以下を参照）を含有するＰｅｒｓｐｅｘのチャンバーの底に、周囲温度（約２０℃）で置いた。このチャンバーを倒立位相差顕微鏡の試料台に固定した。カバーガラスをチャンバー中に置いた直後に、チャンバーに重力供給式貯蔵器から、浴溶液を２分間約２ｍｌ／分の速度で潅流した。この時間後潅流を停止した。
【０１２０】
Ｐ−９７マイクロピペット吸引器（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）を使用したホウケイ酸ガラス管（ＧＣ１２０Ｆ、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）から製造したパッチピペットを、ピペット溶液（本明細書中の以下を参照）で満たした。ピペットを、パッチクランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のヘッドステージに銀／塩化銀針金を経由して接続した。ヘッドステージの接地は、アース電極に接続した。これは、０．８５％の塩化ナトリウムで補償された３％の寒天中に抱埋された銀／塩化銀の針金からなっていた。
【０１２１】
細胞は、パッチクランプ技術の全細胞設定で記録された。−８０ｍＶの保持電位（増幅器によって設定）及びシリーズ抵抗の適当な調節並びにキャパシタンス制御で行われた“ブレークイン”に続き、保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、そして電圧プロトコルを供給するために、電気生理学ソフトウェア（Ｃｌａｍｐｅｘ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用した。このプロトコルは、１５秒ごとに適用され、そして＋４０ｍＶへ１秒の段階、それに続く−５０ｍＶへの１秒の段階からなっていた。それぞれの印加された電圧プロトコルに対する電流の反応は、増幅器によって１ｋＨｚでローパスフィルターにかけられた。次いでフィルターにかけられた信号を、この増幅器からのアナログ信号をアナログ−デジタル変換器でデジタル化することによってオンラインで得た。次いでデジタル化された信号を、Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で作動しているコンピューターに取込んだ。保持電位及び＋４０ｍＶへの段階中、電流を１ｋＨｚでサンプリングした。次いでサンプリング速度を、電圧プロトコルの残りに対して５ｋＨｚに設定した。
【０１２２】
浴及びピペット溶液の組成、ｐＨ及びモル浸透圧濃度を、以下の表にした。
【０１２３】
【表１】
2010270143.tif 000009
【０１２４】
【表２】
2010270143.tif 000010
【０１２５】
＋４０ｍＶから−５０ｍＶへの段階に続くｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルのテール電流の強度を、オンラインでＣｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって記録した。テール電流強度の安定化に続いて、試験物質のためのベヒクルを含有する浴溶液を細胞に適用した。次いで、ベヒクルの適用がテール電流強度に有意に影響しないことを条件に、化合物に対する累積濃度効果曲線を構築した。
【０１２６】
それぞれの濃度の試験化合物の効果を、与えられた濃度の試験化合物の存在中のテール電流強度を、ベヒクルの存在中のそれのパーセントとして表示することによって定量化した。試験化合物の効力（ＩＣ５０）を、濃度−効果を構成する阻害パーセント値を、標準的なデータフィッティングパッケージを使用して四変数Ｈｉｌｌ等式に当てはめることによって決定した。最高試験濃度において観察される阻害の水準が５０％を超えない場合、効力値を示さず、そしてその濃度における阻害パーセント値を引用した。
【０１２７】
チトクロムＰ４５０イソ酵素アッセイは、慣用的な手段によって行うことができる。
式Ｉの化合物の薬理学的な特性は、構造的な変化に伴い、予期されるように変化するが、一般的に式Ｉの化合物によって保有される活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の一つ以上における、以下の濃度又は投与量において証明することができる：
試験（ａ）：−  例えば、０．００１−１０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．０１−２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．１−２５μＭの範囲の活性；
試験（ｄ）：−  例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１２８】
一般的に、実施例として本明細書中で以下に与えられる式Ｉの特別な化合物の多くは、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の一つ以上における、以下の濃度又は投与量における活性を保有する：
試験（ａ）：−  例えば、０．００１−０．１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．０１−１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．１−１μＭの範囲の活性；
試験（ｄ）：−  例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１２９】
生理学的に受容不可能な毒性は、本発明の試験された化合物の有効な投与量における試験（ｄ）において観察されなかった。従って、本明細書中で先に定義したような式Ｉの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に定義される投与量範囲で投与された場合、厄介な毒物学的影響は予測されない。
【０１３０】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性散薬又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性の溶液若しくは懸濁液として）、吸入法による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールような）、通気法による投与（例えば微細に分割した粉末のような）、又は非経口投与（例えば静脈、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１３２】
本発明の組成物は、当技術において公知の、慣用的な手順によって、慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色料、甘味剤、風味及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１３３】
単一剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる、適当な、そして好都合な量の賦形剤と調合されて、例えば０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を含有するものである。
【０１３４】
式Ｉの化合物の治療又は予防的目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与の経路によって、医療の公知の原理に従って当然変化するものである。
【０１３５】
式Ｉの化合物を、治療又は予防の目的で使用することにおいて、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が投与されるように、必要な場合分割投与で投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、低い投与量が投与されるものである。従って、例えば、静脈内投与において、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与の場合、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０１３６】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３７】
先に記述したように、ｃ−Ｓｒｃ非受容体チロシンキナーゼの主要な役割とは、局所化された腫瘍が、血流中への播種、他の組織の侵襲及び転移性腫瘍の成長の開始の段階を通して進行するために、必然的に必要である細胞の運動性を調節することであることが知られている。本出願人等は、本発明のキナゾリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を保有することを見出し、この活性は、転移性腫瘍細胞の侵襲及び転位能力に導くシグナル伝達工程に関係するｃ−Ｓｒｃキナーゼのような一以上の非受容体チロシン特異的タンパク質キナーゼの阻害によって得られると考えられる。
【０１３８】
従って、本発明のキナーゼ誘導体は、抗腫瘍剤として、特に転移性腫瘍の成長の阻害に導く哺乳動物の癌細胞の運動性、転位及び侵襲の選択的阻害剤として価値がある。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗侵襲剤として価値がある。特に、本発明の化合物は、転移性腫瘍細胞の侵襲及び転位能力に導くシグナル伝達工程に関係するｃ−Ｓｒｃキナーゼキナーゼのような一つ又はそれより多い多数の非受容体チロシンキナーゼの阻害に敏感であるこれらの腫瘍の予防又は治療において有用であることが予測される。更に、本発明の化合物は、酵素ｃ−Ｓｒｃの阻害によって単独又は部分的に仲介されるこれらの腫瘍の予防又は治療において有用であることが予測され、即ち、化合物は、このような治療を必要とする温血動物におけるｃ−Ｓｒｃ酵素阻害効果を生じるために使用することができる。具体的には、本発明の化合物は、固形腫瘍性疾病の予防又は治療において有用であることが予測される。
【０１３９】
従って、本発明のこの側面によれば、固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗侵襲剤として使用するための、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の、固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗侵襲剤として使用するための製剤の製造のための使用が提供される。
【０１４１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療による抗侵襲効果を生じるための方法が提供され、これは有効な量の本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を前記の動物に投与することを含んでなる。
【０１４２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾病の予防又は治療において使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４３】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物の固形腫瘍性疾病の予防又は治療のための方法が提供され、これは前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１４４】
本発明の更なる側面によれば、転移性腫瘍細胞の侵襲及び転位能力に導くシグナル伝達工程に関係するｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害に敏感なこれらの腫瘍の予防又は治療において使用するための製剤の製造における、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１４５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、転移性腫瘍細胞の侵襲及び転位能力に導くシグナル伝達工程に関係するｃ−Ｓｒｃキナーゼのような非受容体チロシンキナーゼの阻害
に敏感なこれらの腫瘍の予防又は治療の方法が提供され、これは、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる。
【０１４６】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の、ｃ−Ｓｒｃキナーゼ阻害効果を得ることにおいて使用するための製剤の製造における使用が提供される。
【０１４７】
本明細書中で先に定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術又は放射線療法或いは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）他の抗侵襲剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、及びテガフール、ラルチトレキシド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医学的腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉｉ）抗エストロゲン剤のような細胞分裂停止剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子のファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子のファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）及び他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉ
ｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１或いはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加する方法を含む遺伝子療法；並びに
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞のアネルギーを減少する方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法並びに抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫療法。
【０１４８】
このような併用治療（conjoint treatment）は、治療の個別の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せの製品は、本明細書中で先に記載した投与量範囲内の本発明の化合物、及びその認可された投与量の範囲の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１４９】
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したような式Ｉのキナゾリン誘導体、及び癌の併用治療のために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬生産物が提供される。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、主として温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として価値があるが、これらは、更にｃ−Ｓｒｃの影響を阻害する必要があるいかなる場合においても有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理学的薬剤の研究において使用するための薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０１５１】
本発明は、ここに以下の実施例において例示されるものであり、これらにおいて、一般的に：
（ｉ）操作は、周囲温度で、即ち１７ないし２５℃の範囲で、そして他に記述しない限り、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行われた；
（ｉｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって行われ、そして後処理手順は残留固体の濾過による除去後に行われた；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手したＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）又はＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカで行なうか、或いは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ、例えばＤｙｎａｍａｘ  Ｃ−１８  ６０Ａ分離用逆相カラムで行った；
（ｉｖ）収率が与えられた場合、これは、必ずしも得られる最高値ではない；
（ｖ）一般的に、式Ｉの最終生成物は、満足すべき微量分析値を有し、そしてその構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分光技術によって確認した；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計を使用して得られ、そして正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを適宜に収集した；ＮＭＲ化学シフト値は、デル
