(57)【要約】      （修正有）【課題】多くの工程を経て得られるナフトール化合物、およびクロメン化合物を、保存安定性の高い前駆体を原料として合成することにより、これらナフトール化合物、およびクロメン化合物の製造条件を改善する方法を提供する。【解決手段】下記式（１）2010270092.tif 000045（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、アルキル基等、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基等を示す。）で示される、保存安定性の高いアセチル化合物、および該アセチル化合物を酸、又は塩基により脱アセチル化してナフトール化合物を製造し、得られたナフトール化合物とプロパルギルアルコール化合物とを反応させることにより、クロメン化合物を合成する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2010270092.tif 000040
（式中  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の中から選ばれる２つの基が一緒になって脂肪族炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ａ、及びｂは、それぞれ、０〜３の整数であり、ａ、及びｂが２〜３の整数であるとき、各Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、同一の基であっても、互いに異なる基であってもよい。）
で示されるアセチル化合物。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
2010270092.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるカルボン酸化合物を、無水酢酸、及び酢酸塩存在下にて反応させることを特徴とする請求項１に記載のアセチル化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載のアセチル化合物を、酸、又は塩基により脱アセチル化することを特徴とする
下記式（３）
【化３】
2010270092.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるナフトール化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法により前記式（３）で示されるナフトール化合物を製造した後、得られたナフトール化合物と
下記式（４）
【化４】
2010270092.tif 000043
（式中、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アラルコシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ｃ、及びｄは、それぞれ、０〜３の整数であり、ｃ、及びｄが２〜３の整数であるとき、各Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、同一の基であってもよく、互いに異なる基であってもよい。）
で示されるプロパルギル化合物とを反応させることを特徴とする
下記式（５）
【化５】
2010270092.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ７、Ｒ８、ｃ、及びｄは、前記式（４）におけるものと同義である。）
で示されるクロメン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアセチル化合物、及び該アセチル化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の新規な製造方法、および該ナフトール化合物を使用した新規なクロメン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのベンゾピラン化合物（該化合物はクロメン骨格を有するのでクロメン化合物と呼ばれることもある。）は、太陽光のような紫外線を含む光を照射することによってその化学構造を変え着色し、また光の照射を止めると元の化学構造に戻り着色が消えることが知られており、現在市販されているフォトクロミックレンズの主要構成成分となっている。
【０００３】
通常、このクロメン化合物は、ナフトール化合物とプロパルギル化合物とを反応させて製造することができる。優れたフォトクロミック特性を有するクロメン化合物の原料となるナフトール化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる（特許文献１参照）。
【０００４】
【化１】
2010270092.tif 000002
【０００５】
上記反応式について説明すると、先ず、前記式（Ａ）で示されるグリニヤ試薬とα−テトラロンとを反応させて前記式（Ｂ）で示される化合物を合成し、該化合物のカルボン酸保護基の脱保護を行い、前記式（Ｃ）で示されるカルボン酸化合物とする。次いで、ポリリン酸中、加熱条件下にて該カルボン酸化合物の環化を行い、前記式（Ｄ）で示されるナフトール化合物を製造する。この方法により得られるナフトール化合物は、特許文献１に記載された通り、フォトクロミック特性の優れたクロメン化合物の原料として使用することができる。
【０００６】
しかしながら、従来法は、上記の通り、ナフトール化合物の製造において、取り扱い難いポリリン酸を使用しており、操作性の点で改善の余地があった。
【０００７】
また、上記方法においては、前記式（Ａ）で示されるグリニヤ試薬由来のカルボン酸化合物が副生するが、かかる副生物は、前記式（Ｃ）で示されるカルボン酸化合物と非常に類似している。そのため、該カルボン酸化合物と副生物との分離が困難であり、通常は、該副生物とカルボン酸化合物とを含む混合物を反応させた後、得られた前記式（Ｄ）で示されるナフトール化合物と該副生物を分離する必要があった。この際、弱塩基性条件下での分液操作で副生物を分離することができるが、ナフトール化合物の一部が副生物と共に分離され、ナフトール化合物の収率が低下するといった点でも、上記方法は改善の余地があった。
【０００８】
さらに、本発明者等の検討によれば、生成したナフトール化合物は、酸化劣化しやすいために保存することが困難であり、直ぐに次反応、例えば、プロパルギル化合物と反応させなければ、クロメン化合物の生産性が低下することが分かった。
【０００９】
以上の通り、従来法においては、操作性や物質の安定性、ナフトール化合物の収率等の点から工業的な製法として改善の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２４６６９２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ナフトール化合物の原料として、副生物との分離が容易であり、保存安定性に優れ、さらに容易にナフトール化合物へと変換できる化合物があれば、ナフトール化合物の生産性を改善できるだけでなく、該ナフトール化合物を原料とするクロメン化合物の生産性をも改善できると考えられる。特に、ナフトール化合物、およびクロメン化合物は、多くの工程を経て得られるため、前駆体（原料）の保存安定性が高ければ、それらの工業的生産に非常に有利になると考えられる。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、上記のようなナフトール化合物の原料化合物を提供し、操作性、及び収率の改善されたナフトール化合物の製造方法を提供することにある。さらには、得られたナフトール化合物とプロパルギル化合物とを反応させることにより、クロメン化合物の収率、製造条件の改善された製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、特定の構造を有するアセチル化合物が、副生物との分離が容易であり、保存安定性に優れ、さらに容易にナフトール化合物へと変換できる化合物であることを見出し、さらに、該アセチル化合物を使用してナフトール化合物、及びクロメン化合物を製造することにより、ナフトール化合物、及びクロメン化合物の生産性を向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
即ち、本発明は、下記式（１）
【００１５】
【化２】
2010270092.tif 000003
【００１６】
