(57)【要約】【課題】ラロキシフェンの固形剤を提供する。【解決手段】塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの固相の包接複合体を、Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及びＤ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程によって精製することにより、ラロキシフェニンの固定剤を得る。【選択図】図１
2010270100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体。
【請求項２】
塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの比が１：１である、請求項１に記載の包接複合体。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）(±0.2)：10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5にピークを有する、請求項１又は請求項２に記載の包接複合体。
【請求項４】
下記回折角において下記相対強度を有する５７本のピークを有する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の包接複合体。
【表９】
2010270100.tif 000016
【請求項５】
図１に示される回折チャートを有する、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の包接複合体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩酸ラロキシフェンのβ−シクロデキストリン包接複合体を得る方法であって：
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及び
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程からなる方法。
【請求項７】
前記水溶液が水−メタノール溶液である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
薬剤として使用される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体。
【請求項９】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体と、薬学的に許容される媒体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の包接複合体の、骨粗鬆症治療用薬剤の製造への使用。
【請求項１１】
前記治療が閉経後骨粗鬆症の治療である、請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体、及び前記包接複合体の医療分野における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ラロキシフェンは、骨粗鬆症、なかでも閉経後骨粗鬆症の治療に用いられる活性化合物である。この化合物は下記式で表される。
【０００３】
【化１】
2010270100.tif 000003
【０００４】
治療上明らかに有益であるにも拘わらず、塩酸ラロキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）には常温における水溶性が低いという欠点がある。このように水溶性が低いため、この化合物は適宜懸濁剤を加えて水懸濁剤として投与しなければならず、その投与の可能性が狭まっていた。
【０００５】
有効成分の分散性を改善し、同時に投与の安全性を改善するために、水溶性の製剤（処方）が望ましい。
【０００６】
特許文献１には、水溶性シクロデキストリンと式Ｉの化合物との間で形成された包接複合体の水溶液組成物が開示されているが、前記式Iの化合物にはラロキシフェンが含まれる。即ち、特許文献１には、水溶性の低い有効成分とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接複合体を水溶液として調製した、包接複合体の医薬製剤が記載されている。この水溶液状医薬製剤を投与すると、同じ用量の湿式粒剤を投与した場合よりも１５倍高い血漿濃度を示す。
【０００７】
特許文献２には、水溶性（水混和性）有機溶媒、シクロデキストリン誘導体及び化合物からなる組成物、並びに前記化合物の水溶液に対する溶解を促進する方法であって、水系媒体中で前記化合物とシクロデキストリンとの包接複合体を形成させる方法が記載されている。この文献には、水溶性に乏しく、有機溶媒の存在下にヒドロキシ−ブテニル−β−シクロデキストリンと包接複合体を形成するのに適した有効成分が数多く挙げられているが、ラロキシフェンはその中に含まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５６２４９４０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０５０４５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このような状況に鑑み、製剤として調製し加工するのに好適であり、しかも加工中も安定で、一般的用法で液相（液剤）にする場合も溶解性が良好な、ラロキシフェンの固形剤を提供する必要がある。
【００１０】
従って、本発明の目的はラロキシフェンの固形剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
即ち、上記課題を解決した本発明は、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの固相の包接複合体を提供する。
【００１２】
さらに本発明は、前記本発明の包接複合体を得る方法であって：
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程；及び
