(57)【要約】      （修正有）【課題】一般式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を製造するためのプロセス、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物または薬学的組成物、その薬学的処方物または薬学的組成物を調製するための方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：2010059169.tif 000035の化合物（例えば、Ｎ−[５−（２−（２−フルオロフェニルスルホニル）−４−トリフルオロメトキシベンゾイル）インダン−１−イル]トリフルオロメチルスルホンアミド）またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、；その化合物の薬学的組成物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、または呼吸疾患を処置するために用いられ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年１１月２５日出願の米国仮特許出願第６０／４２８，８６１号からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、カンナビノイド（ＣＢ２）レセプターに結合するカンナビノイドレセプターリガンドとして有用な化合物に関する。本発明に従う化合物は、抗炎症性活性および免疫調節性活性を示し得、そして炎症および免疫調節の不規則性によって特徴付けられる状態を処置することにおいて有用であり得る。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、神経障害性疼痛、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳発作、大脳虚血、および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主にニューロン性のＣＢ１レセプターおよび主に末梢性のＣＢ２レセプターに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ２＋電流およびＫ＋電流を調節することにより、それらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプターの影響は、主として、中枢神経系に関連するが、一方でＣＢ２レセプターは、気管支の収縮、免疫調節および炎症に関連して末梢性の影響を及ぼすと考えられている。
情報によると、ＣＢ２レセプターと相互作用し、そして／または、とりわけ、カンナビノイドレセプターに関連する抗炎症活性を有する様々な化合物が、開発されてきている。例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，３３８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４６２，９６０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５３２，２３７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９２５，７６８号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９４８，７７７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９９０，１７０号明細書
【特許文献７】米国特許第６，０１３，６４８号明細書
【特許文献８】米国特許第６，０１７，９１９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式（Ｉ）：
【化１】
2010059169.tif 000002
で表される化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換のアルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換のアルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｚ、ＮおよびＹと一緒になって４員〜８員の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
各Ｒ３は、同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
各Ｘは、存在する場合には、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、該Ｒ４および該Ｒ５が各々結合されるＮと一緒になって４員〜８員の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される一つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで該ヘテロシクロアルキル部分の該さらなるＮヘテロ原子（存在する場合には）または任意の環炭素原子は、Ｈまたはアルキルで置換され得；
Ｒ６およびＲ７は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−および−ＣＦ２−からなる群から選択され；
Ｍ１は、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分であって、ここで、ｐが１以上の場合には、該アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分はＤで置換されており；
Ｍ２は、アルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、ｑが１以上の場合には、該アルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分またはヘテロアリール部分はＡで置換されており；
ｍは１〜３であり；
ｎは、０〜３であり、ここでｎが１より大きい場合には、各Ｘは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
ｐは０〜４であり；
ｑは０〜５であり；
ｔは０〜６であり、ここでｔが１より大きい場合には、各Ｘは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
ｖは１〜３であり；
Ａは、Ｍ２上の随意の置換基であり、各Ａは、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｏ−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｑが１より大きい場合には、各Ａは同一であってもまたは異なっていてもよく；
Ｄは、Ｍ１上の随意の置換基であり、各Ｄは、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｏ−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｎで置換されていることを意味し、そしてｐが１より大きい場合には、各Ｄは同一であってもまたは異なっていてもよく；
Ｙは、共有結合、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；そして
Ｚは、共有結合、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
ただし、以下：
Ｌ２が共有結合である場合は、Ｍ２はＭ１に直接連結され；
Ｙが共有結合である場合は、Ｒ１は−Ｎ−Ｚ−Ｒ２の窒素原子に直接連結され；そして
Ｚが共有結合である場合は、Ｒ２は−Ｎ−Ｙ−Ｒ１の窒素原子に直接連結される、
化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２）
Ｒ１が、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２が、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３が、水素および置換または非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ３が水素である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｌ１が、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ２が、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｍ１が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される部分であって、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じてＤで置換され得る、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｍ１が、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、チエニル、およびピリジニルからなる群から選択される部分である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｍ２が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される部分であって、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じてＡで置換され得る、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｍ２が、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニル、およびピリジニルからなる群から選択される部分である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
ｎが０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｐが０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｑが０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ｔが０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ａが、ｑが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｄが、ｐが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｎで置換されていることを意味し、そしてｎは０〜２である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表す、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｚが、共有結合または−Ｓ（Ｏ）２−を表す、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｚが、共有結合であり、Ｒ２がＨであり、ｎが０であり、そしてＲ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ１、Ｍ２、ｑ、ｐ、Ａ、ＤおよびＹが、以下の表：
【表３−１】
2010059169.tif 000003
【表３−２】
2010059169.tif 000004
【表３−３】
2010059169.tif 000005
で定義されるものである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
構造式ＩＡ：
【化２】
2010059169.tif 000006
により表される、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ３、シクロペンチル、および−ＮＣ２Ｈ５からなる群から選択され；
Ｘは、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および共有結合からなる群から選択され；
Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｄは、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され；そして
Ｍ２は、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２３）
Ｒ１が、−ＣＦ３および−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘが、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｌ１が、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｌ２が、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｄが、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、およびシクロプロピルからなる群から選択され；そして
Ｍ２が、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
構造式ＩＢ：
【化３】
2010059169.tif 000007
により表される、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｒ３は、水素および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｘは、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｍ２は、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、該アリール部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じてＡで置換され得；
ｎは０〜２であり；
ｐは０〜２であり；そして
ｑは０〜２である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２５）
項目２４に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｍ２は、必要に応じてＡで置換され得、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分であり；
ｎは０〜２であり；
ｐは０〜２であり；そして
ｑは０〜２である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２６）
構造式ＩＣ：
【化４】
2010059169.tif 000008
により表される、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｒ３は、水素および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｘは、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｍ２は、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、該アリール部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じてＡで置換され得；
