(57)【要約】【課題】皮膚浸透性に優れる新規なイオントフォレシス用薬剤、及び該薬剤を備えたイオントフォレシス用デバイスの提供。【解決手段】アニオン部及びカチオン部を有する第一の化合物と、アニオン部又はカチオン部を有する第二の化合物とからなり、前記第一の化合物及び第二の化合物の少なくとも一方が薬剤活性を有し、全体としてアニオン性又はカチオン性であるイオン性複合体を有効成分として含有するイオントフォレシス用薬剤；前記薬剤を保持するための第一のシート１１及び第二のシート１２を備え、これらの少なくとも一方は前記薬剤を保持し、これらシート中の薬剤に電圧を印加する第一の電極１３及び第二の電極１４を備えるイオントフォレシス用デバイス１。【選択図】図１
2010202577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アニオン部及びカチオン部を有する第一の化合物と、アニオン部又はカチオン部を有する第二の化合物とからなり、前記第一の化合物及び第二の化合物の少なくとも一方が薬剤活性を有し、全体としてアニオン性又はカチオン性であるイオン性複合体を有効成分として含有することを特徴とするイオントフォレシス用薬剤。
【請求項２】
前記第一の化合物及び／又は第二の化合物が有するアニオン部が、カルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の酸性基が解離して生じたアニオン性基であることを特徴とする請求項１に記載のイオントフォレシス用薬剤。
【請求項３】
前記第一の化合物及び／又は第二の化合物が有するカチオン部が、アンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のイオントフォレシス用薬剤。
【請求項４】
前記第一の化合物が下記一般式（Ｉ）で表され、前記第二の化合物が下記一般式（ＩＩ）で表されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載のイオントフォレシス用薬剤。
【化１】
2010202577.tif 000007
［式中、Ｘ１はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基であり；Ｘ２はアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｍは０〜４の整数であり；Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｍが２〜４である場合には複数のＲ１は互いに同一でも異なっていても良い。］
【化２】
2010202577.tif 000008
［式中、Ｘ３はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基、あるいはアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｎは０〜５の整数であり；Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｎが２〜５である場合には複数のＲ２は互いに同一でも異なっていても良い。］
【請求項５】
前記イオン性複合体が、前記第一の化合物と前記第二の化合物との、１：１（分子数比）の複合体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のイオントフォレシス用薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のイオントフォレシス用薬剤を保持する薬剤保持部、及び該薬剤保持部中の前記イオントフォレシス用薬剤に電圧を印加する電極を備えることを特徴とするイオントフォレシス用デバイス。
【請求項７】
前記薬剤保持部及び電極がシート状であることを特徴とする請求項６に記載のイオントフォレシス用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚透過性に優れたイオントフォレシス用薬剤、及び該薬剤を備えたイオントフォレシス用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレシス（Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、イオン性薬剤を経皮吸収させる際に、電圧を印加してイオン性薬剤の皮膚内への浸透を促進する技術である。アニオン性薬剤はカソード（陰極）から、カチオン性薬剤はアノード（陽極）から皮膚内に浸透し、また皮膚内からは浸透したイオン性薬剤と同じ極性のイオンが抽出される（非特許文献１参照）。
イオントフォレシスは、イオン性薬剤の皮膚内への浸透を促進するので、各種化粧品や、経皮吸収により体内へ投与できる各種医薬品の適用に適している（特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３４６９９７３号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ＳｃＩ．， ８７．９７６（１９９８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、イオントフォレシスに適用できるイオン性薬剤としては、これまでに限られたものしか報告されていないのが実情である。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、皮膚浸透性に優れる新規なイオントフォレシス用薬剤、及び該薬剤を備えたイオントフォレシス用デバイスを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、
本発明は、アニオン部及びカチオン部を有する第一の化合物と、アニオン部又はカチオン部を有する第二の化合物とからなり、前記第一の化合物及び第二の化合物の少なくとも一方が薬剤活性を有し、全体としてアニオン性又はカチオン性であるイオン性複合体を有効成分として含有することを特徴とするイオントフォレシス用薬剤を提供する。
