(57)【要約】【課題】トラネキサム酸の経皮吸収を高める。【解決手段】トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスを形成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とから成るイオンコンプレックスを含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
ｐＨが３〜８である請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とを混合してイオンコンプレックスを形成することを含む、皮膚外用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関するものであり、より詳細には、トラネキサム酸の高い経皮吸収をもたらす皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸およびその誘導体は抗プラスミン作用を有しており、メラノサイト活性化因子の１つであるプラスミンを阻害することによりメラニン産生を抑制することができ、肝斑、老人性色素斑、炎症後の色素沈着などの皮膚のシミの治療に利用されている。また、安全性に優れ、かつ高い抗色素沈着効果や抗炎症効果等を有するため、美白や抗肌荒れ等を目的として化粧品等の皮膚外用剤に配合されている（特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、トラネキサム酸は両イオン性の水溶性化合物であり、外用塗布した場合に皮膚への浸透性が低く、より高い効果を得るためにトラネキサム酸の皮膚透過性を高めて経皮吸収を促進させることが強く望まれていた。
【０００４】
通常、薬剤の経皮吸収を高めるために、界面活性剤や油分等の様々な経皮吸収促進剤を配合したり、あるいはパック、シートなどを用いることにより皮膚に対するオクルージョン効果を高めることが行われている。例えば、特許文献２には、親水性ポリグリセリン変性シリコーンをトラネキサム酸などの美白剤の経皮吸収促進剤として用いることが記載されている。
【０００５】
しかしながら、経皮吸収促進剤の使用は、皮膚刺激の問題や製剤上の制約があり、またパックやシートは適用が煩雑である。従って、より安全かつ簡便にトラネキサム酸の経皮吸収を高めることができる新規な手法が尚強く望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１−８３５１９号公報
【特許文献２】特開２００３−１８３１１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記のような事情に鑑み、トラネキサム酸の皮膚透過性を高めて、より高いトラネキサム酸の経皮吸収をもたらすことができる皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、トラネキサム酸を４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスの形態で皮膚に適用することにより、トラネキサム酸単独で皮膚に適用した場合よりも、トラネキサム酸の皮膚透過性を顕著に高め得ることを見出し、本発明を完成するに至った。４−メトキシサリチル酸は美白成分として知られているが、通常４−メトキシサリチル酸カリウム等の塩として化粧料等に配合されており、酸の形態でトラネキサム酸と混合してイオンコンプレックスを形成することは全く知られていない。４−メトキシサリチル酸をカリウム塩等の塩の形態でトラネキサム酸と混合してもイオンコンプレックスは形成されない。
【０００９】
本発明の皮膚外用剤は、トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とから成るイオンコンプレックスを含有することを特徴とする。
【００１０】
また本発明の皮膚外用剤の製造方法は、トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とを混合してそれらのイオンコンプレックスを形成することを特徴とする。
【００１１】
４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスの形態にすることによって、トラネキサム酸の皮膚透過性を顕著に高めることができる。
【００１２】
イオンコンプレックスの安定性の観点から、本発明の皮膚外用剤のｐＨは３〜８であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、皮膚外用剤にトラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスを配合することによって、より高いトラネキサム酸の経皮吸収をもたらすことができ、より優れた美白、抗色素沈着、抗炎症効果等を有する皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックス形成による、トラネキサム酸の皮膚透過性促進効果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスを含有する。
【００１６】
トラネキサム酸はカルボキシル基とアミノ基とを有する両性化合物であり、ｐＨによって解離状態が異なり、等電点は約７．５で、Ｐｋａ1は４．３、ｐＫａ２は１０．６である。以下にトラネキサム酸の解離状態を示す：
【化１】
2010202565.tif 000003
【００１７】
４−メトキシサリチル酸のｐＫａは３．２であり、以下に解離状態を示す：
【化２】
2010202565.tif 000004
【００１８】
従って、トラネキサム酸のアミノ基および４-メトキシサリチル酸のカルボキシル基が共にイオン化する条件下でトラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とを混合することによって、トラネキサム酸の−ＮＨ３＋と４-メトキシサリチル酸の−ＣＯ２−との間のイオン結合を介してイオンコンプレックスを形成できる。
【００１９】
