(57)【要約】【課題】本発明の課題は、神経筋疾患の処置において、Ａ型ボツリヌス毒素投与に対する臨床的応答が低下した後にも処置効果を得る方法を提供することである。【解決手段】処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素を、その投与に対する臨床的応答の低下を患者が経験するまで投与し、その後、Ｂ型ボツリヌス毒素を、処置有効量で患者に投与することにより、神経筋疾患を処置する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素の投与に対する臨床的応答の低下を経験した患者における神経筋疾患または症状を処置するための医薬組成物であって、Ｂ型ボツリヌス毒素を処置有効量で含んで成る組成物。
【請求項２】
Ａ型ボツリヌス毒素に対する中和抗体を産生した患者における神経筋疾患または症状を処置するための医薬組成物であって、Ｂ型ボツリヌス毒素を処置有効量で含んで成る組成物。
【請求項３】
神経筋疾患または症状が頸部ジストニーである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ａ型ボツリヌス毒素投与による臨床的効果が減弱または喪失した患者のジストニーを処置するための医薬組成物であって、処置有効量のＢ型ボツリヌス毒素を含んで成る組成物。
【請求項５】
ジストニーが頸部ジストニーである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーの頭位置異常の症状を軽減する請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーに関連する頸部痛を軽減する請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
Ａ型ボツリヌス毒素に対する中和抗体を産生した患者のジストニーを処置するための医薬組成物であって、処置有効量のＢ型ボツリヌス毒素を含んで成る組成物。
【請求項９】
ジストニーが頸部ジストニーである請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーの頭位置異常の症状を軽減する請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーに関連する頸部痛を軽減する請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
１セッションの処置につき１０００単位までのＡ型ボツリヌス毒素を筋肉内または皮下投与され、その投与に対する、ジストニー症状の顕著な軽減または実質的な緩和の欠如として判断される臨床的応答の低下を経験した患者におけるジストニーを処置するための医薬組成物であって、少なくとも約８０単位のＢ型ボツリヌス毒素を含んで成る、ジストニー症状の顕著な軽減または実質的な緩和を再び達成する組成物。
【請求項１３】
ジストニーが頸部ジストニーである請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１セッションの処置につき１０００単位までのＡ型ボツリヌス毒素を筋肉内または皮下投与され、その投与に対する、頸部ジストニー症状の顕著な軽減の欠如として判断される臨床的応答の低下を経験した患者における頸部ジストニーを処置するための医薬組成物であって、少なくとも約８０単位のＢ型ボツリヌス毒素を含んで成る組成物。
【請求項１５】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーの頭位置異常の症状を軽減する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
頸部ジストニーの処置により、頸部ジストニーに関連する頸部痛を軽減する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
