(57)【要約】【課題】認知障害の処置において有用な化合物を提供すること【解決手段】本発明は、認知障害の処置において有用なムスカリン性レセプター（Ｍ２および／またはＭ４）のアンタゴニストとしての１，４−ジ置換ピペリジン、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を用いた処置方法、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせたこれらの化合物の使用に関する。その化合物の製造方法なども提供される。本発明によれば、Ｍ２選択性を有する１，４−ジ置換ピペリジン化合物が提供される。本発明によれば、ムスカリン性レセプターに関連する１以上の疾患を処置、予防または改善する方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮出願第６０／３７６，０９３号（２００２年４月２６日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、認知障害の処置において有用な１，４−ジ置換ピペリジン、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を用いた処置方法、およびアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせたこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アルツハイマー病および他の認知障害は、最近、多くの注目を受けているが、これらの疾患の処置は未だになお、大いに成功したというわけではない。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７３４−３７３７）によれば、Ｍ２ムスカリン性レセプターを選択的に拮抗する化合物（特に、Ｍ１ムスカリン性レセプターに関して）は、認知障害に対する活性を保有するに違いない。Ｂａｕｍｇｏｌｄら（Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１（１９９４）３１５−３１７）は、３−α−クロロインペリアリンを高度に選択的なＭ２ムスカリン性アンタゴニストとして開示する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７３４−３７３７）
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１（１９９４）３１５−３１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、後述するとおりの特徴を達成することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｍ２選択性を有する１，４−ジ置換ピペリジンのクラスの発見に基づいて断言される。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリン性レセプターのアンタゴニストとしての新規クラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびムスカリン性レセプターに関連した１以上の疾患の処置、予防または改善の方法を提供する。１つの実施形態では、本願は、式Ｉに示す一般式を有する化合物：
【０００８】
【化８】
2010059213.tif 000002
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関する；ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
【０００９】
【化９】
2010059213.tif 000003
であり、
ｐは０〜４であり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノアルキル、およびアシルからなる群より選択され、ここで、ｍが２〜４である場合、Ｒ３は同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈおよびハロゲンからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、およびチオアルキルからなる群より選択され、ここで、ｎが２〜４である場合、Ｒ６は同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ７は、水素、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、同じであっても異なっていてもよく独立して選択される０〜２個のアルキル基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシおよびシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、（ｐ）が２〜４である場合、Ｒ９は同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択されるか、または２つのＲ９基が一緒に連結して基−（ＣＨ２）ｒ−を形成し得、ここで、ここで、ｒは１〜６であり；
Ｒ１０は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ１０が、置換または非置換のヘテロアリールである場合、Ｍに対する結合は、Ｒ１０基中の炭素原子からであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（アルキル）２−および−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−からなる群より選択され；そして
Ｍは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−である。
【００１０】
Ｒ１０が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合、用語置換とは、好ましくは同じであっても異なっていてもよく、そしてハロゲン、低級アルキルおよびアミノ基からなる群より独立して選択される、１以上の基で置換されていることを意味する。
【００１１】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を（好ましくは少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとともに）含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと接触させる工程を包含する、薬学的組成物を作製する方法に関する。
【００１３】
本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患処置する方法に関し、この方法は、この疾患を罹患する患者に式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患処置する方法に関し、この方法は、この疾患を罹患する患者に、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患を処置するためのキットに関し、このキットは、単一のパッケージ中に、組み合わせて使用するための第１容器および第２容器を備え、この第１容器は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含み、そしてこの第２容器は、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、後述するとおりの効果が達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本発明は、ムスカリン性レセプター（Ｍ２および／またはＭ４）のアンタゴニストとしての新規クラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１以上のこのような化合物を含む薬学的処方物を調製する方法、およびムスカリン性レセプターに関連する１以上の疾患を処置、予防または改善する方法を提供する。
【００１８】
１つの実施形態では、本願は、式Ｉに示す一般式を有する化合物：
【００１９】
【化１０】
2010059213.tif 000004
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは、上記に定義したとおりである。
【００２０】
１つの実施形態では、ＺはＮである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ７は、アルキルである。なお別の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロである。なお別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈまたはアルキルである。なお別の実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである。なお別の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＭｅである。
