(57)【要約】【課題】高い抗腫瘍活性を有し、かつ、安全性の高い新規タキサン系抗癌剤を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）で表されるオキセタン環構造を有するタキサン化合物、ならびに、一般式（１）で表される化合物を含む医薬、一般式（１）で表される化合物を含む医薬組成物、および一般式（１）で表される化合物を用いる癌の治療方法等を提供する。  【化１】2010059101.tif 000050【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2010059101.tif 000046
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいジアルキルアミノメチル基を示し、
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
さらに、上記式（１）中の、次の式（２）
【化２】
2010059101.tif 000047
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１のジアルキルアミノメチル基中のアミノ基に置換する２つのアルキル基がそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基である請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４がメチル基またはエチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１のジアルキルアミノメチル基中のアミノ基に置換する２つのアルキル基が置換基を有する場合、該置換基が、炭素数３〜６の環状アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
【請求項１３】
一般式（４）
【化３】
2010059101.tif 000048
［式中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を示し、
さらに、上記式（４）中の、次の式（２）
【化４】
2010059101.tif 000049
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造するための請求項１３に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有するタキサン化合物に関する。より具体的には、オキセタン環構造を有するタキサン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍活性を有する化合物としてタキサン化合物が存在する。抗腫瘍性タキサン化合物としては、下記の式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2010059101.tif 000002
【０００４】
で示される天然物であるパクリタキセルが、広く臨床で用いられている。パクリタキセルは、西洋イチイの幹などから微量得られ、その作用機作は細胞分裂における微小管の解重合阻害とされている。
【０００５】
また、他の抗腫瘍性タキサン化合物としてはドセタキセル（下記の式（II）
【０００６】
【化２】
2010059101.tif 000003
【０００７】
で示される化合物）も広く臨床で用いられている。
【０００８】
近年、パクリタキセルやドセタキセルよりも優れた抗腫瘍活性を有するタキサン化合物がいくつか報告されている（特許文献１〜３参照）。
【０００９】
しかし、これらの既存のタキサン化合物は、安全性面や薬剤耐性細胞に対する効果面において問題を有していた。
【特許文献１】特開平９−１２５７８号公報
【特許文献２】国際公開０１／０２７１１５号パンフレット
【特許文献３】特開２００２−３３２２８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般に抗癌剤は、至適用量と最大耐量（ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｄｏｓｅ：ＭＴＤ）が極めて近いため、多くの症例で骨髄抑制や消化器官障害などの副作用が問題となる。これらの副作用が重篤な場合には、患者が死に至ることもある。そのため、有効用量域（治療域）が広く、至適用量とＭＴＤとが乖離した抗癌剤の開発が望まれている。
【００１１】
また、大腸癌などでは、Ｐ糖蛋白質の発現等により既存のタキサン化合物が効きにくいという問題があり、薬剤耐性細胞に対しても十分に薬効を示すタキサン化合物の開発が望まれている。
【００１２】
本発明は、薬剤耐性細胞を含む各種癌細胞に対して高い抗腫瘍効果を示し、かつ、安全性の高い新規抗腫瘍性タキサン化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される化合物が、薬剤耐性細胞を含む各種癌細胞に対して高い抗腫瘍効果を示し、かつ、その有効用量域が広いことを見出し、本発明を完成させた。また、本発明者は、本化合物は好中球減少等の血液毒性や下痢の誘発等の消化器毒性が低く、高い安全性を有することを見出した。さらに、本化合物は溶解性や凍結乾燥製剤化した際の安定性等の物性面においても優れていた。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１６）に関する。
（１）一般式（１）
【００１５】
【化３】
2010059101.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいジアルキルアミノメチル基を示し、
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
さらに、上記式（１）中の、次の式（２）
【００１７】
【化４】
2010059101.tif 000005
【００１８】
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）Ｒ１のジアルキルアミノメチル基中のアミノ基に置換する２つのアルキル基がそれぞれ独立して炭素数１〜６のアルキル基である上記（１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ２が水素原子である上記（１）または（２）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）Ｒ３が水素原子である上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ４がメチル基またはエチル基である上記（１）〜（４）のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ１のジアルキルアミノメチル基中のアミノ基に置換する２つのアルキル基が置換基を有する場合、該置換基が、炭素数３〜６の環状アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子である上記（１）〜（５）のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ１がジメチルアミノメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、上記式（１）中の、式（２）で示される部分構造の６位と７位が単結合である上記（１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）次の式（３）
【００１９】
【化５】
2010059101.tif 000006
【００２０】
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
（１０）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
（１１）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
（１２）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、医薬製造のための使用。
（１３）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用。
（１４）上記１〜８のいずれか１に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法。
（１５）一般式（４）
【００２１】
【化６】
2010059101.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を示し、
さらに、上記式（４）中の、次の式（２）
【００２３】
【化７】
2010059101.tif 000008
【００２４】
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
（１６）上記（１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造するための上記（１５）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の化合物は、薬剤耐性細胞を含む癌細胞に対して高い抗腫瘍効果を示すので、強力な抗癌剤として用いることができる。さらに、本発明の化合物は有効用量域が広いなど、高い安全性を有するので、安全な抗癌剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の一つの態様は、一般式（１）
【００２７】
【化８】
2010059101.tif 000009
【００２８】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいジアルキルアミノメチル基を示し、
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
さらに、上記式（１）中の、次の式（２）
【００２９】
【化９】
2010059101.tif 000010
【００３０】
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に関する。式（１）に示される絶対配置であることが好ましい。
【００３１】
以下に、上記一般式（１）中の各置換基について説明する。
【００３２】
Ｒ１中の、「ジアルキルアミノ基」とはアミノ基に２つのアルキル基が置換した基を意味し、これらの２つのアルキル基は、それぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基であることが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、特に、メチル基またはエチル基であることが好ましく、共にメチル基であることがさらに好ましい。ジアルキルアミノ基が置換基を有する場合、置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられ、炭素数３〜６の環状アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）が好ましい例として挙げられるが、無置換または置換基としてシクロプロピル基またはフッ素原子を有することが特に好ましい。
【００３３】
Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、水素原子であることが特に好ましい。
【００３４】
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、水素原子であることが特に好ましい。
【００３５】
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基、またはフルオロメチル基を示す。フルオロメチル基とは、メチル基にフッ素原子が結合した基を意味する。Ｒ４はメチル基であることが特に好ましい。
【００３６】
さらに、上記式（１）中の、次の式（２）
【００３７】
【化１０】
2010059101.tif 000011
【００３８】