タスケールにより測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁界強度で操作されるＪｏｅｌ  ＪＮＭ  ＥＸ  ４００分光計、３００ＭＨｚの磁界強度で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計又は３００ＭＨｚの磁界強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ３００分光計を使用して決定した］；次の略語を使用した：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、幅広線。
【０１５２】
（ｖｉ）中間体は、一般的に十分に特徴づけされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉｉ）融点は未補正であり、そしてＭｅｔｔｌｅｒ  ＳＰ６２自動融点装置又は油浴装置を使用して決定した；式Ｉの最終生成物の融点は、単独又は混合物のエタノール、メタノール、アセトン、エーテル又はヘキサンのような慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（ｖｉｉｉ）ある種の化合物が酸付加塩、例えば一塩酸塩又は二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量は、化合物中の塩基性基の数及び特質に基づき、塩の正確な化学量は、一般的に例えば元素分析データによって決定しなかった；
（ｘｉ）以下の実施例においてキナゾリン環の４−位におけるアミノ基上の置換基が記載される場合、次の化学的命名‘２，３−メチレンジオキシピリド−４−イル’が使用され、一方特許明細書の説明及び請求項部分において、この基は、しばしば‘２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基’と記載されている；全ての疑義を回避するために、これらの用語のいずれも、以下の式
【０１５３】
【化８】
2010270143.tif 000011
【０１５４】
の基に関連することは理解されるべきである；
（ｘ）以下の略語が使用されている：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０１５５】
実施例１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；０．７３４ｍｌ）を、０℃に冷却された４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１２ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンの部分（０．１ｇ）を加え、そして得られた混合物を撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの徐々に極性の増加する混合物を、続いて塩化メチレン及びアセトニトリルの徐々に極性の増加する混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、白色の泡状物（０．１１ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）
，４．４（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２３及び４２５。
【０１５６】
出発物質として使用した４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンは、以下のように調製した：−
ブロモクロロメタン（２０ｍｌ）を、５−クロロ−２，３−ジヒドロキシピリジン（３０ｇ）、炭酸セシウム（１００ｇ）及びＤＭＦ（３００ｍｌ）の混合物に加え、そして混合物を撹拌し、そして９０℃で３．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレンを溶出剤として使用して精製した。このようにして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンを、白色の固体（４．７ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．２５（ｓ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
ジイソプロピルアミン（８．２ｍｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物を、−７０℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２４ｍｌ）を滴下により加えた。混合物を−７０℃で更に２０分間撹拌した。５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（４．２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液を１０分かけて加え、そして反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスを反応混合物に３０分間泡状で通した。得られた反応混合物を室温まで温まらせた。水（２０ｍｌ）を加え、そして有機溶媒を蒸発した。残留物を１Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化した。得られた固体を単離し、そして今度は水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で４０℃で乾燥した。このようにして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸（３．６ｇ）を得た；１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１０３，１２０，１２１，１３８，１４０，１５８，１６３。
【０１５８】
このようにして得られた物質、アジ化ジフェニルホスホリル（３．６ｍｌ）、無水のｔｅｒｔ−ブタノール（１３．５ｍｌ）、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（６３ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして１００℃で３時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４５（ｓ，９Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
このようにして得られた物質を、塩化メチレン（３５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、そして混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を氷水で希釈し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、混合物の温度を０℃に保ちながらｐＨ７に中和した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、そして抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びジエチルエーテルの１９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．１（ｓ，２Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１００，１１２，１２５，１３６，１３８，１５７；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １７３。
【０１６０】
出発物質として使用された４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
ギ酸アンモニウム（４５ｇ）を、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２、その実施例１；２０ｇ）、炭素上の１０％パラジウム触媒（３．３ｇ）及びＤＭＦ（５３０ｍｌ）の撹拌された混合物中に１．２５時間かけて分割して加え、そして反応混合物を更に３０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を蒸発した。このようにして、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．６５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ，３Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
このようにして得られた物質、無水酢酸（６３ｍｌ）及びピリジン（７．５ｍｌ）の混合物を、１００℃で４．５時間加熱した。得られた混合物を周囲温度で１６時間静置させた。混合物を氷及び水の撹拌された混合物（４００ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を単離し、そして真空下で乾燥した。分析により、キナゾリンの４−位の酢酸基の加水分解が不完全であることが明らかとなった。従って混合物を水（１５０ｍｌ）及びピリジン（数滴）で、９０℃で１５分間更に加水分解した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、そして固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
このようにして得られた物質の一部（２ｇ）、塩化チオニル（３２ｍｌ）及びＤＭＦ（５滴）の混合物を撹拌し、そして還流で１．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして過剰の塩化チオニルを蒸発した。トルエンを残留物に加え、そして蒸発した。得られた残留物を塩化メチレン（１５ｍｌ）で希釈し、そしてメタノール及び飽和水酸化アンモニウム水溶液の１０：１の混合物（８０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして８０℃で１０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして蒸発した。水を残留物に加え、そして混合物を希釈塩酸水溶液の添加によって中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空下で３０℃で１６時間乾燥した。このようにして、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．６５ｇ）、３−クロロプロパノール（０．７ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の撹拌された混合物に数分かけて分割して加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発によって約３０ｍｌの体積まで濃縮し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として精製した。このようにして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、白色の固体（２ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例２
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１に記載されたものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオ
キシピリジンと反応させて、表題化合物を９２％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０９及び４１１。
【０１６５】
出発物質として使用された４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリンを以下のように調製した：−
１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）を、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２、実施例２、その注記［４］；８５ｇ）、炭酸カリウム（７７ｇ）及びＤＭＦ（４００ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そしてこのようにして得られた固体を水で洗浄し、そして五酸化リンで５０℃で乾燥した。このようにして得られた物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として精製した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、白色の固体（６５．６ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．２（ｓ，９Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６９及び３７１。
【０１６６】
このようにして得られた物質及びメタノール中のアンモニアガスの飽和溶液（１．６Ｌ）の混合物を周囲温度で２日間撹拌した。溶媒を蒸発によって本来の体積の約４分の１まで濃縮し、そして沈殿物を濾過によって収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノン−４−オンを、白色の固体（４４ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５５及び２５７。
【０１６７】
このようにして得られた物質の一部（５ｇ）、塩化チオニル（２８ｍｌ）及びＤＭＦ（０．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で１．５時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発し、そしてトルエンを加え、そして蒸発した。残留固体を氷及び水の混合物中に懸濁し、そして２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ７．５に塩基性化した。得られた固体を濾過により収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして五酸化リンで真空下で乾燥した。このようにして得られた物質をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びアセトニトリルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．０６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：  （ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｓ，３Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２７３及び２７５。
【０１６８】
実施例３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．０８ｇ）、１−プロパ−２−イニルピペラジン（０．０４７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０１ｇ）及びＤＭＡ（２ｍｌ）の混
合物を撹拌し、そして８０℃で３．５時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び飽和塩化アンモニウム水溶液間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの１９：１の混合物、そして次いで塩化メチレン及びメタノール中のアンモニアの飽和溶液の９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。得られたゴム状物をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、固体（０．０６６ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．２−３．６（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１１及び５１３。
【０１６９】
出発物質として使用した１−プロパ−２−イニルピペラジンは、以下のように調製した：−
臭化プロパルギル（トルエン中の８０％溶液；４０ｍｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５０ｇ）、炭酸カリウム（７４．２ｇ）及びアセトニトリル（２Ｌ）の０℃に冷却され、撹拌された混合物に１０分の間に滴下により加えた。混合物を１．５時間撹拌し、そして周囲温度まで温まらせた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、油状物（４５．５ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４（ｓ，９Ｈ），２．２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
このようにして得られた物質の塩化メチレン（１００ｍｌ）中の溶液を、１，４−ジオキサン中の塩化水素ガスの溶液（４Ｍ、４５０ｍｌ）にゆっくりと加えた。反応はわずかに発熱性であり、そして二酸化炭素ガスが放出放出されるに従って、沈殿物が形成された。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン中に懸濁した。メタノール中のアンモニアガスの溶液（７Ｍ、１１０ｍｌ）を加え、そして混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。油状物を得て、これは静置により結晶化した。このようにして、１−プロパ−２−イニルピペラジン（２３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．２（ｓ，１Ｈ），２．５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
