(57)【要約】      （修正有）【課題】慢性関節リウマチ、喘息、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病ならびに乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌等に有効であるニコチンアミド誘導体からなる有用なｐ３８阻害薬を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物であって、ｐ３８キナーゼ活性が介在するまたはｐ３８の活性によって産生されるサイトカイン類が介在する状態または疾患状態の治療において有用であるp38キナーゼの阻害薬。2010111699.tif 000066【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合で、下記式（Ｉ）：
【化１】
2010111699.tif 000063
［式中、
R1は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、C2-6アルケニル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、ならびにR5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R2は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
あるいは(CH2)mR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環を形成しており；
R3は、クロロまたはメチルであり；
R4は、基-NH-CO-R7または-CO-NH-(CH2)q-R8であり；
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-(CH2)sNHSO2R10、ハロゲン、CN、OH、-(CH2)sNR11R12およびトリフルオロメチルから選択され；
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)sNR11R12から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いフェニル、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立に、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR9とR10が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５〜６員の複素環を形成しており、前記環は２個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良く；
R11は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR11とR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成しており；
R13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-NR11R12から選択され；
R15は、水素およびメチルから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良く；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｒは、０および１から選択され；
ｓは、０、１、２および３から選択される。］
の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２】
治療において使用するための、下記式（Ｉ）：
【化２】
2010111699.tif 000064
［式中、
R1は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、C2-6アルケニル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、ならびにR5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R2は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
あるいは(CH2)mR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環を形成しており；
R3は、クロロまたはメチルであり；
R4は、基-NH-CO-R7または-CO-NH-(CH2)q-R8であり；
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-(CH2)sNHSO2R10、ハロゲン、CN、OH、-(CH2)sNR11R12およびトリフルオロメチルから選択され；
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)sNR11R12から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いフェニル、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立に、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR9とR10が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５〜６員の複素環を形成しており、前記環は２個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良く；
R11は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR11とR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成しており；
R13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-NR11R12から選択され；
R15は、水素およびメチルから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良く；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｒは、０および１から選択され；
ｓは、０、１、２および３から選択される。］
の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
p38キナーゼ活性が介在するまたはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカイン類が介在する状態または疾患状態の治療において使用するための医薬の製造における、下記式（Ｉ）：
【化３】
2010111699.tif 000065
［式中、
R1は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、C2-6アルケニル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、ならびにR5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R2は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
あるいは(CH2)mR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環を形成しており；
R3は、クロロまたはメチルであり；
R4は、基-NH-CO-R7または-CO-NH-(CH2)q-R8であり；
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-(CH2)sNHSO2R10、ハロゲン、CN、OH、-(CH2)sNR11R12およびトリフルオロメチルから選択され；
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)sNR11R12から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いフェニル、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立に、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR9とR10が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５〜６員の複素環を形成しており、前記環は２個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良く；
R11は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR11とR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成しており；
R13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-NR11R12から選択され；
R15は、水素およびメチルから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良く；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｒは、０および１から選択され；
ｓは、０、１、２および３から選択される。］
の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物およびその医薬としての使用、特にp38キナーゼ活性が介在する、またはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカイン類が介在する状態または疾患状態の治療のためのp38キナーゼ阻害薬としての使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明者らは、p38キナーゼの阻害薬である新規な化合物群を見出した。
【０００３】
本発明によれば、下記式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化１】
2010111699.tif 000002
【０００４】
式中、
R1は、水素、C1-6アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、C2-6アルケニル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、ならびにR5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R2は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
あるいは(CH2)mR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環を形成しており；
R3は、クロロまたはメチルであり；
R4は、基-NH-CO-R7または-CO-NH-(CH2)q-R8であり；
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-(CH2)sNHSO2R10、ハロゲン、CN、OH、-(CH2)sNR11R12およびトリフルオロメチルから選択され；
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-(CH2)sNR11R12から選択され；
R7は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いフェニル、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R9およびR10はそれぞれ独立に、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR9とR10が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５〜６員の複素環を形成しており、前記環は２個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良く；
R11は、水素、C1-6アルキルおよび１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され；
R12は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
あるいはR11とR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄およびN-R15から選択される１個の更なるヘテロ原子を有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成しており；
R13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；
R14は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび-NR11R12から選択され；
R15は、水素およびメチルから選択され；
ＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、メチルおよびハロゲンから選択され；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC1-6アルキルおよびハロゲンから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良く；
ｎは、０、１および２から選択され；
ｑは、０、１および２から選択され；
ｒは、０および１から選択され；
ｓは、０、１、２および３から選択される。
【０００５】
本発明の別の実施形態によれば、下記式（IA）の化合物が提供される。
【化２】
2010111699.tif 000003
【０００６】
式中、R1、R2、R3、R4およびｍは、上記で定義される通りである。
【０００７】
本発明の一実施形態によれば、R1は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、R5および／またはR6によって置換されていても良いフェニル、およびR5および／またはR6によって置換されていても良いヘテロアリールから選択され；R2は、水素、C1-6アルキルおよび-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される。
【０００８】
好ましい実施形態では、R1は、C1-6アルコキシ、特にはメトキシもしくはt-ブトキシなどのC1-4アルコキシ基、ハロゲン、特にはフッ素、およびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチル-1-メチル-プロピル、n-ブチル、イソブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-ペンチルもしくは1-メチルペンチル；C2-6アルケニル、例えば3-メチルブタ-2-エニルもしくは1,1-ジメチルブタ-2-エニルなどのC4-6アルケニル；１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、例えば、メチルもしくはエチルなどの１個もしくは２個のC1-4アルキル基によって置換されていても良いシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、特にはシクロプロピル；R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、例えば３個以下の置換基、例えば環のいずれかの位置にあるC1-4アルキル、特にはメチル、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、ハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素、トリフルオロメチル、-(CH2)sNR11R12または-(CH2)sNHSO2R10などの１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良いフェニル；R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリール、例えば１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良いヘテロアリール、特にはC1-4アルキル、特にはメチルによって置換されていても良いフリル、チエニルもしくはチアゾリルのような5-員のヘテロアリールから選択される。特に好ましい実施形態ではR1は、C1-6アルキル、例えばエチル、n-プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ブチル、イソブチル、3-メチルブチルまたは2-ペンチルなどのC2-5アルキルである。
【０００９】
別の好ましい実施形態ではR1は、C3-7シクロアルキル、R5および／またはR6によって置換されていても良いフェニル、ならびにR5および／またはR6によって置換されていても良いヘテロアリールから選択される。より好ましい実施形態ではR1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、特にはシクロプロピルなどのC3-6シクロアルキル、ならびにR5および／またはR6によって置換されていても良いフェニルから選択される。前記フェニルは、フェニル環のいずれかの位置にある１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。前記フェニルに好ましい置換基には、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、-(CH2)sNR11R12および-(CH2)sNHSO2R10などがある。
【００１０】
別の好ましい実施形態ではR1は、C1-6アルキル、例えばn-プロピル、1-メチルプロピル、イソブチル、3-メチルブチルもしくは2,2-ジメチルプロピル、ならびに１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、例えば１個もしくは２個のメチル基によって置換されていても良いシクロプロピルから選択される。
【００１１】
