(57)【要約】      （修正有）【課題】スルホニルイミデート化合物とイミン化合物との付加反応において、主生成物としてシン体を選択的に製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（１）で表されるスルホニルイミデートと、Ｒ５−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ（Ｏ−Ｒ１）−ＣＨ２−Ｒ３（１）（式中、Ｒ１、Ｒ３は置換基を有してもよいアルキル基を、Ｒ２は電子吸引基を有するアリール基を表す）一般式（２）で表されるイミンとを、Ｒ５Ｏ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ４（２）（式中、Ｒ４は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ５は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）アルカリ土類金属触媒の存在下で、非極性溶媒中で反応させて対応する一般式（３）で表されるアミン化合物のシン体を選択的に製造する。2010202537.tif 000020【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１２】
2010202537.tif 000016
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ２は電子求引基を有するアリール基を表し、Ｒ３は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）
で表されるスルホニルイミデートと、次の一般式（２）
Ｒ５Ｏ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ４                （２）
（式中、Ｒ４は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）
で表されるイミンとを、アルカリ土類金属触媒の存在下で、非極性溶媒中で反応させて次の一般式（３）、
【化１３】
2010202537.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記一般式（１）及び（２）で示したものと同じである。）
で表されるアミン化合物のシン体を選択的に製造する方法。
【請求項２】
反応が、窒素原子を有するリガンドの存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
リガンドが、次の式（４）
【化１４】
2010202537.tif 000018
又は、次の式（５）
【化１５】
2010202537.tif 000019
で表される含窒素化合物である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
非極性溶媒が、ＴＨＦである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
一般式（１）におけるＲ２が、ｐ−ニトロフェニル基である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
アルカリ土類金属触媒が、アルコキシアルカリ土類金属、又はジシラジドアルカリ土類金属である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
アルカリ土類金属触媒が、カルシウム、バリウム、又はストロンチウムである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
アルカリ土類金属触媒の量が、一般式（１）で表されるスルホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
求核反応生成物が、立体選択的生成物である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
シン体がアンチ体の２倍以上である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の方法で製造された一般式（３）で表されるアミン化合物のスルホニルイミデート部分を加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルイミデート化合物とイミン化合物とを、アルカリ土類金属触媒の存在下で、非極性溶媒中で反応させて、対応するアミン化合物のシン体を選択的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品産業や農薬産業においては新たな活性化合物の開発のために多数の化合物が製造されてきている。また、近年では有機ＥＬ素子などの素子材料として多くの有機化合物が製造されてきている。
このような有機化合物の製造においては、新しい有機化合物の合成手法の開発が望まれてきている。求核反応は有機化合物を製造する際の代表的な化学反応のひとつとして知られており、多くの産業分野で利用されてきている。特に、求核付加反応は、新たなＣ−Ｃ結合やＣ−Ｎ結合を生成させるための化学反応として開発が進められてきている（非特許文献１〜８参照）。しかし、これらの反応にはほぼ等量という多量の塩基が必要とされたり、また求核反応基質化合物の反応性を確保するために反応サイトに隣接する位置に電子求引基を有していることが必要とされてきた（例えば、非特許文献９〜１１参照）。
このために、塩基の使用量が少なく、かつ一般性の高い新しい求核試薬の開発が求められている。
【０００３】
一方、アルカリ土類金属は、地球上に豊富に存在し、安価で、大きな毒性も無く、商業的な利用に適している金属である。特に、アルカリ土類金属のアルコキシドは、ルイス酸とブローンステッド塩基の両方の性質を有しており、エノレートの求電子剤との付加反応に適していると考えられている。本発明者らは、カルシウムアルコキシドやストロンチウムアルコキシドを用いた不斉ミカエル反応やグリシン誘導体の１，４−付加反応を報告してきた（非特許文献１２及び１３参照）。また、本発明者らは、ＤＭＦのような極性溶媒中でマグネシウムアルコキシドを用いたスルホニルイミデート化合物とイミン化合物との付加反応では、主としてアンチ体が生成することを報告してきた（非特許文献１４及び特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、シン体を主生成物とすることはできなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特願２００８−３７３３号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Alcaide, B. et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 1595.
【非特許文献２】List, B., Acc. Chem. Res., 2004, 37, 548.
【非特許文献３】Notz, W., et al., Acc. Chem. Res., 2004, 37, 580.
【非特許文献４】Shibasaki, M., et al., Chem. Commun., 2002, 1989.
【非特許文献５】Shibasaki, M., et al., Chem. Rev., 2002, 102, 2187.
【非特許文献６】Cordova, A., Acc. Chem. Res., 2004, 37, 102.
【非特許文献７】Marques, M., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 348.
【非特許文献８】Shibasaki, M., etal., J. Organomet. Chem., 2006, 691, 2089.
【非特許文献９】Saito, S., et al., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 8704.
【非特許文献１０】Saito, S., et al., Chem. Commun., 2007, 1236.
【非特許文献１１】Morimoto, H., et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9588.
【非特許文献１２】M.Agostinho, et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2430.
【非特許文献１３】S.Kobayashi, et al., Org. Lett., 2008, 10, 807.
