(57)【要約】【課題】新規ムスカリンレセプタアンタゴニストを提供すること。【解決手段】本発明は、置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、これらは、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして、有用である。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物およびこのような化合物を調製するのに有用な中間体；およびこのような化合物を使用して、ムスカリンレセプタが媒介する疾患（例えば、過敏性膀胱、過敏性腸症候群および慢性閉塞性肺疾患）を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして有用な置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物；ムスカリンレセプタが媒介する病気を治療するためにこのような化合物を使用する方法；およびこのような化合物を調製する方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該技術の状況）
ムスカリンレセプタ系統は、５つの公知のレセプタ亜型（すなわち、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５レセプタ）を含み、各レセプタ亜型は、異なる分布および機能を有する。例えば、平滑筋組織は、典型的には、Ｍ２およびＭ３レセプタの両方の亜型を発現し、これらのレセプタは、これらの組織の収縮を媒介するのに役立つ。
【０００３】
結果として、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして作用する化合物は、不適当な平滑筋機能（例えば、過敏性膀胱（ＯＡＢ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））に関連した種々の病気を治療するのに有用であることが知られている。これらの平滑筋機能障害は、社会において非常に流行しており、その結果、莫大な経済的負担が生じる。例えば、米国だけでも、推定で３０００万人（主として、女性および高齢者）が、過敏性膀胱に罹っており、毎年、この病気を治療するのに、約１００億ドルが費やされている。さらに重要なことには、これらの障害に罹った患者の生活の質および自尊心は、しばしば、著しく傷つけられている。
【０００４】
最近まで、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして作用する殆どの化合物は、種々のムスカリンレセプタに対して、比較的に非選択的であった。結果として、このような化合物は、しばしば、不快な副作用（例えば、口内乾燥、便秘、視力障害または認知的副作用）を生じていた。これらの副作用のうちで最も一般的なものは、口内乾燥であり、これは、唾液腺におけるＭ３レセプタの阻害が原因である。この口内乾燥副作用は、しばしば、非常に激しく、過敏性膀胱の治療を受けている患者の推定で８０〜８５パーセントが６ヶ月以内に投薬を中断し、それらの病気は、未治療となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、新規ムスカリンレセプタアンタゴニストが必要とされている。特に、Ｍ３レセプタと比べてＭ２レセプタを選択的に阻害する新規ムスカリンレセプタアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、Ｍ３レセプタ亜型が主に媒介する口内乾燥、便秘および視力障害の副作用をなくすか少なくしつつ、Ｍ２およびＭ３レセプタ亜型が媒介する平滑筋障害（例えば、過敏性膀胱）を治療するのに特に有効であると予想されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして有用な新規置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物を提供する。本発明の化合物は、他の特性のうちで、Ｍ２レセプタ活性の強力な阻害剤であることが発見されている。さらに、本発明の化合物は、Ｍ３レセプタ亜型と比べてＭ２レセプタ亜型に対する驚くべき予想外の選択性を有することが発見されている。
【０００７】
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００８】
【化１３】
2010059214.tif 000002
ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、ＣＨ、ＣＲ４、ＮおよびＮ→Ｏからなる群から選択される；但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個で２個以下は、ＮまたはＮ→Ｏである；
Ｒ１は、式（ａ）の基である：
【０００９】
【化１４】
2010059214.tif 000003
ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、および該ピペリジン窒素原子と式ＩのＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択される；または２個の隣接したＲ４基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＺがＣＲ４のとき、−ＯＲ３およびＲ４は、結合して、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ５およびＲ７は、別個に、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択され、そして該アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ６およびＲ８は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ９は、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接したＲａ基または２個の隣接したＲｂ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｃおよびＲｄは、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒｅは、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＣＨ２−Ｒｉおよび−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群から選択される；または両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と共に結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｆは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｇおよびＲｈは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択される；
各Ｒｉは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｊは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜９ヘテロアリール）からなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｋは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接するＲｋ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
ａは、２〜７の整数である；
ｂは、０または１である；
ｃは、２〜７の整数である；但し、ａ＋ｂ＋ｃは、７、８または９に等しい；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜３の整数である；
ｐは、１または２である；
ｑは、０〜４の整数である；
ｒは、０〜４の整数である；
ｘは、２〜４の整数である；
ｙは、２〜４の整数である。
【００１０】
その組成物局面の他のものでは、本発明は、式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する：
【００１１】
【化１５】
2010059214.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で定義したとおりである。
【００１２】
その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する：
【００１３】
【化１６】
2010059214.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義したとおりである。
【００１４】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの塩を調製するのに有用な中間体に関する。従って、その組成物局面の他のものでは、本発明は、式ＩＶの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体、または式Ｖの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体、または式ＶＩの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体、または式ＶＩＩの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体を提供する：
【００１５】
【化１７】
2010059214.tif 000006
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中で定義したとおりである；
【００１６】
【化１８】
2010059214.tif 000007
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中で定義したとおりであり、そしてＧは、以下からなる群から選択される：
−ＣＨＯ（式Ｖａ）；
−ＣＨ（ＯＲｍ）であって、ここで、Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであるか、または両方のＲｍ基は、結合して、Ｃ２〜６アルキレンを形成する（式Ｖｂ）；
−ＣＯＯＨ（式Ｖｃ）；
−ＣＨ＝ＣＨ２（式Ｖｄ）；
−ＣＨ２−Ｌであって、ここで、Ｌは、脱離基である（式Ｖｅ）；
【００１７】
【化１９】
2010059214.tif 000008
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中で定義したとおりである；
ｄは、２〜５の整数である；
ｂは、０または１である；
ｅは、１〜４の整数であるが、但し、ｄ＋ｂ＋ｅ＋３は、７、８または９に等しい；
【００１８】
【化２０】
2010059214.tif 000009
ここで、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、本明細書中で定義したとおりである；これらの化合物は、式Ｉの化合物を調製する中間体として、有用である。
【００１９】
その組成物局面のさらに他のものでは、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体を提供する：
【００２０】
【化２１】
2010059214.tif 000010
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｄ、ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中で定義したとおりである；これらの化合物は、式Ｉの化合物を調製する中間体として、有用である。
【００２１】
その組成物局面の他のものでは、本発明は、薬学的に受容可能な担体と式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、ムスカリンレセプタアンタゴニストである。従って、その方法局面の１つでは、本発明は、ムスカリンレセプタアンタゴニストで軽減される病気に罹った哺乳動物を治療する方法を提供し、該哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明の化合物はまた、すなわち、生体系または試料を研究するか新規ムスカリンレセプタアンタゴニストを発見する研究手段として、使用できる。従って、その方法局面の１つでは、本発明は、生体系または試料においてムスカリンレセプタをアンタゴナイズする方法であって、ムスカリンレセプタを含有する生体系または試料を、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体のムスカリンレセプタアンタゴナイズ量と接触させる工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの塩を調製する方法に関する。従って、その方法局面の１つでは、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体を調製する方法を提供する；該方法は、以下の工程を包含する：式Ｖａの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体と式ＶＩＩＩの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体と還元剤とを反応させて、式Ｉの化合物またはそれらの塩または保護誘導体を提供する工程。
【００２５】
好ましい実施態様では、上記方法は、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。本発明はまた、本明細書中で記述した他の方法；および本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製される生成物に関する。
【００２６】
本発明はまた、治療にまたは医薬として使用するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、医薬（特に、ムスカリンレセプタアンタゴニストで軽減される病気（過敏性膀胱）を治療する医薬）を製造するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目1）
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
2010059214.tif 000011
ここで、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、ＣＨ、ＣＲ４、ＮおよびＮ→Ｏからなる群から選択される；但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１個で２個以下は、ＮまたはＮ→Ｏである；
Ｒ１は、式（ａ）の基である：
【化２】
2010059214.tif 000012
ここで、式（ａ）の各−ＣＨ２−基、および該ピペリジン窒素原子と式ＩのＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環との間の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ５および−（ＣＨ２）Ｘ−Ｒ６からなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｒ７および−（ＣＨ２）ｙ−Ｒ８からなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ４は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択される；または２個の隣接したＲ４基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−Ｏ−（Ｃ２〜４アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−、−（Ｏ）Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＺがＣＲ４のとき、−ＯＲ３およびＲ４は、結合して、−Ｏ−（Ｃ２〜５アルキレン）−または−Ｏ−（Ｃ１〜５アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒ５およびＲ７は、別個に、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、Ｃ２〜９ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）およびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択され、そして該アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、フェニル基でさらに置換されており、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ６およびＲ８は、別個に、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒ９は、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ２〜９ヘテロアリールからなる群から選択される；ここで、該アルキルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして該アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接したＲａ基または２個の隣接したＲｂ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｃおよびＲｄは、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各Ｒｅは、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＣＨ２−Ｒｉおよび−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒｊからなる群から選択される；または両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と共に結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｆは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
各ＲｇおよびＲｈは、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される；またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、Ｃ３〜６複素環を形成する；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されており、そして該複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから選択される；
各Ｒｉは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールおよびＣ３〜６複素環からなる群から選択される；ここで、該アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｊは、別個に、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜６複素環、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｏ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｓ（Ｃ２〜９ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２〜９ヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜９ヘテロアリール）からなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；そして各アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
各Ｒｋは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノ、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆおよび−ＮＲｇＲｈからなる群から選択される；または２個の隣接するＲｋ基は、結合して、Ｃ３〜６アルキレン、−（Ｃ２〜４アルキレン）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキレン）−Ｏ−を形成する；ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている；
ａは、２〜７の整数である；
ｂは、０または１である；
ｃは、２〜７の整数である；但し、ａ＋ｂ＋ｃは、７、８または９に等しい；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜３の整数である；
ｐは、１または２である；
ｑは、０〜４の整数である；
ｒは、０〜４の整数である；
ｘは、２〜４の整数である；
ｙは、２〜４の整数である、
化合物。
（項目２）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）２−からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ５である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、項目７に記載の化合物：
（ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
（ｃ）−ＣＨ２−（ナフチル）；ここで、該ナフチル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
（ｄ）−ＣＨ２−（ビフェニル）であって、ここで、該ビフェニル基の各フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
（ｅ）−ＣＨ２−（ピリジル）；ここで、該ピリジル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；そして
（ｆ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）であって、ここで、該フェナシル基の該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される、
化合物。
（項目９）
Ｒ２が、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−ジフルオロメトキシベンジル、４−チオメトキシベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−フェニルベンジル、ピリジル−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、３−シアノフェナシルおよび３，４−エチレンジオキシフェナシルからなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６であり、ここで、ｘが、２、３または４である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、以下からなる群から選択される、項目１０に記載の化合物：
（ａ）−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｃ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；
（ｆ）−（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）であって、ここで、該ナフチル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；そして
（ｇ）−（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）であって、ここで、該インドリル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される、
化合物。
（項目１２）
Ｒ２が、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−フェネチル、２−（ナフト−１−イル）エチル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−フェニルプロピルおよび３−フェノキシプロピルからなる群から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチルまたは２−ヒドロキシエチルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ３が、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
各Ｒ３が、別個に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１、３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群から選択される、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択され、ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４が、メチル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、以下のようにして定義されている、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物：
（ａ）Ｗは、Ｎである；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＨである；
（ｂ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨそして、Ｚは、ＣＨである；
（ｃ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、Ｎである；そしてＺは、ＣＨである；
（ｄ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、Ｎである；または
（ｅ）Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＨである、
化合物。
（項目１９）
Ｗが、ＣＨである；Ｘが、Ｎである；Ｙが、ＣＨである；そしてＺが、ＣＨである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式ＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化３】
2010059214.tif 000013
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、項目１〜１９のいずれか１項で定義されている、
化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
各Ｒ３が、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−である；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される；そして
各Ｒ３が、別個に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化４】
2010059214.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、項目１〜１５のいずれか１項で定義されている、
化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキルであり、ここで、該アルキル基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
各Ｒ３が、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基が、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１が、−（ＣＨ２）７−である；
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される；そして
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルからなる群から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
上記化合物が、以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ｎ−プロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−イソプロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−シクロプロピル−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−イソブトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メチル−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ジフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−ジフルオロメトキシ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛２，４−ジ（トリフルオロメトキシ）ピリド−３−イルメチル｝ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛２，４−ジ（ジフルオロメトキシ）ピリド−３−イルメチル｝ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−エトキシ−４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−エトキシ−４−ジフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，４−ジエトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；および
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリド−３−イルメチル］ピペリジン；
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｒ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；および
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｒ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
（項目３１）
上記化合物が、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
