(57)【要約】      （修正有）【課題】アゴメチンの工業的な合成法の提供【解決手段】７−メトキシ−１−ナフトールを反応させて、ヒドロキシ基を、ハロゲン、トシラートまたはトリフルオロメタンスルホナート基のような離脱基へと転換した後に、パラジウムの存在下でＮ−ビニルフタルイミドなどと反応させ、アルケニル化合物を得る。アルケニル基を還元して得たアミン誘導体を酢酸ナトリウム、続けて無水酢酸と反応させ（Ｉ）の化合物を効率よく合成する方法。2010059153.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
2010059153.tif 000010
で示される化合物を工業的に合成する方法であって、式（II）：
【化９】
2010059153.tif 000011
で示される７−メトキシ−１−ナフトールを反応させて、ヒドロキシ基を、ハロゲン、トシラートまたはトリフルオロメタンスルホナート基のような離脱基へと転換した後に、パラジウムの存在下で、式（III）：
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ                                (III)
［式中、Ｒは、基：
【化１０】
2010059153.tif 000012
を表し、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ’およびＲ”は、一緒になってＣ2〜Ｃ3アルキレン鎖を形成し、形成された環は、フェニル基と縮環していてもよい］
で示される化合物と縮合させて、式（IV）：
【化１１】
2010059153.tif 000013
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを接触水素化に付して、式（Ｖ）：
【化１２】
2010059153.tif 000014
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性もしくは酸性加水分解、または還元剤／酸の二成分系に付して、式（VI）：
【化１３】
2010059153.tif 000015
で示される化合物またはその塩酸塩を得て、これを、酢酸ナトリウム、続けて無水酢酸の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする方法。
【請求項２】
式（III）の化合物がＮ−ビニルフタルイミドであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法。
【請求項３】
式（III）の化合物がアクリルアミドであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法。
【請求項４】
式（IV）の化合物を得るための式（III）の化合物の縮合を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を用いて実施することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法。
【請求項５】
アゴメラチン合成の中間体として用いるための、請求項１記載の式（IV）の化合物。
【請求項６】
アゴメラチン合成における請求項５記載の式（IV）の化合物の使用。
【請求項７】
アゴメラチン合成における請求項１記載の式（II）の化合物の使用。
【請求項８】
アゴメラチン合成における請求項１記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
【請求項９】
式（IV）の化合物から出発して、請求項１記載のアゴメラチンを合成する方法であって、式（IV）の化合物を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成法によって得ることを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物から出発して、請求項１記載のアゴメラチンを合成する方法であって、式（Ｖ）の化合物を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成法によって得ることを特徴とする方法。
【請求項１１】
式（VI）の化合物から出発して、請求項１記載のアゴメラチンを合成する方法であって、式（VI）の化合物を、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成法によって得ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で示されるアゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業的合成のための新規な方法に関するものである：
【０００２】
【化１】
2010059153.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
アゴメラチン、またはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、価値ある薬理学的特性を有する。
【０００４】
実際、それは、一方ではメラトニン作動系レセプターのアゴニストであり、他方では５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであるという二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置における活性をそれに与える。
【０００５】
アゴメラチン、その製造、および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０  ４４７  ２８５号および第１  ５６４  ２０２号公報（EP 0 447 285およびEP 1 564 202）に記載されている。
【０００６】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、工業的規模に容易に移行させることができ、アゴメラチンを良好な収率および優れた純度で提供する、効果的な工業的合成法を用いてそれを製造できることが重要になっている。
【０００７】
欧州特許出願公開第０  ４４７  ２８５号公報は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する８工程での、３０％未満の平均収率でのアゴメラチンの製造を記載している。
【０００８】
欧州特許出願公開第１  ５６４  ２０２号公報では、本出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する４工程のみでの、はるかに効果的で、工業化できる新規な合成経路であって、充分に特定された結晶形でのアゴメラチンを非常に再現性良く得ることを可能にする合成経路を開発した。
【０００９】
しかしながら、特に７−メトキシ−１−テトラロンより安価である原料から出発する、新規な合成経路の探索は、依然として今日の課題である。
【００１０】