本発明のイオントフォレシス用薬剤は、前記第一の化合物及び／又は第二の化合物が有するアニオン部が、カルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の酸性基が解離して生じたアニオン性基であることが好ましい。
本発明のイオントフォレシス用薬剤は、前記第一の化合物及び／又は第二の化合物が有するカチオン部が、アンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基であることが好ましい。
本発明のイオントフォレシス用薬剤は、前記第一の化合物が下記一般式（Ｉ）で表され、前記第二の化合物が下記一般式（ＩＩ）で表されることが好ましい。
【０００７】
【化１】
2010202577.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｘ１はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基であり；Ｘ２はアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｍは０〜４の整数であり；Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｍが２〜４である場合には複数のＲ１は互いに同一でも異なっていても良い。］
【０００９】
【化２】
2010202577.tif 000004
【００１０】
［式中、Ｘ３はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基、あるいはアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｎは０〜５の整数であり；Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｎが２〜５である場合には複数のＲ２は互いに同一でも異なっていても良い。］
本発明のイオントフォレシス用薬剤は、前記イオン性複合体が、前記第一の化合物と前記第二の化合物との、１：１（分子数比）の複合体であることが好ましい。
【００１１】
また、本発明は、上記本発明のイオントフォレシス用薬剤を保持する薬剤保持部、及び該薬剤保持部中の前記イオントフォレシス用薬剤に電圧を印加する電極を備えることを特徴とするイオントフォレシス用デバイスを提供する。
本発明のイオントフォレシス用デバイスは、前記薬剤保持部及び電極がシート状であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、皮膚浸透性に優れる新規なイオントフォレシス用薬剤、及び該薬剤を備えたイオントフォレシス用デバイスを提供でき、薬剤の皮膚浸透性を促進することで、優れた薬効が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明のデバイスを例示する概略構成図である。
【図２】本発明のデバイスの他の例を示す概略構成図である。
【図３】イオン性複合体の皮膚透過性を確認するための試験装置を例示する概略構成図である。
【図４】実施例１における皮膚透過実験の結果を示すグラフであり、（ａ）はＴＸＡの累積透過量を、（ｂ）は４ＭＳの累積透過量をそれぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜イオントフォレシス用薬剤＞
本発明のイオントフォレシス用薬剤（以下、薬剤と略記する）は、アニオン部及びカチオン部を有する第一の化合物と、アニオン部又はカチオン部を有する第二の化合物とからなり、前記第一の化合物及び第二の化合物の少なくとも一方が薬剤活性を有し、全体としてアニオン性又はカチオン性であるイオン性複合体を有効成分として含有することを特徴とする。
前記イオン性複合体は、第一の化合物と第二の化合物とがイオン結合により結合して形成されるものであるが、さらに、前記イオン結合に関与しないアニオン部又はカチオン部を有することにより、分子全体としてアニオン性又はカチオン性となっているものである。このようにイオン性複合体とすることで、第一の化合物又は第二の化合物単独の場合よりも親油性が高まるので、イオントフォレシスによる皮膚浸透性が向上する。
【００１５】
（第一の化合物）
第一の化合物は、一分子中にアニオン部及びカチオン部を有する。
前記アニオン部及びカチオン部は、ｐＨ３．５〜８で安定して存在するものが好ましく、ｐＨ４．５〜７で安定して存在するものがより好ましい。このような範囲とすることで、イオン性複合体の生体に対する安全性が一層向上する。また、第一の化合物は、カチオン部及びアニオン部を共に有する両性化合物として安定して存在し、後述する第二の化合物と一層安定してイオン性複合体を形成でき、該複合体の皮膚内への浸透が一層容易となる。第一の化合物は、ｐＨが低過ぎるとカチオン性のみを示し易く、ｐＨが高過ぎるとアニオン性のみを示し易い。
【００１６】
前記アニオン部としては、アニオン性基及びアニオン性結合が例示できる。アニオン性結合とは、主鎖中又は側鎖中の、アニオンを有する結合のことを指す。
前記アニオン部は、このような条件を満たすものであれば特に限定されないが、好ましいものとして、酸性基が解離して生じたアニオン性基が例示できる。前記酸性基の好ましいものとしては、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）、リン酸基（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ポリリン酸基（（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ））ｋ−ＯＨ、ｋは２以上の整数である）、硫酸基（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ）、硝酸基（−Ｏ−Ｎ（−Ｏ）−−ＯＨ）及び炭酸基（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）が例示できる。
【００１７】
前記カチオン部としては、カチオン性基及びカチオン性結合が例示できる。カチオン性結合とは、主鎖中又は側鎖中の、カチオンを有する結合のことを指す。