【００２５】
別の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。なお別の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈまたはアルキルである。なお別の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである。なお別の実施形態では、Ｒ９はＨである。
【００２８】
なお別の実施形態では、Ｒ１０は好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールであり、より好ましくは置換アリールである。この実施形態では、置換アリールは好ましくは、同じであっても異なっていてもよく、各々、アルキル、ハロゲンおよびアミノからなる群より独立して選択される１以上の基で置換されたことを意味する。
【００２９】
本発明の特定の化合物の例は、以下の式によって表される：
【００３０】
【化１１】
2010059213.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、以下の表１に定義される：
【００３１】
【表１】
2010059213.tif 000006
2010059213.tif 000007
2010059213.tif 000008
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の式によって表される：
【００３２】
【化１２】
2010059213.tif 000009
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の式によって表される：
【００３３】
【化１３】
2010059213.tif 000010
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の式によって表される：
【００３４】
【化１４】
2010059213.tif 000011
なお別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の式によって表される：
【００３５】
【化１５】
2010059213.tif 000012
そうではないと言及した場合を除き、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲全体に適用される。これらの定義は、用語が単独で用いられるか、または他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「アルコキシ」、「ハロアルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００３６】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得、そして１〜約２０個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、１〜約１２個の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む。分枝鎖アルキルは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に有する基を意味する。これらのアルキルは置換され得、このことは、アルキル基が、同じであっても異なっていてもよく、各々の置換基が、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（これらのアルキルは、同じであっても異なっていてもよい）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される、１以上の置換基によって置換され得ることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、へプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖または分枝鎖であり得、そして２〜約１５個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜約１２個の炭素原子をその鎖中に有する；そしてより好ましくは、２〜約６個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝鎖とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖中の２〜約６個の炭素原子が、直鎖または分枝鎖であり得ることを意味する。このアルケニルは、置換され得、そして用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい（各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される）１以上の置換基によって置換され得ることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、およびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載したとおりである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。このアラルキルは、このアルキルを介して隣接部分へと連結する。
【００３９】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に記載したとおりである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、トリルおよびキシリルが挙げられる。このアルキルアリールは、このアリールを介して隣接部分へと連結される。
【００４０】
「アラルケニル」は、アリール基およびアルケニル基が先に記載したとおりである、アリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、フェネテニルおよびナフチルエテニルが挙げられる。このアラルケニルは、このアルケニルを介して隣接部分へと連結される。
【００４１】
「アラルキニル」は、アリール基およびアルキニル基が先に記載したとおりである、アリール−アルキニル−基を意味する。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含む。このアラルキニルは、このアルキニルを介して隣接部分へと連結される。適切なアラルキニル基の非限定的な例としては、フェンアセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【００４２】
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載したとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテル酸素を介して隣接部分へと連結される。
【００４３】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載したとおりである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。このアリール基は、エーテル酸素を介して隣接部分へと連結される。
【００４４】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル基が先に記載したとおりである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよびナフタレンメトキシが挙げられる。このアラルキル基は、エーテル酸素を介して隣接部分へと連結される。
【００４５】
「アルキルアミノ」とは、窒素における水素原子のうちの１以上が、上記に定義のとおり、アルキル基によって置換される、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００４６】
「アリールアミノ」とは、窒素における水素原子のうちの１以上が、上記に定義のとおり、アリール基によって置換される、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００４７】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が先に記載したとおりである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。このアルキルは、硫黄を介して隣接部分へと連結される。
【００４８】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載したとおりである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。このアリールは、硫黄を介して隣接部分へと連結される。
【００４９】
