(57)【要約】【課題】温血動物、特にヒトにおける増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の治療方法を提供すること。【解決手段】（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）とりわけ本明細書に定義された抗腫瘍剤および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の治療に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤により、該課題は解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル、レトロゾールおよびゾレドロン酸ならびにそれらの塩から選択される薬物を有効成分とする、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンまたはその塩の増殖性疾患抑制作用の相乗的向上剤。
【請求項２】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンがモノメタンスルホン酸塩である、請求項１記載の相乗的向上剤。
【請求項３】
薬物がパクリタキセルである、請求項１または２記載の相乗的向上剤。
【請求項４】
薬物がレトロゾールである、請求項１または２記載の相乗的向上剤。
【請求項５】
薬物がゾレドロン酸である、請求項１または２記載の相乗的向上剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は温血動物、特にヒトにおける増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置方法であって、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）抗腫瘍剤、特に本明細書に定義の抗腫瘍剤、および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤を該動物に投与することを特徴とする方法；上記定義の（ａ）と（ｂ）および所望により少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含んでなる併用剤であって、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために、同時または別個にまたは連続的に使用することを特徴とする併用剤；かかる併用剤を含有してなる医薬組成物；増殖性疾患の進行遅延または処置のための医薬の製造におけるかかる併用剤の使用；およびかかる併用剤を含んでなる市販用包装品または製品に関する。
【発明の概要】
【０００２】
驚くべきことに、本明細書に定義した併用剤の抗腫瘍作用、すなわち、特に増殖性疾患の進行遅延または処置作用、とりわけ抗腫瘍剤として既知の他の化学療法剤に抵抗性の腫瘍に対する処置作用、および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応に対する作用が、いずれかの型の併用パートナー単独で達成される作用よりも大きいこと、すなわち、本明細書に定義した併用パートナー（ａ）および（ｂ）の一方のみを使用する単一療法の効果よりも大きいことが見出された。
【０００３】
したがって、本発明は温血動物における増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置方法であって、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）抗腫瘍剤および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤を、増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の併用治療に有効な量で該動物に投与することからなり、該化合物がその医薬的に許容される塩の形態で存在してもよいことを特徴とする方法に関する。
【０００４】
さらに、本発明は（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）抗腫瘍剤および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤、例えば、併用製剤または医薬組成物であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態で存在し、また所望により少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含んでなり、同時または別個にまたは連続的に使用し得る併用剤に関する。
【０００５】
本明細書にて使用する場合、“併用製剤(combined preparation)”という術語は、上記に定義した併用パートナー（ａ）および（ｂ）が独立に投与し得るか、または併用パートナー（ａ）および（ｂ）の識別し得る量での異なる一定の組合わせで投与し得る、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与し得るという意味で、“成分キット(kit of parts)”と特に定義する。成分キットの成分は、したがって、同時に投与するか、または時間的にずらして、すなわち、異なる時点で、同じまたは異なる時間間隔で、成分キットのいずれかの成分を投与する。特に好ましいのは、時間間隔を選定することであり、その場合、成分の併用使用により処置する疾患に対する効果が併用パートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか一方のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選定する。併用製剤として投与すべき併用パートナー（ａ）と併用パートナー（ｂ）の総量比は、処置すべき患者下位集団の必要性に対処するために、または患者個人に必要であって、その異なる必要性がその患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものである場合、それに対処するために変更することは可能である。好ましくは、少なくとも一つの有益性があること、例えば、併用パートナー（ａ）および（ｂ）の作用を相互に、特に相乗的に強め合うこと、例えば、相加作用よりも強いこと、さらなる有利な作用があること、副作用が少ないこと、併用パートナー（ａ）および（ｂ）の一方または双方の非有効用量で併用治療効果のあること、また極めて好適には併用パートナー（ａ）および（ｂ）の強力な相乗効果のあることである。
【０００６】
本明細書にて使用する場合、“進行遅延(delay of progression)”という術語は、処置すべき疾患の前段階または初期段階にある患者に併用剤を投与することを意味し、その場合の患者は例えば、相当する疾患の前形態(pre-form)と診断されるか、または患者が例えば医療処置の状態にあるか、または事故による状態にあって、その状態で相当する疾患が発症する可能性のある場合である。
【０００７】
“固形腫瘍”という術語は、特に乳癌、直腸および一般的な胃腸管の癌、肺癌、特に小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、頭部および頚部癌、秘尿生殖器癌（例えば、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、睾丸癌、前立腺癌または膀胱癌）、ホジキン病およびカポジ肉腫などを意味する。本発明併用剤は、液性腫瘍、および特に固形腫瘍の増殖を阻害する。さらに、腫瘍型および使用した特定の併用剤により、腫瘍容積の減少が得られる。本明細書に開示の併用剤はまた腫瘍の転移拡散および微小転移の増殖もしくは展開をも防止する。本明細書に開示の併用剤は予後不良患者の処置、例えば、非小細胞肺癌の予後不良患者の処置に特に適している。
【０００８】
併用パートナー（ａ）および（ｂ）という場合それは医薬的に許容される塩をも包含することを意味すると理解されよう。もしこれらの併用パートナー（ａ）および（ｂ）が、例えば、少なくとも１個の塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成し得る。相当する酸付加塩は、要すれば、さらに塩基性中心が存在するようにも形成することができる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する併用パートナー（ａ）および（ｂ）は塩基との塩を形成することができる。併用パートナー（ａ）または（ｂ）またはその医薬的に許容される塩は水和物の形態で使用することも可能であり、結晶化に使用した他の溶媒も包含し得る。Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン、すなわち、併用パートナー（ａ）は、好ましくは本発明においてはそのモノメシル酸塩（ＳＴＩ５７１）の形態で使用する。
【０００９】
併用パートナー（ａ）はＷＯ９９／０３８５４に記載のとおりに製造し、投与し得るが、特にＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩は、ＷＯ９９／０３８５４の実施例４および６に記載のように製剤化可能である。
【００１０】