上記化合物が、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
上記化合物が、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−イソプロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
式ＩＶの化合物、またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
【化５】
2010059214.tif 000015
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、項目１で定義したとおりである、
化合物。
（項目３５）
式Ｖの化合物、またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
【化６】
2010059214.tif 000016
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、項目１で定義したとおりであり、そしてＧは、以下からなる群から選択される：
−ＣＨＯ；
−ＣＨ（ＯＲｍ）であって、ここで、Ｒｍは、Ｃ１〜６アルキルであるか、または両方のＲｍ基は、結合して、Ｃ２〜６アルキレンを形成する；
−ＣＯＯＨ；および
−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＨ２−Ｌであって、ここで、Ｌは、脱離基である；
化合物。
（項目３６）
式ＶＩの化合物、またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
【化７】
2010059214.tif 000017
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｅ、ｂ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、項目１で定義したとおりであり、
ｄは、２〜５の整数である；
ｅは、１〜４の整数であるが、但し、ｄ＋ｂ＋ｅ＋３は、７、８または９に等しい、
化合物。
（項目３７）
式ＶＩＩの化合物、またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
【化８】
2010059214.tif 000018
ここで、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、項目１で定義したとおりである、
化合物。
（項目３８）
式ＶＩＩＩの化合物、またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体：
【化９】
2010059214.tif 000019
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｄ、ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、項目１で定義したとおりである、
化合物。
（項目３９）
薬学的に受容可能な担体と、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
（項目４０）
ムスカリンレセプタアンタゴニストで治療することにより軽減される病気に罹った哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物とを含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
前記病気が、過敏性膀胱である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
生体系または試料においてムスカリンレセプタをアンタゴナイズする方法であって、ムスカリンレセプタを含有する生体系または試料を、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物のムスカリンレセプタアンタゴナイズ量と接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
患者の過敏性膀胱を治療する方法であって、該患者に、薬学的に受容可能な担体と項目１、２０、２５、３０、３１、３２または３３のいずれか１項に記載の化合物とを含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目４４）
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製する方法：
【化１０】
2010059214.tif 000020
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、項目１〜３３の１項で定義したとおりである；
該方法は、以下の工程を包含する：式Ｖａの化合物またはそれらの塩または立体異性体または保護誘導体と、
【化１１】
2010059214.tif 000021
式ＶＩＩＩの化合物またはそれらの塩または保護誘導体と、還元剤とを反応させて、
【化１２】
2010059214.tif 000022
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する工程。
（項目４５）
上記方法が、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
項目４４または４５に記載の方法により調製される、生成物。
（項目４７）
治療で使用するための項目１〜３３のいずれかに記載の化合物。
（項目４８）
医薬を製造するための項目１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目４９）
上記医薬が、ムスカリンレセプタアンタゴニストで軽減される病気を治療する、項目４８に記載の使用。
（項目５０）
上記医薬が、過敏性膀胱を治療する、項目４８に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規の置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。これらの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み得、このようなキラル中心が存在しているとき、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー）；およびこのような異性体の立体異性体に富んだ混合物に関する。特定の立体異性体が示されているとき、当業者は、特に明記しない限り、本発明の組成物中にて、少量の他の立体異性体が存在し得る（このような他の異性体の存在によって、該組成物の有用性が全体として損なわれないという条件で）ことが当業者に理解できる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、従って、式Ｉの化合物は、種々の塩形状で存在できる。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物または塩も含まれる。
【００３０】
さらに、式Ｉの化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）および互変異性形状は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、Ｒ３が水素でありＸがＮのとき、このような化合物は、そのピリジン−４−オン形状で存在し得る。
【００３１】
本発明の化合物を記述するのに使用される命名法は、以下の代表的な例で示される。４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとの名称は、次式の化合物を示す：
【００３２】
【化２２】
2010059214.tif 000023
この化合物はまた、以下のようにＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、命名できる：２−［（Ｓ）−１−（７−｛エチル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセトアミド。
【００３３】
（代表的な実施態様）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例および実施態様を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施態様をさらに規定することを目的とし、他の実施態様を除外したり本発明の範囲を限定するつもりはない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外つもりはない。
【００３４】
本発明の化合物では、Ｒ１は、式−（ＣＨ２）ａ−（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−の基であり、ここで、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。好ましい１実施態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ａ＋ｃ−であり、すなわち、この場合、ｂは、０であり、そしてａおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。他の好ましい実施態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、すなわち、この場合、ｂは、１であり、そしてａおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。
【００３５】
好ましいＲ１基には、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５−Ｏ−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）２−が挙げられる。
【００３６】
特に好ましいＲ１基には、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）４−が挙げられる。とりわけ好ましいＲ１基は、−（ＣＨ２）７−である。
【００３７】
Ｒ１では、各−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、該メチルおよびエチル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基には、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００３８】
好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキルである；さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｃ２〜３アルキルである；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。この実施態様の特に好ましいＲ２基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルである。とりわけ好ましいＲ２基は、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。
【００３９】
他の好ましい実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、本明細書中で定義されている。
【００４０】
この実施態様では、Ｒ２（すなわち、−ＣＨ２−Ｒ５）は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）；さらに好ましくは、−ＣＨ２−（Ｃ３シクロアルキル）；ここで、該シクロアルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｂ）−ＣＨ２−（フェニル）、すなわち、ベンジルであって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｃ）−ＣＨ２−（ナフチル）；ここで、該ナフチル基（すなわち、１−または２−ナフチル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｄ）−ＣＨ２−（ビフェニル）であって、ここで、該ビフェニル基（すなわち、１，２−、１，３−または１，４−ビフェニル基）の各フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｅ）−ＣＨ２−（ピリジル）；ここで、該ピリジル基（すなわち、２−、３−または４−ピリジル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして
（ｆ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−（フェニル）（すなわち、フェナシル）であって、ここで、該フェナシル基の該フェニル環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
【００４１】
この実施態様で特に好ましいＲ２基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチル；およびベンジル、４−シアノベンジル、４−メチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−ジフルオロメトキシベンジル、４−チオメトキシベンジル、４−メタンスルホニルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、４−フェニルベンジル、ピリジル−２−イルメチル、ピリド−３−イルメチル、ナフト−２−イルメチル、３−シアノフェナシルおよび３，４−エチレンジオキシフェナシルが挙げられる。
【００４２】
さらに他の実施態様では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６であり、ここで、ｘは、２、３または４である；好ましくは、２または３である。この実施態様では、Ｒ２（すなわち、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ６）は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（ａ）−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ；
（ｂ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）；さらに好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）；さらにより好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｃ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；さらに好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜３アルキル）；さらにより好ましくは、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜２アルキル）または−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜２アルキル）；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｄ）−（ＣＨ２）ｘ−（フェニル）（例えば、フェネチル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｅ）−（ＣＨ２）ｘ−（Ｏ−フェニル）であって、ここで、該フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；
（ｆ）−（ＣＨ２）ｘ−（ナフチル）であって、ここで、該ナフチル基（すなわち、１−または２−ナフチル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして
（ｇ）−（ＣＨ２）ｘ−（インドリル）であって、ここで、該インドリル基（すなわち、２−または３−インドリル基）は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される；好ましくは、以下からなる群から選択される１個または２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）：Ｃ１〜４アルキル、シアノ、フルオロ、クロロ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
【００４３】
この実施態様に好ましいＲ２基には、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルチオ）エチル、２−エトキシエチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル、２−フェネチル、２−（ナフト−１−イル）エチル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−フェニルプロピルおよび３−フェノキシプロピルが挙げられる。
【００４４】
好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜５アルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【００４５】
さらに好ましくは、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００４６】
好ましくは、各Ｒ３は、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルメチルおよび２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、各Ｒ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜４個のフルオロ置換基で置換されている。さらにより好ましくは、各Ｒ３は、別個に、Ｃ１〜３アルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、１個〜４個のフルオロ置換基で置換されている。さらにわり好ましくは、各Ｒ３は、メチルである。
【００４７】
特に好ましいＲ３基には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，３−トリフルオロプロパ−２−イルおよび１，１，３，３−テトラフルオロプロパ−２−イルが挙げられる。
【００４８】
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ３およびハロからなる群から選択される；ここで、Ｒ３は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義したとおりであり、ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ３、フルオロおよびクロロである；ここで、該アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。さらにより好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１〜２アルキル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである。さらにより好ましくは、Ｒ４は、メチル、−ＯＲ３、フルオロまたはクロロである。好ましい実施態様では、Ｒ４は、−ＯＲ３である。
【００４９】
本発明の化合物では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１個または２個は、ＮまたはＮ→Ｏである。好ましい実施態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１個だけは、ＮまたはＮ→Ｏである。すなわち、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジンまたはピリジンＮ−オキシド環である。本発明のこの局面の別の実施態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下のように定義される：
（ａ）Ｗは、Ｎである；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＨである；
（ｂ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨそして、Ｚは、ＣＨである；
（ｃ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、Ｎである；そしてＺは、ＣＨである；
（ｄ）Ｗは、ＣＨまたはＣＲ４である；Ｘは、ＣＨである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、Ｎである；または
（ｅ）Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；そしてＺは、ＣＨである。
【００５０】
他の好ましい実施態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２個は、ＮまたはＮ→Ｏであり、すなわち、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環またはそれらの対応するＮ−オキシドである。
【００５１】
好ましくは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨまたはＣＲ４ではないとき、それらは、Ｎである。
【００５２】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺがＮまたはＮ→Ｏのとき、それらは、ＣＨである。
【００５３】
式Ｉの化合物では、そのピペリジン窒素原子およびＷ、Ｘ、ＹおよびＺを含有するピリジン環に結合される−ＣＨ２−基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、ここで、該メチルおよびエチル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基には、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５４】
存在するとき、各ＲａまたはＲｂは、好ましくは、別個に、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロおよび−ＯＲｆからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。さらに好ましくは、各ＲａおよびＲｂは、Ｃ１〜２アルキルまたはフルオロである。特に好ましいＲａおよびＲｂ基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００５５】
存在するとき、各ＲｃまたはＲｄは、好ましくは、別個に、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロからなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。２個のＲｃまたはＲｄ置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なる炭素原子上にあり得る。特に好ましいＲｃおよびＲｄ基には、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびフルオロが挙げられる。
【００５６】
好ましくは、各Ｒｅは、別個に、水素またはＣ１〜４アルキルである。さらに好ましくは、各Ｒｅは、別個に、水素またはＣ１〜２アルキルである。さらにより好ましくは、各Ｒｅは、水素である。特に好ましいＲｅ基には、水素、メチルおよびエチルが挙げられる。
【００５７】
あるいは、両方のＲｅ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ５〜６複素環を形成し、該複素環は、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウから選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する。特に好ましい複素環には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびチオモルホリン−４−イルが挙げられる。
【００５８】
好ましくは、各Ｒｉは、別個に、フェニルである；ここで、各フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される。
【００５９】
好ましくは、各Ｒｉは、別個に、フェニル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）からなる群から選択される；ここで、各アルキル基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている；そして各フェニル基は、必要に応じて、１個〜３個の置換基の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｒｋから選択される。
【００６０】
好ましくは、ｍは、０、１または２である；さらに好ましくは、ｍは、０または１である；さらにより好ましくは、ｍは、０である。
【００６１】
好ましくは、ｎは、０、１または２である；さらに好ましくは、ｎは、０または１である；さらにより好ましくは、ｎは、０である。
【００６２】
好ましくは、ｐは、１である。
【００６３】
ｐが１のとき、すなわち、ｐで規定される環がピロリジン環であるとき、好ましい１実施態様では、該ピロリジン環の３位置での原子の立体中心（すなわち、１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル基を備えた炭素原子）は、好ましくは、（Ｓ）の原子空間配置を有する。他の好ましい実施態様では、この立体中心は、（Ｒ）の原子空間配置を有する。
【００６４】
好ましくは、ｑは、０である。
【００６５】
好ましくは、ｒは、０である。
【００６６】
好ましくは、ｘは、２または３である。
【００６７】
好ましくは、ｙは、２または３である。
【００６８】
好ましい群の化合物には、以下である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−または−（ＣＨ２）９−である；Ｒ３は、メチルである；Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ２は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義されている。
【００６９】
好ましい群の化合物には、以下である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−または−（ＣＨ２）９−である；Ｒ３は、エチルである；Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ２は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義されている。
【００７０】
好ましい群の化合物には、以下である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：ここで、Ｒ１は、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−または−（ＣＨ２）９−である；Ｒ２は、イソプロピルである；Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ３は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義されている。
【００７１】
さらに他の好ましい群の化合物には、以下である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または立体異性体がある：ここで、Ｒ２は、イソプロピルである；Ｒ３は、メチルである；Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ１は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義されている。
【００７２】
さらに他の好ましい群の化合物には、以下である式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または立体異性体がある：ここで、Ｒ２は、イソプロピルである；Ｒ３は、エチルである；Ｗは、ＣＨである；Ｘは、Ｎである；Ｙは、ＣＨである；Ｚは、ＣＨである；両方のＲｅは、水素である；ｍ、ｎ、ｑおよびｒは、０である；ｐは、１である；そしてＲ１は、その好ましい実施態様を含めて、本明細書中で定義されている。
【００７３】
他の好ましい群の化合物には、式ＩＸの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体がある：
【００７４】
【化２３】
2010059214.tif 000024
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉで定義したとおりであり、そして各Ｒｅは、表Ｉにおいて特に明記しない限り、水素である。
【００７５】
（表Ｉ）
【００７６】
【化２４】
2010059214.tif 000025
【００７７】
【化２５】
2010059214.tif 000026
【００７８】
【化２６】
2010059214.tif 000027
【００７９】
【化２７】
2010059214.tif 000028
【００８０】
【化２８】
2010059214.tif 000029
【００８１】
【化２９】
2010059214.tif 000030
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００８２】
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００８３】
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００８４】
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−３−エニルなどが挙げられる。
【００８５】
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。
【００８６】
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００８７】
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００８８】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００８９】
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環または縮合した２つの環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。
【００９０】
「ヘテロシクリル」または「複素環」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環炭素原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。
【００９１】
「（４−メトキシピリド−３−イル）メチル」との用語は、次式の基を意味する：
【００９２】
【化３０】
