(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の合成中間体として重要な化合物であるテバイン誘導体の効率的な製造方法を提供する。【解決手段】テバイン誘導体（Ｉ）を製造する方法であって、コデイノン誘導体を、（ｉ）アセタール化工程と、（ｉｉ）溶媒留去工程と、（ｉｉｉ）脱アルコール工程によって、テバイン誘導体を製造する方法。および、粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム）での相対強度１０以上のピークに特徴を有するテバイン／メタンスルホン酸塩結晶。2010111656.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2010111656.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）を有する化合物
【化２】
2010111656.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示す。］を、
（ｉ）オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、ジメトキシプロパン又はジエトキシプロパンから選ばれる１種のアセタール化試薬とメタンスルホン酸の存在下、アルコール中加熱する工程であるアセタール化工程と、
（ｉｉ）溶媒を加えた後、濃縮する工程である溶媒留去工程と、
（ｉｉｉ）無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸又は無水トリフルオロ酢酸から選ばれる１種のカルボン酸無水物を加えた後、溶媒中加熱する工程である脱アルコール工程によって、
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、メチル基である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項４】
アセタール化工程におけるアセタール化試薬がオルトギ酸トリメチルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項５】
アセタール化工程におけるアルコールがメタノールである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項６】
溶媒留去工程及び脱アルコール工程における溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項７】
脱アルコール工程におけるカルボン酸無水物が無水酢酸である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項８】
（ｉｉｉ）の脱アルコール工程において、さらにメタンスルホン酸を加えることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物
【化３】
2010111656.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］の製造方法において、加熱反応終了後、
（ｉ）減圧下濃縮し、
（ｉｉ）残渣にＣ１−Ｃ６アルキルエステルを添加した後、
（ｉｉｉ）結晶を析出させることによって、
テバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法。
【請求項１０】
Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル及びブタン酸プロピルからなるいずれかである、請求項９に記載のテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法。
【請求項１１】
Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸プロピルである、請求項９に記載のテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法。
【請求項１２】
請求項９で得られたテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を用いて、純度98%以上のテバインを製造する方法。
【請求項１３】
粉末X線回折（Cu Kα、λ=1.54オングストローム）での相対強度10以上のピークが以下の表で表されるテバイン／メタンスルホン酸塩結晶。
【表１】
2010111656.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成中間体として重要な化合物であるテバイン誘導体の効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシコドンは、オピオイド受容体にはたらき鎮痛作用を示すアルカロイド系の鎮痛剤の一種であり、アヘンに含まれる成分のテバインから合成される。オキシコドンは、臨床において中から高程度の疼痛を緩和するために用いられ、モルヒネに比べてμ2受容体への親和性が弱いとも言われており、便秘や吐き気などの副作用が少ないとされる。
また、麻薬性鎮咳薬として臨床に用いられているオキシメテバノールの合成は、以下に示すスキーム１によって合成されることが知られているが、この場合にも、テバインが重要な合成中間体となる。
以上のように、テバインは医薬品の重要な合成中間体であることから、工業的に利用可能な効率のよい製造方法の開発が望まれている。
【０００３】
【化１】
2010111656.tif 000002
【０００４】
これまでに、テバインの製造方法についての研究が報告されており、例えば、米国特許第６，９５８，３９８号によれば以下のスキーム２に示すように、コデイノンをオルトギ酸トリメチル、メタンスルホン酸の存在下、加熱して製造する方法が報告されている（特許文献１参照）。
【０００５】
【化２】
2010111656.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，９５８，３９８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬品の重要な合成中間体であるテバインを、工業的に利用可能で効率のよい製造方法を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、一般式（Ｉ）を有する化合物
【化３】
2010111656.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
であるテバイン誘導体の製造方法について長年に渡り鋭意研究を行ってきた。その結果、これまで問題となっていた欠点を克服して、工業的に利用可能な優れたテバイン誘導体の製造方法を見出して、本発明を完成した。すなわち、本発明によれば、通常９０℃程度の高温の反応温度が必要とされるところ、より実用性が高いとされる温度でも反応を速やかに進行させることができる。また、本発明によれば、より低温かつ短時間で反応完結する事から、通常、高温条件で危惧される分解等を抑制し、収率を向上させることができる。また、以上のような改善点により、工業的生産時の加熱に要するエネルギーの削減、製造期間の短縮、収率向上による生産効率の向上が見込まれる。
【００１０】
本発明は、
（１）：一般式（Ｉ）を有する化合物
【化４】
2010111656.tif 000005
【００１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］を製造する方法であって、
【００１２】
一般式（ＩＩ）を有する化合物
【化５】
2010111656.tif 000006