実施例４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の方法を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を３７％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７９及び４８１。
【０１７２】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３８ｇ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０１／９
４３４１、実施例１５、その注記［１０］；０．２５ｇ）、２−クロロエタノール（０．０７３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３８５ｇ）及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発によって約５ｍｌの体積まで濃縮し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、固体（０．１７ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例５
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を８６％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７及び４３９。
【０１７４】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８．９ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキシメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、実施例１５、その注記［８］；３０ｇ）、イソプロパノール（７．３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３２．９５ｇ）及び塩化メチレン（３５０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌された混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１．５時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、固体（２３．８ｇ）として得た；ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）。
【０１７５】
ギ酸アンモニウム（４８．４ｇ）を、７−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２３．８ｇ）、炭素上の１０％パラジウム触媒（２．８ｇ）及びＤＭＦ（３００ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして得られた物質を水で摩砕し、そのｐＨをｐＨ７に調節した。このようにして得られた固体を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして五酸化リンで真空下で乾燥した。このようにして、７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、白色の固体（１５．９ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．３（ｄ，６Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
このようにして得られた物質、無水酢酸（３４ｍｌ）及びピリジン（０．６２ｍｌ）の
混合物を、７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして過剰の無水酢酸を蒸発した。このようにして得られた白色の固体を熱水（８０℃、２５０ｍｌ）に加え、そして混合物を激しく撹拌し、そして８０℃で２０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして固体を単離し、そして五酸化リンで乾燥した。このようにして、７−アセトキシ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１７．８６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）。
【０１７７】
このようにして得られた物質の一部（５．４ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．８ｇ）、四塩化炭素（１２ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして７０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして溶媒を蒸発した。残留物を１，４−ジオキサン中の０．５Ｍのアンモニアガスの溶液（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を７０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物を氷水浴中で冷却した。塩化メチレン及び水を加え、そして水層を希釈塩酸水溶液の添加によってｐＨ７にした。混合物を濾過した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンを、泡状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０１７８】
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９ｇ）を、このようにして得られた４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン、２−クロロエタノール（１．５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（８ｇ）及び塩化メチレン（２００ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発によって濃縮し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（２．５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例６
実施例３に記載したものと類似の手順を使用して、適当な７−ハロアルコキシキナゾリンを、適当な複素環化合物と反応させて、表Ｉに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、表Ｉに記載したそれぞれの化合物は、遊離塩基として得られた。
【０１８０】
【表３ａ】
2010270143.tif 000012
【０１８１】
【表３ｂ】
2010270143.tif 000013
【０１８２】
注記
［１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン及び１−イソブチリルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このように
して得られた物質を、塩化メチレン中に溶解し、そしてイオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂、４当量）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。得られた残留物をペンタンで摩砕して、必要な生成物を５１％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．１（ｄ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４３及び５４５。
【０１８３】
出発物質として使用した１−イソブチリルピペラジンは、以下のように調製した：−
塩化イソブチリル（３．２５ｍｌ）を、１−ベンジルピペラジン（５ｇ）、トリエチルアミン（４．３５ｍｌ）及び塩化メチレン（７５ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌された混合物に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１時間撹拌した。混合物を塩化メチレン及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの３：２の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、１−ベンジル−４−イソブチリルピペラジン（５．９５ｇ）を、油状物として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．１（ｄ，６Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２４７。
【０１８４】
このようにして得られた物質、シクロヘキセン（７０ｍｌ）、炭素上の酸化パラジウム触媒（２０％；１．１ｇ）及びエタノール（１２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で３時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発して、１−イソブチリルピペラジン（３．７ｇ）を、固体として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．０５（ｄ，６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
［２］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン及び１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質を塩化メチレン中に溶解し、そしてイオン交換樹脂（ジエチルアミノポリスチレン樹脂、４当量）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。得られた残留物をペンタンで摩砕して、必要な生成物を７２％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，６Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５５及び５５７；元素分析：実測値Ｃ，５１．８；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．８；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４は、Ｃ，５１．９；Ｈ，４．７；Ｎ，１５．１％を必要とする。
【０１８６】
出発物質として使用した１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンは、以下のように調製した：−
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８．２ｇ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（６ｇ）、炭酸カリウム（５．７７ｇ）及びア
セトニトリル（３０ｍｌ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−（２，２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体（８．１ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ）。
【０１８７】
塩化水素ガスを、４−（２，２，２−トリフルオロエチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中の溶液を通して１．５時間の間泡状で通した。二酸化炭素ガスが放出されるに従って、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ）。
【０１８８】
このようにして得られた物質を塩化メチレン中に懸濁し、そしてメタノール中のアンモニアの飽和溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を周囲温度で真空下で蒸発した。このようにして、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを得て、これをいかなる更なる精製無しに使用した。
【０１８９】
［３］反応物は、７−（２−クロロエチル）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン及び１−プロパ−２−イニルピペラジンであった。必要な生成物を５２％の収率で得て、そして次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）３．３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９７及び４９９；元素分析：実測値Ｃ，５６．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．２；Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４  ０．７Ｈ２Ｏは、Ｃ，５６．６；Ｈ，５．２；Ｎ，１６．５％を必要とする。
【０１９０】
［４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を８０℃で３時間、そして次いで１１０℃で５時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを７．５に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、必要とする生成物を４５％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５７１及び５７３；元素分析：実測値Ｃ，５５．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．９；Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ６  １Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．１；Ｈ，５．７；Ｎ，１４．３を必要とする。
【０１９１】
［５］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を８０℃で３時間、そして次いで１１０℃で５時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを７．５に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、必要とする生成物を６９％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５８及び５６０；元素分析：実測値Ｃ，５６．５；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．５；Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ７  ０．２Ｅｔ２Ｏは、Ｃ，５６．２；Ｈ，５．３；Ｎ，１２．２％を必要とする。
【０１９２】
出発物質として使用した（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンは、以下のように調製した：−
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、７８．９５ｇ）の酢酸エチル（１２５ｍｌ）中の溶液を、３−ピロリン（２５ｇ；ピロリジンを含有する６５％純度）及び酢酸エチル（１２５ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌された混合物に滴下により加えた。反応温度を添加の間５−１０℃に維持した。得られた反応混合物を一晩で周囲温度まで温まらせた。反応混合物を水、０．１Ｎの塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、無色の油状物（６２ｇ）として、３−ピロリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），４．１（ｄ，４Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ）、及びピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）１．５（ｓ，９Ｈ），１．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）の２：１の混合物を得た。
【０１９３】