2010059214.tif 000031
関連したピリジル基は、類似の様式で命名される。
【００９３】
「ピリジンＮ−オキシド」との用語は、そのピリジンの窒素原子が酸化された（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−またはＮ→Ｏ）ピリジン化合物を意味する。
【００９４】
「過敏性膀胱」または「ＯＡＢ」との用語は、排尿衝動、尿失禁、排尿頻度の増加および／または夜間の排尿などにより対症的に特徴付けられる状態を意味する。「排尿衝動」との用語は、膀胱を空にする強く急激な欲求を意味する。
【００９５】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な塩が誘導される無機塩基には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な塩が誘導される有機塩基には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンを含めて）が挙げられ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなとが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
【００９６】
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
【００９７】
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００９８】
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
【００９９】
本明細書中で使用する「治療する」または「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトまたはペット））における疾患または病態（例えば、過敏性膀胱）を治療することまたは治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
【０１００】
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【０１０１】
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１個またはそれ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基には、カーバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基には、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基には、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基には、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９で記述されている。
【０１０２】
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
（一般合成手順）
本発明の置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。以下のスキームでは、本発明の特定の実施態様が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施態様または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変えられ得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
【０１０５】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基だけでなく保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基は、もし望ましいなら、使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
【０１０６】
好ましい合成方法では、式Ｉの化合物は、スキームＡで図示されているようにして、調製される（以下のスキームで示された置換基および変数は、特に明記しない限り、本明細書中で提供した定義を有する）。
【０１０７】
（スキームＡ）
【０１０８】
【化３１】
2010059214.tif 000032
スキームＡで示すように、式１の化合物は、まず最初に、アルコール２（ここで、Ｌ１は、適切な脱離基（例えば、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど）である）と反応されて、中間体３を提供する。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリルなど）の存在下にて、１を、少なくとも１当量、好ましくは、約１．０〜約１．１当量のアルコール２と接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、過剰な塩基（例えば、約２〜約４当量の塩基（例えば、トリアルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン））の存在下にて、行われる。典型的には、この反応は、約０℃〜約８０℃、好ましくは、約４０〜５０℃の範囲の温度で、約１〜２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。もし望ましいなら、得られた中間体３は、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で容易に精製される。
【０１０９】
この反応で使用される式２のアルコールは、市販されているか、または周知手順を使用して市販の出発物質および試薬から調製できるか、いずれかである。式２の代表的なアルコールには、一例として、７−クロロ−１−ヘプタノール、８−クロロ−１−オクタノール、９−クロロ−１−ノナノール、７−ブロモ−１−ヘプタノール、８−ブロモ−１−オクタノール、９−ブロモ−１−ノナノール、７−ヨード−１−ヘプタノール、８−ヨード−１−オクタノール、９−ヨード−１−ノナノール、７−ブロモ−３−オキサヘプタン−１−オール、７−ブロモ−４−オキサヘプタン−１−オール、７−ブロモ−５−オキサヘプタン−１−オール、８−ブロモ−３−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−４−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−５−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−６−オキサオクタン−１−オール、８−ブロモ−３−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−３−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−４−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−５−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−６−オキサオクタン−１−オール、９−ブロモ−７−オキサオクタン−１−オールなどが挙げられる。
【０１１０】
中間体３の水酸基は、次いで、対応するアルデヒドに酸化されて、中間体４が得られる。この反応は、典型的には、３を過剰量の適当な酸化剤と接触させることにより、行われる。この反応では、水酸基をアルデヒドに酸化できる酸化剤が使用され得、これには、クロム（ＶＩ）試薬（例えば、ジピリジンクロム（ＶＩ）オキシド、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウムなど）および活性化ジメチルスルホキシド試薬（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、三酸化イオウ−ピリジン錯体／ＤＭＳＯ／トリアルキルアミンなど）が挙げられる。
【０１１１】
好ましくは、この反応は、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にて、過剰の三酸化イオウ−ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドを使用して、行われる。典型的には、この反応は、過剰（好ましくは、約５当量）のジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、３を、約２．５〜約３．５当量の三酸化イオウ−ピリジン錯体および過剰（好ましくは、約１０当量）のジメチルスルホキシドと接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、約−３０℃〜約０℃、好ましくは、約−１０℃〜約−２０℃の範囲の温度で、約０．２５〜約２時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。必要に応じて、得られたアルデヒド中間体４は、次いで、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１１２】
あるいは、アルデヒド中間体４は、まず最初に、１と次式の化合物とを反応させて式ＶｂまたはＶｄの中間体を得ることにより、調製できる：
【０１１３】
【化３２】
2010059214.tif 000033
ここで、各Ｌ１、Ｒｍ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義したとおりである。次いで、このオレフィンをＶｄ中にてオゾン分解（すなわち、Ｏ３を使用するのに続いて、そのオゾニドを還元剤（例えば、亜リン酸トリメチル、硫化ジメチルなど）で分解する）すると、アルデヒド４が得られる。あるいは、式Ｖｂのアセタールを加水分解（すなわち、水性酸を使用する）すると、また、アルデヒド４が得られる。
【０１１４】
アルデヒド中間体４は、次いで、４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン中間体５とカップリングされて、式６の化合物が得られる。典型的には、この反応は、過剰（好ましくは、約１．２〜約１．５当量）の適当な還元剤の存在下にて、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、アルデヒド４を約１．０〜約１．２当量の５と接触させることにより、行われる。適当な還元剤には、例として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。一般に、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式６の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１１５】
もし望ましいなら、アルコール３はまた、強力な酸化剤（例えば、クロム酸、過マンガン酸塩、硝酸など）を使用して、対応するカルボン酸に酸化できる。得られたカルボン酸は、次いで、４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン中間体５とカップリングされて、アミドを形成でき、得られたアミドは、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元されて、化合物６が得られる。
【０１１６】
本明細書中で記述した反応で使用される式１の化合物は、スキームＢで図示した手順により、容易に調製される。
【０１１７】
（スキームＢ）
【０１１８】
【化３３】
2010059214.tif 000034
スキームＢで図示しているように、ジフェニルアセトニトリル７は、中間体８（ここで、Ｌ２は、適当な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルなど）であり、そしてＰ１は、アミノ−保護基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニルなど）である）と反応されて、中間体９が得られる。典型的には、この反応は、まず最初に、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度で、約０．５〜約２．０時間にわたって、７を過剰（好ましくは、約１．４〜約１．６当量）の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシド）と接触させることによって化合物７のアニオンを形成することにより、行われる。得られたアニオンは、次いで、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で、約１０〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、その場で、約０．９５〜約１．０５当量の８と反応される。式８の化合物（ここで、Ｌ２は、スルホネートエステル脱離基である）は、通常の手順および試薬を使用して、対応するアルコールから容易に調製される。例えば、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールは、約１．１当量の塩化ｐ−トルエンスルホニルおよび約１．２当量の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）で処理することにより、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンに容易に変換される。式８の他の化合物は、市販の出発物質および試薬を使用して、類似の手順により、調製できる。
【０１１９】
化合物９は、次いで、通常の手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物１０が得られる。例えば、もし、化合物９中のＰ１がベンジル保護基であるなら、そのベンジル基は、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム）および触媒（例えば、炭素上パラジウム）を使用する移動水素化分解により、容易に除去される。好ましくは、この反応は、化合物９の塩酸塩または臭化水素塩を使用して、または酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸など）の存在下にて、行われる。この水素化分解はまた、酸の存在下にて、水素および触媒を使用して、行うことができる。例えば、米国特許第６，００５，１１９号（これは、１９９９年１２月２１日にも、Ｎ．Ｍｏｒｉらに登録された）を参照。
【０１２０】
化合物１０のニトリル基は、次いで、対応するアミド（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）に加水分解されて、式１１の化合物が得られる。この反応は、典型的には、約７０℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは、約９０℃で、約１２〜約３６時間、または反応が実質的に完結するまで、１０を硫酸水溶液（好ましくは、８０％硫酸）と接触させることにより、行われる。スキームＢで示すように、ニトリル基をアミド基に加水分解することはまた、その保護基を除去して１２を得る前に実行でき、これは、次いで、脱保護されて、化合物１１が得られる。
【０１２１】
もし望ましいなら、化合物９または１０のニトリル基は、例えば、約６〜約１２％の過酸化水素を含有する水酸化ナトリウム水溶液を使用して、対応するカルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）に加水分解できる。得られたカルボン酸は、次いで、周知手順および試薬を使用して、種々のアミン（すなわち、ＲｅＲｅＮＨであって、ここで、Ｒｅは、本明細書中で定義されている）とカップリングされて、置換アミドが形成できる。
【０１２２】
本明細書中で記述した反応での式５の４−アミノピペリジン化合物は、スキームＣで図示した手順により、調製できる。
【０１２３】
（スキームＣ）
【０１２４】
【化３４】
2010059214.tif 000035
スキームＣで示すように、式１３の化合物（ここで、Ｐ２は、アミノ保護基（例えば、ベンジル）である）は、まず最初に、アルデヒドまたはケトンと還元的にアルキル化されて、式１４の化合物が得られる。式１３の化合物は、市販されているか、または公知の試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できる。式１３の好ましい化合物は、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンであり、これは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【０１２５】
この反応で使用するのに適当なアルデヒドおよびケトンには、一例として、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、アセトン、シクロプロパンカルボキシアルデヒドなどが挙げられる。
【０１２６】
典型的には、この反応は、過剰（好ましくは、約１．１〜約１．３当量）の適当な還元剤の存在下にて、不活性希釈剤（例えば、メタノール）中で、１３を過剰（すなわち、少なくとも１．１当量）のアルデヒドまたはケトンと接触させることにより、行われる。適当な還元剤には、例として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。一般に、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約１〜約６時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式１４の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１２７】
式１４の化合物の４−アミノ基は、次いで、保護されて、式１５の化合物（ここで、Ｐ３は、アミノ保護基である）が得られる。好ましくは、Ｐ２およびＰ３は、異なる保護基であり、これらは、Ｐ３の存在下にてＰ２が選択的に除去できるように、選択される。例えば、Ｐ２がベンジル基の場合、Ｐ３は、好ましくは、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）；または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などである。Ｐ３が第三級ブトキシカルボニル基であるとき、化合物１５は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、１４を約１．０〜約１．２当量の二炭酸ジ−第三級ブチルと接触させることにより、調製される。典型的には、この反応は、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、約６〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１２８】
化合物１５は、次いで、標準的な手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物１６が得られる。例えば、Ｐ２がベンジル基であるとき、その保護基は、触媒（例えば、炭素上パラジウム）を使用する水素化分解により、除去される。典型的には、この反応は、約４０〜約６０ｐｓｉの範囲の圧力で、触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）の存在下にて、１５を水素と接触させることにより、行われる。この反応は、一般に、不活性希釈剤（例えば、エタノール）中にて、室温で、約１２〜４８時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１２９】
化合物１６は、次いで、還元的アルキル化条件下にて、アルデヒド１７とカップリングされて、化合物１８が得られる。この反応で使用される式１７のアルデヒドは、市販されているか、または公知の試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できる。この反応で使用するのに適当な代表的なアルデヒドには、一例として、３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド、３−メトキシピリジン−４−カルボキシアルデヒド、２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド、４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドなどが挙げられる。２−メトキシピリジン、３−メトキシピリジンおよび４−メトキシピリジンから、それぞれ、２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド、３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド、４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドを調製することは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，６９−７３で記述されている。
【０１３０】
典型的には、このカップリング反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約０℃〜約５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温）で、約１〜約６時間にわたって、１６を約０．９〜約１．１当量の１７と接触させることにより、行われる。得られたイミンは、典型的には、単離されないが、過剰（好ましくは、約１．１〜約１．３当量）の適当な還元剤と、その場で反応される。適当な還元剤には、例として、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどが挙げられる。好ましくは、この還元剤は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。一般に、この還元反応は、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約０．５〜約１２時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。式１８の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１３１】
化合物１８は、次いで、標準的な手順および試薬を使用して脱保護されて、化合物５が得られる。例えば、Ｐ３が第三級ブトキシカルボニル基であるとき、その保護基は、不活性希釈剤（例えば、ジオキサン）中にて、１８を塩酸水溶液で処理することにより、除去される。典型的には、この反応は、ジオキサン中にて、最初は、約０℃〜約１０℃の温度で、約０．２５〜約１時間、次いで、室温で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、１８を濃塩酸と接触させることにより、行われる。式５の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１３２】
あるいは、アルデヒド１７を１６とカップリングする代わりに、１７に対応するカルボン酸は、標準的なカップリング試薬および反応条件を使用して、１６にカップリングされ、アミドが形成できる。このアミドは、次いで、還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で還元されて、中間体５が形成できる。
【０１３３】
また、スキームＡ、ＢおよびＣで図示された合成工程は、示したものとは異なる順序で、または記述したものとは異なる試薬を使用して行われ、式６の化合物が生成できることが当業者に理解できる。
【０１３４】
例えば、中間体１４は、本明細書中で記述した手順を使用して、化合物５に代えて、アルデヒド４とカップリングできる。得られた中間体から保護基（すなわち、Ｐ２）を除去した後、アルデヒド１７は、本明細書中で記述した手順を使用して、そのピペリジン窒素とカップリングでき、式６の化合物が得られる。
【０１３５】
さらに、中間体３の水酸基をアルデヒドに酸化する代わりに、この水酸基は、通常の試薬および反応手順を使用して、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートおよびトシレート）に変換できる。得られた脱離基は、次いで、４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン５で容易に置き換えられ、化合物６が得られる。あるいは、この脱離基はまた、中間体１４で置き換えられ、上記のように脱保護およびアルデヒド１７にカップリングした後、式６の化合物が得られる。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、スキームＤで図示した手順により、調製できる。
【０１３７】
（スキームＤ）
【０１３８】
【化３５】
2010059214.tif 000036
スキームＤで示すように、式１の化合物は、まず最初に、式１９のアルデヒドとカップリングされて、アルキン中間体２０が得られる。この反応は、典型的には、適当な還元剤の存在下にて、１を約１．１〜約１．３当量の１９と接触させることにより、行われる。好ましくは、この反応は、約１．０〜約１．１当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび約１．０当量の酢酸を使用して、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約０℃〜約５０℃の範囲の温度（好ましくは、室温）で、約０．２５〜約６時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１３９】
この反応で使用される式１９のアルデヒドは、市販されているか、または標準的な試薬および手順を使用して、市販の出発物質から調製できるか、いずれかである。この反応で使用するのに適当な代表的なアルデヒドには、一例として、５−ヘキシン−１−アール、６−ヘプチン−１−アール、７−オクチン−１−アール、４−オキサ−７−オクチン−１−アールなどが挙げられる。
【０１４０】
式２０のアルキン中間体は、次いで、ホルムアルデヒドおよび銅（Ｉ）触媒を使用して、４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン５とカップリングされて、中間体２４が得られる。典型的には、この反応は、触媒量（好ましくは、約０．２当量）の銅（Ｉ）塩（例えば、塩化銅（Ｉ））の存在下にて、２０を約１．０５〜約１．２当量の５および約１．２〜約１．４当量のパラホルムアルデヒドと接触させることにより、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、約２５℃〜約７５℃の範囲の温度で、約２〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、実行される。
【０１４１】
式２１の得られた中間体は、次いで、還元されて、式２２の化合物が得られる。好ましくは、この還元は、２１を過剰（好ましくは、約１０当量）のｐ−トルエンスルホン−ヒドラジドおよび過剰（好ましくは、約２０当量）の酢酸ナトリウムと接触させることにより、行われる。典型的には、この反応は、不活性希釈剤（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中にて、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１２〜約４８時間、または反応が実質的に完結するまで、２１およびｐ−トルエンスルホン−ヒドラジドの溶液を酢酸ナトリウム水溶液と接触させることにより、行われる。式２２の得られた化合物は、典型的には、標準的な手順（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）を使用して、精製される。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、スキームＥで図示した手順により、調製できる。
【０１４３】
（スキームＥ）
【０１４４】
【化３６】
2010059214.tif 000037
スキームＥで示すように、４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン５は、化合物２３（ここで、Ｌ３は、脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）であり、そしてＰ４は、カルボキシ−保護基（例えば、メチルまたはエチル）である）と反応でき、アミド中間体２４が得られる。この反応は、典型的には、過剰（好ましくは、約１．２〜約２．０当量）のトリアルキルアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、５を約１．０〜約１．２当量の化合物２３と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中にて、約−１０℃〜約２５℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１４５】
アミド２４は、次いで、水素化金属還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）で還元されて、アルコール２５が得られる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、２４を過剰の水素化金属還元剤（好ましくは、約３〜約５当量の水素化リチウムアルミニウム）と接触させることにより、行われる。この還元は、一般に、約−３０℃〜約１０℃の温度で、約６〜約２４時間、または反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１４６】
本明細書中で上で記述した手順を使用して、アルコール２５は、次いで、アルデヒド２６に酸化され、次いで、２６は、中間体１とカップリングされて、式６の化合物が得られる。あるいは、アルコール２５は、脱離基（クロロ、ブロモ、メシレートまたはトシレートなど）に変換でき、次いで、本明細書中で上で記述した手順を使用して、中間体１にカップリングされる。
【０１４７】
最後に、もし望ましいなら、本発明のピリジンＮ−オキシド化合物は、その対応するピリジン化合物を任意の適当な酸化剤で酸化することにより、調製できる。例えば、ピリジンＮ−オキシドは、酢酸中の３０％過酸化水素；酢酸中の４０％過酢酸などを使用して、調製できる。
【０１４８】
さらに、本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するそれ以上の詳細は、以下で示す実施例で記述されている。
【０１４９】
（医薬組成物）
本発明の置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で、患者に投与される。このような医薬組成物は、任意の適当な投与経路（これには、経口、直腸、膣、鼻内、吸入、局所（経皮を含めて）および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。
【０１５０】
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能な担体または賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量とを含有する医薬組成物に関する。必要に応じて、このような医薬組成物は、もし望ましいなら、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を含有する。典型的には、このような医薬組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤；好ましくは、約５〜約７０重量％；さらに好ましくは、約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。