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよい。単結合であることがより好ましい。
【００３９】
本発明の別の１つの態様は、Ｒ１がジメチルアミノメチル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子であり、Ｒ４がメチル基であり、上記式（１）中の、式（２）で示される部分構造の６位と７位が単結合である上記一般式（１）に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に関する。本化合物は、次の式（３）の構造式で表される。式（３）で示される絶対配置であることが好ましい。
【００４０】
【化１１】
2010059101.tif 000012
【００４１】
本発明の別の１つの態様は、一般式（４）
【００４２】
【化１２】
2010059101.tif 000013
【００４３】
［式中、Ｒ２は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ３は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ４はフッ素原子、メチル基、エチル基またはフルオロメチル基を示し、
Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を示し、
さらに、上記式（４）中の、次の式（２）
【００４４】
【化１３】
2010059101.tif 000014
【００４５】
で示される部分構造の６位と７位は、単結合であっても二重結合であってもよいことを示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に関する。式（４）で示される絶対配置であることが好ましい。本化合物、その塩、またはその溶媒和物は、上記一般式（１）で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造するための中間体として有用である。
【００４６】
以下に、上記一般式（４）中の各置換基について説明する。
【００４７】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記一般式（１）におけるＲ２、Ｒ３およびＲ４と同義である。
【００４８】
Ｒ５は保護基を有していてもよい水酸基を示す。水酸基の保護基としては、置換シリル基、ベンジル基、置換ベンジル基、１−エトキシエチル基、ベンジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。置換シリル基の置換基としては、アルキル基、アリール基またはアラルキル基等が挙げられ、置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。ベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基等が挙げられ、置換ベンジル基としては、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基等が挙げられる。Ｒ５における保護基としては、好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、およびベンジル基が挙げられ、特に好ましくはトリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基およびベンジル基が挙げられる。
【００４９】
本発明のタキサン誘導体は遊離体のままでもよいが、塩の形態および／または溶媒和物の形態をとってもよい。
【００５０】
本発明の一般式（１）または（４）で表される化合物の塩としては、医学的に許容し得る塩であれば特に限定されず、例えば、酸付加塩が挙げられる。
【００５１】
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００５２】
溶媒和物としては、水和物やアルコール和物などが挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物は以下に示す製造法により合成することができる。
[主工程１]
スキーム１
【００５４】
【化１４】
2010059101.tif 000015
【００５５】
スキーム１は本発明の化合物の製造における主工程を示す。スキーム１中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同義である。Ｒ５ａは保護基を有する水酸基を意味する。
【００５６】
化合物（５）と化合物（６）をヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシ等の塩基の存在下で縮合させて化合物（７）（上記化合物（４）のうち、Ｒ５が置換基を有する水酸基であり、６位と７位が単結合である化合物と同じ）を得る。縮合反応は、−７８℃〜室温にて行えばよいが、冷却した方が好ましく、また、水分の少ない条件で行うことが好ましい。反応に用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが特にこれらに限定されない。
【００５７】
次いで、化合物（７）をテトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水等、または、これらの混合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム等の、オレフィンをジオールに変換し得る酸化剤を反応させる。あるいは、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ-オキシド等の酸化剤の共存下、触媒量の四酸化オスミウム等を加えることによっても、オレフィン部分をジオールに変換した化合物を得ることができる。
【００５８】
続いて、このジオール化合物をテトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水等、または、これらの混合溶媒（含水溶媒が好ましい）に溶解し、例えば、メタ過よう素酸ナトリウム等の、１，２−ジオールを酸化的に開裂させる酸化剤を加えることにより、アルデヒド基に変換された化合物を得ることができる。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃〜室温付近の温度である。
【００５９】
次に、対応するアミンと還元的に反応させると、化合物（８）を得ることができる。例えば、アルデヒド基をジメチルアミノメチル基に変換する場合、上記工程で得たアルデヒド化合物を溶媒に溶解し、ジメチルアミンまたは、その溶液、必要に応じて酢酸等の酸、および水素化シアノホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えることにより、アルデヒド基をジメチルアミノメチル基に変換することができる。ここで、反応に用いる溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定はされない。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃〜室温付近の温度である。
【００６０】
最後に、Ｒ５ａの脱保護を行うことにより、化合物（９）（上記化合物（１）のうち、６位と７位が単結合である化合物と同じ）を得ることができる。保護基がトリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基である場合、上記で得た還元体の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、フッ化テトラ―ｎ−ブチルアンモニウム等の四級アンモニウムのフッ化物を反応させることにより脱保護できる。また、ピリジン中、フッ化水素とピリジンの複合体を用いて脱保護する方法もある。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−１０℃〜室温付近の温度である。
【００６１】
また、化合物（７）に対し、上記と同様の方法により、Ｒ５ａの脱保護を行えば、化合物（７）におけるＲ５ａが水酸基に変換された化合物（上記化合物（４）のうち、Ｒ５が水酸基であり、６位と７位が単結合である化合物と同じ）を得ることができる。
[主工程２]
スキーム２
【００６２】
【化１５】
2010059101.tif 000016
【００６３】
スキーム２は本発明の化合物の製造における主工程の別法を示す。スキーム２中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ａは上記と同義である。
【００６４】
上記主工程１と同様に、化合物（１０）を化合物（６）と縮合させて化合物（１１）（上記化合物（４）のうち、Ｒ５が置換基を有する水酸基であり、６位と７位が二重結合である化合物と同じ）を得ることができる。次いで、化合物（１１）の９，１０位プロペニリデンジオキシ部分の二重結合を上記主工程１の（７）から（８）への変換と同様に変換し、化合物（１２）を得る。
【００６５】
次いで、化合物（１２）の６，７位オレフィンを水素添加により還元して化合物（１３）（化合物（８）と同じ）を得ることができる。具体的には（１２）の化合物を溶媒に溶解し、パラジウム炭素、白金炭素、ルテニウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下あるいは、ギ酸アンモニウム等の水素源存在下で反応させることにより、二重結合部分が単結合に還元された化合物（１３）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、エタノール、メタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、極性溶媒が好ましい。反応温度は−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点まで範囲であるが、好ましくは、室温〜６０℃付近の温度である。
【００６６】
さらに、主工程１と同様な方法により、化合物（１３）または化合物（１２）のＲ５ａの脱保護を行えば、上記化合物（１）のうちの、６，７位部分が単結合である化合物または二重結合である化合物をそれぞれ得ることができる。
【００６７】
また、化合物（１１）に対し、上記と同様な方法により、Ｒ５ａの脱保護を行えば、化合物（１１）におけるＲ５ａが水酸基に変換された化合物（上記化合物（４）のうち、Ｒ５が置換基を有する水酸基であり、６位と７位が二重結合である化合物と同じ）を得ることができる。
[原料（５）および（１０）の合成]
主工程における原料となるＲ２が水素原子である化合物（５）の合成法は、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、１８５、２００３）に記載されている。Ｒ２がメチル基である化合物（５）については、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２、２８１５、２００２）に記載されている化合物（１４）から１工程で合成できる（スキーム３）。
【００６８】
より具体的には、１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIの７位水酸基が水素原子に置換された化合物が知られており、この化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド複合体あるいはジボラン等と反応させることにより、９位ケトンがβ−水酸基に還元された化合物が得られる。この化合物を塩化メチレン、ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、（±）−しょうのう−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸性化合物、もしくは、トリエチルアミン塩酸塩等に代表される三級アミン等の塩、または塩化亜鉛等のルイス酸触媒として機能する化合物の存在下、３，３−ジメトキシ−１−ブテンを反応させることにより、化合物（５）を得ることができる。反応温度は、−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−１０℃〜室温付近の温度である。
