(57)【要約】【課題】そのまま顆粒剤や散剤として服用したり、ゼラチン硬カプセルに封入してカプセル剤としたり、他の賦形剤と混合し圧縮成形して錠剤とする場合に、それらの製剤が大型化しない適度なサイズを有し、その製造にも多大の時間を要せず、フィルムコーティングを施した場合には、プソイドエフェドリン又はその塩の溶出を遅延させ、即放性のプソイドエフェドリン含有粒子、例えば、フィルムコーティングを施していない製剤粒子と組み合わせることによって、プソイドエフェドリンの薬効が投与直後から長時間に亘って持続する、プソイドエフェドリン配合徐放性製剤を構成する製剤粒子を提供する。【解決手段】賦形剤のみからなる核粒子がなく、プソイドエフェドリン又はその塩と賦形剤とからなり、平均粒子径が５００〜１５００μｍで、粒度分布の幾何標準偏差が１．４以下であり、球形度が０．７以上であることを特徴とする製剤粒子。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
賦形剤のみからなる核粒子がなく、プソイドエフェドリン又はその塩と賦形剤とからなり、平均粒子径が５００〜１５００μｍで、粒度分布の幾何標準偏差が１．４以下であり、球形度が０．７以上であることを特徴とする製剤粒子。
【請求項２】
賦形剤として、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも１種を含有する請求項１記載の製剤粒子。
【請求項３】
エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とする請求項１又は２に記載の製剤粒子である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてプソイドエフェドリン又はその塩を含有する製剤粒子に関し、該製剤粒子に非水溶性基剤をベースとしたフィルムコーティングを施した場合に、プソイドエフェドリンの溶出が遅延し、溶出の制御が可能な徐放性製剤の提供を可能とする製剤粒子の組成、該製剤粒子の製造方法及びフィルムコーティングを施した該製剤粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
交感神経興奮剤の１種であるプソイドエフェドリン又はその塩（例えば、塩酸プソイドエフェドリン）は鼻づまりに効果があり、かぜや鼻炎症状等の治療に広く用いられている。しかしながら、プソイドエフェドリンの生物学的な半減期は４．３〜８時間と短く、有効な治療効果を期待するには１日３回の服用が必要である。もっとも、１日３回の服用では患者のコンプライアンスを損なうため、１日１回乃至２回の服用で十分な薬理効果を示す徐放性製剤の開発が求められている。
【０００３】
ここで、徐放性製剤とは、製剤の投与後長時間に亘って薬物の有効血中濃度を維持できるように薬物の溶出が制御されている製剤をいう。しかしながら、１個の粒子、１個の錠剤という単位で徐放性を有する製剤を調製することは、手間もかかるし、難しい。そこで、１種又は数種の徐放化された製剤と徐放化されていない即放性を有する製剤とを適宜に組み合わせて、それぞれの薬物溶出パターン（溶出速度）の違いを利用し、投与直後から長時間に亘って薬物（有効成分）の効き目が持続する徐放製剤とするのが一般的である。これによって製剤投与直後から長時間に亘って血中内に有効な薬物濃度を維持することができる。プソイドエフェドリンの場合、３〜２４時間程度、好ましくは５〜１５時間程度の薬効の持続が望ましい旨の報告がある（特許文献１参照）。
【０００４】
ところで、固形製剤の分野における徐放化技術としては、マトリックス製剤とする方法（特許文献１参照）やコーティング製剤とする方法（特許文献２参照）が知られている。マトリックス製剤は、徐放化のためのマトリックスの形成に多量の基剤の配合を要し、１日当たりの配合量の多い薬物の徐放化製剤を得ようとした場合に、製剤が大きくなるという問題がある。そして、製剤が大きくなると、例えば、カプセルに充填した場合に大型のカプセルを使用するか、服用カプセル数が多くなり、服用し難くなったり、コスト増を招いたりすることがある。一方、コーティング製剤では、徐放化のためのフィルムを形成する基剤は、マトリックス製剤の場合より少なくてすむというメリットがある。しかしながら、ショ糖シードや結晶セルロースシードといったコーティング用の核粒子の表面に薬物を積層造粒させて薬物含有粒子を調製し、該粒子にフィルムコーティングを施して徐放化粒子を得ることになるため、１日当たりの配合量が多い薬物（有効成分）の徐放化製剤を得ようとした場合に、コーティング前の製剤が大型化したり、その製造に非常に多くの時間を要するといった問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−１５３７１号公報
【特許文献２】特表２００２−５３７３２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、そのまま顆粒剤や散剤として服用したり、ゼラチン硬カプセルに封入してカプセル剤としたり、他の賦形剤と混合し圧縮成形して錠剤とする場合に、それらの製剤が大型化しない適度なサイズを有し、その製造にも多大の時間を要せず、フィルムコーティングを施した場合には、プソイドエフェドリン又はその塩の溶出を遅延させ、即放性のプソイドエフェドリン含有粒子、例えば、フィルムコーティングを施していない製剤粒子と組み合わせることによって、プソイドエフェドリンの薬効が投与直後から長時間に亘って持続する、プソイドエフェドリン配合徐放性製剤を構成する製剤粒子を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、１日当たりの配合量が多く、徐放化に適する薬物としてプソイドエフェドリン塩酸塩を採択し、このプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する核粒子を製してコーティングを施し、溶出特性について鋭意検討を行った。その結果、プソイドエフェドリン塩酸塩を含有する核粒子の調製方法として、ショ糖シードなど賦形剤核を使わずに、プソイドエフェドリン塩酸塩と賦形剤とからなる核粒子に該当する製剤を調製し、この製剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する保護膜をコーティングした後、エチルセルロース等の水不溶性高分子を基剤とするフィルムコーティングを施すことにより、プソイドエフェドリンの溶出が遅延し、徐放化しうることを見出した。
【０００８】
かかる知見に基づき完成した本発明の態様は、賦形剤のみからなる核粒子がなく、プソイドエフェドリン又はその塩と賦形剤とからなり、平均粒子径が５００〜１５００μｍで、粒度分布の幾何標準偏差が１．４以下であり、球形度が０．７以上であることを特徴とする製剤粒子である。
【０００９】
本発明の他の態様は、賦形剤として、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも１種を含有する前記製剤粒子である。
【００１０】
本発明の他の態様は、エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆されていることを特徴とする前記製剤粒子である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、賦形剤のみからなる核粒子がなく、プソイドエフェドリン又はその塩を含有し、エチルセルロース又はアミノアルキルメタアクリレートを含有するフィルム層で被覆したときに、プソイドエフェドリンの溶出が遅延する製剤粒子を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図２】実施例２のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図３】実施例３のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図４】実施例４のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図５】実施例５のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図６】実施例６のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図７】実施例７のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図８】実施例８のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図９】比較例１のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【図１０】比較例２のフィルム層で被覆された製剤粒子におけるプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明における「製剤粒子」は、プソイドエフェドリン又はその塩と賦形剤を含有し、平均粒子径が５００〜１５００μｍで、粒度分布の幾何標準偏差が１．４以下であり、その球形度は０．７以上の粒子である。該粒子はエチルセルロースやアミノアルキルメタアクリレートといった水不溶性のコーティング基剤を配合したフィルムコーティング液でコーティングし、フィルム層で被覆した場合に、有効成分であるプソイドエフェドリンの溶出が遅延し、徐放性製剤を提供する際の徐放化粒子として好適である。該製剤粒子の具体的な物性は次のとおりである。
