(57)【要約】【課題】安定性を改良したカンデサルタンシレキセチルの提供【解決手段】本発明は、安定性カンデサルタンシレキセチル内のデスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）が、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル、その製造方法及びその医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定性カンデサルタンシレキセチル（Candesartan cilexetil）内のデスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）が、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル。
【請求項２】
約5.6, 9.8, 17.0, 18.5及び22.2±0.2°2θでのX−線回折ピークにより特徴づけられる請求項１記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル。
【請求項３】
図２に実質的に示されるような請求項２記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル。
【請求項４】
少なくとも約158.0℃のピーク温度での吸熱量を有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる請求項１〜３のいずれか１項記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル。
【請求項５】
図４に実質的に示されるような請求項４記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルの調製方法であって、
ａ）微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルのサンプルを供給し；
ｂ）前記サンプルを、少なくとも１つのC1-C4アルコールにおいて約16〜約48時間スラリーし；
ｃ）微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを回収する；
ことを含んで成り、
ここで前記安定性カンデサルタンシレキセチル内のデスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）が、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする方法。
【請求項７】
前記得られるカンデサルタンシレキセチルが、約5.6, 9.8, 17.0, 18.5及び22.2±0.2°2θでのX−線回折ピークにより特徴づけられる請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記C1-C4アルコールが、メタノール又はエタノールである請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記段階ｂ）が、少なくとも約15℃の温度で行われる請求項６〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記温度が、約15℃〜約50℃である請求項６〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記温度が、約25℃〜約35℃である請求項６〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記段階ｂ）が、約20〜約30時間、行われる請求項６〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
循環系疾患の処理のための薬剤の製造のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル（Candesartan cilexetil）、その調製方法及びその医薬組成物包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
カンデサルタン（CNS）は、有能な、長期作用性の選択的AT1サブタイプアンギオテンシンII受容体アンタゴニストである。カンデサルタンは、循環系疾病、例えば中でも、高血圧疾患、心疾患（例えば、心臓肥大、心不全、心筋梗塞、等）、発作、大脳卒中及び腎炎の処理のための有用な治療剤である。カンデサルタンは、高い可能性の必要条件を満たすが、しかしそれは、経口投与される場合、良好には吸収されない。従って、プロドラッグカンデサルタンシレキセチルが開示された。
【０００３】
胃腸管からの吸収の間、カンデサルタンシレキセチルは急速且つ完全に、カンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンの化学名称は、２−エトキシ−１−[[2’−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル]メチル]−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタンシレキセチルの化学名称は、（±）−１−[[（シクロヘキシルオキシ）カルボニル]オキシ]エチル−２−エトキシ−１−[[2’−（1H−テトラゾール−５−イル）[１，1’−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１H−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。