本明細書にて使用する場合、“抗腫瘍剤”という術語は、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼIIインヒビター、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性低下化合物およびさらに抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネートおよびトラスツズマブ（trastuzumab）を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本明細書にて使用する場合、“アロマターゼインヒビター”という術語は、エストロゲン産生を阻害する化合物、すなわち、基質としてのアンドロステンジオンおよびテストステロンがそれぞれエストロンおよびエストラジオールに変換するのを阻害する化合物に関する。この術語は以下に限定されるものではないが、ステロイド類、とりわけエクゼメスタン (exemestane) およびホルメスタン (formestane)、また特に非ステロイド類、とりわけアミノグルテチミド (aminoglutethimide)、ボロゾール (vorozole)、ファドロゾール (fadrozole)、アナストロゾール (anastrozole) およびとりわけレトロゾール (letrozole) を包含する。エクゼメスタンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アロマシン（AROMSIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ホルメスタンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“レンタロン（LENTARON）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ファドロゾールは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アフェマ（AFEMA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。アナストロゾールは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アリミデックス（ARIMIDEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。レトロゾールは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“フェマラ（FEMARA）”または“フェマー（FEMAR）”の商標名で販売されているものを投与することができる。レトロゾールは、本特許出願人による欧州特許第０２３６９４０号（１９８７年９月１６日公告）ならびに米国特許第４,９７８,６７２号（１９９０年１２月１８日公告）および日本国特許第２０１８１１２号に具体的に記載されている。アミノグルテチミドは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“オリメテン（ORIMETEN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
アロマターゼインヒビターである抗腫瘍剤を含んでなる本発明併用剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００１２】
本明細書にて使用する場合、“抗エストロゲン剤”という術語は、エストロゲンレセプターのレベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関係する。本術語は、タモキシフェン (tamoxifen)、フルベストラント (fulvestrant)、ラロキシフェン (raloxifene) およびラロキシフェン塩酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ノルバデックス（NOLVADEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“エビスタ（EVISTA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。フルベストラントは米国特許第４,６５９,５１６号の開示にしたがって製剤化し、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ファスロデックス（FASLODEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１３】
本明細書にて使用する場合、“トポイソメラーゼＩインヒビター”という術語は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシン、および巨大分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）などを包含するが、これらに限定されるものではない。イリノテカンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“カンプトサール（CAMPTOSAR）”の商標名で販売されているものを投与することができる。トポテカンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ハイカムチン（HYCAMTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１４】
本明細書にて使用する場合、“トポイソメラーゼIIインヒビター”という術語は、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、カエリックス（CAELYXTM）を含む）、エピルビシン (epirubicin)、イダルビシン (idarubicin) およびネモルビシン (nemorubicin)；アントラキノン類のミトキサントロン (mitoxantrone) およびロソキサントロン (losoxantrone)；ポドフィロトキシン類のエトポシド（etoposide）およびテニポシド (teniposide) などを包含するが、これらに限定されるものではない。エトポシドは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“エトポホス（ETOPOPHOS）”の商標名で販売されているものを投与することができる。テニポシドは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ＶＭ２６−ブリストル（BRISTOL）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アドリブラスチン（ADRIBLASTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。エピルビシンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ファルモルビシン（FARMORUBICIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。イダルビシンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ザベドス（ZAVEDOS）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ノバントロン（NOVANTRON）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１５】
“微小管活性剤”という術語は、微小管の安定化剤および不安定化剤に関係し、タキサン類のパクリタキセル (paclitaxel) およびドセタキセル (docetaxel)；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン (vinorelbine)、ディスコデルモリド (discodermolide) およびエポチロン類 (epothilones) などを包含するが、これらに限定されるものではない。パクリタキセル（タキソール（TAXOL）；登録商標）は抗腫瘍活性を有する天然物である。タキソールは西洋イチイ（Taxus baccata）から半合成方法を経て入手する。パクリタキセルの化学名は、５（ベータ）, ２０−エポキシ−１，２（アルファ）, ４，７（ベータ）, １０（ベータ）, １３（アルファ）−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オン・４，１０−ジアセテート・２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルである。ドセタキセルは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“タキソテアー（TAXOTERE）”の商標名で販売されているものを投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ビンブラスチン（VINBLASTIN）Ｒ．Ｐ．”の商標名で販売されているものを投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ファルミスチン（FARMISTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ディスコデルモリドは米国特許第５,０１０,０９９号の記載どおりに入手し得る。
【００１６】
本明細書にて使用する場合、“アルキル化剤”という術語は、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランなどを包含するが、これらに限定されるものではない。シクロホスファミドは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“シクロスティン（CYCLOSTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。イホスファミドは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ホロキサン（HLOXAN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１７】
“抗腫瘍性代謝拮抗剤”という術語は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセートなどを包含するが、これらに限定されるものではない。カペシタビンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“キセロダ（XELODA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ゲムザール（GEMZAR）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１８】
本明細書にて使用する場合、“白金化合物”という術語は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンなどを包含するが、これらに限定されるものではない。カルボプラチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“カルボプラット（CARBOPLAT）”の商標名で販売されているものを投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“エロキサチン（ELOXATIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００１９】