（式中  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の中から選ばれる２つの基が一緒になって脂肪族炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ａ、及びｂは、それぞれ、０〜３の整数であり、ａ、及びｂが２〜３の整数であるとき、各Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、同一の基であっても、互いに異なる基であってもよい。）
で示されるアセチル化合物である。
【００１７】
上記アセチル化合物は、下記式（２）
【００１８】
【化３】
2010270092.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるカルボン酸化合物を無水酢酸、及び酢酸塩存在下にて加熱することにより製造することができる。
【００２０】
また、本発明は、前記アセチル化合物を、酸、又は塩基により脱アセチル化を行い、
下記式（３）
【００２１】
【化４】
2010270092.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるナフトール化合物を製造する方法である。
【００２３】
さらに、本発明は、前記方法により前記式（３）で示されるナフトール化合物を製造した後、得られたナフトール化合物と下記式（４）
【００２４】
【化５】
2010270092.tif 000006
【００２５】
（式中、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アラルコシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ｃ、及びｄは、それぞれ、０〜３の整数であり、ｃ、及びｄが２〜３の整数であるとき、各Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、同一の基であってもよく、互いに異なる基であってもよい。）で示されるプロパルギル化合物と反応させることにより、
下記式（５）
【００２６】
【化６】
2010270092.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ７、Ｒ８、ｃ、及びｄは、前記式（４）におけるものと同義である。）
で示されるクロメン化合物を製造する方法である。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のアセチル化合物（前記式（１）で示されるアセチル化合物）は、無水酢酸、及び酢酸塩存在下で容易に製造することができる。また、得られたアセチル化合物は、弱塩基性条件での分液操作、又は再結晶により副生物の除去が可能であり、その結果、高純度の化合物を容易に得ることができる。さらに、該アセチル化合物は、保存安定性にも優れ、酸または塩基条件下の加水分解により、容易にナフトール化合物とすることができる。
【００２９】
そのため、本発明のアセチル化合物を使用することにより、ナフトール化合物、及びクロメン化合物の収率、製造条件を改善することができる。特に、該アセチル化合物は、数多くの生産工程を経て得られるナフトール化合物、およびクロメン化合物を生産する際の前駆体（原料）として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（アセチル化合物）
本発明は、下記式（１）
【００３１】
【化７】
2010270092.tif 000008
【００３２】
（式中  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の中から選ばれる２つの基が一緒になって脂肪族炭化水素環を形成していてよく、
Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ａ、及びｂは、それぞれ、０〜３の整数であり、ａ、及びｂが２〜３の整数であるとき、各Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、同一の基であっても、互いに異なる基であってもよい。）で示されるアセチル化合物である。
先ず、このアセチル化合物の置換基について説明する。
【００３３】
（基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４）
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４において、アルキル基としては、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜６のアルキル基が好ましい、好適なアルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル、n−へキシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等を挙げることができる。
【００３４】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。
【００３５】
アラルキル基としては、炭素数７〜１１のアラルキル基が好ましい。好適なアラルキル基を例示すると、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等を挙げることができる。また、該アラルキル基は、置換基を有していてもよく、この置換基を有するアラルキル基としては、上記アラルキル基の１若しくは２以上の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、アリール基で置換されたものを挙げることができる。
【００３６】
アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましい。好適なアリール基を例示すると、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。また、該アリール基は、置換基を有していてもよく、この置換基を有するアリール基としては、上記アリール基の１若しくは２以上の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、アリール基で置換されたものを挙げることができる。
【００３７】
また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の中から選ばれる２つの基が一緒になって脂肪族炭化水素環を形成してもよい。好適な環を例示すると、炭素数４〜８の脂肪族炭化水素環であることが好ましく、炭素数４〜８のシクロアルキル環であることが好ましい。なお、該脂肪族炭化水素環は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が結合している基本骨格の炭素原子を含むものである。具体的には、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環、シクロへプチル環、又はシクロオクチル環等を挙げることができる。中でも、Ｒ１と、Ｒ３又はＲ４が一緒になるか、Ｒ２と、Ｒ３又はＲ４が一緒になって脂肪族炭化水素環を形成することが望ましく、特に好ましくは、Ｒ１と、Ｒ３又はＲ４が一緒になるか、Ｒ２と、Ｒ３又はＲ４が一緒になって炭素数４〜８のシクロアルキル環を形成することが望ましい。
【００３８】
中でも、上記の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、下記に詳述するカルボン酸化合物が副生物と類似の化合物となり、上記アセチル化合物が副生物の分離に特に効果を発揮し、さらに最終的に得られるクロメン化合物が優れた効果を発揮するためには、水素原子、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であることが好ましい。また、上記効果を発揮するためには、Ｒ２、及びＲ４が水素原子であり、Ｒ１とＲ３とが一緒になって炭素数４〜８のシクロアルキル環（ただし、Ｒ１とＲ３が結合している基本骨格の炭素原子を含むシクロアルキル環）を形成することが好ましい。これらの中でも、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、特に、水素原子、或いはアルキル基であるか、又は上記シクロアルキル環を形成することが好ましい。
【００３９】
（基Ｒ５、及びＲ６）
前記式（１）において、基Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基である。
【００４０】
ここでアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、及びアリール基は、前述の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４で説明した基と同様の基が好適な例として挙げられる。