前記カチオン部は、このような条件を満たすものであれば特に限定されないが、好ましいものとして、アンモニウム基（−Ｎ＋Ｈ３）、スルホニウム基（−Ｓ＋Ｈ２）及びホスホニウム基（−Ｐ＋Ｈ３）が例示できる。さらにこれらの基の一つ以上の水素原子が置換基で置換された基も好ましいものとして例示できる。
【００１８】
前記置換基としては、アルキル基、アルケニル基又は水酸基が好ましく、アルキル基又は水酸基がより好ましく、アルキル基が特に好ましい。
前記置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状又は分岐鎖状である場合には、炭素数が１〜１５であることが好ましく、１〜１０であることがより好ましく、１〜５であることが特に好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が例示できる。環状である場合には、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数は３〜１２であることが好ましい。
前記置換基としてのアルケニル基は、前記アルキル基の少なくとも一つの炭素原子間の単結合（Ｃ−Ｃ）が二重結合（Ｃ＝Ｃ）となったものが例示できる。
前記置換基の数は、特に限定されず、一つでも良いし、複数でも良く、すべての水素原子が前記置換基で置換されていても良い。前記置換基数が複数である場合には、これら置換基はすべて同一でも良く、一部が異なっていても良く、すべて異なっていても良い。一部又はすべてが異なっている場合には、これら置換基の組み合わせは目的に応じて任意に選択できる。
【００１９】
第一の化合物におけるアニオン部及びカチオン部の数は、特に限定されないが、アニオン部及びカチオン部の数が同数であることが好ましい。
【００２０】
第一の化合物は、生体に対して薬剤活性を有するものでも良いし、有さないものでも良い。ただし、後述する第二の化合物が薬剤活性を有さないものである場合には、第一の化合物は薬剤活性を有するものとする。薬剤活性を有するものとしては、上記条件を満たすものであれば、任意のものが使用でき、医薬品、化粧品又は医薬部外品等の有効成分として使用し得るものが例示できる。
【００２１】
好ましいものとして具体的には、医薬品であれば、アモキシシリン、アンピシリン等のペニシリン類；イミペネム等のカルバペネム類；セファクロル、セフォチアム、セフタジジム等のセファム類；ミノサイクリン等のテトラサイクリン類；メシル酸パズフロキサシン等のピリドンカルボン酸類；アシクロビル、バラシクロビル、ザナミビル等の抗ウイルス剤；レボドパ類；Ｌ−カルボシステイン；フドステイン；オザグレル；ビンクリスチン；メルファラン；４−アミノ安息香酸等の化合物において、その構造の一部がアニオン部及びカチオン部となったものが例示できる。ただし、これらに限定されるものではない。なお、ここで「化合物の構造の一部がアニオン部及びカチオン部となる」とは、化合物中の構造の一部（例えば、官能基や結合）が、ｐＨ調整によって、カチオンやアニオンを有するようになることを指す。これは、以下においても同様である。
【００２２】
化粧品や医薬部外品であれば、例えば、皮膚の美白作用を有する成分が特に好適であり、特に好ましいものとして、４−（アミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム酸）等の構造の一部がアニオン部及びカチオン部となったものが例示できる。
【００２３】
また、下記一般式（Ｉ）で表される両性化合物も、好ましい第一の化合物として例示できる。
【００２４】
【化３】
2010202577.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｘ１はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基であり；Ｘ２はアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｍは０〜４の整数であり；Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｍが２〜４である場合には複数のＲ１は互いに同一でも異なっていても良い。］
【００２６】
式中、Ｘ１はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基（以下、アニオン性基含有基と略記する）である。前記アニオン性基で除去された水素イオンの数は特に限定されず、リン酸基、ポリリン酸基等では複数でも良い。
前記アニオン性基含有基としては、前記アニオン性基のみからなるもの、前記アニオン性基が二価の基と結合した一価の基が例示できる。
【００２７】
前記二価の基の好ましいものとしては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基及びアリールオキシ基からなる群から選択される一種の基から一つの水素原子を除いた基；カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）；アミド結合（−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）；エステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）等が例示できる。
【００２８】
水素原子を除く前記アルキル基及びアルケニル基としては、前記カチオン部における置換基としてのアルキル基及びアルケニル基と同様のものが例示できる。
水素原子を除く前記アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が例示できる。
水素原子を除く前記アルコキシ基としては、前記アルキル基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
水素原子を除く前記アルケニルオキシ基としては、前記アルケニル基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