【０００４】
カンデサルタンシレキセチルは、白色〜オフホワイトの粉末であり、そして水及びメタノールにおいてはほとんど不溶性である。カンデサルタンシレキセチルは分子のエステル部分に不斉中心を含むけれども、それはラセミ混合物として市販されている。
【０００５】
【化１】
2010270148.tif 000002
【０００６】
アンギオテンシンIIは、アンギオテンシン転換酵素（ACE、キナーゼII）により触媒される反応において、アンギオテンシンIから形成される。アンギオテンシンIIは、血管収縮、アルドステロンの合成及び開放の刺激、心臓刺激及びナトリウムの腎臓再吸収を包含する効果を伴って、レニン−アンギオテンシンシステムの主な刺激剤である。アンギオテンシンIIは、水和化、ナトリウム摂取及び他の生理学的変化の個人の状態の変動にもかかわらず、一定の血圧の維持を助ける。アンギオテンシンIIはまた、腎臓によるナトリウムの排泄の阻害、ノルエフェドリン再摂取の阻害、及びアルドステロン生合成の刺激の調節作業を行う。
【０００７】
カンデサルタンは、多くの組織、例えば血管平滑筋及び副腎におけるAT1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を選択的に阻止することにより、アンギオテンシンIIの血管収縮剤及びアルドステロン分泌効果を阻止する。AT1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を阻害することにより、アンデサルタンは、AT1受容体により介在される血管収縮を阻止する。アンギオテンシンIIによる血管収縮の阻止は、高血圧を有する患者に有益であることが見出されている。アメリカ合衆国食品医薬薬品局は、単独で又は他の抗血圧剤と組合して、高血圧の処理についてカンデサルタンを許可している。
【０００８】
アメリカ特許第5,196,444号（‘444特許）は、種々のピーク強度を伴って、次の格子間隔：3.5, 3.7, 3.8, 4.0, 4.1, 4.3, 4.4, 4.6, 4.8, 5.1, 5.2, 6.9, 7.6, 8.8, 9.0及び15.9Åを有する、カンデサルタンシレキセチルの１つの結晶形、すなわちC型結晶に関する。US‘444により請求されるC型結晶は、加熱により安定性であると言われるが、しかしそれを指示するデータは提供されない。
【０００９】
この結晶形はまた、Chem. Pharm. Bull., 47(2), 182-186(1999)にも言及されており、ここでそれはフォームIとして言及されており、そして‘444特許のC型結晶と同じｘ−線特徴を示す。
市販の錠剤Atacand（商標）は、低められた粒子サイズでの活性成分を含むと思われる。小さな粒子サイズは通常、微粉砕又は超微粉砕により達成される。しかしながら、カンデサルタンシレキセチルの粒子サイズ低下は、その化学的安定性に対して逆効果を有することを示している。
前述の観点から、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを生成する必要がある。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、安定性カンデサルタンシレキセチル内のデスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）が、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを包含する。
【００１１】
好ましくは、カンデサルタンシレキセチルは、約5.6, 9.8, 17.0, 18.5及び22.2±0.2°2θでのX−線回折ピークにより特徴づけられる結晶フォームIである。微粒子サイズのこの安定性カンデサルタンシレキセチルはさらに、少なくとも約158.0℃のピーク温度での吸熱量を有するDSCサーモグラム、続いて分解により引起される発熱ピークにより特徴づけられ得る。
【００１２】
本発明のもう１つの態様は、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルのサンプルを適切な溶媒において適切な時間スラリーし、そして微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを回収することを含んで成る、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルの調製方法を包含し、ここで前記安定性カンデサルタンシレキセチル内のデスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）が、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする。
【００１３】
好ましくは、溶媒は、C1-C4アルコール、及びより好ましくはメタノールはエタノールである。スラリーは、少なくとも約15℃の温度で行われる。この工程はまた、カンデサルタンシレキセチルをさらに安定化するためにも使用され得る。
本発明はまた、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物、及び前記組成物を用いての循環系疾患の処理方法も包含する。好ましくは、カンデサルタンシレキセチルはフォームIである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルフォームIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図２】図２は、適切な溶媒においてのスラリーの後、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルフォームIについての粉末X−線回折パターンを示す。