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程からなる方法を提供する。
【００１３】
本発明の特徴及び効果は、下記の詳細な説明及び添付図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の包接複合体のX線回折チャートである。
【図２ａ】本発明の複合体の実験で得られたX線回折チャートである。
【図２ｂ】塩酸ラロキシフェンの実験で得られたX線回折チャートである。
【図２ｃ】β−シクロデキストリンの実験で得られたX線回折チャートである。
【図３ａ】本発明の複合体の赤外スペクトルである。
【図３ｂ】塩酸ラロキシフェンの赤外スペクトルである。
【図３ｃ】β−シクロデキストリンの赤外スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［発明の詳細な説明］
本発明は塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体に関する。
【００１６】
本発明の包接複合体はX線回折によって特徴付けられた。即ち、前記二成分のそれぞれのピークを加算しても、X線回折で実測されたピークとはならないことから、実際に複合体が形成されていることが確認された。
【００１７】
塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体は、粉末X線回折スペクトルにおいて、下記の回折角（２θ）にピークを有する（±０．２）：
10.6, 12.4, 14.4, 15.3, 19.0, 19.5。
【００１８】
即ち、図１に示す回折スペクトルから明らかなように、本発明の包接複合体は、下記表１に示す回折角において５７本のピークを有し、その強度は表１に示すとおりである。
【００１９】
【表１】
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表１：塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体のピーク（２θ、角度±０．２°）
【００２０】
図２ａ、２ｂ、及び２ｃに基づいて、複合体（２ａ）、塩酸ラロキシフェン（２b）、及びβ−シクロデキストリン（２ｃ）のスペクトルを比較することができる。これらの図から明らかなように、前記包接複合体が新規の結晶形態を有することをまさにＸ線回折分析によって本発明者等は確認した。実際、本発明者等はβ−シクロデキストリンと塩酸ラロキシフェンのＸ線分析を行った結果、二つの成分のそれぞれのピークを加算しても、複合体の回折チャートに見られるピークとはならないことを見出した。このことは、塩酸ラロキシフェンがシクロデキストリンに包接されていること示している。
【００２１】
本発明はさらに、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの包接複合体を得る方法に関する。この方法は、
Ａ）塩酸ラロキシフェンを水溶液に溶解する工程と；
Ｂ）得られた混合物を５０℃〜８０℃の範囲の温度に加熱する工程と；
Ｃ）β−シクロデキストリンを加える工程と；
Ｄ）塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン複合体を沈殿させ、濾過することにより分離する工程とからなる。
【００２２】
工程（ａ）において、重量比２：１の水−メタノール溶液を前記水溶液として用いることが好ましい。
【００２３】
工程（ｃ）において、シクロデキストリンを塩酸ラロキシフェンに対して１：１の割合で加えることが好ましい。
【００２４】
下記実施例の実験に関する記載から明らかなように、本発明の包接複合体はさらに１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴、１Ｈ−ＮＭＲ核磁気共鳴、赤外線分光分析（ＩＲ）によっても特徴付けられた。
【００２５】
本発明の方法による生成物は９９．８％の純度を有していた。
【００２６】
下記実施例の実験に関する記載から明らかなように、前記生成物を、無処理で、及び微粉化処理後に、その水溶性を測定したところ、特に良好な水溶性を示した。
【００２７】
前記包接複合体は、最大１２％の含水量まで経時的に吸湿することが判明した。しかし、このような範囲の含量の水は、結晶水ではなく吸着水（吸収水）に由来し、このような吸着水は乾燥器による乾燥処理で除去できる。
【００２８】
本発明の包接複合体は薬剤として用いてもよい。
【００２９】
従って、前記包接複合体と、薬学的に許容される媒体と、場合によって適当な賦形剤とを混合し、医薬組成物を得てもよい。用語「薬学的に許容される媒体」とは、本発明の包接複合体を投与するために用いられる、溶媒、担体、希釈剤などを包含する意味に用いられる。
【００３０】
これらの医薬組成物は、非経口的、経口的又は局所的に投与してもよい。
【００３１】
本発明の経口投与用組成物は、錠剤、カプセル剤、又は散剤若しくは顆粒剤としてカシェ剤に含有される等の別個の（独立した）剤形、またはそれらの分散液として投与することが好ましい。
【００３２】
本発明の経口投与用組成物は、さらに好ましくは錠剤である。
【００３３】
非経口投与用組成物は、無菌の製剤成分からなることが好ましい。
【００３４】
局所投与用組成物は、好ましくは、クリーム剤、ペースト剤、パップ剤、油剤、軟膏（塗沫剤）、乳剤、泡状剤、ゲル剤、滴剤、水溶液剤、散布液剤、及び経皮貼付剤の剤形である。
【００３５】
本発明の複合体は、骨粗鬆症、なかでも閉経後骨粗鬆症の治療用薬剤の製造に用いてもよい。
【００３６】
以下に、本発明の方法及び前記方法で得られた包接複合体の定性分析（キャラクタライゼーション）に関する実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００３７】
［実施例１］
塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体の製造方法