さらに好ましい実施形態ではR1は、C1-6アルコキシ、特にはメトキシもしくはt-ブトキシなどのC1-4アルコキシ、ハロゲン、特にはフッ素、およびヒドロキシから選択される３個以下の基によって置換されていても良いC1-6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチル-1-メチル-プロピル、n-ブチル、イソブチル、1,1-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-ペンチルもしくは1-メチルペンチル；C2-6アルケニル、例えば3-メチルブタ-2-エニルまたは1,1-ジメチルブタ-2-エニルなどのC4-6アルケニル；１以上のC1-6アルキル基によって置換されていても良いC3-7シクロアルキル、例えば１個もしくは２個のエチル基によって置換されていても良いシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いフェニル、例えば環のいずれかの位置にあるC1-4アルキル、特にはメチル、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、ハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素およびトリフルオロメチルなどの３個以下の置換基によって置換されていても良いフェニル；R5およびR6から選択される３個以下の基によって置換されていても良いヘテロアリール、特にはC1-4アルキル、特にはメチルによって置換されていても良いフリル、チエニルもしくはチアゾリルなどの５員のヘテロアリールから選択される。
【００１２】
好ましい実施形態ではR2は、水素；C1-4アルキル、特にはメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル；および-(CH2)q-C3-6シクロアルキル、特にはシクロプロピル、-CH2-シクロペンチル、-(CH2)2-シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。
【００１３】
別の好ましい実施形態ではR2は、水素、C1-4アルキルおよび-CH2-シクロプロピルから選択される。より好ましくはR2は水素である。
【００１４】
さらに好ましい実施形態では(CH2)mR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、３個以下のC1-6アルキル基によって置換されていても良い４〜６員の複素環、特には１個もしくは２個のメチル、エチルもしくはプロピル基によって置換されていても良いアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成している。
【００１５】
好ましい実施形態ではR3はメチルである。
【００１６】
好ましい実施形態ではR4は、基-CO-NH-(CH2)q-R8である。
【００１７】
本発明の一実施形態においてR5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、-SO2NHR9、-(CH2)sNHSO2R10、ハロゲン、CN、OH、-(CH2)sNR11R12およびトリフルオロメチルから選択される。
【００１８】
好ましい実施形態ではR5は、C1-4アルキル、特にはメチル；C1-4アルコキシ、特にはメトキシ；-(CH2)sNHSO2R10；ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素；-(CH2)sNR11R12；およびトリフルオロメチルから選択される。
【００１９】
別の好ましい実施形態ではR5は、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、-(CH2)sNR11R12および-(CH2)sNHSO2R10から選択される。
【００２０】
さらに好ましい実施形態ではR5は、C1-4アルキル、特にはメチル；C1-4アルコキシ、特にはメトキシ；ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素；およびトリフルオロメチルから選択される。
【００２１】
好ましい実施形態ではR6は、C1-4アルキル、特にはメチル、エチルもしくはプロピル；C1-4アルコキシ、特にはメトキシ；ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素；およびトリフルオロメチルから選択される。
【００２２】
さらに好ましい実施形態ではR6は、C1-4アルコキシ、特にはメトキシである。
【００２３】
本発明の一実施形態ではR7は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択される。
【００２４】
好ましい実施形態ではR7は、C1-6アルキル、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、およびC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールによって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択される。別の好ましい実施形態ではR7は、C1-4アルキル、-(CH2)q-C3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、ならびにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールによって置換されていても良い-(CH2)rフェニルから選択される。より好ましい実施形態ではR7は、R13および／またはR14によって置換されていても良い-(CH2)rヘテロアリール、特には酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、例えば、-NR11R12、フリルまたはチオフェニルによって置換されていても良いピリジニルである。
【００２５】
本発明の一実施形態ではR8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いフェニル、ならびにR13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリールから選択される。
【００２６】
好ましい実施形態ではR8は、C3-7シクロアルキル、CONHR9、R13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリール、ならびにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールによって置換されていても良いフェニルから選択される。別の好ましい実施形態ではR8は、C3-7シクロアルキル、R13および／またはR14によって置換されていても良いヘテロアリール、ならびにC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび／または１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールで置換されていても良いフェニルから選択される。より好ましい実施形態ではR8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキル、特にはR13および／またはR14によって置換されていても良いシクロプロピル、ヘテロアリール、特には窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、例えば、チアゾリルもしくはチアジアゾリル、ならびにヘテロアリールによって置換されていても良いフェニルから選択される。特に好ましい実施形態ではR8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、特にはシクロプロピルなどのC3-6シクロアルキルから選択される。
【００２７】
好ましい実施形態ではR9は、水素およびC1-4アルキルから選択される。
【００２８】
好ましい実施形態ではR10は、水素およびC1-4アルキル、特にはメチルから選択される。
【００２９】
一実施形態ではR11は、水素、C1-6アルキルおよびC1-6アルキルによって置換されていても良い-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択される。
【００３０】
好ましい実施形態ではR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一体となって、１個の更なるヘテロ原子N-R15をさらに有していても良い５員もしくは６員の複素環を形成している。
【００３１】
本発明の一実施形態ではR13は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR9R10、-NHCOR10、ハロゲン、CN、-(CH2)sNR11R12、トリフルオロメチル、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択される。
【００３２】
好ましい実施形態ではR13は、C1-4アルキル、特にはメチル、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、ハロゲン、-(CH2)sNR11R12、１以上のR14基によって置換されていても良いフェニルおよび１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリールから選択される。より好ましい実施形態ではR13は、-(CH2)sNR11R12および１以上のR14基によって置換されていても良いヘテロアリール、特には少なくとも１個の窒素原子を有する５員もしくは６員のヘテロアリール、例えばピリジルから選択される。
【００３３】
好ましい実施形態ではR14は、C1-4アルキル、特にはメチル、C1-4アルコキシ、特にはメトキシ、および-NR11R12から選択される。
【００３４】
好ましい実施形態ではR15はメチルである。
【００３５】
好ましい実施形態ではＸおよびＹはそれぞれ独立に、水素、塩素およびフッ素から選択される。さらに好ましい実施形態ではＸはフッ素である。別の好ましい実施形態ではＹは水素である。
【００３６】
好ましい実施形態ではＺはフッ素である。
【００３７】
本発明の一実施形態ではｍは、０、１、２、３および４から選択される。本発明の別の実施形態ではｍは０、１、２、３および４から選択され、得られる炭素鎖の各炭素原子はC1-6アルキルから独立に選択される２個以下の基によって置換されていても良い。
【００３８】
好ましい実施形態ではｍは、０、１、２および３から選択される。さらに好ましい実施形態ではｍは、０、１および２から、特には０および１から選択される。ｍの炭素鎖が置換されている場合、その置換基は好ましくは、１個もしくは２個のメチル基またはフッ素原子である。一実施形態では前記置換基は、好ましくは１個もしくは２個のメチル基である。別の実施形態では前記置換基は、好ましくは１個もしくは２個のフッ素原子である。
【００３９】
好ましい実施形態ではｎは、０および１から選択される。特には、ｎは０である。
【００４０】
好ましい実施形態ではｑは、０および１から選択される。特には、ｑは０である。
【００４１】
好ましい実施形態では、ｒは０である。
【００４２】
好ましい実施形態では、ｓは０および１から選択される。
【００４３】
理解すべき点として、本発明は上記で記載の特定の基および好ましい基のあらゆる組み合わせを網羅するものである。
【００４４】
本発明による具体的な化合物には、実施例で記載のものなどがある。言及できる具体例には、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミド；
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-ニコチンアミド；
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2,2-ジメチルプロピル)-ニコチンアミド；
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(2-メチルプロピル)-ニコチンアミド；および
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-(1-メチルプロピル)-ニコチンアミド
などがある。
【００４５】
言及できるさらに具体的な例には、
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロブチルメチル-ニコチンアミド；
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-3-フルオロ-2-メチル-フェニル)-N-シクロブチル-ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,5-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド；
N-(3-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
N-(4-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
N-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
N-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)ニコチンアミド；
N-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
N-(2-クロロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(4-フルオロベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3,4-トリフルオロベンジル)ニコチンアミド；
N-ベンジル-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(1,1-ジメチルブチル)ニコチンアミド；
N-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[(5-メチル-2-フリル)メチル]ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2,3-ジフルオロベンジル)ニコチンアミド；
N-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(4-メチルベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-[(3-メチルチエン-2-イル)メチル]ニコチンアミド；
N-(3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(1-エチル-1-メチルプロピル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(2-フルオロベンジル)ニコチンアミド；
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(tert-ペンチル)ニコチンアミド；および
6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}-N-(3-メチルベンジル)ニコチンアミド
などがある。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。例えばC1-6アルキルは、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルを意味する。本明細書で使用される場合の「アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。C1-4アルキル基が好ましく、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチルである。前記アルキル基は、１以上のフッ素原子によって置換されていても良く、例えばトリフルオロメチルである。
【００４７】
本明細書で使用される場合に「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を指す。例えばC2-6アルケニルは、少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニルを意味する。本明細書で使用される場合の「アルケニル」の例には、エテニル、プロペニル、3-メチルブタ-2-エニルおよび1,1-ジメチルブタ-2-エニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される場合に「アルコキシ」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシを指す。C1-4アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシまたはエトキシである。
【００４９】
本明細書で使用される場合に「シクロアルキル」という用語は、１個以下の二重結合を有していても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族炭化水素環を指す。例えばC3-7シクロアルキルは、少なくとも３個、多くとも７個の環炭素原子を有する非芳香族環を意味する。本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。C3-6シクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。前記シクロアルキル基は、１以上のC1-6アルキル基、例えば１個もしくは２個のメチル基によって置換されていても良い。一実施形態では前記シクロアルキル基は、４個以下のC1-6アルキル基、例えば１個もしくは２個のC1-6アルキル基、特にはメチルもしくはエチルなどの１個もしくは２個のC1-4アルキル基によって置換されていても良い。
【００５０】
本明細書で使用される場合に、「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」という用語は、独立に酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式で５員〜７員の不飽和炭化水素環を指す。好ましくは前記ヘテロアリール環は、５個もしくは６個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記環は、独立にC1-6アルキルおよびオキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５１】
本明細書で使用される場合に「複素環」または「複素環式」という用語は、独立に酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式で３〜７員の飽和炭化水素環を指す。好ましくは前記複素環は、５個もしくは６個の環原子を有する。複素環基の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホリノなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記環は、独立にC1-6アルキルおよびオキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。