【非特許文献１４】R.Matsubara, et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 1804.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、スルホニルイミデート化合物とイミン化合物との付加反応において、主生成物としてシン体を選択的に製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
立体選択的な製造方法においては、望まれる立体構造の化合物のいずれかを選択的に製造する方法を確立することが望まれている。本発明者らは、アンチ体を選択的に製造する方法を報告（特許文献１、及び非特許文献１４参照）してきたが、シン体を選択的に製造することはできなかった。また、アンチ体の製造の際に使用されていたアルカリ土類金属触媒は安価で安全であることから、できるだけ同じ触媒を使用してシン体を選択的に製造できる方法を開発したいと考えていたが、立体選択性の多くは触媒の構造に依存していると考えられていたことから、同種の触媒によるシン体の選択的な製造は困難であると思われていた。
本発明者らは、これらの点について鋭意検討してきた結果、驚くべきことに溶媒の極性を変えることによりシン体を選択的に製造することができることを見出した。本発明は、新規なシン選択的触媒的マンニッヒ型反応を提供するものである。
即ち、本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化１】
2010202537.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ２は電子求引基を有するアリール基を表し、Ｒ３は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）
で表されるスルホニルイミデートと、次の一般式（２）
Ｒ５Ｏ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ４                （２）
（式中、Ｒ４は置換基を有してもよい炭化水素基又は置換基を有してもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）
で表されるイミンとを、アルカリ土類金属触媒の存在下で、非極性溶媒中で反応させて次の一般式（３）、
【００１０】
【化２】
2010202537.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記一般式（１）及び（２）で示したものと同じである。）
で表されるアミン化合物又はその鏡像体のシン体を選択的に製造する方法に関する。
【００１２】
より詳細には、本発明は以下の事項に関する。
（１）前記の一般式（１）で表されるスルホニルイミデートと、次の一般式（２）
Ｒ５Ｏ−ＣＯ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ４                （２）
（式中、Ｒ４は置換基を有してもよい炭化水素基を表し、Ｒ５は置換基を有してもよいアルキル基を表す。）
で表されるイミンとを、アルカリ土類金属触媒の存在下で、非極性溶媒中で反応させて前記の一般式（３）で表されるアミン化合物のシン体を選択的に製造する方法。
（２）反応が、窒素原子を有するリガンドの存在下で行われる前記（１）に記載の方法。
（３）リガンドが、次の式（４）
【００１３】
【化３】
2010202537.tif 000004
【００１４】
又は、次の式（５）
【００１５】
【化４】
2010202537.tif 000005
【００１６】
で表される含窒素化合物である前記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）非極性溶媒が、ＴＨＦである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５）一般式（１）におけるＲ２が、ｐ−ニトロフェニル基である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法。
（６）アルカリ土類金属触媒が、アルコキシアルカリ土類金属、又はシラジドアルカリ土類金属である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７）アルカリ土類金属触媒が、カルシウム、バリウム、又はストロンチウムである前記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８）アルカリ土類金属触媒の量が、一般式（１）で表されるスルホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）求核反応生成物が、立体選択的生成物である前記（１）〜（８）のいずれかに記載の方法。
（１０）シン体がアンチ体の２倍以上である前記（１）〜（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）前記（１）〜（１０）いずれかに記載の方法で製造された一般式（３）で表されるアミン化合物のスルホニルイミデート部分を加水分解又は還元的加水分解して、対応するエステル、アミド、又はアルデヒドを製造する方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、安価で安全性の高いアルカリ土類金属触媒を用いて、シン体を立体選択的に製造する方法を提供するものである。本発明の方法は、穏和な反応条件で高収率で、エナンチオ選択的にシン体を製造することができる。
また、本発明の方法で製造された一般式（３）で表されるシン体のアミン化合物のスルホニルイミデート部分を加水分解又は還元的加水分解することにより、対応するアミノエステル、アミノ酸、又はアミノアルデヒドなどを穏和な反応条件で簡便にかつエナンチオ選択的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一般式（１）のＲ１、及びＲ３、並びに一般式（２）のＲ５におけるアルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０、炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。好ましい一般式（１）のＲ１としては、炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的にはｉ−プロピル基などが挙げられる。好ましい一般式（１）のＲ３としては、炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基やエチル基などが挙げられる。好ましい一般式（２）のＲ５としては、炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的にはｔ−ブチル基などが挙げられる。
これらのアルキル基は、求核反応に悪影響を与えない各種の官能基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基などの炭化水素基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する複素環基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数２〜２１のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７〜３７のアリール−カルボニルオキシ基、炭素数８〜４１のアラルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜２１のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜３７のアリールオキシカルボニル基、炭素数８〜４１のアラルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本発明の一般式（１）のＲ２のアリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。好ましいアリール基としては、フェニル基などが挙げられる。
一般式（１）のＲ２のアリール基は電子求引基で置換されているものが好ましい。このような電子求引基としては、ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基などが挙げられる。置換位置としてはオルト位又はパラ位が好ましい。好ましい電子求引基としては、ニトロ基が挙げられる。また、好ましいＲ２の電子求引基を有するアリール基としては、ｐ−ニトロフェニル基などが挙げられる。
【００２０】
本発明の一般式（２）のＲ４における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基などの飽和又は不飽和の炭化水素基が挙げられる。
