(57)【要約】      （修正有）【課題】崩壊性及び溶出性が良好なケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤の提供。【解決手段】ａ）ケトチフェン又はその塩、ｂ）崩壊剤、及びｃ）有機酸又はその塩、を含有することを特徴とする固形製剤。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが用いられ、有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、又はコハク酸が用いられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ケトチフェン又はその塩、ｂ）崩壊剤、及びｃ）有機酸又はその塩、を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
有機酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項４】
ケトチフェンの塩がケトチフェンフマル酸塩である請求項１に記載の固形製剤。
【請求項５】
ケトチフェンフマル酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びクエン酸を含有することを特徴とする請求項１に記載の固形製剤。
【請求項６】
錠剤である請求項１〜５の何れか１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
ａ）ケトチフェン又はその塩、及びｂ）崩壊剤、を含有する固形製剤を製造する際に、ｃ）有機酸又はその塩、を配合することを特徴とする、該固形製剤からのケトチフェン又はその塩の溶出改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤に関し、より詳しくは該固形製剤からのケトチフェン又はその塩の溶出改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を固形製剤として製造する場合、固形製剤からの有効成分の速い溶出が求められる。一般的には固形製剤の崩壊と有効成分の溶出は相関関係にあるため、崩壊剤を配合して固形製剤の崩壊を速めることで有効成分の溶出を速めることが行われている。また日本薬局方によれば、例えば固形製剤のうち素錠の場合、その崩壊時間は３０分以内であることが適合とされており、この値を達成するためにも崩壊剤の添加が必要となることが多い。
【０００３】
一方、ケトチフェンは、抗ヒスタミン作用、及び抗炎症作用等を有する抗アレルギー薬であるが、ケトチフェンフマル酸塩が、代表的な崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムに吸着することが知られている（非特許文献１参照）。しかしながら、ケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】International J. of Pharmaceutics, 149(1997) 115-121
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤を用いずにケトチフェンフマル酸塩を含有する錠剤を製造したところ、その崩壊時間は６０分を越えるものであり、日本薬局方の規格に適合するものではなかった。一方、クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤を配合すると崩壊時間は短縮されるものの、ケトチフェンフマル酸塩の溶出性が悪くなり、錠剤の崩壊性とケトチフェンフマル酸塩の溶出性が共に良好な錠剤を得ることができなかった。
【０００６】
従って本発明は、崩壊性及び溶出性が良好なケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、種々検討した結果、ケトチフェン又はその塩、及び崩壊剤を含有する固形製剤中に有機酸又はその塩を配合することにより、ケトチフェン又はその塩の溶出改善が可能となることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、
（１）ａ）ケトチフェン又はその塩、ｂ）崩壊剤、及びｃ）有機酸又はその塩、を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである（１）に記載の固形製剤。
（３）有機酸が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、又はコハク酸である（１）に記載の固形製剤。
（４）ケトチフェンの塩がケトチフェンフマル酸塩である（１）に記載の固形製剤。
（５）ケトチフェンフマル酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びクエン酸を含有することを特徴とする（１）に記載の固形製剤。
（６）錠剤である（１）〜（５）の何れか１項に記載の固形製剤。
（７）ａ）ケトチフェン又はその塩、及びｂ）崩壊剤、を含有する固形製剤を製造する際に、ｃ）有機酸又はその塩、を配合することを特徴とする、該固形製剤からのケトチフェン又はその塩の溶出改善方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、ケトチフェン又はその塩を含有する固形製剤の崩壊性を保持しつつ、ケトチフェン又はその塩の充分な溶出性を確保することが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ケトチフェンフマル酸塩の溶出率を示したグラフであり、縦軸に平均溶出率(％)、横軸に溶出液採取時間(分)を示した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明で用いるケトチフェン又はその塩は一般に市販されているものを用いることができ、ケトチフェンフマル酸塩を用いることが好ましい。ケトチフェン又はその塩の配合量は、その配合目的によって異なる。一般的にはケトチフェンとして１日２ｍｇ程度が必要なので、固形製剤の種類や投与回数等によって固形製剤中の配合割合を調整すれば良い。
【００１２】
崩壊剤とは、内服後の固形製剤の速やかな崩壊を促す成分であり、本発明で用いる崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム等が挙げられる。中でもクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。その配合量は一般的には固形製剤全体に対して０．５〜５０質量％であるが、固形製剤の種類・固形製剤に必要とされる崩壊性・他の配合成分等を勘案して当業者が適宜決定することができる。
【００１３】
崩壊剤は市販品を用いることができ、クロスカルメロースナトリウムとしては、例えばAc-di-sol（商品名、 旭化成ケミカルズ）が挙げられる。クロスポビドンとしては、例えばコリドンＣＬ(商品名、ＢＡＳＦジャパン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬ−ＨＰＣ（商品名、信越化学工業）が挙げられる。
【００１４】
有機酸とは、炭素原子を有する酸性物質を意味し、例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸等が挙げられる。好ましい有機酸はクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、及びコハク酸であり、クエン酸がさらに好ましい。その配合量は一般的に固形製剤全体に対して１〜１０質量％であり、ケトチフェン又はその塩の溶出性の観点からは５〜１０質量％が好ましい。