水素原子を除く前記アリールオキシ基としては、前記アリール基が酸素原子に結合した一価の基が例示できる。
これらの基において、除かれる水素原子の位置は特に限定されない。
【００２９】
前記二価の基は、一つ以上の炭素原子が、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子で置換されていても良く、この時の置換位置は特に限定されない。
また、前記二価の基は、一つ以上の水素原子が、置換基で置換されていても良く、該置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が例示できる。
【００３０】
さらに、複数の前記二価の基同士が結合して形成された二価の基も好ましいものとして例示できる。結合する二価の基の組み合わせは、目的に応じて任意に選択できる。
【００３１】
式中、Ｘ２はアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基（以下、カチオン性基含有基と略記する）である。
前記カチオン性基含有基としては、前記カチオン性基のみからなるもの、前記カチオン性基が二価の基と結合した一価の基が例示できる。そして、二価の基としては、前記アニオン性基含有基における二価の基と同様のものが例示できる。
【００３２】
Ｘ２における、水素原子を置換するアルキル基としては、前記カチオン部における置換基としてのアルキル基と同様のものが例示できる。
【００３３】
式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子である。
ここで、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基は、前記アニオン性基含有基の二価の基における水素原子を除くものと同様である。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が例示できる。
【００３４】
式中、ｍは０〜４の整数である。
ｍが２〜４である場合には、複数のＲ１は互いに同一でも異なっていても良い。
ｍが１〜４である場合には、Ｒ１の結合位置は特に限定されない。
【００３５】
前記一般式（Ｉ）で表される両性化合物の特に好ましいものとしては、４−（アミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム酸）のカルボン酸基（カルボキシル基）が解離してアニオン（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）になり、且つアミノ基がアンモニウム基になったものが例示できる。
【００３６】
第一の化合物は、一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択すれば良い。
【００３７】
（第二の化合物）
第二の化合物は、アニオン部又はカチオン部を有する。
第二の化合物におけるアニオン部は又はカチオン部は、前記第一の化合物のカチオン部又はアニオン部と、ｐＨ３．５〜８で安定してイオン結合を形成するものが好ましく、ｐＨ４．５〜７で安定してイオン結合を形成するものがより好ましい。
そのためには、第二の化合物におけるアニオン部又はカチオン部も、ｐＨ３．５〜８で安定して存在するものが好ましく、ｐＨ４．５〜７で安定して存在するものがより好ましい。第二の化合物は、ｐＨが高過ぎたり、低過ぎたりすると、アニオン性又はカチオン性を喪失し易い。
【００３８】
第二の化合物におけるアニオン部及びカチオン部は、第一の化合物における前記アニオン部及びカチオン部と同様である。
【００３９】
第二の化合物におけるアニオン部及びカチオン部の数は、特に限定されないが、第二の化合物は、アニオン部のみ又はカチオン部のみを有するものが好ましい。アニオン部及びカチオン部を共に有する場合には、少なくともこれらの数が同数ではないことが必要である。このようにすることで、第二の化合物は、分子全体としてはアニオン性又はカチオン性となり、イオン性複合体の形成が可能となる。
【００４０】
第二の化合物は、生体に対して薬剤活性を有するものでも良いし、有さないものでも良い。ただし、第一の化合物が薬剤活性を有さないものである場合には、第二の化合物は薬剤活性を有するものとする。薬剤活性を有するものとしては、上記条件を満たすものであれば、任意のものが使用でき、医薬品、化粧品又は医薬部外品等の有効成分として使用し得るものが例示できる。
【００４１】
第二の化合物の好ましいものとして、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物が例示できる。
【００４２】
【化４】
2010202577.tif 000006
【００４３】
［式中、Ｘ３はカルボン酸基、リン酸基、ポリリン酸基、硫酸基、硝酸基及び炭酸基からなる群から選択される一種の基から水素イオンが除去されたアニオン性基を有する基、あるいはアンモニウム基、スルホニウム基及びホスホニウム基、並びにこれらの一つ以上の水素原子がアルキル基で置換された基からなる群から選択される一種のカチオン性基を有する基であり；ｎは０〜５の整数であり；Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、ｎが２〜５である場合には複数のＲ２は互いに同一でも異なっていても良い。］
【００４４】
式中、Ｘ３は、前記第一の化合物におけるアニオン性基含有基又はカチオン性基含有基と同様であり、Ｘ１又はＸ２と同様である。
【００４５】
式中、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、水酸基又はハロゲン原子であり、前記第一の化合物におけるＲ１と同様である。
【００４６】
式中、ｎは０〜５の整数である。
ｎが２〜５である場合には、複数のＲ２は互いに同一でも異なっていても良い。
ｎが１〜５である場合には、Ｒ２の結合位置は特に限定されない。
【００４７】