アルキル基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、などが挙げられる。
アルケニル基としては、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１５、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニル基が挙げられる。このようなアルケニル基の例としては、ビニル基、１−メチル−ビニル基、２−メチル−ビニル基、ｎ−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−ビニル基、１−メチル−プロペニル基、２−メチル−プロペニル基、ｎ−１−ブテニル基、ｎ−２−ブテニル基、ｎ−３−ブテニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜１５、好ましくは炭素数３〜１０の飽和又は不飽和の単環式、多環式又は縮合環式の脂環式炭化水素基が挙げられる。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２．］オクチル基、アダマンチル基（トリシクロ［３．３．１．１］デカニル基）、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル基、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル基、などが挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基が挙げられる。このようなアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基、などが挙げられる。
アラルキル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数１〜２０のアルキル基が結合した、炭素数７〜４０、好ましくは炭素数７〜２０、炭素数７〜１５のアラルキル基（炭素環式芳香脂肪族基）が挙げられる。このような基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、α−ナフチル−メチル基などが挙げられる。
アリールアルケニル基としては、炭素数６〜３６、好ましくは炭素数６〜１８、炭素数６〜１２の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式芳香族基（アリール基）に、前記した炭素数２〜２０のアルケニル基が結合した、炭素数８〜４０、好ましくは炭素数８〜２０、炭素数８〜１５のアリールアルケニル基が挙げられる。このような基としては、例えば、スチリル基、２−ナフチル−ビニル基などが挙げられる
また、本発明における炭化水素基は、求核反応に悪影響を与えない範囲で、前記してきた炭化水素基における１個又は２個以上の炭素原子が、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子などの異種原子で置換されたものであってもよい。
本発明の一般式（２）のＲ４における複素環基としては、１個〜４個、好ましくは１〜３個又は１〜２個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員、好ましくは５〜８員の環を有する単環式、多環式、又は縮合環式の複素環基が挙げられる。このような複素環基としては、例えば、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピロリル基、２−ピリジル基、２−インドール基、ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。
【００２２】
また、前記した炭化水素基や複素環基は、求核反応に悪影響を与えない各種の官能基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、前記してきたアルキル基、前記してきたアルケニル基、前記してきたシクロアルキル基、前記してきたアリール基、前記してきたアラルキル基、塩素原子などのハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、１個〜４個の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子からなる異種原子を含有する３〜８員の環を有する複素環基、炭素数１〜２０のアルコキシ基、炭素数２〜２１のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７〜３７のアリール−カルボニルオキシ基、炭素数８〜４１のアラルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜２１のアルコキシカルボニル基、炭素数７〜３７のアリールオキシカルボニル基、炭素数８〜４１のアラルキルオキシカルボニル基、置換若しくは非置換のアミノ基、アルキルシリル基、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
好ましい一般式（２）のＲ４における炭化水素基や複素環基としては、アルキル基、アリール基、ビニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基などが挙げられ、例えば、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−ビニルフェニル基、シクロプロピル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明の方法は、触媒としてアルカリ土類金属化合物を用い、溶媒として非極性溶媒をもちいることを特徴とするものである。
触媒として使用されるアルカリ土類金属化合物のアルカリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウムなどが挙げられる。好ましいアルカリ土類金属としては、カルシウム、バリウム、ストロンチウムが挙げられる。
アルカリ土類金属化合物としては、アルコキシドやジシラザンなどのアミド化物が挙げられるがこれに限定されるものではない。アルコキシドとしては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１５、炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。好ましいアルコキシ基としてはｉ−プロポキシ基が挙げられる。アミド化物としては、Ｓｉ−Ｎ結合を有するシラザンのアミド化物が挙げられる。好ましいジシラザンとしては、ヘキサメチルジシラザンが挙げられる。
好ましいアルカリ土類金属化合物としては、Ｃａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）２、Ｂａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）２、Ｓｒ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）２、Ｓｒ（ＨＭＤＳ）２などが挙げられる。ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラジド基を示す。
アルカリ土類金属化合物の使用量は特に制限はないが、従来の方法のように等量使用する必要が無いことが本発明の方法の特徴のひとつである。好ましいアルカリ土類金属化合物の添加量は、一般式（１）で表されるスルホニルイミデートに対して０．０１〜２０モル％、より好ましくは１〜１５モル％程度である。
【００２５】
本発明の方法における溶媒としては、ＤＭＦのような極性溶媒は好ましくなく、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような非極性溶媒が好ましい。より好ましい溶媒としては、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのようなエーテル結合を有するエーテル系溶媒が挙げられる。また、ＤＣＭ（ジクロロメタン）やトルエンのハロゲン化炭化水素や炭化水素も本発明の方法における溶媒としては好ましいものではない。
【００２６】
本発明のさらに好ましい態様としては、含窒素化合物からなるリガンドの存在で行う方法が挙げられる。含窒素化合物としては、ベンズオキサゾールのような含窒素複素環化合物、エチレンジアミン誘導体のようなジアミン類やそのスルホンアミド誘導体などが挙げられる。好ましいリガンドとしては、前記した式（４）で表される化合物や式（５）で表される化合物が挙げられる。このようなリガンドは不斉を有していてもよいが、有していなくてもよいが、好ましいリガンドとしては不斉リガンドが挙げられる。