塩酸ラロキシフェン２０．０ｇ（０．０３９２モル）、メタノール１８０ｇ及び水３６０ｇを混合した。得られた混合物を５０℃〜６０℃に加熱して完全に溶解した。その後β−シクロデキストリン４５．６ｇ（０．０４０モル）を加えた。混合物を還流下加熱して完全に溶解し、メタノールと水の混合物１９０ｇを常圧下留去した。残留物を０℃〜３０℃に冷却し、その温度に保持して析出を促進した。得られた生成物を水４０ｇで洗浄、濾過して、８５℃〜９５℃で乾燥した結果、塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリンが約５８ｇ得られた。
【００３８】
この試料を元素分析した。その結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
2010270100.tif 000005
【００４０】
［実施例２］
X線回折による複合体の定性分析
実施例１で得られた生成物に対し構造決定分析を行った。即ち、リガク社製ミニフレックスＸ線回折装置によって、銅のα１及びα２線（λ＝１．５４０５１Å；λ＝１．５４４３０Å）を用いて試料を分析した。
【００４１】
塩酸ラロキシフェン試料及びβ−シクロデキストリン試料に関しても同様の分析を行った。得られたスペクトルをそれぞれ図２ｂ及び２ｃに示す。これら二つの成分のそれぞれのピークを合計しても、複合体に認められるピークとはならないことが判明した。即ち、塩酸ラロキシフェンがシクロデキストリンに包接され、その結果格子パラメータが変化したことが示された。
【００４２】
本発明に係る試料の回折チャートを図１に示すとともに、そのピークを上記表１に示す。
【００４３】
［実施例３］
１Ｈ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析による複合体の定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を１Ｈ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析に供した。分析には、バリアン社製Ｇｅｍｉｎｉ核磁気共鳴スペクトル測定装置（２００ＭＨｚ）を装置として用い、ＤＭＳＯ−ｄ６及び、ＤＭＳＯ−ｄ６と重水（Ｄ２Ｏ）との混合物を溶媒として用いた。
【００４４】
得られた結果を下記に示す。
【００４５】
【化２】
2010270100.tif 000006
【００４６】
【表３】
2010270100.tif 000007
【００４７】
n.m=測定不能
*β−シクロデキストリンのＣ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，及びＣ６に結合した水素はこの領域にピークを示す。
【００４８】
【化３】
2010270100.tif 000008
【００４９】
【表４】
2010270100.tif 000009
【００５０】
１Ｈ-ＮＭＲ分析の結果から、塩酸ラロキシフェンとβ−シクロデキストリンとの間で比率１：１の分子間複合体が生成していることが明らかになった。
【００５１】
［実施例４］
１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析による複合体の定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を１３Ｃ-ＮＭＲ核磁気共鳴分析に供した。分析には、バリアン社製Ｇｅｍｉｎｉ核磁気共鳴スペクトル測定装置（５０ＭＨｚ）を装置として用い、ＤＭＳＯ−ｄ６を溶媒として用いた。
【００５２】
得られた結果を下記に示す。
【００５３】
【化４】
2010270100.tif 000010
【００５４】
【表５】
2010270100.tif 000011
【００５５】
**シクロデキストリン包接複合体は下記の通りであった。
【００５６】
【化５】
2010270100.tif 000012
【００５７】
【表６】
2010270100.tif 000013
【００５８】
上記１３Ｃ-ＮＭＲスペクトルは、提案された構造と一致していた。
【００５９】
［実施例５］
赤外線分光分析による定性分析
実施例１で得られた包接複合体の試料を臭化カリウムに溶解し、パーキンエルマー社製Ｓｐｅｃｔｒｕｍ-ｏｎｅ分光分析装置を用いた赤外線分光分析に供した。
【００６０】
その結果４４本のピークが認められた。結果を下記表７に示す（単位：ｃｍ-１）。
【００６１】
【表７】
2010270100.tif 000014
表７：塩酸ラロキシフェン−β−シクロデキストリン包接複合体の赤外スペクトルにおけるピーク値
【００６２】
塩酸ラロキシフェン単独試料及びβ−シクロデキストリン単独試料の赤外スペクトルを上記と同じ実験条件下で得た。得られたデータのチャートを図３ａ、３ｂ及び３ｃに比較のため示す。
【００６３】
これらの図から明らかなように、複合体のスペクトル（３ａ）は、二つの成分（塩酸ラロキシフェン及びβ−シクロデキストリン）のそれぞれのスペクトルが重なり合ったものではなかった。実際、塩酸ラロキシフェン（３ｂ）及びβ−シクロデキストリン（３ｃ）の双方に特徴的なバンドがあるが、吸収振動周波数の値は重なり合っていない。何故なら塩酸ラロキシフェンがβ−シクロデキストリンに包接されて生じた相互作用が起きたからである。
【００６４】
［実施例６］
本発明の複合体の溶解度試験
実施例１で得られた生成物を、無処理で、及び微粉化処理後に、その水溶性（３７℃４８時間）を試験した。また、対応する未包接の出発原料（塩酸ラロキシフェン）の無処理及び微粉化処理後の水溶性を同様に試験し、比較した。結果を下記表８に示す。
【００６５】
【表８】
2010270100.tif 000015
表８：３７℃４８時間攪拌後の飽和溶液におけるラロキシフェン濃度（試料２００ｍｇを秤量し水２０ｍｌに懸濁したもの）
【００６６】
本発明に係る試料が、塊状であっても微粉化処理後であっても、包接化されていない塩酸ラロキシフェンと比較して溶解性に優れることが明らかである。
【図１】
2010270100.tif 000017
【図２ａ】
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【図２ｂ】
2010270100.tif 000019
【図２ｃ】
2010270100.tif 000020
【図３ａ】
2010270100.tif 000021
【図３ｂ】
2010270100.tif 000022
【図３ｃ】
2010270100.tif 000023