ｎは０〜２であり；
ｐは０〜２であり；そして
ｑは０〜２である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２７）
項目２６に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物であって、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つ以上のＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｍ２は、必要に応じてＡで置換され得、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分であり；
ｎは０〜２であり；
ｐは０〜２であり；そして
ｑは０〜２である、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。
（項目２８）
前記化合物が、以下：
【化５】
2010059169.tif 000009
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
一つ以上の項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目３０）
一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
項目２９に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、該方法が、一つ以上の式Ｉに記載の化合物を一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに接触させる工程
を包含する、方法。
（項目３２）
患者中のカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節する方法であって、該方法が、ＣＢ２レセプターを調節する量の、一つ以上の項目１に記載の化合物を、ＣＢ２レセプターを有する患者に投与する工程
を包含する、方法。
（項目３３）
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、または呼吸疾患を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする患者に、一つ以上の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、または呼吸疾患を処置する項目３３に記載の方法であって、該癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、または呼吸疾患が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、心筋梗塞、大脳発作、大脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性（原因不明性）線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、神経障害性疼痛、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞症、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される一つ以上の疾患である、方法。
（項目３５）
癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、もしくは呼吸疾患を処置する項目３３に記載の方法であって、項目１に記載の化合物を、一つ以上の第２の薬剤および他の抗炎症薬と共投与する工程または併用する工程をさらに包含し、該一つ以上の第２の薬剤は、互いに同一であってもよくもしくは異なっていてもよく、独立して、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制剤、ＢＲＭからなる群から選択される、方法。
（項目３６）
キットであって、該キットは、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、もしくは呼吸疾患を処置することにおける使用のための薬学的組成物を含み、ここで該組成物は一つ以上の項目１に記載の化合物および一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む、キット。
（発明の要旨）
一つの実施形態においては、本発明は、構造式（Ｉ）：
【０００６】
【化６】
2010059169.tif 000010
で表される化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここで：
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換のアルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−ＣＦ３、置換もしくは非置換のアルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；または
Ｒ１およびＲ２は、Ｚ、ＮおよびＹと一緒になって４員〜８員の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
各Ｒ３は、同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し；
各Ｘは、存在する場合には、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は、このＲ４およびこのＲ５が各々結合されるＮと一緒になって、４員〜８員の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される一つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここでこのヘテロシクロアルキル部分のこのさらなるＮヘテロ原子（存在する場合には）または任意の環炭素原子は、Ｈまたはアルキルで置換され得；
Ｒ６およびＲ７は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはアルキルからなる群から選択され；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ（ＯＲ２））−および−ＣＦ２−からなる群から選択され；
Ｍ１は、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分であって、ここで、ｐが１以上の場合には、このアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分はＤで置換されており；
Ｍ２は、アルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、ｑが１以上の場合には、このアルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分はＡで置換されており；
ｍは１〜３であり；
ｎは、０〜３であり、ここでｎが１より大きい場合には、各Ｘは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
ｐは０〜４であり；
ｑは０〜５であり；
ｔは０〜６であり、ここでｔが１より大きい場合には、各Ｘは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；
ｖは１〜３であり；
Ａは、Ｍ２上の随意の置換基であり、各Ａは、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｏ−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｑが１より大きい場合には、各Ａは同一であってもまたは異なっていてもよく；
Ｄは、Ｍ１上の随意の置換基であり、各Ｄは、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−Ｏ−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｎで置換されていることを意味し、そしてｐが１より大きい場合には、各Ｄは同一であってもまたは異なっていてもよく；
Ｙは、共有結合、−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；そして
Ｚは、共有結合、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
ただし、以下：
Ｌ２が共有結合である場合は、Ｍ２はＭ１に直接連結され；
Ｙが共有結合である場合は、Ｒ１は−Ｎ−Ｚ−Ｒ２の窒素原子に直接連結され；そして
Ｚが共有結合である場合は、Ｒ２は−Ｎ−Ｙ−Ｒ１の窒素原子に直接連結される。
【０００７】
本発明の別の局面は、薬学的組成物に関し、その薬学的組成物は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアとともに含む。
【０００８】
本発明の別の局面は、薬学的組成物を調製する方法に関し、その方法は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに接触させる工程を包含する。
【０００９】
本発明の別の局面は、カンナビノイドＣＢ２レセプターを調節する（阻害するか、または活性化する）必要のある患者において、カンナビノイドＣＢ２レセプターを調節する（阻害するか、または活性化する）方法に関し、その方法は、ＣＢ２レセプターを調節する量の、一つ以上の式（Ｉ）の化合物を、ＣＢ２レセプターを有する患者に投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明の別の局面は、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、または呼吸疾患を処置する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする患者に、一つ以上式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明の別の局面は、式（Ｉ）の化合物を一つ以上の第２の薬剤および他の抗炎症剤と共投与すること（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）により、または組み合わせることにより、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、もしくは呼吸疾患を処置する方法に関し、この一つ以上の第２の薬剤は、互いに同一であってもよくもしくは異なっていてもよく、独立して、ＤＭＡＲＤＳ、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制剤、ＢＲＭからなる群から選択される。
【００１２】
本発明の別の局面は、多発性硬化症を処置する方法に関し、その方法は、（１）少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物；および（２）式Ｉの化合物とは異なる一つ以上のさらなる薬剤を共投与する工程または組み合わせる工程を包含し、その一つ以上のさらなる薬剤は、独立して、インターフェロンＢ１ａ、インターフェロンＢ１ｂおよびグラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の局面は、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、もしくは呼吸疾患からなる群から選択される疾患を処置するためのキットに関し、このキットは、一つ以上の容器の中に、そのような調節を必要とする患者においてカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節するための活性成分を含み、ここで上記活性成分は、一つ以上の式（Ｉ）の化合物および一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１４】
実施例における数字を除いて、または特に示されない限り、本明細書中および特許請求の範囲中で使用される、成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての例において、用語「約」により緩和されているとして理解されるべきである。
【００１５】
（詳細な説明）
本発明の多くの実施形態においては、本発明は、一つの範疇の上記の一般式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を製造するためのプロセス、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物または薬学的組成物、その薬学的処方物または薬学的組成物を調製するための方法、および、炎症または免疫調節または以下に詳細に議論されるような他の状態もしくは疾患に関連する一つ以上の状態もしくは疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供し、そしてこの一般式（Ｉ）の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。
【００１６】
上記一般式（Ｉ）に言及すれば、Ｒ１は、好ましくは、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。
【００１７】
より好ましくは、Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。
【００１８】
Ｒ２は、好ましくは、水素、置換または非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。
【００２０】
Ｒ３は、好ましくは、水素および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔ置換基で置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２１】
Ｘは、好ましくは、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択される。
【００２２】
Ｌ１は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００２３】
Ｌ２は、好ましくは、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択される。より好ましくは、Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００２４】
Ｍ１は、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで上記アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じてＤで置換され得る。Ｍ１の非限定的な例としては、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、チエニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分が挙げられる。