「アラルキルチオ」とは、このアラルキル基が先に記載したとおりである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。このアラルキルは、硫黄を介して隣接部分へと連結される。
【００５０】
「アルキレン」とは、遊離の価数を２つの炭素原子に共有する、アルカンジイル基をいう。非限定的な例としては、メチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００５１】
「アリーレン」は、２つの環炭素原子からの水素原子の除去により芳香族炭化水素から誘導される、二価の基である。非限定的な例としては、フェニレンなどが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリーレン」は、２つの環炭素原子から水素原子を除去することにより複素環式芳香族化合物から誘導される、二価の基（例えば、ピリジン、ピロールなどに由来する二価の基）である。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。アルコキシは、このカルボニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。このアリールオキシは、このカルボニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５５】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。このアラルコキシは、カルボニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５６】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、このアルキル基が低級アルキルである基である。このアルキルは、このスルホニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５７】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、このアルキル基が低級アルキルである基である。このアルキルは、このスルフィニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５８】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。このアリールは、このスルホニルを介して隣接部分へと連結される。
【００５９】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。このアリールは、このスルフィニルを介して隣接部分へと連結される。
【００６０】
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族系または非芳香族環系へと連結した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルキルオキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群より独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される
「シクロアルキル」とは、３〜２４個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式系または多環式縮合環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、５〜７個の環原子、より好ましくは６個の環原子を含む。このシクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されるとおりである、１以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、ビシクロアルキル（例えば、デカリニル、ノルボルネニルなど）、トリシクロアルキルおよびテトラシクロアルキルが挙げられる。
【００６１】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子、より好ましくは６個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよく、上記に定義されたとおりである、１以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルネニルである。
【００６２】
「アシル」とは、種々の基が先に記載されたとおりである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルの炭素原子を介してである。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ベンゾイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００６３】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましいのは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてより好ましいのは、フルオロおよびクロロである。
【００６４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００６５】
「ヘテロアリール」とは、５原子もしくは６原子の環状芳香族基、またはＯ、ＳもしくはＮから独立して選択される、１個もしくは２個のヘテロ原子を有する１１原子〜１２原子の二環式基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を中断しており、芳香族の特徴を提供するに充分な数の非局在化π電子を有するが、ただし、この環は、隣接する酸素および／または硫黄原子を含まない。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されたとおりである、１以上の「環系置換基」によって必要に応じて置換され得る。ヘテロアリールという基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子のそれぞれが、環原子として存在することを意味する。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。全てのレジオ異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が意図される。有用な６員ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられる。有用な５員ヘテロアリール環としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリルなどが挙げられる。有用な二環式基としては、上記に列挙したヘテロアリール基から誘導されるベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルなど）が挙げられる。
【００６６】
「アルキレン」とは、２つの炭素原子に遊離の価数を共有する、アルカンジイル基をいう。非限定的な例としては、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」とは、アルキルが１〜９個の炭素原子である、酸素によって結合されたアルキルラジカル（すなわち、アルキル−Ｏ−）を意味する。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびヘプトキシが挙げられる。
【００６８】
「ハロアルキル」とは、１以上のハロ原子置換基を有するアルキルを意味する。非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２−ＣＨＣｌ２、および−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。
【００６９】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。このアリール基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義したとおりである、１以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、１〜５個のＲ３基で必要に応じて置換された、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７０】
「患者」とは、ヒト、他の哺乳動物および他の動物を包含する。
【００７１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
【００７２】