本明細書にて使用する場合、“プロテインキナーゼ活性低下化合物およびさらに抗血管形成化合物”という術語は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）および／またはプロテインキナーゼＣなどの活性を低下させる化合物、およびその活性メカニズムの異なる抗血管形成化合物などを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、とりわけＶＥＧＦレセプター・チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦレセプターを阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物などであるが、特にこれらの化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体については、一般的にまた具体的に以下の文献に記載がある：ＷＯ９８／３５９５８、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ ０ ７６９ ９４７；M. Prewett et al., Cancer Research 59 (1999) 5209-5218; F. Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol.93, pp. 14765-14770, Dec, 1996; Z. Zhu et al., Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214 および J. Mordenti et al., Toxicologic Pathology, Vol.27, no.1, pp.14-21, 1999；アンギオスタチン（Angiostatin）(商標名）についての M.S. O’Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328；およびエンドスタチン（Endostatin）(商標名）についての M.S. O’Reilly et al., Cell 88, 1997, 277-285。
【００２１】
上皮成長因子（ＥＧＦ）の活性を低下させる化合物は、とりわけＥＧＦレセプター・チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦレセプターを阻害する化合物、およびＥＧＦに結合する化合物などであるが、特にこれらの化合物については、一般的にまた具体的に以下の文献に記載がある：ＷＯ９７／０２２６６、ＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ ０ ５２０ ７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、および、特に、ＷＯ９６／３３９８０。
【００２２】
プロテインキナーゼＣの活性を低下させる化合物は、とりわけＥＰ ０ ２９６ １１０に開示されたスタウロスポリン誘導体であり（医薬製剤についてはＷＯ００／４８５７１に記載）、これらの化合物はプロテインキナーゼＣインヒビターである。
それぞれの場合に、特に化合物の請求項および実施例の最終産物において特許出願または科学文献が引用されている場合には、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの文献を参照することにより本出願明細書の一部とする。同様に、それらに開示された対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば、溶媒和物および多形現象なども包含する。本明細書に開示した併用剤において有効成分として使用した化合物は、それぞれに引用文献記載のとおりに調製し、投与することができる。さらに、抗血管形成性化合物とは、サリドマイド（サロミド（THALOMID））、ＳＵ５４１６、およびセレコキシブ (celecoxib)（セレブレックス（Celebrex））である。
【００２３】
本明細書にて使用する場合、“ゴナドレリンアゴニスト”という術語は、アバレリックス (abarelix)、ゴセレリン (goserelin) および酢酸ゴセレリンなどを包含するが、これらに限定されるものではない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示されており、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ゾラデックス（ZOLADEX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。アバレリックスは、例えば、ＵＳ５,８４３,９０１の開示どおりに製剤化することができる。
本明細書にて使用する場合、“抗アンドロゲン”という術語は、ビカルタミド (bicalutamide)（カソデックス（CASODEX; 商標））などを包含するが、これらに限定されるものではない。本品は、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５の開示どおりに製剤化することができる。
【００２４】
本明細書にて使用する場合、“ビスホスホネート”という術語は、エトリドン酸 (etridonic acid)、クロドロン酸 (clodronic acid)、チルドロン酸 (tiludronic acid)、パミドロン酸 (pamidronic acid)、アレンドロン酸 (alendronic acid)、イバンドロン酸 (ibandronic acid)、リセドロン酸 (resedronic acid) およびゾレドロン酸 (zoledronic acid) などを包含するが、これらに限定されるものではない。“エトリドン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ダイドロネル（DIDRONEL）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ボネホス（BONEFOS）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“スケリッド（SKELID）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アレディア（AREDIA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“フォサマックス（FOSAMAX）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ボンドラナト（BONDRANAT）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“アクトネル（ACTONEL）”の商標名で販売されているものを投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ゾメタ（ZOMETA）”の商標名で販売されているものを投与することができる。ゾレドロン酸については本件出願人の欧州特許第０ ２７５ ８２１号（１９８８年７月２７日公告）ならびに米国特許第４,９３９,１３０号（１９９０年７月３日付与）および日本国特許第２７４４２３８号に具体的な記載がある。“ゾレドロン酸”という術語は、また、薬理学的に許容されるその塩またはその水和物を包含し、例えば、無水ゾレドロン酸、ゾレドロン酸一水和物、ゾレドロン酸二ナトリウム、ゾレドロン酸三ナトリウムなどである。
“トラスツズマブ”は、例えば、市販されている形態そのままで、例えば、“ヘルセプチン（HERCEPTIN）”の商標名で販売されているものを投与することができる。
【００２５】
本明細書にて使用される“急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤”という術語は、免疫抑制作用を有する大環状ラクトン、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（ＲＡＤ）、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８；免疫抑制作用を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；アザチオプリン；レフルノミド（leflunomide）；ミゾリビン (mizoribine)；ミコフェノール酸 (mycophenolic acid)；ミコフェノール酸モフェチル (mycophenolate mofetil)；オクトレオチド (octreotide)、ランレオチド (lanreotide)、バプレオチド (vapreotide) またはＳＯＭ２３０などのソマトスタチン類自体；カルシニュリンインヒビター、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；デオキシスペルグアリン化合物またはその誘導体もしくは類似体、例えば、１５−ＤＳＧ；促進型リンパ球ホーミング剤、例えば、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、ＦＴＹ７２０または医薬的に許容されるその塩、好ましくはその塩酸塩；コルチコステロイド、例えば、プレドニソロン、メチルプレドニソロンおよびデキサメタゾン；白血球レセプターに対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えば、ＣＤ１５４、またはそのアンタゴニスト；その他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインを少なくとも一部有する組換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と呼称）またはその同族体または突然変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子インヒビター、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、抗ＬＦＡ−１または抗ＩＣＡＭ抗体、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカインレセプター抗体または低分子量ケモカインレセプターアンタゴニスト、例えば、抗ＭＣＰ−１抗体などに関係する。
