(57)【要約】      （修正有）【課題】キラル２−メチル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化の提供。【解決手段】無機塩基を使用した、２−メチル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化プロセスによる、高い立体化学的純度の以下の化合物の合成。2010111684.tif 000037ここで、Ｘは芳香環上の置換基であり、ｎは１〜５の範囲の、同一または異なり得るＸ部分の個数を示す整数であり、各Ｘは、アルキル基、ハロゲン基、ハロゲン化されたアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、Ｚは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基およびアリールアルキル基からなる群より選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノ−４−保護化２−メチルピペラジンをそれに対応する２−メチルピペラジンから選択的に調製するためのプロセスであって、該プロセスが、該２−メチルピペラジンを約１モルの保護剤と、溶媒中、酸触媒または塩基触媒の存在下で反応させる工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１のプロセスであって、前記モノ−４−保護化２−メチルピペラジンが、少なくとも約８０モルパーセント形成する、プロセス。
【請求項３】
請求項２のプロセスであって、前記触媒が塩基であり、前記溶媒が有機溶媒であり、前記保護剤がエステルである、プロセス。
【請求項４】
請求項３のプロセスであって、前記塩基触媒が、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＡＢＣＯからなる群より選択される、プロセス。
【請求項５】
請求項３のプロセスであって、前記触媒が酸触媒であり、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択され、前記保護剤が酸ハロゲン化物、ハロカルボニルオキシアルキルまたは酸無水物である、プロセス。
【請求項６】
請求項５のプロセスであって、前記酸触媒が、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸およびクエン酸からなる群より選択される、プロセス。
【請求項７】
請求項６のプロセスであって、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
【請求項８】
請求項５のプロセスであって、前記保護剤が、無水酢酸、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート、無水安息香酸およびクロロギ酸エチルからなる群より選択される、プロセス。
【請求項９】
明細書中に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、反応が無機塩基により触媒される、キラル２−アルキル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化について開示する。本出願は、２００２年３月２９日に出願の米国仮出願第６０／３６８，７０７号の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
キラルアミンのアルキル化化合物との立体選択的アルキル化は、有機合成において重要な反応である。一般に、適切な離脱基がアルキル化化合物上に置かれ、そして、塩基存在下で、キラルアミンと反応する。塩基は、副産物である酸を吸収する。適切な離脱基としては、ハロゲン化物、メシラート、トシレートなどのような部分が挙げられる。一般に、用いられる塩基は、３級アミンのような有機塩基である。適切な有機塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（「ＴＭＰ」）などが挙げられる。従って、例えば、非特許文献１には、スキーム１に示す合成が記載されており、ＴＭＰが、アルキル化反応において、有機塩基として用いられている。
【０００３】
【化１】
2010111684.tif 000002
【０００４】
本明細書に参照として援用する、２０００年５月１日に出願の米国特許出願第０９／５６２，８１４号（現在、特許文献１）には、式ＶＩの化合物を調製するため、以下の反応が開示されている。式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物の合成における中間体であり、それはまた、上記‘８１４特許出願に記載されている。‘８１４特許出願には、式ＶＩＩの化合物がＣＣＲ５受容体のアンタゴニストとして開示されている。ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストは、ＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染症の処置に有効であることが知られている。また、ＣＣＲ−５受容体は、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーのような炎症性疾患において、細胞移動を媒介することが報告され、このような受容体の阻害剤は、このような疾患の処置や、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶、および移植片対宿主病のような他の炎症性疾患または状態の処置に有効であることが予期される。ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストの重要性の立場から、このようなアンタゴニストおよび／またはそれらの中間体の改良された製造方法は、いつでも興味のあることである。
【０００５】
【化２】
2010111684.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６,３９１，８６５号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．ＴａｇａｔらのＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００１）１１，２１４３〜２１４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アミンの立体選択的アルキル化において、２つの重要な基準がある。所望の生成物を高い収率で得ることが重要であり、そして、高いキラル純度で生成物を生成することが重要である。従って、例えば、スキーム１に示す反応において、出発物質はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する２つのキラル中心がある。式ＩＩＩの生成化合物を高い収率で理想的に得、しかも、生成物の（Ｓ，Ｓ）配置のもの（その特定の反応において）をできるだけ高い程度で得ることが好ましい。（１つのキラル中心は、示しているように反応の途中で、転移が起こる。）これはまた、反応における高い立体選択性または高い選択性比率として説明することができる。スキーム１において、有機塩基が以上に記載するもののような触媒として採用される場合、約５０〜６５％の生成物の収率が、所望の（Ｓ，Ｓ）異性体：所望しない（Ｒ，Ｓ）異性体の選択性比率３：１で得られる。これは、さらなる分離工程を必要とし、さらに費用がかかる。所望の異性体をより高い選択性で、好ましくは、またより高い収率で、必要な場合、最低限の追加プロセス工程で得ることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
以下の式ＶＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスであって、
【００１０】
【化３】
2010111684.tif 000004
【００１１】
ここで、Ｘは芳香環上の置換基であり、ｎは１〜５の範囲の、同一または異なり得るＸ部分の個数を示す整数であり、各Ｘは、アルキル基、ハロゲン基、ハロゲン化されたアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、Ｚは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基およびアリールアルキル基からなる群より選択される；
このプロセスは、以下：
（ａ）溶媒中、無機塩基の存在下で、式ＩＸの化合物：
【００１２】
【化４】
2010111684.tif 000005
【００１３】
ここで、Ｘ、ｎおよびＺは上に定義したものであり、Ｙは、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、およびアルキル基、ニトロ基またはハロゲン基で必要に応じて置換したアリール基であるアリール基からなる群より選択される；
を式Ｘの化合物：
【００１４】
【化５】
2010111684.tif 000006
【００１５】
ここで、Ｇは、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびアリールアルコキシ基からなる群より選択される；
と反応させ、以下の式の化合物：
【００１６】
【化１９】
2010111684.tif 000007
【００１７】
を得る工程、および
（ｂ）酸または塩基の処理により、−ＣＯ−Ｇ基を取除き、該式ＶＩＩＩの化合物を得る工程、
を包含し、
さらに該プロセスが、該式ＶＩＩＩの化合物を少なくとも収率５０％で、Ｒ，Ｓ立体化学：Ｓ，Ｓ立体化学の比がそれぞれ少なくとも約２：１である、プロセス。
（項目２）
項目１のプロセスであって、前記立体化学の比が少なくとも約３：１である、プロセス。
（項目３）
項目２のプロセスであって、前記ｎが１である、プロセス。
（項目４）
項目２のプロセスであって、前記Ｘがアルキル基またはハロゲン化されたアルキル基である、プロセス。
（項目５）
項目４のプロセスであって、前記Ｘが−ＣＦ３である、プロセス。
（項目６）
項目２のプロセスであって、前記Ｚが、アルキル基、アルコキシアルキル基およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択される、プロセス。
（項目７）
項目６のプロセスであって、前記Ｚがアルキル基である、プロセス。
（項目８）
項目７のプロセスであって、前記Ｚがメチル基である、プロセス。
（項目９）
項目６のプロセスであって、前記Ｚがアルコキシアルキル基である、プロセス。
（項目１０）
項目９のプロセスであって、前記Ｚが−ＣＨ２Ｏ−メチルである、プロセス。
（項目１１）