【図３】図３は、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルフォームIについてのDSCサーモグラムを示す。
【図４】図４は、スラリーの後に得られる、微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルフォームIについてのDSCサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の特定の記載：
粒子サイズは、カンデサルタンシレキセチルのような化合物の溶解性質に影響を及ぼすことができる。粒子サイズの低下は、カンデサルタンシレキセチルのような低い溶解性を有する材料の１つの配合方法である。粒子サイズの低下はまた、化合物の溶解速度、及び従って、その生物学的利用能を高めることができる。理論により制限されるものではないが、早められた溶解速度が、粒子サイズの低下の結果として表面積の上昇を伴って達成される。時々、良好な溶解性ではない薬物の溶解速度は、身体によるその吸収速度における速度制限因子である。しかしながら、それらの薬物は、微粉砕された状態で投与される場合、より容易に生物学的利用能を有するようになる。
【００１６】
粒子サイズはまた、薬物を含む医薬製品の製造工程に重要性を有する、薬物の結晶又は粉末化された形が、いかに自由にお互い流れるかに影響を及ぼすことができる。
本明細書において使用される場合、用語“微粒子サイズ”とは、約20μm以下の最大直径を有する粒子を含んで成るサンプルを意味する。
【００１７】
本明細書において使用される場合、カンデサルタンシレキセチルに関しての用語“安定性”とは、デスエチル−カンデサルタン（デスエチル−CNS）不純物のレベルが、安定性カンデサルタンシレキセチルが約55℃の温度で少なくとも２週間、維持される場合、初期量のカンデサルタンシレキセチルに対して、HPLCによれば約0.1％w/w以上に上昇しないことを特徴とする、カンデサルタンシレキセチルを意味する。
【００１８】
本発明は、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを提供する。好ましくは、カンデサルタンシレキセチルは、結晶性フォームIである。
好ましくは、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルは、少なくとも４週間、維持される。
【００１９】
カンデサルタンシレキセチルフォームIは、約5.6, 9.8, 17.0, 18.5及び22.2±0.2°2θでの主要X−線回折ピークにより特徴づけられ得る。フォームIは図２に実質的に示される。微粒子サイズのこの安定性カンデサルタンシレキセチルはさらに、図４に実質的に示されるように、少なくとも約158.0℃のピーク温度での吸熱量を有するDSCサーモグラム、続く分解により引起される発熱ピークにより特徴づけられる。
【００２０】
本発明はまた、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルの調製方法を包含する。この方法は、
ａ）微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルのサンプルを供給し；
ｂ）前記サンプルを、少なくとも１つのC1-C4アルコールにおいて約16〜約48時間スラリーし；
ｃ）微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルを回収する；
ことを含んで成る。
【００２１】
好ましくは、この方法により得られるカンデサルタンシレキセチルは、結晶性フォームIである。
好ましくはC1-C4アルコールは、メタノール又はエタノールである。好ましくは、段階ｂ）におけるスラリーは、少なくとも約15℃の温度、より好ましくは約15℃〜約50℃の温度、及び最も好ましくは約25℃〜約35℃の温度で実施される。好ましくは、サンプルは、約20〜約30時間スラリーされる。
【００２２】
微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルは、当業界において知られているいずれかの方法、例えばサンプルを冷却し、溶媒を濾過し、粒子を、好ましくは段階ａ）において添加される溶媒により洗浄し、そして粒子を、好ましくは減圧下で約60℃の温度で乾燥することにより回収され得る。
段階ａ）において提供される微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルが、カンデサルタンシレキセチルの合成から直接的に、又は約20μm以下の最大直径にそれらのサイズを低めるためにカンデサルタンシレキセチルサンプルを微粉砕することにより得られる。
【００２３】
微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルの微粉砕は、結晶性又は非晶性カンデサルタンシレキセチルの結晶、粉末凝集体及び粗粉末から出発して、微粒子サイズ低下のいずれかの既知方法により実施され得る。従来のサイズ低下の主な操作は、供給材料の微粉砕及び微粉砕された材料のサイズによる分類である。
【００２４】