晩発性ジスキニジーを処置する請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経系疾患、例えば神経筋疾患および症状をボツリヌス毒素で処置するための新規方法を提供する。更に、本発明は、神経伝達物質(とりわけ、アセチルコリン)の放出を伴う組織および器官系のいずれにも有用な方法を提供する。そのようなコリン作動性伝達系は、神経筋接合部(筋肉)、平滑筋(消化管、括約筋など)、および分泌(唾液分泌および粘液)を包含する。
【背景技術】
【０００２】
細菌毒素であるボツリヌス毒素(とりわけ、Ａ型ボツリヌス毒素)は、筋肉の痙縮を伴う多くの神経筋疾患および症状、例えば斜視、眼瞼痙攣、痙性斜頸(頸部ジストニー)、口下顎骨ジストニーおよび痙性音声障害(喉頭ジストニー)の処置に用いられてきた。この毒素は、シナプス前コリン作動性神経末端に短時間で強力に結合し、アセチルコリン放出頻度の低下によってアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害する。その結果、痙縮した筋肉の局所的麻痺、すなわち弛緩が起こる。
【０００３】
神経筋疾患処置の一例は、ボロディック(Ｂorodic)の米国特許第５０５３００５号に記載されている。該特許には、若年の脊椎彎曲(すなわち、側彎)を、アセチルコリン放出阻害剤、好ましくはボツリヌス毒素Ａで処置することが提案されている。
【０００４】
Ａ型ボツリヌス毒素による斜視の処置は、エルストン，ジェイ・エス(Ｅlston，Ｊ．Ｓ.)らのブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オフサルモロジー(Ｂritish  Ｊournal  of  Ｏphthalmology)、１９８５、６９、７１８−７２４および８９１−８９６に記載されている。Ａ型ボツリヌス毒素による眼瞼痙攣の処置は、アデニス，ジェイ・ピー(Ａdenis，Ｊ．Ｐ．)らのジュルナール・フランセ・ド・オフタルモロジー(Ｊ．Ｆr．Ｏphthalmol．)、１９９０、１３(５)、２５９−２６４に記載されている。エルストン，ジェイ・エスのアイ(Ｅye)、１９９０、４(４):VIIには、斜視の処置が記載されている。痙性斜頸および口下顎骨ジストニーの処置は、ジャンコビック(Ｊankovic)らのニューロロジー(Ｎeurology)、１９８７、３７、６１６−６２３に記載されている。
【０００５】
痙性音声障害のＡ型ボツリヌス毒素による処置は、ブリッツァー(Ｂlitzer)らのアナルス・オブ・オトロジー，ライノロジー・アンド・ラリンゴロジー(Ａnn．Ｏtol．Ｒhino．Ｌaryngol)、１９８５、９４、５９１−５９４に記載されている。舌ジストニーのＡ型ボツリヌス毒素による処置は、ブリン(Ｂrin)らのアドブ・ニューロル(Ａdv．Ｎeurol．)(１９８７)、５０、５９９−６０８に記載されている。コーヘン(Ｃohen)らのニューロロジー(１９８７)、３７(補遺１)、１２３−４には、Ａ型ボツリヌス毒素による書痙の処置が記載されている。
【０００６】
ボツリヌス毒素という用語は、嫌気性細菌のボツリヌス菌が産生する毒素群を包括する総称的な名称である。今日までに、免疫学的に異なる７種類の神経毒血清型が見出されている。それらには、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの名称が与えられている。種々のボツリヌス毒素の性質に関する更なる情報は、下記文献から得ることができる：ジャンコビックおよびブリンのザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔhe  Ｎew  Ｅngland  Ｊournal  of  Ｍedicine)、第１７号、１９９０、１１８６−１１９４、並びにチャールズ・エル・ハザウェイ(Ｃharles  Ｌ.Ｈatheway)のボツリヌム・ニューロトキシン・アンド・テタナス・トキシン(Ｂotulinum  Ｎeurotoxin  and  Ｔetanus  Ｔoxin)[エル・エル・シンプソン(Ｌ．Ｌ．Ｓimpson)編、カルフォルニア州サンディエゴのアカデミック・プレス社(Ａcademic  Ｐress  Ｉnc．)、１９８９]の第１章。それらの開示を引用により本明細書の一部とする。