項目１のプロセスであって、前記Ｙが、メチル基、トリフルオロメチル基、ノナフルオロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フェニル基、トリル基、４−ニトロフェニル基、４−ブロモフェニル基および４−クロロフェニル基からなる群より選択される、プロセス。
（項目１２）
項目１１のプロセスであって、前記Ｙがメチル基または４−クロロフェニル基である、プロセス。
（項目１３）
項目１のプロセスであって、前記Ｇが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される、プロセス。
（項目１４）
項目１３のプロセスであって、前記Ｇが、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基またはベンジルオキシ基である、プロセス。
（項目１５）
項目１のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、ニトリル、アミド、スルホキシド、ケトン、エステル、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目１６）
項目１５のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、アミド、ニトリルまたはそれらの混合物である、プロセス。
（項目１７）
項目１６のプロセスであって、前記溶媒がアセトニトリルである、プロセス。
（項目１８）
項目１６のプロセスであって、前記炭化水素がトルエンまたはキシレンである、プロセス。
（項目１９）
項目１６のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよび／またはＮ−メチルピロリジノンの混合物である、プロセス。
（項目２０）
項目１６のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよびアセトニトリルの混合物である、プロセス。
（項目２１）
項目１のプロセスであって、前記無機触媒が、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホウ酸塩、亜硫酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目２２）
項目２１のプロセスであって、前記触媒が、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、ＣａＣＯ３およびＫ２ＳＯ３からなる群より選択される、プロセス。
（項目２３）
項目１のプロセスであって、前記反応が、約室温〜約１３０℃の温度範囲で実施される、プロセス。
（項目２４）
項目１のプロセスであって、前記反応が、約３０分〜約５０時間で実施される、プロセス。
（項目２５）
以下の式ＸＩＶの化合物を調製するためのプロセスであって、
【００１８】
【化２０】
2010111684.tif 000008
【００１９】
ここで、Ｇは、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基およびアリールアルコキシ基からなる群より選択される；
このプロセスは、式ＸＩの化合物：
【００２０】
【化２１】
2010111684.tif 000009
【００２１】
ここで、Ｙは、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、またはアルキル基、ニトロ基またはハロゲン基で必要に応じて置換したアリール基であるアリール基からなる群より選択される；
を式Ｘの化合物：
【００２２】
【化２１Ａ】
2010111684.tif 000010
【００２３】
と、溶媒中、無機触媒の存在下で反応させる工程により、
該式ＸＩＶの化合物が少なくとも収率５０％で、Ｒ，Ｓ立体化学：Ｓ，Ｓ立体化学の比がそれぞれ少なくとも約２：１である、プロセス。
（項目２６）
項目２５のプロセスであって、前記Ｙが、メチル基、トリル基または４−クロロフェニル基であり、前記Ｇが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される、プロセス。
（項目２７）
項目２５のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、ニトリルまたはそれらの混合物であり、前記触媒が、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、亜硫酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、前記立体化学の比が少なくとも約３：１である、プロセス。
（項目２８）
項目２７のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよびアセトニトリルの混合物であり、前記触媒が、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、ＣａＣＯ３およびＫ２ＳＯ３からなる群より選択される、プロセス。
（項目２９）
項目２５のプロセスであって、前記式ＸＩＶの化合物が、さらに酸と反応して、以下の式の化合物を生成する、プロセス。
【００２４】
【化２２】
2010111684.tif 000011
【００２５】
（項目３０）
モノ−４−保護化２−メチルピペラジンをそれに対応する２−メチルピペラジンから選択的に調製するためのプロセスであって、該プロセスが、該２−メチルピペラジンを約１モルの保護剤と、溶媒中、酸触媒または塩基触媒の存在下で反応させる工程を包含する、プロセス。
（項目３１）
項目３０のプロセスであって、前記モノ−４−保護化２−メチルピペラジンが、少なくとも約８０モルパーセント形成する、プロセス。
（項目３２）
項目３１のプロセスであって、前記触媒が塩基であり、前記溶媒が有機溶媒であり、前記保護剤がエステルである、プロセス。
（項目３３）
項目３２のプロセスであって、前記塩基触媒が、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＡＢＣＯからなる群より選択される、プロセス。
（項目３４）
項目３２のプロセスであって、前記触媒が酸触媒であり、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択され、前記保護剤が酸ハロゲン化物、ハロカルボニルオキシアルキルまたは酸無水物である、プロセス。
（項目３５）
項目３４のプロセスであって、前記酸触媒が、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸およびクエン酸からなる群より選択される、プロセス。
（項目３６）
項目３５のプロセスであって、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
（項目３７）
項目３４のプロセスであって、前記保護剤が、無水酢酸、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート、無水安息香酸およびクロロギ酸エチルからなる群より選択される、プロセス。
（項目３８）
以下の式の化合物。
【００２６】
【化２３】
2010111684.tif 000012
【００２７】
（項目３９）
項目２９のプロセスにより調製される以下の式の化合物。
【００２８】
【化２４】
2010111684.tif 000013
【００２９】
（項目４０）
項目３９の化合物の酒石酸塩。
（項目４１）
以下の式の化合物。
【００３０】
【化２５】
2010111684.tif 000014
【００３１】
（項目４２）
４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノンを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの化合物と反応させ、式ＸＸの生成物を形成する工程、および
【００３２】
【化２６】
2010111684.tif 000015
【００３３】
（ｂ）該式ＸＸの化合物を４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノンに加水分解する工程、
【００３４】
【化２７】
2010111684.tif 000016
【００３５】
を包含する、プロセス。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を調製するための立体選択的アルキル化のプロセスを教示する。
【００３７】
【化３】
2010111684.tif 000017
【００３８】
ここで、Ｘは芳香環上の置換基であり、ｎは１〜５の範囲の、同一または異なり得るＸ部分の個数を示す整数であり、各Ｘは、アルキル、ハロゲン、ハロゲン化されたアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、Ｚは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、このプロセスは、（ａ）溶媒中、無機触媒の存在下で、式ＩＸの化合物：
【００３９】
【化４】
2010111684.tif 000018
【００４０】
（ここで、Ｘ、ｎおよびＺは上に定義したものであり、Ｙは、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、またはアルキル、ニトロまたはハロゲンで必要に応じて置換したアリールのアリールからなる群より選択される）
を式Ｘの化合物：
【００４１】
【化５】
2010111684.tif 000019
【００４２】
（ここで、Ｇは、アルキル、ハロゲン化されたアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびアリールアルコキシからなる群より選択される）
と反応させる工程、および（ｂ）酸または塩基の処理により、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ基を取除く工程を包含する。
【００４３】
本プロセスは、Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅの場合、驚くことに、有機塩基の代わりに無機触媒を採用することにより、式ＶＩＩＩの所望の化合物を、高い収率で生成する。（これは、高い好ましい立体化学的含有量で、式ＩＸの化合物のモル基準で少なくとも５０％の収率を意味する）（この例において、これは、Ｒ，Ｓ立体化学：Ｓ，Ｓ立体化学のモル比が少なくとも約２：１を意味する。）事実、ほとんどの例において、実施例の節に示すように、Ｚ＝ＣＨ２ＯＭｅの場合、本発明のプロセスは、式ＶＩＩＩの化合物のＲ，Ｓ：Ｓ，Ｓの立体化学比９０：１０以上を生成する。式ＶＩＩＩのＲ，ＳおよびＳ，Ｓで記載された立体化学は、Ｚが命名法の慣習においてアリールより優先的であることを仮定する。Ｚ＝メチルの場合、所望であると同時に得られる主要な異性体は、Ｓ，Ｓである。Ｚ＝メチルの場合、式ＶＩＩＩの化合物のＳ，ＳおよびＲ，Ｓ立体化学を以下に示し、ここで、文字ＳおよびＲはそれぞれの不斉炭素原子の立体化学を示す。