【００５２】
本明細書で使用される場合に「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素という元素を指す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンは、フッ素または塩素である。
【００５３】
本明細書で使用される場合に「〜であっても良い」とは、記載されている事象があってもなくても良く、起こる事象と起こらない事象の両方を含むものであることを意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合に「置換（された）」という用語は、指定の置換基または複数置換基による置換を指し、別段の断りがない限り、複数の置換が可能である。
【００５５】
本明細書で使用される場合に「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩）および溶媒によって形成される化学量論量が変動可能な複合体を指す。本発明に関してのそのような溶媒は、溶質の生理活性を妨害するものであることはできない。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸などがある。好ましくは使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸などがある。そのような溶媒和物はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体の形で存在し得る（例えばそれは１以上の不斉炭素原子を有する場合があるか、あるいはシス−トランス異性を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１以上のキラル中心が反転している異性体との混合物としての式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体をも包含するものである。同様に、理解すべき点として、式（Ｉ）の化合物は上記式に示したもの以外の互変異型で存在する場合があり、それらも本発明の範囲に含まれるものである。
【００５７】
本発明の化合物の塩も本発明の範囲に包含され、例えば式（Ｉ）の化合物に存在する塩基性窒素原子と酸の反応から生じる酸付加塩などがあり得る。
【００５８】
「製薬上許容される塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩などの塩がある。製薬上許容されない他の塩が、本発明の化合物の製造において有用な場合があり、それらは本発明のさらに別の態様を形成する。
【００５９】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む各種方法によって製造可能である。別段の断りがない限り、これまでに定義された変数はなおも、これまでに定義された意味を有する。一般的合成法の例を以下に示し、本発明の具体的な化合物は実施例で製造される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物：
【化３】
2010111699.tif 000004
【００６１】
（式中、R1、R2、Ｚ、ｍおよびｎは前記で定義される通りであり、Ｗはハロゲン、特には臭素または塩素である）と下記式（III）の化合物：
【化４】
2010111699.tif 000005
【００６２】
（式中、R3、R4、ＸおよびＹは前記で定義される通りである）を、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に反応させることで製造することができる。
【００６３】
式（II）の化合物は、式（IV）の相当する酸化合物：
【化５】
2010111699.tif 000006
【００６４】
（式中、Ｚ、Ｗおよびｎは上記で定義される通りである）から、その酸を当該酸の活性化型、例えば（例えば塩化チオニルで処理することで）酸塩化物に変換し、次にそうして形成された活性化酸を、アミド形成条件下で下記式（Ｖ）のアミン化合物：
【化６】
2010111699.tif 000007
【００６５】
（式中、R1、R2およびｍは上記で定義される通りである）と反応させることで容易に製造することができる。
【００６６】
好適なアミド形成条件は当業界では公知であり、式（IV）の酸またはそれの活性化型の、例えばアセトンまたは塩化メチレン溶液を、炭酸ナトリウム存在下に式（Ｖ）のアミンとで処理することなどがある。
【００６７】
式（III）の化合物は、下記式（VI）の化合物：
【化７】
2010111699.tif 000008
【００６８】
（式中、R3、R4、ＸおよびＹは上記で定義される通りであり、halはハロゲン、特にはヨウ素である）をDMFなどの溶媒中でビス（ピナコラト）ジボロン、PdCl2dppfおよび酢酸カリウムと反応させることで製造することができる。
【００６９】
別法として、R4が-CO-NH-(CH2)q-R8である場合、式（III）の化合物は、下記式（VII）の酸化合物：
【化８】
2010111699.tif 000009
【００７０】
（式中、R3、hal、ＸおよびＹは上記で定義される通りである）をDMFなどの溶媒中でビス（ピナコラト）ジボロン、PdCl2dppfおよび酢酸カリウムと反応させ、次に上記で定義される式（Ｖ）のアミン化合物と反応させることでアミドを形成することによって製造することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（VIII）の化合物：
【化９】
2010111699.tif 000010
【００７２】
を上記で定義される式（III）の化合物と反応させ、そうして形成された酸を次に上記で定義される式（Ｖ）のアミンとアミド形成条件下で反応させることで製造することもできる。
【００７３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、上記で定義される式（II）の化合物を下記式（IX）の化合物：
【化１０】
2010111699.tif 000011
【００７４】
（式中、R3、R4、ＸおよびＹは上記で定義された通りである）と、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下に反応させることで製造することができる。
【００７５】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造するある一般的な方法は、下記の図式１に示した反応を含む。
【化１１】
2010111699.tif 000012
【００７６】
図式１
ｉ．R7CO2H、HATU、DIPEA、DMF；
ii．ビス(ピナコラト)ジボロン、PdCl2dppf、KOAc、DMF；
iii．SOCl2；
iv．R1(CH2)mR2NH、Na2CO3、アセトン；
ｖ．Na2CO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、プロパン-2-オール。
【００７７】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造する別の一般的な方法は、下記の図式２に示した反応を含む。
【化１２】
2010111699.tif 000013
【００７８】
図式２
ｉ．SOCl2；
ii．R8(CH2)qNH2、Na2CO3、アセトン；
iii．ビス(ピナコラト)ジボロン、PdCl2dppf、KOAc、DMF；
iv．SOCl2；
ｖ．R1(CH2)mR2NH、Na2CO3、アセトン；
vi．Na2CO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、プロパン-2-オール。
【００７９】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造する別の一般的な方法は、下記の図式３に示した反応を含む。
【化１３】
2010111699.tif 000014
【００８０】
図式３
ｉ．ビス(ピナコラト)ジボロン、PdCl2dppf、KOAc、DMF；
ii．R8(CH2)qNH2、HATU、DIPEA、DMF；
iii．SOCl2；
iv．R1(CH2)mR2NH、Na2CO3、DCM；
ｖ．Na2CO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、プロパン-2-オール。
【００８１】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造する別の一般的な方法は、下記の図式４に示した反応を含む。
【化１４】
2010111699.tif 000015
【００８２】
図式４
ｉ．NaHCO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、プロパン-2-オール；
ii．R1(CH2)mR2NH、HATU、DIPEA、DMF。
【００８３】
例えば、式（Ｉ）の化合物を製造するさらに別の一般的な方法は、下記の図式５に示した反応を含む。
【化１５】
2010111699.tif 000016
【００８４】
図式５
ｉ．SOCl2；
ii．R8(CH2)qNH2、Na2CO3、DCM；
iii．NaH、n-BuLi、THF、(iPrO)3B；
iv．SOCl2；
ｖ．R1(CH2)mR2NH、Na2CO3、DCM；
vi．NaHCO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、プロパン-2-オール。
【００８５】
本発明の化合物を新たな化学薬剤として投与することが可能であるが、式（Ｉ）の化合物は簡便には、医薬組成物の形態で投与される。そこで本発明の別の態様において本発明者らは、１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤との混合で式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、いずれか好適な方法での投与に向けて製剤化することができる。それは例えば、局所投与または吸入による投与向けに、あるいはより好ましくは経口、経皮もしくは非経口投与向けに製剤化することができる。その医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の徐放を行うことができるような形態とすることができる。特に好ましい投与方法および相当する製剤は、経口投与である。
【００８７】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば許容される賦形剤を用いて従来の手段によって製造される錠剤（舌下錠剤など）およびカプセル（それぞれ持続性製剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、液剤、シロップまたは懸濁液の形態を取ることができ、それらの形態として投与することができる。
【００８８】
例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で経口投与する場合、活性薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細粒径まで粉砕し、例えばデンプンもしくはマニトールなどの食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することで製造される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることができる。
【００８９】
上記の方法に従って粉末混合物を調製し、成形ゼラチン鞘に充填することで、カプセルを製造することができる。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルを服用した時の医薬の利用能を高めることもできる。
【００９０】
さらに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、加圧して錠剤とすることで製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物を上記の希釈剤もしくは基剤と、場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、４級塩などの再吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と化合物を混合することで調製される。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア（acadia）粘液またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、力を加えて篩に通すことで造粒することができる。造粒の代替法として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、得られるものは不完全に形成されたスラグであり、それは崩壊して顆粒となる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることでその顆粒を潤滑して、打錠ダイスへの粘着を防止することができる。本発明の化合物は、自由流動性不活性担体と混合し、造粒段階やスラギング段階を行うことなく直接圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックのシーラー、糖のコーティングまたはポリマー材料およびロウの光沢コーティングからなる透明もしくは不透明の保護コーティングを施すことができる。色素をそれらのコーティングに加えて、異なる単位製剤を識別することができる。
【００９１】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体を単位製剤で製造することで、ある量が所定量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、好適に香味を施した水溶液に化合物を溶かすことで調製することができるが、エリキシル剤は無毒性のアルコール系媒体を用いて調製される。懸濁液は、化合物を無毒性媒体に分散させることで製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール類およびポリエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油もしくはサッカリンなどの香味添加剤などを加えることもできる。
【００９２】
適切な場合、経口投与用の単位製剤をマイクロカプセルとすることができる。例えばポリマー、ロウなどで粒子状物をコーティングまたは包埋することでその製剤を調製して、放出を遅延または持続させることもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、小さい単層リポソーム、大きい単層リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、小さい単層リポソーム、大きい単層リポソームおよび多層リポソームなどのリポソーム乳濁液投与系で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、化合物分子がカップリングした個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって投与することもできる。本発明の化合物は、ターゲティング能を有する医薬担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマー等の薬剤の徐放を行う上で有用なある種の生体分解性ポリマーにカップリングすることができる。
【００９６】
本発明には、0.1〜99.5％、より詳細には0.5〜90％の式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物が包含される。
【００９７】
同様にその組成物も、経鼻、眼球、耳、直腸、局所、静脈（ボラスと注入の両方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉、吸入もしくは通気の形態で投与することができ、いずれも製薬業界の当業者には公知の形態を用いる。
【００９８】
経皮投与の場合、医薬組成物は経皮イオン導入性貼付剤などの経皮貼付剤の形態で投与することができる。
【００９９】
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射または連続注入（例：静脈、血管内または皮下）として投与することができる。組成物は、油系もしくは水系媒体中の懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用剤を含むことができる。注射による投与に関してはそれは、単位用量剤の形態を取ることができるか、あるいは好ましくは保存剤を添加した多用量剤として提供することができる。非経口投与における別の形態として、有効成分は、好適な媒体で再生するための粉末形態とすることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長期作用性製剤は、埋込物（例えば、皮下または筋肉に）または筋肉注射によって投与することができる。そこで例えば、本発明の化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【０１０１】
別法として前記組成物は、局所投与用に製剤化することができ、それには例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、含嗽液、含浸包帯および縫合糸ならびにエアロゾルの形態があり、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、および軟膏およびクリームでの皮膚緩和剤などの適切な従来の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、適合性の従来の担体、例えばクリームもしくは軟膏基剤、およびローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールを含むこともできる。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を構成することができる。より通常にはそれは、製剤の約80重量％以下を構成する。
【０１０２】