流体エネルギー微粉砕機又は超微粉砕機は、狭いサイズ分布での小サイズの粒子を生成するその能力のために特に好ましいタイプの微粉砕機である。供給材料は、必要な場合、従来のボール、ローラー又はハンマー微粉砕機を用いて達成され得る約12〜20μmの平均粒子サイズ範囲で提供されるべきである。当業者は気づいているように、流体エネルギー微粉砕機は、粒子を分解するために急速に移動する流体（典型的には空気）流に懸濁される粒子間の衝突の運動エネルギーを使用する。懸濁された粒子は、再循環ガス流中に圧力下で注入される。
【００２５】
より小さな粒子は、微粉砕機の内部で上部に運ばれ、そしてベント中に押し流され、そして集められる。ベントは、粒子サイズ分類機、例えばサイクロンに連結され得る。流体エネルギー機粉砕機は、粒子が質量により分類されるよう企画される。一定範囲の運動量を有する粒子のみがベントに侵入し、そして集められる。遠心分離力は、流体エネルギー微粉砕機において粒子を分類するよう作用する。もう１つのタイプの微粉砕機において微粉砕される場合、本発明の粒子組成物は、サイクロン又は遠心分離技法を用いて生成され得る。
【００２６】
微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルサンプルが、上記のようにしてスラリーされた。そのスラリーされたサンプルのピーク温度及び安定性が２週間、研究された。その結果が表１に要約される。値は、HPLCにより決定される場合、重量％（w/w）として報告される。
【００２７】
【表１】
2010270148.tif 000003
【００２８】
表１における結果は、微粒子サイズのサンプルのピーク温度及び安定性が、スラリーの後、有意に上昇することを示す。
スラリーの持続期間のまた、表２及び表３に示されるように、カンデサルタンシレキセチルの安定性のための重要な要因である。値は、HPLCにより決定される場合、重量％（w/w％）として報告される。
【００２９】
【表２】
2010270148.tif 000004
【００３０】
【表３】
2010270148.tif 000005
【００３１】
表２及び表３の結果は、スラリーの時間の上昇により、ピーク温度及びCNS−デスエチルレベルにより測定されるサンプルの安定性が高められることを示す。
本発明のカンデサルタンシレキセチル粒子のサイズは、当業界において知られているいずれかの方法、例えばレーザー回折、篩分析、顕微鏡観察、沈殿、等により決定され得る。
【００３２】
本発明はさらに、微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチル、及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。前記組成物を用いての循環系疾患の処理方法がまた提供される。医薬組成物における安定性微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルは、安定した医薬組成物を生成する。好ましくは、カンデサルタンシレキセチルは、結晶性フォームIである。
【００３３】
本発明の安定性微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルを含んで成る医薬組成物は、希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、砕解剤、界面活性剤、滑剤、及び同様のものを用いることにより調製され得る。医薬組成物は、少なくとも１つの希釈剤又は賦形剤を含むことができる。医薬組成物に関しては、種々のタイプの投与単位形、例えば錠剤、ピル、粉末、懸濁液、エマルジョン、粒質物、カプセル、坐剤、注射用調製物（溶液及び懸濁液）、及び同様のものは、治療目的に依存して選択され得る。当業界において通常知られており、そして広く使用されるいずれかの賦形剤が医薬組成物に使用され得る。
【００３４】
キャリヤーは、ラクトース、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、スターチ、炭酸カリウム、カオリン、結晶性セルロース、及び珪酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。結合剤は、水、エタノール、プロパノール、単純シロップ、グルコース溶液、スターチ溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、及びポリビニルピロリドンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３５】
砕解剤は、乾燥されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、コンブ粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、スターチ、及びラクトースを包含するが、但しそれらだけには限定されない。砕解インヒビターは、白糖、ステアリン、ココナッツバター、及び水素化された油を包含するが、但しそれらだけには限定されない。吸収促進剤は、第四アンモニウム塩基、及びラウリル硫酸ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない。湿潤剤は、グリセリン、及びスターチを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