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物の特に好ましいものとしては、アニオン部を有するものであれば、４−メトキシサリチル酸のカルボン酸基（カルボキシル基）が解離してアニオン（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）になったものが例示できる。
【００４８】
第二の化合物は、一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択すれば良い。
【００４９】
（イオン性複合体）
前記イオン性複合体は、第一の化合物のアニオン部と第二の化合物のカチオン部とのイオン結合により、又は第一の化合物のカチオン部と第二の化合物のアニオン部とのイオン結合により形成される。
そして、イオン性複合体は、これを形成している第一の化合物に、イオン結合に関与していないアニオン部又はカチオン部（以下、それぞれ未結合アニオン部、未結合カチオン部と略記する）が残存することで、全体としては電気的に中性ではなく、アニオン性又はカチオン性となり、電圧の印加により、皮膚内への浸透が可能となる。そして、このようにイオン性複合体とすることで、第一の化合物又は第二の化合物単独の場合よりも炭素数が多くなるなど、親油性が高まるので、イオントフォレシスによる皮膚浸透性が向上する。
【００５０】
上記のようにイオン性複合体については、未結合アニオン部又は未結合カチオン部が第一の化合物中に残存するように、第一の化合物及び第二の化合物の組み合わせを選択する。そして、第一の化合物中には、未結合アニオン部及び未結合カチオン部のいずれか一方のみを残存させることが好ましい。イオン性複合体中に、未結合アニオン部及び未結合カチオン部が共に残存していると、イオン性複合体同士の相互作用により、皮膚内への浸透促進効果が低下することがある。したがって、イオン性複合体一分子中における、未結合アニオン部及び未結合カチオン部の数の差が大きいほど好ましい。
【００５１】
例えば、第一の化合物中のアニオン部を、イオン結合に関与しないように残存させるためには、第一の化合物中のカチオン部の数と同数以上のアニオン部を有する第二の化合物を使用することが好ましい。そして、第一の化合物中のカチオン部を、イオン結合に関与しないように残存させるためには、第一の化合物中のアニン部の数と同数以上のカチオン部を有する第二の化合物を使用することが好ましい。
【００５２】
イオン性複合体中に残存させるアニオン部又はカチオン部の数は特に限定されず、目的に応じて適宜調整すれば良い。
【００５３】
イオン性複合体は、通常、炭素数が多い方が、親油性が高くなる点で好ましいが、分子サイズが大きくなり過ぎると、皮膚内への浸透促進効果が低くなってしまう。このような観点から、イオン性複合体の分子量は１０００以下であることが好ましい。
【００５４】
イオン性複合体を構成する第一の化合物と第二の化合物との分子数の比は、これら化合物中のアニオン部及びカチオン部の数に応じて適宜調整すれば良い。例えば、アニオン部及びカチオン部を一つずつ有する第一の化合物と、アニオン部又はカチオン部を一つ有する第二の化合物とを使用する場合には、これらの分子数の比が１：１であることが好ましい。
【００５５】
イオン性複合体としては、前記一般式（Ｉ）で表される第一の化合物と、前記一般式（ＩＩ）で表される第二の化合物との複合体が好ましく、これら化合物の分子数の比が１：１である複合体がより好ましい。
【００５６】
イオン性複合体においては、第一の化合物及び第二の化合物の少なくとも一方が薬剤活性を有していれば良いが、両方が薬剤活性を有していても良い。例えば、第一の化合物及び第二の化合物として、同種の薬剤活性を有するものを併用すれば、一度のイオントフォレシスで一層大きな効果が得られるし、異種の薬剤活性を有するものを併用すれば、異なる効果が同時に得られる。例えば、第一の化合物として、４−（アミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸のカルボン酸基（カルボキシル基）が解離してアニオン（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）になり、且つアミノ基がアンモニウム基になったものを使用し、第二の化合物として、４−メトキシサリチル酸のカルボン酸基（カルボキシル基）が解離してアニオン（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）になったものを使用した場合、これら化合物は作用機序は異なるものの、いずれも美白効果を有するので、結果として一層大きな美白効果が期待できる。
【００５７】
イオン性複合体は、第一の化合物及び第二の化合物を混合することで形成させることができる。この時は、第一の化合物及び第二の化合物を、これらがそれぞれ安定に存在できるｐＨの条件下で混合することが好ましい。また、所定のｐＨで第一の化合物となる前駆体（以下、第一の前駆体と略記する）、第二の化合物となる前駆体（以下、第二の前駆体と略記する）を予め混合しておき、この混合物を、第一の化合物及び第二の化合物が安定に存在できるｐＨ条件下に置いても良い。ここで「第一の前駆体」とは、例えば、第一の化合物において、アニオン部及び／又はカチオン部が、ｐＨの影響でこれらの性質を喪失し、電気的に中性になっている状態のものを指す。アニオン部であれば、例えば、ｐＨが酸性域にあることで解離していない状態（カルボン酸基等）にあることを指し、カチオン部であれば、例えば、ｐＨがアルカリ性域にあることで、水素イオンが除去された状態（アミノ基（−ＮＨ２）等）にあることを指す。「第二の前駆体」も同様である。
第一の化合物及び第二の化合物は、それぞれ水溶液の状態で混合することが好ましい。
【００５８】
イオン性複合体は、例えば、電気伝導度測定、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、油水分配率測定等の解析手段で、その存在を確認できる。
電気伝導度を測定する場合には、例えば、検体である水溶液中に電極セルを浸漬させ、極板間に一定の交流電圧を印加した時の、水溶液の電気抵抗によって生じる電圧変化から求められる電気伝導率（導電率）が、第一の化合物及び第二の化合物のいずれにも該当しない値（イオン性複合体に特有の値）であることを確認すれば良い。