【００２６】
コード番号、一般名称または商品名にて示した活性剤の構造は標準要約書である“メルクインデックス”の最新版から、またはデータベース、例えば、パテントインターナショナル（例えば、IMS World Publications）から知ることができる。対応するその内容を参照により本明細書の一部とする。
【００２７】
（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび（ｂ）抗腫瘍剤および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の処置に有効な薬剤から選択される化学療法剤とを含んでなる併用剤であって、それぞれの有効成分は遊離の形態または医薬的に許容される塩または水和物の形態で存在し、また所望により少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含んでなる併用剤は、以下、“本発明併用剤”という。
【００２８】
固形腫瘍などの増殖性疾患および急性もしくは慢性の移植拒絶反応の性状は多因性である。一定の状況下では、作用メカニズムの異なる薬物を併用することが可能である。しかし、作用様式の異なる薬物の併用を考慮することが、必ずしも有利な効果をもつ併用剤に至るものではない。
【００２９】
実験的知見でさらに驚くべきことは、インビボ投与で“本発明併用剤”が、併用パートナー（ｂ）として抗腫瘍剤を含んでなる場合、有益な効果、特に相乗的治療効果、例えば、腫瘍形成を遅延させるか、阻止するか、または逆転させる効果、あるいは腫瘍応答を持続させる効果のみならず、さらに驚くべき有益な効果、例えば、副作用の減少、生活水準の改善、および死亡率と罹患率の低下という効果が得られることである；このことは“本発明併用剤”に使用する医薬有効成分の一方のみ投与する単一療法、とりわけ抗癌剤として既知の他の化学療法剤に抵抗性の腫瘍の処置に比べて特徴的である。とりわけ、併用パートナー（ａ）と併用して適用した場合、腫瘍組織と腫瘍細胞における併用パートナー（ｂ）の取り込み増大が観察される。
【００３０】
さらなる利益は、“本発明併用剤”の有効成分を低用量で使用し得ること、例えば、投与量が、多くの場合により少量であるばかりでなく、投与回数も少なくすること、あるいは副作用の発現を減少させるために使用することができる。これは処置されるべき患者の要望および要求に適う。
【００３１】
“本発明併用剤”は、確立されたテストモデルにより、特に本明細書に記載のテストモデルにより、増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置において、単一の併用パートナーで観察される効果と比較して、より有効であることを示すことができる。上述の、また下記の治療適応症および有益な作用を証明するために、当業者は適切なテストモデルを十分に選択することができる。“本発明併用剤”の薬理活性は、例えば、臨床研究により、または以下に実質的に記載のテスト手法により証明し得る。
【００３２】
適切な臨床研究は、例えば、進行固形腫瘍患者におけるオープンラベル非ランダム化用量漸増研究である。かかる研究は特に“本発明併用剤”有効成分の相乗作用を証明する。増殖性疾患に対する有益な作用はこれらの研究結果を介して、または自体当業者既知の研究デザインの変化により直接判定することができる。かかる研究は特に有効成分を用いる単一療法の効果と“本発明併用剤”の効果を比較するのに適当である。好ましくは、併用パートナー（ａ）は一定の用量で投与し、併用パートナー（ｂ）の用量を、最大耐用投与量に達するまで増量する。本研究の好適な態様においては、各患者に併用パートナー（ａ）を毎日投与する。処置の有効性はかかる研究において、例えば、１８週または２４週間を要して、６週ごとに腫瘍を放射線で評価することにより判定することができる。
【００３３】
あるいは、本明細書に記載の“本発明併用剤”の有用性を証明するために、プラシーボ制御二重盲検試験を用いてもよい。
“本発明併用剤”は、外科手術の介入、緩和な長期全身高体温および／または放射線療法と組合わせて適用することもできる。
【００３４】
本発明の好適な態様において、化学療法剤はアロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼIIインヒビター、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性低下化合物、およびさらに抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネートおよびトラスツズマブから選択される抗腫瘍剤である。かかる態様において、抗腫瘍剤は特にパミドロン酸、ゾレドロン酸およびレトロゾールから選択され、好ましくは、ゾレドロン酸およびレトロゾールである。
【００３５】
本発明の一態様は“本発明併用剤”の、乳癌の予防、進行遅延または処置のための使用、または乳癌の予防、進行遅延または処置用医薬製造のための使用に関する。好ましくは、かかる態様において、“本発明併用剤”はアロマターゼインヒビター、とりわけアロマターゼインヒビターのレトロゾールを含んでなる。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は“本発明併用剤”の、肺癌の予防、進行遅延または処置のための使用、または乳癌の予防、進行遅延または処置用医薬製造のための使用に関する。好ましくは、かかる態様において、“本発明併用剤”はカルボプラチンを含んでなる。
【００３７】
“本発明併用剤”は移植血管の疾患、例えば、同種または異種移植血管症、例えば、移植血管アテローム性または慢性移植拒絶反応、例えば、臓器、組織または細胞の移植における、例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓または膵臓の移植（例えば、膵島細胞）後の予防または闘病、あるいは、例えば、動脈内膜または内皮の統合を破断させる経皮経管血管形成術、レーザー処置またはその他の侵襲性処置などのカテーテル挿入処置または血管擦過処置を原因とする血管傷害後の血管移植狭窄、再狭窄および／または血管閉鎖の予防または処置にも有用である。
“本発明併用剤”は併用製剤または医薬組成物とすることができる。
【００３８】
本発明の目的の一つは、増殖性疾患または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の併用治療に有効な量で“本発明併用剤”を含んでなる医薬組成物を提供することにある。本組成物において、併用パートナー（ａ）および（ｂ）は一緒に、交互に、または別個に、１個の組合わせ単位投与形態で、または２個の別個の単位投与形態で投与することができる。単位投与形態は固定した併用剤でもよい。
【００３９】
併用パートナー（ａ）および（ｂ）の分割投与用および固定した併用剤での投与用医薬組成物、すなわち、少なくとも２種類の併用パートナー（ａ）および（ｂ）を含んでなる単一ガレヌス組成物は、本発明に従い、自体既知の方法で調製可能であり、ヒトを含む哺乳類（温血動物）に対する経口または直腸投与などの経腸投与および非経口投与に適しており、少なくとも１種の薬理学的に活性な併用パートナーの治療有効量を、単独でまたは１種類以上の医薬的に許容される担体、とりわけ経腸投与および非経口投与に適した担体との組合せで含有してなる。
【００４０】
新規医薬組成物は、例えば、約１０％ないし約１００％、好ましくは約２０％ないし約６０％の有効成分を含む。経腸投与および非経口投与用の併用療法用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、およびさらにアンプル剤などの単位投与形態のものである。特に断りのない限り、これらは自体既知の方法で、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により調製する。各投与形態の個々の用量に含まれる併用パートナーの単位含量は、それ自体を有効量として構成する必要がない；その理由は必要な有効量は複数の投与単位を投与することにより達成し得るからである。
【００４１】
特に、“本発明併用剤”の併用パートナーそれぞれの治療有効量は、同時にまたは一定の順序で連続して投与可能であり、その成分は別個にまたは一定の組合せで投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置方法は、（ｉ）遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の併用パートナー（ａ）を投与すること、および（ii）遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の併用パートナー（ｂ）を投与することからなり、その投与を同時にまたは一定の順序で連続的に、併用治療有効量、好ましくは相乗的に有効な量、例えば、本明細書に記載の量に相当する日用量で実施することからなる。“本発明併用剤”の個々の併用パートナーは、分割または単一併用剤での形態で、治療過程の異なる時点で別個に、または同時に投与することができる。さらに、投与という術語は、インビボでそれ自体併用パートナーに変換する併用パートナープロドラッグの使用も包含する。本発明はしたがって同時または交互処置のかかる処方をすべて包含すると理解すべきであり、“投与する”という術語もそれに応じて解釈されるべきである。
【００４２】
“本発明併用剤”に使用する併用パートナーそれぞれの有効な投与量は、採用する特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置すべき症状、処置すべき症状の重篤度などによって変動し得る。したがって、“本発明併用剤”の投与処方は、投与経路および患者の腎機能および肝機能などの様々なファクターに対応して選択する。通常の技能を有する医師、臨床家または獣医師は、当該症状の進行を予防、迎撃または抑止するために必要な単一有効成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。有効性を示し毒性を示さない範囲内での有効成分濃度を決める最適精度を得るには、標的部位での活性成分の動力学に基づく処方が必要である。
【００４３】
Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのモノメシル酸塩は、好ましくはヒトに約２.５〜８５０ｍｇ／日の範囲、より好ましくは５〜６００ｍｇ／日、最も好ましくは２０〜３００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与する。本明細書では特に断りのない限り、該化合物は、好ましくは、１日１〜４回投与する。