【００２５】
Ｍ２は、好ましくは、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、上記アリール部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じてＡで置換され得る。Ｍ２の非限定的な例としては、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分が挙げられる。
【００２６】
ｎは、好ましくは、０〜２である。
【００２７】
ｐは、好ましくは、０〜２である。
【００２８】
ｑは、好ましくは、０〜２である。
【００２９】
ｔは、好ましくは、０〜２である。
【００３０】
Ａは、ｑが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、好ましくは、独立して、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。より好ましくは、Ａは、ｑが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、、および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２である。
【００３１】
Ｄは、ｐが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、好ましくは、独立して、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｎで置換されていることを意味し、
そしてｎは０〜２である。より好ましくは、Ｄは、ｐが１より大きい場合には同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＦ３、置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｎで置換されていることを意味し、そしてｎは０〜２である。
【００３２】
Ｙは、好ましくは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００３３】
式１の例示的な化合物は、以下の表１に示され、ここでＺは共有結合であり、Ｒ２はＨであり、ｎは０であり、そしてＲ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｍ１、Ｍ２、ｑ、ｐ、Ａ、ＤおよびＹは以下の表Ｉに定義されるとおりである：
【００３４】
【表１−１】
2010059169.tif 000011
【００３５】
【表１−２】
2010059169.tif 000012
【００３６】
【表１−３】
2010059169.tif 000013
別の実施形態においては、本発明は構造式（ＩＡ）：
【００３７】
【化７】
2010059169.tif 000014
により表される化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ３、シクロペンチル、および−ＮＣ２Ｈ５からなる群から選択され；
Ｘは、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および共有結合からなる群から選択され；
Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｄは、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され；そして
Ｍ２は、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００３８】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物に関し、ここでＲ１は、−ＣＦ３および−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２−および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｄは、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、およびシクロプロピルからなる群から選択され；そして
Ｍ２は、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物に関し、ここでＲ１は、−ＣＦ３であり；Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ１は、０、−Ｓ（Ｏ）２であり；Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｄは、−ＯＣＦ３、−Ｃｌ、およびシクロプロピルからなる群から選択され；そしてＭ２は、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＢ）：
【００４１】
【化８】
2010059169.tif 000015
の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物に関し、ここでＲ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｒ３は、水素および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｘは、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｍ２は、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、このアリール部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じてＡで置換され得；ｎは０〜２であり；ｐは０〜２であり；そしてｑは０〜２である。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明は、構造式（ＩＢ）により表される化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここでＲ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｒ３は、水素であり；Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；Ｍ２は、必要に応じてＡで置換され得、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜２であり；そしてｑは０〜２である。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明は、構造式（ＩＢ）により表される化合物に関し、ここでＲ１は、−ＣＦ３であり；Ｘは、ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ２は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＭ２は、ピリジニルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４４】
別の実施形態においては、本発明は、構造式（ＩＣ）：
【００４５】
【化９】
2010059169.tif 000016
により表される化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここで：Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｒ３は、水素および置換もしくは非置換のアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｒ４は、水素またはアルキルであり；Ｘは、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、およびアルコキシからなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＦ２−および−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−からなる群から選択され；Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｍ２は、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここでこのアリール部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じてＡで置換され得；ｎは０〜２であり；ｐは０〜２であり；そしてｑは０〜２である。
【００４６】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＣ）の化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物に関し、ここでＲ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、（Ｘ）ｔで置換されていることを意味し、そしてｔは０〜２であり；Ｒ３は、水素であり；Ｒ４は、水素またはアルキルであり；Ｌ１は、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｌ２は、共有結合、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−を表し；Ｍ２は、必要に応じてＡで置換され得、フェニル、フラニル、チエニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群から選択される部分であり；ｎは０〜２であり；ｐは０〜２であり；そしてｑは０〜２である。
【００４７】
別の実施形態においては、本発明は、式（ＩＣ）の化合物に関し、ここで、Ｒ１は、−ＣＦ３であり；Ｘは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで一つより多いＸが存在する場合には、各Ｘは、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＭ２は、ピリジルおよび２−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４８】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：
【００４９】
【化１０】
2010059169.tif 000017
【００５０】
【化１１】
2010059169.tif 000018
本発明に従うカンナビノイドレセプターリガンドは、抗炎症性活性および／または免疫調節性活性を有し得、例えば、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳発作、大脳虚血、腎炎、乾癬、アレルギー、肺および胃腸管の炎症性障害（クローン病など）、および気道の障害（可逆性気道閉塞症、喘息、および気管支炎など）が挙げられる様々な医学的状態の処置において有用である。
【００５１】
特に明記される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって当てはまる。用語が単独で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、これらの定義は当てはまる。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」に当てはまり、同様に「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキル」部分にも当てはまる。
【００５２】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい、そしてその鎖中に１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、１個〜約１２個の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む。分枝鎖アルキルは、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に有する基を意味し、その鎖は直鎖であり得るかまたは分枝鎖であり得る。本発明において好ましいアルキル基は、低級アルキル基である。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５３】
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分枝鎖であってよく、そしてその鎖中に２個〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に２個〜２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、その鎖中に２個〜６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖であり得るかまたは分枝鎖であり得るその鎖中の２個〜６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、およびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００５４】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモであり、より好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００５５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００５６】
「ハロアルキル」または「ハロゲン化アルキル」とは、一つ以上のハロ原子置換基を有するアルキルを意味する。非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアルキル」とは、一つ以上のヘテロ原子を含む、上記で定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、そのヘテロ原子は、同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。
【００５８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、このアリールおよびアルキルは上記に記載のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェニルエチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。そのアラルキル基は、そのアルキルを介して隣接する部分に連結される。
【００５９】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、このアルキルおよびアリールは上記に記載のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を備える。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルおよびキシリルが挙げられる。そのアルキルアリール基は、そのアリールを介して隣接する部分に連結される。