このようなリガンドは、触媒として使用するアルカリ土類金属化合物の等量〜５倍量、好ましくは等量〜２倍量程度が挙げられる。
さらに、本発明の方法は、トリエチルアミンなどの３級アミンを添加して行うこともできる。
【００２７】
本発明の方法は、モレキュラーシーブ（好ましく４オングストロームのもの）の存在下に行うこともできる。好ましくは４オングストロームのモレキュラーシーブ（ＭＳ４Ａ）の存在下で行うことができる。
また、本発明の方法は、一般式（２）で表されるイミン化合物は、一般式（１）で表されるスルホニルイミデートに対して等量で行うことができるが、好ましくは０．８〜２当量、０．９〜１．５当量で行うことができる。
反応温度は、特に制限はなく−４５℃〜溶媒の沸点までの範囲で選択することができる。好ましい反応温度は０〜室温が上げられる。多くの場合、本発明の方法は室温で行うことができる。反応時間は適宜選定することができるが、反応温度が低い場合には１０〜８０時間程度が挙げられる。室温での反応の場合には、１０〜５０時間程度とすることができる。
本発明の方法で製造された生成物は、クロマトグラフィーなどの精製手段により適宜精製することができる。
【００２８】
一般式（１）で表されるスルホニルイミデートと一般式（２）で表されるイミン化合物からの反応による生成物は、スルホニルイミデート部分のβ位が不斉炭素となり、アンチ体とシン体が存在する。本発明の方法は、立体選択的に進行し、シン体を立体選択的に製造することができる。
本発明の方法による主生成物がシン体であることはＸ線回折により確認された。
【００２９】
本発明の方法で製造された生成物は、スルホニルイミデート部分（−Ｃ（ＯＲ１）＝ＮＳＯ２Ｒ２）を有しており、この部分を公知の手法で分解することにより、Ｎ−スルホニルアミド、エステル、アルデヒドなどに誘導することができる。
−Ｃ（ＯＲ１）＝ＮＳＯ２Ｒ２        →        −ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２
−Ｃ（ＯＲ１）＝ＮＳＯ２Ｒ２        →        −ＣＯＯＲ１
−Ｃ（ＯＲ１）＝ＮＳＯ２Ｒ２        →        −ＣＨＯ
Ｎ−スルホニルアミドとする場合には、本発明の方法よる生成物を、含水アルコール（例えば、ｉ−Ｐｒアルコール）中で硫酸などの酸の存在下で、加水分解することにより製造することができる。
エステルとする場合には、本発明の方法よる生成物を、酸又は塩基の存在下で加水分解することにより製造することができる。
アルデヒドとする場合には、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
このようにして製造されたＮ−スルホニルアミド、エステル、アルデヒドは、β位に本発明の方法により導入された窒素原子又は炭素原子を有しており、β−アミノ酸誘導体などとすることができ、本発明の方法により産業上有用な化合物を簡便に製造することができる。さらに、前記したように本発明の方法は立体選択的に行うことができるので、シン体の異性体を選択的に製造することができる。
【００３０】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲはJEOL JNM-ECX-400，JNM-ECX-500または、JNM-ECX-600を使用しＣＤＣｌ３を溶媒とし（他の溶媒を使用した場合は個別に記載）、テトラメチルシラン（δ＝０、１Ｈ−ＮＭＲ）またはＣＤＣｌ３（δ＝７７．０、１３Ｃ−ＮＭＲ）を内部標準物質として測定した。
ＩＲ  スペクトルの測定はJASCO FT/IR-610を、旋光度の測定は  JASCO P-1010を使用した。カラムクロマトグラフィーにはSilica gel 60 (Merck)を調整用薄層クロマトグラフィーにはWakogel B-5Fを使用した。全ての反応はアルゴン雰囲気下で実施し、溶媒は定法に従い蒸留したものを使用した。
また、スルホニルイミデートは次の文献１〜３に記載の方法に従い合成した。
１.Kupfer, R.; Nagel, M.; Wurthwein, E.-U.; Allmann, R. Chem. Ber. 1985, 118, 3089.
２. Matsubara, R.; Berthiol, F.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1804.
３. Matsubara, R.; Kobayashi, S. Synthesis 2008, 3009.
【００３１】
実施例１〜１０は、種々の触媒を用いて次の反応式に従って行った。
【００３２】
【化５】
2010202537.tif 000006
【００３３】
なお、原料のスルホニルイミデートは次の方法により製造した。
スルホニルイミデートの製造
次式、
【００３４】
【化６】
2010202537.tif 000007
【００３５】
で表されるイミデート塩酸塩Ａの塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．５５ｍモル）を室温下滴下した。得られた懸濁液にパラニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．４ｇ、１９．８５ｍモル）とジメチルアミノピリジン（２４２．５ｍｇ、１．９８５ｍモル）を加えた。４０時間撹拌した後、水に反応液を流し込み、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し反応粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、スルホニルイミデート６ｇを得た（５．２３ｇ，収率８８％）。
【実施例１】
【００３６】
４オングストロームのモレキュラーシーブ（以下、ＭＳ４Ａという。）（５０ｍｇ）とカルシウムイソプロポキシド（１０ｍｏｌ％）の入っている容器に、イミン（０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液とスルホニルイミデート（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて反応液を希釈した。ＭＳ４Ａをろ別した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した後、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲにて決定した。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物を得た。
【実施例２】
【００３７】
実施例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、ストロンチウムイソプロポキシドを用いて実施例１と同様に行った。
【実施例３】
【００３８】
実施例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、バリウムイソプロポキシドを用いて実施例１と同様に行った。
【実施例４】
【００３９】
実施例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、Ｓｒ（ＨＭＤＳ）２を（ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド）を用いて実施例１と同様に行った。反応時間は１８時間とした。
【実施例５】
【００４０】
実施例１に記載の方法において、次式（４）
【００４１】
【化７】
2010202537.tif 000008
【００４２】
で表される化合物をリガンドとして８．３ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）添加して、実施例１と同様に行った。
【実施例６】
【００４３】
実施例２おいて、実施例５と同様に式（４）で表される化合物をリガンドとして添加して、実施例２と同様に行った。
【実施例７】
【００４４】
実施例３おいて、実施例５と同様に式（４）で表される化合物をリガンドとして添加して、実施例３と同様に行った。
【実施例８】
【００４５】
実施例４おいて、実施例５と同様に式（４）で表される化合物をリガンドとして添加して、実施例４と同様に行った。反応時間は２４時間とした。
【実施例９】
【００４６】
反応温度を０℃とし、反応時間を４８時間として、実施例８と同様に行った。
【実施例１０】
【００４７】
反応温度を−２０℃とし、反応時間を７２時間として、実施例８と同様に行った。
【００４８】
実施例１〜１０の結果をまとめて次の表１に示す。表１中の各欄は左側から、実施例の番号、使用した触媒の種類、反応時間（時間）、収率（％）、アンチ体とシン体の比率をそれぞれ示す。
【００４９】
【表１】
2010202537.tif 000009
【００５０】