【００６９】
また、Ｒ２が水素原子である化合物（１０）の合成法については、ＷＯ０１／２７１１５に記載されている。
【００７０】
Ｒ２がメチル基である化合物（１０）については、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２、１０８３、２００２）に記載されている化合物（１５）から２工程で合成できる（スキーム４）。
【００７１】
より具体的には、１０−Ｏ−デアセチルバッカチンIIIを溶媒に溶解し、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の還元剤を反応させると９位がβ−水酸基に還元された化合物が得られる。この化合物を溶媒に溶解し、（±）−しょうのう−１０−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸性化合物、もしくは、トリエチルアミン塩酸塩等に代表される三級アミン等の塩、または塩化亜鉛等のルイス酸触媒として機能する化合物の存在下、３，３−ジメトキシ−１−ブテンを反応させることにより、化合物（１０）の７位水酸化体（化合物１６）を得ることができる。この化合物を溶媒に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させると脱水反応が進行し、化合物（１０）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、ジクロロエタン等または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−１０℃〜室温付近の温度である。
スキーム３
【００７２】
【化１６】
2010059101.tif 000017
【００７３】
スキーム４
【００７４】
【化１７】
2010059101.tif 000018
【００７５】
[原料（６）の合成]
β−ラクタム化合物（６）は、種々の文献（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、２６６４、１９９６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、３５５９、１９９８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、３６６３、１９９８；特開平３−８６８６０またはＥＰ０４００９７１Ａ３）で報告されている合成法に準じて合成できる。
【００７６】
以下に、合成例を示す。
スキーム５
【００７７】
【化１８】
2010059101.tif 000019
【００７８】
スキーム５はＲ３が水素原子である化合物（６ａ）の合成例を示す。スキーム５中のＲ４およびＲ５ａは上記と同義である。Ｒ７は水酸基の保護基を意味する。
【００７９】
化合物（１７）の代表的な合成法は、米国特許５３５４８６５号で報告されている（Ｒ４がメチル基）。化合物（１７）をｐ−アニシジンなどのアミン（Ｒ６−ＮＨ２；Ｒ６は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルカノイル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケノイル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリーロイル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または置換シリル基を意味する。）と脱水縮合させイミン化合物を得る。イミン化合物の生成と共に、水が分離してくるので、反応混合物に、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を加えて、不溶物をろ去することにより、分離した水を除くことができる。水を除く別の方法として、トルエンやベンゼン等、水と共沸混合物を作る溶媒を用い、減圧留去することにより水を除くことができる。ここで反応に溶媒を用いる場合、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が好適に挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃〜１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
【００８０】
上記得られたイミン化合物とトリエチルアミンに代表される三級アミン等の塩基を溶媒に溶解し、０℃以下（好ましくは−４０℃以下）でアセトキシアセチルクロリド等の酸ハライド（Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｑ；Ｒ７は水酸基の保護基を意味し、Ｑはハロゲン原子を意味する。）を加え反応させるとシス配置のラセミ化合物（１８）を得ることができる（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反応として知られている）。酸ハライドは滴下することが好ましい。ここで反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。また、滴下後の反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−７８℃〜室温までの範囲である。
【００８１】
化合物（１８）のＲ６はβ−ラクタム環１位の窒素原子の保護基であり、例えば、４−メトキシフェニル基（アニシル基）、２，４−ジメトキシフェニル基等の置換フェニル基型の保護基、２，４−ジメトキシベンジル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基等のアリール置換メチル基型の保護基、または第三ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基型の保護基等を挙げることができる。脱保護の方法は、Ｒ６の種類に応じて通常の方法で行えるが、４−メトキシフェニル基の例を次に示す。
【００８２】
上記得られたβ−ラクタム化合物（１８）を溶媒に溶解し、硝酸第二セリウムアンモニウム等の酸化剤あるいはその水溶液を加えることにより、化合物（１９）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、例えば水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒もしくは該有機溶媒と水の混合溶媒が好ましい。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは−２０℃〜室温まで、さらに好ましくは−５℃〜５℃までの範囲である。
【００８３】
次に保護基であるＲ７の変換を行う。化合物（１９）のＲ７が、ベンジル基、トリアルキルシリル基等の場合、保護基を入れ替えずに次工程に進むことも可能である。Ｒ７の脱保護反応は、通常の反応条件で行えるが、Ｒ７がアセチル基の例を示す。化合物（１９）を溶媒に溶解し、反応に必要な量の炭酸カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基を加えることにより、Ｒ７が水素原子である化合物（２０）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃〜室温までの範囲である。
【００８４】
続く水酸基の保護もＲ５ａの種類により反応条件は異なるが、通常の方法で行うことができる。Ｒ５ａがトリエチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基の場合を示す。化合物（２０）を溶媒に溶解し、イミダゾール等のアミン系塩基または、その他の塩基（シリル化反応には、イミダゾールが好ましいことが知られている。）とトリエチルシリルクロリド等のトリアルキルシリルクロリドを加えることにより、化合物（２１）を得ることができる。ここで、反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。また、反応温度は、通常−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃〜６０℃までの範囲である。
【００８５】
最後に、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基（触媒量）存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを作用させることによりＲ３が水素であるシス配置のラセミ化合物（６ａ）を得ることができる。反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。また、反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃もしくは溶媒の沸点まで範囲であるが、好ましくは０℃〜６０℃までの範囲である。
スキーム６
【００８６】
【化１９】
2010059101.tif 000020
【００８７】
スキーム６はＲ３がメチル基である化合物（６ｂ）の合成例を示す。スキーム６中のＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７は上記と同義である。以下の詳細な記載はＲ７がベンジル基の場合の例である。
【００８８】
Ｒ３が水素原子である化合物（６ａ）の場合と同様な操作により化合物（１８）を得た後、化合物（１８）を溶媒に溶解し、０℃以下（好ましくは‐４０℃以下）で、反応に必要な量のヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下、ハロゲン化メチル（たとえば、ヨウ化メチル）を加えることで選択的にシス配置のラセミ化合物（２２）を得ることができる（ヨウ化メチルは、滴下することが好ましい）。ここで、反応に用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。
【００８９】
また、滴下後の反応温度は、通常−７８℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、−７８℃から室温までの範囲である。
【００９０】
化合物（２２）に硝酸第二セリウムアンモニウムを作用させるとシス配置のラセミ化合物(±)−（２３）を得ることができる。このラセミ化合物を光学活性カラムクロマトグラフィーで分離することにより、スキーム６中に示された立体配置を持つ化合物(＋)−（２３）を得ることができる。化合物(＋)−（２３）のベンジル基をトリアルキルシリル基等の保護基に入れ替える場合、上記Ｒ３が水素原子である場合の工程と同様に、水素添加により還元的に脱保護し、続いてイミダゾール等の塩基の存在下、トリエチルシリルクロリド等のトリアルキルシリルクロリドを反応させるとスキーム６中に示された立体配置を持つ化合物(＋)−（２４）を得ることができる。
【００９１】
最後に、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基（触媒量）存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを作用させることによりＲ３がメチル基である化合物（６ｂ）を得ることができる。
【００９２】
本発明の化合物は、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌の治療に用いることができる。特に、本発明の化合物は、従来の抗癌剤での治療が困難である消化器系の癌、例えば、大腸癌への有効性が期待される。
【００９３】
薬物に対する耐性獲得の要因には様々なものが考えられるが、抗癌剤の場合、１つの要因として、薬物を細胞外に排出する作用のあるＰ糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の発現が挙げられる。例えば、パクリタキセルやドセタキセル等の抗癌剤は、Ｐ−ｇｐの影響を受け易いことが報告されている。本発明の化合物はＰ−ｇｐ発現癌細胞に対しても高い抗腫瘍効果を示したので、パクリタキセルやドセタキセルが効きにくい薬剤耐性細胞に対しても高い抗腫瘍効果を示すことが期待できる。