【００６０】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、このアルキル基は上記に記載のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。そのアルキル基は、そのエーテル酸素を介して隣接する部分に連結される。
【００６１】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、このアリール基は上記に記載のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。そのアリール基は、そのエーテル酸素を介して隣接する部分に連結される。
【００６２】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、このアラルキル基は上記に記載のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよびナフタレニルメトキシが挙げられる。そのアラルキル基は、そのエーテル酸素を介して隣接する部分に連結される。
【００６３】
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の一つ以上の水素原子が上記に記載されるようなアルキル基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００６４】
「アリールアミノ」とは、その窒素上の一つ以上の水素原子が上記に記載されるようなアリール基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００６５】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、このアルキル基は上記に記載のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびイソプロピルチオが挙げられる。そのアルキルは、その硫黄を介して隣接する部分に連結される。
【００６６】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、このアリール基は上記に記載のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。そのアリールは、その硫黄を介して隣接する部分に連結される。
【００６７】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、このアラルキル基は上記に記載のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。そのアラルキルは、その硫黄を介して隣接する部分に連結される。
【００６８】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。そのアルコキシは、そのカルボニルを介して隣接する部分に連結される。
【００６９】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。そのアリールオキシは、そのカルボニルを介して隣接する部分に連結される。
【００７０】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。そのアラルコキシは、そのカルボニルを介して隣接する部分に連結される。
【００７１】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。そのアルキルは、そのスルホニルを介して隣接する部分に連結される。好ましくは、その「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、低級アルキルである。
【００７２】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。そのアルキルは、そのスルフィニルを介して隣接する部分に連結される。好ましくは、その「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、低級アルキルである。
【００７３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。そのアリールは、そのスルホニルを介して隣接する部分に連結される。
【００７４】
「アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子、好ましくは６個〜１０個の環炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。そのアリール基は、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、５個または６個の環原子をもつ環状芳香族基または１１個〜１２個の環原子をもつ二環式基を表し、上記ヘテロ原子は、その環が隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない限り、炭素環式環構造をさえぎり、そして芳香族性を提供するのに十分な数の非局在化したπ電子を有する。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含む。その「ヘテロアリール」は、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されるとおりである。上記ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。すべての位置異性体は企図される（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）。有用な６員環ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびそれらのＮ−オキシドが挙げられる。有用な５員環ヘテロアリール環としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルなどが挙げられる。有用な二環式ヘテロアリール基としては、上記で名前を挙げられたヘテロアリール基から誘導されるベンゾ縮合した環系、例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルなどが挙げられる。
【００７６】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合された置換基を意味し、その環系置換基は、例えば、その環系上の利用可能な水素を置換する。環系置換基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々が、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルキルオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００７７】
「シクロアルキル」とは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは３個〜７個の環炭素原子、より好ましくは３個〜６個の環炭素原子を含む非芳香族単環式縮合環系または非芳香族多環式縮合環系を意味する。そのシクロアルキルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして上記に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３個〜１０個の環炭素原子、好ましくは３個〜７個の環炭素原子、より好ましくは３個〜６個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式縮合環系または非芳香族の多環式縮合環系を意味し、ここで、そのヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、その環が隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない限り、炭素環式環構造をさえぎる。そのヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であってもまたは異なっていてもよく、そして上記に定義されるとおりである。
【００７９】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分による随意の置換を意味する。
【００８０】
用語「溶媒和物」とは、本明細書中で使用される場合には、一つ以上の溶媒分子とともに溶質イオンまたは溶質分子からなる凝集体、例えば、そのようなイオンを含む水和物を意味する。
【００８１】
本明細書中で使用される場合には、用語「組成物」および「処方物」は、その特定の成分を含む生成物、およびその特定の成分の組み合わせから、直接にまたは間接に生じるいずれの生成物をも包含することを意図されている。
【００８２】
「患者」としては、ヒトおよび動物の両方が挙げられる。
【００８３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８４】
用語「有効量」、「治療的に有効な量」、および「薬学的に有効な量」は、組織、系、動物または患者に対して、その投与者（研究者、医者または獣医など）によって求められている効果を及ぼす、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の治療薬の量を意味することを意図されており、その効果としては、処置されようとする状態または疾患の症状の緩和および、その疾患または状態（例えば、本明細書中で議論される炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患）の予防、その疾患または状態の進行の鈍化もしくは停止が挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明の範囲内に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合には、被験体への投与によって、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的変換を受け、式Ｉの化合物またはその化合物の塩および／もしくはその化合物の溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に提供され、これらの両方が本明細書中で、参考として援用される。
【００８６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物は、塩、溶媒和物およびプロドラッグを形成し得、これらもまた本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物への言及は、特に示されない限り、その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグへの言及を包含すると理解される。用語「塩」とは、本明細書中で用いられる場合は、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部位およびカルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部位の両方を備える場合は、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、この双性イオンは、本明細書中で用いられる場合の用語「塩」の中に含まれる。薬学的に有効な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の塩は、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物を一定量の酸または塩基と、例えば当量の酸または塩基と、上記塩が沈殿する媒体などの媒体中で反応することにより、または水性媒体中で反応しその後凍結乾燥することにより生成され得る。
【００８７】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、硫酸水素塩、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなどが挙げられる。さらには、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の生成ために適切であると一般に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ）により議論される。これらの開示は、本明細書中で、参考として援用される。
【００８８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、およびブチルヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリド、ステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、およびステアリルヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの試薬、ならびに他の試薬で第四級化され得る。
【００８９】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離の形態に等価であると考えられる。
【００９０】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物、ならびにその化合物の塩、その化合物の溶媒和物およびその化合物のプロドラッグは、それらの互変異性体で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００９１】
様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体などの、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含めて）は、鏡像異性体（これは不斉炭素の不在においてでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含めて、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に、他の異性体を含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として混合され得、もしくはすべての他の立体異性体と混合され得、もしくは選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置およびＲ配置を有し得る。上記用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００９２】
本発明はまた、一つ以上の本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物を含む薬学的組成物に関する。好ましくは、その薬学的組成物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含有する。本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアが使用され得る。そのようなキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、それは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【００９３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点のワックスが最初に溶融され、そして上記活性成分がその中に、攪拌などにより均一に分散させられる。その溶融した均一の混合物は、次いで便利な大きさの型に注ぎ込まれ、冷却され、それにより固化する。