【００４１】
ハロゲノアルキル基としては、前記アルキル基の１、或いは２以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子で置換されたものが挙げられる。これらの中でもフッ素原子で置換されたものが好適である。ハロゲノアルキル基として好適なものとして、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
【００４２】
ハロゲノアルコシ基としては、前記アルコキシ基の１、或いは２以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子で置換されたものが挙げられる。これらの中でもフッ素原子で置換されたものが好適である。ハロゲノアルコキシ基として特に好適なものとして、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等を挙げることができる。
【００４３】
中でも、前記基Ｒ５、及びＲ６は、下記に詳述するカルボン酸化合物が副生物と類似の化合物となり、上記アセチル化合物が副生物の分離に特に効果を発揮し、さらに最終的に得られるクロメン化合物が優れた効果を発揮するためには、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アラルコキシ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であることが好ましい。これらの中でも、基Ｒ５、及びＲ６は、特に、水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキル基、又はハロゲン原子であることが好ましい。
【００４４】
（基Ｒ５及びＲ６の数ａ、ｂ）
ａ、及びｂは、Ｒ５とＲ６の置換基の数を表し、ａ、及びｂは、０から３の整数である。ａ、及びｂが２から３の整数である場合、各Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、同一の基であってもよく、互いに異なる基であってもよい。中でも、ａ、及びｂは、本発明の効果を特に発揮するためには、０〜２の整数となることが好ましく、０〜１の整数となることが好ましい。
【００４５】
（好適なアセチル化合物）
このようなアセチル化合物は、弱塩基性条件での分液操作、又は再結晶により副生物の除去が可能であり、その結果、高純度のものを容易に得ることができる。また、該アセチル化合物は、保存安定性にも優れ、酸または塩基条件下の加水分解により、容易にナフトール化合物とすることができる。
【００４６】
そのため、本発明のアセチル化合物を使用することにより、生産工程の多いナフトール化合物、及びクロメン化合物の収率、製造条件を改善することができる。これらアセチル化合物の中でも、特に上記効果が発揮されるものとして、以下のアセチル化合物が挙げられる。
【００４７】
【化８】
2010270092.tif 000009
【００４８】
次に、このアセチル化合物の製造方法について説明する。
【００４９】
（アセチル化合物の製造方法）
本発明のアセチル化合物は、下記式（２）
【００５０】
【化９】
2010270092.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるカルボン酸化合物を無水酢酸、及び酢酸塩存在下にて反応させることにより製造することができる。
先ず、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物について説明する。
【００５２】
（アセチル化合物原料であるカルボン酸化合物、及び副生物）
前記式（２）で示されるカルボン酸化合物は、特許文献１に記載されている通り、公知の化合物である。そのため、このカルボン酸化合物は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載のグリニヤ法で製造することができる。ただし、以下にこのカルボン酸化合物の製造方法を説明するが、このカルボン酸化合物を製造する際には、類似の構造を有する副生物が生じる。
【００５３】
（カルボン酸化合物の製造１  グリニヤ法）
このグリニヤ法により前記式（２）で示されるカルボン酸化合物を製造する方法をより詳細に説明する。
【００５４】
２−ブロモフェニル酢酸誘導体を、公知の方法により下記式（６）で示されるオルトエステル誘導体へと変換した後、金属マグネシウムと反応させて下記式（７）で示されるグリニヤ試薬（７）とする。このグリニヤ試薬（７）を、５０〜７０℃にてテトラロン誘導体と反応させた後、酸、及び塩基を加えてオルトエステル体（８）を加水分解し、下記式（２）で示されるカルボン酸化合物を製造する。この際、副生物としてフェニル酢酸（下記式（９）の化合物）が生成される。
【００５５】
【化１０】
2010270092.tif 000011
【００５６】
以上のような反応によりカルボン酸化合物を製造することができる。ただし、本発明者等の検討によれば、上記方法においては、副生されるグリニヤ試薬由来の副生物（フェニル酢酸）が、全体の中、６０〜７０％程度生じる。この副生物は、カルボン酸化合物と構造が類似しており、また生成量も多いため、この時点での分離が困難である。
【００５７】
このような副生物をより低減するためには、以下に示す金属ハロゲン交換反応を利用する方法を採用することが好ましい。次に、この方法について説明する。
【００５８】
（カルボン酸化合物の製造方法２  金属ハロゲン交換反応）
前記副生物をより低減し、アセチル化合物の収率を向上するためには、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物は、金属ハロゲン交換反応を利用する方法で製造することが好ましい。具体的には、以下の方法でカルボン酸化合物を製造することができる。
【００５９】
先ず、２−ブロモフェニル酢酸誘導体を、公知の方法により下記式（６）で示されるオルトエステル化合物へと変換する。これに、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）存在下、０〜５℃にてテトラロン誘導体を反応させ、次いで、酸、及び塩基を加えてオルトエステル体（８）を加水分解することにより、下記式（２）で示されるカルボン酸体を製造することができる。この際、フェニル酢酸（下記式（９）で示される化合物）が副生物として生成する。
【００６０】
【化１１】
2010270092.tif 000012
【００６１】
上記反応によれば、副生物の生成が少なく（ただし、４０〜５０％程度副生物が生成する）、収率良く、カルボン酸化合物を製造することができる。この反応について詳細に説明する。
【００６２】
（金属ハロゲン交換反応  塩基）
この金属ハロゲン交換反応に用いる塩基としては、特に限定されず、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、またはｔ−ブチルリチウムを用いることができる。ブチルリチウムの使用量は、特に制限されないが、原料であるオルトエステル体１モルに対して、１〜１０モルとすることが好ましく、さらに１〜５モルとすることが好ましく、特に１〜３モルとすることが好ましい。
【００６３】
また、この反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。反応溶媒としては、反応に対して不活性で、原料を溶解するものであれば特に限定されず、例えばエーテル類、具体的にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、又は芳香族炭素類、具体的には、トルエン、ベンゼン等の溶媒を使用することができる。反応溶媒の使用量も、特に制限されないが、釜収率を考慮すると、オルトエステル化合物の１質量部に対して、３〜２００質量とすることが好ましく、さらに５〜１００質量部とすることが好ましく、特に１０〜５０質量部とすることが好ましい。
【００６４】
反応温度は、−１００℃〜室温とすることが好ましく、特に−８０〜１０℃とすることが好ましい。また、反応時間は、目的とする化合物の収量を確認して適宜決定すればよいが、通常、０．１〜１０時間とすることが好ましく、さらに０．５〜５時間とすることが好ましい。
【００６５】
（オルトエステル部分の加水分解）  
上記反応後、オルトエステル体を加水分解するために、金属ハロゲン交換反応により得られた反応溶液と酸、及び塩基とを混合する。酸、及び塩基は、酸を混合した後、次いで、塩基を混合することが好ましい。使用する酸としては、特に制限されるものではなく、無機の酸、例えば塩酸、硫酸等を使用することができ、酸の使用量は、オルトエステル１モルに対して、５〜５０倍程度である。また、使用する塩基としては、特に制限されるものではなく、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムを使用することでき、塩基の使用量は、オルトエステル１モルに対して、５〜５０倍程度である。
