(57)【要約】      （修正有）【課題】ヘルパーＴ細胞のＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患（例えば、多発性硬化症など）に対する有効な医薬、及び、前記医薬の効率的なスクリーニング方法を提供すること。【解決手段】ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを有効成分とするＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患の治療又は予防のための医薬、並びに、ドーパミンＤ２様受容体への結合及び／又はドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を指標とする前記医薬のスクリーニング方法。該医薬としては、特に、塩酸プラミペキソール水和物及び塩酸ロピニロールの少なくともいずれかが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患の治療又は予防のための医薬であって、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを有効成分とすることを特徴とする医薬。
【請求項２】
ドーパミンＤ２様受容体アゴニストが非麦角系である請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ドーパミンＤ２様受容体アゴニストが、塩酸プラミペキソール水和物及び塩酸ロピニロールの少なくともいずれかである請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性筋炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、慢性ＧＶＨＤ、１型糖尿病、及び糸球体腎炎からなる群より選択される少なくともいずれかである請求項１から３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、ドーパミンＤ２様受容体への結合を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症等のＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患に対する医薬、及び前記医薬のスクリーニング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
獲得免疫の中心的役割を担うヘルパーＴ細胞は、産生するサイトカインの違いなどから、細胞性免疫を促進するＴｈ１（タイプ１ヘルパーＴ細胞）と液性免疫を促進するＴｈ２（タイプ２ヘルパーＴ細胞）とに分類される。また、樹状細胞（ＤＣ）は免疫応答の初期に重要な役割を担う抗原提示細胞であるが、近年、Ｔｈ１の誘導を促進（ＤＣ１）、又はＴｈ２の誘導を促進（ＤＣ２）といった機能的差異をもったサブセットが存在することが明らかとなった。これを利用して、ナイーブＴ細胞からのＴｈ１やＴｈ２への誘導をＤＣを介して人為的に制御し、偏向したＴｈ１／Ｔｈ２バランスを是正する方法はいくつか試みられており、成功例も報告され始めている（非特許文献１）。
【０００３】
また、従来から、Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスの異常は様々な免疫関連疾患の発症に関与すると考えられている。例えば、Ｔｈ１細胞へのバランス偏向は、慢性炎症性疾患である関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、悪性貧血、乾癬）などに関与すると考えられており、また、Ｔｈ２細胞へのバランス偏向は、アレルギー性疾患や、多くの全身性自己免疫疾患に関与すると考えられている。一方、近年、複数の論文により、新たなＴｈ亜分画であるＴｈ１７が報告された。この細胞はもっぱらＩＬ−１７を産生することにより、自己免疫性炎症の増悪に関与している。特に前述の多発性硬化症はこのＴｈ１７への偏向に起因する疑いが強いと考えられている（非特許文献２）。Ｔｈ１７は、Ｔｈ１とは相互抑制的に、Ｔｈ２とは相互増強的に作用する。
【０００４】
前記したような各種免疫関連疾患を効果的に治療又は予防する方法として、異常となったＴｈ１／Ｔｈ２バランスを所望の通りに調整する方法は数多く提案されており、具体的には、例えば、ＴＣＣＲ（Ｔ細胞サイトカイン受容体）ポリペプチドアンタゴニストを投与することによるＴｈ１媒介疾患の治療方法（特許文献１）；多発性硬化症等の自己免疫疾患により引き起こされる過剰Ｔｈ１細胞媒介免疫応答をキサントフィルの使用により抑制する方法（特許文献２）；臓器特異的自己免疫疾患等を治療又は予防するための特定のベンズヒドリル誘導体を含む医薬組成物（特許文献３）；などが提案されている。
【０００５】
しかしながら、獲得免疫システムには様々な要因が複雑に関与しており、どの免疫関連疾患にＴｈ１偏向、Ｔｈ２偏向、Ｔｈ１７偏向のいずれが関与しているかは、未だ推測の域を超えない面もあると考えられる。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７偏向と各種疾患との関係性について、より正確な知見を得ること、及び、各種疾患に対するより有効な医薬を開発することが、未だ望まれているのが現状である。
【０００６】
【特許文献１】特表２００３−５１２８２４号公報
【特許文献２】特表２００３−５１０３５３号公報
【特許文献３】特開２００３−３００８８１号公報
【非特許文献１】Ｍｏｒｉｔａ  Ｙら；Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｔｏ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ＩＬ−４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｍｕｒｉｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００１  Ｍａｙ；１０７（１０）：１２７５−８４．