本発明において、トラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とを皮膚外用剤中において直接混合してイオンコンプレックスを形成してもよく、あるいは予め形成したイオンコンプレックスを皮膚外用剤に配合してもよい。好ましくは、予め形成したイオンコンプレックスを皮膚外用剤に配合する。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤のｐＨは、イオンコンプレックスを安定に維持できるｐＨであればよく、好ましくはｐＨ３〜８であり、より好ましくはｐＨ４〜７である。ｐＨが８より高いか、あるいはｐＨが３より低いとコンプレックスが不安定になる傾向がある。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤におけるトラネキサム酸と４-メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスの配合量は、トラネキサム酸の効果を発揮できる限り限定されないが、好ましくは皮膚外用剤全量中０．００１〜２０質量％であり、より好ましくは０．０１〜１０質量％、さらに好ましくは０．１〜７質量％である。配合量が０．００１質量％未満では皮膚外用剤の美白効果等が十分得られない場合があり、また２０質量％を越えて配合しても配合量の増加に見合った効果の増強が見られなくなり好ましくない。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、油分、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、保湿剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、香料、水、アルコール等を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。また、本発明の効果を損なわない限り、本発明のイオンコンプレックスに加えて、他の美白成分等、任意の活性成分をさらに配合してもよい。
【００２３】
本発明に係る皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなどの乳化系、又は、軟膏、分散液等の任意の剤型をとることができる。
【００２４】
本発明の皮膚外用剤とは、化粧品、医薬品、医薬部外品として、外皮に適用される外用剤を指し、例えば、軟膏、クリーム、乳液、ローション、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、浴用剤等として利用される。
【００２５】
さらに、本発明の皮膚外用剤の用途も特に限定されず、美白、美肌、抗炎症、肝斑、老人性色素斑、炎症後の色素沈着などの皮膚のシミ（色素沈着症）の治療など、トラネキサム酸の効果を利用できる任意の用途に使用できる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００２７】
In vitro皮膚透過実験
１００μｍｏｌ／ｍｌのトラネキサム酸溶液と５０μｍｏｌ／ｍｌの４−メトキシサリチル酸溶液とを等量混合してイオンコンプレックスを形成して試験試料（ＴＸＡ−４ＭＳＡ）とした。試験試料のｐＨは約５であった。一方、対照試料として、５０μｍｏｌ／ｍｌのトラネキサム酸溶液（ＴＸＡ）を用いた。
【００２８】
予め３７℃に保温した２−チャンバー横型拡散セルに、脂肪を剥離後ｐＨ７．４リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で３０分間水和させたラットの腹部皮膚を挟み、真皮側のセルにレシーバー液（ｐＨ７．５のＰＢＳ）を添加し、角層側のセルに試験試料または対照試料を添加した。経時的にレシーバー液をサンプリングして、トラネキサム酸（ＴＸＡ）の濃度を高速液体クロマトグラフィー（CAPCELL PAK SCX UG80: 4.6 mm i.d. X 250 nm；移動相 0.1mol/L KH2PO4, H2O/CH3CN=80/20, pH4.0(H3PO4)、流速1.0分／mL、検出UV210 nm）を用いて測定して累積透過量を求めた。累積透過量は、一定面積あたりの薬物の皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）として定義される。
【００２９】
図１に、トラネキサム酸の累積透過量（平均値±ＳＤ（ｎ＝３））の経時変化を示す。４−メトキシサリチル酸とのイオンコンプレックスを形成することにより、トラネキサム酸の皮膚透過性を有意に高めることができた。イオンコンプレックスを形成することにより、皮膚への分配性が高まり透過性が促進されると考えられる。
【００３０】
以下に、本発明のトラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸とから成るイオンコンプレックス（以下処方例においてＴＸＡ−４ＭＳＡと称する）を含有する皮膚外用剤の処方例を実施例として示す。尚、イオンコンプレックスは、予め形成したものを配合してもよく、あるいは外用剤の調製の際にトラネキサム酸と４−メトキシサリチル酸（酸形態）とを混合することによって形成してもよい。配合量は全て外用剤全量に対する質量％で表す。
【００３１】
実施例１  化粧水
（１）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                        ２．０
（２）ラベンダー抽出物                                        １．０
（３）酢酸トコフェロール                                      ０．０１
（４）グリセリン                                              ４．０
（５）１，３−ブチレングリコール                              ４．０
（６）エタノール                                              ８．０
（７）ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                  ０．５
（８）メチルパラベン                                          ０．２
（９）クエン酸                                                ０．１５
（１０）クエン酸ソーダ                                        ０．０５
（１１）香料                                                  ０．０５
（１１）精製水                                                残余
〈製法〉
精製水にＴＸＡ−４ＭＳＡ、ラベンダー抽出物、クエン酸、クエン酸ソーダ、グリセリン、１，３−ブチレングリコールを溶解する。別にエタノールにポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、酢酸トコフェロール、香料、メチルパラベンを溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。
【００３２】
実施例２  クリーム
（１）セトステアリルアルコール                                ３．５
（２）スクワラン                                            ４０．０
（３）ミツロウ                                                ３．０
（４）還元ラノリン                                            ５．０
（５）エチルパラベン                                          ０．３