【００９４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。これらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与、および経口投与が好ましい。水性製剤は薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させることで調製できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。
【００９５】
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
【００９６】
固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、散剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【００９７】
液体製剤としては、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２〜４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。投与量は、１回当たり体表面積１ｍ２につき約０．５ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約３００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから１００ｍｇの範囲である。また、一日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
【実施例】
【００９９】
以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒、および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
［実施例１］
【０１００】
【化２０】
2010059101.tif 000021
【０１０１】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
アルゴン気流下、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，１３，１８５）（２．０ｇ）および参考例１工程４で得た化合物（３．９２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１モル−テトラヒドロフラン溶液）（４．５７ｍｌ）を加え、同温で７分間攪拌後、０℃にて４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３〜２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．０６ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１９−２．２９（７Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），４．１８−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．９４−６．０６（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物（０．５１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）、アセトン（１７ｍｌ）および水（１７ｍｌ）に溶解し、室温にて四酸化オスミウム（１４ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２７５ｇ）を加え、１５時間半撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）、メタノール（１７ｍｌ）および水（１７ｍｌ）に溶解し、室温にてメタ過よう素酸ナトリウム（０．７０３ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、室温にてジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）（１．３７ｍｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５８ｇ）を加え、室温にて２時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１（ｖ／ｖ）〜酢酸エチル］にて精製し、標記化合物（０．３７２ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．２１−２．２３（７Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．１２−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
窒素気流下、上記工程２で得た化合物（０．３７１ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１モル−テトラヒドロフラン溶液）（０．７６４ｍｌ）を加え、５５分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル〜メタノール：酢酸エチル＝１：１５（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．２７５ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．３８−２．３８（７Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．３５（６Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），８．１４−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２］
【０１０２】
【化２１】
2010059101.tif 000022
【０１０３】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−エチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エンおよび参考例２の工程４で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．６９（６Ｈ，ｍ），０．９４−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．１７−２．１９（９Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ），４．１６−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．９５−６．１１（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−エチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９５−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．２１−２．３７（１２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２８−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−エチル−３−オキセタニル）−２−ヒドロキシプロピオナート
上記工程２で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２２−２．４２（９Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４１−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３］
【０１０４】
【化２２】
2010059101.tif 000023
【０１０５】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデンジオキシ］−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりにＮ−エチルメチルアミンを用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９４−２．２４（７Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１８−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデンジオキシ］−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２５−２．３８（７Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．３４（６Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．００−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４］
【０１０６】
【化２３】
2010059101.tif 000024
【０１０７】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ｝−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりに参考例４の工程３で得た化合物を用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２２−２．２３（７Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ），４．１３−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），８．１６−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：１００３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ｝−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３８−２．４１（７Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９４（５Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．３４（６Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５］
【０１０８】
【化２４】
2010059101.tif 000025
【０１０９】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりに参考例５の工程３で得た化合物を用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１１−０．１８（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．８６−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４８−２．２３（７Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．１２−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），４．９８−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１６−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．１８（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３８−２．３８（７Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２７（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１４−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６］