【００９４】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一つの例としては、非経口注入のための水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。
【００９５】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
【００９６】
吸入のために適切なエアゾール製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、その溶液および粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガスなどの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされて存在し得る。
【００９７】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換することを意図される固体形態の調製物もまた挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物または組成物はまた、経皮によっても送達可能であり得る。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野で従来と同じように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有され得る。
【００９９】
本発明の別の局面は、患者中のカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節する（阻害するか、または活性化する）方法であって、この方法は、ＣＢ２レセプターを調節する量の、一つ以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物を、患者に投与する工程を包含する。患者中のカンナビノイドＣＢ２レセプターを調節するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物の一日の投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約５０ｍｇ、より好ましくは、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１０ｍｇの範囲にわたり得る。
【０１００】
本発明の別の局面は、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、もしくは呼吸疾患を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、一つ以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、本発明のこの局面において投与される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物の量は、治療的に有効な量である。疾患または状態の処置のための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物の一日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１０ｍｇの範囲にわたり得る。７０ｋｇの平均体重に対しては、この投薬レベルは、１日あたり約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇの薬物の範囲にわたり得、１回の投与量で与えられるか、または２〜４回に分けられた投与量で与えられる。しかしながら、正確な投与量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、その患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０１０１】
本発明の化合物は、抗炎症性活性および／または免疫調節活性を示し得、そして以下に列挙される様々な医学的状態の処置において有用である。この有用性は、次のアッセイにおける活性により実証されるように、明白である。
【０１０２】
潜在的カンナビノイドレセプターリガンドを、組換型カンナビノイドレセプターへの結合についての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０との拮抗する能力についてスクリーニングした。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中で調製された貯蔵品から、希釈緩衝液（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．１、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、０．３６％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−６３８５））中に連続的に希釈した。アリコート（１０μｌ）を、９６ウェルのマイクロタイタープレートに移した。組換型ヒトカンナビノイドＣＢ２レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＃ＲＢ−ＨＣＢ２）または組換型ヒトカンナビノイドＣＢ１レセプター（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＃ＲＢ−ＨＣＢ１）の膜調製物を、結合緩衝液（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ）中に０．３ｍｇ／ｍｌまで希釈した。アリコート（５０μｌ）を、上記マイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。その結合反応を、［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ＃ＮＥＴ１０５１；比活性は、１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌに等しく、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒより入手可能）を上記マイクロタイタープレートの各ウェルに添加することにより、開始した。各１００μｌの反応混合物は、１％ＤＭＳＯおよび０．０３６％メチルセルロースを含有する結合緩衝液中に、０．４８ｎＭの［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０、１５μｇの膜タンパク質を含有した。室温での２時間のインキュベーションに続いて、その反応混合物を、ＴｏｍＴｅｃ  Ｍａｒｋ  ３Ｕ収集機（Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用い、０．５％のポリエチレンイミンでコーティングされたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して濾過した。そのフィルタープレートを、結合緩衝液で５回洗浄し、１８０°回転し、次いで結合緩衝液で５回再洗浄した。結合された放射能を、３０μｌのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーション剤の添加に続いて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロプレートシンチレーション計数計中で定量した。その得られるデータの非線型回帰分析を、Ｐｒｉｓｍ  ２．０ｂ（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから）を用いて実施した。
【０１０３】
本発明の化合物は、Ｋｉ値（ｎＭ単位）により測定された場合には、ＣＢ２レセプターに対して潜在的な親和性を示した。本発明の化合物についての活性（効力）は、それらのＫｉ値を測定することにより決定される。そのＫｉ値が小さいほど、ＣＢ２レセプターを調節することについて、その化合物はより活性である。本発明の化合物は、幅広い範囲の活性を示す。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣを有する化合物に対するＣＢ２の平均Ｋｉ値は、一般に、＞０ｎＭ（例えば、０．１ｎＭ）〜約１０００ｎＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、より好ましくは約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭ、より好ましくは約０．１ｎＭ〜約２０ｎＭ、そして最も好ましくは約２０ｎＭよりも小さい範囲にわたる。優れたＣＢ２阻害活性（約２０ナノモル濃度（ｎＭ）よりも小さいＫｉ値）を示す本発明の代表的な化合物は、以下の通りである：表１からの化合物２、５、６、８、９、１０、１２、１９、および２３。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、ＣＢ１レセプターを調節することとは対照的に、ＣＢ２レセプターを調節することについて高度に選択的である。「選択的調節剤」とは、化合物の、そのＣＢ２レセプターのＫｉに対するそのＣＢ１レセプターのＫｉの選択比が約１００より大きいこと、好ましくは約５００より大きいこと、より好ましくは約１０００より大きいこと、そして最も好ましくは約３０００よりも大きいことを意味する。
【０１０５】
本発明の化合物が、以下に列挙される一つ以上の疾患を処置することにおいて有用であり得ることが企図される。
【０１０６】
上記癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、および呼吸疾患の非限定的な例としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、骨粗鬆症、腎性虚血、心筋梗塞、大脳発作、大脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化肺胞炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞症、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気管支炎からなる群から選択される疾患が挙げられる。
【０１０７】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物は、単一治療として投与され得る。さらには、本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物とは化学的に異なる一つ以上の第２の薬剤と共投与され（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）得、またはその第２の薬剤と組み合わせて使用され得、その第２の薬剤としては、例えば、メトトレキサート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎｅ）レフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬物などの、疾患を改善する抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤＳ）が挙げられる。本発明の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物はまた、以下の薬剤と共投与され得、または以下の薬剤と組み合わせて使用され得る：ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなどの一つ以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）；ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪから）として入手可能である）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから）として入手可能である）などのＣＯＸ−２選択的なインヒビター；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから）として入手可能である）などのＣＯＸ−１インヒビター；ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから）として入手可能である）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡから）として入手可能である）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子などの生物学的応答改善剤（ＢＲＭ）；ならびにｐ３８キナーゼインヒビター、ＰＤＥ４インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、ケモキネシスレセプターアンタゴニスト、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄｅ（登録商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ，Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｒｒｅｎ，ＮＪから）として入手可能である）および炎症促進性サイトカイン産物の他の低分子インヒビターなどの他の抗炎症薬。本発明の化合物が共投与され得るか、または組み合わせて使用され得る他の薬物としては、アナプロックス、アラバ（Ａｒａｖａ）、アルスロテック（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）、アズルフィジン、アスピリン、カタフラム、セレストン  ソルスパン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ  Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、クリノリル、コートンアセテート、クプリミン、デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ）、デカドロン、デペン（Ｄｅｐｅｎ）、デポメドロール、ディサルシド（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ドルビッド、ナプロシン、ジェングラフ（Ｇｅｎｇｒａｆ）、ハイドロコートン、イムラン、インドシン、ロヂン（Ｌｏｄｉｎｅ）、モトリン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ミオクリシン、ナルホン（Ｎａｌｆｏｎ��、ナプレラン、ネオラール、、オルヂス、オルベイル（Ｏｒｕｖａｉｌ）、ペディアプレド（Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、プラキニール、プレロン、リラフェン、ソルメドロール、トレクチン、トリリゼート（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ）およびボラタレン（Ｖｏｌａｔａｒｅｎ）が挙げられる。これらは、上記で名前を挙げられた薬物の任意の処方物を含む。