【００４４】
【化６】
2010111684.tif 000020
【００４５】
本発明のキラルアミン、特に、キラル２−アルキル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化は、高い収率で、高い立体選択性があるという結果である。以上に述べたように、式ＶＩＩＩに代表される化合物は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニスト調製のための所望する中間体である。したがって、本発明は、このようなＣＣＲ５アンタゴニストを調製するための効果的なプロセスを提供する。
【００４６】
他の１つの実施形態において、本発明は、対応する２−メチルピペラジンからモノ−４−保護化２−メチルピペラジンを高収率で選択的に調製するための新規なプロセスを開示し、このプロセスは、この２−メチルピペラジンを溶媒中の約１モル当量の保護剤と反応させ、この反応は酸触媒または塩基触媒により触媒される該反応させる工程を含む。このようなモノ−４−保護化２−メチルピペラジンの例は、式Ｘの化合物である。用語「選択的に調製する」は、１−位および４−位の双方に対する４−位の保護の優先的な位置特異性が少なくとも約８０％であり、かつ、１−位に対する４−位の優先的な保護が少なくとも９５％である４−保護化２−メチルピペラジンの調製をいう。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、１つの実施形態において、高い収率で、高い立体化学的純度を有する式ＶＩＩＩの化合物の調製のための、新規な、容易に用いることのできるプロセスを開示する。他の１つの実施形態では、２−メチルピペラジンの４−位の窒素原子を選択的にモノ保護するための新規なプロセスを開示する。
【００４８】
式ＶＩＩＩの化合物を調製するための本発明のプロセスを、式ＶＩＩＩの化合物が、Ｘ＝ＣＦ３、ｎ＝１、ＹおよびＧは以上に定義されたのもの、Ｚ＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３である定義を有する場合について、以下に示す。
【００４９】
【化７】
2010111684.tif 000021
【００５０】
式ＸＩの化合物は以下にように調製される。
【００５１】
【化８】
2010111684.tif 000022
【００５２】
式Ｘの化合物は以下にように調製される。
【００５３】
【化９】
2010111684.tif 000023
【００５４】
ここで、Ｇは以上に定義されたものであり、Ｍは−Ｃｌ、−ＯＣＯＧまたはＯＣ２Ｈ５である。式Ｘの化合物の合成は、Ｂ．Ｍ．ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ００６６５５８に報告されており、その開示は、本明細書にそれを引用して援用する。しかしながら、ここで採用する方法は、非常に冗長であり、さらに、モノ保護反応の間で所望の選択性に到達するため、Ｂａｒｏｕｄｙらは、厄介なプロセスを採用しなければならなかった。本出願人は、本明細書に後に示すように、ずっと簡単に所望の選択性を有するモノ保護反応に到達した。
【００５５】
式ＸＩＶの化合物の調製と同様に、式ＸＶの化合物を、式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物から調製し、その後、ＸＶを、ＺがメチルであるＶＩＩＩの化合物の類似物に変換した。
【００５６】
【化１０】
2010111684.tif 000024
【００５７】
また、式ＸＩＶの化合物の調製の場合のように、上記の反応に無機塩基を用いて、式ＸＶの化合物を調製すると、収率および立体化学的含有量について、有機塩基の使用を越える有意な利点を提供することが見出された。式ＸＶＩおよび式ＸＶＩＩの化合物を、Ｂ．Ｍ．ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ００６６５５８に記載のように調製した。詳細は、以下の実施例の節に提供される。
【００５８】
本発明のプロセスにおける様々な工程の好ましい試薬および反応条件が、実施例の節に詳細に記載されるが、以下に詳細を要約する。
【００５９】
以上に用いられたように、本明細書を通じて、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００６０】
「アルキル」は直鎖または分岐鎖であり得、鎖に約１〜約２０の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約１２の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約６の炭素原子を含む。分岐鎖とは、１つ以上の、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル基」は、直鎖または分岐鎖であり得、鎖に約１〜約６の炭素原子を有する基を意味する。「置換されたアルキル基」は、アルキル基が、同一または異なり得る１つ以上の置換基により置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。非限定的な適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、トリフルオロメチル、ベンジルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００６１】
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同一または異なり得る本明細書に定義されるような１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。非限定的な適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、クロロフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキルは、以前に説明したものである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。非限定的な適切なアラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルエニルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
【００６３】
「ヘテロアリール基」は、約５〜約１４の環系原子、好ましくは約５〜約１０の環系原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、１つ以上の環系原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６の環系原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一または異なり得る本明細書に定義されるような１つ以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールの根名の前にある接頭語、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は必要に応じて酸化され、対応するＮ−オキシドになり得る。非限定的な適切なヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００６４】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、さらに好ましいものは、ブロモおよびクロロである。
【００６５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましいものは、臭素および塩素である。
【００６６】
「アシル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキルおよびアリールは、以前に説明したものである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシル基は、低級アルキルを含む。非限定的な適切なアシル基の例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイルおよびベンゾイルが挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、以前に説明したものである。非限定的な適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、以前に説明したものである。非限定的な適切なアリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６９】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、以前に説明したものである。非限定的な例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００７０】
用語「ハロカルボニルオキシアルキル」とは、例えば、クロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルなど）のアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ハロのような基をいう。
【００７１】
「環系置換基」は、例えば、環系上の可能な水素を置換した、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルからなる群より独立して選択される。
【００７２】