本出願人は、自らの研究を継続し、７−メトキシ−１−ナフトールから出発するアゴメラチン合成の新規な方法を開発したが、この新規な原料は、単純であり、より安価で容易に大量に入手可能である利点を有する。その上、７−メトキシ−１−ナフトールは、その構造中にナフタレン環系を有していて、工業的な観点からは常に問題となる工程である、芳香族化の工程を合成に含むことを回避するという利点も有する。
【００１１】
その上、この新規な方法は、アゴメラチンを、再現性良く、かつ面倒な精製を必要とせずに、薬学的活性成分としてのその使用に適合する純度で得るのを可能にする。
【発明の概要】
【００１２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2010059153.tif 000003
【００１４】
で示される化合物を工業的に合成する方法であって、式（II）：
【００１５】
【化３】
2010059153.tif 000004
【００１６】
で示される７−メトキシ−１−ナフトールを反応させて、ヒドロキシ基を、ハロゲン、トシラートまたはトリフルオロメタンスルホナート基のような離脱基へと転換した後に、パラジウムの存在下で、式（III）：
ＣＨ2＝ＣＨ−Ｒ                                (III)
［式中、Ｒは、基：
【００１７】
【化４】
2010059153.tif 000005
【００１８】
を表し、Ｒ’およびＲ”は、同じであるか、または異なっていてもよくて、それぞれ直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ’およびＲ”は、一緒になってＣ2〜Ｃ3アルキレン鎖を形成し、形成された環は、フェニル基と縮環していてもよい］
で示される化合物と縮合させて、式（IV）：
【００１９】
【化５】
2010059153.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを接触水素化に付して、式（Ｖ）：
【００２１】
【化６】
2010059153.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性もしくは酸性加水分解、または還元剤／酸の二成分系に付して、式（ＶＩ）：
【００２３】
【化７】
2010059153.tif 000008
【００２４】
で示される化合物またはその塩酸塩を得て、これを、酢酸ナトリウム、続けて無水酢酸の作用に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする方法に関するものである。
【００２５】
本発明の方法による式（III）の化合物は、好ましくは、フタルイミド化合物、より好ましくはＮ−ビニルフタルイミドである。好都合には、式（III）の化合物は、アクリルアミドでもある。
【００２６】
式（IV）の化合物を得るための、式（III）の化合物の本発明による縮合は、好都合には、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を用いて実施し、反応は、好ましくはトルエンの還流にて実施する。
【００２７】
式（Ｖ）の化合物への式（IV）の化合物の水素化は、好ましくは、炭素担持パラジウム、より特別には、最低パラジウム含量が５％の炭素担持パラジウムを用いて実施する。
【００２８】
好都合な方法では、式（Ｖ）の化合物の加水分解は、好ましくは、たとえばＮａＢＨ4及び酢酸のような還元剤／酸の二成分系を用いて実施するか、またはＲが基Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を表すときは、式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物への転換は、好ましくは、たとえばＮａＯＢｒまたｈＮａＯＣｌのような塩基を用いて実施する。
【００２９】
この方法は、下記の理由から特に価値がある：
−単純で安価な原料から出発して、式（Ｉ）の化合物を、工業的規模で優れた収量で得ることを可能にする；
−本発明に従って選ばれた操作条件は、式（III）の化合物とのカップリングの際に、位置選択性を完全に制御することを許す；
−ナフタレン環系が出発基質中に存在するため、芳香族化反応の工程を回避することを可能にする；
−最後に、得られる式（Ｉ）の化合物は、欧州特許出願公開第１  ５６４  ２０２号公報に記載された結晶形の特徴を、再現性良く有する。
【００３０】
本発明の方法に従って得られる式（IV）の化合物は、新規であり、それを還元反応に、次いで加水分解反応に、そうして無水酢酸とのカップリング反応に付す場合に、アゴメラチン合成における中間体として役立つ。
【００３１】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定しない。
【００３２】
実施例１
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：７−メトキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
反応器内で、７−メトキシ−１−ナフトール２．７g、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１当量、および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン１．１当量をジクロロメタン（４５ml）に導入した。混合物を、還流にて１２時間加熱し、次いで濾過し、濾液を、１NＨＣｌ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／メチルシクロヘキサン＝１／９）によって精製して、標記生成物を、９１％の収量、９９％以上の化学純度で、油の形態で得た。
【００３３】
工程Ｂ：２−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エテニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
反応器内で、工程Ａで得た化合物２g、Ｎ−ビニルフタルイミド２当量、ジイソプロピルエチルアミン１．２５当量、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）０．０５当量をトルエンに導入し、還流にて加熱した。反応を還流にて１２時間継続し、次いで、反応混合物を環境温度まで冷却した。酢酸エチルを加え、水および１NＨＣｌ溶液による洗浄を実施した。溶媒を留去した後、得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ヘプタン＝１／１、次いでジクロロメタン）によって精製して、標記生成物を、８０％の収量、９５％以上の化学純度で得た。
融点：１４６℃。
【００３４】
工程Ｃ：２−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エテニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
反応器内で、工程Ｂで得た化合物２g、および５％の炭素担持パラジウム１gを、メタノール／ＴＨＦの１／２混合物に、水素圧力下、環境温度で導入した。８時間反応させた後、反応混合物を濾過した。溶媒を留去した後、標記生成物を、９５％の化学純度で定量的に得た。
融点：１５４℃。