【０００７】
ボツリヌス毒素の神経毒成分は、分子量が約１５０キロダルトンであり、約５０kＤの短いポリペプチド鎖(毒素の毒性、すなわち、アセチルコリン放出頻度の低下による、アセチルコリンのエキソサイトーシスの阻害に関与すると考えられている)と、約１００kＤのより長いポリペプチド鎖(毒素がシナプス前膜に結合するのに必要と考えられている)とから成ると考えられている。この「短」鎖および「長」鎖は、単純なジスルフィド架橋によって結合している。(注：ある血清型のボツリヌス毒素、例えばＥ型は、二重鎖に対して、一重鎖のニックの無いタンパク質の形態で存在し得る。一重鎖形態のものは、活性はより小さいが、プロテアーゼ（例えばトリプシン）でニックを形成することにより、対応する二重鎖に変換し得る。本発明の方法においては、一重鎖および二重鎖のいずれも有用である。)
【０００８】
欧州特許明細書第０１２９４３４号には、リシンおよび抗体の免疫毒素複合体(細胞表面親和性の改善により、細胞毒性が高められていることによって特徴付けられる)が開示されている。該特許の発明者らは、リシンの代わりにボツリヌス毒素を使用し得ると記載している。
【０００９】
ボツリヌス毒素は、既知の方法で、ボツリヌス菌を発酵槽内で増殖させ、次いで発酵混合物を採り、精製することによって、工業的に得ることができる。
神経筋症状の処置に通例用いられるＡ型のボツリヌス毒素は、現在複数の会社から市販されている。例えば、英国のポート・プロダクツ社(Ｐort  Ｐroducts  Ｌtd．)から商品名「ディスポート（ＤＹＳＰＯＲＴ）」として、およびカルフォルニア州アーヴィン(Ｉrvine)のアラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)から商品名「ボトックス(ＢＯＴＯＸ、商標)」として市販されている。
【００１０】
しかし、ボツリヌス毒素の注射に対する臨床的応答の低下を経験する患者があるということがわかった。その一つの理由は、患者に、例えばＡ型ボツリヌス毒素に対する中和抗体または免疫応答が生じているということである。また、免疫応答の種類は、単なる中和抗体とは異なり得る。免疫応答は、以下のものを包含する：(１)即時型局所的腫脹、発赤および痒疹の見られるアレルギー反応。全身的インフルエンザ様症状をも伴い得る。(２)注射部位に、注射から４８〜７２時間後に腫脹および発赤の見られる遅延型過敏症。(３)患者がインフルエンザ様症状を起こす血清病様応答。Ａ型に対するこれらのような免疫系反応の故に、臨床的効果を持続するための複数の血清型による処置方法が必要である。
【００１１】
ボツリヌス毒素注射に対する臨床的応答低下を説明するのに、もう一つの仮説を立てることができる。これは、ボツリヌス毒素の作用を妨害する他の剤(すなわち、アンギオテンシン転換酵素抑制剤である血圧降下剤、および他のエンドペプチダーゼ抑制剤、アミノピリジン、アセチルコリンエステラーゼ抑制剤など)の相互作用を包含しない。応答低下の理由として考えられるのは、シナプス前コリン作動性神経末端への毒素の神経結合における変化である。ガングリオシドの変化により、毒素の結合力が低下し、取り込まれる毒素の量が減少し得る。また、プロテアーゼの誘導によっても、細胞外環境またはニューロン内において毒素分解が促進され得る。更に、ニューロンは、毒素のエキソサイトーシスに対する作用を低下または排除するために、毒素の軽鎖の標的タンパク質のアミノ酸組成を変化し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、Ａ型ボツリヌス毒素に次いで、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型ボツリヌス毒素を投与することによる、神経筋疾患および症状の新規処置方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下例示するような神経筋疾患または症状の患者を処置する方法を提供する：斜視および他の眼運動の疾患、例えば、共同斜視、上下斜視、外直筋麻痺、眼振、内分泌性ミオパシーなど；ジストニー、例えば限局性ジストニー(例えば痙性斜頸、書痙、眼瞼痙攣、口下顎骨ジストニーおよびその症状(例えば歯ぎしり)、ウィルソン病、晩発性ジストニー、喉頭ジストニーなど)；他のジストニー、例えば振せん、チック、節状ミオクロヌス；痙縮、例えば慢性多発硬化による痙性、異常膀胱調節をもたらす痙性(例えば、脊髄損傷患者におけるもの)、アニムス、背部痙攣、筋肉硬直など；緊張性頭痛；骨盤挙筋症候群；二分脊椎、晩発性ジスキニジー；パーキンソンおよび四肢(限局性)ジストニー、および吃。