ＨＰＬＣの場合には、検体である水溶液をカラムに導入し、主たる検出物質の溶出時間が、第一の化合物及び第二の化合物のいずれにも該当しない値（イオン性複合体に特有の溶出時間）であることを確認すれば良い。
油水分配率を測定する場合には、例えば、ｎ−オクタノール及び水の二層への移動による濃度分布から求められる油水分配率が、第一の化合物及び第二の化合物のいずれにも該当しない値（イオン性複合体に特有の値）であることを確認すれば良い。
【００５９】
本発明の薬剤は、前記イオン性複合体以外に、本発明の効果を妨げない範囲内において、その他の成分を含有しても良い。
前記その他の成分は、薬剤活性を有するものでも良いし、有さないものでも良い。薬剤活性を有するものである場合には、皮膚浸透性のものでも良いし、皮膚非浸透性のものでも良く、これらを併用しても良い。具体的には、前記イオン性複合体とは別途に、イオントフォレシスを適用する部位の皮膚の状態を改善する成分が例示できる。
また、前記その他の成分で、薬剤活性を有さないものとしては、本発明の薬剤を安定化させる成分、保湿剤、保存剤、香料、色素、各種溶媒が例示できる。薬剤を安定化させる成分としては、ｐＨ調整剤が例示でき、溶媒としては、水やアルコール類等の各種有機溶媒が例示できる。
【００６０】
前記その他の成分は、一種を単独で使用しても良いし、二種以上を併用しても良い。二種以上を併用する場合には、その組み合わせ及び比率は、目的に応じて適宜選択すれば良い。
【００６１】
＜イオントフォレシス用デバイス＞
本発明のイオントフォレシス用デバイス（以下、デバイスと略記する）は、上記本発明のイオントフォレシス用薬剤を保持する薬剤保持部、及び該薬剤保持部中の前記イオントフォレシス用薬剤に電圧を印加する電極を備えることを特徴とする
図１は、本発明のデバイスを例示する概略構成図である。
【００６２】
ここに示すデバイス１は、第一のシート１１、第二のシート１２、第一の電極１３、第二の電極１４、電源１５及びフレーム１６を備える。これらは、いずれもシート状であるが、本発明においてはこれに限定されるものではない。ただし、薄型の構成とした方が、デバイスの取り扱い性が向上する点で好ましい。
デバイス１においては、フレーム１６上の一部に電源１５が積層され、第一の電極１３及び第二の電極１４は、それぞれ一部が電源１５上に、その他の部位がフレーム１６上に積層されている。さらに、第一の電極１３上には第一のシート１１が積層され、第二の電極１４上には第二のシート１２が積層されている。ただし、第一の電極１３及び第二の電極１４、並びに第一のシート１１及び第二のシート１２は、互いに接触しないように離間して配置されている。また、これらは絶縁材を介して接触して配置されていても良い。
電源１５、第一の電極１３、第一のシート１１、第二の電極１４及び第二のシート１２は、電気的に接続されている。なお、電源１５は、フレーム１６上の全面に積層されていても良いが、ここに示すように一部に積層されていても電圧の印加に支障は無く、デバイスを簡略化でき、低コストで製造するのに好適である。
【００６３】
第一のシート１１及び第二のシート１２は、薬剤を保持する薬剤保持部であり、これらの少なくとも一方は、本発明の薬剤を保持している。そして、第一の電極１３及び第二の電極１４のいずれか一方はカソードであり、他方はアノードであって、第一のシート１１及び第二のシート１２中の薬剤に電圧を印加する。すなわち、第一のシート１１及び第二のシート１２は、電圧を印加する薬剤を、第一の電極１３及び第二の電極１４上で保持するものである。カソード上のシートには、アニオン性のイオン性複合体を含有する薬剤が含有され、アノード上のシートには、カチオン性のイオン性複合体を含有する薬剤が含有される。薬剤は、カソード上のシート及びアノード上のシートの両方に保持されていても良いが、いずれか一方のみに保持されていても良い。
【００６４】
第一のシート１１及び第二のシート１２は、皮膚に接触させる部位であり、デバイス１の装着を容易とするために、互いに段差が生じないように配置されていることが好ましい。例えば、第一のシート１１、第二のシート１２、第一の電極１３、第二の電極１４及び電源１５は、いずれもその厚さは特に限定されないが、第一のシート１１及び第一の電極１３の合計の厚さと、第二のシート１２及び第二の電極１４の合計の厚さとを、略同等とすることが好ましい。
【００６５】
なかでも、取り扱い性等を考慮すると、第一のシート１１及び第二のシート１２の厚さは、０．１〜１０ｍｍであることが好ましく、０．１〜５ｍｍであることがより好ましい。第一の電極１３及び第二の電極１４の厚さは、０．１〜５ｍｍであることが好ましく、０．１〜３ｍｍであることがより好ましい。そして、電源１５の厚さは、０．１〜５ｍｍであることが好ましく、０．１〜３ｍｍであることがより好ましい。フレーム１６の厚さは、これらの厚さや、デバイス１の強度等を考慮して任意に選択できる。
【００６６】
第一のシート１１及び第一の電極１３は略同等の形状であり、これは第二のシート１２及び第二の電極１４についても同様である。ただし、本発明においてはこれに限定されず、これらシートと電極は、異なる形状でも良い。
ここでは、第一のシート１１、第二のシート１２、第一の電極１３及び第二の電極１４の形状は、いずれも略半円形状であるが、これに限定されず、シート及び電極の形状は、デバイスの装着箇所等を考慮して、任意の形状にできる。
また、フレーム１６の形状は略楕円形状であり、第一の電極１３及び第二の電極１４を合わせた形状に対して、同等以上の表面積を有するが、第一の電極１３及び第二の電極１４の形状に応じて適宜選択すれば良く、デバイス１の構造を安定して維持できる形状であれば特に限定されない。ただし、第一の電極１３、第二の電極１４及び電源１５が露出されない形状であることが好ましい。
【００６７】
第一の電極１３及び第二の電極１４の材質は、カソード又はアノードとして使用し得るものであれば特に限定されない。例えば、カソードであれば、好ましいものとして塩化銀（ＡｇＣｌ）が例示できる。アノードであれば、好ましいものとして銀（Ａｇ）、カーボン（Ｃ）が例示できる。