【非特許文献２】Ｂａｔｔｅｎ，Ｍら；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ２７  ｌｉｍｉｔｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６．７：９２９−９３６．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患（例えば、多発性硬化症など）に対する有効な医薬、及び前記医薬の効率的なスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは近年、従来Ｔｈ１の過剰反応に起因すると考えられてきた多発性硬化症等の疾患が、実際はＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患であることを見出し、そのため、例えばＴｈ１分化を積極的に誘導することなどによって、前記多発性硬化症等の疾患を効果的に治療又は予防できることを見出した（特願２００６−２１１８８１参照）。そこで、本発明者らは、これに関連して更なる鋭意検討を行った結果、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸ロピニロール等のドーパミンＤ２様受容体アゴニストを用いることによれば、前記したようなＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患（例えば、多発性硬化症など）に対して優れた臨床的効果を奏することができることを新たに見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患の治療又は予防のための医薬であって、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを有効成分とすることを特徴とする医薬である。
＜２＞  ドーパミンＤ２様受容体アゴニストが非麦角系である＜１＞に記載の医薬である。
＜３＞  ドーパミンＤ２様受容体アゴニストが、塩酸プラミペキソール水和物及び塩酸ロピニロールの少なくともいずれかである＜２＞に記載の医薬である。
＜４＞  Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性筋炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、慢性ＧＶＨＤ、１型糖尿病、及び糸球体腎炎からなる群より選択される少なくともいずれかである＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の医薬である。
＜５＞  前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、ドーパミンＤ２様受容体への結合を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法である。
＜６＞  前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患（例えば、多発性硬化など）に対する有効な医薬、及び前記医薬の効率的なスクリーニング方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（医薬）
本発明の医薬は、Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患の治療又は予防のために使用され得る医薬であり、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００１２】
＜ドーパミンＤ２様受容体アゴニスト＞
「ドーパミン受容体」にはＤ１〜Ｄ５までの５つのサブタイプが存在し、Ｇタンパク質と共役して細胞内にシグナルを送る働きを有することが一般に知られている。前記Ｄ１及びＤ５は「ドーパミンＤ１様受容体」として、アデニルシクラーゼ活性を上昇させ、ｃＡＭＰ濃度を上昇させるＧｓタンパクと共役することが知られている。一方で、前記Ｄ２〜Ｄ４は「ドーパミンＤ２様受容体」として、アデニルシクラーゼ活性を抑制するＧｉタンパクと共役することが知られている。したがって、前記「ドーパミンＤ２様受容体アゴニスト」としては、前記ドーパミン受容体のサブタイプＤ２〜Ｄ４の少なくともいずれかの作用を活性化させる働きを有する物質を使用することができる。
【００１３】
即ち、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、公知のドーパミンＤ２様受容体アゴニスト（ドーパミンＤ２様受容体作用薬）を使用してもよいし、後述する本発明のスクリーニング方法により、ドーパミンＤ２様受容体に対する結合能力及び／又はドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を有すると評価された物質を使用してもよい。
前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストの具体例としては、例えば、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、ロチゴチンなどの非麦角系のドーパミンＤ２様受容体アゴニスト、及び、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチンなどの麦角系のドーパミンＤ２様受容体アゴニストが挙げられるが、これらの中でも、塩酸プラミペキソール水和物や塩酸ロピニロール等の非麦角系のドーパミンＤ２様受容体アゴニストが特に好ましい。なお、前記塩酸プラミペキソール水和物は、商品名「ビ・シフロール」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から、前記塩酸ロピニロールは、商品名「レキップ」としてグラクソ・スミスクライン株式会社から、前記塩酸タリペキソールは、商品名「ドミン」として日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社から、前記ロチゴチンは、商品名「ニュープロ」としてシュワルツワーマ社から、前記カベルゴリンは、商品名「カバサール」としてファイザー株式会社から、前記メシル酸ブロモクリプチンは、商品名「パーロデル」としてノバルティスファーマ株式会社から、それぞれ入手することができる。
【００１４】
前記医薬中の前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記医薬は前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストそのものであってもよい。
【００１５】