吸入による投与の場合、本発明による化合物は簡便には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いることで、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧剤の形態で投与される。加圧エアロゾルの場合には用量単位は、計量された量を投与するためのバルブを設けることで決定することができる。吸入器または通気装置で使用されるゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物および乳糖もしくはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
【０１０３】
医薬組成物は通常、具体的な状態の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初期投与は、その特定の状態における症状などの症状を臨床的にモニタリングすることで行う。通常、組成物は少なくとも約100μｇ／kgの活性薬剤量で投与される。ほとんどの場合それは、約20mg／kg／日を超えない量で１以上の用量にて投与される。好ましくはほとんどの場合、用量は約100μｇ／kg／日〜約5mg／kg／日である。特に哺乳類、特にはヒトに投与する場合、活性薬剤の１日用量レベルは、0.1mg／kg〜10mg／kg、代表的には大体1mg／kgになると予想される。至適用量は、適応症、それの重度、投与経路、合併している状態などを考慮して、各治療形態および適応症に関して標準的な方法によって決まることは明らかであろう。いずれにせよ、医師が個人に最も適した実際の用量を決定し、それは特定の個人の年齢、体重および応答に応じて変動する。選択された実際の用量の有効性は、例えばその選択された用量を投与した後の臨床症状または標準的な抗炎症指標を測定することで容易に確認することができる。上記の用量は、平均的な場合の例である。当然のことながら、さらに高いまたは低い用量範囲が有効である個々の場合があり、それは本発明の範囲に包含されるものである。本発明によって治療される状態または疾患状態の場合、長期間にわたって被験者において、例えば維持投与法において一貫した１日レベルを維持することが、特に有用となり得る。
【０１０４】
別の態様において本発明は、治療法に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の化合物はセリン／トレオニンキナーゼp38の阻害薬であることから、p38キナーゼが介在するサイトカイン産生の阻害薬でもある。「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害薬」という用語の意味の範囲には、下記のアッセイによるp38がATPからリン酸基をタンパク質基質に移動させる能力を妨害する化合物が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、p38の１以上のイソ型、例えばp38α、p38β、p38γおよび／またはp38δに関して選択的であり得ることは明らかであろう。一実施形態において本発明の化合物は、p38αイソ型を選択的に阻害する。別の実施形態において本発明の化合物は、p38βイソ型を選択的に阻害する。さらに別の実施形態において本発明の化合物は、p38αおよびp38βイソ型を選択的に阻害する。p38イソ型に対する化合物の選択性を確認するためのアッセイが、例えばWO99／61426、WO00／71535およびWO02／46158に記載されている。
【０１０７】
p38キナーゼ活性が上昇し得ること（局所的または身体全体で）、p38キナーゼが不正確に一時的に活性となったり発現され得ること、p38キナーゼが不適切な位置で発現または活性となり得ること、p38キナーゼが構成的に発現され得ること、あるいはp38キナーゼ発現が異常となり得ることが知られている。同様に、p38キナーゼ活性が介在するサイトカイン産生が、不適切な時期、不適切な位置で起こっている場合があったり、あるいは有害な程度に高レベルで起こる場合がある。
【０１０８】
従って本発明は、被験者におけるp38キナーゼ活性が介在する、あるいはp38キナーゼの活性によって産生されるサイトカイン類が介在する状態または疾患状態の治療方法において、前記被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。その化合物は、単結晶または多形結晶の形態、非晶質形態、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、単独の立体異性体、立体異性体の混合物、単独のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【０１０９】
本発明はまた、被験者、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性が介在するサイトカイン産生の阻害方法において、サイトカイン産生阻害を必要とする前記被験者に治療量またはサイトカイン阻害量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。その化合物は、単結晶または多形結晶の形態、非晶質形態、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、単独の立体異性体、立体異性体の混合物、単独のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。その化合物は、単結晶または多形結晶の形態、非晶質形態、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、単独の立体異性体、立体異性体の混合物、単独のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【０１１０】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を提供することでこれらの状態を治療するものである。「治療上有効量」とは、症状を改善する量または症状を軽減する量、サイトカインを減少させる量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量および／またはキナーゼそ阻害する量の化合物を意味する。そのような量は、サイトカインレベルを測定すること、あるいは臨床症状の改善を観察すること等の標準的な方法によって容易に確認することができる。例えば臨床医は、抗炎症治療に関する公認の測定スコアをモニタリングすることができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害もしくは調節を必要とする被験者、あるいはp38介在サイトカイン産生の阻害もしくは調節を必要とする被験者に投与することができる。特には前記化合物は、哺乳動物に投与することができる。そのような哺乳動物には、例えばウマ、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、チンパンジー、ゴリラ、アカゲザルなどの霊長類、そして最も好ましくはヒトなどがあり得る。
【０１１２】
そこで本発明は、例えば慢性関節リウマチ、骨関節炎、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化、神経変性性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再潅流損傷、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性主要を原因とする悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）を原因とする悪液質、マラリア、ハンセン病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、感染性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性関節滑膜炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ならびに非関節性炎症状態、例えば、ヘルニア性／破損性／脱出性椎間円板症候群、滑液嚢炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋肉痛症候群および靭帯挫傷および局所性筋骨格挫傷、疼痛に関連する他の炎症状態、例えば炎症および／または外傷、大理石骨病、再狭窄、血栓症、血管形成、乳癌、直腸癌、肺癌もしくは前立腺癌などの癌に関連するものを患うヒトもしくは動物被験者における症状を治療もしくは軽減する方法において、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１３】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌などの癌を患うヒトもしくは動物被験者を治療する方法において、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１４】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌などの癌を患うヒトもしくは動物被験者を治療する方法において、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１５】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、神経変性性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇を患うヒトもしくは動物被験者を治療する方法において、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１６】
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、鎮痛（analgesis）の急速開始、神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、骨関節炎および慢性関節リウマチに関連する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経症、三叉神経痛、肝後性神経痛、炎症性神経症および片頭痛などのあらゆる種類の疼痛を患うヒトもしくは動物被験者を治療する方法において、その被験者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、単独であるいは上記状態の治療のための他の治療薬との併用で用いることができる。特に、慢性関節リウマチ治療では、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想到される。そこで本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種類の他の医薬活性剤を投与する段階を有する。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与される場合には投与は、個別にまたはいずれかの順序で順次行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量および投与の相対的時期を選択して、所望の併用療法効果を得るようにする。慢性関節リウマチ治療に式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用可能な他の医薬活性剤の例には、アムトルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビンおよびリメキソロン（rimexolone）などの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインなどの抗TNFα剤；レフルノマイドなどのチロシンキナーゼ阻害薬；サブレウム（subreum）などのカリクレイン拮抗薬；オプレルベキンなどのインターロイキン11作働薬；インターフェロンβ１作働薬；NRD-101（Aventis）などのヒアルロン酸作働薬；アナキンラなどのインターロイキン１受容体拮抗薬；塩酸アミプリロースなどのCD8拮抗薬；ロイマコン（reumacon）などのβ−アミロイド前駆体タンパク質拮抗薬；シペマスタットなどの基質金属プロテアーゼ阻害薬；ならびにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロロキン（hydroxychoroquine）、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患改善性抗リウマチ薬（DMARD）などがある。
【０１１８】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示的実施形態であり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。試薬は市販されているか、あるいは文献の手順に従って製造される。
【０１１９】
LCMSは、流量3ml／分、注入容量５μＬ、室温およびUV検出範囲215〜330nmでカラム（3.3cm×内径4.6mm、3umABZ+PLUS)にて実施した。
【０１２０】
中間体１：6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で2.5時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をアセトン(4ml)に溶かし、シクロプロピルメチルアミン(71mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミドをクリーム色固体として得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 8.82,(2H、m)、8.23,(1H、dd)、7.63,(1H、d)、3.14,(2H、t)、1.01,(1H、m)、0.44,(2H、m)、0.22,(2H、m)。
【０１２１】
中間体２：6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で3時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をDCM(2ml)に溶かし、p-アニシジン(123mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミドを得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.37,(1H、b)、8.94,(1H、d)、8.34,(1H、dd)、7.70,(1H、d)、7.66,(2H、m)、6.95,(2H、m)、3.75,(3H、s)。
【０１２２】
中間体３：6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で3時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をDCM(2ml)に溶かし、3-メトキシベンジルアミン(137mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミドを得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.29,(1H、t)、8.88,(1H、d)、8.28,(1H、dd)、7.66,(1H、d)、7.25,(1H、t)、6.90,(2H、m)、6.83,(1H、m)、4.47,(2H、d)、3.74,(3H、s)。
【０１２３】
中間体４：6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で3時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をDCM(2ml)に溶かし、3-メチルスルホニルアミノベンジルアミン(200mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミドを得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.30,(1H、t)、8.88,(1H、d)、8.28,(1H、dd)、7.67,(1H、d)、7.23,(1H、t)、7.10,(1H、s)、7.04,91H、d)、6.97,(1H、d)、4.45,(2H、d)、2.90,(3H、s)。
【０１２４】
中間体５：6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で3時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をDCM(2ml)に溶かし、1-(2-アミノベンジル)-4-メチルピペラジン(205mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドを得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 11.62,(1H、s)、8.95,(1H、d)、8.32,(1H、dd)、8.25,(1H、d)、7.77,(1H、d)、7.34,(1H、m)、7.28,(1H、m)、7.10,(1H、m)、3.73,(2H、s)、2.56-2.20,(8H、b)、2.12,(3H、s)。
【０１２５】
中間体６：4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
3-ヨード-4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)ベンズアミド(中間体7)(83mg、0.20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(100mg、0.39mmol)、酢酸カリウム(97mg、1.0mmol)およびPdCl2dppf(12mg)をDMF(2.5ml)中80で4時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート（bond-elut）（10g、シリカ）に乗せ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(0％から100％)で溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をエーテルで磨砕して、4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを白色固体として得た(31mg)。LCMS:保持時間3.69分、MH+415。
【０１２６】
中間体７：3-ヨード-4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)ベンズアミド