【００６８】
第一のシート１１及び第二のシート１２の薬剤を除く基材は、薬剤を保持でき、イオン性複合体の移動を妨げないものであれば特に限定されないが、導電性を有するものが好ましく、皮膚への接着性を有するものが好ましい。具体的には、導電性のゲルが好ましく、導電体を含有する水溶液と増粘剤とを混合して得られたゲルがより好ましい。このようにすることで、シートとしての形状を安定して維持できると共に、イオン性複合体の皮膚浸透性も一層向上し、シートの皮膚への接着性も良好となる。前記導電体としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の無機塩類が例示できる。
また、導電性の基材としては、導電性のゲル以外にも、好ましいものとして炭素繊維が例示できる。
さらに、導電性は薬剤を含有する水溶液でも維持できるので、織布や不職布等も基材として使用できる。
さらに、複数の基材が積層されたものを使用しても良い。
【００６９】
第一のシート１１及び第二のシート１２に水を含有させる場合には、グリセリン等の保湿剤をさらに含有させることが好ましい。
第一のシート１１及び第二のシート１２は、皮膚に接触させる部位であり、例えば、基材がゲルではない場合などは、露出面の少なくとも一部、好ましくは周縁部が、接着剤の塗布等により、皮膚接着性を有していることが好ましい。
【００７０】
第一のシート１１及び第二のシート１２は、前記基材に本発明の薬剤を保持させることで作製できる。例えば、薬剤を含有する液体を基材に塗布したり、薬剤を含有する液体に基材を浸漬させたり、薬剤を含有する液体を固化させたりすれば良い。前記液体は水溶液であることが好ましい。また、塗布の方法は特に限定されず、任意の方法が適用でき、スプレーによる塗布、プッシュ式ノズルによる塗布、刷毛等の塗布器具による塗布等が例示できる。
【００７１】
フレーム１６の材質は、デバイス１の構造を安定して維持できるものであれば特に限定されないが、絶縁性が高いものほど好ましい。具体的には、ポリエステル、ポリエチレン等の樹脂類；織布；不職布が例示でき、複数種類のこれら材質が積層されたものでも良い。
【００７２】
電源１５は、例えば、０．１〜１ｍＡ／ｃｍ２程度の電流密度を発生できる性能を有するものであれば特に限定されない。なかでも好ましいものとしては、印刷バッテリーが例示できる。
また、ここでは電源として、デバイス内に組み込まれて一体化されたものを示したが、これに限定されず、例えば、電線を通じて電極と接続され、デバイス外に別途設けるようにしても良い
【００７３】
第一のシート１１、第二のシート１２、第一の電極１３、第二の電極１４、電源１５及びフレーム１６は、積層時に接着剤を使用するか、又は治具を使用して固定することが好ましい。
【００７４】
ここでは、デバイスとして、電極及び薬剤保持部がシート状であるものについて説明したが、本発明はこれに限定されない。例えば、電極及び薬剤保持部がシート状ではなく、液状の薬剤を充填するセルに非シート状の電極が接続された構成のものを使用することもできる。
【００７５】
図２は、本発明のデバイスの他の例を示す概略構成図である。ここに示すデバイス２は、電源及び電極の配置形態が、デバイス１と異なる。
デバイス２は、第一のシート２１、第二のシート２２、第一の電極２３、第二の電極２４、電源２５及びフレーム２６を備える。また、電源２５及び第一の電極２３、並びに電源２５及び第二の電極２４をそれぞれ電気的に接続する導体シート２７，２７を備える。これらは、いずれもシート状である。第一の電極２３及び第二の電極２４のいずれか一方はカソードであり、他方はアノードである。
デバイス２においては、フレーム２６上に、一体となった電源２５、第一の電極２３、第二の電極２４及び導体シート２７が積層されている。そして、第一の電極２３の露出面全面を被覆するように、第一のシート２１がフレーム２６上に積層され、第二の電極２４の露出面全面を被覆するように、第二のシート２２がフレーム２６上に積層されている。導体シート２７は、第一のシート２１又は第二のシート２２によってすべてが被覆されるようになっている。そして、第一のシート２１及び第二のシート２２は、互いに離間して配置されている。
電源２５、第一の電極２３、第一のシート２１、第二の電極２４及び第二のシート２２は、電気的に接続されている。
【００７６】
第一のシート２１及び第二のシート２２は、薬剤を保持する薬剤保持部であり、これらの少なくとも一方が本発明の薬剤を保持するようにすれば良い。
【００７７】
第一のシート２１、第二のシート２２、第一の電極２３、第二の電極２４、電源２５及びフレーム２６の材質や厚さは、図１に示すデバイス１の場合と同様である。そして、電源２５はデバイス１の電源１５と同様の性能を有するものであれば良い。
導体シート２７の材質は公知のもので良く、厚さは任意に調整でき、電源２５と同様の厚さでも良いし、異なる厚さでも良い。
【００７８】
第一のシート２１及び第二のシート２２は共に略半円形状であり、第一の電極２３及び第二の電極２４は共に長方形状であるが、本発明においてはこれに限定されず、異なる形状でも良いし、シート同士又は電極同士で異なる形状としても良い。
また、フレーム２６の形状は、略楕円形状であり、第一のシート２１及び第二のシート２２を合わせた形状に対して、同等以上の表面積を有する。
【００７９】
デバイス２を構成する各要素は、積層時に接着剤を使用するか、又は治具を使用して固定することが好ましい。
【実施例】
【００８０】
以下、具体的実施例により、本発明についてより詳細に説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に、何ら限定されるものではない。
［実施例１］
【００８１】
図３に示す試験装置を使用して、試験片に対するイオン性複合体の皮膚透過性を確認した。ここで、試験装置について説明する。
（１）試験装置
図３は、試験装置を示す概略構成図である。
ここに示す試験装置３は、電源３１、電線３２、第一セル３３及び第二セル３４を備える。そして、第一セル３３及び第二セル３４は、それぞれ電線３２で電源３１と電気的に接続されている。