【００４４】
ファドロゾールは約０.５〜約１０ｍｇ／日の範囲、好ましくは約１〜約２.５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与する。
レトロゾールは約０.１〜約１０ｍｇ／日の範囲、好ましくは約０.５〜約５ｍｇ／日、最も好ましくは約１〜約２.５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与する。レトロゾールを含有する組成物の例は当分野において、例えば、フィジシャン・デスク・リファレンス（Physicians’ Desk Reference Copyright 2001 (Medical Economics Company Inc.))において周知である。
【００４５】
ゾレドロン酸の１回用量は、好ましくは８ｍｇを超えるべきではなく、好ましくは４ｍｇ、より好ましくは約０.５ないし約４ｍｇである。静脈内注入の時間は、好ましくは１５分未満とすべきである。ゾレドロン酸含有組成物は、技術文献に記載がある。例えば、国際特許出願ＵＳ０１／１４８８６（２００１年５月５日出願；２００１年１１月２９日公開）。
【００４６】
エクゼメスタンは約５〜約２００ｍｇ／日の範囲、好ましくは約１０〜約２５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与するか、または約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約１００〜約２５０ｍｇ／日の範囲で非経口投与し得る。該薬物が個別の医薬組成物として投与すべき場合には、ＧＢ２,１７７,７００に開示された形態で投与することができる。
【００４７】
ホルメスタンは約１００〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０〜約３００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに非経口投与し得る。
アナストロゾールは約０.２５〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０.５〜約２.５ｍｇ／日の投与範囲でヒトに経口投与し得る。
【００４８】
アミノグルテミドは約２００〜５００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
タモキシフェンは約１０〜４０ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビンブラスチンは約１.５〜１０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
硫酸ビンクリスチンは約０.０２５〜０.０５ｍｇ／ｋｇ体重・週の投与範囲でヒトに非経口投与し得る。
【００４９】
ビノレルビンはは約１０〜５０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
リン酸エトポシドは約２５〜１１５ｍｇ／ｍ２日の投与範囲、例えば、５６.８または１１３.６ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与し得る。
テニポシドは約２週間ごとに約７５〜約１５０ｍｇの投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５０】
ドキソルビシンは約１０〜１００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲、例えば、２５または５０ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与し得る。
エピルビシンは約１０〜２００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イダルビシンは約０.５〜５０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ミトキサントロンは約２.５〜２５ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５１】
パクリタキセルは約５０〜３００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
ドセタキセルは約２５〜１００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
シクロホスファミドは約５０〜１５００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
メルファランは約０.５〜１０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５２】
５−フルオロウラシルは約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲、例えば、５００ｍｇ／ｍ２日でヒトに投与し得る。
カペシタビンは約１０〜１０００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
塩酸ゲムシタビンは約１０００ｍｇ／週の投与範囲でヒトに投与し得る。
メトトレキセートは約５〜５００ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５３】
トポテカンは約１〜５ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イリノテカンは約５０〜３５０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
カルボプラチンは約４週ごとに約２００〜４００ｍｇ／ｍ２の投与範囲でヒトに投与し得る。
シスプラチンは約３週ごとに約２５〜７５ｍｇ／ｍ２の投与範囲でヒトに投与し得る。
オキシプラチンは２週ごとに約５０〜８５ｍｇ／ｍ２の投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５４】
アレンドロン酸は約５〜１０ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
クロドロン酸は例えば、約７５０〜１５００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
エトリドン酸は約２００〜４００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
イバンドロン酸は３週ないし４週ごとに約１〜４ｍｇの投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５５】
リセドロン酸は約２０〜３０ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
パミドロン酸は３週ないし４週ごとに約１５〜９０ｍｇの投与範囲でヒトに投与し得る。
チルドロン酸は約２００〜４００ｍｇ／日の投与範囲でヒトに投与し得る。
【００５６】
トラスツズマブは約１〜４ｍｇ／ｍ２週の投与範囲でヒトに投与し得る。
ビカルタミドは約２５〜５０ｍｇ／ｍ２日の投与範囲でヒトに投与し得る。
パクリタキセルは約１３５ｍｇ／ｍ２ないし約１７５ｍｇ／ｍ２の投与範囲で３週ごとに、または１００ｍｇ／ｍ２を２週ごとにヒトに静脈内投与し得る。
【００５７】
ＷＯ９８／３５９５８の実施例６２に記載されたコハク酸塩は、約５０〜１５００ｍｇ／日の投与範囲、より好ましくは約１００〜７５０ｍｇ／日、最も好ましくは２５０〜５００ｍｇ／日の範囲で投与し得る。
【００５８】
“本発明併用剤”は、（ａ）Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの投与範囲が、約５０〜５００ｍｇ／日、好ましくは５０〜２００ｍｇ／日からなり、（ｂ）レトロゾールの投与範囲が、約０.５〜約５ｍｇ／日、好ましくは約１〜約２.５ｍｇ／日からなる。
【００５９】
さらに、本発明は“本発明併用剤”の、増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または治療のための使用、および増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または治療用医薬製造のための使用に関する。
【００６０】
さらに本発明は、有効成分としての“本発明併用剤”と、それと共に増殖性疾患および／または急性もしくは慢性の移植拒絶反応の進行遅延または処置において、それを同時にまたは別個にまたは連続的に使用することとする指示書を収容してなる市販用包装品を提供する。
【００６１】
以下の実施例は上記の発明を説明するが、これらは如何なる意味でも本発明の範囲を制限するものではない。関連技術の当業者にとって自体既知の他のテストモデルによっても“本発明併用剤”の有益な効果を判定し得る。
【実施例１】
【００６２】
ヌードマウスで皮内増殖させたＤＵ１４５前立腺癌ヒト細胞株
ＤＵ１４５前立腺癌ヒト細胞株をヌードマウスにて皮内増殖させる。腫瘍細胞（１０６個）をヌードマウスの左右脇腹に皮下注射する。化合物での処理は２５〜３２日後、腫瘍が８０〜１００ｍｍ２のサイズとなったときに開始する。この時点で動物は腫瘍サイズの等量平均と範囲によってグループ分けする。次いで、処理を異なるグループに対しランダム化する。腫瘍サイズは週ごとにカリパスで測定する。
【実施例２】
【００６３】
メスＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるラットＣ６グリオーマ腫瘍異種移植片に対するＳＴＩ５７１単独、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）単独、ドキソルビシン単独またはＳＴＩ５７１および２種の一方との組合わせ
腫瘍はラットＣ６細胞（ｎ＝８／群）１×１０６個を皮下注射することにより開始させる。腫瘍が〜７５ｍｍ３となったとき、ＳＴＩ５７１処理を１００ｍｇ／ｋｇ、経口で開始し、１２時間ごとに投与する。併用パートナーのタキソール（登録商標）を、１５ｍｇ／ｋｇ、静注で４８時間ごとに５回投与するか、または併用パートナーのドキソルビシンを９ｍｇ／ｋｇ、静注で７日ごとに投与する。
【００６４】