【０１１０】
【化２５】
2010059101.tif 000026
【０１１１】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
参考例６で得た化合物および参考例１の工程４で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３−０．７３（６Ｈ，ｍ），０．９４−１．０２（９Ｈ，ｍ），１．２４−２．２２（８Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０１−６．１１（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−[（１Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチリデンジオキシ]−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２８−２．３６（１０Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），４．１６−４．３６（５Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９１−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−[（１Ｓ）−（２−ジメチルアミノ−１−メチル）エチリデンジオキシ]−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程２で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−２．３８（７Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６−４．３４（７Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例７］
【０１１２】
【化２６】
2010059101.tif 000027
【０１１３】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エンおよび参考例３の工程４で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８−０．７９（６Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３１−２．３１（７Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．９６−６．０６（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５７−０．８０（６Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３１−２．２９（７Ｈ，ｍ），１．３４−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９２−５．０２（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程２で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−２．３０（７Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０９−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），５．００−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１９−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例８］
【０１１４】
【化２７】
2010059101.tif 000028
【０１１５】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−[（１Ｓ）−（２−エチルメチルアミノ−１−メチル）エチリデンジオキシ]−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例６の工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりにＮ−エチルメチルアミンを用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４−２．２１（１０Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ），４．１９−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−[（１Ｓ）−（２−エチルメチルアミノ−１−メチル）エチリデンジオキシ]−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−２．５７（９Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０９−４．３４（７Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例９］
【０１１６】
【化２８】
2010059101.tif 000029
【０１１７】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−６，１１−ジエン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−６，１１−ジエン（ＷＯ０１／０２７１１５）および参考例１の工程４で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５４−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．２３−２．３４（３Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２３−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ），５．９４−６．０７（３Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），８．１７−８．１３（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−６，１１−ジエン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５４−０．７０（６Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５６−２．３４（３Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１３−８．１７（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程２で得た化合物（０．７９６ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）、水（３ｍｌ）に溶解し、室温にてギ酸アンモニウム（０．５１８ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（０．３９８ｇ）を加えて、窒素気流下４５℃で１８時間攪拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水の混合溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４〜メタノール：酢酸エチル＝１：１９（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．４１８ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
機器データは、実施例１の工程２で得た化合物と一致していた。
［実施例１０］
【０１１８】
【化２９】
2010059101.tif 000030
【０１１９】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（トランス−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりに参考例７の工程５で得た化合物を用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７２（６Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．１８−２．５５（１１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．４Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２３−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），４．１２−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０５−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：１０２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（トランス−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−２．４３（１１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．３４（６Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１１］
【０１２０】
【化３０】
2010059101.tif 000031
【０１２１】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５−０．７２（６Ｈ，ｍ），０．９５−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．２４−２．２２（８Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．７Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−２．４５（８Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−４．３５（６Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：８８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１２］
【０１２２】
【化３１】
2010059101.tif 000032
【０１２３】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリエチルシリル）オキシ］プロピオナート