【０１５２】
本発明の医薬組成物では、任意の通常の担体または賦形剤が使用され得る。特定の担体または賦形剤、または担体または賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病気または疾患状態を治療するのに使用される投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な医薬組成物の調製は、十分に、医薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
【０１５３】
薬学的に受容可能な担体として働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース（例えば、微結晶セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質−遊離の水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬組成物で使用される他の無毒の適合性物質。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能な担体および１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。もし必要または望ましいなら、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬などに成形または装填できる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、単位剤形に包装される。「単位剤形」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
【０１５６】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油形または油中水形液状乳濁液；またはエリキシル剤またはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性剤として、所定量の本発明の化合物を含有する。
【０１５７】
固形剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など）で経口投与する目的のとき、本発明の医薬組成物は、典型的には、活性剤としての本発明の化合物およひ１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形剤例はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセリン）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；および（１１）緩衝剤。
【０１５８】
本発明の医薬組成物では、離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、存在できる。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、バルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０１５９】
もし望ましいなら、本発明の医薬組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その活性成分の遅延または制御放出を生じるように、処方され得る。
【０１６０】
それに加えて、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、制圧剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
【０１６１】
経口投与に適当な液状剤形には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液状剤形は、典型的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物）を含有し得る。
【０１６２】
他の好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な医薬組成物は、典型的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達装置（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、噴霧器または類似の送達装置）を使用して、投与される。
【０１６３】
加圧容器を使用して吸入で投与するとき、本発明の医薬組成物は、典型的には、この活性成分および適当な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体）を含有する。
【０１６４】
さらに、この医薬組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適当な粉剤を含有するカプセルまたはカートリッジ（これは、例えば、ゼラチンから製造される）の形態であり得る。適当な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与できる。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合でき、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれる。このような経皮組成物には、もし望ましいなら、ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が使用され得る。
【０１６６】
本発明の医薬組成物はまた、式Ｉの化合物と共に投与される他の治療薬、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含有し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、β２アドレナリンレセプタアゴニスト、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、他のムスカリンレセプタアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス）および抗ヒスタミン薬からなる群から選択される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用できる。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用できる。
【０１６７】
以下の処方は、本発明の代表的な医薬組成物を例示している：
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０１６８】
【化３７】
2010059214.tif 000038
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する（カプセル剤１個あたり、４６０ｍｇの組成物）。
【０１６９】
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０１７０】
【化３８】
2010059214.tif 000039
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセルに装填する（カプセル１個あたり、２００ｍｇの組成物）。
【０１７１】
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１７２】
【化３９】
2010059214.tif 000040
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセルに装填する（カプセル剤１個あたり、３００ｍｇの組成物）。
【０１７３】
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
【０１７４】
【化４０】
2010059214.tif 000041
代表的な手順：この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように製造した顆粒を、５０〜６０℃で乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、これらの顆粒に、このカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（これは、あらかじめ、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した）を加える。混合した後、その混合物を錠剤機で圧縮して、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１７５】
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、経口投与用の錠剤を調製する：
【０１７６】
【化４１】
2010059214.tif 000042
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、圧縮して、錠剤を形成する（錠剤１個あたり、６６５ｍｇの組成物）。
【０１７７】
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用のシングルスコア（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を調製する：
【０１７８】
【化４２】
2010059214.tif 000043
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、圧縮して、シングルスコア錠剤を形成する（錠剤１個あたり、６００ｍｇの組成物）。
【０１７９】
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する：
【０１８０】
【化４３】
2010059214.tif 000044
代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁液を形成する（これは、懸濁液１０ｍＬあたり、活性成分１００ｍｇを含有する）。
【０１８１】
（処方実施例Ｈ）
以下のようにして、吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
【０１８２】
【化４４】
2010059214.tif 000045
代表的な手順：この活性成分を微粉にし、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。このカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
【０１８３】
（処方実施例Ｉ）
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の粒径を有する）としての活性化合物１０ｇを溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，２，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
【０１８４】
（処方実施例Ｊ）
以下のようにして、注射可能処方を調製する：
【０１８５】
【化４５】
2010059214.tif 000046
代表的な手順：上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ
ＮａＯＨを使用して、４．０±０．５に調節する。
【０１８６】
（処方実施例Ｋ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１８７】
【化４６】
2010059214.tif 000047
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセル（Ｓｉｚｅ＃１，Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）に装填する（カプセル剤１個あたり、３００ｍｇの組成物）
（処方実施例Ｌ）
以下のようにして、経口投与用のカプセル剤を調製する：
【０１８８】
【化４７】
2010059214.tif 000048
代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、ゼラチンカプセル（Ｓｉｚｅ＃１，Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｑｕｅ）に装填する（カプセル剤１個あたり、３００ｍｇの組成物）
（有用性）
本発明の置換４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物は、ムスカリンレセプタアンタゴニストとして有用である、従って、このような化合物は、ムスカリンレセプタで媒介される病気（すなわち、ムスカリンレセプタアンタゴニストで治療することにより軽減される病気）を治療するのに有用である。このような病気には、例として、尿生殖路障害（例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状）；消化管障害（例えば、過敏性腸症候群、憩室症、噴門痙攣、胃腸運動過剰障害および下痢）；気道障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息および肺線維症）；心不整脈（例えば、洞徐脈）；パーキンソン病；認知障害（例えば、アルツハイマー病）；月経不全（ｄｉｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）などが挙げられる。
【０１８９】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含めて）における平滑筋障害を治療するのに有用である。このような平滑筋障害には、例として、過敏性膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
【０１９０】
平滑筋障害またはムスカリンレセプタが媒介する他の病気を治療するのに使用するとき、本発明の化合物は、典型的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与または吸入投与される。１用量あたり投与される活性剤の量または１日あたり投与される全量は、患者の担当医により決定され、患者の病気の性質および重症度、治療する病気、患者の年齢および一般的な健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路などのような要因に依存している。
【０１９１】
典型的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプタが媒介する他の病気を治療するのに適当な用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の活性剤の範囲である。平均して７０ｋｇのヒトには、これは、約０．７〜約３５００ｍｇ／日の活性剤の量である。
【０１９２】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、過敏性膀胱を治療するのに使用される。過敏性膀胱を治療するのに使用するとき、本発明の化合物は、典型的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量、好ましくは、単一毎日用量で、経口投与される。好ましくは、過敏性膀胱を治療する用量は、約１．０〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１９３】
他の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息）を治療するのに使用される。慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するのに使用するとき、本発明の化合物は、典型的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量で、吸入投与される。好ましくは、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するのに使用する用量は、約１０μｇ／日〜約１０ｍｇ／日の範囲である。
【０１９４】
さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を治療するのに使用される。過敏性腸症候群を治療するのに使用するとき、本発明の化合物は、典型的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口または直腸投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を治療するのに使用する用量は、約１．０〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１９５】
もし望ましいなら、本発明の化合物は、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の治療薬を含めた他の治療薬と併用して、投与できる：β２アドレナリンレセプタアゴニスト（すなわち、アドレナリン受容体アゴニスト）、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、β３アドレナリンレセプタアゴニスト（すなわち、β３アドレナリン受容体アゴニスト）、他のムスカリンレセプタアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス）および抗ヒスタミン薬および他の治療薬（例えば、クロモリンナトリウムまたはテオフィリン）。
【０１９６】
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリンレセプタアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリンレセプタアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年８月２９日に公開されたＷＯ０２／０６６４２２で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、２００２年９月１２日に公開されたＷＯ０２／０７０４９０で開示されている）；３−（４｛［６−（［（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（［（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９３３で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、２００３年３月２７日に公開されたＷＯ０３／０２４４３９で開示されている）；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。このβ２−アドレノ受容体アゴニストは、使用するとき、この医薬組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ２−アドレナリンレセプタアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
【０１９７】
本発明の化合物と併用できる代表的なコルチコステロイドには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸、フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。使用する場合、このコルチコステロイドは、治療有効量で医薬組成物中に存在している。典型的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
【０１９８】
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる：他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤）；ベータ−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプタアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ａＩＬ抗体）、具体的には、ａＩＬ−４療法、ａＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成の阻害剤。
【０１９９】
例えば、本発明の化合物と併用できる代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤には、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）で開示されたベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）。
【０２００】
本発明の化合物と併用できる代表的なβ３アドレナリンレセプタアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］酢酸；２−［２−クロロ−４−［２−［［（１Ｓ、２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］酢酸；および関連化合物（これらは、米国特許第６，５３８，１５２  Ｂ１号（これは、２００３年３月２５日に登録された））米国特許第６，３７６，７０７  Ｂ１号（これは、２００２年４月２３日に登録された）で開示されている）。他の適当なβ３アドレナリンレセプタアゴニストには、米国特許第６，３５３，０２５  Ｂ１号（これは、２００２年３月５日に登録された）；および米国特許出願第２００３／０１６６７１９  Ａ１号（これは、２００３年９月４日に公開された）および米国特許出願第２００３／０１８１７２６
Ａ１号（これは、２００３年９月２５日に公開された）で開示されたものが挙げられる。このβ３アドレナリンレセプタアゴニストは、使用するとき、この医薬組成物中にて、治療有効量で存在している。典型的には、このβ３アドレナリンレセプタアゴニストは、成人１人あたり、１日あたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを提供するのに十分な量で、存在している。本発明のムスカリンレセプタアンタゴニストをβ３アドレナリンレセプタアゴニストと共に投与することは、過敏性膀胱および他の泌尿器障害を治療するのに、特に有用である。このような化合物は、同時または順次に投与するとき、平滑筋障害（例えば、過敏性膀胱）を治療する相乗効果を有する。
【０２０１】
本発明の化合物と併用して、かつ本発明の化合物に加えて使用され得る、代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ）、ＡＦ−ＤＸ  １１６およびメトクトラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）など、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩；または、塩として列挙された化合物については、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
【０２０２】
本発明の化合物と併用して使用され得る代表的な抗ヒスタミン薬（すなわち、（Ｈ１−レセプタアンタゴニスト）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート）；エチレンジアミン（例えば、ピリラミンアムレエート（ａｍｌｅａｔｅ）、塩酸トリペレナミン、クエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ））；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、ヒドロキシジンパモエート、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）もしくはその脱カルボエトキシ（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ）アナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）；塩酸アゼラスチン；など、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩；または、塩として列挙された化合物については、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
【０２０３】
本発明の化合物と併用して投与される他の治療剤についての好適な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【０２０４】
本発明の化合物がムスカリンレセプタアンタゴニストであるため、このような化合物はまた、ムスカリンレセプタを有する生物学的な系または試料を調査または研究するため、または新規のムスカリンレセプタアンタゴニストを発見するための研究手段としても有用である。このような生物学的な系または試料は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリンレセプタを含み得る。さらに、本発明の化合物は、選択的Ｍ２ムスカリンレセプタサブタイプアンタゴニストであるため、このような化合物は、生物学的な系または試料におけるＭ２レセプタの選択的拮抗作用の効果を研究するために特に有用である。ムスカリンレセプタを有する任意の好適な生物学的な系または試料は、インビトロまたはインビボのいずれかで実施され得る研究において使用され得る。このような研究のために好適な代表的な生物学的な系または試料としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）など。
【０２０５】
この実施態様において、ムスカリンレセプタを含む生物学的な系または試料を、本発明の化合物のムスカリンレセプタアンタゴナイズ量と接触させる。次いで、従来的な手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能的アッセイ）を用い、ムスカリンレセプタをアンタゴナイズする作用を測定する。このような機能的アッセイとしては、以下が挙げられる：細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性変化、グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）のＧＤＰへの触媒された交換を介する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの単離された膜内への取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．からの蛍光結合画像化プレートリーダーすなわちＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）におけるリガンド媒介性変化。本発明の化合物は、上に列挙した機能的アッセイのいずれかまたは同様の性質のアッセイにおいて、ムスカリンレセプタの活性化をアンタゴナイズするかまたは低下させる。本発明の化合物のムスカリンレセプタアンタゴナイズ量は、代表的に、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲である。
【０２０６】
さらに、本発明の化合物は、新規のムスカリンレセプタアンタゴニストを発見するための研究手段として使用され得る。この実施態様において、試験化合物または試験化合物群についてのムスカリンレセプタ結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される）を、本発明の化合物のムスカリン結合データと比較し、およそ等しいムスカリンレセプタ結合を有するかまたはより優れたムスカリンレセプタ結合を有する試験化合物が存在する場合、これを同定する。本発明のこの局面において、別の実施態様として、比較データの取得（適切なアッセイを用いる）および試験データの分析の両方を包含し、目的の試験化合物を同定する。
【０２０７】
本発明の化合物は、他の特性のうちで、Ｍ２ムスカリンレセプタ活性の強力な阻害剤であることが発見されている。従って、好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、この化合物は、１００ｎＭ以下；好ましくは５０ｎＭ以下；そしてより好ましくは１０ｎＭ以下のＭ２レセプタサブタイプについての阻害解離定数を有する（インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される）。
【０２０８】
さらに、本発明の化合物はまた、Ｍ３ムスカリンレセプタと比較して、Ｍ２ムスカリンレセプタに対する驚くべき予期せぬ選択性を有することが発見されている。従って、別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関し、この化合物は、少なくとも５；好ましくは少なくとも１０；そしてより好ましくは少なくとも２０のｈＭ３／ｈＭ２比を有する（インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定される）。一実施態様において、ｈＭ３／ｈＭ２比は、約５〜約２００の範囲内であり、好ましくは、約１０〜約１００の範囲内である。
【０２０９】
本発明の化合物の有用性だけでなく特性は、当業者に周知の種々のインビトロおよびインビボアッセイを使用して、立証できる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例で、さらに詳細に記述されている。
【実施例】
【０２１０】
以下の合成および生体実施例は、本発明を例示するために提供され、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。以下の実施例では、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。
【０２１１】
ＡＣ＝アデニリルシクラーゼ
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＤＯＣ＝第三級ブトキシカルボニル
ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ｃｐｍ＝分当たりカウント
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ＝ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし）
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＧＤＰ＝グアノシン５’−二リン酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈＭ１＝ヒトムスカリンレセプタ亜型１
ｈＭ２＝ヒトムスカリンレセプタ亜型２
ｈＭ３＝ヒトムスカリンレセプタ亜型３
ｈＭ４＝ヒトムスカリンレセプタ亜型４
ｈＭ５＝ヒトムスカリンレセプタ亜型５
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋｉ＝阻害解離定数
ＭＳ＝質量分析法
［３Ｈ］ＮＭＳ＝ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド
ＯＩＳ＝オキソトレモリン誘発唾液分泌
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＶＩＢＣ＝容量誘発膀胱収縮
ＶＩＢＣＡｍｐ＝容量誘発膀胱収縮振幅