用語「薬学的有効量」は、組織、系、動物または哺乳動物に対して、投与者（例えば、研究者、医師または獣医）によって求められる所望の効果（これは、処置される状態もしくは疾患の症状の緩和、および疾患（例えば、認知神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病および老人性痴呆））の進行の予防、緩徐化もしくは休止を包含し、処置が記憶および学習の改善をもたらす）を有する、治療薬剤の量を意味することが意図される。
【００７３】
窒素保護基（Ｐｒｏｔ）とは、窒素を反応から保護し得る基を意味する。好ましい窒素保護基は、カルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）、ＣＨ３ＯＣＯ（ＣＨ２）９ＣＯ、およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。他の有用な実施可能な窒素保護基は、当該分野で周知である。
【００７４】
用語「必要に応じて置換される」とは、指定された基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
【００７５】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む産物、ならびに直接的または間接的に、指定の量の指定の成分の組み合わせから生じる任意の産物を包含することを意図する。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあることが意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉの化合物またはそれらの塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも、本明細書中に参考として援用される）に提供される。
【００７７】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含み得る。特定の例において、この溶媒和物は、（例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれる場合）単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒和物であり、ここで、この溶媒分子は、Ｈ２Ｏである。
【００７８】
式Ｉの化合物は、塩（これはまた、本発明の範囲内にある）を形成し得る。本明細書中での式Ｉの化合物への言及は、そうでないと示されない限り、その塩への言及を包含すると理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられる場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そしてこれは、本明細書中で用いられる場合の用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、媒体（例えば、塩が沈澱する媒体）中または水性媒体中の（例えば、等しい量の）酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００７９】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に言及したスルホン酸塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩など。さらに、塩基性薬学的に化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；およびＡｎｄｅｒｓｏｎｅｔら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８０】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ベンズアシン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバアミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド（ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔ−ブチルアミン））との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性窒素含有基は、薬剤（例えば、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などを用いて４級化され得る。
【００８１】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、遊離形態の対応する化合物と等価であるとみなされる。
【００８２】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書中で、本発明の一部であることが意図される。
【００８３】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの立体異性体、ならびにこれらのプロドラッグの塩および溶媒和物を包含する）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素の存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体形態を包含する）は、本発明の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されるように、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００８４】
本発明の別の局面は、（好ましくは、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた）構造式Ｉを有する少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００８５】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【００８６】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）は最初に融解され、そして活性成分は、攪拌することにより、その中に均質に分散される。次いで、融解した均質混合物は、便利なサイズのモールドに注がれ、冷却され、それにより凝固される。
【００８７】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。一例は、非経口注射用の上記の水または水−プロピレングリコール溶液であり得る。
【００８８】
液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【００８９】
吸入に適切なエアゾール調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス）と組み合わされ得る、液剤および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【００９０】
また含まれるのは、使用の少し前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物へと変換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液体、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、経皮送達され得る。経皮組成物は、この目的のための当該分野で従来そうであるように、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【００９２】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を、上記の少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと接触させる工程を包含する、薬学的組成物を作製する方法に関する。
【００９３】
本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患を処置する方法に関し、この方法は、これらの疾患に罹患した患者に式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、投与される式Ｉの化合物の量は、薬学的に有効な量である。患者へと投与される式Ｉの化合物の量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
【００９４】
投与形態としては、経口、非経口および経皮が挙げられるがこれらに限定されない。経皮組成物は、この目的のために当該分野で従来そうであるように、クリーム剤、ローション剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【００９５】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投与形態にある。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量にさらに分けられる。単位投与形態は、包装された調製物であり得、このパッケージは、別個の量の調製物（例えば、バイアルまたはアンプル中の包まれた錠剤、カプセル剤、および散剤）を含む。単位投与形態はまた、それらのカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤であり得るか、またはこれは、包装された形態の、適切な数の任意のこれらであり得る。