これらの結果から、本発明の方法によりシン体が選択的に製造されることがわかる。また、リガンドを添加することにより、シン体の選択性が向上することもわかる（実施例５〜８参照）。反応温度を変化させても、大きな変化がみられないこともわかる（実施例９及び１０参照）。
溶媒の作用及びアリールスルホニルアミデートにおけるアリール基中の電子求引基の作用を示すために、次の反応式による比較例１〜８の比較実験を行った。
【００５１】
【化８】
2010202537.tif 000010
【００５２】
比較例１
４オングストロームのモレキュラーシーブ（以下、ＭＳ４Ａという。）（５０ｍｇ）とカルシウムイソプロポキシド（１０ｍｏｌ％）の入っている容器に、イミン（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液とスルホニルイミデート（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応液を希釈した。ＭＳ４Ａをろ別した後、母液を水で３回洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した後、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲにて決定した。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物を得た。
【００５３】
比較例２
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、ストロンチウムイソプロポキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５４】
比較例３
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、バリウムイソプロポキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５５】
比較例４
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、マグネシウムイソプロポキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５６】
比較例５
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、カルシウムｔ−ブトキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５７】
比較例６
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、ストロンチウムｔ−ブトキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５８】
比較例７
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、バリウムｔ−ブトキシドを用いて比較例１と同様に行った。
【００５９】
比較例８
比較例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、マグネシウムｔ−ブトキシドを用い、スルホニルイミデートとして２，５−キシリルスルホニルイミデートに代えて、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルイミデートを用いて比較例１と同様に行った。
これらの結果を次の表２に示す。
【００６０】
【表２】
2010202537.tif 000011
【００６１】
このように溶媒として極性溶媒であるＤＭＦを使用した場合や、ベンゼンスルホニル基の置換基が電子求引基でない場合には、シン体ではなく、アンチ体が主生成物となる。
【００６２】
比較例９
実施例１におけるカルシウムイソプロポキシドに代えて、ＤＢＵ  （1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene）を用いて実施例１と同様に行った。反応時間は２４時間であった。
その結果、収率は７７％であったが、アンチ体／シン体の比は７４／２６であり、アンチ体が主生成物であった。
次に、次の反応式にしたがって種々のイミン化合物を用いた実験を、反応条件Ａ（Condition A）（比較例）及び反応条件Ｂ（Condition B）（実施例）（但し、表３中のエントリー１０の場合を除く。）により行った。
【００６３】
【化９】
2010202537.tif 000012
【００６４】
（この式中のＲ１は次の表３のＲ１の欄に示される基を示し、Ｒは表３中のエントリー１２ではエチル基を示し、その他の場合はメチル基を示し、Ａｒは反応条件Ａ（Condition A）（比較例）では２，５−キシリル基を示し、反応条件Ｂ（Condition B）（実施例）ではｐ−ニトロフェニル基を示す。）
結果を次の表３のエントリー１の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
【実施例１１】
【００６５】
次の反応式にしたがって、目的のシン体３を製造した。
【００６６】
【化１０】
2010202537.tif 000013
【００６７】
ＭＳ４Ａ（５０ｍｇ）とＳｒ［ＨＭＤＳ］２（ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド）(１２．３ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、リガンド４（８．３ｍｇ，１１ｍｏｌ％）の入っている容器に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。その後スルホニルイミデート２（９０．１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とＢｏｃイミン１（９２．３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加えて２４時間撹拌を続けた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。分液操作により有機層を得た後、それを無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１ＨＮＭＲにて決定した（シン：アンチ＝９７：３）。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物３を得た（１４８．６ｍｇ，９８％  収率）。
【００６８】
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N- (4-nitrophenylsulfonyl)-3-phenylpropanimidate (syn):
Mｐ．１５６−１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.65-7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.55-7.53 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.42-7.41 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.15-7.11 (m, 2H),
7.00-6.98 (t, 1H, J = 7.2  Hz), 5.27-5.22 (t, 1H, J = 10.3 Hz),
4.46-4.42 (m, 1H), 4.22-4.17 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.16-4.11 (m, 1H),
1.51-1.50 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.39 (s, 9H),
0.73-0.72 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.49-0.47 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.5, 155.3, 149.8, 147.7, 141.4, 128.9, 128.5, 128.3, 127.6, 123.9,
79.3, 72.6, 56.9, 45.1, 28.4, 20.6, 20.0, 16.2; IR (neat) 3367, 2982,
2942, 1715, 1698, 1582, 1531, 1455, 1349, 1305, 1160, 1081, 1010, 907,
855, 746, 701, 657, 607 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．１９６０．
実測値:              ５０６．１９５９.