以下の実施例で報告した全ての温度は、特に明記しない限り、摂氏（℃）である。また、特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
【０２１２】
ＨＰＬＣは、以下で示した条件下にて、Ａｇｉｌｉｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣまたは同等の機器を使用して、行った：
ＨＰＬＣ方法Ａ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ  ５μ  ４．６×２５０ｍｍ
検出器波長：２１４ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝２％アセトニトリル、９８％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：６２分間
勾配：２〜４０％のＢ（Ａ中で）
ＨＰＬＣ方法Ｂ：
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳＡ  ５μ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ
検出器波長：２２０ｎｍ
カラム温度：３５℃
流速：４．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：５分間
勾配：０〜１００％のＢ（Ａ中で）
ＨＰＬＣ方法Ｃ：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  Ｃ１８
検出器波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝５％メタノール、９５％水、０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝９５％メタノール、５％水、０．１％ＴＦＡ
注入容量：５μＬ
実行時間：１５分間
勾配：０〜１００％のＢ（Ａ中で）
ＨＰＬＣ方法Ｄ：
カラム：ＡＣＥ５  Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５ｃｍ
検出器：ＤＡＤ１、信号＝２３０ｎｍ／１０ｎｍ、Ｒｅｆ＝３６０ｎｍ
カラム温度：４５℃
流速：１．５ｍＬ／分
移動相：Ａ＝２０ｍＭ  ＴＥＡ（ｐＨ５．６５）／アセトニトリル（９８：２；ｖ／ｖ）
Ｂ＝１００ｍＭ  ＴＥＡ（ｐＨ５．５）／アセトニトリル（２０：８０；ｖ／ｖ）
注入容量：２０μＬ
実行時間：３８分間
勾配：１０〜８０％のＢ（Ａ中で）
（実施例Ａ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ−（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジンの調製）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）の第三級ブチルメチルエーテル２５０ｍＬ攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、０℃で、２０分間にわたって、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。氷浴を除去し、この混合物を、室温で、一晩（２０±５時間）攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。層分離し、その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）；塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）；塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物（収率９４％；ＨＰＬＣ方法Ｂによる純度９５％）として、７８．２ｇの表題中間体を得た。
【０２１３】
（工程Ｂ−（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの調製）
ジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、５分間にわたって、カリウム第三級ブトキシド（１０．６０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。この反応混合物に、０℃で、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を除去し、その反応混合物を５〜１０分間攪拌し、その時点で、この反応混合物は、褐色の均一溶液になった。次いで、この反応混合物を、４０℃で、一晩（２０±５時間）加熱した。この反応混合物（黄褐色懸濁液）を室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、ＴＨＦの殆どを真空中で除去し、そして酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加えた。層分離し、その有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）；塩化ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、淡褐色オイル（収率＞９９％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる純度７５％、主に過剰のジフェニルアセトニトリルが混入）として、２３．８８ｇの表題中間体を得た。
【０２１４】
（工程Ｃ−（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンを酢酸イソプロピル（約１ｇ／１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を等量の１Ｎ塩酸水溶液と混合した。得られた層を分離し、その水層を当量の酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色発泡固形物として、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩を得た。（注記：この塩酸塩はまた、工程Ｂのワークアップ中にて、調製できる）。
【０２１５】
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（４４ｍＬ）攪拌溶液に、炭素上パラジウム（１．７１ｇ）およびギ酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、攪拌しつつ、３時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を集め、このメタノールの殆どを真空中で除去した。その残留物を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。得られた層を分離し、その水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色オイル（収率９９．７％、ＨＰＬＣによる純度７１％）として、５．７５ｇの表題中間体を得た。
【０２１６】
（工程Ｄ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
攪拌棒および窒素入口を備えた２００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５１ｇ）および８０％Ｈ２ＳＯ４（１９．２ｍＬ；９６％Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）を使って予め調製した）を充填した。次いで、その反応混合物を、９０℃で、２４時間、またはＨＰＬＣで示されるように出発物質が消費されるまで、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷（約５０ｍＬの容量）に注いだ。この混合物に、攪拌しつつ、氷浴の上で、そのｐＨが約１２になるまで、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、この水溶液と混合し、その時点で、硫酸ナトリウムを沈殿し、そして濾過して除いた。その濾液を集め、そして層分離した。その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色発泡固形物（約２．２ｇ、ＨＰＬＣによる純度８６％）として、粗生成物を得た。
【０２１７】
この粗生成物を、攪拌しつつ、エタノール（１８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｌ−酒石酸（１．８ｇ）のエタノール（１４ｍＬ）温溶液を加え、得られた混合物を一晩（１５±５時間）攪拌した。得られた沈殿物を濾過により単離して、灰白色固形物（約３．２ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９５％）を得た。この固形物にメタノール（１５ｍＬ）を加え、得られたスラリーを、７０℃で、一晩（１５時間）攪拌した。そのスラリーを室温まで冷却し、濾過後、白色固形物（約２．６ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９％）を得た。この固形物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を、２層の異なる層が形成されるまで混合し、次いで、層分離し、その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして真空中で溶媒を除去して、灰白色発泡固形物（収率５８％；ＨＰＬＣ方法Ｃによる純度＞９９％）として、１．５５ｇの表題中間体を得た。
【０２１８】
（実施例Ｂ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９．６ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１Ｌ）攪拌溶液に、４０℃で、窒素雰囲気下にて、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−ヘプタノール（２４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、９時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却した後、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、その有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（３００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、真空中で溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、溶離液を１９：１：０．１から３：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨへ変えることにより、短カラム（ＳｉＯ２）で精製して、白色固形物（収率５６％；ＨＰＬＣ方法Ａによる純度＞９５％）として、３１．３５ｇの表題中間体を得た。
【０２１９】
（実施例Ｃ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（３１．００ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．４ｍＬ、３９２．８ｍｍｏｌ）；およびメチルスルホキシド（６０．７ｍＬ、７８５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７８０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、−１５℃で、４０分間にわたって、三酸化イオウ−ピリジン錯体（３７．５ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の間、この反応混合物を、−１０℃と−２０℃との間に維持した。次いで、その反応物を、この温度範囲で、４０±１０分間攪拌した。脱イオン水（３００ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間攪拌した。その有機層を分離し、そして脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中にて、溶媒を少なくした。得られたシロップを石油エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄して、残留しているピリジンおよびＤＭＳＯを除去し、得られた白色固形物を真空中で乾燥して、３３．０２ｇの表題中間体（収率９８％；キラルＨＰＬＣ方法Ａにより純度＞９３％）を得た。
【０２２０】
（実施例Ｄ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ−ヘキサ−５−イン−１−アールの調製）
５−ヘキシン−１−オール（１０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の攪拌溶液（これは、窒素雰囲気下にて、ジクロロメタン（１Ｌ）中で攪拌する）に、ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−１５℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、６０分間にわたって、１０ｇずつ加えた。この反応混合物を、−１５℃で、１時間攪拌した後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査して、出発物質が完全に消費されたことを観察した。この反応混合物に、１Ｎ塩酸水溶液（１Ｌ）を加え、その有機層を分離し、そして１Ｎ塩酸水溶液（３×５００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、表題中間体を得た（注記：生成物は揮発性であり、冷水浴を使用し、溶媒が蒸発したときに除去する）。
【０２２１】
（工程Ｂ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（６４．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）；トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５１１ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ヘキサ−５−イン−１−アール（２６．１４ｇ、０．２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５６ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩（約８時間）攪拌し、次いで、この反応混合物を、濃塩酸（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして攪拌を、室温で、１時間継続した。次いで、この混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎ水酸化ナトリウム（１８ｍＬ）で、ｐＨ５まで塩基性にした。層分離し、その有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、黄色ゴム状固形物（収率８３％）として、６７．６ｇの表題中間体を得た。
【０２２２】
（実施例Ｅ）
（４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、カニューレを経由して、第三級ブチルリチウム（９０．６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ；ペンタン中で１．７Ｍ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却した後、２−ブロモメシチレン（１１．３ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。この反応混合物に、−７８℃で、４−メトキシピリジン（５．７９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、−２３℃で、３時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再冷却し、そしてジメチルホルムアミド（６．６２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で、攪拌を１時間継続した。この反応混合物を、−７８℃で、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物に、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を炭酸カリウム（２０ｇ）で乾燥した。この炭酸カリウムを濾過して除去し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗４−メトキシ−３ピリジンカルボキシアルデヒドをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５のエタノール：酢酸エチル）で精製して、黄色固形物（収率６１％；１Ｈ  ＮＭＲによる純度＞９８％）として、４．７９ｇの表題中間体を得た。
【０２２３】
分析データ：
【０２２４】
【化４８】
2010059214.tif 000049
（実施例Ｆ）
（２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
実施例Ｅの手順を使用して、４−メトキシピリジンを２−メトキシピリジンで置き換えて、表題中間体を調製した。
【０２２５】
（実施例Ｇ）
（３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドの調製）
実施例Ｅの手順を使用して、４−メトキシピリジンを３−メトキシピリジンで置き換えて、表題中間体を調製した。
【０２２６】
（実施例Ｈ）
（４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
（工程Ａ−１−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４５．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびアセトン（５３１ｍＬ）の溶液を、室温で、１２時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、真空中で、約１５０ｍＬまで低下させた。この混合物に、メタノール（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を、氷／水浴にて、５℃まで冷却した。メタノール（３５０ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６１．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）（これは、氷／水浴にて、あらかじめ５℃まで冷却した）を加え、この反応混合物を、５℃で、０．５時間攪拌した。この氷／水浴を除去し、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、氷／水浴にて、５℃まで再冷却した。この混合物に、この反応混合物をｐＨが約３になるまで、濃塩酸（７５ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で、約６００ｍＬまで濃縮し、そして１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加えて、その固形物を溶解した。その水層を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で洗浄し、そして層分離した。この水層を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で、ｐＨ１２に調節し、そして酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、層分離し、その有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、黄色オイル（収率９５％）として、５２．０ｇの表題中間体を得た。
【０２２７】
（工程Ｂ−１−ベンジル−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
１−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジン（６９．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、氷／水浴にて、５℃まで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の二炭酸ジ第三級ブチル（７２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加えた。その温度は、この添加中にて、５℃より高くならなかった。その反応混合物を、５℃で、０．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴を除去した。この反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた黄色オイルを、真空下にて、２時間置き、その時点で、それは、ゆっくとり結晶化して、淡黄色針状結晶（収率＞９９％）として、９８ｇの表題中間体を得た。
【０２２８】
（工程Ｃ−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
１−ベンジル−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（７９．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液を、１５分間にわたって、窒素でフラッシュした。次いで、この溶液を２Ｌ  Ｐａｒｒフラスコ（これは、エタノール（１００ｍＬ）中の１０％炭素上パラジウム（１５．８ｇ；約５０重量％の水）の混合物を含有する）に加え、その溶液を、１５分間にわたって、窒素でフラッシュした。この反応混合物を、水素下にて、５０ｐｓｉで、２４時間にわたって、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒに入れた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、そのＣｅｌｉｔｅをエタノールで洗浄した。次いで、その濾液を真空中で濃縮して、白色固形物（収率＞９９％）として、５７．０ｇの表題中間体を得た。
【０２２９】
（工程Ｄ−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（１１８ｇ、０．４９ｍｏｌ）のジクロロエタン（６００ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、４−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（６３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、２．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴にて、５℃まで冷却した。ジクロロエタン（６００ｍＬ）中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２４ｇ、０．５８ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５℃で、１５分間攪拌した。次いで、この氷浴を除去し、そして反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。次いで、この反応混合物に酢酸（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで、その初期容量の半分まで濃縮した。この溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、そして１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加えた。この混合物を０．５時間攪拌し、次いで、その有機層を分離し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、黄色オイル（収率＞９９％；ＧＣによる純度７４％）として、１７７ｇの表題中間体を得た。
【０２３０】
（工程Ｅ−４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１７．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のジオキサン（９３ｍＬ）溶液を、氷／水浴にて、５℃まで冷却した。この溶液に濃塩酸（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、５℃で、１５分間攪拌した。次いで、この氷／水浴を除去し、その反応混合物を１２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で乾燥状態まで濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そのｐＨが１４になるまで、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた（注意：非常に発熱性）。その混合物を０．５時間攪拌し、次いで、その有機層を分離し、その水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらの有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除去し、その有機層を真空中で濃縮して、黄色オイル（収率６５％；ＧＣによる純度８３％）として、７．８ｇの表題中間体を得た。
【０２３１】
（工程Ｆ−４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
１Ｌ反応フラスコ（これには、機械攪拌機および窒素入口を備え付けた）に、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（４５．７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０〜５５℃まで加熱して、その固形物を溶解した。この溶液に、５０〜５５℃で、安息香酸（２１．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）溶液を加えた（注記：この安息香酸をＭＴＢＥに溶解するために、加熱が必要であり得る）。この混合物を、５０〜５５℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温で、１６時間攪拌した。得られた固形物を濾過し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下にて、４０℃で、１６時間乾燥して、白色固形物（収率８２％；純度≧９９％）として、５４．９ｇの表題中間体を得た。
【０２３２】
（４−イソプロピルアミノ−１−（４−アルコキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
もし望ましいなら、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの４−メトキシ置換基のメチル基は、以下の一般手順を使用して、他のアルキル基に交換できる：
４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの１Ｍ  ＤＭＦ溶液に、ナトリウムエトキシド（２当量）を加え、続いて、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０当量）を加えた。得られた混合物を、８０℃で、かき混ぜつつ、１５〜２０時間加熱した。次いで、その反応混合物を、窒素下にて、０℃まで冷却し、そしてハロゲン化アルキル（５〜１０当量）を滴下した。得られた混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、室温で、３０〜６０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を水（反応混合物の容量の１０倍）でクエンチした。その水層を酢酸イソプロピル（水と同量）で抽出した。層分離し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、典型的には、オイルとして、所望生成物を得た。
【０２３３】
例えば、この手順を使用して、以下の中間体を調製した：
（ａ）イソプロピル−［１−（４−イソプロポキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミン：
【０２３４】
【化４９】
2010059214.tif 000050
ｐｐｍ；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．２（Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏについて期待される値２９１．４３）
（ｂ）イソプロピル−［１−（４−ｎ−プロポキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミン：ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．２（Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏについて予想した値２９１．４３）；
（ｃ）イソプロピル−［１−｛４−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イルメチル｝ピペリジン−４−イル］アミン：ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．３（Ｃ１６Ｈ２６ＦＮ３Ｏについて予想した値２９５．４０）；および
（ｄ）イソプロピル−［１−｛４−（１−ブロモ−１，１−ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イルメチル｝ピペリジン−４−イル］アミン：ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．２（Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏについて予想した値３７８．２６）。
【０２３５】
さらに、以下の手順を使用して、上記中間体（ｄ）のブロモ置換基は、フルオロ置換基と交換でき、イソプロピル−［１−｛４−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イルメチル｝ピペリジン−４−イル］アミンが得られる：
イソプロピル−［１−｛４−（１−ブロモ−１，１−ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イルメチル｝ピペリジン−４−イル］アミン（２１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のフッ化水素−ピリジン（１ｍＬ）溶液に、室温で、酸化水銀（ＩＩ）（赤色、１４７．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌した後、真空中で揮発性成分を除去した。その残留物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、得られた黒色沈殿物を濾過して除去した。追加ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用して、黒色沈殿物が認められなくなるまで、この工程を繰り返した。次いで、真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液＝１／０．１／０．０５）で精製して、黄色オイル（Ｒｆ＝０．２）として、１２．３ｍｇの表題化合物を得た。