3-ヨード-4-メチル安息香酸(154mg、0.59mmol)を塩化チオニル(2ml)中80℃で3時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をアセトン(3ml)に溶かし、2-(3-アミノフェニル)ピリジン(100mg、0.59mmol)および炭酸ナトリウム(400mg)を溶液に加えた。反応液を室温で11日間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させた。残留物をエーテルに溶かし、ボンド−エルート(1g、シリカ)で濾過し、エーテルで洗浄した。溶媒を合わせた濾液および洗浄液から留去して、3-ヨード-4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)ベンズアミドをクリーム色泡状物として得た。NMR:δHCDCl38.70,(1H、dt)、8.33,(1H、d)、8.18,(1H、t)、7.93-7.89,(2H、m)、7.79-7.75,(4H、m)、7.50,(1H、t)、7.35,(1H、d)、7.26,(1H、m)、2.51,(3H、s)。
【０１２７】
中間体８：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体９)(1.1g、3.64mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.85g、7.28mmol)、酢酸カリウム(1.79g、18.2mmol)およびPdCl2dppf(55mg)を、DMF(30ml)中85℃で4.5時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート（10g、シリカ）に乗せ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(0％から100％)で溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をシクロヘキサンで磨砕して、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを白色固体として得た(650mg)。NMR:δH[2H6]-DMSO 8.40,(1H、d)、8.06,(1H、d)、7.76,(1H、dd)、7.23,(1H、d)、2.82,(1H、m)、2.48,(3H、s)、1.30,(12H、s)、0.66,(2H、m)、0.56,(2H、m)。
【０１２８】
中間体９：N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド
3-ヨード-4-メチル安息香酸(1.0g、3.8mmol)を塩化チオニル(10ml)中80℃で2時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をDCM(10ml)に溶かし、シクロプロピルアミン(0.32ml)および炭酸ナトリウム(2.0g)を溶液に加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させた。残留物をエーテルで磨砕して、N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミドを白色固体として得た(1.1g)。NMR:δH[2H6]-DMSO 8.46,(1H、d)、8.24,(1H、d)、7.74,(1H、dd)、7.38,(1H、d)、2.82,(1H、m)、2.38,(3H、s)、0.67,(2H、m)、0.55,(2H、m)。
【０１２９】
中間体10：N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸(中間体17)(2.0g、7.63mmol)、DIPEA(4ml、22.89mmol)およびHATU(3.05g、8.02mmol)をDMF(20ml)に溶かし、室温で15分間撹拌した。シクロプロピルメチルアミン(568mg、8.01mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、反応液を酢酸エチル(250ml)と水(50ml)との間で分配した。有機相を塩酸(2N、50ml)および重炭酸ナトリウム水溶液(1M、50ml)で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(4:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去して、N-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを得た(1.73g)。LCMS:保持時間3.47分、MH+316。NMR:δH[2H6]-DMSO 8.54,(1H、t)、8.11,(1H、d)、7.82,(1H、dd)、7.26,(1H、d)、3.12,(2H、t)、1.32,(12H、s)、1.03,(1H、m)、0.42,(2H、m)、0.22,(2H、m)。
【０１３０】
中間体11：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸(2.0g、7.63mmol)、DIPEA(4ml、22.89mmol)およびHATU(3.05g、8.02mmol)をDMF(20ml)に溶かし、室温で15分間撹拌した。2-アミノチアゾール(801mg、8.01mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、反応液を酢酸エチル(250ml)と水(50ml)との間で分配した。有機相を塩酸(2N、50ml)および重炭酸ナトリウム水溶液(1M、50ml)で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(4:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去して、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミドを得た(1.72g)。LCMS:保持時間3.66分、MH+345。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.65,(1H、b)、8.32,(1H、d)、8.08,(1H、dd)、7.56,(1H、d)、7.35,(1h、d)、7.28,(1H、d)、2.54,(3H、s)、1.34,(12H、s)。
【０１３１】
中間体12：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸(2.0g、7.63mmol)、DIPEA(4ml、22.89mmol)およびHATU(3.05g、8.02mmol)をDMF(20ml)に溶かし、室温で15分間撹拌した。2-アミノチアジアゾール(810mg、8.01mmol)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、反応液を酢酸エチル(250ml)と塩酸(2N、150ml)との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した(250mlで２回)。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカに吸収させ、シクロヘキサン／酢酸エチル(4:1と次に1:1)を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去して、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミドを得た(0.95g)。LCMS:保持時間3.34分、MH+346。NMR:δH[2H6]-DMSO 13.08,(1H、b)、9.22,(1H、s)、8.35,(1H、d)、8.11,(1H、dd)、7.38,(1H、d)、2.55,(3H、s)、1.34,(12H、s)。
【０１３２】
中間体13：N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミド(中間体15)(2.5g、7.64mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.13g、8.41mmol)、酢酸カリウム(825mg、8.41mmol)およびPdCl2dppf(312mg、0.38mmol)のDMF(20ml)溶液を80℃で20時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート(シリカ、10g)に乗せ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物分画を減圧下で濃縮し、DMF(40ml)に溶かし、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.76g、30.57mmol)、酢酸カリウム(3.0g、30.57mmol)およびPdCl2dppf(249mg、0.306mmol)と80℃で23時間反応させた。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルートに乗せ(シリカ、2×10g)、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物分画を減圧下で濃縮して、N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミドを得た。LCMS:保持時間3.55分、MH+328。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.86,(1H、b)、8.36,(1H、m)、7.86-7.82,(2H、m)、7.77,(1H、t)、7.14,(1H、d)、6.99,(1H、m)、2.41,(3H、s)、1.30,(12H、s)。
【０１３３】
中間体14:N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド(中間体16)(2.64g、7.64mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.13g、8.41mmol)、酢酸カリウム(825mg、8.41mmol)およびPdCl2dppf(312mg、0.38mmol)のDMF(20ml)溶液を80℃で20時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート(シリカ、10g)に乗せ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物分画を減圧下で濃縮し、DMF(20ml)に溶かし、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.77g、7.0mmol)、酢酸カリウム(687mg、7.0mmol)およびPdCl2dppf(143mg、0.175mmol)と80℃で16時間反応させた。冷却した反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート(シリカ、10g)に乗せ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離した。生成物分画を減圧下で濃縮して、N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミドを得た。LCMS:保持時間3.65分、MH+344。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.99,(1H、b)、8.35,(1H、s)、7.90,(1H、d)、7.85,(1H、dd)、7.63,(2H、m)、7.14,(1H、d)、2.42,(3H、s)、1.30,(12H、s)。
【０１３４】
中間体15：N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミド
3-フロン酸(2.4g、21.45mmol)およびHATU(8.15g、21.45mmol)のDMF(25ml)溶液を室温で15分間撹拌した。HOBT(2.9g、21.45mmol)、3-ヨード-4-メチルアニリン(5.0g、21.45mmol)およびDIPEA(11.2ml、64.35mmol)を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル(100ml)と炭酸ナトリウム水溶液(10％、100ml)との間で分配した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた有機相を塩酸(2N、75ml)、水(75ml)および塩水(75ml)で洗浄した。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカ上に吸収させた。シリカをフラッシュシリカカラムに乗せ、シクロヘキサン／酢酸エチル(3:1)で溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去して、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-フラミドを得た。LCMS:保持時間3.52分、MH+328。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.92,(1H、b)、8.36,(1H、d)、8.23,(1H、d)、7.80,(1H、t)、7.66,(1H、dd)、7.29,(1H、d)、6.98,(1H、d)、2.33,(3H、s)。
【０１３５】
中間体16:N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミド
チオフェン-3-カルボン酸(2.75g、21.45mmol)およびHATU(8.15g、21.45mmol)のDMF(25ml)溶液を室温で15分間撹拌した。HOBT(2.9g、21.45mmol)、3-ヨード-4-メチルアニリン(5.0g、21.45mmol)およびDIPEA(11.2ml、64.35mmol)を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル(100ml)と炭酸ナトリウム水溶液(10％、100ml)との間で分配した。水層を酢酸エチル(50ml)で抽出し、合わせた有機相を塩酸(2N、75ml)、水(75ml)および塩水(75ml)で洗浄した。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカ上に吸収させた。シリカをフラッシュシリカカラムに乗せ、シクロヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去して、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)チオフェン-3-アミドを得た。LCMS:保持時間3.69分、MH+344。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.06,(1H、b)、8.34,(1H、m)、8.29,(1H、d)、7.70,(1H、dd)、7.66,(1H、dd)、7.62,(1H、dd)、7.30,(1H、d)、2.34,(3H、s)。
【０１３６】
中間体17:4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸
3-ヨード-4-メチル安息香酸(10g、38.16mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(14.5g、57.24mmol)、酢酸カリウム(18.73g、190.8mmol)およびPdCl2dppf(3.12g、3.8mmol)のDMF(200ml)溶液を80℃で21時間加熱した。冷却した反応液から溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル(300ml)および塩酸(2N、300ml)に溶かし、セライトで濾過した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(300mlで２回)。合わせた有機抽出液を塩水(500ml)で洗浄し、脱水した(硫酸マグネシウム)。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカ上に吸収させ、シリカフラッシュカラムに乗せた。それをシクロヘキサン／酢酸エチル(5:1)で溶離した。生成物分画を減圧下で濃縮して、4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を得た。LCMS:保持時間3.65分。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.83,(1H、b)、8.23,(1H、d)、7.89,(1H、dd)、7.29,(1H、d)、2.51,(3H、s)、1.30,(12H、s)。
【０１３７】
中間体18:N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド
ビス(ピナコラト)ジボラン(7.24g、28.5mmol)を、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド(中間体19)(7.73g、19mmol)のジメチルホルムアミド(100ml)溶液、酢酸カリウム(9.32g、95mmol)およびPdCl2dppfの混合物に加え、反応液を窒素雰囲気下で80℃にて16時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム(150ml)に取り、水(100mlで３回)および塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(20:80酢酸エチル:シクロヘキサンから50:50酢酸エチル:シクロヘキサン)。N-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミドを白色固体として得た(1.5g、3.7mmol).。LCMS:保持時間2.90分、MH+408。NMR:δH-CDCl38.27(1H、d)、7.99(1H、dd)、7.76(1H、b)、7.65(1H、d)、6.20(1H、d)、6.82(1H、b)、6.77(1H、b)、3.52(4H、見かけ上ｔ)、2.52(3H、s)、2.25(4H、m)。
【０１３８】
中間体19:N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-クロロ-イソニコチンアミド(中間体20)(7.00g、18.8mmol)のピロリジン(20ml)溶液を、窒素雰囲気下に80℃で16時間加熱した。過剰のピロリジンを減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル(20ml)で磨砕した。得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミドを淡黄色固体として得た(7.73g、18mmol)。LCMS:保持時間2.77分、MH+408。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.29(1H、s)、8.29(1H、d)、8.20(1H、d)、7.71(1H、dd)、7.72(1H、dd)、6.97(1H、brd)、6.88(1H、b)、3.45(2H、見かけ上ｔ)、3.09(2H、m)、2.35(3H、s)、1.98(2H、m)、1.82(2H、m)。