【００１４】
製剤粒子の平均粒子径は５００μｍ以上１５００μｍ以下、粒度分布の幾何標準偏差は１．４以下、球形度は０．７以上である。
【００１５】
「平均粒子径（mean particle diameter）」とは、質量平均径である。具体的には、サンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、１０Ｍ（１７００μｍ）、１２Ｍ（１４００μｍ）、１６Ｍ（１０００μｍ）、２０Ｍ（８５０μｍ）、２４Ｍ（７１０μｍ）、２８Ｍ（６００μｍ）、３２Ｍ（５００μｍ）及び３５Ｍ（４２５μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、１０Ｍ篩残、１２Ｍ篩残、１６Ｍ篩残、２０Ｍ篩残、２４Ｍ篩残、２８Ｍ篩残、３２Ｍ篩残、３５Ｍ篩残及び３５Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量に、予め算出しておいた各篩間の粒径区分の中央値を乗じ、その総和を全質量（５ｇ）で除した値が求める質量平均径、すなわち、本発明における平均粒子径である。例えば、ロッボットシフター（株式会社セイシン企業）などを用いれば自動的に測定できる。なお、Ｍはメッシュを表す。
【００１６】
「粒度分布（粒径分布）」とは、ある粒径範囲に属する粒子の粉体全量に対する割合をいう。具体的には、前記と同様にサンプリングした粒子（例えば５ｇ）を、１０Ｍ（１７００μｍ）、１２Ｍ（１４００μｍ）、１６Ｍ（１０００μｍ）、２０Ｍ（８５０μｍ）、２４Ｍ（７１０μｍ）、２８Ｍ（６００μｍ）、３２Ｍ（５００μｍ）及び３５Ｍ（４２５μｍ）の順に積み重ねた篩上に置き、一定時間（例えば、３分間）振動を与えて分級し、１０Ｍ篩残、１２Ｍ篩残、１６Ｍ篩残、２０Ｍ篩残、２４Ｍ篩残、２８Ｍ篩残、３２Ｍ篩残、３５Ｍ篩残及び３５Ｍ通過分の各質量を測定する。各質量を全質量（５ｇ）で除し、１００を乗じて質量％で表される。コーティング用核粒子としての用途を斟酌すると、その「幾何標準偏差（geometric standard deviation）」は、通常１．５以下であり、１．４以下がより好ましい。ここに、幾何標準偏差は、対数正規分布により求められる積算通過分率８４．１３％のときの粒径を積算通過分率５０％のときの粒径（中位径または幾何平均径）で除したときの値である。
【００１７】
「球形度」とは、粒子の球形の度合いを示す指標の１つであり、真球のときを１．０とし、球形度が１．０に近いほど粒子の形状は真球に類似する。具体的な計測方法としては、粒子の二次元画像を撮影し、画像解析処理を行い粒子の周囲長Ｌと面積Ｓを算出した後、φ＝４πΣＳ／Ｌ2で表されるφを球形度として算出する。コーティング用核粒子としての用途を斟酌すると、通常０．７以上が好ましく、０．７５以上がさらに好ましい。例えば、マイクロスコープ（キーエンス社製）を用いて粒子画像を撮影した後、ＷｉｎＲＯＯＦ（三谷商事株式会社）を用いて画像解析処理を行うことによって、球形度を算出することができる。
【００１８】
なお、平均粒子径、粒度分布、幾何学標準偏差については、社団法人化学工学会編「現代の化学工学Ｉ」（１９８８年、朝倉書店、ｐ．２３９〜ｐ．２４５）に依った。
【００１９】
「プソイドエフェドリン又はその塩」の含有（配合）量は製剤粒子全体の５．０〜９０質量％である。５．０質量％未満では製剤中のプソイドエフェドリンの配合量が少なすぎて、プソイドエフェドリン高含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しく、９０質量％を超えると賦形剤の配合量が少なすぎて、所望の大きさ、平均粒子径、粒子強度等を有し、フィルムコーティングに適する製剤粒子を得ることが極めて難しいからである。
【００２０】
本発明においてプソイドエフェドリン又はその塩とともに配合される「賦形剤」としては、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース、ケイ酸、コンスターチ、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。このうち、アメ粉、マルトース、タルク、結晶セルロース及びケイ酸の少なくとも１種は粒子の形成及びその球形化のために配合することが好ましく、その製剤粒子中の含有（配合）量は１０〜９５質量％である。１０質量未満であると、所望の大きさ、平均粒子径、粒子強度等を有し、フィルムコーティングに適する製剤粒子を得ることが難しく、９５質量％を超えると、プソイドエフェドリンの配合量が少なくなり、プソイドエフェドリン高含有製剤を目的とする本発明を用いる意義に乏しいからである。
【００２１】
本発明の製剤粒子はそのままではプソイドエフェドリンの溶出遅延を生じない。徐放化粒子として提供するためには、フィルムコーティングを施す必要がある。一般的に顆粒や錠剤にフィルムコーティングを施して薬物の溶出を遅延させる作用を有する基剤であれば、どのような基剤であっても構わないが、エチルセルロースやアミノアルキルメタアクリレートのような水不溶性のコーティング基剤が好ましい。そして、被覆量が多くなり、フィルム層が厚くなれば、プソイドエフェドリンの溶出は遅延するので、フィルムコーティングしていない製剤粒子とフィルム層で被覆された１種又は２種以上の製剤粒子を適宜に組み合わせることにより、溶出パターンの異なる、プソイドエフェドリンの薬効が持続する徐放性製剤を提供することができる。
【００２２】
製剤粒子の製造方法としては、例えば、プソイドエフェドリン塩酸塩、タルク、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、糖類系賦形剤を混合、粉砕して造粒用粉末を調製する。該造粒用粉末を転動（攪拌）流動層造粒機中に転動（攪拌）流動させ、該造粒用粉末に水に結合剤を溶解させた結合液を噴霧し、乾燥、分級して目的とする製剤粒子を調製するという方法が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲で、該製剤粒子に他の有効成分及び公知の添加剤を配合することができる。公知の添加剤としては、日本医薬品添加剤協会編「医薬品添加物事典２００７」（２００７年、薬事日報社）に収載されている添加剤等が挙げられる。
【００２３】
また、フィルム層で被覆された製剤粒子とフィルム層で被覆されていない製剤粒子を混合して、散剤又は顆粒剤として徐放性製剤を提供できる他、これをゼラチンや高分子のハードカプセルに充填し、徐放性のカプセル剤として提供したり、フィルム層で被覆された製剤粒子を他の賦形剤等と混合し、これを圧縮成形（打錠）することによって、徐放性の錠剤として提供することも可能である。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
【００２５】
実施例１
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                              ６０．５ｇ
タルク                                                ２０１．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ２．５ｇ
結晶セルロース                                        １０１．０ｇ
アメ粉                                                １３４．５ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）    ７０．６ｇ
精製水                                                ８７０．７ｇ