【００９６】
式Ｉを有する化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の投薬量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調節され得る。便宜を図るために、総日投薬量は、分けられ得、そして１日を通して少しずつ、または連続送達を提供することにより、投与され得る。
【００９７】
本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患を処置する方法に関し、この方法は、これらの疾患を罹患する患者に、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターと関連した式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、式Ｉの化合物の量および投与されるインヒビターの量は、薬学的に有効な量である。患者へと投与される式Ｉの化合物の量およびインヒビターの量は、各々独立して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
【００９８】
式Ｉの化合物が、認知障害を処置するためにアセチルコリンエステラーゼインヒビターと関連して用いられる場合、これらの２つの活性成分は、同時に、または連続して、共投与され得るか、または薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物およびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。式Ｉの化合物とインヒビター手段との関連とは、化合物およびインヒビターが、任意の従来の経口投与形態または非経口投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻腔スプレーなど）において、個々にまたは一緒に投与され得ることを意味する。アセチルコリンエステラーゼインヒビターの投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
【００９９】
本発明の別の局面は、単一のパッケージ中に、組み合わせて使用するための第１容器および第２容器を備える、認知疾患または神経変性疾患を処置するためのキットに関し、この第１容器は、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含み、そしてこの第２容器は、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含み、この化合物およびインヒビターは各々、好ましくは薬学的に受容可能なキャリア中に存在する。好ましくは、これらの化合物の量およびインヒビターの量は、薬学的有効量である。患者へと投与される式Ｉの化合物の量およびインヒビターの量は、各々、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１００】
以下の略語は、手順およびスキームにおいて使用される：
水性（ａｑ）、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）ｍおよび臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）。
【０１０１】
式Ｉによる化合物は、以下の反応工程によって示されるように、当業者に公知のプロセスによって生成され得る：
方法の一般的説明：
【０１０２】
【化１６】
2010059213.tif 000013
上記の反応に続いて、必要な場合または所望の場合、以下の工程のうちの１つ以上が行われ得る：（ａ）このようにして生成された化合物から任意の保護基を除去する工程；（ｂ）このようにして生成された化合物を、薬学的に受容可能な塩、エステルおよび／または溶媒和物へと変換する工程、ならびに（ｃ）式Ｉの化合物を単離する工程（式Ｉの立体異性体を分離する工程を包含する）。
【０１０３】
上記の反応順序に基づいて、当業者は、式Ｉによる化合物を生成するために必要な出発物質を選択し得る。
【０１０４】
上記のプロセスでは、反応の間特定の基を保護することが時々所望され得るか、および／または必要であり得る。当業者が周知の従来の保護基が用いられ得る。反応後、保護基は、標準的手順によって除去され得る。
【０１０５】
本明細書中に開示される発明は、以下の調製および実施例により例示される。以下の調製および実施例は、開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【実施例】
【０１０６】
【化１７】
2010059213.tif 000014
工程１：イソプロパノール（１．６４ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１．６４ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジン（７５ｍＬ）の懸濁物に３５分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、化合物１（１０．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濾過および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を介した精製により、所望の生成物２（６．０４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、５３％の収率）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３４８．２１７５。実測値：３４８．２０７８。
【０１０７】
工程２ａ：水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、０℃（氷浴）にてエタノール（９５％，５８ｍＬ）中のケトン２（２．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物３ａ（２．０１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次の反応において用いた。
【０１０８】
工程２ｂ：臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、４．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、０℃（氷浴）にて、テトラヒドロフラン（２９ｍＬ）中のケトン２（２．００ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温まで温め、そして１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濾過および濃縮して、所望の生成物３ｂ（２．０６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０１０９】
工程３：ｐ−トルエンスルホン酸（１．３０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５８ｍＬ）中のアルコール３ａまたは３ｂ（２．０１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして加熱還流した。６時間後、この反応物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物４（１．３３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次の反応で用いた。
【０１１０】
工程４：ジクロロメタン（５８ｍＬ）中のアミン４（１．３３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物５（１．８２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０１１１】
工程５：臭化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）および５０％水性水酸化ナトリウム（２ｍＬ）中のアルケン５（０．７１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応物を窒素でフラッシュし、そしてシールしたチューブ中で室温にて攪拌した。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、所望の生成物６（０．８７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２１Ｈ３０Ｃ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４１３．１５２４。実測値：４１３．１５３８。