本発明の方法は、前記疾患または症状の患者に、処置有効量のＡ型ボツリヌス毒素に次いで、異なる血清型の神経毒、すなわち、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型ボツリヌス毒素から成る群から選択する神経毒を投与することを含んで成る。
【００１４】
前記神経筋疾患および症状の臨床的特徴は、ジャンコビックおよびブリンの前掲書、並びにクイン（Ｑuinn）のディスオーダーズ・オブ・ムーブメント(Ｄisorders  of  Ｍovement)、アカデミック・プレス、１９８９に記載されている。これらの文献を引用により本明細書の一部とする。
【００１５】
本発明は更に、前記ボツリヌス毒素の組成物であって、処置する患者の適当な部位にボツリヌス毒素を注射するのに適した賦形剤中の組成物をも提供する。賦形剤は、注射した毒素を局部に保持するための剤をも包含し得る。
【００１６】
本発明は更に、神経筋疾患または症状を処置する方法であって、ボツリヌス毒素による最初の処置に対して臨床的応答の低下を経験している患者を処置する方法をも提供する。
とりわけ、本発明の方法は、処置有効量の、ある血清型のボツリヌス毒素を、それに対する臨床的応答の低下を患者が経験するまで投与し、その後、別の選択した血清型のボツリヌス毒素を、処置有効量で患者に投与することを含んで成る。
【００１７】
とりわけ、本発明の方法は、Ａ型ボツリヌス毒素による最初の処置と、その後の、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ型から成る群から選択する別のボツリヌス毒素による処置とを含んで成る。
最初にＢ型ボツリヌス毒素で処置し、次いで、Ａ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ型から成る群から選択する別の血清型のボツリヌス毒素で処置してもよい。
【００１８】
本発明の他の態様は、処置有効量の、ある選択した血清型のボツリヌス毒素を、患者が中和抗体を産生するまで投与し、その後、別の血清型のボツリヌス毒素を、処置有効量で患者に投与することを含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明に従って使用するボツリヌス毒素は、血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのボツリヌス毒素である。
ボツリヌス毒素の各血清型は、特異的な抗体を用い、免疫学的に異なるタンパク質として分類されている。例えば、ある抗体(抗毒素)が、Ａ型を認識(すなわち、Ａ型の生物学的活性を中和)するならば、その抗体はＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ型を認識しないであろう。
【００２０】
ボツリヌス毒素はいずれも、亜鉛エンドペプチダーゼであると考えられるが、ニューロン内での各血清型(例えばＡおよびＥ型と、Ｂ型と)の作用機序は異なると考えられる。更に、毒素に対する神経表面「レセプター」は、血清型によって異なると考えられる。
ボツリヌス菌の生理学的分類を、第Ｉ表に示す。
【００２１】
【表１】
2010111703.tif 000002
【００２２】
前記毒素型は、ボツリヌス菌の適当な生理学的分類群からの選択によって調製し得る。第Ｉ群の菌は通例、タンパク質分解性とされ、Ａ、ＢおよびＦ型のボツリヌス毒素を産生する。第II群の菌は糖分解性で、Ｂ、ＥおよびＦ型のボツリヌス毒素を産生する。第III群の菌は、ＣおよびＤ型のボツリヌス毒素しか産生せず、多量のプロピオン酸を産生する点で、第Ｉ群および第II群の菌と区別される。第IV群の菌は、Ｇ型神経毒しか産生しない。