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬的に許容され得る担体などが挙げられる。前記担体としても、特に制限はなく、例えば、後述する前記医薬の剤型等に応じて適宜選択することができる。また、前記医薬中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
＜剤型、製造＞
前記医薬の剤型としては、特に制限はなく、例えば、所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤（錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等）、経口液剤（内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）、注射剤（溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等）、坐剤、軟膏剤、貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、外用散剤、スプレー剤、吸入散剤などが挙げられる。
【００１７】
前記経口固形剤としては、例えば、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストに、賦形剤、更には必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
【００１８】
前記経口液剤としては、例えば、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストに、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等の添加剤を加え、常法により製造することができる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
【００１９】
前記注射剤としては、例えば、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストに、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下用、筋肉内用、静脈内用等の注射剤を製造することができる。
前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
【００２０】
前記坐剤としては、例えば、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストに、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等の公知の坐剤製剤用担体と、必要に応じてツイーン（ＴＷＥＥＮ：登録商標）等の界面活性剤などを加えた後、常法により製造することができる。
【００２１】
前記軟膏剤としては、例えば、前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストに、公知の基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等を配合し、常法により混合し、製造することができる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００２２】
前記貼付剤としては、例えば、公知の支持体に前記軟膏剤としてのクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤等を、常法により塗布し、製造することができる。前記支持体としては、例えば、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム、発泡体シートなどが挙げられる。
【００２３】
＜対象疾患＞
前記医薬の対象疾患としては、特に制限はなく、Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患の中から、目的に応じて適宜選択することができる。ここで、Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応とは、ヘルパーＴ細胞におけるＴｈ１（タイプ１ヘルパーＴ細胞）、Ｔｈ２（タイプ２ヘルパーＴ細胞）、Ｔｈ１７（タイプ１７ヘルパーＴ細胞）のバランスが、それぞれ、異常にＴｈ２又はＴｈ１７に偏向した状態のことをいい、これら過剰反応に起因する疾患としては、従来から、例えば、アレルギー性疾患や多くの全身性自己免疫疾患などが知られている。また、近年、本発明者らによって、従来Ｔｈ１過剰反応に起因すると考えられていた多発性硬化症等の疾患が、実際はＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患であることが示された（特願２００６−２１１８８１参照）。したがって、前記Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患としては、従来からＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患として知られているアレルギー性疾患や多くの全身性自己免疫疾患に加え、更に、従来はＴｈ１過剰反応に起因するとされていた、多発性硬化症や関節リウマチ等の疾患も挙げることができる。
これらの中でも、前記医薬の対象疾患としては、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性筋炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、慢性ＧＶＨＤ、１型糖尿病、糸球体腎炎が特に好適である。
【００２４】
＜投与＞
前記医薬の投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サルなどが挙げられる。
また、前記医薬の投与方法としては、特に制限はなく、前記医薬の剤型等に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、注射による投与などが挙げられる。