【０１０８】
多発性硬化症の処置に対しては、本発明の化合物は、一つ以上のさらなる薬剤と組み合わせてもしくは一つ以上のさらなる薬剤と関連して共投与され得るか、または使用され得、そのさらなる薬剤は、同一であってもまたは互いに異なっていてもよく、独立してＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（ＢｉｏｇｅｎからのインターフェロンＢ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（ＢｅｒｌｅｘからのインターフェロンＢ−１ｂ）およびＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（Ｔｅｖａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄからの酢酸グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群から選択される。
【０１０９】
一つより多い活性薬剤を用いる組み合わせ処置に対しては、その活性薬剤は別の投薬処方物の状態にあり、その活性薬剤は別々に、または一緒に投与され得る。加えて、一成分の投与は、他の薬剤、または他の薬剤の投与に先立ち得、他の薬剤の投与と同時であり得、または他の薬剤の投与に引き続いてであり得る。理想的には、その活性薬剤は、同時に与えられるべきである。
【０１１０】
本発明の別の局面は、癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患、および呼吸疾患を処置することにおける使用のための薬学的組成物を含むキットに関し、上記組成物は一つ以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物ならびに一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む。好ましくは、そのキット中の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物の量は、治療的に有効な量である。疾患または状態の処置に対する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物の一日の投与量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にわたり得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、一般に、当該分野で公知のプロセス、例えば、以下に記載されるプロセスにより調製される。
【０１１２】
以下の手順またはスキームにおいて、以下の略号が使用される：水性（ａｑ）、無水（ａｎｈｙｄ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ジブロモジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）、脱離基（ＬＧ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、Ｍｅｒｃｋ−シリカプレートでの分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、フェニル（Ｐｈ）、ピリジウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジン（Ｐｙ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｔｆ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、モル濃度（Ｍ）、１平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
（一般スキームＩ）
（フェニル化合物の調製）
【０１１４】
【化１２】
2010059169.tif 000019
（反応一般スキームＩの説明：）
工程１では、ブロモインダノン（化合物Ａ）をＴＨＦ、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジオキサン、またはジエチルエーテルなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、そして室温で、１〜５時間、ＮａＢＨ４と反応させ化合物Ｂを生成する。
【０１１５】
工程２では、化合物Ｂをトルエン、ベンゼンまたはトルエンなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、０℃と室温との間でＰＯ（ＯＰｈ）２Ｎ３およびＤＢＵと反応させる。その生成物（化合物Ｃ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１１６】
工程３では、化合物Ｃをメタノール、ジオキサン、エタノールまたはＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、０℃と４５℃との間で０．５時間〜４８時間、ＳｎＣｌ２と反応させる。その反応混合物を、次いで乾燥状態まで濃縮し、そして次いで塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、およびジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、そして−７８℃と室温との間で、ＴＦＡＡおよびＥｔ３Ｎと反応させる。その生成物（化合物Ｄ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１１７】
工程４では、化合物Ｄを、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中に溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉで処理する。その得られるアニオンをスルホニルフルオリド（ｉ）で捕捉する。その生成物（化合物Ｅ）をクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製し得る。そのフッ化スルホニル（ｉ）を、アセトンおよび水中で、その対応するスルホニルクロリドをＫＦで処理することにより調製する。そのフッ化スルホニルをｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１１８】
工程５では、化合物ＥをＴＨＦ中に溶解し、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基で処理し、ジアニオンを生成し、そのジアニオンを、Ｍ２−Ｌ２−ＬＧにより表される適切な求電子剤で捕捉する。ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表す。その反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌまたはリン酸塩緩衝液などの適切なプロトン源を用いてクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ、エーテル、またはメチルアセトンなどの適切な溶媒で抽出する。その生成物（化合物Ｆ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１１９】
工程６では、化合物Ｆをジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中に溶解し、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を、水溶液としてまたは固体としてのいずれかで添加する。その反応混合物を、室温で０．５時間〜２４時間攪拌する。その生成物、化合物Ｇ、をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２０】
工程７では、化合物Ｇおよびトリエチルアミンまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔなどの第三級アミン塩基の組み合わせを、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中に室温で溶解し、冷却する。式Ｒ１−Ｙ−ＬＧにより表される適切な求電子剤を添加し、ここでＬＧは、臭化物、塩化物またはフッ化物などの脱離基を表す。その反応混合物を、−７８℃および次いで室温との間で、０．５時間〜４８時間攪拌する。その生成物、化合物Ｈ、をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２１】
（一般スキームＩＩ）
【０１２２】
【化１３】
2010059169.tif 000020
（ベンジルアミノ化合物の調製）
（反応一般スキームＩＩの説明：）
スキームＩの工程６の生成物をＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジオキサンおよび塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、そしてケトンまたはアルデヒド、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＨＯＡｃと反応させる。その生成物をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
（一般スキームＩＩＩ）
（インドール化合物の調製）
【０１２３】
【化１４】
2010059169.tif 000021
（反応一般スキームＩＩＩの説明：）
工程１では、Ｂｏｃ２Ｏを、適切な不活性溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレンまたはジクロロエタンなど）中に溶解し、そしてＤＭＡＰの存在下でインドール誘導体である化合物Ａと反応させる。生成物である化合物Ｂをｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２４】
工程２では、化合物ＢをＴＨＦまたはジエチルエーテル中に溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉで処理する。その得られるアニオンをフッ化スルホニル（化合物（ｉ））で捕捉する。その生成物である化合物Ｃをクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製し得る。そのフッ化スルホニル（ｉ）を、スキームＩの工程３の生成物をＴＨＦまたはジエチルエーテル中に溶解することにより調製し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉで処理する。その得られるアニオンをＳＯ２ガスで捕捉し、次いでＮＣＳと反応させる。その得られる塩化スルホニルをアセトン  水（１：１）溶媒中でＫＦで処理する。その生成物（化合物ｉ）をクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２５】
工程３では、化合物Ｃをジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中に溶解する。水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を、水溶液としてまたは固体としてのいずれかで添加する。その反応混合物を、室温で０．５時間〜２４時間攪拌する。その生成物である化合物Ｄをｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２６】
工程４では、化合物Ｄおよびトリエチルアミンまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔなどの第三級アミン塩基を、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中に室温で溶解し、冷却し、そして適切な求電子剤（式Ｒ１−Ｙ−ＬＧにより表され、ここでＬＧは、ＣｌまたはＢｒであり得る）を添加する。その反応混合物を、−７８℃と室温との間で、０．５時間〜４８時間攪拌する。その生成物である化合物Ｅをｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２７】
工程５では、化合物Ｅを、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯなどの適切な不活性溶媒中に溶解する。水性ＮａＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、またはＮａ２ＣＯ３を塩基として使用する。求電子剤（Ｍ２−Ｌ２−ＬＧにより表され、ここでＬＧは、ＣｌまたはＢｒなどの脱離基を表す）を添加し、そしてその反応混合物を、テトラブチルアンモニウムスルホン、塩化メチル−ｎ−ブチルアンモニウム、または水酸化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で、０℃と１００℃との間で０．５時間〜４８時間攪拌する。その生成物をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１２８】
（一般スキームＩＶ）
（フェニルメチレン連結化合物の調製）
【０１２９】
【化１５】
2010059169.tif 000022
（反応一般スキームＩＶの説明：）
工程１では、スキームＩの工程３の生成物（スキームＩＶの化合物Ａ）をＴＨＦまたはジエチルエーテル中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴（−７８℃）中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉで処理する。そのジアニオンを、次いでアルデヒド（ｉ）を含むＴＨＦ溶液またはジエチルエーテル溶液で処理する。その生成する混合物を室温まで温め、そして１０時間攪拌する。その生成物（化合物Ｂ）をクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３０】
工程１のアルデヒド（化合物ｉ）を、次の２つの手順のうちの１つにより調製した。
【０１３１】
【化１６】
2010059169.tif 000023
Ａ）４−置換ベンズアルデヒドの位置選択的オルト−リチオ化、および置換フェニルジスルフィドを用いるクエンチ、およびメタクロロ過安息香酸を用いる、そのスルホンへの酸化。
【０１３２】
Ｂ）オルトフルオロベンズアルデヒド由来のフッ化物の、チオフェニル、フェノールまたはアニリンによる塩基助触媒での置換。
【０１３３】
工程２では、（化合物Ｂ）をＴＨＦ、塩化メチレンまたはジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏまたはトリフルオロ酢酸と０℃と１００℃との間で０．５時間〜４８時間反応させる。その生成物（化合物Ｃ）をクロマトグラフィーによって精製し得る。
【０１３４】
工程３では、化合物Ｃをジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中に溶解する。水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を、水溶液としてまたは固体としてのいずれかで添加する。その反応混合物を、室温で０．５時間〜２４時間攪拌する。その生成物である化合物Ｄをｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１３５】