（９８％収率、シン：アンチ＝９３：７）
【実施例１２】
【００６９】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー２の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１６４−１６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.68-7.66 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.57-7.56 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.37-7.35 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.76-6.74 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
5.23-5.18 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 4.50-4.45 (m, 1H),
4.30-4.28 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.23  (s, 3H),
1.55-1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.41 (s, 9H),
0.76-0.75 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.56-0.55 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝176.8, 159.9, 155.6, 150.0, 148.0, 133.6, 129.3,
128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 124.1, 114.4, 79.3, 72.6, 56.5, 54.9, 45.4,
28.6, 20.8, 20.4, 16.3; IR (neat) 3370, 3104, 2980, 2936, 2837, 1712,
1698, 1583, 1531, 1513, 1456, 1349, 1304, 1246, 1160, 1092, 1036, 1010,
983, 907, 879, 855, 833, 746  ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ８Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３６．２０６６．
実測値：             ５３６．２０４２．
（９９％収率、シン：アンチ＝９５：５）
【実施例１３】
【００７０】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｐ−フルオロフェニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー３の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-fluorophenyl)- 2-methyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１８９−１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.65-7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.56-7.53 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
7.27-7.24 (m, 2H), 6.81-6.78 (t, 2H, J = 8.6 Hz),
5.17-5.13 (t, 1H, J = 9.8 Hz), 4.43-4.39 (m, 1H),
4.15-4.13 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.05-3.99 (m,, 1H),
1.47-1.46 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H),
0.72-0.71 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.47-0.45 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.7, 164.3, 162.3, 155.9, 150.5, 148.2, 137.6, 130.3, 129.1, 128.7,
128.5, 128.2, 124.5, 116.3, 116.1, 80.0, 73.2, 56.7, 45.7, 29.0, 21.1,
20.7, 16.4; IR (neat) 3366, 2981, 2834, 1698, 1599, 1583, 1532, 1510,
1456, 1349, 1302, 1225, 1159, 1091, 1011, 907, 85, 838,
746 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ７ＳＦとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．１８６７．
実測値：             ５２４．１８６７．
（８７％収率、シン：アンチ＝９２：８）
【実施例１４】
【００７１】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｍ−メチルフェニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー４の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N- (4-nitrophenylsulfonyl)-3-m-tolylpropanimidate (シン体):
Ｍｐ．１４３−１４４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.66-7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.57-7.55 (d, 1H, J = 8.9 Hz),
7.27-7.23 (m, 2H), 7.09-7.06 (t, 1H, J = 7.6 Hz),
6.86-6.85 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.24-5.20 (t, 1H, J = 10.3 Hz),
4.47-4.42 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 2.16  (s, 3H),
1.54-1.53 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.40 (s, 9H),
0.74-0.73 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.52-0.51 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.8, 155.7, 150.1, 148.2, 141.4, 138.7, 129.1, 128.7, 120.0, 125.5,
124.2, 79.5, 72.8, 52.2, 45.6, 28.8, 21.7, 20.9, 20.4, 16.4;
IR(neat)3367, 2980, 2935, 1698, 1594, 1583, 1531, 1455, 1349, 1305,
1242, 1159, 1090, 1010, 938, 907, 855, 745, 705, 685 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２１１７．
実測値：             ５２０．２０９３．
（９９％収率、シン：アンチ＝９４：６）
【実施例１５】
【００７２】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｏ−メチルフェニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー５の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N- (4-nitrophenylsulfonyl)-3-o-tolylpropanimidate (シン体):
Ｍｐ．１２０−１２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.69-7.68 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.61-7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz),
7.56-7.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.23-7.20 (m, 1H),
6.98-6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91-6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz),
5.45-5.41 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H),
4.04-4.01 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 2.47  (s, 3H),
1.67-1.66 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.40 (s, 9H),
0.69-0.68 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.33-0.31 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.8, 155.7, 150.0, 148.0, 140.0, 137.1, 131.0, 127.8, 127.1, 126.5,
124.1, 79.3, 72.5, 52.4, 45.3, 28.5, 20.8, 20.1, 19.8, 16.9;
IR(neat)3369, 2979, 2933, 1714, 1699, 1594, 1583, 1531, 1456, 1349,
1304, 1159, 1089, 1011, 907, 855, 745, 657 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２１１７．
実測値：             ５２０．２０９９．
Chiral HPLC; Daicel Chiralcel OD-H; hexane/iPrOH＝９／１，
flow rate＝０．３ｍＬ／ｍｉｎ：
ｔＲ＝２４．６ｍｉｎ (Minor enantiomer obtained from (R,R)-ligand),
ｔＲ＝３３．９ｍｉｎ(Major enantiomer obtained from (R,R)-ligand)
（ラセミの反応、９９％収率、シン：アンチ＝８９：１１）（不斉反応、８５％収率、シン：アンチ＝８３：１７、シン体のエナンチオ選択性５７％ｅｅ）
【実施例１６】
【００７３】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｍ−ビニルフェニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー６の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N- (4-nitrophenylsulfonyl)-3-(3-vinylphenyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１１７−１１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.66-7.60 (m, 3H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H),
7.10-7.05 (m, 2H, 6.65 (dd, 1H, J = 10.8, 17.6 Hz),
5.84 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.23 (t, 1H, J = 10.2 Hz),
5.16 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.40 (quintet, 1H, J = 6.2 Hz),
4.25-4.10 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.39 (s, 9H),
0.71 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 0.50-0.42 (m, 3H);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.6, 155.6, 150.0, 147.9, 141.8, 138.6, 137.2, 129.3, 128.7, 128.5,
127.8, 126.4, 125.8, 124.1, 114. 7, 79.4, 72.7, 57.1, 28.6, 20.8, 20.2,
16.4;
IR(neat)3734, 3367, 2980, 2938, 1717, 1698, 1594, 1582, 1531, 1455,
1349, 1304, 1159, 1090, 1010, 907, 855, 745, 684 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２．２１１７．