【００３５】
工程Ｄ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン
反応器内で、工程Ｃで得た化合物１g、およびＮａＢＨ4５当量を２−プロパノール／水の６／１混合物に導入し、混合物を環境温度で撹拌した。次いで、酢酸（０．２当量）を加え、反応混合物を、８０℃で８時間加熱した。溶媒を留去し、水をトルエンとともに留去した後、得られた粗精製物残渣を、それ以上精製せずに、アセチル化反応に直接用いた。
【００３６】
工程Ｅ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
反応器内で、工程Ｄで得た化合物５g、および酢酸ナトリウム２gを、エタノールに導入した。混合物を撹拌し、次いで無水酢酸２．３gを加え、反応混合物を還流にて加熱し、水２０mlを加えた。反応混合物を環境温度まで戻し、得られた沈殿を濾別し、エタノール／水の３５／６５混合物で洗浄して、標記生成物を、工程ＤおよびＥの２工程で８０％の収量、９９％以上の化学純度で得た。
融点：１０８℃。
【００３７】
実施例２
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：３−（７−メトキシ−１−ナフチル）−２−プロペンアミド
実施例１の工程Ａで得た化合物（１２．１g）のＤＭＦ８０ml中の溶液を、２０℃で１０分間窒素による起泡によって脱気した。得られた溶液に、トリエチルアミン（６．６ml）、アクリルアミド（５．６g）、ネオクプロイン水和物（４５４mg）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（４４５mg）を逐次加えた。混合物を、１００℃で１時間加熱し、次いで２０℃まで冷却させた。ＡｃＯＥｔ（１００ml）で希釈し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた後、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ（５０ml）に希釈した。沈殿を濾過して、標記生成物を粉末の形態で得た。
【００３８】
工程Ｂ：３−（７−メトキシ−１−ナフチル）プロパンアミド
５％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）０．１２gを、工程Ａで得た化合物（０．５g）のＭｅＯＨ（６．５ml）／ＴＨＦ（６．５ml）混合物中の溶液に加えた。混合物を、窒素、次いで水素で掃気してから、大気圧下、５０℃で１時間加熱した。次いで、この懸濁液をセライトで濾過し、フィルターをＭｅＯＨ（５ml）／ＴＨＦ（５ml）混合物で洗浄した。液体を減圧下で濃縮して、標記生成物を固体の形態で得て、これを、それ以上精製せずに次工程に直接用いた。
【００３９】
工程Ｃ：塩酸２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン
ヨードソベンゼンジアセタート（０．８８g）を、水（３ml）／アセトニトリル（３ml）溶液に加えた。２０℃で１０分間撹拌した後、工程Ｂで得た化合物（５００mg）を、一部分ずつ加え、次いで、混合物を２０℃で２時間放置した。原料が消費された後、アセトニトリルを減圧下で留去した。残渣を、Ｈ2Ｏ（１０ml）に溶解し、次いで濃ＨＣｌ溶液（０．４ml）で処理した。濾過した後、得られた沈殿を、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥機内で乾燥して、標記生成物を得た。
融点：２４３℃。
【００４０】
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
反応器内で、工程Ｃで得た化合物５g、および酢酸ナトリウム２gをエタノールに導入した。混合物を撹拌し、次いで無水酢酸２．３gを加え、反応混合物を還流にて加熱し、水２０mlを加えた。反応混合物を環境温度まで戻し、得られた沈殿を、濾取し、エタノール／水の３５／６５混合物で洗浄して、標記生成物を得た。
融点：１０８℃。
【００４１】
実施例３
実施例１および２で得た化合物Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの結晶形の決定
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社のＤ８高分解能回折計を用い、以下のパラメーター：２θに関して３〜９０°の角度範囲、０．０１°のステップ、および１ステップあたり３０秒によってデータ記録を実施した。実施例１および２で得たＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの粉末を、透過マウント支持体上に置いた。Ｘ線源は、銅管であった（λＣｕＫα1＝１．５４０５６Å）。マウントは、前方モノクロメーター（Ｇｅ（１１１）結晶）、およびエネルギー分解型固体式検出器（ＭＸＰ−Ｄ１、Ｍｏｘｔｅｃ−ＳＥＰＨ）を含む。化合物は、充分に結晶化されていて、半幅値は、２θに関して０．０７°前後であった。
【００４２】
上記により、以下のパラメーターを決定した。
−単位格子の結晶構造：単斜晶系
−単位格子のパラメーター：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−空間群：Ｐ２1／ｎ
−単位格子内の分子数：８
−単位格子の体積：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å3
−密度：ｄ＝１．１３g/cm3
【００４３】
実施例４
実施例１および２で得たＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド化合物の、粉末Ｘ線回折図を用いた結晶形の決定
実施例１および２で得た化合物の結晶形は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００５回折計（銅の対陰極）を用いて測定され、面間隔ｄ、ブラッグ角２θ、および相対強度（最も強い線に対する百分率として表される）の形で表される、下記の粉末Ｘ線回折図によって特徴付けられる：
【００４４】
【表１】
2010059153.tif 000009
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
2010059153.tif 000017
2. Detailed Description of the Invention
2010059153.tif 000018
2010059153.tif 000019
2010059153.tif 000020
2010059153.tif 000021
2010059153.tif 000022
2010059153.tif 000023
2010059153.tif 000024
2010059153.tif 000025
2010059153.tif 000026
1. Claims
2010059153.tif 000027
2010059153.tif 000028
2010059153.tif 000029
1. Abstract
2010059153.tif 000030
2. Representative Drawing
None