(57)【要約】      （修正有）【課題】呼吸器系疾患の処置に使用する乾燥粉末製剤の提供。【解決手段】0.28から0.38g/mlの流動かさ密度を有し、実質的に均質に分散されるブデソニド及び担体物質を含む乾燥粉末組成物であり、その製造法は、(a)ブデソニド及び担体物質を微粉化し；(b)所望によりその生産物をコンディショニングし；そして(c)所望のかさ密度を得るまで球形化することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
0.28から0.38g/mlの流動かさ密度を有し、共に微細粉末形であり、実質的に均質に分散されるブデソニドおよび担体物質を含む乾燥粉末組成物。
【請求項２】
かさ密度が0.30から0.36g/mlである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
呼吸器系疾患の処置に使用するための、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
(a)ブデソニドおよび担体物質を微粉化し；
(b)所望によりその生産物をコンディショニングし；そして
(c)所望のかさ密度を得るまで球形化すること
を含む、請求項１記載の組成物の製造法。
【請求項５】
工程(ｂ)の後に低エネルギー再微粉化を含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の組成物の使用。
【請求項７】
患者に請求項１または２に記載の組成物の有効量を投与することを含む、呼吸器系疾患に罹患している患者の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規医薬製剤、その製造および使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
吸入により投与される強力な医薬は、正確な投与量を計量する問題のために、一般にラクトースのような担体と組み合わせて製剤される。このように医薬を希釈したとき、希釈しなかったときと比較して、製剤の重量変化があっても、医薬投与量の変化率は小さいという結果をもたらす。このような製剤は一般に医薬の微細粒子と担体の粗粒子から成り、この組み合わせは一般に秩序混合物として既知である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、吸入を再現するために設計されたシステム中で、医薬の改善された分散を実現することが判明した、改善された製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の詳細な説明
本発明に従い、ブデソニドおよび担体物質を共に微細粉末の形態で含む乾燥粉末組成物が提供され、該製剤は0.28から0.38g/ml、好ましくは0.30から0.36g/mlのかさ密度(poured bulk density)を有する。
【０００５】
本発明のかさ密度は、既知の方法、例えば、“Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders” L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp. 84-86”に記載のものを使用して測定する。
【０００６】
担体物質は、好ましくはモノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールである。適当な担体は、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；および澱粉である。ラクトース、特にその１水和物の形が特に好ましい。
【０００７】
本発明の製剤の成分は、両方とも微細に粉砕されているべきであり、即ち、レーザー回折またはコールター・カウンターで測定して、その質量中央径が一般に１０μmより小さい、好ましくは１から７μmであるべきである。各成分は、当業者に既知の方法、例えば製粉、微粉化または直接沈殿を使用して所望の粒子サイズに製造し得る。
【０００８】
本発明の組成物は、好ましくは、一日量として20から4300μgのブデソニド(好ましくは80から2150μg)を含むように調剤する。より好ましくは、本組成物は200μgまたは400μgのブデソニドの単位用量を提供するように調剤する。本組成物は、各単位用量に、好ましくは50μgから25mg、より好ましくは、50μgから10mg、最も好ましくは100から4000μgの担体物質が含まれるように調剤する。
【０００９】
本発明に従って、
(ａ)ブデソニドおよび担体物質を微粉化し；
(ｂ)所望によりその生産物をコンディショニング(conditioning)し；そして
(ｃ)所望のかさ密度を得るまで球形化すること(spheronizing)
を含む、本発明の組成物の製造法が更に提供される。本方法は、好ましくは更に工程(ｂ)の後に低エネルギー再微粉化を含む。
【００１０】
本発明の調剤は、それ自体既知の慣用法で製造し得る。このような製造法は一般に各成分の所望のサイズへの微粉化、得られた粒子からの、例えば、WO92/18110またはWO95/05805に記載の方法による無定形成分の除去、および続く得られた粉末の凝集化(agglomerate)、球形化および篩過を含む。得られた凝集粒子のサイズは、好ましくは100から2000μm、より好ましくは100から800μmの範囲である。製造した製剤のかさ密度は、成分および方法を経験的に変化させることより調節することができ、例えば、粒子を球形化装置(spheronizing device)中で回転させる時間の延長によりかさ密度を増加できる。
【００１１】
固体−固体混合において、最も重要な性質の一つは成分均質性の確保である。微粉末の粉末混合において遭遇する主要な問題は、ミキサーが粉末凝集塊を破砕することができないことである。微粉末のコンディショニング段階後の低エネルギーインプットでの再微粉化が有利であることが判明した。これは、一般に、粉末凝集塊を破砕するのに十分なエネルギーであるが、粒子自体のサイズに影響する程大きくはないエネルギーを使用して行う。このような段階は、活性物質および担体物質が実質的に均質に分散され、例えば、微細粒子の結晶性を妨害することなしに、３％より小さい(好ましくは１％より小さい)相対的標準偏差を有する組成物を提供する。
【００１２】
本発明の調剤は、既知の乾燥粉末吸入器を使用して投与し得、例えば、吸入器は単回または複数回投与吸入器であり得、呼吸作動性乾燥粉末吸入器、例えばTurbuhaler(登録商標)であり得る。本発明は更に治療に使用する医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。本発明の組成物は呼吸器系疾患、特に喘息の処置に有用である。本発明はまた、患者に本発明の組成物の治療有効量を投与することを含む、呼吸器系疾患に罹患している患者の処置法も提供する。
【００１３】
本発明を、以下の実施例を参照して、限定的でなく、説明する。
【実施例】
【００１４】
ブデソニド９部およびラクトース１水和物９１部を別々にスパイラル・ジェット・ミルで、約６〜７バールの圧力で微粉化し、３μmより小さい粒子サイズとし、その後Turbulaミキサーで激しく混合した。混合前にラクトース１水和物粉末をWO95/05805に記載の方法に従ってコンディショニングした。混合物を、スパイラル・ジェット・ミルでわずか約１バールの圧力で再微粉化し、均質な混合物を得た。粉末を、次いで、粉末をツイン・スクリュー・フィーダー(K-Tron)に供給することにより凝集させ、振動篩過(０.５mmメッシュサイズ)し、周辺速度０.５ｍ／ｓの回転パンで４分間球形化し、そして同じふるいを用いて再び篩過し、次いでもう一度６分間球形化し、最後にふるい分け(メッシュサイズ１.０mm)し、かさ密度０.３５ｇ／mlの粉剤を得た。