【０１１２】
工程６ａ：トリフルオロ酢酸（２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のジクロロメタン（２４ｍＬ）中の化合物６（０．９９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。３０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、遊離アミン７ａ（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに以下の反応において用いた。
【０１１３】
工程６ｂ：工程６ａに続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のジクロロメタン（６ｍＬ）中の化合物７ａ（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、トリフルオロアセトアミド（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【０１１４】
亜鉛塵（０．２９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のエタノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中にトリフルオロアセトアミド（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで８４℃で２１時間加熱した。亜鉛を濾別し、そして１０％  ＨＣｌで、続いてジクロロメタンによって洗浄した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質（２０２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、そして室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、３回展開）による精製により、所望の生成物（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３４２．１６７４。実測値：３４２．１６８１。
【０１１５】
炭酸カリウム（０．０５、０．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のデス−クロロ化合物（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、所望の生成物７ｂ（０．０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに用いた。
【０１１６】
工程７：ジクロロメタン（８ｍＬ）中のアミン７ａまたは７ｂ（０．７５、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ケトンＮ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（５７４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）による精製により、所望の生成物８（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２６Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９９．２３０８。実測値：４９９．２３０３。
【０１１７】
工程８：トリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のジクロロメタン（８ｍＬ）中の化合物８（０．４０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物９（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次の反応において用いた。
【０１１８】
工程９ａ：以下に列挙した対応する酸（０．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中の化合物９（０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、そしてシールしたチューブ中で室温にて攪拌した。２１時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（５％  メタノール／ジクロロメタン）による精製により、所望の生成物１０ａ（０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１９】
工程９ｂ：対応する塩化スルホニル（０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のジクロロメタン（０．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｍｏｌ）中の９（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＰＴＬＣ（５％  メタノール／ジクロロメタン）による精製により、所望の生成物１０ｂ（０．０４  ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２０】
（化合物１の合成：）
【０１２１】
【化１８】
2010059213.tif 000015
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（２５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．；１７４１  Ｏｌｄ  Ｄｕｎｂａｒ  Ｒｄ．；Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，２９１７２）を、Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）および１０％  ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）中に溶解し、そして激しく攪拌しながら、０℃まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ中のＢＯＣ２Ｏ（２６．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。ｒｔで２時間攪拌後、混合物を分液漏斗に注ぎ、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。化合物１を、定量的収率（３１．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）で得た。
【０１２２】
化合物の表中の化合物番号１について、２−クロロ−３−メチル安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５４９．１８４２。実測値：５４９．１８３５。
【０１２３】
化合物の表中の化合物番号２、化合物番号７および化合物番号１２について、３−クロロ−２−メチル安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：化合物番号２について：Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５４９．１８４２。実測値：５４９．１８４８。化合物番号７について：Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４８１．２６２２。実測値：４８１．２６１６。化合物番号１２について：Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９５．２７７８。実測値：４９５．２７６２。
【０１２４】
化合物の表中の化合物番号３、化合物番号８および化合物番号１０について、２，３−ジクロロ安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：化合物番号３について：Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５７１．１２６７。実測値：５７１．１２７０。化合物番号８について：Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５０１．２０７６。実測値：５０１．２０６９。化合物番号１０について：Ｃ２９Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５１５．２２３２。実測値：５１５．２２３３。
【０１２５】
化合物の表中の化合物番号４について、２−アミノ−３−メチル安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２９Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５３０．２３４１。実測値：５３０．２３４８。