（６）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノパルミチン酸エステル                                ２．０
（７）ステアリン酸モノグリセリド                              ２．０
（８）Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム                  ０．５
（９）メトキシケイ皮酸オクチル                                １．０
（１０）酢酸レチノール                                        ２．０
（１１）月見草油                                              ０．０５
（１２）香料                                                  ０．０３
（１３）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                      ５．０
（１４）グリチルリチン酸ジカリウム                            ０．０５
（１５）ポリエチレングリコール１５００                        ５．０
（１６）精製水                                                残余
〈製法〉
セトステアリルアルコール、スクワラン、ミツロウ、還元ラノリン、エチルパラベン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ステアリン酸モノグリセリド、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、メトキシケイ皮酸オクチル、酢酸レチノール、月見草油、香料、ＴＸＡ−４ＭＳＡを加熱溶解し（油相）、精製水にグリチルリチン酸ジカリウム、ポリエチレングリコール１５００を溶解し７０℃に保つ（水相）、水相に油相を撹拌しながら添加する。ホモミキサー処理し乳化粒子を細かくした後、撹拌しながら急冷し、クリームを得た。
【００３３】
実施例３  乳液
（１）パラジメチルアミノ安息香酸−２−エチルヘキシル          ０．１
（２）ジパラメトキシケイ皮酸モノー２ーエチルヘキシル          ０．２
（３）ステアリン酸                                            １．５
（４）セチルアルコール                                        ０．５
（５）ミツロウ                                                ２．０
（６）ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル        ２．０
（７）Ｌ−アルギニン                                          ０．３
（８）海水乾燥物                                              ０．０２
（９）ＰＣＡ−Ｎａ                                            ０．０５
（１０）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                      ３．０
（１１）ユキノシタ抽出物                                      ２．０
（１２）カンゾウ抽出物                                        ０．５
（１３）グリセリン                                            ３．０
（１４）エタノール                                            ３．０
（１５）エチルパラベン                                        ０．３
（１６）香料                                                  ０．０３
（１７）カルボキシビニルポリマー                              ０．１２
（１８）精製水                                                残余
〈製法〉
精製水にユキノシタ抽出物、カンゾウ抽出物、Ｌ−アルギニン、海水乾燥物、ＰＣＡ−Ｎａ、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、カルボキシビニルポリマーを加えて加熱溶解し７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱溶解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化する。その後撹拌しながら急冷して乳液を得た。
【００３４】
実施例４  軟膏
（１）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                        ０．１
（２）パラジメチルアミノ安息香酸オクチル                      ４．０
（３）ブチルメトキシベンゾイルメタン                          ０．５
（４）酢酸トコフェロール                                      ０．５
（５）パルミチン酸レチノール                                  １．０
（６）ステアリルアルコール                                  １８．０
（７）モクロウ                                              ２０．０
（８）ポリオキシエチレン（１０）モノオレイン酸エステル        ０．２５
（９）グリセリンモノステアリン酸エステル                      ０．３
（１０）ワセリン                                            ３２．０
（１１）精製水                                                残余
〈製法〉
精製水にＴＸＡ−４ＭＳＡを溶解し７０℃に保つ（水相）、その他の成分を７０℃にて混合溶解する（油相）。水相に油相を加え、ホモミキサーで均一に乳化し、その後冷却して軟膏を得た。
【００３５】
実施例５  日焼け止め
（１）ジメチルポリシロキサン                                  ５．０
（２）デカメチルシクロペンタシロキサン                      ２５．０