また、前記医薬の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、性別、症状等に応じて適宜選択することができるが、ヒト成人１日あたり、有効成分である前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストの量として、０．１〜３０ｍｇ程度が好ましいと考えられる。また、前記医薬の投与頻度としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記１日あたりの投与量を、１日に１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。
【００２５】
また、前記医薬の投与時期としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記疾患の発症前に予防的に投与されてもよいし、前記疾患の発症後に治療的に投与されてもよい。前記医薬は、発症前の投与、及び発症後の投与のいずれにおいても、前記Ｔｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患に対して優れた効果を奏することができる。
【００２６】
（スクリーニング方法）
本発明のスクリーニング方法は、本発明の前記医薬をスクリーニングするための方法であり、例えば、ドーパミンＤ２様受容体への結合を指標とする方法（第１のスクリーニング方法）、及び、ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を指標とする方法（第２のスクリーニング方法）が挙げられる。
【００２７】
＜第１のスクリーニング方法（結合を指標）＞
前記第１のスクリーニング方法としては、前記ドーパミンＤ２様受容体への結合を指標とする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ａ）被験物質のドーパミンＤ２様受容体への結合能力を評価する工程、及び、（ｂ）前記工程（ａ）で前記ドーパミンＤ２様受容体への結合能力を有すると評価された前記被験物質を選択する工程、を含む方法などが挙げられる。
なお、前記被験物質としては、特に制限はなく、例えば、前記医薬の候補物質の中から、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
−（ａ）評価工程−
前記評価工程における、前記被験物質の前記ドーパミンＤ２様受容体への結合能力の評価方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ドーパミンＤ２様受容体タンパク質を発現させた細胞株と前記被験物質との結合アッセイによる方法などが挙げられる。
なお、例えば、ドーパミンＤ２様受容体の発現に関してのみ相違のある２種類の細胞株への前記被験物質の結合の程度に差があるという結果が得られた場合、前記被験物質は、前記ドーパミンＤ２様受容体に対して結合能力を有していると評価することができる。
−（ｂ）選択工程−
前記選択工程では、前記工程（ａ）で前記ドーパミンＤ２様受容体への結合能力を有すると評価された前記被験物質を選択する。
【００２９】
＜第２のスクリーニング方法（活性作用を指標）＞
前記第２のスクリーニング方法としては、前記ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を指標とする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ａ’）被験物質のドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を評価する工程、及び（ｂ’）前記工程（ａ’）で前記ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を有すると評価された前記被験物質を選択する工程、を含む方法などが挙げられる。
【００３０】
−（ａ’）評価工程−
前記評価工程における、前記被験物質の前記ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を評価する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記被験物質存在下での、細胞内ｃＡＭＰ濃度、細胞内ドーパミン（ＤＡ）合成量、細胞内ドーパミン（ＤＡ）貯蔵量等の変化を調べる方法などが挙げられる。前記各種変化は、例えば、従来公知の手法を用いて調べることができる。
なお、例えば、前記被験物質存在下では、前記被験物質非存在下と比較して、細胞内ｃＡＭＰ濃度が低下し、細胞内ＤＡ合成量が減少し、及び／又は細胞内ＤＡ貯蔵量が減少するという結果が得られた場合、前記被験物質は、前記ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を有していると評価することができる。
−（ｂ’）選択工程−
前記選択工程では、前記工程（ａ’）で前記ドーパミンＤ２様受容体に対する活性作用を有すると評価された前記被験物質を選択する。
【００３１】
前記スクリーニング方法としては、前記第１のスクリーニング及び前記第２のスクリーニングのいずれかのみを行ってもよいし、両者を行ってもよいが、効率的に前記医薬を選択することができる点で、両者を行うことが好ましい。この場合、前記第１のスクリーニング及び前記第２のスクリーニングをこの順に行うことにより、より効率的に前記医薬を選択することができる。
【実施例】
【００３２】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１：ＥＡＥモデルマウスにおけるドーパミンＤ２様受容体アゴニストの臨床的効果（１））
多発性硬化症のモデルとされる実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導したマウスに、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを投与し、その臨床的効果（予防的効果）を検討した。
【００３４】
＜方法＞
６週齢のＳＪＬ／Ｊマウス（雌）にＰＬＰ１３９−１５１（１００μｇ）＋ＣＦＡ（１００μｇ）を皮下注射し（ｄａｙ０）、ＥＡＥ誘導を開始した。ｄａｙ３より、以下に示す各種ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを、各群４匹ずつに、１日おきに経口投与し、ＥＡＥ臨床スコアを観察した。各種ドーパミンＤ２様受容体アゴニストは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶解し、以下に示す各用量で投与した。また、コントロール群にはＰＢＳのみを投与した。