【００６６】
以上の通り、グリニヤ法、又は金属ハロゲン交換反応の何れの方法を使用しても、上記副生物（フェニル酢酸）がカルボン酸化合物と同時に生成し、これら（カルボン酸化合物と副生物）を分離するのは構造が類似しているため困難である。精製の度合いにもよるが、前記グリニヤ法では、副生物（フェニル酢酸）が６０〜７０％含まれ、前記金属ハロゲン交換反応法では、副生物が４０〜５０％含まれる。
【００６７】
本発明においては、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物からアセチル化合物を製造するが、該カルボン酸化合物と前記副生物とが混在している状態でアセチル化合物を製造することができる。
次に、このカルボン酸化合物からアセチル化合物を製造する方法を説明する。
【００６８】
（カルボン酸化合物からアセチル化合物を製造する方法）
【００６９】
【化１２】
2010270092.tif 000013
【００７０】
本発明において、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物から前記式（１）で示されるアセチル化合物を製造するには、酢酸塩、及び無水酢酸存在下にて該カルボン酸化合物を反応させればよい。この反応は攪拌下で行うことが好ましい。なお、この際、反応系には前記副生物が含まれていてもよい。この反応においては、該副生物は反応に関与しないため、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物のみが前記式（１）で示されるアセチル化合物となる。
【００７１】
本発明において、無水酢酸の使用量は、特に制限されないが、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましく、さらに１〜７０モルであることが好ましく、特に２〜５０モルであることが好ましい。
【００７２】
また、酢酸塩としては、特に制限されないが、酢酸のアルカリ金属塩、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、又は酢酸セシウム等を挙げることができる。その中でも、製造費用の面から、酢酸ナトリウム、又は酢酸カリウムを使用することが好ましい。酢酸塩の使用量も、特に制限されないが、攪拌効率の点から、カルボン酸化合物１モルに対して、０．１〜１０モルとすることが好ましく、さらに０．５〜５モルとすることが好ましく、特に０．８〜１．５モルとすることが好ましい。
【００７３】
この反応は、無溶媒、あるいは反応溶媒を用いても行うことができる。反応溶媒を使用する場合には、反応に対して不活性であり、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物を溶解するものであれば特に限定されず、芳香族炭化水素系の溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、ベンゼン、また  ハロゲン系の溶媒、具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を使用することができる。反応溶媒の使用量も、特に制限されないが、釜収率を考慮すると、カルボン酸化合物１質量部に対して、３〜１０００質量部とすることが好ましく、さらに５〜３００質量部とすることが好ましく、特に１０〜１００質量部とすることが好ましい。
【００７４】
また、この反応は、加熱して行うことが好ましい。その際の反応温度は、室温以上となるように加熱すればよく、具体的には室温以上２００℃以下とすることが好ましく、さらに５０℃以上１５０℃以下とすることが好ましい。また、反応時間は、目的とする化合物の収量に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．０１〜４８時間とすることが好ましく、さらに０．１〜２４時間とすることが好ましい。
【００７５】
また、カルボン酸化合物からアセチル化合物を合成する反応は、カルボン酸化合物、酢酸塩、無水酢酸、及び反応溶媒の全てを反応容器に仕込んでから攪拌混合する方法、カルボン酸化合物、無水酢酸、及び反応溶媒の混合液に、酢酸塩を加えて攪拌混合する方法、 酢酸塩、及び無水酢酸の混合溶液に、カルボン酸化合物（反応溶媒に溶解したものでもよい）を加える方法等、公知の固液反応方法が特に制限なく採用できる。
【００７６】
（アセチル化合物の精製、および保存安定性）
上記のような反応条件により前記式（１）で示されるアセチル化合物を製造することができる。反応終了後は、過剰の無水酢酸を留去したのち、水に相溶し難い有機溶媒、及び塩基性水溶液を加えて分液することにより、目的物（アセチル化合物）を単離することができる。また、この時、分液した有機層（水に相溶し難い有機溶媒）を弱塩基性の水溶液で洗浄することで、不純物として含まれている副生物を容易に除去できる。
【００７７】
具体的にこのアセチル化合物の精製について説明する。過剰の無水酢酸を留去した後、水と相溶し難い溶媒、具体的には、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等を無水酢酸留去後の釜残重量に対して、好ましくは１０〜１００倍、さらに好ましくは２０〜４０倍加える。次いで、塩基性の無機塩水溶液、具体的には５〜２０質量％の重曹水、又は５〜２０質量％の炭酸カリウム水溶液を該釜残重量に対して、好ましくは５〜５０倍、さらに好ましくは１０〜２０倍加えて分液操作を行う。このような操作をおこなうことにより、フェニル酢酸（前記式（８）で示される副生物）を１％以下にまで低減することができる。
【００７８】
さらに、カラムクロマトグラフ法（展開溶媒としては、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素系の溶媒、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素系の溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン系の溶媒、又は酢酸エチル、メタノールのような極性溶媒を使用することができ、これらの混合溶媒を使用することもできる。）や、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール系の溶媒で再結晶する方法により、目的物であるアセチル化合物を純度９８％以上で得ることができる。
【００７９】
このように、副生物（フェニル酢酸）と構造が類似している前記式（２）で示されるカルボン酸化合物を前記式（１）で示されるアセチル化合物とすることにより、分離が困難であった副生物の除去を簡単に行うことが可能となる。さらに、得られたアセチル化合物は、化合物の種類にもよるが、非常に安定な化合物であり、室温で１ヶ月以上保存しても、着色、分解は見られない。本発明者等の検討によれば、室温で３ヶ月保存しても、着色、分解は見られなかった。一方、下記の実施例にて詳述するが、前記式（３）で示されるナフトール化合物は、化合物の種類にもよるが、室温で６日放置すると着色が見られた。
【００８０】
なお、前記方法で精製されたアセチル化合物は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）、質量分析、１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ）を測定することにより、その構造を同定することができる。
次に、このアセチル化合物からナフトール化合物を製造する方法について説明する。
【００８１】
（ナフトール化合物の製造方法）
前記方法で精製されたアセチル化合物は、酸、又は塩基により脱アセチル化を行い、下記式（３）
【００８２】
【化１３】
2010270092.tif 000014
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義である。）
で示されるナフトール化合物とすることができる。
先ず酸を使用した脱アセチル化の反応について説明する。
【００８４】
（酸を使用した脱アセチル化の反応）
使用する酸の種類は、特に制限されないが、塩酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸等を使用することができる。中でも、経済性の理由から、塩酸を使用することが好ましい。また、酸の使用量は、特に制限されないが、アセチルナフトール体（アセチル化合物）１モルに対して、０．０１〜１０モルとすることが好ましく、さらに０．０５〜５モルとすることが好ましい。反応の性質上、触媒量の酸で反応することから、特に０．０８〜１モルとすることが好ましい。