式ＸＩの化合物を調製するため、式ＸＩＩの化合物を、適切な塩基の存在下で、式ＹＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルと反応させる。溶媒は、反応において必要に応じて採用され得る。非限定的なＹＳＯ２Ｃｌの例としては、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル、塩化ノナフルオロブチルスルホニル、塩化２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化４−ニトロフェニルスルホニル、塩化４−ブロモスルホニル、塩化４−クロロフェニルスルホニルなどが挙げられる。塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルおよび塩化４−クロロフェニルスルホニルは最も好ましい。非限定的な適切な塩基の例としては、例えば、ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（「ＤＡＢＣＯ」）、ピリジン、トリエチルアミン、同様な３級アミンなどが挙げられる。非限定的な適切な任意の溶媒の例としては、例えば、炭化水素、ピリジン、ニトリル、エーテル、ケトン、エステルなどが挙げられ、炭化水素が好ましく、トルエンおよびキシレンが最も好ましい。溶媒は、一般に、出発化合物のモル量の約１〜約５０倍、好ましくは、約２〜約２０倍、代表的には、約５〜約１５倍で用いられ得る。塩化スルホニルは、一般に、出発化合物に対して約１〜約５モル当量、好ましくは、約１〜約２モル当量、代表的には、約１〜約１．５モル当量で用いられ得る。塩基は、一般に、出発化合物に対して約１〜約１０モル当量、好ましくは、約１〜約５モル当量、代表的には、約１〜約２モル当量で用いられ得る。
【００７３】
式ＸＩＩの化合物は、溶媒および塩基を含む混合物（または、塩基自体が溶媒である場合、塩基のみ）に溶解され、分散され、懸濁され、そうでなければ適切に分配され、反応混合物は、撹拌され、そうでなければ適切に混合され、反応を促進し得る。反応は、一般に、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは、約−１０℃〜約４０℃、最も好ましくは、約−５℃〜約２０℃で、一般に、約０．５〜約１０時間、好ましくは、約０．５〜約５時間、最も好ましくは、約１〜約３時間実施され得る。式ＸＩの生成物は、スルホン酸塩を調製する当業者に周知の方法により、単離および精製され得る。十分に純粋である場合、この生成物は、個別に精製することなく、直接、反応手順の次の工程に供され得る。
【００７４】
式Ｘの化合物は、市販の式ＸＩＩＩの化合物およびその塩から調製される。式ＸＩＩＩの化合物の調製はまた、上述のＢ．Ｍ．ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ００６６５５８に報告されている。式ＸＩＩＩの化合物は、塩基触媒または酸触媒下で、化合物ＧＣＯＭ（ここで、Ｇは以上に定義したものである）と反応することによりモノ−４−保護される。塩基触媒反応の場合、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのような無機塩基、または、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような有機塩基、またはそれらの混合物が採用され得る。塩基は、一般に、式ＸＩＩＩの化合物に対して約１〜１０モル当量、好ましくは、約１〜５モル当量、代表的には、約１〜２モル当量で採用され得る。溶媒は、以上に示すとおり、塩基自体が溶媒として機能し得ない限り、用いられ得る。非限定的な適切な溶媒の例としては、例えば、炭化水素（例えば、トルエン、キシレン、ヘプタンなど）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、またはその混合物が挙げられる。約１モル当量の式ＧＣＯＭの化合物が、反応において用いられる。例えば、トリフルオロ酢酸エチルなどのようなカルボン酸エステルは、反応において有用な適切なＧＣＯＭの例である。
【００７５】
式ＸＩＩＩの化合物は、溶媒および塩基の混合物（または、塩基自体が溶媒の場合、塩基のみ）に溶解され、そうでなければ適切に分配され、ＧＣＯＭが加えられ、適切に混合され、反応が所望の完了に進むようにし得る。反応は、一般に、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは、約−１０℃〜約４０℃、最も好ましくは、約−５℃〜約３０℃の温度範囲で、一般に、約０．５〜約６０時間、好ましくは、約１〜約５０時間、最も好ましくは、約１〜約４０時間実施され得る。式Ｘの生成物は、当業者に周知の方法により単離および精製され得る。この生成物は当業者に周知のように、例えば、ＮＭＲおよびＨＰＬＣのような分析技術を用いて、位置特異性および化学選択性について分析され得る。ＧＣＯＭがトリフルオロ酢酸エチルの場合の代表的な例において、収率８５％の４−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジンおよび１，４−ビス（トリフルオロアセチル）−２−メチル−ピペラジンの混合物（８８：１２のモル比）が得られた。２−メチルピペラジンが関与する反応における、このようなモノ−Ｎ−保護（本質的にＮ，Ｎ−ジ保護のない）の好ましい化学選択性は、商業的に有利である。さらに、１−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジンの位置異性体は検出されなかった。したがって、反応は、実質的に、そしてほとんど完全に位置特異的（つまり、１−位に対する４−位）であった。
【００７６】
式ＸＩＩＩの化合物のＧＣＯＭとの反応は、塩基の代わりに酸により触媒され得る。適切な酸は、好ましくは弱酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸など、およびその混合物が挙げられる。酸は、一般に、式ＸＩＩＩの化合物に基づいて約１〜１０モル当量、好ましくは、約１〜６モル当量、および代表的には、約２〜４モル当量で使用され得る。溶媒は、必要に応じて採用され得る。非限定的な適切な溶媒の例としては、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような）、ジメチルスルホキシド、エーテル（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンのような）、およびその混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、水のみ、または水をアルコールおよび／もしくはエーテルとに混合したものである。反応において有用なＧＣＯＭの例は、カルボン酸エステル（例えば、酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなど）のような）、酸無水物（例えば、無水酢酸、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートすなわち
【００７７】
【化１０Ａ】
2010111684.tif 000025
【００７８】
のような）、ハロカルボニルオキシアルキル化合物（例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのような）などが挙げられる。式ＸＩＩＩの化合物は、溶媒と酸との混合物に溶解され、そうでなければ適切に分配され得、ＧＣＯＭが加えられ、適切に混合され、反応が所望される完了まで進むようにし得る。反応は、一般に、約−１０℃〜約５０℃、好ましくは、約−１０℃〜約４０℃、最も好ましくは、約−５℃〜約３０℃の温度範囲で、一般に、約０．５〜約１５時間、好ましくは、約０．５〜約１０時間、最も好ましくは、約０．５〜約５時間実施され得る。式Ｘの生成物は、当業者に周知の方法により単離および精製され得る。当業者に周知であるように、例えば、ＮＭＲおよびＨＰＬＣのような分析技術を用いて、位置特異性および化学選択性を分析し得る。ＧＣＯＭがクロロギ酸ベンジルの場合の代表的な実施例において、９８モル％を越える４−ベンジルオキシカルボニル２−メチルピペラジンを含む収率８９％の生成物が得られた。さらに、ほんの０．５％の位置異性体、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンが検出された。また、２−メチルピペラジンが関与する反応における、このようなモノ−Ｎ−保護の高い位置特異性および化学選択性は、驚くべきである。
【００７９】
次いで、式ＸＩおよびＸの化合物は、無機塩基存在下で反応し、式ＸＩＶの化合物（ここで、Ｘ＝ＣＦ３、ｎ＝１およびＺ＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３）を高い収率および高い立体化学的純度で得る。（この反応はまた、偶然に、式ＸＩのアルキル化剤を用いる式Ｘのアミンの立体選択的アルキル化である。）式ＸＩおよびＸの化合物は、無機塩基を含む溶媒に、好ましくは、細かく分割された形態で、溶解され、懸濁され、またはそうでなければ適切に分配される。混合物は撹拌され、反応が完了まで進むようにする。非限定的な適切な溶媒の例は、例えば、炭化水素（トルエン、キシレン、ヘプタンなどのような）、エーテル（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのような）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのような）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのような）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなどのような）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのような）、ジメチルスルホキシド、およびその混合物が挙げられる。非限定的な適切な無機触媒の例は、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホウ酸塩、亜硫酸塩およびその混合物が挙げられる。特異的な触媒は、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、ＣａＣＯ３、Ｎａ２ＢＯ３、およびＫ２ＳＯ３、ならびにその混合物が挙げられる。反応において、約１：１〜約１：５（好ましくは、約１：２）モル当量の式ＸＩおよびＸの化合物が用いられる。反応は、一般に、約１０℃〜約１３０℃、好ましくは、約５０℃〜約１１０℃、最も好ましくは、約８０℃〜約１１０℃の温度範囲で、一般に、約０．５〜約６０時間、好ましくは、約５〜約５０時間、最も好ましくは、約１０〜約４０時間実施され得る。式ＸＩＶの生成物は、当業者に周知の方法により単離および精製され得る。当業者に周知であるように、例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなどのような分析技術を用いて、立体選択性を分析し得る。
【００８０】
いくつかの例示的な調製が、以下の実施例の節に詳述されている。式ＸＩの出発化合物が９６．４：３．６（モル：モル）のＳ／Ｒ立体化学比を有する場合の代表的な反応例において、式ＸＩＶの生成物（ここで、Ｘ＝ＣＦ３、ｎ＝１およびＺ＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３）が、収率約８５％、約９５．９：４．１のＲＳ／ＳＳ立体化学比で得られた。このような一般にアミン、特に２−メチルピペラジンのＮ−アルキル化の高い立体化学的純度は、商業的な利点を有する。比較のために、無機塩基の代わりに有機塩基、ジイソプロピルエチルアミンを用いて本質的に同一の反応を実施した。収率５８．３％のアルキル化された化合物ＸＩＶが、８２．７：１７．３の立体化学比（ＲＳ／ＳＳ）で得られ、これは、無機塩基を用いた本発明より実質的に劣った。