このようにして得られた物質の混合物のアセトン（５００ｍｌ）中の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２８．４５ｇ）、四酸化オスミウム（１ｇ）及び水（５００ｍｌ）の混合物に、反応温度を２５℃より低く保ちながら滴下により加えた。次いで反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって、そして塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を使用する更なるシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、油状物（３４．６ｇ）として得た；ＮＭＲ
スペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．６ｇ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）中の溶液を０−５℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物、０．３７５モル）を滴下により加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ジブロモメタン（１５．６ｍｌ）を加え、そして反応混合物
を５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、そして残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（１９．７７ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
イソプロパノール中の塩化水素の５Ｍの冷却された溶液（１５０ｍｌ）を、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）中の氷浴中で冷却された溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン塩酸塩を、ベージュ色の固体（１３．１８ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
このようにして得た物質をジエチルエーテル中に懸濁し、そしてメタノール中のアンモニアの飽和溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を周囲温度で真空中で蒸発した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンを得て、これをいずれもの更なる精製無しに使用した。
【０１９７】
［６］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及び１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を８５℃で８時間加熱した。反応生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物を８９％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；融点２０８−２１０°Ｃ；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９及び５３１；元素分析：実測値Ｃ，５７．０；Ｈ，５．７；Ｎ，１５．７；Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５は、Ｃ，５６．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１５．９％を必要とする。
【０１９８】
［７］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを７に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、必要とする生成物を６４％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，
２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１６及び５１８；元素分析：実測値Ｃ，５４．７；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．２；Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ６  ０．５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５４．９；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．３％を必要とする。
【０１９９】
［８］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（これの調製は、本明細書中の以下の実施例７中に記載される）及びモルホリンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を、６９％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）３．３（ｍ，４Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６０及び４６２；元素分析：実測値Ｃ，５３．４５；Ｈ，４．８；Ｎ，１４．５；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５  ０．５５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５３．７；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．９％を必要とする。
【０２００】
［９］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン及び１−メチルピペラジンであった。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａシリカカラム（Ｃ１８逆相、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ０１７５７，ＵＳＡ）のカラムクロマトグラフィーによって、そして炭酸アンモニウム緩衝液（水中の２ｇ／Ｌ）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物で溶出して精製した。適当な画分を収集し、有機溶媒を蒸発し、そして得られた混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、必要とする生成物を、２９％の収率で得て、これは、次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７３及び４７５；元素分析：実測値Ｃ，５４．９；Ｈ，５．３；Ｎ，１７．１；Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４  ０．４Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．０；Ｈ，５．４；Ｎ，１７．５％を必要とする。
【０２０１】
［１０］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン及びピロリジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を４１％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｍ，４Ｈ），３．３−３．６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４及び４４６；元素分析：実測値Ｃ，５５．０；Ｈ，５．０；Ｎ，１４．９；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４  ０．７Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．３％を必要とする。
【０２０２】
［１１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン及び１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を５１％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣ
Ｄ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１及び５０３。
【０２０３】
［１２］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリン及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を７３％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，３Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８８及び４９０。
【０２０４】
［１３］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（この調製は、本明細書中の以下の実施例８において記載される）及びピロリジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を５０％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．０−３．８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，３Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５８及び４６０；元素分析：実測値Ｃ，５７．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．５；Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４  ０．１５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５７．４；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．２％を必要とする。
【０２０５】
［１４］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン及びモルホリンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を７２％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７４及び４７６。
【０２０６】
［１５］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン及び１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を３９％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，６Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１５及び５１７。
【０２０７】
［１６］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン及び１−アセチルピペラジンであった。反応混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。必要とする生成物を２７％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及び
ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７及び４８９。
【０２０８】
［１７］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジンであった。反応混合物を９５℃で３時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを７に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、必要とする生成物を５７％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．６（ｄ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，３Ｈ），５．２（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０２及び５０４。
【０２０９】
［１８］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び１−プロパ−２−イニルピペラジンであった。反応混合物を８０℃で３時間、そして次いで１１０℃で５時間加熱した。反応生成物をＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａシリカカラム（Ｃ１８逆相、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、そして炭酸アンモニウム緩衝液（水中の２ｇ／Ｌ）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物で溶出して精製した。適当な画分を収集し、有機溶媒を蒸発し、そして得られた混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、必要とする生成物を、５４％の収率で得て、これは、次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５−３．０（ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．９（ｓ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５６７及び５６９；元素分析：実測値Ｃ，５５．９；Ｈ，５．６；Ｎ，１４．０；Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５  ２Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．９％を必要とする。
【０２１０】
［１９］直ぐ上の注記［１８］に記載された詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、モルホリンと反応させて、必要とする生成物を４８％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３０及び５３２；元素分析：実測値Ｃ，５１．８；Ｈ，５．８；Ｎ，１２．１；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ６  ２．５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５２．２；Ｈ，５．８；Ｎ，１２．２％を必要とする。
【０２１１】
［２０］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（本明細書中の以下の実施例９に記載）及びモルホリンであった。必要とする生成物を３０％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，６Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋
５４４及び５４６。
【０２１２】
［２１］反応物は、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及び１−プロパ−２−イニルピペラジンであった。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを９に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をペンタンで摩砕して、必要とする生成物を４８％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８（ｂｒ  ｍ，１０Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５８１及び５８３。
【０２１３】
［２２］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及びピペラジンであった。必要とする生成物を３０％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，  １Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７及び４８９  元素分析：実測値Ｃ，５５．４；Ｈ，５．５；Ｎ，１６．４；Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ４    ０．１Ｅｔ２Ｏ  ０．６Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．８；Ｎ，１６．６％を必要とする。
【０２１４】