薬剤単独または併用においてＩＣ５０にまで及ぶデータポイントをカルクシン（CalcuSyn）プログラム（カルクシン、バイオソフト、ケンブリッジ、英国）に入力する。このプログラムは非排他的併用指標（ＣＩ）を計算するもので、その値は２種の化合物の相互作用を示すもので、ここでのＣＩ−１は相加作用に近い効果を表す；０.８５〜０.９は僅かな相乗作用を示し、０.８５以下の値は相乗作用を示す。
０.３±０.０３のＡＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とタキソール（登録商標）の併用について得られ、０.４±０.０４のＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とドキソルビシンの併用ついて得られる。
インビボＣ６グリオーマテストにおいて、０.３±０.２のＣ.Ｉ．はＳＴＩ５７１とビンブラスチンとの併用について得られる。
【００６５】
同様の実験プロトコールを用いて、ＳＴＩ５７１が上記の他の薬物と相乗的相互作用を誘導することを証明することができる。
我々の新規併用剤の驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、相乗的治療効果は、臨床研究においても、本質的に本明細書に記載のように、当業者既知の方法で証明することができる。
【実施例３】
【００６６】
本研究の目的は骨溶解性または造骨細胞骨転移患者のグリベック（Glivec）＋ゾメタ（Zometa）併用剤による処置効果を判定することである。
【００６７】
研究目的：
本研究の第一の目的はグリベックおよびゾメタ間に相乗的薬物相互作用があり、副作用の存在しないこと（薬物動態、薬理学、毒性）を証明することである。
第二の目的はグリベック＋ゾメタで処置した患者について、疾患進行の経過（骨格、骨格外）を定めることである。
その他の目的は、グリベック＋ゾメタで処置した患者について、疼痛スコア、鎮痛スコア、骨格関連事象、対象骨病変応答、骨吸収マーカー、および全生存期間を判定することである。また、疼痛性骨転移の緩和処置におけるグリベック＋ゾメタの有効性を評価することもその目的の一つである。
【００６８】
研究期間：
患者登録許諾期間：１２ヶ月
個々の患者の参加期間：１２ヶ月
全研究期間：２４ヶ月
【００６９】
研究対象集団：患者１５名
包含基準：単色フィルム上少なくとも一つの骨転移（溶解性または芽細胞性）のある患者（≧１ｃｍ）。患者はランダム化の際に抗癌剤治療を受けていてもよい。
外来患者の年齢または年齢の大部分≧１８才
ＥＣＯＧ（Eastern Cooperative Oncology Group；東部共同腫瘍学研究グループ）の実施状況：０、１または２。
患者が妊娠の可能性のある場合、処置に先立ち、妊娠陰性試験を必要とする。治験要件に従う能力。
【００７０】
処置の中断または中止
各患者について臨床研究を完結したか否かは、文書で証明する。いずれかの患者について研究処置または観察を中止した場合は、その理由を記録する。治験処理を中止している患者は、１２ヶ月まで復帰させない。患者が臨床研究への参加を中止する可能性のある場合、その理由として考慮すべきは以下の要件の一つによるとする：一つまたは複数の不利な事象；異常実験値；異常な試験手法の結果；不満足な治療効果；被験者がもう研究処置を要しない症状；プロトコール違反；被験者が同意取り下げ；追跡調査消失；管理上の問題；死亡。
【００７１】
処置；
患者はすべて以下の処置を受ける：Ａ）ゾメタ４ｍｇ、１５分間の静脈内注入、３〜４週ごと、＋グリベック４００、６００または８００ｍｇ、経口、毎日（グリベック８００ｍｇ用量は４００ｍｇを１日２回投与する）。研究の第一日、適格患者はゾメタにつき４ｍｇ／１５分の注入を受け、付随して薬物動態用サンプルを採取する。Ｂ）グリベック経口投与は研究３日目に開始する。定常イマチニブ濃度の薬物動態用サンプル採取は１０〜１４日目のいずれかの日に、また２８日目（ゾメタの２回目の投与と同時）に８時間にわたり実施する。研究用薬物の供給（ゾメタおよびグリベック）は各センターの薬剤師に発送する。研究用薬物は１２ヶ月の研究期間供給する。薬物はオープンラベル方式で包装する。
【００７２】
研究治療法：
ゾメタは４ｍｇ凍結乾燥バイアルとして供給する。各４ｍｇバイアルを無菌水５ｍｌで再構成するものとする。再構成したゾメタの適量を規定（０.９％）食塩水と混合し、総注入容量が１００ｍｌとなるようにする。再構成したゾメタは１５分の静脈内注入により投与するものとする。
もし再構成したゾメタ溶液を直ちに使用し得ない場合は、その溶液を３６〜４６oＦ（２〜８℃）の温度に冷蔵保存しなければならず、２４時間以内に使用する。
【００７３】
患者３名はグリベック、１日量４００、６００または８００ｍｇで処置する。いずれかの患者に悪性度分類３または４の毒性がある場合には、グリベックのその容量での患者数を６名に拡大する。グリベックのＭＴＤ（最大耐容量；maximum tolerated dose）は、２／６の患者が悪性度分類３または４の毒性を示した場合に、それに達したとする。（ＮＣＩ／ＮＩＨ一般毒性基準参照）。
【００７４】
もし個々の患者が悪性度分類３または４の毒性を体験する場合には、ゾメタ＋グリベックでの本研究下の処置を中止する。当該患者は次いで担当医の指示どおりの処置を受ける。
個々の患者に骨での疾患進行のある場合は、ゾメタ＋グリベック投与を１２ヶ月まで継続してもよい。
【００７５】
標準抗癌治療法：
患者はランダム化の時点で抗癌療法を受けていなければならない。ホルモン療法を受けている乳癌患者は転移疾患のための第一級または第二級のホルモン療法を受けている必要がある。乳癌患者は、化学療法との併用治療を受けているわけではない限り、ランダム化の時点で、転移疾患の第二級以上のホルモン療法を受けていてはならない。研究途上で当初の抗癌方針を変更することは処置担当医の裁量内のことである。両疾患群の患者は治験最中のいずれかの時点で特定の抗癌療法をすべて中止してもよい。抗癌療法を最早受けていない患者は、規定された１２ヶ月の治療法が完結するまで、３〜４週間間隔の研究薬物注入を受け続けなければならない。
【００７６】
血液化学：
ゾメタ（登録商標）での第III相治験のモニターの進行中に、安全性モニター委員会は、かなりの高頻度でゾメタ（登録商標）の使用と関連する血清クレアチニンとＡＥの上昇を認め、研究薬物の各投与に先立ち血清クレアチニンの測定を推奨した。次の投与までクレアチニンをチェックするため７２時間の観察機会が許される。局所血清クレアチニンの結果は以下の基準にしたがって評価する；
研究開始時点で患者の基準血清クレアチニンが＜１.４ｍｇ／ｄｌであったならば、０.５ｍｇ／ｄｌ以上上昇した場合には、患者の血清クレアチニンが基準値の上、１０％を超えない点に戻るまで研究薬物の投与を遅くする必要がある。患者の基準血清クレアチニンが≧１.４ｍｇ／ｄｌである場合は、血清クレアチニンの上昇が１.０ｍｇ／ｄｌであるなら、患者の血清クレアチニンが基準値の上、１０％を超えない点に戻るまで研究薬物の投与を遅くする必要がある。
【００７７】
基準血清クレアチニン値の２倍となっている場合には、患者の血清クレアチニンが基準値の上、１０％を超えない点に戻るまで研究薬物は遅くすることが必要である。研究薬物を遅らせる必要のある場合には、患者の血清クレアチニン値を引き続き研究者の臨床判断にしたがって一定間隔で追尾するが、少なくとも適切に計画した研究時点で完全に回復するまで（すなわち、基準値を１０％超えない点に戻るまで）来診する。他の研究手法は例え研究薬物を維持し続けるとしても、プロトコールのスケジュールにしたがって行うべきである。
【００７８】
患者が、ＡＮＣ＜１×１０９／Ｌとして、または血小板計数＜５０×１０９／Ｌとして定義される悪性度分類３／４の血液学的毒性を体験する場合、グリベックは毒性が悪性度分類≦２に解消するまで撤退させねばならない。ＡＮＣ（絶対好中球計数；absolute neutrophil count）は好中球減少症の度合いを決定する際のＷＢＣ（白血球細胞；white blood cell）計数に勝る（例えば、投与はＷＢＣ＜２.０×１０９／ＬであるがＡＮＣ＞１×１０９／Ｌである患者については中断すべきでない）。毒性が２週間以内に悪性度分類１に解消する場合には、グリベックでの処置を同じ用量で再開してよい。悪性度分類３／４が２週間以上繰り返されるかまたは持続するならば、グリベックを撤退させねばならず、また一旦毒性が悪性度分類≦１に解消したなら、２００ｍｇだけ減じた日用量（例えば、８００ｍｇ／日から６００ｍｇ／日へ）が推奨される。もし悪性度分類３／４の毒性が再々繰り返されるならば、グリベックは中止しなければならない。悪性度分類１〜４の貧血に対しては、用量の低減を再度実施する必要がない。もし患者が貧血を発症しているならば、患者には研究者の裁量で輸注を行ってもよい。
【００７９】
未だスペクトルの明確でない疾患についてのグリベックの最適用量は未知であるが、臨床的に適切な用量−反応の可能性は重要である。したがって、低用量で駄目であっても、グリベックのより高用量が反応を引き出すことはあり得る。もし嘔吐が起こるなる、さらなる治験投薬は中止して、嘔吐を起こした物質は取り替える努力をすべきである。
何らかの理由でグリベックでの処置の中断が１４日またはそれ以上となるなら、その患者は中止すべきである。
【００８０】
骨格関連事象：
ＳＲＥは病理上の骨折、椎骨圧迫、骨外科手術および骨の放射線治療と定義する。
病理上の骨折とは自然発生する骨折または通常の外傷からの骨折と定義する。あらたな椎骨圧迫骨折は全椎骨高、または前方椎骨高、または後方椎骨高が、基底部から≧２５％減少することと定義する（来診１）。古い（以前に存在した）椎骨圧迫骨折は来診１で存在し得る。来診１での椎骨圧迫骨折は、以前の脊髄写真と比較して、または隣接位椎骨と比較して、≧２５％の全または前方または後方椎骨高の減少と定義する。研究の間に≧２５％だけ古い椎骨骨折の全または前方または後方椎骨高がさらに減少することはあらたな椎骨圧迫骨折として分類するものとする。それぞれの病理的骨折（肋骨骨折を含む椎骨および非椎骨骨折）は研究期間中、平板Ｘ線フィルムにより記録し、別個に考えるべきである。
【００８１】
疾患の全体としての進行：
疾患の全体としての進行は様式Ａ（多発性骨髄腫患者用）およびＢ（乳癌患者用）に概括される腫瘍応答基準を用いて研究者が３ヶ月ごとに判断する。腫瘍進行の評価は、もし存在するなら、連続的な骨Ｘ線撮影による検討および非骨格腫瘍部位の適切な連続したＸ線撮影による検討についての放射線科医の評価を考慮しなければならない。
ＥＣＯＧ実施状態
ＥＣＯＧの実施状態は少なくとも３ヶ月ごとに完結する。
【００８２】
生活水準（ＱＯＬ）：
ＱＯＬは３ヶ月ごとにＦＡＣＴ−Ｇ（癌療法統括者の機能評価）質問状を使用することにより評価する。生活水準の質問状は患者がクリニックに到着次第、また患者が医師の問診を受ける前または研究医薬投与を受ける前に、患者が完成させる。