【００８１】
次いで、式ＸＩＶの化合物は、−Ｃ（Ｏ）−Ｇ部分を取除くため、例えば、酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などのような）または塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどのような）を用いた処理のような適切な方法で反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物に変換される。次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、必要に応じて、当業者に周知のように、適切な酸と反応させることにより、適切な塩に変換される。適切な塩は、例えば、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩などである。
【００８２】
本明細書に記載された反応スキームにおける様々な工程の生成物は、当業者に周知であるように、例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華、クロマトグラフィーなどのような従来の技術により単離および精製され得る。生成物は、当業者に周知であるように、例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量スペクトル分析、元素分析などのような従来の方法により純度について分析および／または確認され得る。
【００８３】
以下の非限定的な実施例を、本発明をさらに例示するために提供する。実施例を式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｘ＝ＣＦ３、ｎ＝１およびＺ＝−ＣＨ２−ＯＣＨ３またはＺ＝ＣＨ３）の調製物として本明細書に説明するが、当業者には、本発明の開示に対する材料、方法および反応条件に対する多くの改変、変形および入替えが実施され得ることは明らかである。これら全ての改変、変形および入替えは、本発明の精神および範囲内にあることを意図される。
【実施例】
【００８４】
他に示されない限り、以下の略語は、本実施例において、以下に述べる意味を有する。ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｍ．ｐ．：融点
ｂ．ｐ．：沸点
ｍｍ：ミリメートル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔまたはｒ．ｔ．＝室温（周囲）
ｄｒ：ジアステレオマー比
以下の実施例において、様々な反応における収率はモル基準で引用され、ＲＳ／ＳＳまたはＳＳ／ＲＳ比はモル比により引用される。
【００８５】
（実施例１：Ｓ−２−メチルピペラジン（塩基触媒された）からの式Ｘの化合物（Ｇ＝ＣＦ３）の調製（高い位置選択的モノ−Ｎ−保護））
【００８６】
【化１１】
2010111684.tif 000026
【００８７】
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２０ｇ、Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製（Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｏｋｌａｈｏｍａ））および炭酸カリウム（極微粉、５５．２ｇ）の２００ｍＬのＴＨＦ中の混合物に、トリフルオロ酢酸エチル（１１９ｍＬ）を０℃で１時間かけて加えた。混合物を０℃で１８時間、次にｒ．ｔ．で一晩撹拌した。固体を濾過によって取除き、濾液を濃縮した。ＨＰＬＣは、濾液中に３３．５ｇの生成物を含むことを示した（収率８５％）。ジ−保護生成物に対するモノ−保護生成物の比は、約８８：１２であった。
【００８８】
生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し得た（勾配溶出、開始溶媒組成：４０％ヘプタン、４０％酢酸エチル、および２０％イソプロパノール；終了溶媒組成：６０％酢酸エチル、４０％イソプロパノール）。黄色の油。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，０．５Ｈ，１つの回転異性体），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．５Ｈ，他の回転異性体），１．９９（ｂｒＳ，１Ｈ），１．１４（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８９】
粗生成物を１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジンに変換して位置化学を確認した。その位置異性体である、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジンは、１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジン：−６８．６３，−６９．２９；４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−トリフルオロアセチル−２−メチルピペラジン：−６９．４２，−６９．４４）では検出されなかった。
【００９０】
（実施例２：Ｓ−２−メチルピペラジン（酸触媒）からの式Ｘの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製（高い位置選択的モノ−Ｎ−保護））
【００９１】
【化１２】
2010111684.tif 000027
【００９２】
Ｓ−２−メチルピペラジン（１００ｇ）のメタノール（１２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）中の溶液に、１８０ｍＬの酢酸を加えた。クロロギ酸ベンジルを約０〜１０℃で９０分かけて加えた。反応混合物を約０〜１０℃で１時間撹拌した後、これを水で希釈し、混合物を濃縮し、メタノールを取除いた。ＨＰＬＣは、モノ−アシル化成生物対ジ−アシル化生成物の比が約９８／２であることを示した。得られた水性混合物をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を２５％のＮａＯＨ（６９０ｍＬ）で塩基性化し、トルエン（７００ｍＬ）で抽出した。トルエン層を濃縮し、残渣の固体酢酸ナトリウムを濾過して取除いた。ＨＰＬＣは、濃縮物中に２０８ｇの生成物を含むことを示した（収率８９％）。従って、調製された生成物は非常に純粋であり、さらに精製することなく次の工程に用いられ得る。ＨＰＬＣは、サンプルが約０．５％の位置異性体（１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン）を含むことを示した。
【００９３】
減圧蒸留により、純粋なＳ−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンを得ることができた（透明な油、ｂ．ｐ．１３６℃／１ｍｍ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
（実施例３〜６：Ｓ−２−メチルピペラジンからの式Ｘの化合物の調製）
実施例２と同様の手順を用いて、式Ｘの化合物を調製した。
【００９５】
【表１】
2010111684.tif 000028
【００９６】
式Ｘの化合物の物理的および分光学的データ：
Ｇ＝Ｍｅ（実施例３）：非常に吸湿性の固体、ｂ．ｐ．：〜１００℃／１０ｍｍＨｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５〜３．４０（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｓｐｌｉｔ  ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９７】
Ｇ＝Ｐｈ（実施例４）：透明の油、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０〜３．０（ｍ，４Ｈ），１．０５，０．８４（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９８】
Ｇ＝ＯＥｔ（実施例５）：透明の油、ｂ．ｐ．：１３０℃／１５ｍｍＨｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９９】
Ｇ＝Ｏ−ｔ−Ｂｕ（実施例６）：淡黄色の固体、ｍ．ｐ．：３９℃；ｂ．ｐ．：９５℃／０．５ｍｍＨｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１００】
（実施例７：Ｓ−２−メチルピペラジンからの式Ｘの化合物（Ｇ＝Ｏ−ｔ−Ｂｕ）の調製（従来の方法））
酢酸をトリエチルアミンに替え、反応を−１０℃で実施したことを除き、実施例２と本質的に同一の手順を用いた。ＨＰＬＣは、モノ−アシル化／ジ−アシル化比は、８２／１８であることを示した。
【０１０１】
（実施例８：４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノンからの式ＸＩＩの化合物の調製）
【０１０２】
【化１３】
2010111684.tif 000029
【０１０３】