【０１２６】
化合物の表中の化合物番号５、化合物番号９および化合物番号１１について、２−アミノ−３−クロロ安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：化合物番号５について：Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５５０．１７９５。実測値：５５０．１７９０。化合物番号９について：Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４８２．２５７４。実測値：４８２．２５７０。化合物番号１１について：Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９６．２７１８。実測値：４９６．２７３１。
【０１２７】
化合物の表中の化合物番号６について、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５３４．２０９０。実測値：５３４．２０７４。
【０１２８】
化合物の表中の化合物番号１３について、４−フルオロ−１−ナフトン酸（ｎａｐｈｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５６９．２１３８。実測値：５６９．２１２５。
【０１２９】
化合物の表中の化合物番号１４について、５−ブロモ−１−ナフトン酸を、工程９ａにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３２Ｈ３６ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：６３１．１３１７。実測値：６３１．１３３１。
【０１３０】
化合物の表中の化合物番号１５について、ｎ−プロピルスルホニルクロリドを、工程９ｂにおいて、対応するスルホニルクロリドとして用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５０３．１９０２。実測値：５０３．１９０４。
【０１３１】
化合物の表中の化合物番号１６について、１−ナフチルスルホニルクロリドを、工程９ｂにおいて、対応するスルホニルクロリドとして用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５８７．１９０２。実測値：５８７．１８９７。
【０１３２】
化合物の表中の化合物番号１７について、２−６−ジメチル安息香酸を、工程９ｂにおいて、対応する酸として用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３０Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５２９．２３８９。実測値：５２９．２３９７。
【０１３３】
上記の手順または当業者に周知のこれらの手順の改変版において適切な出発物質を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【０１３４】
（化合物の表）
【０１３５】
【表２】
2010059213.tif 000016
2010059213.tif 000017
2010059213.tif 000018
2010059213.tif 000019
2010059213.tif 000020
式Ｉの化合物は、選択的Ｍ２ムスカリン作用性拮抗活性および／またはＭ４ムスカリン作用性拮抗活性を示し得る。これは、認知障害（例えば、アルツハイマー病および老人性痴呆）を処置するための薬学的活性と関連付けられている。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、ムスカリン性アンタゴニスト活性を示すために指定された試験手順において薬理学的活性を示す。以下は、この試験手順の説明である。
【０１３７】
（ムスカリン結合活性）
目的の化合物を、クローニングされたヒトＭ１ムスカリン性レセプターサブタイプ、ヒトＭ２ムスカリン性レセプターサブタイプ、ヒトＭ３ムスカリン性レセプターサブタイプ、ヒトＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプおよびヒトＭ５ムスカリン性レセプターサブタイプに対する結合を阻害する能力について試験した。これらの研究におけるレセプターの供給源は、これらのレセプター型の各々を発現する安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株由来の膜であった。増殖後、細胞をペレット化し、続いて５０容積の冷１０ｍＭ  Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ｂ）中でＰｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４０，０００×ｇにて４℃にて２０分間遠心分離した。得られた上清を捨て、そしてペレットを２０ｍｇ湿組織／ｍｌの最終濃度にて緩衝液Ｂ中に再懸濁した。これらの膜を、以下に記載の結合アッセイにおいて利用するまで、−８０℃で保存した。
【０１３８】
クローニングしたヒトムスカリン性レセプターに対する結合を、３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（ＱＮＢ）（Ｗａｔｓｏｎら，「［３Ｈ］ｐｉｐｅｒｎｚｅｐｉｎｅ  ａｎｄ  （−）−［３Ｈ］  ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ  ｂｅｎｚｉｌａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｒａｔ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｔｅｓ．Ｉ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，１９８６年５月；２３７（２）：４１１−８）を用いて実施した。手短に述べると、膜（それぞれ、Ｍ１含有膜、Ｍ２含有膜、Ｍ３含有膜、Ｍ４含有膜およびＭ５含有膜について約８μｇ、２０μｇ、および１４μｇのタンパク質アッセイ）を、２ｍｌの最終容積において、２５℃にて９０分間、３Ｈ−ＱＮＢ（１００ｐＭ〜２００ｐＭの最終濃度）および漸増濃度の未標識薬物とともにインキュベートした。非特異的結合を、１μＭアトロピンの存在下でアッセイした。インキュベーションを、Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を用いたＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを通した減圧濾過により終了し、そしてこれらのフィルターを冷１０ｍＭ  Ｎａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。シンチレーションカクテルをこれらのフィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベートした。結合した放射リガンドを、液体シンチレーションカウンター（５０％の効率）中で定量した。得られたデータを、ＥＢＤＡコンピュータプログラム（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ａ．Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  ＢＶ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）を用いて、ＩＣ５０値（すなわち、結合を５０％阻害するために必要な化合物濃度）について分析した。次いで、親和性値（Ｋｉ）を、以下の式［Ｙ−Ｃ．ＣｈｅｎｇおよびＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ，「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  （Ｋｉ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  （ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］を用いて決定した。
【０１３９】
【数１】
2010059213.tif 000021
それゆえ、Ｋｉの低い値は、より大きな結合親和性を示す。
【０１４０】
特定のムスカリン性レセプターへの結合についての化合物の選択性の程度を決定するために、第１ムスカリン性レセプターのＫｉ値を、別のムスカリン性レセプターのＫｉ値によって除算した。例えば、Ｍ１レセプターのＫｉ値をＭ２レセプターのＫｉ値によって除算した場合、より高い比は、Ｍ２ムスカリン性レセプターへの結合に関する、より高い選択性を示す。
【０１４１】
（試験結果）
【０１４２】
【表３】
2010059213.tif 000022