鎮痛スコア：
鎮痛剤の使用は３ヶ月ごとに鎮痛スコアにしたがって評点する。
疼痛スコア：
疼痛スコアは３ヶ月ごとに簡単な疼痛評価目録（ＢＰＩ）短縮様式にしたがって評価する。ＢＰＩは３種の疼痛スコア：最悪の疼痛、混合疼痛スコア、および疼痛緩衝スコアを提示し得る。本研究では混合疼痛スコアを使用する。
【００８３】
骨吸収マーカー：
以下のパラメーターを中央研究所にて測定する：
−血清ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）（来診１、６、１０、１４および１９）。ＰＴＨの測定は免疫化学発光アッセイ法（ＩＣＭＡ−ＰＴＨ）を用いて実施する。サンプル（５ｍｌ）を５.０ｍｌの頂部赤色またはＳＳＴ（血清分離）チューブに採取し、遠心分離する。遠心分離後直ちに血清（２ｍｌ）を取り出し、プラスチック製搬送バイアルに移し、凍結する。プラスチックバイアル中の凍結血清はドライアイス詰めにして中央研究所に送る。データは現場に明かさずにおく。
【００８４】
−ＢＡＰ（３ヵ月ごと）。静脈血をＢＡＰ（骨アルカリホスファターゼ）用に採取する。データは研究モニターと研究者の現場には明かさずにおく。
−尿化学（３ヶ月ごと）。朝の起床後、患者が渡した最初の尿サンプルは廃棄する。引き続く‘二回目の排出’尿を採取する。患者を絶食状態にしておく必要はないが、昼間の変動を減らすために、可能な場合は午前中に他のサンプルを採取する。尿は、その一部を取り出す前に完全に混合し、クレアチニン、ピリジノリン、デオキシピリジノリンおよびＮ−テロペプチドの測定用としなければならない。データは研究モニターと研究者の現場には明かさずにおく。
【００８５】
安全性評価：
安全性評価はすべての有害事象および重篤な有害事象のモニターと記録、血液学、血液化学および尿値の通常のモニター、および身体検査の実施からなる。さらに、研究薬物の中止時期を評定し、生存を評価する。
【００８６】
薬物レベルおよび薬物動態の評価：
アルファ−１酸糖タンパクの血清濃度定量用血液サンプル（５ｍｌ）を来診１で採取する。
ゾレドロン酸の血漿濃度定量用の連続血液サンプル（５ｍｌ）は来診２にて以下のように採取する：０時（注入開始前）、１５分（注入終了後３０秒以内）、４５分、１.５時間、３時間、５時間、８時間。
イマチニブ（０時サンプル中のイマチニブとゾレドロン酸）の血漿濃度定量用の連続血液サンプル（５ｍＬ、７.５ｍＬ、０時サンプル用）は来診２Ａ（最初のゾメタ投与の１０〜１４日の間のいずれかの時点）で以下のように採取する：０時（経口投与前）、１.５時間、３時間、５時間、８時間。
【００８７】
イマチニブおよびゾレドロン酸の血漿濃度定量用の連続血液サンプル（７.５ｍＬ）は来診３にて以下のように採取する：０時（グリベックの経口投与およびゾメタの静注前）、１５分、４５分、１.５時間、３時間、５時間、８時間。
イマチニブおよびゾレドロン酸の血漿濃度定量用の連続血液サンプル（７.５ｍＬ）は来診６にて以下のように採取する：０時（グリベックの経口投与およびゾメタの静注前）、１５分、４５分、１.５時間、３時間、５時間、８時間。
これらのサンプルは−２０℃で保存し、研究所に搬送してグリベック（イマチニブ）およびゾメタ（ゾレドロン酸）レベルを測定する。
【００８８】
本研究は、グリベック／ゾメタ併用剤の毒性プロフィールが他の組合わせよりも優れていることを示す。さらにグリベック／ゾメタ併用剤は、相乗治療効果、より高い有効率、疼痛性骨転移の軽減処置での有効性、および上記に示したような他の有用な作用を示す。
【実施例４】
【００８９】
プロトコール要約
研究目標：
アンドロゲン非依存性前立腺癌による疼痛性骨転移の軽減処置におけるグリベック（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１）およびゾメタ（ゾレドロン酸）の安全性と有効性を証明すること。グリベック／ゾメタ併用剤が相乗治療効果、より高い有効率、安全性の改善および上記に示したような他の有用な作用を示すことを証明。
【００９０】
患者の関与基準：
組織学的に確認された前立腺癌の患者であり、標準的なホルモン管理（抗アンドロゲン剤の停止を含む）下で進行性、かつ症状として骨転移を有する患者を適格とする。適格患者は主たるホルモン療法を続け、≧５ｎｇ／ｍｌのＰＳＡ（前立腺特異抗原）を有し、ＥＣＯＧ実施状況が≦３であり、十分な血液機能、肝機能および腎機能を有すること。
【００９１】
患者の除外基準：
深刻な医療病、非メラノーマ皮膚癌以外の活性な第二の悪性腫瘍患者は適格ではない。３０日以内の放射線療法、６ヶ月以内のビスホスホネート、６０日以内の放射線医薬品、または３０日以内の研究治療を受けている患者は本研究から除く。
処置スケジュール：
ゾメタ４ｍｇ、静注、２８日ごと；グリベック６００ｍｇ、経口、毎日。
【００９２】
第一目標：
エム・マックギル−メルザック（mMcGill-Melzack）疼痛質問状（タンノック（Tannock I.）ら：低用量プレドニゾンによる転移前立腺癌の処置：実用的反応指標としての疼痛と生活水準の評価。J. Clin. Oncol. 1989:7(5): 590-7；メルザック（Melzack R.）：マックギル疼痛質問状：主要な性質および評点方法。Pain. 1975: 1:277-299）の既存の疼痛強度６ポイントのスケール上、２ポイント低下と定義される疼痛反応が、鎮痛剤の使用量を増加することなく、少なくとも４週間隔てた２回の連続する評価において維持されること。
【００９３】
第二目標：
疼痛が増すことなく、鎮痛剤投薬の５０％減少が、少なくとも４週間隔てた２回の連続する評価において維持されること。
ＰＳＡ（前立腺特異抗原）の５０％低下と定義されるＰＳＡ反応が、少なくとも４週間隔てた２回の連続する評価において維持されること。
処置前、および処置後２週、４週、８週、および１２週後の骨代謝回転のマーカー、具体的には血清骨特異アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、および尿中Ｎ−テロペプチドに関しての治療効果。
ＰＳＡにより測定される進行および疼痛終末点までの時間。
【００９４】
ＥＯＲＴＣ (欧州癌研究処置機関；European Organization for Research and Treatment of Cancer) 核心質問状ＱＬＱ−Ｃ３０（アーランソン（Aaranson NK）ら。癌ＱＬＱ−Ｃ３０に関する研究処置欧州機関：癌における国際臨床治験に用いるＱＯＬ手段。Journal of the National Cancer Institute. 1993; 85(5): 365-376；オソバ（Osoba D）ら。乳癌、卵巣癌、肺癌の患者におけるＥＯＲＴＣ生活水準に関する質問状（ＱＬＱ−Ｃ３０）の精神性および応答性。Quality of Life Research. 1994: 3(353-364)）により測定される生活水準およびＥＯＲＴＣ指針にしたがって設計された前立腺癌に特異的なモジュールに対する効果。
グリベック／ゾメタ併用剤の毒性。
【実施例５】
【００９５】
目標：
レトロゾール（letrozole）との併用投与におけるグリベックの用量の決定；単剤投与のグリベック６００ｍｇ／日および８００ｍｇ／日で達成される濃度に等しい定常濃度と関連付けること。これらの用量はさらなる臨床研究の基礎となる。
グリベック／レトロゾール併用剤が相乗的治療効果、より高い有効性、安定性の改善、および上述の他の有益な作用を示すことの証明。レトロゾールとグリベックの同時投与による安全性の決定。
【００９６】
併用療法に対する応答を臨床測定または連続的Ｘ線撮影検討により評価して説明すること、また各投与水準での患者の進行を伴わない生存を評価すること。入手し得る腫瘍塊について免疫組織化学によりｃ−キットおよびＰＤＧＦ−レセプター発現レベルを測定し、臨床反応と相関させること。
グリベックとレトロゾールの薬物動態を決定し、エリスロマイシン呼気試験により評価してＣＹＰ３Ａ４の機能に関係付けること。
【００９７】
研究設計：
この研究はオープンラベル第Ｉ相研究であり、レトロゾールとグリベックを併用投与したときの安全性と薬物動態プロフィールを評価することである。各用量レベルで１０名の患者が登録する。レトロゾールの用量は経口２.５ｍｇ／日に固定する。患者はレトロゾールのみを２週間受け入れる。１５日目に患者はグリベックを開始し、レトロゾールは継続する。グリベックの初回用量レベルは経口２００ｍｇ／日とする。もし１０名の患者が初回レベルに利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第二容量レベルの４００ｍｇ／日とする。もし１０名の患者が４００ｍｇ／日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第三容量レベルの６００ｍｇ／日とする。もし１０名の患者が６００ｍｇ／日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第四容量レベルの８００ｍｇ／日とする。もし１０名の患者が８００ｍｇ／日に利があるならば、最大耐性用量を規定せずに、第五容量レベルの１０００ｍｇ／日とする。患者は、疾患の進行が証明されるか、患者が許容し得ない毒性を経験するか、または本研究からの撤退を選ぶまで、本研究に関わり続ける。
【００９８】
患者の適格性
包含基準：
患者は組織学的に確認されたエストロゲン・レセプター陽性（１０％以上の核染色）転移性乳腺癌であり、タモキシフェン療法にもかかわらず進行している患者である。タモキシフェンに対して進行性の患者とは、当初はタモキシフェンに反応した患者（安定した疾患を含む）、主としてタモキシフェンに抵抗した患者、および副作用のためタモキシフェンに耐え得なかった患者である。
【００９９】
患者は以下の基準研究室値を有する：
絶対顆粒球数≧１,５００／ｍｍ３
血小板数≧１００,０００／ｍｍ３
白血球数≧３,０００／ｍｍ３
血清クレアチニン・クリアランス（ＣｒＣｌ）≧４０ｍｌ／分
（ＣｒＣｌ＝Ｗｔ（ｋｇ）×（１４０−年齢）＊／７２×Ｃｒ．レベル、＊女×０.８５）
総ビリルビン≦２.０ｍｇ／ｄｌ
ＡＳＴ≦ＡＬＴ２.５×ＵＬＮまたは１.５ＵＬＮ。
【０１００】
患者は少なくとも年齢５０才でなければならず、ＥＣＯＧ実施状況が０、１、または２であって、化学療法としての結果ではない閉経後（最終月経期間から１年以上経過、またはＦＳＨが３５ＩＵ／ｍｌ以下）でなければならない。患者はインフォームドコンセントを受け、測定可能または評価可能な疾患を有する必要はない。骨のスキャンによって検出した場合、骨のみに転移した疾患をもつ患者は評価可能な疾患として包含される。