【００８５】
また、酸を用いて脱アセチル化を行う場合、有機溶媒が存在しない状態で実施することもできるが、得られるナフトール化合物の分解等を考慮すると、有機溶媒中で実施することが好ましい。有機溶媒を使用する場合、該溶媒としては、反応に対して不活性で、原料を溶解するものであれば特に限定されず、アルコール系の溶媒を用いるのが好適であり、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の溶媒を使用することができる。この有機溶媒の使用量も、特に制限されないが、アセチルナフトール体（アセチル化合物）１質量部に対して、１〜１００質量部とすることが好ましく、さらに２〜５０質量部とすることが好ましい。
【００８６】
また、反応温度は、酸を使用する場合には、室温以上２００℃以下とすることが好ましく、さらに５０℃以上１５０℃以下とすることが好ましい。反応時間は、目的とする化合物の収量に応じて適宜決定すればよいが、通常、０.１〜７２時間とすることが好ましく、さらに１〜４８時間とすることが好ましい。
【００８７】
なお、得られるナフトール化合物の着色を低減するためには、下記に詳述する塩基を使用するよりも、前記酸を使用する方が好ましい。
次に塩基を使用した脱アセチル化の反応について説明する。
【００８８】
（塩基を使用した脱アセチル化の反応）
使用する塩基は、特に制限はされないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、又はナトリウムメトキシド等を使用することができる。中でも、経済性を考慮すると、水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。塩基の使用量も、特に制限されないが、アセチルナフトール体（アセチル化合物）１モルに対して、０．１〜５０モルとすることが好ましく、さらに１〜３０モルとすることが好ましい。中でも、反応時間の短縮および副反応の抑制の点から、特に１〜１０モルとすることが好ましい。
【００８９】
また、塩基を用いて脱アセチル化を行う場合、有機溶媒が存在しない状態で実施することもできるが、得られるナフトール化合物の分解等を考慮すると、有機溶媒中で実施することが好ましい。有機溶媒を使用する場合、該溶媒としては、反応に対して不活性で、原料を溶解するものであれば特に限定されず、水に対し親和性の高い溶媒を用いるのが好適である。具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン等の溶媒を使用することができる。この有機溶媒の使用量も、特に制限されないが、アセチルナフトール体（アセチル化合物）１質量部に対して、１〜１００質量部とすることが好ましく、さらに２〜５０質量部とすることが好ましい。
【００９０】
塩基を使用する場合、反応温度は、特に制限はされないが、−３０℃以上１００℃以下とすることが好ましく、さらに−１０℃以上５０℃以下とすることが好ましい。また、反応時間は、目的とする化合物の収量に応じて適宜決定すればよいが、０.０１〜４８時間とすることが好ましく、さらに０．１〜２４時間とすることが好ましい。
【００９１】
（ナフトール化合物の精製）
前記の通り、酸、又は塩基を用いて脱アセチル化の反応を終了した後は、反応系を中和し、使用した溶媒を留去し、さらに、水に相溶し難い有機溶媒、例えば、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、及び水を加えて分液することにより、目的物（ナフトール化合物）を単離する。本発明においては、前記アセチル化合物の時点で副生物を除去することができるため、このナフトール化合物の単離においては、塩基性溶液を使用する必要がない。そのため、ナフトール化合物を高収率で得ることができる。また、得られたナフトール化合物は必要に応じて、カラムクロマトグラフ法や再結晶等の方法を用いることで、より精製を行うことも可能である。
【００９２】
このように本発明のアセチル化合物を使用すれば、容易に高純度のナフトール化合物を収率よく製造することができる。このナフトール化合物は、化合物の性質上、酸化劣化し易いため保存安定性が低い。そのため、本発明の保存安定性の高いアセチル化合物を経てナフトール化合物を製造する方法は、工業的に非常に有利な方法である。
次に、得られたナフトール化合物からクロメン化合物を合成する方法について説明する。
【００９３】
（クロメン化合物の製造）
本発明においては、前記方法によりナフトール化合物を製造した後、次いで、得られたナフトール化合物と下記式（４）
【００９４】
【化１４】
2010270092.tif 000015
【００９５】
（式中、
Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基、アラルコシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基であり、
ｃ、及びｄは、それぞれ、０〜３の整数であり、ｃ、及びｄが２〜３の整数であるとき、各Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ、同一の基であってもよく、互いに異なる基であってもよい。）で示されるプロパルギル化合物を反応させることにより、下記式（５）
【００９６】
【化１５】
2010270092.tif 000016
【００９７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ７、Ｒ８、ｃ、及びｄは、前記式（４）におけるものと同義である。）
で示されるクロメン化合物を製造することができる。
先ず、プロパルギル化合物について説明する。
【００９８】
（プロパルギル化合物）
前記ナフトール化合物は、前記式（４）で示されるプロパルギル化合物と反応させることにより、フトクロミック特性に優れたクロメン化合物を製造することができる。このプロパルギル化合物は、対応する構造のケトン誘導体とリチウムアセチリド等の金属アセチレン化合物とを反応させることにより合成することができる。
【００９９】
（基Ｒ７、及び基Ｒ８）
前記式（４）において、基Ｒ７、及びＲ８は、アルキル基、アルコキシ基、アラルコシ基、アミノ基、窒素原子をヘテロ原子として有し該窒素原子で結合する複素環基、シアノ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基である。具体的なこれらの基は、前述の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４で説明した基と同様の基が好適な例として挙げられる。
【０１００】
中でも、上記の基Ｒ７、及びＲ８は、前記ナフトール化合物と反応させて得られるクロメン化合物が優れた効果を発揮するためには、水素原子、メチル基、プロピル基、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ジメチルアミノ基、又はモルホリノ基であることが好ましい。その中でも、上記の基Ｒ７、及びＲ８は、特に、メチル基、又はメトキシ基であることが好ましい。
【０１０１】
（基Ｒ７、及びＲ８の数ｃ、ｄ）
ｃ、及びｄは、Ｒ７とＲ８の置換基の数を表し、それぞれ、０〜３の整数であり、ｃ、及びｄが２〜３の整数であるとき、各R７、及びR８は、それぞれ、同一の基であってもよく、互いに異なる基であってもよい。
【０１０２】
（ナフトール化合物とプロパルギル化合物との反応）
前記ナフトール化合物とプロパルギル化合物とは、公知の方法、例えば、酸触媒存在下に両化合物を混合すればよい。このとき、ナフトール化合物、及びプロパルギル化合物を酸触媒に効果的に接触させるためには、有機溶媒を使用するのが好ましい。
【０１０３】
この反応において使用する酸触媒としては、特に限定されないが、有機及び無機の酸であればよく、具体的にはｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、シリカゲル、酸性アルミナ等が使用できるが、反応収率の観点よりシリカゲルが好適である。
【０１０４】
また、反応に使用する有機溶媒としては、反応に対して不活性で、原料を溶解するものであれば特に限定されず、芳香族炭化水素系の溶媒、具体的にはトルエン、キシレン、二トリル系の溶媒、具体的にはアセトニトリル、ハロゲン系の溶媒、具体的にはクロロホルム、ケトン系の溶媒、具体的にはメチルイソブチルケトン等の溶媒を使用することができる。反応溶媒の使用量も、特に制限されないが、釜収率を考慮すると、ナフトール化合物１質量部に対して、３〜１０００質量部とすることが好ましく、さらに５〜３００質量部とすることが好ましく、特に１０〜１００質量部とすることが好ましい。