本明細書中に開示される実施形態および実施例に対して種々の改変が行われ得ることが理解される。それゆえ、上記の説明は、限定と解釈されるべきではなく、単に、好ましい実施形態の例示であると解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付の特許請求の範囲および趣旨の範囲内の種々の改変を想定する。
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の化合物などが提供される。
（項１）
構造式（Ｉ）：
【化１】
2010059213.tif 000023
を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって；ここで：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、
【化２】
2010059213.tif 000024
であり、
ｐは０〜４であり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノアルキル、およびアシルからなる群より選択され、ここで、ｍが２〜４である場合、Ｒ３は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈおよびハロゲンからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、およびチオアルキルからなる群より選択され、ここで、ｎが２〜４である場合、Ｒ６は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択され；
Ｒ７は、水素、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、同じであっても異なっていてもよく独立して選択される０〜２個のアルキル基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニルおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、およびシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシおよびシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、（ｐ）が２〜４である場合、Ｒ９は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して選択されるか、または２つのＲ９基は、一緒に連結して−（ＣＨ２）ｒ−基を形成し得、ここで、ｒは１〜６であり；
Ｒ１０は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ１０が、置換または非置換のヘテロアリールである場合、Ｍに対する結合は、Ｒ１０基中の炭素原子からであり；
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（アルキル）２−および−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−からなる群より選択され；そして
Ｍは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−である、化合物。
（項２）
ＺがＮである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ７が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ３がＨである、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒ６がＨである、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ１がＨまたはメチルである、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｘが−Ｏ−である、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ８がＨである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｒ９がＨである、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ１０が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ１０が置換アリールである、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
前記置換アリールが、アルキル、ハロゲンおよびアミノからなる群より選択される１以上の基で置換されている、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
式Ｉの化合物が以下：
【化３】
2010059213.tif 000025
であり、そしてここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、示された化合物について以下の表：
【表１０】
2010059213.tif 000026
2010059213.tif 000027
2010059213.tif 000028
に定義される、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
以下の式：
【化４】
2010059213.tif 000029
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
以下の式：
【化５】
2010059213.tif 000030
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
以下の式：
【化６】
2010059213.tif 000031
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
以下の式：
【化７】
2010059213.tif 000032
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物。
（項１９）
少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、上記項１８に記載の薬学的組成物。
（項２０）
上記項１９に記載の薬学的組成物を作製する方法であって、上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと接触させる工程を包含する、方法。
（項２１）
認知疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項２２）
投与される式Ｉの化合物の量が、前記認知疾患または神経学的疾患の処置について治療有効量である、上記項２１に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２３）
投与される式Ｉの化合物の量が、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重である、上記項２１に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２４）
前記認知疾患または神経変性疾患が、アルツハイマー病である、上記項２１に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２５）
認知疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、該疾患に罹患した患者に、上記項１に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターの組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
（項２６）
式Ｉの化合物の量および投与されるインヒビターの量が、治療有効量である、上記項２５に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２７）
式Ｉの化合物の量および投与されるインヒビターの量が、各々独立して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である、上記項２５に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２８）
前記認知疾患または神経変性疾患が、アルツハイマー病である、上記項２５に記載の認知疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項２９）
認知疾患または神経変性疾患を処置するためのキットであって、単一のパッケージ中に、組み合わせて使用するための第１容器および第２容器を備え、該第１容器は、上記項１に記載の少なくとも１つの化合物を含み、そして該第２容器は、少なくとも１つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む、キット。