【０２３６】
分析データ：
【０２３７】
【化５０】
2010059214.tif 000051
（実施例Ｉ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ−３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオン酸の調製）
フラスコに、３−ブロモプロパノール（２５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）およびβ−プロピオラクトン（５．０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１４時間にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて、過剰の３−ブロモプロパノールを除去した。その粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）で抽出した。次いで、その水層をｐＨ２まで酸性化し、そしてジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去して、９．４ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率６４％）。
【０２３８】
分析データ：
【０２３９】
【化５１】
2010059214.tif 000052
（工程Ｂ−３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオニルクロライドの調製）
３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオン酸（１５．２ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５．５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０滴）を加え、その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２４０】
（工程Ｃ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル３−（ブロモプロポキシ）プロピオンアミドの調製）
工程Ｂから得た粗３−（３−ブロモプロポキシ）プロピオニルクロライドをジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（１６．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１１．８ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に滴下した。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２９．０ｇの表題中間体（工程ＢおよびＣについて、収率９５％）を得た。
【０２４１】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．３（ＭＨ＋）。
【０２４２】
（工程Ｄ−４−［Ｎ−（７−ブロモ−４−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ３−（ブロモプロポキシ）プロピオンアミド（２８．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１００ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４８時間還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水素ガスの発生が止まるまで、メタノールを滴下した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を除去した。次いで、その水層を、１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨ１２まで塩基性にし、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水：９／０．５／０．０５）で精製して、２０．５ｇの表題中間体（収率７６％）を得た。
【０２４３】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
（工程Ｅ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ブロモ−４−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）および４−メチル−２−ペンタノン（３００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、炭酸ナトリウム（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２１時間にわたって、１１０℃まで加熱した。その反応物は、完結すると、室温にし、減圧下にて濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水：９／１／０．１）で精製して、６．２１ｇの表題中間体（収率５６％）を得た。
【０２４５】
分析データ：ＭＳｍ／ｚ  ６１１．７（ＭＨ＋）。
【０２４６】
（工程Ｆ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジン（９．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）攪拌溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．９０ｇ、１０重量％）および炭素上Ｐｄ（０．９０ｇ、１０重量％）を加えた。次いで、反応容器を脱気して水素ガスを満たした（３回）。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュした。これらの触媒を濾過して除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、７．１８ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率９２％）。
【０２４７】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．３（ＭＨ＋）。
【０２４８】
（実施例Ｊ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
（工程Ａ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ２−クロロアセトアミドの調製）
ジクロロメタン２００ｍＬ中の１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．２ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、塩化２−クロロアセチル（３．０１ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１５分間、次いで、室温で、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン：４２．５／５６．５／１）で精製して、粘稠なオイル（収率５０％）として、５．３５ｇの表題中間体を得た。
【０２４９】
分析データ：ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
【０２５０】
（工程Ｂ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル−Ｎ−イソプロピル  ２−（４−ヒドロキシブタ−１−オキシ）アセトアミドの調製）
１，４−ブタンジオール（１６ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（９７０ｍｇ、２４．３ｍｍｏｌ）と共に、第三級ブタノール（８ｍＬ）中にて、２時間還流し、その時点で、この固形水酸化ナトリウムは、溶解した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ２−クロロアセトアミド（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（８ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて第三級ブタノールを除去した後、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、粘稠なオイル（収率８１％）として、４．７３ｇの表題中間体を得た。
【０２５１】
分析データ：ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【０２５２】
（工程Ｃ−４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ２−（４−ヒドロキシブタ−１−オキシ）アセトアミド（４．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、気体の形成が観察されなくなるまで、０℃で、１５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより、クエンチした。室温で１０分間攪拌した後、形成された固形物および反応混合物を濾過し、その沈殿物をＴＨＦで３回洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、３．７１ｇの表題中間体（収率８２％）を得た。
【０２５３】
分析データ：ＭＳ：３４９（ＭＨ＋）。
【０２５４】
（工程Ｄ−４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、２時間にわたって、ジブロモトリフェニルホスホラン（１１．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２５５】
（工程Ｅ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
アセトニトリル中の４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（工程Ｄから得た）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（３．２８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。このアセトニトリルを減圧下にて除去し、その残留物を、約１〜２のｐＨで、１Ｎ塩酸に溶解した。酢酸エチル（４×）で洗浄した後、その水層を、０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、約１３〜１４のｐＨまで塩基性にした。次いで、その水層をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、白色固形物（収率３２％）として、２．０８ｇの表題中間体を得た。
【０２５６】
分析データ：ＭＳ  ６１１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（工程Ｆ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジンの調製）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジン（２．０８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）攪拌溶液に、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ、１０％重量％）および炭素上Ｐｄ（０．２０ｇ、１０％重量％）を加えた。次いで、反応容器を脱気して水素ガスを満たした（３回）。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、この反応容器を窒素ガスでフラッシュし、これらの触媒を濾過して除去した。その濾液を減圧下にて濃縮して、１．６９ｇの表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した（収率９５％）。
【０２５８】
分析データ：ＭＳ  ５２１（ＭＨ＋）。
【０２５９】
（実施例Ｋ）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
（工程Ａ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ４−クロロブチルアミドの調製）
塩化４−クロロブチリル（５．３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を、０℃で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン（１０ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。その反応混合物を、０℃で、１５分間、次いで、室温で、２時間攪拌した。次いで、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン：４２．５／５６．５／１）で精製して、粘稠なオイル（収率３５％）として、５．０ｇの表題中間体を得た。
【０２６０】
（工程Ｂ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチルアミドの調製）
エチレングリコール（１５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ４−クロロブチルアミド（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下にて、２時間加熱した。次いで、その反応混合物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、粘稠なオイル（収率５１％）として、２．７２ｇの表題中間体を得た。
【０２６１】
（工程Ｃ−４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチルアミド（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１１．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、気体の形成が観察されなくなるまで、０℃で、１５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより、クエンチした。室温で１０分間攪拌した後、形成された固形物および反応混合物を濾過し、その沈殿物をＴＨＦで３回洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、２．１３ｇの表題中間体（収率８２％）を得た。
【０２６２】
（工程Ｄ−４−［Ｎ−（７−ブロモ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジンの調製）
４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−５−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中にて、２時間にわたって、ジブロモトリフェニルホスホラン（６．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６３】
（工程Ｅ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−ベンジルピペリジンの調製）
アセトニトリル中の４−［Ｎ−（７−ブロモ−３−オキサヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］−１−ベンジルピペリジン（工程Ｄから得た）、３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。このアセトニトリルを減圧下にて除去し、その残留物を、約１〜２のｐＨで、１Ｎ塩酸に溶解した。酢酸エチル（４×）で洗浄した後、その水層を、０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液で、約１３〜１４のｐＨまで塩基性にした。次いで、その水層をジクロロメタン（４×）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９０／９／１）で精製して、白色固形物（収率２９％）として、１．０２ｇの表題中間体を得た。
【０２６４】
（実施例Ｌ）
（（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ−７，７−ジメトキシヘプタナールの調製）
三ッ口丸底フラスコ（これは、低水ＵＶ等級メタノール（０．５Ｍ濃度）を含有する）に、シクロヘプテンを加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして４５分間にわたって、オゾンを泡立たせた。過剰な酸化を防止するために、その溶液を窒素でパージした。ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｏｌ％）を加え、この反応混合物を０℃までゆっくりと泡立たせた（全体で２時間の反応時間）。過剰な固形炭酸水素ナトリウム（４．０当量）を加えることにより、この酸を中和し、その混合物を１５分間攪拌した後、硫化ジメチル（２．２当量）を加えた。１６時間後、この反応混合物を、ロータリーエバポレーターで溶媒除去することにより、濃縮した。水を加え（１０ｍＬ／ｇ）、その不均一混合物を３０分間攪拌した。その粗生成物をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を真空蒸留（観察された沸点８０〜８５℃、約１．０ｍｍの圧力）で精製して、表題中間体を得た。
【０２６５】
（工程Ｂ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
三ッ口５０Ｌフラスコ（これには、機械攪拌機、窒素入口、冷却浴および温度計を備え付けている）に、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５ｋｇ、８．９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加え、この混合物を、固形物が溶解するまで、攪拌した。次いで、その反応混合物を０℃まで冷却し、その反応温度を５℃未満で維持しつつ、７，７−ジメトキシ−ヘプタナール（１．７１ｋｇ、９．８２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、０〜５℃で、１時間攪拌し、次いで、その反応温度を５℃未満で維持しつつ、３０分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２７ｋｇ、１０．７２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、この反応混合物を、室温で、６時間攪拌した。次いで、その反応温度を２０℃未満で維持しつつ、５％炭酸カリウム水溶液（２０Ｌ）を加え、次いで、その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、層分離し、その有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、約３時間にわたって、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥した。この有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、その有機層を、減圧下にて、約１０Ｌまで濃縮した。次いで、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｋｇ）（これは、以下の順序の溶離液を使用する）で精製した：ジクロロメタン（１００Ｌ）；３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ（必要に応じて）；５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭ（必要に応じて）；および１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ（必要に応じて）。次いで、所望中間体を含有する画分を合わせ（Ｒｆ  ０．３；１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ）、そして３０℃未満の温度で濃縮して、３．３ｋｇの表題中間体を得た。
【０２６６】
（工程Ｃ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
三ッ口５０Ｌフラスコ（これには、機械攪拌機、窒素入口、冷却浴および温度計を備え付けている）に、工程Ｂから得た中間体（３．３ｋｇ、７．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５Ｌ）を加えた。この混合物を１０℃未満まで冷却し、その反応温度を２０℃未満で維持しつつ、１Ｎ塩酸水溶液（１５Ｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、室温で、２〜５時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（２０Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌し、次いで、分離した。その水層をジクロロメタン（２×１０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を、少なくとも３時間にわたって、ブライン（２０Ｌ）および硫酸ナトリウム（４ｋｇ）で乾燥した。この有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、その有機層を、減圧下にて、２５℃未満の温度で、約２０Ｌまで濃縮した。この溶液（これは、その塩酸塩として、約１．５ｋｇの表題中間体を含有する）を、次の反応で、さらに精製することなく、使用した。あるいは、もし望ましいなら、この溶液は、さらに濃縮でき、得られた残留物は、通常の手順で精製できる。
【０２６７】
（実施例１）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
方法Ａ：５０ｍＬフラスコ（これには、窒素入口を備え付けている）に、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン（２．３６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）；４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．６５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２０時間攪拌を継続した（その時点で、ＨＰＬＣで決定されるように、出発ピロリジン化合物のほぼ全部が反応した）。次いで、この反応を、６Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして層分離した。その水層をジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄し、分離後、その水層に、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）を加えた。次いで、この水層を、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（あるいは、濃水酸化アンモニウムが使用され得る）を加えることにより、ｐＨ１４まで塩基性にした。層分離し、その有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、そして真空中で溶媒を除去して、淡黄色発泡固形物（収率６３％；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８８：１０：２を使って、Ｒｆ＝０．４）として、２．４ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（６０ｇ、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１（３００ｍＬ）〜８５：１５：１（３００ｍＬ））でさらに精製した。適当な画分を合わせて、白色固形物（収率２６％；ＨＰＬＣ方法Ａによる純度９８％）として、０．９８ｇの表題化合物を得た。
【０２６８】
方法Ｂ：あるいは、以下の手順により、表題化合物を調製した：
（工程Ａ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジン（１７．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１４．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４７ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、５５℃で、塩化銅（Ｉ）（０．９７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５５℃で、５時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。その粗残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄しつつ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その濾液を５Ｎ水酸化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。次いで、真空中で溶媒を除去して、淡黄色固形物（収率９５％）として、２９．８ｇの表題中間体を得た。
【０２６９】
（工程Ｂ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
工程Ａから得たアルキン（２８．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（８７．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７００ｍＬ）に溶解し、そして還流状態（約８５℃）にした。次いで、約２０ｍＬ／時間の速度で、酢酸ナトリウム（７７．１ｇ、９４０ｍｍｏｌ）の水（４７０ｍＬ）溶液を滴下し、その反応混合物を、１８時間にわたって、連続的に還流した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、そのｐＨを１２に調節した。その有機層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ塩酸（２×３５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた酸性水性抽出物を、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２まで塩基性にし、そして酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムを濾過して除き、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去して、表題化合物を得た。
【０２７０】
方法Ｃ：あるいは、以下の手順により、表題化合物を調製した：
（工程Ａ−７，７−ジメトキシヘプタナールの調製）
三ッ口丸底フラスコ（これは、低水ＵＶ等級メタノール（０．５Ｍ濃度）を含有する）に、シクロヘプテン（２０．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして４５分間にわたって、オゾンを泡立たせた。過剰な酸化を防止するために、その溶液を窒素でパージした。ｐ−トルエンスルホン酸（３．９６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃までゆっくりと泡立たせた（全体で２時間の反応時間）。過剰な固形炭酸水素ナトリウム（６９．９ｇ、０．８３２ｍｏｌ）を加えることにより、この酸を中和し、その混合物を１５分間攪拌した後、硫化ジメチル（２８．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この反応混合物を、ロータリーエバポレーターで溶媒除去することにより、濃縮した。水を加え（１０ｍＬ／ｇ）、その不均一混合物を３０分間攪拌した。その粗生成物をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。この粗生成物を真空蒸留（観察された沸点８０〜８５℃、約１．０ｍｍの圧力）で精製して、２８．９５ｇの表題中間体を得た。
【０２７１】
（工程Ｂ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
三ッ口５００ｍＬフラスコ（これには、機械攪拌機、窒素入口、冷却浴および温度計を備え付けた）に、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を約０℃まで冷却し、そして７，７−ジメトキシヘプタナール（１８．６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加中にて、その反応温度を５℃以下で維持した。得られた混合物を、０〜５℃で、１時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４．６ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を加えた。この添加中にて、その反応温度をまた５℃以下で維持した。得られた混合物を、０〜５℃で、６時間攪拌した。次いで、その反応温度を約２０℃未満で保持しつつ、５％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチし、得られた混合物を、室温で、１時間攪拌した。その有機層を分離し、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。次いで、この有機層を、真空下にて、約１００ｍｌの容量まで濃縮し、この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１〜１０容量％のメタノールの勾配で溶出する）で精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、そして真空下にて濃縮して、オイル（収率７２％）として、２８ｇの表題中間体を得た。
【０２７２】
分析データ：
【０２７３】
【化５２】
2010059214.tif 000053
（工程Ｃ−（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