【０１３９】
中間体20:2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミド
2-クロロイソニコチン酸(3.3g、21mmol)、HATU(8.75g、23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(10.9ml、63mmol)および4-ヨード-3-メチルアニリン(5.00g、21mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)溶液を窒素下に16時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下で除去し、残留物を塩化メチレン(150ml)に取った。有機溶液を水(100mlで３回)および塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(40:60酢酸エチル:シクロヘキサン)、2-クロロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-イソニコチンアミドを白色固体として得た(7.00g、18.8mmol)。LCMS:保持時間3.59分、MH+373。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.52(1H、s)、8.62(1H、d)、8.29(1H、d)、7.99(1H、b)、7.87(1H、dd)、7.70(1H、dd)、7.34(1H、d)、2.36(3H、s)。
【０１４０】
中間体21：6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド
6-ブロモニコチン酸(200mg、0.99mmol)を塩化チオニル(2ml)中で2.5時間加熱還流した。反応液を放冷して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物をアセトン(4ml)に溶かし、シクロプロピルメチルアミン(71mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(500mg)を溶液に加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で減量して乾固させて、6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミドをクリーム色固体として得た。NMR:δH[2H6]-DMSO 8.82,(2H、m)、8.23,(1H、dd)、7.63,(1H、d)、3.14,(2H、t)、1.01,(1H、m)、0.44,(2H、m)、0.22,(2H、m)。
【０１４１】
一般法Ａ
6-ブロモニコチン酸(100mg、0.5mmol)を塩化チオニル(0.63ml)中95℃で2時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残留物をDCM(2ml)に溶かした。この溶液に、アミン(0.5mmol)および炭酸ナトリウム(100mg)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、残留物をDCMで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を減量して乾固させて、所望の6-クロロニコチンアミドを得た。
【表１】
2010111699.tif 000017
【０１４２】
中間体32：6-クロロ-N-シクロブチルメチルニコチンアミド
一般法Ａを用いて、6-クロロ-N-シクロブチルメチルニコチンアミドをシクロブチルメチルアミンから製造した。
【０１４３】
NMR:δH[2H6]-DMSO 8.81,(1H、d)、8.70,(1H、bt)、8.22,(1H、dd)、7.64,(1H、d)、3.30,(2H、t)、2.52,(1H、m)、1.99,(2H、m)、1.81,(2H、m)、1.73,(2H、m)。
【０１４４】
中間体33：6-クロロ-N-(1-メチルプロピル)ニコチンアミド
一般法Ａを用いて、6-クロロ-N-(1-メチルプロピル)ニコチンアミドを1-メチルプロピルアミンから製造した。
【０１４５】
NMR:δH[2H6]-DMSO 8.82,(1H、d)、8.42,(1H、d)、8.24,(1H、dd)、7.64,(1H、d)、3.91,(1H、m)、1.51,(2H、m)、1.15,(3H、d)、0.87,(3H、t)。
【０１４６】
中間体34：N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体35、900mg)、ビスピナコラトジボロン(4.5g)、酢酸カリウム(2.1g)およびPdCl2dppf(75mg)をDMF(40ml)中で混合し、100℃で18時間加熱した。冷却した反応液をシリカに吸収させ、SPE(Si２×10g)に乗せた。SPEを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(0％から6.25％酢酸エチル)で溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をシクロヘキサンから再結晶して、N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(260mg)を得た。
【０１４７】
LCMS:MH+320、保持時間3.39分。
【０１４８】
中間体35：3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド
3-フルオロ-4-メチル安息香酸(462mg、3.0mmol)を、臭素(2.31ml、45mmol)および鉄粉(252mg、4.5mmol)の撹拌混合物に窒素下で加えた。反応液を20℃で４時間撹拌し、、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200ml)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した(150mlで３回)。酢酸エチル抽出液を合わせ、減圧下で溶媒留去した。粗生成物(異性体の混合物)をジメチルホルムアミド(7ml)に溶かした。シクロプロピルアミン(208μＬ、3.0mmol)、HOBT(405mg、3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(575mg、3.0mmol)およびDIPEA(525μL、3.0mmol)を、前記撹拌溶液に加えた。反応液を20℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた酢酸エチル抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩酸(0.5M)の順序で洗浄し、脱水した（硫酸マグネシウム）。酢酸エチルを減圧下で留去し、残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル(6:1)を溶離液とするシリカbiotageクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミドを得た(359mg、44％)。
【０１４９】
NMR:δH-CDCl37.68,(1H、s)、7.39,(1H、d)、6.19,(1H、bs)、2.88,(1H、m)、2.36,(3H、d)、0.88,(2H、m)、0.63,(2H、m)。LCMS:MH+272。
【０１５０】
中間体36：{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸
N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミド(中間体37、5g)のTHF(75ml)溶液を冷却して0℃とし、水素化ナトリウム(60％、1.23g)を10分間かけて少量ずつ加えた。発泡が停止したら、反応液を冷却して-75℃とし、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、20ml)を、温度を-70℃より低温に維持しながら25分間かけて加えた。ホウ酸トリイソプロピル(8ml)を反応液に10分間かけて加え、反応液を-70℃で４時間撹拌した。反応を水(20ml)で停止し、混合物を昇温させて５℃とした。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を飽和塩化アンモニウム、塩水で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下で減量して乾固させた。残留物をDCM／酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル／DCM勾配(５％から100％酢酸エチル)と次にメタノールを溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、溶媒を減圧下で留去して、{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸を得た。LCMS:MH+238、保持時間2.19分。
【０１５１】
中間体37：N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミド
N-ヨードコハク酸イミド(22.5g)を、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(15.4g)のトリフルオロメタンスルホン酸(100ml)溶液に０℃で３時間かけて少量ずつ加え、反応液を次に終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を氷／水(400ml)に投入し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。残った固体を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウム水溶液(２回)、次に塩水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で留去した。残留物を塩化チオニル(30ml)と混合し、100℃で2.5時間加熱した。過剰の塩化チオニルを冷却した反応液から減圧下で除去し、残留物をDCM(100ml)に溶かした。炭酸ナトリウム(25g)およびシクロプロピルアミン(13ml)を溶液に加え、反応液を室温で72時間撹拌した。反応液を濾過し、残留物DCMおよび酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液から溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカに吸収させ、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配(22％から28％酢酸エチル)で溶離を行うフラッシュシリカカラムでクロマトグラフィー精製した。適切な分画を減圧下で減量して乾固させて、N-シクロプロピル-5-フルオロ-3-ヨード-4-メチルベンズアミドを得た。
【０１５２】
LCMS；MH+320、保持時間3.16分。
【０１５３】
中間体38：6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチン酸
N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(3.2g)、6-クロロニコチン酸メチル(1.73g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(210mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、30ml)をプロパン-2-オール(100ml)中で混合し、90℃で18時間加熱した。反応液を放冷し、プロパン-2-オールを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液(1M)との間で分配した。水相を塩酸(2N)で酸性とし、酢酸エチルで抽出した(２回)。有機抽出液を塩水で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下で減量して乾固させた。得られた泡状物をエーテルで磨砕して、6-{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ニコチン酸を固体として得た。
【０１５４】
LCMS:MH+315、保持時間2.87分。
【０１５５】
中間体39：(2-エチルシクロプロピル)メチルアミン
2-エチルシクロプロピルカルボキサミド(250mg、2.2mmol)のTHF溶液を加熱還流した。ボラン−ジメチルスルフィド(1MのDCM溶液、3.2ml、3.2mmol)を30分間かけて滴下し、反応液を16時間還流した。塩酸(6N、0.5ml)を滴下し、混合物を30分間加熱還流した。冷却した反応液混合物を水(20ml)で希釈し、エーテル(50ml)で洗浄し、水酸化ナトリウム(6N)で塩基性とした。水相をエーテル(50mlで３回)および酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸マグネシウム)、塩化水素（3.3Mメタノール溶液）で酸性とし、減圧下で減量して乾固させて、(2-エチルシクロプロピル)メチルアミン(230mg)を得た。
【０１５６】
NMR:δH[2H6]-DMSO 7.85,(3H、b)、2.66,(2H、d)、1.30-1.13,(2H、m)、0.91,(3H、t)、0.77-0.66,(2H、m)、0.46,(1H、m)、0.33,(1H、m)。
【０１５７】
一般法Ｂ
2-クロロピリジン(0.05mmol)、フェニルピナコールボラン(0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1mg)および炭酸ナトリウム水溶液(0.25ml)のプロパン-2-オール(1ml)溶液を、85℃で窒素下に18時間加熱した。冷却した反応液を酢酸エチル(4ml)およびメタノール(2ml)で希釈し、SCXボンド−エルート(1g)で濾過した。生成物を10％アンモニア(比重0.88)のメタノール溶液で溶離した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで磨砕した。
【実施例１】
【０１５８】
N-(3-[5-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ピリジン-2-イル]-4-メチル-フェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド
【化１６】
2010111699.tif 000018
【０１５９】
6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)(25mg、0.098mmol)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミド(中間体18)(30mg、0.074mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4mg)を、80℃でDMF(1ml)中にて18時間加熱した。反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルート（10g、シリカ)に乗せ、酢酸エチル／シクロヘキサン(０％から100％)、次にアセトンおよびメタノールで溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をエーテルで磨砕して、N-(3-[5-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-ピリジン-2-イル]-4-メチル-フェニル)-2-ピロリジン-1-イル-イソニコチンアミドを白色固体として得た(20mg)。LCMS:保持時間2.42分、MH+456。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.32,(1H、s)、9.09,(1H、s)、8.82,(1H、t)、8.28,(1H、m)、8.19,(1H、m)、7.85,(1H、t)、7.76,(1H、m)、7.64,(1H、m)、7.31,(1H、m)、6.98,(1H、m)、6.88,(1H、s)、3.43,(4H、m)、3.18,(2H、m)、2.31,(3H、s)、1.95,(4H、m)、1.07,(1H、m)、0.45,(2H、m)、0.25,(2H、m)。
【実施例２】
【０１６０】
N-シクロプロピルメチル-6-[2-メチル-5-(3-ピリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化１７】
2010111699.tif 000019
【０１６１】
6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)(18.5mg、0.073mmol)および4-メチル-N-(3-ピリジン-2-イル-フェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体６)(30mg、0.072mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4mg)を90℃でDMF(1ml)中にて4時間加熱した。反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルートに乗せ(5g、シリカ)、酢酸エチル／シクロヘキサン(０％から100％)および次にアセトンで溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をエーテルで磨砕して、N-シクロプロピルメチル-6-[2-メチル-5-(3-ピリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを白色固体として得た(20mg)。LCMS:保持時間3.18分、MH+463。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.43,(1H、s)、9.14,(1H、s)、8.86,(1H、t)、8.69,(1H、s)、8.53,(1H、s)、8.34,(1H、d)、8.11,(1H、s)、8.01,(1H、d)、7.95-7.89,(3H、m)、7.81-7.78,(2H、m)、7.53-7.46,(2H、m)、7.38,(1H、t)、3.21,(2H、t)、2.44,(3H、s)、1.07,(1H、m)、0.47,(2H、m)、0.27,(2H、m)。
【実施例３】