上述のＢ．Ｍ．Ｂａｒｏｕｄｙらと類似の手順に従って、式ＸＩＩの化合物を調製した。出発ケトンである４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノンを、文献の手順（Ｃａｍｕｚａｔ−Ｄｅｄｅｎｉｓ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，１５５８）によって調製した。［４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノン（すなわち、２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン）はまた、以下の実施例８Ａに記載のプロセスにより調製され得る。］ボラン−ＴＨＦ複合体（３６．６ｍＬ、１．０ＭＴＨＦ溶液）の５０ｍＬのトルエン中の溶液に、メタンスルホン酸（０．１５ｍＬ）をｒ．ｔ．でゆっくりと加えた。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した後、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（Ｃａｌｌｅｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製（Ｅｖａｎｓ  Ｃｉｔｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、１．３４ｍＬ、１．０Ｍトルエン溶液）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した後、４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノン（１０．０ｇ）の３０ｍＬのトルエン中の溶液に、２０〜３０℃で１時間かけて加えた。混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、これをメタノール（１０ｍＬ）で１０〜２０℃でクエンチした。この混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、真空下で約２０ｍＬに濃縮し、８０ｍＬのトルエンで希釈した。この混合物を０．５Ｍの硫酸（３０ｍＬ、セライトを通した濾過により相分離を促進した）で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で、その後水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、次の工程で直接使用し得た。ＨＰＬＣは、濃縮物が、１０．１ｇの式ＸＩＩの化合物を含むことを示した（収率９９．６％の両方の光学異性体）。光学異性体比（Ｓ／Ｒ）は、９８．２／１．８であった。分析学的に純粋なサンプルをカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタン）により得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
（実施例８Ａ：４−トリフルオロメチルメトキシアセトフェノン（すなわち、２−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン）の調製）
【０１０５】
【化１４】
2010111684.tif 000030
【０１０６】
ナトリウム・メトキシド（３４．８ｇ）および４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５１．６ｇ）の２５４ｍＬのＤＭＦ中の混合物に、メトキシ酢酸メチル（５２．５ｇ）を−１０℃で５時間かけて加えた。反応混合物を−１０℃で２１時間撹拌し、２．３Ｍの硫酸（４１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１８５ｍＬ）の混合物に入れてクエンチし、−８．５℃に冷却した。混合物をｒ．ｔ．に温め、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１８５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で逆洗した。ＨＰＬＣは、粗クライゼン生成物が、ケト、ＺおよびＥエノール互変異性体、４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメチル）安息香酸の混合物を含むことを示した。溶媒を蒸留によりメタノール（３５０ｍＬ）と交換し、６Ｍの硫酸（１８０ｍＬ）を加え、混合物を５時間還流した。ＨＰＬＣは、混合物が、４４．４ｇの生成物（全収率８２％）、４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメチル）安息香酸を含むことを示した。水（１８０ｍＬ）を加え、混合物を蒸留しておよそ４５０ｍＬにし、１０℃に冷却して生成物を結晶化させた。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に取り、５％の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）および０．０１％の硫酸（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸留によりヘプタン（２００ｍＬ）と交換し、−１０℃に冷却して純粋な生成物を結晶化させた。純粋な生成物を淡黄色の結晶として単離した（３３．８ｇ、収率６１％、ｍ．ｐ．５２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
（実施例９：式ＸＩＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基）からの式ＸＩの化合物の調製）
【０１０８】
【化１５】
2010111684.tif 000031
【０１０９】
式ＸＩＩの化合物（３００ｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２１４ｇ）の１５００ｍＬのトルエン中の溶液に、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（３４５ｇ）の１５００ｍＬのトルエン中の溶液を、−５〜−１５℃の間の温度で１時間かけて加えた。反応混合物を−５〜−１５℃で１時間撹拌し、水（１５００ｍＬ）でクエンチした。二相混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、静置し、水層を分離した。有機層を０．５Ｍの硫酸（１５００ｍＬ）で、その後飽和炭酸水素ナトリウム（１５００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を減圧濃縮により単離した。粗材料は、以下の工程に直接用いられ得る。あるいは、それはトルエン／ヘプタンから再結晶され得る。純粋な生成物を淡黄色の結晶（５０８．５ｇ、収率９４％、ｍ．ｐ．：８８．９℃）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例１０：式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−メチルフェニル基）の調製）
この化合物を実施例９と類似の手順に従って調製した。再結晶（淡黄色の固体）後の収率：９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
（実施例１１：式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩの化合物（Ｙ＝Ｍｅ）の調製）
この化合物を上述のＢ．Ｍ．Ｂａｒｏｕｄｙらと類似の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１２：式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基）からの式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製（立体選択的アルキル化））
【０１１３】
【化１６】
2010111684.tif 000032
【０１１４】
式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基、２０．０ｇ、Ｓ／Ｒ比：９６．４／３．６）および式Ｘの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ、１６．６ｇ）を、極微粉炭酸カリウム（１４．０ｇ）を含むトルエン（４０ｍＬ）とアセトニトリル（４０ｍＬ）との混合物に混合した。このスラリーを８０〜８５℃で３０時間温め、冷却した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物のＨＰＬＣは、１８．７ｇの生成物の存在を示した（収率８５％、ＲＳ／ＳＳ比：９５．９／４．１）。生成物をＨＣｌ塩として単離し得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９０，１１．５１（ｓｐｌｉｔ  ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒｍ，５Ｈ），５．２９，４．６９（ｓｐｌｉｔ  ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｓｐｌｉｔ  ｂｒｍ，２Ｈ），３．００〜４．３０（ｂｒｍ，７Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．４４、１．３６（ｓｐｌｉｔ  ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
（実施例１３：有機塩基を用いた式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基）からの式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製（比較例））
有機塩基、ジイソプロピルエチルアミンを用いたことを除き、手順は実施例１２と本質的に同じものである。収率：５８．３％で、ジアステレオマー比（ＲＳ／ＳＳ）は８２．７／１７．３であり、実施例１２のプロセス（無機塩基）と比べて本プロセス（有機塩基）が劣っていることを証明した。
【０１１６】
（実施例１４〜２２：式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基）からの式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製）
実施例１２と本質的に同じ手順を用いて、式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル基、Ｓ／Ｒ比：９６．４／３．６）から式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）を、異なる温度および異なる溶媒で調製した。ＡＣＮ：アセトニトリル、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン。
【０１１７】
【表２】
2010111684.tif 000033
【０１１８】
（実施例２３：式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル）からの式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製）
リン酸三ナトリウムを塩基として用いたことを除き、実施例１２と本質的に同じ手順を用いて、式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル、Ｓ／Ｒ比：９５．８／４．２）から式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）を調製した。収率８３％。ジアステレオマー比（ＲＳ／ＳＳ）：９５．２／４．８。