三ッ口５００ｍＬフラスコ（これには、機械攪拌機、窒素入口、冷却浴および温度計を備え付けた）に、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（１６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を約１０℃まで冷却し、その反応温度を２０℃以下で維持しつつ、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍＬを加えた。得られた混合物を、２０±５℃で、２時間攪拌した。次いで、その反応混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。次いで、その有機層を、真空下にて、約２５℃で、約２００ｍＬの容量まで濃縮した。この溶液（これは、その塩酸塩として、表題中間体を含有する）を、次の工程で、さらに精製することなく、直接使用した。
【０２７４】
（工程Ｄ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
三ッ口５００ｍＬフラスコ（これには、機械攪拌機、窒素入口、冷却浴および温度計を備え付けた）に、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンベンゾエート（１４．１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン塩酸塩溶液（２００ｍＬ）（これは、上記工程Ｃから得た）を加えた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、１０〜１５℃まで冷却した。３０分間にわたって、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９．３ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で、１５〜２０時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、０〜１０℃まで冷却し、その反応温度を２５℃以下で維持しつつ、６Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加えることにより、この反応をクエンチした。その水層を分離し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃塩化アンモニウム水溶液を加えることにより、約ｐＨ１２まで塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび１×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下にて濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）に溶解し、次いで、このＭＴＢＥ溶液を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、そして濾過した。次いで、このＭＴＢＥ溶液を、真空下にて濃縮して、オイル（収率８１．５％；ＨＰＬＣ方法Ｄによる純度９４．９％）として、１９ｇの表題化合物を得た。
【０２７５】
表題化合物（１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、０．５％濃度の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中にて、３容量％〜１０容量％メタノールの勾配で溶出する）で精製した。表題化合物を含有する画分を合わせ、そして真空下にて濃縮して、オイル（ＨＰＬＣ方法Ｄによる純度９８．６％）として、０．６ｇの表題化合物を得た。
【０２７６】
分析データ：
【０２７７】
【化５３】
2010059214.tif 000054
表題化合物のジ（メタンスルホン酸）塩は、以下のようにして調製した：
５Ｌフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（５９３ｇ、０．９３ｍｏｌ）および無水エタノール１．４４Ｌを加え、その混合物を攪拌して、このオイルを溶解した。次いで、この混合物を０〜５℃まで冷却し、そして５℃で、メタンスルホン酸１４２．５ｇ（１４２．５ｇ、１．４８ｍｏｌ）の無水エタノール９８ｍＬ溶液を加えた。その混合物を、５〜１０℃で、１時間撹拌し、次いで、それを、ＭＴＢＥ（３７．５Ｌ）にゆっくりと加え、この混合物を、１０〜１５℃で、３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過し、そして蒸留水５Ｌに溶解した。この水溶液を活性炭（７０ｇ）で処理し、そして濾過した。その濾液を、−４０℃で凍結し、そして７２時間凍結乾燥して、４８１ｇのジ（メタンスルホン酸）（収率７９％、ＨＰＬＣによる純度９９．１％）を得た。
【０２７８】
以下のようにして、表題化合物のトリ（メタンスルホン酸）塩を調製した：
１００ｍＬ三角フラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）を充填し、溶解すると、水（２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．２９ｍＬ、１．９１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えて、そのｐＨを約５にした。次いで、この溶液をドライアイス／アセトン浴で凍結し、そして４８時間凍結乾燥して、灰白色固形物（収率１００％；ＨＰＬＣによる純度９７．４％）として、５．５ｇのトリ（メタンスルホン酸）塩を得た。
【０２７９】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０．５（ＭＨ）．
以下のようにして、表題化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を調製した：
１００ｍＬフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１０．４５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５３ｍＬ）を加えた。この化合物を溶解した後、その溶液を約１０℃まで冷却し、その反応温度を１０℃未満で維持しつつ、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸四水和物（４．３７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を、２時間にわたって、０〜５℃で、イソプロパノール（５３０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２６５ｍＬ）の混合物にゆっくりと加えた。次いで、この混合物を１時間攪拌し、得られた固形物を濾過し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を、真空化にて室温で５分間乾燥した。この期間、この固形物を２日目および４日目にて、乾燥チャンバから除去し、そしてボールミル（４００ｒｐｍ、３×２分間）に通した。このプロセスにより、非晶質白色粉末（ＨＰＬＣによる純度９８．９％；参照標準と比べて、６５．１％の遊離塩基含量）として、１２ｇの表題塩（収率８０％）が得られた。
【０２８０】
分析データ：
【０２８１】
【化５４】
2010059214.tif 000055
この塩は、１Ｈ  ＮＭＲ（ナフタレン環プロトンとピリジン環プロトンとの比）で決定したとき、約０．９５のナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有していた。
【０２８２】
もし望ましいなら、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、以下のスラリー手順を使用して、さらに精製できる：４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（８．０ｇ）のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩に、イソプロパノール（８０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、室温で、６時間攪拌した。次いで、その混合物を濾過し、これらの固形物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空および窒素下にて、１６時間乾燥して、７．８ｇの表題化合物（回収率９７．５重量％）を得た。
【０２８３】
（実施例２）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）攪拌溶液を、４−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた混合物に、１：１の酢酸エチル／水（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶液、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）にかけて、２８９ｍｇの表題化合物（収率４７％）を得た。
【０２８４】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２．５（ＭＨ＋）、Ｒｆ  １．４３（１０〜７０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２８５】
（実施例３）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）攪拌溶液を、４−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた残留物に、１：１の酢酸／水混合物（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶液、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）にかけて、２７ｍｇの表題化合物（収率４２％）を得た。
【０２８６】
分析データ：ＭＳ  ６４２（ＭＨ＋）。
【０２８７】
（実施例４）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝ピペリジン（５０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）攪拌溶液を、２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２０５．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。得られた混合物に、１：１の酢酸／水（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶液、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）にかけて、表題化合物を得た。
【０２８８】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４（ＭＨ＋）；Ｒｆ  ２．１１（２〜７５  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２８９】
（実施例５）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジンの合成）
実施例４の手順を使用し、そして２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドを３−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒドで置き換えて、表題化合物を調製した。
【０２９０】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４（ＭＨ＋）；Ｒｆ  ２．０８（２〜７５  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２９１】
（実施例６）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
実施例４の手順を使用し、そして２−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドを４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドで置き換えて、表題化合物を調製した。
【０２９２】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４（ＭＨ＋）；Ｒｆ  ２．０４（１０〜７０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２９３】
（実施例７）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−１−（エチル）アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン）
実施例Ｉおよび実施例２の手順を使用し、そして１−ベンジル−４−（イソプロピルアミノ）ピペリジンを１−ベンジル−４−（エチルアミノ）ピペリジンで置き換えて、表題化合物を調製した。
【０２９４】
（実施例３６）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ｎ−プロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
実施例１の手順を使用し、そして４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを４−イソプロピルアミノ−１−（４−ｎ−プロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンで置き換えて、表題化合物を調製した。この反応では、その還元アルキル化反応中にて、その反応混合物に、１．２当量の酢酸（そのアルデヒド１．０当量を基準にして）を加えた。逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのトリス−トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。
【０２９５】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６８．４（ＭＨ＋）。
【０２９６】
（実施例３７）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−イソプロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
実施例１の手順を使用し、そして４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを４−イソプロピルアミノ−１−（４−イソプロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンで置き換えて、表題化合物を調製した。この反応では、その還元アルキル化反応中にて、その反応混合物に、１．２当量の酢酸（そのアルデヒド１．０当量を基準にして）を加えた。逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのトリス−トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。
【０２９７】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６８．４（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（実施例９８）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
（工程Ａ−４−クロロピリジンの調製）
炭酸水素カリウム（１０．２１ｇ、０．１０２ｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン５０ｍＬを加えた。次いで、４−クロロピリジン塩酸塩（１５．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。層分離し、その水層をジクロロメタン（１×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、非常に淡黄色のオイルとして、４−クロロピリジンを得た。
【０２９９】
（工程Ｂ−４−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドの調製）
ジイソプロピルアミン（１８．２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ、０．５Ｍ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、５２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａから得た４−クロロピリジンを加え、その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。得られた赤褐色溶液に、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１５時間にわたって、室温まで温め、次いで、この反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。このＴＨＦを真空中で除去し、その水層を酢酸イソプロピル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、粗生成物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ中の５％ＥｔＯＨを使用する）で精製して、黄色固形物（Ｒｆ＝０．６、収率２８％）として、３．９７ｇの表題中間体を得た。
【０３００】
分析データ：
【０３０１】
【化５５】
2010059214.tif 000056
（工程Ｃ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−クロロピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン（０．５６ｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１６９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ、０．１Ｍ）溶液を、室温で、２時間攪拌した。酢酸（７５μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。６４時間後、１０％炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチした。層分離し、その水層を、そのｐＨが約１３〜１４になるまで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、塩基性にした。次いで、この水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた残留物（黄色オイル）をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ水溶液＝８４／１５／１）で精製して、非常に淡黄色の濃厚オイル（Ｒｆ＝０．２；収率６６％）として、０．４６ｇの表題中間体を得た。
【０３０２】
分析データ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４４．３（Ｃ３９Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏについての予想値６４４．３４）．
（工程Ｄ−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
エタノール（３ｍＬ）に金属ナトリウム（１０９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えて、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を形成した。この溶液を、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル）−Ｎ−（イソプロピル）−アミノ｝−１−（４−クロロピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３０４．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応混合物を８０℃まで加熱し、エタノール（３ｍＬ）中のナトリウムエトキシドの他のアリコートを加えた（全体で約６ｍＬの容量に対して）。この反応をＭＳでモニターし、出発物質がさらに検出されないとき、このエタノールの殆どを真空中で除去した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、２１３ｍｇの表題化合物を得た。
【０３０３】
分析データ：
【０３０４】
【化５６】
2010059214.tif 000057
（実施例９９）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
実施例１の手順を使用し、そして４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを４−イソプロピルアミノ−１−（４−イソプロポキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンで置き換えて、表題化合物を調製した。この反応では、その還元アルキル化反応中にて、その反応混合物に、１．２当量の酢酸（そのアルデヒド１．０当量を基準にして）を加えた。逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのトリス−トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。
【０３０５】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．４（ＭＨ＋）。
【０３０６】
（実施例１１５）
（４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリド−３−イルメチル］ピペリジンの合成）
実施例１の手順を使用し、そして４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを４−イソプロピルアミノ−１−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリド−３−イルメチル］ピペリジンで置き換えて、表題化合物を調製した。この反応では、その還元アルキル化反応中にて、その反応混合物に、１．２当量の酢酸（そのアルデヒド１．０当量を基準にして）を加えた。逆相ＨＰＬＣにより表題化合物を精製して、そのトリス−トリフルオロ酢酸塩として、表題化合物を得た。
【０３０７】
分析データ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９４．４（ＭＨ＋）。
【０３０８】
本明細書中で記述した手順を使用して、以下の化合物が調製できる：
実施例８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１２−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１３−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１４−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１５−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１６−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１７−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２０−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（エチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２１−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２２−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２３−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２４−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２５−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２６−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例２９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３０−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３１−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３２−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３３−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３４−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３５−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（プロパ−１−イル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３８−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−シクロプロピル−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例３９−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４０−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−イソブトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４１−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，４−ジメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４２−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−フルオロ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４３−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−クロロ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４４−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メチル−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４５−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４６−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例４７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
実施例４８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
実施例４９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−２−イルメチル）ピペリジン；
実施例５０−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
実施例５１−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
実施例５２−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（３−メトキシピリド−４−イルメチル）ピペリジン；