【０１０５】
ナフトール化合物とプロパルギル化合物の使用量は、特に制限されないが、製造コストを考慮するとナフトール化合物１モルに対して、プロパルギル化合物を０．１〜５モル使用することが好ましく、さらに０．８〜２モル使用することが好ましく、特に０．９〜１．３モル使用することが好ましい。
【０１０６】
また、ナフトール化合物とプロパルギル化合物との反応は、ナフトール化合物、プロパルギル化合物、酸触媒、及び有機溶媒の全てを反応容器に仕込んでから攪拌混合する方法、ナフトール化合物、プロパルギル化合物、及び有機溶媒の混合液に、酸触媒を加えて攪拌混合する方法、 酸触媒、反応溶媒の混合溶液に、ナフトール化合物とプロパルギル化合物（有機溶媒に溶解したものでもよい）を加える方法等、公知の固液反応方法が特に制限なく採用できる。
【０１０７】
また、反応温度は、室温以上２００℃以下とすることが好ましく さらに７０℃以上１３０℃以下とすることが好ましい。反応時間は、目的とする化合物の収量に応じて適宜決定することができるが、通常、０．０１〜５０時間とすることが好ましく、さらに０．１〜１５時間とすることが好ましい。
【０１０８】
反応終了後は、適当な有機溶媒、及び水を加えて分液することにより目的物を単離することができる。さらに、続いてカラムクロマトグラフ法や再結晶等の方法により、クロメン化合物を純度９９ ％以上で得ることができる。
【０１０９】
このようにして得られるクロメン化合物は、下記式（５）
【０１１０】
【化１６】
2010270092.tif 000017
【０１１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａ、及びｂは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ７、Ｒ８、ｃ、及びｄは、前記式（４）におけるものと同義である。）
で示され、フォトクロミック特性に優れた化合物となる。
【０１１２】
本発明によれば、ナフトール化合物の前駆体であるアセチル化合物を使用することにより、クロメン化合物の製造条件も改善できる。該アセチル化合物は、長期間保存でき、さらに、容易にナフトール化合物に変換できる。そのため、該アセチル化合物は、数多くの生産工程を有するクロメン化合物の工業的な生産に非常に適している。
【実施例】
【０１１３】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１１４】
製造例１（カルボン酸化合物の合成）
【０１１５】
【化１７】
2010270092.tif 000018
【０１１６】
オルトエステル体Ｉ（２３８．０ｇ、７９５．６ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１１９０ ｍｌ）に溶解させた後、氷浴にて攪拌した。窒素雰囲気下、内温０℃にて１．６M  n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（３７３．８ ｍｌ、８７５ ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。α−テトラロン−トルエン溶液（２１０．０ｇ  重量比１：１）を滴下した後、氷浴を外して２時間攪拌した。反応終了後、５質量％塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）を加えて１時間攪拌し、水層をトルエンにて抽出した。得られたトルエン溶液を減圧下、濃縮した。（化合物ＩＩとＩＩＩの選択率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定したところ、化合物ＩＩ：化合物ＩＩＩ = ８１：１９であった。）
得られた化合物ＩＩとＩＩＩを含む反応残渣に対し、ＴＨＦ（６８０ｍｌ）を加えた後、１８質量％塩酸（５６６ｍｌ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、有機層を１５質量％食塩水（５００ｍｌ）で３回洗浄した。続いてトルエン(２６６ｍｌ)、水（２６８ｍｌ）および水酸化カリウム（５３．４ｇ、９５４．６ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却した反応液に水（２７０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を除去した後、水層に新たにトルエン(２５０ｍｌ)を加えて水層を洗浄した。水層に３６質量％塩酸（１３６ｍｌ）を加えて水層のｐＨを１とした後、トルエン(２５０ｍｌ)を加えて、水層よりカルボン酸体ＩＶ（カルボン酸化合物）と化合物ＩＩＩを抽出した。  水（２４０ｍｌ）で２回洗浄し、カルボン酸体ＩＶ（カルボン酸化合物）と化合物ＩＩＩを含むトルエン溶液（４８０ｍｌ）を得た（化合物ＩＶとＩＩＩの選択率をＨＰＬＣにて測定したところ、化合物ＩＶ ： 化合物ＩＩＩ = ８１ ： １９であった）。
【０１１７】
実施例１（アセチル化合物の合成）
【０１１８】
【化１８】
2010270092.tif 000019
【０１１９】
製造例１で得たカルボン酸体ＩＶと化合物ＩＩＩ（副生物）を含むトルエン溶液（２３８ｍｌ）を減圧下濃縮して容量１００ｍｌとした後、この溶液を無水酢酸（５４５．２ｍｌ、５７５７．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（１８．９ｇ、２３０．７ｍｍｏｌ）中に１００℃にて滴下し、１１０℃で２時間攪拌した。反応終了後、内温４５℃にて水（２４４．０ｋｇ、１３５５１．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。その後、分液して水層を除去し、さらに有機層（トルエン層）を水（８０ｍｌ）、及び５質量％炭酸水素化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）にて２回洗浄して化合物ＩＩＩを除去し、さらに水（８０  ｍｌ）で加え、再度、有機層を洗浄した。分液して水層を除去した後、減圧下、有機層を濃縮し、次いで、イソプロピルアルコール（３３３．０ ｍｌ）を加えて再結晶を行い、アセチルナフトール体（アセチル化合物）Ｖ（収量２６．６ｇ、３工程の収率２３．２％）を白色固体として得た。得られたアセチルナフトール体Ｖ（アセチル化合物)の同定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），  ２．７０−２．８２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．５０(ｍ，６Ｈ)，７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９１(ｄ，１Ｈ)，８．４９−８．５４(ｍ，１Ｈ)、  ＨＰＬＣ純度９８．２％，
液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）による分子質量  ２８９（Ｍ＋１）。
【０１２０】
実施例２（ナフトール化合物の合成）
【０１２１】
【化１９】
2010270092.tif 000020
【０１２２】
窒素雰囲気下、実施例１で得られたアセチルナフトール体Ｖ (２６．６ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２６６．０ ｍｌ）に溶解し、３６質量％塩酸（１．９ｇ、 １８．５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却し、酢酸エチル（５３２．２ ｍｌ）、及び水（５３２．２ ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５質量％塩水で洗浄後、溶媒を留去し、ナフトール体ＶＩ（ナフトール化合物）（２０．７ｇ、アセチルナフトール体Ｖからの収率９１％、オルトエステル体Ｉからの収率２１．１％）を得た。ＨＰＬＣ純度９６．０％であった。
【０１２３】
実施例３（クロメン化合物の製造）
【０１２４】
【化２０】
2010270092.tif 000021
【０１２５】
窒素雰囲気下、実施例２で得られたナフトール体ＶＩ（１８．６ｇ、７５．５  ｍｍｏｌ）、およびプロパルギルアルコール体ＶＩＩ（１８．７ｇ、７５．５ ｍｍｏｌ）をトルエン（２８０ｍｌ）中に加えて攪拌し、シリカゲル（１９．０ｇ）を加えて、１２０℃で３時間攪拌した。水（１４０ｍｌ）を加えて計４回有機層を洗浄し、有機層を減圧下留去した。得られた反応残渣を再結晶（イソプロピルアルコール ： アセトニトリル、１０ ： ２）を行って精製し、クロメン化合物ＶＩＩＩ(１５．４ ｇ、収率４４．０ %)を得た。ＨＰＬＣ純度９９．４％であった。