［２３］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンであった。反応混合物を８５℃で８時間加熱した。反応生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕して、必要とする生成物を６７％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５（ｄ，６Ｈ），２．５−２．７（ｂｒ  ｍ，１２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３１及び５３３；元素分析：実測値Ｃ，５５．４；Ｈ，６．０５；Ｎ，１５．２；Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５  ０．１Ｅｔ２Ｏ  ０．５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．７；Ｈ，６．１；Ｎ，１５．３５％を必要とする。
【０２１５】
［２４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及びピロリジンであった。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応生成物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。有機溶媒を蒸発し、そして水相のｐＨを９に調節した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた残留物をペンタンで摩砕して、必要とする生成物を６２％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７２及び４７４；元素分析：実測値Ｃ，５８．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．７；Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４は、Ｃ，５８．５；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．８％を必要とする。
【０２１６】
［２５］直ぐ上の注記［２４］に記載された詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、ピペリジンと反応させて、必要とする生成物を５２％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋
４８６及び４８８；元素分析：実測値Ｃ，５９．３；Ｈ，５．９；Ｎ，１４．４；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４は、Ｃ，５９．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１４．４％を必要とする。
【０２１７】
［２６］直ぐ上の注記［２４］に記載された詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、モルホリンと反応させて、必要とする生成物を５７％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８８及び４９０；元素分析：実測値Ｃ，５６．６；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．２；Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５は、Ｃ，５６．６；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．３５％を必要とする。
【０２１８】
［２７］直ぐ上の注記［２４］に記載された詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、１−プロパ−２−イニルピペラジンと反応させて、必要とする生成物を４１％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５及び５２７；元素分析：実測値Ｃ，５９．３；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．８５；Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４は、Ｃ，５９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，１６．０％を必要とする。
【０２１９】
［２８］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンであった。必要とする生成物を７８％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．４５（ｄ，６Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３２及び５３４；元素分析：実測値Ｃ，５６．０；Ｈ，５．６；Ｎ，１２．８５；Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ６  ０．３Ｈ２Ｏは、Ｃ，５６．２５；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．１％を必要とする。
【０２２０】
出発物質として使用した（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンは、以下のように調製した：−
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、０−５℃に冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物、０．４３３ｇ）を滴下により加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６７５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル及び水間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、油状物（１．０６ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
イソプロパノール中の５Ｍの塩化水素の冷却された溶液（３ｍｌ）を、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中の氷浴中で冷却された溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。溶媒を蒸発した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジン塩酸塩を、油状物（０．７２ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），９．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２２２】
このようにして得られた物質を、塩化メチレン中に溶解し、そしてメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を周囲温度で真空下で蒸発した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジメトキシピロリジンを得て、これをいずれもの更なる精製無しに使用した。
【０２２３】
［２９］生成物をペンタンではなくジエチルエーテルで摩砕したこと以外は、直ぐ上に記載した注記［２４］に記載した詳細な条件を使用して、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２−クロロエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンと反応させて、必要とする生成物を６７％の収率で得て、これは次の特徴的データを与えた；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ
），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３０及び５３２；元素分析：実測値Ｃ，５６．７；Ｈ，５．５；Ｎ，１２．９；Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ６  ０．１Ｅｔ２Ｏは、Ｃ，５６．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．０％を必要とする。
【０２２４】
出発物質として使用した（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンは、以下のようにして得た：−
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中の溶液を、０−５℃に冷却し、そしてアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．７８２ｍｌ）及びトルエンスルホン酸（０．０２５ｇ）を順番に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル（沸点４０−６０℃）及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、油状物（０．４８４ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，２Ｈ），５．０（ｑ，１Ｈ）。
【０２２５】
イソプロパノール中の塩化水素の５Ｍの冷却された溶液（４ｍｌ）を、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７５ｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中の氷浴中で冷却された溶液に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジン塩酸塩（０．２８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）１．３５（ｄ，３Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），３．４（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．９（ｑ，１Ｈ）。
【０２２６】
このようにして得た物質を、塩化メチレン中に溶解し、そしてメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液（０．２ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を周囲温度で真空下で蒸発した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−エチリデンジオキシピロリジンを得て、これをいずれもの更なる精製無しに使用した。
【０２２７】
［３０］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン及び１−メチルピペラジンであった。必要とする生成物を７４％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＣＯ２Ｄ）；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１及び５０３；元素分析：実測値Ｃ，５７．５；Ｈ，６．５；Ｎ，１６．０；Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４  ０．２３Ｈ２Ｏは、Ｃ，５７．８；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．２％を必要とする。
【０２２８】
［３１］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（この調製は、本明細書中の以下の実施例１２に記載される）及びモルホリンであった。必要とする生成物を３９％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０２及び
５０４；元素分析：実測値Ｃ，５７．３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．６；Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５は、Ｃ，５７．４；Ｈ，５．６；Ｎ，１３．９５％を必要とする。
【０２２９】
［３２］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この調製は、本明細書中の以下の実施例１３に記載される）及びモルホリンであった。必要とする生成物を４５％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４及び４４６；元素分析：実測値Ｃ，５７．０；Ｈ，５．１；Ｎ，１５．７；Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４は、Ｃ，５６．８；Ｈ，５．０；Ｎ，１５．８％を必要とする。
【０２３０】
［３３］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン及びアセチルピペラジンであった。必要とする生成物を３４％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８５及び４８７；元素分析：実測値Ｃ，５６．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．６；Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４
０．１５Ｅｔ２Ｏは、Ｃ，５７．１；Ｈ，５．４；Ｎ，１６．９％を必要とする。
【０２３１】
［３４］反応物は、７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この調製は、本明細書中の以下の実施例１４に記載される）及び１−プロパ−２−イニルピペラジンであった。反応混合物の冷却及び溶媒の蒸発後、残留物を水で摩砕し、そして得られた沈殿物を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。必要とする生成物を６０％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．２６（ｓ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６３。
【０２３２】
［３５］反応物は、７−（３−クロロプロポキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）キナゾリン（この調製は、本明細書中の以下の実施例１５に記載される）及び１−プロパ−２−イニルピペラジンであった。必要とする生成物を５７％の収率で得て、そして次の特徴的データを得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．６（ｍ，１０Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７７。
【０２３３】
実施例７
６−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−６−（２−クロロエト
キシ）−７−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を５９％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０９及び４１１。
【０２３４】
出発物質として使用した４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ９６／１５１１８、その実施例３９；８ｇ）塩化チオニル（８０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．８ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で１．５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして塩化チオニルを蒸発した。このようにして得られた物質をトルエン中に懸濁し、そして乾燥状態まで蒸発した（２回）。得られた残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、そしてメタノール及び飽和水酸化アンモニウム水溶液の１０：１の混合物（２９０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして８０℃で５分間加熱した。溶媒を蒸発し、そして固体の残留物を水中に懸濁した。混合物の塩基性度を希釈塩酸水溶液の添加によってｐＨ７に調節した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で五酸化リンで乾燥した。このようにして、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（６．０８ｇ）を得て、これを更なる精製無しに使用した；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）４．０５（ｓ，３Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｍｌ）を、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ）、２−クロロエタノール（０．３８２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）の撹拌された混合物に数分かけて分割して加え、そして反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−６−（２−クロロエトキシ）−７−メトキシキナゾリンを、白色の固体（１．０６ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）３．９５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例８