実施例５３−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５４−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５５−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５６−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５７−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５８−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例５９−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６０−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６１−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６２−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６３−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６４−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６５−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６６−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６７−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６８−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例６９−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７０−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７１−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７２−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７３−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７４−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７５−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７６−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７７−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例７９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８０−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８１−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８２−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）オクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８３−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８４−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８５−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８６−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−３−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８８−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例８９−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９０−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサヘプタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９１−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９２−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−５−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９３−４−｛Ｎ−［８−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサオクタ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９４−４−｛Ｎ−［９−（３−（５）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−６−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９５−４−｛Ｎ−［９−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）−７−オキサノナ−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９６−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−第三級ブトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例９７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１００−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ジフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０１−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０２−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−ジフルオロメトキシ−４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０３−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０４−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０５−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛２，４−ジ（トリフルオロメトキシ）ピリド−３−イルメチル｝ピペリジン；
実施例１０６−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−｛２，４−ジ（ジフルオロメトキシ）ピリド−３−イルメチル｝ピペリジン；
実施例１０７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−エトキシ−４−トリフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０８−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２−エトキシ−４−ジフルオロメトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１０９−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（２，４−ジエトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１０−４−｛Ｎ−｛７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ−メチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１１−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１２−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１３−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１４−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−ヒドロキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；および
実施例１１６−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｒ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン；
実施例１１７−４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｒ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−エトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン。
【０３０９】
（実施例１１８）
（放射性リガンド結合アッセイ）
（Ａ．ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプタサブタイプを発現する細胞からの膜調製）
ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプタサブタイプをそれぞれ安定的に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および２５０μｇ／ｍＬ  ジェネテシンで補強したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２からなる培地中でコンフルーエンシー近くまで増殖させた。細胞を、５％  ＣＯ２、３７℃のインキュベータ内で増殖させ、ｄＰＢＳ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて浮遊させた。細胞を、５分間の６５０×ｇでの遠心分離により回収し、そして細胞ペレットを、−８０℃で凍結保存するか、または直ちに膜を調製した。膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破砕機でホモジナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２回の破砕）。粗製の膜を、４０，０００×ｇで１５分間４℃で遠心分離した。次いで、膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機で再びホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．ら，（１９５１）Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９３，２６５の方法によって測定した。膜を、−８０℃でアリコート中に凍結保存した。
【０３１０】
調製したｈＭ５レセプタ膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０３１１】
（Ｂ．ムスカリンレセプタサブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５における放射性リガンド結合アッセイ）
放射性リガンド結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で１００μＬの総アッセイ容量において実施した。それぞれのムスカリンサブタイプを各々含むムスカリン膜を、以下の特定の標的タンパク質密度（μｇ／ウェル）まで、アッセイ緩衝液中に希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１８〜２０μｇ、そしてｈＭ５について１０〜１２μｇ。膜を、アッセイプレート添加前に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機を用いて短時間（１０秒間）ホモジナイズした。放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６，８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて、０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で実施した。試験化合物のＫｉ値の決定のための置換アッセイを、［３Ｈ］ＮＭＳを１ｎＭで用い、１１の異なる試験化合物濃度を用いて、実施した。試験化合物を、まず、希釈緩衝液中４００μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈緩衝液で１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の終濃度に５×連続希釈した。アッセイプレートに対するさらなる順序および容量は、以下である：２５μＬ  放射性リガンド、２５μＬ  希釈試験化合物、および５０μＬ  膜。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートした。結合反応を、１％  ＢＳＡ中で前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を通した迅速な濾過により、停止した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回すすぎ、未結合の放射活性を除去した。プレートを空気乾燥させ、そして５０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を、各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）中で計数した。結合データを、１部位競争モデル用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって分析した。試験化合物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を用いて、放射性リガンドのＩＣ５０観察値およびＫＤ値から計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、相乗平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再びＫｉ値に変換した。
【０３１２】
このアッセイにおいてより低いＫｉ値を有する試験化合物は、ムスカリンレセプタに対してより高い結合親和性を有する。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、ｈＭ２について、約２００ｎＭ〜１ｎＭ未満；代表的には約１００ｎＭ〜１ｎＭ未満の範囲のＫｉ値を有した。さらに、このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、約５〜５０以上の範囲；代表的には約２０〜５０以上の範囲のｈＭ３／ｈＭ２比を有した。例として、実施例１の化合物は、１ｎＭ未満のｈＭ２についてのＫｉ値を有し、そして４０を超えるｈＭ３／ｈＭ２比を有した。
【０３１３】
従って、本発明の化合物は、ｈＭ２レセプタサブタイプに対して強力に結合し、ｈＭ３レセプタサブタイプと比較してｈＭ２レセプタサブタイプに対してより高い親和性を有することが、このアッセイにおいて見出された。
【０３１４】
（実施例１１９）
（ムスカリンレセプタ機能効力アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断）
このアッセイにおいて、試験化合物の、ｈＭ２レセプタを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することにより、試験化合物の機能効力を決定した。
【０３１５】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰでのＦｌａｓｈｐｌａｔｅアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステム（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いたラジオイムノアッセイ様式において、製造業者の指示に従って実施した。
【０３１６】
ｈＭ２ムスカリンレセプタを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％  ＣＯ２、３７℃のインキュベータ内で、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）および２５０μｇ／ｍＬ  ジェネテシンで補強したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２からなる培地中でコンフルーエンシー近くまで増殖させた。アッセイ当日、細胞を、ｄＰＢＳで一回すすぎ、トリプシンで浮遊させた。剥がした細胞を、５０ｍＬのｄＰＢＳ中６５０×ｇで５分間の遠心分離によって、２回洗浄した。次いで、細胞ペレットを、１０ｍＬ  ｄＰＢＳ中に再懸濁し、細胞を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１デュアル粒子カウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計数した。細胞を、６５０×ｇで５分間再度遠心分離し、そして刺激緩衝液中に、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に再懸濁した。
【０３１７】
最初に、試験化合物を、希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）で補強したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈緩衝液で、１Ｅ−４Ｍ〜１Ｅ−１０Ｍの範囲の最終モル濃度まで連続希釈した。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈した。
【０３１８】
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性、のオキソトレモリン阻害を測定するため、２５μＬ  フォルスコリン（ｄＰＢＳに希釈した終濃度２５μＭ）、２５μＭ  希釈オキソトレモリンおよび５０μＬ  細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加した。試験化合物のオキソトレモリン阻害ＡＣ活性を遮断する能力を測定するため、２５μＬ  フォルスコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳに希釈した終濃度がそれぞれ２５μＭおよび５μＭ）、２５μＬ  希釈試験化合物、ならびに５０μＬ  細胞を、残りのアッセイウェルに添加した。
【０３１９】
反応物を、１０分間３７℃でインキュベートし、１００μＬの氷冷した検出緩衝液の添加によって停止した。プレートを密閉し、一晩室温でインキュベートして、翌朝、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計数した。製造業者の使用者手引きに記載のように、ｃＡＭＰ産生量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、サンプルおよびｃＡＭＰ標準に観察された数に基づいて計算した。データを、非線形回帰１部位競争等式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により、非線形回帰分析によって分析した。オキソトレモリン濃度反応曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度（それぞれＫＤおよび［Ｌ］）を用いるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を用いて、Ｋｉ値を計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、相乗平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再びＫｉ値に変換した。
【０３２０】
代表的に、このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、ｈＭ２レセプタを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害の遮断について、約１００ｎＭ未満のＫｉを有した。例えば、実施例１の化合物は、約１ｎＭ未満のＫｉを有した。
【０３２１】
（Ｂ．アゴニスト媒介性ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の遮断）
このアッセイにおいて、試験化合物の機能効力を、ｈＭ２レセプタを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞における、試験化合物のカルバコール刺激ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合を遮断する能力を測定することにより、決定した。
【０３２２】
ｈＭ２ムスカリンレセプタを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％  ウシ胎仔血清および５００μｇ／ｍＬ  ジェネテシン（Ｇ−４１８）で補強したＨａｍｓ  Ｆ−１２からなる培地中で増殖させた。５％  ＣＯ２、３７℃の湿潤インキュベータ内で、細胞をインキュベートした。細胞を、コンフルーエンシーまで増殖させ、ｄＰＢＳ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡで回収し、２５０×ｇで１０分間の遠心分離によりペレット化した。
【０３２３】
遠心分離したペレットからの細胞を、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４℃でｐＨ７）中に再懸濁した。次いで、細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破砕機（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ）を用いて、３秒の破砕を６回でホモジナイズした。粗製の膜を、４０，０００×ｇで１５分間４℃で遠心分離した。最後に、膜を、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、３７℃）中に再懸濁し、−８０℃で凍結した。
【０３２４】
使用時に、膜を融解し、次いで、ウェルあたり７μｇのタンパク質である最終標的濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破砕機を用いて短時間ホモジナイズし、次いで、アッセイプレートに添加した。
【０３２５】
アゴニストであるカルバノールによるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激についてのＥＣ９０値（９０％最大反応のための効果的濃度）を、各実験につき以下のように決定した：２５μＬ  ５×カルバノール作業ストック溶液、２５μＬ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］およびＧＤＰ含有アッセイ緩衝液、２５μＬ  膜。そして、２５μＬ  アッセイ緩衝液を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］の終濃度は、０．０７ｎＭであり、ＧＤＰの終濃度は３μＭであった。次いで、アッセイプレートを、濾過の前に、３７℃で６０分間インキュベートした。
【０３２６】
試験化合物のカルバコール刺激ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合を阻害する能力を決定するため、９６ウェルプレートの各ウェルに以下を添加した：２５μＬ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］およびＧＤＰ含有アッセイ緩衝液、２５μＬ  希釈試験化合物（上述のように調製される）、および２５μＬ  ｈＭ２レセプタ発現ＣＨＯ細胞膜。プレートを、３７℃で１５分間、プレインキュベートした。プレインキュベーション期間の後で、２５μＬのカルバコール（その日の早いうちにそのＥＣ９０値が決定された終濃度）を、各プレートに添加した。次いで、アッセイプレートを、３７℃でさらに６０分間インキュベートした。
【０３２７】
６０分間のカルバコールインキュベーション期間の後、アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ９６ウェル回収機を用い、０．５％ウシ血清アルブミン前処理ガラスファイバーＧＦ／Ｂフィルターマットを通して濾過した。このプレートを、氷冷した洗浄緩衝液で３回×３秒間すすぎ、次いで、風乾または真空乾燥させた。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（４０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密封し、放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）シンチレーションカウンターで決定した。
【０３２８】
試験化合物効力（ＩＣ５０）を、反復曲線のあてはめ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ
３．０ソフトウェア；１部位競争曲線）を用いて決定した。試験化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Ｐｒｉｓｍプログラムを用い、アゴニストであるカルバノールの濃度を考慮して決定し、そして５０％反応のための効果的濃度（ＥＣ５０）を、同じ実験において決定した。
【０３２９】
代表的に、このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、カルバノール媒介性ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の遮断について約１００ｎＭ未満のＫｉを有した。例えば、実施例１の化合物は、１ｎＭ未満のＫｉを有した。
【０３３０】
これらのアッセイにおけるより低いＫｉを有する試験化合物は、ｈＭ２ムスカリンレセプタサブタイプのより効果的なアンタゴニストである。従って、これらのアッセイは、本発明の化合物が、ヒトＭ２レセプタサブタイプの強力な機能的アンタゴニストであることを実証した。
【０３３１】
（実施例１２０）
（インビボラット膀胱アッセイ）
２００〜３００ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で麻酔した（必要に応じて、ウレタン０．２５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．で補強した）。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
【０３３２】
ラットを、頚部および腹部を剃毛し、エタノールで拭いて清めることによって、外科手術に備えた。まず、腹側表面上に切開部を開けた。静脈内カテーテルを、大腿静脈を単離し結紮することによって配置した。小さな切開部を、Ｄ５Ｗで満たされたカテーテル（ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅチュービング、０．３０ｍｍ  ＩＤ×０．６４ｍｍ  ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）が挿入された結紮に近い血管に開け、４．０絹縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）で定位置に固定した。同様に、カテーテルを、心臓血管パラメータの測定のために大腿動脈内に挿入した。気管を単離し、２つの気管軟骨の間に小さな穴を開けることによって、気管切開を実施した。ＰＥ  ２０５チュービング（１．５７ｍｍ  ＩＤ×２．０８ｍｍ  ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、気管内に、肺に向かって挿入した。頚部の切開部を、９ｍｍ創傷クリップで閉鎖し、カテーテルおよび気管チューブの遠位端を露出させた。
【０３３３】
その後、下腹部における皮膚および筋肉層に、３ｃｍの正中線前後切開部をあけた。膀胱および尿管を単離し、そして組織鉗子によって露出させた。尿管を結紮し、そして膀胱の遠位を切断した。膀胱に、尿道を介してＰＥ５０チュービング（０．５８ｍｍ  ＩＤ×０．９６５ｍｍ  ＯＤ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）をカニューレ挿入した。カニューレを、微小輸液ポンプに接続し、圧力トランスデューサ（Ａｒｇｏｎ，Ａｔｈｅｎ，ＴＸ）を介した生理食塩水の膀胱への注入を可能にした。カニューレを、巾着縫合（４．０絹糸）を用いて定位置に固定した。密封を確実にするために、カニューレを、２．０絹縫合糸を用いて外尿道口の周りに定位置に繋いだ。膀胱を腹膜腔内に戻した後、手で膀胱を排出させ、膀胱が空になるまで中身を流出させた。切開部を、９ｍｍの創傷クリップで閉鎖した。
【０３３４】
外科的な前処理の後で、膀胱を、２００μＬ／分の一定速度で、５分間または膀胱圧が平均３０ｍｍＨｇを超えるまで、生理食塩水で満たした。その後、膀胱を５μＬ／分の維持注入で満たした。律動的容量誘導性膀胱収縮（ＶＩＢＣ）を観察した時に、維持注入を、２〜５μＬ／分に調整した。同様のピーク高の律動的膀胱収縮を示すラットのみを、実験に使用した。６０分以内にこのプロフィールを示さない動物を、ＣＯ２窒息により安楽死させた。
【０３３５】
一旦、維持注入の間に、安定な律動的ＶＩＢＣを少なくとも３０分間観察すると、ビヒクル（Ｄ５Ｗ）を静脈内注入し（１ｍＬ／ｋｇ）、ＶＩＢＣ振幅の変化（ＶＩＢＣＡｍｐ）を１５分間記録した。その後、試験化合物の静脈内用量を投与し、ＶＩＢＣＡｍｐにおける変化を、１５分間記録した。次いで、アトロピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、ポジティブコントロールとして静脈内（１ｍＬ／ｋｇ）投与し、ＶＩＢＣＡｍｐデータを、さらに１５分間記録した。半対数増加における各試験化合物の少なくとも４回用量を、このモデルにおいて試験した。
【０３３６】
あるいは、ビヒクルの後で、増加した試験化合物の蓄積静脈内用量を、１５分間間隔で投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、ＶＩＢＣＡｍｐの変化を、１５分間記録した。試験化合物の少なくとも４回用量を、半対数増加で投与した。
【０３３７】
試験化合物およびアトロピン後の５〜１５分間の期間の間の平均ＶＩＢＣＡｍｐを決定し、そしてビヒクル後期間５〜１５分間の間の平均ＶＩＢＣＡｍｐから減算し、ＶＩＢＣＡｍｐにおける試験化合物またはアトロピン誘導性変化を得た。試験化合物の阻害効果を、アトロピン反応に対して標準化し、得られた用量反応曲線を、４つのパラメータロジスティック等式にあてはめ、ＩＤ５０（最大反応の５０％の産生のために必要な用量）の推定値を得た。
【０３３８】
このアッセイにおいてより低いＩＤ５０値を有する試験化合物は、ピーク膀胱収縮圧を低下するためにより効果的である。このアッセイにおいて、実施例１の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ５０値を有した。
【０３３９】
（実施例１２１）
（インビボラット唾液アッセイ）
２００〜３００ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で麻酔した（必要に応じて、ウレタン０．２５ｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．で補強した）。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
【０３４０】
ラットを、暖めた毛布の上に傾けた位置（２０°の角度）に（頭を下に）仰向けに置いた。スワブを、ラットの口内に置いた。試験化合物またはビヒクルを、尾静脈を介して静脈内投与した。５分後、オキソトレモリン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を、皮下注射した。スワブを捨て、事前計量したスワブと置換した。次いで、唾液を１０分間収集し、次いでスワブを除去して再計量し、唾液の産出量を測定した。用量反応曲線を、４つのパラメータロジスティック等式にあてはめ、ＩＤ５０（最大反応の５０％の産生のために必要な用量）の推定値を得た。
【０３４１】
このアッセイにおいて、より高いＩＤ５０を有する試験化合物は、唾液においてより低い効果を有した。このアッセイにおいて、実施例１の化合物は、約０．９ｍｇ／ｋｇ以上のＩＤ５０値を有した。
【０３４２】
ラット膀胱アッセイおよびラット唾液アッセイにおいて決定されたＩＤ５０値を比較することにより、インビボ膀胱／唾液選択性比を、試験した化合物について計算した。驚くべきことに、本発明の化合物は、膀胱選択的であることが見出された。例えば、このアッセイにおいて、実施例１の化合物は、２０を超えるＩＤ５０膀胱／唾液選択性比を有した。対照的に、公知のムスカリンレセプタアンタゴニストであるオキシブチニンおよびトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）は、このアッセイにおいて、それぞれおよそ１．４および４．８のＩＤ５０膀胱／唾液選択性比を有した。
【０３４３】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許および特許文献の内容は、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、同じ範囲まで、全体的に本明細書中で参考として詳細に援用されている。