第一セル３３の内部には、所望の液体試料を充填するための第一充填部３３ａが設けられており、第一充填部３３ａの周囲は、水を循環させるための第一循環層３３ｂとなっている。また、第二セル３４の内部には、所望の液体試料を充填するための第二充填部３４ａが設けられており、第二充填部３４ａの周囲は、水を循環させるための第二循環層３４ｂとなっている。第一充填部３３ａ及び第二充填部３４ａは、薬剤保持部であり、それぞれ第一ポート３３２及び第二ポート３４２を通じて、液体試料の出し入れが可能となっている。そして、第一セル３３の外側から第一充填部３３ａの内部へ、第一の電極３３ｃが突設され、同様に、第二セル３４の外側から第二充填部３４ａの内部へ、第二の電極３４ｃが突設されており、これら電極は、セルの外側でそれぞれ電線３２と接続されている。第一の電極３３ｃ及び第二の電極３４ｃのいずれか一方はカソードであり、他方はアノードであって、第一充填部３３ａ及び第二充填部３４ａに充填された液体試料中の薬剤に電圧を印加できるようになっている。
第一セル３３の第一充填部３３ａが開口されている端部３３１と、第二セル３４の第二充填部３４ａが開口されている端部３４１は、いずれも試験片を挟持する部位である。
【００８２】
試験装置３では、電圧を印加すると、第一充填部３３ａ内の液体試料中にアニオン性のイオン性複合体が含有されていれば、該複合体は試験片を透過した場合、第二充填部３４ａ内に移動する。そして、第二充填部３４ａ内の液体試料中にカチオン性のイオン性複合体が含有されていれば、該複合体は試験片を透過した場合、第一充填部３３ａ内に移動する。
ここでは、第一の電極３３ｃが、塩化銀（ＡｇＣｌ）からなるカソードであり、第二の電極３４ｃが、銀（Ａｇ）からなるアノードであるものを使用した。また、第一セル３３及び第二セル３４の材質は、通常、各種樹脂類、ガラス等の絶縁性を有するものであるが、ここでは、ガラスとした。
【００８３】
（２）イオン性複合体水溶液の調製
まずｐＨ８．８の炭酸水溶液を調製し、これを使用して、濃度が１００μｍｏｌ／ｍＬであるｔｒａｎｓ−４−（アミノエチル）−シクロヘキサンカルボン酸（トラネキサム酸、以下、ＴＸＡと略記する）水溶液、濃度が５０μｍｏｌ／ｍＬである４−メトキシサリチル酸（以下、４ＭＳと略記する）水溶液をそれぞれ調製した。そして、ＴＸＡの濃度が５０μｍｏｌ／ｍＬ、４ＭＳの濃度が２５μｍｏｌ／ｍＬとなるように、前記水溶液を混合して、ｐＨが約７．４である、イオン性複合体を含有する水溶液を調製した。ここで、ＴＸＡの濃度を４ＭＳの濃度の二倍としたのは、４ＭＳの溶解度が低く、また、検出時のシグナル強度が低いＴＸＡを精度良く検出できるようにするためである。
【００８４】
（３）試験片の作製
ペントバルビタールで麻酔し、背面固定したラットの腹部皮膚を摘出し、脂肪を剥離した。これをｐＨ７．４のリン酸緩衝液で３０分間水和し、試験片とした。
【００８５】
（４）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過実験
調製したイオン性複合体水溶液を第一セルの第一充填部３３ａに充填し、第二セル３４の第二充填部３４ａには、リン酸緩衝液でｐＨを７．４に調整した水溶液を充填した。そして、前記端部３３１と、前記端部３４１とが対向するように、第一セル３３及び第二セル３４を配置し、角層側を前記端部３３１に向けて試験片を前記端部３３１及び３４１間で挟持し、その状態で固定した。次いで、電流密度０．３ｍＡ／ｃｍ２で一定電流を流して電圧を印加し、途中、第二充填部３４ａ（試験片の真皮側）からサンプリングして、サンプル中のＴＸＡ及び４ＭＳの濃度を測定し、これらの試験片に対する累積透過量を算出した。濃度測定は、下記条件でＨＰＬＣにより行った。測定結果を図４に示す。図４（ａ）はＴＸＡの累積透過量を、（ｂ）は４ＭＳの累積透過量をそれぞれ示す。
【００８６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＳＣＸ  ＵＧ８０（４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）
移動相：（０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４）／（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）＝８０／２０
流量：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＴＸＡ−２１０ｎｍ、４ＭＳ−２５０ｎｍ
【００８７】
［比較例１］
電圧を印加しなかったこと以外は、実施例１と同様に、サンプル中のＴＸＡ及び４ＭＳの濃度を測定した。測定結果を図４に示す。
【００８８】
図４から明らかなように、実施例１では、ＴＸＡ及び４ＭＳの累積透過量が時間の経過に伴い、共に増加していた。電圧を印加することで、第一充填部３３ａ内のアニオン性のイオン性複合体は、第一の電極（カソード）３３ｃが設けられた第一セル３３より、試験片を角層側から真皮側に透過して、第二の電極（アノード）３４ｃが設けられた第二セル３４へ移動していたと考えられ、実施例１では、時間の経過と共に、イオン性複合体が継続的に効率良く試験片を透過したことを示している。これに対し、比較例１では、イオン性複合体の累積透過量はあまり増加していなかった。このように、実施例１は、比較例１よりも明らかにイオン性複合体の皮膚浸透性に優れていることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明は、医薬品、化粧品、医薬部外品等を使用する、医療分野、美容分野等で利用可能である。
【符号の説明】
【００９０】
１，２・・・イオントフォレシス用デバイス、１１，２１・・・第一のシート，１２，２２・・・第二のシート、１３，２３・・・第一の電極、１４，２４・・・第二の電極
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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