【０１１９】
（実施例２４：式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル）からの式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の調製）
炭酸カルシウムを塩基として用いたことを除き、実施例１２と本質的に同じ手順を用いて、式ＸＩの化合物（Ｙ＝４−クロロフェニル、Ｓ／Ｒ比：９５．８／４．２）から式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）を調製した。収率４８％。ジアステレオマー比（ＲＳ／ＳＳ）：８８．７／１１．３。
【０１２０】
（実施例２５〜３１：式ＸＩの化合物からの式ＸＩＶの化合物の調製）
実施例１２と同様の手順を用いて、式ＸＩＶの化合物を調製した。
【０１２１】
【表３】
2010111684.tif 000034
【０１２２】
式ＸＩＶの化合物の物理的および分光データ：
Ｇ＝Ｍｅ（実施例２５）：淡褐色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５〜３．８０（ｍ，７Ｈ），３．２７，３．２５（ｓｐｌｉｔ  Ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２，１．９９（ｓｐｌｉｔ  ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２３】
Ｇ＝ＣＦ３（実施例２６）：白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６，３．３５（ｓｐｌｉｔ  ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
Ｇ＝Ｐｈ（実施例２７）：灰味の白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，５Ｈ），３．６２〜４．２０（ｂｒｍ，４Ｈ），３．００〜３．６２（ｂｒｍ，４Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒｍ，２Ｈ），１．２６，１．０９（ｓｐｌｉｔ  ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
Ｇ＝ＯＥｔ（実施例２８）：淡黄色の油、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２６】
Ｇ＝Ｏｔ−Ｂｕ（実施例２９）：白色の固体、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２７】
（実施例３２：式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）の、式ＶＩＩＩの化合物へ、次いで、その酒石酸塩への変換）
【０１２８】
【化１７】
2010111684.tif 000035
【０１２９】
式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＢｎ）（１８．７ｇ）を、６ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）中、９５〜１００℃で１時間加熱し、冷却した。得られた混合物をトルエンで２回洗浄し、水酸化ナトリウムでｐＨ＞１３に塩基性化した。この塩基性混合物をトルエンで２回抽出し、水で１回逆洗した。有機層を濃縮し、油を得た。ＨＰＬＣは、１２．８ｇの式ＶＩＩＩの化合物の遊離塩基（収率９９％）の存在を示した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋な遊離塩基（透明な油）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
Ｄ−酒石酸（７．６ｇ）の１３５ｍＬのメタノール中の溶液に、３５ｍＬのトルエン中の上記遊離塩基を５５〜６５℃で１時間かけて加えた。得られたスラリーを５５〜６５℃で１時間加熱し、ゆっくりと０℃に冷却した。固体を濾過し、イソプロパノール（７０ＭＬ）で洗浄し、５０〜５５℃で減圧乾燥し、式ＶＩＩＩの化合物の酒石酸塩を得た。白色の固体（ｍ．ｐ．２０９．７℃、１７．７ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３１】
（実施例３３：塩基性条件下での式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＥｔ）からの式ＶＩＩＩの化合物の調製）
【０１３２】
【化１８】
2010111684.tif 000036
【０１３３】
式ＸＩＶの化合物（Ｇ＝ＯＥｔ）（１６．５ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１７ｇ、５０％溶液）と共に、還流しながら２４時間加熱し、この間、さらに、ＮａＯＨ（１７ｇ、５０％溶液）およびエタノール（５０ｍＬ）を加えた。冷却の際、水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた水性混合物をトルエンで２回抽出し、水で１回逆洗した。有機層を濃縮し、油を得た。ＨＰＬＣは、１２．４ｇの式ＶＩＩＩの化合物（収率９３％）の存在を示した。
【０１３４】
（実施例３４：式ＸＶＩの化合物の調製）
これは、ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ００／６６５５８（２０００年１１月９日公開）に記載の手順に従って、以下の２工程の反応により実施した。
工程１：４−トリフルオロメチルアセトフェノン（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ））の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し、固体（Ｓ）−２−メチルオキサボロリジン（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｃａｌｌｅｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製（Ｅｖａｎｓ  Ｃｉｔｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で処理した。１０分後、２Ｍのボラン−硫化メチル複合体（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を５分間かけて滴下して加えた。３０分後、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）により、出発物質がより極性のある生成物に変換されたことが分かった。反応を約５ｍｌのＣＨ３ＯＨで、発泡が収まるまで注意深くクエンチし、減圧下で揮発性物質を除いた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１ＮのＨＣｌ、水、１０％のＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。減圧下の濃縮により２ｇの黄色の粘性物質を得た。ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＦＳＧＣ）により、所望のキラルアルコール（１．６ｇ、８４％）を無色の油として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。
工程２：工程１の生成物（１．５５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却した１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍｌ、１６．３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．８７ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、白濁の溶液を生成した。反応を水でクエンチし、有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、水、１ＮのＨＣｌ、１０％のＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。減圧下の濃縮により、キラルメシラート（２．１ｇ、９６％）を淡黄色の油として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中）。
【０１３５】
（実施例３５：式ＸＶＩＩの化合物の調製）
これも、ＢａｒｏｕｄｙらのＷＯ００／６６５５８（２０００年１１月９日公開）に記載の手順に従って、調製した。市販の２（Ｓ）−メチルピペラジン（Ｄｅｅｐｗａｔｅｒ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルオキシ）フタルイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）との反応により調製されるＮ−ＢＯＣ保護２（Ｓ）−メチルピペラジン（式ＸＶＩ）（１．５６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）。
【０１３６】
（実施例３６：式ＸＶの化合物の調製（Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いた））
１３．２ｋｇ（０．５２×）の破砕した炭酸カリウムと、アセトニトリル中の１９．１８ｋｇ（０．７６×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む、５２．５５ｋｇの式ＸＶＩＩの化合物の溶液と、アセトニトリル中の２５．４ｋｇ（１．０×）の式ＸＶＩの化合物を含む、７５．４５ｋｇの式ＸＶＩの化合物の溶液とを、熱電対、Ｎ２吸気口および供給タンクを備えた１００ガロンのガラスライニング反応器に入れた。８０リットル（３．１５×）の乾燥アセトニトリルを入れて、全体のバッチ容積が約２００リットル（８．０×）になるよう調整した。撹拌しながら、このスラリーを８０〜９０℃の間の温度に約３０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約１６時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。５１Ｌ（２．０×）の水を徐々に加えて、反応をクエンチした。混合物を約１５分間撹拌し、バッチを静置させた。下側の水層を分離した。上側の有機層を減圧下で濃縮し、７０℃より低い温度で５１リットル（２．０×）のバッチ容積を提供した。温度を約２０〜３０℃に調整した。１６８リットル（６．６×）のトルエンおよび９９リットル（３．９×）の水をバッチに入れた。混合物を約１５分間撹拌し、バッチを静置した。上側の有機層を８０℃より低い温度で減圧下で濃縮し、約５１リットル（２．０×）の容積を提供した。温度を約２０〜３０℃に調整し、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率８１％で、トルエン中の溶液として、ジアステレオマー比（ｄｒ）Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを９５．６／４．４で提供した。