工程４では、工程３の生成物およびトリエチルアミンまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔなどの第三級アミン塩基の組み合わせを、塩化メチレンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中に室温で溶解し、冷却し、そして適切な求電子剤（式Ｒ１−Ｙ−ＬＧにより表され、ここでＬＧは、ＣｌまたはＢｒなどの脱離基である）を添加する。その反応混合物を、−７８℃と室温との間で、０．５時間〜４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｅ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１３６】
（一般スキームＶ）
（フェニルカルボニル連結化合物の調製）
【０１３７】
【化１７】
2010059169.tif 000024
（反応一般スキームＶの説明：）
工程１では、化合物Ａ（スキームＩＶの工程２の生成物）を、室温で１８時間攪拌することにより、塩化メチレンまたはジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中で、ＰＣＣを用いてそのケトンへ酸化する。
【０１３８】
工程２では、工程１の生成物（化合物Ｂ）を、ジオキサン、エタノール、メタノールまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中に溶解する。水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩を、水溶液としてまたは固体としてのいずれかで添加する。その反応混合物を、室温で０．５時間〜２４時間攪拌する。その生成物（化合物Ｃ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１３９】
工程３では、化合物Ｃおよびトリエチルアミンまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔなどの第三級アミン塩基の組み合わせを、塩化メチレン、ジオキサン、ジクロロエタン、またはＴＨＦなどの適切な溶媒中に室温で溶解し、冷却し、そして適切な求電子剤（式Ｒ１−Ｙ−ＬＧにより表され、ここでＬＧは、Ｃｌ、ＢｒまたはＦなどの脱離基を表す）を添加する。その反応混合物を、−７８℃と室温との間で、０．５時間〜４８時間攪拌する。その生成物（化合物Ｄ）をｓｇｃまたは結晶化によって精製し得る。
【０１４０】
当業者は、上記スキームに記載された反応と類似の反応が、存在する置換基が記載される反応条件に影響を受けない限り、式Ｉの他の化合物について実施され得るということを理解する。上記プロセスに対する出発物質は、市販されているか、当該分野で公知であるか、または当該分野で周知の手順により調製される。
【０１４１】
以下は、出発物質および式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよび／またはＩＣの化合物を調製することの実施例である。この実施例は例示的であり、本発明の範囲を限定することを決して意図されていない。
【０１４２】
その手順においては、以下の略号が使用される：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｍｅｒｃｋ−シリカプレートでの分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、フェニル（Ｐｈ）、ピリジウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジン（Ｐｙ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｔｆ２Ｏ）、２−プロパノール（ＩＰＡ）、シリカゲルクロマトグラフィー（ｓｇｃ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、無水（ａｎｈｙｄ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、１平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（ブライン）。
【実施例】
【０１４３】
（実施例Ｉ）
【０１４４】
【化１８】
2010059169.tif 000025
工程１：５−ブロモ−インダノン（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、そして室温で１時間、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）と反応させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、その反応物を希釈した。その反応混合物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮し、３．９ｇ（９７％）の化合物Ｂを白色固体として得た。
【０１４５】
工程２：化合物Ｂ（３．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＰＯ（ＯＰｈ）２Ｎ３（５．５４ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．８４ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加した。その反応物をゆっくりと室温まで誘導し、そして３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、その反応物を希釈した。その反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬで３回）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（ヘキサン）によって精製し、４．１２ｇ（９４％）の化合物Ｃを淡褐色油状物として得た。
【０１４６】
工程３：化合物Ｃ（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、室温で終夜、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と反応させた。その溶媒を除去し、ＮａＯＨ（水性、１Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出した。その有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬで２回）で抽出し、そしてその水層を固体ＮａＯＨを用いてそのｐＨが約１１であるところまでアルカリ性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。この有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、その対応するアミンを得た。そのアミンをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＦＡＡ（１．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。その反応混合物を、ゆっくり室温まで温め、３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を用い、その反応混合物を洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．１ｇ（９６％）の化合物Ｄを得た。
【０１４７】
工程４：炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物Ｄ（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．９Ｍ、５．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、４５分後に次いで化合物Ｅ（１．２７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後にその冷浴を取り除き、そしてその反応混合物を４５分にわたって室温まで温め、次いで水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、その反応物を希釈した。その反応混合物をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗物質をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５４５ｍｇ（２７％）の化合物Ｆを得た。
【０１４８】
化合物ｉ（１２０ｇ、１．０ｍｏｌ）を、Ｈｇ２Ｏ（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）とともにＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中に溶解し、−３０℃に溶解した。Ｂｒ２（８５．２ｇ、１．１ｍｏｌ）を、１０分の時間の間にわたって添加した。その反応混合物を−３０℃で４．５時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗物質を減圧下で蒸留し、１０３．８ｇ（５２％）の化合物ｉｉを得た。
【０１４９】
炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物ｉｉ（６．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．７５Ｍ、１７．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０分間攪拌した。ＳＯ２をその反応物中に２０分間吹き込んだ。それをゆっくり室温まで温めた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＮＣＳ（５．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）と室温で終夜反応させた。その反応混合物をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗物質をｓｇｃ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．６５ｇ（５５％）の化合物ｉｉを得た。
【０１５０】
丸底フラスコに化合物ｉｉｉ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでアセトン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。その溶媒を次いで除去した。塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、そしてそれをブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮し、２．７７ｇ（１００％）の化合物Ｅを得た。
【０１５１】
工程５：炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物Ｆ（５４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．８Ｍ、１．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４０分間攪拌した。２，２’−ジチオジピリジン（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を−７８℃で３時間攪拌したのち、ゆっくり室温まで温めた。その反応混合物を、次いで水性ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。その水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた有機層を、水性Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３５８ｍｇ（５２％）の化合物Ｇを得た。
【０１５２】
工程６：化合物Ｇ（３５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（４３０ｍｇ、約１．７ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除き、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を水性ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その粗生成物をｓｇｃ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２４５ｍｇ（６４％）の化合物Ｈを得た。
【０１５３】
工程７：化合物Ｈ（２４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中に室温で溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で終夜攪拌した。その溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、その合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、化合物Ｉ１８０ｍｇ（８９％）を得た。
【０１５４】
工程８：化合物Ｉ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして１時間攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１０９ｍｇ（９３％）の化合物Ｊを得た。
【０１５５】
工程９：化合物Ｈ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、３０分間攪拌し、その後０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてその生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２６ｍｇ（１００％）の化合物Ｋを得た。
【０１５６】
（実施例ＩＩ）
【０１５７】
【化１９】
2010059169.tif 000026
化合物Ａ（実施例１の工程７で調製した）（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１４ｍｇ、６６μｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸（３ｍｇ、４４μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、室温で終夜攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、そして抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２３ｍｇ（９９％）の化合物Ｂを得た。
【０１５８】
（実施例ＩＩＩ）
（反応の説明−実施例ＩＩＩ）
【０１５９】
【化２０】
2010059169.tif 000027
工程２：インドール（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加し、そしてその反応物を室温で終夜攪拌した。その反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１８．６ｇ（１００％）の化合物Ｃを得た。