【００２３】
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のいずれのボツリヌス毒素の調製も、前掲のボツリヌム・ニューロトキシン・アンド・テタナス・トキシンの第１章、および／または該文献中に引用された文献に記載されている。また、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ型のボツリヌス毒素は、クロストリジウム属の種々の菌からも得られる。現在、１４種のクロストリジウム属の菌が、病原性とみなされている。
【００２４】
病原性株の多くが、種々の病理学的徴候および症状に関与する毒素を産生する。ボツリヌス毒素を産生する菌は、ヒト(Ａ、Ｂ、ＥおよびＦ型)および動物(ＣおよびＤ型)のボツリヌス中毒から分離されている。それらは、より古い毒素に対して生じた特異的な抗毒素(抗体)を用いて特徴付けられた。Ｇ型毒素は、土壌中に見出され、毒素産生性は低い。Ｇ型毒素は剖検片からも検出されているが、Ｇ型ボツリヌス中毒がヒトに起こったという充分な証拠は無い。
【００２５】
概ね、ボツリヌス菌は、４つの生理学的分類群(Ｉ、II、III、IV)が認識されている。血清学的に特定の毒素を産生し得る菌が、複数の生理学的分類群に属し得る。例えば、ＢおよびＦ型の毒素は、第Ｉ群または第II群の株が産生し得る。更に、ボツリヌス神経毒を産生し得る他のクロストリジウム属の株[クロストリジウム・バラティ（Ｃ．baratii)、Ｆ型；クロストリジウム・ブチリカム（Ｃ．butyricum)、Ｅ型；クロストリジウム・ノビイ、Ｃ１またはＤ型]が特定されている。
【００２６】
好ましくは、毒素を筋肉内注射によって、痙縮筋の神経筋接合部の部分に直接投与する。しかし、毒素を筋肉患部に直接投与し得る他の投与方法(例えば、皮下注射)を、適宜採用し得る。毒素は、発熱物質不含有の滅菌水溶液または分散液として、および滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末として供し得る。
【００２７】
要すれば、浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、グリセロールおよび種々の糖を加え得る。安定剤、例えばヒト血清アルブミンも加え得る。適当な薬学的に許容し得る防腐剤、例えばパラベンで、製剤を防腐し得るが、製剤は防腐剤不含有であることが好ましい。
【００２８】
毒素を、単位用量形態に調剤することが好ましい。例えば、毒素を、バイアル内の滅菌溶液として、または適当な賦形剤(例えば注射用水)で再構成するための凍結乾燥粉末の入ったバイアルもしくはサシェとして供し得る。
【００２９】
一態様においては、ボツリヌス毒素を、食塩および殺菌ヒト血清アルブミン(毒素を安定化し、非特異的吸着による損失を最小限にする)を含有する溶液に調剤する。この溶液を滅菌濾過(０．２μフィルター)し、個々のバイアルに充填し、減圧乾燥により滅菌凍結乾燥粉末とする。この粉末は、用時に防腐剤不含有滅菌生理食塩液(塩化ナトリウム０．９％、注射用)を加えることによって再構成し得る。
【００３０】
患者に投与する毒素の用量は、症状の重さ(例えば処置を要する筋肉群の数)、患者の年齢および体格、並びに毒素の効力によって異なる。毒素の効力は、マウスに対するＬＤ５０値の倍数として表される。１単位(Ｕ)の毒素は、体重２０gの雌のスイス−ウェブスター(Ｓwiss−Ｗebster)マウス１８〜２０匹から成るマウス群の５０％を殺す毒素と当価であると定義される。
【００３１】
ヒトの処置に使用する用量は、注射する筋肉の量にほぼ比例する。通例、患者に投与する用量は、患者１人当り１回の処置につき約１０００単位まで、例えば約５００単位まで、好ましくは約８０〜４６０単位であるが、場合によってはより少ない用量またはより多い用量で投与してもよい。
【００３２】