６−（３−クロロプロポキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を５８％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３及び４２５。
【０２３７】
出発物質として使用した４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８４ｇ）を、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−クロロプロパノール（０．５７２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）の撹拌された混合
物に数分かけて分割して加え、そして反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、そして真空下で乾燥した。このようにして、４−クロロ−６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを、白色の固体（０．８４ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例９
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を７８％の収率で得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９３及び４９５。
【０２３９】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、以下のように調製した：−
実施例４の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（２．５ｇ）を、３−クロロプロパノールと反応させた。このようにして、必要な出発物質を、２１％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例１０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を７５％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５及び５２７。
【０２４１】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンは、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物；４０ｇ）を、イソプロパノール（３０ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中の５℃に冷却された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして６０分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；９０ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水（１リットル）中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた固体を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８９（
ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋
２２３。
【０２４２】
７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１ｇ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１３８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｇ）及びＴＨＦ（１．５リットル）の混合物を撹拌し、そして還流で１８時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発し、そして塩化メチレン（４００ｍｌ）及び水（６００ｍｌ）の混合物を加えた。冷却しながら、二相混合物を２Ｎの塩酸水溶液の添加によって中和した。混合物を濾過し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２８（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７１。
【０２４３】
このようにして得られた物質の一部（４ｇ）、オキシ塩化リン（１．９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｇ）及び塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして７５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、そして蒸発した。残留物を真空下で１時間乾燥し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及び酢酸エチルの２０：３の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５イソプロポキシキナゾリンを、固体（２．６３ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０２４４】
実施例１１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン
トリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（０．５３ｇ）の塩化メチレン（９ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発して、必要とする化合物の二トリフルオロ酢酸塩（０．６１８ｇ）を得た。この塩の一部を塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液を加えた。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。このようにして、表題化合物を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５及び３７７。
【０２４５】
実施例１２
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン二トリフルオロ昨酸塩（０．６１５ｇ）、１，３−ジクロロプロパン（０．３８ｍｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして８０℃で５時間加熱した。冷却後、固体を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの２４：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（０．３２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，
６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例１３
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンを、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を８９％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）２．２５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
出発物質として使用した４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリンは、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物；２．９２ｇ）を、１，３−プロパンジオール（５．３ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌された混合物に、４５分かけて分割して加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして次いで６０℃に加熱した。７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／０４１０２、実施例２、その注記［１２］；２ｇ）を加え、そして反応混合物を撹拌し、そして１１５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ５．９に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で五酸化リンで４０℃で乾燥した。このようにして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして再び真空下で乾燥した。このようにして、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．９（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２２１。
【０２４８】
７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１ｇ）、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ）及び四塩化炭素（２．９ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、続いて塩化メチレン及びメタノールの９：１まで溶媒の極性を徐々に増加する混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（１．２３ｇ；生成物のモル当り０．６モルのトリフェニルホスフィン酸化物を含有）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９３及び３９５。
【０２４９】
実施例１４
７−（２−クロロエトキシ）−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；２ｍｌ）を、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１３８ｇ）、４−クロロ−７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン（０．２７２ｇ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の０℃に冷却された混合物に滴下により加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２時間撹拌した。反応を氷酢酸（０．１２ｍｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び水酸化アンモニウム水溶液間に分配した。有機層を収集し、そして少ない体積まで濃縮した。ジエチルエーテルを加え、そして沈殿物が形成した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し
、そして乾燥した。このようにして、表題化合物（０．２４５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５。
【０２５０】
出発物質として使用した４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンは、以下のように調製した：−
ジブロモメタン（３１．５ｍｌ）を、混合物２，３−ジヒドロキシピリジン（３３ｇ）、炭酸カリウム（６２ｇ）及びＮＭＰ（２００ｍｌ）に加え、そして混合物を撹拌し、そして９０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液をジエチルエーテル（５×１００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）間に分配した。有機抽出物を混合し、そして真空中で約２０ｍｌの体積まで濃縮した。石油エーテル（沸点４０−６０℃；３００ｍｌ）を加え、そして溶液を食塩水で洗浄した。有機層を分離し、そして蒸発した。このようにして、２，３−メチレンジオキシピリジンを、液体（５．１ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）６．０５（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１の出発物質４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジンの調製に関する部分の第２段落に記載されているものと類似の手順を使用して、２，３−メチレンジオキシピリジンを、二酸化炭素ガスと反応させて、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸を８０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例１の出発物質の調製に関する部分の第３段落に記載したものと類似の手順を使用して、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−カルボン酸を、アジ化ジフェニルホスホリル及び無水のｔｅｒｔ−ブタノールと反応させて、２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６２％の収率で得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２３９。
【０２５３】
実施例１の出発物質の調製に関する部分の最終段落に記載したものと類似の手順を使用して、２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、トリフルオロ酢酸と反応させて、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンを８０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）３．９８（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １３９。
【０２５４】
実施例１５
７−（３−クロロプロポキシ）４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１４に記載したものと類似の手順を使用して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリンを、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を６８％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０２５５】
実施例１６
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレン
ジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン
実施例１に記載したものと類似の手順を使用して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（０．１１３ｇ）を、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．０３６ｇ）と反応させた。反応混合物を氷酢酸（０．０３１ｇ）でクエンチし、そしてメタノールで希釈した。混合物を蒸発し、そして残留物をＣ１８逆相シリカカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、５ミクロンのシリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）のカラムクロマトグラフィーによって、水及びアセトニトリル（１％の酢酸を含有）の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液で希釈した。混合物を蒸発し、そしてこのようにして得られた物質を塩化メチレン中に溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、泡状物として５３％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５３７。
【０２５６】
出発物質として使用した７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、以下のように調製した：−
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の分散物；０．６ｇ）を、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５℃に冷却された溶液に分割して加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１５分間撹拌した。５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１；０．９ｇ）を加え、そして混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら氷酢酸を加えて、混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた固体を単離し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６５。