【０１６２】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミド
【化１８】
2010111699.tif 000020
【０１６３】
6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)(25.5mg、0.10mmol)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体８)(30mg、0.10mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2N、0.5ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(4mg)を90℃でDMF(1ml)中にて3時間加熱した。反応液をシリカに吸収させ、ボンド−エルートに乗せ(5g、シリカ)、酢酸エチル／シクロヘキサン(０％から100％)および次にアセトンで溶離した。溶媒を減圧下で生成物分画から留去し、残留物をエーテルで磨砕して、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミドをクリーム色固体として得た。LCMS:保持時間2.70分、MH+350。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.11,(1H、s)、8.84,(1H、t)、8.48,(1H、d)、8.31,(1H、dd)、7.88,(1H、s)、7.81,(1H、d)、7.70,(1H、d)、7.41,(1H、d)、3.20,(1H、t)、2.86,(1H、m)、2.37,(3H、s)、1.06,(1H、m)、0.69,(2H、m)、0.57,(2H、m)、0.46,(2H、m)、0.26,(2H、m)。
【実施例４】
【０１６４】
N-シクロプロピルメチル-6-[5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化１９】
2010111699.tif 000021
【０１６５】
一般法Ｂを用いて、N-シクロプロピルメチル-6-[5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体12)から製造した。LCMS:保持時間2.79分、MH+394。NMR:δH[2H6]-DMSO 13.14,(1H、b)、9.24,(1H、s)、9.14,(1H、s)、8.86,(1H、t)、8.35,(1H、d)、8.25,(1H、s)、8.10,(1H、d)、7.82,(1H、d)、7.54,(1H、d)、3.21,(2H、t)、2.46,(3H、s)、1.07,(1H、m)、0.47,(2H、m)、0.27,(2H、m)。
【実施例５】
【０１６６】
N-シクロプロピルメチル-6-[5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化２０】
2010111699.tif 000022
【０１６７】
一般法Ｂを用いて、N-シクロプロピルメチル-6-[5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体11)から製造した。LCMS:保持時間2.99分、MH+393。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.71,(1H、b)、9.13,(1H、s)、8.86,(1H、t)、8.34,(1H、d)、8.21,(1H、s)、8.07,(1H、d)、7.81,(1H、d)、7.57,(1H、d)、7.52,(1H、d)、7.29,(1H、d)、3.21,(2H、t)、2.45,(3H、s)、1.07,(1H、m)、0.47,(2H、m)、0.27,(2H、m)。
【実施例６】
【０１６８】
6-[5-(シクロプロピルメチルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミド
【化２１】
2010111699.tif 000023
【０１６９】
一般法Ｂを用いて、6-[5-(シクロプロピルメチル)カルバモイル-2-メチル-フェニル]-N-シクロプロピルメチル-ニコチンアミドを6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)およびN-(シクロプロピルメチル)-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体10)から製造した。LCMS:保持時間2.87分、MH+364。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.10,(1H、s)、8.83,(1H、t)、8.60,(1H、t)、8.30,(1H、dd)、7.92,(1H、s)、7.84,(1H、d)、7.71,(1H、d)、7.41,(1H、d)、3.19,(2H、t)、3.13,(2H、t)、2.37,(3H、s)、1.03,(2H、m)、0.44,(4H、m)、0.23,(4H、m)。
【実施例７】
【０１７０】
N-シクロプロピルメチル-6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化２２】
2010111699.tif 000024
【０１７１】
一般法Ｂを用いて、N-シクロプロピルメチル-6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド(中間体13)から製造した。LCMS:保持時間2.96分、MH+376。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.99,(1H、s)、9.10,(1H、s)、8.83,(1H、t)、8.38,(1H、s)、8.30,(1H、d)、7.80,(2H、s)、7.75,(1H、d)、7.66,(1H、d)、7.30,(1H、d)、3.20,(2H、t)、2.31,(3H、s)、1.06,(1H、m)、0.46,(2H、m)、0.27,(2H、m)。
【実施例８】
【０１７２】
N-シクロプロピルメチル-6-[2-メチル-5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-フェニル]-ニコチンアミド
【化２３】
2010111699.tif 000025
【０１７３】
一般法Ｂを用いて、N-シクロプロピルメチル-6-[2-メチル-5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-シクロプロピルメチルニコチンアミド(中間体１)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド(中間体14)から製造した。LCMS:保持時間3.07分、MH+392。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.11,(1H、s)、9.11,(1H、s)、8.83,(1H、t)、8.35,(1H、s)、8.30,(1H、dd)、7.85,(1H、s)、7.78,(1H、d)、7.67-7.63,(3H、m)、7.31,(1H、d)、3.20,(2H、t)、2.31,(3H、s)、1.06,(1H、m)、0.46,(1H、m)、0.27,(1H、m)。
【実施例９】
【０１７４】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミド
【化２４】
2010111699.tif 000026
【０１７５】
一般法Ｂを用いて、6-[5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド(中間体２)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体８)から製造した。LCMS:保持時間2.96分、MH+402。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.38,(1H、s)、9.20,(1H、s)、8.49,(1H、d)、8.40,(1H、dd)、7.91,(1H、s)、7.82,(1H、d)、7.76,(1H、d)、7.71,(2H、d)、7.43,(1H、d)、6.96,(2H、d)、3.76,(3H、s)、2.87,(1H、m)、2.40,(3H、s)、0.70,(2H、m)、0.58,(2H、m)。
【実施例１０】
【０１７６】
N-(4-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化２５】
2010111699.tif 000027
【０１７７】
一般法Ｂを用いて、N-(4-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド(中間体２)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体12)から製造した。LCMS:保持時間3.05分、MH+446。NMR:δH[2H6]-DMSO 13.15,(1H、b)、10.41,(1H、s)、9.24,(2H、m)、8.45,(1H、dd)、8.28,(1H、s)、8.11,(1H、d)、7.88,(1H、d)、7.71,(2H、d)、7.56,(1H、d)、6.97,(2H、d)、3.76,(3H、s)、2.48,(3H、s)。
【実施例１１】
【０１７８】
N-(4-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化２６】
2010111699.tif 000028
【０１７９】
一般法Ｂを用いて、N-(4-メトキシフェニル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド(中間体２)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体11)から製造した。LCMS:保持時間3.22分、MH+445。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.72,(1H、s)、10.40,(1H、s)、9.22,(1H、d)、8.44,(1H、dd)、8.24,(1H、s)、8.09,(1H、d)、7.87,(1H、d)、7.71,(2H、d)、7.58,(1H、d)、7.53,(1H、d)、7.30,(1H、d)、6.97,(2H、d)、3.76,(3H、s)、2.48,(3H、s)。
【実施例１２】
【０１８０】
6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミド
【化２７】
2010111699.tif 000029
【０１８１】
一般法Ｂを用いて、6-[5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド(中間体２)およびN-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体10)から製造した。LCMS:保持時間3.12分、MH+416。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.39,(1H、s)、9.21,(1H、d)、8.63,(1H、t)、8.41,(1H、dd)、7.96,(1H、s)、7.86,(1H、d)、7.79,(1H、d)、7.71,(2H、d)、7.44,(1H、d)、6.96,(2H、d)、3.76,(3H、s)、3.15,(2H、t)、2.41,(3H、s)、1.03,(1H、m)、0.43,(2H、m)、0.23,(2H、m)。
【実施例１３】
【０１８２】
6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミド
【化２８】
2010111699.tif 000030
【０１８３】
一般法Ｂを用いて、6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)ニコチンアミド(中間体２)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド(中間体13)から製造した。LCMS:保持時間3.19分、MH+428。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.38,(1H、s)、10.00,(1H、s)、9.19,(1H、s)、8.38,(2H、m)、7.83,(1H、s)、7.80,(1H、s)、7.76,(1H、s)、7.73-7.69,(3H、m)、7.32,(1H、s)、7.01,(1H、s)、6.96,(2H、d)、3.76,(3H、s)、2.34,(3H、s)。
【実施例１４】
【０１８４】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミド
【化２９】
2010111699.tif 000031
【０１８５】
一般法Ｂを用いて、6-[5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体3)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体８)から製造した。LCMS:保持時間2.94分、MH+416。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.29,(1H、t)、9.15,(1H、s)、8.48,(1H、d)、8.35,(1H、d)、7.89,(1H、s)、7.81,(1H、d)、7.72,(1H、d)、7.41,(1H、d)、7.26,(1H、t)、6.93,(2H、m)、6.84,(1H、s)、4.51,(2H、d)、3.75,(3H、s)、2.86,(1H、m)、2.38,(3H、s)、0.69,(2H、m)、0.57,(2H、m)。
【実施例１５】
【０１８６】
N-(3-メトキシベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化３０】
2010111699.tif 000032
【０１８７】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メトキシベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体３)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体12)から製造した。LCMS:保持時間3.02分、MH+460。NMR:δH[2H6]-DMSO 13.14,(1H、b)、9.32,(1H、t)、9.24,(1H、s)、9.18,(1H、d)、8.40,(1H、dd)、8.26,(1H、s)、8.10,(1H、d)、7.84,(1H、d)、7.55,(1H、d)、7.27,(1H、t)、6.94,(2H、m)、6.84,(1H、d)、4.53,(2H、d)、3.75,(3H、s)、2.46,(3H、s)。
【実施例１６】
【０１８８】
N-(3-メトキシベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化３１】
2010111699.tif 000033
【０１８９】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メトキシベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体３)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体11)から製造した。LCMS:保持時間3.20分、MH+459。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.71,(1H、b)、9.31,(1H、t)、9.17,(1H、d)、8.39,(1H、dd)、8.22,(1H、s)、8.07,(1H、d)、7.83,(1H、d)、7.57,(1H、d)、7.52,(1H、d)、7.29-7.25,(2H、m)、6.94,(2H、m)、6.84,(1H、d)、4.52,(2H、d)、3.75,(3H、s)、2.45,(3H、s)。
【実施例１７】
【０１９０】
6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミド
【化３２】
2010111699.tif 000034
【０１９１】
一般法Ｂを用いて、6-[5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体３)およびN-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体10)から製造した。LCMS:保持時間3.07分、MH+430。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.30,(1H、t)、9.16,(1H、d)、8.62,(1H、t)、8.36,(1H、dd)、7.94,(1H、s)、7.85,(1H、d)、7.74,(1H、d)、7.43,(1H、d)、7.27,(1H、t)、6.94-6.92,(2H、m)、6.84,(1H、d)、4.51,(2H、d)、3.75,(3H、s)、3.14,(2H、t)、2.39,(3H、s)、1.03,(1H、m)、0.43,(2H、m)、0.23,(2H、m)。
【実施例１８】
【０１９２】
6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミド
【化３３】
2010111699.tif 000035
【０１９３】
一般法Ｂを用いて、6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(3-メトキシベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体３)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド(中間体13)から製造した。LCMS:保持時間3.17分、MH+442。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.99,(1H、s)、9.29,(1H、t)、9.15,(1H、d)、8.38,(1H、s)、8.34,(1H、dd)、7.81,(2H、m)、7.75,(1H、d)、7.67,(1H、d)、7.31-7.25,(2H、m)、7.00.(1H、s)、6.94,(2H、m)、6.84,(1H、d)、4.51,(2H、d)、3.75,(3H、s)、2.32,(3H、s)。
【実施例１９】
【０１９４】
N-(3-メトキシベンジル)-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化３４】
2010111699.tif 000036