【０１０１】
除外基準：
癌がリンパ管炎として肺に広がっている患者または癌性髄膜炎の病歴をもつ患者。活動性の感染症をもつか、または重大な医学上の問題の証拠のある患者であって、主任研究者の意見としてその患者が研究候補として劣るとした患者は、本研究に参加するのが不適格である。
【０１０２】
処置計画：
レトロゾール：
すべての患者はレトロゾール一日量２５ｍｇの経口投与を第１日目から開始し、研究終了まで継続する。研究投薬の応諾については日誌として記録し、それを患者が保管し、毎月再調査する。患者にはかれらの設備のそれぞれに研究投薬用薬ビンを持ってくることを要求する。
【０１０３】
グリベック：
すべての患者はグリベックの５段階の投与レベルの１段階で１５日目に投与を始める。最初の投与レベルは一日２００ｍｇの経口投与である。第２段階の投与レベルは一日４００ｍｇの経口投与である。第３段階の投与レベルは一日６００ｍｇの経口投与である。第４段階の投与レベルは一日８００ｍｇの経口投与である。第５段階の投与レベルは一日１０００ｍｇの経口投与である。患者はすべて本研究の終了までグリベックを続ける。研究投薬の応諾については日誌として記録し、それを患者が保管し、毎月再調査する。患者にはかれらの設備のそれぞれに研究投薬用薬ビンを持ってくることを要求する。
【０１０４】
薬物動態用サンプル採取：
すべての患者は１日目と１５日目に、薬物動態研究用として薬物の１日量投与に先立ち、また１日量投与の１時間後に採取した血液を保持する。単一のサンプルは２２日、２８日および３５日目に１日量投与前に採取する。血液は頂部緑色のチューブに採取する。血液は室温（７℃）で３分間、２５００ｒｐｍで遠心分離する。血清はラベルを貼ったポリプロピレンチューブに移し、−７０℃で凍結する。サンプルは氷漬けにして研究所に搬送し、そこですでに記載した方法によりグリベックとレトロゾールの血清濃度を測定するアッセイを実施するまで−７０℃に凍結したままとする（インビトロおよびインビボでのａｂＩタンパク質−チロシンキナーゼの阻害。Buchdunger et al., Cancer Res. 1996 Jan. 1:56(1): 100-4）。
エリスロマイシン呼気試験を基準線にて一回実施する。
【０１０５】
腫瘍塊は可能であればすべての患者について取得する。これらは原発性または転移腫瘍からのコア針生検、切除生検および外科的に切除した標本などである。
第II相の投与量はレトロゾールとの併用におけるグリベックの用量により規定するが、これは許容される標準偏差を０.４０ｍｃｇ／ｍｌとして、グリベック１.４４ｍｃｇ／ｍｌの定常濃度を達成するものとする（許容範囲１.０４〜１.８４ｍｃｇ／ｍｌ）。定常濃度は、２２、２８および３５日目に薬物投与２４時間後に測定したグリベックの谷となる血清レベルの平均として決定する。
【０１０６】
最大耐量：
最大耐量（ＭＴＤ）は以下のように定義する。薬物処置の研究に寄与する用量制限毒性（ＤＬＴ）は、検討薬物の中止を必要とする薬物処置に関係する毒性と定義する。それは少なくとも以下の項目の一つである：１）悪性度分類４の好中球減少症、５日を超えて持続する５００／ｍｍ３未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）；２）悪性度分類３または４、１０１ｏＦを超える熱があって、１０００／ｍｍ３未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）；３）悪性度分類４の血小板減少症、血小板数が１０,０００／ｍｍ３未満；４）非血液学的毒性≧ＣＴＣ悪性度分類３。最大耐量（ＭＴＤ）は、ある用量レベルで４人以上の患者に用量制限毒性を誘導する用量以下の一つの用量レベルと定義する。したがって、一定の用量レベルで４人以上の患者にＤＬＴが発生すると、本研究は終了するに至る。ＭＴＤは患者１０人の内４人が、あるいは主任研究者の意見として許容し得ない毒性のある容量レベルに対し１０人の患者の登録を禁止する場合には４人未満が、ＤＬＴを経験した用量レベルそれ以下の用量レベルと定義する。
【０１０７】
研究パラメータ：
第１日目および１５日目に必要とされる最小実験値：
血清クレアチニン＜１.５ｍｇ／ｄｌ
血小板数＞１００,０００／ｍｍ３
絶対顆粒球数≧１,５００／ｍｍ３
総ビリルビン≦２.０ｍｇ／ｄｌ
ＡＳＴ／ＡＬＴ≦２.５×ＵＬＮまたは１.５ＵＬＮ
臨床および実験室評価：
実施状況、毒性表記法、差異のあるＣＢＣ、ＢＵＮ／クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、総タンパク質、アルブミン、ナトリウム、カリウム、血中グルコース、カルシウム、リン酸塩、腫瘍測定、ＥＫＧ、エリスロマイシン呼気試験。
【０１０８】
腫瘍塊：
腫瘍塊は可能であればすべての患者から取得する。これらは原発性または転移腫瘍からのコア針生検、切除生検および外科的に切除した標本などである。免疫組織化学を実施し、ｃ−キットおよびＰＤＧＦ−レセプター過剰発現を、現在ペンシルバニア大学病院の病理学部にて使用している妥当性の確認された技法により評価する。
【０１０９】
評価基準：
有害作用体験：
患者は実験室試験、身体的所見および患者報告などを含む有害作用体験のために、モニターする。これらの体験は一般毒性基準の尺度にしたがって等級分類する。重症副作用薬物反応は以下のように定義する：１）これまで未知の毒性；２）未知、既知に拘わらず生命に関る致死的毒性。我々はもし薬物の作用に疑いがあれば報告書を提出するものとする。これらの重篤な有害薬物作用に加えて、ＩＲＢも以下のように有害事象と認識する：１）入院を必要とするか、または長引かせる；２）永久的に身体障害を来たす；または３）研究薬物に関係ない過量投与。
【０１１０】
応答の評価：
応答に対するＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価）基準（世界保健機構参照）：すべての関係する器官を代表する最多１０種の病変の測定可能な病変すべてを標的病変として同定し、記録して基準線で測定する。標的病変はそのサイズ（最長の直径をもつ病変）および正確に繰返し測定（画像技法によるかまたは臨床的に）のための適性に基づき選択する。すべての標的病変について最長の直径（ＬＤ）の合計を計算し、基準線合計ＬＤとして報告する。基準線合計ＬＤは当該疾患の測定可能な容積の対象腫瘍反応をさらに特徴付けるための対照標準として使用する。他のすべての病変（または疾患部位）は非標的病変として同定すべきであり、これもまた基準線に記録すべきである。測定する必要はなく、これらの病変は“あり”または“なし”として追尾すべきである。標的病変は以下のように評価する：
完全応答（ＣＲ）：標的病変すべての消失
部分的応答（ＰＲ）：対照標準として基準線合計ＬＤを採用した標的病変のＬＤ合計における少なくとも３０％の低下
進行（ＰＤ）：処置開始から、または１つ以上の新たな病変の出現から記録した最小合計ＬＤを対照標準として採用した標的病変のＬＤ合計における少なくとも２０％の増加
安定な疾患（ＳＤ）：処置開始から、最小の合計ＬＤを対照標準として採用したときのＰＤに対して、ＰＲを適性とする十分な縮小も、ＰＤを適性とする十分な増大もない。
【０１１１】
２サイクルの治療の後に部分的な応答または疾患の安定性を示す患者は、交互のサイクルの後に継続した応答評価のための治療を続けることについて選択権をもつ。応諾した患者は疾患の進行、毒性がさらに投薬することを禁ずるか、または患者が自発的に取り下げるまで治療を続ける。
【０１１２】
測定可能または評価可能な疾患の患者は、処置期間の３ヶ月ごと、および予備的な応答データを得るための研究終結時点で、基準線にて評価する。指標となる腫瘍は診断画像上に発見される原発性または転移性病変であり得る。基準線で使用する測定法は本研究全般で応答のための患者を追跡するために使用する。骨のみの疾患をもつ患者にとって、骨のスキャンは応答評価に使用する診断法となる。患者はすべて指標となる腫瘍の位置に関係なくＣＴスキャンで評価する。
応諾した患者（ＣＲ／ＰＲ）はすべて応答を最初に記録してから４〜６週間、応答を確認した患者である。
【０１１３】
免疫組織化学との相関：
臨床反応とｃ−キットおよびＰＤＧＦレセプター過剰発現の免疫組織化学的評価とを相関する目的で、患者は臨床反応の無い者とある物に分類する。進行性疾患は非応答者と分類する。臨床反応はＣＲ、ＰＲ、または少なくとも６ヶ月間の安定な疾患である；ｃ−キットおよびＰＤＧＦレセプター過剰発現は免疫組織化学により０、１＋、２＋、または３＋と評点する。
【０１１４】
安全性分析：
患者はすべて安全性および毒性について評価する。最大１０名の患者を各投与レベルに集める。もし４人の患者がいずれかのレベルでＤＬＴを体験するならば、ＭＴＤは次に低い段階の投与レベルと規定する。安全性分析は各投与レベルでのＣＴＣ等級分類の概要、用量調整、有害事象率、検査値変化、蓄積毒性、ＤＬＴ、ならびに好中球減少および血小板減少までの時間および継続期間などである。
【０１１５】
有効性分析：
観察した臨床抗腫瘍活性は記録する。進行性のない生存率は、腫瘍測定により評価した場合の疾患進行の最初期の兆候に対して、基準線からの時間として、各患者について計算する。腫瘍の測定は皮膚または皮下病変の場合、身体検査により実施する。その他の場合の腫瘍測定は適切なＸ線映像の検討（例えば、ＣＴスキャン、ＭＲＩまたは骨スキャン）により実施する。本研究は処置群間の進行性のない生存率の統計的有意差の検出を促進するものではなく、または組織学的対照に比較するものでもない。このデータは記述を目的とし、さらなる仮説を生み出すために使用する。進行性のない生存率のカプラン−マイアー（Kaplan-Meier）は９５％の信頼区間で計算する。
【０１１６】
利用可能な腫瘍塊はｃ−キットおよびＰＤＧＦレセプター過剰発現について免疫組織化学により評点する。各検定に対しての評点システムは０、１＋、２＋、または３＋である。患者の臨床反応は無応答（進行性疾患）および陽性応答（少なくとも６ヶ月間の安定的疾患、マイナー応答、部分的応答および完全応答）として評点する。免疫組織化学の通常の測定に対する臨床反応（あり／なし）の交差表は主として仮説を生み出すために作成するが、予備的論拠に基づき、対象との関連を評価するためには傾向試験を用いる。これらの試験は各用量に対し別個に、またすべての用量にわたって実施する。
【０１１７】
本研究により、グリベック／レトロゾール併用剤の毒性プロフィールがグリベックを含有しない他の併用剤よりも勝れていることが示される。さらに、グリベック／レトロゾール併用剤は相乗的治療作用、より高い有効性、および上記の他の有益な作用を示す。