精製水にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース；以下、「ＨＰＭＣ」と略記する。）を溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に１６７ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末３３３ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径１１５４μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２１２、球形度は０．７５７０であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径１１７１μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．１８９、球形度は０．８３２６であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００２６】
実施例２
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                              ６０．５ｇ
タルク                                                ２０１．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ２．５ｇ
結晶セルロース                                        １０１．０ｇ
アメ粉                                                １３４．５ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                                ７０．６ｇ
精製水                                                ８７０．７ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径１２３６μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．１９１、球形度は０．８３７４であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にヒプロメロースを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径１４３０μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．１６２、球形度は０．８７１９であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００２７】
実施例３
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            ２４２．０ｇ
タルク                                                ８０６．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                          １０．０ｇ
結晶セルロース                                        ４０４．０ｇ
アメ粉                                                ５３８．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              ２８２．４ｇ
精製水                                              ３４８３．０ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に６６０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末１３４０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩いで分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径１０５６μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２５２、球形度は０．７８９０であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                        ５５．１ｇ
ＨＰＭＣ                                                  ７．９ｇ
タルク                                                  １５．８ｇ
エタノール                                            ５６７．０ｇ
精製水                                                １４１．７ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を７８７．５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径１０６９μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２１７、球形度は０．８５７９であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％及び１０質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００２８】
実施例４
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            ２４２．０ｇ
タルク                                                ８０６．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                          １０．０ｇ
結晶セルロース                                        ４０４．０ｇ
アメ粉                                                ５３８．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              ２８２．４ｇ
精製水                                              ３４８３．０ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に６６０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末１３４０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径１３０３μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．１９１、球形度は０．７８７５であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次フィルム層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                        ５５．１ｇ
ＨＰＭＣ                                                  ７．９ｇ
タルク                                                  １５．８ｇ
エタノール                                            ５６７．０ｇ
精製水                                                １４１．７ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を７８７．５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径１０５１μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２０８、球形度は０．８２０４であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％及び１０質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００２９】