【０１９５】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メトキシベンジル)-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ニコチンアミド(中間体３)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド(中間体14)から製造した。LCMS:保持時間3.27分、MH+458。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.12,(1H、s)、9.29,(1H、t)、9.15,(1H、d)、8.35-8.32,(2H、m)、7.86,(1H、s)、7.78,(1H、d)、7.68-7.65,(3H、m)、7.32-7.24,(2H、m)、6.94,(2H、m)、6.84,(2H、d)、4.51,(2H、d)、3.75,(3H、s)、2.32,(3H、s)。
【実施例２０】
【０１９６】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミド
【化３５】
2010111699.tif 000037
【０１９７】
一般法Ｂを用いて、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体８)から製造した。LCMS:保持時間2.71分、MH+479。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.33,(1H、t)、9.15,(1H、s)、8.48-8.33,(3H、m)、7.89,(1H、s)、7.81,(1H、d)、7.73,(1H、d)、7.41,(1H、d)、7.31,(1H、t)、7.21,(1H、s)、7.10,(2H、m)、4.51,(2H、d)、2.99,(3H、s)、2.86,(1H、m)、2.38,(3H、s)、0.69,(2H、m)、0.57,(2H、m)。
【実施例２１】
【０１９８】
N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化３６】
2010111699.tif 000038
【０１９９】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体12)から製造した。LCMS:保持時間2.80分、MH+523。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.35,(1H、t)、9.17,(2H、m)、8.38,(1H、d)、8.26,(1H、s)、8.09,(1H、d)、7.83,(1H、d)、7.52,(1H、d)、7.31,(1H、t)、7.22,(1H、s)、7.11,(2H、m)、4.52,(2H、d)、2.99,(3H、s)、2.46,(3H、s)。
【実施例２２】
【０２００】
N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化３７】
2010111699.tif 000039
【０２０１】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体11)から製造した。LCMS:保持時間2.96分、MH+522。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.19,(2H、b)、9.35,(1H、t)、9.17,(1H、s)、8.38,(1H、dd)、8.22,(1H、s)、8.07,(1H、d)、7.84,(1H、d)、7.57,(1H、d)、7.52,(1H、d)、7.31-7.28,(2H、m)、7.22,(1H、s)、7.11,(2H、m)、4.52,(2H、d)、2.99,(3H、s)、2.45,(3H、s)。
【実施例２３】
【０２０２】
6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミド
【化３８】
2010111699.tif 000040
【０２０３】
一般法Ｂを用いて、6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)およびN-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体10)から製造した。LCMS:保持時間2.88分、MH+493。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.34,(1H、t)、9.16,(1H、d)、8.96,(1H、b)、8.62,(1H、t)、8.35,(1H、dd)、7.94,(1H、s)、7.85,(1H、d)、7.75,(1H、d)、7.43,(1H、d)、7.31,(1H、t)、7.21,(1H、s)、7.11,(2H、m)、4.52,(2H、d)、3.14,(2H、t)、2.99,(3H、s)、2.39,(3H、s)、1.03,(1H、m)、0.43,(2H、m)、0.23,(2H、m)。
【実施例２４】
【０２０４】
6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミド
【化３９】
2010111699.tif 000041
【０２０５】
一般法Ｂを用いて、6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド(中間体13)から製造した。LCMS:保持時間2.93分、MH+505。NMR:δH[2H6]-DMSO 9.99,(1H、s)、9.32,(1H、t)、9.15,(1H、d)、8.95,(1H、b)、8.38,(1H、s)、8.33,(1H、dd)、7.81,(2H、d)、7.75,(1H、d)、7.68,(1H、d)、7.33-7.30,(2H、m)、7.21,(1H、s)、7.11,(2H、m)、7.01,(1H、s)、4.51,(2H、d)、2.99,(3H、s)、2.32,(3H、s)。
【実施例２５】
【０２０６】
N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化４０】
2010111699.tif 000042
【０２０７】
一般法Ｂを用いて、N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-(3-メチルスルホニルアミノベンジル)ニコチンアミド(中間体４)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド(中間体14)から製造した。LCMS:保持時間3.03分、MH+521。NMR:δH[2H6]-DMSO 10.12,(1H、s)、9.33,(1H、t)、9.15,(1H、s)、8.78,(1H、b)、8.36-8.32,(2H、m)、7.86,(1H、s)、7.78,(1H、d)、7.69-7.65,(3H、m)、7.31,(2H、m)、7.21,(1H、s)、7.11,(2H、m)、4.51,(2H、d)、2.99,(3H、s)、2.32,(3H、s)。
【実施例２６】
【０２０８】
6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミド
【化４１】
2010111699.tif 000043
【０２０９】
一般法Ｂを用いて、6-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)およびN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体８)から製造した。LCMS:保持時間2.36分、MH+484。NMR:δH[2H6]-DMSO 11.70,(1H、b)、9.23,(1H、s)、8.50,(1H、d)、8.38,(1H、d)、8.33,(1H、d)、7.92,(1H、s)、7.83,(2H、m)、7.43,(1H、d)、7.36,(1H、t)、7.29,(1H、d)、7.11,(1H、t)、3.77,(2H、s)、2.87,(1H、m)、2.67-2.24,(11H、m)、2.13,(3H、s)、0.70,(2H、m)、0.58,(2H、m)。
【実施例２７】
【０２１０】
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化４２】
2010111699.tif 000044
【０２１１】
一般法Ｂを用いて、N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[2-メチル-5-(チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアジアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体12)から製造した。LCMS:保持時間2.43分、MH+528。NMR:δH[2H6]-DMSO 13.07,(1H、b)、11.74,(1H、s)、9.26,(1H、s)、9.21,(1H、s)、8.43,(1H、d)、8.34,(1H、d)、8.29,(1H、s)、8.12,(1H、d)、7.93,(1H、d)、7.56,(1H、d)、7.36,(1H、t)、7.29,(1H、d)、7.11,(1H、t)、3.78,(2H、s)、2.67-2.26,(11H、m)、2.11,(3H、s)。
【実施例２８】
【０２１２】
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミド
【化４３】
2010111699.tif 000045
【０２１３】
一般法Ｂを用いて、N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[2-メチル-5-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)および4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)-ベンズアミド(中間体11)から製造した。LCMS:保持時間2.53分、MH+527。NMR:δH[2H6]-DMSO 12.73,(1H、b)、11.70,(1H、b)、9.26,(1H、d)、8.43,(1H、dd)、8.33,(1H、d)、8.25,(1H、s)、8.10,(1H、d)、7.93,(1H、d)、7.58,(1H、d)、7.54,(1H、d)、7.36,(1H、t)、7.30,(2H、m)、7.12,(1H、t)、3.78,(2H、s)、2.67-2.25,(11H、b)、2.14,(3H、s)。
【実施例２９】
【０２１４】
6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミド
【化４４】
2010111699.tif 000046
【０２１５】
一般法Ｂを用いて、6-(5-シクロプロピルメチルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)およびN-シクロプロピルメチル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体10)から製造した。LCMS:保持時間2.46分、MH+498。NMR:δH[2H6]-DMSO 11.67,(1H、b)、9.24,(1H、s)、8.63,(1H、t)、8.39,(1H、d)、8.32,(1H、d)、7.97,(1H、s)、7.88-7.83,(2H、m)、7.45,(1H、d)、7.36,(1H、t)、7.30,(1H、d)、7.11,(1H、t)、3.77,(2H、s)、3.15,(2H、t)、2.70-2.21,(11H、m)、1.04,(1H、m)、0.43,(2H、m)、0.23,(2H、m)。
【実施例３０】
【０２１６】
6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミド
【化４５】
2010111699.tif 000047
【０２１７】
一般法Ｂを用いて、6-[5-(フラ-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-3-フラミド(中間体13)から製造した。LCMS:保持時間2.53分、MH+510。NMR:δH[2H6]-DMSO 11.64,(1H、b)、10.02,(1H、s)、9.23,(1H、s)、8.38,(2H、m)、8.31,(1H、d)、7.86,(1H、s)、7.80,(1H、s)、7.76,(2H、m)、7.38-7.29,(3H、m)、7.11,(1H、t)、7.01,(1H、s)、3.77,(2H、s)、2.66-2.20,(11H、m)、2.16,(3H、s)。
【実施例３１】
【０２１８】
N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミド
【化４６】
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【０２１９】
一般法Ｂを用いて、N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-6-[5-(チオフェン-3-イルカルボニルアミノ)-2-メチル-フェニル]-ニコチンアミドを6-クロロ-N-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド(中間体５)およびN-[4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]チオフェン-3-アミド(中間体14)から製造した。LCMS:保持時間2.58分、MH+526。NMR:δH[2H6]-DMSO 11.64,(1H、b)、10.14,(1H、s)、9.23,(1H、s)、8.38,(2H、m)、8.31,(1H、d)、7.91,(1H、s)、7.79-7.75,(2H、m)、7.65,(2H、m)、7.38-7.29,(3H、m)、7.11,(1H、t)、3.77,(2H、s)、2.67-2.24,(11H、m)、2.16,(3H、m)。
【０２２０】
一般法Ｃ
6-クロロニコチンアミド(25mg)、N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(中間体34、15mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(2mg)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1M、0.5ml)をプロパン-2-オール(2ml)中で混合し、18時間加熱還流した。プロパン-2-オールを留去し、残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン(1:2)で希釈した。溶液をSPE(Si、2g)に乗せ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:2)で溶離し、次に酢酸エチルで溶離した。溶媒を酢酸エチル分画から留去し、残留物をエーテルで磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２２１】
中間体34に代えて{5-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-3-フルオロ-2-メチルフェニル}ボロン酸(中間体36)を用いて、実施例32〜44の化合物を製造することもできる。
【表２】
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【０２２２】
一般法Ｄ
中間体38(40μmol)のDMF(0.5ml)溶液をHATU(1.12当量)およびDIPEA(３当量)で処理した。振盪すると溶液が形成され、それをアミン(1.2〜2.0当量)のDMF(0.5ml)溶液に加えた。振盪後、反応液を室温で終夜放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム(1.0ml)に溶かし、SPE(NH2、0.5g)に乗せた。生成物をクロロホルム(1.5ml)、酢酸エチル(1.5ml)およびメタノール／酢酸エチル(1:9、1.5ml)で溶離した。生成物分画から溶媒を減圧下で留去した。
【表３】
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【０２２３】
略称
DCM：塩化メチレン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME：ジメトキシエタン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
SPE：ボンド−エルート(固相抽出カラム)。
【０２２４】
p38阻害薬としての本発明の化合物の活性を、以下のアッセイで示すことができる。
【０２２５】
p38キナーゼアッセイ
p38アッセイで用いたペプチド基質は、ビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38タンパク質およびMEK6タンパク質を、大腸菌発現系から均質となるまで精製した。融合タンパク質に、Ｎ末端にグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)でタグ付けした。阻害薬の6％DMSO中の溶液15μＬを用いた場合または用いない場合で1.5μM  ATPの0.08μCi[g-33P]ATPとの混合物15μＬに加えた、1.5μMペプチドおよび10mM  Mg(CH3CO2)2の100mM  HEPES（pH7.5）中の溶液存在下での30nM  MEK6タンパク質および120nM  p38タンパク質の反応混合物20μＬをインキュベートすることで、最大活性化を得た。対照は、50mM  EDTA存在下（陰性対照）または非存在下（陽性対照）での反応とした。室温で60分間反応を進行させ、250mM  EDTA50μＬを加えることで反応停止し、ストレプトアビジンSPAビーズ(Amersham)150μＬと0.5mg／反応で混合した。Dynatech Microfluor白色Ｕ底プレートを封止し、ビーズを終夜沈殿させた。それらのプレートを、Packard TopCountで60秒間カウントした。生データを％Ｉ=100×(1-(I-C2)／(C1-C2))（式中、ＩはバックグラウンドのCPMであり、C1は陽性対照であり、C2は陰性対照である）に適合させることでIC50値を得た。
【０２２６】
αP38蛍光偏光法
αP38を社内で得た。SB4777790-RリガンドをMgCl2、CHAPS、DTTおよびDMSOを含むHEPESで希釈した。それを、Black NUNC384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。αP38をそのリガンド混合物に加え、次に対照および化合物の入った384ウェルプレートの残りに加えた。プレートをLJLアナリスト（Analyst）で読み取り、蛍光異方性を用いて化合物の阻害を計算した。
【０２２７】
結果
実施例に記載の化合物を上記の方法に従って調べたところ、10μＭより小さいIC50値を有していた。