【００１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示す。］を、
（ｉ）オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、ジメトキシプロパン又はジエトキシプロパンから選ばれる１種のアセタール化試薬とメタンスルホン酸の存在下、アルコール中加熱する工程であるアセタール化工程と、
（ｉｉ）溶媒を加えた後、濃縮する工程である溶媒留去工程と、
（ｉｉｉ）無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸又は無水トリフルオロ酢酸から選ばれる１種のカルボン酸無水物を加えた後、溶媒中加熱する工程である脱アルコール工程によって、
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
好適には、
（２）：Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基である、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（３）：Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、メチル基である、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（４）：アセタール化工程におけるアセタール化試薬がオルトギ酸トリメチルである、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（５）：アセタール化工程におけるアルコールがメタノールである、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（６）：溶媒留去工程及び脱アルコール工程における溶媒がアセトニトリルである、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、及び、
（７）：脱アルコール工程におけるカルボン酸無水物が無水酢酸である、（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
（８）：（ｉｉｉ）の脱アルコール工程において、さらにメタンスルホン酸を加えることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法、
【００１４】
（９）：（１）に記載の一般式（Ｉ）を有する化合物
【化６】
2010111656.tif 000007
【００１５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基又はＣ７−Ｃ１１アラルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］の製造方法において、加熱反応終了後、
（ｉ）減圧下濃縮し、
（ｉｉ）残渣にＣ１−Ｃ６アルキルエステルを添加した後、
（ｉｉｉ）結晶を析出させることによって、
テバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法、
（１０）：Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル及びブタン酸プロピルからなるいずれかである、（９）に記載のテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法、
（１１）：Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸プロピルである、（９）に記載のテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を製造する方法、
（１２）：（９）で得られたテバイン／メタンスルホン酸塩結晶を用いて、純度98%以上のテバインを製造する方法及び
（１３）：粉末X線回折（Cu Kα、λ=1.54オングストローム）での相対強度10以上のピークが以下の表で表されるテバイン／メタンスルホン酸塩結晶
【００１６】
【表１】
2010111656.tif 000008
である。
【００１７】
本発明の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の炭素数が１−６個であるアルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好適には、メチル基又はエチル基であり、さらに特に好適には、メチル基である。
【００１８】
本発明の「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基」は、上述のＣ１−Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基又はホルミル基であり、好適には、ホルミル基又はアセチル基であり、さらに好適には、アセチル基である。
【００１９】
本発明の「Ｃ７−Ｃ１１アラルキル基」は、フェニル基又はナフタレン基にメチル基が結合した基であり、好適には、ベンジル基である。
【００２０】
本発明の「Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とＣ１−Ｃ６アルキルカルボン酸のエステルであり、好適には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、ブタン酸メチル、ブタン酸エチル又はブタン酸プロピルであり、より好適には、酢酸メチル、酢酸エチル又は酢酸プロピルであり、特に好適には、酢酸エチルである。
【００２１】
（１）本発明の（ｉ）アセタール化工程について
使用する溶媒であるアルコールは、好適には、メタノール又はエタノールであり、さらに好適には、メタノールである。
使用するアルコールの量は、体積量で、原料化合物の１−１０倍であり、好適には、１−５倍である。
使用するアセタール化試薬の使用量は、好適には、１−１０当量であり、さらに好適には、２−４当量である。
使用するメタンスルホン酸の使用量は、好適には、１−５当量であり、さらに好適には、１．１−１．３当量である。
反応温度は、好適には、２０−８０℃であり、さらに好適には、４０−５０℃である。
反応時間は、通常、5時間程度であり、その反応の進行は、ＨＰＬＣで確認することができる。
【００２２】
（２）本発明の（ｉｉ）溶媒留去工程について
使用する溶媒は、プロトン性溶媒でなければ特に限定はないが、好適には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、さらに好適には、アセトニトリルである。
濃縮は、体積量で、原料化合物の７倍以下であり、好適には、５倍以下である。
【００２３】
（３）本発明の（ｉｉｉ）脱アルコール工程について
使用する溶媒は、プロトン性溶媒でなければ特に限定はないが、好適には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、さらに好適には、アセトニトリルである。
【００２４】
使用する溶媒の量は、体積量で、原料化合物の１−５倍であり、好適には、１−３倍である。
使用する無水酢酸の量は、好適には、１−１０当量であり、さらに好適には、３−５当量である。
反応温度は、好適には、４０−１００℃であり、さらに好適には、６０−７０℃である。