【０２５７】
前の反応の繰返し後、７−フルオロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ）、２−ピペラジン−１−イルエタノール（３．９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．７ｇ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして還流で３時間加熱した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの第２の部分（６．７ｇ）を加え、そして混合物を還流で更に１２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２−４．０（ｍ，１４Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５。
【０２５８】
無水酢酸（１．５１ｍｌ）を、７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ｇ）及び水（２０ｍｌ）の撹拌された混合物に滴下により加え、そして得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６及びＣＦ３ＣＯ２Ｄ）１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０−４．２（ｍ，１３Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１７。
【０２５９】
このようにして得られた物質の一部（０．４１６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６５５ｇ）、四塩化炭素（０．３４ｍｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして７０℃で１．５時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液の増加する極性の混合物（１％から３％へのメタノール中のアンモニア溶液を有する溶媒の勾配）を溶出剤として使用して精製した。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリンを、固体（０．３５ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．０（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３５及び４３７。
【０２６０】
実施例１７
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
実施例１６に記載したものと類似の手順を使用して、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを、４−アミノ−２，３−メチレンジオキシピリジンと反応させて、表題化合物を５５％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９５。
【０２６１】
出発物質として必要な７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを、実施例１６の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の手順を使用して以下のように調製した。
【０２６２】
５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、イソプロパノールと反応させて、７−フルオロ−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを７３％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．３１（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２２３。
【０２６３】
このようにして得られた物質を、２−ピペラジン−１−イルエタノールと反応させて、５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オンを６３％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．４−３．０（ｍ，１０Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
このようにして得られた物質を、反応溶媒として水ではなく塩化メチレンを使用して過剰の無水酢酸と反応させた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をアセトニトリル及びジエチルエーテルの混合物で摩砕した。このようにして、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−イソプロポキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを７０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），９．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５。
【０２６５】
このようにして得られた物質を、四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて、７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−クロロ−５−イソプロポキシキナゾリンを６８％の収率で得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０２６６】
実施例１８
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−｛２−［４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−５−イソプロポキシキナゾリン
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシ−７−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．２ｇ）を、塩化２−ジメチルアミノアセチル塩酸塩（０．０９７ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）の０℃に冷却された撹拌された混合物に加えた。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２時間撹拌した。塩化２−ジメチルアミノアセチル塩酸塩（０．０９７ｇ）及びトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ）のそれぞれの第２の部分を加え、そして反応物を周囲温度で１６時間、一晩撹拌した。塩化メチレン（５０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの９：１の混合物で開始し、そして塩化メチレン、メタノール及びメタノール中の飽和のアンモニア溶液の９０：８：２の混合物で終了する増加する極性の溶液の混合物を使用して精製した。このようにして、表題化合物を、泡状物（０．１５５ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５７２及び５７４；元素分析：実測値Ｃ，５５．１；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．８；Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５  ０．７５Ｈ２Ｏは、Ｃ，５５．４；Ｈ，６．１；Ｎ，１６．７％を必要とする。
【０２６７】
実施例１９
７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン
実施例１に記載したものと同様な手順を使用して、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（０．１９３ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液を、水素化ナト
リウム（鉱油中の６０％の分散物、０．０４８ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン［国際特許出願ＷＯ０２／１６３５２（その実施例２内の注記［２４］；０．３８ｇ］のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び食塩水間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの４９：１の混合物を使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（０．２４ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，７Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４４及び５４６。
【０２６８】
実施例２０
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、７−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシキナゾリン（０．２５３ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。トルエンを残留物に加え、そして混合物を蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカラム）によって、メタノール中の７Ｍのアンモニア溶液を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（０．１８７ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４４及び４４６。
【０２６９】
実施例２１
４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−［Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−６−メトキシキナゾリン
ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍｌ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０４２ｇ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．１５４ｇ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に加え、そして反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトフィーによって、塩化メチレン及びメタノール中の７Ｍのアンモニア溶液の１００：３の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（０．０５１ｇ）として得た。ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．１１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９及び５３１。
【０２７０】
実施例２２
７−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン
７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリン（２４ｇ）、１−アセチルピペラジン（２１ｇ）、ヨウ化カリウム（１８ｇ）及びＤＭＡ（５００ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして１００℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン（１リットル）及び水（５００ｍｌ）間に分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物（２０：１の混合物から１０：１の混合物へ）を溶出剤として使用して精製した。溶媒の蒸発後、このようにして得られた物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（２６．２ｇ）として得た；融点２０８−２１０℃。
【０２７１】
出発物質として使用した７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンは、以下のようにして得た：−
ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、１６４ｍｌ）を、４−クロロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３２ｇ）、４−アミノ−５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリジン（１５．６ｇ）及びＴＨＦ（４３０ｍｌ）の氷冷された混合物に、反応混合物の温度を約３℃に維持しながら、１時間かけて滴下により加えた。添加の終了時に、反応混合物を周囲温度まで温まらせ、そして２．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そして酢酸（９．４ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物を加えた。混合物を蒸発し、そして残留物を塩化メチレン及び水間に分配し、水相の塩基性度を３Ｎの塩酸水溶液の添加によって７．５に調節した。有機相を分離し、そして水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。得られた固体を酢酸エチルで摩砕した。このようにして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、白色の固体（３８ｇ）として得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２５及び５２７。
【０２７２】
トリエチルシラン（７０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４８ｍｌ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロポキシキナゾリン（３７．７ｇ）の塩化メチレン（５６０ｍｌ）中の氷冷された溶液に順番で加え、そして得られた反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発した。得られた固体を酢酸エチルで摩砕した。このようにして得られた物質を単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして高真空下で乾燥した。このようにして、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリンの二トリフルオロ酢酸塩（３７．４ｇ）を得て、これを更なる精製無しに使用した。
【０２７３】
炭酸カリウム（３４．６ｇ）を、４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−イソプロポキシキナゾリン二トリフルオロ酢酸塩（４９ｇ）、１，２−ジクロロエタン（４４０ｍｌ）及びＤＭＦ（２４５ｍｌ）の混合物に加え、そして混合物を撹拌し、そして９０℃で３．５時間加熱した。炭酸カリウムの更なる部分（７ｇ）を加え、そして混合物を９０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして固体を濾過して取出し、そして塩化メチレンで洗浄した。濾液及び洗液を混合し、そして蒸発した。得られた残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、塩化メチレン及びメタノールの増加する極性の混合物（５０：１混合物
から２０：１混合物へ）を溶出剤として使用して精製した。このようにして、７−（２−クロロエトキシ）−４−（５−クロロ−２，３−メチレンジオキシピリド−４−イルアミノ）−５−イソプロポキシキナゾリンを、白色の固体（３７．１ｇ）として得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７及び４３９。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月6日(2010.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2010270143.tif 000020
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２）又はＣ（Ｒ２）２基であり、ここにおいて同一又は別個であることができるそれぞれのＲ２基は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり、Ｒ１置換基はキナゾリン環上の５−、６−及び／又は７−位に位置することができ、但し５位の置換基は存在し；