【０１６０】
工程１：炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物Ａ（３．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２０分間攪拌した。ＳＯ２をその反応物中に２０分間吹き込こんだ。その反応混合物をゆっくり室温まで温めた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＮＣＳ（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）と室温で終夜反応させた。その反応混合物をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗物質をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、その対応する塩化スルホニル化合物（１．４ｇ）を得た。この物質をアセトン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＫＦ（１．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で終夜攪拌した。その溶媒を次いで除去した。塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、そしてそれをブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮し、１．２４ｇ（３９％）の化合物Ｂを得た。
【０１６１】
工程３：炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物１（５６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．９Ｍ、１．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物３（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を−７８℃で数時間攪拌し、そして次いでゆっくり室温まで温めた。その反応混合物を、室温で１日攪拌した。その反応混合物を、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、６７ｍｇ（１９％）の化合物Ｄを得た。
【０１６２】
工程４：化合物Ｄ（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に室温で溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、その層を分離した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、その合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、化合物Ｅ（４８ｍｇ、９９％）を得た。
【０１６３】
工程５：化合物Ｅ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｂｏｃ―ＯＮ（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（触媒）を添加した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、ＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５６ｍｇ（８８％）の化合物Ｆを得た。
【０１６４】
工程６：化合物Ｆ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ）を添加し、次いで塩化２−ピリジンスルホニル（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（触媒）を添加した。その反応混合物を、室温で終夜攪拌した。その水層を次いで除去し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、ＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、５４ｍｇ（８１％）の化合物Ｇを得た。
【０１６５】
工程７：化合物Ｇ（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、１０ｍＬ）とともに、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして真空下でさらに乾燥した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして終夜攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２３ｍｇ（６６％）の化合物Ｈを得た。
【０１６６】
工程８：化合物Ｇ（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、１０ｍＬ）とともに、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして真空下でさらに乾燥した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌し、その後０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１３ｍｇ（４０％）の化合物Ｉを得た。
【０１６７】
（実施例ＩＶ）
【０１６８】
【化２１】
2010059169.tif 000028
工程１：炎で乾燥したフラスコ中、Ｎ２雰囲気下、化合物Ａ（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中の１．７８Ｍ、１．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物ｉ（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を−７８℃で数時間攪拌し、その後ゆっくり室温まで温めた。その反応混合物を、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をｓｇｃ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２３５ｍｇ（４１％）の化合物Ｂを得た。
【０１６９】
アルデヒドｉの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍ、５．４ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシベンスアルデヒド（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５分間攪拌し、より多くのｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１４．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、次いで−２０℃の冷凍庫中に２０時間置いた。その混合物を−４０℃に冷却し、次いで３０ｍＬ  ＴＨＦ中のｏ−フルオロベンゼンジスルフィド（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、−４０℃〜−３５℃で３時間攪拌した。その反応物を０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ込み、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、黄色の油状物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色の固体１．５５ｇ（６２％）を得た。
【０１７０】
工程２：化合物Ｂ（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルシラン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＢＦ３．ＥｔＯＥｔ（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を次いで温で終夜攪拌した。その溶媒を除去した後、その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、９０ｍｇ（６６％）の化合物Ｃを得た。
【０１７１】
工程３：化合物Ｃ（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（７０ｍｇ、約０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除き、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を水性ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をｓｇｃ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２３ｍｇ（６１％）の化合物Ｄを得た。
【０１７２】
工程４：化合物Ｄ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中に室温で溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で終夜攪拌した。その溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、その層を分離した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、その合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、１４ｍｇ（８３％）の化合物Ｅを得た。
【０１７３】
工程５：化合物Ｅ（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして終夜攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１５ｍｇ（５４％）の化合物Ｆを得た。
【０１７４】
工程６：化合物Ｅ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、２時間攪拌し、その後０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてその生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２２ｍｇ（４０％）の化合物Ｇを得た。
【０１７５】
（実施例Ｖ）
【０１７６】
【化２２】
2010059169.tif 000029
工程１：実施例４、工程１で調製された化合物Ａ（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に室温で溶解した。セライト（９０ｍｇ）を添加し、次いでＰＣＣ（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で終夜攪拌した。その固体を濾別し、そしてその有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、７６ｍｇ（８１％）の化合物Ｂを得た。
【０１７７】
工程２：化合物Ｂ（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に室温で溶解した。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で終夜攪拌した。その溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてその層を分離した。その水層をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮し、５６ｍｇ（８９％）の化合物Ｃを得た。
【０１７８】
工程３：化合物Ｃ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして終夜攪拌した。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１７ｍｇ（５４％）の化合物Ｄを得た。
【０１７９】
工程４：化合物Ｄ（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（３１ｍｇ、約０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除き、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を水性ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＰＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１０ｍｇ（６３％）の化合物Ｅを得た。
【０１８０】
工程５：化合物Ｅ（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間攪拌し、その後０℃まで温めた。ブライン（１５ｍＬ）を添加し、そしてその生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１８ｍｇ（５０％）の化合物Ｆを得た。
【０１８１】
工程６：化合物Ｆ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（２９ｍｇ、約０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その氷浴を取り除き、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてその層を分離した。その有機層を水性ＮａＨＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＰＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１５ｍｇ（９５％）の化合物Ｇを得た。
【０１８２】
上記に記載の手順において、または当業者に周知の手順の改変において、適切な出発物質を用いて、以下の表に示される化合物を調製した。以下の化合物表中の化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。
【０１８３】
化合物番号１〜２３を上記で議論した手順に従って調製した。
【０１８４】
【表２−１】
2010059169.tif 000030
【０１８５】
【表２−２】
2010059169.tif 000031
【０１８６】
【表２−３】
2010059169.tif 000032
【０１８７】
【表２−４】
2010059169.tif 000033
【０１８８】
【表２−５】
2010059169.tif 000034
様々な改変が本明細書中で開示される実施形態および実施例に対してなされ得ることは理解される。それゆえに、上記記載は、限定的であると解釈されるべきではなく、単に好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付される特許請求の範囲と趣旨の範囲内で様々な改変を想定する。