本発明の製剤の使用に関して当業者には明らかなように、用量は変化し得る。ポートン(Ｐorton)から市販のＡ型ボツリヌス毒素であるディスポートは、１ngが４０Ｕを含有する。アラーガン社から市販のＡ型ボツリヌス毒素であるボトックスは、１ngが４Ｕを含有する。ボツリヌス毒素の効力、および作用の持続性の故に、投与は頻繁には行われないであろう。
しかしながら結局は、毒素の投与量も投与頻度も、処置に携わる医師の判断で決められ、毒素による効果と安全性との問題に帰することになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
各実施例において、ボツリヌス毒素を含有する滅菌溶液を、患者の適当な筋肉に注射する。患者に対する総用量は、８０〜４６０Ｕの範囲である。筋肉群への注射の前に、該筋肉群の解剖学的考慮を充分に行う。その目的は、神経筋接合部が最も集合している部分がわかれば、そこに注射を行うということである。筋肉をその動く範囲で動かしてみた時の針先の動きを観察することによって、筋肉注射前に筋肉内での針の位置を確認する。患者の年齢、注射部位の数、および患者により必要に応じて、全身麻酔、局所麻酔および鎮静を行う。本発明によると、患者は最初の処置に対して臨床的応答の低下を経験するので、所望の結果を達成するために、複数回の注射が必要である。また、注射する筋肉によっては、筋電図法により導いた、微細な中空テフロンコーティング針を使用する必要があり得る。
【００３４】
注射後、全身的または局所的副作用は無く、どの患者にも大きな局所的緊張低下は見られないことがわかる。大部分の患者において、主観的にも、客観的に測定しても、機能の改善が見られる。
【００３５】
実施例１
晩発性ジスキニジーの処置における血清型Ａ、ＢおよびＦのボツリヌス毒素の使用
抗精神病薬(例えばハロペリドール)による処置の結果起こった晩発性ジスキニジーの患者を、有効量のＡ型ボツリヌス毒素を医者の特定した筋肉に直接注射することによって処置する。２〜４日後、晩発性ジスキニジーの症状、すなわち口顔面ジスキニジー、アテトーゼ、ジストニー、舞踏病、チックおよび歪顔などは、顕著に軽減する。Ａ型ボツリヌス毒素の投与を続けると、臨床的応答の低下が見られる。その後、有効量のＢ型ボツリヌス毒素を注射すると、晩発性ジスキニジーの症状の顕著な軽減が持続する。
【００３６】
実施例１(a)
実施例１の方法に従い、晩発性ジスキニジーの患者に、有効量のＡ型ボツリヌス毒素、次いで有効量のＣ型ボツリヌス毒素を注射する。同様の結果を得る。
【００３７】
実施例１(b)
実施例１の方法に従い、晩発性ジスキニジーの患者に、有効量のＡ型ボツリヌス毒素、次いで有効量のＤ型ボツリヌス毒素を注射する。同様の結果を得る。
【００３８】
実施例１(c)
実施例１の方法に従い、晩発性ジスキニジーの患者に、有効量のＡ型ボツリヌス毒素、次いで有効量のＥ型ボツリヌス毒素を注射する。同様の結果を得る。
【００３９】
実施例１(d)
実施例１の方法に従い、晩発性ジスキニジーの患者に、有効量のＡ型ボツリヌス毒素、次いで有効量のＦ型ボツリヌス毒素を注射する。同様の結果を得る。
【００４０】
実施例２
痙性斜頸の処置におけるボツリヌス毒素の使用
痙性斜頸の男性患者(頸部筋組織に痙性または強直性の収縮が見られ、頭部の常同異常彎曲があり、顎は一方向に回り、肩は頭の回る方に向かって上がっている)を、約３００単位まで、またはそれ以上のＥ型ボツリヌス毒素(１〜４日間活性を有する)を、ジストニーの頸部筋肉に注射することによって処置する。症状が実質的に軽減し、患者が頭および肩を正常な位置に保つことが可能となった後、患者は抗体を産生する。その後、患者にＢ型ボツリヌス毒素を注射すると、症状の実質的な軽減が持続する。
【００４１】
本発明を有効に適用する様式を説明する目的で、神経筋疾患および症状を処置するための本発明によるボツリヌス毒素血清型の使用を以上説明したが、多くの変更が明らかに可能であるので、本発明は上記態様に制限されるものではなく、本発明は特許請求の範囲に包含されるいずれの変更をも含むと理解すべきである。すなわち、当業者が行い得る変更はいずれも、特許請求の範囲に示される本発明の範囲に包含されると理解すべきである。