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
の基から選択され、ここにおいてＸ１は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ４）、ＣＯＮ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ４）２、ＳＣ（Ｒ４）２及びＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ４）２から選択され、ここにおいてＲ４は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、或いは（Ｒ１）ｍは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって所望により分離され又は分離されず、ここにおいてＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであるか、或いは挿入された基がＮ（Ｒ５）である場合、Ｒ５は、更に（２−６Ｃ）アルカノイルであることもでき、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２＝ＣＨ−又はＨＣ≡Ｃ−基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位においてハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから、又は以下の式
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、又はＣＯ及びＮ（Ｒ６）ＣＯから選択され、ここにおいてＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記のＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、オキソ、チオキソ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ３は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ７）、ＣＯＮ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ７）２Ｓ及びＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２から選択され、ここにおいてＲ７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及び（１−３Ｃ）アルキレンジオキシから、又は以下の式：
−Ｘ４−Ｒ８
の基、ここでＸ４は、直接結合であるか又はＯ及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここにおいてＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又は（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、から、又は以下の式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基、ここでＸ５は、直接結合であるか、又はＯ、Ｎ（Ｒ１０）及びＣＯから選択され、ここにおいてＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらは、ハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有しない、
から選択される同一又は別個であることができる１、２若しくは３個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎは、０、１、２又は３であり；そして
同一又は別個であることができるそれぞれのＲ３基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は以下の式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基、ここにおいてＸ６は、直接結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）から選択され、ここにおいてＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、から、又は以下の式：
−Ｘ７−Ｑ５
の基、ここにおいてＸ７は、直接結合であるか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１３）、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ及びＮ（Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１３）２から選択され、ここにおいてＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これらはハロゲノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＱ５内のいずれものヘテロシクリル基は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有しない、から選択される］
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
ＺがＮＨである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
ｍが１であり、そしてＲ１基が５位に位置するか、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチ���アミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１がビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置するか、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１又は２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有していない、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
ｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ｚが、Ｏ又はＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５位に位置し、或いはｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そしてそれぞれのＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、ペンタ−４−エニルオキシ、ヘキサ−５−エニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、ペンタ−４−イニルオキシ、ヘキサ−５−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、２−ピリド−２−イルエトキシ、２−ピリド−３−イルエトキシ、２−ピリド−４−イルエトキシ、３−ピリド−２−イルプロポキシ、３−ピリド−３−イルプロポキシ、３−ピリド−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ  ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルア���ノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ又は３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれもの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ及びＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって、所望により分離され、又は分離されず、
そしてＲ１がビニル又はエチニル基である場合、Ｒ１置換基は、末端のＣＨ２＝又はＨＣ≡位において、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル及び４−ジメチルアミノブチルから、又は以下の式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基から選択される置換基を所望により保有し、或いは保有せず、ここにおいてＸ２は、直接結合であるか、或いはＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり、そしてＱ２は、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、３−イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、ピペリジン−３−イルメチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル又は４−ピペラジン−１−イルブチルであり、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド及びＮ−メチルアセトアミドから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル又は３−ピペラジン−１−イルプロピルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、これらの置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項８】
ＺがＮＨであり；
ｍが２であり、そして同一又は別個であることができるＲ１基が、５−及び７−位に位置し、そして５−位のＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、そして７−位のＲ１基が、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ及び３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１置換基内のいずれものＣＨ２又はＣＨ３基は、それぞれの前記ＣＨ２又はＣＨ３基において、一つ又はそれより多いクロロ基、或いはヒドロキシ、オキソ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ及びアセトキシから選択される一つの置換基を所望により保有し、或いは保有せず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される同一又は別個であることができる１若しくは２個の置換基を所望により保有し、或いは保有せず、そしてＲ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル又はホモピペラジン−１−イル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノメチルで所望によりＮ−置換され、或いは置換されず、
そしてここにおいて、Ｒ１上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、１又は２個のオキソ置換基を所望により保有し、或いは保有せず；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項９】
ＺがＮＨであり；
ｍが１であり、そしてＲ１基が５−位に位置し、そしてプロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、３−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アリルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−プロパ−２−イニルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
或いはｍが２であり、そして第１のＲ１基が、５−位に位置し、そして直ぐ上に列挙された置換基の群から選択され、そして第２のＲ１基が、７−位に位置し、そして２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、４−クロロブトキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ及び２−シアノピリド−４−イルメトキシから選択され；
ｎが０であるか、又はｎが１であり、そしてＲ３基が、２，３−メチレンジオキシピリジン−４−イル基の５−又は６−位に位置し、そしてクロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される；
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその酸付加塩。
【請求項１０】
以下の（ａ）〜（ｇ）を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法：
（ａ）Ｚが、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｒ２）基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＩＩ：
【化２】
2010270143.tif 000021
［式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてｍ及びＲ１は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2010270143.tif 000022
［式中、ＺはＯ、Ｓ、又はＮ（Ｒ２）であり、そしてｎ、Ｒ３及びＲ２は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との反応であって、その後存在するいずれもの保護基が慣用的な手段で除去される反応；
（ｂ）少なくとも一つのＲ１基が以下の式：
Ｑ１−Ｘ１−
［式中、Ｑ１は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基であるか、或いは所望により置換された又は置換されていないアルキル基であり、そしてＸ１は、酸素原子である］
の基である式Ｉの化合物の製造のための、以下の式Ｖ：
【化４】
2010270143.tif 000023
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｚ、ｎ及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、適当なアルコールとのカップリングであって、必要な場合いずれもの官能基が保護され、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去されるカップリング；
（ｃ）Ｒ１基が、（１−６Ｃ）アルコキシ又は置換された（１−６Ｃ）アルコキシ基或いは（１−６Ｃ）アルキルアミノ又は置換された（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、以下の式ＶＩ：
【化５】
2010270143.tif 000024
［式中、Ｌは置換可能な基であり、そしてＺ、ｎ及びＲ３は、必要な場合いずれもの官能基が保護される以外は、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリン誘導体の、適宜にアルコール又はアミンとの反応であって、その後存在するいずれもの保護基が、慣用的な手段によって除去される反応；
（ｄ）Ｒ１が、アミノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１が、ハロゲノ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の、窒素含有ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応；
（ｅ）Ｒ１が、アミノ−ヒドロキシ二置換（１−６Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１基がエポキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基を含有する式Ｉの化合物の、ヘテロシクリル化合物又は適当なアミンとの反応；
（ｆ）Ｚが、ＳＯ又はＳＯ２基である式Ｉの化合物の製造のための、ＺがＳ基である式Ｉの化合物の酸化；或いは
（ｇ）Ｒ１基が、Ｎ−アシル化複素環基を含有する式Ｉの化合物の製造のための、Ｒ１基が、非置換のＮＨ基を有する複素環基を含有する式Ｉのキナゾリン誘導体のアシル化；
であって、そして式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩を必要とする場合、これは、前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応によって、慣用的な手順を使用して得ることができる、前記方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗侵襲剤としての使用のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【外国語明細書】
2010270143000001.pdf