【０１２６】
比較例１（ナフトール化合物の製造）
【０１２７】
【化２１】
2010270092.tif 000022
【０１２８】
製造例１で得たカルボン酸体ＩＶと化合物ＩＩＩを含むトルエン溶液（２３８ｍｌ、化合物ＩＶ ： 化合物ＩＩＩ = ８１ ： １９）に対して、トルエン（５００ｍｌ）、及びポリリン酸（１０６．２ｇ、５９６．７  ｍｍｏｌ）を加えて、還流温度で７時間反応した。反応終了後、氷水（２００ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した後、分液を行い、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を５質量％炭酸水素化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で２回洗浄した後、水（２００ｍｌ）で再度、有機層を洗浄した。減圧下、有機層を濃縮し、ナフトール体ＶＩ（ナフトール化合物）（１５．５ｇ、オルトエステル体Ｉからの収率１５．８％）を得た。ＨＰＬＣ純度９２．２％であった。
【０１２９】
比較例２（クロメン化合物の製造）
比較例１で得られたナフトール体ＶＩを用いた以外は実施例３と同様の操作を行い、クロメン化合物ＶＩＩＩを得た（１１．１ｇ、収率３８．１％、ＨＰＬＣ純度９９．１％）。
【０１３０】
製造例２（カルボン酸化合物の製造)
製造例１において、α−テトラロンと同じモル数の４−メチルテトラロンを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行った。下記式のカルボン酸体Ｘ（カルボン酸化合物）と化合物ＩＩＩを含むトルエン溶液（４８０ｍｌ）を得た。下記式の化合物Ｘ ： 化合物ＩＩＩ = ８１ ： １９であった。
【０１３１】
【化２２】
2010270092.tif 000023
【０１３２】
実施例４（アセチル化合物の製造）
【０１３３】
【化２３】
2010270092.tif 000024
【０１３４】
製造例２で得られたカルボン酸体Ｘと化合物ＩＩＩとを含むトルエン溶液（２３８ｍｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、アセチルナフトール体ＸＩ（アセチル化合物）（収量２７．４ｇ、３工程の収率２２．５％）を白色固体として得た。得られたアセチルナフトール体ＸＩ（アセチル化合物）の同定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０(ｓ，３Ｈ)，２．３９（ｓ，３Ｈ），  ２．７０−２．８２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．５０(ｍ，６Ｈ)，７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９１(ｄ，１Ｈ)，８．４９−８．５４(ｍ，１Ｈ)、ＨＰＬＣ純度９８．４％、
ＬＣＭＳによる分子質量  ３０３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例５（ナフトール化合物の製造）
【０１３６】
【化２４】
2010270092.tif 000025
【０１３７】
窒素雰囲気下、実施例４で得たアセチルナフトール体ＸＩ（２７．４ｇ、 ９０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２７０．０ｍｌ）に溶解し、３６質量％塩酸（１．９ ｇ、 １８．５  ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却し、酢酸エチル（５３５．０ ｍｌ）及び水（５３５．０ ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５質量％塩水で洗浄後、溶媒を留去し、ナフトール体ＸＩＩ（ナフトール化合物）（２１．５ｇ、アセチルナフトール体ＸＩからの収率８８．０％、オルトエステル体Ｉからの収率１９．８％）を得た。ＨＰＬＣの純度は９５．３％であった。
【０１３８】
実施例６（クロメン化合物の製造）
【０１３９】
【化２５】
2010270092.tif 000026
【０１４０】
窒素雰囲気下、実施例５で得られたナフトール体ＸＩＩ（１０．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、及びプロパルギルアルコール体ＸＩＩＩ（１０．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中に加えて攪拌し、シリカゲル（１０．０ｇ）を加えて、１１０℃で２時間攪拌した。水（１２０ｍｌ）を加えて計４回有機層を洗浄し、有機層を減圧下留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラム（溶媒クロロホルム）にて精製し、クロメン化合物ＩＸ（９．４ｇ、収率４７．９％）を得た。
【０１４１】
製造例３（カルボン酸化合物の製造)
製造例１において、α−テトラロンと同じモル数の６−メトキシテトラロンを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行った。下記式のカルボン酸体ＸＶ（カルボン酸化合物）と化合物ＩＩＩを含むトルエン溶液（４８０ｍｌ）を得た。下記式の化合物ＸＶ ： 化合物ＩＩＩ = ７９ ： ２１であった。
【０１４２】
【化２６】
2010270092.tif 000027
【０１４３】
実施例７（アセチル化合物の製造）
【０１４４】
【化２７】
2010270092.tif 000028
【０１４５】
製造例３で得られたカルボン酸体ＸＶと化合物ＩＩＩとを含むトルエン溶液（２３８ｍｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、アセチルナフトール体ＸＶＩ（アセチル化合物）（収量３２．１ｇ、３工程収率２５．４％）を白色個体として得た。アセチルナフトール体ＸＶＩ（アセチル化合物）の同定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６４−６．６９(ｍ，２Ｈ)，７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．９０(ｍ，２Ｈ)、ＨＰＬＣ純度９８．１％、
ＬＣＭＳによる分子量  ３１９（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例８（ナフトール化合物の製造）
【０１４７】
【化２８】
2010270092.tif 000029
【０１４８】
窒素雰囲気下、アセチルナフトール体ＸＶＩ（１３．８ｇ、４７．０  ｍｍｏｌ）をメタノール（１３５．０ｍｌ）に溶解し、３６質量％塩酸（０．９５ｇ、９．３  ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却し、酢酸エチル（２７０．０ｍｌ）及び水（２７０．０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５質量％塩水で洗浄後、溶媒を留去し、ナフトール体ＸＶＩＩ （ナフトール化合物）（９．４ｇ、アセチルナフトール体ＸＶＩからの収率７２．３％、オルトエステル体Ｉからの収率２０．４％）を得た。ＨＰＬＣ純度９５．３％であった。
【０１４９】
実施例９（クロメン化合物の製造）
【０１５０】
【化２９】
2010270092.tif 000030
【０１５１】
窒素雰囲気下、実施例８で得られたナフトール体ＸＶＩ( ３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)、及びプロパルギルアルコール体ＸＶＩＩ( ３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)をトルエン（５０ｍｌ）中に加えて攪拌し、シリカゲル（３．０ｇ）を加えて、１１０℃で２時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加えて計４回有機層を洗浄し、有機層を減圧下留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラム（溶媒クロロホルム）にて精製し、クロメン化合物ＸＩＸ（ ２．１ ｇ、収率３６．０％）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．４％であった。
【０１５２】
製造例４（カルボン酸化合物の製造)