（３）トリメチルシロキシケイ酸                                ５．０
（４）ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体        ２．０
（５）パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                    ７．５
（６）球状ポリアクリル酸アルキル粉末                          ５．０
（７）パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ）１５．０
（８）ジプロピレングリコール                                  ５．０
（９）ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト            ０．５
（１０）グリチルリチン酸ジカリウム                            ０．０２
（１１）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                      ７．０
（１２）チオタウリン                                          ０．０５
（１３）クララエキス                                          １．０
（１４）パラベン                                              適量
（１５）フェノキシエタノール                                  適量
（１６）エデト酸三ナトリウム                                  適量
（１７）ブチルエチルプロパンジオール                          ０．５
（１８）精製水                                                残余
（１９）香料                                                  適量
〈製法〉
（１）〜（５）（１９）を混合溶解したものに（７）（８）を加え、ホモミキサーで均一に分散させ、さらに精製水に（９）〜（１７）を溶解したものを徐々に添加し、さらにホモミキサーで均一に分散させ日焼け止めを得た。
【００３６】
実施例６  ファンデーション
（１）ジメチルポリシロキサン                                  ８．０
（２）ベヘニルアルコール                                      ０．５
（３）バチルアルコール                                        ０．５
（４）マカデミアナッツ油                                      ０．１
（５）イソステアリン酸                                        １．５
（６）ステアリン酸                                            １．０
（７）ベヘニン酸                                              ０．５
（８）２−エチルヘキサン酸セチル                              ５．０
（９）モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン            １．０
（１０）自己乳化型モノステアリン酸グリセリン                  １．０
（１１）パラメトキシ桂皮酸２−エチルへキシル                  １．０
（１２）架橋型シリコーン末                                    ０．１
（１３）黄酸化鉄被覆雲母チタン                                ２．０
（１４）酸化チタン                                            ４．０
（１５）タルク                                                ０．５
（１６）カオリン                                              ３．０
（１７）合成金雲母                                            ０．１
（１８）無水ケイ酸                                            ５．０
（１９）１，３−ブチレングリコール                            ５．０
（２０）水酸化カリウム                                        ０．２
（２１）トリエタノールアミン                                  ０．８
（２２）ＴＸＡ−４ＭＳＡ                                      ２．０
（２３）ヒアルロン酸ナトリウム                                ０．１
（２４）パラオキシ安息香酸エステル                            適量
（２５）キサンタンガム                                        ０．１
（２６）ベントナイト                                          １．０
（２７）カルボキシメチルセルロースナトリウム                  ０．１
（２８）精製水                                                残余
（２９）ベンガラ                                              適量
（３０）黄酸化鉄                                              適量
（３１）黒酸化鉄                                              適量
（３２）香料                                                  適量
〈製法〉
精製水に（１９）〜（２７）を溶解したものに（１３）〜（１８）および（２９）〜（３１）を均一に分散させ、７０℃に保った（水相パーツ）。次に（１）〜（１１）（３２）を混合加熱溶解したものに（１２）を均一に分散させた（油相パーツ）。水相パーツに油相パーツ加え、ホモミキサーで均一に分散させ冷却してファンデーションを得た。
【００３７】
これら実施例の皮膚外用剤はいずれも、皮膚に適用して高い美白効果および抗色素沈着効果をもたらすことができた。
【図１】
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