【０１３７】
（実施例３７：式ＸＶの化合物の調製（ＮａＨＣＯ３を塩基として用いた））
３．１３ｇ（０．６３×）の炭酸水素ナトリウムと、３．７３ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む４．６７ｇの油と、５．０ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの化合物を含む５．２１ｇの油と、３０ｍＬ（６．０×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた１２５ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に３０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約１９時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率８３％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを９４．８／５．２で提供した。
【０１３８】
（実施例３８：式ＸＶの化合物の調製（Ｎａ２ＣＯ３を塩基として用いた））
１．５４ｇ（０．５１×）の炭酸水素ナトリウムと、２．２４ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの化合物を含む２．８７ｇの油と、３．０ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの化合物を含む３．０７ｇの油と、１５ｍＬ（５．０×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた１２５ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９５〜１００℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約２４時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式ＸＶＩＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率８３％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを９５．５／４．５で提供した。
【０１３９】
（実施例３９：式ＸＶの化合物の調製（ＮａＨＣＯ３を塩基として用いた））
３．１ｇ（０．６４×）の炭酸水素ナトリウムと、４．１１ｇ（０．８４×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む５．１３ｇの油と、４．８８ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの化合物を含む５．０ｇの油と、３０ｍＬ（６．２×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた１２５ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約８時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率８６％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを９４．０／６．０で提供した。
【０１４０】
（実施例４０：式ＸＶの化合物の調製（Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いた））
１０．３１ｇ（０．５２×）の粉末炭酸カリウムと、１４．９３ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む１８．６９ｇの油と、７０ｍｌ（３．５×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた５００ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチ温度を９０〜９５℃の範囲に保ちながら、乾燥アセトニトリルに全体の容積が５０ｍＬ（２．５×）になるよう溶かした２０．０ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの活性化合物を含む２０．４９ｇの油の溶液を、ゆっくりと、５時間かけて入れた。添加完了後、バッチをこの温度範囲で、さらに１４時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率８２％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを９４．７／５．３で提供した。
【０１４１】
（実施例４１：式ＸＶの化合物の調製（有機塩基を用いた））
１．００ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む１．１３ｇの油と、１．３４ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの活性化合物を含む１．３８ｇのＸＩＶ油と、０．８８ｍｌ（０．６６×、１．３モル当量）の２，６ジメチルピペリジンと、５ｍＬ（３．７×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約８時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率７６．５％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを８２．６／１７．４で提供した。
【０１４２】
（実施例４２：式ＸＶの化合物の調製（有機塩基を用いた））
１．００ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む１．１３ｇの油と、１．３４ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの活性化合物を含む１．３８ｇの油と、１．１３ｍｌ（０．８４×、１．３モル当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、５ｍＬ（３．７×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約８時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全収率６０．５％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを７８．５／２１．５で提供した。
【０１４３】
（実施例４３：式ＸＶの化合物の調製（有機塩基を用いた））
１．００ｇ（０．７５×）の式ＸＶＩＩの活性化合物を含む１．１３ｇの油と、１．３４ｇ（１．０×）の式ＸＶＩの活性化合物を含む１．３８ｇの油と、１．１３ｍｌ（０．８４×、１．６モル当量）のトリエチルアミンと、５ｍＬ（３．７×）の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを９０〜９５℃の間の温度に２０分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約８時間撹拌した。温度を約２０〜３０℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。ＨＰＬＣにより、式ＸＶＩの化合物が最高で５．０％残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式ＸＶＩの化合物から、式ＸＶの化合物を全集率６０．５％で、アセトニトリル中の溶液として、ｄｒ  Ｓ，Ｓ／Ｒ，Ｓを７８．８／２１．２で提供した。
【０１４４】
（実施例４４：式ＸＶの化合物の、式ＶＩＩＩの化合物（Ｘ＝ＣＦ３およびＺ＝Ｍｅ）への変換（有機塩基を用いた））
トルエン中の前工程からの式ＸＶの化合物（１１４．５２ｇ、０．３０８モル）の溶液（全容積７６０ｍｌ、６．６×）を、機械的撹拌器を備えた２リットルの３首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、溶液を０〜１０℃の間の内部温度に冷却した。内部温度を１５℃より低く保ちながら、濃塩酸（２３０ｍｌ、２．７４モル、８．９当量）の溶液を、ゆっくりと、約３０分かけて入れた。添加完了後、バッチを２０〜２５℃の間の温度に上げ、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで、約１．５時間撹拌した。２相溶液を約１０分間静置し、相を分離した。下側の水層を含むバッチを反応器に戻し、撹拌しながら、０〜５℃の間の温度に冷却した。２９０ｍｌ（２．５×）の２５％ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液を、ゆっくりと、約１時間かけて加えて、溶液のｐＨを＞１２．０に調整した。水性のスラリーを２５０ｍｌ（２．２×）のトルエンで２回抽出した。有機層を合わせて、減圧下で蒸留して、低容積にした。さらに３００ｍｌ（２．６×）のトルエンを加え、溶液を再び減圧下で濃縮して、低容積にした。式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｘ＝ＣＦ３およびＺ＝メチル）を得た（８５．２ｇ、内部基準により１０１．６％）。これは、例えば、上記の実施例３２に例示するように、酒石酸塩のような所望の塩に変換され得る。
【０１４５】
以上に述べたように、当業者には、材料、方法および反応条件の両方についての、本開示に対する多数の改変、変形および入替えが実施され得ることは明らかである。さらに、本発明のプロセスにおける様々な工程は、本明細書において、ある立体化学について説明したが、当業者には、ピペラジンおよびアルキル化剤の配置を入替えた場合にもそのプロセスがなお機能することは明らかである。このような全ての改変、変形および入替えは、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。