実施例１工程１で得た化合物を原料に用い、ジメチルアミン（２モル−テトラヒドロフラン溶液）の代わりにＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを用いて実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６−０．７２（６Ｈ，ｍ），０．９６−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．２３−２．２２（９Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ）．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチリデンジオキシ］タクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程１で得た化合物原料に用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−２．４６（７Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０−４．３４（６Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１３］
【０１２４】
【化３２】
2010059101.tif 000033
【０１２５】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−６，１１−ジエン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピオナート
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−６，１１−ジエン（ＷＯ０１／０２７１１５）および参考例８の工程３で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．１４（２１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｓ），２．２５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２８−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７３−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ），５．９５−６．０６（３Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：９８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−６，１１−ジエン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロピオナート
上記工程１で得た化合物を原料に用い、実施例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．１３（２１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｓ），２．２７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７２−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−オキセタニル）プロピオナート
上記工程２で得た化合物（３．８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）に溶解し、室温にてギ酸アンモニウム（２．４ｇ）、１０％パラジウム炭素触媒（３．８ｇ）を加えて、窒素気流下４５℃で２０時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を用い、実施例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物（２．９ｇ）を白色の非晶質固体として得た。
機器データは、実施例１の工程３で得た化合物と一致していた。
［参考例１］
【０１２６】
【化３３】
2010059101.tif 000034
【０１２７】
工程１：シス−３−アセトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
３−メチル−３−オキセタンカルボキシアルデヒド（ＵＳ５３５４８６５）（４．３５ｇ）およびｐ−アニシジン（４．５５ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加え室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液を減圧濃縮し黄色油状物としてイミンを得た。得られたイミンおよびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）を窒素下−４５℃に冷却した。次いで、アセトキシアセチルクロライド（４．５０ｍｌ）を滴下し一晩かけて室温まで昇温した。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて希釈、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、エーテルを加え析出した固体をろ取、乾燥させることにより、標記化合物（２．４０ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：シス−３−アセトキシ−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
上記工程１で得た化合物（２．４０ｇ）をアセトニトリル（２４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混液に溶解し、０℃にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１３ｇ）の水溶液（２４ｍｌ）を滴下し約１５分撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え約５分攪拌した後、酢酸エチルを加えセライトにて不溶物をろ去した。有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６０９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：シス−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程２で得た化合物（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混液に溶解し、炭酸カリウム（２０ｍｇ）を加え室温にて１５分撹拌した。調製したダウエックス５０（強酸性樹脂）を加え約５分撹拌した後、ろ過濃縮しトルエンにて２回共沸した。得られた残さをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し、０℃にてイミダゾール（３２０ｍｇ）およびトリエチルシリルクロライド（０．７６ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５０８ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−０．７４（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程４：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程３で得た化合物（５００ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて４−ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５０〜１：５（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５９−０．６９（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２］
【０１２８】
【化３４】
2010059101.tif 000035
【０１２９】
工程１：シス−３−アセトキシ−４−（３−エチル−３−オキセタニル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン
３−エチル−３−オキセタンカルボキシアルデヒド（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，４１，１１１４，１９９３）を原料に用い、参考例１の工程１と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：シス−３−アセトキシ−４−（３−エチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
上記工程１で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程２と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４７−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ＡＢ  ｔｙｐｅ  ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程３：シス−４−（３−エチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程２で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程３と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程４：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−エチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程３で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程４と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−０．７１（６Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例３］
【０１３０】
【化３５】
2010059101.tif 000036
【０１３１】
工程１：シス−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
３−メチル−３−オキセタンカルボキシアルデヒドを原料に用い、アセトキシアセチルクロライドの代わりにベンジルオキシアセチルクロライドを用いて参考例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６３−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９８−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：シス−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
アルゴン気流下、上記工程１で得た化合物（５．６１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１モル−テトラヒドロフラン溶液）（３９．７ｍｌ）を加え、同温で８０分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（３．９５ｍｌ）を加え、同温で４時間半攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３〜１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５．４７ｇ）を淡褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２５（１Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．８８−４．９２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９−７．２６（５Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−２−アゼチジノン