製造例１において、α−テトラロンと同じモル数の６−トリフルオロメチルテトラロンを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行った。下記式のカルボン酸体ＸＸ（カルボン酸化合物）と化合物ＩＩＩを含むトルエン溶液（４７５ｍｌ）を得た。下記式の化合物ＸＸ ： 化合物ＩＩＩ = ７８ ： ２２であった。
【０１５３】
【化３０】
2010270092.tif 000031
【０１５４】
実施例１０（アセチル化合物の製造）
【０１５５】
【化３１】
2010270092.tif 000032
【０１５６】
製造例４で得られたカルボン酸体ＸＸと化合物ＩＩＩとを含むトルエン溶液（２３０ｍｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、アセチルナフトール体ＸＸＩ（アセチル化合物）（収量３１．６ｇ、３工程収率２２．３％）を淡黄色固体として得た。アセチルナフトール体ＸＸＩ（アセチル化合物）の同定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．７０−７．８０(ｍ，２Ｈ)、ＨＰＬＣ純度９８．１％、
ＬＣＭＳによる分子量  ３５７（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例１１（ナフトール化合物の製造）
【０１５８】
【化３２】
2010270092.tif 000033
【０１５９】
窒素雰囲気下、アセチルナフトール体ＸＸＩ（１２．３ｇ、３４．５  ｍｍｏｌ）をメタノール（１３０．０ｍｌ）に溶解し、３６質量％塩酸（０．８８ｇ、８．７  ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却し、酢酸エチル（２６０．０ｍｌ）及び水（２６０．０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５％塩水で洗浄後、溶媒を留去し、ナフトール体ＸＸＩＩ （ナフトール化合物）（９．４ｇ、アセチルナフトール体ＸＸＩからの収率８６．５％、オルトエステル体Ｉからの収率１９．３％）を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．６％であった。
【０１６０】
実施例１２（クロメン化合物の製造）
【０１６１】
【化３３】
2010270092.tif 000034
【０１６２】
窒素雰囲気下、実施例１１で得られたナフトール体ＸＸＩＩ( ３．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)およびプロパルギルアルコール体ＸＶＩＩＩ( ３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ)をトルエン（５０ｍｌ）中に加えて攪拌し、シリカゲル（３．０ｇ）を加えて、１１０℃で２時間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加えて計４回有機層を洗浄し、有機層を減圧下留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラム（溶媒クロロホルム）にて精製し、クロメン化合物ＸＸＩＶ（ ２．４ｇ、収率４３．３％）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．２％であった。
【０１６３】
製造例５（カルボン酸化合物の製造)
製造例１において、オルトエステル体Ｉと同じモル数のオルトエステルＸＸＶを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行った。下記式のカルボン酸体ＸＸＶＩ（カルボン酸化合物）と化合物ＸＸＶＩＩを含むトルエン溶液（４８２ｍｌ）を得た。下記式の化合物ＸＸＶ ： 化合物ＸＸＶＩ = ７９ ： ２１であった。
【０１６４】
【化３４】
2010270092.tif 000035
【０１６５】
実施例１３（アセチル化合物の製造）
【０１６６】
【化３５】
2010270092.tif 000036
【０１６７】
製造例５で得られたカルボン酸体ＸＸＶＩと化合物ＸＸＶＩＩとを含むトルエン溶液（２３０ｍｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、アセチルナフトール体ＸＸＶＩＩＩ（アセチル化合物）（収量２７．９ｇ、３工程収率２３．２%）を淡黄色個体として得た。アセチルナフトール体ＸＸＶＩＩＩ（アセチル化合物）の同定結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．５０(ｍ，６Ｈ)，７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．５４(ｍ，１Ｈ)、  ＨＰＬＣ純度９８．２％，
ＬＣＭＳによる分子量  ３０３（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例１４（ナフトール化合物の製造）
【０１６９】
【化３６】
2010270092.tif 000037
【０１７０】
窒素雰囲気下、アセチルナフトール体ＸＸＶＩＩＩ（１０．４ｇ, ３４．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１３０．０ｍｌ）に溶解し、３６質量％塩酸（０．８８ｇ, ８．７ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間攪拌した。反応終了後、２５℃に冷却し、酢酸エチル（２６０．０ｍｌ）及び水（２６０．０ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５質量％塩水で洗浄後、溶媒を留去し、ナフトール体ＸＸＩＸ （ナフトール化合物）（９．４ｇ、アセチルナフトール体ＸＶＩＩＩからの収率８６．５％、オルトエステル体ＸＸＶからの収率１９．３％）を得た。ＨＰＬＣ純度は９５．８％であった。
【０１７１】
実施例１４（クロメン化合物の製造）
【０１７２】
【化３７】
2010270092.tif 000038
【０１７３】
窒素雰囲気下、実施例１３で得られたナフトール体ＸＸＩＸ（３．０ｇ、１１．５  ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール体ＶＩＩ( ３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ)をトルエン（５０ｍｌ）中に加えて攪拌し、シリカゲル（３．０ｇ）を加えて、１１０℃で２時間攪拌した。反応終了後、水（４０ｍｌ）を加えて、計４回有機層を洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。反応残渣をシリカゲルカラム（溶媒クロロホルム）にて精製し、クロメン化合物ＸＸＸ（ ２．１ ｇ、収率４３．８％）を得た。ＨＰＬＣ純度９９．４％であった。
【０１７４】
実施例１５（保存安定性の評価）
上記実施例で得られたアセチルナフトール体（アセチル化合物）とナフトール体（ナフトール化合物）の保存安定性を検討した。室温にて１週間、室温にて３ヶ月保存した化合物を、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による確認、ＨＰＬＣ（高速液クロマトグラフィー）の純度の確認、目視により評価した。結果を表１に示す。表１のＴＬＣスポットの評価は、１週間、３ヶ月保存した化合物をＴＬＣで展開させた際、該当化合物以外の化合物（分解物)のスポットが確認されたものを「有り」、確認されなかったものを「無し」と記載した。
【０１７５】
【表１】
2010270092.tif 000039
【０１７６】
室温保存１週間後、各アセチルナフトール体（アセチル化合物）には分解は認められなかった。一方、各ナフトール体（ナフトール化合物）は、透明オイル状物質から赤褐色のオイル状物質に変化した。また、ＴＬＣ上でナフトール体（ナフトール化合物）のスポットの下に分解物のスポットが確認された。
【０１７７】
さらに、各アセチルナフトール体（アセチル化合物）は、室温で３ヶ月間保存しても安定であったが、ナフトール体は、茶褐色のオイル状物質に変化した。
【０１７８】
実施例１６
実施例１５において３ケ月間保存したアセチルナフトール体Ｖを使用して、実施例２と同様の操作を行い、ナフトール体ＶＩを得た（収率９２．０％、ＨＰＬＣ純度９６．２％）。反応収率、ＨＰＬＣ純度とも実施例２と同様の結果を得た。
【０１７９】
実施例１７
実施例１６において得られたナフトール体ＶＩを使用して実施例３と同様の操作を行い、クロメン化合物ＶＩＩＩを得た。(収率４２．０ %、ＨＰＬＣ純度９９．５％)。
反応収率、ＨＰＬＣ純度とも実施例３と同様の結果を得た。