なお、各種ドーパミンＤ２様受容体アゴニストについて、「カバサール」（一般名；カベルゴリン）はファイザー株式会社より、「パーロデル」（一般名；メシル酸ブロモクリプチン）はノバルティスファーマ株式会社より、「ビ・シフロール」（一般名；塩酸プラミペキソール水和物）は日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社より入手したものをそれぞれ使用した。
［実験群］
Ａ群：コントロール（ＰＢＳ）群
Ｂ群：カバサール０．３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（一般名；カベルゴリン）群
Ｃ群：パーロデル０．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（一般名；メシル酸ブロモクリプチン）群
Ｄ群：ビ・シフロール０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（一般名；塩酸プラミペキソール水和物）群
［ＥＡＥ臨床スコア］
１；  尾の緊張低下
２；  後肢の不全対麻痺
３；  後肢の対麻痺
４；  四肢麻痺
５；  瀕死又は死亡
【００３５】
＜結果＞
結果を図１に示す。ビ・シフロール投与群では、コントロール（ｃｏｎｔ．）群に対して、特に顕著なＥＡＥ臨床スコアの減少が見られた。即ち、ビ・シフロール投与群では、ＥＡＥ臨床スコアはＥＡＥ誘導開始時からスコア０のまま変化せず、これは、ビ・シフロールの投与によりＥＡＥの発症を完全に阻止することができたことを示している（図１）。
【００３６】
（実施例２：ＥＡＥモデルマウスにおけるドーパミンＤ２様受容体アゴニストの臨床的効果（２））
ＥＡＥを誘導したマウスに、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストを投与し、その臨床的効果（治療的効果）を検討した。
【００３７】
＜方法＞
６週齢のＳＪＬ／Ｊマウス（雌）にＰＬＰ１３９−１５１（１００μｇ）＋ＣＦＡ（１００μｇ）を皮下注射し、ＥＡＥ誘導を開始した。ＥＡＥを発症させたマウス４匹を、２匹ずつ２群に分け、それぞれをコントロール群とレキップ群とした。ＥＡＥ誘導開始後２４日目より、レキップ群には、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストであるレキップ（一般名；塩酸ロピニロール）を、１日おきに経口投与し、実施例１と同様にＥＡＥ臨床スコアを観察した。レキップ（一般名；塩酸ロピニロール）は、グラクソ・スミスクライン株式会社より入手したものを使用し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶解し、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で投与した。また、コントロール群にはＰＢＳのみを投与した。
【００３８】
＜結果＞
結果を図２に示す。レキップ投与群では、経口投与開始後１０日目から、コントロール群に対して、顕著なＥＡＥスコアの減少が見られた。
【００３９】
以上のことから、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストが、多発性硬化症をはじめとするＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患に対する優れた医薬となり得ることが示唆された。中でも非麦角系であるビ・シフロール（一般名；塩酸プラミペキソール水和物）及びレキップ（一般名；塩酸ロピニロール）はその臨床的効果が特に顕著であることが判明した。
【００４０】
なお、本発明者らは以前に、多発性硬化症がＴｈ２又はＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患であることを見出し、そのため、例えばＴｈ１分化を積極的に誘導することなどによって、前記疾患を効果的に治療又は予防できることを見出した（特願２００６−２１１８８１参照）。本発明についても、前記ビ・シフロール（一般名；塩酸プラミペキソール水和物）、レキップ（一般名；塩酸ロピニロール）等のドーパミンＤ２様受容体アゴニストの投与により、まず樹状細胞におけるドーパミンＤ２様受容体が活性化され、これにより、樹状細胞からシグナルを受けたナイーブＴ細胞のＴｈ１分化が誘導されて、Ｔｈ１／Ｔｈ２／Ｔｈ１７のバランスをＴｈ１に偏向させるという作用メカニズムが推測される。樹状細胞におけるＤ２、Ｄ３受容体の発現は低レベルであるため、ドーパミンＤ２様受容体アゴニストがナイーブＴ細胞やメモリーＴ細胞に直接作用してＴｈ１への偏向を誘導した可能性もある。前記ドーパミンＤ２様受容体アゴニストは、多発性硬化症のみならず、Ｔｈ２やＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患に対して広く臨床的効果を奏することが期待される。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の医薬は、Ｔｈ２やＴｈ１７の過剰反応に起因する疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性筋炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、慢性ＧＶＨＤ，１型糖尿病、糸球体腎炎など）の治療又は予防剤として有用であり、また、本発明のスクリーニング方法は、前記医薬を効率的にスクリーニングする方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、ドーパミンＤ２様受容体アゴニスト（カバサール、パーロデル、ビ・シフロール）の、ＥＡＥに対する臨床的効果（予防的効果）を示したグラフである。（縦軸は各群のＥＡＥ臨床スコアの平均値を、横軸はＥＡＥ誘導開始後の日数を示す。）
【図２】図２は、ドーパミンＤ２様受容体アゴニスト（レキップ）の、ＥＡＥに対する臨床的効果（治療的効果）を示したグラフである。（縦軸は各群のＥＡＥ臨床スコアの平均値を、横軸は経口投与開始後の日数を示す。）
【図１】
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【図２】
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