実施例５
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                              ６０．５ｇ
タルク                                                    ２０１．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ２．５ｇ
結晶セルロース                                        １０１．０ｇ
アメ粉                                                １３４．５ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                                ７０．６ｇ
精製水                                                ８７０．７ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径７６８μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３５４、球形度は０．７６４４であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次フィルム層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径７９２μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２８０、球形度は０．８３５８であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３０】
実施例６
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                              ６０．５ｇ
タルク                                                ２０１．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ２．５ｇ
結晶セルロース                                        １０１．０ｇ
アメ粉                                                １３４．５ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                                ７０．６ｇ
精製水                                                ８７０．７ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径７６０μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２８２、球形度は０．７７６０であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径７７３μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３５５、球形度は０．８０９７であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３１】
実施例７
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            １２１．０ｇ
タルク                                                ４０３．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ５．０ｇ
結晶セルロース                                        ２０２．０ｇ
アメ粉                                                ２６９．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              １４１．２ｇ
精製水                                              １７４１．４ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径７２０μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３２３、球形度は０．７０２６であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径６０８μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．４００、球形度は０．７３４７であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３２】
実施例８
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            １２１．０ｇ
タルク                                                ４０３．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ５．０ｇ
結晶セルロース                                        ２０２．０ｇ
アメ粉                                                ２６９．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              １４１．２ｇ
精製水                                              １７４１．４ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径６３０μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３３５、球形度は０．７０３９であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径５７７μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３０９、球形度は０．７６３２であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３３】
実施例９
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            １５０．０ｇ
無水カフェイン                                        １２５．０ｇ
ケトチフェンフマル酸塩                                    ３．５ｇ
タルク                                                ３６０．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ６．２ｇ
結晶セルロース                                        ２４６．０ｇ
アメ粉                                                ３４０．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              １４１．２ｇ
精製水                                              １７４１．４ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径９６０μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２６５、球形度は０．７８５５であった。