上記工程２で得た化合物を原料として用い、参考例１の工程２と同様な操作を行った後、得られたラセミ体を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ，ダイセル化学工業（株））により分割することにより、標記化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．８０−４．８３（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程３で得た化合物（１．４６ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、室温にて５％パラジウム炭素（１．４６ｇ）を加え、水素雰囲気下４５℃にて１５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、０℃にてイミダゾール（０．２５４ｇ）およびトリエチルシリルクロライド（０．６４７ｍｌ）を加え、室温にて３時間半撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５〜１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．８９６ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６６−０．７８（６Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＡＰＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程４で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２−０．７５（６Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
［参考例４］
【０１３２】
【化３６】
2010059101.tif 000037
【０１３３】
工程１：（２−フルオロエチル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロエチルアミン塩酸塩（２．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および飽和重曹水（３０ｍｌ）に溶解し、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９〜１７：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．０９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．４，４．８Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程２：（２−フルオロエチル）メチルカルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程１で得た化合物（３．０９ｇ）およびヨウ化メチル（３．５５ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解し、０℃にて６０％水素化ナトリウム（８３３ｍｇ）をゆっくり加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。再度水層から酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９〜１：９（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．３７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
上記工程２で得た化合物（５００ｍｇ）をメタノール（２１ｍｌ）に溶解し、室温にて４規定塩酸ジオキサン（３．５ｍｌ）を加え２４時間撹拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（３１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２８−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４６．８，４．６Ｈｚ），９．８９（２Ｈ，ｂｒｓ）．
［参考例５］
【０１３４】
【化３７】
2010059101.tif 000038
【０１３５】
工程１：（シクロプロピルメチル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロプロピルメチルアミン（２．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９８ｇ）、トリエチルアミン（６．２７ｍｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜１３：７（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．８８ｇ）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１４−０．１９（２Ｈ，ｍ），０．４５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．９９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程２：（シクロプロピルメチル）メチルカルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程１で得た化合物原料に用い、参考例４の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ），０．４４−０．５１（２Ｈ，ｍ），１．０１−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
工程３：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
上記工程２で得た化合物（０．５２ｇ）に０℃にて濃塩酸（４ｍｌ）を加え、室温にて７５分間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物（０．３６ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．３７−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．０３（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
［参考例６］
【０１３６】
【化３８】
2010059101.tif 000039
【０１３７】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−５，２０−エポキシ−９，１０−［（１Ｓ）−１−メチル−２−プロペニリデンジオキシ］タクス−１１−エン
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−（アセトキシ）−２−（ベンゾイルオキシ）−５，２０−エポキシ−１，９，１０，１３−テトラヒドロキシタクス−１１−エン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２、２８１５、２００２）（３５０ｍｇ）および３，３−ジメトキシ−１−ブテン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、５７、２２５５、１９３５）（３８３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解し、（±）−しょうのう−１０−スルホン酸（７７ｍｇ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）］を用いて精製し、標記化合物（１１５ｍｇ）を白色の非晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．５４−２．１７（７Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ），４．８５（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．２Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］
【０１３８】
【化３９】
2010059101.tif 000040
【０１３９】
工程1:［シス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シス−３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６２，２５３５）（３．７０ｇ），トリエチルアミン（３．７５ｍｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（４．６２ｍｌ）を加え８０℃にて１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）を加え２０時間加熱還流した。濃縮後、反応液に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．７６ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
工程２：［シス−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル］（メチル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程１で得た化合物（２．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）に溶解し氷冷した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（６００ｍｇ）を少しずつ加え、室温に戻した後、さらに１時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷冷し、水（０．６ｍｌ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ），水（１．８ｍｌ）の順に加え室温にて１時間撹拌した。不溶物をろ去した後、母液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｍｌ）を加え２４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜１：４（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．３２ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程３：（シス−３−ハイドロキシシクロブチル）（メチル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程２で得た化合物（２．３０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３時間接触還元を行った。触媒をろ去後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．５５ｇ）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程４：（トランス−３−フルオロシクロブチル）（メチル）カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上記工程３で得た化合物（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１２．５ｍｌ）に溶解し、氷冷した。次いで、ビス（２―メトキシエチル）アミノスルファートリフルオライド（２．７５ｇ）を滴下し、徐々に室温まで昇温して１時間撹拌後、４５℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９〜２：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２９４ｍｇ）を淡赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），４．７３−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．２２（１Ｈ，ｍ）．