反応時間は、通常、３時間程度であり、その反応の進行は、ＨＰＬＣで確認することができる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、通常９０℃程度の高温の反応温度が必要とされるところ、より実用性が高いとされる温度でも反応を速やかに進行させることができる。また、本発明によれば、より低温かつ短時間で反応完結する事から、通常、高温条件で危惧される分解等を抑制し、収率を向上させることができる。また、以上のような改善点により、工業的生産時の加熱に要するエネルギーの削減、製造期間の短縮、収率向上による生産効率の向上が見込まれることから、本発明は有用である。
また、コデイノンからテバインを製造する場合に、テバインをメタンスルホン酸の塩の結晶としてから、テバインに変換することによって、高純度のテバインが得られることから有用である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００２６】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
（参考例１）コデインからコデイノンの合成
コデイン（50.0g,167mmol）に酢酸エチル（600mL）、シクロヘキサノン（150mL）を加え濃縮した後、アルミニウムイソプロポキシド（8.5g,42mmol）を加え還流するまで加熱した。2時間撹拌後、水（200mL）と濃塩酸（20.3g）を加えて水層を分離し、乳酸（19.5ｇ）とクロロホルム（250mL）を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを7〜9に調整した。有機層を分離後、イソプロピルアルコール（250mL）を加え、減圧下濃縮し、0〜5℃に冷却した。懸濁液をろ別し、イソプロピルアルコール（100mL）で洗浄した後、得られた結晶を減圧下40℃で乾燥し、コデイノン（38.4g）を得た（収率77%）。
【００２８】
（実施例１）コデイノンからテバイン／メタンスルホン酸塩結晶の合成
【化７】
2010111656.tif 000009
【００２９】
コデイノン（32.0g,108mmol）のメタノール（32mL）、オルトギ酸トリメチル（22.8g,215mmol）の懸濁液にメタンスルホン酸（12.4g,129mmol）を加え、40〜50℃に加熱した。6時間撹拌後、トルエン（96mL）を加え、減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル（160mL）、メタンスルホン酸（1.0g,10mmol）、無水酢酸（8.2g,80mmol）を加え、70〜75℃に加熱した。4時間撹拌後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル（320mL）を加えた。更に減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル（320mL）を加え35〜45℃に加熱し30分撹拌した。懸濁液を0〜5℃に冷却してろ別し、酢酸エチル（64mL）で洗浄後、得られた結晶を減圧下40℃で乾燥し、テバイン／メタンスルホン酸塩結晶（38.6g）を得た（収率88%）。
【００３０】
（1-1）実施例１で得られたテバイン／メタンスルホン酸塩結晶の粉末X線回折測定
粉末X線回折（Cu Kα、λ=1.54オングストローム）での相対強度10以上のピークを表２に示す。
【００３１】
【表２】
2010111656.tif 000010
【００３２】
（1-2）実施例1で得られたテバイン／メタンスルホン酸塩結晶のNMR測定
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 1.97 (1H, dd, J = 14.0, 3.1 Hz), 2.30-2.35 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.16-3.21 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J = 19.5, 7.1 Hz), 3.64-3.76 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.11 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.35 (1H, s), 5.91 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.73 (2H, dd, J= 23.3, 8.2 Hz), 11.40 (1H, s).
【００３３】
（実施例2）テバイン／メタンスルホン酸塩結晶からテバインの合成
【化８】
2010111656.tif 000011
【００３４】
テバイン／メタンスルホン酸塩結晶（36.2g）に水（224mL）、メタノール（96mL）を加え溶解した後、アンモニア水溶液を加えpH7.5〜8.5に調整した。室温で1.5時間撹拌後、懸濁液をろ別し、30%メタノール水溶液（64mL）で洗浄後、得られた結晶を減圧下40℃で乾燥し、テバイン（27.4g）を得た（収率99%）。
【００３５】
（2-1）実施例2で得られたテバインの不純物定性分析
実施例2で得られたテバインを下記の条件で分析した。テバイン／メタンスルホン酸塩結晶を経由して得られたテバインの面積%は98.2%であった。0.1%以上のピークについて、メタンスルホン酸塩結晶を経由しないテバインとの品質比較を表３に示す。
試料溶解液：リン酸緩衝液（pH3.0）／テトラヒドロフラン （240／70）
テバイン約0.050gを試料希釈液で溶解して正確に50mLとした。この液を正確に5mL量り取り、試料溶解液を加え正確に50mLとした。これを試料溶液として5μL用い、高速液体クロマトグラフィー分析を下記の条件で実施した。（この条件でテバインは10〜11分の保持時間を示す）
カラム：L-Column ODS 3.0mmI.D.×100mm 3μm
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム（1.0g）に薄めたリン酸（1／1000, 500mL）を加えて溶かした後、水酸化ナトリウム試液でpH3.0に調整し、この液（240mL）にテトラヒドロフラン（70mL）を加えて混和したもの
流量：約0.5mL／分の一定流量（テバインが10.5分になるよう調整）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長210nm）
カラム温度：40℃付近の一定温度
計算方法：各ピーク面積／全ピーク面積×100%
【００３６】
【表３】
2010111656.tif 000012
【００３７】
（比較例１）コデイノンからテバインの合成
J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4001.に記載されている公知の方法にて合成できるコデイノン（1.0g, 3.4mmol）に、アセトニトリル（9mL）、メタノール（1mL）、オルトギ酸トリメチル（714mg, 6.7mmol）を加え、最後にメタンスルホン酸（423mL, 4.4mmol）を加えた。この溶液を加熱し2時間還流した。メタノール（2mL）を加え2時間還流し、さらにメタノール（2mL）を加え2時間還流した。オルトギ酸トリメチル（361mg, 3.4mmol）を加えさらに1時間還流した。濃縮してメタノールを留去した後、断続的に3時間還流した。メタンスルホン酸（0.066ml, 1.0mmol）を加えさらに3時間還流した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.25mL）を加え1時間還流した。室温に冷却し水（10mL）を加え、25%水酸化ナトリウム水溶液をpH11以上になるまで加え30分間撹拌した。析出した結晶を濾過し、濾別した結晶を水（2mL）で洗浄した。得られた結晶を減圧下40℃で乾燥し、淡黄色結晶のテバイン（0.59g, 収率56%）を得た。