吸着剤は、スターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、及びコロイド状珪酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。滑剤は、精製されたタルク、ステアレート、硼酸粉末、及びポリエチレングリコールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。錠剤はさらに通常知られている被覆材料により被覆され、それらは糖被覆された錠剤、ゼラチンフィルム被覆された錠剤、腸溶性被膜により被覆された錠剤、フィルムにより被覆された錠剤、二層化された錠剤及び多層化された錠剤を包含する。
【００３７】
医薬組成物を錠剤化する場合、当業界において使用されるいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得る。例えばキャリヤーは、ラクトース、スターチ、ココナッツバター、硬化された植物油、カオリン、及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない。結合剤は、アラビアガム粉末、トラガカントガム粉末、ゼラチン、及びエタノールを包含するが、但しそれらだけには限定されない。砕解剤は、寒天、及びコンブを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３８】
坐剤の形で医薬組成物を形状化するためには、当業界において使用されているいずれかの通常知られている賦形剤が使用され得。例えば、賦形剤は、ポリエチレングリコール、ココナッツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン及び半合成されたグリセリドを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３９】
注射用医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張にされる。注射用製剤は、当業界においては通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張性にするために必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、ほとんどか又はまったく実験を伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤、及び鎮痛剤が添加され得る。必要な場合、着色剤、保存剤、香料、薬味、甘味剤及び他の薬物がまた、循環系疾患の処理の間、所望する製剤に添加され得る。
【００４０】
本発明により包含される、本発明の循環系疾患の処理のための医薬組成物の投与方法は、特別に制限されず、そして患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に投与され得る。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒及びカプセルが、経口投与され得る。注射用製剤は、個々に投与されるか、又は注射用輸液、例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液と共に静脈内混合され得る。必要なら、注射用製剤は、単一で、筋肉内、皮膚内、皮下、又は腹腔内投与される。坐剤は、直腸中に投与され得る。
【００４１】
本発明に従って、循環系疾患の処理ための医薬組成物に含まれるカンデサルタンシレキセチルの量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、循環系疾患に関連する症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。本発明に従って循環系疾患の処理のための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約4mg〜32mgのカンデサルタンシレキセチルが、投与形単位に含まれ得る。
【００４２】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、結晶、及び本発明の結晶形の調製方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００４３】
微粒子サイズのカンデサルタンシレキセチルフォームI結晶を、ScintagX−線粉末回折機モデルX’TRA、すなわちCu−管固形状態検出機を用いて同定した。サンプルホルダーは、25nm(直径)×0.5mm（深さ）の穴と共に、おおまかにゼロバックグラウンド石英プレートを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーであった。走査パラメーターは、次の通りであった：２〜40及びいくつかの場合、２〜30°2θ；走査モード：連続走査；ステップサイズ：0.05度：及び３度/分の速度。
【００４４】
DSC分析を、Mettler 821 Star （商標）上で行った。サンプルの重量は、約5mgであり；サンプルを、30℃〜130℃の間、10℃/分の速度で及び130℃〜180℃の間、１℃/分の速度で走査した。オーブンを、40ml/分の流速で、窒素ガスにより連続してパージした。３個の穴を有する蓋により被覆された標準の40μアルミニウムるつぼを使用した。
【００４５】
粒子サイズの測定を、Malvern Mastersizer S測定器上で行った。溶媒珪素流体Silicaid F-10を、測定のために使用した。サンプル量は、約0.1gであった。懸濁液を、10秒間の掻き混ぜ及び２分間の音波処理により調製した。測定を、2500rpmの速度での15秒の再循環の後に行った。