【００３４】
比較例１
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                            １１４．０ｇ
タルク                                                ３８０．０ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ５．０ｇ
コンスターチ                                          ５０１．０ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                              １４１．２ｇ
精製水                                              １７４１．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径９６９μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２４９、球形度は０．７７３８であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径１０２７μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．２０８、球形度は０．８１６９であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３５】
比較例２
（１）造粒用粉末の調製
プソイドエフェドリン塩酸塩                              ６０．５ｇ
タルク                                                ２０１．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                            ２．５ｇ
結晶セルロース                                        １０１．０ｇ
アメ粉                                                １３４．５ｇ
上記成分を秤量後、混合・粉砕し、均一な造粒用粉末を得た。
（２）結合液の調製
ＨＰＭＣ                                                ７０．６ｇ
精製水                                                ８７０．７ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、結合液を得た。
（３）製剤粒子の調製
造粒用粉末を転動流動コーティング装置（商品名：マルチプレックス；パウレック社製）に３３０ｇ充填し、前記結合液と造粒用粉末６７０ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥後１７００μｍの篩で分級して、製剤粒子を得た。
得られた製剤粒子は、平均粒子径２９９μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．３５３、球形度は０．６８４１であった。
（４）１次コーティング液の調製
ＨＰＭＣ                                                ２０．０ｇ
タルク                                                    ５．０ｇ
精製水                                                ２８７．５ｇ
精製水にＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて１次コーティング液を調製した。
（５）１次コーティング層（保護膜）の被覆
上記で得られた製剤粒子５００ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記１次コーティング液を３１３ｇスプレー噴霧し、１次フィルム層（保護膜）を施した。
（６）２次コーティング液の調製
エチルセルロース                                      １１０．２ｇ
ＨＰＭＣ                                                １５．８ｇ
タルク                                                  ３１．５ｇ
エタノール                                          １１３４．０ｇ
精製水                                                ２８３．５ｇ
エタノールと精製水の混液にエチルセルロースとＨＰＭＣを溶解させ、タルクを分散させて２次コーティング液を調製した。
（７）フィルム層で被覆された製剤粒子の調製（２次フィルム層（徐放膜）の被覆）
１次フィルム層（保護膜）を施した粒子５２５ｇを微粒子コーティング装置（商品名：ＧＰＣＧ；パウレック社製）に充填し、前記２次コーティング液を１５７５ｇスプレー噴霧し、２次フィルム層（徐放膜）を施して、フィルム層で被覆された製剤粒子を得た。
得られたフィルム層で被覆された製剤粒子は、平均粒子径２２６μｍ、粒度分布の幾何標準偏差は１．４４９、球形度は０．７９２６であった。
なお、溶出特性を評価するために、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して、２次フィルム層（徐放膜）を固形分として２０質量％及び２５質量％施した時点でのフィルム層で被覆された製剤粒子をサンプリングした。
【００３６】
試験例１  溶出試験
（１）方法
実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、実施例８、比較例１及び比較例２で調製した各フィルム層で被覆された製剤粒子０．３ｇを用い、日本薬局方のパドル法（試験液：水，パドル回転数５０ｒｐｍ）によって溶出性を調べた。結果を図１〜１０に示す。
（２）結果
図９及び図１０より、比較例１及び比較例２では、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して３０質量％のフィルム層を施した場合でも、溶出試験開始３６０分後の溶出率においてプソイドエフェドリン塩酸塩が９０質量％溶出しており、徐放性製剤における徐放化製剤粒子としては十分に機能しないと考えられる。そして、さらにコーティング量を増やし、厚いフィルム層を施したとしても十分な溶出制御は示すことはないと予測される。
一方、図１〜８より、実施例１〜８では、１次フィルム層（保護膜）を施した製剤粒子に対して３０質量％以下のフィルム層を施した場合でも、溶出試験開始３６０分後の溶出率においてプソイドエフェドリン塩酸塩の溶出が９０質量％未満であり、徐放性製剤における徐放化製剤粒子として十分に機能することが窺われる。
（３）考察
試験例１の結果より、比較例１、２のフィルム層で被覆された製剤粒子に比し、実施例１〜８のフィルム層で被覆された製剤粒子では、プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出が明らかに遅延しており、フィルムコーティング量を適宜に調整し、フィルム層の厚みを変えることによって、多様なパターンの徐放性製剤における徐放化製剤粒子を提供できると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、プソイドエフェドリン又はその塩を含有し、プソイドエフェドリンの溶出が制御され、その薬効が持続する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の実用化が期待される。
【図１】
2010270109.tif 000002
【図２】
2010270109.tif 000003
【図３】
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【図４】
2010270109.tif 000005
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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