工程５：Ｎ−（トランス−３−フルオロシクロブチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
上記工程４で得た化合物を原料に用いて、参考例４の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色非晶質個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．４３−２．６６（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．４５（１Ｈ，ｍ）．
［参考例８］
【０１４０】
【化４０】
2010059101.tif 000041
【０１４１】
工程１：シス−１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
参考例１の工程１で得た化合物（８．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）およびメタノール（１６０ｍｌ）の混液に溶解し、炭酸カリウム（０．８ｇ）を加え室温にて３５分撹拌した。調製したダウエックス５０（強酸性樹脂）を加え約５分撹拌した後、ろ過濃縮しトルエンにて２回共沸した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、０℃にてイミダゾール（８．９ｇ）およびトリイソプロピルシリルクロライド（１６．８ｍｌ）を加え、室温にて１週間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（８．１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．２４（２１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
工程２：シス−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程１で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物を褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２２（２１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程３：シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−メチル−３−オキセタニル）−３−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−２−アゼチジノン
上記工程２で得た化合物を原料に用い、参考例１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．２１（２１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
[試験例１]
ヒト大腸癌由来細胞株ＨＣＴ１１６細胞（Ｐ糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）非発現：１．０×１０３細胞／１９０μＬ／ウェル）およびＨＣＴ−１５細胞（Ｐ糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）発現：１．０×１０３細胞／１９０μＬ／ウェル）（いずれもＡｍｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手）を９６ウェル−マイクロプレートに播種した。翌日、試験化合物を、１０ｍｇ／ｍＬになるように１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解した。この溶液を、０．０１％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ−ＰＢＳ（−）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ、ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）で希釈し、その１０μＬを、各ウェルに添加した（最終濃度：１００〜０．０００３８１ｎｇ／ｍＬ）。細胞を３日間培養し、次いで、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド］（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）溶液を各ウェルに２０μＬずつ添加した。細胞をさらに４時間培養した後、遠心処理により培養液を除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ加えることにより、生成したホルマザン産物を溶解した。その溶解液の吸光度を５４０ｎｍにて測定した。薬剤添加群の細胞増殖が薬剤非添加群の細胞増殖の５０％となる薬剤濃度（ＧＩ５０値、ｎｇ／ｍＬ）を算出し、抗細胞活性とした。
【０１４２】
結果を表１に示す。
【０１４３】
【表１】
2010059101.tif 000042
【０１４４】
本発明の化合物は薬剤耐性株を含む癌細胞株に対し、有意な抗腫瘍効果を示した。
[試験例２]
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールスリバー）にＢ１６メラノーマＢＬ６（Ｂ１６−ＢＬ６）（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｐｏｓｔｅ，Ｇ．，Ｆｉｄｌｅｒ，Ｉ．Ｊ．ら、１９８０；４０：１６３６；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．Ｔａｋｅｄａ，Ｙ．ら、２００３；１３：１８５−１９０）またはＰ−ｇｐを発現する組織球腫であるＭ５０７６（財団法人癌研究会より入手）を皮下移植した。Ｂ１６−ＢＬ６の場合は移植後４日目、Ｍ５０７６の場合は移植後８〜１０日目に、ＥｔＯＨ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％  Ｇｌｕｃｏｓｅ＝５：５：９０あるいは５：１５：８０（ｖ／ｖ％）に溶解した試験化合物を単回静脈内投与（ｉｖ）した。Ｂ１６−ＢＬ６の場合は投与後１０日目、Ｍ５０７６の場合は投与後９日目に、マウスを解剖し腫瘍を摘出して、腫瘍重量を測定した。抗腫瘍効果は次の式で算出した。
【０１４５】
［１−（化合物投与群の平均腫瘍重量／溶媒投与あるいは非投与対照群の平均腫瘍重量）］×１００
５８％以上の抗腫瘍効果が得られた場合を有効とし（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８９；４３：６３７−４４）、有効性が得られる最大耐量（ＭＴＤ、死亡例が出現しないあるいは１例の死亡例しか出現しない最大の投与量、ｍｇ／ｋｇ）および最小有効用量（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ：ＭＥＤ、ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ求めた。治療係数を、式ＭＴＤ／ＭＥＤにより、算出した。
【０１４６】
神経毒性は、末梢神経への影響が評価できる後肢伸展反射の消失の有無を観察し、消失が確認されれば神経症状ありと判断した。
【０１４７】
結果を表２に示す。ＮＤは試験をしていないことを示す。有効用量域とは、ＭＥＤからＭＴＤまでの範囲を表す。
【０１４８】
【表２】
2010059101.tif 000043
【０１４９】
表２に示したように、ドセタキセルは、治療係数は大きいものの、４３．２ｍｇ／ｋｇ以上の投与量では、神経毒性が観察された。本発明の化合物は有効用量域の投与範囲において、神経毒性は観察されなかった。
[試験例３]
各化合物のｐＨ４．０Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（定法に従い、弱酸混液に０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を適量添加してｐＨ４．０に調整した溶液）および日本薬局方崩壊試験法第２液（以下、第２液と称する。リン酸二水素カリウム６．８０ｇに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液１１８ｍＬを加え、水を加えて溶かし１０００ｍＬとした溶液。ｐＨ６．８）に対する溶解度を求めた。
【０１５０】
試験化合物を１０ｍＭになるように１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、その５０μＬを凍結乾燥した。凍結乾燥した試験化合物に２５０μＬのｐＨ４．０Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液または第２液を添加し、室温遮光下にて１２時間以上保存した後、フィルタ濾過（０．７μｍ）を行った。濾液を９０μＬ取り、５０％ＤＭＳＯ（９０μＬ）を加え２倍希釈溶解度サンプルとした。また、２倍希釈溶解度サンプルを２０μＬ取り、５０％ＤＭＳＯ（１８０μＬ）を加え２０倍希釈溶解度サンプルとした。試験サンプルの溶解度は、得られた希釈溶解度サンプルを高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより求めた。
【０１５１】
結果を、表３に示す。
【０１５２】
【表３】
2010059101.tif 000044
【０１５３】
［試験例４］
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールスリバー）にＢ１６メラノーマＢＬ６（Ｂ１６−ＢＬ６）（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｐｏｓｔｅ，  Ｇ．，  Ｆｉｄｌｅｒ，  Ｉ．  Ｊ．ら、１９８０；４０：１６３６、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  Ｔａｋｅｄａ，  Ｙ．ら、２００３；１３：１８５−１９０）を皮下移植した。腫瘍移植後４日目に、ＥｔＯＨ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％Ｇｌｕｃｏｓｅ＝５：５：９０（ｖ／ｖ％）に溶解した試験化合物を単回静脈内投与（ｉｖ）した。投与後の１０日目に、マウスを解剖し腫瘍を摘出して、腫瘍重量を測定した。抗腫瘍効果は次の式から算出した。
【０１５４】
[１―（化合物投与群の平均腫瘍重量／無処置対照群の平均腫瘍重量）]  ×  １００
５８％近傍以上の抗腫瘍活性が得られた場合を有効とし（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９８９；４３：６３７−４４）、有効性が得られる最大耐量（ＭＴＤ、死亡例が発現しない最大の投与量、ｍｇ／ｋｇ）および最小有効用量（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅ：ＭＥＤ、ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ求めた。治療係数を式ＭＴＤ／ＭＥＤにより算出した。
【０１５５】
結果を表４に示す。有効用量域とはＭＥＤからＭＴＤまでの範囲を表す。
【０１５６】
【表４】
2010059101.tif 000045