実測値：             ５３２．２０９３．
（９０％収率、シン：アンチ＝９３：７）
【実施例１７】
【００７４】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−フリル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー７の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(furan-2-yl)-2- methyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１１０−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.75-7.72 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.62-7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz),
6.99-6.98 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.53-6.52 (d, 1H, J = 2.9 Hz),
6.02-6.01 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.48-5.44 (t, 1H, J = 10.3 Hz),
4.61-4.56 (m, 1H), 4.23-4.21 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 4.11-4.05 (m, 1H),
1.49-1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.40 (s, 9H),
0.76-0.74 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.65-0.64 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.6, 155.6, 154.3, 150.1, 148.0, 142.3, 128.5, 127.9, 124.2, 110.7,
107.3, 100.5, 79.6, 72.9, 50.5, 44.4, 28.6, 20.7, 20.5, 15.7;
IR(neat)3368, 3107, 2981, 1716, 1597, 1583, 1532, 1455, 1350, 1306,
1238, 1160, 1093, 1011, 945, 908, 884, 856, 746, 685 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ８Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１７５４．
実測値：             ４９６．１７７６．
（９５％収率、シン：アンチ＝９４：６）
【実施例１８】
【００７５】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−チエニル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー８の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N- (4-nitrophenylsulfonyl)-3-(thiophen-2-yl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１２６−１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.71-7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58-7.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
7.32-7.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.73-6.70 (m, 2H),
5.53-5.49 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H),
1.50-1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.39 (s, 9H),
0.74-0.73 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.58-0.57 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
176.5, 155.4, 150.1, 147.9, 144.7, 127.9, 127.3, 125.1, 124.1, 79.6,
72.9, 51.6, 45.9, 28.6, 20.7, 20.2, 16.3; IR (neat) 3373, 2981, 1714,
1697, 1594, 1582, 1531, 1349, 1306, 1159, 1092, 1010, 908, 855, 745,
657 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ７Ｓ２として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．１５２５．
実測値：              ５１２．１５０９．
（９９％収率、シン：アンチ＝９３：７）
【実施例１９】
【００７６】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−ピリジル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー９の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methyl-N-(4- nitrophenylsulfonyl)-3-(pyridin-3-yl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１７５−１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
8.91 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.64-7.54 (m, 5H),
6.80 (brs, 1H), 5.19-5.15 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 4.41-4.36 (m, 2H),
4.12-4.08 (m, 1H), 1.46-1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.37 (s, 9H),
0.70-0.68 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.49-0.48 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝
175.5, 155.0, 149.8, 149.2, 147.1, 135.8, 134.5, 127.9, 127.7, 127.5,
124.0, 123.5, 80.2, 73.3, 54.4, 44.6, 28.2, 20.8, 15.4;
IR(neat)3364, 3213, 2981, 2928, 1712, 1597, 1583, 1531, 1349, 1305,
1160, 1091, 1010, 906, 855, 746, 715, 684 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２３Ｈ３１Ｎ４Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．１９１３．
実測値：             ５０７．１９３２．
（７０％収率、シン：アンチ＝９４：６）
【実施例２０】
【００７７】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝シクロプロピル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１１の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-cyclopropyl-2- methyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１１２−１１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.82-7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.65-7.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
4.74-4.66 (m, 1H), 4.05-4.03 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.84-3.80 (m, 1H),
3.62-3.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.25-1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz),
0.90-0.89 (d, 3H, J = 6.3), 0.84-0.82 (d, 3H, J = 6.3),
0.51-0.44 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
177.7, 156.3, 150.2,  148.4, 128.8, 128.1, 124.3, 79.1, 73.0, 57.2,
46.6, 28.8, 21.1, 16.5, 15.1, 6.1, 3.2; IR (neat) 3382, 2981, 2933,
1715, 1698, 1582, 1531, 1456, 1349, 1302, 1251, 1159, 1093, 1013, 908,
855, 746, 685 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．１９６１．
実測値：             ４７０．１９６０．
（９９％収率、シン：アンチ＝８５：１５）
【実施例２１】
【００７８】
実施例１１におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝シクロヘキシル基）を用いて実施例１１と同様に行った。
Isopropyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-cyclohexyl-2- methyl-N-(4-nitrophenylsulfonyl)propanimidate (シン体):
Ｍｐ．１９１−１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.78 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz),
4.71 (quintet, 1H, J = 6.2 Hz), 4.20-4.27 (m, 1H),
3.94 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.75-3.80 (m, 1H), 1.95 (d, 1H, J = 12.4 Hz),
1.78 (d, 1H, 13.7 Hz), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.55 (d, 1H, J = 13.7 Hz),
1.45 (s, 9H, 1.32-1.40 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6.9 Hz),
1.20-1.30 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.95-1.05 (m, 1H),
0.91 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.87-0.90 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J = 6.2 Hz),         0.71-0.79 (m, 1H);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
178.2, 156.7, 150.4, 148.4, 129.2, 128.5, 128.3, 124.5, 79.3, 73.0,
59.0, 57.4, 43.2, 42.1, 31.9, 29.1, 27.6, 27.4, 27.2, 27.0, 21.2, 15.1;
IR(neat)3389, 2977, 2928, 2847, 1715, 1698, 1578, 1531, 1455, 1349,
1301, 1159, 1093, 992, 908, 855, 746, 684, 658 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２４Ｈ３８Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２４３０．
実測値：              ５１２．２４２２．
（８２％収率、シン：アンチ＝８４：１６）
【実施例２２】
【００７９】
実施例１１におけるスルホニルイミデート（Ｒ＝メチル基）に代えて、スルホニルイミデート（Ｒ＝エチル基）を用いて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１２の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