【００４６】
【表４】
2010270148.tif 000006
【００４７】
検出限界は0.02％であった。サンプル溶液の調製を、カンデサルタンの0.8mg/ml溶液を正確に調製することにより実施した。
【００４８】
例１：カンデサルタンシレキセチルの調製：
トリチルカンデサルタンシレキセチル（TCS, 1000g, 1172mモル）、トルエン（3000ml）、メタノール（6000ml）及び水（50ml）の溶液を、約３〜４時間、還流し（HPLC対照）、溶媒を減圧下で50℃で蒸発し、粘性油状物として残渣を得た。残渣を、トルエン/メタノールの混合物（2960g、95：5、w/w）において50℃で溶解した。次に、混合物を−5℃〜5℃に冷却し、そしてこの温度で約12時間、維持した。沈殿された固形物を濾過し、冷トルエン（1000ml）によりフィルター上を洗浄し、そして次に、減圧下で60℃で乾燥し、粗カンデサルタンシレキセチルフォームI（約600g L.O.D＝17％）を得た。
【００４９】
例２：カンデサルタンシレキセチルフォームIの調製：
15％以下のLODを有するCNS−Crude 601gを、無水エタノール（3174ml 6V）において20〜30℃で20〜30分間、スラリーした。沈殿された固形物を濾過し、冷無水エタノール（550ml）により洗浄し、644g の湿った材料（LOD＝30−40％〜80％）を得、次にこれの429g を、減圧下で60℃で乾燥し、カンデサルタンシレキセチルフォームI（約274.5g、L.O.D.＝0.12％）を得た。
【００５０】
例３：微粒子サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルフォームIの調製：
75gの超微粉砕されたCNS−Crysを、無水エタノール（500ml 6v）において25℃で24時間スラリーした。沈殿された固形物を濾過し、そして次に減圧下で60℃で乾燥し、安定性カンデサルタンシレキセチルフォームIを得た。テスエチル−CNS：0.08％。
出発材料の安定性を、超微粉砕されたCNS−Crystを含むサンプルを、オーブンにおいて55℃で２週間、維持することにより試験し、この後、デスエチルCNSのレベルを、0.24％から0.41％w/w（HPLCによる）に高めた。
同様に、得られる生成物の安定性を試験し、そしてデスエチル−CNSのレベルを0.10％w/w（HPLCによる）に高めた。
【００５１】
例４：微粉末サイズの安定性カンデサルタンシレキセチルフォームIの調製：
5.8kgの無水CNS−CNS−Crude（15％以下のLOD）を、無水エタノール（30L 6V）に15〜25℃で２〜３時間スラリーした。次に、そのスラリーを−5〜５℃に冷却し、そしてこの温度を２〜３時間、維持し、沈殿された固形物を濾過し、冷無水エタノール（5L）により洗浄し、そして次に、減圧下で50℃で乾燥し、カンデサルタンシレキセチルフォームI（約4.15kg L.O.D.＝0.76％）を得た。デスエチル−CNS：HPLCによる0.03面積％。乾燥された生成物の２週間の維持は、HPLCによれば、デスエチル−CNSレベルを0.07％w/wに高めた。
1.75kgの得られる材料を、超微粉砕し、1.55kgの超微粉砕された材料を得た。デスエチル−CNS：HPLCによれば0.04％w/w。超微粉砕された生成物の２週間の維持は、HPLCによれば、デスエチル−CNSレベルを0.14％w/wに高めた。
【００５２】
1.36kgの超微粉砕された材料を、無水エタノール（8.1L 6V）において25℃で44時間スラリーした。沈殿された固形物を、濾過し、そして減圧下で60℃で乾燥し、超微粉砕された安定性カンデサルタンシレキセチルフォームI（約1.24kg、L.O.D.＝0.10％）を得た。デスエチル−CNS：HPLCによれば0.0３％w/w。超微粉砕された生成物の２週間の維持は、HPLCによれば、デスエチル−CNSレベルを0.06％面積に高めた。
【００５３】
例５：
超部粉砕されたカンデサルタン（70g、サンプル１）を、無水エタノール（420ml、６体積）において50℃で31時間スラリーした。その後、沈殿された固形物を、濾過により集め、そして減圧下で60℃で乾燥し、デスエチル−CNSを0.05％w/w（HPLCによる）で有する、超粉砕されたカンデサルタン（生成物）を得た。
出発の超微粉砕されたカンデサルタン及び生成物のカンデサルタンを、55℃でのオーブンにおいて２週間、安定性について試験した。下記表５は、結果を要約する。値は、HPLCにより決定される場合、重量％（w/w％）として報告される。
【００５４】
【表５】
2010270148.tif 000007
【００５５】
表５は、出発の超微粉砕されたカンデサルタンがIN−Et及び2N−Et生成物の一部分解したことを示す。
【００５６】
比較例６：
促進された安定性研究は、市販の錠剤Atacand（商標）の活性成分が安定性でないことを示す。Atacand（商標）のサンプルを、安定性研究に提供した。55℃での２週間後、錠剤の不純物レベル、すなわちCNSデスエチル（１−N−エチルCNS及び２−N−エチルCNS）が有意に上昇した。次の不純物の構造は、下記の通りである：
【００５７】
【化２】
2010270148.tif 000008
【００５８】
結果は、表６に要約され、表中の値は、HPLCにより測定される場合、重量％（w/w％）である。
【００５９】
【表６】
2010270148.tif 000009
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
2010270148000001.pdf