【００１５】
有機酸の塩とは、例えば有機酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩が挙げられる。好ましくは有機酸のナトリウム塩である。その配合量としては、固形製剤全体に対して５％以上添加することが好ましく、充分な溶出性を確保するためには遊離の有機酸として添加する量より多く添加することが好ましい。
【００１６】
本発明では、崩壊剤を配合することでケトチフェン又はその塩の固形製剤からの溶出性が悪化するが、有機酸又はその塩を配合することで、溶出性を改善している。従って、崩壊剤の配合量が多くなれば、必要となる有機酸又はその塩の配合量も多くなる。この観点から、本発明では崩壊剤１質量部に対して、０．２質量部以上の有機酸又はその塩を配合することが好ましい。
【００１７】
本発明の固形製剤とは、ａ）ケトチフェン又はその塩、ｂ）崩壊剤、及びｃ）有機酸又はその塩、を含有し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を用いて常法によって製造できる顆粒剤、散剤、錠剤、ドライシロップ剤等であり、それらをカプセル充填することによって得られるカプセル剤も含まれる。本発明を用いると固形製剤の崩壊性とケトチフェン又はその塩の溶出性を共に良好にすることができるので、本発明は錠剤を製造する際に特に効果的である。しかしながら他の固形製剤に対して本発明を用いることで、さらなる崩壊性と溶出性の向上が達成できるので、本発明を錠剤以外の他の固形製剤に用いることを妨げない。
【００１８】
錠剤は公知の方法で製造することができるが、例えば配合する成分を混合してそのまま打錠する直打法、配合する成分の造粒物を製造してからその造粒物を打錠する方法が挙げられる。造粒物の製造法としては例えば、流動層造粒、練合造粒、撹拌造粒等の湿式造粒法や乾式造粒法が挙げられる。
【００１９】
本発明において「固形製剤からのケトチフェン又はその塩の溶出改善」とは、固形製剤からケトチフェン又はその塩の溶出を速めること、及び／又は、ある一定時間後に固形製剤から溶出するケトチフェン又はその塩の量を増大させること、を意味する。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例及び試験例をあげ、本発明をより詳しく説明する。
実施例１
ケトチフェンフマル酸塩２．７６ｇ、乳糖５６５ｇ、結晶セルロース５６６.２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇを混合した後、篩を通し、更にクロスカルメロースナトリウム６０g、クエン酸６６gを添加、混合した。油圧手動ポンプ式打錠機（HAND  TAB-200、市橋製機）を用いて、圧縮圧は１５ｋＮとし、１錠あたり３３１．５ｍｇで打錠を行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。本錠剤の処方を表１に示す。実施例１の錠剤におけるクエン酸含有量は、５．０質量％である。
【００２１】
比較例１〜２
実施例１からクエン酸及びクロスカルメロースナトリウムを除いた処方と、クエン酸のみ除いた処方について表１に示した一錠重量で実施例１と同様に製造を行い、直径９．０ｍｍの錠剤を得た。
【００２２】
試験例１
実施例１及び比較例１及び２で得られた錠剤について崩壊時間測定及びケトチフェンフマル酸塩の溶出試験を行った。崩壊時間は崩壊試験器（富山産業株式会社）にて第十五改正日本薬局方の崩壊試験法に基づき、３７℃／９００ｍＬの精製水を用いて測定した。溶出試験は第十五改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に基づき、３７℃／９００ｍLの精製水を用いて、回転数７５ｒｐｍにて測定した。その結果について表１及び図１に示す。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
崩壊剤を配合しない比較例1では６０分でも錠剤が崩壊しなかった。また、ケトチフェンフマル酸塩の溶出も遅く、溶出率は図１に示すようになだらかな曲線を示した。
これに対し、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを添加した比較例２では、崩壊時間は３分と短縮されたものの、ケトチフェンフマル酸塩の溶出が２４％に留まる結果が得られた。
一方、クロスカルメロースナトリウム及びクエン酸を配合した本願発明の実施例１では速やかな崩壊及びケトチフェンフマル酸塩の速やかな溶出を可能とする錠剤を製造することが出来た。
【００２５】
実施例２〜４
実施例１のクエン酸配合量を１．０、２．０、１０．０質量％に変動させた処方で、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。処方及び一錠重量を表２に示した。
【００２６】
試験例２
実施例２〜４に対し試験例１と同様に試験を行った。結果を表２に示した。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
表２の結果より明らかなように、クエン酸配合量が１．０、２．０、１０．０質量％のいずれにおいても溶出率が改善した。
【００２９】
実施例５〜９
実施例１でのクエン酸をクエン酸以外の有機酸もしくはその塩に置き換えた処方で、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。処方及び一錠重量を表３に示した。
【００３０】
試験例３
実施例５〜９に対し試験例１と同様に試験を行った。結果を表３に示した。
【００３１】
【表３】
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【００３２】
表３の結果より明らかなように、クエン酸以外の有機酸もしくはその塩に置き換えた場合でも溶出率が改善した。
【００３３】
実施例１０〜１１
実施例１のクロスカルメロースナトリウムを、クロスポビドンもしくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに置き換えた処方で、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。処方及び一錠重量を表４に示した。
【００３４】
比較例３〜４
実施例１０〜１１からクエン酸を除いた処方で、実施例１と同様の方法で錠剤を得た。処方及び一錠重量を表４に示した。
【００３５】
試験例４
実施例１０〜１１及び比較例３〜４に対し試験例１と同様に試験を行った。結果を表４に示した。
【００３６】
【表４】
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【００３７】
表４の結果より、クロスカルメロースナトリウム以外の崩壊剤としてクロスポビドンもしくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた比較例３及び４でも、崩壊剤を配合していない比較例１に比べて、６０分後のケトチフェンフマル酸塩の溶出率が低下している事がわかった。一方、比較例３及び４にクエン酸を配合した実施例１０及び１１においては、ケトチフェンフマル酸塩の溶出率が改善された。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明はケトチフェン又はその塩を配合した固形製剤の製造に利用可能である。
【図１】
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