Isopropyl 2-((tert-butoxycarbonylamino)(phenyl)methyl)- N-(4-nitrophenylsulfonyl)butanimidate (シン体):
Ｍｐ．１５６−１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.60-7.54 (m, 4H), 7.40-7.38 (d, 2H, J = 7.7 Hz),
7.11-7.08 (t 2H, J = 7.7 Hz), 6.99-6.96 (t, 2H, J = 7.7 Hz),
5.34-5.30 (t, 1H, J = 9.7 Hz), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H),
1.98 (brs, 1H), 1.78 (brs, 1H), 1.39 (s, 9H),
1.10-1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.79-0.78 (d, 3H, J = 6.3 Hz),
0.57-0.55 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
174.9, 155.3, 149.8,  147.8, 141.2, 128.8, 128.3, 127.6, 123.9, 79.4,
72.5, 56.2, 51.0, 28.4, 23.6, 20.9, 20.4, 11.4; IR (neat) 3373, 2977,
2938, 1712, 1698, 1597, 1583, 1531, 1456, 1364, 1349, 1305, 1254, 1160,
1088, 1013, 911, 855, 745, 701 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ７Ｓとして、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２１１７．
実測値：              ５２０．２１３９．
（８５％収率、シン：アンチ＝９５：５）
【実施例２３】
【００８０】
実施例２０におけるイミン（Ｒ１＝シクロプロピル基）の使用量１．５当量に代えて、２当量として実施例２０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１３の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
【００８１】
溶媒を極性溶媒のＤＭＦとし、スルホニルイミデートを２，５−キシリルスルホニルイミデートとした比較実験を、前記の反応式にしたがって行った。
【００８２】
比較例１０
ＭＳ４Ａ（５０ｍｇ）とマグネシウムｔ−ブトキシド（１０ｍｏｌ％）の入っている容器に、イミン（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液とスルホニルイミデート（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応液を希釈した。ＭＳ４Ａをろ別した後、母液を水で３回洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した後、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲにて決定した。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物を得た。
結果を次の表３のエントリー１の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８３】
比較例１１
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｐ−メトキシフェニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー２の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８４】
比較例１２
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｐ−フルオロフェニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー３の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８５】
比較例１３
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｍ−メチルフェニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー４の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８６】
比較例１４
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｏ−メチルフェニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー５の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８７】
比較例１５
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝ｍ−ビニルフェニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー６の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８８】
比較例１６
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−フリル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー７の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００８９】
比較例１７
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−チエニル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー８の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００９０】
比較例１８
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝２−ピリジル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー９の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００９１】
比較例１９
比較例１０におけるイミン（Ｒ１＝フェニル基）に代えて、イミン（Ｒ１＝シクロプロピル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１１の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００９２】
比較例２０
比較例１０におけるスルホニルイミデート（Ｒ＝メチル基）に代えて、スルホニルイミデート（Ｒ＝エチル基）を用いて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１２の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００９３】
比較例２１
比較例１９におけるイミン（Ｒ１＝シクロプロピル基）の使用量１．５等量に代えて、２等量とし、イミンのＢｏｃ基をトシル基（Ｔｓ）に代えて比較例１９と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１３の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
【００９４】
比較例２２
比較例１０におけるイミンのＢｏｃ基をトシル基（Ｔｓ）に代えて比較例１０と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１０の反応条件Ａ（Condition A）の欄に示す。
Isopropyl 2-methyl-3-(4-methylphenylsulfonamido)- N-(4-nitrophenylsulfonyl)-3-phenylpropanimidate (シン体):
Ｍｐ．１５９−１６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６）δ＝
7.99-7.97 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.63-7.61 (d, 2H, J = 9.2 Hz),
7.38-7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.88-6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
6.79-6.71 (m, 4H), 6.44-6.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.02-4.96 (m, 1H),
4.71-4.67 (t, 1H, J = 10. 6 Hz), 4.21-4.15 (m, 1H), 1.74 (s, 3H),
1.46-1.45 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.02-1.01 (d, 3H, J = 6.3 Hz),
0.89-0.86 (d, 3H, J = 6.3 Hz);
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝
177.1, 150.0, 147.0, 142.5, 137.7, 137.4, 128.9, 128.5, 128.0, 127.8,
127.1, 126.6, 124.2, 74.3, 61.7, 46.6, 29.7, 21.3, 21.1, 21.0, 14.7;
IR(neat)3289, 2983, 2922, 2853, 1594, 1583, 1531, 1456, 1349, 1301,
1160, 1090, 1057, 977, 909, 855, 812, 747, 701 ｃｍ−１；
ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）；
Ｃ２６Ｈ３０Ｎ３Ｏ７Ｓ２として、計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６０．１５２５．
実測値：             ５６０．１５５０．
（９４％収率、シン：アンチ＝７：９３）
【００９５】
比較例２３
実施例１１におけるイミンのＢｏｃ基をトシル基（Ｔｓ）に代えて実施例１１と同様に行った。結果を次の表３のエントリー１０の反応条件Ｂ（Condition B）の欄に示す。
実施例１１〜２２及び比較例１０〜２３の結果をまとめて次の表３に示す。
【００９６】
【表３】
2010202537.tif 000014
【００９７】
表３の各欄は左側から、エントリー番号、イミンのＲ１の基、反応条件Ａの収率（％）、反応条件Ａのアンチ体／シン体の比、反応条件Ｂの収率（％）、反応条件Ｂのアンチ体／シン体の比を示す。
この結果からも、溶媒として極性溶媒であるＤＭＦを使用した場合（反応条件Ａ参照）、アリールスルホニルイミデートのアリール基に電子求引基が無い場合（反応条件Ａ参照）、イミンの窒素原子にアルコキシカルボニル基が結合していない場合（エントリー１０参照）にはアンチ体が主生成物となるが、本発明の方法の場合にはシン体が主生成物となっていることがわかる。
【実施例２４】
【００９８】
次に示す反応式にしたがって、不斉リガンドである式（５）の化合物を用いて反応を行った。
【００９９】
【化１１】
2010202537.tif 000015
【０１００】
ＭＳ４Ａ（５０ｍｇ）とＳｒ（ＯｉＰｒ）２（６．２ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、リガンド５（１９．８ｍｇ，１２ｍｏｌ％）の入っている容器に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。その後パラニトロベンゼンスルホニルイミデート（９０．１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とオルトトルアルデヒド由来のＢｏｃイミン（９８．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（３．０３ｍｇ，１０ｍｏｌ％）のＴＨＦ（０．０５ｍＬ）溶液を加えて４８時間２０℃にて撹拌を続けた。酢酸エチル（５  ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。分液操作により有機層を得た後、それを無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮し、反応粗生成物を得た。ジアステレオ選択性は反応粗生成物の１ＨＮＭＲにて決定した（シン：アンチ＝８３：１７）。シリカゲルクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物（収率８５％、シン：アンチ＝８３：１７）を得た。エナンチオ選択性はＨＰＬＣにより５７％ｅｅと決定した。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明は、穏和な反応条件で簡便にかつエナンチオ選択的にシン体を製造する新規な方法を提供するものであり、しかも本発明の方法で製造される化合物はイミデート基及びアミノ基などの官能基を有するものであることから、官能基を有する医薬品や農薬や食品添加剤などの立体構造が特定されている化合物類の新規な合成法として有用であり、産業上の利用可能性を有している。